ES2972086T3 - Agentes antipalúdicos - Google Patents

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ES2972086T3 ES20830210T ES20830210T ES2972086T3 ES 2972086 T3 ES2972086 T3 ES 2972086T3 ES 20830210 T ES20830210 T ES 20830210T ES 20830210 T ES20830210 T ES 20830210T ES 2972086 T3 ES2972086 T3 ES 2972086T3
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Margaret Phillips
Michael Palmer
Susan A Charman
Karl Watts
Aleksey I Gerasyuto
Goran Krilov
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University of Texas System
University of Texas at Austin
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MMV Medicines for Malaria Venture
University of Texas System
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Abstract

La presente invención está relacionada con nuevos derivados de pirrol en la fabricación de un medicamento para prevenir o tratar la malaria. Específicamente, la presente invención se relaciona con derivados de pirrol útiles para la preparación de una formulación farmacéutica para la inhibición de la proliferación del parásito de la malaria. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN
Agentes antipalúdicos
Campo de la invención
La presente invención se refiere a agentes antipalúdicos. Específicamente, la presente invención se refiere a agentes útiles para la preparación de una formulación farmacéutica para su uso en la prevención o el tratamiento del paludismo y a procedimientos para su uso y fabricación.
Antecedentes de la invención
Los parásitos protozoarios del géneroPlasmodiuminfectan y destruyen los glóbulos rojos, lo que lleva a la aparición de fiebre, anemia grave, paludismo cerebral y, si no se trata, provoca la muerte. La especiePlasmodium falciparumes la dominante en África subsahariana y es responsable de casi 1 millón de muertes cada año. La carga de morbilidad es mayor en niños africanos menores de 5 años y mujeres embarazadas. La especiePlasmodium vivaxcausa entre el 25 y el 40 % de la carga mundial de paludismo, particularmente en el sur y el sudeste de Asia, y en América Central y del Sur. Las otras tres especies principales que se sabe que infectan a los humanos sonPlasmodium ovale, Plasmodium malariae y Plasmodium know lesi.
El paludismo es una enfermedad que prevalece en muchos países en desarrollo. Aproximadamente el 40 % de la población mundial vive en países donde la enfermedad es endémica; alrededor de 247 millones de personas la padecen cada año.
En los últimos 20 años, se desarrollaron varios agentes químicos para el tratamiento y la prevención del paludismo(Wells y col., 2015, Nature Reviews Drug Discovery 14, 424-442).Sin embargo, muchos de estos medicamentos son costosos y algunos presentan una toxicidad significativa y efectos secundarios indeseables en los seres humanos. Los fármacos utilizados para tratar el paludismo incluyen la artemisinina y sus derivados (como el arteméter o la dihidroartemisinina, la cloroquina, la quinina, la mefloquina, la amodiaquina, la atovacuona/proguanil, la doxiciclina, la lumefantrina, la piperaquina, la pironaridina, la halofantrina, la pirimetamina-sulfadoxina, la primaquina, la quinacrina, la ferroquina, la tafenoquina, el arterolano, la espiro[3H-indol-3,1'-[1H]pirido[3,4-b]indol]-2(1H)-ona, 5,7'-dicloro-6'-fluoro-2',3',4',9'-tetrahidro-3'-metil-,(1'R,3'S)-] (Número de registro CAS: 1193314-23-6), la 2-(1,1-difluoroetil)-5-metil-N-[4-(pentafluoro-A6-sulfanil)fenil]-[1,2,4]triazoio[1,5-a] pirimidin-7-amina (Número de registro CAS: 1282041-94-4), la morfolina, 4-[2-(4-cis-dispiro[ciclohexano-1,3-[1,2,4]trioxolano-5',2"-triciclo[3.3.1.13,7]decan]-4-ilfenoxi)etil]-] (Número de registro CAS: 1029939-86-3).
Sin embargo, la aparición generalizada de resistencia a los fármacos de los parásitos del paludismo en muchos países tropicales comprometió muchas de las quimioterapias actuales y existe una necesidad continua de nuevas estrategias quimioterapéuticas.
LaP. falciparumse transmite a los humanos a través de la picadura de un mosquito anófeles hembra infectado. En los seres humanos, el parásito experimenta un ciclo de multiplicación asexual en los hepatocitos, seguido de varios ciclos de infección y multiplicación en los glóbulos rojos. Si la etapa hepatocítica es asintomática, la etapa eritrocítica comprende la destrucción de los eritrocitos del huésped, lo que resulta en una anemia que conduce a la muerte si no se trata. El metabolismo de las purinas es muy prometedor como diana para el desarrollo de fármacos.
Durante mucho tiempo, se reconoció que los parásitos dePlasmodiumcarecen de la capacidad de metabolizar pirimidinas exógenas y, en cambio, dependen completamente de la biosíntesis de pirimidinade novopara proporcionar precursores para la síntesis de ADN y ARN y, por tanto, para la proliferación. El parásito no tiene vías de rescate de base o de nucleósidos de pirimidina, por consiguiente, las enzimas en la víade novoson esenciales para la supervivencia del parásito. Por el contrario, las células de mamíferos tienen vías de rescate que proporcionan una ruta alternativa para estos metabolitos esenciales.
La dihidroorotato deshidrogenasa (DHODH) es una enzima esencial de la vía de rescate de la pirimidina y varios estudios sugieren que es una diana importante para el desarrollo de una nueva quimioterapia contra el paludismo. La DHODH es una enzima mitocondrial dependiente de flavina que cataliza la oxidación dependiente del mononucleótido de la flavina (MNF) del dihidroorotato a ácido orótico, una etapa esencial en la biosíntesis de pirimidinade novo.Tanto la DHODH humana como la del paludismo son enzimas mitocondriales, pero el análisis estructural de rayos X demostró que, si el pliegue general está bien conservado, el presunto sitio de unión de CoQ es variable entre las especies. Un inhibidor de la DHODH humana (HsDHODH) (teriflunomida (A77 1726), el metabolito activo de la leflunomida, cuenta con la aprobación clínica para el tratamiento de la artritis reumatoide y la esclerosis múltiple, y se describieron varios compuestos que se unen de manera potente a la enzima humana (por ejemplo, brequinar y C41) o inhiben de manera selectiva la DHODH de varias especies microbianas, lo que demuestra que la DHODH es una diana farmacológica(Miller y col., 2013, Nat. Med., 19, 156-67; Munier-Lehmann y col., 2013, J. Med. Chem., 56, 3148-3167; Phillips y col., 2010, Infect. Disord. Drug Targets, 10, 226-239).Se desarrollaron inhibidores de la dihidroorotato deshidrogenasa deP. falciparuma base de imidazo[1,2-a]pirimidina a base de triazolopirimidina (por ejemplo, el DSM265 y el DSM267) que inhiben el crecimiento de parásitosin vitrocon actividad similar(Philips y col., 2008, J. Med. Chem., 51, 3649 3653; Marwaha y col., 2012, J. Med. Chem., 55, 7425-7436; WO 2011041304; Deng y col., 2014, J. Med. Chem., 57, 5381-5394; Coteron y col., 2011, J. Med. Chem., 54, 5540-5561; Phillips y col., 2015, Sci Transl Med, 7(296)296ralIl.doi: 10.1126/scitranslmed.aaa6645),y lo que resulta importante es que uno de estos compuestos, el DSM265, alcanzó el desarrollo clínico para el tratamiento del paludismo mostrando eficacia tanto para el tratamiento clínico como para la quimioprevención del paludismo por P. falciparum después de la administración de una dosis única de 400 mg(McCarthy, y col., 2017, Lancet Infec Dis, 17, 626-635; Llanos-Cuentas, y col., 2018, Lancet Infec Dis, 18, 874-883; Sulyok, y col., 2017, Lancet Infec Dis, 17, 636-644; Murphy, y col., 2018, J Infect Dis, 217, 693-702; Collins, y col., 2019, Antimicrob Agents Chemother, 63(4). pii: e01837-18, doi:10.1128/A AC.01837-18; McCarthy, y col., 2019, Antimicrob Agents Chemother, doi: 10.1128/AAC. 01371-19).Estos datos proporcionan la validación clínica de la DHODH como una diana para el desarrollo de antipalúdicos. Sin embargo, un estudio clínico mostró que el DSM265 (2-(1,1-difluoroetil)-5-metil-N-[4-(pentafluoro-A6-sulfanil)fenil]-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-7-amina) es menos efectivo para el tratamiento del paludismo porP. vivax,lo que limita, por consiguiente, su uso para la especieP. falciparum (Llanos-Cuentas, y col., 2018, supra).También se describieron compuestos a base de tiofeno que inhiben la PfDHODH (Genz 667348)(Skerlj y col., 2011, ACS Med. Chem. Lett., 2, 708-713;US 2011/0130381), así como también inhibidores que se dirigen doblemente a la vía de permeabilidad y la DHODH en la etapa sanguínea de la especiePlasmodium falciparum (Dickerman y col., 2016, Scientific Reports, 6, 37502).El Genz 667348 alcanzó la prueba en animales, pero carecía de estabilidad metabólica suficiente para respaldar un tratamiento de dosis única en humanos, mientras que los compuestos que se informó que tenían doble permeabilidad/actividad de la DHODH solo se estudiaronin vitro.El documento *WO 2010/129208 describe derivados de pirol-2-carboxamida útiles para tratar o** En los últimos 20 años, se desarrollaron varios agentes químicos para el tratamiento y la prevención del paludismo(Wells y col., 2015, Nature Reviews Drug Discovery 14, 424-442).Sin embargo, la aparición generalizada de la resistencia a los medicamentos contra los parásitos del paludismo en los países endémicos comprometió muchas de las quimioterapias actuales y existe una necesidad continua de nuevas estrategias quimioterapéuticas. ** prevenir el paludismo.
Resumen de la invención
La presente invención se refiere a derivados de pirrol para su uso para el tratamiento y/o la profilaxis del paludismo, la formulación farmacéutica, el uso y la fabricación de los mismos. Se descubrió que esos compuestos presentan inesperadamente varias ventajas sobre el candidato clínico actual, el DSM265.
Un primer aspecto de la invención proporciona un compuesto según la invención o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o un derivado farmacéuticamente activo del mismo. Otro aspecto de la invención se refiere a un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o un derivado farmacéuticamente activo del mismo según la invención para su uso como medicamento.
Otro aspecto de la invención se refiere a un compuesto según la invención o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o un derivado farmacéuticamente activo del mismo para su uso en la prevención y/o el tratamiento del paludismo.
Otro aspecto de la invención se refiere al uso de un compuesto según la invención o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o un derivado farmacéuticamente activo del mismo para la preparación de una composición farmacéutica destinada a la prevención y/o el tratamiento del paludismo. Otro aspecto de la invención reside en una formulación farmacéutica que comprende al menos un compuesto según la invención o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o un derivado farmacéuticamente activo del mismo y un vehículo, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable del mismo.
Otro aspecto de la invención proporciona un procedimiento para la preparación de un compuesto según la invención o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o un derivado farmacéuticamente activo del mismo según la invención y productos intermedios del mismo.
Otro aspecto de la invención proporciona un procedimiento para la preparación de un compuesto de la Fórmula (I) que comprende una etapa de transformar un producto intermedio de la Fórmula (X) o la Fórmula (XI). Otro aspecto de la invención proporciona un producto intermedio de la Fórmula (X) o de la Fórmula (XI) según la invención.
Otras características y ventajas de la invención serán evidentes a partir de la siguiente descripción detallada.
Descripción detallada de la invención
Los siguientes párrafos proporcionan definiciones de los diversos restos químicos que componen los compuestos según la invención y están destinados a su aplicación uniforme a lo largo de la memoria descriptiva y las reivindicaciones, a menos que una definición que se establezca expresamente de otro modo proporcione una definición más amplia.
El término “alquilo C1-C6”, cuando se usa solo o en combinación con otros términos, comprende una cadena lineal o ramificada de alquilo C1-C6que se refiere a grupos alquilo monovalentes que tienen de 1 a<6>átomos de carbono. Este término se ejemplifica mediante grupos tales como metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo, s-butilo, i-butilo, t-butilo, n-pentilo, 1-etilpropilo, 2-metilbutilo, 3-metilbutilo, 2,2-dimetilpropilo, n-hexilo, 2-metilpentilo, 3-metilpentilo, 4-metilpentilo y similares.
El término "alquenilo C<2>-C<6>”, cuando se usa solo o en combinación con otros términos, comprende un alquenilo C<2>-C<6>de cadena lineal o ramificada. En particular, se refiere a grupos que tienen de 2 a<6>átomos de carbono y al menos 1 o 2 sitios insaturados de alquenilo. Puede tener cualquier número disponible de enlaces dobles en cualquier posición disponible, y la configuración del enlace doble puede ser la configuración (E) o (Z). Este término se ejemplifica mediante grupos tales como vinilo, alilo, isopropenilo, 1-propenilo, 2-metil-1-propenilo, 1-butenilo, 2-butenilo, 3-butenilo, 2-etil-1-butenilo, 3-metil-2-butenilo, 1-pentenilo, 2-pentenilo, 3-pentenilo, 4-pentenilo, 4-metil-3-pentenilo, 1-hexenilo, 2-hexenilo, 3-hexenilo, 4-hexenilo, 5-hexenilo y similares. Entre otros, son vinilo o etenilo (-CH=CH<2>), n-2-propenilo (alilo,-CH<2>CH=CH<2>), isopropenilo, 1-propenilo, 2-metil-1-propenilo, 1-butenilo, 2-butenilo, y 3-metil-2-butenilo y similares.
El término "alquinilo C<2>-C<6>”, cuando se usa solo o en combinación con otros términos, comprende un alquinilo C<2>-C<6>de cadena lineal o ramificada. Puede tener cualquier número disponible de enlaces triples en cualquier posición disponible. Este término se ejemplifica mediante grupos tales como grupos alquinilo que pueden tener un número de carbonos de entre 2 y<6>y, opcionalmente, un enlace doble, tal como etinilo (-CECH), 1-propinilo, 2-propinilo (propargilo: -CH<2>CECH), 2-butinilo, 2-penten-4-inilo y similares.
El término "heteroalquilo" se refiere a un alquilo C<1>-C<12>, preferentemente un alquilo C1-C6, donde al menos un carbono se reemplazó con un heteroátomo seleccionado de entre O, N o S, incluyendo 2-metoxi etilo y similares.
El término "arilo monocíclico" se refiere a un grupo carbocíclico aromático insaturado de<6>a 14 átomos de carbono que tiene un solo anillo (por ejemplo, fenilo).
El término "alquilo C1-C6arilo" se refiere a grupos arilo que tienen un sustituyente alquilo C1-C6, incluyendo metil fenilo, etil fenilo y similares.
El término "aril alquilo C1-C6" se refiere a grupos alquilo C1-C6que tienen un sustituyente arilo, incluyendo 3-fenilpropanilo, bencilo y similares.
El término "heteroarilo" se refiere a un grupo heteroaromático monocíclico o un grupo heteroaromático de anillo fusionado bicíclico o tricíclico. Los ejemplos particulares de grupos heteroaromáticos incluyen piridilo, pirrolilo, pirimidinilo, furilo, tienilo, imidazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, pirazolilo, 1,2,3-triazolilo, 1,2,4-triazolilo, 1,2,3-oxadiazolilo, 1,2,4-oxadiazolilo, 1,2,5-oxadiazolilo, 1,3,4-oxadiazolilo,1,3,4-triazinilo, 1,2,3-triazinilo, benzofurilo, [2,3-dihidro]benzofurilo, isobenzofurilo, benzotienilo, benzotriazolilo, isobenzotienilo, indolilo, isoindolilo, isoquinolinilo, 3H-indolilo, benzimidazolilo, imidazo[1,2-a]piridilo, benzotiazolilo, benzoxazolilo, quinolizinilo, quinazolinilo, ftalazinilo, quinoxalinilo, cinnolinilo, naftiridinilo, pirido[3,4-b]piridilo, pirido[3,2-b]piridilo, pirido[4,3-b]piridilo, quinolilo, isoquinolilo, tetrazolilo, 5,6,7,8-tetrahidroquinolilo, 5,6,7,8-tetrahidroisoquinolilo, purinilo, pteridinilo, carbazolilo, xanthenilo o benzoquinolilo opcionalmente sustitudo.
El término "heterociclo de 5 miembros" se refiere a un heteroarilo de 5 miembros o un heterocicloalquilo de 5 miembros. Los ejemplos de los mismos incluyen triazol, pirazol, triazol, imidazol e isoxazol.
El término "alquilo C1-C6heteroarilo" se refiere a grupos heteroarilo que tienen un sustituyente alquilo C1-C6, incluyendo metil furilo y similares.
El término "heteroaril alquilo C1-C6" se refiere a grupos alquilo C1-C6que tienen un sustituyente heteroarilo, incluyendo furil metilo y similares.
El término "alquenilo C<2>-C<6>arilo" se refiere a grupos arilo que tienen un sustituyente alquenilo C<2>-C<6>, incluyendo vinil fenilo y similares.
El término "aril alquenilo C<2>-C<6>" se refiere a grupos alquenilo C<2>-C<6>que tienen un sustituyente arilo, incluyendo fenil vinilo y similares.
El término "alquenilo C<2>-C<6>heteroarilo" se refiere a grupos heteroarilo que tienen un sustituyente alquenilo C<2>-C<6>, incluyendo vinil piridinilo y similares.
El término "heteroaril alquenilo C<2>-C<6>" se refiere a grupos alquenilo C<2>-C<6>que tienen un sustituyente heteroarilo, incluyendo peridinil vinilo y similares.
El término "cicloalquilo C<3>-C<8>" se refiere a un grupo carbocíclico saturado de 3 a<8>átomos de carbono que tiene un solo anillo (por ejemplo, ciclohexilo) o múltiples anillos condensados (por ejemplo, norbomilo). El cicloalquilo C<3>-C<8>incluye ciclopentilo, ciclohexilo, norbomilo y similares.
El término "heterocidoalquilo" se refiere a un grupo cicloalquilo C<3>-C<8>según la definición anterior, en el que hasta 3 átomos de carbono se reemplazan con heteroátomos seleccionados de entre el grupo que consiste en O, S, NR, R siendo definido como hidrógeno o metilo. Los heterocicloalquilos incluyen pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, tetrahidrofuranilo y similares.
El término "alquilo C1-C6cicloalquilo C<3>-C<8>" se refiere a grupos cicloalquilo C<3>-C<8>que tienen un sustituyente alquilo C<1>-C6, incluyendo metil ciclopentilo y similares.
El término "cicloalquilo C<3>-C<8>alquilo C1-C6" se refiere a grupos alquilo C1-C6que tienen un sustituyente cicloalquilo C<3>-C8, incluyendo 3-ciclopentil propilo y similares.
El término "alquilo C1-C6heterocicloalquilo" se refiere a grupos heterocicloalquilo que tienen un sustituyente alquilo C1-C6, que incluye 4-metilpiperidinilo y similares.
El término "heterocicloalquil alquilo C1-C6" se refiere a grupos alquilo C1-C6que tienen un sustituyente heterocicloalquilo, incluyendo (1-metilpiperidin-4-il)metilo y similares.
El término "carboxi" se refiere al grupo -C(O)OH.
El término "carboxi alquilo C1-C6" se refiere a grupos alquilo C1-C6que tienen un sustituyente carboxi, incluyendo 2-carboxietilo y similares.
El término "acilo" se refiere al grupo -C(O)R, donde R incluye H, "alquilo C1-C6", "arilo", "heteroarilo", "cicloalquilo C<3>-C8", "heterocicloalquilo", "aril alquilo C1-C6", "heteroaril alquilo C1-C6", "cicloalquilo C<3>-C<8>alquilo C1-C6" o "heterocicloalquil alquilo C1-C6", incluyendo acetilo y similares.
El término "acil alquilo C1-C6" se refiere a grupos alquilo C1-C6que tienen un sustituyente acilo, incluyendo 2-acetiletilo y similares.
El término "acil arilo" se refiere a grupos arilo que tienen un sustituyente acilo, incluyendo 2-acetilfenilo y similares. El término “aciloxi” se refiere al grupo -OC(O)R, donde R incluye H, “alquilo C1-C6”, “alquenilo C<2>-C<6>”, “alquinilo C<2>-C<6>”, “cicloalquilo C<3>-C<8>”, “heterocicloalquilo”, “arilo”, “heteroarilo”, “aril alquilo C1-C6”, “heteroaril alquilo C1-C6”, “aril alquenilo C<2>-C<6>”, “heteroaril alquenilo C<2>-C<6>”, “aril alquinilo C<2>-C6”, “heteroaril alquinilo C<2>-C<6>”, “heteroaril alquinilo C<2>-C<6>”, “cicloalquilo C<3>-C<8>alquilo C1-C6” o “heterocicloalquil alquilo C1-C6”, incluyendo acetiloxi y similares.
El término "aciloxi alquilo C1-C6" se refiere a grupos alquilo que tienen un sustituyente aciloxi, incluyendo 2-(etilcarboniloxi)etilo y similares.
El término "alcoxi" se refiere al grupo -O-R, donde R incluye "alquilo C1-C6" opcionalmente sustituido, "arilo" opcionalmente sustituido, "heteroarilo" opcionalmente sustituido, "aril alquilo C1-C6" opcionalmente sustituido o "heteroaril alquilo C1-C6" opcionalmente sustituido.
El término "alcoxi alquilo C1-C6" se refiere a grupos alquilo C1-C6que tienen un sustituyente alcoxi, incluyendo metoxietil y similares.
El término "alcoxicarbonilo" se refiere al grupo -C(O)OR, donde R incluye "alquilo C1-C6", "arilo", "heteroarilo" , "aril alquilo C1-C6", "heteroaril alquilo C1-C6" o "heteroalquilo".
El término "alcoxicarbonil alquilo C1-C6" se refiere a grupos alquilo C1-C6que tienen un sustituyente alcoxicarbonilo, incluyendo<2>-(benciloxicarbonil)etilo y similares.
