ES2969049T3

ES2969049T3 - Antagonista de IL-4R para uso en un método para tratar o prevenir el asma

Info

Publication number: ES2969049T3
Application number: ES18799655T
Authority: ES
Inventors: Nikhil Amin; Neil Graham; Gianluca Pirozzi; Ariel Teper
Original assignee: Sanofi Biotechnology SAS; Regeneron Pharmaceuticals Inc
Current assignee: Sanofi Biotechnology SAS; Regeneron Pharmaceuticals Inc
Priority date: 2017-10-30
Filing date: 2018-10-29
Publication date: 2024-05-16
Anticipated expiration: 2038-10-29
Also published as: RU2020117364A; EP4344706A3; US11034768B2; US20210380705A1; KR102785099B1; CN111526920A; IL274134A; KR20200081429A; JP7695298B2; EP3703818B1; JP2021501169A; KR20250044796A; WO2019089473A1; MX2024013963A; AU2018359219A1; EP4344706A2; JP2023139071A; JP7315545B2; US20190169299A1; HUE064655T2

Abstract

La invención proporciona métodos para tratar o prevenir el asma y afecciones asociadas en un paciente. Los métodos presentados en la invención comprenden administrar a un sujeto que lo necesita una composición terapéutica que comprende un antagonista del receptor de interleucina-4 (IL-4R), tal como un anticuerpo anti-IL-4R. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN

Antagonista de IL-4R para uso en un método para tratar o prevenir el asma

CAMPO DE LA INVENCIÓN

La invención se refiere a un antagonista del receptor de interleucina-4 (IL-4R) para uso en el tratamiento de un sujeto que padece asma grave dependiente de corticosteroides orales.

ANTECEDENTES

El asma es una enfermedad inflamatoria crónica de las vías respiratorias caracterizada por hiperreactividad de las vías respiratorias, broncoconstricción aguda y crónica, edema de las vías respiratorias y obstrucción mucosa. Se cree que el componente inflamatorio del asma implica muchos tipos de células, incluyendo mastocitos, eosinófilos, linfocitos T, neutrófilos y células epiteliales, y sus productos biológicos. Los pacientes con asma presentan a menudo síntomas de sibilancias, dificultad para respirar, tos y opresión en el pecho. Para la mayoría de los pacientes con asma, un régimen de terapia de control y terapia broncodilatadora proporciona un control adecuado a largo plazo. Los corticosteroides inhalados (ICS, por sus siglas en inglés) se consideran el "estándar de oro" para controlar los síntomas del asma, y los agonistas beta2 inhalados son los broncodilatadores más eficaces disponibles actualmente. Estudios han demostrado que la terapia combinada de un ICS con un agonista beta2 de acción prolongada (LABA, por sus siglas en inglés) inhalado proporciona un mejor control del asma que dosis altas de ICS solos. En consecuencia, la terapia combinada ha sido el tratamiento recomendado para sujetos que no están controlados con dosis bajas de ICS solos.

No obstante, se estima que entre el 5 % y el 10 % de la población con asma presenta enfermedad sintomática a pesar del tratamiento máximo recomendado con combinaciones de fármacos antiinflamatorios y broncodilatadores. Además, esta población con asma grave representa hasta el 50 % del costo total de salud a través de admisiones hospitalarias, uso de servicios de emergencia y visitas médicas no programadas. Existe una necesidad insatisfecha de una nueva terapia en esta población con asma grave, ya que muchos de estos pacientes no responden bien a los ICS debido a un cierto número de mecanismos celulares y moleculares. Además, los efectos adversos a largo plazo de los corticosteroides sistémicos e inhalados sobre el metabolismo óseo, la función suprarrenal y el crecimiento en los niños conducen a intentos de minimizar la cantidad de uso de corticosteroides. Aunque una gran parte de los pacientes con asma son gestionados razonablemente bien con los tratamientos actuales, los pacientes con asma grave no controlada (p. ej., asma grave refractaria a los corticosteroides o asma intolerante a los esteroides) tienen pocas opciones de tratamiento terapéutico que puedan controlar adecuadamente la enfermedad. La consecuencia de la falta de respuesta al tratamiento o de su incumplimiento es la pérdida del control del asma y, en última instancia, su exacerbación.

Se estima que el 45 % de los pacientes con asma grave requieren glucocorticoides sistémicos para controlar su enfermedad y prevenir exacerbaciones potencialmente mortales asociadas con un mayor riesgo de daño permanente al tejido pulmonar, obstrucción progresiva de las vías respiratorias fijas y deterioro acelerado de la función pulmonar. Sin embargo, los glucocorticoides sistémicos actúan de forma no selectiva y se asocian con importantes toxicidades multiorgánicas y una amplia inmunosupresión. Existe la necesidad de terapias dirigidas más seguras y eficaces que prevengan las exacerbaciones y el deterioro de la función pulmonar, mejoren los síntomas y el control del asma y reduzcan o eliminen la necesidad de glucocorticoides orales.

Aproximadamente el 20 % de los pacientes con asma tienen una enfermedad no controlada, de moderada a grave, con exacerbaciones recurrentes y síntomas persistentes a pesar de la terapia de control estándar maximizada. Esta población tiene un riesgo incrementado de morbilidad (especialmente exacerbaciones) y representa importantes recursos sanitarios. Estos pacientes tienen una función pulmonar sustancialmente reducida, a pesar del tratamiento máximo, y están destinados inexorablemente a perder aún más la función pulmonar. No se ha demostrado que ningún tratamiento actualmente aprobado ralentice este inexorable deterioro en estos pacientes ni que aumente de manera constante y significativa la función pulmonar.

Los documentos WO 2015/127229 A1 y WO 2016/0776575 A1 describen ambos el uso de dupilumab en el tratamiento del asma grave no controlada, para aumentar el FEV1, para mejorar los parámetros asociados al asma y para reducir la dependencia de un paciente con asma de ICS y/o LABA para el tratamiento de una o más de las exacerbaciones del asma. Barranco et al. (Therapeutics and Clinical Risk Management 2017, Vol. 13, p. 1139-1149) revisa el uso de dupilumab en la gestión del asma moderada a grave y hace referencia, entre otros, al ensayo VENTURE NCT02528214.

Por consiguiente, existe una necesidad en la técnica de nuevas terapias dirigidas para el tratamiento de un sujeto que padece asma grave dependiente de corticosteroides orales (OCS, por sus siglas en inglés).

BREVE SUMARIO DE LA INVENCIÓN

La presente invención se expone en el conjunto de reivindicaciones adjunto. De acuerdo con un aspecto, la presente invención proporciona un anticuerpo o un fragmento de unión a antígeno del mismo que se une específicamente al receptor de interleucina-4 (IL-4R) para su uso en el tratamiento de un sujeto que padece asma grave dependiente de corticosteroides orales (OCS), mediante el cual se reduce el uso de OCS, que comprende administrar por vía subcutánea al sujeto una dosis de carga de aproximadamente 600 mg del anticuerpo o su fragmento de unión al antígeno, y administrar por vía subcutánea al sujeto una pluralidad de dosis de mantenimiento de aproximadamente 300 mg del anticuerpo o su fragmento de unión a antígeno una vez cada dos semanas (q2w), en donde la pluralidad de dosis de mantenimiento se administra durante una fase de tratamiento que comprende una fase de inducción, una fase de reducción de corticosteroides orales (OCS) y una fase de mantenimiento de OCS, y en donde el anticuerpo o fragmento de unión a antígeno del mismo comprende tres secuencias de la región determinante de la complementariedad (CDR, por sus siglas en inglés) de cadena pesada que comprenden las SEQ ID NOs: 3, 4 y 5, respectivamente, y tres secuencias de CDR de cadena ligera que comprenden las SEQ ID NOs: 6, 7 y 8, respectivamente.

En determinadas realizaciones ejemplares, la fase de reducción de OCS tiene una duración de aproximadamente 16 semanas.

En determinadas realizaciones ejemplares, el sujeto tiene un recuento de eosinófilos en sangre menor que o igual a aproximadamente 150 células/pl. En determinadas realizaciones ejemplares, el sujeto tiene un recuento de eosinófilos en sangre mayor que aproximadamente 150 células/pl. En determinadas realizaciones ejemplares, el sujeto tiene un recuento de eosinófilos en sangre mayor que aproximadamente 300 células/pl.

En determinadas realizaciones ejemplares, el sujeto experimenta una reducción en las exacerbaciones de asma severa anualizadas. En determinadas realizaciones ejemplares, el sujeto experimenta una mejora en la función pulmonar medida por el volumen espiratorio forzado (FEV1).

En determinadas realizaciones ejemplares, la OCS es prednisona o prednisolona.

En determinadas realizaciones ejemplares, el anticuerpo o fragmento de unión a antígeno del mismo comprende secuencias de la región determinante de la complementariedad (CDR) de la cadena pesada y ligera del par de secuencias de la región variable de la cadena pesada (HCVR, por sus siglas en inglés)/región variable de la cadena ligera (LCVR, por sus siglas en inglés) que comprende las SEQ ID NOs: 1 y 2.

En determinadas realizaciones ejemplares, el sujeto es un adulto. En determinadas realizaciones ejemplares, el sujeto es un adolescente. En determinadas realizaciones ejemplares, el sujeto es un adulto o un adolescente, p. ej., tiene 12 años o más.

En determinadas realizaciones ejemplares, el sujeto tiene un nivel fraccional de óxido nítrico exhalado (FeNO) mayor que o igual a aproximadamente 25 partes por billón (ppb), o tiene un nivel de FeNO mayor que o igual a aproximadamente 50 ppb.

Otros aspectos y realizaciones resultarán evidentes a partir de una revisión de la siguiente descripción detallada, dibujos, tablas y reivindicaciones adjuntas.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LAS FIGURAS

Las anteriores y otras características y ventajas de la presente invención se entenderán mejor a partir de la siguiente descripción detallada de realizaciones ilustrativas tomadas junto con los dibujos adjuntos. El expediente de esta patente contiene al menos un dibujo/fotografía ejecutada en color. La Oficina proporcionará copias de esta patente con dibujos/fotografías en color previa solicitud y pago de la tasa necesaria.

LaFig. 1muestra el diseño del estudio Venture (EFC13691) para el ensayo de fase 3. EOS designa fin del estudio, EOT fin del tratamiento, OCS glucocorticoide oral, q2w cada 2 semanas, R visita de aleatorización. a dosis de carga de 600 mg (o un placebo equivalente) el día 1; b la aleatorización y la primera administración del medicamento en investigación se produjeron en esta visita; c el período de detección podría aumentarse a 10 semanas para los pacientes que experimentan una exacerbación del asma que requirió un cambio en la dosis de glucocorticoides para permitir 2 semanas de estabilización antes de la aleatorización.

LaFig. 2muestra un diagrama CONSORT que muestra la disposición del paciente para el estudio Venture (EFC13691).

LaFig. 3es un gráfico que muestra los datos demográficos iniciales de la población de pacientes.

LasFig. 4A-Fig. 4Drepresentan gráficamente los criterios de valoración principales y secundarios durante el período de tratamiento de 24 semanas en una población con intención de tratar (ITT). LaFig. 4Amuestra los criterios de valoración principales y secundarios de glucocorticoides orales en la semana 24. LaFig. 4Bmuestra la tasa anualizada de exacerbaciones graves. LaFig. 4Crepresenta el cambio en el FEVi prebroncodilatador (en L). LaFig. 4Dmuestra el cambio en FeNO (en ppb).

LasFig. 5A- Fig. 5D representan los resultados de la semana 24 por subgrupos de eosinófilos en sangre basal. LaFig. 5Arepresenta los datos del criterio de valoración principal. La Fig. 5D representa los datos del criterio de valoración secundario de glucocorticoides orales.

LasFig.6A-Fig.6Brepresentan exacerbaciones graves del asma(Fig.6A)y el FEV1 (L) pre-broncodilatador(Fig. 6B)durante el período de tratamiento de 24 semanas por subgrupos de eosinófilos en sangre basal.

LaFig. 7representa el diseño del estudio Quest para el ensayo de fase 3.

LaFig. 8es la disposición de los pacientes para el estudio Quest.

LasFig. 9A-Fig. 9Brepresentan gráficamente las exacerbaciones graves del asma en la población ITT y en subgrupos definidos por niveles de eosinófilos en sangre basal >150 y >300 células/gl(Fig. 9A)y subgrupos definidos por niveles basales de FeNO < 25 ppb, > 25 a 50 ppb y > 50 ppb (Fig. B).

LasFig. 10A - Fig. 10Crepresentan el cambio desde el valor inicial en el FEV1 a lo largo del tiempo en la población ITT(Fig. 10 A),en la semana 12 en subgrupos definidos por eosinófilos en sangre basal > 150 y > 300 células/gl(Fig. 10 B)y subgrupos definidos por niveles basales de FeNO < 25 ppb, > 25 a 50 ppb y > 50 ppb(Fig. 10 C).

LasFig. 11A-Fig. 11Brepresentan gráficamente el análisis post hoc de las exacerbaciones graves del asma(Fig. 11 A)y el cambio desde el inicio en el FEV1(Fig. 11 B) en pacientes con niveles basales de FeNO altos (> 25 ppb) o bajos (< 25 ppb) y eosinófilos en sangre basal altos (> 150 células/gl) o bajos (< 150 células/gl).

LaFig. 12representa la demografía inicial y las características clínicas de adolescentes (n = 107) y adultos (n = 1795). El texto en negrita resalta las diferencias clave entre los subgrupos. FeNO, óxido nítrico espirado fraccionado; LABA, agonista p de acción prolongada; SD, desviación estándar.

LasFig. 13A - Fig. 13Brepresentan gráficamente una reducción de las exacerbaciones graves y una mejora del FEV1 en la población general con intención de tratar (ITT). Círculos de color gris claro, 1,14 mL de placebo; círculos gris oscuro, 2 mL de placebo; triángulos, 200 mg q2w de dupilumab; Xs, 300 mg q2w de dupilumab. ***P < 0,001 frente a placebo. CI: intervalo de confianza; LS: mínimos cuadrados; SE: error estándar; flecha, criterio de valoración principal.

LasFig. 14A - Fig. 14Brepresentan gráficamente una reducción en las tasas de exacerbación grave en adolescentes y adultos. Círculos de color gris claro, 1,14 mL de placebo; círculos gris oscuro, 2 mL de placebo; naranja, 200 mg q2w de dupilumab; azul, 300 mg q2w de dupilumab. ***P < 0,001 frente a placebo; NS, no significativo.

LasFig. 15A - Fig. 15Brepresentan gráficamente el FEV1 mejorado en la semana 12 y en la semana 52 en adolescentes y adultos. A pesar de los niveles iniciales más altos, los adolescentes tuvieron un mayor aumento en el FEV1. *P < 0,05,“ P< 0,01, *” P < 0,001 frente a placebo.

LasFig. 16A - Fig. 16Brepresentan gráficamente el FEV1 mejorado durante el período de tratamiento de 52 semanas en adolescentes y adultos. *P < 0,05,**P< 0,01 frente a placebo.

LaFig. 17representa que el perfil de eventos adversos fue comparable entre subgrupos (población de seguridad). La eosinofilia se identifica como AE con HLT como trastornos eosinofílicos o PT como aumento del recuento de eosinófilos. HLT, término de alto nivel; PT, término preferido; SAE: evento adverso grave; TEAE, evento adverso emergente del tratamiento.

LasFig. 18A-Fig. 18Brepresentan gráficamente una mejora en el porcentaje de FEV1 predicho durante el período de tratamiento de 52 semanas en adolescentes y adultos. Círculos de color gris claro, 1,14 mL de placebo; círculos gris oscuro, 2 mL de placebo; triángulos, 200 mg q2w de dupilumab; Xs, 300 mg q2w de dupilumab. *P < 0,05,**P< 0,01 frente a placebo.

LasFig. 19A - Fig. 19Brepresentan gráficamente los niveles de FeNO durante el período de tratamiento de 52 semanas en adolescentes y adultos. Círculos de color gris claro, 1,14 mL de placebo; círculos gris oscuro, 2 mL de placebo; triángulos, 200 mg q2w de dupilumab; Xs, 300 mg q2w de dupilumab. *P < 0,05,**P< 0,01, ***P < 0,001 frente a placebo.

LasFig. 20A - Fig. 20Brepresentan gráficamente las puntuaciones de ACQ-5 durante el período de tratamiento de 52 semanas en adolescentes y adultos. Círculos de color gris claro, 1,14 mL de placebo; círculos gris oscuro, 2 mL de placebo; triángulos, 200 mg q2w de dupilumab; Xs, 300 mg q2w de dupilumab. *P < 0,05,**P< 0,01, ***P < 0,001 frente a placebo.

LasFig. 21A - Fig. 21Brepresentan gráficamente las puntuaciones de AQLQ durante el período de tratamiento de 52 semanas en adolescentes y adultos. Círculos de color gris claro, 1,14 mL de placebo; círculos gris oscuro, 2 mL de placebo; triángulos, 200 mg q2w de dupilumab; Xs, 300 mg q2w de dupilumab. *P < 0,05,**P< 0,01, ***P < 0,001 frente a placebo.

LaFig.22representa los TEAE (PT) que aparecen en > 10 % de los pacientes de acuerdo con los subgrupos de adolescentes y adultos (población de seguridad).

LaFig. 23representa información de TEAE sobre conjuntivitis (población de seguridad).

LaFig. 24representa información de TEAE sobre eosinofilia (población de seguridad). La eosinofilia se identifica como AE con HLT como trastornos eosinofílicos o PT como aumento del recuento de eosinófilos. LasFig.25A-Fig.25Drepresentan el efecto de dupilumab durante el período de tratamiento de 24 semanas sobre las puntuaciones de síntomas de AM en la población ITT(Fig. 25A)y el subgrupo de pacientes que redujeron el uso de OCS en un 100 % en la semana 24(Fig.25B), así como en las puntuaciones de síntomas de PM en la población ITT(Fig. 25C)y el subgrupo de pacientes que redujeron el uso de OCS en un 100 % en la semana 24(Fig. 25D). *P < 0,05, *” P < 0,001. SE, error típico. Triángulos, placebo; círculos, 300 mg q2w de dupilumab.

LasFig. 26A - Fig. 26Brepresentan el efecto de dupilumab sobre el control del asma y la HRQoL en pacientes con asma grave dependiente de OCS, mostrando la puntuación ACQ-5(Fig. 26A)y la puntuación global AQLQ(Fig. 26B).*P< 0,05, *P< 0,01, ***P< 0,001. SE, error típico. La diferencia mínima clínicamente importante es 0,5 para todas las escalas. Triángulos, placebo; círculos, 300 mg q2w de dupilumab.

LaFig. 27representa el efecto de dupilumab sobre la tasa de exacerbaciones graves, el FEV1 y la relación FEV1/FVC en pacientes con asma moderada a grave no controlada que tenían > 40 años al inicio del asma y tenían un FEV1/FVC basal post-broncodilatador < 0,7 o > 0,7.

DESCRIPCIÓN DETALLADA

Antes de describir la invención, debe entenderse que esta invención no se limita a los métodos y condiciones experimentales particulares descritos, ya que dichos métodos y condiciones pueden variar. También debe entenderse que la terminología utilizada en esta memoria tiene el propósito de describir realizaciones particulares únicamente y no pretende ser limitante, porque el alcance de la invención estará limitado únicamente por las reivindicaciones adjuntas.

A menos que se defina lo contrario, todos los términos y expresiones técnicos y científicos utilizados en esta memoria tienen el mismo significado que entiende comúnmente un experto en la técnica a la que pertenece esta invención. Tal como se utiliza en esta memoria, el término "aproximadamente", cuando se utiliza en referencia a un valor numérico recitado particular, significa que el valor puede variar del valor recitado en no más del 1 %. Por ejemplo, como se utiliza en esta memoria, la expresión "aproximadamente 100" incluye 99 y 101 y todos los valores intermedios (p. ej., 99,1, 99,2, 99,3, 99,4, etc.).

Tal como se utiliza en esta memoria, los términos "tratar", "tratando" o similares, significan aliviar los síntomas, eliminar la causa de los síntomas ya sea de forma temporal o permanente, o prevenir o ralentizar la aparición de los síntomas del trastorno o afección mencionado.

Aunque en la práctica de la invención se puede utilizar cualquier método y material similar o equivalente a los descritos en esta memoria, a continuación se describen los métodos y materiales típicos.

Métodos para Reducir la Incidencia de Exacerbaciones del Asma

También se describen, pero no forman parte de la invención, métodos para reducir la incidencia de exacerbaciones del asma en un sujeto que lo necesita, que comprenden administrar una composición farmacéutica que comprende un antagonista de IL-4R al sujeto. El antagonista de IL-4R puede ser un anticuerpo o fragmento de unión a antígeno del mismo que se une específicamente a IL-4R. Anticuerpos anti-IL-4R ejemplares que se pueden utilizar en el contexto de los métodos presentados en la invención se describen en otra parte de esta memoria. Tal como se utiliza en esta memoria, la expresión "exacerbación del asma" significa un aumento en la gravedad y/o frecuencia y/o duración de uno o más síntomas o indicios de asma. Una "exacerbación del asma" también incluye cualquier deterioro en la salud respiratoria de un sujeto que requiere o es tratable mediante una intervención terapéutica para el asma (tal como, p. ej., tratamiento con esteroides, tratamiento con corticosteroides inhalados, hospitalización, etc.). Hay dos tipos de eventos de exacerbación del asma: un evento de pérdida del control del asma (LOAC, por sus siglas en inglés) y un evento de exacerbación grave.

Un evento de pérdida de control del asma (LOAC) se puede definir como uno o más de los siguientes: (a) mayor que o igual a 6 inhalaciones adicionales de salbutamol/albuterol o levosalbutamol/levalbuterol en un período de 24 horas (en comparación con el valor inicial) en 2 días consecutivos; (b) un aumento de ICS mayor que o igual a 4 veces la dosis en la visita 2; y (c) uso de corticosteroides sistémicos durante más o igual a 3 días; o (d) hospitalización o visita a la sala de emergencias debido a asma, que requiere corticosteroides sistémicos.

En determinados casos, una exacerbación del asma puede clasificarse como un "evento de exacerbación grave del asma". Un evento de exacerbación grave del asma significa un incidente que requiere intervención inmediata en forma de tratamiento con corticosteroides sistémicos o con corticosteroides inhalados en cuatro o más veces la dosis tomada antes del incidente. Un evento de exacerbación grave del asma se puede definir como un deterioro del asma que requiere: uso de corticosteroides sistémicos durante 3 días o más; u hospitalización o visita a la sala de emergencias debido a asma, que requiere corticosteroides sistémicos. Por lo tanto, la expresión general "exacerbación del asma" incluye y abarca la subcategoría más específica de "exacerbaciones graves del asma". Por consiguiente, se incluyen métodos para reducir la incidencia de exacerbaciones graves del asma en un paciente que las necesita.

Una "reducción en la incidencia" de una exacerbación del asma significa que un sujeto que ha recibido una composición farmacéutica que comprende un antagonista de IL-4R experimenta menos exacerbaciones del asma (es decir, al menos una exacerbación menos) después del tratamiento que antes del tratamiento, o no experimenta exacerbaciones del asma durante al menos 4 semanas (p. ej., 4, 6, 8, 12, 14 o más semanas) después del inicio del tratamiento con la composición farmacéutica. Una "reducción en la incidencia" de una exacerbación del asma significa alternativamente que, después de la administración de la composición farmacéutica, la probabilidad de que un sujeto experimente una exacerbación del asma disminuye en al menos un 10 % (p. ej., 10 %, 15 %, 20 %, 25 %, 30 %, 35 %, 40 %, 45 %, 50 %, o más) en comparación con un sujeto que no ha recibido la composición farmacéutica.

También se describen, pero no forman parte de la invención, métodos para reducir la incidencia de exacerbaciones del asma en un sujeto que lo necesita, que comprenden administrar una composición farmacéutica que comprende un antagonista de IL-4R al sujeto, así como administrar al sujeto una o más dosis de mantenimiento. de un corticosteroide inhalado (ICS) y/o una o más dosis de mantenimiento de un segundo controlador, p. ej., un betaagonista de acción prolongada (LABA) o un antagonista de los receptores de leucotrienos (LTA, por sus siglas en inglés). ICSs adecuados incluyen, pero no se limitan a entre otros, fluticasona (p. ej., propionato de fluticasona, p. ej., Flovent™), budesonida, mometasona (p. ej., furoato de mometasona, p. ej., Asmanex™), flunisolida (p. ej., Aerobid™), acetato de dexametasona/fenobarbital/teofilina (p. ej., Azmacort™), dipropionato de beclometasona HFA (Qvar™), y similares. LABAs adecuados incluyen, pero no se limitan a salmeterol (p. ej., Serevent™), formoterol (p. ej., Foradil™) y similares. LTAs adecuados incluyen, pero no se limitan a montelukast (p. ej., Singulaire™), zafirlukast (p. ej., Accolate™) y similares.

También se describen, pero no forman parte de la invención, métodos para reducir la incidencia de exacerbaciones del asma en un sujeto que lo necesita, que comprenden administrar una composición farmacéutica que comprende un antagonista de IL-4R al sujeto, así como administrar al sujeto uno o más medicamentos de alivio para eliminar o reducir uno o más síntomas asociados al asma. Medicamentos de alivio adecuados incluyen, pero no se limitan a agonistas del receptor beta2 adrenérgico de acción rápida tales como, p. ej., albuterol (es decir, salbutamol, p. ej., Proventil™, Ventolin™, Xopenex™ y similares), pirbuterol (p. ej., Maxair™), metaproterenol (p. ej., Alupent™) y similares.

