ES2968899T3 - Formulación de la solución oral - Google Patents

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Abstract

La presente invención se refiere a una formulación de solución oral o un polvo oral para constitución que comprende 6-acetil-8-ciclopentil-5-metil-2-(5-piperazin-1-il-piridin-2-ilamino)-8H-pirido[ 2,3-d]pirimidin-7-ona, o una sal de lactato o malato de la misma, y un sistema tampón que comprende ácido láctico o ácido málico. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN
Formulación de la solución oral
Antecedentes de la invención
Campo de la invención
La presente invención se refiere a formulaciones de solución oral que comprenden 6-acetil-8-ciclopentil-5-metil-2-(5-piperazin-1-il-piridin-2-ilamino)-8H-pirido[2,3-d]piridin-7-ona (en lo que sigue palbociclib), o una sal lactato o malato del mismo, un disolvente farmacéuticamente aceptable y un sistema tampón adecuado para permitir la estabilidad y conservación del fármaco.
Descripción de la técnica relacionada
El palbociclib es un inhibidor potente y selectivo de CDK4 y CDK6, que tiene la estructura:
El palbociclib se describe enWHO Drug Information,Vol. 27, No. 2, página 172 (2013). Palbociclib y las sales y formulaciones aceptables para uso farmacéutico del mismo se divulgan en la Publicación Internacional No.. WO 2003/062236 y las Patentes de los Estados Unidos Nos. 6,936,612, 7,208,489 y 7,456,168; la Publicación Internacional No. WO 2005/005426 y las Patentes de los Estados Unidos Nos. 7,345,171 y 7,863,278 la Publicación Internacional No. WO 2008/032157 y la Patente de los Estados Unidos No. 7,781,583; la Publicación Internacional No. WO 2014/128588. Las formulaciones sólidas de palbociclib que comprenden un ácido hidrosoluble se divulgan en la Publicación Internacional No. WO 2016/193860.
Existe la necesidad de desarrollar una formulación de palbociclib en solución oral palatable y farmacéuticamente aceptable que sea adecuada para su uso en sujetos pediátricos, en sujetos con sonda nasogástrica (NG) o en sujetos con dificultad para tragar formas farmacéuticas sólidas, tales como comprimidos o cápsulas. Tales formulaciones en solución oral pueden tener propiedades biofarmacéuticas ventajosas, por ejemplo, con respecto a los efectos alimentarios o los efectos en la coadministración con inhibidores de la bomba de protones (PPI).
Breve sumario de la invención
La presente invención proporciona una solución acuosa oral que comprende palbociclib, o una sal de lactato o malato del mismo, y un sistema tampón que comprende ácido láctico o ácido málico, dicha solución acuosa oral tiene un pH desde aproximadamente 3,6 a aproximadamente 4,0.
Palbociclib puede estar en forma de base libre o en forma de sal de lactato o malato. En un aspecto, la invención proporciona una formulación de solución acuosa oral que comprende palbociclib, o una sal lactato del mismo, y un sistema tampón que comprende ácido láctico. En algunas de tales realizaciones, el palbociclib está en forma de base libre. En otras de tales realizaciones, el palbociclib está en forma de sal de lactato.
En otro aspecto, la invención proporciona una formulación de solución acuosa oral que comprende palbociclib, o una sal de malato del mismo, y un sistema tampón que comprende ácido málico. En algunas de tales realizaciones, el palbociclib está en forma de base libre. En otras realizaciones, el palbociclib se presenta en forma de sal de malato.
Tales formulaciones de solución acuosa oral pueden suministrarse listas para su uso a un paciente que las necesite. Alternativamente, tales formulaciones de solución oral pueden prepararse a partir de un polvo oral para constitución (OPC) en el momento de su uso. Tales formas de dosificación<o>P<c>pueden formularse y reconstituirse mediante cualquier procedimiento conocido. En algunas realizaciones, la forma de dosificación es un polvo en botella que se reconstituye agregando agua y agitando para administrar la dosis deseada.
Descripción detallada de la invención
Como se usa en la presente memoria, el término "aproximadamente" significa que tiene un valor que cae dentro de un estándar aceptado de error de la media, cuando es considerado por un experto en la técnica.
El término "aproximadamente" se refiere a ±20 % del valor o intervalo al que se refiere.
La presente invención proporciona una formulación de solución acuosa oral que comprende palbociclib, o una sal de lactato o malato del mismo, y un sistema tampón que comprende ácido láctico o ácido málico, dicha solución acuosa oral que tiene un pH desde aproximadamente 3,6 a aproximadamente 4,0.
Las formulaciones en solución oral de la invención comprenden agua, y dichas formulaciones en solución oral se denominan en la presente memoria "formulaciones en solución acuosa oral" Las formulaciones de solución acuosa oral comprenden agua y, opcionalmente, pueden comprender además un codisolvente farmacéuticamente aceptable, por ejemplo, propilenglicol, polietilenglicol 400 (PEG 400), glicerina, etanol o combinaciones de los mismos.
Se investigó la solubilidad del palbociclib en sistemas tampón acuosos dentro de un intervalo de pH desde 2,0 a 8,4 y a temperaturas desde 25 °C a 40 °C. Los resultados de los experimentos de solubilidad se proporcionan en la tabla 1. Sorprendentemente, se descubrió que el palbociclib tenía una solubilidad significativamente mayor en sistemas tampón acuosos de ácido láctico y ácido málico, con una degradación mínima. Por lo tanto, se incluyó ácido láctico o ácido málico en los sistemas tampón para las formulaciones de soluciones acuosas orales descritas en la presente memoria. Tales sistemas tampón son estables y compatibles con el principio activo farmacéutico (API) y excipientes adicionales, a un intervalo de pH desde aproximadamente 3,6 a aproximadamente 4,0, y más preferentemente a un pH de aproximadamente 3,8
Las soluciones de la presente invención también pueden comprender uno o más agentes potenciadores o enmascaradores del sabor.
