ES2969139T3 - Composiciones para el tratamiento del glaucoma e hipertensión ocular - Google Patents

Abstract

La invención se refiere a composiciones oftálmicas que comprenden un inhibidor de la fosfodiesterasa tipo 5 liberadora de óxido nítrico (inhibidor de NO-PDE5) y un análogo de prostaglandina, y al uso de estas composiciones oftálmicas para el tratamiento de todas las formas de glaucoma o hipertensión ocular así como enfermedades de los ojos. o condiciones asociadas con presión intraocular elevada. El inhibidor de NO-PDE5 se selecciona de los siguientes compuestos: [(2S)-1-(4-{[(3-cloro-4-metoxifenil)metil]amino}-5-{[(pirimidin-2-il)metilo 6-(nitrooxi)hexanoato de ]carbamoil}pirimidin-2-il)pirrolidin-2-il]metilo (Compuesto (1)), [(2S)-1-(4-{[(3-cloro-4-metoxifenilo) metil]amino}-5- {[(pirimidin-2-il)metil]carbamoil}pirimidin-2-il)pirrolidin-2-il]metil 3-[(2S)-2,3-bis(nitrooxi)propoxi] propanoato (Compuesto (1A)) o 2-{4-[3-(5-Etil-4-oxo-7-propil-4,5-dihidro-3H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-2-ilo 3-[(2S)-2,3-bis(nitrooxi)propoxi]propanoato de)-4-propoxibenceno-1-sulfonil]piperazin-1-il}etilo (Compuesto (2)). El análogo de prostaglandina se selecciona entre latanoprost, bimatoprost, travoprost o tafluprost. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN

Composiciones para el tratamiento del glaucoma e hipertensión ocular

La invención se refiere a composiciones oftálmicas que comprenden una combinación de un inhibidor de la fosfodiesterasa tipo 5 liberador de óxido nítrico (inhibidor de NO-PDE5) y un análogo de prostaglandina y al uso de dichas composiciones en un método de tratamiento de todas las formas de glaucoma o hipertensión ocular también como enfermedades oculares o afecciones asociadas con presión intraocular elevada usando tales composiciones. El inhibidor de NO-PDE5 es

- [(2S)-1-(4-{[(3-cloro-4-metoxifenil)metil]amino}-5-{[(pirimidin-2-il)metil]carbamoil}pirimidin-2-il)pirrolidin-2-il]metil 6-(nitrooxi)hexanoato (Compuesto (1));

y el análogo de prostaglandina se selecciona entre latanoprost, bimatoprost, travoprost o tafluprost.

[(2S)-1-(4-{[(3-cloro-4-metoxifenil)metil]amino}-5-{[(pirimidin-2-il)metil] carbamoil}pirimidin-2-il)pirrolidin-2 -il]metil 6-(nitrooxi)hexanoato (Compuesto (1)) tiene la siguiente fórmula

[(2S)-1-(4-{[(3-cloro-4-metoxifenil)metil]amino}-5-{[(pirimidin-2-il)metil]carbamoil}pirimidin-2-il)pirrolidin-2-il]metil 3-[(2S)-2,3-bis(nitrooxi) propoxi]propanoato (compuesto (1A)) tiene la siguiente fórmula

2-{4-[3-(5-Etil-4-oxo-7-propil-4,5-dihidro-3H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-2-il)-4-propoxibenceno-1-propoxibenceno-1-sulfonil]piperazin-1-il}etil 3-[(2S)-2,3-bis(nitrooxi)propoxi]propanoato (Compuesto (2)) tiene la siguiente fórmula

El glaucoma es una enfermedad caracterizada por un daño progresivo del nervio óptico y, en última instancia, una pérdida total de la visión. Dado que existe una buena correlación entre el control de la presión intraocular y la prevención/reducción del daño glaucomatoso en pacientes con glaucoma primario de ángulo abierto (POAG), se han desarrollado varios agentes terapéuticos para reducir la presión intraocular (Weinreb Robert N. et al. JAMA. 2014 May 14; 311(18): 1901-1911).

Se sabe que la presión intraocular elevada puede controlarse, al menos parcialmente, mediante la administración de fármacos que aumentan el drenaje del humor acuoso del ojo, tal como los análogos de las prostaglandinas (es decir, latanoprost o bimatoprost, travoprost o tafluprost) o fármacos que reducen la producción de humor acuoso que incluyen betabloqueantes (es decir, timolol, betaxolol, levobunolol) e inhibidores de la anhidrasa carbónica (es decir, acetazolamida, dorzolamida o brinzolamida).

Actualmente, los análogos de prostaglandinas son el tratamiento de primera línea para la mayoría de los pacientes con glaucoma. Estos medicamentos son muy eficaces y sólo requieren dosificación una vez al día, lo que los convierte en una opción ideal para un régimen de tratamiento con un solo medicamento. Sin embargo, en muchos casos, los análogos de prostaglandinas no son suficientes para lograr una reducción suficiente de la IOP en comparación con los valores iniciales.

Además, varios ensayos clínicos demostraron que cada mmHg de disminución de la IOP se relaciona con una reducción de aproximadamente del 10 % al 20 % del riesgo de progresión de la pérdida de visión (Heijl et al. Arch Ophthalmol. (2002) 120: 1268-1279; Heijl The Lancet (2015) 385: 1264-1266).

Recientemente, se han introducido en el mercado combinaciones de dosis fijas de diversos análogos de prostaglandinas con timolol; estos incluyen Xalacom, una combinación de dosis fija de latanoprost y timolol; DuoTrav, una combinación de travoprost y timolol; Ganfort, que combina bimatoprost con timolol.

Estas combinaciones de dosis fijas proporcionan un mejor control de la presión intraocular debido a los modos de acción complementarios; de hecho, los análogos de las prostaglandinas son fármacos que mejoran el flujo de salida, mientras que el timolol reduce la producción de humor acuoso dentro del ojo.

Sin embargo, las combinaciones fijas que contienen timolol como uno de los ingredientes activos conllevan limitaciones intrínsecas asociadas al uso de esta clase específica de agentes; por ejemplo, el timolol, que es un betabloqueante, está contraindicado en pacientes que padecen asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica grave, bradicardia sinusal, impotencia, depresión, confusión y pérdida de memoria.

Más recientemente, la FDA (Rocklatan) aprobó una combinación fija alternativa que contiene latanoprost y el inhibidor de la Rho quinasa netarsudil. El documento EP 1 459 743 divulga inhibidores de Rho quinasa como agentes terapéuticos para la reducción de la IOP en pacientes con glaucoma de ángulo abierto o hipertensión ocular basándose en un nuevo mecanismo de acción. Específicamente, los inhibidores de la Rho quinasa parecen aumentar la salida del humor acuoso desde la vía de salida de la red trabecular. Clín. Invest. (2014) 4(5), 391-393. A pesar de su perfil de reducción de la IOP, los inhibidores de la Rho quinasa plantearon varios problemas de seguridad, incluida la hiperemia conjuntival. Por lo tanto, la tolerabilidad de la combinación latanoprost-netarsudil es fundamental para su éxito comercial.

Se sabe que los efectos adversos del tratamiento hipotensor tópico para el glaucoma, como hiperemia conjuntival, malestar ocular y picazón, son las principales causas de incumplimiento en los pacientes con glaucoma.

El documento US 2014/0018350 divulga el uso combinado de tafluprost con isopropil(6-([4-(pirazol-1-il)bencil](piridin-3-ilsulfonil)aminometil}piridin-2-ilamino)acetato que es un agonista receptor EP2 selectivo. Los resultados experimentales muestran que 6 horas después de la administración combinada de los dos compuestos se reduce la presión intraocular en mayor medida en comparación con cada compuesto administrado solo. Sin embargo, el documento US 2014/0018350 no describe la tolerabilidad de esta combinación.

El documento US 7.816.399 divulga que la administración de latanoprost en combinación con nipradilol tiene un mayor efecto reductor de la presión intraocular que la administración de fármacos individuales.

El nipradilol es un bloqueador alfa-beta y tiene acción donadora de óxido nítrico, por lo tanto, agregar nipradilol al latanoprost puede producir efectos reductores adicionales de la IOP a través de múltiples mecanismos, a saber: reducción de la formación de humor acuoso a través de la actividad betabloqueante y aumento del drenaje del humor acuoso a través del bloqueo de a-adrenoreceptores y/o aumento de la señalización del óxido nítrico.

