ES2967617T3 - Herramientas de farmacocinética poblacional y sus usos - Google Patents

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Abstract

La presente invención está dirigida a sistemas farmacocinéticos basados en ordenador, tales como. sistemas farmacocinéticos basados en la web y su uso para predecir una dosis y un intervalo de dosificación para un paciente que necesita una terapia con factor de coagulación. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN
Herramientas de farmacocinética poblacional y sus usos
Antecedentes de la invención
Campo de la invención
La presente invención se refiere a un método informático para estimar la información de dosificación de una proteína quimérica FVIII o FIX.
Técnica anterior
Si bien los productos de factores de coagulación recombinantes y derivados del plasma permiten a los pacientes con hemofilia vivir más tiempo y de manera más saludable, la hemofilia sigue siendo una de las afecciones más costosas y complejas de tratar. El coste de los productos con factores de coagulación supera los 50.000 dólares al año por paciente. Véase Blankenship C.S., Biotechnol. Healthc. 2008, 5(4): 37-40. Según el Instituto Nacional del Corazón, los Pulmones y la Sangre, Instituto Nacional de Salud (NIH), aproximadamente 18.000 personas en los EE. UU. tienen hemofilia y 400 bebés nacen con la enfermedad cada año. Morbidity & Mortality: 2012 Chart Book on Cardiovascular, Lung and Bllod Disease, página 5, Instituto Nacional del Corazón, los Pulmones y la Sangre, NIH. Por su complejidad, esta enfermedad crónica requiere de un procedimiento de manejo terapéutico especial por parte de médicos, farmacias y pacientes. Los médicos clínicos a menudo evalúan el estilo de vida, los requisitos psicosociales y el ambiente hogareño al evaluar la capacidad de un paciente o tutor para brindar una atención adecuada.
En la hemofilia, la coagulación sanguínea se ve alterada por la falta de ciertos factores de coagulación sanguínea en plasma. La hemofilia A, la forma más común de hemofilia, es causada por una deficiencia del factor VIII. La hemofilia B es causada por una reducción de la síntesis de la proteína Factor IX o una síntesis de un Factor IX defectuoso que tiene una actividad reducida. El tratamiento de la hemofilia implica reemplazar el factor de coagulación ausente o defectuoso por FVIII o FIX recombinantes o derivados de plasma. Para los pacientes que han desarrollado anticuerpos contra FVIII o FIX recombinantes o derivados de plasma, el factor VII se puede utilizar como terapia de derivación. Los factores de coagulación disponibles comercialmente generalmente se administran mediante inyección intravenosa periférica. Sin embargo, para pacientes con venas pequeñas o niños que requieren inyecciones frecuentes, los factores de coagulación se pueden administrar mediante un dispositivo de acceso venoso central. Véase Blankenship C.S., Biotechnol. Healthc. 2008, 5(4): 37-40.
Actualmente, la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) ha aprobado tres productos FIX. El primero, BENEFIX®, es un producto de FIX recombinante comercializado por Pfizer. El segundo y tercer productos son productos de FIX derivados de plasma, ALPHANINE® comercializado por Grifols y MONONINe® comercializado por CSL Behring. Según sus etiquetas, BENEFIX® se presenta como polvo liofilizado en cinco dosificaciones diferentes: 250 UI, 500 UI, 1000 UI, 2000 UI y 3000 UI. MONONINE® se suministra como un vial de dosis única con Agua Estéril para inyectables a 500 UI y 1000 UI. ALPHANINE se presenta en forma liofilizada en dosis únicas de 500 UI, 1000 UI y 1500 UI. La dosis de FIX requerida para cada paciente se calcula según la fórmula:
Número de UI de Factor IX requerido (UI) - Peso Corporal (kg) X
Aumento de Factor IX Deseado (% o UI/dL) X
Recíproco de la Recuperación Observada (UI/kg por UI/dL) (A)
También están disponibles comercialmente varios productos de factor VIII, que incluyen productos de FVIII recombinante (ADvAt E® y RECOMBINATE® comercializados por Baxter, KOGENATE® FS comercializado por Bayer, HELIXATE® fS comercializado por CSL-Behring y XYNTHA® y REFACTO® comercializados por PFIZER) y productos de FVIII derivados del plasma (HEMOFIL-M® comercializado por Baxter, MONARC-M® por la Cruz Roja Americana y MONOCLATE-P® comercializado por CSL Behring). La dosis de FVIII requerida para cada paciente se calcula mediante la siguiente fórmula:
Número de UI de factor VIII requerido (UI) = Peso Corporal (kg) X Aumento de Factor VIII Deseado (UI/dL o % de normal) X 0,5(UI/kg por UI/dL)
Bjorkman et al. Blood 2012, vol. 119(2): 612-618 describen las relaciones de la farmacocinética del factor VIII con la edad y el peso corporal mediante un modelo farmacocinético poblacional. También se exploró el potencial para reducir el muestreo de sangre. Se construyó un modelo de dos compartimentos para la farmacocinética del FVIII a partir de 236 infusiones de FVIII recombinante en 152 pacientes con hemofilia A grave. Bjorkman et al. Haemophilia 2013, vol.
19(5): 753-757 describen los principios de adaptación de la dosis farmacocinética en la práctica clínica, utilizando muestras de sangre limitadas y análisis farmacocinético Bayesiano para FVIII. El estudio aplicó el mismo procedimiento al FIX recombinante (rFIX), es decir, modelado PK poblacional y el uso de un modelo simplificado (de un compartimento) para describir solo la parte terminal de la curva del factor de coagulación vs tiempo. Se utilizaron datos de un estudio previo sobre rFIX en 56 pacientes para definir un modelo PK poblacional de tres compartimentos. Shapiro et al., Blood 2012, vol. 119(3): 666-672 demuestran que la proteína de fusión del Factor IX recombinante-Fc (rFIXFc) demuestra seguridad y actividad prolongada en un estudio de fase 1/2a en pacientes con hemofilia B. Los datos de actividad de FIX frente al tiempo se ajustaron por ordenador a un modelo de 2 compartimentos. Para construir los perfiles de actividad-tiempo en estado estacionario que siguieron diferentes regímenes de dosificación, se realizó una simulación de Monte Carlo con el modelo PK poblacional de rFIXFc. Basándose la base de perfiles de actividadtiempo simulados, se construyó gráficamente la media y la CI de 95% de los perfiles de actividad-tiempo simulados del fármaco en el modelo de 1000 sujetos para diferentes regímenes de dosificación. Sin embargo, la administración de factores de coagulación puede resultar complicada y costosa para los pacientes. La invención que se describe en el presente documento proporciona un método informático para estimar la información de dosificación de una proteína quimérica de FVIII, en donde la información de dosificación se individualiza para un paciente.
Breve compendio de la invención
La presente invención se refiere a un método para estimar la información de dosificación de una proteína quimérica de FVIII, en donde la información de dosificación se individualiza para un paciente, comprendiendo el método: a) recibir al menos una de información del paciente e información del resultado del tratamiento deseado; y (b) calcular un régimen de dosificación de la proteína quimérica FVIII para el paciente utilizando una aplicación informática, en donde la aplicación está programada para implementar (i) un modelo farmacocinético poblacional (PKpob) de factores de coagulación de dos compartimentos que comprende los parámetros de aclaramiento (CL), exponente del factor de von Willebrand (VWF), V1, V2 y aclaramiento intercompartimental (Q); y (ii) un programa de estimación Bayesiano para calcular el régimen de dosificación, en donde la proteína quimérica de FVIII comprende FVIII y un compañero de unión a FcRn.
Según un aspecto adicional, la presente invención proporciona un método informático para estimar la información de dosificación de una proteína quimérica de FIX, en donde la información de dosificación se individualiza para un paciente, comprendiendo el método: (a) recibir al menos una de información del paciente e información sobre los resultados deseados del tratamiento; y (b) calcular un régimen de dosificación de la proteína quimérica de FIX para el paciente utilizando una aplicación informática, en donde la aplicación está programada para implementar (i) un modelo farmacocinético poblacional (PKpob) de factores de coagulación de tres compartimentos que comprende los parámetros de aclaramiento (CL), exponente de peso corporal en CL, volumen central (V1), V2, V3, exponente de peso corporal en V1 y aclaramientos intercompartimentales Q1 y Q2; y (ii) un programa de estimación Bayesiano para calcular el régimen de dosificación, en donde la proteína quimérica de FIX comprende FIX y un compañero de unión a FcRn.
Algunas realizaciones incluyen el método que se describe en el presente documento, en donde los datos de resultado del tratamiento deseados son el aumento deseado en el nivel de actividad del factor de coagulación plasmática después de la dosificación.
También se divulga el método, en donde la información del resultado del tratamiento deseado es el intervalo de dosificación deseado y la información de salida es la dosis para la profilaxis.
Algunas realizaciones incluyen el método que se describe en el presente documento, en donde la información del resultado del tratamiento deseado es la dosis deseada y la información de salida es el intervalo para la profilaxis.
También se divulga el método que se describe en el presente documento, en donde (a) comprende adicionalmente recibir, mediante el sistema informático, información adicional del paciente.
Algunas realizaciones incluyen el método que se describe en el presente documento, en donde la información del paciente es la edad o el peso corporal del paciente, o ambos.
Algunas realizaciones incluyen el método que se describe en el presente documento, en donde la información del resultado del tratamiento deseado es el aumento deseado en el nivel de actividad de FIX en plasma después de la dosificación y la información de salida de la dosificación es la dosis para el tratamiento agudo.
También se divulga el método que se describe en el presente documento, en donde la información del resultado del tratamiento deseado es el aumento deseado en el nivel de actividad de FVIII en plasma después de la dosificación y la información de salida de la dosificación es la dosis para el tratamiento agudo.
Algunas realizaciones incluyen el método que se describe en el presente documento, en donde la información del resultado del tratamiento deseado es el intervalo de dosificación deseado y la información de salida de la dosificación es la dosis para la profilaxis.
También se divulga el método que se describe en el presente documento, en donde la información del resultado del tratamiento deseado es la dosis deseada y la información de salida de la dosificación es el intervalo para la profilaxis.
Algunas realizaciones incluyen el método que se describe en el presente documento, en donde la información del resultado del tratamiento deseado es el aumento deseado en el nivel de actividad de FIX en plasma después de la dosificación y la información de salida de la dosificación es la dosis para el tratamiento agudo. Algunas realizaciones incluyen el método que se describe en el presente documento, en donde la información del resultado del tratamiento deseado es el aumento deseado en el nivel de actividad de FVIII en plasma después de la dosificación y la información de salida de la dosificación es la dosis para el tratamiento agudo. También se divulga el método que se describe en el presente documento, en donde la información del resultado del tratamiento deseado es el intervalo de dosificación deseado y la información de salida de la dosificación es la dosis para la profilaxis. Algunas realizaciones incluyen el método que se describe en el presente documento, en donde la información del resultado del tratamiento deseado es la dosis deseada y la información del resultado de la dosificación es el intervalo para la profilaxis.
También se divulga el método que se describe en el presente documento, en donde la PK individualizada del paciente incluye una curva PK o un parámetro de PK seleccionados entre recuperación incremental (Cmax/Dosis), tiempo de residencia medio, t1/2 terminal, aclaramiento, Vss y AUC/Dosis.
Algunas realizaciones incluyen el método que se describe en el presente documento, en donde la información es el aumento deseado en el nivel de actividad de FIX en plasma después de la dosificación y la información de salida de la dosificación es la dosis para el tratamiento agudo.
También se divulga el método que se describe en el presente documento, en donde la información es el aumento deseado en el nivel de actividad de FVIII en plasma después de la dosificación y la información de salida de la dosificación es la dosis para el tratamiento agudo.
Algunas realizaciones incluyen el método que se describe en el presente documento, en donde la información es la dosis deseada y la información de salida de la dosificación es la dosis para la profilaxis.
También se divulga el método que se describe en el presente documento, en donde la información es el intervalo de dosis deseado y la información de salida de dosificación es el intervalo para la profilaxis.
Algunas realizaciones incluyen el método que se describe en el presente documento, en donde el dispositivo electrónico se selecciona entre un bolígrafo digital, un teléfono inteligente, una tableta, un asistente digital personal, un ordenador de bolsillo, un ordenador portátil, un escáner, una cámara y una máquina de fax.
También se divulga un medio de almacenamiento legible por ordenador que tiene instrucciones almacenadas en el mismo que, cuando son ejecutadas por un procesador, hacen que el procesador estime una información de dosificación de FIX de acción prolongada individualizada para un paciente, en donde el sistema informático comprende (i) un modelo de farmacocinética poblacional (PKpob) de FIX de acción prolongada del Ejemplo 5 o 7 y (ii) un programa de estimación Bayesiano.
Algunas realizaciones incluyen un medio de almacenamiento legible por ordenador que tiene instrucciones almacenadas en el mismo que, cuando son ejecutadas por un procesador, hacen que el procesador estime una información de dosificación de FVIII de acción prolongada individualizada para un paciente, en donde el sistema informático comprende (i) un modelo de farmacocinética poblacional (PKpob) de FVIII de acción prolongada del Ejemplo 9 u 11 o 16 y (ii) un programa de estimación Bayesiano.
También se divulga un sistema que comprende un procesador y una memoria, teniendo la memoria instrucciones almacenadas en ella que, cuando las ejecuta el procesador, hacen que el procesador estime una información de dosificación de FIX de acción prolongada individualizada para un paciente, en donde la memoria comprende (i) un modelo farmacocinético poblacional (PKpob) de FIX de acción prolongada del Ejemplo 5 o 7 y (ii) un programa de estimación Bayesiano y en donde el sistema recibe al menos una de información del paciente e información del resultado del tratamiento deseado, calcula la información de dosificación individualizada de FIX de acción prolongada utilizando el modelo PKpob, el programa de estimación Bayesiano y la información recibida, y genera la información de dosificación individualizada.
Algunas realizaciones incluyen un sistema que comprende un procesador y una memoria, teniendo la memoria instrucciones almacenadas en ella que, cuando las ejecuta el procesador, hacen que el procesador estime una información de dosificación de FVIII de acción prolongada individualizada para un paciente, en donde la memoria comprende (i) un modelo farmacocinético poblacional (PKpob) de FVIII de acción prolongada del Ejemplo 9 u 11 o 16 y (ii) un programa de estimación Bayesiano y en donde el sistema recibe al menos una de información del paciente e información del resultado del tratamiento deseado, calcula la información de dosificación individualizada de FVIII de acción prolongada utilizando el modelo PKpob, el programa de estimación Bayesiano y la información recibida, y genera la información de dosificación individualizada.
También se divulga un método para tratar un episodio de sangrado que comprende administrar a un sujeto que lo necesita una dosis terapéutica de un factor de coagulación en un intervalo de dosificación, en donde la dosis y el intervalo de dosificación se calculan utilizando una aplicación basada en internet a la que se puede acceder a través de un servidor de internet, en donde la aplicación está programada para implementar un modelo farmacocinético poblacional (PKpob) de factores de coagulación y un programa de estimación Bayesiano para calcular la dosis y el intervalo de dosificación.
También se divulga un método para tratar un episodio de sangrado que comprende (1) calcular una dosis terapéutica de un factor de coagulación y un intervalo de dosificación del factor de coagulación para un sujeto que lo necesita utilizando una aplicación basada en internet a la que se puede acceder a través de un servidor de internet, en donde la aplicación está programada para implementar un modelo farmacocinético poblacional (PKpob) de factores de coagulación y un programa de estimación Bayesiano para calcular la dosis y el intervalo de dosificación y (2) administrar el factor de coagulación a la dosis e intervalo de dosificación calculados al sujeto.
En algunas realizaciones, el método comprende adicionalmente ingresar información farmacocinética del factor de coagulación individual.
En algunas realizaciones, el método comprende adicionalmente, opcionalmente de forma simultánea, actualizar el modelo PKpob basándose en la información farmacocinética del factor de coagulación individual.
En algunas realizaciones, la aplicación actualiza continuamente el modelo PKpob basándose en la información farmacocinética del factor de coagulación recién ingresada.
En algunas realizaciones, el método comprende adicionalmente, antes del cálculo, introducir el peso corporal del sujeto.
En algunas realizaciones, el método comprende adicionalmente introducir un aumento del nivel de actividad plasmática del factor de coagulación deseado después de la administración ("aumento deseado del nivel de actividad plasmática del factor de coagulación").
En algunas realizaciones, el método comprende adicionalmente, antes del cálculo, introducir la edad del sujeto. También se divulga el método, que se describe en el presente documento, en donde el sujeto tiene menos de 6 años, 6 años o más y menos de 12 años, menos de 12 años, o 12 años o más.
También se divulga el método, que se describe en el presente documento, en donde el factor de coagulación de acción prolongada es rFVIIIFc y el método comprende adicionalmente, antes del cálculo, ingresar el nivel del factor de Von Willebrand (VWF) del sujeto.
En algunas realizaciones, el método comprende adicionalmente, antes del cálculo, medir un nivel de actividad del factor de coagulación en plasma en varios puntos temporales después de una dosis inicial del factor de coagulación, en donde la información farmacocinética del factor de coagulación del sujeto individual se calcula, opcionalmente al mismo tiempo, basándose en el nivel de actividad del factor de coagulación.
En algunas realizaciones del método del presente documento, el modelo PKpob del factor de coagulación se actualiza, opcionalmente de forma simultánea, y está, opcionalmente de forma inmediata, disponible a través de un servidor de internet.
En algunas realizaciones, el modelo PKpob de factor de coagulación se actualiza, opcionalmente inmediatamente, después de que la información farmacocinética del factor de coagulación del sujeto individual se añada a la aplicación y en donde un modelo PKpob de factor de coagulación actualizado está disponible para un uso siguiente.
También se divulga el método descrito en el presente documento, en donde el cálculo se realiza automáticamente o previa solicitud.
También se divulga el método que se describe en el presente documento, en donde el modelo PKpob se utiliza para crear un régimen de dosificación para la administración del factor de coagulación a un sujeto que lo necesita.
En algunas realizaciones, el método comprende adicionalmente administrar al sujeto un factor de coagulación según el régimen.
También se divulga el método que se describe en el presente documento, en donde (a) el factor de coagulación es rFVIIIFc y el modelo PKpob incluye uno o más parámetros seleccionados del grupo que consiste en los parámetros de los Ejemplos 9, 11 y 16 (Tablas 18, 24, 25, o 33), o (b) el factor de coagulación es rFIXFc y el modelo PKpob incluye uno o más parámetros seleccionados del grupo que consiste en los parámetros del Ejemplo 5 o 7 (Tablas 10, 13 o 14). También se divulga el método que se describe en el presente documento, en donde el factor de coagulación es rFVIIIFc y el modelo PKpob se genera como se divulga en los Ejemplos 9, 11, 16 o cualquier combinación de los mismos. También se divulga el método que se describe en el presente documento, en donde uno o más parámetros para el modelo PKpob se seleccionan del grupo que consiste en los parámetros en las Tablas 18, 24, 25, 33, y cualquier combinación de los mismos. También se divulga el método que se describe en el presente documento, en donde el factor de coagulación es rFIXFc y el modelo PKpob se genera como se divulga en los Ejemplos 5, 7 o ambos. También se divulga el método que se describe en el presente documento, en donde uno o más parámetros para el modelo PKpob se seleccionan del grupo que consiste en los parámetros de las Tablas 10, 13, 14 y cualquier combinación de los mismos.
También se divulga el método que se describe en el presente documento, que comprende registrar el régimen calculado en un medio de almacenamiento legible por ordenador.
El método puede comprender adicionalmente producir el régimen registrado.
También se divulga el método descrito en el presente documento, en donde el cálculo se realiza automáticamente o previa solicitud.
Algunas realizaciones incluyen el método que se describe en el presente documento, en donde el Factor IX es un Factor IX humano. También se divulga el método que se describe en el presente documento, en donde el FIX es un Factor IX mutante. Algunas realizaciones incluyen el método que se describe en el presente documento, en donde dicho Factor VIII es Factor VIII humano. También se divulga el método que se describe en el presente documento, en donde dicho Factor VIII tiene una deleción total o parcial del dominio B. Otros aspectos y realizaciones se divulgan en las reivindicaciones adjuntas.
Breve descripción de los dibujos/figuras
La Figura 1 muestra el diseño del estudio de FIXFc y el gráfico CONSORT. Los datos de eficacia que se recopilaron fuera del período de eficacia no se incluyeron en los análisis de eficacia. *Subgrupo PK al que se le administró rFIX seguido de una evaluación PK y un lavado (mayor o igual a 5 días) antes de la dosificación de rFIXFc para la evaluación farmacocinética. El muestreo de rFIX se realizó de la siguiente manera: preinyección, 10 (±2) min, 1 hora (±15 min), 3 h (±15 min), 6 h (±15 min), 24 (±2) h, 48 (±2) h, 72 (±3) h y 96 (±3) h (4 d) desde el inicio de la inyección. El muestreo de rFIXFc se realizó de la siguiente manera: preinyección, 10 (±2) min, 1 hora (±15 min), 3 h (±15 min), 6 h (±15 min), 24 (±2) h, 48 (±2) h, 96 (±3) h (4 d), 144 (±3) h (6 d), 168 (±3) h (7 d), 192 (±3) h (8 d), y 240 (±3) h (10 d) desde el inicio de la inyección. La infusión se realizó en 10 minutos. Se recogieron muestras de sangre durante 96 horas para cada sujeto. También se realizó una evaluación PK repetida de rFIXFc en la Semana 26. DE = día de exposición; PK - farmacocinética.
Las Figuras 2A-C muestran el diseño del estudio para los ensayos clínicos de fase 1/2a (B) y fase 3 (C) de un polipéptido de FIXFc de acción prolongada (es decir, rFIXFc). La Figura 2C muestra los esquemas de muestreo de rFIXFc.
La Figura 3 muestra un resumen de la dosificación secuencial del Brazo 1 y el muestreo PK de un polipéptido de FIX de acción prolongada (es decir, rFIXFc).
La Figura 4 muestra un diagrama de un modelo farmacocinético de tres compartimentos de un polipéptido de FIX de acción prolongada (es decir, rFIXFc). IV intravenoso, Vi volumen del compartimento 1, volumen del compartimento 2, V3 volumen del compartimento 3, Q2 aclaramiento intercompartimental entre los compartimentos 1 y 2 , Q3 aclaramiento intercompartimental entre los compartimentos 1 y 2.
La Figura 5A muestra una comparación por pares de las estimaciones de CL farmacocinética inicial y repetida para el modelo base con IOV para un polipéptido de FIX de acción prolongada (es decir, rFIXFc). La Figura 5B muestra una comparación por pares de las estimaciones de Vi farmacocinética inicial y repetida para el modelo base con IOV. La línea discontinua representa la media. CL aclaramiento, IOV variabilidad interocasión, PK farmacocinética, volumen Vi del compartimento 1.
La Figura 6 muestra parámetros PK individuales frente al peso corporal (PC) de un polipéptido de FIX de acción prolongada (es decir, rFIXFc).
Las Figuras 7A-D muestran gráficos de bondad de ajuste del modelo final de actividad de FIX pronosticado por el modelo PK poblacional o individual en comparación con la actividad de FIX observada. La línea continua es la línea unitaria; la línea discontinua representa la línea de regresión lineal en (Figura 7A) y (Figura 7B) y el suavizador LOESS en (Figura 7C) y (Figura 7D); VD es la actividad de FIX observada (ajustada por la actividad de referencia y el decaimiento residual) y la unidad es UI/dL (%); PRED es el pronóstico de actividad de FIX de la población y la unidad es UI/dL; IPRED es el pronóstico de actividad de FIX individual y la unidad es UI/dL; CWRES es un residuo ponderado condicional; TIEMPO es el tiempo después de la dosis y la unidad es la hora. VD es una variable dependiente.
Las Figuras 8A-D muestran gráficos de Verificación Predictiva Visual (VPC) del modelo farmacocinético poblacional para dosis de 50 UI/kg o 100 UI/kg de un polipéptido de FIX de acción prolongada (es decir, rFIXFc). Verificación predictiva visual para el modelo final derivado del conjunto de datos de modelado (8A y 8B) y el modelo derivado del conjunto de datos completo (8C y 8D). Las líneas continuas y discontinuas son los percentiles 10, 50 y 90 de la observación (continua) y la simulación (discontinua), respectivamente. Las Figuras 8A y 8C representan grupos de dosis de 50 UI/kg. Las Figuras 8B y 8D representan grupos de dosis de 100 UI/kg.
La Figura 9 muestra la validación del modelo PK poblacional con los registros valle/pico para un polipéptido de FIX de acción prolongada (es decir, rFIXFc). R2-0,9857, P<0,001.
La Figura 10 muestra un gráfico representativo de la actividad de FIX perioperatoria observada y pronosticada para un polipéptido de FIX de acción prolongada (es decir, rFIXFc).
La Figura 11 muestra una simulación poblacional del perfil de tiempo de actividad de FIX en estado estacionario (percentil 5-95) para un polipéptido de FIX de acción prolongada (es decir, rFIXFc).
La Figura 12 muestra una simulación de la actividad de FIX en estado estacionario frente al perfil de tiempo para un polipéptido de FIX de acción prolongada (es decir, rFIXFc) comparando 50 UI/kg frente a 4000 UI una vez por semana y 100 UI/kg frente a 8000 UI cada 10 días en el percentil 5 a 95 de la población.
La Figura 13 muestra un resultado propuesto para la evaluación PK individual de un polipéptido de FIX de acción prolongada (es decir, rFIXFc) o un polipéptido de FVIII de acción prolongada (es decir, rFVIIIFc).
La Figura 14 muestra un resultado propuesto para la selección del régimen de dosificación individualizado para el tratamiento episódico de un polipéptido de FIX de acción prolongada (es decir, rFIXFc) o un polipéptido de FVIII de acción prolongada (es decir, rFVIIIFc).
La Figura 15 muestra un resultado propuesto para selecciones de régimen de dosificación sin evaluación PK individualizada de un polipéptido de FIX de acción prolongada (es decir, rFIXFc) o un polipéptido de FVIII de acción prolongada (es decir, rFVIIIFc).
La Figura 16 muestra otro resultado propuesto para selecciones de regímenes de dosificación sin evaluación PK individualizada de un polipéptido de FIX de acción prolongada (es decir, rFIXFc).
La Figura 17 muestra un sistema informático de ejemplo que se puede utilizar en realizaciones para un polipéptido de FIX de acción prolongada (es decir, rFIXFc) o un polipéptido de FVIII de acción prolongada (es decir, rFVIIIFc).
La Figura 18 muestra un gráfico que representa el número total previsto de hemorragias frente al tiempo bajo un nivel de actividad de FIX de 1% de un polipéptido de FIX de acción prolongada (es decir, rFIXFc).
La Figura 19 muestra un gráfico que representa el número total previsto de hemorragias frente al tiempo bajo un nivel de actividad de FIX del 5% de un polipéptido de FIX de acción prolongada (es decir, rFIXFc).
La Figura 20 muestra gráficos de bondad de ajuste para el modelo de conjunto de datos completo de un polipéptido de FIX de acción prolongada (es decir, rFIXFc). La línea continua es la línea unitaria; la línea discontinua representa la línea de regresión lineal en (A) y (B) y el suavizador LOESS en (C) y (D); VD es la actividad de FIX observada (ajustada por la actividad de referencia y el decaimiento residual) y la unidad es UI/dL (%); PRED es el pronóstico mediante estimaciones de parámetros PK poblacionales y la unidad es UI/dL; IPRED es el pronóstico mediante estimaciones de parámetros PK individuales y la unidad es UI/dL; CWRES es un residuo ponderado condicional; La unidad de TIEMPO es la hora; y VD es la variable dependiente.
La Figura 21 muestra detalles sobre el diseño de la dosificación secuencial del subgrupo PK (Brazo 1) y el muestreo PK de un polipéptido de FVIII de acción prolongada (es decir, rFVIIIFc).
La Figura 22 muestra la disposición de los pacientes inscritos en el estudio A-LONG (N=165) para un polipéptido de FVIII de acción prolongada.
La Figura 23 muestra la modificación de la dosis en el Brazo 1 (profilaxis individualizada) para un polipéptido de FVIII de acción prolongada.
Las Figuras 24A-D muestran gráficos de diagnóstico de bondad de ajuste para el modelo de farmacocinética de dos compartimentos de rFVIIIFc de acción prolongada. La Figura 24A muestra lo observado (VD) frente a lo pronosticado (PRED). La Figura 24B muestra lo observado (VD) frente a lo pronosticado individual (IPRE). La Figura 24C muestra los Residuos Ponderados Condicionales (CWRES) frente a los Pronosticados (PRED). La Figura 24D muestra los Residuos Ponderados Condicionales (CWRES) frente al tiempo (TIEMPO).
Las Figuras 25A-C muestran los perfiles de actividad en estado estacionario pronosticados de regímenes de dosificación para profilaxis con rFVIIIFc seleccionados. La línea del medio representa la mediana; la zona sombreada oscura cubre los percentiles 25 a 75; la zona sombreada clara cubre los percentiles 5 a 95. La Figura 25A muestra un régimen de dosificación de 50 UI/kg cada 3 días. La Figura 25B muestra un régimen de dosificación de 50 UI/kg cada 4 días. La Figura 25C muestra un régimen de dosificación de 50 UI/kg cada 5 días.
La Figura 26 muestra la actividad de FVIII pronosticada para el régimen de dosificación perioperatorio hipotético en la Tabla 21 para un polipéptido de FVIII de acción prolongada (es decir, rFVIIIFc). La línea media muestra el percentil 50. Las zonas sombreadas claras representan el percentil 5 a 25 y el percentil 75 a 95. Las zonas sombreadas oscuras representan el percentil 25 a 50 y el percentil 50 a 75.
La Figura 27 muestra la actividad de FVIII pronosticada para el régimen de dosificación perioperatorio hipotético en la Tabla 22 para un polipéptido de FVIII de acción prolongada (es decir, rFVIIIFc).
La Figura 28 es un gráfico representativo que compara las actividades de FVIII simuladas y observadas dentro de los primeros 21 días después de la primera dosis quirúrgica de rFVIIIFc (n-13; 9 cirugías mayores, 4 cirugías menores). La línea superior representa la línea de identidad (línea de unidad); la línea inferior (línea de regresión lineal) es el ajuste no paramétrico de los datos.
La Figura 29 muestra otro resultado propuesto para selecciones de regímenes de dosificación sin evaluación PK individualizada para un polipéptido de FVIII de acción prolongada.
Las Figuras 30A-D muestran el diagnóstico de bondad de ajuste del modelo final para rFVIIIFc. La Figura 30A muestra los Observados (VD) frente a los Pronosticados (PRED), y la Figura 30B muestra los Observados (VD) frente a los Pronosticados Individuales (I.PRE). La Figura 30C muestra los Residuos Ponderados Condicionales (CWRES) frente a los Pronosticados (FRED) para un polipéptido de FVIII de acción prolongada (es decir, rFVIIIFc), y la Figura 30D muestra los Residuos Ponderados Condicionales (CWRES) frente al tiempo (TIEMPO) para un polipéptido de FVIII de acción prolongada (es decir, rFVIIIFc).
La Figura 31A muestra los resultados de la verificación predictiva visual (VPC) (Perfiles PK de referencia) del modelo final para el grupo PK secuencial del Brazo 1. La Figura 31B muestra los resultados de la verificación predictiva visual (VPC) (Perfiles PK de referencia) del modelo final para el grupo PK no secuencial del Brazo 1. Para las Figuras 31A y 31B, los percentiles 5, 50 (mediana) y 95 de los datos simulados están representados por las líneas de puntos y la zona sombreada en color gris, mientras que los percentiles 5, 50 (mediana) y 95 de los datos observados se presentan como líneas continuas y círculos rellenos. La Figura 31C muestra los resultados de VPC (Perfiles PK de referencia) del modelo final para el Brazo 2 (estudio de fase 3) rFVIIIFc. La Figura 31D muestra los resultados de VPC (Perfiles PK de referencia) del modelo final para el Brazo 3 (estudio de fase 3) rFVIIIFc. La Figura 31E muestra los resultados de VPC (Perfiles PK de referencia) del modelo final para la Cohorte A (estudio de fase 1/2a) rFVIIIFc. La Figura 31F muestra los resultados de VPC (Perfiles PK de referencia) del modelo final para la Cohorte B (estudio de fase 1/2a) rFVIIIFc. Para las Figuras 31C-F, los percentiles 5, 50 (mediana) y 95 de datos simulados están representados por las líneas de puntos y la zona sombreada en color gris, mientras que los percentiles 5, 50, y 95 de los datos observados se presentan como líneas continuas y círculos rellenos.
La Figura 32 muestra la validación externa del modelo rFVIIIFc. Valores Observados (VD) frente a valores Pronosticados Individuales (IPRE) del conjunto de validación únicamente.
La Figura 33A-B muestra el diagnóstico de bondad de ajuste del modelo base para ADVATE®. La Figura 33A muestra los observados (VD) frente a los pronosticados individualmente (IPRE); La Figura 33B muestra los Residuos Ponderados Condicionales (CWRES) frente a los Pronosticados (PRED).
La Figura 34 muestra una comparación de modelos ADVATE®. La línea inferior del gráfico es el modelo actual; la línea superior es el modelo referido por Bjorkman et al. Superpuestos están los datos de actividad ADVATE® del conjunto de datos del estudio de Fase 3.
Las Figuras 35A-H muestran perfiles de actividad en estado estacionario de regímenes de dosificación para profilaxis con rFVIII seleccionados. La Figura 35A muestra 50 UI/dL de E3D sin incertidumbre; La Figura 35B muestra 50 UI/dL de E3D con incertidumbre; La Figura 35C muestra 50 UI/dL de E4D sin incertidumbre; La Figura 35D muestra 50 UI/dL de E4D con incertidumbre; La Figura 35E muestra 50 UI/dL de E5D sin incertidumbre; La Figura 35F muestra 50 UI/dL de E5D con incertidumbre; La Figura 35G muestra 65 UI/dL QW sin incertidumbre; La Figura 35H muestra 65 UI/dL QW con incertidumbre. En las Figuras 35A, 35C, 35E y 35G, la línea continua es la actividad mediana pronosticada, la región sombreada en color gris oscuro cubre los percentiles 25 al 75 de la actividad pronosticada y la región sombreada en color gris claro cubre los percentiles 5 al 95 de la actividad pronosticada. En las Figuras 35B, 35D, 35F y 35H, la línea media es la actividad mediana pronosticada con el intervalo de confianza de 90% alrededor de los pronósticos representadas por la región sombreada en color gris. Las líneas superior e inferior representan los percentiles 5 y 95 de la actividad pronosticada, respectivamente, junto con los correspondientes intervalos de confianza de 90% representados por las regiones sombreadas en color gris.
Las Figuras 36A-C muestran una comparación de estimaciones de parámetros Bayesianos individuales para rFVIII y rFVIIIFc. Figura 36A: Aclaramiento (CL)- cada punto representa un individuo. Ambos agentes se administraron a una dosis nominal de 50 UI/kg. Figura 36B: Volumen Central (Vi)- cada punto representa un individuo. La línea continua es la línea de identidad. Ambos agentes se administraron a una dosis nominal de 50 UI/kg. Figura 36C: Tiempo hasta 1 UI/dL (Tiempo 1%)- cada punto representa a un individuo. La línea continua es la línea de identidad. Ambos agentes se administraron a una dosis nominal de 50 UI/kg.
La Figura 37 muestra la tasa anualizada de sangrado (TAS) pronosticada correlacionada con el tiempo bajo los niveles valle objetivo de FVIII de 1,3 y 5 UI/dL.
La Figura 38 muestra el diseño del estudio A-LONG para un polipéptido de FVIII de acción prolongada (es decir, rFVIIIFc).
La Figura 39 muestra una comparación del número de infusiones profilácticas para FVIII (previo al estudio) y rFVIIIFc (asociado con el estudio) en sujetos del Brazo 1.
La Figura 40 muestra una comparación de los eventos hemorrágicos previos al estudio referidos por el paciente en los 12 meses y la TAS asociada con el estudio (últimos 3 meses); estratificada por el último intervalo de dosificación asociado con el estudio.
La Figura 41 muestra regímenes de dosificación simulados: proporción pronosticada de individuos con niveles valle de FVIII en estado estacionario superiores a 5 UI/dL (1%).
La Figura 42 muestra el tiempo (días) bajo los niveles valle de FVIII objetivo por brazo de tratamiento en el estudio A-LONG.
La Figura 43 muestra la TAS pronosticada frente al tiempo bajo los niveles valle de FVIII objetivo de 1, 3 y 5 UI/dL, según (A) el modelo RBN no ajustado y (B) el modelo RBN ajustado.
La Figura 44 muestra la probabilidad de sangrado frente el tiempo bajo los niveles valle de FVIII objetivo de 1,3 y 5 UI/dL para (A) cualquier sangrado, (B) sangrados espontáneos, (C) sangrados traumáticos y (D) sangrados articulares.
La Figura 45 muestra un diagrama de bloques de un sistema ilustrativo 2000 basado en red para obtener información de dosificación individualizada estimada del paciente, información PK individualizada del paciente e información de mediana de PK del paciente.
Las Figuras 46A a 46J muestran capturas de pantalla ilustrativas de la herramienta farmacocinética (p. ej., aplicación basada en internet) para calcular información de dosificación individual.
Las Figuras 47A a 47B muestran capturas de pantalla ilustrativas para ingresar información de administración de usuario (A) e información de terapia previa (B).
Descripción detallada de la invención
La presente invención proporciona un sistema informático, p. ej., un sistema basado en internet para estimar la PK de un paciente individual de una proteína FIX de acción prolongada o una proteína FVIII de acción prolongada para el tratamiento de la hemofilia, p. ej., hemofilia B o hemofilia A o un método de estimar la PK de un paciente individual de una proteína FIX de acción prolongada o una proteína FVIII de acción prolongada utilizando el sistema informático, p. ej., un sistema basado en internet.
I. Definiciones
El término "aproximadamente" se utiliza en el presente documento para significar de manera aproximada, más o menos, en torno a, o en las regiones de. Cuando el término "aproximadamente" se utiliza junto con un rango numérico, modifica ese rango extendiendo los límites por encima y por debajo de los valores numéricos establecidos. En general, el término "aproximadamente" se utiliza en el presente documento para modificar un valor numérico por encima y por debajo del valor indicado en una variación de 10 por ciento, hacia arriba o hacia abajo (más alto o más bajo).
Los términos "polipéptido", "péptido" y "proteína" se utilizan indistintamente y se refieren a un compuesto polimérico formado por restos de aminoácidos conectados covalentemente.
Los términos "polinucleótido" y "ácido nucleico" se utilizan indistintamente y se refieren a un compuesto polimérico formado por restos de nucleótidos conectados covalentemente. Los polinucleótidos pueden ser ADN, ADNc, ARN, de hebra sencilla o de doble hebra, vectores, plásmidos, fagos o virus. Los polinucleótidos incluyen los de la Tabla 33 o la Tabla 35, que codifican los polipéptidos de la Tabla 34 o la Tabla 36, respectivamente. Los polinucleótidos también incluyen fragmentos de los polinucleótidos de la Tabla 33 o la Tabla 35, p. ej., aquellos que codifican fragmentos de los polipéptidos de la Tabla 34 o la Tabla 36, tales como el Factor IX, Factor VIII, Fc, secuencia señal, propéptido, 6His y otros fragmentos de los polipéptidos de la Tabla 34 o la Tabla 36.
El término "administrar", como se emplea en el presente documento, significa prescribir o proporcionar un polipéptido de FIX de acción prolongada o un polipéptido de FVIII de acción prolongada de la invención farmacéuticamente aceptables a un sujeto a través de una vía farmacéuticamente aceptable. Los ejemplos de vías de administración incluyen, pero sin limitarse a, intravenosa, p. ej., inyección intravenosa e infusión intravenosa, p. ej., a través de un acceso venoso central. Las vías de administración adicionales incluyen administración subcutánea, intramuscular, oral, nasal y pulmonar, preferiblemente subcutánea. Un polipéptido de FIX de acción prolongada o un polipéptido FVIII de acción prolongada (una proteína quimérica o híbrida de FIX o FVIII) se pueden administrar como parte de una composición farmacéutica que comprende al menos un excipiente. Las ventajas de la presente invención incluyen: cumplimiento mejorado del régimen; reducción de los sangrados intersticiales; mayor protección de las articulaciones contra hemorragias; prevención de daño articular; reducción de la morbilidad; reducción de la mortalidad; protección prolongada contra sangrado; disminución de eventos trombóticos; y una mejor calidad de vida.
El término "polipéptido quimérico", como se emplea en el presente documento, significa un polipéptido que incluye en su interior al menos dos polipéptidos (o porciones de los mismos tales como subsecuencias o péptidos) de diferentes fuentes. Los polipéptidos quiméricos pueden incluir dos, tres, cuatro, cinco, seis, siete o más polipéptidos o porciones de los mismos de diferentes fuentes, tales como diferentes genes, diferentes ADNc o diferentes animales u otras especies. Los polipéptidos quiméricos pueden incluir uno o más conectores que unen los diferentes polipéptidos o porciones de los mismos. Por tanto, los polipéptidos o porciones de los mismos pueden unirse directamente o pueden unirse indirectamente, mediante conectores, o ambos, dentro de un único polipéptido quimérico. Los polipéptidos quiméricos pueden incluir péptidos adicionales tales como secuencias señal y secuencias tales como 6His y FLAG que ayudan en la purificación o detección de proteínas. Además, los polipéptidos quiméricos pueden tener adiciones de aminoácidos o péptidos a los extremos N y/o C. Los polipéptidos quiméricos ilustrativos de la invención son polipéptidos quiméricos de Factor IX-BP a FcRn, p. ej., FIXFc en SEQ ID NO: 2 (Tabla 34) o polipéptidos quiméricos de Factor VIII-BP a FcRn, p. ej., FVIIIFc en SEQ ID NO: 10 (Tabla 36).
La actividad coagulante del Factor IX o del factor VIII se expresa en Unidades Internacionales (UI). Existen varios ensayos disponibles para medir la actividad del Factor IX, incluido el ensayo de coagulación de una etapa (tiempo de tromboplastina parcial activada; aPTT), tiempo de generación de trombina (TGA) y tromboelastometría rotacional (ROTEM®),
"Intervalo de dosificación", como se emplea en el presente documento, significa la cantidad de tiempo que transcurre entre múltiples dosis que se administran a un sujeto. Por tanto, el intervalo de dosificación se puede indicar como rangos. El intervalo de dosificación en los métodos de la invención que utilizan un FIX-BP a FcRn quimérico, p. ej., un FIX-Fc quimérica puede ser al menos aproximadamente de una y media a ocho veces más largo que el intervalo de dosificación requerido para una cantidad equivalente (en UI/kg) de dicho Factor IX sin la BP a FcRn, p. ej., porción Fc (es decir, un polipéptido que consiste en dicho FIX). Por tanto, el intervalo de dosificación se puede indicar como rangos. El intervalo de dosificación en los métodos de la invención que utilizan un FVIII-BP a FcRn quimérico, p. ej., una FVIII-Fc quimérica, puede ser al menos aproximadamente de una y media a ocho veces más extenso que el intervalo de dosificación requerido para una cantidad equivalente (en UI/kg) de dicho Factor VIII sin la BP a FcRn, p. ej., porción Fc (es decir, un polipéptido que consiste en dicho FVIII).
El término "frecuencia de dosificación" como se emplea en el presente documento se refiere a la frecuencia de administración de dosis de un polipéptido de FIX de acción prolongada o un polipéptido de FVIII de acción prolongada en un tiempo determinado. La frecuencia de dosificación puede indicarse como el número de dosis en un momento dado, p. ej., una vez a la semana o una vez cada dos semanas.
El término "episodio de sangrado", como se emplea en el presente documento, recibe una definición normalizada: un episodio de sangrado comienza con el primer signo de sangrado y finaliza 72 horas después del último tratamiento para el sangrado, dentro del cual cualquier síntoma de sangrado en el mismo lugar, o inyecciones con un intervalo menor o igual a 72 horas, se consideran el mismo episodio de sangrado. Véase Blanchette V. (2006) Haemophilia 72: 124-7. Como se emplea en el presente documento, cualquier inyección para tratar el episodio de sangrado, administrada más de 72 horas después de la anterior, se considera la primera inyección para tratar un nuevo episodio de sangrado en el mismo lugar. Del mismo modo, cualquier sangrado en un lugar diferente se considera un episodio de sangrado separado independientemente del tiempo transcurrido desde la última inyección.
Los términos "profilaxis de uno o más episodios de sangrado" o "tratamiento profiláctico" como se emplean en el presente documento significan administrar un polipéptido de FIX de acción prolongada o un polipéptido de FVIII de acción prolongada en dosis múltiples a un sujeto durante un transcurso de tiempo para aumentar el nivel de actividad del Factor IX o del factor VIII en el plasma de un sujeto. En una realización, "profilaxis de uno o más episodios de sangrado" indica el uso de un polipéptido de FIX de acción prolongada o un polipéptido de FVIII de acción prolongada para prevenir o inhibir la aparición de uno o más sangrados o episodios de sangrado espontáneos o no controlables o para reducir la frecuencia de uno o más sangrados o episodios de sangrado espontáneos o no controlables. En otra realización, el aumento del nivel de actividad de FIX o FVIII es suficiente para disminuir la incidencia de sangrado espontáneo o para prevenir el sangrado en caso de una lesión imprevisible. El tratamiento profiláctico disminuye o previene los episodios de sangrado, por ejemplo, los descritos en el tratamiento a demanda. El tratamiento profiláctico puede individualizarse, como se analiza en "intervalo de dosificación", p. ej., para compensar la variabilidad entre sujetos.
El término "aproximadamente una vez a la semana", como se emplea en el presente documento, significa un número aproximado, y "aproximadamente una vez a la semana" puede incluir cada siete días ± dos días, es decir, cada cinco días a cada nueve días. Por tanto, la frecuencia de dosificación de "una vez a la semana" puede ser cada cinco días, cada seis días, cada siete días, cada ocho días o cada nueve días.
El término "profilaxis de intervalo individualizado" como se emplea en el presente documento significa el uso de un polipéptido de FIX de acción prolongada o un polipéptido de FVIII de acción prolongada para un intervalo o frecuencia de dosificación individualizados para prevenir o inhibir la aparición de uno o más sangrados o episodios de sangrado espontáneos y/o no controlables o para reducir la frecuencia de uno o más sangrados o episodios de sangrado espontáneos y/o no controlables. En una realización, el "intervalo individualizado" incluye cada 10 días ± 3 días, es decir, cada siete días a cada 13 días. La frecuencia de dosificación de la "profilaxis de intervalo individualizado" puede ser, por tanto, cada tres días, cada siete días, cada ocho días, cada nueve días, cada diez días, cada 11 días, cada 12 días o cada 13 días.
El término "tratamiento a demanda", como se emplea en el presente documento, significa tratamiento que está destinado a realizarse durante un período corto de tiempo y es en respuesta a una afección existente, tal como un episodio de sangrado, o una necesidad percibida a corto plazo, tal como cirugía planificada. El "tratamiento a demanda" se utiliza indistintamente con el tratamiento "episódico". Las afecciones que pueden requerir tratamiento a demanda incluyen un episodio de sangrado, hemartrosis, sangrado muscular, sangrado oral, hemorragia, hemorragia en los músculos, hemorragia oral, traumatismo, trauma capitis, sangrado gastrointestinal, hemorragia intracraneal, hemorragia intraabdominal, hemorragia intratorácica, fractura ósea, sangrado del sistema nervioso central, sangrado en el espacio retrofaríngeo, sangrado en el espacio retroperitoneal o sangrado en la vaina del iliopsoas. También se incluyen episodios de sangrado distintos de estos. El sujeto puede necesitar profilaxis quirúrgica, tratamiento perioperatorio o tratamiento quirúrgico. Tales cirugías incluyen cirugía menor, cirugía mayor, extracción de dientes, amigdalectomía, otras cirugías dentales/toracofaciales, herniotomía inguinal, sinovectomía, reemplazo total de rodilla, otros reemplazos de articulaciones, craneotomía, osteosíntesis, cirugía de trauma, cirugía intracraneal, cirugía intraabdominal, cirugía intratorácica. También se incluyen cirugías distintas a estas.
