ES2971096T3

ES2971096T3 - Composiciones y métodos para tratar el terigio

Info

Publication number: ES2971096T3
Application number: ES16808064T
Authority: ES
Inventors: Jinsong Ni
Original assignee: Cloudbreak Therapeutics LLC
Current assignee: Cloudbreak Therapeutics LLC
Priority date: 2015-06-06
Filing date: 2016-06-03
Publication date: 2024-06-03
Anticipated expiration: 2036-06-03
Also published as: US20180271780A1; JP2025094111A; JP2023062133A; HK1253895A1; TWI714596B; EP3302379A1; EP4335418A2; AU2024200946A1; AU2021218212A1; AU2016276170A1; EP4335418A3; US20190110984A1; MX2017015838A; KR20240043821A; TW201709910A; US10149820B2; JP7571171B2; EP3302379B1; CN108135737B; US10149819B2

Abstract

Se divulgan composiciones y métodos para inducir la regresión del pterigión desde el eje visual/córnea central, estabilizar el pterigión, tratar la hiperemia y los síntomas en pacientes con pterigión y tratar la recurrencia del pterigión después de la pterigiectomía. Los métodos incluyen la administración de un inhibidor multiquinasa, un antimetabolito o una combinación de los mismos a pacientes que lo necesitan. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN

Composiciones y métodos para tratar el terigio

Reivindicación de prioridad

Esta solicitud reivindica el beneficio de la solicitud de patente provisional de Estados Unidos n.° de serie 62/172.063, presentada el 6 de junio de 2015 y la solicitud de patente provisional de Estados Unidos n.° de serie 62/186.660, presentada el 30 de junio de 2015.

Campo técnico

La presente divulgación se refiere a nintedanib para su uso en la inducción de regresión del terigio a partir del eje visual/córnea central, estabilización del terigio, reducción de la hiperemia ocular y recidiva del terigio antes de, junto con o después de cirugía del terigio.

Antecedentes

El terigio es una enfermedad ocular superficial, donde un crecimiento anómalo del epitelio y los fibroblastos se extiende desde el tejido conjuntivo nasal o temporal a través del limbo a la córnea. Los paciente con terigio a menudo experimentan síntomas de malestar ocular, hiperemia y están en riesgo de deficiencia visual si la lesión invade el eje visual.

Karim AA et al. describen, en Clinical Ophtalmology, vol. 2012, n.° 6, 1 de noviembre de 2012, en la página 1849, un uso de antimetabolitos como tratamiento complementario en el tratamiento quirúrgico del terigio.

Amparo F et al. describen, en Investigative Ophtalmology & Visual Science, vol. 54, n.° 1, 17 de enero de 2013, en las páginas 537-544, la seguridad y eficacia del inhibidor multidirigido de cinasa receptora pazopanib en el tratamiento de neovascularización de la córnea.

El documento US 2014/186336 A1 describe un agente anti-VEGF, en particular, bevacizumab, o un inhibidor micromolecular de la señalización de VEGF para su uso en el tratamiento de recidiva del terigio después de pterigiectomía, y en el tratamiento de recidiva del queloide, después de eliminación quirúrgica del queloide).

Sumario

La presente invención se define por las reivindicaciones independientes. Las reivindicaciones dependientes representan realizaciones adicionales de la invención.

Las referencias a métodos de tratamiento en el sumario y la descripción detallada de la invención en esta descripción deben interpretarse como referencias a los compuestos, composiciones farmacéuticas y medicamentos de la presente invención para su uso en un método para el tratamiento del organismo humano (o animal) por terapia (o para diagnóstico).

En un aspecto, esta divulgación proporciona nintedanib para su uso en la inducción de regresión del terigio desde el eje visual/córnea central en un ojo afectado o estabilización de un terigio en un ojo afectado. En algunas realizaciones, el nintedanib se combina con un antimetabolito. El antimetabolito puede seleccionarse del grupo que consiste en mitomicina C, 5-fluorouracilo y tiotepa. En algunas realizaciones, el uso incluye la administración del nintedanib al ojo afectado en forma de una formulación ocular tópica o un implante ocular. La formulación ocular tópica puede ser una solución o una suspensión.

En otro aspecto, esta divulgación proporciona nintedanib para su uso en la reducción de hiperemia y los síntomas de la misma en el terigio, pingüécula y seudoterigio de un paciente. En otro aspecto, esta divulgación proporciona nintedanib y un antimetabolito para su uso en la reducción o prevención de recidiva del terigio en un sujeto. En algunas realizaciones, el uso incluye administración realizada antes de eliminación quirúrgica del terigio, durante un procedimiento quirúrgico para eliminar el terigio, o después de eliminación quirúrgica del terigio. En algunas realizaciones, el uso incluye la administración de nintedanib al ojo afectado en forma de una formulación ocular tópica o un implante ocular. La formulación ocular tópica puede ser una solución o una suspensión. En algunas realizaciones, la formulación ocular tópica incluye nintedanib y un excipiente farmacéuticamente aceptable. El implante ocular puede incluir nintedanib y un excipiente farmacéuticamente aceptable.

En determinados aspectos, la divulgación proporciona un método para tratar terigio primario y recidivante al administrar (1) un inhibidor de multicinasa, (2) un antimetabolito o (3) una combinación de un inhibidor de multicinasa y un antimetabolito al ojo de un sujeto que necesita dicho tratamiento.

