ES2972049T3 - Procedimiento para la preparación de un medicamento que contiene un anillo de oxepano - Google Patents

Procedimiento para la preparación de un medicamento que contiene un anillo de oxepano Download PDF

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Francis Gosselin
Andrew Mcclory
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Abstract

Un proceso para la fabricación de N-(5-((5R,6S)-5-amino-6-fluorooxepan-2-il)-1-metil-1H-pirazol-4-il)-2-(2,6- Se reivindica difluorofenil)tiazol-4-carboxamida (I). (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN
Procedimiento para la preparación de un medicamento que contiene un anillo de oxepano
Referencia cruzada a solicitudes relacionadas
Esta solicitud reivindica el beneficio de la prioridad para la solicitud de patente provisional de EE. UU. n.° 62/934.382, presentada el 12 de noviembre de 2019 y para la solicitud de patente provisional de EE. UU. n.° 62/898.861, presentada el 11 de septiembre de 2019, de las que ambas se incorporan en el presente documento por referencia en su totalidad.
Campo de la invención
La presente invención se refiere a un nuevo procedimiento para la preparación de un inhibidor de cinasa PIM de fórmula1.Un objetivo de la presente invención es un procedimiento mejorado, que se pueda poner en práctica eficazmente y de forma segura a escala comercial.
Antecedentes de la invención
Las cinasas Pim son una familia de tres serina y treonina proteína cinasas altamente relacionadas codificadas por los genes Pim-1, Pim-2 y Pim-3. Los nombres de los genes se derivan de la expresiónProviral[nsertion, Moloney(inserción provírica de Moloney), sitios de integración frecuentes para el virus Moloney murino en los que las inserciones dan lugar a la sobreexpresión de cinasas Pim y linfomas de linfocitos Tde novo,o bien una notable aceleración de la oncogénesis en un modelo de linfoma dirigido por Myc transgénico (Cuyperset al.(1984) Cell, vol. 37 (1) pp. 141-50; Seltenet al.(1985) EMBO J. vol. 4 (7) pp. 1793-8; van der Lugtet al.(1995) EMBO J. vol.
14 (11) pp. 2536-44; Mikkerset al.(2002) Nature Genetics, vol. 32 (1) pp. 153-9; van Lohuizenet al.(1991) Cell, vol. 65 (5) pp. 737-52). Estos experimentos revelan una sinergia con el oncogén c-Myc y sugieren que la inhibición de las cinasas Pim puede tener un beneficio terapéutico.
N-(5-((5R,6S)-5-amino-6-fluorooxepan-2-il)-1-metil-1H-pirazol-4-il)-2-(2,6-difluorofenil)tiazol-4-carboxamida (I) es un inhibidor altamente selectivo de Pim-1, Pim-2 y Pim-3. El documento WO 2015/140189 divulga inhibidores de PIM que incluyen1y compuestos de pirazolilo de éter cíclico relacionados.
Se ha informado de otros inhibidores de PIM. (W. Blackabyet al.,documento WO2014/048939; X. Wanget al. J. Med. Chem.201962:2140-2153; L.S. Chenet al. Blood2011118(3):693; Dakin, L. A.et al. Bioorg. Med. Chem. Lett.201222(14):4599-4604 y Burger, M. T.et al., J. Med Chem.201558(21 ):8373-8386.
Breve sumario de la invención
El presente procedimiento es un procedimiento mejorado para la preparación de derivados de oxepano sustituidos que comprende las etapas de tratar una 2,3,4,7-tetrahidrooxepina de fórmula5con cloro((4-nitrofenil)sulfonil)amida de sodio y W-bromosuccinimida para dar la aciridina6que se puede someter a la apertura del anillo mediada por HF para dar7que se puede escindir para dar fluoroamino-oxepano8.
La protección de la amina primaria activa, la reducción del grupo nitro, la condensación con ácido 2-(2,6-difluorofenil)tiazol-4-carboxílico con 1-1'-carbonil-diimidazol (CDI) y la posterior desprotección de la amina da1.
Descripción detallada de la invención
Las siguientes definiciones se exponen para ilustrar y definir el significado y alcance de los diversos términos usados para describir la invención en el presente documento.
La expresión "un" o "una" entidad como se usa en el presente documento se refiere a uno o más de esa entidad; por ejemplo, un compuesto se refiere a uno o más compuestos o al menos un compuesto. Como tales, los términos "un" (o "una"), "uno/a o más" y "al menos uno/a" se pueden usar de manera intercambiable en el presente documento.
