ES2969990T3

ES2969990T3 - Procedimiento y productos intermedios para la preparación de eldecalcitol

Info

Publication number: ES2969990T3
Application number: ES20723909T
Authority: ES
Inventors: Herrero Gonzalo Hernandez; Dominguez Neftalí Garcia; Cortes Tatiana María Suarez; Garcia Tania Gonzalez; Pacios Generosa Gomez; Diop Yagamare Fall; Garcia Hugo Santalla; Fernandez Fátima Garrido
Original assignee: Faes Farma SA
Current assignee: Faes Farma SA
Priority date: 2019-05-13
Filing date: 2020-05-12
Publication date: 2024-05-23
Anticipated expiration: 2040-05-12
Also published as: PT3969459T; TW202112723A; AU2020276888B2; WO2020229470A1; US20220204433A1; TWI841734B; JP7421573B2; CN113853378A; PL3969459T3; AU2020276888A1; US11591280B2; FI3969459T3; JP2022532585A; CA3137236A1; BR112021022555A2; EP3969459A1; EP3969459B1; MX2021013876A

Abstract

La invención se refiere a nuevos intermedios en la síntesis de Eldecalcitol y a procesos para la preparación de dichos intermedios y de Eldecalcitol. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN

Procedimiento y productos intermedios para la preparación de eldecalcitol

Campo de la invención

La invención se refiere a nuevos productos intermedios en la síntesis de eldecalcitol y a procedimientos para la preparación de dichos productos intermedios y de eldecalcitol.

Antecedentes de la invención

El eldecalcitol es un análogo de la vitamina D con potentes efectos biológicos sobre una osteopatía tal como la osteoporosis.

Eldecalcitol

Se ha dado a conocer la preparación de eldecalcitol a través de acoplamiento catalizado por Pd (reacción de acoplamiento de Trost) de un precursor del anillo A con una bromo-olefina que comprende el fragmento de anillo C/D Heteroc cles 2009, 79, 145-162; Anticancer Research 2009, 29, 3571-3578.

El documento CN 107245045 A y KUBODERA NOBORU ET AL: “Synthesis of all possible A-ring diastereomers at the 1- and 3- posItions of 1.alpha.,25-dihydroxy-2.beta.-(3-hydroxypropoxy)vitamin D3 (ED-71) using C2-symmetrical epoxide as a common starting material”, ANTICANCER RESEARCH - INTERNATIONAL JOURNAL OF CANCER RESEARCH AND TREATMENT, INTERNATIONAL INSTITUTE OF ANTICANCER RESEARCH, GR, vol. 29, no.9, 1 September 2009 (2009-09-01), páginas 3571-3578 también da a conocer una aproximación convergente similar para la preparación de eldecalcitol.

Se han dado a conocer varios procedimientos para la preparación del precursor del anillo A en eldecalcitol.

Por ejemplo, Heterocycles 2009, 79, 145-162 y Anticancer Research 2009, 29, 3571-3578 dan a conocer la síntesis del fragmento de anillo A partiendo de epóxido simétrico en C2 (8) según la siguiente ruta.

Esta aproximación da lugar a una mezcla de isómeros y, por tanto, proporciona el compuesto deseado con un rendimiento global bajo.

Partiendo de este mismo epóxido y siguiente una estrategia similar, se da a conocer la preparación del fragmento de anillo A en Tetrahedron 2010, 66 , 5407-5423. Este método también conduce a una mezcla de isómeros y, por tanto, a un rendimiento bao.

(a/p = 15/58)

El documento EP 1072582 A1 da a conocer un procedimiento para la preparación del fragmento de anillo A de eldecalcitol usando D-manitol como material de partida. Esta ruta requiere muchas etapas de síntesis para conseguir el enino deseado (18 etapas).

Todos estos métodos para la preparación del precursor del anillo A se basan en la adición de acetiluro a un producto intermedio epóxido con el fin de introducir el resto alquino. Además, debido a la longitud de la síntesis y/o a la falta de selectividad, el fragmento de anillo A se obtiene con rendimientos bajos.

Por tanto, es necesario desarrollar nuevos procedimientos y productos intermedios para obtener eldecalcitol que superen la totalidad o parte de los problemas asociados con los procedimientos conocidos pertenecientes al estado de la técnica.

Sumario de la invención

La invención se enfrente al problema de proporcionar nuevos productos intermedios para la síntesis de eldecalcitol, así como procedimientos para la preparación de dichos productos intermedios y de eldecalcitol.

En primer lugar, los inventores han desarrollado un nuevo método para la preparación de compuestos de fórmula (I). Este método se basa en un enfoque muy diferente con respecto a los métodos previos en la técnica anterior para compuestos relacionados. Además, este enfoque conduce a los compuestos de fórmula (I) de una manera muy eficaz, con rendimiento y pureza altos.

Por tanto, en un primer aspecto la invención se refiere a un procedimiento para preparar un compuesto de fórmula (I)

o un solvato del mismo, en la que

R1, R2 y R3 representan independientemente un grupo protector de hidroxilo, en la que R3 es ortogonal a R1 y R2,

que comprende:

(a) ruptura oxidativa del doble enlace de un compuesto de fórmula (II) o un solvato del mismo

en la que R4 es un grupo protector de diol que es ortogonal a R1; para proporcionar un compuesto de fórmula (III) o un solvato del mismo

(b) vinilación del aldehído de un compuesto de fórmula (III), o un solvato del mismo, para proporcionar un compuesto de fórmula (IV) o un solvato del mismo

(c) protección del grupo hidroxilo de un compuesto de fórmula (IV), o un solvato del mismo, para proporcionar un compuesto de fórmula (V) o un solvato del mismo

(d) desprotección del grupo protector de diol de un compuesto de fórmula (V), o un solvato del mismo, para proporcionar un compuesto de fórmula (VI) o un solvato del mismo

(e) conversión del grupo hidroxilo primario en el aldehído homólogo y protección del hidroxilo secundario de un compuesto de fórmula (VI), o un solvato del mismo, para proporcionar un compuesto de fórmula (VII) o un solvato del mismo

y

(f) reacción de Corey-Fuchs de un compuesto de fórmula (VII), o un solvato del mismo, para proporcionar un compuesto de fórmula (I) o un solvato del mismo.

Los inventores también han encontrado que los compuestos de fórmula (I) pueden usarse en la preparación de eldecalcitol a través de un procedimiento que comprende la introducción de la cadena de hidroxipropilo en la posición 2 del anillo A en una fase posterior de la síntesis. Por tanto, en un segundo aspecto la invención se refiere a un procedimiento para preparar eldecalcitol, o una sal o un solvato del mismo, en el que el procedimiento comprende:

(A) reacción de un compuesto de fórmula (I)

o un solvato del mismo, en la que

R1, R2 y R3 representan independientemente un grupo protector de hidroxilo, en la que R3 es ortogonal a R1 y R2;

con un com uesto de fórmula IX o con un com uesto de fórmula XXV, o un solvato de los mismos

en las que

R5 se selecciona de hidrógeno y grupo protector de hidroxilo,

R10 se selecciona de alquilo C1-C6, arilo C6-C10 y aril (C6-C10)-alquilo (C1-C6),

para proporcionar un compuesto de fórmula (X) o un compuesto de fórmula (XXVI), respectivamente, o un solvato de los mismos

(B) cuando se obtiene un compuesto de fórmula (XXVI) o un solvato del mismo, reacción de un compuesto de fórmula (XXVI) con MeLi y opcionalmente protección del grupo hidroxilo resultante, para proporcionar un compuesto de fórmula (X) o un solvato del mismo,

(C) desprotección del grupo protector de hidroxilo en la posición 2 en el compuesto de fórmula (X), o un solvato del mismo, para proporcionar un com uesto de fórmula XI o un solvato del mismo

(XI)

(D) reacción de un compuesto de fórmula (XI) con un compuesto de fórmula (XII) o con un compuesto de fórmula (XXII)

en las que

Z es un grupo saliente,

R6 se selecciona de hidrógeno y grupo protector de hidroxilo, y

R9 se selecciona de alquilo C1-C6, arilo C6-C10 y aril (C6-C1ü)-alquilo (C1-C6),

para proporcionar un compuesto de fórmula (XIII) o un com uesto de fórmula XXIII , o un solvato de los mismos

(XIII)

(E) cuando se obtiene un compuesto de fórmula (XXIII) o un solvato del mismo, reducción del grupo éster de un

compuesto de fórmula (XXIII), o un solvato del mismo, para proporcionar un compuesto de fórmula (XXIV) o un

solvato del mismo

(F) desprotección de los grupos protectores de hidroxilo en el compuesto de fórmula (XIII) o en el compuesto de

fórmula (XXIV), o un solvato de los mismos, para proporcionar eldecalcitol, o una sal o un solvato del mismo.

En un tercer aspecto la invención se refiere a un compuesto de fórmula (I')

o un solvato del mismo, en la que

R1 y R2 representan independientemente un grupo seleccionado de:

- alquilo C1-C6, arilo C6-C10, aril (C6-C10)-alquilo (C1-C6) y alcoxi (C1-C6)-alquilo (C1-C6),

- -CH2-ORa, en la que Ra se selecciona de alquilo C1-C6, arilo C6-C10, aril (C6-C10)-alquilo (C1-C6 (C1-C6)-alquilo (C1-C6),

- -CORb, en la que Rb se selecciona de alquilo C1-C6, arilo C6-C10 y aril (C6-C10)-alquilo (C1-C6), y

- -COORc, en la que Rc se selecciona de alquilo C1-C6, arilo C6-C10 y aril (C6-C10)-alquilo (C1-C6); y

R3 es un grupo protector de hidroxilo ortogonal a R1 y R2

En un aspecto adicional la invención se refiere a un compuesto de fórmula (XI)

o un solvato del mismo, en la que

R1 y R2 representan independientemente un grupo protector de hidroxilo; y

R5 se selecciona de hidrógeno y grupo protector de hidroxilo.

En otro aspecto, la invención se refiere a un compuesto de fórmula (XXIII)

o un solvato del mismo, en la que

R1 y R2 representan independientemente un grupo protector de hidroxilo;

R5 se selecciona de hidrógeno y grupo protector de hidroxilo, y

R9 se selecciona de alquilo C1-C6, arilo C6-C10 y aril (C6-C1ü)-alquilo (C1-C6).

Descripción detallada de la invención

El término “alquilo” se refiere a un derivado de alcano lineal o ramificado que contiene desde 1 hasta 6 (“alquilo C1-C6”), preferiblemente desde 1 hasta 3 (“alquilo C1-C3”), átomos de carbono y que se une a la parte restante de la molécula a través de un enlace sencillo. Los ejemplos ilustrativos de grupos alquilo incluyen metilo, etilo, n-propilo, ipropilo, n-butilo, i-butilo, t-butilo, pentilo, hexilo. Preferiblemente, es metilo o etilo.

El término “cicloalquilo” se refiere a un radical derivado de cicloalcano que contiene desde 3 hasta 7 (“cicloalquilo C3-C7”), preferiblemente desde 3 hasta 6 (“cicloalquilo C3-C6”), átomos de carbono. Los ejemplos ilustrativos de grupos cicloalquilo incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, etc.

El término “arilo” se refiere a un grupo aromático que tiene entre 6 y 10 (“arilo C6-C10”), preferiblemente 6 ó 10, átomos de carbono, que comprende 1 ó 2 núcleos aromáticos condensados entre sí. Los ejemplos ilustrativos de grupos arilo incluyen fenilo, naftilo, indenilo, fenantrilo, etc. Preferiblemente, es fenilo.

El término “aril (C6-C10)-alquilo (C1-C6)” se refiere a un grupo alquilo tal como se definió anteriormente sustituido con un grupo arilo tal como se definió anteriormente. Los ejemplos de tales grupos incluyen bencilo, feniletilo, fenilpropilo, naftilmetilo, etc. Preferiblemente, es bencilo.

El término “alcoxilo” designa un grupo alquilo tal como se definió anteriormente, preferiblemente que tiene entre 1 y 6 átomos de carbono (“alcoxilo C1-C6”), más preferiblemente entre 1 y 3 átomos de carbono (“alcoxilo C1-C3”), unido a la parte restante de la molécula a través de oxígeno. Los ejemplos de alcoxilo incluyen metoxilo, etoxilo, i-propoxilo, n-propoxilo, n-butoxilo, s-butoxilo, t-butoxilo y similares.

El término “ariloxilo” designa un grupo arilo tal como se definió anteriormente, preferiblemente que tiene entre 6 y 10 átomos de carbono (“ariloxilo C6-C10”), unido a la parte restante de la molécula a través de oxígeno. Los ejemplos de alcoxilo incluyen fenoxilo, naftoxilo y difenoxilo.

Tal como se usa en el presente documento, el término grupo “alcoxialquilo C2-C12” incluye radicales que contienen una cadena de alquilo lineal o ramificada interrumpida por al menos un átomo de oxígeno, preferiblemente por uno, dos o tres, más preferiblemente uno o dos. El número de átomos de carbono indica el número total de átomos de carbono presentes en el radical. Se incluyen todos los isómeros estructurales. Preferiblemente, el grupo alcoxialquilo es un grupo alcoxialquilo C2-C9, más preferiblemente un grupo alcoxialquilo C2-C6, en el que la cadena de alquilo está interrumpida por uno o dos átomos de oxígeno.

En una realización preferida, el grupo alcoxialquilo es un grupo alcoxi (C1-C4)-alcoxi (C1-C3)-alquilo (C1-C2), más preferiblemente un grupo alcoxi (C1-C4)-alquilo (C1-C2), tal como metoximetilo, etoximetilo, t-butoximetilo y metoxietoximetilo.

El término “ariloxi (C6-C1ü)-alquilo (C1-C6)” se refiere a un radical de la fórmula aril (C6-C1ü)-O-alquilo (C1-C6), preferiblemente aril (C6-C10)-O-alquilo (C1-C6), en el que los términos “arilo” y “alquilo” tienen los significados dados anteriormente. Un ejemplo de un ariloxialquilo es fenoximetilo.

El término “halógeno” se refiere a bromo, cloro, yodo o flúor.

El término “heterociclilo” se refiere a un sistema monocíclico o bicíclico saturado o parcialmente insaturado que contiene desde 3 hasta 10, preferiblemente desde 5 hasta 7, átomos de anillo que contiene uno o más, específicamente uno, dos, tres o cuatro heteroátomos de anillo seleccionados independientemente de N, O y S, y siendo los átomos de anillo restantes carbono.

El término “heteroarilo” se refiere a un sistema monocíclico o bicíclico aromático que contiene desde 3 hasta 10, preferiblemente desde 5 hasta 7, átomos de anillo que contiene uno o más, específicamente uno, dos, tres o cuatro heteroátomos de anillo seleccionados independientemente de O, N y S, y siendo los átomos de anillo restantes carbono.