Las afecciones adicionales que pueden requerir tratamiento a demanda incluyen hemorragia menor, hemartrosis, hemorragia muscular superficial, hemorragia de tejidos blandos, hemorragia moderada, hemorragia intramuscular o de tejidos blandos con disección, hemorragia de membranas mucosas, hematuria, hemorragia mayor, hemorragia de la faringe, hemorragia de retrofaringe, hemorragia del retroperitoneo, hemorragia del sistema nervioso central, hematomas, cortes, rasponazos, hemorragia articular, sangrado nasal, sangrado bucal, sangrado de las encías, sangrado intracraneal, sangrado intraperitoneal, hemorragia espontánea menor, sangrado después de un traumatismo grave, hematoma cutáneo moderado o hemorragia espontánea en las articulaciones, músculos, órganos internos o el cerebro. Las razones adicionales para el tratamiento a demanda incluyen la necesidad de manejo perioperatorio para cirugía o extracción dental, cirugía mayor, cirugía oral extensa, cirugía urológica, cirugía de hernia, cirugía ortopédica tal como reemplazo de rodilla, cadera u otra articulación importante.
Los términos "tratamiento" o "tratar" como se emplean en el presente documento significan mejora o reducción de uno o más síntomas de enfermedades o trastornos de sangrado que incluyen, pero sin limitarse a, hemofilia B. En una realización, "tratamiento de" o "tratar" una enfermedad o trastorno de sangrado incluyen la prevención de uno o más síntomas de una enfermedad o trastorno de sangrado. En una enfermedad o trastorno de sangrado causado por una deficiencia de FIX (p. ej., una actividad de referencia baja de FIX) o una deficiencia de FVIII, los términos "tratamiento" o "tratar" significan una terapia de reemplazo de FIX o FVIII. Al administrar un polipéptido de FIX de acción prolongada o un polipéptido de FVIII de acción prolongada a un sujeto, el sujeto puede alcanzar y/o mantener un nivel valle en plasma de una actividad de FIX o FVIII en aproximadamente 1 UI/dL o más de 1 UI/dl. En otras realizaciones, "tratamiento" o "tratar" significan reducción de la frecuencia de uno o más síntomas de enfermedades o trastornos de sangrado, p. ej., episodios de sangrado espontáneos o no controlables. Sin embargo, no se necesita que el "tratamiento" sea una cura.
El término "manejo perioperatorio" como se emplea en el presente documento significa el uso de un polipéptido de FIX de acción prolongada o un polipéptido de FVIII de acción prolongada antes, simultáneamente a o después de un procedimiento operatorio, p. ej., una operación quirúrgica. El uso para el "manejo perioperatorio" de uno o más episodios de sangrado incluye profilaxis quirúrgica antes (es decir, preoperatoria), durante (es decir, intraoperatoria) o después (es decir, posoperatoria) de una cirugía para prevenir uno o más sangrados o episodios de sangrado o reducir o inhibir episodios de sangrado espontáneos y/o no controlables antes, durante y después de una cirugía.
Los parámetros farmacocinéticos (PK) incluyen los términos anteriores y los siguientes, que tienen su significado habitual en la técnica, a menos que se indique lo contrario. Algunos de los términos se explican con más detalle en los Ejemplos. Los parámetros PK pueden basarse en el nivel de antígeno de FIX o FVIII (a menudo indicado entre paréntesis en el presente documento como "antígeno") o en el nivel de actividad de FIX o FVIII (a menudo indicado entre paréntesis en el presente documento como "actividad"). En la bibliografía, los parámetros PK a menudo se basan en el nivel de actividad de FIX o FVIII debido a la presencia en el plasma de algunos sujetos de FIX o FVIII endógenos e inactivos, lo que interfiere en la capacidad de medir FIX o FVIII administrados (es decir, exógenos) utilizando anticuerpos contra FIX o FVIII, respectivamente. Sin embargo, cuando se administra FIX o FVIII como parte de una proteína de fusión o híbrida que contiene un polipéptido heterólogo tal como una BP de FcRn, el antígeno de FIX o FVIII administrado (es decir, exógeno) se puede medir con precisión utilizando un anticuerpo contra el polipéptido heterólogo. Además, ciertos parámetros PK pueden basarse en datos pronosticados por el modelo (a menudo indicados entre paréntesis en el presente documento como "pronosticado por el modelo") o en datos observados (a menudo indicados entre paréntesis en el presente documento como "observado"), y preferiblemente se basan en datos observados.
"Valor de referencia", como se emplea en el presente documento, es el nivel plasmático más bajo medido de Factor IX o FVIII en un sujeto antes de administrar una dosis. Los niveles plasmáticos de Factor IX o FVIII se pueden medir en dos momentos antes de la dosificación: en una visita de selección e inmediatamente antes de la dosificación. Alternativamente, (a) el valor de referencia en sujetos cuya actividad de FIX o FVIII previa al tratamiento es <1%, que no tienen antígenos FIX o FVIII detectables y tienen genotipos sin sentido se puede definir como 0%, (b) el valor de referencia para sujetos con una actividad de FIX o de FVIII previa al tratamiento <1% y que tienen antígeno FIX o FVIII detectable se puede establecer en 0,5%, (c) el valor de referencia para sujetos cuya actividad de FIX o FVIII previa al tratamiento está entre 1 - 2% es Cmin (la actividad más baja durante todo el estudio PK ), y (d) el valor de referencia para sujetos cuya actividad de FIX o FVIII previa al tratamiento es >2% se puede establecer en 2%. La actividad por encima de la predosificación de referencia se puede considerar fármaco residual del tratamiento anterior, y puede decaer al valor de referencia y restarse de los datos PK después de la dosificación del polipéptido de FIX de acción prolongada o del polipéptido de FVIII de acción prolongada.
"T</ p>", o "T<isbeta>" o "Beta HL", como se emplean en el presente documento, es la semivida asociada con la fase de eliminación, t</ p>=(ln2)/constante de velocidad de eliminación asociada a la fase terminal. La t</ beta>se puede medir mediante la actividad de FIX o FVIII o mediante el nivel de antígeno FIX o FVIII en plasma. La t</ beta>basada en la actividad se muestra como T</ beta>(actividad), y la T</ beta>basada en el nivel de antígeno FIX o FVIII se puede mostrar como T</ beta>(antígeno). Tanto T</ beta>(actividad) como T</ beta>(antígeno) se pueden mostrar como rangos o como media geométrica.
"Valle", como se emplea en el presente documento, es el nivel de actividad plasmática más bajo del Factor IX o FVIII alcanzado después de administrar una dosis de polipéptido quimérico de la invención u otra molécula de Factor IX o FVIII y antes de que se administre la siguiente dosis, si corresponde. En el presente documento, valle se utiliza indistintamente con "umbral". Los niveles de referencia de Factor IX o FVIII se restan de los niveles medidos de Factor IX o FVIII para calcular el nivel valle.
El término "tasa anualizada de sangrado " ("TAS") como se emplea en el presente documento se refiere al número de episodios de sangrado (incluidos sangrados espontáneos y traumáticos) experimentados por un sujeto durante un período de tiempo definido, extrapolado a 1 año. Por ejemplo, dos sangrados en seis meses indicarían una TAS de 4. La mediana de TAS proporciona un número único para describir a todos los sujetos, lo que indica que la mitad de los sujetos tenían TAS individuales menores o iguales a la mediana y la otra mitad tenían TAS mayores o iguales a la mediana. Por ejemplo, Un TAS se puede calcular de acuerdo con la siguiente fórmula:
Tasa anualizada de sangrado = Número de episodios de sangrado durante el período de eficacia x 365,25 Número de días durante el período de eficacia
(C)
Los términos de modelado farmacocinético poblacional utilizados en el presente documento (p. ej., modelo, modelado, validación, conjunto de datos) tienen su significado usual y habitual en el campo de la farmacocinética.
"Inmediatamente", como se emplea en el presente documento en referencia a la actualización de un modelo PKpob, significa que el modelo se actualiza tan pronto como la aplicación realiza los cálculos de modelado necesarios para llegar a un modelo actualizado. Por lo tanto, "inmediatamente" puede diferir razonablemente en duración del tiempo dependiendo del equipo y del soporte lógico en los que se está ejecutando la aplicación.
"Contemporáneamente", como se emplea en el presente documento en referencia a actualización, cálculo y mejora, significa poco después de que el usuario haya ingresado la información necesaria para actualizar el modelo PKpob o para calcular la información farmacocinética, preferiblemente durante la misma sesión en la que el usuario haya ingresado la información.
"Sujeto", como se emplea en el presente documento, significa un ser humano. Sujeto como se emplea en el presente documento incluye un individuo que se sabe que tiene al menos una incidencia de episodios de sangrado no controlados, a quien se le ha diagnosticado una enfermedad o trastorno asociados con episodios de sangrado no controlados, p. ej., una enfermedad o trastorno de sangrado, p. ej., hemofilia A o hemofilia. B, que son susceptibles a episodios de sangrado no controlados, p. ej., hemofilia o cualquier combinación de los mismos. Los sujetos también pueden incluir a un individuo que está en peligro de sufrir uno o más episodios de sangrado no controlables antes de una determinada actividad, p. ej., una cirugía, una actividad deportiva, o cualquier actividad extenuante. El sujeto puede tener una actividad de referencia de FIX o FVIII inferior a 1%, inferior a 0,5%, inferior a 2%, inferior a 2,5%, inferior a 3% o inferior a 4%. Los sujetos también incluyen seres humanos pediátricos. Los sujetos humanos pediátricos son desde el nacimiento hasta los 20 años, preferiblemente desde el nacimiento hasta los 18 años, desde el nacimiento hasta los 16 años, desde el nacimiento hasta los 15 años, desde el nacimiento hasta los 12 años, desde el nacimiento hasta los 11 años, desde el nacimiento hasta los 6 años, desde el nacimiento hasta los 5 años, desde el nacimiento hasta los 2 años y de 2 a 11 años.
"Dosis terapéutica", "dosis", "dosis eficaz" o "cantidad de dosificación", como se emplean en el presente documento, significan una dosis que alcanza un nivel valle en plasma de una actividad de FIX o FVIII de al menos aproximadamente 1 Ul/dl o superior a 1 Ul/dl en el sujeto al que se ha administrado el polipéptido de FIX de acción prolongada o el polipéptido de FVIII de acción prolongada. Para los fines de esta invención, en una realización, la "dosis" se refiere a la cantidad de dosis en la que se mantiene un nivel valle en plasma de una actividad de FIX o FVIII de al menos aproximadamente 1 UI/dl o por encima de 1 UI/dl, a de al menos aproximadamente 2 UI/dl o más de 2 UI/dl, al menos aproximadamente 3 UI/dl o más de 3 UI/dl, al menos aproximadamente 4 UI/dl o más de 4 UI/dl, o al menos aproximadamente 5 UI/dl o por encima de 5 UI/dl durante la administración del polipéptido de FIX de acción prolongada o del polipéptido de FVIII de acción prolongada. En otra realización, la "dosis" reduce o disminuye la frecuencia del sangrado o trastorno de sangrado. En otras realizaciones, la "dosis" detiene sangrados o episodios de sangrado continuos y no controlables. En otras realizaciones más, la "dosis" previene el sangrado o los episodios de sangrado espontáneos en un sujeto susceptible a tales sangrados o episodios de sangrado espontáneos. La "dosis" o "dosis terapéutica" no necesariamente cura la hemofilia.
"Variante", como se emplea en el presente documento, se refiere a un polinucleótido o polipéptido que difieren del polinucleótido o polipéptido originales, pero que conservan propiedades esenciales de los mismos, p. ej., actividad coagulante del Factor IX o actividad Fc (unión a FcRn). Generalmente, las variantes son en conjunto muy similares y, en muchas regiones, idénticas al polinucleótido o polipéptido originales. Las variantes incluyen fragmentos de polipéptidos y polinucleótidos, deleciones, inserciones y versiones modificadas de polipéptidos originales.
II. Métodos, sistemas y medio de almacenamiento para estimar la información de dosificación individualizada del paciente, la información PK individualizada del paciente y la información de mediana de PK del paciente -polipéptido de FIX de acción prolongada
La invención incluye un método para estimar la información de dosificación de una proteína quimérica de FIX que comprende FIX y un compañero de unión a FcRn, en donde la información de dosificación se individualiza para un paciente, comprendiendo el método: (a) recibir, mediante un sistema informático que contiene el modelo farmacocinético poblacional (PKpob) de FIX de acción prolongada del Ejemplo 5 o 7, p. ej., Tablas 10, 13 o 14, y, opcionalmente, un programa de estimación Bayesiano, al menos uno de información del paciente e información de resultado del tratamiento deseado, (b) calcular, mediante el sistema informático, el régimen de dosificación individualizado de la proteína quimérica FIX utilizando un modelo farmacocinético poblacional (PKpob) de factor de coagulación de tres compartimentos que comprende los parámetros de aclaramiento (CL), exponente del peso corporal en CL, volumen central (V1), V2, V3, exponente de peso corporal en V1 y aclaramientos intercompartimentales Q1 y Q2, y un programa de estimación Bayesiano.
En algunas realizaciones, la información de resultado del tratamiento deseado es el aumento deseado en el nivel de actividad de FIX en plasma después de la dosificación y la información de salida es la dosis para el tratamiento agudo.
En algunas realizaciones, la información del resultado del tratamiento deseado es el intervalo de dosificación deseado y la información de salida es la dosis para la profilaxis.
En algunas realizaciones, la información del resultado del tratamiento deseado es la dosis deseada y la información de salida es el intervalo para la profilaxis.
En algunas realizaciones (a) comprende adicionalmente recibir, mediante un sistema informático, información del paciente.
En algunas realizaciones, la información del paciente es la edad, p. ej., 12 años o más, o el peso corporal. La información adicional del paciente incluye el nivel de FIX de diagnóstico (valor de referencia), determinaciones de PK, hora del muestreo PK, historial de dosificación si las muestras PK se tomaron de dosis múltiples, dosis real, nivel de actividad de FIX, etc.
En algunas realizaciones, la información del resultado del tratamiento deseado es, p. ej., PK deseada o resultado del régimen deseado, p. ej., aumento deseado en el nivel de actividad de FIX en plasma después de la dosis, intervalo de dosificación deseado y dosis deseada.
En algunas realizaciones, la información de salida es, p. ej., curva PK, parámetro PK tal como recuperación incremental (Cmax/dosis), tiempo de residencia medio, t1/2 terminal, aclaramiento, Vss, AUC/dosis, dosis y valles asociados, e intervalos y valles asociados.
Por ejemplo, para evaluar la PK individualizada del paciente, el sistema puede recomendar que el usuario introduzca 2 o 3 puntos temporales de muestreo de PK optimizados. En este caso, la salida del sistema puede incluir la curva PK y uno o más parámetros PK seleccionados, p. ej., recuperación incremental (Cmax/Dosis), tiempo de residencia medio, t1/2 terminal, aclaramiento, Vss, AUC y tiempo hasta 1 o X%, etc., p. ej., Figura 12.
Como ejemplos adicionales, para seleccionar un régimen de dosificación individualizado utilizando los parámetros PK individuales de salida discutidos en el párrafo anterior, (i) la dosis seleccionada para el tratamiento agudo puede basarse en la entrada del usuario sobre el aumento deseado en el nivel de actividad de FIX en plasma después de la dosis, (ii) la dosis seleccionada para la profilaxis puede basarse en la entrada del usuario sobre el intervalo de dosificación deseado, o (iii) el intervalo seleccionado para la profilaxis puede basarse en la entrada del usuario para la dosis deseada. En el primer caso, el sistema puede generar la dosis (UI) basándose en la recuperación incremental del paciente, p. ej., Figura 14. En el segundo caso, la salida del sistema puede ser una tabla de dosis y valles asociados, p. ej., x UI/kg, valle 1%, y UI/kg, valle 2%, etc., p. ej., Figura 15, arriba. En el tercer caso, la salida del sistema puede ser una tabla de intervalos y valles asociados, p. ej., x días, valle de 1%, y UI/kg, valle 2%, etc., p. ej., Figura 15, abajo.
Es posible que el usuario desee utilizar el sistema sin ingresar ningún dato PK individualizado. En este caso, la dosificación se basaría en la mediana de la población en lugar de individualizarse para cada paciente en particular. p. ej., Figura 15. De esta manera, el usuario ingresa, p. ej., peso corporal y edad, e (i) el aumento deseado en el nivel de actividad de FIX en plasma después de la dosis, (ii) el intervalo de dosis deseado para la profilaxis, o (iii) la dosis deseada para la profilaxis. En el primer caso, el sistema puede generar la dosis. En el segundo caso, el sistema puede generar la dosis y el valle asociado, p. ej., Tabla 6. En el tercer caso, el sistema puede generar el intervalo y el valle asociado, p. ej., Tabla 7.
En algunas realizaciones, el sistema cumple con las leyes de privacidad del paciente. En algunas realizaciones, el sistema está cifrado, p. ej., con SSL. En algunas realizaciones, la información ingresada del paciente se hace anónima.
En algunas realizaciones, un sistema que se describe en el presente documento incluye una función de ayuda al usuario.
El método puede ser llevado a cabo, p. ej., por un médico, una enfermera u otro profesional sanitario.
También se divulga, pero no forma parte de la invención, un medio de almacenamiento legible por ordenador que tiene instrucciones almacenadas en el mismo que, cuando las ejecuta un procesador, hacen que el procesador realice cualquiera de los métodos o procedimientos descritos en el presente documento.
También se divulga, pero no forma parte de la invención, un sistema que comprende un procesador y una memoria, teniendo la memoria instrucciones almacenadas en ella que, cuando las ejecuta el procesador, hacen que el procesador realice cualquiera de los métodos anteriores.
El usuario del sistema o medio de almacenamiento legible por ordenador pueden ser, p. ej., un médico, una enfermera u otro profesional de la salud.
Para aspectos adicionales, véanse los Ejemplos 5 y 7, y las Figuras analizadas en los mismos.
También se divulga, pero no forma parte de la invención, un medio de almacenamiento legible por ordenador que tiene instrucciones almacenadas en el mismo que, cuando las ejecuta un procesador, hacen que el procesador realice cualquiera de los métodos o procedimientos descritos en el presente documento.
Opcionalmente, el sistema está basado en internet.
Un método ilustrativo basado en internet para estimar una información de dosificación de FIX de acción prolongada individualizada para un paciente comprende: (a) recibir, mediante uno o más dispositivos electrónicos, al menos una de información del paciente e información del resultado del tratamiento deseado, (b) transmitir, mediante un dispositivo de procesamiento, la al menos una de información del paciente e información del resultado del tratamiento deseado a un programa de aplicación basado en internet accesible a través de un servidor de internet, en donde la aplicación está programada para implementar un modelo farmacocinético poblacional (PKpob) de FIX de acción prolongada, tal como el de los Ejemplos 5 o 7, p. ej., Tablas 10, 13 o 14, y, opcionalmente, un programa de estimación Bayesiano, (c) recibir del servidor y programa basado en internet, información de dosificación individualizada calculada utilizando el modelo PKpob, el programa de estimación Bayesiano opcional, y la información transmitida de (b), y (d) generar, mediante uno o más dispositivos electrónicos, la información de dosificación individualizada. El método también comprende opcionalmente seleccionar un régimen de dosificación basado en la información de dosificación individualizada de salida de (d) y administrar el polipéptido de FIX de acción prolongada al paciente de acuerdo con el régimen de dosificación seleccionado.
La información del paciente incluye opcionalmente el peso corporal. La información del resultado del tratamiento deseado es opcionalmente un aumento deseado en el nivel de actividad de FIX en plasma después de la dosificación y la información de salida es la dosis para el tratamiento agudo, o el intervalo de dosificación deseado y la información de salida es la dosis para la profilaxis. La información del resultado del tratamiento deseado es opcionalmente la dosis deseada y la información de salida es el intervalo para la profilaxis.
También se divulga, pero no forma parte de la invención, un método basado en internet para estimar una información de dosificación de FIX de acción prolongada individualizada para un paciente, en donde el método comprende: (a) recibir, mediante un dispositivo de procesamiento, al menos una de información del paciente e información de resultados de tratamiento deseados mediante un programa de aplicación basado en internet accesible a través de un servidor de internet y programado para implementar un modelo farmacocinético poblacional (PKpob) de FIX de acción prolongada y un programa de estimación Bayesiano, y la información recibida, y (e) transmitir, mediante un dispositivo de procesamiento, la información de dosificación calculada individualizada de (b) a uno o más dispositivos electrónicos para la salida de la información. El método también comprende opcionalmente seleccionar un régimen de dosificación basado en la información de dosificación individualizada de salida transmitida en (c) y administrar el FIX de acción prolongada al paciente de acuerdo con el régimen de dosificación seleccionado.
Opcionalmente, la información del paciente incluye el peso corporal. La información del resultado del tratamiento deseado es, opcionalmente, el aumento deseado en el nivel de actividad de FIX en plasma después de la dosificación y la información de salida es la dosis para el tratamiento agudo, o la información del resultado del tratamiento deseado es, opcionalmente, el intervalo de dosificación deseado y la información de salida es la dosis para la profilaxis. La información del resultado del tratamiento deseado es opcionalmente la dosis deseada y la información de salida es el intervalo para la profilaxis.
También se divulga, pero no forma parte de la invención, un método basado en internet para estimar una información de dosificación de FIX de acción prolongada individualizada para un paciente, comprendiendo el método: (a) recibir, mediante un dispositivo electrónico, al menos uno de la información del paciente y el resultado de tratamiento deseado, (b) transmitir, mediante un dispositivo de procesamiento, la información PK de FIX de acción prolongada individual para información de resultados a un programa de aplicación basado en internet accesible a través de un servidor de internet, y programado para implementar el modelo farmacocinético poblacional (PKpob) de FIX de acción prolongada, tal como el de los Ejemplos 5 o 7, p. ej., Tablas 10, 13 o 14, y, opcionalmente, un programa de estimación Bayesiano, (c) calcular, mediante el programa basado en internet, la información de dosificación individualizada de FIX de acción prolongada utilizando el modelo PKpob, y, opcionalmente, un programa de estimación Bayesiano, y la información recibida, (d) transmitir, mediante un dispositivo de procesamiento, la información de dosificación calculada individualizada de (c) a uno o más dispositivos electrónicos, y (e) emitir, por uno o más dispositivos electrónicos, la información de dosificación individualizada. El método también comprende opcionalmente seleccionar un régimen de dosificación basado en la información de dosificación individualizada de salida de (e) y administrar el polipéptido de FIX de acción prolongada al paciente de acuerdo con el régimen de dosificación seleccionado. Opcionalmente, el método también comprende seleccionar un régimen de dosificación basado en la información de dosificación individualizada obtenida en (e) y administrar el polipéptido de FIX de acción prolongada al paciente de acuerdo con el régimen de dosificación seleccionado.
La información del paciente incluye opcionalmente el peso corporal. La información del resultado del tratamiento deseado es, opcionalmente, el aumento deseado en el nivel de actividad de FIX en plasma después de la dosificación y la información de salida es la dosis para el tratamiento agudo, o la información del resultado del tratamiento deseado es, opcionalmente, el intervalo de dosificación deseado y la información de salida es la dosis para la profilaxis. Opcionalmente, la información del resultado del tratamiento deseado es la dosis deseada y la información de salida es el intervalo para la profilaxis.
También se divulga, pero no forma parte de la invención, un método basado en internet para estimar un régimen de dosificación de FIX de acción prolongada basado en la mediana de PKpob, comprendiendo el método: (a) recibir, mediante uno o más dispositivos electrónicos, al menos una de información del paciente e información del resultado del tratamiento deseado, (b) transmitir, mediante un dispositivo de procesamiento, al menos una de información del paciente e información del resultado del tratamiento deseado a un programa de aplicación basado en internet accesible a través de un servidor de internet, en donde la aplicación está programada para implementar un modelo farmacocinético poblacional (PKpob) de FIX de acción prolongada, tal como el de los Ejemplos 5 o 7, p. ej., Tablas 10, 13 o 14, y un programa de estimación Bayesiano, (c) recibir desde el servidor y programa basados en internet, información de la mediana de dosificación PK de FIX de acción prolongada calculada utilizando el modelo PKpob, el programa de estimación Bayesiano y la información recibida, y (d) generar, mediante uno o más dispositivos electrónicos, la información de la mediana de PK. El método también comprende opcionalmente seleccionar un régimen de dosificación basado en la información de la mediana de PK de salida de (e) y (f) administrar el polipéptido de FIX de acción prolongada a un paciente de acuerdo con el régimen de dosificación seleccionado. Opcionalmente, el método también comprende seleccionar un régimen de dosificación basado en la información de dosificación individualizada obtenida en (d) y administrar el polipéptido de FIX de acción prolongada al paciente de acuerdo con el régimen de dosificación seleccionado.
La información del paciente incluye opcionalmente el peso corporal. La información del resultado del tratamiento deseado es, opcionalmente, el aumento deseado en el nivel de actividad de FIX en plasma después de la dosificación y la información de salida es la dosis para el tratamiento agudo, o el intervalo de dosificación deseado y la información de salida es la dosis para la profilaxis, opcionalmente, la información del resultado del tratamiento deseado es la dosis deseada y la información de salida es el intervalo para la profilaxis.
También se divulga, pero no forma parte de la invención, un método basado en internet para estimar un régimen de dosificación de FIX de acción prolongada basado en la mediana de PKpob, que comprende: (a) recibir, mediante un dispositivo de procesamiento, al menos una de información del paciente e información de resultados del tratamiento deseados mediante un programa de aplicación basado en internet accesible a través de un servidor de internet y programado para implementar un modelo farmacocinético poblacional (PKpob) de FIX de acción prolongada y un programa de estimación Bayesiano, en donde la información recibida se transmite mediante uno o más dispositivos electrónicos, (b) calcular, mediante el programa basado en internet, información de dosificación de FIX de acción prolongada individualizada utilizando el modelo PKpob, el programa de estimación Bayesiano y la información recibida, y (c) transmitir, mediante un dispositivo de procesamiento, la información de dosificación calculada individualizada de (b) a uno o más dispositivos electrónicos para la salida de la información. Opcionalmente, el método también comprende seleccionar un régimen de dosificación basado en la información de dosificación individualizada de salida transmitida en (c) y administrar el polipéptido de FIX de acción prolongada al paciente de acuerdo con el régimen de dosificación seleccionado.
La información del resultado del tratamiento deseado es, opcionalmente, el aumento deseado en el nivel de actividad del FIX en plasma después de la dosificación y la información de salida es la dosis para el tratamiento agudo. Opcionalmente, la información del resultado del tratamiento deseado es el intervalo de dosificación deseado y la información de salida es la dosis para la profilaxis. Opcionalmente, la información del resultado del tratamiento deseado es la dosis deseada y la información de salida es el intervalo para la profilaxis.
También se divulga, pero no forma parte de la invención, un método basado en internet para estimar la PK de FIX de acción prolongada de un paciente individual, comprendiendo el método: (a) recibir, mediante uno o más dispositivos electrónicos, información PK de FIX de acción prolongada individual, (b) transmitir, mediante un dispositivo de procesamiento, la información PK de FIX de acción prolongada individual a un programa de aplicación basado en internet accesible a través de un servidor de internet, en donde la aplicación está programada para implementar un modelo de farmacocinética poblacional (PKpob) de FIX de acción prolongada, tal como el de los Ejemplos 5 o 7, p. ej., Tablas 10, 13 o 14, y un programa de estimación Bayesiano, (c) recibir desde el servidor y programa basados en internet, información PK de FIX de acción prolongada individualizada del paciente utilizando el modelo PKpob, el programa de estimación Bayesiano, y la información transmitida de (b) y (d) generar, mediante uno o más dispositivos electrónicos, la información PK individualizada del paciente. En algunas realizaciones, la información del paciente es la edad o el peso corporal. Opcionalmente, el método también comprende seleccionar un régimen de dosificación basado en la información PK individualizada del paciente obtenida en (d) y administrar el polipéptido de FIX de acción prolongada al paciente de acuerdo con el régimen de dosificación seleccionado.
También se divulga, pero no forma parte de la invención, un método basado en internet para estimar un régimen de dosificación de FIX de acción prolongada basado en la mediana de PKpob, comprendiendo el método: (a) recibir, mediante uno o más dispositivos electrónicos, al menos una de información del paciente e información del resultado del tratamiento deseado, (b) transmitir, mediante un dispositivo de procesamiento, al menos una de información del paciente e información del resultado del tratamiento deseado a un programa de aplicación basado en internet accesible a través de un servidor de internet, en donde la aplicación está programada para implementar un modelo farmacocinético poblacional (PKpob) de FIX de acción prolongada, tal como el de los Ejemplos 5 o 7, p. ej., Tablas 10, 13 o 14, y, opcionalmente, un programa de estimación Bayesiano, (c) recibir desde el servidor y programa basados en internet, información de la mediana de dosificación PK de FIX de acción prolongada calculada utilizando el modelo PKpob, el programa de estimación Bayesiano opcional y la información recibida, y (d) generar, mediante uno o más dispositivos electrónicos, la información de la mediana de PK. Opcionalmente, el método también comprende seleccionar un régimen de dosificación basado en la información de la mediana de PK de salida de (d), y (f) administrar FIX de acción prolongada a un paciente de acuerdo con el régimen de dosificación seleccionado.
Opcionalmente, la información del resultado del tratamiento deseado es el aumento deseado en el nivel de actividad de FIX en plasma después de la dosificación y la información de salida es la dosis para el tratamiento agudo. Opcionalmente, la información del resultado del tratamiento deseado es el intervalo de dosificación deseado y la información de salida es la dosis para la profilaxis. Opcionalmente, la información del resultado del tratamiento deseado es la dosis deseada y la información de salida es el intervalo para la profilaxis.
También se divulga, pero no forma parte de la invención, un método basado en internet para estimar la PK de FIX de acción prolongada de un paciente individual, comprendiendo el método: (a) recibir, mediante uno o más dispositivos electrónicos, información PK de FIX de acción prolongada individual, (b) transmitir, mediante un dispositivo de procesamiento, la información PK de FIX de acción prolongada individual a un programa de aplicación basado en internet accesible a través de un servidor de internet, en donde la aplicación está programada para implementar un modelo de farmacocinética poblacional (PKpob) de FIX de acción prolongada, tal como el de los Ejemplos 5 o 7, p. ej., Tablas 10, 13 o 14, y, opcionalmente, un programa de estimación Bayesiano, (c) recibir desde el servidor y programa basados en internet, información PK de FIX de acción prolongada individualizada del paciente calculada utilizando el modelo PKpob, el programa de estimación Bayesiano opcional y la información transmitida de (b) y (d) generar, mediante uno o más dispositivos electrónicos, la información PK calculada del paciente. Opcionalmente, el método también comprende seleccionar un régimen de dosificación basado en la información PK del paciente calculada de salida de (d) y administrar el polipéptido de FIX de acción prolongada al paciente de acuerdo con el régimen de dosificación seleccionado.
Opcionalmente, la información PK de FIX de acción prolongada individual incluye 2-3 puntos temporales de muestreo PK. Opcionalmente, la información PK de FIX de acción prolongada individual incluye uno o más de peso corporal del paciente, nivel de factor de diagnóstico (valor de referencia), historial de dosificación si se tomaron muestras PK de dosis múltiples, dosis real, hora real del muestreo PK, nivel de actividad del factor y peso corporal del paciente.
Opcionalmente, la PK individualizada del paciente de salida incluye una curva PK o un parámetro PK seleccionado entre recuperación incremental (Cmax/Dosis), tiempo de residencia medio, ty2 terminal, aclaramiento, Vss y AUC/Dosis.
Opcionalmente, la información de resultado del tratamiento deseado basada en la PK del paciente individual es el aumento deseado en el nivel de actividad de FIX en plasma después de la dosificación y la información de salida es la dosis para el tratamiento agudo.
También se divulga, pero no forma parte de la invención, un método basado en internet para estimar la PK de FIX de acción prolongada de un paciente individual, comprendiendo el método: (a) recibir información de la PK de FIX de acción prolongada individual mediante un programa de aplicación basado en internet accesible a través de un servidor de internet, y programado para implementar un modelo farmacocinético poblacional (PKpob) de FIX de acción prolongada, tal como el de los Ejemplos 5 o 7, p. ej., Tablas 10, 13 o 14, y, opcionalmente, un programa de estimación Bayesiano, en donde la información recibida se transmite mediante uno o más dispositivos electrónicos (b) estimar, mediante el programa basado en internet, la información PK de FIX de acción prolongada individualizada del paciente utilizando el modelo PKpob, el programa de estimación Bayesiano opcional y la información recibida, y (c) transmitir, mediante un dispositivo de procesamiento, la información PK de FIX de acción prolongada del paciente individualizada estimada de (b) a uno o más dispositivos electrónicos para la salida de la información PK individualizada del paciente. Opcionalmente, el método también comprende seleccionar un régimen de dosificación basado en la información PK del paciente transmitida en (c) y administrar el polipéptido de FIX de acción prolongada al paciente de acuerdo con el régimen de dosificación seleccionado.
Opcionalmente, la información PK de FIX de acción prolongada individual incluye 2-3 puntos temporales de muestreo PK. Opcionalmente, la información PK de FIX de acción prolongada individual incluye uno o más de peso corporal del paciente, nivel de factor de diagnóstico (valor de referencia), historial de dosificación si se tomaron muestras PK de dosis múltiples, dosis real, hora real del muestreo PK, nivel de actividad del factor y peso corporal del paciente.
Opcionalmente, la PK individualizada del paciente de salida incluye una curva PK o un parámetro PK seleccionado entre recuperación incremental (Cmax/Dosis), tiempo de residencia medio, t<y>2 terminal, aclaramiento, Vss y AUC/Dosis. Opcionalmente, la información de resultado del tratamiento deseado basada en la PK del paciente individual es el aumento deseado en el nivel de actividad de FIX en plasma después de la dosificación y la información de salida es la dosis para el tratamiento agudo.
También se divulga, pero no forma parte de la invención, un método basado en internet para estimar la PK de FIX de acción prolongada de un paciente individual, comprendiendo el método: (a) recibir, mediante uno o más dispositivos electrónicos, información PK de FIX de acción prolongada individual, (b) transmitir, mediante un dispositivo de procesamiento, la información PK de FIX de acción prolongada individual a un programa de aplicación basado en internet accesible a través de un servidor de internet, y programado para implementar un modelo de farmacocinética poblacional (PKpob) de FIX de acción prolongada, tal como el de los Ejemplos 5 o 7, p. ej., Tablas 10, 13 o 14, y, opcionalmente, un programa de estimación Bayesiano, (c) estimar, mediante el programa basado en internet, información PK de FIX de acción prolongada individualizada del paciente utilizando el modelo PKpob, el programa de estimación Bayesiano opcional, y la información recibida, (d) transmitir, mediante un dispositivo de procesamiento, la información PK de FIX de acción prolongada individualizada estimada del paciente de (c) a uno o más dispositivos electrónicos, y (e) emitir, mediante uno o más dispositivos electrónicos, la información PK individualizada del paciente. Opcionalmente, el método también comprende seleccionar un régimen de dosificación basado en la información PK del paciente transmitida de (d) y administrar el polipéptido de FIX de acción prolongada al paciente de acuerdo con el régimen de dosificación seleccionado.
Opcionalmente, la información PK de FIX de acción prolongada individual incluye 2-3 puntos temporales de muestreo PK. Opcionalmente, la información PK de FIX de acción prolongada individual incluye uno o más de peso corporal del paciente, nivel de factor de diagnóstico (valor de referencia), historial de dosificación si se tomaron muestras PK de dosis múltiples, dosis real, hora real del muestreo PK, nivel de actividad del factor y peso corporal del paciente.
Opcionalmente, la PK individualizada del paciente de salida incluye una curva PK o un parámetro PK seleccionado entre recuperación incremental (Cmax/Dosis), tiempo de residencia medio, t<y>2 terminal, aclaramiento, Vss y AUC/Dosis. Opcionalmente, la información de resultado del tratamiento deseado basada en la PK del paciente individual es el aumento deseado en el nivel de actividad de FIX en plasma después de la dosificación y la información de salida es la dosis para el tratamiento agudo.
También se divulga, pero no forma parte de la invención, un método basado en internet para estimar la PK de FIX de acción prolongada de un paciente individual, comprendiendo el método: (a) recibir, mediante uno o más dispositivos electrónicos, información sobre el peso corporal individual e (i) aumento deseado del nivel de actividad del factor plasmático después de la dosis o (ii) dosis deseada o intervalo de dosis deseado, (b) transmitir, mediante un dispositivo de procesamiento, la información de (a) a un programa de aplicación basado en internet accesible a través de un servidor de internet, en donde la aplicación está programada para implementar un modelo farmacocinético poblacional (PKpob) de FIX de acción prolongada, tal como el de los Ejemplos 5 o 7, p. ej., Tablas 10, 13 o 14, y un programa de estimación Bayesiano, (c) recibir del servidor y programa basado en internet, información PK de FIX de acción prolongada individualizada del paciente calculada utilizando el modelo PKpob, el programa de estimación Bayesiano y la información transmitida de (b), y (d) generar, mediante uno o más dispositivos electrónicos, la información PK del paciente estimada. Opcionalmente, el método también comprende seleccionar un régimen de dosificación basado en la información PK estimada del paciente obtenida de (d), y administrar el polipéptido de FIX de acción prolongada al paciente de acuerdo con el régimen seleccionado.
Opcionalmente, (a) comprende adicionalmente recibir, mediante el dispositivo electrónico, información del paciente y (b) comprende adicionalmente transmitir, mediante un dispositivo de procesamiento, la información del paciente al programa de aplicación basado en internet. Opcionalmente, (a) comprende adicionalmente recibir información, mediante el dispositivo electrónico, información relacionada con el nivel de factor de diagnóstico (valor de referencia), el historial de dosificación (si se tomaron muestras PK de dosis múltiples), la dosis real, el momento real del muestreo PK o el nivel de actividad del factor y (b) comprende adicionalmente transmitir, mediante un dispositivo de procesamiento, la información al programa de aplicación basado en internet. Opcionalmente, la PK individualizada del paciente incluye una curva PK o un parámetro PK seleccionado entre recuperación incremental (Cmax/Dosis), tiempo de residencia medio, t1/2 terminal, aclaramiento, Vss y AUC/Dosis.
También se divulga, pero no forma parte de la invención, un método basado en internet para estimar la PK de FIX de acción prolongada de un paciente individual, que comprende; (a) recibir información sobre el peso corporal individual e (i) el aumento deseado del nivel de actividad del factor plasmático después de la dosis o (ii) la dosis deseada o el intervalo de dosis deseado, en donde la información recibida se transmite mediante uno o más dispositivos electrónicos, (c) estimar, mediante el programa basado en la internet, información individualizada de PK de FIX de acción prolongada del paciente utilizando el modelo PKpob, el programa de estimación Bayesiano y la información recibida, basada en la mediana de la población, y (c) transmitir, mediante un dispositivo de procesamiento, la información PK del paciente estimada de (b) a uno o más dispositivos electrónicos para la salida de la información. Opcionalmente, el método también comprende seleccionar un régimen de dosificación basado en la información PK del paciente estimada transmitida en (c), y administrar el polipéptido de FIX de acción prolongada al paciente de acuerdo con el régimen seleccionado.
Opcionalmente, (a) comprende adicionalmente recibir, mediante el dispositivo electrónico, información adicional del paciente y (b) comprende adicionalmente transmitir, mediante un dispositivo de procesamiento, la información adicional del paciente al programa de aplicación basado en internet. Opcionalmente, (a) comprende adicionalmente recibir información, mediante el dispositivo electrónico, información relacionada con el nivel de factor de diagnóstico (valor de referencia), el historial de dosificación (si se tomaron muestras PK de dosis múltiples), la dosis real, el momento real del muestreo PK o el nivel de actividad del factor y (b) comprende adicionalmente transmitir, mediante un dispositivo de procesamiento, la información al programa de aplicación basado en internet.
También se divulga, pero no forma parte de la invención, un método basado en internet para estimar la PK de FIX de acción prolongada de un paciente individual, comprendiendo el método: (a) recibir, mediante uno o más dispositivos electrónicos, información del paciente con respecto al peso corporal individual e (i) aumento deseado del nivel de actividad del factor plasmático después de la dosis o (ii) dosis deseada o intervalo de dosis deseado, (b) transmitir, mediante un dispositivo de procesamiento, la información de (a) a un programa de aplicación basado en internet accesible a través de un servidor de internet y programado para implementar un modelo farmacocinético poblacional (PKpob) de FIX de acción prolongada, tal como el de los Ejemplos 5 o 7, p. ej., Tablas 10, 13 o 14, y, opcionalmente, un programa de estimación Bayesiano, (c) estimar, mediante el programa basado en internet, información PK de FIX de acción prolongada individualizada del paciente utilizando el modelo PKpob, el programa de estimación Bayesiano opcional y la información recibida, basada en el medio poblacional, (d) transmitir, mediante un dispositivo de procesamiento, la información PK estimada del paciente de (c) a uno o más dispositivos electrónicos, y (e) generar, mediante uno o más dispositivos electrónicos, la información PK estimada del paciente. Opcionalmente, el método también comprende seleccionar un régimen de dosificación basado en la información PK estimada del paciente de (c), y administrar FIX de acción prolongada al paciente de acuerdo con el régimen seleccionado.
Opcionalmente, un procesador (dispositivo de procesamiento) es un dispositivo electrónico. Opcionalmente, el dispositivo electrónico se selecciona entre un bolígrafo digital, un teléfono inteligente, una tableta, un asistente digital personal, un ordenador de mano, un ordenador portátil, un dispositivo de transacción de punto de venta, un escáner, una cámara y una máquina de fax.
Opcionalmente, (a) comprende adicionalmente recibir, mediante el dispositivo electrónico, información del paciente y (b) comprende adicionalmente transmitir, mediante un dispositivo de procesamiento, la información del paciente al programa de aplicación basado en internet. Opcionalmente, (a) comprende adicionalmente recibir información, mediante el dispositivo electrónico, información relacionada con el nivel de factor de diagnóstico (valor de referencia), el historial de dosificación (si se tomaron muestras PK de dosis múltiples), la dosis real, el momento real del muestreo PK o el nivel de actividad del factor y (b) comprende adicionalmente transmitir, mediante un dispositivo de procesamiento, la información al programa de aplicación basado en internet, en algunas realizaciones la PK individualizada del paciente incluye una curva PK o un parámetro PK seleccionado entre recuperación incremental (Cmax/Dosis), tiempo de residencia medio, t / terminal, aclaramiento, Vss y AUC/Dosis.
Opcionalmente, el dispositivo electrónico se selecciona entre un bolígrafo digital, un teléfono inteligente, una tableta, un asistente digital personal, un ordenador de mano, un ordenador portátil, un dispositivo de transacción de punto de venta, un escáner, una cámara y una máquina de fax.
El dispositivo electrónico puede ser un ordenador de uso general con un procesador, memoria local, pantalla y uno o más dispositivos de entrada de ordenador tales como un teclado, un ratón y/o una palanca de control “joystick”. Alternativamente, el dispositivo electrónico puede ser un dispositivo informático especializado tal como, p. ej., un teléfono móvil. El dispositivo electrónico se comunica con uno o más programas de aplicación basados en red (p. ej., basados en internet) a través de una o más redes, tales como Internet. De manera similar al dispositivo electrónico, el programa de aplicación basado en red (p. ej., basado en internet) se puede implementar utilizando cualquier ordenador de propósito general capaz de enviar datos al dispositivo electrónico.
Cada uno de los clientes, autoridades o transmisores podrá implementarse en cualquier dispositivo electrónico. Tal dispositivo electrónico puede incluir, pero sin limitarse a, un ordenador personal, un dispositivo móvil tal como un teléfono móvil, una estación de trabajo, un sistema integrado, una consola de juegos, un televisor, un descodificador o cualquier otro dispositivo informático. Adicionalmente, un dispositivo electrónico puede incluir, pero sin limitarse a, un dispositivo que tiene un procesador y una memoria para ejecutar y almacenar instrucciones. El soporte lógico puede incluir una o más aplicaciones y un sistema operativo. El equipo puede incluir, pero sin limitarse a, un procesador, memoria y una pantalla de interfaz gráfica de usuario. El dispositivo electrónico también puede tener múltiples procesadores y múltiples componentes de memoria compartidos o separados. Por ejemplo, el dispositivo electrónico puede ser un entorno informático agrupado o una granja de servidores.
La red 116 puede ser cualquier red o combinación de redes que puedan transportar comunicación de datos, y puede denominarse en el presente documento red informática. Tal red 116 puede incluir, pero sin limitarse a, una red de área local, una red de área media y/o una red de área amplia tal como Internet. La Red 116 puede soportar protocolos y tecnología que incluyen, pero sin limitarse a, protocolos y/o servicios de la Red Mundial. Se pueden proporcionar servidores de internet intermedios, puertas de enlace u otros servidores entre los componentes del sistema 100 dependiendo de una aplicación o entorno particular.
III. Método, sistema y medio de almacenamiento para estimar la información de dosificación individualizada del paciente, la información PK individualizada del paciente y la información de la mediana de PK de FVIII del paciente
La invención también incluye un método informático para estimar la información de dosificación de una proteína quimérica de FVIII que comprende FVIII y un compañero de unión a FcRn, en donde la información de dosificación se individualiza para un paciente, comprendiendo el método: (a) recibir, mediante una aplicación informática que contiene el modelo farmacocinético poblacional (PKpob) de FVIII de acción prolongada de los Ejemplos 9 o 11 o 16, p. ej., Tablas 18, 24, 25 o 33, y, opcionalmente, un programa de estimación Bayesiano, la al menos una de información del paciente e información de resultado del tratamiento deseado, (b) calcular, mediante el sistema informático, un régimen de dosificación de la proteína quimérica FVIII para el paciente utilizando una aplicación informática, en donde la aplicación está programada para implementar (i) modelo farmacocinético poblacional (PKpob) de factor de coagulación de dos compartimentos que comprende los parámetros de aclaramiento (CL), exponente del factor de von Willebrand (VWF), V1, V2 y aclaramiento intercompartimental (Q); y (ii) un programa de estimación Bayesiano para calcular el régimen de dosificación, y (c) generar, mediante el sistema informático, la información de dosificación individualizada.
En algunas realizaciones, el método también comprende seleccionar un régimen de dosificación basado en la información de dosificación individualizada de salida de (c) y administrar el polipéptido de FVIII de acción prolongada al paciente de acuerdo con el régimen de dosificación seleccionado.
En algunas realizaciones, la información del resultado del tratamiento deseado es el aumento deseado en el nivel de actividad de FVIII en plasma después de la dosificación y la información de salida es la dosis para el tratamiento agudo.
En algunas realizaciones, la información del resultado del tratamiento deseado es el intervalo de dosificación deseado y la información de salida es la dosis para la profilaxis.
En algunas realizaciones, la información del resultado del tratamiento deseado es la dosis deseada y la información de salida es el intervalo para la profilaxis.
En algunas realizaciones (a) comprende adicionalmente recibir, mediante el sistema informático, información del paciente.
En algunas realizaciones, la información del paciente es la edad, p. ej., 12 años o más, factor de Von Willebrand, hematocrito o peso corporal. La información adicional del paciente incluye el nivel de diagnóstico (valor de referencia) de FVIII, determinaciones de PK, momento del muestreo PK, historial de dosificación si las muestras PK se tomaron de dosis múltiples, dosis real, nivel de actividad de FVIII, etc.
En algunas realizaciones, la información del resultado del tratamiento deseado es, p. ej., PK deseada o resultado del régimen deseado, p. ej., aumento deseado en el nivel de actividad de FVIII en plasma después de la dosis, intervalo de dosificación deseado y dosis deseada.
En algunas realizaciones, la información de salida es, p. ej., curva PK, parámetro PK tal como recuperación incremental (Cmax/dosis), tiempo de residencia medio, t1/2 terminal, aclaramiento, Vss, AUC/dosis, dosis y valles asociados, e intervalos y valles asociados.