En determinado aspecto, los métodos divulgados estabilizan el terigio y evitan el crecimiento adicional del tejido enfermo. En otro aspecto, los métodos divulgados inducen regresión del terigio desde el eje visual/córnea central. En determinado aspecto, el inhibidor de multicinasa divulgado se dirige a cinasas receptoras de VEGFR (1,2, 3) y PDGFR (a, P). En determinado aspecto, el inhibidor de multicinasa está en una formulación ocular tópica administrada por vía tópica al ojo afectado. En determinado aspecto, la formulación ocular tópica es una solución, una suspensión o una emulsión. En otro aspecto, el inhibidor de multicinasa está en un implante o formulación semisólida de liberación mantenida inyectada en el ojo afectado. En determinado aspecto, los antimetabolitos son mitomicina C, 5-fluorouracilo y tiotepa. En determinado aspecto, el antimetabolito está en una formulación ocular tópica administrada por vía tópica al ojo afectado. En determinado aspecto, la formulación ocular tópica es una solución, una suspensión o una emulsión. En otro aspecto, el antimetabolito está en un implante o formulación semisólida de liberación mantenida inyectada en el ojo afectado. En determinado aspecto, los métodos divulgados se realizan mediante la combinación de un inhibidor de multicinasa y un antimetabolito. En determinado aspecto, la combinación de un inhibidor de multicinasa y un antimetabolito está en una formulación ocular tópica administrada por vía tópica al ojo afectado. En determinado aspecto, la formulación ocular tópica es una solución, una suspensión o una emulsión. En otro aspecto, la combinación de un inhibidor de multicinasa y un antimetabolito está en un implante o formulación semisólida de liberación mantenida inyectada en el ojo afectado. En determinado aspecto, los métodos divulgados reducen la hiperemia, neovascularización anómala y otros síntomas en pacientes con terigio. En otro aspecto, los métodos divulgados evitan la recidiva del terigio después de cirugía del terigio. En determinado aspecto, los métodos divulgados se realizan antes de eliminación quirúrgica del terigio, junto con cirugía para eliminación del terigio o después de eliminación quirúrgica del terigio, para reducir o prevenir la recidiva del terigio. En determinado aspecto, el inhibidor de multicinasa divulgado se dirige a cinasas receptoras mínimas de VEGFR (1, 2, 3), PDGFR (a, 3), FGFR (1, 2, 3, 4) y cinasas receptoras óptimas de FLT3, Lek, Lyn y Src adicionalmente. En determinado aspecto, el inhibidor de multicinasa divulgado es nintedanib. En determinado aspecto, los métodos divulgados usan una formulación ocular tópica. En determinado aspecto, la formulación es una solución acuosa, una suspensión o una emulsión. En determinado aspecto, la concentración de nintedanib en la formulación es de un 0,001 % a un 10 %. En determinado aspecto, la formulación es un implante o formulación semisólida de liberación mantenida inyectada en el ojo afectado. En determinado aspecto, la cantidad de nintedanib en el implante es de 1 pg a 100 mg. En un aspecto, la divulgación proporciona un método para inducir regresión del terigio desde el eje visual/córnea central, que incluye administrar a un ojo afectado de un sujeto que necesita dicho tratamiento una cantidad terapéuticamente eficaz de (1) un inhibidor de multicinasa; (2) un antimetabolito que bloquea la proliferación de células epiteliales y fibroblásticas; o (3) una combinación de los mismos. En algunas realizaciones de todos los aspectos, la administración del inhibidor de multicinasa, el antimetabolito o la combinación de los mismos provoca una disminución en el tamaño del terigio en el ojo afectado. En algunos casos, la administración del inhibidor de multicinasa, el antimetabolito o la combinación de los mismos provoca una tasa negativa de crecimiento del terigio en el ojo afectado. En otro aspecto, la divulgación proporciona un método para estabilizar el terigio, que incluye administrar a un ojo afectado de un sujeto que necesita dicho tratamiento una cantidad terapéuticamente eficaz de (1) un inhibidor de multicinasa; (2) un antimetabolito que bloquea la proliferación de células epiteliales y fibroblásticas; o (3) una combinación de los mismos. En algunos casos, la administración del inhibidor de multicinasa, el antimetabolito o la combinación de los mismos provoca la estabilización del tamaño del terigio en el ojo afectado. En algunos casos, la administración del inhibidor de multicinasa, el antimetabolito o la combinación de los mismos provoca una tasa de aproximadamente cero de crecimiento del terigio en el ojo afectado. En algunas realizaciones de todos los aspectos, el inhibidor de multicinasa reduce la actividad de una o más proteína cinasas intracelulares y/o de superficie celular seleccionadas de EGFR, ErbB2, ErbB3, FGFR1, FGFR2, FGFR3, FGFR4, TrkA, NGFR, VEGFR (1,2, 3), PDGFR (a, p), TGF-pR (I, II, III), FLT3, Lek, Lyn, Src, c-Kit, c-Fms, Raf-1, B-Raf, RET, CSF-1R) en el terigio. En algunos casos, el inhibidor de multicinasa tiene una CI50 contra VEGFR (1, 2, 3) de <200 nM, una CI50 contra PDGFR (a, p) de <200 nM y/o una CI50 contra FGFR (1,2, 3) de <1000 nM. En algunas realizaciones de todos los aspectos, el inhibidor de multicinasa se selecciona del grupo que consiste en Afatinib, Amuvatinib, Axitinib, Cabozantinib, Canertinib, Cediranib, Ceritinib, Crenolanib, Crizotinib, Dabrafenib, Dacomitinib, Dasatinib, Erlotinib, Foretinib, Gefitinib, Golvatinib, Ibrutinib, Icotinib, Idelalisib, Imatinib, Lapatinib, Lenvatinib, Neratinib, Nilotinib, Nintedanib, Palbociclib, Pazopanib, Ponatinib, Quizartinib, Regorafenib, Ruxolitinib, Sorafenib, Sunitinib, Tandutinib, Tivantinib, Tivozanib, Trametinib, Vandetanib, Vatalanib y Vemurafenib. En algunos casos, el antimetabolito se selecciona del grupo que consiste en mitomicina C, 5-fluorouracilo, floxuridina, citarabina, 6-azauracilo, azatioprina, metotrexato, micofenolato de mofetilo y tiotepa. En algunas realizaciones de todos los aspectos, el inhibidor de multicinasa, el antimetabolito o la combinación de los mismos se administra al ojo afectado en forma de formulación ocular tópica, una pomada, un gel, una formulación semisólida de liberación mantenida, una formulación sólida de liberación mantenida o un implante ocular. En algunos casos, el inhibidor de multicinasa, el antimetabolito o la combinación de los mismos se administra al ojo afectado en forma de formulación ocular tópica y se administra por vía tópica al ojo afectado. En algunos casos, la formulación ocular tópica es una solución, una suspensión o una emulsión. En algunos casos, la formulación ocular tópica también incluye uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables seleccionados de estabilizantes, tensioactivos, vehículos de base poliméricos, agentes gelificantes, codisolventes orgánicos, componentes activos de pH, componentes activos osmóticos y con o sin conservantes. En algunos casos, la formulación semisólida de liberación mantenida, la formulación sólida de liberación mantenida o el implante ocular se inyecta en el ojo afectado. En algunas realizaciones, la formulación semisólida de liberación mantenida, la formulación sólida de liberación mantenida o el implante ocular comprende además un excipiente farmacéuticamente aceptable. En algunos casos, la formulación semisólida de liberación mantenida, la formulación sólida de liberación mantenida o el implante ocular incluye un inhibidor de multicinasa, el antimetabolito o la combinación de los mismos; y un polímero biodegradable seleccionado de poli(ácido láctico) (PLA), poli(ácido glicólico) (PLGA) y copolímeros de poli(ácido láctico) y poli(ácido glicólico). En algunas realizaciones de todos los aspectos, la administración se realiza en pacientes con terigio. En otro aspecto, la divulgación proporciona un método para reducir la hiperemia y los síntomas de la misma en el terigio, la pingüécula y el seudoterigio de un paciente que necesita dicho tratamiento, que incluye administrar a un ojo afectado del sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de un inhibidor de multicinasa. En otro aspecto, la divulgación proporciona un método para reducir o prevenir la recidiva de terigio en un sujeto que necesita dicho tratamiento, que incluye administrar a un ojo afectado del sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de un inhibidor de multicinasa. En algunas realizaciones de todos los aspectos, la administración se realiza antes de la eliminación quirúrgica del terigio. En algunos casos, la administración se realiza durante un procedimiento quirúrgico para la eliminación del terigio. En algunos casos, la administración se realiza después de la eliminación quirúrgica del terigio. En algunas realizaciones de todos los aspectos, el inhibidor de multicinasa tiene una CI50 contra VEGFR (1, 2, 3) de <50 nM, una CI50 contra PDGFR (a, p) de <100 nM, una CI50 contra FGFR (1,2, 3) de <150 nM, una CI50 contra FGFR4 de <1000 nM, una CI50 contra FlT3 de <50 nM, una CI50 contra Lek de <50 nM, una CI50 contra Lyn de <200 nM y una CI50 contra Src de <200 nM. En algunos casos, el inhibidor de multicinasa se selecciona del grupo que consiste en nintedanib {(3Z)-3-{[(4-{metil[(4-metilpiperazin-1-il)acetil]amino}fenil)amino](fenil)metiliden}-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-6-carboxilato de metilo}, la base libre, un hidrato, solvato o sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En algunos casos, el inhibidor de multicinasa es la base libre de nintedanib o esilato de nintedanib (sal etanosulfonato). En algunas realizaciones de todos los aspectos, el inhibidor de multicinasa se administra al ojo afectado en forma de formulación ocular tópica, una formulación semisólida de liberación mantenida, una formulación sólida de liberación mantenida o implante ocular. En algunos casos, se administra nintedanib al ojo afectado en forma de formulación ocular tópica y se administra por vía tópica al ojo afectado. En algunos casos, la formulación ocular tópica es una solución, una suspensión o una emulsión. En algunas realizaciones de todos los aspectos, la concentración de nintedanib en la formulación ocular tópica es de un 0,001 % a un 10 % en peso de la cantidad total de la formulación. En algunas realizaciones de todos los aspectos, la formulación ocular tópica también incluye uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables seleccionados de estabilizantes, tensioactivos, vehículos de base poliméricos, agentes gelificantes, codisolventes orgánicos, componentes activos de pH, componentes activos osmóticos y conservantes. En algunos casos, la formulación semisólida de liberación mantenida, la formulación sólida de liberación mantenida o el implante ocular se inyecta en el ojo afectado. En algunos casos, la formulación semisólida de liberación mantenida, la formulación sólida de liberación mantenida o el implante ocular incluye nintedanib y un excipiente farmacéuticamente aceptable. En algunos casos, la cantidad de nintedanib en la formulación semisólida de liberación mantenida, la formulación sólida de liberación mantenida o el implante ocular es de 1 pg a 100 mg. En algunos casos, la formulación semisólida de liberación mantenida, la formulación sólida de liberación mantenida o el implante ocular comprende nintedanib; y un polímero biodegradable seleccionado de poli(ácido láctico) (PLA), poli(ácido glicólico) (PLGA) y un copolímero de poli(ácido láctico) y poli(ácido glicólico).

Como se usa en este documento, la expresión "uno o más" incluye al menos uno, más adecuadamente, uno, dos, tres, cuatro, cinco, diez, veinte, cincuenta, cien, quinientos, etc., del artículo al que se refiere "uno o más".

El término "sujeto" se refiere a un animal o ser humano, o a una o más células derivadas de un animal o ser humano. Preferiblemente, el sujeto es un ser humano. Los sujetos también pueden incluir primates no humanos. Un sujeto humano puede conocerse como paciente.

Salvo que se definan de otro modo, todos los términos técnicos y científicos usados en este documento tienen el mismo significado que el comprendido habitualmente por un experto en la materia a la que pertenece esta invención. En este documento se describen métodos y materiales para su uso en la presente invención; también pueden usarse otros métodos y materiales adecuados conocidos en la técnica. Los materiales, métodos y ejemplos son únicamente ilustrativos y no se pretende que sean limitantes. En caso de conflicto entre la presente memoria descriptiva y una referencia mencionada en este documento, prevalecerá la presente memoria descriptiva, incluyendo las definiciones.

Otros rasgos característicos y ventajas de la invención serán evidentes a partir de la siguiente descripción detallada y las figuras, y a partir de las reivindicaciones.

Descripción de los dibujos

El archivo de patente o solicitud contiene al menos un dibujo ejecutado a color. Se proporcionarán copias de esta patente o publicación de solicitud de patente con uno o más dibujos a color por el departamento bajo petición y pago de la tasa necesaria.

