ES2970329T3

ES2970329T3 - Forma de dosificación farmacéutica para aplicación en membranas mucosas y métodos para su obtención

Info

Publication number: ES2970329T3
Application number: ES20713215T
Authority: ES
Inventors: Julius Krause
Original assignee: Esocap AG
Current assignee: Esocap AG
Priority date: 2019-03-14
Filing date: 2020-03-13
Publication date: 2024-05-28
Anticipated expiration: 2040-03-13
Also published as: NZ779304A; DK3937902T3; US20220151939A1; AU2020234029B2; IL285899A; HUE064867T2; CN113727698A; MX2021010972A; EP3937902A1; KR20210142660A; TWI829888B; US12403098B2; SI3937902T1; ZA202105976B; AU2020234029A1; KR102912999B1; PL3937902T3; CN119214987A; CA3131148A1; EP3937902B1

Abstract

La presente invención se refiere a una forma de dosificación farmacéutica para aplicación a una membrana mucosa, en particular a una membrana mucosa bucal, intestinal, rectal o vaginal, que comprende al menos una preparación en forma de hilo o tira que comprende el ingrediente farmacéutico activo, la dosificación de estar configurado para ser humectable durante una etapa de administración a un paciente. La invención también se refiere a un método para producir la forma de dosificación farmacéutica. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN

Forma de dosificación farmacéutica para aplicación en membranas mucosas y métodos para su obtención

La presente invención se refiere a una forma de dosificación farmacéutica para aplicación sobre una membrana mucosa, en particular, mucosa bucal, gastrointestinal, rectal o vaginal. La invención también se refiere a un método para producir la forma de dosificación farmacéutica y a un método para producir un dispositivo de cápsula para una forma de dosificación farmacéutica.

Ya se conocen tales formas de dosificación del documento WO 2016/102067 A1. La forma de dosificación farmacéutica de WO 2016/102067 A1 está diseñada de manera que comprende al menos un preparado en forma de lámina, en particular, en forma de película, en forma de hoja o en forma de oblea, que comprende el ingrediente farmacéutico activo, un mecanismo de liberación y un mecanismo de activación, estando el mecanismo de activación adaptado para activar en un punto de acción predeterminado, en particular, del tracto gastrointestinal, del recto o de la vagina, la liberación del preparado en forma de lámina mediante el mecanismo de liberación.

La realización según las Figuras 8a, 8b, 8c de WO 2016/102067 A1 da a conocer una forma de dosificación que presenta un preparado alargado en forma de tira que comprende el ingrediente farmacéutico activo, pudiendo disponerse el preparado en un estado compacto y en un estado expandido, presentando la forma de dosificación una cápsula que comprende un espacio hueco para acomodar el preparado compactado, presentando el dispositivo de cápsula una apertura y un primer extremo del preparado que se extiende, en el estado compacto, a través de la apertura para permitir la extracción del preparado desde el espacio hueco hacia el área circundante de la cápsula, transfiriendo así el preparado del estado compacto al estado expandido.

En experimentos de los inventores se descubrió sorprendentemente que una humectación del preparado en forma de lámina compactada durante la administración de la forma de dosificación al punto de acción deseado no es una situación que deba evitarse en general, sino que, más bien, resulta beneficiosa para mejorar la fiabilidad del proceso mecánico de expansión del preparado del estado compactado al estado expandido. Las pruebas de extracción demostraron que la fuerza de extracción máxima para extraer el preparado de la cápsula es generalmente menor en condiciones húmedas en comparación con condiciones secas. Por consiguiente, la forma de dosificación se puede administrar fácilmente en el punto de acción y disminuye el riesgo de romper el preparado en forma de lámina.

En base a los hallazgos experimentales, el problema subyacente a la presente invención es mejorar la fiabilidad del proceso mecánico de expansión del preparado del estado compactado al estado expandido.

El problema se resuelve con la forma de dosificación farmacéutica de la reivindicación 1, el método de producción de un dispositivo de cápsula para una forma de dosificación farmacéutica según la reivindicación 15 y el método de producción de una forma de dosificación farmacéutica según la reivindicación 16. Las realizaciones preferidas de la invención son objeto de las reivindicaciones dependientes.

Según la invención, la apertura y el preparado están dimensionados de tal manera que, cuando el preparado se extrae por la apertura, se proporciona un espacio en la sección transversal de la apertura de la apertura entre el preparado y una superficie del dispositivo de cápsula que define la apertura. La separación en la apertura minimiza cualquier fricción entre el preparado y la superficie de la cápsula que define la apertura y reduce el riesgo de atasco del preparado alargado cuando el preparado se extrae a través de la apertura. Además, es posible humedecer el preparado dentro del dispositivo de cápsula, por ejemplo, mojando la apertura del dispositivo de cápsula con agua. La humectación se puede lograr, por ejemplo, durante una administración oral de la forma de dosificación, con la que el paciente ingiere la forma de dosificación con un trago de agua. La ventaja consiguiente de la configuración de la forma de dosificación según la invención es que se mejora la fiabilidad del proceso mecánico de expansión del preparado del estado compactado al estado expandido.

La forma de la apertura se corresponde preferiblemente con los contornos exteriores del preparado alargado en el plano perpendicular al eje longitudinal del preparado alargado. Por ejemplo, se prefiere una apertura en forma de hendidura en el caso de un preparado en forma de tira, y se puede proporcionar una apertura circular en el caso de un preparado en forma de hilo. En este caso, la apertura presenta básicamente una sección transversal de paso rectangular, y la sección transversal del preparado en forma de tira también es básicamente rectangular. En el caso de un preparado en forma de hilo, la apertura puede proporcionar una sección transversal de paso circular, pudiendo ser la sección transversal del preparado en forma de tira básicamente circular también. De esta manera, el movimiento del preparado alargado con respecto al dispositivo de cápsula es guiado por la apertura y la posición relativa del dispositivo de cápsula y el preparado se estabiliza mientras se extrae el preparado del dispositivo de cápsula.

Preferiblemente, la apertura es una apertura en forma de hendidura configurada para permitir que un preparado en forma de tira pase a través de la apertura, siendo preferiblemente la sección (CS) transversal de la apertura mayor que la sección transversal del preparado en forma de tira cuando este último se mueve a través de la apertura. En este caso, la sección transversal de la apertura define una superficie y la sección transversal del preparado en forma de tira se mide preferiblemente dentro de dicha superficie, estando el preparado en forma de tira preferiblemente centrado dentro de la apertura.

La separación S en la sección transversal de la apertura entre el preparado alargado y una superficie del dispositivo de cápsula que define la apertura se mide preferiblemente cuando la sección transversal de la apertura y la sección transversal del preparado alargado están centradas con un eje A virtual que discurre longitudinalmente a través del dispositivo de cápsula. La dimensión de la apertura que da como resultado una separación S se calcula preferiblemente a partir de una dimensión a, que es un diámetro o una anchura de la apertura, siendo t un diámetro de un preparado en forma de hilo o un espesor de una tira de un preparado en forma de tira, donde a = t+ 2*S (véase la Figura 1c) : S varía preferiblemente de 10 a 2000, o de 20 a 1500, o de 50 a 1000, o de 100 a 750, o de 200 a 500 o de 300 a 400 micrómetros (|jm) respectivamente. S es mayor que cero y es preferiblemente mayor que el valor t, en particular, S = f*t, siendo f un factor numérico elegido de 1 a 20, preferiblemente de 2 a 15, más preferiblemente de 3 a 12. La dimensión a se selecciona preferiblemente para que varíe de entre 100 y 4000, entre 100 y 2000, o entre 200 y 1500 o entre 300 y 1000, o entre 400 y 800 o entre 500 y 700 o 600 micrómetros (jm ) respectivamente.

En el caso de un preparado en forma de tira y una apertura en forma de hendidura, la longitud c de la sección transversal del paso, a través de la cual pasa el preparado en forma de tira cuando se extrae hacia fuera, es mayor que el ancho w de la tira del preparado en forma de tira. La sección transversal del paso es mayor que la sección transversal del preparado alargado en el mismo plano.

El dispositivo de cápsula generalmente es un recipiente que está configurado para administración bucal, gastrointestinal, rectal o vaginal respectivamente. En particular, el dispositivo de cápsula es un objeto ingerible, lo que significa, en particular, que las dimensiones y la forma exterior del dispositivo de cápsula son adecuadas para tragar el dispositivo de cápsula.

El dispositivo de cápsula puede ser una cápsula que incluye un cilindro hueco y que está cubierta en ambos lados por elementos de tapa curvos. Un elemento de tapa puede presentar básicamente la forma de una semiesfera. Un elemento de tapa puede fabricarse con una parte cilindrica en una sola pieza. Se pueden unir dos partes de un dispositivo de cápsula para formar el dispositivo de cápsula; esto facilita el ensamblaje de la forma de dosificación colocando primero el preparado dentro de una de las dos partes y asegurando después el preparado uniendo las dos partes del dispositivo de cápsula. También se puede configurar una cápsula para que presente una sección transversal elíptica u ovalada, de modo que la cápsula tenga la forma de una aceituna, por ejemplo.

El dispositivo de cápsula puede presentar una forma alargada, lo que significa que una longitud medida a lo largo de un eje A central virtual del dispositivo de cápsula es mayor que su(s) dimensión(es) exterior(es) lateral(es). El dispositivo de cápsula, sin tener en cuenta la apertura, puede ser rotacionalmente simétrico con respecto al eje A central.

El dispositivo de cápsula puede presentar más de una apertura, en particular, dos aperturas o más de dos aperturas.

En una realización preferida, el dispositivo de cápsula está configurado de tal manera que la apertura está desplazada con respecto al eje A central, lo que significa que el eje A central no cruza la sección transversal de la apertura, o lo que significa que el eje A central no cruza un punto central de la sección transversal de la apertura. Una ventaja de esta realización es que se reduce la fuerza que actúa sobre la pared que conforma el dispositivo de cápsula cuando el preparado se retira del dispositivo de cápsula y el dispositivo de cápsula se administra a un paciente y, por lo tanto, se reduce el riesgo de dañar el dispositivo de cápsula. En experimentos de los inventores se ha descubierto que, en particular, para un preparado en forma de tira, se facilita el desenrollado de un preparado enrollado a través de una apertura que está desplazada con respecto al eje A central, en comparación con una posición central de la apertura, siendo la posición central tal que el eje A central del dispositivo de cápsula pasa por un centro de la apertura.

En el caso de una apertura en forma de hendidura, la apertura está dispuesta preferiblemente desplazada con respecto al eje A central de un dispositivo de cápsula. La hendidura está formada por superficies opuestas de la pared que conforma el dispositivo de cápsula.

Por ejemplo, la forma preferida de una hendidura se consigue fresando la pared que conforma el dispositivo de cápsula, de modo que se sustrae un volumen en forma de placa de la pared de la cápsula, partiendo de la base de que el dispositivo de cápsula y el volumen de corte son objetos matemáticos tridimensionales. La orientación del volumen en forma de placa sustraída del material de la cápsula se caracteriza por la orientación del plano principal del volumen en forma de placa, en particular, con respecto a la dirección del eje A central virtual del dispositivo de cápsula. En la Figura 7e, el plano principal está definido por las líneas C y B, siendo B perpendicular a la superficie del dibujo y perpendicular a A. La forma resultante de una hendidura se denomina en adelante "hendidura curva plana", siguiendo la hendidura el contorno curvo exterior de un dispositivo de cápsula, pero siendo recta cuando se mira en perpendicular a la sección transversal de apertura o cuando se mira en el plano principal. La longitud b de la hendidura (véase la Figura 1 b) discurre paralela al plano principal B-C (véase la Figura 7e). Esto se puede lograr utilizando una herramienta de fresado plana, por ejemplo, una hoja de sierra plana, o con otra herramienta que dé como resultado un volumen de corte en forma de placa, por ejemplo, un cabezal de fresado cilíndrico que realiza un movimiento lateral o mediante el uso de un chorro de agua movido lateralmente en el proceso de corte por chorro de agua abrasivo. Además, la hendidura se puede generar usando un láser para cortar o sustraer material del material de la cápsula. Además, se puede utilizar punzonado para generar la hendidura a través del material de la cápsula para crear un agujero en forma de hendidura por cizallamiento. Sin embargo, la apertura también se puede crear mediante moldeo por inyección de un material adecuado, por ejemplo, plástico, para conformar así el dispositivo de cápsula. La apertura tiene preferiblemente la forma de una hendidura curva plana. La propiedad plana de la hendidura curva ofrece la ventaja de que se facilita el paso de un preparado en forma de tira a través de la hendidura en una dirección P de extracción y, por lo tanto, la fiabilidad del proceso mecánico de expansión del preparado del estado compactado al estado expandido se mejora aún más.

La apertura en forma de hendidura está dispuesta preferiblemente de manera que la normal N del plano principal de la hendidura curva plana y el eje A central del dispositivo de cápsula comprenden un ángulo a, siendo preferiblemente 0° < a < 90° (véase la Figura 7e). En una configuración preferida de la apertura en forma de hendidura, en la que la apertura en forma de hendidura está desplazada con respecto al eje A central del dispositivo de cápsula, el ángulo a es cero. En otra configuración preferida de la apertura en forma de hendidura, el ángulo a es de 45° y, en una realización aún más preferida, el ángulo a es de 90°.

La apertura en forma de hendidura está dispuesta preferiblemente de tal manera que un plano principal que atraviesa la apertura es paralelo a un eje B, que es perpendicular al eje A central del dispositivo de cápsula (véase la Figura 7e). Una configuración de este tipo coincide con el enrollado de un preparado en forma de tira, que se enrolla alrededor de un eje de enrollado paralelo al eje B y facilita el proceso de desenrollado.

Preferiblemente, el dispositivo de cápsula comprende un elemento guía, que está dispuesto dentro del espacio interior del dispositivo de cápsula para guiar el movimiento del preparado en forma de hilo o de lámina hacia la apertura del dispositivo de cápsula. El elemento guía puede ser una parte de la pared interna del dispositivo de cápsula o una parte, en particular, un elemento de pared, que está soportada por la pared interna del dispositivo de cápsula o que está conectada a la pared interna del dispositivo de cápsula.

El dispositivo de cápsula puede contener un dispositivo auxiliar que está configurado para guiar un enrollado y/o desenrollado de un preparado en forma de hilo o un enrollado y/o desenrollado de un preparado en forma de tira, en particular, enrollando o boninando el preparado alrededor de una o más varillas o cilindros del dispositivo auxiliar. La varilla o cilindro puede estar dispuesta de forma giratoria dentro del dispositivo de cápsula para facilitar el desenrollado o desbobinado.

El espacio hueco dentro del dispositivo de cápsula está definido por al menos una pared interior del dispositivo de cápsula. En una realización preferida, el dispositivo de cápsula está definido por una pared, que tiene un lado exterior orientado hacia el entorno del dispositivo de cápsula y un lado interior orientado hacia el espacio hueco. Preferiblemente, el lado interior (superficie interior) y el lado exterior (superficie exterior) discurren paralelos entre sí, lo que significa que la superficie de contorno exterior del espacio hueco es similar a la superficie de contorno exterior del dispositivo de cápsula. Sin embargo, también es posible y preferible que la superficie interior del dispositivo de cápsula no sea, al menos en parte, paralela a la superficie del contorno exterior del dispositivo de cápsula. Tal configuración permite definir estructuras auxiliares dentro del dispositivo de cápsula que ayudan a guiar el movimiento del preparado dentro del dispositivo de cápsula o a otra función. Preferiblemente, la estructura auxiliar es una pared guía interna del dispositivo de cápsula que está dispuesta para guiar el desenrollado y/o desbobinado del preparado dentro del dispositivo de cápsula. La pared guía está dispuesta para guiar el posicionamiento del preparado durante el desenrollado y/o desbobinado del preparado. Preferiblemente, la pared guía está dispuesta en paralelo a la dirección P del movimiento mediante el cual se mueve el preparado dentro del dispositivo de cápsula hacia la apertura. Preferiblemente, la pared guía está dispuesta para estar alineada con la apertura.

Preferiblemente, una o más paredes internas del dispositivo de cápsula están dispuestas para conformar un compartimento guía dentro del dispositivo de cápsula. El compartimento guía está dispuesto para sujetar el preparado en su estado compacto y ayuda a desenrollar el preparado. Preferiblemente, la una o más paredes internas del dispositivo de cápsula están dispuestas para conformar paredes laterales de un espacio hueco cuboide que acomoda el preparado en su estado compacto.

En otra realización preferida, la forma de dosificación farmacéutica, en particular, el dispositivo de cápsula, comprende un dispositivo de inmersión. El dispositivo de inmersión está configurado para proporcionar flotabilidad negativa al dispositivo de cápsula. En los experimentos de los inventores que sustentan el hallazgo de esta realización preferida, se descubrió que reducir la flotabilidad, por ejemplo, aumentando la masa del dispositivo de cápsula, se traduce en una fiabilidad mejorada del proceso mecánico de expansión del preparado del estado compactado al estado expandido. En el caso del preparado en forma de tira, el desenrollado del preparado desde el estado compactado, en el que el preparado en forma de tira está enrollado alrededor de un eje de enrollado, al estado expandido fue significativamente más fácil y más eficiente. El problema que subyace a la realización preferida es que se ha observado que la transferencia del preparado del estado compactado al estado expandido a veces es incompleta. Si bien la invención ya mejora la eficacia de la expansión o del desenrollado al proporcionar una distancia entre la apertura y el preparado, el dispositivo de inmersión aumenta la eficacia de la expansión aún más. Se supone que el dispositivo de cápsula, incluso si un paciente lo ingiere adecuadamente en presencia de agua o solución acuosa, no está completamente lleno de agua, sino que a veces quedan burbujas de aire dentro del dispositivo de cápsula. El aire contribuye a la flotabilidad y el dispositivo de inmersión ayuda a resistir los efectos de la flotabilidad contribuyendo al desplazamiento del aire o utilizando materiales más densos que el agua para aprovechar la gravedad.

El dispositivo de inmersión puede realizarse mediante varias configuraciones preferidas. El dispositivo de inmersión puede estar configurado para comprender al menos un elemento de inmersión, con preferencia exactamente un elemento de inmersión, siendo el elemento de inmersión una pieza de inserción o una pieza de fijación respectivamente, preferiblemente con una densidad superior a la del aire, que es de aproximadamente 1,2 kg/m3.

Preferiblemente, dentro del espacio hueco del dispositivo de cápsula se inserta, preferiblemente se inserta de manera suelta, o preferiblemente se fija un elemento de inmersión concebido a modo de una pieza de inserción.

Una pieza de inserción ocupa un volumen específico dentro del espacio hueco del dispositivo de cápsula. En consecuencia, el volumen ocupado ya no puede ser ocupado por aire. De este modo se reduce la flotabilidad. En caso de que la densidad de la pieza de inserción sea mayor que la densidad del agua, que es de aproximadamente 1 g/cm3, la expansión del preparado compactado también se ve favorecida por el exceso de peso de la pieza de inserción, siendo el exceso de peso el peso de la diferencia entre la masa de la pieza de inserción y la masa del agua desplazada por la pieza de inserción. La pieza de inserción puede estar unida a una pared interior del dispositivo de cápsula, por ejemplo, mediante una unión por ajuste de fuerza o mediante un adhesivo que preferiblemente es soluble en agua. Preferiblemente, la pieza de inserción se une a los lados internos del dispositivo de cápsula dimensionando la pieza de inserción de tal manera que la pieza de inserción queda sujeta dentro del dispositivo de cápsula entre secciones de la pared interior del dispositivo de cápsula, por ejemplo, entre secciones opuestas de la pared interior. Por ejemplo, una pieza de inserción que tiene una sección transversal circular de radio R puede insertarse en un dispositivo de cápsula que tiene sustancialmente una sección transversal igual o circular ligeramente menor con radio R.

El elemento de inmersión se puede unir a cualquier parte de la forma de dosificación farmacéutica, formando así una pieza de unión de la forma de dosificación farmacéutica o del dispositivo de cápsula respectivamente. La pieza de unión puede estar unida en particular, a la superficie exterior de la forma de dosificación farmacéutica o al dispositivo de cápsula respectivamente. La densidad de la pieza de fijación o una parte de la misma es preferiblemente mayor que la densidad del agua, que es de aproximadamente 1 g/cm3.

La densidad del elemento de inmersión o de un material comprendido por el elemento de inmersión es preferiblemente superior a 1,2 kg/m3, preferiblemente superior a la densidad del agua medida a 21 °C, y preferiblemente superior a 1.0 g/cm3. La densidad del elemento de inmersión o de un material comprendido por el elemento de inmersión está preferiblemente comprendida entre 1,0 g/cm3 y 2,0 g/cm3. Este rango se consigue con muchos materiales solubles en agua, como sacarosa, dextrosa, lactosa, fructosa, siendo todos ellos materiales preferidos. Los materiales preferidos también incluyen celulosa microcristalina, sorbitol, xilitol, isomaltosa y gelatina. También se prefiere que la densidad del elemento de inmersión o un material comprendido por el elemento de inmersión esté comprendida preferiblemente entre 1,0 g/cm3 y 20,0 g/cm3, 1,0 g/cm3 y 5,0 g/cm3, 1,0 g/cm3 y 10,0 g/cm3, incluyendo de este modo incluso un material mucho más denso, por ejemplo, metal, preferiblemente tungsteno. Estos elementos de inmersión también se denominan "elementos pesados".

