ES2971959T3 - Terlipresina para el tratamiento de la ascitis debida a cirrosis hepática administrada como una infusión continua - Google Patents
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Abstract
Un método para tratar a pacientes con ascitis mediante la administración del fármaco peptídico terlipresina mediante infusión continua. Los pacientes incluyen aquellos cuya condición de ascitis no ha progresado al síndrome hepatorrenal (SHR). La administración se puede realizar con una bomba de infusión continua. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)
Description
DESCRIPCIÓN
Terlipresina para el tratamiento de la ascitis debida a cirrosis hepática administrada como una infusión continua Campo
La descripción está dirigida a la terlipresina o una sal de la misma para su uso en un método para tratar pacientes con ascitis mediante la administración del fármaco peptídico terlipresina o una sal de la misma.
Antecedentes de la invención
La ascitis es una complicación frecuente y potencialmente mortal de la cirrosis hepática avanzada con una tasa de mortalidad esperada del 40 % dentro de los dos años posteriores al diagnóstico. Hasta la fecha, la FDA de EE. UU. no ha aprobado ninguna terapia específica para tratar la ascitis, aunque algunos medicamentos (por ejemplo, diuréticos) se están usando sin autorización con eficacia limitada y temporal. Los estudios han demostrado que las inyecciones intravenosas (IV) de terlipresina cada 4 a 6 horas en pacientes hospitalizados con síndrome hepatorrenal (HRS) tipo 1 pueden salvarles la vida. El HRS es el comienzo de la insuficiencia renal y ocurre frecuentemente en pacientes con ascitis que se ha vuelto refractaria al tratamiento con diuréticos. Adicionalmente, los estudios de investigación han demostrado que las inyecciones intravenosas de terlipresina cada 4 a 6 horas en combinación con diuréticos pueden resolver la ascitis refractaria en pacientes hospitalizados y disminuir la necesidad de paracentesis de gran volumen (extracción de líquido ascítico con aguja). Sin embargo, estas inyecciones intravenosas intermitentes de dosis altas (típicamente 1 o 2 mg en una dosis única) conllevan un alto riesgo de efectos secundarios. Estudios más recientes con pacientes hospitalizados con HRS indican que una infusión continua de terlipresina puede lograr una eficacia similar a las inyecciones intermitentes con un perfil de seguridad mucho mejor. Sin embargo, hasta la fecha no se han publicado estudios sobre el uso de una infusión continua de terlipresina en dosis bajas para tratar la ascitis en pacientes con cirrosis no hospitalizados.
En consecuencia, los inventores han identificado la necesidad en la técnica de un método para tratar a pacientes con ascitis de forma ambulatoria y potencialmente evitar o retrasar la necesidad de hospitalización debido a HRS u otras complicaciones potencialmente mortales.
El documento US 2004/102362 describe el protocolo para paracentesis.
Paola Angeli (Expert Opinion on Orphan Drugs, volumen 1, 2013 - Número 3; doi:10.1517/21678707.2013.769875) describe la terlipresina para el tratamiento del síndrome hepatorrenal en pacientes con cirrosis.
Aleksander Krag y otros (Eur J Intern Med. diciembre de 2011;22(6):587-90. doi: 10.1016/j.ejim.2011.06.013 describe que la terlipresina mejora la función renal en pacientes con cirrosis y ascitis sin síndrome hepatorrenal. Basilio Fimiani y otros describe el uso de terlipresina en pacientes cirróticos con ascitis refractaria y función renal normal: Un estudio multicéntrico.
Resumen
La invención se define mediante las reivindicaciones. Aspectos y modalidades preferidas adicionales se definen en las reivindicaciones dependientes. Cualquier aspecto, modalidad y ejemplo de la presente descripción que no esté dentro del alcance de las reivindicaciones adjuntas no forma parte de la invención y se proporciona simplemente con fines ilustrativos. Cualquiera de las referencias en la descripción a los métodos de tratamientos se refieren a los compuestos, composiciones farmacéuticas y medicamentos de la presente invención para su uso en un método de tratamiento del cuerpo humano (o animal) mediante terapia (o para diagnóstico).
