ES2971596T3 - Esteres de amarouciaxantina A y usos de los mismos - Google Patents

Esteres de amarouciaxantina A y usos de los mismos Download PDF

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Abstract

La presente invención se refiere a un compuesto de fórmula (I) o un estereoisómero del mismo, en particular acetato de amarouciaxantina A. La invención también se refiere al método de preparación de estos compuestos, a las composiciones que los comprenden así como a sus usos médicos y cosméticos. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCION
Ésteres de amarouciaxantina A y usos de los mismos
Campo de la invención
La invención se refiere a ésteres de amarouciaxantina A, su método de preparación, composiciones que los comprenden, así como sus usos médicos y cosméticos.
Antecedentes de la invención
La amarouciaxantina A (ACX) es una xantofila natural que se aisló por primera vez deAmaroucium pliciferum(J Nat Prod, 1985, 48, 606-613). Es uno de los metabolitos principales de fucoxantina en ratones después de la administración oral y el metabolismo postulado es la desacetilación de fucoxantina (FCX) a fucoxantinol seguido por la reorganización en el hígado a ACX (Drug Metab Dispos, 2004, 32, 205-211).
Se conoce bien en la bibliografía la amplia gama de aplicaciones de fucoxantina (FCX) tal como un antioxidante, antiobesidad, antidiabético, anticarcinógeno, entre otros, (Int J Mol Sci, 2013, 14, 13763-13781, Biochim Biophys Acta Mol Cell Biol Lipids, 2020, 1865, 158618). Por otra parte, solo recientemente se ha descrito que a Cx inhibe significativamente el estrés oxidativo hepático, inflamación, y fibrosis en modelos de roedores (Biochem Biophys Res Commun, 2020, 528, 305-310) lo que hace este compuesto un candidato muy prometedor. EP3705109A1 divulga una combinación que comprende ACX A y un inhibidor y su uso como un alimento, un cosmecéutico, un cosmético o un producto farmacéutico.
FCX está muy distribuida en algas marinas marrones, diatomeas y dinoflagelados, y está comercialmente disponible de extractos naturales. Lamentablemente, no hay fuentes directas para obtener ACX o sus derivados puesto que está presente en la naturaleza solo en pequeñas cantidades. Se ha obtenido previamente o bien de extractos naturales después de un proceso de purificación tedioso o mediante una síntesis química muy larga con bajo rendimiento total y el riesgo de no controlar por completo sus centros quirales (Org Lett, 2013, 15, 5310-5313).
Por tanto, hay una necesidad de profármacos de ACX que se puedan sintetizar con buenos rendimientos, sin isomerización de los centros quirales, y que se transformen directamente en ACX después de su administración, sin metabolitos intermediarios como se produce cuando se administra FCX.
Breve descripción de la invención
Los inventores han encontrado inesperadamente que los ésteres de ACX, en particular el éster de acetato, se transforman espontáneamente en ACX y sus isómeroscisen el cuerpo. Este éster se puede obtener fácilmente a partir de fucoxantina comercialmente disponible por medio de una síntesis de etapa única en un único recipiente con conversiones totales y sin riesgo de isomerización de los centros quirales. Además, el éster de acetato se puede usar como un precursor de ACX para obtener ACX pura, derivados de ésteres de ACX adicionales u otros metabolitos de fucoxantina.
Por tanto, en el primer aspecto, la invención se refiere a un compuesto de fórmula (I)
donde R se selecciona del grupo que consiste en alquilo C1-C4 lineal o ramificado, o un estereoisómero del mismo.
En el segundo aspecto, la invención se refiere a un proceso para preparar un compuesto como se define en el primer aspecto, que comprende:
a) hacer reaccionar un compuesto de fórmula (II) o (IIa)
con un oxidante, preferiblemente un oxidante seleccionado del grupo que consiste en perrutenato de tetra-npropilamonio (TPAP) y ácido 2-yodoxibenzoico (IBX) y opcionalmente también en presencia de un co-oxidante, preferiblemente N-óxido de N-metilmorfolina (NMO), para dar un compuesto de fórmula (III) o (IIIa)
b) tratar el compuesto de fórmula (III) o (IIIa) con SiO2 en presencia de una base, preferiblemente una base seleccionada del grupo que consiste en N-metilmorfolina y trietilamina, para dar un compuesto de fórmula (I) o (Ia) donde R es metilo, y
c) donde si el compuesto de fórmula (I) o (Ia) R es un alquilo C2-C4 lineal o ramificado, el proceso además comprende:
c1) convertir el compuesto de fórmula (I) o (Ia) donde R es metilo en un compuesto de fórmula (IV) o (IVa)
mediante un tratamiento con una esterasa, preferiblemente una lipasa, y
c2) esterificación del compuesto de fórmula (IV) o (IVa) con un ácido carboxílico de fórmula (V)
R-COOH
(V)
donde R es un alquilo C2-C4 lineal o ramificado,
en presencia de un agente de acoplamiento, preferiblemente una carbodiimida, más preferiblemente una carbodiimida seleccionada del grupo que consiste en diciclohexilcarbodiimida (DDC), diisopropilcarbodiimida (DIC) y etil-(N',N'-dimetilamino)propilcarbodiimida (EDC) o una sal de las mismas, y en presencia de 4-(dimetilamino)piridina (DMAP), para dar un compuesto de fórmula (I) o (Ia)
El tercer aspecto se refiere al uso de un compuesto según el primer aspecto para la preparación de amarouciaxantina A y/o una composición que comprende amarouciaxantina A y paracentrona.
El cuarto aspecto se refiere a un proceso para preparar amarouciaxantina A que comprende tratar el compuesto según el primer aspecto con una esterasa, preferiblemente una lipasa.
El quinto aspecto se refiere a una composición que comprende un compuesto según el primer aspecto y un compuesto de fórmula (VI), preferiblemente de fórmula (VIa)
donde R se selecciona del grupo que consiste en alquilo C2-C4 lineal o ramificado, preferiblemente metilo, preferiblemente un compuesto de fórmula (VIa), preferiblemente un compuesto de fórmula (VIa) donde R es metilo. El sexto aspecto se refiere a una composición farmacéutica que comprende un compuesto según el primer aspecto o una composición según el quinto aspecto.
El séptimo aspecto se refiere a un compuesto según el primer aspecto, una composición según el quinto aspecto o una composición farmacéutica según el sexto aspecto, para su uso en medicina.
El octavo aspecto se refiere a un compuesto según el primer aspecto, una composición según el quinto aspecto o una composición farmacéutica según el sexto aspecto, para su uso en el tratamiento y/o la prevención de una enfermedad seleccionada del grupo que consiste en cáncer, una enfermedad cardiovascular, un desequilibrio de la flora intestinal, una enfermedad inflamatoria, una enfermedad autoinmunitaria, fibrosis, una infección bacteriana, una enfermedad neurológica, una enfermedad relacionada con la hiperuricemia, un trastorno relacionado con la senescencia, una enfermedad relacionada con los lípidos, atrofia muscular inducida por glucocorticoides, una enfermedad relacionada con los huesos, una enfermedad ocular, una enfermedad relacionada con la angiogénesis, psoriasis, eccema, dermatitis atópica, y un trastorno relacionado con el tiroides.
El noveno aspecto se refiere a un alimento, un cosmecéutico, un nutracéutico, o una composición cosmética que comprende un compuesto según el primer aspecto o una composición según el quinto aspecto.
El décimo aspecto se refiere a un método cosmético para prevenir y/o disminuir la senescencia cutánea y/o para aliviar los efectos adversos cosméticos del envejecimiento que comprende administrar el compuesto según el primer aspecto, una composición según el quinto aspecto o el alimento, cosmecéutico, nutracéutico, o una composición cosmética según el noveno aspecto, a un sujeto en necesidad de ello.
Descripción de las figuras
La figura 1 muestra la concentración plasmática de amarouciaxantina A después de la administración oral de acetato de amarouciaxantina A.
Descripción detallada de la invención
Compuestos de fórmula (I)
El primer aspecto de la invención se refiere a un compuesto de fórmula (I)
donde R se selecciona del grupo que consiste en alquilo C1-C4 lineal o ramificado, o un estereoisómero del mismo. El término “alquilo” se refiere a un radical de cadena hidrocarbonada lineal o ramificada que consiste en átomos de carbono e hidrógeno, que no contiene insaturación, que tiene de uno a cuatro átomos de carbono, y que está unido al resto de la molécula por un enlace sencillo, por ejemplo, metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo, n-butilo, tert-butilo, isobutilo, y sec-butilo. Preferiblemente, el alquilo es metilo.
El término “estereoisómero” hace referencia a compuestos hechos de los mismos átomos unidos por la misma secuencia de enlaces, pero que tienen estructuras tridimensionales diferentes que no son intercambiables.
En una realización preferida, el compuesto de la invención es un compuesto de fórmula (Ia)
En una realización preferida, el compuesto de la invención es un compuesto de fórmula (I) donde R es metilo.
En una realización más preferida, el compuesto de la invención es un compuesto de fórmula (Ia) donde R es metilo, es decir, acetato de amarouciaxantina A.