Por ejemplo, para evaluar la PK de un paciente individualizado, el sistema puede recomendar que el usuario ingrese 2-3 puntos temporales de muestreo PK optimizados; en este caso, la salida del sistema puede incluir la curva PK y uno o más parámetros de PK seleccionados, p. ej., recuperación incremental (Cmax/Dosis), tiempo de residencia medio, t1/2 terminal, aclaramiento, Vss, AUG y tiempo hasta 1 o X%, etc., p. ej., Figura 14.
Como ejemplos adicionales, para seleccionar un régimen de dosificación individualizado utilizando los parámetros PK individuales de salida discutidos en el párrafo anterior, (I) la dosis seleccionada para el tratamiento agudo puede basarse en la entrada del usuario sobre el aumento deseado en el nivel de actividad de FVIII en plasma después de la dosis, (ii) la dosis seleccionada para la profilaxis puede basarse en la entrada del usuario sobre el intervalo de dosificación deseado, o (iii) el intervalo seleccionado para la profilaxis puede basarse en la entrada del usuario para la dosis deseada. En el primer caso, el sistema puede generar la dosis (UI) basándose en la recuperación incremental del paciente, p. ej., Figura 14. En el segundo caso, la salida del sistema puede ser una tabla de dosis y valles asociados, p. ej., x UI/kg, valle 1%, y UI/kg, valle 2%, etc., p. ej., Figura 15, arriba. En el tercer caso, la salida del sistema puede ser una tabla de intervalos y mínimos asociados, p. ej., x días, valle 1%, y UI/kg, valle 2%, etc., p. ej., Figura 15, abajo.
Es posible que el usuario desee utilizar el sistema sin ingresar ningún dato PK individualizado. En este caso, la dosificación se basaría en la mediana de la población en lugar de individualizarse para cada paciente en particular. P. ej., Figura 15. De esta manera, el usuario ingresa, p. ej., peso corporal y edad, e (i) el aumento deseado en el nivel de actividad de FVIII en plasma después de la dosis, (ii) el intervalo de dosis deseado para la profilaxis, o (iii) la dosis deseada para la profilaxis. En el primer caso, el sistema puede generar la dosis. En el segundo caso, el sistema puede generar la dosis y el valle asociado. P. ej., Tabla 19. En el tercer caso, el sistema puede generar el intervalo y el valle asociado. P. ej., Tabla 20.
Opcionalmente, el sistema cumple con las leyes de privacidad del paciente; en algunas realizaciones, el sistema está cifrado, p. ej., con SSL. En algunas realizaciones, la información ingresada del paciente se hace anónima.
Opcionalmente, el sistema incluye una función de ayuda al usuario.
El método puede ser llevado a cabo, p. ej., por un médico, una enfermera u otro profesional sanitario.
También se divulga un medio de almacenamiento legible por ordenador que tiene instrucciones almacenadas en el mismo que, cuando las ejecuta un procesador, hacen que el procesador realice cualquiera de los métodos anteriores.
También se divulga un sistema que comprende un procesador y una memoria, teniendo la memoria instrucciones almacenadas en ella que, cuando las ejecuta el procesador, hacen que el procesador realice cualquiera de los métodos anteriores.
El usuario del sistema o medio de almacenamiento legible por ordenador puede ser, p. ej., un médico, una enfermera u otro profesional de la salud.
Para aspectos adicionales, véanse los Ejemplos 9, 10 y 11 y las Figuras comentadas en ellos.
Opcionalmente, el sistema está basado en internet.
También se divulga, pero no forma parte de la invención, un método basado en internet para estimar una información de dosificación de FVIII de acción prolongada individualizada para un paciente, comprendiendo el método: (a) recibir, mediante uno o más dispositivos electrónicos, información de al menos uno de los pacientes e información de resultados de tratamiento deseados, (b) transmitir, mediante un dispositivo de procesamiento, al menos una de información del paciente e información de resultados de tratamiento deseados a un programa de aplicación basado en internet accesible a través de un servidor de internet, en donde la aplicación está programada para implementar un modelo farmacocinético poblacional (PKpob) de FVIII de acción prolongada, tal como el de los Ejemplos 9 o 11 o 16, p. ej., Tablas 18, 24, 25 o 33, y, opcionalmente, un programa de estimación Bayesiano, (c) recibir del servidor y programa basados en internet, información de dosificación individualizada calculada utilizando el modelo PKpob, el programa de estimación Bayesiano opcional, y la información transmitida de (b), y (d) generar, mediante uno o más dispositivos electrónicos, la información de dosificación individualizada. Opcionalmente, el método también comprende seleccionar un régimen de dosificación basado en la información de dosificación individualizada de salida de (d) y administrar el polipéptido de FVIII de acción prolongada al paciente de acuerdo con el régimen de dosificación seleccionado.
Opcionalmente, la información del paciente incluye el peso corporal. Opcionalmente, la información del resultado del tratamiento deseado es el aumento deseado en el nivel de actividad de FVIII en plasma después de la dosificación y la información de salida es la dosis para el tratamiento agudo. Opcionalmente, la información del resultado del tratamiento deseado es el intervalo de dosificación deseado y la información de salida es la dosis para la profilaxis. En algunas realizaciones, la información del resultado del tratamiento deseado es la dosis deseada y la información de salida es el intervalo para la profilaxis.
También se divulga, pero no forma parte de la invención, un método basado en internet para estimar una información de dosificación de FVIII de acción prolongada individualizada para un paciente, en donde el método comprende: (a) recibir, mediante un dispositivo de procesamiento, al menos una de información del paciente e información de resultados de tratamiento deseados mediante un programa de aplicación basado en internet accesible a través de un servidor de internet y programado para implementar un modelo farmacocinético poblacional (PKpob) de FVIII de acción prolongada y un programa de estimación Bayesiano, y la información recibida, y (c) transmitir, mediante un dispositivo de procesamiento, la información de dosificación calculada individualizada de (b) a uno o más dispositivos electrónicos para la salida de la información. Opcionalmente, el método también comprende seleccionar un régimen de dosificación basado en la información de dosificación individualizada de salida transmitida en (c) y administrar el polipéptido de FVIII de acción prolongada al paciente de acuerdo con el régimen de dosificación seleccionado.
Opcionalmente, la información del paciente incluye el peso corporal. Opcionalmente, la información del resultado del tratamiento deseado es el aumento deseado en el nivel de actividad de FVIII en plasma después de la dosificación y la información de salida es la dosis para el tratamiento agudo. Opcionalmente, la información del resultado del tratamiento deseado es el intervalo de dosificación deseado y la información de salida es la dosis para la profilaxis. Opcionalmente, la información del resultado del tratamiento deseado es la dosis deseada y la información de salida es el intervalo para la profilaxis.
También se divulga, pero no forma parte de la invención, un método basado en internet para estimar una información de dosificación de FVIII de acción prolongada individualizada para un paciente, comprendiendo el método: (a) recibir, mediante un dispositivo electrónico, al menos uno de la información del paciente y el resultado deseado del tratamiento, (b) transmitir, mediante un dispositivo de procesamiento, la información PK individual de FVIII de acción prolongada para información de resultados a un programa de aplicación basado en internet accesible a través de un servidor de internet, y programado para implementar una farmacocinética poblacional de FVIII de acción prolongada (PKpob), tal como el de los Ejemplos 9 o 11 o 16, p. ej., Tablas 18, 24, 25 o 33, y, opcionalmente, un programa de estimación Bayesiano, (c) calcular, mediante el programa basado en internet, información de dosificación de FVIII de acción prolongada individualizada utilizando el modelo PKpob, y opcionalmente un programa de estimación Bayesiano, y la información recibida, (d) transmitir, mediante un dispositivo de procesamiento, la información de dosificación calculada individualizada de (c) a uno o más uno o más dispositivos electrónicos y (e) generar, mediante uno o más dispositivos electrónicos, la información de dosificación individualizada. Opcionalmente, el método también comprende seleccionar un régimen de dosificación basado en la información de dosificación individualizada obtenida de (e) y administrar el polipéptido de FVIII de acción prolongada al paciente de acuerdo con el régimen de dosificación seleccionado. Opcionalmente, el método también comprende seleccionar un régimen de dosificación basado en la información de dosificación individualizada obtenida en (e) y administrar el polipéptido de FVIII de acción prolongada al paciente de acuerdo con el régimen de dosificación seleccionado.
Opcionalmente, la información del paciente incluye el peso corporal. En algunas realizaciones, la información del resultado del tratamiento deseado es el aumento deseado en el nivel de actividad de FVIII en plasma después de la dosificación y la información de salida es la dosis para el tratamiento agudo. Opcionalmente, la información del resultado del tratamiento deseado es el intervalo de dosificación deseado y la información de salida es la dosis para la profilaxis. Opcionalmente, la información del resultado del tratamiento deseado es la dosis deseada y la información de salida es el intervalo para la profilaxis.
También se divulga, pero no forma parte de la invención, un método basado en internet para estimar un régimen de dosificación de FVIII de acción prolongada basado en la mediana de PKpob, comprendiendo el método: (a) recibir, mediante uno o más dispositivos electrónicos, al menos una de información del paciente e información del resultado del tratamiento deseado, (b) transmitir, mediante un dispositivo de procesamiento, al menos una de información del paciente e información del resultado del tratamiento deseado a un programa de aplicación basado en internet accesible a través de un servidor de internet, en donde la aplicación está programada para implementar un modelo farmacocinético poblacional (PKpob) de FVIII de acción prolongada, tal como el de los Ejemplos 9 o 11 o 16, p. ej., Tablas 18, 24, 25 o 33, y un programa de estimación Bayesiano, (c) recibir desde el servidor y programa basados en internet, información de la mediana de dosificación PK de FVIII de acción prolongada calculada utilizando el modelo PKpob, el programa de estimación Bayesiano y la información recibida, y (d) generar, mediante uno o más dispositivos electrónicos, la información de la mediana de PK. Opcionalmente, el método también comprende seleccionar un régimen de dosificación basado en la información de la mediana de PK de salida de (e) y (f) administrar el polipéptido de FVIII de acción prolongada a un paciente de acuerdo con el régimen de dosificación seleccionado. Opcionalmente, el método también comprende seleccionar un régimen de dosificación basado en la información de dosificación individualizada obtenida en (d) y administrar el polipéptido de FVIII de acción prolongada al paciente de acuerdo con el régimen de dosificación seleccionado.
Opcionalmente, la información del paciente incluye el peso corporal. En algunas realizaciones, la información del resultado del tratamiento deseado es el aumento deseado en el nivel de actividad de FVIII en plasma después de la dosificación y la información de salida es la dosis para el tratamiento agudo. Opcionalmente, la información del resultado del tratamiento deseado es el intervalo de dosificación deseado y la información de salida es la dosis para la profilaxis. Opcionalmente, la información del resultado del tratamiento deseado es la dosis deseada y la información de salida es el intervalo para la profilaxis.
También se divulga, pero no forma parte de la invención, un método basado en internet para estimar un régimen de dosificación de FVIII de acción prolongada basado en la mediana de PKpob, que comprende: (a) recibir, mediante un dispositivo de procesamiento, al menos una de información del paciente e información de resultados del tratamiento deseado mediante un programa de aplicación basado en internet accesible a través de un servidor de internet y programado para implementar un modelo farmacocinético poblacional (PKpob) de FVIII de acción prolongada, y un programa de estimación Bayesiano, en donde la información recibida se transmite mediante uno o más dispositivos electrónicos, (b) calcular, mediante el programa basado en internet, información de dosificación individualizada de FVIII de acción prolongada utilizando el modelo PKpob, el programa de estimación Bayesiano y la información recibida, y (c) transmitir, mediante un dispositivo de procesamiento, la información de dosificación calculada individualizada de (b) a uno o más dispositivos electrónicos para la salida de la información. Opcionalmente, el método también comprende seleccionar un régimen de dosificación basado en la información de dosificación individualizada de salida transmitida en (c) y administrar el polipéptido de FVIII de acción prolongada al paciente de acuerdo con el régimen de dosificación seleccionado.
Opcionalmente, la información del resultado del tratamiento deseado es el aumento deseado en el nivel de actividad de FVIII en plasma después de la dosificación y la información de salida es la dosis para el tratamiento agudo. Opcionalmente, la información del resultado del tratamiento deseado es el intervalo de dosificación deseado y la información de salida es la dosis para la profilaxis. Opcionalmente, la información del resultado del tratamiento deseado es la dosis deseada y la información de salida es el intervalo para la profilaxis.
También se divulga, pero no forma parte de la invención, un método basado en internet para estimar la PK de FVIII de acción prolongada de un paciente individual, comprendiendo el método: (a) recibir, mediante uno o más dispositivos electrónicos, información PK de FVIII de acción prolongada individual, (b) transmitir, mediante un dispositivo de procesamiento, la información individual de PK de FVIII de acción prolongada a un programa de aplicación basado en internet accesible a través de un servidor de internet, en donde la aplicación está programada para implementar un modelo de farmacocinética poblacional de FVIII de acción prolongada (PKpob), tal como el del Ejemplo 9 u 11 o 16, p. ej., Tablas 18, 24, 25 o 33, y un programa de estimación Bayesiano, (c) recibir desde el servidor y programa basados en internet, información PK de FVIII de acción prolongada individualizada del paciente utilizando el modelo PKpob, el programa de estimación Bayesiano y la información transmitida de (b) y (d) generar, mediante uno o más dispositivos electrónicos, la información PK individualizada del paciente. Opcionalmente, la información del paciente es la edad o el peso corporal. En algunas realizaciones, el método también comprende seleccionar un régimen de dosificación basado en la información PK individualizada del paciente obtenida en (d) y administrar el polipéptido de FVIII de acción prolongada al paciente de acuerdo con el régimen de dosificación seleccionado.
También se divulga, pero no forma parte de la invención, un método basado en internet para estimar un régimen de dosificación de FVIII de acción prolongada basado en la mediana de PKpob, comprendiendo el método: (a) recibir, mediante uno o más dispositivos electrónicos, al menos una de información del paciente e información del resultado del tratamiento deseado, (b) transmitir, mediante un dispositivo de procesamiento, al menos una de información del paciente e información del resultado del tratamiento deseado a un programa de aplicación basado en internet accesible a través de un servidor de internet, en donde la aplicación está programada para implementar un modelo farmacocinético poblacional (PKpob) de FVIII de acción prolongada, tal como el de los Ejemplos 9 o 11 o 16, p. ej., Tablas 18, 24, 25 o 33, y, opcionalmente, un programa de estimación Bayesiano, (c) recibir desde servidor y programa basados en internet, información de la mediana de dosificación PK de FVIII de acción prolongada calculada utilizando el modelo PKpob, el programa de estimación Bayesiano opcional y la información recibida, y (d) generar, mediante uno o más dispositivos electrónicos, la información de la mediana de PK. Opcionalmente, el método también comprende seleccionar un régimen de dosificación basado en la información de la mediana de PK de salida de (d), y (f) administrar el polipéptido de FVIII de acción prolongada a un paciente de acuerdo con el régimen de dosificación seleccionado.
Opcionalmente, la información del resultado del tratamiento deseado es el aumento deseado en el nivel de actividad de FVIII en plasma después de la dosificación y la información de salida es la dosis para el tratamiento agudo. Opcionalmente, la información del resultado del tratamiento deseado es el intervalo de dosificación deseado y la información de salida es la dosis para la profilaxis. Opcionalmente, la información del resultado del tratamiento deseado es la dosis deseada y la información de salida es el intervalo para la profilaxis.
También se divulga, pero no forma parte de la invención, un método basado en internet para estimar la PK de FVIII de acción prolongada de un paciente individual, comprendiendo el método: (a) recibir, mediante uno o más dispositivos electrónicos, información PK de FVIII de acción prolongada individual, (b) transmitir, mediante un dispositivo de procesamiento, la información individual de PK de FVIII de acción prolongada a un programa de aplicación basado en internet accesible a través de un servidor de internet, en donde la aplicación está programada para implementar un modelo de farmacocinética poblacional de FVIII de acción prolongada (PKpob), tal como el del Ejemplo 9 u 11 o 16, p. ej., la Tablas 18, 24, 25 o 33, y, opcionalmente, un programa de estimación Bayesiano, (c) recibir desde el servidor y programa basados en internet, información PK de FVIII de acción prolongada individualizada para el paciente calculada utilizando el modelo PKpob, el programa de estimación Bayesiano opcional y la información transmitida de (b) y (d) generar, mediante uno o más dispositivos electrónicos, la información PK calculada del paciente. Opcionalmente, el método también comprende seleccionar un régimen de dosificación basado en la información PK del paciente calculada de salida de (d) y administrar el polipéptido de FVIII de acción prolongada al paciente de acuerdo con el régimen de dosificación seleccionado.
Opcionalmente, la información PK individual de FVIII de acción prolongada incluye 2-3 puntos temporales de muestreo PK. Opcionalmente, la información PK individual de FVIII de acción prolongada incluye uno o más de peso corporal del paciente, nivel de factor de diagnóstico (valor de referencia), historial de dosificación si se tomaron muestras PK de dosis múltiples, dosis real, hora real del muestreo PK, nivel de actividad del factor y peso corporal del paciente.
Opcionalmente, la PK individualizada del paciente de salida incluye una curva PK o un parámetro PK seleccionado entre recuperación incremental (Cmax/Dosis), tiempo de residencia medio, t1/2 terminal, aclaramiento, Vss y AUC/Dosis. En algunas realizaciones, la información de resultado del tratamiento deseado basada en la farmacocinética del paciente individual es el aumento deseado en el nivel de actividad de FIX en plasma después de la dosificación y la información de salida es la dosis para el tratamiento agudo.
También se divulga, pero no forma parte de la invención, un método basado en internet para estimar la PK de FVIII de acción prolongada de un paciente individual, comprendiendo el método: (a) recibir información de la PK de FVIII de acción prolongada individual mediante un programa de aplicación basado en internet accesible a través de un servidor de internet, y programado para implementar un modelo farmacocinético poblacional (PKpob) de FVIII de acción prolongada, tal como el de los Ejemplos 9 o 11 o 16, p. ej., Tablas 18, 24, 25 o 33, y, opcionalmente, un programa de estimación Bayesiano, en donde la información recibida se transmite mediante uno o más dispositivos electrónicos, (b) estimar, mediante el programa basado en internet, información individualizada de PK de FVIII de acción prolongada del paciente utilizando el modelo PKpob, el programa de estimación Bayesiano opcional y la información recibida y (c) transmitir, mediante un dispositivo de procesamiento, la información PK de FVIII de acción prolongada del paciente individualizada estimada de (b) a uno o más uno o más dispositivos electrónicos para generar la información PK individualizada del paciente. Opcionalmente, el método también comprende seleccionar un régimen de dosificación basado en la información PK del paciente transmitida en (c) y administrar el polipéptido de FVIII de acción prolongada al paciente de acuerdo con el régimen de dosificación seleccionado.
Opcionalmente, la información PK individual de FVIII de acción prolongada incluye 2-3 puntos temporales de muestreo PK. Opcionalmente, la información PK individual de FVIII de acción prolongada incluye uno o más de peso corporal del paciente, nivel de factor de diagnóstico (valor de referencia), historial de dosificación si se tomaron muestras PK de dosis múltiples, dosis real, hora real del muestreo PK, nivel de actividad del factor y peso corporal del paciente.
Opcionalmente, la PK individualizada del paciente de salida incluye una curva PK o un parámetro PK seleccionado entre recuperación incremental (Cmax/Dosis), tiempo de residencia medio, t1/2 terminal, aclaramiento, Vss y AUC/Dosis. La información del resultado del tratamiento deseado basada en la farmacocinética del paciente individual es el aumento deseado en el nivel de actividad de FVIII en plasma después de la dosificación y la información de salida es la dosis para el tratamiento agudo.
También se divulga, pero no forma parte de la invención, un método basado en internet para estimar la PK de FVIII de acción prolongada de un paciente individual, comprendiendo el método: (a) recibir, mediante uno o más dispositivos electrónicos, información PK de FVIII de acción prolongada individual, (b) transmitir, mediante un dispositivo de procesamiento, la información individual de PK de FVIII de acción prolongada a un programa de aplicación basado en internet accesible a través de un servidor de internet, y programado para implementar un modelo de farmacocinética poblacional de FVIII de acción prolongada (PKpob), tal como el del Ejemplo 9 u 11 o 16, p. ej., Tablas 18, 24, 25 o 33, y, opcionalmente, un programa de estimación Bayesiano, (c) estimar, mediante el programa basado en la internet, información PK de FVIII de acción prolongada individualizada del paciente utilizando el modelo PKpob, el programa de estimación Bayesiano opcional y la información recibida, (d) transmitir, mediante un dispositivo de procesamiento, la información PK de FVIII de acción prolongada del paciente individualizada estimada de (c) a uno o más uno o más dispositivos electrónicos, y (e) generar, mediante uno o más dispositivos electrónicos, la información PK individualizada del paciente. Opcionalmente, el método también comprende seleccionar un régimen de dosificación basado en la información PK transmitida al paciente de (d) y administrar el polipéptido de FVIII de acción prolongada al paciente de acuerdo con el régimen de dosificación seleccionado.
Opcionalmente, la información PK individual de FVIII de acción prolongada incluye 2-3 puntos temporales de muestreo PK. Opcionalmente, la información PK individual de FVIII de acción prolongada incluye uno o más de peso corporal del paciente, nivel de factor de diagnóstico (valor de referencia), historial de dosificación si se tomaron muestras PK de dosis múltiples, dosis real, hora real del muestreo PK, nivel de actividad del factor y peso corporal del paciente.
Opcionalmente, la PK individualizada del paciente de salida incluye una curva PK o un parámetro PK seleccionado entre recuperación incremental (Cmax/Dosis), tiempo de residencia medio, t1/2 terminal, aclaramiento, Vss y AUC/Dosis. Opcionalmente, la información del resultado del tratamiento deseado basada en la farmacocinética del paciente individual es el aumento deseado en el nivel de actividad de FVIII en plasma después de la dosificación y la información de salida es la dosis para el tratamiento agudo.
También se divulga, pero no forma parte de la invención, un método basado en internet para estimar la PK de FVIII de acción prolongada de un paciente individual, comprendiendo el método: (a) recibir, mediante uno o más dispositivos electrónicos, información con respecto al peso corporal individual e (i) aumento deseado del nivel de actividad del factor plasmático después de la dosis o (ii) dosis deseada o intervalo de dosis deseado, (b) transmitir, mediante un dispositivo de procesamiento, la información de (a) a un programa de aplicación basado en internet accesible a través de un servidor de internet, en donde la aplicación está programada para implementar un modelo farmacocinético poblacional (PKpob) de FVIII de acción prolongada, tal como el de los Ejemplos 9 o 11 o 16, p. ej., Tablas 18, 24, 25 o 33, y un programa de estimación Bayesiano, (c) recibir desde el servidor y programa basados en internet, información individualizada de PK de FVIII de acción prolongada del paciente calculada utilizando el modelo PKpob, el programa de estimación Bayesiano, y la información transmitida de (b), y (d) emitir, por uno o más dispositivos electrónicos, la información PK estimada del paciente. Opcionalmente, el método también comprende seleccionar un régimen de dosificación basado en la información PK estimada del paciente obtenida de (d), y administrar el polipéptido de FVIII de acción prolongada al paciente de acuerdo con el régimen seleccionado.
Opcionalmente, (a) comprende adicionalmente recibir, mediante el dispositivo electrónico, información del paciente y (b) comprende adicionalmente transmitir, mediante un dispositivo de procesamiento, la información del paciente al programa de aplicación basado en internet. Opcionalmente, (a) comprende adicionalmente recibir información, mediante el dispositivo electrónico, información relacionada con el nivel de factor de diagnóstico (valor de referencia), el historial de dosificación (si se tomaron muestras PK de dosis múltiples), la dosis real, el momento real del muestreo PK o el nivel de actividad del factor y (b) comprende adicionalmente transmitir, mediante un dispositivo de procesamiento, la información al programa de aplicación basado en internet. Opcionalmente, la PK individualizada del paciente incluye una curva PK o un parámetro PK seleccionado entre recuperación incremental (Cmax/Dosis), tiempo de residencia medio, t1/2 terminal, aclaramiento, Vss y AUC/Dosis.
También se divulga, pero no forma parte de la invención, un método basado en internet para estimar la PK de FVIII de acción prolongada de un paciente individual, que comprende: (a) recibir información sobre el peso corporal individual e (i) el aumento deseado del nivel de actividad del factor plasmático después de la dosis o (ii) dosis deseada o intervalo de dosis deseado, en donde la información recibida se transmite mediante uno o más dispositivos electrónicos, (c) estimar, mediante el programa basado en internet, información PK de FVIII de acción prolongada individualizada del paciente utilizando el modelo PKpob, el programa de estimación Bayesiano, y la información recibida, basada en la mediana de la población, y (c) transmitir, mediante un dispositivo de procesamiento, la información PK estimada del paciente de (b) a uno o más dispositivos electrónicos para la salida de la información. Opcionalmente, el método también comprende seleccionar un régimen de dosificación basado en la información PK estimada del paciente transmitida en (c), y administrar el polipéptido de FVIII de acción prolongada al paciente de acuerdo con el régimen seleccionado.
Opcionalmente, (a) comprende adicionalmente recibir, mediante el dispositivo electrónico, información adicional del paciente y (b) comprende adicionalmente transmitir, mediante un dispositivo de procesamiento, la información adicional del paciente al programa de aplicación basado en internet. Opcionalmente, (a) comprende adicionalmente recibir información, mediante el dispositivo electrónico, información relacionada con el nivel de factor de diagnóstico (valor de referencia), el historial de dosificación (si se tomaron muestras PK de dosis múltiples), la dosis real, el momento real del muestreo PK o el nivel de actividad del factor y (b) comprende adicionalmente transmitir, mediante un dispositivo de procesamiento, la información al programa de aplicación basado en internet.
También se divulga, pero no forma parte de la invención, un método basado en internet para estimar la PK de FVIII de acción prolongada de un paciente individual, comprendiendo el método: (a) recibir, mediante uno o más dispositivos electrónicos, información del paciente con respecto al peso corporal individual e (i) aumento deseado del nivel de actividad del factor plasmático después de la dosis o (ii) dosis deseada o intervalo de dosis deseado, (b) transmitir, mediante un dispositivo de procesamiento, la información de (a) a un programa de aplicación basado en internet accesible a través de un servidor de internet y programado para implementar un modelo farmacocinético poblacional (PKpob) de FVIII de acción prolongada, como el del Ejemplo 9, 11 o 16, p. ej., Tablas 18, 24, 25 o 33 y, opcionalmente, un programa de estimación Bayesiano (c) estimar, mediante el programa basado en internet, la información PK de FVIII de acción prolongada individualizada del paciente utilizando el modelo PKpob, el programa de estimación Bayesiano opcional y la información recibida, basándose en el medio poblacional, (d) transmitir, mediante un dispositivo de procesamiento, la información PK estimada del paciente de (c) a uno o más dispositivos electrónicos, y (e) emitir, mediante uno o más dispositivos electrónicos, la información PK estimada del paciente. Opcionalmente, el método también comprende seleccionar un régimen de dosificación basado en la información PK estimada del paciente de (c), y administrar el polipéptido de FVIII de acción prolongada al paciente de acuerdo con el régimen seleccionado.
Opcionalmente, un procesador (dispositivo de procesamiento) es un dispositivo electrónico. Opcionalmente, el dispositivo electrónico se selecciona entre un bolígrafo digital, un teléfono inteligente, una tableta, un asistente digital personal, un ordenador de mano, un ordenador portátil, un dispositivo de transacción de punto de venta, un escáner, una cámara y una máquina de fax.
Opcionalmente, (a) comprende adicionalmente recibir, mediante el dispositivo electrónico, información del paciente y (b) comprende adicionalmente transmitir, mediante un dispositivo de procesamiento, la información del paciente al programa de aplicación basado en internet. Opcionalmente, (a) comprende adicionalmente recibir información, mediante el dispositivo electrónico, información relacionada con el nivel de factor de diagnóstico (valor de referencia), el historial de dosificación (si se tomaron muestras PK de dosis múltiples), la dosis real, el momento real del muestreo PK o el nivel de actividad del factor y (b) comprende adicionalmente transmitir, mediante un dispositivo de procesamiento, la información al programa de aplicación basado en internet. Opcionalmente, la PK individualizada del paciente incluye una curva PK o un parámetro PK seleccionado entre recuperación incremental (Cmax/Dosis), tiempo de residencia medio, t1/2 terminal, aclaramiento, Vss y AUC/Dosis.
Opcionalmente, el dispositivo electrónico se selecciona entre un bolígrafo digital, un teléfono inteligente, una tableta, un asistente digital personal, un ordenador de mano, un ordenador portátil, un dispositivo de transacción de punto de venta, un escáner, una cámara y una máquina de fax.
El dispositivo electrónico puede ser un ordenador de uso general con un procesador, memoria local, pantalla y uno o más dispositivos de entrada de ordenador tales como un teclado, un ratón y/o una palanca de control. Alternativamente, el dispositivo electrónico puede ser un dispositivo informático especializado tal como, p. ej., un teléfono móvil. El dispositivo electrónico se comunica con uno o más programas de aplicación basados en la red (p. ej., basados en internet) a través de una o más redes, tales como Internet. De manera similar al dispositivo electrónico, el programa de aplicación basado en la red (p. ej., basado en internet) se puede implementar utilizando cualquier ordenador de propósito general capaz de enviar datos al dispositivo electrónico.
Cada uno de los clientes, autoridades o transmisores podrá implementarse en cualquier dispositivo electrónico. Tal dispositivo electrónico puede incluir, pero sin limitarse a, un ordenador personal, un dispositivo móvil tal como un teléfono móvil, una estación de trabajo, un sistema integrado, una consola de juegos, un televisor, un descodificador o cualquier otro dispositivo informático. Además, un dispositivo electrónico puede incluir, pero sin limitarse a, un dispositivo que tiene un procesador y una memoria para ejecutar y almacenar instrucciones. El soporte lógico puede incluir una o más aplicaciones y un sistema operativo. El equipo puede incluir, pero sin limitarse a, un procesador, memoria y una pantalla de interfaz gráfica de usuario. El dispositivo electrónico también puede tener múltiples procesadores y múltiples componentes de memoria compartidos o separados. Por ejemplo, el dispositivo electrónico puede ser un entorno informático agrupado o una granja de servidores.
La red 116 puede ser cualquier red o combinación de redes que puedan transportar comunicación de datos, y puede denominarse en el presente documento red informática. Tal red 116 puede incluir, pero sin limitarse a, una red de área local, una red de área media y/o una red de área amplia tal como Internet. La Red 116 puede soportar protocolos y tecnología que incluyen, pero sin limitarse a, protocolos y/o servicios de la Red Mundial. Se pueden proporcionar servidores de internet intermedios, puertas de enlace u otros servidores entre los componentes del sistema 100 dependiendo de una aplicación o entorno particulares.
Opcionalmente, la aplicación basada en internet permite actualizar simultáneamente el modelo PKpob basándose en la información farmacocinética del factor de coagulación individual. En otra realización, la aplicación basada en internet actualiza continuamente el modelo PKpob basándose en información farmacocinética del factor de coagulación recién ingresada. Al actualizar simultáneamente el modelo PKpob basándose en la información farmacocinética del factor de coagulación individual y/o al actualizar continuamente el modelo PKpob, el usuario de la aplicación puede tener acceso al modelo PKpob más actualizado, obteniendo así la información de dosificación más precisa del sistema de aplicación basado en internet. Además, la aplicación basada en internet permite al usuario agrupar una gran cantidad de información rápidamente y utilizar la información para calcular la información de dosificación del sujeto. Este tipo de agrupamiento y análisis de una gran cantidad de información de forma rápida y eficiente para el siguiente usuario no está disponible de forma rutinaria ni mediante manipulación manual.
IV. Entornos informáticos ilustrativos para FVIII y FIX
Se pueden implementar varias técnicas de modelado, cálculos de dosis y estimaciones descritas en el presente documento mediante soporte lógico, soporte lógico inalterable, equipo o una combinación de los mismos. La Figura 17 ilustra un sistema informático ilustrativo 1900 en el que partes o porciones del mismo se pueden implementar como código legible por ordenador. Opcionalmente, para el polipéptido de FIX de acción prolongada, el modelado de los Ejemplos 5 y 7, y/o la simulación de tratamiento del paciente del Ejemplo 6 se puede implementar en el sistema 1900. Opcionalmente, para el polipéptido de FVIII de acción prolongada, el modelado de los Ejemplos 9 y 11, y/o la simulación de tratamiento del paciente del Ejemplo 10 se pueden implementar en el sistema 1900.
El sistema informático 1900 incluye uno o más procesadores, tales como el procesador 1904. El procesador 1904 está conectado a una infraestructura de comunicación 1906 (p. ej., un bus o red).
El sistema informático 1900 también incluye una memoria principal 1908, preferiblemente memoria de acceso aleatorio (RAM), y también puede incluir una memoria secundaria 1910. De acuerdo con las implementaciones, los datos de la interfaz de usuario pueden almacenarse, por ejemplo y sin limitación, en la memoria principal 1908. La memoria principal 1908 puede incluir, p. ej., caché y/o RAM estática y/o dinámica. La memoria secundaria 1910 puede incluir, p. ej., una unidad de disco duro y/o una unidad de almacenamiento extraíble. La unidad de almacenamiento extraíble 1914 puede incluir una unidad de disquete, una unidad de cinta magnética, una unidad de disco óptico, una memoria flash o similares. La unidad de almacenamiento extraíble 1914 lee y/o escribe en la unidad de almacenamiento extraíble 1916 de una manera bien conocida. La unidad de almacenamiento extraíble 1916 puede incluir un disquete, cinta magnética, disco óptico, etc. que es leído y escrito por la unidad de almacenamiento extraíble 1914. Como apreciarán los expertos en las técnicas pertinentes, la unidad de almacenamiento extraíble 1916 incluye un medio de almacenamiento legible por ordenador que tiene almacenados soporte lógico y/o datos informáticos.
El sistema informático 1900 también puede incluir una interfaz de visualización 1902. La interfaz de visualización 1902 puede adaptarse para comunicarse con la unidad de visualización 1930. La unidad de visualización 1930 puede incluir un monitor de ordenador o medios similares para visualizar gráficos, texto y otros datos recibidos desde la memoria principal 1908 a través de infraestructura de comunicación 1906. En implementaciones alternativas, la memoria secundaria 1910 puede incluir otros medios similares para permitir que se carguen programas informáticos u otras instrucciones en el sistema informático 1900. Tales medios pueden incluir, p. ej., una unidad de almacenamiento extraíble 1922 y una interfaz 1920. Los ejemplos de dichos medios pueden incluir un cartucho de programa y una interfaz de cartucho (como la que se encuentra en los dispositivos de videojuegos), un chip de memoria extraíble (tal como una EPROM o PROM) y un zócalo asociado, y otras unidades de almacenamiento extraíbles 1922 e interfaces 1920 que permiten soporte lógico y datos a transferir desde la unidad de almacenamiento extraíble 1922 al sistema informático 1900.
El sistema informático 1900 también puede incluir una interfaz de comunicaciones 1924. La interfaz de comunicaciones 1924 permite que se transfieran soporte lógico y datos entre el sistema informático 1900 y los dispositivos externos. La interfaz de comunicaciones 1924 puede incluir un módem, una interfaz de red (tal como una tarjeta Ethernet), un puerto de comunicaciones, una ranura y tarjeta PCMCIA, o similares. El soporte lógico y los datos transferidos a través de la interfaz de comunicaciones 1924 están en forma de señales que pueden ser señales electrónicas, electromagnéticas, ópticas u otras señales capaces de ser recibidas por la interfaz de comunicaciones 1924. Estas señales se proporcionan a la cara de entrada de comunicaciones 1924 a través de una ruta de comunicaciones 1926. La ruta de comunicaciones 1926 transporta señales y puede implementarse utilizando alambre o cable, fibra óptica, una línea telefónica, un enlace de teléfono celular, un enlace de RF u otros canales de comunicaciones.
En este documento, el término "medio de almacenamiento legible por ordenador" se utiliza para referirse generalmente a medios de almacenamiento no transitorios tales como una unidad de almacenamiento extraíble 1916, una unidad de almacenamiento extraíble 1922 y un disco duro instalado en la unidad de disco duro 1912. El medio de almacenamiento legible por ordenador también puede referirse a una o más memorias, tales como la memoria principal 1908 y la memoria secundaria 1910, que pueden ser semiconductores de memoria (p. ej., DRAM, etc.). Estos productos de programas informáticos son medios para proporcionar soporte lógico al sistema informático 1900.
Los programas informáticos (también llamados lógica de control informático) se almacenan en la memoria principal 1908 y/o en la memoria secundaria 1910. Los programas informáticos también pueden recibirse a través de la interfaz de comunicaciones 1924 y almacenarse en la memoria principal 1908 y/o en la memoria secundaria 1910. Tales programas informáticos, cuando se ejecutan, permiten que el sistema informático 1900 implemente las funciones y programas como se analiza en el presente documento. En particular, los programas informáticos, cuando se ejecutan, permiten al procesador 1904 implementar procedimientos de la presente divulgación, tales como ciertos métodos discutidos anteriormente. En consecuencia, tales programas informáticos representan controladores del sistema informático 1900. Cuando las realizaciones utilizan soporte lógico, el soporte lógico puede almacenarse en un producto de programa informático y cargarse en el sistema informático 1900 utilizando una unidad de almacenamiento extraíble 1914, una interfaz 1920 o un disco duro 1912.
También se describen, pero no forman parte de la invención, productos de programas informáticos que comprenden soporte lógico almacenado en cualquier medio legible por ordenador. Tal soporte lógico, cuando se ejecuta en uno o más dispositivos de procesamiento de datos, hace que uno o más dispositivos de procesamiento de datos funcionen como se describe en el presente documento. Opcionalmente se puede emplear cualquier medio utilizable o legible por ordenador. Los ejemplos de medios de almacenamiento legibles por ordenador incluyen, pero sin limitarse a, dispositivos de almacenamiento primarios no transitorios (p. ej., cualquier tipo de memoria de acceso aleatorio) y dispositivos de almacenamiento secundarios no transitorios (p. ej., discos duros, disquetes, CD ROM, Discos ZIP, cintas, dispositivos de almacenamiento magnético y dispositivos de almacenamiento óptico, MEMS, dispositivo de almacenamiento nanotecnológico, etc.). Otros medios legibles por ordenador incluyen medios de comunicación (p. ej., redes de comunicaciones cableadas e inalámbricas, redes de área local, redes de área amplia, intranets, etc.),
La Figura 45 ilustra un ejemplo de un sistema 2000 basado en red para un polipéptido de FIX de acción prolongada o un polipéptido de FVIII de acción prolongada, en donde las realizaciones, o partes de las mismas, pueden implementarse como código legible por ordenador. Opcionalmente, para el polipéptido de FIX de acción prolongada, el modelado de los Ejemplos 5 y 7, y/o la simulación de tratamiento del paciente del Ejemplo 6 se pueden implementar en el sistema 2000. Opcionalmente, para el polipéptido de FVIII de acción prolongada, el modelado de los Ejemplos 9 y 11, y/o la simulación de tratamiento de pacientes del Ejemplo 10 se pueden implementar en el sistema 2000.
El sistema basado en la red 2000 incluye la red 2004 que puede ser cualquier red o combinación de redes que puedan transportar comunicación de datos, y puede denominarse en el presente documento red informática. Tal red 2004 puede incluir, pero sin limitarse a, una red de área local, una red de área media y/o una red de área amplia tal como Internet. La red 2004 puede admitir protocolos y tecnología, incluidos, pero sin limitarse a, protocolos y/o servicios de la Red Mundial. Se pueden proporcionar servidores de internet intermedios, puertas de enlace u otros servidores entre los componentes del sistema 2000 dependiendo de una aplicación o entorno particulares.
La Figura 45 muestra un diagrama de bloques de un sistema 2000 basado en red ilustrativo para obtener información de dosificación individualizada estimada del paciente, información PK individualizada del paciente e información PK media del paciente. El sistema 2000 incluye un dispositivo electrónico 2008 que puede comunicarse a través de la red 2004. El dispositivo electrónico 2008 incluye un motor transmisor 2012 y un motor receptor 2016. El motor transmisor 2012 puede transmitir mensajes a través de la red 2004. Por ejemplo, el motor transmisor 2012 puede transmitir información asociada con información de dosificación individualizada para un paciente. El motor receptor 2016 puede recibir mensajes a través de la red 2004 (p. ej., desde el servidor 2020). Por ejemplo, el motor receptor 2016 puede recibir una respuesta asociada con información de dosificación calculada individualizada transmitida a través de la red 2004 por el servidor 2020.
El dispositivo electrónico 2008 puede incluir el sistema informático 1900 y puede incluir, pero sin limitarse a, un ordenador personal, un dispositivo móvil tal como un teléfono móvil, una estación de trabajo, un sistema integrado, una consola de juegos, un televisor, un descodificador o cualquier otro dispositivo informático. Adicionalmente, el dispositivo electrónico 2008 puede incluir, pero sin limitarse a, un dispositivo que tiene un procesador y una memoria 2017 para ejecutar y almacenar instrucciones.
El servidor 2020 está basado en internet o es fijo (físico) e incluye un motor de recepción 2026 y una interfaz de comunicaciones 2028. El motor de recepción 2026 puede recibir mensajes a través de la red 2004 (p. ej., desde el dispositivo electrónico 2008) y comunicar el mensaje recibido al programa de aplicación 2032. Opcionalmente, el programa de aplicación 2032 puede estar basado en internet o en ordenador y está programado para implementar un modelo farmacocinético poblacional (PKpob) de FIX de acción prolongada tal como el de los Ejemplos 5 o 7 y, opcionalmente, un programa de estimación Bayesiano. Opcionalmente, el programa de aplicación 2032 está basado en internet o en ordenador y está programado para implementar un modelo farmacocinético poblacional (PKpob) de FVIII de acción prolongada tal como el del Ejemplo 9 u 11 o 16 y, opcionalmente, un programa de estimación Bayesiano. La salida del programa de aplicación 2032 puede comunicarse mediante la interfaz de comunicaciones 2028 a través de la red 2004. Por ejemplo, el motor de transmisión 2030 puede transmitir información de salida asociada con información de dosificación individualizada para un paciente a través de la red 2004 al dispositivo electrónico 2008.
V. Administración del polipéptido de FIX de acción prolongada
También se divulga, pero no forma parte de la invención, la administración de una dosis de un polipéptido de FIX de acción prolongada a un sujeto humano que lo necesita a un intervalo de dosificación, en donde la dosis y/o los intervalos de dosificación se identifican mediante el programa basado en internet o informático. La administración del polipéptido de FIX de acción prolongada es una terapia de reemplazo mediante la adición de un FIX recombinante a un sujeto con deficiencia de FIX. La administración del polipéptido de FIX de acción prolongada puede reducir o prevenir una serie de sangrados o episodios de sangrado en el sujeto.
El objeto de los métodos de la invención incluye aquellos que necesitan control o prevención de sangrado o episodios de sangrado. El sujeto puede estar sangrando en el momento de la administración o se espera que esté sangrando, o pueda ser susceptible de sangrar en hemorragia menor, hemartrosis, hemorragia muscular superficial, hemorragia de tejidos blandos, hemorragia moderada, hemorragia intramuscular o de tejidos blandos con disección, hemorragia de membrana mucosa, hematuria, hemorragia mayor, hemorragia de la faringe, hemorragia de la retrofaringe, hemorragia retroperitoneal, hemorragia del sistema nervioso central, hematomas, cortes, rasponazos, hemorragia de las articulaciones, sangrado nasal, sangrado bucal, sangrado de las encías, sangrado intracraneal, sangrado intraperitoneal, hemorragia espontánea menor, sangrado después de un traumatismo mayor, hematomas moderados en la piel o hemorragia espontánea en las articulaciones, músculos, órganos internos o el cerebro. Tales objetos también incluyen aquellos que necesitan tratamiento perioperatorio, como el tratamiento de sangrados asociados con cirugía o extracción dental. En una realización, el sujeto necesita profilaxis de uno o más episodios de sangrado. En otra realización, el sujeto necesita profilaxis de intervalo individualizada. En otras realizaciones, el sujeto necesita tratamiento a demanda de uno o más episodios de sangrado. En otras realizaciones más, el sujeto necesita tratamiento perioperatorio de uno o más episodios de sangrado.
La presente invención también identifica la cantidad de dosificación adecuada y el intervalo de dosificación que pueden tratar o prevenir uno o más episodios de sangrado. La administración de la cantidad de dosificación apropiada para el intervalo de dosificación puede alcanzar un nivel valle en plasma de una actividad de FIX de al menos aproximadamente 1 UI/dl o superior a 1 UI/dl durante el intervalo en un sujeto al que se le administra un polipéptido de FIX de acción prolongada. Opcionalmente, una cantidad de dosificación (o rangos de la cantidad de dosificación) y un intervalo de dosificación (o rangos del intervalo de dosificación) que pueden mantener un nivel valle en plasma de una actividad de FIX incluyen al menos aproximadamente 1 UI/dl (1%) o más de 1 UI/dl (1%), al menos aproximadamente 2 UI/dl (2%) o más de 2 UI/dl (2%), al menos aproximadamente 3 UI/dl (3%) o más de 3 UI/dl (3%), al menos aproximadamente 4 UI/dl (4%) o más de 4 UI/dl (4%), o al menos aproximadamente 5 UI/dl (5%) o más de 5 UI/dl (5%) durante todo el intervalo. Opcionalmente, una cantidad de dosificación (o rangos de la cantidad de dosificación) y un intervalo de dosificación (o rangos del intervalo de dosificación) que reducen o disminuyen la frecuencia de hemorragia o trastorno de sangrado. Opcionalmente, la cantidad de dosificación (o rangos de la cantidad de dosificación) y el intervalo de dosificación (o rangos del intervalo de dosificación) de un polipéptido de FIX de acción prolongada detienen el sangrado o los episodios de sangrado continuos y no controlables en un sujeto al que se le administra la cantidad de dosificación durante el intervalo de dosificación. Opcionalmente, la cantidad de dosificación (o rangos de la cantidad de dosificación) y el intervalo de dosificación (o rangos del intervalo de dosificación) de un polipéptido de FIX de acción prolongada previenen sangrados o episodios de sangrado espontáneos en un sujeto susceptible a tales sangrados o episodios de sangrado espontáneos. Se describen diversas cantidades de dosificación e intervalos de dosificación en la Solicitud Internacional. Núm. PCT/US2011/043569 presentada el 11 de julio de 2011 y publicada como documento WO 2012/006624 el 12 de enero de 2012.
Las dosis que se pueden utilizar en los métodos de la invención son de aproximadamente 10 UI/kg a aproximadamente 200 UI/kg, de aproximadamente 10 UI/kg a aproximadamente 180 UI/kg, o de aproximadamente 25 UI/kg a aproximadamente 200 UI/kg. Opcionalmente, la dosis de un polipéptido de FIX de acción prolongada es de aproximadamente 10 UI/kg a aproximadamente 50 UI/kg, de aproximadamente 10 UI/kg a aproximadamente 100 UI/kg, de aproximadamente 25 UI/kg a aproximadamente 75 UI/kg, de aproximadamente 25 UI/kg a aproximadamente 100 UI/kg, de aproximadamente 25 UI/kg a aproximadamente 125 UI/kg, de aproximadamente 25 UI/kg a aproximadamente 150 UI/kg, de aproximadamente 25 UI/kg a aproximadamente 50 UI/kg, de aproximadamente 50 UI/kg a aproximadamente 100 UI/kg, de aproximadamente 50 UI/kg a aproximadamente 150 UI/kg, de aproximadamente 100 UI/kg a aproximadamente 150 UI/kg, de aproximadamente 150 UI/kg a aproximadamente 200 UI/kg, o cualquier combinación de las mismas.
El intervalo de dosificación puede, alternativamente, ser un intervalo individualizado que se determina para cada sujeto basándose en los datos farmacocinéticos de la población u otra información sobre ese sujeto. La combinación individualizada de dosis/intervalo de dosificación puede ser la misma que la de los regímenes de intervalo fijo de los párrafos anteriores, o puede diferir. El régimen puede inicialmente ser de un intervalo de dosificación fijo y después puede cambiar a un intervalo de dosificación individualizado.