En una realización preferida, el elemento de inmersión comprende o consiste en material prensado, en particular, una sustancia o mezcla granular, comprendiendo o consistiendo el material en un fosfato dicálcico, preferiblemente fosfato dicálcico anhidro, preferiblemente en una concentración de preferiblemente 93 %mol a 99 %mol, preferiblemente 98 %mol. El material también puede comprender croscarmelosa sódica, preferiblemente en una concentración de preferiblemente 0,25 %mol a 0,75 %mol, preferiblemente 0,5 %mol, que actúa particularmente como desintegrante. El material también puede comprender estearato de magnesio, preferiblemente en una concentración de preferiblemente 1.0 %mol a 2,0 %mol, preferiblemente 1,5 %mol, que actúa particularmente como deslizante y/o lubricante. El material también puede contener dióxido de silicio coloidal, preferiblemente en una concentración de preferiblemente 0,25 %mol a 0,75 %mol, preferiblemente 0,5 %mol, que actúa particularmente como agente regulador de flujo y/o desintegrante. Es preferible que un material compuesto por uno o más de dichos componentes o componentes análogos sea sustancialmente insoluble en agua, desintegrándose el material por medio de un componente desintegrante. El material puede comprender otros excipientes adecuados. hidrogenofosfato de calcio dihidrato, preferiblemente en una concentración de 93 a 98 %mol (93-98 % m/m), que actúa preferiblemente como material de relleno. Desintegrantes: polisacárido de soja 0,25 - 5 %; polivinilpirrolidona 0,25 - 5 %; almidón de sodio 0,25 - 5 %. Lubricantes y desmoldeantes: estearato de magnesio 0,25 - 2,5 %. Deslizantes: sílice altamente dispersa 0,25 - 1,5 %. Otros posibles excipientes auxiliares: rellenos: almidón (maíz, patata, guisante, trigo), lactosa, sulfato de bario, cloruro de sodio, urea, p Eg . Lubricantes: talco, behenato de calcio, monoestearato de glicerol, ácido esteárico, grasas vegetales hidrogenadas, PEG 4000.

La invención también se refiere a un método para producir un elemento de inmersión prensando en comprimidos un material granular, en particular, una mezcla de polvo cuyo material se define en el párrafo anterior, hasta darle una forma, en particular, una forma sustancialmente cilíndrica, adaptándose la forma preferiblemente dentro del espacio hueco del dispositivo de cápsula, en particular, en una mitad del dispositivo de cápsula. La invención también se refiere a un método para producir una forma de dosificación farmacéutica, comprendiendo el método la etapa de producción de un elemento de inmersión, proporcionando en particular, un material granular, en particular, una mezcla en polvo cuyo material se propone en el párrafo anterior, y presionando con una prensa de comprimidos dicho material hasta darle una forma, en particular, una forma sustancialmente cilíndrica, encajando la forma preferiblemente dentro del espacio hueco del dispositivo de cápsula, en particular, en una mitad del dispositivo de cápsula. Para el prensado de comprimidos se puede utilizar cualquier prensa excéntrica o una prensa rotativa. Alternativamente, el método para producir el elemento de inmersión también puede ser fundición, moldeo por inyección o impresión 3D de un elemento de inmersión.

El dispositivo de inmersión, un elemento de inmersión del dispositivo de inmersión o un elemento pesado respectivamente consisten en o comprenden preferiblemente un material que es soluble en agua. También es posible y preferible que el dispositivo de inmersión o el elemento pesado respectivamente consistan en o comprendan un material que no sea soluble en agua.

El dispositivo de inmersión también puede comprender un elemento de inmersión, respectivamente una pieza de inserción, que está configurado para llenarse con agua una vez que la forma de dosificación farmacéutica se administra a un paciente en presencia de agua o solución acuosa. Para ello, la pieza de inserción presenta preferiblemente al menos una apertura o canal. Preferiblemente, la pieza de inserción o una parte de la misma es porosa, tanto en cuanto comprende un material de poros abiertos, permitiendo así que entre agua en el volumen interno de los poros y permitiendo que el agua desplace el aire. Un material poroso adecuado puede ser un material fibroso, un material granular, un material similar a una malla, un material tejido o un material no tejido. El material poroso puede ser un material de celulosa. El material poroso puede ser un material de papel o un material textil.

El dispositivo de inmersión también puede comprender al menos un poro en la pared del dispositivo de cápsula que permite que entre agua en el espacio hueco y permite que salga aire del espacio hueco. La pared del dispositivo de cápsula puede contener, además de la apertura para el preparado, al menos un poro en la pared del dispositivo de cápsula que permite que entre agua en el espacio hueco y permite que salga aire del espacio hueco. El al menos un poro puede estar previsto en una pared frontal curva, en particular, en forma de semiesfera, de la cápsula, o en ambas paredes frontales curvas opuestas, y/o en otras secciones de la cápsula, por ejemplo, en las secciones de pared cilíndricas huecas de la cápsula. Es posible y preferible que la pared del dispositivo de cápsula contenga únicamente la apertura (5) que sirve como paso para el preparado y, en particular, no contenga ningún otro poro o apertura.

Se prefiere que el elemento de inmersión esté dispuesto, preferiblemente fijado, en una mitad del dispositivo de cápsula y, en particular, no esté dispuesto en la otra mitad del dispositivo de cápsula. De este modo, una parte suficiente del espacio hueco, en particular, dentro de dicha otra mitad, dentro de la cápsula, está disponible para el preparado en su forma compactada. En el caso de que el elemento de inmersión vaya dispuesto, por ejemplo, sujeto o adherido al dispositivo de cápsula, se garantiza que la expansión del preparado de su estado compactado a su estado expandido, por ejemplo, al desenrollarse, no se vea obstaculizada por el elemento de inmersión.

El elemento de inmersión puede ser una pieza de inserción que encaja dentro del espacio hueco del dispositivo de cápsula. La forma de la pieza insertada puede ser cilíndrica.

El dispositivo de inmersión también puede implementarse de manera que las paredes del dispositivo de cápsula presenten un material denso, preferiblemente con una densidad > 1,0 g/cm3, actuando la pared de la cápsula como elemento de inmersión o elemento pesado respectivamente.

El dispositivo de inmersión también puede implementarse de manera que un elemento de inmersión vaya fijado fuera del dispositivo de cápsula, por ejemplo, usando un elemento pesado conectado a una pared exterior, preferiblemente una pared frontal curva, del dispositivo de cápsula, siendo la conexión preferiblemente una unión adhesivada, y/o usando un conector deformable, por ejemplo, un filamento, para permitir que el elemento de inmersión quede dispuesto a una distancia de la pared de la cápsula.

La presente invención se refiere especialmente a una forma de dosificación farmacéutica para la aplicación preferiblemente en un tracto gastrointestinal superior, como garganta, esófago, cardias y/o estómago, y particularmente en las respectivas membranas mucosas, que permite una terapia farmacológica local y/o investigación diagnóstica. Las enfermedades locales, en particular, las enfermedades del esófago, pueden tratarse con fármacos de acción local. Sin embargo, las formas de dosificación o los sistemas de aplicación farmacéuticos actuales generalmente no se dirigen a la zona enferma específica; en particular, no se dirigen al esófago y/o su membrana mucosa. Por lo tanto, generalmente una gran cantidad del fármaco aplicado, particularmente el ingrediente farmacéutico activo, se absorbe sistémicamente, lo que puede causar efectos secundarios, en particular, reacciones adversas. En particular, por lo tanto, un objetivo de la presente invención es mejorar la aplicación local de un fármaco, particularmente un ingrediente farmacéutico activo. Preferiblemente, ciertas realizaciones según la presente invención logran específicamente y/o solo aspiran a lograr este objetivo de la presente invención. Además, ciertas realizaciones según la presente invención pueden lograr objetivos adicionales de la presente invención. Además, ciertas realizaciones de la presente invención pueden tener el objetivo de aumentar la biodisponibilidad de un ingrediente farmacéutico activo, administrar localmente una sustancia útil, preferiblemente un fármaco como un ingrediente farmacéutico activo, tratar el esófago con un fármaco de acción local y/o reducir efectos secundarios, en particular, reacciones adversas.

En particular, los presentes inventores aprovechan de manera ventajosa la diferente permeabilidad de diversas membranas mucosas y particularmente su idoneidad para absorber diversos fármacos, que son, entre otras cosas, diferentes en su tamaño molecular y lipofilicidad, para proporcionar una forma de dosificación que permita un contacto directo de la forma de dosificación con la membrana mucosa después de la liberación en un punto de acción predeterminado.

En particular, la presente invención es una forma de dosificación farmacéutica para la aplicación en una membrana mucosa, en particular, en una membrana mucosa bucal, intestinal, rectal o vaginal.

Una forma de dosificación farmacéutica de este tipo según la presente invención permite ventajosamente mejorar la biodisponibilidad de los ingredientes farmacéuticos activos que están contenidos, en particular, en fármacos administrados por vía oral, vaginal o rectal, en un punto de acción predeterminado. Además, mediante la forma de dosificación farmacéutica según la presente invención se consigue una liberación del ingrediente farmacéutico activo en su punto de acción predeterminado, por lo que, en particular, se puede aumentar la cantidad del ingrediente farmacéutico activo disponible para la resorción, así como conseguir una mayor biodisponibilidad y una mayor tasa de resorción.

En particular, esto se consigue con la forma de dosificación según la presente invención debido a que una forma de dosificación según la presente invención libera rápidamente un preparado en forma de hilo o en forma de tira, en particular, un preparado en forma de lámina, en forma de película, en forma de hoja o en forma de oblea, que comprende el ingrediente farmacéutico activo en un punto de acción predeterminado con un efecto sistémico. Además, la forma de dosificación según la presente invención permite aplicar ingredientes farmacéuticos activos que no pueden administrarse por vía oral debido a su escasa biodisponibilidad en un punto de acción predeterminado.

Preferiblemente, el punto de acción predeterminado es una membrana mucosa, en particular, una membrana mucosa bucal, gastrointestinal, rectal o vaginal.

La forma de dosificación farmacéutica según la invención permite así ventajosamente un contacto, en particular, un contacto directo, con el punto de acción predeterminado, en particular, una membrana mucosa, preferiblemente un tejido que absorbe el ingrediente farmacéutico activo, y ventajosamente además una absorción del fármaco en la sangre. La realización del preparado que contiene el principio farmacéutico activo es un preparado en forma de hilo o en forma de tira, en particular, en forma de lámina, en forma de película, en forma de hoja o en forma de oblea, en particular, una denominada oblea, que permite ventajosamente una liberación del preparado en forma de lámina directamente sobre una membrana mucosa y un contacto, preferiblemente un contacto con una superficie relativamente grande, en el punto predeterminado de liberación, respectivamente el punto de acción, después de lo cual el preparado en forma de lámina puede disolverse y liberar el ingrediente farmacéutico activo. Un contacto de este tipo con el punto de acción predeterminado permite ventajosamente una resorción mejorada del ingrediente farmacéutico activo, en particular, una resorción del ingrediente farmacéutico activo en la membrana mucosa y, de este modo, aumenta la cantidad del ingrediente farmacéutico activo disponible para la resorción. De este modo se consigue también una mayor biodisponibilidad y/o una mayor tasa de absorción.

Ventajosamente, un efecto de primer paso intestinal, es decir, una conversión del ingrediente farmacéutico activo durante su primer paso a través de la mucosa intestinal y posiblemente también a través del hígado, en particular, de una forma de dosificación farmacéutica administrada por vía oral, se puede reducir mediante una forma de dosificación farmacéutica según la invención. Además, la destrucción del ingrediente farmacéutico activo antes de que alcance un punto de acción predeterminado, por ejemplo, por ácido gástrico y/o enzimas digestivas, se puede reducir ventajosamente mediante una forma de dosificación farmacéutica según la invención. La biodisponibilidad del ingrediente farmacéutico activo también se incrementa ventajosamente mediante una forma de dosificación farmacéutica según la invención. Una forma de dosificación farmacéutica según la invención permite de manera particularmente ventajosa una reducción de la dosis manteniendo aproximadamente un efecto terapéutico igual, especialmente cuando se compara con una aplicación de un preparado convencional comparable, como comprimidos, soluciones, cremas vaginales o supositorios. Además, una forma de dosificación farmacéutica según la invención permite ventajosamente una dosificación más precisa del ingrediente farmacéutico activo, así como, cuando sea necesario, una reducción de los efectos secundarios, especialmente los efectos secundarios gastrointestinales. La forma de dosificación farmacéutica según la invención permite además ventajosamente un manejo relativamente sencillo y discreto, así como un almacenamiento sencillo y especialmente compacto, pudiendo tener los ingredientes farmacéuticos activos contenidos en la forma de dosificación farmacéutica según la invención una estabilidad mejorada, por ejemplo, a altas temperaturas y humedad, en particular, en comparación con soluciones y geles.

La forma de dosificación farmacéutica según la presente invención permite así una adhesión específica y completa al punto de acción predeterminado, respectivamente al punto de aplicación.

Además, esto permite ventajosamente, entre otros, una prolongación del tiempo de residencia en la ventana de absorción, un desplazamiento de los fluidos que podrían conducir a un desprendimiento prematuro o a la disolución del preparado, en particular, de la oblea.

En una realización preferida de la forma de dosificación farmacéutica según la presente invención, la forma de dosificación farmacéutica comprende además una cubierta, en particular, una cápsula, conteniendo la cubierta al menos un preparado en forma de hilo o en forma de tira, en particular, de forma de lámina, en forma de película, en forma de hoja o en forma de oblea, que comprende el ingrediente farmacéutico activo, y preferiblemente comprendiendo la cubierta al menos una apertura a través de la cual un fluido que rodea la cubierta puede entrar en contacto con el espacio interior de la cubierta mientras el preparado en forma de hilo o en forma de tira se extrae del dispositivo de cápsula. Preferiblemente, la apertura está concebida como una hendidura y/o la apertura está concebida con una sección transversal circular u ovalada. Una hendidura puede presentar esquinas redondeadas y puede estar conformada por una única superficie 5a.

En particular, el dispositivo de cápsula de la forma de dosificación permite proteger el preparado con la construcción del dispositivo de cápsula contra una liberación no deseada.

Debe entenderse que una forma de dosificación farmacéutica según la invención puede comprender un dispositivo de cápsula que contiene al menos uno o más preparados en forma de lámina que comprenden el ingrediente farmacéutico activo.

La liberación del preparado en forma de lámina mediante el mecanismo de liberación se realiza preferiblemente sacando al menos parcialmente el preparado de al menos una parte del dispositivo de cápsula.

La apertura del dispositivo de cápsula permite de manera especialmente ventajosa una entrada y/o un contacto del fluido que rodea la cubierta cuando se extrae el preparado del dispositivo de cápsula, es decir, mientras se administra la forma de dosificación en el respectivo punto de acción. La humectación del preparado dentro del dispositivo de cápsula facilita la extracción del preparado del dispositivo de cápsula durante (o poco antes) de la administración y, por tanto, facilita la administración y se mejora la fiabilidad del proceso de extracción.

En una realización preferida de la forma de dosificación farmacéutica según la presente invención, la apertura tiene forma de hendidura. Una hendidura de este tipo puede realizarse en diferentes disposiciones y configuraciones. Por ejemplo, una hendidura de este tipo puede estar dispuesta en su totalidad o en parte circunferencialmente en el dispositivo de cápsula. Una hendidura dispuesta en su totalidad circunferencialmente en el dispositivo de cápsula puede estar dispuesta de tal manera que la hendidura divida la cubierta en varias partes, en particular, dos, que pueden estar unidas mediante secciones de conexión del dispositivo de cápsula.

En una realización preferida de la forma de dosificación farmacéutica según la presente invención, el dispositivo de cápsula está formado a partir de un material que es esencialmente insoluble en un fluido que está presente en el punto predeterminado de administración, en particular, en el tracto gastrointestinal. Sin embargo, debe entenderse que dicho dispositivo de cápsula puede no solo ser insoluble en el lugar de administración, sino también en otros compartimentos que deben atravesar para llegar al lugar de administración, en otras palabras, en todo el trayecto hasta el mismo.

En una realización preferida según la presente invención, el dispositivo de cápsula consiste en o se compone principalmente de un material que es esencialmente insoluble en un fluido que está presente en el trayecto de transporte del mismo al punto de administración, en particular, del recto, de la vagina o del tracto gastrointestinal, preferiblemente fluido vaginal o jugo gástrico.

Un material que es esencialmente insoluble en el fluido vaginal o en el jugo gástrico se selecciona preferiblemente de entre el grupo que comprende polímeros resistentes al jugo gástrico, que comprende polimetacrilatos ácidos como copolímeros de ácido metacrílico:metacrilato de metilo 1:1 (Eudragit L), copolímeros de ácido metacrílico:metacrilato de metilo 1:2 (Eudragit L), copolímero de ácido metacrílico:acrilato de etilo 1:1 (Eudragit L100-55), derivados ácidos de celulosa como succinatos de acetato de hidroxipropilmetilcelulosa (HPMCAS) -LF, -MF y/o HF, ftalato de acetato de HPMC y ftalato de acetato de celulosa, polímeros ácidos a base de alcohol vinílico como acetato de polivinilo y acetato de vinilo: copolímero de ácido crotónico, zeína, queratina, gluten, goma laca, gelatina y ácido algínico endurecido con formaldehído o glutaraldehído.

En una realización preferida de la forma de dosificación farmacéutica según la presente invención, el dispositivo de cápsula está hecho de un material que se selecciona de entre el grupo que comprende gelatina dura, polímeros, termoplásticos como, por ejemplo, Eudragit o similares. A este respecto, pueden resultar especialmente beneficiosos aquellos materiales que ya hayan sido probados, utilizados y/o autorizados con éxito, por ejemplo, para formas de dosificación oral.

En otra realización preferida de la forma de dosificación farmacéutica según la presente invención, el dispositivo de cápsula consiste en un material que se selecciona de entre el grupo que consiste en gelatina dura o polímeros.

En una realización preferida de la forma de dosificación farmacéutica según la presente invención, el dispositivo de cápsula se forma como una cápsula, pudiéndose elegir la forma del dispositivo de cápsula generalmente para permitir la administración deseada a un paciente.

En una realización preferida de la forma de dosificación farmacéutica según la presente invención, el dispositivo de cápsula está hecho de un material que es sustancialmente insoluble en un fluido que está presente en el trayecto hacia el punto de administración, en particular, dentro del tracto gastrointestinal, preferiblemente insoluble en jugo gástrico, estando la cubierta preferiblemente compuesta de un material seleccionado de entre el grupo que comprende polímeros y/o gelatina dura.

Preferiblemente, dicho material esencialmente insoluble, en particular, esencialmente insoluble en el fluido vaginal o en el jugo gástrico, se selecciona de entre el grupo que comprende polímeros resistentes al jugo gástrico, que comprende polimetacrilatos ácidos, como copolímeros de ácido metacrílico:metacrilato de metilo 1:1 (Eudragit L), copolímeros de ácido metacrílico:metacrilato de metilo 1:2 (Eudragit L), copolímero de ácido metacrílico:acrilato de etilo 1:1 (Eudragit L100-55), copolímeros de metacrilato de amonio (por ejemplo, Eudragit RS), derivados ácidos de celulosa, como succinatos de acetato de hidroxipropilmetilcelulosa (HPMCAS) -LF, -MF y/o -HF, ftalato de acetato de HPMC y ftalato de acetato de celulosa, polímeros ácidos basados en alcohol vinílico, como acetato de polivinilo y copolímero de acetato de vinilo:ácido crotónico, zeína, queratina, gluten, goma laca, gelatina y ácido algínico endurecido con formaldehído o glutaraldehído. En particular, el copolímero de metacrilato de amonio es un material para la carcasa y/o para el mecanismo de activación.

En una realización preferida de la forma de dosificación farmacéutica según la presente invención, la forma de dosificación, en particular, el dispositivo de cápsula, comprende un sistema de mecha, en particular, un sistema capilar, que está adaptado para dirigir fluido hacia la forma de dosificación mediante fuerzas capilares.

Un sistema de mecha de este tipo permite ventajosamente una entrada, preferiblemente predeterminada y/o controlada, de un fluido desde un tejido, en particular, mediante fuerzas capilares, a la forma de dosificación, en particular, a un espacio interior de la cubierta, mediante la acción capilar del sistema de mecha.

En una realización preferida de la forma de dosificación farmacéutica según la presente invención, la forma de dosificación, en particular, el dispositivo de cápsula, comprende un sistema de mecha.

La provisión del preparado en un estado compacto posibilita ventajosamente la provisión de una forma de dosificación relativamente pequeña, en particular, para aplicación rectal, oral o vaginal, pudiendo aumentar el área superficial del preparado en forma de lámina de manera particularmente ventajosa mediante una expansión o el preparado en forma de lámina, en particular, para la liberación del ingrediente activo en el punto de acción predeterminado.

En una realización preferida de la forma de dosificación farmacéutica según la presente invención, el dispositivo de cápsula comprende un primer elemento tubular y al menos un segundo elemento tubular, presentando el segundo elemento tubular un diámetro de tubo más pequeño que el del primer elemento tubular. Preferiblemente, el dispositivo de cápsula está formado por al menos un primer y/o al menos un primer y al menos otro elemento tubular.

En una realización preferida de la forma de dosificación farmacéutica según la presente invención, un dispositivo de cápsula comprende un primer elemento tubular y al menos un segundo elemento tubular, presentando el segundo elemento tubular un diámetro de tubo más pequeño que el del primer elemento tubular y estando el segundo elemento tubular dispuesto al menos parcialmente insertado respectivamente en el primer elemento tubular.

En una realización preferida de la forma de dosificación farmacéutica según la presente invención, el dispositivo de cápsula comprende un primer elemento semicilíndrico y al menos un segundo elemento semicilíndrico, presentando el segundo elemento semicilíndrico un diámetro menor que el del primer elemento semicilíndrico. Preferiblemente, el dispositivo de cápsula está formado por al menos un primer y/o al menos un primer y al menos otro elemento semicilíndrico. Por elemento semicilíndrico se entiende la mitad de una pieza cilíndrica hueca que se obtiene cortando el cilindro a lo largo de su eje de simetría (eje longitudinal central) en dos mitades iguales.

En cualquier caso, un elemento tubular o un elemento semicilíndrico puede incluir una cara frontal que cierra el tubo/la parte semicilíndrica.

En una realización preferida de la forma de dosificación farmacéutica según la presente invención, el preparado es una oblea.

