ES2972441T3 - Acido acético como auxiliar de procesamiento en el secado por pulverización para fármacos básicos - Google Patents

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Abstract

La invención describe un método para la preparación de dispersiones sólidas secadas por aspersión, SDD, que comprende un agente activo, AA, tal como un ingrediente farmacéutico activo, API, y un polímero de dispersión, DISPPOL, en donde el secado por aspersión se realiza con una solución de AA y de DISPPOL en un disolvente que comprende alcanol C1-3 y ácido acético, y opcionalmente agua. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN
Ácido acético como auxiliar de procesamiento en el secado por pulverización para fármacos básicos
La invención describe un método para la preparación de dispersiones sólidas secas por pulverización, SDD, que comprende un agente activo, AA, como un ingrediente farmacéutico activo, API, y un polímero de dispersión, DISPPOL, donde el secado por pulverización se realiza con una solución de AA y de DISPPOL en un solvente compuesto por alcanol C<1-3>y ácido acético, y opcionalmente agua.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN
Las dispersiones sólidas secadas por pulverización, SDD, que comprenden un ingrediente farmacéutico activo, API, y un polímero de dispersión, DISPPOL, se producen típicamente al disolver el polímero de dispersión y el API en un solvente volátil, tales como metanol o acetona, o en una mezcla de solventes, seguido de secado por pulverización. En los casos en que el API tenga una solubilidad limitada, por ejemplo < 1 % en peso, en el solvente de secado por pulverización, una suspensión de API puede calentarse a una temperatura por debajo o por encima del punto de ebullición de presión ambiente del solvente, lo que se conoce como “proceso de secado por pulverización en caliente”, lo que da como resultado una mayor concentración disuelta de API. En algunos casos, incluso las temperaturas más altas no dan concentraciones de API adecuadas que sean económicas para un proceso de secado por pulverización, o causan otros problemas como la degradación química del API, o corren el riesgo de disolución incompleta de API en el intercambiador de calor. Los solventes volátiles alternativos no preferidos pueden proporcionar mayor solubilidad del API, pero estos solventes tienen otras desventajas que los hacen menos deseables, por ejemplo, alto costo, toxicidad, mala compatibilidad de equipos, mala disponibilidad comercial, altos costos de eliminación, desafíos de eliminación a niveles suficientemente bajos, mayor viscosidad.
WO 2019/220282 A1 describe en el Ejemplo 1 el secado por pulverización de una solución de erlotinib y un polímero de dispersión (PMMAMA o acetato succinato de hidroxipropilmetilcelulosa grado H) en metanol para proporcionar una dispersión secada por pulverización. No se menciona la presencia de un ácido en la solución de pulverización. WO 2007/060384 A2 describe en el Ejemplo 4 secado por pulverización de sulfato de salbutamol. El ejemplo 4 no describe el solvente en aerosol, al contrario de los ejemplos 2 y 3 que se refieren al ejemplo 1. Pero suponiendo que el solvente de pulverización del ejemplo 1 también se utilizó en el ejemplo 4, entonces el solvente de pulverización contenía aproximadamente 550 ml 33 ml = 583 ml de agua y 30 ml de EtOH, es decir, 95 % en peso de agua. Dado que el sulfato de salbutamol se utilizó para el secado por pulverización, la forma de base libre de fármaco no se obtiene después del secado por pulverización, sino nuevamente el sulfato.
También el ejemplo 11 describe el secado por pulverización del sulfato de salbutamol, por lo que nuevamente el sulfato está contenido en la SDD, no en su forma de base libre. 1 ml aprox. 49 ml = 50 ml de agua y aprox. 21 ml, que son aprox. 17 g de EtOH, suponiendo que la dilución descrita a 100 ml con etanol acuoso (30 % v/v) necesitó aprox. 70 ml de etanol acuoso. Así que el contenido total respectivo de agua en la emulsión agua/aceite/agua era de aprox. 75 % en peso de agua basado en la cantidad combinada de agua y etanol.
CN110037990A describe dispersiones amorfas sólidas de apixabán. Apixabán tiene dos valores de pKa, un pKa ácido de aproximadamente 13 en el que se desprotona la mitad del sitio ácido y un pKa básico de < 2 en el que se protona la mitad del sitio básico respectivo (fuente: https://go.drugbank.com/drugs/DB06605). Una combinación de THF y ácido acético se utiliza como solvente, etanol se menciona solo para proporcionar baja solubilidad para apixabán.
WO 2015/138837 A1 describe dispersiones sólidas amorfas de ivosidenib. Ivosidenib tiene un pKa básico de aproximadamente 1,81 (https://go.drugbank.com/drugs/DB14568). Solo se describe un ejemplo de secado por pulverización, la mezcla de pulverización no contenía ácido.
US 2007/0218012 A1 describe en los ejemplos cloruro de metileno y acetona como solventes en aerosol para preparar la dispersión comercializada de VX-950, telaprevir, que tiene un pKa básico de -0,69 (https://go.drugbank.com/drugs/DB05521).
WO 2013/105894 A1 describe la preparación de nanopartículas híbridas estables y amorfas con varios inhibidores de la proteína quinasa PKI. Los solventes utilizados son DMSO, acetona y trifluoroetanol (TFE). Una solución de PKI y polímero en dichos solventes se bombea a través de la boquilla RightSize de XSpray junto con una corriente de CO<2>, cuyo método es diferente del secado por pulverización convencional de una solución de pulverización.
No se mencionan los alcanoles C<1-3>ni ácidos acéticos.