El término "aminocarbonilo" se refiere al grupo -C(O)NRR', donde R y R' son independientemente H, alquilo C1-C6, arilo, heteroarilo, "aril alquilo C1-C6" o "heteroaril alquilo C1-C6", incluyendo N-fenil carbonilo y similares.
El término "aminocarbonil alquilo C1-C6" se refiere a grupos alquilo C1-C6que tienen un sustituyente aminocarbonilo, incluyendo 2-(dimetilaminocarbonil)etilo, N-etil acetamidilo, N,N-dietil-acetamidilo y similares.
El término “acilamino” se refiere al grupo -NRC(O)R', donde R y R' son independientemente H, “alquilo C1-C6”, “alquenilo C<2>-C<6>”, “alquinilo C<2>-C<6>”, “cicloalquilo C<3>-C<8>”, “heterocicloalquilo”, “arilo”, “heteroarilo”, “aril alquilo C1-C6”, “heteroaril alquilo C1-C6”, “aril alquenilo C<2>-C<6>”, “heteroaril alquenilo C<2>-C<6>”, “aril alquinilo C<2>-C<6>”, “heteroaril alquinilo C<2>-C<6>”, “cicloalquilo C<3>-C<8>alquilo C1-C6” o “heterocicloalquil alquilo C1-C6”, incluyendo acetilamino y similares. El término "acilamino alquilo C1-C6" se refiere a grupos alquilo C1-C6que tienen un sustituyente acilamino, incluyendo<2>-(propionilamino)etilo y similares.
El término “ureido” se refiere al grupo -NRC(O)NR'R”, donde R, R y R” son independientemente H, “alquilo C1-C6”, “alquenilo C<2>-C<6>”, “alquinilo C<2>-C<6>”, “cicloalquilo C<3>-C<8>”, “heterocicloalquilo”, “arilo”, “heteroarilo”, “aril alquilo C1-C6”, “heteroaril alquilo C1-C6”, “aril alquenilo C<2>-C<6>”, “heteroaril alquenilo C<2>-C<6>”, “aril alquinilo C<2>-C<6>”, “heteroaril alquinilo C<2>-C<6>”, “cicloalquilo C<3>-C<8>alquilo C<2>-C<6>” o “heterocicloalquil alquilo C1-C6” y donde R' y R', junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, pueden formar opcionalmente un anillo de heterocicloalquilo de 3 a 8 miembros.
El término "ureido alquilo C1-C6" se refiere a grupos alquilo C1-C6que tienen un sustituyente ureido, incluyendo 2-(N'-metilureido)etilo y similares.
El término “carbamato” se refiere al grupo -NRC(O)OR', donde R y R' son independientemente “alquilo C1-C6”, “alquenilo C<2>-C<6>”, “alquinilo C<2>-C<6>”, “cicloalquilo C<3>-C<8>”, “heterocicloalquilo”, “arilo”, “heteroarilo”, "alquilo C1-C6arilo”, “heteroaril alquilo C1-C6”, “aril alquenilo C<2>-C<6>”, “heteroaril alquenilo C<2>-C<6>”, “aril alquinilo C<2>-C<6>”, “heteroaril alquinilo C<2>-C<6>”, “cicloalquilo C<3>-C<8>alquilo C1-C6” o “heterocicloalquil alquilo C1-C6” y, opcionalmente, R también puede ser un hidrógeno.
El término "amino" hace referencia al grupo -NRR', donde R y R' son independientemente H, "alquilo C1-C6", "arilo", "heteroarilo", "alquilo C1-C6arilo", "alquilo C1-C6heteroarilo", "cicloalquilo C<3>-C<8>" o "heterocicloalquilo", y donde R y R', junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, pueden formar opcionalmente un anillo de heterocicloalquilo de 3 a 8 miembros.
El término "amino alquilo C1-C6" se refiere a grupos alquilo que tienen un sustituyente amino, incluyendo 2-(1-pirrolidinil)etilo y similares.
El término “amonio” se refiere a un grupo -N+RR'R” con carga positiva, donde R, R' y R'' son independientemente “alquilo C1-C6”, “alquilo C1-C6arilo”, “alquilo C1-C6heteroarilo”,“cicloalquilo C<3>-C<8>” o “heterocicloalquilo ”, y donde R y R', junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, pueden formar opcionalmente un anillo de heterocicloalquilo de 3 a 8 miembros.
El término “amonio alquilo C1-C6” se refiere a grupos alquilo que tienen un sustituyente amonio, incluyendo 1-etilpirrolidina y similares.
El término "halógeno" se refiere a átomos de flúor, cloro, bromo y yodo.
El término “sulfoniloxi” se refiere a un grupo -OSO<2>-R, donde R se selecciona de entre “alquilo C1-C6”, “alquilo C1-C6” sustituido con halógenos, por ejemplo, un grupo -OSO<2>-CF<3>, “alquenilo C<2>-C<6>”, “alquinilo C<2>-C<6>C<2>-C<6>”, “cicloalquilo C<3>-C8”, “heterocicloalquilo”, “arilo”, “heteroarilo”, “aril alquilo C1-C6”, “heteroaril alquilo C1-C6”, “aril alquenilo C<2>-C<6>”, “heteroaril alquenilo C<2>-C<6>”, “aril alquinilo C<2>-C<6>”, “heteroaril alquinilo C<2>-C<6>”, “cicloalquilo C<3>-C<8>alquilo C1-C6” o “heterocicloalquil alquilo C1-C6”.
El término “sulfamato” se refiere a un grupo -OSO<2>-NRR' donde R y R' se seleccionan independientemente de entre H, “alquilo C1-C6”, “alquenilo C<2>-C<6>”, “alquinilo C<2>-C<6>”, “cicloalquilo C<3>-C<8>”, “heterocicloalquilo”, “arilo”, “heteroarilo”, “aril alquilo C1-C6”, “heteroaril alquilo C1-C6”, “aril alquenilo C<2>-C<6>”, “heteroaril alquenilo C<2>-C<6>”, “aril alquinilo C<2>-C<6>”, “heteroaril alquinilo C<2>-C<6>”, “cicloalquilo C<3>-C<8>alquilo C1-C6” o “heterocicloalquil alquilo C1-C6” y similares.
El término "sulfoniloxi C1-C6" se refiere a grupos alquilo que tienen un sustituyente sulfoniloxi, incluyendo 2-(metilsulfoniloxi)etilo y similares.
El término "sulfonilo" hace referencia al grupo "-SO<2>-R", donde R se selecciona de entre "arilo", "heteroarilo", "alquilo C1-C6", "alquilo C1-C6" sustituido con halógenos, por ejemplo, un grupo -SO<2>-CF<3>, "alquenilo C<2>-C<6>", "alquinilo C<2>-C<6>", "cicloalquilo C<3>-C<8>", "heterocicloalquilo", "arilo", "heteroarilo", "aril alquilo C1-C6", "heteroaril alquilo C1-C6", "aril alquenilo C<2>-C<6>", "heteroaril alquenilo C<2>-C<6>", "aril alquinilo C<2>-C<6>", "heteroaril alquinilo C<2>-C<6>", "cicloalquilo C<3>-C<8>alquilo C1-C6" o "heterocicloalquil alquilo C1-C6».
El término "sulfonil alquilo C1-C6" se refiere a grupos alquilo que tienen un sustituyente sulfonilo, incluyendo 2-(metilsulfonil)etilo y similares.
El término "sulfinilo" se refiere a un grupo "-S(O)-R", donde R se selecciona de entre "alquilo C1-C6", "alquilo C1-C6" sustituido con halógenos, por ejemplo, un grupo -SO-CF<3>, "alquenilo C<2>-C<6>", "alquinilo C<2>-C<6>", "cicloalquilo C<3>-C<8>", "heterocicloalquilo", "arilo", "heteroarilo", "aril alquilo C1-C6", "heteroaril alquilo C1-C6", "aril alquenilo C<2>-C<6>", "heteroaril alquenilo C<2>-C<6>", "aril alquinilo C<2>-C<6>", "heteroaril alquinilo C<2>-C<6>", "cicloalquil C<3>-C<8>alquilo C1-C6" o "heterocicloalquil alquilo C1-C6". El término "sulfinil alquilo C1-C6" se refiere a grupos alquilo que tienen un sustituyente sulfinilo, incluyendo 2-(metilsulfinil)etilo y similares.
El término “sulfanilo” se refiere a grupos -S-R, donde R incluye H, halógenos, por ejemplo, un grupo -SF<5>, un “alquilo C1-C6opcionalmente sustituido”, en particular, “alquilo C1-C6” sustituido con halógenos,por ejemplo,un grupo -S-CF<3>, “alquenilo C<2>-C<6>”, “alquinilo C<2>-C<6>”, “cicloalquilo C<3>-C<8>”, “heterocicloalquilo”, “arilo”, “heteroarilo”, “aril alquilo C1-C6”, “heteroaril alquilo C1-C6”, “aril alquenilo C<2>-C<6>”, “heteroaril alquenilo C<2>-C<6>”, “aril alquinilo C<2>-C<6>”, “alquinilheteroarilo”, “cicloalquilo C<3>-C<8>alquilo C1-C6” o “heterocicloalquil alquilo C1-C6”.
El término "sulfanil alquilo C1-C6" se refiere a grupos alquilo C<1>-C<5>que tienen un sustituyente sulfanilo, incluyendo 2-(etilsulfanil)etilo y similares.
El término “sulfonilamino” se refiere a un grupo -NRSO<2>-R', donde R y R' son independientemente “alquilo C1-C6”, “alquenilo C<2>-C<6>”, “alquinilo C<2>-C<6>”, “cicloalquilo C<3>-C<8>”, “heterocicloalquilo”, “arilo”, “heteroarilo”, “aril alquilo C1-C6”, “heteroaril alquilo C1-C6”, “aril alquenilo C<2>-C<6>”, “heteroaril alquenilo C<2>-C<6>”, “aril alquinilo C<2>-C<6>”, “heteroaril alquinilo C<2>-C<6>”, “cicloalquilo C<3>-C<8>alquilo C1-C6” o “heterocicloalquil alquilo C1-C6”.
El término "sulfonilamino alquilo C1-C6" se refiere a grupos alquilo que tienen un sustituyente sulfonilamino, incluyendo 2-(etilsulfonilamino)etilo y similares.
El término "aminosulfonilo" se refiere a un grupo -SO<2>-NRR', donde R y R' son independientemente H, “alquilo C1-C6”, “alquenilo C<2>-C<6>”, "alquinilo C<2>-C<6>”, “cicloalquilo C<3>-C<8>”, “heterocicloalquilo”, “arilo”, “heteroarilo”, “aril alquilo C1-C6”, “heteroaril alquilo C1-C6”, “aril alquenilo C<2>-C<6>”, “heteroaril alquenilo C<2>-C<6>”, “aril alquinilo C<2>-C<6>”, “heteroaril alquinilo C<2>-C<6>”, “cicloalquilo C<3>-C<8>alquilo C1-C6” o “heterocicloalquil alquilo C1-C6”, y donde R y R', junto con el átomo de nitrógeno al que se encuentran unidos, pueden formar opcionalmente un anillo de heterocicloalquilo de 3 a 8 miembros. Los grupos aminosulfonilo incluyen ciclohexilaminosulfonilo, piperidinilsulfonilo y similares.
El término "aminosulfonil alquilo C1-C6" se refiere a grupos alquilo C1-C6que tienen un sustituyente aminosulfonilo, incluyendo 2-(ciclohexilaminosulfonil)etilo y similares.
A menos que haya una limitación en la definición del sustituyente individual, el término "sustituido" se refiere a grupos sustituidos con 1 a 5 sustituyentes seleccionados de entre el grupo que consiste en "alquilo C1-C6", "alquenilo C<2>-C<6>", "alquinilo C<2>-C<6>", "cicloalquilo C<3>-C<8>", "heterocicloalquilo", "alquilo C1-C6arilo", "alquilo C1-C6heteroarilo", "alquilo C<1>-C6 cicloalquilo C<3>-C<8>", "alquilo C1-C6heterocicloalquilo", "acilo", "amino", "amida", "aminosulfonilo", "amonio", "acil amino", "aminocarbonilo", "arilo", "heteroarilo", sulfinilo", "sulfonilo", "sulfonamida", "alcoxi", "alcoxi carbonilo", "carbamato", "sulfanilo", "halógeno", trihalometilo, ciano, hidroxi, mercapto, nitro y similares.
El término "sales o complejos farmacéuticamente aceptables” se refiere a sales o complejos de los compuestos según la invención. Los ejemplos de dichas sales se forman a partir de sales de adiciónc de ácido que se forman con ácidos inorgánicos (por ejemplo, ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido nítrico y similares), así como también sales que se forman con ácidos orgánicos tales como ácido acético, ácido oxálico, ácido tartárico, ácido succínico, ácido málico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido ascórbico, ácido benzoico, ácido tánico, ácido palmoico, ácido algínico, ácido poliglutámico, ácido naftaleno sulfónico, ácido naftaleno disulfónico, ácido metano sulfónico, ácido p-tolueno sulfónico y ácido poli-galacturónico.
En el contexto de la presente invención se abarcan las sales, hidratos, solvatos y derivados activos farmacéuticamente aceptables de los compuestos de la invención.
El término "paludismo" incluye enfermedades y afecciones relacionadas con una infección porPlasmodium.
Tal como se usan en esta invención, los términos "tratamiento" y "tratar" generalmente significan obtener un efecto farmacológico y fisiológico deseado. El efecto puede ser profiláctico en términos de prevenir total o parcialmente una enfermedad, síntoma o afección de la misma y/o puede ser terapéutico en términos de una cura parcial o total de una enfermedad, afección, síntoma o efecto adverso atribuido a la enfermedad. El término "tratamiento", como se usa en esta invención, incluye cualquier tratamiento de una enfermedad en un mamífero, particularmente un ser humano, e incluye: (a) impedir que la enfermedad se produzca en un sujeto que puede estar predispuesto a la enfermedad pero que aún no tiene un diagnóstico de la misma; (b) inhibir la enfermedad, es decir, detener su desarrollo; o aliviarla, es decir, provocar la regresión de la enfermedad y/o sus síntomas o afecciones.
El término "cantidad efectiva" incluye la frase "cantidad efectiva para la profilaxis", así como también "cantidad efectiva para el tratamiento".
El término "cantidad efectiva para la profilaxis" se refiere a una concentración de compuesto de esta invención que es efectiva para inhibir, disminuir la probabilidad de la enfermedad como consecuencia de los parásitos del paludismo, o impedir la infección por paludismo o el inicio tardío de la enfermedad que provocan los parásitos del paludismo, cuando se administra antes de la infección, es decir, antes, durante y/o ligeramente después del período de exposición a los parásitos del paludismo, cuando se administra antes de la infección, es decir, antes, durante y/o ligeramente después del período de exposición.
El término "profilaxis" incluye la profilaxis causal, es decir, la actividad antipalúdica que comprende impedir el desarrollo preeritrocítico del parásito, la profilaxis supresora, es decir, la actividad antipalúdica que comprende suprimir el desarrollo de la infección en etapa sanguínea y la profilaxis terminal, es decir, la actividad antipalúdica que comprende suprimir el desarrollo de la infección en la etapa intrahepática. Este término incluye la profilaxis primaria (es decir, la prevención de la infección inicial) donde el compuesto antipalúdico se administra antes, durante y/o después del período de exposición a los parásitos del paludismo y la profilaxis terminal (es decir, para prevenir recaídas o la aparición tardía de los síntomas clínicos del paludismo) cuando el compuesto antipalúdico se administra hacia el final y/o poco después del período de exposición a los parásitos del paludismo, pero antes de los síntomas clínicos. Típicamente, contra las infecciones porP. falciparum,se usa la profilaxis supresora, mientras que, para combatir laP. vivaxo una combinación deP. falciparumyP. vivax,se usa la profilaxis terminal.
Del mismo modo, el término "cantidad efectiva para el tratamiento" se refiere a una concentración de compuesto que es efectiva para tratar la infección por paludismo, por ejemplo, una que conduce a una reducción en el número de parásitos en la sangre después del examen microscópico, cuando se administra después de que se produzca la infección.
El término "sujeto", tal como se usa en esta invención, se refiere a mamíferos. Por ejemplo, los mamíferos contemplados en la presente invención incluyen seres humanos y similares.
Compuestos
Según una realización, se proporciona un compuesto según la Fórmula (I):
donde R<1>es un heterociclo de 5 miembros opcionalmente sustituido tal como triazol opcionalmente sustituido, tal como 1, 2, 4 triazol opcionalmente sustituido (por ejemplo, 1, 2, 4 triazol), o pirazol opcionalmente sustituido (1H-pirazol-5-carboxamida) tal como un pirazol-4-ilo opcionalmente sustituido (por ejemplo, 1H-pirazol-4-ilo, 1-metil-pirazol-4-ilo) o pirazol-3-ilo opcionalmente sustituido (por ejemplo, 5-metil-1H-pirazol-3-ilo, 5-ciano-1H-pirazol-3-ilo) o un imidazol opcionalmente sustituido tal como un imidazol-4-ilo opcionalmente sustituido (por ejemplo, imidazol-4-ilo) o un isoxazol opcionalmente sustituido tal como un isoxazol-3-ilo opcionalmente sustituido (por ejemplo, 5-metilisoxazol-3-ilo); R<2>es H o ambos R<2>se unen para formar un ciclopropilo opcionalmente sustituido y R<3>se selecciona de entre un arilo monocíclico opcionalmente sustituido, tal como un fenilo opcionalmente sustituido (por ejemplo, 3-fluoro-4-(trifluorometil)fenilo o 3-ciano-4-(trifluorometil) fenilo), y un heteroarilo opcionalmente sustituido tal como piridinilo opcionalmente sustituido, por ejemplo, piridin-3-ilo opcionalmente sustituido (por ejemplo, trifluorometil)piridin-3-ilo, difluorometilpiridin-3-ilo; así como sales farmacéuticamente aceptables, hidratos, solvatos, tautómeros, mezclas racémicas, formas ópticamente activas y derivados farmacéuticamente activos de los mismos.
En una realización particular, la invención proporciona un compuesto según la invención, donde R<1>es un triazol opcionalmente sustituido, tal como 1, 2, 4 triazol opcionalmente sustituido (por ejemplo, 1, 2, 4 triazol).
En otra realización particular, la invención proporciona un compuesto según la invención, donde R<1>es un pirazol opcionalmente sustituido (por ejemplo, 1H-pirazol-5-carboxamida) tal como pirazol-4-ilo opcionalmente sustituido (por ejemplo, 1 H-pirazol-4-ilo, 1-metilo, pirazol-4-ilo) o pirazol-3-ilo opcionalmente sustituido (por ejemplo, 5-metil-1H-pirazol-3-ilo, 5-ciano-1H-pirazol-3-ilo). En otra realización particular, la invención proporciona un derivado según la invención, donde R<1>es un imidazol opcionalmente sustituido tal como un imidazol-4-ilo opcionalmente sustituido (por ejemplo, imidazol-4-ilo).
En otra realización particular, la invención proporciona un compuesto según la invención, donde R<1>es un isoxazol opcionalmente sustituido tal como un isoxazol-3-ilo opcionalmente sustituido (por ejemplo, 5-metilisoxazol-3-ilo).
En otra realización particular, la invención proporciona un compuesto según la invención, donde R<2>es H.
En otra realización particular, la invención proporciona un compuesto según la invención donde ambos R2 se unen para formar un ciclopropilo opcionalmente sustituido (por ejemplo, ciclopropilo).
En otra realización particular, la invención proporciona un compuesto según la invención, donde R<3>es un arilo monocíclico opcionalmente sustituido tal como un fenilo opcionalmente sustituido (por ejemplo, 3-fluoro-4-(trifluorometil)fenilo).
En una realización particular, R3 tiene la siguiente fórmula Ra:
donde R representa de 1 a 4 sustituyentes opcionales, tal como 1 sustituyente opcional, donde dicho sustituyente se selecciona independientemente de entre el siguiente grupo de sustituyentes, donde todos están adicional y opcionalmente sustituidos: “alquilo C-i-Ca”, “alquenilo C<2>-C<6>”, “alquinilo C<2>-C<6>”, “cicloalquilo C<3>-C<8>”, “heterocicloalquilo”, “alquilo C1-C6arilo”, “alquilo C1-C6heteroarilo”, “alquilo C1-C6cicloalquilo C<3>-C<8>”, “alquilo C1-C6heterocicloalquilo”, “acilo”, “amino”, “amida”, “aminosulfonilo”, “amonio”, “acil amino”, “aminocarbonilo”, “arilo”, “heteroarilo”, “sulfinilo”, “sulfonilo”, “sulfonamida”, “alcoxi”, “alcoxi carbonilo”, “carbamato”, “sulfanilo”, “halógeno”, trihalometilo, dihalometilo, ciano, hidroxi, mercapto, y nitro y X se selecciona de entre N y CR4, R4 se selecciona de entre H, halógeno (por ejemplo, fluoro) y ciano.
En una realización particular adicional, al menos un R es alquilo C1-C6opcionalmente sustituido tal como CHF2 o CF3.
En una realización particular adicional, al menos un R es un halógeno (por ejemplo, fluoro).
En otra realización particular adicional, al menos un R es ciano.
En otra realización particular adicional, R3 es de la Fórmula (Ra) y está sustituido en la posición para (por ejemplo, monosustituido).
En otra realización particular adicional, R4 es H.
En otra realización particular, la invención proporciona un compuesto según la invención, donde R3 es un heteroarilo opcionalmente sustituido tal como piridinilo opcionalmente sustituido, piridinilo opcionalmente sustituido con halógeno o con un alquilo C1-C6opcionalmente sustituido, por ejemplo, piridin-3-ilo opcionalmente sustituido (por ejemplo, trifluorometil piridin-3-ilo, difluorometil piridin-3-ilo).