Las figuras 1A y 1B son gráficos que demuestran las eficacias antivascularización de nintedanib en un modelo de sutura de córnea de conejo. La figura 1A proporciona los resultados en el día 12 y la figura 1B proporciona los resultados en el día 14. El área de neovascularización de la córnea se muestra para cada grupo de tratamiento. Grupo 1: control positivo de sunitinib al 0,05 % TID; grupo 2: nintedanib al 0,2 % BID; grupo 3: nintedanib al 0,2 % TID; grupo 4: nintedanib al 0,05 % BID; grupo 5: nintedanib al 0,05 % TID; grupo 6: control de vehículo TID. Los niveles de significación del ensayo de la t que compara cada grupo frente a vehículo se muestran por símbolos asteriscos.

Las figuras 2A y 2B son gráficos que demuestran los efectos de nintedanib (CBT-001) en el modelo de ratón de terigio humano. (2A) Nintedanib al 0,2 % redujo el área de lesión por terigio en la córnea de ratón. El área de lesión por terigio en el día 14 y día 17 son significativamente más pequeñas que el nivel de referencia en el día 7. En contraste, el área de terigio en los ojos de control de solución salina aumentó durante el periodo de 10 días siendo significativamente más en el día 14 y 17 que en el día 7. (2B) Nintedanib al 0,2 % redujo la neovascularización en la córnea y la reducción fue significativa al comparar los niveles en el día 17 frente a la referencia en el día 7. En el ojo de control de solución salina, la neovascularización aumentó ligeramente sin diferencia estadísticamente significativa desde la referencia.

Las figuras 3A y 3B son gráficos que demuestran los efectos de sunitinib (CBT-003) en el modelo de ratón de terigio. (3A) Sunitinib al 0,05 % mostró una tendencia de reducción del área de lesión de terigio, pero las diferencias en cada punto temporal desde la referencia en el día 7 no son estadísticamente significativas. El área de terigio en los ojos de control de solución salina aumentó durante el periodo de 10 días siendo significativamente más en el día 14 y 17 que en el día 7. (3B) Sunitinib al 0,05 % redujo la neovascularización en la córnea y la reducción fue significativa al comparar los niveles en el día 14 y 17 frente a la referencia en el día 7. En los ojos de control de solución salina, la neovascularización no cambió significativamente.

Las figuras 4A y 4B son gráficos que demuestran los efectos de mitomicina (CBT-002) en el modelo de ratón de terigio. (4A) Mitomicina al 0,002 % mostró una tendencia de reducción del área de lesión de terigio, pero las diferencias en cada punto temporal desde la referencia en el día 7 no son estadísticamente significativas. El área de terigio en los ojos de control de solución salina aumentó en el día 10, 14 y 17 significativamente más que en el día 7. (4B) Mitomicina al 0,002 % redujo la neovascularización en la córnea y la reducción fue significativa al comparar los niveles en el día 17 frente a la referencia en el día 7. En los ojos de control de solución salina, la neovascularización no cambió significativamente.

Las figuras 5A y 5B son gráficos que demuestran los efectos de la combinación de nintedanib (CBT-001) y mitomicina (CBT-002) en el modelo de ratón de terigio. (5A) El área de terigio en los ojos de control de solución salina aumentó en el día 14 y 17 significativamente más que en el día 7, mientras que el área no aumentó significativamente en el grupo de tratamiento combinado. (5B) El área de neovascularización no cambió significativamente en los grupos de solución salina y tratamiento combinado.

Descripción detallada

El terigio es una enfermedad ocular superficial, donde un crecimiento fibrovascular se extiende desde el tejido conjuntivo nasal o temporal a través del limbo a la córnea. Los paciente con terigio a menudo experimentan síntomas de malestar ocular, hiperemia y están en riesgo de deficiencia visual si la lesión invade el eje visual. La incidencia del terigio está asociada positivamente con la exposición al sol durante la vida y otros factores de riesgo tales como aumento de la edad, sexo masculino y residencia en zonas rurales, mientras que el uso de gafas o un sombrero han demostrado tener un efecto protector. Además, los terigios son más comunes en algunos grupos laborales, tales como soldadores, obreros y los que trabajan al aire libre, lo que refleja una función clave de la exposición a ultravioleta (UV) en la patogenia de esta enfermedad.

Los terigios a menudo se consideran tumores benignos debido a su costumbre de crecimiento invasivo y propensión a recidivar, pero no a metastatizar. La comprensión actual de la patogenia del terigio es que están implicados múltiples procesos y estos pueden dividirse en factores hereditarios, desencadentantes ambientales (luz UV, infecciones víricas) y factores que perpetúan su crecimiento (citocinas, factores de crecimiento y metaloproteinasas de matriz). Entre ellos, la exposición crónica a UV es el único factor más significativo en la patogenia de terigio. La relación entre exposición a UV y los terigios está muy apoyada por los estudios epidemiológicos y su asociación con otras afecciones relacionadas con UV tales como piel fotoenvejecida, cataratas, queratopatía goticular climática y carcinomas escamocelular y basocelular. Mecanismos moleculares activados por UV, tales como agresión oxidativa y señalización del receptor del factor de crecimiento (GFR), dan lugar a la síntesis y secreción de moléculas efectoras tales como citocinas, factores de crecimiento y metaloproteinasas de matriz que perpetúan el crecimiento de los terigios. La luz UV es un inductor bien conocido de agresión oxidativa y un contribuyente al fotoenvejecimiento cutáneo. La agresión oxidativa, activada por UV, media la activación de receptores del factor de crecimiento epidérmico (EGFR) y la consiguiente señalización posterior mediante las rutas de proteína cinasa activada por mitógenos.

Actualmente, no hay tratamiento farmacológico aprobado para tratar los terigios. La escisión del terigio con trasplante por autoinjerto de la conjuntiva sigue siendo el procedimiento de elección para el tratamiento definitivo de terigios tanto primarios como recidivantes. Aunque muchas de estas lesiones pueden eliminarse fácilmente a la satisfacción inicial tanto del cirujano como del paciente, podría producirse recidiva del terigio. Se han usado antimetabolitos, tales como 5-FU y MMC junto con o después de cirugía del terigio para disminuir la tasa de recidiva de los terigios (Almond et al., Pterygium: Techniques and Technologies for Surgical Success. Hovanesian JA. Ed. SLACK Incorporated. 2012; pág.

55-63).

El terigio es una enfermedad multifactorial y varios factores de crecimiento tales como VEGF y PDGF son posibles factores patológicos. Sin embargo, no se ha desarrollado fármaco alguno contra estos factores de de crecimiento para tratar la enfermedad. Los anticuerpo anti-VEGF bevacizumab y ranibizumab se han ensayado en pacientes con terigio en clínica en todo el mundo, pero los resultados son muy variables y no está claro si dicho tratamiento usando anticuerpos es eficaz. Unos pocos estudios presentaron que bevacizumab podía detener el crecimiento del terigio, pero la mayoría de estudios presentaron resultados negativos. Hasta la fecha, no ha habido informes de un fármaco micromolecular antiangiogénico que se esté ensayando el clínica para el terigio. El modelo de ratón de terigio humano se desarrolló recientemente con solamente dos publicaciones (Lee et al. Graefes Arch Clin Exp Ophtalmol. 2014;

252(4):609-18; Cox et al. Ophtalmology. 2010; 117(9): 1782-91). Nunca se han ensayado fármacos antiangiogénicos en este modelo anteriormente. Proporcionado a continuación, por primer vez, los autores de la invención demuestran que el inhibidor de multicinasas con actividades antiangiogénicas inhibe eficazmente y/o estabiliza el crecimiento de terigio y reduce el tamaño de la lesión en el tejido del terigio en el modelo de ratón. Además, los autores de la invención demuestran que el antimetabolito proporciona resultados análogos. La presente divulgación se basa, en parte, en estos hallazgos novedosos. Por tanto, la presente divulgación proporciona composiciones y métodos de administración de un inhibidor de multicinasa, un antimetabolito o una combinación de un inhibidor de multicinasa con un antimetabolito para tratar el terigio al estabilizar la enfermedad e inducir regresión.

Como se usa en este documento, la expresión "regresión del terigio" significa una disminución o reducción del tamaño del terigio en un ojo afectado. Por ejemplo, la expresión "regresión del terigio" significa una disminución o reducción del tamaño del terigio en un ojo afectado en al menos un 5 %, al menos un 10 %, al menos un 15 %, al menos un 20 %, al menos un 25 %, al menos un 30 %, al menos un 35 %, al menos un 40 %, al menos un 45 %, al 50 %, al menos un 55 %, al menos un 60 %, al menos un 65 %, al menos un 70 %, al menos un 75 %, al 80 %, al menos un 85 %, al menos un 90 %, al menos un 95 % o al menos un 100 %.

Como se usa en este documento, la expresión "hiperemia ocular" o "hiperemia" se refiere a enrojecimiento de un ojo resultante de un exceso de sangre en la esclerótica. La expresión "reducir la hiperemia" significa la reducción en el enrojecimiento y/o aumento en la blancura de un ojo afectado. La reducción en el enrojecimiento y/o aumento en la blancura pueden confirmarse o medirse por métodos bien conocidos por los expertos en la materia, incluyendo evaluación visual por un profesional.

