ES2970227T3 - Composiciones para el tratamiento de lesiones epiteliales - Google Patents

Composiciones para el tratamiento de lesiones epiteliales Download PDF

Info

Publication number
ES2970227T3
ES2970227T3 ES20807290T ES20807290T ES2970227T3 ES 2970227 T3 ES2970227 T3 ES 2970227T3 ES 20807290 T ES20807290 T ES 20807290T ES 20807290 T ES20807290 T ES 20807290T ES 2970227 T3 ES2970227 T3 ES 2970227T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
composition
range
weight
use according
oral
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
ES20807290T
Other languages
English (en)
Inventor
Carlo Terruzzi
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Biofarma SRL
Original Assignee
Biofarma SRL
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Biofarma SRL filed Critical Biofarma SRL
Application granted granted Critical
Publication of ES2970227T3 publication Critical patent/ES2970227T3/es
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/715—Polysaccharides, i.e. having more than five saccharide radicals attached to each other by glycosidic linkages; Derivatives thereof, e.g. ethers, esters
    • A61K31/726—Glycosaminoglycans, i.e. mucopolysaccharides
    • A61K31/728—Hyaluronic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
    • A61K31/197—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group the amino and the carboxyl groups being attached to the same acyclic carbon chain, e.g. gamma-aminobutyric acid [GABA], beta-alanine, epsilon-aminocaproic acid or pantothenic acid
    • A61K31/198—Alpha-amino acids, e.g. alanine or edetic acid [EDTA]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/401—Proline; Derivatives thereof, e.g. captopril
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/74—Synthetic polymeric materials
    • A61K31/765—Polymers containing oxygen
    • A61K31/77—Polymers containing oxygen of oxiranes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/74—Synthetic polymeric materials
    • A61K31/765—Polymers containing oxygen
    • A61K31/78—Polymers containing oxygen of acrylic acid or derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K36/00—Medicinal preparations of undetermined constitution containing material from algae, lichens, fungi or plants, or derivatives thereof, e.g. traditional herbal medicines
    • A61K36/18—Magnoliophyta (angiosperms)
    • A61K36/88—Liliopsida (monocotyledons)
    • A61K36/899—Poaceae or Gramineae (Grass family), e.g. bamboo, corn or sugar cane
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/16—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing nitrogen, e.g. nitro-, nitroso-, azo-compounds, nitriles, cyanates
    • A61K47/18—Amines; Amides; Ureas; Quaternary ammonium compounds; Amino acids; Oligopeptides having up to five amino acids
    • A61K47/183—Amino acids, e.g. glycine, EDTA or aspartame
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/32—Macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. carbomers, poly(meth)acrylates, or polyvinyl pyrrolidone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/34—Macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyesters, polyamino acids, polysiloxanes, polyphosphazines, copolymers of polyalkylene glycol or poloxamers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0014—Skin, i.e. galenical aspects of topical compositions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
    • A61K9/0056—Mouth soluble or dispersible forms; Suckable, eatable, chewable coherent forms; Forms rapidly disintegrating in the mouth; Lozenges; Lollipops; Bite capsules; Baked products; Baits or other oral forms for animals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
    • A61K9/006—Oral mucosa, e.g. mucoadhesive forms, sublingual droplets; Buccal patches or films; Buccal sprays
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0087—Galenical forms not covered by A61K9/02 - A61K9/7023
    • A61K9/0095—Drinks; Beverages; Syrups; Compositions for reconstitution thereof, e.g. powders or tablets to be dispersed in a glass of water; Veterinary drenches
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/06—Ointments; Bases therefor; Other semi-solid forms, e.g. creams, sticks, gels
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L15/00—Chemical aspects of, or use of materials for, bandages, dressings or absorbent pads
    • A61L15/07—Stiffening bandages
    • A61L15/12—Stiffening bandages containing macromolecular materials
    • A61L15/125—Mixtures of macromolecular compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L26/00—Chemical aspects of, or use of materials for, wound dressings or bandages in liquid, gel or powder form
    • A61L26/0009—Chemical aspects of, or use of materials for, wound dressings or bandages in liquid, gel or powder form containing macromolecular materials
    • A61L26/0052—Mixtures of macromolecular compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Natural Medicines & Medicinal Plants (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Alternative & Traditional Medicine (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Botany (AREA)
  • Medical Informatics (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Mycology (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Physiology (AREA)
  • Materials Engineering (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines Containing Plant Substances (AREA)