En particular, el preparado en forma de tira de una forma de dosificación farmacéutica según la invención puede concebirse como una denominada oblea. Una oblea de este tipo puede adaptarse al contorno superficial irregular de un punto de acción predeterminado, en particular, de una membrana mucosa, por ejemplo, de la pared intestinal, rectal o vaginal, tras la absorción de humedad. Además, un preparado en forma de tira de una forma de dosificación según la invención puede ser gelificable o hinchable.

En una realización preferida, el preparado en forma de tira de una forma de dosificación según la invención ya es flexible y estirable antes de liberarse fuera de la cubierta y puede absorber un fluido que entra en la cubierta, por ejemplo, desde el proceso de administración o dentro del tracto gastrointestinal.

En una realización preferida de la forma de dosificación farmacéutica según la presente invención, el espesor del preparado en forma de tira es de 0,01 mm a 2 mm, preferiblemente de 0,03 mm a 1 mm, preferiblemente de 0,05 mm a 0,75 mm, preferiblemente de 0,05 mm a 0,5 mm, preferiblemente de 0,05 mm a 0,2 mm, preferiblemente de 0,08 mm a 0,15 mm o de 0,1 a 0,12 mm.

En particular, esto resulta beneficioso para proporcionar un preparado en forma de tira con un espesor relativamente pequeño.

En una realización preferida de la forma de dosificación farmacéutica según la presente invención, el preparado en forma de tira presenta un área de entre 0,5 y 25 cm2, preferiblemente de entre 1 y 10 cm2.

En una realización preferida de la forma de dosificación farmacéutica según la presente invención, el preparado en forma de hilo o en forma de tira, en particular, en forma de película, en forma de hoja o en forma de oblea, que comprende el ingrediente farmacéutico activo contiene un ingrediente farmacéutico activo en una cantidad de la que se sabe que es eficaz para la afección que se va a tratar y depende del lugar de administración y del ingrediente activo. Por ejemplo, la concentración/cantidad de budesonida dentro de la forma de dosificación es significativamente mayor en comparación con las formas farmacéuticas que contienen mometasona.

En una realización preferida de la forma de dosificación farmacéutica según la presente invención, el preparado en forma de hilo o en forma de tira, en particular, en forma de película, de lámina o de oblea, que comprende el ingrediente farmacéutico activo tiene una estructura de una sola capa o de varias capas consistente en una única o múltiples capas, conteniendo al menos una (preferiblemente la primera) capa un ingrediente farmacéutico activo.

Debe entenderse que dicha primera capa que contiene el ingrediente farmacéutico activo puede ser cualquier capa de un preparado multicapa en lo que respecta a su disposición y que, en particular, no se limita a una capa exterior, interior, inferior o superior.

En una realización preferida de la forma de dosificación farmacéutica según la presente invención, el preparado en forma de hilo o en forma de tira, en particular, en forma de película, en forma de hoja o en forma de oblea, que comprende el ingrediente farmacéutico activo comprende una estructura multicapa de múltiples capas, conteniendo al menos una primera capa un primer ingrediente farmacéutico activo y conteniendo al menos otra capa al menos otra ingrediente farmacéutico activo.

También entra dentro del alcance de la presente invención el hecho de que el ingrediente farmacéutico activo contenido en una primera capa sea igual o diferente a un ingrediente farmacéutico activo contenido en otra capa. En particular, un preparado en forma de tira de una forma de dosificación según la invención se puede realizar como una denominada oblea combinada y puede contener una combinación de ingredientes farmacéuticos activos de al menos dos ingredientes farmacéuticos activos en una o más capas de forma individual o conjunta.

En una realización preferida de la forma de dosificación farmacéutica según la presente invención, el preparado en forma de hilo o en forma de tira, en particular, en forma de película, en forma de hoja o en forma de oblea, que comprende el ingrediente farmacéutico activo comprende al menos una primera capa que contiene la sustancia activa y/u otra capa que contiene la sustancia activa, comprendiendo la primera capa que contiene la sustancia activa y/o la otra capa que contiene la sustancia activa un polímero, preferiblemente un polímero formador de película.

Una capa de este tipo que comprende un polímero, preferiblemente un polímero formador de película, sirve ventajosamente como depósito de ingrediente activo, pudiendo dicha capa liberar el ingrediente farmacéutico activo bajo el efecto de un fluido.

En una realización preferida de la forma de dosificación farmacéutica según la presente invención, el preparado en forma de hilo o en forma de tira, en particular, en forma de película, de lámina o de oblea, que comprende el ingrediente farmacéutico activo comprende al menos una primera capa que contiene el ingrediente activo y/u otra capa que contiene el ingrediente activo.

En una realización preferida de la forma de dosificación farmacéutica según la presente invención, el preparado en forma de hilo o en forma de tira, en particular, en forma de película, en forma de hoja o en forma de oblea, que comprende el ingrediente farmacéutico activo comprende al menos una primera capa que contiene el ingrediente activo y/u otra capa que contiene el ingrediente activo, siendo la al menos una primera capa que contiene el ingrediente activo y/o la otra capa que contiene el ingrediente activo una capa adhesiva.

En una realización preferida de la forma de dosificación farmacéutica según la presente invención, la al menos una primera capa que contiene el ingrediente activo y/o la otra capa que contiene el ingrediente activo comprenden un polímero, preferiblemente un polímero formador de película, siendo el polímero un polímero formador de película que es dispersable y/o descomponible en agua y/o desintegrable en agua.

Un polímero para una primera capa que contiene una sustancia activa y/o para otra capa que contiene una sustancia activa puede seleccionarse, en particular, de entre un grupo que comprende alcoholes polivinílicos, polivinilpirrolidona, acetato de polivinilo, polietilenglicol, polímeros de óxido de polietileno, poliuretanos, ácidos poliacrílicos, poliacrilatos, polimetacrilatos, poli (metil vinil éter-anhídridos de ácido maleico), almidón, derivados del almidón, gomas naturales, alginatos, pectinas y gelatina, pululano, proteínas formadoras de gel, quitosano, agar-agar, agarosa, carragenano, xantano, tragacanto, dextrano y éteres de celulosa, como etilcelulosa, hidroxietilcelulosa, propilcelulosa, carboximetilcelulosa, carboximetilcelulosa de sodio, hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxipropiletilcelulosa, acetato de celulosa, povidona y copovidona.

Los polímeros se pueden usar individualmente o en combinación entre sí para fabricar un preparado en forma de lámina para la forma de dosificación según la invención con las propiedades deseadas como propiedades de adhesión, liberación o desintegración. En particular, un preparado en forma de hilo o en forma de tira según la invención puede consistir en una única capa de polímero. Además, un preparado en forma de lámina para una forma de dosificación según la invención puede tener una estructura con dos o múltiples capas, conteniendo al menos una de las capas un ingrediente farmacéutico activo. Si varias capas contienen el ingrediente activo farmacéutico o los ingredientes activos farmacéuticos, pueden diferir entre sí en su contenido de ingrediente activo y en su combinación de ingredientes activos, pero también en su composición polimérica y, por tanto, en sus propiedades de adhesión y/o descomposición.

En una realización preferida de la forma de dosificación farmacéutica según la presente invención, el preparado en forma de hilo o en forma de tira, en particular, en forma de película, en forma de hoja o en forma de oblea, que comprende el ingrediente farmacéutico activo, comprende al menos una primera capa libre de ingrediente activo que no contiene ningún ingrediente farmacéutico activo.

En una realización preferida de la forma de dosificación farmacéutica según la presente invención, el preparado en forma de hilo o en forma de tira, en particular, en forma de película, en forma de hoja o en forma de oblea, que comprende el ingrediente farmacéutico activo comprende al menos una capa libre de ingrediente activo adicional que no contiene ningún ingrediente farmacéutico activo.

En una realización preferida de la forma de dosificación farmacéutica según la presente invención, la primera capa libre de ingrediente activo y/o la al menos otra capa libre de ingrediente activo es una capa insoluble en agua que comprende preferiblemente sustancias insolubles en agua seleccionadas de entre el grupo de etilcelulosa y /o combinaciones de etilcelulosa con otras sustancias insolubles en agua, plastificantes hidrófobos, especialmente citrato de trietilo, y/o tintes y/o fragancias y/o saborizantes.

En particular, el uso de etilcelulosa puede ser beneficioso debido a sus propiedades, que comprenden buena procesabilidad, biocompatibilidad e insolubilidad en agua.

En una realización preferida de la forma de dosificación farmacéutica según la presente invención, la primera capa libre de ingrediente activo y/o la al menos otra capa libre de ingrediente activo es una capa adhesiva que comprende preferiblemente hidroxipropilmetilcelulosa.

La capa adhesiva puede variar en su espesor deseado. Adicional o alternativamente, la capa adhesiva puede ser un polímero mucoadhesivo seleccionado de entre el grupo que comprende derivados de celulosa, almidón y derivados de almidón, alcohol polivinílico, óxido de polietileno, polietileno, polipropileno, ácido poliacrílico y derivados de poliacrilato, polivinilpirrolidona, povidona, copovidona, alginato de sodio, gelatina, goma xantana, carragenano, pectinas, dextranos, lectinas, quitosano, pululano y mezclas de los mismos.

La capa adhesiva puede variar en su espesor deseado. Adicional o alternativamente, la capa adhesiva puede comprender un solvente que se selecciona de entre el grupo que comprende agua, etanol, metanol, acetona, solventes orgánicos y mezclas de los mismos.

Además, la capa adhesiva puede contener adicionalmente aditivos, como colorantes, fragancias, agentes saborizantes, conservantes, antioxidantes, potenciadores de la penetración, solubilizantes, aceleradores de la desintegración, formadores de poros, lubricantes y mezclas de los mismos.

En una realización preferida de la forma de dosificación farmacéutica según la presente invención, el preparado en forma de hilo o en forma de tira presenta una estructura multicapa, preferiblemente con dos o tres capas, y comprende al menos una capa que contiene una sustancia activa y al menos una capa libre de ingrediente activo.

En una realización preferida de la forma de dosificación farmacéutica según la presente invención, el preparado en forma de hilo o en forma de tira comprende una estructura de múltiples capas, preferiblemente con tres capas, estando dispuesta una primera capa que contiene un ingrediente activo y/u otra capa que contiene un ingrediente activo entre una primera capa libre de ingrediente activo y/u otra capa libre de ingrediente activo, siendo preferiblemente la primera capa libre de ingrediente activo una capa insoluble en agua que comprende preferiblemente etilcelulosa, y siendo la al menos otra capa libre de ingrediente activo una capa adhesiva que preferiblemente comprende hidroxipropilmetilcelulosa.

Un fármaco según la presente invención, en particular, un preparado en forma de hilo o en forma de tira, puede contener adicionalmente uno o más aditivos. En particular, los aditivos se pueden seleccionar de entre las siguientes sustancias: lubricantes, lubricantes, deslizantes, aglutinantes, ingredientes activos adicionales, desintegrantes, antioxidantes, agentes quelantes, agentes de recubrimiento, agentes de fluidez, conservantes, rellenos, surfactantes, plastificantes y pigmentos. Además, los aditivos pueden seleccionarse del siguiente grupo: formadores de poros, potenciadores de la penetración, solubilizantes, emulsionantes, que comprenden ésteres de ácidos grasos de sorbitán polietoxilados, alcoholes grasos etoxilados y lecitina, plastificantes que comprenden polietilenglicol, glicerol y otros alcoholes polihídricos, alcoholes superiores, como dodecanol, undecanol u octanol, sorbitol, manitol y otros alcoholes de azúcar, dexpantenol y triglicéridos, rellenos que comprenden dióxido de silicio de alta dispersión, dióxido de titanio, óxido de zinc, creta y almidón, colorantes, agentes edulcorantes y saborizantes, agentes humectantes, conservantes, reguladores de pH y antioxidantes, aceleradores de desintegración, potenciadores de la permeación que mejoran la resorción de estradiol en la membrana mucosa, por ejemplo, ácidos grasos y ésteres de ácidos grasos, alcoholes polihídricos, como propanodiol, tocoferoles o aceites esenciales, como mentol.

La fracción de estos aditivos puede ser de hasta el 60 % en peso con respecto al peso total del preparado en forma de lámina. Preferiblemente, la proporción de aditivos está entre el 5 y el 40 % en peso. Añadiendo uno o más de dichos aditivos, el experto en la materia puede influir específicamente en las propiedades químicas y físicas del fármaco en forma de película que contiene el ingrediente activo de tal manera que, por ejemplo, se consiguen una flexibilidad, adhesividad, hinchabilidad o descomponibilidad deseadas y se pueden ajustar las propiedades de difusión.

Según una realización preferida, la forma de dosificación farmacéutica, en particular, el preparado en forma de hilo o en forma de tira, según la invención está destinada a permitir una liberación retardada del ingrediente activo. El ingrediente farmacéutico activo se libera preferiblemente durante un período de 4 horas, preferiblemente durante un período de 6 horas y con la máxima preferencia durante un período de 8 horas. Para conseguir una liberación retardada del ingrediente activo en preparados de dos o varias capas, al menos una de las capas que contienen un ingrediente activo, en particular, una capa de polímero, presenta una liberación retardada del ingrediente activo. Para una liberación retardada del ingrediente activo, los medicamentos en forma de película se formulan preferiblemente como películas lentamente solubles o lentamente desintegrables, que se desintegran o disuelven completamente solo después de varias horas. Preferiblemente, se desintegran completamente o se disuelven completamente solo después de 4 horas, preferiblemente solo después de 6 horas, e incluso con la máxima preferencia solo después de 8 horas o incluso solo después de más de 24 horas.

Según una realización preferida alternativa, la forma de dosificación farmacéutica según la invención, en particular, el preparado en forma de hilo o en forma de tira, es una forma de dosificación de liberación rápida que libera el ingrediente farmacéutico activo en 1 hora, preferiblemente en 30 minutos, e incluso con la máxima preferencia en 5 minutos. Para una liberación rápida del ingrediente activo, el preparado en forma de película puede formularse preferiblemente como una película que se disuelve o se desintegra rápidamente. El preparado en forma de lámina está adaptado para desintegrarse esencialmente por completo, pasar a un estado gelatinoso o disolverse preferiblemente en un lapso de unos pocos minutos después de la liberación. Preferiblemente, el preparado en forma de lámina se desintegra completamente, pasa a un estado de gel o se disuelve completamente en 1 hora, preferiblemente en 30 minutos, más preferiblemente en 15 minutos, y particularmente con la máxima preferencia en 5 minutos.

Según una forma de realización preferida, los medicamentos en forma de película según la invención son adhesivos, en particular, mucoadhesivos. Se prefiere especialmente una forma de realización que comprende solo una superficie adhesiva, en particular, mucoadhesiva. De este modo se consigue una adherencia de la formulación del fármaco a un punto de acción predeterminado, en particular, una membrana mucosa, durante la duración de la aplicación y el ingrediente farmacéutico activo o los ingredientes farmacéuticos activos se pueden reabsorber directamente en un punto de acción predeterminado, en particular, a través de una membrana mucosa.

Además, un preparado en forma de hilo o en forma de tira puede comprender una capa en un lado opuesto al adhesivo, en particular, a la superficie mucoadhesiva, siendo dicha capa impermeable para el ingrediente farmacéutico activo, de modo que con la aplicación en un punto predeterminado de acción se puede lograr una liberación dirigida del ingrediente activo.

La forma de dosificación farmacéutica, en particular, el preparado en forma de hilo o en forma de tira, puede ser preparada por un experto en la materia mediante métodos básicamente conocidos, por ejemplo, recubriendo un soporte inerte con una composición líquida que comprende el/los polímero(s), ingrediente(s) farmacéutico(s) activo(s) y, opcionalmente, aditivo(s) y disolvente(s) mediante, por ejemplo, un método que implica una rasqueta, procesadores de pulverización o procesadores de extrusión. La fina capa de película así obtenida se seca. En el caso de un preparado en forma de lámina multicapa se pueden aplicar uno o más recubrimientos sobre la capa de película existente de la misma manera o se pueden fabricar por separado y luego laminarse posteriormente.

Una forma de dosificación farmacéutica, en particular, el dispositivo de cápsula y/o el preparado en forma de hilo o en forma de tira, puede contener además al menos un aditivo enmascarador del sabor. Esto permite ventajosamente enmascarar un ingrediente farmacéutico activo de sabor amargo o desagradable de algún otro modo, pero también puede resultar beneficioso para acelerar la aparición del efecto de un ingrediente farmacéutico activo. Los expertos en la materia conocen aditivos que enmascaran el sabor. Un aditivo enmascarador de sabor de este tipo puede contener, en particular, un alcohol de azúcar seleccionado de entre manitol, sorbitol, xilitol, malitol, lactitol, eritritol, treitol e isomalta, así como bicarbonato de sodio.

Un ingrediente farmacéutico activo contenido en un preparado en forma de hilo o en forma de tira de la forma de dosificación farmacéutica según la invención puede seleccionarse, en particular, de entre el grupo que comprende proteínas y péptidos, en particular, insulina, buserelina, esmopresina, calcitonina y estrógeno, así como fármacos fabricados biotecnológicamente, como el anticuerpo rituximab. En este caso se debe entender que las proteínas y péptidos, en particular, la insulina, la buserelina, la esmopresina, la calciotonina y los estrógenos, pueden presentar en determinadas circunstancias una mala biodisponibilidad, en particular, una mala biodisponibilidad oral y, por tanto, son buenos candidatos para la aplicación mediante medios de la forma de dosificación según la presente invención.

Como ingredientes activos farmacéuticos son especialmente adecuadas las sustancias de los siguientes grupos: fármacos que actúan sobre el esqueleto y los músculos, fármacos que actúan sobre el sistema nervioso, hormonas y fármacos que actúan sobre el sistema hormonal, fármacos que actúan sobre el sistema ginecológico, fármacos que actúan sobre el sistema cardiovascular, fármacos que actúan sobre el sistema respiratorio, fármacos que actúan sobre el tracto gastrointestinal, diuréticos, fármacos que actúan sobre los órganos sensoriales, productos dérmicos, vitaminas y micronutrientes, fármacos y proteínas a base de péptidos, analgésicos, antiinfecciosos y parasizidas.

En particular, el preparado en forma de hilo o en forma de tira puede comprender al menos una primera región y al menos una segunda región, comprendiendo al menos una primera región el ingrediente farmacéutico activo. Preferiblemente, la al menos una segunda región comprende otro ingrediente farmacéutico activo que es diferente del ingrediente farmacéutico activo de la al menos una primera región del preparado en forma de lámina. También preferiblemente, la al menos una segunda región no comprende el ingrediente farmacéutico activo de la al menos una primera región del preparado en forma de lámina. Alternativa y preferiblemente, la al menos una segunda región comprende el ingrediente farmacéutico activo de la al menos una primera región del preparado en forma de lámina con una concentración por área, volumen o masa que es diferente de la concentración del ingrediente farmacéutico activo de la primera región.

Debe entenderse que en este contexto los ingredientes farmacéuticos activos también pueden referirse a mezclas de ingredientes farmacéuticos activos y/o aditivos. Por tanto, la al menos una segunda región del preparado en forma de lámina puede comprender una mezcla que difiere de la mezcla de la al menos una primera región. En particular, las mezclas de la al menos una primera región y de la al menos una segunda región pueden diferir en la composición de ingredientes farmacéuticos activos y/o aditivos, así como en la cantidad de los respectivos ingredientes farmacéuticos activos y/o aditivos.

En particular, esto permite ventajosamente liberar diferentes ingredientes farmacéuticos activos a diferentes regiones del cuerpo, en particular, a diferentes membranas mucosas o a diferentes regiones de una membrana mucosa, como mucosa gastrointestinal, bucal, oral, esofágica, gástrica, intestinal, rectal o vaginal, con una única forma de dosificación farmacéutica. Preferiblemente, se puede aplicar un ingrediente farmacéutico activo o una mezcla de ingredientes farmacéuticos activos a una primera región de la mucosa vaginal que está más cerca del cuello uterino que una segunda región de la mucosa vaginal y se puede aplicar otro ingrediente farmacéutico activo u otra mezcla a dicha segunda región. Además, no se pueden liberar ingredientes farmacéuticos activos en la primera o segunda región de la mucosa vaginal. Alternativa y preferiblemente, la primera región del preparado en forma de lámina puede estar en contacto con una mucosa esofágica y la segunda región del preparado en forma de lámina puede estar en contacto con una mucosa bucal. De esta manera, la mucosa esofágica se puede tratar con el ingrediente farmacéutico activo mientras que la mucosa bucal se trata con otro ingrediente farmacéutico activo, no se trata o se libera un aditivo a la mucosa bucal. En particular, se puede liberar un agente saborizante y/o un anestésico local, particularmente para aumentar o disminuir la producción de saliva y/o hacer más placentera la aplicación de la forma de dosificación farmacéutica y/o suprimir la necesidad de tener arcadas.

En una realización preferida de la forma de dosificación farmacéutica según la presente invención, en la que el preparado en forma de hilo o en forma de tira comprende al menos una primera región y al menos una segunda región, la segunda región puede comprender otro ingrediente farmacéutico activo que contrarresta el ingrediente farmacéutico activo de la primera región. Esto puede ser beneficioso para suprimir un efecto sistémico del ingrediente farmacéutico activo de la primera región. En particular, un fluido que pasa a lo largo de la membrana mucosa puede pasar, en primer lugar, por la primera región y luego por la segunda región y, por lo tanto, puede, en primer lugar, absorber el ingrediente farmacéutico activo de la primera región, que luego se contrarresta, preferiblemente se neutraliza, con el otro ingrediente farmacéutico activo de la segunda región. En particular, dicho ingrediente farmacéutico activo que contrarresta el otro ingrediente farmacéutico se puede elegir de entre la siguiente lista: enzimas que descomponen ingredientes farmacéuticos activos, como esterasas, iones que forman complejos con el otro ingrediente farmacéutico activo, como calcio, hierro o magnesio, fármacos simpaticomiméticos y fármacos simpaticolíticos, fármacos parasimpaticomiméticos y fármacos parasimpaticolíticos, anticuerpos que se unen a los fármacos, medicamentos para tratar los efectos secundarios del otro ingrediente farmacéutico activo sin contrarrestar el efecto del otro ingrediente farmacéutico activo. Adicional o alternativamente, el preparado en forma de lámina puede comprender, de manera similar, una primera capa con el ingrediente farmacéutico activo y una segunda capa con el ingrediente farmacéutico activo adicional que contrarresta el ingrediente farmacéutico activo de la primera capa. En este caso, se pueden conseguir las ventajas mencionadas anteriormente, dirigiéndose el efecto del ingrediente farmacéutico activo de la primera capa en dirección a la membrana mucosa o alejándose de ella.