El documento WO 2015/007552 divulga composiciones que comprenden un éster alquílico de 4-nitrooxibutan-1-ol como donante de óxido nítrico y un análogo de prostaglandina útil para controlar la presión intraocular elevada asociada con glaucoma o hipertensión ocular como consecuencia de otras enfermedades o afecciones. El documento WO 2015/007552 no proporciona resultados experimentales relacionados con la actividad reductora de la presión intraocular de las combinaciones divulgadas.

El documento EP 3220905 divulga composiciones que comprenden un derivado de isomanida que libera óxido nítrico y un análogo de prostaglandina F2a; Los datos obtenidos en conejos con normotensión e hipertensión ocular muestran que estas combinaciones tienen un efecto reductor de la presión intraocular potenciado y sostenido en comparación con los compuestos administrados solos.

Vyzulta (latanoprostene bunod) es un latanoprost donador de óxido nítrico en el que la molécula donadora de NO (mononitrato de butanodiol) está unida covalentemente a la estructura de prostaglandinas a través de un enlace éster. Vyzulta actúa ya que se metaboliza en dos fracciones, ácido de latanoprost y mononitrato de butanodiol, y se procesa para liberar óxido nítrico.

Los resultados publicados muestran que el latanoprosteno bunod (0.024 %) produjo una mayor reducción de la IOP media diurna (reducción de la IOP diurna media de 9.0 mmHg) en comparación con el latanoprost (0.005 %) (reducción de la IOP diurna media de 7.77 mmHg) en el estudio de VOYAGER con rango de dosis de fase 2. Weinreb RN, et al. Br J Ophthalmol 2015;99:6:738-45.

Varios estudios demostraron que a nivel celular, el óxido nítrico se une a la enzima guanilato ciclasa soluble (sGC) y aumenta la producción de monofosfato de guanosina cíclica (cGMP) en la red trabecular y en los tejidos del canal de Schlemm. Luego, CyclicGMP activa una serie de mecanismos para facilitar el drenaje convencional del humor acuoso y reducir la presión intraocular (Cavet et al., Invest Ophthalmol Vis Sci. 2014, 5005-5015).

El documento PCT/EP/2019/070597 divulga una nueva clase de inhibidores de la fosfodiesterasa tipo 5 que liberan óxido nítrico (inhibidores de NO-PDE5) que tienen actividad reductora de la presión intraocular y un buen perfil de tolerabilidad. El documento PCT/EP/2019/070597 no proporciona resultados relacionados con la actividad reductora de la presión intraocular de combinaciones que comprenden inhibidores de NO-PDE5 y otros fármacos reductores de la IOP.

Los documentos WO 2017/085056 y WO 2018/215433 divulgan inhibidores de PDE5 donadores de óxido nítrico de farmacología dual que son útiles en el tratamiento de una variedad de enfermedades en las que se produce un equilibrio alterado de cGMP y/o se cree que la inhibición de PDE es beneficiosa, en particular para el tratamiento de pacientes diabéticos; Allí se cita, entre otras, el glaucoma como enfermedad preferida.

El documento WO 2017/085056 divulga los resultados de estudios in vitro que muestran que estos inhibidores de la PDE5 que liberan óxido nítrico son capaces de activar la guanilato ciclasa soluble y tienen una mayor actividad inhibidora de la PDE5 que el inhibidor de la PDE5 conocido, el sildenafil. Sin embargo, ambas referencias no proporcionan ningún dato experimental relacionado con la actividad reductora de la presión intraocular de estos inhibidores de la PDE5 liberadores de óxido nítrico.

A pesar de la disponibilidad de fármacos eficaces, nuevos tratamientos para la presión intraocular elevada y el glaucoma siguen siendo de interés para un tratamiento más eficaz de estas enfermedades y condiciones patológicas.

La presente invención se refiere a composiciones oftálmicas alternativas capaces de disminuir la presión intraocular elevada en pacientes con glaucoma o presión intraocular elevada, así como a métodos para reducir la presión intraocular utilizando estas composiciones.

Las composiciones oftálmicas de la presente invención, que comprenden el inhibidor NO-PDE5 [(2S)-1-(4-{[(3-cloro-4 metoxifenil)metil]amino}-5-[[(pirimidin-2 il)metil]carbamoil}pirimidin-2-il)pirrolidin-2-il]metil 6-(nitrooxi)hexanoato, junto con un análogo de prostaglandina seleccionado entre latanoprost, bimatoprost, travoprost o tafluprost, pueden disminuir eficazmente la presión intraocular elevada. Los modos de acción complementarios de los dos ingredientes activos deberían dar como resultado una reducción sólida y sostenida de la IOP que, combinada con una buena tolerabilidad, permitiría que estas composiciones se conviertan en opciones viables para el tratamiento del glaucoma y la hipertensión ocular. La buena tolerabilidad también podría prever una mejora de la adherencia del paciente a esta estrategia de tratamiento.

Por lo tanto, la invención proporciona composiciones oftálmicas alternativas para reducir la presión intraocular, útiles para prevenir o tratar el glaucoma, la hipertensión ocular o enfermedades y afecciones oculares asociadas con el aumento de la presión ocular.

La divulgación proporciona composiciones oftálmicas que comprenden

i) un inhibidor de fosfodiesterasa tipo 5 liberador de óxido nítrico seleccionado de:

[(2S)-1-(4-{[(3-cloro-4-metoxifenil)metil]amino}-5-{[(pirimidin-2-il)metil]carbamoil}pirimidin-2-il)pirrolidin-2il]metil 6-(nitrooxi)hexanoato (Compuesto (1)) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,

[(2S)-1-(4-{[(3-cloro-4-metoxifenil)metil]amino}-5-{[(pirimidin-2-il)metil]carbamoil}pirimidin-2-il)pirrolidin-2-il]metil 3-[(2S)-2,3-bis(nitrooxi)propoxipropanoato (Compuesto (1A)) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o 2- {4-[3-(5-etil-4-oxo-7-propil-4,5-dihidro-3H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-2-il)-4-propoxibenceno-1-sulfonil]piperazin-1-il}etil 3- [(2S)-2,3-bis(nitrooxi)propoxi]propanoato (Compuesto (2)) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y ii) un análogo de prostaglandina seleccionado entre latanoprost, bimatoprost, travoprost o tafluprost.

Las sales inhibidoras de la fosfodiesterasa tipo 5 liberadoras de óxido nítrico utilizadas en la presente invención incluyen sales de la base libre del inhibidor NO-PDE5 con ácidos oculares tolerables que incluyen ácido cítrico, ácido oxálico, málico, tartárico, succínico, ácido acético, ácido propiónico, ácido láctico, ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido nítrico, ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico o ácido bencenosulfónico. Algunos ejemplos de sales farmacéuticamente aceptables de [(2S)-1-(4-{[(3-cloro-4-metoxifenil)metil]amino}-5-{[(pirimidin-2-il)metil]carbamoil}pirimidin-2-il)pirrolidin-2-il]metil 6-(nitrooxi)hexanoato (Compuesto (1)) son los siguientes compuestos:

[(2S)-1-(4-{[(3-cloro-4-metoxifenil)metil]amino}-5-{[(pirimidin-2-il)metil]carbamoil}pirimidin-2-il)pirrolidin-2-il]metil 6-(nitrooxi)hexanoato de ácido 2-hidroxipropan-1,2,3-tricarboxílico (1 /1 );

[(2S)-1-(4-{[(3-cloro-4-metoxifenil)metil]amino}-5-{[(pirimidin-2-il)metil]carbamoil}pirimidin-2-il)pirrolidin-2-il]metil 6-(nitrooxi)hexanoato de ácido (2E)-but-2-enodioico (1/1);

[(2S)-1-(4-{[(3-cloro-4-metoxifenil)metil]amino}-5-{[(pirimidin-2-il)metil]carbamoilo}pirimidin-2-il)pirrolidin-2-il]metil 6-(nitrooxi)hexanoato de ácido (2Z)-but-2-enodioico (1/1);

Un ejemplo de una sal farmacéuticamente aceptable de [(2S)-1-(4-{[(3-cloro-4-metoxifenil)metil]amino}-5-{[(pirimidin-2-il)metil]carbamoil}pirimidin-2-il)pirrolidin-2-il]metil 3-[(2S)-2,3-bis(nitrooxi)propoxi]propanoato (Compuesto (1A) es:

[(2S)-1-(4-{[(3-cloro-4-metoxifenil)metil]amino}-5-{[(pirimidin-2-il)metil]carbamoil}pirimidin-2-il)pirrolidin-2-il]metil 3-[(2S)-2,3-bis(nitrooxi)propoxi]propanoato de ácido 2-hidroxipropan-1,2,3-tricarboxílico (1/1).