Como se usa en esta memoria descriptiva, ya sea en una expresión de transición o en el cuerpo de la reivindicación, los términos "comprende(n)" y "que comprende(n)" se han de interpretar como que tienen un significado abierto. Es decir, los términos se han de interpretar de forma sinónima con las expresiones "que tiene(n) al menos" o "que incluye(n) al menos". Cuando se usa en el contexto de un procedimiento, el término "que comprende" quiere decir que el procedimiento incluye al menos las etapas enumeradas, pero puede incluir etapas adicionales. Cuando se usa en el contexto de un compuesto o composición, el término "que comprende" quiere decir que el compuesto o composición incluye al menos los rasgos característicos o componentes enumerados, pero también puede incluir rasgos característicos o componentes adicionales.
El término "opcional" u "opcionalmente" como se usa en el presente documento quiere decir que se puede producir, pero no necesariamente, un acontecimiento o circunstancia descrito posteriormente, y que la descripción incluye casos donde se produce el acontecimiento o circunstancia y casos en los que no. Por ejemplo, "opcionalmente sustituido" quiere decir que el resto opcionalmente sustituido puede incorporar un hidrógeno o un sustituyente.
El término "aproximadamente" se usa en el presente documento para querer decir aproximadamente, en la región de o alrededor. Cuando el término "aproximadamente" se usa junto con un intervalo numérico, modifica ese intervalo extendiendo los límites por encima y por debajo de los valores numéricos expuestos. En general, el término "aproximadamente" se usa en el presente documento para modificar un valor numérico por encima y por debajo del valor establecido en una variación de un 20 %.
Como se usa en el presente documento, el término "tratar", "poner en contacto" o "hacer reaccionar" cuando se refiere a una reacción química quiere decir añadir o mezclar dos o más reactivos en condiciones apropiadas para producir el producto indicado y/o deseado. Se debe apreciar que la reacción que produce el producto indicado y/o el deseado puede no necesariamente resultar directamente de la combinación de dos reactivos que se añadieron inicialmente, es decir, pueden existir uno o más intermedios que se producen en la mezcla que finalmente da lugar a la formación del producto indicado y/o el deseado.
El término grupo protector (PG) se refiere a cualquier sustituyente usado convencionalmente para impedir la reactividad de un grupo funcional. Como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo químico que (a) se combina eficazmente con un grupo reactivo en una molécula; (b) evita que un grupo reactivo participe en una reacción química indeseable; y (c) se puede retirar fácilmente después de que ya no se requiera la protección del grupo reactivo. Los grupos protectores se usan en síntesis para enmascarar temporalmente la química característica de un grupo funcional porque interfiere con otra reacción. Los reactivos y protocolos para introducir y retirar grupos protectores son bien conocidos y se han revisado en numerosos textos (por ejemplo, T. W. Greene y P. G. M. Wuts,Protective Groups inOrganicSynthesis,3.a edición, John Wiley & Sons, Nueva York,1999, y Harrison y Harrisonet al., Compendium of Synthetic Organic Methods,vol. 1-8 John Wiley and Sons,1971-1996). Un experto en las técnicas químicas apreciará que, en ocasiones, los protocolos se deben optimizar para una molécula particular y dicha optimización está dentro de la capacidad de un experto en estas técnicas.
Los grupos protectores de amino adecuados para R1 son fluorenilmetiloxicarbonilo (Fmoc), carbobenciloxi (Cbz), metoxibencilcarbonilo (Moz), terc-butoxicarbonilo (Boc), tricloroetoxicarbonilo (Troc), 2-(trimetilsilil)etoxicarbonilo (Teoc) o viniloxicarbonilo (Voc). Un grupo protector de amino preferente, como se define para R1 es Boc.
El término "halógeno" se refiere a flúor, cloro, bromo y yodo.
Se ha informado de la conversión de olefinas a aciridinas con cloramina T u otras N-cloroarilsulfonamidas en presencia de fuentes de bromo (se pueden emplear otras fuentes de bromo, por ejemplo, ZnBr<2>, HgBr<2>, FepBr<2>, CuBr<2>, NBS y tribromuro de feniltrimetilamonio (Jeong, J.U.et al. J. Am. Chem. Soc.1998120:6844; Ando, T.et al. Tetrahedron Lett.199839:309; Ando, T.et al. Tetrahedron199854:13485; Chang, M.-Y.et al. Tetrahedron Lett.
201455:4767). Un experto en la técnica apreciará que la introducción de la aciridina se puede lograr con otras cloro(arilsulfonil)amidas de sodio. Se pueden usar N-cloroarilsulfonamidas deorto-nitrofenilo y para-nitrofenilode forma ventajosa puesto que se pueden hidrolizar con tioles y terc-butóxido de potasio. N-cloro-terc-butilsulfonamida da aciridinas sustituidas que llevan un resto t-butilsulfonamida que se puede escindir con ácido trifluorometilsulfónico. También se ha informado de la apertura del anillo de aciridinas por fluoruros nucleófilos para dar ¿eta-fluoroaminas. (Hu, E. Eric,Tetrahedron 200460:2701-2743; Champagne, P. R.et al. Chemical Rev.2015113:9073-9174.)