Métodos para Mejorar los Parámetros Asociados al Asma

También se describen, pero no forman parte de la invención, métodos para mejorar uno o más parámetros asociados con el asma en un sujeto que lo necesita, en donde los métodos comprenden administrar una composición farmacéutica que comprende un antagonista de IL-4R al sujeto. Una reducción en la incidencia de una exacerbación del asma (como se describió arriba) puede correlacionarse con una mejora en uno o más parámetros asociados al asma; sin embargo, una correlación de este tipo no necesariamente se observa en todos los casos.

Ejemplos de "parámetros asociados al asma" incluyen: (1) cambio porcentual relativo desde el valor inicial (p. ej., en la semana 12) en el volumen espiratorio forzado en 1 segundo (FEV1); (2) un cambio porcentual relativo desde el valor inicial (p. ej., en la semana 12) medido por el flujo espiratorio forzado al 25-75 % del volumen pulmonar (FEF25-75); (3) tasa anualizada de pérdida de eventos de control del asma durante el período de tratamiento; (4) tasa anualizada de eventos de exacerbación grave durante el período de tratamiento; (5) tiempo transcurrido hasta la pérdida de los eventos de control del asma durante el período de tratamiento; (6) tiempo transcurrido hasta los episodios de exacerbación grave durante el período de tratamiento; (7) tiempo transcurrido hasta la pérdida de los eventos de control del asma durante el período general del estudio; (8) tiempo hasta los eventos de exacerbación grave durante el período general del estudio; (9) utilización de recursos de atención médica; (10) cambio desde el valor inicial en la semana 12 en: i) puntuaciones de síntomas de asma matutinos y vespertinos, ii) puntuación ACQ-5, iii) puntuación AQLQ, iv) PEF matutino y vespertino, v) número de inhalaciones/día de salbutamol/albuterol o levosalbutamol/levalbuterol para el alivio de los síntomas, vi) despertares nocturnos; (11) cambio desde el valor inicial en la semana 12 y la semana 24 en: i) Prueba de resultados nasales sinonasales de 22 indicadores (SNOT-22), ii) Puntuación de ansiedad y depresión hospitalaria (HADS), iii) Cuestionario EuroQual (EQ-5D-3L o EQ-5D-5L). Una "mejora en un parámetro asociado al asma" significa un aumento con respecto al valor inicial de uno o más de FEV1, PEF AM o PEF PM, y/o una disminución con respecto al valor inicial de uno o más del uso diario de albuterol/levalbuterol, puntuación ACQ5, promedio de despertares nocturnos o puntuación SNOT-22. Tal como se utiliza en esta memoria, la expresión "valor inicial", con respecto a un parámetro asociado con el asma, significa el valor numérico del parámetro asociado con el asma para un paciente antes o en el momento de la administración de una composición farmacéutica que comprende un antagonista de IL-4R.

Para determinar si un parámetro asociado al asma ha "mejorado", el parámetro se cuantifica al inicio y en un momento posterior a la administración de la composición farmacéutica descrita en esta memoria. Por ejemplo, un parámetro asociado al asma puede medirse el día 1, día 2, día 3, día 4, día 5, día 6, día 7, día 8, día 9, día 10, día 11, día 12, día 14, o en la semana 3, semana 4, semana 5, semana 6, semana 7, semana 8, semana 9, semana 10, semana 11, semana 12, semana 13, semana 14, semana 15, semana 16, semana 17, semana 18, semana 19, semana 20, semana 21, semana 22, semana 23, semana 24, o más, después del tratamiento inicial con la composición farmacéutica. La diferencia entre el valor del parámetro en un momento particular después del inicio del tratamiento y el valor del parámetro al inicio del tratamiento se utiliza para establecer si ha habido una "mejoría" en el parámetro asociado al asma (p. ej., un aumento o una disminución, según sea el caso, dependiendo del parámetro específico que se esté midiendo).

Los términos "adquirir" o "adquiriendo", tal como se utilizan en esta memoria, se refieren a obtener posesión de una entidad física, o un valor, p. ej., un valor numérico, "adquiriendo directamente" o "adquiriendo indirectamente" la entidad física o el valor, tal como un parámetro asociado al asma. "Adquirir directamente" significa realizar un proceso (p. ej., realizar un método sintético o analítico) para obtener la entidad física o el valor. "Adquirir indirectamente" se refiere a recibir la entidad física o el valor de otra parte o fuente (p. ej., un laboratorio externo que adquirió directamente la entidad física o el valor). Adquirir directamente una entidad física incluye realizar un proceso que incluye un cambio físico en una sustancia física, p. ej., un material de partida. Cambios ejemplares incluyen crear una entidad física a partir de dos o más materiales de partida, cortar o fragmentar una sustancia, separar o purificar una sustancia, combinar dos o más entidades separadas en una mezcla, realizar una reacción química que incluye romper o formar un enlace covalente o no covalente. Adquirir directamente un valor incluye realizar un proceso que incluye un cambio físico en una muestra u otra sustancia, p. ej., realizar un proceso analítico que incluye un cambio físico en una sustancia, p. ej., una muestra, analito o reactivo (a veces denominado en esta memoria "análisis físico").

La información que se adquiere indirectamente puede proporcionarse en forma de un informe, p. ej., en papel o en formato electrónico, como desde una base de datos o una aplicación en línea (una "App"). El informe o la información pueden ser proporcionados, por ejemplo, por una institución sanitaria, tal como un hospital o una clínica; o un proveedor de atención médica tal como un médico o una enfermera.

Volumen Espiratorio Forzado en 1 Segundo (FEV1). De acuerdo con determinadas realizaciones, la administración de un antagonista de IL-4R a un paciente da como resultado un aumento desde el valor inicial del volumen espiratorio forzado en 1 segundo (FEV1). Los métodos para medir el FEV1 son conocidos en la técnica. Por ejemplo, se puede utilizar un espirómetro que cumpla con las recomendaciones de 2005 de la Sociedad Torácica Estadounidense (ATS)/Sociedad Respiratoria Europea (ERS) para medir el FEV1 en un paciente. La estandarización de espirometría de ATS/ERS se puede utilizar como guía. La espirometría se realiza generalmente entre las 6 y las 10 AM después de una suspensión de albuterol de al menos 6 horas. Las pruebas de función pulmonar generalmente se miden en posición sentada y la medida más alta se registra para el FEV1 (en litros).

La invención puede dar como resultado un aumento del FEV1 desde el valor inicial de al menos 0,05 L en la semana 12 después del inicio del tratamiento con una composición farmacéutica que comprende un antagonista anti-IL-4R. Por ejemplo, la administración de un antagonista de IL-4R a un sujeto que lo necesita provoca un aumento del FEV1 desde el valor inicial de aproximadamente 0,05 L, 0,10 L, 0,12 L, 0,14 L, 0,16 L, 0,18 L, 0,20 L, 0,22 L, 0,24 L, 0,26 L, 0,28 L, 0,30 L, 0,32 L, 0,34 L, 0,36 L, 0,38 L, 0,40 L, 0,42 L, 0,44 L, 0,46 L, 0,48 L, 0,50 L o más en la semana 12.

FEF25-75 %. La administración de un antagonista de IL-4R a un paciente opcionalmente da como resultado un aumento desde el valor inicial del FEF 25-75 %. Métodos para medir el FEF son conocidos en la técnica. Por ejemplo, se puede utilizar un espirómetro que cumpla con las recomendaciones de 2005 de la Sociedad Torácica Estadounidense (ATS)/Sociedad Respiratoria Europea (ERS) para medir el FEV1 en un paciente. El FEF25-75 (flujo espiratorio forzado entre 25 % y 75 %) es la velocidad (en litros por segundo) a la que una persona puede vaciar la mitad media de su aire durante una espiración máxima (es decir, Capacidad Vital Forzada o FVC por sus siglas en inglés). El parámetro se relaciona con el flujo promedio desde el punto en el que se ha exhalado el 25 por ciento de la FVC hasta el punto en el que se ha exhalado el 75 por ciento de la FVC. El FEF 25-75 % de un sujeto proporciona información sobre la función de las vías respiratorias pequeñas, tal como el alcance de la enfermedad y/o inflamación de las vías respiratorias pequeñas. Un cambio en FEF25-75 es un indicador temprano de enfermedad pulmonar obstructiva. En determinadas realizaciones, una mejora y/o aumento en el parámetro FEF 25-75 % es una mejora de al menos un 10 %, 25 %, 50 % o más en comparación con el valor inicial. En determinadas realizaciones, la invención puede dar como resultado valores normales de FEF25-75 % en un sujeto (p. ej., valores que oscilan entre 50-60 % y hasta 130 % del promedio).

Flujo Espiratorio Máximo Matutino y Vespertino (PEF AM y PEF PM). La administración de un antagonista de IL-4R a un paciente puede dar como resultado un aumento desde el valor inicial del flujo espiratorio máximo (PEF AM y/o PEF PM) con respecto al valor inicial de la mañana (AM) y/o de la tarde (PM). Métodos para medir el PEF son conocidos en la técnica. Por ejemplo, de acuerdo con un método para medir el PEF, a los pacientes se les entrega un medidor electrónico de PEF para registrar el PEF matutino (AM) y vespertino (PM) (así como el uso diario de albuterol, las puntuaciones de los síntomas de asma matutinos y vespertinos y el número de despertares nocturnos). debido a síntomas de asma que requieren medicamentos de rescate). Los pacientes reciben instrucciones sobre el uso del dispositivo y se les proporcionan instrucciones escritas sobre el uso del medidor electrónico de PEF. Además, un profesional médico puede instruir a los pacientes sobre cómo registrar las variables pertinentes en el medidor electrónico de PEF. El PEF AM generalmente se realiza dentro de los 15 minutos posteriores a levantarse (entre las 6 a.m. y las 10 a.m.) antes de tomar albuterol. El PEF PM generalmente se realiza por la noche (entre las 6 p.m. y las 10 p.m.) antes de tomar albuterol. Los sujetos deben intentar suspender el albuterol durante al menos 6 horas antes de medir su PEF. El paciente realiza tres esfuerzos de PEF y el medidor electrónico de PEF registra los 3 valores. Habitualmente se utiliza el valor más alto para la evaluación. El PEF AM inicial se puede calcular como la medición AM media registrada durante los 7 días anteriores a la administración de la primera dosis de la composición farmacéutica que comprende el antagonista de IL-4R, y el PEF PM inicial se puede calcular como la medición PM media registrada durante los 7 días antes de la administración de la primera dosis de la composición farmacéutica que comprende el antagonista de IL-4R.

La invención puede dar como resultado un aumento del PEF AM y/o del PEF PM desde el valor inicial de al menos 1.0 L/min en la semana 12 después del inicio del tratamiento con una composición farmacéutica que comprende un antagonista anti-IL-4R. Por ejemplo, la administración de un antagonista de IL-4R a un sujeto que lo necesita puede provocar un aumento en el PEF desde el valor inicial de aproximadamente 0,5 L/min, 1,0 L/min, 1,5 L/min, 2,0 L/min, 2,5 L/min, 3,0 L/min, 3,5 L/min, 4,0 L/min, 4,5 L/min, 5,0 L/min, 5,5 L/min, 6,0 L/min, 6,5 L/min, 7,0 L/min, 7,5 L/min, 8.0 L/min, 8,5 L/min, 9,0 L/min, 9,5 L/min, 10,0 L/min, 10,5 L/min, 11,0 L/min, 12,0 L/min, 15 L/min, 20 L/min, o más en la semana 12.

Uso de Albuterol/Levalbuterol. La administración de un antagonista de IL-4R a un paciente puede resultar en una disminución con respecto al valor inicial del uso diario de albuterol o levalbuterol. Los pacientes pueden registrar diariamente el número de inhalaciones de albuterol/levalbuterol en un diario, medidor de PEF u otro dispositivo de registro. Durante el tratamiento con la composición farmacéutica descrita en esta memoria, el uso de albuterol/levalbuterol puede realizarse típicamente de acuerdo con que sea necesario para los síntomas, no sobre una base regular o profiláctica. El número inicial de inhalaciones de albuterol/levalbuterol/día se puede calcular basándose en la media de los 7 días anteriores a la administración de la primera dosis de la composición farmacéutica que comprende el antagonista de IL-4R.

La invención puede dar como resultado una disminución en el uso de albuterol/levalbuterol desde el inicio de al menos 0,25 inhalaciones por día en la semana 12 después del inicio del tratamiento con una composición farmacéutica que comprende un antagonista anti-IL-4R. Por ejemplo, la administración de un antagonista de IL-4R a un sujeto que lo necesita provoca una disminución en el uso de albuterol/levalbuterol desde el inicio de aproximadamente 0,25 inhalaciones por día, 0,50 inhalaciones por día, 0,75 inhalaciones por día, 1,00 inhalaciones por día, 1,25 inhalaciones. por día, 1,5 inhalaciones por día, 1,75 inhalaciones por día, 2,00 inhalaciones por día, 2,25 inhalaciones por día, 2,5 inhalaciones por día, 2,75 inhalaciones por día, 3,00 inhalaciones por día o más en la semana 12.

Uso de OCS. De acuerdo con la presente invención, la administración de un antagonista de IL-4R a un paciente se puede utilizar junto con un OCS tal como prednisona oral. Los pacientes pueden registrar diariamente el número de administraciones de OCS en un diario, medidor de PEF u otro dispositivo de registro. Durante el tratamiento con la composición farmacéutica descrita en esta memoria, típicamente se puede utilizar el uso ocasional a corto plazo de prednisona para controlar episodios asmáticos agudos, p. ej., episodios en los que los broncodilatadores y otros agentes antiinflamatorios no logran controlar los síntomas. En otros aspectos, la prednisona se utiliza simultáneamente con o como sustitución de los ICS. La prednisona oral se puede administrar en dosis de aproximadamente 5 mg, 10 mg, 15 mg, 20 mg, 25 mg, 30 mg, 35 mg o 40 mg. Opcionalmente, el OCS se puede administrar una vez al día o varias veces al día (p. ej., dos veces al día, tres veces al día, cuatro veces al día, etc.)

De acuerdo con la presente invención, se reduce la dependencia del sujeto del uso de OCS. La reducción o eliminación de la dependencia de esteroides es muy ventajosa y deseable. Se puede lograr una reducción del 50 % o más (p. ej., 50 %, 60 %, 70 %, 80 %, 90 % o más) en la dosis de OCS después de la administración de la terapia con anticuerpos IL-4R en un período de tiempo (p. ej., en la semana 24). Opcionalmente, la OCS se elimina sustancialmente después de 40 semanas, 45 semanas, 50 semanas, 52 semanas o más después de la primera dosis después de la administración de la dosis de carga. El nivel de uso de OCS se puede reducir a menos de 5 mg por día (p. ej., menos de 5 mg, 4 mg, 3 mg, 2 mg o menos por día). La dependencia del uso de OCS puede eliminarse sustancialmente después de 3 meses, 6 meses, 9 meses o 1 año después del tratamiento con anticuerpo IL4R o fragmento del mismo.

Puntuación del Cuestionario de Control del Asma (ACQ) de 5 Indicadores. La administración de un antagonista de IL-4R a un paciente puede resultar en una disminución desde el valor inicial del Cuestionario de Control del Asma (ACQ) de cinco indicadores. El ACQ5 es un cuestionario validado para evaluar el control del asma.

También se describen, pero no forman parte de la invención, métodos terapéuticos que dan como resultado una disminución en la puntuación del ACQ5 desde el valor inicial de al menos 0,10 puntos en la semana 12 después del inicio del tratamiento con una composición farmacéutica que comprende un antagonista anti-IL-4R. Por ejemplo, la administración de un antagonista de IL-4R a un sujeto que lo necesita provoca una disminución en la puntuación ACQ desde el inicio de aproximadamente 0,10 puntos, 0,15 puntos, 0,20 puntos, 0,25 puntos, 0,30 puntos, 0,35 puntos, 0,40 puntos, 0,45 puntos. 0,50 puntos, 0,55 puntos, 0,60 puntos, 0,65 puntos, 0,70 puntos, 0,75 puntos, 0,80 puntos, 0,85 puntos o más en la semana 12.

Despertares Nocturnos. La administración de un antagonista de IL-4R a un paciente puede resultar en una disminución con respecto al valor inicial del número promedio de despertares nocturnos.

Los métodos descritos en esta memoria pueden disminuir el número promedio de despertares nocturnos desde el inicio en al menos aproximadamente 0,10 veces por noche en la semana 12 después del inicio del tratamiento. Por ejemplo, la administración de un antagonista de IL-4R a un sujeto que lo necesita puede causar una disminución en el número promedio de despertares nocturnos desde el inicio de aproximadamente 0,10 veces por noche, 0,15 veces por noche, 0,20 veces por noche, 0,25 veces por noche. 0,30 veces por noche, 0,35 veces por noche, 0,40 veces por noche, 0,45 veces por noche, 0,50 veces por noche, 0,55 veces por noche, 0,60 veces por noche, 0,65 veces por noche, 0,70 veces por noche, 0,75 veces por noche, 0,80 veces por noche, 0,85 veces por noche, 0,90 veces por noche, 0,95 veces por noche, 1,0 veces por noche, 2,0 veces por noche o más en la semana 12

Puntuación de la Prueba de Resultados Sinonasales (SNOT-22) de 22 Indicadores. La administración de un antagonista de IL-4R a un paciente puede resultar en una disminución desde el valor inicial de la Prueba de Resultados Sinonasales (SNOT-22) de 22 indicadores. El SNOT-22 es un cuestionario validado para evaluar el impacto de la rinosinusitis crónica en la calidad de vida (Hopkins et al 2009, Clin. Otolaryngol. 34: 447-454).

También se describen, pero no forman parte de la invención, métodos terapéuticos que dan como resultado una disminución en la puntuación del SNOT-22 desde el valor inicial de al menos 1 punto en la semana 12 después del inicio del tratamiento con una composición farmacéutica que comprende un antagonista anti-IL-4R. Por ejemplo, la administración de un antagonista de IL-4R a un sujeto que lo necesita puede provocar una disminución en la puntuación SNOT-22 desde el inicio de aproximadamente 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13 puntos o más en la semana 12.

Biomarcadores. Opcionalmente, el sujeto experimenta una mejora en la función pulmonar medida por un biomarcador, p. ej., un biomarcador asociado con asma grave dependiente de esteroides o asma grave no controlada. Por ejemplo, el biomarcador puede ser óxido nítrico exhalado fraccionado (FeNO), eotaxina-3, IgE total, periostina o timo y quimioquina regulada por activación (TARC, por sus siglas en inglés). Una mejora en la función pulmonar puede indicarse mediante una reducción o un aumento (según corresponda) en la semana 4, la semana 12 o la semana 24 después del tratamiento.

Métodos para Tratar el Asma

La invención proporciona el anticuerpo o un fragmento de unión a antígeno del mismo que se une específicamente al receptor de interleucina-4 (IL-4R) como se describe en esta memoria para su uso en el tratamiento de un sujeto que sufre de asma grave dependiente de corticosteroides orales, en donde el uso comprende administrar por vía subcutánea una dosis de carga y dosis de mantenimiento que comprenden el anticuerpo o su fragmento de unión al antígeno para el sujeto.

Tal como se utiliza en esta memoria, el término "asma" se puede utilizar indistintamente con "asma intermitente" o "asma bronquial". "Asma", "asma bronquial" y "asma intermitente" se refieren a asma en la que uno o cualquier combinación de los siguientes son verdaderos: los síntomas ocurren 2 o menos días por semana; los síntomas no interfieren con las actividades normales; los síntomas nocturnos ocurren menos de 2 días al mes; o una o más pruebas de función pulmonar (p. ej., volumen espiratorio forzado en un segundo (FEV1) y/o flujo espiratorio máximo (PEF) superior al 80 %) son normales cuando el sujeto no sufre un ataque de asma.

Tal como se utiliza en esta memoria, el término "asma persistente" o "asma bronquial persistente" se refiere a asma que es más grave que el asma (bronquial)/asma (bronquial) intermitente. Un sujeto que padece asma persistente o asma bronquial persistente experimenta uno o más de los siguientes: síntomas más de 2 días por semana; síntomas que interfieren con las actividades normales; síntomas nocturnos que ocurren más de 2 días al mes; o una o más pruebas de función pulmonar (p. ej., volumen espiratorio forzado en un segundo (FEV1) y/o flujo espiratorio máximo (PEF) inferior al 80 %) que no son normales cuando el sujeto no sufre un ataque de asma; el sujeto depende de medicación diaria para el control del asma; el sujeto ha tomado un esteroide sistémico más de una vez en el último año después de un ataque de asma grave; o el uso de un agonista beta-2 de acción corta más de dos días por semana para aliviar los síntomas del asma.

El asma/asma intermitente, el asma bronquial/asma bronquial intermitente y el asma persistente/asma bronquial persistente se pueden clasificar como "leve", "moderado", "grave" o "moderado a grave". El "asma intermitente leve" o "asma bronquial intermitente leve" se define como tener síntomas menos de una vez por semana y tener un volumen espiratorio forzado en un segundo (FEV1) o un flujo espiratorio máximo (PEF) > 80%. El "asma persistente leve" o el "asma bronquial persistente leve" se diferencian en que la frecuencia de los síntomas es mayor que una vez por semana pero menor que una vez por día, y la variabilidad en el FEV1 o el PEF es < 20 %-30 %. "Asma intermitente leve" o "asma bronquial intermitente leve" se define como tener síntomas menos de una vez por semana y tener un volumen espiratorio forzado en un segundo (FEV1) o un flujo espiratorio máximo (PEF) de 60- 80 %. "Asma persistente moderada" o "asma bronquial persistente moderada" se define como tener síntomas diarios, exacerbaciones que pueden afectar la actividad y/o el sueño, síntomas nocturnos más de una vez a la semana, uso diario de un agonista beta-2 de acción corta inhalado y tener volumen espiratorio forzado en un segundo (FEV1) o flujo espiratorio máximo (PEF) de 60-80 %. "Asma intermitente grave" o "asma bronquial intermitente grave" se define como tener síntomas menos de una vez por semana y tener un volumen espiratorio forzado en un segundo (FEV1) o un flujo espiratorio máximo (PEF) de 60 %. "Asma persistente grave" o "asma bronquial persistente grave" se define como tener síntomas diarios, exacerbaciones frecuentes que pueden afectar la actividad y/o el sueño, síntomas nocturnos frecuentes, limitación de las actividades físicas, uso diario de un agonista beta-2 de acción corta inhalado y tener volumen espiratorio forzado en un segundo (FEV1) o flujo espiratorio máximo (PEF) de 60 %. "Asma intermitente de moderada a grave" o "asma bronquial intermitente de moderada a grave" se define como tener síntomas entre los de asma intermitente moderada/asma bronquial intermitente moderada y asma intermitente grave/asma bronquial intermitente grave. "Asma persistente de moderada a grave" o "asma bronquial persistente de moderada a grave" se define como tener síntomas entre los de asma persistente moderada/asma bronquial persistente moderada y asma persistente grave/asma bronquial persistente grave.

Tal como se utiliza en esta memoria, la expresión "asma inadecuadamente controlada" se refiere a pacientes cuyo asma "no está bien controlada" o "muy mal controlada" según se define por el "Expert Panel Report 3: Guidelines for the Diagnosis and Management of Asthma," National Heart, Blood and Lung Institute, NIH, 28 de agosto de 2007. "Asma no bien controlada" se define como síntomas que se presentan más de dos días por semana, despertares nocturnos de una a tres veces por semana, algunas limitaciones en la actividad normal, uso de agonistas beta2 de acción corta para el control de los síntomas más de dos días por semana, FEV1 de 60-80 % del mejor pronóstico y/o personal, una puntuación ATAQ de 1 -2, una puntuación ACQ de 1,5 o mayor y una puntuación ACT de 16-19. "Asma muy mal controlada" se define como tener síntomas durante todo el día, despertares nocturnos cuatro o más veces por semana, limitaciones extremas en la actividad normal, uso de agonistas beta2 de acción corta para el control de los síntomas varias veces al día, FEV1 de menos del 60 % de la marca prevista y/o personal, una puntuación ATAQ de 3-4, una puntuación ACQ de N/A y una puntuación ACT menor que o igual a 15.

Se puede identificar que un sujeto tiene asma "incontrolada de moderada a grave" si el sujeto recibe un diagnóstico de este tipo de un médico, de acuerdo con las Directrices de la Iniciativa Global para el Asma (GINA) de 2009, y uno o más de los siguientes criterios: i) Tratamiento existente con dosis moderadas o altas de ICS/LABA (2 propionato de fluticasona, 250 pg dos veces al día o dosis diaria equipotente de ICS) con una dosis estable de ICS/LABA durante 1 mes o más antes de la administración de la dosis de carga de antagonista de IL-4R; ii) FEV1 del 40 al 80 % del valor normal previsto antes de la administración de la dosis de carga del antagonista de IL-4R; iii) puntuación ACQ-5 mayor que o igual a 1,5 antes de la administración de la dosis de carga del antagonista de IL-4R; iv) reversibilidad de al menos 12 % y 200 mL en FEV1 después de 200 pg a 400 pg (2 a 4 inhalaciones) de salbutamol/albuterol antes de la administración de la dosis de carga del antagonista de IL-4R; o v) ha experimentado, dentro del año anterior a la administración de la dosis de carga del antagonista de IL-4R, cualquiera de los siguientes eventos: (a) tratamiento con una dosis mayor o igual a 1 ráfaga de esteroides sistémicos (orales o parenterales) para el empeoramiento del asma, (b) hospitalización o una visita de atención médica de emergencia/urgencia por empeoramiento del asma.