Algunos ejemplos de sales farmacéuticamente aceptables preferidas de 2-{4-[3-(5-etil-4-oxo-7-propil-4,5-dihidro-3H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-2-il)-4-propoxibenceno-1-sulfonil]piperasin-1-il}etil 3-[(2S)-2,3-bis (nitrooxi)propoxi]propanoato (Compuesto (2)) son los siguientes compuestos:

2- {4-[3-(5-etil-4-oxo-7-propil-4,5-dihidro-3H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-2-il)-4-propoxibenceno-1-sulfonil]piperazin-1-il}etil 3- [(2S)-2,3-bis(nitrooxi)propoxi]propanoato de ácido 2-hidroxipropan-1,2,3-tricarboxílico (1/1);

cloruro de hidrógeno de 2-{4-[3-(5-etil-4-oxo-7-propil-4,5-dihidro-3H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-2-il)-4-propoxibenceno-1-sulfonil]piperazin-1-il}etil 3-[(2S)-2,3-bis(nitrooxi)propoxi]propanoato (1/2).

El análogo de prostaglandina preferido para uso en la presente invención es el latanoprost.

Otra realización preferida de la invención proporciona composiciones oftálmicas que comprenden [(2S)-1-(4-{[(3-cloro-4-metoxifenil)metil]amino}-5-{[(pirimidin-2-il)metil] carbamoil}pirimidin-2-il)pirrolidin-2-il]metil 6-(nitrooxi)hexanoato o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y latanoprost.

Otra realización de la invención proporciona composiciones oftálmicas que comprenden [(2S)-1-(4-{[(3-cloro-4-metoxifenil)metil]amino}-5-{[(pirimidin-2-il)metil]carbamoil} pirimidin-2-il)pirrolidin-2-il]metil 6-(nitrooxi)hexanoato o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y bimatoprost.

Otra realización de la invención proporciona composiciones oftálmicas que comprenden [(2S)-1-(4-{[(3-cloro-4-metoxifenil)metil]amino}-5-{[(pirimidin-2-il)metil]carbamoil} pirimidin-2-il)pirrolidin-2-il]metil 6-(nitrooxi)hexanoato o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y travoprost.

Otra realización de la invención proporciona composiciones oftálmicas que comprenden [(2S)-1-(4-{[(3-cloro-4-metoxifenil)metil]amino}-5-{[(pirimidin-2-il)metil]carbamoil} pirimidin-2-il)pirrolidin-2-il]metil 6-(nitrooxi)hexanoato o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y tafluprost.

Otra realización preferida de la divulgación proporciona composiciones oftálmicas que comprenden [(2S)-1-(4-{[(3-cloro-4-metoxifenil)metil]amino}-5-{[(pirimidin-2-il)metil]carbamoil}pirimidin-2-il)pirrolidin-2-il]metil 3-[(2S)-2,3-bis(nitrooxi)propoxi]propanoato o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y latanoprost.

Otra realización preferida de la divulgación proporciona composiciones oftálmicas que comprenden [(2S)-1-(4-{[(3-cloro-4-metoxifenil)metil]amino}-5-{[(pirimidin-2-il)metil]carbamoil}pirimidin-2-il)pirrolidin-2-il]metil 3-[(2S)-2,3-bis(nitrooxi)propoxi]propanoato o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y bimatoprost.

Otra realización de la divulgación proporciona composiciones oftálmicas que comprenden [(2S)-1-(4-{[(3-cloro-4-metoxifenil)metil]amino}-5-{[(pirimidin-2-il)metil]carbamoil}pirimidin-2-il)pirrolidin-2-il]metil 3-[(2S)-2,3-bis(nitrooxi)propoxi]propanoato o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y travoprost.

Otra realización de la divulgación proporciona composiciones oftálmicas que comprenden [(2S)-1-(4-{[(3-cloro-4-metoxifenil)metil]amino}-5-{[(pirimidin-2-il)metil]carbamoil}pirimidin-2-il)pirrolidin-2-il]metil 3-[(2S)-2,3-bis(nitrooxi)propoxi]propanoato o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y tafluprost.

Otra realización preferida de la divulgación proporciona composiciones oftálmicas que comprenden 2-{4-[3-(5-etil-4-oxo-7-propil-4,5-dihidro-3H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-2-il)-4-proposibenceno-1-sulfonil]piperaxin-1-il}etil 3-[(2S)-2,3-bis(nitrooxi)propoxi]propanoato o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y latanoprost.

Otra realización preferida de la divulgación proporciona composiciones oftálmicas que comprenden 2-{4-[3-(5-etil-4-oxo-7-propil-4,5-dihidro-3H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-2-il)-4-proppoxibenceno-1-sulfonil]piperaxin-1-il}etil 3-[(2S)-2,3-bis(nitrooxi)propoxi]propanoato o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y bimatoprost.

Otra realización de la divulgación proporciona composiciones oftálmicas que comprenden 2-{4-[3-(5-etil-4-oxo-7-propil-4.5- dihidro-3H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-2-il)-4-propoxibenceno-1-sulfonil]piperaxin-1-il}etil 3-[(2S)-2,3-bis(nitrooxi)propoxi]propanoato o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y travoprost.

Otra realización de la divulgación proporciona composiciones oftálmicas que comprenden 2-{4-[3-(5-etil-4-oxo-7-propil-4.5- dihidro-3H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-2-il)-4-propoxibenceno-1-sulfonil]piperazin-1-il}etil 3-[(2S)-2,3-bis(nitrooxi)propoxi]propanoato o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y tafluprost.

Otra realización de la divulgación proporciona composiciones oftálmicas que comprenden ácido 2-hidroxipropan-1,2,3-tricarboxílico [(2S)-1-(4-{[(3-cloro-4-metoxifenil)metil]amino}-5-{[(pirimidin-2-il)metil]carbamoil}pirimidin-2-il)pirrolidin-2-il] metil 6-(nitrooxi)hexanoato (1 / 1 ) y un análogo de prostaglandina seleccionado entre latanoprost, bimatoprost, travoprost o tafluprost.

Otra realización de la divulgación proporciona composiciones oftálmicas que comprenden ácido 2-hidroxipropan-1,2,3-tricarboxílico [(2S)-1-(4-{[(3-cloro-4-metoxifenil)metil]amino}-5-{[(pirimidin-2-il)metil]carbamoil}pirimidin-2-il)pirrolidin-2-il]metil 3-[(2S)-2,3-bis(nitrooxi)propoxi]propanoato (1/1) y un análogo de prostaglandina que se selecciona entre latanoprost, bimatoprost, travoprost o tafluprost.

Otra realización preferida de la divulgación proporciona composiciones oftálmicas que comprenden ácido 2-hidroxipropan-1,2,3-tricarboxílico 2-{4-[3-(5-etil-4-oxo-7-propil-4,5-dihidro-3H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-2-il)-4-propoxibenceno-1 -sulfonil]piperazin-1 -il}etil 3-[(2S)-2,3-bis(nitrooxi)propoxi]propanoato (1 / 1 ) y un análogo de prostaglandina seleccionado entre latanoprost, bimatoprost, travoprost o tafluprost.

Otra realización de la divulgación proporciona composiciones oftálmicas que comprenden ácido (2E)-but-2-enodioico [(2S)-1-(4-{[(3-cloro-4-metoxifenil)metil]amino}-5-{[(pirimidin-2-il)metil]carbamoil}pirimidin-2-il)pirrolidin-2-il]metil 6(nitrooxi)hexanoato (1 / 1 ) y un análogo de prostaglandina seleccionado entre latanoprost, bimatoprost, travoprost o tafluprost.

Otra realización de la invención proporciona composiciones oftálmicas que comprenden ácido (2Z)-but-2-enodioico [(2S)-1-(4-{[(3-doro-4-metoxifenil)metil]amino}-5-{[(pirimidin-2-il)metil]carbamoil}pirimidin-2-il)pirrolidin-2-il]metil 6-(nitrooxi)hexanoato (1 / 1 ) y un análogo de prostaglandina seleccionado entre latanoprost, bimatoprost, travoprost o tafluprost.

Otra realización de la divulgación proporciona composiciones oftálmicas que comprenden ácido 2-hidroxipropan-1,2,3-tricarboxílico 2-{4-[3-(5-etil-4-oxo-7-propil-4,5-dihidro-3H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-2-il)-4-propoxibenceno-1-sulfonil]piperazin-1-il}etil 3-[(2S)-2,3-bis(nitrooxi)propoxi]propanoato (1/1) y un análogo de prostaglandina seleccionado entre latanoprost, bimatoprost, travoprost o tafluprost.