La reducción de un grupo nitro a una amina se puede lograr con un agente reductor metálico tal como Fe, Sn o Zn, en un disolvente inerte a la reacción, por ejemplo, MeOH, EtOH, EtOAc, benceno, tolueno, xileno, odiclorobenceno, DCM, DCE, THF, dioxano o mezclas de los mismos. Si se desea, cuando el reactivo reductor es Fe, Sn o Zn, la reacción se lleva a cabo en condiciones ácidas en presencia de agua. La reducción se puede llevar a cabo por hidrogenación en presencia de un catalizador metálico, por ejemplo, catalizadores de níquel tales como níquel Raney, catalizadores de paladio tales como Pd/C, catalizadores de platino tales como PtO<2>, o catalizadores de rutenio tales como RuCl2(Ph3P)3 en atmósfera de H<2>o en presencia de fuentes de hidrógeno tales como hidracina o ácido fórmico. Si se desea, la reacción se lleva a cabo en condiciones ácidas, por ejemplo, en presencia de HCl o HOAc.
Los ácidos carboxílicos se pueden activar con agentes tales como EDC, DCC, hexafluorofosfato de benzotriazol-1-iloxi-tris(dimetilamino)fosfonio (BOP), hexafluorofosfato de bromo-tris-pirrolidinofosfonio (PyBrOP) o ptoluenosulfonato de 2-fluoro-1-metilpiridinio (reactivo de Mukaiyama con o sin una base tal como NMM, TEA o DIPEA en un disolvente inerte tal como dimetilformamida (DMF) o diclorometano a temperaturas entre 0 °C y 60 °C. Se ha revisado la acilación de aminas (J. March,suprapp. 417-425; H. G. Benz,Synthesis of Amides and Related CompoundsenComprehensive Organic Synthesis,E. Winterfeldt, ed., vol. 6, Pergamon Press, Oxford1991pp.
381-411; véase R. C. Larock,Comprehensive Organic Transformations-A Guide to Functional Group Preparations,1989, VCH Publishers Inc., Nueva York, pp. 972-976).
En un modo de realización de la invención, se proporciona un procedimiento para la preparación de1que comprende las etapas de (i) tratar 1-metil-4-nitro-5-(2,3,4,7-tetrahidrooxepin-2-il)-1H-pirazol (5, Blackaby, W.et al.,documento WO2014/048939) con una N-clorosulfonamida (18; R1 es nitrofenilo o terc-Bu) y una fuente de bromo para dar la aciridina19; (ii) tratar19con un fluoruro nucleófilo para dar20a; (iii) retirar el grupo protector de amino (R1) para dar8; (iv) introducir un segundo
grupo protector de amina para dar21; (v) reducir el grupo nitro de21para dar22;
agente activador de ácido carboxílico; y (vii) tratar23con un segundo reactivo de escisión para dar1.
En otro modo de realización de la invención, se proporciona un procedimiento para la preparación de1que comprende las etapas de (i) tratar 1-metil-4-nitro-5-(2,3,4,7-tetrahidrooxepin-2-il)-1H-pirazol (5) con cloro((4-nitrofenil)sulfonil)amida de sodio y W-bromosuccinimida para dar la
aciridina6; (ii) tratar6con trihidrofluoruro de trietilamina para dar7;(iii) tratar7con ferc-butóxido de potasio y ácido tioacético para dar8; (iv) tratar8con pirocarbonato de di-ferc-butilo
para dar9;(v) reducir9con hidrógeno y Noblyst P8078 en etanol para dar10;
(vi) condensar 10 y ácido 2-(2,6-difluorofenil)tiazol-4-carboxílico en presencia de
carbonil-diimidazol para dar 11; y (vii) retirar el grupo protector Boc de 10 para dar 1.
En otro modo de realización de la presente invención, se proporciona un procedimiento para la preparación de 8 introduciendo una aciridina en 1-metil-4-nitro-5-(2,3,4,7-tetrahidrooxepin-2-il)-1H-pirazol (5;) para dar (1R,7R)-4-(1-metil-4-nitro-1H-pirazol-5-il)-8-((4-nitrofenil)sulfonil)-3-oxa-8-azabiciclo[5.1.0]octano (6). Poner en contacto 6 con fluoruro de hidrógeno-Et3N da como resultado la apertura del anillo para dar N-((3S,4R)-3-fluoro-7-(1-metil-4-nitro-1 H-pirazol-5-il)oxepan-4-il)-4-nitrobencenosulfonamida (7). Hacer reaccionar 7 con terc-butóxido de potasio y ácido tioacético escinde el resto Nos y da (3S,4R)-3-fluoro-7-(1-metil-4-nitro-1H-pirazol-5-il)oxepan-4-amina (8). (T. Fukuyamaet al. TetrahedronLett.199536:6373-6374; Maligres, P. M.et al. Tetrahedron Lett1997 38(30): 5253 5256; Cardullo, F.et al. Synlett2005 19:2996-2998).