En un aspecto, la invención proporciona una formulación de solución acuosa oral que comprende palbociclib, o una sal lactato del mismo, y un sistema tampón que comprende ácido láctico, teniendo dicha solución acuosa oral un pH desde aproximadamente 3,6 a aproximadamente 4,0. En algunas de tales realizaciones, el palbociclib está en forma de base libre. En otras de tales realizaciones, el palbociclib está en forma de sal de lactato. La solución también puede contener uno o más agentes potenciadores o enmascaradores del sabor.
En otro aspecto, la invención proporciona una formulación de solución acuosa oral que comprende palbociclib, o una sal de malato del mismo, y un sistema tampón que comprende ácido málico, teniendo dicha solución acuosa oral un pH desde aproximadamente 3,6 a aproximadamente 4,0. En algunas de tales realizaciones, el palbociclib está en forma de base libre. En otras realizaciones, el palbociclib se presenta en forma de sal de malato. La solución también puede contener uno o más agentes potenciadores o enmascaradores del sabor.
La formulación de solución acuosa oral puede comprender palbociclib, o una sal de lactato o malato del mismo, en una concentración de solución desde aproximadamente 10 mg/ml a aproximadamente 50 mg/ml, preferentemente en una concentración de solución desde aproximadamente 12,5 mg/ml a aproximadamente 25 mg/ml, en la que la concentración se refiere a la forma de base libre de palbociclib, o se calcula como el equivalente de base libre para las formas de sal de lactato o malato de palbociclib. La formulación de solución acuosa oral puede comprender palbociclib, o una sal de lactato o malato del mismo, en una concentración de solución de hasta aproximadamente 40.0 mg/ml, aproximadamente 35,0 mg/ml, aproximadamente 30,0 mg/ml, aproximadamente 25,0 mg/ml, aproximadamente 20,0 mg/ml, aproximadamente 15,0 mg/ml, aproximadamente 12,5 mg/ml o aproximadamente 10.0 mg/ml.
En algunas realizaciones, la solución acuosa oral comprende palbociclib, o una sal de lactato del mismo, a una concentración de solución desde aproximadamente 25,0 mg/ml. En algunas de tales realizaciones, el sistema tampón comprende ácido láctico.
En algunas realizaciones, la solución acuosa oral comprende palbociclib, o una sal de malato del mismo, a una concentración de solución desde aproximadamente 15,0 mg/ml o aproximadamente 12,5 mg/ml. En algunas de tales realizaciones, la solución acuosa oral comprende palbociclib, o una sal de malato del mismo, a una concentración de solución desde aproximadamente 10,0 mg/ml. En algunas de tales realizaciones, el sistema tampón comprende ácido málico.
La solución acuosa oral puede comprender palbociclib, o una sal de lactato del mismo, a una concentración de solución de al menos 10,0 mg/ml, al menos 12,5 mg/ml, al menos 15,0 mg/ml, al menos 20,0 mg/ml, o al menos 25.0 mg/ml. En algunas de tales realizaciones, el sistema tampón comprende ácido láctico.
La solución acuosa oral puede comprender alternativamente palbociclib, o una sal de malato del mismo, a una concentración de solución de al menos 10,0 mg/ml, al menos 12,5 mg/ml o al menos 15,0 mg/ml. En algunas de tales realizaciones, el sistema tampón comprende ácido málico.
Las soluciones acuosas orales de la presente invención incluyen un sistema tampón que comprende ácido láctico o ácido málico. Tales sistemas tampón son estables y compatibles con el API y excipientes adicionales.
El sistema tampón puede comprender ácido láctico en una concentración desde aproximadamente 0,05 M a aproximadamente 0,2 M. El sistema tampón puede comprender ácido láctico a una concentración de aproximadamente 0,1 M. El sistema tampón puede comprender alternativamente ácido láctico a una concentración de aproximadamente 0,2 M. En algunas realizaciones, el sistema tampón comprende ácido láctico en una concentración de hasta aproximadamente 0,2 M. El ácido DL-láctico, el ácido D-láctico o el ácido L-láctico, o mezclas de los mismos, pueden usarse en las soluciones orales de la invención. En realizaciones frecuentes, el sistema tampón comprende ácido DL-láctico.
El sistema tampón puede comprender ácido málico en una concentración desde aproximadamente 0,1 M a aproximadamente 0,2 M. El sistema tampón puede comprender ácido málico a una concentración de aproximadamente 0,1 M. En algunas realizaciones, el sistema tampón comprende ácido málico a una concentración de aproximadamente 0,2 M. El ácido DL-málico, el ácido D-málico o el ácido L-málico, o mezclas de los mismos, pueden usarse en las soluciones orales de la invención. En algunas realizaciones, el sistema tampón comprende ácido L-málico.
Las soluciones acuosas orales de las presentes invenciones están tamponadas a un intervalo de pH que proporciona una formulación estable en la que los componentes permanecen en solución a un volumen de dosis unitaria que es adecuado para la administración oral. Preferentemente, el volumen de dosificación es desde aproximadamente 5 ml a aproximadamente 15 ml. Más preferentemente, el volumen de dosificación es desde aproximadamente 5 ml a aproximadamente 10 ml. Para una dosis estándar para adultos de 125 mg de API, una concentración de 12,5 mg/ml corresponde a un volumen de dosificación de 10 ml, mientras que una concentración de 25,0 mg/ml corresponde a un volumen de dosificación de 5 ml.
Pueden usarse trazas de ácido diluido (por ejemplo, ácido clorhídrico al 10 % acuoso) para ajustar el intervalo de pH del sistema tampón para que quede dentro del intervalo de pH diana.
En realizaciones frecuentes, la solución acuosa oral tiene un pH desde aproximadamente 3,6 a aproximadamente 4,0. En algunas de tales realizaciones, la solución acuosa oral tiene un pH de aproximadamente 3,8. Se observó un aumento de la degradación a valores de pH inferiores a pH 3,5 aproximadamente. Se observó cierta precipitación del API a valores de pH superiores a 4,3 aproximadamente.