El término “grupo saliente” se refiere a un grupo funcional o a un átomo que puede reemplazarse por otro grupo funcional en una reacción de sustitución, tal como un reacción de sustitución nucleófila. En la técnica se conocen grupos salientes adecuados. En una realización particular, el grupo saliente se selecciona de halógeno, (alquil C1-C6)-sulfonatos, (haloalquil C1-C6)-sulfonatos y (alquil (C1-C6)-aril (C6-C10))-sulfonatos, tales como cloro, bromo, yodo, mesilato, triflato, tosilato, nosilato y similares.

El término “grupo protector de hidroxilo” (HPG) se refiere a un grupo que bloquea la función OH para las reacciones posteriores que puede retirarse en condiciones controladas. En la técnica se conocen grupos protectores de hidroxilo. Los ejemplos ilustrativos de grupos protectores de hidroxilo se han descrito por Green TWet al.en “Protective Groups in Organic Synthesis”, 3a edición (1999), Ed. John Wiley & Sons. Puede usarse prácticamente cualquier grupo protector de hidroxilo para poner en práctica la invención. Los ejemplos ilustrativos, no limitativos, de HPG incluyen:

- silil éteres [-Si(R)(R')(R'')]. R, R' y R'' pueden seleccionarse independientemente de alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C7, arilo C6-C10, alcoxilo C1-C6 y halógeno. Los ejemplos de silil éteres incluyen trimetilsilil éter, trietilsilil éter, tercbutildimetilsilil éter, terc-butildifenilsilil éter, tri-isopropilsilil éter, dietilisopropilsilil éter, hexildimetilsilil éter, trifenilsilil éter, di-terc-butilmetilsilil éter;

- éteres [-R], incluyendo alcoxi y ariloximetil éteres [-CH2-OR]. R puede seleccionarse de alquilo C1-C6, arilo C6-C10, aril (C6-C1o)-alquilo (C1-C6), alcoxi (C1-C6)-alquilo (C1-C6). Los ejemplos de éteres incluyen metil éter, tercbutil éter, bencil éter, p-metoxibencil éter, 3,4-dimetoxibencil éter, tritil éter, alil éter, metoximetil éter, 2-metoxietoximetil éter, benciloximetil éter, p-metoxibenciloximetil éter, metoxietoximetil éter, 2-(trimetilsilil)etoximetil éter; tetrahidropiranilo y éteres relacionados;

- ésteres [-COR]. R puede seleccionarse de alquilo C1-C6, arilo C6-C10 y aril (CarC1o)-alquilo (C1-C6). Los ejemplos de ésteres incluyen éster de acetato, éster de benzoato, éster de pivalato, éster de metoxiacetato, éster de cloroacetato, éster de levulinato; y

- carbonatos [-COOR]. R puede seleccionarse de alquilo C1-C6, arilo C6-C10 y aril (C6-C1o)-alquilo (C1-C6). Los ejemplos de carbonatos incluyen carbonato de bencilo, carbonato de p-nitrobencilo, carbonato de terc-butilo, carbonato de 2,2,2-tricloroetilo, carbonato de 2-(trimetilsilil)etilo, carbonato de alilo.

El término “grupo protector de diol” se refiere a un grupo que bloquea la función diol para las reacciones posteriores que puede retirarse en condiciones controladas. En la técnica se conocen bien grupos protectores de diol. Los ejemplos ilustrativos de grupos protectores de diol se han descrito por Green TWet al.en “Protective Groups in Organic Synthesis”, 3a edición (1999), Ed. John Wiley & Sons. Puede usarse prácticamente cualquier grupo protector de diol para poner en práctica la invención. Los ejemplos ilustrativos, no limitativos, incluyen:

- acetales y cetales cíclicos [-C(R)(R')-]. R y R' pueden seleccionarse independientemente de hidrógeno, alquilo C1-C6, arilo C6-C10 y aril (C6-C1o)-alquilo (C1-C6). Los ejemplos de acetales y cetales cíclicos incluyen metilen acetal, etilen acetal, t-butilmetiliden acetal, fenil acetal, p-metoxifenil acetal, benciliden acetal, isopropiliden cetal, t-butiletiliden cetal, fenil etiliden cetal, p-metoxifenil etiliden cetal;

- ortoésteres [-C(R)(R')-]. R puede seleccionarse de hidrógeno, alquilo C1-C6, arilo C6-C10 y aril (C6-C1o)-alquilo (C1-C6), y R' puede seleccionarse de alcoxilo C1-C6 y ariloxilo C6-C10. Los ejemplos de ortoésteres incluyen metoximetilen acetal, etoximetilen acetal, ortoéster de dimetoximetileno, ortoéster de 1-metoxietilideno, ortoéster de 1-etoxietilideno, ortoéster de 1,2-dimetoxietilideno, ortoéster de a-metoxibencilideno;

- derivados de sililo [-Si(R)(R')-]. R y R' pueden seleccionarse independientemente de alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C7, arilo C6-C10, aril (C6-C1o)-alquilo (C1-C6), alcoxilo C1-C6 y halógeno. Los ejemplos de derivados de sililo son di-t-butilsilileno, 1-(ciclohexil)-1-(metil)silileno, di-isopropilsilileno, diciclohexilsilileno;

- carbonato cíclico [-C(O)-]; y

- boronato cíclico [-B(R)-]. R puede seleccionarse de alquilo C1-C6, arilo C6-C10 y aril (C6-C1o)-alquilo (C1-C6). Los ejemplos de boronatos cíclicos incluyen boronato de metilo, boronato de etilo, boronato de fenilo y boronato deo-acetamidofenilo.

Debe señalarse que, aunque un grupo protector de hidroxilo o grupo protector de diol específico se indique en algunas etapas de la descripción, en la técnica se conocen otros grupos protectores de hidroxilo y de diol y son, de manera intercambiable, útiles para el mismo fin. En el presente documento se mencionan grupos protectores de hidroxilo y de diol particulares como una simple ilustración, pero pueden usarse grupos protectores de hidroxilo y de diol adicionales conocidos por el experto.

Tal como se usa en el presente documento, “ortogonal” cuando se usa para describir grupos protectores de hidroxilo y/o de diol de la invención, se refiere a una estrategia bien conocida por el experto en la técnica que permite la protección y desprotección de múltiples grupos -OH de uno en uno, cada uno con un conjunto específico de condiciones de reacción sin afectar a los otros. Por tanto, un primer grupo protector que es “ortogonal” a un segundo grupo protector significa que el primer grupo protector puede retirarse de un compuesto que porta ambos grupos protectores sin retirar el segundo grupo protector.

Tal como se entiende en esta área técnica, puede haber un determinado grado de sustitución en los radicales anteriormente mencionados. Por tanto, puede haber sustitución en cualquiera de los grupos de la presente invención. Los grupos anteriores pueden estar sustituidos en una o más posiciones disponibles con uno o más sustituyentes. Dichos sustituyentes incluyen, por ejemplo y en un sentido no limitativo, alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C7, arilo C6-C10, heterociclilo de 3 a 10 miembros, heteroarilo de 3 a 10 miembros, halógeno, -CN, NO2, CF3, -N(Ra)(Rb), -ORc, -SRd, -C(O)Re, -C(O)ORf, -C(O)N(Rg)(Rh), -OC(O)Ri; en los que Ra, Rb, Rc, Rd, Re, Rf, Rg, Rh y Ri se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo C1-C6, arilo C6-C10, heterociclilo de 3 a 10 miembros, heteroarilo de 3 a 10 miembros y trifluorometilo.

La invención también se refiere a “sales” de los compuestos descritos en la presente descripción. A modo de ilustración, dichas sales pueden ser sales de adición de ácido, sales de adición de base o sales metálicas, y pueden sintetizarse a partir de los compuestos originales que contienen un resto básico o ácido por medio de procedimientos químicos convencionales conocidos en la técnica. Tales sales se preparan generalmente, por ejemplo, haciendo reaccionar las formas de ácido o base libres de dichos compuestos con una cantidad estequiométrica de la base o el ácido adecuado en agua o en un disolvente orgánico o en una mezcla de los dos. Generalmente se prefieren medios no acuosos tales como éter, acetato de etilo, etanol, acetona, isopropanol o acetonitrilo. Los ejemplos ilustrativos de dichas sales de adición de ácido incluyen sales de adición de ácidos inorgánicos tales como, por ejemplo, clorhidrato, bromhidrato, yodhidrato, sulfato, nitrato, fosfato, etc., sales de adición de ácidos orgánicos tales como, por ejemplo, acetato, maleato, fumarato, citrato, oxalato, succinato, tartrato, malato, mandelato, metanosulfonato, ptoluenosulfonato, trifluoroacetato, canforsulfonato, etc. Los ejemplos ilustrativos de sales de adición de base incluyen sales de bases inorgánicas tales como, por ejemplo, sales de amonio, y sales de bases orgánicas tales como, por ejemplo, etilendiamina, etanolamina, A/,W-dialquilenetanolamina, trietanolamina, glutamina, sales básicas de aminoácidos, etc. Los ejemplos ilustrativos de sales metálicas incluyen, por ejemplo, sales de sodio, potasio, calcio, magnesio, aluminio y litio. En una realización particular, la sal es una sal de adición de ácido, tal como clorhidrato, bromhidrato, yodhidrato, sulfato, nitrato, fosfato, acetato, maleato, fumarato, citrato, oxalato, succinato, tartrato, malato, mandelato, metanosulfonato, p-toluenosulfonato, trifluoroacetato o canforsulfonato. Preferiblemente, se selecciona de sal de HCl, HBr, H3PO4, H2SO4, MsOH, pTsOH, TFA, citrato y fumarato.

Del mismo modo, los compuestos descritos en la presente descripción pueden obtenerse o usarse tanto como compuestos libres o como solvatos (por ejemplo, hidratos, alcoholatos, etc.), incluyéndose ambas formas dentro del alcance de la presente invención. Los métodos de solvatación se conocen generalmente en el estado de la técnica. Preferiblemente, el solvato es un hidrato.

El término “disolvente orgánico” incluye, por ejemplo, éteres cíclicos y acíclicos (por ejemplo Et2O, iP^O, tBu2O, MeOtBu, 1,4-dioxano, tetrahidrofurano, metiltetrahidrofurano), disolventes hidrocarbonados (por ejemplo, pentano, hexano, heptano), disolventes halogenados (por ejemplo, diclorometano, cloroformo, clorobenceno), disolventes aromáticos (por ejemplo, tolueno, xileno), cetonas (por ejemplo, acetona, butanona, pentanona, metil etil cetona, etil isopropil cetona), ésteres (por ejemplo, EtOAc, iPrOAc), nitrilos (por ejemplo, acetonitrilo, benzonitrilo), amidas (por ejemplo, DMF, DMA, HMPA, NMP), alcoholes (por ejemplo, metanol, etanol, propanol, isopropanol, sec-butanol, tbutanol), sulfóxidos (DMSO) y mezclas de los mismos.

Un aspecto de la invención se refiere a un procedimiento para preparar eldecalcitol, o una sal o un solvato del mismo, en el que el procedimiento comprende:

(A) reacción de un compuesto de fórmula (I)

o un solvato del mismo, en la que

con un compuesto de fórmula (IX) o con un compuesto de fórmula (XXV), o un solvato de los mismos

en las que

R5 se selecciona de hidrógeno y grupo protector de hidroxilo,

R10 se selecciona de alquilo C1-C6, arilo C6-C10 y aril (C6-C10)-alquilo (C-i-Ca),

(XI)

O

Z ^ ''" ' '~ v'OR6 " ^ O R 9

(XII) (XXII)

en las que

Z es un grupo saliente,

R6 se selecciona de hidrógeno y grupo protector de hidroxilo, y

R9 se selecciona de alquilo C1-C6, arilo C6-C10 y aril (C6-C10)-alquilo (C1-Ca),

para proporcionar un compuesto de fórmula (XIII) o un compuesto de fórmula (XXIII), o un solvato de los mismos

(XIII) (XXIII)

(E) cuando se obtiene un compuesto de fórmula (XXIII) o un solvato del mismo, reducción del grupo éster de un compuesto de fórmula (XXIII), o un solvato del mismo, para proporcionar un compuesto de fórmula (XXIV) o un solvato del mismo

y

(F) desprotección de los grupos protectores de hidroxilo en el compuesto de fórmula (XIII) o en el compuesto de fórmula (XXIV), o un solvato de los mismos, para proporcionar eldecalcitol, o una sal o un solvato del mismo. Otro aspecto de la invención se refiere a un procedimiento para preparar un compuesto de fórmula (I)

o un solvato del mismo, en la que

que comprende:

OR1

A . " ° R 4

(IV)

OR1

A . " q r 4

9 A w / O

r 2 q ^ ^

(V)

(e) conversión del grupo hidroxilo primario en el aldehido homólogo y protección del hidroxilo secundario de un compuesto de fórmula (VI), o un solvato del mismo, para proporcionar un compuesto de fórmula (VII) o un solvato del mismo

y

En una realización, el procedimiento de la invención comprende además convertir el compuesto de fórmula (I) resultante, o un solvato del mismo, en eldecalcitol o una sal o un solvato del mismo.