"Asma grave" se refiere al asma en la que no se puede lograr un control adecuado mediante un tratamiento con dosis altas de corticosteroides inhalados y controladores adicionales (p. ej., agonistas beta 2 inhalados de acción prolongada, montelukast y/o teofilina) o mediante tratamiento con corticosteroides orales (p. ej., durante al menos seis meses al año), o se pierde cuando se reduce el tratamiento. El asma grave puede incluir asma tratada con dosis altas de ICS y al menos un controlador adicional (p. ej., LABA, montelukast o teofilina) o corticosteroides orales > 6 meses/año, en donde al menos uno de los siguientes se produce o produciría si se reduce el tratamiento: ACT < 20 o ACQ > 1,5; al menos 2 exacerbaciones en los últimos 12 meses; al menos 1 exacerbación tratada en el hospital o que haya requerido ventilación mecánica en los últimos 12 meses; o FEV1 < 80% (si FEV1/FVC está por debajo del límite inferior normal).

"Asma dependiente de esteroides" se refiere al asma que requiere uno o más de los siguientes tratamientos: tratamientos frecuentes y a corto plazo con corticosteroides orales en ráfagas en los últimos 12 meses; uso regular de corticosteroides inhalados en dosis altas en los últimos 12 meses; uso regular de corticosteroides inyectados de acción prolongada; uso diario de corticosteroides orales; corticosteroides orales en días alternos; o uso prolongado de corticosteroides orales en el último año.

"Asma dependiente de corticosteroides orales" se refiere a un sujeto que tiene > 3 dosis de corticosteroides orales (OCS) de 30 días durante un período de 12 meses y un diagnóstico primario de asma dentro de los 12 meses posteriores a la primera dosis de OCS. Los sujetos con asma dependiente de OCS también pueden experimentar uno o cualquier combinación de los siguientes: haber recibido LABA recetados por un médico y dosis altas de ICS (dosis diaria total > 500 pg equivalente a la formulación en polvo seco de propionato de fluticasona) durante al menos 3 meses (el ICS y LABA pueden ser parte de un producto combinado o administrado mediante inhaladores separados); han recibido medicamentos de mantenimiento adicionales para el control del asma de acuerdo con la práctica habitual de atención, p. ej., antagonistas de los receptores de leucotrienos (LTRAs, por sus siglas en inglés), teofilina, antagonistas muscarínicos de acción prolongada (LAMAs, por sus siglas en inglés), ICS secundarios y cromonas; recibió OCS para el tratamiento del asma en una dosis de entre > 7,5 y < 30 mg (prednisona o equivalente de prednisolona); ha recibido una dosis de OCS administrada cada dos días (o dosis diferentes cada dos días); FEV1 pre-broncodilatador (BD) matutino < 80% del valor normal previsto; tiene evidencia de asma documentada por la reversibilidad post-BD (albuterol/salbutatomol) del FEV1 > 12% y > 200 mL (15-30 min después de la administración de 4 inhalaciones de albuterol/salbutamol); o tener antecedentes de al menos un evento de exacerbación del asma dentro de los 12 meses.

También se describe, pero no forma parte de la invención, un método para reducir la dependencia de un paciente con asma de ICS y/o LABA para el tratamiento de una o más exacerbaciones del asma, que comprende: (a) seleccionar un paciente que tiene asma de moderada a grave que no está controlado con una terapia de base para el asma que comprende un ICS, un LABA o una combinación de los mismos; y administrar al paciente una composición farmacéutica que comprende un antagonista de IL-4R.

También se describen, pero no forman parte de la invención, métodos para tratar o aliviar afecciones o complicaciones asociadas con el asma, tales como rinosinusitis crónica, rinitis alérgica, rinosinusitis alérgica por hongos, aspergilosis broncopulmonar alérgica, enfermedad de las vías respiratorias unificadas, síndrome de Churg-Strauss, vasculitis, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD, por sus siglas en inglés) y broncoespasmo inducido por el ejercicio.

También se describen, pero no forman parte de la invención, métodos para tratar el asma persistente. Tal como se utiliza en esta memoria, la expresión "asma persistente" significa que el sujeto tiene síntomas al menos una vez a la semana durante el día y/o la noche, durando los síntomas desde unas pocas horas hasta unos pocos días. El asma persistente puede ser "levemente persistente" (p. ej., más de dos veces por semana, pero menos de una vez al día con síntomas lo suficientemente graves como para interferir con las actividades diarias o el sueño y/o cuando la función pulmonar es normal o reversible con la inhalación de un broncodilatador), "moderadamente persistente" (p. ej., síntomas que ocurren diariamente con interrupción del sueño al menos semanalmente y/o con función pulmonar moderadamente anormal) o "gravemente persistente" (p. ej., síntomas continuos a pesar del uso correcto de medicamentos aprobados y/o en los casos en los que la función pulmonar está gravemente afectada).

Antagonistas del Receptor de Interleucina-4

El antagonista de IL-4R, como se hace referencia en esta memoria, es un anticuerpo o fragmento de unión a antígeno del mismo que se une específicamente a un IL-4R y, de acuerdo con una realización, comprende las secuencias CDR (región determinante de la complementariedad) de la cadena pesada y la cadena ligera de la Región Variable de la Cadena Pesada (HCVR, por sus siglas en inglés) y Región Variable de la Cadena Ligera (LCVR, por sus siglas en inglés) de SEQ ID NOs: 1 y 2, respectivamente.

La expresión "IL4R humano" (hIL-4R) se refiere a un receptor de citoquina humano que se une específicamente a la interleucina-4 (IL-4), tal como IL-4Ra.

El término "anticuerpo" se refiere a moléculas de inmunoglobulina que comprenden cuatro cadenas polipeptídicas, dos cadenas pesadas (H) y dos cadenas ligeras (L) interconectadas por enlaces disulfuro, así como multímeros de las mismas(p. ej.,IgM). Cada una de las cadenas pesadas comprende una región variable de la cadena pesada (abreviada en esta memoria HCVR o VH) y una región constante de la cadena pesada. La región constante de la cadena pesada comprende tres dominios, C<h>1, C<h>2 y C<h>3. Cada una de las cadenas ligeras comprende una región variable de la cadena ligera (abreviada en esta memoria LCVR o VL) y una región constante de la cadena pesada. La región constante de la cadena ligera comprende un dominio (C<l>1 ). Las regiones V<h>y V<l>se pueden subdividir, además, en regiones de hipervariabilidad, denominadas regiones determinantes de la complementariedad (CDRs, por sus siglas en inglés), intercaladas con regiones que están más conservadas, denominadas regiones marco (FR, por sus siglas en inglés). Cada una de las V<h>y V<l>está compuesta por tres CDRs y cuatro FRs, dispuestas desde el extremo amino al extremo carboxi en el siguiente orden: FR1, CDR1, FR2, CDR2, FR3, CDR3, FR4. Las FRs del anticuerpo anti-IL-4R (o su porción de unión al antígeno) pueden ser idénticas a las secuencias de la línea germinal humana, o pueden estar modificadas de forma natural o artificial. Una secuencia consenso de aminoácidos se puede definir basándose en un análisis en paralelo de dos o más CDRs.

El término "anticuerpo" también incluye fragmentos de unión a antígeno de moléculas de anticuerpo completas. Las expresiones "porción de unión a antígeno" de un anticuerpo, "fragmento de unión a antígeno" de un anticuerpo y similares, tal como se utilizan en esta memoria, incluyen cualquier polipéptido o glicoproteína que se produce de forma natural, obtenible enzimáticamente, sintético o modificado por ingeniería genética que se une específicamente a un antígeno para formar un complejo. Los fragmentos de unión a antígeno de un anticuerpo pueden derivarse,p. ej.,de moléculas de anticuerpo completas usando cualquier técnica estándar adecuada, tal como digestión proteolítica o técnicas de ingeniería genética recombinante que implican la manipulación y expresión de ADN que codifica dominios variables y opcionalmente constantes del anticuerpo. ADN de este tipo es conocido y/o está fácilmente disponible, p.

ej., en fuentes comerciales, colecciones de ADN (incluyendo, p. ej., colecciones de fagos-anticuerpos), o puede sintetizarse. El ADN se puede secuenciar y manipular químicamente o utilizando técnicas de biología molecular, por ejemplo, para disponer uno o más dominios variables y/o constantes en una configuración adecuada, o para introducir codones, crear residuos cisteína, modificar, añadir o eliminar aminoácidos, etc.

Ejemplos no limitantes de fragmentos de unión a antígeno incluyen: (i) fragmentos Fab; (ii) fragmentos F(ab')2; (iii) fragmentos Fd; (iv) fragmentos Fv; (v) moléculas Fv de cadena sencilla (scFv); (vi) fragmentos dAb; y (vii) unidades de reconocimiento mínimas que consisten en residuos de aminoácidos que imitan la región hipervariable de un anticuerpo (p. ej., una región determinante de la complementariedad (CDR) aislada tal como un péptido CDR3), o un péptido FR3-CDR3-FR4 restringido. Otras moléculas modificadas genéticamente, tales como anticuerpos de dominio específico, anticuerpos de dominio único, anticuerpos con dominio eliminado, anticuerpos quiméricos, anticuerpos injertados con CDR, diacuerpos, triacuerpos, tetracuerpos, minicuerpos, nanocuerpos (p. ej., nanocuerpos monovalentes, nanocuerpos bivalentes, etc.), pequeños inmunofármacos modulares (SMIPs, por sus siglas en inglés) y los dominios IgNAR variables de tiburón también se incluyen dentro de la expresión "fragmento de unión a antígeno".

Un fragmento de unión a antígeno de un anticuerpo comprenderá típicamente al menos un dominio variable. El dominio variable puede ser de cualquier tamaño o composición de aminoácidos y generalmente comprenderá al menos una

CDR que es adyacente a o está en marco con una o más secuencias marco. En fragmentos de unión a antígeno que tienen un dominio V<h>asociado con un dominio V<l>, los dominios V<h>y V<l>pueden estar situados entre sí en cualquier disposición adecuada. Por ejemplo, la región variable puede ser dimérica y contener dímeros V<h>-V<h>, V<h>-V<l>o V<l>-V<l>.

Alternativamente, el fragmento de unión al antígeno de un anticuerpo puede contener un dominio V<h>o V<l>monomérico.

Un fragmento de unión a antígeno de un anticuerpo puede contener al menos un dominio variable enlazado covalentemente a al menos un dominio constante. Configuraciones ejemplares, no limitantes de dominios variables y constantes que se pueden encontrar dentro de un fragmento de unión a antígeno de un anticuerpo descrito en esta memoria incluyen: (i) V<h>-C<h>1 ; (ii) V<h>-C<h>2; (iii) V<h>-C<h>3; (iv) V<h>-C<h>1-C<h>2; (v) V<h>-C<h>1-C<h>2-C<h>3; (vi) V<h>-C<h>2-C<h>3; (vii) V<h>-C<l>; (viii) V<l>-C<h>1, (ix) V<l>-C<h>2; (x) V<l>-C<h>3; (xi) V<l>-C<h>1-C<h>2; (xii) V<l>-C<h>1-C<h>2-C<h>3; (xiii) V<l>-C<h>2-C<h>3; cualquier configuración de dominios variables y constantes, incluyendo cualquiera de las configuraciones ejemplares arriba enumeradas, los dominios variables y constantes pueden estar directamente enlazados entre sí o pueden estar enlazados mediante una región bisagra o de enlazador total o parcial. Una región bisagra puede consistir en al menos

2 (p. ej., 5, 10, 15, 20, 40, 60 o más) aminoácidos que dan como resultado un enlace flexible o semi-flexible entre dominios variables y/o constantes adyacentes en un único polipéptido. molécula, típicamente la región bisagra puede consistir en entre 2 y 60 aminoácidos, típicamente entre 5 y 50, o típicamente entre 10 y 40 aminoácidos. Además, un fragmento de unión a antígeno de un anticuerpo descrito en esta memoria puede comprender un homodímero o heterodímero (u otro multímero) de cualquiera de las configuraciones de dominio variable y constante enumeradas anteriormente en asociación no covalente entre sí y/o con uno o más dominios V<h>o V<l>monoméricos (p. ej. , mediante enlace(s) disulfuro).

Como ocurre con las moléculas de anticuerpo completas, los fragmentos de unión a antígeno pueden ser monoespecíficos o multiespecíficos(p. ej.,biespecíficos). Un fragmento multiespecífico de unión a antígeno de un anticuerpo comprenderá típicamente al menos dos dominios variables diferentes, en donde cada uno de los dominios variables es capaz de unirse específicamente a un antígeno separado o a un epítopo diferente en el mismo antígeno.

Cualquier formato de anticuerpo multiespecífico puede adaptarse para su uso en el contexto de un fragmento de unión a antígeno de un anticuerpo descrito en esta memoria utilizando técnicas de rutina disponibles en la técnica.

La región constante de un anticuerpo es importante en la capacidad de un anticuerpo para fijar el complemento y mediar en la citotoxicidad dependiente de células. Por lo tanto, el isotipo de un anticuerpo puede seleccionarse basándose en si es deseable que el anticuerpo medie en la citotoxicidad.

La expresión "anticuerpo humano" incluye anticuerpos que tienen regiones variables y constantes derivadas de secuencias de inmunoglobulina de la línea germinal humana. No obstante, los anticuerpos humanos presentados en la invención pueden incluir residuos de aminoácidos no codificados por secuencias de inmunoglobulina de la línea germinal humana (p. ej., mutaciones introducidas por mutagénesis aleatoria o específica de sitioin vitroo por mutación somáticain vivo),por ejemplo en las CDRs y, en particular, CDR3. Sin embargo, la expresión "anticuerpo humano" no incluye anticuerpos en los que secuencias CDR derivadas de la línea germinal de otra especie de mamífero, tal como un ratón, se hayan injertado en secuencias marco humanas.

La expresión "anticuerpo humano recombinante" incluye todos los anticuerpos humanos que se preparan, expresan, crean o aíslan por medios recombinantes, tales como anticuerpos expresados utilizando un vector de expresión recombinante transfectado en una célula huésped (descrito más adelante), anticuerpos aislados de una colección de anticuerpos humanos recombinante, combinatoria (descrita más adelante), anticuerpos aislados de un animal (p. ej., un ratón) que es transgénico para genes de inmunoglobulina humana (véase, p. ej., Taylor et al. (1992) Nucl. Acids Res. 20:6287-6295) o anticuerpos preparados, expresados, creados o aislados por cualquier otro medio que implique el corte y empalme de secuencias de genes de inmunoglobulina humana con otras secuencias de ADN. Anticuerpos humanos recombinantes de este tipo tienen regiones variables y constantes derivadas de secuencias de inmunoglobulinas de la línea germinal humana. En algunos casos, sin embargo, anticuerpos humanos recombinantes de este tipo se someten a mutagénesisin vitro(o, cuando se utiliza un animal transgénico para secuencias de Ig humana, a mutagénesis somáticain vivo)y, por lo tanto, las secuencias de aminoácidos de las regiones V<h>y V<l>de los anticuerpos recombinantes son secuencias que, si bien derivan de y están relacionadas con las secuencias V<h>y V<l>de la línea germinal humana, pueden no existir de forma natural dentro del repertorio de la línea germinal de anticuerpos humanosin vivo.

Los anticuerpos humanos pueden existir en dos formas que están asociadas con la heterogeneidad bisagra. En una forma, una molécula de inmunoglobulina comprende una construcción estable de cuatro cadenas de aproximadamente 150-160 kDa en la que los dímeros se mantienen unidos mediante un enlace disulfuro de cadena pesada entre cadenas. En una segunda forma, los dímeros no están enlazados mediante enlaces disulfuro entre cadenas y se forma una molécula de aproximadamente 75-80 kDa compuesta por una cadena ligera y pesada acopladas covalentemente (medio anticuerpo). Estas formas han sido extremadamente difíciles de separar, incluso después de la purificación por afinidad.

La frecuencia de aparición de la segunda forma en diversos isotipos de IgG intactos se debe, pero no se limita a diferencias estructurales asociadas con el isotipo de la región bisagra del anticuerpo. Una única sustitución de aminoácido en la región bisagra de la bisagra de IgG4 humana puede reducir significativamente la aparición de la segunda forma (Angal et al. (1993) Molecular Immunology 30:105) a niveles típicamente observados utilizando una bisagra de IgG1 humana. La invención abarca anticuerpos que tienen una o más mutaciones en la región bisagra, C<h>2 o C<h>3, que pueden ser deseables, por ejemplo, en la producción, para mejorar el rendimiento de la forma de anticuerpo deseada.

Un "anticuerpo aislado" significa un anticuerpo que ha sido identificado y separado y/o recuperado de al menos un componente de su entorno natural. Por ejemplo, un anticuerpo que se ha separado o eliminado de al menos un componente de un organismo, o de un tejido o célula en el que el anticuerpo existe o se produce de forma natural, es un "anticuerpo aislado". Un anticuerpo aislado también incluye un anticuerpoin situdentro de una célula recombinante. Los anticuerpos aislados son anticuerpos que se han sometido a al menos una etapa de purificación o aislamiento. Un anticuerpo aislado puede estar sustancialmente libre de otro material celular y/o productos químicos.

La expresión "se une específicamente", o similar, significa que un anticuerpo o fragmento de unión a antígeno del mismo forma un complejo con un antígeno que es relativamente estable en condiciones fisiológicas. Métodos para determinar si un anticuerpo se une específicamente a un antígeno son bien conocidos en la técnica e incluyen, por ejemplo, diálisis de equilibrio, resonancia de plasmón de superficie y similares. Por ejemplo, un anticuerpo que "se une específicamente" a IL-4R, como se presenta en la invención, incluye anticuerpos que se unen a IL-4R o porción del mismo con una K<d>de menos de aproximadamente 1000 nM, menos de aproximadamente 500 nM, menos de aproximadamente 300 nM, menos de aproximadamente 200 nM, menos de aproximadamente 100 nM, menos de aproximadamente 90 nM, menos de aproximadamente 80 nM, menos de aproximadamente 70 nM, menos de aproximadamente 60 nM, menos de aproximadamente 50 nM, menos de aproximadamente 40 nM, menos de aproximadamente 30 nM, menos de aproximadamente 20 nM, menos de aproximadamente 10 nM, menos de aproximadamente 5 nM, menos de aproximadamente 4 nM, menos de aproximadamente 3 nM, menos de aproximadamente 2 nM, menos de aproximadamente 1 nM o menos de aproximadamente 0,5 nM, como se mide en un ensayo de resonancia de plasmón de superficie. Sin embargo, un anticuerpo aislado que se une específicamente al IL-4R humano puede tener reactividad cruzada con otros antígenos tales como moléculas de IL-4R de otras especies (no humanas).

Los anticuerpos anti-IL-4R útiles para los métodos pueden comprender una o más sustituciones, inserciones y/o deleciones de aminoácidos (p. ej., 1,2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 o 10 sustituciones y/o 1,2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 o 10 inserciones y/o 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 o 10 deleciones) en las regiones marco y/o CDR de los dominios variables de la cadena pesada y ligera en comparación con las secuencias de la línea germinal correspondientes de las que se derivaron los anticuerpos. Mutaciones de este tipo pueden determinarse fácilmente comparando las secuencias de aminoácidos descritas en esta memoria con secuencias de la línea germinal disponibles, por ejemplo, en bases de datos públicas de secuencias de anticuerpos. Los anticuerpos, y fragmentos de unión a antígeno de los mismos, que se derivan de cualquiera de las secuencias de aminoácidos descritas en esta memoria, pueden comprender uno o más aminoácidos (p. ej., 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 o 10 aminoácidos) dentro de uno o más marcos que están mutados al o a los residuos correspondientes de la secuencia de la línea germinal de la que se derivó el anticuerpo, o al o a los residuos correspondientes de otra secuencia de la línea germinal humana, o a una sustitución del aminoácido conservativa del o de los residuos de la línea germinal correspondiente (a cambios de secuencia de este tipo se les alude en esta memoria colectivamente "mutaciones de la línea germinal"). Una persona con conocimientos ordinarios en la técnica, comenzando con las secuencias de la región variable de las cadenas pesada y ligera descritas en esta memoria, puede producir fácilmente numerosos anticuerpos y fragmentos de unión a antígeno que comprenden una o más mutaciones individuales de la línea germinal o combinaciones de las mismas. En algunos casos, toda la estructura dentro de los dominios V<h>y/o V<l>se muta nuevamente a los residuos encontrados en la secuencia de la línea germinal original de la que se derivó el anticuerpo. En otros casos, solo determinados residuos se mutan de nuevo a la secuencia de la línea germinal original, p. ej., solo los residuos mutados que se encuentran dentro de los primeros 8 aminoácidos de FR1 o dentro de los últimos 8 aminoácidos de FR4. En otros casos, uno o más residuos estructurales se mutan al o a los residuos correspondientes de una secuencia de línea germinal diferente (es decir, una secuencia de línea germinal que es diferente de la secuencia de línea germinal de la que se derivó originalmente el anticuerpo). Además, los anticuerpos pueden contener cualquier combinación de dos o más mutaciones de la línea germinal dentro del marco, p. ej., en donde determinados residuos individuales se mutan al residuo correspondiente de una secuencia de la línea germinal particular mientras que otros determinados residuos que difieren de la secuencia de la línea germinal original se mantienen o se mutan al residuo correspondiente de una secuencia de línea germinal diferente. Una vez obtenidos, los anticuerpos y fragmentos de unión a antígeno que contienen una o más mutaciones de la línea germinal se pueden testar fácilmente en cuanto a una o más propiedades deseadas, tales como especificidad de unión mejorada, afinidad de unión aumentada, propiedades biológicas antagonistas o agonistas mejoradas o potenciadas (según sea el caso), inmunogenicidad reducida, etc. El uso de anticuerpos y fragmentos de unión a antígeno obtenidos de esta manera general están abarcados dentro de la invención.

La invención también incluye el uso de anticuerpos anti-IL-4R que comprenden variantes de cualquiera de las secuencias de aminoácidos de HCVR, LCVR descritas en esta memoria que tienen una o más sustituciones conservadoras. Por ejemplo, la invención incluye el uso de anticuerpos anti-IL-4R que tienen secuencias de aminoácidos HCVR, LCVR con,p. ej.,10 o menos, 8 o menos, 6 o menos, 4 o menos, etc., sustituciones de aminoácidos conservadoras relativas a cualquiera de las secuencias de aminoácidos de HCVR, LCVR y/o CDR descritas en esta memoria.

La expresión "resonancia de plasmón de superficie" se refiere a un fenómeno óptico que permite el análisis de interacciones en tiempo real mediante la detección de alteraciones en las concentraciones de proteínas dentro de una matriz biosensora, por ejemplo utilizando el sistema BIAcore™ (división Biacore Life Sciences de GE Healthcare, Piscataway, NJ).

El término "K<d>" se refiere a la constante de disociación en equilibrio de una interacción anticuerpo-antígeno particular.

El término ''epítopo'' se refiere a un determinante antigénico que interactúa con un sitio de unión a antígeno específico en la región variable de una molécula de anticuerpo conocida como parátopo. Un único antígeno puede tener más de un epítopo. Por lo tanto, diferentes anticuerpos pueden unirse a diferentes áreas de un antígeno y pueden tener diferentes efectos biológicos. Los epítopos pueden ser conformacionales o lineales. Un epítopo conformacional se produce mediante aminoácidos yuxtapuestos en el espacio de diferentes segmentos de la cadena polipeptídica lineal. Un epítopo lineal es aquel producido por residuos de aminoácidos adyacentes en una cadena polipeptídica. En determinadas circunstancias, un epítopo puede incluir restos de sacáridos, grupos fosforilo o grupos sulfonilo en el antígeno.

Preparación de Anticuerpos Humanos

Se conocen en la técnica métodos para generar anticuerpos humanos en ratones transgénicos. Cualquiera de estos métodos conocidos se puede utilizar para producir anticuerpos humanos que se unan específicamente al IL-4R humano.

Utilizando la tecnología VELOCIMMUNE® (véase, por ejemplo, el documento US 6.596.541, Regeneron Pharmaceuticals) o cualquier otro método conocido para generar anticuerpos monoclonales, inicialmente se aíslan anticuerpos quiméricos de alta afinidad contra IL-4R que tienen una región variable humana y una región constante de ratón. La tecnología VELOCIMMUNE® implica la generación de un ratón transgénico que tiene un genoma que comprende regiones variables de la cadena ligera y pesada humana enlazadas operativamente a loci de la región constante de ratón endógeno de manera que el ratón produce un anticuerpo que comprende una región variable humana y una región constante de ratón en respuesta a la estimulación antigénica. El ADN que codifica las regiones variables de las cadenas pesada y ligera del anticuerpo se aísla y se une operativamente al ADN que codifica las regiones constantes de las cadenas pesada y ligera humana. Luego, el ADN se expresa en una célula capaz de expresar el anticuerpo completamente humano.

Generalmente, un ratón VELOCIMMUNE® es enfrentado al antígeno de interés y se recuperan células linfáticas (tales como células B) de los ratones que expresan anticuerpos. Las células linfáticas pueden fusionarse con una línea celular de mieloma para preparar líneas celulares de hibridoma inmortales, y líneas celulares de hibridoma de este tipo se examinan y seleccionan para identificar líneas celulares de hibridoma que producen anticuerpos específicos contra el antígeno de interés. El ADN que codifica las regiones variables de la cadena pesada y la cadena ligera puede aislarse y enlazarse a regiones constantes isotípicas deseables de la cadena pesada y la cadena ligera. Una proteína anticuerpo de este tipo puede producirse en una célula, tal como una célula CHO. Alternativamente, el ADN que codifica los anticuerpos quiméricos específicos de antígeno o los dominios variables de las cadenas ligera y pesada se puede aislar directamente de linfocitos específicos de antígeno.