Otra realización de la divulgación proporciona composiciones oftálmicas que comprenden 2-{4-[3-(5-etil-4-oxo-7-propil-4.5- dihidro-3H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-2-il)-4-propoxibenceno-1-sulfonil]piperazin-1-il}etil 3-[(2S)-2,3-bis(nitrooxi)propoxi]propanoato hidrogen cloruro (1 /2 ) y un análogo de prostaglandina seleccionado entre latanoprost, bimatoprost, travoprost o tafluprost.

Los análogos de prostaglandinas mencionados anteriormente están disponibles comercialmente: latanoprost (nombre químico, propan-2-il (Z)-7-[(1R,2R,3R,5S)-3,5-dihidroxi-2-[(3R)-3-hidroxi-5-fenilpentil]ciclopentil]hept-5-enoato); bimatoprost (nombre químico, (Z)-7-[(1R,2R,3R,5S)-3,5-dihidroxi-2-[(E,3S)-3-hidroxi-5-fenilpent-1-enil]ciclopentil]-N-etilhept-5-enamida); travaprost (nombre químico, propan-2-il (Z)-7-[(1R,2R,3R,5S)-3,5-dihidroxi-2-[(E,3R)-3-hidroxi-4-[3-trifluorometil)fenoxi]but-1-enil]ciclopentil]hept-5-enoato); tafluprost (el nombre químico es propan-2-il (Z)-7-[(1R,2R,3R,5S)-2-[(E)-3,3-difluoro-4-fenoxibut-1-enil]-3,5-dihidroxiciclopentil]hept-5-enoato).

El [(2S)-1-(4-{[(3-cloro-4-metoxifenil)metil]amino}-5-{[(pirimidin-2-il)metil]carbamoil}pirimidin-2-il)pirrolidin-2-il]metil 6-(nitrooxi)hexanoato o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, el [(2S)-1-(4-{[(3-cloro-4-metoxifenil)metil]amino}-5-{[(pirimidin-2-il)metil] carbamoil}pirimidin-2-il)pirrolidin-2-il]metil 3-[(2S)-2,3-bis(nitrooxi)propoxi] propanoato o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o el 2-{4-[3-(5-etil-4-oxo-7-propil-4.5- dihidro-3H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-2-il)-4-propoxibenceno-1-sulfonil]piperazin-1-il}etil 3-[(2S)-2,3-bis(nitrooxi)propoxi]propanoato o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo se puede administrar generalmente dentro de un rango de 3.0 jg/ojo a 600 |jg /ojo administrado diariamente de una a varias veces al día.

Para los análogos de prostaglandinas, en el caso de latanoprost, generalmente se utiliza una dosis diaria que oscila entre 0.15 jg/ojo a 15 jg/ojo; en el caso de bimatoprost, se utiliza una dosis diaria que oscila entre 0.30 jg/ojo a 90 jg/ojo, generalmente se usa, en el caso de travoprost, generalmente se usa una dosis diaria que oscila entre 0.12 jg/ojo a 12 jg/ojo, y en el caso de tafluprost, generalmente se usa una dosis diaria que oscila entre 0.045 jg/ojo a 4.4 jg/ojo.

La dosis del inhibidor de la fosfodiesterasa tipo 5 liberador de óxido nítrico o del análogo de prostaglandina se puede aumentar o reducir apropiadamente dependiendo de la edad y los síntomas de los pacientes y similares.

En cuanto al modo de administración, el inhibidor de NO-PDE5 y el análogo de prostaglandina se pueden formular en una única preparación y administrarse como una mezcla, o el inhibidor de NO-PDE5 y el análogo de prostaglandina se pueden formular en formas de dosificación separadas como un kit para administración simultánea o administración separada de los compuestos individuales.

Otra realización de la presente invención proporciona composiciones oftálmicas que comprenden [(2S)-1-(4-{[(3-cloro-4-metoxifenil)metil]amino}-5-{[(pirimidin-2-il)metil] carbamoil}pirimidin-2-il)pirrolidin-2-il]metil 6-(nitrooxi)hexanoato o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y un análogo de prostaglandina seleccionado entre latanoprost, bimatoprost, travoprost o tafluprost para usar en un método para tratar el glaucoma, la hipertensión ocular o una enfermedad o afección asociada con presión intraocular elevada.

Otra realización de la presente invención proporciona composiciones oftálmicas que comprenden [(2S)-1-(4-{[(3-cloro-4-metoxifenil)metil]amino}-5-{[(pirimidin-2-il)metil]carbamoil}pirimidin-2-il)pirrolidin-2-il]metil 6-(nitrooxi)hexanoato o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y un análogo de prostaglandina seleccionado entre latanoprost, bimatoprost, travoprost o tafluprost para usar en un método para reducir la presión intraocular en condiciones del glaucoma de tensión normal.

Otra realización de la presente divulgación proporciona composiciones oftálmicas que comprenden [(2S)-1-(4-{[(3-cloro-4-metoxifenil)metil]amino}-5-{[(pirimidin-2-il)metil]carbamoil}pirimidin-2-il)pirrolidin-2-il]metil 3-[(2S)-2,3-bis(nitrooxi)propoxi]propanoato o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y un análogo de prostaglandina seleccionado entre latanoprost, bimatoprost, travoprost o tafluprost para uso en un método para tratar glaucoma, hipertensión ocular o una enfermedad o afección asociada con presión intraocular elevada.

Otra realización de la presente divulgación proporciona composiciones oftálmicas que comprenden [(2S)-1-(4-{[(3-doro-4-metoxifenil)metil]amino}-5-[[(pirimidin-2-il)metil]carbamoil}pirimidin-2-il)pirrolidin-2-il]metil 3-[(2S)-2,3-bis(nitrooxi)propoxi]propanoato o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y un análogo de prostaglandina seleccionado entre latanoprost, bimatoprost, travoprost o tafluprost para uso en un método para reducir la presión intraocular en condiciones de glaucoma de tensión normal.

Otra realización de la presente divulgación proporciona composiciones oftálmicas que comprenden 2-{4-[3-(5-etil-4-oxo-7-propil-4,5-dihidro-3H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-2-il)-4-propoxibenceno-1-sulfonil]piperazin-1-il}etil 3-[(2S)-2,3-bis(nitrooxi)propoxi]propanoato o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y un análogo de prostaglandina seleccionado de latanoprost, bimatoprost, travoprost o tafluprost para uso en un método de tratamiento de glaucoma, hipertensión ocular o una enfermedad o afección asociada con presión intraocular elevada.

Otra realización de la presente divulgación proporciona composiciones oftálmicas que comprenden 2-{4-[3-(5-etil-4-oxo-7-propil-4,5-dihidro-3H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-2-il)-4-propoxibenceno-1-sulfonil]piperazin-1-il}etil 3-[(2S)-2,3-bis(nitrooxi)propoxi]propanoato o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y un análogo de prostaglandina seleccionado de latanoprost, bimatoprost, travoprost o tafluprost para su uso en un método para reducir la presión intraocular en condiciones de glaucoma de tensión normal.

El glaucoma en la presente invención incluye glaucoma primario de ángulo abierto, glaucoma de tensión normal, glaucoma de hipersecreción, glaucoma agudo de ángulo cerrado, glaucoma crónico de ángulo cerrado, glaucoma de mecanismo combinado, glaucoma con corticosteroides, glaucoma amiloide, glaucoma neovascular, glaucoma maligno, glaucoma capsular, Síndrome de iris plateau e hipertensión ocular inducida por fármacos.

En la presente invención, una enfermedad o afección asociada con presión intraocular elevada incluye presión intraocular elevada inducida por fármacos (es decir, IOP elevada inducida por esteroides y anti-VEGF) que se produce, por ejemplo, durante el tratamiento de retinopatías que incluyen retinopatía del prematuro, oclusión de vena retiniana o edema macular diabético o degeneración macular relacionada con la edad.