En una realización particular, se proporciona un compuesto seleccionado de entre el siguiente grupo:
3-metil-N-(1-(1H-1,2,4-triazol-3-il)etil)-4-(1-(6-(trifluorometil)piridin-3-il)ciclopropil)-1H-pirrol-2-carboxamida;
N-(1-(1H-1,2,4-triazol-3-il)etil)-4-(3-fluoro-4-(trifluorometil)bencil)-3-metil-1H-pirrol-2-carboxamida;
N-(1-(1H-pirazol-4-il)etil)-3-metil-4-(1-(6-(trifluorometil)piridin-3-il)ciclopropil)-1H-pirrol-2-carboxamida;
3-metil-N-[1-(5-metil-1H-pirazol-3-il)etil]-4-{1-[6-(trifluorometil)piridin-3-il] ciclopropil}-1H-pirrol-2-carboxamida;
3- (1-(3-metil-4-(1-(6-(trifluorometil)piridin-3-il)ciclopropil)-1H-pirrol-2-carboxamido)etil)-1H-pirazol-5-carboxamida; N-(1-(5-ciano-1H-pirazol-3-il)etil)-3-metil-4-(1-(6-(trifluorometil)piridin-3-il)ciclopropil)-1H-pirrol-2-carboxamida;
N-(1-(1H-imidazol-4-il)etil)-3-metil-4-(1-(6-(trifluorometil)piridin-3-il) ciclopropil)-1H-pirrol-2-carboxamida;
4- (1-(6-(difluorometil)piridin-3-il)ciclopropil)-3-metil-N-(1-(1H-1,2,4-triazol-3-il)etil)-1H-pirrol-2-carboxamida;
4-{1-[3-ciano-4-(trifluorometil)fenil]ciclopropil}-3-metil-N-[1-(1H-1,2,4-triazol-3-il)etil]-1H-pirrol-2-carboxamida;
3-metil-N-(1-(5-metilisoxazol-3-il)etil)-4-((6-(trifluorometil)piridin-3-il)metil)-1H-pirrol-2-carboxamida;
3-metil-N-(1-(1H-pirazol-4-il)etil)-4-((6-(trifluorometil)piridin-3-il)metil)-1H-pirrol-2-carboxamida; y
3-metil-N-(1-(1-metil-1H-pirazol-4-il)etil)-4-((6-(trifluorometil)piridin-3-il)metil)-1H-pirrol-2-carboxamida; así como también sales, hidratos, solvatos, tautómeros, mezclas racémicas, formas ópticamente activas y derivados farmacéuticamente aceptables de los mismos.
En una realización particular adicional se proporciona un enantiómero de un compuesto según la invención que está en configuración R.
En una realización particular adicional se proporciona un enantiómero de un compuesto según la invención que está en la configuración S.
Los compuestos de la invención son útiles en la fabricación de un medicamento para la prevención o el tratamiento del paludismo, son capaces de matar y/o inhibir la replicación del parásito del paludismo.
Composiciones
La invención proporciona composiciones farmacéuticas útiles para la profilaxis o el tratamiento del paludismo.
En otra realización particular, se proporciona una formulación farmacéutica que contiene al menos un derivado según la invención y un vehículo, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable del mismo.
En otra realización particular, se proporciona una formulación farmacéutica que comprende un compuesto según la Fórmula (I) y un agente antipalúdico adicional como se define en la descripción detallada.
En otra realización particular, se proporciona una formulación farmacéutica que comprende un compuesto según la Fórmula (I) y al menos un agente antipalúdico adicional seleccionado de entre la artemisinina y sus derivados, por ejemplo, arteméter, artesunato, dihidroartemisinina, cloroquina, hidroxicloroquina, quinina, mefloquina, amodiaquina, atovacuona/proguanil, doxiciclina, clindamicina, halofantrina, lumefantrina, pironaridina, pirimetamina-sulfadoxina, ferroquina, tafenoquina, piperaquina y primaquina, la espiro[3H-indole-3,1'-[1H]pirido[3,4-b]indol]- 2(1H)-ona, 5,7'-dichloro-6'-fluoro-2',3',4',9'-tetrahidro-3'-metil-, (1'R,3'S)- (Número de Registro CAS: 1193314-23-6), 2-(1,1-difluoroetil)-5-metil-N-[4-(pentafluoro-A6-sulfanil)fenil]-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-7-amina (Número de registro CAS: 1282041 94-4), [3,3'-bipiridin]-2-amina,5-[4-(metilsulfonil)fenil]-6'-(trifluorometil)- (Número de registro CAS: 1314883118) y etanona, 2-amino-1-[2-(4-fluorofenil)-3-[(4-fluorofenil)amino]-5,6-dihidroimidazo [1,2-a]pirazin-7(8H)-ilo]- (Número de registro CAS: 1261109-90-3).
Las composiciones farmacéuticas de la invención pueden contener uno o más compuestos de la invención en cualquier forma descrita en esta solicitud. Las composiciones de esta invención pueden comprender además uno o más ingredientes adicionales farmacéuticamente aceptables, tales como alumbre, estabilizantes, agentes antimicrobianos, amortiguadores, agentes colorantes, agentes saborizantes, adyuvantes y similares.
Los compuestos de la invención, junto con un adyuvante, vehículo, diluyente o excipiente empleado convencionalmente, pueden colocarse en forma de composiciones farmacéuticas y dosis unitarias de los mismos y, en dicha forma, se pueden emplear como sólidos, tales como comprimidos o cápsulas cargadas, o líquidos tales como soluciones, suspensiones, emulsiones, elixires o cápsulas cargadas con los mismos, todo para su uso oral, o en forma de soluciones inyectables estériles para uso parenteral (incluso subcutáneo). Dichas composiciones farmacéuticas y formas farmacéuticas unitarias de las mismas comprenden ingredientes en proporciones convencionales, con o sin compuestos o principios activos adicionales, y dichas formas farmacéuticas unitarias pueden contener cualquier cantidad efectiva adecuada del ingrediente activo proporcional al intervalo de dosis prevista que se va a emplear. Las composiciones según la invención son preferentemente orales.
Las composiciones de esta invención pueden ser formulaciones líquidas incluyendo, entre otras, suspensiones acuosas u oleosas, soluciones, emulsiones, jarabes y elíxires. Las formas líquidas adecuadas para administración vía oral pueden incluir un vehículo acuoso o no acuoso adecuado con amortiguadores, agentes de suspensión y dispersantes, colorantes, saborizantes y similares. Las composiciones también se pueden formular como un producto seco para su reconstitución con agua u otro vehículo adecuado antes de su uso. Dichas preparaciones líquidas pueden contener aditivos incluyendo, entre otros, agentes de suspensión, agentes emulsionantes, vehículos no acuosos y conservantes. Los agentes de suspensión incluyen, entre otros, jarabe de sorbitol, metil celulosa, jarabe de glucosa/azúcar, gelatina, hidroxietilcelulosa, carboximetilcelulosa, gel de estearato de aluminio y grasas comestibles hidrogenadas. Los agentes emulsionantes incluyen, entre otros, lecitina, monooleato de sorbitán y goma arábiga. Los vehículos no acuosos incluyen, entre otros, aceites comestibles, aceite de almendras, aceite de coco fraccionado, ésteres oleicos, propilenglicol y alcohol etílico. Los conservantes incluyen, entre otros, p-hidroxibenzoato de metilo o propilo y ácido sórbico. Los materiales adicionales, así como también las técnicas de procesamiento de la formulación y similares, se exponen en la Parte 5 del documento de Remington“The Science and Practice of Pharmacy”, 22da Edición, 2012, Universidad de Ciencias de Filadelfia, Lippincott Williams & Wilkins.Las composiciones sólidas de esta invención pueden estar en forma de comprimidos o pastillas para chupar formuladas de manera convencional. Por ejemplo, los comprimidos y cápsulas para administración por vía oral pueden contener excipientes convencionales, incluyendo, entre otros, agentes de unión, rellenos, lubricantes, dispersantes y agentes humectantes. Los agentes de unión incluyen, entre otros, jarabe, goma arábiga, gelatina, sorbitol, tragacanto, mucílago de almidón y polivinilpirrolidona. Los rellenos incluyen, entre otros, lactosa, azúcar, celulosa microcristalina, almidón de maíz, fosfato de calcio y sorbitol. Los lubricantes incluyen, entre otros, estearato de magnesio, ácido esteárico, talco, polietilenglicol y sílice. Los dispersantes incluyen, entre otros, almidón de patata y glicolato de almidón sódico. Los agentes humectantes incluyen, entre otros, lauril sulfato de sodio. Los comprimidos pueden estar recubiertos según los procedimientos bien conocidos en la técnica.
Las composiciones inyectables se basan típicamente en una solución salina estéril inyectable o una solución salina amortiguada con fosfato, u otros vehículos inyectables conocidos en la técnica.
Las composiciones de esta invención también se pueden formular como supositorios, que pueden contener bases de supositorios incluyendo, entre otros, manteca de cacao o glicéridos. Las composiciones de esta invención también se pueden formular para su inhalación, que pueden estar en una forma que incluye, entre otros, una solución, suspensión o emulsión que se pueden administrar como un polvo en seco o en forma de aerosol usando un propulsor, tal como diclorodifluorometano o triclorofluorometano. Las composiciones de esta invención también se pueden formular como formulaciones transdérmicas que comprenden vehículos acuosos o no acuosos que incluyen, entre otros, cremas, pomadas, lociones, pastas, yeso medicinal, parches o membranas.
Las composiciones de esta invención también se pueden formular para su administración parenteral incluyendo, entre otros, mediante inyección o infusión continua. Las formulaciones para inyección pueden estar en forma de suspensiones, soluciones o emulsiones en vehículos oleosos o acuosos, y pueden contener agentes de formulación incluyendo, entre otros, agentes de suspensión, estabilizantes y dispersantes. La composición también se puede proporcionar en forma de polvo para su reconstitución con un vehículo adecuado incluyendo, entre otros, agua estéril apirógena.
Las composiciones de esta invención también se pueden formular como una preparación de depósito, que se puede administrar por implante o mediante inyección intramuscular. Las composiciones se pueden formular con materiales poliméricos o hidrófobos adecuados (como una emulsión en un aceite aceptable, por ejemplo) o resinas de intercambio iónico, o como derivados moderadamente solubles (como una sal moderadamente soluble, por ejemplo).
Las composiciones de esta invención también se pueden formular como una preparación de liposomas. La preparación de liposomas puede comprender liposomas que penetran las células de interés o capa córnea y se fusionan con la membrana celular, produciendo la liberación del contenido del liposoma en la célula. Otras formulaciones adecuadas pueden usar niosomas. Los niosomas son vesículas lipídicas similares a los liposomas, con membranas constituidas mayoritariamente por lípidos no iónicos, algunas de cuyas formas son efectivas para transportar compuestos a través de la capa córnea.
Los compuestos de esta invención también se pueden administrar en formas de liberación sostenida o a partir de sistemas de suministro de fármacos de liberación sostenida. También se puede encontrar una descripción de materiales de liberación prolongada representativos enRemington's Pharmaceutical
Sciences.
Modo de administración
Las composiciones de esta invención se pueden administrar de cualquier manera incluyendo, entre otras, por vía oral, parenteral, sublingual, transdérmica, rectal, transmucosa, tópica, por inhalación, por administración bucal o intranasal, o combinaciones de las mismas.
La administración parenteral incluye, entre otras, intravenosa, intraarterial, subcutánea, intramuscular, intratecal e intraarticular. Las composiciones de esta invención también se pueden administrar en forma de un implante, que permite la liberación lenta de las composiciones, así como una infusión intravenosa de control lento. En una realización preferida, los compuestos según la invención se administran por vía oral.
Esta invención se ilustra adicionalmente mediante los siguientes ejemplos.
Las dosis administradas, como dosis únicas o múltiples, a un individuo variarán dependiendo de una variedad de factores, incluyendo las propiedades farmacocinéticas, las condiciones y características del paciente (sexo, edad, peso corporal, salud, tamaño), la magnitud de los síntomas, tratamientos simultáneos, frecuencia de tratamiento y el efecto deseado.
Combinación
Según la invención, los compuestos de la invención y las formulaciones farmacéuticas de los mismos se pueden administrar solos o en combinación con un coagente útil en el tratamiento del paludismo, tal como sustancias útiles en el tratamiento y/o prevención del paludismo, por ejemplo, un coagente que incluye, entre otros, la artemisinina y derivados de la misma, tales como arteméter, artesunato, dihidroartemisinina, cloroquina, hidroxicloroquina, quinina, mefloquina, amodiaquina, atovacuona/proguanil, doxiciclina, clindamicina, halofantrina, lumefantrina, pironaridina, pirimetamina-sulfadoxina, ferroquina, tafenoquina, piperaquina y primaquina.
Otros coagentes útiles en combinación con los compuestos de la invención se seleccionan de entre la espiro[3H-indol-3,l'-[1H]pirido[3,4-b]indol]-2(1H)-ona, 5,7'-dicloro-6'-fioro-2',3',4',9'-tetrahidro-3'-metil-,(1'R,3' S)- (Número de Registro CAS: 1193314-23-6), 2-(1,1-difluoroetil)-5-metil-N-[4-(pentafluoro-A6-sulfanil)fenil]-[1,2,4]triazolo[1,5-a] pirimidin-7-amina (Número de registro CAS: 1282041-94-4), [3,3'-bipiridin]-2-amina, 5-[4-(metilsulfonil)fenil]-6'-(trifluorometil)-(Número de registro CAS: 1314883118), etanona, 2-amino-1-[2-(4-fluorofenil)-3-[(4-fluorofenil)amino]-5,6-dihidroimidazo [1,2-a]pirazin-7(8H)-ilo]- (Número de registro CAS: 1261109-90-3).
La invención abarca la administración de un compuesto según la invención o de una formulación farmacéutica del mismo, donde los compuestos de la invención o la formulación farmacéutica de los mismos se administran a un individuo antes de, simultánea o secuencialmente con otros regímenes terapéuticos o coagentes útiles en el tratamiento del paludismo (por ejemplo, regímenes de fármacos múltiples), en una cantidad efectiva. Los compuestos de la invención o las formulaciones farmacéuticas de los mismos que se administran simultáneamente con dichos coagentes, se pueden administrar en la(s) misma(s) o en diferentes composiciones y mediante la(s) misma(s) o diferentes vías de administración.
Pacientes
En una realización, los pacientes según la invención son pacientes que sufren de paludismo.
En otra realización, los pacientes según la invención son pacientes con un alto riesgo de presentar una infección porPlasmodium.
En otra realización, los pacientes según la invención son pacientes con un alto riesgo de presentar una infección porPlasmodium falciparum.
En otra realización, los pacientes según la invención son pacientes con un alto riesgo de presentar una infección porPlasmodium vivax.
En otra realización, los pacientes según la invención son pacientes con un alto riesgo de presentar una infección porPlasmodium ovale.
En otra realización, los pacientes según la invención son pacientes con un alto riesgo de presentar una infección porPlasmodium malariae.
En otra realización, los pacientes según la invención son pacientes con un alto riesgo de presentar una infección porPlasmodium knowlesi.
Uso según la invención
En una realización, la invención proporciona un compuesto según la Fórmula (I), así como también sales, hidratos, solvatos y derivados farmacéuticamente activos farmacéuticamente aceptables del mismo para su uso para el tratamiento o la profilaxis del paludismo.
En otra realización, la descripción proporciona un uso de un compuesto o un procedimiento según la invención donde el compuesto se va a administrar en combinación con un coagente útil en el tratamiento del paludismo.
En otra realización, la invención proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto según la invención en combinación con un coagente útil en el tratamiento del paludismo.
En otra realización, la invención proporciona un procedimiento para la preparación de un compuesto según la invención que comprende la etapa de transformar un compuesto según la Fórmula (X) en un compuesto de la Fórmula (la), es decir, un compuesto de la Fórmula (I), donde ambos R<2>se unen para formar un ciclopropilo opcionalmente sustituido para dar lugar a un compuesto de la Fórmula (Ia) como se describe en el Esquema 1 a continuación:
Esquema 1
donde R1 y R3 son como se define en esta invención.
Según una realización particular, este procedimiento según la invención incluye condiciones adecuadas para la formación de un producto intermedio de éster activado a partir del ácido carboxílico (XI) seguido de la reacción con el derivado de amina, por ejemplo, el uso de HATU (hexafluorofosfato de 3-óxido de 1-[bis(dimetilamino)metilen]-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]piridinio) u otros reactivos de acoplamiento de péptidos establecidos tales como DCC y reactivos de carbodiimida relacionados, CDI o una formación de anhídrido con un reactivo de cloroformiato. Para una amplia gama de procedimientos de formación de enlaces amida(Comprehensivo Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations, volumen 4, conjuntos: 1-2, edición de Richard C. Larock).
En otra realización, la invención proporciona un procedimiento para la preparación de un compuesto según la invención que comprende la etapa de transformar un compuesto según la Fórmula (XI) en un compuesto de la Fórmula (Ib), es decir, un compuesto de la Fórmula (I), donde ambos R<2>son H para dar lugar a un compuesto de la Fórmula (Ib) como se describe en el Esquema 2 a continuación:
Esquema 2
donde R1 y R3 son como se define en esta invención.
En incluso otra realización, la invención proporciona un producto intermedio de la Fórmula (X), como se define en esta invención, en particular los siguientes compuestos:
ácido 3-metil-4-(1-(6-(trifluorometil)piridin-3-il)ciclopropil)-1 H-pirrol-2-carboxílico (9a);
ácido 4-(3-fluoro-4-(trifluorometil)bencil)-3-metil-1H-pirrol-2-carboxílico (9b) y ácido 4-(1-(6-(difluorometil)piridin-3-il)ciclopropil)-3-metil-1H-pirrol-2-carboxílico (9c).
En incluso otra realización, la invención proporciona un producto intermedio de la Fórmula (XI), donde R3 es un heteroarilo opcionalmente sustituido, en particular ácido 3-metil-4-((6-(trifluorometil)piridin-3-il)metil)-1H-pirrol-2-carboxílico (12a).
A continuación, se ilustrará la presente invención por medio de algunos ejemplos.
EJEMPLOS
Las abreviaturas siguientes se refieren respectivamente a las definiciones que se presentan a continuación:
TA (temperatura ambiente), Ag2CO3 (carbonato de plata), NMP (N-metilpirrolidona), NaH (hidruro de sodio), CH<2>Cl<2>(diclorometano), TsCl (cloruro de 4-metilbenceno-1-sulfonilo), DMF (dimetilformamida), MeMgBr (bromuro de metilmagnesio),tBuOK (terc-butóxido de potasio), Et3N (trietilamina), NaOH (hidróxido de sodio), EtOH etanol), EtOAc (acetato de etilo ), NaHCO3 (bicarbonato de sodio), Na2SO4 (sulfato de sodio), Na2S2O3 (tiosulfato de sodio), DIPEA (di-isopropiletilamina), K<3>PO<4>(fosfato de tripotasio), Pd(OAc)<2>(acetato de paladio), DMSO (sulfóxido de dimetilo), HATU (hexafluorofosfato de 3-óxido de 1-[bis(dimetilamino)metilen]-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]piridinio), MS (espectrometría de masas), RMN (resonancia magnética nuclear), TBAF (fluoruro de tetrafluoroamonio); TFA (ácido trifluorhídrico), THF (tetrahidrofurano), TLC (cromatografía de capa fina).
Los compuestos de la invención se nombraron según las normas de la Unión Internacional de Química Pura y Aplicada (International Union of Pure and Applied Chemistry, IUPAC) que se usan en el programa ChemAxon Marvin Sketch (Versión 16.8.15.0).
Todos los reactivos y materiales de partida se obtuvieron de proveedores comerciales y se utilizaron sin purificación adicional. El bromuro de 1-propinilmagnesio (0,5 M en THF) y Ag2CO3 adquiridos eran de Sigma-Aldrich. El Dess Martin y el isocianoacetato de etilo se adquirieron en Spectrochem. La 5-amino-2-trifluorometilpiridina adquirida era de Combi-Blocks, Inc. CA, EE. UU. Para todos los compuestos, el progreso de la reacción se monitorizó mediante cromatografía en capa fina (TLC) en placas de gel de sílice 60 F254 precargadas. La visualización se logró con luz UV y vapor de yodo. La cromatografía ultrarrápida se llevó a cabo utilizando columnas de gel de sílice Teledyne Isco Redisep™ Rf precargadas como fase estacionaria y solventes de grado analítico como el eluyente, a menos que se indique lo contrario. Los espectros de resonancia magnética nuclear (RMN) de 1H se registraron en un instrumento Avance™ 301 Bruker que funciona a 300,13 MHz y 400,37 MHz a temperatura ambiente. Los desplazamientos químicos se informan en partes por millón (8) y las constantes de acoplamiento en Hz. Los espectros de RMN 1H se referenciaron a los picos de solvente residual como estándares internos (7,26 ppm para CDC13, 2,50 ppm para DMSO-d6 y 3,34 ppm para CD<3>OD). Las multiplicidades de espín se describen como s (singlete), brs (singlete ancho), d (doblete), t (triplete), q (cuarteto) y m (multiplete). Las trazas de corriente de iones totales se obtuvieron para la ionización positiva y negativa por electropulverización (ES+/ES-) en un espectrómetro de masas de trampa de ionescromatógrafo de líquidos Bruker Esquire. La pureza de todos los compuestos finales se informó con una pureza >95%y se evaluó mediante cromatografía líquida de alto rendimiento (High Performance Liquid Chromatography, HPLC) utilizando la columna y el procedimiento Atlantis DC 18 (250x46)nm, Phenomenex Gemini C18 (250x46)nm y X-Bridge (50x46) nm (fase móvil A: 0,1 TFA en agua y fase móvil B: acetonitrilo) y (fase móvil A: 10nm NH4OAc en agua mili: fase móvil B: acetonitrilo). A menos que se indique lo contrario, como eluyente, se utilizaron solventes de calidad analítica. La purificación quiral se llevó a cabo mediante cromatografía de fluidos supercríticos (SFC) utilizando una columna Lux A1 precargada y una columna Chiralcel-OD-H y, salvo que se indique lo contrario, se utilizaron solventes de calidad analítica como eluyente.