Había una necesidad de un método para preparar la dispersión sólida secada por pulverización de un agente activo, AA, que es una base orgánica débil en su forma de base libre, y polímeros de dispersión, lo que permite disolver los API en solventes de secado por pulverización fácilmente procesables, como alcanoles C<1-3>, a una temperatura moderada, es decir, una temperatura por debajo del punto de ebullición a presión ambiente, a concentraciones suficientemente altas para permitir un rendimiento económico de SDD. Por el método, la base libre debe obtenerse como una SDD.
Se halló que el ácido acético se puede utilizar como auxiliar de procesamiento en dicho método de secado por pulverización. La solubilidad del AA aumenta, lo que permite una mayor concentración de AA en la solución de pulverización que en ausencia de ácido acético. El aumento de la solubilidad de AA proporciona un mayor rendimiento de fabricación, y potencialmente mejores características de partículas secas por pulverización que lo que se puede lograr con soluciones de pulverización con menor contenido de sólidos. Cuando el ácido acético se utiliza no solo como un auxiliar de procesamiento, sino como el único solvente, entonces las viscosidades tienden a ser altas.
Abreviaturas y definiciones utilizadas en la presente memoria descriptiva
AA agente activo
API ingrediente farmacéutico activo
ASD dispersión sólida amorfa
dasatinib CAS 302962-49-8, pKa básico de 7,2
DISPPOL polímero de dispersión
eq. equivalentes
gefitinib gefitinib cristalino, CAS 184475-35-2, pKa básico = 6,8
ácido acético ácido acético libre de agua (anhidro), ácido acético al 100 %
glacial
HPMCAS Acetato succinato de hidroxipropilmetilcelulosa, acetato succinato de hipromelosa, CAS 71138-97-1 pKa El pKa de un sitio básico de una base orgánica de Bronstedt es el pH al que la mitad de estos sitios básicos están protonados. A un pH que es más ba¡o que este pKa básico, más de la mitad de estos sitios básicos están protonados, es decir, ionizados. Este pKa de un sitio básico también se llama pKa básico.
En contraste con esto, el pKa de un sitio ácido de un ácido Bronstedt orgánico es el pH al que la mitad de estos sitios ácidos están desprotonados, que está ionizado. A un pH que es más alto que este pKa ácido, más de la mitad de estos sitios ácidos están desprotonados. Este pKa de un sitio ácido también se llama pKa ácido.
Los valores de pKa están disponibles en Internet, también pueden ser calculados, por ejemplo mediante el software ADMET predictor®, Simulations Plus, Inc.
(Nasdaq: SLP) o pueden medirse en el laboratorio.
PVP-VA Copolímero de acetato de vinilo-vinilpirrolidona
SDD Dispersiones sólidas secadas por pulverización
SPRAYDRY Método para preparar una dispersión sólida secada por pulverización SDD
SPRAYSOL solución de pulverización
% en peso porcentaje en peso
COMPENDIO DE LA INVENCIÓN
El objeto de la invención es un método SPRAYDRY para la preparación de una dispersión sólida secada por pulverización, SDD, de un agente activo, AA, que es una base de Bronstedt orgánica, que comprende:
a. combinar un agente activo, AA, un polímero de dispersión, DISPPOL, ácido acético, y un solvente, SOLV, para formar una solución de pulverización, SPRAYSOL, donde
i. SOLV comprende un alcanol C<1-3>,
la cantidad de alcanol C<1-3>en SOLV es de al menos 50 % en peso, con el porcentaje en peso basado en el peso de SOLV;
ii. AA está en su forma de base libre cuando se combina con el ácido acético y SOLV para formar SPRAYSOL, y, en su forma de base libre, tiene un pKa básico de 4 o más, y AA tiene una solubilidad de 40 mg/mL o menos en SOLV,
iii. SPRAYSOL no es una solución supersaturada de AA en SOLV y ácido acético;
b. secar por pulverización SPRAYSOL para formar una SDD que comprende AA y DISPPOL; SPRAYSOL tiene solo una fase líquida.
DESCRIPCIÓN DE LAS FIGURAS
Figura 1:Patrones de PXRD para los Ejemplos 6 a 9 que muestran la naturaleza amorfa de las muestras.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN
La SDD es una dispersión sólida secada por pulverización de AA en DISPPOL. AA y DISPPOL se mezclan preferentemente de forma homogénea en la SDD.
En una dispersión sólida de AA en DISPPOL, AA puede estar disperso de forma homogénea y preferentemente también molecular en DISPPOL. AA y DISPPOL pueden constituir una solución sólida en la s Dd . AA puede ser amorfo o sustancialmente amorfo en SDD; sustancialmente significa que al menos 80 % en peso, preferentemente al menos 90 % en peso, más preferentemente al menos 95 % en peso, incluso más preferentemente al menos 98 % en peso, especialmente al menos 99 % en peso, del AA es amorfo; el porcentaje en peso se basa en el peso total del AA en la SDD. Por lo tanto, la SDD puede ser una SDD amorfa. La naturaleza amorfa de AA puede evidenciarse por la falta de picos de difracción de Bragg agudos en el patrón de rayos X cuando la SDD se analiza por una difracción de rayos X en polvo, PXRD. Los parámetros y ajustes posibles para un difractómetro de rayos X son el equipo con una fuente de Cu-Kalpha, el ajuste de la geometría del haz paralelo modificado entre 3 y 40° 2theta y una velocidad de exploración de 2°/min con un tamaño de paso de 0,0°. Otra evidencia de la naturaleza amorfa de AA en la SDD puede ser una temperatura de transición vítrea simple, Tg. Una sola Tg también es evidencia de una mezcla homogénea de AA amorfo y polímero. Las muestras como tales sin ninguna preparación adicional de la muestra se pueden utilizar para la determinación de la Tg, la determinación se puede ejecutar, por ejemplo, en modo modulado a una velocidad de barrido de 2,5 °C/min, modulación de ± 1,5 °C/min y un intervalo de barrido de 0 a 180 °C. La naturaleza amorfa de AA muestra una Tg que es igual a la Tg de DSISPPOL limpio o que está entre la Tg del polímero y la Tg del AA. La Tg de la SDD suele ser similar al promedio ponderado de la Tg de AA y la Tg de DISPPOL. SDD es amorfa o sustancialmente amorfa, la SDD también se puede denominar ASD.