Inicialmente, se aíslan anticuerpos quiméricos de alta afinidad que tienen una región variable humana y una región constante de ratón. Los anticuerpos se caracterizan y seleccionan por sus características deseables, incluyendo afinidad, selectividad, epítopo, etc., utilizando procedimientos estándares conocidos por los expertos en la técnica. Las regiones constantes de ratón se reemplazan por una región constante humana deseada para generar un anticuerpo completamente humano presentado en la invención, por ejemplo IgG1 o IgG4 de tipo salvaje o modificada. Si bien la región constante seleccionada puede variar de acuerdo con el uso específico, las características de alta afinidad de unión al antígeno y especificidad del objetivo residen en la región variable.

En general, los anticuerpos que se pueden utilizar en los métodos poseen altas afinidades, como se describió arriba, cuando se miden mediante la unión al antígeno inmovilizado en fase sólida o en fase de solución. Las regiones constantes de ratón se reemplazan por regiones constantes humanas deseadas para generar los anticuerpos completamente humanos presentados en la invención. Si bien la región constante seleccionada puede variar de acuerdo con el uso específico, las características de alta afinidad de unión al antígeno y especificidad del objetivo residen en la región variable.

En una realización, el anticuerpo humano o fragmento de unión a antígeno del mismo que se une específicamente a IL-4R que se puede utilizar en el contexto de la presente invención comprende las tres CDRs de la cadena pesada (HCDR1, HCDR2 y HCDR3) contenidas dentro de una región variable de la cadena pesada (HCVR) que tiene una secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 1. El anticuerpo o fragmento de unión a antígeno puede comprender las tres CDRs de la cadena ligera (LCVR1, LCVR2, LCVR3) contenidas dentro de una región variable de la cadena ligera (LCVR) que tiene una secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 2. Métodos y técnicas para identificar CDRs dentro de las secuencias de aminoácidos de HCVR y LCVR son bien conocidos en la técnica y pueden utilizarse para identificar CDRs dentro de las secuencias de aminoácidos de HCVR y/o LCVR especificadas descritas en esta memoria. Convenciones ejemplares que pueden utilizarse para identificar los límites de las CDRs incluyen, p. ej., la definición de Kabat, la definición de Chothia y la definición de AbM. En términos generales, la definición de Kabat se basa en la variabilidad de la secuencia, la definición de Chothia se basa en la ubicación de las regiones del bucle estructural y la definición de AbM es un compromiso entre los enfoques de Kabat y Chothia.Véase,p. ej., Kabat, "Sequences of Proteins of Immunological Interest," National Institutes of Health, Bethesda, Md. (1991); Al-Lazikani et al., J. Mol. Biol. 275:927-948 (1997); y Martin et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 86:9268-9272 (1989). También hay disponibles bases de datos públicas para identificar secuencias de CDR dentro de un anticuerpo.

El anticuerpo o fragmento de unión a antígeno del mismo comprende seis CDRs (HCDR1/HCDR2/HCDR3/LCDR1/LCDR2/LCDR3) que tienen las secuencias de aminoácidos de SEQ ID NOs: 3/4/5/6/7/8.

En determinadas realizaciones, el anticuerpo o fragmento de unión a antígeno del mismo comprende pares de secuencias de aminoácidos de HCVR/LCVR de SEQ ID NOs: 1 y 2.

En una realización, el anticuerpo es dupilumab que comprende los pares de secuencias de aminoácidos HCVR/LCVR de SEQ ID NO: 1 y 2.

Composiciones Farmacéuticas

El antagonista de IL-4R puede estar contenido dentro de una composición farmacéutica. Las composiciones farmacéuticas presentadas en la invención se formulan con soportes, excipientes y otros agentes adecuados que proporcionan transferencia, administración, tolerancia y similares adecuadas. Se puede encontrar una multitud de formulaciones apropiadas en el formulario conocido por todos los químicos farmacéuticos: Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton, PA. Estas formulaciones incluyen, por ejemplo, polvos, pastas, ungüentos, jaleas, ceras, aceites, lípidos, vesículas que contienen lípidos (catiónicos o aniónicos) (tales como LIPOFECTIN™), conjugados de ADN, pastas de absorción anhidras, emulsiones de aceite en agua y de agua en aceite, emulsiones de carbowax (polietilenglicoles de diversos pesos moleculares), geles semisólidos y mezclas semisólidas que contienen carbowax. Véase también Powell et al. "Compendium of excipients for parenteral formulations" PDA (1998) J Pharm Sci Technol 52:238-311.

La dosis de anticuerpo administrada a un paciente puede variar dependiendo de la edad y el tamaño del paciente, los síntomas, las condiciones, la vía de administración y similares. La dosis se calcula típicamente de acuerdo con el peso corporal o la superficie corporal. Dependiendo de la gravedad de la afección, se puede ajustar la frecuencia y la duración del tratamiento. Las dosis y programas eficaces para administrar composiciones farmacéuticas que comprenden anticuerpos anti-IL-4R pueden determinarse empíricamente; por ejemplo, el progreso del paciente puede controlarse mediante evaluaciones periódicas y ajustarse la dosis en consecuencia. Además, el ajuste de dosis entre especies se puede realizar usando métodos bien conocidos en la técnica (p. ej., Mordenti et al., 1991, Pharmaceut. Res. 8:1351).

Se conocen diversos sistemas de administración y pueden utilizarse para administrar las composiciones farmacéuticas presentadas en la invención, p. ej., encapsulación en liposomas, micropartículas, microcápsulas, células recombinantes capaces de expresar los virus mutantes, endocitosis mediada por receptores (véase, p. ej., Wu et al. , 1987, J. Biol. Chem. 262:4429-4432). Métodos de administración incluyen, pero no se limitan a las vías intradérmica, intramuscular, intraperitoneal, intravenosa, subcutánea, intranasal, intratraqueal, epidural y oral. La composición se puede administrar por cualquier vía conveniente, por ejemplo mediante infusión o inyección en bolo, mediante absorción a través de revestimientos epiteliales o mucocutáneos (p. ej., mucosa oral, mucosa rectal e intestinal, etc.) y se puede administrar junto con otros agentes biológicamente activos.

Una composición farmacéutica presentada en la invención se puede administrar por vía subcutánea o intravenosa con una aguja y jeringa estándares. Además, con respecto a la administración subcutánea, un dispositivo de administración de pluma (p. ej., una pluma autoinyectora) tiene fácilmente aplicaciones para administrar una composición farmacéutica presentada en la invención. Un dispositivo de suministro en forma de pluma de este tipo puede ser reutilizable o desechable. Un dispositivo de administración en forma de pluma reutilizable utiliza generalmente un cartucho reemplazable que contiene una composición farmacéutica. Una vez que se ha administrado toda la composición farmacéutica dentro del cartucho y el cartucho está vacío, el cartucho vacío se puede desechar fácilmente y reemplazar por un cartucho nuevo que contiene la composición farmacéutica. Entonces se puede reutilizar el dispositivo de administración en forma de pluma. En un dispositivo de administración en forma de pluma desechable, no hay ningún cartucho reemplazable. Más bien, el dispositivo de administración en forma de pluma desechable viene precargado con la composición farmacéutica mantenida en un depósito dentro del dispositivo. Una vez que se vacía el depósito de la composición farmacéutica, se desecha todo el dispositivo.

Numerosos dispositivos de administración de plumas y autoinyectores reutilizables tienen aplicaciones en la administración subcutánea de una composición farmacéutica. Ejemplos incluyen, pero no se limitan a AUTOPEN™ (Owen Mumford, Inc., Woodstock, Reino Unido), pluma DISETROMC™ (Disetronic Medical Systems, Bergdorf, Suiza), pluma HUMALOG MIX 75/25™, pluma HUMALOG™, pluma HUMALIN 70/30™ (Eli Lilly and Co., Indianapolis, IN), NOVOPEN™ I, II y III (Novo Nordisk, Copenhagen, Dinamarca), NOVOPEN JUNIOR™ (Novo Nordisk, Copenhagen, Dinamarca), pluma BD™ (Becton Dickinson, Franklin Lakes, NJ), OPTIPEN™, OPTIPEN PRO™, OPTIPEN STARLET™ y OPTICLIK™ (Sanofi-Aventis, Frankfurt, Alemania), por nombrar solo unos pocos. Ejemplos de dispositivos de administración de pluma desechables que tienen aplicaciones en la administración subcutánea de una composición farmacéutica presentada en la invención incluyen, pero no se limitan a la pluma SOLOSTAR™ (Sanofi-Aventis), la pluma FLEXPEN™ (Novo Nordisk) y la pluma KWIKPEN™ (Eli Lilly), el autoinyector SURECLICK™ (Amgen, Thousand Oaks, CA), la pluma PENLET™ (Haselmeier, Stuttgart, Alemania), la pluma EPIPEN (Dey, L.P.) y la pluma HUMIRA™ (Abbott Labs, Abbott Park IL), por nombrar solo unos pocos. Ejemplos de dispositivos de administración de gran volumen (p. ej., inyectores de gran volumen) incluyen, pero no se limitan a inyectores de bolo tales como, p. ej., BD Libertas West SmartDose, Enable Injections, SteadyMed PatchPump, Sensile SenseTrial, YPsomed YpsoDose, Bespak Lapas, y similares.

Para la administración directa a los senos nasales, las composiciones farmacéuticas presentadas en la invención se pueden administrar utilizando, p. ej., un microcatéter (p. ej., un endoscopio y un microcatéter), un aerosol, un dispensador de polvo, un nebulizador o un inhalador. Los métodos incluyen la administración de un antagonista de IL-4R a un sujeto que lo necesite, en una formulación en aerosol. Por ejemplo, se pueden administrar anticuerpos en aerosol contra IL-4R para tratar el asma en un paciente. Los anticuerpos en aerosol se pueden preparar como se describe, por ejemplo, en el documento US 8.178.098.

En determinadas situaciones, la composición farmacéutica se puede administrar en un sistema de liberación controlada. Por ejemplo, se puede utilizar una bomba (véase Langer, supra; Sefton, 1987, CRC Crit. Ref. Biomed. Eng. 14:201). Opcionalmente, se pueden utilizar materiales poliméricos; véase Medical Applications of Controlled Release, Langer y Wise (eds.), 1974, CRC Pres., Boca Raton, Florida, o se puede colocar un sistema de liberación controlada cerca del objetivo de la composición, requiriendo por lo tanto solo una fracción de la dosis del sistema de liberación controlada (véase, p. ej., Goodson, 1984, en Medical Applications of Controlled Release, supra, vol. 2, pp.

115-138). Otros sistemas de liberación controlada se discuten en la revisión de Langer, 1990, Science 249:1527-1533.

Las preparaciones inyectables pueden incluir formas de dosificación para inyecciones intravenosas, subcutáneas, intracutáneas e intramusculares, infusiones por goteo, etc. Estas preparaciones inyectables pueden prepararse mediante métodos conocidos. Por ejemplo, las preparaciones inyectables se pueden preparar,p. ej.,disolviendo, suspendiendo o emulsionando el anticuerpo o su sal arriba descrito en un medio acuoso estéril o un medio oleoso utilizado convencionalmente para inyecciones. Como medio acuoso para inyecciones existen, por ejemplo, solución salina fisiológica, una solución isotónica que contiene glucosa y otros agentes auxiliares, etc., que pueden utilizarse en combinación con un agente solubilizante apropiado tal como un alcohol (p. ej., etanol), un polialcohol (p. ej., propilenglicol, polietilenglicol), un tensioactivo no iónico (p. ej., polisorbato 80, HCO-50 (aducto de polioxietileno (50 mol) de aceite de ricino hidrogenado)), etc. Como medio oleoso se emplean, p. ej., aceite de sésamo, aceite de soja, etc., que pueden utilizarse en combinación con un agente solubilizante tal como benzoato de bencilo, alcohol bencílico, etc. La inyección, así, preparada se envasa típicamente en una ampolla adecuada.

Ventajosamente, las composiciones farmacéuticas para uso oral o parenteral arriba descritas se preparan en formas de dosificación en una dosis unitaria adecuada para adaptarse a una dosis de los ingredientes activos. Formas de dosificación de este tipo en dosis unitarias incluyen, por ejemplo, comprimidos, píldoras, cápsulas, inyecciones (ampollas), supositorios, etc.

Composiciones farmacéuticas ejemplares que comprenden un anticuerpo anti-IL-4R que pueden utilizarse en la invención se describen, p. ej., en la Publicación de Solicitud de Patente de EE.UU. N° 2012/0097565.

Dosificación

La cantidad de antagonista de IL-4R (p. ej., anticuerpo anti-IL-4R) administrada a un sujeto de acuerdo con la invención es, generalmente, una cantidad terapéuticamente eficaz. Tal como se utiliza en esta memoria, la expresión "cantidad terapéuticamente eficaz" significa una cantidad de antagonista de IL-4R que da como resultado uno o más de: (a) una reducción en la incidencia de exacerbaciones del asma; (b) una mejora en uno o más parámetros asociados con el asma (como se define en otra parte de esta memoria); y/o (c) una mejora detectable en uno o más síntomas o indicios de una afección inflamatoria de las vías respiratorias superiores. Una "cantidad terapéuticamente eficaz" también incluye una cantidad de antagonista de IL-4R que inhibe, previene, disminuye o retrasa la progresión del asma en un sujeto.

En el caso de un anticuerpo anti-IL-4R, una cantidad terapéuticamente eficaz puede ser de aproximadamente 0,05 mg a aproximadamente 700 mgp. ej.,aproximadamente 0,05 mg, aproximadamente 0,1 mg, aproximadamente 1,0 mg, aproximadamente 1,5 mg, aproximadamente 2,0 mg. aproximadamente 3,0 mg, aproximadamente 5,0 mg, aproximadamente 7,0 mg, aproximadamente 10 mg, aproximadamente 20 mg, aproximadamente 30 mg, aproximadamente 40 mg, aproximadamente 50 mg, aproximadamente 60 mg, aproximadamente 70 mg, aproximadamente 80 mg, aproximadamente 90 mg, aproximadamente 100 mg, aproximadamente 110 mg, aproximadamente 120 mg, aproximadamente 130 mg, aproximadamente 140 mg, aproximadamente 150 mg, aproximadamente 160 mg, aproximadamente 170 mg, aproximadamente 180 mg, aproximadamente 190 mg, aproximadamente 200 mg, aproximadamente 210 mg, aproximadamente 220 mg, aproximadamente 230 mg, aproximadamente 240 mg, aproximadamente 250 mg, aproximadamente 260 mg, aproximadamente 270 mg, aproximadamente 280 mg, aproximadamente 290 mg, aproximadamente 300 mg, aproximadamente 310 mg, aproximadamente 320 mg, aproximadamente 330 mg, aproximadamente 340 mg, aproximadamente 350 mg, aproximadamente 360 mg, aproximadamente 370 mg, aproximadamente 380 mg, aproximadamente 390 mg, aproximadamente 400 mg, aproximadamente 410 mg, aproximadamente 420 mg, aproximadamente 430 mg, aproximadamente 440 mg, aproximadamente 450 mg, aproximadamente 460 mg, aproximadamente 470 mg, aproximadamente 480 mg, aproximadamente 490 mg, aproximadamente 500 mg, aproximadamente 510 mg, aproximadamente 520 mg, aproximadamente 530 mg, aproximadamente 540 mg, aproximadamente 550 mg, aproximadamente 560 mg, aproximadamente 570 mg, aproximadamente 580 mg, aproximadamente 590 mg, aproximadamente 600 mg, aproximadamente 610 mg, aproximadamente 620 mg, aproximadamente 630 mg, aproximadamente 640 mg, aproximadamente 650 mg, aproximadamente 660 mg, aproximadamente 670 mg, aproximadamente 680 mg, aproximadamente 690 mg o aproximadamente 700 mg del anticuerpo anti-IL-4R En determinadas realizaciones, se administran 300 mg de un anticuerpo anti-IL-4R

La cantidad de antagonista de IL-4R contenida en las dosis individuales se puede expresar en términos de miligramos de anticuerpo por kilogramo de peso corporal del paciente (es decir, mg/kg). Por ejemplo, el antagonista de IL-4R se puede administrar a un paciente en una dosis de aproximadamente 0,0001 a aproximadamente 10 mg/kg de peso corporal del paciente. Por ejemplo, el antagonista de IL-4R se puede administrar a una dosis de 1 mg/kg, 2 mg/kg, 3 mg/kg o 4 mg/kg.

Se pueden administrar ICS y LABA mientras dure la administración del antagonista de IL-4R.

De acuerdo con la presente invención, la dosis de carga comprende aproximadamente 600 mg de un anticuerpo anti-IL-4R o fragmento de unión a antígeno del mismo, y la una o más dosis de mantenimiento comprende aproximadamente 300 mg del anticuerpo o fragmento de unión a antígeno del mismo administrado cada dos semanas.

Terapias de Combinación

Se pueden administrar uno o más agentes terapéuticos adicionales en combinación con el antagonista de IL-4R. Tal como se utiliza en esta memoria, la expresión "en combinación con" significa que los agentes terapéuticos adicionales se administran antes, después o simultáneamente con la composición farmacéutica que comprende el antagonista de IL-4R. La expresión "en combinación con" puede incluir la administración secuencial o concomitante de un antagonista de IL-4R y un segundo agente terapéutico. También se describen, pero no forman parte de la invención, métodos para tratar el asma o una afección o complicación asociada o para reducir al menos una exacerbación, que comprenden la administración de un antagonista de IL-4R en combinación con un segundo agente terapéutico para una actividad aditiva o sinérgica.

Por ejemplo, cuando se administra "antes" de la composición farmacéutica que comprende el antagonista de IL-4R, el agente terapéutico adicional puede administrarse aproximadamente 72 horas, aproximadamente 60 horas, aproximadamente 48 horas, aproximadamente 36 horas, aproximadamente 24 horas, aproximadamente 12 horas, aproximadamente 10 horas, aproximadamente 8 horas, aproximadamente 6 horas, aproximadamente 4 horas, aproximadamente 2 horas, aproximadamente 1 hora, aproximadamente 30 minutos, aproximadamente 15 minutos o aproximadamente 10 minutos antes de la administración de la composición farmacéutica que comprende el antagonista de IL-4R. Cuando se administra "después" de la composición farmacéutica que comprende el antagonista de IL-4R, el agente terapéutico adicional se puede administrar aproximadamente 10 minutos, aproximadamente 15 minutos, aproximadamente 30 minutos, aproximadamente 1 hora, aproximadamente 2 horas, aproximadamente 4 horas, aproximadamente 6 horas. aproximadamente 8 horas, aproximadamente 10 horas, aproximadamente 12 horas, aproximadamente 24 horas, aproximadamente 36 horas, aproximadamente 48 horas, aproximadamente 60 horas o aproximadamente 72 horas después de la administración de la composición farmacéutica que comprende el antagonista de IL-4R. La administración "concurrente" con la composición farmacéutica que comprende el antagonista de IL-4R significa que el agente terapéutico adicional se administra al sujeto en una forma de dosificación separada en menos de 5 minutos (antes, después o al mismo tiempo) de la administración de la composición farmacéutica que comprende el antagonista de IL-4R, o se administra al sujeto como una formulación de dosificación única combinada que comprende tanto el agente terapéutico adicional como el antagonista de IL-4R.

El agente terapéutico adicional puede ser, p. ej., otro antagonista de IL-4R, un antagonista de IL-1 (incluyendo, p. ej., un antagonista de IL-1 tal como se recoge en la patente de EE.UU. N° 6.927.044), un antagonista de IL-6, un antagonista de IL-6. antagonista de 6R (incluyendo, p. ej., un anticuerpo anti-IL-6R como se recoge en la patente de EE.UU. N° 7.582.298), un antagonista de TNF, un antagonista de IL-8, un antagonista de IL-9, un antagonista de IL-17, un antagonista de IL-5, un antagonista de IgE, un antagonista de CD48, un inhibidor de leucotrienos, un agente antifúngico, un NSAID, un agonista beta2 de acción prolongada (p. ej., salmeterol o formoterol), un corticosteroide inhalado (p. ej., fluticasona o budesonida), un corticosteroide sistémico (p. ej., oral o intravenoso), metilxantina, nedocromil sódico, cromolín sódico o combinaciones de los mismos. Por ejemplo, la composición farmacéutica que comprende un antagonista de IL-4R se puede administrar en combinación con una combinación que comprende un agonista beta2 de acción prolongada y un corticosteroide inhalado (p. ej., fluticasona salmeterol [p. ej., Advair® (GlaxoSmithKline)]; o budesonida formoterol [p. ej., SYMBICORT® (Astra Zeneca)]).

Regímenes de Administración

De acuerdo con la invención, se administran múltiples dosis de un antagonista de IL-4R a un sujeto durante un transcurso de tiempo definido. Usos de este tipo comprenden administrar secuencialmente a un sujeto múltiples dosis de un antagonista de IL-4R. Tal como se utiliza en esta memoria, "administrar secuencialmente" significa que cada dosis de antagonista de IL-4R se administra al sujeto en un momento diferente en el tiempo, p. ej., en días diferentes separados por un intervalo predeterminado (p. ej., horas, días, semanas o meses). La invención comprende administrar secuencialmente al paciente una única dosis inicial del antagonista de IL-4R, seguida de una o más dosis secundarias del antagonista de IL-4R y, opcionalmente, seguida de una o más dosis terciarias del antagonista de IL-4R.

La invención comprende administrar a un sujeto el antagonista de IL-4R con una frecuencia de dosificación de una vez cada dos semanas (bisemanalmente o q2w). Se emplea una dosificación una vez cada dos semanas (dosis quincenal) de una cantidad de aproximadamente 300 mg. La vía de administración es subcutánea.

El término "semana" o "semanas" se refiere a un período de (n x 7 días) ± 2 días, p. ej. (n x 7 días) ± 1 día, o (n x 7 días), en donde "n" designa el número de semanas, p. ej., 1,2, 3, 4, 5, 6, 8, 12 o más.

Las expresiones "dosis inicial", "dosis secundarias" y "dosis terciarias" se refieren a la secuencia en el tiempo de administración del antagonista de IL-4R. Por tanto, la "dosis inicial" es la dosis que se administra al comienzo del régimen de tratamiento (a la que también se alude como "dosis inicial"); las "dosis secundarias" son las dosis que se administran después de la dosis inicial; y las "dosis terciarias" son las dosis que se administran después de las dosis secundarias. Las dosis inicial, secundaria y terciaria pueden contener todas la misma cantidad de antagonista de IL-4R, pero generalmente pueden diferir entre sí en términos de frecuencia de administración. De acuerdo con la invención, la dosis de mantenimiento es inferior a la dosis de carga. Se administra la dosis de carga de aproximadamente 600 mg del antagonista de IL-4R seguida de una pluralidad de dosis de mantenimiento de aproximadamente 300 mg.

Por tanto, la dosis de carga es aproximadamente dos veces la dosis de mantenimiento.

El sujeto tiene asma grave dependiente de OCS, y la dosis de carga comprende aproximadamente 600 mg del anticuerpo o fragmento de unión a antígeno del mismo, y la pluralidad de dosis de mantenimiento comprende aproximadamente 300 mg del anticuerpo o fragmento de unión a antígeno del mismo administrado cada dos semanas.

También se describe la administración secuencial de un antagonista de IL-4R y un segundo agente terapéutico a un paciente para tratar el asma o una afección asociada. Métodos de este tipo pueden comprender administrar una o más dosis de un antagonista de IL-4R seguida de una o más dosis(p. ej.,2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 o más) de un segundo agente terapéutico. Por ejemplo, se pueden administrar una o más dosis de aproximadamente 75 mg a aproximadamente 300 mg del antagonista de IL-4R, después de lo cual una o más dosis(p. ej.,2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 o más) de un segundo agente terapéutico (p. ej., un corticosteroide inhalado o un agonista beta2 o cualquier otro agente terapéutico, como se describe en otra parte de esta memoria) se puede administrar para tratar, aliviar, reducir o mejorar uno o más síntomas del asma. El antagonista de IL-4R se puede administrar en una o más dosis(p. ej.,2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 o más), dando como resultado una mejora en uno o más parámetros asociados con el asma, seguido de la administración de un segundo agente terapéutico para prevenir la recurrencia de al menos un síntoma de asma. Las alternativas pertenecen a la administración concomitante de un antagonista de IL-4R y un segundo agente terapéutico. Por ejemplo, se administran una o más dosis(p. ej.,2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 o más) de un antagonista de IL-4R y se administra un segundo agente terapéutico en una dosificación separada a una frecuencia similar o diferente con relación al antagonista de IL-4R. En algunos casos, el segundo agente terapéutico se administra antes, después o simultáneamente con el antagonista de IL-4R.

En determinadas realizaciones, el antagonista de IL-4R se administra cada dos semanas durante 12 semanas, 14 semanas, 16 semanas, 18 semanas, 20 semanas, 22 semanas, 24 semanas, 26 semanas, 28 semanas, 30 semanas, 32 semanas, 34 semanas, 36 semanas, 38 semanas, 40 semanas, 42 semanas, 44 semanas, 46 semanas, 48 semanas o más. En realizaciones específicas, el antagonista de IL-4R se administra durante al menos 24 semanas.

La invención está dirigida al anticuerpo o fragmento de unión a antígeno del mismo para uso en el tratamiento de un sujeto que tiene asma grave dependiente de corticosteroides orales y comprende administrar al sujeto una dosis de carga del anticuerpo o fragmento de unión a antígeno del mismo que se une específicamente a IL-4R. La invención comprende administrar al sujeto una pluralidad de dosis de mantenimiento del anticuerpo o su fragmento de unión a antígeno, en donde la pluralidad de dosis de mantenimiento se administran durante una fase de tratamiento. La fase de tratamiento comprende una fase de inducción, una fase de reducción de OCS y una fase de mantenimiento de OCS.