En otro modo de realización, se prepara (3S,4R)-3-fluoro-7-(1-metil-4-nitro-1H-pirazol-5-il)oxepan-4-amina (8)
por las etapas de: (i) tratar 1-metil-4-nitro-5-(2,3,4,7-tetrahidrooxepin-2-il)-1H-pirazol (5) con una N-clorosulfonamida (18) y una fuente de bromo para dar la aciridina 19;
(ii) tratar19con una fuente de fluoruro nucleofilo para dar20;(iii) poner en contacto20con un reactivo
seleccionado cuando R1 es nitrofenilo de un tiol y una base fuerte o cuando R1 es ácidoterc-butiltrifluorometilsulfónico para dar8.
En otro modo de realización, una N-clorosulfonamida es cloro((4-nitrofenil)sulfonil)amida de sodio, la fuente de bromo es NBS, la fuente de fluoruro es trihidrofluoruro de trietilamina, la sulfonamida se escinde con terc-butóxido de potasio y ácido tioacético.
En otro modo de realización de la invención, el grupo amino de8se protege con Boc y, a continuación, el nitro se reduce por hidrogenación catalítica para dar ((3S,4R)-7-(4-amino-1-metil-1H-pirazol-5-il)-3-fluorooxepan-4-il)carbamato de terc-butilo (10). La acilación de10con ácido 2-(2,6-difluorofenil)tiazol-4-carboxílico (17) y 1,1'-carbonil-diimidazol da11.
En otro modo de realización de la presente invención,9se resuelve por HPLC quiral en CHIRALPAK AD-H para dar9ay9b.A continuación, el enantiómero9ase puede transformar de forma análoga para dar1a.
Aún en otro modo de realización de la invención, se prepara (S)-1-metil-4-nitro-5-(2,3,4,7-tetrahidrooxepin-2-il)-1H-pirazol (5a) por desprotonación de W-metil-4-nitro-1H-pirazol (12) con una base fuerte para dar (1-metil-4-nitro-1H-pirazol-5-il)litio que se condensa con pent-4-enal (13) para dar14. La oxidación de14da la correspondiente cetona15que se somete a hidrogenación asimétrica con cloro{W-[(1S,2S)-2-[(R)-[2-[[1,2,3,4,5,6-r)-4-metilfenil]metoxi]etil]amino]-1,2-difeniletilmetanosulfonamidato}rutenio(N) para dar14acon un 98 % de rendimiento y un 94 % de ee. El alcohol quiral se alquila con bromuro de alilo para dar (S)-1-(1-metil-4-nitro-1H-pirazol-5-il)pent-4-en-1-ol (16) que se convierte en (S)-1-metil-4-nitro-5-(2,3,4,7-tetrahidrooxepin-2-il)-1H-pirazol (5a) por metátesis de olefina (para revisiones de la reacción de metátesis de olefina véase, por ejemplo, K.C. Nicolaouet al., Angew. Chem. Int. Ed.200544:4490; A. Michrowska y K. Grela,Pure Appl. Chem.200880(1 ):31).
Ejemplo 1
(1R,7R)-4-(1-metil-4-nitro-1H-pirazol-5-il)-8-((4-nitrofenil)sulfonil)-3-oxa-8-azabiciclo[5.1.0]octano (6)
Se cargó un reactor de 500 l con acetonitrilo (200 kg). A continuación, se cargó el reactor con 1-metil-4-nitro-5-(2,3,4,7-tetrahidrooxepin-2-il)-1H-pirazol (25 kg, 112 mol) y W-bromosuccinimida (4 kg, 22,5 mol) y se agitó la suspensión resultante hasta que la solución fue homogénea. Se purgó el reactor con N<2>y se mantuvo la mezcla de reacción entre 20 y 30 °C. A la solución se le añadió en 4 lotes cloro((4-nitrofenil)sulfonil)amida de sodio (43,4 kg, 168 mol) mientras se mantenía una presión positiva de N<2>para mantener una atmósfera inerte. Se agitó la reacción durante 13 h y, a continuación, se cargó H<2>O (1000 l). Se agitó la mezcla resultante durante 1 h y se recogió la suspensión resultante por filtración. Se suspendió el sólido con EtOH (250 kg), se filtró y se centrifugó para dar (1R,7R)-4-(1-metil-4-nitro-1H-pirazol-5-il)-8-((4-nitrofenil)sulfonil)-3-oxa-8-azabiciclo[5.1.0]octano (6) como un sólido blanco. Se secó el sólido a vacío para dar 42 kg, un 88,6 % de rendimiento aislado como un polvo blanco.