En algunas realizaciones, la solución acuosa oral comprende además uno o más agentes potenciadores o enmascaradores del sabor, como edulcorantes, saborizantes o excipientes modificadores de la sensación en boca. Dichos excipientes pueden usarse para enmascarar el amargor y/o el regusto del API, o para modificar la sensación en boca y potenciar la palatibilidad.
La solución acuosa oral puede comprender uno o más edulcorantes farmacéuticamente aceptables seleccionados del grupo que consiste en xilitol, sucralosa, acesulfamo potásico, sacarina, sacarina sódica, sacarina cálcica, aspartamo, neotamo, advantamo, esteviósido, sacarosa, fructosa, glucosa, dextrosa, maltitol, sorbitol y manitol, o mezclas de los mismos. Los edulcorantes intensos, por ejemplo, la sucralosa, se incluyen por lo general en un intervalo de concentración desde aproximadamente 0,05 mg/ml a aproximadamente 15,0 mg/ml. Los edulcorantes a granel, por ejemplo, el xilitol, pueden usarse en cantidades mayores, por ejemplo, desde aproximadamente 100,0 mg/ml a aproximadamente 350,0 mg/ml, o desde aproximadamente 50,0 mg/ml a aproximadamente 500,0 mg/ml.
En algunas realizaciones, la solución acuosa oral comprende uno o más edulcorantes farmacéuticamente aceptables seleccionados de xilitol en una concentración de solución desde aproximadamente 100,0 mg/ml a aproximadamente 350,0 mg/ml y sucralosa en una concentración de solución desde aproximadamente 1,0 mg/ml a aproximadamente 10,0 mg/ml, o mezclas de los mismos.
La solución acuosa oral puede comprender xilitol en una concentración de solución de aproximadamente 320,0 mg/ml y sucralosa en una concentración de solución de aproximadamente 8,0 mg/ml. Alternativamente, la solución acuosa oral puede comprender xilitol en una concentración de solución de aproximadamente 100,0 mg/ml y sucralosa en una concentración de solución de aproximadamente 1,00 mg/ml.
En las formulaciones de la presente invención puede incluirse una variedad de diferentes saborizantes farmacéuticamente aceptables para enmascarar el sabor amargo del API. Los saborizantes incluyen, pero no se limitan a, saborizantes de uva, naranja, cereza, fresa o frambuesa. Los saborizantes por lo general se incluyen en un intervalo de concentración desde aproximadamente 0,5 mg/ml a aproximadamente 10,0 mg/ml y deben ser completamente solubles en la formulación del fármaco. El saborizante puede incluirse en una concentración desde aproximadamente 1,0 mg/ml a aproximadamente 5,0 mg/ml o desde aproximadamente 1,0 mg/ml a aproximadamente 3,0 mg/ml.
En algunas realizaciones, las soluciones acuosas orales de la invención comprenden además uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables seleccionados del grupo que consiste en conservantes antimicrobianos, antioxidantes, agentes de ajuste del pH, diluyentes, agentes solubilizantes, agentes modificadores de la viscosidad y colorantes.
En algunas realizaciones, la solución acuosa oral comprende además uno o más conservantes antimicrobianos. Los conservantes antimicrobianos adecuados incluyen, pero no se limitan al ácido benzoico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, el ácido sórbico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, el ácido propiónico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un éster de parabeno o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Por lo general, el conservante se incluye en un intervalo de concentración desde aproximadamente 0,1 mg/ml a aproximadamente 2,5 mg/ml, desde aproximadamente 0,1 mg/ml a aproximadamente 1,5 mg/ml, y a veces desde aproximadamente 1,0 mg/ml a aproximadamente 1,5 mg/ml.
En algunas realizaciones, el conservante es benzoato sódico o ácido benzoico. El conservante también puede ser benzoato sódico. El conservante también puede ser ácido sórbico o sorbato potásico. El conservante también puede ser ácido propiónico o propionato sódico. El conservante también puede ser metil, etil o propilparabeno, o una mezcla de los mismos. El conservante también puede ser el metilparabeno y el benzoato sódico.
La solución oral puede comprender benzoato de sodio en una concentración de aproximadamente 0,1 mg/ml a aproximadamente 1,5 mg/ml o en una concentración de aproximadamente 1,0 mg/ml o en una concentración de aproximadamente 1,5 mg/ml.
En algunas realizaciones, la solución oral comprende además uno o más antioxidantes. Los antioxidantes adecuados incluyen, pero no se limitan a, galato de propilo, ácido ascórbico y las sales o ésteres de los mismos farmacéuticamente aceptables, hidroxianisol butilado (<b>H<a>), hidroxitolueno butilado (BHT), cisteína/cisteinato HCI, ditionito sódico (hidrosulfito de Na, sulfoxilato de Na), ácido gentísico y las sales de los mismos farmacéuticamente aceptables, ácido etilendiaminotetraacético (EDTA) y las sales del mismo farmacéuticamente aceptables (por ejemplo, EDTA disódico), glutamato monosódico, glutatión, metionina, monotioglicerol, a-tocoferol y las sales de los mismos farmacéuticamente aceptables, tioglicolato sódico, o mezclas de los mismos.
Los antioxidantes se incluyen por lo general en un intervalo de concentración desde aproximadamente 0,01 mg/ml a aproximadamente 5,0 mg/ml. En algunas realizaciones, la solución comprende uno o más antioxidantes, cada uno en una concentración de solución desde aproximadamente 0,1 mg/ml a aproximadamente 1,0 mg/ml.
La solución acuosa oral puede comprender galato de propilo en una concentración de aproximadamente 0,025 mg/ml a aproximadamente 1,0 mg/ml o en una concentración de aproximadamente 0,25 mg/ml a aproximadamente 1,50 mg/ml o en una concentración de aproximadamente 0,025 mg/ml a aproximadamente 2,0 mg/ml o en una concentración de solución de aproximadamente 0,10 mg/ml o en una concentración de solución de aproximadamente 0,5 mg/ml o en una concentración de solución de aproximadamente 1,0 mg/ml.