En una realización particular, convertir además el compuesto de fórmula (I), o un solvato del mismo, en eldecalcitol o una sal o un solvato del mismo comprende:

(g) reacción de un compuesto de fórmula (I), o un solvato del mismo, con un compuesto de fórmula (IX) o con un compuesto de fórmula XXV, o un solvato de los mismos

en las que

R5 se selecciona de hidrógeno y grupo protector de hidroxilo,

R10 se selecciona de alquilo C1-C6, arilo C6-C10 y aril (C6-C1o)-alquilo (C1-C6),

(h) cuando se obtiene un compuesto de fórmula (XXVI) o un solvato del mismo, reacción de un compuesto de fórmula (XXVI) con MeLi y opcionalmente protección del grupo hidroxilo resultante, para proporcionar un compuesto de fórmula (X) o un solvato del mismo,

(i) desprotección del grupo protector de hidroxilo en la posición 2 en el compuesto de fórmula (X), o un solvato del mismo, para proporcionar un compuesto de fórmula XI o un solvato del mismo

(j) reacción de un compuesto de fórmula (XI) con un compuesto de fórmula (XII) o con un compuesto de fórmula (XXII)

en las que

Z es un grupo saliente,

R6 se selecciona de hidrógeno y grupo protector de hidroxilo, y

para proporcionar un compuesto de fórmula (XIII) o un compuesto de fórmula XXIII , o un solvato de los mismos

(XIII)

(k) cuando se obtiene un compuesto de fórmula (XXIII) o un solvato del mismo, reducción del grupo éster de un compuesto de fórmula (XXIII), o un solvato del mismo, para proporcionar un compuesto de fórmula (XXIV) o un solvato del mismo

y

(l) desprotección de los grupos protectores de hidroxilo en el compuesto de fórmula (XIII) o en el compuesto de fórmula (XXIV), o un solvato de los mismos, para proporcionar eldecalcitol, o una sal o un solvato del mismo. En otra realización, convertir además el compuesto de fórmula (I), o un solvato del mismo, en eldecalcitol o una sal o un solvato del mismo comprende convertir el compuesto de fórmula (I), o un solvato del mismo, en un compuesto de fórmula (XV) o un solvato del mismo, que puede convertirse en eldecalcitol o una sal o un solvato del mismo mediante métodos dados a conocer en la técnica anterior. En una realización preferida, dicho procedimiento comprende:

(g') desprotección del grupo protector de sililo en un compuesto de fórmula (I), o un solvato del mismo, para proporcionar un compuesto de fórmula (XIV)

o un solvato del mismo, en la que

R1 y R2 representan independientemente un grupo protector de hidroxilo;

(h') reacción de un compuesto de fórmula (XIV), o un solvato del mismo, con un compuesto de fórmula (XII)

Z ^ ''" ' '~ V'OR6

(XII)

en la que

Z es un grupo saliente, y

R6 se selecciona de hidrógeno y grupo protector de hidroxilo,

para proporcionar un compuesto de fórmula XV o un solvato del mismo

(i') reacción de un compuesto de fórmula (XV), o un solvato del mismo, con un compuesto de fórmula (IX) o con un compuesto de fórmula XXV, o un solvato de los mismos

en las que

R5 se selecciona de hidrógeno y grupo protector de hidroxilo,

para proporcionar un compuesto de fórmula (XIII) o un compuesto de fórmula (XXVII), respectivamente, o un solvato de los mismos

(j') cuando se obtiene un compuesto de fórmula (XXVII) o un solvato del mismo, reacción de un compuesto de fórmula (XXVII) con MeLi y opcionalmente protección del grupo hidroxilo resultante, para proporcionar un compuesto de fórmula (XIII) o un solvato del mismo,

(k')desprotección de los grupos protectores de hidroxilo en el compuesto de fórmula (XIII), o un solvato del mismo,

para proporcionar eldecalcitol, o una sal o un solvato del mismo.

En una realización de la invención, R1, R2 y R3 representan independientemente un grupo protector de hidroxilo seleccionado de

- -Si(R)(R')(R''), en la que R, R' y R'' se seleccionan independientemente de alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C7, arilo C6-C10, alcoxilo C1-C6 y halógeno,

- -CH2-ORa, en la que Ra se selecciona de alquilo C1-C6, arilo C6-C10, aril (C6-C10)-alquilo (C1-C6) y alcoxi (C1-C6)-alquilo (C1-C6),

- -COORc, en la que Rc se selecciona de alquilo C1-C6, arilo C6-C10 y aril (CarC10)-alquilo (C1-C6);

con la condición de que R3 sea ortogonal a R1 y R2

En una realización particular, R1 y R2 representan independientemente un grupo protector de hidroxilo seleccionado de:

- alquilo C1-C6, arilo C6-C10, aril (C6-C1o)-alquilo (C1-C6) y alcoxi (C1-C6)-alquilo (C1-C6),

- -CH2-ORa, en la que Ra se selecciona de alquilo C1-C6, arilo C6-C10, aril (C6-C1o)-alquilo (C1-C6) y alcoxi (C1-C6)-alquilo (C1-C6),

- -CORb, en la que Rb se selecciona de alquilo C1-C6, arilo C6-C10 y aril (C6-C1o)-alquilo (C1-C6), y

- -COORc, en la que Rc se selecciona de alquilo C1-C6, arilo C6-C10 y aril (C6-C1o)-alquilo (C1-C6); y

R3 es un grupo protector de hidroxilo tal como se define en el presente documento que es ortogonal a R1 y R2 Preferiblemente, R3 representa -Si(R)(R')(R''), en la que R, R' y R'' se seleccionan independientemente de alquilo

C1-C6, cicloalquilo C3-C7, arilo C6-C10, alcoxilo C1-C6 y halógeno.

En otra realización, R1 y R2 se seleccionan independientemente de alquilo C1-C6, arilo C6-C10, aril (C6-C1o)-alquilo

(C1-C6), alcoxi (C1-C6)-alquilo (C1-C6) y ariloxi (C6-C1o)-alquilo (C1-C6); más preferiblemente de alcoxi (C1-C6)-alquilo

(C1-C6); incluso más preferiblemente son MOM.

En una realización adicional, R3 representa -Si(R)(R')(R''), en la que R, R' y R'' se seleccionan independientemente

de alquilo C1-C6; más preferiblemente de alquilo C1-C3.

En una realización particular de la invención, R4 se selecciona de un grupo protector de diol de fórmula:

- -C(R)(R')-, en la que R y R' se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo C1-C6, arilo C6-C10 y aril

(C6-C1o)-alquilo (C1-C6),

- -C(R)(R')-, en la que R se selecciona de hidrógeno, alquilo C1-C6, arilo C6-C10 y aril (C6-C1o)-alquilo (C1-C6), y R' se selecciona de alcoxilo C1-C6 y ariloxilo C6-C10,

- -Si(R)(R')-, en la que R y R' se seleccionan independientemente de alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C7, arilo C6-C10, aril (C6-C1o)-alquilo (C1-C6), alcoxilo C1-C6 y halógeno,

- -C(O)-, y

- -B(R)-, en la que R se selecciona de alquilo C1-C6, arilo C6-C10 y aril (C6-C1o)-alquilo (C1-C6),

con la condición de que sea ortogonal a R1.

En una realización particular, R4 es un grupo de fórmula -Si(R)(R')-, en la que R y R' se seleccionan independientemente de alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C7, arilo C6-C10, aril (C6-C1o)-alquilo (C1-C6), alco halógeno; preferiblemente se seleccionan independientemente de alquilo C1-C6.

Según una realización particular de la invención, R1 y R2 representan independientemente un grupo protector de hidroxilo seleccionado de:

- -COORc, en la que Rc se selecciona de alquilo C1-C6, arilo C6-C10 y aril (C6-C1o)-alquilo (C1-C6);

R3 representa -Si(R)(R')(R''), en la que R, R' y R'' se seleccionan independientemente de alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C7, arilo C6-C10, alcoxilo C1-C6 y halógeno; y

R4 es un grupo de fórmula -Si(R)(R')-, en la que R y R' se seleccionan independientemente de alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C7, arilo C6-C10, aril (C6-C10)-alquilo (C1-C6), alcoxilo C1-C6 y halógeno.

En una realización de la invención, R5 y R6 representan independientemente hidrógeno o un grupo protector de hidroxilo seleccionado de:

- -Si(R)(R')(R” ), en la que R, R' y R'' se seleccionan independientemente de alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C7, arilo C6-C10, alcoxilo C1-C6 y halógeno,

- -COORc, en la que Rc se selecciona de alquilo C1-C6, arilo C6-C10 y aril (CarC10)-alquilo (C1-C6).

En una realización particular de la invención, cuando R5 es un grupo protector de hidroxilo, R3 es ortogonal a R5.

En una realización particular, R9 se selecciona de alquilo C1-C6 y aril (C6-C10)-alquilo (C1-C6); preferiblemente de alquilo C1-C3 y aril (C6-C10)-alquilo (C1-C3). En una realización, R9 es alquilo C1-C3, tal como metilo o etilo.

En una realización particular, R10 se selecciona de alquilo C1-C6 y aril (C6-C10)-alquilo (C1-C6); preferiblemente de alquilo C1-C3 y aril (C6-C10)-alquilo (C1-C3). En una realización, R10 es alquilo C1-C3, tal como metilo o etilo.

En una realización particular de la invención, R1, R2, R5 y R6 son MOM, y R3 es TES. Preferiblemente, R9 y R10son metilo o etilo.

En una realización preferida, Z es un grupo saliente seleccionado de halógeno, (alquil C1-C6)-sulfonatos, (haloalquil C1-C6)-sulfonatos y (alquil (C1-C6)-aril (C6-C10))-sulfonatos; más preferiblemente cloro, bromo, yodo, mesilato, triflato, tosilato y nosilato.

En una realización particular, la etapa (a) se lleva a cabo mediante el tratamiento de un compuesto de fórmula (II), o un solvato del mismo, con ozono seguido de ruptura del ozónido resultante. Preferiblemente, dicha ruptura se lleva a cabo mediante el tratamiento con un reactivo reductor tal como tri(alquil C1-C6)fosfinas, tri(aril C6-C10)fosfinas, sulfuros de di(alquilo C1-C6), tiourea o Zn/ácido acético; más preferiblemente mediante el tratamiento con trifenilfosfina, trimetilfosfina, tributilfosfina, sulfuro de dimetilo, tiourea o Zn/ácido acético.

En una realización, la razón molar del agente reductor con respecto al compuesto de fórmula (II) es de desde 1:1 hasta 6:1.

Preferiblemente, la etapa (a) se realiza en presencia de un disolvente orgánico y a una temperatura de entre -78°C y 40°C.

Según una realización, la mezcla de reacción en bruto de la etapa (a) se usa como material de partida para la etapa posterior sin purificación.

En la técnica se conocen reacciones de vinilación de aldehidos y condiciones de reacción adecuadas (por ejemplo, M.B. Smith, J. March, March's Advanced Organic Chemistry, Wiley-Interscience, 5a ed., págs. 1541-1542; Science of Synthesis: Houben-Weyl methods of molecular transformations, Thieme). En una realización, la etapa (b) se lleva a cabo haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (III), o un solvato del mismo, con un compuesto de fórmula (XVIII), (XIX) o (XX)

en las que

X es halógeno, preferiblemente Br;

cada R' se selecciona de arilo C6-C10, preferiblemente fenilo; y

cada R'' se selecciona de alquilo C1-C6 y aril (C6-C10)-alquilo (C1-C6), preferiblemente metilo o etilo, en presencia de una base.

Las bases adecuadas incluyen bases de organolitio, hidruros de metales alcalinos y alcoholatos de metales alcalinos, tales como, por ejemplo, nBuLi, tBuLi, sBuLi, MeLi, PhLi, LDA, NaH, NaOtBu, KOtBu, NaOMe, NaOEt. Preferiblemente, la reacción se lleva a cabo en presencia de un disolvente orgánico, tal como, por ejemplo, un éter cíclico o acíclico (por ejemplo, Et2O, iPr2O, tBu2O, 1,4-dioxano, tetrahidrofurano, metiltetrahidrofurano), un disolvente hidrocarbonado (por ejemplo, pentano, hexano), un disolvente halogenado (por ejemplo, diclorometano, cloroformo), un disolvente aromático (por ejemplo, tolueno, xileno), dimetilformamida, dimetilacetamida o mezclas de los mismos. En una realización particular, la reacción se realiza en presencia de un éter, tal como THF. En una realización, la reacción se lleva a cabo a una temperatura de entre -40°C y 80°C, preferiblemente entre -20°C y 40°C.

En una realización, la razón molar del compuesto de fórmula (XVIII), (XIX) o (XX) con respecto al compuesto de fórmula (III) es de desde 1:1 hasta 8:1, preferiblemente desde 2:1 hasta 5:1.

En una realización, la etapa (e) comprende la conversión del grupo hidroxilo primario en el nitrilo homólogo y opcionalmente la protección del grupo hidroxilo secundario, para proporcionar un compuesto de fórmula (XVI) o un solvato del mismo

en la que R7 se selecciona de hidrógeno y R3 tal como se definió anteriormente, o un solvato del mismo, y la reducción del grupo nitrilo de un compuesto de fórmula (XVI), o un solvato del mismo, y opcionalmente la protección del grupo hidroxilo secundario para proporcionar el aldehído (VII), o un solvato del mismo. Es decir, la protección del grupo hidroxilo para proporcionar el grupo OR3 puede realizarse o bien antes o bien después de la reducción del grupo nitrilo.

En una realización particular, la etapa (e) comprende la conversión del grupo hidroxilo primario de un compuesto de fórmula (VI), o un solvato del mismo, en un grupo saliente para proporcionar un compuesto de fórmula (XVII) o un solvato del mismo

en la que Y es un grupo saliente;

conversión del grupo saliente en nitrilo, reducción del grupo nitrilo y opcionalmente la protección del grupo hidroxilo secundario o bien antes de la conversión del grupo saliente en nitrilo o bien antes de la reducción del nitrilo o después de la reducción del grupo nitrilo para proporcionar el aldehído (VII), o un solvato del mismo.

En una realización, la protección del grupo hidroxilo secundario como OR3 se realiza después de la conversión del grupo saliente en nitrilo y antes de la reducción de dicho nitrilo para dar aldehído.

La conversión del grupo hidroxilo primario de un compuesto de fórmula (VI), o un solvato del mismo, en un grupo saliente puede llevarse a cabo mediante medios convencionales conocidos en la técnica. Por ejemplo, un compuesto de fórmula (XVII) en la que el grupo saliente es halógeno puede obtenerse mediante el tratamiento con I2, NaI, Br2, CBr4, PBr3, Cl2, SOCl2. Un compuesto de fórmula (XVII) en la que el grupo saliente es un sulfonato puede obtenerse mediante el tratamiento con un cloruro de sulfonilo, tal como TsCl o MsCl. La conversión en un grupo saliente se lleva a cabo preferiblemente en presencia de un disolvente orgánico a una temperatura de desde -78°C hasta 80°C, preferiblemente desde -40°C hasta 40°C.

En una realización, un compuesto de fórmula (XVII), o un solvato del mismo, en la que Y es I, se obtiene mediante el tratamiento con I2 y PPh3, preferiblemente en presencia de imidazol y un disolvente orgánico.

La conversión del grupo saliente en un nitrilo puede llevarse a cabo mediante medios conocidos. Por ejemplo, mediante el tratamiento con NaCN o KCN en un disolvente orgánico, tal como un éter cíclico o acíclico (por ejemplo, Et2O, iPr2O, tBu2O, MeOtBu, 1,4-dioxano, tetrahidrofurano, metiltetrahidrofurano), disolvente halogenado (por ejemplo, diclorometano, cloroformo, clorobenceno), cetona (por ejemplo, acetona, butanona, pentanona, metil etil cetona, etil isopropil cetona), éster (por ejemplo, EtOAc, iPrOAc), nitrilo (por ejemplo, acetonitrilo, benzonitrilo), amida (por ejemplo, DMF, DMA, HMpA, NMP), alcohol (por ejemplo, metanol, etanol, propanol, isopropanol, secbutanol, t-butanol), sulfóxido (DMSO) y mezclas de los mismos.

