ES2972746T3 - Composiciones para eliminar promotores bacterianos del cáncer colorrectal mediante aplicación intraluminal - Google Patents
Composiciones para eliminar promotores bacterianos del cáncer colorrectal mediante aplicación intraluminal Download PDFInfo
- Publication number
- ES2972746T3 ES2972746T3 ES19701467T ES19701467T ES2972746T3 ES 2972746 T3 ES2972746 T3 ES 2972746T3 ES 19701467 T ES19701467 T ES 19701467T ES 19701467 T ES19701467 T ES 19701467T ES 2972746 T3 ES2972746 T3 ES 2972746T3
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- composition
- fosfomycin
- use according
- antibiotics
- tumors
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims abstract description 59
- 208000001333 Colorectal Neoplasms Diseases 0.000 title claims abstract description 31
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 title claims abstract description 27
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 title claims abstract description 25
- YMDXZJFXQJVXBF-STHAYSLISA-N fosfomycin Chemical compound C[C@@H]1O[C@@H]1P(O)(O)=O YMDXZJFXQJVXBF-STHAYSLISA-N 0.000 claims abstract description 63
- 229960000308 fosfomycin Drugs 0.000 claims abstract description 61
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims abstract description 47
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 claims abstract description 10
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 claims description 24
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 claims description 22
- 241001453172 Fusobacteria Species 0.000 claims description 17
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 14
- 241000792859 Enema Species 0.000 claims description 12
- 239000007920 enema Substances 0.000 claims description 12
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 229960000282 metronidazole Drugs 0.000 claims description 10
- VAOCPAMSLUNLGC-UHFFFAOYSA-N metronidazole Chemical compound CC1=NC=C([N+]([O-])=O)N1CCO VAOCPAMSLUNLGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 229940095399 enema Drugs 0.000 claims description 9
- QZIQJIKUVJMTDG-JSTPYPERSA-L disodium;[(2r,3s)-3-methyloxiran-2-yl]-dioxido-oxo-$l^{5}-phosphane Chemical compound [Na+].[Na+].C[C@@H]1O[C@@H]1P([O-])([O-])=O QZIQJIKUVJMTDG-JSTPYPERSA-L 0.000 claims description 8
- 239000008187 granular material Substances 0.000 claims description 8
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 claims description 7
- JUZNIMUFDBIJCM-ANEDZVCMSA-N Invanz Chemical compound O=C([C@H]1NC[C@H](C1)SC=1[C@H](C)[C@@H]2[C@H](C(N2C=1C(O)=O)=O)[C@H](O)C)NC1=CC=CC(C(O)=O)=C1 JUZNIMUFDBIJCM-ANEDZVCMSA-N 0.000 claims description 6
- 229960002770 ertapenem Drugs 0.000 claims description 6
- 229960002260 meropenem Drugs 0.000 claims description 6
- DMJNNHOOLUXYBV-PQTSNVLCSA-N meropenem Chemical compound C=1([C@H](C)[C@@H]2[C@H](C(N2C=1C(O)=O)=O)[C@H](O)C)S[C@@H]1CN[C@H](C(=O)N(C)C)C1 DMJNNHOOLUXYBV-PQTSNVLCSA-N 0.000 claims description 6
- 241000605986 Fusobacterium nucleatum Species 0.000 claims description 5
- WKDDRNSBRWANNC-UHFFFAOYSA-N Thienamycin Natural products C1C(SCCN)=C(C(O)=O)N2C(=O)C(C(O)C)C21 WKDDRNSBRWANNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- YZBQHRLRFGPBSL-RXMQYKEDSA-N carbapenem Chemical compound C1C=CN2C(=O)C[C@H]21 YZBQHRLRFGPBSL-RXMQYKEDSA-N 0.000 claims description 5
- ZSKVGTPCRGIANV-ZXFLCMHBSA-N imipenem Chemical compound C1C(SCC\N=C\N)=C(C(O)=O)N2C(=O)[C@H]([C@H](O)C)[C@H]21 ZSKVGTPCRGIANV-ZXFLCMHBSA-N 0.000 claims description 5
- 229960002182 imipenem Drugs 0.000 claims description 5
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 claims description 5
- -1 polyoxyethylene lauryl ether Polymers 0.000 claims description 5
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims description 5
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 claims description 5
- CTPDSKVQLSDPLC-UHFFFAOYSA-N 2-(oxolan-2-ylmethoxy)ethanol Chemical compound OCCOCC1CCCO1 CTPDSKVQLSDPLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 claims description 4
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 claims description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 4
- 244000005700 microbiome Species 0.000 claims description 3
- 229920000259 polyoxyethylene lauryl ether Polymers 0.000 claims description 3
- JAJWGJBVLPIOOH-IZYKLYLVSA-M sodium taurocholate Chemical compound [Na+].C([C@H]1C[C@H]2O)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC(=O)NCCS([O-])(=O)=O)C)[C@@]2(C)[C@@H](O)C1 JAJWGJBVLPIOOH-IZYKLYLVSA-M 0.000 claims description 3
- FIWQZURFGYXCEO-UHFFFAOYSA-M sodium;decanoate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCC([O-])=O FIWQZURFGYXCEO-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 3
- 238000007910 systemic administration Methods 0.000 claims description 3
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 claims description 2
- 229960000397 bevacizumab Drugs 0.000 claims description 2
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 claims description 2
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 claims description 2
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 claims description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 2
- 238000011227 neoadjuvant chemotherapy Methods 0.000 claims description 2
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 claims description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 20
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 18
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 16
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 12
- 230000000112 colonic effect Effects 0.000 description 9
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 9
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 7
- 229940041011 carbapenems Drugs 0.000 description 6
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 6
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 6
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 6
- 210000000664 rectum Anatomy 0.000 description 6
- 238000002052 colonoscopy Methods 0.000 description 5
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 5
- 230000003640 procarcinogenic effect Effects 0.000 description 5
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 5
- 241001148471 unidentified anaerobic bacterium Species 0.000 description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 4
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 4
- 241000605909 Fusobacterium Species 0.000 description 4
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N Indole Chemical compound C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 4
- 238000000034 method Methods 0.000 description 4
- 210000004877 mucosa Anatomy 0.000 description 4
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 4
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 4
- 206010067484 Adverse reaction Diseases 0.000 description 3
- 241000606124 Bacteroides fragilis Species 0.000 description 3
- 229930186147 Cephalosporin Natural products 0.000 description 3
- 241001183197 Fusobacteriales Species 0.000 description 3
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 3
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 3
- 230000006838 adverse reaction Effects 0.000 description 3
- 229940124587 cephalosporin Drugs 0.000 description 3
- 150000001780 cephalosporins Chemical class 0.000 description 3
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 3
- 229940079360 enema for constipation Drugs 0.000 description 3
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 3
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 3
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 3
- 210000001599 sigmoid colon Anatomy 0.000 description 3
- 241000894007 species Species 0.000 description 3
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 3
- 208000003200 Adenoma Diseases 0.000 description 2
- 206010001233 Adenoma benign Diseases 0.000 description 2
- 241000606125 Bacteroides Species 0.000 description 2
- 108010078791 Carrier Proteins Proteins 0.000 description 2
- 206010052360 Colorectal adenocarcinoma Diseases 0.000 description 2