En determinadas realizaciones ejemplares, la fase de inducción comprende un período durante el cual los sujetos reciben continuamente su(s) dosis de OCS. En determinadas realizaciones ejemplares, la fase de reducción comprende un período durante el cual los sujetos reciben una dosis de OCS más baja en relación con la dosis recibida durante la fase de inducción. En determinadas realizaciones ejemplares, la fase de mantenimiento comprende un período durante el cual un sujeto recibe una determinada cantidad o dosis estable de OCS. Alternativamente, la fase de mantenimiento comprende un período en el que se reduce o elimina la terapia/administración de OCS. Opcionalmente, el uso de OCS por parte del paciente se elimina por completo y el paciente queda libre de esteroides en menos de 1 año de tratamiento con el anticuerpo IL4R o fragmento del mismo (p. ej., dentro de 1 año, 6 meses, 3 meses o 1 mes de tratamiento inicial).

En otro aspecto, la presente invención proporciona un anticuerpo o un fragmento de unión a antígeno del mismo que se une específicamente al receptor de interleucina-4 (IL-4R) para su uso en el tratamiento de un sujeto que tiene asma grave dependiente de corticosteroides orales, que comprende administrar por vía subcutánea al sujeto una dosis de carga de aproximadamente 600 mg del anticuerpo o fragmento de unión a antígeno del mismo, y administrar por vía subcutánea al sujeto una pluralidad de dosis de mantenimiento del anticuerpo o fragmento de unión a antígeno del mismo. Cada dosis de mantenimiento es aproximadamente 300 mg del anticuerpo o fragmento de unión a antígeno del mismo, en donde la pluralidad de dosis de mantenimiento se administra durante una fase de tratamiento que comprende una fase de inducción, una fase de reducción de corticosteroides orales (OCS) y una fase de mantenimiento, y en donde el anticuerpo o fragmento de unión a antígeno del mismo comprende secuencias CDR de cadena pesada y ligera del par de secuencias HCVR/LCVR que comprende SEQ ID NOs: 1 y 2.

Poblaciones de Tratamiento

El anticuerpo o un fragmento de unión a antígeno del mismo para uso de acuerdo con la presente invención incluye administrar a un sujeto que lo necesita una composición terapéutica que comprende el antagonista de IL-4R. La expresión "un sujeto que lo necesita" significa un animal humano o no humano que exhibe uno o más síntomas o indicios de asma (p. ej., asma no controlada de moderada a grave), o que ha sido diagnosticado con asma. Por ejemplo, "un sujeto que lo necesita" puede incluir, p. ej., sujetos que, antes del tratamiento, exhiben (o han exhibido) uno o más parámetros asociados con el asma, tales como, p. ej., FEV1 alterado (p. ej., menos de 2,0 L), FEF 25-75% alterado; PEF AM alterado (p. ej., menos de 400 L/min), PEF PM alterado (p. ej., menos de 400 L/min), una puntuación ACQ5 de al menos 2,5, al menos 1 despertar nocturno por noche y/o una puntuación SNOT- 22 de al menos 20.

Un "sujeto que lo necesita" puede ser un sujeto a quien, antes de recibir un antagonista de IL-4R, se le ha recetado o está tomando actualmente una combinación de ICS/LABA. Ejemplos de ICS incluyen furoato de mometasona, budesonida y propionato de fluticasona. Ejemplos de LABA incluyen formoterol y salmeterol. Ejemplos de terapias con ICS/LABA incluyen la terapia combinada de fluticasona/salmeterol y la terapia combinada de budesonida/formoterol. Por ejemplo, se puede administrar un antagonista de IL-4R a un paciente que ha estado tomando un ciclo regular de ICS/LABA durante dos o más semanas inmediatamente antes de la administración del antagonista de IL-4R (a tratamientos anteriores de este tipo se les alude en esta memoria como "tratamientos de base"). La invención incluye la continuación de los tratamientos de base en combinación con la administración del antagonista de IL-4R. La cantidad del componente ICS, del componente LABA o de ambos se puede disminuir gradualmente antes o después del inicio de la administración del antagonista de IL-4R.

Un "sujeto que lo necesita" puede ser un sujeto con niveles elevados de un biomarcador asociado al asma. Ejemplos de biomarcadores asociados al asma incluyen, pero no se limitan a IgE, quimioquina regulada por activación del timo (TARC, por sus siglas en inglés), eotaxina-3, CEA, YKL-40 y periostina. Un "sujeto que lo necesita" puede ser un sujeto con eosinófilos en sangre > 300 células/pL, 200-299 células/pL o < 200 células/pL. Un "sujeto que lo necesita" puede ser un sujeto con un nivel elevado de inflamación bronquial o de las vías respiratorias medido por la fracción de óxido nítrico (FeNO) exhalado.

Se puede seleccionar un "sujeto que lo necesite" del grupo que consiste en: un sujeto de 18 años o más, un sujeto de 12 años o más, un sujeto de 12 a 17 años (de 12 a < 18 años), un sujeto de 6 a 11 años (6 a < 12 años), y un sujeto de 2 a 5 años (2 a < 6 años). Se puede seleccionar un "sujeto que lo necesite" del grupo formado por: un adulto, un adolescente y un niño. Se puede seleccionar un "sujeto que lo necesite" del grupo que consiste en: un adulto de 18 años o más, un adolescente de 12 a 17 años (de 12 a < 18 años), un niño de 6 a 11 años (de 6 a < 12 años) y un niño de 2 a 5 años (de 2 a < 6 años). El sujeto puede tener menos de 2 años de edad, p. ej., de 12 a 23 meses, o de 6 a 11 meses.

Un nivel normal de IgE en sujetos sanos es inferior a aproximadamente 100 kU/l(p. ej.,medido utilizando el ensayo IMMUNOCAP® [Phadia, Inc. Portage, MI]). Por tanto, se puede seleccionar un sujeto que exhiba un nivel elevado de IgE en suero, que es un nivel de IgE en suero mayor que aproximadamente 100 kU/L, mayor que aproximadamente 150 kU/L, mayor que aproximadamente 500 kU/L, mayor que aproximadamente 1000 kU/L, mayor que aproximadamente 1500 kU/L, mayor que aproximadamente 2000 kU/L, mayor que aproximadamente 2500 kU/L, mayor que aproximadamente 3000 kU/L, mayor que aproximadamente 3500 kU/L, mayor que aproximadamente 4000 kU/L, mayor que aproximadamente 4500 kU/L o mayor que aproximadamente 5000 kU/L, y administrar al sujeto una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un antagonista de IL-4R.

Los niveles de TARC en sujetos sanos están en el intervalo de 106 ng/L a 431 ng/L, con una media de aproximadamente 239 ng/L. (Un sistema de ensayo ejemplar para medir el nivel de TARC es el kit ELISA cuantitativo TARC ofrecido como Cat. N° DDN00 por R&D Systems, Minneapolis, MN). Por tanto, se puede seleccionar un sujeto que exhiba un nivel elevado de TARC, que es un nivel de TARC en suero mayor que aproximadamente 431 ng/L, mayor que aproximadamente 500 ng/L, mayor que aproximadamente 1000 ng/L, mayor que aproximadamente 1500 ng/L, mayor que aproximadamente 2000 ng/L, mayor que aproximadamente 2500 ng/L, mayor que aproximadamente 3000 ng/L, mayor que aproximadamente 3500 ng/L, mayor que aproximadamente 4000 ng/L, mayor que aproximadamente 4500 ng/L o mayor que aproximadamente 5000 ng/L, y administrar al sujeto una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un antagonista de IL-4R.

La eotaxina-3 pertenece a un grupo de quimioquinas liberadas por las células epiteliales de las vías respiratorias, que está regulada positivamente por las citoquinas Th2 IL-4 e IL-13 (Lilly et al 1999, J. Allergy Clin. Immunol. 104: 786 790). Por lo tanto, se puede administrar un antagonista de IL-4R para tratar pacientes con niveles elevados de eotaxina-3, tales como más de aproximadamente 100 pg/ml, más de aproximadamente 150 pg/ml, más de aproximadamente 200 pg/ml, más de aproximadamente 300 pg/ml o más de aproximadamente 350 pg/ml. Los niveles séricos de eotaxina-3 pueden medirse, por ejemplo, mediante ELISA.

La periostina es una proteína de la matriz extracelular implicada en los procesos inflamatorios mediados por Th2. Se ha encontrado que los niveles de periostina están regulados al alza en pacientes con asma (Jia et al 2012 J Allergy Clin Immunol. 130:647-654.e10. doi: 10.1016/j.jaci.2012.06.025. Epub 1 de agosto de 2012). Por lo tanto, se puede administrar un antagonista de IL-4R para tratar pacientes con niveles elevados de periostina.

El NO exhalado fraccional (FeNO) es un biomarcador de inflamación de los bronquios o de las vías respiratorias. El FeNO es producido por las células epiteliales de las vías respiratorias en respuesta a citoquinas inflamatorias que incluyen iL-4 e IL-13 (Alwing et al 1993, Eur. Respir. J. 6: 1368-1370). Los niveles de FeNO en adultos sanos oscilan entre 2 y 30 partes por billón (ppb). Un ensayo ejemplar para medir FeNO es utilizar un instrumento NIOX de Aerocrine AB, Solna, Suecia. La evaluación podrá realizarse antes de la espirometría y tras un ayuno de al menos una hora. Por lo tanto, se puede administrar un antagonista de IL-4R para tratar pacientes con niveles elevados de NO (FeNO) tales como más de aproximadamente 30 ppb, más de aproximadamente 31 ppb, más de aproximadamente 32 ppb, más de aproximadamente 33 ppb, más de aproximadamente 34 ppb o más de aproximadamente 35ppb.

El antígeno carcinoembriogénico (CEA) (también conocido como molécula de adhesión celular 5 de CEA [CEACAM5]) es un marcador tumoral que se encuentra correlacionado con enfermedades no neoplásicas del pulmón (Marechal et al 1988, Anticancer Res. 8: 677-680). Los niveles de CEA en suero pueden medirse mediante ELISA. Por lo tanto, se puede administrar un antagonista de IL-4R para tratar pacientes con niveles elevados de CEA, tales como más de aproximadamente 1,0 ng/ml, más de aproximadamente 1,5 ng/ml, más de aproximadamente 2,0 ng/ml, más de aproximadamente 2,5 ng/ml, más de aproximadamente 3,0 ng/ml, más de aproximadamente 4,0 ng/ml o más de aproximadamente 5,0 ng/ml.

YKL-40 (denominado así por sus aminoácidos N-terminales tirosina (Y), lisina (K) y leucina (L) y su masa molecular de 40 kD) es una proteína similar a la quitinasa que está regulada al alza y correlacionada con la exacerbación del asma. IgE y eosinófilos (Tang et al 2010 Eur. Respir. J. 35: 757-760). Los niveles séricos de YKL-40 se miden, por ejemplo, mediante ELISA. Por lo tanto, se puede administrar un antagonista de IL-4R para tratar pacientes con niveles elevados de YKL-40, tales como más de aproximadamente 40 ng/ml, más de aproximadamente 50 ng/ml, más de aproximadamente 100 ng/ml, más de aproximadamente 150 ng/ml, más de aproximadamente 200 ng/ml o más de aproximadamente 250 ng/ml.

La periostina es una proteína matricelular secretada asociada con la fibrosis, y su expresión está regulada al alza por IL-4 e IL-13 recombinantes en cultivos de células epiteliales bronquiales y fibroblastos bronquiales (Jia et al. (2012) J. Allergy Clin. Immunol.130:647). En pacientes humanos asmáticos, los niveles de expresión de periostina se correlacionan con el grosor de la membrana basal reticular, un indicador de fibrosis subepitelial.Id.Por lo tanto, se puede administrar un antagonista de IL-4R a pacientes con niveles elevados de periostina.

Los eosinófilos y neutrófilos del esputo inducidos son marcadores directos bien establecidos de inflamación de las vías respiratorias (Djukanovic et al 2002, Eur. Respire. J. 37: 1S-2S). El esputo se induce con inhalación de solución salina hipertónica y se procesa para recuentos celulares de acuerdo con métodos conocidos en la técnica, por ejemplo, las directrices de la Sociedad Respiratoria Europea.

Los sujetos se pueden estratificar en los siguientes grupos: un recuento de eosinófilos en sangre (eosinófilos elevados en sangre) > 300 células/pL (HEos) o 300 - 499 células/pL o > 500 células/pL, un recuento de eosinófilos en sangre de 200 a 299 células/pL (eosinófilos en sangre moderados) o un recuento de eosinófilos en sangre < 200 células/pL (eosinófilos en sangre bajos), y se les administra un anticuerpo anti-IL-4R o un fragmento de unión a antígeno del mismo en una dosis o régimen de dosificación basado en el nivel de eosinófilos.

Los sujetos se pueden estratificar en los siguientes grupos: un recuento de eosinófilos en sangre de > 300 células/pL, de 300 - 499 células/pL o de > 500 células/pL (eosinófilos en sangre elevados); un recuento de eosinófilos en sangre de > 150 células/pL (eosinófilos en sangre moderados) o un recuento de eosinófilos en sangre < 150 células/pL (eosinófilos en sangre bajos), y se les administra un anticuerpo anti-IL-4R o un fragmento de unión a antígeno del mismo en una dosis o régimen de dosificación basado en el nivel de eosinófilos.

Un sujeto puede tener asma de "fenotipo eosinofílico" definido por un recuento de eosinófilos en sangre de > 150 células/pL, un recuento de eosinófilos en sangre de > 300 células/pL, un recuento de eosinófilos en sangre de 300 -499 células/pL o un recuento de eosinófilos en sangre de > 500 células/pL, y se administra un anticuerpo anti-IL-4R o un fragmento de unión a antígeno del mismo.

Métodos para Evaluar los Parámetros Farmacodinámicos Asociados al Asma

También se describen, pero no forman parte de la invención, métodos para evaluar uno o más parámetros asociados con el asma en un sujeto que lo necesita, causados por la administración de una composición farmacéutica que comprende un antagonista de IL-4R. Una reducción en la incidencia de una exacerbación del asma (como se describió arriba) o una mejora en uno o más parámetros asociados al asma (como se describió arriba) puede correlacionarse con una mejora en uno o más parámetros farmacodinámicos asociados al asma; sin embargo, una correlación de este tipo no necesariamente se observa en todos los casos.

Ejemplos de "parámetros farmacodinámicos asociados al asma" incluyen, por ejemplo, los siguientes: (a) niveles de expresión de biomarcadores; (b) análisis de proteínas y ARN séricos; (c) niveles inducidos de eosinófilos y neutrófilos en el esputo; (d) óxido nítrico exhalado (FeNO); y (e) recuento de eosinófilos en sangre. Una "mejora en un parámetro farmacodinámico asociado al asma" significa, por ejemplo, una disminución del valor inicial de uno o más biomarcadores, tales como TARC, eotaxina-3 o IgE, una disminución de los eosinófilos o neutrófilos del esputo, FeNO, periostina o recuento de eosinófilos en sangre. Tal como se utiliza en esta memoria, la expresión "valor inicial", con respecto a un parámetro farmacodinámico asociado con el asma, significa el valor numérico del parámetro farmacodinámico asociado con el asma para un paciente antes o en el momento de la administración de una composición farmacéutica descrita en esta memoria.

Para evaluar un parámetro farmacodinámico asociado al asma, el parámetro se cuantifica al inicio y en un momento posterior a la administración de la composición farmacéutica. Por ejemplo, un parámetro farmacodinámico asociado al asma puede medirse el día 1, día 2, día 3, día 4, día 5, día 6, día 7, día 8, día 9, día 10, día 11, día 12, día 14, o en la semana 3, semana 4, semana 5, semana 6, semana 7, semana 8, semana 9, semana 10, semana 11, semana 12, semana 13, semana 14, semana 15, semana 16, semana 17, semana 18, semana 19, semana 20, semana 21, semana 22, semana 23, semana 24, o más, después del tratamiento inicial con la composición farmacéutica. La diferencia entre el valor del parámetro en un momento determinado después del inicio del tratamiento y el valor del parámetro al inicio del tratamiento se utiliza para establecer si ha habido cambios, tales como una "mejora", en el parámetro farmacodinámico asociado al asma (p. ej., un aumento o una disminución, según sea el caso, dependiendo del parámetro específico que se esté midiendo).

La administración de un antagonista de IL-4R a un paciente puede provocar un cambio, tal como una disminución o un aumento, en la expresión de un biomarcador particular. Biomarcadores asociados al asma incluyen, pero no se limitan a los siguientes: (a) IgE total; (b) timo y quimioquina regulada por activación (TARC); (c) YKL-40; (d) antígeno carcinoembrionario en suero; (e) eotaxina-3 en plasma; y (f) periostina en suero. Por ejemplo, la administración de un antagonista de IL-4R a un paciente con asma puede provocar una o más de una disminución en los niveles de TARC o eotaxina-3, o una disminución en los niveles de IgE sérica total. La disminución se puede detectar en la semana 1, semana 2, semana 3, semana 4, semana 5 o más después de la administración del antagonista de IL-4R. La expresión de biomarcadores se puede ensayar mediante métodos conocidos en la técnica. Por ejemplo, los niveles de proteína se pueden medir mediante ELISA (ensayo inmunoabsorbente ligado a enzimas). Los niveles de ARN se pueden medir, por ejemplo, mediante transcripción inversa acoplada a la reacción en cadena de la polimerasa (RT-PCR).

La expresión de biomarcadores, como se comentó anteriormente, se puede ensayar mediante la detección de proteínas o ARN en suero. Las muestras de suero también se pueden utilizar para controlar biomarcadores de proteínas o ARN adicionales relacionados con la respuesta al tratamiento con un antagonista de IL-4R, señalización de IL-4/IL-13, asma, atopia o enfermedades eosinofílicas (p. ej., midiendo IL-4Ra soluble, IL-4, IL-13, periostina). Se pueden utilizar muestras de ARN para determinar los niveles de ARN (análisis no genético), p. ej., niveles de ARN de biomarcadores; y en otros casos, se pueden utilizar muestras de ARN para la secuenciación del transcriptoma (p. ej., análisis genético).

Formulaciones

El anticuerpo o fragmento de unión a antígeno del mismo se formula opcionalmente en una composición que comprende: i) aproximadamente 150 mg/mL de anticuerpo o un fragmento de unión a antígeno del mismo que se une específicamente a IL-4R, ii) aproximadamente histidina 20 mM, iii) aproximadamente acetato 12,5 mM, iv) aproximadamente sacarosa al 5% (p/v), v) aproximadamente hidrocloruro de arginina 25 mM, vi) aproximadamente polisorbato 80 al 0,2% (p/v), en donde el pH de la formulación es aproximadamente 5,9, y en donde la viscosidad de la formulación es aproximadamente 8,5 cPoise.

En casos alternativos, el anticuerpo o fragmento de unión a antígeno del mismo se formula en una composición que comprende: i) aproximadamente 175 mg/mL de anticuerpo o un fragmento de unión a antígeno del mismo que se une específicamente a IL-4R, ii) aproximadamente histidina 20 mM, iii) aproximadamente acetato 12,5 mM, iv) aproximadamente sacarosa al 5% (p/v), v) aproximadamente hidrocloruro de arginina 50 mM, vi) aproximadamente polisorbato 80 al 0,2% (p/v), en donde el pH de la formulación es aproximadamente 5,9, y en donde la viscosidad de la formulación es aproximadamente 8,5 cPoise.

En realizaciones específicas, el anticuerpo o fragmento de unión a antígeno del mismo comprende una HCVR que comprende la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: y una LCVR que comprende la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 2.

La presente invención se ilustra adicionalmente mediante los siguientes ejemplos que no deben considerarse limitativos adicionales.

Además, de acuerdo con la presente invención se pueden emplear técnicas convencionales de biología molecular, microbiología y ADN recombinante dentro de los conocimientos de la técnica. Dichas técnicas se explican completamente en la bibliografía. Véase,p. ej.,Green & Sambrook, Molecular Cloning: A Laboratory Manual, Cuarta Edición (2012) Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, Nueva York; DNA Cloning: A Practical Approach, Volúmenes I y II (D.N. Glover ed. 1985); Oligonucleotide Synthesis (M.J. Gait ed. 1984); Nucleic Acid Hybridization [B.D. Hames y S.J. Higgins eds. (1985)]; Transcription And Translation [B.D Hames y S.J. Higgins, eds. (1984)]; Animal Cell Culture [R.I. Freshney, ed. (1986)]; Immobilized Cells And Enzymes [IRL Press, (1986)]; B. Perbal, A Practical Guide To Molecular Cloning (1984); F.M. Ausubel et al. (eds.), Current Protocols in Molecular Biology, John Wiley & Sons, Inc. (1994).

EJEMPLOS

Los siguientes ejemplos se presentan para proporcionar a los expertos en la técnica una divulgación y descripción completas de cómo hacer y utilizar los métodos y las composiciones presentados en la invención, y no pretenden limitar el alcance de lo que los inventores consideran como su invención. Se han hecho esfuerzos para garantizar la precisión con respecto a los números utilizados (p. ej., cantidades, temperatura, etc.), pero se deben tener en cuenta algunos errores y desviaciones experimentales. A menos que se indique lo contrario, las partes son partes en peso, el peso molecular es el peso molecular promedio, la temperatura está en grados centígrados y la presión es atmosférica o cercana a la atmosférica.

El antagonista de IL-4R ejemplar utilizado en los siguientes Ejemplos es el anticuerpo anti-IL-4R humano denominado dupilumab (también denominado en esta memoria "mAb1").

Ejemplo 1. Estudio de Ensayo VENTURE de Fase III (NCT02528214)

El asma grave no controlada puede conducir a una dependencia de los corticosteroides orales, con exposición a esteroides sistémicos. Potencialmente, esto puede provocar efectos adversos graves a corto y largo plazo, incluyendo aumento de peso, diabetes, osteoporosis, glaucoma, ansiedad, depresión, enfermedades cardiovasculares e inmunosupresión. Los pacientes con asma crónica grave viven con una profunda disminución de su función pulmonar, aproximadamente el 52 por ciento de lo normal previsto para los participantes en este estudio al inicio del estudio. La disminución de la función pulmonar afecta su capacidad para respirar normalmente y puede provocar exacerbaciones frecuentes que requieren tratamiento agudo y hospitalización. Estos problemas ocurren incluso en pacientes tratados con OCS crónicos.

Se realizó un ensayo/estudio de fase 3 para evaluar dupilumab en investigación en adultos y adolescentes con asma grave dependiente de esteroides, sin necesidad mínima de eosinófilos en sangre, para recibir dupilumab complementario 300 mg o placebo cada 2 semanas durante 24 semanas. El ensayo de fase 3 (VENTURE) inscribió a 210 pacientes (203 completaron el período de tratamiento aleatorizado, 101 en el grupo de dupilumab y 102 en el grupo de placebo) con asma grave y uso regular de OCS de mantenimiento en los seis meses previos al estudio(Fig.

1).En el estudio, el OCS prescrito fue prednisona o prednisolona. Los pacientes fueron aleatorizados utilizando una relación de aleatorización de 1:1 y tratados con dupilumab, 300 mg cada dos semanas con una dosis de carga de 600 mg, o placebo(Fig. 2).La mediana del recuento inicial de eosinófilos en el estudio fue de 260 eosinófilos/microlitro. El criterio de valoración principal fue la reducción de la dosis de glucocorticoides en la semana 24. Los criterios de valoración secundarios clave incluyeron la proporción de pacientes que lograron una reducción > 50 % en la dosis de glucocorticoides y una reducción a < 5 mg/día de la dosis de glucocorticoides en la semana 24. Se evaluaron las tasas de exacerbaciones graves y el volumen espiratorio forzado pre-broncodilatador en 1 segundo (FEV1) en la población global y en pacientes con eosinófilos en sangre > 300 células/pL. La seguridad se evaluó en general.

Los criterios de inclusión para el estudio se muestran a continuación en la Tabla 1. Los datos demográficos iniciales del estudio se muestran en laFig. 3.

También se utilizaron criterios de exclusión para el estudio Venture; el criterio de exclusión de pacientes fue EOS < 150 restringido a no más del 25 % de la población total.

El criterio de valoración principal analizado fue el porcentaje de reducción de la dosis de OCS en la semana 24. Los criterios de valoración secundarios clave analizados incluyeron una reducción del 50 % o más en la dosis de OCS y una reducción de la dosis de OCS a < 5 mg/día. Otros criterios de valoración secundarios investigados incluyeron lograr la máxima reducción posible del paciente por protocolo y que el paciente ya no requiriera OCS. Se utilizaron medidas de eficacia específicas de la enfermedad. Las medidas fueron una reducción de las exacerbaciones graves anualizadas y una mejora de la función pulmonar (FEV1). LaFig. 2muestra la disposición general de los pacientes en el estudio.

Resultado Principal

En la población con intención de tratar (ITT), el tratamiento con dupilumab redujo significativamente la dosis de glucocorticoides orales en comparación con el placebo, manteniendo al mismo tiempo el control del asma: cambio porcentual medio de mínimos cuadrados (LS) (error típico [SE]) desde el inicio hasta la semana 24 (-70,1 % (4,90) frente a -41,9 % (4,57) desde el inicio, respectivamente (P < 0,001;Fig. 4A; Tabla 2)). El cambio mediano observado desde el inicio hasta la semana 24 en los pacientes tratados con dupilumab fue del 100 % (intervalo intercuartil (IQR), 62,5 % a 100 %) frente al 50 % (IQR, 0 % a 100 %) en el grupo de placebo.