Abstract

La presente invención se refiere al campo de los medicamentos para el tratamiento de lesiones y heridas de la piel y mucosas. La presente invención se refiere al uso de una composición que comprende una combinación de un componente mucoadhesivo en el intervalo de 0,05 a 20 % en peso, un componente emoliente en el intervalo de 0,02 a 20 % en peso, un componente hidratante y mucoprotector, es decir, ácido hialurónico en el rango de 0,01-15% en peso y componente epitelizante, es decir, uno o más aminoácidos en el rango de 0,02-5% en peso en el tratamiento de lesiones epiteliales. La invención comprende además una composición que comprende: - carbómero (ácido poliacrílico) en el intervalo de 0,05% a 5%; - hialuronato de sodio en el rango del 0,01% al 15%; - poloxámero (copolímeros de óxido de etileno y óxido de propileno) en el intervalo de 0,1% a 15%; - extracto de Oryza sativa en el rango del 0,2% al 20%; y - uno o más aminoácidos en el intervalo de 0,025% a 5%, donde dichos porcentajes son en peso del peso total del producto (p/p). (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN
Composiciones para el tratamiento de lesiones epiteliales
Campo de la invención
La presente invención se refiere al campo de los medicamentos para el tratamiento de lesiones y heridas de la piel y mucosas.
La presente invención se refiere al uso de una composición que comprende una combinación de un componente mucoadhesivo en el intervalo de 0,05-20 % en peso, un componente emoliente en el intervalo de 0,02-20 % en peso, un componente hidratante y mucoprotector, es decir, ácido hialurónico en el intervalo de 0,01-15 % en peso y un componente epitelizante, es decir, uno o más aminoácidos en el intervalo de 0,02-5 % en peso en el tratamiento de lesiones epiteliales.
La invención comprende además una composición que comprende:
- carbómero (poli(ácido acrílico)) en el intervalo de 0,05 % a 5 %;
- hialuronato de sodio en el intervalo de 0,01 % a 15 %;
- poloxámero (copolímeros de óxido de etileno y óxido de propileno) en el intervalo de 0,1 % a 15 %;
- extracto deOryza sativaen el intervalo de 0,2 % a 20 %; y
- uno o más aminoácidos en el intervalo de 0,025 % a 5 %, donde dichos porcentajes están expresados en peso del peso total del producto (p/p).
Técnica antecedente
Los tejidos epiteliales están especializados en proteger los tejidos subyacentes de influencias ambientales tales como los agentes físicos y químicos, infecciones por microorganismos invasivos y pérdidas de agua y calor. Se agrupan en epitelios simples, transicionales y estratificados, que recubren las cavidades y superficies de estructuras de todo el cuerpo, y también forman glándulas, separan compartimentos, regulan el intercambio de moléculas y actúan como órganos sensoriales. Los epitelios estratificados, tales como la epidermis y la mucosa oral, están en constante renovación, con células que proliferan en las capas inferiores, mientras que el estrato intermedio y las capas más externas experimentan un proceso de diferenciación específico del tejido para formar una barrera cornificada protectora.
Se produce una herida por la ruptura de la integridad de la capa epitelial, lo que puede ocurrir en varias zonas anatómicas como piel, mucosa oral, mucosa esofágica, etc. Cualquier lesión tisular con alteración de la integridad anatómica con pérdida funcional puede describirse como una herida. La cicatrización de una herida significa principalmente la curación del tejido dañado. La cicatrización de una herida comienza inmediatamente después de una lesión y representa un proceso biológico complejo y dinámico, que incluye 3 fases diferentes: inflamación, proliferación y remodelación. De manera similar, numerosos factores de crecimiento, quimiocinas y citocinas promueven la proliferación celular y la síntesis de nuevas moléculas de la matriz extracelular (MEC); Este es un proceso importante destinado a restaurar el microentorno de la matriz junto con la arquitectura fisiológica del tejido. Es importante señalar que el colágeno, uno de los componentes principales de la MEC, está compuesto de aminoácidos, principalmente glicina y prolina, y es producido por numerosas líneas celulares, tales como fibroblastos, condrocitos, osteoblastos, células epiteliales y musculares. Una mayor cantidad de colágeno expresa una aceleración en la reparación de los tejidos, puesto que el colágeno es el principal componente estructural en la cicatrización de las heridas, siendo fundamental para la resistencia e integridad de todos los tejidos. Estudios experimentales demostraron que la suplementación con aminoácidos precursores del colágeno mejoraba la producción de colágeno y la eficiencia de los procesos de reparación de tejidos (Saet al.2018). Cualquier alteración conduce a una cicatrización anómala de la herida. A pesar del creciente entendimiento de la biología de la cicatrización, sigue sin satisfacerse la necesidad del tratamiento de lesiones tisulares. Como tratamiento temporal para tejidos dañados como la piel y las mucosas, los apósitos para heridas desempeñan un papel importante y se aplican ampliamente en las heridas. Aunque los apósitos médicos y los tratamientos tópicos han mejorado considerablemente con el tiempo, se requieren más funciones biológicas y mejores efectos del tratamiento. Para que sea eficaz, una terapia para la cicatrización de heridas debe:
1) aliviar la respuesta inflamatoria reduciendo la expresión de mediadores proinflamatorios tales como interleucina (IL)-1, factor de necrosis tumoral a (TNF-a) y óxido nítrico (NO);
2) apoyar el proceso de proliferación para expandir el tejido de granulación, aumenta la cantidad de células nuevas y tejido recién formado;
3) restaurar las condiciones fisiológicas del tejido y la homeostasis. Los avances tecnológicos pueden contribuir a esta exigencia y han promovido la aparición de diversos tratamientos para las heridas.
La enfermedad por reflujo gastroesofágico (ERGE) se define como una afección que se produce por el reflujo del contenido del estómago hacia el esófago distal y proximal y que causa síntomas o complicaciones. Se debe al paso involuntario del contenido gástrico hacia el esófago, sin implicación de los músculos del estómago ni de los abdominales, dando lugar a síntomas y lesiones de la mucosa esofágica.
Los síntomas de ERGE incluyen: pirosis (ardor retroesternal), disfagia; reflujo del contenido gástrico hacia el esófago. Estos síntomas suelen aumentar con la posición acostada (de hecho, a menudo se producen molestias durante la noche y el sueño, según los informes de los pacientes).
Los síntomas extraesofágicos afectan a la garganta y al tracto respiratorio (laringitis, faringitis, tos crónica, ronquera, disfonía, asma).
A menudo, la ERGE se asocia a lesiones de la mucosa esofágica (esofagitis); La irritación crónica de la pared esofágica ejercida por los ácidos gástricos conduce primero a la inflamación de la mucosa y luego a las lesiones y heridas.
El tratamiento de la ERGE incluye modificaciones en el estilo de vida y medicamentos de venta libre, que incluyen:
• Antiácidos que neutralizan el ácido del estómago, lo que puede proporcionar un alivio rápido. De todos modos, los antiácidos por sí solos no curan el esófago inflamado y dañado por el ácido del estómago. El uso excesivo de algunos antiácidos puede provocar efectos secundarios, tales como diarrea o, en ocasiones, problemas renales.
• Medicamentos para reducir la producción de ácido. Estos medicamentos, conocidos como bloqueadores de los receptores H-2, incluyen cimetidina, famotidina, nizatidina y ranitidina. Los bloqueadores de los receptores H-2 no actúan tan rápidamente como los antiácidos, pero brindan un alivio más prolongado y pueden disminuir la producción de ácido en el estómago durante hasta 12 horas. Hay versiones más potentes disponibles con prescripción médica.
• Medicamentos que bloquean la producción de ácido y curan el esófago. Estos medicamentos, conocidos como inhibidores de la bomba de protones, son bloqueadores de ácido más fuertes que los bloqueadores de los receptores H-2 y dan tiempo para que sane el tejido esofágico dañado. Los inhibidores de la bomba de protones de venta libre incluyen el lansoprazol y el omeprazol.
Aunque la farmacoterapia ha sido un tratamiento exitoso para la mayoría de los pacientes con ERGE (especialmente aquellos con enfermedad erosiva por reflujo), sigue existiendo una minoría significativa de pacientes (aproximadamente un 30 %) que no responde de manera adecuada. Por tanto, existe una necesidad clínica de desarrollar terapias alternativas para la ERGE. La posible actividad gastroprotectora del extracto de arroz se describe en la técnica anterior (Matsuhasi, T.,et al.2007. Dig. Dis. Sci. 52:434-441; Trinovita, E.,et al.2018. Sci. Pharm. 86:35-47).
Por tanto, el objeto de la presente invención es el desarrollo de un medicamento para el tratamiento de lesiones y heridas de la piel y las mucosas, tales como la mucosa esofágica, que no presente los inconvenientes que tienen las terapias actualmente disponibles.
Compendio de la invención
El problema que subyace a la presente invención es el de poner a disposición composiciones capaces de tratar lesiones de la piel y de las mucosas, destinadas a la gestión de la cicatrización de heridas.
Este problema se resuelve por el presente hallazgo mediante el uso de composiciones específicas, que comprenden emolientes específicos, que en la combinación aquí descrita estimulan el efecto reparador en los tejidos.
La presente invención se refiere a una composición que comprende una combinación de un componente mucoadhesivo en el intervalo de 0,05-20 % en peso, un componente emoliente en el intervalo de 0,02-20 % en peso, un componente hidratante y mucoprotector, es decir, ácido hialurónico en el intervalo de 0,01-15 % en peso y componente epitelizante, es decir, uno o más aminoácidos en el intervalo de 0,02-5 % en peso para su uso en el tratamiento de lesiones epiteliales, donde dicho componente emoliente es un extracto deOryza sativa.
En un segundo aspecto de la misma, la presente invención proporciona además una composición que comprende:
- carbómero (poli(ácido acrílico)) en el intervalo de 0,05 % a 5 %;
- hialuronato de sodio en el intervalo de 0,01 % a 15 %;
- poloxámero (copolímeros de óxido de etileno y óxido de propileno) en el intervalo de 0,1 % a 15 %;
- extracto deOryza sativaen el intervalo de 0,2 % a 20 %; y
- uno o más aminoácidos en el intervalo de 0,025 % a 5 %, donde dichos porcentajes están expresados en peso del peso total del producto (p/p).
Breve descripción de los dibujos
Las características y ventajas de la presente invención serán evidentes a partir de la descripción detallada que se presenta a continuación, de los ejemplos dados y de las figuras 1 a 12 adjuntas, en las que:
La Figura 1 muestra una fotografía de una monocapa confluente de células de esófago COLO-680N cultivadas en una placa de 24 pocillos, raspadas con la punta de una pipeta. Después de la inducción del rasguño en el medio de la monocapa (línea discontinua), las células COLO-680N no tratadas (control negativo) migran desde el margen de la herida (línea continua) hacia el centro y cierran completamente la herida en 24 horas.
La Figura 2 muestra una fotografía de una monocapa confluente de células de esófago COLO-680N tratadas con BSC cultivadas en una placa de 24 pocillos (BSC es un medio irritante que simula el contenido del estómago que contiene sales biliares y pH ácido de pepsina). A diferencia de las células no tratadas, las células COLO-680N tratadas con el medio BSC (control positivo) no pueden cerrar la herida en 24 horas; de hecho, no migran desde el margen de la herida (línea continua).