SPRAYSOL es una solución estable de AA en SOLV y ácido acético.
SPRAYSOL tiene solo una fase líquida. Esto significa que la fase líquida de SPRAYSOL no tiene más de una fase líquida, pero tiene solo una fase líquida, por lo que, por ejemplo, no tiene 2 ni 3 fases líquidas separadas, que sería el caso si una fase líquida fuese una emulsión de agua/aceite o agua/aceite/agua o similar.
La cantidad de AA con respecto a SOLV está por encima de la solubilidad de AA en SOLV en ausencia de ácido acético.
La posible cantidad de AA en SPRAYSOL puede ser de al menos 0,5 % en peso, preferentemente al menos 1 % en peso, más preferentemente al menos 3 % en peso, con el porcentaje de peso basado en el peso de SPRAYSOL. La cantidad posible de AA puede ser de hasta 10 % en peso, preferentemente hasta 7,5 % en peso, más preferentemente hasta 5 % en peso.
Cualquiera de los límites inferiores se puede combinar con cualquiera de los límites superiores de AA en SPRAYSOL. Por ejemplo, las cantidades posibles de AA en SPRAYSOL pueden ser de 0,5 % en peso a 10 % en peso, preferentemente de 1 % a 10 % en peso, más preferentemente de 3 % en peso a 10 % en peso, con el % en peso basado en el peso de SPRAYSOL.
La cantidad de ácido acético es suficiente para solubilizar AA en SOLV.
La cantidad de ácido acético puede ser de 1 a 50 eq., preferentemente de 1 a 40 eq., más preferentemente de 1 a 30 eq., incluso más preferentemente de 1 a 25 eq., basado en la cantidad molar de a A.
La cantidad de ácido acético puede ser de hasta 50 % en peso, preferentemente hasta 40 % en peso, más preferentemente hasta 30 % en peso, incluso más preferentemente hasta 25 % en peso, especialmente hasta 15 % en peso, más especialmente hasta 10 % en peso, incluso más especialmente hasta 7,5, en particular, hasta 5 % en peso, el porcentaje en peso se basa en el peso de SOLV.
La cantidad de ácido acético puede ser de 0,05 a 50 % en peso, preferentemente de 0,05 a 40 % en peso, más preferentemente de 0,05 a 30 % en peso, incluso más preferentemente de 0,05 a 25 % en peso, especialmente de 0,05 a 15 % en peso, más especialmente de 0,1 a 10 % en peso, incluso más especialmente de 0,1 a 7,5, en particular, de 0,1 a 5 % en peso, el porcentaje en peso se basa en el peso de SOLV.
El alcanol C<1-3>de SOLV puede ser metanol, etanol o isopropanol, preferentemente metanol o etanol, más preferentemente metanol.
La cantidad de alcanol C<1-3>en SOLV puede ser de al menos 60 % en peso, o al menos 65 % en peso, o al menos 67,5 % en peso, o al menos 70 % en peso, o al menos 75 % en peso, o al menos 80 % en peso, o al menos 85 % en peso, o al menos 90 % en peso, o al menos 95 % en peso; con el porcentaje de peso basado en el peso de SOLV. En otra modalidad, SOLV puede comprender adicionalmente agua.
Cuando SOLV comprende agua, entonces SOLV comprende no más de 40 % en peso, preferentemente no más de 35 % en peso, más preferentemente no más de 32,5 % en peso, incluso más preferentemente no más de 30 % en peso, especialmente no más de 25 % en peso, más especialmente no más de 20 % en peso, de agua, con el % en peso basado en los pesos combinados de alcanol C<1-3>y agua.
Cuando SOLV comprende agua, entonces la relación de peso de alcanol C<1-3>: agua en SOLV puede ser de 99:1 a 60:40, preferentemente de 99:1 a 65:35, más preferentemente de 99:1 a 67,5:32,5, incluso más preferentemente de 99:1 a 70:30, especialmente de 99:1 a 75:25, más especialmente de 99:1 a 80:20.
En una modalidad, SOLV consiste en alcanol C<1-3>y agua.
En una modalidad, SOLV consiste en alcanol C<1-3>.
AA está en su forma de base libre cuando se combina o se agrega al ácido acético y SOLV para formar SPRAYSOL. AA puede estar presente en SPRAYSOL en su forma de base libre, en su forma protonada o en ambas formas, dependiendo de su pKa básico.
La SDD puede comprender de 1 a 99 % en peso, preferentemente de 10 a 95 % en peso, más preferentemente de 10 a 80 % en peso, incluso más preferentemente de 20 a 60 % en peso, de AA, el porcentaje en peso se basa en el peso de la SDD.
La SDD puede comprender de 1 a 99 % en peso, preferentemente de 20 a 90 % en peso, más preferentemente de 40 a 80 % en peso, de DISPPOL, el porcentaje en peso se basa en el peso de la SDD.