Ejemplo 1: Síntesis de los compuestos según la invención
Los compuestos de la invención se pueden preparar a partir de materiales de partida fácilmente disponibles usando procedimientos y procedimientos conocidos por los expertos. Se apreciará que, cuando se proporcionan condiciones experimentales típicas o preferidas (es decir, temperaturas de reacción, tiempo, moles de reactivos, solventes, etc.), también se pueden usar otras condiciones experimentales a menos que se indique de otro modo. Las condiciones óptimas de reacción pueden variar con los reactivos o solventes particulares usados, pero el experto en la materia puede determinar tales condiciones usando procedimientos de optimización habituales.
Los compuestos 1 a 36 de la invención se sintetizan como se describe en las rutas sintéticas generales descritas en esta invención. En particular, para los Compuestos de la Fórmula (I) cuando ambos R<2>se unen para formar un ciclopropilo opcionalmente sustituido, los compuestos se sintetizan según el Esquema 3 a continuación.
Esquema 3
Reactivos y condiciones: (i) bromuro de 1-propinilmagnesio, THF, 0 °C-TA, 2-6 h (ii) Dess-Martin, CH<2>Cl<2>, TA, 2-4 h (iii) isocianoacetato de etilo, Ag<2>COa, NMP, 80 °C, 3-6 h (iv) NaH, TsCl, DMF, 0 °C-TA (v) MeMgBr, THF, 0 °C-TA (vi) yodo (catalítico), tolueno, 115 °C, 16 h (vii) yoduro de trimetilsulfoxonio, t-BuOK, THF (viii) NaOH, EtOH:H<2>O, 80 °C, 2 h (ix) amina, HATU, EtaN, CH<2>Ch, de 4 a 8 h.
Preparación de 3-metil-N-(1-(1H-1,2,4-triazol-3-il)etil)-4-(1-(6-(trifluorometil)piridin-3-il)ciclopropil)-1H-pirrol-2-carboxamida (Compuesto 1)
La síntesis del compuesto base se llevó a cabo como se describe en el Esquema 1 usando los productos intermedios 1a-9a.
Etapa (i)
Se añadió bromuro de 1-propinilmagnesio (0,5 M en THF) (127 ml, 63,22 mmol) a 6-(trifluorometil)piridin-3-carbaldehído (producto intermedio 1a) (10 g, 57,47 mmol) en THF (150 ml) a 0 °C y se agitó durante 4 h a TA. La mezcla de reacción se neutralizó con una solución de HCl 1,5 N y la extracción se realizó con acetato de etilo (2 x 30 ml). La capa orgánica resultante se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 y se concentró para proporcionar 1-(6-(trifluorometil)piridin-3-il)but-2-in-1-ol
(2a) (11,2 g, 94 %) como un líquido incoloro. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8 (ppm): 8,96 (s, 1H), 8,26-8,31 (m, 1H), 8,02 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 3,57 (s, 3H); ESIMSm/z(M+1):216,0.
Etapa (ii)
Se añadió Dess-Martin (32,5 g, 76,74 mmol) a la solución agitada del producto intermedio (2a) (11,0 g, 51,1 mmol) en CH<2>Cl<2>(150 ml) a TA y se continuó durante 2 h. La mezcla de reacción se neutralizó con una solución saturada de bicarbonato de sodio y se realizó la extracción con CH<2>Cb. Las capas orgánicas combinadas se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron. El producto concentrado se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (gel de sílice, eluyendo con mezclas de hexano: EtOAc del 100 % al 80:20 %) para proporcionar el compuesto base 1-(6-(trifluorometil)piridin-3-il) but-2-in-1-ona (3a) (9,0 g, 83 %) en forma de un sólido de color blanquecino. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) 8 (ppm): 10,21 (s, 1H), 8,66 (d, 1H, J = 8,2 Hz), 8,14 (d, 1H, J = 8,2 Hz), 2,21 (s, 3H). ESIMSmlz(M+1): 214,2.
Etapa (iii)
Se añadió el producto intermedio (3a) (9,0 g, 42,20 mmol) a una solución agitada de carbonato de plata (1,20 g, 4,22 mmol) en NMP (100 ml) a TA. Se añadió isocianoacetato de etilo (7,20 g, 63,3 mmol) a temperatura ambiente y se agitó durante 2 h a 80 °C. La mezcla de reacción se enfrió a TA, se neutralizó con agua (800 ml) y se extrajo con acetato de etilo (2 x 400 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron. El producto concentrado se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (gel de sílice, eluyendo con mezclas de hexano: EtOAc del 100 % al 60:40 %) para proporcionar el compuesto base 3-metil-4-(6-(trifluorometil)piridin-3-carbonil)-1H-pirrol-2-carboxilato de etilo (4a) (6 g, 44 %) en forma de un sólido de color blanquecino. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) 8 (ppm): 12,43 (s, 1H), 9,00 (s, 1H), 8,33 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 8,05 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 7,45 (s, 1H), 4,30 (q, 2H, J = 7,1 Hz), 2,51 (s, 3H), 1,31 (t, 3H, J = 7,1 Hz); ESIMSmlz(M+1): 327,2.
Etapa (iv)
Se añadió hidruro de sodio (0,35 g, 36,78 mmol) a una solución agitada del producto intermedio (4a) (2,5 g, 7,66 mmol) en DMF (20 ml) a 0 °C durante 30 min. Se añadió TsCl (1,4 g, 7,66 mmol) a TA y la mezcla de reacción se agitó a la misma temperatura durante 4 h. Se añadió agua (100 ml) a la mezcla de reacción y se realizó la extracción con acetato de etilo (2 x 100 ml). La capa orgánica combinada resultante se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 y se concentró. El producto concentrado se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (gel de sílice, eluyendo con mezclas de hexano: EtOAc del 100 % al 60:40 %) para proporcionar 3-metil-1-(4-metilbencenosulfonil)-4-(6-(trifluorometil)piridin-3-carbonil)-1H-pirrol-2-carboxilato de etilo (5a) (2,0 g, 55 %). Rm N 1H (300 MHz, DMSO-d6) 8 (ppm): 9,12 (s, 1H), 8,45 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 8,23 (s, 1H), 8,13 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 7,98 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 7,50 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 4,25 (q, 2H, J = 7,2 Hz), 2,43 (s, 3H), 2,40 (s, 3H), 1,22 (t, 3H, J = 7,2 Hz); ESIMSmlz(M+1): 480,9.
Etapa (v)
Se añadió bromuro de metil magnesio (2,0 M en THF) (2,50 ml, 4,99 mmol) al producto intermedio (5a) (2,0 g, 4,17 mmol) en THF (20 ml) a 0 °C y se agitó durante 4 h a TA. La mezcla de reacción se neutralizó con una solución de HCl 1,5 N y se extrajo con acetato de etilo (2 x 50 ml). La capa orgánica resultante se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 y se concentró para proporcionar 4-(1-hidroxi-1-(6-(trifluorometil)piridin-3-il)etil)-3-metil-1-(4-metilbencenosulfonil)-1H-pirrol-2-carboxilato de etilo (6a) (1,5 g) en forma de un líquido incoloro. ESIMSm/z(M+1): 497,2. El producto se llevó a la siguiente etapa sin purificación.
Etapa (vi)
Se añadió yodo (100 mg, cantidad catalítica) al producto intermedio (6a) (1,5 g, 3,02 mmol) en tolueno (20 ml) a TA y se agitó durante 16 h a 115 °C. La mezcla de reacción se neutralizó con una solución de Na2S2O3 al 10 % y se extrajo con acetato de etilo (2 x 50 ml). La capa orgánica resultante se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 y se concentró para proporcionar 3-metil-1-(4-metilbencenosulfonil)-4-(1-(6-(trifluorometil)piridin-3-il)etenil)-1H-pirrol-2-carboxilato de etilo (7a) (1,5 g, 76 %) como un sólido gris. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8 (ppm): 8,79 (s, 1H), 7,88 7,95 (m, 4H), 7,75 (s, 1H), 7,49 (d, 2H, J = 8,2 Hz), 5,99 (s, 1H), 5,66 (s, 1H), 4,19 (q, 2H, J = 7,1 Hz), 2,43 (s, 3H), 1,88 (s, 3H), 1,19 (t, 3H, J = 7,1 Hz); ESIMSmlz(M+1): 480,0.
Etapa (vii)
Se agregó una solución del producto intermedio (7a) (1,1 g, 2,09 mmol) en THF (10 ml) a una solución agitada de yoduro de trimetilsulfoxonio (0,85 g, 4,18 mmol) y t-BuOK (0,47 g, 4,18 mmol) en DMSO (3 ml) a 0 °C y se agitó durante 4 h a TA. La mezcla de reacción se vertió en agua (20 ml) y se extrajo con acetato de etilo (2 x 50 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron (bfeSCL), se filtraron y se concentraron. El producto concentrado se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (gel de sílice, eluyendo con mezclas de hexano: EtOAc del 100 % al 60:40 %) para proporcionar 3-metil-1-(4-metilbencenosulfonil)-4-(1-(6-(tnfluorometil)pindin-3-il)ciclopropil)-1H-pin'ol-2-carboxilato de etilo (8a) (0,8 g, 71 %) en forma de un sólido de color blanquecino. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8 (ppm): 8,41 (s, 1H), 7,89 (d, 2H, J = 8,3 Hz), 7,80 (s, 1H),7,77 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 7,67-7,69 (m, 1H), 7,48 (d, 2H, J = 8,1 Hz), 4,16 (q, 2H, J = 7,1 Hz), 2,42 (s, 3H), 1,96 (s, 3H), 1,44-1,47 (m, 2H), 1,37-1,40 (m, 2H), 1,17 (t, 3H, J = 7,1 Hz); ESIMSmlz(M+1): 494,1.
Etapa (viii)
Se añadió hidróxido de sodio (0,2 g, 4,87 mmol) a una solución agitada del producto intermedio (8a) (0,8 g, 1,62 mmol) en EtOH:agua (8:2 ml) a TA y se calentó a 80 °C durante 2 h. La mezcla de reacción resultante se concentró y se neutralizó con agua (10 ml). A continuación, se acidificó con una solución de ácido cítrico al 10 %. El sólido obtenido se filtró, se lavó con agua y se secó para proporcionar ácido 3-metil-4-(1-(6-(trifluorometil)pindin-3-il)ciclopropil)-1H-pirrol-2-carboxílico (9a, 0,45 g, 89 %) en forma de un sólido de color blanquecino. RMN 1H (400 m Hz , DMSO-d6) 8 (ppm): 11,36 (s, 1H), 8,40 (s, 1H), 7,74 (d, 1H, 7= 8,4 Hz), 7,63 (d, 1H, 7 = 8,4 Hz), 6,91 (s, 1H), 2,09 (s, 3H), 1,40 (brs, 2H), 1,28 (brs, 2H); ESIMSm/z:311,2; LCMS: 98,02 %; pureza HPLC: 94,73 %.
Etapa (ix)
Se agregaron 1-(1-(trifenilmetil)-1H-1,2,4-triazol-3-il)etan-1-amina (0,21 g, 0,58 mmol) y trietilamina (0,13 ml, 0,96 mmol) a una solución agitada del producto intermedio (9a) (0,15 g, 0,48 mmol) en diclorometano (6 ml) a TA y se continuó agitando durante 5 min. A continuación, se añadió HATU (0,27 g, 0,72 mmol) a la mezcla de reacción y se agitó a la misma temperatura durante 4 h. Después de completar la reacción (monitorizada mediante TLC), se añadió agua a la mezcla de reacción y se extrajo con diclorometano (2 x 10 ml). La capa orgánica combinada se secó sobre Na2SO4 y se concentró. El producto concentrado resultante se purificó mediante cromatografía en columna usando acetato de etilo al 10-50 % en éter de petróleo para proporcionar 3-metil-4-(1-(6-(trifluorometil)piridin-3-il)ciclopropil)-N-(1-(1-(trifenilmetil)-1H-1,2,4-triazol-3-il)etil)-1H-pirrol-2-carboxamida (180 mg, 54 %) como un sólido blanco. El producto se llevó a la siguiente etapa sin purificación.
A una solución agitada de 3-metil-4-(1-(6-(trifluorometil)piridin-3-il)ciclopropil)-N-(1-(1-(trifenilmetil)-1H-1,2,4-triazol-3-il)etil)-1H-pirrol-2-carboxamida (180 mg, 0,28 mmol) en TFA (0,72 ml, 4 vol.) y CH<2>Cl<2>(1 ml), se añadió trietilsilano (0,36 ml, 2 vol) a TA y se continuó durante 1 h. Después de completar la reacción, la mezcla de reacción se neutralizó con NaHCO3 saturado (5 ml) mediante adición gota a gota a 0 °C y se realizó la extracción con diclorometano (3 x 10 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron. El producto concentrado resultante se purificó mediante cromatografía en columna usando metanol al 0-5 % en diclorometano para proporcionar 3-metil-N-(1-(1H-1,2,4-triazol-3-il)etil)-4-(1-(6-(trifluorometil)piridin-3-il)ciclopropil)-1H-pirrol-2-carboxamida (Compuesto 1, 90 mg, 80 %) como un sólido blanquecino. RMN 1H (400 Mh z , CD<3>OD) 8 (ppm): 8,36 (s, 2H), 7,68 (s, 2H), 6,93 (s, 1H), 5,38 (q, 1H, J = 6,8 Hz), 2,21 (s, 3H), 1,63 (d, 3H, 7 = 6,8 Hz), 1,42-1,45 (m, 2H), 1,36-1,39 (m, 2H); ESIMS m/z: 405,1; LCMS: 94,70 %; pureza HPLC: 94,72 %.
Compuestos 2 y 3 (enantiómeros)
El Compuesto racémico 1 se separó mediante purificación por SFC para proporcionar 3-metil-N-[1-(1H-1,2,4-triazol-3-il)etil]-4-{1-[6-(trifluorometil)piridin-3-il]ciclopropil}-1 H-pirrol-2-carboxamida, enantiómero I (Compuesto 2, 21 mg; tiempo de retención: 2,07) como sólido blanquecino; RMN 1H (400 MHz, CD<3>OD) 8 (ppm): 8,36 (s, 2H), 7,68 (s, 2H), 6,93 (s, 1H), 5,38 (q, 1H, J = 6,8 Hz), 2,21 (s, 3H), 1,63 (d, 3H, J = 6,8 Hz), 1,42- 1,45 (m, 2H), 1,36-1,39 (m, 2H); ESIMSmlz(M+1): 405,2; pureza HPLC: 99,36 %; pureza SFC 100 %; y 3-Metil-N-[1-(1H-1,2,4-triazol-3-il)etil]-4-{1-[6-(trifluorometil)piridin-3-il]ciclo-propil}-1 H-pirrol-2-carboxamida, enantiómero II (Compuesto 3; 18 mg; tiempo de retención: 3,81) como sólido blanquecino; RMN 1H (400 MHz, CD<3>OD) 8 (ppm): 8,36 (s, 2H), 7,68 (s, 2H), 6,93 (s, 1H), 5,38 (q, 1H, J = 6,8 Hz), 2,21 (s, 3H), 1,63 (d, 3H, J = 6,8 Hz), 1,42-1,45 (m, 2H), 1,36-1,39 (m, 2H); ESIMSmlz:405,2; pureza HPLC: 98,47 %; pureza S<f>C 100 %.
Preparación de N-(1-(1H-1,2,4-triazol-3-M)etN)-4-(3-fluoro-4-(trifluorometN)bencN)-3-metiMH-pirrol-2-carboxamida (Compuesto 4)
El compuesto 4 se sintetizó mediante un procedimiento análogo al Esquema 3 usando el producto intermedio 3b a continuación como producto intermedio 3.
Reactivo y condiciones: (i) 1'-Carbonildiimidazol, clorhidrato de N, O-dimetilhidroxilamina, DMF, 4 h (ii) bromuro de 1-propinilmagnesio, THF, 0 °C a TA, 2 h.
Etapa (i, ii)
Se agregó 1,1'-carbonildiimidazol (46,7 g, 288,30 mmol) a una solución agitada de ácido 3-fluoro-4-(trifluorometil)benzoico (1b) (50,0 g, 240,20 mmol) en DMF (500 ml) a TA durante 1 h. A continuación, se añadió clorhidrato de N,O-dimetilhidroxilamina (27,82 g, 288,3 mmol) a la mezcla de reacción a TA y se continuó agitando durante 4 h. La finalización de la reacción se confirmó mediante UPLC. La mezcla de reacción se vertió en agua y se extrajo con acetato de etilo (2 x 800 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron. El producto concentrado se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (gel de sílice, eluyendo con mezclas de hexano: EtOAc del 100 % al 70:30 %) para proporcionar 3-fluoro-N-metoxi-N-metil-4-(trifluorometil)benzamida (2b) (39,2 g, 65 %) como un líquido amarillo.<r>M<n>1H (400 MHz, DMSO- d6) 8 (ppm):7,84-7,88 (m,1H), 7,64 (d, 1H, J = 11,2 Hz), 7,56 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 3,52 (s, 3H), 3,26 (s, 3H); ESIMSmlz(M+1): 252,2.
Se añadió bromuro de 1-propinilmagnesio (0,5 M en THF) (375 ml, 187,30 mmol) al producto intermedio (2b) (39,2 g, 156,30 mmol) en THF (300 ml) a 0 °C y se agitó durante 2 h a TA. La mezcla de reacción se neutralizó con una solución de HCl 1,5 N y se extrajo con acetato de etilo (2 x 600 ml). La capa orgánica resultante se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 y se concentró para proporcionar 1-(3-fluoro-4-(trifluorometil)fenil)but-2-in-1-ona (3b) 32,5 g, 90 %) como un líquido amarillo. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8 (ppm): 8,01-8,10 (m, 3H), 2,26 (s, 3H); ESIMSmlz(M+1): 230,9.
Etapa (iii)
Se añadió el producto intermedio (3b) (32,5 g, 141,21 mmol) a una solución agitada de carbonato de plata (7,78 g, 28,20 mmol) en NMP (200 ml) a TA. Se añadió isocianoacetato de etilo (23,9 g, 211,80 mmol) a temperatura ambiente y se agitó durante 2 h a 80 °C. La mezcla de reacción se enfrió a TA, se neutralizó con agua (800 ml) y se extrajo con acetato de etilo (2 x 600 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron. El producto concentrado se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (gel de sílice, eluyendo con mezclas de hexano: EtOAc del 100 % al 60:40 %) para proporcionar el compuesto base 4-(3-fluoro-4-(trifluorometil)benzoil)-3-metil-1H-pirrol-2-carboxilato de etilo (4b) (24,5 g, 51 %) como un sólido blanquecino. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8 (ppm): 12,38 (brs, 1H), 7,90-7,95 (m, 1H), 7,66-7,77 (m, 2H), 7,40 (d, 1H, J = 4,8 Hz), 4,29 (q, 2H, J = 7,2 Hz), 2,58 (s, 3H), 1,33 (t, 3H, J = 7,2 Hz); ESIMSmlz(M-1): 342,2.
Etapa (iv)
Se añadió hidruro de sodio (4,28 g, 107,10 mmol) a una solución agitada del producto intermedio (4b) (24,5 g, 71,37 mmol) en DMF (200 ml) a 0 °C durante 30 min. Se añadió TsCl (20,41 g, 107,1 mmol) a 0 °C y se agitó durante 4 h a temperatura ambiente. Se añadió agua helada (800 ml) a la mezcla de reacción y se extrajo con acetato de etilo (2 x 600 ml). La capa orgánica combinada resultante se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 y se concentró. El producto concentrado se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (gel de sílice, eluyendo con mezclas de hexano: EtOAc del 100 % al 80:20 %) para proporcionar 4-(3-fluoro-4-(trifluorometil)benzoil)-3-metil-1-(4-metilbenceno-1-sulfonil)-1H-pirrol-2-carboxilato de etilo (5b) (27,4 g, 78 %). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8 (ppm): 8,16 (s, 1H), 7,92 8,09 (m, 3H), 7,79-7,90 (m, 2H), 7,49-7,51 (m, 2H), 4,24 (q, 2H, J = 9,2 Hz), 2,43 (s, 3 H), 2,38 (s, 3H), 1,22 (t, 3H, J = 9,2 Hz); ESIMSm/z(M-1): 496,2.
Etapa (v)
Se añadió bromuro de metil magnesio (1,0 M en THF) (66 ml, 66,10 mmol) al producto intermedio (5b) (27,4 g, 55,10 mmol) en THF (250 ml) a 0 °C y se agitó durante 2 h a TA. La mezcla de reacción se neutralizó con una solución de HCl 1,5 N y se extrajo con acetato de etilo (2 x 600 ml). La capa orgánica resultante se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 y se concentró para proporcionar 4-(1-(3-fluoro-4-(trifluorometil)fenil)-1-hidroxietil)-3-metil-1-(4-metilbenceno-1-sulfonil)-1H-pirrol-2-carboxilato de etilo (6b) (19,1 g, 68 %) en forma de un líquido incoloro. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8 (ppm): 7,90-7,93 (m, 2H), 7,68-7,75 (m, 2H), 7,49-7,51 (m, 2H), 7,37-7,41 (m, 1H), 7,28-7,30 (m, 1H), 6,06 (s, 1H), 4,14 (q, 2H, J = 9,6 Hz), 2,42 (s, 3H), 1,76 (s, 3 H), 1,70 (s, 3H), 1,13 (t, 3H, J = 9,6 Hz); ESIMSmlz(M+1): 514,0.