Opcionalmente, una dosis de un polipéptido de FIX de acción prolongada es una cantidad suficiente para la profilaxis de intervalos individualizado de un episodio de sangrado. En un ejemplo, el intervalo individualizado es cada nueve días, cada 10 días, cada 11 días, cada 12 días, cada 13 días, cada 14 días, cada 15 días, cada 16 días, cada 17 días, cada 18 días, cada 19 días o dos veces al mes.
Opcionalmente, una dosis de un polipéptido de FIX de acción prolongada es suficiente para el tratamiento a demanda de uno o más episodios de sangrado. Las dosis para el tratamiento a demanda pueden variar dependiendo de diversos factores, p. ej., la actividad de FIX inicial del sujeto, el peso corporal del sujeto, la probabilidad del sujeto de experimentar un episodio de sangrado, etc. En un ejemplo, las dosis para el tratamiento a demanda pueden ser de aproximadamente 10 a aproximadamente 50, de aproximadamente 15 a aproximadamente 100, de aproximadamente 20 a aproximadamente 100, de aproximadamente 20 a aproximadamente 50, de aproximadamente 50 a aproximadamente 100, aproximadamente 10, aproximadamente 20, aproximadamente 40, aproximadamente 50 y aproximadamente 100 UI/kg.
Opcionalmente, una combinación de cantidad de dosificación e intervalo de dosificación para un sujeto es 20 UI/kg una vez por semana, 40 UI/kg una vez por semana, 50 UI/kg una vez por semana, 100 UI/kg cada 10 días y 100 UI/kg cada dos semanas (o dos veces al mes). Opcionalmente, la frecuencia de dosificación para un polipéptido de FIX de acción prolongada es aproximadamente cada dos semanas o dos veces al mes. Opcionalmente, la frecuencia de dosificación es cada 7 días para 25-50 UI/kg, cada 10-13 días para 50-100 UI/kg, o cada 14 días para 100-150 UI/kg. El intervalo (o frecuencia) y la dosis se determinan de manera que la combinación de intervalo (o frecuencia) y dosis dará como resultado un nivel valle de al menos aproximadamente 1-5 o al menos aproximadamente 1-3, o al menos aproximadamente 1, al menos aproximadamente 2, al menos aproximadamente 3 UI/dl de actividad de FIX en el sujeto.
Opcionalmente, mediante los presentes métodos se controla una tasa anualizada de sangrado (TAS) de un episodio de sangrado. Por ejemplo, la cantidad de dosificación y el intervalo de dosificación se pueden administrar para reducir o disminuir una tasa anualizada de sangrado hasta un cierto nivel. Opcionalmente, la administración de un polipéptido de FIX de acción prolongada a una dosis y un intervalo de dosificación para la profilaxis de un episodio de sangrado da como resultado una tasa de hemorragia anual de menos de 2, menos de 2,5, menos de 3, menos de 3,5, menos de 4, menos de 4,5, menos de 5, menos de 5,5, menos de 6, menos de 6,5, menos de 7, menos de 7,5, menos de 8, menos de 8,5, menos de 9, menos de 9,5 o menos de 10. Por ejemplo, la TAS de profilaxis semanal de un episodio de sangrado puede ser 2,95.
El polipéptido de FIX de acción prolongada de la invención puede proporcionar una semivida, p. ej., T</ beta>(actividad) o T'</2 beta>(antígeno), que es más larga que la de FIX de tipo salvaje (p. ej., un polipéptido que consiste en los aminoácidos 1 a 415 de SEQ ID NO: 2; BENEFIX<®>; o pdFIX). En una realización, una T</ beta>(actividad) de un polipéptido de FIX de acción prolongada es al menos aproximadamente 40 horas, al menos aproximadamente 45 horas, al menos aproximadamente 50 horas, al menos aproximadamente 55 horas, al menos aproximadamente 60 horas, al menos aproximadamente 65 horas, al menos aproximadamente 70 horas, al menos aproximadamente 75 horas, al menos aproximadamente 80 horas, al menos aproximadamente 85 horas, al menos aproximadamente 90 horas, al menos aproximadamente 95 horas, al menos aproximadamente 100 horas, al menos aproximadamente 105 horas, al menos aproximadamente 110 horas, al menos aproximadamente 115, al menos aproximadamente 120, al menos aproximadamente 125, al menos aproximadamente 130, al menos aproximadamente 135, al menos aproximadamente 140, al menos aproximadamente 145, al menos aproximadamente 150, al menos aproximadamente 155, al menos aproximadamente 160, al menos aproximadamente 165, al menos aproximadamente 170, al menos aproximadamente 175, al menos aproximadamente 180, al menos aproximadamente 185, al menos aproximadamente 190 o al menos aproximadamente 193 horas.
En algunas realizaciones, el T<y beta>(actividad) de un polipéptido de FIX de acción prolongada se expresa como una media. Por ejemplo, la media del T<y beta>(actividad) de un polipéptido de FIX de acción prolongada es al menos aproximadamente 76 horas, al menos aproximadamente 77 horas, al menos aproximadamente 78 horas, al menos aproximadamente 79 horas, al menos aproximadamente 80 horas, al menos aproximadamente 81 horas, al menos aproximadamente 82 horas, al menos aproximadamente 83 horas, al menos aproximadamente 84 horas, al menos aproximadamente 85 horas, al menos aproximadamente 86 horas, al menos aproximadamente 87 horas, al menos aproximadamente 88 horas, al menos aproximadamente 89 horas, al menos aproximadamente 90 horas, al menos aproximadamente 91 horas, o al menos aproximadamente 92 horas. En una realización específica, la media del T<y2 beta>(actividad) de un polipéptido de FIX de acción prolongada es 82 horas.
En otras realizaciones, el T<y beta>(actividad) de un polipéptido de FIX de acción prolongada se muestra como comparación con un T<y beta>(actividad) de FIX maduro de tipo salvaje. En un ejemplo, la media del T<y beta>(actividad) es al menos aproximadamente 2,0 veces mayor que el de FIX maduro de tipo salvaje (un polipéptido que consiste en los aminoácidos 1 a 415 de SEQ ID NO: 2, BENEFIX<®>, o pdFIX). En otro ejemplo, la media del T<y beta>(actividad) es al menos aproximadamente 2,0 veces, al menos aproximadamente 2,1 veces, al menos aproximadamente 2,2 veces, al menos aproximadamente 2,3 veces, al menos aproximadamente 2,4 veces, al menos aproximadamente 2,5 veces, al menos aproximadamente 2,6 veces, al menos aproximadamente 2,7 veces, al menos aproximadamente 2,8 veces, al menos aproximadamente 2,9 veces, al menos aproximadamente 3,0 veces, al menos aproximadamente 3,1 veces o al menos aproximadamente 3,2 veces mayor que el de FIX maduro de tipo salvaje (un polipéptido que consiste en los aminoácidos 1 a 415 de SEQ ID NO: 2, BENEFIX<®>, o pdFIX).
Opcionalmente, se mide una actividad de FIX de referencia de un sujeto antes de la administración inicial de un polipéptido de FIX de acción prolongada. La medición de una actividad de FIX de referencia puede emplear cualquier ensayo de coagulación conocido en la técnica, p. ej., ensayo de aPTT de una etapa, ensayo cromogénico de dos etapas, ROTEM, TGA, etc.
Opcionalmente, se mide en el sujeto el T<y beta>(actividad) o T<y beta>(antígeno) del polipéptido de FIX de acción prolongada después de la administración de un polipéptido de FIX de acción prolongada.
Polipéptido de FIX de acción prolongada
Un polipéptido de FIX de acción prolongada útil para la invención es un polipéptido quimérico que comprende un polipéptido de FIX y una segunda porción. En ciertas realizaciones, el FIX de acción prolongada es una proteína de fusión que comprende una única molécula de FIX de coagulación recombinante humano (rFIX) conectada covalentemente al dominio Fc dimérico de la inmunoglobulina G1 (IgG1) sin secuencia intermedia. El polipéptido de FIX de la invención comprende un polipéptido de Factor IX funcional en su función normal en la coagulación, a menos que se especifique lo contrario. Por tanto, el polipéptido de FIX incluye polipéptidos variantes que son funcionales y los polinucleótidos que codifican dichos polipéptidos variantes funcionales. En una realización, los polipéptidos de FIX son los polipéptidos de FIX humano, bovino, porcino, canino, felino y murino. Se conocen las secuencias polipeptídicas y polinucleotídicas de longitud completa de FIX, al igual que muchas variantes funcionales, p. ej., fragmentos, mutantes y versiones modificadas. Los polipéptidos de FIX incluyen FIX de longitud completa, FIX de longitud completa menos Met en el extremo N, FIX de longitud completa menos la secuencia señal, FIX maduro (menos la secuencia señal y el propéptido) y FIX maduro con un Met adicional en el extremo N-terminal. El FIX se puede preparar por medios recombinantes ("Factor IX recombinante" o "rFIX"), es decir, no se produce de forma natural ni se obtiene a partir de plasma.
Se conocen muchas variantes funcionales de FIX. La publicación internacional número WO 02/040544 A3, divulga mutantes que exhiben una mayor resistencia a la inhibición por heparina en la página 4, líneas 9-30 y en la página 15, líneas 6-31. La publicación internacional número WO 03/020764 A2, describe mutantes de FIX con inmunogenicidad de células T reducida en las Tablas 2 y 3 (en las páginas 14-24) y en la página 12, líneas 1-27. La publicación internacional número WO 2007/149406 A2, describe moléculas de FIX mutantes funcionales que exhiben una mayor estabilidad de la proteína, una mayor semivida in vivo e in vitro y una mayor resistencia a las proteasas en la página 4, línea 1 a la página 19, línea 11. El documento WO 2007/149406 A2 también describe moléculas de FIX quiméricas y otras variantes en la página 19, línea 12 a la página 20, línea 9. La publicación internacional número WO 08/118507 A2, describe mutantes de FIX que exhiben una mayor actividad de coagulación en la página 5, línea 14 a la página 6, línea 5. La publicación internacional número WO 09/051717 A2, describe mutantes de FIX que tienen un mayor número de sitios de glicosilación conectados por N y/u O, lo que da como resultado mayor semivida y/o recuperación en la página 9, línea 11 a la página 20, línea 2. La publicación internacional número WO 09/137254 A2, también describe mutantes del Factor IX con mayor número de sitios de glicosilación en la página 2, párrafo [006] a la página 5, párrafo [011] y página 16, párrafo [044] a la página 24, párrafo [057]. La publicación internacional número WO 09/130198 A2, describe moléculas de FIX mutantes funcionales que tienen un mayor número de sitios de glicosilación, lo que da como resultado una mayor semivida, en la página 4, línea 26 a la página 12, línea 6. La publicación internacional número WO 09/140015 A2, describe mutantes de FIX funcionales que tienen un mayor número de restos de Cys, que se pueden utilizar para la conjugación de polímeros (p. ej., PEG), en la página 11, párrafo [0043] a la página 13, párrafo [0053]. También se hace referencia a los polipéptidos de FIX descritos en la Solicitud Internacional Núm. PCT/US2011/043569 presentada el 11 de julio de 2011 y publicada como documento WO 2012/006624 el 12 de febrero de 2012.
Además, se han identificado cientos de mutaciones no funcionales en FIX en sujetos con hemofilia, muchas de las cuales se describen en la Tabla 5, en las páginas 11-14 de la publicación internacional número WO 09/137254 A2. Tales mutaciones no funcionales no están incluidas en la invención, pero proporcionan orientación adicional sobre qué mutaciones tienen más o menos probabilidad de dar como resultado un polipéptido de FIX funcional.
En una realización, el Factor IX (o porción del Factor IX de un polipéptido quimérico) puede ser al menos 70%, al menos 80%, al menos 85%, al menos 90%, al menos 95%, al menos 96%, al menos 90%, al menos 95%, al menos 96%. al menos 97%, al menos 98%, al menos 99% o 100% idéntico a una secuencia de aminoácidos de FIX mostrada en la Tabla 34A sin una secuencia señal y secuencia propéptido (aminoácidos 1 a 415 de SEQ ID NO: 2), o alternativamente, con una secuencia propeptídica, o con una secuencia propeptídica y señal (FIX de longitud completa).
Un polipéptido de FIX de acción prolongada puede ser un polipéptido de FIX híbrido. Polipéptido FIX híbrido significa una combinación de un polipéptido quimérico de FIX con un segundo polipéptido. El polipéptido quimérico y el segundo polipéptido en un híbrido pueden asociarse entre sí mediante interacciones proteína-proteína no covalentes, tales como interacciones carga-carga o hidrófobas. El polipéptido quimérico y el segundo polipéptido en un híbrido pueden asociarse entre sí mediante enlaces covalentes tales como enlaces disulfuro; El péptido quimérico y el segundo péptido pueden asociarse entre sí mediante más de un tipo de enlace, tal como enlaces no covalentes y disulfuro. Los híbridos se describen en el documento WO 2004/101740, el documento WO 2005/001025, la Patente de Estados Unidos núm. 7.404.956, la Patente de Estados Unidos núm. 7.348.004, y el documento WO 2006/074199. El segundo polipéptido puede ser una segunda copia del mismo polipéptido quimérico o puede ser un polipéptido quimérico no idéntico. En otras realizaciones, el segundo polipéptido es un polipéptido que comprende una BP a FcRn, p. ej., Fc. En algunas realizaciones, el polipéptido quimérico es un Factor IX-BP de FcRn, p. ej., polipéptido quimérico de Factor IX-Fc, y el segundo polipéptido consiste esencialmente en Fc. Véase, p. ej., la Tabla 34 (SEQ ID NO: 2 y 4). Véase, p. ej., el documento US 7404956.
VI. Administración del polipéptido de FVIII de acción prolongada
También se describe, pero no forma parte de la presente invención, la administración de una dosis de un polipéptido de FVIII de acción prolongada a un sujeto humano que lo necesita a un intervalo de dosificación, en donde la dosis y/o el intervalo de dosificación se identifican mediante el programa basado en la red o informático. La administración del polipéptido de FVIII de acción prolongada es una terapia de reemplazo mediante la adición de un FVIII recombinante a un sujeto con deficiencia de FVIII. La administración del polipéptido de FVIII de acción prolongada puede reducir o prevenir una serie de hemorragias o episodios de sangrado en el sujeto.
El tratamiento de la hemofilia A es una terapia de reemplazo cuyo objetivo es restaurar la actividad del FVIII entre 1 y 5% de los niveles normales para prevenir el sangrado espontáneo (Mannucci, P.M. et al., N. Engl. J, Med. 344:1773-9 (2001)).
El polipéptido de FVIII de acción prolongada se administra opcionalmente a un intervalo de dosificación de tres días o más. Opcionalmente, la dosis eficaz está entre aproximadamente 20 UI/kg y aproximadamente 90 UI/kg. En otras realizaciones, la dosis eficaz es 20-30 UI/kg, 30-40 UI/kg, 40-50 UI/kg, 50-60 UI/kg, 60-70 UI/kg, 70-80 UI/kg, o 80-90 UI/kg.
Opcionalmente, la administración de un polipéptido de FVIII de acción prolongada es para profilaxis individualizada (adaptada) y da como resultado una TAS de menos de aproximadamente 5,5, menos de aproximadamente 5,4, menos de aproximadamente 5,3, menos de aproximadamente 5,2, menos de aproximadamente 5,1, menos de aproximadamente 5,0, menos de aproximadamente 4,9, menos de aproximadamente 4,8, menos de aproximadamente 4,7, menos de aproximadamente 4,6 o menos de aproximadamente 4,5.
Opcionalmente, la administración de un polipéptido de FVIII de acción prolongada es para profilaxis semanal y da como resultado una TAS de menos de aproximadamente 9,0, menos de aproximadamente 8,9, menos de aproximadamente 8,8, menos de aproximadamente 8,7, menos de aproximadamente 8,6, menos de aproximadamente 8,5, o menos de aproximadamente 8,4.
Opcionalmente, la administración de un polipéptido de FVIII de acción prolongada es para tratamiento episódico o a demanda y da como resultado una TAS de menos de aproximadamente 55, menos de aproximadamente 54, menos de aproximadamente 53, menos de aproximadamente 52, menos de aproximadamente 51, menos de aproximadamente 50, menos de aproximadamente 49, menos de aproximadamente 48 o menos de aproximadamente 47.
Opcionalmente, la dosis eficaz para profilaxis individualizada, profilaxis semanal o tratamiento episódico es una dosis fija o una dosis estratificada. Opcionalmente, la dosis fija es aproximadamente 2.000 UI por dosis, aproximadamente 2.500 UI por dosis, aproximadamente 3.000 UI por dosis, aproximadamente 3.500 UI por dosis o aproximadamente 4.000 UI por dosis.
El intervalo de dosificación adecuado para la administración de un polipéptido de FVIII de acción prolongada puede ser al menos aproximadamente una vez y media más largo que el intervalo de dosificación requerido para una dosis equivalente del Factor VIII sin la porción que no es de Factor VIII (un polipéptido que consiste en la porción del Factor VIII).
El intervalo de dosificación puede ser al menos aproximadamente de una y media a seis veces más largo, de una y media a cinco veces más largo, de una y media a cuatro veces más largo, de una y media a tres veces más largo, o de una y de media a dos veces más largo que el intervalo de dosificación requerido para una dosis equivalente del Factor VIII sin la porción que no es de Factor VIII (un polipéptido que consiste en la porción de Factor VIII), p. ej., sin la porción Fc. El intervalo de dosificación puede ser al menos aproximadamente una vez y media, dos, dos y media, tres, tres y media cuatro, cuatro y media cinco, cinco y media o seis veces más largo que el intervalo de dosificación requerido para una dosis equivalente del Factor VIII sin la porción que no es de Factor VIII (un polipéptido que consiste en la porción de Factor VIII), p. ej., sin la porción Fc. El intervalo de dosificación puede ser aproximadamente cada tres, cuatro, cinco, seis, siete, ocho, nueve, diez, once, doce, trece o catorce días o más.
El intervalo de dosificación puede ser al menos aproximadamente de un día y medio a 5, un día y medio, 2, 3, 4 o 5 días o más.
Los métodos de la invención se pueden utilizar en el contexto del tratamiento de un sujeto que necesita tratamiento profiláctico o tratamiento a demanda.
La afección de sangrado puede ser causada por un trastorno de coagulación sanguínea. Un trastorno de coagulación sanguínea también puede denominarse coagulopatía. En un ejemplo, el trastorno de coagulación sanguínea, que puede tratarse con una composición farmacéutica de la presente divulgación, es la hemofilia. En otro ejemplo, el trastorno de coagulación sanguínea que se puede tratar con una composición farmacéutica de la presente divulgación es la hemofilia A.
Opcionalmente, el tipo de sangrado asociado a la afección hemorrágica se selecciona entre hemartrosis, sangrado muscular, sangrado oral, hemorragia, hemorragia en músculos, hemorragia oral, traumatismo, trauma capitis, sangrado gastrointestinal, hemorragia intracraneal, hemorragia intraabdominal, hemorragia intratorácica, fractura ósea, sangrado del sistema nervioso central, sangrado en el espacio retrofaríngeo, sangrado en el espacio retroperitoneal y sangrado en la vaina del iliopsoas.
Opcionalmente, el sujeto que sufre una afección hemorrágica necesita tratamiento quirúrgico, que incluye, p. ej., profilaxis quirúrgica o tratamiento perioperatorio. En un ejemplo, la cirugía se selecciona entre cirugía menor y cirugía mayor. Los procedimientos quirúrgicos ilustrativos incluyen extracción dental, amigdalectomía, herniotomía inguinal, sinovectomía, craneotomía, osteosíntesis, cirugía traumatológica, cirugía intracraneal, cirugía intraabdominal, cirugía intratorácica, cirugía de reemplazo de articulaciones (p. ej., reemplazo total de rodilla, reemplazo de cadera y similares), cirugía cardíaca y cesárea.
Polipéptido de FVIII de acción prolongada
Un "dominio B" del Factor VIII, como se emplea en el presente documento, es el mismo que el dominio B conocido en la técnica que se define por la identidad de la secuencia de aminoácidos interna y los sitios de escisión proteolítica por trombina, p. ej., los restos Ser741-Argl648 del factor VIII humano maduro de longitud completa. Los otros dominios del factor VIII humano están definidos por los siguientes restos de aminoácidos; Al, restos Alal-Arg372; A2, restos Ser373-Arg740; A3, restos Ser1690-Ile2032; C1, restos Arg2033-Asn2172; C2, restos Ser2173-Tyr2332. La secuencia A3-C1-C2 incluye los restos Serl690-Tyr2332. La secuencia restante, los restos Glu1649-Arg1689, normalmente se denomina péptido de activación de la cadena ligera del factor VIII. Las ubicaciones de los límites para todos los dominios, incluidos los dominios B, para el factor VIII porcino, de ratón y canino también se conocen en la técnica. En una realización, el dominio B del factor VIII está suprimido ("factor VIII con dominio B suprimido" o "BDD FVIII"). Un ejemplo de BDD FVIII es REFACTO® (BDD FVIII recombinante), que tiene la misma secuencia que la porción del Factor VIII de la secuencia en la Tabla 36A(i) (aminoácidos 1 a 1457 de SEQ ID NO: 6 o 20 a 1457 de SEQ ID NO: 10). En otra realización, el Factor VIII con dominio B suprimido contiene un sitio de procesamiento intracelular intacto, que corresponde a la arginina en el resto 754 del Factor VIII con dominio B suprimido, que corresponde al resto de arginina 773 de SEQ ID NO: 6, o al resto 1648 del Factor VIII de longitud completa, que corresponde al resto de arginina 1667 de SEQ ID NO: 10. Los números de restos de secuencia utilizados en el presente documento sin hacer referencia a ningún número de SEQ ID corresponden a la secuencia del Factor VIII sin la secuencia del péptido señal (19 aminoácidos) a menos que se indique lo contrario. Por ejemplo, S743/Q1638 del Factor VIII de longitud completa corresponde a S762/Q1657 de SEQ ID NO: 10 debido a la secuencia del péptido señal de 19 aminoácidos. En otras realizaciones, el FVIII con dominio B suprimido comprende una sustitución o mutación en una posición de aminoácido correspondiente a Arginina 1645, una sustitución o mutación en una posición de aminoácido correspondiente a Arginina 1648, o una sustitución o mutación en posiciones de aminoácido correspondientes a Arginina 1645 y Arginina 1648 en el Factor VIII de longitud completa. En algunas realizaciones, el aminoácido sustituido en la posición del aminoácido correspondiente a Arginina 1645 es un aminoácido diferente del aminoácido sustituido en la posición del aminoácido correspondiente a Arginina 1648. En ciertas realizaciones, la sustitución o mutación es un aminoácido distinto de la arginina, p. ej., alanina.
Un "factor VIII con dominio B suprimido" puede tener las deleciones totales o parciales descritas en las Patentes de Estados Unidos Núm. 6.316.226, 6.346.513, 7.041.635, 5.789.203, 6.060.447, 5.595.886, 6.228.620, 5.972.885, 6.048.720, 5.543.502, 5.610.278, 5.171.844, 5.112.950, 4.868.112, y 6.458.563. En algunas realizaciones, una secuencia del factor VIII con dominio B suprimido que se puede utilizar en el contexto de la presente invención comprende cualquiera de las deleciones descritas en la col. 4, línea 4 a col. 5, línea 28 y ejemplos 1-5 de la Patente de Estados Unidos Núm. 6.316.226 (También en el documento US 6.346.513). En algunas realizaciones, un factor VIII con dominio B suprimido que se puede utilizar en el contexto de la presente invención tiene una deleción descrita en la col. 2, líneas 26-51 y ejemplos 5-8 de la Patente de Estados Unidos Núm. 5.789.203 (también documento US 6.060.447, documento US 5.595.886, y documento US 6.228.620). En algunas realizaciones, un factor VIII con dominio B suprimido tiene una deleción descrita en la col. 1, líneas 25 a col. 2, línea 40 de la Patente de Estados Unidos Núm.
5.972.885; col. 6, líneas 1-22 y ejemplo 1 de la Patente de Estados Unidos Núm. 6.048.720; col. 2, líneas 17-46 de la Patente de Estados Unidos Núm. 5.543.502; col. 4, línea 22 a col. 5, línea 36 de la Patente de Estados Unidos Núm.
5.171.844; col. 2, líneas 55-68, figura 2 y ejemplo 1 de la Patente de Estados Unidos Núm. 5.112.950; col. 2, línea 2 a col. 19, línea 21 y Tabla 2 de la Patente de Estados Unidos Núm. 4.868.112; col. 2, línea 1 a col. 3, línea 19, col. 3, línea 40 a col. 4, línea 67, col. 7, línea 43 a col. 8, línea 26 et al. 11, línea 5 a col. 13, línea 39 de la Patente de Estados Unidos Núm. 7.041.635; o col. 4, líneas 25-53, de la Patente de Estados Unidos Núm. 6.458.563. En algunas realizaciones, un factor VIII con dominio B suprimido tiene una deleción de la mayor parte del dominio B, pero aún contiene secuencias amino terminales del dominio B que son esenciales para el procesamiento proteolítico in vivo del producto de traducción primario a dos cadenas polipeptídicas (es decir, sitio de procesamiento intracelular), que se describe en el documento WO 91/09122. En algunas realizaciones, se construye un factor VIII con dominio B suprimido con una deleción de los aminoácidos 747-1638, es decir, prácticamente una deleción completa del dominio B. Hoeben R.C., et al. J. Biol. Chem. 265 (13): 7318-7323 (1990). Un factor VIII con dominio B suprimido también puede contener una deleción de los aminoácidos 771-1666 o los aminoácidos 868-1562 del factor VIII. Meulien P., et al. Protein Eng.
2(4): 301-6 (1988). Las deleciones adicionales del dominio B incluyen, p. ej.: delecion de los aminoácidos 982 a 1562 o 760 a 1639 (Toole et al., Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 83:5939-5942 (1986)), 797 a 1562 (Eaton et al., Biochemistry 25:8343-8347 (1986)), 741 a 1646 (Kaufman (solicitud PCT publicada Núm. WO 87/04187)), 747-1560 (Sarver et al., DNA 6:553-564 (1987)), 741 a 1648 (Pasek (solicitud PCT Núm. 88/00831)) 816 a 1598 o 741 a 1689 (Lagner (Behring Inst. Mitt. (1988) Núm. 82:16-25, documento EP 295597)). En algunas realizaciones, el FVIII con dominio B suprimido comprende una deleción parcial en el dominio B, es decir, tiene 21 aminoácidos del dominio B (es decir, SFSQNSRHPSQNPPVLKRHQR, que es SEQ ID NO: 11) divulgado en la Publicación de Estados Unidos Núm.
20100286067 y la Publicación de Estados Unidos Núm. US 20120093840. Cada una de las deleciones anteriores se puede realizar en cualquier secuencia del Factor VIII. Cada una de las deleciones anteriores se puede realizar en cualquier secuencia del Factor VIII.
En una realización, la porción del Factor VIII con dominio B suprimido en el polipéptido de FVIII de acción prolongada se procesa para proporcionar dos cadenas conectadas (o asociadas) mediante un enlace metálico, comprendiendo la primera cadena una cadena pesada (A1-A2-B parcial) y comprendiendo la segunda cadena una cadena ligera (A3-C1-C2). En otra realización, la porción del Factor VIII con el dominio B suprimido es un Factor VIII de cadena sencilla. El Factor VIII de cadena sencilla puede comprender un sitio de procesamiento intracelular, que corresponde a arginina en el resto 754 del Factor VIII con dominio B suprimido (resto 773 de SEQ ID NO: 6) o en el resto 1648 del Factor VIII de longitud completa (resto 1657 de SEQ ID nO: 10).
El enlace metálico entre la cadena pesada y la cadena ligera puede ser de cualquier metal conocido en la técnica. Por ejemplo, los metales útiles para la invención pueden ser un ion metálico divalente. Los metales que se pueden utilizar para asociar la cadena pesada y la cadena ligera incluyen, pero sin limitarse a, Ca2+, MN2+, o Cu2+. Fatouros et al. Intern. J. Pharm. 155(1): 121-131 (1997); Wakabayashi et al., JBC. 279(13): 12677-12684 (2004).
El polipéptido de FVIII de acción prolongada puede comprender una secuencia al menos 60%, 70%, 80%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% o 100% idéntica a la secuencia de aminoácidos del Factor VIII y Fc mostrada en la Tabla 36A(i) sin una secuencia señal (aminoácidos 20 a 1684 de SEQ ID NO: 6) o al menos 60%, 70%, 80%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% o 100% idéntica a la secuencia de aminoácidos del Factor VIII y Fc mostrada en la Tabla 36A(i) con una secuencia señal (aminoácidos 1 a 1684 de SEQ ID NO: 6), en donde la secuencia tiene actividad del Factor VIII. La actividad del Factor VIII se puede medir mediante un ensayo de tiempo de Tromboplastina Parcial Activada (aPPT), un ensayo cromogénico u otros métodos conocidos. El polipéptido quimérico puede comprender una secuencia idéntica a la secuencia de aminoácidos del Factor VIII y Fc mostrada en la Tabla 36A(i) sin una secuencia señal (aminoácidos 20 a 1684 de SEQ ID NO: 6) o idéntica a la secuencia de aminoácidos del Factor VIII y Fc mostrada en la Tabla 36 A(i) con una secuencia señal (aminoácidos 1 a 1684 de SEQ ID NO: 6).
El polipéptido del factor VIII como se emplea en el presente documento es un polipéptido del factor VIII funcional en su papel normal en la coagulación, a menos que se especifique lo contrario. Por tanto, el término Factor VIII incluye polipéptidos variantes que son funcionales. Las proteínas del factor VIII pueden ser las proteínas del factor VIII humano, porcino, canino y murino. Como se describe en la sección Técnica anterior, se conocen las secuencias de polipéptidos y polinucleótidos de longitud completa, al igual que muchos fragmentos funcionales, mutantes y versiones modificadas. Se muestran ejemplos de secuencias del factor VIII humano como subsecuencias en SEQ ID NO: 6 o 10 (Tabla 36). Los polipéptidos del factor VIII incluyen, p. ej., factor VIII de longitud completa, factor VIII de longitud completa menos Met en el extremo N, factor VIII maduro (menos la secuencia señal), factor VIII maduro con una Met adicional en el extremo N, y /o factor VIII con una deleción total o parcial del dominio B. Las variantes del factor VIII incluyen deleciones del dominio B, ya sean deleciones parciales o totales.
Se conoce una gran cantidad de variantes funcionales del factor VIII, como se analiza anteriormente y más adelante. Además, se han identificado cientos de mutaciones no funcionales en el factor VIII en pacientes con hemofilia y se ha determinado que el efecto de estas mutaciones en la función del factor VIII se debe más a su ubicación dentro de la estructura tridimensional del factor VIII que a la naturaleza de la sustitución (Cutler et al., Hum. Mutación. 79:274-8 (2002)). Además, las comparaciones entre el factor VIII de seres humanos y otras especies han identificado restos conservados que probablemente sean necesarios para su función (Cameron et al., Thromb. Hemost. 79:317-22 (1998); documento<u>S 6.251.632).
El gen del factor VIII humano fue aislado y expresado en células de mamífero (Toole, J. J. et al., Nature 372:342-347 (1984); Gitschier, J. et al., Nature 572:326-330 (1984); Wood, W. I. et al., Nature 372:330-337 (1984); Vehar, G. A., et al., Nature 572:337-342 (1984); documento WO 87/04187; documento WO 88/08035; documento WO 88/03558; Patente de Estados Unidos Núm. 4.757.006), y la secuencia de aminoácidos se dedujo del ADNc. Capon et al., Patente de Estados Unidos Núm. 4.965.199, describe un método de ADN recombinante para producir factor VIII en células anfitrionas de mamífero y la purificación del factor VIII humano. Se ha informado de la expresión del factor VIII humano en células CHO (ovario de hámster chino) y BHK (células de riñón de cría de hámster). El factor VIII humano ha sido modificado para eliminar parte o la totalidad del dominio B (Patentes de Estados Unidos Núm. 4.994.371 y 4.868.112), y se ha realizado la sustitución del dominio B del factor VIII humano por el dominio B del factor V humano (Patente de Estados Unidos Núm. 5.004.803). La secuencia de ADNc que codifica el factor VIII humano y la secuencia de aminoácidos pronosticada se muestran en SEQ ID NO: 1 y 2, respectivamente, de la Publicación de Solicitud de Patente Núm. 2005/0100990.
La Patente de Estados Unidos Núm. 5.859.204, Lollar, J. S., informa sobre mutantes funcionales del factor VIII que tienen menor antigenicidad y menor inmunorreactividad. La Patente de Estados Unidos Núm. 6.376.463, Lollar, J. S., también informa sobre mutantes del factor VIII que tienen inmunorreactividad reducida. Publicación de Solicitud de Patente Núm. 2005/0100990, Saenko et al., informan sobre mutaciones funcionales en el dominio A2 del factor VIII.
En las siguientes patentes se describen varias moléculas funcionales del factor VIII, incluidas deleciones del dominio B. Patentes US 6.316.226 y US 6.346.513, ambas cedidas a Baxter; US 7.041.635 cedida a In2Gen; US 5.789.203, US 6.060,447, US 5.595,886, y US 6.228.620 cedidas a Chiron; US 5.972.885 y US 6.048.720 cedidas a Biovitrum, US 5.543.502 y US 5.610.278 cedidas a Novo Nordisk; US 5.171.844 cedida a Immuno Ag; US 5.112.950 cedida a Transgene S.A.; US 4.868.112 cedida a Genetics Institute.
La secuencia del factor VIII porcino está publicada, (Toole, J. J. et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 53:5939-5942 (1986)), y se ha informado de la secuencia completa de ADNc porcino obtenida a partir de la amplificación por PCR de secuencias del factor VIII de una biblioteca de ADNc de bazo de cerdo (Healey, J. F. et al., Blood 88:4209-4214 (1996)). El factor VIII híbrido humano/porcino que tiene sustituciones de todos los dominios, todas las subunidades y secuencias de aminoácidos específicas se describió en Patente de Estados Unidos Núm. 5.364.771 de Lollar and Runge, y en el documento WO 93/20093. Más recientemente, se informó sobre las secuencias de nucleótidos y de aminoácidos correspondientes de los dominios A1 y A2 del factor VIII porcino y un factor VIII quimérico con dominios A1 y/o A2 porcinos sustituidos por los dominios humanos correspondientes en el documento WO 94/11503. La Patente de Estados Unidos Núm. 5.859.204, Lollar, J. S., también describe el ADNc porcino y las secuencias de aminoácidos deducidas. La Patente de Estados Unidos Núm. 6.458.563 cedida a Emory describe un factor VIII porcino con dominio B suprimido.
El Factor VIII (o porción de Factor VIII de un polipéptido quimérico) puede ser al menos 60%, 70%, 80%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% o 100% idéntico a una secuencia de aminoácidos del Factor VIII mostrada en la Tabla 36 sin una secuencia señal (aminoácidos 20 a 1457 de SEQ ID NO: 6; y aminoácidos 20 a 2351 de SEQ ID NO: 10), en donde la porción del Factor VIII tiene actividad del Factor VIII. El Factor VIII (o porción del Factor VIII de un polipéptido quimérico) puede ser idéntico a una secuencia de aminoácidos del Factor VIII mostrada en la Tabla 36 sin una secuencia señal (aminoácidos 20 a 1457 de SEQ ID NO: 6; y aminoácidos 20 a 2351 de SEQ ID NO: 10).
El Factor VIII (o porción de Factor VIII de un polipéptido quimérico) puede ser al menos 60%, 70%, 80%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% o 100% idéntico a una secuencia de aminoácidos del Factor VIII mostrada en la Tabla 36 con una secuencia señal (aminoácidos 1 a 1457 de SEQ ID NO: 6 y aminoácidos 1 a 2351 de SEQ ID NO: 10), en donde la porción del Factor VIII tiene actividad del Factor VIII. El Factor VIII (o porción del Factor VIII de un polipéptido quimérico) puede ser idéntico a una secuencia de aminoácidos del Factor VIII mostrada en la Tabla 36 con una secuencia señal (aminoácidos 1 a 1457 de SEQ ID NO: 6 y aminoácidos 1 a 2351 de SEQ ID NO: 10).
Como se indicó anteriormente, las variantes polipeptídicas incluyen, p. ej., polipéptidos modificados. Las modificaciones incluyen, p. ej., acetilación, acilación, ribosilación de ADP, amidación, unión covalente de flavina, unión covalente de un resto hemo, unión covalente de un nucleótido o derivado de nucleótido, unión covalente de un lípido o derivado de lípido, unión covalente de fosfotidilinositol, entrecruzamiento, ciclación, formación de enlaces disulfuro, desmetilación, formación de enlaces cruzados covalentes, formación de cisteína, formación de piroglutamato, formilación, gamma-carboxilación, glicosilación, formación de anclajes GPI, hidroxilación, yodación, metilación, miristoilación, oxidación, pegilación (Mei et al., Blood 116:270-79 (2010)), procesamiento proteolítico, fosforilación, prenilación, racemización, selenilación, sulfatación, adición mediada por ARN de transferencia de aminoácidos a proteínas tales como arginilación y ubiquitinación. En algunas realizaciones, el factor VIII se modifica, p. ej., se pegila, en cualquier ubicación conveniente. En algunas realizaciones, el factor VIII se pegila en un aminoácido del factor VIII expuesto en la superficie, p. ej., una cisteína expuesta en la superficie, que puede ser una cisteína modificada genéticamente. Id.
El polipéptido de FVIII de acción prolongada utilizado en el presente documento puede comprender Factor VIII procesado o Factor VIII de cadena sencilla o una combinación de los mismos. "Factor VIII procesado", como se emplea en el presente documento significa Factor VIII que se ha escindido en la Arginina 1648 (para el Factor VIII de longitud completa) o la Arginina 754 (para el factor VIII con dominio B suprimido), es decir, sitio de procesamiento intracelular. Debido a la escisión en el sitio de procesamiento intracelular, el factor VIII procesado comprende dos cadenas polipeptídicas, siendo la primera cadena una cadena pesada y la segunda cadena una cadena ligera. Por ejemplo, la proteína de fusión de Factor VIII-Fc procesada (es decir, cadena pesada y cadena ligera fusionadas a Fc) migra a aproximadamente 90 kDa y 130 kDa en una SDS-PAGE no reductora, respectivamente, y a 90 kDa y 105 kDa en una SDS-PAGE reductora, respectivamente. Por lo tanto, en una realización, al menos aproximadamente 50%, aproximadamente 60%, aproximadamente 70%, aproximadamente 75%, aproximadamente 80%, aproximadamente 85%, aproximadamente 90%, aproximadamente 95%, aproximadamente 96%, aproximadamente 97%, aproximadamente 98%, aproximadamente 99%, o aproximadamente 100% de la porción del factor VIII en el polipéptido de FVIII de acción prolongada es factor VIII procesado. En otra realización, aproximadamente 50%, aproximadamente 60%, aproximadamente 70%, aproximadamente 75%, aproximadamente 80%, aproximadamente 85%, aproximadamente 90%, aproximadamente 95%, aproximadamente 96%, aproximadamente 97%, aproximadamente 98%, aproximadamente 99%, o aproximadamente 100% de la porción del factor VIII en el polipéptido del FVIII de acción prolongada es factor VIII procesado. En una realización particular, el polipéptido de FVIII de acción prolongada que comprende el factor VIII procesado se purifica (o aísla) del polipéptido quimérico que comprende el factor VIII de cadena sencilla, y al menos aproximadamente 75%, aproximadamente 80%, aproximadamente 85%, aproximadamente 90%, aproximadamente 95%, aproximadamente 96%, aproximadamente 97%, aproximadamente 98%, aproximadamente 99% o aproximadamente 100% de la porción del factor VIII en el polipéptido de FVIII de acción prolongada es factor VIII procesado. En algunas realizaciones, el polipéptido de FVIII de acción prolongada comprende aproximadamente de 15% a 25% del polipéptido de FVIII de cadena sencilla y aproximadamente del 75% a aproximadamente 85% del polipéptido de FVIII procesado.
"Factor VIII de cadena sencilla", "Factor VIII CS" o "FVIIICS", como se emplea en el presente documento, significa Factor VIII que no se ha escindido en el sitio de arginina (resto 1648 para el Factor VIII de longitud completa (es decir, resto 1667 de SEQ ID NO: 10) o el resto 754 para el factor VIII con dominio B suprimido (es decir, el resto 773 de SEQ ID NO: 6). Por lo tanto, el factor VIII de cadena sencilla en el polipéptido de FVIII de acción prolongada utilizado en el presente documento comprende una cadena sencilla. En una realización, el Factor VIII de cadena sencilla contiene un sitio de procesamiento intracelular intacto. En otra realización, el Factor VIII de cadena sencilla comprende una sustitución o mutación en una posición de aminoácido correspondiente a Arginina 1645, una sustitución o mutación en una posición de aminoácido correspondiente a Arginina 1648, o una sustitución o mutación en las posiciones de aminoácidos correspondientes a Arginina 1645 y Arginina 1648 en el Factor VIII de longitud completa. En otras realizaciones, el aminoácido sustituido en la posición de aminoácido correspondiente a Arginina 1645 es un aminoácido diferente del aminoácido sustituido en la posición del aminoácido correspondiente a Arginina 1648. En ciertas realizaciones, la sustitución o mutación es de un aminoácido distinto de arginina, p. ej., isoleucina, leucina, lisina, metionina, fenilalanina, treonina, triptófano, valina, alanina, asparragina, ácido aspártico, cisteína, ácido glutámico, glutamina, glicina, prolina, selenocisteína, serina, tirosina, histidina, ornitina, pirrolisina o taurina. La proteína de fusión de Factor VIII-Fc de cadena sencilla puede migrar a aproximadamente 220 kDa en una SDS-PAGE no reductora y a aproximadamente 195 kDa en una SDS-PAGE reductora.
La porción del Factor VIII en el polipéptido de FVIII de acción prolongada utilizado en el presente documento tiene actividad del Factor VIII. La actividad del factor VIII se puede medir mediante cualquier método conocido en la técnica. Por ejemplo, uno de esos métodos puede ser un ensayo cromogénico. El mecanismo del ensayo cromogénico se basa en los principios de la cascada de coagulación sanguínea, donde el factor VIII activado acelera la conversión del factor X en factor Xa en presencia del Factor IX activado, fosfolípidos e iones de calcio. La actividad del Factor Xa se evalúa mediante hidrólisis de un sustrato de p-nitroanilida (pNA) específico del Factor Xa. La velocidad inicial de liberación de p-nitroanilina medida a 405 nM es directamente proporcional a la actividad del Factor Xa y, por tanto, a la actividad del Factor VIII en la muestra. El ensayo cromogénico es recomendado por el Subcomité de Factor VIII y Factor IX del Comité Científico y de Estandarización (SSC) de la Sociedad Internacional de Trombosis y Hemostasia (ISTH). Desde 1994, el ensayo cromogénico también ha sido el método de referencia de la Farmacopea Europea para la asignación de la potencia del concentrado de FVIII. Así, en una realización, el polipéptido de FVIII de acción prolongada que comprende Factor VIII de cadena sencilla tiene actividad de Factor VIII comparable a un polipéptido de FVIII de acción prolongada que comprende Factor VIII procesado (p. ej., un polipéptido quimérico que consiste esencialmente en o que consiste en dos porciones Fc y Factor VIII procesado, en donde dicho Factor VIII procesado está fusionado a una de las dos porciones Fc), cuando la actividad del Factor VIII se mide in vitro mediante un ensayo cromogénico.
Segunda porción
La segunda porción fusionada a FIX o FVIII es un compañero de unión a FcRn. En una realización, un compañero de unión a FcRn fusionado a FIX o FVIII es un fragmento Fc. Un compañero de unión a FcRn es cualquier molécula que pueda unirse específicamente al receptor FcRn con el consiguiente transporte activo por parte del receptor FcRn del compañero de unión a FcRn. Por tanto, el término Fc incluye cualquier variante de Fc de IgG que sea funcional. La región de la porción Fc de IgG que se une al receptor FcRn se ha descrito basándose en cristalografía de rayos X (Burmeister et al., Nature 372:379 (1994)). La principal zona de contacto del Fc con el FcRn está cerca de la conexión de los dominios CH2 y CH3. Los contactos Fc-FcRn están todos dentro de una única cadena pesada de Ig. Los compañeros de unión a FcRn incluyen, p. ej., IgG completa, el fragmento Fc de IgG y otros fragmentos de IgG que incluyen la región de unión completa de FcRn. Los principales sitios de contacto incluyen los restos de aminoácidos 248, 250-257, 272, 285, 288, 290-291, 308-311 y 314 del dominio CH2 y los restos de aminoácidos 385-387, 428 y 433-436 del dominio CH3. Las referencias hechas a la numeración de aminoácidos de inmunoglobulinas o fragmentos o regiones de inmunoglobulinas se basan todas en Kabat et al. 1991, Sequences of Proteins of Immunological Interest, Departamento de Salud Pública de Estados Unidos, Bethesda; MARYLAND. (El receptor FcRn se ha aislado de varias especies de mamíferos, incluidos los seres humanos. Se conocen las secuencias del FcRn humano, el FcRn de rata y el FcRn de ratón (Story et al., J Exp. Med., 180: 2377 (1994)). Un Fc puede comprender los dominios CH2 y CH3 de una inmunoglobulina con o sin la región bisagra de la inmunoglobulina. Se proporcionan variantes de Fc ilustrativas en los documentos WO 2004/101740 y WO 2006/074199.
El Fc (o porción Fc de un polipéptido quimérico) puede contener una o más mutaciones y combinaciones de mutaciones.
El Fc (o porción Fc de un polipéptido quimérico) puede contener mutaciones que confieren una mayor semivida tales como M252Y, S254T, T256E y combinaciones de las mismas, como describen Ogane Syan et al., en Mol. Inmunol.
46: 1750 (2009); H433K, N434F y combinaciones de las mismas, como describen Vaccaro et al., en Nat. Biotecnol.
23:1283 (2005); los mutantes divulgados en las páginas 1-2, párrafo [0012], y los Ejemplos 9 y 10 del documento US 2009/0264627 A1ety; y los mutantes divulgados en la página 2, párrafos [0014] a [0021] del documento US 20090163699 A1.
El Fc (o porción Fc de un polipéptido quimérico) también puede incluir, p. ej., las siguientes mutaciones: La región Fc de IgG puede modificarse según procedimientos bien reconocidos tales como mutagénesis dirigida al sitio y similares para producir fragmentos o porciones de IgG o Fc modificadas del mismo que se unirán a FcRn. Tales modificaciones incluyen, p. ej., modificaciones remotas de los sitios de contacto de FcRn, así como modificaciones dentro de los sitios de contacto que preservan o incluso mejoran la unión a FcRn. Por ejemplo, los siguientes restos de aminoácidos individuales en Fc de IgG1 (Fcy1) humana pueden sustituirse sin una pérdida significativa de la afinidad de unión de Fc por FcRn: P238A, S239A, K246A, K248A, D249A, M252A, T256A, E258A, T260A, D265A, S267A, H268A, E269A, D270A, E272A, L274A, N276A, Y278A, D280A, V282A, E283A, H285A, N286A, T289A, K290A, R292A, E293A, E294A, Q295A, Y296F, N297A, S298A, Y300F, R301A, V303A, V305A, T307A, L309A, Q311A, D312A, N315A, K317A, E318A, K320A, K322A, S324A, K326A, A327Q, P329A, A330Q, A330S, P331A, P331S, E333A, K334A, T335A, S337A, K338A, K340A, Q342A, R344A, E345A, Q347A, R355A, E356A, M358A, T359A, K360A, N361A, Q362A, Y373A, S375A D376A, A378Q, E380A, E382A, S383A, N384A, Q386A, E388A, N389A, N390A, Y391 F, K392A, L398A, S400A, D401A, D413A, K414A, R416A, Q418A, Q419A, N421A, V422A, S424A, E430A, N434A, T437A, Q438A, K439A, S440A, S444A, y K447A, donde por ejemplo P238A representa prolina de tipo salvaje sustituida por alanina en la posición número 238. Además de la alanina, se pueden sustituir otros aminoácidos por los aminoácidos de tipo salvaje en las posiciones especificadas anteriormente. Las mutaciones se pueden introducir individualmente en Fc dando lugar a más de cien compañeros de unión a FcRn distintos del Fc nativo. Además, se pueden introducir juntas combinaciones de dos, tres o más de estas mutaciones individuales, dando lugar a cientos de compañeros de unión a FcRn más. Algunas de estas mutaciones pueden conferir nueva funcionalidad al compañero de unión a FcRn. Por ejemplo, una realización incorpora N297A, eliminando un sitio de N-glicosilación altamente conservado. El efecto de esta mutación es reducir la inmunogenicidad, mejorando así la semivida circulante del compañero de unión a FcRn y hacer que el compañero de unión a FcRn sea incapaz de unirse a FcyRI, FcyRIIA, FcyRIIB y FcyRIIIA, sin comprometer la afinidad por FcRn (Routledge et al. 1995, Transplantation 60:847; Friend et al.