Una realización preferida de la forma de dosificación farmacéutica según la presente invención está adaptada para la aplicación a un tracto gastrointestinal superior, como garganta, esófago, cardias y/o estómago, y particularmente a las respectivas membranas mucosas y/o preferiblemente a una mucosa bucal y/o mucosa esofágica.

Una realización preferida de la forma de dosificación farmacéutica según la presente invención está adaptada para la aplicación a la mucosa nasofaríngea.

En una realización preferida de la forma de dosificación farmacéutica según la presente invención, en particular, una forma de dosificación para la aplicación a una mucosa bucal y/o esofágica, la geometría de la forma de dosificación o una parte de la forma de dosificación, en particular, la cubierta, es tal que se puede tragar.

En particular, se puede tragar una cubierta con forma de dispositivo de cápsula. Preferiblemente, la circunferencia del dispositivo de cápsula medida en un plano perpendicular al eje A longitudinal, es inferior a 6 cm, preferiblemente inferior a 3 cm, y preferiblemente inferior a 2 cm, así como superior a 0,2 cm, preferiblemente superior a 0,5 cm, y preferiblemente de más de 1 cm. Preferiblemente, la longitud del dispositivo de cápsula medida a lo largo del eje A longitudinal del dispositivo de cápsula es inferior a 5 cm, preferiblemente inferior a 3 cm, y preferiblemente inferior a 2 cm, así como superior a 0,5 cm, preferiblemente superior a 1 cm, y preferiblemente de más de 1,5 cm. En particular, el dispositivo de cápsula puede presentar una geometría según una forma de cápsula estándar, como 00, 0, 1 o 3, que tiene una longitud a lo largo del eje A longitudinal de entre 16,1 mm y 23,5 mm y una circunferencia de entre 17,9 mm y 26,7 mm. De manera similar, se puede moldear la forma de dosificación farmacéutica o la parte de la forma de dosificación farmacéutica que se va a tragar. Además, una superficie lisa y/o deslizable de la cubierta, la forma de dosificación o la parte de la forma de dosificación puede ser beneficiosa para facilitar la deglución.

Esto permite ventajosamente una administración oral de la forma de dosificación farmacéutica según la invención. En particular, solo se traga la forma de dosificación farmacéutica o la parte de la forma de dosificación farmacéutica, preferiblemente la cubierta, con la forma adecuada. En este contexto debe entenderse que partes de la forma de dosificación pueden adaptarse para ser tragadas, mientras que otras partes de la forma de dosificación pueden no estar adaptadas para ser tragadas.

En una realización preferida de la forma de dosificación farmacéutica según la presente invención, en particular, una forma de dosificación para la aplicación a una mucosa bucal y/o esofágica, una mucosa nasofaríngea, una mucosa gastrointestinal, una mucosa rectal o una mucosa vaginal, un preparado en forma de lámina comprende al menos un ingrediente farmacéutico activo (el nombre del fármaco también incluye cualquier sal farmacéuticamente aceptable del mismo) seleccionado de entre el grupo de sustancias de diagnóstico, como tintes o colorantes, analgésicos, preferiblemente AINE, como ibuprofeno o flurbiprofeno, anestésicos locales, como benzocaína, butamben, dibucaína, lidocaína, oxibuprocaína o novocaína, antibióticos, como penicilina, amoxicilina o vancomicina, antisépticos, como alcohol 2,4-diclorobencílico, amilmetacresol o cloruro de cetilpiridinio, esteroides, como corticosteroides, glucocorticoides, fluticasona, budesonida, clocortolona, perdesonida, hidrocortisona, butirato de clobetasona, flumetasona, fluprednideno, aceponato de hidrocortisona, buteprato de hidrocortisona, hidrocortisona-17-butirato, triamcinolonacetonida, amcinoide, betametasona-17,21-dipropionato, betametasona-17-valerato, desoximetasona, diflucortolon-21-valerato, fluocinolonacetonida, fluocinonida, fluticasona-17-propionato, aceponato de metilprednisolona, mometasonfuroato, pednicarbato o clobetasol-17-propionato, parasizidas, que también se denominan parasiticidas, como mebendazol, albendazol, tiabendazol, dietilcarbamazina, diaminodifenilsulfona, benzonidazol, ivermectina, pirantel, prazicuantel, fungicidas, como nistatina, imidazol, triazol, tiazol, clotrimazol, ketoconazol o ácido undecilénico, cloruro de hexametil pararosanilina, anfotericina B, toxina botulínica, grasa sucral, óxido nítrico o agentes formadores de óxido nítrico, como dinitrato de isosorbida o nitroglicerina, furanocumarinas, ácido benzoico, ácido cítrico, ácido láctico, tampones de pH, antiácidos, carbonato de calcio, carbonato de magnesio o carbonato de aluminio. Adicional o alternativamente, el preparado en forma de lámina puede comprender particularmente un regulador de la inflamación, como montelukast, receptores de interleucina o anticuerpos de interleucina. Adicional o alternativamente, el preparado en forma de lámina puede comprender en particular, dipropionato de beclometasona, budesonida o ciclesonida, que son particularmente beneficiosos para la terapia del asma. Adicional o alternativamente, el preparado en forma de lámina puede comprender particularmente mesalazina, sulfasalazina u olsalazina, que son particularmente beneficiosas para tratar la enfermedad inflamatoria intestinal.

En una realización, el ingrediente activo se selecciona entre corticosteroides. A modo de ejemplo, cabe mencionar budesonida, mometasona, fluticasona, ciclesonida y sus sales farmacéuticamente aceptables. En cuanto a las afecciones a tratar, cabe mencionar, a modo de ejemplo, aquellas relacionadas con la mucosa gastrointestinal, preferiblemente el esófago, como ERGE, ERNE, así como esofagitis eosinofílica.

En particular, el preparado en forma de hilo o en forma de tira que comprende un ingrediente farmacéutico activo específico permite ventajosamente tratar una enfermedad o infección respectiva, preferiblemente de forma local. Por lo tanto, se puede aplicar un ingrediente farmacéutico activo específico a un punto de aplicación respectivo, en particular, una mucosa, y se puede aumentar la concentración local y/o el efecto terapéutico y/o se pueden reducir los efectos secundarios, en particular, reacciones adversas, en comparación con una aplicación sistémica. En este contexto debe entenderse que, además del efecto local, también puede ser posible un efecto sistémico, preferiblemente mediante la absorción del ingrediente farmacéutico activo en el cuerpo a través de la membrana mucosa. Además, en una realización preferida, el preparado en forma de lámina puede comprender diferentes ingredientes farmacéuticos activos, seleccionándose al menos un ingrediente farmacéutico activo para que permanezca, al menos esencialmente, localizado en y/o dentro de la membrana mucosa, mientras que al menos otro ingrediente farmacéutico activo se selecciona para entrar en el cuerpo a través de la membrana mucosa, provocando así en particular, un efecto sistémico.

Una realización preferida de la forma de dosificación farmacéutica según la presente invención está adaptada para ser administrada por vía oral. Por lo tanto, la forma de dosificación o una parte de la forma de dosificación, en particular, el dispositivo de cápsula, tiene una forma que se puede tragar. Preferiblemente, esta forma de dosificación se conforma como se ha descrito anteriormente. Además, esta realización preferida puede contener como ingrediente farmacéutico activo un fármaco o ingredientes farmacéuticos activos que tradicionalmente no son adecuados para la administración oral, en particular, debido a una baja biodisponibilidad, niveles plasmáticos intra o interindividuales altamente variables, degeneración o desactivación del fármaco por secreciones y enzimas digestivas, efectos de dilución por fluidos intestinales, pobre reabsorbibilidad, un alto efecto de primer paso y/o una estancia muy corta en la ventana de absorción. Entre estos fármacos se incluyen, por ejemplo, proteínas y péptidos, como la insulina, la buserelina, la calcitonina o la desmopresina, también llamada esmopresina, hormonas, como el estrógeno, así como fármacos producidos biotecnológicamente, como anticuerpos, en particular, rituximab.

En una realización preferida de la forma de dosificación farmacéutica según la presente invención, en particular, una forma de dosificación para la aplicación en una membrana mucosa bucal, intestinal, rectal o vaginal, el preparado en forma de hilo o tira proporciona, después de su liberación por medio del mecanismo de liberación, una superficie relativamente grande. En particular, el preparado en forma de lámina está adaptado para entrar en contacto con un área superficial relativamente grande, preferiblemente de la membrana mucosa, preferiblemente en el punto predeterminado de liberación o punto de acción tras su liberación por medio del mecanismo de liberación. Por consiguiente y preferiblemente, el preparado en forma de lámina puede cubrir una superficie relativamente grande de la membrana mucosa, en particular, relativamente grande en comparación con el volumen del preparado en forma de lámina y/o con la cantidad de ingredientes farmacéuticos activos. Algunas ventajas particulares ya se han descrito anteriormente. En particular, se puede realizar una resorción mejorada del ingrediente farmacéutico activo contenido en el preparado en forma de lámina. Además, en una variante preferida de esta realización, en particular, con un preparado en forma de lámina con múltiples capas, la liberación del ingrediente farmacéutico activo puede dirigirse hacia la membrana mucosa. Por lo tanto, se puede aumentar la concentración local del ingrediente farmacéutico activo y/o la biodisponibilidad y/o la velocidad de absorción y/o el efecto local. Además, la concentración del ingrediente farmacéutico activo en los fluidos que están presentes cerca de la membrana mucosa puede disminuir mediante una liberación dirigida y, por lo tanto, pueden reducirse los efectos secundarios y/o pueden aumentarse la biodisponibilidad y/o el efecto local.

Tal y como se usa en el presente documento, el término "relativamente grande" se refiere preferiblemente al hecho de que una cosa es más grande que otra cosa y/o que una cosa es más grande de lo que sería dicha cosa o cantidad correspondiente en una realización tradicional de esta cosa, en donde preferiblemente la extensión, extensión espacial, longitud, área, volumen, área superficial, área de sección transversal, siendo el área de sección transversal envolvente, área de contacto, área de cobertura, diámetro, circunferencia, longitud de la trayectoria, tamaño, cantidad, alcance, capacidad y/o tamaño promedio o alcance mayor en un factor de preferiblemente al menos 125 %, preferiblemente al menos 200 %, preferiblemente al menos 500 %, preferiblemente al menos 1000 % y preferiblemente al menos 5000 %. En particular, un área superficial relativamente grande de un preparado en forma de lámina según la presente invención es mayor que el área superficial de una forma de dosificación tradicional o su preparado. En particular, el área superficial de un preparado en forma de lámina según la presente invención puede ser relativamente grande en comparación con el volumen del preparado en forma de lámina. En particular, se puede comparar un área, preferiblemente un área superficial, con un volumen correspondiente. Preferiblemente, un área es relativamente mayor que un volumen si la raíz cuadrada del área es mayor que la raíz cúbica del volumen, preferiblemente en un factor de al menos 125 %, preferiblemente al menos 200 %, preferiblemente al menos 500 %, preferiblemente al menos 1000 % y preferiblemente al menos 5000 %. Adicional o alternativamente, un área superficial relativamente grande de un preparado en forma de lámina se refiere preferiblemente a un área superficial del preparado en forma de lámina que es mayor que el área superficial de una forma de dosificación tradicional o su preparado con la misma cantidad de un ingrediente farmacéutico activo preferiblemente por los factores dados anteriormente. Debe entenderse que el área superficial del preparado en forma de lámina es un área superficial, al menos esencialmente, ininterrumpida, mientras que, en particular, un polvo también puede comprender un área superficial grande que, sin embargo, no es una superficie esencialmente cerrada, sino más bien una gran cantidad de pequeñas superficies de las partículas<individuales del polvo. En particular,>mutatis mutandis,<esto también es válido para un fármaco o un ingrediente>farmacéutico activo que se disuelve en un fluido. Especialmente, un contacto con un área superficial relativamente grande, en particular, de una mucosa, significa que el área de contacto y/o el área que está cubierta, en particular, por un preparado en forma de lámina, es mayor que el área que estaría en contacto y/o cubierta por una forma de dosificación farmacéutica tradicional o su preparado. Especialmente, si la forma de dosificación tradicional se disolviese en un fluido, entonces este fluido podría tener un área de contacto grande con su membrana mucosa correspondiente, pero el área superficial no sería un área superficial esencialmente ininterrumpida, como se ha descrito anteriormente, y/o la concentración del fármaco o ingrediente farmacéutico activo en dicho fluido podría ser menor que la concentración en el preparado en forma de lámina y/o en la membrana mucosa cubierta por el preparado en forma de lámina y/o en un espacio lleno de fluido entre el preparado en forma de lámina y el área cubierta de la respectiva membrana mucosa.

Específicamente, un esófago puede tratarse con un ingrediente farmacéutico activo que se aplica localmente a su membrana mucosa. Así, en particular, el ingrediente farmacéutico activo se puede aplicar a una región extendida de la membrana mucosa del esófago. Además, el ingrediente farmacéutico activo puede actuar localmente en la membrana mucosa del esófago. Por lo tanto, se pueden reducir los efectos secundarios debidos al efecto sistémico de los ingredientes farmacéuticos activos y/o se puede potenciar el efecto local en la membrana mucosa del esófago, en particular, debido al aumento local de la concentración del ingrediente farmacéutico activo. Además, cuando el preparado en forma de lámina libera el ingrediente farmacéutico activo localmente y/o durante un tiempo prolongado, se puede mejorar la respuesta terapéutica y, en particular, se puede aumentar el efecto local del ingrediente farmacéutico activo.

Además, en particular, debido a la región de acción espacialmente extendida se puede reducir la necesidad de una administración sistémica. Incluso más específicamente, la esofagitis, particularmente la esofagitis eosinofílica, puede tratarse mediante dicha forma de dosificación farmacéutica. En este caso, un fármaco, en particular, el ingrediente farmacéutico activo, puede dirigirse a la membrana mucosa del esófago y/o puede seleccionarse preferiblemente de entre el grupo que comprende: esteroides, como corticosteroides, glucocorticoides, fluticasona, budesonida, clocortolona, perdesonida, hidrocortisona, clobetasonbutirato, flumetasona, fluprednideno, aceponato de hidrocortisona, buteprato de hidrocortisona, hidrocortisona-17-butirato, triamcinolonacetonida, amcinoide, betametasona-17,21-dipropionato, betametasona-17-valerato, desoximetasona, diflucortolon-21-valerato, fluocinolonacetonida, fluocinonida, fluticasona-17-propionato, aceponato de metilprednisolona, mometasonfuroato, pednicarbato o clobetasol-17-propionato, óxido nítrico u agentes formadores de óxido nítrico, como dinitrato de isosorbida o nitroglicerina, dipropionato de beclometasona, ciclesonida, tampones de pH, antiácidos, carbonato de calcio, carbonato de magnesio o carbonato de aluminio. Adicional o alternativamente, el preparado en forma de lámina puede comprender particularmente un regulador de la inflamación, como montelukast, receptores de interleucina o anticuerpos de interleucina.

En una realización preferida de la forma de dosificación farmacéutica según la presente invención, en particular, una forma de dosificación para la aplicación a una mucosa bucal y/o esofágica y/o a una mucosa nasofaríngea, el mecanismo de liberación comprende un elemento de hilo, siendo el elemento de hilo expansible desde una forma compacta a una forma expandida. En particular, tras la activación del mecanismo de liberación, el elemento de hilo puede expandirse o ser expandido mediante un movimiento y/o fuerza de tracción. Preferiblemente, el elemento de hilo comprende el preparado en forma de hilo o en forma de tira o está conectado a un extremo del preparado en forma de hilo o en forma de tira. El elemento de hilo puede comprender el preparado en forma de hilo o en forma de tira en forma compacta y/o en forma expandida. Alternativa y preferiblemente, el preparado en forma de hilo o en forma de tira puede adaptarse para formar el elemento de hilo. Por tanto, el elemento de hilo contiene el ingrediente farmacéutico activo. Debe entenderse que el elemento de hilo puede comprender solo parcialmente el preparado en forma de hilo o en forma de tira o que el preparado en forma de hilo o en forma de tira puede conformar solo parcialmente el elemento de hilo. Además, solo una parte del elemento de hilo puede pasar de una forma compacta a una forma expandida, mientras que al menos otra parte del elemento de hilo permanece en una forma compacta o en una forma expandida.

Tal y como se utiliza en el presente documento, el término "forma compacta" se refiere preferiblemente a una forma plegada, una forma enrollada, una forma bobinada, una forma devanada o una forma colapsada. En particular, un preparado en forma de hilo o en forma de tira tiene una extensión espacial menor y/o expone una menor cantidad de su superficie en una forma compacta que en una forma que no es una forma compacta, particularmente en una forma expandida. Preferiblemente, un preparado en forma de hilo o tira en forma compacta se pliega, se colapsa, se enrolla, se bobina, se devana, se comprime, se amontona o se le da un formato más pequeño de otra manera. En particular, un preparado en forma de hilo o en forma de tira puede tener un tamaño o extensión espacial predeterminados cuando está en forma compacta.

Tal y como se usa en el presente documento, el término "forma expandida" se refiere preferiblemente a una forma desplegada, una forma extendida, una forma abierta, una forma alargada, una forma estirada o una forma oblonga. En particular, un preparado en forma de hilo o en forma de tira tiene una mayor extensión espacial y/o expone una mayor cantidad de su superficie en una forma expandida que en una forma que no es una forma expandida, particularmente en una forma compacta. Preferiblemente, un preparado en forma de hilo o en forma de tira en forma expandida se despliega, se extiende, se abre, se desenrolla, se desbobina, se alarga, se estira, se expande o se le da un formato más grande de otra manera. En particular, un preparado en forma de hilo o en forma de tira puede tener un tamaño o extensión espacial predeterminados cuando está en forma expandida. Alternativamente, el tamaño o la extensión espacial de un preparado en forma de hilo o en forma de tira pueden depender de las condiciones presentes y del punto de acción o punto de aplicación y, por lo tanto, puede, no estar predeterminados.

El elemento de hilo permite ventajosamente liberar el ingrediente farmacéutico activo, en particular, a membranas mucosas que encierran una luz o cavidad bastante pequeña, como el esófago o la cavidad nasal. Además, la forma compacta del elemento de hilo permite ventajosamente proporcionar una forma de dosificación farmacéutica relativamente pequeña, en particular, para administración oral, que facilita la deglución de la forma de dosificación. Además, el elemento de hilo se puede expandir, en particular, desplegar, desenrollar, desbobinar, estirar o alargar, hasta la forma expandida y así permitir la liberación del ingrediente farmacéutico activo a una región alargada de una membrana mucosa, en particular, bucal y/o o mucosa esofágica y/o una mucosa nasofaríngea. En particular, resulta beneficioso que el área superficial expuesta y/o la longitud del elemento de hilo o del preparado en forma de lámina expuesta al entorno, en particular, la membrana mucosa, aumente cuando el elemento de hilo se expande, particularmente se alarga o estira, de la forma compacta a la forma expandida. De esta manera ventajosa, el ingrediente farmacéutico activo se protege en la forma compacta y/o la liberación del ingrediente farmacéutico activo se mejora gracias a un área de contacto bastante grande y/o larga en la forma expandida. Una ventaja de una variante preferida de esta realización es el uso del elemento de hilo para albergar y/o transportar el preparado en forma de lámina, permitiendo así particularmente la selección de diferentes sustancias y composiciones para el preparado en forma de lámina. Otra ventaja de una variante alternativa y preferida resulta del hecho de que el preparado en forma de lámina conforma el elemento de hilo y, por lo tanto, permite, en particular, reducir el número de componentes de la forma de dosificación y preferiblemente simplificar la fabricación del mecanismo de liberación y/o o del preparado en forma de lámina.

En una realización preferida de la forma de dosificación farmacéutica según la presente invención, el preparado en forma de hilo, en particular, en forma expandida, tiene forma de hilo, de cordón o de tubo. Preferible o alternativamente, el preparado en forma de hilo o tira se puede doblar.

En otra realización preferida perfeccionada o alternativa de la forma de dosificación farmacéutica según la presente invención, el preparado en forma de tira está adaptado para conformar, en particular, en forma expandida, una cuerda, cordón, tira o tubo. Preferiblemente, el preparado en forma de hilo o en forma de tira se puede doblar de tal manera que puede pasar de una forma compacta, en particular, con un preparado en forma de lámina doblado, colapsado, enrollado, bobinado o devanado que puede tener preferiblemente la forma de un hilo, como un cordón, tira o tubo, hasta la forma expandida.

