ES2968443T3

ES2968443T3 - Derivados de ácido borónico

Info

Publication number: ES2968443T3
Application number: ES19742212T
Authority: ES
Inventors: Markus Klein; Oliver Schadt; Philipp Haselmayer
Original assignee: Merck Patent GmbH
Current assignee: Merck Patent GmbH
Priority date: 2018-07-26
Filing date: 2019-07-23
Publication date: 2024-05-09
Anticipated expiration: 2039-07-23
Also published as: IL280376A; IL280376B1; CN112469480A; KR20210038590A; AU2019310779A1; JP2021531310A; TW202019436A; US20210317145A1; EP3826723B1; DK3826723T3; WO2020020858A1; SG11202100727VA; CA3107377A1; IL280376B2; EP3826723A1; MX2021000214A; BR112021001359A2

Abstract

La presente invención se refiere a derivados del ácido α-aminoborónico. Estos compuestos son útiles para inhibir la actividad del inmunoproteasoma (LMP7) y para el tratamiento y/o prevención de afecciones médicas afectadas por la actividad del inmunoproteasoma tales como enfermedades inflamatorias y autoinmunes, enfermedades neurodegenerativas, enfermedades proliferativas y cáncer. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN

Derivados de ácido borónico

Campo de la Invención

La presente invención se relaciona con derivados del ácido a-aminoborónico. Estos compuestos son útiles para inhibir la actividad del inmunoproteasoma (LMP7) y para el tratamiento y/o prevención de afecciones médicas afectadas por la actividad inmunoproteasómica, tales como enfermedades inflamatorias y autoinmunes, enfermedades neurodegenerativas, enfermedades proliferativas y cáncer. En particular, los compuestos de la presente invención son inhibidores selectivos de inmunoproteasomas.

Antecedentes de la Invención

El proteasoma es una proteasa de múltiples subunidades de alto peso molecular que se ha identificado en todas las especies examinadas, desde una arqueobacteria hasta el humano. La enzima tiene un peso molecular nativo de aproximadamente 650,000 Da y, de acuerdo con lo revelado por microscopía electrónica, una morfología distintiva en forma de cilindro (Rivett, (1989) Arch. Biochem. Biophys. 268: 1-8; y Orlowski, (1990) Biochemistry 29: 10289-10297). Las subunidades del proteasoma varían en peso molecular de 20,000 a 35,000 y son homólogas entre sí pero no a ninguna otra proteasa conocida.

El proteasoma 20S es un complejo de proteasa multicatalítico de forma cilíndrica de 700 kDa compuesto por 28 subunidades, clasificadas como de tipo a y p, que están arregladas en 4 anillos heptaméricos apilados. En levaduras y otros eucariotas, 7 subunidades a diferentes forman los anillos externos y 7 subunidades p diferentes comprenden los anillos internos. Las subunidades a sirven como sitios de unión para los complejos reguladores 19S (PA700) y 1 IS (PR68), así como una barrera física para la cámara proteolítica interna formada por los dos anillos de la subunidad p. Por lo tanto,in vivo,se cree que el proteasoma existe como una partícula 26S (“el proteasoma 26S”). Los experimentosin vivohan demostrado que la inhibición de la forma 20S del proteasoma puede correlacionarse fácilmente con la inhibición del proteasoma 26S.

La escisión de las prosecuencias amino-terminales de las subunidades p durante la formación de partículas expone residuos de treonina amino-terminales, que sirven como nucleófilos catalíticos. Por lo tanto, las subunidades responsables de la actividad catalítica en el proteasoma poseen un residuo nucleofílico amino-terminal, y estas subunidades pertenecen a la familia de nucleófilos N-terminales (Ntn) ATTY REF.: 26500-0023WO1 hidrolasas (en donde el residuo nucleófilo N-terminal es, por ejemplo, Cys, Ser, Thr y otros radicales nucleofílicos). Esta familia incluye, por ejemplo, penicilina G acilasa (PGA), penicilina V acilasa (PVA), glutamina PRPP amidotransferasa (GAT) y glicosilasparaginasa bacteriana. Además de las subunidades p expresadas de forma ubicua, los vertebrados superiores también poseen tres subunidades p inducibles por interferón-Y (LMP7, LMP2 y MECL1), que reemplazan a sus contrapartes normales, p5, p1 y p2, respectivamente. Cuando están presentes las tres subunidades inducibles por IFN-y, el proteasoma se denomina “ inmunoproteasoma”. Por lo tanto, las células eucariotas pueden poseer dos formas de proteasomas en proporciones variables.

A través del uso de diferentes sustratos peptídicos, se han definido tres actividades proteolíticas principales para los proteasomas eucariotas 20S: actividad similar a quimotripsina (CT-L), que se escinde después de grandes residuos hidrofóbicos; actividad similar a la tripsina (T-L), que se escinde después de residuos básicos; y actividad hidrolizante de péptido peptidilglutamilo (PGPH), que se escinde después de residuos ácidos. También se han atribuido al proteasoma dos actividades adicionales menos caracterizadas: actividad BrAAP, que escinde después de aminoácidos de cadena ramificada; y actividad SNAAP, que escinde después de pequeños aminoácidos neutros. Aunque ambas formas del proteasoma poseen las cinco actividades enzimáticas, se han descrito diferencias en el alcance de las actividades entre las formas basándose en sustratos específicos. Para ambas formas del proteasoma, las principales actividades proteolíticas del proteasoma parecen estar contribuidas por diferentes sitios catalíticos dentro del núcleo 20S.

En eucariotas, la degradación de proteínas está mediada predominantemente a través de la vía de la ubiquitina en la que las proteínas dirigidas a la destrucción se ligan al polipéptido ubiquitina de 76 aminoácidos. Una vez dirigidas, las proteínas ubiquitinadas sirven como sustratos para el proteasoma 26S, que escinde las proteínas en péptidos cortos mediante la acción de sus tres principales actividades proteolíticas. Si bien tiene una función general en el recambio de proteínas intracelulares, la degradación mediada por proteasomas también juega un papel clave en muchos procesos tales como la presentación de clase I del complejo mayor de histocompatibilidad (MHC), la apoptosis y la viabilidad celular, el procesamiento de antígenos, la activación de NF-kB y la transducción señales pro-inflamatorias.

La actividad del proteasoma es alta en las enfermedades de desgaste muscular que involucran la degradación de proteínas como la distrofia muscular, el cáncer y el SIDA. La evidencia también sugiere un posible papel del proteasoma en el procesamiento de antígenos para las moléculas del MHC de clase I (Goldberg, et al. (1992) Nature 357: 375-379).

Los proteasomas están involucrados en enfermedades y trastornos neurodegenerativos, tales como la esclerosis lateral amiotrófica (ALS), (J Biol Chem 2003, Allen S et al., Exp Neurol 2005, Puttaparthi k et al.), Síndrome de Sjogren (Arthritis & Rheumatism, 2006, Egerer T et al.), Lupus eritematoso sistémico y nefritis lúpica (SLE/LN), (Arthritis & rheuma 2011, Ichikawa et al., J Immunol, 2010, Lang VR et al., Nat Med, 2008, Neubert K et al), glomerulonefritis (J Am Soc nephrol 2011, Bontscho et al.), Artritis reumatoide (Clin Exp Rheumatol, 2009, Van der Heiden JW et al.), enfermedad inflamatoria intestinal (IBD), colitis ulcerosa, enfermedad de Crohn, (Gut 2010, Schmidt N et al., J Immunol 2010, Basler M et al., Clin Exp Immunol, 2009, Inoue S et al.), esclerosis múltiple (Eur J Immunol 2008, Fissolo N et al., J Mol Med 2003, Elliott PJ et al., J Neuroimmunol 2001, Hosseini et al., J Autoimmun 2000, Vanderlugt CL et al.), esclerosis lateral amiotrófica (ALS), (Exp Neurol 2005, Puttaparthi k et al., J Biol Chem 2003, Allen S et al.), osteoartritis (Pain 2011, Ahmed s et al., Biomed Mater Eng 2008, Etienne S et al.), aterosclerosis (J Cardiovasc Pharmacol 2010, Feng B et al., psoriasis (Genes & Immunity, 2007, Kramer U et al.), miastenia gravis (J Immunol, 2011, Gomez AM et al.), fibrosis dérmica (Thorax 2011, Mutlu GM et al., Inflammation 2011, Koca SS et al., Faseb J 2006, Fineschi S et al.), fibrosis renal (Nephrology 2011 Sakairi T et al.), fibrosis cardíaca (Biochem Pharmacol 2011, Ma y et al.,) fibrosis hepática (Am J Physiol gastrointest Liver Physiol 2006, Anan A et al.), fibrosis pulmonar (Faseb J 2006, Fineschi S et al et al.), nefropatía por inmunoglobulina A (nefropatía IGa), (Kidney Int, 2009, Coppo R et al.), vasculitis (J Am Soc nephrol 2011, Bontscho et al.), rechazo de trasplantes (Nephrol Dial transplant 2011, Waiser J et al.), neoplasias malignas hematológicas (Br J Haematol 2011, singh AV et al., Curr Cancer Drug Target 2011, Chen D et al.) y asma.

Sin embargo, cabe señalar que los inhibidores de proteasoma disponibles comercialmente inhiben tanto las formas constitutivas como las inmuno-formas del proteasoma. Incluso bortezomib, el inhibidor del proteasoma aprobado por la FDA para el tratamiento de pacientes con mieloma múltiple en recaída, no distingue entre las dos formas (Altun et al, Cancer Res 65: 7896, 2005). Además, el uso de bortezomib se asocia con una neuropatía periférica (PN) dolorosa emergente del tratamiento, esta neurodegeneraciónin vitroinducida por bortezomib se produce a través de un mecanismo independiente del proteasoma y el bortezomib inhibe varios blancos no proteasomalesin vitroein vivo(Clin. Cancer Res, 17(9), 1 de mayo de 2011).

Además de los inhibidores de proteasoma convencionales, un método novedoso puede ser apuntar específicamente al inmunoproteasoma específico hematológico, aumentando así la eficacia general y reduciendo los efectos negativos fuera del blanco. Se ha demostrado que el inhibidor específico de inmunoproteasoma podría mostrar una mayor eficiencia en las células de origen hematológico (Curr Cancer Drug Targets, 11 (3), marzo de 2011).

De esta manera, existe la necesidad de proporcionar nuevos inhibidores del proteasoma que sean selectivos de una forma específica del proteasoma. En particular, existe la necesidad de proporcionar inhibidores de inmunoproteasoma selectivos, que podrían usarse como agentes terapéuticos para el tratamiento de por ejemplo, SLE u otros trastornos inmunes o autoinmunitarios en el contexto de la artritis reumatoide. Los inhibidores selectivos de inmunoproteasomas son útiles para minimizar los efectos secundarios no deseados mediados por la inhibición del proteasoma constitutivo u otros blancos no proteasómicos.

WO 2013/092979 A1 describe derivados del ácido borónico, que muestran selectividad hacia la inhibición de la actividad LMP7. Sin embargo, el grado de selectividad, que se puede lograr con los tipos de compuestos descritos, es limitado, particularmente con respecto a la división de la actividad inhibidora del proteasoma constitutivo.

Los inhibidores inespecíficos del proteasoma y del inmunoproteasoma como bortezomib y carfilzomib han demostrado su valor clínico en la indicación de mieloma múltiple. Aunque este perfil inespecífico, que afecta a los componentes principales del inmunoproteasoma y al proteasoma constitutivo, se considera beneficioso en términos de inhibición del blanco y eficacia clínica, este perfil inespecífico limita la aplicabilidad clínica de estos agentes al inducir efectos secundarios pronunciados como trombocitopenia, neutropenia así como neuropatía periférica. Hasta cierto punto, este perfil de efectos secundarios podría atribuirse a la amplia inhibición de la actividad catalítica, especialmente la inhibición combinada de las subunidades p5 del constitutivo y del inmunoproteasoma. Se ha descrito el método para encontrar inhibidores más selectivos del inmunoproteasoma (y especialmente la subunidad p5i del inmunoproteasoma), con el fin de reducir los efectos secundarios importantes, por ejemplo, en 2011 por Singh et al., (Br. J. Hematology 152(2): 155-163) para PR-924, un inhibidor 100 veces selectivo de la subunidad LMP7 del inmunoproteasoma. Los autores demostraron la presencia de altos niveles de expresión del inmunoproteasoma en el mieloma múltiple. Los autores también describieron el efecto de un inhibidor selectivo de la subunidad LMP7 en la inducción de la muerte celular en líneas celulares MM, así como células de pacientes primarias MM CD138+ sin disminuir la viabilidad de las PBMC de control de voluntarios sanos, lo que puede considerarse una prueba conceptual. Además del concepto de un perfil de efectos secundarios reducido para los inhibidores selectivos de p5i, otro grupo demostró la eficacia de la inhibición selectiva de p5i sobre la viabilidad de líneas celulares resistentes a bortezomib, lo que subraya el valor y la perspectiva potencial de la aplicación de inhibidores selectivos de LMP7 para neoplasias hematológicas malignas (D. Niewerth et al. / Biochemical Pharmacology 89 (2014) 43-51).

WO 2016/050356, WO 2016/050355, WO 2016/050359 y WO 2016/050358 describen compuestos que inhiben la actividad del inmunoproteasoma (LMP7) y proporcionan una división significativa de la actividad inhibidora del proteasoma constitutivo.

De manera sorprendente, se encontró que los derivados del ácido aminoborónico de la presente invención proporcionan una división particularmente alta de la actividad inhibidora del proteasoma constitutivo. Además, muestran buenos resultados desde el punto de vista de la unión a proteínas plasmáticas, inhibición del CYP, perfil PK y biodisponibilidad oral.

Descripción Detallada de la Invención

La presente invención proporciona compuestos de la fórmula (I)

LY representa (CH<2>)r, en donde 1 a 5 átomos de H pueden estar reemplazados por Hal, R3b, OH y/o OR3b, y/o en donde 1 o 2 grupos CH<2>no adyacentes pueden estar reemplazados por O, S, SO y/o SO<2>;

Y representa OR3c o Cyc1;

X representa X0, X1 o X2;

X0 representa (CH<2>)I-O-A, en donde 1 o 2 átomos de H en (CH<2>)I pueden estar reemplazados por Hal, R3a y/o OR3a;

o

(CH<2>)<i>-OH, en donde 1 o 2 átomos de H en (CH<2>) pueden estar reemplazados por Hal, R3a y/o OR3a;

XI representa (CH<2>)m-S-A, en donde 1 o 2 átomos de H en (CH<2>)m pueden estar reemplazados por Hal, R3a, OR3a, Ar y/o Het;

o

(CH<2>)m-SH, en donde 1 o 2 átomos de H en (CH<2>)m pueden estar reemplazados por Hal, R3a, OR3a, Ar y/o Het;<X2>representa un carbo- o heterociclo saturado de fórmula x2a), x2b), x2c) o x2d) cada uno insustituido o mono-, di- o trisustituido con Hal, CN, R3a, OR3a, COR3a, NHCOAlk y/o NR3aCOAlk, en donde 1 grupo CH<2>del carboo heterociclo saturado, que no está directamente unido a T1, T2 o T3, puede estar reemplazado por C=O, O, S, SO, NCOAlk o SO;

R1, R2 indican cada uno, independientemente entre sí, H o alquilo C<1>-C<6>, o R1 y R2 forman juntos un residuo de acuerdo con la fórmula (CE)

R3a, R3b, R3c indican cada uno, independientemente entre sí, alquilo C<1>-C<6>lineal o ramificado, en donde 1 a 5 átomos de H pueden estar reemplazados por Hal, OH y/o OAlk;

A representa alquilo C<1>-C<6>o cicloalquilo C<3>-C<6>lineal o ramificado, cada uno insustituido o mono-, di-, tri- o tetrasustituido por Hal, CN, R3a, SR3a, SH, OR3a, OH, Ar, Het y/o (CH<2>)q-R6;

Alk indica alquilo C<1>-C<6>lineal o ramificado;

Cyc1 representa fenilo sustituido en 2,4, 3,4 o 2,3,4, en el que los sustituyentes se seleccionan de un grupo que consiste de Hal, CN, R3a, OR3a, CONHR3a, CONR3bR3a, CONH<2>, NR3aCOR3b, SO<2>R3a, SOR3a, NHR3a, N(R3a)<2>, (CH<2>)q-SR3a, (CH2)q-N(R3a)2 y/o (CH2)q-R6;

o

un residuo bicíclico de la fórmula (ya), (yb), (yc), (yd), (ye), (yf), (yg), (yh), (yi), (yj), (yk), (yl), (ym), (yn), (yo) o (yp), cada uno, independientemente entre sí, mono- insustituido, di- o trisustituido por Hal, CN, R3a, OR3a, CONHR3a, CONR3bR3a, CONH<2>, NR3aCOR3b, SO<2>R3a, SOR3a, NHR3a, N(R3a)<2>, (CH<2>)q-SR3a, (CH<2>)q-N(R3a)<2>y/o (CH2)q-R6;

en donde:

Ea representa O, S, N (Alk) o CH = CH; y

Eb representa O, S, N (Alk), CH<2>, CH<2>-CH<2>, O-CH<2>, S-CH<2>o N(Alk)CH<2>;

Cyc2, Cyc3 representan cada uno, independientemente entre sí, un hidrocarburo o heterociclo saturado, insaturado o aromático de 5 o 6 miembros, cada uno independientemente entre sí insustituido o mono-, di-, trisustituido por Hal, CN, R3a, OR3a, COR3a, NHCOR3a y/o NR3aCOR3b;

Ar representa fenilo, que es insustituido o mono- o disustituido por Hal, CN, R3a, OR3a, CONHR3a, NR3aCOR3b, SO<2>R3a, SOR3a, NH<2>, NHR3a, N(R3a)<2>y/o (CH<2>)q-R6;

Het representa un heterociclo saturado, insaturado o aromático de 5 o 6 miembros que tiene de 1 a 4 átomos de N, O y/o S, que es insustituido o mono- o disustituido por Hal, CN, R3a, OR3a, CONHR3a, NR3aCOR3b, SO<2>R3a, SOR3a, NH<2>, NHR3a, N(R3a)<2>y/o (CH<2>)q-R6;

T1, T2, T3 representan cada uno, independientemente entre sí, S, O;

R6 representa OH u OR3a;

m, l representan cada uno, independientemente entre sí, 1,2 o 3;

k, n, o, p representan cada uno, independientemente uno de otro, 0, 1 o 2;

q representa 1, 2, 3, 4, 5 o 6;

r representa 0, 1, 2, 3 o 4;

Hal representa F, Cl, Br o I;

y solvatos, tautómeros, oligómeros, aductos y estereoisómeros de los mismos, así como las sales fisiológicamente aceptables de cada uno de los anteriores, incluyendo mezclas de los mismos en todas las proporciones.

Los compuestos de la presente invención son inhibidores de la subunidad de inmunoproteasoma LMP7. Muestran una selectividad particularmente alta en LMP7 sobre p5 (cP) y buenas propiedades en términos de solubilidad, unión de proteínas plasmáticas, inhibición de CYP, perfil PK y biodisponibilidad oral.

Se sabe que los derivados del ácido borónico, tales como los compuestos de la fórmula (I), en los que R1 y R2 representan oligómeros en forma de H (Boronic Acids. Editado por Dennis G. Hall, Copyright© 2005 W<i>LEY-VCH Verlag, GmbH & Co. KGaA, Weinheim, ISBN 3-527-30991-8). Estos oligómeros (en particular, pero sin limitarse a dímeros o trímeros) de los compuestos de la fórmula (I) se incluyen en esta invención. Los trímeros cíclicos conocidos de ácidos borónicos tienen, por ejemplo, la siguiente estructura:

También se sabe que los derivados del ácido borónico, tales como los compuestos de la fórmula (I), en donde R1 y R2 representan H, forman aductos por reacción con alcoholes alifáticos o aromáticos, dioles, azúcares, alcoholes de azúcar, a-hidroxiácidos o nucleófilos que contienen uno, dos o tres grupos funcionales que contienen N/O (por ejemplo, -NH<2>, -CONH<2>o C=NH, -OH, -COOH) en donde, en caso de que estén presentes tres grupos funcionales, uno de los tres heteroátomos podría formar un enlace coordinado (“Boronic Acids “Editado por Dennis G. Hall, 2da. edición, Copyright© 2011 WILEY-VCH Verlag, GmbH & Co. KGaA, Weinheim, ISBN 978-3-527-32598-6; WO2013128419; WO2009154737). La formación de aductos es particularmente rápida con dioles preorganizados. La presente invención incluye tales aductos (en particular ésteres o derivados hererocíclicos) de compuestos de ácido borónico de la fórmula (I).

Cabe señalar que los compuestos de la presente invención tienen un centro estereogénico en el átomo de carbono adyacente al residuo de ácido borónico; se ha indicado con un asterisco (*) en la fórmula (I)* a continuación:

Los compuestos de acuerdo con la fórmula (I) exhiben así dos configuraciones diferentes en este centro estereogénico, es decir, la configuración (R) y la configuración (S). Por lo tanto, los compuestos de la presente invención pueden estar presentes enantiopuros o como una mezcla racémica (1:1) de los dos enantiómeros de fórmula (R)-(I) y (S)-(I).

Los compuestos de la fórmula (I) también pueden estar presentes en una mezcla en la que uno de los enantiómeros (R)-(I) o (S)-(I) está presente en exceso sobre el otro, por ejemplo, 60:40, 70:30, 80:20, 90:10, 95:5 o similares. En una modalidad particular de la presente invención, el estereoisómero de la fórmula (R)-(I) del compuesto de la fórmula (Ia) y el estereoisómero de la fórmula (S)-(I) del compuesto de la fórmula (Ia) están presentes en una relación de (R)-(I) a (S)-(I) de por lo menos 90 partes de (R)-(I) a no más de 10 partes de (S)-(I), de preferencia de por lo menos 95 (R)-(I) a no más de 5 (S)-(I), más preferentemente de por lo menos 99 (R)-(I) a no más de 1 (S)-(I), incluso más preferentemente de por lo menos 99.5 (R)-(I) a no más de 0.5 (S)-(I). En otra modalidad particular de la presente invención, el estereoisómero de la fórmula (S)-(I) del compuesto de la fórmula (Ia) y el estereoisómero de la fórmula (R)-(I) del compuesto de la fórmula (Ia) están presentes en una relación de (S)-(I) a (R)-(I) de por lo menos 90 (S)-(I) a no más de 10 (R)-(I), de preferencia de por lo menos 95 (S)-(I) a no más de 5 (R)-(I), más preferentemente de por lo menos 99 (S)-(I) a no más de 1 (R)-(I), incluso más preferentemente de por lo menos 99.5 (S)-(I) a no más de 0.5 (R)-(I).

Los estereoisómeros enriquecidos o puros de las fórmulas (R)-(I) y (S)-(I) pueden obtenerse mediante métodos habituales conocidos en la técnica y los métodos específicos descritos a continuación. Un método particular para obtenerlos es la cromatografía en columna preparativa, tales como HPLC o SFC, usando material de columna quiral.}

Las modalidades preferidas particulares de la presente invención comprenden compuestos de la fórmula (R)-(I), en donde el centro estereogénico en el átomo de carbono adyacente al residuo de ácido borónico tiene una configuración (R):

Los compuestos de acuerdo con la fórmula (I) también pueden portar otros centros estereogénicos situados en átomos de carbono distintos del átomo de carbono adyacente al residuo de ácido borónico. Todos estos centros estereogénicos se pueden presentar en la configuración (R) o (S).

Arriba y abajo, en los casos en los que se muestra una estructura química con un centro estereogénico y no se indica una estereoquímica específica, la estructura incluye todos los estereoisómeros posibles así como mezclas de los mismos.

Los diferentes estereoisómeros de un compuesto dado son útiles para la caracterización analítica de una muestra específica (por ejemplo, para fines de control de calidad) mediante RMN, HPLC, SFC o cualquier otro método analítico adecuado. Por lo tanto, otro aspecto de la presente invención se refiere al uso de estereoisómeros de compuestos de acuerdo con la fórmula (I) en métodos de caracterización analítica.

En general, todos los residuos de los compuestos descritos en la presente que aparecen más de una vez pueden ser idénticos o diferentes, es decir, independientes entre sí. Arriba y abajo, los residuos y parámetros tienen los significados indicados para la fórmula (I), a menos que se indique expresamente lo contrario. Por consiguiente, la invención se refiere, en particular, a los compuestos de la fórmula (I) en los que por lo menos uno de tales residuos tiene uno de los significados preferidos que se indican a continuación. Además, todas las modalidades específicas descritas a continuación incluirán solvatos, tautómeros o estereoisómeros de los mismos, así como las sales fisiológicamente aceptables de cada uno de los anteriores, incluyendo mezclas de los mismos en todas las proporciones.