Preferentemente, el contenido combinado de AA y DISPPOL en la SDD es de 65 a 100 % en peso, más preferentemente de 67,5 a 100 % en peso, incluso más preferentemente de 80 a 100 % en peso; especialmente de 90 a 100 % en peso; más especialmente de 95 a 100 % en peso;
el % en peso se basa en el peso de la SDD;
en una modalidad, la SDD consiste en AA y DISPPOL.
Las cantidades relativas de AA con respecto a DISPPOL en la SDD pueden ser de 50:1 a 1:50, preferentemente de 25:1 a 1:25, más preferentemente de 10:1 a 1:10 (w/w).
Las cantidades de DISPPOL y de AA en SPRAYSOL se eligen de forma que se proporcione una cantidad predefinida de DISPPOL y de AA en la SDD.
DISPPOL está presente en SPRAYSOL en un estado disuelto, las cantidades de DISPPOL y SOLV se eligen respectivamente.
Por ejemplo, las cantidades de DISPPOL en SPRAYSOL pueden ser de 0,5 % a 20 % en peso, preferentemente de 1 % a 20 % en peso, más preferentemente de 2,5 % a 15 % en peso, incluso más preferentemente de 5 % a 10 % en peso, con el % en peso basado en el peso de SPRAYSOL.
Preferentemente, AA puede tener una solubilidad de 30 mg/mL o menos, más preferentemente de 20 mg/mL o menos, incluso más preferentemente de 10 mg/mL o menos, en SOLV.
AA es una base de Bronstedt orgánica.
AA puede ser un compuesto biológicamente activo. El compuesto biológicamente activo puede ser deseado para su administración a un paciente que necesite el AA.
AA puede ser un fármaco, medicamento, agente farmacéutico, agente terapéutico, nutracéutico, un ingrediente farmacéutico activo, API.
AA puede ser una “molécula pequeña”, generalmente con un peso molecular de 2000 dalton o menos. Un API, que es AA, puede ser dasatinib o gefitinib.
AA puede ser uno o más AA; SDD puede contener uno o más AA.
En SPRAYDRY tanto SOLV como el ácido acético se evaporan. AA se obtiene en la SDD en su forma de base libre. SPRAYDRY recupera y proporciona AA en su forma de base libre, por lo que esencialmente todo el AA está presente en la SDD en su forma de base libre, esto significa que el sitio básico de AA que tiene dicho pKa básico de 4 o más está esencialmente presente en estado desprotonado en la SDD.
Preferentemente, AA tiene un pKa básico de 5 o más.
DISPPOL puede comprender uno o más polímeros de dispersión, preferentemente 1, 2, 3 o 4, más preferentemente 1,2 o 3, incluso más preferentemente 1 o 2 polímeros de dispersión.
DISPPOL puede ser un polímero de dispersión farmacéuticamente aceptable.
Los DISPPOL adecuados incluyen, de modo no taxativo, acetato succinato de hidroxipropilmetilcelulosa (HPMCAS), ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa (HPMCP), hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC), hidroxipropilcelulosa (HPC), acetato ftalato de celulosa (CAP), carboximetiletilcelulosa (CMEC), polivinilpirrolidona (PVP), poli(vinilpirrolidona-coacetato de vinilo) (PVP-VA), poli(ácido metacrílico-co-metacrilato de metilo (PMMAMAA), poli(ácido metacrílico-coacrilato de etilo) o cualquier combinación de estos.
Los polímeros PMMAMAA adecuados incluyen, de modo no taxativo, poli(ácido metacrílico-co-metacrilato de metilo) 1:1 (por ejemplo Eudragit® L100) y poli(ácido metacrílico-co-metacrilato de metilo) 1:2 (por ejemplo Eudragit® S100). Eudragit® son productos poliméricos de Evonik Industries AG, 45128 Essen, Alemania.
El poli(ácido metacrílico-co-acrilato de etilo) puede ser poli(ácido metacrílico-co-acrilato de etilo) 1:1.
En algunas modalidades, DISPPOL es HPMCAS o PMMAMAA.
SPRAYSOL se puede alimentar en el secador de pulverización con una temperatura de SPRAYSOL hasta el punto de ebullición de SPRAYSOL a presión ambiente; preferentemente con una temperatura de 4 °C hasta el punto de ebullición de SPRAYSOL a presión ambiente, preferentemente de 4 °C a una temperatura por debajo del punto de ebullición de SPRAYSOL a presión ambiente, más preferentemente de temperatura ambiente a 60 °C. En el contexto de la presente invención, la frase “SPRAYSOL se puede alimentar en el secador de pulverización con una temperatura de SPRAYSOL” significa que “SPRAYSOL se secada por pulverización con una temperatura de SPRAYSOL”.
El secado por pulverización se puede realizar con una temperatura de entrada de 60 a 165 °C.
El secado por pulverización puede realizarse con una temperatura de salida igual o inferior al punto de ebullición de SOLV.
El secado por pulverización se puede realizar con cualquier gas inerte que se utilice comúnmente para el secado por pulverización, como el nitrógeno.
El secado por pulverización no utiliza preferentemente CO<2>para disolver o solubilizar AA. Preferentemente no se añade ni se mezcla CO<2>con SPRAYSOL. Preferentemente no se mezcla CO<2>con SPRAYSOL en la boquilla del secador por pulverización. Cuando se utiliza CO<2>en el secado por pulverización, se puede utilizar de la manera convencional como gas de secado inerte convencional en el proceso de secado por pulverización.
SPRAYSOL puede comprender además un tensioactivo SURF disuelto.