En una realización, la reacción se lleva a cabo a una temperatura de desde 0°C hasta 150°C, preferiblemente desde 10°C hasta 80°C. En una realización, la razón molar de NaCN o KCN con respecto al compuesto que tiene el grupo saliente es de desde 1:1 hasta 6 :1.

La reducción del grupo nitrilo para dar aldehído puede llevarse a cabo mediante medios conocidos. En una realización, se lleva a cabo en presencia de un hidruro metálico, tal como DIBAL, LiAlH4, LiAlH(OEt)3, LiAlH(OMe)3, LiAlH(OtBu)3 o NaBH4, preferiblemente DIBAL. La reducción se realiza preferiblemente en presencia de un disolvente orgánico y a una temperatura de desde -78°C hasta 50°C, preferiblemente desde -78°C hasta 0°C.

En una realización, la razón molar de hidruro metálico con respecto al nitrilo es de desde 1:1 hasta 3:1, preferiblemente desde 1:1 hasta 1,5:1.

Según una realización, la etapa (f) comprende tratar en primer lugar un compuesto de fórmula (VII), o una sal o un solvato del mismo, con CBr4 en presencia de PPh3 para proporcionar la dibromo-olefina correspondiente. Dicha reacción se lleva a cabo preferiblemente en presencia de un disolvente orgánico, tal como preferiblemente un éter cíclico o acíclico (por ejemplo, Et2O, iPr2O, tBu2O, MeOtBu, 1,4-dioxano, tetrahidrofurano, metiltetrahidrofurano), un disolvente hidrocarbonado (por ejemplo, pentano, hexano, heptano), un disolvente halogenado (por ejemplo, diclorometano, cloroformo, clorobenceno), y preferiblemente a una temperatura de entre -78°C y 50°C, más preferiblemente entre -20°C y 40°C.

La dibromo-olefina resultante puede convertirse en un compuesto de fórmula (I), o un solvato del mismo, mediante el tratamiento con una base. Preferiblemente, la base se selecciona de nBuLi, tBuLi, sBuLi, MeLi, PhLi, HMDSLi y LDA. La reacción puede llevarse a cabo en presencia de un disolvente orgánico, preferiblemente un éter cíclico o acíclico (por ejemplo, Et2O, iPr2O, tBu2O, MeOtBu, 1,4-dioxano, tetrahidrofurano, metiltetrahidrofurano), un disolvente hidrocarbonado (por ejemplo, pentano, hexano, heptano), un disolvente halogenado (por ejemplo, diclorometano, cloroformo, clorobenceno), y preferiblemente a una temperatura de entre -78°C y 50°C, más preferiblemente entre -78°C y 20°C.

La reacción de un compuesto de fórmula (I) o (XV), o un solvato de los mismos, con un compuesto de fórmula (IX) o con un compuesto de fórmula (XXV), o un solvato de los mismos (etapas (A), (g) y (i')), puede llevarse a cabo en presencia de un catalizador de Pd por medios conocidos en la técnica anterior. En una realización, la reacción se lleva a cabo en presencia de un catalizador de Pd(0), tal como Pd(PPh3)4, Pd2(dba)3 o Pd2(dba)3-CHCh, preferiblemente en presencia de una base, incluyendo una base orgánica (por ejemplo, aminas terciarias, tales como Me3N, Et3N, Bu3N, iPr2NEt, Cy2NMe, piridina) o una inorgánica (por ejemplo, Cs2CO3, K2CO3, Na2CO3, Ag2CO3, K3PO4, NaOH, KOH, CsOH). En una realización, la reacción se lleva a cabo también en presencia de una trialquil o triarilfosfina, preferiblemente PPh3. Preferiblemente, la reacción se lleva a cabo en presencia de un disolvente orgánico.

En una realización particular, esta reacción se lleva a cabo en presencia de Pd(PPh3)4, Et3N y preferiblemente un disolvente orgánico (por ejemplo, tolueno), o en presencia de Pd2(dba)3-CHCh, Et3N, PPh3 y preferiblemente un disolvente orgánico (por ejemplo, tolueno), o en presencia de Pd2(dba)3, Et3N y preferiblemente un disolvente orgánico (por ejemplo, tolueno). En una realización preferida, esta reacción se lleva a cabo en presencia de Pd(PPh3)4, Et3N y preferiblemente un disolvente orgánico (por ejemplo, tolueno).

Esta reacción puede llevarse a cabo, por ejemplo, a una temperatura de desde 20°C hasta 150°C, preferiblemente desde 80°C hasta 130°C.

En una realización, la reacción de un compuesto de fórmula (XI) o (XIV), o un solvato de los mismos, con un compuesto de fórmula (XII) o un solvato del mismo (etapas (D), (j) y (h')), puede llevarse a cabo en presencia de una base y un disolvente orgánico.

Las bases adecuadas incluyen bases inorgánicas y orgánicas, tales como un carbonato o bicarbonato de metal alcalino (por ejemplo, Na2cO3, K2CO3, Cs2CO3, U2CO3, NaHCO3, KHCO3, CsHCO3, LHCO3), un fosfato de metal alcalino (por ejemplo, Na3PO4, K3PO4, Na2HPO4, K2HPO4, NaH2PO4, KH2PO4), un alcóxido de metal alcalino (por ejemplo, NaoMe, KOMe, NaOEt, KOEt, NaOtBu, KOtBu), un hidróxido de metal alcalino (por ejemplo, NaOH, kOh , LiOH, CsOH), una amina alifática o aromática (por ejemplo, Me2NH, Et2NH, iPr2NH, Bu2NH, Me3N, Et3N, Bu3N, iPr2EtN, N-metilmorfolina, piridina, DMAP, anilina, N,N-dimetilanilina). Preferiblemente, la base es una base inorgánica.

En una realización, el disolvente orgánico es un disolvente orgánico polar, tal como THF, una cetona (por ejemplo, acetona, butanona, pentanona, metil etil cetona, etil isopropil cetona), un éster (por ejemplo, EtOAc, iPrOAc), un nitrilo (por ejemplo, acetonitrilo, benzonitrilo), una amida (por ejemplo, DMF, DMA, HMPA, NMP), un sulfóxido (DMSO), alcohol (por ejemplo, metanol, etanol, propanol, isopropanol, sec-butanol, t-butanol) o mezclas de los mismos. En una realización adicional, el disolvente orgánico es un disolvente orgánico aprótico polar, tal como THF, una cetona (por ejemplo, acetona, butanona, pentanona, metil etil cetona, etil isopropil cetona), un éster (por ejemplo, EtOAc, iPrOAc), un nitrilo (por ejemplo, acetonitrilo, benzonitrilo), una amida (por ejemplo, DMF, d Ma , HMPA, NMP), un sulfóxido (DMSO) o mezclas de los mismos.

En una realización preferida, la reacción se lleva a cabo en presencia de una base inorgánica y un disolvente orgánico polar, más preferiblemente un disolvente orgánico aprótico polar.

En una realización, la reacción se realiza a una temperatura de entre 0°C y 150°C, preferiblemente a una temperatura de entre 0°C y 100°C, más preferiblemente entre 10°C y 50°C.

En una realización, la reacción de un compuesto de fórmula (XI), o un solvato del mismo, con un compuesto de fórmula (XXII) o un solvato del mismo (etapas (D) y (j)), puede llevarse a cabo en presencia de una base y un disolvente orgánico.

Las bases adecuadas incluyen bases inorgánicas y orgánicas, tales como un carbonato o bicarbonato de metal alcalino (por ejemplo, Na2cO3, K2CO3, Cs2CO3, U2CO3, NaHCO3, KHCO3, CsHCO3, LHCO3), un fosfato de metal alcalino (por ejemplo, Na3PO4, K3PO4, Na2HPO4, K2HPO4, NaH2PO4, KH2PO4), un alcóxido de metal alcalino (por ejemplo, NaOMe, KOMe, NaOEt, KOEt, NaOtBu, KOtBu), un hidróxido de metal alcalino (por ejemplo, NaOH, kOh , LiOH, CsOH), una amina alifática o aromática (por ejemplo, Me2NH, Et2NH, iPr2NH, Bu2NH, Me3N, Et3N, Bu3N, iPr2EtN, N-metilmorfolina, piridina, DMAP, anilina, N,N-dimetilanilina). Preferiblemente, la base es una base inorgánica, más preferiblemente un hidróxido de metal alcalino, tal como NaOH.

En una realización, el disolvente orgánico se selecciona de éteres cíclicos y acíclicos (por ejemplo, Et2O, iPr2O, tBu2O, MeOtBu, 1,4-dioxano, tetrahidrofurano, metiltetrahidrofurano), disolventes hidrocarbonados (por ejemplo, pentano, hexano, heptano), disolventes halogenados (por ejemplo, diclorometano, cloroformo, clorobenceno), disolventes aromáticos (por ejemplo, tolueno, xileno) y mezclas de los mismos. Preferiblemente, tolueno.

En una realización, la reacción se realiza a una temperatura de entre 0°C y 100°C, preferiblemente a una temperatura de entre 0°C y 60°C, preferiblemente entre 10°C y 50°C.

La reducción del grupo éster en el compuesto de fórmula (XXIII), o un solvato del mismo, para dar el alcohol (XXIV), o un solvato del mismo, puede llevarse a cabo mediante medios conocidos. En una realización, se lleva a cabo en presencia de un hidruro metálico, tal como DIBAL, LiAlH4, LiAlH(OEt)3, LiAlH(OMe)3, o LiAlH(OtBu)3, preferiblemente DIBAL o LiAlH4; más preferiblemente DIBAL. La reducción se realiza preferiblemente en presencia de un disolvente orgánico y a una temperatura de desde -100°C hasta 50°C, preferiblemente desde -78°C hasta 0°C, más preferiblemente entre -78°C y -20°C.

En una realización, la razón molar de hidruro metálico con respecto al nitrilo es de desde 2:1 hasta 6:1, preferiblemente desde 2:1 hasta 4:1.

La conversión de un compuesto de fórmula (XXVI), o un solvato del mismo, en un compuesto de fórmula (X), o un solvato del mismo, y la conversión de un compuesto de fórmula (XXVII), o un solvato del mismo, en un compuesto de fórmula (XIII), o un solvato del mismo, puede llevarse a cabo mediante reacción con MeLi en un disolvente orgánico.

En una realización, el disolvente orgánico se selecciona de éteres cíclicos y acíclicos (por ejemplo, Et2Ü, iP^O, tBu2Ü, MeOtBu, 1,4-dioxano, tetrahidrofurano, metiltetrahidrofurano), disolventes hidrocarbonados (por ejemplo, pentano, hexano, heptano), disolventes halogenados (por ejemplo, diclorometano, cloroformo, clorobenceno), disolventes aromáticos (por ejemplo, tolueno, xileno) y mezclas de los mismos. Preferiblemente, un éter cíclico o acíclico tal como THF.

En una realización, la reacción se realiza a una temperatura de entre -100°C y 30°C, preferiblemente entre -78°C y 0°C, más preferiblemente entre -78°C y -20°C.

En una realización, la razón molar de MeLi con respecto al compuesto de fórmula (XXVI) o (XXVII) es de desde 2:1 hasta 5:1, preferiblemente desde 2:1 hasta 3:1.

Después de la reacción del compuesto de fórmula (XXVI) o (XXVII), o un solvato de los mismos, con MeLi, se obtiene un compuesto de fórmula (X) o (XIII), respectivamente, o un solvato de los mismos, en las que R5 es hidrógeno. Dicho grupo hidroxilo puede protegerse opcionalmente mediante medios conocidos para proporcionar un compuesto de fórmula (X) o (XIII), respectivamente, o un solvato de los mismos, en las que R5 es un grupo protector de hidroxilo.

Los compuestos de fórmula (II) en la presente invención pueden obtenerse mediante medios conocidos. Por ejemplo, mediante protección del grupo hidroxilo de un compuesto de fórmula (XXI) o un solvato del mismo

H

.

Los compuestos de fórmula (XXI) se conocen en la técnica (por ejemplo, documento WO 2008/025160, Journal of Organic Chemistry 2018, 83, 5187-5198). En una realización particular, pueden obtenerse a partir de tri-O-acetil-D-glucano comercialmente disponible mediante desprotección de los grupos acetilo seguido de protección del 1,3-diol.

A H

Los compuestos de fórmula (IX) y (XXV) usados para la preparación posterior de eldecalcitol se conocen en la técnica (por ejemplo, Heterocycles 2009, 79, 145-162; Heterocycles 2006, 70, 295-307; Anticancer Research 2009, 29, 3571-3578).

Si es necesario durante el procedimiento de la invención, pueden realizarse la protección y/o desprotección de los grupos hidroxilo y el grupo diol en cualquier etapa de la síntesis. La etapa más adecuada para dicha protección y/o desprotección pueden determinarla fácilmente los expertos en la técnica.

La protección/desprotección de los grupos protectores de hidroxilo y de diol puede llevarse a cabo mediante cualquier medio convencional conocido en la técnica (por ejemplo, T.H. Greene y P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 4a edición, John Wiley & Sons, 2007).

Por ejemplo, cuando el grupo protector de hidroxilo o de diol es un éster (COR) o un carbonato (COOR, -C(O)-), puede desprotegerse fácilmente mediante hidrólisis en medios básicos o ácidos según procedimientos bien establecidos del estado de la técnica.

Cuando el grupo protector de hidroxilo o de diol es un silil éter (Si(R)(R')(R” ), -Si(R)(R')-), puede desprotegerse fácilmente mediante el uso de reactivos de fluoruro tales como sales de fluoruro (por ejemplo, TBAF) o Hf , medios ácidos, medios oxidantes, etc.

Cuando el grupo protector de hidroxilo o de diol es un éter (R), un acetal, un cetal o un ortoéster (-C(R)(R')-), puede desprotegerse fácilmente mediante hidrólisis en medios ácidos (por ejemplo, para metil éteres (CH2OR)), hidrogenación (por ejemplo, para bencil éteres o benciliden acetal), oxidación (por ejemplo, para aril éteres), etc. Debe entenderse que el alcance de la presente divulgación incluye todas las posibles combinaciones de realizaciones dadas a conocer en el presente documento.