La Figura 3 muestra una fotografía de una monocapa confluente de células de esófago COLO-680N tratadas con BSC y luego incubadas con placebo y cultivadas en una placa de 24 pocillos. También en este caso, las células COLO-680N no pueden cerrar la herida en 24 horas y no migran desde el margen de la herida (línea continua).
La Figura 4 muestra una fotografía de una monocapa confluente de células de esófago COLO-680N tratadas con BSC y luego incubadas con la composición de la invención. Se puede observar el efecto reparador de la composición ya que, después de la inducción de la herida en el centro de la monocapa, las células migran desde el margen de rasguño (línea continua) hacia el medio, reduciendo significativamente (P<0,05) la herida en 24 horas.
La Figura 5 es un gráfico que muestra los resultados de una cuantificación de los datos evaluando el número de células, sus movimientos y la distancia recorrida por cada célula durante el periodo de observación. El * significa que la diferencia entre las células tratadas con la composición de la invención y las tratadas con placebo es estadísticamente significativa (P<0,05), lo que muestra que nuestro producto ejerce un efecto de cicatrización de heridas que el placebo (el componente mucoadhesivo) no ejerce. La figura también muestra que los componentes de la invención no ejercen un efecto de cicatrización de heridas cuando se prueban solos (VGF™ es el extracto de arroz, HA es hialuronato de sodio y AA corresponde a aminoácidos).
La Figura 6 es una gráfica de los resultados obtenidos al evaluar las propiedades antiirritantes de la composición de la invención cuando se evalúa mediante RT-qPCR (Reacción en cadena de la polimerasa cuantitativa en tiempo real). El efecto de nuestra invención sobre la irritación se evaluó midiendo la expresión de interleucina (IL)-6, que es una citoquina proinflamatoria, por células del esófago humano. Se incubó una monocapa confluente de células de esófago humano (se usaron células de esófago COLO-680N) con la invención, placebo o cada componente de la invención solo (es decir, extracto de arroz, aminoácidos y hialuronato de sodio) durante 1 hora a 37 °C, 5 % de CO<2>; se incubaron células tratadas y no tratadas con medio BSC durante 4 horas y se evaluó la expresión de IL-6 mediante RT-qPCR. Los * y ** significan que la diferencia entre las células tratadas con la composición de la invención y las tratadas con placebo es estadísticamente significativa (*P<0,05; #P<0,01) lo que demuestra que nuestro producto ejerce un efecto antiirritantes y antiinflamatorio que ni el placebo (componente mucoadhesivo solo) ni los componentes de la invención ensayados por sí solos ejercen (VGF™ es el extracto de arroz, HA es hialuronato de sodio y AA corresponde a aminoácidos).
La Figura 7 es una gráfica de los resultados obtenidos al evaluar la actividad calmante de la composición de la invención. Se incubaron placas de 24 pocillos con células esofágicas confluentes con medio BSC durante 1 h y luego se trataron con nuestro producto, placebo (1:4) o cualquier componente de la invención (extracto de arroz, aminoácidos o hialuronato de sodio) durante 4 h. Se aisló el ARN total y se evaluó la expresión génica de la quimiocina IL-8 mediante RT-qPCR (*=P<0,05). La figura muestra que la composición de la presente invención ejerce un efecto antiirritante y antiinflamatorio que ni el placebo ni los componentes de la invención probados ejercen por sí solos.
La Figura 8 muestra el gráfico de los valores medios de la puntuación total de síntomas durante la visita inicial (día 0), intermedia (día 7) y final (día 14) de pacientes tratados con la composición de la invención. *** P<0,0001 para Invención versus placebo; ** P<0,01 para la invención el día 14 (final del tratamiento) frente al día 7 (intermedio). Gris oscuro: invención; Gris claro: placebo.
La Figura 9 muestra el gráfico del índice de gravedad de la acidez estomacal, calculado en el grupo de pacientes tratados con la composición y con el placebo el día 7 y el día 14. *** P<0,0001 para nuestra invención frente a placebo. Gris oscuro: invención; Gris claro: placebo.
La Figura 10 muestra las gráficas de los diferentes parámetros de calidad de vida, salud y bienestar evaluados para los diferentes grupos de pacientes, y evaluados mediante el cuestionario SF-36. Gris oscuro: invención; Gris claro: placebo.
La Figura 11 es una representación esquemática del diagrama de flujos de la producción de VGF (un extracto acuoso de arroz germinado(Oryza sativa)).
La Figura 12 muestra una representación gráfica de los efectos de diferentes extractos de plantas (como se muestra en el eje X) sobre las células epiteliales esofágicas cuando se evalúa la actividad calmante de la composición de la invención. La estimulación con lipopolisacárido bacteriano (LPS, 500 ng/ml) durante 6 h se consideró como control positivo para inducir la expresión de IL-8; a continuación se añadió cada extracto de planta a cada cultivo celular para evaluar su efecto inhibidor sobre la expresión de IL-8. Se aisló el ARN total y se evaluó la expresión génica de IL-8 mediante RT-qPCR (*=P<0,05, todos los extractos causaron una inhibición significativa de IL-8 en comparación con el control positivo).
Las características y ventajas de la composición de la invención quedarán más claras a partir de la descripción detallada que sigue de los ensayos y resultados que han conducido a su definición y que se exponen en los Ejemplos.
Descripción detallada de la invención
La presente invención se refiere a una composición que comprende una combinación de un componente mucoadhesivo en el intervalo de 0,05-20 % en peso, un componente emoliente en el intervalo de 0,02-20 % en peso, un componente hidratante y mucoprotector, es decir, hialuronato de sodio en el intervalo de 0,01-15 % en peso y un componente epitelizante, es decir, uno o más aminoácidos, o colágeno, condroitina, glucosamina en el intervalo de 0,02-5 % en peso para su uso en el tratamiento de lesiones epiteliales, donde dicho componente emoliente, que ejerce un efecto antiinflamatorio que ayuda a reducir la irritación local, es un extracto deOryza sativa.
En una posibilidad adicional dicho componente emoliente esTrigonella foenum graecum.Sorprendentemente se ha descubierto que el componente emoliente de la composición puede serOryza sativaen combinación con o reemplazado por uno o más de:Trigonella foenum-graecum, Malva sylvestris, Althea officinalis, Matricaria chamomilla, Melissa officinalis, Glycyrrhiza glabra, Calendula officinalis, Vitis vinifera, Borago officinalis, Linum usitatissimum, Opuntia ficus-indica, Prunus dulcis, Aloe barbadensis, Avena sativa, Hippophae rhamnoides, Acacia spp.; Acanthus mollis; Anacardium occidentale, Astracantha adscendens; Astracantha spp., Astragalus membranaceus; Astragalus verus, Calendula arvensis; Castilla elastica, Ceratonia siliqua, Cetraria islandica. Commiphora gileadensis, Corymbia citriodora, Eucalyptus citriodora, Cucumis sativus, Cydonia oblonga, Drosera spp., Eucalyptus globulus, Eucalyptus smithii, Fucus vesiculosus, Grindelia spp., Helianthus annuus, Hordeum vulgare, Leucanthemum vulgare, Lobaria pulmonaria, Macadamia ternifolia, Manihot esculenta, Ophioglossum vulgatum, Phoenix dactylifera, Platago spp., Prunus armeniaca, Prunus dulcis, Roccella phycopsis, Rosa centifolia, Rosa gallica, Sisymbrium officinale, Solanum tuberosum, Sorghum bicolor, Verbascum spp.yZiziphus jujube.
El uso de la composición de la presente invención puede aplicarse al campo veterinario.
El hialuronato de sodio (la sal sódica del ácido hialurónico) de la invención tiene acciones lubricantes e hidratantes y permite reducir la fricción y limita las molestias originadas principalmente por la sequedad y la irritación. Esta acción se debe al ácido hialurónico y sus sales, es decir, el hialuronato de sodio. Todas las variantes resultaron efectivas, incluidas las de peso molecular bajo, medio y alto, principalmente el peso molecular medio. En la presente invención, el hialuronato de sodio contribuye a restablecer la hidratación normal del tejido irritado y a mantener el efecto barrera en el lugar de aplicación (piel y mucosas), previniendo así la erosión tisular y las lesiones inducidas por la estimulación irritante. Además, el complejo sinérgico de hialuronato de sodio y aminoácidos (principalmente prolina, hidroxilprolina y glutamina) sustenta el proceso de reparación fisiológica del tejido lesionado.
En una forma de realización preferida, dicho componente mucoadhesivo, que tiene la propiedad de permitir la adhesión de la composición al tejido, se elige del grupo que consiste en poloxámeros, copolímeros de óxido de etileno y óxido de propileno, carbómeros, ácidos poliacrílicos, goma tragacanto, goma karaya, goma guar, goma xantana, goma acacia, goma arábiga, alginato de sodio, ácido manurónico, ácido glucurónico, almidón soluble, gelatina, pectina, quitosano, lectinas, hidroxipropilmetilcelulosa, metilcelulosa, carboximetilcelulosa y todos los derivados de celulosa, poli(alcohol vinílico) y polivinilpirrolidona y sus derivados o una combinación de los mismos.
Para ser eficaz, la composición de la invención debe adherirse al tejido, ejercer efectos protectores, es decir, tanto calmantes como hidratantes, y promover la cicatrización de las heridas mejorando la proliferación celular.
La acción mucoadhesiva se debe a polímeros (es decir, carbómero y poloxámero) capaces de adherirse a tejidos como la piel y las mucosas. En general, se entiende que la bioadhesión (o mucoadhesión) define la capacidad de un material biológico o sintético para "pegarse" a una membrana mucosa interactuando con la mucina, lo que da como resultado la adhesión del material al tejido durante un período de tiempo prolongado. En tales situaciones, una capa viscosa de hidrogel protege la mucosa.
El carbómero es un polímero de ácido acrílico de alto peso molecular reticulado con alil éteres de pentaeritritol. El carbómero se ha utilizado mundialmente durante muchos años para espesar, modificar las características de flujo, emulsionar y suspender ingredientes insolubles. Recientemente, ha aumentado notablemente el interés por sus propiedades mucoadhesivas. Los polímeros de carbómero se evalúan para sistemas de administración de fármacos bioadhesivos en muchas aplicaciones farmacéuticas, tales como hidrogel oral mucoadhesivo, aplicaciones gastrointestinales, geles vaginales, productos oftálmicos, etc.
El poloxámero es un polímero de alto peso molecular que se utiliza principalmente como agente espesante, formador de gel, potenciador de la disolución, lubricante y agente humectante, así como coemulsionante en formulaciones farmacéuticas y cosméticos tales como pastas dentífricas, gargarismos y enjuagues orales.
Una característica peculiar de estos polímeros es su propiedad termogelificante, debido a su capacidad de autoensamblarse en micelas en una solución acuosa. El aumento de temperatura provoca los reordenamientos de las micelas de poloxámero en una estructura compleja que forma un gel.
El poloxámero ejerce propiedades mucoadhesivas principalmente en presencia de otros polímeros. Por ejemplo, su combinación con carbómero mejora la resistencia del gel y la fuerza bioadhesiva; dicha combinación conduce a resultados prometedores en cuanto a mayor viscosidad y bioadhesividad en la mucosa oral y sublingual.