- 206010058314 Dysplasia Diseases 0.000 description 2
- 206010034133 Pathogen resistance Diseases 0.000 description 2
- 208000009956 adenocarcinoma Diseases 0.000 description 2
- AWUCVROLDVIAJX-UHFFFAOYSA-N alpha-glycerophosphate Natural products OCC(O)COP(O)(O)=O AWUCVROLDVIAJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940126575 aminoglycoside Drugs 0.000 description 2
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 2
- 239000008135 aqueous vehicle Substances 0.000 description 2
- 210000001815 ascending colon Anatomy 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 2
- 210000002421 cell wall Anatomy 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- ZWKHDAZPVITMAI-ROUUACIJSA-N colibactin Chemical compound C[C@H]1CCC(=N1)C1=C(CC(=O)NCC(=O)c2csc(n2)C(=O)C(=O)c2csc(CNC(=O)CC3=C(C(=O)NC33CC3)C3=N[C@@H](C)CC3)n2)C2(CC2)NC1=O ZWKHDAZPVITMAI-ROUUACIJSA-N 0.000 description 2
- 108010004171 colibactin Proteins 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 2
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 2
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 2
- 210000000981 epithelium Anatomy 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 230000006870 function Effects 0.000 description 2
- PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N indole Natural products CC1=CC=CC2=C1C=CN2 PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N indolenine Natural products C1=CC=C2CC=NC2=C1 RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 2
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 2
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 2
- 150000002960 penicillins Chemical class 0.000 description 2
- DTBNBXWJWCWCIK-UHFFFAOYSA-N phosphoenolpyruvic acid Chemical compound OC(=O)C(=C)OP(O)(O)=O DTBNBXWJWCWCIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 2
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 2
- AWUCVROLDVIAJX-GSVOUGTGSA-N sn-glycerol 3-phosphate Chemical compound OC[C@@H](O)COP(O)(O)=O AWUCVROLDVIAJX-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 2
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 2
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 2
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 2
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 2
- 230000001052 transient effect Effects 0.000 description 2
- 230000002485 urinary effect Effects 0.000 description 2
- 241001156739 Actinobacteria <phylum> Species 0.000 description 1
- 241000379991 Anaerococcus Species 0.000 description 1
- 241000304886 Bacilli Species 0.000 description 1
- 102000000905 Cadherin Human genes 0.000 description 1
- 108050007957 Cadherin Proteins 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000193403 Clostridium Species 0.000 description 1
- TULNGKSILXCZQT-IMJSIDKUSA-N Cys-Asp Chemical compound SC[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC(O)=O TULNGKSILXCZQT-IMJSIDKUSA-N 0.000 description 1
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 1
- 230000033616 DNA repair Effects 0.000 description 1
- 102000016928 DNA-directed DNA polymerase Human genes 0.000 description 1
- 108010014303 DNA-directed DNA polymerase Proteins 0.000 description 1
- 241000588921 Enterobacteriaceae Species 0.000 description 1
- 241000194033 Enterococcus Species 0.000 description 1
- 241000194032 Enterococcus faecalis Species 0.000 description 1
- 206010014950 Eosinophilia Diseases 0.000 description 1
- 206010053155 Epigastric discomfort Diseases 0.000 description 1
- 241000588722 Escherichia Species 0.000 description 1
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 1
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000010201 Exanthema Diseases 0.000 description 1
- 241001617393 Finegoldia Species 0.000 description 1
- 241000606790 Haemophilus Species 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 108090001005 Interleukin-6 Proteins 0.000 description 1
- 241000186660 Lactobacillus Species 0.000 description 1
- 108090001090 Lectins Proteins 0.000 description 1
- 102000004856 Lectins Human genes 0.000 description 1
- 241000186779 Listeria monocytogenes Species 0.000 description 1
- 241000736262 Microbiota Species 0.000 description 1
- MSFSPUZXLOGKHJ-UHFFFAOYSA-N Muraminsaeure Natural products OC(=O)C(C)OC1C(N)C(O)OC(CO)C1O MSFSPUZXLOGKHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- 206010028400 Mutagenic effect Diseases 0.000 description 1
- MNLRQHMNZILYPY-MDMHTWEWSA-N N-acetyl-alpha-D-muramic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](C)O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@@H]1NC(C)=O MNLRQHMNZILYPY-MDMHTWEWSA-N 0.000 description 1
- 241000588653 Neisseria Species 0.000 description 1
- 206010029155 Nephropathy toxic Diseases 0.000 description 1
- 108091028043 Nucleic acid sequence Proteins 0.000 description 1
- 206010033109 Ototoxicity Diseases 0.000 description 1
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 1
- 108010013639 Peptidoglycan Proteins 0.000 description 1
- 241000351207 Peptoniphilus Species 0.000 description 1
- 241000191992 Peptostreptococcus Species 0.000 description 1
- 206010057249 Phagocytosis Diseases 0.000 description 1
- 108010092528 Phosphate Transport Proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000016462 Phosphate Transport Proteins Human genes 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 208000037062 Polyps Diseases 0.000 description 1
- 241000605862 Porphyromonas gingivalis Species 0.000 description 1
- 241000605861 Prevotella Species 0.000 description 1
- 241000588769 Proteus <enterobacteria> Species 0.000 description 1
- 241000589516 Pseudomonas Species 0.000 description 1
- 241000589517 Pseudomonas aeruginosa Species 0.000 description 1
- 101150099493 STAT3 gene Proteins 0.000 description 1
- 241000607142 Salmonella Species 0.000 description 1
- 241000607720 Serratia Species 0.000 description 1
- 241000607768 Shigella Species 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000191940 Staphylococcus Species 0.000 description 1
- 241000191967 Staphylococcus aureus Species 0.000 description 1
- 241000194017 Streptococcus Species 0.000 description 1
- 241000187438 Streptomyces fradiae Species 0.000 description 1
- OUUQCZGPVNCOIJ-UHFFFAOYSA-M Superoxide Chemical compound [O-][O] OUUQCZGPVNCOIJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 102000001742 Tumor Suppressor Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010040002 Tumor Suppressor Proteins Proteins 0.000 description 1
- LFTYTUAZOPRMMI-CFRASDGPSA-N UDP-N-acetyl-alpha-D-glucosamine Chemical compound O1[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C)[C@H]1OP(O)(=O)OP(O)(=O)OC[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](N2C(NC(=O)C=C2)=O)O1 LFTYTUAZOPRMMI-CFRASDGPSA-N 0.000 description 1
- LFTYTUAZOPRMMI-UHFFFAOYSA-N UNPD164450 Natural products O1C(CO)C(O)C(O)C(NC(=O)C)C1OP(O)(=O)OP(O)(=O)OCC1C(O)C(O)C(N2C(NC(=O)C=C2)=O)O1 LFTYTUAZOPRMMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000607598 Vibrio Species 0.000 description 1
- 102000013814 Wnt Human genes 0.000 description 1
- 108050003627 Wnt Proteins 0.000 description 1
- 206010048038 Wound infection Diseases 0.000 description 1
- 238000012084 abdominal surgery Methods 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 230000002152 alkylating effect Effects 0.000 description 1
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 1
- 230000007815 allergy Effects 0.000 description 1
- 230000004075 alteration Effects 0.000 description 1
- 230000002491 angiogenic effect Effects 0.000 description 1
- 229940124650 anti-cancer therapies Drugs 0.000 description 1
- 239000006067 antibiotic powder Substances 0.000 description 1
- 239000012984 antibiotic solution Substances 0.000 description 1
- 238000011319 anticancer therapy Methods 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 239000008365 aqueous carrier Substances 0.000 description 1
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 1
- 239000003782 beta lactam antibiotic agent Substances 0.000 description 1
- 230000032770 biofilm formation Effects 0.000 description 1