Etapa (vi)
Se añadió yodo (18,8 g, 74,40 mmol) al producto intermedio (6b) (19,1 g, 37,20 mmol) en tolueno (200 ml) a TA y se agitó durante 16 h a 115 °C. La mezcla de reacción se neutralizó con una solución de Na2S2O3 al 10 % y se extrajo con acetato de etilo (2 x 600 ml). La capa orgánica resultante se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 y se concentró. El producto concentrado se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (gel de sílice, eluyendo con hexano: EtOAc del 100 % al 90:10 %) para proporcionar 4-(1-(3-fluoro-4-(trifluorometil)fenil)etenil)-3-metil-1-(4-metilbenceno-1-sulfonil)-1H-pirrol-2-carboxilato de etilo (7b) (17,2 g, 93 %) en forma de un sólido de color gris. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8 (ppm): 7,90-7,92 (m, 2H), 7,72-7,79 (m, 2H), 7,47-7,51 (m, 3H), 7,26 (d, 1H, J = 10,8 Hz), 5,96 (s, 1H), 5,59 (s, 1H), 4,20 (q, 2H, J = 9,6 Hz), 2,42 (s, 3 H), 1,84 (s, 3H), 1,18 (t, 3H, J = 9,6 Hz); ESIMSmlz(M+1): 496,2.
Etapa (vii)
A una solución agitada del producto intermedio (7b) (17,2 g, 34,70 mmol) en THF (60 ml) se añadió una solución agitada de yoduro de trimetilsulfoxonio (15,3 g, 69,40 mmol) y tBuOK (7,79 g, 69,40 mmol) en DMSO (30 ml) a 0 °C y se agitó durante 4 h a TA. La mezcla de reacción se vertió en agua (200 ml) y se extrajo con acetato de etilo (2 x 500 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron. El producto concentrado se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (gel de sílice, eluyendo con hexano: EtOAc del 100 % al 60:40 %) para proporcionar 4-(1-(3-fluoro-4-(trifluorometil)fenil)ciclopropil)-3-metil-1-(4-metilbenceno-1-sulfonil)-1H-pirrol-2-carboxilato de etilo (8b) (11,2 g, 63 %) en forma de un sólido de color blanquecino. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8 (ppm): 7,86-7,89 (m, 2H), 7,75 (s, 1H), 7,59-7,62 (m, 1H), 7,46- 7,49 (m, 2H), 6,96-7,08 (m, 2H), 4,16 (q, 2H, J = 9,6 Hz), 2,28 (s, 3 H), 1,36-1,39 (m, 4H), 1,84 (s, 3H), 1,18 (t, 3H, J = 9,2 Hz); ESIMSmlz(M+1): 510,0.
Etapa (viii)
Se añadió hidróxido de sodio (1,75 g, 43,96 mmol) a una solución agitada del producto intermedio (8b) (11,2 g, 22,00 mmol) en EtOH:agua (80:20 ml) a TA y se calentó a 80 °C durante 2 h. La mezcla de reacción resultante se concentró y se neutralizó con agua (100 ml). A continuación, se acidificó con una solución de ácido cítrico al 10 %. El sólido obtenido se filtró, se lavó con agua y se secó para proporcionar ácido 4-(3-fluoro-4-(trifluorometil)bencil)-3-metil-1H-pirrol-2-carboxílico (9b) (6 g, 84 %) en forma de un sólido blanquecino. r Mn 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8 (ppm): 11,04 (brs, 1H), 7,57- 7,61 (m, 1H), 6,98-7,03 (m, 2H), 6,74 (s, 1H), 2,08 (s, 3H), 1,30-1,32 (m, 2H),1,22-1,24 (m, 2H); ESIMSmlz(M-1): 326,1.
Etapa (ix)
Se añadieron 1-(1-trifenilmetil-1H-1,2,4-triazol-3-il)etan-1-amina (6,5 g, 18,30 mmol) y trietilamina (4,8 ml, 36,70 mmol) a una solución agitada del producto intermedio (9b) (6 g, 18,40 mmol) en diclorometano (60 ml) a TA y se continuó agitando durante 5 min. A continuación, se añadió HATU (10,5 g, 27,50 mmol) a la mezcla de reacción y se agitó a la misma temperatura durante 5 h. Una vez completada la reacción (controlada mediante TLC), se añadió agua a la mezcla de reacción y se realizó la extracción con diclorometano (2 x 400 ml). La capa orgánica combinada se secó sobre Na2SO4 y se concentró. El producto concentrado resultante se purificó mediante cromatografía en columna usando acetato de etilo al 10-50 % en éter de petróleo para proporcionar 4-(3-fluoro-4-(trifluorometil)bencil)-3-metil-N-(1-(1-trifenilmetil-1H-1,2,4-triazol-3-il)etil)-1 H-pirrol-2-carboxamida (8,5 g, 69 %) como un sólido gomoso. A una solución agitada de 4-(3-fluoro-4-(trifluorometil)bencil)-3-metil-N-(1-( 1-trifenilmetil-1H-1,2,4-triazol-3-il)etil)-1H-pirrol-2-carboxamida (8,5 g, 12,80 mmol) en TFA (80 ml, 4 vol) y CH<2>Cl<2>(25 ml) se añadió trietilsilano (40 ml, 2 vol) a TA y se continuó durante 1 h. Después de completar la reacción, la mezcla de reacción se neutralizó con NaHCO3 saturado (100 ml) mediante adición gota a gota a 0 °C y se realizó la extracción con diclorometano (3 x 200 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron. El producto concentrado resultante se purificó mediante cromatografía en columna usando metanol al 0-5 % en diclorometano para proporcionar N-(1-(1H-1,2,4-triazol-3-il)etil)-4-(3-fluoro-4-(trifluorometil)bencil)-3-metil-1H-pirrol-2-carboxamida (Compuesto 4; 3 g, 55,6 %) como un sólido blanquecino. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8 (ppm): 13,82 (s, 1H), 11,16 (brs, 1H), 8,49 (brs, 1H), 7,67-7,86 (m, 1H), 7,57-7,61 (m, 1H), 6,97-7,04 (m, 2H), 6,88 (brs, 1H), 5,24 (brs, 1H), 2,10 (s, 3H), 1,49 (brs, 3H),1,35 (m, 2H), 1,24 (m, 2H); ESIMSmlz(M+1): 422,1; LCMS: 95,83 %; pureza HPLC: 95,21 %.
Compuestos 5 y 6 (enantiómeros)
El Compuesto racémico 4 se separó mediante SFC para proporcionar el enantiómero N-(1-(1H-1,2,4-triazol-3-il)etil)-4-(3-fluoro-4-(trifluorometil)bencil)-3-metil-1H-pirrol-2-carboxamida, enantiómero I (Compuesto 5; 17 mg; tiempo de retención: 1,48) como un sólido blanquecino. RMN 1H (400 MHz, CD<3>OD) 8 (ppm): 8,47 (brs, 1H), 7,48-7,57 (m, 1H), 6,99 (d, 1H), 6,89-6,95 (m, 2H), 5,38 (brs, 1H), 2,20 (s, 3H), 1,59-1,63 (brs, 3H), 1,31-1,42 (m, 4H); ESIMSm/z(M+1): 422,1; LCMS: 98,08 %; pureza HPLC: 92,20 %; pureza SFC 96,07 %; y N-(1-(1H-1,2,4-triazol-3-il)etil)-4-(3-fluoro-4-(trifluorometil)bencil)-3-metil-1H-pirrol-2-carboxamida, enantiómero II (Compuesto 6; 20 mg; tiempo de retención: 2,45) como un sólido blanquecino. RMN 1H (400 MHz, CD<3>OD) 8 (ppm): 8,46 (brs, 1H), 7,48-7,53 (t, 1H), 6,99 (d, 1H), 6,90-6,95 (m, 2H), 5,38 (brs, 1H), 2,20 (s, 3H), 1,59- 1,64 (brs, 3H), 1,31-1,42 (m, 4H); ESIMSmlz(M+1): 422,1; LCMS: 98,53 %; pureza HPLC: 90,95 %; pureza SFC 97,84 %.
Preparación de N-(1-(1H-pirazol-4-M)etN)-3-metN-4-(1-(6-(trifluorometM)piridm-3-N)cidopropN)-1H-pirrol-2-carboxamida (Compuesto 7)
El Compuesto 7 se sintetizó mediante un procedimiento análogo al Esquema 3.
Se añadieron 1-(1-(trifenilmetil)-1H-pirazol-4-il)etan-1-amina (0,28 g, 0,77 mmol) y trietilamina (0,2 ml, 1,30 mmol) a una solución agitada de ácido 3-metil-4-(1-(6- (trifluorometil)piridin-3-il)ciclopropil)-1H-pirrol-2-carboxílico (9a) (200 mg, 0,65 mmol) en diclorometano (4 ml) a TA y se continuó agitando durante 5 min. A continuación, se añadió<h>A<t>U (0,37 g, 3,16 mmol) a la mezcla de reacción y se agitó a la misma temperatura durante 4 h. Después de completar la reacción (monitorizada mediante TLC), se añadió agua a la mezcla de reacción y se extrajo con diclorometano (2 x 50 ml). La capa orgánica combinada se secó sobre Na2SO4 y se concentró. El producto concentrado resultante se purificó mediante cromatografía en columna usando acetato de etilo al 10-50 % en éter de petróleo para proporcionar 3-metil-4-(1-(6-(trifluorometil)piridin-3-il)ciclopropil)-N-(1-(1-tritil-1H-pirazol-4-il)etil)-1H-pirrol-2-carboxamida (140 mg, 34 %) como un sólido gomoso. El compuesto sólido se llevó a la siguiente etapa sin purificación.
A una solución agitada de 3-metil-4-(1-(6-(trifluorometil)piridin-3-il)ciclopropil)-N-(1-(1-tritil-1H-pirazol-4-il)etil)-1H-pirrol-2-carboxamida (0,14 g, 0,22 mmol) en TFA (0,6 ml, 4 vol) se añadió trietilsilano (0,3 ml, 2 vol) a TA y se agitó durante 1 h. La mezcla de reacción se neutralizó con NaHCO3 saturado (20 ml) mediante adición gota a gota a 0 °C y se extrajo con diclorometano (3 x 50 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron. El producto concentrado resultante se purificó mediante cromatografía en columna usando metanol al 0-5 % en diclorometano para proporcionar N-(1-(1H-pirazol-4-il)etil)-3-metil-4-(1-(6-(trifluorometil)piridin-3-il)ciclopropil)-1H-pirrol-2-carboxamida (Compuesto 7; 60 mg, 71 %) como un sólido de color blanquecino. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8 (ppm): 11,07 (s, 1H), 8,39 (s, 1H), 7,72 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 7,64 (s, 1H), 7,62 (brs, 1H), 7,51 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 7,45 (brs, 1H), 6,87 (s, 1H), 5,05-5,11 (m, 1H), 2,09 (s, 3H), 1,39-1,43 (m, 4H), 1,24 (brs, 3H). ESIMSmlz(M+1): 404,2; LCMS: 89,23 %; pureza HPLC: 96,41 %.
Compuestos 8 y 9 (enantiómeros)
El Compuesto racémico 7 se separó mediante purificación por SFC para proporcionar N-(1-(1H-pirazol-4-il)etil)-3-metil-4-(1-(6-(trifluorometil)piridin-3-il)ciclopropil)-1 H-pirrol-2-carboxamida, enantiómero I (Compuesto 8; 18 mg; tiempo de retención: 2,41), RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8 (ppm): 11,07 (s, 1H), 8,39 (s, 1H), 7,72 (d, 1H), 7,64 (s, 1H), 7,62 (brs, 1H), 7,51 (d, 1H), 7,45 (brs, 1H), 6,87 (s, 1H), 5,05-5,11 (m, 1H), 2,09 (s, 3H), 1,39-1,43 (m, 4H), 1,24 (brs, 3H). ESIMSm/z:404,2; pureza HPLC 96,93 %; pureza SFC 98,61 %; y N-(1-(1H-pirazol-4-il)etil)-3-metil-4-(1-(6-(trifluorometil)piridin-3-il)ciclopropil)-1 H-pirrol-2-carboxamida, enantiómero II, (Compuesto 9; 20 mg; tiempo de retención: 3,2), RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8 (ppm): 11,07 (s, 1H), 8,39 (s, 1H), 7,72 (d, 1H), 7,64 (s, 1H), 7,62 (brs, 1H), 7,51 (d, 1H), 7,45 (brs, 1H), 6,87 (s, 1H), 5,05-5,11 (m, 1H), 2,09 (s, 3H), 1,39-1,43 (m, 4H), 1,24 (brs, 3H). ESIMSm/z(M+1): 404,2; pureza HPLC 98,54 %; pureza SFC 96 %.
Preparación de 3-metil-N-[l-(5-metil-1H-pirazol-3-il)etil]-4-{l-[6-(trifluorometil)piridin-3-il]ciclopropil}-1H-pirrol-2-carboxamida (Compuesto 10)
Se añadieron 1-(5-metil-1H-pirazol-3-il)etan-1-amina (No. CAS 1314901-23-9, que se puede preparar a partir de 5-metil-1H-pirazol-3-carboxilato de etilo(Huang y col., 2017, Journal of Heterocyclic Chemistry, 54, p. 1121-1128))(45 mg, 0,35 mmol) y trietilamina (0,2 ml, 0,64 mmol) a una solución agitada de ácido 3-metil-4-(1- (6-(trifluorometil)piridin-3-il)ciclopropil)-1 H-pirrol-2-carboxílico (9a) (100 mg, 0,32 mmol) en diclorometano (5 ml) a TA y se continuó durante 5 min. A continuación, se añadió HATU (0,18 g, 0,48 mmol) a la mezcla de reacción y se agitó a la misma temperatura durante 4 h. Después de completar la reacción (monitorizada mediante TLC), se añadió agua a la mezcla de reacción y se extrajo con diclorometano (2 x 40 ml). La capa orgánica combinada se secó sobre Na2SO4 y se concentró. El producto concentrado resultante se purificó mediante cromatografía en columna usando acetato de etilo al 10-50%en éter de petróleo para proporcionar 3-metil-N-[1-(5-metil-1H-pirazol-3-il)etil]-4-{1-[6-(trifluorometil)piridin-3-il]cidopropil}-1H-pirrol-2-carboxamida (Compuesto 10; 70 mg, 52 %) como un sólido blanquecino. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8 (ppm): 12,21 (s, 1H), 11,11 (s, 1H), 8,39 (s, 1H), 7,71 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 7,62 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 7,52 (s, 1H), 6,89 (s, 1H), 5,93 (s, 1H), 5,08 (m, 1H), 2,17 (s, 3H), 2,09 (s, 3H), 1,39-1,41 (m, 5H), 1,20-1,25 (m, 2H); ESIMSmlz(M+1): 418,2; LCMS: 97,78 %; pureza HPLC: 96,80 %.
Compuestos 11 y 12 (enantiómeros)
El Compuesto racémico 10 se separó mediante SFC para proporcionar 3-metil-N-[1-(5-metil-1H-pirazol-3-il)etil]-4-{1-[6-(trifluorometil)piridin-3-il]ciclopropil}-1 H-pirrol-2-carboxamida, enantiómero I (Compuesto 11; 12 mg; tiempo de retención: 2,27) como un sólido blanquecino; RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8 (ppm): 12,21 (s, 1H), 11,11 (s, 1H), 8,39 (s, 1H), 7,71 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 7,62 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 7,52 (s, 1H), 6,89 (s, 1H), 5,93 (s, 1H), 5,09 (m, 1H), 2,17 (s, 3H), 2,09 (s, 3H), 1,39-1,41 (m, 5H), 1,20-1,25 (m, 2H); ESIMSmlz:418,2; pureza por HPLC: 98,63 %; pureza SFC 98,96 % y 3-metil-N-[1-(5-metil-1H-pirazol-3-il)etil]-4-{l-[6-(trifluorometil)piridin-3-il]ciclopropil}-1 H-pirrol-2-carboxamida, enantiómero II (Compuesto 12; 17 mg; tiempo de retención: 4,07) como un sólido blanquecino; RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8 (ppm): 12,21 (s, 1H), 11,14 (s, 1H), 8,39 (s, 1H), 7,71 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 7,62 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 7,52 (s, 1H), 6,89 (s, 1H), 5,93 (s, 1H), 5,08 (m, 1H), 2,17 (s, 3H), 2,09 (s, 3H), 1,39- 1,41 (m, 5H), 1,20-1,25 (m, 2H); ESIMSmlz:418,2; pureza por HPLC: 98,56 %.; pureza SFC 100 %.
Preparación de 3-(1-(3-metM-4-(1-(6-(trifluorometN)piridm-3-N)cidopropN)-1H-pirrol-2-carboxamido)etN)-1H-pirazol-5-carboxamida (Compuesto 13)
El Compuesto 13 se sintetizó mediante un procedimiento análogo al Esquema 3.
Se añadieron 3-(1-aminoetil)-1H-pirazol-5-carboxilato de etilo (0,35 g, 1,94 mmol) y trietilamina (0,5 ml, 3,23 mmol) a una solución agitada del compuesto (9a) (500 mg, 1,62 mmol) en
diclorometano (5 ml) a TA y se continuó durante 5 min. A continuación, se añadió HATU (0,92 g, 2,42 mmol) a la mezcla de reacción y se agitó a la misma temperatura durante 6 h. Después de completar la reacción (monitorizada mediante TLC), se añadió agua a la mezcla de reacción y se extrajo con diclorometano (2 x 40 ml). La capa orgánica combinada se secó sobre Na2SC>4 y se concentró. El producto concentrado resultante se purificó mediante cromatografía en columna usando acetato de etilo al 10-80 % en éter de petróleo para proporcionar 3-(1-(3-metil-4-(1-(6-(trifluorometil)piridin-3-il)ciclopropil)-1H-pirrol-2-carboxamido)etil)-1H-pirazol-5-carboxilato de etilo (450 mg, 59 %) como un sólido gomoso. El producto se usó directamente sin purificación adicional.
Se añadió amoníaco acuoso (10 ml) a una solución agitada de 3-(1-(3-metil-4-(1-(6-(trifluorometil)piridin-3-il)ciclopropil)-1 H-pirrol-2-carboxamido)etil)-1 H-pirazol-5-carboxilato de etilo (0,45 g, 0,95 mmol) en metanol (2 ml) y se calentó a 100 °C durante 24 h. La mezcla de reacción se concentró y se purificó mediante HPLC preparativa para proporcionar 3-(1-(3-metil-4-(1-(6-(trifluorometil)piridin-3-il)ciclopropil)-1H-pirrol-2-carboxamido)etil)-1H-pirazol-5-carboxamida (Compuesto 13; 150 mg, 36 %) como un sólido blanco. r Mn 1H (400 MHz, CD<3>OD) 8 (ppm): 8,35 (s, 1H), 7,67 (s, 2H), 6,91 (s, 1H), 6,71 (s, 1H), 5,34-5,36 (m, 1H), 2,19 (s, 3H), 1,62 (d, 3H), 1,41-1,42 (m, 2H), 1,36-1,37 (m, 2H); ESIMSm/z(M+1): 446,9; LCMS: 99,67 %; pureza HPLC: 98,46 %.
Compuestos 14 y 15 (enantiómeros)
El Compuesto racémico 13 se separó por SFC para proporcionar 3-(1-(3-metil-4-(1-(6-(trifluorometil)piridin-3-il)ciclopropil)-1H-pirrol-2-il)formamido)etil)-1H-pirazol-5-carboxamida, enantiómero I (Compuesto 14; 45 mg; tiempo de retención: 2,14) como sólido blanco. RMN 1H (400 MHz, CD<3>OD) 8 (ppm): 8,33 (s, 1H), 7,64 (s, 2H), 6,90 (s, 1H), 6,70 (s, 1H), 5,33- 5,34 (m, 1H), 2,17 (s, 3H), 1,60 (d, 3H), 1,39-1,42 (m, 2H), 1,34-1,35 (m, 2H); ESIMSm/z:447,1; pureza Hp Lc : 98,93 %; pureza SFC 97,76 %; y 3-(1-(3-metil-4-(1-(6-(trifluorometil)piridin-3-il)ciclopropil)-1H-pirrol-2-il)formamido)etil)-1H-pirazol-5- carboxamida, enantiómero II (Compuesto 15; 28 mg; tiempo de retención: 3,27) como sólido blanco. RMN 1H (400 MHz, CD<3>OD) 8 (ppm): 8,33 (s, 1H), 7,64 (s, 2H), 6,90 (s, 1H), 6,70 (s, 1H), 5,33- 5,34 (m, 1H), 2,17 (s, 3H), 1,60 (d, 3H), 1,39-1,42 (m, 2H), 1,34-1,35 (m, 2H); ESIMSm/z:447,1; pureza HPLC: 99,43 %; pureza SFC 100 %.
Preparación de N-(1-(5-ciano-1H-pirazol-3-il)etil)-3-metil-4-(1-(6-(trifluorometil) piridm-3-M)cidopropN)-1H-pirrol-2-carboxamida (Compuesto 16)
A una solución agitada del Compuesto 13 (120 mg, 0,27 mmol) en diclorometano (3 ml) que se obtuvo como se describió anteriormente, se agregó DIPEA (0,25 ml, 1,08 mmol) seguido de la adición de<t>3<p>al 50 % en peso en acetato de etilo (0,35 ml, 0,54 mmol). A continuación, la mezcla de reacción se agitó durante 2 h a TA. Después de completar la reacción (monitorizada mediante TLC), se añadió agua a la mezcla de reacción y se extrajo con diclorometano (2 x 40 ml). La capa orgánica combinada se secó sobre Na2SO4 y se concentró. El producto concentrado resultante se purificó mediante cromatografía en columna usando acetato de etilo al 30-80 % en éter de petróleo para proporcionar N-(1-(5-ciano-1 H-pirazol-3-il)etil)-3-metil-4-(1-(6-(trifluorometil)piridin-3-il)ciclopropil)-1 H-pirrol-2-carboxamida (Compuesto 16; 70 mg,<6>l %) como un sólido de color blanquecino. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6)<8>(ppm): 13,86 (s, 1H), 11,08 (s, 1H), 8,40 (s, 1H), 7,83 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 7,73 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 7,63-7,65 (m 1H), 6,87 (s, 1H),<6 , 8 8>(s, 1H), 5,20-5,24 (m, 1H), 2,05 (s, 3H), 1,48 (d, 3H, J = 6,7 Hz), 1,40 (brs, 2H), 1,25 (brs, 2H); ESIMSmlz(M+1): 429,1; LCMS: 98,90 %; pureza HPLC: 99,27 %.