En particular, esto permite ventajosamente la aplicación de la forma de dosificación y la liberación del preparado en forma de hilo o en forma de tira a una membrana mucosa que abarca una luz bastante pequeña, en particular, con un diámetro pequeño, y/o el tratamiento de una membrana mucosa o un órgano con una membrana mucosa que muestra un efecto adverso cuando se cubren regiones más grandes de la misma o se obtura su luz o una parte de la misma por el preparado en forma de hilo o en forma de tira. En concreto, un efecto adverso de este tipo puede ser un reflejo nauseoso, un estímulo de estornudo o la obstrucción de un fluido, como líquido, agua, fluidos intestinales o aire. Otra ventaja es una fabricación posiblemente simplificada. Además, y preferiblemente, la extensión espacial de la forma expandida, en particular, la longitud del preparado en forma de hilo o en forma de tira en su forma expandida, en particular, a lo largo de su eje longitudinal y/o de alargamiento, puede ser sustancialmente mayor que la extensión espacial de la forma compacta, en particular, el diámetro máximo del preparado en forma de lámina en su forma compacta. Tal y como se usa en el presente documento, el término "sustancialmente mayor" se refiere preferiblemente a una proporción mayor o igual a 3:1, preferiblemente 6:1, preferiblemente 10:1, preferiblemente 20:1, preferiblemente 30:1, en particular, con respecto a una relación de aspecto, una relación de área o una relación de volumen. Debe entenderse que también puede resultar beneficioso limitar la extensión espacial máxima y, por tanto, la relación, a preferiblemente 200:1, preferiblemente 100:1, preferiblemente 60:1 y preferiblemente 40:1. De esta manera, en particular, en el caso de que el volumen del preparado en forma de hilo o en forma de tira permanezca constante, se puede garantizar un diámetro mínimo a lo largo de una sección transversal que es, al menos esencialmente, ortogonal al eje longitudinal del preparado en forma de hilo o en forma de tira o su forma expandida. Por otra parte, en el caso de un preparado que, al menos en su forma expandida, tiene la forma de un tubo con un diámetro relativamente mayor, preferiblemente con un diámetro que corresponde al diámetro de la luz correspondiente encerrada por la respectiva membrana mucosa, la membrana mucosa se puede cubrir en mayor medida que con un preparado con un diámetro más pequeño, por ejemplo, un preparado en forma de hilo.

En una realización preferida de la forma de dosificación farmacéutica según la presente invención, el preparado en forma de hilo o en forma de tira, al menos en forma expandida, tiene una longitud superior a 5 cm, preferiblemente superior a 10 cm, preferiblemente superior a 30 cm, y preferiblemente superior a 40 cm, y preferiblemente inferior a 95 cm, preferiblemente inferior a 70 cm, y preferiblemente inferior a 50 cm. En este contexto debe entenderse que una forma de dosificación y, en particular, un preparado en forma de hilo o en forma de tira, que comprende al menos un extremo adaptado para ser sostenido durante la deglución requiere una longitud del preparado en forma de lámina que sea correspondientemente más largo en comparación con los números indicados anteriormente, preferiblemente al menos 5 cm, preferiblemente al menos 10 cm y preferiblemente al menos 20 cm. Por lo tanto, dicho preparado en forma de lámina puede presentar preferiblemente una longitud de, al menos esencialmente, 60 cm.

En este contexto y/o la presente invención, el término "longitud" o términos relacionados con la longitud, como "más largo" o "más corto" se refieren preferiblemente a una longitud medida a lo largo del eje longitudinal y/o de expansión y/o de alargamiento de un objeto dado, en particular, del preparado en forma de hilo o en forma de tira. Específicamente, la longitud de un preparado en forma de hilo o en forma de tira en su forma expandida, preferiblemente forma alargada, se puede medir con una cinta métrica. Más específicamente, el preparado en forma de hilo o en forma de tira puede comprender un primer extremo y un segundo extremo y la cinta métrica, para medir la longitud del preparado en forma de hilo o en forma de tira, puede guiarse a lo largo del preparado en forma de hilo o en forma de tira desde dicho primer extremo hasta dicho segundo extremo. En particular, cuando el objeto correspondiente, por ejemplo, el preparado en forma de hilo o en forma de tira sigue, al menos esencialmente, una línea recta, la longitud del objeto es la longitud a lo largo de dicha línea. En concreto, si esta longitud es la extensión espacial más larga, la dirección de dicha línea recta corresponde al eje longitudinal.

En una realización preferida de la forma de dosificación farmacéutica según la presente invención, el preparado en forma de hilo o en forma de tira tiene un área y/o área superficial de entre 0,5 y 25 cm2, preferiblemente de entre 2 y 25 cm2, preferiblemente de entre 5 y 25 cm2, preferiblemente de entre 5 y 15 cm2, preferiblemente mayor que 0,5 cm2, y preferiblemente menor de 40 cm2. Preferiblemente, la relación de la longitud del preparado en forma de lámina y el ancho del preparado en forma de lámina está entre 40:1 y 400:1, o preferiblemente 60:1 y 300:1, o preferiblemente 80:1 y 200:1. Dicha anchura puede ser una anchura media de un preparado en forma de lámina medida, por ejemplo, perpendicular a la longitud del preparado en forma de lámina. Dicha relación puede ser una relación de la longitud del preparado en forma de lámina y una circunferencia, en particular, un promedio del preparado en forma de lámina, pudiendo ser dicha circunferencia, por ejemplo, el doble del ancho de un preparado en forma de lámina en el caso de una lámina como preparado en forma de tira.

En particular, esto es beneficioso para la aplicación sobre una membrana mucosa. Específicamente, la membrana mucosa de un esófago puede cubrirse y/o tratarse localmente mediante un preparado en forma de tira que comprende el ingrediente farmacéutico activo. Debe entenderse que, dependiendo de la realización específica de la forma de dosificación, dicho preparado en forma de hilo o en forma de tira puede, al menos parcial y preferiblemente en una extensión sustancialmente grande, cubrir la membrana mucosa del esófago y/o puede extenderse, al menos parcial y preferiblemente en una longitud sustancialmente grande, a lo largo del eje longitudinal del esófago. Por lo tanto, en una variante preferida, el ingrediente farmacéutico activo puede liberarse en una región extendida de la mucosa esofágica y, por tanto, puede tratarse esta región extendida. Además, en una variante preferida alternativa o perfeccionada con un preparado similar a una lámina que no se disuelve inmediatamente, sino que preferiblemente se disuelve de una manera controlada en el tiempo y/o se adhiere a la membrana mucosa, el ingrediente farmacéutico activo puede liberarse durante un tiempo prolongado y, de este modo, se puede mejorar, en particular, el efecto terapéutico.

Específicamente, en el caso de una forma de dosificación administrada por vía oral preferiblemente para la aplicación al esófago, la forma de dosificación será transportada mediante un movimiento externo, que puede ser el movimiento de la forma de dosificación mientras se traga. Por tanto, los músculos del esófago generan una fuerza que actúa sobre la forma de dosificación o una parte de ella. En particular, la membrana mucosa del esófago puede actuar directamente sobre la forma de dosificación y/o puede actuar indirectamente sobre la forma de dosificación, preferiblemente a través de un fluido, particularmente un líquido, como una bebida, agua o saliva, que se traga preferiblemente junto con la forma de dosificación. De esos movimientos pueden surgir fuerzas o presiones. Desde otro punto de vista, las fuerzas y/o presiones del esófago, membranas mucosas y músculos pueden provocar dichos movimientos.

En ciertas realizaciones, fijar la parte extrema del preparado en la cavidad bucal puede aumentar la comodidad del usuario. Además, una parte extrema que está adaptada para fijarse en la cavidad bucal puede fabricarse de una manera sencilla y, por tanto, rentable, y/o puede ser particularmente fiable, especialmente porque el usuario puede notar si la parte extrema está fijada apropiadamente antes de continuar con la administración de la forma de dosificación, por ejemplo, la deglución de la forma de dosificación o una parte de ella. Pueden surgir ventajas similares para un dispositivo de sujeción adaptado para ser sostenido en una mano mientras se administra la forma de dosificación.

En una realización preferida de la forma de dosificación farmacéutica según la presente invención, al menos durante la liberación del preparado en forma de hilo o en forma de tira, la parte liberada del preparado en forma de hilo o en forma de tira y la forma de dosificación farmacéutica se mueven entre sí y definen así una trayectoria de movimiento de la forma de dosificación. Además, cuando se mira en la dirección de la trayectoria de movimiento, el área de la sección transversal envolvente de la forma de dosificación es mayor que el área de la sección transversal envolvente del preparado en forma de hilo o en forma de tira. En particular, el área de la sección transversal envolvente de la forma de dosificación puede referirse al área de la sección transversal envolvente de una parte tragable de la forma de dosificación, preferiblemente el dispositivo de cápsula. En particular, el área de la sección transversal envolvente del preparado en forma de hilo o en forma de tira puede referirse al área de la sección transversal envolvente de la parte liberada del preparado en forma de hilo o en forma de tira. Debe entenderse que estas relaciones son particularmente válidas durante la liberación del preparado en forma de hilo o en forma de tira. En particular, el preparado en forma de hilo o en forma de tira puede expandirse y, por lo tanto, tener un área de sección transversal envolvente mayor que la forma de dosificación posterior. Debe entenderse que las relaciones descritas anteriormente son particularmente importantes para la parte del preparado en forma de hilo o tira que acaba de ser liberada por la forma de dosificación. Preferiblemente, la longitud de esta parte, medida a lo largo de la trayectoria de movimiento, es, al menos esencialmente, tan larga como la longitud de la forma de dosificación medida a lo largo de la trayectoria de movimiento, preferiblemente dos veces más larga, preferiblemente cinco veces más larga, y preferiblemente veinte veces más larga. En particular, la relación de las áreas de sección transversal envolventes puede reflejarse y/o corresponderse con la relación de los respectivos diámetros máximos o diámetros mínimos, que siguen el respectivo eje transversal o son, al menos esencialmente, ortogonales al respectivo eje o dirección longitudinal. del movimiento.

Esto puede facilitar ventajosamente el movimiento de la forma de dosificación tragándola o mediante movimientos peristálticos. Ciertas variantes de esta realización pueden mejorar la comodidad del usuario y/o reducir el riesgo de lesiones. En particular, como al menos una sección del preparado en forma de hilo o en forma de tira liberado que está junto a la forma de dosificación tiene un área de sección transversal más pequeña, dicha forma de dosificación es mejor para tragar. Específicamente, esta disminución detrás de la forma de dosificación farmacéutica ayuda a los músculos del esófago a tragar la forma de dosificación. Preferiblemente, la forma de dosificación, en particular, el dispositivo de cápsula, como una cápsula, también se estrecha al menos en y/o en contra de la dirección de la trayectoria de movimiento prevista y, por lo tanto, facilita aún más su deglución. Además, la forma de dosificación puede adaptarse de manera que su eje longitudinal sea, al menos esencialmente, paralelo a la trayectoria de movimiento prevista. Además, la forma de dosificación puede liberar el preparado en forma de lámina en contra de la dirección de la trayectoria de movimiento prevista, por ejemplo, en la parte posterior de la forma de dosificación con respecto a la trayectoria de movimiento prevista o movimiento de la forma de dosificación.

En una realización preferida de la forma de dosificación farmacéutica según la presente invención, el preparado en forma de hilo o en forma de tira tiene al menos una primera parte y una segunda parte con diferentes áreas de sección transversal envolvente, en particular, cuando se mira en la dirección de la trayectoria de movimiento, pudiendo tener la parte que se libera antes que la otra parte un área de sección transversal más pequeña. En una realización alternativa y preferida, el preparado en forma de lámina se estrecha desde un segundo extremo del preparado en forma de hilo o en forma de tira hasta el primer extremo del preparado en forma de hilo o en forma de tira, estando el primer extremo del preparado en forma de hilo o en forma de tira en el lado del preparado en forma de hilo o en forma de tira que se libera primero. En particular, para la aplicación al esófago, ambas realizaciones dan como resultado un preparado en forma de hilo o en forma de tira que, después de su liberación, es más pequeño en la región superior del esófago y en la cavidad bucal y más grande en la región inferior del esófago. Esto puede facilitar beneficiosamente la deglución de la forma de dosificación y/o aumentar la comodidad del usuario, en particular, suprimir o evitar el reflejo nauseoso. En una variante preferida, la primera parte es un elemento de hilo.

Debe entenderse que los términos "forma de dosificación farmacéutica" y "forma de dosificación", tal y como se usan en el presente documento, son preferiblemente intercambiables. Preferiblemente, una forma de dosificación puede tener aplicaciones no farmacéuticas. En particular, se puede utilizar una forma de dosificación para la terapia y/o para el diagnóstico de una enfermedad.

Debe entenderse que ciertas realizaciones de una forma de dosificación farmacéutica según la presente invención difieren de un catéter en que están, al menos esencialmente, completamente encerradas por el cuerpo de un usuario después de la administración. Adicional o alternativamente, la administración se realiza sin herramientas adicionales y/o sin aplicar una fuerza o movimiento externo al cuerpo de un usuario. Sin embargo, para la administración se puede utilizar un aplicador para ayudar a tragar la forma de dosificación (véanse las Figuras 9a a 9d). Preferiblemente, el usuario puede administrar una forma de dosificación farmacéutica según la presente invención sin ayuda profesional. Esto es particularmente beneficioso si la forma de dosificación se va a administrar de forma regular, en particular, diariamente. Además, se puede mejorar la comodidad del usuario, se puede aumentar la seguridad y/o se puede reducir el riesgo de lesiones. Especialmente, la cómoda administración también es beneficiosa para el tratamiento de animales. De manera similar, debe entenderse que una forma de dosificación farmacéutica según la presente<invención es diferente de un>stent.<En particular, un>stent<generalmente no comprende un mecanismo de activación>en el sentido de la presente invención. Además, el objetivo general de un stent es mantener abierto un órgano hueco. Ciertas realizaciones de una forma de dosificación farmacéutica según la presente invención también pueden mantener abierto un órgano hueco; sin embargo, además del objetivo de mantener abierto un órgano hueco, su objetivo es al menos mejorar la aplicación local de un fármaco, particularmente un ingrediente farmacéutico activo. Algunas de las otras realizaciones de una forma de dosificación farmacéutica según la presente invención tienen el objetivo de mejorar la aplicación local de un fármaco, en particular, un ingrediente farmacéutico activo, y permitir que un órgano hueco se cierre, en particular, incluso durante la aplicación del forma de dosificación. En particular, esto puede lograrse mediante una forma de dosificación farmacéutica que comprende un elemento de hilo o un preparado en forma de lámina que, en particular, en forma expandida, tiene forma de hilo, de cordón, de tira o de tubo. En particular, esto es especialmente ventajoso para el tratamiento del esófago.

En determinadas realizaciones de la forma de dosificación farmacéutica según la presente invención, el preparado en forma de hilo o en forma de tira está en estado sólido, en particular, mientras está en su forma compacta y/o inmediatamente después de su liberación. Esto puede mejorar, permitir o facilitar beneficiosamente algunas de las ventajas mencionadas anteriormente. En particular, esto puede mejorar la capacidad de almacenamiento cuando está en estado sólido antes de su liberación. En particular, esto puede mejorar y/o permitir una liberación dirigida y/o sostenida del ingrediente farmacéutico activo cuando está en estado sólido después de su liberación. Adicional o alternativamente, en ciertas realizaciones de la forma de dosificación farmacéutica según la presente invención, el preparado en forma de hilo o en forma de tira está adaptado para disolverse, por ejemplo, biodegradarse, inmediatamente después de un retardo de manera controlada en el tiempo o ante un estímulo después de su liberación. Esto puede mejorar, permitir o facilitar beneficiosamente algunas de las ventajas mencionadas anteriormente. En particular, esto puede mejorar la comodidad del usuario, porque no es necesario retirar el preparado en forma de lámina.

Todas las formas de realización de la forma de dosificación farmacéutica según la presente invención muestran la ventaja de que se proporciona una forma de dosificación farmacéutica con la que se mejora la biodisponibilidad de los ingredientes farmacéuticos activos contenidos en la forma de dosificación administrada o con la que se mejora, en particular, adicional o alternativamente, el efecto local del ingrediente farmacéutico activo. Además, mediante una forma de dosificación farmacéutica según la presente invención se proporciona una forma de dosificación con la que se mejora la liberación del ingrediente farmacéutico activo en su punto de acción predeterminado. Otras ventajas de la forma de dosificación farmacéutica según la presente invención son:

• la posibilidad de lograr el mismo efecto con dosis más bajas,

• la reducción de efectos secundarios debido a una dosis baja,

• el inicio del efecto más rápido por contacto directo con el punto de aplicación.

La invención también se refiere a un método para producir la forma de dosificación farmacéutica según la invención, que incluye los siguientes pasos:

• proporcionar un dispositivo de cápsula que incluye una apertura;

• colocar un preparado que tiene una forma alargada y que comprende el ingrediente farmacéutico activo, en un estado compacto del preparado, dentro de un espacio hueco del dispositivo de cápsula y dejar que un extremo del preparado se extienda a través de la apertura, estando configuradas la apertura y el preparado de modo que, cuando se extrae el preparado de la apertura, se proporciona un espacio (S1; S2) en la sección (CS) transversal de la apertura de la apertura (5) entre el preparado (2) y una superficie (5a) del dispositivo de cápsula que define la apertura (5).

El paso de proporcionar el dispositivo de cápsula también puede comprender los pasos de proporcionar al menos una primera parte, en particular, una primera mitad, de un dispositivo de cápsula y proporcionar al menos una segunda parte, en particular, una segunda mitad, de un dispositivo de cápsula. El paso de colocar el preparado se realiza, preferiblemente, colocando el preparado en la primera parte o primera mitad del dispositivo de cápsula, preferiblemente después de dejar que el extremo del preparado se extienda a través de la apertura, y conectando la segunda parte, o segunda mitad, a la primera parte o primera mitad del dispositivo de cápsula. La primera parte o primera mitad o segunda parte o segunda mitad puede ser un elemento tubular o un elemento tubular tapado o puede ser un segmento cilíndrico, en particular, un elemento semicilíndrico.

La invención también se refiere a un método para producir un dispositivo de cápsula para una forma de dosificación farmacéutica según la invención, que incluye los siguientes pasos:

• proporcionar un material para formar un dispositivo de cápsula;

• generar una apertura, en particular, una hendidura, en un material del dispositivo de cápsula;

• formar el dispositivo de cápsula.

El paso de formar el dispositivo de cápsula usando el material para formar un dispositivo de cápsula se puede aplicar después del paso de generar la apertura en el material del dispositivo de cápsula. El paso de formar el dispositivo de cápsula usando el material para formar un dispositivo de cápsula también se puede aplicar antes del paso de generar la apertura en el material del dispositivo de cápsula.

La apertura puede generarse utilizando una pieza de trabajo que tenga una forma adecuada. El material para formar un dispositivo de cápsula puede ser una pieza de trabajo. La pieza de trabajo puede presentar, en una realización correspondientemente preferida, la forma de una hoja, de un cilindro hueco, una cápsula o la mitad de una cápsula.

El dispositivo de cápsula está preferiblemente formado de tal manera que, cuando se inserta un preparado que tiene una forma alargada y que comprende el ingrediente farmacéutico activo en un estado compacto del preparado dentro de un espacio hueco del dispositivo de cápsula, un extremo del preparado se extiende a través de la apertura, pudiendo retirarse el preparado de la apertura (se proporciona un espacio (S1; S2) en la sección (CS) transversal de apertura de la apertura (5) entre el preparado (2) y una superficie (5a) del dispositivo de cápsula que define la apertura (5)). El dispositivo de cápsula está preferiblemente formado para que un paciente lo pueda tragar.

El paso de formar la apertura puede comprender al menos una de las siguientes características:

• la utilización de una herramienta de fresado plano, por ejemplo, una hoja de sierra plana, u otra herramienta que dé como resultado un volumen de corte en forma de placa, por ejemplo, un cabezal fresador cilíndrico que realiza un movimiento lateral;

• el uso de un chorro de agua movido lateralmente en el proceso de corte por chorro de agua abrasivo;

• el uso de un láser para cortar o retirar material del material de la cápsula;

• la perforación del material de la cápsula para crear un orificio mediante cizallamiento;

• el moldeo por inyección de un material adecuado, por ejemplo, plástico, para formar el dispositivo de cápsula.

El paso de formar el dispositivo de cápsula puede comprender el paso de aplicar un proceso de moldeo por inmersión para producir dos mitades de una cápsula que se unen para formar la cápsula, como, por ejemplo, se describe en el documento EP0102832A2. El paso de formar el dispositivo de cápsula puede comprender el paso de aplicar un proceso de fabricación aditiva para formar la cápsula a partir de un material adecuado, en particular, un proceso de impresión 3D para formar la cápsula a partir de un material adecuado. El paso de formar el dispositivo de cápsula puede comprender el paso de moldear por inyección una cápsula a partir de un material adecuado.

Otras realizaciones preferidas del método para producir la forma de dosificación farmacéutica según la invención y otras realizaciones preferidas del método para producir un dispositivo de cápsula para una forma de dosificación farmacéutica según la invención se pueden extraer de la descripción de la forma de dosificación farmacéutica según la invención y sus realizaciones, así como de la descripción de las realizaciones según las figuras.

A continuación, se describirán con mayor detalle realizaciones ejemplares de la presente invención con referencia a los dibujos y muestras adjuntos, de las cuales se pueden aprender características, ventajas y realizaciones adicionales.

La Figura 1a muestra una vista lateral esquemática de una forma de dosificación según una primera realización de la invención.

La Figura 1b muestra la forma de dosificación de la Figura 1a, girada 90° alrededor del eje A longitudinal central.

La Figura 1c muestra un detalle del área marcada con "X" en la Figura 1a.

La Figura 1d muestra una configuración alternativa del área marcada con "X" en la Figura 1a.

La Figura 2a muestra una vista isométrica oblicua de un dispositivo de cápsula que forma parte de una forma de dosificación según una segunda realización de la invención.

La Figura 2b muestra el dispositivo de cápsula de la Figura 2a, que consta de dos partes, antes del ensamblaje del dispositivo de cápsula.

La Figura 2c muestra una vista lateral de la disposición de la Figura 2b.

La Figura 2d muestra una vista frontal de la disposición de la Figura 2b.

La Figura 2e muestra una vista frontal del dispositivo de cápsula de la Figura 2a.

La Figura 3a muestra una vista isométrica oblicua de una forma de dosificación según una tercera realización de la invención.

La Figura 3b muestra la forma de dosificación de la Figura 3a, que consta de dos partes del dispositivo de cápsula y el preparado en forma de tira, antes del ensamblaje del dispositivo de cápsula.

La Figura 3c muestra una vista frontal de la forma de dosificación de la Figura 3a.

La Figura 3d muestra una vista frontal de la disposición de la Figura 3b.