1999, Transplantation 68:1632; Shields et al. 1995, J. Biol. Chem. 276:6591). Además, al menos tres receptores Fc gamma humanos parecen reconocer un sitio de unión en IgG dentro de la región bisagra inferior, generalmente los aminoácidos 234-237. Por lo tanto, otro ejemplo de nueva funcionalidad y potencial menor inmunogenicidad puede surgir de mutaciones de esta región, como por ejemplo reemplazando los aminoácidos 233-236 de la IgG1 humana "ELLG" por la secuencia correspondiente de IgG2 "PVA" (con una deleción de un aminoácido). Se ha demostrado que FcyRI, FcyRII y FcyRIII, que median en diversas funciones efectoras, no se unirán a IgG1 cuando se hayan introducido tales mutaciones. (Ward y Ghetie, Therapeutic Immunology 2:11 (1995); y Armour et al., Eur. J. Immunol. 29:2613 (1999)). Como ejemplo adicional de nueva funcionalidad que surge de las mutaciones descritas anteriormente, la afinidad por FcRn puede aumentar más allá de la del tipo salvaje en algunos casos. Esta mayor afinidad puede reflejar un aumento de la tasa de "asociación", una disminución de la tasa de "disociación" o tanto un aumento de la tasa de "asociación" como una disminución de la tasa de "disociación". Las mutaciones que se cree que imparten una mayor afinidad por FcRn incluyen, p. ej., T256A, T307A, E380A y N434A (Shields et al., J. Biol. Chem. 27(5:6591 (2001))).
El Fc (o porción Fc de un polipéptido quimérico) puede ser al menos 60%, 70%, 80%, 90%, 95%, 96%, 91%, 98%, 99% o 100% idéntico a la secuencia de aminoácidos de Fc mostrada en la Tabla 36 (aminoácidos 1458 a 1684 de SEQ ID NO: 6 o aminoácidos 2352 a 2578 de SEQ ID NO: 10). El Fc (o porción Fc de un polipéptido quimérico) puede ser idéntico a la secuencia de aminoácidos de Fc mostrada en la Tabla 36 (aminoácidos 1458 a 1684 de SEQ ID NO: 6 y aminoácidos 2352 a 2578 de SEQ ID NO: 10).
Composición farmacéutica
Se puede formular un polipéptido de FIX de acción prolongada o un polipéptido de FVIII de acción prolongada como una composición farmacéutica. La composición farmacéutica se puede formular para administración a seres humanos. Las composiciones farmacéuticas utilizadas en los métodos de esta invención comprenden vehículos farmacéuticamente aceptables, que incluyen, p. ej., intercambiadores iónicos, alúmina, estearato de aluminio, lecitina, proteínas séricas, tales como albúmina sérica humana, sustancias tamponadoras tales como fosfatos, glicina, ácido sórbico, sorbato de potasio, mezclas de glicéridos parciales de ácidos grasos vegetales saturados, agua, sales o electrolitos, tales como sulfato de protamina, hidrogenofosfato de disodio, hidrogenofosfato de potasio, cloruro de sodio, sales de zinc, sílice coloidal, trisilicato de magnesio, polivinilpirrolidona, sustancias con base de celulosa, polietilenglicol, carboximetilcelulosa sódica, poliacrilatos, ceras, polímeros en bloque de polietileno-polioxipropileno, polietilenglicol y grasa de lana. Se conocen bien en la técnica diversos métodos para formular una composición farmacéutica respectiva.
Un polipéptido de FIX de acción prolongada o un polipéptido de FVIII de acción prolongada se pueden formular como una composición o formulación farmacéutica. En ciertas formulaciones proporcionadas en el presente documento, un polipéptido de FIX de acción prolongada o un polipéptido de FVIII de acción prolongada se formulan como un polvo estéril, sin conservantes, apirogénico, liofilizado, de color blanco a blanquecino, para administración intravenosa (IV). La formulación se puede proporcionar en un vial de un solo uso.
Opcionalmente, el primer recipiente de un kit farmacéutico proporcionado en el presente documento es un vial de vidrio que comprende un tapón de goma. Opcionalmente, el segundo recipiente de un kit farmacéutico proporcionado en el presente documento es un cuerpo de jeringa, asociado con un émbolo. Opcionalmente, la jeringa es una jeringa precargada que contiene el diluyente. Opcionalmente, un kit farmacéutico proporcionado en el presente documento comprende adicionalmente un adaptador para conectar el vial de vidrio al cuerpo de la jeringa. Opcionalmente, un kit farmacéutico comprende adicionalmente un tubo de infusión asociado con una aguja para conectarse a la jeringa, adecuado para infusión intravenosa.
Opcionalmente, se puede lograr una dosis deseada de un polipéptido de FIX de acción prolongada o un polipéptido de FVIII de acción prolongada mediante el uso de un kit farmacéutico como se proporciona en el presente documento. Opcionalmente, se puede utilizar más de un kit farmacéutico para lograr una dosis deseada. También se describe, pero no forma parte de la invención, un método para combinar o agrupar las formulaciones contenidas en dos o más kits farmacéuticos que se describe en el presente documento para lograr una dosis deseada.
La composición farmacéutica descrita en el presente documento puede formularse como una formulación líquida, un polvo liofilizado o una suspensión. El recipiente que comprende las composiciones farmacéuticas puede ser un vial, un cartucho o una jeringa. Opcionalmente, la jeringa que comprende la composición farmacéutica es una jeringa de doble cámara.
Opcionalmente, la composición farmacéutica descrita en el presente documento o la solución de reconstitución para el polvo liofilizado comprende un conservante en una cantidad suficiente para proporcionar actividad antimicrobiana. Los conservantes farmacéuticamente aceptables que son útiles para composiciones farmacéuticas son bien conocidos en la técnica. Por ejemplo, los ejemplos de conservantes farmacéuticamente aceptables incluyen, pero sin limitarse a, fenol, m-cresol, alcohol bencílico, clorobutanol, metilparabeno, propilparabeno, fenoxietanol, cualquier otro conservante farmacéuticamente aceptable y cualquier combinación de los mismos. En una realización particular, el conservante es alcohol bencílico. Opcionalmente, la composición farmacéutica comprende alcohol bencílico en una concentración entre 0,5% y 0,9%.
Habiendo descrito ahora la presente invención en detalle, la misma se entenderá más claramente con referencia a los siguientes ejemplos, que se incluyen aquí solo con fines ilustrativos y no se pretende que sean ser limitantes de la invención.
Ejemplos
Ejemplo 1. Descripción del producto
rFIXFc es una proteína de fusión totalmente recombinante de acción prolongada que consiste en Factor IX de coagulación humano (FIX) conectado covalentemente al dominio Fc de la inmunoglobulina humana G1 (IgG1). La porción del Factor IX de rFIXFc tiene una secuencia de aminoácidos primaria que es idéntica a la forma alélica Thr148 del Factor IX derivado del plasma y tiene características estructurales y funcionales similares al Factor IX endógeno. El dominio Fc de rFIXFc contiene las regiones bisagra, CH2 y CH3 de IgG1. rFIXFc contiene 869 aminoácidos con un peso molecular de aproximadamente 98 kilodaltons.
rFIXFc se produce mediante tecnología de ADN recombinante en una línea celular de riñón embrionario humano (HEK), que ha sido ampliamente caracterizada. La línea celular expresa rFIXFc en un medio de cultivo celular definido que no contiene proteínas derivadas de fuentes animales o humanas. rFIXFc se purifica mediante una serie de etapas cromatográficas que no requieren el uso de un anticuerpo monoclonal. El procedimiento incluye múltiples pasos de eliminación viral, incluida la nanofiltración de retención de virus de 15 nm. No se utilizan aditivos humanos ni animales en los procedimientos de cultivo, purificación y formulación de células.
Ejemplo 2: Dosis y método de administración/método de cálculo de la dosis inicial estimada
rFIXFc es un factor antihemofílico de acción prolongada (recombinante) indicado en adultos y niños (>12 años) con hemofilia B (deficiencia congénita del Factor IX) para, p. ej., control y prevención de episodios de sangrado, profilaxis de rutina para prevenir o reducir la frecuencia de episodios de sangrado y manejo perioperatorio (profilaxis quirúrgica). La dosificación de rFIXFc, formulada que se describe en el Ejemplo 1, se puede estimar como se describe en este ejemplo, pero también se puede determinar mediante pruebas normalizadas tales como ensayos de actividad de FIX descritos en otra parte del presente documento.
Se espera que 1 UI de rFIXFc por kg de peso corporal aumente el nivel circulante de Factor IX en un 1% [1 U/dL]. Se ha demostrado que rFIXFc tiene una semivida circulante prolongada.
Generalmente no se requiere ajuste de dosis para la recuperación. Dado que la farmacocinética (p. ej., semivida, recuperación in vivo) y las respuestas clínicas a rFIXFc de los sujetos pueden variar, el aumento pico in vivo esperado en el nivel de Factor IX expresado como UI/dL (o % del normal) o la dosis requerida se pueden estimar utilizando las siguientes fórmulas:
UI/dL (o % del normal) = (Dosis Total (UI)/peso corporal (kg)] x recuperación (UI/dL por UI/kg) (D) o
Dosis (UI) = peso corporal (kg) x Aumento de Factor IX Deseado (UI/dL o % del normal) x recíproco de la recuperación (UI/kg por UI/dL) (E)
La siguiente tabla (Tabla 1) se puede utilizar para guiar la dosificación en episodios de sangrado:
TABLA 1: Guía para la Dosificación de rFIXFc para el Tratamiento del Sangrado
Adaptado de: Roberts and Eberst, WFH 2008, y WFH 2012
La dosis posterior y la duración del tratamiento dependen de la respuesta clínica individual, la gravedad de la deficiencia del Factor IX y la ubicación y extensión del sangrado.
La siguiente tabla (Tabla 2) se puede utilizar para guiar la dosificación y el tratamiento perioperatorio (profilaxis quirúrgica):
TABLA 2: Guía para la Dosificación de rFIXFc para el Manejo Perioperatorio (Profilaxis Quirúrgica)*
Adaptado de: Roberts and Eberst, WFH 2008, y WFH 2012
*Véase Farmacocinética(Ejemplo 5 más abajo)
Para la profilaxis de rutina, los regímenes iniciales recomendados son: 50 UI/kg una vez a la semana o 100 UI/kg una vez cada 10 a 14 días. Cualquiera de los regímenes se puede ajustar según la respuesta del sujeto.
rFIXFc está contraindicado en sujetos que han manifestado reacciones de hipersensibilidad graves, incluida anafilaxia, al producto o sus componentes.
La respuesta clínica a rFIXFc puede variar. Si el sangrado no se controla con la dosis recomendada, se puede determinar el nivel plasmático de Factor IX y administrar una dosis suficiente de rFIXFc para lograr una respuesta clínica satisfactoria. Si el nivel de Factor IX en plasma del sujeto no aumenta como se esperaba o si el sangrado no se controla después de la administración de rFIXFc, se puede analizar el plasma del sujeto para detectar la presencia de un inhibidor, p. ej., anticuerpos neutralizantes. Se puede controlar el desarrollo de inhibidores del Factor IX en sujetos que utilizan rFIXFc mediante observaciones clínicas apropiadas y pruebas de laboratorio conocidas por los expertos en la técnica.
Se puede controlar el plasma del sujeto para determinar los niveles de actividad del Factor IX realizando, p. ej., el ensayo de coagulación de una etapa para confirmar que se han alcanzado y mantenido niveles adecuados de Factor IX, cuando esté clínicamente indicado. El plasma del sujeto se puede controlar adicionalmente para detectar el desarrollo de inhibidores del Factor IX.
Ejemplo 3. Implicaciones clínicas de la farmacocinética poblacional de rFIXFc en la profilaxis de rutina, el control del sangrado y el tratamiento perioperatorio para
Sujetos de hemofilia B
ANTECEDENTES: La dosificación clínica del Factor IX (FIX) en el tratamiento de la hemofilia B está bien establecida según la práctica empírica y los resultados clínicos. Dado que la farmacocinética (PK) de la actividad de FIX es el marcador sustituto de eficacia, los autores de la presente invención utilizaron modelos y simulación de PK poblacional (PKpob) para evaluar los regímenes de dosificación de la proteína de fusión de FIX recombinante-Fc de acción prolongada (rFIXFc), La PK de rFIXFc, de 135 dosis y 21 perfiles de dosis repetidas en sujetos >12 años (peso corporal (PC): 45 - 186,7 kg), se describió mejor mediante un modelo de 3 compartimentos, que mostró una modesta variabilidad interindividual (IIV) de 17,7% para aclaramiento (CL) y 21,7% para el volumen del compartimento central (VI). El error proporcional de restos de 10,6% se aproxima a la variabilidad del ensayo de coagulación de una etapa para la actividad de FIX. La única covariable que mostró una asociación débil con PK de rFIXFc es el PC, que representó ~3% de IIV para CL y VI, lo que sugiere que una dosificación fija independiente de PC de rFIXFc puede ser factible para el tratamiento de sujetos adultos con hemofilia B.
OBJETIVOS: Simular los regímenes de dosificación fija y basados en PC para la profilaxis de rutina, el control del sangrado y el tratamiento perioperatorio en la población con hemofilia B.
MÉTODO: Para las simulaciones de dosificación se utilizó el modelo PKpob tricompartimental validado, que incluye la variabilidad entre ocasiones y el PC como covariable en CL y VI. Para el régimen de dosificación basado en PC, se simularon perfiles farmacocinéticos para 1000 sujetos con una distribución de PC representativa del estudio de fase 3. La distribución de PC se simuló utilizando una función de potencia Z-PC - 0,5. La distribución de PC generada (1000 valores) tiene una mediana de 74,9 kg y un rango de 38,9 a 172,6 kg, que es similar a los estudios de los autores de la presente invención (mediana, 73,3 kg; mínimo y máximo, 45 y 186,7 kg). Para el régimen de dosificación fija, se estratificaron tres poblaciones (n= 1000 cada una) según su peso corporal bajo (< percentil 10), típico (percentil 10 -90) y alto (percentil > 90). La variabilidad de los parámetros de exposición, el porcentaje de población que mantiene la Cmax y valle objetivo y las desviaciones de los parámetros de exposición medianos en grupos de PC extremo se compararon con regímenes de dosificación fijos y basados en peso corporal. Para simular el estado estacionario en el régimen de profilaxis, se aplicaron seis dosis para todos los regímenes de dosificación (una vez a la semana, cada 10 días o cada 14 días), y cada intervalo de dosificación se asignó como una ocasión. Para simular el perfil farmacocinético después de un tratamiento episódico, se aplicó una dosis única.
RESULTADOS: De acuerdo con las observaciones del estudio de fase 3, la simulación PKpob de 50 UI/kg una vez a la semana o 100 UI/kg cada 10 a 14 días pronosticó la actividad máxima de FIX dentro del rango fisiológico (Cmax <150%) y valle >1% en la mayoría de la población. Todos los regímenes simulados pronosticaron que la mayoría de la población mantendrá la actividad valle en 1% o más (Tabla 3).
TABLA 3: Porcentaje pronosticado de población con estado estacionario valle a, o por encima de, 1%
para diversos regímenes de dosificación para profilaxis
En la Figura 11 se muestra un gráfico que muestra una simulación poblacional de la actividad de FIX en estado estacionario frente al tiempo. La Tabla 4 muestra la actividad de FIX en estado estacionario pronosticada en el transcurso de 14 días para dos regímenes de dosificación: 50 UI/kg semanalmente y 100 UI/kg cada 14 días.
TABLA 4: Actividad de FIX en estado estacionario pronosticada
Además, la dosificación fija y basada en PC dio como resultado perfiles farmacocinéticos comparables con parámetros de exposición comparables, p. ej., 50 UI/kg y 4000 UI una vez a la semana pronosticaron una mediana (percentil 5, 95) de Cmax de 52,6 (32,1,89,3) UI/dL y 56,1 (36,2; 90,9) UI/dL, respectivamente. Ambos regímenes de dosificación pronosticaron que >95% de la población mantiene una Cmax <150% y un valle >1% (Figura 12). Sin embargo, la dosificación fija y basada en PC mostró efectos diferenciales en los parámetros de exposición en poblaciones de PC extremas (percentil <10 o >90). Esto sugiere que la dosificación fija independiente del peso corporal puede ser factible para pacientes de 12 años o más.
Se utilizó el modelo PKpob para simular regímenes de dosificación para tratamientos episódicos. El modelo pronostica que, para el control de los episodios de sangrado, una dosis única de 50 o 100 UI/kg de rFIXFc es suficiente para mantener los niveles pico de actividad plasmática de FIX entre 40 y 80 UI/dL (Tabla 5), según lo recomendado por la Federación Mundial de Hemofilia (FMH).
TABLA 5: Perfil de actividad de FIX pronosticado después de una dosis única de rFIXFc
en el percentil 5 a 95 de población
El análisis de 12 cirugías mayores y 2 cirugías menores encontró que las actividades FIX medidas durante el período perioperatorio fueron en gran medida compatibles con el pronóstico de PKpob basada en la PK inicial de los sujetos antes de la cirugía, lo que indica que no hay un consumo sustancial de factor en estas cirugías. En la Figura 10 se muestra un gráfico representativo de la actividad de FIX perioperatoria observada y pronosticada. Las actividades de FIX simuladas y observadas se compararon dentro de los primeros 21 días después de la primera dosis quirúrgica de rFIXFc (n = 14; 12 cirugías mayores, 2 cirugías menores). Hubo una buena correlación entre los datos de actividad de FIX observados y los pronosticados por el modelo PK (error de pronóstico relativo [IC de 95%], 0,332% [-2,08%, 1,42%]).
CONCLUSIÓN: PKpob proporciona un medio sólido y eficaz para evaluar posibles regímenes de dosificación. Los pronósticos de la simulación PKpob para rFIXFc corroboran los resultados del estudio de fase 3. Las simulaciones de dosificación fija y basada en PC de rFIXFc lograron perfiles PK similares. Teniendo en cuenta el amplio rango terapéutico para la terapia de reemplazo de factor, la dosificación fija de rFIXFc y productos de rFIX puede ser un enfoque potencialmente viable en sujetos adultos con hemofilia B que justifica una investigación clínica adicional. Además, utilizando un modelo PK poblacional, es factible desarrollar una guía de dosificación general para alcanzar los niveles objetivo de FIX recomendados para el tratamiento perioperatorio en pacientes con hemofilia B.
Ejemplo 4. Análisis farmacocinético poblacional de una proteína de fusión de Factor IX recombinante-Fc de acción prolongada (rFIXFc) en sujetos con hemofilia B grave
ANTECEDENTES: La dosificación clínica del Factor IX (FIX) en el tratamiento de la hemofilia B está bien establecida según la práctica empírica y los resultados clínicos. Dado que la farmacocinética (PK) de la actividad de FIX es el marcador sustituto de eficacia, los autores de la presente invención utilizaron modelos y simulación de PK poblacional (PKpob) para evaluar los regímenes de dosificación de la proteína de fusión de FIX recombinante-Fc de acción prolongada (rFIXFc). La farmacocinética de rFIXFc, a partir de 135 perfiles de dosis única y 21 de dosis repetidas en sujetos >12 años (peso corporal (PC): 45 - 186,7 kg), se describió mejor mediante un modelo de 3 compartimentos, que mostró una variabilidad interindividual (IIV) modesta de 17,7% para el aclaramiento (CL) y de 21,7% para el volumen del compartimento central (VI). El error proporcional de restos de 10,6% se aproxima a la variabilidad del ensayo de coagulación de una etapa para la actividad de FIX. La única covariable que mostró una asociación débil con PK de rFIXFc es PC, que representó ~3% de IIV para CL y VI, lo que sugiere que una dosificación fija independiente de PC de rFIXFc puede ser factible para el tratamiento de sujetos adultos con hemofilia B.
OBJETIVOS: Simular los regímenes de dosificación fijos y basados en PC para la profilaxis de rutina, el control del sangrado y el tratamiento perioperatorio en la población con hemofilia B.
MÉTODO: Para las simulaciones de dosificación se utilizó el modelo PKpob tricompartimental validado, que incluye la variabilidad entre ocasiones y el PC como covariable en CL y VI. Para el régimen de dosificación basado en PC, se simularon perfiles farmacocinéticos para 1000 sujetos con una distribución de PC representativa del estudio de fase 3. La distribución de PC se simuló utilizando una función de potencia Z=PC - 0,5. La distribución de PC generada (1000 valores) tiene una mediana de 74,9 kg y un rango de 38,9 a 172,6 kg, que es similar a los estudios de los autores de la presente invención (mediana, 73,3 kg; mínimo y máximo, 45 y 186,7 kg). Para el régimen de dosificación fija, se estratificaron tres poblaciones (n-1000 cada una) según su peso corporal bajo (percentil <10), típico (percentil 10 - 90) y alto (percentil > 90). La variabilidad de los parámetros de exposición, el porcentaje de población que mantiene Cmax y valle objetivo y las desviaciones de los parámetros de exposición medianos en grupos de peso corporal extremo se compararon con regímenes de dosificación fijos y basados en peso corporal. Para simular el estado estacionario en el régimen de profilaxis, se aplicaron seis dosis para todos los regímenes de dosificación (una vez a la semana, cada 10 días o cada 14 días), y cada intervalo de dosificación se asignó como una ocasión. Para simular el perfil farmacocinético después de un tratamiento episódico, se aplicó una dosis única.
RESULTADOS: De acuerdo con las observaciones del estudio de fase 3, la simulación PKpob de 50 UI/kg una vez a la semana o 100 UI/kg cada 10 a 14 días pronosticó la actividad máxima de FIX dentro del rango fisiológico (Cmax <150%) y valle >1% en la mayoría de la población. Todos los regímenes simulados pronosticaron que la mayoría de la población mantendrá la actividad mínima en 1% o más (Tabla 6).
TABLA 6: Porcentaje de población pronosticado con valle en estado estacionario a, o por encima de, 1%
en diversos regímenes de dosificación para profilaxis
En la Figura 11 se muestra un gráfico que muestra una simulación poblacional de la actividad de FIX en estado estacionario frente al tiempo. La Tabla 7 muestra la actividad de FIX en estado estacionario pronosticada en el transcurso de 14 días para dos regímenes de dosificación: 50 UI/kg semanalmente y 100 UI/kg cada 14 días.
TABLA 7: Actividad de FIX en estado estacionario pronosticada
Además, la dosificación fija y basada en PC dio como resultado perfiles farmacocinéticos comparables con parámetros de exposición comparables; por ejemplo, 50 UI/kg y 4000 UI una vez a la semana pronosticaron una mediana de Cmax (percentil 5, 95) de 52,6 (32,1,89,3) UI/dL y 56,1 (36,2, 90,9) UI/dL, respectivamente. Ambos regímenes de dosificación pronosticaron que >95% de la población mantiene Cmax <150% y valle >1 % (Figura 12). Sin embargo, la dosificación fija y basada en PC mostró efectos diferenciales en los parámetros de exposición en poblaciones de PC extremas (percentil <10 o >90). Esto sugiere que la dosificación fija independiente del peso corporal puede ser factible para pacientes de 12 años o más.
Se utilizó el modelo PKpob para simular regímenes de dosificación para tratamientos episódicos. El modelo pronostica que, para el control de los episodios de sangrado, una dosis única de 50 o 100 UI/kg de rFIXFc es suficiente para mantener los niveles máximos de actividad plasmática de FIX entre 40 y 80 UI/dL (Tabla 8) según lo recomendado por la Federación Mundial de Hemofilia (FMH).
TABLA 8: Perfil de actividad de FIX pronosticado después de una dosis única de rFIXFc
en el percentil 5 a 95 de población
El análisis de 12 cirugías mayores y 2 cirugías menores encontró que las actividades FIX medidas durante el período perioperatorio fueron en gran medida compatibles con el pronóstico de PKpob basada en la PK inicial de los sujetos antes de la cirugía, lo que indica que no hay un consumo sustancial de factor en estas cirugías. En la Figura 10 se muestra un gráfico representativo de la actividad de FIX perioperatoria observada y pronosticada. Las actividades de FIX simuladas y observadas se compararon dentro de los primeros 21 días después de la primera dosis quirúrgica de rFIXFc (n = 14; 12 cirugías mayores, 2 cirugías menores). Hubo una buena correlación entre los datos de actividad de FIX observados y los pronosticados por el modelo PK (error de pronóstico relativo [IC de 95%], 0,332% [-2,08%, 1,42%]).
CONCLUSIÓN: PKpob proporciona un medio sólido y eficaz para evaluar posibles regímenes de dosificación. Los pronósticos de la simulación PKpob para rFIXFc corroboran los resultados del estudio de fase 3. Las simulaciones de dosificación fija y basada en PC de rFIXFc lograron perfiles PK similares. Teniendo en cuenta el amplio rango terapéutico para la terapia de reemplazo de factor, la dosificación fija de rFIXFc y productos de rFIX puede ser un enfoque potencialmente viable en sujetos adultos con hemofilia B que justifica una investigación clínica adicional. Además, utilizando un modelo PK poblacional, es factible desarrollar una guía de dosificación general para alcanzar los niveles objetivo de FIX recomendados para el tratamiento perioperatorio en pacientes con hemofilia B.
Ejemplo 5. Análisis farmacocinético poblacional de una proteína de fusión de Factor IX recombinante-Fc de acción prolongada (rFIXFc) en sujetos con hemofilia B grave
ANTECEDENTES: Los modelos farmacocinéticos (PK) poblacionales se desarrollan para comprender las fuentes de variabilidad en los requisitos de dosis (covariables) y para ayudar a individualizar los regímenes de dosificación si es necesario. Los historiales de dosificación y los datos específicos del sujeto se utilizan para comprender la disposición de los medicamentos con el fin de discernir factores demográficos y/o clínicos específicos que pueden pronosticar los parámetros PK. Al caracterizar la PK poblacional (PKpob) de FIX-Fc de acción prolongada (rFIXFc) en sujetos con hemofilia B grave (<2 UI/dL de actividad de FIX en plasma), se puede establecer un modelo de parámetros PK poblacionales estimados de rFIXFc. Este modelo puede ayudar a los médicos que deseen adaptar la dosificación a sujetos individuales con muestras PK escasas.
MÉTODOS: Se incluyeron sujetos masculinos con hemofilia B grave de un estudio de fase 1/2a (n=12) y del estudio de fase 3 (B-LONG, n=123) descrito anteriormente. Los sujetos tenían edades comprendidas entre 12 y 76 años y un peso corporal entre 45 y 186 kg. El conjunto de datos de modelado incluyó 135 perfiles farmacocinéticos de referencia en la semana 1, así como 21 perfiles PK repetidos en la semana 26, con un total de 1400 registros de actividad de FIX medidos. El modelo PK poblacional final se validó utilizando 1027 registros de actividad de FIX valle/pico de 119 sujetos.
En el análisis PKpob, la actividad de FIX en plasma se midió mediante el ensayo de coagulación de una etapa (tiempo de tromboplastina parcial activada). La actividad de FIX corregida se calculó mediante la fórmula:
Actividad de FIX corregida = Actividad de FIX medida - Referencia - Descomposición residual. (F)
La actividad de referencia de FIX se definió como el nivel más bajo de actividad (LLACT) registrado en el momento de la selección, antes de la dosis, después de la dosis o en los registros clínicos históricos. Cuando la referencia es igual a 0, el LLACT es inferior a 1% (límite inferior de cuantificación). Cuando la actividad de FIX inicial es igual a LLACT, LLACT es mayor o igual al 1% y menor o igual al 2%.
El decaimiento residual previa al estudio se realizó utilizando la semivida terminal obtenida de un análisis no compartimental de los datos individuales mediante la siguiente fórmula:
Decaimiento residual = (predosis - valor de referencia) x e'tasa de decaimiento x t¡emP° (G)
Para el desarrollo del modelo PKpob, se utilizó NONMEM VII versión 1.0 (ICON Development Solutions, Ellicott City, Maryland). Las etapas de modelado y calificación se presentan a continuación en la Tabla 9.
TABLA 9. Modelado y Etapas de Calificación
Se utilizó una estimación condicional de primer orden con el método de interacción (FOCEI) para estimar los parámetros PKpob. Los errores residuales se modelaron como errores combinados proporcionales y aditivos. Se realizó un modelado de covariables de adición por pasos hacia adelante (p<0,005) y eliminación hacia atrás (p<0,001). Las posibles covariables evaluadas en este análisis incluyeron: peso corporal (PC), edad, raza, tipo de sangre, estado del Virus de la Inmunodeficiencia Humana, estado del Virus de la Hepatitis C, hematocrito, IgG.1 y concentración de albúmina, y genotipo de FIX.
Las calificaciones del modelo incluyeron arranque, verificación predictiva visual (VPC) y validación con registros valle/pico. El error de pronóstico relativo medio (un indicador de precisión) se calculó como:
RESULTADOS: La disposición de rFIXFc se describió mejor mediante un modelo base de tres compartimentos (Figura 4). El modelo se mejoró adicionalmente al incluir cambios aleatorios intrasujeto en diferentes ocasiones (es decir, variabilidad entre ocasiones, IOV) para CL y VI (Figura 5). La IOV fue menor que la variabilidad interindividual (IIV), lo que indica que la PK individual fue más precisa que la PKpob media para el pronóstico de PK individual.
Se encontró que el peso corporal era una covariable significativa para la disposición de rFIXFc (Figura 6), aunque el impacto del PC fue limitado. Por ejemplo, el exponente de PC en CL y VI fue de 0,436 y 0,396, respectivamente, y la inclusión de PC redujo la variabilidad interindividual (IIV) tanto para CL como para VI solo en 3,4% y 2,5%, respectivamente. Ninguna de las otras covariables evaluadas, incluida la edad, la raza, el tipo de sangre o el genotipo, fueron covariables significativas en este modelo.
El modelo PKpob final se resume a continuación en la Tabla 10.
TABLA 10: Compendio del modelo farmacocinético poblacional de rFIXFc final
Para un sujeto típico de 73 kg, los valores de PKpob pronosticados para el aclaramiento, el volumen del compartimento central y el volumen de distribución en estado estacionario son 2,39 dL/h, 71,4 dL y 198 dL, respectivamente. Los gráficos de bondad de ajuste muestran que los datos PKpob pronosticados generados por el modelo imitan estrechamente los datos de actividad de FIX observados (Figura 7).
Los resultados del modelo PKpob se validaron utilizando los datos de actividad de FIX observados. La mediana y el intervalo de 80% para los perfiles de tiempo de actividad de FIX observados y pronosticados casi se superpusieron, lo que indica que el modelo final fue capaz de reproducir tanto la tendencia central como la variabilidad de los datos de actividad de FIX observados en la escala de tiempo (Figura 8). La fuerte correlación entre las actividades FIX observadas y pronosticadas en el conjunto de datos valle/pico sugirió que el modelo PKpob final es predictivo (Figura 9).
Finalmente, el error de pronóstico relativo general fue del -3,23% con un intervalo de confianza del 95% del -5,27% al -1,23%. Las estimaciones post hoc de este análisis PKpob fueron muy similares a los resultados del análisis PK convencional que se muestra a continuación en la Tabla 11.
TABLA 11: Estimaciones Bayesianas empíricas posfh o cde parámetros PK clave
ParámetroMedia Fase 3 (DT)Media Fase 1/2a (DT)<Aclaramiento (CL), mL/h/kg>3.42 (0.89) 2.82 (0.58)
<Volumen de compartimento central (V1), mL>102 (29.6) 96.2 (24.7) Recuperación ¡ncrementalin vivo, UI/dL por 1.02 (0.45) 1.04 (0.19)
Ul/kg
Volumen de distribución en estado estacionario (Vss), 297 (90.5) 234 (70.8)
mL/kg
<Semivida terminal h>86.7 (27.9) 70.9 (13.9)
<Tiempo de residencia medio (TRM), h>89.4(25.9) 82.5 (15.5)
DT, desviación típica
CONCLUSIONES: El modelo PKpob de tres compartimentos pronosticó la disposición de rFIXFc con una modesta variabilidad interindividual (IIV). Los parámetros farmacocinéticos individuales derivados del modelo PKpob de tres compartimentos fueron similares a los derivados del análisis PK convencional de dos compartimentos, lo que indica una contribución limitada del tercer compartimento. Para un sujeto típico de 73 kg, el modelo PKpob pronosticó un aclaramiento de 2,39 dL/h; volumen del compartimento central de 71,4 dL; y volumen de distribución en estado estacionario de 198 dL. La única covariable significativa evaluada en el modelo PKpob fue el PC, aunque su impacto en la variabilidad PK de rFIXFc fue limitado.
El modelo PKpob final se puede utilizar para simular regímenes e intervalos de dosificación para la profilaxis, el control y la prevención de rutina de episodios de sangrado y el tratamiento perioperatorio. Este modelo puede ayudar a los médicos que deseen adaptar la dosificación a sujetos individuales con muestras PK escasas.
Ejemplo 6. Uso del modelo farmacocinético poblacional de rFIXFc para simular o estimar información de tratamiento individualizada y mediana del paciente
Como se analiza en los Ejemplos 5 y 7, se ha establecido un modelo de parámetros PK poblacionales estimados de rFIXFc que puede ayudar a los médicos y otros profesionales sanitarios que deseen adaptar la dosificación para sujetos individuales con, p. ej., muestras PK escasas. Alternativamente, el modelo se puede utilizar para determinar la dosificación basándose en los datos PK de toda la población (PK mediana).
Por lo tanto, el tratamiento individualizado del paciente, p. ej., farmacocinética (PK) y regímenes de dosificación, se puede seleccionar utilizando la estimación bayesiana (o un algoritmo de aprendizaje automático similar) basado en el modelo farmacocinético poblacional (PKpob) descrito en los Ejemplos 5 y 7 anteriores (p. ej., Tablas 10, 13 o 14). De esta manera, se pueden determinar regímenes de dosificación profilácticos alternativos y regímenes de dosificación optimizados para el tratamiento perioperatorio que no se han estudiado previamente en los ensayos B-LONG. Alternativamente, el régimen de dosificación seleccionado se basa en la PK poblacional (PK mediana) en lugar de realizar una selección individualizada.
Según la invención, el sistema informático es una aplicación informática. El sistema informático incluye opcionalmente un medio de almacenamiento para el modelo rFIXFc PKpob analizado en los Ejemplos 5 y 7, p. ej., los parámetros de las Tablas 10, 13 o 14. Opcionalmente, el medio de almacenamiento también puede contener un programa de estimación Bayesiano, p. ej., NONMEM o Phoenix NLME. Por ejemplo, los Ejemplos 5 y 7 (p. ej., las Tablas 10, 13 o 14); Kiang et al., Clin. Pharmacokinet 57:515-525 (2012).
Opcionalmente, el sistema comprende dos o más sistemas informáticos. Opcionalmente, el usuario puede introducir información en un primer sistema informático que se comunica con un segundo sistema informático, y el segundo sistema informático lleva a cabo cálculos y comunica información de salida al primer sistema informático. Esta información de salida puede incluir recomendaciones sobre regímenes de dosificación individualizados o no individualizados.
Opcionalmente, el usuario ingresa información en el sistema y el sistema calcula y genera una o más PK o regímenes de dosificación. Opcionalmente, el sistema utiliza la información recibida para calcular y generar información PK individualizada o mediana. Opcionalmente, el sistema calcula información individualizada de dosificación o intervalo.
La información que puede ser ingresada por un usuario y recibida por el sistema incluye información del paciente e información del resultado del tratamiento deseado. Según el tipo y el valor de la información recibida, el sistema informático calcula la información de salida basándose en el modelo PKpob de rFIXFc y el algoritmo de aprendizaje automático opcional en el medio de almacenamiento.
La información del paciente incluye, p. ej., edad, peso corporal, nivel de FIX diagnóstico (valor de referencia), determinaciones de PK, hora del muestreo PK, historial de dosificación si las muestras PK se tomaron de múltiples dosis, dosis real, nivel de actividad de FIX, etc.
La información del resultado del tratamiento deseado incluye la PK deseada o el resultado del régimen deseado, p. ej., el aumento deseado en el nivel de actividad de FIX en plasma después de la dosis, el intervalo de dosificación deseado y la dosis deseada.
Según la información introducida y recibida por el sistema, el sistema puede generar diversa información, p. ej., curva PK, parámetro PK tal como recuperación incremental (Cmax/dosis), tiempo de residencia medio, t1/2 terminal, aclaramiento, Vss, AUC/dosis, dosis y valles asociados, e intervalos y valles asociados.
Por ejemplo, para evaluar la farmacocinética individualizada del paciente, el sistema puede recomendar que el usuario introduzca 2 o 3 puntos temporales de muestreo PK optimizados. En este caso, la salida del sistema puede incluir la curva PK y uno o más parámetros PK seleccionados, p. ej., recuperación incremental (Cmax/Dosis), tiempo de residencia medio, t1/2 terminal, aclaramiento, Vss, AUC y tiempo hasta 1 o X%, etc. Por ejemplo, Figura 13.
Como ejemplos adicionales, para seleccionar un régimen de dosificación individualizado utilizando los parámetros PK individuales de salida discutidos en el párrafo anterior, (i) la dosis seleccionada para el tratamiento agudo puede basarse en la entrada del usuario sobre el aumento deseado en el nivel de actividad de FIX en plasma después de la dosis, (ii) la dosis seleccionada para la profilaxis puede basarse en la entrada del usuario sobre el intervalo de dosificación deseado, o (iii) el intervalo seleccionado para la profilaxis puede basarse en la entrada del usuario para la dosis deseada. En el primer caso, el sistema puede generar la dosis (UI) basándose en la recuperación incremental del paciente. Por ejemplo, Figura 14. En el segundo caso, la salida del sistema puede ser una tabla de dosis y valles asociados, p. ej., x lU/kg, valle 1%, y UI/kg, valle 2%, etc., p. ej., Figura 15, parte superior. En el tercer caso, la salida del sistema puede ser una tabla de intervalos y mínimos asociados, p. ej., x días, valle 1%, y UI/kg, valle 2%, etc., p. ej., Figura 15, parte inferior.
Es posible que el usuario desee utilizar el sistema sin ingresar ningún dato PK individualizado. En este caso, la dosificación se basaría en la mediana de la población en lugar de individualizarse para cada paciente en particular. Por ejemplo, Figura 16. De esta manera, el usuario ingresa, p. ej., peso corporal y edad, e (i) el aumento deseado en el nivel de actividad de FIX en plasma después de la dosis, (ii) el intervalo de dosis deseado para la profilaxis, o (iii) la dosis deseada para la profilaxis. En el primer caso, el sistema puede generar la dosis. En el segundo caso, el sistema puede generar la dosis y el valle asociado, p. ej., Tabla 16. En el tercer caso, el sistema puede generar el intervalo y el valle asociado, p. ej., Tabla 16.
Se puede ingresar la edad para determinar si el sistema es adecuado para el paciente porque la versión actual del modelo PKpob se creó para pacientes de 12 años o más.
Opcionalmente, el sistema cumple con las leyes de privacidad del paciente. Opcionalmente, el sistema está cifrado, p. ej., con SSL. Opcionalmente, la información ingresada del paciente se hace anónima.
Opcionalmente, el sistema incluye una función de ayuda al usuario.
El usuario puede ser, p. ej., un médico, una enfermera u otro profesional sanitario.
Ejemplo 7. Modelado farmacocinético poblacional de la proteína de fusión de Fc y Factor IX recombinante de acción prolongada (rFIXFc) en pacientes con hemofilia B
Antecedentes y objetivos: La proteína de fusión de Fc y Factor IX recombinante (rFIXFc) es un factor de coagulación desarrollado utilizando tecnología de fusión de Fc monomérico que da como resultado una semivida circulante más larga. El objetivo de este análisis es dilucidar las características farmacocinéticas de la proteína de fusión de Fc y Factor IX recombinante (rFIXFc) en pacientes con hemofilia B e identificar covariables que afectan a la disposición de rFIXFc.
Métodos: El análisis farmacocinético poblacional utilizando NONMEM® se realizó con datos clínicos de dos ensayos completados en pacientes previamente tratados con hemofilia B grave a moderada. En este análisis farmacocinético poblacional se incluyeron doce pacientes de un estudio de fase 1/2a y 123 pacientes de un estudio de registro de fase 3.
Resultados: Se encontró que un modelo de tres compartimentos describe mejor la farmacocinética de rFIXFc. Para un paciente típico de 73 kg, el aclaramiento (CL) pronosticado de la población, el volumen del compartimento central (V1), y el volumen de distribución en estado estacionario (Vss) fueron 2,39 dL/h, 71,4 dL y 198 dL, respectivamente. Debido a la repetición de los perfiles farmacocinéticos en la semana 26 para los pacientes de un subgrupo, se evaluó la inclusión de la variabilidad entre ocasiones (10V) en CL y Vi y mejoró significativamente el modelo. La magnitud de la IOV en CL y Vi fue de baja a moderada (<20%) y menor que la correspondiente variabilidad interindividual. Se encontró que el peso corporal (PC) era la única covariable significativa para la disposición de rFIXFc. Sin embargo, el impacto de PC fue limitado, ya que los exponentes de potencia de PC en CL y Vi fueron 0,436 y 0,396, respectivamente.
Conclusiones: Este es el primer análisis farmacocinético poblacional que caracterizó sistemáticamente la farmacocinética de rFIXFc de acción prolongada en pacientes con hemofilia B. El modelo farmacocinético poblacional para rFIXFc se puede utilizar para evaluar y optimizar los regímenes de dosificación para el tratamiento de pacientes con hemofilia B.
1. Antecedentes
La hemofilia B es un trastorno de sangrado poco común causado por una deficiencia del Factor IX de coagulación (FIX). La enfermedad es causada por una mutación en el cromosoma X y afecta aproximadamente a 1 de cada 30.000 hombres. La hemofilia B provoca la formación anormal de coágulos, lo que provoca sangrado prolongado y anormal, incluido sangrado en las articulaciones, tejidos blandos, músculos y cavidades corporales. Los episodios de sangrado pueden estar asociados con un traumatismo u ocurrir en ausencia de traumatismo (sangrado espontáneo). Si no se trata adecuadamente, el sangrado puede poner en peligro la vida o provocar una morbilidad significativa. El pilar actual del tratamiento es la terapia de reemplazo con FIX.
La proteína de fusión de Fc y Factor IX recombinante (rFIXFc) es una proteína recombinante que consiste en una única molécula de FIX fusionada covalentemente al dominio Fc de la inmunoglobulina humana G1 (IgG1) sin ninguna secuencia intermedia. El dominio Fc es responsable de la larga semivida circulante de la IgG1 mediante la interacción con el receptor Fc neonatal (FcRn) que se expresa en muchos tipos de células diferentes. Por lo tanto, rFIXFc se diseñó como una versión de acción prolongada del FIX recombinante. rFIXFc tiene el potencial de satisfacer una necesidad médica no cubierta al proporcionar una terapia de acción prolongada para el control y la prevención de episodios de sangrado, profilaxis de rutina y manejo perioperatorio en pacientes con hemofilia B. Se han completado dos ensayos clínicos con rFIXFc en pacientes previamente tratados con hemofilia B de severa a moderada (con [%] <2 UI/dL de FIX endógeno): un estudio de fase 1/2a de dosis única en 14 pacientes (12 de ellos que recibieron dosis >12,5 UI/kg tuvieron evaluación PK) [6], y un estudio de registro de fase 3 en 123 pacientes [8]. Se demostró que rFIXFc es bien tolerado y eficaz en el tratamiento de hemorragias, profilaxis de rutina y manejo perioperatorio.
El propósito de este análisis es caracterizar la farmacocinética poblacional de rFIXFc en pacientes con hemofilia B e identificar factores demográficos y clínicos que son determinantes potenciales de la variabilidad farmacocinética de rFIXFc. El modelo farmacocinético poblacional de rFIXFc se puede utilizar para evaluar y guiar los regímenes de dosificación de rFIXFc en el tratamiento de pacientes con hemofilia B.
2. Métodos
2.1 Estudios clínicos
Los datos de la actividad de FIX se obtuvieron de dos ensayos clínicos completados en pacientes con hemofilia B grave a moderada previamente tratados. Doce pacientes evaluables del estudio de fase 1/2a y 123 pacientes del estudio de fase 3 (B-LONG) que tenían actividades de FIX medibles fueron incluidos en este análisis farmacocinético poblacional. Los estudios clínicos se resumen en las Figuras 2A y 2B. Todos los sujetos eran pacientes con hemofilia B severa a moderada previamente tratados con productos de FIX, de 12,1 a 76,8 años de edad. Todos los pacientes, o tutores de pacientes, dieron su consentimiento informado por escrito. Los estudios fueron aprobados por el comité de ética y se realizaron de acuerdo con las directrices de la Conferencia Internacional sobre Armonización de Buenas Prácticas Clínicas.
2.2 Muestreo farmacocinético y métodos bioanalíticos.
En el estudio de fase 1/2a, 12 pacientes se sometieron a muestreo farmacocinético de rFIXFc durante un máximo de 14 días. En el estudio de fase 3, se recogieron muestras farmacocinéticas para rFIXFc en todos los pacientes según el calendario de la FIG. 2C. Los perfiles farmacocinéticos de rFIXFc se evaluaron en la semana 1 (valor de referencia) para todos los pacientes y en la semana 26 para el subgrupo farmacocinético secuencial del Brazo 1. Para los pacientes en profilaxis en los Brazos 1 y 2, se recolectaron muestras mínimas y máximas adicionales en las visitas clínicas durante todo el estudio.
El modelado farmacocinético poblacional se realizó utilizando datos de actividad de FIX en plasma medidos mediante el ensayo de coagulación del tiempo de tromboplastina parcial activada (aPTT) de una etapa utilizando reactivos aPTT disponibles comercialmente (Trinity Biotech) y plasma de referencia normal (Precision BioLogic). El límite inferior de cuantificación (LLOQ) fue 1 UI/dL (%). La precisión del ensayo estuvo entre 95% y 104%, y la precisión intra e interensayo fue de aproximadamente 10%.
2.3 Manejo de datos
Un total de 11 datos posteriores a la infusión estaban por debajo del límite de cuantificación (BLQ, por debajo de LLOQ de 1%). Dado que esos valores BLQ posteriores a la infusión representan <0,5% de las observaciones, se excluyeron del análisis como primera etapa o en el manejo de datos.
El ensayo de coagulación de una etapa no distingue entre las actividades de FIX resultantes de la actividad residual de referencia endógena y el lavado incompleto del producto FIX previo al estudio o del fármaco de entrada del estudio, rFIXFc. Por lo tanto, las correcciones de actividad de referencia y residual se aplicaron a los datos de actividad de FIX observados (fórmulas (I) y (J)). Las actividades de FIX corregidas se registraron como la variable dependiente (DY) en el conjunto de datos farmacocinéticos de la población. Anteriormente se informaron correcciones de actividad de referencia y residual similares para los análisis farmacocinéticos de otros productos FIX [12-15]. Véase Bjorkman et al., Eur J Clin Pharmacol. 2012;68(6):969-77; Bjorkman et al., Eur J Clin Pharmacol. 1994;46(4):325-32; Bjorkman et al., Haemophilia. 2001 ;7(2): 133-9: y Carlsson et al., Haemophilia. 1998;4(2):83-8.