Como se describió anteriormente, un grupo CH<2>de los carbo- o heterociclos saturados de la fórmula x2a), x2c) y x2d), que no está directamente unido a T1, T2 o T3, puede estar reemplazado por C=O, O, S, SO, NCOAlk o SO. En otras palabras, si un grupo CH<2>de los carbo- o heterociclos saturados de la fórmula x2a), x2c) y x2d) se reemplaza por C = O, O, S, SO, NCOAlk o SO, entonces T1, T2 o T3 y el grupo de reemplazo (=O, O, S, SO, NCOAlk o SO) representan grupos no adyacentes. Además, los carbo- o heterociclos saturados de la fórmula x2a), x2b), x2c) o x2d) pueden ser insustituido o mono-, di- o trisustituidos por Hal, CN, R3a, OR3a, COR3a, NHCOAlk y/o NR3aCOAlk. En caso de que se sustituyan carboo heterociclos saturados de la fórmula x2c) o x2d), uno o más sustituyentes pueden unirse al anillo saturado o los anillos condensados Cyc2 y Cyc3. Esto incluye, por ejemplo, compuestos en los que un sustituyente está unido al anillo saturado y un sustituyente está unido al anillo condensado Cyc2 o Cyc3. En caso de que uno de los anillos fusionados Cyc2 o Cyc3 contenga uno o más grupos CH<2>, se entiende que estos grupos forman parte de los “grupos CH<2>cíclicos” de carbo- o heterociclo saturado de la fórmula x2c) o x2d), que pueden estar reemplazados por C=O, O, S, SO, NCOAlk o SO. Por lo tanto, si uno de los grupos CH<2>cíclicos de carbo- o heterociclo saturado de la fórmula x2c) o x2d) se reemplaza por C=O, O, S, SO, NCOAlk o SO, estos CH<2>cíclicos pueden ser parte del anillo saturado o el anillo condensado Cyc2 o Cyc3 (sin embargo, con la condición de que, como se describió anteriormente, el grupo CH<2>del carbo- o heterociclo saturado, que podría estar reemplazado por C=O, O, S, SO, NCOAlk o SO, no deberá ser conectado directamente a T1, T2 o T3).

En las modalidades en las que r representa 0, LY está ausente.

En el contexto de la presente invención, “alquilo C<1>-C<6>” significa un radical alquilo que tiene 1, 2, 3, 4, 5 o 6 átomos de carbono y que es de cadena lineal o ramificada. El término “cicloalquilo C<3>-C<6>” se refiere a grupos hidrocarbonados cíclicos saturados que tienen 3, 4, 5 o 6 átomos de carbono.

El término “ insustituido” significa que el radical, grupo o radical correspondiente no tiene sustituyentes distintos de H; el término “sustituido”, que se aplica a uno o más hidrógenos que son explícitos o implícitos de la estructura, significa que el radical, grupo o radical correspondiente tiene uno o más sustituyentes distintos de H. Cuando un radical tiene una pluralidad de sustituyentes, es decir, por lo menos dos, y se especifica una selección de varios sustituyentes, los sustituyentes se seleccionan independientemente entre sí y no es necesario que sean idénticos.

El término “carbociclo” significa un sistema de anillo, en el que todos los miembros del anillo son átomos de carbono.

El término “heterociclo” significa un sistema de anillos, en el que algunos de los miembros del anillo son heteroátomos tales como N, O o S.

El grupo “NRR'“ es un grupo amino, en el que R y R' son, por ejemplo, cada uno independientemente entre sí H o residuos alquilo C<1>-C<6>lineales o ramificados (particularmente metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo o tercbutilo, pentilo, hexilo).

El grupo “SO” tal como por ejemplo, incluido en el SOR3a, es el grupo, en donde S y O se conectan mediante un enlace doble (S=O).

El grupo “CO” como por ejemplo, incluido en el COR3a, es el grupo, en donde C y O están conectados mediante un doble enlace (C=O).

El término “alquileno” se refiere a un grupo alquilo divalente. Un “grupo alquileno” es un grupo (poli)metileno (-(CH<2>)x-).

Como se usa en la presente, el término “insaturado” significa que un radical tiene una o más unidades de insaturación.

Como se usa en la presente con referencia a cualquier anillo, sistema cíclico, radicales cíclicos y similares, el término “parcialmente insaturado” se refiere a un radical cíclico que incluye por lo menos un enlace doble o triple. El término “parcialmente insaturado” pretende abarcar radicales cíclicos que tienen más de un enlace doble o triple.

En el contexto de la presente invención, las notaciones como “O-CH<3>” y “OCH<3>” o “CH<2>CH<2>” y “-CH<2>-CH<2>-” tienen el mismo significado y se usan indistintamente.

Como se usa en la presente, en fórmulas estructurales se usan flechas o enlaces con líneas de puntos verticales par indicar el punto de unión a un grupo adyacente. Por ejemplo, la flecha x2a) muestra el punto de unión al grup adyacente C=O.

Las modalidades particularmente importantes de la presente invención incluyen compuestos de la fórmula (I), en donde:

LY es CH<2>o (CH<2>)<2>, en donde 1 o 2 átomos de H pueden estar reemplazados por F, Cl o CH<3>;

Y representa Cyc1;

R1, R2 representan cada uno, independientemente entre sí, H o alquilo C<1>-C<4>, o R1 y R2 forman juntos un residuo de acuerdo con la fórmula (CE);

r, m, l representan cada uno, independientemente entre sí, 1 o 2; y

A representa alquilo C<1>-C<3>lineal o ramificado, que es insustituido o mono-, di- o trisustituido por F, Cl, CN, CH C<2>H<5>, SCH<3>, SC<2>H<5>, SH, OCH<3>, OC<2>H<5>y/o OH.

Las modalidades específicas incluyen compuestos de la fórmula (I), en donde:

X0 representa (CH<2>)i-O-A, en donde 1 o 2 átomos de H en (CH<2>) puede estar reemplazado por F, Cl, CH<3>, C<2>H<5>, CF<3>, OCH<3>y/o OC<2>H<5>;

o

(CH<2>)i-OH, en donde 1 o 2 átomos de H en (CH<2>) pueden estar reemplazados por F, Cl, CH<3>, C<2>H<5>, CF<3>, OCH<3>y/o OC<2>H<5>;

X1 representa (CH<2>)m-S-A, en donde 1 o 2 átomos de H en (CH<2>)m pueden estar reemplazados por F, Cl, CH<3>, C<2>H<5>, CF3, OCH3, OC<2>H<5>, Ar y/o Het;

o

(CH<2>)m-SH, en donde 1 o 2 átomos de H en (CH<2>)m pueden estar reemplazados por F, Cl, CH<3>, C<2>H<5>, CF<3>, OCH3, OC<2>H<5>, Ar y/o Het;

X2 representa un carbo- o heterociclo saturado de la fórmula x2a), x2b), x2c) o x2d) cada uno insustituido o mono

, di- o trisustituido con F, Cl, CH<3>, C<2>H<5>, CF<3>, OCH<3>, OC<2>H<5>, OCF<3>, N(CH3)2, CH2N(CH3)2, N(C2H5)2, COCH<3>, COC<2>H<5>, NHCOCH<3>y/o NHCOC<2>H<5>;

A representa CH<3>, C<2>H<5>, (CH<2>)<2>OH, (CH2)3OH;

Ar representa fenilo, que es insustituido o mono- o disustituido por F, Cl, CH<3>, C<2>H<5>, CF<3>, OCH<3>, OC<2>H<5>, COCF<3>, SCH<3>, SC<2>H<5>, CH<2>OCH<3>, N(CH3)2, CH2N(CH3)2 o N(C2H5)2;

Het representa un heterociclo saturado, insaturado o aromático de 5 o 6 miembros que tiene de 1 a 4 átomos de N,

O y/o S, que es insustituido o mono- o disustituido por F, Cl, CH<3>, C<2>H<5>, CF<3>, OCH<3>, OC<2>H<5>, COCF<3>, SCH<3>, SC<2>H<5>, CH<2>OCH<3>, N(CH3)2, CH2N(CH3)2 y/o N(C2H5)2; y

T1, T2, T3 indican cada uno, independientemente entre sí, S u O.

Otras modalidades específicas incluyen compuestos de la fórmula (I), en donde:

X1 indica (CH<2>)m-S-A, en donde 1 o 2 átomos de H en (CH<2>)m pueden estar reemplazados por F, Cl, CH<3>, C<2>H<5>, CF3, OCH3 y/o OC2H5;

o

(CH<2>)m-SH, en donde 1 o 2 átomos de H en (CH<2>)m pueden estar reemplazados por F, Cl, CH<3>, C<2>H<5>, CF<3>, OCH3 y/o OC<2>H<5>.

En otras modalidades importantes, X se selecciona de los siguientes grupos:

Otras modalidades específicas comprenden compuestos de acuerdo con la fórmula (I), en donde:

Cyc1 representa fenilo 2,4-, 3,4- o 2,3,4-sustituido, en donde los sustituyentes se seleccionan de un grupo que consiste de Hal, CN, R3a, OR3a, CONHR3a, CONR3bR3a, CONH<2>, NR3aCOR3b, SO<2>R3a, SOR3a, NHR3a, N(R3a)<2>, (CH<2>)q-SR3a, (CH<2>)q-N(R3a)<2>y/o (CH<2>)q-R6;

o

1- o 2-naftilo, 2- o 3-tienilo, 3-benzofurilo o 2,3-dihidrobenzofuran-3-ilo, cada uno independientemente entre sí insustituido o mono-, di- o trisustituido por Hal, CN, R3a, OR3a, CONHR3a, CONR3bR3a, CONH<2>, NR3aCOR3b, SO<2>R3a, SOR3a, NHR3a, N(R3a)<2>, (CH<2>)q-SR3a, (CH<2>)q-N(R3a)<2>y/o (CH<2>)q-R6;

q representa 1 o 2; y

R3a, R3b indican cada uno, independientemente entre sí, alquilo C<1>-C<3>lineal o ramificado, en donde de 1 a 5 átomos de H pueden estar reemplazados por F, Cl, OH, OCH<3>y/o OC<2>H<5>.

Modalidades muy específicas comprenden compuestos de la fórmula (I), en donde:

Cyc1 indica fenilo 2,4-, 3,4- o 2,3,4-sustituido o 1- o 2-naftilo insustituido o mono- o disustituido, en donde los sustituyentes son cada uno, independientemente entre sí, seleccionados de un grupo compuesto por Hal, CN, R3a, OR3a, CONHR3a, CONR3bR3a, CONH<2>, NR3aCOR3b, SO2R3a, SOR3a, NHR3a, N(R3a)2, (CH2)q-SR3a, (CH2)q-N(R3a)<2>y/o (CH<2>)q-R6;

o

Cyc1 es un residuo de acuerdo con la fórmula (Fa7) o (Fb7)

en donde,

Ga representa, H, F, Cl, Br, CN, R3a, OR3a, CONHR3a, CONR3bR3a, CONH<2>, NR3aCOR3b, SO<2>R3a, SOR3a, NHR3a, N(R3a)<2>, (CH<2>)q-SR3a, (CH<2>)q-N(R3a)<2>y/o (CH<2>)q-R6;

Gb representa H, F, Cl, Br, CN, R3a, OR3a, CONHR3a, CONR3bR3a, CONH<2>, NR3aCOR3b, SO<2>R3a, SOR3a, NHR3a, N(R3a)<2>, (CH<2>)q-SR3a, (CH<2>)q-N(R3a)<2>y/o (CH<2>)q-R6;

Ka, Kb representan cada uno, independientemente entre sí, H, F, Cl, Br, CN, R3a, OR3a, CONHR3a, CONR3bR3a, CONH<2>, NR3aCOR3b, SO<2>R3a, SOR3a, NHR3a, N(R3a)<2>, (CH<2>)q-SR3a, (CH<2>)q-N(R3a)<2>y/o (CH2)q-R6;

R3a, R3b indican cada uno, independientemente entre sí, alquilo C<1>-C<3>lineal o ramificado, en donde de 1 a 5 átomos de H pueden estar reemplazados por F, Cl, OH, OCH<3>y/o OCH<2>CH<3>; y

q representa 1 o 2.

Las modalidades específicas comprenden compuestos de acuerdo con la fórmula (I), en donde:

si Cyc1 representa fenilo 2,4-, 3,4- o 2,3,4-sustituido o 1- o 2-naftilo insustituido o mono- o disustituido, entonces los sustituyentes opcionales son cada uno, independientemente entre sí, seleccionados de un grupo que consiste de F, Cl, CH<3>, C<2>H<5>, CF<3>, OCH<3>, OC<2>H<5>, COCF<3>, SCH<3>, SC<2>H<5>, CH<2>OCH<3>, N(CH3)2, CH2N(CH3)2 Ga representa H, F, Cl, CH<3>, C<2>H<5>, CF<3>, OCH<3>, OC<2>H<5>, COCF<3>, SCH<3>, SC<2>H<5>, CH<2>OCH<3>, N(CH3)2, CH2N(CH3)2 o N(C2H5)2;

Gb representa H, F, Cl, CH<3>, C<2>H<5>, CF<3>, OCH<3>, OC<2>H<5>, COCF<3>, SCH<3>, SC<2>H<5>, CH<2>OCH<3>, N(CH3)2, CH2N(CH3)2 o N(C<2>H<5>)<2>; y

Ka, Kb representan cada uno, independientemente entre sí, H, F, Cl, CH<3>, C<2>H<5>, CF<3>, OCH<3>, OC<2>H<5>, COCF<3>, SCH<3>, SC<2>H<5>, CH<2>OCH<3>, N(CH3)2, CH2N(CH3)2 o N(C2H5)2.

El residuo de acuerdo con la fórmula (Fb7) tiene un centro estereogénico en el átomo de carbono próximo a LY; se ha indicado con un asterisco (*) en la fórmula (Fb7)* a continuación:

Los residuos de acuerdo con la fórmula (Fb7) exhiben así dos configuraciones diferentes en este centro estereogénico, es decir, la configuración (R) y la configuración (S). Por lo tanto, los compuestos de la presente invención pueden estar presentes enantiopuros o como una mezcla racémica (1:1) de los dos enantiómeros de la fórmula (R)-(Fb7) y (S)-(Fb7).

Los compuestos de fórmula (I), que incluyen residuos de acuerdo con la fórmula (Fb7), también puede estar presentes en una mezcla, en la que uno de los enantiómeros (R)-(Fb7) o (S)-(Fb7) está presente en exceso sobre el otro, por ejemplo, 60:40, 70:30, 80:20, 90:10, 95:5 o similares. En una modalidad particular de la presente invención, el estereoisómero de la fórmula (R)-(Fb7) del compuesto de la fórmula (I) y el estereoisómero de la fórmula (S)-(Fb7) del compuesto de la fórmula (I) están presentes en una relación de (R)-(Fb7) a (S)-(Fb7) de por lo menos 90 partes de (R)-(Fb7) a no más de 10 partes de (S)-(Fb7), de preferencia de por lo menos 95 (R)-(Fb7) a no más de 5 (S)-(Fb7), más preferentemente de por lo menos 99 (R)-(Fb7) a no más de 1 (S)-(Fb7), incluso más preferentemente de por lo menos 99.5 (R)-(Fb7) a no más de 0.5 (S)-(Fb7). En otra modalidad particular de la presente invención, el estereoisómero de la fórmula (S)-(Fb7) del compuesto de la fórmula (Fb7) y el estereoisómero de la fórmula (R)-(Fb7) del compuesto de la fórmula (I) están presentes en una relación de (S)-(Fb7) a (R)-(Fb7) de por lo menos 90 (S)-(Fb7) a no más de 10 (R)-(Fb7), de preferencia de por lo menos 95 (S)-(Fb7) a no más de 5 (R)-(Fb7), más preferentemente de por lo menos 99 (S)-(Fb7 b) a no más de 1 (R)-(Fb7), incluso más preferentemente de por lo menos 99.5 (S)-(Fb7) a no más de 0.5 (R)-(Fb7).

Las modalidades particularmente preferidas de la presente invención comprenden compuestos de la fórmula (I), en donde Cyc1 es un residuo de la fórmula (S)-(Fb7) (que tiene una configuración (S) en el carbono unido a LY).

En tales modalidades, el centro estereogénico en el átomo de carbono en la posición 3 del residuo de dihidrofuranilo (Fb7) muestra preferentemente una configuración (S), es decir, el residuo es un residuo de (3S)-2,3-dihidrobenzofuran-3-ilo (opcionalmente subtitulado) (S)-(Fb7)*:

Otras modalidades particulares comprenden compuestos de acuerdo con la fórmula (I), en donde:

LY representa CH<2>o CH<2>-CH<2>, en donde 1 a 4 átomos de H pueden estar reemplazados por F o Cl y/o 1 o 2 átomos de H pueden estar reemplazados por OH, metilo, etilo, isopropilo, CF<3>, CF<2>CF<3>, OCH<3>, OCH<2>CH<3>, OCH<2>CH<2>OH y/o OCH<2>CH<2>OCH<3>;

Y representa Cyc1;

R1, R2 indican cada uno, independientemente entre sí, H o alquilo C<1>-C<4>, o R1 y R2 forman juntos un residuo de acuerdo con la fórmula (CE) como se describió anteriormente; y

R3a, R3b indican cada uno, independientemente entre sí, alquilo C<1>-C<3>lineal o ramificado, en donde de 1 a 5 átomos de H pueden estar reemplazados por F, Cl, OH y/o OCH<3>, OCH<2>CH<3>; y

Cyc1 representa fenilo 2,4-, 3,4- o 2,3,4-sustituido o 1- o 2-naftilo insustituido o mono o disustituido, en donde los sustituyentes son cada uno, independientemente entre sí, seleccionados de un grupo que consiste de Hal, CN, R3a, OR3a, CONHR3a, CONR3bR3a, CONH<2>, NR3aCOR3b, SO<2>R3a, SOR3a, NHR3a, N(R3a)<2>, CH<2>-R<6>, CH<2>-SR3a, CH2-N(R3a)2,

o

un residuo de acuerdo con la fórmula (Fa7) o (S)-(Fb7)

Ga representa H, F, Cl, CH<3>, C<2>H<5>, CF<3>, OCH<3>, OC<2>H<5>, COCF<3>, SCH<3>, SC<2>H<5>, CH<2>OCH<3>, N(CH3)2, CH2N(CH3)2 o N(C2H5)2;

Gb representa H, F, Cl, CH3, C<2>H<5>, CF3, OCH3, OC<2>H<5>, COCF3, SCH3, SC<2>H<5>, CH<2>OCH<3>, N(CH<3>)<2>, CH<2>N(CH<3>)<2>o N(C2H5)2;

Ka, Kb representan cada uno, independientemente entre sí, H, F, Cl, CH<3>, C<2>H<5>, CF<3>, OCH<3>, OC<2>H<5>, COCF<3>, SCH<3>, SC<2>H<5>, CH<2>OCH<3>, N(CH3)2, CH2N(CH3)2 o N(C2H5)2; y

q representa 1 o 2.

En general, los residuos incluidos en los compuestos de acuerdo con la fórmula (I) descritos anteriormente pueden tener el siguiente significado:

LY indica preferentemente -CH<2>- o -CH<2>-CH<2>- en donde 1 a 4 átomos de H pueden estar reemplazados por Hal y/o 1 átomo de H puede estar reemplazado por Hal, R3a y/o OR4a, y/o en donde 1 o 2 grupos CH<2>no adyacentes pueden estar reemplazados por O, S, SO y/o SO<2>. Lo más preferentemente, LY indica CH<2>o CH<2>-CH<2>, en donde 1 a 4 átomos de H pueden reemplazarse por F o Cl y/o 1 o 2 átomos de H pueden reemplazarse por OH, metilo, etilo, isopropilo, CF<3>, CF<2>CF<3>, OCH<3>, OCH<2>CH<3>, OCH<2>CH<2>OH y/o CH<2>OCH<3>y/o en donde 1 grupo CH<2>de LY puede estar reemplazado por O.

R1, R2 indican preferentemente cada uno, independientemente entre sí, H o metilo, etilo, n-propilo o isopropilo o R1 y R2 forman juntos un residuo de acuerdo con la fórmula (CE) como se describió anteriormente. Más preferentemente, R1, R2 representan H, metilo o etilo y, en particular, preferentemente, R1 y R2 representan H.

En las modalidades en las que R3a o R3b representan un alquilo C<1>-C<6>lineal o ramificado, representan preferentemente cada uno, independientemente entre sí, metilo, etilo, n-propilo o isopropilo lineal o ramificado, en donde de 1 a 5 átomos de H pueden estar reemplazados por F, Cl, CN, OH y OAlk, en donde Alk es preferentemente metilo o etilo. Más preferentemente, R3a y R3b indican cada uno, independientemente entre sí, metilo, etilo, n-propilo o isopropilo, en donde 1, 2 o 3 átomos de H se reemplazan por F, Cl, OH, OCH<3>, OC<2>H<5>o OCH(CH3)2.

Los sustituyentes particulares preferidos de Y se seleccionan de un grupo que comprende Cl, CN, CH<3>, C<2>H<5>, CF<3>, OCH<3>, OC<2>H<5>, COCF<3>, SCH<3>, SC<2>H<5>, CH<2>OCH<3>, N(CH3)2, CH2N(CH3)2 o N(C2H5)2.

Ar representa preferentemente fenilo, que es insustituido o mono- o disustituido por Hal, CN, R3a, OR3a, CONHR3a, NH<2>, NHR3a y/o N(R3a)<2>. Por lo tanto, Ar representa preferentemente, por ejemplo, fenilo, o-, m- o p-tolilo, o-, m- o p-etil-fenilo, o-, m- o p-propilfenilo, o-, m- o p-isopropilfenilo, o-, m- o p-terc-butilfenilo, o-, m- o p-hidroxifenilo, o-, m- o p-nitrofenilo, o , m- o p-amino-fenilo, o-, m- o p-(N-metilamino)fenilo, o-, m- o p-(N-metilaminocarbonil)fenilo, o-, m- o p-acetamidofenilo, o-, m- o p-metoxifenilo, o-, m- o p-etoxifenilo, o-, m- o p-(N,N-dimetilamino)fenilo, o-, m- o p-(N-etilamino)-fenilo, o-, m- o p-(N,N-dietilamino)fenilo, o-, m- o p-fluorofenilo, o-, m- o p-bromofenilo, o-, m- o p-clorofenilo, o-, m- o p-cianofenilo. Het representa preferentemente un heterociclo saturado, insaturado o aromático de 5 o 6 miembros que tiene de 1 a 4 átomos de N, O y/o S, que es insustituido o monosustituido con Hal, CN, R3a, OR3a, CONHR3a, NH<2>, NHR3a y/o N(R3a)<2>. Por lo tanto, Het puede, por ejemplo, representar 2- o 3-furilo, 2- o 3-tienilo, 1-, 2- o 3-pirrolilo, 1-, 2-, 4- o 5-imidazolilo, 1-, 3- , 4- o 5-pirazolilo, 2-, 4- o 5-oxazolilo, 3-, 4- o 5-isoxazolilo, 2-, 4- o 5-tiazolilo, 3-, 4- o 5-isotiazolilo, 2-, 3- o 4-piridilo, 2-, 4- , 5- o 6-pirimidinilo, imidazolilo, morfolinilo o piperazinilo.

Alk representa preferentemente metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo o terc-butilo, pentilo o hexilo, más preferentemente metilo, etilo, propilo o isopropilo, más preferentemente metilo, etilo, n-propilo o isopropilo.

Hal representa preferentemente F, Cl o Br, más preferentemente F o Cl.

k representa preferentemente 0 o 1.

n representa preferentemente 0 o 1.

o representa preferentemente 0 o 1.

p representa preferentemente 0 o 1.

r representa preferentemente 0, 1 o 2, más preferentemente 1 o 2 y más preferentemente 1.

q representa preferentemente 1, 2, 3 o 4 e incluso más preferentemente 1 o 2.

Las modalidades particulares de la presente invención comprenden los compuestos seleccionados del grupo que consiste de:

El término solvatos de los compuestos se entiende como aducción de moléculas de solvente inertes sobre los compuestos que se forman debido a su fuerza de atracción mutua. Los solvatos son, por ejemplo, mono- o dihidratos o alcóxidos.

Se entiende que la invención también se refiere a los solvatos de las sales.

Como se usa en la presente y a menos que se indique lo contrario, el término “profármaco” significa un derivado de un compuesto de la fórmula (I) que puede hidrolizarse, oxidarse o reaccionar de otra manera en condiciones biológicas(in vitrooin vivo)para proporcionar un compuesto activo, particularmente un compuesto de la fórmula (I). Los ejemplos de profármacos incluyen, pero no se limitan a, derivados y metabolitos de un compuesto de la fórmula (I) que incluyen radicales biohidrolizables, tales como amidas biohidrolizables, ésteres biohidrolizables, carbamatos biohidrolizables, carbonatos biohidrolizables, ureidos biohidrolizables y análogos fosfato biohidrolizables. En algunas modalidades, los profármacos de compuestos con grupos funcionales carboxilo son los ésteres de alquilo inferior del ácido carboxílico. Los ésteres de carboxilato se forman convenientemente esterificando cualquiera de los radicales de ácido carboxílico presentes en la molécula. Los profármacos se pueden preparar típicamente usando métodos bien conocidos, tales como los descritos por Burger's Medicinal Chemistry and Drug Discovery 6ta. eddición (Donald J. Abraham ed., 2001, Wiley) and Design and Application of Prodrugs (H. Bundgaard ed., 1985, Harwood Academic Publishers Gmfh).