- MSHCINMVQZDXTG-JSTPYPERSA-L calcium;[(2r,3s)-3-methyloxiran-2-yl]-dioxido-oxo-$l^{5}-phosphane;hydrate Chemical compound O.[Ca+2].C[C@@H]1O[C@@H]1P([O-])([O-])=O MSHCINMVQZDXTG-JSTPYPERSA-L 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003915 cell function Effects 0.000 description 1
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 230000007248 cellular mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000002759 chromosomal effect Effects 0.000 description 1
- 210000004922 colonic epithelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 125000000151 cysteine group Chemical group N[C@@H](CS)C(=O)* 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 1
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 1
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 239000003792 electrolyte Substances 0.000 description 1
- 229940032049 enterococcus faecalis Drugs 0.000 description 1
- 210000002919 epithelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 201000005884 exanthem Diseases 0.000 description 1
- 210000003722 extracellular fluid Anatomy 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 230000002550 fecal effect Effects 0.000 description 1
- 210000003608 fece Anatomy 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 1
- 101150006736 fosA gene Proteins 0.000 description 1
- 101150064107 fosB gene Proteins 0.000 description 1
- 101150011249 fosX gene Proteins 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 210000000224 granular leucocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 1
- 150000002402 hexoses Chemical class 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 230000001900 immune effect Effects 0.000 description 1
- 230000008076 immune mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 1
- 239000002955 immunomodulating agent Substances 0.000 description 1
- 230000002584 immunomodulator Effects 0.000 description 1
- 229940121354 immunomodulator Drugs 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 230000000415 inactivating effect Effects 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000011221 initial treatment Methods 0.000 description 1
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000002050 international nonproprietary name Substances 0.000 description 1
- 210000004347 intestinal mucosa Anatomy 0.000 description 1
- 230000037041 intracellular level Effects 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 239000000644 isotonic solution Substances 0.000 description 1
- 239000008141 laxative Substances 0.000 description 1
- 230000002475 laxative effect Effects 0.000 description 1
- 239000002523 lectin Substances 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 210000001165 lymph node Anatomy 0.000 description 1
- 239000008176 lyophilized powder Substances 0.000 description 1
- 229960003511 macrogol Drugs 0.000 description 1
- 239000003120 macrolide antibiotic agent Substances 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 description 1
- 238000010172 mouse model Methods 0.000 description 1
- 210000000214 mouth Anatomy 0.000 description 1
- 231100000243 mutagenic effect Toxicity 0.000 description 1
- 230000003505 mutagenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 1
- QCQYVCMYGCHVMR-AAZUGDAUSA-N n-[(2r,3r,4s,5r)-4,5,6-trihydroxy-1-oxo-3-[(2r,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxyhexan-2-yl]acetamide Chemical group CC(=O)N[C@@H](C=O)[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)CO)O[C@@H]1O[C@H](CO)[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O QCQYVCMYGCHVMR-AAZUGDAUSA-N 0.000 description 1
- 210000000822 natural killer cell Anatomy 0.000 description 1
- 231100000417 nephrotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000007694 nephrotoxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000262 ototoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000007918 pathogenicity Effects 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 1
- 208000028169 periodontal disease Diseases 0.000 description 1
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 1
- 230000008782 phagocytosis Effects 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 229930029653 phosphoenolpyruvate Natural products 0.000 description 1
- 239000013612 plasmid Substances 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 238000003752 polymerase chain reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010837 poor prognosis Methods 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 230000004647 pro-inflammatory pathway Effects 0.000 description 1
- 230000000770 proinflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 238000004445 quantitative analysis Methods 0.000 description 1
- 206010037844 rash Diseases 0.000 description 1
- 230000000306 recurrent effect Effects 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 230000008261 resistance mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 1
- 231100000046 skin rash Toxicity 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000009897 systematic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001839 systemic circulation Effects 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 210000003171 tumor-infiltrating lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 231100000588 tumorigenic Toxicity 0.000 description 1
- 230000000381 tumorigenic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002132 β-lactam antibiotic Substances 0.000 description 1
- 229940124586 β-lactam antibiotics Drugs 0.000 description 1
- 150000003952 β-lactams Chemical class 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
- A61K31/407—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with other heterocyclic ring systems, e.g. ketorolac, physostigmine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/4164—1,3-Diazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/66—Phosphorus compounds
- A61K31/665—Phosphorus compounds having oxygen as a ring hetero atom, e.g. fosfomycin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0031—Rectum, anus
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0087—Galenical forms not covered by A61K9/02 - A61K9/7023
- A61K9/0095—Drinks; Beverages; Syrups; Compositions for reconstitution thereof, e.g. powders or tablets to be dispersed in a glass of water; Veterinary drenches
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
- A61K9/145—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with organic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/1617—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61N—ELECTROTHERAPY; MAGNETOTHERAPY; RADIATION THERAPY; ULTRASOUND THERAPY
- A61N5/00—Radiation therapy
- A61N5/10—X-ray therapy; Gamma-ray therapy; Particle-irradiation therapy
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pathology (AREA)
- Radiology & Medical Imaging (AREA)
- Oncology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
Abstract
La presente invención proporciona composiciones que comprenden fosfomicina para reducir o eliminar promotores bacterianos del cáncer colorrectal, ya sea en el tumor o en la biopelícula, mediante administración local en la luz intestinal. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)
Description
DESCRIPCIÓN
Composiciones para eliminar promotores bacterianos del cáncer colorrectal mediante aplicación intraluminal
Campo de la invención
La presente invención proporciona composiciones que comprenden fosfomicina para aplicación local para eliminar o reducir la colonización o infección de tumores del cáncer colorrectal (CCR) por fusobacterias y otros microorganismos susceptibles y la presencia de una biopelícula bacteriana asociada con tales tumores o su desarrollo. La finalidad de la invención es reducir el crecimiento tumoral y la resistencia a la quimioterapia o a la radioterapia que se asocia a la infección, y reducir la acción procarcinogénica atribuida a la biopelícula. Es relevante para los campos de la oncología y la gastroenterología, así como para otros campos que comprenden la prevención y el tratamiento de los cánceres colorrectales.
