ES2971271T3 - Azolopirimidina para el tratamiento de trastornos relacionados con el cáncer - Google Patents

Azolopirimidina para el tratamiento de trastornos relacionados con el cáncer Download PDF

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Abstract

En el presente documento se describen el compuesto que es un inhibidor de al menos uno de los receptores de adenosina A2A y A2B, y las composiciones que contienen el compuesto y los métodos para sintetizar el compuesto. El uso de dichos compuestos y composiciones para el tratamiento de una amplia gama de enfermedades, trastornos y afecciones, incluidos trastornos relacionados con el cáncer y el sistema inmunitario que están mediados, al menos en parte, por el receptor de adenosina A2A y/o el receptor de adenosina A2B. receptor. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN
Azolopirimidina para el tratamiento de trastornos relacionados con el cáncer
[0001] La adenosina es un compuesto nucleósido de purina que comprende un complejo de adenina y una molécula de azúcar ribosa (ribofuranosa). La adenosina se encuentra de forma natural en los mamíferos y desempeña un papel importante en varios procesos bioquímicos, como la transferencia de energía (como trifosfato de adenosina y monofosfato de adenosina) y la transducción de señales (como monofosfato de adenosina cíclico). La adenosina también interviene en procesos asociados a la vasodilatación, incluida la vasodilatación cardiaca, y actúa como neuromodulador (p. ej., se cree que participa en la promoción del sueño). Además de su participación en estos procesos bioquímicos, la adenosina se utiliza como agente terapéutico antiarrítmico para tratar, por ejemplo, la taquicardia supraventricular. Como se explica más adelante, los tumores evaden las respuestas del huésped inhibiendo la función inmunitaria y promoviendo la tolerancia, y se ha demostrado que la adenosina desempeña un papel importante en la mediación de la evasión tumoral del sistema inmunitario. Se ha establecido que la señalización de la adenosina a través de los A2aR y A2bR, expresados en diversos subconjuntos de células inmunitarias y endoteliales, desempeña un papel importante en la protección de los tejidos durante las respuestas inflamatorias. Así, en determinadas condiciones, la adenosina protege a los tumores de la destrucción inmunitaria (véase, por ejemplo, Fishman, P, et al. (2009) Handb Exp Pharmacol 193:399-441).
[0002] Los receptores de adenosina son una clase de receptores purinérgicos acoplados a proteínas G cuyo ligando endógeno es la adenosina. Los cuatro tipos de receptores de adenosina en humanos se denominan A 1, A2A, A2B y A3. Se ha propuesto la modulación deA1 para la gestión y el tratamiento de, por ejemplo, trastornos neurológicos, asma e insuficiencia cardíaca y renal; se han propuesto antagonistas de A2A para la gestión y el tratamiento de, por ejemplo, la enfermedad de Parkinson; se ha propuesto la modulación de A2B para la gestión y el tratamiento de, por ejemplo, enfermedades pulmonares crónicas, incluido el asma; y se ha propuesto la modulación deA3 para la gestión y el tratamiento de, por ejemplo, asma y enfermedades pulmonares obstructivas crónicas, glaucoma, cáncer e ictus.
[0003] Históricamente, los moduladores de los receptores de adenosina no han sido selectivos. Esto es aceptable en determinadas indicaciones, como cuando el agonista endógeno adenosina, que actúa sobre los cuatro receptores de adenosina del tejido cardíaco, se administra por vía parenteral para el tratamiento de taquicardias graves. Sin embargo, el uso de agonistas y antagonistas de receptores de adenosina selectivos de subtipo ofrece la posibilidad de lograr los resultados deseados al tiempo que se minimizan o eliminan los efectos adversos.
[0004] Como tal, existe una necesidad en la técnica de agonistas de receptores de adenosina selectivos de subtipo. La presente invención aborda esta necesidad y proporciona también ventajas relacionadas.
BREVE RESUMEN DE LA INVENCIÓN
[0005] Según un primer aspecto de la invención, se proporciona un compuesto que tiene la fórmula (I)
o una sal, hidrato o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que,
G1 es N o CR3a;
G2 es N o CR3b;
G3 es N o CR3c;
R3a, R3b, y R3c son cada uno independientemente H, deuterio o alquilo C1-3;
R1a y R1b se seleccionan cada uno independientemente del grupo formado por
i) H o deuterio,
ii) alquilo C1-8 opcionalmente sustituido con 1-3 sustituyentes R5,
iii) alquilo -X ^O -C ^ opcionalmente sustituido con 1-3 sustituyentes R5,
iv) -C(O)-R6,
v) Y opcionalmente sustituido con 1 -3 sustituyentes R7, y
vi) -X1-Y opcionalmente sustituido con 1-3 sustituyentes R7; o
vii) R1a y R1bjunto con el nitrógeno al que están unidos forman un anillo heterocicloalquilo de 5-6 miembros opcionalmente sustituido con de 1-3 sustituyentes R8, en el que el heterocicloalquilo tiene 0-2 vértices del anillo heteroátomos adicionales seleccionados del grupo que consiste en O, N y S;
cada Y es un cicloalquilo C3-8 o un heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros con vértices de anillo de 1-3 heteroátomos seleccionados del grupo formado por O, N y S;
R2 y R4 son cada uno independientemente H, deuterio o alquilo C1-3;
Ar1 es un heteroarilo de 5 a 6 miembros opcionalmente sustituido con 1-3 R9;
Ar2 es fenilo o un heteroarilo de 5 a 6 miembros, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1-3 R10;
en el que los heteroarilos de 5 a 6 miembros de Ar1 y Ar2 tienen cada uno independientemente vértices de anillo de 1-3 heteroátomos seleccionados del grupo formado por O, N, N+-O- y S;
cada X1 es alquileno C1-6;
cada R5 se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidroxilo, cicloalquilo C3-8, fenilo, -O-fenilo, -C(O)ORa yoxo;
cada R6 es alquilo C1-8 o Y, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1-3 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en hidroxilo, -O-fenilo, fenilo y alquilo -O-C1-8;
cada R7 se selecciona independientemente del grupo formado por alquilo C1-8, hidroxilo, alquilo -O-C1-8, oxo y C(O)ORa;
cada R8 se selecciona independientemente del grupo formado por alquilo C1-8, hidroxilo y oxo; cada R9 se selecciona independientemente del grupo formado por alquilo C1-8, deuteroalquilo C1-8, alquilo -O-C1-8, deuteroalquilo -O-C1-8, alquilo -X1-O-C1-8, alquilo -O-X'-O-Ci-s, alquilo -X'-OX'-O-Ci-s, -C(O)ORa, halógeno, ciano, -NRbRc, Y, cicloalquilo -X1-C3-8, y -X2-Z, donde X2 se selecciona del grupo que consiste en alquileno C1-6, -C1-6 alquileno-O-, -C(O)-, y -S(O)2-, Z es heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros que tiene 1-3 vértices de anillo heteroatómicos seleccionados del grupo que consiste en O, N, y S, y donde cada uno de dichos sustituyentes R9 está opcionalmente sustituido con 1-3 R11; cada R10 se selecciona independientemente del grupo que consiste en alquilo C1-8, deuteroalquilo C1-8, halo, ciano, alquilo -O-C1-8, deuteroalquilo -O-C1-8, alquilo -X1-O-C1-8, alquilo -O-X1-O-C1-8, -S(O)2-alquilo-C1-6, C(O)NRdRe, y heteroarilo de 4-6 miembros con vértices de anillo de 1-3 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en O, N, y S, donde cada uno de dichos sustituyentes R10 está opcionalmente sustituido con 1-3 R12, o dos R10 en vértices de anillo adyacentes de Ar2 están opcionalmente combinados para formar un anillo heterocíclico de 5 miembros opcionalmente sustituido con 1-2 halógenos;
cada R11 se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidroxilo, halo, ciano, -NRdRe, -C(O)ORa, fenilo, cicloalquilo C3-8, y alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con C(O)ORa; cada R12 se selecciona independientemente del grupo formado por halo, ciano, hidroxi, -C(O)ORa; y cada Ra es H, deuterio o alquilo C1-6;
cada Rb y Rc se seleccionan independientemente del grupo formado por H, deuterio, alquilo C1-8, -S(O)2-alquilo C1.6, -C(O)ORa, y -X1-C(O)ORa;
cada Rd y Re se seleccionan independientemente del grupo formado por H, deuterio, alquilo C1-8, -S(O)2-alquilo C1-6; y
siempre que cuando G1 y G2 sean cada uno N, G3 sea CH, R2 sea CH3, y R1a y R1b sean cada uno H o deuterio, entonces Ar2 sea distinto de 2-tienilo, fenilo, 2-, 3- o 4-metoxifenilo, 3- o 4-halofenilo, 2,4-dimetoxifenilo, 2,4-diclorofenilo o 2- o 4-metilfenilo, como se define en la reivindicación 1.
[0006]Según otro aspecto, la presente invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, o una sal, hidrato o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, y un excipiente farmacéuticamente aceptable, tal como se define en la reivindicación 11.
[0007]Según otro aspecto, la presente invención se refiere a un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, o una sal, hidrato o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en el tratamiento de una enfermedad, trastorno o afección, mediada al menos en parte por el receptor de adenosina A2A (A2aR) o el receptor de adenosina A2B (A2bR), en un sujeto que lo necesite, opcionalmente en el que:
(i) dicha enfermedad, trastorno o afección está mediada, al menos en parte, por A2aR, opcionalmente, en el que dicho compuesto se administra en una cantidad eficaz para revertir o detener la progresión de la inmunosupresión mediada por A2aR; o
(ii) dicha enfermedad, trastorno o afección está mediada, al menos en parte, por A2bR; o
(iii) dicha enfermedad, trastorno o afección está mediada, al menos en parte, por los receptores A2aR y A2bR, tal como se definen en la reivindicación 12.
[0008]Según otro aspecto, la presente invención se refiere al compuesto para uso de la reivindicación 12, en el que dicha enfermedad, trastorno o afección se selecciona de los grupos A o B:
Grupo A:cáncer, opcionalmente en el que:
(i) dicho cáncer es un cáncer de próstata, colon, recto, páncreas, cuello uterino, estómago, endometrio, cerebro, hígado, vejiga, ovario, testículos, cabeza, cuello, piel, revestimiento mesotelial, glóbulos blancos, esófago, mama, músculo, tejido conjuntivo, pulmón, glándula suprarrenal, tiroides, riñón o hueso; o es glioblastoma, mesotelioma, carcinoma de células renales, carcinoma gástrico, sarcoma, coriocarcinoma, carcinoma basocelular cutáneo o seminoma testicular; o
(ii) dicho cáncer se selecciona del grupo que consiste en melanoma, cáncer colorrectal, cáncer de páncreas, cáncer de mama, cáncer de próstata, cáncer de pulmón, leucemia, un tumor cerebral, linfoma, cáncer de ovario, sarcoma de Kaposi, carcinoma de células renales, cáncer de cabeza y cuello y cáncer de esófago; o
Grupo B:enfermedad, trastorno o afección relacionados con el sistema inmunitario, opcionalmente, en el que dicha enfermedad, trastorno o afección relacionada con el sistema inmunitario se selecciona del grupo que consiste en artritis reumatoide, insuficiencia renal, lupus, asma, psoriasis, colitis, pancreatitis, alergias, fibrosis, anemia fibromialgia, enfermedad de Alzheimer, insuficiencia cardíaca congestiva, apoplejía, estenosis de la válvula aórtica, arteriosclerosis, osteoporosis, enfermedad de Parkinson, infecciones, enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, dermatitis alérgica de contacto y otros eczemas, esclerosis sistémica y esclerosis múltiple, como se define en la reivindicación 13.
[0009]Según otro aspecto, la presente invención se refiere a una combinación que comprende un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, o una sal, hidrato o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, y al menos un agente terapéutico adicional, como se define en la reivindicación 14.
[0010]Según otro aspecto, la presente invención se refiere a un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, o una sal, hidrato o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en un método de tratamiento del cáncer en un sujeto, comprendiendo dicho método administrar a dicho sujeto una cantidad eficaz del compuesto y al menos un agente terapéutico adicional, según se define en la reivindicación 20.
[0011]La presente invención se refiere a compuestos que modulan el receptor de adenosina A2A (A2aR) y/o el receptor de adenosina A2B (A2bR), y a composiciones (p. ej., composiciones farmacéuticas) que comprenden los compuestos. Dichos compuestos, incluidos los métodos para su síntesis, y las composiciones se describen en detalle a continuación.
[0012]La presente invención también se relaciona con el uso de dichos compuestos y composiciones para el tratamiento y/o prevención de una diversa gama de enfermedades, trastornos y condiciones mediadas, en todo o en parte, por el receptor de adenosina A2A (A2aR) y/o el receptor de adenosina A2B (A2bR) como se define en las reivindicaciones 12 y 13. Dichas enfermedades, trastornos y afecciones se describen detalladamente en el presente documento. A menos que se indique lo contrario, cuando en el presente documento se describen usos de los compuestos de la presente invención, debe entenderse que dichos compuestos pueden estar en forma de una composición (p. ej., una composición farmacéutica) como se define en la reivindicación 11.
[0013]Como se discute a continuación, aunque se cree que los compuestos de la presente invención efectúan su actividad mediante la inhibición del receptor de adenosina A2A (A2aR) y/o el receptor de adenosina A2B (A2bR), no se requiere una comprensión precisa del mecanismo de acción subyacente de los compuestos para poner en práctica la invención. Se prevé que los compuestos puedan ejercer su actividad alternativamente mediante la inhibición directa o indirecta de la adenilil ciclasa. También se prevé que los compuestos puedan ejercer su actividad mediante la inhibición tanto del receptor A2A (A2aR) y/o del receptor de adenosina A2B (A2bR) como de la adenilil ciclasa. Aunque los compuestos de la invención se denominan generalmente en el presente documento inhibidores del receptor de adenosina A2A (A2aR) y/o del receptor de adenosina A2B (A2bR), debe entenderse que el término "inhibidores de A2aR, A2bR" abarca compuestos que actúan individualmente mediante la inhibición de A2aR, A2bR o adenilil ciclasa, y/o compuestos que actúan mediante la inhibición de A2aR, A2bR y adenilil ciclasa.
[0014]Los receptores de adenosina A2A y A2B de la superficie celular están regulados al alza en varias células tumorales. Así pues, los antagonistas de los receptores de adenosina A2A y/o A2B representan una nueva clase de terapéutica oncológica prometedora.
[0015]La activación del receptor de adenosina A2A provoca la inhibición de la respuesta inmunitaria a los tumores mediante la supresión de la función de las células reguladoras T y la inhibición de la citotoxicidad de las células asesinas naturales y la actividad CD4+/CD8+ específica de los tumores. Por lo tanto, la inhibición de este subtipo de receptor mediante antagonistas específicos puede mejorar la inmunoterapia en el tratamiento del cáncer. La activación del receptor de adenosina A2B desempeña un papel en el desarrollo de tumores a través de la regulación al alza de los niveles de expresión de factores angiogénicos en las células endoteliales microvasculares. [Véase, por ejemplo, P. Fishman et al., Handb Exp Pharmacol (2009);193:399-441]. Además, se ha demostrado que el bloqueo del receptor de adenosina 2A aumenta la eficacia de los anti-PD-1 mediante una mayor respuesta de las células T antitumorales (P. Beavis, et al., Cancer Immunol Res DOI: 10.1158/2326-6066.CIR-14-0211 Publicado el 11 de febrero de 2015). A continuación se analizan con más detalle las funciones de las A2aR y las A2bR.
Receptor de adenosina 2A (A?aR)
[0016]El A2aR (también denominado ADORA2A) es un receptor acoplado a proteína G (GPCR), cuyos miembros de la familia poseen siete hélices alfa transmembrana. Basándose en su estructura cristalográfica, el A2aR comprende un bolsillo de unión al ligando distinto del de otros GPCR estructuralmente determinados (p. ej., el receptor adrenérgico beta-2 ).
[0017]Como se expone en otro lugar del presente documento, la adenosina está implicada en la mediación de la evasión tumoral del sistema inmunitario. E A2aR desempeña un papel crítico y no redundante en la mediación de las respuestas antiinflamatorias inducidas por la adenosina. El A2aR regula negativamente las respuestas inmunitarias, por lo que se ha demostrado que la inhibición farmacológica de la activación del A2aR es un medio viable para mejorar la inmunoterapia.
[0018]Como se ha señalado anteriormente, la activación del A2aR afecta a la respuesta inmunitaria adaptativa; a modo de ejemplo, el A2aR protege al huésped de la destrucción excesiva de tejidos no sólo inhibiendo agudamente la función de las células T, sino también promoviendo el desarrollo de células T reguladoras. Dado que la activación de los A2aR es un potente inhibidor de las respuestas inmunitarias adaptativas, se ha implicado a la adenosina derivada de tumores en el bloqueo de la inmunidad antitumoral.
[0019]Además de sus otras funciones, el A2aR ha sido implicado en la potenciación selectiva de citoquinas antiinflamatorias, promoviendo la regulación al alza de PD-1 y CTLA-4, promoviendo la generación de células T reguladoras LAG-3 y Foxp3+, y mediando la inhibición de células T reguladoras. PD-1, CTLA-4 y otros puntos de control inmunitarios se tratan más adelante. Dado que todas estas propiedades inmunosupresoras han sido identificadas como mecanismos mediante los cuales los tumores evaden las respuestas del huésped, un régimen inmunoterapéutico contra el cáncer que incluya un antagonista de A2aR puede resultar en una inmunoterapia tumoral mejorada. [Véase, en general, Naganuma, M., et al. (2006) J Immunol 177:2765-769].
[0020]Es probable que los antagonistas A2aR desempeñen un papel importante en la quimioterapia y la radioterapia. Mecánicamente, se ha propuesto que la administración concomitante de antagonistas de A2aR durante la quimioterapia o la radioterapia conduce a la expansión de células T específicas del tumor al tiempo que previene la inducción de células T reguladoras específicas del tumor. Además, se cree que la combinación de antagonistas A2aR con vacunas tumorales proporciona al menos un efecto aditivo en vista de sus mecanismos de acción divergentes. Por último, los antagonistas A2aR pueden utilizarse de forma más eficaz en combinación con vacunas tumorales y otros bloqueantes de puntos de control. A modo de ejemplo, el bloqueo de la participación de PD-1, así como la inhibición del A2aR, podría mitigar la capacidad de los tumores para desactivar las células T efectoras específicas del tumor (véase, por ejemplo, Fishman, P, et al. (2009) Handb Exp Pharmacol 193:399-441). Además, se ha descubierto que la señalización de adenosina a través del receptor A2aR es un prometedor bucle de retroalimentación negativa, y los estudios preclínicos han confirmado que el bloqueo de la activación de A2aR puede mejorar notablemente la inmunidad antitumoral (Sitkovsky, MV, et al. (2014) Cancer Immun Res 2:598-605).
Receptor de adenosina 2B (A?rR)
[0021]El A2rR (también denominado ADORA2B) es un GPCR que se encuentra en muchos tipos de células diferentes. Requiere mayores concentraciones de adenosina para su activación que otros subtipos de receptores de adenosina (p. ej., A-iR, A2aR, y A3R)) (Fredholm BB, et al. (2001) Biochem Pharmacol 61:443-448). Tales condiciones se han observado, por ejemplo, en tumores en los que se suele observar hipoxia. A diferencia de otros subtipos de receptores de adenosina, el A2rR puede desempeñar un papel importante en condiciones fisiopatológicas asociadas a la liberación masiva de adenosina. Por lo tanto, el bloqueo o la estimulación selectiva de este subtipo de receptor de adenosina puede no interferir con las numerosas e importantes funciones fisiológicas de la adenosina mediadas a través de otros subtipos de receptores de adenosina. Sin embargo, no se conoce del todo la vía que conduce a la inhibición mediada por A2rR.
[0022]La angiogénesis representa un mecanismo fundamental para el crecimiento tumoral. El proceso de angiogénesis está muy regulado por una serie de factores angiogénicos y se desencadena por la adenosina en circunstancias particulares asociadas a la hipoxia. El A2rR se expresa en las células endoteliales microvasculares humanas, donde desempeña un papel importante en la regulación de la expresión de factores angiogénicos como el factor de crecimiento endotelial vascular (VEG<f>). En ciertos tipos de tumores, se ha observado que la hipoxia provoca una regulación al alza de los A2rR, lo que sugiere que los A2rR desempeñan un papel fundamental en la mediación de los efectos de la adenosina sobre la angiogénesis. Así, el bloqueo de los A2rR puede limitar el crecimiento tumoral al limitar el suministro de oxígeno a las células tumorales. Además, los experimentos que implican la activación de la adenilato ciclasa indican que los A2rR son el único subtipo de receptor de adenosina en ciertas células tumorales, lo que sugiere que los antagonistas de los A2rR pueden mostrar efectos en tipos tumorales concretos (véase, por ejemplo, Feoktistov, I. et al. (2003) Circ Res 92:485-492).
[0023]Datos recientes complican la comprensión del papel preciso de los moduladores A2rR. Como se ha comentado anteriormente, los datos confirman que los A2rR desempeñan un papel importante en la mediación de los efectos de la adenosina sobre el crecimiento y la progresión tumoral. De hecho, la inhibición de la angiogénesis y la inhibición de la fosforilación de ERK 1/2 representan los efectos más interesantes para un potencial tratamiento contra el cáncer basado en A2rR como diana. Sin embargo, mientras que la inhibición de la angiogénesis requiere el uso de antagonistas de A2rR, la inhibición de la señalización del crecimiento a través de otras vías clínicamente relevantes (p. ej., la vía de la MAP quinasa) podría lograrse mediante el tratamiento con agonistas de A2rR (véase, p. ej., Graham, S. et al. (2001) Eur J Pharmaol 420: 19-26). Los resultados de la experimentación adicional pueden indicar que tanto los agonistas como los antagonistas proporcionarán opciones útiles para el tratamiento en combinación con otras medidas terapéuticas si se utilizan en diferentes etapas de la enfermedad y su tratamiento.
[0024]En un aspecto particular, la presente invención proporciona compuestos que tienen Fórmula (I):
o una sal, hidrato o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que,
G1 es N o CR3a;
G2 es N o CR3b;
G3 es N o CR3c;
R3a, R3b, y R3c son cada uno independientemente H, deuterio o alquilo C1-3;
R1a y R1b se seleccionan cada uno independientemente del grupo formado por
i) H o deuterio,
ii) alquilo C1-8 opcionalmente sustituido con 1-3 sustituyentes R5,
iii) alquilo -X ^O -C ^ opcionalmente sustituido con 1-3 sustituyentes R5,
iv) -C(O)-R6,
v) Y opcionalmente sustituido con 1-3 sustituyentes R7, y
vi) -X1-Y opcionalmente sustituido con 1-3 sustituyentes R7; o
vii) R1a y R1bjunto con el nitrógeno al que están unidos forman un anillo heterocicloalquilo de 5-6 miembros opcionalmente sustituido con de 1-3 sustituyentes R8, en el que el heterocicloalquilo tiene 0-2 vértices del anillo heteroátomos adicionales seleccionados del grupo que consiste en O, N y S;
cada Y es un cicloalquilo C3-8 o un heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros con vértices de anillo de 1-3 heteroátomos seleccionados del grupo formado por O, N y S;
R2 y R4 son cada uno independientemente H, deuterio o alquilo C1.3;
Ar1 es un heteroarilo de 5 a 6 miembros opcionalmente sustituido con 1-3 R9;
Ar2 es fenilo o un heteroarilo de 5 a 6 miembros, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1-3 R10;
en el que los heteroarilos de 5 a 6 miembros de Ar1 y Ar2 tienen cada uno independientemente vértices de anillo de 1-3 heteroátomos seleccionados del grupo formado por O, N, N+-O- y S;
cada X1 es alquileno C1-6;
cada R5 se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidroxilo, cicloalquilo C3-8, fenilo, -O-fenilo, -C(O)ORa yoxo;
cada R6 es alquilo C1-8 o Y, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1-3 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en hidroxilo, -O-fenilo, fenilo y alquilo -O-C1-8;
cada R7 se selecciona independientemente del grupo formado por alquilo C1-8, hidroxilo, alquilo -O-C1-8, oxo y C(O)ORa;
cada R8 se selecciona independientemente del grupo formado por alquilo C1-8, hidroxilo y oxo; cada R9 se selecciona independientemente del grupo que consiste en alquilo C1-8, deuteroalquilo C1-8 , alquilo -O-C1-8, deuteroalquilo -O-C1-8, alquilo -X ^O -C ^, alquilo -O -X^O -C^, alquilo -X'-OX'-O-Ci-s, -C(O)ORa, halógeno, ciano, -NRbRc, Y, -X1-C3-8 cicloalquilo, y -X2-Z, donde X2 se selecciona del grupo que consiste en alquileno C1-6, -C1-6 alquileno-O-, -C(O)-, y -S(O)2-, Z es heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros que tiene 1-3 vértices de anillo heteroatómicos seleccionados del grupo que consiste en O, N, y S, y donde cada uno de dichos sustituyentes R9 está opcionalmente sustituido con 1-3 R11; cada R10 se selecciona independientemente del grupo que consiste en alquilo C1-8, deuteroalquilo C1-8, halo, ciano, alquilo -O-C1-8, deuteroalquilo -O-C1-8, alquilo -X ^O -C ^, alquilo -O -X^O -C^, -S(O)2-alquilo-C1_6, C(O)NRdRe, y heteroarilo de 4-6 miembros con vértices de anillo de 1-3 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en O, N, y S, donde cada uno de dichos sustituyentes R10 está opcionalmente sustituido con 1-3 R12, o dos R10 en vértices de anillo adyacentes de Ar2 están opcionalmente combinados para formar un anillo heterocíclico de 5 miembros opcionalmente sustituido con 1-2 halógenos;
cada R11 se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidroxilo, halo, ciano, -NRdRe, -C(O)ORa, fenilo, cicloalquilo C3-8, y alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con C(O)ORa; cada R12 se selecciona independientemente del grupo formado por halo, ciano, hidroxi, -C(O)ORa; y cada Ra es H, deuterio o alquilo C1-6;
cada Rb y Rc se seleccionan independientemente del grupo formado por H, deuterio, alquilo C1-8, -S(O)2-alquilo C1-6, -C(O)ORa, y -X1-C(O)ORa;
cada Rd y Re se seleccionan independientemente del grupo formado por H, deuterio, alquilo Ci-8, -S(O)2-alquilo C1-6; y
siempre que cuando G1 y G2 sean cada uno N, G3 sea CH, R2 sea CH3, y R1a y R1b sean cada uno H o deuterio, entonces Ar2 sea distinto de 2-tienilo, fenilo, 2-, 3- o 4-metoxifenilo, 3- o 4-halofenilo, 2,4-dimetoxifenilo, 2,4-diclorofenilo o 2- o 4-metilfenilo.
[0025]En algunas realizaciones, la presente invención contempla un compuesto que tiene la fórmula:
o una sal, hidrato o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo. Como se describe a continuación, el Compuesto I es un potente antagonista de A2aR y A2bR con una potencia sobre ambos receptores inferior a 10 nM.
[0026]En algunas realizaciones, la presente invención contempla un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-1o, o una sal, hidrato o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en el tratamiento o prevención del cáncer en un sujeto (p. ej., un humano) que comprende administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos un inhibidor de A2AR/A2BR descrito en el presente documento. En algunas realizaciones, la presente invención incluye un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-10, o una sal, hidrato o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en el tratamiento o prevención del cáncer en un sujeto mediante la administración al sujeto de al menos uno de los compuestos descritos en el presente documento en una cantidad eficaz para revertir o detener la progresión de la inmunosupresión mediada porA2AR. En algunas realizaciones, la inmunosupresión mediada por A2AR está mediada por una célula presentadora de antígeno (APC).
[0027]Ejemplos de cánceres que pueden tratarse con los compuestos y composiciones aquí descritos incluyen, entre otros cánceres de próstata, colorrectal, páncreas, cuello uterino, estómago, endometrio, cerebro, hígado, vejiga, ovario, testículos, cabeza, cuello, piel (incluyendo melanoma y carcinoma basal), revestimiento mesotelial glóbulos blancos (incluidos linfoma y leucemia) esófago, mama, músculo, tejido conjuntivo, pulmón (incluidos carcinoma pulmonar microcítico y carcinoma pulmonar no microcítico), glándula suprarrenal, tiroides, riñón o hueso; glioblastoma, mesotelioma, carcinoma de células renales, carcinoma gástrico, sarcoma, coriocarcinoma, carcinoma basocelular cutáneo y seminoma testicular. En algunas realizaciones de la presente invención, el cáncer es melanoma, cáncer de colon, cáncer de páncreas, cáncer de mama, cáncer de próstata, cáncer de pulmón, leucemia, tumor cerebral, linfoma, sarcoma, cáncer de ovario, cáncer de cabeza y cuello, cáncer de cuello de útero o sarcoma de Kaposi. Los cánceres candidatos a ser tratados con los compuestos de la presente invención se describen más adelante.
[0028]En algunas realizaciones, la presente invención contempla un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 10, o una sal, hidrato o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en el tratamiento de un sujeto que recibe un trasplante de médula ósea o un trasplante de células madre de sangre periférica mediante la administración de una cantidad terapéuticamente eficaz de un inhibidor de A2AR/A2BR suficiente para aumentar la reacción de hipersensibilidad de tipo retardado al antígeno tumoral, retrasar el tiempo hasta la recaída de la malignidad postrasplante, aumentar el tiempo de supervivencia libre de recaída postrasplante, y/o aumentar la supervivencia postrasplante a largo plazo.
[0029]En ciertas realizaciones, la presente invención contempla un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 10, o una sal, hidrato o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en el tratamiento o prevención de un trastorno infeccioso (p. ej., una infección viral) en un sujeto (p. ej., un humano) que comprende administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos un inhibidor de A2AR/A2BR (p. ej., un inhibidor novedoso de la presente invención). En algunas realizaciones, el trastorno infeccioso es una infección vírica (p. ej., una infección vírica crónica), una infección bacteriana, una infección fúngica o una infección parasitaria. En ciertas realizaciones, la infección vírica es el virus de la inmunodeficiencia humana o el citomegalovirus.
[0030]En otras realizaciones, la presente invención contempla un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-10, o una sal, hidrato o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en el tratamiento o prevención de una enfermedad, trastorno o afección relacionados con el sistema inmunitario en un sujeto (p. ej., un ser humano), que comprende administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos un inhibidor de A2AR/A2BR descrito en el presente documento. A continuación se describen ejemplos de enfermedades, trastornos y afecciones relacionados con el sistema inmunitario.
[0031]Otras enfermedades, trastornos y afecciones que pueden tratarse o prevenirse, total o parcialmente, mediante la modulación de la actividad A2AR/A2BR son indicaciones candidatas para los compuestos inhibidores de A2AR/A2BR de la presente invención.
[0032]La presente invención contempla además el uso de los inhibidores de A2AR/A2BR descritos en el presente documento en combinación con uno o más agentes adicionales como se define en la reivindicación 12. Uno o más agentes adicionales pueden tener alguna actividad moduladora del receptor de adenosina A2A y/o del receptor de adenosina A2b; alternativamente, pueden funcionar a través de mecanismos de acción distintos . En algunas realizaciones, dichos agentes comprenden radiación (p. ej., radioterapia localizada o radioterapia corporal total) y/u otras modalidades de tratamiento de naturaleza no farmacológica. Cuando se utiliza una terapia combinada, el compuesto o compuestos descritos en el presente documento y el agente o agentes adicionales pueden presentarse en forma de una única composición o de múltiples composiciones, y las modalidades de tratamiento pueden administrarse de forma simultánea, secuencial o mediante algún otro régimen. A modo de ejemplo, en algunas realizaciones la presente invención contempla un régimen de tratamiento en el que una fase de radiación va seguida de una fase quimioterapéutica. La terapia combinada puede tener un efecto aditivo o sinérgico. A continuación se describen otras ventajas de la terapia combinada.
[0033]En realizaciones particulares, la presente invención contempla el uso de los inhibidores de A2AR/A2BR descritos en el presente documento en combinación con inhibidores de puntos de control inmunitarios. El bloqueo de los puntos de control inmunitarios, que da lugar a la amplificación de las respuestas de células T antígeno-específicas, ha demostrado ser un enfoque prometedor en la terapéutica del cáncer humano. Entre los ejemplos de puntos de control inmunitarios (ligandos y receptores), algunos de los cuales están selectivamente regulados al alza en varios tipos de células tumorales, que son candidatos para el bloqueo se incluyen PD1 (proteína de muerte celular programada 1); PDL1 (ligando PD1); B<t>LA (atenuador de linfocitos B y T); CTLA4 (antígeno 4 asociado a linfocitos T citotóxicos); TIM3 (proteína 3 de la membrana de células T); LAG3 (gen 3 de activación de linfocitos); TIGIT (inmunorreceptor de células T con doaminas Ig e ITIM); y receptores inhibidores de la muerte. Los inhibidores de los puntos de control inmunitarios y la terapia combinada con ellos se tratan en detalle en este documento.
[0034]En otras realizaciones, la presente invención proporciona un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, o una sal, hidrato o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en el tratamiento del cáncer en un sujeto, que comprende administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos un inhibidor de A2AR/A2BR y al menos un agente quimioterapéutico, tales agentes incluyen, pero no se limitan a agentes alquilantes (por ej., mostazas nitrogenadas como clorambucilo, ciclofosfamida, isofamida, mecloretamina, melfalán y mostaza uracilo; aziridinas como tiotepa; ésteres metanosulfonados como busulfán; análogos de nucleósidos (p. ej., gemcitabina); nitroso ureas como carmustina, lomustina y estreptozocina; inhibidores de la topoisomerasa 1 (por ej., irinotecán); complejos de platino como cisplatino, carboplatino y oxaliplatino; alquilantes biorreductores como mitomicina, procarbazina, dacarbazina y altretamina); terapias basadas en antraciclinas (p. ej., doxorrubicina, daunorrubicina, epirrubicina e idarrubicina); agentes contra la rotura de la cadena de ADN (p. ej., bleomicina); inhibidores de la topoisomerasa II (p. ej., amsacrina, dactinomicina, daunorrubicina, idarrubicina, mitoxantrona, doxorrubicina, etopósido y tenipósido); agentes de unión al surco menor del ADN (p. ej., plicamicina); antagonistas del ADN (p. ej., antagonistas del ADN), plicamicina); antimetabolitos (p. ej., antagonistas del folato como el metotrexato y el trimetrexato; antagonistas de la pirimidina como el fluorouracilo, la fluorodesoxiuridina, el CB3717, la azacitidina, la citarabina y la floxuridina; antagonistas de la purina como la mercaptopurina, la 6-tioguanina, la fludarabina, la pentostatina; asparginasa; e inhibidores de la ribonucleótido reductasa como la hidroxiurea); agentes interactivos de la tubulina (por ejemplog., vincristina, estramustina, vinblastina, docetaxol, derivados de la epotilona y paclitaxel); agentes hormonales (p. ej., estrógenos; estrógenos conjugados; etinilestradiol; dietilestilbesterol; clortrianiseno; idenestrol; progestágenos como el caproato de hidroxiprogesterona, la medroxiprogesterona y el megestrol; y andrógenos como la testosterona, el propionato de testosterona, la fluoximesterona y la metiltestosterona); corticosteroides suprarrenales (p. ej., prednisona, dexametasona, metilprednisolona y prednisolona); agentes liberadores de la hormona leutinizante o antagonistas de la hormona liberadora de gonadotropina (p. ej., acetato de leuprolida y acetato de goserelina); y antígenos antihormonales (p. ej., tamoxifeno, agentes antiandrógenos como la flutamida; y agentes antiadrenales como el mitotano y la aminoglutetimida). La presente invención también contempla el uso de los inhibidores de A2AR/A2BR en combinación con otros agentes conocidos en la técnica (p. ej., trióxido de arsénico) y otros agentes quimioterapéuticos desarrollados en el futuro.
[0035]En algunas realizaciones extraídas del compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, o una sal, hidrato o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en el tratamiento del cáncer, la administración de una cantidad terapéuticamente eficaz de un inhibidor de A2AR/A2BR descrito en el presente documento en combinación con al menos un agente quimioterapéutico da como resultado una tasa de supervivencia del cáncer mayor que la tasa de supervivencia del cáncer observada administrando cualquiera de los dos solos. En otras realizaciones extraídas del compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, o una sal, hidrato o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en el tratamiento del cáncer, la administración de una cantidad terapéuticamente eficaz de un inhibidor de A2AR/A2BR descrito en el presente documento en combinación con al menos un agente quimioterapéutico produce una reducción del tamaño tumoral o una ralentización del crecimiento tumoral mayor que la reducción del tamaño tumoral o del crecimiento tumoral observada mediante la administración de un agente solo.
[0036]En otras realizaciones, la presente invención contempla el compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, o una sal, hidrato o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en el tratamiento o prevención del cáncer en un sujeto, que comprende administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos un inhibidor de A2AR/A2BR descrito en el presente documento y al menos un inhibidor de la transducción de señales (STI). En una realización particular, la al menos una ITS se selecciona del grupo que consiste en inhibidores de la quinasa bcr/abl, inhibidores del receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGF), inhibidores del receptor her-2/neu e inhibidores de la farnesil transferasa (FTI). En el presente documento se describen otros agentes CTI candidatos.
[0037] En algunas realizaciones, la presente invención también contempla el compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, o una sal, hidrato o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en el aumento del rechazo de células tumorales en un sujeto que comprende la administración de un inhibidor de A2AR/A2BR junto con al menos un agente quimioterapéutico y/o radioterapia, en el que el rechazo resultante de células tumorales es mayor que el obtenido mediante la administración del inhibidor de A2AR/A2BR, el agente quimioterapéutico o la radioterapia solos.
[0038] En otras realizaciones, la presente invención proporciona el compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, o una sal, hidrato o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en el tratamiento del cáncer en un sujeto, que comprende administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos un inhibidor de A2AR/A2BR y al menos un inmunomodulador distinto de un inhibidor de A2AR/A2BR. En realizaciones particulares, el al menos un inmunomodulador se selecciona del grupo que consiste en CD4OL, B7, B7RP1, ant-CD40, anti-CD38, anti-ICOS, ligando 4-IBB, vacuna contra el cáncer de células dendríticas, IL2, IL12, ELC/CCL19, SLC/CCL21, MCP-1, IL-4, IL-18, TNF, IL-15, MDC, IFN-a/-13, M-CSF, IL-3, GM-CSF, IL-13, anti-IL-10 e inhibidores de la indoleamina 2,3-dioxigenasa 1 (IDO1). Otros posibles agentes inmunomoduladores se describen en el presente documento.
[0039] La presente invención contempla realizaciones que comprenden el compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, o una sal, hidrato o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en el tratamiento o prevención de un trastorno infeccioso (p. ej., una infección vírica) en un sujeto (p. ej., un humano) que comprende administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos un inhibidor de A2AR/A2BR descrito en el presente documento y una cantidad terapéuticamente eficaz de un agente o agentes antiinfecciosos.
[0040] En algunas realizaciones de la presente invención, el agente terapéutico adicional es una citoquina, incluyendo, por ejemplo, el factor estimulante de colonias de granulocitos-macrófagos (GM-CSF) o el ligando flt3. La presente invención también contempla métodos para tratar o prevenir una infección vírica (p. ej., una infección vírica crónica), incluidos, entre otros, el virus de la hepatitis C (HCV), el virus del papiloma humano (HPV), el citomegalovirus (CMV), el virus de Epstein-Barr (EBV), el virus de la varicela zóster, el virus Coxsackie y el virus de la inmunodeficiencia humana (HIV). El uso de los compuestos descritos en el presente documento para tratar (solos o como componente de una terapia combinada) infecciones se analiza más adelante.
[0041] En otras realizaciones, el tratamiento de un trastorno infeccioso se efectúa mediante la coadministración de una vacuna en combinación con la administración de una cantidad terapéuticamente eficaz de un inhibidor de A2AR/A2BR de la presente invención. En algunas realizaciones, la vacuna es una vacuna antivírica, incluyendo, por ejemplo, una vacuna contra el HIV. En otras realizaciones, la vacuna es eficaz contra la tuberculosis o la malaria. En otras realizaciones, la vacuna es una vacuna tumoral (p. ej., una vacuna eficaz contra el melanoma); la vacuna tumoral puede comprender células tumorales modificadas genéticamente o una línea celular modificada genéticamente, incluyendo células tumorales modificadas genéticamente o una línea celular modificada genéticamente que ha sido transfectada para expresar el factor estimulante de granulocitos-macrófagos (GM-C SF). En determinadas realizaciones, la vacuna incluye uno o más péptidos inmunogénicos y/o células dendríticas.
[0042] En algunas realizaciones, la presente invención contempla el compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, o una sal, hidrato o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en combinación con uno o más agentes antimicrobianos.
[0043] En ciertas realizaciones extraídas del compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, o una sal, hidrato o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en el tratamiento de una infección mediante la administración de un inhibidor de A2AR/A2BR y al menos un agente terapéutico adicional, un síntoma de infección observado después de administrar tanto el inhibidor de A2AR/A2BR como el agente terapéutico adicional mejora con respecto al mismo síntoma de infección observado después de administrar cualquiera de los dos solos. En algunas realizaciones, el síntoma de infección observado puede ser la reducción de la carga viral, el aumento del recuento de linfocitos T CD4+, la disminución de las infecciones oportunistas, el aumento del tiempo de supervivencia, la erradicación de la infección crónica o una combinación de los mismos.
DESCRIPCIÓN DETALLADA
[0044] Antes de que la presente invención se describa con más detalle, debe entenderse que la invención no se limita a las realizaciones particulares expuestas en el presente documento, y también debe entenderse que la terminología utilizada en el presente documento es sólo con el propósito de describir realizaciones particulares, y no pretende ser limitativa.
[0045] Cuando se proporciona un intervalo de valores, se entiende que cada valor intermedio, a la décima de la unidad del límite inferior a menos que el contexto dicte claramente lo contrario, entre el límite superior e inferior de ese intervalo y cualquier otro valor declarado o intermedio en ese intervalo declarado, está comprendido dentro de la invención. Los límites superior e inferior de estos rangos más pequeños pueden incluirse independientemente en los rangos más pequeños, y también están comprendidos dentro de la invención, sujetos a cualquier límite específicamente excluido en el rango indicado. Cuando el intervalo indicado incluye uno o ambos límites, los intervalos que excluyen uno o ambos límites incluidos también se incluyen en la invención. Salvo que se definan de otro modo, todos los términos técnicos y científicos utilizados en el presente documento tienen el mismo significado que el comúnmente entendido por un experto en la técnica a la que pertenece esta invención.
[0046]Tal como se utilizan aquí, las formas singulares "a", "an" y "the" incluyen referentes plurales a menos que el contexto dicte claramente lo contrario. Cabe señalar además que las reivindicaciones pueden redactarse de forma que excluyan cualquier elemento opcional. Como tal, esta declaración pretende servir de base previa para el uso de terminología exclusiva como "únicamente", "sólo" y similares en relación con el enunciado de los elementos de la reivindicación, o el uso de una limitación "negativa".
[0047]Las publicaciones comentadas en el presente documento se facilitan únicamente para su divulgación antes de la fecha de presentación de la presente solicitud. Además, las fechas de publicación facilitadas pueden ser diferentes de las fechas de publicación reales, lo que puede requerir una confirmación independiente.
General
[0048]Se proporcionan aquí, por ejemplo, compuestos y composiciones para la inhibición del receptor de adenosina A2A (A2aR) y/o el receptor de adenosina A2B (A2bR), y composiciones farmacéuticas que comprenden los mismos. También se proporcionan, por ejemplo, métodos para tratar o prevenir una enfermedad, trastorno o afección, o un síntoma de los mismos, mediados por la inhibición del receptor de adenosina A2A (A2aR) y/o el receptor de adenosina A2B (A2bR).
Definiciones
[0049]A menos que se indique lo contrario, los siguientes términos tienen el significado que se indica a continuación. Otros términos se definen en otras partes de la especificación.
[0050]El término "alquilo", por sí mismo o como parte de otro sustituyente, significa, a menos que se indique lo contrario, un radical hidrocarbonado de cadena recta o ramificada, que tiene el número de átomos de carbono designadofesdecir.C1-8 significa de uno a ocho carbonos). El alquilo puede incluir cualquier número de carbonos, como C1-2, C1-3, C1-4, C1-5, C1-6, C1-7, C1-8, C1-9, C1-10, C2-3, C2-4, C2-5, C2-6, C3-4, C3-5, C3-6, C4-5, C4-6 y C5-6. Algunos ejemplos de grupos alquilo son metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, t-butilo, isobutilo, sec-butilo, n-pentilo, n-hexilo, n-heptilo, n-octilo y similares.
[0051]El término "alquileno" se refiere a un radical alifático recto o ramificado, saturado, que tiene el número de átomos de carbono indicado y que enlaza al menos otros dos grupos, esdecir,un radical hidrocarburo divalente. Las dos moléculas unidas al alquileno pueden estar unidas al mismo átomo o a átomos diferentes del grupo alquileno. Por ejemplo, un alquileno de cadena recta puede ser el radical bivalente de -(CH2V , donde n es 1,2, 3, 4, 5 ó 6. Los grupos alquileno representativos incluyen, entre otros, metileno, etileno, propileno, isopropileno, butileno, isobutileno, sec-butileno, pentileno y hexileno. Los grupos alquileno, a menudo denominados grupos X1 o X2 en la presente solicitud, pueden estar sustituidos o no sustituidos. Cuando un grupo que comprende X1 o X2 está opcionalmente sustituido, se entiende que las sustituciones opcionales pueden estar en la porción de alquileno de la fracción.
[0052]El término "cicloalquilo" se refiere a los anillos de hidrocarburos que tienen el número indicado de átomos de anillo (p. ej., C3-6 cicloalquilo) y que están totalmente saturados o que no tienen más de un doble enlace entre los vértices del anillo. "Cicloalquilo" se refiere también a los anillos de hidrocarburos bicíclicos y policíclicos como, por ejemplo, el biciclo[2.2.1]heptano, el biciclo[2.2.2]octano, etc. En algunas realizaciones, los compuestos de cicloalquilo de la presente divulgación son moléculas de cicloalquilo C3-6 monocíclicas.
[0053]El término "heterocicloalquilo" se refiere a un anillo de cicloalquilo que tiene el número indicado de vértices (o miembros) del anillo y que tiene de uno a cinco heteroátomos seleccionados entre N, O y S, que sustituyen de uno a cinco de los vértices de carbono, y en el que los átomos de nitrógeno y azufre están opcionalmente oxidados, y el/los átomo(s) de nitrógeno están opcionalmente cuaternizados. El cicloheteroalquilo puede ser un sistema de anillos monocíclico, bicíclico o policílico. Ejemplos no limitativos de grupos cicloheteroalquilo incluyen pirrolidina, imidazolidina, pirazolidina, butirolactama, valerolactama, imidazolidinona, hidantoína, dioxolano, ftalimida, piperidina, 1,4-dioxano, morfolina, tiomorfolina, tiomorfolina-S-óxido, tiomorfolina-S,S-óxido, piperazina, pirano, piridona, 3-pirrolina, tiopirano, pirona, tetrahidrofurano, tetrahidrotiofeno, quinuclidina y similares. Un grupo cicloheteroalquilo puede unirse al resto de la molécula a través de un carbono anular o un heteroátomo.
[0054]Tal como se utiliza en el presente documento, una línea ondulada, " 'ÍW'/ ", que cruza un enlace simple, doble o triple en cualquier estructura química representada en el presente documento, representa el punto de unión del enlace simple, doble o triple al resto de la molécula. Además, un enlace que se extienda hasta el centro de un anillo (p. ej., un anillo de fenilo) indica la unión a cualquiera de los vértices disponibles del anillo. Un experto en la materia comprenderá que los sustituyentes múltiples que se muestran unidos a un anillo ocuparán vértices de anillo que proporcionan compuestos estables y que, por lo demás, son compatibles desde el punto de vista estérico. En el caso de un componente divalente, se entiende que una representación incluye cualquiera de las dos orientaciones (directa o inversa). Por ejemplo, el grupo "-C(O)NH-" se entiende que incluye un enlace en cualquier orientación: -C(O)NH- o -NHC(O)--, y de forma similar, "-O-CH2CH2-" se entiende que incluye tanto -O-CH2CH2- como -CH2CH2-O-.
[0055]Los términos "halo" o "halógeno", por sí mismos o como parte de otro sustituyente, significan, a menos que se indique lo contrario, un átomo de flúor, cloro, bromo o yodo. Además, términos como "haloalquilo" incluyen monohaloalquilo y polihaloalquilo. Por ejemplo, el término "haloalquilo C1-4" incluye trifluorometilo, 2,2,2-trifluoroetilo, 4-clorobutilo, 3-bromopropilo y similares.
[0056]El término "arilo" significa, a menos que se indique lo contrario, un grupo hidrocarburo poliinsaturado, típicamente aromático, que puede ser un anillo único o múltiples anillos (hasta tres anillos) fusionados o unidos covalentemente. Ejemplos no limitantes de grupos arilo incluyen fenilo, naftilo y bifenilo.
[0057]El término "heteroarilo" se refiere a grupos (o anillos) arilo que contienen de uno a cinco heteroátomos seleccionados entre N, O y S, en los que los átomos de nitrógeno y azufre están opcionalmente oxidados, y el átomo o átomos de nitrógeno están opcionalmente cuaternizados. Un grupo heteroarilo puede unirse al resto de la molécula a través de un heteroátomo. Ejemplos no limitantes de grupos heteroarilo incluyen piridilo, piridazinilo, pirazinilo, pirimindinilo, triazinilo, quinolinilo, quinoxalinilo, quinazolinilo, cinolinilo, ftalazinilo, benzotriazinilo, purinilo, benzimidazolilo, benzopirazolilo, benzotriazolilo, benzisoxazolilo, isobenzofurilo, isoindolilo, indolizinilo, benzotriazinilo, tienopiridinilo, tienopirimidinilo, pirazolopirimidinilo, imidazopiridinas, benzotiaxolilo, benzofuranoilo, benzotienilo, indolilo, quinolilo, isoquinolilo, isotiazolilo, pirazolilo, indazolilo, pteridinilo, imidazolilo, triazolilo, tetrazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiadiazolilo, pirrolilo, tiazolilo, furilo, tienilo y similares. Los sustituyentes de un anillo heteroarilo pueden seleccionarse del grupo de sustituyentes aceptables descritos a continuación.
[0058]Los términos anteriores (p. ej., "alquilo", "arilo" y "heteroarilo"), en algunas realizaciones, estarán opcionalmente sustituidos. A continuación se indican los sustituyentes seleccionados para cada tipo de radical.
[0059]Los sustituyentes opcionales para los radicales alquilo (incluidos los grupos a menudo denominados alquileno, alquenilo y alquinilo) pueden ser una variedad de grupos seleccionados entre:
halógeno, -OR', -NR'R", -SR', -SiR'R"Rm, -OC(O)R', -C(O)R', -CO2R', -CONR'R",
-OC(O)NR'R", -NR"C(O)R', -NR'-C(O)NR"Rm, -NR"C(O)2R',
-NH-C(NH2)=NH, -NR'C(NH2)=NH, -NH-C(NH2)=NR', -S(O)R', -S(O)2R',
-S(O)2NR'R", -NR'S(O)2R", -CN (ciano), -NO2, arilo, ariloxi, oxo, cicloalquilo y heterocicloalquilo en un número comprendido entre cero y (2 m'+1), donde m' es el número total de átomos de carbono en dicho radical. R', R" y R'" se refieren cada uno independientemente a hidrógeno, alquilo C1-8 no sustituido, arilo no sustituido, arilo sustituido con 1-3 halógenos, grupos alcoxi C1-8 o tioalcoxi C1-8, o grupos aril-C1-4 alquilo no sustituidos. Cuando R' y R" están unidos al mismo átomo de nitrógeno, pueden combinarse con el átomo de nitrógeno para formar un anillo de 3, 4, 5, 6 o 7 miembros. Por ejemplo, -NR'R" incluye 1 -pirrolidinilo y 4-morfolinilo.
[0060]Los sustituyentes opcionales para los radicales cicloalquilo y heterocicloalquilo pueden ser una variedad de grupos seleccionados entre: alquilo opcionalmente sustituido con C(O)OR', halógeno, -OR', -NR'R", -SR', -SiR'R"R'", -OC(O)R', -C(O)R', -CO2R', -CONR'R", -OC(O)NR'R", - NR"C(O)R', -NR'-C(O)NR"Rm, -NR"C(O)2R', -NH-C(NH2)=NH, -NR'C(NH2)=NH, -NH-C(NH2)=NR', -S(O)R', -S(O)2R', -S(O)2NR'R", -NR'S(O)2R", -CN (ciano), -NO2, arilo, ariloxi y oxo. R', R" y R'" se refieren cada uno independientemente a hidrógeno, alquilo C1-8 no sustituido, arilo no sustituido, arilo sustituido con 1-3 halógenos, grupos alcoxi C1-8 o tioalcoxi C1-8, o grupos aril-C1 alquilo no sustituidos.
[0061]Del mismo modo, los sustituyentes opcionales para los grupos arilo y heteroarilo son variados y se seleccionan generalmente entre: -halógeno, -OR', -OC(O)R', -NR'R", -SR', -R', -CN, -NO2, - CO2R', -CONR'R", -C(O)R', -OC(O)NR'R", -NR"C(O)R', -NR"C(O)2R', -NR'-C(O)NR"Rm, -NH-C(NH2)=NH, -NR'C(NH2)=NH, -NH-C(NH2)=NR', -S(O)R', - S(O)2R', -S(O)2NR'R", -NR'S(O)2R", -N3, perfluoro(o1-C4)alcoxi y perfluoro(C1-C4)alquilo, en un número comprendido entre cero y el número total de valencias abiertas en el sistema de anillos aromáticos; y donde R', R" y R'" se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilo C1-8, haloalquilo Ci-s, cicloalquilo C3-6, alquenilo C2-8 y alquinilo C2-8. Otros sustituyentes adecuados incluyen cada uno de los sustituyentes de arilo anteriores unidos a un átomo de anillo por un amarre de alquileno de 1-6 átomos de carbono.
[0062]Dos de los sustituyentes en átomos adyacentes del anillo de arilo o heteroarilo pueden sustituirse opcionalmente por un sustituyente de la fórmula -T-C(O)-(CH2)q-U-, donde T y U son independientemente -NH-, -O-, -CH2- o un enlace simple, y q es un número entero de 0 a 2. Alternativamente, dos de los sustituyentes en átomos adyacentes del anillo de arilo o heteroarilo pueden sustituirse opcionalmente por un sustituyente de la fórmula -A-(CRfRg)r-B-, donde A y B son independientemente -CH2-, -O-, -NH-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -S(O)2NR'- o un enlace simple, r es un número entero de 1 a 3, y Rf y Rg son cada uno independientemente H o halógeno. Uno de los enlaces simples del nuevo anillo así formado puede opcionalmente sustituirse por un enlace doble. Alternativamente, dos de los sustituyentes en átomos adyacentes del anillo de arilo o heteroarilo pueden sustituirse opcionalmente con un sustituyente de la fórmula -(CH2)s-X-(CH2)t-, donde s y t son números enteros independientes de 0 a 3, y X es -O-, -NR'-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, o -S(O)2NR'-. El sustituyente R' en -NR'- y -S(O)2NR' se selecciona entre hidrógeno o alquilo C1-6 no sustituido.
[0063]Tal como se utiliza aquí, el término "heteroátomo" incluye oxígeno (O), nitrógeno (N), azufre (S) y silicio (Si).
[0064]El término "sales farmacéuticamente aceptables" incluye las sales de los compuestos activos que se preparan con ácidos o bases relativamente no tóxicos, dependiendo de los sustituyentes particulares que se encuentren en los compuestos descritos en el presente documento. Cuando los compuestos de la presente invención contienen funcionalidades relativamente ácidas, pueden obtenerse sales de adición de base poniendo en contacto la forma neutra de dichos compuestos con una cantidad suficiente de la base deseada, ya sea pura o en un disolvente inerte adecuado. Ejemplos de sales derivadas de bases inorgánicas farmacéuticamente aceptables incluyen aluminio, amonio, calcio, cobre, férrico, ferroso, litio, magnesio, manganeso, potasio, sodio, zinc y similares. Las sales derivadas de bases orgánicas farmacéuticamente aceptables incluyen sales de aminas primarias, secundarias y terciarias, incluidas aminas sustituidas, aminas cíclicas, aminas naturales y similares, como arginina, betaína, cafeína, colina, N,N' -dibencilendiamina, dietilamina, 2-dietilaminoetanol, 2-dimetilaminoetanol, etanolamina, etilendiamina, N-etilmorfolina, N-etilpiperidina, glucamina, glucosamina, histidina, hidrabamina, isopropilamina, lisina, metilglucamina, morfolina, piperazina, piperidina, resinas de poliamina, procaína, purinas, teobromina, trietilamina, trimetilamina, tripropilamina, trometamina y similares. Cuando los compuestos de la presente invención contienen funcionalidades relativamente básicas, pueden obtenerse sales de adición ácida poniendo en contacto la forma neutra de dichos compuestos con una cantidad suficiente del ácido deseado, ya sea puro o en un disolvente inerte adecuado. Los ejemplos de sales de adición ácida farmacéuticamente aceptables incluyen las derivadas de ácidos inorgánicos como el clorhídrico, bromhídrico, nítrico, carbónico, monohidrogenocarbónico, fosfórico, monohidrogenofosfórico, dihidrogenofosfórico, sulfúrico, monohidrogenosulfúrico, hidriódico, o fosfórico y similares, así como las sales derivadas de ácidos orgánicos relativamente no tóxicos como el acético, propiónico, isobutírico, malónico, benzoico, succínico, subérico, fumárico, mandélico, ftálico, bencenosulfónico, p-tolilsulfónico, cítrico, tartárico, metanosulfónico y similares. También se incluyen sales de aminoácidos como el arginato y similares, y sales de ácidos orgánicos como los ácidos glucurónico o galactunórico y similares (véase, por ejemplo, Berge, S.M., et al, "Pharmaceutical Salts", Journal of Pharmaceutical Science, 1977, 66, 1-19). Ciertos compuestos específicos de la presente invención contienen funcionalidades tanto básicas como ácidas que permiten que los compuestos se conviertan en sales de adición básica o ácida.
[0065]Las formas neutras de los compuestos pueden regenerarse poniendo en contacto la sal con una base o un ácido y aislando el compuesto original de la manera convencional. La forma madre del compuesto difiere de las diversas formas de sal en ciertas propiedades físicas, como la solubilidad en disolventes polares, pero por lo demás las sales son equivalentes a la forma madre del compuesto a los efectos de la presente invención. Además de las formas salinas, la presente descripción proporciona compuestos que se encuentran en forma de profármaco. Los profármacos de los compuestos aquí descritos son aquellos compuestos que experimentan fácilmente cambios químicos en condiciones fisiológicas para proporcionar los compuestos de la presente invención. Además, los profármacos pueden convertirse en los compuestos de la presente invención mediante métodos químicos o bioquímicos en un entornoex vivo.Por ejemplo, los profármacos pueden convertirse lentamente en los compuestos de la presente invención cuando se colocan en un depósito de parche transdérmico con una enzima o reactivo químico adecuado. Los profármacos se describen con más detalle en el presente documento.
[0066]Además de las formas de sal, la presente descripción proporciona compuestos que están en forma de profármaco. Los profármacos de los compuestos aquí descritos son aquellos compuestos que experimentan fácilmente cambios químicos en condiciones fisiológicas para proporcionar los compuestos de la presente invención. Además, los profármacos pueden convertirse en los compuestos de la presente invención mediante métodos químicos o bioquímicos en un entornoex vivo. Por ejemplo, los profármacos pueden convertirse lentamente en los compuestos de la presente invención cuando se colocan en un depósito de parche transdérmico con una enzima o reactivo químico adecuado.
[0067]Ciertos compuestos de la presente invención pueden existir en formas no solvatadas así como en formas solvatadas, incluyendo formas hidratadas. En general, las formas solvatadas son equivalentes a las formas no solvatadas y se pretende abarcarlas dentro del ámbito de la presente invención. Ciertos compuestos de la presente invención pueden existir en múltiples formas cristalinas o amorfas. En general, todas las formas físicas son equivalentes para los usos contemplados por la presente invención y se pretende que estén dentro del alcance de la presente invención.
[0068]Ciertos compuestos de la presente invención poseen átomos de carbono asimétricos (centros ópticos) o dobles enlaces; los racematos, diastereómeros, isómeros geométricos, regioisómeros e isómeros individuales (p. ej., enantiómeros separados) se pretenden abarcar dentro del alcance de la presente invención. Cuando se muestra una representación estereoquímica, se refiere al compuesto en el que uno de los isómeros está presente y sustancialmente libre del otro isómero. Sustancialmente libre de otro isómero indica al menos una proporción 80/20 de los dos isómeros, más preferiblemente 90/10, o 95/5 o más. En algunas realizaciones, uno de los isómeros estará presente en una cantidad de al menos el 99%.
[0069]Los compuestos de la presente invención también pueden contener proporciones no naturales de isótopos atómicos en uno o más de los átomos que constituyen dichos compuestos. Las proporciones no naturales de un isótopo pueden definirse desde la cantidad encontrada en la naturaleza hasta una cantidad consistente en el 100% del átomo en cuestión. Por ejemplo, los compuestos pueden incorporar isótopos radiactivos, como por ejemplo tritio (3H), yodo-125 (125I) o carbono-14 (14C), o isótopos no radiactivos, como deuterio (2H) o carbono-13 (13C). Tales variaciones isotópicas pueden proporcionar utilidades adicionales a las descritas en otras partes de esta aplicación. Por ejemplo, las variantes isotópicas de los compuestos de la invención pueden encontrar utilidad adicional, incluyendo, pero no limitándose a, como reactivos de diagnóstico y/o imagen, o como agentes terapéuticos citotóxicos/radiotóxicos. Además, las variantes isotópicas de los compuestos de la invención pueden tener características farmacocinéticas y farmacodinámicas alteradas que pueden contribuir a mejorar la seguridad, la tolerabilidad o la eficacia durante el tratamiento. Todas las variaciones isotópicas de los compuestos de la presente invención, ya sean radiactivas o no, están incluidas en el ámbito de la presente invención.
[0070]Los términos "paciente" o "sujeto" se utilizan indistintamente para referirse a un ser humano o a un animal no humano (p. ej., un mamífero).
[0071]Los términos "administración", "administrar" y similares, cuando se aplican, por ejemplo, a un sujeto, célula, tejido, órgano o fluido biológico, se refieren al contacto de, por ejemplo, un inhibidor de A2AR/A2BR, una composición farmacéutica que lo comprende o un agente de diagnóstico con el sujeto, célula, tejido, órgano o fluido biológico. En el contexto de una célula, la administración incluye el contacto (p. ej., in vitro o ex vivo) de un reactivo con la célula, así como el contacto de un reactivo con un fluido, cuando el fluido está en contacto con la célula.
[0072] Los términos "tratar", "tratar", tratamiento" y similares se refieren a un curso de acción (como la administración de un inhibidor de A2AR/A2BR o una composición farmacéutica que lo comprenda) iniciado después de que se haya diagnosticado, observado o similar una enfermedad, trastorno o afección, o un síntoma de los mismos, con el fin de eliminar, reducir, suprimir, mitigar o mejorar, temporal o permanentemente, al menos una de las causas subyacentes de una enfermedad, trastorno o afección que afecte a un sujeto, o al menos uno de los síntomas asociados con una enfermedad, trastorno o afección que afecte a un sujeto. Por lo tanto, el tratamiento incluye la inhibición (p. ej., detener el desarrollo o el desarrollo posterior de la enfermedad, el trastorno o la afección o los síntomas clínicos asociados a ellos) de una enfermedad activa.
[0073]El término "necesidad de tratamiento", tal como se utiliza en el presente documento, se refiere al juicio realizado por un médico u otro cuidador de que un sujeto requiere o se beneficiará de un tratamiento. Este juicio se basa en una serie de factores que entran en el ámbito de competencia del médico o cuidador.
[0074]Los términos "prevenir", "evitar", "prevención" y similares se refieren a un curso de acción (como la administración de un inhibidor de A2AR/A2BR o una composición farmacéutica que lo comprenda) iniciado de una manera (p. ej., antes de la aparición de una enfermedad, trastorno, afección o síntoma de la misma) con el fin de prevenir, suprimir, inhibir o reducir, temporal o permanentemente, el riesgo de un sujeto de desarrollar una enfermedad, trastorno, afección o similar (determinado, por ejemplo, por la ausencia de síntomas clínicos) o retrasar su aparición, generalmente en el contexto de un sujeto predispuesto a padecer una enfermedad, trastorno o afección particular. En ciertos casos, los términos también se refieren a ralentizar la progresión de la enfermedad, trastorno o afección o inhibir la progresión de la misma a un estado perjudicial o no deseado de otro modo.
[0075]El término "en necesidad de prevención", tal como se utiliza en este documento, se refiere a un juicio realizado por un médico u otro cuidador de que un sujeto requiere o se beneficiará de la atención preventiva. Este juicio se basa en una serie de factores que entran en el ámbito de competencia del médico o el cuidador.
[0076]La frase "cantidad terapéuticamente eficaz" se refiere a la administración de un agente a un sujeto, ya sea solo o como parte de una composición farmacéutica y ya sea en una dosis única o como parte de una serie de dosis, en una cantidad capaz de tener cualquier efecto positivo detectable sobre cualquier síntoma, aspecto o característica de una enfermedad, trastorno o afección cuando se administra al sujeto. La cantidad terapéuticamente eficaz puede determinarse midiendo los efectos fisiológicos relevantes, y puede ajustarse en relación con el régimen de dosificación y el análisis diagnóstico del estado del sujeto, y similares. A modo de ejemplo, la medición del nivel sérico de un inhibidor de A2AR/A2BR (o, por ejemplo, un metabolito del mismo) en un momento determinado tras la administración puede ser indicativa de si se ha utilizado una cantidad terapéuticamente eficaz.
[0077]La frase "en una cantidad suficiente para efectuar un cambio" significa que hay una diferencia detectable entre un nivel de un indicador medido antes (p. ej., un nivel de referencia) y después de la administración de una terapia particular. Los indicadores incluyen cualquier parámetro objetivo (p. ej., la concentración sérica) o subjetivo (p. ej., la sensación de bienestar del sujeto).
[0078]El término "moléculas pequeñas" se refiere a compuestos químicos que tienen un peso molecular inferior a aproximadamente 10kDa, inferior a aproximadamente 2kDa, o inferior a aproximadamente 1kDa. Las moléculas pequeñas incluyen, entre otras, moléculas inorgánicas, moléculas orgánicas, moléculas orgánicas que contienen un componente inorgánico, moléculas que contienen un átomo radiactivo y moléculas sintéticas. Desde el punto de vista terapéutico, una molécula pequeña puede ser más permeable a las células, menos susceptible a la degradación y menos propensa a provocar una respuesta inmunitaria que las moléculas grandes.
[0079]Los términos "inhibidores" y "antagonistas", o "activadores" y "agonistas" se refieren a moléculas inhibidoras o activadoras, respectivamente, por ejemplo, para la activación de, por ejemplo, un ligando, receptor, cofactor, gen, célula, tejido u órgano. Los inhibidores son moléculas que disminuyen, bloquean, impiden, retrasan la activación, inactivan, desensibilizan o regulan a la baja, por ejemplo, un gen, proteína, ligando, receptor o célula. Los activadores son moléculas que aumentan, activan, facilitan, potencian la activación, sensibilizan o regulan al alza, por ejemplo, un gen, una proteína, un ligando, un receptor o una célula. Un inhibidor también puede definirse como una molécula que reduce, bloquea o inactiva una actividad constitutiva. Un "agonista" es una molécula que interactúa con una diana para provocar o promover un aumento de la activación de la diana. Un "antagonista" es una molécula que se opone a la(s) acción(es) de un agonista. Un antagonista previene, reduce, inhibe o neutraliza la actividad de un agonista, y un antagonista también puede prevenir, inhibir o reducir la actividad constitutiva de una diana, por ejemplo, un receptor diana, incluso cuando no hay un agonista identificado.
[0080]Los términos "modular", "modulación" y similares se refieren a la capacidad de una molécula (p. ej., un activador o un inhibidor) para aumentar o disminuir la función o actividad de A2AR/A2BR, ya sea directa o indirectamente. Un modulador puede actuar solo o puede utilizar un cofactor, por ejemplo, una proteína, un ion metálico o una molécula pequeña. Entre los ejemplos de moduladores se incluyen compuestos de moléculas pequeñas y otras moléculas bioorgánicas. Existen en el mercado numerosas bibliotecas de compuestos de moléculas pequeñas (p. ej., bibliotecas combinatorias) que pueden servir como punto de partida para identificar un modulador. El artesano experto es capaz de desarrollar uno o más ensayos (p. ej., ensayos bioquímicos o celulares) en los que se pueden examinar dichas bibliotecas de compuestos con el fin de identificar uno o más compuestos que tengan las propiedades deseadas; posteriormente, el químico medicinal experto es capaz de optimizar dicho uno o más compuestos, por ejemplo, sintetizando y evaluando análogos y derivados de los mismos. Los estudios sintéticos y/o de modelización molecular también pueden utilizarse en la identificación de un Activador.
[0081]La "actividad" de una molécula puede describir o referirse a la unión de la molécula a un ligando o a un receptor; a la actividad catalítica; a la capacidad de estimular la expresión génica o la señalización, diferenciación o maduración celular; a la actividad antigénica; a la modulación de las actividades de otras moléculas; y similares. El término "actividad proliferativa" abarca una actividad que promueve, que es necesaria para, o que está específicamente asociada con, por ejemplo, la división celular normal, así como el cáncer, los tumores, la displasia, la transformación celular, la metástasis y la angiogénesis.
[0082]Tal como se utilizan en el presente documento, "comparable", "actividad comparable", "actividad comparable a", "efecto comparable", "efecto comparable a" y similares son términos relativos que pueden considerarse cuantitativa y/o cualitativamente. El significado de los términos depende a menudo del contexto en el que se utilizan. A modo de ejemplo, puede considerarse que dos agentes que activan ambos un receptor tienen un efecto comparable desde una perspectiva cualitativa, pero puede considerarse que los dos agentes carecen de un efecto comparable desde una perspectiva cuantitativa si un agente sólo es capaz de alcanzar el 20% de la actividad del otro agente según se determine en un ensayo aceptado por la técnica (p. ej., un ensayo de dosis-respuesta) o en un modelo animal aceptado por la técnica. Cuando se compara un resultado con otro (p. ej., un resultado con una norma de referencia), "comparable" significa frecuentemente (aunque no siempre) que un resultado se desvía de una norma de referencia en menos del 35%, en menos del 30%, en menos del 25%, en menos del 20%, en menos del 15%, en menos del 10%, en menos del 7%, en menos del 5%, en menos del 4%, en menos del 3%, en menos del 2% o en menos del 1%. En determinadas realizaciones, un resultado es comparable a un estándar de referencia si se desvía menos del 15%, menos del 10% o menos del 5% del estándar de referencia. A modo de ejemplo, pero no de limitación, la actividad o el efecto pueden referirse a la eficacia, la estabilidad, la solubilidad o la inmunogenicidad.
[0083]"Sustancialmente puro" indica que un componente representa más del 50% del contenido total de la composición, y típicamente más del 60% del contenido total de polipéptidos. Más típicamente, "sustancialmente puro" se refiere a composiciones en las que al menos el 75%, al menos el 85%, al menos el 90% o más de la composición total es el componente de interés. En algunos casos, el polipéptido representará más del 90% o más del 95% del contenido total de la composición.
[0084]El término "respuesta", por ejemplo, de una célula, tejido, órgano u organismo, abarca un cambio en el comportamiento bioquímico o fisiológico, por ejemplo, concentración, densidad, adhesión o migración dentro de un compartimento biológico, tasa de expresión génica o estado de diferenciación, donde el cambio se correlaciona con la activación, estimulación o tratamiento, o con mecanismos internos como la programación genética. En determinados contextos, los términos "activación", "estimulación" y similares se refieren a la activación celular regulada por mecanismos internos, así como por factores externos o ambientales; mientras que los términos "inhibición", "regulación a la baja" y similares se refieren a los efectos opuestos.
Receptor de Adenosina A<2>A y Receptor de adenosina A<2>B e Inhibición de los Mismos
[0085]Como se ha expuesto anteriormente, no se requiere una comprensión precisa del mecanismo de acción subyacente de los compuestos mediante el cual los compuestos de la presente invención efectúan su actividad para poner en práctica la invención, se cree que los compuestos (o un subconjunto de los mismos) inhiben el receptor de adenosina A2A (A2aR) y/o el receptor de adenosina A2B (A2bR). Alternativamente, los compuestos (o un subconjunto de los mismos) pueden inhibir la función de la adenilil ciclasa. Los compuestos (o un subconjunto de ellos) también pueden tener actividad inhibidora sobre el receptor A2A (A2aR), el receptor de adenosina A2B (A2bR), así como la adenilil ciclasa. Aunque los compuestos de la invención se denominan generalmente en el presente documento inhibidores del receptor de adenosina A2A (A2aR) y/o del receptor de adenosina A2B (A2bR), debe entenderse que el término "inhibidores de A2aR, A2bR" abarca compuestos que actúan individualmente mediante la inhibición deA2AR, A2bR o adenilil ciclasa, y/o compuestos que actúan mediante la inhibición deA2AR, A2bR y adenilil ciclasa.
Identificación del Receptor de la adenosina A<2>A y Receptor de la adenosina A<2>B que Posean Características Deseables
[0086]La presente invención se dirige, en parte, a la identificación de inhibidores del receptor de adenosina A2A y/o del receptor de adenosina A2B con al menos una propiedad o característica que sea de relevancia terapéutica. Los inhibidores candidatos pueden identificarse utilizando, por ejemplo, un ensayo o modelo aceptado en el arte, ejemplos de los cuales se describen en el presente documento.
[0087]Tras la identificación, los inhibidores candidatos pueden evaluarse más a fondo utilizando técnicas que proporcionen datos relativos a las características de los inhibidores (p. ej., parámetros farmacocinéticos, medios para determinar la solubilidad o la estabilidad). Las comparaciones de los inhibidores candidatos con un estándar de referencia (que puede ser el "mejor de su clase" de los inhibidores actuales) son indicativas de la viabilidad potencial de dichos candidatos.
Compuestos de la invención
[0088]En el presente documento se incluyen compuestos de fórmula (I)
o una sal, hidrato o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que,
G 1 es N o CR3a;
G2 es N o CR3b;
G3 es N o CR3c;
R3a, R3b, y R3c son cada uno independientemente H, deuterio o alquilo C1-3;
R1a y R1b se seleccionan cada uno independientemente del grupo formado por
viii) H o deuterio,
ix) alquilo C1-8 opcionalmente sustituido con 1-3 sustituyentes R5, x) alquilo -X1-O-C1-8 opcionalmente sustituido con 1-3 sustituyentes R5,
xi) -C(O)-R6,
xii) Y opcionalmente sustituido con 1 -3 sustituyentes R7, y
xiii) -X1-Y opcionalmente sustituido con 1-3 sustituyentes R7; o
xiv) R1a y R1b junto con el nitrógeno al que están unidos forman un anillo heterocicloalquilo de 5-6 miembros opcionalmente sustituido con de 1-3 sustituyentes R8, en el que el heterocicloalquilo tiene 0-2 vértices del anillo heteroátomos adicionales seleccionados del grupo que consiste en O, N y S;
cada Y es un cicloalquilo C3-8 o un heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros con vértices de anillo de 1-3 heteroátomos seleccionados del grupo formado por O, N y S;
R2 y R4 son cada uno independientemente H, deuterio o alquilo C1.3;
Ar1 es un heteroarilo de 5 a 6 miembros opcionalmente sustituido con 1-3 R9;
Ar2 es fenilo o un heteroarilo de 5 a 6 miembros, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1-3 R10;
en el que los heteroarilos de 5 a 6 miembros de Ar1 y Ar2 tienen cada uno independientemente vértices de anillo de 1-3 heteroátomos seleccionados del grupo formado por O, N, N+-O- y S;
cada X1 es alquileno C1-6;
cada R5 se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidroxilo, cicloalquilo C3-8, fenilo, -O-fenilo, -C(O)ORa yoxo;
cada R6 es alquilo C1-8 o Y, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1-3 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en hidroxilo, -O-fenilo, fenilo y alquilo -O-C1-8;
cada R7 se selecciona independientemente del grupo formado por alquilo C1-8, hidroxilo, alquilo -O-C1-8, oxo y C(O)ORa;
cada R8 se selecciona independientemente del grupo formado por alquilo C i-8, hidroxilo y oxo;
cada R9 se selecciona independientemente del grupo que consiste en alquilo C1-8, deuteroalquilo C1-8 , alquilo -O-C1-8, deuteroalquilo -O-C1-8, alquilo -X1-O-C1-8, alquilo -O-X1-O-C1-8, alquilo -X1-OX1-O-C1-8, -C(O)ORa, halógeno, ciano, -NRbRc, Y, -X1-C1 cicloalquilo, y -X1-8-Z, donde X1 se selecciona del grupo que consiste en alquileno C3.8, -C2 alquileno-O-, -C(O)-, y -S(O)2-, Z es heterocicloalquilo de 1-6 a 1-6 miembros que tiene 2 vértices de anillo heteroatómicos seleccionados del grupo que consiste en O, N, y S, y donde cada uno de dichos sustituyentes R4 está opcionalmente sustituido con 6 R1-3; cada R10 se selecciona independientemente del grupo que consiste en alquilo C1-8, deuteroalquilo C1-8, halo, ciano, alquilo -O-C1-8, deuteroalquilo -O-C1-8, alquilo -X1-O-C1_8, alquilo -O -X^O -C^, -S(O)2-alquilo-C1-6, C(O)NRdRe, y heteroarilo de 4-6 miembros con vértices de anillo de 1-3 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en O, N, y S, donde cada uno de dichos sustituyentes R10 está opcionalmente sustituido con 1-3 R12, o dos R10 en vértices de anillo adyacentes de Ar2 están opcionalmente combinados para formar un anillo heterocíclico de 5 miembros opcionalmente sustituido con 1-2 halógenos;
cada R11 se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidroxilo, halo, ciano, -NRdRe, -C(O)ORa, fenilo, cicloalquilo C3-8, y alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con C(O)ORa; cada R12 se selecciona independientemente del grupo formado por halo, ciano, hidroxi, -C(O)ORa; y cada Ra es H, deuterio o alquilo C1-6;
cada Rb y Rc se seleccionan independientemente del grupo formado por H, deuterio, alquilo C1-8, -S(O)2-alquilo C1-6, -C(O)ORa, y -X1-C(O)ORa;
cada Rd y Re se seleccionan independientemente del grupo formado por H, deuterio, alquilo C1-8, -S(O)z-Ci-s alquilo; y
siempre que cuando G1 y G2 sean cada uno N, G3 sea CH, R2 sea CH3, y R1a y R1b sean cada uno H o deuterio, entonces Ar2 sea distinto de 2-tienilo, fenilo, 2-, 3- o 4-metoxifenilo, 3- o 4-halofenilo, 2,4-dimetoxifenilo, 2,4-diclorofenilo o 2- o 4-metilfenilo.
[0089]En otro grupo seleccionado de realizaciones, se proporcionan compuestos de Fórmula (I) en los que Ar1 se selecciona del grupo que consiste en piridilo, N-óxido de piridilo, imidazolilo, pirazolilo y tiazolilo opcionalmente sustituido con 1-3 R9. En algunas realizaciones seleccionadas, Ar1 es piridilo o N-óxido de piridilo, opcionalmente sustituido con 1-3 R9.
[0090]En algunas realizaciones seleccionadas, se proporcionan compuestos de Fórmula (I) en los que el G3 es CR3c
[0091]En algunas realizaciones seleccionadas, el compuesto de Fórmula (I) está representado por la Fórmula (Ia)
[0092]En algunas realizaciones seleccionadas, el compuesto de Fórmula (I) está representado por la Fórmula (Ib)
[0093]En algunas realizaciones seleccionadas, se proporcionan compuestos de Fórmula (1), (Ia), y (Ib) en los que Ar2 está sustituido con de 1-3 R10. En algunas realizaciones, al menos un R10 es ciano.
[0094]En algunas realizaciones seleccionadas, el compuesto de Fórmula (I) está representado por la Fórmula (Ic)
donde m es un número entero de 0 a 2.
[0095]En algunas realizaciones seleccionadas, el compuesto de Fórmula (I) está representado por la Fórmula (Id)
[0096]En algunas realizaciones seleccionadas, se proporcionan compuestos de Fórmula (1), (Ia), (Ib), (Ic), y (Id) en los que cada R9 se selecciona independientemente del grupo que consiste en alquilo C i-8, deuteroalquilo C i-8, alquilo -O-Ci-8, deuteroalquilo -O-Ci-8, alquilo -X1-O-Ci-8, -alquilo -O-X1-O-Ci-8, alquilo -X1-OX1-O-Ci-8, en los que cada uno de dichos sustituyentes R9 está opcionalmente sustituido con 1-3 R11.
[0097]En algunas realizaciones seleccionadas, se proporcionan compuestos de Fórmula (I), (Ia), (Ib), (Ic), y (Id) en los que cada R9 se selecciona independientemente del grupo que consiste en --C(O)ORa, - NRbRc, Y, cicloalquilo -X1-C3-8, y -X2-Z,, en el que X2 se selecciona del grupo que consiste en alquileno Ci-6, -Ci-6 alquileno-O-, -C(O)-, y -S(O)2-, Z es heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros que tiene vértices de anillo de 1-3 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en O, N y S, y en el que cada uno de dichos sustituyentes R9 está opcionalmente sustituido con 1-3 R11.
[0098]En algunas realizaciones seleccionadas, el compuesto de Fórmula (I) está representado por la Fórmula (Ie)
[0099]En algunas realizaciones seleccionadas, se proporcionan compuestos de Fórmula (1), (Ia), (Ib), (Ic), (Id) y (Ie) en los que G2 es N.
[0100]En algunas realizaciones seleccionadas, se proporcionan compuestos de Fórmula (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id) y (Ie) en los que G1 es N.
[0101]En algunas realizaciones seleccionadas, se proporcionan compuestos de Fórmula (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id) y (Ie) en los que G1 es CR3a.
[0102]En algunas realizaciones seleccionadas, se proporcionan compuestos de Fórmula (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id) y (Ie) en los que R2 es H o deuterio.
[0103]En algunas realizaciones seleccionadas, se proporcionan compuestos de Fórmula (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id) y (Ie) en los que R4 es H o deuterio.
[0104]En algunas realizaciones seleccionadas, se proporcionan compuestos de Fórmula (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id) y (Ie) en los que R1b es H o deuterio. En algunas realizaciones seleccionadas, se proporcionan compuestos de Fórmula (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id) y (Ie) en los que R1bse selecciona del grupo que consiste en:
i) H o deuterio,
ii) alquilo Ci_8 opcionalmente sustituido con 1-3 sustituyentes R5, e
iii) alquilo -X1-O-Ci_8 opcionalmente sustituido con 1-3 sustituyentes R5.
[0105]En algunas realizaciones seleccionadas, se proporcionan compuestos de Fórmula (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id) y (Ie) en los que R1b se selecciona del grupo que consiste en:
i) H o deuterio,
iv) -C(O)-R6,
v) Y opcionalmente sustituido con 1-3 sustituyentes R7, y
vi) -X1-Y opcionalmente sustituido con 1-3 sustituyentes R7.
[0106]En algunas realizaciones seleccionadas, se proporcionan compuestos de Fórmula (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), y (Ie) en los que cada R10 se selecciona independientemente del grupo que consiste en alquilo C1-8, halo, ciano, alquilo -O-C1-8, alquilo -X1-O-C1-8, alquilo -O -X^O -C^, en los que cada uno de dichos sustituyentes R10 está opcionalmente sustituido con 1-3 R12,
[0107]En algunas realizaciones, se proporcionan compuestos de Fórmula (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), y (Ie) en los que cada R10 se selecciona independientemente del grupo que consiste en alquilo C1-8, halo, ciano, alquilo -O-C1-8.
[0108]En algunas realizaciones seleccionadas, se proporcionan compuestos de Fórmula (Ic) donde m es al menos 1 y al menos un R10 es ciano. En algunas realizaciones seleccionadas, se proporcionan compuestos de Fórmula (Id) y (Ie) en los que al menos un R10 es ciano.
[0109]En algunas realizaciones seleccionadas, se proporciona un compuesto cualquiera de la Tabla 1 que cae dentro del alcance del presente juego de reivindicaciones.
[0110]En algunas realizaciones seleccionadas, se proporciona un compuesto cualquiera de la agrupación de compuestos que se muestra a continuación:
[0111]En algunas realizaciones seleccionadas, se proporciona el compuesto I
[0112]En algunas realizaciones seleccionadas, se proporcionan formas deuteradas de los compuestos de Fórmula (I), (la), (Ib), (Ic), (Id) y (Ie). El deuterio puede sustituirse independientemente por hidrógeno en cualquier posición en la que pueda haber hidrógeno.
Métodos de Síntesis
[0113]En general, los compuestos aquí proporcionados pueden prepararse por métodos convencionales como se describe en los Ejemplos a continuación.
Profármacos y otros Medios de Administración de Fármacos y/o Prolongación de la Semivida
[0114]En algunas realizaciones de la presente 2. descripción, los compuestos aquí descritos se administran en forma de profármaco.
Modificaciones para Mejorar las Características del Inhibidor
[0115]Con frecuencia es beneficioso, y a veces imperativo, mejorar una o más propiedades físicas de las modalidades de tratamiento aquí divulgadas y/o la forma en que se administran. Las mejoras de las propiedades físicas incluyen, por ejemplo, métodos para aumentar la solubilidad en agua, la biodisponibilidad, la semivida sérica y/o la semivida terapéutica; y/o la modulación de la actividad biológica.
[0116]Las modificaciones conocidas en la técnica incluyen la pegilación, la fusión Fc y la fusión de albúmina. Aunque generalmente se asocian con agentes de moléculas grandes (p. ej., polipéptidos), recientemente se han evaluado dichas modificaciones con moléculas pequeñas concretas. A modo de ejemplo, Chiang, M. et al. (J. Am. Chem. Soc., 2014, 136(9):3370-73) describen una pequeña molécula agonista del receptor de adenosina 2a conjugada con el dominio Fc de la inmunoglobulina. El conjugado molécula pequeña-Fc conservó potentes interacciones con el receptor Fc y el receptor de adenosina 2a y mostró propiedades superiores en comparación con la molécula pequeña no conjugada. También se ha descrito la unión covalente de moléculas de PEG a pequeñas moléculas terapéuticas (Li, W. et al., Progress in Polymer Science, 201338:421-44).
[0117]Otras modificaciones conocidas incluyen la deuteración para mejorar los perfiles farmacocinéticos, farmacodinámicos y de toxicidad. Debido a la mayor masa atómica del deuterio, la ruptura del enlace carbono-deuterio requiere más energía que la del enlace carbono-hidrógeno. Debido a que estos enlaces más fuertes son más difíciles de romper, la tasa de metabolismo del fármaco es más lenta en comparación con las formas no deuteradas, lo que permite una dosificación menos frecuente y puede reducir aún más las toxicidades. (Charles Schmidt, Nature Biotechnology, 2017, 35(6): 493-494; Harbeson, S. and Tung, R., Medchem News, 2014(2): 8-22).
Usos Terapéuticos y Profilácticos
[0118]La presente invención contempla el uso de los inhibidores de A2AR/A2BR descritos en el presente documento, el compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, o una sal, hidrato o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en el tratamiento o prevención de una amplia gama de enfermedades, trastornos y/o afecciones como se define en la reivindicación 12, y/o los síntomas de los mismos. Aunque a continuación se describen en detalle usos particulares, debe entenderse que la presente invención no está tan limitada. Además, aunque a continuación se establecen categorías generales de enfermedades, trastornos y afecciones particulares, algunas de las enfermedades, trastornos y afecciones pueden pertenecer a más de una categoría, y otras pueden no pertenecer a ninguna de las categorías divulgadas.
[0119]En algunas realizaciones, las enfermedades, trastornos y/o condiciones aquí descritas están mediadas, al menos en parte, por el receptor de adenosina A2A (A2aR). En algunas realizaciones, las enfermedades, trastornos y/o afecciones descritos en el presente documento están mediados, al menos en parte, por el receptor de adenosina A2B (A2bR). En algunas realizaciones, las enfermedades, trastornos y/o afecciones aquí descritas están mediadas, al menos en parte, tanto por A2aR como por A2bR.
[0120]En algunas realizaciones, los inhibidores de A2AR/A2BR aquí descritos se administran en una cantidad eficaz para revertir o detener la progresión de la inmunosupresión mediada por A2aR.
[0121]Trastornos Relacionados con la Oncología. De acuerdo con la presente invención, un inhibidor de A2AR/A2BR puede usarse para tratar o prevenir una afección o trastorno proliferativo, incluyendo un cáncer, por ejemplo, cáncer de útero, cuello uterino, mama, próstata, testículos, tracto gastrointestinal (p. ej., esófago, orofaringe, estómago, intestino delgado o grueso, colon o recto), riñón, célula renal, vejiga, hueso, médula ósea, piel, cabeza o cuello, hígado, vesícula biliar, corazón, pulmón, páncreas, glándula salival, glándula suprarrenal, tiroides, cerebro (p. ej., gliomas), ganglios, sistema nervioso central (CNS) y sistema nervioso periférico (PNS), y cánceres del sistema hematopoyético y del sistema inmunitario (p. ej., bazo o timo). La presente invención también proporciona métodos para tratar o prevenir otras enfermedades, trastornos o afecciones relacionadas con el cáncer, incluyendo, por ejemplo, tumores inmunogénicos, tumores no inmunogénicos, tumores latentes, cánceres inducidos por virus (p. ej., cánceres de células epiteliales, cánceres de células endoteliales, carcinomas de células escamosas y papilomavirus), adenocarcinomas, linfomas, carcinomas, melanomas, leucemias, mielomas, sarcomas, teratocarcinomas, cánceres inducidos químicamente, metástasis y angiogénesis. La invención contempla reducir la tolerancia a una célula tumoral o antígeno de célula cancerosa, por ejemplo, modulando la actividad de una célula T reguladora y/o una célula T CD8+ (véase, por ejemplo, Ramírez-Montagut, et al. (2003) Oncogene 22:3180-87; and Sawaya, et al. (2003) New Engl. J. Med. 349:1501-09). En determinadas realizaciones, el tumor o cáncer es cáncer de colon, cáncer de ovario, cáncer de mama, melanoma, cáncer de pulmón, glioblastoma o leucemia. El uso de los términos enfermedades, trastornos y afecciones relacionados con el cáncer se refiere en general a afecciones asociadas, directa o indirectamente, con el cáncer, e incluye, por ejemplo, la angiogénesis y afecciones precancerosas como la displasia.
[0122]En ciertas realizaciones, un cáncer puede ser metastásico o estar en riesgo de convertirse en metastásico, o puede ocurrir en un tejido difuso, incluyendo cánceres de la sangre o de la médula ósea (p. ej., leucemia). En algunas otras realizaciones, los compuestos de la invención pueden utilizarse para superar la tolerancia de las células T.
[0123]En algunas realizaciones, la presente invención proporciona el compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, o una sal, hidrato o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en el tratamiento de una afección proliferativa, cáncer, tumor o afección precancerosa con un inhibidor de A2AR/A2BR y al menos un agente terapéutico o de diagnóstico adicional, cuyos ejemplos se exponen en otra parte del presente documento.
[0124]Trastornos Relacionados con la Inmunidad y la Inflamación. Tal como se utilizan en el presente documento, términos como "enfermedad inmunitaria", "afección inmunitaria", "trastorno inmunitario", "enfermedad inflamatoria", "afección inflamatoria", "trastorno inflamatorio" y similares abarcan en sentido amplio cualquier afección relacionada con el sistema inmunitario (p. ej., una enfermedad autoinmune) o un trastorno con un componente inflamatorio que pueda tratarse con los inhibidores de A2AR/A2BR descritos en el presente documento de forma que se obtenga algún beneficio terapéutico. Con frecuencia, estas afecciones están inextricablemente entrelazadas con otras enfermedades, trastornos y afecciones. A modo de ejemplo, una "afección inmunitaria" puede referirse a afecciones proliferativas, como el cáncer, los tumores y la angiogénesis; incluidas las infecciones (agudas y crónicas), los tumores y los cánceres que se resisten a ser erradicados por el sistema inmunitario.
[0125]Los inhibidores de A2AR/A2BR de la presente invención pueden utilizarse para aumentar o mejorar una respuesta inmunitaria; para mejorar la inmunización, incluido el aumento de la eficacia de las vacunas; y para aumentar la inflamación. Las inmunodeficiencias asociadas a enfermedades de inmunodeficiencia, tratamientos médicos inmunosupresores, infecciones agudas y/o crónicas y envejecimiento pueden tratarse con los compuestos aquí descritos. Los inhibidores A2AR/A2BR también pueden utilizarse para estimular el sistema inmunitario de pacientes que sufren inmunodepresión inducida iatrogénicamente, incluidos los que han sido sometidos a trasplantes de médula ósea, quimioterapia o radioterapia.