Ejemplo 2
N-((3S,4R)-3-fluoro-7-(1-metil-4-nitro-1H-pirazol-5-il)oxepan-4-il)-4-nitrobencenosulfonamida (7)
A un reactor de 1000 l se le cargó con MeCN (168 kg) y THF (168 kg) se añadió con agitación (1R,7R)-4-(1-metil-4-nitro-1H-pirazol-5-il)-8-((4-nitrofenil)sulfonil)-3-oxa-8-azabiciclo[5.1.0]octano (6; 42 kg, 99,3 mol) y Et3N(HF)3 (31,9 kg, 267,9 mol). Se mantuvo el reactor a de 20 a 30 °C y se añadió gota a gota DBU (45,2 kg, 297,9 mol). Se purgó el reactor con N<2>y se calentó la reacción hasta 65-70 °C durante 20 h bajo presión positiva de N<2>. Se enfrió la mezcla de reacción hasta 20-30 °C y se desactivó la reacción con HCl 1 M (47,0 kg). Se retiraron los disolventes por destilación a vacío (temperatura interna < 50 °C) y se filtró el sólido resultante secuencialmente suspendido<con H2O (TA), DCM>(<t>A)<y tres veces con MeCN (80 °C). Se filtró el sólido y se secó a vacío a 45 °C para dar 7>(17 kg, 38,6%aislado) como un sólido blanquecino.
Ejemplo 3
(3S,4R)-3-fluoro-7-(1-metil-4-nitro-1H-pirazol-5-il)oxepan-4-amina (8)
Se cargó un reactor de 500 l con MeOH (250 kg) y se mantuvo bajo atmósfera de N2. Se añadió ferc-butóxido de potasio (24,3 kg, 36,1 mol) en porciones a de 20 a 30 °C. A la solución resultante se le añadió gota a gota HSCH<2>CO<2>H (12,5 kg, 135,9 mol) mientras se mantenía la solución a de 20 a 30 °C. Se agitó la solución resultante a TA durante 1 h y, a continuación, se añadió7(16 kg, 36,1 mol). Se calentó la mezcla de reacción a 45-60 °C durante aproximadamente 4 h. Se desactivó la mezcla de reacción con H<2>O (320 kg) y se destiló el MeOH bajo presión reducida (temperatura interna < 50 °C). Se extrajo la fase acuosa con DCM (2 x 200 kg) y se lavaron los extractos de DCM combinados secuencialmente con NaOH 0,1 M (2 x 100 kg) y H<2>O (100 kg), a continuación, se secó (Na2SO4), se filtró y se reemplazó el DCM con éter de petróleo (10 l). Se filtró el precipitado resultante y se secó al aire para dar8(8,4 kg, 90 %) como un sólido cristalino blanco.
Ejemplo 4
((3S,4R)-7-(4-amino-1-metil-1H-pirazol-5-N)-3-fluorooxepan-4-il)carbamato de ferc-butilo (9)
Se cargó un reactor de 20 l con8(800 g, 3,10 mol), 2-Me-THF (5 l) y K<3>PO<4>1 M (9,3 l, 9,3 mol). A la solución se le añadió gota a gota a 20 - 30 °C una solución de (Boc)<2>O (706 g, 3,25 mol) y 2-Me-THF (1 l). Se agitó la mezcla resultante a TA durante 2 h. Después de que se completara la reacción, se separó la fase orgánica y se extrajo la fase acuosa con DCM (3 l). Se secó la fase orgánica (Na2SO4), se filtró y se concentró. Se combinaron ocho lotes idénticos y se concentró hasta aprox. 10 l y se añadió éter de petróleo (10) y se agitó la mezcla resultante durante 20 min. Se recogió el precipitado resultante y se secó al aire para dar 8 kg de9como un sólido blanco.
Se resolvieron los 7,5 kg de racemato por HPLC quiral en una columna CHIRALPAK AD-H de 0,46 cm DI x 15 cm para dar 3,4 kg de ((3S,4R,7S)-3-fluoro-7-(1-metil-4-nitro-1H-pirazol-5-il)oxepan-4-il)carbamato de ferc-butilo (9a) y 3,6 kg de ((3R,4S,7R)-3-fluoro-7-(1-metil-4-nitro-1H-pirazol-5-il)oxepan-4-il)carbamato de ferc-butilo (9b).