Antecedentes de la invención
El término "fusobacterias" se refiere a miembros del géneroFusobacteriumde bacterias anaerobias Gram negativas, especies de las cuales, incluyendoF. nucleatum,se encuentran en la cavidad bucal, donde desempeñan un papel en la enfermedad periodontal. Se ha descubierto que las secuencias genómicas de fusobacterias están enriquecidas en tumores de CCR, con una prominencia de secuencias de ADN relacionadas conF. nucleatum(Kostic y col. 2012). También se detectó una sobreabundancia de ARN deF. nucleatumen tumores de este tipo (Castellarin y col. 2012). Las fusobacterias se dirigen a las células del adenocarcinoma colorrectal mediante su lectina Fap2, que se une específicamente a los residuos de D-galactosa-p(1-3)-N-acetil-D-galactosamina (Gal-GalNAc) de los hidratos de carbono de la superficie de los adenocarcinomas colorrectales y de algunos otros adenocarcinomas. Una vez en el tumor, las fusobacterias pueden potenciar la proliferación celular (Rubinstein y col. 2013; Chen y col. 2017; Yang y col. 2017), crear un entorno inflamatorio favorable para los tumores (Kostic y col. 2013) y proteger a las células cancerosas frente a la destrucción por parte de los linfocitos citolíticos naturales y los linfocitos T infiltrantes de tumor.F. nucleatumtambién promueve la resistencia del CCR a la quimioterapia (Yu y col. 2017) y, debido a que están involucrados mecanismos celulares similares, a la radioterapia. La alta abundancia de fusobacterias en el CCR se correlaciona con un mal pronóstico de la enfermedad (Flanagan y col. 2014). Al mismo tiempo, se han puesto de manifiesto agentes antibacterianos dirigidos específicamente a las fusobacterias para evitar las reacciones adversas de los antibióticos de amplio espectro administrados por vía sistémica.
Fusobacterias tales comoF. nucleatumtambién están presentes en biopelículas bacterianas asociadas con tumores de CCR, particularmente con tumores del colon ascendente. En estas biopelículas, también se pueden encontrar bacterias de los génerosBacteroidesyPrevotellasuelen ser las más destacadas, juntos conEnterobacteriaceaecomoEscherichia coli,mientras queClostridiumspp., actinobacterias y varios bacilos, incluyendo los lactobacilos putativamente protectores, además de las fusobacterias. La biopelícula asociada con los tumores de CCR es característicamente gruesa y continua, invade la capa mucosa más profunda y está en contacto con las células epiteliales del colon, tanto sobre el tumor como en el epitelio normal adyacente. Los tejidos subyacentes a la biopelícula muestran una disminución o alteración del supresor tumoral E-cadherina, una mayor expresión de la citocina proinflamatoria y angiogénica IL-6 y de la proteína Ki-67 asociada a la proliferación, así como la activación de Stat3. Esto apunta a un efecto procarcinogénico de la biopelícula (Dejea y col. 2016). Entre las formas específicas en las que las bacterias presentes en la biopelícula pueden iniciar el CCR se encuentra un efecto mutagénico directo sobre el ADN o la interferencia con la reparación del ADN del hospedador. Este es el caso de losBacteroides fragilisenterotoxigénicos (ETBF),Enterococcus faecalisproductoras de superóxido, yE. coliproductora de colibactina. Muchas de las bacterias de la biopelícula pueden potenciar las vías de señalización mediadas por Wnt u otras vías proinflamatorias específicas que habitualmente están mutadas y/o sobreexpresadas en el CCR, como se observa en las cepas bacterianas mencionadas anteriormente y enF. nucleatum.También se producen efectos inmunológicos locales de la biopelícula, como lo ilustra la promoción de una respuesta Th17 tumorigénica por parte de ETBF que se ha demostrado en un modelo de ratón (Chung y col. 2018). Es probable que estos mecanismos que promueven el inicio del CCR también desempeñen un papel similar en la progresión del CCR (Drewes y col. 2016). La biopelícula colónica y los tumores de CCR, especialmente tumores del colon ascendente, parecen entrar en una relación simbiótica, por lo que cada componente puede promover la formación y el crecimiento del otro en un círculo vicioso. Un factor de ello es el aumento de la producción de W^W^-diacetilespermina, que se origina tanto en la biopelícula como en el tumor (Johnson y col. 2015). Los inventores no desean quedar ligados a teoría alguna, pero consideran que el efecto técnico de la administración local de fosfomicina se debe a la eliminación de la biopelícula procarcinogénica de la mucosa del colon, lo que romperá el círculo vicioso, reducirá el tamaño del tumor de CCR, ayudará a restaurar la susceptibilidad a la quimioterapia y a la radioterapia y tenderá a normalizar las respuestas inmunitarias a los tumores, así como reducirá el inicio de tumores recurrentes. El documento US 2014/107092 divulga el tratamiento del cáncer colorrectal mediante la administración de una cantidad eficaz de un antibiótico eficaz contra las fusobacterias. Sin embargo, no se menciona el uso de fosfomicina.
Sumario de la invención
Por consiguiente, la presente invención busca atacar la infección fusobacteriana o la colonización de tumores colorrectales y eliminar la biopelícula bacteriana asociada al CCR proporcionando composiciones farmacéuticas para tratar estas afecciones mediante la administración local de las composiciones en la luz del intestino donde se ubican los tumores o la biopelícula, comprendiendo dichas composiciones esencialmente:
Una composición que comprende el antibiótico fosfomicina como principio activo para reducir o eliminar la infección o colonización de tumores de cáncer colorrectal por fusobacterias y la biopelícula bacteriana asociada con tales tumores, en donde la composición se administra localmente en la luz intestinal.
La composición para usar de acuerdo con el punto anterior, que además comprende uno o más agentes antimicrobianos o antibióticos adicionales como principios activos.
La composición para usar de acuerdo con el punto previo, en donde uno o más agentes antimicrobianos o antibióticos adicionales se eligen de una lista no limitante que comprende metronidazol o un carbapenémico tal como ertapenem, meropenem o imipenem.
La composición para usar de acuerdo con los puntos previos, en donde el principio activo fosfomicina está en forma de fosfomicina trometamol o fosfomicina disódica.
La composición para usar de acuerdo con los puntos previos, en donde los principios activos se formulan como un polvo o granulado seco a disolver en un medio acuoso antes de su administración en la luz intestinal.
La composición de acuerdo con el punto previo, en donde el polvo o granulado seco, y/o el medio acuoso para disolución, contiene una o más sustancias adicionales para promover la penetración de los principios activos en los tumores y la biopelícula, siendo dichas sustancias adicionales elegidas de la lista de dimetilsulfóxido, glicofurol, polioxietilen lauril éter, taurocolato de sodio y caprato de sodio.
En la siguiente descripción detallada de la invención, se darán detalles del alcance de la invención y su ejecución práctica.
Descripción detallada de la invención
La finalidad de la presente invención es proporcionar un medio para reducir o eliminar la colonización o infección de tumores del cáncer colorrectal por fusobacterias, así como eliminar la biopelícula bacteriana asociada con estos tumores. Esto se logra mediante la administración local directa de una solución de antibióticos apropiados en la luz intestinal a un nivel que garantice la aplicación de la solución al sitio del tumor y/o biopelícula. La colonización de los tumores por fusobacterias se asocia con un mayor crecimiento tumoral y resistencia tanto a los mecanismos inmunitarios antitumorales endógenos como a las terapias antitumorales exógenas. Se han dilucidado algunos de los mecanismos mediante los cuales se logran estos efectos. Por lo tanto, se propone que la eliminación o reducción drástica de la colonización por fusobacterias de estos tumores revertirá estos efectos adversos y aumentará la eficacia de otras terapias contra el cáncer dirigidas a estos tumores. La eliminación de la biopelícula bacteriana asociada con estos tumores (es decir, que recubre el tumor y las áreas adyacentes del epitelio colónico normal) también ejercerá estos efectos, además de eliminar la acción procarcinogénica de la biopelícula que puede promover la recurrencia del tumor y el crecimiento del tumor.