[0126]En realizaciones particulares de la presente divulgación, los inhibidores de A2AR/A2BR se utilizan para aumentar o mejorar una respuesta inmunitaria a un antígeno proporcionando actividad adyuvante. En una realización particular, al menos un antígeno o vacuna se administra a un sujeto en combinación con al menos un inhibidor de A2aR/A2bR de la presente invención para prolongar una respuesta inmunitaria al antígeno o vacuna. También se proporcionan composiciones terapéuticas que incluyen al menos un agente antigénico o componente de vacuna, incluyendo, pero sin limitarse a, virus, bacterias y hongos, o porciones de los mismos, proteínas, péptidos, antígenos específicos de tumor y vacunas de ácido nucleico, en combinación con al menos un inhibidor de A2AR/A2BR de la presente invención.
[0127]Una lista no limitativa de enfermedades, trastornos y afecciones relacionados con la inmunidad y la inflamación que pueden tratarse o prevenirse con los compuestos y composiciones de la presente invención incluyen artritis (p. ej., artritis reumatoide), insuficiencia renal, lupus, asma, psoriasis, colitis, pancreatitis, alergias, fibrosis, complicaciones quirúrgicas (p. ej., cuando las citoquinas inflamatorias impiden la curación), anemia y fibromialgia. Otras enfermedades y trastornos que pueden asociarse a la inflamación crónica son la enfermedad de Alzheimer, la insuficiencia cardíaca congestiva, los accidentes cerebrovasculares, la estenosis de la válvula aórtica, la arteriosclerosis, la osteoporosis, la enfermedad de Parkinson, las infecciones, la enfermedad inflamatoria intestinal (p. ej., la enfermedad de Crohn y la colitis ulcerosa), la dermatitis alérgica de contacto y otros eczemas, la esclerosis sistémica, los trasplantes y la esclerosis múltiple.
[0128]Entre otros trastornos relacionados con la inmunidad, se contempla que la inhibición de la función A2AR/A2BR también puede desempeñar un papel en la tolerancia inmunológica y la prevención del rechazo fetal en el útero.
[0129]En algunas realizaciones, un inhibidor de A2AR/A2BR descrito en el presente documento puede combinarse con un agente inmunosupresor para reducir el número de células efectoras inmunitarias.
[0130]A continuación se describen con más detalle algunas de las enfermedades, trastornos y afecciones antes mencionados para los que un inhibidor de A2AR/A2BR puede ser particularmente eficaz (debido, por ejemplo, a las limitaciones de las terapias actuales).
[0131]La Artritis Reumatoide (RA), que se caracteriza generalmente por una inflamación crónica de la membrana que recubre (la membrana sinovial) las articulaciones, afecta aproximadamente al 1% de la población estadounidense (-2,1 millones de personas). Una mayor comprensión del papel de las citocinas, incluidos el TNF-a y la IL-1, en el proceso inflamatorio ha permitido el desarrollo y la introducción de una nueva clase de fármacos antirreumáticos modificadores de la enfermedad (FAME). Aunque algunos de estos fármacos alivian los síntomas, inhiben la progresión del daño estructural y mejoran la función física en determinados grupos de pacientes, siguen siendo necesarios fármacos alternativos con mayor eficacia, mecanismos de acción complementarios y efectos adversos menores o menos graves.
[0132]La psoriasis, una constelación de enfermedades cutáneas crónicas inmunomediadas comunes, afecta a más de 4,5 millones de personas en EE.UU., de las cuales se considera que 1,5 millones padecen una forma de moderada a grave de la enfermedad. Además, más del 10% de los pacientes con psoriasis desarrollan artritis psoriásica, que daña el hueso y el tejido conjuntivo que rodea las articulaciones. Una mejor comprensión de la fisiología subyacente de la psoriasis ha dado lugar a la introducción de agentes que, por ejemplo, actúan sobre la actividad de los linfocitos T y las citocinas responsables de la naturaleza inflamatoria de la enfermedad. Dichos agentes incluyen los inhibidores del TNF-a (también utilizados en el tratamiento de la artritis reumatoide (AR)), como ENBREL (etanercept), REMICADE (infliximab) y H<u>MIRA (adalimumab)), y los inhibidores de las células T, como AMEVIVE (alefacept) y RAPTIVA (efalizumab). Aunque varios de estos agentes son eficaces hasta cierto punto en determinadas poblaciones de pacientes, ninguno ha demostrado ser eficaz en el tratamiento de todos los pacientes.
[0133]Trastornos Relacionados con Microbios. La presente invención contempla el uso de los inhibidores de A2AR/A2BR descritos en el presente documento, el compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, o una sal, hidrato o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en el tratamiento y/o prevención de cualquier enfermedad, trastorno o afección viral, bacteriana, fúngica, parasitaria u otra enfermedad infecciosa para la que pueda ser beneficioso el tratamiento con un inhibidor de A2AR/A2BR.
[0134]Ejemplos de enfermedades virales, trastornos y condiciones que se contemplan incluyen, pero no se limitan a, virus de la hepatitis B (HBV), virus de la hepatitis C (HCV), virus del papiloma humano (HPV), HIV, AIDS (incluidas sus manifestaciones como caquexia, demencia y diarrea), virus del herpes simple (HSV), virus de Epstein-Barr (EBV), virus de la varicela zoster, virus coxsackie y citomegalovirus (CMV).
[0135]Otros ejemplos de tales enfermedades y trastornos incluyen infecciones estafilocócicas y estreptocócicas (p. ej., Staphylococcus aureus y streptococcus sanguinis, respectivamente), leishmania, toxoplasma, tricomonas, giardia, candida albicans, bacillus anthracis y pseudomonas aeruginosa. En algunas realizaciones, las enfermedades o trastornos incluyen la infección por Mycobacterium (p. ej., Mycobacterium leprae o Mycobacterium tuberculosis) o una infección causada por Listeria monocytogenes o Toxplasma gondii. Los compuestos de la invención pueden utilizarse para tratar la sepsis, disminuir o inhibir el crecimiento bacteriano y reducir o inhibir las citoquinas inflamatorias.
[0136]Otras realizaciones contemplan el tratamiento de una infección parasitaria que incluye, pero no se limita a, Leishmania donovani, Leishmania tropica, Leishmania major, Leishmania aethiopica, Leishmania mexicana, Plasmodium falciparum, Plasmodium vivax, Plasmodium ovale o Plasmodium malariae. Con frecuencia, la terapia antiparasitaria se administra de forma profiláctica (p. ej., antes de que un sujeto viaje a una zona con una alta frecuencia de infecciones parasitarias).
[0137]Trastornos Neurológicos y Relacionados con el CNS. La inhibición de A2AR/A2BR también puede ser una estrategia de tratamiento importante para pacientes con enfermedades neurológicas, neuropsiquiátricas, neurodegenerativas u otras enfermedades, trastornos y afecciones que tengan alguna relación con el sistema nervioso central, incluidos los trastornos asociados con el deterioro de la función cognitiva y la función motora. Algunos ejemplos son la enfermedad de Parkinson, el síndrome extrapiramidal (EPS), la distonía, la acatisia, la discinesia tardía, el síndrome de las piernas inquietas (SPI), la epilepsia, los movimientos periódicos de las extremidades durante el sueño (PLMS), los trastornos por déficit de atención, la depresión, la ansiedad, la demencia, la enfermedad de Alzheimer'esclerosis múltiple, isquemia cerebral, accidente cerebrovascular hemorrágico, hemorragia subaracnoidea y lesión cerebral traumática.
[0138]Los sujetos que sufren de esclerosis múltiple (MS), una enfermedad autoinmune gravemente debilitante que comprende múltiples áreas de inflamación y cicatrización de la mielina en el cerebro y la médula espinal, pueden ser particularmente ayudados por los inhibidores A2AR/A2BR aquí descritos, ya que los tratamientos actuales sólo alivian los síntomas o retrasan la progresión de la discapacidad.
[0139]Del mismo modo, los inhibidores de A2AR/A2BR pueden ser particularmente ventajosos para sujetos afligidos por trastornos neurodegenerativos, como la enfermedad de Alzheimer (AD), un trastorno cerebral que deteriora gravemente los procesos de pensamiento, memoria y lenguaje de los pacientes; y la enfermedad de Parkinson (PD), un trastorno progresivo del CNS caracterizado, por ejemplo, por movimientos anormales, rigidez y temblor. Estos trastornos son progresivos y debilitantes, y no se dispone de agentes curativos.
[0140]Otros Trastornos. Las realizaciones de la presente invención contemplan la administración de los inhibidores de A2AR/A2BR aquí descritos a un sujeto para el tratamiento o prevención de cualquier otro trastorno que pueda beneficiarse de al menos cierto nivel de inhibición de A2AR/A2BR. Dichas enfermedades, trastornos y afecciones incluyen, por ejemplo, enfermedades cardiovasculares (p. ej., isquemia cardíaca), gastrointestinales (p. ej., enfermedad de Crohn), metabólicas (p. ej., diabetes), hepáticas (p. ej., fibrosis hepática, NASH y NAFLD), pulmonares (p. ej., COPD y asma), oftalmológicas (p. ej., retinopatía diabética) y renales (p. ej., insuficiencia renal).
Composiciones Farmacéuticas
[0141]Los inhibidores de A2AR/A2BR de la presente invención pueden estar en forma de composiciones adecuadas para su administración a un sujeto. En general, dichas composiciones son "composiciones farmacéuticas" que comprenden un inhibidor o inhibidores de A2AR/A2BR y uno o más diluyentes, portadores o excipientes farmacéuticamente aceptables o fisiológicamente aceptables. En ciertas realizaciones, los inhibidores de A2AR/A2BR están presentes en una cantidad terapéuticamente aceptable. Las composiciones farmacéuticas pueden utilizarse en los métodos de la presente invención; así, por ejemplo, las composiciones farmacéuticas pueden administrarse ex vivo o in vivo a un sujeto para practicar los métodos y usos terapéuticos y profilácticos aquí descritos.
[0142]Las composiciones farmacéuticas de la presente invención pueden formularse para que sean compatibles con el método o la vía de administración previstos; en el presente documento se exponen vías de administración ejemplares. Además, las composiciones farmacéuticas pueden utilizarse en combinación con otros agentes o compuestos terapéuticamente activos descritos en el presente documento para tratar o prevenir las enfermedades, trastornos y afecciones contemplados en la presente invención.
[0143]Las composiciones farmacéuticas que contienen el principio activo (p. ej., un inhibidor de la función A2AR/A2BR) pueden estar en una forma adecuada para uso oral, por ejemplo, como comprimidos, cápsulas, troqueles, pastillas, suspensiones acuosas u oleosas, polvos o gránulos dispersables, emulsiones, cápsulas duras o blandas, o jarabes, soluciones, microesferas o elixires. Las composiciones farmacéuticas destinadas al uso oral pueden prepararse según cualquier método conocido en la técnica para la fabricación de composiciones farmacéuticas, y dichas composiciones pueden contener uno o más agentes como, por ejemplo, agentes edulcorantes, agentes aromatizantes, agentes colorantes y agentes conservantes con el fin de proporcionar preparaciones farmacéuticamente elegantes y palatables. Los comprimidos, cápsulas y similares contienen el principio activo mezclado con excipientes no tóxicos farmacéuticamente aceptables que son adecuados para la fabricación de comprimidos. Estos excipientes pueden ser, por ejemplo, diluyentes, como carbonato de calcio, carbonato de sodio, lactosa, fosfato de calcio o fosfato de sodio; agentes granulantes y desintegrantes, por ejemplo, almidón de maíz o ácido algínico; agentes aglutinantes, por ejemplo, almidón, gelatina o acacia, y agentes lubricantes, por ejemplo, estearato de magnesio, ácido esteárico o talco.
[0144]Los comprimidos, cápsulas y similares adecuados para la administración oral pueden estar sin recubrir o recubiertos mediante técnicas conocidas para retrasar la desintegración y la absorción en el tracto gastrointestinal y proporcionar así una acción sostenida. Por ejemplo, puede emplearse un material de retardo como el monoestearato de glicerilo o el diestearato de glicerilo. También pueden recubrirse mediante técnicas conocidas en la técnica para formar comprimidos terapéuticos osmóticos de liberación controlada. Entre los agentes adicionales se incluyen partículas biodegradables o biocompatibles o una sustancia polimérica como poliésteres, ácidos poliamínicos, hidrogeles, polivinilpirrolidona, polianhídridos, ácido poliglicólico, etilvinilacetato, metilcelulosa, carboximetilcelulosa, sulfato de protamina o copolímeros de lactida/glicolida, copolímeros de polilactida/glicolida o copolímeros de etilvinilacetato con el fin de controlar la administración de una composición administrada. Por ejemplo, el agente oral puede quedar atrapado en microcápsulas preparadas por técnicas de coacervación o por polimerización interfacial, mediante el uso de microcápsulas de hidroximetilcelulosa o gelatina o microcápsulas de poli (metilmetacrolato), respectivamente, o en un sistema coloidal de administración de fármacos. Los sistemas de dispersión coloidal incluyen complejos de macromoléculas, nanocápsulas, microesferas, microperlas y sistemas basados en lípidos, como emulsiones de aceite en agua, micelas, micelas mixtas y liposomas. Los métodos para la preparación de las formulaciones mencionadas serán evidentes para los expertos en la materia.
[0145]Las formulaciones para uso oral también pueden presentarse como cápsulas de gelatina dura en las que el principio activo se mezcla con un diluyente sólido inerte, por ejemplo, carbonato cálcico, fosfato cálcico, caolín o celulosa microcristalina, o como cápsulas de gelatina blanda en las que el principio activo se mezcla con agua o un medio oleoso, por ejemplo, aceite de cacahuete, parafina líquida o aceite de oliva.
[0146]Las suspensiones acuosas contienen los materiales activos en mezcla con excipientes adecuados para su fabricación. Tales excipientes pueden ser agentes de suspensión, por ejemplo carboximetilcelulosa sódica, metilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, alginato sódico, polivinilpirrolidona, goma tragacanto y goma acacia; agentes dispersantes o humectantes, por ejemplo un fosfátido natural (p. ej., lecitina), o productos de condensación de un óxido de alquileno con ácidos grasos (p. ej., estearato de polioxietileno), o productos de condensación de óxido de etileno con alcoholes alifáticos de cadena larga (p. ej., para el heptadecaetilenooxicetanol), o productos de condensación de óxido de etileno con ésteres parciales derivados de ácidos grasos y un hexitol (p. ej., monooleato de polioxietileno sorbitol), o productos de condensación de óxido de etileno con ésteres parciales derivados de ácidos grasos y anhídridos de hexitol (p. ej., monooleato de polietileno sorbitán). Las suspensiones acuosas también pueden contener uno o más conservantes.
[0147]Las suspensiones oleosas pueden formularse suspendiendo el ingrediente activo en un aceite vegetal, por ejemplo, aceite de arachis, aceite de oliva, aceite de sésamo o aceite de coco, o en un aceite mineral como la parafina líquida. Las suspensiones oleosas pueden contener un agente espesante, por ejemplo, cera de abejas, parafina dura o alcohol cetílico. Pueden añadirse edulcorantes, como los mencionados anteriormente, y aromatizantes para obtener un preparado oral apetecible.
[0148]Los polvos y gránulos dispersables adecuados para la preparación de una suspensión acuosa mediante la adición de agua proporcionan el ingrediente activo en mezcla con un agente dispersante o humectante, un agente de suspensión y uno o más conservantes. En el presente documento se ejemplifican agentes dispersantes o humectantes y agentes de suspensión adecuados.
[0149]Las composiciones farmacéuticas de la presente invención también pueden presentarse en forma de emulsiones de aceite en agua. La fase oleosa puede ser un aceite vegetal, por ejemplo, aceite de oliva o aceite de arachis, o un aceite mineral, por ejemplo, parafina líquida, o mezclas de éstos. Los agentes emulsionantes adecuados pueden ser gomas naturales, por ejemplo, goma acacia o goma tragacanto; fosfátidos naturales, por ejemplo, soja, lecitina y ésteres o ésteres parciales derivados de ácidos grasos; anhídridos de hexitol, por ejemplo, monooleato de sorbitán; y productos de condensación de ésteres parciales con óxido de etileno, por ejemplo, monooleato de sorbitán polioxietilenado.
[0150]Las composiciones farmacéuticas comprenden típicamente una cantidad terapéuticamente eficaz de un inhibidor de A2AR/A2BR contemplado por la presente invención, el compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, o una sal, hidrato o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, y uno o más agentes de formulación farmacéutica y fisiológicamente aceptables. Los diluyentes, portadores o excipientes farmacéutica o fisiológicamente aceptables incluyen, entre otros, antioxidantes (p. ej., ácido ascórbico y bisulfato sódico), conservantes (p. ej., alcohol bencílico, parabenos metílicos, etil o n-propil, p-hidroxibenzoato), agentes emulsionantes, agentes de suspensión, agentes dispersantes, disolventes, cargas, agentes de carga, detergentes, tampones, vehículos, diluyentes y/o adyuvantes. Por ejemplo, un vehículo adecuado puede ser una solución salina fisiológica o una solución salina tamponada con citrato, posiblemente complementada con otros materiales comunes en composiciones farmacéuticas para administración parenteral. La solución salina tamponada neutra o la solución salina mezclada con seroalbúmina son otros vehículos ejemplares. Los expertos en la materia reconocerán fácilmente una variedad de tampones que pueden utilizarse en las composiciones farmacéuticas y formas de dosificación contempladas en el presente documento. Los tampones típicos incluyen, entre otros, ácidos débiles farmacéuticamente aceptables, bases débiles o mezclas de los mismos. A modo de ejemplo, los componentes tampón pueden ser materiales solubles en agua como ácido fosfórico, ácidos tartáricos, ácido láctico, ácido succínico, ácido cítrico, ácido acético, ácido ascórbico, ácido aspártico, ácido glutámico y sales de los mismos. Entre los agentes tampón aceptables se incluyen, por ejemplo, un tampón Tris, ácido N-(2-hidroxietil)piperazina-N'-(2-etanosulfónico) (HEPES), ácido 2-(N-morfolino)etanosulfónico (MES), sal sódica del ácido 2-(N-morfolino)etanosulfónico (MES), ácido 3-(N-morfolino)propanesulfónico (MOPS) y ácido N-tris[hidroximetil]metil-3-aminopropanosulfónico (TAPS).
[0151]Una vez formulada una composición farmacéutica, puede almacenarse en viales estériles como solución, suspensión, gel, emulsión, sólido o polvo deshidratado o liofilizado. Dichas formulaciones pueden almacenarse en una forma lista para su uso, en una forma liofilizada que requiera reconstitución antes de su uso, en una forma líquida que requiera dilución antes de su uso, o en otra forma aceptable. En algunas realizaciones, la composición farmacéutica se suministra en un envase de un solo uso (p. ej., un vial, ampolla, jeringa o autoinyector de un solo uso (similar, p. ej., a un EpiPen®)), mientras que en otras realizaciones se suministra un envase multiuso (p. ej., un vial multiuso).
[0152]Las formulaciones también pueden incluir portadores para proteger la composición contra la degradación rápida o la eliminación del organismo, como una formulación de liberación controlada, incluidos liposomas, hidrogeles, profármacos y sistemas de administración microencapsulados. Por ejemplo, puede emplearse un material de retardo como el monoestearato de glicerilo o el estearato de glicerilo solos, o en combinación con una cera. Puede utilizarse cualquier aparato de administración de fármacos para administrar un inhibidor de A2AR/A2BR, incluidos implantes (p. ej., bombas implantables) y sistemas de catéter, bombas y dispositivos de inyección lenta, todos ellos bien conocidos por el artesano experto.
[0153]Las inyecciones de depósito, que generalmente se administran por vía subcutánea o intramuscular, también pueden utilizarse para liberar los inhibidores de A2AR/A2BR aquí descritos durante un periodo de tiempo definido. Las inyecciones de depósito suelen tener una base sólida o aceitosa y, por lo general, comprenden al menos uno de los componentes de la formulación aquí expuestos. Un experto en la materia está familiarizado con las posibles formulaciones y usos de las inyecciones de depósito.
[0154]Las composiciones farmacéuticas pueden presentarse en forma de suspensión acuosa u oleosa inyectable estéril. Esta suspensión puede formularse según la técnica conocida utilizando los agentes dispersantes o humectantes y los agentes de suspensión adecuados mencionados en el presente documento. La preparación inyectable estéril también puede ser una solución o suspensión inyectable estéril en un diluyente o disolvente no tóxico aceptable para los padres, por ejemplo, como una solución en 1,3-butano diol. Los diluyentes, disolventes y medios de dispersión aceptables que pueden emplearse incluyen agua, solución de Ringer, solución isotónica de cloruro sódico, Cremophor EL™ (BASF, Parsippany, NJ) o solución salina tamponada con fosfato (PBS), etanol, poliol (p. ej., glicerol, propilenglicol y polietilenglicol líquido) y mezclas adecuadas de los mismos. Además, los aceites fijos estériles se emplean convencionalmente como disolvente o medio de suspensión. Para ello puede emplearse cualquier aceite fijo insípido, incluidos los mono o diglicéridos sintéticos. Además, los ácidos grasos, como el ácido oleico, se utilizan en la preparación de inyectables. La absorción prolongada de determinadas formulaciones inyectables puede lograrse incluyendo un agente que retrase la absorción (p. ej., monoestearato de aluminio o gelatina).
[0155]En algunas realizaciones, la presente invención contempla la administración de los inhibidores de A2AR/A2BR en forma de supositorios para administración rectal. Los supositorios pueden prepararse mezclando el fármaco con un excipiente no irritante adecuado que sea sólido a temperatura normal pero líquido a temperatura rectal y que, por tanto, se funda en el recto para liberar el fármaco. Dichos materiales incluyen, entre otros, la manteca de cacao y los polietilenglicoles.
[0156]En algunas realizaciones, los inhibidores de A2AR/A2BR contemplados por la presente invención pueden presentarse en forma de cualquier otra composición farmacéutica adecuada (p. ej., aerosoles para uso nasal o por inhalación) actualmente conocida o desarrollada en el futuro.
Vías de Administración
[0157]La presente invención contempla la administración de inhibidores de A2AR/A2BR, y composiciones de los mismos, de cualquier manera apropiada. Las vías de administración adecuadas incluyen la oral, parenteral (p. ej., intramuscular, intravenosa, subcutánea (p. ej., inyección o implante), intraperitoneal, intracisternal, intraarticular, intraperitoneal, intracerebral (intraparenquimatosa) e intracerebroventricular), nasal, vaginal, sublingual, intraocular, rectal, tópica (p. ej., transdérmica), bucal y por inhalación. Las inyecciones de depósito, que generalmente se administran por vía subcutánea o intramuscular, también pueden utilizarse para liberar los inhibidores de A2AR/A2BR aquí descritos durante un periodo de tiempo definido.
[0158]Algunas realizaciones particulares de la presente invención contemplan la administración oral.
Terapia Combinada
[0159]La presente invención contempla el uso de inhibidores de A2AR/A2BR, que comprenden un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, o una sal, hidrato o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo solo o en combinación con uno o más agentes terapéuticos activos. Los agentes terapéuticos activos adicionales pueden ser pequeñas moléculas químicas; macromoléculas como proteínas, anticuerpos, péptidos, ADN, ARN o fragmentos de dichas macromoléculas; o terapias celulares o génicas. En este tipo de terapia combinada, los distintos agentes activos suelen tener mecanismos de acción diferentes y complementarios. Dicha terapia combinada puede ser especialmente ventajosa al permitir una reducción de la dosis de uno o más de los agentes, reduciendo o eliminando así los efectos adversos asociados a uno o más de los agentes. Además, dicha terapia combinada puede tener un efecto terapéutico o profiláctico sinérgico sobre la enfermedad, trastorno o afección subyacente.
[0160]Tal como se utiliza en el presente documento, la "combinación" incluye terapias que pueden administrarse por separado, por ejemplo, formuladas por separado para su administración por separado (p. ej., como puede proporcionarse en un kit), y terapias que pueden administrarse juntas en una única formulación (es decir, una "coformulación").
[0161]En ciertas realizaciones, los inhibidores de A2AR/A2BR se administran o aplican secuencialmente, por ejemplo, cuando un agente se administra antes de uno o más agentes. En otras realizaciones, los inhibidores de A2AR/A2BR se administran simultáneamente, por ejemplo, cuando se administran dos o más agentes al mismo tiempo o aproximadamente al mismo tiempo; los dos o más agentes pueden estar presentes en dos o más formulaciones separadas o combinadas en una única formulación (es decir, una coformulación). Independientemente de si los dos o más agentes se administran secuencial o simultáneamente, se considera que se administran en combinación a efectos de la presente invención.
[0162]Los inhibidores A2AR/A2BR de la presente invención pueden usarse en combinación con al menos otro agente (activo) de cualquier manera apropiada según las circunstancias. En una realización, el tratamiento con al menos un agente activo y al menos un inhibidor de A2AR/A2BR de la presente invención se mantiene durante un periodo de tiempo. En otra realización, el tratamiento con al menos un agente activo se reduce o interrumpe (p. ej., cuando el sujeto está estable), mientras que el tratamiento con un inhibidor de A2AR/A2BR de la presente invención se mantiene en un régimen de dosificación constante. En otra realización, el tratamiento con al menos un agente activo se reduce o interrumpe (p. ej., cuando el sujeto está estable), mientras que el tratamiento con un inhibidor de A2AR/A2BR de la presente invención se reduce (p. ej., dosis más baja, dosificación menos frecuente o régimen de tratamiento más corto). En otra realización, se reduce o interrumpe el tratamiento con al menos un agente activo (p. ej., cuando el sujeto está estable), y se aumenta el tratamiento con el inhibidor de A2AR/A2BR de la presente invención (p. ej., dosis más alta, dosificación más frecuente o régimen de tratamiento más prolongado). En otra realización, se mantiene el tratamiento con al menos un agente activo y se reduce o interrumpe el tratamiento con el inhibidor de A2AR/A2BR de la presente invención (p. ej., dosis más baja, dosificación menos frecuente o régimen de tratamiento más corto). En otra realización, el tratamiento con al menos un agente activo y el tratamiento con el inhibidor de A2AR/A2BR de la presente invención se reducen o interrumpen (p. ej., dosis más bajas, dosificación menos frecuente o régimen de tratamiento más corto).
[0163]Trastornos Relacionados con la Oncología. La presente invención proporciona un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, o una sal, hidrato o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso en el tratamiento y/o prevención de una afección proliferativa, cáncer, tumor o enfermedad precancerosa, trastorno o afección con un inhibidor de A2AR/A2BR y al menos un agente terapéutico o de diagnóstico adicional. En algunas realizaciones, el agente terapéutico o de diagnóstico adicional es radiación, un agente inmunomodulador o quimioterapéutico, o un agente de diagnóstico. Los agentes inmunomoduladores adecuados que pueden utilizarse en la presente invención incluyen CD4OL, B7, y B7RP1; anticuerpos monoclonales (mAbs) activadores de receptores estimuladores, tales como, ant-CD40, anti-CD38, anti-ICOS, y ligando 4-IBB; carga de antígenos de células dendríticas (in vitro o in vivo); vacunas anticáncer tales como vacunas de células dendríticas contra el cáncer; citocinas/quimiocinas, como ILL IL2, IL12, IL18, ELC/CCL19, SLC/CCL21, MCP-1, IL-4, IL-18, TNF, IL-15, MDC, IFNa/b, M-CSF, IL-3, GM-CSF, IL-13 y anti-IL-10; lipopolisacáridos bacterianos (LPS); inhibidores de la indoleamina 2,3-dioxigenasa 1 (IDO1) y oligonucleótidos inmunoestimuladores.
[0164]En ciertas realizaciones, la presente invención proporciona un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, o una sal, hidrato o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso en la supresión tumoral del crecimiento tumoral que comprende la administración de un inhibidor de A2AR/A2BR descrito en el presente documento en combinación con un inhibidor de transducción de señales (STI) para lograr la supresión aditiva o sinérgica del crecimiento tumoral. Tal como se utiliza en el presente documento, el término "inhibidor de la transducción de señales" se refiere a un agente que inhibe selectivamente uno o más etapas de una vía de señalización. Los inhibidores de la transducción de señales (ITS) de la presente invención incluyen: (i) inhibidores de la quinasa bcr/abl (p. ej., GLEEVEC); (ii) inhibidores del receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGF), incluidos inhibidores de la quinasa y anticuerpos; (iii) inhibidores del receptor her-2/neu (p. ej., HERCEPTIN); (iv) inhibidores de las quinasas de la familia Akt o de la vía Akt (p. ej., rapamicina); (v) inhibidores de la quinasa del ciclo celular (p. ej., flavopiridol); y (vi) inhibidores de la fosfatidil inositol quinasa. Los agentes implicados en la inmunomodulación también pueden utilizarse en combinación con los inhibidores de A2AR/A2BR descritos en el presente documento para la supresión del crecimiento tumoral en pacientes con cáncer.
[0165]Ejemplos de agentes quimioterapéuticos incluyen, pero no se limitan a, agentes alquilantes como tiotepa y ciclosfosfamida; alquil sulfonatos como busulfán, improsulfán y piposulfán; aziridinas como benzodopa, carboquona, meturedopa y uredopa; etileniminas y metilamelaminas, como la altretamina, la trietilenemelamina, la trietilenfosforamida, la trietilentiofosforamida y la trimetilolomelanima; mostazas nitrogenadas como el chiorambucil, la clomafazina, la colofosfamida, la estramustina, la ifosfamida, la mecloretamina, el clorhidrato de óxido de mecloretamina, el melfalán, la novembichina, la fenesterina, la prednimustina, la trofosfamida, la mostaza uracilo; nitrosureas como carmustina, clorozotocina, fotemustina, lomustina, nimustina, ranimustina; antibióticos como aclacinomisinas, actinomicina, autramicina, azaserina, bleomicinas, cactinomicina, calicheamicina, carabicina, caminomicina, carzinofilina, cromomicinas, dactinomicina, daunorrubicina, detorrubicina, 6-diazo-5-oxo-L-norleucina, doxorrubicina, epirubicina, esorubicina, idarubicina, marcelomicina, mitomicinas, ácido micofenólico, nogalamicina, olivomicinas, peplomicina, potfiromicina, puromicina, quelamicina, rodorrubicina, estreptonigrina, estreptozocina, tubercidina, ubenimex, zinostatina, zorubicina; antimetabolitos como el metotrexato y el 5-fluorouracilo (5-FU); análogos del ácido fólico como la denopterina, el metotrexato, la pteropterina, el trimetrexato; análogos de las purinas como la fludarabina, la 6-mercaptopurina, la tiamiprina, la tioguanina; análogos de la pirimidina como ancitabina, azacitidina, 6-azauridina, carmofur, citarabina, dideoxiuridina, doxifluridina, enocitabina, floxuridina, 5-FU; andrógenos como calusterona, propionato de dromostanolona, epitiostanol, mepitiostano, testolactona; antiadrenales como aminoglutetimida, mitotano, trilostano; reponedores de ácido fólico como ácido frolínico; aceglatona; glucósido de aldofosfamida; ácido aminolevulínico; amsacrina; bestrabucil; bisantreno; edatraxato; defofamina; demecolcina; diaziquona; elformitina; acetato de eliptinio; etoglucid; nitrato de galio; hidroxiurea; lentinan; lonidamina; mitoguazona; mitoxantrona; mopidamol; nitracrina; pentostatina; phenamet; pirarubicina; ácido podofilínico; 2-etilhidrazida; procarbazina; razoxano; sizofiran; espirogermanio; ácido tenuazónico; triaziquona; 2,2',2"-triclorotrietilamina; uretano; vindesina; dacarbazina; manomustina; mitobronitol; mitolactol; pipobroman; gacitosina; arabinósido (Ara-C); ciclofosfamida; tiotepa; taxoides, p. ej.g., paclitaxel y doxetaxel; clorambucil; gemcitabina; 6-tioguanina; mercaptopurina; metotrexato; platino y complejos de coordinación de platino como cisplatino, carboplatino y oxaliplatino; vinblastina; etopósido (VP-16); ifosfamida; mitomicina C; mitoxantrona; vincristina; vinorelbina; navelbina; novantrona; teniposida; daunomicina; aminopterina; xeloda; ibandronato; CPT11; inhibidores de la topoisomerasa; difluorometilomitina (DMFO); ácido retinoico; esperamicinas; capecitabina; antraciclinas; y sales, ácidos o derivados farmacéuticamente aceptables de cualquiera de los anteriores.
[0166]Los agentes quimioterapéuticos también incluyen agentes antihormonales que actúan para regular o inhibir la acción hormonal sobre los tumores, como los antiestrógenos, incluidos, por ejemplo, el tamoxifeno, el raloxifeno, los 4(5)-imidazoles inhibidores de la aromatasa, el 4-hidroxitamoxifeno, el trioxifeno, el keoxifeno, la onapristona y el toremifeno; y antiandrógenos como flutamida, nilutamida, bicalutamida, leuprolida y goserelina; y sales, ácidos o derivados farmacéuticamente aceptables de cualquiera de los anteriores. En ciertas realizaciones, la terapia combinada comprende un régimen de quimioterapia que incluye uno o más agentes quimioterapéuticos. En ciertas realizaciones, la terapia combinada comprende la administración de una hormona o agente hormonal relacionado.
[0167]Otras modalidades de tratamiento que pueden usarse en combinación con un inhibidor de A2AR/A2BR incluyen radioterapia, un anticuerpo monoclonal contra un antígeno tumoral, un complejo de un anticuerpo monoclonal y una toxina, un adyuvante de células T, trasplante de médula ósea o células presentadoras de antígenos (p. ej., terapia de células dendríticas), incluidos los agonistas de TLR que se usan para estimular dichas células presentadoras de antígenos.
[0168]En ciertas realizaciones, la presente invención contempla el uso de los compuestos aquí descritos, que comprenden un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, o una sal, hidrato o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en combinación con terapia celular adoptiva, una forma nueva y prometedora de inmunoterapia personalizada en la que se administran células inmunitarias con actividad antitumoral a pacientes con cáncer. Se está explorando la terapia celular adoptiva con linfocitos infiltrantes de tumores (TIL) y células T modificadas para expresar, por ejemplo, receptores de antígenos quiméricos (CAR) o receptores de células T (TCR). Por lo general, la terapia celular adoptiva consiste en recoger células T de un individuo, modificarlas genéticamente para que se dirijan a un antígeno específico o para potenciar sus efectos antitumorales, amplificarlas hasta alcanzar un número suficiente e infundir las células T modificadas genéticamente en un paciente con cáncer. Las células T pueden obtenerse del paciente al que posteriormente se le reinfunden las células expandidas (p. ej., autólogas) o pueden obtenerse de pacientes donantes (p. ej., alogénicas).
[0169]En ciertas realizaciones, la presente invención contempla el uso de los compuestos aquí descritos, que comprenden un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, o una sal, hidrato o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en combinación con terapias basadas en ARN de interferencia para silenciar la expresión génica. El ARNi comienza con la escisión de ARN de doble cadena más largos en pequeños ARN de interferencia (siARN). Una hebra del ARNsi se incorpora a un complejo ribonucleoproteico conocido como complejo de silenciamiento inducido por ARN (RISC), que se utiliza a continuación para identificar moléculas de ARNm que sean al menos parcialmente complementarias de la hebra de ARNsi incorporada. Los RISC pueden unirse al ARNm o escindirlo, lo que inhibe la traducción.
[0170]Inhibidores del Punto de Control Inmunitario. La presente invención contempla el uso de los inhibidores de la función A2AR/A2BR aquí descritos, que comprenden un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, o una sal, hidrato o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en combinación con inhibidores del punto de control inmunitario.
[0171]El enorme número de alteraciones genéticas y epigenéticas características de todos los cánceres proporciona un conjunto diverso de antígenos que el sistema inmunitario puede utilizar para distinguir las células tumorales de sus homólogas normales. En el caso de las células T, la amplitud final (p. ej., los niveles de producción o proliferación de citocinas) y la calidad (p. ej., el tipo de respuesta inmunitaria generada, como el patrón de producción de citocinas) de la respuesta, que se inicia mediante el reconocimiento del antígeno por el receptor de células T (TCR), se regula mediante un equilibrio entre señales coestimuladoras e inhibidoras (puntos de control inmunitario). En condiciones fisiológicas normales, los puntos de control inmunitarios son cruciales para la prevención de la autoinmunidad (es decir, el mantenimiento de la autotolerancia) y también para la protección de los tejidos frente a daños cuando el sistema inmunitario responde a una infección patógena. Los tumores pueden desregular la expresión de las proteínas de los puntos de control inmunitarios como un importante mecanismo de resistencia inmunitaria.
[0172]Las células T han sido el foco principal de los esfuerzos para manipular terapéuticamente la inmunidad antitumoral endógena debido a i) su capacidad para el reconocimiento selectivo de péptidos derivados de proteínas en todos los compartimentos celulares; ii) su capacidad para reconocer directamente y eliminar células que expresan antígenos (mediante células T efectoras CD8+; también conocidas como linfocitos T citotóxicos (CTL)); y iii) su capacidad para orquestar diversas respuestas inmunitarias mediante células T ayudantes CD4+, que integran mecanismos efectores adaptativos e innatos.
[0173]En el ámbito clínico, el bloqueo de los puntos de control inmunitarios -que da lugar a la amplificación de las respuestas de células T antígeno-específicas- ha demostrado ser un enfoque prometedor en la terapéutica del cáncer humano.
[0174]La inmunidad mediada por células T incluye múltiples etapas secuenciales, cada uno de los cuales está regulado por señales estimuladoras e inhibidoras de contrapeso con el fin de optimizar la respuesta. Aunque casi todas las señales inhibidoras de la respuesta inmunitaria modulan en última instancia las vías de señalización intracelular, muchas se inician a través de receptores de membrana, cuyos ligandos están unidos a la membrana o son solubles (citocinas). Mientras que: los receptores coestimuladores e inhibidores y los ligandos que regulan la activación de las células T no suelen sobreexpresarse en los cánceres en relación con los tejidos normales, los ligandos inhibidores y los receptores que regulan las funciones efectoras de las células T en los tejidos suelen sobreexpresarse en las células tumorales o en las células no transformadas asociadas al microentorno tumoral. Las funciones de los puntos de control inmunitarios receptorligando solubles y unidos a la membrana pueden modularse utilizando anticuerpos agonistas (para las vías coestimuladoras) o anticuerpos antagonistas (para las vías inhibidoras). Así, a diferencia de la mayoría de los anticuerpos aprobados actualmente para el tratamiento del cáncer, los anticuerpos que bloquean los puntos de control inmunitarios no se dirigen directamente a las células tumorales, sino a los receptores linfocitarios o a sus ligandos para potenciar la actividad antitumoral endógena. [Véase Pardoll, (abril de 2012) Nature Rev. Cancer 12:252-64].
[0175]Ejemplos de puntos de control inmunitarios (ligandos y receptores), algunos de los cuales están selectivamente regulados al alza en varios tipos de células tumorales, que son candidatos para el bloqueo incluyen PD1 (proteína de muerte celular programada 1); PDL1 (ligando PD1); BTLA (atenuador de linfocitos B y T); CTLA4 (antígeno 4 asociado a linfocitos T citotóxicos); TIM3 (proteína 3 de la membrana de células T); LAG3 (gen 3 de activación de linfocitos); TIGIT (inmunorreceptor de células T con dominios Ig e ITIM); y los receptores inhibidores de células asesinas, que pueden dividirse en dos clases en función de sus características estructurales: i) receptores similares a inmunoglobulinas de células asesinas (KIR), y ii) receptores de lectina de tipo C (miembros de la familia de receptores transmembrana de tipo II). En la literatura se han descrito otros puntos de control inmunitario menos definidos, que incluyen tanto receptores (p. ej., el receptor 2B4 (también conocido como CD244)) como ligandos (p. ej., ciertos ligandos inhibidores de la familia B7 como B7-H3 (también conocido como CD276) y B7-H4 (también conocido como B7-S1, B7x y VCTN1)). [Véase Pardoll, (abril de 2012) Nature Rev. Cancer 12:252-64].
[0176]La presente invención contempla el uso de los inhibidores de la función A2AR/A2BR aquí descritos, que comprenden un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, o una sal, hidrato o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en combinación con inhibidores de los receptores y ligandos de punto de control inmunitario antes mencionados, así como receptores y ligandos de punto de control inmunitario aún por describir. Algunos moduladores de los puntos de control inmunitarios están disponibles en la actualidad, mientras que otros se encuentran en las últimas fases de desarrollo. A modo de ejemplo, cuando se aprobó para el tratamiento del melanoma en 2011, el anticuerpo monoclonal CTLA4 totalmente humanizado ipilimumab (YERVOY; Bristol-Myers Squibb) se convirtió en el primer inhibidor de puntos de control inmunitarios en recibir la aprobación reglamentaria en EE.<u>U. Las proteínas de fusión que comprenden CTLA4 y un anticuerpo (CTLA4-Ig; abatcept (ORENCIA; Bristol-Myers Squibb)) se han utilizado para el tratamiento de la artritis reumatoide, y otras proteínas de fusión han demostrado ser eficaces en pacientes con trasplante renal sensibilizados al virus de Epstein Barr. Se están desarrollando anticuerpos contra PD1 (p. ej., nivolumab (Bristol-Myers Squibb) y lambrolizumab (Merck)), y también se están evaluando anticuerpos anti-PDL1 (p. ej., MPDL3280A (Roche)). El nivolumab se ha mostrado prometedor en pacientes con melanoma y cáncer de pulmón y riñón.
[0177]En algunas realizaciones de la presente invención, los inhibidores de A2AR/A2BR reivindicados se combinan con un agente inmuno-oncológico que es (i) un agonista de un receptor estimulador (incluido un coestimulador) o (ii) un antagonista de una señal inhibidora (incluida una co-inhibidora) en células T, ambos de los cuales resultan en la amplificación de respuestas de células T específicas de antígeno. Algunas de las moléculas estimuladoras e inhibidoras son miembros de la superfamilia de las inmunoglobulinas (IgSF). Una importante familia de ligandos de membrana que se unen a receptores coestimuladores o coinhibidores es la familia B7, que incluye B7-1, B7-2, B7-H1 (PD-L1), B7-DC (PD-L2), B7-H2 (ICOS-L), B7-H3, B7-H4, B7-H5 (VISTA) y B7-H6. Otra familia de ligandos unidos a la membrana que se unen a receptores coestimuladores o coinhibidores es la familia TNF de moléculas que se unen a miembros de la familia de receptores TNF afines, que incluye CD40 y CD4OL, OX-40, OX-40L, CD70, CD27L, CD30, CD3OL, 4-1BBL, CD137 (4-1BB), TRAIL/Apo2-L, TRAILR1/DR4, TRAILR2/DR5, TRAILR3, TRAILR4, OPG, RANK, RANKL, TWEAKR/Fn14, TWEAK, BAFFR, EDAR, XEDAR, TACI, APRIL, BCMA, LT13R, LIGHT, DcR3, HVEM, VEGI/TL1A, TRAMP/DR3, EDAR, EDA1, XEDAR, EDA2, TNFR1, Linfotoxina a/TNF13, TNFR2, TNFa, LT13R, Linfotoxina a 1132, FAS, FASL, RELT, DR6, TROY, NGFR.
[0178]En algunas realizaciones, el agente inmuno-oncológico es una citocina que inhibe la activación de células T (p. ej., IL-6, IL-10, TGF-B, VEGF y otras citocinas inmunosupresoras) o una citocina que estimula la activación de células T, para estimular una respuesta inmunitaria.
[0179]En algunas realizaciones, las respuestas de células T pueden estimularse mediante una combinación de los inhibidores A2AR/A2BR divulgados y uno o más de (i) un antagonista de una proteína que inhibe la activación de células T (p. ej., inhibidores de puntos de control inmunitarios) tales como CTLA-4, PD-1, PD-L1, PD-L2, LAG-3, TIM-3, Galectina 9, CEACAM-1, BTLA, CD69, Galectina-1, TIGIT, CD113, GPR56, VISTA, 2B4, CD48, GARP, PD1H, LAIR1, TIM-1 y TIM-4, y/o (ii) un agonista de una proteína que estimula la activación de células T como B7-1, B7-2, CD28, 4-1BB (CD137), 4-1BBL, ICOS, ICOS-L, OX40, OX4OL, GITR, GITRL, CD70, CD27, CD40, DR3 y CD2. Otros agentes que pueden combinarse con los inhibidores A2AR/A2BR de la presente invención para el tratamiento del cáncer incluyen antagonistas de receptores inhibidores en células NK o agonistas de receptores activadores en células NK. Por ejemplo, los compuestos del presente documento pueden combinarse con antagonistas de KIR, como lirilumab.
[0180]Otros agentes para terapias combinadas incluyen agentes que inhiben o agotan macrófagos o monocitos, incluyendo pero no limitados a antagonistas de CSF-1R tales como anticuerpos antagonistas de CSF-1R incluyendo RG7155 (WO11/70024, WO11/107553, WO11/131407, WO13/87699, WO13/119716, WO13/132044) o FPA-008 (WO11/140249; WO13169264; WO14/036357).
[0181]En algunas realizaciones, los inhibidores A2AR/A2BR divulgados pueden usarse con uno o más de agentes agonistas que ligan receptores coestimuladores positivos, agentes bloqueantes que atenúan la señalización a través de receptores inhibidores, antagonistas, y uno o más agentes que aumentan sistémicamente la frecuencia de células T antitumorales, agentes que superan vías inmunosupresoras distintas dentro del microambiente tumoral (por ej., bloquear la participación de receptores inhibidores (p. ej., interacciones PD-L1/PD-1), agotar o inhibir las células Treg (p. ej., utilizando un anticuerpo monoclonal anti-CD25 (p. ej., daclizumab) o mediante la eliminación ex vivo de microesferas anti-CD25), o revertir/prevenir la anergia o el agotamiento de las células T) y agentes que desencadenan la activación inmunitaria innata y/o la inflamación en las zonas tumorales.
[0182]En algunas realizaciones, el agente inmuno-oncológico es un antagonista CTLA-4, tal como un anticuerpo CTLA-4 antagonista. Los anticuerpos CTLA-4 adecuados incluyen, por ejemplo, YERVOY (ipilimumab) o tremelimumab.
[0183]En algunas realizaciones, el agente inmuno-oncológico es un antagonista PD-1, tal como un anticuerpo PD-1 antagonista. Los anticuerpos PD-1 adecuados incluyen, por ejemplo, OPDIVO (nivolumab), KEYTRUDA (pembrolizumab) o MEDI-0680 (AMP-514; WO2012/145493 ). El agente inmuno-oncológico también puede incluir pidilizumab (CT-011), aunque se ha cuestionado su especificidad para la unión a PD-1. Otro enfoque para dirigirse al receptor PD-1 es la proteína recombinante compuesta por el dominio extracelular de PD-L2 (B7-DC) fusionado a la porción Fc de IgG1, denominada AMP-224.
[0184]En algunas realizaciones, el agente inmuno-oncológico es un antagonista de PD-L1, tal como un anticuerpo antagonista de PD-L1. Los anticuerpos PD-L1 adecuados incluyen, por ejemplo, MPDL3280A (RG7446; WO2010/077634), durvalumab (MEDI4736), BMS-936559 (WO2007/005874) y MSB0010718C (WO2013/79174).
[0185]En algunas realizaciones, el agente inmuno-oncológico es un antagonista LAG-3, tal como un anticuerpo LAG-3 antagonista. Los anticuerpos LAG3 adecuados incluyen, por ejemplo, BMS-986016 (WO10/19570, WO14/08218), o IMP-731 o IMP-321 (WO08/132601, WO09/44273).
[0186]En algunas realizaciones, el agente inmuno-oncológico es un agonista CD137 (4-1BB), tal como un anticuerpo CD137 agonista. Los anticuerpos CD137 adecuados incluyen, por ejemplo, urelumab y P<f>-05082566 (WO12/32433 ).
[0187]En algunas realizaciones, el agente inmuno-oncológico es un agonista GITR, tal como un anticuerpo GITR agonista. Los anticuerpos GITR adecuados incluyen, por ejemplo, BMS-986153, BMS-986156, TRX-518 (WO06/105021, WO09/009116) y MK-4166 (WO11/028683).
[0188]En algunas realizaciones, el agente inmuno-oncológico es un agonista OX40, tal como un anticuerpo OX40 agonista. Los anticuerpos OX40 adecuados incluyen, por ejemplo, MEDI-6383 o MEDI-6469.
[0189]En algunas realizaciones, el agente inmuno-oncológico es un antagonista de OX4OL, tal como un anticuerpo antagonista de OX40. Los antagonistas de OX4OL adecuados incluyen, por ejemplo, RG-7888 (WO06/029879 ).
[0190]En algunas realizaciones, el agente inmuno-oncológico es un agonista CD40, tal como un anticuerpo CD40 agonista. En otra realización, el agente inmuno-oncológico es un antagonista de CD40, como un anticuerpo antagonista de CD40. Los anticuerpos CD40 adecuados incluyen, por ejemplo, lucatumumab o dacetuzumab.
[0191]En algunas realizaciones, el agente inmuno-oncológico es un agonista CD27, tal como un anticuerpo CD27 agonista. Los anticuerpos CD27 adecuados incluyen, por ejemplo, varlilumab.
[0192]En algunas realizaciones, el agente inmuno-oncológico es MGA271 (a B7H3) (WO1 1/109400).
[0193]La presente invención abarca sales, ácidos o derivados farmacéuticamente aceptables de cualquiera de los anteriores.
[0194]Enfermedades Metabólicas y Cardiovasculares. La presente invención proporciona compuestos para su uso en métodos de tratamiento y/o prevención de ciertas enfermedades, trastornos y afecciones cardiovasculares y/o metabólicas, así como trastornos asociados a las mismas, con un inhibidor de A2AR/A2BR y al menos un agente terapéutico o de diagnóstico adicional.
[0195]Ejemplos de agentes terapéuticos útiles en la terapia combinada para el tratamiento de la hipercolesterolemia (y la aterosclerosis también) incluyen estatinas (p. ej., CREs To R, LESCOL, LIPITOR, MEVACOR, PRAVACOL, y ZOCOR), que inhiben la síntesis enzimática del colesterol; resinas de ácidos biliares (p. ej., COLESTID, LO-CHOLEST, PREVALITE, Q<u>ESTRAN, y WELCHOL), que secuestran el colesterol e impiden su absorción; ezetimiba (ZETIA), que bloquea la absorción del colesterol; ácido fíbrico (p. ej., TRICOR), que reduce los triglicéridos y puede aumentar modestamente las HDL; niacina (p. ej., NIACOR), que reduce modestamente el colesterol LDL y los triglicéridos; y/o una combinación de los anteriores (p. ej., VYTORIN (ezetimiba con simvastatina). Los tratamientos alternativos del colesterol que pueden ser candidatos para su uso en combinación con los inhibidores de A2AR/A2BR aquí descritos incluyen diversos suplementos y hierbas (p. ej., ajo, policosanol y guggul).
[0196]La presente invención abarca sales, ácidos o derivados farmacéuticamente aceptables de cualquiera de los anteriores.
[0197]Trastornos Relacionados con la Inmunidad y la Inflamación. La presente invención proporciona un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, o una sal, hidrato o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en el tratamiento y/o prevención de enfermedades, trastornos y afecciones relacionados con la inmunidad; y enfermedades, trastornos y afecciones que tienen un componente inflamatorio; con un inhibidor de A2AR/A2BR y al menos un agente terapéutico o de diagnóstico adicional.
[0198]Los ejemplos de agentes terapéuticos útiles en la terapia combinada incluyen, entre otros, los siguientes antiinflamatorios no esteroideos (AINE) como aspirina, ibuprofeno y otros derivados del ácido propiónico (alminoprofeno, benoxaprofeno, ácido buclóxico, carprofeno, fenbufeno, fenoprofeno, fluprofeno, flurbiprofeno, indoprofeno, ketoprofeno, miroprofeno, naproxeno, oxaprozina, pirprofeno, pranoprofeno, suprofeno, ácido tiaprofénico y tioxaprofeno), derivados del ácido acético (indometacina, acemetacina, alclofenaco, clidanaco, diclofenaco, fenclofenaco, ácido fenclozénico, fentiazaco, fuirofenaco, ibufenaco, isoxepaco, oxpinaco, sulindaco, tiopinaco, tolmetina, zidometacina y zomepirac), derivados del ácido fenámico (ácido flufenámico, ácido meclofenámico, ácido mefenámico, ácido niflúmico y ácido tolfenámico), derivados del ácido bifenilcarboxílico (diflunisal y flufenisal), los oxicamínicos (isoxicam, piroxicam, sudoxicam y tenoxican), los salicilatos (ácido acetilsalicílico, sulfasalazina) y las pirazolonas (apazona, bezpiperilona, feprazona, mofebutazona, oxifenbutazona, fenilbutazona). Otras combinaciones incluyen inhibidores de la ciclooxigenasa-2 (COX-2).
[0199]Otros agentes activos para combinar incluyen esteroides como prednisolona, prednisona, metilprednisolona, betametasona, dexametasona o hidrocortisona. Dicha combinación puede ser especialmente ventajosa ya que uno o más efectos adversos del esteroide pueden reducirse o incluso eliminarse disminuyendo la dosis de esteroide requerida.
[0200]Ejemplos adicionales de agentes activos que pueden utilizarse en combinaciones para tratar, por ejemplo, la artritis reumatoide, incluyen fármacos antiinflamatorios supresores de citoquinas (CSAID); anticuerpos contra, o antagonistas de, otras citoquinas o factores de crecimiento humanos, por ejemplo, TNF, LT, IL-10, IL-2, IL-6, IL-7, IL-8, IL-15, IL-16, IL-18, EMAP-II, GM-CSF, FGF o PDGF.
[0201]Las combinaciones particulares de agentes activos pueden interferir en diferentes puntos de la cascada autoinmune y la posterior cascada inflamatoria, e incluyen antagonistas del TNF como los anticuerpos quiméricos, humanizados o humanos del TNF, REMICADE, fragmentos de anticuerpos anti-TNF (p. ej., CDP870), y receptores solubles de TNF p55 o p75, derivados de los mismos, p75TNFRIgG (ENBREL.) o p55TNFR1gG (LENERCe Pt ), receptor soluble de IL-13 (sIL-13), y también inhibidores de la enzima convertidora del TNFa (TACE); del mismo modo, pueden ser eficaces los inhibidores de la IL-1 (p. ej., inhibidores de la enzima convertidora de la interleucina-1). Otras combinaciones incluyen Interleucina 11, anti-P7s y ligando de glicoproteína p-selectina (PSGL). Otros ejemplos de agentes útiles en combinación con los inhibidores de A2AR/A2BR aquí descritos incluyen interferón-131a (AVONEX); interferón-131b (BETASERON); copaxona; oxígeno hiperbárico; inmunoglobulina intravenosa; clabribina; y anticuerpos contra, o antagonistas de, otras citocinas o factores de crecimiento humanos (p. ej., anticuerpos contra el ligando CD40 y CD80).
[0202]Enfermedades Microbianas. La presente invención proporciona métodos para tratar y/o prevenir enfermedades, trastornos y afecciones virales, bacterianas, fúngicas y parasitarias, así como trastornos asociados a las mismas, con un inhibidor de A2AR/A2BR y al menos un agente terapéutico o de diagnóstico adicional (p. ej., uno o más agentes antivirales y/o uno o más agentes no asociados a la terapia viral).
[0203]Dicha terapia combinada incluye agentes antivirales dirigidos a varias etapas del ciclo de vida viral y que tienen diferentes mecanismos de acción, incluyendo, pero sin limitarse a, los siguientes: inhibidores de la desencapsulación viral (p. ej., amantadina y rimantidina); inhibidores de la transcriptasa inversa (p. ej., aciclovir, zidovudina y lamivudina); agentes dirigidos contra la integrasa; agentes que bloquean la unión de factores de transcripción al ADN viral; agentes (p. ej., moléculas antisentido) que afectan a la traducción (por ejemplo fomivirsen); agentes que modulan la función de traducción/ribozima; inhibidores de la proteasa; moduladores del ensamblaje viral (p. ej., rifampicina); antirretrovirales como, por ejemplo, inhibidores de la transcriptasa inversa análogos de nucleósidos (p. ej., azidotimidina (AZT), ddl, ddC, 3TC, d4T); inhibidores de la transcriptasa inversa no nucleósidos (p. ej., efavirenz, nevirapina); inhibidores de la transcriptasa inversa análogos de nucleótidos; y agentes que impiden la liberación de partículas víricas (p. ej., zanamivir y oseltamivir). El tratamiento y/o la prevención de determinadas infecciones víricas (p. ej., el HIV) suelen requerir un grupo ("cóctel") de agentes antivíricos.
[0204]Otros agentes antivirales contemplados para su uso en combinación con un inhibidor de A2AR/A2BR incluyen, entre otros, los siguientes abacavir, adefovir, amantadina, amprenavir, ampligen, arbidol, atazanavir, atripla, bocepreertevirt, cidofovir, combivir, darunavir, delavirdina, didanosina, docosanol, edoxudina, emtricitabina, enfuvirtida, entecavir, famciclovir, fosamprenavir, foscarnet, fosfonet, http://en.wikipedia.org/wiki/Fusion_inhibitor ganciclovir, ibacitabine, imunovir, idoxuridine, imiquimod, indinavir, inosine, various interferons (e.g., peginterferón alfa-2a), lopinavir, lovirida, maraviroc, moroxidina, metisazona, nelfinavir, nexavir, penciclovir, peramivir, pleconaril, podofilotoxina, raltegravir, ribavirina, ritonavir, piramidina, saquinavir, estavudina, telaprevir, tenofovir, tipranavir, trifluridina, trizivir, tromantadina, truvada, valaciclovir, valganciclovir, vicriviroc, vidarabina, viramidina y zalcitabina.
[0205]Las realizaciones de la presente invención contemplan el uso de los inhibidores de la función A2AR/A2BR aquí descritos que comprenden el compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, o una sal, hidrato o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en combinación con agentes antiparasitarios. Dichos agentes incluyen, entre otros, tiabendazol, pamoato de pirantel, mebendazol, prazicuantel, niclosamida, bitionol, oxamniquina, metrifonato, ivermectina, albendazol, eflomitina, melarsoprol, pentamidina, benznidazol, nifurtimox y nitroimidazol. El artesano experto conoce otros agentes que pueden resultar útiles para el tratamiento de trastornos parasitarios.
[0206]Las realizaciones de la presente invención contemplan el uso de los inhibidores de A2AR/A2BR aquí descritos que comprenden el compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, o una sal, hidrato o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en combinación con agentes útiles en el tratamiento o prevención de trastornos bacterianos. Los agentes antibacterianos pueden clasificarse de varias maneras, por ejemplo, según su mecanismo de acción, su estructura química o su espectro de actividad. Algunos ejemplos de agentes antibacterianos son los que actúan sobre la pared celular bacteriana (p. ej., cefalosporinas y penicilinas) o la membrana celular (p. ej., polimixinas), o interfieren con enzimas bacterianas esenciales (p. ej., sulfonamidas, rifamicinas y quinolinas). La mayoría de los agentes antibacterianos dirigidos a la síntesis de proteínas (p. ej., las tetraciclinas y los macrólidos) son bacteriostáticos, mientras que agentes como los aminoglucósidos son bactericidas. Otra forma de categorizar los agentes antibacterianos se basa en su especificidad; los agentes de "espectro estrecho" se dirigen a tipos específicos de bacterias (p. ej., bacterias Grampositivas como Streptococcus), mientras que los agentes de "amplio espectro" tienen actividad contra una gama más amplia de bacterias. El artesano experto conoce los tipos de agentes antibacterianos que son apropiados para su uso en infecciones bacterianas específicas.
[0207]Las realizaciones de la presente invención contemplan el uso de los inhibidores de A2AR/A2BR aquí descritos, que comprenden el compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, o una sal, hidrato o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en combinación con agentes útiles en el tratamiento o prevención de trastornos fúngicos. Los agentes antifúngicos incluyen polienos (p. ej., anfotericina, nistatina y pimaricina); azoles (p. ej., fluconazol, itraconazol y ketoconazol); alilaminas (p. ej., naftifina y terbinafina) y morfolinas (p. ej., amorolfina); y antimetabolitos (p. ej., 5-fluorocitosina).
[0208]La presente invención abarca sales, ácidos o derivados farmacéuticamente aceptables de los agentes (y miembros de las clases de agentes) expuestos anteriormente.
Dosificación
[0209]Los inhibidores de A2AR/A2BR de la presente invención pueden administrarse a un sujeto en una cantidad que dependa, por ejemplo, del objetivo de la administración (p. ej., el grado de resolución deseado); la edad, el peso, el sexo y el estado de salud y físico del sujeto al que se administra la formulación; la vía de administración; y la naturaleza de la enfermedad, trastorno, afección o síntoma del mismo. El régimen de dosificación también puede tener en cuenta la existencia, la naturaleza y el alcance de cualquier efecto adverso asociado al agente o agentes que se administran. Las cantidades de dosificación eficaces y los regímenes de dosificación pueden determinarse fácilmente a partir de, por ejemplo, ensayos de seguridad y de escalado de dosis, estudios in vivo (p. ej., modelos animales) y otros métodos conocidos por el artesano experto.
[0210]En general, los parámetros de dosificación dictan que la cantidad de dosificación sea inferior a una cantidad que podría ser irreversiblemente tóxica para el sujeto (la dosis máxima tolerada (MTD)) y no inferior a una cantidad necesaria para producir un efecto mensurable en el sujeto. Dichas cantidades vienen determinadas, por ejemplo, por los parámetros farmacocinéticos y farmacodinámicos asociados al ADME, teniendo en cuenta la vía de administración y otros factores.
[0211]Una dosis eficaz (ED) es la dosis o cantidad de un agente que produce una respuesta terapéutica o efecto deseado en alguna fracción de los sujetos que la toman. La "dosis media eficaz" o ED50 de un agente es la dosis o cantidad de un agente que produce una respuesta terapéutica o un efecto deseado en el 50% de la población a la que se administra. Aunque la ED50 se utiliza habitualmente como medida de expectativa razonable del efecto de un agente, no es necesariamente la dosis que un clínico podría considerar apropiada teniendo en cuenta todos los factores relevantes. Así, en algunas situaciones la cantidad efectiva es mayor que la ED50 calculada, en otras situaciones la cantidad efectiva es menor que la ED50 calculada, y en otras situaciones la cantidad efectiva es la misma que la ED50 calculada.
[0212]Además, una dosis eficaz de los inhibidores de A2AR/A2BR de la presente invención puede ser una cantidad que, cuando se administra en una o más dosis a un sujeto, produce un resultado deseado en relación con un sujeto sano. Por ejemplo, para un sujeto que experimenta un trastorno particular, una dosis eficaz puede ser aquella que mejora un parámetro de diagnóstico, medida, marcador y similares de ese trastorno en al menos un 5%, al menos un 10%, al menos un 20%, al menos un 25%, al menos un 30%, al menos un 40%, al menos un 50%, al menos un 60%, al menos un 70%, al menos un 80%, al menos un 90%, o más de un 90%, donde 100% se define como el parámetro de diagnóstico, medida, marcador y similares exhibidos por un sujeto normal.
[0213]En ciertas realizaciones, los inhibidores de A2AR/A2BR contemplados por la presente invención pueden administrarse (p. ej., por vía oral) a niveles de dosificación de aproximadamente 0,01 mg/kg a aproximadamente 50 mg/kg, o de aproximadamente 1 mg/kg a aproximadamente 25 mg/kg, del peso corporal del sujeto por día, una o más veces al día, para obtener el efecto terapéutico deseado.
[0214]Para la administración de un agente oral, las composiciones pueden proporcionarse en forma de comprimidos, cápsulas y similares que contengan de 1,0 a 1000 miligramos del ingrediente activo, en particular 1,0 miligramos.0, 3,0, 5,0, 10,0, 15,0, 20,0, 25,0, 50,0, 75,0, 100,0, 150,0, 200,0, 250,0, 300,0, 400,0, 500,0, 600,0, 750,0, 800,0, 900,0 y 1000,0 miligramos del principio activo.
[0215]En ciertas realizaciones, la dosis del inhibidor A2AR/A2BR deseado está contenida en una "forma de dosificación unitaria". La frase "forma farmacéutica unitaria" se refiere a unidades físicamente discretas, cada una de las cuales contiene una cantidad predeterminada del inhibidor A2AR/A2BR, solo o en combinación con uno o más agentes adicionales, suficiente para producir el efecto deseado. Se apreciará que los parámetros de una forma de dosificación unitaria dependerán del agente concreto y del efecto que se quiera conseguir.
Kits
[0216]Las realizaciones de la presente invención también contemplan kits que comprenden un compuesto descrito en el presente documento, y composiciones farmacéuticas del mismo. Los kits tienen generalmente la forma de una estructura física que alberga diversos componentes, como se describe a continuación, y pueden utilizarse, por ejemplo, para practicar los métodos descritos anteriormente.
[0217]Un kit puede incluir uno o más de los compuestos aquí divulgados (proporcionados en, por ejemplo, un recipiente estéril), que puede estar en forma de una composición farmacéutica adecuada para su administración a un sujeto. Los compuestos aquí descritos pueden suministrarse en una forma lista para su uso (p. ej., un comprimido o una cápsula) o en una forma que requiera, por ejemplo, reconstitución o dilución (p. ej., un polvo) antes de su administración. Cuando los compuestos descritos en el presente documento están en una forma que necesita ser reconstituida o diluida por un usuario, el kit también puede incluir diluyentes (p. ej., agua estéril), tampones, excipientes farmacéuticamente aceptables, y similares, envasados con o por separado de los compuestos descritos en el presente documento. Cuando se contempla una terapia combinada, el kit puede contener los diversos agentes por separado o pueden estar ya combinados en el kit. Cada componente del kit puede estar dentro de un envase individual, y todos los diversos envases pueden estar dentro de un único paquete. Un kit de la presente invención puede estar diseñado para las condiciones necesarias para mantener adecuadamente los componentes alojados en él (p. ej., refrigeración o congelación).
[0218]Un kit puede contener una etiqueta o prospecto que incluya información identificativa de los componentes que contiene e instrucciones para su uso (p. ej., parámetros de dosificación, farmacología clínica del ingrediente o ingredientes activos, incluido el mecanismo de acción, farmacocinética y farmacodinámica, efectos adversos, contraindicaciones, etc.). Las etiquetas o insertos pueden incluir información del fabricante, como los números de lote y las fechas de caducidad. La etiqueta o el inserto del envase pueden estar, p. ej., integrados en la estructura física que aloja los componentes, contenidos por separado dentro de la estructura física o adheridos a un componente del kit (p. ej., una ampolla, un tubo o un vial).
[0219]Las etiquetas o insertos pueden incluir adicionalmente, o estar incorporados en, un medio legible por ordenador, como un disco (p. ej., disco duro, tarjeta, disco de memoria), disco óptico como CD- o DVD-ROM/RAM, DVD, MP3, cinta magnética, o un medio de almacenamiento eléctrico como RAM y ROM o híbridos de éstos como medios de almacenamiento magnético/óptico, medios FLASH o tarjetas de tipo memoria. En algunas realizaciones, las instrucciones reales no están presentes en el kit, pero se proporcionan medios para obtener las instrucciones de una fuente remota, por ejemplo, a través de Internet.
EXPERIMENTAL
[0220]Los siguientes ejemplos se exponen para proporcionar a los expertos en la materia una divulgación y descripción completas de cómo realizar y utilizar la presente invención, y no pretenden limitar el alcance de lo que los inventores consideran su invención, ni pretenden representar que los experimentos que se exponen a continuación se hayan realizado o que sean todos los experimentos que pueden realizarse. Debe entenderse que las descripciones ejemplares escritas en tiempo presente no se realizaron necesariamente, sino que las descripciones pueden realizarse para generar datos y similares de la naturaleza descrita en las mismas. Se ha procurado garantizar la exactitud de las cifras utilizadas (p. ej., cantidades, temperatura, etc.), pero deben tenerse en cuenta algunos errores y desviaciones experimentales.
[0221]A menos que se indique lo contrario, las partes son partes en peso, el peso molecular es el peso molecular medio, la temperatura es en grados Celsius (°C) y la presión es atmosférica o cercana a la atmosférica. Se utilizan abreviaturas estándar, entre las que se incluyen las siguientes: wt = tipo salvaje; pb = par(es) de bases; kb = kilobase(s); nt = nucleótido(s); as = aminoácido(s); s o seg = segundo(s); min = minuto(s); h o hr = hora(s); ng = nanogramo; [tg = microgramo; mg = miligramo; g = gramo; kg = kilogramo; dl o dL = decilitro; pl o lAL = microlitro; ml o mL = mililitro; 1 o L = litro; [iM = micromolar; mM = milimolar; M = molar; kDa = kilodalton; i.m. = intramuscular(mente); i.p. = intraperitoneal(mente); SC o SQ = subcutánea(mente); QD = diario; BID = dos veces al día; QW = semanal; QM = mensual; HPLC = cromatografía líquida de alta resolución; BW = peso corporal; U = unidad; ns = no significativo estadísticamente; PBS = solución salina tamponada con fosfato; IHC = inmunohistoquímica; DMEM = medio de Eagle modificado por Dulbeco; EDTA = ácido etilendiaminotetraacético.
Materiales y Métodos
[0222]Los siguientes materiales y métodos generales fueron utilizados, donde se indica, o pueden ser utilizados en los Ejemplos a continuación: Los métodos estándar en biología molecular se describen en la literatura científica (véase, por ejemplo, Sambrook y Russell (2001) Molecular Cloning, 3a ed., Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, N.Y.; y Ausubel, et al. (2001) Current Protocols in Molecular Biology, Vols. 1-4, John Wiley and Sons, Inc. Nueva York, N.Y., que describe la clonación en células bacterianas y la mutagénesis del ADN (Vol. 1), la clonación en células de mamíferos y levaduras (Vol. 2), los glucoconjugados y la expresión de proteínas (Vol. 3), y la bioinformática (Vol. 4)).
[0223]La literatura científica describe métodos para la purificación de proteínas, incluyendo inmunoprecipitación, cromatografía, electroforesis, centrifugación y cristalización, así como análisis químicos, modificación química, modificación postraduccional, producción de proteínas de fusión y glicosilación de proteínas (véase, por ejemplo, Coligan, et al. (2000) Current Protocols in Protein Science, Vols. 1-2, John Wiley and Sons, Inc., NY).
[0224]Existen paquetes de software y bases de datos para determinar, por ejemplo, fragmentos antigénicos, secuencias líderes, plegamiento de proteínas, dominios funcionales, sitios de glicosilación y alineamientos de secuencias (véase, por ejemplo, GCG Wisconsin Package (Accelrys, Inc., San Diego, CA); y DeCypherTM (TimeLogic Corp., Crystal Bay, NV).
[0225]La literatura está repleta de ensayos y otras técnicas experimentales que pueden servir de base para la evaluación de los compuestos aquí descritos. A modo de ejemplo, los ensayos de unión de ligandos basados en la espectrometría de masas (véase, por ejemplo, Massink, A. et al. Purinergic Signaling (2015) 11:581. https://doi.org/10.1007/sl 1302-015 9477-0; Dionisotti S. et al. J Pharmacol Exp Ther. (1996) 298:726-732) pueden utilizarse para determinar diversas propiedades de los compuestos de la presente invención.
[0226]También pueden emplearse ensayos funcionales para evaluar los compuestos de la presente invención. El ensayo de cAMP descrito en detalle a continuación se utilizó para evaluar determinados compuestos descritos en el presente documento.
[0227]Un ensayo funcional alternativo ejemplar, que evalúa la secreción de IFN-y, es descrito por Yuan, G. et al. (Int J Med Chem; Volumen 2017 (2017), ID de artículo 4852537; https://doi.org/10.1155/2017/4852537). Brevemente, durante la activación del receptor de células T (TCR) por el ligando CD3, las células T de esplenocitos de ratones C57BL/6 se incuban con un agonista del receptor para inhibir la secreción de IFN-<y>resultante de la inmunosupresión inducida por el receptor A2A Rreceptor- a través cAMP intracelular. Los antagonistas eficaces del receptor bloquean la señal activada por el receptor, restableciendo así la secreción de la citocina para potenciar y prolongar la respuesta inmunitaria.
Medición de la actividad de los receptores de adenosina del Compuesto I utilizando un ensayo funcional cAMP de A<2a>R/TREx CHO
[0228] La respuesta a la dosis de NECA (5-N-etilcarboxamidoadenosina), un agonista no selectivo del receptor de adenosina, se realizó diariamente para determinar la ECs0 de NECA utilizada en el ensayo funcional de cAMP. Se sembraron 1.000-2.500 células/pocillo de células A2aR TRex CHO expresadas de forma estable en la placa Opti de 384 pocillos (Perkin Elmer) y, a continuación, se incubó NECA a concentraciones variables (de 10 pM a 0 pM) a 37°C durante 30 min. Después de 30 min de incubación, se añadieron 5 pL de Ulight-anti-cAMP (dilución 1:150 con conjugado y tampón de lisis proporcionado por Perkin Elmer) y 5 pL de trazador Eu-cAMP (dilución 1:50 con conjugado y tampón de lisis proporcionado por Perkin Elmer) a la estimulación celular y se incubaron durante una hora. La señal FRE<t>se detectó con el lector de placas multilabel Envision (Perkin Elmer) con excitación del trazador Eu-cAMP a 615 nm y emisión a 665 nm. El análisis de los datos se realizó con GraphPad Prism para determinar el ec80 de la NECA.
[0229]El ensayo funcional antagonista del cAMP (Perkin Elmer) se realizó en líneas celulares estables A2aR TRex CHO. Se sembraron 1 x 106 células en matraces T75 y se cultivaron a 37 °C y 5% de CO2 durante la noche. A2aR TRex CHO se indujo con 1 pg/mL de tetraciclina a ~ 70% a 80% de confluencia durante al menos 16 horas. A continuación, se sembraron 1.000-2.500 células/pocillo de células A2aR TRex CHO con expresión estable en una placa Opti blanca de 384 pocillos, seguidas de la incubación del compuesto 1 a concentración variable (de 10 pM a 0 pM) a 37°C durante 1 hora. ECs0 de NECA (Sigma Aldrich) se añadieron a la mezcla de estimulación celular y se incubaron durante 30 min a 37°C. Tras 30 min de incubación, se añadieron 5 pl de Ulight-anti-cAMP y 5 pl de trazador Eu-cAMP a la estimulación celular y se incubaron durante una hora. La señal FRET se detectó cuando el trazador Eu-cAMP se excitaba a 615 nm y se emitía a 665 nm.
[0230]El análisis de datos se ejecutó en GraphPad Prism para medir la K<b>del Compuesto I (menos de 10 nM).
Ejemplos Métodos generales:
[0231]Los expertos en la materia reconocerán que hay una variedad de métodos disponibles para preparar las moléculas representadas en las reivindicaciones. En general, los métodos útiles para sintetizar los compuestos representados en las reivindicaciones constan de cuatro partes, que pueden realizarse en cualquier orden: Conexión de los fragmentosayb(o formación de la fraccióna-b-cmediante ciclización del anillob), conexión de los fragmentosbyc(o formación de la fraccióna-b-cmediante ciclización del anillob), conexión de los fragmentoscyd, y modificación de los grupos funcionales presentes en todos los fragmentos. A continuación se muestra la desconexión retrosintética de los compuestos de la invención en fragmentosa-dútiles para la construcción de los compuestos:
[0232]Varios métodos para la preparación de los compuestos reivindicados son ejemplares (eq. 1-7). La ecuación uno muestra un método para formar el enlace entre los fragmentoscydmediante una reacción de Suzuki. En el caso de la ec. 1, Z puede elegirse entre un grupo apropiado como Cl, Br, I, OTf, etc., y -B(OR)2 es un ácido borónico o éster y el acoplamiento está mediado por un catalizador de metal de transición, preferentemente paladio con un ligando apropiado.
[0233]El acoplamiento puede ser asistido por el uso de una base orgánica o inorgánica, y una amplia variedad de condiciones son conocidas en el arte para facilitar el acoplamiento de Suzuki. La funcionalización de los socios de acoplamiento también puede invertirse como se ejemplifica en la ec. 2. Los expertos en la materia reconocerán que existen otras combinaciones posibles que también darán como resultado el producto deseado.
[0234]La ecuación tres demuestra otro método de formación del fragmentoc-d. En el caso de la ec. 3, la condensación de un arilácido apropiado con ácido de Meldrum y reactivos promotores apropiados (como EDCI y DMAP, aunque otros agentes también darán el producto deseado) da el arilcetoester correspondiente. La condensación del cetoéster con guanidina da lugar a la formación de la 2-amino-3-hidroxi-5-arilpirimidina correspondiente, que a su vez puede convertirse en el cloruro correspondiente mediante tratamiento con POCk u otro reactivo adecuado.
[0235]La formación de la unión entre los fragmentoscybpuede tener lugar antes o después de la formación de la conexión entre los fragmentoscyd, y los grupos pueden modificarse aún más antes o después de la conexión de los fragmentoscyb. La ecuación cuatro demuestra un método para conectar los fragmentoscyba través de un acoplamiento Suzuki.
[0236]En el caso de la ec. 4, Z puede elegirse entre un grupo apropiado como Cl, Br, I, OTf, etc., y -B(OR)2 es un ácido borónico o éster y el acoplamiento está mediado por un catalizador de metal de transición, preferentemente paladio con un ligando apropiado. El acoplamiento puede facilitarse mediante el uso de una base orgánica o inorgánica. En la técnica se conoce una amplia variedad de condiciones para facilitar el acoplamiento Suzuki. La funcionalización de los socios de acoplamiento también puede invertirse como se ejemplifica en la ec. 5. Los expertos en la materia reconocerán que existen otras combinaciones posibles que también darán como resultado el producto deseado.
[0237]Alternativamente, el fragmentobpuede formarse mediante una cicloadición entre los fragmentos a y c a través de una cicloadición 1,3-dipolar de azida-alquino Huisgen (Ecuación seis). En el caso de la ec. 6, los fragmentosaycadecuadamente funcionalizados pueden combinarse juntos en la reacción de cicloadición entre una azida y un alquino. La reacción puede facilitarse mediante el uso de un catalizador de cobre u otro catalizador.
[0238]En el caso de que el fragmentobsea un triazol, el anillo también puede sintetizarse mediante una adición mediada por paladio de azida de sodio a haluros de alquenilo (Barluenga et. al., Angew. Chem. Int. Ed., 2006, 45, 6893-6896), la adición catalizada por Amberlyst-15 de una azida a un nitroalqueno (Zhang et. Al., Synthesis, 2016, 48, 131-135), la cicloadición oxidativa mediada por i2/tbpb de N-tosilhidrozonas con anilinas (Cai et. At., Org. Lett., 2014, 16, 5108-5111), y un sinfín de otros métodos (véase "Synthesis of 1,2,3-triazoles" en www.organicchemistry.org/synthesis/heterocycles/1,2,3-triazoles.shtm). Un experto en la materia comprenderá que hay una amplia variedad de métodos disponibles para efectuar esta transformación.
[0239]La ecuación siete demuestra un método de formación del enlace entre los fragmentos a ybmediante alquilación. En el caso de la ec. 7, Z es un electrófilo apropiado como Cl, Br, I, OTf, etc. y el acoplamiento está mediado por una base orgánica o inorgánica. Para la preparación más eficiente de cualquier compuesto particular de la invención, un experto en la materia reconocerá que el momento y el orden de conexión de los fragmentos y la modificación de la funcionalidad presente en cualquiera de los fragmentos pueden variar en la preparación de cualquier compuesto dado.
[0240]Se ha utilizado una variedad de los métodos descritos anteriormente para preparar compuestos de la invención, algunos de los cuales se ejemplifican en los ejemplos. Las formas deuteradas de los ejemplos siguientes pueden sintetizarse utilizando intermedios deuterados apropiados.
Ejemplo 1: Síntesis de 3-[2-amino-6-(1-{[6-(2-hidroxipropan-2-il)piridin-2-il]metil}-1H-1,2,3-triazol-4-il)pirimidin-4-il]-2-metilbenzonitrilo
[0241]
[0242] Etapa 1:En un matraz de fondo redondo de 250mL equipado con una barra de agitación magnética se cargaron sucesivamente el éster borónico (3,89 g, 16 mmol) y la 2-amino-4,6-didoropirimidina (3,67 g, 22,4 mmol). Se añadió etanol absoluto (100 mL) seguido de una solución de<khco>3 (4,81 g, 48 mmol) en agua desionizada (19 mL). La suspensión resultante se desgasificó con nitrógeno durante 5 minutos. A continuación, se añadió PdCh(PPha)2 (112 mg, 1 mol%) y la mezcla se calentó a 78 °C durante 3 horas en atmósfera de nitrógeno. El etanol se evaporó a presión reducida y se añadió agua desionizada (150 mL). La suspensión se filtró y el sólido se lavó con agua adicional (100 mL). A continuación, el sólido se disolvió en acetona (220 mL) y se recogió en un matraz de fondo redondo de 500 mL. Una mezcla de sílice y celita (1: 1, 150 g) y se eliminó el disolvente a presión reducida. El material crudo resultante se purificó mediante cromatografía flash sobre gel de sílice (gradiente diclorometano/acetato de etilo 0% a 15%). El producto deseado se obtuvo como un sólido blanco (1,91 g, 49%). LCMS: Método A, tiempo de retención = 2,93 min, ESI MS [M+H]+ para C12HgClN4, calc. 245,7, encontrada 245,2
[0243] Etapa 2:En un matraz de fondo redondo se suspendieron 5,1 g (20,8 mmol) de cloropirimidina en 42 mL de THF desgasificado. A esta suspensión se añadieron 8,68 mL (62,4 mmol) de Et3N y 5,95 mL (25,0 mmol) de TIPS-acetileno. La mezcla de reacción se agitó durante 5 min, seguido de la adición de 219 mg (0,312 mmol) de PdCh(PPha)2 y 119 mg (0,624 mmol) de CuI. La mezcla de reacción se agitó a 50 °C durante 5 h bajo N2. Tras enfriar la reacción a temperatura ambiente, se eliminó el disolvente y el material bruto se resuspendió en 100 mL de EtOAc, del que se filtró el sólido insoluble. El filtrado se lavó con (1:1) NH4Cl/NH4OH (2 x 100 mL) y Na2S2O4 al 10% (1 x 100 mL). La capa orgánica se secó con Na2SO4, se concentró y se llevó a la etapa siguiente sin más purificación.
[0244] Etapa 3:En un matraz de fondo redondo se disolvió el producto TIPS crudo de la etapa anterior en 42 mL de THF seco y se enfrió a 0 °C. A esto se añadieron 25 mL (25,0 mmol) de TBAF (1,0 M en THF). La reacción se agitó a 0 °C durante 15 min. Se añadió NH4Cl saturado (100 mL) para extinguir la reacción. Los orgánicos se extrajeron de la capa acuosa con EtOAc (2 x 100 mL). La capa orgánica combinada se lavó con (1:1) NH4Cl/NH4OH (2 x 100 mL) y Na2S2O4 al 10% (1 x 100 mL). La capa orgánica se secó con Na2SO4, se concentró y el producto puro5se obtuvo por trituración con 40% CH2Ch/Hexano como sólido marrón claro. Rendimiento: 3,71 g (76%, 2 etapas).
[0245] Etapa 4:A una solución de bromuro de metilmagnesio (3 M en Et2O, 40 mL, 120 mmol, 4,0 equiv) a 0 °C bajo N2 se añadió una solución de 2-(hidroximetil)piridin-2-carboxilato de metilo (5,0 g, 29,9 mmol) en THF (70 mL, 0,4 M) en el transcurso de 30 minutos. La mezcla resultante se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 3 h. La mezcla de reacción se extinguió con NH4Cl aq (55 mL) y se añadió EtOAc (50 mL). La fase orgánica se separó y la fase acuosa se extrajo con EtOAc (3 x 40 mL). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con bisulfito sódico acuoso saturado (7 x 20 mL), se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron al vacío para dar el compuesto base (3,45 g, 69% de rendimiento; 96% de pureza según LCMS) como líquido amarillo pálido. LCMS: Método A, tiempo de retención = 0.722 y 1.06 min, ESI MS [M+H]+ para C9H13NO2, calc. 167.09, encontrada 167.2
[0246] Etapa 5:A una disolución de 2-hidroximetil-6-(1 -hidroxi-1-metiletil)piridina (5 g, 29,9 mmol, 1,0 equiv) en PhMe (33 mL, 0.9 M) a 0 °C bajo N2 se añadió difenilfosforil azida (7,73 mL, 35,9 mmol, 1,2 equiv.), seguido de 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (5,37 mL, 35,9 mmol, 1,2 equiv.). La mezcla resultante se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 14 h. Una vez completado, se diluyó con acetato de etilo y se lavó con agua; la capa orgánica se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró. El residuo se disolvió en 1N HCl acuoso (2 eq, 60 mmol) y se extrajo con MTBE en hexanos (3:7, 100 mL), la capa orgánica se lavó con agua (50 mL) y la capa acuosa combinada se neutralizó con NaOH acuoso 2N y se extrajo con acetato de etilo (3*75 mL), se secó la capa orgánica (Na2S04), se filtró a través de un tapón de algodón y se concentró el filtrado para obtener el compuesto puro como líquido de color amarillo pálido (3,75 g, 75%).75 g, 75%). LCMS: Método A, tiempo de retención = 2.67 min,<e>S<i>MS [M+H]+ para C9H12N4O, calc. 193.1, encontrada 193.2
[0247] Etapa 6:Una mezcla de azida (3,34 g, 17,4 mmol), alquino (3,71 g, 15,8 mmol), sulfato de cobre(II) (39 mg; 0,158 mmol) y ascorbato sódico (156 mg, 0,790 mmol) en 2:1 f-B u O H ^O (158 mL) se calentó a 60 °C durante 13 h. El disolvente se eliminó al vacío, el residuo se cargó en seco sobre gel de sílice y se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (0-100% EtOAc en hexanos) para obtener el producto deseado como sólido blanquecino (6,08 g, 90%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) 88.69 (s, 1H), 7.90 (d,J=7.8 Hz, 1H), 7.80 (t,J= 7.8 Hz, 1H), 7.76 (d,J=7.8 Hz, 1H), 7.61 (d,J= 8.0 Hz, 1H), 7.51 (t,J= 7.8 Hz, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.10 (d,J=7.6 Hz, 2H), 6.90 (s, 2H), 5.81 (s, 2H), 5.23 (s, 1H), 2.55 (s, 3H), 1.38 (s, 6 H). ESI MS [M+H]+ para C23H23N8O, calc. 427.2, encontrada 427.3.
Ejemplo 2: Síntesis de 3-[2-amino-6-(1-{[6-(2-hidroxipropan-2-il)piridin-2-il]metil}-1H-1,2,3-triazol-4-il)pirimidin-4-il]-2-metoxibenzonitrilo
[0248] Esquema 4.
en 315 mL (0,5 M) de MeOH seco. A esta suspensión se añadieron 144 mL (630 mmol) de NaOMe (25 % en peso en MeOH). La mezcla de reacción resultante se sometió a reflujo durante 2 h bajo N2. Tras enfriar a temperatura ambiente, el exceso de MeOH se evaporó a presión reducida para obtener una pasta espesa. A esta suspensión se añadieron 158 mL (473 mmol) de 3 M HCl acuoso. El producto precipitó como un sólido blanco, que se aisló por filtración. El agua residual se eliminó azeotrópicamente utilizando tolueno para obtener 26,2 g (94%) de producto puro.
[0250] Etapa 2:El ácido de Meldrum 43 g (297 mmol) y el ácido 3-ciano, 2-metoxi-benzoico 35 g (198 mmol) se suspendieron en 660 mL (0,3 M) de CH2Ch. A esta suspensión se añadieron 57 g (297 mmol) de clorhidrato de N-(3-dimetilaminopropil)-N-etilcarbodiimida (EDC) y 24 g (198 mmol) de 4-dimetilaminopiridina (DMAP). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h bajo N2. En este punto, la reacción se vuelve homogénea. A continuación, la mezcla de reacción se transfirió a un embudo de decantación y se añadieron 200 mL de CH2Ch . La capa orgánica se lavó con HCl 1 M (2x300 mL) y NaCl saturado (300 mL). La capa orgánica se secó con MgSO4, se concentró y el material bruto se utilizó en la siguiente etapa sin purificación adicional. El aducto ácido de Meldrum crudo de la etapa anterior se suspendió en 400 mL de EtOH absoluto y se sometió a reflujo durante 1,5h. Tras enfriar a temperatura ambiente, la reacción se concentró a presión reducida hasta 1/4 del volumen inicial (-100 mL). El producto p-ceto éster en EtOH se utilizó directamente en la siguiente etapa sin purificación adicional.
[0251] Etapa 3;En un matraz de fondo redondo se disolvieron 19 g (198 mmol) de clorhidrato de guanidina en 300 mL
(0,7M) de EtOH. A esto se añadieron 74 mL (198 mmol) de NaOEt (21 % en peso en EtOH). La solución turbia resultante se agitó durante 10 min a temperatura ambiente seguida de la adición de4en 100 mL de EtOH (de la etapa anterior). La mezcla de reacción se sometió a reflujo durante 72 h bajo N2. Tras enfriar la reacción a temperatura ambiente, se añadieron 300 mL de hexano. El producto precipitado se obtuvo por filtración y se utilizó directamente en la siguiente etapa sin purificación adicional.
[0252] Etapa 4:El producto bruto5de la etapa anterior se suspendió en 200 mL de dioxano. A esto se añadió POCh (186 mL, 2000 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 70 °C durante 1,5 h. Tras enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se vertió en hielo picado (-1000 g) y se agitó.(Atención: La temperatura se elevó lentamente hasta latemperaturaambiente permitiendo que el exceso POCI3 se extinguira a medida que el hielo se derretía evitando una reacción vigorosa).Una vez extinguido el POCh, se añadió K2CO3 sólido (691 g, 5000 mmol) en pequeñas porciones para extinguir el HCl y el H3PO4 resultantes. La capa acuosa se extrajo con CH2Ch (3x500 mL). La capa orgánica combinada se lavó con NaCl saturado (500 mL) y se secó sobre MgSO4. El disolvente se eliminó a presión reducida para obtener un sólido marrón. El producto bruto se trituró con CH2Ch/Hexano al 10% para obtener producto puro (28 g, 54% en 4 etapas).
[0253] Etapa 5:En un matraz de fondo redondo se suspendieron 7,7 g (29,3 mmol) de cloropirimidina6en 60 mL (1:1 dioxano/Et3N). A esta suspensión se añadió TMS-acetileno (20,3 mL, 146 mmol) seguido de PdCh(PPh3)2 (2,6 g, 2,93 mmol) y CuI (558 mg, 2,93 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 80 °C durante 1 h bajo N2. Tras enfriar la reacción a temperatura ambiente, se añadió gel de sílice (-100 g) y se eliminó el disolvente a presión reducida. El material bruto adsorbido sobre gel de sílice se purificó por cromatografía utilizando 80% (EtOAc/hexano). El rendimiento de7fue de 5,5 g (58%).
[0254] Etapa 6:En un matraz de fondo redondo se disolvieron 5,1 g (15,7 mmol) de 7 en THF seco (30 mL). A esto se añadieron 16,5 mL (16,5 mmol) de TBAF (1,0 M en THF). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. Se añadió gel de sílice (~100 g) a la reacción y el disolvente se evaporó a presión reducida. El material bruto adsorbido sobre gel de sílice se purificó por cromatografía utilizando 50% (1:1 hexano:CH2Ch/EtOAc). Rendimiento 3,2 g (80%).
[0255] Etapa 7:A una disolución de la azida (ejemplo 1, etapa 5, 294 mg, 1,53 mmol, 1,0 equiv.) y el alquino (382 mg, 1,53 mmol, 1,0 equiv.) en 2:1 t-BuOH/H2O (5 mL, 0,3 M) se añadieron CuSO4 (7,2 mg, 0,029 mmol, 5 mol%) y ascorbato sódico (60,0 mg, 0,305 mmol, 20 mol%). La mezcla resultante se agitó a 55 °C durante 0.5 h. Una vez completada, la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con CH2Ch (10 mL). La fase orgánica se separó y la fase acuosa se extrajo de nuevo con CH2Ch (10 mL). Los extractos combinados se concentraron y el residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna (CH2Ch^95:5 CH2Ch:MeOH) para dar el compuesto base (604 mg, 89% de rendimiento) como un sólido de color beige pálido. 1H NMR (400 MHz, CüCh) 88.30 (d, J = 1.0 Hz, 1 H), 8.04 - 7.98 (m, 1 H), 7.92 (d, J = 0.8 Hz, 1 H), 7.78 - 7.64 (m, 2 H), 7.37 (d, J = 7.9 Hz, 1 H), 7.28 (td, J = 7.8 Hz, 0.8 Hz, 1 H), 7.14 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 5.75 (brs, 2 H), 5.15 (brs, 2 H), 4.74 (s, 1 H), 3.94 (d, J = 0.8 Hz, 3 H), 1.54 (d, J = 0.8 Hz, 6 H). ESI calculado para C23H23N8O2 [M+H]: 443,19, encontrada: 443.2.