La invención proporciona terlipresina o una sal de la misma para uso en el tratamiento de la ascitis debida a cirrosis hepática en un paciente con ascitis, en donde la terlipresina o una sal de la misma se administra como una dosis de infusión continua en el intervalo de 1,0 mg a 12,0 mg por día durante un día. a 12 meses, y donde la condición del paciente no ha progresado a síndrome hepatorrenal.
En otro aspecto, la descripción se dirige a un método para reducir el volumen de líquido ascítico durante un procedimiento de paracentesis en un paciente con ascitis. El método incluye administrar terlipresina o una sal de la misma como una infusión continua.
En otro aspecto más, la descripción se dirige a un método para reducir el número de procedimientos de paracentesis mensuales en un paciente con ascitis. El método incluye administrar terlipresina o una sal de la misma como una infusión continua.
Aún más, la descripción se dirige a un método para mejorar la función renal en un paciente con ascitis. El método incluye administrar terlipresina o una sal de la misma como una infusión continua. En diversos aspectos, la mejora de la función renal incluye uno o más de los siguientes: una reducción de la concentración de creatinina sérica, un aumento de la concentración de sodio en plasma, un aumento de la excreción urinaria de sodio y una disminución de la concentración de urea en suero.
La descripción también está dirigida a un método para corregir la hiponatremia en un paciente con ascitis. El método incluye administrar al paciente terlipresina o una sal de la misma como una infusión continua.
En un aspecto adicional, la descripción se dirige a un método para mejorar el estado de salud del paciente con ascitis y cirrosis hepática debida a hepatitis C. El método incluye un método que comprende administrar un medicamento antiviral para la hepatitis C en combinación con la administración de terlipresina o una sal de la misma como una infusión continua.
En otro aspecto, la descripción se dirige a un método para mejorar la puntuación del Modelo de Enfermedad Hepática en Etapa Terminal (MELD) de un paciente con ascitis. El método incluye administrar terlipresina o una sal de la misma con una infusión continua.
En cada uno de los aspectos de la invención, es posible que la condición del paciente no haya progresado a HRS. Además, la dosis de terlipresina es de 1,0 mg a 12,0 mg por día y la dosis de terlipresina puede aumentarse durante el transcurso de la terapia. Además, la terlipresina se administra durante un período de tiempo de 1 día a 12 meses. Además, la terlipresina continua se puede administrar con una bomba de infusión ambulatoria.
Descripción
La información técnica expuesta más abajo puede, en algunos aspectos, ir más allá de la descripción de la invención, que se define exclusivamente en las reivindicaciones adjuntas. La información técnica adicional se proporciona para ubicar la invención real en un contexto técnico más amplio e ilustrar posibles desarrollos técnicos relacionados. Dicha información técnica adicional que no entra dentro del alcance de las reivindicaciones adjuntas, no forma parte de la invención.
La terlipresina es una vasopresina sintética que está aprobada en muchos países fuera de los Estados Unidos para tratar las complicaciones de las cirrosis potencialmente mortales, incluido el síndrome hepatorrenal (HRS) y el sangrado esofágico (EVB). Su uso se limita al ámbito hospitalario debido a su corta vida media (26 minutos) (Nilsson, y otros, 1990), lo que requiere su administración en forma de bolo intravenoso generalmente cada 4 a 6 horas. Además, la terlipresina puede provocar efectos secundarios hasta en un 40 % de los pacientes. Los efectos secundarios graves, incluidos infarto de miocardio, arritmia e infarto intestinal, pueden requerir la interrupción del tratamiento en hasta el 10 % de los pacientes (Angeli, 2011). De hecho, debido a las rápidas propiedades vasoconstrictoras, la terlipresina administrada en bolo intravenoso debe usarse con precaución en pacientes con asma grave, hipertensión grave, aterosclerosis avanzada, arritmias cardíacas e insuficiencia coronaria.