La administración local de antibióticos a través de la luz intestinal, p. ej., mediante aplicación a través de un endoscopio o catéter o, en algunos casos, como enema de retención, dará como resultado una concentración de antibióticos muy alta en la superficie luminal del tumor y la biopelícula. Los antibióticos penetrarán en las células tumorales donde se encuentran las fusobacterias y en la biopelícula suprayacente y adyacente para alcanzar concentraciones bactericidas, mientras que al mismo tiempo se absorben poco en la sangre, de modo que se reduce sustancialmente cualquier efecto secundario sistémico de los antibióticos.
El análisis cuantitativo por reacción en cadena de la polimerasa del ADN deF. nucleatumen los tumores demuestra que las bacterias se concentran en la parte superficial luminal de los tumores (Yamamura y col. 2017). El tratamiento antibacteriano mediante la aplicación de altas concentraciones de antibiótico desde el lado luminal debería ser particularmente eficaz para eliminar la mayor parte de la carga bacteriana y al mismo tiempo minimizar las reacciones adversas asociadas con la administración sistémica convencional del antibiótico de amplio espectro. La misma consideración se aplica a la eliminación de la biopelícula bacteriana suprayacente y adyacente.
Principios activos de las composiciones de la invención
Las composiciones de acuerdo con la presente invención comprenden esencialmente el antibiótico fosfomicina, bien en solitario o en combinación con uno o más antibióticos adicionales, que pueden elegirse de una lista no limitativa que comprende metronidazol y carbapenémicos tales como ertapenem, meropenem e imipenem.
Fosfomicina es la denominación común internacional de un antibiótico de amplio espectro aislado y caracterizado en 1969 a partir de cepas deStreptomyces fradiaecon el nombre de fosfomicina o fosfonomicina (Hendlin y col. 1969). Se determinó que su estructura era ácido (-)(IR, 2S)-1,2-epoxipropilfosfónico (Christensen y col. 1969), con la denominación sistemática (IUPAC) ácido [(2R,3S)-3-metiloxiran-2-il]fosfónico y un peso de fórmula de 138,1 Da. La fosfomicina es bactericida e inhibe la biosíntesis de la pared celular bacteriana al inactivar la enzima UDP-N-acetilglucosamina-3-enolpiruviltransferasa, también conocida como MurA (Brown y col. 1995). Esta enzima cataliza el paso comprometido en la biosíntesis de peptidoglicano, la ligación del fosfoenolpiruvato al grupo 3'-hidroxilo de la UDP-N-acetilglucosamina para formar ácido N-acetilmurámico. La fosfomicina es un análogo del fosfoenolpiruvato que inhibe MurA alquilando un residuo de cisteína del sitio activo. El antibiótico entra en la célula bacteriana a través del transportador de glicerofosfato.
Dado este mecanismo de acción, la fosfomicina tiene un amplio espectro bactericida, siendo activa contra géneros aerobios tales comoStaphylococcus, Streptococcus, Enterococcus, Neisseria, Escherichia, Proteus(indol negativo),Serratia, Salmonella, Shigella, Pseudomonas, Haemophilus,yVibrio,menos activa frente aProteusspp. indol positivo,KlebsiellayEnterobacterspp. De particular relevancia para la presente invención, es activa frente al género anaerobioFusobacterium,así como los géneros anaerobiosPeptostreptococcus(incluyendoPeptoniphilus, FinegoldiayAnaerococcus).Sin embargo, es inactiva a frente al grupo de bacterias anaerobiasBacteroides fragilis.
Existe una baja prevalencia de resistencia bacteriana a la fosfomicina en la comunidad, y los estudios sobre la prevalencia de bacterias resistentes después de la introducción de fosfomicina no han mostrado ningún aumento o sólo un aumento modesto en la prevalencia de organismos resistentes. Sin embargo, la exposición prolongada al antibiótico puede permitir que las bacterias desarrollen resistencia mediante la selección de mutantes que carecen de la vía del transportador de glicerofosfato. Los mecanismos alternativos de resistencia implican la pérdida del transportador inducible de fosfato de hexosa, una mutación Cys-Asp en MurA, o la adquisición de plásmidos que codifican las enzimas inactivadoras de fosfomicina fosA y fosB (además de fosX cromosómica enListeria monocytogenes).Las cepas mutantes pueden, sin embargo, mostrar también una patogenicidad reducida (Karageorgopoulos y col. 2012). Esto puede explicar por qué se observa la emergencia de resistencia bacteriana tras una exposición prolongadain vitro,pero mucho menos frecuentein vivo.La aparición de cepas bacterianas resistentes en ensayos clínicos controlados de fosfomicina administrada por vía oral o intravenosa ha sido del 3,0 % en general, con un máximo del 15 % paraPseudomonas aeruginosa.En general, la fosfomicina se considera una valiosa adición al armamento terapéutico contra los organismos resistentes a múltiples fármacos.
Se ha demostrado que la fosfomicina tiene la capacidad de favorecer la fagocitosis y actuar como inmunomodulador. Es acumulada por los leucocitos polimorfonucleares hasta alcanzar concentraciones que duplican las del fluido extracelular, pero no afecta a sus funciones celulares, al tiempo que ejerce un efecto bactericida sobreStaphylococcus aureus(Hoger y col. 1985).
Con respecto a su absorción por las células de la mucosa intestinal, Martinez y col. (2013) han demostrado la rápida absorción de fosfomicina en células IPEC-J2 expuestas a fosfomicina cálcica a 580 pg/ml, hasta alcanzar una concentración intracelular cercana a 30 pg/ml en 15 minutos. Estas concentraciones tan elevadas de fosfomicina son difíciles de alcanzar con la ruta de administración sistémica estándar. Por lo tanto, se requieren concentraciones mucho más altas de fosfomicina para destruir las fusobacterias en las células de cáncer colorrectal. De acuerdo con la invención, tales concentraciones se alcanzan fácilmente con una solución de fosfomicina administrada localmente.
Se sabe que la fosfomicina penetra fácilmente a través de las barreras tisulares y en la biopelícula bacteriana (Reffert y Smith 2014), de modo que altas concentraciones bactericidas de fosfomicina serán resultado de la aplicación directa de la solución de fosfomicina a la biopelícula bacteriana que recubre y es adyacente a los tumores colorrectales. La fosfomicina inhibe la adhesión a células epiteliales de diversas especies bacterianas, incluyendo aquellas involucradas en la formación de biopelículas (Gobernado 2003). La fosfomicina también puede romper biopelículas para mejorar la permeabilidad de otros antibióticos,
Las principales reacciones adversas de la fosfomicina son irritación gástrica por la fosfomicina disódica administrada por vía oral, evidencia de alergia en forma de erupciones cutáneas transitorias (0,3% de los casos) y eosinofilia (0,2 %), así como aumento transitorio de las enzimas hepáticas (0,3 % de los casos) por la administración sistémica de fosfomicina (Gobernado 2003). En general, sin embargo, la fosfomicina muestra una toxicidad notablemente baja, de modo que cuando se administran altas dosis de fosfomicina disódica por vía sistémica, es la carga de sodio el factor limitante de la dosis.