Proceso para la preparación de compuestos de fórmula (I)
El segundo aspecto de la invención se refiere a un proceso para preparar un compuesto como se define en el primer aspecto, que comprende:
a) hacer reaccionar un compuesto de fórmula (II) o (IIa)
con un oxidante, preferiblemente un oxidante seleccionado del grupo que consiste en perrutenato de tetra-npropilamonio (TPAP) y ácido 2-yodoxibenzoico (IBX) y opcionalmente también en presencia de un co-oxidante, preferiblemente N-óxido de N-metilmorfolina (NMO), para dar un compuesto de fórmula (III) o (IIIa)
b) tratar el compuesto de fórmula (III) o (IIIa) con SiO2 en presencia de una base, preferiblemente una base seleccionada del grupo que consiste en N-metilmorfolina y trietilamina, para dar un compuesto de fórmula (I) o (Ia) donde R es metilo, y
c) donde si el compuesto de fórmula (I) o (Ia) R es alquilo C2-C4 lineal o ramificado, el proceso además comprende:
c1) convertir el compuesto de fórmula (I) o (Ia) donde R es metilo en un compuesto de fórmula (IV) o (IVa)
mediante un tratamiento con una esterasa, preferiblemente una lipasa, y
c2) esterificación del compuesto de fórmula (IV) o (IVa) con un ácido carboxílico de fórmula (V)
R-COOH
(V)
donde R es un alquilo C2-C4 lineal o ramificado,
en presencia de un agente de acoplamiento, preferiblemente una carbodiimida, más preferiblemente una carbodiimida seleccionada del grupo que consiste en diciclohexilcarbodiimida (DDC), diisopropilcarbodiimida (DIC) y etil-(N',N'-dimetilamino)propilcarbodiimida (EDC) o una sal de las mismas, y en presencia de 4-(dimetilamino)piridina (DMAP), para dar un compuesto de fórmula (I) o (Ia)
Cuando la etapa a) se lleva a cabo con un compuesto de fórmula (II), se obtiene un compuesto de fórmula (III) en esta etapa, un compuesto de fórmula (I) donde R es metilo se obtiene en la etapa b), un compuesto de fórmula (IV) se obtiene en la etapa c1) y un compuesto de fórmula (I) donde R es alquilo C2-C4 se obtiene en la etapa c2).
Cuando la etapa a) se lleva a cabo con un compuesto de fórmula (IIa), se obtiene un compuesto de fórmula (IIIa) en esta etapa, un compuesto de fórmula (Ia) donde R es metilo se obtiene en la etapa b), un compuesto de fórmula (IVa) se obtiene en la etapa c1) y un compuesto de fórmula (Ia) donde R es alquilo C2-C4 se obtiene en la etapa c2). El oxidante de la etapa a) puede ser cualquier oxidante adecuado capaz de proporcionar el compuesto de fórmula (III) o (IIIa). Los ejemplos de oxidantes son perrutenato de tetra-n-propilamonio (TPAP) y ácido 2-yodoxibenzoico (IBX), preferiblemente TPAP.
También se pueden usar co-oxidantes en la etapa a). Los ejemplos de co-oxidantes adecuados son N-óxido de N-metilmorfolina (NMO).
Preferiblemente, la etapa a) se lleva a cabo usando TPAP como oxidante y NMO como co-oxidante.
La reacción de la etapa a) preferiblemente se lleva a cabo en un solvente orgánico tal como diclorometano, acetonitrilo, acetona, metil etil cetona, acetato de etilo, tetrahidrofurano o mezclas de los mismos, preferiblemente diclorometano. La reacción de la etapa a) preferiblemente se lleva a cabo a una temperatura en el intervalo de 15°C a 35°C.
La cantidad de oxidante usado en la etapa a) es preferiblemente de 0,01 a 0,5 moles con respecto a cada mol del compuesto de fórmula (II) o (IIa), más preferiblemente de 0,05 hasta 0,2 moles.
Cuando está presente, la cantidad de co-oxidante usado en la etapa a) es preferiblemente de 1,5 a 5 moles con respecto a cada mol del compuesto de fórmula (II) o (IIa), más preferiblemente de 1,5 hasta 2,5 moles.
La etapa a) preferiblemente se lleva a cabo con la eliminación de agua. Por ejemplo, se pueden usar en la etapa a) tamices moleculares de 4Á.
En otra realización, la etapa a) se lleva a cabo sin la eliminación de agua.
Preferiblemente, la etapa a) se lleva a cabo durante 0,5 a 5 h.
La etapa a) proporciona un compuesto de fórmula (III) o (Illa). Cuando la etapa a) se lleva a cabo con un compuesto de fórmula (II), un compuesto de fórmula (III) se obtiene en esta etapa. Cuando la etapa a) se lleva a cabo con un compuesto de fórmula (IIa), un compuesto de fórmula (IIIa) se obtiene en esta etapa.
La siguiente etapa en el proceso es la etapa b) de tratar el compuesto de fórmula (III) o (IIIa) con SiO2 en presencia de una base, preferiblemente una base seleccionada del grupo que consiste en N-metilmorfolina y trietilamina, para dar un compuesto de fórmula (I) o (Ia) donde R es metilo.
El compuesto de fórmula (III) o (IIIa) se obtiene en la etapa a).
La cantidad de SiO2 usado en la etapa b) es preferiblemente de 10 a 50 moles con respecto a cada mol del compuesto de fórmula (II) o (IIa).
La etapa b) se lleva a cabo en presencia de una base. Los ejemplos de bases adecuadas son N-metilmorfolina, trimetilamina, N,N-diisopropiletilamina y mezclas de las mismas, preferiblemente N-metilmorfolina.
La cantidad de base usada en la etapa b) es preferiblemente de 0,1 a 5 moles con respecto a cada mol del compuesto de fórmula (II) o (IIa).
En una realización particular, la etapa a) se lleva a cabo en presencia de NMO como co-oxidante, proporcionando N-metilmorfolina como un subproducto, que después se usa como la base en la etapa b).
Por tanto, en una realización particular, las etapas a) y b) se llevan a cabo en un único recipiente.
La reacción de la etapa b) preferiblemente se lleva a cabo en un solvente orgánico tal como diclorometano, acetonitrilo, acetona, metil etil cetona, acetato de etilo, tetrahidrofurano o mezclas de los mismos, preferiblemente diclorometano. La reacción de la etapa b) preferiblemente se lleva a cabo a una temperatura en el intervalo de 15°C a 35°C.
Preferiblemente, la etapa b) se lleva a cabo durante 0,5 a 24 h.
La etapa b) proporciona un compuesto de fórmula (I) o (Ia) donde R es metilo. Cuando la etapa b) se lleva a cabo con un compuesto de fórmula (III), un compuesto de fórmula (I) donde R es metilo se obtiene en esta etapa. Cuando la etapa b) se lleva a cabo con un compuesto de fórmula (IIIa), un compuesto de fórmula (Ia) se obtiene en esta etapa. Si el compuesto diana del proceso de la invención es un compuesto de fórmula (I) o (Ia) donde R es metilo, la etapa c) no se realiza.
Si el compuesto diana del proceso de la invención es un compuesto de fórmula (I) o (Ia) donde R es un es alquilo C2-C4 lineal o ramificado, la etapa c) se realiza. La etapa c) comprende las etapas c1) y c2).
La etapa c1) es convertir el compuesto de fórmula (I) o (Ia) donde R es metilo en un compuesto de fórmula (IV) o (IVa)
mediante un tratamiento con una esterasa, preferiblemente una lipasa.
El compuesto de fórmula (IV) o (IVa) se obtiene en la etapa b).
Se puede usar cualquier esterasa capaz de proporcionar un compuesto (IV) o (IVa) a partir de un compuesto de fórmula (I) o (Ia), respectivamente. Los ejemplos de esterasas son lipasa y colesterol esterasa, preferiblemente una lipasa. La etapa c1) preferiblemente se lleva a cabo en presencia de un emulsionante tal como taurocolato de sodio, dodecilsulfato de sodio o un hidrato de los mismos.
Preferiblemente, la etapa c1) se lleva a cabo en un solvente acuoso, preferiblemente a un pH de entre 6,5 a 7,5, más preferiblemente, la etapa c1) se lleva a cabo en solución salina tamponada con fosfato (PBS).
La reacción de la etapa c1) preferiblemente se lleva a cabo a una temperatura en el intervalo de 30°C a 45°C.
Preferiblemente, la etapa c1) se lleva a cabo durante 2 a 24 h.
La etapa c1) proporciona un compuesto de fórmula (IV) o (IVa). Cuando la etapa c1) se lleva a cabo usando un compuesto de fórmula (I), un compuesto de fórmula (IV) se obtiene en esta etapa. Cuando la etapa c1) se lleva a cabo usando un compuesto de fórmula (Ia), un compuesto de fórmula (IVa) se obtiene en esta etapa.
La siguiente etapa del proceso de la invención es la etapa c2) de esterificación del compuesto de fórmula (IV) o (IVa) con un ácido carboxílico de fórmula (V)
R-COOH
(V)
donde R es un alquilo C2-C4 lineal o ramificado,
en presencia de un agente de acoplamiento, preferiblemente una carbodiimida, más preferiblemente una carbodiimida seleccionada del grupo que consiste en diciclohexilcarbodiimida (DDC), diisopropilcarbodiimida (DIC) y etil-(N',N'-dimetilamino)propilcarbodiimida (EDC) o una sal de las mismas, y en presencia de 4-(dimetilamino)piridina (DMAP), para dar un compuesto de fórmula (I) o (Ia)
donde R se selecciona del grupo que consiste en alquilo C2-C4 lineal o ramificado.
El compuesto de fórmula (IV) o (IVa) se obtiene en la etapa c1).
El agente de acoplamiento usado en la etapa c2) puede ser cualquier agente de acoplamiento conocido en el estado de la técnica para la esterificación de un ácido carboxílico con un alcohol. Los ejemplos de agentes de acoplamiento adecuados son carbodiimidas, preferiblemente diciclohexilcarbodiimida (DDC), diisopropilcarbodiimida (DIC) y etil-(N',N'-dimetilamino)propilcarbodiimida (EDC) o una sal de las mismas. La reacción de esterificación de la etapa c2) se lleva a cabo en presencia de DMAP.
Preferiblemente, se usan en la etapa c2) de 1 a 2 moles de agente de acoplamiento con respecto a cada mol de ácido carboxílico (V).
Preferiblemente, se usan en la etapa c2) de 0,01 a 0,5 moles de DMAP con respecto a cada mol de ácido carboxílico (V).