La presente invención también está dirigida a métodos para tratar y controlar la hipertensión ocular asociada con el glaucoma, o para tratar la hipertensión o enfermedad ocular o una afección asociada con la presión intraocular elevada. Dichos métodos comprenden aplicar tópicamente al (los) ojo(s) del paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de una composición de acuerdo con la presente invención. Dichos métodos alternativos comprenden aplicar tópicamente al ojo(s) del paciente una cantidad terapéuticamente eficaz del Compuesto (1) o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, de forma simultánea, separada o secuencial a la aplicación del análogo de prostaglandina seleccionado entre latanoprost, bimatoprost, travoprost o tafluprost. Las referencias a los métodos de tratamiento mediante terapia o cirugía de la descripción se deben interpretar como referencias a los compuestos, composiciones farmacéuticas y medicamentos de la presente invención para uso en aquellos métodos.

La presente invención también está dirigida a un método para reducir la presión intraocular en un paciente con glaucoma de tensión normal. Este método comprende aplicar al ojo(s) afectado(s) del paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de una composición de acuerdo con la presente invención. Alternativamente, este método comprende aplicar al ojo(s) afectado(s) del paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de Compuesto (1) o sales farmacéuticamente aceptables del mismo, de forma simultánea, separada o secuencial a la aplicación del análogo de prostaglandina seleccionado entre latanoprost, bimatoprost, travoprost o tafluprost.

La frecuencia y la cantidad de dosificación se determinará por el médico en función de diversos factores clínicos.

Otra realización de la presente invención proporciona formulaciones farmacéuticas oftálmicas que comprenden [(2S)-1-(4-{[(3-cloro-4-metoxifenil)metil]amino}-5-{[(pirimidin-2-il)metil]carbamoil}pirimidin-2-il)pirrolidin-2-il] 6-(nitrooxi)hexanoato o una sal del mismo, un análogo de prostaglandina seleccionado entre latanoprost, bimatoprost, travoprost o tafluprost y al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable y/o vehículo.

Otra realización de la presente divulgación proporciona formulaciones farmacéuticas oftálmicas que comprenden [(2S)-1-(4-{[(3-cloro-4-metoxifenil)metil]amino}-5-{[(pirimidin-2-il)metil]carbamoil}pirimidin-2-il)pirrolidin-2-il]metil 3-[(2S)-2,3-bis(nitrooxi)propoxi]propanoato o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, un análogo de prostaglandina seleccionado entre latanoprost, bimatoprost, travoprost o tafluprost y al menos un excipiente y/o vehículo farmacéuticamente aceptable.

Otra realización de la presente divulgación proporciona formulaciones farmacéuticas oftálmicas que comprenden 2-{4-[3-(5-etil-4-oxo-7-propil-4,5-dihidro-3H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-2-il)-4-propoxibenceno-1-sulfonil]piperazin-1-il}etil 3-[(2S)-2,3-bis(nitroxi)propoxi]propanoato o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, un análogo de prostaglandina seleccionado entre latanoprost, bimatoprost, travoprost o tafluprost y al menos un excipiente y/o vehículo farmacéuticamente aceptable.

Las formulaciones farmacéuticas oftálmicas que contienen [(2S)-1-(4-{[(3-cloro-4-metoxifenil)metil]amino}-5-{[(pirimidin-2-il)metil]carbamoil}pirimidin-2-il]metil 6-(nitrooxi)hexanoato o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un [(2S)-1-(4-{[(3-doro-4-metoxifenil)metil]amino}-5-{[(pirimidin-2-il)metil]carbamoil}pirimidin-2-il)pirrolidin-2-il]metil 3-[(2S)-2,3-bis(nitrooxi)propoxi]propanoato o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o 2-{4-[3-(5-etil-4-oxo-7-propil-4,5-dihidro-3H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-2-il)-4-propoxibenceno-1-sulfonil]piperazin-1-il}etil 3-[(2S)-2,3-bis(nitrooxi)propoxi]propanoato o una sal del mismo, y el análogo de prostaglandina y al menos un excipiente y/o vehículo farmacéuticamente aceptable se puede preparar de acuerdo con métodos conocidos.

En las formulaciones farmacéuticas oftálmicas de la divulgación, el Compuesto (1) o el Compuesto (1A) o el Compuesto (2) o sus sales farmacéuticamente aceptables y el análogo de prostaglandina se pueden combinar en una forma de dosificación unitaria única o en dos formas de dosificación unitaria separadas.

Otra realización de la presente invención proporciona un kit que comprende:

i) un inhibidor de fosfodiesterasa tipo 5 liberador de óxido nítrico seleccionado de:

[(2S)-1-(4-{[(3-cloro-4-metoxifenil)metil]amino}-5-{[(pirimidin-2-il)metil]carbamoil}pirimidin-2-il)pirrolidin-2-il]metil 6-(nitrooxi)hexanoato o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,

ii) un análogo de prostaglandina seleccionado de: latanoprost, bimatoprost, travoprost o tafluprost, para la administración simultanea o separada del inhibidor de fosfodiesterasa tipo 5 liberador de óxido nítrico y del análogo de prostaglandina.

Parte experimental

Ejemplo 1

Síntesis de [(2S)-1-(4-{[(3-cloro-4-metoxifenil)metil]amino}-5-{[(pirimidin-2-il)metil]carbamoil}pirimidin-2-il)pirrolidina-2-il]metil 6-(nitrooxi)hexanoato (Compuesto 1)

A una solución de avanafilo (1.00 g, 2.07 mmol) en diclorometano seco (15 ml), 4-dimetilaminopiridina (DMAP) (252 mg, 2.07 mmol), diciclohexilcarbodiimida (DCC) (512 mg, 2.48 mmol) y ácido 6-(nitrooxi) hexanoico (440 mg, 2.48 mmol) se agregaron.

La mezcla se agitó durante la noche a temperatura ambiente y luego se diluyó con diclorometano y agua. Se separaron las dos fases y la capa acuosa se extrajo dos veces con diclorometano. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre MgSO4 y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía de fase inversa (H2O/CH3CN con ácido fórmico al 0.1 %, de 70:30 a 40:60).

El residuo se recogió en diclorometano y esta solución se lavó con una solución acuosa saturada de NaHCO3. Luego, la capa acuosa se extrajo dos veces con diclorometano. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO4 y se concentraron a presión reducida, dando 1.23 g del producto deseado (rendimiento: 93.0 %).

RMN 1H (400 MHz, DMSO-da) 89.19 (s, 1 H), 8.81 (m, 1 H), 8.75 (d, J = 4.9 Hz, 2H), 8.54 (m, 1 H), 7.50 - 7.14 (m, 3H), 7.06 (s, 1 H), 4.54 (m, 4H), 4.37 - 3.90 (m, 3H), 3.81 (s, 3H), 3.59- 3.39 (m, 4H), 2.32 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 2.09 1.73 (m, 4H), 1.66 - 1.52 (m, 4H), 1.32 (dt, J = 5.2, 7.5 Hz, 2H).

Ejemplo 2

Síntesis del [(2S)-1-(4-{[(3-cloro-4-metoxifenil)metil]amino}-5-{[(pirimidin-2-ilo)metil]carbamoil}pirimidin-2-il)pirrolidin-2-il]metil 6-(nitrooxi)hexanoato de ácido 2-hidroxipropano-1,2,3-tricarboxílico (1/1) (Fórmula 1a)

A una solución que contiene [(2S)-1-(4-{[(3-doro-4-metoxifenN)metN]amino}-5-{[(pinmidin-2-N)metN]carbamoN}pmmidin-2-il)pirrolidin-2-il]metil 6-(nitrooxi)hexanoato preparado como se describe en el Ejemplo 1, (100 mg, 0.155 mmol) y metanol (1.5 ml), monohidrato de ácido cítrico (33 mg, 0.155 mmol) se agregó. La mezcla se agitó durante 10 minutos a temperatura ambiente, luego se concentró y el sólido se lavó con metil terc-butil éter (MTBE). El sólido se filtró y se secó a presión reducida, dando 125 mg del producto deseado (rendimiento bruto: 96.6 %).