La expresión “cantidad efectiva” representa la cantidad de un medicamento o de un ingrediente activo farmacéutico que provoca en un tejido, sistema, animal o humano una respuesta biológica o médica que es buscada o deseada, por ejemplo, por un investigador o un médico.

Además, la expresión “cantidad terapéuticamente efectiva” representa una cantidad que, en comparación con un paciente correspondiente que no ha recibido esta cantidad, tiene la siguiente consecuencia: mejor tratamiento, curación, prevención o eliminación de una enfermedad, síndrome, afección, queja, trastorno o efectos secundarios o también la reducción en el avance de una enfermedad, queja o trastorno.

La expresión “cantidad terapéuticamente efectiva” también abarca las cantidades que son eficaces para aumentar la función fisiológica normal.

La invención también se relaciona con el uso de mezclas de los compuestos de la fórmula (I), por ejemplo, mezclas de dos diastereómeros, por ejemplo, en la proporción 1:1, 1:2, 1:3, 1:4, 1:5, 1:10, 1:100 o 1:1000.

“Tautómeros” se refiere a formas isoméricas de un compuesto que están en equilibrio entre sí. Las concentraciones de las formas isoméricas dependerán del ambiente en el que se encuentre el compuesto y pueden ser diferentes dependiendo, por ejemplo, de si el compuesto es un sólido o está en una solución orgánica o acuosa.

La invención además comprende un proceso para la preparación de un compuesto de la fórmula (I) como se describió anteriormente y sus sales, tautómeros y estereoisómeros farmacéuticamente aceptables, caracterizado porque un compuesto de la fórmula (III)

está acoplado con un compuesto de la fórmula (IV):

en donde todos los residuos de la fórmula (III) y fórmula (IV) son como se definieron anteriormente y en donde el compuesto obtenido de la fórmula (Ib) puede convertirse posteriormente en un compuesto de la fórmula (Ia), por tratamiento con HCl, HBr, HI y/o TFA, en presencia o ausencia de un exceso de un ácido borónico de peso molecular pequeño (tal como, entre otros, i-BuB(OH)2):

En el proceso descrito anteriormente, la reacción entre el compuesto de la Fórmula (III) y el compuesto de la Fórmula (IV) se realiza preferentemente en presencia de un agente de acoplamiento seleccionado de HATU, TBTU, sal de 1 -alquil-2-cloropiridinio soportada en polímero (reactivo de Mukaiyama soportado en polímero), yoduro de 1-metil-2-cloropiridinio (reactivo de Mukaiyama), una carbodiimida.

Las siguientes abreviaturas se refieren a las abreviaturas que se usan a continuación:

AcOH (ácido acético), ACN (acetonitrilo), BINAP (2,2'-bis (difenilfosfino)-1, 1 ’-binaftaleno), dba (dibenciliden acetona), tBu (terc-butilo), tBuOK (terc-butóxido de potasio), CDI (1,1'-carbonildiimidazol), DBU (1,8-dizabiciclo[5.4.0]undec-7-eno), DCC (diciclohexilcarbodiimida), DCM (diclorometano), DIAD (diisobutilazodicarboxilato), DIC (diisopropilcarbodiimida), DIEA (diisopropiletilamina), DMA (dimetilacetamida), DMAP (4-dimetilaminopiridina), DMSO (dimetilsulfóxido), DMF (N,N-dimetilformamida), EDCHCl (clorhidrato de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)-carbodiimida), EtOAc o EE (acetato de etilo), EtOH (etanol), g (gramo), cHex (ciclohexano), HATU (hexafluorofosfato de dimetilamino-([1,2,3]triazolo[4,5-b]piridin-3-iloxi)-metilen]-dimetilamonio), HOBt (N-hidroxibenzotriazol), HPLC (cromatografía líquida de alta resolución), h (hora), MHz (Megahertz), MeOH (metanol), min (minuto), mL (mililitro), mmol (milimol), mM (milimolar), pf (punto de fusión), MS (espectrometría de masas), MW (microondas), NMM (N-metilmorfolina), RMN (resonancia magnética nuclear), NBS (N-bromo succinimida), PBS (solución salina amortiguada con fosfato), PMB (para-metoxibencilo), PyBOP (hexafluorofosfato de benzotriazol-1-il-oxitripirrolidinofosfonio), rt (temperatura ambiente), RT (tiempo de retención) TBAF (fluoruro de tetrabutilamonio), TBTU (tetrafluoroborato de N,N,N',N'-tetrametil-O-(benzotriazol-1-il)uronio), T3P (anhídrido del ácido propan fosfónico), TEA (trietilamina), TFA (ácido trifluoroacético), THF (tetrahidrofurano), PetÉter (éter de petróleo), TBME (tercbutil metil éter), TLC (cromatografía en capa fina), TMS (trimetilsililo), TMSI (yoduro de trimetilsililo), UV (ultravioleta).

En general, los compuestos de la fórmula (I), en los que todos los residuos se definen como anteriormente, se pueden obtener a partir de un compuesto de la fórmula (III) como se describe en el siguiente Esquema de Reacción 1:

Esquema de Reacción 1:

La primera etapa consiste en la reacción de un compuesto de la fórmula (III), en donde X se define como anteriormente, con un compuesto de la fórmula (IV), en donde R1, R2, LY y Y se definen como anteriormente. La reacción se lleva a cabo usando condiciones y métodos bien conocidos por los experimentados en la técnica para la preparación de amidas a partir de un ácido carboxílico con agentes de acoplamiento estándares, tales como, entre otros, HATU, TBTU, sal de 1-alquil-2-cloropiridinio soportado por polímero (reactivo de Mukaiyama con soporte de polímero), yoduro de 1-metil-2-cloropiridinio (reactivo de Mukaiyama), una carbodiimida (tal como DCC, DIC, EDC) y HOBt, PyBOP® y otros reactivos similares bien conocidos por los experimentados en la técnica, de preferencia TBTU, en presencia o ausencia de bases, tales como TEA, DIEA, NMM, morfolina soportada en polímero, de preferencia DIEA, en un solvente adecuado, tal como DCM, THF o DMF, a una temperatura entre -10°C y 50°C, de preferencia a 0°C, durante algunas horas, por ejemplo, una hora a 24 h. En lugar del ácido libre (III) también se pueden usar las sales de litio (III-Li) para el acoplamiento descrito anteriormente:

Alternativamente, los compuestos de la fórmula (III) podrían convertirse en derivados de ácidos carboxílicos, tales como haluros o anhídridos de acilo, mediante métodos bien conocidos por los experimentados en la técnica, tales como, pero no se limitan a tratamiento con SOCb, POCb, PCl5, (COCl)<2>, en presencia o ausencia de cantidades catalíticas de DMF, en presencia o ausencia de un solvente adecuado, tal como tolueno, DCM, THF, a una temperatura que aumenta de 20°C a 100°C, de preferencia a 50°C, durante unas horas, por ejemplo, una hora a 24 h. La conversión de los derivados de ácido carboxílico en compuestos de la fórmula (I) se puede lograr usando condiciones y métodos bien conocidos por los experimentados en la técnica para la preparación de amidas a partir de un derivado de ácido carboxílico (por ejemplo, cloruro de acilo) con alquilaminas, en presencia de bases, tales como TEA, DIEA, NMM en un solvente adecuado, tal como DCM, THF o DMF, a una temperatura que aumenta de 20°C a 100°C, de preferencia a 50°C, durante algunas horas, por ejemplo, una hora a 24 h.

Los compuestos de la fórmula (Ia), en donde X, LY y Y se definen como anteriormente y en los que R1 y R2 son H, pueden prepararse a partir de compuestos de la fórmula (Ib), usando métodos bien conocidos por los experimentados en la técnica para la hidrólisis de ésteres borónicos, tales como, entre otros, el tratamiento con HCl, HBr, HI, TFA, en presencia o ausencia de un exceso de ácido borónico de pequeño peso molecular, tal como, entre otros, iBuB(OH)<2>(Esquema de Reacción 2).

Esquema de Reacción 2:

Los compuestos de la fórmula (III) o (IV) están disponibles comercialmente o pueden prepararse mediante métodos bien conocidos por los experimentados en la técnica.

En general, los compuestos de la fórmula (IV) son accesibles, por ejemplo, mediante el siguiente esquema de Reacción 3a:

La síntesis de compuestos de la fórmula (IV) se describe adicionalmente en WO 2016/050356, WO 2016/050355, WO 2016/050359 y WO 2016/050358.

Los compuestos de la fórmula (III) o (III-Li) están disponibles comercialmente o pueden prepararse mediante métodos conocidos tales como, en particular, por hidrólisis del éter correspondiente:

En caso de que los compuestos de la fórmula (III) contengan un centro estereogénico, ambos enantiómeros son accesibles desde la forma racémica por separación quiral.

Algunos compuestos específicos de la fórmula (III), se pueden preparar por las siguientes rutas: a)

c)

Si el grupo anterior de métodos sintéticos generales no es aplicable para obtener compuestos de acuerdo con la fórmula (I) e/o intermedios necesarios para la síntesis de compuestos de la fórmula (I), deberían usarse los métodos adecuados de preparación conocidos por un experimentado en la técnica.

En general, las rutas de síntesis de cualquier compuesto individual de la fórmula (I) dependerán de los sustituyentes específicos de cada molécula y de la disponibilidad inmediata de los intermediarios necesarios; de nuevo, tales factores son apreciados por los experimentados en la técnica. Para todos los métodos de protección y desprotección, ver Philip J. Kocienski, en “Protecting Groups”, Georg Thieme Verlag Stuttgart, New York, 1994 y, Theodora W. Greene and Peter GM Wuts en “Protective Groups in Organic Synthesis”, Wiley Interscience, tercera edición, 1999.

Los compuestos de esta invención se pueden aislar en asociación con moléculas de solvente mediante cristalización por evaporación de un solvente apropiado. Las sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables de los compuestos de la fórmula (I), que contienen un centro básico, se pueden preparar de manera convencional. Por ejemplo, una solución de la base libre puede tratarse con un ácido adecuado, puro o en una solución adecuada, y la sal resultante puede aislarse por filtración o por evaporación al vacío del solvente de reacción. Las sales de adición de bases farmacéuticamente aceptables se pueden obtener de una manera análoga tratando una solución de compuestos de la fórmula (I), que contienen un centro ácido, con una base adecuada. Ambos tipos de sales pueden formarse o interconvertirse usando las técnicas de resina de intercambio iónico.

Dependiendo de las condiciones usadas, los tiempos de reacción son generalmente entre unos pocos minutos y 14 días, y la temperatura de reacción está entre aproximadamente -30°C y 140°C, normalmente entre -10°C y 90°C, en particular entre aproximadamente 0°C y aproximadamente 70°C.

Además, los compuestos de la fórmula (I) pueden obtenerse liberando compuestos de la fórmula (I) de uno de sus derivados funcionales mediante tratamiento con un agente de solvólisis o agente de hidrogenólisis.

Los materiales de partida preferidos para la solvólisis o hidrogenólisis son aquellos que se ajustan a la fórmula (I), pero contienen los correspondientes grupos amino e/o hidroxilo protegidos en lugar de uno o más grupos amino e/o hidroxilo libres, de preferencia aquellos que portan un amino protector, en lugar de un átomo de H unido a un átomo de N, en particular los que llevan un grupo R'-N, en donde R' representa un grupo protector de amino, en lugar de un grupo HN, y/o los que llevan un grupo protector hidroxilo en lugar del átomo de H de un grupo hidroxilo, por ejemplo, los que se ajustan a la fórmula (I), pero llevan un grupo -COOR”, en el que R” representa un grupo protector de hidroxilo, en lugar de un grupo -COOH.

También es posible que en la molécula del material de partida estén presentes una pluralidad de grupos amino e/o hidroxilo protegidos, idénticos o diferentes. Si los grupos protectores presentes son diferentes entre sí, en muchos casos se pueden escindir selectivamente.

El término “grupo protector de amino” se conoce en términos generales y se refiere a grupos que son adecuados para proteger (bloquear) un grupo amino contra reacciones químicas, pero que son fáciles de eliminar después de que la reacción química deseada se ha llevado a cabo en otra parte del molécula. Son típicos de tales grupos, en particular, los grupos acilo, arilo, aralcoximetilo o aralquilo sustituidos o insustituidos. Dado que los grupos protectores de amino se eliminan después de la reacción deseada (o secuencia de reacción), su tipo y tamaño tampoco son cruciales; sin embargo, se da preferencia a los que tienen de 1-20, en particular de 1-8 átomos de carbono. El término “grupo acilo” debe entenderse en el sentido más amplio en relación con el presente proceso. Incluye grupos acilo derivados de ácidos carboxílicos o ácidos sulfónicos alifáticos, aralifáticos, aromáticos o heterocíclicos y, en particular, grupos alcoxi-carbonilo, ariloxicarbonilo y especialmente aralcoxicarbonilo. Ejemplos de tales grupos acilo son alcanoilo, como acetilo, propionilo y butirilo; aralcanoilo, tal como fenilacetilo; aroilo, tal como benzoilo y tolilo; ariloxialcanoílo, tal como POA; alcoxicarbonilo, tal como metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, 2,2,2-tricloroetoxicarbonilo, BOC (terc-butoxi-carbonilo) y 2-yodoetoxicarbonilo; aralcoxicarbonilo, tal como CBZ (“carbo-benz-oxi”), 4-metoxibenciloxicarbonilo y FMOC; y aril-sulfonilo, tal como Mtr. Los grupos protectores de amino preferidos son BOC y Mtr, además CBZ, Fmoc, bencilo y acetilo.

El término “grupo protector de hidroxilo” también se conoce en términos generales y se refiere a grupos que son adecuados para proteger un grupo hidroxilo contra reacciones químicas, pero que son fáciles de eliminar después de que la reacción química deseada se haya llevado a cabo en otra parte de la molécula. Son típicos de tales grupos los grupos arilo, aralquilo o acilo sustituidos o insustituidos mencionados anteriormente, además también grupos alquilo. La naturaleza y el tamaño de los grupos protectores de hidroxilo no son cruciales ya que se eliminan de nuevo después de la reacción química o secuencia de reacción deseada; se da preferencia a grupos que tienen 1-20, en particular 1-10, átomos de carbono. Ejemplos de grupos protectores de hidroxilo son, entre otros, bencilo, 4-metoxibencilo, p-nitrobenzoilo, p-toluensulfonilo, terc-butilo y acetilo, en donde bencilo y terc-butilo se prefieren particularmente.

Se entiende que el término “solvatos de los compuestos” significa aducciones de moléculas de solvente inertes sobre los compuestos que se forman debido a su fuerza de atracción mutua. Los solvatos son, por ejemplo, mono- o dihidratos o alcoholatos.

Los compuestos de la fórmula (I) se liberan a partir de sus derivados funcionales - dependiendo del grupo protector usado -, por ejemplo, usando ácidos fuertes, ventajosamente usando TFA o ácido perclórico, pero también usando otros ácidos inorgánicos fuertes, tal como el ácido clorhídrico o el ácido sulfúrico, ácidos carboxílicos orgánicos fuertes, tal como ácido tricloroacético, o ácidos sulfónicos, tal como ácido bencen- o p-toluensulfónico. Es posible la presencia de un solvente inerte adicional, pero no siempre es necesario. Los solventes inertes adecuados son preferentemente orgánicos, por ejemplo, ácidos carboxílicos, tal como ácido acético, éteres, tal como THF o dioxano, amidas, tal como DMF, hidrocarburos halogenados, tal como DCM, además también alcoholes, tal como metanol, etanol o isopropanol y agua. Además son adecuadas las mezclas de los solventes mencionados anteriormente. De preferencia, se usa TFA en exceso sin adición de otro solvente, y el ácido perclórico se usa preferentemente en forma de una mezcla de ácido acético y ácido perclórico al 70% en la proporción 9:1. Las temperaturas de reacción para la escisión están ventajosamente entre aproximadamente 0 y aproximadamente 50°C, de preferencia entre 15 y 30°C (rt).

Los grupos BOC, OBut y Mtr pueden, por ejemplo, escindirse preferentemente usando TFA en DCM o usando aproximadamente HCl 3 a 5 N en dioxano a 15-30°C, y el grupo FMOC puede escindirse usando una solución a aproximadamente 5 a 50% de dimetilamina, dietilamina o piperidina en DMF a 15-30°C.

Los grupos protectores que pueden eliminarse hidrogenolíticamente (por ejemplo, CBZ, bencilo o la liberación del grupo amidino a partir de su derivado oxadiazol) pueden separarse, por ejemplo, mediante tratamiento con hidrógeno en presencia de un catalizador (por ejemplo, un catalizador de metal noble, tal como paladio, ventajosamente sobre un soporte, tal como carbono). Los solventes adecuados en la presente son los indicados anteriormente, en particular, por ejemplo, alcoholes, tal como metanol o etanol, o amidas, tal como DMF. La hidrogenólisis se lleva a cabo generalmente a temperaturas entre aproximadamente 0 y 100°C y presiones entre aproximadamente 1 y 200 bar, de preferencia a 20-30°C y 1-10 bar. La hidrogenólisis del grupo CBZ tiene éxito, por ejemplo, con 5 a 10% de Pd/C en metanol o usando formato de amonio (en lugar de hidrógeno) en Pd/C en metanol/DMF a 20-30°C.

Ejemplos de los solventes inertes adecuados son hidrocarburos, tales como hexano, éter de petróleo, benceno, tolueno o xileno; hidrocarburos clorados, tales como tricloroetileno, 1,2-dicloroetano, tetraclorometano, tri-fluoro-metilbenceno, cloroformo o DCM; alcoholes, tales como metanol, etanol, isopropanol, n-propanol, n-butanol o terc-butanol; éteres, tales como éter dietílico, éter diisopropílico, tetrahidrofurano (THF) o dioxano; éteres de glicol, tales como éter monometílico o monoetílico de etilenglicol o éter dimetílico de etilenglicol (diglime); cetonas, tales como acetona o butanona; amidas, tales como acetamida, dimetilacetamida, N-metilpirrolidona (NMP) o dimetilformamida (DMF); nitrilos, tales como acetonitrilo; sulfóxidos, tal como dimetilsulfóxido (DMSO); disulfuro de carbono; ácidos carboxílicos, tal como ácido fórmico o ácido acético; compuestos nitro, tal como nitrometano o nitrobenceno; ésteres, tales como EtOAc, o mezclas de tales solventes.

Los ésteres se pueden saponificar, por ejemplo, usando LiOH, NaOH o KOH en agua, agua/THF, agua/THF/etanol o agua/dioxano, a temperaturas entre 0 y 100°C. Además, el éster se puede hidrolizar, por ejemplo, usando ácido acético, TFA o HCl.

Además, los grupos amino libres pueden acilarse de manera convencional con un cloruro o anhídrido de acilo o alquilarse con un haluro de alquilo sustituido o insustituido o hacerse reaccionar con CH3-C(=NH)-OEt, ventajosamente en un solvente inerte, tal como DCM o THF y/o en presencia de una base, tal como trietilamina o piridina, a temperaturas entre -60°C y 30°C.

En toda la descripción, el término grupo saliente representa preferentemente Cl, Br, I o un grupo OH modificado reactivamente, tal como, por ejemplo, un éster activado, una imidazolida o alquilsulfoniloxi con 1 a 6 átomos de carbono (de preferencia metilsulfoniloxi o trifluorometilsulfoniloxi) o arilsulfoniloxi que tiene de 6 a 10 átomos de carbono (de preferencia fenil- o p-tolilsulfoniloxi).

Los radicales de este tipo para la activación del grupo carboxilo en reacciones de acilación típicas se describen en la literatura (por ejemplo, en los trabajos estándares, tales como Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie [Methods of Organic Chemistry], Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart).

Los ésteres activados se forman ventajosamentein situ,por ejemplo mediante la adición de HOBt o N-hidroxisuccinimida.

Sales farmacéuticas y otras formas

Los compuestos de la fórmula (I) se pueden usar en su forma final no salina. Por otro lado, la presente invención también se relaciona con el uso de estos compuestos en forma de sus sales farmacéuticamente aceptables, que pueden derivarse de varios ácidos y bases orgánicos e inorgánicos mediante procedimientos conocidos en la técnica. Las formas de sal farmacéuticamente aceptables de los compuestos de la fórmula (I) se preparan en su mayor parte mediante métodos convencionales. Si el compuesto de la fórmula (I) contiene un centro ácido, tal como un grupo carboxilo, una de sus sales adecuadas se puede formar haciendo reaccionar el compuesto con una base adecuada para dar la correspondiente sal de adición de base. Tales bases son, por ejemplo, hidróxidos de metales alcalinos, que incluyen hidróxido de potasio e hidróxido de sodio; hidróxidos de metales alcalinotérreos, tales como hidróxido de magnesio e hidróxido de calcio; y varias bases orgánicas, tales como piperidina, dietanolamina y N-metilglucamina (meglumina), benzatina, colina, dietanolamina, etilendiamina, benetamina, dietilamina, piperazina, lisina, L-arginina, amoniaco, trietanolamina, betamina, etanolamina, morfolina. En el caso de ciertos compuestos de la fórmula I, que contienen un centro básico, se pueden formar sales de adición de ácido tratando estos compuestos con ácidos orgánicos e inorgánicos farmacéuticamente aceptables, por ejemplo, haluros de hidrógeno, tales como cloruro de hidrógeno o bromuro de hidrógeno, otros ácidos minerales y sus correspondientes sales, tales como sulfato, nitrato o fosfato y similares, y alquil- y monoaril-sulfonatos, tales como metansulfonato, etansulfonato, toluensulfonato y bencensulfonato, y otros ácidos orgánicos y sus correspondientes sales, tales como carbonato, acetato, trifluoroacetato, tartrato, maleato, succinato, citrato, benzoato, salicilato, ascorbato y similares. Por consiguiente, las sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables de los compuestos de la fórmula (I) incluyen las siguientes: acetato, adipato, alginato, aspartato, benzoato, bencensulfonato (besilato), bisulfato, bisulfito, bromuro, canforato, canforsulfonato, caprato, caprilato, cloruro, clorobenzoato, citrato, ciclamato, cinamato, digluconato, dihidrógeno-fosfato, dinitrobenzoato, dodecil-sulfato, etansulfonato, formato, glicolato, fumarato, galacterato (de ácido mucico), galacturonato, glucoheptanoato, gluconato, glutamato, hemi-sulcinato, hemisulfosato, hipurato, clorhidrato, bromhidrato, yodhidrato, 2-hidroxi-etan-sulfonato, yoduro, isetionato, isobutirato, lactato, lactobionato, malato, maleato, malonato, mandelato, metafosfato, metansulfonato, metilbenzoato, mono-hidrógeno-fosfato, 2-nafalensulfonato, nicotinato, nitrato, oxalato, oleato, palmoato, pectinato, persulfato, fenilacetato, 3-fenilpropionato, fosfato, fosfonato, ftalato, pero esto no representa una restricción. Ambos tipos de sales pueden formarse o interconvertirse preferentemente usando técnicas de resina de intercambio iónico.

Además, las sales básicas de los compuestos de la fórmula (I) incluyen aluminio, amonio, calcio, cobre, hierro (III), hierro (II) , litio, magnesio, manganeso (III), manganeso (II), potasio, sodio y sales de zinc, pero esto no pretende representar una restricción. De las sales mencionadas anteriormente, se da preferencia al amonio; las sales de metales alcalinos sodio y potasio, y las sales de metales alcalinotérreos calcio y magnesio. Las sales de los compuestos de la fórmula (I) que se derivan de bases orgánicas no tóxicas farmacéuticamente aceptables incluyen sales de aminas primarias, secundarias y terciarias, aminas sustituidas, que también incluyen aminas sustituidas naturales, aminas cíclicas y resinas de intercambio iónico básicas, por ejemplo, arginina, betaína, cafeína, cloroprocaína, colina, N,N'-dibenciletilendiamina (benzatina), diciclohexilamina, dietanolamina, dietilamina, 2-dietil-amino-etanol, 2-dimetil-amino-etanol, etanolamina, etilendiamina, N-etilmorfolina, N-etil-piperidina, glucamina, glucosamina, histidina, hidrabamina, isopropilamina, lidocaína, lisina, meglumina (N-metil-D-glucamina), morfolina, piperazina, piperidina, resinas de poliamina, procaína, purinas, teobromina, trietanolamina, trietilamina, trimetilamina, tripropilamina y tris(hidrox-metil)-metilamina (trometamina), pero esto no pretende representar una restricción.