La adición de ácido hialurónico provocó una modulación en las propiedades reológicas del poloxámero. Las pruebas de mucoadhesión mostraron una mayor interacción con mucina para aplicaciones oculares.
El poloxámero es un excipiente GRAS (generalmente reconocido como seguro), aprobado por la FDA de Estados Unidos para formulaciones farmacéuticas y que no daña las membranas mucosas.
En un aspecto preferido, dicho componente emoliente es un extracto deOryza sativay dicho componente mucoadhesivo es una combinación de poloxámeros y carbómeros. En la composición de la presente invención, los aminoácidos o el colágeno, condroitina y glucosamina tienen una acción mucoprotectora que favorece los procesos reparadores del epitelio dañado. Esta acción se debe principalmente a la acción de los aminoácidos, que contribuyen y apoyan la síntesis de proteínas. Estos compuestos se encuentran comúnmente en todos los tejidos del cuerpo humano y contribuyen a la proliferación celular y mejoran la formación de matriz extracelular. En teoría, todos los aminoácidos (incluidos fenilalanina, alanina, hisoleucina, leucina, lisina, metionina, treonina, triptófano, valina, prolina, hidroxiprolina, glutamina, histidina, cisteína, tirosina, glicina, arginina, taurina), tanto los isómeros L como los D, son eficaces para este fin. Aminoácidos preferidos son prolina, hidroxiprolina y glutamina.
La acción mucoprotectora se debe a la capa de barrera que se forma sobre el tejido y la mucosa, que previene la erosión tisular y las lesiones inducidas por compuestos irritantes, tales como los ácidos gástricos que vuelven al esófago en caso de ERGE. Además, la combinación sinérgica de ácido hialurónico y aminoácidos (principalmente prolina, hidroxilprolina y glutamina) sostiene el proceso de reparación fisiológica del tejido lesionado.
El ácido hialurónico es uno de los componentes fundamentales de la matriz extracelular, capaz de aportar resistencia y tonicidad al tejido. Desde el punto de vista químico, es un glucosaminoglicano formado por miles de unidades de disacárido formados a su vez por residuos de ácido glucurónico y N-acetilglucosamina, alternativamente entre enlaces glicosídicos p1 ^ 4 y p1 ^ 3, mientras que los enlaces de hidrógeno intramoleculares estabilizan las conformaciones tridimensionales. El ácido hialurónico está presente principalmente en la matriz extracelular donde contribuye a mantener el grado de hidratación, turgencia, plasticidad y viscosidad. Además de su función estructural, se ha adoptado en muchos procesos clave, tales como la regeneración de tejidos, la morfogénesis y la organización de la matriz. Se ha examinado un objetivo terapéutico para el tratamiento de diversos trastornos; la administración local es eficaz para el tratamiento de aftas, úlceras y heridas gracias al efecto barrera que garantiza la protección de la zona lesionada. Su sal de sodio, hialuronato de sodio, se usa ampliamente en cosméticos para el cuidado de la piel. Existe evidencia de su eficacia para favorecer la regeneración de tejidos. De hecho, se utiliza contra la inflamación y las lesiones ulcerosas de la boca (aftas, estomatitis, etc.), en particular las que se originan por quimioterapia y radioterapia, reduciendo rápidamente el dolor y favoreciendo la cicatrización (Nolanet al.2006). Además, favorece los procesos de reepitelización de las mucosas irritadas y dañadas y favorece la cicatrización de úlceras y microlesiones. Se ha probado una formulación a base de ácido hialurónico en un estudioex vivoen el que se expuso la mucosa esofágica porcina a una solución ácida (HCl) para inducir daño tisular y luego se trató con la formulación que contenía ácido hialurónico. La glutamina tiene múltiples efectos sobre la estructura y función del cuerpo humano; es un aminoácido capaz de sostener el proceso de proliferación fisiológica de nuestras células, tales como las células epiteliales intestinales (CEI).
Prolina. Un estudioin vitrodemostró que los hidrogeles cargados de prolina aumentaron la viabilidad celular (p <0,01), la migración, la proliferación y la actividad de cicatrización de heridas (p <0,001) en comparación con hidrogeles de quitosano. El mismo estudio también demostró que la viabilidad de las células NIH 3T3 L1 no se vio afectada por el tratamiento con hidrogeles cargados de prolina.
La hidroxiprolina es un aminoácido no esencial que se encuentra en el colágeno y en algunas otras proteínas animales extracelulares. Desempeña una función crucial en la síntesis de colágeno y la estabilidad de la conformación de triple hélice del colágeno y tejidos asociados. Se ha demostrado que varias anomalías en el metabolismo de la hidroxiprolina desempeñan funciones clave en la fisiopatología y patogénesis de diferentes enfermedades; por ejemplo, su nivel reducido es un marcador de una deficiente capacidad tisular para la cicatrización de heridas.
La composición de la invención es adecuada para su uso en el tratamiento de lesiones epiteliales, donde dichas lesiones epiteliales afectan el tracto oral y/o gastrointestinal, el recto, la vagina o la piel.
En un aspecto preferido, dichas lesiones epiteliales afectan el tracto oral y/o gastrointestinal, y están caracterizadas por deterioro del tejido después de reflujo gastroesofágico o úlceras gástricas, esofagitis, infecciones (bacterianas, virales y fúngicas), lesiones por abuso de medicamentos (es decir, AINE), quimioterapia y radioterapia, alergia, sustancias corrosivas, etc.
Más preferiblemente dichas lesiones epiteliales son síntomas de la manifestación de enfermedad por reflujo gastroesofágico.
La composición de la invención se puede utilizar para el tratamiento de lesiones cutáneas tales como úlceras cutáneas, lesiones cutáneas incluidas las derivadas de dermatitis atópica, quemaduras, heridas, acné o picaduras de insectos. La composición de la invención puede ser para aplicación tópica o para administración oral.
La composición de la invención se puede administrar mediante administración oral y, en tal caso, la composición está en forma sólida de comprimido, cápsula, polvo, gránulos, pasta dentífrica, crema o gel oral, caramelo, pastilla o tira soluble, goma de mascar, pastilla o polvo o en forma líquida de suspensión, emulsión, solución, aerosol oral o enjuague oral.
En un aspecto preferido, la formulación líquida es para administración oral y se envasa en una barra para un solo uso o en un frasco.
Según algunas formas de realización, la composición de la invención, para uso en el tratamiento de lesiones epiteliales, comprende:
- carbómero (poli(ácido acrílico)) en el intervalo de 0,05 % a 5 %;
- hialuronato de sodio en el intervalo de 0,01 % a 15 %;
- poloxámero (copolímeros de óxido de etileno y óxido de propileno) en el intervalo de 0,1 % a 15 %;
- Extracto deOryza sativaen el intervalo de 0,2 % a 20 %; y
- uno o más aminoácidos en el intervalo de 0,025 % a 5 %, donde dichos porcentajes están expresados en peso del peso total del producto (p/p).
En otra posibilidad el extracto deOryza sativase sustituye por un extracto deTrigonella foenum graecumen el intervalo de 0,2 % a 20 %, preferiblemente 2 %. El resto puede ser agua, edulcorante, aromatizantes y conservantes. Según algunas formas de realización adicionales, la composición de la invención comprende:
- 0,5 % de carbómero (poli(ácido acrílico));
- 0,15 % de hialuronato de sodio;
- 1 % de poloxámero (copolímeros de óxido de etileno y óxido de propileno);
- 2 % de extracto deOryza sativa;
- 0,25 % de prolina,
- 0,25 % de glutamina y
- 0,25 % de hidroxiprolina, donde dichos porcentajes están expresados en peso del peso total del producto final (p/p). En un aspecto preferido, dicha composición se encuentra en forma líquida para uso oral.
En un segundo aspecto de la misma, esta invención proporciona además una composición que comprende:
- carbómero (poli(ácido acrílico)) en el intervalo de 0,05 % a 5 %;
- hialuronato de sodio en el intervalo de 0,01 % a 15 %;
- poloxámero (copolímeros de óxido de etileno y óxido de propileno) en el intervalo de 0,1 % a 15 %;
- extracto deOryza sativaen el intervalo de 0,2 % a 20 %; y
- uno o más aminoácidos en el intervalo de 0,025 % a 5 %, donde dichos porcentajes están expresados en peso del peso total del producto (p/p).
En un aspecto preferido, dicha composición comprende:
- 0,5 % de carbómero (poli(ácido acrílico));
- 0,15 % de hialuronato de sodio;
- 1 % de poloxámero (copolímeros de óxido de etileno y óxido de propileno);
- 2 % de extracto deOryza sativa;
- 0,25 % de prolina,
- 0,25 % de glutamina y
- 0,25 % de hidroxiprolina, donde dichos porcentajes están expresados en peso del peso total (p/p).
En una forma de realización adicional el extracto deOryza sativase sustituye por un extracto deTrigonella foenum graecumen el intervalo de 0,2 % a 20 %, preferiblemente 2 %. Aún bajo otro aspecto, la presente invención describe un método para tratar a un sujeto que lo necesita, teniendo dicho método la etapa de administrar una composición descrita en el presente documento.
Ejemplos
Ejemplo 1. Preparación de la composición
Composición para uso en reflujo gastroesofágico
La invención es una formulación líquida para administración oral, envasada en barra de un solo uso o frasco, indicada para el tratamiento de los síntomas del reflujo gastroesofágico. Ejerce una acción protectora favoreciendo los procesos reparadores de la mucosa esofágica, que puede resultar lesionada por el retorno del contenido gástrico al esófago.
Tabla 1: Ejemplo de COMPOSICIÓN de la invención
Tabla 2: Ejemplos de INTERVALO DE COMPONENTES
VGF™ es un extracto acuoso de arroz germinado(Oryza sativa).
Composición para uso en úlceras y lesiones de la mucosa oral
La invención es un gel contenido en un tubo (de diferente volumen) indicado para el tratamiento de úlceras orales. Ejerce una acción protectora debido a sus propiedades mucoadhesivas, que hacen que el producto sea capaz de adherirse a la mucosa oral y favorecer los procesos reparadores de la mucosa oral, que puede lesionarse por diversas patologías como mucositis, estomatitis, terapias farmacológicas, bacterianas e infecciones virales, etc.
Composición para uso en úlceras cutáneas
La composición según la invención se presenta en forma de gasa o parche (de diferentes dimensiones), relleno con una solución que contiene los ingredientes enumerados anteriormente, indicado para el tratamiento de úlceras cutáneas. Ejerce una acción protectora debido a sus propiedades mucoadhesivas que hacen que el producto sea capaz de adherirse a la piel lesionada y favorecer los procesos reparadores en el tejido, que puede lesionarse por diversas causas como diabetes, escaras, etc.
Composición para uso en lesiones cutáneas incluidas las derivadas de dermatitis atópica, psoriasis, quemaduras, heridas, quemaduras solares.
La barrera cutánea juega una función crucial en la fisiopatología de la dermatitis. Es fundamental para prevenir la penetración de patógenos en la piel dañada y la posterior infección y proteger también contra la pérdida excesiva de agua. Compuestos que ejercen tanto efectos de barrera cutánea como actividad calmante son potencialmente capaces de restaurar las funciones fisiológicas de la piel. En particular, se necesita un efecto barrera para reducir el daño a la piel.