El SURF puede mezclarse con SPRAYSOL.
El SURF puede ser, por ejemplo, un ácido graso y sulfonato de alquilo, docusato sódico (por ejemplo, disponible en Mallinckrodt Spec. Chern., St Louis, Mo.), ésteres de ácidos grasos de sorbitán de polioxietileno (por ejemplo, Tween®, disponible de ICI Americas Inc, Wilmington, Del., o Liposorb® P-20, disponible de Lipochem Inc, Patterson, N.J., o Capmul® POE-0, disponible de Abitec Corp., Janesville, Wis.), tensioactivos naturales, tal como ácido taurocólico sódico, 1- palmitoil-2-oleoil-sn-glicero-3-fosfocolina, lecitina, otros fosfolípidos y mono y diglicéridos, vitamina E TPGS, copolímeros de tribloque PEO-PPO-PEO (por ejemplo, conocidos con la marca comercial pluronics), o PEO (PEO también se denomina PEG, polietilenglicoles (PEG)).
La cantidad de SURF puede ser de hasta 10 % en peso, el porcentaje en peso se basa en el peso de la SDD.
SPRAYSOL puede comprender además excipientes farmacéuticos aceptables, tales como rellenos, agentes desintegradores, pigmentos, aglutinantes, lubricantes, saborizantes, etc., que se pueden utilizar para fines habituales y en cantidades típicas conocidas por el experto en la técnica.
La SDD puede comprender ácido acético residual, preferentemente en cantidades bajas; el contenido de ácido acético residual en la SDD puede ser de 5000 ppm o menos, preferentemente de 500 ppm o menos, más preferentemente de 100 ppm o menos, las ppm se basan en el peso de la SDD.
Además, después de la pulverización, cualquier contenido de ácido acético residual en la SDD puede reducirse a un contenido predefinido de ácido acético residual, esto puede hacerse con una etapa de secado adicional después del secado por pulverización.
La SDD puede comprender SOLV residual, el contenido de SOLV residual en la SDD puede ser de 5000 ppm o menos, preferentemente 3000 ppm o menos, más preferentemente 500 ppm o menos, incluso más preferentemente de 100 ppm o menos, las ppm se basan en el peso del SDD.
Además, después de la pulverización, cualquier contenido de SOLV residual en la SDD puede reducirse a un contenido predefinido de SOLV residual en SD.
Cualquier contenido residual de ácido acético o de SOLV en la SDD puede reducirse al contenido predefinido y final deseado al enviar la SDD después del secado por pulverización a un segundo secado. El secado secundario se puede hacer mediante el uso de un secador de bandejas o cualquier secador agitado conocido por el experto en la técnica para secar sólidos.
Otro tema de la invención es una dispersión sólida secada por pulverización, SDD, donde la SDD se puede obtener por el método SPRAYDRY;
con SDD y SPRAYDRY tal como se definen en la presente, también con todas sus modalidades.
EJEMPLOS
Materiales y abreviaturas
dasatinib base libre Dasatinib cristalina, LC Laboratories, Woburn, MA, EE. UU., >99+%
gefitinib base libre gefitinib
GC cromatografía gaseosa
HPMCAS-MG AquaSolve, Ashland, grado farmacéutico
HPMC E3 Methocel E3, hidroxipropilmetilcelulosa, fabricante DuPont de Nemours, Inc.,
Wilmington, Delaware, Ee . UU.
PMMAMAA Eudragit L-100, Evonik, grado farmacéutico.
PVP-VA64 PVP-VA, Kollidon VA64 de BASF, Ludwigshafen, Alemania
PXRD difracción en polvo de rayos X
RCF fuerza centrífuga relativa
HR humedad relativa
TGA análisis termogravimétrico
Ejemplo 1: Solubilidad de dasatinib en metanol
La base libre dasatinib se recristalizó a partir de metanol y se secó. Se añadió dasatinib cristalina en exceso al metanol para formar una solución saturada a 25 °C. La solución se analizó mediante TGA y se halló que contenía 3,1 mg/mL de dasatinib.
Ejemplo 2: Aumento de la concentración de dasatinib disuelta en metanol con auxiliar acético
200 mg de dasatinib cristalina se suspendieron en 10 mL de metanol a 25 °C. La suspensión se tituló con acético glacial en incrementos de 100 microlitros hasta que dasatinib se disolvió completamente. Después de añadir un total de 500 microlitros (21,5 eq. basado en la cantidad molar de dasatinib) de ácido acético glacial, la mezcla se volvió transparente. La concentración de dasatinib disuelta fue de aproximadamente 19 mg/mL y aproximadamente 6 veces más alta que en metanol sin ácido acético que se utilizó en el ejemplo 1.
Ejemplo 3: SDD de HPMCAS-MG/dasatinib al 25%
El polímero HPMCAS-MG, 7,51 g, se disolvió en 98,2 g de metanol a 19 °C. Se agregaron 2,50 g de base libre dasatinib cristalina, lo cual formó una suspensión. El ácido acético glacial, 6,5 g (21 eq. basado en la cantidad molar de dasatinib), se añadió con agitación y se colocó en un baño de agua a 25 °C durante 1 hora convirtiendo la suspensión en una solución con 8,7 % en peso de sólidos disueltos. La solución se retiró del baño de agua, se dejó enfriar durante 30 min a 19 °C y luego se secó por pulverización. La solución no contenía dasatinib en forma sólida, sino que contenía dasatinib en un estado completamente disuelto, y solo tenía una fase líquida.