La Figura 3e muestra una vista inferior oblicua de la forma de dosificación de la Figura 3a.

La Figura 3f muestra una vista lateral de la disposición de la Figura 3b.

La Figura 4a muestra una vista lateral en perspectiva de un preparado en forma de hilo, en su estado compacto, que es adecuada para su uso en una forma de dosificación según la invención.

La Figura 4b muestra una vista lateral de otra preparado en forma de hilo, en su estado compacto, que es adecuada para su uso en una forma de dosificación según la invención.

La Figura 4c muestra una vista lateral de un preparado en forma de tira, en su estado compacto, que es adecuada para su uso en una forma de dosificación según la invención.

La Figura 4d muestra una vista lateral de otro preparado en forma de tira, en su estado compacto, que es adecuado para su uso en una forma de dosificación según la invención.

La Figura 4e muestra una vista lateral del preparado en forma de hilo de la Figura 4a o la Figura 4b, en su estado expandido.

La Figura 4f muestra una vista lateral del preparado en forma de tira de la Figura 4c o la Figura 4d, en su estado expandido.

La Figura 5a muestra una vista lateral isométrica oblicua de una parte de cápsula de un dispositivo de cápsula que forma parte de una forma de dosificación según una cuarta realización de la invención.

La Figura 5b muestra una vista lateral isométrica oblicua de una parte de cápsula de un dispositivo de cápsula que forma parte de una forma de dosificación según una quinta realización de la invención.

La Figura 5c muestra una vista lateral isométrica oblicua de una parte de cápsula de un dispositivo de cápsula que forma parte de una forma de dosificación según una sexta realización de la invención.

La Figura 6a muestra la parte de cápsula de la Figura 5a, en una vista superior.

La Figura 6b muestra la parte de cápsula de la Figura 5b, en una vista superior.

La Figura 6c muestra la parte de cápsula de la Figura 5c, en una vista superior.

La Figura 7a muestra, en una vista lateral, una sección transversal esquemática de la parte de cápsula de la Figura 5a y un preparado en forma de tira, en su estado compacto, colocado dentro de la parte de cápsula y extendiéndose a través de la apertura del dispositivo de cápsula.

La Figura 7b muestra, en una vista lateral, una sección transversal esquemática de la parte de cápsula de la Figura 5b y un preparado en forma de tira, en su estado compacto, colocado dentro de la parte de cápsula y extendiéndose a través de la apertura del dispositivo de cápsula.

La Figura 7c muestra, en una vista lateral, una sección transversal esquemática de la parte de cápsula de la Figura 5c y un preparado en forma de tira, en su estado compacto, colocado dentro de la parte de cápsula y extendiéndose a través de la apertura del dispositivo de cápsula.

La Figura 7d muestra una versión modificada de la realización de la Figura 7c, en la que el ancho de la apertura en forma de hendidura es mayor que en la Figura 7c.

La Figura 7e es una vista lateral esquemática de la realización de una parte de cápsula en la Figura 5b que describe la posición de la apertura como una hendidura curva plana.

La Figura 8 muestra un diagrama con resultados de experimentos de fuerza de tracción realizados con formas de dosificación correspondientes a las realizaciones mostradas en las Figuras 7a a 7d, en condiciones secas y húmedas respectivamente.

La Figura 9a muestra una ilustración que explica un primer paso de un procedimiento que incluye la administración de una forma de dosificación tragable que se configura según la invención.

La Figura 9b muestra una ilustración que explica un segundo paso del procedimiento que comienza en la Figura 9a.

La Figura 9c muestra una ilustración que explica un tercer paso del procedimiento que comienza en la Figura 9a.

La Figura 9d muestra una ilustración que explica un cuarto paso del procedimiento que comienza en la Figura 9a.

La Figura 10 muestra una vista lateral esquemática de una forma de dosificación según otra realización de la invención.

La Figura 1a muestra la forma 1 de dosificación farmacéutica para la aplicación en una membrana mucosa, en particular, en una membrana mucosa bucal, gastrointestinal, rectal o vaginal, que comprende un preparado 2 que tiene una forma alargada y que comprende el ingrediente farmacéutico activo. El preparado 2 se muestra en un estado compacto: suponiendo que el preparado tiene forma de tira, la Figura 1a muestra una vista lateral del preparado en forma de tira enrollada como una espiral alrededor de un eje virtual, que es perpendicular al dibujo. En un estado expandido, cuando el preparado se extrae de la apertura 5 en forma de hendidura de la cápsula 3, el preparado en forma de tira tendrá una forma alargada de una tira sustancialmente recta, como se muestra en la Figura 4f.

El dispositivo 3 de cápsula tiene forma de cápsula y comprende un espacio 4 hueco en el que se aloja el preparado 2 en estado compacto. La cápsula consta de una pared delgada que tiene un espesor de aproximadamente 50 pm a 200 pm y está hecha de un material biodegradable o no biodegradable.

El dispositivo de cápsula tiene una apertura 5, que es una hendidura plana curva que está centrada con el eje A longitudinal central de la cápsula 3. Dicha hendidura puede producirse fresando el material de la cápsula usando una herramienta de fresado en forma de placa, por ejemplo, una hoja de sierra en forma de placa. La anchura a de la hendidura curva plana se define midiendo la distancia de las superficies 5a opuestas de la pared de la cápsula en una dirección perpendicular al eje A longitudinal. La distancia 'a' puede ser un valor constante entre 200 |jm y 600 |jm, por ejemplo. El espesor t del preparado puede ser un valor constante entre 20 jm y 150 jm , por ejemplo.

Como se muestra en la Figura 1b, cuando la forma de dosificación se gira alrededor del eje A 90°, la longitud de un borde exterior de una superficie 5a se indica como "b". Dado que la tapa superior de la cápsula 3 que lleva la hendidura tiene una forma convexa, la distancia b es mayor que la distancia "c", lo que denota la conexión directa entre los dos puntos 5b extremos opuestos de un único borde exterior de una superficie 5a. El área rectangular (que no se muestra directamente), que está definida por los cuatro puntos 5b extremos de la apertura en forma de hendidura y que tiene un tamaño de a*c, también se denomina sección transversal de paso, porque limita el área disponible para la tira 2 cuando pasa a través de la hendidura 5, teniendo la tira 2 una sección transversal rectangular lo suficientemente pequeña como para pasar por las superficies 5a a una distancia (=separación).

Con respecto a las dimensiones exteriores de un dispositivo de cápsula, por ejemplo, la altura H de la cápsula 3 puede ser de 8 mm, la anchura W de la cápsula puede ser de 4 mm. Sin embargo, por norma general son posibles otras dimensiones de un dispositivo de cápsula teniendo en cuenta el lugar de administración deseado de un paciente.

Un primer extremo 2a del preparado 2 se extiende, en el estado compacto del preparado, a través de la apertura 5 para permitir el agarre y extracción del preparado desde el espacio hueco hacia el área circundante del dispositivo de cápsula, pasando así el preparado 2 del estado compacto al estado expandido. La extracción del preparado, es decir, el movimiento P de extracción (véase la Figura 1 c), puede ser el resultado de fijar el extremo 2a del preparado 2 y tirar del dispositivo de cápsula en una dirección M opuesta a P. Este es el caso, por ejemplo, cuando se utiliza el proceso de administración del dispositivo de cápsula tragándolo y fijando el extremo 2a del preparado en los dientes de un paciente (véanse las Figuras 9a a 9d).

El primer extremo 2a puede tener una parte de extremo (véase la Figura 1d), que tiene una forma diferente a la de la tira 2. Por ejemplo, la parte de extremo puede formar una parte de sellado adecuada para disponerse en la apertura 5 y sellar la apertura 5 antes de extraer la parte extrema de la apertura.

La apertura en forma de hendidura 5 y el preparado 2 en forma de tira están dimensionados de tal manera que al extraer el preparado de la apertura se proporciona una distancia (S1; S2; véase la Figura 1c) medida en la sección CS transversal de la apertura de la apertura 5 entre el preparado 2 y una superficie 5a del dispositivo de cápsula que define la apertura 5. En este caso, el eje A longitudinal central de la cápsula discurre perpendicular a la sección CS transversal de la apertura.

Como se muestra en la Figura 1 c, el espesor t de la tira 2 es notablemente menor que el ancho a de la hendidura 5 curva plana. Por ejemplo, el espesor t puede ser un valor constante entre 20 jm y 150 jm . La separación S=S1 =S2 se mide colocando el preparado 2 en el centro de la apertura 5 y en una posición centrada y alineada de las superficies de la tira paralelas y enfrentadas a las superficies 5a de la cápsula. La separación S está presente y puede ser, de media, sustancialmente constante mientras se extrae el preparado 2 de la apertura, es decir, sustancialmente a lo largo de toda la longitud del preparado alargado (véanse las Figuras 4e, 4f). Sin embargo, el alcance de la invención también puede cubrir realizaciones de formas de dosificación en las que el espacio entre el preparado y las superficies 5a, que definen la apertura, varía debido a un espesor t variable del preparado 2, o en las que el espacio es parcialmente interrumpido debido a una variación en las porciones de las dimensiones a y t, incluyendo el dimensionamiento en porciones de a=t.

En los casos en los que el preparado tiene forma de hilo, las dimensiones se pueden medir por analogía, y en el caso de un preparado de forma irregular, las dimensiones se pueden determinar promediándolas.

Como se muestra en la Figura 1d, el primer extremo 2a puede tener una parte extrema que forma una parte ampliada, que puede configurarse para evitar que el preparado se pierda dentro de la cápsula 3, lo que haría diferente para un paciente o solicitante la recuperación del extremo 2a para extraer la tira y aplicar la forma de dosificación de la manera predeterminada. La parte 2a de extremo también puede configurarse para que quede dispuesta en la apertura 5 para sellar la apertura 5 antes de que la parte de extremo se extraiga de la apertura. Se puede proporcionar una parte 7 en la parte del extremo que está configurada para conectar una línea a la parte del extremo que puede ser utilizada por un paciente o solicitante para agarrar el preparado o manipular el preparado. La línea se puede fijar a los dientes de un paciente, en lugar de fijar el extremo 2a directamente al paciente, en el caso de la administración oral de la forma de dosificación mostrada en las Figuras 9a a 9d.

Las Figuras 2a a 2e muestran diferentes disposiciones de un dispositivo 23 de cápsula y los dos elementos 23a y 23b semicilíndricos que forman el dispositivo de cápsula. La fabricación de los dos elementos semicilíndricos puede realizar mediante un tipo de proceso de moldeo. La configuración de la cápsula 23 es diferente en comparación con las cápsulas de las Figuras 5a a 5c, cuyas cápsulas pueden producirse mediante un proceso Colton tradicional, que incluye la unión de dos elementos tubulares, seguida de un paso de dotación de las cápsulas de una apertura. La parte inferior contiene en una de sus caras extremas redondeadas una escotadura 25c cuboide. Tal configuración permite ensamblar fácilmente la forma de dosificación disponiendo la parte 23a inferior de la cápsula 23 horizontalmente con el espacio hueco mirando hacia arriba y colocando el preparado compactado dentro del espacio hueco de la parte 23a inferior, para luego simplemente dejar caer la parte 2a de extremo de un preparado sobre la superficie 25a.1, que define la apertura 25, tras lo cual sigue un paso para colocar la mitad 23b superior sobre la mitad 23a inferior. Las piezas pueden conectarse mediante adhesión, a presión y/o utilizando un adhesivo. El posicionamiento de las dos mitades 23a, 23b es tal, que las superficies 25a.1 y 25a.2 están alineadas una frente a otra, definiendo así la apertura 25. La apertura 25 está desplazada con respecto al eje A longitudinal, lo que significa que el eje A no cruza el punto 25x central de la apertura 25. La superficie 25a.2 está definida por una superficie exterior de la mitad de la parte 23b. La mitad 23a inferior del dispositivo de cápsula tiene una pieza 23d.1 de conexión conectora (macho), que aquí está configurada a modo de protuberancia 23d.1 en el lado de conexión de la mitad de la parte 23a, que discurre circunferencialmente alrededor del espacio interior del dispositivo de cápsula y forma así una protuberancia en forma de anillo. La mitad superior presenta una correspondiente pieza 23d.2 de conexión, que aquí está configurada a modo de una escotadura 23d.2 en el lado de conexión de la mitad de la pieza 23b, que discurre circunferencialmente alrededor del espacio interior del dispositivo de cápsula y forma así una escotadura en forma de anillo configurado para recibir el saliente 23d.1 mediante una conexión de ajuste de forma, que asegura el posicionamiento relativo preciso de los dos elementos 23a, 23b semicilíndricos.

Cada elemento 23a, 23b semicilíndrico del dispositivo 23 de cápsula en las Figuras 2a a 2e está formado por una pared 23c que presenta un lado 23c.1 interior y un lado 23c.2 exterior, cuyos lados discurren paralelos entre sí. El espacio hueco resultante del dispositivo 23 de cápsula tiene básicamente una forma similar al contorno exterior de la cápsula 23, lo que significa que el espacio hueco tiene forma de cápsula, incluyendo una parte cilíndrica hueca, que está cubierta por una parte de semiesfera hueca en cada extremo del cilindro, estando una de las partes de la tapa (hueca) conectada a la apertura 25. Cualquier borde de la apertura 25 puede recortarse alternativamente para evitar bordes afilados.

Las Figuras 3a a 3f muestran la disposición de una forma 31 de dosificación que tiene un dispositivo 33 de cápsula. El dispositivo 33 de cápsula tiene las mismas características que el dispositivo 23 de cápsula mostrado en las Figuras 2a a 2e, excepto por la forma del espacio hueco o el lado interior de las paredes de la cápsula. Además, aquí se muestra el preparado 32 en forma de tira, que se coloca en el espacio hueco del dispositivo 33 de cápsula y se extiende a través de la apertura 35. El mismo preparado 32 se puede usar para proporcionar una forma de dosificación usando el dispositivo 23 de cápsula de las Figuras 2a a 2e.

Los lados 33c.1, 33c.3 interiores de las paredes de la cápsula 33c están conformados para proporcionar un espacio hueco de forma sustancialmente cuboide. Cada lado actúa como un elemento 33c.1, 33c.3 guía. Un espacio hueco con forma de cuboide de este tipo ofrece la funcionalidad de un compartimento de guía para guiar la posición del enrollado del preparado 2 en forma de tira, lo que puede ser ventajoso, en particular, durante el proceso de desenrollado del preparado 2 compactado durante la extracción del preparado. Se ha descubierto que el espacio hueco cuboide, que proporciona una especie de carcasa de forma ajustada del preparado 2 (que tiene la forma/estado de una bobina cilíndrica), proporciona una estructura de guía que estabiliza el preparado contra una rotación alrededor del eje A longitudinal central. De este modo, se evita la torsión del preparado alrededor del eje A y el proceso de desenrollado se vuelve más fiable, en particular, en los casos en los que el preparado es bastante deformable.

Las Figuras 5a a 5c, respectivamente, muestran una parte 43a de cápsula que tiene la forma de una parte cilíndrica rematada por una parte con forma de semiesfera que lleva una apertura en forma de hendidura 45.1, 45.2, 45.3 respectivamente. Dichas partes de cápsula se pueden producir mediante el método ya conocido de Colton y se puede usar una contraparte cilíndrica correspondiente (que no se muestra) para cerrar la parte 43a de cápsula después de colocar un preparado compactado dentro del espacio hueco de la parte 43a de cápsula y, de ese modo, proporcionar una forma de dosificación según la invención. La apertura en forma de hendidura 45.1, 45.2, 45.3 se puede proporcionar fresando un rebaje en forma de placa en el material de la cápsula usando una herramienta de fresado en forma de placa, por ejemplo, una hoja de sierra o cualquier herramienta que tenga un efecto comparable.

Las Figuras 7a a 7c corresponden a las realizaciones de las partes 43a de cápsula mostradas en las Figuras 5a a 5c y 6a a 6c, respectivamente, variándose la posición de la apertura en forma de hendidura. En cada caso, la posición de la apertura 45.1, 45.2, 45.3, 45.3' está desplazada con respecto a un eje A longitudinal de la parte 43 de cápsula. La apertura 45.3 es igual a la apertura 45.3', pero la anchura a.2 de la apertura 45.3' es mayor que la anchura a.1 de la apertura 45.3 en aproximadamente un 50 %, de modo que a.2 = 1,5 * a.1. Los dibujos de las Figura 7a a 7d están copiados en el diagrama de la Figura 8.

La apertura en forma de hendidura 45.2 está dispuesta de manera que la normal N del plano principal de la hendidura 45.2 plana curva y el eje A central de la parte 43a de cápsula forman un ángulo a = 45° (véase la Figura 7e). Para la apertura en forma de hendidura 45.1, donde la apertura en forma de hendidura está desplazada con respecto al eje A central de la parte de cápsula, el ángulo a es cero. En otra configuración preferida de la apertura en forma de hendidura 45.3, 45.3', el ángulo a es de 90°. Las aperturas en forma de hendiduras 45.1, 45.2, 45.3, 45.3' están dispuestas respectivamente de tal manera que un plano principal que pasa a través de la apertura es paralelo a un eje B, que es perpendicular al eje A central del dispositivo de cápsula (véase la Figura 7e). Una configuración de este tipo coincide con un enrollado de un preparado en forma de tira, que se enrolla alrededor de un eje de enrollado paralelo al eje B, y facilita el proceso de desenrollado.

El diagrama de la Figura 8 muestra que la fuerza de tracción máxima, que se produce al extraer un preparado 2 en forma de tira de una forma de dosificación farmacéutica que tiene una parte 43a de cápsula y uno de los diferentes tipos de aperturas 45.1, 45.2, 45.3, 45.3' difiere según el tipo de apertura y según la elección de condición seca o húmeda. Para realizar los experimentos, se utilizó una configuración estándar para medir fuerzas de tensión. La forma de dosificación se dispuso y fijó en una posición vertical, estando dispuesto verticalmente el eje longitudinal central de la parte 43a de cápsula. La parte del extremo del preparado 2 en forma de tira, que en cada caso se extendía a través de la apertura, estaba conectado a un sensor de fuerza. A continuación, se elevó verticalmente el sensor de fuerza con la parte final del preparado a una velocidad constante de entre 0,01 y 0,05, por ejemplo, 0,02 m/s, y la fuerza máxima se determinó mediante un seguimiento continuo de las fuerzas que se producían. En caso de condiciones secas, las preparaciones, que se almacenaron a una temperatura ambiente de 21 °C y una humedad estándar, se transfirieron directamente al aparato de medición de fuerza y se midieron. En el caso de las condiciones húmedas, las formas farmacéuticas se enjuagaron durante 10 segundos con agua destilada y luego se transfirieron al aparato de medición de fuerza y se midieron. Sorprendentemente, la fuerza de tensión máxima fue generalmente menor en el caso de condiciones húmedas que en condiciones secas, y no se observó ninguna rotura del preparado durante los experimentos, ni en condiciones húmedas ni secas. Ampliar la anchura de la hendidura (compárense los resultados para las aperturas 45,3 y 45,3') da como resultado una menor fuerza de tracción máxima.

La Figura 10 muestra una forma de dosificación farmacéutica 51 para la aplicación a una membrana mucosa, en particular, a una membrana esofágica que comprende un preparado 52 que tiene una forma alargada con una parte 52a de extremo y que comprende un ingrediente farmacéutico activo, pudiendo el al menos un preparado estar dispuesto en un estado compacto y en un estado expandido y un dispositivo 53 de cápsula que comprende un espacio 54a, 54b hueco para acomodar el preparado 52 que está en el estado compacto. Más específicamente, el preparado está situado dentro de la mitad 54a superior del espacio hueco, significando "mitad superior" que dicha mitad está orientada hacia la dirección ascendente cuando un paciente ingiere la forma de dosificación con un flujo de agua. Dentro de la mitad 54b inferior del espacio hueco se sujeta un elemento de inmersión entre los lados 53a, 53b opuestos del lado interior de la cápsula. El elemento 60 de inmersión es una pieza básicamente cilíndrica y está dispuesto coaxialmente con el dispositivo de cápsula a lo largo de su eje A. El elemento 60 de inmersión ocupa la mayor parte de la mitad 54b inferior del espacio hueco. La "mitad inferior" significa que dicha mitad está orientada en la dirección descendente cuando un paciente ingiere la forma de dosificación farmacéutica con un flujo de agua. La mitad superior y la mitad inferior están ilustradas también por la línea virtual C, que divide el espacio hueco en los dos volúmenes 54a, 54b sustancialmente iguales. La presencia del elemento 60 de inmersión evita que la mitad 54b inferior del espacio hueco se llene de aire. El elemento de inmersión está hecho de glucosa, por ejemplo, que tiene una densidad de alrededor de 1,5 g/cm3, siendo por tanto más pesado que el agua. El elemento 60 de inmersión mejorará la eficiencia de la expansión del preparado 52 en forma de tira compactado mediante un desplazamiento impulsado por gravedad en dirección descendente cuando la forma de dosificación es administrada a un paciente en presencia de un flujo de agua. La colocación del elemento 60 de inmersión en la mitad 54b inferior del espacio hueco de la cápsula ayudará a alinear la cápsula con la dirección del flujo, que puede ser sustancialmente la dirección de la gravedad.

El elemento 60 de inmersión y la forma 51 de dosificación se produjeron mediante un método según la invención que emplea un proceso de prensado de comprimidos de una mezcla de material granulado que, a modo de ejemplo, comprendía los siguientes excipientes: croscarmelosa-Na 0,25, hidrogenofosfato de calcio anhidrato 97,75, estearato de magnesio 1,5, sílice altamente dispersada 0,5; todos los números se expresan en porcentaje molar.

Las propiedades físicas para que el elemento 60 de inmersión sea un comprimido prensado que encaja dentro de la mitad inferior de la cápsula, que tiene un diámetro de 7,0 mm, son las siguientes: densidad: aprox. 1,65 g/cm3; masa: 366 mg ± 5 %; altura: 5,3 - 5,7 mm; diámetro: 6,95 mm.