RMN 1H (600 MHz, DMSO-d6) 812.39 - 12.36 (m, 3H), 9.19 (s, 1H), 8.80 (m, 1H), 8.75 (d, J = 4.9 Hz, 2H), 8.53 (m, 1H), 7.42 - 7.15 (m, 3H), 7.06 (m, 1H), 4.65 - 4.38 (m, 6H), 4.37 - 4.11 (m, 3H), 3.80 (s, 3H) 3.59 - 3.39 (m, 2H), 2.75 (d, J = 15.4 Hz, 2H), 2.65 (d, J = 15.4 Hz, 2H), 2.32 (m, 2H), 2.05 - 1.80 (m, 4H), 1.47 - 1.08 (m, 4H), 1.32 (q, 2H)

Ejemplo 3

Síntesis del [(2S)-1-(4-{[(3-cloro-4-metoxifenil)metil]amino}-5-{[(pirimidin-2-il)metil]carbamoil}pirimidin-2-il)pirrolidin-2-il]metil 6-(nitrooxi)hexanoato de ácido (2E)-but-2-enodioico (1/1) (Fórmula 1b)

A una solución que contiene [(2S)-1-(4-{[(3-doro-4-metoxifenN)metN]amino}-5-{[(pinmidin-2-N)metN]carbamoN}pirimidin-2-il)pirrolidin-2-il]metil 6-(nitrooxi)hexanoato preparado como se describe en el Ejemplo 1, (100 mg, 0.155 mmol) y metanol (1.5 ml), ácido fumárico (18 mg, 0.155 mmol) se agregaron. La mezcla se agitó durante 10 minutos a temperatura ambiente, luego se concentró y el sólido se lavó con metil terc-butil éter. El sólido se filtró y se secó a presión reducida, produciendo 103 mg de ácido (2E)-but-2-enodioico [(2S)-1-(4-{[(3-cloro-4-metoxifenil)metil]amino}-5-{[(pirimidin-2-il)metil]carbamoil}piriidin-2-il)pirrolidin-2-il]metil 6-(nitrooxi)hexanoato (1/1) (rendimiento: 87 %).

RMN 1H (600 MHz, DMSO-d6) 813.13 (m, 2H), 9.17 (m, 1 H), 8.76 (m, 3H), 8.54 (m, 1H), 7.38 (m, 1H), 7.24 (m, 2H), 7.04 (m, 1H), 6.63 (s, 2H), 4.52 (m, 5H), 4.20 (m, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.52 (m, 2H), 3.32 (m, 2H), 2.31 (m, 2H), 1.92 (m, 4H), 1.64 (m, 2H), 1.50 (m, 2H), 1.32 (m, 2H).

Ejemplo 4

Síntesis del ácido 2Z)-but-2-enodioico-[(2S)-1-(4-{[(3-doro-4-metoxifenil)metil]amino}-5-{[(pirimidin-2-

A una solución que contiene [(2S)-1-(4-{[(3-doro-4-metoxifenil)metil]amino}-5-{[(pirimidin-2-il)metil]carbamoil}pirimidin-2-il)pirrolidin-2-il]metil 6-(nitrooxi)hexanoato preparado como se describe en el Ejemplo 1, (100 mg, 0.155 mmol) y metanol (1.5 ml), ácido maleico (18 mg, 0.155 mmol) se agregaron. La mezcla se agitó durante 10 minutos a temperatura ambiente, luego se concentró y el sólido se lavó con metil terc-butil éter. El sólido se filtró y se secó a presión reducida, dando 113 mg de ácido (2Z)-but-2-enodioico [(2S)-1-(4-{[(3-cloro-4-metoxifenil)metil]amino}-5-{[(pirimidin-2-il)metil]carbamoil}pirimidin-2-il)pirrolidin-2-il]metil 6-(nitrooxi)hexanoato (1/1) (rendimiento: 96 %).

RMN 1H (600 MHz, DMSO-d6) 812.35 (m, 2H), 9.18 (m, 1H), 8.77 (m, 3H), 8.54 (s, 1H), 7.38 (m, 2H), 7.22 (m, 1H), 7.04 (m, 1H), 6.33 (s, 2H), 4.55 (m, 6H), 4.20 (m, 2H), 3.98 (m, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.49 (m, 2H), 2.31 (m, 2H), 1.92 (m, 4H), 1.56 (m, 4H), 1.32 (m, 2H).

Ejemplo comparativo 5

Síntesis de [(2S)-1-(4-{[(3-cloro-4-metoxifenil)metil]amino}-5-{[(pirimidin-2-il)metil]carbamoil}pirimidin-2-il)pirrolidin-2-il]metil 3-[(2S)-2,3-bis (nitrooxi)propoxi]propanoato (Compuesto (1A))

Síntesis de 4-nitrofenil 3-[(2S)-2,3-bis(nitrooxi)propoxi]propanoato

Etapa 1: Síntesis de (S)-4-(aliloximetil)-2,2-dimetil-1,3-dioxolano se suspendió NaH (60 %) (3.4 g; 85.54 mmol) en THF seco (140 ml) junto con S (+)-1.2-isopropilidenglicerol (5.65 g; 42.75 mmol) y 15-Crown-5 (0.9 g; 4.28 mmol).

La mezcla se enfrió a 0 °C y se añadió gota a gota bromuro de alilo (7.2 ml; 85.54 mmol). La suspensión se agitó durante 6 h a temperatura ambiente, luego se añadió gota a gota una solución saturada de NH4Cl (100 ml) a 0 °C y luego la mezcla se extrajo con Et2O (3 x 100 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron una vez con salmuera y se concentraron cuidadosamente a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (instrumento Biotage SP4, columna SNAP 100, elución isocrática Et2O/ciclohexano 1:9), proporcionando 5.8 g (rendimiento 78.5 %) del compuesto del título ((S)-4-(aliloximetilo)-2,2-dimetil-1,3-dioxolano).

RMN 1H (300 MHz, Cloroformo-d) 86.00-5.78 (m, 1H), 535 - 5.13 (m, 2H), 4.35 - 4.21 (m, 1H), 4.11 - 3.98 (m, 3H), 3.73 (m, 1H), 3.57 - 340 (m, 2H), 151 - 1.32 (m, 6H).

Etapa 2: Síntesis de (S)-3-((2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)metoxi)propan-1-ol

a una solución agitada de (S)-4-(aliloximetilo)-2,2-dimetil-1,3-dioxolano (2.0 g, 10.64 mmol) en THF seco (180 ml) enfriado a 0 °C, 9-borabiciclo[3.3.1]nonano (9B<b>N) 0.5 M (241.8 ml, 121 mmol) se añadió gota a gota. La reacción se agitó durante 30 minutos a 0 °C y durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se enfrió a 0 °C y se añadió NaOH 2N (84 ml) junto con H2O2 al 30 % (58 ml). La mezcla se diluyó con Et2O (100 ml) y NaOH 1N (100 ml). Se separaron las 2 fases y la capa acuosa se extrajo con Et2O (3 x 120 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron una vez con salmuera, se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (instrumento Biotage SP4, columna SNAP 100, acetato de etilo en ciclohexano, del 30 % al 80 % en 10 c.v., proporcionando 6.4 g (rendimiento: 100 %) del compuesto del título ((S)-3- ((2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)metoxi)propan-1-ol).

RMN 1H (300 MHz, Cloroformo-d) 84.35 - 4.20 (m, 1H), 4.11 - 4.01 (m, 1H), 3.85 - 3.63 (m, 5H), 3.58 - 3.46 (m, 2H), 1.97 - 1.80 (m, 2H), 1.45 (s, 3H), 1.38 (s, 3H).

Etapa 3: Síntesis de ácido (S)-3-((2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)metoxi)propanoico

A una solución de (S)-3-((2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)metoxi)propan-1-ol (2.03 g; 10.51 mmol) en acetona (50 ml) enfriada a 0 °C, se añadieron solución saturada de NaHCO3 (56 ml), NaBr (0.45 g, 4.37 mmol) y 2,2,6,6-tetrametilpiperidin-1-oxilo (TEMPO) (0.34 g, 2.17 mmol). Después se añadió en porciones ácido tricloroisocianúrico (4.91 g, 21.12 mmol). Se dejó que la mezcla alcanzara la temperatura ambiente y se agitó durante 3 h. Después se enfrió la mezcla a 0 °C y se añadió lentamente isopropanol (20 ml). La mezcla se agitó a 0 °C durante 30 minutos. Se observó la formación de un sólido blanco. El precipitado se separó por filtración y el disolvente se concentró. Se añadió NaOH2N al residuo (pH = 12) y la solución acuosa se lavó dos veces con acetato de etilo. A la fase acuosa se le añadió HCl 1N hasta pH 2-3 y se extrajo con acetato de etilo (5 x 50 ml). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 y luego se evaporaron dando 0.82 g (Rendimiento: 38%) del compuesto del título ((S)-3-((2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)metoxi)ácido propanoico).

RMN 1H (300 MHz, Cloroformo-d) 84.34 - 4.16 (m, 1H), 4.11 - 3.97 (m, 1H), 3.85 - 3.68 (m, 3H), 3.63 - 3.42 (m, 2H), 2.74 -2.55 (m, 2H), 1.41 (s, 3H), 1.35 (s, 3H).