Los compuestos de la fórmula (I) de la presente invención que contienen grupos que contienen nitrógeno básico se pueden cuaternizar usando agentes, tales como haluros de alquilo (C<1>-C<4>), por ejemplo, cloruro, bromuro y yoduro de metilo, etilo, isopropilo y terc-butilo; sulfatos de di(C1-C4)alquilo, por ejemplo, sulfato de dimetilo, dietilo y diamilo; haluros de alquilo (C<10>-C<18>), por ejemplo, cloruro, bromuro y yoduro de decilo, dodecilo, laurilo, miristilo y estearilo; y haluros de aril-(C<1>-C4)alquilo, por ejemplo, cloruro de bencilo y bromuro de fenetilo. Los compuestos solubles en agua y en aceite de la fórmula (I) se pueden preparar usando tales sales.

Las sales farmacéuticas mencionadas anteriormente que se prefieren incluyen acetato, trifluoroacetato, besilato, citrato, fumarato, gluconato, hemisuccinato, hipurato, clorhidrato, bromhidrato, isetionato, mandelato, meglumina, nitrato, oleato, fosfonato, pivalato, fosfato de sodio, estearato, sulfato, sulfosalicilato, tartrato, tiomalato, tosilato y trometamina, pero esto no pretende representar una restricción.

Las sales de adición de ácido de compuestos básicos de la fórmula (I) se preparan poniendo en contacto la forma de base libre con una cantidad suficiente del ácido deseado, provocando la formación de la sal de manera convencional. La base libre se puede regenerar poniendo la forma de sal en contacto con una base y aislando la base libre de una manera convencional. Las formas de la base libre difieren en cierto aspecto de las correspondientes formas de sal de las mismas con respecto a ciertas propiedades físicas, tales como solubilidad en solventes polares; sin embargo, para los propósitos de la invención, las sales corresponden de otra manera a sus respectivas formas de base libre.

Como se mencionó, las sales de adición de base farmacéuticamente aceptables de los compuestos de la fórmula (I) se forman con metales o aminas, tales como metales alcalinos y metales alcalinotérreos o aminas orgánicas. Los metales preferidos son sodio, potasio, magnesio y calcio. Las aminas orgánicas preferidas son N,N'-dibenciletilendiamina, cloroprocaína, colina, dietanolamina, etilendiamina, N-metil-D-glucamina y procaína.

Las sales de adición de base de los compuestos ácidos de la fórmula (I) se preparan poniendo en contacto la forma de ácido libre con una cantidad suficiente de la base deseada, provocando la formación de la sal de manera convencional.

El ácido libre se puede regenerar poniendo en contacto la forma de sal con un ácido y aislando el ácido libre de una manera convencional. Las formas de ácido libre difieren en cierto aspecto de las correspondientes formas de sal de las mismas con respecto a ciertas propiedades físicas, tales como solubilidad en solventes polares; sin embargo, para los propósitos de la invención, las sales corresponden de otra manera a sus respectivas formas de ácido libre.

Si un compuesto de la fórmula (I) contiene más de un grupo que es capaz de formar sales farmacéuticamente aceptables de este tipo, la fórmula (I) también incluye múltiples sales. Las formas de sales múltiples típicas incluyen, por ejemplo, bitartrato, diacetato, difumarato, dimeglumina, difosfato, disodio y triclorhidrato, pero esto no pretende representar una restricción.

Con respecto a lo indicado anteriormente, se puede ver que el término “sal farmacéuticamente aceptable” en la presente conexión se entiende como un ingrediente activo que comprende un compuesto de la fórmula (I) en forma de una de sus sales, en particular, si esta forma de sal imparte propiedades farmacocinéticas mejoradas sobre el ingrediente activo en comparación con la forma libre del ingrediente activo o cualquier otra forma de sal del ingrediente activo usada anteriormente. La forma de sal farmacéuticamente aceptable del ingrediente activo también puede proporcionar a este ingrediente activo por primera vez una propiedad farmacocinética deseada que antes no tenía e incluso puede tener una influencia positiva en la farmacodinámica de este ingrediente activo con respecto a su eficacia terapéutica en el cuerpo.

Debido a su estructura molecular, los compuestos de la fórmula (I) son quirales y, por lo tanto, pueden presentarse en varias formas enantioméricas. Por lo tanto, pueden existir en forma racémica u ópticamente activa.

Dado que la actividad farmacéutica de los racematos o estereoisómeros de los compuestos de acuerdo con la invención puede diferir, puede ser deseable usar los enantiómeros. En estos casos, el producto final o incluso los intermediarios pueden separarse en compuestos enantioméricos mediante medidas químicas o físicas conocidas por el experimentado en la técnica o incluso emplearse como tales en la síntesis.

En el caso de las aminas racémicas, los diastereómeros se forman a partir de la mezcla por reacción con un agente de resolución ópticamente activo. Ejemplos de agentes de resolución adecuados son ácidos ópticamente activos, tales como las formas (R) y (S) del ácido tartárico, ácido diacetiltartárico, ácido dibenzoiltartárico, ácido mandélico, ácido málico, ácido láctico, aminoácidos N-protegidos adecuados (para ejemplo, N-benzoilprolina o N-bencensulfonilprolina), o los diferentes ácidos canforsulfónicos ópticamente activos. También es ventajosa la resolución cromatográfica de enantiómeros con la ayuda de un agente de resolución ópticamente activo (por ejemplo, dinitrobenzoilfenilglicina, triacetato de celulosa u otros derivados de carbohidratos o polímeros de metacrilato derivatizados quiralmente inmovilizados sobre gel de sílice). Los eluyentes adecuados para este propósito son mezclas de solventes acuosos o alcohólicos, tales como, por ejemplo, hexano/isopropanol/acetonitrilo, por ejemplo, en la relación 82:15:3.

Isótopos

Además, se pretende que un compuesto de la fórmula (I) incluya formas marcadas con isótopos del mismo. Una forma marcada con isótopos de un compuesto de la fórmula (I) es idéntica a este compuesto, aparte del hecho de que uno o más átomos del compuesto han sido reemplazados por un átomo o átomos que tienen una masa atómica o un número de masa que difiere de la masa atómica o número de masa del átomo que normalmente se produce de forma natural.

Ejemplos de los isótopos que están fácilmente disponibles comercialmente y que pueden incorporarse en un compuesto de la fórmula (I) mediante métodos bien conocidos incluyen isótopos de hidrógeno, carbono, nitrógeno, oxígeno, fósforo, flúor y cloro, por ejemplo, 2H, 3H, 13C, 14C, 15N, 18O, 17O, 31P, 32P, 35S, 18F y 36Cl, compuesto de la fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable cualquiera del mismo que contenga uno o más de los isótopos mencionados anteriormente y/u otros isótopos de otros átomos formen parte de la presente invención. Un compuesto marcado con isótopos de la fórmula (I) puede usarse de varias formas benéficas. Por ejemplo, un compuesto marcado con isótopos de la fórmula (I) en el que, por ejemplo, se ha incorporado un radioisótopo, tal como 3H o 14C, es adecuado para pruebas de distribución de tejidos de medicamentos y/o sustratos. Estos radioisótopos, es decir, tritio (3H) y carbono-14 (14C), son particularmente preferidos debido a su sencilla preparación y excelente detectabilidad. La incorporación de isótopos más pesados, por ejemplo, deuterio (2H), en un compuesto de la fórmula (I) tiene ventajas terapéuticas debido a la mayor estabilidad metabólica de este compuesto marcado con isótopos. Una mayor estabilidad metabólica se traduce directamente en un aumento de la vida mediain vivoo en dosis más bajas, lo que en la mayoría de las circunstancias representaría una modalidad preferida de la presente invención. Un compuesto marcado con isótopos de la fórmula (I) normalmente se puede preparar llevando a cabo los procedimientos descritos en los esquemas de reacción de síntesis y la descripción relacionada, en la parte de ejemplo y en la parte de preparación del presente texto, reemplazando un reactante marcado no isotópico por un reactante marcado con isótopos fácilmente disponible.

El deuterio (2H) también se puede incorporar en un compuesto de la fórmula (I) con el propósito de manipular el metabolismo oxidativo del compuesto por medio del efecto isotópico cinético primario. El efecto isotópico cinético primario es un cambio en la velocidad de una reacción química que resulta del intercambio de núcleos isotópicos, que a su vez es causado por el cambio en las energías del estado fundamental necesarias para la formación de enlaces covalentes después de este intercambio isotópico. El intercambio de un isótopo más pesado generalmente resulta en una disminución de la energía del estado fundamental para un enlace químico y, por lo tanto, causa una reducción en la tasa de rotura del enlace que limita la velocidad. Si la rotura de la unión se produce en o en las proximidades de una región de punto de silla a lo largo de la coordenada de una reacción de múltiples productos, las relaciones de distribución de productos pueden alterarse sustancialmente. Para una explicación: si el deuterio está unido a un átomo de carbono en una posición no intercambiable, son típicas las diferencias de velocidad de kM/kD = 2-7. Si esta diferencia de velocidad se aplica con éxito a un compuesto de la fórmula (I) que es susceptible de oxidación, el perfil de este compuestoin vivopuede modificarse drásticamente y dar como resultado propiedades farmacocinéticas mejoradas.

Cuando se descubren y desarrollan agentes terapéuticos, la persona experimentada en la técnica intenta optimizar los parámetros farmacocinéticos conservando las propiedadesin vitrodeseables. Es razonable suponer que muchos compuestos con perfiles farmacocinéticos deficientes son susceptibles al metabolismo oxidativo. Las pruebas microsomales hepáticasin vitroactualmente disponibles proporcionan información valiosa sobre el curso del metabolismo oxidativo de este tipo, lo que a su vez permite el diseño racional de compuestos deuterados de la fórmula (I) con estabilidad mejorada a través de la resistencia a tal metabolismo oxidativo. De este modo, se obtienen mejoramientos significativos en los perfiles farmacocinéticos de los compuestos de la fórmula (I), y se pueden expresar cuantitativamente en términos de aumentos en la vida mediain vivo(t1/2), concentración al efecto terapéutico máximo (Cmáx), área bajo la curva de respuesta a la dosis (AUC) y F; y en términos de reducción de costos de limpieza, dosis y materiales.

Lo siguiente pretende ilustrar lo anterior: un compuesto de la fórmula (I) que tiene múltiples sitios potenciales de ataque para el metabolismo oxidativo, por ejemplo, átomos de hidrógeno bencílico y átomos de hidrógeno unidos a un átomo de nitrógeno, se prepara como una serie de análogos en cuyas diversas combinaciones de átomos de hidrógeno se reemplazan por átomos de deuterio, de modo que algunos, la mayoría o todos estos átomos de hidrógeno han sido reemplazados por átomos de deuterio. Las determinaciones de la vida media permiten una determinación favorable y precisa del grado en que ha mejorado la resistencia al metabolismo oxidativo. De esta manera, se determina que la vida media del compuesto original se puede extender hasta en un 100% como resultado de este tipo de intercambio deuteriohidrógeno.

El intercambio de deuterio-hidrógeno en un compuesto de la fórmula (I) también se puede usar para lograr una modificación favorable del espectro de metabolitos del compuesto de partida con el fin de disminuir o eliminar metabolitos tóxicos no deseados. Por ejemplo, si un metabolito tóxico surge a través de la ruptura oxidativa del enlace carbonohidrógeno (C-H), se puede suponer razonablemente que el análogo deuterado disminuirá o eliminará en gran medida la producción del metabolito no deseado, incluso si la oxidación particular no es determinante de la etapa de velocidad. Se puede encontrar más información sobre el estado de la técnica con respecto al intercambio deuterio-hidrógeno, por ejemplo, en Hanzlik et al., J. Org. Chem. 55, 3992-3997, 1990, Reider et al., J. Org. Chem. 52, 3326-3334, 1987, Foster, Adv. Drug Res. 14, 1-40, 1985, Gillette et al., Biochemistry 33(10) 2927-2937, 1994 y Jarman et al. Carcinogenesis 16(4), 683-688, 1993.

La presente invención se relaciona con una formulación farmacéutica (de preferencia para su uso en el tratamiento de una anomalía inmunorreguladora o un cáncer) que comprende por lo menos un compuesto de la fórmula (I) (particularmente una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula (I)), y/o un solvato, tautómero, oligómero, aducto o estereoisómero del mismo, así como una sal farmacéuticamente aceptable de cada uno de los anteriores, incluyendo mezclas de los mismos en todas las proporciones, como ingrediente activo, junto con un vehículo farmacéuticamente aceptable.

Para el propósito de la presente invención, el término “formulación farmacéutica” se refiere a una composición o producto que comprende uno o más ingredientes activos, y uno o más ingredientes inertes que componen el vehículo, así como cualquier producto que resulte, directa o indirectamente, por combinación, formación de complejos o agregación de dos o más de los ingredientes, o por disociación de uno o más de los ingredientes, o por otros tipos de reacciones o interacciones de uno o más de los ingredientes. Por consiguiente, las formulaciones farmacéuticas de la presente invención abarcan cualquier composición preparada mezclando por lo menos un compuesto de la presente invención y un portador, excipiente o vehículo farmacéuticamente aceptable.

Las formulaciones farmacéuticas de la presente invención también abarcan cualquier composición que además comprenda un segundo ingrediente activo y/o un solvato del mismo, así como una sal farmacéuticamente aceptable de cada uno de los anteriores, incluyendo mezclas de los mismos en todas las proporciones, en donde tal segundo ingrediente activo es distinto de un compuesto de la fórmula (I) en el que todos los residuos se definen anteriormente.

Las formulaciones farmacéuticas de acuerdo con la presente invención se pueden usar como medicamentos en medicina humana y veterinaria.

Para el propósito de la presente invención, una anomalía inmunorreguladora es preferentemente una enfermedad inflamatoria crónica o autoinmune seleccionada del grupo que consiste de: lupus eritematoso sistémico, artritis reumatoide crónica, enfermedad inflamatoria intestinal, esclerosis múltiple, esclerosis lateral amiotrófica (ALS), aterosclerosis, esclerodermia, hepatitis autoinmune, síndrome de Sjogren, nefritis lúpica, glomerulonefritis, artritis reumatoide, psoriasis, miastenia grave, nefropatía por inmunoglobulina A, vasculitis, rechazo de trasplantes, miositis, púrpura de Henoch-Schonlein y asma; el cáncer es preferentemente una neoplasia maligna hematológica o un tumor sólido, en la que la neoplasia maligna hematológica es preferentemente una enfermedad seleccionada del grupo de linfomas no Hodgkin malignos de células B y T/NK, tales como: mieloma múltiple, linfoma de células del manto, linfoma de células B grandes difusas, plasmocitoma, linfoma folicular, inmunocitoma, leucemia linfoblástica aguda, leucemia linfocítica crónica y leucemia mieloide; y en donde el tumor sólido es preferentemente una enfermedad seleccionada del grupo de: cáncer inflamatorio de mama, cáncer de hígado y colon, cáncer de pulmón, cáncer de cabeza y cuello, cáncer de próstata, cáncer de páncreas, cáncer de vejiga, cáncer renal, cáncer hepatocelular y cáncer gástrico.

Las formulaciones farmacéuticas se pueden administrar en forma de unidades de dosificación, que comprenden una cantidad predeterminada de ingrediente activo por unidad de dosificación. Tal unidad puede comprender, por ejemplo, 0.5 mg a 1 g, de preferencia 1 mg a 700 mg, particularmente de preferencia 5 mg a 100 mg, de un compuesto de acuerdo con la invención, dependiendo de la enfermedad tratada, el método de administración y la edad, el peso y el estado del paciente o las formulaciones farmacéuticas se pueden administrar en forma de unidades de dosificación que comprenden una cantidad predeterminada de ingrediente activo por unidad de dosificación. Las formulaciones unitarias de dosificación preferidas son aquellas que comprenden una dosis diaria o una dosis parcial, como se indicó anteriormente, o una fracción correspondiente de la misma de un ingrediente activo. Además, las formulaciones farmacéuticas de este tipo se pueden preparar usando un proceso, que es generalmente conocido en la técnica farmacéutica.

Las formulaciones farmacéuticas se pueden adaptar para la administración a través de cualquier método adecuado deseado, por ejemplo, por vía oral (incluyendo bucal o sublingual), rectal, nasal, tópica (incluyendo bucal, sublingual o transdérmica), vaginal o parenteral (incluyendo subcutánea, intramuscular, intravenosa o intradérmica). Estas formulaciones pueden prepararse usando todos los procesos conocidos en la técnica farmacéutica, por ejemplo, combinando el ingrediente activo con el excipiente o adyuvantes.

Las formulaciones farmacéuticas adaptadas para la administración oral se pueden administrar como unidades separadas, tales como, por ejemplo, cápsulas o comprimidos; polvos o gránulos; soluciones o suspensiones en líquidos acuosos o no acuosos; espumas comestibles o alimentos en espuma; o emulsiones líquidas de aceite en agua o emulsiones líquidas de agua en aceite.

De esta manera, por ejemplo, en el caso de la administración oral en forma de comprimido o cápsula, el componente ingrediente activo se puede combinar con un excipiente inerte oral, no tóxico y farmacéuticamente aceptable, como por ejemplo etanol, glicerol, agua y similares. Los polvos se preparan triturando el compuesto hasta un tamaño fino adecuado y mezclándolo con un excipiente farmacéutico triturado de manera similar, tal como, por ejemplo, un carbohidrato comestible, tal como, por ejemplo, almidón o manitol. Asimismo, pueden estar presentes un aromatizante, conservador, dispersante y colorante.

Las cápsulas se producen preparando una mezcla de polvos como se describe anteriormente y llenando con ella capas de gelatina moldeadas. Se pueden adicionar deslizantes y lubricantes, tales como, por ejemplo, ácido silícico altamente disperso, talco, estearato de magnesio, estearato de calcio o polietilenglicol en forma sólida, a la mezcla de polvos antes de la operación de llenado. También se puede agregar un desintegrante o solubilizante, tal como, por ejemplo, agar-agar, carbonato de calcio o carbonato de sodio, para mejorar la disponibilidad del medicamento después de la toma de la cápsula.

Además, si se desea o es necesario, también se pueden incorporar a la mezcla aglomerantes, lubricantes y desintegrantes adecuados, así como colorantes. Los aglomerantes adecuados incluyen almidón, gelatina, azúcares naturales, tales como, por ejemplo, glucosa o beta-lactosa, edulcorantes a base de maíz, caucho natural y sintético, tales como, por ejemplo, goma arábiga, tragacanto o alginato de sodio, carboximetilcelulosa, polietilenglicol, ceras y similares. Los lubricantes usados en estas formas de dosificación incluyen oleato de sodio, estearato de sodio, estearato de magnesio, benzoato de sodio, acetato de sodio, cloruro de sodio y similares. Los desintegrantes incluyen, sin limitarse a ellos, almidón, metilcelulosa, agar, bentonita, goma xantana y similares. Los comprimidos se formulan, por ejemplo, preparando una mezcla en polvo, granulando o prensado en seco la mezcla, agregando un lubricante y un desintegrante y presionando toda la mezcla para dar comprimidos. Se prepara una mezcla en polvo mezclando el compuesto triturado de manera adecuada con un diluyente o una base, como se describió anteriormente, y opcionalmente con un aglomerante, tal como, por ejemplo, carboximetilcelulosa, un alginato, gelatina o polivinilpirrolidona, un retardador de la disolución, tal como, por ejemplo, parafina, un acelerador de la absorción, tal como, por ejemplo, una sal cuaternaria, y/o un absorbente, tal como, por ejemplo, bentonita, caolín o fosfato dicálcico. La mezcla de polvo se puede granular humectándola con un aglomerante, tal como por ejemplo, jarabe, pasta de almidón, mucílago de acadia o soluciones de celulosa o materiales poliméricos y presionándola a través de un tamiz. Como alternativa a la granulación, la mezcla de polvo se puede pasar a través de una máquina para hacer comprimidos, para dar grumos de forma no uniforme que se rompen para formar gránulos. Los gránulos pueden lubricarse mediante la adición de ácido esteárico, una sal de estearato, talco o aceite mineral para evitar que se peguen a los moldes de fundición de comprimidos. La mezcla lubricada se prensa luego para dar comprimidos. Los ingredientes activos también se pueden combinar con un excipiente inerte de flujo libre y luego presionar directamente para dar comprimidos sin llevar a cabo las etapas de granulación o prensado en seco. Puede estar presente una capa protectora transparente u opaca que consiste de una capa de sellado de goma laca, una capa de azúcar o material polimérico y una capa brillante de cera. A estos recubrimientos se pueden a colorantes para poder diferenciar entre diferentes unidades de dosificación.

Los líquidos orales, tales como, por ejemplo, solución, jarabes y elixires, pueden prepararse en forma de unidades de dosificación de modo que una cantidad dada comprenda una cantidad pre-especificada de los compuestos. Los jarabes se pueden preparar disolviendo los compuestos en una solución acuosa con un sabor adecuado, mientras que los elixires se preparan usando un vehículo alcohólico no tóxico. Las suspensiones se pueden formular mediante la dispersión de los compuestos en un vehículo no tóxico. También se pueden adicionar solubilizantes y emulsificantes, tales como, por ejemplo, alcoholes isoestearílicos etoxilados y éteres de polioxietilensorbitol, conservadores, aditivos aromatizantes tales como, por ejemplo, aceite de menta o edulcorantes naturales o sacarina, u otros edulcorantes artificiales y similares.

Las formulaciones de unidades de dosificación para administración oral pueden, si se desea, encapsularse en microcápsulas. La formulación también se puede preparar de tal manera que si la liberación se prolonga o retarda, tal como, por ejemplo, mediante recubrimiento o incrustación de material particulado en polímeros, cera y similares.

Los compuestos de la fórmula (I), las sales y los solvatos de los mismos y los otros ingredientes activos también se pueden administrar en forma de sistemas de liberación de liposomas, tales como, por ejemplo, pequeñas vesículas unilaminares, grandes vesículas unilaminares y vesículas multilaminares. Los liposomas se pueden formar a partir de varios fosfolípidos, tal como por ejemplo colesterol, estearilamina o fosfatidilcolinas.

Los compuestos de la fórmula (I), las sales y los solvatos de los mismos y los otros ingredientes activos también pueden administrarse usando anticuerpos monoclonales como vehículos individuales a los que se acoplan las moléculas del compuesto. Los compuestos también se pueden acoplar a polímeros solubles, tales como vehículos de medicamentos dirigidos. Estos polímeros pueden incluir polivinilpirrolidona, copolímero de pirano, polihidroxipropil-metacrilamidofenol, polihidroxietilaspartamido-fenol o polilisina de óxido de polietileno, sustituido por radicales palmitoilo. Además, los compuestos se pueden acoplar a una clase de polímeros biodegradables que son adecuados para lograr la liberación controlada de un medicamento, por ejemplo, ácido poliláctico, poli-epsilon-caprolactona, ácido polihidroxibutírico, poliortoésteres, poliacetales, polidihidroxipiranos, policianoacrilatos y copolímeros de bloque reticulados o anfipáticos de hidrogeles.

Las formulaciones farmacéuticas adaptadas para la administración transdérmica se pueden administrar como apósitos independientes para un contacto estrecho y prolongado con la epidermis del receptor. De esta manera, por ejemplo, el ingrediente activo se puede liberar del emplasto por iontoforesis, como se describe en términos generales en Pharmaceutical Research, 3(6), 318 (1986).

Los compuestos farmacéuticos adaptados para la administración tópica se pueden formular como ungüentos, cremas, suspensiones, lociones, polvos, soluciones, pastas, geles, aerosoles, aerosoles o aceites.

Para el tratamiento del ojo u otros tejidos externos, por ejemplo la boca y la piel, las formulaciones se aplican preferentemente como pomada o crema tópica. En el caso de una formulación para dar un ungüento, el ingrediente activo se puede emplear con una base de crema parafínica o miscible en agua. Alternativamente, el ingrediente activo se puede formular para dar una crema con una base de crema de aceite en agua o una base de agua en aceite.

Las formulaciones farmacéuticas adaptadas para la aplicación tópica en el ojo incluyen gotas para los ojos, en las que el ingrediente activo se disuelve o suspende en un vehículo adecuado, en particular un solvente acuoso.

Las formulaciones farmacéuticas adaptadas para la aplicación tópica en la boca comprenden tabletas, pastillas y enjuagues bucales.

Las formulaciones farmacéuticas adaptadas para la administración rectal se pueden administrar en forma de supositorios o enemas.

Las formulaciones farmacéuticas adaptadas para la administración nasal en las que la sustancia portadora es un sólido comprenden un polvo grueso que tiene un tamaño de partícula, por ejemplo, en el intervalo de 20 a 500 micrómetros (0.02-0.5 mm), que se administra en la forma en que se toma el tabaco, es decir, por inhalación rápida a través de los conductos nasales desde un recipiente que contiene el polvo cerca de la nariz. Las formulaciones adecuadas para la administración en forma de aerosol nasal o gotas nasales con un líquido como sustancia portadora abarcan soluciones de ingrediente activo en agua o aceite.

Las formulaciones farmacéuticas adaptadas para la administración por inhalación abarcan polvos o nieblas finamente particulados, que pueden ser generados por varios tipos de dispensadores presurizados con aerosoles, nebulizadores o insufladores.