EJEMPLOS

Síntesis de (4aR,8R8aS-22-d -íerc-butM-44a88a-tetrahdro rano32-c 132 d oxas lm-8-ol (1)

A una disolución de (+)-Tri-0-acetil-D-glucal (14 g, 51,4 mmol) en MeOH (50 ml) se le añadió K2CO3 (100 mg) y se agitó la mezcla durante 12 h a temperatura ambiente. Luego, se evaporó el MeOH a presión reducida y se disolvió el residuo resultante en CHCh y se concentró de nuevo durante tres veces. Se disolvió el sólido resultante en DMF (40 ml), se añadió piridina (20 ml, 257,1 mmol) y se enfrió hasta -40°C. Luego, se añadió gota a gota terc-Bu2Si(OTf)2 (18,3 ml, 56,6 mmol) y se agitó la mezcla durante 1 h hasta temperatura ambiente. Después de ese tiempo, se añadió EtOAc (30 ml) y se lavó la fase orgánica con una disolución acuosa al 15% de CuSO4 (2x30 ml), agua (3x30 ml) y se secó sobre Na2SO4, se filtró y se evaporó el disolvente a presión reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna con acetato de etilo-hexano (5%) para dar el compuesto1(13,4 g, 91%) como un sólido blanco (Pf: 84-85°C), Rf: 0,71 (EtOAc). IR (ATR, cm-1): 3440, 2988, 2285, 1646, 1215, 869. 1H-RMN (CDCh, 8): 6,25 (1H, dd, J=6,1/1,8 Hz, H-1), 4,74 (1H, dd, J=6,1/1,9 Hz, H-2), 4,25 (1H, m, H-3), 4,16 (1H, dd, J=10,2/4,9 Hz, H-6 ), 3,93 (2H, m, H-6 , H-4), 3,82 (1H, m, H-5), 2,66 (1H, s, OH); 1,05 (9H, s, CHa-'Bu), 0,98 (9H, s, CH3-(Bu) ppm. 13C-RMN (CDCl3, 8): 143,5 (CH-1), 103,1 (CH-2), 77,3 (CH-4), 72,2 (CH-5), 70,0 (CH-3), 65,6 (CH2-6 ), 27,4 (CH3-(Bu), 26,8 (CHa-'Bu), 22,6 (C-(Bu), 19,7 (C-(Bu) ppm. EM (ESI) [m/z, (%)]: 287 (M++1, 7), 286 (M+, 12), 269 (M+-OH, 100). EMAR (ESI): 286,1232 calculado para C-mH26O4S¡; hallado 286,1647.

Síntesis de (4aR,8R,8aS)-2,2-d¡-ferc-but¡l-8-(metox¡metox¡)-4,4a,8,8a-tetrah¡drop¡rano[3,2-c(][1,3,2]d¡oxas¡lma (2)

OH MOMCl, DIPEA

^ Y O -S i(fBu)2

CH2Cl2, 0°C

A una disolución de1(1,03 g, 3,6 mmol) en CH2Cl2 (7 ml) enfriada hasta 0°C se le añadió gota a gota DIPEA (1,9 ml, 10,8 mmol) y se agitó la mezcla durante 10 min. Luego se añadió clorometil metil éter (0,82 ml, 10,8 mmol) y se continuó la agitación durante 16 h, permitiendo gradualmente que la mezcla alcanzara temperatura ambiente. Se extinguió la reacción con H2O (15 ml) y se extrajo con CH2Ch (3x20 ml). Se lavaron las fases orgánicas combinadas con H2O (20 ml), salmuera (20 ml), se secaron sobre Na2SO4 y se evaporó el disolvente a presión reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna con acetato de etilo-hexano (3%) para dar el compuesto2(6,2 g, 99%) como un aceite incoloro, Rf: 0,63 (10% de EtOAc/hexano). IR (ATR, cirr1): 2932, 2868, 2853, 1646, 1472, 1369, 1120, 1009, 625. 1H-RMN (CDCl3, 8): 6,31 (1H, dd, J=6,0/1,8 Hz, H-1), 4,93 (1H, d, J=6,6 Hz, CH2-MOM), 4,78 (1H, d, J=6,6 Hz, CH2-MOM), 4,75 (1H, dd, J=6,1 Hz, J=2,0 Hz, H-2), 4,32 (1H, d, J=7,4 Hz, H-3), 4,19 (1H, dd, J=10,4/4,9 Hz, H-6 ), 4,12 (1H, dd, J=10,3/7,4 Hz, H-6 ), 4,00 (1H, t, H-4), 3,88 (1H, m, H-5), 3,45 (3H, s, CHa-MOM), 1,09 (9H, s, CH3-(Bu), 1,02 (9H, s, CH3-(Bu) ppm. 13C-RMN (CDCl3, 8): 144,1 (CH-1), 102,1 (CH-2), 95,6 (CH2-MOM), 76,0 (CH-4), 74,1 (CH-3), 72,9 (CH-5), 65,9 (CH2-6 ), 55,3 (CH3-MOM), 27,4 (C^-teu), 26,9 (C^-teu), 22,7 (C-(Bu), 19,9 (C-(Bu) ppm. EM (ESI) [m/z, (%)]: 269,15 (M+-OMOM, 100), 345,17 (M++Na, 7). EMAR (ESI): 353,1755 calculado para C-i6H30NaO5S¡; hallado 353,1756.

Síntesis de (4R,5R -2,2-di-ferc-butN-4-((R)-1-(metoximetoxi)alN)-1,3,2-dioxasilman-5-ol (3)

M M

A una disolución de compuesto2(807 mg, 2,43 mmol) en CH2Cl2 (65 ml) y MeOH (20 ml) se le hizo pasar una corriente de O3 (1,0 ml/min, 0,40 A) durante 10 min. Se detuvo el flujo de O3 cuando el color de la mezcla cambió a azul, lo que significa una disolución saturada de O3. Después de hacer pasar un flujo de Ar, se añadió PPh3 (764 mg, 2,91 mmol) en pequeñas porciones y, después de 5 min con agitación, se añadió una disolución saturada de NH4Cl (15 ml) y se extrajo la mezcla con CH2Cl2 (2x30 ml). Se secaron las fases orgánicas combinadas sobre Na2SO4 y se evaporó el disolvente a presión reducida para proporcionar un producto en bruto.

A una suspensión de bromuro de metiltrifenilfosfonio (3,47 mg, 9,72 mmol) en THF (10 ml) a 0°C se le añadió disolución de n-BuLi 2,5 M en hexano (3,4 ml, 8,5 mmol) y se continuó la agitación durante 1 h. Se añadió una disolución de producto en bruto previo en THF (5 ml) y se agitó la mezcla durante 4 h, luego se extinguió con una disolución saturada acuosa de NH4Cl (10 ml) y se extrajo el producto con EtOAc (3x15 ml). Se secaron las fases orgánicas combinadas, se filtraron y se evaporaron para dar un residuo que se sometió a cromatografía sobre gel de sílice usando acetato de etilo-hexano (5%) para dar el compuesto3(646 mg, 80%) como un aceite incoloro, Rf: 0,37 (20% de EtOAc/hexano). IR (ATR, cm'1): 3442, 2960, 2931, 2858, 1474, 1070, 826, 652. 1H-RMN (CDCh, 8): 6,01 (1H, m, H-2), 5,37 (2H, m, H-1), 4,68 (2H, m, CH2-MOM), 4,35 (1H, d, J=6,9 Hz, H-3), 4,14 (1H, m), 3,96 (2H, m), 3,83 (1H, m), 3,44 (3H, s, CH3-MOM), 1,05 (9H, s, CH3-íBu), 1,00 (9H, s, CH3-íBu) ppm. 13C-RMN (CDCh, 8): 134,0 (CH-2), 118,5 (CH2-1 ), 95,1 (CH2-MOM), 79,6 (CH), 78,6 (CH), 68,2 (CH2-6 ), 67,1 (CH), 55,9 (CH3-MOM), 27,5 (CH3-(Bu), 27,0 (CH3-íBu), 22,8 (C-(Bu), 20,2 (C-(Bu) ppm. EM (ESI) [m/z, (%)]: 271,17 (M+-OMOM, 100), 355,19 (M++Na, 9). EMAR (ESI): 355,1911 calculado para C-i6H32NaO5Si; hallado 355,1906.

Síntesis de (4S,5R)-2,2-di-ferc-butM-5-(metoximetoxi)-4-((R)-1-(metoximetoxi)alN)-1,3,2-dioxasMmano (4)

M M M M

Se añadió gota a gota DIPEA (1,6 ml, 9,2 mmol) a una disolución de3(613 mg, 1,84 mmol) en CH2CI2 (10 ml) enfriada hasta 0°C y se agitó la mezcla durante 10 min. Luego se añadió clorometil metil éter (0,7 ml, 9,2 mmol) y se continuó la agitación durante 16 h, permitiendo gradualmente que la mezcla alcanzara temperatura ambiente. Se extinguió la reacción con H2O (15 ml) y se extrajo con CH2Ch (3x20 ml). Se lavaron las fases orgánicas combinadas con H2O (20 ml), salmuera (20 ml), se secaron sobre Na2SO4 y se evaporó el disolvente a presión reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna con acetato de etilo-hexano (5%) para dar el compuesto4(681 mg, 99%) como un aceite incoloro, Rf: 0,40 (10% de EtOAc/hexano). IR (ATR, cm’1): 2958, 2931, 2857, 1473, 1142, 1045, 826. 1H-RMN (CDCla, 8): 6,02 (1H, m, H-2), 5,30 (2H, m, H-1), 4,75 (2H, d, J=20,1/6,7 Hz, CH2-MOM), 4,62 (2H, d, J=20,7/6,7 Hz, CH2-MOM), 4,21 (2H, m, H-3), 3,88 (3H, m), 3,39 (3H, s, CH3-MOM), 3,37 (3H, s, CH3-MOM), 1,04 (9H, s, CH3-(Bu), 1,03 (9H, s, CH3-(Bu) ppm. 13C-RMN (CDCla, 8): 135,9 (CH-2), 118,2 (CH2- 1 ), 97,2 (CH2-MOM), 94,4 (CH2-MOM), 79,9 (CH), 77,7 (CH), 73,5 (CH), 66,9 (CH2-6 ), 55,8 (CH3-MOM), 55,7 (CH3-MOM), 27,5 (CH3-(Bu), 26,9 (CH3-(Bu), 22,7 (C-(Bu), 20,5 (C-(Bu) ppm. EM (ESI) [m/z, (%)]: 253,16 (100), 338,34 (30), 399,21 (M++Na, 85). EMAR (ESI): 399,2173 calculado para C1sH36NaO6Si- hallado 399,2161.

Síntesis de (2R,3S,4R)-2,4-bis(metoximetoxi)hex-5-en-1,3-diol (5)

OMOM OMOM

TBAF

rí^ N - " ^ S i ( ,Bu)2 .

1 J ^ O THF

M O M < 3 ^íY''OMhOM

OH

A una disolución de4(1,25 g, 3,32 mmol) en THF (6 ml) se le añadió una disolución 1,0 M de TBAF (9,96 ml, 9,96 mmol) a temperatura ambiente y se agitó la mezcla durante 16 h en las mismas condiciones. Se evaporó el disolvente y se sometió a cromatografía el residuo sobre gel de sílice usando acetato de etilo-hexano (80%) como eluyente, proporcionando el compuesto5(776 mg, 99%) como un aceite incoloro, Rf: 0,78 (50% de EtOAc/hexano). IR (ATR, cm-1): 3436, 2950, 2924, 2853, 1143, 1028, 918. 1H-RMN (CDCh, 8): 5,83 (1H, m, H-2), 5,33 (2H, m, H-1), 4,73 (3H, m, CH2-MOM), 4,59 (1H, m, CH2-MOM), 4,21 (1H, m), 3,81 (2H, m), 3,65 (2H, m), 3,43 (3H, s, CH3-MOM), 3,39 (3H, s, CH3-MOM), 3,24 (1H, s, OH), 2,92 (1H, s, OH) ppm. 13C-RMN (CDCh, 8): 134,8 (CH-2), 119,6 (CH2-1 ), 97,1 (CH2-MOM), 94,2 (CH2-MOM), 80,4 (CH), 77,0 (CH), 74,1 (CH), 62,8 (CH2-6 ), 56,0 (CH3-MOM), 55,9 (CH3-MOM) ppm. EM (ESI) [m/z, (%)]: 143,07 (60), 237,13 (M++1, 10), 259,11 (M++Na, 100). EMAR (ESI): 237,1333 calculado para C10H21O6; hallado 237,1333.

Síntesis de (5S,6S,7R)-5-

A una disolución de diol5(364 mg, 1,54 mmol) en THF (10 ml) a temperatura ambiente se le añadieron secuencialmente PPh3 (605 mg, 2,31 mmol) e imidazol (314 mg, 4,62 mmol). Después de enfriar la mezcla hasta 0°C, se le añadió I2 (545 mg, 2,15 mmol) y se continuó la agitación durante 5 h. Se extinguió la reacción con una disolución saturada acuosa de NaHCO3 (10 ml) y se extrajo el producto con EtOAc (3x20 ml). Se lavó la fase orgánica con una disolución acuosa al 10% de Na2S2O3 (10 ml) y salmuera (10 ml), se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró para dar un residuo que se sometió a cromatografía sobre gel de sílice usando acetato de etilo-hexano (30%) como eluyente, proporcionando el compuesto6(465 mg, 87%) como un aceite incoloro, Rf: 0,55 (50% de EtOAc/hexano). IR (ATR, cm'1): 3451, 2923, 2853, 1464, 1050, 1028, 919. 1H-RMN (CDCh, 8): 5,88 (1H, m, H-2), 5,35 (2H, m, H-1), 4,74 (3H, m, CH2-MOM), 4,60 (1H, m, CH2-MOM), 4,28 (1H, m), 3,59 (2H, m), 3,47 (3H, s, CH3-MOM), 3,40 (3H, s, CH3-MOM), 3,34 (1H, m), 2,51 (1H, s, OH) ppm. 13C-RMN (CDCh, 8): 134,8 (CH-2), 119,5 (CH2-1), 97,0 (CH2-MOM), 94,3 (CH2-MOM), 76,3 (CH), 76,2 (CH), 75,3 (CH), 56,7 (CH3-MOM), 56,1 (CH3-MOM), 10,2 (CH2-6 ) ppm. EM (ESI) [m/z, (%)]: 369,0169 (M++Na, 100). EMAR (ESI): 369,0169 calculado para C-iüH-igINaOs; hallado 369,0165.