En un aspecto, la descripción se dirige a la administración de terlipresina o una sal de la misma para el tratamiento de pacientes que padecen ascitis debido a, por ejemplo, cirrosis hepática avanzada. Estos pacientes típicamente no están hospitalizados (o son ambulatorios) y pueden incluir pacientes cuya condición no ha progresado a HRS tipo 2 (pacientes con HRS ambulatorio) o HRS tipo 1 (que requieren hospitalización). El tratamiento incluye una infusión continua de terlipresina por medio de un dispositivo de bomba, típicamente una bomba ambulatoria portátil, durante un período de varias horas, que puede durar días, semanas o meses. El tratamiento es eficaz para reducir o resolver la enfermedad de ascitis, en la mayoría de los pacientes, de forma ambulatoria.
Los pacientes con cirrosis que presentan síndrome hepatorrenal tipo 1 (HRS-1) han sido tratados de forma segura con terlipresina administrada continuamente. La dosis osciló entre 2,0-12,0 mg cada 24 horas (Angeli, y otros, 2009: 2 -12 mg / 24 h; Gerbes, 2009: dosis inicial 3 mg/día; Robertson, y otros, 2014: 3 mg/día; Ding, 2013: 4 mg/día; Cavallin 2015: 3 - 12 mg/día). Sin embargo, ninguno de estos estudios ha evaluado ni informado el efecto de la infusión de terlipresina sobre la carga de ascitis o el efecto de la infusión continua de terlipresina en pacientes cuya afección no ha progresado a HRS.
Las bombas ambulatorias se usan comúnmente para infundir fármacos parenterales directamente en el torrente sanguíneo a través de catéteres para aumentar la eficacia y/o disminuir la toxicidad. Se ha descubierto que esto es más seguro que algunas terapias farmacológicas con terlipresina aprobadas que requieren la administración de terlipresina a pacientes hospitalizados con síndrome hepatorrenal (HRS) y pacientes con hemorragia esofágica (EVB) que usan inyecciones intravenosas en bolo lento. En consecuencia, en un aspecto de la descripción, la terlipresina se administra continuamente mediante una bomba a una tasa de dosificación de aproximadamente 0,5 mg a aproximadamente 20 mg cada 24 horas, más particularmente por ejemplo, aproximadamente 1 mg a aproximadamente 12 mg cada 24 horas, más particularmente por ejemplo, aproximadamente 5 a aproximadamente 15 mg cada 24 horas, o por ejemplo, aproximadamente 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 o 20 mg cada 24 horas. La administración puede continuar, típicamente, durante al menos aproximadamente un día y puede continuar durante aproximadamente 12 meses o más, según sea necesario para salvar al paciente hasta que esté disponible un trasplante. Por ejemplo, la administración puede continuar durante aproximadamente 1 día, 2 días, 3 días, 4 días, 5 días, 6 días, una semana, dos semanas, tres semanas, un mes, dos meses, tres meses, seis meses, 9 meses o doce meses. En algunos casos, la dosis de terlipresina aumenta a lo largo de la terapia. Por ejemplo, los pacientes pueden comenzar la terapia con 2 mg/día y aumentarla a 3 mg/día o hasta 12 mg/día durante el transcurso del tratamiento.
En consecuencia, en diversos aspectos, la descripción se dirige a un método para tratar a un paciente diagnosticado con ascitis debido a cirrosis hepática. El método puede mejorar la función renal en un paciente con ascitis y reducir el volumen de líquido ascítico durante el procedimiento de paracentesis en el paciente. Aún más, el método puede usarse para reducir el riesgo de peritonitis bacteriana espontánea, mejorar la puntuación del Modelo de Enfermedad Hepática en Etapa Terminal (MELD) de un paciente con ascitis y/o corregir la hiponatremia en un paciente con ascitis. En otro aspecto, el método descrito en la presente descripción se puede usar en combinación con medicamentos antivirales contra la hepatitis C para mejorar el estado de salud del paciente con ascitis y cirrosis hepática debido a la hepatitis C. En cada caso, la terlipresina o una sal de la misma se administra con una bomba de infusión continua. En cada uno de estos aspectos, es posible que la condición de ascitis del paciente no haya progresado al síndrome hepatorrenal.