Las formulaciones farmacéuticas adaptadas para la administración vaginal se pueden administrar en forma de pesarios, amortiguadores, cremas, geles, pastas, espumas o formulaciones en aerosol.

Las formulaciones farmacéuticas adaptadas para administración parenteral incluyen soluciones inyectables estériles acuosas y no acuosas que comprenden antioxidantes, amortiguadores, bacteriostáticos y solutos, mediante los cuales la formulación se vuelve isotónica con la sangre del receptor a tratar; y suspensiones estériles acuosas y no acuosas, que pueden comprender medios de suspensión y espesantes. Las formulaciones pueden administrarse en envases de dosis única o multidosis, por ejemplo, ampollas y ampolletas selladas, y almacenarse en estado secado por congelación (liofilizado), de modo que solo es necesario que se realice la adición del líquido portador estéril, por ejemplo agua para inyección, inmediatamente antes de su uso.

Las soluciones y suspensiones para inyección preparadas de acuerdo con la receta se pueden preparar a partir de polvos, gránulos y comprimidos estériles.

No hace falta decir que, además de los constituyentes particularmente mencionados anteriormente, las formulaciones también pueden comprender otros agentes habituales en la técnica con respecto al tipo particular de formulación; así, por ejemplo, las formulaciones que son adecuadas para la administración oral pueden comprender sabores.

Las composiciones/formulaciones de acuerdo con la invención pueden usarse como medicamentos en medicina humana y veterinaria.

Una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula (I) y del otro ingrediente activo depende de varios factores, que incluyen, por ejemplo, la edad y el peso del animal, la enfermedad precisa que requiere tratamiento y su gravedad, la naturaleza de la formulación y el método de administración, y lo determina en última instancia el médico o veterinario tratante. Sin embargo, una cantidad efectiva de un compuesto está generalmente en el intervalo de 0.1 a 100 mg/kg de peso corporal del receptor (mamífero) por día y particularmente típicamente en el intervalo de 1 a 10 mg/kg de peso corporal por día. De esta manera, la cantidad real por día para un mamífero adulto que pesa 70 kg suele estar entre 70 y 700 mg, en donde esta cantidad puede administrarse como una dosis individual por día o normalmente en una serie de dosis parciales (tal como, por ejemplo, dos, tres, cuatro, cinco o seis) por día, de modo que la dosis diaria total sea la misma. Se puede determinar una cantidad efectiva de una sal o solvato o de un derivado fisiológicamente funcional del mismo como la fracción de la cantidad efectiva del compuestoper se.

La invención se relaciona además con un compuesto de acuerdo con la fórmula (I) o cualquier modalidad específica descrita anteriormente y/o sus solvatos, tautómeros, oligómeros, aductos o estereoisómeros de los mismos, así como las sales farmacéuticamente aceptables de cada uno de los anteriores, incluidas las mezclas del mismo en todas las proporciones, para su uso en la prevención y/o el tratamiento de afecciones médicas que se ven afectadas por la inhibición de LMP7.

La invención se relaciona con un compuesto de acuerdo con la fórmula (I) o cualquier modalidad específica descrita anteriormente y/o un solvato, tautómeros, oligómeros, aductos o estereoisómeros del mismo, así como las sales farmacéuticamente aceptables de cada uno de los anteriores, incluyendo sus mezclas en todas las proporciones, para su uso en el tratamiento y/o profilaxis (prevención) de una anomalía inmunorreguladora o cáncer (incluyendo en particular malignidad hematológica y tumores sólidos).

La presente invención se relaciona además con un compuesto de la fórmula (I) para su uso en un método para tratar a un paciente que padece una anomalía inmunorreguladora o un cáncer, que comprende administrar al paciente un compuesto de la fórmula (I) en una cantidad que sea efectiva para tratar tal anomalía inmunorreguladora o un cáncer. La presente invención se relaciona preferentemente con un método para tratar a un paciente que padece una enfermedad inflamatoria crónica o autoinmune, una neoplasia maligna hematológica o un tumor sólido.

Los compuestos descritos de la fórmula (I) pueden administrarse y/o usarse en combinación con otros agentes terapéuticos conocidos (ingredientes activos), incluyendo los agentes anticancerosos. Como se usa en la presente, el término “agente anticáncer” se refiere a cualquier agente que se administra a un paciente con cáncer con el propósito de tratar el cáncer.

El tratamiento contra el cáncer definido anteriormente puede aplicarse como una monoterapia o puede implicar, además de los compuestos de la fórmula (I) descritos en la presente, cirugía convencional o radioterapia o terapia medicinal. Tal terapia medicinal, por ejemplo, una quimioterapia o una terapia dirigida, puede incluir uno o más, pero preferentemente uno, de los siguientes agentes antitumorales:

Agentes alquilantes

Tales como altretamina, bendamustina, busulfan, carmustina, clorambucilo, clormetina, ciclofosfamida, dacarbazina, ifosfamida, improsulfan, tosilato, lomustina, melfalan, mitobronitol, mitolactol, nimustina, ranimustina, temoanotepaquida, treostaquina, apazicuona, fotemustina, glufosfamida, palifosfamida, pipobroman, trofosfamida, uramustina, TH-3024, VAL-0834;

Compuestos de platino

Tales como carboplatino, cisplatino, eptaplatino, hidrato de miriplatino, oxaliplatino, lobaplatino, nedaplatino, picoplatino, satraplatino;

Agentes que alteran el ADN

Tales como amrubicina, bisantreno, decitabina, mitoxantrona, procarbazina, trabectedina, clofarabina, amsacrina, brostalicina, pixantrona, laromustina13;

Inhibidores de topoisomerasa

Tales como etopósido, irinotecano, razoxano, sobuzoxano, tenipósido, topotecano, amonafida, belotecano, acetato de eliptinio, voreloxina;

Modificadores de microtúbulo

Tales como cabazitaxel, docetaxel, eribulina, ixabepilona, paclitaxel, vinblastina, vincristina, vinorelbina, vindesina, vinflunina, fosbretabulina, tesetaxel;

Antimetabolitos

Tales como asparaginasa3, azacitidina, levofolinato cálcico, capecitabina, cladribina, citarabina, enocitabina, floxuridina, fludarabina, fluorouracilo, gemcitabina, mercaptopurina, metotrexato, nelarabina, pemetrexed, pralatrexato, azatioprina, tioguanina, carmofur, doxifluridina, elacitarabina, raltitrexed, sapacitabina, tegafur23 trimetrexato;

Antibióticos anticáncer

Tales como bleomicina, dactinomicina, doxorrubicina, epirrubicina, idarubicina, levamisol, miltefosina, mitomicina C, romidepsina, estreptozocina, valrrubicina, zinostatina, zorrubicina, daunurrobicina, plicamicina, aclarubicina, peplomicina, pirarrubicina;

Hormonas/Antagonistas

Tales como abarelix, abiraterona, bicalutamida, buserelina, calusterona, clorotrianiseno, degarelix, dexametasona, estradiol, fluocortolona, fluoximesterona, flutamida, fulvestrant, goserelina, histrelina, leuprorelina, megestrol, mitotano, nafarelina, nandrolona, nilutamida, octreotida, prednisolona, raloxifeno, tamoxifeno, tirotropina alfa, toremifeno, trilostano, triptorelina, dietilestilbestrol, acolbifeno, danazol, deslorelina, epitiostanol, orteronel, enzalutamida13;

Inhibidores de aromatasa

Tales como aminoglutetimida, anastrozol, exemestano, fadrozol, letrozol, testolactona, formestano;

Inhibidores de cinasa de molécula pequeña

Tales como crizotinib, dasatinib, erlotinib, imatinib, lapatinib, nilotinib, pazopanib, regorafenib, ruxolitinib, sorafenib, sunitinib, vandetanib, vemurafenib, bosutinib, gefitinib, axitinib, afatinib, alisertib, dabrafenib, dacomitinib, dinaciclib, dovitinib, enzastaurina, nintedanib, lenvatinib, linifanib, linsitinib, masitinib, midostaurina, motesanib, neratinib, orantinib, perifosina, ponatinib, radotinib, rigosertib, tipifarnib, tivantinib, tivozanib, trametinib, pimasertib, alaninato de brivanib, cediranib, apatinib4, cabozantinib S-malato13, ibrutinib13, icotinib4, buparlisib2, cipatinib4, cobimetinib13, idelalisib13 fedratinib1, XL-6474;

Fotosensibilizadores

Tales como metoxsalen3, porfímero de sodio, talaporfina, temoporfina;

Anticuerpos

Tales como alemtuzumab, besilesomab, brentuximab vedotin, cetuximab, denosumab, ipilimumab, ofatumumab, panitumumab, rituximab, tositumomab, trastuzumab, bevacizumab, pertuzumab23; catumaxomab, elotuzumab, epratuzumab, farletuzumab, mogamulizumab, necitumumab, nimotuzumab, obinutuzumab, ocaratuzumab, oregovomab, ramucirumab, rilotumumab, siltuximab, tocilizumab, zalutumumab, zanolimumab, matuzumab, dalotuzumab13, onartuzumab13 racotumomab1, tabalumab13, EMD-5257974, nivolumab13;

Citocinas

Tales como aldesleucina, interferón alfa2, interferón alfa2a3, interferón alfa2b23, celmoleucina, tasonermina, teceleucina, oprelvecina13, interferón beta-1a4 recombinante;

Conjugados de fármacos

Tales como denileucin diftitox, ibritumomab tiuxetan, iobenguano I123, prednimustina, trastuzumab emtansina, estramustina, gemtuzumab, ozogamicina, aflibercept; cintredecin besudotox, edotreotida, inotuzumab ozogamicina, naptumomab estafenatox, oportuzumab monatox, tecnecio (99mTc) arcitumomab13, vintafolida13;

Vacunas

Tales como sipuleucel3; vitespen3, emepepimut-S3, oncoVAX4, rindopepimut3, troVax4, MGN-16014, MGN-17034;

Varios

Alitretinoína, bexaroteno, bortezomib, everolimus, ácido ibandrónico, imiquimod, lenalidomida, lentinan, metirosina, mifamurtida, ácido pamidrónico, pegaspargasa, pentostatina, sipuleucel3, sizofiran, tamibaroteno, temsibirolimus, talidomida, tretinoína, vismodegib, ácido zoledrónico, vorinostat, celecoxib, cilengitida, entinostat, etanidazol, ganetespib, idronoxil, iniparib, ixazomib, lonidamina, nimorazol, panobinostat, peretinoína, plitidepsina, pomalidomida, procodazol, ridaforolimus, tasquinimod, telotristat, timalfasina, tirapazamina, tosedostat, trabedersen, ubenimex, valspodar, gendicina4, picibanil4, reolisina4, clorhidrato de retaspimicina1,3, trebananib2,3, virulizina4, carfilzomib1,3, endostatina4, immucotel4, belinostat3, MGN-17034;

1Prop. INN (Nombre Común Internacional Propuesto)

2Rec. INN (Nombre Comunes Internacionales Recomendados)

3USAN (Nombre Adoptado en Estados Unidos)

4no INN.

La invención se relaciona además con el uso de compuestos de la fórmula (I) y fórmulas relacionadas en combinación con por lo menos otro ingrediente activo de medicamento, de preferencia medicamentos usados en el tratamiento de la esclerosis múltiple, tales como cladribina u otro co-agente, tal como interferón, por ejemplo, interferones pegilados o no pegilados, de preferencia interferón beta y/o con compuestos que mejoran la función vascular o en combinación con agentes inmunomoduladores, por ejemplo, Fingolimod; ciclosporinas, rapamicinas o ascomicinas, o sus análogos inmunosupresores, por ejemplo, ciclosporina A, ciclosporina G, FK-506, ABT-281, ASM981, rapamicina, 40-O-(2-hidroxi)etil-rapamicina, etc.; corticosteroides; ciclofosfamida; azatiopreno; metotrexato; leflunomida; mizoribina; ácido micofenólico; micofenolato de mofetilo; 15-desoxiespergualina; valerato de diflucortolona; difluprednato; dipropionato de alclometasona; amcinonida; amsacrina; asparaginasa; azatioprina; basiliximab; dipropionato de beclometasona; betametasona; acetato de betametasona; dipropionato de betametasona; fosfato sódico de betametasona; valerato de betametasona; 32udesónida; captopril; clorhidrato de clormetina; cladribina; propionato de clobetasol; acetato de cortisona; cortivazol; ciclofosfamida; citarabina; daclizumab; dactinomicina; desonida; desoximetasona; dexametasona; acetato de dexametasona; isonicotinato de dexametasona; metasulfobenzoato sódico de dexametasona; fosfato de dexametasona; tebutato de dexametasona, acetato de diclorisona; clorhidrato de doxorrubicina; clorhidrato de epirrubicina; fluclorolona acetonida; acetato de fludrocortisona; fludroxicortida; pivalato de flumetasona; flunisolida; fluocinolona acetonida; fluocinonida; fluocortolona; hexanoato de fluocortolona; pivalato de fluocortolona; fluorometolona; acetato de fluprednideno; propionato de fluticasona; clorhidrato de gemcitabina; halcinonida; hidrocortisona, acetato de hidrocortisona, butirato de hidrocortisona, hemisuccinato de hidrocortisona; melfalán; meprednisona; mercaptopurina; metilprednisolona; acetato de metilprednisolona; hemisuccinato de metilprednisolona; misoprostol; muromonab-cd3; micofenolato de mofetilo; acetato de parametasona; prednazolina, prednisolona; acetato de prednisolona; caproato de prednisolona; metasulfobenzoato sódico de prednisolona; fosfato sódico de prednisolona; prednisona; predilideno; rifampicina; rifampicina sódica; tacrolimus; teriflunomida; talidomida; tiotepa; pivalato de tixocortol; triamcinolona; hemisuccinato de acetonida de triamcinolona; benetonida de triamcinolona; diacetato de triamcinolona; hexacetonida de triamcinolona; anticuerpos monoclonales inmunosupresores, por ejemplo, anticuerpos monoclonales contra receptores de leucocitos, por ejemplo, MHC, CD2, CD3, CD4, CD7, CD25, CD28, B7, CD40, CD45 o CD58 o sus ligandos; u otros compuestos inmunomoduladores, por ejemplo, CTLA41g u otros inhibidores de moléculas de adhesión, por ejemplo, mAbs o inhibidores de bajo peso molecular que incluyen antagonistas de selectina y antagonistas de VLA-4. Una composición preferida es con ciclosporina A, FK506, rapamicina o 40-(2-hidroxi)etil-rapamicina y Fingolimod. Estos medicamentos adicionales, tales como interferón beta, se pueden administrar de forma concomitante o secuencial, por ejemplo, por vía subcutánea, intramuscular u oral.

La invención se relaciona además con el uso de compuestos de la fórmula (I) y fórmulas relacionadas en combinación con por lo menos otro ingrediente activo de medicamento, de preferencia medicamentos usados en el tratamiento de cáncer (tales como en particular los agentes anticancerígenos y/o antitumorales descritos arriba).

La presente invención se relaciona además con un equipo (kit) que consiste de paquetes separados de:

(a) una cantidad efectiva de un compuesto de la fórmula (I) y/o un solvato, tautómero, oligómero, aducto o estereoisómero del mismo, así como una sal farmacéuticamente aceptable de cada uno de los anteriores, incluyendo sus mezclas en todas las proporciones,

y

(b) una cantidad efectiva de otro ingrediente activo de medicamento.

Los compuestos de la presente invención se pueden preparar de acuerdo con los procedimientos de los siguientes Esquemas de Reacción y Ejemplos, usando materiales apropiados, y se ejemplifican adicionalmente mediante los siguientes ejemplos específicos.

Además, mediante el uso de los procedimientos descritos en la presente, junto con los conocimientos habituales en la técnica, se pueden preparar fácilmente compuestos adicionales de la presente invención reivindicados en la presente. Sin embargo, los compuestos ilustrados en los ejemplos no deben interpretarse como que forman el único género que se considera como la invención. Los ejemplos ilustran además detalles para la preparación de los compuestos de la presente invención. Los experimentados en la técnica comprenderán fácilmente que pueden usarse variaciones conocidas de las condiciones y procesos de los siguientes procedimientos preparativos para preparar estos compuestos.

Los materiales de partida para la preparación de compuestos de la presente invención se pueden preparar mediante métodos como los descritos en los ejemplos o mediante métodos conocidosper se,como se describe en la bibliografía de química orgánica sintética y conocidos por el experimentado en la técnica, o se pueden obtener comercialmente.

La síntesis de los compuestos de la fórmula (IV) se describe en WO 2016/050356, WO 2016/050355, WO 2016/050359 y WO 2016/050358.

EJEMPLOS

HPLC:

Método A:

2 mL/min; 215 nm; amortiguador A: TFA al 0.05%/H2O; amortiguador B: TFA al 0.04%/ACN; 0.0-0.2 min amortiguador B al 5%; 0.2-8.1 min amortiguador B al 5%-100%; 8.1-10.0 min amortiguador B al 100%-5%. Columna: Xbridge C8 (50 x 4.6 mm, 3.5 pm).

La invención se ilustrará, pero no se limitará, con referencia a las modalidades específicas descritas en los siguientes ejemplos. A menos que se indique lo contrario en los esquemas de reacción, las variables tienen el mismo significado que el descrito anteriormente.

A menos que se especifique lo contrario, todos los materiales de partida se obtienen de proveedores comerciales y se usan sin más purificaciones. A menos que se especifique lo contrario, todas las temperaturas se expresan en °C y todas las reacciones se llevan a cabo a rt (temperatura ambiente). Los compuestos se purificaron mediante cromatografía de sílice o HPLC preparativa.

A menos que se indique lo contrario, todas las estructuras indicadas a continuación, en donde no se indica una estereoquímica específica, se refieren a mezclas de estereoisómeros.

Intermediario 1:

Etapa 1: benzofuran-3-ilmetanol

Se enfría una solución de 1-benzofuran-3-carbaldehído (5 g, 34.2 mmol) en metanol (50 mL) con hielo y se adiciona en porciones borohidruro de sodio (1.9 g, 51.3 mmol). La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla de reacción se concentra y el residuo se reparte entre cloruro de amonio saturado y acetato de etilo. La capa orgánica se separa, se seca sobre sulfato de sodio y se concentra (5.0 g, líquido incoloro, 98%, producto en bruto). El producto en bruto se lleva a la siguiente etapa sin purificación.

RMN 1H (400 MHz, CDCb): 67.70-7.68 (m, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.52-7.50 (m, 1H), 7.36-7.26 (m, 2H), 4.86 (s, 2H).

Etapa 2: 3-(bromometil)benzofurano

Una solución fría (0°C) de benzofuran-3-ilmetanol (5.0 g, 33.7 mmol) en éter dietílico (50 mL) se trata con tribromuro de fósforo (1.1 ml, 11.2 mmol) y la mezcla de reacción se agita a 0°C durante 30 min. Luego, la mezcla de reacción se vierte en hielo y se extrae con éter. La capa orgánica se seca sobre sulfato de sodio y se concentra (7.1 g, líquido amarillo, 100%, producto en bruto). El producto en bruto se lleva a la siguiente etapa sin purificación.

RMN 1H (400 MHz, CDCb): 67.74-7.71 (m, 2H), 7.53 (s, 1H), 7.39-7.31 (m, 2H), 4.65 (s, 2H).

Etapa 3: 2-(benzofuran-3-ilmet¡l)-4.4.5.5-tetramet¡l-1.3.2-dioxaborolano

Una solución de 3-(bromometil)benzofurano (7.1 g, 33.8 mmol) en 1,4-dioxano desgasificado (70 mL) se trata con bis(pinacolato)diboro (10.3 g, 40.5 mmol), carbonato de potasio (13.9 g, 101.0 mmol), tetracis(trifenilfosfina)paladio (0) (1.9 g, 1.7 mmol) y la mezcla se calienta a 100°C durante 12 h. El contenido del matraz se enfría a temperatura ambiente y se filtra a través de un lecho de Celite. El filtrado se concentra y el producto en bruto se purifica por cromatografía de columna instantánea sobre gel de sílice, eluyendo con 2-5% de acetato de etilo en éter de petróleo para obtener 2-(benzofuran-3-ilmetil)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (6.1 g, 69%, aceite amarillo).

RMN 1H (400 MHz, CDCla) 67.57-7.52 (m, 2H), 7.46-7.44 (m, 1H), 7.30-7.21 (m, 2H), 2.23 (s, 2H), 1.29 (s, 12H).

Etapa 4: (+)-Pinandiol éster del ácido 2-(benzofuran-3-ilmetil) borónico

Una solución de 2-(benzofuran-3-ilmetil)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (6.1 g, 23.6 mmol) en éter dietílico (60 mL) se trata con (1S,2S,3R,5S)-(+)-pinandiol (6.0 g, 35.4 mmol). La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 12 h, luego la mezcla se lava con agua (dos veces), luego con salmuera y la solución resultante se seca sobre sulfato de sodio anhidro y se concentra. El producto en bruto se purifica mediante cromatografía de columna instantánea sobre gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo al 5% en éter de petróleo para obtener (+)-pinandiol éster del ácido 2-(benzofuran-3-ilmetil)borónico (6.3 g, 82%).

RMN 1H (400 MHz, CDCb): 67.58-7.56 (m, 1H), 7.55-7.53 (m, 1H), 7.46-7.44 (m, 1H), 7.28-7.23 (m, 2H), 4.33 (dd,J= 1.88, 8.76 Hz, 1H), 2.34-2.32 (m, 1H), 2.28 (s, 2H), 2.22-2.21 (m, 1H), 2.08 (t,J= 5.88 Hz, 1H), 1.42 (s, 3H), 1.29 (s, 3H), 1.13 (d,J= 10.92 Hz, 1H), 0.85 (s, 3H). GCMS: m/z: 310.

Etapa 5: (+)-Pinandiol éster del ácido [(1S)-1-cloro-2-(benzofuran-3-¡lmet¡l)borón¡co

A una mezcla enfriada (-100°C) de diclorometano (6.3 ml, 60.9 mmol) y tetrahidrofurano anhidro (36 mL) se adiciona nbutil litio (1.6 M en hexanos, 14.0 ml, (22.3 mmol) durante 20 min. Después de agitar durante 20 minutos a -100°C, se adiciona una solución de (+)-pinandiol éster del ácido 2-(benzofuran-3-ilmetil)borónico (6.3 g, 20.3 mmol) en THF anhidro (22 mL) durante 20 minutos. Luego se adiciona una solución de cloruro de zinc (0.5 M en THF, 36.5 mL, 18.2 mmol) a -100°C durante 30 min. La mezcla se deja alcanzar la temperatura ambiente, se agita durante 18 h y se concentra. Al aceite resultante se adicionan éter dietílico y cloruro de amonio saturado. La capa orgánica se seca sobre sulfato de sodio anhidro y se concentra al vacío (7.3 g, 99%, producto en bruto). El producto en bruto se usa para la siguiente etapa.

RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 67.60-7.57 (m, 2H), 7.49-7.47 (m, 1H), 7.31-7.25 (m, 2H), 4.36-4.34 (m, 1H), 3.31-3.29 (m, 1H), 3.24-3.22 (m, 1H), 2.35-2.31 (m, 1H), 2.14-2.12 (m, 1H), 2.06 (t,J= 5.84 Hz, 1H), 1.90-1.86 (m, 2H), 1.42 (s, 3H), 1.04 (d,J= 11.04 Hz, 1H), 0.85 (s, 3H). GCMS: m/z: 358.2.

Etapa 6: (+)-Pinandiol éster del ácido [(1 R)-1 -[bis (trimetilsilil)amino]-2-(benzofuran-3-ilmetil)borónico

A una solución enfriada (-78°C) de (+)-pinandiol éster del ácido [(1S)-1-cloro-2-(benzofuran-3-ilmetil)borónico (7.3 g, 20.3 mmol) en 40 ml de tetrahidrofurano anhidro se adiciona bis(trimetilsilil)amida de litio (1 M en THF, 25.5 ml, 25.5 mmol). La mezcla se agita durante 18 h a temperatura ambiente. Después de concentrar a sequedad, se adiciona el residuo de hexano resultante y se filtra el sólido precipitado. El filtrado se concentra para dar el producto en bruto requerido (6.7 g, 68%), que se toma como tal para la siguiente etapa sin purificación.

RMN 1H (400 MHz, CDCb): 67.60-7.59 (m, 1H), 7.50-7.45 (m, 2H), 7.28-7.24 (m, 2H), 4.31 (dd,J= 1.56, 8.70 Hz, 1H), 3.18-3.14 (m, 1H), 2.92-2.90 (m, 1H), 2.75-2.72 (m, 1H), 2.34-2.30 (m, 1H), 2.15-2.14 (m, 1H), 2.03 (t,J =5.68 Hz, 1H), 1.88-1.80 (m, 2H), 1.39 (s, 3H), 1.30 (s, 3H), 1.01 (d,J= 10.88 Hz, 1H), 0.84 (s, 3H), 0.09 (s, 18H).