Compuestos 17 y 18 (enantiómeros)
El Compuesto racémico 16 se separó por SFC para proporcionar N-(1-(5-ciano-1H-pirazol-3-il)etil)-3-metil-4-(1-(6-(trifluorometil)piridin-3-il)ciclopropil)-1 H-pirrol-2-carboxamida, enantiómero I (Compuesto 17; 12 mg; tiempo de retención: 2,52) como un sólido blanco. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6)<8>(ppm): 13,87 (s, 1H), 11,08 (s, 1H), 8,40 (s, 1H), 7,83 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 7,73 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 7,63 (d 1H), 6,93 (s, 1H), 6,85 (s, 1H), 5,20-5,23 (m, 1H), 2,09 (s, 3H), 1,48 (d, 3H, J = 6,7 Hz), 1,40 (brs, 2H), 1,24 (brs, 2H); ESIMSm/z(M+1): 429,0; pureza HPLC: 98,71 %; pureza SFC 99,20 %; y N-(1-(5-ciano-1 H-pirazol-3-il)etil)-3-metil-4-(1-(6-(trifluorometil)piridin-3-il)ciclopropil)-1 H-pirrol-2-carboxamida, enantiómero II (Compuesto 18; 17 mg; tiempo de retención: 3,51) como un sólido blanco. r Mn 1H (400 MHz, DMSO-d6)<8>(ppm): 13,87 (s, 1H), 11,09 (s, 1H), 8,40 (s, 1H), 7,84 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 7,73 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 7,63 (d 1H), 6,93 (s, 1H), 6,84 (s, 1H), 5,20-5,23 (m, 1H), 2,09 (s, 3H), 1,47 (d, 3H, J = 6,7 Hz), 1,40 (brs, 2H), 1,24 (brs, 2H); ESIMSmlz(M+1): 428,9; pureza HPLC: 99,57 %; pureza SFC 99,29 %.
Preparación de N-(1-(1H-imidazol-4-il)etil)-3-metil-4-(1-(6-(trifluorometil)piridin-3-il)ciclopropil)-1H-pirrol-2-carboxamida (Compuesto 19)
El Compuesto 19 se sintetizó mediante un procedimiento análogo al Esquema 3.
Se añadieron 1-(1-((4-metilbencil)sulfonil)-1H-imidazol-4-il)etan-1-amina (0,15 g, 0,58 mmol) y trietilamina (0,2 ml, 0,96 mmol) a una solución agitada de (9a) (0,15 g, 0,48 mmol) en diclorometano<( 6>ml) a TA y se continuó agitando durante 5 min. A continuación, se añadió HATU (0,27 g, 0,72 mmol) a la mezcla de reacción y se agitó a la misma temperatura durante 16 h. Después de completar la reacción (monitorizada mediante TLC), se añadió agua a la mezcla de reacción y se extrajo con diclorometano (2 x 10 ml). La capa orgánica combinada se secó sobre Na<2>SO<4>y se concentró. El producto concentrado resultante se purificó mediante cromatografía en columna usando acetato de etilo al 10-50 % en éter de petróleo para proporcionar 3-metil-N-(1-(1-((4-metilbencil)sulfonil)-1H-imidazol-4-il)etil)-4-(1-(6-(trifluorometil)piridin-3-il) ciclopropil)-1H-pirrol-2-carboxamida (130 mg, 48 %) en forma de un sólido de color blanquecino.
Se añadió TBAF (THF 1,0 M) (0,6 ml, 0,56 mmol) a una solución agitada de 3-metil-N-(1-(1-((4-metilbencil)sulfonil)-1H-imidazol-4-il)etil)-4-(1-(6-(trifluorometil)piridin-3-il)ciclopropil)-1 H-pirrol-2-carboxamida (130 mg, 0,23 mmol) en THF (5 ml) a TA y se agitó durante 2 h a 50 °C. Después de completar la reacción, la mezcla de reacción se neutralizó con NaHCOs saturado (5 ml) y se extrajo con diclorometano (3 x 10 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron (Na<2>SO<4>), se filtraron y se concentraron. El producto concentrado resultante se purificó mediante cromatografía en columna usando metanol al 0-5 % en diclorometano para proporcionar N-(1-(1H-imidazol-4-il)etil)-3-metil-4-(1-(6-(trifluorometil)piridin-3-il)clopropil)-1 H-pirrol-<2>-carboxamida (Compuesto 19; 70 mg, 74 %) como un sólido blanquecino. RMN 1H (400 MHz, CD<3>OD)<8>(ppm): 8,35 (s, 1H), 7,67 (brs, 3H), 7,03 (s, 1 H), 6,90 (s, 1H), 5,27 (q, 1H, J =<6 , 6>Hz), 2,19 (s, 3H), 1,58 (d, 3H, J =<6 , 6>Hz), 1,42-1,43 (m, 2H), 1,37-1,38 (m, 2H); ESIMSmlz(M+1): 404,1; LCMS: 99,04 %; pureza HPLC: 99,15 %.
Compuestos 20 y 21 (enantiómeros)
El Compuesto racémico 19 se separó por SFC para proporcionar N-(1-(1H-imidazol-4-il)etil)-3-metil-4-(1-(6-(trifluorometil)piridin-3-il)cidopropil)-1H-pirrol-2-carboxamida, enantiómero I (Compuesto 20; 20 mg; tiempo de retención: 2,34) como un sólido blanco. RMN 1H (400 MHz, CD<3>OD) 8 (ppm): 8,35 (s, 1H), 7,67 (brs, 3H), 7,03 (s, 1H), 6.90 (s, 1H), 5,27 (q, 1H, J = 6,6 Hz), 2,19 (s, 3H), 1,58 (d, 3H, J = 6,6 Hz), 1,42-1,43 (m, 2H), 1,37-1,38 (m, 2H); ESIMSmlz(M+1): 404,2; pureza HPLC: 99,37 %; pureza SFC 100 %; y N-(1-(1H-imidazol-4-il)etil)-3-metil-4-(1-(6-(trifluorometil)piridin-3-il)ciclopropil)-1 H-pirrol-2-carboxamida, enantiómero II (Compuesto 21; 25 mg; tiempo de retención: 3,94) como sólido blanco. RMN 1H (400 MHz, CD<3>OD) 8 (ppm): 8,35 (s, 1H), 7,67 (brs, 3H), 7,03 (s, 1 H), 6.90 (s, 1H), 5,26 (q, 1H, J = 6,6 Hz), 2,19 (s, 3H), 1,58 (d, 3H, J = 6,6 Hz), 1,43 (m, 2H), 1,37 (m, 2H); ESIMSmlz(M+1): 404,1; pureza HPLC: 99,24 %; pureza SFC 100 %.
Preparación de 4-(1-(6-(difluorometil)piridin-3-il)ciclopropil)-3-metil-N-(1-(1H-1,2,4-triazol-3-il)etil)-1H-pirrol-2-carboxamida (Compuesto 22)
Etapa (i)
Se añadieron Pd(OAc)<2>(0,16 g, 0,72 mmol) y 4,5-bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilxanteno (0,70 g, 1,2 mmol) a una solución purgada de 5-bromo-2-(difluorometil)piridina (5 g, 24,03 mmol), K<3>PO<4>(15,3 g, 72,07 mmol) y clorhidrato de N,O-dimetilhidroxilamina (3,52 g, 36,09 mmol) en m-Xileno (70 ml) a TA. Se calentó a 100 °C durante 16 h bajo gas de CO. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se añadió NaHCO3 al 10 % y se extrajo con acetato de etilo (3 x 100 ml). El producto concentrado se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (gel de sílice, eluyendo con mezclad de hexano: EtOAc del 100 % al 60:40 %) para proporcionar 6-(difluorometil)-N-metoxi-N-metilpiridin-3-carboxamida (2c) (2,5 g, 48 %) en forma de un sólido blanco. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8 (ppm): 8,91 (s, 1H), 8,26 (dd, 1H, J = 2,0 Hz y 8,0 Hz), 7,81 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 6,79 (t, 1H, J = 55,2 Hz), 3,62 (s, 3H), 3,33 (s, 3H); ESIMSmlz(M+1): 217,1.
Etapa (ii)
Se añadió bromuro de 1-propinilmagnesio (0,5 M en THF) (28 ml, 13,89 mmol) a 6- (difluorometil)-N-metoxi-N-metilpiridin-3-carboxamida (2,5 g, 11,5 mmol) en THF (20 ml) a 0 °C y se agitó durante 2 h a TA. La mezcla de reacción se neutralizó con una solución de HCl 1,5 N y se extrajo con acetato de etilo (2 x 100 ml). La capa orgánica resultante se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 y se concentró para proporcionar 1-(6-(difluorometil)piridin-3-il)but-2-in-1-ona (3c) (2,1 g, 93 %) como un líquido amarillo. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8 (ppm): 9,31 (s, 1H), 8,62 (dd, 1H, J = 2,0 Hz y 8,4 Hz), 7,88 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 6,83 (t,1H, J = 55,2), 2,25 (s, 3H); ESIMSm/z(M+1): 196,0.
Etapa (iii)
Se añadió el producto intermedio (3c) (2,0 g, 10,25 mmol) a una solución agitada de carbonato de plata (0,28 g, 1,02 mmol) en NMP (20 ml) a TA. Se añadió isocianoacetato de etilo (1,8 g, 15,36 mmol) a temperatura ambiente y se agitó durante 2 h a 80 °C. La mezcla de reacción se enfrió a TA, se neutralizó con agua (100 ml) y se extrajo con acetato de etilo (2 x 100 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron. El producto concentrado se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (gel de sílice, eluyendo con mezclas de hexano: EtOAc del 100 % al 60:40 %) para proporcionar el compuesto base 4-(6-(difluorometil)piridin-3-carbonil)-3-metil-1H-pirrol-2-carboxilato de etilo (4c) (1,5 g, 47 %) en forma de un sólido de color blanquecino. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8 (ppm): 8,93 (d, 1H, J = 1,2 Hz), 8,30 (dd, 1H, J = 1,2 Hz y 8,4 Hz), 7,85 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 7,34 (s, 1H), 6,69-6,97 (m, 1H), 4,34 (2H, q, J = 7,2 Hz), 2,66 (s, 3H), 1. 45 (t, 3H, J = 7,2 Hz). ESIMSm/z(M+1): 309,2.
Etapa (iv)
Se añadió DMAP (56 mg, 0,49 mmol) a una solución agitada del producto intermedio (4c) (1,5 g, 4,87 mmol), Et3N (1,3 ml, 9,74 mmol) en CH<2>Cl<2>(20 ml) a 0 °C durante 10 min. Se añadió cloruro de tosilo (1,1 g, 5,84 mmol) a 0 °C y TA y se agitó durante 2 h a temperatura ambiente. Se añadió HCl 1,5 N (100 ml) a la mezcla de reacción y se extrajo con acetato de etilo (2 x 100 ml). La capa orgánica combinada resultante se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 y se concentró. El producto concentrado se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (gel de sílice, eluyendo con mezclas de hexano: EtOAc del 100 % al 80:20 %) para proporcionar 4-(6-(difluorometil)piridin-3-carbonil)-3-metil-1-(4-metilbenceno-1-sulfonil)-1H-pirrol-2-carboxilato de etilo (5c) (2,0 g, 89 %). RMN 1H (400 MHz, CD<3>OD) 8 (ppm): 9,03 (s, 1H), 8,39 (dd, 1H, J = 1,6 Hz y 8,0 Hz), 8,03 (s, 1H), 7,89 -7,94 (m, 3H), 7,46 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 6,72-6,99 (t, 1H, J = 55,2 Hz), 4,31 (q, 2H, J = 7,2 Hz), 2,47 (s, 6H), 1,31 (t, 3H, J = 7,2 Hz); ESIMSmlz(M+1): 462,9.
Etapa (v)
Se añadió bromuro de metil magnesio (1,0 M en THF) (6,5 ml, 6,49 mmol) al producto intermedio (5c) (2,0 g, 4,32 mmol) en THF (20 ml) a 0 °C y se agitó durante 2 h a TA. La mezcla de reacción se neutralizó con una solución de HCl 1,5 N y se extrajo con acetato de etilo (2 x 50 ml). La capa orgánica resultante se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 y se concentró para proporcionar 4-(1-(6-(difluorometil)piridin-3-il)-1-hidroxietil)-3-metil-1-(4-metilbenceno-1-sufonil)-1H-pirrol-2-carboxilato de etilo (6c) (1,7 g, 85 %) en forma de un líquido incoloro. ESIMSmlz(M+1): 479,1. El producto se llevó a la siguiente etapa sin purificación.
Etapa (vi)
Se añadió yodo (150 mg, cantidad catalítica) al producto intermedio (6c) (1,7 g, 3,55 mmol) en tolueno (20 ml) a TA y se agitó durante 16 h a 115 °C. La mezcla de reacción se neutralizó con una solución de Na2S2O3 al 10 % y se extrajo con acetato de etilo (2 x 50 ml). La capa orgánica resultante se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 y se concentró. El producto concentrado se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (gel de sílice, eluyendo con hexano: EtOAc del 100 % al 90:10 %) para proporcionar 4-(1-(6-(difluorometil)piridin-3-il)etenil)-3-metil-1-(4-metilbenceno-1-sufonil)-1H-pirrol-2-carboxilato de etilo (7c) (1,0 g, 61 %) en forma de un sólido de color gris. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8 (ppm): 8,60 (d, 1H, J = 1,6 Hz), 7,87-7,92 (m, 3H), 7,71 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 7,65 (s, 1H), 7,46 (d, 2H, J = 8,0 Hz), 6,76 (t, 1H, J = 55,2 Hz), 5,88 (s, 1H), 5,58 (s, 1H), 4,26 (q, 2H, J = 7,2 Hz), 2,48 (s, 3H), 1,93 (s, 3H), 1,26 (t, 3H, J = 7,2 Hz); ESIMSmlz(M-1): 459,2.
Etapa (vii)
A una solución agitada de producto intermedio (7c) (1,0 g, 2,17 mmol) en THF (10 ml) se añadió a una solución agitada de yoduro de trimetilsulfoxonio (0,96 g, 4,34 mmol) y tBuOK (0,49 g, 4,34 mmol) en DMSO (4 ml) a 0 °C y se agitó durante 4 h a TA. La mezcla de reacción se vertió en agua (20 ml) y se extrajo con acetato de etilo (2 x 50 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron. El producto concentrado se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (gel de sílice, eluyendo con mezclas de hexano: EtOAc del 100 % al 60:40 %) para proporcionar 4-(1-(6-(difluorometil)piridin-3-il) ciclopropil)-3-metil-1-(4-metilbenceno-l-sufonil)-1H-pirrol-2-carboxilato de etilo (8c) (0,6 g, 60 %) en forma de un sólido de color blanquecino. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8 (ppm): 8,28 (d, 1H, J = 7,2 Hz), 7,85 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 7,69 (s, 1H), 7,58-7,65 (m, 2H), 7,44 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 6,69 (t, 1H, J = 55,2 Hz), 4,23 (q, 2H, J = 7,2 Hz), 2,47 (s, 3H), 1,44-1,45 (m, 2H), 1,38-1,40 (m, 2H), 1,25 (t, 3H, J = 7,2 Hz); ESIMSmlz(M+1): 475,2.
Etapa (viii)
Se añadió hidróxido de sodio (0,20 g, 5,02 mmol) a una solución agitada del producto intermedio (8c) (0,6 g, 1,25 mmol) en EtOH:agua (8:2 ml) a TA y se calentó a 80 °C durante 2 h. La mezcla de reacción resultante se concentró y se neutralizó con agua (10 ml). A continuación, se acidificó con una solución de ácido cítrico al 10 %. El sólido obtenido se filtró, se lavó con agua y se secó para proporcionar ácido 4-(1-(6-(difluorometil)piridin-3-il)ciclopropil)-3-metil-1H-pirrol-2-carboxílico (9c) (0,25 g, 68 %) en forma de un sólido de color blanquecino. ESIMS (M+1)m/z:293,2. El producto se usó directamente sin purificación adicional.
Etapa (ix)
Se añadieron 1-(1-trifenilmetil-1H-1,2,4-triazol-3-il)etan-1-amina (0,2 g, 0,58 mmol) y trietilamina (0,14 ml, 0,94 mmol) a una solución agitada del producto intermedio (9c) (0,14 g, 0,48 mmol) en diclorometano (6 ml) a TA y se continuó agitando durante 5 min. A continuación, se añadió HATU (0,27 g, 0,71 mmol) a la mezcla de reacción y se agitó a la misma temperatura durante 5 h. Después de completar la reacción (monitorizada mediante TLC), se añadió agua a la mezcla de reacción y se extrajo con diclorometano (2 x 20 ml). La capa orgánica combinada se secó sobre Na2SO4 y se concentró. El producto concentrado resultante se purificó mediante cromatografía en columna usando acetato de etilo al 10-50 % en éter de petróleo para proporcionar 4-(1-(6-(difluorometil)piridin-3-il)ciclopropil)-3-metil-N-(1-(1-(trifenilmetil)-1H-1,2,4-triazol-3-il)etil)-1H-pirrol-2-carboxamida (140 mg, 45 %) como un sólido gomoso.
Al producto intermedio sólido (140 mg, 0,22 mmol) en TFA (0,8 ml, 4 vol) y CH<2>Cl<2>(1 ml) se le añadió trietilsilano (0,38 ml, 2 vol) a TA y se continuó durante 1 h. Después de completar la reacción, la mezcla de reacción se neutralizó con NaHCO3 saturado (5 ml) mediante adición gota a gota a 0°C y se realizó la extracción con diclorometano (3 x 10 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron. El producto concentrado resultante se purificó mediante cromatografía en columna usando metanol al 0-5 % en diclorometano para proporcionar 4-(1-(6-(difluorometil)piridin-3-il)ciclopropil)-3-metil-N-(1-( 1H-1,2,4-triazol-3-il)etil)-1 H-pirrol-2-carboxamida (Compuesto 22; 70 mg, 81 %) como un sólido blanquecino. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8 (ppm): 13,81 (s, 1H), 11,13 (s, 1H), 8,50-8,60 (m, 1H), 8,32 (d, 1H, J = 2,0 Hz), 7,80-7,90 (m, 1H), 7,53-7,60 (m, 2H), 6,75-7,05 (m, 2H), 5,22-5,26 (m, 1H), 2,11 (s, 3H), 1,49 (d, 3H, J = 6,8 Hz), 1,23-1,35 (m, 4H); ESIMSmlz(M+1): 387,1; LCMS: 97,97 %; pureza HPLC: 97,71 %.
Compuestos 23 y 24 (enantiómeros)
El Compuesto racémico 22 se separó mediante SFC para proporcionar 4-(1-(6-(difluorometil) piridin-3- il)ciclopropil)-3-metil-N-(1-(1H-l ,2,4-triazol-3-il)etil)-1H-pirrol-2-carboxamida, enantiómero I (Compuesto 23; 13 mg; tiempo de retención: 1,29) como un sólido blanquecino. RMN 1H (400 MHz, CD<3>OD) 8 (ppm): 8,30 (d, 1H, J = 2,0 Hz), 7,66 (dd, 1H, J = 2,0 Hz y 8,4 Hz), 7,56 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 6,93 (s, 1H), 6,68 (t, 1H, J = 55,2 Hz), 5,38 (q, 1H, J = 6,8 Hz), 2,21 (s, 3H), 1,64 (d, 3H, J = 6,8 Hz), 1,39-1,41 (m, 2H), 1,32-1,34 (m, 2H); ESIMSmlz(M+1): 387,2; pureza HPLC: 99,50 %; pureza SFC 100 %; y 4-(1-(6-(difluorometil)piridin-3-il)ciclopropil)-3-metil-N-(1-(1H-1,2,4-triazol-3-il)etil)-1H-pirrol-2-carboxamida, enantiómero II (Compuesto 24; 35 mg; tiempo de retención: 1,99) como un sólido blanquecino. RMN 1H (400 MHz, CD<3>OD) 8 (ppm): 8,30 (d, 1H, J = 2,0 Hz), 7,66 (dd, 1H, J = 2,0 Hz y 8,4 Hz), 7,56 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 6,93 (s, 1H), 6,68 (t, 1H, J = 55,2 Hz), 5,38 (q, 1H, J = 6,8 Hz), 2,21 (s, 3H), 1,64 (d, 3H, J = 6,8 Hz), 1,39-1,41 (m, 2H), 1,32-1,34 (m, 2H); ESIMSmlz(M+1): 387,2; pureza HPLC: 96,03 %; pureza SFC 99,16.
Preparación de 4-{1-[3-ciano-4-(trifluorometil)fenil]ciclopropil}-3-metil-N-[1-(1H-1,2,4-triazol-3-il)etil]-1H-pirrol-2-carboxamida (Compuesto 25)
El Compuesto 25 se sintetizó mediante un procedimiento análogo al Esquema 3.
Se añadió cianuro de potasio (1,16 g, 17,81 mmol) a una solución agitada del compuesto racémico 4 (3,0 g, 7,13 mmol) en DMSO (20 ml) a TA. A continuación, la mezcla de reacción se agitó durante 20 h a 130 °C. El material de partida no se consumió. La continuación de la reacción conduce a la formación de productos secundarios. Por lo tanto, la mezcla de reacción se neutralizó con agua (200 ml) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 200 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron. El producto concentrado resultante se purificó mediante HPLC preparativa para proporcionar 4-{1-[3-ciano-4-(trifluorometil)fenil]ciclopropil}-3-metil-N-[1-(1H-1,2,4-triazol-3-il)etil]-1H-pirrol-2-carboxamida (Compuesto 25, 550 mg, 18 %) como un sólido blanco. RMN 1H (400 MHz, CD<3>OD) 8 (ppm): 8,34 (brs, 1H), 7,71 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 7,54 (s, 1H), 7,47 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 6,89 (s, 1H), 5,35-5,37 (m, 1H), 2,19 (s, 3H), 1,61 (d, 3H, J = 6,8 Hz), 1,41-1,42 (m, 2H), 1,34-1,36 (m, 2H); ESIMSmlz(M+1): 429,2; LCMS: 97,67 %; pureza HPLC: 97,55 %.