Como se usa en este documento, la expresión "estabilizar el terigio" o "estabilización del tamaño del terigio" se refiere a un medio para mantener el tamaño del terigio en un ojo afectado.

Como se usa en este documento, la expresión "recidiva del terigio" significa la reaparición del terigio en un ojo después de eliminación (por ejemplo, eliminación quirúrgica) del terigio primario.

Como se usa en este documento, las expresiones "terapéuticamente eficaz" y "cantidad eficaz" se refieren a esa cantidad de un agente eficaz para producir el resultado farmacológico, terapéutico o preventivo pretendido. La cantidad farmacológicamente eficaz provoca la mejora de uno o más síntomas de un trastorno, o evita el avance de un trastorno, o provoca la regresión del trastorno, o previene el trastorno. Por ejemplo, con respecto a inducir la regresión del terigio, una cantidad terapéuticamente eficaz se refiere a la cantidad de un agente terapéutico que reduce el tamaño del terigio, en al menos un 5 %, al menos un 10 %, al menos un 15 %, al menos un 20 %, al menos un 25 %, al menos un 30 %, al menos un 35 %, al menos un 40 %, al menos un 45 %, al menos un 50 %, al menos un 55 %, al menos un 60 %, al menos un 65 %, al menos un 70 %, al menos un 75 %, al menos un 80 %, al menos un 85 %, al menos un 90 %, al menos un 95 % o al menos un 100 %.

Las dosificaciones terapéuticamente eficaces en los métodos descritos en este documento pueden determinarse por el médico tratante. Por ejemplo, el médico puede comenzar el tratamiento usando dosis recomendadas por el fabricante para el inhibidor de multicinasa o antimetabolito, y hacer ajustes en función de las observaciones del médico del efecto del tratamiento. Se proporcionar directrices adicionales en este documento y en los ejemplos. Además, pueden realizarse ensayos clínicos para determinar las dosis que son eficaces para producir efectos de tratamiento estadísticamente significativos cuando se trata una población de pacientes.

Se pretende que la expresión "o combinación de los mismos" o "en combinación con" se refiere a todas las formas de administración que proporcionar un primer agente junto con un segundo agente, tal como una segunda molécula de ácido nucleico inhibidora o un agente quimioterápico, donde los dos se administran simultáneamente o secuencialmente en cualquier orden. Para dos o más agentes a administrar en combinación entre sí, los agentes no tienen que administrarse simultáneamente o en la misma formulación. Agentes administrados en combinación entre sí simultáneamente presentan o tienen actividad biológica en el sujeto al que se administran los agentes. La determinación de la presencia de un agente en un sujeto puede determinarse fácilmente por supervisión empírica o mediante cálculos usando propiedades farmacocinéticas conocidas de los agentes.

Los términos "tratamiento", "tratando", "tratar" y similares se usan en este documento para hacer referencia en general a obtener un efecto farmacológico y/o fisiológico deseado. El efecto puede ser profiláctico en términos de prevenir completa o parcialmente una enfermedad o uno o más síntomas de la misma y/o puede ser terapéutico en términos de una estabilización parcial o completa o cura para una enfermedad y/o efecto adverso atribuible a la enfermedad. El término "tratamiento" abarca cualquier tratamiento de una enfermedad en un mamífero, particularmente un ser humano, e incluye: (a) evitar que se produzca la enfermedad y/o uno o más síntomas en un sujeto que puede estar predispuesto a la enfermedad o síntoma, pero aún no se ha diagnosticado que la tiene; (b) inhibir la enfermedad y/o uno o más síntomas, es decir, detener su desarrollo; o (c) aliviar uno o más síntomas de la enfermedad, es decir, provocar la regresión de la enfermedad y/o uno o más síntomas. Aquellos en necesidad de tratamiento incluyen aquellos ya afectados (por ejemplo, aquellos con cáncer, aquellos con una infección, etc.), así como aquellos en que se desea prevención (por ejemplo, aquellos con susceptibilidad aumentada a cáncer, aquellos con una probabilidad aumentada de infección, aquellos sospechosos de tener cáncer, aquellos sospechosos de albergar una infección, etc.).

Como se usa en este documento, la expresión "inhibidor de multicinasa'' (MKI) se refiere a compuestos farmacológicos (por ejemplo, una molécula pequeña) que reducen o inhiben la expresión o actividad de dos o más cinasas, incluyendo, por ejemplo, proteína cinasas intracelulares y/o de superficie celular.

Como se usa en este documento, se entiende que "molécula pequeña" se refiere a un compuesto químico que tiene un peso molecular por debajo de 2000 dalton, más preferiblemente entre 200 y 1000 dalton, y aún más preferiblemente entre 300 y 700 dalton. Se prefiere que estas moléculas pequeñas sean moléculas orgánicas. En determinadas realizaciones, "molécula pequeña" no incluye moléculas peptídicas o de ácido nucleico.

Inhibidores ejemplares de multicinasa para su uso en los métodos descritos en este documento demuestran determinados perfiles de inhibición de cinasa. Por ejemplo, los inhibidores de multicinasa para su uso en los métodos descritos en este documento puede tener un perfil de inhibición de cinasa con una CI50 contra VEGFR (1, 2, 3) de CI<50><200 nM, PDGFR (a, P) de CI<50><200 nM y FGFR (1,2, 3) de CI<50><1 pM.

Inhibidores ejemplares de multicinasa para su uso en los métodos descritos en este documento incluyen, por ejemplo, Afatinib, Amuvatinib, Axitinib, Cabozantinib, Canertinib, Cediranib, Ceritinib, Crenolanib, Crizotinib, Dabrafenib, Dacomitinib, Dasatinib, Erlotinib, Foretinib, Gefitinib, Golvatinib, Ibrutinib, Icotinib, Idelalisib, Imatinib Lapatinib, Lenvatinib, Neratinib, Nilotinib, Nintedanib, Palbociclib, Pazopanib, Ponatinib, Quizartinib, Regorafenib, Ruxolitinib, Sorafenib, Sunitinib, Tandutinib, Tivantinib, Tivozanib, Trametinib, Vandetanib, Vatalanib y Vemurafenib.

El nintedanib {(3Z)-3-{[(4-{metil[(4-metilpiperazin-1 -il)acetil]amino}fenil)amino](fenil)metiliden}-2-oxo-2,3-dihidro-1 H-indol-6-carboxilato de metilo} es un ejemplo de un inhibidor de multicinasa como se describe en este documento. El nintedanib inhibe principalmente tirosina cinasas receptoras que incluyen, por ejemplo, receptor del factor de crecimiento del endotelio vascular (VEGFR 1 -3), receptor del factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGFR a y p), receptor del factor de crecimiento de fibroblastos (FGFR 1 -4) y otros (véase la tabla 1 a continuación) y presenta un perfil único de inhibición de cinasa.

Tabla 1.

Como se usa en este documento, el término "antimetabolito" se refiere a componentes farmacológicos que inhiben el uso de un metabolito y, por tanto, reducen, evitan o inhiben el crecimiento de células de rápida división. Por ejemplo, los antimetabolitos de la presente divulgación pueden inhibir la duplicación del ADN mediante diferentes mecanismos que provocan la reducción, prevención o inhibición de la división celular. Antimetabolitos ejemplares para su uso en los métodos descritos en este documento incluyen, por ejemplo, análogos de purina y pirimidina tales como 5-fluorouracilo (5-FU), antibióticos tales como mitomicina-C (MMC) y compuestos antifolato tales como metotrexato. Antimetabolitos ejemplares para su uso en los métodos descritos en este documento incluyen, por ejemplo, mitomicina C, 5-fluorouracilo, floxuridina, citarabina, 6-azauracilo, azatioprina, metotrexato, micofenolato de mofetilo y tiotepa.

La mitomicina-C (MMC) es un ejemplo de un antimetabolito como se describe en este documento. MMC es un antibiótico y agente antineoplásico, que experimenta activación reductora para converse en un potente agente alquilante. En condiciones hipóxicas, interfiere con la replicación del ADN al reticular el ADN, habitualmente en la posición N2 de guanina; por tanto, es más eficaz en células que están en división activa. En condiciones aeróbicas, genera radicales tóxicos de oxígeno con capacidad de interferencia no específica con la síntesis de ARN y proteínas. Se ha usado por vía intravenosa como agente antineoplásico contra tumores del tubo gastrointestinal, el páncreas, el pulmón y las mamas, entre otros. También se ha usado en una aplicación intravascular para cáncer de vejiga.

El 5-FU es un ejemplo de un antimetabolito como se describe en este documento. El 5-FU es una pirimidina fluorada y se cree que su efecto antimetabólico principal es la inhibición de la timidilato sintetasa, que da lugar a la ausencia de timidina intracelular para la producción de ADN. Los efectos adicionales de 5-FU se atribuyen a la inhibición de otras enzimas o a la incorporación de sus metabolitos en ARN.

Los inhibidores de multicinasa y los antimetabolitos son bien conocidos por los expertos en la materia y se usan normalmente para tratar los cánceres.