Además, la determinación de la presencia, progresión o mejora de la enfermedad se puede determinar midiendo uno o más de los siguientes: concentración de creatinina sérica, concentración de sodio en plasma, excreción urinaria de sodio y concentración de urea en suero. Por ejemplo, una mejora en la función renal que indica una mejora en la condición de la enfermedad incluye uno o más de los siguientes: una reducción en la concentración de creatinina sérica, un aumento en la concentración de sodio en plasma, un aumento en la excreción urinaria de sodio, una disminución en la concentración de urea en suero de la enfermedad.
El uso de la administración ambulatoria de infusión continua de terlipresina con bomba evitaría la necesidad de hospitalización del paciente y haría que dicha terapia esté disponible para la gran mayoría de los pacientes con ascitis que aún no han sido hospitalizados por complicaciones graves que a menudo siguen a una ascitis avanzada, como la posparacentesis. disfunción circulatoria, HRS, EVB, encefalopatía hepática, peritonitis bacteriana espontánea y otras condiciones potencialmente mortales.
Ejemplos
Lo siguiente se proporciona únicamente con fines de ejemplificación y no pretende limitar el alcance de la descripción descrita en términos amplios anteriormente.
Ejemplo 1: Tratamiento de la ascitis con terapia con terlipresina con bomba de infusión continua
A 15 sujetos a los que se debe confirmar que tienen ascitis, pero no HRS tipo 1 o tipo 2, debido a cirrosis hepática, se les administrará una dosis baja continua (que aumenta de 2,0 a 3,0 mg por 24 horas) de terlipresina mediante una bomba de infusión ambulatoria. Se espera que estos pacientes experimenten una disminución en la gravedad de la ascitis y en la acumulación de líquido de ascitis durante el transcurso del tratamiento, que oscila entre 1 y 28 días. También se espera que este método reduzca la cantidad de procedimientos de paracentesis necesarios para eliminar el líquido ascítico durante un período de 28 días, en comparación con el período de 28 días antes del inicio del tratamiento, y algunos pacientes deberían evitar la paracentesis por completo. Adicionalmente, la cantidad promedio de líquido extraído después de comenzar la terapia con terlipresina con bomba de infusión continua debe ser significativamente menor que antes del inicio del tratamiento. Además, la mejora del estado de salud del paciente se puede lograr de forma segura y sin efectos secundarios graves. En consecuencia, la terlipresina con bomba de infusión continua (CIP) representa una solución que puede salvar vidas para estos pacientes gravemente enfermos que todavía son ambulatorios (aún no han sido administrados al hospital para recibir tratamiento) y no han desarrollado HRS tipo 1 o tipo 2.
Ejemplo 2: Tratamiento de la ascitis con terapia con terlipresina con bomba de infusión continua
Se evaluó la mejora en la ascitis en los seis pacientes con HRS tratados con terlipresina en infusión continua. Los seis pacientes tenían ascitis refractaria o intratable a los diuréticos (5 de 6 con hiponatremia). Los pacientes fueron evaluados para los siguientes parámetros antes, durante y después del tratamiento: número de procedimientos de paracentesis por mes, volumen de ascitis eliminada, peso, sodio sérico, excreción urinaria de sodio, creatinina sérica, urea sérica y si se incluyeron diuréticos en el tratamiento. régimen. Ninguno de los seis pacientes tenía un conjunto completo de datos para todos los parámetros. El efecto de la terlipresina en infusión continua sobre cada parámetro se presenta en las Tablas 1-7.
Reducción de la frecuencia de paracentesis y del volumen de líquido durante la terapia.
El número promedio de procedimientos de paracentesis mensuales disminuyó de tres antes del inicio de la terapia de infusión continua a dos durante la terapia, y el volumen promedio mensual de líquido ascítico eliminado se redujo en un 55 %.
Tabla 1
Reducción del peso corporal durante la terapia.