La solución acuosa oral puede comprender EDTA o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en una concentración de aproximadamente 0,025 mg/ml a aproximadamente 1,0 mg/ml o en una concentración de aproximadamente 0,025 mg/ml a aproximadamente 2,0 mg/ml o en una concentración de aproximadamente 0,25 mg/ml a aproximadamente 1,50 mg/ml o en una concentración de solución de aproximadamente 1,0 mg/ml o en una concentración de solución de aproximadamente 0,1 mg/ml. En tales realizaciones, el EDTA está frecuentemente en forma de sal disódica. En algunas realizaciones, la solución oral comprende EDTA disódico en una concentración de solución de aproximadamente 1,0 mg/ml. En algunas realizaciones, la solución oral comprende EDTA disódico en una concentración de solución de aproximadamente 0,1 mg/ml.
En algunas realizaciones, la solución oral comprende galato de propilo en una concentración de aproximadamente 0,025 mg/ml a aproximadamente 1,0 mg/ml y EDTA disódico en una concentración de aproximadamente 0,025 mg/ml a aproximadamente 1,0 mg/ml. En algunas de tales realizaciones, la solución oral comprende galato de propilo en una concentración de solución de aproximadamente 1,0 mg/ml y EDTA disódico en una concentración de solución de aproximadamente 1,0 mg/ml.
En otro aspecto, la invención proporciona una solución acuosa oral que comprende palbociclib en una concentración de solución de aproximadamente 25,0 mg/ml, ácido láctico en una concentración de solución de aproximadamente 0,1 M, xilitol en una concentración de solución de aproximadamente 320,0 mg/ml y sucralosa en una concentración de solución de aproximadamente 8,0 mg/ml, dicha solución tiene un pH 3,6 a aproximadamente 4,0. En algunas de tales realizaciones, la solución comprende además: (a) un saborizante farmacéuticamente aceptable en una concentración en solución desde aproximadamente 1,0 mg/ml a aproximadamente 3,0 mg/ml; (b) benzoato sódico en una concentración en solución de aproximadamente 1,0 mg/ml; y/o (c) galato de propilo en una concentración en solución de aproximadamente 0,10 mg/ml
En otro aspecto, la invención proporciona una solución acuosa oral que comprende palbociclib en una concentración de solución de aproximadamente 12,5 mg/ml, ácido málico en una concentración de solución de aproximadamente 0,2 M, xilitol en una concentración de solución de aproximadamente 100,0 mg/ml y sucralosa en una concentración de solución de aproximadamente 1,0 mg/ml, dicha solución tiene un pH 3,6 a aproximadamente 4,0. En algunas de tales realizaciones, la solución comprende además: (a) un saborizante farmacéuticamente aceptable en una concentración en solución desde aproximadamente 1,0 mg/ml a aproximadamente 3,0 mg/ml; (b) benzoato sódico en una concentración en solución de aproximadamente 1,5 mg/ml; y/o (c) galato de propilo en una concentración en solución de aproximadamente 1,0 mg/ml
Las formulaciones de la presente invención también pueden incluir otros agentes de ajuste del pH además de los sistemas tampón de ácido láctico y ácido málico ya descritos. Otros agentes de ajuste del pH incluyen, pero no se limitan al ácido cítrico, el ácido fosfórico, el ácido succínico, el ácido tartárico o el ácido acético, y sales de los mismos. También se incluyen el hidróxido de sodio, el fosfato de sodio, el cloruro de sodio, el hidrogenofosfato disódico, el hidrogenocarbonato de sodio, el fosfato monosódico, el fosfato monopotásico, el citrato potásico y mezclas de los mismos. Tales agentes de ajuste del pH pueden usarse en un intervalo desde aproximadamente 0,01 % a aproximadamente 5 % en peso.
Las formulaciones de la presente invención pueden incluir uno o más diluyentes, por ejemplo para ajustar el espesor o la concentración de la formulación. Los diluyentes también pueden servir para otros fines en las formulaciones (por ejemplo, como edulcorantes a granel, tales como el xilitol) y pueden incluirse en un intervalo desde aproximadamente el 5 % a aproximadamente el 80 % en peso.
Las formulaciones de la presente invención pueden incluir uno o más agentes solubilizantes, tales como glicoles farmacéuticamente aceptables, alcoholes, cetonas, aceites, ciclodextrinas y similares.
Las formulaciones de la presente invención pueden comprender uno o más agentes modificadores de la viscosidad. Los ejemplos de agentes modificadores de la viscosidad incluyen, pero no se limitan a, polivinilpirrolidona, hipromelosa, resinas de poliacrilato y copolímero de poliacrilato, celulosas y derivados de la celulosa, hidroxialquilcelulosas, goma xantana, resinas de polivinilo, polietilenglicol, óxido de polietileno, sorbitol, sacarosa, xilitol, dextrosa, fructosa, maltitol, azúcar, alginato de sodio y similares. Los agentes modificadores de la viscosidad pueden incluirse en un intervalo desde aproximadamente 0,05 % a aproximadamente 10 % en peso.
Opcionalmente, las formulaciones de la invención pueden incluir colorantes, que pueden incluir tintes naturales o sintéticos farmacéuticamente aceptables.
Cualquier referencia a métodos de tratamiento en los párrafos posteriores de esta descripción debe interpretarse como una referencia a las soluciones acuosas orales de la presente invención para su uso en un procedimiento de tratamiento de un sujeto que las necesite.
En otro aspecto, también se divulga un procedimiento para tratar a un sujeto que lo necesite que comprende administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de una solución oral de la presente invención. En algunas de tales realizaciones, la solución oral se prepara reconstituyendo un polvo para constitución de la formulación de la invención.