Las composiciones y métodos descritos en este documento son útiles para tratar a pacientes en una fase inicial de terigio o pingüécula o seudoterigio, donde los pacientes experimentan malestar ocular, hiperemia, irritación, visión borrosa, sensación de cuerpo extraño y dolor, el objetivo del tratamiento es reducir la hiperemia y los síntomas. Por ejemplo, la divulgación proporciona composiciones y métodos de tratamiento usando nintedanib, un inhibidor de multicinasa, en una forma farmacéutica ocular adecuada para reducir la hiperemia y otros síntomas.

Las composiciones y métodos descritos en este documento también son útiles para tratar a pacientes en la fase tardía de terigio, donde el crecimiento fibrovascular se extiende desde la conjuntiva a través del limbo hasta la córnea central para invadir el eje visual, la escisión del terigio en la esclerótica visibles con trasplante de autoinjerto de conjuntiva o con trasplante de membrana amniótica sería el procedimiento de elección de tratamiento. Aunque el riesgo de recidiva con el avance de las técnicas quirúrgicas y los tratamientos complementarios ha disminuido significativamente, las recidivas siguen siendo un problema importante para los cirujanos y los pacientes. La prevenir la recidiva del terigio, la divulgación proporciona composiciones y métodos de tratamiento usando nintedanib en una forma farmacéutica ocular adecuada para reducir la recidiva del terigio.

Las composiciones y métodos descritos en este documento también son útiles para tratar la hiperemia y reducir los síntomas asociados con la misma, como se muestra en el estudio de modelo de sutura de conejo proporcionado en el ejemplo 1. En este ejemplo, el nintedanib tuvo excelente eficacia en la inhibición de la neovascularización inducida por sutura en la córnea. La tabla 2 a continuación muestra que el cambio porcentual del área neovascular se reduce sustancialmente en los ojos tratados con nintedanib en comparación con el grupo de vehículo. La eficacia de nintedanib depende de la concentración de la dosis y la pauta de frecuencia de dosis. De forma interesante, el nintedanib mostró una clara tendencia de superioridad al sunitinib en la reducción del área neovascular. Aunque los dos inhibidores de cinasa tienen solapamientos de diana sustanciales, se apreciaron distintas eficacias en este modelo de conejo. Otra ventaja de nintedanib es que inhibe un número más pequeño de dianas que sunitinib, lo que permite mejores márgenes de seguridad y mayores dosis. De hecho, como se muestra en el ejemplo 1, se observó una posible toxicidad de cristalinos anómalos con opacidad lenticular incompleta en un conejo durante el periodo de dosificación para el grupo de sunitinib, mientras no se observó ninguno para los grupos de nintedanib. Además, en un estudio de modelo de conejo de sutura de la córnea in vivo donde a los conejos se les puso suturas en la córnea y se les dosificó con sunitinib durante 7 días, se observó una reacción celular en la cámara anterior en el día 1 (Perez-Santonja JJ et al., Am J Ophtalmol. 2010; 150(4): 519-528). Se observó tinción amarillenta de la superficie del iris, que representa depósitos de sunitinib en la superficie del iris durante el periodo de dosificación completo. El sunitinib sedimenta en el cuadrante inferior del iris, empezando en el borde de la pupila y se propaga en alguna medida entre el ángulo de la pupila y la cámara anterior, lo que podría dar lugar posiblemente a efectos tóxicos a largo plazo. Además, se observó toxicidad significativa de sunitinib a concentración de >3,3 pg/ml después de 24 horas de incubación con célula epitelial de córnea humana (Bayyoud T et al., Current Eye Research, 39(2): 149-154, 2014).

Tabla 2. m i r n l m i l r n l r r l r f r n i l í l i n - in i i minución)

El nintedanib y el sunitinib inhiben ambos las familias clave de VEGFR y PDGFR con unas pocas dianas no solapantes (véase la tabla 1). Pero el conjunto único de dianas de cinasa de nintedanib parece hacerlo más eficaz y seguro que el sunitinib, lo que indica que el nintedanib puede ser uno de los inhibidores de multicinasa más potentes para reducir la neovascularización de la córnea. El perfil único para la inhibición de las siguientes proteína cinasas intracelulares y/o de superficie celular a la CI50 in vitro máxima se especifica como VEGFR (1,2, 3) (CI50 <50 nM), PDGFR (a, p) (CI50 <100 nM), FGFR (1, 2, 3) (CI50 <150 nM), FGFR4 (CI50 <1000 nM), FLT3 (CI50 <50 nM), Lck (CI50 <50 nM), Lyn (CI50 <200 nM) y Src (CI50 <200 nM). Tres dianas de FGFR4, Lyn y Src, no se inhiben por sunitinib u otros inhibidores de cinasas comunes y estas pueden diferenciar el nintedanib del sunitinib y otros. Además, las potencias de nintedanib sobre FGFR1-3 son sustancialmente mayores que las de sunitinib que también puede contribuir a la eficacia superior de nintedanib en el modelo de conejo de sutura de la córnea.

Las composiciones y métodos descritos en este documento también son útiles para tratar a pacientes en una fase intermedia de terigio, donde el crecimiento fibrovascular se extiende desde la conjuntiva hasta el limbo y la córnea. En la fase intermedia de terigio, el objetivo es estabilizar la progresión del terigio para retardar o para evitar la cirugía para eliminar el terigio o incluso para inducir la regresión del terigio desde el eje visual/córnea central. Para conseguir este objetivo, la divulgación proporciona composiciones y métodos de tratamiento usando un inhibidor de multicinasa, un antimetabolito o una combinación de ambos en una forma farmacéutica ocular adecuada.

Un ejemplo de las composiciones y métodos para el tratamiento de un ojo afectado usando un inhibidor de multicinasa para estabilizar el terigio y para inducir la regresión del terigio se proporciona en el ejemplo 2 a continuación, donde se muestra el efecto de dichas composiciones sobre el crecimiento celular del terigio humano en la córnea de ratones inmunodeficientes. En este estudio, el nintedanib y el sunitinib evitaron el crecimiento del terigio humano en córnea de ratón y el nintedanib redujo significativamente el tamaño del terigio. Como se muestra en la tabla 3, proporcionada a continuación, las células de terigio crecieron durante todo el periodo de tratamiento hasta el día 17, mientras que en los grupos tratados con nintedanib, sunitinib, MMC o la combinación de nintedanib y MMC, las células de terigio no crecieron o experimentaron regresión en el caso de nintedanib. Por consiguiente, las novedosas apreciaciones de los autores de la invención a partir del modelo de ratón indicaron que es posible usar un inhibidor de multicinasa, tal como nintedanib o sunitinib, para detener el crecimiento del terigio o incluso para inducir la regresión del tejido de terigio. Como un ejemplo, los perfiles de cinasa diana de inhibidores de multicinasa para usarse en las composiciones y métodos descritos en este documento pueden dirigirse a las siguientes cinasas a la CI<50>in vitro especificada: VEGFR (1,2, 3) (CI<50><200 nM), PDGFR (a, p) (CI<50><200 nM), FGFR (1,2, 3) (CI<50><1 pM).

Tabla 3. L i n ri i m r n r l rn l í l r f r n i

Las composiciones y métodos descritos en este documento también son útiles para tratar a pacientes usando un inhibidor antimetabolito de la proliferación de células epiteliales y fibroblastos para estabilizar el terigio y para inducir la regresión del terigio (véase el ejemplo 2). Como se muestra en la tabla 3 anterior, la mitomicina C (MMC) pudo evitar el crecimiento de células de terigios humanos y mostró una tendencia de reducción del tamaño del tejido de terigios en la córnea.

Dada la naturaleza multifactorial del terigio, pueden ser necesarios tratamientos mediante una combinación de fármacos para conseguir los efectos óptimos. Como se muestra en la tabla 3, las células de terigio en córnea tratada con la combinación de nintedanib y MMC no mostraron crecimiento significativo mientras el control de solución salino creció significativamente.

Formulaciones y pauta de dosificación

Los métodos descritos en este documento incluyen la fabricación y uso de composiciones farmacéuticas, que incluyen compuestos identificados por un método descrito en este documento como ingredientes activos. También se incluyen las propias composiciones farmacéuticas.

Las composiciones farmacéuticas típicamente incluyen excipientes farmacéuticamente aceptable. Como se usa en este documento, la expresión "excipiente farmacéuticamente aceptable" o "vehículo farmacéuticamente aceptable" incluye solución salina, disolventes, medios de dispersión, recubrimientos, agentes antibacterianos y antifúngicos, agentes isotónicos y que retardan la absorción, y similares, compatibles con la administración farmacéutica.

Se conocen en la técnica métodos de formulación de composiciones farmacéuticas adecuadas, véase, por ejemplo, Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21.a ed., 2005; y los libros de la serie Drugs and the Pharmaceutical Sciences: a Series of Textbooks and Monographs (Dekker, NY). Por ejemplo, las soluciones, suspensiones o emulsiones usadas para aplicación oftálmica pueden incluir los siguientes componentes: un diluyente estéril tal como agua para inyección, solución salina, aceites fijos, polietilenglicoles, glicerina, propilenglicol u otros disolventes sintéticos; agentes antibacterianos; antioxidantes; agentes quelantes; tampones tales como acetatos, citratos o fosfatos y agentes para el ajuste de la tonicidad tales como cloruro de sodio o dextrosa. El pH puede ajustarse con ácidos o bases, tales como ácido clorhídrico o hidróxido de sodio.