La solución se secó por pulverización mediante el uso de un secador por pulverización a escala de laboratorio personalizado. La solución se bombeó a una cámara de secado por pulverización de acero inoxidable de 0,3 m de diámetro a escala de laboratorio mediante el uso de una bomba peristáltica. La velocidad de flujo de la solución era de 20 g/min., la atomización se realizó a través de una boquilla de dos fluidos de % serie J con un cuerpo líquido 1650 y un tapón de aire 64 fabricado por Spraying Systems Company, Glendale Heights, IL 60187-7901, EE. u U. Se utilizó gas envolvente para atomizar la solución a una presión de 15 psi. El gas nitrógeno calentado se introdujo en la cámara de pulverización a una temperatura de 115 a 120 °C y una velocidad de flujo de 500 g/min. La temperatura de salida del gas que sale de la cámara era de 45 a 50 °C. La SDD resultante se recogió mediante el uso de un ciclón para separar las partículas sólidas de la corriente de gas.
El ácido acético residual se eliminó por secado en un secador de bandejas a 60 °C y 30 % de HR durante 8 h. El ácido acético residual se midió a 230 ppm por GC. El metanol residual se midió por debajo de 100 ppm por GC. PXRD muestra una dispersión sólida amorfa homogénea.
Ejemplo 4: SDD de PMMAMAA/dasatinib al 25 %
El polímero Eudragit L-100 (PMMAMAA), 7,50 g, se disolvió en 98,4 g de metanol a 19 °C. Se agregaron 2,51 g de base libre dasatinib cristalina, lo cual formó una suspensión. El ácido acético glacial, 6,5 g (21 eq. basado en la cantidad molar de dasatinib), se añadió con agitación y se colocó en un baño de agua a 25 °C durante 30 minutos convirtiendo la suspensión en una solución con 8,7 % en peso de sólidos disueltos. La solución se retiró del baño de agua, se dejó enfriar durante 30 min a 19 °C y luego se secó por pulverización.
La solución no contenía dasatinib en forma sólida, sino que contenía dasatinib en un estado completamente disuelto, y solo tenía una fase líquida.
La solución se secó por pulverización mediante el uso de un secador por pulverización a escala de laboratorio personalizado. La solución se bombeó a una cámara de secado por pulverización de acero inoxidable de 0,3 m de diámetro a escala de laboratorio mediante el uso de una bomba peristáltica. La velocidad de flujo de la solución era de 20 g/min., la atomización se realizó a través de una boquilla de dos fluidos de % serie J con un cuerpo líquido 1650 y un tapón de aire 64 fabricado por Spraying Systems Company, Glendale Heights, IL 60187-7901, Estados Unidos. Se utilizó gas envolvente para atomizar la solución a una presión de 15 psi. El gas nitrógeno calentado se introdujo en la cámara de pulverización a una temperatura de 115 a 120 °C y una velocidad de flujo de 500 g/min. La temperatura de salida del gas que sale de la cámara era de 45 a 50 °C. La SDD resultante se recogió mediante el uso de un ciclón para separar las partículas sólidas de la corriente de gas.
El ácido acético residual se eliminó por secado en un secador de bandejas a 60 °C y 30 % de HR durante 24 h. El ácido acético residual se midió a 5000 ppm por GC. El metanol residual se midió por debajo de 100 ppm por GC. PXRD muestra una dispersión sólida amorfa homogénea.
Ejemplo 5: Solubilidades de gefitinib
Se añadió gefitinib cristalina en exceso a mezclas de metanol y metanol:agua para formar soluciones saturadas a 20 °C. Después de 24 hora de agitación, se centrifugaron alícuotas de 1 mL a 10000 RFC durante 3 min. El sobrenadante se analizó posteriormente para determinar la concentración de gefitinib mediante HPLC.
La solubilidad de gefitinib en mezclas de solventes con ácido acético se obtuvo al suspender 300 mg de gefitinib cristalina en 5 mL de solvente (metanol:agua) que contenía 150 microlitros de ácido acético a 20 °C (3,9 eq. de ácido acético). Con la excepción del metanol al 100 %, todas las soluciones fueron visualmente solubles a 60 mg/mL. La solubilidad en metanol al 100 % con ácido acético se determinó después de separar sólidos no disueltos por centrifugación de una alícuota de 1 mL a 10000 RCF durante 3 min después de 1 hora de agitación. El sobrenadante se analizó posteriormente para determinar la concentración de gefitinib mediante HPLC.
La Tabla 1 muestra la mejora de la solubilidad de gefitinib en mezclas de solventes mediante el uso de 3,9 eq. de ácido acético; la mejora se expresa en la Tabla 1 en forma de un factor de mejora que es la relación de [solubilidad con i i lf l ili in i i
(*) se añadieron 3,9 equivalentes molares de ácido acético
L T l 2 m r l m i i n l l i n lv riz i n r l m l
Ejemplo 6: SDD de gefitinib: HPMCAS-MG 25:75 (MeOH:agua 85:15)
Se realizó una suspensión de 9 g de HPMCAS-MG en una mezcla de 98 g de metanol y 18,7 g de agua a 22 °C, y luego se agregaron 3 g de gefitinib cristalina para formar una mezcla de fármaco.
A esta mezcla se le añadieron 11 mL de 0,075 g/mL de ácido acético glacial en metanol. La mezcla se agitó durante al menos 30 minutos para disolver el fármaco y formar una solución SPRAYSOLV.
SPRAYSOLV no contenía gefitinib en forma sólida, sino que contenía gefitinib en un estado completamente disuelto, y solo tenía una fase líquida.