Ejemplo 5
((3S,4R)-7-(4-amino-1-metil-1H-pirazol-5-il)-3-fluorooxepan-4-il)carbamato de ferc-butilo (10)
Se cargó una autoclave de 10 l equipada con un agitador mecánico y un termómetro con EtOH (7 l), ((3S,4R,7S)-3-fluoro-7-(1-metil-4-nitro-1H-pirazol-5-il)oxepan-4-il)carbamato de ferc-butilo (9a, 750 g, 2,09 mol) y catalizador Noblyst P8078 (37,5 g). Se cerró la autoclave, se purgó tres veces con N<2>, a continuación se purgó tres veces con H<2>. Se agitó la mezcla a 50 °C bajo una presión de 2 MPa de H<2>. Se filtró la mezcla a través de CELITE® y se lavó con MeOH (4 l). Se concentró el filtrado bajo presión reducida hasta aproximadamente 1 l. Se combinaron cuatro lotes de 750 g y H<2>O desionizada (9 l) a 50 °C durante 1 h y, a continuación, se enfrió hasta TA. Se filtró la mezcla y se lavó la torta con agua desionizada. Se suspendió el sólido resultante con éter de petróleo. Se filtró el sólido resultante y se secó a vacío a 50 °C para dar10(93 %) como un sólido blanco.
Ejemplo 6
((3S,4R)-7-(4-(2-(2,6-difluorofenil)tiazol-4-carboxamido)-1-metil-1H-pirazol-5-il)-3-fluorooxepan-4-il)carbamato deferc-butilo
Se cargó un reactor de 100 l con ácido 2-(2,6-difluorofenil)tiazol-4-carboxílico (17, 2,921 kg, 1,19 equiv) y THF (11,05 kg, 4,41 vol). Se cargó un reactor de 20 l con 1,1'-carbonildiimidazol (CDI, 1,490 kg, 1,20 equiv) y THF (13,40 kg, 5,34 vol). Se transfirió el contenido del reactor de 20 l al reactor de 100 l durante > 15 min. Se enjuagó el reactor de 20 l con THF adicional (3,25 kg, 1,30 vol) y se transfirió al reactor de 100 l. Se envejeció la mezcla durante aproximadamente 30 min. A continuación, se cargó el reactor de 20 l con ((3S,4R)-7-(4-amino-1-metil-1H-pirazol-5-il)-3-fluorooxepan-4-il)carbamatodeferc-butilo (2,508 kg, 1,00 equiv) y THF (13,35 kg, 5,32 vol). Se enjuagó el reactor de 20 L con THF (3,30 kg) y se transfirió la solución al reactor de 100 l y se envejeció durante aproximadamente 30 min. Se destiló el contenido mientras se mantenía la temperatura del lote < 55 °C hasta que quedaron aproximadamente 20 l. Se cargó un reactor de 50 l con agua purificada (40 kg) y NaOH (50 % en peso, ac., 0,824 kg, 1,35 equiv). Se transfirió el contenido del reactor de 50 l al reactor de 100 l durante aproximadamente 5 min. Se calentó el contenido hasta 50 °C, se mantuvo a esa temperatura durante al menos 30 min y, a continuación, se enfrió hasta 20 °C durante al menos 2 h. Se mantuvo la mezcla durante > 60 min. Se filtró la mezcla a través de un secador de filtro. Se cargó el reactor de 50 l con agua purificada (9,85 kg, 3,93 vol) y NaOH (50 % en peso, ac., 0,211 kg, 0,35 equiv), y se transfirió el contenido al reactor de 100 l, a continuación, se filtró a través del secador de filtro. Se lavó la torta con agua purificada hasta que el pH del filtrado fue < 7 (32,95 kg, 13,14 vol seguido de 15,35 kg, 6,12 vol). Después de que no se pudiera recoger más filtrado del filtro, se secó la torta en el secador de filtro a 60 °C (temperatura de la camisa) a vacío interno con una purga de nitrógeno. Se continuó el secado durante aproximadamente 3 h para dar 3,797 kg de11(90 % de rendimiento; >99,9 % de área por HPLC) como un sólido blanquecino.