Etapa 7: Trifluoroacetato de (+)-pinandiol éster del ácido [(1R)-1-am¡no-2-(benzofuran-3-¡lmet¡l)borón¡co

Una solución enfriada (0°C) de (+)-pinandiol éster del ácido [(1 R)-1 -[bis(trimetilsilil)amino]-2-(benzofuran-3-ilmetil)borónico (6.7 g, 13.9 mmol) en éter dietílico (30 mL) se trata con ácido trifluoroacético (3.2 ml, 41.7 mmol) gota a gota. A continuación, la mezcla de reacción se agita a rt durante 3 h (se observa precipitación). La mezcla de reacción se enfría a 0°C y se filtra. El sólido filtrado se lava con éter frío y se seca al vacío para proporcionar trifluoroacetato de (+)-pinandiol éster del ácido [(1R)-1-amino-2-(benzofuran-3-ilmetil)borónico (2.3 g, sólido blanco, 36%).

RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 67.66 (s, 1H), 7.61-7.60 (m, 1H), 7.47-7.45 (m, 1H), 7.29-7.20 (m, 2H), 4.30-4.28 (m, 1H), 3.27-3.16 (m, 3H), 2.25-2.13 (m, 3H), 1.94 (t,J= 5.56 Hz, 1H), 1.86-1.81 (m, 2H), 1.25 (s, 6H), 1.01 (d,J= 8.00 Hz, 1H), 0.75 (s, 3H).

Intermediario 2:

Etapa 1: 2-(2.4-dimetil-bencil)-4.4.5.5-tetrametil-[1,3.21dioxaborolano

A una solución de 1-bromometil-2,4-dimetil-benceno (25.00 g; 114.40 mmol; 1.00 eq.) en dioxano desgasificado (250.00 mL), se adicionan bis(pinacolato)diboro (35.21 g; 137.28 mmol; 1.20 eq.), K<2>CO<3>seco (47.91 g; 343.19 mmol; 3.00 eq.) y tetracis(trifenilfosfina)paladio (0) (6623 mg; 5.72 mmol; 0.05 eq.). Después, la mezcla de reacción se calienta a 100°C bajo atmósfera de nitrógeno durante 16 h. La mezcla de reacción se diluye con diclorometano y se filtra a través de Celite. El filtrado se concentra y el residuo se disuelve en acetato de etilo y se lava con salmuera. La capa orgánica se seca sobre Na2SO4 anhidro, se filtra y se concentra. El crudo se purifica por cromatografía en columna usando acetato de etilo al 1% en éter de petróleo para obtener 2-(2,4-dimetil-bencil)-4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolano (11.50 g; 37.84 mmol; 33.1%) como líquido incoloro.

RMN 1H (400 MHz, CDCla) 67.04-7.02 (m, 1H), 6.95-6.93 (m, 1H), 6.92-6.90 (m, 1H), 2.28 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 2.23 (s, 2H), 1.24 (s, 12H).

Etapa 2: (1S,2S,6R,8S)-4-(2,4-Dimetil-bencil)-2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-bora-triciclo[6.1.1.02,6]decano

A una solución enfriada con hielo de 2-(2,4-dimetil-bencil)-4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolano (24.00 g; 79.3 mmol; 1.0 eq.) en éter dietílico (240.00 mL) bajo atmósfera de nitrógeno, se adiciona (1S,2S,3R,5S)-2,6,6-trimetilbiciclo[3.1.1]heptan-2,3-diol (20.68 g; 119.07 mmol; 1.50 eq.) y la mezcla de reacción se agita a rt durante 14 h. El análisis de TLC muestra la finalización de la reacción. La mezcla de reacción se lava con salmuera. La capa orgánica se seca sobre Na2SO4 anhidro y se concentra. El crudo se purifica por cromatografía de columna instantánea usando acetato de etilo al 2% en éter de petróleo para obtener (1S,2S,6R,8S)-4-(2,4-dimetil-bencil)-2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-boratriciclo[6.1.1.02,6]decano (28.00 g; 82.96 mmol; 90.0%) como aceite incoloro.

RMN 1H (400 MHz, CDCI<3>): 57.05-7.03 (m, 1H), 6.95-6.94 (m, 1H), 6.92-6.90 (m, 1H), 4.27-4.25 (m, 1H), 2.33-2.30 (m, 9H), 2.27-2.17 (m, 1H), 2.05 (t, J = 5.76 Hz, 1H), 1.90-1.89 (m, 1H), 1.84-1.80 (m, 1H), 1.38 (s, 3H), 1.28 (s, 3H), 1.11 1.09 (m, 1H), 0.91 (s, 3H).

GCMS: m/z: 298.3.

Etapa 3: (1S.2S.6R.8S)-4-[(S)-1-Cloro-2-(2.4-dimetil-fenil)-etil1-2.9.9-trimetil-3.5-dioxa-4-bora-triciclo[6.1.1.02.61decano

Se toma diclorometano (37.33 mL; 583.45 mmol; 3.00 eq.) en tetrahidrofurano (140.00 mL) en un matraz RB bajo presión positiva de nitrógeno y se enfría a -99°C usando una mezcla de nitrógeno líquido-etanol. A esta solución se adiciona nbutil litio (1.6 M en<t>H<f>) (133.71 mL; 213.93 mmol; 1.10 eq.) gota a gota a través de los lados del matraz RB (a una velocidad media, la adición tomó aproximadamente 35 min.) de modo que la temperatura interna se mantiene entre -92°C y -102°C. Después de la adición, la mezcla de reacción se agita durante 25 minutos. Durante el transcurso de la reacción se forma un precipitado blanco (la temperatura interna se mantiene entre -90°C y -96°C). Luego, una solución de (1S,2S,6R,8S)-4-(2,4-dimetil-bencil)-2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-bora-triciclo[6.1.1.02,6]decano (28.00 g; 93.89 mmol; 0.48 eq.) y (1S,2S,6R,8S)-4-(2,4-dimetil-bencil)-2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-bora-triciclo[6.1.1.02,6]decano (30.00 g; 100.59 mmol; 0.52 eq.) juntos en tetrahidrofurano (300.00 mL) se adiciona gota a gota a través de los lados del matraz RB (aproximadamente 40 min) a temperatura entre -94°C y -100°C. Posteriormente, la mezcla de reacción se agita durante 10 minutos. Luego se adiciona cloruro de zinc (0.5 M en THF) (388.97 mL; 194.48 mmol; 1.00 eq.) gota a gota a través de los lados del matraz RB (a una velocidad media, la adición tomó aproximadamente 35 min.) a una temperatura entre -94°C y -99°C. A continuación, se deja que la mezcla de reacción alcance lentamente 20°C y se agita a 20°C durante 2.5 h. La mezcla de reacción se concentra (temperatura del baño 30°C). El residuo se reparte entre éter dietílico y una solución saturada de NH4Cl. La capa orgánica se seca sobre Na2SÜ4 anhidro y se concentra (temperatura del baño 30°C) para producir (1S,2S,6R,8S)-4-[(S)-1-cloro-2-(2,4-dimetil-fenil)-etil]-2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-bora-triciclo[6.1.1.02,6]decano (75.70 g; 154.83 mmol; 79.6%) como un sólido blanco.

RMN 1H (400 MHz, CDCla): 57.12 (d, J = 7.64 Hz, 1H), 6.98 (s, 1H), 6.96 (d, J = 7.68 Hz, 1H), 4.38-4.36 (m, 1H), 3.67 3.62 (m, 1H), 3.18-3.11 (m, 2H), 2.40-2.36 (m, 2H), 2.32 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 2.23-2.20 (m, 1H), 2.08 (t, J = 5.96 Hz, 1H), 1.93-1.87 (m, 2H), 1.36 (s, 3H), 1.30 (s, 3H), 1.14-1.11 (m, 1H), 0.84 (s, 3H). 7.18-7.08 (m, 5H), 4.37 (dd,J= 1.32, 8.74 Hz, 1H), 3.77-3.75 (m, 1H), 3.67-3.63 (m, 1H), 3.19-3.17 (m, 1H), 3.10-3.08 (m, 1H), 2.36-2.31 (m, 5H), 2.09 (t,J= 5.84 Hz, 1H), 1.93-1.86 (m, 4H), 1.39 (s, 3H), 1.30 (s, 3H), 1.13-1.10 (m, 1H), 0.84 (s, 3H). GCMS: m/z: 346.3.

Etapa 4: (1S.2S.6R.8S)-4-[®-2-(2.4-D¡met¡l-fen¡l)-1-(1.1.1.3.3.3-hexamet¡l-d¡s¡lazano-2-¡l)-et¡n-2.9.9-trimet¡l-3.5-d¡oxa-4-bora-tr¡c¡clo[6.1.1.02.61decano

Una solución de (1S,2S,6R,8S)-4-[(S)-1-cloro-2-(2,4-dimetil-fenil)-etil]-2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-boratriciclo[6.1.1.02,6]decano (75.70 g; 218.35 mmol; 1.00 eq.) en THF (400.00 mL) bajo una presión positiva de atmósfera de nitrógeno se enfría a -78°C. A esta se adiciona gota a gota una solución de (bistrimetilsilil)amida de litio (1.0 M en THF) (262 ml; 262 mmol; 1.20 eq.) durante un período de 30 minutos. Se deja que la mezcla de reacción alcance la temperatura ambiente y se agita a temperatura ambiente durante 18 h. La mezcla de reacción se evapora a una temperatura de 30°C. El residuo se tritura con hexano y el sólido formado se filtra. El filtrado se concentra a una temperatura de 30°C para obtener (1S,2S,6R,8S)-4-[®-2-(2,4-dimetil-fenil)-1-(1,1,1,3,3,3-hexametil-disilazan-2-il)-etil]-2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-bora-triciclo[6.1.1.02,6]decano (80.10 g; 169.84 mmol; 77.8%; aceite café). El producto en bruto se lleva a la siguiente etapa sin purificación.

RMN 1H (400 MHz, CDCla): 5: 7.06 (d, J = 7.64 Hz, 1H), 6.94 (s, 1H), 6.90 (d, J = 7.80 Hz, 1H), 4.29-4.27 (m, 1H), 3.15 3.10 (m, 1H), 2.87-2.83 (m, 1H), 2.58-2.53 (m, 1H), 2.34-2.32 (m, 2H), 2.30 (s, 3H), 2.28 (s, 3H), 2.15-2.13 (m, 1H), 2.03 (t, J = 5.88 Hz, 1H), 1.90-1.88 (m, 1H), 1.81-1.77 (m, 1H), 1.39 (s, 3H), 1.32 (s, 3H), 1.01-0.98 (m, 1H), 0.93 (s, 3H), 0.85 (s, 3H), 0.09 (s, 18H).

Etapa 5: Clorhidrato de ®-2-(2.4-d¡met¡I-fen¡I)-1-((1S.2S.6R.8S)-2.9.9-tr¡met¡I-3.5-d¡oxa-4-bora-tr¡c¡cIo[6.1.1.02.61dec-4-¡I)-etilamina

Una solución agitada de (1 S,2S,6R,8S)-4-[®-2-(2,4-dimetil-fenil)-1 -(1,1,1,3,3,3-hexametil-disilazan-2-il)-etil]-2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-bora-triciclo[6.1.1.02,6]decano (80.10 g; 169.84 mmol; 1.00 eq.) en éter dietílico (400.00 mL) bajo atmósfera de nitrógeno se enfría a -10°C. A ésta, se adiciona gota a gota una solución 2 M de ácido clorhídrico en éter dietílico (212.30 ml; 424.59 mmol; 2.50 eq.). La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla de reacción se evapora a presión reducida para obtener clorhidrato de ®-2-(2,4-dimetil-fenil)-1-((1S,2S,6R,8S)-2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-bora-triciclo[6.1.1.02,6]dec-4-il)-etilamina (63.00 g; 72.61 mmol; 42.8%; sólido higroscópico café).

RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 58.19 (s, 3H), 7.05 (d, J = 7.68 Hz, 1H), 6.95 (s, 1H), 6.90 (d, J = 8.16 Hz, 1H), 4.31 (dd, J = 1.80, 8.76 Hz, 1H), 3.02-3.00 (m, 1H), 2.99-2.92 (m, 1H), 2.87-2.84 (m, 1H), 2.26-2.24 (m, 3H), 2.26 (s, 3H), 2.24 (s, 3H), 2.03-2.00 (m, 1H), 1.91 (t, J = 5.68 Hz, 1H), 1.82-1.80 (m, 1H), 1.71-1.66 (m, 1H), 1.31 (s, 3H), 1.21 (s, 3H), 0.98 0.96 (m, 1H), 0.77 (s, 3H).

Intermediario 3: Clorhidrato de 2-(7-metil-benzofuran-3-il)-1-((1S.2S.6R.8S)-2.9.9-trimetil-3.5-dioxa-4-boratriciclor6.1.1.02.61dec-4-il)-etilamina

Etapa 1: Éster etíl¡co del ác¡do 7-met¡l-benzofuran-3-carboxíl¡co

A una solución de 2-hidroxi-3-metil-benzaldehído (20.00 g; 139.55 mmol; 1.00 eq.) en diclorometano (120 mL) se adiciona complejo de éter dietílico de ácido tetrafluorobórico (1.88 ml; 13.96 mmol; 0.10 eq.). A la mezcla de color rojo oscuro resultante. se adiciona gota a gota lentamente a 25-30°C (temperatura interna). lentamente. a 25-30°C (temperatura interna) durante aproximadamente 50 min. Después de 16 h. se adiciona H<2>SO<4>concentrado. La mezcla de reacción se agita durante 30 min. Después. la mezcla de reacción se neutraliza con NaHCO<3>sólido. se filtra a través de Celite y el filtrado se concentra para obtener un residuo en bruto. El residuo se purifica mediante cromatografía de columna usando acetato de etilo al 2% en éter de petróleo para producir éster etílico del ácido 7-metil-benzofuran-3-carboxílico (19.00 g; 86.83 mmol; 62.2%; aceite amarillo; producto purificado).

HPLC (método A): RT 4.98 min (pureza en HPLC 93%)

RMN 1H. 400 MHz. CDCla: 8.27 (s. 1H). 7.88-7.90 (m. 1H). 7.25-7.29 (m. 1H). 7.17 (d. J = 7.32 Hz. 1H). 4.39-4.45 (m. 2H).

2.55 (s. 3H). 1.44 (t. J = 7.16 Hz. 3H).

Etapa 2: í7-met¡l-benzofuran-3-¡l)-metanol

A una solución de éster etílico del ácido 7-met¡l-benzofuran-3-carboxíl¡co (19.00 g; 86.83 mmol; 1.00 eq.) en diclorometano (190.00 mL) bajo nitrógeno se adiciona hidruro de diisobutil aluminio (1.0 M en tolueno) (191.03 mL; 191.03 mmol; 2.20 eq.) gota a gota a -78°C. Se deja que la mezcla de reacción alcance la temperatura ambiente y se agita durante 1 h. La mezcla de reacción se enfría con un baño de hielo y se apaga con una solución acuosa de HCl 1.5N. La mezcla resultante (que tuvo una masa sólida pegajosa suspendida en solvente) se diluye con acetato de etilo y se filtra a través de Celite. El lecho de Celite se lava a fondo con acetato de etilo y diclorometano. El filtrado se evapora para obtener un residuo en bruto. El sólido que quedó en el lecho de Celite se recoge y se tritura con acetato de etilo y se filtra. El filtrado se mezcla con el residuo en bruto y se evapora. El residuo así obtenido se recoge en acetato de etilo y se lava con una solución acuosa de HCl 1.5 N y salmuera. La capa orgánica se seca sobre Na2SÜ4 anhidro y se concentra. El residuo obtenido se purifica mediante cromatografía de columna instantánea usando acetato de etilo al 40-50% en éter de petróleo como eluyente para obtener (7-metil-benzofuran-3-il)-metanol (8.20 g; 48.40 mmol; 55.7%; aceite amarillo claro).

HPLC (método A): RT 3.33 min. (Pureza en HPLC 95.7%).

RMN 1H, 400 MHz, CDCla: 7.64 (s, 1H), 7.50-7.52 (m, 1H), 7.17-7.21 (m, 1H), 7.14 (d, J = 7.20 Hz, 1H), 4.86-4.86 (m, 2H), 2.54 (s, 3H).

Etapa 3: 3-(bromomet¡l)-7-met¡l-benzofurano

A una solución enfriada con hielo de (7-metil-benzofuran-3-il)-metanol (8.20 g; 48.40 mmol; 1.00 eq.) en éter dietílico (82.00 mL) en atmósfera de nitrógeno se adiciona tribromuro de fósforo (1.53 mL; 16.12 mmol; 0.33 eq.) gota a gota y la mezcla de reacción se agita en condición helada durante 30 minutos. La mezcla de reacción se vierte en hielo y se extrae con éter dietílico. La capa orgánica se seca sobre Na2SÜ4 anhidro y se concentra para producir 3-bromometil-7-metilbenzofurano (10.00 g; 44.43 mmol; 91.8%; aceite incoloro). El producto en bruto se toma para la siguiente etapa sin purificación.

RMN 1H, 400 MHz, CDCla: 7.71 (s, 1H), 7.53-7.55 (m, 1H), 7.21-7.25 (m, 1H), 7.16 (d, J = 7.32 Hz, 1H), 4.65 (s, 2H), 2.48 (s, 3H).

Etapa 4: 7-met¡l-3-(4.4.5.5-tetramet¡l-[1.3.21d¡oxaborolan-2-¡lmet¡l)-benzofurano

A una solución de 3-bromometil-7-metil-benzofurano (10.00 g; 44.43 mmol; 1.00 eq.) en dioxano-1,4 desgasificado (100.00 mL) se adicionó bis(pinacolato)diboro (13.68 g; 53.31 mmol; 1.20 eq.), K2CÜ3 seco (18.61 g; 133.28 mmol; 3.00 eq.) y tetracis^rifenilfosfina^aladio (0) (2.57 g; 2.22 mmol; 0.05 eq.). Luego, la mezcla de reacción se calienta a 100°C bajo atmósfera de nitrógeno durante 16 h. La mezcla de reacción se diluye con diclorometano y se filtra a través de Celite. El filtrado se concentra. El residuo se disuelve en acetato de etilo y se lava con salmuera. La capa orgánica se seca sobre Na2SÜ4 anhidro y se concentra. El crudo se purifica mediante cromatografía de columna usando acetato de etilo al 2% en éter de petróleo para obtener 7-met¡l-3-(4,4,5,5-tetramet¡l-[1,3,2]d¡oxaborolan-2-¡lmet¡l)-benzofurano (5.00 g; 18.37 mmol; 41.4%; líquido incoloro).

RMN 1H, 400 MHz, DMSO-d6: 7.65 (s, 1H), 7.33-7.35 (m, 1H), 7.07-7.13 (m, 2H), 2.43 (s, 3H), 2.13 (s, 2H), 1.16 (s, 12H).

Etapa 5: Tr¡met¡l-4-(7-met¡l-benzofuran-3-¡lmet¡l)-3.5-d¡oxa-4-bora-tr¡c¡cloí6.1.1.02.61decano

A una solución enfriada con hielo de 7-met¡l-3-(4,4,5,5-tetramet¡l-[1,3,2]d¡oxaborolan-2-¡lmet¡l)-benzofurano (5.00 g; 18.37 mmol; 1.00 eq.) en EfeO (50.00 mL) bajo atmósfera de nitrógeno se adiciona 1S,2S,3R,5S-(+)-2,3-pinandiol (4.69 g; 27.56 mmol; 1.50 eq.) y la mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 14 h. El análisis de TLC mostró la finalización de la reacción. La mezcla de reacción se lava con salmuera. La capa orgánica se seca sobre Na2SO4 anhidro y se concentra. El crudo se purifica mediante cromatografía de columna instantánea usando acetato de etilo al 2% en éter de petróleo para obtener (1S,2S,6R,8S)-2,9,9-trimetil-4-(7-metil-benzofuran-3-ilmetil)-3,5-dioxa-4-boratriciclo[6.1.1.02,6]decano (5.00 g; 13.00 mmol; 70.7%; líquido incoloro).

GCMS: m/z: 324.2.

RMN<1>H, 400 MHz, CDCb: 7.53-7.55 (m, 1H), 7.39-7.40 (m, 1H), 7.12-7.27 (m, 1H), 7.06-7.08 (m, 1H), 4.31-4.34 (m, 1H), 2.53 (s, 3H), 2.30-2.37 (m, 1H), 2.26 (s, 2H), 2.18-2.23 (m, 1H), 2.07 (t, J = 5.76 Hz, 1H), 1.84-1.93 (m, 2H), 1.42 (s, 3H), 1.29 (s, 3H), 1.12-1.15 (m, 1H), 0.85 (s, 3H).

Etapa_______<6>:________(1S.2S.6R.8S)-4-[1-cloro-2-(7-met¡l-benzofuran-3-¡l)-et¡l1-2.9.9-tr¡met¡l-3,5-d¡oxa-4-bora-tr¡c¡clo-[6.1.1.02.61decano

Se recoge diclorometano (2.96 ml; 46.26 mmol; 3.00 eq.) en THF (40 mL) en un matraz RB bajo presión positiva de nitrógeno y se enfría a -95°C usando una mezcla de nitrógeno líquido-etanol. A este se adiciona n-butil litio (1.6 M en hexanos) (10.60 ml; 16.96 mmol; 1.10 eq.) gota a gota a través de los lados del matraz RB (a una velocidad media, la adición tomó aproximadamente 30 minutos) de modo que la temperatura interna se mantiene entre -95°C y -100°C. Después de la adición, la mezcla de reacción se agita durante 20 minutos. Durante el transcurso de la reacción se forma un precipitado blanco (la temperatura interna se mantiene entre -95°C y -100°C). Luego, una solución de (1S.2S.6R.8S)-2,9,9-trimetil-4-(7-metil-benzofuran-3-ilmetil)-3,5-dioxa-4-bora-triciclo[6.1.1.02,6]decano (5.00 g; 15.42 mmol; 1.00 eq.) en THF (20 mL) se adiciona gota a gota a través de los lados del matraz RB (aproximadamente 25 min) para que la temperatura interna se mantenga entre -95°C y -100°C. Después de la adición, inmediatamente se adiciona cloruro de zinc (0.5 M en THF) (27.76 mL; 13.88 mmol; 0.90 eq.) gota a gota a través de los lados del matraz RB (a una velocidad media, la adición tomó aproximadamente 45 min.) de modo que la temperatura interna se mantenga entre -95°C y -100°C. A continuación, se deja que la mezcla de reacción alcance lentamente la temperatura ambiente y se agita a temperatura ambiente durante 16 h. La mezcla de reacción se concentra (temperatura del baño 30°C). El residuo se reparte entre éter dietílico y una solución saturada de NH<4>CL La capa orgánica se separa, se seca sobre Na<2>SÜ<4>anhidro y se concentra (temperatura del baño 30°C) para producir (1S,2S,6R,8S)-4-[1-cloro-2-(7-metil-benzofuran-3-il)-etil]-2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-bora-triciclo[6.1.1.02,6]decano (5.90 g; 15.83 mmol; 102.7%; líquido café).

RMN<1>H, 400 MHz, CDCb: 7.57 (s, 1H), 7.42-7.44 (m, 1H), 7.27 (s, 1H), 7.09-7.18 (m, 1H), 4.34-4.36 (m, 1H), 3.74-3.76 (m, 1H), 3.28-3.30 (m, 1H), 3.20-3.22 (m, 1H), 2.52 (s, 3H), 2.32-2.34 (m, 1H), 2.07 (t, J = 5.88 Hz, 1H), 1.85-1.91 (m, 2H), 1.42 (s, 3H), 1.29 (s, 3H), 1.06-1.09 (m, 1H), 0.85 (s, 3H).

Etapa 7: ((1S.2S.6R.8S)-4-[1-(1.1.1.3.3.3-hexamet¡l-d¡s¡lazan-2-¡l)-2-(7-met¡l-benzofuran-3-¡l)-et¡n-2,9.9-tr¡met¡l-3.5-d¡oxa-4-bora-triciclo[6.1.1.02,6]decano

Una solución de (1S,2S,6R,8S)-4-[1-cloro-2-(7-metil-benzofuran-3-il)-etil]-2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-boratriciclo[6.1.1.02,6]decano (5.90 g; 15.83 mmol; 1.00 eq.) en THF (40.00 mL) bajo una presión positiva de atmósfera de nitrógeno se enfría a -78°C. A esto se adiciona gota a gota una solución de (bistrimetilsilil)amida de litio (1.0 M en THF) (17.41 ml; 17.41 mmol; 1.10 eq.) durante un período de 30 minutos. Se deja que la mezcla de reacción alcance la temperatura ambiente y se agita a temperatura ambiente durante 18 h. La mezcla de reacción se evapora a 30°C. El residuo se tritura con n-hexano y el sólido formado se filtra. El filtrado se concentra a 30°C para obtener (1S.2S.6R.8S)-4-[1-(1,1,1,3,3,3-hexametil-disilazan-2-il)-2-(7-metil-benzofuran-3-il)-etil]-2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-boratriciclo[6.1.1.02,6]decano (6.00 g; 12.06 mmol; 76.2%; aceite café oscuro).