[0256]Tiempo de retención LCMS: 2,8 minutos, Método A
Ejemplo 3: Síntesis de 3-[2-amino-6-(1-{[6-(2-hidroxipropan-2-il)piridin-2-il]metil}-1H-1,2,3-triazol-4-il)pirimidin-4-il]-2-fluorobenzonitrilo
[0257]
etapa 4
[0258] Etapa 1:A una disolución agitada de 3-bromo-2-fluoro benzonitrilo (26 g, 130 mmol) a 0 °C se añadió una disolución de iPrMgCl.LiCl (100 mL, 130 mmol, 1,3 M en THF) gota a gota durante 20 min. La disolución resultante se agitó durante 50 min a 0 °C y se añadió ZnCh (17,72 g, 130 mmol) a 0 °C. La mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 25 min a la misma temperatura. A continuación se añadió el compuesto 1 (16,4 g, 100 mmol) y se agitó durante 10 min. A continuación, se añadió Pd(PPh3)4 (2,32 g, 2 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante 12 h. La mezcla de reacción se extinguió con solución acuosa saturada de NH4Cl (500 mL), se extrajo con EtOAc (3x 300 mL) y se secó sobre Na2SO4. La capa orgánica combinada se evaporó para dar 28 g de2crudo que se sometió a la etapa siguiente sin purificación adicional.
[0259] Etapa 2:A una disolución agitada del compuesto3(24 g, 96,52 mmol) a temperatura ambiente se añadió PdCl2(PPha)2 (3,38 g, 4,82 mmol), CuI (1,84 g, 9,65 mol), THF/Et3N (1:1, 482 mL) y se desgasificó con N2 durante 30 min. A continuación, se añadió acetileno de triisopropilo (130 mL, 579,15 mmol) gota a gota durante 15 min (la mezcla de reacción adquirió un color rojizo) y la mezcla de reacción se sometió a reflujo durante 90 min. La LCMS y la TLC mostraron el consumo completo de2.El disolvente se evaporó utilizando rotavapor. El exceso de Et3N se eliminó utilizando tolueno (2 x 200 mL) azeótropo. La mezcla de reacción cruda se mezcló con gel de sílice y se cargó directamente en la columna flash. El gradiente de disolvente se cambió de 10 a 20 a 30 a 40 a 50% de EA en hexano. Producto sólido puro3(15,13 g. 46% en 2 etapas) llegó al 40% de EA en hexano.
[0260] Etapa 3:A una disolución agitada del compuesto4(15 g, 37,97 mmol) a 0 °C se añadió TBAF (37,97 mL, 1 M en THF) gota a gota durante 15 min y se agitó a 0 °C durante <30 min. La TLC no muestra SM (la LC MS es engañosa debido al catión nBuN+). La mezcla de reacción se extinguió con solución acuosa saturada de NH4Cl (200 mL) a 0 °C , se extrajo con EtOAc (3x 250 mL), se secó sobre Na2SO4 y se evaporó para dar 4 crudo. Al crudo se le añadieron 200 ml de EtOAc al 10% en hexano y luego se sonicó. Se separó la parte líquida sobrenadante y al residuo sólido se le añadió EtOAc/CH2Ch (200 mL, 1:1). A la suspensión resultante se añadió hexano (600 mL) para precipitar y se sonicó durante 5 minutos. El precipitado se filtró y se secó a alto vacío para dar4(7,2 g) con un rendimiento del 80%.
Etapa 4: Realizado igual que en el ejemplo 1
[0261]1H NMR (400 MHz, A ce to na ^) 88.62 (s, 1H), 8.45 - 8.38 (m, 1H), 8.02 - 7.95 (m, 1H), 7.88 -7.81 (m, 2H), 7.65 (dd,J= 8.0 Hz, 1H), 7.62 -7.56 (m, 1H), 7.24 (d,J= 7.8 Hz, 1H), 6.30 (brs, 2H), 5.86 (s, 2H), 4.62 (s, 1H), 1.48 (s, 6 H). ESI MS [M+H]+ para C22H19FN8O, calc. 431.4, encontrada 431.2
Ejemplo 4: 3-[2-amino-6-(1-{[6-(2-hidroxipropan-2-il)piridin-2-il]metil}-1H-1,2,3-triazol-4-il)pirimidin-4-il] benzonitrilo
[0263]El compuesto base se preparó de forma similar al ejemplo 2 a partir de ácido 3-cianobenzoico. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8.71 (d,J= 1.2 Hz, 1 H), 8.59 (q,J= 1.5 Hz, 1 H), 8.47 (dq,J= 8.2, 1.4 Hz, 1 H), 8.00 (dq,J= 7.7, 1.4 Hz, 1 H), 7.87 - 7.69 (m, 3 H), 7.61 (dt,J= 8.0, 1.2 Hz, 1 H), 7.11 (dt,J= 7.7, 1.1 Hz, 1 H), 6.92 (s, 2 H), 5.83 (s, 2 H), 5.23 (d,J= 1.2 Hz, 1 H), 1.38 (d,J= 1.2 Hz, 6 H). ESI MS [M+H]+ para C22H20N8O, calc. 413.2, encontrada 413.3.
Ejemplo 5: 3-[2-amino-6-(1-{[6-(2-hidroxipropan-2-il)piridin-2-il]metil}-1H-1,2,3-triazol-4-il)pirimidin-4-il]-2-clorobenzonitrilo
[0264]
[0265]El compuesto base se preparó de forma similar al ejemplo 1 a partir de ácido 2-cloro-3-cianoborónico. 1H NMR (400 MHz, Acetona-d6) 88.67 (s, 1H), 8.02 - 7.93 (m, 2H), 7.84 (t,J= 7.8 Hz, 1H), 7.70 (t,J= 7.8 Hz, 1H), 7.66 (d,J= 7.6 Hz 1H), 7.62 (s, 1H), 7.25 (d,J= 7.7 Hz, 1H), 6.37 (brs, 2H), 5.87 (s, 2H), 4.63 (s, 1H), 1.48 (s, 6H). ESI MS [M+H]+ para C22H19CIN8O, calc. 447.9, encontrada 447.2.
Ejemplo 6: 2-[6-({4-[2-ammo-6-(2,3-didorofenM)pirimidm-4-M]-1H-1,2,3-triazoM-M}metM)piridm-2-M]propan-2-ol
[0266]
[0267]El compuesto base se preparó de forma similar al ejemplo 1 a partir de ácido 2,3-didoroborónico. 1H NMR (400 MHz, Acetona-da) 88.62 (s, 1H), 7.84 (t,J=7.8 Hz, 1H), 7.74 - 7.62 (m, 2H), 7.61 - 7.45 (m, 3H), 7.23 (d,J=7.5 Hz, 1H), 6.21 (s, 1H), 5.85 (s, 2H), 1.48 (m, 9H); tiempo de retención LC-MS 2.96 min, Método B, ESI MS [M+H]+para C2iH !9Cl2NyO, calc. 456.1, encontrada 456.2
Ejemplo 7: 3-[2-ammo-6-(1-{[6-(2-hidroxipropan-2-N)pmdm-2-N]metM}-1H-pyrazol-4-N)pirimidm-4-N]-2-metoxibenzonitrilo
[0268]
[0269] Etapa 1:A una solución rociada de 2-acetil-6-metMpiridina (3,0 g, 22,2 mmol, 1,0 equiv) en MeCN (100 mL, 0,2 M) bajo N2 se añadió peróxido de benzoilo (538 mg, 2,2 mmol, 0,1 equiv) seguido de N-bromosuccinimida (4,7 g, 26,6 mmol, 1,2 equiv). El matraz se equipó con un refrigerante de reflujo y la mezcla se calentó a 85°C y se agitó durante 28 h. Una vez completado, se añadió Na2S2O3 acuoso saturado (50 mL) y la mezcla bifásica se agitó durante 10 minutos. La mezcla se transfirió a un embudo separador con EtOAc (100 mL) y agua 1:1: Na2S2O3 saturado (100 mL). La fase orgánica se recogió y la fase acuosa se extrajo con 2 x 50 mL de EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre MgSO4 y se concentraron al vacío. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna (hexanos^9:1 hexano:EtOAc) para dar el compuesto base (2,65 g, 56% de rendimiento) como un aceite de color naranja pálido.
[0270] Etapa 2:Se tomaron 1-(6-(bromometil)piridin-2--il)etan-1-ona (1,0 g, 4,7 mmol, 1,0 equiv) y éster pinacol del ácido 4-pirazoleborónico (997 mg, 5,1 mmol, 1,1 equiv) en MeCN (23 mL, 0,2 M) y se añadió CS2CO3 (1,7 g, 5,1 mmol, 1,1 equiv). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 4 h. Una vez completada, la mezcla se diluyó con cH 2Cl2 (20 mL) y se filtró a través de un embudo fritado. El filtrado se concentró in vacuo para obtener el compuesto base, que se utilizó en reacciones posteriores sin purificación adicional.
[0271] Etapa 3:Una solución de 1-(6-((4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-p/razo/-1-//)metil)piridin-2-il)etan-1-ona (301 mg, 0,92 mmol, 12 equiv) y 3-(2-amino-6-cloropirimidin-4-il)-2-metoxibenzonitrilo (ejemplo 2, etapa 4, 200 mg, 0,77 mmol, 1,0 equiv) en DMF (33 mL, 0,9 M) y K2CO3 acuoso 2,0 M (0,8 mL, 2,0 equiv) se roció con N2 durante 10 minutos. Transcurrido este tiempo, se añadió Pd(dppf)Cl2 (55,6 mg, 0,04 mmol, 0,1 equiv) y la mezcla de reacción se calentó a 100 °C durante 16 h. Una vez completada, la mezcla de reacción se diluyó con CH2Ch (10 mL) y H2O (10 mL). La mezcla bifásica se transfirió a un embudo de decantación y se recogió la fase orgánica. La fase acuosa se extrajo con 2 x 10 mL de CH2Ch y los extractos orgánicos combinados se secaron sobre MgSO4 y se concentraron al vacío. El residuo marrón se purificó mediante cromatografía en columna (7:3 hexano:EtOAc ^-EtOAc) para dar el compuesto base (190 mg, 58% de rendimiento) como aceite amarillo.
[0272] Etapa 4:A una disolución de 3-(6-(1-((6-acetilpiridin-2-il)metil)-1H-pirazol-4-il)-2-aminopirimidin-4-il)-2-metoxibenzonitrilo (190 mg, 0,45 mmol, 1,0 equiv.45 mmol, 1,0 equiv) en THF (8,2 mL, 0,05 M) a 0 °C bajo n2 se añadió MeMgBr (0,8 mL, 1,1 mmol, 2,5 equiv, 1,4 M en 3:1 THF:tolueno). La mezcla resultante se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 21 h. Una vez completada, la reacción se extinguió añadiendo NH4Cl acuoso saturado (10 mL). La mezcla bifásica se transfirió a un embudo de decantación y se extrajo con 3 x 10 mL de EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (10 mL), se secaron sobre MgSO4 y se concentraron al vacío. El residuo se purificó por HPLC de fase inversa (19:1^-1:19 H2O:MeCN con 0.1% CF3CO2H) para dar el compuesto base (10 mg, 5% de rendimiento) como un sólido blanco. 1H NMR (400 MHz, Acetona-d6) 8 8.80 (d,J= 14.1 Hz, 1H), 8.35 (d,J= 6.3 Hz, 1H), 8.15 - 8.07 (m, 1H), 7.97 - 7.77 (m, 3H), 7.65 - 7.54 (m, 1H), 7.17 -7.09 (m, 1H), 5.58 (s, 2H), 4.00 (s, 3H), 2.65 (s, 3H), 1.48 (s, 9H); tiempo de retención LC-MS 2.52 min LC-MS, Método B, ESI MS [M+H]+para C24H23N7O2, calc. 441.2, encontrada 441.3
Ejemplo 8: 2-[6-({4-[2-Amino-6-(3-fluoro-2-metoxifenil)-4-pirimidinil]-1H-1,2,3-triazol-1-il}metil)-2-piridil]-2-propanol
[0273]
[0274]El compuesto base se preparó de forma similar al ejemplo 1. 1H NMR (400 MHz, Cloroformo-d) 88.30 - 8.25 (m, 1H), 7.94 -7.89 (m, 1H), 7.73 (t,J= 7.9 Hz, 1H), 7.56 (d,J= 7.7 Hz, 1H), 7.37 (d,J= 7.9 Hz, 1H), 7.23 - 7.05 (m, 3H), 5.75 (s, 2H), 5.07 (s, 2H), 4.74 (s, 1H), 3.94 (s, 3H), 1.55 (s, 6 H); tiempo de retención LC-MS 2.89 min LC-MS, Método A, ESI MS [M+H]+ para C22H23FN7O2, calc. 436.2, encontrada 436.3.
Ejemplo 9: 2-[6-({4-[2-Amino-6-(3-cloro-2-metoxifenil)-4-pirimidinil]-1H-1,2,3-triazol-1-il}metil)-2-piridil]-2-propanol
[0275]
[0276]El compuesto base se preparó de forma similar al ejemplo 1. 1H NMR (400 MHz, Cloroformo-d) 88.27 (d,J= 1.2 Hz, 1H), 7.95 (d,J= 1.3 Hz, 1H), 7.77 - 7.64 (m, 2H), 7.48 (dt,J= 8.0, 1.5 Hz, 1H), 7.37 (d,J= 8.0 Hz, 1H), 7.19 - 7.08 (m, 2H), 5.75 (s, 2H), 5.11 (s, 2H), 4.73 (s, 1H), 3.77 (s, 3H), 1.55 (s, 6 H); tiempo de retención LC-MS 3.04 min LC-MS, Método A, ESI MS [M+H]+ para C22H23ClN7O2, calc. 452.2, encontrada 452.3.
Ejemplo 10: m-(2-Amino-6-{1-[(2-piridil)metil]-1H-1,2,3-triazol-4-il}-4-pirimidinil)benzonitrilo
[0277]
[0278]El compuesto base se preparó de forma similar al ejemplo 4. 1H NMR (400 MHz, Cloroformo-d) 88.65 (s, 1H), 8.46 (t,J= 1.6 Hz, 1H), 8.41 - 8.34 (m, 1H), 8.31 (dt,J= 8.0, 1.4 Hz, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.80 -7.68 (m, 2H), 7.60 (t,J= 7.8 Hz, 1H), 7.34 -7.28 (m, 1H), 5.76 (s, 3H), 5.22 (s, 2H); ESI MS [M+H]+ para C19H14N8, calc. 355.1, encontrada 355.2.
Ejemplo 11: m-(2-Amino-6-{1-[(3-piridil)metil]-1H-1,2,3-triazol-4-il}-4-pirimidinil)benzonitrilo.
[0279]
[0280]El compuesto base se preparó de forma similar al ejemplo 4 para obtener 59 mg de un sólido de color canela. 1H NMR (400 MHz, DMSO-da) 88.73 (d,J =1.1 Hz, 1H), 8.68 (dd,J= 2.2, 1.0 Hz, 1H), 8.57 (dq,J= 3.1, 1.4 Hz, 2H), 8.46 (ddd,J= 8.0, 1.9, 1.1 Hz, 1H), 7.99 (dq,J= 7.8, 1.3 Hz, 1H), 7.82 -7.78 (m, 2H), 7.74 (td,J=7.8, 1.0 Hz, 1H), 7.48 -7.40 (m, 1H), 6.89 (s, 2H), 5.78 (s, 2H). ESI MS [M+H]+ para C19H14N8, calc. 355.1, encontrada 355.3.
Ejemplo 12: m-(2-Amino-6-{1-[(4-piridil)metil]-1H-1,2,3-triazol-4-il}-4-pirimidinil)benzonitrilo.
[0281]
[0282]El compuesto base se preparó de forma similar al ejemplo 4 para obtener 66 mg de un sólido de color canela. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 88.76 (d,J= 1.2 Hz, 1H), 8.63 -8.54 (m, 3H), 8.47 (ddd,J= 8.0, 1.8, 1.1 Hz, 1H), 8.03 -7.96 (m, 1H), 7.81 (d,J= 1.3 Hz, 1H), 7.78 - 7.68 (m, 1H), 7.31 - 7.23 (m, 2H), 6.90 (s, 2H), 5.81 (s, 2H). ESI MS [M+H]+ para C19H14N8, calc. 355.1, encontrada 355.3.
Ejemplo 13: m-(2-Amino-6-{1-[(6-metil-2-piridil)metil]-1H-1,2,3-triazol-4-il}-4-pirimidinil)benzonitrilo.
[0283]
[0284]El compuesto base se preparó de forma similar al ejemplo 4 para obtener 14 mg de un sólido de color canela. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8.68 (d,J= 2.0 Hz, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.47 (d,J= 8.1 Hz, 1H), 8.03 -7.96 (m, 1H), 7.81 (d,J=1.9 Hz, 1H), 7.78 - 7.69 (m, 2H), 7.24 (d,J= 7.8 Hz, 1H), 7.11 (d,J=7.7 Hz, 1H), 6.92 (s, 2H), 5.78 (d,J=2.0 Hz, 2H), 2.45 (s, 3H). ESI MS [M+H]+ para C20H16N8, calc. 369.2, encontrada 369.3.
Ejemplo 14: 3-(2-Amino-6-{1-[(6-metil-2-piridil)metil]-1H-1,2,3-triazol-4-il}-4-pirimidinil)-2-fluorobenzonitrilo.
[0285]
[0286]<El c o m p u e s to b a s e s e p re p a ró d e fo rm a s im ila r a l e je m p lo 3 p a ra o b te n e r 13 m g d e un s ó lid o d e c o lo r c a n e la . 1H>NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8.67 (s,1H), 8.35 - 8.27 (m, 1H), 8.26 - 8.18 (m, 1H), 8.09 (dd,J=7.7, 6.1 Hz, 2H), 7.72 (t,J=7.7 Hz, 1H), 7.62 (d,J=2.4 Hz, 1H), 7.23 (d,J=7.8 Hz, 1H), 6.98 (s, 2H), 5.78 (s, 2H), 2.45 (s, 3H). ESI MS [M+H]+ para C20H15FN8, calc. 387.1, encontrada 387.3.
Ejemplo 15: 6-(2-Amino-6-{1-[(6-metil-2-piridil)metil]-1H 1,2,3-triazol-4-il}-4-pirimidinil)-2-toluonitrile.
[0287]
[0288]El compuesto base se preparó de forma similar al ejemplo 1 para obtener 75 mg de un sólido de color canela. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8.66 (d,J= 1.3 Hz, 1H), 7.95 - 7.86 (m, 1H), 7.80-7.67 (m, 2H), 7.52 (t,J= 7.8 Hz, 1H), 7.27 (d,J= 1.4 Hz, 1H), 7.23 (d,J= 7.8 Hz, 1H), 7.09 (d,J= 7.7 Hz, 1H), 6.90 (s, 2H), 5.77 (s, 2H), 2.55 (s, 3H), 2.45 (s, 3H). ESI MS [M+H]+ para C21H18N8, calc. 383.2, encontrada 383.3.
Ejemplo 16: 3-(2-Amino-6-{1-[(6-metil-2-piridil)metil]-1H-1,2,3-triazol-4-il}-4-pirimidinil)-2-anisonitrile.
[0289]
[0290]El compuesto base se preparó de forma similar al ejemplo 2 para obtener 84 mg de un sólido de color canela. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8.65 (d,J= 1.1 Hz, 1H), 8.07 (ddd,J= 7.8, 1.8, 1.0 Hz, 1H), 7.99 - 7.90 (m, 1H), 7.72 (t,J= 7.7 Hz, 1H), 7.63 (d,J= 1.0 Hz, 1H), 7.49 - 7.39 (m, 1H), 7.23 (d,J= 7.8 Hz, 1H), 7.11 (d,J= 7.7 Hz, 1H), 6.90 (s, 2H), 5.77 (s, 2H), 3.84 (d,J= 1.7 Hz, 3H), 2.45 (s, 3H). ESI MS [M+H]+ para C21H18N8O, calc. 399.2, encontrada 399.3.
Ejemplo 17: m-(2-Amino-6-{1-[(3-metil-2-piridil)metil]-1H-1,2,3-triazol-4-il}-4-pirimidinil)benzonitrilo
[0291]
[0292]El compuesto base se preparó de forma similar al ejemplo 4. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 88.69 (d,J= 2.1 Hz, 1H), 8.60 - 8.57 (m, 1H), 8.50 - 8.44 (m, 1H), 8.37 (d,J= 4.6 Hz, 1H), 8.03 - 7.98 (m, 1H), 7.85 (d,J= 2.3 Hz, 1H), 7.75 (td,J=7.7, 2.4 Hz, 2H), 7.35 (dd,J= 7.0, 4.3 Hz, 1H), 5.91 (d,J= 2.3 Hz, 2H), 4.70 (bs, 2H), 2.41 (s, 3H); ESI MS [M+H]+ para C20H16N8O3, calc. 369.2, encontrada 369.2.
Ejemplo 18 Síntesis de m-[2-Amino-6-(1-{[6-(trifluorometil)-2-piridil]meí/T^-1H-1,2,3-triazol-4-il)-4-pirimidinil]benzonitrilo.
[0293]
[0294]El compuesto base se preparó de forma similar al ejemplo 4 para obtener 74 mg de un sólido de color canela. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d a) 88.77 (d,J= 1.1 Hz, 1H), 8.59 (d,J= 1.4 Hz, 1H), 8.47 (ddt,J= 8.0, 1.9, 1.2 Hz, 1H), 8.16 (t,J= 7.9 Hz, 1H), 8.00 (dq,J= 7.7, 1.3 Hz, 1H), 7.91 (d,J= 7.8 Hz, 1H), 7.85 -7.80 (m, 1H), 7.75 (t,J= 7.9 Hz, 1H), 7.61 (d,J= 7.9 Hz, 1H), 6.93 (s, 2H), 5.99 (s, 2H). ESI MS [M+H]+ para C20H13F3N8, calc. 423.1, encontrada 423.2.
Ejemplo 19: m-[2-Amino-6-(1-{[6-(hidroximetil)-2-piridil]metil}-1H-1,2,3-triazol-4-il)-4-pirimidinil]benzonitrilo
[0296] Etapa 1:Se enfrió a 0 °C una mezcla de diol (696 mg, 5 mmol) y DBU (0,9 mL, 6 mmol) en diclorometano (15 mL). Se añadió DPPA (1,3 mL, 6 mmol) gota a gota y la mezcla resultante se agitó a 0 °C durante 15 minutos y a temperatura ambiente durante la noche. Se añadió Celite (5 g) y la mezcla se evaporó hasta sequedad y se purificó por cromatografía en gel de sílice (Hexanos/EtOAc 90:10 a 60:40) para obtener la azida deseada (83 mg, 10%).
[0297] Etapa 2:El compuesto base se sintetizó de forma similar a la etapa 6 del ejemplo 1 utilizando el derivado de azida y m-(2-amino-6-etinil-4-pirimidinil)benzonitrilo (del ejemplo 4). 1H NMR (400 Mh z , DMSO-d6) 8 8.69 (s, 1 H), 8.59 (dd,J=1.8, 1.8 Hz, 1H), 8.47 (ddd,J= 8.0, 1.8, 1.1 Hz, 1H), 8.00 (ddd,J= 7.7, 1.7, 1.2 Hz, 1H), 7.85 (dd,J= 7.7, 7.7 Hz, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.75 (dd,J= 7.7, 7.7 Hz, 1H), 7.46 (d,J= 7.8 Hz, 1H), 7.18(d,J= 7.8 Hz, 1H), 6.93 (s, 2H), 5.81 (s, 2H), 4.54 (d,J=5.8 Hz, 3H). MS [M+H]+ para C20H16N8O, calc. 385.2, encontrada 385.2.
Ejemplo 20: m-[2-Amino-6-(1-{[6-(metoximetil)-2-piridil]metil}-1H-1,2,3-triazol-4-il)-4-pirimidinil]benzonitrilo
[0298]
[0299] Etapa 1: A temperatura ambiente bajo atmósfera de nitrógeno, se añadieron 12 g de hidruro sódico (300 mmol, dispersión al 60 % en aceite mineral, 1 e.q.) en dioxano (100 mL) a una suspensión de 2,6-piridina-dimetanol (41,8 g, 300 mmol) en dioxano (600 mL). La suspensión se agitó durante 15 minutos. Se añadió yoduro de metilo (42,6 g, 300 mmol) y la mezcla resultante se calentó a 50 °C durante 2 horas. El análisis por TLC sugirió que se había convertido ~ 50 % del material de partida. La reacción se extinguió con agua y se extrajo con acetato de etilo (500 mL x 3). La capa de acetato de etilo se lavó con agua (200 mL) y salmuera. La solución de acetato de etilo se secó sobre sulfato sódico durante 1 hora, se filtró y se concentró. El residuo oleoso resultante se purificó mediante columna de gel de sílice, eluyendo con diclorometano / metanol (del 2 % al 5 % de metanol) para dar 6,6 g del compuesto 1 como un aceite rosa, en un rendimiento del 15 %.
[0300] Etapa 2: El producto de la etapa 1 (3,4 g, 17,0 mmol) en SOCh (30 mL) se agitó a 40 °C durante una noche. La mezcla se concentró para obtener el producto como sólido blanco (3,6 g, 100%).
[0301] Etapa 3: El producto de la etapa 2 (1,16 g, 6,8 mmol, 1,0 eq) y NaN3 (1,3 g, 20,3 mmol, 3,0 eq) en EtOH se calentó a reflujo durante la noche. La mezcla se concentró para obtener un crudo, que se purificó en FCC (PE/ EA= 5/1) para dar el producto como sólido blanco (0,9 g, 74%).
[0302] Etapa 4: Utilizando el procedimiento general del ejemplo 1, se sintetizó el compuesto base para obtener 64 mg de un sólido amarillo-marrón. 1H NMR (400 MHz, DIVISOR) 88.70 (s, 1H), 8.59 (td,J= 1.8, 0.6 Hz, 1H), 8.47 (ddd,J= 8.0, 1.8, 1.1 Hz, 1H), 8.04-7.96 (m, 1H), 7.86 (t,J= 7.8 Hz, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.77 -7.69 (m, 1H), 7.40 - 7.36 (m, 1H), 7.25 -7.19 (m, 1H), 6.92 (bs, 2H), 5.83 (s, 2H), 4.46 (s, 2H), 3.35 (s, 3H). ESI MS [M+H]+ para C21H18N8O, calc. 399.2, encontrada 399.3.
[0303] El compuesto base anterior también puede obtenerse como se muestra a continuación.
[0305] El compuesto base se preparó de forma similar al ejemplo 20. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) 88.64 (s, 1H), 7.85 (t,J= 7.8 Hz, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.60 (dt,J= 7.9, 1.5 Hz, 1H), 7.45 - 7.36 (m, 2H), 7.28 - 7.18 (m, 2H), 6.81 (s, 2H), 5.81 (s, 2H), 4.46 (s, H), 3.84 (s, 3H), 3.35 (s, 3H). ESI MS [M+H]+ para C21H21FN7O2, calc. 422.2, encontrada 422.3.
Ejemplo 223-[2-Ammo-6-(1-{[6-(metoximetN)-2-piridN]metN}-1H-1,2,3-triazol-4-M)-4-pmmidmN]-2-amsomtrNe [0306]
[0307]El compuesto base se preparó de forma similar al ejemplo 20 a partir de la azida y alquino correspondientes. 1H NMR (400 MHz, DMSO-da) 88.82 (s, 1 H), 8.08 (dd,J= 7.9, 1.7 Hz, 1H), 7.99 (dd,J= 7.7, 1.7 Hz, 1H), 7.88 (t,J= 7.7 Hz, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.47 (t,J= 7.8 Hz, 1H), 7.41 (d,J= 7.9 Hz, 1H), 7.28 (d,J= 8.0 Hz, 1H), 5.86 (s, 2H), 4.47 (s, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.35 (s, 3H). ESI MS [M+H]+ para C22H21N8O2, calc. 429.2, encontrada 429.3.
Ejemplo 23: 6-(3-cloro-2-metoxifenil)-4-(1-{[6-(metoximetil)-2-piridil]metil}-1H-1,2,3-triazol-4-il)-2-pirimidinilamine
[0308]
[0309]El compuesto base se preparó de forma similar al ejemplo 20 a partir de la azida y alquino correspondientes. 1H NMR (400 MHz, CDCla) 88.28 (d,J= 0.9 Hz, 1H), 7.94 -7.88 (m, 1H), 7.73 -7.62 (m, 2H), 7.50 -7.43 (m, 1H), 7.40 (d,J= 7.8 Hz, 1H), 7.19 -7.07 (m, 2H), 5.71 (s, 2H), 5.24 (s, 2H), 4.58 (s, 2H), 3.88 -3.61 (s, 3H), 3.48 (s, 3H). ESI MS [M+H]+ para C21H20ClNyO2, calc. 438.1, encontrada 438.3.
Ejemplo 245-[2-Amino-6-(1-{[6-(metoximetil)-2-piridil]metil}-1H-1,2,3-triazol-4-il)-4-pirimidinil]-3-toluonitrile [0310]
[0311]El compuesto base se preparó de forma similar al ejemplo 20 a partir de la azida y alquino correspondientes. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 88.70 (s, 1H), 8.42 - 8.36 (m, 1H), 8.32 (d,J= 0.8 Hz, 1H), 7.86 (t,J= 7.8 Hz, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.39 (dd,J= 7.8, 0.9 Hz, 1H), 7.26 - 7.20 (m, 1H), 6.92 (s, 2H), 5.83 (s, 2H), 4.47 (s, 2H), 3.35 (s, 3H), 2.46 (s, 3H). ESI MS [M+H]+ para C22H20N8O, calc. 413.2, encontrada 413.3.
Ejemplo 253-[2-Amino-6-(1-{[6-(metoximetil)-2-piridil]metil}-1H-1,2,3-triazol-4-il)-4-pirimidinil]-5-clorobenzonitrilo [0312]
[0313]<El c o m p u e s to b a s e s e p re p a ró d e fo rm a s im ila r a l e je m p lo 20 a p a rt ir d e la a z id a y a lq u in o c o r re s p o n d ie n te s . 1H>NMR (400 MHz, DMSO-d6)68.72 (s, 1H), 8.62 (t,J =1.5 Hz, 1H), 8.54 (dd,J =2.1, 1.6 Hz, 1H), 8.22 (dd,J =2.1, 1.4 Hz, 1H), 7.90 - 7.82 (m, 2H), 7.42 - 7.36 (m, 1H), 7.26 - 7.19 (m, 1H), 7.00 (s, 2H), 5.83 (s, 2H), 4.47 (s, 2H), 3.35 (s, 3H). ESI MS [M+H]+ para C2-iH17ClNaO, calc. 433.1, encontrada 433.2.
Ejemplo 26: m-[2-Am¡no-6-(1-{[6-(metox¡metM)-2-p¡<N>dM]metM}-1H-1,2,3-t<N>azol-4-M)-5-metM-4-pirimidinil]benzonitrilo
[0314]
[0315]El compuesto base se preparó de forma similar al ejemplo 20 a partir de la azida y alquino correspondientes. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) 68.63 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.97 - 7.92 (m, 1H), 7.88 (m, 2H), 7.71 (t,J= 7.8 Hz, 1H), 7.39 (d,J= 7.7 Hz, 1H), 7.21 (d,J= 7.7 Hz, 1H), 6.61 (s, 2H), 5.83 (s, 2H), 4.47 (s, 2H), 3.35 (s, 3H), 2.37 (s, 3H). ESI MS [M+H]+ para C22H20N8O, calc. 413.2, encontrada 413.2.
Ejemplo 274-(1-{[6-(metox¡metM)-2-p¡<N>dM]metM}-1H-1,2,3-tnazol-4-M)-6(o-metox¡feml)-2-p¡<N>m¡dmNamma
[0316]
[0317]El compuesto base se sintetizó de manera similar a la etapa 6 del ejemplo 1 usando 2-(azidometil)-6-(metoximetil)piridina y 4-etinil-6-(o-metoxifenil)-2-pirimidinilamina (esto se preparó de manera similar a las etapas 1-3 del ejemplo 1). 1H NMR (400 MHz, CDCh) 68.27 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.83 (dd,J= 7.7, 1.8 Hz, 1H), 7.69 (dd,J= 7.8, 7.8 Hz, 1H), 7.44-7.36 (m, 2H), 7.11 -6.96 (m, 3H), 5.71 (s, 2H), 5.12 (s, 2H), 4.58 (s, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.49 (s, 3H). ESI MS [M+H]+ para C21H21N7O2, calc. 404.2, encontrada 404.2.
Ejemplo 28: 4-(1-{[6-(metox¡metM)-2-p¡<N>d¡l]metM}-1H-1,2,3-t<N>azol-4-M)-6-(o-met¡lfeml)-2-p¡<N>m¡d¡mlamma
[0318]
[0319]El compuesto base se sintetizó de manera similar a la etapa 6 del ejemplo 1 usando 2-(azidometil)-6-(metoximetil)piridina y 4-etinil-6-('o-mef/lfen/l)-2-pirimidinilamina (esto se preparó de manera similar a las etapas 1-3 del ejemplo 1). 1H NMR (400 MHz, CDCla) 68.29 (s, 1H), 7.70 (dd,J= 7.8, 7.8 Hz, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.50 -7.38 (m, 2H), 7.37 - 7.27 (m, 3H), 7.09 (d,J= 8.0 Hz, 1H), 5.72 (s, 2H), 5.19 (s, 2H), 4.59 (s, 2H), 3.49 (s, 3H), 2.44 (s, 3H). ESI MS [M+H]+ para C21H21N7O, calc. 388.2, encontrada 388.3.
, ,
[0320]
[0321]El compuesto base se sintetizó de forma similar a la etapa 6 del ejemplo 1 utilizando 2-(azidometil)-6-(metoximetil)piridina y 4-etinil-6-(p-fluorofenil)-2-pirimidinilamina (se preparó de forma similar a las etapas 1-3 del ejemplo 1). 1H NMR (400 MHz, CDCla) 88.29 (s, 1H), 8.16 - 8.07 (m, 2H), 7.88 (s, 1H), 7.71 (d,J= 7.8, 7.8 Hz, 1H), 7.40 (d,J= 7.8 Hz, 1H), 7.21 - 7.13 (m, 2H), 7.10 (d,J= 7.8 Hz, 1H), 5.73 (s, 2H), 5.08 (s, 2H), 4.59 (s, 2H), 3.50 (s, 3H). MS [M+H]+ para C20H18FN7O, calc. 392.2, encontrada 392.2.
Ejemplo 30: 4-(1-{[6-(metoximetil)-2-piridil]metil}-1H-1,2,3-triazol-4-il)-6-(o-fluorofenil)-2-pirimidinilamina
[0322]
[0323]El compuesto base se sintetizó de forma similar a la etapa 6 del ejemplo 1 utilizando 2-(azidometil)-6-(metoximetil)piridina y 4-etinil-6-(o-fluorofenil)-2-pirimidinilamina (se preparó de forma similar a las etapas 1-3 del ejemplo 1). 1H NMR (400 MHz, CDCla) 88.29 (s, 1H), 8.00 (ddd,J= 7.8, 7.8, 1.9 Hz, 1H), 7.92 (d,J= 2.2 Hz, 1H), 7.71 (dd,J= 7.8, 7.8 Hz, 1H), 7.48 -7.37 (m, 2H), 7.27 (ddd,J= 7.8, 7.8, 1.2 Hz, 1H), 7.17 (ddd,J= 11.3, 8.3, 1.1 Hz, 1H), 7.0.9 (d,J= 8.3 Hz, 1H), 5.72 (s, 2H), 5.16 (s, 2H), 4.59 (s, 2H), 3.49 (s, 3H). MS [M+H]+ para C20H18FN7O, calc. 392.2, encontrada 392.3.
Ejemplo 31; 4-(1-{[6-(metoximetM)-2-pÍ<N>dN]metM}-1H-1,2,3-t<N>azol-4-M)-6-(o-clorofeml)-2-pinmidmNamma
[0324]
[0325]El compuesto base se sintetizó de manera similar a la etapa 6 del ejemplo 1 usando 2-(azidometil)-6-(metoximetil)piridina y 4-etinil-6-(o-clorofenil)-2-pirimidinilamina (esto se preparó de manera similar a las etapas 1-3 del ejemplo 1). 1H NMR (400 MHz, CDCh) 88.30 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.69 (dd,J= 7.8, 7.8 Hz, 1H), 7.66 -7.54 (m, 1H), 7.54 - 7.45 (m, 1H), 7.40 (d,J= 8.0 Hz, 1H), 7.40 - 7.34 (m, 2H), 7.10 (d,J= 8.0 Hz, 1H), 5.72 (s, 2H), 5.16 (s, 2H), 4.59 (s, 2H), 3.50 (s, 3H). MS [M+H]+ para C20H-i8ClN7O, calc. 408.1, encontrada 408.3.
Ejemplo 32: 4-(1-{[6-(metoximetil)-2-piridil]metil}-1H-1,2,3-triazol-4-il)-6-(o-trifluorometoxifenil)-2-pirimidinilamina
[0326]
[0327]El compuesto base se sintetizó de forma similar a la etapa 6 del ejemplo 1 utilizando 2-(azidometil)-6-(metoximetil)piridina y4-etinil-6-(o-trífluorometoxifenil)-2-pirimidinilamina(se preparó de forma similar a las etapas 1-3 del ejemplo 1). 1H NMR (400 MHz, CDCh) 88.29 (s, 1H), 7.83 -7.80 (dd,J= 7.8, 1.6 Hz, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.71 (dd,J= 7.8, 7.8 Hz, 1H), 7.52 - 7.36 (m, 4H), 7.11 (d,J =7.8 Hz, 1H), 5.72 (s, 2H), 5.15 (s, 2H), 4.59 (s, 2H), 3.49 (s, 3H). MS [M+H]+ para C21H18F3N7O2, calc. 458.1, encontrada 458.2.
Ejemplo 33: 4-[o-(metoximetil)fenil]-6-(1-{[6-(metoximetil)-2-piridil]metil}-1H 1,2,3-triazol-4-il)-2-pirimidinilamina
[0328]
[0329]El compuesto base se sintetizó de forma similar a la etapa 6 del ejemplo 1 utilizando 2-(azidometil)-6-(metoximetil)piridina y 6-etinil-4-[o-(metoximetil)fenil]-2-pirimidinilamina (se preparó de forma similar a las etapas 1-3 del ejemplo 1). 1H NMR (400 MHz, CDCh) 88.29 (s, 1H), 7.70 (dd,J= 7.7, 7.7 Hz, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.60 -7.52 (m, 2H), 7.51 - 7.34 (m, 3H), 7.10 (d,J= 7.7 Hz 1H), 5.72 (s, 2H), 5.12 (s, 2H), 4.64 (s, 2H), 4.59 (s, 2H), 3.50 (s, 3H), 3.35 (s, 3H). MS [M+H]+ para C22H23N7O2, calc. 418.2, encontrada .
Ejemplo 34: 4-[2-Amino-6-(1-{[6-(metoximetil)-2-piridil]metil}-1H-1,2,3-triazol-4-il)-4-pirimidinil]-2-toluonitrile
[0330]
[0331]Los compuestos base se sintetizaron de manera similar a la etapa 6 del ejemplo 1 usando 2-(azidometil)-6-(metoximetil)piridina y 4-(2-amino-6-etinil-4-pirimidinil)-2-toluonitrilo (esto se preparó de manera similar a las etapas 1-3 del ejemplo 1). 1H NMR (400 MHz, CDCh) 88.41 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.19 (d,J= 8.0 Hz, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.72 (dd,J= 8.0, 8.0 Hz, 1H), 7.43 (dd,J= 8.0, 8.0 Hz, 2H), 7.12 (d,J= 7.6 Hz, 1H), 5.73 (s, 2H), 5.17 (s, 2H), 4.59 (s, 2H), 3.50 (s, 3H), 2.62 (s, 3H). MS [M+H]+ para C22H20N8O, calc. 413.2, encontrada 413.3.
Ejemplo 35: 6-(3,5-Difluorofenil)-4-(1-{[6-(metoximetil)-2-piridil]metil}-1H 1,2,3-triazol-4-il)-2-pirimidinilamine
[0332]
[0333]Los compuestos base se sintetizaron de forma similar a la etapa 6 del ejemplo 1 usando 2-(azidometil)-6-(metoximetil)piridina y 4-(3,5-difluorofenil)-6-etil-2-pirimidinilamina (esto se preparó de forma similar a las etapas 1-3 del ejemplo 1). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) 88.81 (s, 1H), 7.92 - 7.83 (m, 5H), 7.51 - 7.42 (m, 1H), 7.40 (d,J= 7.6 Hz, 1H), 7.26 (d,J= 7.6 Hz, 1H), 6.95 (bs, 1H), 5.86 (s, 1H), 4.47 (s, 3H), 3.35 (s, 3H). MS [M+H]+ para C20H17F2N7O, calc.
410.1, encontrada 410.2.
[0334]
[0335]Los compuestos base se sintetizaron de manera similar a la etapa 6 del ejemplo 1 usando 2-(azidometil)-6-(metoximetil)piridina y 4-(3,5-dimetoxifenil)-6-etil-2-pirimidinilamina (esto se preparó de manera similar a las etapas 1-3 del ejemplo 1). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d a) 88.75 (brs, 1H), 7.86 (dd,J= 7.7 Hz, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.39 (d,J= 7.7 Hz, 1H), 7.28 (d,J= 2.3 Hz, 2H), 7.23 (d,J= 7.7 Hz, 1H), 6.82 (brs, 2H), 6.67 (s, 1H), 5.84 (s, 2H), 4.47 (s, 2H), 3.84 (s, 6 H), 3.35 (s, 3H). MS [M+H]+ para C22H23N7O3, calc. 434.2, encontrada 434.3.
Ejemplo 37: p-[2-Ammo-6-(1-{[6-(metoximetM)-2-pÍ<N>dM]metM}-1H-1,2,3-t<N>azol-4-M)-4-pinmidmM]benzomtrilo
[0336]
[0337]El compuesto base se preparó de forma similar al ejemplo 20 a partir de la azida y alquino correspondientes. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 88.68 (s, 1H), 8.34 - 8.26 (m, 2H), 8.03 - 7.90 (m, 1H), 7.88 - 7.79 (m, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.37 (dd,J= 7.9, 7.9 Hz, 1H), 7.21 (dd,J= 7.9, 7.9 Hz, 1H), 6.90 (s, 2H), 5.81 (s, 2H), 4.45 (s, 2H), 3.35 (s, 3H). MS [M+H]+ para C21H18N8O, calc. 399.2, encontrada: 399.3.
Ejemplo 38: o-[2-Amino-6-(1-{[6-(metoximetil)-2-piridil]metil}-1H-1,2,3-triazol-4-il)-4-pirimidinil]benzonitrilo
[0338]
[0339]El compuesto base se preparó de forma similar al ejemplo 20 a partir de la azida y alquino correspondientes. 1H NMR (400 MHz, CDCla) 88.34 (s, 1H), 7.88 (d,J= 7.8 Hz, 1H), 7.82 (d,J =7.8 Hz, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.74 - 7.63 (m, 2H), 7.55 (d,J= 7.8 Hz, 1H), 7.40 (d,J= 7.8 Hz, 1H), 7.11 (d,J=7.8 Hz, 1H), 5.72 (s, 2H), 5.31 (s, 2H), 4.58 (s, 2H), 3.51 -3.43 (s, 3H). MS [M+H]+ para C21H18N8O, calc. 399.2, encontrada: 399.3.
Ejemplo 39: 2-{m-[2-Amino-6-(1-{[6-(metoximetil)-2-piridil]metil}-1H-1,2,3-triazol-4-il)-4-pirimidinil]fenil}-2-propanol
[0340]
[0341]<El c o m p u e s to b a s e s e p re p a ró d e fo rm a s im ila r a l e je m p lo 20 a p a rt ir d e la a z id a y a lq u in o c o r re s p o n d ie n te s . 1H>NMR (400 MHz, CDCI3) 88.30 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.96 (d,J =8.0 Hz, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.70 (dd,J =8.0 Hz, 1H), 7.61 (d,J=8.0 Hz, 1H), 7.45 (dd,J= 8.0 Hz, 1H), 7.40 (d,J= 8.0 Hz, 1H), 7.10 (d,J= 8.0 Hz, 1H), 5.72 (s, 2H), 5.30 (s, 1H), 5.16 (s, 2H), 4.58 (s, 1H), 3.48 (s, 3H), 1.64 (s, 6 H). MS [M+H]+ para C25H25N7O2, calc. 432.2, encontrada 432.2.
Ejemplo 40: 6-(m-Cumenil)-4-(1-{[6-(metoximetil)-2-piridil]metil}-1H-1,2,3-triazol-4-il)-2-pirimidinilamina
[0342]
[0343]El compuesto base se preparó de forma similar al ejemplo 20 a partir de la azida y alquino correspondientes. 1H NMR (400 MHz, Cloroformo-d) 88.30 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.94 -7.87 (m, 2H), 7.71 (dd,J= 7.7, 7.7 Hz, 1H), 7.49 - 7.33 (m, 3H), 7.10 (d,J=7.7 Hz, 1H), 5.73 (s, 2H), 5.10 (brs, 2H), 4.59 (s, 2H), 3.50 (s, 3H), 3.00 (h,J= 6.9 Hz, 1H), 1.31 (d,J=6.9 Hz, 6 H). MS [M+H]+ para C23H25N7O, calc. 416.2, encontrada 416.4.
Ejemplo 41: 3-{m-[2-ammo-6-(1-{[6-(metoximetM)-2-pÍ<N>dN]metM}-1H-1,2,3-t<N>azol-4-N)-4-pinmidmM]feml}propionato de etilo
[0344]
[0345]El compuesto base se preparó de forma similar al ejemplo 20 a partir de la azida y alquino correspondientes. 1H NMR (400 MHz, Cloroformo-d) 8 8.29 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.96 - 7.91 (m, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.71 (dd,J= 7.8 Hz, 1H), 7.46 -7.36 (m, 2H), 7.33 (d,J= 7.8 Hz, 1H), 7.10 (d,J= 7.8 Hz, 1H), 5.73 (s, 2H), 5.10 (brs, 2H), 4.59 (s, 2H), 4.14 (q,J= 7.2 Hz, 2H), 3.49 (s, 3H), 3.04 (t,J= 7.9 Hz, 3H), 2.68 (t,J=7.9 Hz, 3H), 1.24 (t,J=7.2 Hz, 3H). MS [M+H]+para C25H27N7O3, calc. 474.2, encontrada 474.3.
Ejemplo 42: 4-[m-(2-metoxietoxi)fenil]-6-(1-{[6-(metoximetil)-2-piridil]metil}-1H-1,2,3-triazol-4-il)-2-pirimidinilamina
[0346]
[0347]El compuesto base se preparó de forma similar al ejemplo 20 a partir de la azida y alquino correspondientes. 1H NMR (400 MHz, Cloroformo-d) 88.29 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.75 -7.64 (m, 3H), 7.50 - 7.29 (m, 2H), 7.11 (d,J= 7.6 Hz, 1H) =, 7.09 - 7.03 (m, 1H), 5.72 (s, 2H), 5.08 (brs, 2H), 4.59 (s, 2H), 4.32 -4.18 (m, 2H), 3.83 - 3.75(m, 2H), 3.50 (s, 3H), 3.47 (s, 3H). MS [M+H]+ para C23H25N7O3, calc. 448.2, encontrada 448.3.
emp o : c o - m- - mmo- - - - me oxme - -pm me - - , , - r azo- - - -pirimidinil]fenil}propiónico
[0348]
[0349]El compuesto base se preparó de forma similar al ejemplo 20 a partir de la azida y alquino correspondientes. 1H NMR (400 MHz, DMSO-da) 812.15 (brs, 1H), 8.63 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.93 (d,J=7.6 Hz, 1H), 7.84 (dd,J=7.6 Hz, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.47 -7.30 (m, 3H), 7.20 (d,J=7.6 Hz, 1H), 6.74 (s, 1H), 5.80 (s, 2H), 4.45 (s, 2H), 3.34 (s, 3H), 2.90 (t,J=7.6 Hz, 2H), 2.58 (t,J= 7.6 Hz, 2H). MS [M+H]+ para C23H23N7O3, calc. 446.2, encontrada 446.3.
Ejemplo 44: 3-[2-Ammo-6-(1-{[6-(metoximetM)-2-piridN]metM}-1H-1,2,3-triazol-4-M)-4-pirimidmN]-4-fluorobenzonitrilo
[0350]
[0351]El compuesto base se preparó de forma similar al ejemplo 20 a partir de la azida y alquino correspondientes. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 88.70 (s, 1H), 8.50 - 8.43 (m, 1H), 8.14 - 8.03 (m, 1H), 7.84 (dd,J=8.0, 8.0 Hz, 1H), 7.70 -7.57 (m, 2H), 7.38 (d,J=7.7 Hz, 1H), 7.22 (d,J =8.0 Hz, 1H), 5.82 (s, 2H), 4.45 (s, 2H), 3.53 (s, 3H). MS [M+H]+ para C21H17FN8O, calc. 417.2, encontrada 417.3.
Ejemplo 45: 3-[2-Ammo-6-(1-{[6-(metoximetM)-2-piridN]metM}-1H-1,2,3-triazol-4-M)-4-pirimidmN]-2-fluorobenzonitrilo
[0352]
[0353]El compuesto base se preparó de forma similar al ejemplo 20 a partir de la azida y alquino correspondientes. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8 8.66 (s, 1H), 8.29 (dd,J=7.9, 7.9 Hz, 1H), 8.07 (ddd,J=7.6, 7.6 Hz, 1H), 7.84 (dd,J=7.9, 7.9 Hz 1H), 7.61 (s, 1H), 7.56 (dd,J=7.9, 7.9 Hz, 1H), 7.37 (d,J=7.6 Hz, 1H), 7.21 (d,J=7.6 Hz, 1H), 6.94 (s, 2H), 5.79 (s, 2H), 4.44 (s, 2H). MS [M+H]+ para C21H17FN8O, calc. 417.2, encontrada: 417.3.
Ejemplo 46: 6-(2,3-Difluorofenil)-4-(1-{[6-(metoximetil)-2-piridil]metil}-1H 1,2,3-triazol-4-il)-2-pirimidinilamine [0354]
[0355]1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 88.69 (s, 1H), 7.89 - 7.72 (m, 2H), 7.63 - 7.49 (m, 2H), 7.41 - 7.29 (m, 2H), 7.21 (d,J= 7.8 Hz, 1H), 6.99 (brs, 2H), 5.81 (s, 2H), 4.45 (s, 2H), 3.55 (s, 3H). MS [M+H]+ para C20H17F2N7O2, calc. 410.1, encontrada .
Ejemplo 47: 4-(1-{[6-(metox¡met¡l)-2-p¡r¡d¡l]met¡l}-1H 1,2,3-tr¡azol-4-¡l)-6-(m-tol¡l)-2-p¡r¡m¡d¡mlamma
[0356]
[0357]El compuesto base se preparó de forma similar al ejemplo 20 a partir de la azida y alquino correspondientes para obtener 9 mg de un sólido amarillo-marrón. 1H NMR (400 MHz, DMSO-da) 88.25 (s, 1H), 7.89 -7.85 (m, 1H), 7.83 (d,J= 7.2 Hz, 1H), 7.65 (t,J= 7.7 Hz, 1H), 7.37 - 7.33 (m, 1H), 7.31 (d,J= 7.6 Hz, 1H), 7.26 -7.22 (m, 1H), 7.21 (s, 1H), 7.07 -7.03 (m, 1H), 5.67 (s, 2H), 5.13 (s, 2H), 4.53 (s, 2H), 3.44 (s, 3H), 2.40 - 2.37 (m, 3H). ESI MS [M+H]+ para C21H21N7O, calc. 388.1, encontrada 388.3.
Ejemplo 48: 4-(1-{[6-(metox¡met¡l)-2-p¡r¡d¡l]met¡l}-1H-1,2,3-tr¡azol-4-¡l)-6-(m-metox¡fen¡l)-2-p¡r¡m¡d¡n¡lam¡na
[0358]
[0359]El compuesto base se preparó de forma similar al ejemplo 20 a partir de la azida y alquino correspondientes para obtener 37 mg de un sólido amarillo-marrón. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) 88.67 (s, 1H), 7.85 (t,J= 7.8 Hz, 1H), 7.71 -7.63 (m, 3H), 7.48 -7.34 (m, 2H), 7.24 -7.17 (m, 1H), 7.09 (ddd,J= 8.2, 2.7, 0.9 Hz, 1H), 6.80 (bs, 2H), 5.81 (s, 2H), 4.46 (s, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.34 (s, 3H). ESI MS [M+H]+ para C21H21N7O2, calc. 404.2, encontrada 404.2.
Ejemplo 49: 6-(m-Fluorofen¡l)-4-(1-{[6-(metox¡met¡l)-2-p¡r¡d¡l]met¡l}-1H-1,2,3-tr¡azol-4-¡l)-2-p¡r¡m¡d¡n¡lam¡na
[0360]
[0361]El compuesto base se preparó de forma similar al ejemplo 20 a partir de la azida y alquino correspondientes para obtener 32 mg de un sólido amarillo. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 88.69 (s, 1H), 8.01 - 7.98 (m, 1H), 7.94 (ddd,J= 10.6, 2.7, 1.5 Hz, 1H), 7.86 (t,J= 7.7 Hz, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.58 (td,J=8.0, 6.0 Hz, 1H), 7.42 - 7.34 (m, 2H), 7.26 - 7.20 (m, 1H), 6.87 (bs, 2H), 5.83 (s, 2H), 4.47 (s, 2H), 3.35 (s, 3H). ESI MS [M+H]+ para C20H18FN7O, calc. 392.2, encontrada 392.2.
Ejemplo 50: 6-(1-{[6-(metox¡met¡l)-2-p¡r¡d¡l]met¡l}-1H-1,2,3-tr¡azol-4-¡l)-4-[m-(tr¡fluoromet¡l)fen¡l]-2-p¡r¡m¡d¡n¡lam¡na [0362]
[0363]El compuesto base se preparó de forma similar al ejemplo 20 a partir de la azida y alquino correspondientes para obtener un sólido naranja. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 88.70 (s, 1H), 8.48 (d,J= 2.1 Hz, 1H), 8.45 (d,J= 7.9 Hz, 1H), 7.95 - 7.83 (m, 2H), 7.79 (d,J= 11.5 Hz, 2H), 7.67 - 7.52 (m, 2H), 7.42 - 7.36 (m, 1H), 7.25 -7.18 (m, 1H), 6.94 (s, 2H), 5.83 (s, 2H), 4.47 (s, 2H), 3.35 (s, 3H). ESI MS [M+H]+ para C21H18F3N7O, calc. 442.2, encontrada 442.2.
Ejemplo 51: 6-(1-{[6-(metoximetil)-2-pirídil]metil}-1H-1,2,3-tríazol-4-il)-4-[m-(metilsulfoml)feml]-2-pirímidimlamma
[0364]
[0365]El compuesto base se preparó de forma similar al ejemplo 20 a partir de la azida y alquino correspondientes para obtener un sólido amarillo-marrón. 1H NMR (400 MHz, DMSO-da) 8 8.77 - 8.59 (m, 2H), 8.49 (ddd,J= 7.9, 1.8, 1.1 Hz, 1H), 8.08 (ddd,J= 7.8, 1.9, 1.1 Hz, 1H), 7.90 -7.76 (m, 3H), 7.45 -7.36 (m,l H), 7.31 -7.17 (m, 1H), 6.96 (s, 2H), 5.83 (s, 2H), 4.46 (s, 2H), 3.35 (s, 3H), 3.30 (s, 3H). ESI MS [M+H]+ para C21H21N7O3S, calc. 452.2, encontrada 452.2.
Ejemplo 52:6-(m-clorofenil)-4-(1-{[6-(metoximetil)-2-piridil]metil}-1H 1,2,3-triazol-4-il)-2-pirimidinilamina
[0366]
[0367]El compuesto base se preparó de forma similar al ejemplo 20 a partir de la azida y alquino correspondientes para obtener 71 mg de un sólido de color canela. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 88.69 (s, 1H), 8.25 -8.15 (m, 1H), 8.10 (dt,J= 7.4, 1.6 Hz, 1H), 7.86 (t, J= 7.7 Hz, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.66 - 7.50 (m, 2H), 7.44 -7.34 (m, 1H), 7.30 - 7.16 (m, 1H), 6.88 (s, 2H), 5.82 (s, 2H), 4.46 (s, 2H), 3.35 (s, 3H). ESI MS [M+H]+ para C20H18ClNyO, calc. 408.1, encontrada 408.2.
Ejemplo 53: 3-[2-Amino-6-(1-{[6-(metoximetil)-2-piridil]metil}-1H-1,2,3-triazol-4-il)-4-pirimidinil]-5-fluorobenzonitrilo
[0368]
[0369]El compuesto base se preparó de forma similar al ejemplo 20 a partir de la azida y alquino correspondientes para obtener 3 mg de un sólido blanco. 1H NMR (400 MHz, CDCla) 88.33 (s, 1H), 8.25 (t,J= 1.2 Hz, 1H), 8.15 -8.05 (m, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.73 -7.71 (m, 1H), 7.44 -7.27 (m, 2H), 7.13 (d,J=8.4 Hz, 1H), 5.74 (s, 2H), 5.16 (bs, 2H), 4.60 (s, 2H), 3.51 (s, 3H). ESI MS [M+H]+ para C21H17FN8O, calc. 417.2, encontrada 417.3.
[0370]
[0371]El compuesto base se preparó de forma similar al ejemplo 20 a partir de la azida y alquino correspondientes para obtener 56 mg de un sólido blanco. 1H NMR (400 MHz, DMSO-da) 88.72 (s, 1H), 8.18 (d,J= 1.2 Hz, 1H), 7.99 (d,J =1.6 Hz, 1H), 7.87 - 7.85 (m, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.60 - 7.56 (m, 2H), 7.39 (d,J= 8 Hz, 1H), 7.22 (J = 8 Hz, 1H), 6.92 (bs, 1H), 5.83 (s, 2H), 4.47 (s, 2H), 3.92 (s, 3H), 3.35 (s, 3H). ESI MS [M+H]+ para C22H20N8O2, calc. 429.2, encontrada 429.3.Ejemplo 55: 6-[2-Ammo-6-(1-{[6-(metoximetM)-2-piridM]metM}-1H-1,2,3-triazol-4-M)-4-pirimidmM]-2-toluomtrMe [0372]
[0373]El compuesto base se preparó de forma similar al ejemplo 20 a partir de la azida y alquino correspondientes para obtener 78 mg de un sólido de color canela. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8.67 (d,J=0.8 Hz, 1H), 7.94 - 7.81 (m, 2H), 7.75 (dd,J=7.8, 1.3 Hz, 1H), 7.52 (t,J=7.8 Hz, 1H), 7.39 (d,J=7.8 Hz, 1H), 7.27 (d,J=0.9 Hz, 1H), 7.21 (d,J=7.7 Hz, 1H), 6.88 (s, 2H), 5.81 (s, 2H), 4.46 (s, 2H), 3.35 (s, 3H), 2.55 (s, 3H). ESI MS [M+H]+para C22H20N8O, calc. 413.2, encontrada 413.3..
Ejemplo 56: 6-(2,2-Difluoro-2H-1,3-benzodioxol-5-M)-4-(1-{[6-(metoximetM)-2-piridM]metM}-1H-1,2,3-triazol-4-N)-2-pirimidinilamina
[0374]
[0375]El compuesto base se preparó de forma similar al ejemplo 20 a partir de la azida y alquino correspondientes para obtener 30 mg de un sólido amarillo. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 88.67 (s, 1H), 8.15 (dd,J= 1.8, 0.4 Hz, 1H), 8.07 (dd,J= 8.5, 1.8 Hz, 1H), 7.86 (t,J= 7.8 Hz, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.56 (dd,J= 8.5, 0.4 Hz, 1H), 7.43 - 7.35 (m, 1H), 7.22 (dd,J= 7.7, 0.9 Hz, 1H), 6.84 (s, 2H), 5.82 (s, 2H), 4.46 (s, 2H), 3.35 (s, 3H). ESI MS [M+H]+ para C21H17F2N7O3, calc.
454.1, encontrada 454.3.
Ejemplo 57: 4-(1-{[6-(metoximetM)-2-piridN]metM}-1H-1,2,3-triazol-4-M)-6-(m-trifluorometoxifeml)-2-pirimidmNamma [0376]
[0377]<El c o m p u e s to b a s e se p re p a ró d e fo rm a s im ila r a l e je m p lo 20 a p a r t ir d e la a z id a y a lq u in o c o r re s p o n d ie n te s p a ra>obtener 100 mg de un sólido blanco. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)58.70 (s,1H), 8.20 - 8.17 (m, 1H), 8.12 (s, 1H), 8.12 (bs, 1H), 7.86 (t,J= 8 Hz, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.66 (t,J= 8 Hz, 1H), 7.56 -7.54 (m, 1H), 7.39 (d,J= 3.2 Hz, 1H), 7.22 (d, J= 3.2 Hz, 1H), 6.90 (bs, 2H), 5.83 (s, 2H), 4.47 (s, 2H), 3.35 (s, 3H). ESI MS [M+H]+para C21H18F3N7O2, calc. 458.2, encontrada 458.3.
Ejemplo 58: {m-[2-Ammo-6-(1-{[6-(metox¡metM)-2-p¡r¡dM]metM}-1H-1,2,3-tr¡azol-4-¡l)-4-pirimidinil]fenil}(dimetilamino)formaldehído
[0378]
[0379]El compuesto base se preparó de forma similar al ejemplo 20 a partir de la azida y alquino correspondientes para obtener 48 mg de un sólido de color canela. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 58.68 (dd,J= 3.7, 1.1 Hz, 1H), 8.23 - 8.12 (m, 2H), 7.86 (td,J= 7.8, 4.1 Hz, 1H), 7.74 (dd,J= 3.6, 1.1 Hz, 1H), 7.63 - 7.51 (m, 2H), 7.39 (dd,J= 7.8, 3.5 Hz, 1H), 7.22 (dd,J= 7.7, 3.5 Hz, 1H), 6.82 (d, J= 3.5 Hz, 2H), 5.82 (d,J= 3.6 Hz, 2H), 4.47 (d,J= 3.8 Hz, 2H), 3.35 (dd,J= 3.7, 1.1 Hz, 3H), 3.02 (s, 3H), 2.94 (s, 3H). ESI MS [M+H]+ para C23H24N8O2, calc. 445.2, encontrada 445.3.
Ejemplo 59: {m-[2-Ammo-6-(1-{[6-(metox¡metM)-2-p¡r¡dM]metM}-1H-1,2,3-tr¡azol-4-¡l)-4-pirimidinil]fenilaminohidroxisulfeno}metano (ejemplo de referencia)
[0380]
[0381]El compuesto base se preparó de forma similar al ejemplo 1 a partir de ácido 3-(metilsulfonilamino)fenilborónico.
1H NMR (400 MHz, D2O) 58.65 (m, 1H), 8.16-7.94 (m, 1H), 7.68-7.04 (m, 8H), 5.79 (m, 2H), 3.31 (m, 3H), 3.19 (m, 1H), 2.95 (m, 3H); tiempo de retención LC-Ms 2.28 min LC-m S, Método A, ESI Ms [M+H]+ para C21H23N8O3S, calc. 467.2, encontrada 467.2
Ejemplo 60: 6-(m-et¡lfeml)-4-(1-{[6-(metox¡metM)-2-p¡r¡dM]metM}-1H-1,2,3-tr¡azol-4-N)-2-p¡r¡m¡dmNamma
[0382]
[0383]El compuesto base se preparó de forma similar al ejemplo 1 a partir de ácido 3-etilfenilborónico. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) 58.97 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.99 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.92 - 7.81 (m, 2H), 7.53 -7.43 (m, 2H), 7.39 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 5.86 (s, 2H), 4.45 (s, 2H), 3.33 (s, 2H), 2.71 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 1.23 (td, J = 7.6, 1.0 Hz, 3H); tiempo de retención LC-MS 2.66 min LC-Ms , Método A, ESI MS [M+H]+para C22H24N7O, calc. 402.2, encontrada 402.3.
Ejemplo 61: {m-[2-Ammo-6-(1-{[6-(metoximetil)-2-piridil]metil}-1H-1,2,3-triazol-4-il)-4-pirimidiml]feml}acetomtrilo
[0384]
[0385]El compuesto base se preparó de forma similar al ejemplo 20 a partir de la azida y alquino correspondientes para obtener 103 mg de un sólido de color canela. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d a) 88.66 (d,J= 1.1 Hz, 1H), 8.14 (s, 1H), 8.09 (d,J= 7.7 Hz, 1H), 7.90 -7.79 (m, 1H), 7.72 (d,J= 1.1 Hz, 1H), 7.59 -7.47 (m, 2H), 7.39 (d,J= 7.8 Hz, 1H), 7.22 (d,J= 7.8 Hz, 1H), 6.82 (s, 2H), 5.82 (s, 2H), 4.47 (s, 2H), 4.16 (s, 2H), 3.35 (d, J= 1.2 Hz, 3H). ESI MS [M+H]+ para C22H20N8O, calc. 413.2, encontrada 413.3.
Ejemplo 62: 6-(1 -{[6-(metoximetil)-2-piridil]metil}-1H-1,2,3-triazol-4-il)-4-[m-(1,3-oxazol-2-il)feml]-2-pirimidinilamina
[0386]
[0387]El compuesto base se preparó de forma similar al ejemplo 20 a partir de la azida y alquino correspondientes para obtener 110 mg de un sólido de color canela. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) 88.79 (d,J= 1.8 Hz, 1H), 8.73 - 8.67 (m, 1H), 8.32 - 8.24 (m, 2H), 8.13 (d,J= 7.7 Hz, 1H), 7.91 - 7.82 (m, 1H), 7.78 (d,J =2.0 Hz, 1H), 7.71 (dt,J= 8.6, 4.3 Hz, 1H), 7.47 - 7.43 (m, 1H), 7.39 (d,J= 7.8 Hz, 1H), 7.23 (d,J= 7.8 Hz, 1H), 6.91 (s, 2H), 5.83 (d,J= 2.0 Hz, 2H), 4.47 (d,J= 2.0 Hz, 2H), 3.35 (q,J= 1.4 Hz, 3H). ESI MS [M+H]+ para C23H20N8O2, calc. 441.2, encontrada 441.3.
Ejemplo 63: 4-(1-{[6-(metoximetil)-2-piridil]metil}-1H-1,2,3-triazol-4-il)-6-(3-piridil)-2-pirimidimlamme
[0388]
[0389]El compuesto base se sintetizó de forma similar a la etapa 6 del ejemplo 1 usando 2-(azidometil)-6-(metoximetil)piridina y 6-etinil-4-(3-piridil)-2-pirimidinilamina (esto se preparó de forma similar a las etapas 1-3 del ejemplo 1). 1H NMR (400 MHz, Cloroformo-d) 89.32 (d,J= 2.4 Hz, 1H), 8.71 (dd,J= 4.8, 1.7 Hz, 1H), 8.37 (ddd,J= 8.0, 2.3, 1.7 Hz, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.71 (dd,J= 7.8, 7.8 Hz, 1H), 7.46 - 7.39 (m, 2H), 7.11 (d,J= 7.8 Hz, 1H), 5.73 (s, 2H), 5.15 (s, 2H), 4.59 (s, 2H), 3.50 (s, 3H). MS [M+H]+ para C -igH-^O , calc. 375.2, encontrada 375.3.
Ejemplo 64: 6-(2-furil)-4-(1-{[6-(metoximetil)-2-piridil]metil}-1H-1,2,3-triazol-4-il)-2-pirimidimlamma
[0390]
[0391]<El c o m p u e s to b a s e se s in te t iz ó d e m a n e ra s im ila r a la e ta p a 6 d e l e je m p lo 1 u s a n d o 2 - (a z id o m e t i l) -6 ->(metoximetil)piridina y 6-etinil-4-(2-furM)-2-pirimidinilamina. 1H NMR (400 MHz, Cloroformo-d) 88.27 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.71 (t,J= 7.8 Hz, 1H), 7.61 (dd,J= 1.8, 0.8 Hz, 1H), 7.43 - 7.39 (m, 1H), 7.20 (dd,J= 3.5, 0.8 Hz, 1H), 7.12 -7.08 (m, 1H), 6.57 (dd, J= 3.5, 1.8 Hz, 1H), 5.73 (s, 2H), 5.08 (s, 2H), 4.59 (s, 2H), 3.50 (s, 3H); ESI MS [M+H]+ para C18H17N7O2, calc. 364.1, encontrada 364.2.
Ejemplo 65: 4-(1-{[6-(metoximetM)-2-pÍ<N>dN]metM}-1H-1,2,3-t<N>azol-4-M)-6-(1,3-thiazol-2-M)-2-pinmidmNamme
[0392
[0393] Etapa 1:A una solución del derivado del ácido tiazol (6,46 g, 50,0 mmol) y THF (100 mL) a 0 °C se añadió CDI (9,72 g, 60,0 mmol) en una porción. A continuación, la mezcla se agitó a r.t. durante 4 horas. En un matraz separado, se agitó a 75 °C durante 4 horas una mezcla de malonato de etilo y potasio (25,5 g, 150 mmol), MgCl2 (14,3 g, 150 mmol) y THF (100 mL). Una vez finalizadas las dos reacciones, la mezcla que contenía el derivado ácido activado se añadió al otro matraz a t.r. La mezcla de reacción combinada se agitó a 50 °C durante 16 horas. La mezcla se enfrió a t.r. y se añadió 2M HCl(aq) (100 mL). La mezcla se extrajo con acetato de etilo (2 * 150 mL), se lavó con NaHCO3 sat., salmuera y se filtró a través de un tapón de gel de sílice para obtener el producto p-cetoéster deseado como un aceite marrón (9,11 g; 91%).
[0394] Etapa 2:A una solución de clorhidrato de guanidina (1,91 g, 20,0 mmol) y etanol (40 mL) se añadió etoxido sódico (1,36 g, 20,0 mmol). La mezcla se agitó a t.r. durante 10 minutos, momento en el que se añadió el p-cetoéster anterior (3,98 g, 20,0 mmol). La mezcla se agitó a 100 °C durante 16 horas. Tras enfriar a t.r., se añadieron hexanos (100 mL). Los sólidos precipitados se recogieron por filtración para obtener el producto deseado como sólido amarillo (2,88 g, 74%).
[0395] Etapa 3:Una mezcla del producto de la etapa 2 (2,88 g, 14,8 mmol) y POCh (13,8 mL, 148 mmol) en dioxano (59 mL) se agitó a 70 °C durante dos horas. A continuación, la mezcla se enfrió, se vertió sobre hielo (75 g), se neutralizó con NaHCO3 sat., se extrajo con acetato de etilo (2 * 150 mL) y se secó sobre Na2SO4. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (0 a 5% MeOH en CH2Ch) para obtener el derivado de cloropirimidina deseado como sólido marrón (1,29 g; 41%).
[0396] Etapas 4 y 5: Una mezcla del producto de la etapa 3 (1,29 g; 6,07 mmol), trimetilsililacetileno (2,59 mL; 18,2 mmol), cloruro de bis(trifenilfosfina)paladio (428 mg; 0,61 mmol), yoduro de cobre(I) (116 mg; 0,61 mmol), trietilamina (3 mL) y DMF (3 mL) se agitó a 80 °C durante 12 horas. Se eliminaron los volátiles y el producto bruto se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (0 a 100% EtOAc en hexanos) para obtener el derivado alquino. Se disolvió en MeOH (30 mL), se añadió amoniaco (4,3 mL, 7 M en MeOH) y la mezcla se agitó a t.r. durante 30 minutos. Se eliminaron los volátiles y el producto bruto se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (0 a 50% EtOAc en CH2Ch/hexanos (1:1)) para obtener el producto deseado como sólido naranja (254 mg; 21%).
[0397] Etapa 6:El producto se sintetizó de forma similar al ejemplo 1, etapa 6 : sólido blanquecino (34 mg, 30%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) 88.85 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.97 - 7.85 (m, 2H), 7.43 (d,J= 8.4 Hz, 1H), 7.30 (d,J= 7.6 Hz, 1H), 5.87 (s, 2H), 4.49 (s, 2H), 3.36 (s, 3H). ESI MS [M+H]+ para C ^H ^^O S , calc. 381.1, encontrada 381.2.Ejemplo 66<:>4-(1-{[6-(metoximetM)-2-pÍ<N>dN]metM}-1H-1,2,3-t<N>azol-4-N)-6-(4-metiM,3-thiazol-2-N)-2-pinmidmNamme [0398]
[0401] Etapas 1-4:el derivado alquino TMS se sintetizó de manera similar al ejemplo 65: Sólido marrón (193 mg, 1,3% (4 etapas)).
[0402] Etapa 5:A una disolución del derivado alquino TMS (193 mg, 0,682 mmol) en THF (3,4 mL) a 0 °C se añadió gota a gota TBA<f>(3,4 mL, 0,750 mmol, 1 M en THF). La mezcla se agitó a 0 °C durante 15 minutos. La mezcla se concentró y se purificó por cromatografía en gel de sílice (0 a 5% MeOH en CH2Ch) para obtener el producto deseado como sólido marrón (93 mg; 65%).
[0403] Etapa 6:El producto se sintetizó de forma similar al ejemplo 1, etapa 6: sólido blanquecino (7 mg, 6%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) 68.81 (s, 1H), 8.70 - 8.62 (m, 2H), 7.93 - 7.83 (m, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.40 (d, J= 7.9 Hz, 1H), 7.26 (d,J= 7.8 Hz, 1H), 5.85 (s, 2H), 4.47 (s, 2H), 3.34 (s, 3H), 2.80 (s, 3H). ESI MS [M+H]+ para C19H20N9O, calc. 390.2, encontrada 390.2.
Ejemplo 68: 4-(1-{[6-(metox¡metM)-2-p¡<N>dN]metN}-1H-1,2,3-triazol-4-M)-6-(2H-p¡razol-3-M)-2-p¡nm¡dmNamma [0404]
[0405]El compuesto base se preparó de forma similar al ejemplo 20 a partir de la azida y alquino correspondientes para obtener 92 mg de un sólido amarillo pálido. 1H NMR (400 MHz, DMSO-da) 88.60 (s, 1H), 7.90 - 7.81 (m, 2H), 7.77 (s, 1H), 7.38 (d,J= 7.7 Hz, 1H), 7.21 (d,J= 7.7 Hz, 1H), 6.82 (t,J= 2.1 Hz, 1H), 6.68 (bs, 2H), 5.80 (s, 2H), 4.46 (s, 2H), 3.35 (s, 3H). ESI MS [M+H]+ para C17H17N9O, calc. 364.2, encontrada 364.3.
Ejemplo 69: 4-(1-{[6-(metox¡metM)-2-p¡<N>dN]metM}-1H-1,2,3-t<N>azol-4-M)-6-(1H-p¡razol-4-M)-2-p¡nm¡dmNamma [0406]
[0407]El compuesto base se preparó de forma similar al ejemplo 20 a partir de la azida y alquino correspondientes para obtener 2,4 mg de un sólido amarillo-marrón. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) 8 8.57 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.85 (t,J= 7.8 Hz, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.38 (dd,J= 7.9, 0.9 Hz, 1H), 7.20 (d,J= 7.7 Hz, 1H), 6.57 (s, 2H), 5.81 (s, 2H), 4.46 (s, 2H), 3.35 (s, 3H). ESI MS [M+H]+ para C17H17N9O, calc. 364.2, encontrada 364.2.
Ejemplo 70: 6-(1H-Indazol-6-M)-4-(1-{[6-(metox¡metM)-2-p¡<N>dM]metM}-1H-1,2,3-tnazol-4-M)-2-p¡<N>m¡dmNamma [0408]
[0409]El compuesto base se preparó de forma similar al ejemplo 20 a partir de la azida y alquino correspondientes. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 89.23 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 8.01 -7.85 (m, 3H), 7.43 (d,J= 7.9 Hz, 1H), 7.36 (d,J= 7.9 Hz, 1H), 5.93 (s, 2H), 4.48 (s, 2H), 3.33 (s, 3H). MS [M+H]+ para C21H19N9O, calc. 414.2, encontrada 414.3.
Ejemplo 71: 4-(1-{[6-(metox¡metM)-2-p¡rídM]metM}-1H-1,2,3-tríazol-4-N)-6-(7-qumolN)-2-p¡rím¡d¡mlamma (ejemplo de referencia)
[0410]
[0411]El compuesto base se preparó de forma similar al ejemplo 20 a partir de la azida y alquino correspondientes para obtener 61 mg de un sólido de color canela. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) 88.99 (dd,J= 4.3, 1.9 Hz, 1H), 8.79 (s, 1H), 8.73 (d,J= 1.5 Hz, 1H), 8.45 (d,J= 8.2 Hz, 1H), 8.38 - 8.31 (m, 1H), 8.13 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 7.94 - 7.80 (m, 2H), 7.66 -7.54 (m, 1H), 7.40 (d,J= 7.7 Hz, 1H), 7.24 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 6.90 (s, 2H), 5.84 (s, 2H), 4.52 - 4.41 (m, 2H), 3.36 (d,J= 1.3 Hz, 3H). ESI MS [M+H]+ para C23H20N8O, calc. 425.2, encontrada 425.3.
Ejemplo 72: 4-(1-{[6-(metox¡met¡l)-2-p¡r¡d¡l]met¡l}-1H-1,2,3-tr¡azol-4-¡l)-6-(8-qumol¡l)-2-p¡r¡m¡d¡mlamma (ejemplo de referencia)
[0412]
[0413]El compuesto base se preparó de forma similar al ejemplo 20 a partir de la azida y alquino correspondientes para obtener 31 mg de un sólido de color canela. 1H NMR (400 MHz, DMSO-da) 88.98 (dt,J= 4.2, 1.5 Hz, 1H), 8.65 (d,J= 1.2 Hz, 1H), 8.49 (dd,J= 8.4, 1.8 Hz, 1H), 8.21 - 8.09 (m, 2H), 7.93 (d,J= 1.2 Hz, 1H), 7.89-7.79 (m, 1H), 7.75 (ddd,J= 8.2, 7.2, 1.1 Hz, 1H), 7.62 (ddd,J= 8.3, 4.2, 1.1 Hz, 1H), 7.39 (d,J= 7.8 Hz, 1H), 7.21 (d,J= 7.8 Hz, 1H), 6.73 (s, 2H), 5.82 (s, 2H), 4.47 (s, 2H), 3.36 (d,J= 1.1 Hz, 3H). ESI MS [M+H]+ para C23H20N8O, calc. 425.2, encontrada 425.3.Ejemplo 73: 4-(1-{[6-(metox¡met¡l)-2-p¡r¡d¡l]met¡l}-1H-1,2,3-tr¡azol-4-¡l)-6-(1H-p¡razol-1-¡l)-2-p¡r¡m¡d¡mlamma [0414]
[0415] Etapa 1:El NaH (dispersión al 60% en aceite mineral, 840 mg, 21 mmol, 1,05 equiv.) se suspendió en DMF (80 mL), y la suspensión se enfrió en un baño de hielo/agua. Se añadió pirazol (1,43 g, 21 mmol, 1,05 equiv.). Tras 45 minutos, se añadió dicloropirimidina sólida (3,26 g, 20 mmol, 1 equiv.) y se retiró el baño de hielo. Tras 2 horas, se añadió agua y la mezcla de reacción se filtró para obtener el compuesto base en forma de 2,99 g de un sólido amarillo pálido.
[0416] Etapas 2 y 3:De forma similar al ejemplo 1, se obtuvieron 30 mg de un sólido amarillo. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 88.64 (s, 1H), 8.52 (dd,J= 2.7, 0.7 Hz, 1H), 7.90 (dd,J= 1.7, 0.7 Hz, 1H), 7.85 (t,J= 7.8 Hz, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.38 (d,J= 7.7 Hz, 1H), 7.22 (d, J= 7.7 Hz, 1H), 7.01 (s, 2H), 6.62 (dd,J= 2.7, 1.6 Hz, 1H), 5.81 (s, 2H), 4.46 (s, 2H), 3.35 (s, 3H). ESI MS [M+H]+ para C17H17N9O, calc. 364.2, encontrada 364.2.
Ejemplo 74: m-[2-Ammo-6-(1-{[6-(metox¡met¡l)-2-p¡r¡d¡l]met¡l}-5-met¡l-1H-1,2,3-tr¡azol-4-¡l)-4-p¡r¡m¡d¡n¡l]benzon¡tr¡lo
[0417]
[0418] Etapa 1:El alquino se preparó de forma similar a la etapa 2 del ejemplo 1 utilizando propino como reactivo para obtener el producto.
[0419] Etapa 2:Una mezcla de derivado de azida (18 mg, 0,1 mmol) y alquino (23 mg, 0,1 mmol) en tolueno (1 mL) se calentó a 120 °C en un tubo sellado durante 20 horas. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se evaporó hasta sequedad y se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (hexanos/EtOAc 70:30 a 0:100) para obtener el producto deseado (4 mg, 10%) junto con su regioisómero (2 mg, 5%). 1H NMR (400 MHz, Cloroformo-d) 68.47 (ddd,J= 1.7, 1.7, 0.6 Hz, 1H), 8.32 (ddd,J= 8.0, 1.9, 1.2 Hz, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.75 (ddd,J= 7.7, 1.7, 1.2 Hz, 1H), 7.67 (dd,J= 7.8. 7.8 Hz, 1H), 7.60 (ddd,J= 7.8, 7.8, 0.6 Hz, 1H), 7.37 (d,J= 7.8 Hz, 1H), 6.89 (d,J= 7.8 Hz, 1H), 5.69 (s, 2H), 5.09 (s, 2H), 4.57 (s, 2H), 3.49 (s, 3H), 2.71 (s, 3H). MS [M+H]+ para C22H20N8O, calc. 413.2, encontrada 413.3.
Ejemplo 75: m-[2-Ammo-6-(1-{[6-(ethoximetil)-2-pmdN]metN}-1H-1,2,3-triazol-4-N)-4-pmmidmN]benzomtrilo
[0420]
[0421]El compuesto base se preparó de forma similar al ejemplo 20 a partir de la azida y alquino correspondientes. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 68.90 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.50 (d,J= 7.9 Hz, 1H), 8.06 (d,J= 7.8 Hz, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.90 (t,J= 7.8 Hz, 1H), 7.79 (t,J= 7.7 Hz, 1H), 7.43 (d,J= 7.9 Hz, 1H), 7.28 (d,J= 7.3 Hz, 1H), 5.88 (s, 2H), 4.51 (s, 2H), 3.54 (q,J= 7.0 Hz, 2H), 1.16 (t,J= 7.0 Hz, 3H). ESI MS [M+H]+ para C22H21N8O, calc. 413.2, encontrada 413.3.
Ejemplo 76: m-[2-Amino-6-(1-{[6-(isopropoximetil)-2-piridil]metil}-1H-1,2,3-triazol-4-il)-4-pirimidinil]benzonitrilo
[0422]
[0423]El compuesto base se preparó de forma similar al ejemplo 20 a partir de la azida y alquino correspondientes. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 6 3.93 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.51 (d,J= 8.0 Hz, 1H), 8.06 (d,J= 7.7 Hz, 1H), 7.97 (d,J= 3.4 Hz, 1H), 7.93 - 7.86 (m, 1H), 7.82 - 7.76 (m, 1H), 7.44 (d,J= 7.8 Hz, 1H), 7.29 (d, J= 7.3 Hz, 1H), 5.88 (s, 2H), 4.52 (s, 2H), 3.74 -3.62 (m, 1H), 1.14 (d,J= 6.1 Hz, 6 H). ESI MS [M+H]+para C23H23N8O, calc. 427.2, encontrada 427.3.
Ejemplo 77: m-[2-Amino-6-(1-{[6-(1-metoxietil)-2-piridil]metil}-1H-1,2,3-triazol-4-il)-4-pirimidinil]benzonitrilo
directamente a columna de gel de sílice (Hex/EtOAc 95:5) para obtener el alcohol monoprotegido (794 mg, 65%). El alcohol protegido con TBS de la etapa anterior (794 mg, 3 mmol) se disolvió en THF (6 mL) y se añadió NaH (60% en aceite mineral, 144 mg, 3,6 mmol), se agitó durante 10 minutos y se añadió yoduro de metilo (374<j>L, 6 mmol). Tras la conversión completa del alcohol de partida, la mezcla se extinguió con NH4Cl saturado y, tras el tratamiento habitual, el residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (Hex/EtOAc 95:5) para obtener el éter deseado (800 mg, 96%).
[0426]El derivado TBS anterior (800 mg, 2,8 mmol) se disolvió en THF (5 mL) y la solución se enfrió a 0°C, momento en el que se añadió gota a gota una solución de TBAF (1M en THF, 3 mL). Una vez completada la reacción, la mezcla se extinguió con NH4Cl saturado y, tras el tratamiento habitual, el residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (Hex/EtOAc 90): 10 a 60:40) para obtener el alcohol primario deseado (475 mg, cantidad).
[0427] Etapa 2:El alcohol obtenido en la etapa 1 (475 mg, 2,8 mmol) se disolvió en CH2Ch (3 mL) y se añadió SOCh (397<j>L, 2 equiv., 5,6 mmol). La solución resultante se agitó hasta la conversión completa del alcohol de partida, momento en el que la mezcla se evaporó hasta sequedad. El residuo resultante se utilizó sin más purificación. El material bruto obtenido se disolvió en DMF (5 mL) y se añadió azida sódica (273 mg, 4,2 mmol). La mezcla resultante se agitó a 50 °C durante 8 horas y después se enfrió a temperatura ambiente. El crudo se particionó entre agua y diclorometano. La capa orgánica se evaporó hasta sequedad y el residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (Hex/EtOAc 90: 10) para obtener la azida deseada (200 mg, 37% en 2 etapas).
[0428] Etapa 3:El compuesto base se sintetizó de forma similar a la etapa 6 del ejemplo 1 utilizando el derivado de azida y m-(2-amino-6-etinil-4-pirimidinil)benzonitrilo (del ejemplo 4). 1H NMR (400 MHz, Cloroformo-d) 88.46 (s, 1H), 8.39 - 8.24 (m, 2H), 7.92 (s, 1H), 7.82 - 7.66 (m, 2H), 7.61 (dd,J= 7.8, 7.8 Hz1H), 7.40 (d,J= 7.8 Hz, 1H), 7.09 (d,J= 7.8 Hz, 1H), 5.74 (s, 2H), 5.14 (s, 2H), 4.49 -4.36 (m, 1H), 3.33 (s, 3H), 1.47 (d,J=6.9 Hz, 3H). MS [M+H]+ para C22H20N8O, calc. 413.2, encontrada 413.3.
[0429]
CuSOi.SHsO, Ascorbato de Na
etapa 5
[0430] Etapas1y 2:Una mezcla del derivado de pirimidina (3,64 g, 10,0 mmol), 2-(tri-n-butil-estañil)oxazol (2,10 mL, 10,0 mmol), y Pd(PPh3)4 (1,16 g; 1,00 mmol), en DMF (20 mL) se agitó a 100 °C durante 5 horas. La mezcla se enfrió a t.r. y se añadió acetato de etilo (200 mL). Los orgánicos se lavaron con salmuera (4 * 200 mL) y se secaron sobre MgSO4. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (0 a 30% EtOAc en hexanos) para obtener el producto deseado. A esto se añadió TFA (1 mL) y CH2Ch (5 mL) y la mezcla se agitó a r.t. durante 10 minutos. La mezcla se neutralizó con NaHCO3 sat., se diluyó con acetato de etilo y se secó sobre Na2SO4 para obtener el producto deseado como sólido amarillo (322 mg; 8%).
[0431] Etapas 3 y 4:El alquino terminal se sintetizó de manera similar al ejemplo 65: Sólido marrón (63 mg, 21%, 2 etapas).
[0432] Etapa 5:El producto se sintetizó de forma similar al ejemplo 1, etapa 6: Sólido amarillo (13 mg, 10%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) 88.75 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 7.87 (t, J= 7.8 Hz, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.39 (d,J= 7.8 Hz, 1H), 7.19 (d,J= 7.7 Hz, 1H), 5.85 (s, 2H), 4.35 (q,J= 6.4 Hz, 1H), 3.19 (s, 3H), 1.32 (d,J= 6.6 Hz, 3H). ESI MS [M+H]+ para C18H19N8O2, calc. 379.2, encontrada 379.3.
Ejemplo 79: m-[2-Ammo-6-(1-{[6-(1-metoxipropN)-2-pi<N>dM]metM}-1H-1,2,3-t<N>azol-4-N)-4-pinmidmM]benzomtrMo
[0434] Etapa 1:Una solución del aldehidoA(1,0 g, 4 mmol) en THF (20 mL) se enfrió en un baño de hielo seco/acetona. Se añadió EtMgBr (3 M en THF, 2 mL, 6 mmol, 1,5 equiv.) por el lateral del matraz. Tras 1,5 horas, la reacción se extinguió con NH4Cl y se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas se concentraron sobre Celite®y se purificaron mediante cromatografía flash sobre SiO2 para obtener alcoholB(537 mg) como sólido blanco.
[0435] Etapa 2:A una solución de alcoholB(537 mg, 1,9 mmol) en THF (8 mL) se añadió NaH (dispersión al 60% en aceite mineral, 99 mg, 2,5 mmol, 1,3 equiv.). Después de 30 minutos, se añadió Mel (0,18 mL, 2,9 mmol, 1,5 equiv.). La mezcla de reacción se agitó durante toda la noche y se extinguió con H2O, se extrajo con MTBE, se secó y se concentró para obtener éter C (559 mg) como aceite amarillo.
[0436] Etapa 3:A una solución de éter C (1,9 mmol) en THF (2 mL) se añadió TBAF (1 M en THF, 2 mL). Tras 1,5 horas, la mezcla de reacción se concentró y el residuo bruto se purificó mediante cromatografía flash sobre SiOz para obtener el alcoholD(299 mg) en forma de aceite incoloro.
[0437] Etapas 4 y 5:Siguiendo el procedimiento del ejemplo 1, se sintetizó el compuesto base para obtener 81 mg de un sólido de color canela. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) 88.71 (dd,J= 5.4, 1.9 Hz, 1H), 8.58 (q,J= 3.1, 1.7 Hz, 1H), 8.54 - 8.40 (m, 1H), 8.06 - 7.94 (m, 1H), 7.91 -7.69 (m, 3H), 7.35 (t,J= 7.1 Hz, 1H), 7.17 (t,J= 6.6 Hz, 1H), 6.90 (s, 2H), 5.84 (d,J= 6.0 Hz, 2H), 4.13 (t,J= 6.3 Hz, 1H), 3.19 (dd,J= 5.4, 1.8 Hz, 3H), 1.75 - 1.62 (m, 2H), 0.86 - 0.70 (m, 3H). ESI MS [M+H]+ para C23H22N8O, calc. 427.2, encontrada 427.3.
Ejemplo 80: m-[2-Ammo-6-(1-{[6-(1-metoxi-2-metNpropM)-2-pindM]metM}-1H 1,2,3-triazol-4-il)-4-pirimidinil]benzonitrilo
[0438]
[0439]El compuesto base se preparó de forma similar al ejemplo 79 para obtener 86 mg de un sólido de color canela. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 88.71 (d,J= 2.0 Hz, 1H), 8.58 (t,J= 2.0 Hz, 1H), 8.47 (dd,J= 8.1, 1.7 Hz, 1H), 8.04 -7.96 (m, 1H), 7.90 -7.79 (m, 2H), 7.74 (td,J= 7.9, 2.0 Hz, 1H), 7.30 (d,J= 7.8 Hz, 1H), 7.18 (dd,J= 7.5, 1.8 Hz, 1H), 6.89 (s, 2H), 5.83 (d,J= 1.7 Hz, 2H), 3.92 (dd,J= 6.2, 2.0 Hz, 1H), 3.20 -3.14 (m, 3H), 1.95 (dt,J= 12.2, 7.3 Hz, 1H), 0.80 (dd,J= 6.8 , 2.0 Hz, 3H), 0.71 (dd,J= 6.8 , 2.0 Hz, 3H).ESI MS [M+H]+ para C24H24N8O, calc. 441.2, encontrada 441.5.
Ejemplo 81: m-[2-Amino-6-(1-{[6-(cidopropilmetoximetil)-2-piridil]metil}-1H-1,2,3-triazol-4-il)-4-pirimidinil]benzonitrilo
[0440]
[0441] El compuesto base se preparó de forma similar al ejemplo 79 para obtener 87 mg de un sólido de color canela. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d a)<8>8.73 - 8.69 (m, 1H), 8.58 (q,J= 1.8 Hz, 1H), 8.50 - 8.44 (m, 1H), 8.02 - 7.96 (m, 1H), 7.89 -7.79 (m, 2H), 7.79 -7.71 (m, 1H), 7.38 (d,J= 7.5 Hz, 1H), 7.20 (d,J= 7.3 Hz, 1H), 6.90 (s, 2H), 5.84 (d,J= 3.0 Hz, 2H), 3.67 (dd,J= 7.9, 3.1 Hz, 1H), 3.22 - 3.15 (m, 3H), 1.11 - 1.02 (m, 1H), 0.55 - 0.36 (m, 2H), 0.25 (ddd,J= 37.8, 9.0, 4.6 Hz, 2H). ESI MS [M+H]+ para C<24>H<22>N<8>O, calc. 439.2, encontrada 439.3.