La fosfomicina muestra un considerable sinergismo en el efecto bactericida sobre un gran número de cepas de organismos de los géneros susceptibles mencionados, cuando se usa en combinación con una gran cantidad de antibióticos del tipo penicilina, cefalosporina, aminoglucósido, macrólido y lincosamida. Si bien los primeros estudios mostraron un efecto sinérgico en aproximadamente el 70-100 % de las cepas analizadas para diversas combinaciones de antibióticos, estudios posteriores más extensos mostraron tasas de sinergia del 36-74 %. Las cepas restantes mostraron efectos meramente aditivos y sólo se observó un efecto inhibitorio en una o dos combinaciones individuales de antibióticos sobre una cepa bacteriana individual (Gobernado 2003). El hecho de que la fosfomicina muestre sinergia con muchos antibióticos individuales y, de hecho, anule la toxicidad de muchos otros antibióticos, incluyendo la nefrotoxicidad y ototoxicidad de los aminoglucósidos, favorece el uso de la fosfomicina en combinación con otros antibióticos para producir una acción bactericida potente y compensar cualquier desarrollo de resistencia a la fosfomicina durante un tratamiento más prolongado.
Las principales formas de fosfomicina que entran dentro del alcance de la presente invención son:
i) Fosfomicina disódica, peso de la fórmula 182,0 Da, pH de la solución al 5 % 9,0-10,5. Esta sal es higroscópica, altamente soluble en agua y muestra una alta biodisponibilidad, pero es localmente irritante si no se neutraliza. ii) Fosfomicina cálcica monohidrato, peso de la fórmula 194,1 Da, pH de la solución al 0,4 % 8,1-9,6. Esta sal es poco soluble en agua y no higroscópica, pero es menos irritante para el estómago cuando se usa para tratamiento oral, cuando su biodisponibilidad en términos de entrada en la circulación sistémica puede ser tan baja como el 12 % (Bergan 1990).
iii) Fosfomicina trometamol, peso de la fórmula 259,2 Da, pH de la solución al 5 % 3,5-5,5. Esta sal es muy soluble en agua y es bien tolerada cuando se administra por vía oral, cuando muestra una biodisponibilidad de aproximadamente el 40 %.
Cuando en el presente documento se usa la denominación "fosfomicina", se refiere a una sal inorgánica u orgánica de fosfomicina, como se ejemplifica en las formas principales anteriores, y la dosis de fosfomicina se refiere a la cantidad de la forma ácida libre de fosfomicina presente en la sal.
La forma preferida de fosfomicina para las composiciones de la presente invención es fosfomicina trometamol, que muestra estabilidad a largo plazo como un granulado fácilmente soluble cuando se almacena en bolsitas selladas a temperatura ambiente. Sin embargo, también se puede usar fosfomicina disódica, que requiere almacenamiento en viales sellados debido a su marcada propiedad higroscópica.
Las composiciones de acuerdo con la presente invención pueden comprender fosfomicina de modo que las dosis unitarias estén en el intervalo de 400 miligramos a 4 gramos.
Metronidazol
Este antibiótico semisintético, que es activo contra una serie de bacterias anaerobias, incluidas las bacterias del grupo B.fragilisyFusobacteriumspp., es bien conocido en la técnica anterior. Se ha usado sistémicamente en combinación con fosfomicina sistémica para la profilaxis frente a la infección de heridas tras una cirugía abdominal. La penetración intracelular del metronidazol parece realizarse por difusión pasiva rápida, de modo que los niveles intracelulares se aproximan al equilibrio con los niveles extracelulares en 15 minutos (Hand y col. 1987). Las composiciones de acuerdo con la presente invención pueden comprender metronidazol de modo que las dosis unitarias están en el intervalo de 100 miligramos a 1 gramo.
Carbapenémicos
Los carbapenémicos son miembros de la clase de antibióticos betalactámicos, lo que, al igual que las penicilinas y cefalosporinas, ejercen una acción bactericida inhibiendo la síntesis de la pared celular bacteriana por un mecanismo diferente al de la fosfomicina. En consecuencia, los antibióticos betalactámicos, incluyendo los carbapenémicos, muestran de manera característica una acción bactericida sinérgica con la fosfomicina en la mayoría de las especies bacterianas contra las que ambos tipos de antibióticos son activos. Sin embargo, los carbapenémicos presentan un espectro de actividad más amplio que la mayoría de las penicilinas y cefalosporinas, siendo activos contra las bacterias anaerobias tales como el grupo B.fragilis, Prevotellaspp. yFusobacteriumspp. Por consiguiente, pueden usarse en lugar de metronidazol para ejercer una acción bactericida sobre las bacterias anaerobias que son en gran medida insensibles a la fosfomicina. En cuanto a la penetración intracelular de los carbapenémicos, las concentraciones intracelulares bactericidas de ertapenem en una línea celular de macrófagos de ratón se alcanzan a concentraciones extracelulares tan bajas como 15 pg/ml (Tang y col. 2012), y las relaciones de concentración celular a extracelular de meropenem en macrófagos humanos fueron siempre altas (intervalo 3-12) a concentraciones extracelulares que varían de 0,125 a 1 pg/ml (Cuffini y col. 1993). Las composiciones de acuerdo con la presente invención pueden comprender ertapenem, meropenem o imipenem de manera que las dosis unitarias están en el intervalo de 100 miligramos a 1 gramo.
Indicaciones médicas
La indicación principal para el uso de las composiciones descritas es la presencia de uno o más tumores colorrectales que surgen de la mucosa colónica o rectal y/o la presencia de una biopelícula bacteriana que recubre la mucosa colónica o rectal, esté o no asociada la biopelícula a un adenocarcinoma, un adenoma o pólipo o displasia de la mucosa. La indicación normalmente se diagnosticará en relación con la colonoscopia. El tratamiento con las composiciones descritas normalmente se puede administrar a través del endoscopio durante la misma sesión o en un procedimiento posterior mediante la instilación intraluminal de una solución de la composición en la sección del intestino donde se observa la patología de la mucosa. El tratamiento inicial puede ir seguido de otros tratamientos a discreción del médico tratante.
También se puede proporcionar una indicación de tratamiento detectando marcadores urinarios, fecales, sanguíneos o tisulares de biopelículas procarcinogénicas u organismos impulsores. En la actualidad, tales marcadores podrían ser la presencia deE. coliproductora de colibactina,B. fragilisenterotoxigénico,F. nucleatumyPorphyromonas gingivalis,así como otros microbios, especialmente de la microbiota bucal. Muchos marcadores son objeto de investigación, pero ninguno ha mostrado aún una sensibilidad o especificidad diagnóstica lo suficientemente alta como para ser un diagnóstico independiente del CCR o de la biopelícula colónica, por lo que actualmente tienen una función de cribado para seleccionar sujetos para colonoscopia. Entre los marcadores con una sensibilidad y especificidad diagnósticas prometedoras se encuentra la W^W^-diacetilespermina urinaria, lo que, como se ha indicado anteriormente, se produce en mayores cantidades por la biopelícula bacteriana asociada al CCR.