El peso corporal promedio por paciente, un indicador de la acumulación de líquido ascítico en la cavidad abdominal, disminuyó en un 11 % o 9 kg (~ 19,8 libras).
Tabla 2
Necesidad de diuréticos para su efecto sobre la ascitis
Durante el tratamiento, se observó una mejoría de la ascitis sin diuréticos en cuatro de seis pacientes.
Tabla 3
Aumento de la excreción urinaria de sodio durante el tratamiento.
La mejora observada en la ascitis y la función renal se vio respaldada además por un aumento sustancial en la excreción de sodio en la orina. El sodio urinario promedio aumentó de 7 a 127 mEq/24 h en tres de estos pacientes con datos registrados antes y después de comenzar la terapia con infusión continua de terlipresina.
Tabla 4
Mejora del sodio plasmático
El tratamiento con terlipresina en infusión continua corrigió la hiponatremia grave en dos pacientes: El Na plasmático aumentó un 15 % en el paciente #4 y un 19 % en el paciente #6. Es importante destacar que, después del cese de la terapia, el sodio plasmático permaneció normal en el paciente #6 (datos "después del tratamiento" disponibles para uno de los dos pacientes).
Tabla 5
Reducción de la urea en sangre durante el tratamiento.
La concentración de urea en el suero sanguíneo de los pacientes disminuyó en todos los pacientes en un promedio general del 45 %. Este aumento en el aclaramiento de urea es indicativo de una mejor función renal.
Tabla 6
Reducción de la creatinina sérica.
Los niveles de creatinina sérica, producto de desecho metabólico, son indicativos de la salud renal. Se observó una disminución promedio del 47 % en los niveles de creatinina sérica en el grupo de pacientes tratados. Esto fue consistente con la disminución de la urea sérica e indica una mejor función renal, lo que contribuye a una disminución de la gravedad de la ascitis.
Tabla 7
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Claims (10)
1. Terlipresina o sal de la misma para su uso en el tratamiento de ascitis debida a cirrosis hepática en un paciente con ascitis, en donde la terlipresina o sal de la misma se administra como una dosis de infusión continua en el intervalo de 1,0 mg a 12,0 mg por día durante un día a 12 meses, y en donde la condición del paciente no ha progresado a síndrome hepatorrenal.
2. Terlipresina o sal de la misma para el uso como se reivindicó en la reivindicación 1, y para reducir el volumen de líquido ascítico eliminado durante un procedimiento de paracentesis en el paciente con ascitis.
3. Terlipresina o sal de la misma para el uso como se reivindicó en la reivindicación 1, y para reducir el número de procedimientos de paracentesis mensuales en el paciente con ascitis.
4. Terlipresina o sal de la misma para el uso como se reivindicó en la reivindicación 1, y para mejorar la función renal en el paciente con ascitis.
5. Terlipresina o sal de la misma para el uso como se reivindicó en la reivindicación 1, y para corregir la hiponatremia en el paciente con ascitis.
6. Terlipresina o sal de la misma para el uso como se reivindicó en la reivindicación 1, en donde la cirrosis hepática se debe a hepatitis C y en donde los medicamentos antivirales para la hepatitis C se administran en combinación con terlipresina o sal de la misma como una infusión continua para mejorar el estado de salud del paciente.
7. Terlipresina o sal de la misma para el uso como se reivindicó en la reivindicación 6, y para mejorar la puntuación del Modelo de Enfermedad Hepática en Etapa Terminal (MELD) del paciente con ascitis.
8. Terlipresina o sal de la misma para el uso como se reivindicó cualquier reivindicación anterior, en donde la terlipresina continua o sal de la misma se administra con una bomba de infusión ambulatoria.
9. Terlipresina o sal de la misma para el uso como se reivindicó en cualquier reivindicación anterior, en donde la administración se proporciona de forma ambulatoria.
10. Terlipresina o sal de la misma para uso como se reivindicó en cualquier reivindicación anterior, en donde la dosis de terlipresina o sal de la misma aumenta durante el período de un día a 12 meses.
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