Tabla 2.R m n r l n l m n 24 - l i n ITT.

Resultados secundarios

Resultados de la Reducción de Glucocorticoides

Para el criterio de valoración principal, a las 24 semanas en la población general, dupilumab añadido a las terapias estándares redujo significativamente el mantenimiento de corticosteroides orales (OCS) de mantenimiento en un 70,1 % (mediana 100 por ciento) en comparación con un 41,9 % con placebo (mediana 50 por ciento) (p < 0,001).

En análisis pre-especificados de pacientes con recuentos iniciales de eosinófilos mayores que o iguales a 300 células/microlitro, la adición de dupilumab redujo significativamente el uso de OCS en un 80 por ciento en promedio (mediana 100 por ciento) en comparación con el 43 por ciento del placebo (mediana 50 por ciento).

La proporción de pacientes que lograron una reducción > 50% en la dosis de glucocorticoides orales en relación con el valor inicial en la semana 24 fue significativamente mayor con dupilumab frente a placebo (80 % frente a 50 %; P < 0,001; Valores observados: 80 % para dupilumab, 53 % para placebo)(Fig. 4A; Tabla 2).Los análisis de sensibilidad también demostraron una mayor proporción de pacientes con reducciones del 50 %, 75 % y 90 % en los glucocorticoides orales con dupilumab (Tabla 3). Significativamente más pacientes tratados con dupilumab frente a placebo lograron una reducción de la dosis de glucocorticoides orales a < 5 mg/día (69 % frente a 33 %; P < 0,001; Valores observados: 72 % para dupilumab, 37 % para placebo)(Fig. 4A; Tabla 2).

Tabla 3.Análisis de sensibilidad: reducción porcentual de la dosis de glucocorticoides orales (mg/día) en la semana 24 analizada mediante el modelo de momios proporcionales - población ITT.

En particular, el 48 % de los pacientes tratados con dupilumab frente al 26 % de los pacientes tratados con placebo lograron la reducción máxima posible de la dosis de glucocorticoides en la semana 24 (P = 0,002; valores observados: 52 % para dupilumab, 30 % para placebo)(Fig. 4A; Tabla 2).De manera similar, el 48 % de los pacientes tratados con dupilumab frente al 25 % de los pacientes tratados con placebo ya no requirieron glucocorticoides orales en la semana 24 (P = 0,002; valores observados: 52 % para dupilumab, 29 % para placebo)(Fig. 4A; Tabla 2).Dupilumab redujo consistentemente las medidas de resultado de glucocorticoides orales independientemente del recuento de eosinófilos en sangre basal(Fig. 5AyFig. 5B; Tabla 4).

Tabla 4.Análisis de subgrupos de criterios de valoración de glucocorticoides orales en la semana 24 por subgrupos de eosinófilos en san re basal.

Si bien se observaron mejoras en todos los subgrupos de eosinófilos en sangre basal, la magnitud del efecto del tratamiento fue mayor en aquellos con recuentos de eosinófilos al inicio más altos (p. ej., la razón de momios frente a placebo en pacientes con una reducción > 50 % en la dosis de glucocorticoides orales fue de 6,59 (CI del 95 %), 2,1 a 20,4) para pacientes con > 300 células/pL y 2,91 (CI del 95 %, 1,3 a 6,6) para aquellos con < 300 células/pL al inicio del estudio). En la población general, el 69 por ciento de los pacientes que recibieron dupilumab pudieron reducir su dosis de OCS a menos de 5 mg por día mientras mantenían el control del asma en comparación con el 33 por ciento de los pacientes que recibieron placebo (p menos de 0,0001); en el grupo de EOS alto, el 84 por ciento de los pacientes con dupilumab fueron capaces de reducir su dosis de OCS a menos de 5 mg por día en comparación con el 40 por ciento del grupo de placebo. (p es igual a 0,0002). La mitad de los pacientes eliminaron por completo el uso de glucocorticoides orales. A pesar de las reducciones de glucocorticoides, dupilumab frente a placebo en la población general y en el subgrupo de Eos > 300 células/pL disminuyó las exacerbaciones graves en un 59,3 % (P < 0,001) y en un 71,1 %, y mejoró el FEV1 en 0,22 L (P < 0,001) y 0,32 L, respectivamente.

Exacerbaciones y FEV1

Además de las reducciones significativas en el uso de glucocorticoides orales durante el período de tratamiento de 24 semanas, dupilumab redujo significativamente (P < 0,001) las exacerbaciones del asma grave frente a placebo en un 59,3% en la población general(Fig. 4ByTabla 7),y también mejoró el FEV1 por LS medio (SE) 0,22 L (0,05) (frente a 0,01 L [0,05] por placebo, P < 0,001) en la semana 24 en la población general. Aunque dupilumab redujo la tasa anualizada de exacerbaciones del asma grave y mejoró el FEV1 frente al placebo independientemente del recuento inicial de eosinófilos (Fig. 6AyFig. 6B, Tabla 5),estos beneficios fueron más pronunciados en pacientes con recuentos de eosinófilos en sangre basal más altos. Por ejemplo, dupilumab disminuyó las exacerbaciones graves en un 71,1 % y mejoró el FEV1 en un LS medio (SE) de 0,32 L (CI del 95 %: 0,10 a 0,54) (ambos P < 0,001 frente a placebo) en pacientes con eosinófilos en sangre basal > 300 células/pL.

Tabla 5.Análisis de subgrupos de exacerbaciones y cambio en el FEV1 pre-broncodilatador en la semana 24 por subgrupos de eosinófilos en san re basal.

Las mejoras en el FEVi fueron rápidas y sostenidas, ya que tan pronto como en la semana dos (cambio de Ls medio 0,15 L; CI del 95 %: 0,04 a 0,26), y aumentaron adicionalmente hasta la semana 24 (P < 0,05 en todos los puntos de tiempo) (Fig. 4CyTabla 2). A las 24 semanas, dupilumab mejoró la función pulmonar, según lo evaluado por el volumen espiratorio forzado durante un segundo (FEVi), en 220 ml (15 por ciento) en la población general (p equivale a 0,0007) en comparación con 10 ml para placebo, y en 320 ml (25 por ciento) en comparación con 120 ml para placebo en pacientes con recuentos de eosinófilos iguales o superiores a 300 células/microlitro (p equivale a 0,0049).

Otros Resultados Secundarios y Exploratorios

El estudio de fase 3 inscribió a pacientes con asma grave dependientes de esteroides independientemente de los niveles de eosinófilos u otros biomarcadores, y los resultados mostraron mejoras en comparación con el placebo en la función pulmonar y las exacerbaciones en todos los subgrupos de pacientes: aquellos con recuentos iniciales de eosinófilos superiores a 300 células/microlitro; por encima de 150 células/microlitro; y por debajo de 150 células/microlitro. Dupilumab demostró una mejora constante en la función pulmonar en todo el programa de asma para pacientes con asma grave que luchan contra la disminución de su capacidad respiratoria diaria.

Las puntuaciones del ACQ-5 en la semana 24 indicaron una mejora significativa (P = 0,002) en el control del asma con dupilumab frente a placebo (diferencia media de LS en el cambio desde el inicio: -0,47 [CI del 95 %, -0,76 a -0,18]). Con dupilumab, la mejora media de LS desde el inicio (-1,05) en la semana 24 fue el doble de la diferencia mínimamente clínicamente importante de 0,5 para el instrumento ACQ-5.

El tratamiento con dupilumab suprimió el FeNO en la segunda semana y se mantuvo durante el período de tratamiento de 24 semanas (P < 0,001 frente a placebo en todos puntos de tiempo;Fig.4D). El porcentaje de pacientes con FeNO < 25 ppb (límite superior de lo normal) (Tabla 6) aumentó del 43,6 % al inicio al 84,4 % en el grupo de dupilumab, mientras que no se observó cambio alguno en el grupo de placebo (44,7 % a 45,1 %).

Tabla 6.Proporción de pacientes que lo raron una supresión de FeNO de < 25 ppb al inicio en la semana 24.

FeNO designa óxido nítrico exhalado fraccional, intervalo intercuartil IQR, ppb partes por billón, q2w cada 2 semanas y SD desviación estándar.

Síntomas de Asma Diarios Matutinos y Vespertinos en Pacientes con Asma Grave Dependiente de Corticosteroides Orales

Los síntomas de asma de los pacientes se registraron como puntuaciones en un diario electrónico, por la mañana para los síntomas durante la noche (síntomas AM) y por la noche (síntomas PM) para los síntomas durante el día, puntuando su gravedad de 0 (más leve) a 4 (más grave). El cambio desde el inicio en las puntuaciones de los síntomas de asma durante el período de tratamiento de 24 semanas se analizó utilizando modelos de efectos mixtos con medidas repetidas.

Las puntuaciones medias iniciales de síntomas AM/PM en los grupos de dupilumab y placebo, respectivamente, fueron 1,37/1,37 y 1,50/1,52 en la población ITT (n = 210), y 1,45/1,49 y 1,50/1,52 en pacientes que redujeron el uso de OCS al 100 % hacia la semana 24 (40,5%). En el grupo de dupilumab, los síntomas mejoraron rápidamente (cambio de LS medio desde el inicio en las puntuaciones de síntomas AM/PM en la semana 2, -0,18/-0,23; ambos P < 0,05 frente a placebo), con una mejora continua hasta la semana 16 (-0,47/-0,47, ambos P < 0,05 frente a placebo) y un efecto positivo mantenido hasta la semana 24 (Fig. 25AyFig. 25C). Los pacientes en el grupo de dupilumab que redujeron el uso de OCS al 100 % en la semana 24 demostraron un patrón de respuesta similar con una mayor magnitud de mejorías de los síntomas (Fig. 25ByFig. 25D). En general, el evento adverso emergente del tratamiento más frecuente que ocurrió en los pacientes tratados con dupilumab frente a placebo fue la eosinofilia (14 % frente a 1 %). Se produjeron reacciones en el lugar de la inyección en el 9 % de los pacientes tratados con dupilumab frente al 4 % de los pacientes tratados con placebo.

Dupilumab mejoró los síntomas del asma diarios matutinos y vespertinos de manera rápida y sostenida, a pesar de la eliminación de OCS, en pacientes con asma grave dependiente de OCS. Las mejoras en los síntomas fueron mayores en los pacientes que redujeron el uso de OCS en un 100 % en la semana 24. En general, dupilumab fue bien tolerado.

Población: subgrupo de reducción 100% OCS. Criterios de valoración: cambio de LS medio desde el inicio en los síntomas de asma AM/PM durante el período de tratamiento. Brazos de tratamiento: Dupilumab 300 mg q2w; placebo.

Control del Asma y Calidad de Vida Relacionada con la Salud

El control del asma se evaluó mediante el registro semanal en un diario electrónico del Cuestionario de Control del Asma validado de 5 indicadores (ACQ-5), en el que las puntuaciones más altas (intervalo 0-6) indicaron un menor control. La calidad de vida relacionada con la salud (HRQoL, por sus siglas en inglés) se evaluó mediante el cuestionario auto-administrado de calidad de vida del asma (AQLQ) de 7 indicadores, en el que las puntuaciones globales más altas (intervalo 0-7) indicaron una mejor HRQoL. El cambio desde el inicio en las puntuaciones ACQ-5 y AQLQ durante el período de tratamiento de 24 semanas se analizó utilizando modelos de efectos mixtos con medidas repetidas.

En los grupos de dupilumab y placebo, respectivamente, las puntuaciones medias iniciales de la ACQ-5 fueron 2,42 y 2,58, y las puntuaciones medias iniciales de la AQLQ fueron 4,38 y 4,31. En el grupo de dupilumab, el control del asma mejoró rápidamente (semana 2, cambio medio de LS desde el inicio en la puntuación ACQ-5, 0,57; P = 0,002 frente a placebo), mejoró adicionalmente en la semana 12 (1,01; P = 0,001 frente a placebo). y permaneció estable hasta la semana 24 (1,05; P = 0,002 frente a placebo) (Fig. 26A). En los pacientes que recibieron tratamiento con dupilumab, se observó una mejora de LS medio desde el inicio en la puntuación AQLQ de 0,76 en la semana 12 (P = 0,14 frente a placebo), que mejoró adicionalmente a 0,89 en la semana 24 (P = 0,008 frente a placebo) (Fig. 26B). En general, el evento adverso emergente del tratamiento más frecuente que ocurrió en los pacientes tratados con dupilumab frente a placebo fue la eosinofilia (14 % frente a 1 %). Se produjeron reacciones en el lugar de la inyección en el 9 % de los pacientes tratados con dupilumab frente al 4 % de los pacientes tratados con placebo.

La combinación de dupilumab frente a placebo mejoró significativamente el control del asma y mejoró la HRQoL en pacientes con asma grave dependiente de OCS. La mejora en el control del asma se produjo ya en la semana 2 y se mantuvo durante 24 semanas. En general, dupilumab fue bien tolerado.

Población: ITT. Criterios de valoración: Cambio de LS medio desde el inicio en AQLQ en las semanas 2, 12 y 24; cambio de LS medio desde el inicio en AQLQ en las semanas 12 y 24; seguridad durante el período de tratamiento. Brazos de tratamiento: Dupilumab 300 mg q2w; placebo.

Seguridad

La incidencia de TEAE fue similar en todos los grupos de tratamiento (62,1 % frente a 64,5 % para dupilumab frente a placebo) en la población de seguridad. Los TEAEs según el Término Preferido del Diccionario Médico para Actividades Reguladoras (MedDRA) que ocurrieron con mayor frecuencia en > 5 % de los pacientes tratados con dupilumab frente a placebo fueron infección viral del tracto respiratorio superior (8,7 % frente a 17,8 %), bronquitis (6,8 % frente a 5,6 %), sinusitis (6,8 % frente a 3,7 %), influenza (2,9 % frente a 5,6 %), reacciones en el lugar de la inyección (8,7 % frente a 3,7 %) y la medida de laboratorio de eosinofilia (agrupada como ‘aumento del recuento de eosinófilos’ y ‘eosinofilia’ Términos preferidos) (13,6 % frente a 0,9 %). Según el protocolo del estudio, todos los casos de recuentos de eosinófilos > 3000 células/pL durante el tratamiento debían notificarse como AEs y ocurrieron en el 12,6 % de los pacientes tratados con dupilumab frente al 0,9 % en el grupo de placebo. Los TEAEs de eosinofilia informados fueron todos hallazgos exclusivamente de laboratorio sin consecuencias clínicas ni AEs asociados.

Se notificaron TEAEs graves en 9 (8,7 %) pacientes tratados con dupilumab y 6 (5,6 %) pacientes tratados con placebo; los TEAEs graves no estaban relacionados con el medicamento en investigación. No hubo muertes en el estudio. Se observaron respuestas de anticuerpos anti-fármaco emergentes del tratamiento en 5 pacientes de cada grupo (dupilumab 5,0 %; placebo 4,7 %) y no tuvieron un impacto significativo en la eficacia o seguridad.

Tabla 7.Cambios en el FEV1 y los biomarcadores inflamatorios en las semanas 4 y 24 en pacientes tratados con dupilumab frente a placebo.

Métodos

Diseño y Supervisión del Estudio

Este estudio multinacional, aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo de Fase 3 evaluó la eficacia y seguridad de dupilumab en pacientes con asma grave dependiente de glucocorticoides orales. Los pacientes completaron un período de optimización de la dosis de glucocorticoides orales de 8 a 10 semanas seguido de una aleatorización 1:1 a dupilumab o placebo durante un período de tratamiento de 24 semanas. Este período de tratamiento consistió en un período de inducción de 4 semanas, durante el cual se continuó con la dosis optimizada de glucocorticoides orales; un período de reducción de glucocorticoides orales de 16 semanas (semanas 4 a 20), durante el cual la dosis de glucocorticoides se redujo cada 4 semanas de acuerdo con un protocolo de algoritmo pre-especificado; un período de mantenimiento de 4 semanas, durante el cual los pacientes permanecieron con la dosis de glucocorticoides establecida en la semana 20; y un período de evaluación posterior al tratamiento de 12 semanas. A los pacientes elegibles que completaron el tratamiento se les permitió ingresar en un estudio de extensión abierto a largo plazo.

El estudio se realizó de acuerdo con la Declaración de Helsinki, las pautas de Buenas Prácticas Clínicas de la Conferencia Internacional sobre Armonización y los requisitos reglamentarios aplicables. Un comité independiente de seguimiento de datos y seguridad realizó un seguimiento ciego de los datos de seguridad del paciente. La junta de revisión institucional local o el comité de ética de cada centro de estudio supervisó la realización y la documentación del ensayo. Todos los pacientes dieron su consentimiento informado por escrito antes de participar en el ensayo.

Pacientes

Fueron elegibles para participar pacientes de > 12 años con asma diagnosticada por un médico durante > 12 meses según las Directrices de la Iniciativa Global para el Asma de 2014. Se requirió que los pacientes estuvieran tomando glucocorticoides sistémicos regulares en los 6 meses anteriores (5 a 35 mg/día de prednisona o prednisolona o equivalente) durante 4 semanas antes de la selección, y una dosis alta de glucocorticoide inhalado (propionato de fluticasona > 500 pg de dosis total diaria o equivalente equipotente) en combinación con hasta dos controladores (p. ej., un agonista p2 de acción prolongada o un antagonista de los receptores de leucotrienos) durante > 3 meses. Los pacientes elegibles debían tener un volumen espiratorio forzado en 1 segundo (FEV1) previo al broncodilatador < 80 % del normal previsto (< 90% para adolescentes),17 reversibilidad del FEV1 > 12% y 200 mL, o hiperreactividad de las vías respiratorias documentada en los 12 meses antes de la visita de selección 1. Los pacientes fueron reclutados sin ningún requisito mínimo de recuento de eosinófilos en sangre basal o esputo ni ningún otro biomarcador de Tipo 2 (p. ej., FeNO o IgE). Los criterios de exclusión clave incluyeron enfermedades pulmonares distintas del asma, deterioro del asma que requirió tratamiento de emergencia u hospitalización dentro de las 4 semanas posteriores a la Visita 1, y fumadores actuales o fumadores que habían dejado de fumar dentro de los 6 meses anteriores a la evaluación o que tenían un historial de tabaquismo de > 10 paquetes-año.

Tratamiento y Procedimientos

Los pacientes fueron aleatorizados (1:1) para recibir 300 mg de dupilumab por vía subcutánea (después de una dosis de carga de 600 mg el Día 1) como terapia complementaria o placebo equivalente cada 2 semanas (q2w). La aleatorización se realizó mediante tecnología interactiva de respuesta de voz/web y los pacientes se estratificaron según la dosis optimizada de glucocorticoides orales (< 10 mg/día o > 10 mg/día de prednisona/prednisolona) y el país. Los pacientes que utilizaban otros glucocorticoides orales fueron cambiados a una dosis clínicamente comparable de prednisona o prednisolona durante el período de selección.

La dosis optimizada de glucocorticoides orales se definió como la dosis más baja que un paciente podía tolerar sin experimentar un aumento > 0,5 en la puntuación del Cuestionario de Control del Asma de 5 indicadores (ACQ-5), exacerbación grave o cualquier evento clínicamente significativo que requiriera un ajuste de la dosis de glucocorticoides orales. Durante la fase de reducción de dosis, la dosis de glucocorticoides orales se redujo cada 4 semanas para minimizar el riesgo de eventos clínicamente significativos y efectos de arrastre de la dosis anterior. No se permitieron ajustes de dosis más allá de la semana 20, excepto por razones de seguridad. Los controladores del asma de base se continuaron con una dosis estable y se permitió el uso de agonistas p2 de acción corta según fuera necesario para los síntomas del asma.

Criterios de valoración

El criterio de valoración principal de eficacia fue la reducción porcentual de la dosis de glucocorticoides orales desde el inicio hasta la semana 24 manteniendo el control del asma. Se consideró que un paciente había mantenido el control del asma entre las semanas 20 y 24 si ningún evento clínicamente significativo (basado en el criterio del investigador) requería un ajuste de la dosis de glucocorticoides orales. Para los pacientes que experimentaron una exacerbación, se consideró que la dosis final de glucocorticoides orales era un paso más alta que la dosis que estaban recibiendo en el momento de la exacerbación.

Los criterios de valoración secundarios clave de eficacia evaluados en pacientes que mantuvieron el control del asma fueron la proporción de pacientes que lograron una reducción > 50 % desde el inicio en la dosis de glucocorticoides orales y la proporción de pacientes que lograron una reducción en la dosis de glucocorticoides orales hasta < 5 mg/día. Otros criterios de valoración secundarios incluyeron la reducción absoluta de la dosis de glucocorticoides orales, la proporción de pacientes que lograron la máxima reducción posible de la dosis de glucocorticoides orales y la proporción de pacientes que ya no requirieron glucocorticoides orales.

Los criterios de valoración de la eficacia adicionales incluyeron la tasa anualizada de eventos de exacerbación grave durante el período de tratamiento (definidos como la necesidad de hospitalización, visita a la sala de emergencias o tratamiento durante > 3 días con glucocorticoides sistémicos al menos 2 veces la dosis actual); cambio absoluto desde el valor inicial en el FEV1 pre-broncodilatador en las semanas 2, 4, 8, 12, 16, 20 y 24; y cambio desde el inicio en la puntuación ACQ-5 en la semana 24.

Se evaluó un criterio de valoración exploratorio de cambio absoluto desde el inicio en FeNO (ppb) utilizando un instrumento NIOX (Aerocrine AB, Solna, Suecia) en las semanas 2, 4, 8, 12, 16, 20 y 24.

Análisis Estadístico

Se estimó que 90 pacientes aleatorizados por grupo de tratamiento le darían al estudio un poder del 94 % (prueba de dos colas con a = 0,05) para detectar una diferencia de tratamiento del 27 % en la dosis diaria de glucocorticoides18 suponiendo una desviación estándar común del 50 %.

El criterio de valoración principal se analizó utilizando un modelo de análisis de covarianza (ANCOVA). El modelo incluyó la reducción porcentual de la dosis de glucocorticoides orales en la semana 24 como variable de respuesta, y grupos de tratamiento, dosis optimizada de glucocorticoides orales al inicio, regiones (países agrupados) y subgrupos de eosinófilos al inicio (> 150 células/pL, < 150 células/pL) como covariables. La diferencia de tratamiento se testó al nivel de significancia bilateral de a = 0,05. Para los pacientes que interrumpieron el estudio o a los que les faltaban datos de dosis de glucocorticoides orales en la semana 24 (2 pacientes en el grupo de dupilumab y 1 en el grupo de placebo), el enfoque principal de manipulación de datos faltantes fue un modelo de mezcla de patrones mediante imputaciones múltiples (PMM por MI).

Los criterios de valoración secundarios clave y otros secundarios binarios se analizaron utilizando modelos de regresión logística. La tasa anualizada de eventos de exacerbación grave durante el período de tratamiento de 24 semanas se analizó mediante un modelo de regresión binomial negativo. Se utilizaron modelos de efectos mixtos con enfoque de medidas repetidas para analizar los cambios en el FEV1 previo al broncodilatador desde el inicio en diversos puntos de tiempo durante el período de tratamiento de 24 semanas y el cambio del Cuestionario de Control del Asma de 5 indicadores (ACQ-5) desde el inicio en la semana 24.

Los análisis de eficacia se realizaron en la población con intención de tratar (ITT), definida como todos los pacientes aleatorizados analizados, de acuerdo con el tratamiento asignado, independientemente del tratamiento recibido. También se analizaron los criterios de valoración primarios y secundarios clave, el FEV1 y las tasas de exacerbación del asma grave en subgrupos de pacientes definidos por los niveles de eosinófilos en sangre basal (> 300 células/pL, < 300 células/pL, > 150 células/pL y <150 células/pL). La población de seguridad incluyó a todos los pacientes que recibieron >1 dosis o una dosis parcial del tratamiento en investigación, analizados de acuerdo con el tratamiento recibido.

Todos los análisis se realizaron utilizando el software SAS, versión 9.4 (SAS Institute).

Conclusión

Este estudio demostró que dupilumab como terapia complementaria redujo significativamente el uso de glucocorticoides orales en pacientes con asma grave dependiente de glucocorticoides orales, redujo las exacerbaciones del asma grave en un 59,3 % y mejoró el FEV1 en 0,22 L en la población general, con una reducción del 71 % en las exacerbaciones y una mejora de 0,32 L en el FEV1 en pacientes "eosinófilos" con eosinófilos en sangre basal > 300 células/pL. El tratamiento con dupilumab también mejoró el control del asma y redujo los niveles de FeNO, un marcador de inflamación Tipo 2 de las vías respiratorias.

La combinación de 300 mg de dupilumab cada 2 semanas (q2w) (frente a placebo) redujo significativamente el uso de corticosteroides orales (OCS) en la semana 24 (media de mínimos cuadrados [LS] 70,1 % frente a 41,9 %, mediana 100 % frente a 50 %), al tiempo que redujo la tasa de exacerbación del asma grave durante el período de tratamiento de 24 semanas (59 %) y mejoró el volumen espiratorio forzado en 1 segundo (FEV1) en la semana 24 (diferencia de LS medio 0,22 L), y en general fue bien tolerado por los pacientes. con asma grave dependiente de OCS.