Ejemplo 7
N-(5-((5R,6S)-5-amino-6-fluorooxepan-2-il)-1-metil-1H-pirazol-4-il)-2-(2,6-difluorofenil)tiazol-4-carboxamida (I)
Se cargó un reactor de 50 l con agua purificada (12,15 kg, 3,24 vol) y se enfrió hasta 10 °C. Se añadió ácido sulfúrico (95-98 % en peso, ac., 5,95 kg, 8,76 equiv) mientras se mantenía la temperatura a menos de 50 °C. Se cargó un reactor de 100 l con11(3,747 kg, 1,00 equiv) y anisol (18,15 kg, 4,84 vol). Se transfirió el contenido del reactor de 50 l al reactor de 100 l mientras se mantenía la temperatura a menos de 55 °C. Se calentó el contenido del reactor de 100 l hasta 55 °C y, a continuación, se mantuvo a esa temperatura durante al menos 60 min. Se enfrió el contenido hasta 20 °C y se drenaron las capas en bombonas separadas. Se cargó la capa acuosa en el reactor de 100 l, se enfrió hasta 10 °C y, a continuación, se añadió NaOH (50 % en peso, ac., 10,10 kg, 18,6 equiv) mientras se mantenía la temperatura por debajo de 40 °C. Se cargó anisol (17,95 kg, 4,79 vol) en el reactor de 100 l y se calentó el contenido hasta 55 °C. Se drenó la capa acuosa inferior a esta temperatura. Se añadió agua purificada (14,90 kg, 3,98 vol) al reactor de 100 l, se calentó el contenido hasta 55 °C y, a continuación, se transfirió la capa orgánica inferior al reactor de 50 l.
Se cargó anisol (5,30 kg, 1,41 vol) en el reactor de 50 l y se destiló el contenido hasta que quedaron 17 l, mientras se mantenía la temperatura del lote a menos de 90 °C. A continuación, se enfrió el contenido hasta 55 °C.
Se calentó el contenido hasta 85 °C y, a continuación, se transfirió a un nuevo reactor de 100 l a través de un filtro en línea. Se cargó el reactor de 50 l con anisol (3,05 kg, 0,81 vol), que, a continuación, se transfirió al nuevo reactor de 100 l a través del filtro en línea. Se cargó heptano (4,95 kg, 1,32 vol) en el nuevo reactor de 100 l a través de un filtro en línea y se calentó el contenido hasta 90 °C. Se agitó el contenido durante al menos 10 min (hasta que se obtuvo una solución) y, a continuación, se enfrió hasta 75 °C. Se cargó una suspensión de semillas de1(0,0218 kg) en anisol (0,1856 kg, 0,50 vol) en el reactor 3. Se mantuvo el contenido a 75 °C durante al menos 60 min, se enfrió hasta 10 °C durante > 5 h, a continuación, se mantuvo a esa temperatura durante > 3 h. Se filtró el contenido a través de un secador de filtro. Se cargaron anisol (3,20 kg, 0,85 vol) y heptano (1,07 kg, 0,29 vol) a través de un filtro en línea en el reactor 3 y, a continuación, se filtró a través del secador de filtro. Se lavó la torta con heptano (5,70 kg, 1,52 vol) y, a continuación, se secó en el secador de filtro a 70 ± 5 °C (temperatura de la camisa) a vacío interno con purga de nitrógeno. Se continuó el secado durante > 6 h. El procedimiento dio 2,706 kg de1(88 % de rendimiento; 99,9 % de área por HPLC) como un sólido blanquecino.
Los rasgos característicos divulgados en la descripción anterior, o las siguientes reivindicaciones, expresados en sus formas específicas o en términos de un medio para realizar la función divulgada, o un procedimiento o proceso para obtener el resultado divulgado, según sea apropiado, por separado o en cualquier combinación de dichos rasgos característicos, se pueden utilizar para realizar la invención en diversas formas de la misma.
La invención anterior se ha descrito en cierto detalle a modo de ilustración y ejemplo, con propósitos de claridad y entendimiento. Será evidente para un experto en la técnica que se pueden poner en práctica cambios y modificaciones dentro del alcance de las reivindicaciones adjuntas. Por lo tanto, se ha de entender que se pretende que la descripción anterior sea ilustrativa y no restrictiva. El alcance de la invención, por lo tanto, se debe determinar no con referencia a la descripción anterior, sino que, en su lugar, se debe determinar con referencia a las siguientes reivindicaciones adjuntas, junto con todo el alcance de equivalentes a los que dichas reivindicaciones dan derecho.
Las patentes, las solicitudes publicadas y la literatura científica a las que se hace referencia en el presente documento establecen el conocimiento de los expertos en la técnica y se incorporan por el presente documento por referencia en su totalidad en la misma medida que si cada una se indicara específica e individualmente para incorporarse por referencia. Cualquier conflicto entre cualquier referencia citada en el presente documento y las enseñanzas específicas de estas memorias descriptivas se resolverá a favor de estas últimas. Asimismo, cualquier conflicto entre una definición de una palabra o expresión entendida en la técnica y una definición de la palabra o expresión como se enseña específicamente en esta memoria descriptiva se resolverá a favor de esta última.