La densidad total de la forma 51 de dosificación sin el elemento 60 de inmersión fue de 0,4 g/cm3, la densidad global de la forma 51 de dosificación con el elemento 60 de inmersión fue de 1,05 g/cm3.

Como alternativa, el elemento de inmersión también puede ser poroso al contener poros abiertos que permiten que entre agua en los poros. El material poroso puede ser cualquier material absorbente. En este caso, el agua que entra en los poros y desplaza el aire contribuirá a una flotabilidad negativa proporcionada por el dispositivo de inmersión.

El dispositivo de cápsula tiene una apertura 55 y un primer extremo 52a del preparado que se extiende, en estado compacto, a través de la apertura 55 para permitir sacar el preparado del espacio hueco al área circundante del dispositivo de cápsula, pasando así el preparado del estado compacto al estado expandido. Durante la administración, el extremo 52a del preparado puede fijarse a los dientes del paciente. También en este caso, la apertura 55 y el preparado 52 están dimensionados de manera que, cuando el preparado se extrae de la apertura 55, se crea un espacio en una sección transversal de la apertura entre el preparado y una superficie del dispositivo de cápsula que define la apertura. La separación y, en esta realización, adicionalmente los poros 53c opcionales que se extienden a través de la pared del dispositivo de cápsula, permiten que el agua entre en el espacio hueco, así como que el aire salga del espacio hueco. En este caso, el agua que entra en los poros y la apertura, desplazando así el aire, contribuye a una flotabilidad negativa proporcionada por el dispositivo de inmersión.

La forma de dosificación según la invención se aclara mejor mediante los siguientes ejemplos.

Ejemplo 1

El preparado de una o varias capas según la presente invención tiene preferiblemente forma similar al papel.

El preparado según la presente invención se disuelve preferiblemente en 1 h, más preferiblemente en 30 min, aún más preferiblemente en 15 min y de forma especialmente preferente en 5 min después del contacto con el punto de acción, en particular, la membrana mucosa.

Comprenden esencialmente una capa mucoadhesiva que contiene sustancia activa, que comprende preferiblemente: polímeros mucoadhesivos, como derivados de celulosa, almidón y derivados de almidón, alcohol polivinílico, óxido de polietileno, polietileno, polipropileno, ácido poliacrílico y derivados de poliacrilato, polivinilpirrolidona, povidona, copovidona, alginato de sodio, gelatina, goma xantana, goma guar, carragenano, pectinas, dextranos, lectinas, quitosano, pululano y mezclas de los mismos, plastificantes, como polietilenglicol, glicerol, sorbitol y mezclas de los mismos, y disolventes, como agua, etanol, metanol, acetona, disolventes orgánicos y mezclas de los mismos. Además, pueden contener aditivos, como colorantes, fragancias, agentes saborizantes, conservantes, antioxidantes, potenciadores de la penetración, solubilizantes, aceleradores de la desintegración, lubricantes y mezclas de los mismos.

Como ingredientes activos farmacéuticos resultan particularmente adecuadas sustancias de los siguientes grupos: fármacos que actúan sobre el esqueleto y los músculos, fármacos que actúan sobre el sistema nervioso, hormonas y fármacos que actúan sobre el sistema hormonal, fármacos que actúan sobre el sistema ginecológico, fármacos que actúan sobre el sistema cardiovascular, fármacos que actúan sobre el sistema respiratorio, fármacos que actúan sobre el tracto gastrointestinal, diuréticos, fármacos que actúan sobre los órganos sensoriales, productos dérmicos, vitaminas y micronutrientes, fármacos y proteínas a base de péptidos, analgésicos, antiinfecciosos y parasizidas.

Desarrollo y pruebas

Para desarrollar y probar un preparado en forma de oblea adecuado para la presente invención, se han llevado a cabo métodos de prueba basados en el siguiente protocolo de prueba y selección 1.

De esta manera se obtienen preparados que cumplen los requisitos que surgen, en particular, para un uso relacionado con la forma de dosificación.

En particular, las obleas según la presente invención se distinguen de las obleas conocidas hasta ahora por el hecho de que no se disuelven con un ligero contacto con el fluido y que tienen una elasticidad y una resistencia a la fractura relativamente altas.

Protocolo de prueba y selección 1

Desarrollo de fórmula de película

Evaluación óptica:

Especialmente para una membrana mucosa vaginal, rectal o intestinal, una resistencia a la tracción de menos de 3,5 MPa puede ser beneficiosa para aumentar la seguridad, la comodidad del usuario y/o para permitir un ajuste estrecho pero flexible del preparado en forma de lámina con la mucosa correspondiente.

Especialmente para una membrana mucosa esofágica y/o para la aplicación al esófago, una resistencia a la tracción de más de 15 MPa puede ser beneficiosa, particularmente para evitar una ruptura del preparado en forma de lámina durante su aplicación, especialmente durante la ingestión de la forma de dosificación.

Ejemplo 2: preparado de una sola capa

Los preparados monocapa adecuados para el uso según la invención, en particular, obleas, pueden contener en particular, las siguientes fórmulas:

o

Ejemplo 3 - Preparado de dos capas

Los preparados de dos capas, en particular, las obleas, según la presente invención, contienen una capa mucoadhesiva que contiene una sustancia activa y una capa impermeable al agua, denominada capa de soporte. La capa mucoadhesiva que contiene una sustancia activa se compone preferiblemente de polímeros mucoadhesivos como derivados de celulosa, almidón y derivados de almidón, alcohol polivinílico, óxido de polietileno, polietileno, polipropileno, ácido poliacrílico y derivados de poliacrilato, polivinilpirrolidona, povidona, copovidona, alginato de sodio, gelatina, goma xantana, goma guar, carragenano, pectinas, dextranos, lectinas, quitosano, pululano y mezclas de los mismos, plastificantes, como polietilenglicol, glicerol, sorbitol y mezclas de los mismos, y disolventes, como agua, etanol, metanol, acetona, disolventes orgánicos y mezclas de los mismos. Además, pueden contener aditivos, como colorantes, fragancias, agentes saborizantes, conservantes, antioxidantes, potenciadores de la penetración, solubilizantes, aceleradores de la desintegración, lubricantes y mezclas de los mismos. Como ingredientes farmacéuticos activos resultan adecuadas las sustancias del siguiente grupo: fármacos que actúan sobre el esqueleto y los músculos, fármacos que actúan sobre el sistema nervioso, hormonas y fármacos que actúan sobre el sistema hormonal, fármacos que actúan sobre el sistema ginecológico, fármacos que actúan sobre el sistema cardiovascular, fármacos que actúan sobre el sistema respiratorio, fármacos que actúan sobre el tracto gastrointestinal, diuréticos, fármacos que actúan sobre los órganos sensoriales, productos dérmicos, vitaminas y micronutrientes, fármacos y proteínas a base de péptidos, analgésicos, antiinfecciosos y parasizidas.

La capa de soporte comprende preferiblemente una capa de etilcelulosa de espesor variable, pudiendo usarse etilcelulosa de diferentes viscosidades. Además, es posible incorporar otros aditivos, como colorantes, fragancias, agentes saborizantes, conservantes, antioxidantes, solubilizantes, formadores de poros, lubricantes y mezclas de los mismos.

La Tabla 1 a continuación muestra diversos ejemplos de composiciones de capas de una oblea 3 de dos capas según la presente invención.

Tabla 1:

El preparado 2 en forma de tira, en particular, en forma de película, de hoja o de oblea, que contiene el ingrediente activo farmacéutico, presenta al menos una primera capa que contiene el ingrediente activo. La capa que contiene la sustancia activa comprende preferiblemente un polímero, más preferiblemente un polímero formador de película, siendo la fracción de polímero en la capa que contiene el polímero y la sustancia activa del 10 al 90 % en peso, preferiblemente del 20 al 70 % en peso, y más preferiblemente del 30 al 60 % en peso, y siendo la capa que contiene la sustancia activa, en particular, en una oblea de dos capas, una capa adhesiva, y siendo el polímero un polímero dispersable en agua y/o descomponible en agua y/o un polímero formador de película desintegrable en agua.

Además, el preparado 2 en forma de tira, en particular, en forma de película o de oblea, que contiene el ingrediente activo farmacéutico presenta al menos una capa libre de ingrediente activo, que no contiene ingrediente activo farmacéutico. En una oblea 2 de tres capas, la oblea 2 comprende otra capa libre de sustancia activa que tampoco contiene ningún ingrediente farmacéutico activo. Dicha primera capa libre de sustancia activa y/o dicha otra capa libre de sustancia activa es preferiblemente una capa insoluble en agua, por ejemplo, hecha de o que comprende etilcelulosa. Una capa libre de sustancia activa y/u otra capa libre de sustancia activa puede ser una capa adhesiva, en particular, en una oblea 2 de dos capas, comprendiendo o constando la capa de, por ejemplo, hidroxipropilmetilcelulosa. En una oblea 2 de varias capas, en particular, de tres capas, la capa que contiene la sustancia activa está dispuesta preferiblemente entre dos capas libres de sustancia activa, pudiendo estar dispuesta una capa que contiene la sustancia activa entre una primera capa libre de sustancia activa y otra capa que contiene la sustancia activa, y siendo preferiblemente la primera capa libre de sustancia activa una capa insoluble en agua, que más preferiblemente comprende etilcelulosa, y siendo la al menos otra capa 9d libre de sustancia activa una capa adhesiva, que más preferiblemente comprende hidroxipropilmetilcelulosa.

Ejemplo 4 - Preparado de tres capas

Los preparados de tres capas, en particular, las obleas, según la presente invención, contienen preferiblemente una capa mucoadhesiva que contiene una sustancia activa, una capa impermeable al agua, denominada capa de soporte, y una capa protectora adhesiva. La capa mucoadhesiva que contiene la sustancia activa puede estar compuesta de polímeros mucoadhesivos, como derivados de celulosa, almidón y derivados de almidón, alcohol polivinílico, óxido de polietileno, polietileno, polipropileno, ácido poliacrílico y derivados de poliacrilato, polivinilpirrolidona, povidona, copovidona, alginato de sodio, gelatina, goma xantana, goma guar, carragenano, pectinas, dextranos, lectinas, quitosano, pululano y mezclas de los mismos, plastificantes, como polietilenglicol, glicerol, sorbitol y mezclas de los mismos, y disolventes, como agua, etanol, metanol, acetona, compuestos orgánicos y mezclas de los mismos. Además, pueden contener aditivos, como colorantes, fragancias, agentes saborizantes, conservantes, antioxidantes, potenciadores de la penetración, solubilizantes, aceleradores de la desintegración, lubricantes y mezclas de los mismos. Como ingredientes activos farmacéuticos son adecuadas, en particular, sustancias de los siguientes grupos: fármacos que actúan sobre el esqueleto y los músculos, fármacos que actúan sobre el sistema nervioso, hormonas y fármacos que actúan sobre el sistema hormonal, fármacos que actúan sobre el sistema ginecológico, fármacos que actúan sobre el sistema cardiovascular, fármacos que actúan sobre el sistema respiratorio, fármacos que actúan sobre el tracto gastrointestinal, diuréticos, fármacos que actúan sobre los órganos sensoriales, productos dérmicos, vitaminas y micronutrientes, fármacos y proteínas a base de péptidos, analgésicos, antiinfecciosos y parasizidas. La capa de soporte está hecha de una capa de etilcelulosa con un espesor variable, pudiendo usarse etilcelulosa con diversas viscosidades. Además, es posible la incorporación de otros aditivos, como colorantes, fragancias, agentes saborizantes, conservantes, antioxidantes, solubilizantes, formadores de poros, lubricantes y mezclas de los mismos. La capa protectora adhesiva puede variar en su espesor y está hecha de polímeros mucoadhesivos, como derivados de celulosa, almidón y derivados del almidón, alcohol polivinílico, óxido de polietileno, polietileno, polipropileno, ácido poliacrílico y derivados de poliacrilato, polivinilpirrolidona, povidona, copovidona, alginato de sodio, gelatina, goma xantana, goma guar, carragenano, pectinas, dextranos, lectinas, quitosano, pululano y mezclas de los mismos, y un disolvente, como agua, etanol, metanol, acetona, disolventes orgánicos y mezclas de los mismos. Además, pueden contener aditivos, como colorantes, fragancias, agentes saborizantes, conservantes, antioxidantes, potenciadores de la penetración, solubilizantes, aceleradores de la desintegración, formadores de poros, lubricantes y mezclas de los mismos.

La Tabla 2 a continuación muestra varios ejemplos de composiciones de capas de dicha oblea 3 de tres capas.

Tabla 2:

Un preparado 3 en forma de lámina de una forma 1 de dosificación farmacéutica según la presente invención también puede estar formada por una capa o por varias capas, en particular, por dos capas.

Ejemplo 5

Respecto al cálculo de la cantidad de ingrediente activo por oblea:

En particular, la cantidad de ingrediente activo basada en el espesor de capa de la película polimérica húmeda se puede calcular según la siguiente fórmula:

ingrediente farmacéutico activo

m(formula) * m l oblea ) *<1° 000 míinqrediente farmacéutico activo) =>p(masa polimérica)* A(oblea) * h(rasqueta)<■>

donde

m masa [g]

p densidad [g/cm3]

A área [cm2]

H altura [|jm]

En este contexto es importante tener en cuenta que la altura de la rasqueta no es igual al espesor de la capa de la oblea húmeda. Esto se debe, por ejemplo, al cizallamiento de la película polimérica durante la extensión, el desprendimiento o la fusión de la composición polimérica después de la extensión y la formación de zonas más gruesas en los bordes de la película polimérica. El alcance de estos procesos depende, entre otros, de la viscosidad de la solución polimérica y del ingrediente farmacéutico activo utilizado. Por lo tanto, para cada ingrediente farmacéutico activo se puede agregar una fracción individual específica a la cantidad calculada de ingrediente activo. Esta fracción adicional es

- 35 % para fluoresceína sódica

- 40 % para quinina

- 35 % para diclofena

Además, se puede utilizar un factor específico del fárma

factor específico del fármaco 100 % la fracción adicional y siendo, por lo tanto, la fórmula la siguiente:

Ejemplo 6 - Fabricación de obleas de una sola capa:

La fabricación de obleas de una sola capa se lleva a cabo mediante un método de fundición con disolvente, en donde al principio todos los ingredientes se disuelven en el disolvente, se homogeneizan y posteriormente se extienden sobre un revestimiento antiadherente adecuado hasta conseguir el espesor deseado utilizando una rasqueta. Luego, la película resultante se seca en condiciones definidas y después se corta en trozos del tamaño adecuado.

A continuación, se describen en detalle los métodos de fabricación para los preparados mencionados en el Ejemplo 2 anterior:

A. Primero se disuelve alcohol polivinílico (PVA) en agua desmineralizada en un vaso de precipitados a una temperatura de 90 °C y a una velocidad de agitación de 400 rpm. Luego, se añade polietilenglicol 400 (PEG 400) y la sustancia médica o la solución de sustancia médica, respectivamente, y se homogeneiza la solución. Finalmente se añade hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC) con agitación, se homogeneiza y se compensa la pérdida por evaporación con agua desmineralizada. La solución polimérica se cubre y se deja durante la noche y se centrifuga al día siguiente a 4400 rpm durante 50 minutos para eliminar las burbujas de aire. Luego, la solución se extiende uniformemente sobre el revestimiento antiadherente con una rasqueta y la película polimérica se seca durante 6 h a 40 °C en una cabina de secado. Antes de realizar pruebas y su posterior uso, la película se corta en trozos del tamaño adecuado y se separa del revestimiento antiadherente. La oblea de una sola capa se almacena en el revestimiento antiadherente y se envuelve en papel de aluminio.

B. Al principio se disuelven alcohol polivinílico (PVA) y Kollicoat® IR en agua desmineralizada en un vaso de precipitados a una temperatura de 90 °C y a una velocidad de agitación de 400 rpm. A continuación, se añade la sustancia médica o la solución de sustancia médica, se homogeneiza y se compensa la pérdida por evaporación con agua desmineralizada. La solución polimérica se cubre y se deja durante la noche y se centrifuga a 4400 rpm durante 15 minutos al día siguiente para eliminar las burbujas de aire. Luego, la solución polimérica se extiende uniformemente sobre el revestimiento antiadherente con una rasqueta y la película polimérica se seca durante 5 h a 40 °C en una cabina de secado. Antes de realizar pruebas y su posterior uso, la película se corta en trozos del tamaño adecuado y se separa del revestimiento antiadherente. La oblea de una sola capa se almacena en el revestimiento antiadherente y se envuelve en papel de aluminio.

C. Al principio se disuelven alcohol polivinílico (PVA) y Kollicoat® Los IR en agua desmineralizada en un vaso de precipitados a una temperatura de 90 °C y a una velocidad de agitación de 400 rpm. Luego se añaden glicerol al 85 % y la sustancia médica o la solución de sustancia médica, respectivamente, se homogeneizan y la pérdida por evaporación se compensa con agua desmineralizada. La solución polimérica se cubre y se deja durante la noche y se centrifuga a 4400 rpm durante 15 minutos al día siguiente para eliminar las burbujas de aire. Luego, la solución polimérica se extiende uniformemente sobre el revestimiento antiadherente con una rasqueta y la polimérica se seca durante 5 h a 40 °C en una cabina de secado. Antes de realizar pruebas y su posterior uso, la película se corta en trozos del tamaño adecuado y se separa del revestimiento antiadherente. La oblea de una sola capa se almacena en el revestimiento antiadherente y se envuelve en papel de aluminio.

Ejemplo 7 - Fabricación de obleas multicapa

Para la fabricación de obleas multicapa, como las mencionadas en el Ejemplo 3 y el Ejemplo 4, las capas individuales se fabrican inicialmente mediante el método de fundición con disolvente. Por lo tanto, todos los ingredientes de la capa se disuelven en el disolvente, se homogeneizan y posteriormente se extienden hasta conseguir el espesor deseado con una rasqueta. A continuación, las capas individuales se extienden una sobre otra o se unen de diferentes maneras, como, por ejemplo, mediante presión o "pegado". A continuación, la película resultante se corta en trozos del tamaño adecuado.

A continuación se describen en detalle los métodos de fabricación para las fórmulas mencionadas anteriormente de obleas de dos y tres capas:

Fabricación de obleas de dos capas:

1. En primer lugar, la solución polimérica para la capa mucoadhesiva que contiene la sustancia activa se fabrica según "Fabricación de obleas de una sola capa A" y se prepara una solución EC de etilcelulosa al 4 % (p/v) en acetona. Luego, la solución EC se rocía uniformemente sobre el revestimiento antiadherente con el espesor de capa deseado y se seca a temperatura ambiente durante 15 minutos. Luego, la solución polimérica se extiende uniformemente sobre ella con una rasqueta y la película de dos capas resultante se seca a 40 °C durante 6 h en una cabina de secado. Antes de realizar pruebas y su posterior uso, la película se corta en trozos del tamaño adecuado y se separa del revestimiento antiadherente. La oblea de dos capas se almacena en el revestimiento antiadherente y se envuelve en papel de aluminio.

2. En primer lugar, se prepara la solución polimérica para la capa que contiene sustancia activa mucoadhesiva según "Fabricación de una oblea de una sola capa A" y se prepara una solución de EC al 4 % (p/v) en acetona. Luego, la solución polimérica se extiende uniformemente sobre el revestimiento antiadherente con una rasqueta y la película polimérica se seca durante 4 h a 40 °C en una cabina de secado. A continuación, se pulveriza uniformemente la solución EC sobre la película polimérica aún pegajosa, parcialmente seca, con el espesor de capa deseado. Finalmente, la película de dos capas resultante se seca nuevamente durante 2 h a 40 °C en una cabina de secado de modo que ambas capas se interconecten firmemente. Antes de realizar pruebas y su posterior uso, la película se corta en trozos del tamaño adecuado y se retira el revestimiento antiadherente. La oblea de dos capas se almacena en el revestimiento antiadherente y se envuelve en papel de aluminio.

3. En primer lugar, se prepara la solución polimérica para la capa que contiene la sustancia activa mucoadhesiva según "Fabricación de una oblea de una sola capa A" y se prepara una solución de EC al 4 % (p/v) en acetona. Luego, la solución polimérica se extiende uniformemente sobre el revestimiento antiadherente con una rasqueta y la película polimérica se seca durante 4 h a 40 °C en una cabina de secado. Paralelamente, la solución EC se pulveriza uniformemente sobre un segundo revestimiento antiadherente con el espesor de capa deseado y se seca durante 15 minutos a temperatura ambiente. A continuación, la película EC resultante se separa con cuidado del soporte antiadherente y se presiona con un rodillo sobre la película polimérica aún pegajosa, parcialmente seca. Finalmente, la película ahora de dos capas se seca durante 2 h a 40 °C en una cabina de secado de manera que ambas capas se interconecten firmemente. Antes de realizar pruebas y su posterior uso, la película se corta en trozos del tamaño adecuado y se separa del revestimiento antiadherente. La oblea de dos capas se almacena en el revestimiento antiadherente y se envuelve en papel de aluminio.

Fabricación de obleas de tres capas:

1. En primer lugar, se utiliza la solución polimérica para la capa que contiene sustancia activa mucoadhesiva preparada según "Fabricación de oblea de una sola capa A", y se prepara una solución de EC al 4 % (p/v) en acetona y una solución de HPMC al 0,5 % (p/v) en agua fría desmineralizada. Luego, la solución EC se rocía uniformemente sobre el revestimiento antiadherente con el espesor de capa deseado y se seca durante 15 minutos a temperatura ambiente. Luego, la solución polimérica se extiende uniformemente sobre ella con una rasqueta y la película de dos capas resultante se seca durante 6 h a 40 °C en una cabina de secado. Finalmente, la solución de HPMC se extiende sobre ella como una tercera capa con una rasqueta y la película de tres capas resultante se seca, una vez más, durante 2 h a 40 °C en una cabina de secado de modo que todas las capas se interconecten firmemente. Antes de realizar pruebas y su posterior uso, la película se corta en trozos del tamaño adecuado y se separa del revestimiento antiadherente. La oblea de tres capas se almacena en el revestimiento antiadherente y se envuelve en papel de aluminio.