Las composiciones farmacéuticas adecuadas para uso inyectable pueden incluir soluciones acuosas estériles (cuando son solubles en agua) o dispersiones y polvos estériles para la preparación improvisada de soluciones inyectables estériles o dispersión. Deben ser estables en las condiciones de fabricación y almacenamiento y deben estar conservadas contra la acción contaminante de microorganismos tales como bacterias y hongos. El vehículo puede ser un disolvente o medio de dispersión que contenga, por ejemplo, agua, etanol, poliol (por ejemplo, glicerol, propilenglicol y polietilenglicol líquido, y similares), y mezclas adecuadas de los mismos. Se puede mantener la fluidez adecuada, por ejemplo, mediante el uso de un recubrimiento tal como lecitina, mediante el mantenimiento del tamaño de partícula requerido en el caso de una dispersión y mediante el uso de tensioactivos. La prevención de la acción de microorganismos puede conseguirse mediante diversos agentes antibacterianos y antifúngicos, por ejemplo, parabenos, clorobutanol, fenol, ácido ascórbico, tiomersal y similares. En muchos casos, será preferible incluir agentes isotónicos, por ejemplo, glúcidos, polialcoholes tales como manitol, sorbitol y cloruro de sodio en la composición. La absorción prolongada de las composiciones inyectables se puede lograr incluyendo en la composición un agente que retarde la absorción, por ejemplo, monoestearato de aluminio y gelatina.

Pueden prepararse soluciones inyectables estériles incorporando el compuesto activo en la cantidad requerida en un disolvente apropiado con uno o una combinación de ingredientes enumerados anteriormente, según se requiera, seguido de esterilización por filtración. En general, las dispersiones se preparan incorporando el compuesto activo en un vehículo estéril, que contiene un medio de dispersión básico y los otros ingredientes requeridos de los enumerados anteriormente. En el caso de polvos estériles para la preparación de soluciones inyectables estériles, los métodos preferidos de preparación son secado al vacío y liofilización, que produce un polvo del ingrediente activo más cualquier ingrediente deseado adicional a partir de una solución previamente filtrada a esterilidad del mismo.

En una realización, los compuestos terapéuticos se preparan con vehículos que protegerán los compuestos terapéuticos contra la eliminación rápida del organismo, tal como una formulación de liberación controlada, incluyendo implantes y sistemas de administración microencapsulados. Se pueden usar polímeros biodegradables, biocompatibles, tales como acetato de etilenvinilo, polianhídridos, poli(ácido glicólico), colágeno, poliortoésteres y poli(ácido láctico). Dichas formulaciones pueden prepararse usando técnicas convencionales, u obtenerse comercialmente.

Las composiciones farmacéuticas pueden incluirse en un recipiente, envase o dosificador junto con instrucciones para su administración.

Las composiciones y formulaciones que incluyen un inhibidor de multicinasa, un antimetabolito o un inhibidor de multicinasa en combinación con un antimetabolito, como se describe en este documento, pueden administrarse por vía tópica o como una inyección de formulación semisólida o implante sólido, o mediante cualquier otro método adecuado conocido en la técnica. Aunque es posible usar un agente divulgado en este documento para tratamiento tal cual, puede ser preferible administrar el agente como una formulación farmacéutica, por ejemplo, en mezcla con un excipiente, diluyente o vehículo farmacéutico adecuado seleccionado con respecto a la vía pretendida de administración y la práctica farmacéutica convencional. Las formulaciones farmacéuticas incluyen al menos un compuesto activo, en asociación con un excipiente, diluyente y/o vehículo farmacéuticamente aceptable.

La administración de una composición o formulación puede ser una vez al día, dos veces al día, tres veces al día, cuatro veces al día o más a menudo. La frecuencia puede disminuirse durante una fase de tratamiento de mantenimiento del tratamiento, por ejemplo, una vez cada dos o tres días en lugar de cada día o dos veces al día. La dosis y la frecuencia de administración pueden ajustarse en función del criterio del médico tratante, por ejemplo, teniendo en cuenta los signos clínicos, los signos patológicos y los síntomas clínicos y subclínicos de una enfermedad de las afecciones tratadas con los presentes métodos, así como los antecedentes clínicos del paciente.

Se apreciará que la cantidad de un agente divulgado en este documento requerida para su uso en tratamiento variará con la vía de administración, la naturaleza de la afección para la que se requiere tratamiento, y la edad, peso corporal y estado del paciente, y finalmente será a juicio del médico a cargo. Las composiciones típicamente contendrán una cantidad eficaz del agente o agentes activos, en solitario o en combinación. Las dosis preliminares pueden determinarse de acuerdo con ensayos en animales, y el aumento de escala de las dosificaciones para administración a seres humanos puede realizarse de acuerdo con prácticas aceptadas en la técnica.

La duración del tratamiento, es decir, el número de días, la determinará fácilmente un médico que esté tratando al sujeto; sin embargo, el número de días de tratamiento puede variar de aproximadamente 1 día a aproximadamente 365 días. Como se proporciona por los presentes métodos, la eficacia del tratamiento puede supervisarse durante el ciclo de tratamiento para determinar si el tratamiento ha sido satisfactorio, o si es necesario tratamiento adicional (o modificado).

La dosificación, toxicidad y eficacia terapéutica de los compuestos terapéuticos pueden determinarse por procedimientos farmacéuticos convencionales en cultivos celulares o animales experimentales, por ejemplo, para determinar la DL50 (la dosis letal para el 50 % de la población) y la DE50 (la dosis terapéuticamente eficaz en el 50 % de la población). Las formas farmacéuticas para el inhibidor de multicinasa, el antimetabolito y su potencia de dosis individual en la politerapia pueden determinarlas fácilmente los expertos en la materia, y pueden obtenerse, por ejemplo, en modelos animales y en estudios clínicos presentados en las publicaciones, para determinar la dosificación, la seguridad y la eficacia de acuerdo con métodos convencionales conocidos en la técnica. La formulación exacta, la vía de administración y la dosificación puede elegirlas el médico individual en vista del estado del paciente.

Las potencias de dosificación del inhibidor de multicinasa incluyen, por ejemplo, de aproximadamente 0,001 a aproximadamente 100,0 mg, de aproximadamente 0,01 a aproximadamente 90 mg, de aproximadamente 0,1 mg a aproximadamente 75 mg, de aproximadamente 0,25 a aproximadamente 50 mg, de aproximadamente 0,5 a aproximadamente 25 mg, de aproximadamente 0,75 a aproximadamente 20 mg, de aproximadamente 1,0 a aproximadamente 15 mg, de aproximadamente 1,25 a aproximadamente 10 mg, de aproximadamente 1,5 a aproximadamente 5,0 mg, de aproximadamente 1,75 a aproximadamente 2,5 mg, por ejemplo, 0,001 mg, 0,01 mg, 0,1 mg,0,25 mg, 0,5 mg, 0,75 mg, 1,0 mg, 1,25 mg, 1,5 mg, 1,75 mg, 2,0 mg, 2,5 mg, 5,0 mg 10,0 mg 15,0, mg 25,0 mg, 30,0 mg, 40,0 mg, 50,0 mg, 60,0 mg, 75,0 mg o 100,0 mg del inhibidor de multicinasa. Por ejemplo, las potencias de dosificación de nintedanib incluyen, por ejemplo, 0,1 mg, 0,25 mg, 0,5 mg, 0,75 mg, 1,0 mg, 1,25 mg, 1,5 mg, 1,75 mg, 2,0 mg, 2,5 mg, 5,0 mg 10,0 mg, 15,0, mg, 25,0 mg, 30,0 mg, 40,0 mg, 50,0 mg, 60,0 mg, 75,0 mg o 100,0 mg de nintedanib.

Las composiciones para su uso en los presentes métodos pueden incluir un inhibidor de multicinasa a una concentración de un 0,001 % a un 10 % en peso o en volumen de la cantidad total de la composición. Por ejemplo, una composición acuosa comprende un 0,001 %, 0,01 %, 0,1 %, 0,5 %, 1,0 %, 1,5 %, 2,0 %, 5,0 % o hasta un 10 % de nintedanib.