En un aspecto adicional, también se divulga un procedimiento para tratar el cáncer (por ejemplo, cáncer de mama, cáncer de esófago o cáncer de cabeza y cuello) administrando a un sujeto que lo necesite una cantidad terapéuticamente eficaz de palbociclib como solución oral de la presente invención. En algunas de tales realizaciones, la solución oral se prepara reconstituyendo un polvo para constitución de la formulación de la invención. En un aspecto adicional, la invención proporciona el uso de una formulación de solución oral de la presente invención para el tratamiento del cáncer en un sujeto que lo necesite.
El término "cantidad terapéuticamente eficaz" como se usa en la presente memoria se refiere a la cantidad del compuesto que se administra que aliviará en cierta medida uno o más de los síntomas del trastorno que se está tratando.
A una dosis estándar para adultos de 125,0 mg de palbociclib, se entenderá que una concentración de solución de aproximadamente 25,0 mg/ml corresponde a un volumen de solución oral de aproximadamente 5,0 ml por dosis unitaria, mientras que una concentración de solución de aproximadamente 12,5 mg/ml corresponde a un volumen de solución oral de aproximadamente 10,0 ml por dosis unitaria. A una dosis de 100,0 mg de palbociclib, una concentración de solución de aproximadamente 25,0 mg/ml corresponde a un volumen de solución oral de aproximadamente 4,0 ml por dosis unitaria, mientras que una concentración de solución de aproximadamente 12,5 mg/ml corresponde a un volumen de solución oral de aproximadamente 8,0 ml por dosis unitaria. A una dosis de 75,0 mg de palbociclib, una concentración de solución de aproximadamente 25,0 mg/ml corresponde a un volumen de solución oral de aproximadamente 3,0 ml por dosis unitaria, mientras que una concentración de solución de aproximadamente 12,5 mg/ml corresponde a un volumen de solución oral de aproximadamente 6,0 ml por dosis unitaria. A una dosis de 25,0 mg de palbociclib, una concentración de solución de aproximadamente 25,0 mg/ml corresponde a un volumen de solución oral de aproximadamente 1,0 ml por dosis unitaria, mientras que una concentración de solución de aproximadamente 12,5 mg/ml corresponde a un volumen de solución oral de aproximadamente 2,0 ml por dosis unitaria.
En otro aspecto, la invención proporciona una composición en polvo para su constitución en el momento de su uso como solución acuosa oral. Tales formulaciones se denominan a veces polvo oral para constitución, o formulación "OPC". Las formulaciones OPC pueden formularse y reconstituirse mediante cualquier procedimiento conocido. En algunas realizaciones, la forma farmacéutica es un polvo seco que se reconstituye agregando agua y agitando.
Un polvo para formulación de constitución puede reconstituirse mezclando el polvo con una cantidad predeterminada de agua para formar una solución acuosa oral de palbociclib, o una sal lactato o malato del mismo, como se describe además en la presente memoria. Tales composiciones orales en polvo para constitución pueden tener una mejor estabilidad de almacenamiento o vida útil. La concentración de los componentes de la composición en polvo de la presente invención puede reflejarse como un peso teórico (g) o un porcentaje en peso (% en peso) basado en el peso total de la composición en polvo.
El polvo oral para constitución puede comprender aproximadamente 0,1 % en peso a aproximadamente 20,0 % en peso de palbociclib, o una sal de lactato o malato del mismo, o aproximadamente 3,0 % en peso a aproximadamente 15,0 % en peso de palbociclib, o una sal de lactato o malato del mismo, o aproximadamente 5.0 % en peso a aproximadamente 10,0 % en peso de palbociclib, o una sal de lactato o malato del mismo.
Los polvos orales para constitución pueden prepararse combinando los componentes de la mezcla y mezclándolos en seco, por ejemplo, en un mezclador de cubo, o mediante liofilización de una mezcla que comprenda los componentes en un disolvente apropiado. El polvo puede envasarse en frascos. El polvo del frasco puede reconstituirse con agua para administrar la dosis deseada.
El polvo oral para constitución también puede comprender uno o más agentes potenciadores o enmascaradores del sabor, tales como edulcorantes, saborizantes o excipientes modificadores de la sensación en boca. Los edulcorantes pueden seleccionarse del grupo que consiste en xilitol, sucralosa, acesulfamo potásico, sacarina, sacarina sódica, sacarina cálcica, aspartamo, neotamo, advantamo, esteviósido, sacarosa, fructosa, glucosa, dextrosa, maltitol, sorbitol y manitol, o mezclas de los mismos.
El edulcorante o edulcorantes pueden estar presentes en una cantidad desde aproximadamente 5 % a aproximadamente 90 % en peso de la composición en polvo. Los edulcorantes intensos, por ejemplo, la sucralosa, pueden incluirse en un intervalo desde aproximadamente 0,25 % en peso a aproximadamente 5,0 % en peso, y frecuentemente desde aproximadamente 0,50 % en peso a aproximadamente 3,0 % en peso. Los edulcorantes a granel, por ejemplo, el xilitol, pueden usarse en mayores cantidades, por ejemplo, desde aproximadamente 25,0 % en peso hasta aproximadamente 80,0 % en peso.
La composición en polvo puede comprender un agente tampón para mantener el pH de la composición dentro de un intervalo aceptable para la estabilidad del API. Entre los agentes tamponantes adecuados descritos en la presente memoria se incluyen el ácido láctico, el ácido málico o sales de los mismos. El agente tampón puede estar presente en una cantidad de aproximadamente 1 % en peso a aproximadamente 20 % en peso, o en una cantidad de aproximadamente 15,0 % en peso a aproximadamente 25 % en peso. En algunas de tales realizaciones, el tampón es ácido málico.
La composición en polvo puede comprender además uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables seleccionados del grupo que consiste en conservantes antimicrobianos, antioxidantes, agentes de ajuste del pH, diluyentes, agentes solubilizantes, agentes modificadores de la viscosidad, saborizantes y colorantes.
La composición en polvo puede comprender un conservante, tales como los descritos en la presente memoria para soluciones acuosas orales. El conservante puede estar presente en la composición en polvo en una cantidad de aproximadamente 0,01 % en peso a aproximadamente 5 % en peso.