Preferiblemente, se usan en la etapa c2) de 1 a 2 moles del compuesto de fórmula (IV) o (IVa) con respecto a cada mol de ácido carboxílico (V).
Preferiblemente, la etapa c2) se lleva a cabo en un solvente orgánico, tal como diclorometano, N,N-dimetilformamida o mezclas de los mismos.
La reacción de la etapa c2) se lleva a cabo preferiblemente a una temperatura en el intervalo de 0°C a 30°C.
Preferiblemente, la etapa c2) se lleva a cabo durante 1 a 15 h.
La etapa c2) proporciona un compuesto de fórmula (I) o (Ia) donde R se selecciona del grupo que consiste en alquilo C2-C4 lineal o ramificado. Cuando la etapa c2) se lleva a cabo usando un compuesto de fórmula (IV), un compuesto de fórmula (I) donde R se selecciona del grupo que consiste en alquilo C2-C4 lineal o ramificado se obtiene en esta etapa. Cuando la etapa c2) se lleva a cabo usando un compuesto de fórmula (IVa), un compuesto de fórmula (Ia) donde R se selecciona del grupo que consiste en alquilo C2-C4 lineal o ramificado se obtiene en esta etapa.
En una realización preferida, en el proceso de la invención:
- el oxidante de la etapa a) es TPAP,
- la etapa a) se lleva a cabo en presencia de un co-oxidante,
- el co-oxidante de la etapa a) es NMO; y/o
- la base en la etapa b) es N-metilmorfolina.
En otra realización preferida, la etapa a) y/o b) del proceso de la invención se lleva a cabo en presencia de agua, en particular con más de 0,05 moles de agua con respecto a cada mol de compuesto de fórmula (II) o (IIa). Esto proporciona una mezcla de un compuesto de fórmula (I) o (Ia) y un compuesto de fórmula (VI) o (VIa)
donde R se selecciona del grupo que consiste en alquilo C2-C4 lineal o ramificado, preferiblemente metilo, preferiblemente un compuesto de fórmula (VIa), preferiblemente un compuesto de fórmula (VIa) donde R es metilo.
Alternativamente, un compuesto de fórmula (VI) o (Vía) se puede obtener calentando el compuesto de fórmula (I) o (la) de 60 a 90°C en presencia de agua. En una realización, la etapa a) se lleva a cabo en presencia de agua. En otra realización, la etapa a) se lleva a cabo sin la presencia de agua. Para evitar la presencia de agua en la etapa a) se puede usar un agente de eliminación de agua, tal como tamices moleculares de 4á . En otra realización, la etapa b) se lleva a cabo en presencia de agua. En otra realización, la etapa b) se lleva a cabo sin la presencia de agua. Para evitar la presencia de agua en la etapa a) se puede usar un agente de eliminación de agua, tal como tamices moleculares de 4Á. En otra realización, tanto la etapa a) como la b) se llevan a cabo en presencia de agua. En otra realización, tanto la etapa a) como la b) se llevan a cabo sin la presencia de agua. Para evitar la presencia de agua en las etapas a) y b) se puede usar un agente de eliminación de agua, tal como tamices moleculares de 4Á.
El “término presencia de agua” se refiere a una cantidad de agua del 0,1% en volumen hasta el 100% en volumen, preferiblemente el 100%. Esta cantidad de agua se determina con respecto a los solventes presentes en el medio de reacción sin tener en cuenta el agua eliminada por cualquier agente de eliminación de agua.
El tercer aspecto se refiere al uso de un compuesto según el primer aspecto para la preparación de amarouciaxantina A y/o una composición que comprende amarouciaxantina A y paracentrona.
El compuesto de fórmula (I) o (la) del primer aspecto, preferiblemente un compuesto de fórmula (la), preferiblemente donde R es metilo, se puede usar para la preparación de amarouciaxantina A. La amarouciaxantina A se puede obtener, por ejemplo, llevando a cabo las etapas a), b) y c1) del proceso de la invención, como se ha descrito anteriormente.
El compuesto de fórmula (I) o (la) del primer aspecto, preferiblemente un compuesto de fórmula (la), preferiblemente donde R es metilo, se puede usar para la preparación de un compuesto de fórmula (VI) o (Vla) como se ha descrito anteriormente, preferiblemente un compuesto de fórmula (Vla), preferiblemente donde R es metilo (es decir, acetato de paracentrona). El compuesto de fórmula (VI) o (Vla), preferiblemente un compuesto de fórmula (Vla), preferiblemente donde R es metilo se puede obtener, por ejemplo, llevando a cabo las etapas a) y/o b) del proceso de la invención, como se ha descrito anteriormente en presencia de agua. Este proceso da una mezcla de un compuesto de fórmula (I) o (la) y un compuesto de fórmula (VI) o (Vla), preferiblemente una mezcla de un compuesto de fórmula (la) y un compuesto de fórmula (Vla), preferiblemente donde R es metilo.
El compuesto de fórmula (I) o (la) del primer aspecto, preferiblemente un compuesto de fórmula (la), preferiblemente donde R es metilo, se puede usar para la preparación de amarouciaxantina A y paracentrona. Se pueden obtener amarouciaxantina A y paracentrona, por ejemplo, llevando a cabo las etapas a), b) y c1) del proceso de la invención, como se ha descrito anteriormente, y donde dichas etapas a) y/o b) se llevan a cabo en presencia de agua.
El cuarto aspecto se refiere a un proceso para preparar amarouciaxantina A que comprende tratar el compuesto de fórmula (I) o (la) del primer aspecto, preferiblemente un compuesto de fórmula (la), preferiblemente donde R es metilo, con una esterasa, preferiblemente una lipasa. Las condiciones específicas se han descrito anteriormente con respecto a las etapas a), b) y c1) del proceso de la invención.
Un aspecto adicional se refiere a un proceso para preparar paracentrona que comprende tratar el compuesto de fórmula (VI) o (Vla) descrito anteriormente, preferiblemente un compuesto de fórmula (Vla), preferiblemente donde R es metilo, con una esterasa, preferiblemente una lipasa. Las condiciones específicas se han descrito anteriormente con respecto a la etapa c1) del proceso de la invención.
Composiciones
El quinto aspecto se refiere a una composición que comprende un compuesto de fórmula (I) o (la) según el primer aspecto, preferiblemente un compuesto de fórmula (la), preferiblemente donde R es metilo, y un compuesto de fórmula (VI) o (Vla) como se ha descrito anteriormente, preferiblemente un compuesto de fórmula (Vla), preferiblemente donde R es metilo.
En una realización particular, la cantidad de compuesto de fórmula (I) o (la) en la composición del quinto aspecto es desde el 10 al 99,9% en peso con respecto al peso total de la composición, preferiblemente desde el 40 al 99% en peso.
En una realización particular, la cantidad de compuesto de fórmula (VI) o (Vla) en la composición del quinto aspecto es desde el 1 al 60% en peso con respecto al peso total de la composición.
El sexto aspecto se refiere a una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I) o (la) según el primer aspecto, preferiblemente un compuesto de fórmula (la), preferiblemente donde R es metilo, o una composición según el quinto aspecto.
El término “composición farmacéutica”, como se usa en el presente documento, se refiere a una composición que comprende al menos una combinación proporcionada por la presente invención junto con un portador farmacéuticamente aceptable.
Los términos “vehículo farmacéuticamente aceptable”, “portador farmacéuticamente aceptable”, “diluyente farmacéuticamente aceptable” o “excipiente farmacéuticamente aceptable”, usados de forma intercambiable en el presente documento, se refieren a un relleno, diluyente, material encapsulante o formulación auxiliar no tóxico, sólido, semisólido o líquido de cualquier tipo convencional. Un portador farmacéuticamente aceptable es esencialmente no tóxico para los receptores a las dosis y concentraciones empleadas y es compatible con los otros ingredientes de la formulación. El número y la naturaleza de los portadores farmacéuticamente aceptables depende de la forma de administración deseada. Los portadores farmacéuticamente aceptables son conocidos y se pueden preparar por medios bien conocidos en el estado de la técnica. Están implicados en portar o transportar la sustancia química objeto de un órgano, o porción del cuerpo, a otro órgano, o porción del cuerpo sin excesiva toxicidad, irritación, respuesta alérgica, u otro problema o complicación, proporcionales con una relación beneficio/riesgo razonable. Cada portador debe ser “aceptable” en el sentido de ser compatible con los otros ingredientes de la formulación y no perjudicial para el paciente. Algunos ejemplos de materiales que pueden servir como portadores farmacéuticamente aceptables incluyen: (a) azúcares (por ejemplo, lactosa, glucosa y sacarosa), (b) almidones (por ejemplo, almidón de maíz y fécula de patata), (c) celulosa y sus derivados (por ejemplo carboximetilcelulosa sódica, etilcelulosa y acetato de celulosa), (d) tragacanto en polvo, (e) malta, (f) gelatina, (g) talco, (h) excipientes (por ejemplo, ceras de supositorio), (j) glicoles (por ejemplo, propilenglicol), (k) polioles (por ejemplo, glicerina, sorbitol, manitol y polietilenglicol), (l) ésteres (por ejemplo, oleato de etilo y laurato de etilo), (m) agar, (n) agentes tamponantes (por ejemplo, hidróxido de magnesio e hidróxido de aluminio), (o) ácido algínico, (p) agua sin pirógenos, (q) solución salina isotónica, (r) solución de Ringer, (s) alcohol etílico, (t) soluciones de tampón fosfato y (u) otras sustancias compatibles no tóxicas empleadas en formulaciones farmacéuticas. También pueden estar presentes en las composiciones agentes humectantes, emulsionantes y lubricantes (por ejemplo, lauril sulfato de sodio y estearato de magnesio), así como agentes colorantes, agentes de liberación, agentes de recubrimiento, edulcorantes, saborizantes y agentes perfumantes, conservantes y antioxidantes. Los ejemplos de antioxidantes farmacéuticamente aceptables incluyen: (a) antioxidantes solubles en agua (por ejemplo, ácido ascórbico, clorhidrato de cisteína, bisulfato de sodio, metabisulfito de sodio o sulfito de sodio), (b) antioxidantes solubles en aceite (por ejemplo, palmitato de ascorbilo, hidroxianisol butilado (BHA), hidroxitolueno butilado (BHT), lecitina, galato de propilo o a-tocoferol), y (c) agentes quelantes de metales (por ejemplo, ácido cítrico, ácido etilendiaminotetraacético (EDTA), sorbitol, ácido tartárico o ácido fosfórico).