Las potencias de dosificación del antimetabolito incluyen, por ejemplo, de aproximadamente 0,001 a aproximadamente 100.0 mg, de aproximadamente 0,01 a aproximadamente 90 mg, de aproximadamente 0,1 mg a aproximadamente 75 mg, de aproximadamente 0,25 a aproximadamente 50,0 mg, de aproximadamente 0,5 a aproximadamente 25 mg, de aproximadamente 0,75 a aproximadamente 20 mg, de aproximadamente 1,0 a aproximadamente 15 mg, de aproximadamente 1,25 a aproximadamente 10 mg, de aproximadamente 1,5 a aproximadamente 5,0 mg, de aproximadamente 1,75 a aproximadamente 2,5 mg, por ejemplo, 0,001 mg, 0,01 mg, 0,1 mg,0,25 mg, 0,5 mg, 0,75 mg, 1,0 mg, 1,25 mg, 1,5 mg, 1,75 mg, 2,0 mg, 2,5 mg, 5,0 mg 10,0 mg 15,0, mg 25,0 mg, 30,0 mg, 40,0 mg, 50,0 mg, 60.0 mg, 75,0 mg o 100,0 mg del antimetabolito. Por ejemplo, las potencias de dosificación de MMC incluyen, por ejemplo, 0,1 mg, 0,25 mg, 0,5 mg, 0,75 mg, 1,0 mg, 1,25 mg, 1,5 mg, 1,75 mg, 2,0 mg, 2,5 mg, 5,0 mg 10,0 mg 15,0, mg 25,0 mg, 30,0 mg, 40,0 mg, 50,0 mg, 60,0 mg, 75,0 mg o 100,0 mg de MMC.

Las composiciones para su uso en los presentes métodos pueden incluir un antimetabolito a una concentración de un 0,001 % a un 10 % en peso o en volumen de la cantidad total de la composición. Por ejemplo, una composición acuosa comprende un 0,001 %, 0,01 %, 0,1 %, 0,5 %, 1,0 %, 1,5 %, 2,0 %, 5,0 % o hasta un 10 % de MMC.

Como será corriente para los expertos en la materia, la administración al ojo de una solución acuosa puede estar en forma de "gota" o varias gotas (por ejemplo, de una solución de inhibidor de multicinasa, una solución de antimetabolito o combinación de las mismas) desde un gotero o pipeta u otro dispositivo estéril especializado. Dichas gotas típicamente serán de hasta 50 microlitros en volumen, pero pueden ser más pequeñas, por ejemplo, menos de 10 microlitros.

Ejemplos

La invención se describe además en los siguientes ejemplos, que no limitan el alcance de la invención descrita en las reivindicaciones.

Ejemplo 1: Modelo de sutura de córnea de conejo de neovascularización y hiperemia

El modelo de sutura de córnea de conejo se estableció para evaluar los efectos farmacológicos sobre la neovascularización de la córnea (Ko etal. Cornea. 2013; 32(5): 689-695; Pérez-Santonja etal. Am J Ophthalmol. 2010; 150(4):519-528). Se estudió nintedanib en este modelo para su actividad antineovascularización.

Formulaciones oculares tópicas

Se prepararon composiciones tópicas que comprenden nintedanib al 0,2 % o 0,05 % en 2-hidroxipropil beta ciclodextrina al 10 % en solución de tampón fosfato, pH 7,4. Además, se preparó una composición que comprende sunitinib al 0,05 % en el mismo vehículo para que sirviera como control positivo.

Animales y procedim iento de tratamiento

Se usaron treinta y seis conejos hembra Zealand White para realizar el estudio.

En resumen, se pusieron cinco suturas en la córnea superior del ojo derecho de cada animal en el día 1 para inducir neovascularización. Los animales se trataron en ambos ojos como se describe en la tabla 4.

Tabla 4.

Durante el estudio, los animales se observaron de cerca para diversas indicaciones oculares, así como el estado físico general incluyendo el peso corporal. Se tomaron imágenes oculares en los días 7, 10, 12, 14, 21,28 para el análisis.

Análisis de datos

Se usó el programa informático NIH ImageJ® para analizar las imágenes oculares. Cada imagen se abrió en ImageJ®, la escala se calibró usando la regla en la fotografía y el área neovascularizada en la córnea cerca de la sutura se seleccionó mediante la herramienta de selección. El área en mm2 se calculó mediante la herramienta de medición en el programa informático, se registró en Excel y la imagen se capturó y guardó. Se usó ensayo de la t bilateral para determinar los pares de grupos son significativamente diferentes. Los resultados se representaron como histogramas del promedio con desviación típica para una fácil comparación.

Resultados y debates

Los resultados de este estudio se resumen a continuación en la figura 1A y 1B y la tabla 5. Los resultados demuestran que el nintedanib tenía un efecto inhibidor notable sobre la neovascularización inducida por sutura en la córnea de conejos. Una mayor dosis de nintedanib al 0,2 % mostró eficacia mejorada en comparación con nintedanib al 0,05 %, mientras que una pauta de dosificación más frecuente de dosis TID mostró eficacia mejorada en comparación con dosis BID. Sorprendentemente, el nintedanib mostró una clara tendencia de superioridad al control positivo de sunitinib en la reducción del área neovascular en este modelo.

En el modelo de sutura de conejo, el sunitinib ha demostrado previamente inhibir la vascularización de formas más eficaz que el bevacizumab, un anticuerpo anti-VEGF (Ko et al. Cornea. 2013; 32(5): 689-695; Pérez-Santonja et al. Am J Ophthalmol. 2010;150(4):519-528). Su observación sugirió que los inhibidores micromoleculares de cinasa que se dirigen a múltiples rutas de tirosina cinasa receptora pueden tener ventajas sobre los fármacos de anticuerpo que se dirigen a una ruta muy selectiva. Los presentes resultados mostraron que el nintedanib también inhibía la neovascularización de forma muy eficaz en el modelo de sutura. De forma bastante inesperada, los autores de la invención encontraron que los inhibidores de cinasa con solapamientos sustancias de la diana cinasa aún puede tener diferentes eficacias. Aunque el nintedanib y el sunitinib ambos inhiben la familia clave de VEGFR, tienen varias dianas no solapantes. Como se muestra en la tabla 1, el perfil de dianas de nintedanib es diferente del de sunitinib, así como otros varios MKI considerados muy similares en la comunidad de investigación. El conjunto especial de dianas cinasa de nintedanib parece ofrecer al menos dos ventajas sorprendentes: 1) hace que el nintedanib sea un inhibidor muy eficaz de la neovascularización, más que el sunitinib, como se demuestra en el modelo de sutura de conejo; 2) se dirige a menos cinasas que el sunitinib, lo que permite mejores márgenes de seguridad y mayores dosis. Por consiguiente, se entiende que el nintedanib ha demostrado una eficacia mejorada y un mejor perfil de seguridad en comparación con el sunitinib.

Tabla 5. Área neovascular en mm2 con valor de del ensa o de la t contra el control de sunitinib

El fundamento de nuestra afirmación se apoya en hallazgos previos en investigación del cáncer, un campo donde se usan ampliamente MKI. Para el cáncer, algunos MKI con dianas solapantes sustanciales podrían tener aún eficacia muy diferente en los pacientes. Por ejemplo, se ensayaron muchos MKI micromoleculares con dianas solapantes en pacientes con cáncer pulmonar no microcítico (NSCLC), pero, de forma interesante, solamente el nintedanib mostró eficacia y está aprobado para politerapia con otros fármacos (Hall RD et al. Transl Lung Cancer Res. 2015; 4(5), 515 23). Observaciones como esta indicaron que el perfil de dianas de un inhibidor de cinasa puede afectar drásticamente a la eficacia en determinadas indicaciones.

Nuestras novedosas apreciaciones se resumen como sigue: En primer lugar, en general, los MKI micromoleculares con determinados perfiles de dianas son mejores que los fármacos de anticuerpo para tratar la neovascularización anómala de la córnea. Aunque esto se insinuó en estudios previos, se basó en un solo par de comparación entre bevacizumab y sunitinib. Ahora, nuestro estudio de nintedanib añade mucho más peso a esta teoría. En segundo lugar, nuestra idea novedosa es que cada MKI tiene su perfil de dianas único y no todos los MKI serán igual de seguros y eficaces en el tratamiento de los síntomas del terigio. Sin limitarse a teoría alguna, creemos que el nintedanib ofrece un perfil único que proporcionará uno de los tratamientos más eficaces y seguros para el terigio.

En resumen, el perfil de dianas único del nintedanib puede hacer que se aun fármaco más seguro y eficaz para tratar el terigio. El nintedanib inhibe FGFR1 -3 de forma más eficaz que el sunitinib. También inhibe FGFR4, Lyn, Src que no son dianas de sunitinib (véase la tabla 1 en la sección de antecedentes). Además, se espera que el nintedanib tenga mejores perfiles de seguridad que el sunitinib porque se sabe que el sunitinib alcanza más cinasas que compuestos de la misma clase (Kumar et al. Br J Cancer. 2009; 101(10): 1717-23) e inhibe algunas cinasas adicionales no enumeradas en la tabla 1. Algunas de estas, tal como la familia de CaMK, son importantes para las funciones celulares normales y su inhibición podría tener problemas de seguridad.

Ejemplo 2: El modelo de ratón de terigio humano

El modelo de ratón de terigio humano se describió para evaluar el crecimiento de terigio humano sobre la córnea de ratones inmunodeficientes (Lee et al., Graefes Arch Clin Exp Ophtalmol. 2014; 252(4):609-18). El presente estudio investigó los efectos de varios fármacos sobre el crecimiento del terigio. Los fármacos son nintedanib, sunitinib y mitomicina C.

Formulaciones oculares tópicas

Los artículos ensayados se prepararon en 2-hidroxipropil beta ciclodextrina al 10 % en solución de tampón fosfato, pH 7,4. La información detallada de la formulación se divulga en una sección a continuación.