Si se sabe o se sospecha que un tumor ha penetrado a través de la pared intestinal o ha metastatizado en ganglios linfáticos o tejidos remotos, el médico tratante puede decidir complementar el tratamiento antibiótico local con un tratamiento antibiótico sistémico, ya que pueden encontrarse microorganismos vivos en las metástasis de los carcinomas colorrectales.
Los tumores y las biopelículas presentes en el recto y el colon sigmoide, debido a su ubicación, ofrecen la posibilidad de recibir tratamiento con las composiciones compuestas como enemas de retención. En determinadas circunstancias, pueden usarse volúmenes mayores de enemas que contengan las composiciones para tratar regiones del colon más alejadas del recto.
El uso de las composiciones descritas también puede estar indicado durante la radioterapia o la quimioterapia neoadyuvante, p. ej., con bevacizumab y/o fármacos citotóxicos.
Formulaciones
En una realización preferida, la composición comprende fosfomicina trometamol suministrada como un granulado seco a disolver en un vehículo farmacéuticamente aceptable suministrado, preferentemente un vehículo o diluyente acuoso. El vehículo puede ser simplemente agua o agua que contiene sustancias auxiliares o adyuvantes farmacéuticamente aceptables, que incluyen, sin limitación, agentes tamponantes y/o agentes ajustadores de la tonicidad para asegurar un pH neutro y la isotonicidad de la solución de fosfomicina. En otra realización, la composición comprende fosfomicina disódica, tal como fosfomicina disódica formulada para inyección intravenosa, suministrada como polvo liofilizado en un vial de vidrio con tapa. De manera similar se disuelve en un vehículo o diluyente acuoso farmacéuticamente aceptable.
En una realización adicional, la composición comprende fosfomicina trometamol y un antibiótico adicional, tal como metronidazol, o un carbapenémico tal como ertapenem, meropenem o imipenem, ambos antibióticos siendo suministrados como un polvo o granulado seco a disolver en el vehículo acuoso.
El valor del pH de las soluciones resultantes de las formulaciones de acuerdo con la presente invención puede tener un pH de entre 4 y 8, preferentemente entre 6,5 y 7,5 y lo más preferentemente entre 7 y 7,5. Los polvos o granulados de antibióticos y los diluyentes acuosos suministrados pueden contener individualmente agentes tamponantes y/o agentes de ajuste de la tonicidad para asegurar un pH neutro y una isotonicidad de la solución de antibióticos combinados. También pueden contener uno o más agentes espesantes biocompatibles aprobados que no se unen a los principios activos de la composición, tales como hidroxipropilmetilcelulosa o un gran número de otros agentes espesantes biocompatibles conocidos en la técnica, con el fin de lograr una solución de viscosidad óptima para una administración controlada y adhesión a la mucosa del colon.
Los diluyentes acuosos pueden incluir adyuvantes, tales como dimetilsulfóxido (DMSO) hasta un 2 % en peso, y/o glicofurol hasta un 1 % en peso, para promover la absorción de los principios activos por el tumor. También pueden usarse otros adyuvantes que cumplan una función similar junto con el DMSO o el glicofurol, o en sustitución de los mismos; estos pueden seleccionarse de una lista que comprende polioxietilen lauril éter, taurocolato de sodio y caprato de sodio. Estos adyuvantes estarán presentes en concentraciones inferiores al 1 % en peso.
En una realización, una preparación seca de una composición de acuerdo con la presente invención puede estar preenvasada, por ejemplo, en unidades monodosis, para ser disuelta inmediatamente antes de la administración en el diluyente acuoso, que también se suministra preenvasado en viales monodosis.
Administración
Las composiciones de la presente invención se pueden aplicar mediante métodos de administración usados convencionalmente en la técnica para administración local en la luz del intestino en la región de un tumor de CCR de la mucosa, adenoma o región de displasia mucosa, o en la región de biopelícula bacteriana localizada en el colon o el recto.
Si el colon y el recto han sido limpiados de materia fecal mediante un régimen estándar de preparación intestinal para colonoscopia o cirugía, como la ingestión o administración oral de grandes volúmenes de líquido que contenga una concentración adecuada de polietilenglicol, como macrogol 3350 o 4000, con o sin electrolitos, y el tumor o biopelícula se localiza en el recto o en la parte inferior del colon sigmoide, se administra una solución de la composición en forma de enema de retención en la luz intestinal a nivel del tumor. En determinadas circunstancias, la composición puede administrarse en un volumen mayor de enema para el tratamiento de una patología en partes más proximales del colon.
Para tumores y biopelículas ubicados en partes más proximales del colon, la solución de la composición se puede administrar al nivel de la patología durante la colonoscopia.
Si, en circunstancias excepcionales, debe tratarse un tumor rectal o sigmoideo cuando no se ha realizado ninguna preparación intestinal, la administración de una solución de la composición puede efectuarse después de haber vaciado primero el intestino administrando un laxante y a continuación dando un enema colónico para limpiar el intestino;
Para tumores en el recto y el colon sigmoide inferior, el volumen del enema de retención es de 50 ml a 100 ml. Se indica al paciente que se tumbe durante 5 minutos de cada lado, boca abajo y boca arriba, y retener el enema durante al menos 15 minutos, en caso de que fuese posible. Cuando el tumor se localiza en partes más proximales del colon, pueden administrarse enemas de mayor volumen, o la solución de la composición puede instilarse en la zona tumoral durante la colonoscopia, como se ha indicado anteriormente.
Posología
Si bien no se pretende que la invención sea prescriptiva para la elección por parte del clínico de las dosis adecuadas para el caso individual, se aconseja que la composición se formule de manera que una dosis unitaria única de fosfomicina en las presentes composiciones esté en el intervalo de 400 miligramos a 4 gramos. La dosis unitaria única de metronidazol o un carbapenémico cuando se usa como antibiótico adicional en estas composiciones puede estar en el intervalo de 100 miligramos a 1 gramo. Estas dosis pueden superarse a criterio del médico, por ejemplo, si se va a administrar un gran volumen de enema.
Una dosis unitaria típica puede, a modo de ejemplo, consistir en 1 gramo de fosfomicina disuelto en 50 ml de diluyente acuoso, es decir, constituyendo una solución de aproximadamente un 2 % en peso/volumen. Si se requiere metronidazol o un carbapenémico como antibiótico adicional, puede añadirse como, por ejemplo, 250 miligramos en el mismo diluyente, es decir, constituyendo una solución de aproximadamente un 0,5 % en peso/volumen.
La dosis unitaria anterior puede aumentarse proporcionalmente en dosis y volumen, manteniendo las mismas concentraciones de fosfomicina y, si está presente, un antibiótico adicional mencionado anteriormente, hasta un volumen máximo de 200 ml de diluyente que contenga 4 gramos de fosfomicina, y, si está presente, 1 gramo de dicho antibiótico adicional.