Más preferiblemente, el producto farmacéutico comprende un vehículo o portador adecuado para la administración tópica u oral.
Basado en el modo particular de administración, el producto farmacéutico se puede formular en comprimidos, píldoras, cápsulas, sobres, gránulos, polvos, suspensiones, emulsiones, formulaciones tópicas anhidras o hidratadas y soluciones.
Los portadores o vehículos farmacéuticos aceptables son bien conocidos para los expertos en la materia y están fácilmente disponibles para el público. Se prefiere que el portador o vehículo farmacéuticamente aceptable sea uno que es químicamente inerte para la formulación activa y cada uno de sus componentes y uno que no tenga efectos secundarios perjudiciales o toxicidad bajo las condiciones de uso.
En algunas realizaciones, el producto farmacéutico se adapta como un sistema de administración para transportar el agente terapéutico por vía oral, parenteral o intravenosa al sistema circulatorio de un sujeto.
En casos diferentes a la administración intravenosa, la composición puede contener cantidades minoritarias de agentes humectantes o emulsionantes, o agentes reguladores del pH. La composición puede ser una solución líquida, suspensión, emulsión, gel, polímero o formulación de liberación sostenida. La composición se puede formular con aglutinantes y portadores tradicionales, como se conocería en el estado de la técnica. Las formulaciones pueden incluir portadores estándar tal como calidades farmacéuticas de manitol, lactosa, almidón, estearato de magnesio, sacárido de sodio, celulosa, carbonato de magnesio, etc., portadores inertes que tienen una funcionalidad bien establecida en la fabricación de fármacos. Se conocen varios sistemas de administración y se pueden usar para administrar un agente terapéutico de la presente invención incluyendo encapsulación en liposomas, micropartículas, microcápsulas y similares.
Donde sea necesario, la combinación o composición farmacéutica de la invención, está comprendida en una composición que también incluye un agente solubilizante y un anestésico local para aliviar cualquier dolor en el sitio de la inyección. En general, los ingredientes se suministran o bien por separado o mezclados en una forma posológica unitaria, por ejemplo, como un polvo liofilizado seco o concentrado sin agua en un envase herméticamente sellado tal como un ampolla o sobre indicando la cantidad del principio activo. Donde la composición se va a administrar por infusión, se puede dispensar con una botella de infusión que contiene agua o solución salina estéril de calidad farmacéutica. Donde la combinación se administra por inyección, se puede proporcionar una ampolla de agua para inyección o solución salina estéril de modo que los ingredientes se puedan mezclar antes de la administración.
Las formulaciones adecuadas para la administración oral incluyen soluciones líquidas, disueltas en diluyentes, tal como agua o solución salina; cápsulas, sobres, comprimidos, pastillas, que cada una contiene una cantidad predeterminada de la combinación de la invención; polvos; suspensiones en un líquido apropiado; y emulsiones. Las formas farmacéuticas líquidas para administración oral pueden incluir emulsiones, soluciones, suspensiones, jarabes y elixires farmacéuticamente aceptables que contienen diluyentes comúnmente usados en la técnica, tal como agua. Esas composiciones también pueden comprender adyuvantes tal como agentes humectantes, agentes emulsionantes y de suspensión, y agentes edulcorantes, agentes saborizantes y perfumantes.
Las formas farmacéuticas sólidas para administración oral pueden incluir cápsulas convencionales, cápsulas de liberación sostenida, comprimidos convencionales, comprimidos de liberación sostenida, comprimidos masticables, comprimidos sublinguales, comprimidos efervescentes, píldoras, suspensiones, polvos, gránulos y geles. En estas formas farmacéuticas sólidas, los compuestos activos se pueden mezclar con al menos un excipiente inerte tal como sacarosa, lactosa o almidón. Tales formas farmacéuticas también pueden comprender, como en la práctica normal, sustancias adicionales diferentes de diluyentes inertes, por ejemplo, agentes lubricantes tal como estearato de magnesio. En el caso de cápsulas, comprimidos, comprimidos efervescentes y píldoras, las formas farmacéuticas también pueden comprender agentes tamponantes. Los comprimidos y las píldoras se pueden preparar con recubrimientos entéricos.
Las formulaciones parenterales se pueden presentar en envases sellados de dosis unitaria o multidosis, tal como ampollas y viales, y se pueden almacenar en condiciones de secado por congelación (liofilizada) que requieren solo la adición del portador líquido estéril, por ejemplo, agua para inyección, inmediatamente antes del uso.
La composición farmacéutica de la invención se puede administrar por vía tópica, transdérmica o subcutánea. Los ejemplos ilustrativos de la administración tópica o transdérmica incluyen, pero no están limitados a, iontoforesis, sonoforesis, electroporación, presión mecánica, gradiente de presión osmótica, vendaje oclusivo, microinyecciones, inyecciones sin aguja por medio de presión, parches microeléctricos y cualquier combinación de los mismos. En cualquier caso, los excipientes se elegirán dependiendo de la forma posológica farmacéutica seleccionada.
Las preparaciones inyectables, por ejemplo, suspensiones acuosas u oleaginosas, inyectables estériles se pueden formular según la técnica conocida usando agentes dispersantes, agentes humectantes y/o agentes de suspensión conocidos adecuados. Entre los vehículos y solventes aceptables que se pueden usar están agua, solución de Ringer y solución de cloruro de sodio isotónica. También se usan convencionalmente como solventes o medios de suspensión aceites estériles.
En una realización particular y preferida de la invención, la composición farmacéutica de la invención se administra por vía tópica. Para la administración tópica, las composiciones farmacéuticas de la invención se pueden formular como cremas, geles, lociones, líquidos, pomadas, soluciones en espray, dispersiones, barras sólidas, emulsiones, microemulsiones y similares que se pueden formular según métodos convencionales que usan excipientes adecuados tal como, por ejemplo, emulsionantes, tensioactivos, agentes espesantes, agentes colorantes y combinaciones de dos o más de los mismos.
Además, las composiciones farmacéuticas de la invención se pueden administrar en forma de parches transdérmicos o dispositivos de iontoforesis. Los parches transdérmicos adecuados son bien conocidos para el experto en la materia.
Se conocen varios sistemas de administración de fármacos y se pueden usar para administrar la combinación de la invención, incluyendo, por ejemplo, encapsulación en liposomas, microburbujas, emulsiones, micropartículas, microcápsulas, nanopartículas, nanocápsulas y similares. La dosis requerida se puede administrar como una única unidad o en una forma de liberación sostenida. En una realización particular y preferida de la invención, la composición farmacéutica se encapsula en liposomas.
Las formas de liberación sostenida y los materiales y métodos apropiados para su preparación son bien conocidos en el estado de la técnica. En una realización de la invención, la forma administrable por vía oral de una combinación según la invención está en una forma de liberación sostenida además comprende al menos un recubrimiento o matriz. El recubrimiento o matriz de liberación sostenida incluyen, sin limitación, polímeros naturales, semisintéticos o sintéticos insolubles en agua, modificados, ceras, grasas, alcoholes grasos, ácidos grasos, plastificantes naturales, semisintéticos o sintéticos, o una combinación de dos o más de ellos. Se pueden aplicar recubrimientos entéricos usando procesos convencionales que son bien conocidos para los expertos en la materia.
Otro aspecto se refiere a un alimento, un cosmecéutico, un nutracéutico, o una composición cosmética que comprende un compuesto según el primer aspecto o una composición según el quinto aspecto.
Como se usa en el presente documento, el término “alimento” es cualquier sustancia o producto de cualquier naturaleza, sólido o líquido, natural o procesado que debido a sus características, aplicaciones, componentes, preparación y estado de conservación, se puede habitual o idealmente usar para alguno de los siguientes fines: a) como nutrición normal para seres humanos o animales o como alimentos placenteros; o b) como productos dietéticos, en casos especiales de alimento humano o animal (pienso). El término “pienso” incluye todos los materiales naturales y productos acabados de cualquier origen que, por separado o convenientemente mezclados entre sí, son adecuados como alimento animal.
Un alimento listo para comer es ese que no necesita ser diluido por medio de una solución acuosa adecuado para consumo, por ejemplo, En principio, los ingredientes presentes en un alimento listo para comer están equilibrados y no hay necesidad de añadir ingredientes adicionales al alimento para hacerlo listo para comer, considerado por un experto en la materia. Un alimento concentrado es ese en el que uno o más ingredientes están presentes a una concentración mayor que en un alimento listo para comer, por tanto, para su uso es necesario diluirlo por medio de una solución acuosa adecuada para consumo, por ejemplo. Los ejemplos no limitantes, ilustrativos de alimentos proporcionados por esta invención incluyen tanto productos lácteos y derivados, por ejemplo, leches fermentadas, yogur, kéfir, cuajada, quesos, mantequillas, helados, postres basados en leche, etc., como productos no lácteos, tal como productos horneados, tartas y pasteles, cereales, chocolates, mermeladas, zumos, otros derivados de fruta, aceites y margarinas, platos preparados, etc.