La composición en polvo puede incluir un saborizante tales como los descritos en la presente memoria para soluciones acuosas orales. El saborizante puede estar presente en la composición en polvo en una cantidad de aproximadamente 0,1 % en peso a aproximadamente 5 % en peso.
El polvo oral para constitución puede comprender desde aproximadamente 5,0 % en peso a aproximadamente 15.0 % en peso de palbociclib, o una sal lactato o malato del mismo. El polvo oral para constitución puede comprender un sistema tampón que comprenda aproximadamente 15,0 % en peso a aproximadamente 25,0 % en peso de ácido láctico o ácido málico.
En una realización, la invención proporciona un polvo oral para constitución que comprende de aproximadamente 5.0 % en peso a aproximadamente 15,0 % en peso de palbociclib, o sal de malato del mismo, y un sistema tampón que comprende de aproximadamente 15,0 % en peso a aproximadamente 25 % en peso de ácido málico.
En una realización, la invención proporciona un polvo oral para constitución que comprende de aproximadamente 8.0 % en peso a aproximadamente 1,0 % en peso de palbociclib, o una sal de malato del mismo, y un sistema tampón que comprende de aproximadamente 18,0 % en peso a aproximadamente 20 % en peso de ácido málico.
El polvo oral para constitución puede comprender además uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables seleccionados del grupo que consiste en agentes tamponantes, agentes de ajuste del pH, edulcorantes, saborizantes, conservantes, antioxidantes, diluyentes, agentes solubilizantes, agentes modificadores de la viscosidad y colorantes.
En algunas de tales realizaciones, el polvo oral para constitución comprende además: (a) uno o más conservantes seleccionados entre ácido benzoico y benzoato sódico, cada uno de ellos en una proporción desde aproximadamente 1,0 % en peso a aproximadamente 1,5 % en peso; (b) uno o más edulcorantes seleccionados entre xilitol en una cantidad desde aproximadamente 50,0 % en peso a aproximadamente 75,0 % en peso y/o sucralosa en una cantidad desde aproximadamente 0,5 % en peso a aproximadamente 1,0 % en peso; y/o (c) un antioxidante, en el que el antioxidante es EDTA disódico en una cantidad desde aproximadamente 0,01 % en peso a aproximadamente 1,0 % en peso.
También se divulga en la presente memoria un procedimiento de preparación de una solución acuosa oral que comprende palbociclib, o una sal lactato o malato del mismo, que comprende la etapa de disolver el polvo para constitución como se describe en la presente memoria en un disolvente farmacéuticamente aceptable que comprende agua y opcionalmente comprende un codisolvente farmacéuticamente aceptable. El palbociclib, o una sal de lactato o malato del mismo, puede estar presente en la solución acuosa oral formada por reconstitución del polvo para las formulaciones de constitución de la presente memoria en una concentración de solución de hasta aproximadamente 40,0 mg/ml.
El palbociclib, o una sal de malato del mismo, puede estar presente en la solución acuosa oral formada por reconstitución del polvo para las formulaciones de constitución de la presente memoria a una concentración de solución de aproximadamente 15,0 mg/ml, aproximadamente 12,5 mg/ml o aproximadamente 10,0 mg/ml. El palbociclib, o una sal de lactato del mismo, puede estar presente en la solución acuosa oral formada por reconstitución o el polvo para la constitución de las formulaciones de la presente memoria a una concentración de solución de aproximadamente 25,0 mg/ml o aproximadamente 12,5 mg/ ml.
Como se usa en la presente memoria, "sujeto" significa un sujeto humano o animal En ciertas realizaciones preferidas, el sujeto es un ser humano. En algunas realizaciones, el sujeto es un paciente afectado por una enfermedad. En otras realizaciones, el sujeto puede ser un voluntario sano. En algunas realizaciones, el sujeto es un paciente pediátrico. En otras realizaciones, el sujeto tiene dificultad para tragar una forma de dosificación oral, tal como una cápsula o un comprimido. En otras realizaciones, el sujeto tiene una sonda nasogástrica (NG).
El término "tratar'1, como se usa en la presente memoria, a menos que se indique otra cosa, significa invertir, aliviar, inhibir el progreso de, o prevenir el trastorno o la afección al que o a la que se aplica tal término, o uno o más síntomas de tal trastorno o afección. El término "tratamiento", como se usa en la presente memoria, a menos que se indique otra cosa, se refiere al acto de "tratar" como se acaba de definir anteriormente. El término "que trata" también incluye el tratamiento adyuvante y neoadyuvante de un sujeto.
Las soluciones acuosas orales de palbociclib descritas en la presente memoria pueden administrarse solas o en combinación con otro agente terapéutico anticanceroso, tal como un agente de tratamiento estándar para el tipo de cáncer que se esté tratando. En otro aspecto, la invención proporciona un procedimiento de fabricación de una solución acuosa oral de palbociclib, o una sal lactato o malato del mismo, como se describe adicionalmente en la presente memoria.
La invención se ilustrará en los siguientes ejemplos no limitativos.
Ejemplos
Ejemplo 1
Solubilidad de Palbociclib en diversos tampones
La solubilidad de palbociclib (base libre) se evaluó en diversas soluciones tampón acuosas y mezclas de las mismas. Los tampones se prepararon a concentraciones que van desde 0,01 M a 0,2 M y a valores de pH que van desde 2,0 a 8,4. Las muestras se prepararon pesando y transfiriendo aproximadamente 200 mg de palbociclib a 3-4 ml del tampón. Las soluciones se agitaron en vórtex y se colocaron en una cámara de ciclo de temperatura durante 8 horas a 25 °C, seguidas de 12 horas a 40 °C, luego 8 horas a 25 °C. Las soluciones resultantes se analizaron por HPLC para determinar la solubilidad (mg/ml) de palbociclib en el tampón.