Síntesis de (5R,6S)-8,8-dietN-6-((S)-2-yodo-1-(metoximetoxi)etN)-5-vmN-2,4,7-trioxa-8-siladecano (7)

A una disolución de compuesto6(1,31 g, 3,8 mmol) en CH2CI2 (30 ml) se le añadieron piridina (3,1 ml g, 38 mmol) y TESOTf (1,72 ml, 7,6 mmol) y se agitó la mezcla durante 1 h a temperatura ambiente. Después de ese tiempo, se añadió una disolución saturada de NaHCO3 (10 ml) y se extrajo el producto con EtOAc (2x20 ml). Se lavó la fase orgánica con Cu2SO4 (2x10 ml) y se secó sobre Na2SO4, se filtró y se evaporó el disolvente a presión reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna con acetato de etilo-hexano (5%) para dar el compuesto7(1,73 g, 99%) como un aceite incoloro, Rf: 0,55 (10% de EtOAc/hexano). IR (ATR, cm-1): 2953, 2877, 1458, 1143, 1033, 921, 742. 1H-RMN (CDCh, 8): 5,82 (1H, m, H-2), 5,33 (2H, m, H-1), 4,69 (4H, m, CH2-MOM), 4,11 (1H, m), 3,90 (1H, m), 3,69 (1H, m), 3,52 (1H, m), 3,48 (3H, s, CH3-MOM), 3,38 (3H, s, CH3-MOM), 3,31 (1H, m), 0,97 (9H, m, CH3-TES), 0,70 (4H, m, CH2-TES), 0,53 (2H, m, CH2-TES) ppm. 13C-RMN (CDCla, 8): 135,2 (CH-2), 118,7 (CH2-1 ), 96,8 (CH2-MOM), 94,6 (CH2-MOM), 78,5 (CH), 78,4 (CH), 76,9 (CH), 56,7 (CH3-MOM), 55,8 (CH3-MOM), 8,8 (CH2-6), 6,9 (CH3-TES), 6,8 (CH3-TES), 6,4 (CH2-TES), 5,3 (CH2-TES) ppm. EM (ESI) [m/z, (%)]: 337,04 (42), 483,10 (M++Na, 100). EMAR (ESI): 483,1034 calculado para C-i6H33INaO5Si; hallado 483,1019.

Síntesis

A una disolución de7(150 mg, 0,32 mmol) en DMSO (2 ml) se le añadió NaCN (32 mg, 0,64 mmol). Se agitó la mezcla a ta durante 14 h. Se extinguió la reacción con H2O (6 ml), se extrajo con EtOAc (10 ml) y se lavó la fase orgánica con H2O (2x10 ml) y salmuera (2x10 ml). Después de secar con Na2SO4 y la evaporación del disolvente, se purificó el residuo mediante cromatografía en columna con acetato de etilo-hexano (10%) para dar el compuesto8(76 mg, 64%) como un aceite incoloro, Rf: 0,50 (10% de EtOAc/hexano). IR (ATR, cirr1): 2853, 2878, 2251, 1150, 1100, 1003, 919, 740. 1H-RMN (CDCls, 8): 5,76 (1H, m, H-2), 5,32 (2H, m, H-1), 4,66 (4H, m, CH2-MOM), 3,98 (3H, m), 3,45 (3H, s, CH3-MOM), 3,36 (3H, s, CH3-MOM), 2,67 (2H, m, CH2-6 ), 0,97 (9H, m, CH3-TES), 0,66 (6H, m, CH2-TES) ppm. 13C-RMN (CDCls, 8): 134,4 (CH-2), 119,0 (CH2- 1 ), 118,7 (C-7), 95,9 (CH2-MOM), 94,5 (CH2-MOM), 78,1 (CH), 75,4 (CH), 73,7 (CH), 56,2 (CH3-MOM), 55,7 (CH3-MOM), 19,9 (CH2-6 ), 6,8 (CH3-TES), 4,9 (CH2-TES) ppm. EM (ESI) [m/z, (%)]: 360,22 (M++1, 48), 474,30 (100). EMAR (ESI): 360,2200 calculado para C17H34NOaSi; hallado 360,2193.

Síntes¡s de (3R,4R,5R)-3,5-bis metoximetoxi -4- tnetNsilM oxi he t-6-enal 9

A una disolución de8(123 mg, 0,34 mmol) en CH2Ch (3 ml) enfriada hasta -78°C se le añadió una disolución 1 M de DIBAL-H en hexano (0,38 ml, 0,38 mmol) y se agitó durante 20 min. Sobre la disolución se añadieron algunas gotas de MeOH (5 ml) y una disolución saturada de NH4Cl (1 ml) y se extrajo con CH2O 2 (2x10 ml). Después de secar con Na2SO4 y la evaporación del disolvente, se purificó el residuo mediante cromatografía en columna con acetato de etilo-hexano (8%) para dar el compuesto9(103 mg, 83%) como un aceite incoloro, Rf: 0,52 (20% de EtOAc/hexano). IR (ATR, cm'1): 2953, 2878, 1726, 1150, 1099, 1029, 741. 1H-RMN (CDCls, 8): 9,80 (1H, s, H-7), 5,77 (1H, m, H-2), 5,31 (2H, m, H-1), 4,67 (4H, m, CH2-MOM), 4,22 (1H, m), 3,98 (2H, m), 3,37 (3H, s, CH3-MOM), 3,34 (3H, s, CH3-MOM), 2,64 (2H, m, CH2-6 ), 0,97 (9H, t, J=7,9 Hz, CH3-TES), 0,65 (6H, q, J=7,9 Hz, CH2-TES) ppm. 13C-RMN (CDCls, 8): 201,6 (CH-7), 134,6 (CH-2), 118,8 (CH2-1 ), 95,7 (CH2-MOM), 94,5 (CH2-MOM), 78,6 (CH), 76,3 (CH), 73,6 (CH), 55,8 (CH3-MOM), 55,6 (CH3-MOM), 44,8 (CH2-6 ), 6,8 (CH3-TES), 5,0 (CH2-TES) ppm. EM (ESI) [m/z, (%)]: 385,20 (M++Na, 100). EMAR (ESI): 385,2017 calculado para C-,7H34NaO6Si; hallado 385,2006.

Síntesis de (5R,6R)-6-((R)-4,4-dibromo-1-(metoximetoxi)but-3-en-1-N)-8,8-dietN-5-vmN-2,4,7-trioxa-8-siladecano (10)

Br

A una suspensión de Zn (78 mg, 1,2 mmol) en CH2CI2 (5 ml) se le añadieron secuencialmente CBr4 (398 mg, 1,2 mmol) y PPh3 (317 mg, 1,2 mmol) y se agitó la mezcla durante 1 h a ta. Después de eso, se añadieron el compuesto9(87 mg, 0,24 mmol) y piridina (195 pl, 2,4 mmol) en CH2Cl2 (1 ml) y se mantuvo la mezcla en las mismas condiciones durante 2 h. Se añadió Et2O (15 ml) y se concentró la suspensión. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna con acetato de etilo-hexano (10%) para dar el compuesto10(97 mg, 78%) como un aceite incoloro, Rf: 0,75 (20% de EtOAc/hexano). IR (ATR, cm-1): 2953, 2878, 1726, 1150, 1099, 1029, 741. 1H-RMN (CDCl3, 8): 6,56 (1H, t, J=7,1 Hz, H-7), 5,77 (1H, m, H-2), 5,33 (2H, m, H-1), 4,70 (2H, dd, J=6,8/5,2 Hz, CH2-MOM), 4,61 (1H, d, J=6,8 Hz, CH2-MOM), 4,58 (1H, d, J=6,8 Hz, CH2-MOM), 3,98 (1H, m), 3,88 (1H, m), 3,75 (1H), 3,41 (3H, s, CH3-MOM), 3,39 (3H, s, CH3-MOM), 2,40 (2H, m, CH2-6 ), 1,00 (9H, t, J=7,9 Hz, CH3-TES), 0,68 (6H, q, J=7,9 Hz, CH2-TES) ppm. 13C-RMN (CDCh, 8): 136,7 (CH-7), 134,7 (CH-2), 119,0 (CH2-1 ), 95,3 (CH2-MOM), 94,5 (CH2-MOM), 89,1 (C-8), 78,8 (CH), 76,3 (CH), 75,9 (CH), 55,8 (CH3-MOM), 55,6 (CH3-MOM), 33,8 (CH2-6 ), 6,9 (CH3-TES), 5,1 (CH2-TES) ppm. EM (ESI) [m/z, (%)]: 539,04 (M++Na, 50), 541,04 (M++Na, 100), 543,03 (M++Na, 50). EMAR (ESI): 541,0415 calculado para C1sH34Br2NaO5Si; hallado 541,0398.

Síntesis (en dos etapas) de (5R,6R)-6-((R)-4,4-dibromo-1-(metoximetoxi)but-3-en-1-N)-8,8-dietN-5-vmN-2,4,7-trioxa-8-siladecano (10)

Br

A una disolución de8(500 mg, 1,39 mmol) en CH2Cl2 (12 ml) enfriada hasta -78°C se le añadió una disolución 1 M de DIBAL-H en hexano (1,53 ml, 1,53 mmol) y se agitó durante 7 min. Sobre la disolución se añadió gota a gota MeOH (10 ml) y una disolución saturada de NH4Cl (5 ml) y se extrajo con CH2Ch (2x10 ml). Después de secar con Na2SO4, se concentró el disolvente.

A una suspensión de Zn (454 mg, 6,95 mmol) en CH2Cl2 (18 ml) se le añadieron secuencialmente CBr4 (2,3 g, 6,95 mmol) y PPh3 (1,8 g, 6,95 mmol) y se agitó la mezcla durante 1 h a ta. Después de eso, se añadieron el producto en bruto previo y piridina (1,11 ml, 13,9 mmol) en CH2Cl2 (5 ml) y se mantuvo la mezcla en las mismas condiciones durante 2 h. Se añadió Et2O (40 ml) y se concentró la suspensión. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna con acetato de etilo-hexano (10%) para dar el compuesto10(502 mg, 70%).

Síntesis de (5R,6R)-8,8-dietN-6-((R)-1-(metoximetoxi)alN)-5-(prop-2-m-1-N)-2,4,7-trioxa-8-sNadecano (11)

M M M M

Br

A una disolución de compuesto10(151 mg, 0,29 mmol) en THF (5 ml) a -78°C se le añadió gota a gota n-BuLi 2,5 M en hexano (174 pl, 0,43 mmol) y se dejó agitando la mezcla a esta temperatura durante 10 min hasta obtener un color marrón. Después de ese tiempo, se añadió una disolución saturada acuosa de NH4Cl (5 ml) y se extrajo el producto con EtOAc (3x10 ml). Se secaron las fases orgánicas combinadas sobre Na2SO4, se filtraron y se evaporaron para dar un residuo que se sometió a cromatografía con acetato de etilo-hexano (3%) para dar el compuesto11(101 mg, 99%) como un aceite incoloro, Rf: 0,52 (10% de EtOAc/hexano). IR (ATR, cirr1): 3310, 2952, 2877, 1441, 1030, 919, 740. 1H-RMN (CDCla, 8): 5,83 (1H, m, H-2), 5,33 (2H, m, H-1), 4,76 (2H, d, J=1,3 Hz, CH2-MOM), 4,66 (2H, m, CH2-MOM), 4,11 (1H, m), 3,91 (2H, m), 3,45 (3H, s, CH3-MOM), 3,39 (3H, s, CH3-MOM), 2,57 (2H, m, CH2-6 ), 1,99 (1H, s, H-8), 1,00 (9H, m, CH3-TES), 0,66 (6H, m, CH2-TES) ppm. 13C-RMN (CDCh, 8): 135,3 (CH-2), 118,8 (CH2-1 ), 96,3 (CH2-MOM), 94,6 (CH2-MOM), 82,3 (C-7), 78,5 (CH), 76,4 (CH), 76,0 (CH), 69,6 (CH-8), 55,9 (CH3-MOM), 55,7 (CH3-MOM), 20,8 (CH2-6 ), 6,9 (CH3-TES), 5,1 (CH2-TES) ppm. EM (ESI) [m/z, (%)]: 381,20 (M++Na, 100). EMAR (ESI): 381,2068 calculado para C1sH34NaO5Si; hallado 381,2059.

Síntesis de ((3-(metoximetoxi)propoxi)metil)benceno (13)

MOMCI, DIPEA

H C j^ v"'/ X OBn ----------------------------------------- ► M O M O '^ ^ ^ O B nCH2CI2i 0°C

A una disolución de alcohol12(5 g, 30 mmol) en CH2CI2 (30 ml) y enfriada hasta 0°C, se le añadió gota a gota DIPEA (10,5 ml, 60 mmol) y se agitó la mezcla durante 10 min. Luego se añadió clorometil metil éter (4,6 ml, 60 mmol) y se continuó la agitación durante 2 h, permitiendo gradualmente que la mezcla alcanzara ta. Se extinguió la reacción con H2O (20 ml) y se extrajo con CH2O 2 (3x20 ml). Se lavaron las fases orgánicas combinadas con salmuera (20 ml), se secaron sobre Na2SO4 y se evaporó el disolvente a presión reducida. Se sometió a cromatografía el residuo sobre gel de sílice usando EtOAc/hexano (10%) como eluyente, proporcionando13(6,04 g, 96%) como un aceite incoloro; Rf: 0,76 (20% de EtOAc/hexano). IR (ATR, cm-1): 2928, 2875, 1453, 1102, 1038, 918, 735, 696. 1H-RMN (CDCla, 8): 7,37 (5H, m, Ph), 4,64 (2H, s, CH2-Bn), 4,54 (2H, s, CH2-MOM), 3,68 (2H, t, J=6,4 Hz, CH2-1/3), 3,62 (2H, t, J=6,3 Hz, CH2-1/3), 3,38 (3H, s, CH3-MOM), 1,95 (2H, m, CH2-2 ) ppm. 13C-RMN (CDCla, 8): 138,6 (C-Ph), 128,4 (CH-Ph), 127,6 (CH-Ph), 96,5 (CH2-MOM), 73,0 (CH2-Bn), 67,3 (CH2-1/3), 64,8 (CH2-1/3), 55,1 (CH3-MOM), 30,2 (CH2-2 ) ppm. EM (ESI) [m/z, (%)]: 179,10 (100), 211,13 ([M+1]+,27), 233,11 ([M+Na]+, 63). EMAR (ESI): 211,1329 calculado para C ^ H - i^ y hallado 211,1328.