Animales

Ratones lampiños atímicos macho de siete semanas de edad se adaptaron en condiciones sin patógenos en jaulas cerradas cubiertas con filtro.

Cultivo celular primario de terig io primario

Se aislaron células epiteliales de terigio humano (hPEC) y se cultivaron a partir de la muestra recogida después de escisión quirúrgica. Todos los participantes proporcionar consentimiento informado por escrito después de haber recibido una explicación completa del estudio. Las muestras recientes de terigio se cultivaron sobre superficies recubiertas con colágeno (colágeno de tipo I de cola de rata) durante tres días en medio DMEM/F12 complementado con suero bovino fetal al 10 %, dimetilsulfóxido al 0,5 % y antibiótico/antimicótico al 1 %, tiempo durante el que las células migraron desde el explante. Entonces, se retiró el explante y se cambió el medio a medio sin sueroqueratinocitos con BCS al 5 % y antibiótico/antimicótico al 1 % para promover más el crecimiento de células epiteliales. Inducción de terig io humano

Los ratones se anestesiaron mediante inyección i.p. de ketamina (30 mg/kg) y Rompun (2,5 mg/kg) para inyección subconjuntival. El terigio en los ratones se indujo inyectando 1 x 104 hPEC en el espacio subconjuntival nasal de ambos ojos en el día 0. Después de 7 días, los ratones inducidos con hPEC se sometieron a ensayo.

Tratamientos

Los animales se trataron como si ue:

Los animales se trataron mediante inyección subconjuntival nasal en el día 7, 10 y 14 y mediante dosis QID de colirio tópico en el día 8, 9, 11, 12, 13, 15 y 16. Antes de cada inyección y también en el día 17, se observaron los ojos y se captaron usando un estereomicroscopio.

Observación clínica

Los ratones se observaron diariamente en cuanto a signos clínicos de toxicidad durante el experimento. Los ojos se observaron y captaron antes de la inyección y en el día 17. Todos los hallazgos, incluyendo enfermedad, diagnósticos y tratamiento se registraron. Los pesos de los ratones se midieron en el día 0, 7, día 11, día 15 y día 17.

Análisis de terig io de la córnea

El análisis de imágenes de la fotografía se realizó usando ImageJ® para medir el tamaño de la lesión en el día 0, 7, 10, 14 y 17. Estos datos se calcularon como la relación del terigio con respecto a toda la córnea.

Análisis de neovascularización de la córnea

Se evaluaron los rasgos característicos clínicos de los ojos de todos los ratones. El grado de neovascularización (NV) de la córnea se puntuó de 0 a 3, donde 0 = sin NV, 1 = NV confinada a la periferia de la córnea, 2 = NV que se extiende hasta el margen de la pupila, y 3 = NV que se extiende más allá del margen de la pupila en la córnea central.

Análisis estadístico

Los datos se analizaron por SPSS versión 18.0 para Windows (SPSS, Chicago, IL) y se expresan como la media ± desviación típica.

Resultados y debates

Los resultados se muestran en las figuras 2A-B, 3A-B, 4A-B y 5A-B, y también se resumen en la tabla 4 anterior. En el modelo de ratón de terigio humano, el tratamiento con nintedanib al 0,2 % dio lugar a una reducción del área de terigio en el día 14 y día 17 en comparación con el nivel de referencia en el día 7 (figuras 2A y 2B). En contraste, los ojos de control tratados con solución salina mostraron aumentos de las área de terigio en el día 14 y el día 17. El nintedanib también redujo la puntuación de neovascularización en la córnea durante los tratamientos, mostrando el nivel en el día 17 una diferencia significativa desde la referencia en el día 7 (figuras 2A y 2B), mientras los ojos de control mostraron un pequeño aumento no estadísticamente significativo de neovascularización (figuras 2A y 2B). En este modelo, la mitomicina al 0,002 % y el sunitinib al 0,05 % también mostraron una tendencia de reducción en las áreas de terigio, pero no alcanzaron significación estadística en ninguno de los puntos temporales (figuras 3A-3B, 4A-4B). En contraste, los ojos de control tratados con solución salina mostraron aumentados de las áreas de terigio en casi todos los puntos temporales y los aumentos son casi lineales a lo largo del tiempo. La mitomicina y el sunitinib también redujeron la puntuación de neovascularización, con reducciones significativas en el día 17 para la mitomicina y en el día 14 y día 17 para sunitinib (figuras 3A-3B, 4A-4B). De nuevo, los ojos de control no mostraron cambio significativo de neovascularización durante el tratamiento. En los ojos tratados con una combinación de nintedanib y mitomicina, las área de terigio no aumentaron mientras el control de solución salina aumentó significativamente (figuras 5A-5B). La puntuación de neovascularización no mostró cambio significativo en este grupo de animales.

Ejemplo 3: Formulaciones

Solución oftálm ica de nintedanib

El producto farmacológico es una solución oftálmica isotónica preparada en 2-hidroxipropil beta ciclodextrina u otras ciclodextrinas similares, y solución de tampón, intervalo de pH de 5,5 a 8,0. Podrían añadirse otros agentes de viscosidad, lubricantes, conservantes para potenciar la funcionalidad de la formulación. Las composiciones de la solución oftálmica se divulgan en la tabla 6.

Tabla 6 Solución oftálmica de nintedanib

Suspensión oftálmica de nintedanib

El producto farmacológico es una suspensión oftálmica ¡sotónica preparada en carboximetilcelulosa de sodio y solución de tampón, intervalo de pH de 5,5 a 8,0. Los tamaños de partícula del fármaco se reducen hasta por debajo de 40 micrómetros. Podrían añadirse otros agentes de viscosidad, lubricantes, solubilizantes y conservantes para potenciar la funcionalidad de la suspensión de formulación. Las composiciones se divulgan en la tabla 7.

Tabla 7 Sus ensión oftálmica de nintedanib

Emulsión oftálm ica de nintedanib

El producto farmacológico es una emulsión oftálmica isotónica. El fármaco se disuelve en la fase oleosa de la mezcla y excipientes emulsionantes, que después se emulsiona y mezcla con una fase acuosa con intervalo de pH de 5,5 a 8,0. Podrían añadirse otros agentes de viscosidad, lubricantes, solubilizantes y conservantes para potenciar la funcionalidad de la formulación de emulsión. Las composiciones se divulgan en la tabla 8.

Tabla 8 Emulsión oftálmica de nintedanib

Formulación semisólida de liberación mantenida de nintedanib

Implantes de liberación mantenida de nintedanib

El producto farmacológico es un implante sólido. El fármaco se mezcla y combina con uno o más polímeros. La mezcla de fármaco y polímeros se funde a una temperatura predeterminada y se extruye en un filamento con un tamaño de diámetro predeterminado. El filamento de formulación de corta en un tamaño predeterminado de segmento que puede implantarse en tejidos oculares. Las composiciones se divulgan en la tabla 10.

Tabla 10 Im lantes de liberación mantenida

Sin limitación, una composición de ejemplo, para su uso en los métodos de acuerdo con la invención, puede modificarse a partir de las composiciones oftámicamente aceptables existentes.

Claims

REIVINDICACIONES

1. Nintedanib para su uso en la inducción de regresión del terigio desde el eje visual/córnea central en un ojo afectado o estabilización de un terigio en un ojo afectado.

2. Nintedanib para el uso de la reivindicación 1, en donde el nintedanib se combina con un antimetabolito.

3. Nintedanib para el uso de la reivindicación 2, en donde el antimetabolito se selecciona del grupo que consiste en mitomicina C, 5-fluorouracilo y tiotepa.

4. Nintedanib para el uso de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde el uso comprende administración del nintedanib al ojo afectado en forma de una formulación ocular tópica o un implante ocular.

5. Nintedanib para el uso de la reivindicación 4, en donde la formulación ocular tópica es una solución o una suspensión.

6. Nintedanib para su uso en la reducción de hiperemia y los síntomas de la misma en el terigio, pingüécula y seudoterigio de un paciente.

7. Nintedanib y un antimetabolito para su uso en la reducción o prevención de recidiva del terigio en un sujeto.

8. Nintedanib y un antimetabolito para el uso de la reivindicación 7, en donde el uso comprende administración que se realiza antes de eliminación quirúrgica del terigio, durante un procedimiento quirúrgico para eliminar el terigio o después de eliminación quirúrgica del terigio.

9. Nintedanib para el uso de la reivindicación 6 o nintedanib y un antimetabolito para el uso de una cualquiera de las reivindicaciones 7-8, en donde el uso comprende administración de nintedanib al ojo afectado en forma de una formulación ocular tópica o un implante ocular.

10. Nintedanib o nintedanib y un antimetabolito para el uso de la reivindicación 9, en donde la formulación ocular tópica es una solución o una suspensión.

11. Nintedanib o nintedanib y un antimetabolito para el uso de la reivindicación 9, en donde la formulación ocular tópica comprende nintedanib y un excipiente farmacéuticamente aceptable.

12. Nintedanib o nintedanib y un antimetabolito para el uso de la reivindicación 9, en donde el implante ocular comprende nintedanib y un excipiente farmacéuticamente aceptable.