RMN<1>H, 400 MHz, CDCla: 7.50 (s, 1H), 7.41-7.43 (m, 1H), 7.12-7.16 (m, 1H), 7.06-7.08 (m, 1H), 4.29-4.32 (m, 1H), 3.17 3.09 (m, 1H), 2.70-2.89 (m, 1H), 2.52-2.70 (m, 1H), 2.52 (s, 3H), 2.28-2.31 (m, 1H), 2.14-2.14 (m, 1H), 2.03 (t, J = 5.68 Hz, 1H), 1.78-1.89 (m, 2H), 1.39 (s, 3H), 1.31 (s, 3H), 1.01-1.04 (m, 1H), 0.90-0.92 (m, 2H), 0.88 (s, 3H), 0.12 (s, 18H).

Etapa<8>: Clorhidrato de 2-(7-met¡l-benzofuran-3-¡l)-1-((1S.2S.6R.8S)-2.9.9-tr¡met¡l-3.5-d¡oxa-4-bora-tr¡c¡clo[6.1.1.02.6]dec-4-¡l)-etilamina

Una solución agitada de (1S,2S,6R,8S)-4-[1-(1,1,1,3,3,3-hexametil-disilazan-2-il)-2-(7-metil-benzofuran-3-il)-etil]-2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-bora-triciclo[6.1.1.02,6]decano (<6 . 0 0>g; 12.06 mmol;<1 .0 0>eq.) en éter dietílico (60.00 mL) bajo atmósfera de nitrógeno se enfría a -10°C. A ésta, se adiciona gota a gota una solución 2 M de ácido clorhídrico en éter dietílico (15.07 ml; 30.14 mmol; 2.50 eq.). La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla de reacción se evapora a 30°C. Al residuo se adiciona éter dietílico (20 mL) y el sólido formado se filtra, se lava con éter dietílico frío y se seca al vacío para obtener clorhidrato de 2-(7-metil-benzofuran-3-il)-1-((1S,2S,6R,8S)-2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-bora-triciclo[6.1.1.02,6]dec-4-il)-etilamina (3.50 g; 8.98 mmol; 74.5%; sólido café anaranjado).

RMN<1>H, 400 MHz, DMSO-d<6>: 8.09 (s, 3H), 7.83 (s, 1H), 7.52-7.53 (m, 1H), 7.12-7.19 (m, 2H), 4.39 (dd, J = 1.84, 8.62 Hz, 1H), 3.07-3.13 (m, 1H), 3.03-3.07 (m, 2H), 2.43 (s, 4H), 2.28-2.30 (m, 1H), 2.07-2.08 (m, 1H), 1.92 (t, J = 5.68 Hz, 1H), 1.82-1.84 (m, 1H), 1.71-1.75 (m, 1H), 1.19-1.25 (m,<8>H), 1.00-1.08 (m, 1H), 0.78 (s, 3H).

Intermediario 4: Clorhidrato de ®-2-(2.3-dihidro-benzofuran-3-il)-1-((1S.2S.6R.8S)-2.9.9-trimetil-3.5-dioxa-4-boratriciclor6.1.1.02.61dec-4-il)-etilamina

Etapa 1: (1S.2S.6R.8S)-4-(2.3-Dihidro-benzofuran-3-ilmetil)-2.9.9-trimetil-3.5-dioxa-4-bora-triciclo[6.1.1.02.61decano

A una solución de (1S.2S.6R.8S)-4-benzofuran-3-ilmetil-2.9.9-trimetil-3.5-dioxa-4-bora-triciclo[6.1.1.02.61decano (5.00 g; 10.72 mmol; 1.00 eq.) en metanol (100.00 mL) en un autoclave diminuta se adiciona paladio sobre carbono (10% en peso) (2.28 g; 2.14 mmol; 0.20 eq.). Los contenidos se hidrogenan a una presión de H<2>de 5 kg/cm2 (490332.5 Pa) durante 3 h. La mezcla de reacción se filtra a través de Celite y el filtrado se evapora. El crudo se purifica mediante cromatografía en columna Biotage-isolera (columna C18; fase móvil: ACN/H<2>O; 50:50 ¡socrática) para obtener (1S.2S.6R.8S)-4-(2.3-dihidrobenzofuran-3-ilmetil)-2.9.9-trimetil-3.5-dioxa-4-bora-triciclo[6.1.1.02.61decano (4.10 g; 13.13 mmol; 122.5%; líquido amarillo pálido).

GCMS: m/z: 312.3.

Etapa_______ 2 ________(1S.2S.6R.8S)-4-[1-Cloro-2-(7-met¡l-benzofuran-3-¡l)-et¡l1-2.9.9-tr¡met¡l-3.5-dioxa-4-bora-tr¡c¡clo-[6.1.1.02.61decano

Se toma diclorometano (2.46 ml; 38.44 mmol; 3.00 eq.) en THF (40.00 mL) en un matraz RB bajo presión positiva de nitrógeno y se enfría a -95°C usando una mezcla de nitrógeno líquido-etanol. A este se adiciona n-butil litio (1.6 M en THF) (8.81 ml; 14.09 mmol; 1.10 eq.) gota a gota a través de los lados del matraz RB (a una velocidad media. la adición tomó aproximadamente 20 min.) de modo que la temperatura interna se mantenga entre -95°C y -100°C. Después de la adición. la mezcla de reacción se agita durante 25 minutos. Durante el transcurso de la reacción se forma un precipitado blanco (la temperatura interna se mantiene entre -95 ° C y -100°C). Luego. una solución de (1S.2S.6R.8S)-4-(2.3-dihidrobenzofuran-3-ilmetil)-2.9.9-trimetil-3.5-dioxa-4-bora-triciclo[6.1.1.02.61decano (4.00 g; 12.81 mmol; 1.00 eq.) en THF (15.00 mL) se adiciona gota a gota a través de los lados del matraz RB (aproximadamente 25 min) para que la temperatura interna se mantenga entre -95°C y -100°C. Después de la adición. inmediatamente se adiciona cloruro de zinc (0.5 M en THF) (25.62 mL; 12.81 mmol; 1.00 eq.) gota a gota a través de los lados del matraz RB (a una velocidad media. la adición tomó aproximadamente 25 min). De modo que la temperatura interna se mantiene entre -95°C y -100°C. A continuación. se deja que la mezcla de reacción alcance lentamente la temperatura ambiente y se agita a temperatura ambiente durante 18 h. La mezcla de reacción se concentra (temperatura del baño 30°C). El residuo se reparte entre éter dietílico y una solución saturada de NH<4>CL La capa orgánica se seca sobre Na<2>SO<4>anhidro y se concentra (temperatura del baño 30°C) para producir (1S.2S.6R.8S)-4-[(S)-1-cloro-2-(2.3-dihidro-benzofuran-3-il)-etil1-2.9.9-trimetil-3.5-dioxa-4-boratriciclo[6.1.1.02.61decano (4.60 g; 12.75 mmol; 99.5%; aceite amarillo).

RMN<1>H. 400 MHz. CDCb: 7.29 (d. J = 6.72 Hz. 1H). 7.21-7.10 (m. 1H). 6.90-6.77 (m. 2H). 4.68-4.65 (m. 1H). 4.32-4.29 (m. 2H). 3.65-3.60 (m. 1H). 2.40-2.08 (m. 4H). 1.94-1.85 (m. 2H). 1.42 (s. 3H). 1.33 (s. 3H). 1.22 (s. 3H). 1.17-1.15 (m.

1H). 0.86 (s. 3H).

Etapa 3: (1S.2S.6R.8S)-4-[®-2-(2.3-d¡h¡dro-benzofuran-3-¡l)-1-(1.1.1.3.3.3-hexamet¡l-d¡s¡lazan-2-¡l)-et¡l1-2.9.9-tr¡met¡l-3.5-d¡oxa-4-bora-tr¡c¡clo[6.1.1.02.61decano

Una soluc¡ón de (1S.2S.6R.8S)-4-[(S)-1-cloro-2-(2.3-d¡h¡dro-benzofuran-3-¡l)-et¡l1-2.9.9-tr¡met¡l-3.5-d¡oxa-4-boratr¡c¡clo[6.1.1.02.6]decano (4.60 g; 12.75 mmol; 1.00 eq.) en THF (45.00 mL) bajo una pres¡ón pos¡t¡va de atmósfera de n¡trógeno se enfría a -78°C. A esta se ad¡c¡ona gota a gota una soluc¡ón de (b¡str¡met¡ls¡l¡l)am¡da de l¡t¡o (1.0 M en THF) (16.58 mL; 16.58 mmol; 1.30 eq.) durante un período de 30 m¡nutos. Se deja que la mezcla de reacc¡ón alcance la temperatura amb¡ente y se ag¡ta a temperatura amb¡ente durante 18 h. La mezcla de reacc¡ón se evapora a 30°C. El res¡duo se tr¡tura con hexano y el sól¡do formado se f¡ltra. El f¡ltrado se deja reposar durante algún t¡empo al vacío y cualqu¡er sól¡do. s¡ se forma. se f¡ltra de nuevo. El f¡ltrado se concentra a 30°C para obtener (1S.2S.6R.8S)-4-[®-2-(2.3-d¡h¡dro-benzofuran-3-¡l)-1-(1.1.1.3.3.3-hexamet¡l-d¡s¡lazan-2-¡l)-et¡l1-2.9.9-tr¡met¡l-3.5-d¡oxa-4-boratr¡c¡clo[6.1.1.02.6]decano (3.77 g; 7.76 mmol; 60.9%; ace¡te amar¡llo).

RMN 1H. 400 MHz. CDCla: 7.22-7.10 (m. 2H). 6.90-6.79 (m. 2H). 4.62-4.59 (m. 1H). 4.33-4.27 (m. 1H).

2.34-2.20 (m. 2H). 2.07-2.05 (m. 1H). 1.94-1.84 (m. 2H). 1.40 (s. 3H). 1.30 (s. 3H). 1.15-1.13 (m. 1H). 0.86 (s.

3H). 0.10 (s. 18H).

Etapa 4: Clorh¡drato de ®-2-(2.3-d¡h¡dro-benzofuran-3-¡l)-1-((1S.2S.6R.8S)-2.9.9-tr¡met¡l-3.5-d¡oxa-4-boratr¡c¡clo[6.1.1.02.61dec-4-¡l)-et¡lam¡na

Una soluc¡ón ag¡tada de (1S.2S.6R.8S)-4-[®-2-(2.3-d¡h¡dro-benzofuran-3-¡l)-1-(1.1.1.3.3.3-hexamet¡l-d¡s¡lazan-2-¡l)-et¡l1-2.9.9-tr¡met¡l-3.5-d¡oxa-4-bora-tr¡c¡clo[6.1.1.02.61decano (3.77 g; 7.76 mmol; 1.00 eq.) en Et<2>Ü (35.00 mL) bajo atmósfera de n¡trógeno se enfría a -10°C. A ésta. se ad¡c¡ona gota a gota una soluc¡ón 2 M de ác¡do clorhídr¡co en éter d¡etíl¡co (9.70 ml; 19.41 mmol; 2.50 eq.). La mezcla de reacc¡ón se ag¡ta a temperatura amb¡ente durante 2 h. La mezcla de reacc¡ón se evapora a sequedad a pres¡ón reduc¡da para obtener un sól¡do. El sól¡do formado se tr¡tura con éter d¡etíl¡co. se f¡ltra. se lava con éter d¡etíl¡co y se seca al vacío para obtener Clorh¡drato de ®-2-(2.3-d¡h¡dro-benzofuran-3-¡l)-1-((1S.2S.6R.8S)-2.9.9-tr¡met¡l-3.5-d¡oxa-4-bora-tr¡c¡clo[6.1.1.02.61dec-4-¡l)-et¡lam¡na (2.30 g; 5.25 mmol; 67.7%; sól¡do café pálido).

El análisis mostró la presenc¡a de ¡sómeros (~ 65.50% 20.75%) en la pos¡c¡ón ¡nd¡cada (*).

LSMS: 4.73 m¡n.. 86.25% (máx.). 80.47% (220 nm). 342.20 (M+1).

RMN 1H. 400 MHz. DMSO-d6: 8.11 (s. 3H). 7.23-7.19 (m. 1H). 7.13-7.10 (m. 1H). 6.85 (t. J = 7.40 Hz. 1H). 6.77 (d. J = 8.04 Hz. 1H). 4.61-4.57 (m. 1H). 4.48-4.45 (m. 1H). 4.25-4.22 (m. 1H). 3.68-3.62 (m. 1H). 2.90-2.85 (m. 1H). 2.34-2.32 (m.

1H). 2.19-2.17 (m. 1H). 2.02-1.99 (m. 2H). 1.89-1.77 (m. 3H). 1.39 (s. 3H). 1.25 (s. 3H). 1.17-1.14 (m. 1H). 0.82 (s. 3H).

Med¡ante secuenc¡as s¡m¡lares descr¡tas para los ¡ntermed¡ar¡os 1 a 4 se pueden preparar los s¡gu¡entes compuestos:

en donde el grupo Y representa uno de los siguientes grupos:

Etapa 1: Éster metílico del ácido (3-hidroxi-propilsulfanil)-acético

Se adiciona gota a gota trietilamina (4.77 mL; 34.38 mmol) a una solución de bromoacetato de metilo (2.90 ml; 31.25 mmol) y 3-mercapto-propan-1-ol (2.80 ml; 31.25 mmol) en 10.5 ml de metanol seco durante 30 min a temperatura ambiente con agitación. La mezcla de reacción se agita durante una hora más. Después de eliminar el solvente, el residuo se disuelve en acetato de etilo y el bromuro de trietilamonio insoluble se elimina por filtración. El filtrado de acetato de etilo se concentra y se purifica mediante cromatografía instantánea (gel de sílice; gradiente de n-heptano/acetato de etilo; acetato de etilo al 0-50%) para producir 4.78 g (93%) del compuesto del título como un aceite incoloro.

LCMS (Agilent 70108359 - Chromolith Speed Rod RP18e 50-4.6 mm; polar.m; 2.4 mL/min; 220 nm; amortiguador A: 0.05% HCOOH/H<2>O, amortiguador B: 0.04% HCOOH/ACN; 0.0-2.8 min 4%-Amortiguador B 100%; 2.8-3.3 min amortiguador B 100%; 3.3-3.4 min amortiguador B 100%-4%): (M+H) 165.0; Rt 1.18 min.

Etapa 2: 2-(3-hidrox¡prop¡lsulfan¡l)acetato de litio

En un matraz de fondo redondo de 250 mL, se disuelve éster metílico del ácido (3-hidroxipropilsulfanil)-acético (4.78 g; 29.11 mmol) en 24 ml de THF y 24 ml de agua desionizada. Usando un baño de agua helada, la emulsión se enfría a 0°C y se adiciona LiOH (697 mg). Después de 1.5 h, se evapora el THF y el residuo se liofiliza para dar 4.46 g del compuesto del título en forma de un sólido blanco que se usa para la siguiente etapa sin purificación adicional.

Etapa 3: N-[®-2-Benzofuran-3-il-1-((1S,2S,6R,8S)-2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-bora-triciclo[6.1.1.02,6]dec-4-il)-etil]-2-(3-hidroxi-propilsulfanil)-acetamida

A una solución de clorhidrato de ®-2-benzofuran-3-il-1-((1S,2S,6R,8S)-2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-boratriciclo[6.1.1.02,6]dec-4-il)-etilamina (0.300 g; 0.799 mmol; mezcla que contiene ~15% de clorhidrato de (S)-2-benzofuran-3-il-1-((1S,2S,6R,8S)-2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-bora-triciclo[6.1.1.02,6]dec-4-il)-etilamina) en 10 ml de N,N-dimetiiformamida, 2-(3-hidroxipropilsulfanil)acetato de litio (0.129 g; 0.799 mmol) se adiciona a -10°C bajo atmósfera de argón. Luego se adiciona N-etildiisopropilamina (0.407 ml; 2.396 mmol) y tetrafluoroborato de [(benzotriazol-1-iloxi)-dimetilamino-metilen]-dimetilamonio (TBTU) (0.308 g; 0.958 mmol) y la solución amarilla se agita a -10°C durante la noche. La solución de DMF se diluye con EE y se lava con una solución acuosa de NaHCO3, agua y salmuera. La capa orgánica se seca, se concentra y se absorbe sobre sílice para purificarla por cromatografía instantánea (gel de sílice; gradiente de n-heptano/EE; 0-90% de EE). La mezcla obtenida de diastereómeros se separa usando HPLC preparativa quiral (Chiral Pak AD-H; n-heptano/2-propanol 90:10; 220 nm) para producir 90 mg del compuesto del título como un sólido amorfo incoloro.

LCMS (Agilent 70108359 - Chromolith Speed Rod RP18e 50-4.6 mm; polar.m; 2.4 mL/min; 220 nm; amortiguador A: 0.05% HCOOH/H<2>O, amortiguador B: 0.04% HCOOH/ACN; 0.0-2.8 min 4% -100% amortiguador B; 2.8-3.3 min 100% amortiguador B; 3.3-3.4 min 100%-4% amortiguador B): (M+H) 472.0; Rt 2.45 min.

Etapa 4: Ácido [(1R-2-(benzofuran-3-¡l)-1-[[2-(3-h¡drox¡prop¡lsulfan¡l)acet¡l1am¡no1et¡l1borón¡co

A un sistema de dos fases de N-[®-2-benzofuran-3-il-1-((1S,2S,6R,8S)-2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-boratriciclo[6.1.1.02,6]dec-4-il)-etil]-2-(3-hidroxi-propilsulfanil)-acetamida (0.090 g; 0.191 mmol) en 7 ml de n-pentano y 3.5 mL de metanol de ácido isobutilborónico (0.078 g; 0.764 mmol) y 0.9 mL de ácido clorhídrico, 1 mol/L (4.5 eq.) se adicionaron a 0°C. La mezcla incolora se agita a 0°C durante la noche. La mezcla de reacción se lava con pentano (4x). La capa acuosa metanólica se evapora (temperatura del baño 30°C), el residuo se basifica con NaOH 1 N y se extrae con DCM (3x). La fase acuosa se acidifica con HCl 1 N y se extrae de nuevo con DCM (5x). La capa acuosa se concentra y el residuo se purifica mediante cromatografía RP (gel de sílice RP C18; gradiente agua/ACN; ACN 0-50%; 220 nm). Las fracciones que contenían el producto se redujeron a sequedad y se liofilizaron para dar 29 mg del compuesto del título como un polvo blanquecino (rendimiento de 45%).

RMN 1H (500 MHz, DMSO-d<6>/D<2>O) d 7.61 (s, 1H), 7.61 - 7.58 (m, 1H), 7.47 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.29 - 7.25 (m, 1H), 7.23 - 7.19 (m, 1H), 3.35 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 3.27 (dd, J = 8.4, 5.6 Hz, 1H), 3.10 - 3.02 (m, 2H), 2.92 - 2.86 (m, 1H), 2.78 (dd, J = 15.0, 8.4 Hz, 1H), 2.39 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 1.55 (p, J = 6.5 Hz, 2H).

Waters Xbridge C83.5 pm 4.6 x 50 mm (A19/533 - La Chrom Elite; 70173815); 8.1 min; 2 mL/min; 215 nm; amortiguador A: TFA al 0.05%/H2O; amortiguador B: T<f>A al 0.04%/ACN; 0.0-0.2 min amortiguador B al 5%; 0.2-8.1 min amortiguador B al 5%-100%; 8.1-10.0 min amortiguador B al 100%-5%: (porcentaje de área) 98.8%; Rt 3.65 min.

HPLC MS (Agilent 70108359 - Chromolith Speed Rod RP18e 50-4.6 mm; polar.m; 2.4 mL/min; 220 nm; amortiguador A: 0.05% HCOOH/H<2>O, amortiguador B: 0.04% HCOOH/ACN; 0.0-2.8 min 4%-100% amortiguador B; 2.8-3.3 min 100% amortiguador B; 3.3-3.4 min 100%-4% amortiguador B): 381.2 [M+H-H<2>O]; Rt 1.60 min.

En la Tabla 1 a continuación se describen otros compuestos ejemplares. Estos compuestos se pueden sintetizar a partir de ácidos disponibles comercialmente (o ácidos sintetizados por saponificación de ésteres disponibles comercialmente) o ácidos descritos en la literatura de acuerdo con el ejemplo 1, etapas 3 y 4. En algunos casos, estos ejemplos contienen mezclas de estereoisómeros que no se han separado:

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Tabla 2: Datos analíticos

Actividad biológica

Determinación de la actividad de LMP7:

La medición de la inhibición de LMP7 se realiza en formato de 384 pozos basándose en la prueba de intensidad de fluorescencia.

El inmunoproteasoma humano purificado (0.25 nM) y los compuestos diluidos en serie en DMSO (intervalo de concentraciones de 30 pM a 15 pM) o los controles se incuban durante 20 minutos o 120 minutos (incubación prolongada) a 25°C en amortiguador de prueba que contiene Tris 50 mM, pH 7.4, SDS al 0.03%, EDTA 1 mM y DM<s>O al 1%. La reacción se inicia mediante la adición del sustrato peptídico fluorogénico, Suc-LLVY-AMC (Bachem I-1395), a una concentración de 40 pM. Después de 60 minutos de incubación a 37°C, la intensidad de la fluorescencia se mide a Aex = 350 nm y Aem = 450 nm con un lector de fluorescencia (lector Perkin Elmer Envision o equivalente).

La actividad LMP7 de los compuestos se resume en la Tabla 3. A menos que se indique lo contrario, los resultados se obtienen después de la incubación durante 20 minutos.

Determinación de la actividad Beta5:

La medición de la inhibición de Beta5 se realiza en formato de 384 pozos basándose en la prueba de intensidad de fluorescencia.

El proteasoma constitutivo humano purificado (1.25 nM) y los compuestos diluidos en serie en DMSO (intervalo de concentraciones de 30 pM a 15 pM) o los controles se incuban durante 20 minutos o 120 minutos (incubación prolongada) a 25°C en amortiguador de prueba que contiene Tris 50 mM, pH 7.4, SDS al 0.03%, EDTA 1 mM y DM<s>O al 1%. La reacción se inicia mediante la adición del sustrato peptídico fluorogénico, Suc-LLVY-AMC (Bachem I-1395), a una concentración de 40 pM. Después de 60 minutos de incubación a 37°C, la intensidad de la fluorescencia se mide a Aex = 350 nm y Aem = 450 nm con un lector de fluorescencia (lector Perkin Elmer Envision o equivalente).

La Tabla 3 muestra la actividad Beta5 de los compuestos de acuerdo con la invención y su selectividad a LMP7 contra Beta5. A menos que se indique lo contrario, los resultados se obtienen después de una incubación de 20 minutos. Tabla 3:

*: 5 |<j>M < IC<50>< 3.0*10-5M, **: 0.5<j>M < IC<50>< 5 pM, ***: 0.05 pM < IC<50>< 0.5 pM, ****: IC<50>< 0.05 pM, : Selectividad < 100, +: 100 < Selectividad < 300, ++: 300 < Selectividad < 500, +++: Selectividad > 500; de acuerdo con el método descrito anteriormente, “ incubación larga” significa que la muestra se incuba durante 120 minutos.

Los siguientes ejemplos se refieren a medicamentos:

Ejemplo A:Ampolletas de inyección

Una solución de 100 g de un principio activo de fórmula (I) y 5 g de fosfato ácido disódico en 3 L de agua bidestilada se ajusta a pH 6.5 con ácido clorhídrico 2 N, se filtra de forma estéril, se transfiere a ampolletas inyectables, se liofiliza bajo condiciones estériles y se sella en condiciones estériles. Cada ampolleta de inyección contiene 5 mg de ingrediente activo.

Ejemplo B:Supositorios

Se funde una mezcla de 20 g de un principio activo de fórmula (I) con 100 g de lecitina de soja y 1,400 g de manteca de cacao, se vierte en moldes y se deja enfriar. Cada supositorio contiene 20 mg de ingrediente activo.

Ejemplo C:Solución

Se prepara una solución a partir de 1 g de un principio activo de la fórmula I, 9.38 g de NaH2PO42H2O, 28.48 g de Na2HPO4-12H2O y 0.1 g de cloruro de benzalconio en 940 mL de agua bidestilada. El pH se ajusta a 6.8 y la solución se completa hasta 1 L y se esteriliza por irradiación. Esta solución se puede usar en forma de gotas para los ojos.

Ejemplo D:Ungüento

Se mezclan 500 mg de un ingrediente activo de la fórmula (I) con 99.5 g de Vaseline en condiciones asépticas.

Ejemplo E:Comprimidos

Una mezcla de 1 kg de principio activo de la fórmula I, 4 kg de lactosa, 1.2 kg de almidón de papa, 0.2 kg de talco y 0.1 kg de estearato de magnesio se prensa de manera convencional para dar comprimidos, de tal manera que cada comprimido contiene 10 mg de ingrediente activo.