Como se usa en el presente documento, el término “producto cosmecéutico” se refiere a un producto adecuado para su uso en el cuerpo o cuerpo animal que comprende uno o más productos cosmecéuticos (cosméticos funcionales, dermacéuticos o cosméticos activos), es decir, productos híbridos tópicos con características cosméticasfarmacéuticas que contienen principios activos que tienen un efecto en la piel, pelo y/o uñas de un usuario, a concentraciones mayores y más eficaces, por tanto, se localizan en un nivel intermedio entre cosmético y fármaco. Los ejemplos ilustrativos de productos cosmecéuticos incluyen aceites esenciales, ceramidas, enzimas, minerales, péptidos, vitaminas, etc.
Como se usa en el presente documento, el término “producto nutracéutico” se refiere a un producto adecuado para su uso en seres humanos o animales, que comprende uno o más productos naturales con acción terapéutica que proporcionan un beneficio para la salud o se han asociado con prevención o reducción de enfermedades, e incluyen suplementos dietéticos presentados en una matriz no alimentaria (por ejemplo, cápsulas, polvo, etc.) de un producto bioactivo natural concentrado habitualmente presente (o no) en los alimentos y que, cuando se toma en una dosis mayor que la existente en esos alimentos, ejerce un efecto favorable sobre la salud que es mayor que el efecto que el alimento normal puede tener. Por tanto, el término “producto nutracéutico” incluye productos alimenticios aislados o purificados, así como aditivos o suplementos alimenticios que en general se presentan en formas posológicas normalmente usadas por vía oral, por ejemplo, cápsulas, comprimidos, sobres, viales bebibles, etc.; tales productos proporcionan un beneficio fisiológico o protección contra enfermedades, en general contra enfermedades crónicas. Si se desea, el producto nutracéutico proporcionado por la presente invención puede contener además de las xantofilas, uno o más nutracéuticos (productos o sustancias asociadas con prevención o reducción de enfermedades), por ejemplo, flavonoides, ácidos grasos omega-3, etc., y/o uno o más prebióticos (ingredientes alimenticios no digeribles que estimulan la actividad y/o crecimiento probiótico), por ejemplo, oligofructosa, pectina, inulina, galactooligosacáridos, lactulosa, oligosacáridos de leche humana, fibra alimentaria, etc.
Como se usa en el presente documento, el término “composición nutricional” de la presente invención se refiere a un producto alimenticio que afecta beneficiosamente a una o más funciones del cuerpo, de modo que proporcione mejor salud y bienestar. Según esto, tal composición nutricional puede estar destinada para la prevención y/o el tratamiento de una enfermedad o un factor causante de enfermedad. Por tanto, el término “composición nutricional” de la presente invención se puede usar como un sinónimo para alimento funcional o alimentos para fines nutricionales particulares, o alimento médico. Una composición nutricional es similar a la de un alimento convencional y se consume como parte de un aspecto de dieta normal.
El término “composición cosmética” o “composición de cuidado personal”, como se usa en el presente documento, se refiere a una composición adecuada para su uso en higiene personal de seres humanos o animales, o con el fin de aumentar la belleza natural o cambiar el aspecto del cuerpo sin afectar la estructura o funciones de cuerpo humano o animal, que comprende uno o más productos que proporcionan tales efectos. Si se desea, la composición cosmética proporcionada por la invención puede contener, además de la combinación de la invención, uno o más cosméticos o productos cosméticos, es decir, sustancias o mezclas destinadas a ser colocadas en contacto con partes externas del cuerpo humano o animal (por ejemplo, epidermis, sistema capilar, uñas, labios, etc.) o con los dientes o la mucosa bucal, para el fin exclusivo o principal de limpiarlos, perfumarlos, cambiar su aspecto, protegerlos, mantenerlos en buen estado o corregir olores corporales. Los ejemplos ilustrativos de vehículos cosméticamente aceptables incluyen los productos contenidos en la lista INCI (Nomenclatura internacional de ingredientes cosméticos). Las composiciones cosméticas o de cuidado personal incluyen productos tales como bálsamos, almohadillas, pomadas, cremas, etc., aceites, tensioactivos, humectantes, extractos botánicos, vitaminas, antioxidantes, agentes de protección solar, perfumes, conservantes y similares. Los ejemplos ilustrativos de humectantes, extractos botánicos, vitaminas, antioxidantes y agentes de protección solar.
Los ingredientes descritos anteriormente en el presente documento preferiblemente se proporcionan en una composición cosmética que se puede formular en una crema, gel, loción, aceite, pomada, polvo, barra, torta u otras formas que se pueden aplicar por vía tópica. La composición cosmética resultante puede estar en forma de un líquido, sólido, semisólido, dispersión, suspensión, solución o emulsión, y puede ser o bien acuosa o anhídrida. Las composiciones cosméticas de la invención también pueden estar en forma de composiciones cosméticas de color, tal como base de maquillaje, rímel, color de labios, colorete, sombra de ojos, y similares. Ciertos otros derivados son lipofílicos de naturaleza y se encontrarán más probablemente en la fase oleaginosa de la emulsión. La combinación de la invención preferiblemente se encuentra en la fase acuosa de la emulsión o encapsulada en la fase acuosa en liposomas.
El término “cantidad cosmética eficaz”, como se usa en el presente documento, se refiere a la cantidad suficiente de un compuesto (es decir, de la combinación de la invención) para proporcionar el efecto deseado y en general se determinará, entre otras causas, por las características del compuesto mismo y el efecto cosmético que se va a lograr. La dosis para obtener una cantidad cosmética eficaz también dependerá de una gama de factores, tal como, por ejemplo, edad, peso, sexo o tolerancia del animal, preferiblemente un mamífero y más preferiblemente un ser humano.
En una realización particular de la invención, la composición cosmética de la invención se administra por vía tópica. Las formulaciones adecuadas para la administración tópica de la composición de la invención se detallan en el contexto de las composiciones farmacéuticas de la invención y aplican igualmente a la composición cosmética de la invención.
Si se desea, la composición cosmética de la invención se incorpora a un tejido, un tejido no tejido o un dispositivo médico. Los ejemplos ilustrativos de dicho tejido, tejido no tejido o dispositivo médico incluyen, pero no están limitados a, vendajes, gasas, camisetas, medias, calcetines, ropa interior, fajas, guantes, pañales, compresas, vendas, colchas, toallitas, parches adhesivos, parches no adhesivos, parches oclusivos, parches microeléctricos y mascarillas.
Usos médicos
La utilidad de ACX para tratar y/o prevenir una variedad de afecciones médicas se ha descrito en el estado de la técnica, tal como cáncer (Satomi Y, Anticancer Res. 2017;37(4):1557-62; Méresse S et al., Int J Mol Sci. 4 Dic 2020;21(23); Peng J et al., Mar Drugs. 10 Oct 2011;9(10):l806-28), enfermedad cardiovascular, hipertensión, hipertensión portal, hipertensión arterial pulmonar, hiperglucemia, diabetes (Tipo 2), resistencia a la insulina, como hepatoprotector y para enfermedades relacionadas con el control lipídico (Peng J et al., Mar Drugs. 10 Oct 2011;9(l0):1806-28), síndrome metabólico y prevención de la diabetes (Maeda H. J Oleo Sci. 20 Ene 2015;64(2):125-32), aterosclerosis coronaria, artritis reumatoide y como anti-angiogénico (Méresse S et al., Int J Mol Sci. 4 Dic 2020;21(23)), desequilibrio de la flora intestinal, glaucoma, retinopatía diabética, enfermedades relacionadas con la angiogénesis, telangiectasia hemorrágica y psoriasis (Xiao H et al., Mar Drugs. 11 Dic 2020;18(12)), como antinflamatorio, choque anafiláctico, septicemia, tormenta de citoquinas (Su et al., Front Pharmacol., 2019, DOI: 10.3389/fphar.2019.00906), lupus, sarcoidosis, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), asma, colangitis biliar primaria, colangitis esclerosante, hepatitis autoinmunitaria, enfermedad inflamatoria intestinal, enfermedad de Crohn, esclerosis múltiple, colitis ulcerosa (Li X et al., Aging (Albany NY). 2021; 13:2655-2667; Yang YP et al., Nat Prod Res. Jun 2020; 34(12):1791-1795; Zheng J et al., Mar Drugs. 2019;17(10):552; Yang X et al., J Environ Pathol Toxicol Oncol. 2019;38(3):229-238; Takatani N et al., Biochem Biophys Res Commun. 23 Jul 2020; 528(2) 305-310; Su et al., Front Pharmacol., 2019, DOI: 10.3389/fphar.2019.00906), fibrosis (Xiao H et al., Mar Drugs. 11 Dic 2020;18(12); Ma SY et al. Eur J Pharmacol. 15Sep 2017;811:199-207), como antibacteriano (Karpinski TM, Adamczak A. Fucoxanthin-An Antibacterial Carotenoid. Antioxidants (Basilea). 24 Jul 2019;8(8)), como agente neuroprotector (Hu L et al. Biomed Pharmacother. 2018 Oct;106:1484-9), gota y piedras en el riñón (Wang et al., Journal of King Saud University - Science. 2020 Abr; 32(3) 1896-1901), trastornos asociados con la senescencia (Guvatova Z et al., Mech Ageing Dev. 2020 Jul;189:111260; Chen, S.-J. et al., Mar. Drugs 2021, 19, 114), atrofia muscular inducida por glucocorticoides (Zhiyin L et al. Biomed Pharmacother. 14 Abr 2021 ;139:111590), salud ósea (Walsh PJ et al. Mar Drugs. 28 Feb 2019;17(3)), degeneración macular senil (Chen S-J et al. Mar Drugs. 18 Feb 2021;19(2)), eccema, dermatitis atópica y picor (Natsume C et al. Int J Mol Sci. 22 Mar 2020;21(6)) y trastornos relacionados con el tiroides (Yang H et al., Biol Trace Elem Res. 2021 May;199(5):1877-1884).
Además, los ésteres de ACX de fórmula (I) o (Ia) son profármacos de ACX, que se transforman espontáneamente a ACX y su isómerocisen el cuerpo. Por tanto, los ésteres de la presente invención son adecuados para el tratamiento y la prevención de los mismos trastornos que los descritos para ACX.