Corrección por decaimiento residual = (predosis - valor de referencia) x e-tasa de decaimiento x tiempo (I)
Actividad de FIX corregida=Actividad de FIX medida - valor de referencia - corrección por decaimiento residual (J)
El nivel de actividad de referencia endógena de FIX está dictado por el genotipo defectuoso de FIX y, por lo tanto, es estable en cada sujeto individual, aunque podría sobrestimarse en pacientes que reciben terapia de reemplazo de FIX y que se sometieron a un lavado incompleto. Por lo tanto, la actividad de referencia de FIX se definió como la actividad de FIX más baja observada durante todo el estudio, incluidos todos los registros de detección, previos y posteriores a la dosis. Para los pacientes cuya actividad de FIX más baja observada fue <1% (LLOQ), la actividad de FIX inicial se estableció en 0; para los pacientes cuya actividad de FIX más baja observada estaba entre 1 y 2%, la actividad de FIX inicial se estableció en la actividad de FIX más baja observada. La inscripción al estudio se limitó a sujetos con actividad de FIX inicial <2%.
Para cada sujeto individual, la actividad de referencia se restó primero de la actividad de FIX observada y después la actividad residual, si la hubiera, decayó desde la actividad de FIX corregida inicial para obtener la actividad de FIX corregida. La actividad residual se definió como la actividad previa a la dosis menos la actividad de FIX de referencia. Para los sujetos del subgrupo farmacocinético secuencial del Brazo 1 que se sometieron a una evaluación PK con el producto FIX de comparación (BENEFIX®, Pfizer Inc, Nueva York, NY) antes de la evaluación PK de rFIXFc, la actividad residual decayó utilizando la tasa de decaimiento de primer orden terminal con BENEFIX® del sujeto individual estimada mediante el análisis no compartimental en PHOENIX™ WinNonlin 6.2 (Pharsight, Sunnyvale, CA). Para aquellos sujetos que no tuvieron evaluación farmacocinética con BENEFIX®, la actividad residual decayó a partir de los perfiles farmacocinéticos de rFIXFc utilizando la tasa de decaimiento de primer orden terminal con BENEFIX® promedio del subgrupo farmacocinético secuencial del Brazo 1.
2.4 Estrategia de modelado y conjuntos de datos
Los factores demográficos y clínicos recopilados y examinados en el análisis incluyeron edad, peso corporal (PC), raza, altura, estado del virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) y del virus de la hepatitis C (VHC), concentración de IgG1 y albúmina, nivel de hematocrito (HCT), genotipo de FIX y tipo de sangre.
El conjunto de datos farmacocinéticos se dividió en el conjunto de datos de modelado, que se utilizó para construir el modelo farmacocinético poblacional y el conjunto de datos de validación, que se utilizó para calificar el modelo final. El conjunto de datos de modelado para rFIXFc incluyó 1400 registros de actividad de FIX de 135 perfiles farmacocinéticos iniciales en los estudios de fase 1/2a y 3, así como 21 perfiles farmacocinéticos repetidos que se recopilaron en la semana 26 del subgrupo farmacocinético secuencial del Brazo 1 en el estudio de fase 3. El conjunto de datos de validación incluyó 1027 registros de actividad de FIX mínima/máxima del estudio de fase 3, excluyendo los registros durante y después de las cirugías. Los pacientes registraron retrospectivamente los tiempos pico y valle de recolección en su diario electrónico después de la visita a la clínica. En la Tabla 12 se incluye un compendio de los conjuntos de datos de modelado y validación.
TABLA 12: Compendio de conjuntos de datos de modelización y validación
Factor IX FIX
La estrategia de modelado fue un enfoque de dos etapas. La primera etapa fue construir el modelo farmacocinético poblacional utilizando el conjunto de datos de modelado y el segundo paso fue validar el modelo con gráficos de bondad de ajuste, arranque, verificación de pronóstico visual (VPC) y el conjunto de datos de validación valle/pico. A modo de comparación, también se desarrolló el modelo rFIXFc que utiliza el conjunto de datos completo, que combina el conjunto de datos de modelado y validación.
2.5 Modelado farmacocinético poblacional
Para el desarrollo del modelo farmacocinético poblacional se utilizó la versión 1.0 de NONMEM® 7 (ICON Development Solutions, Ellicott City, MD, EE. UU.) con un compilador Intel Fortran (versión 12). Se utilizó el programa estadístico R (versión 2.15.0, R Foundation for Statistical Computing, Viena, Austria) para compilar conjuntos de datos NONMEM y generar gráficos. Se utilizó Perl Speaks NONMEM (PsN, versión 3.5.3) (Lindbom et al., Comput Methods Programs Biomed. 2004; 75(2): 85-94) para realizar el arranque. Se utilizaron PsN y Xpose 4 (Jonsson et al., Comput Methods Programs Biomed. 1999; 58(1): 51-64) para realizar VPC.
Se utilizó un método de estimación condicional con interacción de primer orden (FOCEI) para estimar los parámetros farmacocinéticos de la población. La variabilidad interindividual (IIV) se modeló utilizando una función exponencial. La inclusión de términos IIV en los parámetros farmacocinéticos se probó secuencialmente, ingresando primero en el modelo la reducción más significativa del valor de la función objetivo (OFV) (P<0,005). También se evaluó la variabilidad interocasional (IOV) (Karlsson et al., J. Pharmacokinet-Biopharm. 1993: 21(6): 735-50). Para el conjunto de datos de modelado, se definieron dos ocasiones, incluido el perfil farmacocinético inicial en la semana 1 y el perfil farmacocinético repetido en la semana 26. Para el conjunto de datos completo, se definieron seis ocasiones según la densidad de datos. Los errores residuales se modelaron como errores combinados proporcionales y aditivos.
Se utilizaron gráficos de IIV frente covariables para detectar posibles factores demográficos y clínicos que afectan a la farmacocinética de rFIXFc. Para las covariables continuas, los diagramas de dispersión de ETA (código IIV utilizado en NONMEM) frente las covariables se superpusieron con una línea LOESS no paramétrica ponderada localmente más suave para determinar las relaciones funcionales; para las covariables categóricas, se utilizaron diagramas de caja y bigotes para identificar diferencias potenciales entre grupos (datos no mostrados). Una tendencia clara de pendientes positivas o negativas y coeficientes de correlación notables (datos no mostrados) sugeriría una posible influencia de las covariables continuas; diferencias pronunciadas entre los grupos sugerirían una posible influencia de las covariables categóricas. Después de identificar covariables potenciales, se realizó un procedimiento completo de suma gradual hacia adelante (P <0,005) y eliminación hacia atrás (P <0,001) para el modelado de covariables.
Además de las consideraciones estadísticas, la selección del modelo también se vio favorecida por gráficos de bondad de ajuste, que incluyen VD (actividad de FIX observada ajustada a la actividad de referencia y decaimiento residual) frente a pronóstico poblacional (PRED), VD frente a pronóstico individual (IPRED), residual ponderado condicional (CWRES) frente gráficos de TIEMPO y PRED. Véanse Wade et al., AAPS J. 2005; 7(2): 45; y Ette et al., Pharm Res.
1995; 12(12); 1845-55. Otros diagnósticos también ayudaron a seleccionar el modelo adecuado, incluida la precisión de los parámetros, la distribución y contracción de ETA y CWRES. Véanse Savic et al., A APS J. 2009; 11 (3): 558-69; y Xu et al., AAPS J. 2012; 14(4): 927-36.
2.6 Calificación del modelo
La aleatorización de muestras "bootstrapping" se realizó con 1000 conjuntos de datos generados mediante muestreo aleatorio mediante reemplazo. Se obtuvieron la mediana no paramétrica e intervalos de confianza (IC) de 95% (percentiles 2,5 y 97,5) de los parámetros farmacocinéticos y se compararon con las estimaciones finales del modelo.
Para comprobar el rendimiento predictivo del modelo, se realizó VPC para obtener 1.000 perfiles farmacocinéticos simulados. Se representaron la mediana, los percentiles 10 y 90 de las actividades de FIX simuladas y observadas, estratificadas por dosis (50 y 100 UI/kg).
El conjunto de datos de validación valle/pico se utilizó para comprobar la previsibilidad del modelo. Específicamente, el modelo se utilizó para derivar predicciones de retroalimentación Bayesianas de actividades de FIX en puntos temporales valle/pico estableciendo MAXEVAL=0 en el flujo de control NONMEM. El error de pronóstico relativo medio (un indicador de precisión) se calculó mediante la fórmula:
1 y i« NVD-JPRED
VD (K)
3. Resultados
3.1 Modelo Estructural y Evaluación de IIV
Basándose en análisis farmacocinéticos convencionales previos de rFIXFc, un modelo de dos compartimentos describía adecuadamente la farmacocinética individual, por lo que primero se evaluó un modelo de dos compartimentos seguido de un modelo de tres compartimentos. Se supuso IIV (ETA, valores n) para el aclaramiento (CL) y el volumen del compartimento 1 (Vi). También se incluyó una covarianza entre CL y Vi. El modelo de tres compartimentos dio como resultado una reducción de OFV en más de 400 unidades (para cuatro parámetros adicionales) en comparación con el modelo de dos compartimentos, por lo que se seleccionó como modelo base (Fig. 4). Los parámetros farmacocinéticos primarios incluyeron CL, Vi, volumen del compartimento 2 (V2) y 3 (V3), espacio libre entre compartimentos entre los compartimentos 1 y 2 (Q2), así como entre 1 y 3 (Q3). La inclusión de IIV para el resto de parámetros farmacocinéticos (V2, V.3, Q2 y Q3) condujo a una mejora adicional en el ajuste del modelo. Sin embargo, IIV en Q3 se asoció con un error típico alto (87%), lo que indica que los datos no pueden respaldar una estimación precisa de IIV en Q3, que por tanto no se incluyó en el modelo. No se pudo estimar con precisión ninguna covarianza adicional entre IIV de los parámetros farmacocinéticos, por lo que la única covarianza entre IIV conservada en el modelo fue la covarianza entre IIV en CL y Vi.
3.2 Evaluación de la IOV
Dado que el subgrupo farmacocinético secuencial del Brazo 1 tenía perfiles farmacocinéticos repetidos en la semana 26 además de los perfiles farmacocinéticos iniciales en la semana 1, la IOV se evaluó con la farmacocinética inicial como ocasión 1 y la farmacocinética repetida como ocasión 2. La inclusión de IOV en GL mejoró significativamente el modelo con una reducción de OFV en 171,6 unidades. La inclusión de IOV tanto en CL como en V logró una caída adicional de OFV de 41,6 unidades, mientras que IOV en V2 o Q2 no mejoró el ajuste del modelo (P>0,05). La IOV en V3 mejoró el ajuste del modelo en P<0,005 pero con un gran porcentaje de error típico relativo (78,4%); Por lo tanto, IOV sólo se incluyó para CL y Vi.
En la Fig. 5 se representaron comparaciones por pares de las estimaciones de CL y Vi para la farmacocinética inicial y repetida, derivadas del modelo base con IOV. Los cambios de CL o Vi entre las dos ocasiones fueron aleatorios y pequeños con una sola excepción, y las medias de CL o Vi para las dos ocasiones fueron similares.
En general, la inclusión de IOV redujo la IIV correspondiente en CL y Vi de 24,0% y 29,6% a 21,1% y 24,2%, respectivamente. La inclusión de IOV también redujo los errores residuales proporcionales y aditivos de 12,1% y 0,30 UI/dL a 10,5% y 0,24 UI/dL, respectivamente. El modelo base con IOV proporcionó un ajuste razonable a los datos y explicó los cambios aleatorios y pequeños farmacocinéticos entre las ocasiones estudiadas en el ensayo, por lo que se eligió para un modelado de covariables adicional.
3.3 Modelado de covariables
Basándose en gráficos de ETA frente a covariables, PC, albúmina y raza en CL y "estudio" en V2 se especuló que eran covariables potenciales. El modelado de covariables incluyó PC en todos los parámetros farmacocinéticos, albúmina en CL y "estudio" en V2 y CL. Se evaluó el PC para todos los parámetros farmacocinéticos ya que es un factor fisiológico importante. "Estudio" se evaluó basándose en CL debido a la importancia de CL.
Se realizó un procedimiento completo de adición gradual hacia adelante y eliminación hacia atrás. Tras la inclusión de covariables directas, el modelo de covariables completo se identificó con PC en CL y Vi, y "estudio" en V2. Sin embargo, "estudio" en V2 se eliminó siguiendo el procedimiento de eliminación hacia atrás (P>0,001).
Además, la posible diferencia de variabilidad residual entre los estudios de fase 1/2a y 3 se probó incluyendo dos conjuntos de errores proporcionales y aditivos para dos estudios en el modelo de error residual. No se observó una reducción significativa en la OFV (13,7 unidades, df = 2).
Por lo tanto, aunque los estudios de fase 1/2a y fase 3 tienen diferentes esquemas de dosificación y muestreo, el modelo farmacocinético poblacional no sugirió una diferencia farmacocinética entre los dos estudios.
3.4 Modelo final
El modelo final de rFIXFc tenía IIV en CL/V1/Q2/V2/V3, pero no Q3, IOV en CL y Vi y PC como covariable en GL y Vi. El modelo describió bien los datos (Fig. 4). No se observaron tendencias sobresalientes en los gráficos de CWRE<s>y la mayoría de los CWRES se distribuyeron aleatoriamente entre -2 y 2, lo que indica pequeñas discrepancias generales entre las actividades de FIX medidas y los pronósticos de la población (Fig. 7C y 7D). Las estimaciones de los parámetros farmacocinéticos de la población, IIV e IOV, así como los errores residuales, se estimaron con precisión, como lo demuestran los estrechos IC de 95% para cada parámetro farmacocinético (Tabla 3). La IIV para CL y Vi fue de 17,7 y 21,7%, respectivamente, que son de baja a moderada, y la IOV para CL y Vi fue baja, de 15,1 y 17,4%, respectivamente.
La magnitud de la reducción de ETA en las IIV fue moderada (<30% para todos los parámetros farmacocinéticos con términos IIV), mientras que la magnitud de la reducción de ETA en la IOV fue específica de la ocasión, moderada en la primera ocasión (alrededor de 30% en CL y Vi) y mayor en la ocasión 2 (alrededor de 70%) ya que hubo menos perfiles farmacocinéticos para la segunda ocasión (21 para la farmacocinética repetida de la ocasión 2 frente 135 para la farmacocinética inicial de la ocasión 1). Las distribuciones de ETA y CWRES mostraron una distribución normal aproximada centrada alrededor de cero sin asimetría aparente (datos no mostrados). Esto fue compatible con los valores de ETABAR P, los cuales no fueron significativos (P>0,05).
3.5 Calificación del modelo
Se aplicó una aleatorización de muestras no paramétrica al modelo final para evaluar la estabilidad del modelo. La aleatorizacion de muestras generó medianas e IC para los parámetros farmacocinéticos, estimaciones de IIV e IOV (Tabla 13). Los valores medianos de la aleatorización de muestras fueron muy similares a las estimaciones del modelo para todos los parámetros farmacocinéticos.
TABLA 13: Compendio del modelo final farmacocinético poblacional de rFIXFc
Parámetro Estimación del modelo Mediana de arranque (IC 95%a)
CL = CL t í p i c o * ^ ) 0436
CL típico para un paciente de 73 kg (dL/h) 2.39 2.39 (2.29, 2.49) Exponente PC en CL 0.436 0.437(0.272, 0.584)
\Vri<—>-<,>V<.>-| tí<.>p<.>ico<y>x (</>—<FC ,>)<0.196>
V.^ típico para un paciente de 73 kg (dL) 7I.4 71.2 (58.5, 76.0) Exponente PC en V 0.396 0.390(0.169, 0.580)
Oz (dL/h) 1.67 1.66(1.35, 1.89)
V 2 (dL) 87.0 87.0 (79.0, 95.5)
01(dL/h) 39.3 39.0(16.6, 141) V.,(dL) 39.9 41.2 (36.6, 52.4)
IIV b en CL, % 17.7 17.5(11.8, 22.4) IOVc en CL. % 15.1 15.0(10.7, 19.1)
IIV en V ,,% 21.7 22.4 (15.5, 32.1)
IOV en V ,, % 17.4 16.5(8.7, 22.8)
IIV en<Q 2, %>35.8 35.0 (22.6, 45.8)
IIV en V 2, % 46.2 45.9 (38.0, 55.3)
IIV en V i, % 37.7 37.9 (30.2, 54.3) Correlación entre IIV en CL y V1, % 75.6 74.8
Error residual proporcional, % 10.6 10.4 (8.64, 12.0) Error residual aditivo, UI/dL 0.24 0.24 (0.17, 0.31) aIC 95%: IC 95% no paramétrico de resultados de arranque con 1.000 conjuntos de datos
' IIV calculada como \ varianza * 100
c lOVcalculada comoyvarianza * • OO
PCpeso corporal,ICintervalo de confianza,CLaclaramiento,IIVvariabilidad interindividual,IOVvariabilidad interocasion, aclaramiento intercompartimental del compartimento 2, O3 aclaramiento intercompartimental del compartimento 3,rFIXFcfactor IX recombinante y Fe,V1volumen del compartimento 1, volumen del compartimento 2,V3volumen del compartimento 3
Los resultados gráficos de la VPC del modelo final estratificado por dosis se presentan en la Fig. 8. La mediana y los perfiles de tiempo-actividad observados y pronosticados en el intervalo de 80% (percentil 10 a 90) casi se superpusieron, lo que indica que el modelo final fue capaz de reproducir tanto la tendencia central como la variabilidad de los perfiles de tiempo de actividad de FIX observados.
La capacidad predictiva del modelo final se evaluó adicionalmente utilizando un conjunto de datos de validación, que contiene los registros de actividad de FIX valle/pico que no se incluyeron en el conjunto de datos de modelado. El modelo final se utilizó para obtener los pronósticos individuales para las observaciones valle y pico. Los pronósticos individuales mostraron una buena correlación (R2 = 0,9857, P<0,001) con las observaciones (Fig. 9). El error de pronóstico relativo medio fue bajo, -3,23%, lo que indica que el modelo final estaba calificado para pronosticar la farmacocinética de rFIXFc en la población de pacientes con hemofilia B.
3.6 Modelo de conjunto de datos completo
Adicionalmente, también se construyó un modelo farmacocinético poblacional de rFIXFc basado en el conjunto de datos completo, que incluye tanto el perfil farmacocinético como los datos valle/pico. Las estimaciones de los parámetros poblacionales del modelo resultante, así como IIV e IOV (Tabla 14 a continuación), fueron comparables con las del modelo final derivado del conjunto de datos de modelado (Tabla 13 arriba). Los gráficos de bondad de ajuste indicaron que el modelo también describía los datos adecuadamente (Fig. 20). Se observó un sobrepronóstico ligeramente mayor de la actividad de FIX en el rango inferior (<10 lU/dL) para la VPC del modelo de conjunto de datos completo. (Figuras 8C y 8D).
TABLA 14: Resumen del modelo farmacocinético poblacional de rFIXFc derivado del
conjunto de datos completo
Parámetro Estimación de la población (IC 95%)?
CL = CL típico * ( ^ - y ^ 2
CL típico para un paciente de 73 kg (dL/h)2.21 (2.10, 232 )
Exponente PC en CL0.432 (0.251,0.613)
V-| = V-| típico<x>( E l ) 0-517
V-| típico para un paciente de 73 kg (dL)70.6(66,3, 74.9)
Exponente PC en V i0.517 (0.282, 0.752)
Q i(d L /h ) 1.63 (1.39, 1.87)
V 2 (dL) 99.1 (84.6, 114)
IIV* en C'L, %19.7(16.6, 22.8)
IO V en CL, %17.8(17.0, 18.7)
IIV en V |,%21.7(17.9, 25.6)
IOV en V,,%13.8 (12.3, .15.3)
IIV en Q>. %48.1 (38.5. 57.6)
IIV en V2,%51.0 (40.6 ,61.3)
Correlación entre IIV en CL y V-|, %60.7
Error residual proporcional, %14.8 (9.56, 20.1)
Error residual aditivo, UI/dL0.279 (0.112.0.445)
“ IC 95%: Los límites inferior y superior para IC 95% se calcularon asintóticamente utilizando los errores estándar estimados por la etapa de covarianza en N0NMEI.1
IIV calculada com o\ varianza x too
^lOV calculada como w a r ia n z a x 100
PC peso corporal, IC intervalo de confianza, CL aclaramiento, IIV variabilidad interindividual, IOV variabilidad interocasión, rFIXFc factor FD( recombínante y Fe, RSE error estándar relativo, O 2 aclaramiento intercompartiment compartimento 2, Q3 aclaramiento intercompartimental del compartimento 3 V ) volumen del compartimento 1, V2 volumen del compartimento 2, V3 volumen del compartimento 3
4. Discusión
Este es el primer modelo farmacocinético poblacional sistemático de rFIXFc en pacientes con hemofilia B. Un modelo de tres compartimentos describió bien la farmacocinética de rFIXFc. Para un paciente típico de 73 kg, V1 para rFIXFc a 71,4 dL es mayor que el volumen plasmático, que es de alrededor de 30 dL para un adulto típico, lo que indica que rFIXFc no está limitado en el plasma para la fase de distribución inicial después de la administración intravenosa, similar al de FIX que se sabe que se une al colágeno IV en el subendotelio. Las IIV para CL y Vi fueron de bajas a moderadas, 17,7% y 21,7%, respectivamente, lo que concuerda con las notificadas para FIX derivado de plasma (23% para CL y 19% para Vi). Los errores residuales fueron pequeños con un error proporcional de 10,6% y un error aditivo de 0,24 UI/dL. El error residual proporcional es similar a la variabilidad entre ensayos del ensayo de coagulación aPTT de una etapa. Los pequeños errores de IIV y residuales indican que el modelo describió los datos adecuadamente y que la farmacocinética de rFIXFc no varía sustancialmente entre los pacientes. Las IOV estimadas para CL y Vi fueron 15,1% y 17,4%, respectivamente, similares a las notificadas para FIX derivado de plasma (15% para CL y 12% para Vi). La IOV pequeña y distribuida aleatoriamente en CL y Vi indica que la farmacocinética de rFIXFc es relativamente estable en diferentes ocasiones.
Se investigó el enfoque de uso del modelo para estimar el valor de referencia y diferenciar el valor de referencia de la actividad residual previa a la dosis para cada individuo. Sin embargo, el modelado poblacional no puede separar de manera confiable el valor de referencia de la actividad residual ya que no todos los perfiles de actividad de FIX regresaron al valor de referencia en el último momento del muestreo (es decir, las señales [endógenas] y exógenas del valor de referencia estaban confundidas). Los autores de la presente invención también investigaron el establecimiento de la actividad de referencia en 0, 0,5 o un valor de referencia individualizado. La referencia individualizada dio como resultado estimaciones farmacocinéticas relativamente conservadoras y un pronóstico más preciso de los niveles valle en sujetos individuales. Por lo tanto, se eligió una referencia individualizada para manejar los datos de actividad en el modelado farmacocinético poblacional, que también se utilizó en el análisis farmacocinético convencional.
PC en CL y Vi fue la única covariable que mostró un impacto estadísticamente significativo en la farmacocinética de rFIXFc. Se sugirió que el exponente de un parámetro fisiológico o farmacocinético no girará en torno a un número fijo. Por lo tanto, los exponentes de PC en CL y Vi se estimaron durante el modelado en lugar de fijarlos en valores supuestos, p. ej., 0,75 para CL y 1 para Vi. Los exponentes de PC estimados para CL y Vi en el modelo final fueron notablemente más bajos, 0,436 y 0,396, respectivamente. Además, la inclusión de PC como covariable disminuyó IIV para CL en solo 3,4% y para Vi en solo 2,5%, lo que sugiere que una parte considerable de la variabilidad no fue explicada por PC.
El impacto limitado de PC no fue exclusivo de la farmacocinética de rFIXFc, lo que también se observó para BENEFIX® en el estudio de fase 3 (datos no mostrados). La débil correlación entre el PC y la farmacocinética en los estudios de los autores de la presente invención difiere de un informe anterior, que mostró que el PC, con un exponente de 0,7 en CL, representó una parte significativa de la variabilidad en la farmacocinética de BENEFIX® en un modelo farmacocinético poblacional de dos compartimentos. La discrepancia probablemente pueda explicarse por las diferentes poblaciones estudiadas, es decir, pacientes adultos (>19 años) en el estudio de los autores de la presente invención frente datos agrupados de 111 niños (<15 años), incluidos 53 bebés (<2 años) y 80 adultos (> 15 años). Este informe anterior representa un rango más amplio de edad y peso corporal que en el estudio de los autores de la presente invención. Véase Bjorkman et al., Haemophilia. 2013; 19(5): 753-7. Un artículo publicado recientemente informó de que la farmacocinética de BeneFIX en 56 pacientes de 4 a 56 años y con un peso de 18 a 133 kg, descrita también mediante un modelo de tres compartimentos, tenía un exponente alométrico de términos CL de 0,66 y términos de volumen de 0,64. Véase Id. El exponente alométrico ligeramente reducido de CL en comparación con el informe anterior también podría explicarse por la diferencia de edad y rango de peso corporal estudiado. Véase Udata et al., Blood. 2008; 112(11): 443-4.
La división de datos es un enfoque útil de validación de modelos internos en el modelado farmacocinético poblacional. Véase Sherwin et al., Clin. Pharmacokinet. 2012; 51 (9); 573-90. Debido a que en la medicina clínica los datos del perfil farmacocinético intensivo se utilizan para pronosticar los datos dispersos de valles/picos posteriores, los datos se dividieron en un conjunto de datos de modelado que incluían los datos del perfil farmacocinético intensivo de todos los sujetos en la semana 1 y la semana 26 y un conjunto de datos de validación dispersos de picos y valles a lo largo del estudio de fase 3. Para verificar que la estrategia de modelado de los autores de la presente invención era sólida, es decir, construcción del modelo con los perfiles farmacocinéticos de referencia/repetición sin registros adicionales de actividad de FIX valle/pico, los autores de la presente invención también construyeron el modelo utilizando el conjunto de datos completo que consistía en todos los registros de actividad de FIX de los conjuntos de datos de modelado y validación. Los dos modelos fueron altamente comparables con una diferencia <10% en los parámetros farmacocinéticos, estimaciones de IIV e IOV (Tabla 13 y Tabla 14). La comparabilidad entre los dos modelos también quedó demostrada por los gráficos VPC similares para los dos modelos (Fig. 8). Las actividades de FIX en el rango inferior (<10 UI/dL) fueron ligeramente más sobreestimadas por el modelo de conjunto de datos completo. Esta diferencia podría atribuirse a los registros imprecisos del tiempo pico/valle de recolección en el conjunto de datos completo, que los pacientes registraron retrospectivamente en su diario electrónico después de la visita a la clínica. El modelo final derivado del conjunto de datos de modelado es ligeramente más preciso a la hora de pronosticar los niveles valle, lo cual es esencial para el mantenimiento de la eficacia terapéutica. Por lo tanto, el modelo final derivado del conjunto de datos de modelado es sólido y predictivo para utilizarse en la simulación de los regímenes de dosificación de rFIXFc.
Finalmente, los pronósticos farmacocinéticas poblacionales fueron en gran medida compatibles con los resultados obtenidos del análisis farmacocinético convencional en dos etapas, que utilizó un modelo de dos compartimentos, a pesar de que una minoría (~14%) de los perfiles farmacocinéticos también podría describirse mediante un modelo de tres compartimentos. modelo compartimental. La ambigüedad en la selección del modelo en el análisis farmacocinético convencional se debió, al menos en parte, a los diferentes esquemas de muestreo en los diferentes Brazos del estudio. Tal ambigüedad se evitó mediante modelos farmacocinéticos poblacionales. Las estimaciones post hoc de este análisis farmacocinético poblacional fueron muy similares a los resultados del análisis farmacocinético convencional (Tabla 15).
TABLA 15:Comparación de parámetros farmacocinéticos obtenidos delanálisisfarmacocinético poblacional post hoc y análisis farmacocinético convencional para estudio de fase III
P a rá m e tro (un id ade s) F a rm a c o c in é tic a A n á lis is fa rm a c o c in é tic o
p o b la c io n a l p o s t ho c c o n v e n c io n a l
(n =123) (n= 22)3
M ed ía g e o m é tr ica (IC 95% ) M e d ia g e o m é tr ica (IC 95% )
C L (m L /h /kg ) 3.3 (3.2, 3.5) 3.2 (2.8, 3.6)
V , (m L /kg ) 280.8 (266.4, 296) 314.8 (277.8, 356.8)
Semivida terminal (h) 81.1 (76.5, 86.1) 82.1 (71.4 ,94.5 )
TRM (h) 84.1 (79.8, 88.6) 98.6 (88.2 , 110.3)
Parámetros farmacocinéticos obtenidos de 22 pacientes con programa de muestreo intensivo en subgrupo farmacocinético
secuencial Brazo 1
ICintervalo de confianza,CLaclaramiento,TRMtiempo medio residual Vss volumen de distnbución en estado estacionario
Por ejemplo, la media geométrica ty2 estimada en la farmacocinética poblacional y la farmacocinética convencional son 81,1 h y 82,1 h, respectivamente. Los parámetros farmacocinéticos altamente comparables derivados de un análisis farmacocinético convencional de dos compartimentos y un análisis farmacocinético poblacional de tres compartimentos sugieren que la contribución del tercer compartimento a la PK de rFIXFc fue probablemente limitada, pero, sin embargo, proporcionó una mejor definición del perfil para el modelado poblacional más complejo. La ventaja de desarrollar un modelo farmacocinético poblacional para rFIXFc es que el modelo se puede utilizar para la simulación del régimen de dosificación teniendo en cuenta IIV e IOV, ya que la actividad de FIX se considera un sustituto de la eficacia; Adicionalmente, el modelo farmacocinético poblacional combinado con datos farmacocinéticos individuales dispersos se puede utilizar para obtener un régimen de dosificación individualizado mediante estimación bayesiana, lo que puede aliviar la necesidad de un muestreo extenso. Dado que la hemofilia es una enfermedad crónica que afecta tanto a niños como a adultos, el beneficio de los regímenes de dosificación adaptados a la farmacocinética basados en datos de muestras de sangre limitadas es de gran interés para la comunidad de hemofilia.
5. Conclusión
Este es el primer análisis farmacocinético poblacional que caracterizó sistemáticamente la farmacocinética de rFIXFc de acción prolongada en pacientes con hemofilia B. La disposición de rFIXFc se describió bien mediante un modelo de tres compartimentos con IIV e IOV de bajas a moderadas. Se encontró que el peso corporal era la única covariable estadísticamente significativa pero débil en CL y Vi con un impacto limitado. El modelo farmacocinético poblacional calificado para rFIXFc es apropiado y predictivo, y proporciona una herramienta valiosa para evaluar y optimizar los regímenes de dosificación de rFIXFc para el tratamiento de pacientes con hemofilia B.
Ejemplo 8. Dosificación y método de administración/Método de cálculo de la dosis inicial estimada
rFVIIIFc es un factor antihemofílico de acción prolongada (recombinante) indicado en adultos y niños (>12 años) con hemofilia A (deficiencia congénita del factor FVIII) para, p. ej., control y prevención de episodios de sangrado, profilaxis de rutina para prevenir o reducir la frecuencia de episodios de sangrado y manejo perioperatorio (profilaxis quirúrgica).
Se puede estimar que la dosificación de rFVIIIFc se describe en este ejemplo, pero también se puede determinar mediante pruebas convencionales tales como los ensayos de actividad de FVIII descritos en otra parte del presente documento.
Se espera que 1 UI de rFVIIIFc por kg de peso corporal aumente el nivel circulante de factor VIII en 2 [UI/dL]. Se ha demostrado que rFVIIIFc tiene una semivida circulante prolongada.
Dado que la farmacocinética (p. ej., semivida, recuperación in vivo) y las respuestas clínicas a rFVIIIFc de los pacientes pueden variar, el aumento pico in vivo esperado en el nivel de factor VIII expresado como UI/dL (o % del normal) o la dosis requerida se pueden estimar utilizando las siguientes fórmulas:
IU/dL (o % del normal)=[Dosis total (UI)/peso corporal (kg)] x 2 (UI/dL por UI/kg) (L)
o
Dosis (UI) = peso corporal (kg) x Aumento Deseado de Factor VIII (UI/dL o % del normal) x 0,5 (UI/kg por UI/dL) (M)
La siguiente tabla (Tabla 16) se puede utilizar para guiar la dosificación en episodios de sangrado:
TABLA 16: Guía para la dosificación de rFVIIIFc para el tratamiento del sangrado
Adaptado de la FMH 2012
La dosis posterior y la duración del tratamiento dependen de la respuesta clínica individual, la gravedad de la deficiencia del factor VIII y la ubicación y extensión del sangrado.
La siguiente tabla (Tabla 17) se puede utilizar para guiar la dosificación para el tratamiento perioperatorio (profilaxis quirúrgica):
TABLA 17: Guía para la dosificación de rFVIIIFc para el manejo perioperatorio (Profilaxis quirúrgica)
Para la profilaxis de rutina, el régimen recomendado es de 50 UI/kg cada 3 a 5 días. La dosis se puede ajustar según la respuesta del paciente en el rango de 25 a 65 UI/kg.
Para profilaxis semanal, la dosis recomendada es de 65 UI/kg.
rFVIIIFc está contraindicado en pacientes que han manifestado reacciones de hipersensibilidad graves, incluida anafilaxia, al producto o sus componentes. En los ensayos clínicos no se observaron reacciones de hipersensibilidad graves; sin embargo, se sabe que estas se producen con el uso de otros factores de reemplazo del factor VIII.
La respuesta clínica a rFVIIIFc puede variar. Si el sangrado no se controla con la dosis recomendada, se puede determinar el nivel plasmático de factor VIII y administrar una dosis suficiente de rFVIIIFc para lograr una respuesta clínica satisfactoria. Si el nivel plasmático del factor VIII del paciente no aumenta como se esperaba o si el sangrado no se controla después de la administración de rFVIIIFc, se debe sospechar la presencia de un inhibidor (anticuerpos neutralizantes) y realizar las pruebas adecuadas. Se puede controlar el desarrollo de inhibidores del factor VIII en los pacientes que utilizan rFVIIIFc mediante observaciones clínicas apropiadas y pruebas de laboratorio conocidas por los expertos en la técnica.
Se pueden controlar los niveles de actividad del factor VIII en el plasma del paciente, p. ej., el ensayo de coagulación de una etapa para confirmar que se han alcanzado y mantenido niveles adecuados de factor VIII, cuando esté clínicamente indicado. Además, se puede controlar el plasma del paciente para detectar el desarrollo de inhibidores del factor VIII.
Ejemplo 9. Análisis farmacocinético poblacional de la proteína de fusión factor VIII recombinante-Fc (rFVIIIFc) de acción prolongada en pacientes con hemofilia A grave
Introducción: En un estudio clínico de Fase 3 (A-LONG) recientemente completado, rFVIIIFc, una proteína de fusión recombinante compuesta por una sola molécula de factor VIII de coagulación humano (FVIII) con dominio B suprimido unido al dominio Fc de la inmunoglobulina humana G1 (IgG1), fue bien tolerada y eficaz en el tratamiento de hemorragias, profilaxis de rutina y manejo perioperatorio. La duración de la actividad de rFVIIIFc se prolongó en comparación con otro producto de FVIII recombinante (ADVATE®).
Objetivos: Caracterizar los perfiles de actividad-tiempo de rFVIIIFc en pacientes con hemofilia A, medidos mediante el ensayo de coagulación de una etapa mediante análisis PK poblacional; identificar covariables intrínsecas y extrínsecas que pueden afectar la variabilidad de la PK de rFVIIIFc; y simular los escenarios de dosificación de rFVIIIFc de interés utilizando el modelo desarrollado.
Métodos: El conjunto de datos de modelado incluyó perfiles de actividad-tiempo en un total de 180 sujetos (16 de un estudio de fase 1/2a y 164 de A-LONG) que participaron durante hasta 52 semanas de tratamiento.
El estudio de Fase 1/2a fue un estudio abierto, multicéntrico y de aumento de dosis que incluyó 2 niveles de dosis. Un total de 16 sujetos recibieron 25 UI/kg (n=6) o 65 UI/kg (n=10) de ADVATE® seguido 3 o 4 días después, respectivamente, de una dosis igual de rFVIIIFc con un esquema de muestreo farmacocinético extenso después de la administración de cada dosis.
A-LONG fue un estudio multicéntrico, multinacional y abierto que incluyó 3 brazos de tratamiento.
Los sujetos tenían entre 12 y 65 años y pesaban entre 41 kg y 132 kg. El análisis se realizó con el soporte lógico NONMEM 7 e incluyó etapas de construcción de modelos, búsqueda de covariables y calificación de modelos. Los datos se analizaron utilizando modelos de efectos mixtos con métodos de estimación de parámetros de máxima verosimilitud. Se exploraron las relaciones de parámetros covariables para parámetros con términos de variabilidad interindividual (IIV) y se realizaron diagnósticos de modelos para guiar la selección del modelo. Se simularon regímenes de dosificación de rFVIIIFc de interés terapéutico utilizando el modelo actual.
Resultados: Se encontró que un modelo bicompartimental describe adecuadamente la actividad de rFVIIIFc, descrita por las fórmulas (M), (N) y (O) a continuación:
Los estrechos intervalos de confianza (Cis) indican que los parámetros se estiman con muy buena precisión (Tabla 18).
TABLA 18: Parámetros PK poblacionales de rFVIIIFc e intervalos de confianza de 95% obtenidos del arranque
La OV y los errores residuales son muy bajos. Los diagnósticos de bondad de ajuste (Figura 24) indican que el modelo describe adecuadamente los datos.
La estimación poblacional para el aclaramiento (CL) es 1,65 dL/h y Vss es 44,4 dL. La variabilidad interindividual (IIV) de CL es moderada (CV=24,3%) y del volumen de distribución central (V1) es baja (CV=13,4%). La variabilidad interocasional (IOV) tanto de CL como de V1 es baja (20,6 y 12,0% respectivamente). El error residual aditivo es muy bajo (0,208 UI/dL), al igual que el error residual proporcional (13,6%), lo que se aproxima a la precisión del ensayo de coagulación de una etapa para la actividad del FVIII. El nivel del factor de von Willebrand (VWF) se identificó como la principal covariable para CL. De acuerdo con el conocimiento mecanicista (Lillicrap 2008), niveles más altos de VWF produjeron valores de eliminación más bajos, lo que refleja el papel protector que tiene el VWF sobre la actividad del FVIII. Esto se refleja en el exponente negativo del VWF. El peso corporal (PC) y el hematocrito (HCT) se identificaron como covariables débiles en V1. Este es el primer análisis farmacocinético poblacional que describe y caracteriza sistemáticamente el perfil de actividad prolongada del rFVIIIFc de acción prolongada.
Conclusión: El modelo farmacocinético poblacional de la actividad de rFVIII describe adecuadamente los perfiles de tiempo de actividad observados después de la administración a largo plazo. La eliminación de la actividad de rFVIIIFc es menor que la eliminación notificada para AD VATE®, lo que da como resultado una mayor duración de la actividad. La baja IIV subraya la consistencia y homogeneidad de los perfiles de actividad. La IOV baja indica que rFVIIIFc mantiene una actividad estable y predecible con una administración a largo plazo en el tiempo. El conjunto de covariables identificado es fisiológicamente relevante. Por lo tanto, el modelo poblacional desarrollado se puede utilizar para simular varios escenarios de dosificación para respaldar la selección del régimen de dosificación y otras tomas de decisiones relacionadas con la terapia con rFVIIIFc.
El modelo se utilizó para pronosticar el perfil de tiempo de actividad después de una dosis única de rFVIIIFc en pacientes con hemofilia A grave. Además, el modelo se utilizó para pronosticar la actividad valle para tres regímenes de profilaxis diferentes.
La Tabla 19 presenta los picos y valles en estado estacionario pronosticados por el modelo de los perfiles de tiempo de actividad de rFVIIIFc con una dosis de 50 IL/kg administrada cada 3, 4 o 5 días. Los perfiles de actividad simulados en estado estacionario se presentan en la Figura 25.
TABLA 19: Picos y Valles en estado estacionario pronosticados de los perfiles de actividad-tiempo
de rFVIIIFc con una dosis de 50 UI/kg administrada cada 3, 4, o 5 Días
Se prevé que un régimen de dosificación de 50 UI/kg cada 5 días produzca mínimos superiores a 1 UI/dl en 53,4% de los individuos y un régimen de dosificación de 65 UI/kg administrado semanalmente produzca mínimos superiores a 1 UI/dl en 26,6% de los individuos tratados.
Los modelos farmacocinéticos poblacionales para rFVIIIFc y ADVATE® describieron adecuadamente los datos de actividad combinados de los dos estudios clínicos. La principal covariable para la actividad de rFVIIIFc identificada mediante el análisis farmacocinético poblacional fue el nivel de VWF en CL. El peso y el hematocrito se identificaron como covariables menores en el volumen central de distribución. Los resultados de las simulaciones respaldan las recomendaciones de dosificación derivadas de los resultados del estudio de Fase 3 y pueden utilizarse para ayudar en la selección y el ajuste del régimen de dosificación.
Simulación de regímenes para el manejo perioperatorio.
Según las Directrices de la FMH, los procedimientos quirúrgicos menores pueden requerir alcanzar niveles de factor objetivo de 50 a 80 UI/dL, que se pueden lograr con una única infusión de rFVIIIFc de 25 a 40 UI/kg. Si es deseable un ajuste más preciso del objetivo, la dosis de rFVIIIFc requerida se puede determinar basándose en los perfiles de actividad pronosticados en la Tabla 20, a continuación:
TABLA 20: Perfiles de actividad-tiempo de rFVIIIFc pronosticados (en UI/dL) después de una única administración
EOI = fin de la infusión.
Los valores BLQ se ajustaron a < 0,5.
Para cirugía mayor, la FMH recomienda un control más estricto de la dosificación del Factor VIII, con altos niveles de actividad alcanzados en el período preoperatorio y durante la cirugía, seguidos de una disminución gradual de los niveles de actividad durante el período posoperatorio, p. ej., en el plazo de 1 a 3 días, de 4 a 6 días y el tiempo que sea necesario. El modelo PK poblacional desarrollado se puede utilizar como herramienta para diseñar tales perfiles de actividad complicados.
Una evaluación del modelo PK poblacional, similar a la validación del modelo externo, indicó que el modelo PK poblacional está en buena concordancia con la actividad observada durante el período quirúrgico. El coeficiente de correlación entre la actividad observada y la pronosticada individual durante la cirugía es alto (R = 0,742). Las discrepancias mínimas entre las actividades observadas y pronosticadas por el modelo durante la cirugía no superan 10% y apuntan a una modesta sobrepronóstico asociada con la actividad máxima. Esto puede deberse a una pérdida mínima de rFVIIIFc durante la cirugía, asociada con la pérdida de sangre. Para las cirugías realizadas en este estudio, la pérdida de sangre promedio fue inferior a 200 ml.
La Tabla 21 presenta los tiempos de dosificación, las dosis y la actividad pronosticada del FVIII para un régimen de dosificación perioperatorio hipotético, para alcanzar los niveles recomendados por las Directrices de la FMH. Las dosis, los tiempos y la administración, así como las actividades pronosticadas, se enumeran para cada dosis posterior. Todas las dosis posteriores a la segunda se administran a intervalos de 24 horas. El perfil de tiempo de actividad resultante se presenta en la Figura 26.
TABLA 2'! Tiempos de dosificación, dosis y actividad de FVIII pronosticada para un
régimen de dosificación preoperatorio hipotético para rFVIIIFc
La Tabla 21 presenta los tiempos de dosificación, las dosis y la actividad pronosticada del FVIII para un régimen de dosificación perioperatorio hipotético más simple. Todas las dosis posteriores a la cuarta dosis se administran a intervalos de 48 h. La Figura 27 muestra la actividad de FVIII pronosticada para el régimen de dosificación perioperatorio hipotético en la Tabla 22.
TABLA 22: Tiempos de dosificación, dosis y actividad de FVIII pronosticada para un régimen
de dosificación preoperatorio de muestra II
El modelo se utilizó para pronosticar la actividad de FVIII en pacientes durante el período posoperatorio según la farmacocinética inicial previa a la cirugía de los sujetos. En el estudio de fase 3, hubo 13 sujetos que se sometieron a cirugías mayores y menores y también se midió su actividad de rFVIIIFc durante el período perioperatorio. Estos sujetos tenían regímenes de dosificación e intervalos de tiempo variables en el manejo perioperatorio. Para comprobar si la actividad de FVIII observada durante este período (codificada como OCC=0 en la base de datos) concuerda con el modelo PK poblacional, se realizó una evaluación similar a la validación del modelo externo.
La actividad de FVIII pronosticada fue en gran medida compatible con la actividad de FVIII observada. La Figura 28 es un gráfico representativo que compara las actividades de FVIII pronosticadas y observadas dentro de los primeros 21 días después de la primera dosis quirúrgica de rFVIIIFc (n=13; 9 cirugías mayores, 4 cirugías menores). Hubo una buena correlación entre los datos de actividad de FVIII observados y los pronosticados por el modelo farmacocinético (error de pronóstico relativo, IC de 95%). El diagnóstico resultante de Bondad de Ajuste (VD observada, frente pronóstico individual, IPRED), que se muestra en la Figura 28, indica que el modelo PK poblacional está en concordancia con la actividad observada durante el período quirúrgico. El coeficiente de correlación entre la actividad observada y la pronosticada individual es alto (R = 0,742).
El ajuste no paramétrico de los datos, representado por la línea inferior en la Figura 28, difiere sólo ligeramente de la línea de identidad (línea superior). Esta divergencia no supera 10% y apunta a un modesto sobrepronóstico en la región de alta actividad. Esto puede deberse a una pérdida mínima de rFVIIIFc durante la cirugía, asociada con la pérdida de sangre. Para las cirugías realizadas en este estudio, la pérdida de sangre promedio fue inferior a 200 ml. Estos resultados indican que los procedimientos quirúrgicos que se estudiaron en el estudio de fase 3 no tuvieron un impacto significativo en las propiedades farmacocinéticas de rFVIIIFc.
En conclusión, es factible desarrollar una guía de dosificación general para alcanzar los niveles objetivo de FVIII recomendados para el tratamiento perioperatorio en pacientes con hemofilia A utilizando un modelo farmacocinético poblacional.
Ejemplo 10. Uso del modelo farmacocinético poblacional de rFVIIIFc para simular o estimar el tratamiento individualizado y mediano del paciente
Como se analiza en los Ejemplos 9, 11 o 16, el modelo de población de rFVIIIFc que ahora se ha desarrollado se puede utilizar para simular (estimar) varios escenarios de dosificación en apoyo de la selección del régimen de dosificación y otras tomas de decisiones relacionadas con la terapia con rFVIIIFc.
Por ejemplo, el tratamiento individualizado del paciente, p. ej., farmacocinética (PK) y regímenes de dosificación, se puede seleccionar utilizando la estimación bayesiana (o un algoritmo de aprendizaje automático similar) basado en el modelo farmacocinético poblacional (PKpob) descrito en los Ejemplos 9, 11 o 16 (p. ej., Tablas 18, 24, 25 o 33). De esta manera, se pueden determinar regímenes de dosificación profilácticos alternativos y regímenes de dosificación optimizados para el tratamiento perioperatorio que no se han estudiado previamente en las pruebas A-LONG. Alternativamente, el régimen de dosificación seleccionado se basa en la PK poblacional (PR mediana) en lugar de realizar una selección individualizada.
Según la invención, el método se lleva a cabo en un sistema informático, y el sistema informático es una aplicación informática. El sistema informático incluye opcionalmente un medio de almacenamiento para el modelo PKpob de rFVIIIFc analizado en los Ejemplos 9 u 11 o 16, p. ej., los parámetros de las Tablas 18, 24, 25 o 33. Opcionalmente, el medio de almacenamiento también puede contener un programa de estimación Bayesiana, p. ej., NONMEM o Phoenix NLME. Por ejemplo, Ejemplos 9 u 11 o 16; Kiang et al., Clin. Pharmacokinet 57:515-525 (2012).