La solución se secó por pulverización mediante el uso de un secador por pulverización personalizado. La solución se bombeó a una cámara de secado por pulverización de acero inoxidable de 0,3 m de diámetro a escala de laboratorio mediante el uso de una bomba peristáltica a una velocidad de flujo de solución de 15 g/min. La solución de pulverización se atomizó mediante el uso de una boquilla de dos fluidos de % de la serie J con un cuerpo líquido 1650 y un tapón de aire 64 (Spraying Systems Company, Glendale Heights, IL 60187-7901, EE. UU.). Se utilizó gas envolvente a temperatura ambiente (15 a 20 psi) para atomizar la solución y se utilizó gas nitrógeno calentado (entrada de 115 a 125 °C, salida de 45 a 50 °C, 500 g/min) para secar las partículas. La SDD resultante se recogió mediante el uso de un ciclón para separar las partículas sólidas de la corriente de gas.
Las muestras se colocaron en un secador de bandejas en dos condiciones: 40 °C/15 % de HR y 60 °C/30 % de HR. Por GC, se midió que el metanol era <100 ppm después de 1 h en ambas condiciones, y se midió que el ácido acético era <500 ppm después de 8 h a 40 °C /15 % de HR y después de 1 h a 60 °C/30 % de HR. pXr D mostró que el material secado por pulverización era amorfo.
Ejemplo 7: SDD de gefitinib: HPMC AS-MG 25:75 (MeOH:agua 70:30)
Se realizó una suspensión de 9 g de HPMCAS-MG en una mezcla de 83.1 g de metanol y 39,1 g de agua a 22 °C, y luego se agregaron 3 g de gefitinib cristalina para formar una mezcla de fármaco. A esta mezcla se le añadieron 11 mL de 0,075 g/mL de ácido acético glacial en metanol. La mezcla se agitó al menos durante 30 minutos para disolver el fármaco. La mezcla se agitó durante al menos 30 minutos para disolver el fármaco y formar una solución SPRAYSOLV.
SPRAYSOLV no contenía gefitinib en forma sólida, sino que contenía gefitinib en un estado completamente disuelto, y solo tenía una fase líquida.
La solución se secó por pulverización mediante el uso del procedimiento del Ejemplo 6.
Las muestras se colocaron en un secador de bandejas en dos condiciones: 40 °C/15 % de HR y 60 °C/30 % de HR. Por GC, se midió que el metanol era <100 ppm después de 1 h en ambas condiciones, y se midió que el ácido acético era <500 ppm después de 8 h a 40 °C /15 % de HR y después de 1 hora a 60 °C/30 % de HR. pXr D mostró que el material secado por pulverización era amorfo.
Ejemplo 8: SDD de gefitinib: HPMC E325:75
Se realizó una suspensión al disolver primero 9 g de HPMC E3 en una mezcla de 51,1 g de metanol y 25,3 g de agua a 22 °C, mediante la adición de 42,3 g de metanol adicional después de que se disolvió el HPMC E3, luego se agregan 3 g de gefitinib cristalina. A esta mezcla se le añadieron 10 mL de 0,075 g/mL de ácido acético glacial en metanol. La mezcla se agitó durante al menos 30 minutos para disolver el fármaco y formar una solución SPRAYSOLV.
SPRAYSOLV no contenía gefitinib en forma sólida, sino que contenía gefitinib en un estado completamente disuelto, y solo tenía una fase líquida.
La solución se secó por pulverización mediante el uso del procedimiento del Ejemplo 6.
Las muestras se colocaron en un secador de bandejas en dos condiciones: 40 °C/15 % de HR y 60 °C/30 % de HR. Por GC, se midió que el metanol era <100 ppm después de 1 h en ambas condiciones, y se midió que el ácido acético era <500 ppm después de 24 h a 40 °C /15 % de HR y después de 2 h a 60 °C/30 % de HR. pXr D mostró que el material secado por pulverización era amorfo.
Ejemplo 9: SDD de gefit¡n¡b:PVP-VA6425:75
Se realizó una suspensión de 9 g de PVP-VA64 en una mezcla de 98 g de metanol y 18,6 g de agua a 22 °C, y luego se agregaron 3 g de gefitinib cristalina para formar una mezcla de fármaco. A esta mezcla se le añadieron 11 mL de 0,075 g/mL de ácido acético glacial en metanol. La mezcla se agitó durante al menos 30 minutos para disolver el fármaco y formar una solución SPRAYSOLV. SPRAYSOLV no contenía gefitinib en forma sólida, sino que contenía gefitinib en un estado completamente disuelto, y solo tenía una fase líquida.
La solución se secó por pulverización mediante el uso del procedimiento del Ejemplo 6.
Las muestras se colocaron en un secador de bandejas en dos condiciones: 40 °C/15 % de HR y 60 °C/30 % de HR. Por GC, se midió que el metanol era <100 ppm después de 1 h en ambas condiciones, y se midió que el ácido acético era <500 ppm después de 24 h a 40 °C /15 % de HR y después de 4 h a 60 °C/30 % de HR. pXr D mostró que el material secado por pulverización era amorfo.
La Figura 1 muestra los patrones de PXRD para los Ejemplos 6 a 9, secado de bandeja durante 24 h a 40 °C/15 % de HR. La falta de picos de difracción agudos sugiere que el fármaco es amorfo. SDD secas a 60 °C/30 % de HR mostraron patrones similares de PXRD.