Compuestos 26 y 27 (enantiómeros)
El compuesto 25 se separó mediante purificación por SFC para proporcionar 4-{1-[3-ciano-4-(trifluorometil)fenil]ciclopropil}-3-metil-N-[1-(1H-1,2,4-triazol-3-il)etil]-1H-pirrol-2-carboxamida, enantiómero I (Compuesto 26; 222 mg; tiempo de retención: 1,70) como un sólido blanquecino. RMN 1H (400 MHz, CD<3>OD) 8 (ppm): 8,28 (brs, 1H), 7,75 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 7,57 (s, 1H), 7,49-7,51 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 6,92 (s, 1H), 5,36-5,41 (m, 1H), 2,18 (s, 3H), 1,64 (d, 3H, J = 6,8 Hz), 1,43-1,45 (m, 2H), 1,37-1,40 (m, 2H); ESIMS(mlz)(M+1): 429,1; pureza HPLC: 99,92; pureza SFC 100 %; y 4-{l-[3-ciano-4-(trifluorometil)fenil]ciclopropil}-3-metil-N-[1-(1H-1,2,4-triazol-3-il)etil]-1H-pirrol-2-carboxamida; enantiómero II (Compuesto 27; 190 mg; tiempo de retención: 3,15)) como un sólido blanquecino. RMN 1H (400 MHz, CD<3>OD) 8 (ppm): 8,28 (brs, 1H), 7,75 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 7,57 (s, 1H), 7,49-7,51 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 6,92 (s, 1H), 5,38 (m, 1H), 2,19 (s, 3H), 1,64 (d, 3H, J = 6,8 Hz), 1,43-1,46 (m, 2H), 1,37- 1,40 (m, 2H); ESIMS (m/z): 429,1; pureza HPLC: 99,38 %; pureza Sf C 100 %.
Los compuestos base también se sintetizan como se describe en la ruta sintética general, Esquema 4 a continuación: Esquema 4
Reactivos y condiciones: (iv) NaBH4, EtOH, 0 °C-TA, 1 h (v) TFA, trietilsilano, CH<2>CI<2>, 50 °C, 1 h (vi) NaOH, EtOH: H<2>O, 80 °C, 2 h (vii) Amina, HATU, EtsN, CH<2>CI<2>, de 4 a 8 h.
Esquema 5
H<2>O, 80 °C, 2 h (vii) Amina,
Para los compuestos de la Fórmula (I) cuando ambos R<2>son ambos H, los compuestos se sintetizan según el Esquema 4 anterior.
Preparación de 3-metN-N-(1-(5-metiNsoxazol-3-N)etN)-4-((6-(trifluorometM)piridm-3-N)metN)-1H-pirrol-2-carboxamida (Compuesto 28)
El compuesto 28 se sintetizó mediante un procedimiento análogo al Esquema 4, en particular al Esquema 5.
Etapa (iv)
Se añadió borohidruro de sodio (1,43 g, 36,78 mmol) en porciones a una solución agitada del producto intermedio (4a) (6 g, 18,39 mmol) en etanol (50 ml) a 0 °C. A continuación, la mezcla de reacción se agitó durante 1 h a temperatura ambiente y se concentró bajo presión reducida. Se añadió agua (20 ml) a la mezcla de reacción y se extrajo con acetato de etilo (2 x 200 ml). La capa orgánica combinada resultante se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 y se concentró para proporcionar 4-(hidroxi(6-(trifluorometil)piridin-3-il)metil)-3-metil-1H-pirrol-2-carboxilatode etilo (10a) (5,6 g, 93 %). Se llevó a la siguiente etapa sin ninguna purificación.
Etapa (v)
A una solución agitada del producto intermedio (10a) (5,5 g, 16,75 mmol) en TFA (8 ml, 100,5 mmol) se añadió trietilsilano (5,8 g, 50,25 mmol) a TA y se agitó a 85 °C durante 1 h. A continuación, se añadió gota a gota NaHCO3 saturado (50 ml) a 0 °C y se extrajo con acetato de etilo (3 x 100 ml, con ventilación cuidadosa). Las capas orgánicas combinadas se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron. El producto concentrado resultante se trituró con éter de petróleo para proporcionar 3-metil-4-((6-(trifluorometil) piridin-3-il)metil)-1H-pirrol-2-carboxilato de etilo (11a) (4 g, 77 %) como un sólido blanco. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) 8 (ppm): 11,41 (s, 1H), 8,64 (s, 1H), 7,81 (brs, 2H), 6,81 (s, 1H), 4,21 (q, 2H, J = 7,1 Hz), 3,87 (s, 2H), 2,15 (s, 3H), 1,27 (t, 3H, J = 7,1 Hz); ESIMSm/z:314,2.
Etapa (vi)
Se añadió hidróxido de sodio (1 g, 25,61 mmol) a una solución agitada del producto intermedio (11a) (4,0 g, 12,80 mmol) en EtOH: H<2>O (32:8 ml) a TA y se calentó a 80 °C durante 2 h. La mezcla de reacción resultante se concentró y se neutralizó con agua (10 ml). A continuación, se acidificó con una solución de ácido cítrico al 10 %. El sólido obtenido se filtró, se lavó con agua y se secó para proporcionar ácido 3-metil-4-((6-(trifluorometil)piridin-3-il)metil)-1H-pirrol-2-carboxílico (12a) (3,2 g, 88 %) en forma de un sólido de color blanquecino. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) 8 (ppm): 12,15 (s, 1H), 11,29 (s, 1H), 8,64 (s, 1H), 7,81 (brs, 2H), 6,75 (s, 1H), 3,86 (s, 2H), 2,14 (s, 3H); ESIMSm/z(M+1): 285,2.
Etapa (vii)
1-(5-Metilisoxazol-3-il)etan-1-amina (97 mg, 0,84 mmol) (solicitud de patente internacional de 2010, WO 2010/131145 Al) y trietilamina (0,2 ml, 1,40 mmol) a una solución agitada del producto intermedio (12a) (200 mg, 0,70 mmol) en diclorometano (4 ml) a TA y se continuó durante 5 min. A continuación, se añadió hAt U (400 mg, 1,05 mmol) a la mezcla de reacción y se agitó a la misma temperatura durante 4 h. Después de completar la reacción (monitorizada mediante TLC), se añadió agua a la mezcla de reacción y se extrajo con diclorometano (2 x 60 ml). La capa orgánica combinada se secó sobre Na2SO4 y se concentró. El producto concentrado resultante se purificó mediante cromatografía en columna usando acetato de etilo al 10-50 % en éter de petróleo para proporcionar 3-metil-N- (1-(5-metilisoxazol-3-il)etil)-4-((6-(trifluorometil)piridin-3-il)metil)-1H-pirrol-2-carboxamida (Compuesto 28; 160 mg, 55 %) como un sólido blanquecino. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8 (ppm): 11,02 (s, 1H), 8,63 (s, 1H), 7,81 (s, 2H), 7,80 (d, 1H), 6,73 (s, 1H), 6,18 (s, 1H), 5,13-5,17 (m, 1H), 3,86 (s, 2H), 2,34 (s, 3H), 2,14 (s, 3H), 1,44 (d, 3H); ESIMSm/z:393,2; LCMS: 97,21 %; pureza HPLC: 98,59 %.
Compuestos 29 y 30 (enantiómeros)
El Compuesto racémico 28 se separó mediante SFC para proporcionar 3-metil-N-(1-(5-metilisoxazol-3-il)etil)-4-((6-(trifluorometil)piridin-3-il)metil)-1H-pirrol-2-carboxamida, enantiómero I (Compuesto 29; 104 mg, tiempo de retención 3,13) como un sólido blanquecino; RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8 (ppm): 11,02 (s, 1H), 8,63 (s, 1H), 7,81 (s, 2H), 7,80 (d, 1H), 6,73 (s, 1H), 6,18 (s, 1H), 5,13-5,17 (m, 1H), 3,86 (s, 2H), 2,34 (s, 3H), 2,14 (s, 3H), 1,44 (d, 3H); ESIMSm/z(M+1): 393,2; pureza HPLC: 98,57 %; pureza SFC 100 %; y 3-metil-N-(1-(5-metilisoxazol-3-il)etil)-4-((6-(trifluorometil)piridin-3-il)metil)-1H-pirrol-2-carboxamida, enantiómero II (Compuesto 30; 70 mg, tiempo de retención 4,0) como un sólido blanquecino. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8 (ppm): 11,02 (s, 1H), 8,63 (s, 1H), 7,81 (s, 2H), 7,80 (d, 1H), 6,73 (s, 1H), 6,18 (s, 1H), 5,13-5,17 (m, 1H), 3,86 (s, 2H), 2,34 (s, 3H), 2,14 (s, 3H), 1,44 (d, 3H); ESIMSm/z:(M+1): 393,2; pureza HPLC: 98,96 %; pureza SFC 100 %.
Preparación de 3-metil-N-(1-(1H-pirazol-4-il)etil)-4-((6-(trifluorometil)piridin-3- il)metil)-1H-pirrol-2-carboxamida (Compuesto 31)
El Compuesto 31 se sintetizó mediante un procedimiento análogo al Esquema 4.
Se añadieron 1-(1-(trifenilmetil)-1H-pirazol-4-il)etan-1-amina (0,86 g, 2,53 mmol) y trietilamina (0,6 ml, 4,22 mmol) a una solución agitada del producto intermedio (12a) (600 mg, 2,11 mmol) en diclorometano (20 ml) a TA y se continuó agitando durante 5 min. A continuación, se añadió HATU (1,2 g, 3,16 mmol) a la mezcla de reacción y se agitó a la misma temperatura durante 8 h. Después de completar la reacción (monitorizada mediante TLC), se añadió agua a la mezcla de reacción y se realizó la extracción con diclorometano (2 x 50 ml). La capa orgánica combinada se secó sobre Na2SO4 y se concentró. El producto concentrado resultante se purificó mediante cromatografía en columna usando acetato de etilo al 10-50 % en éter de petróleo para proporcionar 3-metil-4-((6-(trifluorometil)piridin-3-il)metil)-N-(1-(1-trifenilmetil-1H-pirazol-4-il)etil)-1H-pirrol-2-carboxamida (300 mg, 23 %) en forma de un sólido gomoso que se llevó directamente a la siguiente etapa.
A una solución agitada de 3-metil-4-((6-(trifluorometil)piridin-3-il)metil)-N-(1-(1-trifenilmetil-1H-pirazol-4-il)etil)-1H-pirrol-2-carboxamida (0,3 g, 0,48 mmol) en TFA (1,20 ml, 4 vol) se añadió trietilsilano (0,6 ml, 2 vol) a TA y se agitó durante 1 h. La mezcla de reacción se neutralizó con NaHCO3 saturado (50 ml) mediante adición gota a gota a 0 °C y se extrajo con diclorometano (3 x 100 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron. El producto concentrado resultante se purificó mediante cromatografía en columna usando metanol al 0-5 % en diclorometano para proporcionar 3-metil-N-(1-(1H-pirazol-4-il)etil)-4-((6-(trifluorometil)piridin-3-il)metil)-1H-pirrol-2-carboxamida (Compuesto 31; 0,15 g, 82 %) como un sólido blanco.<R m N>1H (400 MHz, CD<3>OD) 8 (ppm): 8,40 (s, 1H), 7,65 (d, 1H, J = 8,2 Hz), 7,56 (d, 1H, J = 8,2 Hz), 7,46 (brs, 2H), 6,54 (s, 1H), 5,09 (q, 1H, J = 6,8 Hz), 3,79 (s, 2H), 2,04 (s, 3H), 1,41 (d, 3H, J = 6,8 Hz); ESIMSm/z(M+1): 378; LCMS: 99,90 %; pureza HPLC: 96,45 %.
Compuestos 32 y 33 (enantiómeros)
El Compuesto racémico 31 se separó mediante SFC para proporcionar 3-metil-N-(1-(1H-pirazol-4-il)etil)-4-((6-(trifluorometil)piridin-3-il)metil)-1H-pirrol-2-carboxamida, enantiómero I (Compuesto 32; 76 mg, tiempo de retención 2,94) como un sólido blanquecino. RMN 1H (400 MHz, CD<3>OD) 8 (ppm): 8,56 (s, 1H), 7,81 (d, 1H, J = 8,2 Hz), 7,71 (d, 1H, J = 8,2 Hz), 7,61 (brs, 2H), 6,70 (s, 1H), 5,25 (q, 1H, J = 6,8 Hz), 3,94 (s, 2H), 2,19 (s, 3H), 1,57 (d, 3H, J = 6,8 Hz); ESIMSmlz(M+1): 378,2; pureza HPLC: 98,61 %; pureza SFC 99,72 %; y 3-metil-N-(1-(1H-pirazol-4-il)etil)-4-((6-(trifluorometil)piridin-3-il)metil)-1H-pirrol-2-carboxamida, enantiómero II (Compuesto 33; 74 mg, tiempo de retención 4,27) como un sólido blanquecino. RMN 1H (400 MHz, CD<3>OD) 8 (ppm): 8,56 (s, 1H), 7,81 (d, 1H, J = 8,2 Hz), 7,71 (d, 1H, J = 8,2 Hz), 7,61 (brs, 2H), 6,70 (s, 1H), 5,25 (q, 1H, J = 6,8 Hz), 3,94 (s, 2H), 2,19 (s, 3H), 1,57 (d, 3H, J = 6,8 Hz); ESIMSm/z(M+1): 378,2; pureza HPLC: 98,52 %; pureza SFC 99,74 %.
Preparación de 3-metN-N-(1-(1-metiMH-pirazol-4-N)etN)-4-((6-(trifluorometN)piridm-3-N)metN)-1H-pirrol-2-carboxamida (Compuesto 34)
El Compuesto 34 se sintetizó mediante un procedimiento análogo al Esquema 4.
Se añadieron 1-(1-metil-1H-pirazol-4-il)etan-1-amina (CAS 911788-33-5) (48 mg, 0,39 mmol) y trietilamina (0,1 ml, 0,70 mmol) a una solución agitada del producto intermedio (12a) (100 mg, 0,35 mmol) en diclorometano (3 ml) a TA y se continuó agitando durante 5 min. A continuación, se añadió HATU (200 mg, 0,53 mmol) a la mezcla de reacción y se agitó a la misma temperatura durante 4 h. Después de completar la reacción (controlada por TLC), se añadió agua a la mezcla de reacción y se realizó la extracción con diclorometano (2 x 20 ml). La capa orgánica combinada se secó sobre Na2SO4 y se concentró. El producto concentrado resultante se purificó mediante cromatografía en columna usando acetato de etilo al 10-50 % en éter de petróleo para proporcionar 3-metil-N-(1-(1-metil-1H-pirazol-4-il)etil)-4-((6-(trifluorometil)piridin-3-il)metil)-1H-pirrol-2-carboxamida (Compuesto 34; 80 mg, 58 %) como un sólido blanquecino. RMN 1H (400 MHz, CDCb) 8 (ppm): 9,19 (bs, 1H), 8,60 (s, 1H), 7,61 (m, 2H), 7,48 (s, 1H), 7,37 (s, 1H), 6,67 (s, 1H), 5,78- 5,80 (m, 1H), 5,30-5,34 (m, 1 H), 3,90 (m, 5H), 2,14 (s, 3H), 1,59 (d, 3H); ESIMSm/z(M+1): 392; LCMS: 99,89 %; pureza HPLC: 97,61 %.
Compuestos 35 y 36 (enantiómeros)
El Compuesto racémico 34 se separó mediante SFC para proporcionar 3-metil-N-(1-(1-metil-1H-pirazol-4-il)etil)-4-((6-(trifluorometil)piridin-3-il)metil)-1H-pirrol-2-carboxamida, enantiómero I (Compuesto 35; 110 mg, tiempo de retención 3,13) como un sólido blanquecino. 1H RMN (400 MHz, CDC<13>) 8 (ppm): 9,15 (bs, 1H), 8,60 (s, 1H), 7,61 (m, 2H), 7,51 (s, 1H), 7,29 (s, 1H), 6,67 (s, 1H), 5,81 (m, 1H), 5,32 (m, 1 H), 3,92-3,90 (m, 5H), 2,14 (s, 3H), 1,59 (d, 3H); ESIMSm/z(M+1): 392,2; pureza HPLC: 97,58 %; pureza SFC 99,19 %; y 3-metil-N-(1-(1-metil-1H-pirazol-4-il)etil)-4-((6-(trifluorometil)piridin-3-il)metil)-1H-pirrol-2-carboxamida, enantiómero II (Compuesto 36; 105 mg, tiempo de retención 5,07) como un sólido blanquecino. RMN 1H (400 MHz, CDCb) 8 (ppm): 9,23 (bs, 1H), 8,60 (s, 1H), 7,61 (m, 2H), 7,51 (s, 1H), 7,41 (s, 1H), 6,67 (s, 1H), 5,82 (m, 1H), 5,32 (m, 1H), 3,90 (m, 5H), 2,14 (s, 3H), 1,59 (d, 3H); ESIMSm/z(M+1): 392,2; pureza HPLC: 99,00 %; pureza SFC 98,75 %.
Preparación del producto intermedio
1-(1-(trifenilmetil)-1H-1,2,4-triazol-3-il)etan-1-amina
Etapa (i)
Se añadió 1,1'-carbonildiimidazol (0,65 g, 4,05 mmol) a una solución agitada de ácido 1-(trifenilmetil)-1H-1,2,4-triazol-3-carboxílico(Hiroshi y col., 2017, J. Med. Chem., 60 (2), 608-626)(1,2 g, 3,37 mmol) en DMF (20 ml) a TA durante 1 h. A continuación, se añadió clorhidrato de N,O-dimetilhidroxilamina (0,5 g, 5,06 mmol) a temperatura ambiente durante<6>h. La finalización de la reacción se confirmó mediante UPLC. La mezcla de reacción se vertió en agua (50 ml) y se extrajo con acetato de etilo (2 x 50 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron. El producto concentrado se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (gel de sílice, eluyendo con mezclas de hexano: EtOAc del 100 % al 60:40 %) para proporcionar N-metoxi-N-metil-1-(trifenilmetil)-1H-1,2,4-triazol-3-carboxamida (1,0 g, 75 %). RMN 1H (400 MHz, DMSO d6)<8>(ppm): 8,33 (s, 1H), 7,41-7,45 (m, 9H), 7,08-7,10 (m,<6>H), 3,55 (s, 3H), 3,25 (s, 3H).
Etapa (ii)
Se añadió solución de bromuro de metil magnesio (3,0 M en THF, 0,92 ml, 2,76 mmol) a una solución agitada de N-metoxi-N-metil-1-(trifenilmetil)-1H-1,2,4-triazol-3-carboxamida (1,0 g, 2,51 mmol) en THF (20 ml) a 0 °C y se agitó durante 2 h a temperatura ambiente. La finalización de la reacción se confirmó mediante UPLC. La mezcla de reacción se neutralizó con una solución de HCl 1,5 N y se extrajo con acetato de etilo (2 x 30 ml). La capa orgánica resultante se lavó con una solución de salmuera, se secó sobre Na2SO4 y se concentró para proporcionar 1-(1-(trifenilmetil)-1H-1.2.4- triazol-3-il)etan-1-ona (0,7 g, 80 %) como un líquido incoloro. RMN 1H (400 M<h z>, CDC<1>3)<8>(ppm): 8,06 (s, 1H), 7,31-7,37 (m, 9H), 7,14-7,17 (m,<6>H), 2,45 (s, 3H).
Etapa (iii)
Se añadió isopropóxido de titanio (IV) (1,1 g, 2,93 mmol) a una solución agitada de 1-(1-(trifenilmetil)-1H-1,2,4-triazol-3-il)etan-1-ona (0,7 g, 1,97 mmol) en amoníaco metanólico 7 N (5 ml) a 0 °C y se agitó a temperatura ambiente durante 4 h. A continuación, se añadió borohidruro de sodio (0,15 g, 3,94 mmol) a 0 °C, se agitó a temperatura ambiente y la agitación continuó durante 4 h. La finalización de la reacción se confirmó mediante UPLC. A continuación, la mezcla de reacción se concentró. Se añadió solución saturada de bicarbonato de sodio (10 ml) al producto concentrado y la mezcla acuosa se extrajo con acetato de etilo (2 x 50 ml). La capa orgánica combinada del extracto resultante se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 y se concentró para proporcionar 1-(1-(trifenilmetil)-1H-1,2,4-triazol-3-il)etan-1-amina (0,4 g, 57 %) como un líquido gomoso. RMN<1>H (400 MHz, DMSO-d6)<8>(ppm): 7,94 (s, 1H), 7,36-7,40 (m, 9H), 7.04- 7,07 (m,<6>H), 4,00 (q, 1H, J =<6 , 8>Hz), 1,30 (d, 3H, J =<6 , 8>Hz).
1-(1-(trifenilmetil)-1H-pirazol-4-il)etan-1-amina
Se añadió isopropóxido de titanio (IV) (1,6 g, 5,66 mmol) a una solución agitada de 1-(1-(1-(trifenilmetil)-1H-pirazol-4-il)etan-1-ona (<w>O 2006/014005) (1,0 g, 2,83 mmol) en amoniaco metanólico 7N (10 ml) a 0 °C y se agitó a temperatura ambiente durante 4 h. A continuación, se añadió borohidruro de sodio (0,21 g, 5,66 mmol) a 0 °C, se agitó a temperatura ambiente y se continuó agitando durante 4 h. La finalización de la reacción se confirmó mediante UPLC. A continuación, se concentró el solvente bajo presión reducida. La mezcla de reacción se neutralizó con una solución saturada de bicarbonato de sodio (20 ml) y se extrajo con acetato de etilo (2 x 50 ml). La capa orgánica combinada del extracto resultante se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 y se concentró para proporcionar<1>-(<1>-(trifenilmetil)-1H-pirazol-4-il)etan-1-amina (0,5 g, 48 %) como un líquido amarillo. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6)<8>(ppm): 7,54 (s, 1H), 7,36-7,40 (m, 9H), 7,20 (s, 1H), 7,04-7,07 (m,<6>H), 4,66-4,69 (m, 1H), 1,29 (d, 3H, J =<6 , 8>Hz).