Dupilumab es el primer producto biológico que muestra una eficacia positiva basada en múltiples medidas de resultados del asma en la población general del estudio, independientemente del recuento de eosinófilos en sangre basal (es decir, > 300, < 300, > 150 y < 150 células/pL). De hecho, el 28,6 % de los pacientes inscritos tenían eosinófilos en sangre basal de <150 células/pL. En este subgrupo, el 75 % de los pacientes tratados con dupilumab redujeron sus dosis de glucocorticoides orales en un 50 % y el 62 % de los pacientes redujo sus dosis de glucocorticoides orales a < 5 mg/día. Estos datos contrastan con estudios previos con anticuerpos monoclonales antiinterleucina-5, incluyendo mepolizumab y benralizumab, que mostraron un efecto del tratamiento exclusivamente en pacientes con niveles elevados de eosinófilos en sangre basal.

En este estudio, los pacientes tratados con placebo también mostraron una reducción del 41,9 % en la dependencia de glucocorticoides orales. Una mejor adherencia a los regímenes farmacológicos en el entorno de un estudio clínico puede haber contribuido a esta observación. Sin embargo, hacia el final del estudio, estos pacientes tratados con placebo demostraron un deterioro leve de la función pulmonar (FEV1), lo que resalta aún más la necesidad de un tratamiento que mejore la función pulmonar en pacientes con asma grave dependiente de glucocorticoides orales. La capacidad de dupilumab de aumentar la función pulmonar tan marcadamente como lo hizo en este estudio, incluso ante la eliminación de glucocorticoides, indica que parece estar inhibiendo factores clave de la inflamación pulmonar que conducen a una función pulmonar reducida.

Dupilumab redujo los niveles de FeNO en el contexto de una eliminación significativa de glucocorticoides orales en una población de estudio con inflamación persistente de Tipo 2 (determinada por FeNO elevado) a pesar del uso crónico de glucocorticoides.

Dupilumab redujo la dosis de glucocorticoides orales en una media observada del 74 % (mediana observada del 100 %) en una población más amplia sin requerir un recuento mínimo de eosinófilos en sangre basal. Sin pretender quedar ligado por una teoría científica, estos hallazgos indican que dupilumab, con su doble bloqueo de las vías de señalización de interleucina-4 e interleucina-13 mediante el bloqueo del receptor alfa de interleucina-4, inhibe la inflamación Tipo 2 de manera más amplia que fijar como objetivo los eosinófilos solo. Mientras que la interleucina-4 es fundamental para la diferenciación y proliferación de las células T auxiliares 2, induciendo la producción de citoquinas y la síntesis de IgE, la interleuquina-13 desempeña un papel fundamental en las características patológicas de la enfermedad, tales como la hiperplasia de células caliciformes, la producción de moco y la contractilidad del músculo liso. y la hiper-capacidad de respuesta de las vías respiratorias.

En pacientes con asma grave dependiente de glucocorticoides, dupilumab fue generalmente bien tolerado, con un perfil de seguridad consistente con estudios previos en asma y otras indicaciones, tales como esofagitis eosinofílica, poliposis nasal y dermatitis atópica. Los pacientes tratados con dupilumab mostraron un mayor aumento transitorio medio desde el inicio en los recuentos de eosinófilos en sangre en comparación con placebo, con una proporción incrementada de pacientes (12,6 %) con recuentos de eosinófilos > 3000 células/pL. Los pacientes con elevaciones transitorias de eosinófilos en sangre no tuvieron AEs clínicos concomitantes ni consecuencias. El aumento en los recuentos de eosinófilos en sangre es consistente con la hipótesis de que dupilumab bloquea la función de la interleucina-4 y la interleucina-13 en la supervivencia, activación y reclutamiento de eosinófilos en los tejidos, pero no regresa desde la médula ósea, lo que resulta en un aumento transitorio en los recuentos de eosinófilos circulantes. Dado que los glucocorticoides suprimen los eosinófilos circulantes, la mayor reducción de los glucocorticoides orales en el grupo de dupilumab también podría contribuir a las elevaciones de eosinófilos. No se observaron AEs de conjuntivitis relacionados con el tratamiento entre los grupos de dupilumab y placebo, a diferencia de los estudios de dermatitis atópica con dupilumab.

En conclusión, la terapia complementaria con dupilumab redujo significativamente la necesidad de glucocorticoides orales, al tiempo que redujo simultáneamente las exacerbaciones graves y mejoró la función pulmonar (FEVi) en pacientes con asma grave dependientes de glucocorticoides, independientemente de los recuentos de eosinófilos en sangre basal, y en general fue bien tolerado.

Ejemplo 2. Estudio de Ensayo QUEST de Fase III (NCT02414854)

Métodos

Pacientes con asma, > 12 años con asma de moderada a grave, no controlados con ICS y uno o dos controladores, fueron aleatorizados 2:1 para recibir dupilumab subcutáneo adicional de 200 o 300 mg cada 2 semanas (q2w), o placebos equivalentes, durante 52 semanas en un estudio de fase 3 doble ciego controlado con placebo (NCT02414854). Los criterios de valoración principales fueron la tasa anualizada de exacerbaciones del asma grave y el cambio absoluto desde el inicio hasta la semana 12 en el volumen espiratorio forzado en 1 segundo (FEVi) previo al broncodilatador en la población general del estudio. Los criterios de valoración secundarios incluyeron exacerbaciones y FEV1 en pacientes con > 300 eosinófilos/pL. También se evaluaron el control del asma y la seguridad de dupilumab. Los criterios de valoración co-principales fueron la tasa anualizada de exacerbaciones graves a lo largo de 52 semanas y el cambio desde el inicio hasta la semana 12 en el FEV1 (L).

Los detalles específicos del estudio se describen a continuación. Este ensayo aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo y de grupos paralelos evaluó la eficacia de dupilumab en pacientes con asma no controlada de moderada a grave. Los pacientes completaron un período de selección de 4 ± 1 semanas, seguido de la aleatorización a dupilumab y placebo de volumen equivalente, un período de tratamiento aleatorizado de 52 semanas y un período de seguimiento posterior al tratamiento de 12 semanas (véaselaFig. 7).

Pacientes

Fueron elegibles para participar pacientes de > 12 años con asma persistente diagnosticada por un médico durante > 12 meses, según las Directrices de la Iniciativa Global para el Asma de 2014, que cumplieran los siguientes criterios clave: tratamiento actual con dosis medias a altas de glucocorticoides inhalados (propionato de fluticasona > 500 pg de dosis diaria total o equivalente equipotente) más hasta dos controladores adicionales (p. ej., agonista p2 de acción prolongada o antagonista del receptor de leucotrienos); volumen espiratorio forzado pre-broncodilatador (BD) en 1 segundo (FEVi) < 80 % del valor normal predicho (< 90 % para personas de 12 a 17 años); reversibilidad de FEV1 > 12 % y 200 ml; cuestionario de control del asma de 5 indicadores (ACQ-5) puntuación > 1,5; un empeoramiento del asma en el año anterior que requirió hospitalización, atención médica de emergencia o tratamiento con glucocorticoides sistémicos durante > 3 días. Los pacientes fueron reclutados independientemente del recuento de eosinófilos en sangre basal o de los biomarcadores de Tipo 2. (Véase laFig. 8.)

Tratamiento y Procedimientos

Los pacientes fueron aleatorizados (2:2:1:1) para recibir 52 semanas de terapia complementaria con dupilumab por vía subcutánea 200 mg (dosis de carga de 400 mg) o 300 mg (dosis de carga de 600 mg) cada 2 semanas (q2w) o un volumen equivalente de placebo para cada dosis activa (suministrado en jeringas precargadas, 1,14 ml para 200 mg de dupilumab y 2,0 ml para 300 mg de dupilumab). La aleatorización se realizó mediante tecnología interactiva de respuesta de voz/web y se estratificó por edad (< 18 años, > 18 años), recuento de eosinófilos en sangre periférica (< 300 células/pL, > 300 células/pL) en el momento de la selección, nivel de dosis de glucocorticoides inhalados (medio/alto) y país. Los medicamentos de control del asma de base se continuaron en una dosis estable durante todo el estudio y los pacientes los registraron diariamente en un diario electrónico. Se permitió el uso de glucocorticoides inhalados, agonistas p2 de acción prolongada, antagonistas muscarínicos de acción prolongada, antileucotrienos y metilxantinas. A lo largo del estudio, a los pacientes se les permitió utilizar un agonista del receptor adrenérgico p2 de acción corta según fuera necesario para aliviar los síntomas. Se midieron biomarcadores Tipo 2; los biomarcadores incluyeron eosinófilos en sangre, FeNO, IgE sérica, periostina, TARC y eotaxina-3 plasmática.

Criterios de valoración

Los criterios de valoración principales de eficacia fueron la tasa anualizada de eventos de exacerbación grave durante el período de tratamiento de 52 semanas y el cambio absoluto desde el inicio en el FEV1 pre-BD en la semana 12, en la población general del estudio. Estos criterios de valoración también se incluyeron como criterios de valoración secundarios del estudio para aquellos con recuentos de eosinófilos en sangre > 300 eosinófilos/L. Los criterios de valoración secundarios adicionales del estudio se resumen en la Tabla 8. Una exacerbación del asma grave se definió como un deterioro del asma que requirió tratamiento durante > 3 días con glucocorticoides sistémicos u hospitalización o una visita a la sala de emergencias que requirió glucocorticoides sistémicos. La seguridad y la tolerabilidad se informaron de acuerdo con la incidencia de eventos adversos emergentes del tratamiento (TEAEs) y de TEAEs graves.

T a b la 8.Resumen de las medidas de resultado del estudio or rocedimiento de rueba erár uico

A n á lis is E s ta d ís t ic o

Se estimó que un tamaño de muestra de aproximadamente 1638 pacientes le daría al estudio un poder del 99 % (prueba de dos colas con a = 0,05) para detectar una reducción del riesgo relativo del 55 % (es decir, tasa anualizada de 0,6 y 0,27 para los grupos de placebo y dupilumab, respectivamente) en la tasa anualizada de exacerbaciones graves. También se esperaba que este tamaño de muestra proporcionara un poder del 98 % para detectar una diferencia de tratamiento de 0,15 L en el cambio del FEV1 pre-BD desde el inicio hasta la semana 12. Los análisis de eficacia se realizaron en la población con intención de tratar (ITT), definida como todos los pacientes aleatorizados según el tratamiento asignado, ya sea que hayan recibido tratamiento o no. La tasa anualizada de exacerbaciones graves se analizó utilizando un modelo de regresión binomial negativa, que incluyó los cuatro grupos de tratamiento, la edad, la región, los estratos de eosinófilos iniciales, el nivel de dosis inicial de glucocorticoides inhalados y las exacerbaciones previas de 1 año se incluyeron como co-variables. El cambio desde el valor inicial en criterios de valoración continuos como el FEV1 y los resultados informados por los pacientes se analizaron mediante un modelo de efectos mixtos con medidas repetidas (MMRM, por sus siglas en inglés), que incluye tratamiento, edad, estrato de eosinófilos inicial, nivel de dosis inicial de glucocorticoides inhalados, visita, tratamiento por interacción de visita, valor de referencia e interacción de referencia por visita como co-variables. El sexo y la altura inicial se incluyeron como co-variables solo en los modelos para los parámetros de espirometría.

Resultados

Los datos demográficos iniciales y las características clínicas de la población ITT se muestran en la Tabla 4 y, en general, fueron similares en los cuatro grupos de tratamiento (Tabla 10). En 1.902 pacientes, dupilumab 200/300 mg q2w en comparación con placebo redujo las tasas anualizadas de exacerbaciones graves durante el período de tratamiento de 52 semanas en un 48 %/46 % (ambos P < 0,0001) (Fig. 9A). Se observó una mejora del FEV1 en la semana 12 (diferencia de LS medio frente a placebo 0,14 L/0,13 L; ambos P < 0,0001) en la población general.

Los análisis de subgrupos pre-especificados según el recuento de eosinófilos en sangre basal mostraron reducciones significativas en las tasas de exacerbaciones (P < 0,001) con dupilumab 200 y 300 mg en comparación con placebo de volumen equivalente en pacientes con > 300 eosinófilos/pL (reducción del 65,8 % y 67,4 % frente a placebo) y pacientes con > 150 eosinófilos/pL (reducción del 55,8 % y del 59,8 % frente al placebo). Hubo tendencias consistentes pero sin significancia en las exacerbaciones y los resultados del FEV1 en pacientes con < 300 eosinófilos/pL. Los análisis de subgrupos pre-especificados según los niveles iniciales de FeNO mostraron un efecto similar (P < 0,001). (Véase laFig. 9By laTable 9)

Tabla 9.Resumen de eficacia primaria criterios de valoración secundarios.

En la población general del estudio, dupilumab 200 y 300 mg cq2w mejoró el FEVi pre-BD en la semana 12 en 0,32 L y 0,34 L, respectivamente (diferencia de 0,14 y 0,13 L frente a placebos equivalentes, P < 0,001) (Fig. 10A). En pacientes con > 300 eosinófilos/pL, las mejoras en el FEV fueron mayores, mejorando dupilumab el FEV1 en la semana 12 en 0,43 L y 0,47 L, respectivamente (diferencia de 0,21 a 0,24 L en comparación con placebos equivalentes, P < 0,001). (Véase laFig. 10B.) La mejora en el FEV1 fue rápida (con diferencias significativas en comparación con el placebo evidentes en la primera evaluación en la semana 2 para ambos regímenes) y se mantuvo durante todo el período de tratamiento de 52 semanas (P < 0,001 para ambos regímenes). en la semana 52). Además, un análisis de la pendiente del FEV1 post-broncodilatador entre las semanas 8 y 52 mostró una pérdida de función pulmonar con placebo de 0,04 L/año, sin pérdida con ninguna de las dosis de dupilumab (P < 0,05).

Las mejoras del FEV1 en la semana 12 (P < 0,05) con ambos regímenes de dosis fueron mayores en el subgrupo de pacientes con niveles iniciales de FeNO más altos (0,19 y 0,12 L para FeNO > 25 a 50; 0,30 y 0,39 L para FeNO > 50 ppb). (Véase laFig. 10Cy laTabla 8.)

Además, dupilumab 200 y 300 mg mejoraron significativamente el cambio de porcentaje desde el valor inicial a la semana 12 en el FEV1 pre-broncodilatador frente a placebo: 21,34 % frente a 12,11 % y 23,08 % frente a 13,67 %, respectivamente (P < 0,001). La tasa de eventos de exacerbación grave que resultaron en hospitalización o visita a la sala de emergencias durante el período de tratamiento de 52 semanas fue de 0,035 frente a 0,065 (P = 0,004), comparando a los pacientes tratados con dupilumab combinado con los tratados con placebo combinado. Esto produjo una reducción del riesgo relativo para dupilumab frente a placebo del 46,8 %. (Véase laTabla 9.)

Dupilumab mejoró significativamente el ACQ-5 ya en la semana 2 y el efecto se mantuvo durante el transcurso del tratamiento (P < 0,01). Asimismo, la puntuación del Cuestionario de Calidad de Vida del Asma, puntuación de la Versión Estandarizada, las puntuaciones de los síntomas de asma AM y PM y el flujo espiratorio máximo AM y PM mejoraron en la semana 24 y en la semana 52. (Véase laTabla 9.)

Los pacientes tratados con dupilumab mostraron una mayor reducción desde el inicio durante el transcurso del tratamiento en FeNO, IgE total, periostina, eotaxina-3 y TARC frente a placebo (Tabla 13). Se observaron elevaciones transitorias en los recuentos de eosinófilos en sangre en ambos grupos de tratamiento que disminuyeron hasta acercarse a los niveles iniciales en la semana 52.

Con el fin de comprender mejor el efecto de dupilumab en pacientes con evidencia de inflamación tipo 2, se realizaron análisis para evaluar las relaciones de eficacia de los biomarcadores. Cada uno de los biomarcadores se testó en un modelo spline no penalizado para las interacciones entre biomarcadores y tratamientos con respecto a las exacerbaciones y el FEV1. En estos análisis, las interacciones para los eosinófilos y el FeNO fueron significativas (P < 0,05) cuando las exacerbaciones fueron la medida de resultado, mientras que los eosinófilos, el FeNO, la periostina, la ECP, la IgE y la eotaxina-3 fueron significativas para el FEV1 en la semana 12 (Tabla 11). El efecto de dupilumab sobre las exacerbaciones fue similar para los niveles de IgE por encima y por debajo del valor medio al inicio (167 UI/mL), y mayor para la mejora del FEV1 para los niveles de IgE por encima de la mediana.

Los pacientes tratados con dupilumab con eosinófilos en sangre basal > 150 células/pL y FeNO > 25 ppb (Tipo 2 alto) experimentaron un mayor beneficio del tratamiento en comparación con placebo tanto en la reducción de la tasa de exacerbaciones graves como en la mejora del FEV1. (Véanse laFig. 11Ay laFig. 11B.) No se observó efecto del tratamiento alguno en pacientes con eosinófilos basales < 150 células/pL y FeNO < 25 ppb (Tipo 2-bajo). Sin embargo, los pacientes tratados con dupilumab con eosinófilos en sangre basal < 150 células/pL y FeNO > 25 ppb o > 150 células/pL y FeNO < 25 ppb experimentaron una reducción numérica en las tasas de exacerbaciones graves.

El evento adverso más frecuente en los grupos tratados con dupilumab frente a placebo fueron las reacciones en el lugar de la inyección (15 %/18 % frente a 5 %/10 %, respectivamente). A diferencia de los estudios con dupilumab en dermatitis atópica, las tasas de conjuntivitis fueron similares entre dupilumab y placebo.

Tabla 10.Características Demo ráficas Clínicas Iniciales Población ITT.

ACQ-5 designa el Cuestionario de Control del Asma de 5 indicadores, el Cuestionario de Calidad de Vida del Asma AQLQ (S) (Versión Estandarizada), el índice de masa corporal IMC, el FeNO fraccionado de óxido nítrico exhalado, el volumen espiratorio forzado FEV1 en 1 segundo, el

agonista p2 de acción prolongada LABA, min a máx mínimo a máximo, ppb partes por billón, q2w cada 2 semanas, q4w cada 4 semanas, SD desviación estándar y quimioquina de timo y

activación regulada TARC.

1ACQ-5 es una medida informada por el paciente sobre la idoneidad del control del asma y el

cambio en el control del asma que se produce de forma espontánea o como resultado del

tratamiento. Las puntuaciones más altas indican menos control; se calcula una puntuación global que varía de 0 a 6. JAQLQ (S) es una medida informada por el paciente del impacto del asma en la calidad de vida. Las puntuaciones más altas indican una mejor calidad de vida; se calcula una puntuación global que varía de 1 a 7.

§Las puntuaciones de los síntomas de asma son medidas informadas por el paciente, tomadas al despertar y por la noche, de los síntomas del asma y sus efectos sobre las actividades (PM) el sueño (AM). Las puntuaciones más altas indican una mayor perturbación; los síntomas se puntúan en un intervalo de 0 a 4.

Tabla 11. Análisis de Subgrupos de Criterios de Valoración Principales según el Recuento de Eosinófilos en Sangre Basal y los Niveles de FeNO.

Tabla 12.Resumen de Criterios de Valoración Secundarios Adicionales.

Tabla 13. Resumen del Cambio desde el Inicio en los Niveles de Biomarcadores Tipo 2.

Cambio desde el nivel basal hasta la semana 24

Cambio medio (SD) - -2,9 (21,3) -16,6 (32,8) -4,6 (30,2) -16,6 (25,9) ppb

Cambio medio (SD) - 9,774 (70,868) -24,710 (49,373) 4,383 (72,603) -28,165 (50,465) %

Mediana (min a máx) -1,0 (-96 a 122) -7,0 (-373 a 42) -2,0 (-306 a 96) -8,0 (-171 a 29) cambio - ppb

Mediana (min a máx) -6,667 (-87,50 a -33,333 (-97,16 -10,526 (-91,07 -38,462 (-92,26 cambio - % 583,33) a 420,00) a 620,00) a 580,00) Cambio desde el nivel basal hasta la semana 52

Cambio medio (SD) - -2,1 (20,7) -16,5 (27,3) -5,2 (36,0) -16,5 (27,0) ppb

Cambio medio (SD) - 5,494 (58,379) -28,705 (47,319) 1,561 (61,831) -26,450 (57,383) %

Mediana (min a máx) -1,0 (-76 a 103) -8,0 (-188 a 46) -2,0 (-307 a -8,0 (-177 a 54) cambio - ppb 218)

Mediana (min a máx) -5,882 (-82,35 a -37,931 (-96,41 -10,000 (-91,37 -37,500 (-93,44 cambio - % 381,48) a 383,33) a 380,00) a 600,00)

Tabla 14.Resumen de la Prueba de Interacción para Determinar la Eficacia.

Discusión

Dupilumab redujo significativamente las tasas anualizadas de exacerbaciones graves en la población ITT, observándose mayores efectos del tratamiento con niveles basales crecientes de eosinófilos en sangre y FeNO. Dupilumab también redujo significativamente la tasa de exacerbaciones del asma más graves, aquellas que requirieron hospitalización o visitas a la sala de emergencias. La evaluación del FEVi y el control del asma a lo largo del tiempo mostró que la eficacia de dupilumab fue rápida, con diferencias significativas frente a placebo evidentes tan pronto como desde la primera evaluación en la semana 2 y mantenidas durante todo el período de tratamiento de 52 semanas para ambos regímenes de dosis. Se observaron mejoras significativas y clínicamente significativas en el FEVi de 0,32 a 0,34 L en la semana 12, independientemente del recuento de eosinófilos en sangre basal, con aumentos incluso mayores de 0,43 a 0,47 L en pacientes con sangre basal > 300 eosinófilos/pL.

Además, el análisis de la pendiente del FEVi post-broncodilatador indicó que, en comparación con la pérdida de función pulmonar observada en los pacientes que recibieron placebo, no se observó pérdida en los pacientes tratados con dupilumab, lo que sugiere un efecto potencial de dupilumab en la remodelación de las vías respiratorias. El análisis de la pendiente demostró que los pacientes que recibieron placebo perdieron en promedio aproximadamente 40 mL anualmente, lo que concuerda con datos de otras cohortes de asma. Además, como IL-4Ra se expresa en las células del músculo liso, es posible que exista un efecto broncodilatador directo del fármaco, además de los efectos antiinflamatorios de Tipo 2.

La mejora consistente y profunda observada con dupilumab probablemente se pueda atribuir a su mecanismo de acción único. Con el creciente interés reciente de la comunidad del asma en las exacerbaciones, impulsado por las preocupaciones de los pagadores sobre la rentabilidad, el énfasis se ha alejado de los importantes problemas de morbilidad y calidad de vida asociados con la pérdida sustancial de la función pulmonar que se observa en pacientes de asma de moderada a grave. A pesar de las terapias actuales, estos pacientes con asma de moderada a grave están destinados a seguir perdiendo función pulmonar y empeorar con el tiempo. Por lo tanto, la posibilidad de que un nuevo tratamiento pueda proporcionar una restauración sustancial de niveles clínicamente significativos de función pulmonar, y tal vez incluso evitar un deterioro futuro, podría proporcionar un enorme beneficio a estos pacientes.

Los resultados de este estudio confirman que la interleucina-4 y la interleucina-13 son impulsores proximales clave de la inflamación Tipo 2 en el asma. Dupilumab es el primer producto biológico que reduce significativamente los niveles de FeNO, además de otros biomarcadores sistémicos de Tipo 2 tales como la IgE, lo que confirma su actividad biológica sobre la inflamación de las vías respiratorias. Sin pretender quedar vinculado a una teoría científica, el mecanismo de acción único de dupilumab, con bloqueo dual de la señalización de interleucina-4 e interleucina-13, puede explicar por qué dupilumab muestra un efecto de tratamiento significativo en una población de pacientes más amplia y un efecto sin precedentes en la mejora de la función pulmonar, lo que sugiere un posible efecto broncodilatador directo además de su efecto antiinflamatorio. Es de destacar que este estudio muestra la asociación más destacada de beneficio con los niveles iniciales de eosinófilos en sangre en comparación con los otros dos estudios fundamentales con dupilumab. Aunque no hay una explicación clara de por qué la asociación fue más prominente en este estudio, los eosinófilos en sangre pueden ser una medida insuficiente de la inflamación de Tipo 2, lo que indica que otros biomarcadores de la inflamación tipo 2 tales como el FeNO, pueden ser importantes. Sin embargo, en general en los tres estudios, dupilumab parece abordar una población de asma más amplia que la definida únicamente por niveles elevados de eosinófilos en sangre o niveles de IgE, lo que se requiere para otros productos biológicos aprobados.

Se ha demostrado la actividad de dupilumab contra varias afecciones atópicas/alérgicas, que a menudo son comórbidas en pacientes con asma. En este estudio, más del 80 % de los pacientes sufrían una afección atópica o alérgica co-mórbida, incluida dermatitis atópica (aproximadamente el 10 % de la población), poliposis nasal (aproximadamente el 20 % de la población) y rinitis alérgica (más de 65 % de la población). La alta tasa de afecciones atópicas/alérgicas co-mórbidas sugiere que estos pacientes sufren de hiperactividad sistémica del eje inflamatorio Tipo 2 y, por lo tanto, el tratamiento del asma con dupilumab podría ayudar simultáneamente a aliviar estas afecciones asociadas.