Ejemplo 82: m-[2-Amino-6-(1-{[6-(cidopentilmetoximetil)-2-piridil]metil}-1H-1,2,3-triazol-4-il)-4-pirimidinil]benzonitrilo
[0442]
[0443] El compuesto base se preparó de forma similar al ejemplo 79 para obtener 81 mg de un sólido de color canela. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 88.71 (d,J =1.1 Hz, 1H), 8.61 -8.58 (m, 1H), 8.51 -8.42 (m, 1H), 8.01 -7.97 (m, 1H), 7.89 -7.79 (m, 2H), 7.74 (t,J= 7.8 Hz, 1H), 7.33 (d,J=7.8 Hz, 1H), 7.19 (d,J=7.7 Hz, 1H), 6.89 (s, 2H), 5.84 (s, 2H), 4.01 -3.93 (m, 1H), 3.13 (s, 3H), 2.16 (q,J=7.9 Hz, 1H), 1.60 (d,J=8.8 Hz, 1H), 1.52 - 1.09 (m, 7H). ESI MS [M+H]+ para C<26>H<26>N<8>O, calc. 467.2, encontrada 467.3.
Ejemplo 83: m-[2-Amino-6-(1-{[6-(metoxifenilmetil)-2-piridil]metil}-1H-1,2,3-triazol-4-il)-4-pirimidinil]benzonitrilo
[0444]
[0445] El compuesto base se preparó de forma similar al ejemplo 79 para obtener 90 mg de un sólido de color canela. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d<6>)<8>8.72 -8.65 (m, 1H), 8.60 (t,J= 2.0 Hz, 1H), 8.52 -8.45 (m, 1H), 8.00 (ddd,J= 7.8, 2.7, 1.5 Hz, 1H), 7.88 -- 7.80 (m, 2H), 7.75 (td,J= 7.9, 2.0 Hz, 1H), 7.49 (d,J= 7.8 Hz, 1H), 7.34 (dd,J= 7.2, 1.8 Hz, 2H), 7.26 (tt,J= 7.4, 1.4 Hz, 2H), 7.23 -7.12 (m, 2H), 6.91 (s, 2H), 5.85 -5.76 (m, 2H), 5.32 (d,J= 1.9 Hz, 1H), 3.33 -3.31 (m, 3H). ESI MS [M+H]+ para C<27>H<22>N<8>O, calc. 475.2, encontrada 475.3.
Ejemplo 84: m-{6-[1-({6-[(R)-1-metoxietN]-2-pmdN}metN)-1H-1,2,3-triazol-4-M]-2-ammo-4-pmmidmN}benzomtnlo
[0446]
a scor ato
etapa 5
[0447] Etapa 1: A la trietilamina (13,6 mL) a 0 °C se añadió ácido fórmico (8,0 mL) gota a gota. La mezcla se desgasificó antes de añadir la cetona (2,68 g, 10,0 mmol), RuCl(p-cimeno)-[(R,R)-Ts-DPEN] (129 mg, 0,200 mmol) y CH2Cl<2>(2,6 mL). La mezcla se agitó a temperatura r.t. durante 14 horas, se extinguió con NaHCO3(aq), se diluyó con EtOAc (200 mL), se lavó con salmuera y se secó sobre Na<2>SO<4>. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (0 a 5% MeOH en CH<2>Ch) para obtener el producto deseado como aceite marrón (896 mg; 33%).
[0448] Etapa 2: A una solución del producto de la etapa 2 (1,14 g, 4,26 mmol) en THF (21 mL) a 0 °C se añadió NaH (204 mg, 5,11 mmol, 60% en aceite) en una porción. La mezcla se agitó a t.r. durante 15 minutos, se enfrió a 0 °C y se añadió gota a gota yoduro de metilo (265 pl, 4,26 mmol). La mezcla se agitó a t.r. durante 2 horas y se concentró sobre gel de sílice. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (0 a 30% EtOAc en hexanos) para obtener el producto deseado en forma de aceite incoloro (803 mg; 67%).
[0449] Etapas 3-4: La azida se sintetizó de forma similar al ejemplo 79 y el producto se obtuvo como aceite incoloro (373 mg, 68% (2 etapas)).
[0450] Etapa 5: El producto se sintetizó de forma similar al ejemplo 1, etapa 6: Sólido blanquecino (97 mg, 79%). El compuesto se sintetizó de forma similar al Ejemplo 1, Etapa 6.. 1H Nm R (400 MHz, DMSO-d 6) 88.76 (s, 1H), 8.62 - 8.56 (m, 1H), 8.52 -8.43 (m, 1H), 8.04 -7.97 (m, 1H), 7.90 -7.82 (m, 2H), 7.75 (t,J= 7.8 Hz, 1H), 7.39 (d,J= 8.2 Hz, 1H), 7.18 (d,J= 6.7 Hz, 1H), 5.85 (s, 2H), 4.34 (q,J= 6.5 Hz, 1H), 3.19 (s, 3H), 1.32 (d,J= 6.5 Hz, 3H). ESI MS [M+H]+ para C<22>H<21>N<8>O, calc. 413.2, encontrada 413.3.
Ejemplo 85: 3-{Cr[1-({6-[(R)-1-metoxietil]-2-piridil}metil)-1H-1,2,3-triazol-4-il]-2-amino-4-pirimidinil}-2-fluorobenzonitrilo
[0451]
[0452] El compuesto se sintetizó de forma similar al ejemplo 84 a partir del alquino correspondiente. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) 88.74 (s, 1H), 8.35 -8.26 (m, 1H), 8.14 -8.05 (m, 1H), 7.91 -7.82 (m, 1H), 7.68 -7.62 (m, 1H), 7.62 -7.53 (m, 1H), 7.39 (d,J= 7.6 Hz, 1H), 7.18 (d,J= 7.0 Hz, 1H), 5.84 (s, 2H), 4.39 -4.30 (m, 1H), 3.19 (s, 3H), 1.32 (d,J= 6.6 Hz, 3H). ESI MS [M+H]+ para C<22>H<20>FN<8>O, calc. 431.2, encontrada 431.3.
Ejemplo 86: ™-{6-[1-({6-[(S)-1-metoxietM]-2-pindM}metM)-1H-1,2,3-tnazol-4-M]-2-ammo-4-pinmidmM}benzomtrMo
[0454] Síntesis:La azida se sintetizó de forma similar al ejemplo 84, excepto que se utilizó RuCI (p-cimeno)-[(S,S)-Ts-DPEN] como catalizador en la etapa 2.
[0455] Etapa<6>:El producto se sintetizó de forma similar al ejemplo 1, etapa 6: sólido blanquecino (96 mg, 78%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) 68.78 (s, 1H), 8.63 - 8.57 (m, 1H), 8.53 - 8.44 (m, 1H), 8.04 - 7.99 (m, 1H), 7.92 - 7.82 (m, 2H), 7.80 -7.73 (m, 1H), 7.39 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 7.19 (d,J= 7.9 Hz, 1H), 5.85 (s, 2H), 4.38 -4.30 (m, 1H), 3.19 (s, 3H), 1.32 (d,J= 6.5 Hz, 3H). ESI MS [M+H]+para C22H21N8O, calc. 413.2, encontrada 413.3.
Ejemplo 87: 3-{6-[1-({6-[(S)-1-metoxietil]-2-piridil}metil)-1H-1,2,3-triazol-4-il]-2-amino-4-pirimidinil}-2-fluorobenzonitrilo
[0456]
[0457]El compuesto se sintetizó de forma similar al ejemplo 86 a partir del alquino correspondiente. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 68.76 (s, 1H), 8.31 (td,J= 7.8, 1.8 Hz, 1H), 8.13 -8.06 (m, 1H), 7.87 (t,J= 7.8 Hz, 1H), 7.65 (d,J= 2.4 Hz, 1H), 7.58 (t,J= 7.8 Hz, 1H), 7.40 (d,J= 7.8 Hz, 1H), 7.19 (d,J= 7.3 Hz, 1H), 5.85 (s, 2H), 4.35 (q,J= 6.5 Hz, 1H), 3.19 (s, 3H), 1.32 (d,J= 6.5 Hz, 3H). ESI MS [M+H]+ para C22H20FN8O, calc. 431.2, encontrada 431.2.
Ejemplo<8 8>: m-12-Amino-6-(1-{1-16-(metoximetil)-2-piridil]etil}-1H-1,2,3-triazol-4-il)-4-pirimidinil]benzonitrilo
[0459] Etapa 1: Una solución de aldehido (756 mg, 5,0 mmol) en THF (10 mL) se enfrió a - 78°C. Se añadió gota a gota MeMgBr (3n en Et<2>O, 2 mL, 1,2 equiv.). La mezcla resultante se calentó lentamente hasta 0°C durante 2 horas y posteriormente se extinguió con una solución saturada de NH<4>CL Tras el tratamiento habitual (H<2>O/EtOAc), los compuestos orgánicos se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se evaporaron hasta sequedad. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (Hex/EtOAc 90:10 a 60:40) para obtener el alcohol correspondiente (635 mg, 76%).
[0460] El alcohol obtenido en la etapa 1 (600 mg, 3,6 mmol) se disolvió en CH<2>Ch (4 mL) y se añadió SOCh (525 j L, 2 equiv., 7,4 mmol). La solución resultante se agitó hasta la conversión completa del alcohol de partida, momento en el que la mezcla se evaporó hasta sequedad. El residuo resultante se utilizó sin más purificación.
[0461] Etapa 2: El material bruto obtenido en la etapa 1 se disolvió en DMF (7 mL) y se añadió azida sódica (325 mg, 5 mmol). La mezcla resultante se agitó a 80 °C durante<8>horas y luego se enfrió a temperatura ambiente. El crudo se particionó entre agua y diclorometano. La capa orgánica se evaporó hasta sequedad y el residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (Hex/EtOAc 90:10) para obtener la azida deseada (580 mg, 84% en 2 etapas).
[0462] Etapa 3:: El compuesto base se sintetizó de forma similar a la etapa 6 del ejemplo 1 utilizando el derivado de azida y m-(2-amino-6-etinil-4-pirimidinil)benzonitrilo (del ejemplo 4). 1H NMR (400 MHz, Cloroformo-d) 68.47 - 8.43 (m, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.30 (ddd,J= 8.0, 1.8, 1.2 Hz, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.75 (ddd,J= 7.7, 1.7, 1.2 Hz, 1H), 7.69 (dd,J= 7.8, 7.8 Hz, 1H), 7.60 (dd,J= 7.8, 7.8 Hz, 1H), 7.39 (d,J= 7.8 Hz, 1H), 7.12 (d,J= 7.8 Hz, 1H), 5.18 (s, 2H), 4.59 (s, 2H), 3.49 (s, 3H), 2.03 (d, J= 7.2 Hz, 3H). MS [M+H]+ para C<22>H<20>N<80>, calc. 413.2, encontrada 413.3.
emp o : m- - - - - e ra ro ur- - ox me - -p<N>me - - , , - razo- - - -ammo- -pirimidinil)benzonitrilo
[0463]
[0464] Etapa 1: A una solución agitada a 0 °C del 3(S)-hidroxitetrahidrofurano (440 mg, 5 mmol) en THF seco (20 mL) se añadió NaH (60%, 400 mg, 10 mmol) en 5 porciones. Se agitó a esta temperatura durante 30 min. Se obtuvo una suspensión de color gris, a esta mezcla de reacción se añadió clorhidrato de 2,6-bis(clorometil)piridina (1,06 g, 5 mmol) en una porción a 0 °C . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche. Se enfrió a 0 °C, se extinguió con solución acuosa saturada de NH<4>Cl , se diluyó con MTBE (10 mL), se separaron las capas, se extrajo la capa acuosa con MTBE y se combinaron los orgánicos, se secó (Na<2>SO<4>), se filtró y se concentró en rotavapor. El residuo aceitoso se disolvió en diclorometano y se purificó mediante columna flash (ISCO, columna de 40 g, 5 - 60% de acetato de etilo en hexanos) para obtener el compuesto puro como líquido incoloro (480 mg, 42%).
[0465] Etapa 2: El producto anterior (480 mg, 2,1 mmol) se disolvió en DMSO seco (2 mL), se añadió NaN<3>(164 mg, 2,53 mmol) y se agitó a t.r. durante 2 horas. La LCMS indicó la finalización de la reacción, se diluyó con agua (15 mL), se extrajo con MTBE (3 * 15 mL), se secó (Na<2>SO<4>), se filtró y se concentró en rotavapor. El residuo aceitoso se secó a alto vacío para obtener el producto (455 mg, 92%).
[0466] Etapa 3: El compuesto base se preparó de forma similar al ejemplo 1, etapa<6>, a partir de la azida anterior y el alquino correspondiente. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d<6>)<6>8.72 (d,J= 1.1 Hz, 1H), 8.60 (t,J= 1.5 Hz, 1H), 8.48 (ddd,J= 8.0, 1.9, 1.2 Hz, 1H), 8.01 (dt,J= 7.7, 1.3 Hz, 1H), 7.87 (t,J= 7.7 Hz, 1H), 7.83 (d,J= 0.8 Hz, 1H), 7.75 (t,J= 7.9 Hz, 1H), 7.41 (dd,J= 7.8, 1.0 Hz, 1H), 7.25 (d,J= 7.3 Hz, 1H), 6.99 (s, 2H), 5.84 (s, 2H), 4.52 (d,J= 1.8 Hz, 2H), 4.30 - 4.21 (m, 1H), 3.79 - 3.70 (m, 2H), 3.70 - 3.61 (m, 2H), 1.97 - 1.92 (m, 2H); ESI MS [M+H]+para C<24>H<22>N<8>O<2>, calc. 455.2, encontrada 455.3.
Ejemplo 90: m-(6-(1-[(6-([(R)-Tetrahidrofur-3-ilolci]metil}-2-piridil)metil]-1H-1,2,3-triazol-4-il}-2-amino-4-pirimidinil)benzonitrilo
[0467]
[0468] El compuesto base se preparó de forma similar al ejemplo 89 a partir de la azida y alquino correspondientes. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) 68.73 (t,J= 1.2 Hz, 1H), 8.60 (dt,J= 1.8, 1.0 Hz, 1H), 8.48 (ddd,J= 8.0, 1.9, 1.2 Hz, 1H), 8.01 (dt,J= 7.7, 1.4 Hz, 1H), 7.87 (t,J= 7.8 Hz, 1H), 7.84 (d,J= 1.1 Hz, 1H), 7.76 (t,J= 7.9 Hz, 1H), 7.41 (dd,J= 7.8, 0.9 Hz, 1H), 7.25 (d,J= 7.7 Hz, 1H), 7.04 (s, 2H), 5.84 (s, 2H), 4.53 (d,J=1.8 Hz, 2H), 4.31 -4.19 (m, 1H), 3.83 - 3.58 (m, 4H), 1.97 - 1.92 (m, 2H); ESI MS [M+H]+ para C<24>H<22>N<8>O<2>, calc. 455.2, encontrada 455.3.
Ejemplo 91: m-{2-Ammo-6-[1-({6-[(2-metoxietoxi)metN]-2-piridN}metN)-1H-1,2,3-triazol-4-N]-4-pirimidinil}benzonitrilo
[0469]
[0470] El compuesto base se preparó de forma similar al ejemplo 89 a partir de la azida y alquino correspondientes. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d a)<8>3.70 (s, 1H), 8.59 (td,J= 1.8, 0.6 Hz, 1H), 8.47 (ddd,J= 8.0, 1.8, 1.2 Hz, 1H), 8.00 (ddd,J= 7.7, 1.7, 1.1 Hz, 1H), 7.87 (t,J= 7.8 Hz, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.77 - 7.71 (m, 1H), 7.43 - 7.39 (m, 1H), 7.25 - 7.21 (m, 1H), 6.93 (s, 2H), 5.83 (s, 2H), 4.54 (s, 2H), 3.66 - 3.57 (m, 2H), 3.52 - 3.43 (m, 2H), 3.24 (s, 3H); ESI MS [M+H]+ para C<23>H<22>N<8>O<2>, calc. 443.2, encontrada 443.3.
Ejemplo 92: 3-[2-Ammo-6-[1-({6-[(2-metoxietoxi)metM]-2-pÍ<N>dN}metN)-1H-1,2,3-t<N>azol-4-M]-4-pirimidmN}-2-anisonitrilo
[0471]
[0472] El compuesto base se preparó de forma similar al ejemplo 89 a partir de la azida y alquino correspondientes. 1H NMR (400 MHz, Cloroformo-d)<8>8.30 (s, 1H), 8.01 (dd,J=7.9, 1.8 Hz, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.78 - 7.62 (m, 2H), 7.48 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.35 -7.26 (m, 1H), 7.12 (d,J= 7.7 Hz, 1H), 5.71 (s, 2H), 5.12 (s, 2H), 4.70 (s, 2H), 3.94 (m, 3H), 3.77 -3.71 (m, 2H), 3.65 - 3.59 (m, 2H), 3.41(s, 3H); ESI MS [M+H]+ para C<24>H<24>N<8>O<3>, calc. 473.2, encontrada 473.3.
Ejemplo 93: 3-(2-Ammo-6-{1-[(6-ciclopropN-2-piridM)metM]-1H-1,2,3-tríazol-4-M}-4-pirímidmM)-2-amsomtrMe
[0473]
[0474] Etapa 1: A una mezcla de derivado de 2-bromo-piridina (14 g, 46,4 mmol), ácido ciclopropil-borónico<( 8>g, 93 mmol), K<3>PO<4>(34,5 g, 162,4 mmol) y PCy<3>(1,3 g, 4,64 mmol) en 210 mL de 20:1 tolueno/H<2>O se añadió Pd(OAc<)2>(516 mg, 2,3 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 100 °C durante 12 horas bajo N<2>. Se añadió NH<4>Cl saturado (50 mL) para extinguir la reacción y la capa acuosa se extrajo con EtOAc (2x70 mL). La capa orgánica agrupada se secó sobre Na<2>SO<4>, se concentró y se llevó a la etapa siguiente sin purificación adicional.
[0475] Etapa 2: El éter TBS crudo de la etapa anterior se disolvió en 100 mL de THF y se añadieron 46,4 mL de TBAF 1M en THF gota a gota. Tras 15 min, se añadieron 50 mL de NH<4>Cl saturado para extinguir la reacción y la capa acuosa se extrajo con EtOAc (2x70 mL). La capa orgánica agrupada se secó sobre Na<2>SO<4>, se concentró y se purificó mediantecromatografía en gel de sílice para obtener el alcohol deseado (6,3 g, 91% en 2 etapas).
[0476] Etapa 3: La azida se sintetizó de forma similar a la etapa 5 del ejemplo 1: Aceite incoloro (6,2 g, 85%).
[0477] Etapa 4: El compuesto base se sintetizó de manera similar a la etapa<6>del ejemplo 1. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d<6>)<8>8.62 (s, 1H), 8.04 (d,J= 7.9 Hz, 1H), 7.93 (d,J= 7.5 Hz, 1H), 7.66 (dd,J= 7.7, 7.7 Hz, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.42 (dd,J= 7.5, 7.5 Hz, 1H), 7.22 (d,J= 7.8 Hz, 1H), 7.02 (d,J= 7.6 Hz, 1H), 5.73 (s, 2H), 3.83 (s, 3H), 2.09-2.02 (m, 1H), 0.93-0.88 (m, 2H), 0.82-0.78 (m, 2H). ESI MS [M+H]+ para C<23>H<20>N<8>O, calc. 425.2, encontrada 425.3
Ejemplo 94: m-(2-Ammo-6-{1-[(6-c¡cloprop¡l-2-p¡r¡d¡l)met¡l]-1H-1,2,3-tr¡azol-4-¡l}-4-p¡r¡m¡d¡ml)benzomtr¡lo
[0478]
[0479] El compuesto base se preparó de forma similar al ejemplo 93 a partir de la azida y alquino correspondientes. 1H NMR (400 MHz, Cloroformo-d)<8>8.49 - 8.39 (m, 1H), 8.35 - 8.23 (m, 2H), 7.93 - 7.81 (m, 1H), 7.80 - 7.68 (m, 1H), 7.63 -7.45 (m, 2H), 7.14 - 7.03 (m, 1H), 7.02 - 6.89 (m, 1H), 5.63 (s, 2H), 5.25 (s, 2H), 2.08 - 1.95 (m, 1H), 1.05 -0.92 (m, 4H); tiempo de retención LC-MS 3.15 min LC-MS, Método A, ESI MS [M+H+]' para C<22>H<19>N<8>, calc. 395.2, encontrada 395.3.
Ejemplo 95: 3-(2-Am¡no-6-{1-[(6-c¡cloprop¡l-2-p¡r¡d¡l)met¡l]-1H-1,2,3-tr¡azol-4-¡l}-4-p¡r¡m¡d¡n¡l)-2-fluorobenzon¡tr¡lo [0480]
[0481] El compuesto base se preparó de forma similar al ejemplo 93 a partir de la azida y alquino correspondientes. 1H NMR (400 MHz, Cloroformo-d) 88.38 - 8.18 (m, 2H), 7.91 - 7.82 (m, 1H), 7.76 - 7.64 (m, 1H), 7.57 - 7.46 (m, 1H), 7.42 -7.31 (m, 1H), 7.14 - 7.04 (m, 1H), 7.00 - 6.91 (m, 1H), 5.62 (s, 2H), 5.29 (s, 2H), 2.09 - 1.95 (m, 1H), 1.07 - 0.89 (m, 4H); tiempo de retención LC-MS 3.15 min LC-MS, Método A, ESI MS [M+H+] para C<22>H<18>FN<8>, calc. 413.2, encontrada 413.3.
Ejemplo 96: 4-{1-[(6-c¡cloprop¡l-2-p¡ríd¡l)met¡l]-1H-1,2,3-tríazol-4-¡l}-6-(2,3-d¡fluorofeml)-2-p¡rím¡d¡mlamme
[0482]
[0483] El compuesto base se preparó de forma similar al ejemplo 93 a partir de la azida y alquino correspondientes. 1H NMR (400 MHz, Cloroformo-d)<8>8.29 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.78 - 7.69 (m, 1H), 7.52 (dd, J= 7.8, 7.8 Hz, 1H), 7.32 - 7.13 (m, 2H), 7.09 (d,J= 7.8 Hz, 1H), 6.95 (d,J= 7.6 Hz, 1H), 5.62 (s, 2H), 5.19 (brs, 2H), 2.08 - 1.98 (m, 1H), 1.05 -0.94 (m, 4H). MS [M+H]+ para C<21>H<17>F<2>N<7>, calc. 406.2, encontrada 406.3.
[0484]
[0485] El compuesto base se preparó de forma similar al ejemplo 93 a partir de la azida y alquino correspondientes. 1H NMR (400 MHz, CDsOD-d<4>) 8.60 (s, 1 H), 7.93 (d,J= 8.0 Hz, 1 H), 7.89 (d,J= 12 Hz, 1 H), 7.77 (s, 1 H), 7.64 (t,J=<8>Hz, 1 H), 7.52 (q,J=<8>Hz, 1 H), 7.25 (t,J=<8>Hz, 1 H), 7.17 (d, J = 4 Hz, 1 H), 7.09 (d,J= 8.0 Hz, 1 H), 5.72 (s, 1H), 2.09 2.02 (m, 1 H), 0.98-0.91 (m, 4 H). ESI MS [M+H]+ para C<21>HISFN<7>, calc. 388.4, encontrada 388.3.
Ejemplo 98: 3-(2-Amino-6-{1-[(6-isopropil-2-piridil)metil]-1H-1,2,3-triazol-4-il}-4-pirimidinil)-2-anisonitrile
[0486]
[0487] Etapa 1:: Una solución de 2-bromo-6-({[dimetil(2-metil-2-propanil)silil]oxi}metil)piridina (2,8 g, 9,2 mmol, 1,0 equiv) y éster de pinacol de ácido isopropenilborónico (2.3 g, 13,9 mmol, 1,5 equiv) en dioxano (37 mL, 0,25 M) y Na2CO3acuoso 2,0 M (14 mL, 3,0 equiv) se roció con N2durante 10 minutos. Transcurrido este tiempo, se añadió Pd(PPh3)4(717 mg, 0,46 mmol, 0,05 equiv) y la mezcla de reacción se calentó a 95 °C durante 18 h. Transcurrido este tiempo, la mezcla de reacción se diluyó con CH2Cl2(100 mL), se transfirió a un embudo de decantación y se lavó con H2O (100 mL). La fase orgánica se recogió y la fase acuosa se extrajo con CH2Cl2(2 * 100 mL). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre MgSO4y se concentraron al vacío. El aceite resultante se purificó mediante cromatografía en columna (0:1 EtOAc:hexanos^1:9 EtOAc:hexanos) para dar el compuesto base (2,2 g, 90% de rendimiento) como un aceite incoloro.
[0488] Etapa 2: Una solución de la isopropenilpiridina de la etapa 1 (2,2 g, 8,4 mmol, 1,0 equiv) en metanol (20 mL, 0,5 M) con ácido acético (0,1 mL) se roció con N2durante 5 minutos y después se añadió PtO2(117 mg, 0,52 mmol, 0,05 equiv). La suspensión se roció con un globo de H2durante 10 minutos y después la reacción se agitó bajo atmósfera de H2(globo) durante 20 h. Una vez completada, la mezcla de reacción se filtró sobre celita, la torta filtrada se lavó con metanol (2 * 10 mL) y el filtrado se concentró al vacío. El aceite resultante se utiliza en la siguiente etapa sin purificación adicional.
[0489] Etapa 3: El intermedio de la etapa anterior se tomó en TBAF 1,0 M en THF (20 mL, 2,0 equiv) y la solución se agitó a temperatura ambiente durante 45 minutos. A continuación, la mezcla de reacción se cargó directamente sobre SiO2y se purificó mediante cromatografía en columna (<0 :1>MeOH:CH2Cl2^<1 :9>MeOH:CH2Ch) para dar (<6>-isopropil-<2>-piridil)metanol (1,1 g, 87% de rendimiento) como un aceite incoloro.
[0490] Etapa 4: A una disolución de (6-isopropil-2-piridil)metanol (1,1 g, 7,0 mmol, 1,0 equiv.) en tolueno (14 mL, 0,5 M) se añadió difenilfosforil azida (1,8 mL, 8,4 mmol, 1,2 equiv.), seguida de 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (1,3 mL, 8,4 mmol, 1,2 equiv.). La mezcla resultante se calentó a 60 °C durante 1,5 h. A continuación, la mezcla de reacción se cargó directamente sobre sío<2>y se purificó mediante cromatografía en columna (0:1 EtOAc:hexanos41:19 EtOAc:hexanos) para dar 2-(azidometil)-6-isopropilpiridina (890 mg, 72;% de rendimiento) como un aceite incoloro.
[0491] Etapa 5: El compuesto base se sintetizó de manera similar a la etapa<6>del ejemplo 1. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d<6>)<8>8.71 (s, 1H), 8.05 (d,J= 7.8 Hz, 1H) 7.94 (d,J= 7.7 Hz, 1H), 7.80-7.75 (m, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.43 (dd,J= 7.7, 7.7 Hz, 1H), 7.29 (d,J= 7.9 Hz, 1H), 7.09 (d,J= 7.6 Hz, 1H), 5.81 (s, 2H), 3.03-2.96 (m, 1H), 1.19 (d,J= 6.9 Hz,<6>H). ESI MS [M+H]+ para C<23>H<22>N<8>O, calc. 427.2, encontrada 427.3
Ejemplo 99: m-(2-Amino-6-{1-[(6-isopropil-2-piridil)metil]-1H-1,2,3-triazol-4-il}-4-pirimidinil)benzonitrilo [0492]
[0493] El compuesto base se preparó de forma similar al ejemplo 98 a partir de la azida y alquino correspondientes.1H NMR (400 MHz, CD3OD)<8>8.82 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.45 (d,J= 8.1 Hz, 1H), 7.94-7.86 (m, overlap, 3H), 7.74 (dd,J= 8.0, 8.0 Hz, 1H), 7.39 (d,J= 8.0 Hz, 1H), 7.28,J= 8.0 Hz, 1H), 5.86 (s, 2H), 3.10 (sept, 7.0 Hz, 1H), 1.29 (d,J= 7.0 Hz,<6>H). ESI MS [M+H]+para C22H20N8, calc. 397.2, encontrada 397.3
Ejemplo 100: 6-(m-Fluorofenil)-4-{1-[(Crisopropil-2-piridil)metil]-1H-1,2,3-triazol-4-il}-2-pirimidinilamine [0494]
[0495] El compuesto base se preparó de forma similar al ejemplo 98 a partir de la azida y alquino correspondientes. 1H NMR (400 MHz, CD<3>OD-d<4>) 8.65 (s, 1 H), 7.94 (d,J= 8.0 Hz, 1 H), 7.89 (d,J= 8.0 Hz, 1 H), 7.73-7.78 (m, 3 H), 7.53 (d,J=<8>Hz, 1 H), 7.27 (d,J=<8>Hz, 1 H), 7.16 (d,J= 4 Hz, 1 H), 7.20 (dt,J=<8>, 4 Hz, 1 H), 7.1 (d,J= 8.0 Hz, 1 H), 5.79 (s, 2H), 3.04-3.07 (m, 1H), 1.28 (d,J=4 Hz,<6>H).. ESI MS [M+H]+ para C<21>H<20>FN<7>, calc. 390.4, encontrada 390.3.
Ejemplo 101: 3-(2-Ammo-6-{1-[((6-isopropN-2-pÍNdM)metM]-1H-1,2,3-tn azol-4-N}-4 pirimidinil)-2-fluorobenzonitrilo [0496]
[0497] El compuesto base se preparó de forma similar al ejemplo 98 a partir de la azida y alquino correspondientes. 1H NMR (400 MHz, Acetona-d<6>)<8>8.59 (d, J= 0.8 Hz, 1H), 8.45 -8.36 (m, 1H), 7.98 (dddd,J= 7.7, 6.0, 1.8, 0.8 Hz, 1H), 7.85 (dd,J= 2.7, 0.8 Hz, 1H), 7.74 (td,J= 7.8, 0.7 Hz, 1H), 7.58 (t,J= 7.8 Hz, 1H), 7.25 (d,J= 7.8 Hz, 1H), 7.15 (dd,J= 7.6, 0.9 Hz, 1H), 6.30 (s, 2H), 5.80 (s, 2H), 3.03 (hept,J=<6 .8>Hz, 1H), 1.24 (dd,J=6.9, 0.8 Hz,<6>H). ESI MS [M+H]+ para C<22>H<19>FN<8>, calc. 415.2, encontrada 415.3.
Ejemplo 102: 6-(2,3-D¡fluorofeml)-4-{1-[(6-¡soprop¡l-2-p¡r¡d¡l)met¡l]-1H-1,2,3-tr¡azol-4-¡l}-2-p¡r¡m¡d¡mlamme
[0498]
[0499] El compuesto base se preparó de forma similar al ejemplo 98 a partir de la azida y alquino correspondientes. 1H NMR (400 MHz, Acetona-da)<8>8.72 (s, 1H), 7.89 -7.87 (s, 2H), 7.79 (t, J= 7.9 Hz, 1H), 7.51 (q,J=<8 .6>Hz, 1H), 7.39 -7.34 (m, 1H), 7.29 (d,J= 7.8 Hz, 1H), 7.21 (d,J= 7.7 Hz, 1H), 5.85 (s, 2H), 3.07 (p,J= 7.2 Hz, 1H), 1.25 (dd,J= 6.9, 1.2 Hz,<6>H). ESI MS [M+H]+ para C<21>H<19>F<2>N<7>, calc. 408.2, encontrada 408.3.
Ejemplo 103: 6-(2-Am¡no-6-{1-[(6-¡soprop¡l-2-p¡r¡d¡l)met¡l]-1H-1,2,3-tr¡azol-4-¡l}-4-p¡r¡m¡d¡n¡l)-2-toluon¡tr¡le
[0500]
[0501] El compuesto base se preparó de forma similar al ejemplo 98 a partir de la azida y alquino correspondientes. 1H NMR (400 MHz, Acetona-da)<8>8.58 (s, 1H), 7.86 - 7.70 (m, 3H), 7.53 (td,J= 7.8, 0.7 Hz, 1H), 7.44 (d,J= 0.9 Hz, 1H), 7.26 (d,J= 7.8 Hz, 1H), 7.15 (d,J= 7.7 Hz, 1H), 6.22 (s, 2H), 5.80 (s, 2H), 3.04 (p,J= 6.9 Hz, 1H), 1.25 (dd,J= 6.9, 0.9 Hz,<6>H). ESI MS [M+H]+ para C<23>H<22>N<8>, calc. 411.2, encontrada 411.3.
Ejemplo 104: 3-(2-Am¡no-6-{1-[(6-¡soprop¡l-2-p¡r¡d¡l)met¡l]-1H-1,2,3-tr¡azol-4-¡l}-4-p¡r¡m¡d¡n¡l)-2-etox¡benzon¡tr¡lo
[0502]
[0503] El compuesto base se preparó de forma similar al ejemplo 98 a partir de la azida y alquino correspondientes. 1H NMR (400 MHz, Acetona-d<6>)<8>8.72 (d,J= 1.7 Hz, 1H), 8.25 -8.18 (m, 1H), 8.05 (d,J= 1.8 Hz, 1H), 7.89 (dd,J= 7.7, 2.0 Hz, 1H), 7.82 - 7.73 (m, 1H), 7.47 (td,J= 7.7, 1.8 Hz, 1H), 7.28 (d,J= 7.8 Hz, 1H), 7.22 (d,J= 7.9 Hz, 1H), 5.84 (d,J= 1.7 Hz, 3H), 4.16 (q,J= 8.0 Hz, 2H), 3.05 (p,J=<6 .6>Hz, 1H), 1.38 (td,J= 7.0, 1.8 Hz, 4H), 1.25 (dd,J= 6.9, 1.9 Hz,<6>H). ESI MS [M+H]+ para C<24>H<24>N<8>O, calc. 441.2, encontrada 441.3.
Ejemplo 105: m-[2-Amino-6-(1-{[6-(íerí-butyl)-2-piridil]metil}-1H-1,2,3-triazol-4-il)-4-pirimidinil] benzonitrilo
[0504]
[0505] Etapa 1: A una suspensión de CuCN (2,24 g, 25,0 mmol) en THF (50 mL) a -78 °C se añadió t-BuMgCl (50,0 mL, 50,0 mmol, 1 M en THF). La mezcla se agitó a -78 °C durante 30 minutos. El derivado de bromopiridina (1,51 g, 5,00 mmol) se añadió gota a gota y la mezcla se agitó a -78 °C durante 2 horas. La mezcla se calentó a t.r. durante 14 horas y se añadió NH<3>(50 mL, 25% en agua) seguido de 50 mL de acetato de etilo. La mezcla se agitó a t.r. durante 30 minutos y se filtró para eliminar los sólidos. La fase orgánica se secó con salmuera y MgSO<4>y se pasó por un tapón de gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo. La fase orgánica se concentró para obtener el producto deseado en forma de aceite amarillo, que se utilizó directamente en la siguiente etapa.
[0506] Etapas 2-3: La azida se sintetizó de forma similar al ejemplo 79 : Aceite incoloro (253 mg, 27%, 3 etapas).
[0507] Etapa 4: El producto se sintetizó de forma similar al ejemplo 1, etapa<6>: Sólido amarillo<( 86>mg, 70%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-da)<8>8.90 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.50 (d,J= 8.7 Hz, 1H), 8.05 (d,J= 7.7 Hz, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.84 -7.73 (m, 2H), 7.53 - 7.33 (m, 1H), 7.14 (dd,J= 7.7, 0.9 Hz, 1H), 5.88 (s, 2H), 1.25 (s, 9H). ESI MS [M+H]+ para C<23>H<23>N<8>, calc. 411.2, encontrada 411.3.
Ejemplo 106: 6-(3-doro-2-metoxifenil)-4-(1-{[6-(íerc-butil)-2-piridil]metil}-1H-1,2,3-triazol-4-il)-2-pirimidinilamina
[0508]
[0509] El compuesto base se preparó de forma similar al ejemplo 105 a partir de la azida y alquino correspondientes. 1H NMR (400 MHz, CDCh)<8>8.35 (d,J= 2.3 Hz, 1H), 7.92 (d,J= 2.3 Hz, 1H), 7.66 (dd,J= 7.8, 1.9 Hz, 1H), 7.62 - 7.55 (m, 1H), 7.49 - 7.42 (m, 1H), 7.31 - 7.24 (m, 1H), 7.19 -7.11 (m, 1H), 7.01 (d,J= 7.6 Hz, 1H), 5.68 (s, 2H), 5.23 (s, 2H), 3.75 (s, 2H), 1.34 (s, 9H). ESI MS [M+H]+ para C<23>H<24>ClNyO, calc. 450.2, encontrada 450.3.
Ejemplo 107: 6-(3-Fluoro-2-metoxifenil)-4-(1-{[6-(íerí-butyl)-2-piridil]metil}-1H-1,2,3-triazol-4-il)-2-pirimidinilamina
[0510]
[0511] El compuesto base se preparó de forma similar al ejemplo 105 a partir de la azida y alquino correspondientes.1H NMR (400 MHz, DMSO-da)<8>8.65 (s, 1H), 7.79 - 7.71 (m, 1H), 7.65 - 7.57 (m, 2H), 7.45 - 7.36 (m, 2H), 7.28 - 7.19 (m, 1H), 7.07 (d, J= 7.4 Hz, 1H), 6.80 (s, 2H), 5.80 (s, 2H), 3.85 (s, 3H), 1.26 (s, 9H). ESI MS [M+H]+para C23H25FN7O, calc.
434.2, encontrada 434.4.
Ejemplo 108: 3-[2-Ammo-6-(1-{[6-(fert-butyl)-2-pÍ<N>dN]metM}-1H-1,2,3-t<N>azol-4-M)-4-pinmidmN] -2-anisonitrile
[0512]
[0513] El compuesto base se preparó de forma similar al ejemplo 105 a partir de la azida y alquino correspondientes. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d<6>)<8>8.76 (s, 1H), 8.07 (dd,J= 7.9, 1.7 Hz, 1H), 7.99 -7.95 (m, 1H), 7.77 (t,J= 7.8 Hz, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.46 (t,J= 7.8 Hz, 1H), 7.40 (d,J= 7.9 Hz, 1H), 7.11 (d,J= 8.5 Hz, 1H), 5.83 (s, 2H), 3.86 (s, 3H), 1.26 (s, 9H). ESI MS [M+H]+ para C<24>H<25>N<8>O, calc. 441.2, encontrada 441.3.
Ejemplo 109: 3-[2-Ammo-6-(1-{[6-(fert-butyl)-2-pÍ<N>dN]metM}-1H-1,2,3-t<N>azol-4-M)-4-pinmidmM]-2-fluorobenzomtrMo
[0514]
[0515] El compuesto base se preparó de forma similar al ejemplo 105 a partir de la azida y alquino correspondientes. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) 88.75 (s, 1H), 8.31 (td,J= 7.8, 1.8 Hz, 1H), 8.13 -8.07 (m, 1H), 7.77 (t,J= 7.8 Hz, 1H), 7.66 (d,J= 2.4 Hz, 1H), 7.58 (t,J= 7.8 Hz, 1H), 7.40 (d,J= 7.1 Hz, 1H), 7.11 (d,J= 7.7 Hz, 1H), 5.84 (s, 2H), 1.25 (s, 9H). ESI MS [M+H]+ para C<23>H<22>FN<8>, calc. 429.2, encontrada 429.3.
Ejemplo 110: 6-(2,3-Difluorofenil)-4-(1-{[6-(íerí-butyl)-2-piridil]metil}-1H-1,2,3-triazol-4-il)-2-pirimidinilamina
[0516]
[0517] El compuesto base se preparó de forma similar al ejemplo 105 a partir de la azida y alquino correspondientes.1H NMR (400 MHz, CDCh) 88.38 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.77 - 7.70 (m, 1H), 7.60 (dd,J= 8.0, 8.0 Hz, 1H), 7.29 (d,J= 8.0 Hz, 1H), 7.28 - 7.13 (m, 2H), 7.02 (d,J= 7.8 Hz, 1H), 5.69 (s, 2H), 5.17 (brs, 2H), 1.35 (s, 9H). MS [M+H]+para C22H21F2N7, calc. 422.2, encontrada 422.3.
- - - - - - - - - - - , , - - - - - - -
[0518]
[0519] El compuesto base se preparó de forma similar al ejemplo 105 a partir de la azida y alquino correspondientes para obtener 73 mg de un sólido de color canela. 1H NMR (400 MHz, DMSO-da) 8.70 (s, 1H), 7.90 (dt,J= 7.7, 1.3 Hz, 1H), 7.75 (td,J= 7.8, 1.2 Hz, 2H), 7.52 (t,J= 7.7 Hz, 1H), 7.46 - 7.33 (m, 1H), 7.28 (d,J= 1.2 Hz, 1H), 7.07 (d,J= 7.6 Hz, 1H), 6.90 (s, 2H), 5.81 (s, 2H), 2.55 (d,J= 1.1 Hz, 3H), 1.26 (d,J= 1.3 Hz, 9H). ESI MS [M+H]+ para C<24>H<24>N<8>, calc. 425.2, encontrada 425.4.
Ejemplo 112: 6-(m-Fluorofeml)-4-(1-{[6-ferc-butN)2-piridN]metM}-1H-1,2,3-triazol-4-N)-2-pirimidmNamma
[0520]
[0521] El compuesto base se preparó de forma similar al ejemplo 105 a partir de la azida y alquino correspondientes.1H NMR (400 MHz, CD3OD) 8.64 (s, 1H), 7.89 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.84 (d,J= 8.0 Hz, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.67 (t,J= 8 Hz, 1H), 7.47 (q,J= 8 Hz, 1H), 7.34 (d,J= 8 Hz, 1H), 7.20 (dt, J = 8, 4 Hz, 1H), 7.1 (d,J= 8.0 Hz, 1H), 5.75 (s, 2H), 1.28 (s, 9H). ESI MS [M+H]+para C22H22FN7, calc. 404.4, encontrada 404.4.
Ejemplo 113: 2-[6-({4-[2-Ammo-6-(o-fluorofeml)-4-pirimidmM]-1H-1,2,3-triazoM-N}metM)-2-piridM]-2-metilpropiononitrilo
[0522]
[0523] El compuesto base se preparó de forma similar al ejemplo 1 a partir de la azida y alquino correspondientes. 1H NMR (400 MHz, Cloroformo-d) 68.34 (s, 1H), 8.01 (ddd,J= 7.8, 7.8, 1.9 Hz, 1H), 7.92 (d,J= 2.2 Hz, 1H), 7.74 (dd,J= 7.8, 7.8 Hz, 1H), 7.55 (d,J= 7.8 Hz, 1H), 7.48 - 7.42 (m, 1H), 7.31 - 7.22 (m, 1H), 7.22 - 7.14 (m, 2H), 5.74 (s, 2H), 5.30 (s, 2H), 5.14 (brs, 2H), 1.74 (s,<6>H). MS [M+H]+ para C<22>H<17>FN<8>, calc. 415.2, encontrada 415.2.
Ejemplo 114: Ácido 5-[2-Ammo-6-(m-cianofeml)-4-pirimidmN]-3-{[6-(ferc-butM)-2-piridN]metM}-3H-1,2,3-triazol-4-carboxílico (ejemplo de referencia)
[0524]
[0525] Etapa 1: Se desgasificó durante 5 minutos una mezcla de cloruro (500 mg, 2,17 mmol)y propinol (0,5 mL) en DMF (3 mL) yEt3N<( 5>mL). Se añadieron PdCh(dppf) (79 mg, 5 mol%) y CuI (41 mg, 10 mol%) y la mezcla se calentó a 75°C durante 1 hora. El tratamiento habitual seguido de purificación sobre gel de sílice ((hexanos/CH2Ch) (1:1)/EtOAc 100:0 a 0:100) proporcionó el alquino deseado (210 mg, 39%).
[0526] Etapa 2: Una mezcla del derivado alquino (70 mg) y el derivado azida (60 mg, 1,1 eq.,) se calentó en tolueno a<12 0>°C durante 30 horas. El exceso de disolvente se eliminóa l vac íoy el residuo se purificó mediante columna flash para obtener m-{2-amino-6-[5-(hidroximetil)-1-{[6-('ferc-butil)-2-piridil]metil}-1H-1,2,3-triazol-4-il]-4-pirimidinil}benzonitrilo.1H NMR (400 MHz, Cloroformo-d)<6>8.42 (s, 1H), 8.35 - 8.25 (m, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.76 (d,J= 7.8 Hz, 1H), 7.64 - 7.53 (m, 2H), 7.32 (d,J= 7.8 Hz, 1H), 7.17 (d,J= 7.8 Hz, 1H), 6.63 (brs, 1H), 5.73 (s, 2H), 5.23 (s, 2H), 5.07 (brs, 2H), 1.24 (s, 9H). MS [M+H]+para C24H24N8O, calc. 441.2, encontrada 441.4.
[0527] Etapa 3. Se tomó m-{2-amino-6-[5-(hidroximetil)-1-{[6-('ferc-butil)-2-piridil]metil}-1H-1,2,3-triazol-4-il]-4-pirimidinil}benzonitrilo (35 mg, 0,08 mmol) en C ^ Ch(3 mL) y se añadió MnO2(1,05 g). La mezcla resultante se agitó durante 24 horas a temperatura ambiente. La filtración sobre celita seguida de purificación por cromatografía sobre gel de sílice (CH2Ch/EtOAc 90:10 a 20:80) proporcionó el correspondiente aldehido (15 mg, 43%) y ácido (11 mg, 31%).1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)<6>8.71 (s, 1H), 8.63 (d,J= 7.9 Hz, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.02 (d,J= 7.9 Hz, 1H), 7.84 (dd,J= 7.9, 7.9 Hz, 1H), 7.71 (dd,J= 7.9, 7.9 Hz, 2H), 7.30 (d,J= 7.9 Hz, 1H), 7.20 (brs, 2H), 7.13 (d,J= 7.9 Hz, 1H), 6.31 (s, 2H), 1.18 (s, 9H). MS [M+H]+para C24H22N8O2, calc. 455.2, encontrada 455.3.
Ejemplo 115: m-[2-Ammo-6-(1-{[Cr(1-hidroxicidobutM)-2-pi<N>dM]metM}-1H-1,2,3-tnazol-4-N)-4-pirimidinil]benzonitrilo
[0528]
[0529] Etapa 1:<: S e c a rg ó un m a tra z d e fo n d o re d o n d o c o n 2 ,0 g (6 ,7 m m o l) d e d e r iv a d o d e 2 -b ro m o -p ir id in a d is p o n ib le>comercialmente. A este matraz se añadieron 13,0 mL de THF seco y se enfrió a -78 °C bajo N<2>. Se añadieron 2,7 mL de nBuLi (2,5 M en THF) gota a gota a la reacción a -78 °C y se agitó durante 30 min. A continuación se añadió ciclobutanona (0,58 mL, 7,9 mmol) en una proporción y la reacción se calentó a temperatura ambiente durante 2 h (la LCMS muestra la formación del producto de adición deseado). La mezcla de reacción se enfrió de nuevo a 0 °C y se añadieron 6,7 mL de TBAF (1 M en THF). Tras agitar la reacción durante 15 min a 0 °C, se añadieron 50,0 mL de NH<4>Cl acuoso saturado para extinguir la reacción. La capa acuosa se extrajo con EtOAc (2 * 50 mL), se secó sobre Na<2>SO<4>y se concentró. El material bruto se purificó mediante cromatografía en gel de sílice para obtener el piridin-diol deseado (570 mg, 48% en 2 etapas).
[0530] Etapa 2: A una solución del diol (570,0 mg, 3,2 mmol) de la etapa 1 en CH<2>Ch (4,0 mL) se añadió difenilfosforilazida (0,8 mL, 3,8 mmol) y DBU (0,6 mL, 3,8 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 10 h bajo N<2>. Tras eliminar el CH<2>Ch, el residuo se redisolvió en EtOAc y posteriormente se lavó con H<2>O (2 * 25 mL). La capa orgánica se secó sobre Na<2>SO<4>y se concentró. El material bruto se purificó mediante cromatografía en gel de sílice para obtener la azida deseada (450 mg, 69%).
[0531] Etapa 3: El compuesto base se preparó de forma similar al ejemplo 1 (etapa<6>) a partir de la azida y alquino correspondientes. 1H NMR (400 MHz, Cloroformo-d)<6>8.43 (td,J= 1.8, 0.6 Hz, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.29 (ddd,J= 8.0, 1.8, 1.2 Hz, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.81 -7.72 (m, 2H), 7.62 -7.54 (m, 2H), 7.16 (dd,J= 7.6, 0.9 Hz, 1H), 5.74 (s, 2H), 5.37 (s, 2H), 5.03 (s, 1H), 2.68 -2.38 (m, 4H), 2.18 - 2.07 (m, 1H), 1.93 - 1.75 (m, 1H). ESI MS [M+H]+ para C<23>H<20>N<8>O, calc. 425.2, encontrada 425.3.
Ejemplo 116: m-[2-Amino-6-(1-{[6-(1-hidroxiciclopentil)-2-piridil]metil}-1H-1,2,3-triazol-4-il)-4-pirimidinil]benzonitrilo
[0532]
[0533] El compuesto base se preparó de forma similar al ejemplo 115 a partir de la azida y alquino correspondientes. 1H NMR (400 MHz, Cloroformo-d)<6>8.46 (td,J= 1.7, 0.6 Hz, 1H), 8.36 - 8.28 (m, 2H), 7.91 (s, 1H), 7.80 - 7.69 (m, 2H), 7.61 (td,J= 7.8, 0.6 Hz, 1H), 7.39 (dd,J= 8.0, 0.9 Hz, 1H), 7.13 (dd,J= 7.6, 0.9 Hz, 1H), 5.76 (s, 2H), 5.18 (s, 2H), 4.70 (s, 1H), 2.10 -1.78 (m,<8>H). ESI MS [M+H]+ para C<24>H<22>N<8>O, calc. 439.2, encontrada 439.3.
Ejemplo 117: 1-[6-({4-[2-Amino-6-(2,3-difluorofenil)-4-pirimidinil]-1H-1,2,3-triazol-1-il}metil)-2-piridil]ciclopentanol
[0534]
[0535] El compuesto base se preparó de forma similar al ejemplo 115 a partir de la azida y alquino correspondientes.1H NMR (400 MHz, Cloroformo-d)<6>8.30 (s, 1H), 7.89 (d,J= 2.1 Hz, 1H), 7.78 -7.71 (m, 1H), 7.71 (dd,J= 7.9, 7.9 Hz, 1H), 7.37 (d, J= 7.9 Hz, 1H), 7.30 -7.22 (m, 1H), 7.22 -7.14 (m, 1H), 7.11 (d,J= 7.6 Hz, 1H), 5.74 (s, 2H), 5.16 (s, 2H), 2.12 -1.79 (m,<8>H). MS [M+H]+para C23H21F2N7O, calc. 450.2, encontrada 450.3.
Ejemplo 118: 3-[2-Amino-6-(1-{[6-(1-hidroxiciclopentil)-2-piridil]metil}-1H-1,2,3-triazol-4-il)-4-pirimidinil]-2-fluorobenzonitrilo
[0536]
[0537] El compuesto base se preparó de forma similar al ejemplo 115 a partir de la azida y alquino correspondientes. 1H NMR (400 MHz, Cloroformo-d)<6>8.34 (s, 1H), 8.33 - 8.22 (m, 1H), 7.92 - 7.85 (m, 1H), 7.81 - 7.61 (m, 2H), 7.47 - 7.34 (m, 2H), 7.12 (d,J= 7.6 Hz, 1H), 5.75 (s, 2H), 5.24 (s, 2H), 4.63 (brs, 1H), 2.13 -1.61 (m,<8>H). MS [M+H]+ para C<24>H<21>FN<8>O, calc. 457.2, encontrada: 457.4.
Ejemplo 119: 1-[6-({4-[2-Ammo-6-(o-fluoroheml)-4-pinmidmM]-1H-1,2,3-t<N>azoM-N}metM)-2-pÍ<N>dN]ciclopentanol
[0538]
[0539] El compuesto base se preparó de forma similar al ejemplo 115 a partir de la azida y alquino correspondientes.1H NMR (400 MHz, Cloroformo-d) 68.29 (s, 1H), 8.01 (dd,J= 7.7, 7.7 Hz, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.71 (dd, J= 7.4, 7.4 Hz, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.37 (d,J= 7.7 Hz, 1H), 7.22 -7.14 (m, 1H), 7.10 (d,J= 7.4 Hz, 1H), 5.75 (s, 2H), 5.10 (s, 2H), 4.68 (brs, 1H), 2.12 -1.77 (m, 8H). MS [M+H]+para C23H22FN7O, calc. 432.2, encontrada 432.3.
Ejemplo 120: 3-{6-[1-({6-[(S)-3-hidroxi-1-pirrolidinil]-2-piridil}metil)-1H-1,2,3-triazol-4-il]-2-amino-4-pirimidinil}-2-anisonitrile
[0540]
Etapa 1
G3
oxano,
etapa 2
[0541] Etapa 1:: Se cargó un vial de vidrio de 8 mL equipado con una barra de agitación magnética con la azida (96,2 mg, 0,451 mmol), el alquino (113 mg, 0,451 mmol), CuS<04>-<5>H<2>O (6 mg, 22,6 pmol, 5 mol%), ascorbato sódico (17,9 mg, 90,3 pmol, 20 mol%) y 2:1 tBuOH/H<2>O (1,81 mL, 0,25 M). La mezcla resultante se calentó a 55 °C durante 2 h. Una vez completada, la mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con CH<2>Ch (3 mL). Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo de nuevo con CH<2>Ch (3 mL). Los extractos orgánicos combinados se concentraron al vacío. El residuo bruto se purificó mediante cromatografía flash en columna sobre sílice (gradiente CH<2>Ch/MeOH) para obtener el producto (176 mg, 84% de rendimiento) como sólido beige.
[0542] Etapa 2: Se cargó un vial de 1 dram equipado con una barra de agitación magnética con el sustrato de bromopiridina (20,0 mg, 43,1 pmol, 1,0 equiv), (S)-3-hidroxipirrolidina (4,50 mg, 51,7 pmol, 1.2 equiv), NaOtBu (8,30 mg, 86,2 pmol, 2,0 equiv), precatalizador Pd G3 (300 pg, 0,431 pmol, 1 mol%), BrettPhos (200 pg, 0,431 pmol, 1 mol%) ydioxano (100 pL, 0,45 M). La mezcla resultante se desgasificó por evacuación y relleno con N<2>(3x) y después se agitó a 100 °C durante 3 h. Una vez completada, la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con EtOAc y se filtró sobre Celite. El filtrado se concentró in vacuo y el residuo bruto se purificó mediante cromatografía flash en columna sobre sílice (gradiente CH<2>Ch/MeOH) para obtener el producto (5 mg, 25% de rendimiento) como sólido blanquecino. 1H NMR (400 MHz, Cloroformo-d)<6>8.38 (s, 1H), 8.03 -7.97 (m, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.70 -7.63 (m, 1H), 7.46 -7.35 (m, 1H), 7.32 -7.26 (m, 1H), 6.50 (d,J= 7.2 Hz, 1H), 6.32 (d,J= 8.5 Hz, 1H), 5.52 (s, 2H), 5.16 (s, 2H), 4.67 -4.55 (m, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.65 - 3.50 (m, 4H), 2.22 - 2.06 (m, 2H); tiempo de retención LC-MS 2.32 min LC-MS, Método A, ESI MS [M+H+] para C<24>H<24>N<9>O<2>, calc. 470.2, encontrada 470.3.
Ejemplo 121: 3-{6-[1-({6-[(R)-3-hidroxM-pyrroNdmyl]-2-piridN}metN)-1H-1,2,3-triazol-4-N]-2-ammo-4-pirimidiml}-2-anisonitrile
[0543]
[0544] El compuesto base se preparó de forma similar al ejemplo 120 a partir de la azida y alquino correspondientes. 1H NMR (400 MHz, Cloroformo-d)<6>8.38 (s, 1H), 8.01 (dd,J= 7.6, 1.7 Hz, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.72 - 7.64 (m, 1H), 7.45 -7.38 (m, 1H), 7.31 - 7.26 (m, 1H), 6.50 (d,J= 7.1 Hz, 1H), 6.32 (d,J= 8.4 Hz, 1H), 5.52 (s, 2H), 5.16 (s, 2H), 4.65 -4.59 (m, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.64 - 3.51 (m, 4H), 2.20 - 2.07 (m, 2H); tiempo de retención LC-MS 2.32 min LC-MS, Método A, ESI MS [M+H+] para C<24>H<24>N<9>O<2>, calc. 470.2, encontrada 470.4.
Ejemplo 122: Ácido 1-{[6-({4-[2-Ammo-6-(m-cianfeml)-4-pirimidmN]-1H-1,2,3-triazoM-N}metil)-2-piridN]carboml}-4-piperidinocarboxílico
[0545]
[0546] Etapa 1: La cicloadición se realizó de forma similar a la etapa<6>del ejemplo 1 para producir 6-({4-[2-amino-6-(mcianofenil)-4-pirimidinil]-1H-1,2,3-triazol-1-il}metil)-2-piridinocarboxilato de metilo.1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)<6>8.75 (s, 1 H), 8.59 (dt,J= 1.8, 1.0 Hz, 1 H), 8.48 (ddd,J= 8.0, 1.8, 1.1 Hz, 1 H), 8.09 -8.03 (m, 2 H), 8.00 (dt,J= 7.7, 1.3 Hz, 1 H), 7.82 (s, 1 H), 7.78 - 7.72 (m, 1 H), 7.55 (dd,J= 6.5, 2.3 Hz, 1 H), 6.95 (s, 2 H), 5.94 (s, 2 H), 3.88 (s, 3 H). ESI MS [M+H]+para C21H16N8O2, calc. 413.1, encontrada 413.2
[0547] Etapa 2: A una solución de 6-({4-[2-amino-6-(m-cianofenil)-4-pirimidinil]-1H-1,2,3-triazol-1-il}metil)-2-piridinocarboxilato de metilo (10 mg, 0,024 mmol) en f-BuOH (0,2 mL) y H2O (0,1 mL) se añadió UOH-H2O (1,5 mg, 0,036 mmol, 1,5 equiv.) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó durante toda la noche y se lavó con MTBE. La reacción se extinguió añadiendo HCl 1 M (aprox. 50 pl), se extrajo con EtOAc y se concentró para obtener 9,7 mg del compuesto como sólido de color canela.1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)<6>8.61 (td,J= 1.8, 0.6 Hz, 1 H), 8.49 (ddd,J= 8.0, 1.9, 1.1 Hz, 1 H), 8.13 -7.99 (m, 3 H), 7.89 (s, 1 H), 7.84 -7.71 (m, 1 H), 7.55 (dd,J=<6>.<8>, 2.1 Hz, 1 H), 5.95 (s, 2 H), 5.36 (bs, 3 H). ESIMs[M+H]+para C20H14N8O2, calc. 399.1, encontrada 399.2
[0548] Etapa 3: Una mezcla del ácido anterior (30 mg, 0,075 mmol), amina (50 mg, 0,15 mmol), piridina (0,5 mL) y T3P (0,2 mL) se agitó a 50 °C durante una hora. La mezcla se llevó directamente a gel de sílice para su purificación (CH2Ch:MeOH 100:0 a 95:5) para obtener la amida (35 mg, 90%). La hidrólisis de este éster produjo el ácido base (23 mg,<6 6>%).1H NMR (400 MHz, Acetona-de)<8>8.63 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.50 (d,J= 8.0 Hz, 1H), 7.98 (dd,J= 8.0, 8.0 Hz, 1H), 7.94 - 7.86 (m, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.75 (dd,J= 8.0, 8.0 Hz, 1H), 7.60 (d,J= 8.0 Hz, 1H), 7.54 (d,J= 8.0 Hz, 1H), 6.30 (brs, 1H), 5.91 (s, 2H), 4.48 - 4.39 (m, 1H), 3.84 - 3.75 (m, 1H), 3.15 - 2.95 (m, 2H), 2.69 - 2.57 (m, 1H), 2.06 - 1.84 (m, 3H), 1.73 - 1.59 (m, 2H). MS [M+H]+para C26H23N9O3, calc. 510.2, encontrada 510.3.
Ejemplo 123: Ácido 6-({4-[2-Amino-6-(m-cianofenil)-4-pirimidinil]-1H-1,2,3-triazol-1-il}metil)nicotínico
[0549]
[0550] Etapa 1: Se sintetizó 6-({4-[2-amino-6-(m-cianofenil)-4-pirimidinil]-1H-1,2,3-triazol-1-il}metil)nicotinato de metilo de forma similar al ejemplo 122. 1H NMR (400 MHz, Cloroformo-d) 89.22 (dd,J= 2.1, 0.9 Hz, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.32 (dd,J= 8.1, 2.1 Hz, 2H), 7.91 (s, 1H), 7.77 (dt,J= 7.7, 1.4 Hz, 1H), 7.61 (t,J= 7.8 Hz, 1H), 7.37 -7.30 (m, 1H), 5.81 (s, 2H), 5.23 (s, 2H), 3.96 (s, 3H). ESI MS [M+H]+ para C<21>H<16>N<8>O<2>, calc. 413.1, encontrada 413.2.
[0551] Etapa 2: La saponificación del 6-({4-[2-amino-6-(m-cianofenil)-4-pirimidinil]-1H-1,2,3-triazol-1-il}metil)nicotinato de metilo dio lugar al compuesto base: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 89.10 - 8.94 (m, 1H), 8.81 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.49 (d,J= 8.1 Hz, 1H), 8.33 (dd,J= 8.1,2.2 Hz, 1H), 8.02 (dd,J= 7.8, 1.4 Hz, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.76 (t,J= 7.9 Hz, 1H), 7.49 (d,J= 8.2 Hz, 1H), 5.98 (s, 2H). ESI MS [M+H]+ para C<20>H<14>N<8>O<2>, calc. 399.1, encontrada 399.2.
Ejemplo 124: Ácido 2-({4-[2-Amino-6-(m-cianofenil)-4-pirimidinil]-1H-1,2,3-triazol-1-il}metil)isonicotínico.
[0552]
[0553] Etapa 1: Se sintetizó 2-({4-[2-amino-6-(m-cianofenil)-4-pirimidinil]-1H-1,2,3-triazol-1-il}metil)isonicotinato de metilo según el ejemplo 122 para obtener<8 8>mg de un sólido de color canela. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d<6>)<8>8.83 - 8.71 (m, 2 H), 8.59 (t,J= 1.6 Hz, 1 H), 8.47 (dt,J= 8.2, 1.3 Hz, 1 H), 8.00 (dt,J= 7.8, 1.3 Hz, 1 H), 7.88 (t,J= 1.2 Hz, 1 H), 7.84 -7.80 (m, 2 H), 7.74 (t,J =7.9 Hz, 1 H), 6.93 (s, 2 H), 5.98 (s, 2 H), 3.90 (s, 3 H). ESI MS [M+H]+ para C21H16N8O2, calc.
413.1, encontrada 413.2.
[0554] Etapa 2:La saponificación del 2-({4-[2-amino-6-(m-cianofenil)-4-pirimidinil]-1H-1,2,3-triazol-1-il}metil)isonicotinato de metilo dio lugar al compuesto base. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d a) 8 8.88 (s, 1 H), 8.75 (d,J= 5.0 Hz, 1 H), 8.62 (t,J= 1.7 Hz, 1 H), 8.50 (d, J= 8.0 Hz, 1 H), 8.04 (d,J= 7.7 Hz, 1 H), 7.90 (s, 1 H), 7.85 (s, 1 H), 7.84 - 7.71 (m, 2 H), 6.00 (s, 2 H), 5.44 (bs, 3 H). ESI MS [M+H]+ para C20H14N8O2, calc. 399.1, encontrada 399.2.
Ejemplo 125: Ácido 3-[6-({4-[2-Amino-6-(m-cianofenil)-4-pirimidinil]-1H-1,2,3-triazol-1-il}metil)-2-piridil]propiónico
[0555]
[0556] Etapa 1:La síntesis del derivado de azida fue similar a la etapa 5 del ejemplo 1. 500 mg (2,6 mmol) de alcohol proporcionaron la azida deseada (265 mg, 46%) tras cromatografía en gel de sílice (hexanos/EtOAc 90:10 a 70:30).
[0557] Etapa 2:La adición cíclica de derivados de azida y alquino se realizó de forma similar a la etapa 6 del ejemplo 1 para obtener 3-[6-({4-[2-amino-6-(m-cianofenil)-4-pirimidinil]-1H-1,2,3-triazol-1-il}metil)-2-piridil]propionato de metilo. 1H NMR (400 MHz, Cloroformo-d) 88.46 (ddd,J= 1.7, 1.7, 0.6 Hz, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.32 (ddd,J=8.0, 1.9, 1.2 Hz, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.76 (ddd,J= 7.7, 1.7, 1.2 Hz, 1H), 7.71 -7.52 (m, 2H), 7.17 (d,J= 8.0 Hz, 1H), 7.08 (m,J= 8.0 Hz, 1H), 5.67 (s, 2H), 5.16 (s, 2H), 3.66 (s, 3H), 3.14 (t,J= 7.3 Hz, 2H), 2.83 (t,J= 7.3 Hz, 2H). MS [M+H]+ para C23H20N8O2, calc. 441.2, encontrada 441.3.
[0558] Etapa 3:A una solución de éster metílico (45 mg, 0,1 mmol) en THF (1 mL) se añadió una solución acuosa de LiOH (0,2 mL, 1M). La mezcla resultante se agitó enérgicamente a temperatura ambiente durante 6 horas. A continuación, se extinguió mediante la adición de ácido acético (en exceso) y se evaporó sobre sílice. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (CH2Ch/MeOH 100:0 a 90:10) para obtener ácido 3-[6-({4-[2-amino-6-(m-cianofen¡l)-4-pirimidinil]-1H-1,2,3-triazol-1-il}metil)-2-piridil]propiónico (40 mg, 95%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) 88.76 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.48 (d,J= 8.0 Hz, 1H), 8.02 (d,J= 8.0 Hz, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.77 (dd,J= 7.7, 7.7 Hz, 1H), 7.30 (d,J= 7.7 Hz, 1H), 7.14 (d,J= 7.7 Hz, 1H), 5.82 (s, 1H), 2.96 (t,J= 7.2 Hz, 2H), 2.64 (t,J= 7.2 Hz, 2H). MS [M+H]+ para C22H18N8O2, calc. 427.2, encontrada 427.2.
Ejemplo 126: Ácido 3-[6-({4-[2-Amino-6-(m-cianofenil)-4-pirimidinil]-1H-1,2,3-triazol-1-il}metil)-2-piridil]-2,2-dimetilpropiónico
[0559]
[0560] Etapa 1: Se añadió TBSCI (723 mg, 4,8 mmol) a una mezcla de alcohol (781 mg, 4 mmol) e imidazol (465 mg,<8>mmol) en Ch<2>CI<2>(15 mL). Tras la conversión completa del material de partida, se añadió sílice y la mezcla resultante se evaporó hasta sequedad. La purificación mediante cromatografía en gel de sílice (hexanos/EtOAc 95:5 a 80:20) proporcionó el sililéter como un aceite amarillo pálido (1,14 g, 92%).
[0561] Etapa 2: Una mezcla de éster (1,5 g, 5 mmol) en THF<( 8>mL) se trató con LiHMDS (1M en THF, 12 mL) a -78 °C. La solución se agitó durante<2 0>minutos a esta temperatura y se añadió Mel (13 mmol). La mezcla se agitó de -78 °C a temperatura ambiente durante toda la noche. Tras el tratamiento habitual, el residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (hexanos/EtOAc 95:5 a 85:15) para dar lugar al éster di-alquilado (350 mg, 21%). El sililéter (350 mg, 1,05 mmol) se disolvió en THF (2 mL) y se añadió ácido acético (20 pL) seguido de TBAF (1 M en THF, 2 mL). La mezcla se agitó durante<2>horas a temperatura ambiente y, tras el tratamiento habitual, el residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (CH<2>Ch/hexanos (1:1)/EtOAc 95:5 a 70:30) para obtener el alcohol primario (95 mg, 40%).
[0562] Etapa 3: La síntesis del derivado de azida fue similar a la etapa 5 del ejemplo 1 (100 mg, 94%).
[0563] Etapa 4: La cicloadición se realizó de forma similar a la etapa<6>del ejemplo 1 y la hidrólisis del éster subsiguiente, similar a la del ejemplo 125, proporcionó el compuesto base. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d<6>)<6>8.82 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.58 (d,J= 7.9 Hz, 1H), 7.90 - 7.99 (m, 2H), 7.70 - 7.82 (m, 2H), 7.36 (d,J= 7.9 Hz, 2H), 7.22 (d,J= 7.9 Hz, 1H), 6.27 (brs, 2H), 5.79 (s, 2H), 2.63 (s, 2H), 1.30 (s,<6>H). MS [M+H]+ para C<24>H<22>N<8>O<2>, calc. 455.2, encontrada 455.3.
Ejemplo 127: Ácido 3-[6-({4-[2-Ammo-6-(m-cianofenN)-4-pirimidmN]-1H-1,2,3-triazoM-N}metN)-2-piridN]butírico [0564]
[0565] Etapa 1: Se trató una mezcla de fosfonato (1,48 g,<6 , 6>mmol) en THF (10 mL) con NaH (60% en aceite mineral, 264 mg,<6 , 6>mmol) y se añadió una solución de cetona (1,59 g,<6>mmol) en THF (2 mL) después de 10 minutos. La mezcla resultante se agitó durante la noche; se añadió celita y la mezcla se evaporó hasta sequedad y después se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (hexanos /EtOAc 95:5 a 80:20) para proporcionar una mezcla Z:E, de éster a,pinsaturado (<1 , 2 2>g, 61%).
[0566] Pd/C (10%. 60 mg) se añadió a una solución desgasificada de éster a,p-insaturado (660 mg, 1,96 mmol) en THF (10 mL). La suspensión se colocó bajo H<2>(g) y se agitó durante 4 horas. La filtración sobre celita y la evaporación del disolvente hasta sequedad proporcionaron el alcano reducido (660 mg, cuant.).
[0567] Etapa 2: La síntesis del derivado de azida fue similar a la del ejemplo 79 (468 mg, 96% en 2 etapas).
[0568] Etapa 3: Las reacciones de cicloadición e hidrólisis se realizaron de forma similar al ejemplo 125 para obtener el compuesto base. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d<6>)<8>12.04 (brs, 1H),<8 .68>(s, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.45 (d,J= 8.0 Hz, 1H), 7.97 (d,J= 8.0 Hz, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.73 (dd,J= 7.8, 7.8 Hz, , 2H), 7.26 (d,J= 7.8 Hz, 1H), 7.05 (d,J= 7.8 Hz, 1H),<6 .8 8>(s, 2H), 5.79 (s, 2H), 3.33 -3.19 (m, 1H), 2.67 (dd,J= 15.8, 7.2 Hz, 1H), 2.44 (dd,J= 15.8, 7.3 Hz, 1H), 2.52 -2.38 (m, 4H), 1.16 (d,J= 7.0 Hz, 3H). MS [M+H]+ para C<23>H<20>N<8>O<2>, calc. 441.2, encontrada: 441.3.
Ejemplo 128: Ácido 3-[6-({4-[2-Amino-6-(2,3-difluorofenil)-4-pirimidinil]-íH-1,2,3-triazol-1-il}metil)-2-piridil]butírico
[0569]
[0570] Las reacciones de cicloadición e hidrólisis se realizaron de forma similar al ejemplo 125 para obtener el compuesto base. 1H NMR (400 MHz, Acetona^)<8>8.61 (s, 1H), 7.93 -7.85 (m, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.75 (dd,J= 7.8, 7.8 Hz, 1H), 7.53 - 7.41 (m, 1H), 7.38 - 7.31 (m, 1H), 7.31 (d,J= 7.8 Hz, 1H), 7.19 (d,J= 7.8 Hz, 1H), 6.27 (brs, 2H), 5.80 (s, 2H), 3.40 (qt,J= 7.0,<6 .6>Hz, 1H), 2.85 (dd,J= 15.8, 7.7 Hz, 1H), 2.59 (dd,J= 15.8,<6 .8>Hz, 1H), 2.08 (s, 2H), 1.29 (dd,J= 7.0 Hz, 3H). MS [M+H]+ para C<22>H<21>F<2>N<7>O<2>, calc. 452.2, encontrada 452.3.
Ejemplo 129: Ácido 2-[6-({4-[2-Ammo-6-(m-cianofeml)-4-pinmidmN]-1H-1,2,3-tnazoM-N}metM)-2-piridil]ciclopropanocarboxílico
[0571]
[0572] Etapa 1: Una solución de MesSOI (1,93 g, 8,75 mmol) en DMSO<( 8>mL) se trató con NaH (60% en aceite mineral, 320 mg,<8>mmol). La mezcla resultante se agitó durante 30 minutos antes de añadir una solución de éster a,p-insaturado (1,5 g, 4,9 mmol) en DMSO (4 mL). La mezcla obtenida se agitó a 50 °C durante 2 horas antes de trabajarla (EtOAc/H<2>O).
El residuo obtenido tras la evaporación de los orgánicos se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (hexanos/EtOAc 95:5 a 85:15) para dar lugar al derivado ciclopropílico (500 mg, mezcla de isómeros cis/trans 65:35, 32%). El sililéter (500 mg, 3,1 mmol) se disolvió en THF (3 mL) y se añadió ácido acético (40 j L) seguido de TBAF (1 M en THF, 3 mL). La mezcla se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente y, tras la preparación habitual, el residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (CH<2>Ch/hexanos (1:1)/EtOAc 95:5 a 50:50) para obtener el alcohol primario (320 mg, mezcla de isómeros cis/trans 65:35, cuant.).
[0573] Etapa 2: La síntesis del derivado de azida fue similar a la etapa 5 del ejemplo 1 (275 mg, 76%, mezcla 65:35 de isómeros).
[0574] Etapa 3: Las reacciones de cicloadición e hidrólisis se realizaron de forma similar al ejemplo 125 para obtener el compuesto base. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d<6>)<8>12.33 (brs, 1H),<8 .66>(s, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.45 (dd,J= 8.0 Hz, 1H), 7.98 (d,J= 8.0 Hz, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.77 -7.67 (m, 2H), 7.38 (d,J= 8.0 Hz, 1H), 7.10 (dt,J= 8.0 Hz, 1H),<6 .8 8>(brs, 2H), 5.75 (s, 2H), 2.59 -2.51 (m, 1H), 1.94 -1.84 (m, 1H), 1.43 - 1.28 (m, 1H). MS [M+H]+para C<23>H<18>N<8>O<2>, calc. 439.2, encontrada: 439.3.
Ejemplo 130: Ácido 3-[6-({4-[2-Ammo-6-(m-cianofeml)-4-pinmidmM]-1H-1,2,3-t<N>azoM-N}metM)-2-pindM]-3-metilbutírico
[0575]
[0576] Etapa 1: Se enfrió a -78 °C una disolución de n-butilitio (144 mL, 360 mmol, 2,5 M en hexanos) en éter (120 mL) y se añadió gota a gota 2-bromo-6-metilpiridina (41,0 mL, 360 mmol). La mezcla de reacción se calentó hasta 0 °C y se agitó a esta temperatura durante 15 minutos. En un matraz separado se combinaron sulfuro de dibutilo (54,5 mL, 312 mmol) y yoduro de cobre(I) (34,3 g, 180 mmol) y la mezcla se agitó durante 5 minutos hasta homogeneidad. Se añadió éter (240 mL), se enfrió la solución a 0 °C y se añadió gota a gota la solución de piridina anterior. La mezcla se agitó durante 20 minutos más a 0 °C, momento en el que se añadió una solución de acrilato (16,7 g, 120 mmol) en éter (120 mL). La mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente durante 14 horas. La mezcla se extinguió con solución saturada de cloruro amónico y se extrajo con acetato de etilo (2 x 200 mL), se lavó con salmuera y se secó sobre sulfato sódico. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (0 a 20% EtOAc en hexanos) para obtener el producto de adición de Michael deseado como aceite marrón (16,44 g; 59%).
[0577] Etapa 2: Una mezcla del producto de la etapa 1 (16,44 g, 70,8 mmol), cloruro sódico (1,24 g, 21,2 mmol), agua (1,42 mL) y DMSO (71 mL) se agitó a 160 °C durante 3 horas. La mezcla de reacción se enfrió, se añadió MTBE (500 mL), la fase orgánica se lavó con agua (4 x 400 mL) y se secó sobre sulfato sódico. El material bruto se disolvió en HCl metanólico 3,0 M (236 mL) y se agitó a 50 °C durante<6 0>h. La mezcla de reacción se extinguió lentamente con bicarbonato sódico(s), se filtró y se concentró. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (7,5% EtOAc en hexanos) para obtener el producto deseado en forma de aceite incoloro (8,73 g; 59%).
[0578] Etapa 3: A una solución del producto de la etapa 2 (8,73 g, 42,1 mmol) en diclorometano (168 mL) a 0 °C se añadióm-CPBA (19,9 g, 84,2 mmol, 75% en agua) lentamente como sólido durante 5 minutos. La mezcla de reacción se agitó a 0 °C durante 1 hora y a temperatura ambiente durante 14 horas. La capa orgánica se lavó con solución 0,1 M de NaOH, se secó sobre sulfato sódico y se concentró. El material bruto se redisolvió en diclorometano (84 mL), se enfrió a 0 °C y se añadió gota a gota TFAA (59 mL). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla de reacción se extinguió lentamente con una solución saturada de Na<2>CO<3>y se extrajo con acetato de etilo (3 x 200 mL). El material bruto se purificó mediante cromatografía en gel de sílice<( 0>a 75% de EtOAc en hexanos) para obtener el producto deseado en forma de aceite rojo (5,55 g; 59%).
[0579] Etapa 4: A una mezcla del producto de la etapa 3 (5,55 g, 24,9 mmol), DPPA (6,42 g, 29,8 mmol) y tolueno (25 mL) se añadió DBU (4,46 mL, 29,8 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 14 horas. La mezcla se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (0 a 20% EtOAc en hexanos) para obtener el producto deseado como un aceite incoloro (5,53 g; 89%).
[0580] Etapa 5: Las reacciones de cicloadición e hidrólisis se realizaron de forma similar al ejemplo 125 para obtener el compuesto base para obtener el compuesto base como un sólido blanco (33 mg, 24%). 1H n Mr (400 MHz, DMSO-d<6>)<8>11.86 (br s, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.47 (d,J=8.3 Hz, 1H), 8.00 (d,J= 7.7 Hz, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.79 - 7.69 (m, 2H), 7.38 (d,J= 7.9 Hz, 1H), 7.06 (d,J=7.6 Hz, 1H), 6.91 (s, 2H), 5.80 (s, 2H), 2.65 (s, 2H), 1.32 (s,<6>H). ESI MS [M+H]+ para C<24>H<23>N<8>O<2>, calc. 455.2, encontrada 455.3.
Ejemplo 131: Ácido 3-[6-({4-[2-Ammo-6-(3-ciano-2-metoxifeml)-4-pi<N>midiml]-1H-1,2,3-tnazoM -il} metiI)-2-piridil] -3-metilbutírico
[0581]
[0582] El compuesto base se preparó de forma similar al ejemplo 130 a partir de la azida y alquino correspondientes. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d<6>)<8>8.67 (s, 1H), 8.10 - 8.04 (m, 1H), 7.97 - 7.90 (m, 1H), 7.67 - 7.61 (m, 2H), 7.43 (t,J= 7.7 Hz, 1H), 7.35 (d,J=8.0 Hz, 1H), 6.97 (d,J=7.6 Hz, 1H), 6.90 (s, 2H), 5.76 (s, 2H), 3.85 (s, 3H), 2.31 (s, 2H), 1.32 (s,<6>H). ESI MS [M+H]+ para C<25>H<25>N<8>O<3>, calc. 485.2, encontrada 485.3.
Ejemplo 132: Ácido 3-[6-({4-[2-Amino-6-(3-fluoro-2-metoxifenil)-4-pirimidinil]-1H-1,2,3-triazol-1-il}metil)-2-piridil]-3-metilbutírico
[0583]
[0584] El compuesto base se preparó de forma similar al ejemplo 130 a partir de la azida y alquino correspondientes.1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)<8>11.87 (br s, 1H), 8.63 (s, 1H), 7.75 (t,J=7.8 Hz, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.60 (d,J= 7.8 Hz, 1H), 7.45 - 7.40 (m, 1H), 7.38 (d,J =7.9 Hz, 1H), 7.23 (td,J=8.0, 5.1 Hz, 1H), 7.05 (d,J=7.6 Hz, 1H), 6.79 (s, 2H), 5.79 (s, 2H), 3.84 (s, 3H), 2.66 (s, 2H), 1.33 (s,<6>H). ESI MS [M+H]+para C24H25FN7O3, calc. 478.2, encontrada 478.2.
Ejemplo 133: Ácido 3-[6-({4-[2-Amino-6-(2,3-difluorofenil)-4-pirimidinil]-1H-1,2,3-triazol-1-il}metil)-2-piridil]-3-metilbutírico
[0585]
[0586] El compuesto base se preparó de forma similar al ejemplo 130 a partir de la azida y alquino correspondientes. 1H NMR (400 MHz, Acetona-da)<8>8.61 (s, 1H), 7.93 - 7.85 (m, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.79 (dd,J=7.8, 7,8 Hz, 1H), 7.53 - 7.41 (m, 2H), 7.40 - 7.29 (m, 1H), 7.21 (d,J=7.8 Hz, 1H), 6.26 (s, 2H), 5.81 (s, 2H), 2.70 (s, 2H), 1.44 (s,<6>H). MS [M+H]+ para C<23>H<21>F<2>N<7>O<2>, calc. 466.2, encontrada 466.3.
Ejemplo 134: Ácido 3-[6-({4-[2-Amino-6-(3-ciano-2-fluorofenil)-4-pirimidinil]-1H 1,2,3-triazol-1-il}metil)-2-piridil]-3-metilbutírico
[0587]
[0588] El compuesto base se preparó de forma similar al ejemplo 130 a partir de la azida y alquino correspondientes. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d<6>)<8>11.79 (brs, 1H),<8 . 6 6>(s, 1H), 8.34 - 8.24 (m, 1H), 8.07 (ddd,J=7.7, 6.0, 1.9 Hz, 1H), 7.73 (dd,J= 7.8, 7.8 Hz, 1H), 7.61 (d,J= 2.5 Hz, 1H), 7.56 (dd,J= 7.8, 7.8 Hz, 1H), 7.36 (d,J= 7.8 Hz, 2H), 7.04 (d,J= 7.8 Hz, 1H), 6.95 (s, 2H), 5.78 (s, 2H), 2.63 (s, 2H), 1.30 (s,<6>H). MS [M+H]+ para C<24>H<21>FN<8>O<2>, calc. 471.2, encontrada 471.2.
Ejemplo 135: Ácido 3-[6-({4-[2-Amino-6-(2-cloro-3-cianofenil)-4-pirimidinil]-1H 1,2,3-triazol-1-il}metil)-2-piridil]-3-metilbutírico
[0589]
[0590] El compuesto base se preparó de forma similar al ejemplo 130 a partir de la azida y alquino correspondientes. 1H NMR (400 MHz, Acetona-d<6>)<8>10.71 (brs, 1H), 8.62 (s, 1H), 7.99 (dd,J=7.7, 1.7 Hz, 1H), 7.94 (dd,J=7.8, 1.7 Hz, 1H), 7.78 (dd,J=7.8, 7.8 Hz, 1H), 7.69 (dd,J=7.8 Hz, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.45 (d,J=7.9 Hz, 1H), 7.21 (d,J=7.6 Hz, 1H), 6.37 (brs, 2H), 5.80 (s, 2H), 2.81 (s, 2H), 1.43 (s,<6>H). MS [M+H]+ para C<24>H<21>ClNsO<2>, calc. 489.1, encontrada 489.2.
Ejemplo 136: Ácido 3-[6-({4-[2-Amino-6-(3-cianotolyl)-4-pirimidinil]-1H-1,2,3-triazol-1-il}metil)-2-piridil]-3-metilbutmco
[0591]
[0592] El compuesto base se preparó de forma similar al ejemplo 130 a partir de la azida y alquino correspondientes para obtener 73 mg de un sólido de color canela. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d<6>) 11.81 (s, 1H),<8 .66>(d, J= 0.7 Hz, 1H), 7.89 (dd,J= 7.7, 1.4 Hz, 1H), 7.80 - 7.69 (m, 2H), 7.51 (t,J= 7.8 Hz, 1H), 7.41 -7.35 (m, 1H), 7.27 (d,J=0.5 Hz, 1H), 7.05 (d,J=7.7 Hz, 1H), 6.87 (s, 2H), 5.79 (s, 2H), 2.65 (s, 2H), 2.55 (s, 3H), 1.33 (s,<6>H). ESI MS [M+H]+ para C<25>H<24>N<8>O<2>, calc. 469.2, encontrada 469.3.
Ejemplo 137: Ácido 3-[6-({4-[2-amino-6-(o-fluorofenil)-4-pirimidinil]-1H-1,2,3-triazol-1-il}metil)-2-piridil]-3-metilbutírico
[0593]
[0594] El compuesto base se preparó de forma similar al ejemplo 130 a partir de la azida y alquino correspondientes. 1H NMR (400 MHz, Acetona-da)<8>8.59 (d,J=1.1 Hz, 1H), 8.12 (tt,J=7.9, 1.5 Hz, 1H), 7.87 (dd,J=2.4, 1.2 Hz, 1H), 7.78 (td,J= 7.9, 1.1 Hz, 1H), 7.55 (dd,J=8.2, 7.1 Hz, 1H), 7.46 (dd,J=8.0, 1.1 Hz, 1H), 7.39 - 7.24 (m, 2H), 7.21 (dt,J=7.6, 1.0 Hz, 1H), 6.22 (s, 2H), 5.80 (s, 2H), 3.31 (s, 2H), 2.05 (p,J=2.2 Hz, 1H), 1.44 (s,<6>H). ESI MS [M+H]+ para C<23>H<22>FN<7>O<2>, calc. 448.2, encontrada 448.3.
Ejemplo 138: Ácido 3-[6-({4-[2-ammo-6-(m-fluorofeml)-4-pirimidmM]-1H-1,2,3-triazoM-N}metM)-2-piridM]-3-metilbutírico
[0595]
[0596] El compuesto base se preparó de forma similar al ejemplo 130 a partir de la azida y alquino correspondientes. 1H NMR (400 MHz, Acetona-d a)<8>8.98 (s, 1H), 8.14 -8.06 (m, 1H), 8.06 - 7.97 (m, 2H), 7.80 (td,J= 7.9, 1.3 Hz, 1H), 7.71 -7.60 (m, 1H), 7.50 - 7.37 (m, 2H), 7.33 - 726 (m, 1H), 6.67 (s, 1H), 5.87 (d,J=1.2 Hz, 2H), 2.79 (s, 2H), 1.41 (s,<6>H). ESI MS [M+H]+ para C<23>H<22>FN<7>O<2>, calc. 448.2, encontrada 448.3.
Ejemplo 139: Ácido 3-[6-({4-[2-Ammo-6-(3,4-difluorofeml)-4-pirimidmM]-1H-1,2,3-triazoM-N}metM)-2-piridM]-3-metilbutírico
[0597]
[0598] El compuesto base se preparó de forma similar al ejemplo 130 a partir de la azida y alquino correspondientes.1H NMR (400 MHz, Acetona-d6)<8>8.95 (d,J=1.3 Hz, 1H), 8.25 (ddt,J=11.7, 7.8, 1.8 Hz, 1H), 8.21 - 8.12 (m, 1H), 7.97 (d,J=1.5 Hz, 1H), 7.80 (td,J= 7.9, 1.5 Hz, 1H), 7.56 (dtd,J=10.1, 8.5, 1.4 Hz, 1H), 7.46 (dt,J=8.0, 1.2 Hz, 1H), 7.33 -7.25 (m, 1H), 5.86 (s, 2H), 2.08 - 2.01 (m, 3H), 1.41 (d,J=1.4 Hz,<6>H). ESI MS [M+H]+para C23H21F2N7O2, calc. 466.2, encontrada 466.3.
Ejemplo 140: Ácido 3-[6-({4-[2-Ammo-6-(2,5-difluorofeml)-4-pirimidmM]-1H-1,2,3-triazoM-il}metM)-2-piridM]-3-metilbutírico
[0599]
[0600] El compuesto base se preparó de forma similar al ejemplo 130 a partir de la azida y alquino correspondientes. 1H NMR (400 MHz, Acetona-d a)<8>8.75 (s, 1H), 7.98 - 7.85 (m, 2H), 7.79 (td,J=7.9, 1.7 Hz, 1H), 7.50 - 7.42 (m, 1H), 7.43 -7.34 (m, 2H), 7.24 (d,J=7.5 Hz, 1H), 5.83 (s, 2H), 2.80 (s, 2H), 1.43 (s,<6>H). ESI MS [M+H]+ para C<23>H<21>F<2>N<7>O<2>, calc.
466.2, encontrada 466.2.
Ejemplo 141: Ácido 3-[6-({4-[2-Amino-6-(3-cloro-2-metoxifenil)-4-pirimidinil]-1H-1,2,3-triazol-1-il}metil)-2-piridil]-3-metilbutírico
[0601]
[0602] El compuesto base se preparó de forma similar al ejemplo 130 a partir de la azida y alquino correspondientes. 1H NMR (400 MHz, Cloroformo-d)<8>8.57 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.69 (t,J= 7.8 Hz, 1H), 7.60 (dd,J= 7.9, 1.6 Hz, 1H), 7.47 (dd,J= 8.0, 1.7 Hz, 1H), 7.42 -7.38 (m,1), 7.23 (d,J= 7.6 Hz, 1H), 7.14 (t,J=7.9 Hz, 1H), 5.78 (s, 2H), 5.65 (s, 2H), 3.73 (s, 3H), 2.82 (s, 2H), 1.50 (s,<6>H). ESI MS [M+H]+ para C<24>H<24>ClNyOa, calc. 494.2, encontrada 494.2.
Ejemplo 142: Ácido 3-[6-({4-[2-Ammo-6-(3-ciano-2-ethoxifeml)-4-pirimidmM]-1H-1,2,3-triazoM-N}metM)-2-piridM]-3-metilbutírico
[0603]
[0604] Se tomó ácido 3-[6-({4-[2-amino-6-(3-ciano-2-fluorofenil)-4-pirimidinil]-1H-1,2,3-triazol-1-il}metil)-2-piridil]-3-metilbutírico (22 mg, 0,044 mmo) en EtOH (1 mL) y se añadió EtONa en exceso. La reacción se agitó a 45°C durante la noche y se extinguió con exceso de ácido acético. Tras la evaporación de los disolventes, el residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (CH<2>Ch/MeOH, 100:0 a 90:10) para obtener el compuesto deseado (14 mg, 60%). 1H NMR (400 MHz, Acetona-d<6>)<8>8.61 (s, 1H), 8.20 (dd,J=7.9, 1.4 Hz, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.85 (dd,J= 7.7 Hz,J= 1.8 Hz, 1H), 7.79 (dd,J= 7.9, 7.7 Hz, 1H), 7.50 -7.39 (m, 2H), 7.23 (dd,J= 7.7 Hz, 2H), 6.27 (brs, 2H), 5.80 (s, 2H), 4.11 (q,J=7.0 Hz, 1H), 2.80 (s, 2H), 1.43 (s,<6>H), 1.37 (t,J= 7.0 Hz, 3H). MS [M+H]+ para C<26>H<26>N<8>O<3>, calc. 497.2, encontrada 497.3.
Ejemplo 143: Ácido 3-[6-({4-[2-Ammo-6-(m-cianofeml)-4-pirimidmM]-5-metN-1H-1,2,3-triazoM-N}metM)-2-piridM]-3-metilbutírico
[0605]
[0606] Las reacciones de cicloadición e hidrólisis se realizaron como en los ejemplos 114 y 125 respectivamente paraobtener el compuesto base. 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6)88.59 (s, 1H), 8.45 (d,J=7.9 Hz, 1H), 8.02 (d,J =7.9 Hz, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.80 - 7.71 (m, 2H), 7.35 (d,J=7.9 Hz, 1H), 7.13 (d,J=7.9 Hz, 1H), 5.77 (s, 2H), 2.74 (s, 3H), 2.58 (s, 2H), 1.24 (s, 6 H). MS [M+H]+ para C25H24N8O2, calc. 469.2, encontrada 469.3.
Ejemplo 144: Ácido 3-[6-({4-[2-Ammo-6-(m-cianofeml)-4-pirimidmM]-1H-1,2,3-triazoM-N}metM)-2-piridM]-3-etilvalérico
[0607]
[0608]El compuesto base se preparó de forma similar al ejemplo 130 a partir de la azida y alquino correspondientes. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d a) 88.91 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.49 (d,J=7.9 Hz, 1H), 8.05 (d,J= 7.7 Hz, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.82 - 7.73 (m, 2H), 7.32 (d,J =8.0 Hz, 1H), 7.15 (d,J=7.8 Hz, 1H), 5.86 (s, 2H), 2.66 (s, 2H), 1.75 (q,J=7.2 Hz, 4H), 0.54 (t,J=7.2 Hz, 6H). MS [M+H]+ para C26H26N8O2, calc. 483.2, encontrada 483.3.