Opcionalmente, el sistema comprende dos o más sistemas informáticos. Opcionalmente, el usuario puede introducir información en un primer sistema informático que se comunica con un segundo sistema informático, y el segundo sistema informático lleva a cabo cálculos y comunica información de salida al primer sistema informático. Esta información de salida puede incluir recomendaciones sobre regímenes de dosificación individualizados o no individualizados.
Opcionalmente, el usuario ingresa información en el sistema y el sistema calcula y genera una o más PK o regímenes de dosificación. Opcionalmente, el sistema utiliza la información recibida para calcular y generar información PK individualizada o mediana. Opcionalmente, el sistema calcula información individualizada de dosificación o intervalo.
La información que puede ser ingresada por un usuario y recibida por el sistema incluye información del paciente e información del resultado del tratamiento deseado. Según el tipo y el valor de la información recibida, el sistema informático calcula la información de salida basándose en el modelo PKpob de rFVIIIFc y el algoritmo de aprendizaje automático opcional en el medio de almacenamiento.
La información del paciente incluye, p. ej., edad, nivel del factor de von Willebrand (VWF), hematocrito (HCT), peso corporal (PC), nivel diagnóstico (valor de referencia) de FVIII, determinaciones de PK, hora del muestreo PK, historial de dosificación si las muestras PK se tomaron de dosis múltiples, dosis real, nivel de actividad de FVIII, etc.
La información del resultado del tratamiento deseado incluye la PK deseada o el resultado del régimen deseado, p. ej., el aumento deseado en el nivel de actividad de FVIII en plasma después de la dosis, el intervalo de dosificación deseado y la dosis deseada.
Según la información introducida y recibida por el sistema, el sistema puede generar diversa información, p. ej., curva PK, parámetro PK tal como recuperación incremental (Cmax/dosis), tiempo de residencia medio, t1/2 terminal, aclaramiento, Vss, AUC/dosis, dosis y valles asociados, e intervalos y valles asociados.
Por ejemplo, para evaluar la farmacocinética individualizada del paciente, el sistema puede recomendar que el usuario introduzca 2 o 3 puntos temporales de muestreo de farmacocinética optimizados. En este caso, la salida del sistema puede incluir la curva PK y uno o más parámetros PK seleccionados, p. ej., recuperación incremental (Cmax/Dosis), tiempo de residencia medio, t1/2 terminal, aclaramiento, Vss, AUC y tiempo hasta 1 o X%, etc. Por ejemplo, Figura 13.
Como ejemplos adicionales, para seleccionar un régimen de dosificación individualizado utilizando los parámetros PK individuales de salida discutidos en el párrafo anterior, (i) la dosis seleccionada para el tratamiento agudo puede basarse en la entrada del usuario sobre el aumento deseado en el nivel de actividad de FVIII en plasma después de la dosis, (ii) la dosis seleccionada para la profilaxis puede basarse en la entrada del usuario sobre el intervalo de dosificación deseado, o (iii) el intervalo seleccionado para la profilaxis puede basarse en la entrada del usuario para la dosis deseada. En el primer caso, el sistema puede generar la dosis (UI) basándose en la recuperación incremental del paciente. Por ejemplo, Figura 14. En el segundo caso, la salida del sistema puede ser una tabla de dosis y valles asociados, p. ej., x UI/kg, valle 1%, y UI/kg, valle 2%, etc. Por ejemplo, Figura 15, arriba. En el tercer caso, la salida del sistema puede ser una tabla de intervalos y mínimos asociados, p. ej., x días, valle 1%, y UI/kg, valle 2%, etc., p. ej., Figura 15, abajo.
Es posible que el usuario desee utilizar el sistema sin ingresar ningún dato PK individualizado. En este caso, la dosificación se basaría en la mediana de la población en lugar de individualizarse para cada paciente en particular. Por ejemplo, Figura 29. De esta manera, el usuario ingresa, p. ej., peso corporal y edad, e (i) el aumento deseado en el nivel de actividad plasmática de FVIII después de la dosis, (ii) el intervalo de dosis deseado para la profilaxis, o (iii) la dosis deseada para la profilaxis. En el primer caso, el sistema puede generar la dosis. En el segundo caso, el sistema puede generar la dosis y el valle asociado. Por ejemplo, Tabla 20. En el tercer caso, el sistema puede generar el intervalo y el valle asociado. Por ejemplo, Tabla 19.
Se puede ingresar la edad para determinar si el sistema es adecuado para el paciente porque la versión actual del modelo PKpob se creó para pacientes de 12 años o más.
Opcionalmente, el sistema cumple con las leyes de privacidad del paciente. Opcionalmente, el sistema está cifrado, por ejemplo, con SSL. Opcionalmente, la información ingresada del paciente se hace anónima.
Opcionalmente, el sistema incluye una función de ayuda al usuario.
El usuario puede ser, p. ej., un médico, una enfermera u otro profesional sanitario.
Ejemplo 11. Farmacocinética poblacional de factor VIII recombinante:Fc
Resumen
Se evaluó la farmacocinética poblacional (PK) de los perfiles de tiempo de actividad del FVIII después de la dosificación de la proteína de fusión de Fc y Factor VIII recombinante (rFVIIIFc) y del factor VIII recombinante (rFVIII) en pacientes tratados con hemofilia A grave (de dos ensayos clínicos). Se determinaron posibles covariables. Un modelo de dos compartimentos describió adecuadamente la farmacocinética de ambos compuestos. La concentración del factor de von Willebrand (vWF) fue la principal covariable para el aclaramiento de rFVIIIFc, lo que refleja su papel protector en el aclaramiento de la actividad de FVIII. El efecto del peso corporal y el hematocrito sobre el volumen central de distribución (VI) de rFVIIIFc fue menor. La farmacocinética poblacional de rFVIII demostró un comportamiento similar al de la bibliografía publicada. Los resultados de estos análisis confirmaron que el aclaramiento de rFVIIIFc (1,65 dL/h) es mucho menor que el de rFVIII (2,53 dL/h), mientras que Vi en estado estacionario fue similar. Las fuertes correlaciones positivas entre los parámetros farmacocinéticos de rFVIIIFc y rFVIII sugieren que los individuos que tienen altas características farmacocinéticas relacionadas con el tiempo con rFVIII probablemente tengan características comparables con rFVIIIFc. Se simularon perfiles de actividad-tiempo en estado estacionario para regímenes de dosificación de rFVIIIFc seleccionados teniendo en cuenta la incertidumbre de pronóstico del modelo. Estos análisis y simulaciones de PK poblacional proporcionan una caracterización integral de la PK de rFVIIIFc y rFVIII y pueden ser útiles para diseñar regímenes de dosificación.
Introducción
La hemofilia A es un trastorno de la coagulación ligado al cromosoma X que afecta principalmente a los hombres y se produce en aproximadamente 1 a 2 de cada 10.000 nacidos vivos. Es causada por mutaciones y/o deleciones en el gen F8, lo que da como resultado una deficiencia de la actividad del factor VIII (FVIII). La hemofilia A grave se define como una actividad de coagulación del FVIII en plasma (FVI11 :C) <1% (<1 UI/dL), y los individuos con esta forma grave de la enfermedad experimentan hemorragias espontáneas recurrentes, principalmente en los músculos y las articulaciones, lo que provoca daños en las articulaciones y discapacidad grave. Esto se asocia con un impacto negativo en el bienestar psicosocial y la calidad de vida.
La terapia de reemplazo de FVIII moderna para la hemofilia A se basa en la infusión de productos concentrados específicos para sustituir el FVIII endógeno deficiente o inactivo. Tales infusiones se realizan de forma episódica (p. ej., para el tratamiento de hemorragias a demanda o antes/durante y después de la cirugía) o de forma profiláctica. Los niveles de actividad del factor objetivo pueden variar según el paradigma de dosificación; para hemorragias agudas, como las que ocurren durante cirugías mayores, esta cantidad puede llegar a 80 a 100 UI/dL, mientras que el objetivo de la profilaxis es mantener niveles valle de actividad >1 UI/dL.
La proteína de fusión de Fc y factor VIII recombinante (rFVIIIFc) es una nueva proteína compuesta por una única molécula de FVIII de coagulación humana con el dominio B suprimido anclada al dominio Fc de la inmunoglobulina G1 humana (IgG1), diseñada para ofrecer una semivida circulante más larga (ty2) que los productos de FVIII disponibles actualmente. Los estudios clínicos han confirmado este aumento en ty2 con relación al FVIII recombinante (rFVIII) y demostró la seguridad y eficacia de rFVIIIFc para la prevención y el tratamiento de episodios de sangrado en pacientes con hemofilia A.
La caracterización cuantitativa de los perfiles de actividad-tiempo del FVIII (denominados farmacocinética [PK]) proporciona información crítica para determinar los niveles de dosis y las frecuencias de dosificación para alcanzar los niveles terapéuticos objetivo. Tradicionalmente, la PK de la mayoría de los agentes comercializados ha sido caracterizada por métodos no compartimentales o compartimentales de 2 etapas. Más recientemente, se han publicado varios modelos farmacocinéticos poblacionales e implementaciones de modelos para varios productos de FVIII.
El objetivo de este ejemplo es presentar el desarrollo de un modelo farmacocinético poblacional basado en datos de actividad de rFVIIIFc en individuos con hemofilia grave. Se estimaron los parámetros farmacocinéticos del modelo y se identificaron determinantes significativos (covariables) de la variabilidad en la farmacocinética de rFVIIIFc en sujetos con hemofilia A. A continuación, se utilizó el modelo farmacocinético poblacional para simular regímenes de dosificación de interés de rFVIIIFc. También se desarrolló un modelo farmacocinético poblacional para el factor antihemofílico (método libre de albúmina plasmática [recombinante]), un producto de rFVIII utilizado como comparador en los estudios clínicos realizados.
Métodos: estudios clínicos
Los datos clínicos que sirvieron de base para el desarrollo del modelo farmacocinético poblacional se originaron en dos estudios: un estudio de fase 1/2a (n 16) y un estudio de fase 3 (n= 164). Estos protocolos fueron aprobados por juntas de revisión/comités de ética institucionales locales, y los estudios se realizaron de acuerdo con las directrices de la Conferencia Internacional sobre Armonización de Buenas Prácticas Clínicas.
El estudio de Fase 1/2a fue un estudio multicéntrico, abierto, cruzado, de aumento de dosis para determinar la seguridad, la tolerabilidad y la farmacocinética de una única inyección intravenosa (IV) de rFVIIIFc en pacientes con hemofilia A grave tratados previamente. (Powell J S, Josephson N.c, Quon D, et al, Safety and prolonged activity of recombinant factor VIII Fc fusion protein in hemophilia A patients. Blood, 2G12, 119 (13), 3031-7). El estudio incluyó dos cohortes con dosis de 25 UI/kg (Cohorte A) y 65 UI/kg (Cohorte B). Después de la selección y un período de lavado inicial de un mínimo de 4 días, los sujetos de ambas cohortes recibieron una dosis única de 25 UI/kg (Cohorte A) o 65 UI/kg (Cohorte B) de rFVIII seguida de una dosis de 3 días (Cohorte A) o Régimen de muestreo de sangre de 4 días (Cohorte B) para la evaluación farmacocinética (véase el panel superior de la Tabla 23 para conocer el programa de muestreo de la Fase L/2a). A continuación, estos pacientes recibieron una dosis única de 25 UI/kg (Cohorte A) o 65 UI/kg (Cohorte B) de rFVIIIFc seguida de un régimen de muestreo de sangre de 7 días (Cohorte A) o 10 días (Cohorte B) para la evaluación PK.
TABLA 23: Calendarios de muestreo intensivo en los estudios de Fase 1/2a y de Fase 3
El estudio de fase 3 fue un estudio multicéntrico, multinacional y abierto para evaluar la seguridad, farmacocinética y eficacia de rFVIIIFc administrado mediante inyección intravenosa a sujetos con hemofilia A grave, de al menos 12 años de edad (Mahlangu J. et al. Phase 3 study of recombinant factor VIII Fc fusion protein in haemophilia A, Lancet, presentado en 2013). Al inicio del estudio, todos los sujetos se sometieron a un lavado de productos de FVIII durante 72 a 96 horas seguido de un muestreo farmacocinético inicial. El estudio comprende de 3 brazos de tratamiento:
En el Brazo 1 (n = 118), los pacientes recibieron un régimen de profilaxis individualizado, que consistía en dos subgrupos: un Subgrupo PK Secuencial y un Subgrupo PK No secuencial. Los sujetos asignados al Subgrupo PK Secuencial del Brazo 1 recibieron una dosis única de rFVIII de 50 UI/kg el día 0 seguida de un muestreo de sangre semidisperso para la evaluación de PK durante un período de 72 horas (7 puntos temporales) de acuerdo con los calendarios que se muestran en la Tabla 23 (panel inferior). Después de un período de lavado, estos sujetos recibieron una dosis única de rFVIIIFc de 50 UI/kg seguida de un muestreo PK semidisperso en 8 momentos durante un período de 120 horas. El perfil PK de rFVIIIFc de 50 UI/kg se volvió a evaluar 12 a 24 semanas después. Los sujetos en el subgrupo PK no secuencial del Brazo 1 recibieron una dosis única de rFVIIIFc de 50 UI/kg de rFVIIIFc, el día 0, seguida de un muestreo de sangre PK semidisperso realizado en 5 puntos temporales. Al finalizar la evaluación PK de rFVIIIFc, se estableció un régimen de profilaxis individualizado para cada individuo en el Brazo 1 (ambos subgrupos) basándose en su PK, en el que se determinaron la dosis (25 - 65 UI/kg) y el intervalo de dosificación (3-5 días). Se determinó que mantenían un nivel valle de actividad de rFVIIIFc de 1% a 3%.
En el brazo 2 (n-24), los pacientes recibieron un régimen de profilaxis semanal. Los sujetos recibieron una dosis única de rFVIIIFc de 65 UI/kg de rFVIIIFc el día 0, seguida de un muestreo de sangre PK semidisperso realizado en 5 puntos temporales. Después de la evaluación PK, a los sujetos del Brazo 2 se les administró una dosis profiláctica semanal fija de rFVIIIFc de 65 UI/kg.
En el Brazo 3 (N = 23), los pacientes recibieron un régimen de dosificación episódico con una dosis única de rFVIIIFc de 50 UI/kg de rFVIIIFc el día 0, seguida de una muestra de sangre farmacocinética semidispersa realizada en 5 puntos temporales. Durante el estudio, los sujetos del Brazo 3 fueron tratados episódicamente con dosis de rFVIIIFc de 10 a 50 UI/kg, según la gravedad del sangrado.
Además del perfil PK, se llevaron a cabo mediciones de picos y valles periódicamente, en tiempos nominales repartidos a lo largo de todo el curso de participación en el estudio (p. ej., recolecciones de picos y valles en las semanas 7, 14, 28, 38, 52, etc.) para sujetos en los Brazos 1 y 2.
Metodología de ensayo
Para el estudio de Fase 1/2a, la actividad de FVIII se midió mediante un ensayo de coagulación de una etapa (tiempo de tromboplastina parcial activada [aPTT]) con un analizador Siemens B(S-XP (Siemens AG, Erlangen, Alemania) con el uso de reactivos comerciales (Dade Actin FSL; Siemens Healthcare Diagnostics, Inc., Newark, DE, EE. UU.) y calibración frente a un plasma de referencia normal (CRY OCHECK™; Precision Biologies, Dartmouth, Nueva Escocia, Canadá) trazable al Quinto Estándar Internacional de la Organización Mundial de la Salud (OMS) para plasma humano. Además, la actividad del FVIII también se midió mediante un ensayo de sustrato cromogénico con el uso de un kit disponible comercialmente (Aniara BIOPHEN™ FVIII:C; Aniara, West Chester, OH, EE. UU.) que cumple con las recomendaciones de la Farmacopea Europea. Este ensayo se calibró con plasma de referencia humano normal (ORKE45; Instrumentation Laboratory, Bedford, MA, EE. UU.), al que también se le asignó una potencia con respecto al estándar de plasma humano del Quinto Estándar Internacional de la OMS. Los límites inferiores de cuantificación (LLOQ) para el aPTT y los ensayos cromogénicos fueron 0,5 UI/dL y 0,4 UI/dL, respectivamente. En el estudio de fase 3, la actividad de FVIII se midió utilizando el ensayo de aPTT de una etapa como se describió anteriormente.
Ensamblaje y manipulación de datos
Los conjuntos de datos generados a partir de ambos estudios se fusionaron para formar el conjunto de datos del análisis farmacocinético de la población. Se añadió una variable de ocasión (OCC) al conjunto de datos de rFVIIIFc para permitir la inclusión de la variabilidad interocasional (IOV) en los modelos. Las ocasiones se definen dentro de cada individuo, como grupos de observaciones, separadas de observaciones anteriores por al menos 1 semana de dosificación. Las ocasiones 1 y 2 están reservadas para el período de muestreo farmacocinético intensivo inicial (primero) y repetido (segundo). El resto de las ocasiones se asignan a mediciones de valles y picos y, como tales, representan períodos de observación dispersos.
Algunos valores de covariables ausentes se atribuyeron sustituyéndolos por un valor típico (mediana). Cuando no se pudieron atribuir los valores de covariables ausentes, estos se reemplazaron por valores negativos y se ignoraron. Cuando solo faltaba una fracción de los valores de covariables para un individuo determinado, se atribuían a partir de los valores restantes mediante una técnica LOCF (Última Observación Realizada); este fue el caso de los niveles de antígeno del factor de von Willebrand (VWF), los niveles de IgG1 (IGG1) y hematocrito (HCT).
Corrección del valor de referencia y decaimiento residual
Los niveles de actividad observados antes de la administración de un producto de rFVIII representan una combinación de actividad endógena (valor de referencia) y actividad residual del fármaco previo al estudio. Para tener en cuenta esto, se realizaron correcciones basales y residuales del fármaco en los resultados de actividad del FVIII observados tanto para rFVIIIFc como para rFVIII. Correcciones similares son típicas de los análisis farmacocinéticos de otros productos de FVIII y Factor IX (Bjorkman S, CM., Berntop E, Pharmacokinetics of Factor IX in patients with hemophilia B. Eur J Clin Pharmacol, 1994. 46: pág. 325-332; Carlsson M, B.S., Berntop E, Multidose pharmacokinetics of factor IX: Implications for dosing in prophylaxis. Hemophilia, 1998. 4: pág. 83-88; Bjorkman S, S.A., Berntop E, Pharmacokinetics of recombinant factor IX in relation to age of the patients: Implications for dosing in prophylaxis. Hemophilia, 2001. 7: pág. 133-139; Bjorkman S, O.M., Spotts G, et al., Population pharmacokinetics of recombinant factor VIII- the relationships of pharmacokinetics to age and body weight. Blood, 2012. 119: pág. 612-618 ("Bjorkman 2012 A"); Bjorkman S, A.V., Population pharmacokinetics of plasma-derived factor IX in adult patients with hemophilia B: Implications for dosing in prophylaxis. Eur J Clin Pharmacol, 2012. 68(6): pág. 969-77). Estos perfiles corregidos de actividad-tiempo se incluyeron en los conjuntos de datos farmacocinéticos de la población. Cabe señalar que solo se corrigieron los primeros perfiles de actividad-tiempo de rFVIII y rFVIIIFc (valor de referencia) para determinar el decaimiento residual.
El decaimiento residual se realizó utilizando la semivida terminal (ty) obtenida del análisis no compartimental (NCA) de los datos brutos de actividad observada. Para el subgrupo PK del Brazo 1, los perfiles PK de rFVIII y rFVIIIFc iniciales se desglosaron utilizando el ty de rFVIII del sujeto respectivo. Para el subgrupo no PK del Brazo 1, el Brazo 2 y el Brazo 3, los perfiles PK de rFVIIIFc se desglosaron utilizando el ty2 promedio de rFVIII obtenido del subgrupo PK del Brazo 1.
Los niveles de actividad de FVIII previos a la dosis son una combinación de la actividad endógena (valor de referencia) y la actividad residual de administraciones anteriores del fármaco antes del estudio. Por lo tanto, las correcciones iniciales y residuales del fármaco se realizaron en los resultados de la actividad del FVIII observados antes del análisis de los datos.
La actividad corregida de referencia y residual (FVIII:Ccorr) se calcula a partir de la actividad observada real (FVIII:Cobs) según la fórmula que se proporciona a continuación:
FVIII:Ccorr - FVIII:Cobs - Actividad de Referencia - Decaimiento residual (Ec. X)
donde el decaimiento residual = (Actividad previa a la dosis - Actividad de Referencia)*e-A*tiempo
El decaimiento residual, para tener en cuenta la actividad como resultado de la administración previa de un producto de FVIII, se realizó utilizando la tasa de decaimiento terminal de primer orden (A) obtenida del análisis no compartimental (NCA) de los datos brutos de actividad observada. La actividad endógena o inicial se fijó en cero para todos los sujetos en la ecuación anterior.
Para el subgrupo PK secuencial del Brazo 1, las actividades de FVIII después de las administraciones PK de Advate y rFVIIIFc de referencia se redujeron utilizando el Advate A del sujeto respectivo. Los perfiles de actividad-tiempo de FVIII resultantes de las infusiones de rFVIIIFc para los sujetos en el subgrupo PK no secuencial del Brazo 1, Brazo 2 y Brazo 3 se desglosaron utilizando el Advate A promedio obtenido del subgrupo PK secuencial del Brazo 1.
Metodología de análisis de población
Se desarrollaron dos modelos farmacocinéticos poblacionales de forma independiente: uno para rFVIIIFc, basado en los datos de rFVIIIFc, y otro para rFVIII, basado únicamente en los datos de rFVIII.
Se utilizaron modelos de efectos mixtos con métodos de estimación de parámetros de máxima verosimilitud para evaluar las características poblacionales de rFVIIIFc y rFVIII en pacientes con hemofilia A. Para la descripción de la variabilidad aleatoria interindividual (IIV) se utilizó una distribución log-normal de los efectos aleatorios, con una matriz de covarianza de bloques. Se probaron varias configuraciones de error residual aleatorio mediante combinaciones de términos de varianza aditiva y proporcional. Se evaluó la inclusión de IOV para tener en cuenta el cambio en las propiedades del sistema con el tiempo. Se implementó el método de estimación condicional de primer orden con interacción (FOCEI) para la estimación de parámetros.
Se utilizaron gráficos de diagnóstico, el valor mínimo de la función objetivo (OFV) y la evaluación de la contracción para guiar la construcción del modelo y evaluar la bondad de ajuste. Se utilizó la Prueba de Razón de Verosimilitud para comparar modelos jerárquicos.
El modelo farmacocinético base se desarrolló explorando modelos estructurales típicos, incluidos modelos lineales de uno y dos compartimentos. Los modelos se compararon mediante diagnósticos de bondad de ajuste, incluida la prueba de razón de verosimilitud (nivel de significación de 0,01, cambio en el valor de la función objetivo (OFV) = 6,64 para 1 grado de libertad [df]), gráficos de diagnóstico y estimaciones y errores estándar de parámetros del modelo. El modelo estadístico se construyó probando y discriminando entre varias estructuras IIV e IOV y entre diferentes combinaciones de términos de error residual aditivos y proporcionales. Los modelos candidatos se ejecutaron a partir de una cantidad (generalmente entre 25 y 50) de diferentes estimaciones iniciales generadas aleatoriamente para evaluar la estabilidad y la convergencia del modelo.
El peso (WT) y el estudio (ESTUD), aunque técnicamente se suponen covariables, a veces se consideran intrínsecos al modelo básico, ya que su inclusión puede postularse a priori. Por este motivo los modelos base desarrollados incluyeron estas covariables.
Los siguientes factores se consideraron como covariables potenciales: altura, edad, raza, tipo de sangre, hematocrito, niveles de antígeno del factor de Von Willebrand, niveles de IgG1, niveles de albúmina, presencia de anticuerpos no neutralizantes (ADA), estado del VHC, estado del VIH.
Las covariables continuas se centraron en torno a un valor estándar, normalmente la mediana de la población de estudio. Para el procedimiento de inclusión de covariables directas, se utilizó la Prueba de Razón de Verosimilitud para comparar modelos jerárquicos con un nivel de significación de 0,01. También se consideraron para su inclusión la disminución en el término IIV respectivo y otras medidas de bondad de ajuste. Una vez que se construyó el modelo de covariable de población completa, se utilizó un método de eliminación gradual hacia atrás con un nivel de significación de 0,001 (cambio en el valor de la función objetivo 10,8 para 1 grado de libertad) para determinar el modelo final. En todos los casos, se consideró la relevancia fisiológica de las covariables antes de aceptar una covariable.
Se utilizó un procedimiento de arranque (nominalmente 1000 arranques), implementado mediante la función de arranque del paquete de soporte lógico Perl Speaks NONMEN (PsN) para caracterizar la incertidumbre en las estimaciones de los parámetros del modelo. Se construyeron intervalos de confianza (IC) de 95% no paramétricos de todos los parámetros basándose en los resultados del arranque.
La capacidad predictiva del modelo o los modelos finales se evaluó mediante simulación en una verificación predictiva visual (vpc) utilizando la función vpc de PsN. Los valores atípicos con |CWRES (RESiduos Ponderados Condicionales)! > 5 se evaluaron para determinar el impacto sobre los modelos calificados mediante análisis de sensibilidad. Los datos atípicos de la actividad del fármaco (tales como niveles de actividad muy bajos o muy altos, o datos que no cumplían con la secuencia dosis mínima-pico) se excluyeron del análisis si no se proporcionaba una explicación evidente para estas observaciones. Los datos de actividad se excluyeron del análisis si faltaban los tiempos de dosificación o muestreo correspondientes o no se podían reconstruir.
Para evaluar el impacto de los valores por debajo del nivel de cuantificación (BLQ), el análisis se realizó utilizando varios enfoques, ya sea (i) excluyendo los valores BLQ o (ii) utilizando métodos descritos en la bibliografía para manejar los valores BLQ. (Beal, S., Ways to fit a PK model with some data below the quantification limit. J Pharmacokin Pharmacodyn, 2001. 28: pág. 481-504; Jae Eun Ahn, M.O.K., Adrian Dunne y Thomas M. Ludden, Likelihood based approaches to handling data below the quantification limit using NONMEM Vi J Pharmacokin Pharmacodyn, 2008.
35(4): pág. 401-21).
Simulaciones
Se simularon varios regímenes de dosificación de rFVIIIFc. Durante las simulaciones se generaron los perfiles de actividad - tiempo en Estado Estacionario (SS) para 2000 individuos. Las características de peso de la población simulada se obtuvieron de los datos del estudio de Fase 3. Cuando la IOV formaba parte del modelo, el intervalo o período de dosificación de SS simulado se configuró como una única ocasión. Todos los regímenes de dosificación se simularon utilizando el mismo valor de semillas aleatorias para garantizar la comparabilidad de los resultados. Los resultados de la simulación se representan como la mediana y como curvas de actividad-tiempo de los percentiles 5, 25, 75 y 95.
Se realizaron dos tipos de ejercicios de simulación. En el primer tipo, las simulaciones se realizaron con modelos sin incluir incertidumbre en los parámetros del modelo. Estas simulaciones se utilizaron para ilustrar el régimen de dosificación de interés y obtener parámetros de relevancia terapéutica (tal como el porcentaje de individuos con niveles de actividad de FVI1I >1 UI/dL). En el segundo tipo de simulación, se reconstruyeron distribuciones de incertidumbre univariadas a partir de los resultados del arranque y se utilizaron para explorar el impacto de las incertidumbres del modelado en los pronósticos del modelo. Las distribuciones de incertidumbre se muestrearon 1000 veces y se simularon 2000 individuos con cada conjunto de valores de parámetros. Los IC de 90% de los perfiles en el percentil de actividad se calcularon a partir de las curvas simuladas.
Soporte lógico y equipo
Se utilizó NONMEM (ICON pic, Dublín, Irlanda, versiones 7.1.2 y 7.2) para el análisis PK de la población con el compilador Intel Fortran (Intel Corporation, Santa Clara, California, versión 11.1.048 y versión 12.1).
La mayor parte del desarrollo del modelo se realizó en una estación de trabajo con un procesador Intel Quad Xeon y 8 GB de RAM. Los procedimientos informáticos intensivos, como arranques, comprobaciones predictivas visuales, etc., se ejecutaron con hasta 24 núcleos paralelos en un clúster HP de 20 nodos, cada nodo con 2 Intel Xeon E5630 de cuatro núcleos (160 núcleos en total) a 2,53 GHz y 24 a 60 GB de RAM.
Resultados: Modelo base para rFVIIIFc
El modelo base para rFVIIIFc es un modelo de dos compartimentos con covariable WT en el volumen central de distribución (Vi); IOV y BLOCK(2) IIV en aclaramiento (CL) y Vi; error proporcional común y error residual aditivo separado para los datos de Fase 1/2a y Fase 3 (TVV1: valor aparente típico para el volumen central de distribución):
Los parámetros de población y los IC de 95% no paramétricos derivados del arranque se muestran en la Tabla 24:
TABLA 24: Parámetros poblacionales del modelo base para rFVIIIFc
Los registros de observación que contenían valores de actividad BLQ se excluyeron al desarrollar el modelo base. Para evaluar la influencia de los valores BLQ en las estimaciones de la población, se reintrodujeron estos registros de datos y se volvió a ejecutar la estimación utilizando los métodos M3 y M4. Esas ejecuciones experimentaron cierta inestabilidad tanto en las etapas de estimación como en las de covarianza; M4 era más inestable que M3. Cuando se implementó una etapa de estimación de Muestreo de Importancia (MÉTODO-IMP) después de la estimación FOCEI, tanto la etapa de minimización como la de covarianza convergieron con el método M3. A pesar de la inestabilidad inherente a la estimación con la inclusión de los valores BLQ, siempre que la estimación convergía, las estimaciones de los parámetros estaban muy cerca de las estimaciones obtenidas en el mismo modelo que excluía los valores BLQ (véase la Tabla 24, última columna).
Construcción de modelos de covariables y modelo final para rFVIIIFc
Como resultado de la inclusión de covariables directas, se identificó el modelo de covariables completo, con VWF, AGE y el virus de la hepatitis C (VHC, binario) como covariables en CL y hematocrito (HCT), además del modelo base WT y ESTUD como covariables sobre el volumen central de distribución (Vi).
Según la hipótesis mecanicista aceptada sobre la influencia de los anticuerpos en la cinética de las proteínas, la presencia de anticuerpos suele aumentar el aclaramiento de las proteínas diana al acelerar su tasa de eliminación. La incidencia de anticuerpos en el conjunto de datos fue baja: cinco personas tenían anticuerpos al inicio del estudio, mientras que seis individuos adquirieron anticuerpos durante el transcurso del ensayo clínico. Cabe señalar también que la detección de anticuerpos fue transitoria dentro del mismo individuo.
La prueba de la presencia de anticuerpos (ADA) como covariable binaria en Vi condujo inesperadamente a una caída estadísticamente significativa en la OFV, mientras que la influencia de ADA en el aclaramiento fue insignificante. Una inspección más detallada del modelo reveló que, aunque la caída en la OFV fue estadísticamente significativa, el término IIV en Vi disminuyó sólo marginalmente (de 0,018 a 0,0173) después de la inclusión de la covariable. El Vi en presencia de anticuerpos aumentó un 18%, lo que es poco probable que sea clínicamente significativo. Una posible explicación para la asignación de la covariable ADA a la Vi, en lugar de al aclaramiento, es la influencia dominante de aquellos individuos que tienen anticuerpos positivos al inicio del estudio sobre los individuos que adquieren anticuerpos durante la terapia.
Debido al pequeño número de esos individuos, así como al carácter transitorio de la respuesta de anticuerpos, se rechazó la covariable de anticuerpos (ADA) en Vi. Por lo tanto, este análisis no pudo detectar ningún efecto definitivo de la presencia de anticuerpos no neutralizantes sobre la PK de la actividad de rFVI 11 Fc.
Como resultado del procedimiento de eliminación hacia atrás, la covariable ESTUD en Vi, así como las covariables HCV y AGE en el aclaramiento se eliminaron del modelo de covariable completo sin un impacto significativo en el OFV. Sin embargo, la eliminación del HCT en Vi condujo a un aumento significativo en el OFV, por lo que se mantuvo el HCT.
El modelo PK poblacional final para rFVIIIFc fue un modelo de dos compartimentos con covariables VWF en CL, WT y HCT en Vi,<i>O<v>(7 ocasiones), matriz de varianza-covarianza BLOCK(2) en CL y Vi, y error residual aditivo separado para el Fase 1/2a y Fase 3 con un término de error proporcional común, como sigue (TVCL: valor aparente típico para el aclaramiento):
Los parámetros poblacionales del modelo final y los IC no paramétricos del 95% obtenidos del arranque se proporcionan en la Tabla 25:
TABLA 25: Parámetros poblacionales del modelo final para rFVIIIFc
líno Daramétrico de. - .para una media poblacional de la covarianzacade.
IC 95% no paramétrico de 0,00579 - 0,0312 para una media poblacional de la covarianza o34de 0,0198
Al igual que en el caso del modelo base, la influencia de los valores BLQ en las estimaciones de la población se evaluó ejecutando el método M3 en el modelo final con los valores BLQ re-incluidos en el conjunto de datos. La ejecución se completó con una minimización exitosa, pero la etapa de covarianza se canceló, lo que confirma la inestabilidad inherente introducida por la inclusión de valores BLQ. Existen diferencias mínimas entre los dos conjuntos de estimaciones de parámetros (Tabla 25); todos los parámetros del método M3, excepto el aclaramiento intercompartimental y los términos de error proporcional, se encuentran dentro del IC no paramétrico de 95% identificado para el modelo final.
Los diagnósticos de Bondad de Ajuste (GoF) del modelo final se muestran en la Figura 30A-D; los resultados de una verificación predictiva visual se presentan en la Figura 31A-F.
La IIV de la actividad fue de baja a moderada. Típicamente, al igual que con otros productos de FVIII (Bjorkman S, Blanchette VS, Fischer K, et al., J Thromb Haemost., 8(4):730-736 (2010); Bjorkman S, Oh M, Spotts G, et al., Blood, 119(2):612-618 (2010)) el CL tuvo una IIV mayor mientras que la IIV del volumen de distribución, caracterizada por un coeficiente de variación (CV) de 13,4%, fue muy bajo. De manera similar, la IOV fue baja, lo que coincidía con las observaciones de otros productos de FVIII (Bjorkman S, Blanchette VS, Fischer K et al., J Thromb Haemost., 8(4):730-736 (2010); Bjorkman S, Oh M, Spotts G, et al, Blood, 119(2):612-618 (2010)). Al igual que con la IIV, la IOV del aclaramiento fue superior al IOV del volumen de distribución.
Los gráficos de GoF indican que el modelo se ajusta muy bien a los datos experimentales, específicamente en el extremo inferior de las actividades (que es el rango de interés con respecto a los efectos terapéuticos). No hubo desviaciones sistemáticas o formas detectables en las gráficas residuales ni desviaciones notables del supuesto de distribución de simetría para la mayoría de los términos de variabilidad interindividual exponencial (ETA).
Los valores de error residual tanto para el modelo base como para el final fueron muy bajos. El error aditivo fue menor que el LLOQ. El error proporcional fue de la misma magnitud que la precisión del ensayo (CV <10%). Esto demostró que el modelo final había extraído casi por completo la información contenida en los datos; la variación inexplicable se debió casi exclusivamente a la variabilidad inherente del ensayo de actividad.
La contracción de ETA en los términos IIV fue moderada, mientras que la contracción de ETA en los términos de IOV fue mayor (>25%) y fue especialmente alta en ocasiones que contenían datos dispersos.
Los resultados tanto del modelo base como del modelo final indican que la actividad de rFVI 11 Fc no muestra una fuerte dependencia del peso. CL no aceptó una covariable WT, mientras que la retuvo. La covariable WT en el Vi tenía; un exponente de valor bajo (0,382 con IC de 95% de 0,271-0,499). Esto abre la oportunidad de explorar regímenes de dosificación fijos (independientes del peso) para rFVIIIFc si son beneficiosos para los pacientes.
Se incluyó AGE en el modelo de covariables completo como una covariable muy débil, que se canceló durante la eliminación hacia atrás de las covariables. El conjunto de datos no incluyó individuos <12 años de edad. Por lo tanto, la actividad de rFVIIIFc no se ve afectada por la edad en individuos mayores de 12 años.
Validación externa del modelo rFVIIIFc
Para calificar adicionalmente la capacidad predictiva del modelo PK, se realizó un procedimiento de validación externa. Se construyó un conjunto de datos de desarrollo de modelos (entrenamiento), que contiene los perfiles muestreados intensivos de los dos estudios (un total de 1162 registros de observación en el conjunto de entrenamiento). Además, un conjunto de validación del modelo incluía todos los datos observados restantes (predominantemente observaciones máximas y mínimas, un total de 888 registros de observación en el conjunto de validación). Como primer paso de la validación externa, se llevó a cabo un procedimiento de desarrollo del modelo, similar al desarrollo del modelo base, con el conjunto de datos de entrenamiento. Los parámetros estimados a partir de todo el conjunto de datos y solo del conjunto de datos de entrenamiento fueron muy similares (no se muestran los resultados).
En la etapa de validación, se reintrodujeron los datos de validación (datos máximos y mínimos para las ocasiones 3 a 7). El modelo se ejecutó con estimaciones de parámetros establecidas en las medias de la población del modelo del conjunto de entrenamiento con la opción NONMEM MAXEVAL=0'. Los diagnósticos de GoF solo para el conjunto de validación (valles y picos) se muestran en la Figura 32. Hubo una muy buena concordancia entre los datos observados en el conjunto de datos de validación y los datos pronosticados por el modelo desarrollado en el conjunto de entrenamiento.
Modelo base para rFVIII
El modelo base para rFVIII (modelo AdvOD) es un modelo de dos compartimentos con covariables WT en Vi y estudio (ESTUD) en el volumen periférico (V2), BLOCK(2) IIV en CL, Vi, error aditivo común y error residual proporcional separado por estudio:
V. = TW.<r t f r i *>
-
L 73 _ ( U )
y,<= tvv>,<■ [ © J ' ' " ">( V )
ESTUD— i<f ]>
£ProP = ESTUD-&e+ (l- ESTUD). para Fase 1
<0 , donde Q>para Fase 3
( W )
Los parámetros de población del modelo AdvOD y los IC no paramétricos del 95% derivados del arranque se muestran en la Tabla 26. No se incluyó ninguna IOV en AdvOD ya que solo había datos de dosis única disponibles para este agente. En este caso no se construyó ningún modelo de covariables ya que el desarrollo de un modelo completo de rFVIII estaba fuera del alcance de este ejercicio de modelización.
Los diagnósticos GoF del modelo AdvOD se muestran en la Figura 33.
TABLA 26: Parámetros poblacionales e IC 95% no paramétncos obtenidos del arranque para el modelo base ADVATE *
" De 1.000 arranques, se evitaron 23 ejecuciones con mimización terminada cuando se calcularon los resultados del arranque. IC 95% no paramétrico de 0,0073 - 0,0442 para una media poblaclonal de la covarianza O ? de 0,0263.
Los estrechos IC de las estimaciones de los parámetros del modelo rFVIII indican que se estimaron con muy buena precisión. V1 se aproxima al volumen plasmático y la IIV de la actividad fue de baja a moderada. Los errores residuales de AdvOE) fueron muy bajos y el error aditivo fue menos de una cuarta parte del LLOQ. Los errores proporcionales de ambos estudios fueron de la misma magnitud que la precisión del ensayo de aPTT (CV <10%). Esto muestra que AdvOD capturó casi por completo la información contenida en los datos; la varianza inexplicable se debió casi exclusivamente a los errores de medición. Los diagnósticos del modelo sugieren que el modelo describió los datos adecuadamente. No hubo desviaciones ni formas sistemáticas detectables en las parcelas residuales. El extremo inferior de las actividades (que es el rango de interés con respecto a los efectos terapéuticos) se aproximó muy bien.
Implementación del modelo: Simulaciones de regímenes de dosificación prospectivos
Los modelos PK poblacionales describen adecuadamente la evolución temporal de la actividad de rFVIII y rFVIIIFc. Por lo tanto, se pueden utilizar para simular varios escenarios de dosificación en la población objetivo con el objetivo de explorar y comparar los perfiles de actividad resultantes. Estas simulaciones basadas en modelos se han utilizado ampliamente, especialmente en los últimos años, y se han convertido en una herramienta valiosa para apoyar la toma de decisiones operativas, regulatorias y terapéuticas.
En pacientes con hemofilia, está ampliamente aceptado que 1 UI/dL (o 1% de actividad) es un valor umbral por debajo del cual aumenta el riesgo de hemorragia (Collins PW, B.V., Fischer K, et al., Break-through bleeding in relation to predicted factor VIII levels in patients receiving prophylactic treatment for severe hemophilia A. J Thromb Haemost, 2009. 7(3): pág. 413-20; M<a>S<a>C, Recommendation Núm. 190 Concerning Products Licensed for the Treatment of Hemophilia and Other Bleeding Disorders. marzo de 2009 (Remplazada por la Recomendación Núm. 215, noviembre de 2012). New York, NY: National Hemophilia Foundation). Cabe señalar, sin embargo, que el umbral no puede considerarse en sí mismo un "criterio absoluto"; es probable que también estén involucrados otros factores, tales como la duración del tiempo con niveles bajos de actividad, las características del paciente, etc.
Para la simulación de la actividad de rFVIIIFc se utilizó el modelo base (Eq. Q). Se prefirió este al modelo final porque: (i) el modelo base y el modelo final proporcionaron la misma aproximación de los datos; el modelo final solo asignó parte de la IIV a las covariables seleccionadas, y (ii) no se desarrolló ningún modelo de covariable para rFVIII, por lo que tiene sentido comparar simulaciones de modelos base cuando se hace referencia a rFVIIIFc con rFVIII. Además de eso, en este momento, el curso de las covariables variables en el tiempo, VWF y HCT, no se ha caracterizado cualitativamente. En cualquier caso, los valores de los parámetros de los modelos base y final de las Tablas 24 y 25 indican que el modelo base es adecuado y se puede utilizar para simulaciones.
Las simulaciones sin incertidumbre se realizaron tanto con el modelo base sin datos BLQ (considerado ligeramente optimista, véase la sección Discusión) como con el modelo base con datos BLQ incluidos (considerado conservador, véase la sección Discusión). Las simulaciones con incertidumbre se basaron en el modelo base sin valores BLQ.
Se han simulado varios regímenes de dosificación de profilaxis con rFVIIIFc que tienen interés terapéutico. La Tabla 28 presenta los picos y valles de SS pronosticados de los perfiles de tiempo de actividad de rFVIIIFc (percentiles 5, 25, 50 [mediana], 75 y 95) en varios niveles de dosis administrados cada 3, 4 o 5 días (administración E3D, E4D y E5D, respectivamente). La sección superior de la Tabla 28 muestra los resultados de la simulación con el modelo base sin datos BLQ incluidos y sin incertidumbre. La sección inferior de la Tabla 28 muestra los resultados de la simulación con el modelo base con BLQ incluido y sin incertidumbre. La sección central de la Tabla 28 muestra los resultados de la simulación con incertidumbre en los parámetros del modelo. Los perfiles de actividad de SS simulados de regímenes de dosificación para profilaxis con rFVIIIFc seleccionados se muestran en la Figura 35 con fines ilustrativos. Los paneles A, C, E y G muestran las simulaciones sin incertidumbre; los paneles B, D, F y H muestran las regiones de confianza de 90% alrededor de las curvas de percentiles de 5%, 50% y 95% calculadas a partir de las simulaciones de incertidumbre.
Estos resultados de simulación se pueden considerar al determinar regímenes de dosificación de profilaxis a largo plazo. Cabe señalar también que se prevé que un régimen de dosificación de 65 UI/kg administrado semanalmente (QW) produzca mínimos >1 UI/dL en 26,6% de los individuos tratados (también se muestra en la Figura 35, utilizando el modelo base sin datos BLQ), o 16,8% de los individuos tratados (utilizando el modelo base con datos BLQ). La región de confianza del 90% de estas predicciones es de 14,6% a 35,8%. Los regímenes de dosificación simulados incluyen niveles de dosis e intervalos de dosificación que se han probado en los estudios de fase 1/2a y fase 3. Por lo tanto, se puede considerar que las simulaciones se interpolan dentro de la experiencia clínica existente, aumentando la credibilidad de los pronósticos.
TABLA 27: Comparación de los parámetros poblacionales con ADVATE1® del análisis actual y el análisis publicado por Bjórkman 2012A
CL, V1 y V2 calculados para un sujeto con promedio de 73 kg, 30 años a partir de las ecuaciones 4-7 [B crkm an 2012 A }
Los regímenes de dosificación simulados incluyen niveles de dosis (20-65 UI kg) e intervalos de dosificación que se han probado en los estudios de Fase 1/2a y Fase 3. Por lo tanto, se puede considerar que las simulaciones se interpolan dentro de la experiencia clínica existente, aumentando la credibilidad de los pronósticos.
TABLA 28: Picos y valles en SS pronosticados de los perfiles de actividad-tiempo de rFVIIIFc con diversos regímenes de dosis
Otras implementaciones
Aunque los modelos farmacocinéticos de la población de rFVIIIFc y rFVIII se desarrollaron por separado, una evaluación comparativa de las estimaciones de los parámetros farmacocinéticos Bayesianos individuales de los sujetos (del estudio de fase 1 y del Subgrupo PK del Brazo 1 del estudio de fase 3) que recibieron tanto rFVIII como rFVIIIFc indica que están altamente correlacionados. Las Figuras 36A-C presentan las estimaciones bayesianas individuales de CL, Vi y Tiempo hasta 1 UI/dL (Tiempo 1%) para rFVIII y rFVIIIFc, donde cada punto representa un individuo. Los coeficientes de correlación son uniformemente altos: R=0,839 (R2=0,7043) para CL, R=0,862 (R2=0,7437) para Vi y R=0,865 (R2=0,7481) para Tiempo 1%. Discusión
Los IC generalmente estrechos de las estimaciones del valor de los parámetros de los modelos rFVIIIFc base y final indican que los parámetros farmacocinéticos de la población se estimaron con buena precisión. El comportamiento PK de los perfiles de actividad evaluados mediante análisis de población es típico de un producto de FVIII (Bjorkman S, Oh M, Spotts G, et al., Blood., 119(2):612-618 (2012)) con un compartimento periférico mucho más pequeño que el volumen central (V2 es >5 veces menor que Vi). El Vi se aproxima al volumen plasmático.
Con diferencia, la covariable más fuerte para rFVIIIFc identificada en este análisis fue el vWF en CL. Como resultado de la inclusión de la covariable del vWF en CL, el CV de la IIV en este parámetro disminuyó aproximadamente 20%. Estos resultados son esperados, ya que la gran mayoría del FVIII circulante (>95%) está en complejo con el vWF y está protegido de la degradación proteolítica, la unión prematura a sus receptores y el CL rápido de la sangre. El exponente negativo del vWF indica que cuanto mayor es el nivel medido de vWF, menor es el CL de rFVIII, lo que está en línea con la hipótesis mecanicista anterior.
El rango individual (a través y dentro) del vWF en el conjunto de datos de desarrollo del modelo estaba en el rango de 10 495%. El valor de 10% se repitió y se encontró que era erróneo (después del bloqueo de la base de datos). Esto daría como resultado una variación de CL de rFVIIIFc de 3,85 a 1,10 dL/h, siendo la media poblacional de 1,65 dL/h. Cabe señalar que el VWF es un parámetro que varía en el tiempo dentro de un mismo individuo. Los mecanismos y relaciones exactos que gobiernan esta variación intraindividual no están bien dilucidados ni caracterizados cuantitativamente. Es necesario combinar un marco cuantitativo para los niveles IIV del VWF con el modelo PK poblacional actual para permitir una investigación adicional de las posibles implicaciones de la dosificación de la covariable VWF. Otra covariable identificada que varía con el tiempo fue HCT en Vi; sin embargo, la influencia del HCT fue bastante débil. Esta relación no se ha notificado anteriormente para productos de FVIII y no se ha propuesto una hipótesis mecanicista que vincule el HCT con la actividad del FVIII.