Claims (23)

  1. REIVINDICACIONES
    I. Un método para preparar una dispersión sólida secada por pulverización de un agente activo, que es una base de Bronstedt orgánica, que comprende:
    a. combinar un agente activo, un polímero de dispersión, ácido acético, y un solvente, para formar una solución de pulverización, donde
    1. el solvente comprende un alcanol C<1-3>,
    la cantidad de alcanol C<1-3>en el solvente es de al menos 50 % en peso, con el porcentaje en peso basado en el peso del solvente;
    ii. el agente activo está en su forma de base libre cuando se combina con el ácido acético y el solvente para formar la solución de pulverización y, en su forma de base libre, tiene un pKa básico de 4 o más, y el agente activo tiene una solubilidad de 40 mg/mL o menos en el solvente,
    iii. la solución de pulverización no es una solución supersaturada del agente activo en el solvente y ácido acético;
    b. secar por pulverización la solución de pulverización para formar una dispersión sólida secada por pulverización que comprende el agente activo y el polímero de dispersión;
    donde la solución de dispersión tiene solo una fase líquida.
  2. 2. El método de acuerdo con la reivindicación 1, donde
    la cantidad de agente activo con respecto al solvente está por encima de la solubilidad de dicho agente activo en el solvente en ausencia de ácido acético.
  3. 3. El método de acuerdo con la reivindicación 1 o 2, donde
    la cantidad de agente activo en la solución de pulverización es de al menos 0,5 % en peso, con el % en peso basado en el peso de la solución de pulverización.
  4. 4. El método de acuerdo con una o más de las reivindicaciones 1 a 3, donde
    la cantidad de ácido acético es 1 a 50 eq. basada en la cantidad molar de agente activo.
  5. 5. El método de acuerdo con una o más de las reivindicaciones 1 a 3, donde
  6. la cantidad de ácido acético es de 0,05 a 50 % en peso, el porcentaje en peso se basa en el peso del solvente. 6. El método de acuerdo con una o más de las reivindicaciones 1 a 5, donde el solvente es metanol, etanol o isopropanol.
  7. 7. El método de acuerdo con una o más de las reivindicaciones 1 a 6, donde el solvente comprende además agua.
  8. 8. El método de acuerdo con la reivindicación 7, donde
    la relación en peso alcanol C<1-3>: agua en el solvente puede ser de 99: 1 a 60: 40.
  9. 9. El método de acuerdo con una o más de las reivindicaciones 1 a 8, donde
    la dispersión sólida secada por pulverización comprende de 1 a 99 % en peso del agente activo, el porcentaje en peso se basa en el peso de la dispersión sólida secada por pulverización.
  10. 10. El método de acuerdo con una o más de las reivindicaciones 1 a 9, donde
    la dispersión sólida secada por pulverización comprende de 1 a 99 % en peso del polímero de dispersión, el porcentaje de peso se basa en el peso de la dispersión sólida secada por pulverización.
  11. I I . El método de acuerdo con una o más de las reivindicaciones 1 a 10, donde
    el contenido combinado de agente activo y polímero de dispersión en la dispersión sólida secada por pulverización es de 65 a 100 % en peso, el porcentaje en peso se basa en el peso de la dispersión sólida secada por pulverización.
  12. 12. El método de acuerdo con una o más de las reivindicaciones 1 a 11, donde el agente activo es un compuesto biológicamente activo.
  13. 13. El método de acuerdo con una o más de las reivindicaciones 1 a 12, donde
    el agente activo es un fármaco, medicamento, agente farmacéutico, agente terapéutico, nutracéutico, un ingrediente farmacéutico activo.
  14. 14. El método de acuerdo con una o más de las reivindicaciones 1 a 13, donde el agente activo tiene un pKa básico de 5 o mayor.
  15. 15. El método de acuerdo con una o más de las reivindicaciones 1 a 14, donde
    el polímero de dispersión comprende uno o más polímeros de dispersión.
  16. 16. El método de acuerdo con una o más de las reivindicaciones 1 a 15, donde
    el polímero de dispersión es un polímero de dispersión farmacéuticamente aceptable.
  17. 17. El método de acuerdo con una o más de las reivindicaciones 1 a 16, donde
    el polímero de dispersión es acetato succinato de hidroxipropilmetilcelulosa, ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, acetato ftalato de celulosa, carboximetiletilcelulosa, polivinilpirrolidona, poli(vinilpirrolidona-co-acetato de vinilo), poli(ácido metacrílico-co-metacrilato de metilo, poli(ácido metacrílico-co-acrilato de etilo) o cualquier combinación de estos.
  18. 18. El método de acuerdo con una o más de las reivindicaciones 1 a 17,
    donde el polímero de dispersión es HPMCAS o PMMAMAA.
  19. 19. El método de acuerdo con una o más de las reivindicaciones 1 a 18, donde
    la SDD comprende ácido acético residual; el contenido de ácido acético residual en la dispersión sólida secada por pulverización es de 5000 ppm o menos, las ppm se basan en el peso de la dispersión sólida secada por pulverización.
  20. 20. El método de acuerdo con una o más de las reivindicaciones 1 a 19, donde
    la SDD comprende solvente residual, el contenido de solvente residual en la dispersión sólida secada por pulverización es de 5000 ppm o menos, las ppm se basan en el peso de la dispersión sólida secada por pulverización.
  21. 21. El método de acuerdo con una o más de las reivindicaciones 1 a 6 y 9 a 20, donde
    el solvente consiste en alcanol C<1-3>.
  22. 22. El método de acuerdo con una o más de las reivindicaciones 1 a 21, donde
    el solvente consiste en alcanol C<1-3>y agua.
  23. 23. Una dispersión sólida secada por pulverización que puede obtenerse mediante el método de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 22.
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