Ejemplo 145: Ácido 3-[6-({4-[2-Amino-6-(3-ciano-2-fluorofenil)-4-pirimidinil]-1H 1,2,3-triazol-1-il}metil)-2-piridil]-3-metilvalérico
[0609]
[0610] Etapa 1:Una mezcla de cianoacetato de metilo (24,8 g, 250 mmol), 2-butanona (112 mL, 1,25 mol), acetato de amonio (1,93 g, 25,0 mmol) y ácido acético (2,86 mL, 50,0 mmol) se agitó a 75 °C durante 4 horas. El exceso de 2-butanona se eliminó a presión reducida y el material bruto se disolvió en MTBE. La fase orgánica se lavó con NaHCO3(aq) sat. y secado con Na2SO4. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (0 a 30% EtOAc en hexanos) para obtener el producto deseado como aceite incoloro (23,53 g; 61%).
[0611] Etapas 2-5:La azida se sintetizó de forma similar al ejemplo 130: Aceite incoloro (3,77 g, 25%, 4 etapas).
[0612] Etapa<6>:El compuesto base se preparó de forma similar al ejemplo 130 a partir de la azida y alquino correspondientes para obtener un sólido blanquecino (24 mg, 23%). 1H NMR (400 MHz, DMsO-d6) 88.67 (s, 1H), 8.35 -8.28 (m, 1H), 8.11 - 8.05 (m, 1H), 7.67 (t,J=7.8 Hz, 1H), 7.64 -7.61 (m, 1H), 7.57 (t,J= 7.8 Hz, 1H), 7.31 (d,J= 8.0 Hz, 1H), 7.01 (d,J= 7.7 Hz, 1H), 6.98 (s, 2H), 5.78 (s, 2H), 2.57 (d,J=14.6 Hz, 1H), 2.35 (d,J=14.6 Hz, 1H), 1.80 - 1.70 (m, 1H), 1.70 - 1.57 (m, 1H), 1.34 (s, 3H), 0.50 (t,J=8.0 Hz, 3H). ESI MS [M+H]+ para C25H24FN8O2, calc. 487.2, encontrada 487.3.
Ejemplo 146: Ácido 3-[6-({4-[2-Ammo-6-(m-cianofeml)-4-pirimidiml]-1H-1,2,3-triazoM-il}metil)-2-piridil]-3-metilvalérico
[0613]
[0614] El compuesto base se preparó de forma similar al ejemplo 130 a partir de la azida y alquino correspondientes. 1H NMR (400 MHz, DMSO-da)<6>3.78 (s, 1H), 8.65 -8.58 (m, 1H), 8.51 -8.45 (m, 1H), 8.03 (dt,J= 7.7, 1.3 Hz, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.76 (td,J=7.8, 1.4 Hz, 2H), 7.34 (d,J=8.0 Hz, 1H), 7.11 (d,J= 7.7 Hz, 1H), 5.83 (s, 2H), 2.81 (d,J=15.2 Hz, 1H), 2.50 (d,J= 15.2 Hz, 1H), 1.71 (dq,J= 14.6, 7.3 Hz, 1H), 1.60 (dq,J= 14.3, 7.3 Hz, 1H), 1.35 (s, 3H), 0.53 (t,J= 7.4 Hz, 3H). ESI MS [M+H]+ para C<25>H<25>N<8>O<2>, calc. 469.2, encontrada 469.3.
Ejemplo 147: Ácido (S)-3-[6-({4-[2-Ammo-6-(3-ciano-2-fluorofeml)-4-pirimidiml]-1H-1,2,3-triazoM-il}metil)-2-piridil]-3-metilvalérico; y Ejemplo 148: Ácido (R)-3-[6-({4-[2-Ammo-6-(3-ciano-2-fluorofeml)-4-pirimidiml]-1H-1,2,3-triazol-1-il}metil)-2-piridil]-3-metilvalérico
[0615]
[0616] Etapa 1: El 3-[6-({4-[2-amino-6-(3-ciano-2-fluorofenil)-4-pirimidinil]-1H-1,2,3-triazol-1-il}metil)-2-piridil]-3-metilvalerato de metilo obtenido del ejemplo 145 se separó por HPLC quiral (AD-H; etanol 0,5% DEA/CO<2>) para obtener los ésteres quirales deseados como sólidos blancos. Enantiómero 147A (170 mg, 45%) y enantiómero 148B (174 mg, 46%)..
Etapa 2: La hidrólisis de los ésteres enantioméricos (147A y 148B), similar a la del ejemplo 125, dio lugar a los compuestos base (ejemplo 147 y 148).
[0617] Ejemplo 147: Sólido blanco<( 8 6>mg, 52%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d<6>)<6>11.83 (br s, 1H),<8 .6 6>(s, 1H), 8.31 (td,J= 7.8, 1.8 Hz, 1H), 8.12 -8.05 (m, 1H), 7.74 (t,J=7.8 Hz, 1H), 7.62 (d,J= 1.8 Hz, 1H), 7.57 (t,J= 7.8 Hz, 1H), 7.33 (d,J= 7.9 Hz, 1H), 7.07 (d,J= 7.6 Hz, 1H), 6.96 (s, 2H), 5.80 (s, 2H), 2.79 (d,J=15.1 Hz, 1H), 2.50 (d,J=15.1 Hz, 1H), 1.79 - 1.66 (m, 1H), 1.66 - 1.55 (m, 1H), 1.35 (s, 3H), 0.53 (t,J=7.4 Hz, 3H). ESI MS [M-H]- para C<25>H<22>FN<8>O<2>, calc. 485.2, encontrada 485.2.
[0618] Ejemplo 148: Sólido blanco (89 mg, 53%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d<6>)<6>11.84 (br s, 1H),<8 .6 6>(s, 1H), 8.35 -8.27 (m, 1H), 8.13 -8.04 (m, 1H), 7.74 (t,J= 7.8 Hz, 1H), 7.62 (d,J= 2.4 Hz, 1H), 7.57 (t,J=7.8 Hz, 1H), 7.33 (d,J=7.7 Hz, 1H), 7.07 (d,J= 7.5 Hz, 1H), 6.96 (s, 2H), 5.80 (s, 2H), 2.79 (d,J= 15.1 Hz, 1H), 2.50 (d,J=15.0 Hz, 1H), 1.78 -1.66 (m, 1H), 1.66 -1.55 (m, 1H), 1.35 (s, 3H), 0.53 (t,J=7.4 Hz, 3H). ESI MS [M-H]- para C<25>H<22>FN<8>O<2>, calc. 485.2, encontrada 485.3.
Ejemplo 149: Ácido {1-[6-({4-[2-Amino-6-(m-cianofenil)-4-pirimidinil]-1H 1,2,3-triazoM-N}metN)-2-piridil]ciclobutil}acético
[0619]
, ; sLlupa
[0620] Etapa 1: A una disolución de n-BuLi (2,5 M en hexanos, 5,4 mL, 13,5 mmol, 1,5 equiv), en Et<2>O (4,5 mL) bajo N<2>a -78 °C se añadió 2-bromo-6-metilpiridina (1,5 mL, 13,5 mmol, 1,5 equiv) lentamente gota a gota. En un matraz separado, se combinaron bajo N<2>el sulfuro de dibutilo (2,6 mL, 13,5 mmol, 1,5 equiv) y el CuI (1,3 g,<6 , 8>mmol, 0,75 equiv), se agitó durante 15 minutos, y después se pasó a Et<2>O (11,3 mL) y se enfrió a<0>°C. Transcurridos 15 minutos, la solución de<2>-bromo-<6>-metilpiridina se introdujo lentamente en el matraz que contenía sulfuro de dibutilo y CuI. La mezcla resultante se agitó a 0 °C durante 20 minutos. Transcurrido este tiempo, se añadió una solución de cianociclobutilideneacetato de metilo (1,4 g, 9,0 mmol, 1,0 equiv) en Et<2>O (9,0 mL) a la mezcla de reacción a 0 C. Una vez completada la adición, la reacción se calentó hasta temperatura ambiente. Tras 20 h, la mezcla de reacción se enfrió a 0 C y se extinguió añadiendo NH<4>Cl acuoso saturado (50 mL). La mezcla bifásica se diluyó con EtOAc (560 mL) y se transfirió a un embudo de decantación. La fase orgánica se recogió y la fase acuosa se extrajo con EtOAc (2 x 30 mL). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre MgSO<4>y se concentraron al vacío. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna (1:9 EtOAc:hexanos42:3 EtOAc:hexanos) para dar ciano[1 -(6-metil-2-piridil)ciclobutil]acetato de metilo (535 mg, 24% de rendimiento).
[0621] Etapa 2: Se calentó a 160 °C durante 3,5 h una disolución de ciano[1-(6-metil-2-piridil)ciclobutil]acetato de metilo (535 mg, 2,2 mmol, 1,0 equiv) y NaCl (38 mg, 0,65 mmol, 0,3 equiv) en DMSO (2,2 mL, 1,0 M) y H<2>O (45 pL). Transcurrido este tiempo, la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con MTBE (10 mL) y H<2>O (10 mL). La fase orgánica se recogió y la fase acuosa se extrajo con MTBE (2 x 10 mL). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na<2>SO<4>y se concentraron al vacío. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna (0:1 EtOAc:hexanos42:3 EtOAc:hexanos) para dar [1-(6-metil-2-piridil)ciclobutil]acetonitrilo (161 mg, 39% de rendimiento).
[0622] Una solución de (1-(6-metil-2-piridil)ciclobutil]acetonitrilo (161 mg, 0,86 mmol, 1,0 equiv) en HCl 3 M en metanol (2,9 mL, 0,3 M) se calentó a 60 °C durante 8,5 h. Transcurrido este tiempo, la mezcla de reacción se concentró al vacío. El residuo resultante se recogió en CH<2>Ch (10 mL) y se lavó con 1:1 H<2>O:NaHCO<3>acuoso saturado (10 mL). La fase orgánica se recogió, se secó sobre Na<2>SO<4>y se concentró al vacío. Se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con MTBE (10 mL) y H<2>O (10 mL). La fase orgánica se recogió y la fase acuosa se extrajo con MTBE (2 x 10 mL). El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna (1:9 EtOAc:hexanos^2:3 EtOAc:hexanos) para dar acetato de metilo [1-(6-metil-2-piridil)ciclobutilo] (148 mg, 78% de rendimiento).
[0623] Etapa 3: A una solución de (1-(6-metil-2-piridil)ciclobutil]acetato de metilo (148 mg, 0,67 mmol, 1,0 equiv) en CH<2>Ch (2,7 mL, 0,25 M) a 0 °C se añadió ácido 3-cloroperbenzoico (154,9 mg, 0,67 mmol, 1,0 equiv). La reacción se calentó lentamente hasta temperatura ambiente y se agitó durante 14 h. Tras completarse, la reacción se cargó directamente sobre SiO<2>y se purificó mediante cromatografía en columna (0:1 MeOH:CH<2>C h ^<1 : 9>MeOH:CH<2>Ch) para dar N-óxido de
[1-(6-metil-2-piridil)cidobutil]acetato de metilo (157 mg, 99% de rendimiento).
[0624] A una solución de A/-óxido de [1-(6-metil-2-piridil)cidobutil]acetato de metilo (157 mg, 0,67 mmol, 1,0 equiv) en CH2CI2(1,3 mL, 0,5 M) a 0 °C se añadió anhídrido trifluoroacético (940 jL,<6 , 6>mmol, 10,0 equiv). La solución se agitó a 0 °C durante 15 minutos y luego se calentó a temperatura ambiente. Tras<6>h, la mezcla de reacción se enfrió a 0 °C y se extinguió con 2,0 M Na2CO3(5 mL). La mezcla bifásica se agitó a 0 °C durante 1 h y después se diluyó con CH2Ch (10 mL). La fase orgánica se recogió, se lavó con H2O (10 mL), se secó sobre MgSO4y se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (<0 :1>MeOH:CH2C h ^<1 : 9>MeOH:CH2Ch) para dar acetato de {<1>-[<6>-(hidroximetil)-<2>-piridil]ciclobutilo}metilo: (128 mg, 82% de rendimiento).
[0625] Etapa 4: A una disolución de {1-[6-(hidroximetil)-2-piridil]ciclobutil}acetato de metilo (128 mg, 0,55 mmol, 1,0 equiv.) en tolueno (1,1 mL, 0.5 M), se añadió difenilfosforil azida (141 jl, 0,65 mmol, 1,2 equiv.), seguida de 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (98 jl, 0,65 mmol, 1,2 equiv.). La mezcla resultante se calentó a 60 °C durante 4 h. A continuación, la mezcla de reacción se cargó directamente sobre SO2y se purificó mediante cromatografía en columna (0:1 EtOAc:hexanos43:7 EtOAc:hexanos) para dar acetato de metilo {1-[6-(azidometil)-2-piridil]ciclobutilo} (101 mg, 72% de rendimiento) como un aceite incoloro.
[0626] Etapa 5: El compuesto base se preparó de forma similar al ejemplo 130.1H NMR (400 MHz, Acetona-d6)<8 8 .66>-8.57 (m, 2H), 8.52 (dd,J= 8.0, 1.4 Hz, 1H), 7.97 - 7.87 (m, 2H), 7.83 - 7.72 (m, 2H), 7.47 (d,J=7.9 Hz, 1H), 7.24 - 7.17 (m, 1H), 6.35 (s, 2H), 5.79 (s, 2H), 3.31 (s, 1H), 2.58 - 2.45 (m, 2H), 2.17 - 2.02 (m, 2H), 1.88 (dd,J=10.3, 5.5 Hz, 1H). ESI MS [M+H]+para C25H22N8O2, calc.<4 6 7>.<2>, encontrada 467.3.
Ejemplo 150: Ácido {1-[6-({4-[2-Ammo-6-(3-ciano-2-fluorofeml)-4-pÍNmidmM]-1H-1,2,3-tn azoM-N}metM)-2-piridil]ciclobutil}acético
[0627]
[0628] El compuesto base se preparó de forma similar al ejemplo 149 a partir de la azida y alquino correspondientes. 1H NMR (400 MHz, Acetona-d<6>)<8 8 .66>(s, 1H), 8.41 (t,J=7.8 Hz, 1H), 8.04 - 7.96 (m, 1H), 7.88 - 7.75 (m, 2H), 7.59 (t,J=7.9 Hz, 1H), 7.48 (d,J=8.0 Hz, 1H), 7.22 (d,J=7.6 Hz, 1H), 5.81 (d,J=0.9 Hz, 2H), 2.98 (s, 1H), 2.57 - 2.46 (m, 2H), 2.33 (s, 2H), 2.16 -2.02 (m, 1H), 1.92 - 1.85 (m, 1H). ESI MS [M+H]+ para C<25>H<21>FN<8>O<2>, calc. 485.2, encontrada 485.3.
Ejemplo 151: Ácido {1-[6-({4-[2-Amino-6-(3-ciano-2-metoxifenil)-4-pirimidinil]-1H-1,2,3-triazol-1-il}metil)-2-piridil]ciclobutil}acético
[0629]
[0630] El compuesto base se preparó de forma similar al ejemplo 149 a partir de la azida y alquino correspondientes. 1H NMR (400 MHz, Acetona-d<6>)<8>8.80 (s, 1H), 8.16 (dt,J=7.9, 1.6 Hz, 1H), 7.96 -7.88 (m, 2H), 7.81 (td,J=7.8, 1.4 Hz, 1H), 7.47 (td,J =7.8, 1.4 Hz, 2H), 7.25 (d,J= 7.6 Hz, 1H), 5.83 (s, 2H), 4.00 (s, 3H), 2.98 (d,J=1.4 Hz, 2H), 2.62 -2.45 (m, 2H), 2.16 -2.02 (m, 1H), 2.35 - 2.32 (m, 2H), 1.88 (dt,J=10.9, 5.3 Hz, 1H). ESI MS [M+H]+ para C<26>H<24>N<8>O<3>, calc. 497.2, encontrada 497.3.
Ejemplo 152: Ácido {3-[6-({4-[2-Amino-6-(m-cianofenil)-4-pirimidinil]-1H-1,2,3-triazol-1-il}metil)-2-piridil]tetrahidrofur-3-il}acético
[0631]
[0632] Etapa 1: Se añadió CuI (8,57 g, 44,8 mmol, 1,5 equiv) a un matraz de fondo redondo y a continuación se añadió BU2S (13,5 mL, 77,5 mmol, 2,6 equiv). A continuación, se añadió Et2O (70 mL) y la solución se enfrió hasta 0 °C. En un matraz separado, se enfrió a -78 °C nBuLi (3,8 M en EtzO, 89,5 mmol, 3,0 equiv). A continuación se añadió bromopicolina (10,2 mL, 89,5 mmol, 3,0 equiv) pura. La mezcla resultante se agitó durante 10 minutos y después se transfirió mediante una cánula al matraz que contenía CuI/Bu2S. La mezcla resultante se agitó durante 20 minutos a 0 °C, después se añadió por cánula una disolución del aceptor Michael (5 g, 29,9 mmol, 1,0 equiv) en EtzO (37,5 mL, 0,8 M). La mezcla resultante se agitó durante 20 h mientras se calentaba lentamente a temperatura ambiente. Tras 20 h, la mezcla de reacción se enfrió a 0 °C, se extinguió con NH4O acuoso saturado y se diluyó con EtOAc. Se burbujeó aire a través de la mezcla de reacción durante<6>h. A continuación, la mezcla de reacción se extrajo con EtOAc y CH2Cl2. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con H2O (2x), salmuera, se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo bruto se purificó mediante cromatografía en columna flash sobre sílice (hexanos480% hexanos/EtOAc^-100% EtOAc) para obtener el producto deseado como un aceite incoloro (488 mg,<6>% de rendimiento).
[0633] Etapa 2: Se calentó a 160 °C durante<6>h una mezcla del éster (488 mg, 1,88 mmol, 1,0 equiv) y NaCl (33 mg, 0,56 mmol, 0,3 equiv) en DMSO/H2O (100:1, 3,75 mL, 0,5 M). Una vez completada, la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con H2O y EtOAc (1:1, 10 mL). Las capas se separaron y la mezcla se extrajo con EtOAc (3x). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo bruto se utilizó sin más purificación en la etapa 3.
[0634] Etapa 3: El residuo bruto obtenido en la etapa 2 se disolvió en HCl 3 N en MeOH (2,04 mL). La mezcla de reacción se agitó a<6 0>°C durante 3 h. Una vez completada, la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se concentró al vacío. El residuo se recogió en CH2Chy se lavó con solución acuosa saturada de NaHCOs (3x), se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró in vacuo. El residuo bruto se purificó mediante cromatografía flash en columna sobre sílice (gradiente C^Ch/MeOH) para obtener el producto (72,8 mg, 16% de rendimiento en dos etapas).
[0635] Etapa 4: A una solución enfriada con hielo de piridina (72,8 mg, 0,309 mmol, 1,0 equiv) en CH2Ch(0,31 mL, 1 M) se añadió mCPBA (89 mg, 0,387 mmol, 1,25 equiv). La solución resultante se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó a dicha temperatura durante 3 h. Una vez completada, la mezcla de reacción se diluyó con CH2Ch, se lavó conK<2>CO<3>acuoso saturado, se secó (Na<2>SO<4>), se filtró y se concentró al vacío. El residuo bruto se utilizó directamente en la etapa 5 sin purificación adicional.
[0636] Etapa 5: A una solución del producto bruto obtenido en la etapa 4 en CH<2>Ch (0,31 mL) se añadió TFAA (0,15 mL). La solución resultante se agitó a 40 °C durante<8>h. Tras la conversión completa al éster TFA, la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se concentró al vacío. El residuo bruto se volvió a disolver en CH<2>Ch (0,31 mL) y se añadió una solución acuosa de Na<2>CO<3>(2M, 0,31 mL). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. Una vez completada, la mezcla de reacción se extrajo con CH<2>Ch (3x), se secó (Na<2>SO<4>), se filtró y se concentró al vacío. El residuo bruto se purificó mediante cromatografía flash en columna sobre sílice (gradiente CH<2>Ch/MeOH) para obtener el producto (55 mg, 70% de rendimiento en dos etapas).
[0637] Etapa 6: A una disolución del alcohol (55,0 mg, 0,219 mmol, 1,0 equiv) en PhMe (0,23 mL, 0,9 M) a temperatura ambiente se añadió DPPA (0,06 mL, 0,263 mmol, 1,2 equiv), seguido de DBU (0,04 mL, 0,263 mmol, 1,2 equiv). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 10 minutos y después a 40 °C durante 4 h. Una vez completada, la mezcla de reacción se concentró in vacuo y el residuo resultante se purificó mediante cromatografía flash en columna sobre sílice (hexanos/EtOAc) para obtener el producto como un aceite incoloro pálido (31,6 mg, 52% de rendimiento).
[0638] Etapas 7 y 8: Performed similarly to Ejemplo 130. 1H NMR (400 MHz, CDCh)<8>8.72 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.30 -8.22 (m, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.79 - 7.68 (m, 2H), 7.58 (t,J=8.0 Hz, 1H), 7.41 (d,J= 8.0 Hz, 1H), 7.31 (d,J= 7.4 Hz, 1H), 5.71 - 5.54 (m, 4H), 4.32 - 4.17 (m, 1H), 4.09 - 3.95 (m, 3H), 3.10 (d,J =15.6 Hz, 1H), 2.88 (d,J=15.4 Hz, 1H), 2.50 - 2.27 (m, 2H); tiempo de retención LC-MS 2.73 min LC-m S, Método A, Esi MS [M-H+]' para C<25>H<23>N<8>O<3>, calc. 483.2, encontrada 483.3.
Ejemplo 153: Ácido {3-[6-({4-[2-Amino-6-(3-ciano-2-fluorofenil)-4-pirimidinil]-1H-1,2,3-triazol-1 -il} metil)-2-piridil] tetrahidrofur-3-il}acético.
[0639]
[0640] El compuesto base se preparó de forma similar al ejemplo 152. 1H NMR (400 MHz, Cloroformo-d)<8>8.72 (d,J=1.1 Hz, 1H), 8.25 (t,J=7.7 Hz, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.73 (t,J=7.9 Hz, 2H), 7.38 (t,J=8.0 Hz, 2H), 7.31 (d,J=7.5 Hz, 1H), 5.70 - 5.59 (m, 2H), 5.56 (s, 2H), 4.25 (d,J= 9.3 Hz, 1H), 4.08 - 3.99 (m, 3H), 3.07 (d,J=15.5 Hz, 1H), 2.86 (d,J=15.2 Hz, 1H), 2.52 - 2.26 (m, 2H); tiempo de retención LC-MS 2.73 min LC-MS, Método A, ESI MS [M+H+]-para C<25>H<22>FN<8>O<3>, calc.
501.2, encontrada 501.3.
Ejemplo 154: Ácido {4-[6-({4-[2-Amino-6-(m-cianofenil)-4-pirimidinil]-1H-1,2,3-triazol-1-il}metil)-2-piridil]tetrahidro-2H-piran-4-il}acético
[0641]
[0642] El compuesto base se preparó de forma similar al ejemplo 152. 1H NMR (400 MHz, Cloroformo-d)<8>8.69 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.29 (d,J=7.7 Hz, 1H), 7.84 -7.70 (m, 3H), 7.60 (t,J =7.8 Hz, 1H), 7.41 (d,J= 8.1 Hz, 1H), 7.31 (d,J= 7.5 Hz, 1H), 5.82 (s, 2H), 5.68 (s, 2H), 3.91 - 3.80 (m, 2H), 3.63 - 3.52 (m, 2H), 2.73 (s, 2H), 2.52 - 2.39 (m, 2H), 2.13 - 1.96 (m, 2H); tiempo de retención LC-MS 2.76 min<l>C-MS,Método A, ESI MS [M-H+]' para C<26>H<25>N<8>O<3>, calc. 497.2, encontrada 497.3.
Ejemplo 155: Ácido {4-[6-({4-[2-Amino-6-(3-ciano-2-fluorofenil)-4-pirimidinil]-1H-1,2,3-triazol-1-il}metil)-2-piridil]tetrahidro-2H-piran-4-il}acético
[0643]
[0644] El compuesto base se preparó de forma similar al ejemplo 152. 1H NMR (400 MHz, Cloroformo-d)<6>8.67 (s, 1H), 8.27 (t,J=7.4 Hz, 1H), 7.86 - 7.82 (m, 1H), 7.80 - 7.70 (m, 2H), 7.42 - 7.34 (m, 2H), 7.31 (d,J= 7.4 Hz, 1H), 5.80 (s, 2H), 5.68 (s, 2H), 3.91 - 3.80 (m, 2H), 3.62 - 3.52 (m, 2H), 2.72 (s, 2H), 2.52 - 2.37 (m, 2H), 2.13 - 1.95 (m, 2H); tiempo de retención lC-MS 2.76 min LC-m S, Método A, ESI MS [M-H+]- para C<26>H<24>FN<8>O<3>, calc. 515.2, encontrada 515.3.
Ejemplo 156: Ácido 4-[6-({4-[2-Ammo-6-(3-ciano-2-metoxifenN)-4-pinmidmN]-1H-1,2,3-tnazoM-N}metN)-2-pindN]-4-metilvalérico
[0645]
[0646] Etapa 1: (6-Bromo-piridin-2-il)metanol (75,0 g, 399,0 mmol, 1,0 equiv.) e imidazol (29,9 g, 439 mmol, 1,1 equiv.) se combinaron en ch<2>ci<2>(800 ml, 0,5 M). Se añadió TBSCl (66,3 g, 439 mmol, 1,1 equiv.) potionwise a la solución a 0 °C, que forma inmediatamente un precipitado blanco. La reacción se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 20 minutos, momento en el que se confirmó el consumo de material de partida mediante TLC y LCMS. La mezcla de reacción se filtró para eliminar el cloruro de imidazolio, y el sólido se lavó con una única porción de CH<2>Cl<2>(100 ml). Se añadió metanol (100 ml) al filtrado y se concentró hasta obtener un aceite fino y turbio, del que precipitaron más sales durante la concentración. Esta mezcla cruda se filtró a través de un tapón de 3 pulgadas de gel de sílice con 750 ml de acetato de etilo al 15% en hexanos. El filtrado se concentró hasta obtener un aceite fino (121,5 g, 100,8% de rendimiento).
[0647] Etapa 2: La diciclohecilamina (9,08 ml, 9,95 g, 54,9 mmol, 1,3 equiv.) se colocó en un matraz de fondo redondo de 500 ml y 2 bocas, secado con llama, y se diluyó con 100 ml de tolueno anhidro. La solución resultante se enfrió a 0 °C, y se añadió gota a gota n-BuLi (20,76 ml, 2,5 M en hexanos, 1,23 equiv.), y la reacción se agitó durante 20 minutos a esta temperatura. A continuación, se añadió isobutirato de metilo (5,40 ml, 4,80 g, 46,84 mmol, 1,11 equiv.) gota a gota durante20-30 minutos. La adición lenta en este etapa es crítica para evitar la autocondensación del isobutirato. La solución se agitó durante 30 minutos más antes de añadir la bromopiridina de partida (12,76 g [~11 ml], 42,2 mmol, 11,0 equiv.) durante 1 minuto. La solución adquiere un color marrón rojizo oscuro al añadir la piridina. Tras esta adición, se evacuó el matraz de reacción y se volvió a llenar con nitrógeno x3. Los periodos prolongados (~1-2 minutos) de vacío son recomendados por Hartwig prep. Tras este etapa, se añadió [P(tBu)<3>Pd(|j-Br<) ]2>de dímero de bromo(tri-tercbutilfosfina)paladio(I) bajo una corriente de nitrógeno (24,8 mg, 0,032 mmol, 0,00076 equiv.), tras lo cual se selló la reacción, se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 1 hora. En este punto, se añadió una carga adicional de catalizador (27,6 mg, 0,036 mmol, 0,00084 equiv.) y la reacción se agitó 4 horas más. La conversión del bromuro de partida fue incompleta, por lo que se añadió una carga adicional de catalizador (27,6 mg) y la reacción se agitó durante la noche. Conversión incompleta tras 14 horas adicionales. La reacción se extinguió diluyendo con metil terc-butil éter (100 ml) seguido de la adición gota a gota de HCl acuoso 1,0 N (70 ml). El sólido resultante se filtró y se eliminó la capa acuosa de la solución bifásica resultante. La capa orgánica se lavó con NaHCO<3>saturado, salmuera, se secó sobre Na<2>SO<4>y se concentró. El aceite crudo de la reacción se cromatografió sobre gel de sílice (5-20% acetato de etilo/hexanos) para obtener un aceite amarillo claro (9,64 g, 29,85 mmol, 71% de rendimiento).
[0648]N o ta : A m a y o r esca la (-100 m m o l), se in te n tó la ad ic ió n g o ta a go ta de is o b u tira to de m e tilo con un e m b u d o de ad ic ión . La ad ic ió n d e l iso b u tira to p u ro en es ta e sca la fue u n a com p lica c ió n , y a q u e la v e lo c id a d de ad ic ió n m á s le n ta de l e m b u d o de a d ic ió n e ra d e m a s ia d o rá p id a p a ra este con tex to . Una ad ic ió n d e m a s ia d o rá p id a d e l isb u tira to da lu g a r a la fo rm a c ió n d e l s u b p ro d u c to A (m o s tra d o a con tinu ac ió n ), que só lo p u e d e se p a ra rse m e d ia n te c ro m a to g ra fía en co lu m n a d e sp u é s de q u e e l L iB H 4.
[0649] Etapa 3: El material de partida éster piridílico (9,64 g, 29,85 mmol, 1,0 equiv) se colocó en 60 ml de THF anhidro (0,5M) y se enfrió a 0 °C. Se añadió borohidruro de litio (57,7 ml, 2,0 M en THF, 115,4 mmol, 4 equiv) gota a gota mediante un embudo de adición, tras lo cual la reacción se calentó a temperatura ambiente y después a 45 °C durante<6>horas. Una vez completada la reacción, se enfrió a 0 °C y se extinguió mediante la adición gota a gota de NH<4>Cl acuoso saturado. Se añadía agua de forma intermitente cuando la formación de sales impedía la agitación de la mezcla de reacción. Tras extinguir completamente el borohidruro restante, la reacción se diluyó con agua para disolver completamente las sales y se extrajo x2 con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se concentró. El aceite crudo del producto se cargó en húmedo en una columna de sílice y se cromatografió con un gradiente de 5-20% de acetato de etilo/hexanos. Se aislaron 7,2 gramos de aceite claro (84% de rendimiento).
[0650] Etapa 4: Al alcohol de partida (11,5 g, 38,8 mmol, 1,0 equiv.) en CH<2>Ch (155 ml, 0,25 M) a temperatura ambiente se añadió Dess Martin periodinano (18,16 g, 42,68 mmol, 1,1 equiv.). La reacción se completó al cabo de 15 minutos. Una vez completada, la reacción se enfrió a 0 °C y se añadieron lentamente 200 ml de una mezcla 1:1 de bicarbonato sódico saturado y tiosulfato sódico saturado a la mezcla de reacción. Al calentarse a 25 °C, se produce una desgasificación leve debida a la protonación del bicarbonato; esta evolución gaseosa se producirá violentamente si la reacción se agita enérgicamente antes de que se extinga una cantidad significativa del subproducto ácido acético. Tras la neutralización completa del ácido acético, se separó la capa orgánica y la capa acuosa se lavó x1 con otra porción de CH<2>Cl<2>. La fase orgánica combinada se lavó x1 NaHCOs sat., x1 agua, x1 salmuera, y concentrado. Al concentrarse, se forman sales en el aceite crudo de reacción. Se filtró a través de un tapón corto de sílice con una solución de acetato de etilo al 20% en hexanos, y se concentró hasta obtener un aceite amarillo claro (10,88 g, 96% de rendimiento).
[0651] Etapa 5: El fosfonoacetato de trietilo (4,15 ml, 4,69 g, 20,9 mmol, 1,1 equiv.) se colocó en THF (69 ml, 0,3 M) y se enfrió a 0 °C. Se añadió NaH (836 mg, 20,9 mmol, 1,1 equiv., 60% en aceite mineral) por porciones cuidadosamente a la solución resultante, y la mezcla se agitó durante 5 minutos para permitir la desprotonación completa del fosfonoacetato. A continuación se añadió el aldehído de partida (5,59 g, 19,0 mmol) como solución en THF (19 ml, 1,0 M). La mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante toda la noche (~14h). Una vez completada la reacción, se concentró directamente sobre celita y se pasó por columna de gel de sílice (0-20% acetato de etilo/hexanos). Se aislaron 6,91 g de aceite claro (rendimiento del 100%).
[0652] Etapa<6>: Se colocó paladio sobre carbono (10 % en peso, 689 mg, 10 % en peso equiv.) en un matraz de 100 ml equipado con barra agitadora. El matraz se evacuó y se rellenó con gas nitrógeno tres veces, antes de añadir el material de partida (6,89 g, 19,0 mmol) en una solución de metanol (0,5M, 38 ml). La solución se roció con hidrógeno gaseoso durante diez minutos y, a continuación, se agitó a temperatura ambiente en atmósfera de H<2>durante 4 horas. La reacción se monitorizó por LCMS (ion SMm /z364, productom /z366). No se observaron nuevos picos por LCMS ni nuevas manchas por TLC, por lo que se requiere LCMs o HNMR para monitorizar el progreso de la reacción. Una vez consumido completamente el material de partida, la reacción se filtró a través de un tapón corto de gel de sílice, que se enjuagó con una solución 1:1 de metanol:CH<2>Cl<2>. A continuación, la solución se concentró y se llevó al siguiente etapa sin máspurificación. El material de partida (6,94 g, 19,0 mmol, 1,0 equiv.) se disolvió en THF (19 ml, 1,0 M). La solución resultante se enfrió a 0 °C y se añadió fluoruro de tetrabutilamonio (19,0 ml, 1,0 M en THF, 1,0 equiv.). La reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y la transformación se completó en 15 minutos. La mezcla de reacción se cargó directamente sobre celita y se colacionó (0-50% acetato de etilo/hexanos) para obtener 4,46 gramos de un aceite claro (94% de rendimiento,<2>etapas).
[0653] Etapa 7: El alcohol de partida (4,46 g, 17,77 mmol, 1,0 equiv.) se disolvió en tolueno (23,3 ml, 0,8 M). A esta solución se añadió difenilfosforil azida (4,62 ml, 5,87 g, 21,32 mmol, 1,2 equiv.), seguida de la adición de DBU (3,21 ml, 3,25 g, 21,32 mmol, 1,2 equiv.). La solución resultante se enturbia instantáneamente unos segundos después de la adición completa de DBU, acompañada de una exotermia moderada. Esta exotermia es aceptable en escalas pequeñas, pero puede ser un problema de seguridad en escalas mayores; se recomienda enfriar la solución de reacción a 0 °C antes de añadir DPPA y DBU en escalas mayores. La reacción se dejó agitar durante 14 horas a temperatura ambiente, momento en el que la reacción se consideró completa al consumirse por completo el éster de piridil fosfato. La reacción se repartió entre acetato de etilo y agua. Los orgánicos se separaron, se lavaron con salmuera y se secaron sobre sulfato sódico. La mezcla de reacción cruda se colacionó sobre gel de sílice (10% acetato de etilo/hexanos, isocrático) para obtener 4,77 g del producto azida como un aceite claro y fino (97% de rendimiento).
[0654] Etapa 8: Se cargó un matraz de fondo redondo con la azida (414 mg, 1,5 mmol), el alquino (375 mg, 1,5 mmol), CuSO<4>.<5>H<2>O (19 mg, 5%mol) y ascorbato sódico (59 mg, 20%mol). Se añadió una mezcla 2:1 de terc-butanol y agua (mL) y la mezcla resultante se calentó a 65C. Tras el consumo total de los materiales de partida según LCMS (2 horas), la mezcla se cargó directamente en una columna de sílice y se purificó por cromatografía flash (hexanos/acetato de etilo<0>a 100%) para obtener el aducto deseado en un 97% de rendimiento como sólido amarillo pálido (750 mg). El éster de la etapa a (750 mg, 1,46 mmol) se disolvió en THF<( 8>mL) y la solución resultante se agitó enérgicamente. A continuación se añadió una solución de hidróxido de litio (1M, 3,0 mL) y la mezcla se agitó enérgicamente a 35°C hasta el consumo total del éster de partida (12 horas). El medio se enfrió a temperatura ambiente y se añadió ácido acético en exceso (0,6 mL) para extinguir la mezcla de reacción. Tras agitar durante 10 minutos, se añadió sílice (15 gramos) y la reacción se evaporó hasta sequedad. El residuo se purificó mediante cromatografía flash sobre gel de sílice (CH<2>Cl<2>/<0>,<1>% ácido acético en acetato de etilo 0 a 100%) para obtener el ácido deseado en un 73% de rendimiento como sólido blanco (530 mg). 1H NMR (400 MHz, Acetona-d<6>)<6>8.61 (s, 1H), 8.16 (s,J=7.8 Hz, 1H), 7.88-7.84 (m, 2H), 7.80 (dd,J =7.6, 7.6 Hz, 1H), 6.23 (brs, 2H), 5.83 (s, 2H), 3.93 (s, 3H), 2.85 (brs, 4H), 1.34 (s,<6>H). ESI MS [M+H]+ para C<26>H<26>N<8>O<3>, calc. 499.2, encontrada 499.3
Ejemplo 157: Ácido 4-[6-({4-[2-Ammo-6-(m-cianofeml)-4-pirimidmN]-1H-1,2,3-triazoM-il}metN)-2-piridil]-4-metilvalérico
[0655]
[0656] El compuesto base se preparó de forma similar al ejemplo 156.<1>H NMR (400 MHz, CD<3>OD)<6>8.92 (m, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.49 (d,J= 8.2 Hz, 1H), 7.96 (m, 2H), 7.79-7.73 (m, 2H), 7.39 (d,J=8,1 Hz, 1H), 7.27 (dd,J= 7.7, 2.7 Hz, 1H), 5.84 (s, 2H), 2.01-1.93 (m, 4H), 1.30 (s,<6>H). ESI MS [M+H]+ para C<25>H<24>N<8>O<2>calc. 469.2, encontrada 469.3
Ejemplo 158: Ácido 4-[6-({4-[2-Amino-6-(3-cianotolyl)-4-pirimidinil]-1H-1,2,3-triazol-1-il}metil)-2-piridil]-4-metilvalérico.
[0657]
[0658] El compuesto base se preparó de forma similar al ejemplo 156 para obtener 65 mg de un sólido de color canela. 1HNMR (400 MHz, DMSO-da) 11.93 (s, 1 H), 8.68 (d,J =1.0 Hz, 1 H), 7.90 (dd,J =7.7, 1.3 Hz, 1 H), 7.80 -7.73 (m, 2 H), 7.51 (t,J=7.8 Hz, 1 H), 7.36 (d,J=8.0 Hz, 1 H), 7.27 (d,J=1.0 Hz, 1 H), 7.06 (d,J=7.7 Hz, 1 H), 6.88 (s, 2 H), 5.81 (s, 2 H), 2.55 (s, 3 H), 1.94 - 1.84 (m, 4 H), 1.28 - 1.20 (m, 6 H). ESI MS [M+H]+ para C26H26N8O2, calc. 483.2, encontrada 483.2.
Ejemplo 159: Ácido 4-[6-({4-[2-Amino-6-(3-ciano-2-fluorofenil)-4-pirimidinil]-1H 1,2,3-triazol-1 -il}metil)-2-piridil]-4-metilvalérico
[0659]
[0660]El compuesto base se preparó de forma similar al ejemplo 156. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) 68.67 (s, 1H), 8.29 (dd,J=7.2, 7.2 Hz, 1H), 8.07 (dd,J=6.8 , 6.8 Hz, 1H), 7.75 (dd,J=7.7, 7.7 Hz, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.56 (dd,J=7.8, 7.8 Hz, 1H), 7.34 (d,J=7.9 Hz, 1H), 7.06 (d,J=7.7 Hz, 1H), 6.94 (brs, 2H), 5.80 (s, 2H), 1.87 (brs, 4H), 1.21 (s, 6 H). ESI MS [M+H]+ para C25H23FN8O2, calc. 487.2, encontrada 487.3
Ejemplo 160: Ácido 4-[6-({4-[2-Amino-6-(2,3-diclorofenil)-4-pirimidinil]-1H-1,2,3-triazol-1-il}metil)-2-piridil]-4-metilvalérico
[0661]
[0662]El compuesto base se preparó de forma similar al ejemplo 156. 1H NMR (400 MHz, Acetona-d6) 68.62 (d,J= 1.0 Hz, 1H), 7.84 -7.74 (m, 1H), 7.70 (ddd,J=8.0, 1.7, 1.1 Hz, 1H), 7.61 -7.44 (m, 2H), 7.42 (d,J=8.0 Hz, 1H), 7.19 (d,J=7.7 Hz, 1H), 6.22 (s, 1H), 5.83 (s, 2H), 1.96 (d,J= 1.0 Hz, 4H), 1.34 (s, 6 H). ESI MS [M+H]+ para C24H23Cl2^ O 2, calc. 512.1, encontrada 512.2.
Ejemplo 161: Ácido 4-[6-({4-[2-Amino-6-(3-cloro-2-metoxifenil)-4-pirimidinil]-1H-1,2,3-triazol-1-il}metil)-2-piridil]-4-metilvalérico
[0663]
[0664]El compuesto base se preparó de forma similar al ejemplo 156. 1H NMR (400 MHz, Cloroformo-d) 611.31 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.64 (t,J= 7.8 Hz, 1H), 7.56 - 7.50 (m, 1H), 7.47 (dd,J=8.0, 1.7 Hz, 1H), 7.28 (d,J=8.1 Hz, 1H), 7.18 -7.06 (m, 2H), 5.68 (s, 2H), 3.73 (s, 3H), 2.20 -2.09 (m, 4H), 1.34 (s, 6H). ESI MS [M+H]+ para C25H26ClN7Os, calc. 508.2, encontrada 508.2.
Ejemplo 162: Ácido 4-[6-({4-[2-Amino-6-(3-fluoro-2-metoxi1enil)-4-pirimidinil]-1H-1,2,3-triazol-1-il}metil)-2-piridil]-4-metilvalérico
[0665]
[0666] El compuesto base se preparó de forma similar al ejemplo 156.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d<6>)<6>12.01 (br s, 1H), 8.65 (s, 1H), 7.76 (t,J=7.8 Hz, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.60 (d,J=7.9 Hz, 1H), 7.41 (ddd,J=11.5, 8.2, 1.7 Hz, 1H), 7.36 (d,J=7.9 Hz, 1H), 7.23 (td,J =8.0, 5.1 Hz, 1H), 7.06 (d,J=7.7 Hz, 1H), 6.79 (s, 2H), 5.81 (s, 2H), 3.85 (s, 3H), 1.96-1.82 (m, 4H), 1.24 (s,<6>H). ESI MS [M-H]- para C<25>H<25>FN<7>O<3>, calc. 490.2, encontrada 490.2.
Ejemplo 163: Ácido 4-[6-({4-[2-Ammo-6-(3-ciano-2-ethoxifeml)-4-pi<N>midiml]-1H-1,2,3-t<N>azoM-il}metil)-2-pindil]-4-metilvalérico
[0667]
[0668] El compuesto base se preparó de forma similar al ejemplo 142. 1H NMR (400 MHz, Acetona-d<6>)<6>8.61 (s, 1H), 8.20 (d,J=7.9 Hz, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.85 (d,J=7.9 Hz, 1H), 7.79 (dd,J=7.9, 7.9 Hz, 1H), 7.48 - 7.38 (m, 2H), 7.21 (d,J=7.7 Hz, 1H), 6.24 (brs, 2H), 5.80 (s, 2H), 4.11 (q,J=7.0 Hz, 2H), 2.07 - 2.03 (m, 2H), 1.38 (t,J= 7.0 Hz, 3H), 1.36 -1.26 (m, 2H), 1.34 (s,<6>H). MS [M+H]+ para C<27>H<28>N<8>O<3>, calc. 513.2, encontrada 513.3
Ejemplo 164: Ácido 4-[6-({4-[2-Ammo-6-(m-cianofeml)-4-pirimidiml]-1H-1,2,3-triazoM-il}metil)-2-piridil]ciclohexanocarboxílico Ejemplo 165: Ácido 4-[6-({4-[2-Amino-6-(m-cianofenil)-4-pirimidinil]-1H-1,2,3-triazol-1-il}metil)-2-piridil]ciclohexanocarboxílico
[0669]
[0670] Etapa 1: Se preparó una solución de 2-bromo-6-({[dimetil(2-metil-2-propanil)silil]oxi}metil)piridina (1,1 g, 3,6 mmol, 1,0 equiv), ácido 4etoxicarboniM-ciclohexenilborónico (1 .0 g, 3,6 mmol, 1,0 equiv), y K<2>CO<3>(1,2 g, 10,7 mmol, 3,0 equiv) en 9:1 dioxano/H<2>O (18 mL, 0,2 M) se roció con N<2>durante 10 minutos. Transcurrido este tiempo, se añadió Pd(PPh<3>)<4>(206 mg, 0,18 mmol, 0,05 equiv) y la mezcla de reacción se calentó a 90 °C durante 22 h. Transcurrido este tiempo, la mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (40 mL), se transfirió a un embudo de decantación y se lavó con H<2>O (40 mL). La fase orgánica se recogió y la fase acuosa se extrajo con EtOAc (2 x 40 mL). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre MgSO<4>y se concentraron al vacío. El aceite resultante se purificó mediante cromatografía en columna (0:1 EtOAc:hexanos4 3:17 EtOAc:hexanos) para dar el compuesto base (590 mg, 44% de rendimiento) como un aceite incoloro.
[0671] Etapa 2: Una solución del producto anterior (590 mg, 1,6 mmol, 1,0 equiv) en etanol (5,2 mL, 0,3 M) se purgó con N<2>durante 5 minutos y después se añadió PtO<2>(36 mg, 0,16 mmol, 0,1 equiv). La suspensión se hidrogenó en atmósfera de H<2>(globo) durante 4 h. Una vez completada, la mezcla de reacción se filtró sobre celita, la torta filtrada se lavó con EtOH (2 x 10 mL) y el filtrado se concentróa l vacío .El aceite resultante se purificó mediante cromatografía en columna (0:1 EtOAc:hexanos^ 1:9 EtOAc:hexanos) para dar el producto (270 mg, 46% de rendimiento) como un aceite incoloro.
[0672] Etapa 3: El compuesto protegido con TBS de la etapa 2 (270 mg, 0,71 mmol, 1,0 equiv) se tomó en TBAF 1,0 M en THF (1,4 mL, 1,4 mmol, 2,0 equiv) y la solución se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. A continuación, la mezcla de reacción se cargó directamente sobre SiO<2>y se purificó mediante cromatografía en columna (<1 :1>EtOAc:hexanos4 1:0 EtOAc:hexanos) para dar 4-[6-(hidroximetil)-2-piridil]ciclohexanocarboxilato de etilo (156 mg, 83% de rendimiento) como un aceite amarillo.
[0673] Etapa 4: A una disolución de 4-[6-(hidroximetil)-2-piridil]ciclohexanocarboxilato de etilo (156 mg, 0,59 mmol, 1,0 equiv.) en tolueno (1,2 mL, 0,5 M) se añadió azida de difenilfosforilo (150 pL, 0,71 mmol, 1,2 equiv.) seguida de 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undiazabiciclo[5.4.0] (0,5 M).5 M), se añadió difenilfosforil azida (150 pl, 0,71 mmol, 1,2 equiv.), seguida de 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (110 pl, 0,71 mmol, 1,2 equiv.). La mezcla resultante se calentó a 60 °C durante 4 h. A continuación, la mezcla de reacción se cargó directamente sobre SiO<2>y se purificó mediante cromatografía en columna (1:9 EtOAc:hexanos43:7 EtOAc:hexanos) para dar 4-[6-(azidometil)-2-piridil]ciclohexanocarboxilato de etilo (120 mg, 71% de rendimiento) como un aceite amarillo.
[0674] Etapa 5: Los compuestos diana se prepararon de forma similar al ejemplo 125 y los isómerosc is/tra n ssesepararon mediante HPLC de fase inversa. El primer compuesto eluido se asigna arbitrariamente como isómerotransy el segundo eluido como isómerocis.
[0675] Ejemplo 164:<1>H NMR (400 MHz, Acetona-da) 8 8.68 - 8.58 (m, 2H), 8.53 (ddd,J= 8.0, 1.9, 1.2 Hz, 1H), 7.99 -7.91 (m, 2H), 7.83 -7.73 (m, 2H), 7.29 (d,J=7.8 Hz, 1H), 7.19 (d,J= 7.7 Hz, 1H), 6.58 (s, 1H), 5.83 (s, 2H), 2.74 (t,J=11.6 Hz, 1H), 2.40 - 2.30 (m, 1H), 2.12 - 1.98 (m, 4H), 1.60 (tt,J= 24.6, 12.6 Hz, 4H). ESI MS [M+H]+para C<26>H<24>N<8>O<2>, calc.
481.2, encontrada 481.3.
[0676] Ejemplo 165:<1>H NMR (400 MHz, Acetona-d<6>) 88.70 - 8.58 (m, 2H), 8.53 (ddd,J= 8.0, 1.9, 1.2 Hz, 1H), 7.97 -7.89 (m, 2H), 7.82 -7.70 (m, 2H), 7.28 -7.16 (m, 2H), 6.42 (s, 2H), 5.80 (s, 2H), 2.70 (p,J=4.3 Hz, 1H), 2.18 (dd,J=13.5, 3.7 Hz, 2H), 2.06 (d,J=2.2 Hz, 1H), 2.03 - 1.87 (m, 2H), 1.82 -1.63 (m, 3H). ESI MS [M+H]+para C<26>H<24>N<8>O<2>, calc. 481.2, encontrada 481.3.
Ejemplo 166: Ácido 4-{1-[6-({4-[2-Amino-6-(m-ciamofenil)-4-pirimidinil]-1H-1,2,3-triazol-1-il} metil)-2-piridil] etil}ciclohexanocarboxílico
[0677]
[0678] Etapa 1: A una solución de derivado de ácido ciclohexilcarboxílico (950 mg, 5,1 mmol) en 10 mL de CH<2>CI<2>se añadió cloruro de oxalilo (0,48 mL, 5,61 mmol) gota a gota seguido de una gota de DMF. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 10 h. El disolvente se eliminó a presión reducida y el cloruro ácido crudo se utilizó en la reacción de acilación. En un matraz separado, se añadió gota a gota nBuLi 2,5M (2,8 mL, 6,96 mmol) a una solución fría-78 °C de derivado de bromopiridina (2,0 g 6,63 mmol) en 22 mL de THF y se agitó durante 15 min. A continuación se añadió una disolución de CuCN (653,5 mg, 7,3 mmol) y LiCl (619 mg, 14,6 mmol) en 7 mL de THF y se agitó durante 15 min. A esta mezcla de reacción se añadieron 5 mL de solución de THF del cloruro ácido preparado anteriormente gota a gota a -78 °C. A continuación, la reacción se calentó gradualmente a temperatura ambiente durante 3 h. La reacción se extinguió con NH<4>Cl y la capa acuosa se extrajo con EtOAc (2x30 mL). La capa orgánica combinada se secó sobre Na<2>SO<4>, se concentró y se purificó mediante cromatografía en gel de sílice para obtener el producto deseado (500 mg, 25%).
[0679] Etapa 2: En un vial seco se suspendió KOtBu (172 mg, 1,53 mmol) en 3,5 mL de THF seco. La suspensión se enfrió a 0 °C y se añadió bromuro de metiltrifenilfosfonio (548 mg, 1,53 mmol). La reacción se agitó durante 1h a temperatura ambiente. A la mezcla de reacción amarilla anterior se añadió una cetona en solución de THF de 1 mL (500 mg, 1,3 mmol) obtenida de la etapa 1 a 0 °C. A continuación, la reacción se calentó gradualmente a temperatura ambiente durante 2 h. La reacción se extinguió con NaHCO<3>saturado y la capa acuosa se extrajo con EtOAc (2x30 mL). La capa orgánica combinada se secó sobre Na<2>SO<4>, se concentró y se purificó mediante cromatografía en gel de sílice para obtener el producto deseado (276 mg, 55%).
[0680] Etapa 3: El alqueno de la etapa 2 (276 mg, 0,7 mmol) se disolvió en MeOH y se añadieron 2 gotas de HOAc. La solución se enjuagó con N<2>y se añadió PtO<2>(16 mg, 0,07 mmol). El vial de reacción se cerró herméticamente, se purgó con H<2>y se agitó a temperatura ambiente bajo 1 atm de presión de h<2>durante 1h. El catalizador de Pt se eliminó por filtración y el disolvente se eliminó a presión reducida. El material bruto se redisolvió en 3 mL de THF y se añadieron 0,8 mL de t Ba F 1M. Después de 3 h, el disolvente se eliminó a presión reducida y el material bruto se purificó mediante cromatografía en gel de sílice para obtener el alcohol deseado (126 mg, 70 % en 2 etapas).
[0681] Etapa 4: A una mezcla del producto de la etapa 3 (133 mg, 0,5 mmol), DPPA (0,13 mL, 0,58 mmol) en ClCH<2>CH<2>Cl (1 mL) se añadió DBU (0,087 mL, 0,58 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 50 °C durante 12 horas. El disolvente se eliminó a presión reducida y la mezcla se purificó mediante cromatografía en gel de sílice para obtener la azida deseada en forma de aceite incoloro (124 mg; 82%).
[0682] Etapa 5: El compuesto base se sintetizó de manera similar al ejemplo 125.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d<6>)<8>11.99-11.82 (m, 1H), 8.70 -8.63 (m, 1H), 8.59 -8.51 (m, 1H), 8.44 (dd,J =8.1, 1.5 Hz, 1H), 7.97 (dd,J =7.7, 1.4 Hz, 1H), 7.79 (d,J=1.2 Hz, 1H), 7.71 (t,J=8.0 Hz, 2H), 7.16 (d,J=7.8 Hz, 1H), 7.05(d, J=7.7 Hz, 1H), 6.87 (s, 2H), 5.79 (s, 2H), 2.57 (p,J=7.0 Hz, 1H), 2.07 - 1.91 (m, 1H), 1.82 (t,J= 16.0 Hz, 2H), 1.71 (m, 1H), 1.48 (m, 1H), 1.32 - 1.01 (m, 5H), 0.98 -0.72 (m, 2H). ESI MS [M+H]+ para C28H28N8O2, calc. 509.2, encontrada 509.3.
Ejemplo 167: 4-{(R)-1-[6-(h¡drox¡met¡l)-2-p¡r¡d¡l]et¡l}c¡clohexanocarbox¡lato de metilo Ejemplo 168: 4-{(S)-1-[6-(h¡drox¡met¡l)-2-p¡r¡d¡l]et¡l}c¡clohexanocarbox¡lato de metilo
[0683]
[0684] Etapa 1:Se separaron dos enantiómeros utilizando una columna quiral AD-H (L = 250 mm, ID = 30 mm, tamaño de partícula 5 pm). Fase móvil: MeOH/CO2. Caudal (g/min): 80. Caudal del co-disolvente (mL/min): 10.4. Enantiómero 1: Rendimiento = 37%; ee = 98%; Enantiómero 2: Rendimiento = 38%; ee = 99%. La estereoquímica absoluta se asignó arbitrariamente.
Ejemplo 169: Ácido 4-[(R)-1-[6-({4-[2-Ammo-6-(3-c¡ano-2-metox¡feml)-4-p¡r¡m¡d¡ml]-1H-1,2,3-tr¡azoM-¡l}met¡l)-2-pir¡d¡l]et¡l]c¡clohexanocarboxílico
[0685]
[0686]El compuesto base se preparó de forma similar al ejemplo 125 a partir de la azida y alquino correspondientes. 1H NMR (400 MHz, CDCla) 88.36 (s, 1H), 7.76 - 7.63 (m, 3H), 7.65 - 7.55 (m, 1H), 7.30 - 7.16 (m, 2H), 7.08 (d,J=7.8 Hz, 1H), 6.87 (s, 2H), 5.75 (d,J=13.8 Hz, 1H), 5.55 (d,J= 13.9 Hz, 1H), 3.89 (s, 3H), 2.59 (dq,J= 8.5, 6.8 Hz, 1H), 2.24 -2.13 (m, 1H), 1.91 (m, 2H), 1.70 - 1.44 (m, 4H), 1.37 (d,J= 13.0 Hz, 1H), 1.30 -1.22 (m, 3H), 1.05 (m, 1H), 0.97 -0.80 (m, 1H). ESI m S [M+H]+ para C29H30N8O3, calc. 539.2, encontrada 539.3.
Ejemplo 170: Ácido 4-[(S)-1-[6-({4-[2-Ammo-6-(3-ciano-2-metoxifeml)-4-pirimidmM]-1H-1,2,3-triazoM-N}metil)-2-pir¡d¡l]et¡l]c¡clohexanocarboxílico
[0687]
[0688] El compuesto base se preparó de forma similar al ejemplo 125 a partir de la azida y alquino correspondientes. 1H NMR (400 MHz, DMSO-da)<8>11.97 (br s, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.06 (dd,J=8.2, 1.4 Hz, 1H), 7.94 (dd,J= 7.7, 1.8 Hz, 1H), 7.72 (t,J= 7.7 Hz, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.44 (t,J= 7.8 Hz, 1H), 7.17 (d,J=7.7 Hz, 1H), 7.07 (d,J=7.7 Hz, 1H),<6 . 8 6>(s, 2H), 5.79 (s, 2H), 3.83 (s, 3H), 2.59 (p,J= 7.0 Hz, 1H), 2.06 - 1.95 (m, 1H), 1.92 - 1.77 (m, 2H), 1.73 (d,J=13.1 Hz, 1H), 1.56 -1.42 (m, 1H), 1.34 - 1.04 (m,<6>H), 0.99 - 0.74 (m, 2H). ESI MS [M+H]+ para C<29>H<31>N<8>O<3>, calc. 539.2, encontrada 539.3. Ejemplo 171: Ácido 2-[6-({4-[2-Ammo-6-(m-cianofeml)-4-pinmidmN]-1H-1,2,3-tnazoM-N}metM)-2-piridil]ciclopentanocarboxílico
[0689]
[0690] Etapa 1: El derivado de bromopiridina (2,22 g, 7,3 mmol) se disolvió en THF (7,3 ml) y se añadió gota a gota a una solución de n-BuLi (2,5 M en hexanos, 3,52 ml, 8,8 mmol) enfriada a -78 °C. Tras agitar durante 30 minutos, se añadió trimetilborato (0,68 ml, 8,8 mmol), se dejó que la reacción se calentara a temperatura ambiente y se agitó durante toda la noche. La solución resultante se concentró y se utilizó sin más purificación.
[0691] Etapa 2: El producto bruto de la etapa 1 (7,3 mmol) se disolvió en tolueno (3,0 ml). Se añadió el derivado de triflato (200 mg, 0,73 mmol) y la solución se desgasificó por chorro de nitrógeno durante dos minutos. Se añadieron Pd(PPh<3)4>(13,0 mg, 0,011 mmol) y Na<2>CO<3>(2M aq., 0,44 ml, 0,88 mmol), y la reacción se selló bajo nitrógeno y se calentó a 75 °C durante dos horas. A continuación, la reacción se concentró y se siguió utilizando sin purificación.
[0692] Etapa 3: El producto bruto de la etapa 2 (7,4 mmol) se disolvió en THF (7,4 ml) y se añadió TBAF (1,0 M en THF, 7,4 ml, 7,4 mmol) a 25 °C. La reacción se agitó durante 5 horas, se concentró sobre celita y se purificó mediantecromatografía flash sobre gel de sílice (acetato de etilo/hexanos 10% a 20%). Rendimiento: 253 mg (14%, 3 etapas).
[0693] Etapa 4: El alcohol bencílico aislado en la etapa 3 (294 mg, 1,19 mmol) se combinó con PtO<2>(27 mg, 0,12 mmol) en metanol (12 ml) y la solución resultante se roció con hidrógeno durante cinco minutos. La reacción se selló y se agitó enérgicamente durante tres horas. La solución de reacción se concentró sobre celita y el material bruto se purificó mediante cromatografía flash sobre gel de sílice (acetato de etilo/hexanos 10% a 50%). Rendimiento: 198 mg, (67%).
[0694] Etapa 5: El producto de alcohol bencílico de la etapa 4 (198,2 mg, 0,80 mmol) se disolvió en tolueno (1,0 ml) y se enfrió a 0 °C antes de la adición secuencial de DPPA (0,21 ml, 0,96 mmol) y DBU (0,15 ml, 0,96 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. Una vez completada, la reacción se repartió entre acetato de etilo y agua, se recogió la capa orgánica y se concentró sobre celita. El material crudo resultante se purificó mediante cromatografía flash sobre gel de sílice (gradiente de acetato de etilo/hexanos de 0% a 20%). Rendimiento: 207 mg (95%).
[0695] Etapa 6: Las reacciones de cicloadición e hidrólisis se realizaron de forma similar al ejemplo 125 para obtener el compuesto base. 1H NMR (400 MHz, CDCla)<8>8.90 (s, 0.5H) 8.70 (s, 0.5H), 8.44-8.39 (m, 1H), 8.29-8.23 (m, 1H), 7.84 7.82 (m, 1H), 7.77-7.55 (m, 3H), 7.31-7.21 (m, 2H), 5.76 (brs, 0.5H), 5.70-5.57 (m, 2H), 5.37 (brs, 1H), 3.64-3.51 (m, 2H), 3.26 (ddd,J= 7.1, 7.1 7.1 Hz, 0.5H), 2.90 (ddd,J=9.3, 9.3, 9.3 Hz, 0.5H), 2.36-1.75 (m, 5H). ESI MS [M+H]+ para C<25>H<22>N<8>O<2>, calc. 467.2, encontrada 467.3.
Ejemplo 172: Ácido 3-[6-({4-[2-Ammo-6-(m-cianofeml)-4-pinmidmN]-1H-1,2,3-tnazoM-N}metM)-2-piridil]ciclopentanocarboxílico
[0696]
[0697] Etapa 1: Una mezcla de boronato (830 mg, 1,95 mmol), triflato de vinilo (mezcla 1:1 de isómeros regio, 432 mg, 1,5 mmol), tetrakis de paladio (69 mg, 4 mol%) en tolueno desgasificado (4,5 mL) y carbonato sódico (2 M, 1,2 mL) se calentó a 75 °C durante 2 horas. Tras el trabajo habitual y cromatografía sobre gel de sílice (hexanos /EtOAc 100:0 a 80:20) se obtuvo el producto acoplado (366 mg,<6 8>%). El producto (366 mg, 1,0 mmol) se disolvió en THF (2 mL) y se añadió ácido acético (10 pL) seguido de TBAF (1 M en THF, 1,2 mL). La mezcla se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente y, tras el tratamiento habitual, el residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (hexanos/EtOAc 90:10 a 50:50) para obtener el alcohol primario (171 mg, 69%).
[0698] Etapa 2: La mezcla de alquenos (170 mg, 0,69 mmol) se tomó en EtOH desgasificado (2 mL) y AcOH (30 pL). Se añadió PtO<2>(5 mg) y la suspensión se colocó en una atmósfera de H<2>. Tras 4 horas a temperatura ambiente, la mezcla se filtró sobre celita, se evaporó a sequedad y se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (hexanos/EtOAc 90:10 a 50:50) para obtener el ciclopentano reducido (77 mg, 45%). La etapa de azidación se realizó según el ejemplo 79 para obtener el derivado de azida deseado (82 mg, 96%).
[0699] Etapa 3: Las reacciones de cicloadición e hidrólisis se realizaron de forma similar al ejemplo 125 para obtener el compuesto base como una mezcla 95:5 de diastereoisómeros. El isómero menor no se describe aquí. 1H NMR (400 MHz, Acetona-d<6>)<8>8.80 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.55 - 8.48 (m, 1H), 7.97 - 7.89 (m, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.82 - 7.68 (m, 2H), 7.30 (d,J= 8.0 Hz, 1H), 7.26 (d,J= 7.8 Hz, 1H), 6.50 (brs, 2H), 5.81 (s, 2H), 3.45 - 3.27 (m, 1H), 3.09 - 2.92 (m, 1H), 2.44 -2.18 (m, 2H), 2.17 -1.94 (m, 4H). MS [M+H]+ para C<25>H<22>N<8>O<2>, calc. 467.2, encontrada 467.3.
Ejemplo 173: Ácido 3-[6-({4-[2-Amino-6-(m-cianofenil)-4-pirimidinil]-1H-1,2,3-triazol-1-il}metil)-2-piridil]-3-hidroxiciclopentanocarboxílico
[0701] Etapa 1. Se añadió n-BuLi (2,5M en hexanos, 1,2 mL, 3 mmol) a una solución a -78 °C de bromuro (903 mg, 3 mmol) en THF (5 mL). La mezcla resultante se agitó a -78 °C durante 30 minutos antes de añadir una solución de cetona (460 |jl, 3 mmol). Tras una hora más, la reacción se extinguió con NH<4>Cl (sat.). La cromatografía sobre gel de sílice (hexanos /EtOAc 95:5 a 85:15) proporcionó el alcohol terciario (680 mg, 60%).
[0702] El sililéter (680 mg, 1,8 mmol) se disolvió en THF (2 mL) y se añadió ácido acético (20 jL ) seguido de TBAF (1 M en THF, 2,5 mL). La mezcla se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente y, tras el tratamiento habitual, el residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (CH<2>Ch/hexanos (1:1)/EtOAc 95:5 a 70:30) para obtener el alcohol primario (274 mg, 57%).
[0703] Etapa 2: Este etapa se realizó según el ejemplo 172 para obtener la azida diana (281 mg, 94%).
[0704] Etapa 3: La cicloadición se realizó de forma similar a la etapa<6>del ejemplo 1 y la hidrólisis del éster subsiguiente similar al ejemplo 125 dio lugar a una mezcla 3:1 de diastereoisómeros. 1H NMR (400 MHz, Acetona-d<6>)<8>8.79 (s, 0.25H, minor dia), 8.65 (s, 0.75H, major dia), 8.57 (s, 1H), 8.53 - 8.46 (m, 1H), 7.96 - 7.86 (m, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.82 (dd,J =8.0, 8.0 Hz, 1H), 7.80 - 7.68 (m, 2H), 7.30 (d,J= 8.0 Hz, 0.25H, minor dia), 7.25 (d,J=8.0 Hz, 0.75H, major dia), 6.52 (brs, 0.5H, minor dia), 6.32 (brs, 1.5H, major dia), 5.85 (s, 2H), 3.27 - 3.17 (m, 0.25H, minor dia), 3.18 - 3.08 (m, 0.75H, major dia), 2.64 - 2.10 (m, 5H), 2.07 - 2.03 (m, 1H), 1.95 - 1.82 (m, 1H). MS [M+H]+ para C<25>H<22>N<8>O<3>, calc. 483.2, encontrada 483.3.
Ejemplo 174: Ácido 3-[6-({4-[2-Ammo-6-(m-cianofenM)-4-pirimidmM]-1H-1,2,3-t<N>azoM-N}metM)-2-pi<N>dM]-3-hidroxiciclobutanocarboxílico
[0705]
[0706] El compuesto base se sintetizó de manera similar al ejemplo 173. 1H NMR (400 MHz, Acetona-d<6>)<8 8 .6 8>(s, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.51 (d,J=8.0 Hz, 1H), 7.97 - 7.88 (m, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.86 (dd,J= 7.6, 7.9 Hz, 1H), 7.76 (dd,J=7.6, 7.9 Hz, 1H), 7.67 (d,J=7.9 Hz, 1H), 7.32 (d,J=7.6 Hz, 1H), 6.24 (brs, 2H), 5.91 (s, 2H), 3.19 - 3.05 (m, 1H), 2.79 - 2.69 (m, 2H), 2.63 - 2.47 (m, 2H). MS [M+H]+ para C<24>H<20>N<8>O<3>, calc. 469.2, encontrada 469.3.
Ejemplo 175: Ácido {4-[6-({4-[2-Ammo-6-(m-cianofenM)-4-pirimidmM]-1H-1,2,3-t<N>azoM-N}metM)-2-pi<N>dN]-4-hidroxi-1-piperidil}acético
[0707]
[0708] Etapa 1. Se añadió n-BuLi (2,5M en hexanos, 2,1 mL, 5,5 mmol) a una solución a -78 °C de bromuro (1,5 g, 5 mmol) en THF (10 mL). La mezcla resultante se agitó a -78 °C durante 30 minutos antes de añadir gota a gota una solución de cetona (996 mg, 5 mmol) en THF (5 mL). Tras una hora más, la reacción se extinguió con NH<4>Cl (sat.). Mediante cromatografía sobre gel de sílice (hexanos /EtOAc 95:5 a 80:20) se obtuvo el alcohol terciario (1,3 g, 62%).
[0709] El sililéter (1,3 g, 3,1 mmol) se disolvió en THF<( 6>mL) y se añadió ácido acético (40 pL) seguido de TBAF (1 M en THF, 5 mL). La mezcla se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente y, tras el tratamiento habitual, el residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (CH<2>Ch/hexanos (1:1)/EtOAc 95:5 a 50:50) para obtener el alcohol primario (850 mg, 89%).
[0710] Etapa 2: Esta etapa se realizó según el ejemplo 172 para obtener la azida diana (790 mg, 87%).
[0711] Etapa 3: A una mezcla de alquino<( 6 6>mg, 0,3 mmol) y azida (100 mg, 0,3 mmol) en fBuOH/H<2>O (2/1, 1 mL) se añadió CuSO<4>(2,4 mg) y ascorbato sódico (12 mg). La mezcla resultante se agitó a 60°C durante 3 horas. La mezcla cruda se cargó directamente sobre sílice y se purificó por cromatografía en columna (hexanos /EtOAc 100:0 a 0:100) para obtener el cicloaducto (160 mg, 96%). La amina protegida con Boc (78 mg) se tomó en TFA (0,2 mL) y se agitó durante 30 minutos a temperatura ambiente. La evaporación de los volátiles dio lugar a la sal amina TFA (77 mg, cuant.).
[0712] Etapa 4: La sal de amina TFA (77 mg) se disolvió en THF (1 mL) y se añadió trietilamina (0,3 mL) seguida de bromoacetato de etilo (60 pL). La mezcla resultante se agitó durante 3 horas a temperatura ambiente y se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexanos /EtOAc 95:5 a 60:40) para obtener la amina alquilada (74 mg, quant). El éster así obtenido (65 mg) se disolvió en THF (1,5 mL) y se añadió Lío H (1M, 0,4 mL). Tras agitar enérgicamente a 40°C durante 3 horas, la reacción se extinguió añadiendo ácido acético (0,2 mL) y el crudo se llevó directamente sobre sílice para purificación en columna (CH<2>Ch/MeOH 100:0 a 70:30) para obtener el ácido buscado (70 mg, 98%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d<6>)<8>8.77 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.45 (d,J=7.9 Hz, 1H), 7.97 (d,J= 7.9 Hz, 1H), 7.84 (dd,J= 7.9, 7.9 Hz, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.72 (dd,J= 7.9, 7.9 Hz, 1H), 7.62 (d,J=7.9 Hz, 1H), 7.22 (d,J=7.9 Hz, 1H), 6.96 (brs, 2H), 5.81 (s, 2H), 3.28 (s, 1H), 3.18 -2.90 (m, 4H), 2.35 -2.24 (m, 2H), 1.60 (d, J= 13.7 Hz, 2H). MS [M+H]+ para C<26>H<25>N<9>O<3>, calc.
512.5, encontrada: 512.3.
Ejemplo 176: Ácido {4-[6-({4-[2-Amino-6-(m-cianofenil)-4-pirimidinil]-1H-1,2,3-triazol-1-il}metil)-2-piridil]-1-piperidil}acético
[0713]
[0716] Etapa 1: A una solución de aminopiridina (604 mg, 4,06 mmol) e imidazol (332,3 mg, 4,88 mmol) en cloruro de metileno<( 8>ml) se añadió TBSCl (736,9 mg, 4,88 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante tres horas. La reacción se filtró y se concentró sobre celita, y el material crudo resultante se purificó mediante cromatografía flash sobre gel de sílice (gradiente de acetato de etilo/hexanos del 20 al 40%). El sólido cristalino blanco resultante se llevó a la siguiente etapa asumiendo un rendimiento del<1 0 0>%.
[0717] Etapa 2: El producto bruto protegido con TBS de la etapa 1 (4,06 mmol) se colocó en un vial equipado con un septo de liberación de presión, al que se añadió K<2>CO<3>(673 mg, 4,87 mmol) y acetona (3,2 ml). Se añadió bromoacetato de metilo (384 pl, 4,06 mmol) y la solución se calentó a reflujo durante 20 horas. Se añadió una porción adicional de bromoacetato de metilo (192 pl, 2,03 mmol) y la reacción se calentó durante 22 horas más. Una vez completada, la reacción se repartió entre acetato de etilo y NaHCO saturado, la capa acuosa se extrajo tres veces con acetato de etilo y las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera y se secaron sobre sulfato sódico. La solución resultante se concentró sobre celita y se purificó mediante cromatografía flash sobre gel de sílice (gradiente de acetato de etilo/hexanos de 0% a 10%). Rendimiento: 100,1 mg (<8>%, 2 etapas).
[0718] Etapa 3: El producto arilglicina de la etapa 2 (100,1 mg, 0,32 mmol) se disolvió en THF (0,33 ml) y se enfrió a 0 °C. Se añadió TBAF (1,0 M en THF, 0,33 ml) en una sola porción y se dejó que la solución se calentara a temperatura ambiente durante una hora. A continuación, se añadió NaHCO<3>saturado y la reacción se repartió entre acetato de etilo y agua. La capa orgánica se separó, se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato sódico, se concentró y se llevó a la etapa siguiente sin más purificación.
[0719] Etapa 4: El producto de alcohol bruto de la etapa 3 (0,32 mmol) se disolvió en cloruro de metileno (0,4 ml) y se enfrió a 0 °C. Se añadieron sucesivamente DPPA (84,5 jl, 0,39 mmol) y DBU (58,8 jl, 0,39 mmol), y la reacción se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante tres horas. La solución resultante se concentró sobre celita y se purificó mediante cromatografía flash sobre gel de sílice (gradiente de acetato de etilo/hexanos 0% a 30%). Rendimiento: 37,2 mg, (52%, 2 etapas).
[0720] Etapa 5: Las reacciones de cicloadición e hidrólisis se realizaron de forma similar al ejemplo 125 para obtener el compuesto base. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d a)<8>8.64 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.46 (d,J=8.0 Hz, 1H), 7.99 (d,J=7.6 Hz, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.73 (dd,J=8.0, 7.6 Hz), 7.44 (m, 1H), 6.56 (m, 1H), 6.41 (m, 1H), 5.58 (s, 2H), 3.93 (s, 2H). ESI MS [M+H]+ para C<21>H<17>N<9>O<2>, calc. 428.2, encontrada 428.2
Ejemplo 178: Ácido 2-[6-({4-[2-Ammo-6-(m-cianofenM)-4-piNmidmM]-1H-1,2,3-triazoM-N}metM)-2-piNdNammo]-2-metilpropiónico
[0721]
ascorbalo de NA
en seguida LiOH
Etapa 5
[0722] Etapa 1: El derivado de aminopiridina de partida (520 mg, 4,2 mmol) se disolvió en acetona (8,4 ml). Se añadió hemihidrato de 1,1,1-tricloro-2-metil-2-propanol (1,17 g, 6,3 mmol) y la solución se enfrió a 0 °C. Se añadió KOH en polvo (939 mg, 16,8 mmol) a la solución fría, y la reacción se agitó durante una hora a 0 °C y se agitó 16 horas a temperatura ambiente durante toda la noche. La reacción se extinguió con 2 ml de AcOH, se concentró y se reconstituyó en metanol. La solución se filtró y se concentró sobre celita. El producto bruto resultante se purificó mediante cromatografía flash sobre gel de sílice (gradiente de metanol/cloruro de metileno de<0>% a<1 0>%) como aceite amarillo.
[0723] Etapa 2: El ácido carboxílico resultante (457 mg, 1,41 mmol) se tomó en cloruro de metileno (5,6 ml) y metanol (1,4 ml) y se enfrió a 0 °C. Se añadió gota a gota trimetilsilildiazometano (1,75 ml, 3,5 mmol) a la solución fría. Tras la adición completa, la reacción se extinguió con AcOH, se concentró y se volvió a disolver en cloruro de metileno antes de la concentración en celita. El producto bruto resultante se purificó mediante cromatografía flash sobre gel de sílice (gradiente de acetato de etilo/hexanos del 5% al 10%).
[0724] Etapa 3: El éster de carboxilato de la etapa 2 (206 mg, 0,61 mmol) se disolvió en THF (6,1 ml) y se enfrió a 0 °C. Se añadió TBAF (1,0M en THF, 0,61 ml, 0,61 mmol) a 0 °C, y se dejó que la reacción se calentara hasta temperatura ambiente. Tras agitar durante una hora, la reacción se extinguió con NaHCO saturado y se repartió entre acetato de etilo y H<2>O. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato sódico y se concentró. El producto resultante pasó a la etapa siguiente sin más purificación.
[0725] Etapa 4: El alcohol bencílico de la etapa 3 (136 mg, 0,61 mmol) se disolvió en cloruro de metileno (6,1 ml) y se enfrió a 0 °C. Se añadieron secuencialmente DPPA (158 jl, 0,72 mmol) y DBU (110 jl, 0,72 mmol), y la reacción secalentó a 40 °C. Tras 24 h, la reacción se concentró sobre celita y se purificó mediante cromatografía flash sobre gel de sílice (gradiente de acetato de etilo/hexanos 0% a 30%).
[0726] Etapa 5: Las reacciones de cicloadición e hidrólisis se realizaron de forma similar al ejemplo 125 para obtener el compuesto base.<1>H NMR (400 MHz, CD<3>OD)<8>8.71 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.43 (d,J=8.0 Hz, 1H), 7.88-7.81 (m, 2H), 7.68 (dd,J=7.8, 7.8 Hz, 1H), 7.39 (dd,J=<8>.<6>, 7.1 Hz, 1H), 6.62 (d,J=7.1 Hz, 1H), 6.49 (d,J=<8 .6>Hz, 1H), 5.49 (s, 2H, 1.49 (s,<6>H). ESI MS [M+H]+ para C<23>H<21>N<9>O<2>, calc. 456.2, encontrada 456.3
Ejemplo 179: Ácido (S)-1-[6-({4-[2-Ammo-6-(m-cianofeml)-4-pinmidmM]-1H-1,2,3-t<N>azoM-N}metM)-2-pindM]-2-pirrolidinocarboxilico
[0727]
[0728] Etapa 1: Se tomó una mezcla de bromuro (2,33 g, 7,75 mmol) y amina (2,0 g, 15,5 mmol) junto con CuI (296 mg, 20 mol%) y K<2>CO<3>(2,14 g, 15,5 mmol) en DMF (7,8 mL). La mezcla resultante se agitó durante 2 horas a 90 °C y después se enfrió a temperatura ambiente, momento en el que se añadió yoduro de metilo (965 pl, 15,5 mmol). La mezcla se agitó durante 2 horas más. Tras el tratamiento habitual (H<2>O/EtOAc), el residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (hexanos /EtOAc 90:10 a 80:20) para obtener el producto acoplado (1,65 g, 61%).
[0729] El producto anterior (1,65 g, 4,7 mmol) se disolvió en THF (4 mL) y se añadió ácido acético (40 pL) seguido de TBAF (1 M en THF,<6>mL). La mezcla se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente y, tras el tratamiento habitual, el residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (CH<2>Ch/hexanos (1:1)/EtOAc 95:5 a 50:50) para obtener el alcohol primario (730 mg,<6 6>%).
[0730] Etapa 2: El derivado de azida se sintetizó como la etapa 5 del ejemplo 1 utilizando el derivado de alcohol anterior (380 mg, 1,6 mmol). La purificación mediante cromatografía en gel de sílice (hexanos /EtOAc 100:0 a 85:15) proporcionó el producto (330 mg, 79%).
[0731] Etapa 3: El (S)-1-[6-({4-[2-amino-6-(m-cianofenil)-4-pirimidinil]-1H-1,2,3-triazol-1-il}metil)-2-piridil]-2-pirrolidinocarboxilato se sintetizó de forma similar aa la etapa<6>del ejemplo 1.<1>H NMR (400 MHz, Cloroformo-d<8>8.46 (s, 1H), 8.35 (d,J=1.4 Hz, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.33 - 8.28 (m, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.77 - 7.70 (m, 1H), 7.58 (dd,J= 7.6 Hz, 1H), 7.45 (dd,J=7.6 Hz, 1H), 6.57 (d,J=7.6 Hz, 1H), 6.39 (d,J=8.0 Hz, 1H), 5.46 (s, 2H), 5.26 (brs, 2H), 4.54 (dd,J=8.7, 3.2 Hz, 1H), 3.66 (s, 3H), 3.64 - 3.56 (m, 1H), 3.50 - 3.36 (m, 1H), 2.41 - 2.08 (m, 3H). MS [M+H]+ para C<25>H<23>N<9>O<2>, calc.
482.2, encontrada 482.3.
[0732] Etapa 4: A una solución de(S)-1-[6-({4-[2-amino-6-(m-c/anofen/l)-4-pirimidinil]-1H-1,2,3-triazol-1-il}metil)-2-piridil]-2-pirrolidinocarboxilato (80 mg, 0,17 mmol) en THF (1 mL) se añadió una solución acuosa de LiOH (0,35 mL, 1M). La mezcla resultante se agitó enérgicamente a temperatura ambiente durante toda la noche. A continuación, se extinguió mediante la adición de ácido acético (en exceso) y se evaporó sobre sílice. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (CH<2>Ch/MeOH 100:0 a 90:10) para obtener el ácido diana (40 mg, 52%).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d<6>)<6>12.38 (brs, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.45 (d,J=7.7 Hz, 1H), 7.97 (dd,J=7.7 Hz, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.73 (dd,J=7.9 Hz, 1H), 7.50 (dd,J=7.9 Hz, 1H), 6.87 (s, 1H), 6.45 (d,J=7.2 Hz, 1H), 6.39 (d,J=8.0 Hz, 1H), 5.56 (s, 2H), 4.35 (d,J= 7.2 Hz, 1H), 3.53 - 3.30 (m, 2H), 2.30 - 2.15 (m, 1H), 2.06 - 1.84 (m, 3H). MS [M+H]+para C<24>H<21>N<9>O<2>, calc. 468.2, encontrada 468.3.
Ejemplo 180: (R)-1-[6-({4-[2-ammo-6-(m-danofeml)-4-pirimidiml]-1H-1,2,3-triazoM-il}metil)-2-piridil]-2-pirrolidinocarboxilato
[0733]
[0734] El compuesto base se sintetizó como en el ejemplo 179.<1>H NMR (400 MHz, Cloroformo-d)<6>8.46 (s, 1H), 8.35 (d,J=1.4 Hz, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.33 - 8.28 (m, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.77 - 7.70 (m, 1H), 7.58 (dd,J= 7.6 Hz, 1H), 7.45 (dd,J= 7.6 Hz, 1H), 6.57 (d,J= 7.6 Hz, 1H), 6.39 (d,J=8.0 Hz, 1H), 5.46 (s, 2H), 5.26 (brs, 2H), 4.54 (dd,J=8.7, 3.2 Hz, 1H), 3.66 (s, 3H), 3.64 - 3.56 (m, 1H), 3.50 - 3.36 (m, 1H), 2.41 - 2.08 (m, 3H). MS [M+H]+ para C<25>H<23>N<9>O<2>, calc. 482.4, encontrada 482.3.
Ejemplo 181: Ácido (R)-1-[6-({4-[2-Ammo-6-(m-danofeml)-4-pirimidiml]-1H-1,2,3-triazoM-il}metil)-2-piridil]-2-pirrolidinocarboxilico
[0735]
[0736] El compuesto base se sintetizó como en el ejemplo 179.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d<6>)<6>8.60 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.45 (d,J=7.7 Hz, 1H), 7.97 (dd,J=7.7 Hz, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.73 (dd,J=7.9 Hz, 1H), 7.50 (dd,J=7.9 Hz, 1H), 6.87 (s, 1H), 6.45 (d,J=7.2 Hz, 1H), 6.39 (d,J= 8.0 Hz, 1H), 5.56 (s, 2H), 4.35 (d,J= 7.2 Hz, 1H), 3.53 - 3.30 (m, 2H), 2.30 -2.15 (m, 1H), 2.06 - 1.84 (m, 3H). MS [M+H]+ para C<24>H<21>N<9>O<2>, calc. 468.2, encontrada 468.3.
Ejemplo 182: Ácido (R)-1-[6-({4-[2-Ammo-6-(3-dano-2-metoxifeml)-4-pirimidiml]-1H-1,2,3-triazoM-il}metil)-2-piridil]-2-pirrolidinocarboxílico
[0737]
[0738] El compuesto base se sintetizó como en el ejemplo 179.<1>H NMR (400 MHz, Acetona-d<6>)<6>11.93 (brs, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.15 (d,J= 7.8 Hz, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.85 (d,J= 8.0 Hz, 1H), 7.56 (dd,J= 7.8, 8.0 Hz, 1H), 7.43 (dd,J= 7.8, 8.0 Hz, 1H),<6 . 6 8>(d,J=7.2 Hz, 1H), 6.51 (d,J= 8.5 Hz, 1H), 6.28 (brs, 2H), 5.61 (d,J= 14.7 Hz, 1H), 5.56 (d,J= 14.7 Hz, 1H), 4.58 - 4.56 (m, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.61 - 3.41 (m, 2H), 2.37 - 2.22 (m, 1H), 2.22 - 1.99 (m, 3H). MS [M+H]+para C<25>H<23>N<9>O<3>, calc. 498.2, encontrada 498.4.
Ejemplo 183: Ácido 4-[6-({4-[2-Ammo-6-(m-danofeml)-4-pirimidiml]-1H-1,2,3-triazoM-il}metil)-2-piridil]-3-morfolinocarboxílico
[0739]
[0740] El compuesto base se sintetizó como en el ejemplo 179. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d e)<6>12.72 (brs, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.45 (d,J= 7.8 Hz, 1H), 7.97 (d,J= 7.8 Hz, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.73 (dd,J= 7.8, 7.8 Hz, 1H), 7.56 (dd,J=7.8, 7.8 Hz, 1H),<6 .8 6>(s, 2H), 6.73 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.54 (d,J= 7.8 Hz, 1H), 5.61 (s, 3H), 4.86 (s, 1H), 4.25 (d,J= 11.2 Hz, 1H), 3.90 (d,J= 11.2 Hz, 1H), 3.85 - 3.39 (m, 3H), 3.26 -3.11 (m, 1H). MS [M+H]+para C<24>H<21>N<9>O<3>, calc.
484.2, encontrada: 484.3.
Ejemplo 184: Ácido 1-[6-({4-[2-Ammo-6-(m-cianofeml)-4-pirimidmN]-1H-1,2,3-triazoM-il}metN)-2-pmdN]-3-azetidinocarboxílico
[0741]
[0742] Etapa 1: Una mezcla de amina (690 mg,<6>mmol), bromuro (1,51 g, 5 mmol), Cs<2>CO<3>(2,44 g, 7,5 mmol), BrettPhosPd G3 (180 mg, 4 mol%) y BrettPhos (107 mg, 4 mol%) en tBuOH desgasificado (12 mL) se agitó a 100°C durante una noche. A continuación, la mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se añadió d Mf (3 mL) seguido de Mel (373 pL,<6>mmol). La mezcla resultante se agitó durante 4 horas más. Tras la preparación habitual y cromatografía en gel de sílice (hexanos /EtOAc 95:5 a 85:15) se obtuvo el producto acoplado (180 mg, 10%).
[0743] El sililéter (180 mg, 0,5 mmol) se disolvió en THF (1 mL) y se añadió ácido acético (10 pL) seguido de TBAF (1 M en THF, 1,5 mL). La mezcla se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente y, tras el tratamiento habitual, el residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (CH<2>Ch/hexanos (1:1)/EtOAc 95:5 a 50:50) para obtener el alcohol primario (108 mg, cantidad).
[0744] Etapa 2: El derivado de azida se sintetizó como la etapa 5 del ejemplo 1 utilizando el alcohol anterior (90 mg,<6 8>%).
[0745] Etapa 3: Se sintetizó 1-[6-({4-[2-amino-6-(m-cianofenil)-4-pirimidinil]-1H-1,2,3-triazol-1-il}metil)-2-piridil]-3-azetidinocarboxilato de metilo de forma similar a la etapa<6>del ejemplo 1.<1>H NMR (400 MHz, Cloroformo-d)<6>8.45 (s,1H), 8.35 (s, 1H), 8.30 (d,J=7.6 Hz, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.74 (dd,J=7.8, 7.8 Hz, 1H), 7.59 (dd,J=7.8, 7.8 Hz, 1H), 7.43 (dd.J=7.8 ,7.8 Hz, 1H), 6.55 (d,J=7.6 Hz, 1H), 6.25 (d,J=7.6 Hz, 1H), 5.54 (s, 2H), 5.22 (s, 2H), 4.26 -4.11 (m, 4H), 3.75 (s, 3H), 3.65 - 3.48 (m, 1H). MS [M+H]+ para C<24>H<21>N<9>O<2>, calc. 468.2, encontrada: 468.2.
[0746] Etapa 4: El 1-[6-({4-[2-amino-6-(m-cianofenil)-4-pirimidinil]-1H-1,2,3-triazol-1-il}metil)-2-piridil]-3-azetidinocarboxilato de metilo se hidrolizó con LiOH para obtener el compuesto base.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d<6>)<6>8.62 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.45 (d,J=7.7 Hz, 1H), 7.97 (d,J=7.7 Hz, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.72 (dd,J=7.9, 7.9 Hz, 1H), 7.52 (dd,J=7.9, 7.2 Hz, 1H),<6 . 8 8>(s, 2H), 6.49 (d,J= 7.2 Hz, 1H), 6.36 (d,J=7.9 Hz, 1H), 5.62 (s, 3H), 4.06 (dd,J= 8.4, 5.8 Hz, 2H), 3.93 (dd,J=8.4, 5.8 Hz, 2H), 3.48 (tt,J=8.4, 5.8 Hz, 2H). MS [M+H]+ para C<23>H<19>N<9>O<2>, calc. 454.2, encontrada: 454.3.
Ejemplo 185: Ácido 1-[6-({4-[2-Ammo-6-(m-cianofeml)-4-pirimidiml]-1H-1,2,3-triazoM-il}metil)-2-pi<N>dil]-3-pirrolidinocarboxílico
[0747]
[0748] El compuesto base se sintetizó como en el ejemplo 184.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d<6>)<6>8.62 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.45 (d,J=7.9 Hz, 1H), 7.97 (d,J=7.9 Hz, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.72 (dd,J=7.9, 7.9 Hz, 1H), 7.48 (dd,J=7.9, 7.9 Hz, 1H), 6.87 (brs, 2H), 6.43 (d,J=7.9 Hz, 1H), 6.39 (d,J=7.9 Hz, 1H), 5.60 (s, 2H), 3.62 -3.20 (m, 5H), 3.18 -3.06 (m, 1H), 2.20 - 2.02 (m, 2H). MS [M+H]+ para C<24>H<21>N<9>O<2>, calc. 468.4, encontrada: 468.3.
Ejemplo 186: Ácido (R)-1-[6-({4-[2-Ammo-6-(m-cianofeml)-4-pirimidiml]-1H-1,2,3-triazoM-il}metil)-2-pi<N>dil]-3-pirrolidinocarboxílico
[0749]
[0750] El compuesto base se sintetizó como en el ejemplo 184.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d<6>)<6>12.44 (brs, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.45 (d,J=7.9 Hz, 1H), 7.97 (d,J=7.9 Hz, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.72 (dd,J=7.9, 7.9 Hz, 1H), 7.48 (dd,J=7.9, 7.9 Hz, 1H), 6.87 (brs, 2H), 6.43 (d,J=7.9 Hz, 1H), 6.39 (d,J=7.9 Hz, 1H), 5.60 (s, 2H), 3.62 - 3.20 (m, 5H), 3.18 - 3.06 (m, 1H), 2.20 - 2.02 (m, 2H). MS [M+H]+ para C<24>H<21>N<9>O<2>, calc. 468.2, encontrada: 468.3.
Ejemplo 187: Ácido (S)-1-[6-({4-[2-Ammo-6-(m-cianofeml)-4-pirimidiml]-1H-1,2,3-triazoM-il}metil)-2-pi<N>dil]-3-pirrolidinocarboxílico
[0751]
[0752] El compuesto base se sintetizó como en el ejemplo 184.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d<6>)<6>12.44 (brs, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.45 (d,J=7.9 Hz, 1H), 7.97 (d,J=7.9 Hz, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.72 (dd,J=7.9, 7.9 Hz, 1H), 7.48 (dd,J=7.9, 7.9 Hz, 1H), 6.87 (brs, 2H), 6.43 (d,J=7.9 Hz, 1H), 6.39 (d,J=7.9 Hz, 1H), 5.60 (s, 2H), 3.62 - 3.20 (m, 5H), 3.18 - 3.06 (m, 1H), 2.20 - 2.02 (m, 2H). MS [M+H]+ para C<24>H<21>N<9>O<2>, calc. 468.2, encontrada: 468.3.