1-(1-(4-Metilbenceno-1-sulfonil)-1H-imidazol-4-il)etan-1-amina
Se añadió NaBHaCN (171 mg, 2,72 mmol) a una solución agitada de 1-(1-(4-metilbenceno-1-sulfonil)-1H-imidazol-4-il)etan-1-ona(Sandtorv, 2015, European Journal of Organic Chemistry, (16), 3506-3512)(600 mg, 2,27 mmol) y NH4OAc (1,75 g, 22,72 mmol) en CH<3>OH (20 ml) a TA y se calentó durante 4 h a 50 °C. La mezcla de reacción se concentró y la mezcla de reacción se recogió en una solución de NaHCO3 (20 ml). La extracción se realizó con acetato de etilo (2 x 50 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron a seco en un evaporador rotatorio para proporcionar 1-(1-(4-metilbencil-1-sulfonil)-1H-imidazol-4-il)etan-1-amina (400 mg,<66>%) como un líquido amarillo pegajoso. ESIMS m/z (M+1): 266,3.
3-(1-aminoetil)-1H-pirazol-5-carboxilato de etilo
Se añadió isopropóxido de titanio (IV) (6,2 g, 21,98 mmol) a una solución agitada de 3-acetil-1H-pirazol-5-carboxilato de etilo (2,0 g, 10,89 mmol) en amoniaco metanólico 7N (20 ml, 10 vol) a 0 °C y se agitó a temperatura ambiente durante 4 h. A continuación, se añadió borohidruro de sodio (0,82 g, 21,78 mmol) a 0 °C y se agitó a temperatura ambiente durante 4 h. La finalización de la reacción se confirmó mediante UPLC, a continuación, el solvente orgánico se concentró a presión reducida. La mezcla de reacción se neutralizó con una solución saturada de bicarbonato de sodio (50 ml) y se realizó la extracción con acetato de etilo (2 x 100 ml). La capa orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 y se concentró para proporcionar 3-(1-aminoetil)-1H-pirazol-5-carboxilato de etilo (3f) (1,1 g, 55 %) como un líquido amarillo. RMN 1H (400 MHz, DMSO-daD<2>O) 8 (ppm): 6,62 (s, 1H), 4,24 (q, 2H, J = 7,0 Hz), 3,99-4,02 (m, 1H), 1,24-1,29 (m, 6H, J = 7,0 Hz); ESIMSm/z(M+1): 184,2.
Ejemplo 2: Procedimiento utilizado para evaluar la solubilidad de los compuestos de la invención
La solubilidad y estabilidad metabólica de los compuestos de la invención se evaluó según:
el protocolo detallado que describieronPhillips y col., 2015, supra,y que se presenta en la Tabla 1 a continuación, en comparación con el DSM265 que tiene la siguiente estructura:
Tabla 1
Esos datos respaldan que la solubilidad de los compuestos de la invención mejora significativamente con respecto al DSM265. Además, el compuesto 14 es particularmente estable en términos de metabolismo.
Ejemplo 3: Actividad de compuestos contra la especie Plasmodium y la DHODH de mamíferos que muestra que los compuestos tienen actividad selectiva hacia las enzimas de Plasmodium.
Expresión y purificación de proteínas.Las células resistentes al fago BL21-DE3 deE. colique contienen construcciones DHODH-pRSETb (etiqueta N-terminal)(Pfy PvDHODH) etiquetadas con His6, etiqueta C-terminal pET22b (humana) o etiqueta C-terminal pET-28b (rata, ratón y perro) se cultivaron y cosecharon utilizando el antibiótico adecuado y la proteína se purificó utilizando una columna HisTrap HP seguida de filtración en gel como se describió anteriormente(Coteron y col., 2011, J. Med Chem, 54 (15), 5540-61; Phillips, y col. 2015, supra; White y col., 2019, ACS Infect Dis, 5 (1), 90-101.La concentración de DHODH purificada se determinó en función de la absorbancia de MNF a 454 nm (s445 = 12,5 mM'1 cm-1)(Malmquist y col., 2008, Biochemistry, 47 (8), 2466-75).
Análisis cinético de la DHODH.La concentración inhibidora al 50 % (IC50) para los compuestos descritos se determinó usando el ensayo de 2,6-dicloroindofenol (DCIP) para controlar la velocidad de reacción de la DHODH a 25 °C en un amortiguador de ensayo (HEPES 100 mM, pH 8,0, NaCl 150 mM, glicerol al 10 %, Triton X-100 reducido al 0,1 %, C<o>Q<d>20 |<j>M, L-DHO 200 |<j>M y enzima 5-20 nM) como se describe enMalmquist y col., 2008, supra.Las reservas de inhibidores (100 mM) se prepararon en DMSO en botellas ámbar. Se generó una serie de dilución de 3 veces en DMSO a partir de estas soluciones madre y, a continuación, se dispensó en el amortiguador de ensayo a través de una dilución 1/100 para generar un intervalo de concentración final de 0,001-100 pM (DMSO final al 1 %). Los datos se recopilaron utilizando réplicas técnicas por triplicado y, cuando se indicó, se recopilaron réplicas biológicas adicionales (el número de réplicas biológicas se proporciona entre paréntesis). Los IC<50>se determinaron ajustando los datos al log (inhibidor) frente a la ecuación de respuesta Y = Bottom (Top-Bottom)/(1<10>A((X-LogIC50))) en GraphPad Prism. Los compuestos de la invención muestran una actividad potente frente a la DHODH deP. falciparumpero, lo que es más importante, a diferencia de DSM265, muestran una actividad equivalente en la DHODH deP. vivaxyP. falciparum(véanse los procedimientos anteriores para la purificación de proteínas y ensayos enzimáticos) (Tabla 2). Además, los compuestos de la invención no inhiben ninguna de las DHODH de mamífero probadas, incluyendo la DHODH humana, y también conservan su selectividad frente a las DHODH de modelos toxicológicos importantes (incluyendo el de ratón, rata y perro). Los datos de inhibición de la DHODH para compuestos clave se proporcionan en la Tabla 2 a continuación.
Tabla 2
continuación
*error o es el error estándar de la media para n > 3 experimentos biológicos independientes.
Ejemplo 4: Eficacia antipalúdicain vitro e in vivode los compuestos según la invención
Se probaron los compuestos de la invenciónin vitrocontra las cepas deP. falciparumresistentes a la cloroquina (Dd2) y sensibles a la cloroquina (3D7)in vitrocomo se describe a continuación.
Ensayos de crecimiento e inhibición de P. falciparum.Las células 3D7 deP. falciparumse cultivaron en un medio RPMI complementado con un 0,5 % de albuMAX I, glóbulos rojos humanos hasta el 0,5 % de hematocrito y el 0,5 % de parasitemia, como se describió(Coteron y col., 2011, J. Med. Chem., 54, 5540-5561)_.Las reservas de inhibidores de DSMO (como se indicó antes) se diluyeron en DMSO usando una serie de dilución de 2 o 3 veces y, a continuación, se suministraron en el medio a 10X las concentraciones finales. Una segunda etapa en el medio condujo a concentraciones finales de inhibidor que oscilaban entre 0,001 y 30 pM y una concentración final de DMSO del 0,2 %. Los parásitos en presencia de controles de DMSO o inhibidores de la DHODH se cultivaron a 37 °C durante 72 h antes de evaluar el crecimiento utilizando el procedimiento SYBR Green (como se describe enBennett y col., 2004, Antimicrob Agents Chemother, 48(5), 1807-10,con modificaciones menores, como se describe enDeng, 2014, J Med Chem, 57 (12), 5381-94),lo que mide la fluorescencia (ex./em. 485/535 nm) como salida. Los datos se recopilaron utilizando réplicas técnicas por triplicado y, cuando se indicó, se recopilaron réplicas biológicas adicionales (el número de réplicas biológicas se proporciona entre paréntesis). La concentración efectiva del 50 % (ECso) se determinó ajustando los datos al log (inhibidor) frente a la ecuación de respuesta Y = Bottom (Top-Bottom)/(1<10>A((X-LogIC50))) en GraphPad Prism.
La siguiente Tabla 3 muestra la EC<50>Sin vitro(pM) contra diferentes cepas deP. falciparum, a saber,3D7 y Dd2, mediante el uso de los ensayos de crecimiento e inhibición deP. falciparumdescritos anteriormente
Tabla 3
continuación
El error representa la desviación estándar para 3 o más experimentos biológicos.
Los compuestos de esta invención también se analizaron en aislados clínicos de los parásitosP. falciparumyP. vivaxen ensayosex vivo.Es importante destacar que estos datos mostraron que la eficacia era equivalente paraP.
falciparumyP. vivax,proporcionando una mejora significativa sobre el DSM265 (Tabla 4).
Ensayos ex vivo deP. falciparumyP. vivaxutilizando aislados clínicos. El ensayo se basa en la inhibición de la maduración del esquizonte en relación con los controles sin fármaco(Russel y col., 2003, Antimicrob Agents Chemother,47; 170-173). Este ensayo utiliza un medio basado en suero humano y, por consiguiente, el porcentaje de fármaco unido a proteína es mayor que en el ensayo albumax descrito anteriormente, lo que lleva a valores de EC<50>aparentes más altos. Los aislados deP. falciparumyP. vivaxse recolectaron de pacientes reclutados en el Centro de Control del Paludismo (CEPEM) en la ciudad de Porto Velho, estado de Rondonia, en la Amazonía Occidental brasileña. Este estudio contó con la aprobación del Comité de Ética delCentro de Pesquisa em Medicina Tropical-CEPEM-Rondónia(CAAE 61442416.7.0000.0011). Los datos del DSM265 se recopilaron en un estudio separado de pacientes que visitaron un sitio clínico en Indonesia y se informaron previamente(Phillips y col., 2016, ACS InfecDis, 2:945-957).La Tabla 4 a continuación compara la susceptibilidadex vivodeP. vivaxyP. falciparuma los compuestos de la invención y al DSM265.
Tabla 4
La eficaciain vivose probó en el modelo de ratón SCID humanizado como se describe a continuación:
Los ratones injertados con eritrocitos humanos (>40 % de los eritrocitos humanos en sangre periférica) se infectaron por vía intravenosa con glóbulos rojos parasitados 72 h antes del inicio del tratamiento. En este punto (Día 1 del estudio), los ratones tenían entre el 1 y el 2 % de parasitemia en promedio y los ratones se asignaron aleatoriamente a los tratamientos seleccionados. El efecto del tratamiento sobre la parasitemia se evaluó midiendo el porcentaje de eritrocitos infectados en sangre periférica cada 24 h hasta que la parasitemia estuvo por debajo del límite de cuantificación seleccionado (generalmente el 0,01 %). Durante el estudio, se tomaron muestras de sangre periférica de ratones para medir la concentración de compuestos y/o sus metabolitos. La parasitemia en ratones se midió regularmente hasta el día 60 del experimento para comprobar la presencia de eritrocitos humanos parasitados circulantes. Los procedimientos para el modelo de eficacia de ratón SCID sedescriben en Angulo-Barturen y col., 2008, Plos One, 2l;3(5): e2252; Jimenez-Diaz y col., 2009, Antimicrob Agents Chemother., 53(10): 4533-4536; Jiménez-Díaz y col., Plos One 8(6): e66967; Jiménez-Díaz y col. 2009, Cytometry A., (3):225-35.
Los compuestos se dosificaronb.i.d.(dos veces al día) durante<6>días a los niveles de dosis indicados y como control se dosificó DSM265 en el mismo modelo. La eficacia se logró a una dosis similar para los tres compuestos enumerados en la Tabla 5 a continuación. El nivel en sangre del compuesto requerido para la eficacia a la dosis de 50 mg/kgb.i.d.fue menor para el compuesto 26 que para el compuesto<2>, lo que sugiere que es el más potente de los dosin vivo.Este estudio sugiere que los compuestos de la invención muestran una eficacia equivalente a DSM265.
Tabla 5
ED90: concentración requerida para eliminar el 90 % de los parásitos, medida 24 h después de la dosis final en el día 7. CED90: concentración sanguínea media estimada que no induce crecimiento neto de parásitos. Se calculó el día de recrudecimiento (DoR) para los ratones que mostraron una disminución de la parasitemia por debajo de la parasitemia al inicio del tratamiento (P0) y un crecimiento posterior hasta la P0. El DoR se estimó por interpolación lineal del % de parasitemia el día antes del aumento a la P0 y el % de parasitemia el día después de alcanzar la P0.
En conjunto, esos datos respaldan que los compuestos de la invención tienen actividad antiPlasmodium que es equivalente al candidato clínico DSM265, mientras que muestran una estabilidad y selectividad de especies mejoradas, a saber, actividad equivalente en las dos especies humanas más importantes de Plasmodium,P. falciparumyP. vivax.

Claims (22)

  1. REIVINDICACIONES 1. Un compuesto según la Fórmula (I):
    donde Ri es un heterociclo de 5 miembros opcionalmente sustituido, preferentemente un triazol opcionalmente sustituido, preferentemente un 1, 2, 4, triazol opcionalmente sustituido o pirazol opcionalmente sustituido, 1H-pirazol-5-carboxamida, preferentemente un pirazol-4-ilo opcionalmente sustituido, preferentemente 1H-pirazol-4-ilo, 1-metil-pirazol-4-ilo o pirazol-3-ilo opcionalmente sustituido, preferentemente 5-metil-1H-pirazol-3-il, 5-ciano-1H-pirazol-3-ilo o un imidazol opcionalmente sustituido, preferentemente un imidazol-4-ilo opcionalmente sustituido o un isoxazol opcionalmente sustituido, preferentemente un isoxazol-3-ilo opcionalmente sustituido, preferentemente 5-metilisoxazol-3-ilo; R<2>es H o ambos R<2>se unen para formar un ciclopropilo opcionalmente sustituido; R<3>se selecciona de entre un arilo monocíclico opcionalmente sustituido, preferentemente un fenilo opcionalmente sustituido, preferentemente 3-fluoro-4-(trifluorometil)fenilo; un heteroarilo opcionalmente sustituido, preferentemente un piridinilo opcionalmente sustituido, preferentemente un piridin-3-ilo opcionalmente sustituido, preferentemente trifluorometil-piridin-3-ilo, di-fluoro-metil-piridin-3-ilo; así como sales, hidratos, solvatos, tautómeros, mezclas racémicas y formas ópticamente activas que son farmacéuticamente aceptables de los mismos.
  2. 2. Un compuesto según la reivindicación 1, donde R<1>es un triazol opcionalmente sustituido, preferentemente un 1, 2, 4 triazol opcionalmente sustituido.
  3. 3. Un compuesto según la reivindicación 1, donde R1 es un pirazol opcionalmente sustituido.
  4. 4. Un compuesto según la reivindicación 1, donde R1 es un imidazol opcionalmente sustituido, preferentemente un imidazol-4-ilo opcionalmente sustituido.
  5. 5. Un compuesto según la reivindicación 1, donde R1 es un isoxazol opcionalmente sustituido, preferentemente un isoxazol-3-ilo opcionalmente sustituido.
  6. 6. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 donde R<2>es H.
  7. 7. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, donde ambos R<2>se unen para formar un ciclopropilo opcionalmente sustituido.
  8. 8. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, donde R3 es un arilo monocíclico opcionalmente sustituido, preferentemente un fenilo opcionalmente sustituido.
  9. 9. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, donde R3 es un heteroarilo opcionalmente sustituido.
  10. 10. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 donde R3 es un piridinilo opcionalmente sustituido.
  11. 11. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, seleccionado de entre el grupo siguiente: 3-metil-N-(1-(1H-1,2,4-triazol-3-il)etil)-4-(1-(6-(trifluorometil)piridin-3-il)ciclopropil)-1H-pirrol-2-carboxamida; N-(1-(1H-1,2,4-triazol-3-il)etil)-4-(3-fluoro-4-(trifluorometil)bencil)-3-metil-1H-pirrol-2-carboxamida; N-(1-(1H-pirazol-4-il)etil)-3-metil-4-(1-(6-(trifluorometil)piridin-3-il)ciclopropil)-1 H-pirrol-2-carboxamida; 3-metil-N-[1-(5-metil-1H-pirazol-3-il)etil]-4-{1-[6-(trifluorometil)piridina-3-il]ciclopropil}-1H-pirrolo-2-carboxamida; 3- (1-(3-metil-4-(1-(6-(trifluorometil)piridin-3-il)ciclopropil)-1H-pirrol-2-carboxamido)etil)-1H-pirazol-5-carboxamida; N-(1-(5-ciano-1H-pirazol-3-il)etil)-3-metil-4-(1-(6-(trifluorometil)piridin-3-il)ciclopropil)-1H-pirrol-2-carboxamida; N-(1-(1H-imidazol-4-il)etil)-3-metil-4-(1-(6-(trifluorometil)piridin-3-il)ciclopropil)-1 H-pirrol-2-carboxamida; 4- (1-(6-(difluorometil)piridin-3-il)ciclopropil)-3-metil-N-(1-(1H-1,2,4-triazol-3-il)etil)-1 H-pirrol-2-carboxamida; 4-{1-[3-ciano-4-(trifluorometil)fenil]cidopropil}-3-metil-N-[1-(1H-1,2,4-triazol-3-1)etil]-1H-pirrol-2-carboxamida; 3-metil-N-(1-(5-metilisoxazol-3-il)etil)-4-((6-(trifluorometil)piridin-3-il)metil)-1H-pirrol-2-carboxamida; 3-metil-N-(l-(lH-pirazol-4-il)etil)-4-((6-(trifluorometil)piridin-3-il)metil)-1H-pirrol-2-carboxamida; y 3-metil-N-(1-(1-metil-1H-pirazol-4-il)etil)-4-((6-(trifluorometil)piridin-3-il)metil)-1H-pirrol-2-carboxamida; así como sales, hidratos, solvatos, tautómeros, mezclas racémicas y formas ópticamente activas que son farmacéuticamente aceptables de los mismos.
  12. 12. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11 para su uso como medicamento.
  13. 13. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11 para su uso, por ejemplo, en la prevención o el tratamiento del paludismo.
  14. 14. Una formulación farmacéutica que contiene al menos un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11 y un vehículo, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable del mismo.
  15. 15. Una composición farmacéutica según la reivindicación 14 que comprende además un coagente antipalúdico.
  16. 16. Una composición farmacéutica según la reivindicación 15, donde el coagente se selecciona de entre artemisinina o una artemisinina y sus derivados, tales como arteméter o dihidroartemisinina, cloroquina, quinina, mefloquina, amodiaquina, atovacuona/proguanil, doxiciclina, lumefantrina, piperaquina, pironaridina, halofantrina, pirimetamina-sulfadoxina, primaquina, quinacrina, doxiciclina, atovacuona, clorhidrato de proguanil, piperaquina, ferroquina, tafenoquina, arterolano, espiro[3H-indole-3,1'-[1H]pirido[3,4-b]indol]-2(1H)-ona, 5,7'-dicloro-6'-fluoro-2',3',4',9'-tetrahidro-3'-metil-,(1'R,3'S)- (Número de Registro CAS): 1193314-23-6),(2-(1,1-difluoroetil)-5-metil-N-[4-(pentafluoro-A6-sulfanil)fenil]-[1,2,4] triazolo[1,5-a]pirimidin-7-amina) (Número de registro CAS: 1282041-94-4), morfolina,4-[2-(4-cis-dispiro[ciclohexano-1,3'-[1,2,4]trioxolano-5',2"-triciclo [3.3.1.13'7]decan]-4-ilfenoxi)etilo]- (CAS Registry Number: 1029939-86-3), [3,3'-bipiridin]-2-amina, 5-[4-(metilsulfonil)fenil]-6'-(trifluorometilo)- (Número de registro CAS: 1314883118), etanona, 2-amino-1-[2-(4-fluorofenil)-3-[(4-fluorofenil)amino]-5,6-dihidroimidazo [1,2-a]pirazin-7(8H)-ilo]- (Número de registro CAS: 1261109-90-3).
  17. 17. Un procedimiento para preparar un compuesto de la Fórmula (la), es decir, de la Fórmula (I), donde ambos R<2>se unen para formar un ciclopropilo opcionalmente sustituido, donde dicho procedimiento comprende transformar un compuesto según la Fórmula (X) en un compuesto de la Fórmula (la), de la siguiente manera:
    donde R1 y R3 se definen en cualquiera de las reivindicaciones anteriores.
  18. 18. Un procedimiento para preparar un compuesto de la Fórmula (Ib), es decir, de la Fórmula (I) donde ambos R<2>son H, donde dicho procedimiento comprende transformar un compuesto según la Fórmula (XI) en un compuesto de la Fórmula (Ib) de la siguiente manera:
    según cualquiera de las reivindicaciones anteriores.
  19. 19. Un producto intermedio de la Fórmula (X)
    donde R3 se define en cualquiera de las reivindicaciones anteriores.
  20. 20. Un producto intermedio según la reivindicación 19 seleccionado de entre el siguiente grupo: ácido 3-metil-4-(1-(6-(trifluorometil)piridin-3-yl)ciclopropil)-1 H-pirrol-2- carboxílico; ácido 4-(3-fluoro-4-(trifluorometil)bencil)-3-metil-1H-pirrol-2-carboxílico; y ácido 4-(1-(6-(difluorometil)piridin-3-il)ciclopropil)-3-metil-1H-pirrol-2-carboxílico.
  21. 21. Un producto intermedio de la Fórmula (XI),
    donde R3 es un heteroarilo opcionalmente sustituido.
  22. 22. Un producto intermedio según la reivindicación 21, donde dicho producto intermedio es ácido 3-metil-4-((6-(trifluorometil)piridin-3-il)metil)-1H-pirrol-2-carboxílico.
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