La composición según la invención se presenta en forma de gel o crema para administración local (tópica), que contiene los ingredientes enumerados anteriormente, indicada para el tratamiento de lesiones cutáneas, heridas y quemaduras. Ejerce una acción protectora debido a sus propiedades mucoadhesivas que hacen que el producto sea capaz de adherirse a la piel lesionada y favorecer los procesos de reparación en el tejido.
Composición para uso en lesiones cutáneas incluyendo quemaduras, heridas, quemaduras solares
La composición según la invención se presenta en forma de pulverizador (contenido en un frasco con o sin propulsor, de diferente volumen) para administración local (tópica), que contiene los ingredientes enumerados anteriormente, indicado para el tratamiento de lesiones cutáneas, heridas, quemaduras y quemaduras solares. Ejerce una acción protectora debido a sus propiedades mucoadhesivas que hacen que el producto sea capaz de adherirse a la piel lesionada y favorecer los procesos de reparación en el tejido.
Ejemplo 2. Modelos experimentales de daño a la mucosa esofágica
Se estudiaron los efectos adhesivo, de barrera, calmante y reparador de una composición de la invención en diferentes modelos experimentales de células epiteliales esofágicas (es decir, CP-A y COLO-680N) que simulanin vitroel daño inducido por el contenido gástrico en el esófago.
La composición (o formulación) que se probó tiene la siguiente composición:
CARBÓMERO 0,5 %
HIALURONATO DE SODIO 0,15 %
PROLINA 0,25 %
GLUTAMINA 0,25 %
HIDROXIPROLINA 0,25 %
POLOXAMERO407 1 %
VGF™ (Oryza sativa) 2 %
Todos los porcentajes están calculados sobre el peso final del producto y siendo el resto agua, edulcorante, aromatizante y conservantes.
La composición también puede formularse variando los porcentajes de los componentes o modificando los componentes dentro de la definición de la reivindicación 1.
Para ello, incubamos la monocapa celular con un medio (llamado BSC) que contenía un cóctel de sales biliares, pepsina y pH 2,5 (simulando así el jugo gástrico). Demostramos que nuestra formulación ejerció todas las acciones protectoras investigadas sobre los tejidos irritados. De forma interesante y sorprendente, encontramos que la combinación de componentes ejerció efectos reparadores significativos en ambas líneas celulares. Estos resultados son muy sorprendentes porque cuando los compuestos se probaron solos, no encontramos ningún efecto reparador significativo, mientras que sólo la combinación fue capaz de lograrlo.
El efecto reparador significativo se evaluó como se describe en la Figura 1-5. Se rasparon monocapas confluentes de células de esófago COLO-680N, cultivadas en una placa de 24 pocillos, con la punta de una pipeta y, después de lavar dos veces con PBS, se incubaron con BSC (medio irritante que simula el jugo gastrointestinal) o medio de cultivo solo como control negativo. Después de 2 h de incubación en condiciones de cultivo estándar (a 37 °, 5 % de CO<2>), nuestra formulación se añadió durante 3 h a 37 °C, 5 % de CO<2>. El cierre de la herida (cicatrización) se evaluó hasta 24 h con un microscopio invertido Leica DMIL (Leica Microsystem) y se tomaron imágenes utilizando una cámara digital Canon Powershot A640 (Canon). Se utilizaron los movimientos celulares, la distancia y el número de células para evaluaciones cuantitativas. Las imágenes fueron analizadas por el software ImaJ. Los resultados se analizaron mediante un método estadístico para evaluar la significación en comparación tanto con los controles como con el componente único de la invención; las diferencias se consideraron significativas para p<0,05 (Figura 5). La Figura 1 muestra que después de la inducción del rasguño en el medio de la monocapa (línea discontinua), las células COLO-680N no tratadas (control negativo) migran desde el margen de la herida (línea continua) hacia el centro y cierran completamente la herida en 24 horas.
Por el contrario, como se muestra en la Figura 2, las células COLO-680N tratadas con BSC (control positivo) no pueden cerrar la herida en 24 horas; de hecho, no migran desde el margen de la herida (línea continua).
Obtuvimos resultados similares de células COLO-680N tratadas con BSC y luego incubadas con placebo (Figura 3).
Se obtuvieron resultados inesperados cuando tratamos células COLO-680N con BSC y luego se incubaron con nuestra formulación (Figura 4). Nuestros hallazgos resaltan claramente el efecto reparador de nuestra formulación debido a su composición sinérgica. De hecho, tras la inducción de la herida en el centro de la monocapa, las células migran desde el margen del rasguño (línea continua de la Figura 4) hacia el centro, reduciendo significativamente la herida en 24 horas.
Cuantificamos estos datos cualitativos evaluando el número de células, sus movimientos y la distancia recorrida por cada célula durante el período de observación, y los resultados se muestran en el gráfico de la Figura 5. El * significa que la diferencia entre las células tratadas con nuestro formulación y las tratadas con placebo es estadísticamente significativo (P<0,05), lo que demuestra que nuestro producto ejerce un efecto de cicatrización de heridas que el placebo no ejerce.
Los resultados indicados en el gráfico de la Figura 5 muestran el efecto cuantitativo de cicatrización de heridas de la composición de la invención en comparación con el control negativo (sin tratar), el control positivo (BSC), el placebo (producto sin los componentes activos funcionales) y los componentes individuales de la invención probados solos.
Los resultados muestran claramente que las células no tratadas pueden cerrar completamente el rasguño inducido experimentalmente en la monocapa con la punta de una pipeta, lo que confirma la utilidad de este modelo celular para el resultado que queríamos evaluar (es decir, el efecto reparador). Por el contrario, las células tratadas únicamente con BSC no pudieron cerrar la herida. Sorprendentemente, la composición de la invención fue capaz de revertir significativamente el efecto negativo de BSC y promover la cicatrización de heridas, como lo demuestra la reducción del rasguño. Dicho efecto no fue ejercido ni por el placebo ni por los componentes individuales, lo que significa que la mezcla específica de componentes activos funcionales presentes sólo en la composición de la invención puede ser útil para promover la curación del tejido en un modelo de daño por reflujo de la mucosa esofágica.
Ejemplo 3. Modelo celular experimental de los efectos calmantes y reparadores
Los siguientes experimentos demuestran los efectos antiirritantes y calmantes de la composición de la invención, en nuestros modelos de células esofágicasin vitro.Tales efectos son muy importantes para determinar la eficacia terapéutica de la composición descrita, porque muestran que el producto también es capaz de reducir la irritación de la mucosa causada por el contenido gástrico y, como consecuencia, contribuye a promover los efectos reparadores.
Para evaluar las propiedades antiirritantes de la composición, se sembraron células de esófago humano en una placa de 24 pocillos y se incubaron con el producto o placebo (1:4) durante 1 hora a 37 °C, 5 % de CO<2>(condiciones experimentales estándar). A continuación, se incubaron las células tratadas y no tratadas con BSC durante 4 h para simular la irritación del tejido que se produce durante el reflujo. Se aisló el a Rn total y se evaluó la expresión génica de la citocina proinflamatoria IL-6 mediante RT-qPCR. Los resultados se muestran en el gráfico de la Figura 6.
Para evaluar la actividad calmante de nuestro producto, se incubaron placas de 24 pocillos con células esofágicas confluentes con BSC durante 1 h y posteriormente se trataron con nuestro producto, placebo (1:4) o cada componente de la invención durante 4 h. Se aisló el ARN total y se evaluó la expresión génica de la quimiocina IL-8 mediante RT-qPCR. Los resultados de los experimentos de evaluación se muestran en la Figura 7.
Estos resultados muestran claramente que nuestro producto ejerce una acción calmante y antiirritante sobre la irritación inducida por BSC en las células esofágicas. Se ha demostrado por primera vez el efecto del extracto de arroz y contribuye a la eficacia de nuestro producto.
Ejemplo 4. Efectos calmantes de los extractos de plantas (no reivindicados)
Los siguientes experimentos demuestran los efectos antiirritantes y calmantes de los extractos de plantas que pueden usarse para preparar la composición descrita, en nuestros modelos de células esofágicasin vitro.Tales efectos son muy importantes para la eficacia terapéutica de la composición descrita, porque muestran el posible efecto calmante y antiinflamatorio del componente emoliente.
Para evaluar cada componente emoliente, se sembraron células de esófago humano en una placa de 96 pocillos y se incubaron con el lipopolisacárido bacteriano (LPS, 500 ng/ml) durante 6 h para inducir la expresión de IL-8. Dicho tratamiento se consideró como control positivo.
Después de la estimulación con LPS, las células se trataron con cada uno de los extractos de plantas que se enumeran a continuación:Astragalus membranaceus, Malva sylvestris, Althea officinalis, Caléndula officinalis, Trigonella foenumgraecum (Fenugreek), Matricaria chamomilla, Glycyrrhiza glabra, Linum usitatissimum, Opuntia ficus-indica, Aloe barbadensis, Avena sativa.
Se aisló el ARN total y se evaluó la expresión génica de la citocina proinflamatoria IL-8 mediante RT-qPCR. Los resultados se muestran en el gráfico de la Figura 12.
Estos resultados muestran claramente que cada extracto de planta seleccionado ejerce una acción calmante y antiinflamatoria sobre las células esofágicas (p<0,05 vs LPS) ya que todos los extractos ejercen una inhibición significativa (P<0,05) de la expresión de IL-8 después de la estimulación con LPSin vitrousando células epiteliales del esófago.
Ejemplo 5. Estudio clínico
Giellepi S.p.A. llevó a cabo una investigación clínica sobre el producto descrito por la presente invención, donde el componente emoliente es un extracto deOryza sativa,destinado a evaluar su eficacia clínica en el alivio de los síntomas de ERGE en comparación con el placebo.
El ensayo clínico se llevó a cabo en colaboración con una CRO (Organización de Investigación por Contrato, por sus siglas en inglés) internacional llamada BioAgile Therapeutics Pvt.. Ltd., Bangalore (India). El estudio se llevó a cabo de acuerdo con las leyes y directrices internacionales sobre investigación clínica en humanos, tales como las directrices de Buenas Prácticas Clínicas publicadas por la Conferencia Internacional sobre Armonización (ICH/135/95, julio de 2002), la Declaración de Helsinki (64a AMM Asamblea General, Fortaleza, Brasil, octubre de 2013) y norma ISO 14155.
El diseño del estudio fue un estudio intervencionista aleatorizado (1:1), doble ciego, de grupos paralelos, controlado con placebo en pacientes con enfermedad por reflujo gastroesofágico. El ensayo clínico se llevó a cabo de acuerdo con el protocolo (BAG-01 -2018 Versión No: 1.0, Fecha: 28 de abril de 2018) como estudio monocéntrico en el Hospital Rajalakshmi, No. 21/1, carretera principal de Lakshmi pura (opp. Lakshmipura lake), Vidhyaranyapura post, Bangalore-560097 y comenzó solo después de recibir la aprobación del comité de ética institucional (RH/IEC/AP-010/2018 del 5 de junio de 2018).
El criterio de valoración principal fue evaluar la eficacia en términos de proporción de pacientes con una remisión significativa de los síntomas de la enfermedad por reflujo gastroesofágico (ERGE).
Los criterios de valoración secundarios fueron evaluar:
- La seguridad y tolerabilidad del producto en investigación;
- Número de pacientes con una reducción del 50 % de los síntomas al final del tratamiento;
- Número de días necesarios para lograr por primera vez 24 horas sin acidez de estómago;
- Días para lograr el primer intervalo libre de acidez durante el día o la noche;
- Índice de gravedad de la acidez estomacal; y
- Calidad de vida.
Se reclutó a 40 pacientes con reflujo gastroesofágico, después de firmar el consentimiento informado, y se distribuyeron al azar en 2 grupos (20 pacientes cada uno) tratados con nuestra formulación (verum) o placebo durante 14 días.
Se llevaron a cabo una serie de evaluaciones de detección después de obtener el consentimiento informado, para determinar si los participantes cumplían con los criterios de selección para el ensayo. Las evaluaciones de selección incluyeron una exploración física general realizado por el médico, datos demográficos (incluido género, fecha de nacimiento, edad, altura, peso, hábitos de fumar y beber), signos vitales (presión arterial, temperatura oral y frecuencia cardíaca), historial médico y medicación concomitante. Los sujetos se sometieron a una endoscopia (si no se realizó en los últimos 3 meses) por motivos de diagnóstico y recolección de muestras de sangre para investigaciones de laboratorio (hematología, bioquímica, serología), ECG y prueba de embarazo en orina. Finalmente se realizó la prueba rápida de antígenos en heces para descartar infección porHelicobacter pylori.
Los criterios de inclusión fueron:
Pacientes diagnosticados de ERGE no complicada y no erosiva;
Pacientes de ambos sexos;
Pacientes mayores de 18 años;
Pacientes capaces de dar su consentimiento informado por escrito;
Pacientes que deberían poder seguir una dieta controlada (el café y el té se limitan a no más de 2 tazas por día; el chocolate, las bebidas alcohólicas y las especias deben reducirse tanto como sea posible).
Los criterios de exclusión fueron:
Paciente con ERGE grave o erosiva;
Pacientes diagnosticados con infección porHelicobacter pylori;
Pacientes con patologías intestinales importantes (por ejemplo, úlcera gástrica y/o duodenal, infecciones o afecciones inflamatorias del intestino delgado o grueso, y obstrucciones);
Pacientes sometidos a cirugía gastrointestinal;
Pacientes con malabsorción, cirugía gástrica previa, esófago de Barrett, estenosis esofágica, estenosis pilórica o antecedentes de esofagitis erosiva o ERGE refractaria a 2 meses de tratamiento con un antagonista del receptor H2 (H2RA) o IBP;
Pacientes con otras afecciones médicas diferentes de la ERGE no erosiva (por ejemplo, diabetes, enfermedad metabólica, VIH positivo, etc.) que, en opinión del investigador, puedan interferir con el procedimiento y los criterios de valoración del estudio;
Pacientes con alergia conocida a cualquiera de los componentes de ambos productos en investigación (verum y placebo);
Pacientes con resultados de laboratorio anómalos clínicamente relevantes en la evaluación;
Mujeres embarazadas, lactantes y mujeres con resultados positivos de embarazo;
Pacientes con antecedentes de abuso de alcohol o drogas en los últimos 5 años;
Participar actualmente o haber participado en otro ensayo clínico durante los últimos 3 meses previos al inicio de este estudio.
Procedimientos generales
Inicialmente, los pacientes elegibles entraron en un período de preinclusión de 1 semana, durante el cual mantuvieron un diario de síntomas de ERGE no erosivos donde registraron el nombre y las dosis de los medicamentos administrados y la gravedad diaria de los síntomas. Para ser reclutados, se seleccionaron pacientes que hubieran experimentado al menos 3 episodios de acidez estomacal de gravedad moderada durante los 7 días del período de preinclusión.
Los pacientes inscritos (n. 40) fueron asignados aleatoriamente a un grupo de tratamiento (verum o placebo) según una secuencia generada por ordenador. Se dispensaron los productos en investigación (verum o placebo) y los pacientes tomaron los productos en investigación 3 veces al día (poco después de las comidas principales y antes de dormir) durante 2 semanas.
Cada paciente registró diariamente la gravedad de la acidez estomacal diurna y nocturna y otros síntomas relacionados, durante el período de tratamiento de 2 semanas en el diario del paciente.
La proporción de pacientes con una remisión significativa de los síntomas se evaluó mediante el Cuestionario de Enfermedad de Reflujo (RDQ) con la Escala Likert y la Escala VAS para el Dolor. Los pacientes calificaron los síntomas (pirosis, regurgitación ácida, dolor retroesternal y sabor ácido en la boca) en una escala Likert de 5 puntos (0 = sin síntomas, 1 = síntomas leves, 2 = síntomas moderados, 3 = síntomas graves y 4 = síntomas muy graves). El dolor se evaluó mediante la Escala Visual Analógica (EVA), que es una escala de puntos de 10 cm (0 corresponde a ningún dolor y 10 es el peor dolor jamás sentido). El criterio de valoración principal fue el análisis de eficacia del tratamiento, que se calculó como la proporción de pacientes con una reducción de al menos 3 puntos en la puntuación total de síntomas (TSS). Esto se calculó recopilando y calculando la intensidad/gravedad de cada síntoma (sobre la base del cuestionario RDQ en la visita final) y comparándolo con los valores iniciales, obtenidos al final del período de preinclusión. Para los parámetros primarios se realizaron estadísticas de resumen y análisis de ANCOVA/ANOVA para las variables primarias utilizando la línea de base como covariables. Además, se realizó la prueba t pareada de Student comparando los valores iniciales con los valores posteriores al tratamiento tanto para el producto de prueba como para el placebo.
La calidad de vida relacionada con la salud (CVRS) también se evaluó mediante el cuestionario SF-36. Los cuestionarios fueron suministrados por el médico. Además de la comparación con el placebo, también se compararon los resultados previos al tratamiento (valor inicial) y posteriores al tratamiento (final de la terapia) para cada grupo.
Se les pidió a los pacientes que se abstuvieran de usar medicamentos antiácidos a menos que los síntomas fueran lo suficientemente graves como para ser intolerables, y se registró la cantidad de medicamentos consumidos diariamente. También se distribuyó un medicamento de rescate (antiácidos) a todos los participantes que pudieran tomarlo, si fuera necesario.
Tanto los pacientes como los médicos desconocían el tratamiento administrado.
Finalmente, el cumplimiento se evaluó como el porcentaje de los productos de prueba utilizados, obtenido contando los productos devueltos al final del estudio. Un cumplimiento del tratamiento > 80 % se consideró aceptable y se consideró para una evaluación adicional.
Evaluación de la seguridad
Se consideró acontecimiento adverso (AA) cualquier hecho médico adverso en un sujeto al que se le administró el producto del estudio (composición de la invención) que no tiene que tener necesariamente una relación causal con el tratamiento del estudio. Por tanto, un AA puede ser cualquier signo, síntoma o enfermedad desfavorable e involuntario asociado temporalmente con el uso del producto del estudio, sea considere o no relacionado con el producto del estudio. Cada sujeto fue monitorizado cuidadosamente a efectos de detectar el desarrollo de cualquier acontecimiento adverso. Esta información se obtuvo en forma de preguntas no capciosas (por ejemplo, "¿Cómo te sientes?") y de signos y síntomas detectados durante cada exploración, observaciones del personal del estudio o informes espontáneos de los sujetos.
Se consideró reacción adversa al medicamento (RAM) todas las respuestas nocivas e involuntarias al producto del estudio relacionadas con cualquier dosis, lo que significa que es al menos una posibilidad razonable una relación causal entre el producto del estudio de prueba y la reacción, es decir, no se puede descartar la relación. Los sujetos fueron monitorizados por seguridad durante el estudio mediante el análisis de los AA. Cualquier AA ocurrido durante el curso del estudio se registró en el CRF (cuaderno de recogida de datos, del inglés Case Report Form) del sujeto. Cualquier sujeto que experimentara un acontecimiento adverso significativo era examinado por un médico lo antes posible después de que se notara el acontecimiento, y se mantuvo bajo estrecha observación durante el tiempo que estuviera médicamente indicado. Cada AA se evaluó en cuanto a duración, intensidad y relación (o asociación con) el tratamiento del estudio. Además, las acciones tomadas (por ejemplo, interrupción del producto del estudio, administración del tratamiento) y el resultado resultante del AA se indicaron en el CRF y se notificaron al comité de ética.
Resultados
Se seleccionaron 55 sujetos, de los cuales 15 fueron excluidos por no cumplir con los criterios de inclusión. Se inscribieron 40 sujetos y todos completaron el estudio.
Se encontró que la puntuación total de síntomas (TSS) disminuyó (68,3 %) en los sujetos tratados con la formulación descrita en la presente invención. Por otro lado, se encontró que la TSS aumentó (2,4 %) en los sujetos tratados con placebo (Figura 8).
La proporción de pacientes tratados con la formulación de la invención con una reducción de la SST de al menos 3 puntos fue de 19 pacientes (95 %). La proporción de pacientes tratados con placebo con una reducción de al menos 3 puntos de SST fue de 4 pacientes (20 %). Con respecto a los criterios de valoración secundarios, 18 de 20 sujetos tratados con nuestra formulación mostraron una reducción de más del 50 % de la SST; por otro lado, nadie del grupo placebo mostró una reducción del 50 % en la SST.
Basándose en los datos obtenidos, después de 9 días de tratamiento con la formulación de la invención, aproximadamente el 50 % de los sujetos mostraron un intervalo libre de acidez estomacal de 24 horas; por el contrario, los pacientes tratados con placebo no mostraron ninguna mejora en los síntomas ni en la gravedad de la acidez estomacal.
El índice de gravedad de la acidez estomacal se calculó a partir de los resultados de cada grupo después de 7 y 14 días de tratamiento. Éste disminuyó significativamente al final del tratamiento con la formulación de la invención en comparación con el grupo placebo (Figura 9). Por otro lado, no se encontró ninguna reducción en el índice de gravedad de la acidez estomacal con placebo en el día 14.
Calidad de vida
Basándose en la evaluación de la calidad de vida mediante el cuestionario SF-36 al final del estudio, los pacientes tratados con la formulación de la invención informaron de una mejora significativa de los siguientes parámetros en comparación con el grupo de placebo: actividad física, dolor físico, salud general, vitalidad y emociones. En general, parece que nuestra formulación es eficaz para mejorar la salud y el bienestar del paciente en comparación con el placebo (Figura 10).
Resultados de seguridad
No se produjo ningún acontecimiento adverso durante toda la duración del estudio. Ninguno de los grupos de tratamiento tuvo problemas de salud importantes y no se administraron medicaciones concomitantes. No se reportó ningún hallazgo anómalo durante la exploración física durante todas las visitas. Además, los signos vitales, incluida la frecuencia cardíaca, presión arterial sistólica y presión arterial diastólica, estaban en los intervalos fisiológicos.
La Figura 11 muestra el diagrama de flujos de la producción de VGF® (extracto de arroz).