Por tanto, en otro aspecto, la invención se refiere a un compuesto de fórmula (I) o (Ia) según el primer aspecto, una composición según el quinto aspecto o una composición farmacéutica según el sexto aspecto, para su uso en medicina.
En otro aspecto, la invención se refiere a un compuesto de fórmula (I) o (Ia) según el primer aspecto, una composición según el quinto aspecto o una composición farmacéutica según el sexto aspecto, para su uso en el tratamiento y/o la prevención de una enfermedad seleccionada del grupo que consiste en cáncer, una enfermedad cardiovascular, un desequilibrio de la flora intestinal, una enfermedad inflamatoria, una enfermedad autoinmunitaria, fibrosis, una infección bacteriana, una enfermedad neurológica, una enfermedad relacionada con la hiperuricemia, un trastorno relacionado con la senescencia, una enfermedad relacionada con los lípidos, atrofia muscular inducida por glucocorticoides, una enfermedad relacionada con los huesos, una enfermedad ocular, una enfermedad relacionada con la angiogénesis, psoriasis, eccema, dermatitis atópica, y un trastorno relacionado con el tiroides.
En otro aspecto, la invención se refiere al uso de un compuesto de fórmula (I) o (la) según el primer aspecto, una composición según el quinto aspecto o una composición farmacéutica según el sexto aspecto, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento y/o la prevención de una enfermedad seleccionada del grupo que consiste en cáncer, una enfermedad cardiovascular, un desequilibrio de la flora intestinal, una enfermedad inflamatoria, una enfermedad autoinmunitaria, fibrosis, una infección bacteriana, una enfermedad neurológica, una enfermedad relacionada con la hiperuricemia, un trastorno relacionado con la senescencia, una enfermedad relacionada con los lípidos, atrofia muscular inducida por glucocorticoides, una enfermedad relacionada con los huesos, una enfermedad ocular, un enfermedad relacionada con la angiogénesis, psoriasis, eccema, dermatitis atópica, y un trastorno relacionado con el tiroides.
En un aspecto adicional, la invención se refiere a un método de tratamiento y/o prevención de una enfermedad seleccionada del grupo que consiste en cáncer, una enfermedad cardiovascular, un desequilibrio de la flora intestinal, una enfermedad inflamatoria, una enfermedad autoinmunitaria, fibrosis, una infección bacteriana, una enfermedad neurológica, una enfermedad relacionada con la hiperuricemia, un trastorno relacionado con la senescencia, una enfermedad relacionada con los lípidos, atrofia muscular inducida por glucocorticoides, una enfermedad relacionada con los huesos, una enfermedad ocular, un enfermedad relacionada con la angiogénesis, psoriasis, eccema, dermatitis atópica, y un trastorno relacionado con el tiroides, que comprende administrar a un sujeto en necesidad de ello un compuesto de fórmula (I) o (Ia) según el primer aspecto, una composición según el quinto aspecto o una composición farmacéutica según el sexto aspecto.
El término “prevención”, “prevenir” o “previene”, como se usa en el presente documento, se refiere a la administración de una combinación según la invención o de un medicamento que comprende dicha combinación a un sujeto que no ha sido diagnosticado como que posiblemente tiene la enfermedad, pero que normalmente se esperaría que desarrollara dicha enfermedad o que tiene un riesgo aumentado para dicha enfermedad. La prevención pretende evitar la aparición de dicha enfermedad. La prevención puede ser completa (por ejemplo, la ausencia total de una enfermedad). La prevención también puede ser parcial, tal como, por ejemplo, la aparición de una enfermedad en un sujeto es menor que si hubiera sucedido sin la administración de la composición de la presente invención. Prevención también se refiere a susceptibilidad reducida a una afección clínica.
El término “tratamiento”, como se usa en el presente documento, se refiere a cualquier tipo de terapia que se dirige a terminar, prevenir, aliviar, o reducir la susceptibilidad a una afección clínica como se describe en el presente documento. En una realización preferida, el término tratamiento se refiere al tratamiento profiláctico (es decir, una terapia para reducir la susceptibilidad a una afección clínica), de un trastorno o una afección como se define en el presente documento. Por tanto, “tratamiento”, “tratar”, y sus términos equivalentes se refiere a obtener un efecto farmacológico o fisiológico deseado, que cubre cualquier tratamiento de un estado patológico o trastorno en un mamífero, incluyendo un ser humano. El efecto puede ser profiláctico en términos de prevenir completa o parcialmente un trastorno o síntoma del mismo y/o puede ser terapéutico en términos de una cura parcial o completa para un trastorno y/o efecto adverso atribuible al trastorno. Es decir, “tratamiento” incluye (1) prevenir que el trastorno se produzca o recurra en un sujeto, (2) inhibir el trastorno, tal como detener su desarrollo, (3) parar o terminar el trastorno o, al menos, síntomas asociados con el mismo, de modo que el huésped ya no padezca más el trastorno o sus síntomas, tal como producir regresión del trastorno o sus síntomas, por ejemplo, restableciendo o reparando una pérdida, función que falta o defectuosa, o estimular un proceso ineficaz, o (4) mitigar, aliviar, o mejorar el trastorno, o síntomas asociados con el mismo, donde mejorar se usa en un sentido amplio para referirse a al menos una reducción en la magnitud de un parámetro.
El término “cáncer”, como se usa en el presente documento, se refiere a una enfermedad caracterizada por división celular incontrolada (o por un aumento de la supervivencia o resistencia a la apoptosis) y por la capacidad de dichas células de invadir otros tejidos vecinos (invasión) y expandirse a otras área del cuerpo donde las células no están normalmente localizadas (metástasis) mediante los vasos linfáticos y sanguíneos, circular a través del torrente sanguíneo, y después invadir tejidos normales en otro sitio en el cuerpo. Dependiendo de si se pueden extender o no por invasión y metástasis, los tumores se clasifican como benignos o malignos: los tumores benignos son tumores que no se pueden expandir por invasión o metástasis, es decir, solo crecen localmente; mientras que los tumores malignos son tumores capaces de expandirse por invasión y metástasis. Como se usa en el presente documento, el término cáncer incluye, pero no está limitado a, los siguientes tipos de cáncer: cáncer de mama; cáncer de conductos biliares; cáncer de vejiga; cáncer cerebral incluyendo glioblastomas, en particular glioblastoma multiforme, y meduloblastomas; cáncer cervical; carcinoma de cabeza y cuello; coriocarcinoma; cáncer de colon; cáncer colorrectal; cáncer endometrial; cáncer esofágico; cáncer gástrico; neoplasias hematológicas incluyendo leucemia linfocítica aguda y mielógena; leucemia/linfoma linfoblástica aguda de células T; leucemia de células pilosas; leucemia mielógena crónica, mieloma múltiple; leucemias asociadas con SIDA y leucemia/linfoma de células T adultas; neoplasias intraepiteliales incluyendo enfermedad de Bowen y enfermedad de Paget; cáncer de hígado, hepatoma; cáncer de pulmón, mesotelioma pleural; linfomas incluyendo la enfermedad de Hodgkin y linfomas linfocíticos; neuroblastomas; cáncer oral incluyendo carcinoma de células escamosas; cáncer de glándula parótida; cáncer ovárico incluyendo los que surgen de células epiteliales, células estromales, células germinales y células mesenquimatosas; cáncer pancreático; cáncer de próstata; cáncer de riñón, cáncer suprarrenal; cáncer rectal; sarcomas incluyendo leiomiosarcoma, rabdomiosarcoma, liposarcoma, fibrosarcoma, y osteosarcoma; cáncer de piel incluyendo melanoma, carcinoma de células de Merkel, sarcoma de Kaposi, carcinoma de células basales, y cáncer de células escamosas; cáncer de cuello uterino, cáncer endometrial; cáncer testicular incluyendo tumores germinales tal como seminoma, no seminoma (teratomas, coriocarcinomas), tumores estromales, y tumores de células germinales; cáncer de tiroides incluyendo adenocarcinoma tiroideo y carcinoma medular; y cáncer renal incluyendo adenocarcinoma y tumor de Wilms. Otros cánceres serán conocidos para un experto en la materia. En una realización particular, el cáncer es gástrico, duodenal, de hígado, hematológico, de mama, glioma, de vejiga, pancreático, de próstata, colorrectal, cervical, nasofaríngeo, de pulmón, de riñón, metástasis, melanoma, sarcoma, neural o cáncer de piel.
En una realización particular, la enfermedad cardiovascular es hipertensión, hipertensión portal, hipertensión arterial pulmonar, hiperglucemia, diabetes de tipo 2, resistencia a la insulina, síndrome metabólico o ateroesclerosis coronaria.
En una realización particular, la enfermedad inflamatoria es choque anafiláctico, septicemia o tormenta de citoquinas.
En una realización particular, la enfermedad autoinmunitaria es lupus, sarcoidosis, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, asma, colangitis biliar primaria, colangitis esclerosante, hepatitis autoinmunitaria, enfermedad inflamatoria intestinal, enfermedad de Crohn, esclerosis múltiples, y colitis ulcerosa.
“Fibrosis” como se usa en el presente documento se refiere a la formación de tejido conjuntivo fibroso en exceso en un órgano o tejido en un proceso reparativo o reactivo. Aunque la fibrosis puede ser un estado benigno, la presente invención se refiere preferiblemente a la fibrosis en un estado patológico. En una realización particular, la fibrosis es fibrosis hepática, fibrosis renal, fibrosis pulmonar, fibrosis miocárdica, fibrosis intersticial, fibrosis relacionada con IGG4, esclerodermia o fibrosis retroperitoneal.
En una realización particular, la enfermedad neurológica es enfermedad de Parkinson, enfermedad de Alzheimer, demencia, depresión o isquemia cerebral.
En una realización particular, la enfermedad relacionada con la hiperuricemia es artritis reumatoide, gota o piedras en el riñón.