Ejemplo 188: Ácido 1-[6-({4-[2-Ammo-6-(m-ciano1Feml)-4-pirimidiml]-1H1,2,3-triazoM-il}metil)-2-piridil]-3-piperidinocarboxílico
[0753]
[0754] Etapa 1:: Una mezcla del derivado de bromopiridina (1,51 g, 5,00 mmol), y piperidina-3-carboxilato de metilo (1,07 g, 7,50 mmol), en tolueno (2,5 mL) se agitó a 110 °C durante 14 horas. La mezcla se enfrió, se añadió NaHCO<3>sat. y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (3 x 20 mL). El producto bruto se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (0 a 5% MeOH en CH<2>Ch) para obtener el producto deseado como un aceite claro (481 mg; 26%).
[0755] Etapa 2: A una disolución del producto de la etapa 1 (481 mg, 1,32 mmol) en THF (2,9 mL) a 0 °C se añadió gota a gota TBAF (1,45 mL, 1,45 mmol, 1 M en THF). La mezcla se agitó a 0 °C durante 15 minutos. La mezcla se concentró y se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (0 a 10% de MeOH en CH<2>Ch) para obtener el producto deseado.
[0756] Etapa 3: A una disolución del producto de la etapa 2 y DPPA (341 pL, 1,58 mmol) en CH<2>Ch (1,3 mL) se añadió DBU (236 pL, 1,58 mmol). La mezcla se agitó a 40 °C durante 14 horas. La mezcla se concentró y se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (0 a 5% MeOH en CH<2>Ch) para obtener el producto deseado en forma de aceite incoloro (144 mg; 40%, 2 etapas).
[0757] Etapa 4: El producto se sintetizó de forma similar al ejemplo 125: Sólido amarillo (12 mg,<8>%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d<6>)<8>12.32 (br s, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.58 (d,J=1.9 Hz, 1H), 8.47 (d,J=8.0 Hz, 1H), 7.99 (d,J=7.7 Hz, 1H), 7.82 -7.78 (m, 1H), 7.74 (t,J=7.8 Hz, 1H), 7.56 - 7.49 (m, 1H),<6 .8 8>(s, 2H), 6.80 (d,J=<8 .6>Hz, 1H), 6.45 (d,J=7.2 Hz, 1H), 5.63 (s, 2H), 4.27 (d,J=13.1 Hz, 1H), 3.99 (d,J=13.1 Hz, 1H), 3.07 - 2.86 (m, 2H), 2.44 - 2.31 (m, 1H), 2.01 - 1.86 (m, 1H), 1.71 -1.52 (m, 2H), 1.49 - 1.32 (m, 1H). ESI MS [M+H]+ para C<25>H<24>N<9>O<2>, calc. 482.2, encontrada 482.3 Ejemplo 189: Ácido 1-[6-({4-[2-Amino-6-(m-cianofenil)-4-pirimidinil]-1H1,2,3-triazol-1-il}metil)-2-piridil]-4-piperidinocarboxílico
[0758]
[0759] Etapas 1-3: La azida se sintetizó de forma similar al ejemplo 188: Aceite incoloro (154 mg, 11%, 3 etapas).
[0760] Etapa 4: El producto se sintetizó de forma similar al ejemplo 125: Sólido amarillo (12 mg, 19%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d<6>)<8>8.70 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.47 (d,J=<6 .8>Hz, 1H), 8.01 (d,J= 7.5 Hz, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.75 (t,J= 7.2 Hz, 1H), 7.54 (t,J= 7.9 Hz, 1H), 6.80 (d,J=<8 .6>Hz, 1H), 6.49 (d,J= 7.2 Hz, 1H), 5.65 (s, 2H), 4.15 (d,J= 13.1 Hz, 2H), 2.90 (t,J= 12.1 Hz, 2H), 2.48 - 2.42 (m, 1H), 1.82 (d,J= 13.1 Hz, 2H), 1.46 (q,J= 11.4 Hz, 2H). ESI MS [M+H]+para C<25>H<24>N<9>O<2>, calc.<4 8 2>.<2>, encontrada 482.3.
Ejemplo 190: Ácido 1-[6-({4-[2-Ammo-6-(m-cianofeml)-4-pinmidmM]-1H-1,2,3-t<N>azoM-N}metM)-2-pindM]-2-piperidinocarboxílico
[0761]
[0762] Etapa 1: Bajo atmósfera de nitrógeno, se agitó a 110 °C durante 1 hora una mezcla del derivado de bromopiridina (3,02 g, 10,0 mmol), ácido pipecolínico (2,58 g, 20,0 mmol), yoduro de cobre(I) (380 mg, 2,00 mmol), K<2>CO<3>(2,74 g, 20,0 mmol) y DMF (10 mL). La mezcla se enfrió a t.r., se añadió gota a gota yoduro de metilo y se agitó a t.r. durante 14 horas.
Se añadió acetato de etilo (100 mL), se lavó la fase orgánica con salmuera (4 x 75 mL) y se secó sobre Na<2>SO<4>. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (0 a 5% MeOH en C ^C h) para obtener el producto deseado como un aceite claro (778 mg; 21%).
[0763] Etapas 2-3: La azida se sintetizó de forma similar al ejemplo 188: Aceite incoloro [354 mg, 60% (2 etapas)].
[0764] Etapa 4: El producto se sintetizó de forma similar al ejemplo 125: Sólido amarillo (40 mg, 28%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d<6>)<8>12.55 (br s, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.47(d, J=8.2 Hz, 1H), 7.99(d, J=8.0 Hz, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.77 -7.70 (m, 1H), 7.56 -7.48 (m, 1H),<6 . 8 8>(s, 2H), 6.74 (d,J=8.9 Hz, 1H), 6.47 (d,J=7.4 Hz, 1H), 5.60 (s, 2H), 5.14 (s, 1H), 4.02 (d,J=12.5 Hz, 1H), 3.00 (t,J=12.6 Hz, 1H), 2.16 (d,J= 12.9 Hz, 1H), 1.81 - 1.53 (m, 3H), 1.52 - 1.35 (m, 1H), 1.33 -1.18 (m, 1H). ESI MS [M+H]+ para C<25>H<24>N<9>O<2>, calc. 482.2, encontrada 482.3.
Ejemplo 191: Ácido {1-[6-({4-12-Ammo-6-(m-cianofeml)-4-pinmidmM]-1H-1,2,3-t<N>azoM-N}metM)-2-pindM]-4-piperidil}acético
[0765]
[0766] Etapa 1: Una mezcla del derivado de bromopiridina (1,88 g, 10,0 mmol), 4-piperidilacetato de metilo (1,57 g, 10,0 mmol), diisopropiletilamina (2,61 mL, 15,0 mmol) y tolueno se agitó a 110 °C durante 2 días. La mezcla se concentró y se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (0 a 10% MeOH en CH<2>Ch) para obtener el producto deseado, que se utilizó directamente en la siguiente etapa.
[0767] Etapa 2: La azida se sintetizó de forma similar al ejemplo 188 para obtener el producto como un aceite amarillo (284 mg, 10%, 2 etapas).
[0768] Etapa 3: El producto se sintetizó de forma similar al ejemplo 125: Sólido blanco (92 mg, 62%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d<6>)<8>12.05 (br s, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.47(d, J=7.9 Hz, 1H), 7.99(d, J=6.5 Hz, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.74 (t,J= 7.9 Hz, 1H), 7.51 (t,J= 8.0 Hz, 1H), 6.89 (s, 2H), 6.76 (d,J=<8 .6>Hz, 1H), 6.45 (d,J=7.2 Hz, 1H), 5.62 (s, 2H), 4.23 (d,J=13.0 Hz, 2H), 2.75 (t,J=12.8, 2.6 Hz, 2H), 2.14 (d,J= 6.9 Hz, 2H), 1.95 - 1.81 (m, 1H), 1.68 (d,J=12.9 Hz, 2H), 1.11 (q,J=12.8, 11.8 Hz, 2H). ESI MS [M+H]+ para C<26>H<26>N<9>O, calc. 496.2, encontrada 496.4.
Ejemplo 192: Ácido 1-[6-({4-[2-Ammo-6-(m-cianofeml)-4-pinmidmM]-1H-1,2,3-t<N>azoM-N}metM)-2-pÍ<N>dN]-4-metM-4-piperidinocarboxílico
[0769]
[0770] El compuesto base se sintetizó de manera similar al ejemplo 191. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d<6>)<8>12.36 (br s, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.58 (t,J=1.7 Hz, 1H), 8.47 (d,J=7.9 Hz, 1H), 7.99 (dt,J= 7.7, 1.4 Hz, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.74 (t,J= 7.9 Hz, 1H), 7.52 (dd,J=<8>.<6>, 7.2 Hz, 1H), 6.89 (s, 2H), 6.78 (d,J=<8 .6>Hz, 1H), 6.47 (d,J=7.2 Hz, 1H), 5.63 (s, 2H), 3.84 (d,J=13.6 Hz, 2H), 3.14 - 3.04 (m, 2H), 1.98 - 1.87 (m, 2H), 1.38 - 1.26 (m, 2H), 1.12 (s, 3H). ESI MS [M+H]+ para C<26>H<26>N<9>O, calc. 496.2, encontrada 496.3.
Ejemplo 193: Ácido {4-[6-({4-[2-Amino-6-(m-cianfenil)-4-pirimidinil]-1H-1,2,3-triazol-1-il}metil)-2-piridil]-1-piperazinil}acético
[0771]
[0772] Etapa 1: A una solución de bromopiridina (3,0 g, 16,0 mmol), 1-Boc-piperazina (2,48 g, 13,3 mmol) en tolueno (32 ml) se añadió KOtBu (2,24 g, 20,0 mmol), seguido de BINAP racémico (<1 65 , 6>mg, 0,266 mmol), y Pd(OAc<)2>(29,9 mg, .133 mmol). La solución se roció con nitrógeno durante un minuto, se selló y se calentó a 90 °C durante 2,5 h. La solución de reacción se concentró sobre celita y se purificó mediante cromatografía flash sobre gel de sílice (acetato de etilo/[<1 :1>hexanos:CH<2>Ch] gradiente 10% a 50%).
[0773] Etapa 2: El bencil alcohol resultante (1,0 g, 3,4 mmol) se disolvió en tolueno (4,3 ml) y se enfrió a 0 °C antes de la adición secuencial de DPPA (0,89 ml, 4,1 mmol) y DBU (0,62 ml, 4,1 mmol). La reacción se calentó a 35 °C y se agitó durante 16 horas. Una vez completada, la reacción se repartió entre acetato de etilo y agua, se recogió la capa orgánica y se concentró sobre celita. El material crudo resultante se purificó mediante cromatografía flash sobre gel de sílice (5% de acetato de etilo en hexanos).
[0774] Etapa 3: La azida de bencilo resultante (79,5 mg, 0,25 mmol), el aril alquino (55,1 mg, 0,25 mmol), el pentahidrato de CuSO<4>(6,2 mg, 0,025 mmol) y el ascorbato de Na (10 mg, 0,05 mmol) se combinaron en 2:1 f-BuOH/H<2>O (1,0 ml) y cloruro de metileno (0,5 ml). La reacción se calentó a 60 °C durante una hora y se concentró sobre celita. El producto bruto resultante se purificó mediante cromatografía flash sobre gel de sílice (acetato de etilo/[<1 :1>hexanos:CH<2>Ch] gradiente<0>% a<1 0 0>%).
[0775] Etapa 4: El producto triazol de la etapa 3 (127,7 mg, 0,24 mmol) se disolvió en cloruro de metileno (1,2 ml) y se enfrió a 0 °C antes de añadir TFA (1,2 ml) gota a gota. La solución se retiró del baño de enfriamiento y se dejó calentar a temperatura ambiente durante 2,5 horas de agitación. La solución resultante se concentró y se llevó a la siguiente reacción sin más purificación.
[0776] Etapa 5: El producto de sal de trifluoroacetato (130,9 mg, 0,24 mmol) se disolvió en THF (0,3 ml) y se añadió trietilamina (0,198 ml, 1,42 mmol) a la solución. Tras agitar durante dos horas, la reacción se repartió entre NaHCO<3>saturado y acetato de etilo. La fase orgánica se recogió, se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato sódico y se concentró sobre celita. El producto bruto resultante se purificó mediante cromatografía flash sobre gel de sílice (metanol/cloruro de metileno 0,5% a 5%).
[0777] Etapa 6: A una solución de éster metílico (93,7 mg, 0,18 mmol) en THF (0,9 ml) se añadió LiOH (aq., 3M, 0,061 ml) a temperatura ambiente La reacción se agitó durante 16 horas, después se concentró hasta sequedad. El sólido resultante se reconstituyó en 1 ml de H<2>O y se añadió HCl 1N (0,368 ml). La solución resultante se agitó durante 10 minutos antes de congelarse y liofilizarse para obtener el compuesto base. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d<6>)<8>8.69 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.46 (d,J=8.1 Hz, 1H), 7.98 (d,J=7.7 Hz, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.73 (dd,J=7.7, 7.7 Hz, 1H), 7.63 (dd,J=<8>.<6>, 7.3 Hz, 1H), 6.94 (brs, 2H), 6.89 (d,J=<8 .6>Hz, 1H), 6.64 (d,J=7.3 Hz, 1H), 5.67 (s, 2H), 4.13 (s, 2H), 3.44 (brs,<8>H). ESI MS [M+H]+ para C<25>H<24>N<10>O<2>, calc. 497.2, encontrada 497.3
Ejemplo 194: Ácido [(S)-4-[6-({4-12-Ammo-6-(m-<d>anofeml)-4-pirimidmN]-1H-1,2,3-triazoM-il}metil)-2-pi<N>dN]-3-metil-1-piperazinil]acético
[0778]
[0779] El compuesto base se sintetizó de manera similar al ejemplo 193. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) 610.37 (brs, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.47 (d,J=8.1 Hz, 1H), 8.00 (d,J= 7.7, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.74 (dd,J=7.8, 7.8 Hz, 1H), 7.62 (dd,J=8.6, 7.3 Hz, 1H), 7.01 (brs, 2H), 6.82 (d,J=8.6 Hz, 1H), 6.63 (d,J=7.3 Hz, 1H), 5.67 (s, 2H), 4.74 (brs, 1H), 4.26 4.05 (m, 2H), 3.61-3.45 (m, 3H), 3.26-3.11 (m, 3H), 1.18 (d,J=6.7 Hz, 3H). ESI MS [M+H]+ para C<26>H<26>N<10>O<2>, calc. 511.2, encontrada 511.3
Ejemplo 195: Ácido [(KM-[6-({4-[2-Ammo-6-(m-danofeml)-4-pirimidmN]-1H-1,2,3-triazoM-il}metil)-2-pi<N>dN]-3-metil-1-piperazinil]acético
[0780]
[0781] El compuesto base se sintetizó de manera similar al ejemplo 193. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 68.72 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.47 (d,J=8.0 Hz, 1H), 8.00 (d,J=7.7, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.74 (dd,J=7.8, 7.8 Hz, 1H), 7.62 (dd,J=8.6, 7.3 Hz, 1H), 6.96 (brs, 2H), 6.82 (d,J=8.6 Hz, 1H), 6.63 (d,J=7.3 Hz, 1H), 5.67 (s, 2H), 4.73 (brs, 1H), 4.26-4.05 (m, 2H), 3.61-3.45 (m, 3H), 3.25-3.11 (m, 3H), 1.18 (d,J=6.7 Hz, 3H). ESI MS [M+H]+ para C<26>H<26>N<10>O<2>, calc. 511.2, encontrada 511.3.
Ejemplo 196: Ácido 1-{[6-({4-[2-Ammo-6-(m-danofeml)-4-pi<N>midiml]-1H-1,2,3-triazoM-N} metil)-2-piridil] metil}-3-pirrolidinocarboxílico
[0782]
[0783] Etapa 1: A una mezcla de derivado de diclorometilpiridina (1,0 g, 4,7 mmol) y sal HCl de 3-metilcarboxilato de pirrolidina en 10 mL DMF se añadió K<2>CO<3>(2,6 g, 18,4 mmol). La reacción se calentó a 90 °C durante 10 h. Tras enfriar la reacción a temperatura ambiente, se filtraron los sólidos y el producto bruto (como solución en DMF) se utilizó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
[0784] Etapa 2:Al producto bruto de la etapa 1 (como solución en DMF) se añadió NaN3 (336 mg, 5,2 mmol) y se agitó durante 10 h a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó con 30 mL de EtOAc y posteriormente se lavó con H2O (5x30 mL). La capa orgánica se secó sobre Na2SO4, se concentró y se purificó mediante cromatografía en gel de sílice para obtener la azida deseada (582 mg, 45% en 2 etapas).
[0785] Etapa 3:El compuesto base se sintetizó de manera similar al ejemplo 125. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) 810.28 (s, 1H), 8.76 (d,J= 1.0 Hz, 1H), 8.56 (d,J= 1.6 Hz, 1H), 8.44 (dd,J= 8.1, 1.5 Hz, 1H), 8.03 - 7.91 (m, 2H), 7.79 (s, 1H), 7.76 - 7.70 (m, 1H), 7.47 (d,J= 7.8 Hz, 1H), 7.39 (d,J= 7.9 Hz, 1H), 6.86 (s, 2H), 5.89 (s, 2H), 4.53 (m, 2H), 3.74 (m, 6 H), 2.05 (m, 1H). ESI MS [M+H]+ para C25H23N9O2, calc. 482.2, encontrada 482.3.
Ejemplo 197: Ácido 1-{[6-({4-[2-Ammo-6-(m-cianfeml)-4-pin midmM]-1H-1,2,3-tNazol-1-M}metM)-2-piridil]cidopropilmetil}-4-piperidinocarboxílico
[0786]
[0787] Etapa 1:A una disolución del derivado de bromopiridina (6,05 g, 20,0 mmol) en THF (80 mL) a -78 °C se añadión-butilitio(8,4mL, 21,0 mmol, 2,5 M en hexanos) gota a gota. La mezcla se agitó a -78 °C durante 30 min y se añadió gota a gota una solución de N-metoxi-N-metilciclopropanamida (2,84 g, 22,0 mmol) en THF (20 mL) a esta temperatura. La mezcla se calentó a temperatura r.t. durante 14 horas y se extinguió con NH4Cl(aq) sat.. Se añadió acetato de etilo (100 mL) y la fase orgánica se secó con salmuera y MgSO4. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (0 a 20% EtOAc en hexanos) para obtener el producto deseado en forma de aceite amarillo (4,14 g; 71%).
[0788] Etapa 2:A una solución del producto de la etapa 1 (1,33 g, 4,55 mmol) en MeOH (23 mL) a 0 °C se añadió NaBH4 (190 mg, 5,00 mmol) en varias porciones. La mezcla se agitó a t.r. durante 30 min. Se añadió NH4Cl sat., se extrajeron los orgánicos con acetato de etilo (2 x 50 mL) y se secaron sobre Na2SO4 para obtener el producto deseado, que se utilizó directamente en la siguiente etapa.
[0789] Etapa 3:A una disolución del producto de la etapa 2, DMAP (56 mg, 0,455 mmol), Et3N (955 pL, 6,85 mmol) y c (9 mL) a 0 °C se añadió MsCl (387 pL, 5,00 mmol) gota a gota. La mezcla se agitó a 0 °C durante 15 minutos y se concentró para obtener el producto deseado, que se utilizó directamente en la etapa siguiente.
[0790] Etapa 4: Una mezcla del producto de la etapa 3, piperidina-4-carboxilato de metilo (716 mg, 5,00 mmol), diisopropiletilamina (1,59 mL, 9,10 mmol) y DMSO (5 mL) se agitó a 100 °C durante<6>horas. La mezcla se enfrió, se añadió acetato de etilo (100 mL) y la fase orgánica se lavó con salmuera (4 x 100 mL). El producto bruto se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (0 a 10% MeOH en CH<2>Cfe) para obtener el producto deseado en forma de aceite marrón (152 mg;<8>% (3 etapas)).
[0791] Etapas 5-6: La azida se sintetizó de forma similar al ejemplo 79, excepto que se incluyó AcOH (25 pl, 0,436 mmol) en la etapa de desprotección con TBAF: aceite marrón (69 mg, 58% (2 etapas)).
[0792] Etapa 7: El producto se sintetizó de forma similar al ejemplo 125: Sólido blanco (43 mg, 38%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d<6>) 68.72 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.47 (d,J= 8.1 Hz, 1H), 7.99 (d,J= 7.7 Hz, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.78 -7.71 (m, 2H), 7.35 (d,J= 7.8 Hz, 1H), 7.10 (d,J= 7.7 Hz, 1H), 6.92 (s, 2H), 5.82 (s, 2H), 2.77 (d,J= 10.6 Hz, 2H), 2.34 (s, 4H), 1.99 -1.82 (m, 3H), 1.77 (s, 2H), 1.70 (d,J= 12.8 Hz, 2H), 1.47 (q,J= 11.4 Hz, 2H). ESI MS [M+H]+para C<29>H<30>N<9>O<2>, calc.
536.2, encontrada 536.3.
Ejemplo 198: Ácido 1-{1-[6-({4-[2-Ammo-6-(m-ciamofeml)-4-pinmidmN]-1H-1,2,3-tnazoM-N} metil)- 2-piridil] etil }-4-piperidinecarboxílico
[0793]
[0794] El compuesto base se sintetizó de manera similar al ejemplo 197. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6)<6>8.65 (d,J=1.2 Hz, 1H), 8.56 (d,J=1.6 Hz, 1H), 8.45 (dd,J=8.1, 1.6 Hz, 1H), 7.97 (dd,J= 7.7, 1.3 Hz, 1H), 7.79 (d,J= 1.2 Hz, 1H), 7.76 -7.68 (m, 2H), 7.36 (d,J=7.8 Hz, 1H), 7.10 (d,J=7.6 Hz, 1H), 6.92 (s, 2H), 5.79 (s, 2H), 3.53 (q,J=<6 .8>Hz, 1H), 2.74 (m, 1H), 2.60 (m, 1H), 1.89 (t,J=11.1 Hz, 2H), 1.70 - 1.53 (m, 3H), 1.45 (m, 2H), 1.22 (d,J= 6.7 Hz, 3H). ESI MS [M+H]+para C<27>H<27>N<9>O<2>, calc. 510.2, encontrada 510.3.
Ejemplo 199: Ácido 1-{1-[6-({4-[2-Ammo-6-(m-ciamofeml)-4-pmmidmN]-1H-1,2,3-triazoM-N}metN)-2-pmdN]etN}-3-pirrolidinocarboxílico.
[0795]
[0796] El compuesto base se sintetizó de manera similar al ejemplo 197. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d<6>)<6>8.67 (m, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.45 (d,J=7.2 Hz, 1H), 8.00 - 7.93 (m, 1H), 7.81 - 7.69 (m, 3H), 7.37 (dd,J=7.9, 3.4 Hz, 1H), 7.08 (dd,J= 7.7, 4.0 Hz, 1H), 6.94 (s, 2H), 5.79 (s, 2H), 2.70 -2.60 (m, 1H), 2.45 (s, 1H), 2.38 (m, 1H), 2.33 -2.19 (m, 2H), 1.99 -1.84 (m, 1H), 1.70 (m, 1H), 1.23 (d,J=<6 .6>Hz, 3H). ESI MS [M+H]+ para C<26>H<25>N<9>O<2>, calc. 496.2, encontrada 496.3.
Ejemplo 200: Ácido 1-{1-[6-({4-[2-Amino-6-(m-cyamo1enil)-4-pirimidinil]-1H-1,2,3-triazol-1-il}metil)-2-piridil]etil}-3-azetidinocarboxílico
[0797]
[0798] El compuesto base se sintetizó de manera similar al ejemplo 197. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d<6>)<6>8.67 (s, 1H), 8.57 (d,J=1.6 Hz, 1H), 8.50 - 8.42 (m, 1H), 7.97 (dd,J=7.5, 1.4 Hz, 1H), 7.81 - 7.67 (m, 3H), 7.32 (d,J=7.8 Hz, 1H), 7.08 (d,J=7.7 Hz, 1H), 6.94 (s, 2H), 5.78 (s, 2H), 3.26 (m, 1H), 3.07 (m, 2H), 2.95 (t,J=7.1 Hz, 1H), 2.66 (m, 1H), 1.55 (m, 1H), 1.05 (d,J=6.5 Hz, 3H). ESI MS [M+H]+ para C<25>H<23>N<9>O<2>, calc. 482.2, encontrada 482.3.
Ejemplo 201: Ácido (S)-1-[(R)-1-16-({4-[2-Ammo-6-(m-danofeml)-4-pirimidmN]-1H-1,2,3-triazoM-N}metN)-2-piridil]etil]-3-pirrolidinocarboxílico
[0799]
[0800] Etapa 1: Bajo atmósfera de nitrógeno, se agitó a 85 °C durante 19 horas una mezcla de 2-acetil-6-metilpiridina (20,0 g, 148 mmol), peróxido de benzoilo (4,78 g, 14,8 mmol, 75% en agua), NBS (29,0 g, 163 mmol) y acetonitrilo (300 mL). La mezcla se enfrió, se añadió 10% Na<2>S<2>O<3>(aq) y el acetonitrilo se eliminó a presión reducida. Se añadió agua (100 mL) y NaHCO<3>sat. y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (2 x 200 mL) y la fase orgánica se secó sobre Na<2>SO<4>. El material bruto se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (0 a 10% EtOAc en hexanos) para obtener una mezcla del producto deseado y 2-acetil-6-metilpiridina (proporción molar 4:1, respectivamente) como aceite amarillo (19,98 g;
<6 8>%).
[0801] Etapa 2: Una mezcla del material de la etapa 1, azida sódica (7,88 g, 121 mmol) , y DMSO (101 mL) se agitó a t.r. durante 4 horas. Se añadió acetato de etilo (500 mL). La fase orgánica se lavó con agua (4 x 300 mL), salmuera (300 mL) y se secó sobre Na<2>SO<4>. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (0 a 10% EtOAc en hexanos) para obtener el producto deseado en forma de aceite incoloro (13,8 g; 97%).
[0802] Etapa 3: A la trietilamina (13,6 mL) a 0 °C se añadió ácido fórmico (8,0 mL) gota a gota. La mezcla se desgasificó antes de añadir el producto de la etapa 2 (1,76 g, 10,0 mmol), RuCl(p-c/'meno)-[(R,R)-Ts-DPEN] (64 mg, 0,100 mmol) yCH<2>CI<2>(2,7 mL). La mezcla se agitó a t.r. durante 5 horas y se concentró sobre gel de sílice. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (0 a 40% EtOAc en hexanos) para obtener el producto deseado en forma de aceite incoloro (1,52 g; 85%).
[0803] Etapa 4: A una disolución de NCS (1,48 g, 11,1 mmol) en THF (21 mL) a 0 °C se añadió una disolución de trifenilfosfina (2,91 g, 11,1 mmol) en THF (21 mL). La mezcla se agitó a t.r. durante 30 minutos y se añadió una solución del producto de la etapa 3 (1,52 g, 8,53 mmol) en THF (2 mL). La mezcla se agitó a 50 °C durante 6 horas y se concentró sobre gel de sílice. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (0 a 10% EtOAc en hexanos) para obtener el producto deseado como aceite incoloro (1,28 g; 77%).
[0804] Etapa 5: Una mezcla del producto de la etapa 4 (295 mg, 1,50 mmol), clorhidrato de(S)-metilpirrolidin-3-carboxilato (745 mg, 4,50 mmol), K<2>CO<3>(1,24 g, 9,00 mmol) y acetonitrilo (1,5 mL) se agitó a 60 °C durante 14 horas. Se añadió agua (20 mL), el producto bruto se extrajo con acetato de etilo (2 x 20 mL) y se concentró sobre gel de sílice. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (0 a 10% MeOH en CH<2>Ch) para obtener el producto deseado como aceite incoloro (419 mg; 97%).
[0805] Etapa 6: El compuesto base se sintetizó de forma similar al ejemplo 125: Sólido marrón (111 mg, 72%).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d a) 68.73 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.47 (d,J=8.1 Hz, 1H), 7.99 (d,J=7.7 Hz, 1H), 7.84 - 7.77 (m, 2H), 7.74 (t,J=7.8 Hz, 1H), 7.38 (d,J=7.8 Hz, 1H), 7.10 (d,J=5.5 Hz, 1H), 6.92 (s, 2H), 5.82 (s, 2H), 3.45 -3.34 (m, 1H), 2.90 -2.78 (m, 1H), 2.64 -2.53 (m, 3H), 2.41 -2.29 (m, 1H), 1.95 - 1.83 (m, 2H), 1.26 (d,J=4.2 Hz, 3H). ESI MS [M+H]+para C<2>aH<2>aNgO<2>, calc. 496.2, encontrada 496.3.
Ejemplo 202: Ácido (R)-1-[(R)-1-[6-({4-[2-Ammo-6-(m-cianofeml)-4-pirimidiml]-1H-1,2,3-triazoM-N}metN)-2-piridil]etil]-3-pirrolidinocarboxílico
[0806]
[0807] El compuesto base se sintetizó de manera similar al ejemplo 201. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 68.73 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.47 (d,J=7.9 Hz, 1H), 8.03 - 7.95 (m, 1H), 7.85 - 7.77 (m, 2H), 7.75 (t,J=7.8 Hz, 1H), 7.38 (d,J=7.9 Hz, 1H), 7.10 (d,J=7.7 Hz, 1H), 6.92 (s, 2H), 5.82 (s, 2H), 3.47 - 3.35 (m, 1H), 2.93 -2.82 (m, 1H), 2.78 -2.68 (m, 1H), 2.63 - 2.52 (m, 2H), 2.41 - 2.31 (m, 1H), 1.97 - 1.82 (m, 2H), 1.31 -1.22 (m, 3H). ESI MS [M+H]+ para C<26>H<26>NgO<2>, calc. 496.2, encontrada 496.3.
Ejemplo 203: Ácido (S)-1-[(R)-1-[6-({4-[2-Ammo-6-(m-cianofeml)-4-pirimidiml]-1H-1,2,3-triazoM-N}metN)-2-piridil]etil]-2-pirrolidinocarboxílico
[0808]
[0809] El compuesto base se sintetizó de manera similar al ejemplo 201. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 68.77 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.49 (d,J= 7.8 Hz, 1H), 7.97 (d,J=7.8 Hz, 1H), 7.85 (dd,J=7.8, 7.8 Hz, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.72 (dd,J=7.8, 7.8 Hz, 1H), 7.40 (d,J=7.8 Hz, 1H), 7.24 (d,J=7.8 Hz, 1H), 6.89 (brs, 2H), 5.84 (s, 2H), 4.25 (q,J=6.8 Hz, 1H), 3.58 -3.47 (m, 1H), 3.06 -2.96 (m, 1H), 2.76 -2.61 (m, 1H), 1.99 - 1.77 (m, 2H), 1.68 - 1.48 (m, 2H), 1.36 (d,J= 6.8 Hz, 3H). MS [M+H]+ para C<26>H<25>NgO<2>, calc. 496.2, encontrada 496.3.
Ejemplo 204: Ácido 1-[(R)-1-[6-({4-[2-Amino-6-(m-ciano1Feml)-4-pmmidmN]-1H-1,2,3-triazoM-N}metN)-2-pmdN]etN]-4-piperidmocarboxíMco
[0810]
[0811] El compuesto base se sintetizó de manera similar al ejemplo 201. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d<6>)<6>10.26 (s, 1H), 8.84 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.46 (d,J= 8.0 Hz, 1H), 8.06 - 7.93 (m, 2H), 7.83 (s, 1H), 7.75 (t,J= 7.8 Hz, 1H), 7.57 (d,J= 7.8 Hz, 1H), 7.45 (d,J= 7.9 Hz, 1H), 6.92 (s, 2H), 5.94 (s, 2H), 4.65 -4.53 (m, 1H), 3.62-3.46 (m, 1H), 3.30 -3.19 (m, 1H), 2.92 - 2.75 (m, 1H), 2.74 - 2.57 (m, 1H), 2.40 - 2.28 (m, 1H), 1.98 - 1.69 (m, 4H), 1.57 (d,J= 6.7 Hz, 3H); tiempo de retención LC-MS 3.25 min LC-MS, Método A, ESI MS [M+H]+ para C<27>H<28>N<9>O<2>, calc. 510.2, encontrada 510.3.
Ejemplo 205: Acido (R)-1-[(R)-1-[6-({4-[2-Ammo-6-(m-cianofeml)-4-pinmidmN]-1H-1,2,3-tnazoM-N}metN)-2-piridil]etil]-3-piperidinocarboxílico
[0812]
[0813] El compuesto base se sintetizó de manera similar al ejemplo 201. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d<6>)<6>10.63 (s, 1H),<8 .8 8>(s, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.49 (d,J=8.2 Hz, 1H), 8.06 - 7.92 (m, 2H), 7.87 (s, 1H), 7.75 (t,J=7.9 Hz, 1H), 7.60 (d,J=7.7 Hz, 1H), 7.45 (d,J=7.7 Hz, 1H), 6.99 (s, 2H), 5.93 (s, 2H), 4.66 (s, 1H), 3.71 - 3.61 (m, 1H), 3.59 - 3.52 (m, 1H), 3.24 -3.08 (m, 1H), 3.06 -2.83 (m, 1H), 2.83 -2.67 (m, 1H), 2.67 -2.54 (m, 1H), 1.98 - 1.83 (m, 1H), 1.82 - 1.63 (m, 2H), 1.58 (d,J=<6 .8>Hz, 3H), 1.39 - 1.24 (m, 1H); tiempo de retención LC-Ms 2.35 min LC-MS, Método A, ESI MS [M+H]+para C<27>H<28>N<9>O<2>, calc. 510.2, encontrada 510.3.
Ejemplo 206: Ácido (S)-1-I(R)-1-[6-({4-12-Ammo-6-(m-cianofeml)-4-pinmidmN]-1H-1,2,3-tnazoM-N}metN)-2-piridil]etil]-3-piperidinocarboxílico
[0814]
[0815] El compuesto base se sintetizó de manera similar al ejemplo 201.<1>H NMR (400 MHz, CD<3>OD)<6>9.05 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.41 -8.35 (m, 1H), 7.94 (d,J= 8.1 Hz, 1H), 7.87 -7.79 (m, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.71 -7.61 (m, 1H), 7.59 -7.53 (m, 1H), 7.52 - 7.43 (m, 2H), 5.88 (s, 2H), 4.47 (m, 1H), 3.07 (m, 1H), 2.79 m, 4H), 1.95 (m, 2H), 1.84 - 1.74 (m, 1H), 1.63 (d,J=4.5 Hz, 3H), 1.53 (m, 1H). ESI MS [M+H]+para C<27>H<27>N<9>O<2>, calc. 510.2, encontrada 510.3.
Ejemplo 207: Ácido 1-[(ft)-1-[6-({4-[2-Ammo-6-(m-cianofeml)-4-pi<N>midiml]-1H-1,2,3-t<N>azoM-N}metil)-2-piridil]propil]-4-piperidinocarboxílico
[0816]
[0817] El compuesto base se sintetizó de manera similar al ejemplo 201. 1H NMR (400 MHz, DMSO-de)<6 8 .6 8>(s, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.44 (d,J=7.8 Hz, 1H), 7.97 (d,J=7.8, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.77 - 7.67 (m, 2H), 7.22 (d,J=7.8 Hz, 1H), 7.15 (d,J=7.8 Hz, 1H),<6 .8 8>(brs, 2H), 5.81 (s, 2H), 3.47 -3.35 (m, 2H), 2.79 -2.59 (m, 2H), 1.95 - 1.28 (m,<8>H), 0.66 (t,J=7.4 Hz, 3H). MS [M+H]+ para C<28>H<29>N<9>O<2>, calc. 524.2, encontrada 524.4.
Ejemplo 208: Ácido 1-[(S)-1-[6-({4-[2-Ammo-6-(m-cianofeml)-4-pinmidmN]-1H-1,2,3-t<N>azoM-N}metN)-2-pi<N>dil] etil]-3-azetidinocarlboxílico
[0818]
[0819] El compuesto base se sintetizó de manera similar al ejemplo 201.<1>H NMR (400 MHz, CD<3>OD)<6>9.04-8.95 (brm, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.49 (d,J=8.0 Hz, 1H), 8.02-7.89 (m, 3H), 7.75 (dd,J=8.1 Hz, 1H), 7.51 (d,J=7.8 Hz, 1H), 7.48 (d,J=7.8 Hz, 1H), 5.91 (s, 1H), 4.85-4.73 (m, 1H), 4.54-4.38 (m, 2H), 4.22-4.09 (m 1H), 4.05-3.97 (m, 1H), 3.75-3.67 (m, 0.5H), 3.59-3.49 (m, 0.5H), 1.53 (d,J=6.3 Hz, 3H). ESI MS [M+H]+ para C<25>H<23>N<9>O<2>, calc. 482.2, encontrada 482.3
Ejemplo 209: Ácido (R)-1-[(S)-1-[6-({4-[2-Amino-6;-(m-cianofenil)-4-pirimidinil]-1H-1,2,3-triazol-1-il}metil)-2-piridil]etil]-3-pirrolidinocarboxílico
[0820]
[0821] El compuesto base se sintetizó de manera similar al ejemplo 201.<1>H NMR (400 MHz, CD<3>OD)<6>8.81 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.36 (d,J= 8.0 Hz, 1H), 7.94 - 7.87 (m, 1H), 7.84 - 7.78 (m, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.65 (t,J= 7.8 Hz, 1H), 7.45 (d,J= 7.9 Hz, 2H), 5.93 - 5.78 (m, 2H), 4.50 - 4.40 (m, 1H), 3.46 (m, 1H), 3.32 - 2.97 (m, 4H), 2.30 - 2.14 (m, 2H), 1.60 (d,J= 5.3 Hz, 3H). ESI MS [M+H]+ para C<26>H<25>N<9>O<2>, calc. 496.2, encontrada 496.3.
Ejemplo 210: Ácido (S)-1-[(S)-1-[6-({4-[2-Ammo-6-(m-cianofeml)-4-pirimidmil]-1H-1,2,3-triazoM-N}metN)-2-piridil]etil]-3-pirrolidinocarboxílico
[0822]
[0823] El compuesto base se sintetizó de manera similar al ejemplo 201.<1>H NMR (400 MHz, CD<3>OD)<6>9.53 (brs, 1H), 8.67-8.61 (m, 2H), 8.19 (brs, 1H), 8.00 (m, 2H), 7.77 (brs, 1H), 7.60 (brs, 1H), 7.49 (brs, 1H). 5.98 (s, 2H), 4.69 (m, 1H), 4.06-3.98 (m, 1H), 3.58-3.48 (m, 2H), 3.29-3.16 (m, 1H), 2.50-2.29 (m, 2H). ESI MS [M+H]+ para C<26>H<25>N<9>O<2>, calc. 496.2, encontrada 496.3
Ejemplo 211: Ácido (R)-1-[(S)-1-[6-({4-[2-Ammo-6,-(m-cianofeml)-4-pirimidmN]-1H-1,2,3-triazoM-N}metN)-2-piridil]etil]-2-pirrolidinocarboxílico
[0824]
[0825] El compuesto base se sintetizó de manera similar al ejemplo 201. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d<6>)<6>8.77 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.48 (d,J= 8.0 Hz, 1H), 7.97 (d,J= 8.0 Hz, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.83 (dd,J= 8.0, 8.0 Hz, 1H), 7.72 (dd,J= 8.0, 8.0 Hz, 1H), 7.45 (d,J= 7.9 Hz, 1H), 7.23 (d,J= 7.9 Hz, 1H), 6.90 (brs, 2H), 5.85 (d,J= 15.2 Hz, 1H), 5.79 (d,J= 15.2 Hz, 1H), 5.74 (s, 2H), 4.26 (q,J=<6 .6>Hz, 1H), 3.78 - 3.70 (m, 1H), 3.06 - 2.90 (m, 1H), 2.64 (q,J= 8.4 Hz, 1H), 2.10 - 2.04 (m, 1H), 1.67 -1.54 (m, 1H), 1.37 (d,J=<6 .6>Hz, 3H). MS [M+H]+ para C<26>H<25>N<9>O<2>, calc. 496.2, encontrada 496.3.
Ejemplo 212: Ácido (R)-1-[(S)-1-16-(14-12-Ammo-6-(m-cianofeml)-4-pirimidmil]-1H-1,2,3-triazoM-N}metN)-2-piridil]etil]-3-piperidinocarboxílico
[0826]
[0827] El compuesto base se sintetizó de manera similar al ejemplo 201. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d<6>)<6>8.81 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.50-8.43 (m, 1H), 8.04 -7.94 (m, 2H), 7.82 (s, 1H), 7.79-7.70 (m, 1H), 7.60-7.50 (m, 1H), 7.43 (d,J=7.9 Hz, 1H), 6.97-6.82 (brs, 2H), 5.93 (s, 2H), 4.67 (s, 1H), 3.71 - 3.61 (m, 1H), 3.59 - 3.52 (m, 1H), 3.24 - 3.08 (m, 1H), 3.06 - 2.83 (m, 1H), 2.83 - 2.67 (m, 1H), 2.67 -2.54 (m, 1H), 1.98 - 1.83 (m, 1H), 1.82 - 1.63 (m, 2H), 1.58 (d,J=<6 . 8>Hz, 3H), 1.39 -1.24 (m, 1H); tiempo de retención LC-MS 2.27 min LC-MS, Método A, ESI MS [M+H]+para C<27>H<28>N<9>O<2>, calc. 510.2,encontrada 510.4.
Ejemplo 213: Ácido (S)-1-[(S)-1-[6-({4-[2-Ammo-6-(m-cianofeml)-4-pirimidiml]-1H-1,2,3-triazoM-il}metil)-2-piridil]etil]-3-piperidinocarboxílico
[0828]
[0829] El compuesto base se sintetizó de manera similar al ejemplo 201. 1H NMR (400 MHz, DMSO-de) 68.89-8.85 (m, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.47 (d,J=8.1 Hz, 1H), 8.01-7.95 (m, 2H), 7.86-7.85 (m, 1H), 7.73 (dd,J=7.9, 7.9 Hz, 1H), 7.59 (d,J=7.7 Hz, 1H), 7.43 (dd,J=<6 .8>Hz, 1H), 6.96 (brs, 2H), 5.91 (s, 2H), 4.64 (brs, 1H), 3.66-3.63 (m, 0.5H), 3.54-3.51 (m, 0.5H), 3.32-3.30 (m, 0.5H), 3.18-3.14 (m, 0.5H), 1.89-1.67 (m, 3H), 1.60-1.58 (m, 3H), 1.39-1.21 (m, 1H). ESI MS [M+h ]+ para C<27>H<27>N<9>O<2>, calc. 510.2, encontrada 510.3
Ejemplo 214: Ácido (S)-1-[(S)-1-[6-({4-[2-Ammo-6-(m-cianofeml)-4-pirimidiml]-1H-1,2,3-triazoM-il}metil)-2-piridil]etil]-<2>-piperidinocarboxílico
[0830]
[0831] El compuesto base se sintetizó de manera similar al ejemplo 201.<1>H NMR (400 MHz, CD<3>OD)<6>8.76 (s, 1H), 8.48 - 8.41 (m, 1H), 8.39 - 8.27 (m, 1H), 7.93 (td,J=7.8, 0.9 Hz, 1H), 7.80 (dq,J= 7.7, 1.1 Hz, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.68 - 7.59 (m, 1H), 7.55 -7.44 (m, 2H), 5.90 (s, 2H), 3.65 (s, 1H), 3.35 - 3.23 (m, 1H), 3.21 -2.81 (m, 1H), 2.20 -2.04 (m, 1H), 2.00 - 1.74 (m, 1H), 1.73 - 1.32 (m,<8>h ); tiempo de retención LC-m S 2.32 min LC-MS, Método A, ESI MS [M+H]+para C<27>H<28>N<9>O<2>, calc. 510.2, encontrada 510.4.
Ejemplo 215: Ácido (R)-1-[(S)-1-[6-({4-12-Ammo-6-(m-cianofeml)-4-pirimidiml]-1H-1,2,3-triazoM-il}metil)-2-piridil]etil]-<2>-piperidinocarboxílico
[0832]
[0833] El compuesto base se sintetizó de manera similar al ejemplo 201.<1>H NMR (400 MHz, CD<3>OD)<6>8.78 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.38 (d,J= 8.0 Hz, 1H), 7.95 (dd,J= 7.8, 7.8 Hz, 1H), 7.83 (d,J= 7.7 Hz, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.66 (dd,J=7.8, 7.8 Hz, 1H), 7.54-7.50 (m, 2H), 5.92 (s, 2H), 3.68 (m, 1H), 3.31-3.29 (m, 1H), 3.16 (m, 1H), 3.02 (m, 1H), 2.17-2.14 (m, 1H), 1.88 (m, 1H), 1.65-1.51 (m,<6>H). ESI MS [M+H]+para C<27>H<27>N<9>O<2>, calc. 510.2, encontrada 510.3
Ejemplo 216. Ácido 1-[(S)-1-[6-({4-[2-Ammo-6-(m-cianofeml)-4-pirimidiml]-1H-1,2,3-triazoM-il}metil)-2-piridil] etil]-4-piperidmocarboxíMco
[0834]
[0835] El compuesto base se sintetizó de manera similar al ejemplo 201. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)<6>10.50 (s, 1H), 8.93 (s, 1H), 8.63 - 8.53 (m, 1H), 8.46 (d,J=8.2 Hz, 1H), 8.05 - 7.92 (m, 2H), 7.88 (s, 1H), 7.74 (t,J=7.8 Hz, 1H), 7.57 (d,J=7.7 Hz, 1H), 7.45 (d,J=7.8 Hz, 1H), 5.93 (s, 2H), 4.58 (m, 1H), 3.52 -3.44 (m, 1H), 3.22 (m, 1H), 2.83 (m, 1H), 2.65 (m, 1H), 2.32 (m, 1H), 1.94 - 1.74 (m, 4H), 1.56 (d,J=6.4 Hz, 3H). ESI MS [M+H]+para C<27>H<27>N<9>O<2>, calc. 510.2, encontrada 510.3.
Ejemplo 217. Ácido 1-[(S)-1-[6-({4-[2-Ammo-6-(m-cianofeml)-4-pinmidmN]-1H-1,2,3-tnazoM-N}metN)-2-piridil]propil]-4-piperidinocarboxílico
[0836]
[0837] El compuesto base se sintetizó de manera similar al ejemplo 201. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d<6>)<6 8 .6 8>(s, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.44 (d,J=7.8 Hz, 1H), 7.97 (d,J=7.8, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.77 - 7.67 (m, 2H), 7.22 (d,J=7.8 Hz, 1H), 7.15 (d,J=7.8 Hz, 1H),<6 . 8 8>(brs, 2H), 5.81 (s, 2H), 3.47 -3.35 (m, 2H), 2.79 -2.59 (m, 2H), 1.95 - 1.28 (m,<8>H), 0.66 (t,J=7.4 Hz, 3H). MS [M+H]+ para C<28>H<29>N<9>O<2>, calc. 524.2, encontrada 524.4.
Ejemplo 218: m-{6-[1-({6-[(R)-1-(metNsulfomlammo)etN]-2-pmdil}metN)-1H-1,2,3-triazol-4-N]-2-ammo-4-pirimidinil}benzonitrilo
[0838]
[0839] Etapa 1: A una solución enfriada con hielo de metanosulfonamida (68,2 mg, 0,717 mmol, 2,0 equiv) en DMF (0,2 mL) se añadió NaH (dispersión al 60% en aceite, 29 mg, 0,717 mmol, 2,0 equiv). La mezcla resultante se agitó a 0 °C durante 20 minutos. Se añadió una solución del derivado 2-[(S)-1-cloroetil]-6-(azidometil)piridina (ejemplo 201, etapa 4, 70,5 mg, 0,358 mmol, 1,0 equiv) en DMF (0,2 mL) y la mezcla resultante se calentó a 70 °C y se agitó a esta temperatura durante 16 h. Una vez completada, la mezcla de reacción se enfrió a 0 °C y el NaH residual se extinguió añadiendo H<2>O. La mezcla se extrajo con EtOAc (3 x 3 mL). Los extractos combinados se lavaron con salmuera, se secaron (Na<2>SO<4>), se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía flash en columna sobre sílice (gradiente CH<2>Ch/MeOH) para obtener el producto (23,3 mg, rendimiento del 25%).
[0840] Etapa 2: Realizado igual que en el ejemplo 1 (etapa<6>). 1H NMR (400 MHz, CDCls)<6>8.52 - 8.41 (m, 2H), 8.35 -8.28 (m, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.80 - 7.68 (m, 2H), 7.60 (t,J= 7.8 Hz, 1H), 7.30 - 7.19 (m, 2H), 5.84 - 5.76 (m, 1H), 5.73 (d,J=6.1 Hz, 2H), 5.27 (s, 3H), 4.75 (p,J= 7.1 Hz, 1H), 2.77 (s, 3H), 1.54 (d,J=<6 .8>Hz, 3H); tiempo de retención LC-MS 2.61 min LC-MS, Método A, eS i MS [M+H]+ para C<22>H<22>N<9>O<2>S, calc. 476.2, encontrada 476.3.
Ejemplo 219: m-{6-[1-({6-[(S)-1-(metNsulfomlammo)etN]-2-pmdil}metN)-1H-1,2,3-triazol-4-N]-2-ammo-4-pirimidinil}benzonitrilo
[0841]
[0842] El compuesto base se sintetizó de forma similar al ejemplo 218, excepto que se utilizó 2-[(R)-1-cloroetil]-6-(azidometil)piridina. 1H NMR (400 MHz, Cloroformo-d)<6>8.52 - 8.41 (m, 2H), 8.35 - 8.28 (m, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.80 - 7.68 (m, 2H), 7.60 (t,J=7.8 Hz, 1H), 7.30 -7.19 (m, 2H), 5.84 -5.76 (m, 1H), 5.73 (d,J=6.1 Hz, 2H), 5.27 (s, 3H), 4.75 (p,J=7.1 Hz, 1H), 2.77 (s, 3H), 1.54 (d,J=<6 .8>Hz, 3H); tiempo de retención LC-MS 2.61 min LC-MS, Método A, ESI MS [M+H]+ para C<22>H<22>N<9>O<2>S, calc. 476.2, encontrada 476.2.
Ejemplo 220: m-[2-Ammo-6-(1-{[6-(metMsulfonylammo)-2-pindM]metM}-1H-1,2,3-tnazol-4-M)-4-pinmidmM] benzonitrilo
[0843]
[0844] Etapa 1: Se enfrió a -78°C una mezcla de aminoalcohol (250 mg, 2 mmol) y trietilamina (1,5 mL) en CH<2>CI<2 ( 8>mL). Se añadió cloruro de mesilo (575 pl,<6>mmol) y la mezcla resultante se agitó de -78°C a temperatura ambiente durante toda la noche. Se añadió celita y la mezcla se evaporó hasta sequedad. Purificación por cromatografía en gel de sílice (hexanos /EtOAc 90: 10 a 60:40) se obtuvo el producto trimesilado (538 mg, 75%).
[0845] El compuesto obtenido anteriormente (538 mg, 1,5 mmol) se disolvió en DMF (3 mL) y se añadió azida sódica (146 mg, 2,25 mmol). La mezcla resultante se agitó a 50°C durante 3 horas. Tras el tratamiento habitual, el residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (hexanos/EtOAc 90:10 a 70:30) para obtener la azida objetivo (415 mg, 93%).
[0846] Etapa 2. m-{2-Amino-6-[1-({6-[bis(metilsulfonil)amino]-2-piridil}metil)-1H-1,2,3-triazol-4-il]-4-pirimidinil}benzonitrilo se sintetizó de forma similar a la etapa<6>del ejemplo<1>usando bis(metilsulfonil)[<6>-(azidometil)-<2>-piridil]amina y m-[<6>-etinil-2-(metilamino)-4-pirimidinil]benzonitrilo. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d<6>)<8>8.74 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.46 (d,J= 7.8 Hz, 1H), 8.05 (dd,J= 7.8, 7.8 Hz, 1H), 8.01 - 7.95 (m, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.76 - 7.65 (m, 2H), 7.49 (d,J= 7.8 Hz, 1H), 6.90 (brs, 2H), 5.95 (s, 2H), 3.55 (s,<6>H). MS [M+H]+ para C<21>H<19>N<9>O<4>S<2>, calc. 526.1, encontrada 526.3.
[0847] Etapa 3 . Se disolvió m-{2-Amino-6-[1-({6-[bis(metilsulfonil)amino]-2-piridil}metil)-1H-1,2,3-triazol-4-il]-4-pirimidinil}benzonitrilo (110 mg, 0,2 mmol) en THF (1 mL) y se añadió una solución de TBAF (1M en THF, 0,3 mL). La solución se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla cruda se cargó directamente sobre gel de sílice y se purificó por cromatografía (hexanos /EtOAc 90:10 a 0:100) para dar lugar al compuesto base (78 mg, 87%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d<6>)<8>10.66 (s, 1H),<8 .6 8>(s, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.45 (d,J=8.0 Hz, 1H), 7.98 (d,J=7.6 Hz, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.77 - 7.66 (m, 2H), 6.99 (d,J=7.4 Hz, 1H), 6.90 (s, 1H),<6 .8 6>(d,J=8.0 Hz, 1H), 5.77 (s, 2H), 3.18 (s, 3H).MS [M+H]+ para C<20>H<17>N<9>O<2>S, calc. 448.1, encontrada 448.3.
Ejemplo 221: m-{2-Ammo-6-[1-({6-[(metNsulfomlammo)metM]-2-pÍNdM}metM)-1H-1,2,3-tn azol-4-N]-4-pirimidinil}benzonitrilo
[0848]
[0849] Etapa 1: La sal dicloruro HCl (2,5 g, 11,8 mmol) se disolvió en DMF (20 mL). Se añadieron KHCO<3>(2,36 g, 23,6 mmol) y ftalimida potásica (4,37 g,23,6 mmol) y la mezcla resultante se agitó durante 2 días. Después de trabajar (CH<2>Cl<2>/H<2>O), el residuo se purificó por cromatografía (hexanos /EtOAc 90:10 a 70:30) para dar lugar al derivado ftalimida (2,0 g, 59%).
[0850] El producto anterior (2,0 g, 7 mmol) y azida sódica (683 mg, 10,5 mmol) se mezclaron en DMF (10 mL). La mezclase agitó durante una noche a temperatura ambiente y después se repartió entre CH<2>CI<2>y agua. La capa orgánica se evaporó hasta sequedad y el residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (hexanos /EtOAc 95:15 a 80:20) para obtener la azida correspondiente (<1 , 8>g,<8 8>%).
[0851] Etapa 2: El producto de la etapa 1 (1,4 g, 4,77 mmol) se disolvió en EtOH (12 mL) y se añadió hidrato de hidrazina (300 |jL, 5,25 mmol). La mezcla resultante se agitó durante una hora a temperatura ambiente y 5 horas a 50 °C. El exceso de disolvente se eliminó in vacuo y el crudo se adsorbió sobre sílice y se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (CH<2>Ch/MeOH 100:0 a 90:10) para obtener la amina primaria (500 mg,<6 4>%). La amina primaria (500 mg, 3 mmol) y la trietilamina (1 mL) se mezclaron en CH<2>Ch (5 mL) y la mezcla se enfrió a -30 °C. Se añadió cloruro de mesilo (232 jl, 3 mmol) y la mezcla se agitó de -30°C a temperatura ambiente durante toda la noche. Se añadió celita y la mezcla se evaporó hasta sequedad, purificándose a continuación por cromatografía en gel de sílice (hexanos /EtOAc 90:10 a 70:30) para obtener la azida mesilada (150 mg, 21%).
[0852] Etapa 3: El compuesto base se sintetizó de manera similar a la etapa<6>del ejemplo 1.<1>H NMR (400 MHz, CDCh)<8>8.20 (s, 1H), 7.69 (dd,J=7.8, 7.8 Hz, 1H), 7.50 - 7.37 (m, 2H), 7.29 - 7.22 (m, 1H), 7.22 - 7.12 (m, 2H), 7.0.7 (d,J=7.8 Hz, 1H), 6.90 (s, 1H), 5.68 (s, 2H), 4.98 (bs, 2H), 4.57 (s, 2H), 3.48 (d,J=0.8 Hz, 3H). MS [M+H]+ para C<21>H<19>N<9>O<2>S, calc.
462.1, encontrada 462.2.
Ejemplo 222: m-{2-Ammo-6-[1-({6-[1,1-dimetN-2-(metMsulfomlammo)etM]-2-pÍNdN}metN)-1H-1,2,3-tn azol-4-M]-4-pirimidinil}benzonitrilo
[0853]
2 etapas)
Etapa 4
DPPA. DBU
Etapa 8
[0854] Etapa 1: Al 2,6-piridinodimetanol monoprotegido (19,6 g, 77,4 mmol) en THF (390 ml) a 0 °C se añadió KOH en polvo (8,7 g, 154,8 mmol). La solución se agitó a 0 °C durante 30 minutos y, a continuación, se añadió TsCl (19,2 g, 100,7 mmol). La reacción se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 18 horas, se filtró y el filtrado se concentró hasta obtener un aceite, que se tomó sin más purificación.
[0855] Etapa 2: Al producto de la etapa 1 (77,4 mmol) en DMSO (150 ml) a temperatura ambiente se añadió KCN (5,2 g,<8 0>mmol). La reacción se calentó a 40 °C durante 5 horas. La solución resultante se enfrió a temperatura ambiente, se lavó con MTBE dos veces. El MTBE recogido se lavó con agua y los orgánicos se concentraron sobre celita. El producto bruto se purificó mediante cromatografía flash sobre gel de sílice (gradiente de etilacetato/hexanos del 5% al 25%). Rendimiento: 8,63 g (43%, 2 etapas).
[0856] Etapa 3: El producto nitrilo bencílico de la etapa 2 (5 g, 19,0 mmol) se disolvió en THF (38 ml) y se añadió KOtBu (1,0 M en THF, 41,8 ml, 41,8 mmol) a temperatura ambiente y se agitó durante un minuto. A continuación se añadió MeI (2,6 ml, 41,8 mmol) en una sola porción, y la reacción se agitó durante 10 minutos. La solución se repartió entre acetato de etilo y agua, se recogió la capa orgánica, se concentró sobre celita y se purificó mediante cromatografía flash sobre gel de sílice (gradiente de acetato de etilo/hexanos de 0% a 10%). Rendimiento: 2.79 g (51%).
[0857] Etapa 4: Se enfrió a 0 °C una solución de LiAlH<4>(2,3 M en 2-Me-THF, 0,87 ml, 2 mmol) y se añadió lentamente el producto nitrilo terciario de la etapa 3 (500 mg, 1,72 mmol) en THF (3,4 ml). La reacción se agitó 7 horas a temperatura ambiente, se enfrió de nuevo a 0 °C y se extinguió cuidadosamente con agua. La reacción se filtró a través de celita y se concentró. El residuo se recogió en cloruro de metileno (9,0 ml) y se enfrió a 0 °C antes de añadir TBSCI (260 mg, 1,72 mmol) e imidazol (117 mg, 1,72 mmol). Tras 30 minutos, la solución se concentró sobre celita y el material bruto se purificó mediante cromatografía flash sobre gel de sílice (gradiente metanol/acetato de etilo 0% a 70%). Rendimiento: 370 mg (73%, 2 etapas).
[0858] Etapa 5: Se añadió cloruro de metanosulfonilo (0,1 ml, 1,26 mmol) a una solución del producto amínico de la etapa 4 (370 mg, 1,26 mmol) y trietilamina (0,176 ml, 1,26 mmol) en cloruro de metileno (2,5 ml). La reacción se calentó a 40 °C y se agitó durante 16 h. La solución resultante se repartió entre acetato de etilo y agua, la capa orgánica se concentró sobre celita y el material bruto se purificó mediante cromatografía flash sobre gel de sílice (gradiente de acetato de etilo/hexanos del 20% al 100%). Rendimiento: 130.3 mg (28%).
[0859] Etapa<6>: Se añadió TBAF (1,0 M en THF, 0,35 ml, 0,35 mmol) a una solución del producto sulfonamida de la etapa 5 (130,3 mg, 0,35 mmol) en THF (1,8 ml). La reacción se concentró sobre celita, y el producto bruto resultante se purificó mediante cromatografía flash sobre gel de sílice (gradiente de acetato de etilo/hexanos 30% a 100%). Rendimiento: 74.3 mg (82%).
[0860] Etapa 7: El producto de alcohol piridílico de la etapa 5 (74,3 mg, 0,29 mmol) se disolvió en tolueno, y se añadieron secuencialmente DPPA (0,075 ml, 0,35 mmol) y DBU (0,053 ml, 0,35 mmol). La solución se calentó a 50 °C durante una hora. A continuación, la reacción se repartió entre acetato de etilo y agua, y la capa orgánica se concentró sobre celita. El producto bruto resultante se purificó mediante cromatografía flash sobre gel de sílice (gradiente de acetato de etilo/hexanos del 20% al 40%). Rendimiento: 75.2 mg (92%).
[0861] Etapa<8>: Esta etapa se realizó según la etapa<6>del ejemplo 1. 1H NMR (400 MHz, CCh)<8>8.47 (s, 1H), 8.34-8.31 (m, 2H), 7.90 (s, 1H), 7.77-7.69 (m, 2H), 7.61 (dd,J= 7.8, 7.8 Hz, 1H), 7.33 (d,J=8.0 Hz, 1H), 7.17 (d,J=7.8 Hz, 1H), 5.72 (s, 2H), 5.28 (brt,J=<6 .6>Hz, 1H), 5.18 (brs, 2H), 3.35 (d,J<6 .6>Hz, 2H), 2.94 (s, 3H), 1.36 (s,<6>H). ESI MS [M+H]+ para C<24>H<25>N<9>O<2>S, calc. 504.2, encontrada 504.3
Ejemplo 223. 3-{2-Ammo-6-[1-({6-[1,1-dimetN-2-(metMsulfomlammo)etN]2-pÍNdN}metN)-1H-1,2,3-tn azol-4-N]-4-pirimidinil}-<2>-fluorobenzonitrilo
[0862]
[0863] El compuesto base se sintetizó de manera similar al ejemplo 222. 1H NMR (400 MHz, CDCh)<8>8.35 (s, 1H), 8.30 (dd,J= 7.6, 7.6 Hz, 1H), 7. 91 (s, 1H), 7.75-7.70 (m, 2H), 7.40 (dd,J=7.8, 7.8 Hz, 1H), 7.32 (d,J=8.0 Hz, 1H), 7.16 (d,J=7.6 Hz, 1H), 5.72 (s, 2H), 5.28 (bs, 2H), 5.20 (brs, 1H), 3.34 (d,J=5.3 Hz, 2H), 2.94 (s, 3H), 1.36 (s,<6>H). ESI MS [M+H]+ para C<24>H<24>FN<9>O<2>S, calc. 522.2, encontrada 522.2
Ejemplo 224: m-[2-Amino-6-(1-{[m-(metoximetil)fenil]metil}-1H-1,2,3-triazol-4-il)-4-pirimidinil]benzonitrilo (ejemplo de referencia)
[0864]
[0865] El compuesto base se preparó de forma similar al ejemplo 20 a partir de la azida y alquino correspondientes. 1H NMR (400 MHz, CDCh)<8>8.49 - 8.44 (m, 1H), 8.31 (ddd,J=8.0, 1.8, 1.2 Hz, 2H), 8.09 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.76 (dt,J= 7.8, 1.3 Hz, 1H), 7.64 - 7.57 (m, 1H), 7.41 - 7.31 (m, 3H), 5.61 (s, 2H), 5.11 (s, 2H), 4.46 (s, 2H), 3.42 (s, 3H); ESI MS [M+H]+ para C<22>H<19>N<7>O, calc. 398.2, encontrada 398.3.
Ejemplo 225: m-12-Ammo-6-(1-{[p-(2-metoxietoxi)feml]metM)-1H-1,2,3-triazol-4-N)-4-pirimidmM]benzomtrMo (ejemplo de referencia)
[0866]
[0867] El compuesto base se preparó de forma similar al ejemplo 20 a partir de la azida y alquino correspondientes.<1>H NMR (400 MHz, CDCla)<8>8.46 (td,J=1.7, 0.6 Hz, 1H), 8.31 (ddd,J= 8.0, 1.8, 1.2 Hz, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.76 (ddd,J=7.7, 1.7, 1.2 Hz, 1H), 7.60 (td,J=7.8, 0.6 Hz, 1H), 7.28 (d,J=<8 .8>Hz, 2H), 6.96 (d,J=8.7 Hz, 2H), 5.54 (s, 2H), 5.10 (s, 2H), 4.21 -4.03 (m, 2H), 3.89 -3.66 (m, 2H), 3.46 (s, 3H). ESI MS [M+H]+ para C<23>H<21>N<7>O<2>, calc. 428.2, encontrada 428.3.
Ejemplo 226: m-(2-Ammo-6-{1-[(2,4-difluorofeml)metM]-1H-1,2,3-triazol-4-N}-4-pirimidmN)benzomtrNo (ejemplo de referencia)
[0868]
[0869] El compuesto base se preparó de forma similar al ejemplo 20 a partir de la azida y alquino correspondientes. 1H NMR (400 MHz, CDCla) 88.46 (td,J=1.8, 0.6 Hz, 1H), 8.31 (ddd,J=8.0, 1.8, 1.2 Hz, 1H), 8.17 (d,J= 0.6 Hz, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.76 (ddd,J=7.7, 1.7, 1.2 Hz, 1H), 7.61 (td,J=7.8, 0.6 Hz, 1H), 7.37 (td,J=8.6, 8.2, 6.1 Hz, 1H), 6.93 (dddd,J=10.8, 7.8, 4.2, 2.5 Hz, 2H), 5.64 (s, 2H), 5.12 (s, 2H); ESI MS [M+H]+ para C<20>H<13>F<2>N<7>, calc. 390.1, encontrada 390.2.
Ejemplo 227: Ácido m-({4-[2-Ammo-6-(m-cianofeml)-4-pirimidmM]-1H-1,2,3-triazoM-N}metil)benzoico (ejemplo de referencia)
[0870]
[0871] El compuesto base se preparó de forma similar al ejemplo 125 a partir de la azida y alquino correspondientes. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d<6>)<8 8 .6 6>(s, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.40 (d,J=8.1 Hz, 1H), 7.96 - 7.83 (m, 3H), 7.73 (s, 1H), 7.67 (t,J= 7.9 Hz, 1H), 7.58 (d,J=7.7 Hz, 1H), 7.48 (t,J= 7.9 Hz, 1H), 6.85 (s, 2H), 5.75 (s, 2H), 5.70 (d,J=2.1 Hz, 1H); ESI MS [M-H]- para C<21>H<15>N<7>O<2>, calc. 396.1, encontrada 396.1.
Ejemplo 228: Ácido o-({4-[2-Ammo-6-(m-cianofeml)-4-pirimidmM]-1H-1,2,3-triazoM-il}metM)benzoico (ejemplo de referencia)
[0872]
[0873] El compuesto base se preparó de forma similar al ejemplo125 a partir de la azida y alquino correspondientes. ESI MS [M-H]-para C<21>H<15>N<7>O<2>, calc. 396.1, encontrada 396.1.
Ejemplo 229: Ácido [o-({4-[2-Ammo-6-(m-cianofeml)-4-piNmidmM]-1H-1,2,3-tNazoM-il}metil)feml]acético (ejemplo de referencia)
[0874]
[0875] El compuesto base se preparó de forma similar al ejemplo 125 a partir de la azida y alquino correspondientes<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d<6>)<8>8,58 (dt,J=1,8, 1,0 Hz, 1H), 8,51 (s, 1H), 8,46 (ddd,J=8,0, 1,8, 1,1 Hz, 1H), 8,00 (dt,J=7,7, 1,3 Hz, 1H), 7,79 (s, 1H), 7,77 -7.69 (m, 1H), 7,38 -7,26 (m, 3H), 7,22 (dd,J= 7,9, 2,0 Hz, 1H), 6,90 (s, 2H), 5,75 (s, 2H), 3,80 (s, 2H); ESI MS [M+H]+ para C<22>H<17>N<7>O<2>, calc. 412,1, encontrada 412,2.
Ejemplo 230: Ácido [m-({4-[2-Ammo-6-(m-cianofeml)-4-pirimidmM]-1H 1,2,3-triazol-1-il}metil)fenil]acético, (ejemplo de referencia)
[0876]
[0877] Las reacciones de cicloadición e hidrólisis se realizaron de forma similar al ejemplo 125 para obtener el compuesto base como un sólido de color canela. 1H NMR (400 MHz, CDCh)<8>8.40 (s, 1 H), 8.27 (d,J=8.0 Hz, 1 H), 8.13 (s, 1 H), 7.87 (s, 1 H), 7.76 (d,J=7.6 Hz, 1 H), 7.60 (t,J=7.8 Hz, 1 H), 7.40 - 7.28 (m, 3 H), 5.58 (s, 2 H), 3.67 (s, 2 H). Un hidrógeno aromático queda oculto por el disolvente residual. ESI MS [M+H]+ para C<22>H<17>N<7>O<2>, calc. 412.2, encontrada 412.3.
Ejemplo 231. Ácido 2-[m-({4-[2-Ammo-6-(m-cianofeml)-4-pinmidmM]-1H-1,2,3-triazoM -il}metil)feml]-2-metilpropiónico (ejemplo de referencia)
[0878]
[0879] El compuesto base se preparó de forma similar al ejemplo 125 a partir de la azida y alquino correspondientes 1H NMR (400 MHz, Cloroformo-d)<8>8.32 (s, 1H), 8.21 (d,J= 8.0 Hz, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.79 -7.73 (m, 1H), 7.59 (t,J= 7.8 Hz, 1H), 7.48 -7.34 (m, 2H), 7.31 (s, 1H), 7.16 (d,J= 7.4 Hz, 1H), 6.18 (s, 2H), 5.53 (s, 2H), 1.59 (s,<6>H); tiempo de retención LC-MS 2.50 min LC-MS, Método A, Es I MS [M-H+]' para C<24>H<21>N<7>O<2>, calc. 439.2, encontrada 440.3.
Ejemplo 232. Ácido 3-[3-({4-[2-Amino-6-(m-cianofenil)-4-pirimidinil]-1H-1,2,3-triazol-1-il}metil)-2-fluorofenil]-3-metilbutírico (ejemplo de referencia)
[0880]
. ,
Etapa6
[0881] Etapa 1: Bromuro A (1,03 g, 5 mmol), Pd(OAc<)2>(34 mg, 0,15 mmol, 3 mol%), dppf (166 mg, 0,3 mmol,<6>mol%), Et<3>N (1,4 mL, 10 mmol, 2 equiv.), y butil vinil éter (1,94 mL, 15 mmol, 3 equiv.) se disolvieron en EtOH (10 mL) bajo un globo de N<2>y se calentaron a 80 °C. La mezcla de reacción se agitó durante toda la noche, se enfrió a temperatura ambiente, se filtró a través de Celite® y se concentró. El residuo se disolvió en 30 mL de CH<2>Ch y 30 mL de HCl al 5%, y la mezcla bifásica se agitó enérgicamente durante ca. 1 hora. Las capas se separaron y la capa orgánica se secó, se concentró y se purificó mediante cromatografía flash sobre SO<2>para obtener la cetona B (519 mg) en forma de aceite.
[0882] Etapa 2: Se añadió TBSCI (558 mg, 3,7 mmol, 1,2 equiv.) a una disolución de cetona B (519 mg) e imidazol (315 mg, 4,6 mmol, 1,5 equiv.) en CH<2>Ch (10 mL). Tras 30 minutos, se añadieron ~ 3 gotas de MeOH, seguidas de H<2>O y CH<2>Cl<2>. Las capas se separaron y la capa orgánica se secó y se concentró para obtener la cetona C en bruto .
[0883] Etapa 3: Se añadió NaH (dispersión al 60% en aceite mineral, 136 mg, 3,4 mmol, 1,1 equiv.) a una disolución de fosfonoacetato de trietilo (0,67 mL, 3,4 mmol, 1,1 equiv.) en THF (10 mL) enfriada en un baño de agua helada. Tras 20 minutos, se añadió una solución de cetona C (aprox. 3,09 mmol) en THF (3 mL). La mezcla de reacción se agitó durante toda la noche, se concentró sobre Celite® y se purificó mediante cromatografía flash sobre SO<2>para obtener el éster D (999 mg, ~ 3:1 E:Z) en forma de aceite.
[0884] Etapa 4: Se añadió MeLi (1,6 M en THF, 5 mL,<8>mmol) a una disolución de CuI (1,08 g, 5,7 mmol, 2 equiv.) en Et<2>O<( 6>mL) enfriada en un baño de agua helada. Tras 15 minutos, se eliminó el Et<2>O haciendo pasar N<2>sobre la solución. El residuo se redisolvió en CH<2>Ch<( 6>mL) y se añadió una solución de éster D (705 mg, 2 mmol) en CH<2>Ch (10 mL). A continuación se añadió TMSCI (0,72 mL, 5,7 mmol, 2 equiv.) y se dejó que la mezcla se calentara a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se enfrió en un baño de agua helada y la reacción se extinguió con 20 mL de 1:1 NH<4>Cl/NH<4>OH en H<2>O. Las capas se separaron, y la capa orgánica se secó y concentró para obtener el éster crudo E
[0885] Etapa 5: El éster E crudo anterior se convirtió en la azida F correspondiente siguiendo el procedimiento del ejemplo 79.
[0886] Etapa<6>: Las reacciones de cicloadición e hidrólisis se realizaron de forma similar al ejemplo 125 para obtener el compuesto base<( 6 6>mg).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d<6>) 11.89 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.58 (t,J=1.7 Hz, 1H), 8.46 (dt,J= 8.1, 1.4 Hz, 1H), 7.99 (dt,J= 7.7, 1.3 Hz, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.74 (t,J= 7.8 Hz, 1H), 7.39 - 7.31 (m, 1H), 7.23 - 7.11 (m, 2H), 6.91 (s, 2H), 5.77 (s, 2H), 2.68 (s, 2H), 1.42 (s,<6>H). ESI MS [M+H]+ para C<25>H<22>FN<7>O<2>, calc. 472.2, encontrada 472.4.
Ejemplo 233: Ácido [m-({4-[2-Amino-6-(m-cianofenil)-4-pirimidinil]-1H-1,2,3-triazol-1-il}metil)fenil]glicólico (ejemplo de referencia)
[0887]
[0888] Etapa 1: El cetoéster A (961 mg, 5 mmol) se disolvió en MeCN (13,5 mL), y la solución resultante se desgasificó con N<2>durante 15 minutos. Se añadieron NBS (935 mg, 5,25 mmol, 1,05 equiv.) y Bz<2>O<2>(61 mg, 0,25 mmol, 0,05 equiv.) y la mezcla de reacción se calentó a 70 °C durante 2,5 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía flash sobre SO<2>(0-20% EtOAc/ hexanos) para obtener bromuro (543 mg). el bromuro benzílico (543 mg) se convirtió en azida B con NaN<3>en DMSO (ca. 400 mg).
[0889] Etapa 3: Siguiendo el Procedimiento General para CuAAC (ejemplo 1, etapa<6>) utilizando azida B, se sintetizó triazol C para obtener 36 mg de una cera naranja.
[0890] Etapa 4: A una solución de triazol D (3'_> mg, 0,08 mmol) en EtOH (1 mL) se añadió NaBH<4>(4,4 mg, 0,12 mmol, 1,5 equiv.) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó durante 80 minutos y se concentró. El residuo se diluyó con CH<2>Ch, se lavó con H<2>O, se secó y se concentró para obtener alcohol E (7,8 mg).
[0891] Etapa 5: A una solución de alcohol E (7,8 mg, 0,017 mmol) en THF se añadió LiOH 1 M (34 pL, 0,034 mmol, 2 equiv.). La mezcla de reacción se agitó durante una noche y se concentró para obtener el compuesto base (7,7 mg) en forma de sólido blanco.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d<6>)<8>8.62 -8.53 (m, 2H), 8.47 (d,J= 7.2 Hz, 1H), 7.98 (d,J= 7.2 Hz, 1H), 7.80 (d,J= 6.0 Hz, 1H), 7.73 (t,J= 7.5 Hz, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.35 (d, J= 6.7 Hz, 1H), 7.24 (t,J= 7.3 Hz, 1H), 7.13 (d,J= 7.3 Hz, 1H), 6.90 (s, 2H), 5.67 (d,J= 5.6 Hz, 2H), 5.16 (s, 1H), 4.36 (d,J= 4.7 Hz, 1H). ESI MS [M+H]+ para C<22>H<17>N<7>O<3>, calc. 428.2, encontrada 428.2.
Ejemplo 234: Ácido {[6-({4-[2-Ammo-6-(m-cianofeml)-4-pinmidmN|-1H-1,2,3-tnazoM-N}metM)-2-piridil]metoxi}acético
[0892]
[0893] Etapa 1: A una solución de glicolato de etilo (476 jL, 5,00 mmol) en THF (10 mL) a 0 °C se añadió NaH (400 mg, 10,0 mmol, 60% en aceite) en una porción. La mezcla se agitó a t.r. durante 15 minutos. A continuación se añadió el dicloruro (1,06 g; 5,00 mmol) y la mezcla se agitó a t.r. durante 14 horas. La mezcla se concentró y se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (0 a 75% EtOAc en hexanos) para obtener el producto deseado en forma de aceite incoloro (534 mg; 44%).
[0894] Etapa 2: Una mezcla del producto de la etapa 1 (534 mg, 2,51 mmol), azida sódica (195 mg, 3,01 mmol) y DMSO (5 mL) se agitó a t.r. durante 2 horas. Se añadió MTBE (50 mL), se lavó la fase orgánica con agua (4 x 50 mL) y se secó sobre Na<2>SO<4>para obtener el producto deseado como un aceite incoloro (719 mg; 100%).
[0895] Etapa 3: Las reacciones de cicloadición e hidrólisis se realizaron de forma similar al ejemplo 125 para obtener el compuesto base: Sólido blanco (67 mg, 51%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d a)<8>12.71 (br s, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.47 (d,J= 8.0 Hz, 1H), 7.99 (d,J= 7.7 Hz, 1H), 7.87 (t,J=7.8, 2.3 Hz, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.74 (t,J=7.8, 2.4 Hz, 1H), 7.45 (d,J=7.6 Hz, 1H), 7.23 (d,J=7.6 Hz, 1H), 6.90 (s, 2H), 5.82 (s, 2H), 4.61 (s, 2H), 4.14 (s, 2H). ESI MS [M+H]+ para C<22>H<19>N<8>O<3>, calc. 443.2, encontrada 443.2
Ejemplo 235: Ácido {1-[6-({4-[2-Ammo-6-(m-cianofeml)-4-pinmidmN)-1H-1,2,3-tnazoM-N}metM)-2-piridil]etoxi}acético
[0896]
[0897] Etapa 1: Una solución de alcohol (660 mg, 2,47 mmol) en DMF<( 6>mL) se trató con NaH (60% en aceite mineral, 118 mg, 2,96 mmol). La mezcla se agitó durante 10 minutos antes del bromoacetato de metilo (280 jl, 2,96 mmol). Tras<2>horas, la reacción se elaboró (EtOAc/H<2>O) y el residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (hexanos /EtOAc 95:5 a 85:15) para obtener el alcohol alquilado (316 mg, 38%).
[0898] El sililéter (316 mg, 0,94 mmol) se disolvió en THF (3 mL) y se añadió ácido acético (20 j L) seguido de TBAF (1 M en THF, 1,5 mL). La mezcla se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente y, tras el tratamiento habitual, el residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (diclorometano/hexanos (1:1)/EtOAc 95:5 a 50:50) para obtener el alcohol primario<( 2 1 0>mg, cantidad).
[0899] Etapa 2: Este etapa se realizó según el ejemplo 79 para obtener la azida (165 mg, 71%).
[0900] Etapa 3: El compuesto base se preparó de forma similar al ejemplo 125 a partir de la azida y alquino correspondientes. 1H NMR (400 MHz, Cloroformo-d)<6>8.44 (s, , 1H), 8.30 (d, J= 7.9 Hz, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.891H NMR (400 MHz, DMSO-d<6>)<6>8.69 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.45 (d,J= 7.8 Hz, 1H), 7.97 (d,J=7.8 Hz, 1H), 7.84 (dd,J= 7.8, 7.8 Hz, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.72 (dd,J= 7.8, 7.8 Hz, 1H), 7.43 (dd,J= 7.8 Hz, 1H), 7.15 (d,J= 7.8 Hz, 1H), 6.89 (s, 1H), 5.82 (s, 2H), 4.60 - 4.52 (m, 1H), 3.95 (d,J= 16.3 Hz, 1H), 3.85 (d,J= 16.3 Hz, 1H), 3.30 (s, 1H), 2.10 - 2.04 (m, 1H), 1.34 (d,J= 6.5 Hz, 3H). MS [M+H]+ para C<23>H<20>N<8>O<3>, calc. 457.2, encontrada: 457.2.
Ejemplo 236: Ácido [m-({4-[2-Ammo-6-(m-cianofeml)-4-pirimidmM]-1H-1,2,3-triazoM-N}metM)fenoxi]acético (ejemplo de referencia)
[0901]
[0902] Etapa 1: Una mezcla de diol (2,4 g, 19 mmol), K<2>CO<3>(4,0 g, 28,5 mmol) y bromoacetato de metilo (1,80 mL, 19 mmol) en acetona (15 mL) se agitó durante una noche a 65 C. La mezcla bruta se filtró, se evaporó a sequedad y se purificó por cromatografía en gel de sílice (hexanos /EtOAc 90:10 a 65:35) para obtener el fenol alquilado (1,4 g, 38%).
[0903] A una mezcla del alcohol anterior (1,4 g, 7,1 mmol) y DPPA (1,68 mL, 7,81 mmol) en tolueno (15 mL) se añadió DBU (1,17 mL, 7,81 mmol). La solución resultante se agitó a 65 °C durante 4 horas y se purificó por cromatografía en gel de sílice (hexanos /EtOAc 95:5 a 90:10) para obtener la azida (1,18 g, 75%).
[0904] Etapa 2: El [m-({4-[2-amino-6-(m-cianofenil)-4-pirimidinil]-1H-1,2,3-triazol-1-il}metil)fenoxi]acetato de metilo se sintetizó de forma similar al ejemplo 125.<1>H NMR (400 MHz, Cloroformo-d)<6>8.44 (s, , 1H), 8.30 (d,J=7.9 Hz, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.89 (d,J=1.5 Hz, 1H), 7.75 (d,J=7.7 Hz, 1H), 7.59 (dd,J=7.7, 7.7 Hz, 1H), 7.32 (dd,J=7.7, 7.7 Hz, 1H), 6.96 (d,J=7.7 Hz, 1H), 6.89 (d,J=7.7 Hz, 1H), 7.88 (s, 2H), 5.57 (s, 2H), 5.16 (s, 2H), 4.63 (s, 2H), 3.79 (s, 3H). MS [M+H]+ para C<23>H<19>N<7>O<3>, calc. 442.2, encontrada: 442.3.
[0905] Etapa 3: El [m-({4-[2-amino-6-(m-cianofenil)-4-pirimidinil]-1H 1,2,3-triazol-1-il}metil)fenoxi]acetato de metilo se hidrolizó con LiOH para obtener el compuesto base.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d<6>)<6>8.63 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.44 (d,J=8.0 Hz, 1H), 7.97 (d,J=8.0 Hz,1H), 7.77 (s, 1H), 7.72 (dd,J=7.8, 7.8 Hz, 1H), 7.28 (dd,J=7.8, 7.8 Hz, 1H), 6.95 (s, 1H), 6.92 (d,J=7.8 Hz, 1H) 6.90 -6.79 (m, 3H), 5.65 (s, 2H), 4.59 (s, 3H). MS [M+H]+ para C<22>H<17>N<7>O<3>, calc. 428.1, encontrada: 428.2.
Ejemplo 237. Ácido 1-[m-({4-[2-Ammo-6-(m-cianofeml)-4-pirimidmN]-1H-1,2,3-triazoM-N}metM)femlsulfoml]-3-azetidinocarboxílico (ejemplo de referencia)
[0906]
M e02C—< Q n H
NBS. CH-.CNperóxido de benzoilo
80 °C, 16 h
75% de producciónEtapa 2
[0907] Etapa 1: El cloruro de sulfonilo (1 g, 5,24 mmol, 1,0 equiv) y el clorhidrato de azetidina (914 mg, 6,03 mmol, 1,15 equiv) se combinaron en CH<2>Cl<2>(5,24 mL, 1 M) a temperatura ambiente y se añadió Et<3>N (2,56 mL, 18,4 mmol, 3,5 equiv). La mezcla resultante se agitó durante 3 h a temperatura ambiente. Una vez completada, la mezcla de reacción se concentró al vacío para obtener el producto bruto, que se utilizó sin purificación adicional.
[0908] Etapa 2: A una disolución del areno (1,40 g, 5,22 mmol, 1,0 equiv) en CH<3>CN (74 mL, 0,07 M) se añadió NBS (1,02 g, 5,74 mmol, 1,10 equiv) seguido de peróxido de benzoilo (75% puro, 269 mg, 0,834 mmol, 0,16 equiv). La mezcla resultante se desgasificó por burbujeo de N<2>durante 10 minutos y después se calentó a reflujo durante 18 h. Una vez completada, la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con C^Ch/salmuera 1:1 (150 mL) y se extrajo con CH<2>Ch (3x). Los extractos combinados se secaron (MgSO<4>), se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía flash en columna sobre sílice (gradiente hexanos/EtOAc) para obtener el producto (1,36 g, 75% de rendimiento).
[0909] Etapa 3: Se añadió una solución de bromuro de bencilo (1,36 g, 3,92 mmol, 1,0 equiv) en DMSO (6,5 mL, 0,6 M) a una solución de NaN<3>(382 mg, 5,88 mmol, 1,5 equiv) en DMSO (9,19 mL, 0,64 M) a temperatura ambiente. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 24 h. Una vez completada, la mezcla de reacción se diluyó con H<2>O/EtOAc 1:1 (50 mL) y la mezcla se extrajo con EtOAc (3x). Los extractos combinados se lavaron con H<2>O (50 mL), salmuera (50 mL), se secaron (MgSO<4>), se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía flash en columna sobre sílice (gradiente hexanos/EtOAc) para obtener el producto (699 mg, 58% de rendimiento).
[0910] Etapas 4 y 5: Realizado igual que en el ejemplo 125.<1>H NMR (400 MHz, CDCh)<8>8.46 (s, 1H), 8.33 (d,J=8.0 Hz, 1H), 8.06 (s, 1H), 8.04 - 7.99 (m, 2H), 7.98 (d,J=1.2 Hz, 1H), 7.84 - 7.78 (m, 1H), 7.78 - 7.67 (m, 2H), 7.63 (t,J=7.9 Hz, 1H), 5.74 (s, 2H), 5.30 (s, 2H), 4.24 - 4.13 (m, 2H), 3.87 (t,J=7.9 Hz, 2H), 3.54 - 3.39 (m, 1H); tiempo de retención LC-MS 2.61 min LC-MS, Método A, ESI MS [M-H+]' para C<24>H<19>N<8>O<4>S, calc. 515.1, encontrada 515.3.
Ejemplo 238: m-(2-Amino-6-{1-[(o-aminofenil)metil]-1H-1,2,3-triazol-4-il}-4-pirimidinil)benzonitrilo (ejemplo de referencia)
[0911]
[0912] Etapa 1: Se sintetizó 4-[2-am¡no-6-(m-c¡anofen¡l)-4-p¡r¡m¡d¡n¡l]-1-{/b-(ferc-butox¡carbon¡lam¡no )fenil]metil}-1H-1,2,3-triazol de forma s¡m¡lar al ejemplo 1, etapa<6>para obtener 41 mg de un sólido blanco. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d<6>)<8>8.98 (s, 1H), 8.58 (td,J= 1.8, 0.6 Hz, 1H), 8.49 -8.43 (m, 2H), 7.99 (ddd,J= 7.7, 1.7, 1.1 Hz, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.77 -7.71 (m, 1H), 7.38 (dd,J=8.1, 1.6 Hz, 1H), 7.34 (td,J=8.0, 7.5, 1.6 Hz, 1H), 7.18 (td,J=7.4, 1.6 Hz, 1H), 7.14 -7.09 (m, 1H),<6 . 8 8>(s, 2H), 5.73 (s, 2H), 1.43 (s, 9H). ESI MS [M+H]+ para C<25>H<24>N<8>O<2>, calc. 469.2, encontrada 469.4.
[0913] Etapa 2: A una suspens¡ón de 4-[2-Am¡mo-6-(m-c¡anofen¡l)-4-p¡r¡m¡d¡n¡l]-1-{[o-(tercbutox¡carbon¡lam¡no)fen¡l]met¡l}-1H-1,2,3-tr¡azol (20 mg, 0,04 mmol) en CH<2>Ch (0,4 mL) se añad¡ó TFA (40 pL) a temperatura amb¡ente. La mezcla se ag¡tó durante toda la noche y se concentró hasta sequedad. El res¡duo se d¡solv¡ó en EtOAc y se lavó con NaHCO<3>. La capa orgán¡ca se secó y se concentró para obtener 16 mg de un sól¡do blanco. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) 88.57 (td,J=1.8, 0.6 Hz, 1H), 8.45 (ddd,J= 8.0, 1.8, 1.1 Hz, 1H), 8.43 (s, 1H), 7.99 (ddd,J= 7.7, 1.7, 1.1 Hz, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.77 -7.70 (m, 1H), 7.11 -7.03 (m, 2H), 6.92 (s, 2H), 6.72 (dd,J=8.5, 1.2 Hz, 1H), 6.57 (td,J=7.4, 1.2 Hz, 1H), 5.76 (s, 1H), 5.58 (s, 2H), 5.35 (s, 2H). ESI MS [M+H]+ para C<20>H<16>N<8>, calc. 369.2, encontrada 369.3.
Ejemplo 239: m-[2-Ammo-6-(1-{[o-(metMsulfomlammo)feml]metM}-1H-1,2,3-tr¡azol-4-M)-4-p¡rim¡dmM]benzomtrMo (ejemplo de referencia)
[0914]
[0915] Etapa 1: El sustrato de an¡l¡na proteg¡da A (750 mg) se d¡solv¡ó en CH<2>Ch (12 mL), y se añad¡ó TFA (1,5 mL) a temperatura amb¡ente. La mezcla se ag¡tó durante tres horas y se concentró hasta sequedad. El res¡duo se d¡solv¡ó enEtOAc y se lavó con NaHCO<3>. La capa orgánica se secó y se concentró para obtener anilina B (490 mg) en forma de aceite amarillo.
[0916] Etapa 2: La anilina B (148 mg, 1 mmol) se disolvió en CH<2>Ch (10 mL) y se añadió Et<3>N (0,56 mL, 4 mmol, 4 equiv.). La mezcla se enfrió en un baño de agua helada y se añadió MsCl (0,23 mL, 3 mmol, 3 equiv.). Tras 15 minutos, la reacción se extinguió con HCl 1 M y se extrajo con CH<2>Ch. Las capas orgánicas combinadas se secaron, concentraron y purificaron mediante cromatografía flash sobre SiO<2>para obtener sulfonamida C (190 mg) como aceite incoloro.
[0917] Etapa 3: Siguiendo el procedimiento del ejemplo 1, etapa 6 para CuAAC usando sulfonamida C, se sintetizó el triazol D para obtener 100 mg de un sólido blanco.
[0918] Etapa 4: El triazol D (100 mg, 0,19 mmol) se disolvió en THF (2 mL) y se añadió TBAF (1 M en THF, 0,22 mL, 0,22 mmol, 1,2 equiv) a temperatura ambiente. Una vez completada la reacción mediante TLC, la mezcla de reacción se concentró y purificó mediante cromatografía flash sobre SiO<2>(0-10% MeOH/CH<2>Ch) para obtener el compuesto base en forma de sólido blanco (30 mg). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 89.45 (s, 1H), 8.58 (s, 2H), 8.46 (d,J=3.2 Hz, 1H), 7.99 (d,J=3.6 Hz, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.74 (t,J=8 Hz, 1H), 7.43 - 7.41 (m, 2H), 7.32 - 7.30 (m, 1H), 7.14 (d,J=8 Hz, 1H), 6.92 (bs, 2H), 5.85 (s, 2H), 3.02 (s, 3H). ESI MS [M+H]+ para C<21>H<18>N<8>O<2>S, calc. 447.1, encontrada 447.3.
Ejemplo 240. 3-[2-Ammo-6-(1-{[o-(met¡lsulfomlammo)feml]met¡l}-1H-1,2,3-tr¡azol-4-¡l)-4-p¡r¡m¡d¡ml]-2-amsomtr¡lo (ejemplo de referenc¡a)
[0919]
MeOH, 50°C Etapa 3
[0922] Etapa 1: Se disolvió 2-cloro-5-(clorometil)-tiazol (1,0 g, 6,0 mmol) en DMSO (30 ml) y se añadió NaN<3>(506 mg, 7,8 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante una noche, se repartió entre m Tb E y agua, y la capa orgánica se concentró sobre celita. El producto bruto resultante se purificó mediante cromatografía flash sobre gel de sílice (acetato de etilo/hexanos<1 0>%) para obtener el producto deseado como sólido blanco.
[0923] Etapa 2: La cicloadición azida-alquino se realizó de forma similar al ejemplo 1 (etapa<6>).