Claims (14)

REIVINDICACIONES
1. Una composición que comprende una combinación de un componente mucoadhesivo en el intervalo de 0,05-20 % en peso, un componente emoliente en el intervalo de 0,02-20 % en peso, hialuronato de sodio en el intervalo de 0,01 15 % en peso y uno o más aminoácidos en el intervalo de 0,02-5 % en peso para su uso en el tratamiento de lesiones epiteliales, donde dicho componente emoliente es un extracto deOryza sativa.
2. La composición para su uso según la reivindicación 1, donde dicho componente mucoadhesivo se elige del grupo que consiste en poloxámeros, copolímeros de óxido de etileno y óxido de prolileno, carbómeros, poli(ácido acrílico), goma tragacanto, goma karaya, goma guar, goma xantana, goma acacia, goma arábiga, alginato de sodio, ácido manurónico, ácido glucurónico, almidón soluble, gelatina, pectina, quitosano, lectinas, hidroxipropilmetilcelulosa, metilcelulosa, carboximetilcelulosa y otros derivados de la celulosa, poli(alcohol vinílico) y polivinilpirrolidona o una combinación de los mismos.
3. La composición para su uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1 o 2, donde dicho componente mucoadhesivo es una combinación de poloxámeros y carbómeros.
4. La composición para su uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, donde dicha composición comprende:
- carbómero (poli(ácido acrílico)) en el intervalo de 0,05 % a 5 %;
- hialuronato de sodio en el intervalo de 0,01 % a 15 %;
- poloxámero (copolímeros de óxido de etileno y óxido de propileno) en el intervalo de 0,1 % a 15 %;
- extracto deOryza sativaen el intervalo de 0,2 % a 20 %; y
- uno o más aminoácidos en el intervalo de 0,025 % a 5 %, donde dichos porcentajes están expresados en peso del peso total (p/p).
5. La composición para su uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, donde dicha composición comprende:
- 0,5 % de carbómero (poli(ácido acrílico));
- 0,15 % de hialuronato de sodio;
- 1 % de poloxámero (copolímeros de óxido de etileno y óxido de propileno);
- 2 % de extracto deOryza sativa;
- 0,25 % de prolina;
- 0,25 % de glutamina; y
- 0,25 % de hidroxiprolina, donde dichos porcentajes están expresados en peso del peso total (p/p).
6. La composición para su uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, donde dichas lesiones epiteliales afectan el tracto oral y/o gastrointestinal, el recto, la vagina o la piel.
7. La composición para su uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, donde dichas lesiones epiteliales afectan el tracto oral y/o gastrointestinal y están caracterizadas por tejido dañado después de reflujo gastroesofágico o úlceras gástricas.
8. La composición para su uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, donde dichas lesiones epiteliales son síntomas de la manifestación de la enfermedad por reflujo gastroesofágico.
9. La composición para su uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, donde dichas lesiones epiteliales son lesiones cutáneas elegidas del grupo que consiste en úlceras cutáneas, lesiones cutáneas incluidas las derivadas de dermatitis atópica, quemaduras, heridas, acné o picaduras de insectos.
10. La composición para su uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, para aplicación tópica o para administración oral.
11. La composición para su uso según la reivindicación 10, donde cuando dicha administración es administración oral, dicha composición está en forma sólida de un comprimido, cápsula, polvo, gránulos, pasta dentífrica, crema o gel oral, caramelo, pastilla o tira soluble, goma de mascar, pastilla o polvo o en forma líquida de suspensión, emulsión, solución, aerosol oral o enjuague oral.
12. La composición para su uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, donde dicha composición está en forma líquida para uso oral.
13. Una composición que comprende:
- carbómero (poli(ácido acrílico)) en el intervalo de 0,05 % a 5 %;
- hialuronato de sodio en el intervalo del 0,01 % al 15 %;
- poloxámero (copolímeros de óxido de etileno y óxido de propileno) en el intervalo de 0,1 % a 15 %;
- extracto deOryza sativaen el intervalo de 0,2 % a 20 %; y
- uno o más aminoácidos en el intervalo de 0,025 % a 5 %, donde dichos porcentajes están expresados en peso del peso total (p/p).
14. La composición según la reivindicación 13, en la que dicha composición comprende:
- 0,5 % de carbómero (poli(ácido acrílico));
- 0,15 % de hialuronato de sodio;
- 1 % de poloxámero (copolímeros de óxido de etileno y óxido de propileno);
- 2 % de extracto deOryza sativa;
- 0,25 % de prolina;
- 0,25 % de glutamina; y
- 0,25 % de hidroxiprolina, donde dichos porcentajes están expresados en peso del peso total (p/p).
ES20807290T 2019-10-22 2020-10-22 Composiciones para el tratamiento de lesiones epiteliales Active ES2970227T3 (es)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP19204604.3A EP3811960A1 (en) 2019-10-22 2019-10-22 Compositions for the treatment of epithelial lesions
PCT/EP2020/079757 WO2021078864A1 (en) 2019-10-22 2020-10-22 Compositions for the treatment of epithelial lesions