En una realización particular, la enfermedad relacionada con los lípidos es obesidad, colesterol, trigliceridemia, esteatohepatitis no alcohólica o enfermedad del hígado graso no alcohólica.
En una realización particular, la enfermedad relacionada con los huesos es pérdida ósea.
En una realización particular, la enfermedad ocular es glaucoma, retinopatía diabética o degeneración macular senil.
En una realización particular, la enfermedad relacionada con la angiogénesis es telangiectasia hemorrágica.
Métodos cosméticos
La utilidad de compuestos de ACX para prevenir y/o disminuir la senescencia cutánea y/o para aliviar los efectos adversos cosméticos del envejecimiento se han descrito en el estado de la técnica (Peng J et al. Mar Drugs. 10 Oct 2011;9(10):1806-28; Kang SY et al. J Cosmet Sci. 2020;71(2):53-64). Como se ha explicado previamente, los ésteres de ACX de fórmula (I) o (la) se transforman espontáneamente en ACX y su isómerocisen el cuerpo. Por tanto, los ésteres de la presente invención son adecuados para su uso en los mismos métodos cosméticos que se describen para ACX.
Por tanto, en otro aspecto, la invención se refiere a un método cosmético para prevenir y/o disminuir la senescencia cutánea y/o para aliviar los efectos adversos cosméticos del envejecimiento que comprende administrar el compuesto de fórmula (I) o (la), preferiblemente de fórmula (la), preferiblemente donde R es metilo, según el primer aspecto, una composición según el quinto aspecto o el alimento, cosmecéutico, nutracéutico o composición cosmética según el noveno aspecto, a un sujeto en necesidad de ello.
Como se usa en el presente documento, el término “método cosmético” se refiere a un método usado para mejorar el aspecto de la piel en un sujeto. Las composiciones cosméticas usadas en el método cosmético de la invención incluyen cremas para el cuidado de la piel, lociones, polvos, barras de labios, maquillaje de ojos y facial, toallitas, geles, desodorantes, desinfectante de manos, productos para bebés, aceites del baño, baños de burbujas, sales de baño, mantecas y otros tipos de productos.
El envejecimiento de la piel es un proceso multifactorial que afecta a casi cada aspecto de su biología y función; está dirigido por factores tanto intrínsecos (por ejemplo, tiempo, factores genéticos, hormonas) como extrínsecos (por ejemplo, exposición a UV, contaminación, humo de cigarrillo). El envejecimiento de la piel también se produce por senescencia.
La senescencia celular es una parada del crecimiento que se produce como resultado de diferentes estímulos dañinos, incluyendo daño al ADN, acortamiento de los telómeros y disfunción o estrés oncogénico. Las células senescentes ejercen un efecto pleiotrópico sobre el desarrollo, envejecimiento y regeneración de tejido, inflamación, cicatrización y supresión tumoral. Las células senescentes se caracterizan por su incapacidad para proliferar, resistencia a la apoptosis, y secreción de factores que fomentan inflamación y deterioro del tejido.
Los queratinocitos y fibroblastos senescentes parecen acumularse con la edad en la piel humana. Además, las células senescentes expresan genes que tienen enzimas degradativas con efectos pleiotrópicos- de largo alcance, factores de crecimiento, y citoquinas inflamatorias.
Los “efectos adversos cosméticos del envejecimiento”, como se usa en el presente documento se refiere a características del envejecimiento intrínseco o cronológico e incluyen a modo de signos visibles ilustrativos no limitantes tal como piel fina y seca, arrugas finas, elasticidad disminuida, pigmentación anómala, cabello canoso y pérdida del cabello.
“Senescencia cutánea”, como se usa en el presente documento, se refiere a medios del estado de hacer viejo y en particular a daño a las células epidérmicas de la piel humana que resulta de daño parcial o destrucción completa de las células, conversión de enlaces imida a enlaces amida en colágeno y/o elastina producidos por subproductos tóxicos del metabolismo de oxígeno, mecanismos de patología de radicales libres o por fotodaño y envejecimiento generalizado.
El método cosmético de la invención está destinado a disminuir la senescencia de células epidérmicas y mediante ello la cutánea en un ser humano al reducir o inhibir la senescencia, incluyendo uno o más efectos tal como la reversión del fotodaño u otros efectos regenerativos, tal como aumentar la vascularidad de la piel subyacente, aumentar la tasa de replicación celular y descamación produciendo un aspecto más juvenil, aumentar la síntesis y homogeneidad del colágeno, retrasar la atrofia y adelgazamiento cutáneo de la epidermis y dermis, y similares.
La combinación de la invención se puede administrar en una cantidad cosmética eficaz. El término “cantidad cosmética eficaz”, como se usa en el presente documento, se refiere a la cantidad suficiente de un compuesto o composición de la invención para proporcionar el efecto deseado y en general se determinará, entre otras causas, por las características del compuesto mismo y el efecto cosmético que se va a lograr. La dosis para obtener una cantidad cosmética eficaz también dependerá de una gama de factores, tal como, por ejemplo, edad, peso, sexo o tolerancia del animal, preferiblemente un mamífero y más preferiblemente un ser humano.
En una realización particular y preferida del método cosmético de la invención, la composición cosmética de la invención se administra por vía tópica. Las formulaciones adecuadas para la administración tópica de la combinación de la invención se han detallado en el contexto de las composiciones cosméticas de la invención y aplica igualmente al método cosmético de la invención.
Si se desea, la composición cosmética de la invención se incorpora a un tejido, un tejido no tejido o un dispositivo médico. Los ejemplos ilustrativos de dicho tejido, tejido no tejido o dispositivo médico incluyen, pero no están limitados a, vendajes, gasas, camisetas, medias, calcetines, ropa interior, fajas, guantes, pañales, compresas, vendas, colchas, toallitas, parches adhesivos, parches no adhesivos, parches oclusivos, parches microeléctricos y mascarillas.
Los siguientes ejemplos representan realizaciones específicas de la presente invención.
Ejemplos
Métodos analíticos
Resonancia magnética nuclear (RMN)
Los espectros de RMN se adquirieron en un instrumento Varian 400 MHz o 500 MHz. Los desplazamientos químicos de 1H se citan relativos al solvente deuterado.
Ejemplo 1. Síntesis de acetato de amarouciaxantina A
Se disuelven con diclorometano (DCM) fucoxantina (1 eq), NMO monohidrato (2 eq) y tamices moleculares de 4Á recién secados. Se añade TPAP (0,12 eq) a temperatura ambiente. Cuando la reacción alcanza la conversión completa (>97%), se añade SiO2 (30 eq) a la reacción. La reacción se agita a temperatura ambiente hasta la conversión completa. La reacción se filtra para eliminar el SO2. El filtrado se lava con Na2S2O3 al 5% acuoso. La fase orgánica se lava dos veces con salmuera, se seca con Na2SO4, se filtra y evapora a sequedad. El residuo se seca usando alto vacío para obtener el compuesto deseado como un sólido rojo.
1H-RMN (400MHz, CDCla) 87,10 (d, J = 10,9 Hz, 1H), 6,83 -6 ,50 (m, 5H), 6,45 (d, J = 11,6 Hz, 1H), 6,35 (d, J = 15,0 Hz, 1H), 6,27 (d, J = 11,7 Hz, 1H), 6,13 (d, J = 11,5 Hz, 1H), 6,05 (s, 1H), 5,84 (s, 2H), 5,44 -5 ,33 (m, 1H), 3,05 (d, J = 15,0 Hz, 1H), 2,92 (d, J = 15,0 Hz, 1H), 2,47 (d, J = 18,1 Hz, 1H), 2,38 - 2,24 (m, 2H), 2,04 (s, 3H), 1,99 (m, 7H), 1,95 (s, 3H), 1,90 (d, J = 1,0 Hz, 3H), 1,81 (s, 3H), 1,51 (t, J = 12,2 Hz, 1H), 1,40 (m, 8H), 1,14 -1 ,02 (m, 9H).
Ejemplo 2. Síntesis de acetato de paracentrona
Se mezcla acetato de amarouciaxantina A con agua y se calienta a 70°C. Una vez la reacción no evoluciona, se enfría y se extrae con diclorometano. La fase orgánica se seca, se filtra y evapora a sequedad. El residuo resultante se purifica por cromatografía en columna de SO2 para obtener el compuesto deseado como un sólido marrón.
Acetato de paracentrona: 1H-RMN (500 MHz, CDCh) 87,14 (dd, J = 10,7, 1,2 Hz, 1H), 6,77 - 6,53 (m, 5H), 6,42 -6,30 (m, 2H), 6,26 (d, J = 11,5 Hz, 1H), 6,12 (dd, J = 11,4, 1,0 Hz, 1H), 6,06 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 5,38 (m, 1H), 2,36 (s, 3H), 2,31 -2 ,25 (m, 1H), 2,03 (s, 3H), 2,02 - 1,96 (m, 6H), 1,93 (d, J = 0,9 Hz, 3H), 1,81 (t, J = 3,6 Hz, 3H), 1,50 (m, 1H), 1,44 - 1,39 (m, 1H), 1,36 (d, J = 15,3 Hz, 6H), 1,09 - 1,03 (m, 3H).
Ejemplo 3. Síntesis de acetato de amarouciaxantina A usando diferentes oxidantes
Se llevó a cabo el mismo procedimiento del ejemplo 1, pero sustituyendo el TPAP y NMO con IBX, periodinano de Dess-Martin y oxidación de Swern. Los resultados se recogen en la tabla siguiente:
Ejemplo 4. Síntesis de amarouciaxantina A
Se disuelven acetato de amarouciaxantina A (1 eq) y taurocolato de sodio (30 eq) en MeOH. El solvente se evapora a sequedad. El residuo se disuelve en solución salina tamponada con fosfato (PBS, pH 7) y se añade lipasa (1340 U/mg de compuesto). La reacción se agita a 37°C hasta la máxima conversión (aprox. 80%). La reacción se extingue con MeOH y se extrae con Et2O y salmuera. La fase acuosa se extrae con Et2O hasta que no se observa color en la fase orgánica. Las fases orgánicas combinadas se secan, se filtran y evaporan a sequedad. El residuo se purifica por cromatografía en columna de SO2 y se obtuvo amarouciaxantina A como un sólido rojo y el acetato de amarouciaxantina A sin reaccionar se recupera.