Etapa 4: Síntesis de (S)-4-nitrofenil 3-((2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)metoxi)propanoato

A una solución de ácido (S)-3-((2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)metoxi)propanoico (0.82 g, 4.02 mmol), diciclohexilcarbodiimida (DCC) (0.83 mg, 4.02 mmol) y 4-dimetilaminopiridina (DMAP) (0.1 g, 0.80 mmol) en diclorometano (15 ml), se añadió en porciones 4-nitrofenol (0.56 g; 4.02 mmol). La mezcla se agitó durante la noche a temperatura ambiente, después el precipitado se separó por filtración y el disolvente se evaporó. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (instrumento Biotage SP4, acetato de etilo en ciclohexano del 5 % al 50 % en 12 CV) proporcionando 0.97 g del compuesto del título ((S)-4-nitrofenil 3-((2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)metoxi)propanoato) (Rendimiento: 74 %).

RMN 1H (300 MHz, Cloroformo-d) 88.33 - 8.21 (m, 2H), 7.37 - 7.20 (m, 2H), 4.37 -4.20 (m, 1H), 4.09 -4.00 (m, 1H), 3.96 - 3.84 (m, 2H), 3.80 - 3.66 (m, 1H), 3.63 - 3.47 (m, 2H), 2.96 - 2.78 (m, 2H), 1.42 (s, 3H), 1.36 (s, 3H).

Etapa 5: Síntesis de (R)-4-nitrofenilo 3-(2,3-dihidroxipropoxi)propanoato

A una solución agitada de (S)-4-nitrofenil 3-((2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)metoxi)propanoato (0.97 g, 2.97 mmol) en THF (10 ml), HCl 3N (2 ml) se añadió y la solución se agitó durante 4 h a temperatura ambiente. Luego se añadieron acetato de etilo (5 ml) y H2O (5 ml) y se separaron las dos fases. La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (2 x 5 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4y se concentraron a presión reducida proporcionando 0.89 g del compuesto del título ((R)-4-nitrofenilo 3-(2,3-dihidroxipropoxi)propanoato, que se usó en la siguiente etapa sin mayor purificación.

Etapa 6: Síntesis de 4-nitrofenil 3-[(2S)-2,3-bis(nitrooxi)propoxi]propanoato

A una solución de anhídrido acético (0.76 ml, 8.07 mmol) en diclorometano (5 ml) a -40 °C, se añadió gota a gota HNO3 humeante (0.38 ml, 9.32 mmol). Después se añadió gota a gota una solución de (R)-4-nitrofenil 3-(2,3-dihidroxipropoxi)propanoato (0.89 g, 3.11 mmol) en diclorometano (7 ml). Se dejó que la mezcla alcanzara 0 °C y se agitó durante 4 horas. Luego se vertió la mezcla en hielo y se añadió NaHCO3 en porciones. Se separaron las dos fases y la fase acuosa se lavó dos veces con diclorometano. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron dando 0.56 g de 4-nitrofenil 3-[(2S)-2,3-bis(nitrooxi)propoxi]propanoato (rendimiento de dos etapas: 38 %).

RMN 1H (300 MHz, cloroformo-d) 88.35 -8.22 (m, 2H), 7.35 -7.22 (m, 2H), 5.48 -5.34 (m, 1H), 4.88 -4.73 (m, 1H), 4.73 - 4.56 (m, 1H), 3.94 - 3.85 (m, 2H), 3.85 - 3.77 (m, 2H), 2.88 (t, 2H).

Síntesis de [(2S)-1-(4-{[(3-cloro-4-metoxifenil)metil]amino}-5-{[(pirimidin-2-il)metil]carbamoil}pirimidin-2-il)pirrolidin-2-il]metil 3-[(2S)-2,3-bis (nitrooxi)propoxi]propanoato

A una solución de avanafilo (160 mg, 0.331 mmol) y 4-nitrofenil 3-[(2S)-2,3-bis(nitrooxi)propoxi]propanoato (82 mg, 0.218 mmol) en diclorometano seco (1.5 ml), se añadió 4-dimetilaminopiridina (DMAP) (40 mg, 0.327 mmol).

La mezcla se agitó durante el fin de semana a temperatura ambiente y luego se diluyó con diclorometano y agua. Se separaron las dos fases y la fase acuosa se extrajo dos veces con diclorometano. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO4 y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía de fase inversa (H2O/CH3CN con ácido fórmico al 0.1 %, de 85:15 a 55:45).

Después de la purificación, se añadieron al residuo diclorometano y una solución saturada de NaHCO3 al residuo. Se separaron las dos fases y la fase acuosa se extrajo dos veces con diclorometano. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO4 y se concentraron a presión reducida, dando 227 mg del producto (rendimiento: 95.0 %).

RMN 1H (400 MHz, DMSO-da) 59.16 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 8.78 (m, 3H), 8.75 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 8.53 (s, 1H), 7.38 (t, J = 4.9 Hz, 1H), 7.34 - 7.16 (m, 1H), 7.05 (t, J = 9. Hz, 1H), 5.55 (m, 1H), 4.89 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 4.75 (m, 1H), 4.54 (m, 4H), 4.41 - 3.93 (m, 3H), 3.80 (s, 3H), 3.78 - 3.63 (m, 4H), 3.51 (m, 2H), 2.57 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 1.92 (m, 4H).

Ejemplo comparativo 6

Preparación de acido 2-mdroxipropano-1,2,3-tricarboxmco [(2S)-1-(4-{[(3-doro-4-metoxifenM)metM]amino}-5-{[(pirimidin-2-il)metil]carbamoil}pirimidin-2-il)pirrolidin-2-il]metil 3-[(2S)-2,3-bis(nitrooxi)propoxi]propanoato (1/1) (Fórmula (1A.a))

A una solución de [(2S)-1-(4-{[(3-doro-4-metoxifenN)metN]amino}-5-{[(pirimidin-2-N)metN]carbamoN}pirimidin-2-N)pirrolidin-2-N]metN 3-[(2S)-2,3-bis(nitrooxi)propoxi]propanoato preparado como se describe en el Ejemplo 5 (227 mg, 0.315 mmol) en metanol (2 ml), monohidrato de acido cítrico (66 mg, 0.315 mmol) se añadió. La mezcla se agitó durante 10 minutos a temperatura ambiente, luego se concentró y el residuo se lavó con éter dietílico. El sólido se filtró y se secó a presión reducida, dando 280 mg del producto del título (rendimiento bruto: 97.4 %).

RMN 1H (600 MHz, DMSO-d6) 512.35 (s, 3H), 9.18 (s, 1H), 8.77 (m, 3H), 8.55 (m, 1H), 7.46 - 7.33 (m, 2H), 7.34 -7.17 (m, 1H), 7.06 (dd, J = 16.6, 8.3 Hz, 1H), 5.55 (s, 1H), 4.81 (m, 4H), 4.63 - 4.42 (m, 4H), 4.38 - 3.96 (m, 3H), 3.81 (s, 3H), 3.71 (m, 2H), 3.57 - 3.42 (m, 2H), 2.75 (d, J = 15.4 Hz, 2H), 2.65 (d, J = 15.4 Hz, 2H), 2.57 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 1.92 (m, 4H).

Ejemplo comparativo 7

Síntesis de 2-{4-[3-(5-etil-4-oxo-7-propil-4,5-dihidro-3H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-2-il)-4-propoxibenceno-1-sulfonil]piperasin-1-il}etil 3-[(2S)-2,3-bis(nitrooxi)propoxi]propanoato (Compuesto (2))

A una solución de mirodenafil (500 mg, 0.940 mmol) y 3-[(2S)-2,3-bis(nitrooxi)propoxi]propanoato preparado como se describe en el Ejemplo 5, (423 mg, 1.128 mmol) en diclorometano seco (5 ml), y 4-dimetilaminopiridina (DMAP) (115 mg, 0.940 mmol) se añadió.

La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 48 h y luego se diluyó con diclorometano y agua. Se separaron las dos fases y la fase acuosa se extrajo dos veces con diclorometano. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO4 y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía de fase inversa (H2O/CH3CN con ácido fórmico al 0.1 %, de 70:30 a 20:80).

Después de la purificación, se añadieron al residuo diclorometano y una solución saturada de NaHCO3. Se separaron las dos fases y la fase acuosa se extrajo dos veces con diclorometano. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO4 y se concentraron a presión reducida, dando 540 mg de 2-{4-[3-(5-etil-4-oxo-7-propil-4,5-dihidro-3H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-2-il)-4-propoxibenceno-1-sulfonil]piperazin-1-il}etil 3-[(2s)-2,3-bis(nitrooxi)propoxi]propanoato (rendimiento: 75.0 %).

RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 511.67 (s, 1H), 7.88 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.80 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.31 (s, 1H), 5.50 - 5.56 (m, 1H), 4.88 (dd, J = 12.8, 3.0 Hz, 1H), 4.72 (dd, J = 12.8, 6.5 Hz, 1H), 4.37 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 4.00 - 4.15 (m, 4H), 3.60 - 3.75 (m, 4H), 2.89 (br s, 4H), 2.51 - 2.60 (m, 10H), 1.58 - 1.79 (m, 4H), 1.36 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 0.96 (br t, J = 7.4 Hz, 3H), 0.92 ppm (t, J = 7.3 Hz, 3H).

Ejemplo comparativo 8

Síntesis del ácido 2-hidroxipropano-1,2,3-tricarboxílico 2-{4-[3-(5-etil-4-oxo-7-propil-4,5-dihidro-3H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-2-il)-4-propoxibenceno-1-sulfonil]piperazin-1-il}etil 3-[(2S)-2,3-bis(nitrooxi)propoxi]propanoato (1/1) (Fórmula (2a))

2- {4-[3-(5-etil-4-oxo-7-propil-4,5-dihidro-3H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-2-il)-4-propoxibenceno-1-sulfonil]piperazin-1 -il}etil 3- [(2S)-2,3-bis(nitrooxi)propoxi]propanoato (295 mg, 0.384 mmol) se redisolvió en metanol (1.5 ml), y monohidrato de ácido cítrico (81 mg), 0.384 mmol se añadió. La mezcla se agitó durante 10 minutos a temperatura ambiente, luego se concentró y el sólido se lavó con éter dietílico. El sólido se filtró y se secó a presión reducida, dando 361 mg del compuesto del título (rendimiento bruto: 98 %).

RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 812.30 (bs, 3H), 11.67 (s, 1H), 7.89 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.80 (dd, J = 8.8, 2.5 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.31 (s, 1H), 5.53 (m, J = 10.3, 6.7, 3.9 Hz, 1H), 4.88 (dd, J = 12.8, 3.0 Hz, 1H), 4.72 (dd, J = 12.9, 6.5 Hz, 1H), 4.37 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 4.10 (dt, J = 11.4, 6.0 Hz, 4H), 3.77 - 3.58 (m, 4H), 2.90 (s, 4H), 2.75 (d, J = 15.4 Hz, 2H), 2.65 (d, J = 15.4 Hz, 2H), 2.61 - 2.52 (m, 10H), 1.80 - 1.58 (m, 4H), 1.36 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 0.97 (t, 3H), 0.94 (t, 3H).

Ejemplo comparativo 9

Síntesis de 2-{4-[3-(5-etil-4-oxo-7-propil-4,5-dihidro-3H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-2-il)-4-propoxibenceno-1-sulfonil]piperazin-1-il}etil cloruro de hidrógeno de 3-[(2S)-2,3-bis (nitrooxi)propoxi]propanoato (1/2) (Fórmula (2b))

A una solución que contiene 2-{4-[3-(5-etil-4-oxo-7-propil-4,5-dihidro-3H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-2-il)-4-propoxibenceno-1 -sulfonil]piperazin-1-il}etil 3-[(2s)-2,3-bis(nitrooxi)propoxi]propanoato preparado como se describe en el Ejemplo 7 (72 mg, 0.094 mmol) en metanol (1.0 ml), se añadió solución metanólica de HCl 3M (63 ul, 0.188 mmol). La mezcla se agitó durante 10 minutos a temperatura ambiente, luego se concentró y el sólido se lavó con Et2O. El sólido se filtró y se secó a presión reducida, dando 68 mg del compuesto del título (rendimiento: 86 %).

RMN 1H (600 MHz, DMSO-d6) 811.73 (s, 1H), 11.05 (s, 1H), 8.07 - 7.76 (m, 2H), 7.42 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.32 (s, 1H), 5.59 - 5.52 (m, 1H), 4.90 (dd, J = 12.8, 2.8 Hz, 1H), 4.75 (dd, J = 12.8, 6.5 Hz, 1H), 4.38 (q, J = 7.1 Hz, 3H), 4.14 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 3.77 - 3.66 (m, 6H), 2.60 - 2.49 (m, 14H), 1.80 - 1.72 (m, 2H), 1.69 - 1.60 (m, 2H), 1.36 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 0.97 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 0.93 (t, J = 7.3 Hz, 3H).

Claims (13)

REIVINDICACIONES

1. Una composición oftálmica que comprende:

i) un inhibidor de fosfodiesterasa tipo 5 liberador de óxido nítrico seleccionado de:

- [(2S)-1-(4-{[(3-cloro-4-metoxifenil)metil]amino}-5-{[(pirimidin-2-il)metil] carbamoil}pirimidin-2-il)pirrolidin-2-il]metil 6-(nitrooxi)hexanoato o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,

ii) un análogo de prostaglandina seleccionado entre: latanoprost, bimatoprost, travoprost o tafluprost.

2. La composición de acuerdo con la reivindicación 1, en la que el inhibidor de la fosfodiesterasa tipo 5 que libera óxido nítrico es una sal farmacéuticamente aceptable seleccionada de:

- [(2S)-1-(4-{[(3-cloro-4-metoxifenil)metil]amino}-5-{[(pirimidin-2-il)metil]carbamoil}pirimidin-2-il)pirrolidin-2-il]metil 6-(nitrooxi)hexanoato de ácido 2-hidroxipropano-1,2,3-tricarboxílico (1/1), o

- [(2S)-1-(4-{[(3-cloro-4-metoxifenil)metil]amino}-5-{[(pirimidin-2-il)metil]carbamoil}pirimidin-2-il)pirrolidin-2-il]metil 6-(nitrooxi)hexanoato de ácido (2E)-but-2-enodioico (1/1), o

- [(2S)-1-(4-{[(3-cloro-4-metoxifenil)metil]amino}-5-{[(pirimidin-2-il)metil]carbamoilo}pirimidin-2-il)pirrolidin-2-il]metil 6-(nitrooxi)hexanoato de ácido (2Z)-but-2-enodioico (1/1)

3. La composición de acuerdo con las reivindicaciones 1 ó 2, en la que el análogo de prostaglandina es latanoprost.

4. La composición de acuerdo con las reivindicaciones 1 ó 2, en la que el análogo de prostaglandina es bimatoprost.

5. La composición de acuerdo con las reivindicaciones 1 ó 2, en la que el análogo de prostaglandina es travoprost.

6. La composición de acuerdo con las reivindicaciones 1 ó 2, en la que el análogo de prostaglandina es tafluprost.

7. Una composición oftálmica de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 para uso como medicamento.

8. Una composición oftálmica de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 para uso en un método de tratamiento de glaucoma, hipertensión ocular o una enfermedad o afección asociada con presión intraocular elevada.

9. La composición oftálmica para uso de acuerdo con la reivindicación 8, en la que la afección asociada con la presión intraocular elevada es una presión intraocular elevada inducida por fármacos que se produce durante el tratamiento de retinopatías que incluyen retinopatía del prematuro, oclusión de la vena retiniana o edema macular diabético o degeneración macular relacionado con la edad.

10. La composición oftálmica de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 para uso en el tratamiento del glaucoma de tensión normal.

11. La composición oftálmica para uso de acuerdo con las reivindicaciones 8 a 10, en la que el inhibidor de la fosfodiesterasa tipo 5 liberador de óxido nítrico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo se aplica al (a los) ojo(s), de forma simultánea, separada o secuencial a la aplicación del análogo de prostaglandina al (a los) ojo(s).

12. Una formulación farmacéutica oftálmica que comprende una composición de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 y al menos un excipiente y/o vehículo farmacéuticamente aceptable.

13. Un kit que comprende:

i) un inhibidor de fosfodiesterasa tipo 5 liberador de óxido nítrico seleccionado entre:

- [(2S)-1-(4-{[(3-cloro-4-metoxifenil)metil]amino}-5-{[(pirimidin-2-il)metil] carbamoil}pirimidin-2-il)pirrolidin-2-il]metil 6-(nitrooxi)hexanoato o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,

ii) un análogo de prostaglandina seleccionado entre: latanoprost, bimatoprost, travoprost o tafluprost, para la administración simultánea o por separado del inhibidor de la fosfodiesterasa tipo 5 liberador de óxido nítrico y del análogo de prostaglandina.