Síntesis de metanosulfonato de 3-(metoximetoxi)propilo (14)

1) H2 Pd/C(10%), MeOH

M O M O ^ ^ ^ O B n --------------1--------------------------------- ► M O M O ^ ^ ^ ^ O M s

2) MsCI, Et3N, CH2CI2, 0°C

A una disolución de compuesto13(6,04 g, 28,7 mmol) en MeOH (40 ml) se le añadió una cantidad catalítica de Pd/C (10%) y se agitó la suspensión durante 24 h a temperatura ambiente bajo H2. Luego se filtró la mezcla a través de Celite y se sometió a evaporación rotativa el filtrado para proporcionar un residuo. A una disolución del residuo previo en CH2Cl2 (40 ml) a 0°C se le añadieron Et3N (12,0 ml, 86,1 mmol), un cantidad catalítica de DMAP y MsCl (6,7 ml, 86,1 mmol). Después de agitar la mezcla a esta temperatura durante 3 h, se añadió H2O (20 ml) y se extrajo el producto con CH2O 2 (3x15 ml). Se secaron las fases orgánicas combinadas sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron para dar un residuo que se sometió a cromatografía sobre gel de sílice usando EtOAc/hexano (35%) como eluyente, proporcionando mesilato14(5,67 g, 99%) como un aceite incoloro; Rf: 0,52 (50% de EtOAc/hexano). IR (ATR, cm-1): 3556, 2937, 2886, 1347, 1169, 1040, 942. 1H-RMN (CDCls, 8): 4,50 (2H, s, CH2-MOM), 4,23 (2H, t, J=6,3 Hz, CH2-1 ), 3,52 (2H, t, J=6,0 Hz, CH2-3), 3,24 (3H, s, CH3-MOM), 2,92 (3H, s, CHs-Ms), 1,91 (2H, m, CH2-2 ) ppm. 13C-RMN (CDCls, 8): 96,4 (CH2-MOM), 67,3 (CH2-1 ), 63,0 (CH2-3), 55,1 (CH3-MOM), 36,9 (CHs-Ms), 29,3 (CH2-2) ppm. EM (ESI) [m/z, (%)]: 155,04 (100), 167,04 (60), ([M+1]+, 10). EMAR (ESI): 199,0635 calculado para C6H-i5O5Sy hallado 199,0638.

Síntesis de (5R,6R)-6-((R)-1-(metoximetoxi)aMl)-5-(prop-2-m-1-N)-2,4,7,11,13-pentaoxatetradecano (15)

M M M M

A un matraz con compuesto11(0,45 g, 1,26 mmol) se le añadió una disolución de TBAF 1,0 M en THF (3,76 ml, 3,76 mmol) y se agitó la mezcla durante 1 h. Luego se añadieron a la mezcla el mesilato14(1,25 g, 6,30 mmol) en PhMe (20 ml) y una disolución acuosa de NaOH al 50% (10 ml) y se agitó vigorosamente durante 6 días a ta. Después de ese tiempo, se extrajo el producto con EtOAc (3x20 ml). Se secaron las fases orgánicas combinadas, se filtraron y se evaporaron para dar un residuo que se sometió a cromatografía sobre gel de sílice usando EtOAc/hexano (20%) como eluyente, proporcionando el compuesto15(0,44 g, 90%) como un líquido incoloro; Rf: 0,50 (30% de EtOAc/hexano). IR (ATR, cm'1): 3273, 2925, 2889, 1151, 1102, 1034, 918. 1H-RMN (CDCls, 8): 5,89 (1H, m, H-2), 5,32 (2H, m, H-1), 4,74 (4H, m, CH2-MOM), 4,62 (2H, s, CH2-MOM), 4,25 (1H, m, H-4), 3,88 (1H, m), 3,82 (1H, m), 3,75 (1H, m), 3,62 (2H, m), 3,52 (1H, m), 3,45 (3H, s, CH3-MOM), 3,39 (3H, s, CH3-MOM), 3,36 (3H, s, CH3-MOM), 2,66 (2H, m, H-6), 2,02 (1H, m, H-8), 1,90 (2H, m, H-10) ppm.13C-RMN (CDCls, 8): 135,7 (CH-2), 118,7 (CH-1), 97,0 (CH2-MOM), 96,5 (CH2-MOM), 94,5 (CH2-MOM), 82,7 (CH-4), 81,6 (C-7), 77,4 (CH), 76,2 (CH), 70,5 (CH2), 70,1 (CH-8), 64,9 (CH2), 56,0 (CH3-MOM), 55,9 (CH3-MOM), 55,2 (CH2-MOM), 30,5 (CH2-10), 21,2 (CH2-6 ) ppm. EM (ESI) [m/z, (%)]: 239,12 (55), 369,18 ([M+Na]+, 100). EMAR (ESI): 369,1883 calculado para C ^ s t^ a O / y hallado 369,1873.

Síntesis de (1R,2R,3R,Z)-5-(2-((1R,3aS,7aR,E)-1-((R)-6-hidroxi-6-metNheptan-2-M)-7a-metNoctahidro-4H-mden-4-iMden)etiMden)-2-(3-hidroxipropoxi)-4-metMencidohexano-1,3-diol (eldecalcitol)

Se disolvieron el enino15(55 mg, 0,11 mmol) y el bromuro de vinilo16(69 mg, 0,17 mmol) en Et3N/PhMe (1:1, 4 ml) y se añadió Pd(PPh3)4 en una cantidad catalítica. Se agitó la disolución amarilla resultante a 110°C durante 2 h. Se extinguió la mezcla de reacción con Et2O (5 ml) y se evaporó el disolvente para proporcionar un residuo. A una disolución de este último en MeOH (4 ml) se le añadió CSA (191 mg, 0,82 mmol) y se agitó la mezcla a ta durante 3 días. Se filtró el residuo y se purificó el sólido resultante mediante cromatografía en columna con MeOH/CH2Cl2 (5%) como eluyente, proporcionando el compuesto eldecalcitol (19 mg, 36%) como un aceite incoloro; Rf: 0,33 (EtOAc).

1H-RMN (CDCl3, 8): 6,36 (1H, dd, J=11,2/1,7 Hz, H-6), 6,05 (1H, d, J=11,2 Hz, H-7), 5,51 (1H, t, J=2,2 Hz, H-19), 5.08 (1H, t, J=2,2 Hz, H-19), 4,32 (1H, d, J=9,1 Hz, H-1), 4,27 (1H, d, J=3,3 Hz, H-3), 3,92 (2H, m, CH2-3'), 3,72 (2H, m, CH2-1 '), 3,26 (1H, dd, J=9,0/2,8 Hz, H-2), 2,82 (1H, dd, J=12,0/4,1 Hz), 2,54 (1H, dd, J=14,5/3,9 Hz), 2,42 (1H, d, J=14,3 Hz), 1,99 (2H, m), 1,86 (3H, m), 1,67 (2H, m, CH2-2 '), 1,43 (8H, m), 1,28 (4H, m), 1,22 (6H, s, CH3-26/27), 0,94 (3H, d, J=6,4 Hz, CH-21), 0,87 (m, 1H), 0,55 (3H, s, CH3-18) ppm. 13C-RMN (CDCl3, 8): 144,3 (C-10), 142,9 (C-8), 132,3 (C-5), 124,8 (CH-6), 117,2 (CH-7), 111,8 (CH2-19), 85,4 (CH-2), 71,4 (CH-1), 71,2 (C-25), 68,2 (CH2- 1 '), 66,5 (CH-3), 61,9 (CH2-3'), 56,5 (CH), 56,4 (CH), 45,9 (C-13), 44,4 (CH2), 40,5 (CH2), 36,4 (CH2), 36,1 (CH-20), 34,0 (CH2), 31,8 (CH2-2 '), 29,3 (CHa-26/27), 29,2 (CH3-26/27), 29,1 (CH2), 27,7 (CH2), 23,7 (CH2), 22,3 (CH2), 20,8 (CH2), 18.8 (CH3-21 ), 11,9 (CHs-18) ppm.

Síntesis de (1R,2R,6R,Z)-2,6-bis(metoximetoxi)-4-(2-((1R,3aS,7aR,E)-1-((R)-6-(metoximetoxi)-6-metNheptan-2-M)-7a-metMoctahidro-4H-mden-4-iMden)etiMden)-3-metMenddohexan-1-ol (17)

Se disolvieron el enino11(137 mg, 0,38 mmol) y el bromuro de vinilo16(230 mg, 0,57 mmol) en Et3N/PhMe (1:1, 12 ml) y se añadió Pd(PPh3)4 en una cantidad catalítica. Se agitó la disolución amarilla resultante a 110°C durante 3 h. Se extinguió la mezcla de reacción con Et2O (5 ml) y se evaporó el disolvente para proporcionar un residuo que se llevó a THF (4 ml). Luego se añadió una disolución de TBAF 1,0 M en THF (1,14 ml, 1,14 mmol) y se agitó la mezcla durante 20 h. Después de la evaporación del disolvente, se purificó el residuo mediante cromatografía en columna con EtOAc/hexano (37%) como eluyente, proporcionando el alcohol17(103 mg, 32%) como un aceite incoloro; Rf: 0,23 (30% de EtOAc/hexano). 1H-RMN (CDCl3, 8): 6,36 (1H, d, J=11,3 Hz, H-6), 6,01 (1H, d, J=11,3 Hz, H-7), 5,44 (1H, s, H-19), 5,20 (1H, d, J=2,2 Hz, H-19), 4,74 (6H, m, CH2-MOM), 4,22 (1H, d, J=6,2 Hz, H-1), 4,06 (1H, dt, J=7,7/3,5 Hz, H-2), 3,90 (1H, dd, J=6,3/2,9 Hz, H-3), 3,42 (6H, s, CH3-MOM), 3,37 (3H, s, CH3-MOM), 2,82 (1H, m), 2,61 (1H, dd, J=13,7/8,2 Hz), 2,43 (1H, dd, J=13,6/4,1 Hz), 2,00 (2H, m), 1,88 (1H, dt, J=9,9/5,2 Hz), 1,68 (8H, m), 1,45 (6H, m), 1,22 (6H, s, CH3-26/27), 1,05 (1H, m), 0,93 (3H, d, J=6,2 Hz, CH3-21), 0,52 (3H, s, CHs-18) ppm. 13C-RMN (CDCl3, 8): 143,1 (C-10), 141,6 (C-8), 132,5 (C-5), 124,3 (CH-6), 117,1 (CH-7), 113,0 (CH2-19), 95,9 (CH2-MOM), 94,8 (CH2-MOM), 91,0 (CH2-MOM), 79,6 (CH-2), 76,4 (C-25), 75,7 (CH-1), 73,2 (CH-3), 56,5 (CH), 56,3 (CH), 55,7 (CH3-MOM), 55,7 (CH3-MOM), 55,1 (CH3-MOM), 45,9 (C-13), 42,2 (CH2), 40,5 (CH2), 38,0 (CH2), 36,4 (CH2), 36,1 (CH-20), 29,1 (CH2), 27,7 (CH2), 26,5 (CH3-26/27), 26,4 (CH3-26/27), 23,6 (CH2), 22,2 (CH2), 20,5 (CH2), 18,8 (CH3-21), 11,9 (CH3-18 ) ppm.

Síntesis de 3-(((1R,2R,6R,Z)-2,6-b¡s(metox¡metox¡)-4-(2-((1R,3aS,7aR,E)-1-((R)-6-(metox¡metox¡)-6-met¡lheptan-2-¡l)-7a-met¡loctah¡dro-4H-mden-4-¡l¡den)et¡l¡den)-3-met¡lenc¡clohex¡l)ox¡)propan-1-ol (18)

Se agitó vigorosamente una mezcla de alcohol17(97 mg, 0,17 mmol), acrilato de etilo (0,37 ml, 3,43 mmol), Me4NOH (25% en H2O, 20 pl) y NaOH (50% en H2O, 1 ml) en PhMe (2,5 ml) a ta durante 27 h. Después de ese tiempo, se añadió H2O (3 ml) y se extrajo el producto con CH2Cl2 (3x10 ml). Se secaron las fases orgánicas combinadas, se filtraron y evaporaron para dar un residuo. A una disolución del residuo previo en CH2Ch (1 ml) a -78°C se le añadió una disolución de DlBAL-H 1,0 M en hexano (0,15 ml, 0,15 mmol) y se agitó la mezcla durante 6 h. Después de ese tiempo, se añadieron CH2O 2 (3 ml) y una disolución saturada de NH4Cl (0,3 ml). Luego, se añadieron Na2SO4 y gel de sílice y se agitó la mezcla durante 20 min. Se concentró la disolución para proporcionar un residuo que se sometió a cromatografía sobre gel de sílice usando EtOAc/hexano (60%) como eluyente, proporcionando el alcohol18(25 mg, 23%) como un aceite incoloro; Rf: 0,12 (30% de EtOAc/hexano). 1H-RMN (CDCla, 8): 6,37 (1H, d, J=11,3 Hz, H-6), 6,02 (1H, d, J=11,2 Hz, H-7), 5,37 (1H, s, H-19), 5,22 (1H, s, H-19), 4,73 (2H, m, CH2-MOM), 4,71 (4H, s, CH2-MOM), 4,57 (1H, d, J=9,2 Hz, H-1), 4,29 (1H, d, J=3,5 Hz, H-3), 3,95 (2H, m, CH2-3'), 3,80 (2H, m, CH2-1 '), 3,45 (1H, d, J=9,1 Hz, H-2), 3,43 (3H, s, CH3-MOM), 3,40 (3H, s, CH3-MOM), 3,39 (3H, s, CH3-MOM), 3,03 (1H, d, J=12,0 Hz), 2,82 (1H, dd, J=14,7/4,0 Hz), 2,63 (1H, d, J=14,3 Hz), 2,00 (2H, m), 1,85 (3H, m), 1,70 (4H, m), 1,41 (6H, m), 1,27 (4H, m), 1,24 (6H, s, CHa-26/27), 0,93 (3H, d, J=6,3 Hz, CHa-21), 0,87 (m, 1H), 0,54 (3H, s, CH3-18 ) ppm. 13C-RMN (CDCh, 8): 143,1 (C-10), 141,2 (C-8), 132,4 (C-5), 124,5 (CH-6),118,9 (CH2-19), 117,0 (CH-7), 95,5 (CH2-MOM), 93,9 (CH2-MOM), 91,0 (CH2-MOM), 80,5 (CH-2), 77,2 (CH-1), 76,4 (C-25), 74,2 (CH-3), 70,4 (CH2-1 '), 62,1 (CH2-3'), 56,5 (CH), 56,3 (CH), 55,7 (CH3-MOM), 55,6 (CH3-MOM), 55,1 (CH2-MOM), 45,9 (C-13), 42,2 (CH2), 40,5 (CH2), 38,0 (CH2), 36,4 (CH2), 36,1 (CH-20), 32,0 (CH2-2 '), 29,0 (CH2), 27,7 (CH2), 26,5 (CH3-26/27), 26,4 (C^-26/27), 23,5 (CH2), 22,2 (CH2), 20,5 (CH2), 18,8 (CH3-21), 14,2 (CH3-18) ppm.