Los resultados se proporcionan en la tabla 1. La degradación total (%) incluye únicamente los nuevos picos de HPLC mayores que 0,05 %, y los picos que exhiben un cambio significativo respecto a los niveles presentes en el API de entrada. Nt = No probado.
Tabla 1: Solubilidad de palbociclib (base libre) en tampón
En tampón de ácido DL láctico 0,2M, la solución seguía siendo clara tras la disolución de 45,7 mg de API, de modo que aún no se había alcanzado la solubilidad saturada. A 25 mg/ml de API, la concentración de la solución es de ~56 mmol y el tampón de ácido láctico está a 100 mmol, o aproximadamente un exceso de dos veces. La solubilidad del API desciende a medida que la concentración de ácido DL-láctico disminuye desde 0,2 M a 0,1 M, y de nuevo a 0,01 M.
Ejemplo 2
Formulación de solución oral con ácido láctico
Las cantidades de los componentes de la formulación se calculan para proporcionar una concentración de solución final de 25,00 mg/ml de palbociclib (base libre) API.
Se cargó un recipiente limpio y adecuado con 550 mg/ml de agua para inyección, el 55 % del volumen total necesario para el lote. La temperatura del agua se mantuvo entre 15 y 30 °C. Se pesaron el galato de propilo (0,1 mg/ml), el benzoato de sodio (1,00 mg/ml) y la sucralosa (8,00 mg/ml) y se agregaron al recipiente de preparación mientras se mezclaba continuamente. Los componentes se mezclaron durante un mínimo de 10 minutos o hasta su completa disolución. Tras comprobar visualmente que todos los ingredientes se habían disuelto completamente, el ácido DL-láctico (pureza 88-92 %) (10,13 mg/ml; ajustado para pureza: Peso del ácido DL láctico = 100 mM x 90,08 (peso mol.) x 1 ml/88,9 % (Factor de pureza) = 10,13 mg) se pesó y se agregó al recipiente mientras se mezclaba continuamente para alcanzar una concentración final de tampón de 0.1 M. La base API libre de palbociclib (25.00 mg/ml) se pesó y se agregó al recipiente mientras se mezclaba continuamente. El API se agregó lentamente durante un periodo de 10 a 15 minutos para evitar la formación de grumos. Una vez que el API se agregó por completo al recipiente de composición, la solución se mezcló durante un mínimo de 1 hora o hasta que todo el API se hubiera disuelto. Tras verificar visualmente la disolución completa del API, se pesó el xilitol (320,00 mg/ml) y se agregó al recipiente mientras se mezclaba continuamente. El xilitol se agregó lentamente durante un periodo de 10 a 15 minutos para evitar la formación de grumos. La solución se mezcló durante un mínimo de 10 minutos o hasta que el xilitol se hubiera disuelto. Tras verificar visualmente la disolución completa del xilitol, el sabor de uva (Firmenich Natural Grape Flavor (534732 T); declaración de ingredientes: >50 % de propilenglicol; 10-25 % de glicerina; 1-10 % de aromas naturales) (3,00 mg/ml) se pesó y se agregó al recipiente mientras se mezcla continuamente. La solución se mezcló durante un mínimo de 10 minutos. Después de que el sabor de uva se haya mezclado completamente, se pesaron trazas de HCI (0,005 mg/ml; 5 ml de HCI al 10 % por 1 L de solución) y se agregaron al recipiente mientras se mezclaba continuamente, según fuera necesario para ajustar el pH. La solución se mezcló durante un mínimo de 10 minutos. El pH de la solución se midió para confirmar que el pH estaba entre 3,6 y 4,0 (pH diana 3,8). Mientras se mezclaba continuamente, se agregó el resto de agua para inyección (c.s.p. a 1 ml) al recipiente de composición y se mezcló la solución durante un mínimo de 10 minutos. Se volvió a medir el pH final de la solución para asegurarse de que se encontraba dentro del intervalo de 3,6 a 4,0 (pH diana de 3,8). La solución oral compuesta se filtró a través de un filtro de 0,2 |im en un tanque de retención adecuado. La densidad de formulación de la solución oral fue de 1112,3 mg/ml.
Tabla 2. Componentes de la formulación en solución oral
Ejemplo 3
Formulaciones en solución oral con ácido málico
Las formulaciones de solución oral que comprenden ácido málico se prepararon esencialmente como se describe en el ejemplo 2. La formulación 3A (Tabla 3) comprende palbociclib a una concentración de solución de 12,5 mg/ml. La formulación 3B (Tabla 4) comprende palbociclib en una concentración de solución de 10 mg/ml.
Tabla 3. Componentes de la formulación 3A en solución oral
Tabla 4. Componentes de la formulación 3B
Ejemplo 4
Polvo ejemplar para formulaciones de constitución
El polvo para las formulaciones de constitución se preparó mezclando cada componente en una batidora de cubo y, a continuación, llenando el polvo en frascos. El polvo del frasco puede reconstituirse con agua para administrar la dosis deseada. La formulación 4A (Tabla 5) y la formulación 4B (Tabla 6) comprenden ácido málico como tampón.
Tabla 5. Polvo para componentes de constitución 4A
Tabla 6. Polvo para componentes de constitución 4B
Ejemplo 5
Efecto del inhibidor de la bomba de protones en la biodisponibilidad relativa de palbociclib
Se realizó un estudio farmacocinético (PK) cruzado, abierto, no aleatorizado, en voluntarios sanos para estimar el efecto de rabeprazol sobre la biodisponibilidad de una dosis única de 125 mg de palbociclib en solución oral (OS) descrita en la tabla 7, preparada esencialmente como se describe en el ejemplo 2.
La solución oral de palbociclib se probó en presencia y ausencia de rabeprazol en condiciones ayuno.
Tabla 7. Formulación de solución oral para evaluación PK
Los resultados proporcionados en la tabla 8 demostraron que la solución oral no presentaba interacción farmacológica con el inhibidor de la bomba de protones, rabeprazol, en condiciones de ayuno (Cmáx y AUC).