Aunque no se detectó ningún efecto definitivo de los anticuerpos no neutralizantes sobre la actividad observada como resultado del análisis PK poblacional, debido al pequeño número de sujetos con anticuerpos y al carácter transitorio de la respuesta de los anticuerpos, tal efecto no puede excluirse por completo.
Los resultados de la VPC y las simulaciones indican que tanto el modelo completo como el modelo base sin los valores BLQ (no mostrados) en el conjunto de datos sobreestiman levemente la actividad valle. Por ejemplo, con una dosis de 65 UI cada semana, el modelo base pronostica que más de una cuarta parte de los individuos tendrán valores mínimos superiores al umbral de 1 UI/dL. Este pronóstico se puede comparar con los resultados del Brazo 2 (dosis semanal de 65 UI/kg) del estudio de fase 3, donde 9 de 21 (42,9%) tuvieron niveles valle superiores a 1 UI/dL en la Semana 7; 6 de 19 (31,6%) tuvieron mínimos superiores a 1 UI/dL en la semana 14, y 1 de 6 (16,7%) tuvieron mínimos superiores a 1 UI/dL en la semana 18. Por otro lado, tanto el modelo completo como el básico con los valores BLQ incluidos parecen subestimar la actividad mínima: el uso de la versión base de este modelo pronostica que 16,8% de los individuos del Brazo 2 tendrán valles >1 UI/dL. Esta aparente discrepancia se concilia en las simulaciones con incertidumbre, donde el IC de 90% pronosticado incluye cualquiera de los respectivos valles y picos pronosticados utilizando el modelo base con o sin valores BLQ en el conjunto de datos (compare la sección central con las secciones superior e inferior de la Tabla 28). Estos resultados de simulación confirman el poder de las simulaciones con incertidumbre basadas en modelos PK de población, que pueden verse como una generalización de los dos modelos base alternativos.
La evidencia de la bibliografía publicada (Bjorkman S, Folkesson A, Jonsson S., A. Eur J Clin Pharmacol; 65(10):989-998 2009), Bjorkman S, Oh M, Spotts G, et al., Blood., 119(2):612-618 (2012)), así como de la investigación actual, indica que el FVIII muestra una disposición de 2 compartimentos; sin embargo, el compartimento periférico tiene un Vi pequeño y su impacto en los perfiles de actividad es muy sutil. La débil influencia del segundo compartimento en los perfiles de actividad observados ha llevado a la imposibilidad de ajustar un modelo de 2 compartimentos a los datos clínicos al menos en un caso (Karafoulidou A, Suarez E, Anastasopoulou I, et al., Eur J Clin Pharmacol.; 65(11): 1121 1130 (2009)).
Los mecanismos que determinan las formas observadas no están bien dilucidados - como afirman Bjorkman S, Folkesson A, Jonsson S. A., en Eur J Clin Pharmacol.; 65(10):989-998 (2009): "... Todavía no está claro si la característica de dos compartimentos refleja la distribución del FVIII en la circulación o la rápida eliminación inicial de parte de la proteína inyectada". En ausencia de una comprensión mecanicista bien definida, la información contenida en los datos clínicos disponibles sigue siendo fundamental para la selección del modelo.
La variación observada en el aclaramiento intercompartimental (Tablas 24 y 25) lleva al efecto de que para los modelos (ya sea base o final) desarrollados sin datos BLQ, el estimador captura una curvatura en los perfiles debido al segundo compartimento cercana al límite de detección. Este comportamiento del estimador es la fuente del aparente valor ty terminal. Cabe señalar que: (i) tal sobreestimación ocurre en actividades muy bajas, cercanas al LLOQ; (ii) no es probable que tal sobreestimación afecte significativamente el rendimiento predictivo del modelo dentro del período de interés (hasta 5 a 7 días); y (iii) tal sobreestimación afecta sólo a una porción muy pequeña (menos de 2-3%) del área total bajo la curva asociada con las actividades cercanas al LLOQ, donde comienza la divergencia entre los modelos.
Cuando los valores BLQ se reintrodujeron en el conjunto de datos y se aplicó el método M3 en NONMEM, el estimador pareció mover la curvatura debida al segundo compartimento hacia la porción inicial del perfil. Debe tenerse en cuenta que el método M3 trata los valores BLQ como variables categóricas y se desconoce cuantitativamente lo que sucede bajo el LLOQ.
Se observó un efecto similar para las 2 variantes del modelo base rFVIII (Tabla 26), donde el modelo derivado de los datos de la fase 1/2a sobreestimó ty terminal, mientras que el modelo de los datos de la fase 3 proporcionó un valor de ty2 terminal en línea con los resultados de los análisis convencionales. Al igual que en los modelos rFVIIIFc, el tiempo de residencia medio (TRM) y el Tiempo hasta el 1% no se vieron afectados en gran medida. Con base en esta discusión, los modelos de rFVIIIFc desarrollados a partir de datos sin los valores BLQ, así como el modelo de rFVIII que refleja los datos de la fase l/2a, tienen el potencial de sobrepronosticar la actividad durante la simulación. Se espera que dicha sobrepronóstico dentro del período de interés (hasta 5 a 7 días) sea baja. Por otro lado, los modelos desarrollados a partir de datos con los valores BLQ, así como el modelo de rFVIII que refleja los datos de la fase 3, tienen el potencial de subestimar la actividad durante la simulación. El impacto de la variación del modelo en los pronósticos del modelo se cuantificó mediante las simulaciones realizadas.
Los resultados de las simulaciones de incertidumbre demuestran que cualquiera de los modelos fundamentales desarrollados (con y sin valores BLQ, base y final, etc.) se puede utilizar para simulaciones sin impacto en las conclusiones generales de PK, siempre que la naturaleza aleatoria de los pronósticos sea reconocida. La selección del modelo de simulación debe estar determinada por los objetivos y/o el contexto (p. ej., tolerancia al riesgo) del ejercicio de simulación. Cuando la tolerancia al riesgo es baja, los modelos más conservadores (con los datos BLQ incluidos) pueden ser la mejor opción de simulación. Para simulaciones orientadas a la población (como las que se muestran en la Tabla 28), la simulación del modelo base es adecuada, mientras que, para simulaciones orientadas a individuos, cuando los valores de covariables individuales revisten interés, el modelo de covariables final puede ser más apropiado. Se sugiere que las simulaciones con incertidumbre deberían ser la opción preferida, teniendo en cuenta la aleatoriedad inherente de las simulaciones. También es importante señalar que cuando se hace referencia a los regímenes de dosificación entre rFVIII y rFVIIIFc, es significativo utilizar los modelos optimistas para ambos agentes o los modelos conservadores para ambos agentes para evitar el potencial de sesgo.
Aunque el ejercicio de validación externa no se realizó de manera aleatoria, los resultados enfatizan el fuerte potencial predictivo del modelo PK poblacional actual e indican que los picos y valles a largo plazo pueden pronosticarse mediante un modelo desarrollado con un calendario de muestreo semidisperso. Esto representa un posible escenario de tratamiento, cuando el médico ajusta el régimen de dosificación (inicialmente o durante el curso de la terapia) basándose en la información farmacocinética derivada de un esquema de muestreo más o menos intensivo. Debido a la baja IOV, es probable que este ajuste sea válido durante períodos prolongados en ausencia de cambios abruptos en el estado del sistema (tales como enfermedades, traumas, etc.).
Existe una sutil diferencia entre los modelos de rFVIII derivados de los datos de la fase 3 y el identificado a partir de los datos de la fase 1/2a: el volumen de distribución periférico V2 es 4,94 dL de la fase 3 y 2,17 veces mayor, cuando se identifica a partir de los datos de la fase 1/2a. Esta diferencia puede deberse a la diferencia en los esquemas de muestreo entre los dos estudios (10-11 puntos de muestreo en la fase 1/2a y menos puntos de muestreo en la fase 3) y hace que el modelo de fase 3 de rFVIII sea más conservador con respecto a el pronóstico de los valores mínimos (pronostica valores valle más bajos) que el modelo de fase 1/2a de rFVIII. Esta sutil diferencia está integrada en la covariable ESTUD (Tabla 26) y puede explicar cualquier diferencia en el diseño, los ensayos, la ejecución y otras condiciones entre los 2 estudios. No se ha desarrollado ningún modelo BLQ para rFVIII debido al número muy bajo de valores BLQ en el conjunto de datos de rFVIII como resultado de la ventana de muestreo más corta para este agente (véase la Tabla 23).
La Tabla 27 muestra que los parámetros farmacocinéticos de la población de FVIII del análisis actual y del análisis publicado por Bjorkman S, Oh M, Spotts G, et al., Blood, 119(2):612-618 (2010) son comparables, aunque existen diferencias en la metodología de análisis. El modelo de Bjorkman identificó una dependencia del peso de CL y V2, lo cual no fue corroborado por los datos de los autores de la presente invención. Además, el modelo de los autores de la presente invención no identificó la edad como una covariable del aclaramiento de rFVIIIFc. Cabe mencionar que los datos utilizados por Bjorkman S, Oh M, Spotts G, et al., Blood, 119(2):612-618 (2010) incluyen perfiles PK de sujetos de tan solo 1 año; por lo tanto, el rango de edad y peso en este conjunto de datos puede ser considerablemente más amplio. Esto último facilitaría la identificación de covariables WT/AGE a partir de dichos datos.
Las altas correlaciones positivas entre los parámetros PK de rFVIII y rFVIIIFc, ilustradas en las Figuras 36 A-C, sugieren que es muy probable que los individuos que tenían valores altos de CL para rFVIII también hayan tenido valores altos de CL para rFVIIIFc, y viceversa. Los modelos farmacocinéticos poblacionales pronosticaron que el CL poblacional promedio para rFVIIIFc (1,65 dL/h) es aproximadamente 35% más bajo que el de rFVIII (2,53 dL/h). Esto es compatible con la media geométrica (IC de 95%) para la relación de CL intraindividual de rFVIIIFc con respecto a rFVIII (0,64 [0,60-0,69]) derivada del análisis compartimental convencional de 2 etapas. Al mismo tiempo, el panel Vi de la Figura 36 A-C indica que los individuos tenían valores Vi similares para rFVIII y para rFVIIIFc. Estas dos relaciones plantean la hipótesis de que es muy probable que los individuos que tenían altas características relacionadas con el tiempo (como ty2, TRM, Tiempo hasta el 1% y Tiempo hasta el 3%) para rFVIII hayan tenido características altas para rFVIIIFc, y viceversa. Esta hipótesis se confirmó en el panel de Tiempo 1% de la Figura 36 A-C, donde se representan los Tiempos individuales hasta el 1%, calculados en base a las estimaciones Bayesianas del modelo rFVIII y rFVIIIFc.
El Tiempo hasta el 1% de actividad es un parámetro de resultado PK que está directamente relacionado con la frecuencia de la dosificación bajo el paradigma de mantener la actividad objetivo por encima de este umbral. Por lo tanto, basándose en la relación identificada, se puede llegar a la conclusión de que los individuos que recibían dosis menos frecuentes de rFVIII requerirían dosis menos frecuentes de rFVIIIFc, y viceversa. Esta relación podría resultar útil cuando se considere la transición entre los dos productos.
Conclusiones
El análisis PK poblacional y las simulaciones presentados proporcionan una caracterización cuantitativa integral de los perfiles de actividad-tiempo para rFVIIIFc y rFVIII. Estos confirman que el CL de rFVIIIFc es mucho menor que el CL de rFVIII, mientras que los volúmenes de distribución en estado estacionario son similares. Esto se observó por primera vez después de un análisis no compartimental y un análisis convencional de dos etapas de los mismos datos y explica la mayor duración de la actividad lograda por rFVIIIFc con respecto a rFVIII.
El modelo PK poblacional para rFVIIIFc se utilizó para simular varios escenarios de dosificación para ayudar en la selección y el ajuste del régimen de dosificación. Basándose en esto, se concluyó que los individuos con un régimen de dosificación de rFVIII menos frecuente requerirían una dosificación de rFVIIIFc menos frecuente, y viceversa. Esta relación podría resultar útil en la transición de un agente a otro.
Los modelos PK poblacionales son herramientas útiles para pronosticar la actividad máxima, mínima y promedio de diversos escenarios de dosificación, y pueden ampliarse adicionalmente para desarrollar ayudas y métodos para individualizar el tratamiento. Se han realizado muchos esfuerzos para correlacionar los niveles de actividad con el riesgo de hemorragia, aunque aún no se ha identificado una relación cuantitativa definitiva para calcular la probabilidad de hemorragia basándose en la actividad. Estos modelos de FC poblacional pueden servir como base para el desarrollo de un modelo PK/farmacodinámico poblacional para comprender mejor la relación entre la actividad del FVIII y el sangrado.
Ejemplo 12. Asociación de tendencia al sangrado con tiempo bajo los niveles de actividad de FIX objetivo en pacientes con hemofilia B grave tratados con proteína de fusión de Factor IX recombinante-Fc (rFIXFc)El objetivo de este análisis post hoc fue evaluar la relación entre el tiempo anualizado transcurrido bajo los niveles de actividad objetivo de 1,3 y 5 UI/dL de FIX y los resultados clínicos (sangrados generales, espontáneos, traumáticos y articulares), así como la probabilidad de experimentar episodios de sangrado dado el tiempo que se pasa bajo el valle objetivo.
Sujetos
Para este análisis se utilizaron sujetos inscritos en el estudio B-LONG con datos de eficacia disponibles. Este estudio incluyó sujetos masculinos (>12 años de edad) con hemofilia B (niveles de FIX <2 UI/dL), sin antecedentes de inhibidores de FIX y > 100 días de exposición a FIX.
Diseño
B-LONG fue un estudio multicéntrico, abierto, no aleatorizado, intervencionista de fase 3 de rFIXFc en sujetos con hemofilia B.
El investigador asignó a los sujetos según el estándar de atención del centro clínico a 1 de 4 brazos de tratamiento: Brazo 1, profilaxis semanal (50 UI/kg cada 7 días; dosis ajustada para mantener los niveles de factor); Brazo 2, profilaxis de intervalo individualizada (dosis de 100 UI/kg, cada 10 días; intervalo ajustado para mantener los niveles de factor); Brazo 3, tratamiento episódico (a demanda) según sea necesario para episodios de sangrado (20 a 100 UI/kg, según la gravedad del sangrado); Brazo 4, manejo perioperatorio.
La dosis (en el Brazo 1) y el intervalo (en el Brazo 2) se ajustaron durante el estudio para mantener un nivel valle de 1 a 3 UI/dL por encima del valor de referencia, o más alto si fuera clínicamente necesario. El final del estudio se definió como el momento en el que se alcanzaron los criterios preespecificados (p. ej., 53 sujetos completaron >50 días de exposición a rFIXFc, junto con criterios adicionales).
Análisis estadístico
Se utilizaron datos del estudio B-LONG para evaluar la relación entre la tendencia al sangrado y la actividad de FIX en individuos con hemofilia B grave. Se desarrolló un modelo farmacocinético poblacional de 3 compartimentos de rFIXFc basado en los perfiles de actividad-tiempo de 12 sujetos de un estudio de fase 1/2a de rFIXFc y 123 sujetos del estudio B-LONG.
Se utilizaron parámetros farmacocinéticos post hoc individuales para construir perfiles continuos de tiempo de actividad de FIX para cada dosis de rFIXFc administrada durante el transcurso del estudio para todos los sujetos individuales en el estudio B-LONG.
El tiempo acumulado transcurrido bajo los niveles valle objetivo de FIX de 1, 3 y 5 UI/dL para cada individuo en el estudio se calculó y normalizó para obtener un tiempo anualizado bajo el nivel valle objetivo respectivo, expresado en días. El tiempo transcurrido por debajo del nivel valle objetivo (1, 3 o 5 UI/dL) se resume por Brazo de tratamiento (profilaxis semanal individualizada, profilaxis de intervalo individualizada y tratamiento episódico).
Se utilizaron modelos de regresión binomial negativa, no ajustados y ajustados por el número de episodios de sangrado previos al estudio y el cambio previo al tratamiento (es decir, cambio de bajo demanda a profilaxis), para evaluar la asociación entre el tiempo anualizado transcurrido bajo los niveles de actividad de FIX valle objetivo de 1,3 o 5 UI/dL y el número de episodios de sangrado experimentados por los sujetos del estudio.
Resultados
De los 123 sujetos en el estudio, 117 sujetos en los Brazos profiláctico y episódico tenían información disponible para calcular el tiempo pasado bajo los niveles valle objetivo; 106 sujetos tenían datos de eficacia disponibles para su inclusión en modelos multivariables. De los 117 sujetos evaluados por el tiempo bajo el valle objetivo, 2 se negaron a cambiar al fármaco del estudio, 1 no participó en el período de eficacia, a 7 les faltaba información sobre los episodios de sangrado previos al estudio y a 1 le faltaba información sobre el tratamiento previo al estudio. Las características demográficas y basales de estos 106 sujetos fueron compatibles con las esperadas en la población con hemofilia B grave.
La mediana del tiempo transcurrido por debajo del nivel valle objetivo se resume por brazo de tratamiento en la Tabla 29. La mediana del tiempo transcurrido por debajo del nivel valle objetivo de 1 UI/dL en ambos Brazos de profilaxis fue de 0 días, mientras que la mediana del tiempo anualizado transcurrido por debajo del nivel valle de 1 UI/dL fue de 0 días. El nivel valle objetivo de dL en el grupo episódico fue de 146,28 días.
TABLA 29: Tiempo anualizado (días) en niveles valle de FIX objetivo por Brazo de tratamiento en el estudio B-LONGa
Nivel Profilaxis de
valle Profilaxis semanal intervalo indivualizado Tratamiento episódico objetivo (N=62) (n=28) (n=27)
1 UI/dL
Media (DT) 0.1 (0.81) 0.00(0.00) 140.12(95.79) Mediana 0.00 0.00 146.28
IQR 0.00, 0.00 0.00. 0.00 65.5,214.2
3 UI/dL
<Media (DT)>37.67 (43.47) 35.01 (32.39) 248.70(76.33) Mediana 19.86 34.12 270.47
IQR 3.61, 64.92 8.87, 50.75 207.9, 298.6
5 UI/dL
Media (DT) 121.22(73.28) 118.46 (52.84) 293.19(43.06) Mediana 140.48 129.32 308.54
IQR 51.49, 178.5 78.74, 162.4 257.1, 302.6
FIX, factor IX; DT, desviación tiplea, IQR, rango intercuartilico.
* La mediana (IQR) en la dosis semanal asociada al estudio entre sujetos con información de tiempo en valle objetivo en el Brazo 1 fue 45,2 Ul/kg (38,1, 53,7 Ul/kg; n=61)y en el Brazo 2 fue 57,1 Ul/kg
(53,5,68,9 Ul/kg; n=26).
En la Figura 37 se muestran las TAS pronosticadas por tiempo anualizado (en días) bajo los niveles valle de FIX de 1,3 y 5 UI/dL según el modelo de regresión binomial negativa ajustado.
Según el modelo de regresión binomial negativa no ajustado, por cada día adicional pasado por debajo de los valles objetivo de 1, 3 y 5 UI/dL, hubo un aumento estimado en la TAS general del 0,8%, 0,5% y 0,5%, respectivamente. (P<0,0001 para todas las comparaciones). Según el modelo de regresión binomial negativa ajustado, por cada día adicional pasado bajo los valles objetivo de 1, 3 y 5 UI/dL, hubo un aumento estimado: en la TAS general de 0,5%, 0,3%) y 0,2%, respectivamente (P <0,05 para todas las comparaciones).
Este es el primer informe que demuestra una relación entre la tendencia al sangrado y el tiempo pasado con una actividad de FIX de 1, 3 y 5 UI/dL en sujetos con hemofilia B. La mayoría de los sujetos en los brazos de profilaxis (60%) no pasaron ningún tiempo por debajo de 1 UI/dL de actividad de FIX durante el ensayo. Los resultados de este estudio demostraron una asociación significativa entre el aumento de la duración del tiempo pasado bajo un nivel de actividad terapéutica de FIX objetivo (1, 3 o 5 UI/dL) y una mayor tendencia al sangrado, después de ajustar por la tendencia al sangrado de referencia en los últimos 12 meses y cambiar de una terapia a demanda al inicio del estudio a un régimen de profilaxis en el estudio. Aunque todos los niveles valle se asociaron con cambios en TAS. se observó una pendiente más pronunciada con un valle objetivo de 1 UI/dL; por lo tanto, ese valle es más sensible al cambio y potencialmente más significativo para los sujetos en comparación con los valles de 3 y 5 UI/dL. El poder estadístico para determinar un cambio en la probabilidad de hemorragia bajo un valle objetivo de 1 UI/dL fue limitado debido al número relativamente pequeño de sujetos que pasaron tiempo bajo este nivel de actividad. Estos resultados confirman la importancia de un umbral terapéutico mínimo de 1 UI/dL para la terapia profiláctica de reemplazo de FIX y brindan apoyo adicional para el uso de 1% como nivel valle mínimo en las simulaciones farmacocinéticas poblacionales para establecer regímenes de profilaxis efectivos con rFIXFc.
Ejemplo 13. Dosificación de factores de coagulación de la proteína de fusión de factor VIII recombinante-Fc de larga duración (rFVIIIFc)
Diseño de estudio A-LONG
A-LONG es un estudio de fase 3, abierto, multicéntrico y parcialmente aleatorizado de la farmacocinética, eficacia y seguridad de rFVIIIFc en pacientes con hemofilia A grave.
MÉTODOS: El estudio inscribió a 165 sujetos en 1 de 3 Brazos de tratamiento (Figura 38). En el Brazo 1, las recomendaciones de dosificación se basaron en evaluaciones PK de los sujetos individuales para alcanzar una actividad mínima del FVIII en estado estacionario de 1% a 3% (1-3 UI/dL) o superior, y se realizaron ajustes adicionales al régimen si el sujeto experimentó >2 episodios de sangrado espontáneo durante un período consecutivo de 8 semanas.
Población de estudio: Hombres previamente tratados de >12 años con hemofilia A grave (<1 UI/dL [1%] de actividad de FVIII endógeno o genotipo grave) y tratados profilácticamente, o tratados episódicamente y con antecedentes de >12 eventos hemorrágicos en los 12 meses previos al estudio. Criterios de exclusión: antecedentes de inhibidores (anticuerpos neutralizantes), antecedentes de hipersensibilidad asociada con cualquier producto concentrado de FVIII o inmunoglobulina intravenosa, u otros trastornos de la coagulación.
Análisis de subgrupos de dosificación profiláctica: el subgrupo de sujetos con >6 meses en el estudio que (1) estaban previamente en terapia profiláctica (>2 inyecciones/semana) y asignados al brazo de profilaxis individualizada (Brazo 1), o (2) tratados previamente episódicamente y asignados al grupo de profilaxis semanal (Brazo 2; Figura 38). La información autoinformada recopilada en el momento de la inscripción en el estudio de los registros de pacientes y/o registros hospitalarios incluía la dosis profiláctica previa al estudio y la frecuencia de dosificación (infusiones por semana), y el número de episodios de sangrado en los 12 meses anteriores. Los parámetros registrados en el estudio incluyeron la dosis de rFVIIIFc y el intervalo de dosificación (número de días) y la mediana de TAS durante los últimos 3 meses en el estudio, una vez que los regímenes de tratamiento de los sujetos se estabilizaron. Los sujetos fueron estratificados según su dosis final de rFVIIIFc en el estudio y su intervalo de dosificación, y se analizaron la dosis de FVIII y la frecuencia de infusión correspondientes autoinformadas antes del estudio. Los sujetos también fueron estratificados según la frecuencia de infusión de FVIII previa al estudio y se examinó su intervalo de dosificación final durante el estudio. Se desarrollaron modelos farmacocinéticos poblacionales para rFVIIIFc y ADVATE® basándose en los datos farmacocinéticos de A-LONG (recopilados en 164 sujetos durante <52 semanas de tratamiento y en 30 sujetos que participaron en el análisis farmacocinético secuencial, respectivamente), y se identificaron factores que pueden ser determinantes de la variabilidad en la actividad del FVIII. Los sujetos fueron controlados para detectar el desarrollo de inhibidores y eventos adversos. La presencia de inhibidores se evaluó mediante el ensayo de Bethesda modificado por Nijmegen. Las estadísticas descriptivas incluyeron los valores de mediana y rango intercuartílico (IQR) para las características demográficas, el número estimado de eventos hemorrágicos previos al estudio y la TAS en el estudio para los subgrupos de dosificación profiláctica de los Brazos 1 y 2.
RESULTADOS: Participantes del estudio: las características iniciales de los sujetos en los subgrupos de dosificación profiláctica fueron compatibles con la población general del estudio A-LONG y fueron representativas de una población con hemofilia A grave (Figura 38). Entre los sujetos del Brazo 1 tratados previamente de forma profiláctica, >80% estaban en su régimen previo al estudio durante 12 meses; los productos más comunes utilizados para la profilaxis antes del ingreso al estudio fueron Kogenate/Helixate (25/80 sujetos; 31,3%) y rFVIII (22/80 sujetos; 27,5%).
Análisis del intervalo de dosificación: Casi todos los sujetos (79/80; 98,8%) tuvieron una disminución en el número de infusiones profilácticas administradas por semana durante el estudio en comparación con la frecuencia de infusiones autoinformada antes del estudio, como se muestra en la Figura 39. Antes de ingresar al estudio, la mayoría de los sujetos (65/80; 81,3%) notificaron un régimen profiláctico de FVIII de 3 veces por semana. En el estudio, los intervalos de dosificación profiláctica de rFVIIIFc más comunes fueron cada 3 días (29/80 sujetos; 36,3%), dos veces por semana (23/80 sujetos; 28,8%) y cada 5 días (24/80 sujetos; 30,0%).
Dosificación de rFVIIIFc en el estudio: La dosis mediana de rFVIIIFc en el estudio fue de 50 UI/kg, administrada con mayor frecuencia cada 5 días (19/37 sujetos; 51,4%) o cada 3 días (16/37 sujetos; 43,2% [Tabla 30], caja rellena]). Al final del estudio, 22/80 sujetos (27,5%) estaban tomando el régimen inicial dos veces por semana de 25 UI/kg el día 1 y 50 UI/kg el día 4 (Tabla 30, casilla de línea discontinua). La comparación de las semividas individuales de rFVIII y rFVIIIFc en sujetos del subgrupo PK secuencial A-LONG indica una semivida más larga para rFVIIIFc en comparación con rFVIII (1,53 veces más larga; P <0,0001),5 lo que respalda el aumento de los intervalos de dosificación para rFVIIIFc observado en el ensayo.
TABLA 30: Dosis profiláctica prescrita e intervalo de dosificación (Fin del estudio) en sujetos del Brazo 1
Última frecuencia de dosificación asociada al estudio
Cada Dos veces Cada Cada
3 días por semana 4 días 5 días
Dosis por inyección (Ul/kg)a To ta l, n
25-35 4 - - - 4
Total 29 23 4 24 80
“ Las casillas de color negro indican la dosis más común al final del estudio (50 Ul/kg); la casilla con línea discontinua indica el segundo régimen mas común al final del estudio (25 Ul/kg (Día 1); 50 Ul/kg (Día 4)).
Régimen de dosificación inicial de 25 Ul/kg el Día 1, seguida de 50 Ul/kg el Día 4.
Consumo de factor: En general, el consumo semanal de factor para profilaxis se mantuvo constante para la mayoría de los pacientes; la diferencia mediana en la dosis semanal (último estudio menos el estudio previo) fue de 4,4 (datos no mostrados). Dosis semanal mediana previa al estudio (IQR): 78,0 UI/kg (60,0, 102,5). Dosis semanal mediana (IQR) en el estudio (últimos 3 meses): 79,2 UI/kg (72,1, 111,5).
Subgrupo de profilaxis episódica/semanal previa (Brazo 2): Por protocolo, la dosis y el intervalo de dosificación se mantuvieron sin cambios en el grupo 2 durante el transcurso del estudio. La dosis mediana (mínima, máxima) de rFVIIIFc fue de 65,9 (51,2; 76,5) UI/kg por semana.
Resultado de eficacia: TAS: La TAS mediana en los últimos 3 meses durante el estudio fue menor que la mediana del número de episodios de sangrado autoinformados antes del estudio en todos los subgrupos de intervalos de dosificación de rFVIIIFc, como se muestra en la Figura 40. En general, los sujetos en la profilaxis previa/individualizada el subgrupo de profilaxis (Brazo 1) notificó una mediana de 6,0 episodios de sangrado en los 12 meses anteriores al estudio; en los últimos 3 meses del estudio tuvieron una TAS mediana de 0,0. Los sujetos en el subgrupo de profilaxis episódica/semanal anterior (Brazo 2) notificaron una mediana de 29,0 episodios de sangrado en los 12 meses anteriores al estudio; en los últimos 3 meses del estudio tuvieron una TAS mediana de 4,0.
Simulación de la actividad de FVIII (Modelado PK Poblacional): Simulaciones de regímenes de dosificación utilizando modelos PK poblacionales de ADVATE® y rFVIIIFc pronosticaron la proporción de sujetos que mantendrían un nivel valle de actividad de FVIII en estado estacionario por encima de 1 UI/dL (1%; Figura 41). Los valores referidos son las proporciones pronosticadas más baja y más alta de sujetos, respectivamente, que permanecerían protegidos (p. ej., >1%) durante las porciones más cortas y más largas del período de dosificación, respectivamente.
Ejemplo 14. Tendencia al sangrado en relación con los niveles de actividad del FVIII pronosticados en pacientes con hemofilia A grave tratados con factor VIII recombinante-Fc
Proteína de fusión (rFVIIIFc)
El objetivo de este análisis post hoc fue evaluar la relación entre el tiempo anualizado transcurrido bajo los niveles de actividad objetivo de 1 UI/dL, 3 UI/dL y 5 UI/dL de FVIII y los resultados clínicos (p. ej., generales, espontáneos, traumáticos y hemorragias articulares), así como la probabilidad de experimentar >1 hemorragia dado el tiempo transcurrido por debajo del nivel valle objetivo.
MÉTODOS: En este análisis se utilizaron sujetos inscritos en el estudio A-LONG que tenían datos de eficacia disponibles. El estudio incluyó sujetos varones previamente tratados (>12 años de edad) con hemofilia A grave y sin antecedentes de inhibidores del FVIII. Los sujetos que recibían profilaxis antes del ingreso al estudio fueron asignados al tratamiento en el Brazo 1, profilaxis individualizada (dosis dos veces por semana; 25 UI/kg el Día 1 y 50 UI/kg el Día 4 durante la primera semana, seguido de 25-65 UI/kg cada 3-5 días; dosis e intervalo ajustados para mantener los niveles valle del factor de 1 a 3 UI/dL por encima del valor de referencia, o más si es clínicamente necesario). Los sujetos que recibían tratamiento episódico previo fueron asignados al azar al Brazo 2, profilaxis semanal (65 UI/kg) o al Brazo 3, tratamiento episódico (a demanda) según fuera necesario para los episodios de sangrado (10-50 UI/kg, dependiendo de la gravedad del sangrado). El final del estudio se definió como el momento en el que se alcanzaron los criterios preespecificados (p. ej., 104 sujetos completaron >50 días de exposición a rFVIIIFc, junto con criterios adicionales).
Se utilizaron datos del estudio A-LONG para evaluar la relación entre la tendencia al sangrado y la actividad de FVIII en individuos con hemofilia A grave. Se desarrolló un modelo farmacocinético (PK) poblacional de dos compartimentos de rFVIIIFc basado en los datos de actividad del FVIII recopilados de un total de 180 sujetos (16 sujetos de un estudio de fase 1 y 164 sujetos del estudio de fase 3 A-LONG). Se utilizaron parámetros farmacocinéticos post hoc individuales para construir perfiles continuos de actividad de FVI11 a lo largo del tiempo para cada dosis de rFVIIIFc administrada durante el transcurso del estudio para todos los sujetos individuales en el estudio A-LONG.
El tiempo acumulado anualizado transcurrido bajo los niveles valle objetivo de FVIII de 1 UI/dL, 3 UI/dL y 5 UI/dL, para cada individuo en el estudio, se calculó y normalizó para obtener un tiempo anualizado bajo el nivel valle objetivo respectivo, expresado en días. El tiempo transcurrido por debajo del nivel valle objetivo (1 UI/dL, 3 UI/dL y 5 UI/dL) se resume por Brazo de tratamiento (es decir, profilaxis individualizada, profilaxis semanal y tratamiento episódico). Se utilizaron modelos de regresión binomial negativa, no ajustados y ajustados para el número anualizado de episodios de sangrado previos al estudio y el cambio previo al tratamiento (es decir, cambio de a demanda a profilaxis), para evaluar la asociación entre el tiempo anualizado bajo los niveles de FVIII valle objetivo de 1 UI/dL, 3 UI/dL y 5 UI/dL y el número de hemorragias espontáneas, traumáticas y articulares, y hemorragias en general. Se utilizaron modelos de regresión logística, no ajustados y ajustados por el número de episodios de sangrado previos al estudio y el cambio previo al tratamiento, para evaluar la asociación entre el tiempo pasado por debajo del nivel valle objetivo de 1 UI/kg, 3 UI/kg y 5 UI/kg. UI/kg y la probabilidad de sufrir sangrado. Los datos también se estratificaron según el tipo de hemorragia (p. ej., hemorragia espontánea, traumática o articular).
RESULTADOS: De los 165 sujetos que se inscribieron en el estudio A-LONG, se calculó el tiempo pasado bajo los valles objetivo para 163 sujetos; 162 sujetos tenían datos disponibles para su inclusión en modelos multivariables. Las características demográficas y de referencia de los sujetos inscritos en A-LONG fueron compatibles con las esperadas en una población con hemofilia A grave (Tabla 31).
TABLA 31: Características demográficas y clínicas de referencia
Característica Población A-LONG total (n=165)
La mediana del tiempo anualizado bajo el nivel valle objetivo se resume por grupo de tratamiento en la Tabla 32 y la Figura 42. La mediana anualizada del tiempo transcurrido por debajo del nivel valle objetivo de 1 UI/dL fue de 2,17 días en el brazo de profilaxis individualizada y de 51,55 días en el brazo de profilaxis semanal, y de 224,8 días en el brazo de tratamiento episódico.
TABLA 32: Tiempo anualizado (días) en niveles valle de FVIII objetivo por Brazo de tratamiento en el Estudio A-LONG3
Profilaxis Profilaxis Tratamiento
Nivel valle Individualizada semanal episódico objetivo (n=117) (n=23) [n=23]
1 UI/dL
Media (DT) 9.5 (20.2) 54.81 (55.9) 200.7 (77.0) Mediana 2.17 51.55 244.8
IQR 0.00. 8.49 0.84, 98.81 140.3, 260.6
3 UI/dL
Media (DT) 50.19(40.8) 126.2 (61.5) 246.3 (60.5) Mediana 43.72 130.3 266.6
IQR 21.75, 66.57 74.58, 176.7 195.2, 292.5
5 UI/dL
Media (DT) 91.36 (46.9) 159.6 (59.5) 267.1 (51.4) Mediana 92.39 167,3 284.0
IQR 66.44, 117.0 123.0. 205.8 225.8, 305.2
FVIII, factor VIII; DT, desviación típica, IQR, rango intercuartílico.
a La mediana (IQR) de la dosis semanal asociada al estudio entre los sujetos con información de
tiempo en valle objetivo en el Brazo 1 fue 77,9 Ul/kg (72,3, 91,2 Ul/kg) y en el Brazo 2 fue 85,6 Ul/kg
(64,2,68,2 Ul/kg; n=23)
Las TAS pronosticadas por tiempo anualizado (en días) bajo los niveles valle de FVIII objetivo de 1 UI/dL, 3 UI/dL y 5 UI/dL basados en los modelos de regresión binomial negativa ajustados y no ajustados se muestran en las Figuras 43A y B, respectivamente. Basándose en los modelos de regresión binomial negativa ajustados y no ajustados, se observó un aumento significativo en la TAS general pronosticada para cada día anualizado adicional por debajo de los mínimos objetivo de 1 UI/dL, 3 UI/dL y 5 UI/dL (Figura 43). Basándose en el modelo de regresión binomial negativa no ajustado, por cada día adicional pasado por debajo de los mínimos objetivo de 1 UI/dL, 3 UI/dL y 5 UI/dL, hubo un aumento estimado en la TAS general de 1 %, 0,9% y 0,9%, respectivamente (P <0,0001 para todas las comparaciones). Basándose en el modelo de regresión binomial negativa ajustado, por cada día adicional pasado bajo los mínimos objetivo de 1 UI/dL, 3 UI/dL y 5 UI/dL, hubo un aumento estimado en la TAS general del 0,9%, 0,8% y 0,8%, respectivamente (P <0,0001 para todas las comparaciones). Para las hemorragias espontáneas, las hemorragias traumáticas y las hemorragias articulares, también se observó un aumento significativo en la TAS pronosticada para cada día adicional por debajo del mínimo objetivo (1 UI/dL, 3 UI/dL y 5 UI/dL), basándose en los modelos de regresión binomial negativa tanto ajustados como no ajustados (P <0,0003).
La probabilidad ajustada de experimentar cualquier sangrado según el tiempo (en días) bajo los niveles valle de FVIII objetivo de 1 UI/dL, 3 UI/dL y 5 UI/dL se muestra en la Figura 44. Los resultados para la probabilidad ajustada de experimentar sangrados espontáneos, traumáticos o articulares según el tiempo (en días) bajo los niveles valle de FVIII objetivo de 1 UI/dL, 3 UI/dL y 5 UI/dL también se muestran en la Figura 44. A medida que aumentaba el tiempo transcurrido bajo los niveles valle de FVIII objetivo los niveles de 1 UI/dL, 3 UI/dL y 5 UI/dL, aumentaba la probabilidad ajustada de experimentar todo tipo de episodios de sangrado.
Ejemplo 15. Farmacocinética de la proteína de fusión de Fc y factor VIII recombinante (rFVIIIFc) en niños previamente tratados con hemofilia A grave (Kids-ALONG)
Kids A-LONG fue un estudio abierto de fase 3 que evaluó la seguridad, eficacia y farmacocinética de la proteína de fusión de Fc y factor VIII recombinante (rFVIIIFc), en niños previamente tratados con hemofilia A grave (nivel de FVIII endógeno <1 UI/dL [< 1%]).
Métodos: El estudio inscribió a 71 sujetos. El régimen inicial de rFVIIIFc fue una profilaxis dos veces por semana (día 1, 25 UI/kg; día 4, 50 UI/kg): la dosis (<80 UI/kg) y el intervalo de dosificación (>2 días) se ajustaron según fuera necesario. Un subconjunto de sujetos tuvo evaluaciones farmacocinéticas secuenciales de FVIII y rFVIIIFc. El criterio de valoración principal fue el desarrollo de inhibidores (anticuerpos neutralizantes). Los criterios de valoración secundarios incluyeron la farmacocinética, la tasa anualizada de sangrado (TAS) y el número de infusiones necesarias para controlar una hemorragia.
Resultados: Ningún sujeto desarrolló un inhibidor de rFVIIIFc. Los eventos adversos fueron típicos de una población pediátrica con hemofilia. La semivida de rFVIIIFc fue prolongada con respecto a FVIII, lo que coincide con las observaciones en adultos y adolescentes. La mediana de la TAS fue de 1,96 en general y de 0,00 para los sangrados espontáneos; 46,4% de los sujetos no notificaron episodios de sangrado en el estudio. 93,0% de los episodios de sangrado se controlaron con 1-2 infusiones. La dosis profiláctica de rFVIIIFc promedio semanal mediana fue de 88,1 UI/kg. Al final del estudio, 62/69 de los sujetos (90%) recibían infusión dos veces por semana. Entre los sujetos que previamente recibían profilaxis con FVIII, 74% redujo su frecuencia de dosificación con rFVIIIFc.
Farmacocinética: De los 60 sujetos a los que se les administró rFVIIIFc en el subgrupo de farmacocinética, 54 (<6 años, n=23; 6 a <12 años de edad, n=31) tuvieron datos farmacocinéticos evaluables mediante el ensayo de coagulación de una etapa. Los perfiles de actividad-tiempo en ambas cohortes de edad, ajustados por la actividad de referencia y residual del FVIII antes del estudio, se caracterizaron adecuadamente mediante un análisis no compartimental con una variabilidad interindividual moderada. Todos los números se proporcionan en media aritmética (intervalo de confianza de 95%). La semivida terminal de rFVIIIFc en sujetos de <6 años de edad y de 6 a <12 años de edad fue de 12,67 (11,23, 14,11) horas y 14,88 (11,98, 17,77) horas, respectivamente. Se observó un efecto dependiente de la edad sobre el aclaramiento, con un aclaramiento medio mayor en la cohorte más joven de 3,60 (3,13, 4,07) ml/h/kg que en la cohorte de mayor edad de 2,78 (2,44, 3,13) ml/h/kg. La recuperación incremental de rFVIIIFc fue consistente entre las cohortes de edad (media de aproximadamente 2 UI/dL por UI/kg) (la cohorte más joven tuvo 1,92 (1,80, 2,04) UI/dL por UI/kg y la cohorte de mayor edad tuvo 2,44 (2,07, 2,80) UI/dL por UI/kg. El tiempo medio de recuperación fue de 17,24 (15,40, 19,07) horas en la cohorte más joven y 20,90 (17,06, 24,74) en la cohorte de mayor edad. El volumen de distribución en estado estacionario fue 58,58 (54,90, 62,27) ml/kg para la cohorte más joven y 52,13 (45,25, 59,01) ml/kg para la cohorte de mayor edad. El área normalizada de dosis bajo la curva concentración-tiempo fue 30,04 (26,45, 33,63) UI*h/dL por UI/kg para la cohorte más joven y 41,87 (34,00, 49,75) UI*h/dL por UI/kg para la cohorte de mayor edad.
Ejemplo 16. Análisis farmacocinético poblacional de la proteína de fusión factor VIII recombinante-Fc de acción prolongada (rFVIIIFc) en adultos, adolescentes y niños
Pacientes con hemofilia A grave
Los datos de farmacocinética poblacional (PKpob) para adultos/adolescentes (> 12 años) y los estudios pediátricos discutidos anteriormente se combinaron para desarrollar un nuevo modelo PKpob de rFVIIIFc. Como antes (véanse los Ejemplos 9 y 11; Tablas 18, 24 y 25), se desarrolló un modelo final (Tabla 33) a partir de modelos base y covariables.
TABLA 33: Estimaciones de parámetros poblacionales de modelo final e IC 95% no paramétricos obtenidos del arranque
Los picos y valles del estado estacionario (SS) pronosticados por el modelo de los perfiles de actividad-tiempo de rFVIIIFc para diversos regímenes de dosificación de rFVIIIFc se presentan en la Tabla 34 (para adultos/adolescentes (> 12 años)), Tabla 35 (6 a <12 años) y Tabla 36 (Cohortes de edad < 6 años). Estos resultados pueden considerarse al determinar los regímenes de dosificación crónica para la profilaxis.
TABLA 34: Picos y valles en estado estacionario (SS) pronosticados de los perfiles de actividad-tiempo de rFVIIIFc con una dosis de 50 UI/kg adminsitrada cada 3, 4, o 5 días durante > 12 años
R<oí>cec^o -ie'■ve ce c jí.t:icac.ó t te 0,5 Ut'dL
TABLA 35: Picos y valles en estado estacionario (SS) pronosticados de los perfiles de actividad-tiempo de rFVIIIFc con diversos niveles de dosis adminsitrados cada 3, 4, o 5 días durante 6 a < 12 años.
Table 36: P red ic ted steady State (SS) peaks and troughs o f the rFV IIIFc activ ity-tim e profiles w ith various dose levels adm inistered every 3, 4, or 5 days for < 6 years.
Debe entenderse que la fraseología o terminología del presente documento tiene fines de descripción y no de limitación, de modo que la terminología o fraseología de la presente memoria descriptiva debe ser interpretada por el experto en la técnica a la luz de las enseñanzas y directrices.
TABLA 37: Secuencias de polinucleótidos: FIX-Fc A. Secuencia de ADN de cadena FIX-Fc (SEQ ID NO:1, que codifica SEQ ID NO:2)
TABLA 38: Secuencias de polipéptidos
TABLA 39. Secuencias de polinucleótidos de FVIIIFc
��
TABLA 40: Secuencias de polipéptidos de FVIII

Claims (14)

REIVINDICACIONES
1. Un método informático para estimar la información de dosificación de una proteína quimérica de FVIII, en donde la información de dosificación se individualiza para un paciente, comprendiendo el método:
(a) recibir al menos una de información del paciente e información de resultado del tratamiento deseado; y, (b) calcular un régimen de dosificación de la proteína quimérica de FVIII para el paciente utilizando una aplicación informática, en donde la aplicación está programada para implementar
(i) un modelo farmacocinético poblacional (PKpob) de factores de coagulación de dos compartimentos que comprende los parámetros de aclaramiento (CL), exponente del factor de von Willebrand (VWF), V1, V2 y aclaramiento intercompartimental (Q); y
(ii) un programa de estimación Bayesiano para calcular el régimen de dosificación,
en donde la proteína quimérica de FVIII comprende FVIII y un compañero de unión a FcRn.
2. Un método informático para estimar la información de dosificación de una proteína quimérica de FIX, en donde la información de dosificación se individualiza para un paciente, comprendiendo el método:
(a) recibir al menos una de información del paciente e información de resultado del tratamiento deseado; y, (b) calcular un régimen de dosificación de la proteína quimérica de FIX para el paciente utilizando una aplicación informática, en donde la aplicación está programada para implementar
(i) un modelo farmacocinético poblacional (PKpob) de factores de coagulación de tres compartimentos que comprende los parámetros de aclaramiento (CL), exponente de peso corporal en CL, volumen central (V1), V2, V3, exponente de peso corporal en V1 y aclaramientos intercompartimentales Q1 y Q2; y
(ii) un programa de estimación Bayesiano para calcular el régimen de dosificación,
en donde la proteína quimérica de FIX comprende FIX y un compañero de unión a FcRn.
3. El método de la reivindicación 1, en donde el régimen de dosificación es un régimen de profilaxis.
4. El método de la reivindicación 2, en donde el régimen de dosificación es un régimen a demanda.
5. El método de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en donde la información del paciente es el peso corporal del paciente, la edad del paciente o ambos.
6. El método de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, que comprende adicionalmente
(a) ingresar la información farmacocinética (PK) del factor de coagulación del paciente;
(b) actualizar el modelo PKpob basándose en la información PK del factor de coagulación del paciente;
(c) introducir un aumento del nivel de actividad del factor de coagulación plasmático deseado después de la administración; o,
(d) una combinación de los mismos.
7. El método de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en donde el régimen de dosificación comprende al menos una dosis terapéutica propuesta y al menos un intervalo de dosificación propuesto.
8. El método de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en donde los datos del resultado del tratamiento deseado son el aumento deseado en el nivel de actividad del factor de coagulación en plasma después de la dosificación.
9. El método de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en donde la aplicación actualiza continuamente el modelo PKpob basándose en la información PK del factor de coagulación recién introducida.
10. El método de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, que comprende adicionalmente, antes del cálculo, medir un nivel de actividad del factor de coagulación en plasma en varios puntos temporales después de una dosis inicial del factor de coagulación, en donde la información PK del factor de coagulación del paciente, opcionalmente de manera contemporánea, se calcula basándose en el nivel de actividad del factor de coagulación.
11. El método de una cualquiera de las reivindicaciones 1, 3 y 5 a 10, en donde la proteína quimérica de FVIII comprende FVIII y un dominio Fc.
12. El método de una cualquiera de las reivindicaciones 2 y 4 a 10, en donde la proteína quimérica de FIX comprende FIX y un dominio Fc.
13. El método de la reivindicación 11 o 12, en donde el dominio Fc es un dominio Fc humano.
14. El método de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, en donde el sistema informático es una aplicación basada en internet a la que se puede acceder a través de un servidor de internet.
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