Síntesis de (R)-6-((1R,3aS,7aR,E)-4-((Z)-2-((3R,4R,5R)-3,5-b¡s(metox¡metox¡)-4-(3-(metox¡metox¡)propox¡)-2-met¡lenec¡clohex¡l¡den)et¡l¡den)-7a-met¡loctah¡dro-1H-mden-1-¡l)-2-met¡lheptan-2-ol (20)

Se disolvieron el enino15(47 mg, 0,13 mmol) y el bromuro de vinilo19(95 mg, 0,25 mmol) en Et3N/PhMe (1:1, 4 ml) y se añadió Pd(PPh3)4 en una cantidad catalítica. Se agitó la disolución amarilla resultante a 110°C durante 2 h. Se extinguió la mezcla de reacción con Et2O (5 ml) y se evaporó el disolvente para proporcionar un residuo. A una disolución del residuo previo en THF (3 ml) a -78°C se le añadió una disolución de MeLi LiBr 1,6 M en Et2O (0,17 ml, 0,27 mmol) y se agitó la mezcla durante 3 h. Se añadió H2O (5 ml) y se extrajo el producto con CH2O 2 (3x10 ml). Se secaron las fases orgánicas combinadas, se filtraron y se evaporaron para dar un residuo que se sometió a cromatografía sobre gel de sílice usando EtOAc/hexano (35%) como eluyente, proporcionando el alcohol20(39 mg, 47%) como un líquido incoloro; Rf: 0,43 (50% de EtOAc/hexano).

Claims

REIVINDICACIONES 1. Procedimiento para preparar un compuesto de fórmula I

o un solvato del mismo, en la que R1, R2 y R3 representan independientemente un grupo protector de hidroxilo, en la que R3 es ortogonal a R1 y R2, que comprende: (a) ruptura oxidativa del doble enlace de un compuesto de fórmula (II) o un solvato del mismo

en la que R4 es un grupo protector de diol que es ortogonal a R1; para proporcionar un compuesto de fórmula (III) o un solvato del mismo

(b) vinilación del aldehído de un compuesto de fórmula (III), o un solvato del mismo, para proporcionar un compuesto de fórmula (IV) o un solvato del mismo

(c) protección del grupo hidroxilo de un compuesto de fórmula (IV), o un solvato del mismo, para proporcionar un compuesto de fórmula (V) o un solvato del mismo

(d) desprotección del grupo protector de diol de un compuesto de fórmula (V), o un solvato del mismo, para proporcionar un compuesto de fórmula (VI) o un solvato del mismo

(e) conversión del grupo hidroxilo primario en el aldehído homólogo y protección del hidroxilo secundario de un compuesto de fórmula (VI), o un solvato del mismo, para proporcionar un compuesto de fórmula (VII) o un solvato del mismo

y (f) reacción de Corey-Fuchs de un compuesto de fórmula (VII), o un solvato del mismo, para proporcionar un compuesto de fórmula (I) o un solvato del mismo.
2. Procedimiento según la reivindicación 1, en el que la etapa (a) se lleva a cabo mediante el tratamiento de un compuesto de fórmula (II), o un solvato del mismo, con ozono seguido de ruptura del ozónido resultante, preferiblemente mediante el tratamiento con tri(alquil C1-C6)fosfinas, tri(aril C6-C1ü)fosfinas, sulfuros de di(alquilo C1-C6), tiourea o Zn/ácido acético; más preferiblemente mediante el tratamiento con trifenilfosfina, trimetilfosfina, tributilfosfina, sulfuro de dimetilo, tiourea o Zn/ácido acético.
3. Procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 2, en el que la etapa (b) se lleva a cabo haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (III), o un solvato del mismo, con un compuesto de fórmula (XVIII), (XIX) o (XX)

en las que X es halógeno, preferiblemente Br; cada R' se selecciona de arilo C6-C10, preferiblemente fenilo; y cada R'' se selecciona de alquilo C1-C6 y aril (C6-C10)-alquilo (C1-C6), preferiblemente metilo o etilo, en presencia de una base, preferiblemente una base seleccionada de bases de organolitio, hidruros de metales alcalinos y alcoholatos de metales alcalinos; más preferiblemente seleccionada de nBuLi, tBuLi, sBuLi, MeLi, PhLi, HMDSLi, LDA, NaH, NaOtBu, KOtBu, NaOMe y NaOEt.
4. Procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que la etapa (e) comprende la conversión del grupo hidroxilo primario en el nitrilo homólogo, y opcionalmente la protección del grupo hidroxilo secundario, para proporcionar un compuesto de fórmula (XVI o un solvato del mismo

en la que R1 y R2 representan independientemente un grupo protector de hidroxilo, y R7 se selecciona de hidrógeno y un grupo protegido de hidroxilo, siempre que cuando R7 sea un grupo protector de hidroxilo, sea ortogonal a R1 y R2; y la reducción del grupo nitrilo de un compuesto de fórmula (XVI), o un solvato del mismo, y opcionalmente la protección del grupo hidroxilo secundario para proporcionar el aldehído (VII), o un solvato del mismo.
5. Procedimiento según la reivindicación 4, en el que la etapa (e) comprende la conversión del grupo hidroxilo primario de un compuesto de fórmula (VI), o un solvato del mismo, en un grupo saliente para proporcionar un compuesto de fórmula (XVII) o un solvato del mismo

en la que Y es un grupo saliente; conversión del grupo saliente en nitrilo, reducción del grupo nitrilo y protección del grupo hidroxilo secundario antes de la conversión del grupo saliente en nitrilo o antes de la reducción del nitrilo o después de la reducción del grupo nitrilo para proporcionar el aldehído (VII), o un solvato del mismo.
6. Procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones 4 a 5, en el que la reducción del grupo nitrilo a aldehido se lleva a cabo en presencia de un hidruro metálico, preferiblemente DIBAL, LiAlH4, LiAlH(OEt)3, LiAlH(OMe)a, LiAlH(OtBu)3 o NaBH4.
7. Procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en el que la etapa (f) comprende tratar un compuesto de fórmula (VII), o una sal o un solvato del mismo, con CBr4 en presencia de PPh3, seguido de tratamiento con una base, preferiblemente una base seleccionada de nBuLi, tBuLi, sBuLi, MeLi, PhLi, HMDSLi y LDA.
8. Procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, que comprende convertir el compuesto de fórmula (I), o un solvato del mismo, en eldecalcitol, o una sal o un solvato del mismo.
9. Procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, que comprende además: (g) reacción de un compuesto de fórmula (I)

o un solvato del mismo, en la que R1, R2 y R3 representan independientemente un grupo protector de hidroxilo, en la que R3 es ortogonal a R1 y R2; con un com uesto de fórmula IX o con un com uesto de fórmula XXV, o un solvato de los mismos

en las que R5 se selecciona de hidrógeno y grupo protector de hidroxilo, R10 se selecciona de alquilo C1-C6, arilo C6-C10 y aril (C6-C10)-alquilo (C1-C6), para proporcionar un compuesto de fórmula (X) o un compuesto de fórmula (XXVI), respectivamente, o un solvato de los mismos

(h) cuando se obtiene un compuesto de fórmula (XXVI) o un solvato del mismo, reacción de un compuesto de fórmula (XXVI) con MeLi y opcionalmente protección del grupo hidroxilo resultante, para proporcionar un compuesto de fórmula (X) o un solvato del mismo, (i) desprotección del grupo protector de hidroxilo en la posición 2 en el compuesto de fórmula (X), o un solvato del mismo, para proporcionar un compuesto de fórmula (XI) o un solvato del mismo

(j) reacción de un compuesto de fórmula con un compueso e rmua II) o con un compuesto de fórmula (XXII) O ^ ^ O R 6 ''^""'^O R 9 (XII) (XXII) en las que Z es un grupo saliente, R6 se selecciona de hidrógeno y grupo protector de hidroxilo, y R9 se selecciona de alquilo C1-C6, arilo C6-C10 y aril (C6-C1ü)-alquilo (C1-C6), para proporcionar un compuesto de fórmula (XIII) o un compuesto de fórmula (XXIII), respectivamente, o un solvato de los mismos

(XIII)

(k) cuando se obtiene un compuesto de fórmula (XXIII) o un solvato del mismo, reducción del grupo éster de un compuesto de fórmula (XXIII), o un solvato del mismo, para proporcionar un compuesto de fórmula (XXIV) o un solvato del mismo

y (l) desprotección de los grupos protectores de hidroxilo en el compuesto de fórmula (XIII) o (XXIV), o un solvato del mismo, para proporcionar eldecalcitol, o una sal o un solvato del mismo.10
10. Procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, que comprende además: (g') desprotección del grupo protector de sililo en un compuesto de fórmula (I), o un solvato del mismo, para proporcionar un compuesto de fórmula (XIV)

o un solvato del mismo, en la que R1 y R2 representan independientemente un grupo protector de hidroxilo; (h') reacción de un compuesto de fórmula (XIV), o un solvato del mismo, con un compuesto de fórmula (XII) ^ ^ O R 6 (XII) en la que Z es un grupo saliente, y R6 se selecciona de hidrógeno y grupo protector de hidroxilo, para proporcionar un compuesto de fórmula XV o un solvato del mismo

(i') reacción de un compuesto de fórmula (XV), o un solvato del mismo, con un compuesto de fórmula (IX) o con un compuesto de fórmula XXV, o un solvato de los mismos

en las que R5 se selecciona de hidrógeno y grupo protector de hidroxilo, R10 se selecciona de alquilo C1-C6, arilo C6-C10 y aril (C6-Cio)-alquilo (C1-C6), para proporcionar un compuesto de fórmula (XIII) o un compuesto de fórmula (XXVII), respectivamente, o un solvato de los mismos

(j') cuando se obtiene un compuesto de fórmula (XXVII) o un solvato del mismo, reacción de un compuesto de fórmula (XXVII) con MeLi y opcionalmente protección del grupo hidroxilo resultante, para proporcionar un compuesto de fórmula (XIII) o un solvato del mismo, (k' desprotección de los grupos protectores de hidroxilo en el compuesto de fórmula (XIII), o un solvato del mismo, para proporcionar eldecalcitol, o una sal o un solvato del mismo.1
11. Procedimiento para la preparación de eldecalcitol, o una sal o un solvato del mismo, que comprende: (A) reacción de un compuesto de fórmula (I) o un solvato del mismo, en la que

R1, R2 y R3 representan independientemente un grupo protector de hidroxilo, en la que R3 es ortogonal a R1 y R2; con un com uesto de fórmula IX o con un com uesto de fórmula XXV, o un solvato de los mismos

en las que R5 se selecciona de hidrógeno y grupo protector de hidroxilo, R10 se selecciona de alquilo C1-C6, arilo C6-C10 y aril (C6-C10)-alquilo (C1-C6), para proporcionar un compuesto de fórmula (X) o un compuesto de fórmula (XXVI), respectivamente, o un solvato de los mismos

(B) cuando se obtiene un compuesto de fórmula (XXVI) o un solvato del mismo, reacción de un compuesto de fórmula (XXVI) con MeLi y opcionalmente protección del grupo hidroxilo resultante, para proporcionar un compuesto de fórmula (X) o un solvato del mismo, (C) desprotección del grupo protector de hidroxilo en la posición 2 en el compuesto de fórmula (X), o un solvato del mismo, para proporcionar un com uesto de fórmula XI o un solvato del mismo

(XI) (D) reacción de un compuesto de fórmula (XI) con un compuesto de fórmula (XII) o con un compuesto de fórmula (XXII)

en las que Z es un grupo saliente, R6 se selecciona de hidrógeno y grupo protector de hidroxilo, y R9 se selecciona de alquilo C1-C6, arilo C6-C10 y aril (C6-C1ü)-alquilo (C1-C6), para proporcionar un compuesto de fórmula (XIII) o un compuesto de fórmula (XXIII), respectivamente, o un solvato de los mismos

(XIII)

(E) cuando se obtiene un compuesto de fórmula (XXIII) o un solvato del mismo, reducción del grupo éster de un compuesto de fórmula (XXIII), o un solvato del mismo, para proporcionar un compuesto de fórmula (XXIV) o un solvato del mismo

(F) desprotección de los grupos protectores de hidroxilo en el compuesto de fórmula (XIII) o en el compuesto de fórmula (XXIV), o un solvato de los mismos, para proporcionar eldecalcitol, o una sal o un solvato del mismo.
12. Compuesto de fórmula (I')

o un solvato del mismo, en la que R1 y R2 representan independientemente un grupo seleccionado de: - alquilo C1-C6, arilo C6-C10, aril (C6-C10)-alquilo (C1-C6) y alcoxi (C1-C6)-alquilo (C1-C6), - -CH2-ORa, en la que Ra se selecciona de alquilo C1-C6, arilo C6-C10, aril (C6-C10)-alquilo (C1-C6) y alcoxi (C1-C6)-alquilo (C1-C6), - -CORb, en la que Rb se selecciona de alquilo C1-C6, arilo C6-C10 y aril (C6-C10)-alquilo (C1-C6), y - -COORc, en la que Rc se selecciona de alquilo C1-C6, arilo C6-C10 y aril (C6-C10)-alquilo (C1-C6); y R3 es un grupo protector de hidroxilo ortogonal a R1 y R2
13. Un compuesto seleccionado de un compuesto de fórmula (XI)

o un solvato del mismo, en la que R1 y R2 representan independientemente un grupo protector de hidroxilo; y R5 se selecciona de hidrógeno y grupo protector de hidroxilo. o un compuesto de fórmula (XXIII)

(XXIII) o un solvato del mismo, en la que R1 y R2 representan independientemente un grupo protector de hidroxilo; R5 se selecciona de hidrógeno y grupo protector de hidroxilo, y R9 se selecciona de alquilo C1-C6, arilo C6-C10 y aril (C6-Cio)-alquilo (Ci-Ca).
14. Procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11 o compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 12 a 13, en el que R1 y R2 se seleccionan independientemente de: - alquilo C1-Ca, arilo Ca-C1o, aril (Ca-C1o)-alquilo (C1-Ca) y alcoxi (C1-Ca)-alquilo (CrCa), - -CH2-ORa, en la que Ra se selecciona de alquilo CrCa, arilo Ca-C1o, aril (Ca-C1o)-alquilo (C1-(C1-Ca)-alquilo (C1-Ca), - -CORb, en la que Rb se selecciona de alquilo C1-Ca, arilo Ca-C1o y aril (Ca-C1o)-alquilo (C1-Ca), y - -COORc, en la que Rc se selecciona de alquilo CrCa, arilo Ca-C1o y aril (Ca-C1o)-alquilo (C1-Ca); y preferiblemente R1 y R2 se seleccionan independientemente de alquilo CrCa, arilo Ca-C1o, aril (Ca-C1o)-alquilo (C1-Ca) y alcoxi (C1-Ca)-alquilo (C1-Ca); más preferiblemente de alcoxi (CrCa)-alquilo (CrCa); incluso más preferiblemente son MOM.
15. Procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones 1-11 y 14 o compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 12 y 14, en el que R3 representa -SiR83, en la que cada R8 se selecciona independientemente de alquilo C1-Ca, cicloalquilo C3-C7, arilo Ca-C1o, aril (Ca-C1o)-alquilo (CrCa), alcoxilo C1-Ca y halógeno; preferiblemente de alquilo C1-Ca; más preferiblemente de alquilo C1-C3.