Tabla 8. Parámetros PK

Claims (19)

REIVINDICACIONES
1. Una solución acuosa oral que comprende 6-acet¡l-8-ddopent¡l-5-met¡l-2-(5-p¡peraz¡n-1-¡l-p¡r¡d¡n-2-¡lam¡no)-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona (palbociclib), o una sal lactato o malato de la misma, y un sistema tampón que comprende ácido láctico o ácido málico, teniendo dicha solución acuosa oral un pH desde 3,6 ± 20% a 4,0 ± 20%.
2. La solución acuosa oral de la reivindicación 1, que comprende palbociclib, o una sal lactato del mismo, en una concentración de solución de hasta 40,0 mg/ml ± 20 %.
3. La solución acuosa oral de la reivindicación 2, que comprende palbociclib, o una sal lactato del mismo, a una concentración de solución de 25,0 mg/ml ± 20 %.
4. La solución acuosa oral de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en la que el sistema tampón comprende ácido DL-láctico, ácido D-láctico o ácido L-láctico en una concentración de solución de hasta 0,2 M ± 20 %.
5. La solución acuosa oral de la reivindicación 4, en la que el sistema tampón comprende ácido DL-láctico a una concentración de solución de 0,1 M ± 20 %.
6. La solución acuosa oral de la reivindicación 1, que comprende palbociclib, o una sal de malato del mismo, en una concentración de solución de hasta 15,0 mg/ml ± 20 %.
7. La solución acuosa oral de la reivindicación 6, que comprende palbociclib, o una sal de malato del mismo, a una concentración de solución de 12,5 mg/ml ± 20 % o 10,0 mg/ml ± 20 %.
8. La solución acuosa oral de la reivindicación 6 o 7, en la que el sistema tampón comprende ácido DL-málico, ácido D-málico o ácido L-málico a una concentración de solución de 0,2 M ± 20 %.
9. La solución acuosa oral de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, que comprende además uno o más edulcorantes farmacéuticamente aceptables seleccionados de xilitol en una concentración de solución de 100,0 mg/ml ± 20 % a 350,0 mg/ml ± 20 % y sucralosa en una concentración de solución de 1,0 mg/ml ± 20 % a 10,0 mg/ml ± 20 %, o mezclas de los mismos.
10. La solución acuosa oral de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en la que la solución comprende además uno o más saborizantes farmacéuticamente aceptables.
11. La solución acuosa oral de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, que comprende además uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables seleccionados del grupo que consiste en conservantes, antioxidantes, agentes de ajuste del pH, diluyentes, agentes solubilizantes, agentes modificadores de la viscosidad y colorantes.
12. La solución acuosa oral de la reivindicación 11, en la que la solución comprende uno o más conservantes seleccionados entre ácido benzoico y benzoato sódico, cada uno a una concentración de solución desde 1,0 mg/ml ± 20 % a 1,5 mg/ml ± 20 %.
13. La solución acuosa oral de la reivindicación 11, en la que la solución comprende uno o más antioxidantes seleccionados de galato de propilo y EDTA disódico, cada uno en una concentración de solución desde 0,1 mg/ml ± 20 % a 1,0 mg/ml ± 20 %.
14. Una solución acuosa oral de la reivindicación 1 que comprende palbociclib en una concentración de solución de 25,0 mg/ml ± 20 %, ácido láctico en una concentración de solución de 0,1 M ± 20 %, xilitol en una concentración de solución de 320,0 mg/ml ± 20 % y sucralosa en una concentración de solución de 8,0 mg/ml ± 20 %, teniendo dicha solución un pH desde 3,6 ± 20 % a 4,0 ± 20 %.
15. Una solución acuosa oral de la reivindicación 1 que comprende palbociclib en una concentración de solución de 12,5 mg/ml ± 20 % o 10,0 mg/ml ± 20 %, ácido málico en una concentración de solución de 0,2 M ± 20 %, xilitol en una concentración de solución de 100,0 mg/ml ± 20 % y sucralosa en una concentración de solución de 1,0 mg/ml ± 20 %, teniendo dicha solución un pH desde 3,6 ± 20 % a 4,0 ± 20 %.
16. La solución acuosa oral de las reivindicaciones 14-15, que comprende además: (a) un saborizante farmacéuticamente aceptable en una concentración en solución desde 1,0 mg/ml ± 20 % a 3,0 mg/ml ± 20 %; (b) benzoato sódico en una concentración en solución de 1,0 mg/ml ± 20 % a 1,5 mg/ml ± 20 %; y/o (c) galato de propilo en una concentración en solución de 0,10 mg/ml ± 20 % a 1,0 mg/ml ± 20 %.
17. Un polvo oral para constitución que comprende 5,0 % en peso ± 20 % a 15,0 % en peso ± 20 % de palbociclib, o una sal de malato del mismo, y un sistema tampón que comprende 15,0 % en peso ± 20 % a 25,0 % en peso ± 20 % de ácido málico.
18. El polvo oral para constitución de la reivindicación 17, que comprende 8,0 % en peso ± 20 % a 10,0 % en peso ± 20 % de palbociclib, o una sal de malato del mismo, y un sistema tampón que comprende 18,0 % en peso ± 20 % a 20,0 % en peso ± 20 % de ácido málico.
19. El polvo oral para constitución de las reivindicaciones 17 o 18, que comprende además: (a) uno o más conservantes seleccionados entre ácido benzoico y benzoato sódico, cada uno de ellos desde 1,0 % en peso ± 20 % a 1,5 % en peso ± 20 %; (b) uno o más edulcorantes seleccionados entre xilitol desde 50,0 % en peso ± 20 % a 75,0 % en peso ± 20 % y/o sucralosa desde 0,5 % en peso ± 20 % a 1,0 % en peso ± 20 %; y/o (c) un antioxidante, en el que el antioxidante es EDTA disódico desde 0,01 % en peso ± 20 % a 1,0 % en peso ± 20 %.
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