2. En primer lugar, se prepara la solución polimérica para la capa mucoadhesiva que contiene el ingrediente activo según "Fabricación de obleas de una sola capa", se prepara una solución de EC al 4 % (p/v) en acetona y una solución de HPMC al 0,5 % (p/v) en agua desmineralizada fría. Luego, la solución EC se rocía uniformemente sobre el revestimiento antiadherente con el espesor de capa deseado y se seca durante 15 minutos a temperatura ambiente. Luego, la solución polimérica se extiende uniformemente sobre ella con una rasqueta y la película de dos capas resultante se seca durante 6 h a 40 °C en una cabina de secado. Paralelamente, la solución de HPMC se extiende sobre un segundo revestimiento antiadherente con el espesor de capa deseado y se seca durante 2 h a 40 °C en una cabina de secado. Luego, la película de HPMC se retira con cuidado del revestimiento antiadherente y se pega sobre la película de dos capas con agua como aglutinante. Finalmente, la película de dos capas resultante se seca durante 1 hora a 40 °C en una cabina de secado de modo que todas las capas se interconecten firmemente. Antes de realizar pruebas y su posterior uso, la película se corta en trozos del tamaño adecuado y se retira el revestimiento antiadherente. La oblea de tres capas se almacena en el revestimiento antiadherente y se envuelve en papel de aluminio.

3. En primer lugar, se prepara la solución polimérica para la capa que contiene sustancia activa mucoadhesiva según "Fabricación de obleas de una sola capa A", se prepara una solución de EC al 4 % (p/v) en acetona y una solución de HPMC al 0,5 % (p/v) en agua desmineralizada fría. Luego, la solución polimérica se extiende uniformemente sobre el revestimiento antiadherente con una rasqueta y la película polimérica se seca durante 6 h a 40 °C en una cabina de secado. Paralelamente, la solución de HPMC se extiende sobre un segundo revestimiento antiadherente con el espesor de capa deseado y se seca durante 1 h a 40 °C en una cabina de secado. A continuación, la película polimérica resultante se retira con cuidado del revestimiento antiadherente y se presiona con un rodillo sobre la película de HPMC todavía pegajosa y parcialmente seca. Luego, la película ahora de dos capas se seca durante 1 hora a 40 °C en una cabina de secado de modo que ambas capas se interconecten firmemente. Finalmente, la solución EC se pulveriza uniformemente sobre la película de dos capas con el espesor de capa deseado y la película de tres capas resultante se seca durante 30 min a temperatura ambiente. Antes de realizar pruebas y su posterior uso, la película se corta en trozos del tamaño adecuado y se retira del revestimiento antiadherente. La oblea de tres capas se almacena en el revestimiento antiadherente y se envuelve en papel de aluminio.

4. En primer lugar, se prepara la solución polimérica para la capa que contiene sustancia activa mucoadhesiva según "Fabricación de obleas de una sola capa A", se prepara una solución de EC al 4 % (p/v) en acetona y una solución de HPMC al 0,5 % (p/v) en agua desmineralizada fría. Luego, la solución de HPMC se extiende sobre el revestimiento antiadherente con el espesor de capa deseado y se seca durante 2 h a 40 °C en una cabina de secado. Luego se extiende la solución polimérica sobre ella con una rasqueta y la película de dos capas resultante se seca durante 4 h a 40 °C en una cabina de secado. Paralelamente, la solución EC se rocía uniformemente sobre un segundo revestimiento antiadherente con el espesor deseado y se seca durante 15 minutos a temperatura ambiente. A continuación, se retira con cuidado la película EC resultante del soporte antiadherente y se presiona con un rodillo sobre la película de dos capas todavía pegajosa y parcialmente seca. Finalmente, la película ahora de tres capas se seca durante 2 h a 40 °C en una cabina de secado de modo que todas las capas se interconecten firmemente. Antes de realizar pruebas y su posterior uso, la película se corta en trozos del tamaño adecuado y se retira el revestimiento antiadherente. La oblea de tres capas se almacena en el revestimiento antiadherente y se envuelve en papel de aluminio.

Especialmente, las realizaciones ejemplares de la invención se refieren a una forma de dosificación administrable por vía oral para el tratamiento de la mucosa esofágica. Un proceso ejemplar de administración de la forma de dosificación farmacéutica por ingestión se muestra en las Figuras 9a a 9d. Se utiliza un aplicador 100 que contiene una dosificación farmacéutica según la invención. Un elemento 2b de hilo enrollado está conectado a la parte 2a de extremo del preparado 2 de la forma (1 o 31) de dosificación. El aplicador está conectado a un recipiente 101 con agua. Beber del aplicador implica enjuagar el aplicador con el agua dentro del recipiente y transportar así la forma de dosificación a la boca del paciente, mientras el elemento 2b de hilo permanece conectado al aplicador. Después de tragar completamente la forma de dosificación y llegar al estómago del paciente (Figura 9c), el paciente retira la parte extrema del elemento 2b de hilo y la conecta a los dientes para fijar el elemento de hilo y el preparado en su estado expandido, en el que se encuentra dentro del esófago. En este caso, el preparado 2 puede administrar sustancias útiles, como un ingrediente farmacéutico activo, a la membrana mucosa esofágica desenrollando su preparado 2 en forma de lámina mientras se mueve a lo largo del esófago cuando se ingiere (Figuras 9b, c). Por tanto, los ingredientes farmacéuticos activos contenidos en el preparado 2 en forma de lámina pueden liberarse localmente en la membrana mucosa del esófago. Los tratamientos actuales para las enfermedades locales del esófago generalmente implican tragar el contenido de sistemas de aplicación que fueron diseñados para la terapia de inhalación del pulmón, o tragar un gel que contiene medicamentos específicos. Sin embargo, generalmente el contenido ingerido de los sistemas de aplicación o del gel solo tiene un corto tiempo de contacto con la mucosa esofágica. Por lo tanto, el efecto local disminuye y el efecto sistémico aumenta, en particular, en comparación con una forma de aplicación en la que el tiempo de contacto es prolongado. Aplicando el preparado 2 en forma de lámina a la mucosa esofágica, una forma de dosificación farmacéutica según la realización de la invención permite mejorar el tratamiento de enfermedades locales del esófago y, en particular, permite prolongar el tiempo de contacto y la fiabilidad del proceso de extracción del preparado de la cápsula y, por tanto, se mejora la fiabilidad del proceso de administración general. Cuando se aplica a la mucosa esofágica, el preparado 2 en forma de lámina permanece en contacto con la mucosa mientras proporciona una liberación controlada del ingrediente farmacéutico activo para lograr una terapia o diagnóstico local. Preferiblemente, la liberación controlada puede ser inmediata, sostenida o prolongada, también preferiblemente, durante o después de la liberación del ingrediente farmacéutico activo o de los ingredientes farmacéuticos activos se disuelve y, preferiblemente, se ingiere el preparado 2 en forma de lámina. Además, la cubierta (= cápsula) 3 puede desprenderse del preparado 2 en forma de lámina inmediatamente después de la liberación del preparado 2 en forma de lámina (Figuras 9c, d) o puede disolverse mientras todavía está unida al preparado 2 en forma de lámina. Preferiblemente, la cubierta 3 está hecha de un material soluble y/o digerible. En particular, la parte 2a de extremo puede adaptarse para fijarse en la cavidad bucal. Por lo tanto, la parte 2 de extremo puede incluir una superficie mucoadhesiva, que comprende preferiblemente derivados de celulosa, almidón y derivados de almidón, alcohol polivinílico, óxido de polietileno, polietileno, polipropileno, ácido poliacrílico y derivados de poliacrilato, polivinilpirrolidona, povidona, copovidona, alginato de sodio, gelatina, goma xantana, goma guar, carragenano, pectinas, dextranos, lectinas, quitosano, pululano y mezclas de los mismos.

Así, preferiblemente, el dispositivo 5 de sujeción se puede fijar en la mucosa oral, en particular, en la mucosa bucal, es decir, en el interior de la mejilla.

Aún más específicamente, las realizaciones de la invención pueden referirse a una forma de dosificación farmacéutica para el tratamiento de la esofagitis eosinofílica. La esofagitis eosinofílica es una enfermedad inflamatoria mediada por el sistema inmunológico con creciente relevancia en los trastornos gastrointestinales. Esta enfermedad se puede tratar con esteroides tópicos. Preferiblemente, la cubierta 3 es una cápsula hecha de gelatina dura. En un estado inicial de la forma de dosificación, el preparado 2 en forma de lámina tiene una forma compacta, en particular, en forma de espiral, y está conectado a un aplicador que contiene la forma de dosificación y agua en una fase inicial. Durante la administración, la parte 2a de extremo se fija en la cavidad bucal, preferiblemente en la mucosa bucal, en particular, pegándola a la mucosa. A continuación, se traga la forma de dosificación, preferiblemente con una bebida o agua y, por lo tanto, la forma de dosificación se mueve a lo largo del esófago y sobre la parte 2a de extremo actúa una fuerza que transporta la cápsula hacia el estómago. Mientras la forma de dosificación farmacéutica desciende por el esófago, el preparado 1 en forma de lámina se desenrolla y, por tanto, se libera. Preferiblemente, el preparado en forma de lámina es mucoadhesivo y, por tanto, puede adherirse a la membrana mucosa del esófago. En este caso, el contacto y/o la posición del preparado en forma de lámina no depende o no depende únicamente de la posición de la parte 2a de extremo en la cavidad bucal. Después, se cubre una región de la mucosa esofágica alargada o al menos cercana al preparado 2 en forma de lámina. Por lo tanto, se puede tratar con ingredientes farmacéuticos activos, en particular, esteroides tópicos, liberados por el preparado 2 en forma de lámina. Preferiblemente, el preparado 2 en forma de lámina puede comprender y liberar fluticasona o budesonida.

Preferiblemente, la fabricación de un preparado 2 en forma de lámina, en particular, según las realizaciones de la presente invención, se lleva a cabo mediante un método de fundición con disolvente, con el que al principio todos los ingredientes se disuelven en el disolvente, se homogeneizan y posteriormente se extienden sobre una superficie antiadherente adecuada hasta obtener el espesor deseado utilizando una rasqueta. Luego, la película resultante se seca en condiciones definidas y luego se corta en trozos del tamaño adecuado.

En una variante preferida, los ingredientes, particularmente la matriz polimérica, consisten en alcohol polivinílico (PVA) (Mowiol 40-88) al 10 % m/m suspendido en una solución acuosa de Kollicoat IR al 20 % m/m. Además, se añaden el ingrediente farmacéutico activo, como fluticasona o budesonida, así como aditivos como azul de metileno para control visual.

Se ha analizado experimentalmente un preparado 2 en forma de lámina fabricado según esta variante preferida. Para este propósito, se probó el preparado 2 en forma de lámina para determinar el espesor de la película y la uniformidad de la masa. Además, se probó el tiempo de desintegración tanto en agua purificada como en gel de alginato humedecido (3 % m/m) para simular la mucosa. La desintegración total se definió como la ausencia de cualquier partícula de matriz sólida. La resistencia a la tracción, el alargamiento y la fuerza de extracción se midieron utilizando un analizador de textura. Todas las pruebas se realizaron por triplicado y se reporta la derivación estándar media más/menos. El preparado 3 en forma de lámina resultante tenía un espesor de 1 l4 ± 5 pm y una masa media de 9,39 ± 0,03 mg/cm2. El tiempo de desintegración en agua fue de 760 ± 35 s y superior a 1200 s en gel de alginato. La resistencia a la tracción fue de 31,35 MPa. El alargamiento de rotura fue de 7,4l ± 0,90 %.

Preferiblemente, una forma de dosificación farmacéutica, en particular, según las realizaciones de la presente invención, se puede fabricar como se describe a continuación:

• se corta la película resultante de una técnica de fundición con disolvente en tiras de 400 mm por 4 mm;

• se doblan o enrollan los preparados 2 en forma de lámina;

• se proporciona una cápsula de gelatina dura de tamaño 1 como cubierta 3;

• se fresa una apertura 5 en una parte de la cápsula 3 de gelatina dura, específicamente, como se ilustra, en la parte superior;

• se pasa un extremo del preparado 2 en forma de lámina a través de la apertura 5; y

• se cierra la cápsula.

Se ha analizado experimentalmente una forma de dosificación fabricada como se ha descrito anteriormente que comprende la variante preferida del preparado 2 en forma de lámina, en particular, para las realizaciones de la presente invención, como se ha descrito anteriormente. La fuerza de extracción del preparado 2 en forma de lámina de la cápsula se documenta en el diagrama de la Figura 8.

Además, como se muestra en la Figura 4f, el preparado 2 en forma de lámina puede comprender opcionalmente dos regiones, una primera región del preparado 2c en forma de lámina y una segunda región del preparado 2c en forma de lámina. La primera región 2c se extrae de la apertura y la segunda región 2c se extrae después de la primera región 2c. La primera región 2c y la segunda región 2d pueden comprender diferentes ingredientes farmacéuticos activos.

Preferiblemente, la primera región 2c puede comprender anestésicos locales, como benzocaína, butamben, dibucaína, lidocaína, oxibuprocaína o novocaína, y la segunda región 2d puede comprender un esteroide, como corticosteroides, glucocorticoides, fluticasona, budesonida o clocortolona. En particular, de esta manera, en el tratamiento del esófago se puede suprimir el reflejo nauseoso mediante el anestésico local y la mucosa esofágica se puede tratar con el esteroide. Además, la primera región 2c tiene un área de sección transversal más pequeña que la segunda región 2d. En particular, esto facilita beneficiosamente la deglución de la forma de dosificación farmacéutica.

Además, la parte 2a de extremo está conectada al preparado 2 en forma de lámina o es una parte ensanchada del preparado 2 en forma de lámina con una capa mucoadhesiva que comprende preferiblemente: polímeros mucoadhesivos, como derivados de celulosa, almidón y derivados de almidón, alginato de sodio, gelatina, goma xantana, goma guar, carragenano, pectinas, dextranos, lectinas y mezclas de los mismos.

Preferiblemente, el preparado 2 se fabrica según un método de fabricación descrito en el presente documento. En particular, el preparado en forma de lámina con múltiples regiones, especialmente al menos una primera región 2c y al menos una segunda región 2d, se puede fabricar de manera similar a un preparado multicapa, estando al menos algunas de las capas desplazadas entre sí pero todavía parcialmente superpuestas. La parte 2a de extremo también puede fabricarse y/o conectarse al preparado 2 en forma de lámina de esta manera.

Claims

REIVINDICACIONES

1. Una forma (1; 51) de dosificación farmacéutica para la aplicación a una membrana mucosa, en particular, a una membrana mucosa bucal, gastrointestinal, rectal o vaginal, preferiblemente una membrana gastrointestinal, más preferiblemente una membrana esofágica que comprende

al menos un preparado (2; 52) que tiene una forma alargada y que comprende un ingrediente farmacéutico activo, pudiendo el al menos un preparado disponerse en un estado compacto y en un estado expandido,

un dispositivo (3; 53) de cápsula que comprende un espacio (4; 54a, 54b) hueco para alojar al menos un preparado que se encuentra en estado compacto,

teniendo el dispositivo de cápsula una apertura (5; 25; 35; 45.1; 45.2; 45.3; 55) y un primer extremo (2a; 52a) del preparado que se extiende, en estado compacto, a través de la apertura (5; 25; 35; 45.1; 45.2; 45.3; 55) para permitir sacar el preparado del espacio hueco al entorno (6) del dispositivo de cápsula pasando así el preparado del estado compacto al estado expandido,

caracterizado por que

la apertura (5; 55) y el preparado (2; 52) están dimensionados de manera que, cuando se extrae el preparado de la apertura (5; 25; 35; 45.1; 45.2; 45.3; 55), se proporciona un espacio (S1; S2) en una sección (CS) transversal de apertura de la apertura (5; 55) entre el preparado (2; 52) y una superficie (5a) del dispositivo de cápsula que define la apertura (5; 55).

2. Una forma (1) de dosificación farmacéutica según la reivindicación 1, en la que el dispositivo (3) de cápsula se extiende a lo largo de un eje (A) longitudinal central del dispositivo (3) de cápsula, y en la que la apertura (5; 25; 35; 45,1; 45,2; 45.3) está dispuesta de manera que un punto central de la apertura (5; 25; 35; 45.1; 45.2; 45.3) está desplazado con respecto al eje (A) longitudinal central.

3. Una forma (1) de dosificación farmacéutica según la reivindicación 1 o 2, en la que la apertura (5; 25; 35; 45.1; 45.2; 45.3) es una apertura en forma de hendidura (5; 25; 35; 45.1; 45.2; 45.3) configurada para permitir que un preparado (2) en forma de tira pase a través de la apertura (5; 25; 35; 45.1; 45.2; 45.3), siendo la sección (CS) transversal de la apertura (5; 25; 35; 45.1; 45.2; 45.3) mayor que la sección transversal del preparado (2) en forma de tira cuando éste se mueve a través de la apertura.

4. Una forma (1) de dosificación farmacéutica según la reivindicación 3, en la que la apertura en forma de hendidura (5; 25; 35; 45.1; 45.2; 45.3) tiene dos bordes opuestos con una longitud (b) que se extienden a lo largo de un plano (B-C) principal de la apertura en forma de hendidura (45.2), incluyendo el plano principal una primera línea (B) y una segunda línea (C) perpendicular a la primera línea (B), siendo la primera línea (B) perpendicular al eje (A) longitudinal central del dispositivo (3) de cápsula, e incluyendo la normal (N) del plano principal un ángulo a con el eje (A) longitudinal central, en la que 0 <= a <= 90°.

5. Una forma (1) de dosificación farmacéutica según la reivindicación 4, en la que 1° < a <= 90°.

6. Una forma (1) de dosificación farmacéutica según la reivindicación 4, en la que a = 45°.

7. Una forma (1) de dosificación farmacéutica según la reivindicación 4, en la que a = 90°.

8. Una forma (1) de dosificación farmacéutica según la reivindicación 3, en la que una anchura (a) de la apertura en forma de hendidura (5; 25; 35; 45,1; 45,2; 45,3) es mayor que un espesor (t) del preparado (2) en forma de tira que se extrae del dispositivo (3) de cápsula a través de la apertura en forma de hendidura (5; 25; 35; 45.1; 45.2; 45.3).

9. Una forma (1) de dosificación farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que la separación S es de 100 pm a 2000 pm.

10. Una forma (1) de dosificación farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que el dispositivo (3) de cápsula comprende al menos un elemento (33c.1; 33c.3) guía que está dispuesto dentro del espacio interior del dispositivo (3) de cápsula para guiar el movimiento del preparado (2) en forma de hilo o de lámina hacia la apertura (5; 25; 35; 45.1; 45.2; 45.3) del dispositivo (3) de cápsula.

11. Una forma (1) de dosificación farmacéutica según la reivindicación 4, en la que al menos un elemento (33c.1; 33c.3) guía forma un compartimento guía para acomodar y guiar el preparado (2).

12. Una forma (1) de dosificación farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que el dispositivo (3) de cápsula está configurado para ser adecuado para ser tragado por un paciente.

13. Una forma (1) de dosificación farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que el dispositivo (3) de cápsula comprende un primer elemento (43a) tubular, y preferiblemente el dispositivo (3) de cápsula comprende un segundo elemento tubular adicional, presentando preferiblemente el segundo elemento tubular al menos parcialmente un diámetro de tubo más pequeño que el primer elemento (43a) tubular, y estando preferiblemente el segundo elemento tubular dispuesto al menos parcialmente en el primer elemento (43a) tubular y de, este modo, conectado con el primer elemento (43a) tubular.

14. Una forma de dosificación farmacéutica (31) según una de las reivindicaciones anteriores 1 a 12, en la que el dispositivo (23; 33) de cápsula comprende al menos un primer elemento (23a; 33a) semicilíndrico, y preferiblemente el dispositivo (23; 33) de cápsula comprende un segundo elemento (23b; 33b) semicilíndrico que está conectado con el primer elemento (23a; 33a) semicilíndrico para conformar el dispositivo (23; 33) de cápsula.

15. Una forma (51) de dosificación farmacéutica según una de las reivindicaciones anteriores 1 a 13, en la que la forma de dosificación farmacéutica comprende un dispositivo (60) de inmersión que ocupa una parte del espacio hueco y que proporciona un peso adicional a la forma de dosificación farmacéutica.

16. Método para producir un dispositivo (3; 23; 33) de cápsula para una forma (1; 31) de dosificación farmacéutica como se define en cualquiera de las reivindicaciones anteriores, que comprende los siguientes pasos:

- proporcionar un material para formar un dispositivo (3; 23; 33) de cápsula;

- generar una apertura (5), en particular, una apertura en forma de hendidura (5; 25; 35; 45.1; 45.2; 45.3), en el material del dispositivo (3; 23; 33) de cápsula;

- conformar el dispositivo (3; 23; 33) de cápsula.

17. Método para producir la forma de dosificación farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15, que comprende los siguientes pasos:

- proporcionar un dispositivo (3; 23; 33) de cápsula que incluye una apertura (5; 25; 35; 45.1; 45.2; 45.3);

- colocar un preparado (2) que tiene una forma alargada y que comprende el ingrediente farmacéutico activo en un estado compacto del preparado (2) dentro de un espacio (4) hueco del dispositivo (3; 23; 33) de cápsula y dejar que una parte de extremo del preparado (2) se extienda a través de la apertura, estando configurados la apertura (5; 25; 35; 45.1; 45.2; 45.3) y el preparado (2) de manera que, cuando el preparado (2) se extrae por la apertura (5; 25; 35; 45.1; 45.2; 45.3), se cree una separación (S1; S2) en la sección (CS) transversal de apertura de la apertura (5) entre el preparado (2) y una superficie (5a) del dispositivo (3; 23; 33) de cápsula que define la apertura (5; 25; 35; 45.1; 45.2; 45.3).