[0924] Etapa 3: A una solución del producto triazol de la etapa 2 (24 mg, 0,06 mmol) en THF húmedo (4% H<2>O, 0,6 ml) se añadió piperidina-4-carboxilato de metilo (20,5 jl, 0,152 mmol) y LiOH (1M en H<2>O, 7 jl). La reacción se calentó a 60 °C. Se añadió una porción adicional de piperidina (61,5 jl, 0,456 mmol) después de 36 h, y la reacción se agitó un total de 48 h. La solución resultante se concentró y se volvió a disolver en THF (1,0 ml) y metanol (1,0 ml). Se añadió LiOH (1M en H<2>O, 250 jl) y la solución se calentó a 50 °C durante 4 horas. La solución se concentró, se tomó en un volumen mínimo de DMSO y se purificó por HPLC preparativa para obtener el compuesto base.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d<6>)<8>8.56 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.45 (d,J=8.0 Hz, 1H), 7.98(d, J=8.0 Hz, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.72 (dd,J= 8.0, 8.0 Hz, 1H),<6 .8 8>(brs, 2H), 6.80 (s, 1H), 5.53 (s, 2H), 3.76 (d,J=12.0 Hz, 2H), 3.04 (dd,J=12.0, 12.0 Hz, 2H), 2.46-2.43 (m, 1H), 1.88 (d,J=12.0 Hz, 2H), 1.55 (dd,J=12.0, 12.0 Hz, 2H). ESI MS [M+H]+ para C<23>H<21>N<9>O<2>S, calc. 488.2, encontrada 488.2
Ejemplo 242. Ácido 1-[4-({4-[2-Ammo-6-(m-cianofenM)-4-pirimidmN]-1H-1,2,3-tNazoM-N}metM)-1,3-tiazol-2-N]-4-piperidinocarboxílico
[0928] Etapa 1:: Una mezcla del derivado comercial de cloruro (306 mg, 2 mmol) y azida sódica (390 mg,<6>mmol) en MeCN<( 6>mL) y DMF (1 mL) se agitó a 50 °C durante 2 horas. A continuación, se enfrió a temperatura ambiente y se evaporó el acetonitrilo. El residuo se purificó directamente mediante cromatografía en gel de sílice (Hex/EtOAc 50:50 a 0:100) para obtener la azida deseada (150 mg, 61%).
[0929] Etapa 2: El compuesto base se sintetizó de forma similar a la etapa<6>del ejemplo 1 utilizando el derivado de azida y m-(2-amino-6-etinil-4-pirimidinil)benzonitrilo (del ejemplo 4). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d<6>)<8>8.61 - 8.58 (m, 1H), 8.57 (s, 1H) 8.48 -8.42 (m, 1H), 8.00 (ddd,J=7.7, 1.7, 1.1 Hz, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.75 (dd,J=7.7, 7.7 Hz, 1H), 7.18 (brs, 1H), 6.93 (s, 3H), 5.74 (s, 2H). MS [M+H]+ para C<17>H<13>N<9>, calc. 344.4, encontrada 344.2.
Ejemplo 244: m-(2-Amino-6-{1-[(1H-pyrazol-4-il)metil]-1H-1,2,3-triazol-4-il}-4-pirimidinil)benzonitrilo
[0930]
[0931] El compuesto base se sintetizó de forma similar a la etapa<6>del ejemplo 1 utilizando 4-(azidometil)-1H-pirazol ym -(2-amino-6-etinil-4-pirimidinM)benzonitrilo. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d a)<8>8.58 (brs, 2H), 8.46 (d,J=7.6 Hz, 1H), 8.01 (d,J=7.6 Hz, 1H), 7.81 (s, 2H), 7.75 (dd,J=7.9, 7.9 Hz, 2H), 6.90 (s, 2H), 5.60 (s, 2H). MS [M+H]+ para C<17>H<13>N<9>, calc.
344.4, encontrada 344.3.
Ejemplo 245: m-[2-(IsopropNamino)-6-(1-{[6-(metoximetM)-2-piridM]metM}-1H-1,2,3-triazol-4- yl)-4-pirimidinil] benzonitrilo
[0932]
[0933] Etapa 1: A una solución de diclorosulfona (3,4 g, 15 mmol) en EtOAc (20 mL) a 0 °C se añadió gota a gota isopropilamina (1,48 mL, 18 mmol). La mezcla resultante se agitó a 0 °C durante una hora y después a temperatura ambiente durante una hora. La mezcla cruda se repartió entre agua y EtOAc. Los orgánicos se evaporaron hasta sequedad y se purificaron mediante cromatografía en gel de sílice (hexanos /EtOAc 95:5 a 85:15) para obtener la dicloroaminopirimidina (2,0 g, 65%).
[0934] El dicloruro (930 mg, 4,5 mmol) y el ácido borónico (667 mg, 4,5 mmol) se tomaron en dioxana (15 mL) y carbonato sódico (2M en agua, 5 mL) y la mezcla se desgasificó con nitrógeno durante 10 minutos. Se añadió Pd(PPh<3)4>(255 mg, 0,23mmol) y la mezcla se calentó a 75°C durante 3 horas. Tras el tratamiento habitual, el residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (CH<2>Ch/EtOAc 100:0 a 90:10) para obtener el monocloruro objetivo (520 mg, 42%).
[0935] Etapa 2: Este etapa se realizó de forma similar a las etapas 2-3 del ejemplo 1, se utilizó NH<3>en lugar de TBAF en la etapa de desprotección con TMS (380 mg, 36% del cloruro).
[0936] Etapa 3: Los compuestos base se sintetizaron de forma similar a la etapa<6>del ejemplo 1 utilizando 2-(azidometil)-<6>-(metoximetil)piridina y m-[6-etinil-2-(isopropilamino)-4-pirimidinil]benzonitrilo. 1H NMR (400 MHz, CDCh)<8>8.48 (s, 1H), 8.32 (d,J=8.0Hz, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.77 - 7.73 (m, 1H), 7.71 (dd,J=8.0 Hz, 1H), 7.59 (dd,J=7.8 Hz, 1H), 7.40 (d,J=8.0 Hz, 1H), 7.11 (d,J=8.0 Hz, 1H), 5.73 (s, 2H), 5.08 (d,J=7.9 Hz, 1H), 4.58 (s, 2H), 4.30 (h,J=6.7 Hz, 1H), 3.49 (s, 3H), 1.29 (d,J=6.5 Hz,<6>H). MS [M+H]+ para C<24>H<24>N<8>O, calc. 441.2, encontrada 441.3.
Ejemplo 246: m-[6-(1-{[6-(metoximetil)-2-piridil]metil}-1H-1,2,3-triazol-4-il)-2-(metilamino)-4-pirimidinil] benzonitrilo
[0937]
[0938] El compuesto base se sintetizó de forma similar al ejemplo 245 utilizando 2-(azidometil)-6-(metoximetil)piridina y m-[6-etinil-2-(metilamino)-4-pirimidinil]benzonitrilo. 1H NMR (400 MHz, CDCh) 6 8.51 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.78 -7.73 (m, 1H), 7.71 (dd,J=7.6 Hz, 1H), 7.60 (dd,J=7.6 Hz, 1H), 7.41 (d,J= 8.0 Hz, 1H), 7.12 (d,J=8.0 Hz, 1H), 5.73 (s, 2H), 5.21 (q,J=5.2 Hz, 1H), 4.59 (s, 2H), 3.50 (s, 3H), 3.11 (d,J=5.2 Hz, 3H). MS [M+H]+para C<22>H<20>N<8>O, calc. 413.2, encontrada 413.2.
Ejemplo 247: m-[2-(dimetNammo)-6-(1-{[6-(metoximetN)-2-pindN]metN}-1H-1,2,3-triazol-4-N)-4-pirimidinil]benzonitrilo.
[0939]
[0940] El compuesto base se sintetizó de manera similar al ejemplo 245. 1H NMR (400 MHz, CDCls)<6>8.51 (s, 1H), 8.37 - 8.30 (m, 2H), 7.76 (s, 1H), 7.75 - 7.67 (m, 2H), 7.57 (dd,J= 7.9, 7.9 Hz, 1H), 7.40 (d,J=8.0 Hz, 1H), 7.11 (d,J=8.0 Hz, 1H), 5.73 (s, 2H), 4.58 (s, 2H), 3.48 (s, 3H), 3.28 (s,<6>H). MS [M+H]+ para C<23>H<22>N<8>O, calc. 427.2, encontrada 427.3. Ejemplo 248: m-[2-(ciclopropilammo)-6-(1-{[6-(metoximetN)-2-pmdN]metN}-1H-1,2,3-triazol-4-il)-4-pirimidinil]benzonitrilo
[0941]
[0942] El compuesto base se sintetizó de manera similar al ejemplo 245. 1H NMR (400 MHz, CDCU)<6>8.51 (s, 1H), 8.34 (d,J=8.0 Hz, 1H), 8.32 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.78 - 7.66 (m, 2H), 7.59 (dd,J=7.9, 7.9 Hz, 1H), 7.40 (dd,J=7.6 Hz, 1H), 7.11 (d,J=7.9 Hz, 1H), 5.72 (s, 2H), 5.43 (d,J=2.6 Hz, 1H), 4.58 (s, 2H), 3.49 (s, 3H), 2.95 -2.85 (m, 1H), 0.91 -0.81 (m, 2H), 0.64 - 0.55 (m, 2H). MS [M+H]+ para C<24>H<22>N<8>O, calc. 439.2, encontrada 439.3.
Ejemplo 249: m-{2-[(R)-3-hidroxi-1-pyrrolidinyl]-6-(1-{[6-(metoximetil)-2-piridil]metil}-1H-1,2,3-triazol-4-il)-4-pirimidinil}benzonitrilo
[0943]
[0944] El compuesto base se sintetizó de manera similar al ejemplo 245. 1H NMR (400 MHz, CDCU)<6>8.48 (s, 1H), 8.32(s, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.73 -7.66 (m, 2H), 7.55 (dd,J =7.9, 7.9 Hz, 1H), 7.40 (d,J =7.8 Hz, 1H), 7.11 (d,J =7.8 Hz, 1H), 5.72 (s, 2H), 4.63 (brs, 1H), 4.58 (s, 2H), 3.78 (brs, 4H), 3.48 (s, 3H), 2.22 - 2.02 (m, 3H). MS [M+H]+ para C<25>H<24>N<8>O<2>, calc. 469.2, encontrada 469.3.
Ejemplo 250: Ácido [6-(m--cianofeml)-4-{1-[(6-ciclopropN-2-piridM)metM]-1H-1,2,3-triazol-4-M}-2-pirimidinilamino]acético
[0945]
[0946] El compuesto base se sintetizó de manera similar al ejemplo 245 y la reacción de hidrólisis se llevó a cabo de forma similar al ejemplo 125. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d<6>)<8>12.49 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.60 (d,J= 1.7 Hz, 1H), 8.54 -8.42 (m, 1H), 7.99 (d,J= 7.7 Hz, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.73 (t,J= 7.9 Hz, 1H), 7.65 (t,J= 7.6 Hz, 1H), 7.22 (d,J= 7.7 Hz, 1H), 7.01 (d,J= 7.7 Hz, 1H), 5.73 (s, 2H), 4.05 (m, 2H), 2.05 (m, 1H), 0.95 -0.85 (m, 2H), 0.80 (m, 2H). ESI MS [M+H]+ para C<24>H<20>N<8>O<2>, calc. 453.2, encontrada 453.3.
Ejemplo 251: Ácido [6-(m-cianofenil)-4-(1 -{[6-(metoximetM)-2-piridM]metM}-1H-1,2,3-triazol-4-N)-2-pirimidinilamino]acético
[0947]
[0948] Etapa 1: Se sintetizó [6-(m-cianofenil)-4-(1-([6-(metoximetil)-2-piridil]metil}-1H-1,2,3-triazol-4-il)-2-pirimidinilamino]acetato de terc-butilo de forma similar al ejemplo 245..<1>H NMR (400 Mh z , CDCh)<8>8.52 - 8.43 (m,<1>H), 8.31 (m, 2H), 7.88 (d,J= 2.2 Hz, 1H), 7.76 - 7.65 (m, 2H), 7.57 (t,J= 7.9, 1H), 7.44 - 7.36 (m, 1H), 7.08 (d,J= 7.7 Hz, 1H), 5.79 (m, 1H), 5.71 (s, 2H), 4.57 (s, 2H), 4.16 (s, 2H), 3.47 (s, 3H), 1.46 (s, 9H). ESI MS [M+H]+ para C<27>H<28>N<8>O<3>, calc.
513.2, encontrada 513.3.
[0949] Etapa 2: El [6-(m-cianofenil)-4-(1-{[6-(metoximetil)-2-piridil]metil}-1H-1,2,3-triazol-4-il)-2-pirimidinilamino]acetatodete rc -b u tiloobtenido anteriormente se hidrolizó con TFA para dar el compuesto base.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d<6>)<8>8.75 (s, 1H), 8.60 (d,J= 1.7 Hz, 1H), 8.52 - 8.43 (m, 1H), 7.99 (d,J= 7.6 Hz, 1H), 7.84 (m, 2H), 7.73 (t,J= 7.7 Hz, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.37 (d,J= 7.8 Hz, 1H), 7.21 (d,J= 7.7 Hz, 1H), 5.82 (s, 2H), 4.45 (s, 2H), 4.06 (m, 2H), 3.33 (s, 3H). ESI MS [M+H]+ para C<23>H<20>N<8>O<3>, calc. 457.2, encontrada 457.3.
Ejemplo 252: Ácido [6-(m--cianofenil)-4-(1-{[6-(1-hidroxiciclopentil)-2-piridil]metil}-1H-1,2,3-triazol-4-il)-2-pirimidinilamino]acético
[0950]
[0951] Etapa 1. Se sintetizó [6-(m-cianofenil)-4-(1-{[6-(1-hidroxiciclopentilo)-2-piridil]metil}-1H-1,2,3-triazol-4-il)-2-pirimidinilamino]acetatodetere-butilo de forma similar al ejemplo 245.<1>H NMR (40o MHz, CDCI<3>)<6>8.52 - 8.45 (m, 1H), 8.37 -8.27 (m, 2H), 7.89 (s, 1H), 7.77 -7.66 (m, 2H), 7.61 -7.55 (m, 1H), 7.38 (d,J= 8.0 Hz, 1H), 7.07 (d,J= 7.6 Hz, 1H), 5.74 (s, 2H), 4.56 (s, 1H), 4.17 (s, 2H), 2.17 - 1.62 (m,<8>H), 1.47 (s, 9H). ESI MS [M+H]+para C<30>H<32>N<8>O<3>, calc. 553.3, encontrada 553.3.
[0952] Etapa 2. El [6-(m-cianofenil)-4-(1-{[6-(1-hidroxiciclopentilo)-2-piridil]metil}-1H-1,2,3-triazol-4-il)-2-pirimidinilamino]acetatode tere-butilo obtenido anteriormente se hidrolizó con TFA para dar el compuesto base: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)<6>8.75 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.52 - 8.45 (m, 1H), 8.03 - 7.94 (m, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.82 - 7.70 (m, 2H), 7.62 (d,J= 7.9 Hz, 2H), 7.11 (d,J= 7.6 Hz, 1H), 5.81 (s, 2H), 4.06 (s, 2H), 2.00 (m, 2H), 1.80 (m, 2H), 1.69 (m, 4H). ESI MS [M+H]+ para C<26>H<24>N<8>O<3>, calc. 497.2, encontrada 497.3.
Ejemplo 253: ácido [6-(m-cianofeml)-4-(1-{[6-(1-metoxietN)-2-piridN]metil}-1H-1,2,3-triazol-4-il)-2-pirimidinilamino]acético
[0953]
[0954] El compuesto base se sintetizó de manera similar al ejemplo 251. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d<6>)<6>8.76 (s, 1H), 8.63 - 8.53 (m, 1H), 8.53 - 8.40 (m, 1H), 7.99 (d,J= 7.6 Hz, 1H), 7.90 -7.80 (m, 2H), 7.73 (t,J= 7.8 Hz, 1H), 7.69 -7.55 (m, 1H), 7.37 (d,J= 7.8 Hz, 1H), 7.16 (d,J= 7.8 Hz, 1H), 5.83 (s, 2H), 4.33 (q,J= 6.4 Hz, 1H), 4.06 (m, 2H), 3.18 (s, 3H), 1.31 (d,J= 5.6 Hz, 3H). ESI MS [M+H]+ para C<24>H<22>N<8>O<3>, calc. 471.2, encontrada 471.2.
Ejemplo 254: Ácido [6-(m-cianofeml)-4-(1-{[6-(trifluorometN)-2-piridN]metN}-1H-1,2,3-triazol-4-il)-2-pirimidinilamino]acético
[0955]
[0956] El compuesto base se sintetizó de manera similar al ejemplo 251. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 68.82 (s, 1H),8.60 (s, 1H), 8.52 -8.45 (m, 1H), 8.14 (t,J =7.9 Hz, 1H), 7.99 (d,J =7.7 Hz, 1H), 7.89 (d,J =8.0 Hz, 2H), 7.73 (t,J =7.8 Hz, 1H), 7.69 - 7.63 (m, 1H), 7.59 (d,J= 8.0 Hz, 1H), 5.97 (s, 2H), 4.05 (s, 3H). ESI MS [M+H]+ para C<22>H<15>F<3>N<8>O<2>, calc.
481.2, encontrada 481.2.
Ejemplo 255: Ácido [6-(m--cianofeml)-4-{1-[(6-isopropil-2-piridil)metil]-1H-1,2,3-triazol-4-il}-2-pirimidinilamino]acético
[0957]
[0958] El compuesto base se sintetizó de manera similar al ejemplo 251. 1H NMR (400 MHz, DMSO-de)<6>8.76 (s, 1H), 8.60 (d,J= 1.7 Hz, 1H), 8.52 -8.45 (m, 1H), 7.99 (d,J= 7.6 Hz, 1H), 7.91 -7.82 (m, 1H), 7.77 -7.68 (m, 2H), 7.62 (s, 1H), 7.24 (d,J= 7.8 Hz, 1H), 7.06 (d,J= 7.7 Hz, 1H), 5.80 (s, 2H), 4.10 -3.88 (m, 2H), 2.97 (sep,J= 6.9 Hz, 1H), 1.18 (d,J=6.9 Hz,<6>H). ESI MS [M+H]+ para C<24>H<22>N<8>O<2>, calc. 455.2, encontrada 455.3.
Ejemplo 256: Ácido [6-(m-cianofeml)-4-(1-{[6-(te/t-butil)-2-piridil]metil}-1H-1,2,3-triazol-4-il)-2-pirimidinilamino]acético
[0959]
[0960] El compuesto base se sintetizó de manera similar al ejemplo 251.<1>H NMR (400 MHz, Methanol-d<4>)<6>8.69 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.45 (d,J= 8.0 Hz, 1H), 7.91 -7.82 (m, 2H), 7.78 -7.63 (m, 2H), 7.39 (d,J= 7.9 Hz, 1H), 7.16 (d,J= 7.7 Hz, 1H), 5.79 (s, 2H), 4.20 (s, 2H), 1.32 (s, 9H); tiempo de retención LC-MS 3.20 min LC-MS, Método A, ESI MS [M+H]+ para C<25>H<25>N<8>O<2>, calc. 469.2, encontrada 469.3.
Ejemplo 257. Ácido 3-[6-(m-cianofenil)-4-(1-{[6-(terc-butil)-2-piridil]metil}-1H-1,2,3-triazol-4-il)-2-pirimidinilamino]propiónico
[0961]
[0962] El compuesto base se sintetizó de forma similar al ejemplo 250 para obtener 53 mg de un sólido blanco.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d<6>) 8.79 (d,J= 32.6 Hz, 1 H), 8.61 (s, 1 H), 8.50 (s, 1 H), 8.00 (dq,J= 8.1, 1.2 Hz, 1 H), 7.84 (s, 1 H), 7.80 -7.71 (m, 2 H), 7.50 -7.35 (m, 2 H), 7.11 (s, 1 H), 5.83 (s, 2 H), 3.63 (s, 2 H), 2.60 (t,J=<6 .8>Hz, 2 H), 1.31 -1.22 (m, 9 H). ESI MS [M+H]+ para C<26>H<26>N<8>O<2>, calc. 483.2, encontrada 483.4.
Ejemplo 258. Ácido (S)-2-[6-(m-cianofeml)-4-(1-{[6-(te/'c-butil)-2-piridil]metil}-1H-1,2,3-triazol-4-il)-2-pirimidinilamino] propiónico
[0963]
[0964] El compuesto base se sintetizó de forma similar al ejemplo 250 para obtener 121 mg de un sólido blanco. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d a) 8.73 (d,J= 1.2 Hz, 1 H), 8.63 (d,J= 1.4 Hz, 1 H), 8.51 (d,J= 8.0 Hz, 1 H), 8.01 (d,J= 7.7 Hz, 1 H), 7.94 -7.85 (m, 1 H), 7.76 (td,J= 7.9, 7.2, 3.9 Hz, 2 H), 7.40 (d,J= 7.9 Hz, 1 H), 7.10 (d,J= 7.6 Hz, 1 H), 5.84 (s, 2 H), 4.49 (d,J= 35.1 Hz, 1 H), 1.45 (d,J= 7.2 Hz, 3 H), 1.26 (s, 9 H). ESI MS [M+H]+para C<2>aH<2>aNsO<2>, calc. 483.2, encontrada 483.4.
Ejemplo 259. Ácido (R)-2-[6-(m-cianofeml)-4-(1-{[6-(te/'c-butN)-2-piridN]metil}-1H-1,2,3-triazol-4-il)-2-pirimidinilamino]propiónico
[0965]
[0966] El compuesto base se sintetizó de forma similar al ejemplo 250 para obtener 121 mg de un sólido blanco. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8.73 (d,J= 1.2 Hz, 1H), 8.63 (d,J= 1.4 Hz, 1H), 8.51 (d,J= 8.0 Hz, 1H), 8.01 (d,J= 7.7 Hz, 1H), 7.94 -7.85 (m, 1H), 7.76 (td,J= 7.9, 7.2, 3.9 Hz, 2H), 7.40 (d,J= 7.9 Hz, 1H), 7.10 (d,J= 7.6 Hz, 1H), 5.84 (s, 2H), 4.49 (d,J= 35.1 Hz, 1H), 1.45 (d,J= 7.2 Hz, 3H), 1.26 (s, 9H). ESI MS [M+H]+ para C<26>H<26>N<8>O<2>, calc. 483.2, encontrada 483.4.
Ejemplo 260. Ácido 3-[6-(m--cianofenil)-4-(1-{[6-(trifluorometil)-2-piridil]metil}-1H-1,2,3-triazol-4-il)-2-pirimidinilamino]propiónico
[0967]
[0968] El compuesto base se sintetizó de forma similar al ejemplo 250 para obtener 54 mg de un sólido blanco. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d<6>) 8.85 (d,J= 33.0 Hz, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.16 (t,J= 7.9 Hz, 1H), 8.05 -7.97 (m, 1H), 7.91 (d,J= 7.8 Hz, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.76 (t,J= 7.9 Hz, 1H), 7.61 (d,J= 8.0 Hz, 1H), 7.44 (s, 1H), 5.99 (s, 2H), 3.64 (s, 2H), 2.61 (t,J= 7.0 Hz, 2H). ESI MS [M+H]+ para C<23>H<17>F<3>N<8>O<2>, calc. 495.2, encontrada 495.2.
Ejemplo 261. Ácido (S)-2-[6-(m-danofeml)-4-(1-{[6-(trifluorometN)-2-piridN]metN}-1H-1,2,3-triazol-4-il)-2-pirimidinilamino]propiónico
[0969]
[0970] El compuesto base se sintetizó de forma similar al ejemplo 250 para obtener 38 mg de un sólido de color canela. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d<6>) 8.78 (s, 1H), 8.63 (td,J= 1.8, 0.6 Hz, 1H), 8.55 - 8.47 (m, 1H), 8.16 (t,J= 7.9 Hz, 1H), 8.01 (d,J= 7.7 Hz, 1H), 7.94 - 7.86 (m, 2H), 7.83 - 7.70 (m, 1H), 7.61 (d,J= 7.9 Hz, 1H), 6.00 (s, 2H), 4.50 (d,J= 37.7 Hz, 1H), 1.45 (d,J= 7.3 Hz, 3H). ESI MS [M+H]+ para C<23>H<17>F<3>N<8>O<2>, calc. 495.2, encontrada 495.3.
Ejemplo 262. Acido (R)-2-[6-(m-danofeml)-4-(1-{[6-(trifluorometil)-2-piridil]metil}-1H-1,2,3-triazol-4-il)-2-pirimidinilamino]propiónico
[0971]
[0972] El compuesto base se sintetizó de forma similar al ejemplo 250 para obtener 50 mg de un sólido de color canela. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d<6>) 8.78 (s, 1H), 8.63 (td,J= 1.8, 0.6 Hz, 1H), 8.55 - 8.47 (m, 1H), 8.16 (t,J= 7.9 Hz, 1H), 8.01 (d,J= 7.7 Hz, 1H), 7.94 - 7.86 (m, 2H), 7.83 - 7.70 (m, 1H), 7.61 (d,J= 7.9 Hz, 1H), 6.00 (s, 2H), 4.50 (d,J= 37.7 Hz, 1H), 1.45 (d,J= 7.3 Hz, 3H). ESI MS [M+H]+ para C<23>H<17>F<3>N<8>O<2>, calc. 495.2, encontrada 495.3.
Ejemplo 263. Ácido 3-[6-(m-danofeml)-4-(1-{[6-(íe/'c-butil)-2-piridil]metil}-1H-1,2,3-triazol-4-il)-2-pirimidimlammo]-3-metilbutírico
[0973]
[0974] El compuesto base se sintetizó de manera similar al ejemplo 250. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d<6>)<6>11.98 (brs, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.47 (d,J= 7.9 Hz, 1H), 7.99 (d,J= 7.6 Hz, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.76-7.72 (m, 2H), 7.38 (d,J= 7.9 Hz, 1H), 7.01 (s, 1H), 5.82 (s, 2H), 2.91 (s, 2H), 1.53 (s,<6>H), 1.23 (s, 9H). ESI MS [M+H]+para C<28>H<30>N<8>O<2>, calc.
511.2, encontrada 511.4.
Ejemplo 264. Ácido 1-[6-(m-danofeml)-4-(1-{[6-(íe/'c-butN)-2-piridil]metil}-1H-1,2,3-triazol-4-il)-2-pirimidinilamino]ciclopropanocarboxílico
[0975]
[0976] El compuesto base se sintetizó de manera similar al ejemplo 250.<1>H NMR (400 MHz, CDCI<3>)<6>8.48 - 8.34 (m, 2H), 8.34 - 8.18 (m, 1H), 8.00 - 7.84 (m, 1H), 7.77 - 7.66 (m, 1H), 7.66 - 7.48 (m, 2H), 7.34 - 7.20 (m, 1H), 7.01 (d,J= 9.9 Hz, 1H), 6.36 - 6.03 (m, 1H), 5.72 - 5.55 (m, 2H), 1.77 -1.61 (m, 2H), 1.45 - 1.13 (m, 11H); tiempo de retención LC-MS 3.35 min LC-MS, Método A, ESI MS [M+H]+ para C<27>H<27>N<8>O<2>, calc. 495.2, encontrada 495.3.
Ejemplo 265. Ácido 1-[6-({4-[6-(m-cianofeml)-2-(isopropNammo)-4-pirimidmN]-1H-1,2,3-tNazoM-N}metil)-2-piN dil]-3-azetidmocarboxílico
[0977]
[0978] El compuesto base se sintetizó de manera similar al ejemplo 250. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d<6>)<6>8.61 (s, 1H), 8.53 - 8.42 (m, 1H), 8.00 (d,J= 7.9 Hz, 1H), 7.80 - 7.70 (m, 2H), 7.54 (t,J= 7.7 Hz, 1H), 7.29 (d,J= 7.6 Hz, 1H), 6.54 6.50 (m, 1H), 6.38 (d,J= 8.4 Hz, 1H), 5.64 (s, 2H),4.28 - 4.18 (m, 1H), 4.08 (t,J= 8.7 Hz, 2H), 3.95 (t,J= 7.1 Hz, 2H), 3.52 - 3.44 (m, 1H), 1.22 (d,J= 6.4 Hz,<6>H). ESI MS [M+H]+ para C<26>H<25>N<9>O<2>, calc. 496.2, encontrada 496.3.
Ejemplo 266. Ácido 1-{6-[(4-{2-[(R)-tetrahidrofur-3-ilammo]-6-(m-cianofeml)-4-piN midmN}-1H-1,2,3-tnazoM-il)metil]-2-piridil}-3-azetidinocarboxílico
[0979]
[0980] El compuesto base se sintetizó de manera similar al ejemplo 250.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d<6>) 68.62 (s, 1H),8.55 - 8.44 (m, 1H), 8.01 (d,J= 7.9 Hz, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.80 -7.67 (m, 2H), 7.55 (t,J= 7.9 Hz, 1H), 6.52 (d,J= 7.3 Hz, 1H), 6.38 (d,J= 8.3 Hz, 1H), 5.65 (s, 2H), 4.55 (s, 1H), 4.13 - 3.91 (m, 5H), 3.87 (q,J= 7.8 Hz, 1H), 3.75 (q,J= 7.6 Hz, 1H), 3.64 - 3.57 (m, 1H), 3.54 - 3.46 (m, 1H), 2.51 (s, 1H), 2.26 -2.17 (dd,J= 13.1,7.1 Hz, 1H), 2.00 - 1.93 (m, 1H). ESI MS [M+H]+ para C<27>H<25>N<9>O<3>, calc. 524.2, encontrada 524.3.
Ejemplo 266. Metilo (S)-1-[6-({4-[6-(m-cianofeml)-2-(2-hidroxi-2-metilpropNammo)-4-pmmidmN]-1H-1,2,3-triazoM-il}metil)-<2>-piridil]-<2>-pirrolidinocarboxilato
[0981]
[0982] El compuesto base se sintetizó de manera similar al ejemplo 250.<1>H NMR (400 MHz, CDCI<3>) 68.43 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.30 (d,J= 8.0 Hz, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.73 (d,J= 7.2 Hz, 1H), 7.58 (dd,J= 8.0, 8.0 Hz, 1H), 7.44 (dd,J= 8.0, 8.0 Hz, 1H), 6.56 (d,J= 7.2 Hz, 1H), 6.37 (d,J= 8.0 Hz, 1H), 5.73 (brs 1H), 5.52 - 5.36 (m, 2H), 4.56 - 4.47 (m, 1H), 3.64 (s, 3H), 3.62 - 3.54 (m, 2H), 3.48 - 3.38 (m, 2H), 2.38 - 2.04 (m, 4H), 1.30 (s, 6H). MS [M+H]+ para C<29>H<31>N<9>O<3>, calc. 554.3, encontrada 554.4.
Ejemplo 267. Ácido (S)-1-[6-({4-[6-(m-cianofeml)-2-(2-hidroxi-2-metNpropilammo)-4-pi<N>midmN]-1H-1,2,3-t<N>azoM -M}metM)-2-pindM]-2-pirroMdmocarboxíMco
[0983]
[0984] El compuesto base se sintetizó de manera similar al ejemplo 250. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 612.39 (brs, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.49 (d,J= 7.9 Hz, 1H), 7.98 (d,J= 7.6 Hz, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.73 (dd,J= 7.7 Hz, 1H), 7.50 (dd,J= 7.7 Hz, 1H), 7.00 (brs, 1H), 6.47 (d,J= 6.0 Hz, 1H), 6.39 (d,J= 8.5 Hz, 1H), 5.59 (d,J= 15.2 Hz, 1H), 5.53 (d,J= 15.2 Hz, 1H), 4.60 (brs, 1H), 4.34 (d,J= 8.7 Hz, 1H), 3.53 - 3.33 (m, 3H), 2.27 -2.12 (m, 1H), 2.06 (s, 1H), 2.04 - 1.84 (m, 2H), 1.14 (s,<6>H). Ms [m H]+ para C<28>H<29>N<9>O<3>, calc. 540.3, encontrada 540.3.
Ejemplo 268. Metilo (R)-1-{6-[(4-{2-[(R)-tetrahidrofur-3-ilammo]-6-(m-cianofeml)-4-pi<N>midmN}-1H-1,2,3-tnazoM-il)metil]-<2>-piridil}-<2>-pirrolidinocarboxilato
[0985]
[0986] El compuesto base se sintetizó de manera similar al ejemplo 250.<1>H NMR (400 MHz, CDC^) 68.48 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.34 (d,J= 7.8 Hz, 2H), 7.86 (s, 1H), 7.74 (d,J= 7.8 Hz, 1H), 7.59 (dd,J= 7.8, 7.8 Hz, 1H), 7.46 (dd,J= 7.8 Hz, 1H), 6.58 (d,J= 7.8 Hz, 1H), 6.39 (d,J= 7.8Hz, 1H), 5.53 - 5.39 (m, 2H), 4.80 (brs, 1H), 4.54 (d,J= 8.0 Hz, 1H), 4.18 -3.85 (m, 3H), 3.81 - 3.72 (m, 1H), 3.63 - 3.57 (m, 1H), 3.65 (s, 3H), 3.50 - 3.39 (m, 1H), 2.46 - 2.34 (m, 1H), 2.34 - 2.22 (m, 1H), 2.22 - 2.00 (m, 3H), 2.01 - 1.89 (m, 1H). MS [M+H]+ para C<29>H<29>N<9>O<3>, calc. 552.3, encontrada: 552.4.
Ejemplo 269. Ácido (R)-1-{6-[(4-{2-[(R)-Tetrahidrofur-3-ilammo]-6-(m-cianofeml)-4-pi<N>midmN}-1H-1,2,3-tnazoM-il)metil]-<2>-piridil}-<2>-pirrolidinocarboxílico
[0987]
[0988] El compuesto base se sintetizó de manera similar al ejemplo 250.<1>H NMR (400 MHz, CDCI<3>)<6>8.53 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.28 (d,J= 8.0 Hz, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.78 -7.69 (m, 1H), 7.56 (dd,J= 7.8, 7,8 Hz, 1H), 7.48 (dd,J= 7.2, 7,2 Hz, 1H), 6.67 (d,J= 7.2 Hz, 1H), 6.45 (dd,J= 8.0 Hz, 1H), 5.68 (d,J=<6 .8>Hz, 1H), 5.53 (dd,J= 15.2 Hz, 1H), 5.41 (dd,J= 15.2 Hz, 1H), 5.29 (s, 2H), 4.77 -4.65 (m, 1H), 4.59 -4.50 (m, 1H), 4.11 -3.95 (m, 2H), 3.95 - 3.84 (m, 1H), 3.72 (dd,J= 9.5, 3.8 Hz, 1H), 3.58 - 3.32 (m, 2H), 2.42 - 2.95 (m, 3H), 1.99 - 1.85 (m, 1H). MS [M+H]+ para C<28>H<27>N<9>O<3>, calc. 538.2, encontrada: 538.3.
Ejemplo 270. Ácido (R)-1-{6-[(4-{2-[(S)-Tetrahidrofur-3-Nammo]-6-(m-cianofeml)-4-pirimidmN}-1H-1,2,3-triazoM-N)metN]-2-piridN}-2-pirroNdmocarboxflico
[0989]
[0990] El compuesto base se sintetizó de manera similar al ejemplo 250. 1H NMR (400 MHz, Acetona-d<6>)<6>11.48 (brs, 1H), 8.67 (brs, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.51 (d,J= 8.0 Hz, 1H), 7.94 -7.88 (m, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.74 (dd,J= 8.0, 8.0 Hz, 1H), 7.56 (dd,J= 8.5, 7.2 Hz, 1H), 6.76 (d,J=<6 .6>Hz, 1H),<6 .6 6>(d,J= 7.2 Hz, 1H), 6.50 (d,J= 8.5 Hz, 1H), 5.63 (s, 1H), 5.58 (s, 2H), 4.76 -4.67 (m, 1H), 4.54 -4.47 (m, 1H), 4.12 -4.02 (m, 1H), 3.95 (q,J= 7.4 Hz, 1H), 3.86 - 3.68 (m, 2H), 3.61 -3.50 (m, 1H), 3.44 (q,J= 8.2 Hz, 1H), 2.39 -2.12 (m, 4H), 2.03 - 1.96 (m, 1H). MS [M+H]+ para C<28>H<27>N<9>O<3>, calc. 538.2, encontrada 538.3.
Ejemplo 271. Ácido (S)-1-{6-[(4-{2-[(S)-Tetrahidrofur-3-Nammo]-6-(m-cianofeml)-4-pirimidmN}-1H-1,2,3-triazoM-il)metil]-<2>-piridil}-<2>-pirrolidinocarboxílico
[0991]
[0992] El compuesto base se sintetizó de manera similar al ejemplo 250.<1>H NMR (400 MHz, CD<3>OD)<6>10.42 (s, 1H), 10.16 (s, 1H), 10.07 (d,J= 8.0 Hz, 1H), 9.47 (s, 1H), 9.43 - 9.34 (m, 1H), 9.25 (t,J= 7.8 Hz, 1H), 8.99 (t,J= 7.9 Hz, 1H), 8.07 (d,J= 7.1 Hz, 1H), 7.94 (d,J= 8.5 Hz, 1H), 7.11 (s, 2H), 6.29 (s, 1H), 5.79 (s, 1H), 5.71 - 5.63 (m, 1H), 5.58 (q,J= 7.6 Hz, 1H), 5.46 (q,J= 7.6 Hz, 1H), 5.33 (dd,J= 9.0, 3.9 Hz, 1H), 5.29 -5.17 (m, 1H), 5.11 -4.97 (m, 1H), 4.00 -3.76 (m, 2H), 3.76 - 3.41 (m, 4H); tiempo de retención LC-Ms 3.15 min LC-MS, Método A, ESI MS [M+H]+ para C<28>H<28>N<9>O<3>, calc. 538.2, encontrada 538.4.
Ejemplo 272. Ácido (S)-1-{6-[(4-{2-[(R)-Tetrahidrofur-3-Nammo]-6-(m-cianofeml)-4-pirimidmN}-1H-1,2,3-triazoM-il)metil]-<2>-piridil}-<2>-pirrolidinocarboxílico
[0993]
[0994] El compuesto base se sintetizó de manera similar al ejemplo 250.<1>H NMR (400 MHz, CD<3>OD)<6>10.42 (s, 1H), 10.16 (s, 1H), 10.07 (d,J= 8.0 Hz, 1H), 9.47 (s, 1H), 9.43 - 9.34 (m, 1H), 9.25 (t,J= 7.8 Hz, 1H), 8.99 (t,J= 7.9 Hz, 1H), 8.07 (d,J= 7.1 Hz, 1H), 7.94 (d,J= 8.5 Hz, 1H), 7.11 (s, 2H), 6.29 (s, 1H), 5.79 (s, 1H), 5.71 - 5.63 (m, 1H), 5.58 (q,J= 7.6 Hz, 1H), 5.46 (q,J= 7.6 Hz, 1H), 5.33 (dd,J= 9.0, 3.9 Hz, 1H), 5.29 -5.17 (m, 1H), 5.11 -4.97 (m, 1H), 4.00 -3.76 (m, 2H), 3.76 - 3.41 (m, 4H); tiempo de retención LC-Ms 3.15 min LC-MS, Método A, ESI MS [M+H]+ para C<28>H<28>N<9>O<3>, calc. 538.2, encontrada 538.3.
Ejemplo 273. Ácido (S)-1-[6-({4-[6-(m-cianofeml)-2-(ciclopropNammo)-4-pmmidiml]-1H-1,2,3-triazoM-N}metN)-2-pindM]-<2>-pirroMdmocarboxíMco
[0995]
[0996] El compuesto base se sintetizó de manera similar al ejemplo 250. 1H NMR (400 MHz, Acetona-d<6>)<6 8 .6 6>(brs, 1H), 8.63 (brs, 1H), 8.54 (d,J= 8.0 Hz, 1H), 7.98 -7.88 (m, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.74 (dd,J= 8.0, 8.0 Hz, 1H), 7.55 (dd,J= 8.0, 8.0 Hz, 1H), 6.77 (s, 1H),<6 .6 6>(d,J= 8.0 Hz, 1H), 6.50 (d,J= 8.0 Hz, 1H), 5.62 (s, 2H), 5.58 (s, 1H), 4.49 (dd,J=<8>.<6>, 3.1 Hz, 1H), 3.61 -3.39 (m, 2H), 3.05 -2.92 (m, 1H), 2.34 -2.01 (m, 4H), 0.90 -0.75 (m, 2H), 0.69 -0.57 (m, 2H). MS [M+H]+ para C<27>H<25>N<9>O<2>, calc. 508.2, encontrada 508.4.
Ejemplo 274. Ácido (R)-1-[ácido6 - ( {4 - [6 - (m -c /a n o fe n / / ) -2 - (c ic lo p ro p ila m in o ) -4 -p ir im id in il ] -1 H -1 ,2 ,3 - tr ia z o l-1 -il}metil)-<2>-piridil]-<2>-pirrolidinocarboxílico
[0997]
[0998] El compuesto base se sintetizó de manera similar al ejemplo 250. 1H NMR (400 MHz, Acetona-d<6>)<6>8.67 (s 1H), 8.64 (s, 1H), 8.56 (d,J= 8.0 Hz, 1H), 7.95 -7.93 (m, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.76 (dd,J= 8.0, 8.0 Hz, 1H), 7.56 (dd,J= 8.5, 7.2 Hz, 1H), 6.78 (s, 1H), 6.67 (d,J= 7.2 Hz, 1H), 6.51 (d,J= 8.5 Hz, 1H), 5.63 (s, 2H), 5.59 (s, 1H), 4.54 -4.46 (m, 1H), 3.60 -3.51 (m, 1H), 3.46 (q,J= 8.0 Hz, 1H), 3.31 (d,J= 0.9 Hz, 1H), 3.05 -2.94 (m, 1H), 2.35 -2.12 (m, 3H), 0.88 - 0.78 (m, 2H), 0.68 - 0.59 (m, 2H). MS [M+H]+ para C<27>H<25>N<9>O<2>, calc. 508.2, encontrada 508.3.
Ejemplo 275. (S)-1-{6-[(4-{6-(m--cianofeml)-2-[(ciclopropNmetil)ammo]-4-pmmidiml}-1H-1,2,3-triazoM-N)metN]-2-piridil}-<2>-pirrolidinocarboxílico
[0999]
[1000] El compuesto base se sintetizó de manera similar al ejemplo 250.<1>H NMR (400 MHz, CD<3>OD)<6>8.69 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.45 (d,J= 7.9 Hz, 1H), 7.85 (d,J= 7.7 Hz, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.72 - 7.64 (m, 1H), 7.59 - 7.45 (m, 1H), 6.65 (d,J= 7.2 Hz, 1H), 6.49 (d,J= 8.4 Hz, 1H), 5.55 (s, 2H), 4.47 (d,J=<8 .6>Hz, 1H), 3.58 (s, 1H), 3.51 - 3.36 (m, 2H), 2.39 - 2.22 (m, 1H), 2.20 - 1.95 (m, 3H), 1.37 -1.10 (m, 2H), 0.57 -0.49 (m, 2H), 0.37 -0.28 (m, 2H); tiempo de retención LC-MS 3.50 min LC-MS, Método A, ESI MS [M+H]+ para C<28>H<28>N<9>O<2>, calc. 522.2, encontrada 522.3.
Ejemplo 276. Ácido (S)-1-[6-({4-[6-(m-cianofeml)-2-(isopropNammo)-4-pmmidiml]-1H-1,2,3-triazoM-N}metN)-2-piNdil]-2-pirrolidmocarboxílico
[<1 0 0 1>]
[1002] El compuesto base se sintetizó de manera similar al ejemplo 250. 1H NMR (400 MHz, Acetona-d<6>)<6>8.67 (brs, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.53 (d,J= 7.7 Hz, 1H), 7.92 (d,J= 7.7Hz, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.76 (dd,J= 7.2, 7.2 Hz, 1H), 7.56 (dd,J= 8.5, 8.5 Hz, 1H), 6.65 (d,J= 7.2 Hz, 1H), 6.51 (d,J= 8.5 Hz, 1H), 6.34 (s, 1H), 5.59 (s, 2H), 4.54 - 4.46 (m, 1H), 4.46 -4.33 (m, 1H), 3.61 - 3.52 (m, 1H), 3.45 (q,J= 8.2 Hz, 1H), 2.36 -2.10 (m, 2H), 2.09 - 2.00 (m, 2H), 1.31 (d,J= 6.5 Hz, 1H). Ms [M+H]+ para C<27>H<27>N<9>O<2>, calc. 510.2, encontrada 510.3.
Ejemplo 277. Ácido (R)-1-[6-({4-[6-(m-cianofeml)-2-(isopropNammo)-4-pinmidmN]-1H-1,2,3-tnazoM-N}metN)-2-piridil]-<2>-pirrolidinocarboxílico
[1003]
[1004] El compuesto base se sintetizó de manera similar al ejemplo 250. 1H NMR (400 MHz, Acetona-d<6>)<6>11.33 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.52 (d,J= 8.0 Hz, 1H), 7.92 (d,J= 7.8 Hz, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.75 (dd,J= 7.8, 7.8 Hz, 1H), 7.56 (dd,J= 7.8, 7.8 Hz, 1H), 6.65 (d,J= 7.2 Hz, 1H), 6.50 (d,J= 8.5 Hz, 1H), 6.34 (brs, 1H), 5.59 (s, 2H), 4.54 - 4.46 (m, 1H), 4.46 -4.33 (m, 1H), 3.62 -3.38 (m, 2H), 2.33 -2.14 (m, 2H), 2.14 -2.01 (m, 2H), 1.31 (d,J=<6 .6>Hz,<6>H). ESI MS [M+H]+ para C<27>H<27>N<9>O<2>, calc. 510.6, encontrada 510.4.
Ejemplo 278. Ácido (S)-1-[6-({4-[6-(m-cianofenil)-2-(2-metoxietilamino)-4-pirimidinil]-1H-1,2,3-triazol-1-il}metil)-2-piridil]-<2>-pirrolidinocarboxílico
[1005]
[1006] El compuesto base se sintetizó de manera similar al ejemplo 250. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d<6>)<6>8.78 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.55 -8.44 (m, 1H), 8.00 (d,J= 7.4 Hz, 1H), 7.88 -7.79 (m, 1H), 7.75 (dd,J= 8.0, 8.0 Hz, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.59 -7.49 (m, 1H), 6.55 -6.38 (m, 2H), 5.62 (s, 2H), 4.47 -4.34 (m, 1H), 3.67-3.34 (m, 7H), 3.28 (s, 3H), 2.30 - 1.89 (m, 2H). MS [M+H]+ para C<27>H<27>N<9>O<3>, calc. 526.2, encontrada 526.3.
Ejemplo 279. Ácido (R)-1-[6-({4-[6-(m-danofeml)-2-(2-metoxietNammo)-4-pirimidiml]-1H-1,2,3-triazoM-N}metN)-2-piridil]-<2>-pirrolidinocarboxílico
[1007]
[1008] El compuesto base se sintetizó de manera similar al ejemplo 250.<1>H NMR (400 MHz, Acetona-d<6>)<6>11.54 (brs, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.54 (d,J= 8.0 Hz, 1H), 7.96 - 7.89 (m, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.76 (dd,J= 8.0, 8.0 Hz, 1H), 7.56 (dd,J= 8.5, 7.2 Hz, 1H),<6 .6 6>(d,J= 7.2 Hz, 1H), 6.51 (d,J= 8.5 Hz, 1H), 5.59 (s, 2H), 4.51 (d,J= 7.4 Hz, 1H), 3.76 (q,J= 5.6 Hz, 2H), 3.64 (dd,J= 5.6, 5.6 Hz, 2H), 3.59 - 3.51 (m, 1H), 3.51 - 3.41 (m, 1H), 3.35 (s, 3H), 2.37 - 2.10 (m, 2H), 2.10 -2.01 (m, 2H). MS [M+H]+ para C<27>H<27>N<9>O<3>, calc. 526.2, encontrada 526.4.
Ejemplo 280. Ácido 3-{6-[(4-{2-[(R)-Tetrahidrofur-3-ilammo]-6-(m-danofeml)-4-pirimidmN}-1H-1,2,3-triazoM-il)metil]-<2>-piridil}propiónico
[1009]
[1010] El compuesto base se sintetizó de manera similar al ejemplo 250. 1H NMR (400 MHz, Acetona-d<6>)<6>8.62 (s, 1H), 8.54 (d,J= 7.9 Hz, 1H), 7.93 (dq,J= 7.7 Hz, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.82 - 7.71 (m, 2H), 7.30 (d,J= 7.9 Hz, 1H), 7.21 (d,J= 7.7 Hz, 1H), 6.75 (brs, 1H), 5.80 (s, 2H), 4.72 (brs, 1H), 4.11 -4.03 (m, 1H), 3.95 (q,J= 7.6 Hz, 1H), 3.86 - 3.68 (m, 2H), 3.09 (t,J= 7.3 Hz, 2H), 2.77 (t,J= 7.3 Hz, 2H), 2.41 - 2.29 (m, 1H), 2.07 - 1.99 (m, 2H). MS [M+H]+ para C<26>H<24>N<8>O<3>, calc. 497.2, encontrada 497.3.
Ejemplo 281. Ácido 3-{6-[(4-{2-[(S)-Tetrahidrofur-3-Nammo]-6-(m-cianofeml)-4-pirimidmN}-1H-1,2,3-triazoM-il)metil]-<2>-piridil}butírico
[1011]
[1012] El compuesto base se sintetizó de manera similar al ejemplo 250. 1H NMR (400 MHz, Acetona-d e)<6>10.66 (brs, 1H), 8.72 (brs. 1H), 8.61 (s, 1H), 8.54 (d,J= 7.8 Hz, 1H), 7.93 (d,J= 7.8 Hz, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.77 (dd,J= 7.8, 7.8 Hz, 1H), 7.31 (d,J= 7.8 Hz, 1H), 7.21 (d,J= 7.8 Hz, 1H), 6.74 (s, 1H), 5.81 (s, 2H), 4.69 (s, 1H), 4.11 -3.90 (m, 3H), 3.86 -3.67 (m, 2H), 3.46 - 3.34 (m, 1H), 2.87 (dd,J= 16.0, 7.6 Hz, 1H), 2.59 (dd,J= 16.0,<6 .8>Hz, 1H), 2.41 - 2.27 (m, 1H), 2.11 - 1.92 (m, 1H), 1.29 (d,J= 6.9 Hz, 3H). MS [M+H]+ para C<27>H<26>N<8>O<3>, calc. 511.2, encontrada 511.4.
Ejemplo 282. Ácido 3-{6-[(4-{2-[(R)-Tetrahidrofur-3-Nammo]-6-(m-oianofeml)-4-pirimidmN}-1H-1,2,3-triazol-1-il)metil]-<2>-piridil}butírioo
[1013]
[1014] El compuesto base se sintetizó de manera similar al ejemplo 250. 1H NMR (400 MHz, Acetona-d<6>)<6>10.70 (brs, 1H), 8.72 (brs. 1H), 8.61 (s, 1H), 8.54 (d,J= 7.8 Hz, 1H), 7.93 (d,J= 7.8 Hz, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.77 (dd,J= 7.8, 7.8 Hz, 1H), 7.31 (d,J= 7.8 Hz, 1H), 7.21 (d,J= 7.8 Hz, 1H), 6.74 (s, 1H), 5.81 (s, 2H), 4.69 (s, 1H), 4.11 -3.90 (m, 3H), 3.86 -3.67 (m, 2H), 3.46 - 3.34 (m, 1H), 2.87 (dd,J= 16.0, 7.6 Hz, 1H), 2.59 (dd,J= 16.0,<6 .8>Hz, 1H), 2.41 - 2.27 (m, 1H), 2.11 - 1.92 (m, 1H), 1.29 (d,J= 6.9 Hz, 3H). MS [M+H]+ para C<27>H<26>N<8>O<3>, calc. 511.2, encontrada 511.3.
Ejemplo 283. Ácido 3-[6-({4-[6-(m-oianofeml)-2-(2-metoxietNammo)-4-pirimidmN]-1H-1,2,3-triazol-1-N}metN)-2-piridil]-3-metilbutírioo
[1015]
[1016] El compuesto base se sintetizó de manera similar al ejemplo 250. 1H NMR (400 MHz, Acetona-d<6>)<6>8.63 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 7.94 (d,J= 8.0 Hz, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.83 - 7.73 (m, 2H), 7.45 (d,J= 8.0 Hz, 1H), 7.22 (d,J= 8.0 Hz, 1H), 6.47 (brs, 1H), 5.82 (s, 2H), 5.62 (s, 1H), 3.82 - 3.59 (m, 4H), 3.34 (s, 3H), 2.80 (s, 2H), 1.95 (s,<6>H). MS [M+H]+para C<27>H<28>N<8>O<3>, calc. 513.2, encontrada 513.4.
Ejemplo 284. Ácido 3-{6-[(4-{2-[(S)-2-metoxi-1 -metNetNammo]-6-(m-oianofeml)-4-pirimidiml}-1 H-1,2,3-triazol-1 -il)metil]-2-piridil}-3-metilbutírioo
[1017]
[1018] El compuesto base se sintetizó de manera similar al ejemplo 250. 1H NMR (400 MHz, Acetona-d e)<6>10.70 (brs, 1H),<8 .6 6>(s, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.53 (d,J= 8.0 Hz, 1H), 7.92 (d,J= 8.0 Hz, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.82 - 7.70 (m, 1H), 7.45 (d,J= 8.0 Hz, 1H), 7.22 (d,J= 7.6 Hz, 1H), 6.31 (s, 1H), 5.81 (s, 2H), 4.56 -4.41 (m, 1H), 3.56 (dd,J= 11.4, 6.1 Hz, 1H), 3.45 (dd,J= 11.4, 5.8 Hz, 1H), 3.35 (s, 3H), 2.81 (s, 2H), 1.44 (s,<6>H), 1.29 (d,J= 6.7 Hz, 3H). MS [M+H]+para C<28>H<30>N<8>O<3>, calc. 427.2, encontrada 427.4.
Ejemplo 285. Ácido 3-{6-[(4-{2-[(R)-2-metoxi-1 -metNetNammo]-6-(m-oianofeml)-4-pirimidiml}-1 H-1,2,3-triazoM-il)metil]-2-piridil}-3-metilbutírioo
[1019]
[1020] El compuesto base se sintetizó de manera similar al ejemplo 250. 1H NMR (400 MHz, Acetona-d<6>)<6 8 .6 6>(s, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.53 (d,J= 8.0 Hz, 1H), 7.92 (d,J= 8.0 Hz, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.82 -7.70 (m, 1H), 7.45 (d,J= 8.0 Hz, 1H), 7.22 (d,J= 7.6 Hz, 1H), 6.31 (s, 1H), 5.81 (s, 2H), 4.56 -4.41 (m, 1H), 3.56 (dd,J= 11.4, 6.1 Hz, 1H), 3.45 (dd,J= 11.4, 5.8 Hz, 1H), 3.35 (s, 3H), 2.81 (s, 2H), 1.44 (s,<6>H), 1.29 (d,J=6.7 Hz, 3H). MS [M+H]+ para C<28>H<30>N<8>O<3>, calc. 427.2, encontrada 427.3.
Ejemplo 286. Ácido (4-{6-[(4-{2-[(R)-Tetrahidro1Vr-3-Nammo]-6-(m-oianofeml)-4-pirimidmN}-1H-1,2,3-triazol-1-il)metil]-<2>-piridil<} - 1>-piperidil)aoétioo
[<1 0 2 1>]
[1022] El compuesto base se sintetizó de manera similar al ejemplo 250.<1>H NMR (400 MHz, CD<3>OD) 68.63 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.36 (d,J= 8.0 Hz, 1H), 7.77 (dd,J= 8.0, 8.0 Hz, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.62 (dd,J= 8.0 Hz, 1H), 7.28 (dd,J= 8.0, 8.0 Hz, 2H), 5.78 (s, 2H), 4.62 (brs, 1H), 4.11 -3.93 (m, 2H), 3.92 -3.81 (m, 1H), 3.78 -3.64 (m, 4H), 3.62 (s, 2H), 3.21 -2.97 (m, 3H), 2.39 - 2.25 (m, 1H), 2.17 - 2.08 (m, 1H), 2.17 - 1.93 (m, 4H). MS [M+H]+para C<30>H<31>N<9>O<3>, calc. 566.3, encontrada 566.4.
Ejemplo 287. Ácido (4-{6-[(4-{2-[(R)-2-metoxi-1-metNetNammo]-6-(m-oianofeml)-4-pirimidiml}-1 H-1,2,3-triazol-1 -il)metil]-<2>-piridil}-<1>-piperidil)aoétioo
[1023]
[1024] El compuesto base se sintetizó de manera similar al ejemplo 250. 1H NMR (400 MHz, CD<3>OD)<6>8.64 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.40 (d,J= 7.9 Hz, 1H), 7.86 - 7.73 (m, 2H), 7.73 (s, 1H), 7.76 - 7.62 (m, 1H), 7.66 (dd,J= 8.0, 8.0 Hz, 1H), 5.79 (s, 2H), 4.50 - 4.38 (m, 1H), 3.73 - 3.49 (m, 4H), 3.45 (dd,J= 7.4, 5.4 Hz, 1H), 3.39 (s, 2H), 3.34 (s, 3H), 3.21 - 2.98 (m, 3H), 2.21 - 2.05 (m, 4H), 1.29 (d,J= 6.7 Hz, 3H). MS [M+H]+ para C<30>H<33>N<9>O<3>, calc. 568.3, encontrada 568.4.
Ejemplo 288. Ácido 2-{6-[(4-{2-[(R)-Tetrahidrofur-3-Mammo]-6-(m-cianofeml)-4-piNmidmN}-1H-1,2,3-triazoM-M)metM]-2-pindM}cidopentanocarboxíMco
[1025]
[1026] El compuesto base se sintetizó de manera similar al ejemplo 250. 1H NMR (400 MHz, CD<3>OD)<6>8.73-8.71 (m, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.47-8.41 (m, 1H), 7.87-7.85 (m, 1H), 7.82-7.80 (m, 1H), 7.74-7.68 (m, 2H), 7.27-7.20 (m, 2H), 5.79 (s, 1H), 5.74 (s, 1H), 4.77-4.69 (m, 1H), 4.13-4.01 (m, 1H), 4.04-3.98 (m, 1H), 3.91-3.86 (m, 1H), 3.76 (dd,J= 8.9, 3.9 Hz, 1H), 3.64-3.59 (m, 0.5H), 3.51-3.47 (m, 0.5H), 3.26-3.21 (m, 0.5H), 3.14-3.08 (m, 0.5H), 2.41-2.31 (m, 1H), 2.19-1.65 (m,<8>H). ESI MS [M+H]+ para C<29>H<28>N<8>O<3>, calc. 537.2, encontrada 537.3
Ejemplo 289: m-[6-(1-{[6-(metoximetil)-2-pmdN]metN}-1H-1,2,3-triazol-4-N)-2-(1-pyrroNdmyl)-4-pmmidmN] benzonitrilo
[1027]
[1028] El compuesto base se sintetizó de manera similar al ejemplo 250. 1H NMR (400 MHz, CDC^)<6>8.57 - 8.50 (m, 1H), 8.40 -8.29 (m, 2H), 7.78 (s, 1H), 7.76 -7.66 (m, 2H), 7.62 -7.54 (m, 1H), 7.40 (d,J= 7.8 Hz, 1H), 7.11 (d,J= 7.4 Hz, 1H), 5.73 (s, 2H), 4.59 (s, 2H), 3.69 (m, 4H), 3.50 (s, 3H), 2.03 (s, 4H). ESI MS [M+H]+ para C<25>H<24>N<8>O, calc. 453.2, encontrada 453.3.
Ejemplo 290: m-{2-[(ciclopropilmetil)amino]-6-(1-{[6-(metoximetil)-2-piridil]metil}-1H-1,2,3-triazol-4-il)-4-pirimidinil}benzonitrilo
[1029]
[1030] El compuesto base se sintetizó de manera similar al ejemplo 250. 1H NMR (400 MHz, DMSO-de)<6>8.77 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.48 (d,J= 8.1 Hz, 1H), 7.99 (dt,J= 7.6, 1.3 Hz, 1H), 7.85 (t,J= 7.7 Hz, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.74 (t,J= 7.8 Hz, 1H), 7.38 (d,J= 7.8 Hz, 1H), 7.22 (d,J= 7.8 Hz, 1H), 5.82 (s, 2H), 4.45 (s, 2H), 3.33 (s, 3H), 3.30 (d,J= 7.1 Hz, 2H), 3.16 - 3.13 (m, 1H), 1.13 (s, 1H), 0.49 - 0.35 (m, 2H), 0.26 (dd,J= 5.8, 4.3 Hz, 2H); tiempo de retención LC-MS 3.48 min LC-MS, Método A, ESI MS [M+H]+ para C<25>H<25>N<8>O, calc. 453.2, encontrada 453.2.
Ejemplo 291: m-[2-(Ciclopentilammo)-6-(1-{[6-(metoximetN)-2-pmdN]metN}-1H-1,2,3-triazol-4-il)-4-pirimidinil]benzonitrilo
[1031]
[1032] El compuesto base se sintetizó de manera similar al ejemplo 250. 1H NMR (400 MHz, CDCU) 68.48 (s, 1H), 8.36 - 8.26 (m, 2H), 7.81 (d,J= 3.9 Hz, 1H), 7.78 - 7.66 (m, 2H), 7.59 (td,J= 7.8, 3.4 Hz, 1H), 7.44 - 7.36 (m, 1H), 7.14 - 7.08 (m, 1H), 5.73 (s, 2H), 5.30 -5.11 (m, 1H), 4.59 (s, 2H), 4.41 (m, 1H), 3.50 (s, 3H), 2.19 -2.03 (m, 2H), 1.83 - 1.63 (m, 4H), 1.62 - 1.40 (m, 2H). ESI MS [M+H]+ para C<26>H<26>N<8>O, calc. 467.2, encontrada 467.3.
Ejemplo 292: m-[2-(2-hidroxi-2-metilpropNammo)-6-(1-{[6-(metoximetN)-2-pmdN]metN}-1H-1,2,3-triazol-4-il)-4-pirimidinil]benzonitrilo
[1033]
[1034] El compuesto base se sintetizó de manera similar al ejemplo 250. 1H NMR (400 MHz, CDCU)<6>8.39 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.27 (dd,J= 8.0, 1.1 Hz, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.75 -7.65 (m, 2H), 7.56 (t,J= 7.8 Hz, 1H), 7.39 (d,J= 7.7 Hz, 1H), 7.08 (d,J= 7.7 Hz, 1H), 5.77 (s, 1H), 5.70 (s, 2H), 4.57 (s, 2H), 3.53 (d,J= 5.3 Hz, 2H), 3.46 (s, 3H), 1.29 (s,<6>H). ESI MS [M+H]+ para C<25>H<26>N<8>O<2>, calc. 471.2, encontrada 471.3.
Ejemplo 293: m-[2-(2-metoxietilammo)-6-(1-{[6-(metoximetN)-2-pmdN]metN}-1H-1,2,3-triazol-4-il)-4-pirimidinil]benzonitrilo
[1035]
[1036] El compuesto base se sintetizó de manera similar al ejemplo 250. 1H NMR (400 MHz, CDCh)<6>8.46 (s, 1H), 8.34 - 8.26 (m, 2H), 7.82 (s, 1H), 7.76 - 7.65 (m, 2H), 7.57 (t,J= 7.8 Hz, 1H), 7.40 (d,J= 7.7 Hz, 1H), 7.10 (d,J= 7.5 Hz, 1H), 5.71 (s, 2H), 5.58 (t,J= 5.7 Hz, 1H), 4.57 (s, 2H), 3.73 (q,J= 5.3 Hz, 2H), 3.65 - 3.56 (m, 2H), 3.48 (s, 3H), 3.39 (s, 3H). ESI Ms [M+H]+ para C<24>H<24>N<8>O<2>, calc. 457.2, encontrada 457.3.
Ejemplo 294: m-{2-[(S)-Tetrahidrofur-3-ilamino]-6-(1-{[6-(metoximetil)-2-piridil]metil}-1H-1,2,3-triazol-4-il)-4-pirimidinil}benzonitrilo
[1037]
[1038] El compuesto base se sintetizó de manera similar al ejemplo 250.<1>H NMR (400 MHz, CDCI<3>)<6>8.47 (s, 1H), 8.36 - 8.26 (m, 2H), 7.87 (s, 1H), 7.79 - 7.67 (m, 2H), 7.64 - 7.54 (m, 1H), 7.41 (d,J= 7.8 Hz, 1H), 7.13 (d,J= 7.7 Hz, 1H), 5.73 (s, 2H), 5.38 (d,J= 7.1 Hz, 1H), 4.74 (s, 1H), 4.59 (s, 2H), 4.10 - 3.97 (m, 2H), 3.90 (td,J= 8.4, 5.5 Hz, 1H), 3.77 (dd,J= 9.3, 3.5 Hz, 1H), 3.50 (s, 3H), 2.38 (m, 1H), 1.94 (m, 1H). ESI MS [M+H]+ para C<25>H<24>N<8>O<2>, calc. 469.2, encontrada 469.3.
Ejemplo 295: m-{2-[(R)-Tetrahidrofur-3-Nammo]-6-(1-{[6-(metoximetN)-2-piridN]metN}-1H-1,2,3-triazol-4-N)-4-pirimidinil}benzonitrilo
[1039]
[1040] El compuesto base se sintetizó de manera similar al ejemplo 250. 1H NMR (400 MHz, CDC^)<6>8.49 - 8.42 (m, 1H), 8.35 - 8.26 (m, 2H), 7.89 - 7.84 (m, 1H), 7.77 - 7.68 (m, 2H), 7.63 - 7.53 (m, 1H), 7.40 (d,J= 7.7 Hz, 1H), 7.12 (d,J= 8.2 Hz, 1H), 5.72 (s, 2H), 5.41 (s, 1H), 4.74 (m, 1H), 4.58 (s, 2H), 4.10 -3.95 (m, 2H), 3.90 (m, 1H), 3.82 -3.71 (m, 1H), 3.48 (m, 1H), 2.37 (m, 1H), 1.94 (m, 1H). ESI MS [M+H]+ para C<25>H<24>N<8>O<2>, calc. 469.2, encontrada 469.3.
Ejemplo 296: m-[2-(4-hidroxiciclohexMammo)-6-(1-{[6-(metoximetM)-2-pindM]metM}-1H-1,2,3-tnazol-4-M)-4-pirimidinil]benzonitrilo
[1041]
[1042] El compuesto base se sintetizó de manera similar al ejemplo 250. 1H NMR (400 MHz, CDC^)<6>8.46 - 8.40 (m, 1H), 8.30 (d,J= 5.0 Hz, 2H), 7.80 (s, 1H), 7.76 - 7.66 (m, 2H), 7.61 - 7.54 (m, 1H), 7.43 - 7.36 (m, 1H), 7.11 (d,J= 7.8 Hz, 1H), 5.72 (s, 2H), 5.14 (d,J= 7.8 Hz, 1H), 4.57 (s, 2H), 4.02 - 3.87 (m, 1H), 3.70 (m, 1H), 3.48 (s, 3H), 2.25 -2.11 (m, 2H), 2.10 - 1.96 (m, 2H), 1.57 - 1.43 (m, 2H), 1.40 - 1.26 (m, 2H). ESI MS [M+H]+ para C<27>H<28>N<8>O<2>, calc. 497.3, encontrada 497.3.
Ejemplo 297: m-{2-[(1R,2R)-2-metoxiciclopentNammo]-6-(1-{[6-(metoximetN)-2-piridN]metN}-1H-1,2,3-triazol-4-N)-4-pirimidinil}benzonitrilo
[1043]
[1044] El compuesto base se sintetizó de manera similar al ejemplo 250.<1>H NMR (400 MHz, CDCI<3>) 68.47 (s, 1H), 8.32 (d,J= 8.2 Hz, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.77 -7.66 (m, 2H), 7.61 -7.53 (m, 1H), 7.43 -7.37 (m, 1H), 7.11 (d,J= 7.7 Hz, 1H), 5.72 (s, 2H), 5.29 - 5.13 (m, 1H), 4.57 (s, 2H), 4.46 -4.30 (m, 1H), 3.73 (m, 1H), 3.48 (s, 3H), 3.41 (s, 3H), 2.27 (m, 1H), 1.94 (m, 1H), 1.88 - 1.65 (m, 3H), 1.60 - 1.44 (m, 1H). ESI MS [M+H]+ para C<27>H<28>N<8>O<2>, calc. 497.3, encontrada 497.3.
Ejemplo 298: m-{2-[(R)-Tetrahidrofur-3-Nammo]-6-(1-{[6-(1-metoxietN)-2-piridN]metN}-1H-1,2,3-triazol-4-N)-4-pirimidinil}benzonitrilo
[1045]
[1046] El compuesto base se sintetizó de manera similar al ejemplo 250. 1H NMR (400 MHz, CDC^) 68.45 (s, 1H), 8.32 (m, 2H), 7.87 (s, 1H), 7.76 - 7.68 (m, 2H), 7.62 -7.55 (m, 1H), 7.41 -7.36 (m, 1H), 7.10 (d,J= 7.7 Hz, 1H), 5.73 (s, 2H), 5.40 (d,J= 7.0 Hz, 1H), 4.72 (s, 1H), 4.49 - 4.37 (m, 1H), 4.07 - 3.98 (m, 2H), 3.94 - 3.85 (m, 1H), 3.76 (dd,J= 9.3, 3.4 Hz, 1H), 3.32 (s, 3H), 2.45 - 2.27 (m, 1H), 1.94 (dddd,J= 13.0, 7.4, 5.7, 4.0 Hz, 1H), 1.46 (d,J= 6.5 Hz, 3H). ESI MS [M+H]+ para C<26>H<26>N<8>O<2>, calc. 483.2, encontrada 483.3.
Ejemplo 299: m-[2-(2-hidroxietMammo)-6-(1-{[6-(1-metoxietM)-2-pindM]metM}-1H-1,2,3-tnazol-4-M)-4-pirimidinil]benzonitrilo
[1047]
[1048] El compuesto base se sintetizó de manera similar al ejemplo 250. 1H NMR (400 MHz, CDC^)<6>8.41 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.31 - 8.23 (m, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.76 - 7.64 (m, 2H), 7.57 (m, 1H), 7.39 (d,J= 7.6 Hz, 1H), 7.08 (d,J= 7.7 Hz, 1H), 5.72 (m, 3H), 4.48 - 4.35 (m, 1H), 3.88 (m, 2H), 3.78 - 3.63 (m, 2H), 3.32 (s, 3H), 1.45 (d,J=<6 .6>Hz, 3H). ESI MS [M+H]+ para C<24>H<24>N<8>O<2>, calc. 457.2, encontrada 457.3.
Ejemplo 300: rn-(2-[(1R,2R)-2-hidroxiciclopentilamino]-6-(1-{[6-(1-metoxietil)-2-piridil]metil}-1H-1,2,3-triazol-4-il)-4-pirimidinil}benzonitrilo
[1049]
[1050] El compuesto base se sintetizó de manera similar al ejemplo 250.<1>H NMR (400 MHz, CDCI<3>)<6>8.36 (m, 2H), 8.27 (d,J= 8.0 Hz, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.75 (dd,J= 7.7, 1.4 Hz, 1H), 7.69 (t,J= 7.8 Hz, 1H), 7.60 (t,J= 7.8 Hz, 1H), 7.39 (d,J= 7.8 Hz, 1H), 7.08 - 7.00 (m, 1H), 5.72 (s, 2H), 5.49 (s, 1H), 4.43 (m, 1H), 4.18 - 4.06 (m, 1H), 4.00 (s, 1H), 3.32 (s, 3H), 2.26 (m, 1H), 2.12 (m, 1H), 1.94 - 1.68 (m, 3H), 1.61 (m, 1H), 1.46 (d,J=<6 .6>Hz,<6>H). ESI MS [M+H]+ para C<27>H<28>N<8>O<2>, calc. 497.2, encontrada 497.3.
Ejemplo 301: m-[6-(1-{[6-(1-metoxietN)-2-pi<N>dN]metN}-1H-1,2,3-tnazol-4-N)-2-(2-metoxM-femletNammo)-4-pirimidinil]benzonitrilo
[1051]
[1052] El compuesto base se sintetizó de manera similar al ejemplo 250. 1H NMR (400 MHz, CDC^)<6>8.17 (s, 2H), 7.80 (s, 1H), 7.74 - 7.61 (m, 2H), 7.52 (m, 1H), 7.45 (d,J= 7.4 Hz, 3H), 7.42 - 7.38 (m, 1H), 7.37 - 7.31 (m, 2H), 7.29 - 7.22 (m, 1H), 7.06 (d,J= 7.6 Hz, 1H), 6.06 (d,J= 5.9 Hz, 1H), 5.70 (s, 2H), 5.25 (m, 1H), 4.43 (q,J= 6.4 Hz, 1H), 3.80 - 3.62 (m, 2H), 3.40 (s, 3H), 3.33 (s, 3H), 1.48 (d,J= 5.6 Hz, 1H). ESI MS [M+H]+ para C<31>H<30>N<8>O<2>, calc. 547.3, encontrada 547.3.
Ejemplo 302: m-[2-(2-metoxietilammo)-6-(1-{[6-(1-metoxietN)-2-piridN]metN}-1H-1,2,3-triazol-4-il)-4-pirimidinil]benzonitrilo
[1053]
[1054] El compuesto base se sintetizó de manera similar al ejemplo 250. 1H NMR (400 MHz, CDC^) 68.47 (d,J= 1.6 Hz, 1H), 8.31 (d,J= 7.9 Hz, 2H), 7.83 (d,J= 1.4 Hz, 1H), 7.75 - 7.67 (m, 2H), 7.61 - 7.52 (m, 1H), 7.39 (d,J= 7.8 Hz, 1H), 7.08 (d,J= 7.8 Hz, 1H), 5.72 (s, 2H), 5.57 (t,J= 5.7 Hz, 1H), 4.43 (m, 1H), 3.73 (t,J= 5.2 Hz, 2H), 3.61 (t,J= 5.3 Hz, 2H), 3.39 (s, 3H), 3.32 (s, 3H), 1.46 (d,J=6.6 Hz, 3H). ESI MS [M+H]+ para C<25>H<26>N<8>O<2>, calc. 471.2, encontrada 471.3.
Ejemplo 303: m-[6-(1-{[6-(1-metoxietN)-2-pmdN]metN}-1H-1,2,3-triazol-4-N)-2-(2-fenoxietNammo)-4-pmmidmN] benzonitrilo
[1055]
[1056] El compuesto base se sintetizó de manera similar al ejemplo 250. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d<6>)<6>8.79 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.49 (d,J= 8.0 Hz, 1H), 8.04 - 7.96 (m, 1H), 7.91 - 7.81 (m, 2H), 7.75 (t,J= 7.8 Hz, 1H), 7.39 (d,J= 7.8 Hz, 1H), 7.31 -7.23 (m, 2H), 7.20 (d,J= 7.7 Hz, 1H), 6.97 (d,J=<8 .8>Hz, 2H), 6.91 (t,J= 7.3, 1.1 Hz, 1H), 5.85 (s, 2H), 4.34 (q,J= 6.5 Hz, 1H), 4.20 (t,J= 6.0 Hz, 2H), 3.82 (s, 2H), 3.19 (s, 3H), 1.32 (d,J= 6.5 Hz, 3H). ESI MS [M+H]+para C<30>H<29>N<8>O<2>, calc. 533.2, encontrada 533.3.
Ejemplo 304: m-[2-(dimetilammo)-6-(1-{[6-(1-hidroxiciclopentNo)-2-pmdN]meí/7}-1H-1,2,3-triazol-4-N)-4-pirimidinil]benzonitrilo.
[1057]
[1058] El compuesto base se sintetizó de manera similar al ejemplo 250. 1H NMR (400 MHz, CDC^) 68.53 (s, 1H), 8.42 - 8.31 (m, 2H), 7.78 (s, 1H), 7.77 - 7.68 (m, 2H), 7.59 (dd,J= 8.0 Hz, 1H), 7.39 (d,J= 8.0 Hz, 1H), 7.11 (d,J= 8.0 Hz, 1H), 5.76 (s, 2H), 4.55 (s, 1H), 3.30 (m, 6H), 2.14 - 1.81 (m, 8H). MS [M+H]+para (C<26>H<26>N<8>O, calc. 467.2, encontrada 467.3.
Ejemplo 305: m-[2-(ciclopropilamino)-6-(1-{[6-(1-hidroxiciclopentilo)-2-piridil]metil}-1H 1,2,3-triazol-4-il)-4-pirimidinil]benzonitrilo.
[1059]
[1060] El compuesto base se sintetizó de manera similar al ejemplo 250. 1H NMR (400 MHz, CDC^) 68.51 (s, 1H), 8.35 (d,J= 8.0 Hz, 1H), 8.32 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.77 -7.72 (m, 1H), 7.71 (dd,J= 7.6 Hz, 1H) 7.59 (dd,J= 7.6 Hz, 1H), 7.38 (d,J= 8.0 Hz, 1H), 7.11 (d,J= 7.6 Hz,1H), 5.75 (s, 2H), 5.42 (s, 1H), 4.60 (s, 1H), 2.90 (p,J= 7.9 Hz, 1H), 2.07 - 1.80 (m,<8>H), 0.97 - 0.76 (m, 2H), 0.63 - 0.57 (m, 2H). MS [M+H]+ para C<27>H<26>N<8>O, calc. 479.2, encontrada 479.3.
Ejemplo 306: m-[6-(1-{[6-(1-hidroxiciclopentil)-2-piridil]metil}-1H-1,2,3-triazol-4-il)-2-(1-pirrolidinil)-4-pirimidinil]benzonitrilo
[1061]
[1062] El compuesto base se sintetizó de manera similar al ejemplo 250.<1>H NMR (400 MHz, CDCI<3>)<6>8.57 - 8.52 (m, 1H), 8.38 -8.30 (m, 2H), 7.78 (s, 1H), 7.76 -7.67 (m, 2H), 7.62 -7.55 (m, 1H), 7.38 (d,J= 7.9 Hz, 1H), 7.10 (d,J= 7.6 Hz, 1H), 5.75 (s, 2H), 4.56 (s, 1H), 3.69 (m, 4H), 2.08 - 1.74 (m, 12H). ESI MS [M+H]+para C<28>H<28>N<8>O, calc. 493.2, encontrada 493.3.
Ejemplo 307: m-[2-(CiclopentNammo)-6-(1-{[6-(1-hidroxiciclopentN)-2-pmdN]metN}-1H-1,2,3-triazol-4-il)-4-pirimidinil]benzonitrilo
[1063]
[1064] El compuesto base se sintetizó de manera similar al ejemplo 250. 1H NMR (400 MHz, CDC^)<6>8.48 (s, 1H), 8.36 -8.25 (m, 2H), 7.81 (s, 1H), 7.77 -7.68 (m, 2H), 7.64 -7.53 (m, 1H), 7.38 (d,J= 7.9 Hz, 1H), 7.11 (d,J= 7.6 Hz, 1H), 5.75 (s, 2H), 5.21 (d,J= 7.2 Hz, 1H), 4.59 (s, 1H), 4.42 (m, 1H), 2.18 -2.07 (m, 2H), 2.07 - 1.92 (m, 4H), 1.87 (m,<6>H), 1.73 (m, 2H), 1.54 (m, 2H). ESI MS [M+H]+ para C<29>H<30>N<8>O, calc. 507.3, encontrada 507.3.
Ejemplo 308: m-[6-(1-{[6-(1-hidroxicicloplpentil)-2-pmdN]metN}-1H-1,2,3-triazol-4-N)-2-(tetrahidro-2H-pyran-4-ilamino)-4-pirimidinil] benzonitrilo
[1065]
[1066] El compuesto base se sintetizó de manera similar al ejemplo 250. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d<6>)<6>8.75 (s, 1H), 8.63 - 8.54 (m, 1H), 8.52 - 8.42 (m, 1H), 8.04 - 7.91 (m, 1H), 7.85 - 7.69 (m, 3H), 7.64 (t,J= 6.7 Hz, 1H), 7.20 - 7.05 (m, 1H), 5.85 - 5.79 (m, 2H), 5.77 - 5.70 (m, 1H), 4.16 - 4.00 (m, 1H), 3.94 - 3.81 (m, 2H), 3.43 (s, 2H), 2.05 - 1.49 (m, 12H), 1.22 (d,J= 5.0 Hz, 1H); tiempo de retención LC-MS 3.03 min lC-MS, Método A, ESI MS [M+H]+ para C<29>H<31>N<8>O<2>, calc.
523.3, encontrada 523.3.
Ejemplo 309: m-[6-(1-{[6-(1-hidroxiciclopentil)-2-pmdN]metil}-1H-1,2,3-triazol-4-N)-2-(2-hidroxi-2-metilpropilamino)-4-pirimidinil]benzonitrilo
[1067]
[1068] El compuesto base se sintetizó de manera similar al ejemplo 250. 1H NMR (400 MHz, CDC^)<6>8.43 - 8.33 (m, 2H), 8.31 - 8.22 (m, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.75 -7.64 (m, 2H), 7.56 (dd,J= 8.3, 7.3 Hz, 1H), 7.36 (d,J= 8.0 Hz, 1H), 7.09 (d,J= 7.6 Hz, 1H), 5.76 (s, 1H), 5.72 (s, 2H), 4.63 (s, 1H), 3.53 (d,J= 6.1 Hz, 2H), 2.02 - 1.75 (m,<8>H), 1.29 (s,<6>H). ESI MS [M+H]+ para C<28>H<30>N<8>O<2>, calc. 511.3, encontrada 511.3.
Ejemplo 310: m-[6-(1-{[6-(1-hidroxiciclopentN)-2-pmdN]metN}-1H-1,2,3-triazol-4-N)-2-(2-metoxietNammo)-4-pirimidinil]benzonitrilo
[1069]
[1070] El compuesto base se sintetizó de manera similar al ejemplo 250.<1>H NMR (400 MHz, CDCI<3>) 68.46 (s, 1H), 8.36 - 8.27 (m, 2H), 7.82 (s, 1H), 7.75 - 7.65 (m, 2H), 7.60 - 7.52 (m, 1H), 7.38 (d,J= 8.0 Hz, 1H), 7.09 (d,J= 7.6 Hz, 1H), 5.73 (s, 2H), 5.59 (t,J= 5.7 Hz, 1H), 4.60 (s, 1H), 3.73 (m, 2H), 3.66 - 3.55 (m, 2H), 3.39 (s, 3H), 2.10 -1.73 (m, 8H). ESI MS [M+H]+ para C<24>H<28>N<8>O<2>, calc. 597.2, encontrada 597.2.
Ejemplo 311: rn-(2-[(S)-Tetrahidrofur-3-ilamino]-6-(1-{[6-(1-hidroxiciclopentilo)-2-piridil]metil}-1H-1,2,3-triazol-4-il)-4-pirimidinil}benzonitrilo
[1071]
[1072] El compuesto base se sintetizó de manera similar al ejemplo 250. 1H NMR (400 MHz, CDC^) 68.44 (s, 1H), 8.31 (d,J= 9.7 Hz, 2H), 7.86 (s, 1H), 7.78 -7.66 (m, 2H), 7.58 (dd,J= 8.5, 7.2 Hz, 1H), 7.38 (d,J= 7.9 Hz, 1H), 7.11 (d,J= 7.6 Hz, 1H), 5.74 (s, 2H), 5.43 (d,J= 7.1 Hz, 1H), 4.72 (m, 1H), 4.59 (s, 1H), 4.07 - 3.95 (m, 2H), 3.89 (ddd,J= 9.9, 7.8, 5.8 Hz, 1H), 3.76 (dd,J= 9.3, 3.4 Hz, 1H), 2.43 - 2.26 (m, 1H), 2.01 -1.76 (m, 9H). ESI MS [M+H]+ para C<28>H<28>N<8>O<2>, calc.
509.2, encontrada 509.2.
Ejemplo 312: m-(2-[(R)-Tetrahidrofur-3-ilamino]-6-(1-{[6-(1-hidroxiciclopentil)-2-piridil]metil}-1H-1,2,3-triazol-4-il)-4-pirimidinil}benzonitrilo
[1073]
[1074] El compuesto base se sintetizó de manera similar al ejemplo 250. 1H NMR (400 MHz, CDCh) 68.45 (s, 1H), 8.34 -8.24 (m, 2H), 7.85 (s, 1H), 7.78 -7.66 (m, 2H), 7.62 -7.54 (m, 1H), 7.38 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.11 (d,J= 7.7 Hz, 1H), 5.74 (s, 2H), 5.55 - 5.33 (m, 1H), 4.73 (s, 1H), 4.60 (s, 1H), 4.09 -3.95 (m, 2H), 3.89 (m, 1H), 3.76 (dd,J=9.3, 3.5 Hz, 1H), 2.44 - 2.28 (m, 1H), 2.08 - 1.76 (m, 9H). ESI MS [M+H]+ para C<28>H<28>N<8>O<2>, calc. 509.2, encontrada 509.3.
Ejemplo 313: m-[2-(4-hidroxiciclohexilamino)-6-(1-{[6-(1-hidroxiciclopentilo)-2-piridil]metil}-1H-1,2,3-triazol-4-il)-4-pirimidinil]benzonitrilo
[1075]
[1076] El compuesto base se sintetizó de manera similar al ejemplo 250.<1>H NMR (400 MHz, CDCI<3>)<6>8.44 (s, 1H), 8.30 (m, 2H), 7.81 (s, 1H), 7.77 - 7.67 (m, 2H), 7.63 -7.55 (m, 1H), 7.42 -7.34 (m, 1H), 7.12 (d,J= 7.6 Hz, 1H), 5.75 (s, 2H), 5.10 (d,J= 7.9 Hz, 1H), 4.62 (s, 1H), 3.96 (m, 1H), 3.76 - 3.63 (m, 1H), 2.20 (s, 1H), 2.11 - 1.26 (m, 16H). ESI MS [M+h ]+ para C<30>H<32>N<8>O<2>, calc. 537.3, encontrada 537.3.
Ejemplo 314: m-{2-[(1R,2R)-2-metoxiciclopentNammo]-6-(1-{[6-(1-hidroxiciclopentN)-2-pindN]metN}-1H-1,2,3-triazol-4-il)-4-pirimidinil}benzonitrilo
[1077]
[1078] El compuesto base se sintetizó de manera similar al ejemplo 250. 1H NMR (400 MHz, CDC^)<6>8.48 (s, 1H), 8.33 (d,J= 8.0 Hz, 1H), 8.30 - 8.23 (m, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.77 - 7.67 (m, 2H), 7.58 (t,J= 7.8 Hz, 1H), 7.38 (d,J= 8.0 Hz, 1H), 7.11 (d,J= 7.6 Hz, 1H), 5.75 (s, 2H), 5.21 (d,J= 7.2 Hz, 1H), 4.60 (s, 1H), 4.47 -4.31 (m, 1H), 3.73 (dt,J= 6.5, 3.5 Hz, 1H), 3.41 (s, 3H), 2.35 -2.17 (m, 1H), 2.08 - 1.65 (m, 12H), 1.54 (m, 1H). ESI MS [M+H]+para C<30>H<32>N<8>O<2>, calc. 537.3, encontrada 537.4.
Ejemplo 315: m-{2-[(1R,2R)-2-hidroxiciclopentNammo]-6-(1-{[6-(1-hidroxiciclopentN)-2-pindN]metN}-1H-1,2,3-triazol-4-il)-4-pirimidinil}benzonitrilo
[1079]
[1080] El compuesto base se sintetizó de manera similar al ejemplo 250. 1H NMR (400 MHz, CDCh)<6>8.43 (m, 2H), 8.26 (d,J= 7.7 Hz, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.77 - 7.72 (m, 1H), 7.72 -7.65 (m, 1H), 7.62 - 7.55 (m, 1H), 7.41 - 7.33 (m, 1H), 7.11 (d,J= 7.6 Hz, 1H), 6.38 (s, 1H), 5.72 (s, 2H), 5.53 (m, 1H), 4.66 (m, 1H), 3.98 (s, 1H), 2.34 -2.21 (m, 2H), 2.12 (m, 2H), 2.04 - 1.68 (m,<8>H), 1.61 (m, 2H). ESI MS [M+H]+ para C<29>H<30>N<8>O<2>, calc. 523.3, encontrada 523.4.
Ejemplo 316: m-[6-(1-{[6-(1-hidroxiciclopentN)-2-pmdN]metN}-1H-1,2,3-triazol-4-il)-2-(2-hidroxietNammo)-4-pirimidinil]benzonitrilo
[1081]
[1082] El compuesto base se sintetizó de manera similar al ejemplo 250.<1>H NMR (400 MHz, CDCI<3>)<6>8.48 - 8.38 (m, 2H), 8.35 - 8.26 (m, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.80 - 7.68 (m, 2H), 7.60 (t,J= 7.9 Hz, 1H), 7.38 (d,J= 8.0 Hz, 1H), 7.13 (d,J= 7.6 Hz, 1H), 5.75 (s, 2H), 5.68 (s, 1H), 3.89 (t,J= 4.9 Hz, 2H), 3.72 (t,J= 5.4 Hz, 2H), 2.01 (m, 4H), 1.88 (m, 2H), 1.61 (m, 2H). ESI MS [M+H]+ para C<26>H<26>N<8>O<2>, calc. 483.2, encontrada 483.3.
Ejemplo 317: Ácido (S)-1-{6-[(4-{2-[(S)-2-metoxM-femletilammo]-6-(m-cianofeml)-4-pirimidmN}-1H-1,2,3-triazoM-N)metN]-2-piridN}-3-pirrolidmocarboxflico
[1083]
[1084] El compuesto base se sintetizó de manera similar al ejemplo 250.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d<6>)<6>8.78 - 8.36 (m, 4H), 7.95 (s, 1H), 7.73 (d,J= 19.9 Hz, 2H), 7.51 (m, 2H), 7.47 - 7.40 (m, 1H), 7.29 (m, 2H), 7.19 (s, 1H), 6.38 (s, 1H), 6.32 (dd,J=<8>.<6>, 3.3 Hz, 1H), 5.57 (s, 2H), 5.36 (s, 1H), 3.73 (s, 1H), 3.55 (m, 2H), 3.28 (m, 5H), 2.65 (s, 1H), 1.99 (m, 2H), 1.29 - 1.07 (m, 1H). ESI MS [M+H]+ para C<33>H<31>N<9>O<3>, calc. 602.3, encontrada 602.4.
Ejemplo 318: Ácido (S)-1-{6-[(4-{2-[(R)-2-metoxM-femletilammo]-6-(m-cianofeml)-4-pirimidmN}-1H-1,2,3-triazoM-il)metil]-2-piridil}-3-pirrolidinocarboxílico
[1085]
[1086] El compuesto base se sintetizó de manera similar al ejemplo 250. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6)<6>8.78 - 8.36 (m, 4H), 7.95 (s, 1H), 7.73 (d,J= 19.9 Hz, 2H), 7.51 (m, 2H), 7.47 -7.40 (m, 1H), 7.29 (m, 2H), 7.19 (s, 1H), 6.38 (s, 1H), 6.32 (dd,J=<8>.<6>, 3.3 Hz, 1H), 5.57 (s, 2H), 5.36 (s, 1H), 3.73 (s, 1H), 3.55 (m, 2H), 3.28 (m, 5H), 2.65 (s, 1H), 1.99 (m, 2H), 1.29 - 1.07 (m, 1H). ESI MS [M+H]+ para C<33>H<31>N<9>O<3>, calc. 602.3, encontrada 602.4.
Ejemplo 319: Ácido 3-[6-({4-[6-(m-cianofeml)-2-(isopropNammo)-4-pirimidmN]-1H-1,2,3-triazoM-N}metil)-2-pmdN]-3-metilbutírico
[1087]
[1088] El compuesto base se sintetizó de manera similar al ejemplo 250. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d<6>)<6>8.78 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.49 (d,J= 8.0 Hz, 1H), 8.00 (d,J= 7.8 Hz, 1H), 7.83 -7.70 (m, 3H), 7.43 -7.34 (m, 1H), 7.12 (d,J= 7.6 Hz, 1H), 5.82 (s, 2H), 4.34 -4.16 (m, 1H), 2.66 (s, 2H), 1.33 (s,<6>H), 1.22 (d,J= 6.3 Hz,<6>H). ESI MS [M+H]+ para C<27>H<28>N<8>O<2>, calc. 497.2, encontrada 497.4.
Ejemplo 320: Ácido 3-[6-({4-[6-(m-cianofeml)-2-(ciclopropNammo)-4-pi<N>midiml]-1H-1,2,3-t<N>azoM-N}metil)-2-piridil]-3-metilbutírioo
[1089]
[1090] El compuesto base se sintetizó de manera similar al ejemplo 250. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d<6>)<6>8.84 -<8 .6 8>(m, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.57 - 8.47 (m, 1H), 8.00 (d,J= 7.7 Hz, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.80 -7.72 (m, 2H), 7.65 (s, 1H), 7.39 (d,J= 8.0 Hz, 1H), 7.11 (d,J= 7.7 Hz, 1H), 5.82 (s, 2H), 2.95 - 2.87 (m, 1H), 2.66 (s, 2H), 1.33 (s,<6>H), 0.77 - 0.70 (m, 2H), 0.59 - 0.52 (m, 2H). ESI MS [M+H]+ para C<27>H<26>N<8>O<2>, calc. 495.2, encontrada 495.3.