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2970227T3 true ES2970227T3 (es) 2024-05-27

Family

ID=68342502

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES20807290T Active ES2970227T3 (es) 2019-10-22 2020-10-22 Composiciones para el tratamiento de lesiones epiteliales

Country Status (6)

Country Link
US (1) US11779594B2 (es)
EP (2) EP3811960A1 (es)
CN (1) CN114845726B (es)
CA (1) CA3155210A1 (es)
ES (1) ES2970227T3 (es)
WO (1) WO2021078864A1 (es)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP4240372A1 (en) * 2020-11-03 2023-09-13 Neilos S.r.l. Composition for use in the prevention and treatment of diseases of the gastrointestinal system and of the related symptoms
CN115970045B (zh) * 2021-12-10 2024-11-12 广东省人民医院 经皮给药敷料粉剂、经皮给药敷料凝胶及使用方法
TWI909127B (zh) * 2022-01-24 2025-12-21 聚動分子股份有限公司 含有麩醯胺酸的藥物組成物、製劑及其用途
CN114377193A (zh) * 2022-02-23 2022-04-22 张慧姊 一种注射用定位无创修复配方

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2115707A1 (en) * 1993-02-16 1994-08-17 Takashi Tokuyama Antiulcer agent
ITMI20111168A1 (it) * 2011-06-27 2012-12-28 Professional Dietetics Srl Composizioni farmaceutiche comprendenti idrossipropilmetilcellulosa e/o acido ialuronico e loro uso
CN109806182B (zh) * 2019-03-15 2022-02-11 华熙生物科技股份有限公司 一种含透明质酸和氨基酸的组合物及其制备方法和应用

Also Published As

Publication number Publication date
EP4058041A1 (en) 2022-09-21
CA3155210A1 (en) 2021-04-29
EP4058041B1 (en) 2023-11-08
CN114845726B (zh) 2023-10-31
EP4058041C0 (en) 2023-11-08
CN114845726A (zh) 2022-08-02
US20220409654A1 (en) 2022-12-29
EP3811960A1 (en) 2021-04-28
WO2021078864A1 (en) 2021-04-29
US11779594B2 (en) 2023-10-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2970227T3 (es) Composiciones para el tratamiento de lesiones epiteliales
MacKay Hemorrhoids and varicose veins: a review of treatment options
CN102079794B (zh) 用于医药装置和药物制剂中的含有木葡聚糖的粘膜粘附性制剂
ES2456502T3 (es) Composición que comprende PNC o PNB para un preparado externo para la piel para el tratamiento de la dermatitis
EP3335739A1 (en) Mussel adhesive protein product and application thereof in inhibiting catarrh
Razmara et al. An investigation into the prevalence and treatment of oral mucositis after cancer treatment
JP6104390B2 (ja) ミクロスフェアを含む改良された創傷治癒用組成物
CN106924378A (zh) 一种防治和/或治疗慢性唇炎的中草药唇膏
TWI495476B (zh) 用於治療肛門皸裂之組成物及其用途
RU2762754C2 (ru) Композиция для применения в предупреждении и/или лечении индуцированного онкологическим лечением мукозита полости рта и желудочно-кишечного тракта
WO2024235082A1 (zh) 沙丁鱼肽组合物在治疗过敏性鼻炎的药物中的应用
CN112055594A (zh) 用于治疗口咽喉食管道的粘膜的液体组合物
Shrivastava et al. Clinical efficacy of a dual action, topical anti-edematous and antiinflammatory device for the treatment of external hemorrhoids
RU2356551C1 (ru) Способ лечения плоского лишая слизистой оболочки полости рта
TW202502805A (zh) 新多功能寡肽
WO2008072370A1 (ja) 組織の修復又は再生用製剤
WO2017088177A1 (zh) 贻贝粘蛋白产品及其预防和抑制神经炎症的应用
Isadkar et al. Aloe vera as denture cleanser
US9364510B2 (en) Botanical composition and methods of manufacture and use
RU2258516C1 (ru) Способ лечения красного плоского лишая
RU2810839C1 (ru) Применение настоя многокомпонентного сбора лекарственных растений для полосканий рта с целью профилактики развития и лечения мукозита
Boddu et al. Excipients and non-medicinal agents as active pharmaceutical ingredients
KR102644156B1 (ko) 피부 상처 또는 화상 치료 작용제
El-Shamy et al. Evaluation of chitosan as a treatment modality for erosive oral lichen planus via detection of salivary TNF-α
RU2288671C2 (ru) Способ лечения генерализованного пародонтита легкой степени тяжести