Claims (11)

  1. REIVINDICACIONES 1. Un procedimiento para la preparación de N-(5-((5R,6S)-5-amino-6-fluorooxepan-2-il)-1-metil-1H-pirazol-4-il)-2-(2,6-difluorofenil)tiazol-4-carboxamida (1) que comprende las etapas de:
    (i) tratar 1-metil-4-nitro-5-(2,3,4,7-tetrahidrooxepin-2-il)-1H-pirazol (5) con una N-clorosulfonamida (18) y una fuente de bromo para dar la aciridina19
    (iii) poner en contacto20con un primer reactivo de escisión seleccionado de un tiol y una base fuerte o ácido trifluorometilsulfónico para dar8
    (iv) introducir un grupo protector de amina para dar21
    (vi) condensar22con ácido 2-(2,6-difluorofenil)tiazol-4-carboxílico en presencia de un agente activador para dar23
    (vii) tratar23con un segundo reactivo de escisión para dar1, en el que R1 es nitrofenilo o ferc-butilo y R2 se selecciona del grupo que consiste en Boc, Fmoc y Cbz.
  2. 2. El procedimiento de la reivindicación 1, en el que; (a) R1 es nitrofenilo o ferc-butilo; (b) la fuente de bromo es N-bromosuccinimida; (c) la fuente de fluoruro nucleófilo es trihidrofluoruro de trietilamina (d) R2 se selecciona del grupo que consiste en Boc, Fmoc y Cbz; (e) el primer reactivo de escisión es ácido tioacético y ferc-butóxido de potasio cuando R1 es nitrofenilo y ácido trifluorometilsulfónico cuando R1 es ferc-butilo; (f) el agente reductor de nitro es hidrógeno y Noblyst P8078; (g) el segundo agente de escisión es ácido trifluoroacético, piperidina o hidrogenación catalítica.
  3. 3. El procedimiento de la reivindicación 2, en el que: (a) R1 es p-nitrofenilo u o-nitrofenilo; (b) R2 es Boc; (c) el primer reactivo de escisión es ácido tioacético y ferc-butóxido de potasio; (e) el segundo agente de escisión es trifluoroacético.
  4. 4. El procedimiento de la reivindicación 3, en el que R1 es p-nitrofenilo.
  5. 5. El procedimiento de la reivindicación 1, procedimiento que comprende además las etapas de (i) desprotonar N-metil-4-nitro-1H-pirazol (12) con hexametildisilazano de litio y hacer reaccionar la base conjugada resultante con pent-4-enal (13) para dar14
    (iii) someter15a una reacción de metátesis de olefina para dar5
  6. 6. El procedimiento de la reivindicación 3, comprendiendo además dicho procedimiento la resolución del compuesto9apor cromatografía HPLC quiral
    para dar9aque se convierte además en 1 a como se describe en la reivindicación 1.
  7. 7. El procedimiento de la reivindicación 1, comprendiendo además dicho procedimiento la síntesis quiral de17por oxidación de
    14 para dar 1-(1-metil-4-n¡tro-1H-p¡razol-5-¡l)pent-4-en-1-ona (16) con el reactivo de Dees-Martin e hidrogenación catalítica quiral con c loro^-K IR ^^-l^-d ifenN ^-p-r^feni^prop i^am ino-K^etil^-m etilbencenosu lfonam idato-KW]-rutenio para dar (S^I-m etiM -nitro^-^^^J-tetrah idrooxepin^-iO -IH -pirazol (17) que se transforma además en 1 como se describe en la reivindicación 1.
  8. 8. Un procedimiento para la preparación de ^S^R^-fluoro-Z-^-m etiM -nitro-IH-pirazol^-iO oxepan^-am ina (8) que comprende las etapas:
    (i) tratar l-m etil^-n itro^-^^^J-tetrah idrooxep in^-iO -IH -p irazol (5) con una N-clorosulfonamida (18) y una fuente de bromo para dar la aciridina 19
    (iii) poner en contacto20con un reactivo seleccionado de un tiol y una base fuerte o ácido trifluorometilsulfónico para dar8
    en el que R1 es nitrofenilo o ferc-butilo.
  9. 9. El procedimiento de la reivindicación 6, en el que la N-clorosulfonamida es cloro((p-nitrofenil)sulfonil)amida de sodio y el reactivo de escisión es ácido tioacético y ferc-butóxido de potasio.
  10. 10. El procedimiento de la reivindicación 6, en el que la N-clorosulfonamida es cloro(o-nitrofenil)sulfonil)amida de sodio y el reactivo de escisión es ácido tioacético y ferc-butóxido de potasio.
  11. 11. El procedimiento de la reivindicación 6, en el que la N-clorosulfonamida es cloro(ferc-butilsulfonil)amida de sodio y el reactivo de escisión es ácido trifluorometilsulfónico.
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