Ejemplo 321: Ácido 3-{6-[(4-{2-[(R)-Tetrahidrofur-3-ilamino]-6-(m-cianofenil)-4-pirimidinil}-1H-1,2,3-triazol-1-il)metil]-2-piridil}-3-metilbutírico
[1091]
[1092] El compuesto base se sintetizó de manera similar al ejemplo 250. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d<6>)<6>8.62 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.01 (d,J= 7.8 Hz, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.80 -7.72 (m, 2H), 7.39 (d,J= 8.0 Hz, 1H), 7.11 (d,J= 7.6 Hz, 1H), 5.82 (s, 2H), 4.56 (s, 1H), 4.01 (dd,J=<8>.<8>, 6.2 Hz, 1H), 3.87 (q,J= 7.5 Hz, 1H), 3.80 - 3.71 (m, 1H), 3.67 - 3.55 (m, 1H), 2.66 (s, 2H), 2.29 -2.16 (m, 1H), 2.05 -1.90 (m, 1H), 1.33 (s,<6>H). ESI MS [M+H]+ para C<28>H<29>N<8>O<3>, calc. 525.2, encontrada 525.3.
Ejemplo 322: Ácido 3-{6-[(4-{2-[(S)-Tetrahidrofur-3-ilamino]-6-(m-cianofenil)-4-pirimidinil}-1H-1,2,3-triazol-1-il)metil]-2-piridil}-3-metilbutírico
[1093]
[1094] El compuesto base se sintetizó de manera similar al ejemplo 250. 1H NMR (400 MHz, DMSO-de)<6>8.62 (s, 1H), 8.55 -8.46 (m, 1H), 8.01 (d,J= 6.5 Hz, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.82 -7.71 (m, 2H), 7.39 (d,J= 7.9 Hz, 1H), 7.11 (d,J= 7.6 Hz, 1H), 5.82 (s, 2H), 4.63 - 4.47 (m, 1H), 4.01 (dd,J=<8>.<8>, 6.2 Hz, 1H), 3.92 - 3.82 (m, 1H), 3.81 - 3.71 (m, 1H), 3.67 - 3.56 (m, 1H), 2.66 (s, 2H), 2.29 -2.16 (m, 1H), 2.04 - 1.90 (m, 1H), 1.33 (s,<6>H). ESI MS [M+H]+ para C<28>H<29>N<8>O<3>, calc. 525.2, encontrada 525.3.
Ejemplo 323: Ácido 3-[6-({4-[6-(m--cianofeml)-2-{[(5-oxo-2-pirrolidmN)metN]ammo}-4-pi<N>midmN]-1H-1,2,3-tnazoM-il}metil)-2-piridil]-3-metilbutírioo
[1095]
[1096] El compuesto base se sintetizó de manera similar al ejemplo 250.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d<6>) 68.79 (m, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.49 (m, 3H), 7.99 (dd,J= 7.7, 1.4 Hz, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.74 (m, 2H), 7.50 (s, 1H), 7.36 (d,J= 8.0 Hz, 1H), 7.06 (d,J= 7.5 Hz, 1H), 5.79 (s, 2H), 3.63 (m, 3H), 2.68 - 2.60 (m, 2H), 2.24 - 2.02 (m, 3H), 1.82 (m, 1H), 1.37 - 1.24 (s, 6H). ESI MS [M+h ]+ para C<29>H<29>N<9>O<3>, calc. 552.2, encontrada 552.3.
Ejemplo 324: rn-[6-(1-([6-(metoximetil)-2-piridil]metil}-1H-1,2,3-triazol-4-il)-2-(2-tenoxiacetlamino)-4-pirimidinil]benzonitrilo
[1097]
[1098] Una mezcla de reacción agitada a temperatura ambiente de m-[2-amino-6-(1-{[6-(metoximetil)-2-piridil]metil}-1H-1,2,3-triazol-4-il)-4-pirimidinil]benzonitrilo (20 mg, 0,045 mmol) y cloruro de fenoxiacetílico<( 8>mg, 0,045 mmOl) en piridina se calentó a 100 °C durante 30 minutos. Se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con agua, se extrajo con acetato de etilo, se purificó por HPLC de fase inversa y luego por columna flash para obtener el compuesto puro (20 mg, 81%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d<6>)<6>10.92 (s, 1H), 8.89 (d,J= 2.1 Hz, 1H), 8.74 (d,J= 1.9 Hz, 1H),<8 .66>- 8.56 (m, 1H), 8.44 -8.33 (m, 1H), 8.20 -7.91 (m, 1H), 7.75-787 (m, 2H), 7.37 (d,J= 7.8 Hz, 1H), 7.30 -7.15 (m, 3H), 6.98-6.90 (m, 2H), 5.85 (d,J= 2.0 Hz, 2H), 5.78 -5.67 (m, 1H), 5.17 (d,J= 1.9 Hz, 2H), 4.43 (d,J= 1.9 Hz, 2H), 3.31 (s, 3H); ESI MS [M+H]+para C<29>H<24>N<8>O<3>, calc. 533.2, encontrada 533.3.
Ejemplo 325: m-[2-acetilamino-6-(1-{[6-(metoximetil)-2-piridil]metil}-1H-1,2,3-triazol-4-il)-4-pirimidinil]benzonitrilo
[1099]
[1100] El compuesto base se sintetizó de manera similar al ejemplo 324. 1H NMR (400 MHz, CDCI<3>)<8>8.46 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.39 - 8.33 (m, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.07 (brs, 1H), 7.84 - 7.78 (m, 1H), 7.73 (dd,J= 7.6, 7.6 Hz, 1H), 7.65 (dd,J= 7.8, 7.8 Hz, 1H), 7.43 (d,J= 8.0 Hz, 1H), 7.16 (d,J= 8.0 Hz, 1H), 7.20 - 7.13 (m, 1H), 5.74 (s, 2H), 4.59 (s, 2H), 4.12 (qd,J= 7.2, 1.6 Hz, 1H), 3.50 (s, 3H), 2.65 (s, 3H). MS [M+H]+ para C<23>H<20>N<8>O<2>, calc. 441.2, encontrada: 441.3.
Ejemplo 326: m-[2-(2-metoxiacetilamino)-6-(1-{[6-(metoximetil)-2-piridil]metil}-1H-1,2,3-triazol-4-il)-4-pirimidinil]benzonitrilo
[<1 1 0 1>]
[1102] El compuesto base se sintetizó de manera similar al ejemplo 324. Tiempo de retención LC-MS 2,91 min LC-MS, Método A, ESI MS [M+H]+ para C<24>H<23>N<8>O<3>, calc. 471,2, encontrada 471,3.
Ejemplo 327: m-[2-(2-etoxiacetlamino)-6-(1-{[6-(metoximetil)-2-piridil]metil}-1H-1,2,3-triazol-4-il)-4-pirimidinil]benzonitrilo.
[1103]
[1104] El compuesto base se sintetizó de manera similar al ejemplo 324. 1H NMR (400 MHz, CDCh)<8>9.07 (s, 1H), 8.56 - 8.51 (m, 1H), 8.47 (d,J= 0.7 Hz, 1H), 8.43 (ddt,J= 8.0, 1.8, 0.9 Hz, 1H), 8.34 - 8.28 (m, 1H), 7.84 - 7.77 (m, 1H), 7.71 (t,J= 7.8 Hz, 1H), 7.65 (t,J= 7.8 Hz, 1H), 7.42 (d,J= 7.8 Hz, 1H), 7.12 (d,J= 7.7 Hz, 1H), 5.74 (s, 2H), 4.59 (s, 2H), 4.18 (s, 2H), 3.78 - 3.64 (m, 2H), 3.49 (s, 3H), 1.36 (td,J= 7.0, 0.7 Hz, 3H); tiempo de retención LC-MS 3.03 min LC-MS, Método A, ESI MS [M+H]+ para C<25>H<25>N<8>O<3>, calc. 485.2, encontrada 485.3.
Ejemplo 328: m-[6-(1-{[6-(metoximetil)-2-piridil]metil}-1H-1,2,3-triazol-4-il)-2-[(tetrahidrofur-2-il)carbonilamino]-4-pirimidinil]benzonitrilo
[1105]
[1106] El compuesto base se sintetizó de manera similar al ejemplo 324. 1H NMR (400 MHz, CDCh)<8>9.31 (s, 1H), 8.55(t,J =1.7 Hz, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.45 - 8.40 (m, 1H), 8.31 (d,J =1.3 Hz, 1H), 7.80 (dt,J =7.7, 1.4 Hz, 1H), 7.71 (t,J =7.8 Hz, 1H), 7.64 (t,J= 7.8 Hz, 1H), 7.42 (d,J= 7.8 Hz, 1H), 7.11 (d,J= 7.7 Hz, 1H), 5.74 (s, 2H), 4.59 (s, 2H), 4.57 - 4.51 (m, 1H), 4.14 (q,J= 7.0 Hz, 1H), 4.06 - 3.97 (m, 1H), 3.50 (s, 3H), 2.45 - 2.19 (m, 2H), 1.99 (dp,J= 13.3, 6.1 Hz, 2H); tiempo de retención LC-MS 3.03 min LC-MS, Método A, ESI MS [M+H]+ para C<26>H<25>N<8>O<3>, calc. 497.2, encontrada 497.3.
Ejemplo 329: m-[6-(1-{[6-(metoximetN)-2-pi<N>dN]metN}-1H-1,2,3-triazol-4-N)-2-[(tetrahidro-2H-pyran-2-N)carbonylammo]-4-pmmidiml] benzonitrilo
[1107]
[1108] El compuesto base se sintetizó de manera similar al ejemplo 324.<1>H NMR (400 MHz, CDCI<3>)<6>9.22 (s, 1H), 8.56 (tt,J= 1.7, 0.8 Hz, 1H), 8.48 (d,J= 1.3 Hz, 1H), 8.44 (ddd,J= 8.0, 1.9, 1.2 Hz, 1H), 8.30 (d,J= 1.3 Hz, 1H), 7.82 - 7.68 (m, 3H), 7.67 - 7.61 (m, 1H), 7.42 (d,J= 7.7 Hz, 1H), 7.10 (d,J= 7.7 Hz, 1H), 5.78 - 5.60 (s, 2H), 4.59 (s, 2H), 3.50 (s, 3H), 2.23 (d,J= 11.8 Hz, 1H), 1.94 (d,J= 28.3 Hz, 2H), 1.76 - 1.44 (m,<6>H); tiempo de retención LC-MS 3.33 min LC-MS, Método A, ESI MS [M+H]+ para C<27>H<27>N<8>O<3>, calc. 511.2, encontrada 511.3.
Ejemplo 330: rn-[6-(1-([6-(metoximetil)-2-piridil]metil}-1H-1,2,3-triazol-4-il)-2-(2-1enoxipropionilamino)-4-pirimidinil] benzonitrilo
[1109]
[1110] El compuesto base se sintetizó de manera similar al ejemplo 324. 1H NMR (400 MHz, Cloroformo-d)<6>9.06 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.45 - 8.37 (m, 1H), 8.32 (s, 1H), 7.84 - 7.76 (m, 1H), 7.72 (dd,J= 7.8, 7.8 Hz, 1H), 7.64 (dd,J= 7.8, 7.8 Hz, 1H), 7.42 (d,J= 7.8 Hz, 1H), 7.39 -7.30 (m, 2H), 7.12 (d,J= 7.8 Hz, 1H), 7.09 -6.99 (m, 3H), 5.74 (s, 2H), 4.89 (brs, 1H), 4.59 (s, 2H), 3.50 (s, 3H), 1.72 (d,J= 6.4 Hz, 3H). MS [M+H]+ para C<30>H<26>N<8>O<3>, calc. 547.2, encontrada:
547.3.
Ejemplo 331: m-[2-(2-hidroxi-2-metNpropiomlammo)-6-(1-{[6-(metoximetN)-2-pmdN]metN}-1H-1,2,3-triazol-4-il)-4-pirimidinil]benzonitrilo
[<1 1 1 1>]
[1112] El compuesto base se sintetizó de manera similar al ejemplo 324. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d<6>)<6>9.78 (s, 1H), 8.93 (s, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.64 (d,J= 8.0 Hz, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.04 (d,J= 7.8 Hz, 1H), 7.86 (t,J= 7.8 Hz, 1H), 7.77 (t,J= 7.9 Hz, 1H), 7.38 (d,J= 7.8 Hz, 1H), 7.25 (d,J= 7.7 Hz, 1H), 5.84 (s, 2H), 4.45 (s, 2H), 3.33 (s, 3H), 1.39 (s,<6>H); tiempo de retención LC-MS 2.85 min Lc -MS, Método A, ESI MS [M+H]+ para C<25>H<25>N<8>O<3>, calc. 485.2, encontrada 485.3.
Ejemplo 332: 2-Fluoro-3-[6-(1-{[6-(metoximetN)-2-pindN]metN}-1H-1,2,3-tnazol-4-N)-2-(2-fenoxiacetlammo)-4-pirimidinil]benzonitrilo
[1113]
[1114] El compuesto base se sintetizó de manera similar al ejemplo 324.<1>H NMR (400 MHz, CDCI<3>)<6>8.99 (brs, 1H), 8.51 (dd,J= 7.8, 7.8 Hz, 1H), 8.46 (s, 1H) 8.40 (s, 1H), 7.78 (dd,J= 7.6, 7.6 Hz, 1H), 7.72 (dd,J= 7.8, 7.8 Hz, 1H), 7.50 -7.39 (m, 2H), 7.36 (dd,J= 7.8, 7.8 Hz, 1H), 7.14 (d,J= 7.8 Hz, 1H), 7.09 -6.99 (m, 2H), 5.74 (s, 2H), 4.79 (s, 2H), 4.59 (s, 2H), 3.50 (s, 2H). Ms [M+H]+ para C<29>H<23>FN<8>O<3>, calc. 551.2, encontrada: 551.3.
Ejemplo 333: 1-[6-(2-furN)-4-(1-{[6-(metoximetN)-2-pmdN]metN}-1H-1,2,3-triazol-4-N)-2-pmmidmNammo]-2-fenoxM-etanona
[1115]
[1116] El compuesto base se sintetizó de manera similar al ejemplo 324. 1H NMR (400 MHz, CDC^)<6>8.85 (s, 1H), 8.45 -8.40 (m, 1H), 8.20 -8.18 (m, 1H), 7.71 (td,J= 7.9, 2.1 Hz, 1H), 7.67 -7.64 (m, 1H), 7.44 -7.39 (m, 1H), 7.39 -7.30 (m, 3H), 7.11 (d,J= 7.7 Hz, 1H), 7.08 - 7.00 (m, 3H), 6.61 (ddd,J= 3.5, 2.6, 1.6 Hz, 1H), 5.74 (d,J= 2.0 Hz, 2H), 4.83 (s, 2H), 4.59 (d,J= 1.9 Hz, 2H), 3.49 (s, 3H); ESI MS [M+H]+ para C<26>H<23>N<7>O<4>, calc. 498.2, encontrada 498.3.
Ejemplo 334: m-[2-(2-metoxiacetilammo)-6-(1-{[6-(1-metoxietN)-2-pmdN]metN}-1H-1,2,3-triazol-4-il)-4-pirimidinil]benzonitrilo
[1117]
[1118] El compuesto base se sintetizó de manera similar al ejemplo 324. 1H NMR (400 MHz, CDC^)<6>9.02 (s, 1H), 8.56 - 8.51 (m, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.42 (dt,J= 7.9, 1.5 Hz, 1H), 8.32 (s, 1H), 7.80 (dq,J= 7.7, 1.4 Hz, 1H), 7.68 (dtd,J= 27.0, 7.8, 1.1 Hz, 2H), 7.41 (d,J= 7.8 Hz, 1H), 7.09 (dd,J= 7.8, 1.2 Hz, 1H), 5.74 (s, 2H), 4.43 (q,J= 6.5 Hz, 1H), 4.16 (s, 2H), 3.56 (s, 3H), 3.33 (s, 3H), 1.46 (dd,J= 6.5, 1.2 Hz, 3H); tiempo de retención LC-MS 3.00 min LC-MS, Método A, ESI MS [M+H]+ para C<25>H<25>N<8>O<3>, calc. 485.2, encontrada 485.3.
Ejemplo 335: m-[6-(1-{[6-(1-metoxietil)-2-piridil]metil}-1H-1,2,3-triazol-4-il)-2-(2-fenoxiacetilamino)-4-pirimidinil]benzonitrilo
[1119]
[1120] El compuesto base se sintetizó de manera similar al ejemplo 324. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d e)<6>10.93 (s, 1H), 8.91 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.60 (d,J= 8.0 Hz, 1H), 8.37 (d,J= 0.9 Hz, 1H), 8.04 (d,J= 7.5 Hz, 1H), 7.82 (dt,J= 25.2, 7.8 Hz, 2H), 7.36 (d,J= 7.8 Hz, 1H), 7.27 (dd,J= 8.4, 7.0 Hz, 2H), 7.19 (d,J= 7.7 Hz, 1H), 6.93 (ddd,J= 12.2,<6>.<6>, 3.8 Hz, 3H), 5.86 (s, 2H), 5.18 (s, 2H), 4.30 (q,J= 6.5 Hz, 1H), 3.16 (d,J= 0.9 Hz, 3H), 1.42 - 1.21 (m, 3H); ESI MS [M+H]+para C<30>H<26>N<8>O<3>, calc. 547.2, encontrada 548.3.
Ejemplo 336: 1-[4-(1-{[6-(1-metoxietM)-2-pmdN]metN}-1H-1,2,3-t<N>azol-4-N)-6-(1,3-oxazol-2-N)-2-pinmidmNammo]-2-fenoxi-<1>-etanona
[<1 1 2 1>]
[1122] El compuesto base se sintetizó de manera similar al ejemplo 324.<1>H NMR (400 MHz, CD<3>OD) 68.86 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.85 (t,J= 8.0 Hz, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.44 (d,J= 8.6 Hz, 1H), 7.34 - 7.25 (m, 3H), 7.05 (d,J= 7.9 Hz, 2H), 6.98 (t,J= 7.4 Hz, 1H), 5.82 (s, 2H), 5.13 (s, 2H), 4.40 (q,J= 6.5 Hz, 1H), 3.26 (s, 3H), 1.38 (d,J= 6.5 Hz, 3H). ESI MS [M+H]+ para C<26>H<25>N<8>O<4>, calc. 513.2, encontrada 513.3.
Ejemplo 337: m-[2-(2-metoxiacetNammo)-6-(1-{[6-(1-metoxipropN)-2-pindN]metN}-1H-1,2,3-triazol-4-N)-4-pirimidinil]benzonitrilo
[1123]
[1124] El compuesto base se sintetizó de forma similar al ejemplo 324 para obtener 16 mg de un sólido de color canela.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d<6>) 6 10.54 (s, 1H), 8.90 (d,J= 1.1 Hz, 1H), 8.75 (d,J= 1.5 Hz, 1H), 8.66 - 8.56 (m, 1H), 8.37 (d,J= 1.1 Hz, 1H), 8.12 - 7.98 (m, 1H), 7.87 (t,J= 7.8 Hz, 1H), 7.80 (t,J= 7.9 Hz, 1H), 7.35 (d,J= 7.8 Hz, 1H), 7.21 (d,J= 7.7 Hz, 1H), 5.88 (s, 2H), 4.38 (s, 2H), 4.13 (t,J= 6.2 Hz, 1H), 3.39 (s, 3H), 3.18 (s, 3H), 1.68 (p,J= 7.0 Hz, 2H), 0.84 - 0.72 (m, 3H). ESI MS [M+H]+ para C<26>H<26>N<8>O<3>, calc. 499.2, encontrada 499.3.
Ejemplo 338: m-[6-(1-{[6-(1-metoxipropN)-2-pindN]metN}-1H-1,2,3-tnazol-4-N)-2-(2-1fenoxiacetlammo)-4-pirimidinil]benzonitrilo
[1125]
[1126] El compuesto base se sintetizó de forma similar al ejemplo 324 para obtener 31 mg de un sólido de color canela. 1H NMR (400 MHz, CDCls)<6>9.03 (s, 1H), 8.56 - 8.46 (m, 2H), 8.45 - 8.39 (m, 1H), 8.38 - 8.26 (m, 1H), 7.80 (dq,J= 7.7, 1.3 Hz, 1H), 7.71 (td,J= 7.9, 1.9 Hz, 1H), 7.64 (td,J= 7.7, 1.7 Hz, 1H), 7.41 -7.31 (m, 3H), 7.12 -7.01 (m, 4H), 5.79 - 5.68 (m, 2H), 4.80 (s, 2H), 4.21 (dd,J= 7.0, 5.4 Hz, 1H), 3.31 (s, 3H), 1.87 - 1.72 (m, 2H), 0.97 - 0.84 (m, 3H). ESI MS [M+H]+ para C<31>H<28>N<8>O<3>, calc. 561.2, encontrada 561.4.
Ejemplo 339: m-[2-(2-metoxiacetNammo)-6-(1-{[6-(1-metoxi-2-metNpropN)-2-pmdil]metN}-1H-1,2,3-triazol-4-N)-4-pirimidinil]benzonitrilo
[1127]
[1128] El compuesto base se sintetizó de forma similar al ejemplo 324 para obtener 16 mg de un sólido de color canela. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d<6>)<6>10.53 (s, 1H), 8.89 (d,J= 1.3 Hz, 1H), 8.75 (d,J= 1.7 Hz, 1H), 8.61 (d,J= 8.0 Hz, 1H), 8.37 (d,J= 1.4 Hz, 1H), 8.12 -7.99 (m, 1H), 7.87 (t,J= 7.8 Hz, 1H), 7.80 (t,J= 7.8 Hz, 1H), 7.31 (d,J= 7.8 Hz, 1H), 7.22 (d,J= 7.7 Hz, 1H), 5.88 (s, 2H), 4.38 (s, 2H), 3.92 (d,J= 5.8 Hz, 1H), 3.39 (s, 3H), 3.16 (s, 3H), 1.94 (q,J= 6.7 Hz, 1H), 0.80 (dd,J= 6.7, 1.3 Hz, 3H), 0.71 (dd,J= 6.9, 1.3 Hz, 3H). ESI MS [M+H]+para C<27>H<28>N<8>O<3>, calc. 513.2, encontrada 513.4.
Ejemplo 340: m-[6-(1-{[6-(1-metoxi-2-metilpropil)-2-piridil]metil}-1H-1,2,3-triazol-4-il)-2-(2-fenoxiacetlamino)-4-pirimidinil]benzonitrilo
[1129]
[1130] El compuesto base se sintetizó de manera similar al ejemplo 324 para obtener 33 mg de un sólido de color canela. 1H NMR (400 MHz, CDCls)<6>9.00 (s, 1H), 8.55 - 8.51 (m, 1H), 8.50 (d,J= 1.6 Hz, 1H), 8.46 - 8.40 (m, 1H), 8.33 (d,J= 1.6 Hz, 1H), 7.81 (dt,J= 7.7, 1.4 Hz, 1H), 7.74 -7.60 (m, 2H), 7.40 -7.31 (m, 3H), 7.26 (d,J= 2.7 Hz, 1H), 7.11 -7.01 (m, 3H), 5.75 (s, 2H), 4.80 (s, 2H), 4.00 (dd,J= 6.3, 1.7 Hz, 1H), 3.28 (s, 3H), 2.10 -1.97 (m, 1H), 0.92 (dd,J=<6>.<8>, 1.7 Hz, 3H), 0.82 (dd,J=<6>.<8>, 1.7 Hz, 3H). ESI MS [M+H]+ para C<32>H<30>N<8>O<3>, calc. 575.3, encontrada 575.4.
Ejemplo 341: m-[6-(1-{[6-(ciclopropNmetoximetN)-2-pmdN]metil}-1H-1,2,3-triazol-4-N)-2-(2-metoxiacetNammo)-4-pirimidinil] benzonitrilo
[1131]
[1132] El compuesto base se sintetizó de forma similar al ejemplo 324 para obtener 17 mg de un sólido de color canela. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d a)<6>10.53 (s, 1H), 8.90 (d,J= 1.4 Hz, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.61 (d,J= 7.7 Hz, 1H), 8.37 (d,J= 1.3 Hz, 1H), 8.11 -8.03 (m, 1H), 7.90 -7.83 (m, 1H), 7.80 (t,J= 7.8 Hz, 1H), 7.39 (d,J= 7.8 Hz, 1H), 7.24 (d,J= 7.7 Hz, 1H), 5.89 (s, 2H), 4.38 (s, 2H), 3.67 (d,J= 7.7 Hz, 1H), 3.39 (s, 3H), 3.19 (s, 3H), 1.16 -0.97 (m, 1H), 0.55 -0.37 (m, 2H), 0.35 - 0.16 (m, 2H). ESI MS [M+H]+ para C<27>H<2>aNsO<3>, calc. 511.2, encontrada 511.3.
Ejemplo 342: m-[6-(1-{[6-(ciclopropNmetoximetN)-2-pi<N>dN]metN}-1H-1,2,3-tnazol-4-N)-2-(2-1fenoxiacetlammo)-4-pirimidinil]benzonitrilo
[1133]
[1134] El compuesto base se sintetizó de forma similar al ejemplo 324 para obtener 31 mg de un sólido de color canela. 1H NMR (400 MHz, CDCls)<6>9.01 (s, 1H), 8.54 - 8.48 (m, 2H), 8.41 (ddt,J= 8.0, 1.8, 1.1 Hz, 1H), 8.32 (d,J= 1.1 Hz, 1H), 7.79 (dq,J= 7.7, 1.3 Hz, 1H), 7.71 (td,J= 7.8, 1.1 Hz, 1H), 7.67 -7.60 (m, 1H), 7.40 (dt,J= 7.8, 1.0 Hz, 1H), 7.37 -7.31 (m, 2H), 7.12 (dt,J= 7.7, 1.1 Hz, 1H), 7.08 - 7.00 (m, 3H), 5.75 (s, 2H), 4.79 (s, 2H), 3.72 (dd,J= 7.9, 1.0 Hz, 1H), 3.32 (s, 3H), 1.18-1.08 (m, 1H), 0.91 - 0.79 (m, 1H), 0.62 (dddd,J= 12.1,<8>.<6>, 5.7, 1.1 Hz, 1H), 0.54 - 0.34 (m, 3H). ESI MS [M+H]+ para C<32>H<28>N<8>O<3>, calc. 573.2, encontrada 573.3.
Ejemplo 343: m-[6-(1-{[6-(ciclopentNmetoximetN)-2-pmdN]metN}-1H-1,2,3-triazol-4-N)-2-(2-metoxiacetNammo)-4-pirimidinil]benzonitrilo
[1135]
[1136] El compuesto base se sintetizó de forma similar al ejemplo 324 para obtener 15 mg de un sólido de color canela. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d<6>)<6>10.52 (s, 1H), 8.89 (d,J= 1.4 Hz, 1H), 8.74 (dd,J= 2.4, 1.1 Hz, 1H), 8.61 (d,J= 8.1 Hz, 1H), 8.36 (d,J= 1.3 Hz, 1H), 8.05 (dd,J= 7.5, 1.4 Hz, 1H), 7.88 - 7.76 (m, 2H), 7.34 (d,J= 7.8 Hz, 1H), 7.23 (d,J= 7.7 Hz, 1H), 5.88 (s, 2H), 4.37 (d,J= 1.3 Hz, 2H), 3.96 (d,J= 7.8 Hz, 1H), 3.39 (s, 3H), 3.13 (s, 3H), 2.21 -2.09 (m, 1H), 1.59 (d,J= 10.3 Hz, 1H), 1.51 -1.09 (m, 7H). ESI MS [M+H]+ para C<29>H<30>N<8>O<3>, calc. 539.3, encontrada 539.3.
Ejemplo 344: m-[6-(1-{[6-(ciclopentNmetoximetN)-2-pmdN]metN}-1H-1,2,3-triazol-4-N)-2-(2-1enoxiacetlammo)-4-pirimidinil]benzonitrilo
[1137]
[1138] El compuesto base se sintetizó de forma similar al ejemplo 324 para obtener 15 mg de un sólido de color canela. 1H NMR (400 MHz, DMSO-da) 6 10.94 (s, 1H), 8.92 (d,J= 1.4 Hz, 1H), 8.76 (d,J= 1.7 Hz, 1H), 8.66 - 8.53 (m, 1H), 8.38 (d,J= 1.3 Hz, 1H), 8.06 (dd,J= 7.8, 1.4 Hz, 1H), 7.94 -7.73 (m, 2H), 7.37 - 7.17 (m, 4H), 7.04 - 6.85 (m, 3H), 5.88 (s, 2H), 5.19 (s, 2H), 3.95 (d,J= 7.6 Hz, 1H), 3.11 (s, 3H), 2.14 (q,J= 7.7 Hz, 1H), 1.58 (d,J= 9.6 Hz, 1H), 1.53 - 1.08 (m, 7H). ESI MS [M+H]+ para C<34>H<32>N<8>O<3>, calc. 601.3.
Ejemplo 345: m-[2-(2-metoxiacetammo)-6-(1-{[6-(metoxifemlmetN)-2-piridN]metN}-1H-1,2,3-triazol-4-N)-4-pirimidinil]benzonitrilo
[1139]
[1140] El compuesto base se sintetizó de forma similar al ejemplo 324 para obtener 17 mg de un sólido de color canela. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 6 10.54 (s, 1H), 8.86 (d,J= 1.4 Hz, 1H), 8.76 (d,J= 1.5 Hz, 1H), 8.62 (d,J= 7.7 Hz, 1H), 8.37 (d,J= 1.5 Hz, 1H), 8.06 (d,J= 7.9 Hz, 1H), 7.89 - 7.76 (m, 2H), 7.49 (d,J= 7.9 Hz, 1H), 7.33 (d,J= 7.9 Hz, 2H), 7.27 - 7.14 (m, 4H), 5.85 (s, 2H), 5.32 (s, 1H), 4.38 (s, 2H), 3.39 (s, 3H), 3.30 (s, 3H). ESI MS [M+H]+ para Csc^NaOs, calc. 547.2, encontrada 547.3.
Ejemplo 346: m-[6-(1-{[6-(metoxifemlmetN)-2-pmdN]metN}-1H-1,2,3-triazol-4-N)-2-(2-1Fenoxiacetlammo)-4-pirimidinil]benzonitrilo
[1141]
[1142] El compuesto base se sintetizó de forma similar al ejemplo 324 para obtener 31 mg de un sólido de color canela. 1H NMR (400 MHz, CDCls)<6>9.01 (s, 1H), 8.54 (td,J= 1.7, 0.9 Hz, 1H), 8.48 - 8.39 (m, 2H), 8.37 -8.29 (m, 1H), 7.81 (dq,J=<8>.<6>, 1.2 Hz, 1H), 7.73 - 7.61 (m, 2H), 7.52 - 7.47 (m, 1H), 7.40 (dtd,J=<6>.<8>, 1.3, 0.7 Hz, 2H), 7.38 - 7.32 (m, 2H), 7.32 -7.27 (m, 2H), 7.24 - 7.18 (m, 1H), 7.10 - 7.02 (m, 4H), 5.70 (d,J= 2.1 Hz, 2H), 5.37 (s, 1H), 4.81 (s, 2H), 3.43 (s, 3H). ESI MS [M+H]+ para C<35>H<28>N<8>O<3>, calc. 609.2, encontrada 609.4.
Ejemplo 347: m-[6-(1-{[6-(1-hidroxiciclobutil)-2-piridil]metil}-1H-1,2,3-triazol-4-il)-2-(2-1enoxiacetlamino)-4-pirimidinil]benzonitrilo
[1143]
[1144] El compuesto base se sintetizó de manera similar al ejemplo 324.<1>H NMR (400 MHz, CDCI<3>)<6>9.02 (brs, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.43 (d,J= 7.8 Hz, 1H) 8.34 (s, 1H), 7.85 -7.75 (m, 2H), 7.66 (dd,J= 7.8, 7.8 Hz, 1H), 7.59 (d,J= 7.8 Hz, 1H), 7.36 (dd,J= 7.8, 7.8 Hz, 2H), 7.15 (d,J= 7.8 Hz, 1H), 7.12 - 6.97 (m, 3H), 5.77 (s, 2H), 4.79 (s, 2H), 2.66 -2.43 (m, 4H), 2.20 -2.01 (m, 1H), 1.96 - 1.80 (m, 1H). MS [M+H]+ para C<31>H<26>N<8>O<3>, calc. 559.2, encontrada: 559.4.
Ejemplo 348: m-[6-(1-{[6-(1-hidroxicidopentil)-2-piridil]metil}-1H-1,2,3-triazol-4-il)-2-(2-1enoxiacetlamino)-4-pirimidinil]benzonitrilo
[1145]
[1146] El compuesto base se sintetizó de manera similar al ejemplo 324. 1H NMR (400 MHz, CDC^)<6>9.02 (brs, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.46 -8.40 (m, 1H), 8.34 (s, 1H), 7.82 (d,J= 7.8 Hz, 1H), 7.73 (dd,J= 7.8, 7.8 Hz, 2H), 7.66 (dd,J= 7.8, 7.8 Hz, 2H), 7.44 - 7.27 (m, 2H), 7.14 - 6.97 (m, 3H), 5.77 (s, 2H), 4.79 (brs, 2H), 2.07 - 1.91 (m,<8>H). MS [M+H]+ para C<32>H<28>N<8>O<3>, calc. 573.2, encontrada: 573.4.
Ejemplo 349: 6-(1-{[6-(metoximetN)-2-pmdN]metN}-1H-pirazol-3-N)-4-feml-2-pirimidmNamma (ejemplo de referencia)
[1147]
[1148] Etapa 1: Se suspendió una mezcla de derivado de 3-pirazol boronato (875 mg, 3,2 mmol), derivado de cloropirimidina (500 mg, 2,5 mmol) y K<2>CO<3>(1,04 g, 7,5 mmol) en 10 mL de DMF y 2,5 mL de H<2>O. El contenido se desgasificó haciendo burbujear N<2>a través de la solución. A esta mezcla de reacción desgasificada se añadió Pd(PPh<3>)<4>(290 mg, 0,25 mmol) y se calentó a 90 °C durante 10h. Tras enfriar la reacción a temperatura ambiente, se añadieron 10 mL de salmuera y la capa acuosa se extrajo con EtOAc (2x25 mL). La capa orgánica combinada se secó sobre Na<2>SO<4>, se concentró y se purificó mediante cromatografía en gel de sílice para obtener el producto deseado (522 mg, 65%).
[1149] Etapa 2: A una solución de THP-pirazol de la etapa 1 (114 mg, 0,36 mmol) en 2 mL de MeOH se añadieron 2 mL de HCl 4N en dioxano. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1h. Los disolventes se evaporaron a presión y el producto bruto se utilizó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
[1150] Etapa 3: A una mezcla del producto bruto de la etapa 2 (0,36 mmol), derivado de clorometilpiridina (112,4 mg, 0,54 mmol) en MeCN seco 2 mL se añadió K<2>CO<3>(248 mg, 1,8 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 60 °C durante 5 h. Tras enfriar la reacción a temperatura ambiente, se añadieron 10 mL de salmuera y la capa acuosa se extrajo con EtOAc (2x10 mL). La capa orgánica agrupada se secó sobre Na<2>SO<4>, se concentró y se purificó mediante cromatografía en gel de sílice para obtener el producto deseado A0001028 (94 mg, 70%). 1H NMR (400 MHz, CDCh)<8>8.10 - 8.01 (m, 1H), 7.68 - 7.61 (m, 2H), 7.58 (d,J= 2.4 Hz, 1H), 7.48 - 7.44 (m, 3H), 7.34 (d,J= 7.7 Hz, 1H), 6.98 (d,J= 2.4 Hz, 1H), 6.92 -6.87 (m, 1H), 5.56 (s, 4H), 5.43 (s, 2H), 4.58 (s, 2H), 3.48 (s, 3H). ESI MS [M+H]+ para C<21>H<20>N<6>O, calc. 373.2, encontrada 373.2.
Ejemplo 350: 6-[2-Ammo-6-(1-{[6-(1-hidroxM-metNetM)-2-pmdN]metM}-1H-pirazol-4-M)-4-pinmidmM]-2-toluomtrilo.
[1152] Etapa 1: A una solución de 2-(6-(hidroximetil)piridin-2-il)propan-2-ol (2,13 g, 12,7 mmol, 1,0 equiv) en CH<2>Ch (127 mL, 0,1 M) bajo N<2>se añadió CBr<4>(4,7 g, 14,0 mmol, 1,1 equiv) seguido de trifenilfosfina (3,7 g, 14,0 mmol, 1,1 equiv). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 4 h. Transcurrido este tiempo, la mezcla de reacción se transfirió a un embudo de decantación y se lavó con NaHCO acuoso saturado (150 mL). La fase orgánica se recogió, se secó sobre MgSO<4>y se concentró al vacío. El aceite resultante se purificó mediante cromatografía en columna (CH<2>C h ^<9 :1>CH<2>Ch:MeOH) para dar 2-(6-(bromometil)piridin-2-il)propan-2-ol (<2 , 0>g, 69% de rendimiento) como un aceite amarillo.
[1153] Etapa 2: Se tomaron 2-(6-(bromometil)piridin-2-il)propan-2-ol (1,0 g, 4,3 mmol, 1,0 equiv) y éster pinacol del ácido 4-pirazoleborónico (928 mg, 4,8 mmol, 1,1 equiv) en MeCN (23 mL, 0,2 M) y se añadió CS<2>CO<3>(1,6 g, 4,8 mmol, 1,1 equiv). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. Una vez completada, la mezcla se diluyó con cH<2>Cl<2>(20 mL) y se filtró a través de un embudo fritado. El filtrado se concentróa l vac íopara obtener 2-(6-((4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-'/H-pirazol-1-il)metil)piridin-2-il)propan-2-ol, que se utilizó en reacciones posteriores sin purificación adicional.
[1154] Etapa 3 :2-(6-{[4-(4,4,5,5-Tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol-1-il]metil}-2-piridil)-2-propanol<( 86>mg, 0,25 mmol, 1 equiv.), 6-(2-amino-6-cloro-4-pirimidinil)-2-toluonitrilo (67 mg, 0,28 mmol, 1,1 equiv.) y Na<2>CO<3>(53 mg, 0,5 mmol, 2 equiv.) se pesaron directamente en un vial. Se añadieron H<2>O (0,5 mL) y dioxano (1 mL), y la suspensión resultante se desgasificó con N<2>duranteca.15 minutos. Se añadió Pd(dppf)Ch (9,2 mg, 0,013 mmol, 5 mol%) y el vial se calentó en un bloque calefactor de aluminio a 130 °C durante 1,5 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con EtOAc y H<2>O y se extrajo. Las capas orgánicas combinadas se secaron y se concentraron. La purificación por HPLC (2 - 100% H<2>O/MeCN 0,1% TFA) proporcionó 33 mg de un sólido blanco.<1>H NMR (400 MHz, CD<3>OD) 8.48 (t,J= 0.8 Hz, 1H), 8.16 (t,J= 0.8 Hz, 1H), 7.79 -7.72 (m, 2H), 7.68 (d,J= 7.7 Hz, 1H), 7.55 (d,J= 7.8 Hz, 1H), 7.47 (dd,J= 8.3, 7.4 Hz, 1H), 7.09 - 6.92 (m, 2H), 5.49 (d,J= 7.3 Hz, 2H), 2.57 (s, 3H), 1.49 (d,J= 0.9 Hz,<6>H). ESI MS [M+H]+ para C<24>H<23>N<7>O, calc. 426.2, encontrada 426.3.
Ejemplo 351: 6-(1-{[6-(metoximetM)-2-pirídM]metM}-1H-pirazol-4-M)-4-feml-2-pirímidimlamma
[1155]
[1156] El compuesto base se sintetizó de forma similar al ejemplo 350 a partir de los correspondientes derivados de boronato y cloropirimidina. 1H NMR (400 MHz, CDCh) 88.16 (d,J= 0.7 Hz, 1H), 8.12 (d,J= 0.7 Hz, 1H), 8.05 - 7.96 (m, 2H), 7.67 (t,J= 7.8 Hz, 1H), 7.54 - 7.44 (m, 3H), 7.39 - 7.33 (m, 1H), 7.20 (s, 1H), 6.98 - 6.93 (m, 1H), 5.50 (s, 2H), 5.07 (s, 2H), 4.59 (s, 2H), 3.49 (s, 3H); ESI MS [M+H]+ para C<21>H<20>N<6>O, calc. 373.2, encontrada 373.2.
Ejemplo 352: 3-[2-Ammo-6-(1-{[6-(fert-butM)-2-pirídN]metM}-1H-pirazol-4-N)-4-pirímidmM]-2-amsomtrMo
[1157]
[1158] El compuesto base se sintetizó de forma similar al ejemplo 350 a partir de los derivados correspondientes de boronato y cloropirimidina.<1>H NMR (400 MHz, CDCla) 88.20 s, 1H), 8.08 (s, 1H), 8.03 (dd,J= 7.8, 1.8 Hz, 1H), 7.70 -7.64 (m, 1H), 7.59 - 7.53 (m, 1H), 7.35 - 7.27 (m, 2H), 7.25 (d,J= 6.8 Hz, 1H), 6.88 (d,J= 7.6 Hz, 1H), 5.45 (s, 2H), 5.07 (s, 2H), 3.87 (s, 3H), 1.34 (s, 9H). ESI MS [M+H]+ para C<25>H<25>N<7>O, calc. 440.2, encontrada 440.3.
Ejemplo 353: 3-[2-Ammo-6-(1-{[6-(fert-butyl)-2-pi<N>dN]metM}-1H-pirazol-4-M)-4-pinmidmN]-2-fluorobenzomtrMo [1159]
[1160] El compuesto base se sintetizó de forma similar al ejemplo 350 a partir de los correspondientes derivados de boronato y cloropirimidina. 1H NMR (400 MHz, CDCla)<8>8.32 (t,J= 7.7, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.71 (ddd,J= 7.7, 5.8, 1.8 Hz, 1H), 7.56 (t,J= 7.8 Hz, 1H), 7.38 (t,J=7.8 Hz, 1H), 7.30 - 7.22 (m, 2H), 6.87 (d,J=7.7 Hz, 1H), 5.45 (s, 2H), 5.12 (s, 2H), 1.35 (s, 9H). ESI MS [M+H]+ para C<24>H<22>FN<7>, calc. 428.2, encontrada 428.4.
Ejemplo 354: m-[6-Amino-4-(1-{[6-(metoximetil)-2-piridil]metil}-1H-1,2,3-triazol-4-il)-2-piridil]benzonitrilo
[1161]
[1162] Etapa 1: La dicloropiridina (652 mg, 4,0 mmol, 1,0 equiv) y el ácido borónico (588 mg, 4,0 mmol, 1,0 equiv) se disolvieron en CH<3>CN (16 mL, 0,25 M) en un vial de 40 mL equipado con una barra de agitación magnética. Se añadió una solución acuosa de K<2>CO<3>(2 M, 2 mL, 4,0 mmol, 1,0 equiv) y la solución resultante se desgasificó burbujeando N<2>durante 10 minutos. A continuación se añadió Pd(PPh<3>)<4>(231 mg, 0,2 mmol, 5 mol%) y la mezcla se calentó a 80 °C durante 20 horas en atmósfera de nitrógeno. Una vez completada, la mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (20 mL), se filtró sobre Celite y se concentró al vacío. El residuo bruto se purificó mediante cromatografía flash en columna sobre sílice (gradiente hexanos/EtOAc 0% a 100%) para obtener el producto como sólido blanco (211 mg, 23% de rendimiento).
[1163] Etapa 2: El cloruro de arilo (336 mg, 1,5 mmol, 1,0 equiv), Pd(OAc<)2>(16,8 mg, 0,075 mmol, 5 mol%), XPhos (71,5 mg, 0,15 mmol, 10 mol%) y Cs<2>CO<3>(1,47 g, 4,5 mmol, 3,0 equiv) se suspendieron en dioxano (7,5 mL, 0,2 M). La solución se desgasificó por burbujeo de N<2>durante 5 minutos y, a continuación, se agitó a temperatura ambiente durante 20 minutos. Se añadió TMSA (1,04 mL, 7,5 mmol, 5,0 equiv) mediante jeringa y la mezcla resultante se agitó a 100 °C durante 3 h. Una vez completada, la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con EtOAc (30 mL), se filtró sobre Celite y se concentró al vacío para obtener el producto bruto, que se utilizó sin más purificación en la etapa 3.
[1164] Etapa 3: En un vial de 40 mL, el alquino crudo protegido con TMS de la etapa 2 se suspendió en MeOH (2,9 mL) y se añadió una disolución de amoniaco en MeOH (7 N, 0,42 mL). La mezcla resultante se dejó agitar a temperatura ambiente durante 2 h. Una vez completada, la mezcla de reacción se concentró al vacío. El residuo marrón crudo se purificó mediante cromatografía flash en columna sobre sílice (hexanos/EtOAc, gradiente 0% a 100%) para obtener el alquino como sólido beige pálido (73,6 mg, 23% de rendimiento en dos etapas).
[1165] Etapa 4: Realizado igual que en el ejemplo 1.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d<6>)<6>9.09 (d,J= 5.5 Hz, 1H), 8.51 (dd,J= 4.6, 2.8 Hz, 1H), 8.37 (t,J= 6.4 Hz, 1H), 8.06 (t,J= 6.5 Hz, 1H), 7.91 -7.78 (m, 2H), 7.78 -7.71 (m, 1H), 7.55 (d,J= 5.1 Hz, 1H), 7.40 (t,J=<6 .6>Hz, 1H), 7.29 (t,J= 6.7 Hz, 1H), 5.86 - 5.80 (m, 2H), 4.47 - 4.41 (m, 2H), 3.35 - 3.29 (m, 3H); tiempo de retención LC-MS 2.290 min lC-MS, Método A, ESI MS [M+H]+ para C<22>H<20>N<7>O, calc. 398.2, encontrada 398.1.
Ejemplo 355: m-[6-Amino-4-(1-{[6-(1-metoxietN)-2-pmdN]metN}-1H-1,2,3-triazol-4-N)-2-pmdN]benzomtrilo
[1166]
[1167] El compuesto base se sintetizó de manera similar al ejemplo 354. 1H NMR (400 MHz, CDC^)<6>8.36 - 8.29 (m, 1H), 8.26 -8.18 (m, 1H), 8.13 -8.05 (m, 1H), 7.73 (td,J= 7.7, 4.5 Hz, 1H), 7.69 -7.61 (m, 1H), 7.59 -7.48 (m, 2H), 7.41 (dd,J= 7.9, 4.0 Hz, 1H), 7.13 (dd,J= 7.7, 4.0 Hz, 1H), 7.03 - 6.98 (m, 1H), 5.77 - 5.68 (m, 2H), 4.64 (brs, 2H), 4.51 - 4.36 (m, 1H), 3.39 - 3.28 (m, 3H), 1.51 - 1.43 (m, 3H); tiempo de retención lC-MS 2.30 min LC-Ms , Método A, ESI MS [M+H]+ paraC<23>H<22>N<7>O, calc. 412.2, encontrada 412.3.
Ejemplo 356: Ácido (R)-1-[6-({4-[2-Ammo-6-(m-cianofeml)-4-piridil]-1H-1,2,3-triazoM-il}metil)-2-piridil]-2-pirrolidinocarboxílico
[1168]
[1169] El compuesto base se sintetizó de manera similar al ejemplo 354.<1>H NMR (400 MHz, CDCI<3>)<6>8.35 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.58 -7.47 (m, 2H), 7.46 -7.35 (m, 2H), 7.12 (t,J= 7.8 Hz, 1H), 6.89 (d,J= 1.2 Hz, 1H),<6 .6 8>(d,J= 7.2 Hz, 1H), 6.52 (d,J= 8.5 Hz, 1H), 5.47 (d,J= 14.1 Hz, 1H), 5.15 (d,J= 14.1 Hz, 1H), 4.63 (t,J= 5.8 Hz, 1H), 3.66 - 3.57 (m, 1H), 3.49 - 3.38 (m, 1H), 2.39 -2.18 (m, 3H), 2.17 -2.05 (m, 1H); tiempo de retención LC-MS 2.29 min LC-MS, Método A, ESI MS [M+H]+ para C<25>H<23>N<8>O<2>, calc. 467.2, encontrada 467.3.
Ejemplo 357: Ácido 1-[6-({4-[2-Ammo-6-(m-cianofeml)-4-piridil]-1H-1,2,3-triazoM-il}metil)-2-piridil]-3-pirrolidinocarboxílico
[1170]
[1171] El compuesto base se sintetizó de manera similar al ejemplo 354. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d<6>)<6>8.79 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.39 (d,J= 8.0 Hz, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.70 -7.62 (m, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.48 (dd,J= 8.0, 8.0 Hz, 1H), 7.05 (s, 1H), 6.49 - 6.35 (m, 2H), 6.26 (s, 2H), 5.56 (s, 2H), 3.62 - 3.20 (m, 5H), 2.20 - 2.02 (m, 2H). MS [M+H]+ para C<25>H<22>N<8>O<2>, calc. 467.2, encontrada: 467.3.
Ejemplo 358: Ácido 1-[6-({4-[2-Ammo-6-(m-cianofeml)-4-piridil]-1H-1,2,3-triazoM-il}metil)-2-piridil]-4-piperidinocarboxílico
[1172]
[1173] El compuesto base se sintetizó de manera similar al ejemplo 354. 1H NMR (400 MHz, CDC^)<6>8.35 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.10 -8.01 (m, 1H), 7.71 -7.63 (m, 1H), 7.57 -7.49 (m, 2H), 7.49 -7.42 (m, 1H), 6.92 -6.87 (m, 1H), 6.69 (d,J= 8.7 Hz, 1H), 6.62 (d,J= 7.1 Hz, 1H), 5.49 (s, 2H), 4.45 -4.34 (m, 2H), 3.14 -3.01 (m, 2H), 2.72 -2.59 (m, 1H), 2.11 -1.93 (m, 2H), 1.79 -<1 .60>(m, 2H); tiempo de retención LC-MS 2.27 min Lc -MS, Método A, ESI MS [M+H]+ para C<26>H<25>N<8>O<2>, calc.<4 8 1>.<2>, encontrada 481.3.
Ejemplo 359: Ácido 1-[(R)-1-[6-({4-[2-Amino-6-(m-cianofenil)-4-piridil]-1H-1,2,3-triazol-1-il} metil)- 2-piridil] etil] -4-piperidinocarboxílico
[1174]
[1175] Etapa 1: El cloruro de piridilo (297 mg, 1,04 mmol, 1,0 equiv) y la piperidina (476 mg, 3,33 mmol, 3,2 equiv) se disolvieron en CH<3>CN seco (1,73 mL). A continuación, la mezcla de reacción se agitó a 60 °C durante 3,5 h. Una vez completada, la mezcla de reacción se concentró al vacío y el residuo resultante se purificó mediante cromatografía flash en columna sobre sílice (CH<2>Ch/MeOH) para obtener el producto (292 mg, 71% de rendimiento).
[1176] Etapa 2: A una disolución enfriada con hielo del alcohol protegido con TBS (292 mg, 0,744 mmol, 1,0 equiv) en THF (1,9 mL, 0,4 M) se añadió gota a gota TBAF (disolución 1 M en THF, 0,74 mL, 0,74 mmol, 1,0 equiv). La solución resultante se agitó a 0 °C durante 30 minutos. Una vez completada, la mezcla de reacción se concentró al vacío y el residuo resultante se purificó mediante cromatografía flash en columna sobre sílice (gradiente CH<2>Ch/MeOH) para obtener el producto en forma de aceite incoloro (190 mg, 92% de rendimiento).
[1177] Etapa 3: A una disolución del alcohol (180 mg, 0,647 mmol, 1,0 equiv) en 1,2-DCE (0,72 mL, 0,9 M) a temperatura ambiente se añadió DPPA (0,17 mL, 0,776 mmol, 1,2 equiv), seguido de DBU (0,12 mL, 0,776 mmol, 1,2 equiv). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 10 minutos y después a 40 °C durante 4 h. Una vez completada, la mezcla de reacción se concentró in vacuo y el residuo resultante se purificó mediante cromatografía flash en columna sobre sílice (hexanos/EtOAc) para obtener el producto como un aceite beige pálido (98,6 mg, rendimiento del 50%).
[1178] Etapas 4 y 5: Realizado igual que en el ejemplo 125.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d<6>)<6>10.44 (s, 1H), 8.97 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.38 (d,J=8.0 Hz, 1H), 7.97 (t,J= 7.8 Hz, 1H), 7.84 (d,J= 7.7 Hz, 1H), 7.70 -7.61 (m, 2H), 7.58 (d,J= 7.7 Hz, 1H), 7.46 (d,J= 8.0 Hz, 1H), 7.06 (s, 1H), 6.27 (s, 2H), 5.87 (s, 2H), 4.64 - 4.45 (m, 1H), 3.62 - 3.46 (m, 1H), 3.24 -3.05 (m, 1H), 2.88 - 2.54 (m, 2H), 2.45 - 2.20 (m, 1H), 1.96 - 1.64 (m, 4H), 1.56 (d,J=<6 .8>Hz, 3H); tiempo de retención LC-MS 2.02 min LC-MS, Método A, ESI MS [M+H]+ para C<28>H<29>N<8>O<2>, calc. 509.2, encontrada 509.3.
Ejemplo 360: Acido 1-[(S)-1-[6-({4-[2-Ammo-6-(m-cianofeml)-4-pmdN]-1H-1,2,3-triazoM-N} metil)-2-piridil] etil] -4-piperidinocarboxílico
9.01 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.37 (d,J = 8.1Hz, 1H), 7.97 (t,J =7.8 Hz, 1H), 7.92 -7.82 (m, 1H), 7.73 - 7.63 (m, 2H), 7.56 (d,J= 7.7 Hz, 1H), 7.48 (d,J= 7.8 Hz, 1H), 7.15 (s, 1H), 5.88 (s, 2H), 4.63 -4.49 (m, 1H), 3.61 -3.50 (m, 1H), 3.21 -3.10 (m, 1H), 2.88 - 2.56 (m, 2H), 2.38 - 2.22 (m, 1H), 1.96 - 1.63 (m, 4H), 1.56 (d,J= 6.7 Hz, 3H); tiempo de retención LC-MS 2.02 min LC-MS, Método A, ESI MS [M+H]+ para C<28>H<29>N<8>O<2>, calc. 509.2, encontrada 509.3.
Ejemplo 361: Ácido 1-[(S)-1-[6-({4-[2-Ammo-6-(m-cianofeml)-4-piN dil]-1H-1,2,3-tNazoM-il}metil)-2-piridil]propil]-4-piperidinocarboxílico
[1181]
[1182] El compuesto base se sintetizó de manera similar al ejemplo 359. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d<6>)<6>10.96 (s, 1H), 9.31 (s, 1H), 8.54 (d,J= 1.9 Hz, 1H), 8.42 (d,J= 8.1 Hz, 1H), 8.06 -7.95 (m, 2H), 7.85 (s, 1H), 7.77 (t,J= 7.8 Hz, 1H), 7.58 (dd,J= 7.9, 3.3 Hz, 2H), 5.98 -5.91 (m, 2H), 4.34 (d,J= 10.8 Hz, 1H), 3.63 -3.52 (m, 1H), 3.21 -3.09 (m, 1H), 2.80 - 2.63 (m, 1H), 2.27 - 1.61 (m,<8>H), 0.59 (t,J= 7.3 Hz, 3H); tiempo de retención LC-MS 2.08 min LC-MS, Método A, ESI MS [M+H]+ para C<29>H<31>N<8>O<2>, calc. 523.3, encontrada 523.3.
Ejemplo 362: Ácido [6-(m-cianofeml)-4-(1-{[6-(íe/'c-butil)-2-piN dil]metil}-1H-1,2,3-triazol-4-il)-2-piN dilammo]acético
[1183]
[1184] El compuesto base se sintetizó de manera similar al ejemplo 354. 1H NMR (400 MHz, CDCh)<6>8.33 - 8.09 (m, 2H), 7.63 - 7.33 (m, 4H), 7.04 -<6 . 8 6>(m, 3H), 5.63 (s, 2H), 4.21 (s, 2H), 1.31 (s, 9H); tiempo de retención LC-MS 3.35 min LC-MS, Método A, ESI MS [M+H]+ para C<26>H<26>N<7>O<2>, calc. 468.2, encontrada 468.3.
Ejemplo 363. Ácido (S)-1-{6-[(4-{2-[(S)-2-metoxi-1-femletilammo]-6-(m-cianofeml)-4-piN dil}-1H-1,2,3-tN azol-1-il)metil]-2-piridil}-3-pirrolidinocarboxílico
[1185]
[1186] El compuesto base se sintetizó de manera similar al ejemplo 354. 1H NMR (400 MHz, CDCU)<6>8.45 (s, 1H), 8.12 - 8.02 (m, 2H), 7.64 - 7.53 (m, 2H), 7.52 - 7.34 (m, 5H), 7.33 - 7.22 (m, 2H), 6.84 (s, 1H), 6.65 - 6.56 (m, 1H), 6.34 (d,J= 8.5 Hz, 1H), 5.62 - 5.39 (m, 2H), 5.30 (s, 2H), 5.21 (dd,J= 8.4, 3.9 Hz, 1H), 4.01 - 3.65 (m, 2H), 3.60 - 3.48 (m, 1H), 3.46 (s, 3H), 3.37 -3.14 (m, 1H), 2.44 -2.23 (m, 2H), 1.32 -1.17 (m, 1H); tiempo de retención LC-MS 3.25 min LC-MS, Método A, ESI MS [M+H]+ para C<34>H<33>N<8>O<3>, calc. 601.3, encontrada 601.4.
Ejemplo 364: Ácido (S)-1-{6-[(4-{2-[(R)-2-metoxi-1-feniletilamino]-6-(m-cianotenil)-4-piridil}-1H-1,2,3-triazol-1-il)metil]-2-piridil}-3-pirrolidinocarboxílico
[1187]
[1188] El compuesto base se sintetizó de manera similar al ejemplo 354.<1>H NMR (400 MHz, CDCI<3>)<6>8.47 (s, 1H), 8.11 - 8.04 (m, 2H), 7.62 -7.53 (m, 2H), 7.51 - 7.35 (m, 5H), 7.33 - 7.23 (m, 2H), 6.84 (s, 1H), 6.62 - 6.55 (m, 1H), 6.36 - 6.30 (m, 1H), 5.60 - 5.40 (m, 2H), 5.30 (s, 2H), 5.19 (dd,J=8.2, 4.0 Hz, 1H), 3.96 - 3.70 (m, 2H), 3.65 - 3.47 (m, 1H), 3.46 (s, 3H), 3.37 -3.12 (m, 1H), 2.43 -2.18 (m, 2H), 1.33 -1.18 (m, 1H); tiempo de retención LC-MS 3.25 min LC-MS, Método A, ESI MS [M+H]+ para C<34>H<33>N<8>O<3>, calc. 601.3, encontrada 601.4.
Ejemplo 365: m-[4-(1-{[6-(metoximetN)-2-pmdN]metil}-1H-1,2,3-triazol-4-N)-6-(2-fenoxiacetNammo)-2-piridil]benzonitrilo
[1189]
[1190] Experimental: A una disolución de la aminopiridina (30,6 mg, 76,9 pmol, 1,0 equiv) en piridina (0,3 mL) en un vial de vidrio se añadió cloruro de 2-fenoxiacetílico (0,01 mL, 76,9 pmol, 1,0 equiv). La solución resultante se agitó a 100 °C durante 1 h. Una vez completada, la mezcla de reacción se enfrió a 25 °C y se concentró al vacío. El residuo bruto se purificó mediante cromatografía flash en columna (CH<2>Cb/MeOH) para obtener el producto (15 mg, rendimiento del 25%). 1H NMR (400 MHz, CDCh)<6>9.10 - 8.97 (m, 1H), 8.56 - 8.48 (m, 1H), 8.47 -8.40 (m, 1H), 8.33 -8.25 (m, 2H), 8.25 - 8.18 (m, 1H), 7.79 - 7.67 (m, 2H), 7.65 - 7.55 (m, 1H), 7.48 - 7.35 (m, 3H), 7.17 (t,J= 7.0 Hz, 1H), 7.12 -7.03 (m, 3H), 5.75 (s, 2H), 4.68 (s, 2H), 4.61 (s, 2H), 3.51 (s, 3H); tiempo de retención LC-MS 3.38 min LC-MS, Método A, ESI MS [M+H]+ para C<30>H<26>N<7>O<3>, calc. 532.2, encontrada 532.3.
Ejemplo 366: Ácido 1-[6-({4-[6-(m--cianofeml)-2-(2-metoxiacetNammo)-4-pmdN]-1H-1,2,3-triazoM-N}metN)-2-piridil]-4-piperidinocarboxílico
[1191]
[1192] El compuesto base se sintetizó de manera similar al ejemplo 365. 1H NMR (400 MHz, Acetona-d<6>)<6>9.22 (s, 1H), 8.84 - 8.77 (m, 2H), 8.57 - 8.54 (m, 1H), 8.53 - 8.46 (m, 1H), 8.32 - 8.26 (m, 1H), 7.89 - 7.81 (m, 1H), 7.74 (t,J=7.9 Hz, 1H), 7.57 - 7.47 (m, 1H), 6.79 (d,J= 8.5 Hz, 1H), 6.60 (d,J= 7.3 Hz, 1H), 5.65 (s, 2H), 4.34 -4.20 (m, 2H), 4.13 (s, 2H), 3.55 (s, 3H), 3.07 -2.92 (m, 2H), 2.66 -2.48 (m, 1H), 1.99 - 1.82 (m, 2H), 1.71 - 1.51 (m, 2H); tiempo de retención LC-MS 3.13 min lC-MS, Método A, ESI MS [M+H]+ para C<29>H<29>N<8>O<4>, calc. 553.2, encontrada 553.4.
Ejemplo 367: m-[6-(2-metoxiacetilammo)-4-(1-{[6-(1-metoxietil)-2-pi<N>dil]metil}-1H-1,2,3-triazol-4-il)-2-piridil]benzonitrilo
[1193]
[1194] El compuesto base se sintetizó de manera similar al ejemplo 365.<1>H NMR (400 MHz, CDCI<3>)<6>8.98 (s, 1H), 8.50 -8.36 (m, 2H), 8.32 -8.18 (m, 3H), 7.77 -7.67 (m, 2H), 7.58 (tt,J= 7.8, 0.8 Hz, 1H), 7.41 (d,J= 7.8 Hz, 1H), 7.11 (dd,J= 7.6, 1.2 Hz, 1H), 5.73 (s, 2H), 4.48 - 4.37 (m, 1H), 4.07 (s, 2H), 3.56 (s, 3H), 1.47 (d,J=<6 .6>Hz, 3H); tiempo de retención LC-MS 2.25 min LC-MS, Método A, ESI MS [M+H]+ para C<26>H<26>N<7>O<3>, calc. 484.2, encontrada 484.3.
Ejemplo 368: m-[6-(2-EthoxiacetNammo)-4-(1-{[6-(1-metoxietN)-2-pmdN]metN}-1H-1,2,3-triazol-4-il)-2-piridil]benzonitrilo
[1195]
[1196] El compuesto base se sintetizó de manera similar al ejemplo 365.<1>H NMR (400 MHz, CDC^)<6>9.02 (s, 1H), 8.48 (d,J= 1.2 Hz, 1H), 8.44 (t,J= 1.7 Hz, 1H), 8.29 (dt,J= 8.1, 1.5 Hz, 1H), 8.27 (d,J= 1.2 Hz, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.76 -7.68 (m, 2H), 7.59 (t,J= 7.8 Hz, 1H), 7.45 -7.38 (m, 1H), 7.11 (d,J= 7.6 Hz, 1H), 5.74 (s, 2H), 4.44 (q,J= 6.5 Hz, 1H), 4.11 (s, 2H), 3.72 (q,J= 7.0 Hz, 2H), 3.34 (s, 3H), 1.47 (d,J= 6.5 Hz, 3H), 1.37 (t,J=7.0 Hz, 3H); tiempo de retención LC-MS 3.27 min LC-Ms , Método A, eS i MS [M+H]+ para C<27>H<29>N<7>O<3>, calc. 499.2, encontrada 499.3.
Ejemplo 369: m-[4-(1-{[6-(1-metoxietil)-2-piridil]metil}-1H-1,2,3-triazol-4-il)-6-(2-fenoxiacetilamino)-2-piridil]benzonitrilo
[1197]
[1198] El compuesto base se sintetizó de manera similar al ejemplo 365. 1H NMR (400 MHz, CDC^)<6>9.05 (s, 1H), 8.52 (d,J= 1.2 Hz, 1H), 8.43 (t,J= 1.8 Hz, 1H), 8.32 - 8.20 (m, 3H), 7.78 - 7.66 (m, 2H), 7.60 (t,J= 7.8 Hz, 1H), 7.45 - 7.32 (m, 2H), 7.15 - 6.99 (m, 4H), 5.75 (s, 2H), 4.68 (s, 2H), 4.45 (q,J= 6.5 Hz, 1H), 3.35 (s, 3H), 1.48 (d,J=<6 .8>Hz, 2H); tiempo de retención LC-MS 3.59 min LC-Ms , Método A, ESI MS [M+H]+ para C<31>H<28>N<7>O<3>, calc. 546.2, encontrada 546.3.
Ejemplo 370: m-[CrAmmo-2-(1-{[Cr(metoximetN)-2-pmdil]metN}-1H-1,2,3-triazol-4-N)-4-pmdN]benzomtrilo (ejemplo de referencia)
[1199]
[1200] Etapa 1: La dicloropiridina (652 mg, 4,0 mmol, 1,0 equiv), PdCl<2>(PPh<3>)<2>(140 mg, 0,2 mmol, 5 mol%) y CuI (76 mg, 0,4 mmol, 10 mol%) se combinaron en Et<3>N/DMF (1:1, 16 mL, 0,25 M) en un vial de 40 mL equipado con una barra de agitación magnética. La mezcla resultante se desgasificó burbujeando N<2>durante 10 minutos. A continuación, se añadió TMSA (2,2 mL, 16 mmol, 4,0 equiv) mediante jeringa y la mezcla resultante se agitó a 80 °C durante 3 h. Una vez completada, la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se concentró al vacío. La mezcla resultante se redisolvió en EtOAc (30 mL) y se filtró sobre Celite. La mezcla se concentró de nuevo al vacío y el residuo resultante se purificó mediante cromatografía flash en columna sobre sílice (hexanos/EtOAc, gradiente 0% a 100%) para obtener el alquino protegido con TMS (692 mg, 77% de rendimiento).
[1201] Etapa 2: La cloropiridina (334 mg, 1,34 mmol, 1,0 equiv) y el ácido borónico (196 mg, 1,34 mmol, 1,0 equiv) se combinaron en dioxano (4,5 mL, 0,3 M). Se añadió una solución acuosa de K<2>CO<3>(2 M, 0,67 mL, 1,34 mmol, 1,0 equiv) y la solución resultante se desgasificó burbujeando N<2>durante 10 minutos. Se añadieron Pd(OAc)<2>(15 mg, 0,067 mmol, 5 mol%) y S-Phos (55 mg, 0,134 mmol, 10 mol%) y la mezcla de reacción se agitó a 120 °C durante 1 h. Una vez completada, la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con EtOAc (20 mL), se filtró sobre Celite y se concentró al vacío para obtener el producto bruto, que se utilizó sin más purificación en la etapa 3.
[1202] Etapa 3: En un vial de 40 mL, el alquino crudo protegido con TMS de la etapa 2 se disolvió en THF (2,7 mL) y se añadió gota a gota una solución de TBAF (1 M, 1,34 mL) a temperatura ambiente. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. Una vez completada, la mezcla de reacción se concentró al vacío y el residuo bruto se purificó mediante cromatografía flash en columna sobre sílice (hexanos/EtOAc, gradiente 0% a 100%) para obtener el producto como un sólido beige (145 mg, 49% de rendimiento en dos etapas).
[1203] Etapa 4: Realizado igual que en el ejemplo 1.<1>H NMR (400 MHz, CDCl<3>)<8>8.18 (s, 1H), 7.97 -7.87 (m, 2H), 7.76 (d,J= 1.4 Hz, 1H), 7.73 - 7.66 (m, 2H), 7.58 (td,J= 7.8, 0.7 Hz, 1H), 7.40 (d,J= 7.7 Hz, 1H), 7.08 (d,J= 7.6 Hz, 1H), 6.61 (d,J= 1.5 Hz, 1H), 5.72 (s, 2H), 4.62 - 4.54 (m, 4H), 3.50 (s, 3H); tiempo de retención LC-MS 2.25 min LC-MS, Método A, ESI MS [M+H]+ para C<22>H<20>N<7>O, calc. 398.2, encontrada 398.2.
Ejemplo 371: m-[6-Amino-4-(1-{[6-(metoximetil)-2-piridil]metil}-1H-1,2,3-triazol-4-il)-2-pirimidinil]benzonitrilo
[1204]
[1205] Etapa 1: La dicloropiridina (656 mg, 4,0 mmol, 1,0 equiv) y el ácido borónico (588 mg, 4,0 mmol, 1,0 equiv) se disolvieron en CH<3>CN (16 mL, 0,25 M) en un vial de 40 mL equipado con una barra de agitación magnética. Se añadió una solución acuosa de K<2>CO<3>(2 M, 2 mL, 4,0 mmol, 1,0 equiv) y la solución resultante se desgasificó burbujeando N<2>durante 10 minutos. A continuación se añadió Pd(PPh<3)4>(231 mg, 0,2 mmol, 5 mol%) y la mezcla se calentó a 80 °C durante 12 horas en atmósfera de nitrógeno. Una vez completada, la mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (20 mL), se filtró sobre Celite y se concentró al vacío. El residuo bruto se purificó mediante cromatografía flash en columna sobre sílice (gradiente hexanos/EtOAc 0% a 100%) para obtener el producto como sólido blanco (360,4 mg, 39% de rendimiento).
[1206] Etapa 2: El cloruro de diarilo (360 mg, 1,56 mmol, 1,0 equiv), PdCh(PPh<3)2>(54,8 mg, 0,0781 mmol, 5 mol%) y CuI (29,8 mg, 0,156 mmol, 10 mol%) se combinaron en Et<3>N/DMF (1:1,6,24 mL, 0,25 M) en un vial de 40 mL equipado con una barra de agitación magnética. La mezcla resultante se desgasificó burbujeando N<2>durante 10 minutos. A continuación, se añadió TMSA (0,86 mL, 6,25 mmol, 4,0 equiv) mediante jeringa y la mezcla resultante se agitó a 80 °C durante 3 h. Una vez completada, la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se concentró al vacío. La mezcla resultante se redisolvió en EtOAc (10 mL) y se filtró sobre Celite. La mezcla se concentró de nuevo al vacío y el residuo resultante se utilizó directamente en la siguiente etapa sin más purificación.
[1207] Etapa 3: En un vial de 40 mL, el alquino crudo protegido con TMS de la etapa 2 se suspendió en MeOH (3,12 mL) y se añadió una disolución de amoniaco en MeOH (7 N, 0,90 mL). La mezcla resultante se dejó agitar a temperatura ambiente durante 2 h. Una vez completada, la mezcla de reacción se concentró al vacío. El residuo marrón crudo se purificó mediante cromatografía flash en columna sobre sílice (hexanos/EtOAc, gradiente 0% a 100%) para obtener el alquino como sólido marrón pálido (59,7 mg, 17% de rendimiento en dos etapas).
[1208] Etapa 4: Realizado igual que en el ejemplo 1. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d<6>)<6>8.99 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.65 (dt,J= 8.0, 1.4 Hz, 1H), 7.98 (dt,J= 7.7, 1.4 Hz, 1H), 7.87 (t,J= 7.7 Hz, 1H), 7.73 (t,J= 7.8 Hz, 1H), 7.40 (d,J=7.7 Hz, 1H), 7.23 (d,J= 7.7 Hz, 1H), 7.12 (s, 1H), 5.81 (s, 2H), 4.48 (s, 2H), 3.35 (s, 3H); tiempo de retención LC-MS 2.07 min LC-MS, Método A, ESI MS [M+H]+ para C<21>H<19>N<8>O, calc. 399.2, encontrada 399.2.
Ejemplo 372: 2-({4-[2-Amino-6-(3-ciano-2-metilfenil)pirimidin-4-il]-1H-1,2,3-triazol-1-il}metil)-6-(2-hidroxipropan-2-il)piridin-<1>-ium-<1>-olate
[1209]
[1210] Etapa 1. Se añadió m-CPBA (~ 75%en peso, 507 mg, 2,2 mmol, 1,1 equiv.) a una solución en agitación de la azida (ejemplo 1, producto de la etapa 5, 384 mg, 2 mmol, 1 equiv.) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó hasta que la reacción se completó según lo determinado por el análisis LC-MS. La mezcla se concentró y se purificó por cromatografía flash sobre SiO<2>para obtener el derivado N-óxido como aceite amarillo (366 mg,<8 8>% de rendimiento).
[1211] Etapa 2: Se procedió como en el ejemplo 1, etapa<6>, para obtener el compuesto base como sólido marrón claro. 1H NMR (400 MHz, CDCla)<8>8.58 (s, 1H), 7.72 - 7.68 (m, 1H), 7.68 - 7.64 (m, 1H), 7.52 (d,J= 1.2 Hz, 1H), 7.48 - 7.33 (m, 4H), 7.16 (dd,J= 7.7, 2.0 Hz, 1H), 5.91 (s, 2H), 5.17 (bs, 2H), 2.66 - 2.57 (m, 3H), 1.69 (d,J= 1.1 Hz,<6>H). ESI MS [M+H]+ para C<23>H<22>N<8>O<2>, calc. 443.2, encontrada 443.4.
Ejemplo 373: 3-{2-Amino-6-[1-({6-[2-hidroxi(2H6)propan-2-il]piridin-2-il}metil)-1H-1,2,3-triazol-4-il]pirimidin-4-il}-2-metilbenzonitrilo
[<1 2 1 2>]
[1213] Etapa 1: A una solución enfriada con hielo de yoduro de metil-d<3>-magnésio (47,9 mL, 47,8 mmol, 1 M, 4,0 equiv.) bajo N<2>se añadió una solución del éster piridílico (2,00 g, 12,0 mmol, 1,0 equiv) en THF (22,0 mL, 0,54 M) en el transcurso de 30 minutos. A continuación, se retiró el baño de hielo y la mezcla de reacción se dejó agitar a 25 °C durante 3 h. Una vez completada, la mezcla de reacción se enfrió a 0 °C y se extinguió añadiendo gota a gota NH<4>Cl acuoso saturado (50 mL). La mezcla se extrajo con EtOAc (3 x 50 mL). Los extractos orgánicos combinados se secaron (Na<2>SO<4>), se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía flash en columna sobre sílice (1:1hexanos/EtOAc) para obtener el producto (1,22 g, 59% de rendimiento).
[1214] Etapas 2 y 3: Realizado igual que en el ejemplo 1.<1>H NMR (400 MHz, CDCh)<8>8.31 (s, 1H), 7.77 -7.62 (m, 3H), 7.54 (s, 1H), 7.43 - 7.34 (m, 2H), 7.14 (d,J= 7.6 Hz, 1H), 5.75 (s, 2H), 5.11 (s, 2H), 4.69 (s, 1H), 2.63 (s, 3H); tiempo de retención LC-MS 2.71 min LC-MS, Método A, ESI MS [M+H+]+ para C<23>H<17>D<6>N<8>O, calc. 433.2, encontrada 433.3.
Ejemplo Biológico
[1215] Los compuestos particulares fueron evaluados para la actividad del receptor de adenosina A<2>A como se describió anteriormente para el ensayo de cAMP. Kb es una medida de antagonismo/inhibición (similar a un IC<50>). Los resultados figuran en la Tabla 1. Algunos de los compuestos enumerados en la Tabla 1 son ejemplos de referencia, tal como se expone en los Ejemplos anteriores. Tabla 1: Ejemplos Específicos (Potencia: A<2>aR IC<50>/KB: significa > 1 pM, + significa de 100 nM a 1 pM, ++ significa < 100 nM)
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[1216] En el presente documento se describen realizaciones particulares de esta invención, incluyendo el mejor modo conocido por los inventores para llevar a cabo la invención. Tras la lectura de lo anterior, la descripción, las variaciones de las realizaciones divulgadas pueden llegar a ser evidentes para las personas que trabajan en el arte, y se espera que los artesanos expertos pueden emplear tales variaciones según corresponda. Por consiguiente, se pretende que la invención se lleve a la práctica de forma distinta a la descrita específicamente en el presente documento, y que la invención incluya todas las modificaciones comprendidas en el objeto de las reivindicaciones que se adjuntan, según lo permita la legislación aplicable. Además, cualquier combinación de los elementos descritos anteriormente en todas sus posibles variaciones está comprendida en la invención tal como se define en las reivindicaciones.

Claims (1)

  1. REIVINDICACIONES 1. Un compuesto de fórmula (I)
    o una sal, hidrato o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que, G1 es N o CR3a; G2 es N o CR3b; G3 es N o CR3c; R3a, R3b, y R3c son cada uno independientemente H, deuterio o alquilo C<1-3>; R1a y R1b se seleccionan cada uno independientemente del grupo formado por i) H o deuterio, ii) alquilo C<1-8>opcionalmente sustituido con 1-3 sustituyentes R5, iii) alquilo -X1-O-C<1-8>opcionalmente sustituido con 1-3 sustituyentes R5, iv) -C(O)-R6, v) Y opcionalmente sustituido con 1-3 sustituyentes R7, y vi) -X1-Y opcionalmente sustituido con 1-3 sustituyentes R7; o vii) R1ay R1b junto con el nitrógeno al que están unidos forman un anillo heterocicloalquilo de 5-6 miembros opcionalmente sustituido con de 1-3 sustituyentes R8, en el que el heterocicloalquilo tiene 0 2 vértices del anillo heteroátomos adicionales seleccionados del grupo que consiste en O, N y S; cada Y es un cicloalquilo C<3-8>o un heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros con vértices de anillo de 1 -3 heteroátomos seleccionados del grupo formado por O, N y S; R2 y R4 son cada uno independientemente H, deuterio o alquilo C<1.3>; Ar1 es un heteroarilo de 5 a 6 miembros opcionalmente sustituido con 1-3 R9; Ar2 es fenilo o un heteroarilo de 5 a 6 miembros, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1-3 R10; en el que los heteroarilos de 5 a 6 miembros de Ar1 y Ar2 tienen cada uno independientemente vértices de anillo de 1-3 heteroátomos seleccionados del grupo formado por O, N, N+-O- y S; cada X1 es alquileno C<1-6>; cada R5 se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidroxilo, cicloalquilo C<3-8>, fenilo, -O-fenilo, -C(O)ORa yoxo; cada R6 es alquilo C<1-8>o Y, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1-3 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en hidroxilo, -O-fenilo, fenilo y alquilo -O-C<1-8>; cada R7 se selecciona independientemente del grupo formado por alquilo C<1-8>, hidroxilo, alquilo -O-C<1-8>, oxo y C(O)ORa; cada R8 se selecciona independientemente del grupo formado por alquilo C<1-8>, hidroxilo y oxo; cada R9 se selecciona independientemente del grupo que consiste en alquilo C<1-8>, deuteroalquilo C<1-8>, alquilo -O-C<1-8>, deuteroalquilo -O-C<1-8>, alquilo -X1-O-C<1-8>, alquilo -O-X1-O-C<1-8>, alquilo -X1-OX1-O-C<1-8>, -C(O)ORa, halógeno, ciano, -NRbRc, Y, -X1-C<1>cicloalquilo, y -X1-8-Z, donde X1 se selecciona del grupo que consiste en alquileno C<3-8>, -C<2>alquileno-O-, -C(O)-, y -S(O)<2>-, Z es heterocicloalquilo de 1-6 a 1-6 miembros que tiene 2 vértices de anillo heteroatómicos seleccionados del grupo que consiste en O, N, y S, y donde cada uno de dichos sustituyentes R4 está opcionalmente sustituido con 6 R1-3; cada R10 se selecciona independientemente del grupo que consiste en alquilo C<1-8>, deuteroalquilo C<1-8>, halo, ciano, alquilo -O-C<1-8>, deuteroalquilo -O-C<1-8>, alquilo -X^O-C^, alquilo -O-X^O-C^, -S(O)<2>-alquilo-C<1_6>, C(O)NRdRe, y heteroarilo de 4-6 miembros con vértices de anillo de 1-3 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en O, N, y S, donde cada uno de dichos sustituyentes R10 está opcionalmente sustituido con 1-3 R12, o dos R10 en vértices de anillo adyacentes de Ar2 están opcionalmente combinados para formar un anillo heterocíclico de 5 miembros opcionalmente sustituido con 1-2 halógenos; cada R11 se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidroxilo, halo, ciano, -NRdRe, -C(O)ORa, fenilo, cicloalquilo C<3-8>, y alquilo C<1-4>opcionalmente sustituido con C(O)ORa; cada R12 se selecciona independientemente del grupo formado por halo, ciano, hidroxi, -C(O)ORa; y cada Ra es H, deuterio o alquilo C<1-6>; cada Rb y Rc se seleccionan independientemente del grupo formado por H, deuterio, alquilo C<1-8>, -S(O)<2>-alquilo C<1-6>, -C(O)ORa, y -X1-C(O)ORa; cada Rd yRe se seleccionan independientemente del grupo formado por H, deuterio,<01-8>alquilo y -S(O)<2>-c<1-6>alquilo; siempre que cuando G1 y G2 sean cada uno N, G3 sea CH, R2 sea CH<3>, y R1a y R1b sean cada uno H o deuterio, entonces Ar2 sea distinto de 2-tienilo, fenilo, 2-, 3- o 4-metoxifenilo, 3- o 4-halofenilo, 2,4-dimetoxifenilo, 2,4-diclorofenilo o 2- o 4-metilfenilo. 2. El compuesto de la reivindicación 1, en el que Ar<1>se selecciona del grupo que consiste en piridilo, N-óxido de piridilo, imidazolilo, pirazolilo y tiazolilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1-3 R9, opcionalmente donde Ar<1>es piridilo opcionalmente sustituido con 1-3 R9. 3. El compuesto de la reivindicación 1 o de la reivindicación 2, en el que el G<3>es CR3c. 4. El compuesto de la reivindicación 1 o de la reivindicación 2, en el que: (i) el compuesto de Fórmula (I) está representado por la Fórmula (Ia):
    o una sal, hidrato o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que n es un número entero comprendido entre<0>y<2>; o (ii) el compuesto de fórmula (I) está representado por la fórmula (Ib)
    o una sal, hidrato o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo; opcionalmente, donde Ar<2>en las fórmulas (Ia) y (Ib) está sustituido con de 1-3 R<10>y al menos un R<10>es ciano. 5. El compuesto cualquiera de las reivindicaciones 1-4, seleccionado del grupo A o B, en el que: Grupo A: (i) el compuesto de fórmula (I) está representado por la fórmula (Ic)
    o una sal, hidrato o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que m es un número entero comprendido entre<0>y<2>; o (i) (ii) el compuesto de fórmula (I) está representado por la fórmula (Id)
    o una sal, hidrato o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo; opcionalmente, donde cada R9 en la fórmula (Ic) y (Id) se selecciona independientemente del grupo que consiste en: (a) alquilo C<1>-<8>, deuteroalquilo C<1>-<8>, alquilo -O-C<1>-<8>, deuteroalquilo -O-C<1>-<8>, alquilo - X1-O-C<1>-<8>, alquilo -0 - X1-O-C<1>-<8>, y alquilo -X1-O-X1-O-C<1>-<8>, donde cada uno de dichos sustituyentes R9 está opcionalmente sustituido con 1-3 R11; o (b) C(O)ORa, -NRbRc, Y, cicloalquilo -X1-C<3>_<8>, y -X2-Z, donde X2 se selecciona del grupo que consiste en alquileno C<1>-<6>, -C<1-6>alquileno-O-, -C(O)-, y -S(O)<2>-, Z es heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros que tiene 1- 3 vértices de anillo heteroatómicos seleccionados del grupo que consiste en O, N, y S, y donde cada uno de dichos sustituyentes R9 está opcionalmente sustituido con 1-3 R11; o Grupo B: el compuesto de fórmula (I) está representado por la fórmula (le)
    o una sal, hidrato o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo. 6. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-5, en el que: (i) G2 es N; y/o (ii) G1 es: (a) N; o (b) CR3a; y/o (iii) R2 es H; y/o (iv) R4 es H; y/o (v) R1b es H; y/o (vi) cada R10 se selecciona independientemente del grupo formado por alquilo C<1>-<8>, halo, ciano, alquilo -O-C<1>-<8>, alquilo -X1-O-C<1-8>y alquilo -O-X1-O-C<1>-<8>, en el que cada uno de dichos sustituyentes R10 está opcionalmente sustituido con 1-3 R12, opcionalmente, en el que cada R10 se selecciona independientemente del grupo formado por alquilo C<1>-<8>, halo, ciano y alquilo -O-C<1>-<8>. 7. El compuesto de la reivindicación 1, en el que el compuesto se selecciona del grupo que consiste en:
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    o una sal, hidrato o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo. <8>. El compuesto de la reivindicación 1, seleccionado del grupo que consiste en:
    o una sal, hidrato o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo. 9. El compuesto de la reivindicación 1, que tiene la fórmula
    o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 10. El compuesto de la reivindicación 1, que tiene la fórmula
    11. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-10, o una sal, hidrato o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, y un excipiente farmacéuticamente aceptable. 12. Un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-10, o una sal, hidrato o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en el tratamiento de una enfermedad, trastorno o afección, mediada al menos en parte por el receptor de adenosina A<2>A (A<2>aR) o el receptor de adenosina A<2>B (A<2>bR), en un sujeto que lo necesite, opcionalmente en el que: (i) dicha enfermedad, trastorno o afección está mediada, al menos en parte, por A<2>aR, opcionalmente, en el que dicho compuesto se administra en una cantidad eficaz para revertir o detener la progresión de la inmunosupresión mediada porA<2>AR; o (ii) dicha enfermedad, trastorno o afección está mediada, al menos en parte, por A<2>bR; o (iii) dicha enfermedad, trastorno o afección está mediada, al menos en parte, tanto por los receptores A<2>AR como por los A<2>bR . 13. El compuesto para uso de la reivindicación 12, en el que dicha enfermedad, trastorno o afección se selecciona del Grupo A o B: Grupo A: cáncer, opcionalmente en el que: (i) dicho cáncer es un cáncer de próstata, colon, recto, páncreas, cuello uterino, estómago, endometrio,cerebro, hígado, vejiga, ovario, testículos, cabeza, cuello, piel, revestimiento mesotelial, glóbulos blancos, esófago, mama, músculo, tejido conjuntivo, pulmón, glándula suprarrenal, tiroides, riñón o hueso; o es glioblastoma, mesotelioma, carcinoma de células renales, carcinoma gástrico, sarcoma, coriocarcinoma, carcinoma basocelular cutáneo o seminoma testicular; o (ii) dicho cáncer se selecciona del grupo que consiste en melanoma, cáncer colorrectal, cáncer de páncreas, cáncer de mama, cáncer de próstata, cáncer de pulmón, leucemia, un tumor cerebral, linfoma, cáncer de ovario, sarcoma de Kaposi, carcinoma de células renales, cáncer de cabeza y cuello y cáncer de esófago; o Grupo B: enfermedad, trastorno o afección relacionados con el sistema inmunitario, opcionalmente, en el que dicha enfermedad, trastorno o afección relacionada con el sistema inmunitario se selecciona del grupo que consiste en artritis reumatoide, insuficiencia renal, lupus, asma, psoriasis, colitis, pancreatitis, alergias, fibrosis, anemia fibromialgia, enfermedad de Alzheimer, insuficiencia cardíaca congestiva, apoplejía, estenosis de la válvula aórtica, arteriosclerosis, osteoporosis, enfermedad de Parkinson, infecciones, enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, dermatitis alérgica de contacto y otros eczemas, esclerosis sistémica y esclerosis múltiple. 14. Una combinación que comprende un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-10, o una sal, hidrato o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, y al menos un agente terapéutico adicional. 15. La combinación de la reivindicación 14, en la que el al menos un agente terapéutico adicional es un agente quimioterapéutico, un agente inmunomodulador y/o modificador de la inflamación, un agente antihipercolesterolemia, un agente antiinfeccioso o radiación. 16. La combinación de la reivindicación 15, en la que el al menos un agente terapéutico adicional es un inhibidor del punto de control inmunitario; opcionalmente, dicho inhibidor del punto de control inmunitario se selecciona de los grupos A, B o C: Grupo A: un inhibidor de puntos de control inmunitarios que bloquee la actividad de al menos uno de PD1, PDL1, CTLA4, TIGIT o TIM3; o Grupo B: un inhibidor del punto de control inmunitario bloquea la actividad de PD1 o PDL1, por ejemplo, en el que dicho inhibidor del punto de control inmunitario se selecciona del grupo formado por nivolumab, pembrolizumab, lambrolizumab, avelumab, atezolizumab y durvalumab; opcionalmente, en la que la combinación del grupo B comprende además un agente terapéutico adicional que bloquea la actividad de TIGIT, por ejemplo, en la que el agente terapéutico adicional bloquea la actividad de TIGIT activando su ligando; o Grupo C: un inhibidor del punto de control inmunitario que bloquea la actividad de TIGIT, por ejemplo, en el que dicho inhibidor del punto de control inmunitario bloquea la actividad de TIGIT activando su ligando. 17. La combinación de la reivindicación 16, que comprende además un agente quimioterapéutico; opcionalmente, en el que el agente quimioterapéutico comprende un agente quimioterapéutico basado en platino o antraciclina, por ejemplo, en el que el agente quimioterapéutico se selecciona del grupo que consiste en cisplatino, carboplatino, oxaliplatino y doxorrubicina. 18. La combinación de la reivindicación 16 o la reivindicación 17, que comprende además radiación. 19. La combinación de la reivindicación 14, en la que el al menos un agente terapéutico adicional es un agente quimioterapéutico; opcionalmente en el que: (i) el agente quimioterapéutico es un agente quimioterapéutico a base de platino o a base de antraciclina, por ejemplo, en el que el agente quimioterapéutico se selecciona del grupo que consiste en cisplatino, carboplatino, oxaliplatino y doxorrubicina; y/o (ii) la combinación comprende además radiación. 20. Un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-10, o una sal, hidrato o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en un método de tratamiento del cáncer en un sujeto, comprendiendo dicho método administrar a dicho sujeto una cantidad eficaz del compuesto y al menos un agente terapéutico adicional. 21. El compuesto para el uso de la reivindicación 20, en el que el al menos un agente terapéutico adicional es un agente quimioterapéutico, un agente inmunomodulador y/o modificador de la inflamación, un agente antihipercolesterolemia, un agente antiinfeccioso o radiación. 22. El compuesto para el uso de la reivindicación 21, en el que el al menos un agente terapéutico adicional es un inhibidor del punto de control inmunitario; opcionalmente, dicho inhibidor del punto de control inmunitario se selecciona de los grupos A, B o C: Grupo A: un inhibidor de puntos de control inmunitarios que bloquee la actividad de al menos uno de PD1, PDL1, CTLA4, TIGIT o TIM3; o Grupo B: un inhibidor del punto de control inmunitario bloquea la actividad de PD1 o PDL1, por ejemplo, en el que dicho inhibidor del punto de control inmunitario se selecciona del grupo formado por nivolumab, pembrolizumab, lambrolizumab, avelumab, atezolizumab y durvalumab; opcionalmente, en el que el compuesto para el uso del grupo B comprende además un agente terapéutico adicional que bloquea la actividad de TIGIT, por ejemplo, en el que el agente terapéutico adicional bloquea la actividad de TIGIT activando su ligando; o Grupo C: un inhibidor del punto de control inmunitario que bloquea la actividad de TIGIT, por ejemplo, en el que dicho inhibidor del punto de control inmunitario bloquea la actividad de TIGIT activando su ligando. 23. El compuesto para el uso de la reivindicación 22, que comprende además un agente quimioterapéutico; opcionalmente, en el que el agente quimioterapéutico comprende un agente quimioterapéutico basado en platino o antraciclina, por ejemplo, en el que el agente quimioterapéutico se selecciona del grupo que consiste en cisplatino, carboplatino, oxaliplatino y doxorrubicina. 24. El compuesto para el uso de la reivindicación 22 o de la reivindicación 23, comprende además radiación. 25. El compuesto para el uso de la reivindicación 20, en el que el al menos un agente terapéutico adicional es un régimen quimioterapéutico; opcionalmente en el que: (i) el régimen quimioterapéutico incluye un agente quimioterapéutico basado en platino o antraciclina, por ejemplo, en el que el agente quimioterapéutico se selecciona del grupo que consiste en cisplatino, carboplatino, oxaliplatino y doxorrubicina; y/o (ii) el método comprende además radiación. 26. El compuesto para el uso de cualquiera de las reivindicaciones 20 a 25, en el que: (i) dicho compuesto y dicho al menos un agente terapéutico adicional se administran en combinación; o (ii) dicho compuesto y dicho al menos un agente terapéutico adicional se administran secuencialmente; o (iii) los periodos de tratamiento para la administración del compuesto y del al menos un agente terapéutico adicional se solapan.
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