En general, dupilumab fue bien tolerado y tuvo un perfil de seguridad aceptable. Con la excepción de las reacciones en el lugar de la inyección, la incidencia de TEAEs fue similar en todos los grupos de tratamiento. De acuerdo con el mecanismo de acción, y similar a lo observado en los ensayos de dermatitis atópica, los pacientes tratados con dupilumab mostraron un mayor aumento transitorio medio desde el inicio en los recuentos de eosinófilos en sangre en comparación con el placebo. Según el protocolo del estudio, todos los casos de recuentos de eosinófilos > 3000 células/pL durante el tratamiento debían reseñarse como AEs en este estudio. La mayoría de las elevaciones observadas en los recuentos de eosinófilos fueron hallazgos de laboratorio sin consecuencias clínicas ni AEs asociados. El aumento en los recuentos de eosinófilos en sangre es consistente con la hipótesis de que dupilumab bloquea la función de la interleucina-4 y la interleucina-13 en la supervivencia, activación y reclutamiento de eosinófilos en los tejidos, pero no regresa desde la médula ósea, que está influenciada por IL-5. Como resultado, el tratamiento inicial con dupilumab puede resultar en un aumento transitorio en los recuentos de eosinófilos en sangre circulante. No se observaron AEs de conjuntivitis relacionados con el tratamiento entre los grupos de dupilumab y placebo, a diferencia de los estudios de dermatitis atópica con dupilumab.

En conclusión, en el estudio más grande hasta la fecha sobre dupilumab en pacientes con asma moderada a grave no controlada, aquí se demuestra que el bloqueo dual de interleucina-4 e interleucina-13 con dupilumab trata eficazmente a una amplia población de asma, proporcionando una reducción significativa en la tasa de exacerbaciones graves, la mejora rápida y sostenida de la función pulmonar y el control del asma y el alivio de los síntomas. Los resultados más sólidos se observaron en pacientes con características inmunes Tipo 2 elevadas, incluidos los recuentos de eosinófilos y FeNO. Dupilumab es el único producto biológico que demuestra eficacia en múltiples estudios de pacientes con asma de moderada a grave, independientemente de los niveles basales de biomarcadores Tipo 2. En general, dupilumab fue bien tolerado y tuvo un perfil de seguridad aceptable. Estos datos respaldan el uso de dupilumab como terapia complementaria eficaz para esta población de pacientes con asma con una gran necesidad insatisfecha.

Ejemplo 3. Estudio de Ensayo QUEST de Fase III: Dupilumab Reduce la Tasa de Exacerbación Grave y Mejora la Función Pulmonar en Pacientes Adolescentes con Asma no Controlada de Moderada a Grave

La prevalencia del asma en niños y adolescentes ha aumentado en los últimos 30 años (Asher (2014) Int. J. Tuberc. Lung Dis.). En 2011, aproximadamente el 11,4 % de los adolescentes (de 12-17 años) en los EE.UU. informaron que padecían asma (Bloom (2011) Vital and Health Statistics Series).

La tasa de morbilidad debida al asma es tan alta (o a menudo más alta) en los adolescentes que en los niños más pequeños; sin embargo, es menos probable que los adolescentes busquen ayuda médica (Couriel (2003) J. Pediatric Resp. Rev.). Muchos adolescentes subestiman la gravedad de su asma y sobre-estiman su respuesta a los broncodilatadores (Rhee (2008) J. Asthma; Andersson (2013) Pediatrics). El asma influye profundamente en la salud física, psicológica y social de los adolescentes y afecta negativamente a su calidad de vida relacionada con la salud (Cui (2016) J. Pediatrics).

Este estudio evaluó la eficacia y seguridad de dupilumab en subgrupos de adolescentes (de 12-17 años) y adultos (edad > 18 años) con asma no controlada de moderada a grave. Los criterios de valoración evaluados durante el período de tratamiento de 52 semanas fueron la tasa anualizada de exacerbaciones graves y el cambio desde el inicio en el FEV1 (L) pre-broncodilatador. Los datos demográficos y las características clínicas iniciales se muestran en laFig. 12.

Criterios de inclusión: Edad > 12 años con asma no controlada diagnosticada por un médico durante > 12 meses (Iniciativa Global para el Asma (GINA) 2014); En tratamiento con dosis medias a altas de ICS (corticosteroides inhalados) más hasta 2 controladores adicionales; FEV1 (volumen espiratorio forzado en 1 segundo) prebroncodilatador < 80 % del valor normal previsto (adultos) y < 90 % (adolescentes) en la selección y al inicio; Reversibilidad broncodilatadora > 12 % y 200 mL; Puntuación del ACQ-5 (cuestionario de control del asma de 5 indicadores) > 1,5 en la selección y al inicio del estudio; > 1 exacerbación durante el año anterior; No hay requisito mínimo para el recuento de eosinófilos en sangre basal ni ningún otro biomarcador de tipo 2.

Criterios de exclusión: Enfermedad pulmonar obstructiva crónica u otras enfermedades pulmonares que puedan afectar la función pulmonar; Exacerbación del asma grave dentro del mes siguiente a la visita de inscripción o durante el período de selección; Fumador actual, fumador que dejó de fumar dentro de los 6 meses anteriores a la selección o con antecedentes de tabaquismo de > 10 paquetes-año; Enfermedad co-mórbida que pueda interferir con la evaluación del fármaco del estudio.

Análisis Estadístico: Los análisis de eficacia se realizaron en la población ITT, definida como todos los pacientes aleatorizados según el tratamiento asignado, ya sea que hayan recibido tratamiento o no.

La tasa anualizada de exacerbaciones de asma grave durante el período de tratamiento de 52 semanas se analizó utilizando un modelo de regresión binomial negativo. El cambio desde el valor inicial en el FEV1 en varios puntos de tiempo durante el período de tratamiento de 52 semanas se analizó utilizando un modelo de efectos mixtos con medidas repetidas.

Los criterios de valoración principales, las tasas de exacerbación del asma grave y el FEV1, también se analizaron en un subgrupo de pacientes definido por edad (< 18 años y > 18 años). La población de seguridad incluyó a todos los pacientes que recibieron > 1 dosis o parte de una dosis del tratamiento en investigación, analizados de acuerdo con el tratamiento recibido.

Dupilumab redujo las exacerbaciones graves y mejoró el FEV1 en la población ITT general(Fig. 13AyFig. 13B), redujo las tasas de exacerbaciones graves en adolescentes y adultos (Fig. 14AyFig. 14B),y mejoró el FEV1 en la semanas 12 (Fig. 15A) y 52 (Fig. 15B), así como durante todo el período de tratamiento de 52 semanas (Fig. 16AyFig. 16B) en adolescentes y adultos.

Dupilumab mejoró el porcentaje previsto de FEV1 durante el período de tratamiento de 52 semanas en adolescentes y adultos (Fig 18AyFig. 18B). Se evaluaron los niveles de FeNO (Fig. 19AyFig. 19B), las puntuaciones ACQ-5(Fig. 20AyFig.<2 0>B) y las puntuaciones AQLQ (Fig. 21AyFig. 21B).

Los adolescentes comprendían 107/1.902 pacientes inscritos (34 en los grupos de dupilumab, 21/18 en los grupos de placebo equivalente); el 35,5 % eran mujeres, el FEV1 inicial medio fue de 2,33 L, el % medio previsto de FEV1 fue de 70,45 % y el número medio de exacerbaciones graves en el año anterior 1,91. Los adolescentes que recibieron placebo experimentaron menos exacerbaciones graves (0,36/0,33) que los adultos (0,89/1,00). En adolescentes, dupilumab 200 mg redujo las tasas anualizadas de exacerbaciones en un 46,4 %, mientras que dupilumab 300 mg no tuvo efecto de tratamiento alguno frente a placebo (sin pretender quedar ligados por una teoría científica, esto posiblemente se debió al pequeño tamaño de la muestra y al número desequilibrado de eventos previos (media 1,53 frente a 2,22, respectivamente)). Las tasas de exacerbación no ajustadas fueron 0,46 (dupilumab 300 mg) y 0,76 (placebo). Se observaron mejoras significativas en el cambio desde el inicio en el FEV1 (L) frente a placebo en adolescentes (dupilumab 200 mg: media de mínimos cuadrados 0,36 [CI del 95 %: 0,12-0,61]; 300 mg: 0,27 [0,02 0,52]) (P < 0,05 ) y fueron numéricamente mayores que los adultos (200 y 300 mg: 0,12 [0,07 - 0,18]).

El perfil de eventos adversos fue comparable entre los subgrupos (Fig. 17, Fig. 22, Fig. 23yFig. 24). Los eventos adversos emergentes del tratamiento (TEAEs) más comunes que ocurrieron con mayor frecuencia en el grupo de dupilumab combinado fueron: Adolescentes - infección viral del tracto respiratorio (placebo, 2 [5,1 %]); dupilumab, 7 [10,3 %]); Adultos - eritema en el lugar de la inyección (placebo, 34 [5,7 %]; dupilumab, 168 [14,1 %]). La eosinofilia solo se observó en la población adulta.

Dupilumab redujo significativamente las tasas anualizadas de exacerbaciones graves y mejoró la función pulmonar en adultos con asma no controlada de moderada a grave. La mejora del FEV1 fue rápida y sostenida durante el período de tratamiento de 52 semanas. Dupilumab también mejoró significativamente la función pulmonar en adolescentes con asma no controlada de moderada a grave, observándose reducciones numéricas en el caso de exacerbaciones graves.

Como en adultos, la mejora en adolescentes del FEV1 fue rápida y sostenida durante el período de tratamiento de 52 semanas. La magnitud de la mejora en el FEV1 fue mayor en los adolescentes. En general, dupilumab fue bien tolerado.

Ejemplo 4. Estudio de Ensayo QUEST de Fase III: Dupilumab Mejora la Calidad de Vida de la Rinoconjuntivitis Relacionada con la Salud, Mejora la Función Pulmonar y Reduce la Tasa de Exacerbación Grave en Pacientes con Asma de Moderada a Grave

Calidad de Vida Relacionada con la Salud en Pacientes con Rinitis Alérgica Co-mórbida

La rinitis alérgica (AR), una co-morbilidad común de tipo 2 en pacientes con asma, contribuye a una carga general incrementada de la enfermedad. Este análisis del estudio de fase 3 LIBERTY AS<t>H<m>A QUEST (NCT02414854) en pacientes con asma moderada a grave no controlados evaluó el efecto de dupilumab en el cuestionario estandarizado de calidad de vida sobre rinoconjuntivitis [RQLQ(S)+12] en pacientes con AR co-mórbida auto-informada.

Los pacientes con asma, > 12 años, no controlados con dosis medias a altas de ICS más < 2 controladores adicionales recibieron dupilumab adicional 200/300 mg o placebo equivalente cada 2 semanas (q2w) durante 52 semanas. Los pacientes con antecedentes médicos auto-informados de AR (63,5 %; n/N = 1.207/1.902) completaron el RQLQ(S) 12 validado en las semanas 12 y 52. No se registró un diagnóstico clínico de AR.

La puntuación general RQLQ(S) 12 (media inicial [DE] 1,90[1,12]-2,01 [1,16]) mejoró significativamente con dupilumab 200/300 mg q2w frente a placebo en la semana 52 (diferencia de medias de mínimos cuadrados [CI del 95%) -0,42 [-0,61 ,-0,24]/-0,39 [-0,56,-0,21]; P < 0,0001). Dupilumab 200/300 mg mejoró significativamente (P < 0,001) las puntuaciones de dominio de las actividades (0,44 [0,68, 0,21] / 0,39 [0,61,0,16]), el sueño (0,47 [0,69, 0,25] / 0,38

[0,59, 0,17]) y los síntomas oculares (0,37 [0,58, 0,16] / 0,39 [0,59, 0,19]) desde el inicio hasta la semana 52 frente a placebo; y en la semana 12 para dupilumab 300 mg (0,23 [0,42, 0,04], 0,26 [0,45, 0,07], 0,26 [0,45, 0,08] respectivamente;P< 0,05). Las puntuaciones del dominio de síntomas nasales mejoraron significativamente con dupilumab 200/300 mg frente a placebo en la semana 12 (0,36 [0,56, 0,16] / 0,32 [0,51, 0,13]; P < 0,001) y en la semana 52 (0,61 [0,84, 0,39] / 0,55 [0,76, 0,33];P< 0,0001). El evento adverso más común, con mayor frecuencia en dupilumab frente a placebo, fueron las reacciones en el lugar de la inyección (15 % / 18 % frente a 5 % / 10 %).

Dupilumab mejoró significativamente la calidad de vida relacionada con la salud específica de la rinoconjuntivitis en pacientes con asma no controlada, de moderada a grave y AR co-mórbida, y en general fue bien tolerado.

Población: pacientes con RA co-mórbida. Criterios de valoración/Visita: cambio medio de LS desde el inicio durante el período de tratamiento de 52 semanas para los dominios RQLQ (síntomas nasales, síntomas oculares, actividades, sueño); seguridad (ITT). Brazos de tratamiento: Dupilumab 200 mg y 300 mg cada dos semanas y placebo equivalente. Brazos de tratamiento: Dupilumab 200 mg y 300 mg q2w y placebo equivalente.

Función Pulmonar Mejorada y Exacerbación Grave Reducida en Pacientes con o sin Rinitis Alérgica Comórbida

Un análisis post hoc del estudio de fase 3 LIBERTY ASTHMA QUEST (NCT02414854) en pacientes con asma (> 12 años, no controlados con dosis medias a altas de ICS más < 2 controladores adicionales) con antecedentes médicos auto-informados de AR co-mórbida (63,5 %; n/N = 1.207/1.902) o sin AR co-mórbida evaluaron el efecto de dupilumab adicional de 200 mg o 300 mg o placebo equivalente cada 2 semanas (q2w) sobre la tasa anualizada de exacerbaciones graves y el volumen espiratorio forzado en 1 segundo (FEV1). No se registró un diagnóstico clínico de AR.

Las características iniciales de los pacientes con y sin AR fueron generalmente similares. La tasa anualizada de exacerbaciones graves se redujo frente a placebo con dupilumab 200 mg q2w (riesgo relativo con AR: 0,606 [CI del 95 %: 0,451 - 0,814]; P = 0,0009; sin AR: 0,406 [CI del 95 %: 0,273 - 0,605];P< 0,0001) con resultados similares para 300 mg q2w. El FEV<1>mejoró en la semana 12 con dupilumab 200 mg q2w (diferencia de LS medio frente a placebo con AR: 0,14 L [CI del 95 %: 0,07 - 0,21];P< 0,0001; sin AR: 0,13 L [CI del 95 %: 0,05 - 0,22];P= 0,0023) y se mantuvo hasta la semana 52 (tanto con como sin AR:P< 0,0001), con resultados similares en la semana 52 para 300 mg q2w. El evento adverso más común en los grupos tratados con dupilumab (frente a placebo) fueron reacciones en el lugar de la inyección (200 mg / 300 mg frente a placebos equivalentes: 15 % / 18 % frente a 5 % / 10 %).

Dupilumab mejoró significativamente el FEV<1>y redujo las tasas anuales de exacerbaciones graves en esta población de asma difícil de controlar con AR co-mórbida y también en pacientes sin AR concomitante.

Población: Pacientes con y sin AR co-mórbida (AR definida de acuerdo con CSR). Criterios de valoración: cambio medio LS desde el inicio en el FEV1 en las semanas 12 y 52; exacerbaciones graves durante el período de tratamiento de 52 semanas. Seguridad: ITT.

Ejemplo 5. Estudio de Ensayo QUEST de Fase III: Dupilumab Suprime los Biomarcadores de Tipo 2 en Pacientes con Asma con y sin Rinosinusitis Crónica Co-mórbida con Poliposis Nasal (CRS NP) o Rinosinusitis Crónica sin Poliposis Nasal (CRS - NP) en Pacientes con Asma de Moderada a Grave

En el estudio de fase 3 LIBERTY ASTHMA QUEST (NCT02414854), dupilumab 200/300 mg cada 2 semanas frente a placebo equivalente suprimió los biomarcadores tipo 2 en pacientes con asma moderada a grave, no controlada, y una mejor calidad de vida relacionada con la salud, evaluado por SNOT-22, en el subgrupo de difícil tratamiento con rinosinusitis crónica co-mórbida con poliposis nasal (CRS NP) o (CRSwNP) y rinosinusitis crónica co-mórbida sin poliposis nasal (CRS - NP). Este análisis post hoc evaluó el efecto de dupilumab sobre los biomarcadores de tipo 2 en este subgrupo.

Se evaluaron los valores iniciales/cambios desde los valores iniciales a lo largo del tiempo para determinar la fracción de óxido nítrico (FeNO) exhalado, la IgE total y eotaxina-3. CRS con o sin NP fue auto-informada por el 20,1% (n/N = 382/1.897) de los pacientes.

Los valores iniciales de FeNO y eotaxina-3 fueron numéricamente más altos en pacientes con CRS - NP o CRS NP que en aquellos sin ella. La supresión de biomarcadores fue evidente en todos los pacientes tratados con dupilumab en la semana 12. En la semana 52, se observó una supresión significativa de biomarcadores en pacientes con y sin CRS - NP o CRS NP, como lo demuestran los cambios porcentuales medianos desde el inicio (dupilumab 200 / 300 mg frente a placebo equivalente), con CRS - NP o CRS NP: FeNO 46,2 / 37,7 frente a 5,5 / 6,4, IgE 74,8 / 76,8 frente a 0,0 / 2,0, eotaxina-347,7 / 50,9 frente a 1,5 / 5,4 (todosP <0,0001); sin CRS - NP o CRS NP: FeNO 31,0 / 35,9 frente a 5,9 / 10,1, IgE 67,3 / 67,7 frente a 3,3 / 6,6, eotaxina-3 31,8 / 37,2 frente a 0,0 / 0,8 (todos P < 0,0001).

El evento adverso más común, con mayor frecuencia en dupilumab frente a placebo, fueron las reacciones en el lugar de la inyección (15 % / 18 % frente a 5 % / 10 %).

Dupilumab suprimió los biomarcadores de tipo 2 locales y sistémicos en pacientes con y sin CRS+/-NP.

Población: pacientes con y sin co-morbilidad de CRS o NP. Criterios de valoración: cambio porcentual con respecto a la IgE total sérica inicial, la eotaxina-3 plasmática y el FeNO durante el período de tratamiento de 52 semanas. Seguridad: ITT. Brazos de tratamiento: dupilumab 200 y 300 mg q2w y placebo equivalente.

Ejemplo 6. Estudio de Ensayo QUEST de Fase III: Dupilumab Reduce Exacerbaciones Graves y Mejora la Función Pulmonar en Pacientes con Asma de Aparición Tardía, No controlada y de Moderada a Grave

En el estudio de fase 3 LIBERTY ASTHMA QUEST (NCT02414854), este análisis post-hoc evaluó la eficacia de dupilumab en pacientes con asma de aparición tardía (edad > 40 años) y la relación FEV1/capacidad vital forzada [FVC] basal post-broncodilatador < 0,7 (lo que sugiere obstrucción fija de las vías respiratorias), o > 0,7.

La tasa anualizada de exacerbaciones graves durante el período de tratamiento de 52 semanas se evaluó utilizando modelos de regresión binomial negativos. El cambio desde el valor inicial en el FEV1 (L) pre- y post-broncodilatador y la relación FEV1/FVC pre-broncodilatador en las semanas 12 y 52 se analizaron utilizando modelos de efectos mixtos con mediciones repetidas.

Dupilumab 200 mg y 300 mg q2w frente a placebo redujo significativamente la tasa anualizada de exacerbaciones graves en pacientes con asma de aparición tardía y obstrucción fija de las vías respiratorias (68,8 % y 75,7 %, respectivamente, ambos P < 0,0001) y en pacientes sin obstrucción fija de las vías respiratorias (55,1 % y 50,7 %, respectivamente, ambos P < 0,05) (Fig. 27). En la semana 12, el FEV1 pre- y post-broncodilatador y la relación y el cociente FEV1/FVC mejoraron en pacientes tratados con dupilumab con asma de aparición tardía y obstrucción fija de las vías respiratorias (P < 0,05 frente a placebo, una o ambas dosis). Se observaron mejoras similares en la semana 52 (dupilumab 200 mg q2w P < 0,05 para el FEV1 pre- y post-broncodilatador; dupilumab 300 mg q2w FEV1 pre-broncodilatador P = 0,09, FEV1 post-broncodilatador P = 0,06). Los pacientes con asma de aparición tardía sin obstrucción fija de las vías respiratorias tuvieron mejoras más modestas frente al placebo en el FEV1 prebroncodilatador en las semanas 12 y 52 que aquellos con obstrucción fija de las vías respiratorias (P > 0,05). El evento adverso más frecuente en los grupos tratados con dupilumab frente a placebo fueron reacciones en el lugar de la inyección (15 % / 18 % frente a 5 % / 10 %).

En pacientes con asma de aparición tardía con o sin obstrucción fija de las vías respiratorias, dupilumab redujo significativamente las tasas de exacerbaciones graves. Además, se observaron mejoras en la función pulmonar en las semanas 12 y 52 en pacientes con asma de aparición tardía y obstrucción fija de las vías respiratorias, que típicamente experimentan peores resultados en el asma que aquellos sin obstrucción fija de las vías respiratorias.

Población: ITT con edad de aparición del asma > 40 años y FEV1/FVC post-BD < 0,7; población ITT con edad de aparición del asma > 40 años y FEV1/FVC post-BD > 0,7.

Criterios de valoración/Visita (datos para su inclusión en el resumen: exacerbaciones graves durante el período de tratamiento de 52 semanas; cambio LS medio desde el inicio en el FEV1 pre-BD (L) en las semanas 12 y 52; cambio LS medio desde el inicio en el FEV1 post-BD (L) en las semanas 12 y 52; cambio LS medio desde el inicio en la relación FEV1/FVC en las semanas 12 y 52; seguridad.

Brazos de tratamiento: Dupilumab 200 mg q2w, dupilumab 300 mg q2w y grupos de placebo equivalente.

Claims

REIVINDICACIONES

1. Un anticuerpo o un fragmento de unión a antígeno del mismo que se une específicamente al receptor de interleucina-4 (IL-4R) para uso en el tratamiento de un sujeto que padece asma grave dependiente de corticosteroides orales (OCS), mediante el cual se reduce el uso de OCS, que comprende:

administrar por vía subcutánea al sujeto una dosis de carga de aproximadamente 600 mg del anticuerpo o el fragmento de unión a antígeno del mismo; y

administrar por vía subcutánea al sujeto una pluralidad de dosis de mantenimiento de aproximadamente 300 mg del anticuerpo o el fragmento de unión a antígeno del mismo (q2w),

en donde la pluralidad de dosis de mantenimiento se administra durante una fase de tratamiento que comprende una fase de inducción, una fase de reducción de OCS y una fase de mantenimiento de OCS, y

en donde el anticuerpo o fragmento de unión a antígeno del mismo comprende tres secuencias de la región determinante de la complementariedad (CDR) de la cadena pesada que comprenden las SEQ ID NOs: 3, 4 y 5, respectivamente, y tres secuencias de CDR de la cadena ligera que comprenden las SEQ ID NOs: 6, 7 y 8, respectivamente.

2. El anticuerpo o un fragmento de unión a antígeno del mismo que se une específicamente al receptor de interleucina-4 (IL-4R) para uso de acuerdo con la reivindicación 1, en donde la fase de reducción de OCS tiene una duración de aproximadamente 16 semanas.

3. El anticuerpo o un fragmento de unión a antígeno del mismo que se une específicamente al receptor de interleucina-4 (IL-4R) para uso de acuerdo con la reivindicación 1, en donde:

(a) el sujeto tiene un recuento de eosinófilos en sangre inferior a aproximadamente 150 células/pl, mayor que o igual a aproximadamente 150 células/pl, o mayor que aproximadamente 300 células/pl;

(b) el sujeto experimenta una reducción en las exacerbaciones de asma grave anualizadas;

(c) el sujeto experimenta una mejora en la función pulmonar medida por el volumen espiratorio forzado (FEV1); y/o (d) el sujeto tiene un nivel de FeNO mayor que o igual a 25 ppb, o el sujeto tiene un nivel de FeNO mayor que o igual a aproximadamente 50 ppb.

4. El anticuerpo o un fragmento de unión a antígeno del mismo que se une específicamente al receptor de interleucina-4 (IL-4R) para uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-3, en donde el anticuerpo o fragmento de unión a antígeno del mismo comprende una región variable de la cadena pesada (HCVR) que comprende la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 1, y una región variable de la cadena ligera (LCVR) que comprende la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 2.

5. El anticuerpo o un fragmento de unión a antígeno del mismo que se une específicamente al receptor de interleucina-4 (IL-4R) para uso de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el OCS es prednisona o prednisolona.

6. El anticuerpo o un fragmento de unión a antígeno del mismo que se une específicamente al receptor de interleucina-4 (IL-4R) para uso de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el anticuerpo o fragmento de unión a antígeno del mismo se administra por vía subcutánea mediante una aguja y una jeringa, por vía subcutánea mediante un dispositivo de administración de autoinyector, o por vía subcutánea mediante un dispositivo de administración de pluma.

7. El anticuerpo o un fragmento de unión a antígeno del mismo que se une específicamente al receptor de interleucina-4 (IL-4R) para uso de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el sujeto es un adulto, el sujeto es un adolescente o el sujeto tiene 12 años de edad o más.

8. El anticuerpo o un fragmento de unión a antígeno del mismo que se une específicamente al receptor de interleucina-4 (IL-4R) para uso de acuerdo con la reivindicación 1, en donde:

(a) el uso de OCS se reduce a 5 mg por día o menos en la fase de mantenimiento;

(b) el sujeto utiliza 50 % o menos de OCS en la fase de mantenimiento en comparación con la fase de inducción; y/o (c) el uso de OCS por parte del sujeto se optimiza antes del tratamiento con el anticuerpo o fragmento de unión al antígeno del mismo.

9. El anticuerpo o un fragmento de unión a antígeno del mismo que se une específicamente al receptor de interleucina-4 (IL-4R) para uso de acuerdo con la reivindicación 6, en donde el dispositivo de administración de pluma está precargado.