1H-RMN (500 MHz, acetona) 87,53 (dd, J = 10,8, 1,1 Hz, 1H), 6,93 -6 ,81 (m, 2H), 6,80 -6 ,67 (m, 3H), 6,52 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 6,36 (dd, J = 17,7, 13,4 Hz, 2H), 6,16 (dd, J = 11,4, 1,0 Hz, 1H), 6,02 (s, 1H), 5,91 (s, 1H), 5,74 -5 ,69 (m, 1H), 4,28 -4 ,17 (m, 1H), 3,61 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 3,48 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 3,21 (q, J = 15,5 Hz, 2H), 2,80 (d, J = 1.6 Hz, 3H), 2,78 -2 ,75 (m, 1H), 2,62 (d, J = 17,6 Hz, 1H), 2,21 -2,11 (m, 2H), picos bajo acetona, 2,02 (s, 2H), 1,99 (s, 2H), 1,94 (t, J = 3,3 Hz, 2H), 1,91 (m, 1H), 1,89 - 1,83 (m, 5H), 1,40 - 1,24 (m, 7H), 1,07 - 0,98 (m, 6H).
Ejemplo 5. Conversión de acetato de amarouciaxantina A a amarouciaxantina A después de absorción oralRatones inmunocompetentes de la cepa Hsd:ICR (CD-1) (hembras, 6-7 semanas de edad de ENVIGO), se enjaularon en condiciones estériles a una temperatura constante de 20-22°C y humedad relativa (45-65%) con ciclos diarios de luz/oscuridad (12 horas). Agua esterilizada y comida estaban disponiblesad libitum.
Se disolvió el acetato de amarouciaxantina A (ACX-Ac) a 1 mg/ml en un vehículo adecuado y se esterilizó por filtración. Los animales se pesaron antes del ensayo para determinar el volumen de dispensación adecuado a 10 ml/kg. La formulación se administró una vez, por vía intragástrica, a 10 mg/kg. Se recogió sangre a diferentes puntos de tiempo, como se indica en la tabla 1. Se extrajo o bien a través de la vena facial o por punción intracardiaca (puntos finales), en recipientes que contenían 5 pl de EDTA 0,5 M.
Las muestras de sangre se analizaron por HPLC-MS/MS siguiendo métodos analíticos propios y se determinó la concentración de ACX en cada muestra. Se llevó a cabo un análisis farmacocinético no compartimental usando concentraciones plasmáticas individuales frente a tiempos de muestreo por medio del software PKPlus® versión 2.0 (Simulations Plus, Lancaster, CA 93534, EE UU).
Tabla 1. Grupos de tratamiento en el ensayo cinético oral de ACX-Ac.
No se detectó ACX-Ac en las muestras de plasma cuando se administró por vía oral. La absorción de ACX se analizó posteriormente (Figura 1). Se determinó que la concentración plasmática observada máxima estimada (Cmax) era 9,35|jM; mientras el área bajo la curva de concentración-tiempo (AUCt) se calculó que era 80,59 jM h .

Claims (1)

  1. REIVINDICACIONES Un compuesto de fórmula (I)
    donde R se selecciona del grupo que consiste en alquilo C1-C4 lineal o ramificado, o un estereoisómero del mismo. Compuesto según la reivindicación 1 de fórmula (Ia)
    Compuesto según la reivindicación 1 o 2, donde R es metilo. Un proceso para preparar un compuesto como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, que comprende: a) hacer reaccionar un compuesto de fórmula (II) o (IIa)
    con un oxidante, preferiblemente un oxidante seleccionado del grupo que consiste en perrutenato de tetra-npropilamonio (TPAP) y ácido 2-yodoxibenzoico (IBX) y opcionalmente también en presencia de un co-oxidante, preferiblemente N-óxido de N-metilmorfolina (NMO), para dar un compuesto de fórmula (III) o (IIIa)
    b) tratar el compuesto de fórmula (III) o (IIIa) con SiO2 en presencia de una base, preferiblemente una base seleccionada del grupo que consiste en N-metilmorfolina y trietilamina, para dar un compuesto de fórmula (I) o (Ia) donde R es metilo, y c) donde si el compuesto de fórmula (I) o (Ia) R es alquilo C2-C4 lineal o ramificado, el proceso además comprende: c1) convertir el compuesto de fórmula (I) o (Ia) donde R es metilo a un compuesto de fórmula (IV) o (IVa)
    mediante un tratamiento con una esterasa, preferiblemente una lipasa, y c2) esterificación del compuesto de fórmula (IV) o (IVa) con un ácido carboxílico de fórmula (V) R-COOH (V) donde R es un alquilo C2-C4 lineal o ramificado, en presencia de un agente de acoplamiento, preferiblemente una carbodiimida, más preferiblemente una carbodiimida seleccionada del grupo que consiste en diciclohexilcarbodiimida (DDC), diisopropilcarbodiimida (DIC) y etil-(N',N'-dimetilamino)propilcarbodiimida (EDC) o una sal de las mismas, y en presencia de 4-(dimetilamino)piridina (DMAP), para dar un compuesto de fórmula (I) o (Ia)
    donde R se selecciona del grupo que consiste en alquilo C2-C4 lineal o ramificado. El proceso de la reivindicación 4, donde: - el oxidante de la etapa a) es TPAP, - la etapa a) se lleva a cabo en presencia de un co-oxidante, - el co-oxidante en la etapa a) es NMO; y/o - la base en la etapa b) es N-metilmorfolina. El proceso de la reivindicación 4 o 5, donde si la etapa a) y/o b) se lleva a cabo en presencia de agua, entonces se obtiene una mezcla de un compuesto como se ha definido en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 y un compuesto de fórmula (VI), preferiblemente de fórmula (VIa)
    Uso de un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 para la preparación de amarouciaxantina A y/o una composición que comprende amarouciaxantina A y paracentrona. Un proceso para preparar amarouciaxantina A que comprende tratar el compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 con una esterasa, preferiblemente una lipasa. 9. Una composición que comprende un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 y un compuesto de fórmula (VI), preferiblemente de fórmula (VIa), como se ha definido en la reivindicación 6. 10. Composición farmacéutica que comprende un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 o una composición según la reivindicación 9. 11. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, una composición según la reivindicación 9 o una composición farmacéutica según la reivindicación 10, para su uso en medicina. 12. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, una composición según la reivindicación 9 o una composición farmacéutica según la reivindicación 10, para su uso en el tratamiento y/o la prevención de una enfermedad seleccionada del grupo que consiste en cáncer, una enfermedad cardiovascular, un desequilibrio de la flora intestinal, una enfermedad inflamatoria, una enfermedad autoinmunitaria, fibrosis, una infección bacteriana, una enfermedad neurológica, una enfermedad relacionada con la hiperuricemia, un trastorno relacionado con la senescencia, una enfermedad relacionada con los lípidos, atrofia muscular inducida por glucocorticoides, una enfermedad relacionada con los huesos, una enfermedad ocular, una enfermedad relacionada con la angiogénesis, psoriasis, eccema, dermatitis atópica, y un trastorno relacionado con el tiroides. 13. El compuesto, la composición o composición farmacéutica para su uso según la reivindicación 12 donde: - el cáncer es gástrico, duodenal, de hígado, hematológico, de mama, glioma, de vejiga, pancreático, de próstata, colorrectal, cervical, nasofaríngeo, de pulmón, de riñón, metástasis, melanoma, sarcoma, neural, o cáncer de piel; - la enfermedad cardiovascular es hipertensión, hipertensión portal, hipertensión arterial pulmonar, hiperglucemia, diabetes de tipo 2, resistencia a la insulina, síndrome metabólico o ateroesclerosis coronaria; - la enfermedad inflamatoria es choque anafiláctico, septicemia o tormenta de citoquinas; - la enfermedad autoinmunitaria es lupus, sarcoidosis, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, asma, colangitis biliar primaria, colangitis esclerosante, hepatitis autoinmunitaria, enfermedad inflamatoria intestinal, enfermedad de Crohn, esclerosis múltiples y colitis ulcerosa; - la fibrosis es fibrosis hepática, fibrosis renal, fibrosis pulmonar, fibrosis miocárdica, fibrosis intersticial, fibrosis relacionada con IGG4, esclerodermia o fibrosis retroperitoneal; - la enfermedad neurológica es enfermedad de Parkinson, enfermedad de Alzheimer, demencia, depresión o isquemia cerebral; - la enfermedad relacionada con la hiperuricemia es artritis reumatoide, gota o piedras en el riñón; - la enfermedad relacionada con los lípidos es obesidad, colesterol, trigliceridemia, esteatohepatitis no alcohólica o enfermedad del hígado graso no alcohólico; - la enfermedad relacionada con los huesos es pérdida ósea; - la enfermedad ocular es glaucoma, retinopatía diabética o degeneración macular senil; y/o - la enfermedad relacionada con la angiogénesis es telangiectasia hemorrágica. 14. Un alimento, un cosmecéutico, un nutracéutico, o una composición cosmética que comprende un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 o una composición según la reivindicación 9. 15. Un método cosmético para prevenir y/o disminuir la senescencia cutánea y/o para aliviar los efectos adversos cosméticos del envejecimiento que comprende administrar el compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, una composición según la reivindicación 9 o el alimento, cosmecéutico, nutracéutico o composición cosmética según la reivindicación 14, a un sujeto en necesidad de ello.
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