Ejemplo F: Grageas

Los comprimidos se prensan de forma análoga al Ejemplo E y posteriormente se recubren de manera convencional con un recubrimiento de sacarosa, almidón de papa, talco, tragacanto y colorante.

Ejemplo G: Cápsulas

Se introducen 2 kg de ingrediente activo de la fórmula (I) en cápsulas de gelatina dura de forma convencional, de tal manera que cada cápsula contiene 20 mg de ingrediente activo.

Ejemplo H:Ampollas

Una solución de 1 kg de principio activo de la fórmula (I) en 60 L de agua bidestilada se filtra de forma estéril, se transfiere a ampollas, se liofiliza en condiciones estériles y se sella en condiciones estériles. Cada ampolla contiene 10 mg de ingrediente activo.

Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims

REIVINDICACIONES 1. Compuesto de la fórmula (I):
LY representa (CH<2>)r, en donde 1 a 5 átomos de H pueden estar reemplazados por Hal, R3b, OH y/o OR3b, y/o en donde 1 o 2 grupos CH<2>no adyacentes pueden estar reemplazados por O, S, SO y/o SO<2>; Y representa OR3c o Cyc1; X representa X0, X1 o X2; X0 representa (CH<2>)i-O-A, en donde 1 o 2 átomos de H en (CH<2>) pueden estar reemplazados por Hal, R3a y/o OR3a; o (CH<2>)<i>-OH, en donde 1 o 2 átomos de H en (CH<2>) pueden estar reemplazados por Hal, R3a y/o OR3a; XI representa (CH<2>)m-S-A, en donde 1 o 2 átomos de H en (CH<2>)m pueden estar reemplazados por Hal, R3a, OR3a, Ar y/o Het; o (CH<2>)m-SH, en donde 1 o 2 átomos de H en (CH<2>)m pueden estar reemplazados por Hal, R3a, OR3a, Ar y/o Het; X2 representa un carbo- o heterociclo saturado de fórmula x2a), x2b), x2c) o x2d) cada uno insustituido o mono-, di- o trisustituido con Hal, CN, R3a, OR3a, COR3a, NHCOAlk y/o NR3aCOAlk, en donde 1 grupo CH<2>del carbo- o heterociclo saturado, que no está directamente unido a T1, T2 o T3, puede estar reemplazado por C=O, O, S, SO, NCOAlk o SO;
R1, R2 indican cada uno, independientemente entre sí, H o alquilo C<1>-C<6>, o R1 y R2 forman juntos un residuo de acuerdo con la fórmula (CE)
R3a, R3b, R3c indican cada uno, independientemente entre sí, alquilo C<1>-C<6>lineal o ramificado, en donde 1 a 5 átomos de H pueden estar reemplazados por Hal, OH y/o OAlk; A representa alquilo C<1>-C<6>o cicloalquilo C<3>-C<6>lineal o ramificado, cada uno insustituido o mono-, di-, tri- o tetrasustituido por Hal, CN, R3a, SR3a, SH, OR3a, OH, Ar, Het y/o (CH<2>)q-R6; Alk indica alquilo C<1>-C<6>lineal o ramificado; Cyc1 representa fenilo sustituido en 2,4, 3,4 o 2,3,4, en el que los sustituyentes se seleccionan de un grupo que consiste de Hal, CN, R3a, OR3a, CONHR3a, CONR3bR3a, CONH<2>, NR3aCOR3b, SO<2>R3a, SOR3a, NHR3a, N(R3a)<2>, (CH<2>)q-SR3a, (CH2)q-N(R3a)<2>y/o (CH<2>)q-R6; o un residuo bicíclico de la fórmula (ya), (yb), (yc), (yd), (ye), (yf), (yg), (yh), (yi), (yj), (yk), (yl), (ym), (yn), (yo) o (yp), cada uno, independientemente entre sí, insustituido, mono-, di- o trisustituido por Hal, CN, R3a, OR3a, CONHR3a, CONR3bR3a, CONH<2>, NR3aCOR3b, SO2R3a, SOR3a, NHR3a, N(R3a)2, (CH<2>)q-SR3a, (CH2)q-N(R3a)2 y/o (CH2)q-R6;
Ea representa O, S, N (Alk) o CH = CH; Eb representa O, S, N(Alk), CH<2>, CH<2>-CH<2>, O-CH<2>, S-CH<2>o N(Alk)CH<2>; Cyc2, Cyc3 representan cada uno, independientemente entre sí, un hidrocarburo o heterociclo saturado, insaturado o aromático de 5 o 6 miembros, cada uno independientemente entre sí insustituido o mono-, di-, trisustituido por Hal, CN, R3a, OR3a, COR3a, NHCOR3a y/o NR3aCOR3b; Ar representa fenilo, que es insustituido o mono- o disustituido por Hal, CN, R3a, OR3a, CONHR3a, NR3aCOR3b, SO<2>R3a, SOR3a, NH<2>, NHR3a, N(R3a)<2>y/o (CH<2>)q-R6; Het representa un heterociclo saturado, insaturado o aromático de 5 o 6 miembros que tiene de 1 a 4 átomos de N, O y/o S, que es insustituido o mono- o disustituido por Hal, CN, R<3a>, OR<3a>, CONHR<3a>, NR<3a>COR<3b>, SO<2>R<3a>, SOR<3a>, NH<2>, NHR<3a>, N(R<3a>)<2>y/o (CH<2>)<q>-R<6>; T1, T2, T3 representan cada uno, independientemente entre sí, S, O; R6 representa OH u OR3a; m, l representan 1, 2 o 3; k, n, o, p representan cada uno, independientemente uno de otro, 0, 1 o 2; q representa 1, 2, 3, 4, 5 o 6; r representa 0, 1, 2, 3 o 4; Hal representa F, Cl, Br o I; y solvatos, tautómeros, oligómeros, aductos y estereoisómeros de los mismos, así como las sales fisiológicamente aceptables de cada uno de los anteriores, incluyendo mezclas de los mismos en todas las proporciones. 2. Compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque: LY es CH<2>o (CH<2>)<2>, en donde 1 o 2 átomos de H pueden estar reemplazados por F, Cl o CH<3>; Y representa Cyc1; R1, R2 representan H o alquilo C<1>-C<4>, o R1 y R2 forman juntos un residuo de acuerdo con la fórmula (CE)
r, m, l representan cada uno, independientemente entre sí, 1 o 2; A representa alquilo C<1>-C<3>lineal o ramificado, que está insustituido o mono-, di- o trisustituido con F, Cl, CN, CH<3>, C<2>H<5>, SCH<3>, SC<2>H<5>, SH, OCH<3>, OC<2>H<5>y/o OH; y solvatos, tautómeros, oligómeros, aductos y estereoisómeros de los mismos, así como las sales fisiológicamente aceptables de cada uno de los anteriores, incluyendo mezclas de los mismos en todas las proporciones. 3. Compuesto de conformidad con la reivindicación 1 o 2, caracterizado porque: LY es CH<2>o (CH<2>)<2>, en donde 1 o 2 átomos de H pueden estar reemplazados por F, Cl o CH<3>; X0 representa (CH<2>)i-O-A, en donde 1 o 2 átomos de H en (CH<2>)i pueden estar reemplazados por F, Cl, CH<3>, C<2>H<5>, CF<3>, OCH3 y/o OC<2>H<5>; o (CH<2>)i-OH, en donde 1 o 2 átomos de H en (CH<2>)i pueden estar reemplazados por F, Cl, CH<3>, C<2>H<5>, CF<3>, OCH<3>y/o OC<2>H<5>; X1 representa (CH<2>)m-S-A, en donde 1 o 2 átomos de H en (CH<2>)m pueden estar reemplazados por F, Cl, CH<3>, C<2>H<5>, CF<3>, OCH<3>, OC<2>H<5>, Ar y/o Het; o (CH<2>)m-SH, en donde 1 o 2 átomos de H en (CH<2>)m pueden estar reemplazados por F, Cl, CH<3>, C<2>H<5>, CF<3>, OCH<3>, OC<2>H<5>, Ar y/o Het; X2 representa un carbo- o heterociclo saturado de la fórmula x2a), x2b), x2c) o x2d) cada uno insustituido o mono-, di- o trisustituido con F, Cl, CH<3>, C<2>H<5>, CF<3>, OCH<3>, OC<2>H<5>, OCF<3>, N(CH3)2, CH2N(CH3)2, N(C2H5)2, COCH<3>, COC<2>H<5>, NHCOCH<3>y/o NHCOC<2>H<5>; A representa CH<3>, C<2>H<5>, (CH<2>)<2>OH, (CH2)3OH; Ar representa fenilo, que es insustituido o mono- o disustituido por F, Cl, CH<3>, C<2>H<5>, CF<3>, OCH<3>, OC<2>H<5>, COCF<3>, SCH<3>, SC<2>H<5>, CH<2>OCH<3>, N(CH3)2, CH2N(CH3)2 o N(C2H5)2; Het representa un heterociclo saturado, insaturado o aromático de 5 o 6 miembros que tiene de 1 a 4 átomos de N, O y/o S, que es insustituido o mono- o disustituido por F, Cl, CH<3>, C<2>H<5>, CF<3>, OCH<3>, OC<2>H<5>, COCF<3>, SCH<3>, SC<2>H<5>, CH<2>OCH<3>, N(CH3)2, CH2N(CH3)2 y/o N(C2H5)2; T1, T2, T3 indican cada uno, independientemente entre sí, S u O. y solvatos, tautómeros, oligómeros, aductos y estereoisómeros de los mismos, así como las sales fisiológicamente aceptables de cada uno de los anteriores, incluyendo mezclas de los mismos en todas las proporciones. 4. Compuesto de conformidad con la reivindicación 1, 2 o 3, caracterizado porque: X1 representa (CH<2>)m-S-A, en donde 1 o 2 átomos de H en (CH<2>)m pueden estar reemplazados por F, Cl, CH<3>, C<2>H<5>, CF<3>, OCH3 y/o OC<2>H<5>; o (CH<2>)m-SH, en donde 1 o 2 átomos de H en (CH<2>)m pueden estar reemplazados por F, Cl, CH<3>, C<2>H<5>, CF<3>, OCH<3>y/o OC2H5. y solvatos, tautómeros, oligómeros, aductos y estereoisómeros de los mismos, así como las sales fisiológicamente aceptables de cada uno de los anteriores, incluyendo mezclas de los mismos en todas las proporciones. 5. Compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque X se selecciona de los siguientes:
y solvatos, tautómeros, oligómeros, aductos y estereoisómeros de los mismos, así como las sales fisiológicamente aceptables de cada uno de los anteriores, incluyendo mezclas de los mismos en todas las proporciones. 6. Compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque: Cyc1 representa fenilo 2,4-, 3,4- o 2,3,4-sustituido, en el que los sustituyentes se seleccionan de un grupo que consiste de Hal, CN, R3a, OR3a, CONHR3a, CONR3bR3a, CONH<2>, NR3aCOR3b, SO<2>R3a, SOR3a, NHR3a, N(R3a)<2>, (CH<2>)q-SR3a, (CH<2>)q-N(R3a)<2>y/o (CH<2>)q-R6; o 1- o 2-naftilo, 2- o 3-tienilo, 3-benzofurilo o 2,3-dihidrobenzofuran-3-ilo, cada uno independientemente del otro insustituido o mono-, di- o trisustituido por Hal, CN, R3a, OR3a, CONHR3a, CONR3bR3a, CONH<2>, NR3aCOR3b, SO<2>R3a, SOR3a, NHR3a, N(R3a)<2>, (CH<2>)q-SR3a, (CH<2>)q-N(R3a)<2>y/o (CH<2>)q-R6; q representa 1 o 2; R3a, R3b representan cada uno, independientemente entre sí, alquilo C<1>-C<3>lineal o ramificado, en donde 1 a 5 átomos de H pueden estar reemplazados por F, Cl, OH, OCH<3>y/o OC<2>H<5>; y solvatos, tautómeros, oligómeros, aductos y estereoisómeros de los mismos, así como las sales fisiológicamente aceptables de cada uno de los anteriores, incluyendo mezclas de los mismos en todas las proporciones. 7. Compuesto de conformidad con la reivindicación 6, caracterizado porque: Cyc1 representa fenilo 2,4-, 3,4- o 2,3,4-sustituido o 1- o 2-naftilo insustituido o mono- o disustituido, en donde los sustituyentes son cada uno, independientemente entre sí, seleccionados de un grupo que consiste de Hal, CN, R3a, OR3a, CONHR3a, CONR3bR3a, CONH<2>, NR3aCOR3b, SO<2>R3a, SOR3a, NHR3a, N(R3a)<2>, (CH<2>)q-SR3a, (CH<2>)q-N(R3a)<2>y/o (CH<2>)q-R6; o Cyc1 es un residuo de acuerdo con la fórmula (Fa7) o (Fb7):
en donde, Ga representa, H, F, Cl, Br, CN, R3a, OR3a, CONHR3a, CONR3bR3a, CONH<2>, NR3aCOR3b, SO<2>R3a, SOR3a, NHR3a, N(R3a)<2>, (CH<2>)q-SR3a, (CH2)q-N(R3a)2 y/o (CH2)q-R6; Gb representa H, F, Cl, Br, CN, R3a, OR3a, CONHR3a, CONR3bR3a, CONH<2>, NR3aCOR3b, SO<2>R3a, SOR3a, NHR3a, N(R3a)<2>, (CH<2>)q-SR3a, (CH2)q-N(R3a)2 y/o (CH2)q-R6; Ka, Kb representan cada uno, independientemente entre sí, H, F, Cl, Br, CN, R3a, OR3a, CONHR3a, CONR3bR3a, CONH<2>, NR3aCOR3b, SO<2>R3a, SOR3a, NHR3a, N(R3a)<2>, (CH<2>)q-SR3a, (CH<2>)q-N(R3a)<2>y/o (CH<2>)q-R6; R3a, R3b representan cada uno, independientemente entre sí, alquilo C<1>-C<3>lineal o ramificado, en donde de 1 a 5 átomos de H pueden estar reemplazados por F, Cl, OH, OCH<3>y/o OCH<2>CH<3>; q representa 1 o 2. y solvatos, tautómeros, oligómeros, aductos y estereoisómeros de los mismos, así como las sales fisiológicamente aceptables de cada uno de los anteriores, incluyendo mezclas de los mismos en todas las proporciones. 8. Compuesto de conformidad con la reivindicación 7, caracterizado porque: Cyc1 representa fenilo 2,4-, 3,4- o 2,3,4-sustituido o 1- o 2-naftilo insustituido o mono- o disustituido, en donde los sustituyentes son cada uno, independientemente entre sí, seleccionados de un grupo que consiste de Hal, CN, R3a, OR3a, CONHR3a, CONR3bR3a, CONH<2>, NR3aCOR3b, SO<2>R3a, SOR3a, NHR3a, N(R3a)<2>, (CH<2>)q-SR3a, (CH<2>)q-N(R3a)<2>y/o (CH<2>)q-R6; o Cyc1 es un residuo de acuerdo con la fórmula (Fa7) o (S)-(Fb7)
Ga representa, H, F, Cl, Br, CN, R3a, OR3a, CONHR3a, CONR3bR3a, CONH<2>, NR3aCOR3b, SO<2>R3a, SOR3a, NHR3a, N(R3a)<2>, (CH<2>)q-SR3a, (CH2)q-N(R3a)2 y/o (CH2)q-R6; Gb representa H, F, Cl, Br, CN, R3a, OR3a, CONHR3a, CONR3bR3a, CONH<2>, NR3aCOR3b, SO<2>R3a, SOR3a, NHR3a, N(R3a)<2>, (CH<2>)q-SR3a, (CH2)q-N(R3a)2 y/o (CH2)q-R6; Ka, Kb representan cada uno, independientemente entre sí, H, F, Cl, Br, CN, R3a, OR3a, CONHR3a, CONR3bR3a, CONH<2>, NR3aCOR3b, SO<2>R3a, SOR3a, NHR3a, N(R3a)<2>, (CH<2>)q-SR3a, (CH<2>)q-N(R3a)<2>y/o (CH<2>)q-R6; R3a, R3b y R3c representan cada uno, independientemente entre sí, alquilo C<1>-C<3>lineal o ramificado, en donde de 1 a 5 átomos de H pueden estar reemplazados por F, Cl, OH y/o OCH<3>, OC<2>H<5>; q representa 1 o 2; y solvatos, tautómeros, oligómeros, aductos y estereoisómeros de los mismos, así como las sales fisiológicamente aceptables de cada uno de los anteriores, incluyendo mezclas de los mismos en todas las proporciones. 9. Compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 7 u 8, caracterizado porque: si Cyc1 representa fenilo 2,4-, 3,4- o 2,3,4-sustituido o 1- o 2-naftilo insustituido o mono- o disustituido, entonces los sustituyentes opcionales son cada uno, independientemente entre sí, seleccionados de un grupo que consiste de F, Cl, CH<3>, C<2>H<5>, CF<3>, OCH<3>, OC<2>H<5>, COCF<3>, SCH<3>, SC<2>H<5>, CH<2>OCH<3>, N(CH3)2, CH2N(CH3)2 o N(C2H5)2; Ga representa H, F, Cl, CH<3>, C<2>H<5>, CF<3>, OCH<3>, OC<2>H<5>, COCF<3>, SCH<3>, SC<2>H<5>, CH<2>OCH<3>, N(CH3)2, CH2N(CH3)2 o N(C2H5)2; Gb representa H, F, Cl, CH<3>, C<2>H<5>, CF<3>, OCH<3>, OC<2>H<5>, COCF<3>, SCH<3>, SC<2>H<5>, CH<2>OCH<3>, N(CH3)2, CH2N(CH3)2 o N(C2H5)2; y Ka, Kb representan cada uno, independientemente entre sí, H, F, Cl, CH<3>, C<2>H<5>, CF<3>, OCH<3>, OC<2>H<5>, COCF<3>, SCH<3>, SC<2>H<5>, CH<2>OCH<3>, N(CH3)2, CH2N(CH3)2 o N(C2H5)2; y solvatos, tautómeros, oligómeros, aductos y estereoisómeros de los mismos, así como las sales fisiológicamente aceptables de cada uno de los anteriores, incluyendo mezclas de los mismos en todas las proporciones. 10. Compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque: LY representa CH<2>o CH<2>-CH<2>, en donde 1 a 4 átomos de H pueden estar reemplazados por F o Cl y/o 1 o 2 átomos de H pueden estar reemplazados por OH, metilo, etilo, isopropilo, CF<3>, CF<2>CF<3>, OCH<3>, OCH<2>CH<3>, OCH<2>CH<2>OH y/o OCH2CH2OCH3; Y representa Cyc1; R1, R2 indican cada uno, independientemente entre sí, H o alquilo C1-C4, o R1 y R2 forman juntos un residuo de acuerdo con la fórmula (CE) como se describió anteriormente; y R3a, R3b indican cada uno, independientemente entre sí, alquilo C<1>-C<3>lineal o ramificado, en donde de 1 a 5 átomos de H pueden estar reemplazados por F, Cl, OH y/o OCH<3>, OCH<2>CH<3>; y Cyc1 representa fenilo 2,4-, 3,4- o 2,3,4-sustituido o 1- o 2-naftilo insustituido o mono o disustituido, en donde los sustituyentes son cada uno, independientemente entre sí, seleccionados de un grupo que consiste de Hal, CN, R3a, OR3a, CONHR3a, CONR3bR3a, CONH<2>, NR3aCOR3b, SO<2>R3a, SOR3a, NHR3a, N(R3a)<2>, CH<2>-R<6>, CH<2>-SR3a, CH<2>-N(R3a)<2>, o un residuo de acuerdo con la fórmula (Fa7) o (S)-(Fb7)
Ga representa H, F, Cl, CH<3>, C<2>H<5>, CF<3>, OCH<3>, OC<2>H<5>, COCF<3>, SCH<3>, SC<2>H<5>, CH<2>OCH<3>, N(CH3)2, CH2N(CH3)2 o N(C2H5)2; Gb representa H, F, Cl, CH<3>, C<2>H<5>, CF<3>, OCH<3>, OC<2>H<5>, COCF<3>, SCH<3>, SC<2>H<5>, CH<2>OCH<3>, N(CH3)2, CH2N(CH3)2 o N(C2H5)2; Ka, Kb representan cada uno, independientemente entre sí, H, F, Cl, CH<3>, C<2>H<5>, CF<3>, OCH<3>, OC<2>H<5>, COCF<3>, SCH<3>, SC<2>H<5>, CH<2>OCH<3>, N(CH3)2, CH2N(CH3)2 o N(C2H5)2; q representa 1 o 2. y solvatos, tautómeros, oligómeros, aductos y estereoisómeros de los mismos, así como las sales fisiológicamente aceptables de cada uno de los anteriores, incluyendo mezclas de los mismos en todas las proporciones. 11. Compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, caracterizado porque el centro estereogénico en el átomo de carbono adyacente al residuo de ácido borónico muestra una configuración (R), y solvatos, tautómeros, oligómeros, aductos y estereoisómeros de los mismos así como las sales fisiológicamente aceptables de cada uno de los anteriores, incluyendo mezclas de los mismos en todas las proporciones. 12. Compuesto de conformidad con la reivindicación 1, seleccionado del grupo que consiste de:
y tautómeros, oligómeros, aductos y estereoisómeros de los mismos, así como las sales fisiológicamente aceptables de cada uno de los anteriores, incluyendo mezclas de los mismos en todas las proporciones. 13. Proceso para la preparación de compuestos de la fórmula I de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12 y sales, tautómeros, oligómeros, aductos y estereoisómeros farmacéuticamente aceptables de los mismos, caracterizado porque un compuesto de la fórmula (III)
se acopla con un compuesto de la fórmula (IV)
en donde todos los residuos de la fórmula (III) y la fórmula (IV) son como se definen de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12 y en donde el compuesto de la fórmula (Ib) obtenido puede convertirse posteriormente en un compuesto de la fórmula (Ia), mediante tratamiento con HCl, HBr, HI y/o TFA, en presencia o ausencia de un exceso de un ácido borónico de pequeño peso molecular
14. Composición farmacéutica, caracterizada porque comprende por lo menos un compuesto de la fórmula (I) en la que todos los residuos se definen de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, y/o un solvato, tautómero, oligómero, aducto o estereoisómero del mismo, así como un sal fisiológicamente aceptable de cada uno de los anteriores, incluyendo mezclas de los mismos en todas las proporciones, como ingrediente activo, junto con un vehículo farmacéuticamente aceptable.
15. Composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 14, caracterizada porque además comprende un segundo ingrediente activo, en donde tal segundo ingrediente activo es diferente de un compuesto de la fórmula (I), en donde todos los residuos se definen de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12.
16. Compuesto de la fórmula (I) como se define de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores y/o un solvato, tautómero, oligómero, aducto y estereoisómero del mismo, así como una sal fisiológicamente aceptable de cada uno de los anteriores, incluyendo mezclas de los mismos en todas las proporciones, para usarse en la prevención y/o el tratamiento de afecciones médicas que se ven afectadas por la inhibición de LMP7.
17. Compuesto de conformidad con las reivindicaciónes 1-12, para usarse para el tratamiento y/o prevención de una anomalía inmunorreguladora o un cáncer, tal como en particular una neoplasia maligna hematológica o un tumor sólido.
18. Compuesto para usarse de conformidad con la reivindicación 17, en donde la anomalía inmunorreguladora es una enfermedad inflamatoria crónica o autoinmune seleccionada del grupo que consiste de: lupus eritematoso sistémico, artritis reumatoide crónica, enfermedad inflamatoria intestinal, esclerosis múltiple, esclerosis lateral amiotrófica (ALS), aterosclerosis, esclerodermia, hepatitis autoinmune, síndrome de Sjogren, nefritis lúpica, glomerulonefritis, artritis reumatoide, psoriasis, miastenia grave, nefropatía por inmunoglobulina A, vasculitis, rechazo de trasplantes, miositis, púrpura de Henoch-Schonlein y asma; y en donde la neoplasia maligna hematológica es una enfermedad seleccionada del grupo que consiste de: mieloma múltiple, linfoma de células del manto, linfoma difuso de células B grandes, plasmocitoma, linfoma folicular, inmunocitoma, leucemia linfoblástica aguda, leucemia linfocítica crónica y leucemia mieloide; y en donde el tumor sólido se selecciona de un grupo que consiste de: cáncer inflamatorio de mama y colon, cáncer de pulmón, cáncer de cabeza y cuello, cáncer de próstata, cáncer de páncreas, cáncer de vejiga, cáncer renal, cáncer hepatocelular y cáncer gástrico.
19. Equipo (kit), caracterizado porque consiste de paquetes separados de: (a) una cantidad efectiva de un compuesto de la fórmula (I) como se define de conformidad con la reivindicación 1, y/o sales, tautómeros y estereoisómeros farmacéuticamente aceptables del mismo, incluyendo sus mezclas en todas las proporciones; y (b) una cantidad efectiva de un ingrediente activo adicional.