Si se requiere un volumen mayor de solución para una dosis unitaria, ésta puede prepararse diluyendo una dosis unitaria como la descrita anteriormente con solución salina isotónica, sin aumentar la cantidad de fosfomicina a administrar por encima de 4 gramos, ni la cantidad de antibiótico adicional a administrar por encima de 1 gramo. Como alternativa, la dosis de los antibióticos puede aumentarse a criterio del médico, hasta un máximo de 20 g de fosfomicina en un litro en un día, asegurándose de que la solución sea isotónica.
Una dosis puede administrarse preferentemente una vez al día o, si el médico tratante lo considera necesario y factible, dos veces al día, de modo que el paciente reciba dos dosis unitarias típicas al día en dos ocasiones distintas, o incluso tres veces al día, de modo que el paciente reciba tres dosis unitarias típicas al día en tres ocasiones distintas, y excepcionalmente cuatro veces al día, de modo que el paciente reciba cuatro dosis unitarias típicas al día en cuatro ocasiones distintas, cinco veces al día o seis veces al día.
La duración del régimen de administración anterior normalmente será corta, variando de 1 día a 2 días, pero si el médico tratante considera necesaria una prolongación del tratamiento para lograr el resultado deseado, el régimen de dosificación puede ampliarse hasta 14 días, como en el intervalo de 3 días a 5 días, por ejemplo 4 días, o en el intervalo de 5 a 7 días, por ejemplo 6 días, o en el intervalo de 7 días a 14 días. El tratamiento también puede administrarse durante 1 o 2 días, seguido de una interrupción y, a continuación, repetición al cabo de una semana o quince días. Las composiciones de acuerdo con la presente invención pueden comprender fosfomicina de modo que las dosis unitarias están normalmente en el intervalo de 400 miligramos a 4 gramos disueltas en un volumen de diluyente acuoso en el intervalo de 20 ml a 200 ml.
Preferentemente, una dosis unitaria puede contener aproximadamente del 2 % al 2,5 % en peso/volumen de los principios activos totales en una solución. Preferentemente, una dosis unitaria está presente en una solución isotónica. En algunas realizaciones, las composiciones de la invención están destinadas a administración una o varias veces, tal como dos veces, tres veces o cuatro veces, después de lo cual se interrumpe el tratamiento y sólo se reanuda si el médico responsable lo requiere.
Métodos de tratamiento
La presente divulgación presenta métodos para reducir o eliminar la infección o colonización de cánceres colorrectales por fusobacterias, así como para eliminar la biopelícula bacteriana colónica, usando la administración local de las composiciones de la invención en el intestino.
Bibliografía
Bergan T (1990) Degree of absorption, pharmacokinetics of fosfomycin trometamol and duration of urinary antibacterial activity. Infection 18 Supl 2:S65-S69.
Brown ED, Vivas El, Walsh CT, Kolter R (1995) MurA (MurZ), the enzyme that catalyzes the first committed step in peptidoglycan biosynthesis, is essential in Escherichia coli. J Bacteriol 177:4194-4197.
Castellarin M, Warren RL, Freeman JD, Dreolini L, Krzywinski M, Strauss J, Barnes R, Watson P, Allen-Vercoe E, Moore RA, Holt RA (2012) Fusobacterium nucleatum infection is prevalent in human colorectal carcinoma. Genome Res 22:299-306.
Chen Y, Peng Y, Yu J, Chen T, Wu Y, Shi L, Li Q, Wu J, Fu X (2017). Invasive Fusobacterium nucleatum activates beta-catenin signaling in colorectal cancer via a TLR4/P-PAK1 cascade. Oncotarget 8:31802-31814.
Christensen BG, Leanza WJ, Beattie TR, Patchett AA, Arison BH, Ormond RE, Kuehl FA Jr, Albers-Schonberg G, Jardetzky O (1969) Phosphonomycin: structure and synthesis. Science 166:123-125.
Chung L, Thiele Orberg E, Geis AL, Chan JL, Fu K, DeStefano Shields CE, Dejea CM, Fathi P, Chen J, Finard BB, Tam AJ, McAllister F, Fan H, Wu X, Ganguly S, Lebid A, Metz P, Van Meerbeke SW, Huso DL, Wick EC, Pardoll DM, Wan F, Wu S., Sears CL, Housseau F (2018) Bacteroides fragilis toxin coordinates a pro-carcinogenic inflammatory cascade via targeting of colonic epithelial cells. Cell Host Microbe 23:203-214.
Dejea CM, Sears CL (2016) Do biofilms confer a pro-carcinogenic state? Gut Microbes 7:54-57.
Drewes JL, HousseauF, Sears CL (2016) Sporadic colorectal cancer: microbial contributors to disease prevention, development and therapy. Br J Cancer 115:273-280.
Flanagan L, Schmid J, Ebert M, Soucek P, Kunicka T, Liska V, Bruha J, Neary P, Dezeeuw N, Tommasino M, Jenab M, Prehn JH, Hughes DJ (2014) Fusobacterium nucleatum associates with stages of colorectal neoplasia development, colorectal cancer and disease outcome. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 33:1381-1390.
Gobernado M (2003) Fosfomycin. Rev Esp Quimioter 16:15-40.
Hand WL, King-Thompson N, Holman JW (1987) Entry of roxithromycin (RU 965), imipenem, cefotaxime, trimethoprim, and metronidazole into human polymorphonuclear leukocytes. Antimicrob Agents Chemother 31:1553-1557.
Hendlin D, Stapley EO, Jackson M, Wallick H, Miller AK, Wolf FJ, Miller TW, Chaiet L, Kahan FM, Foltz EL, Woodruff HB, Mata JM, Hernandez S, Mochales S (1969) Phosphonomycin, a new antibiotic produced by strains of streptomyces. Science 166:122-123.
Hoger PH, Seger RA, Schaad UB, Hitzig WH (1985) Chronic granulomatous disease: uptake and intracellular activity of fosfomycin in granulocytes. Pediatr Res 19:38-44.
Johnson CH, Dejea CM, Edler D, Hoang LT, Santidrian AF, Felding BH, Ivanisevic J, Cho K, Wick EC, Hechenbleikner EM, Uritboonthai W, Goetz L, Casero RA Jr, Pardoll D8, White JR, Patti GJ, Sears CL, Siuzdak G (2015) Metabolism links bacterial biofilms and colon carcinogenesis. Cell Metab 21:891-897.
Karageorgopoulos DE, Wang R, Yu XH, Falagas ME (2012) Fosfomycin: evaluation of the published evidence on the emergence of antimicrobial resistance in Gram-negative pathogens. J Antimicrob Chemother 67:255-268. Kostic AD, Gevers D, Pedamallu CS, Michaud M, Duke F, Earl AM, Ojesina Al, Jung J, Bass AJ, Tabernero J, Baselga J, Liu C, Shivdasani RA, Ogino S, Birren BW, Huttenhower C, Garrett WS, Meyerson M (2012) Genomic analysis identifies association of Fusobacterium with colorectal carcinoma. Genome Res 22:292-298.
Martinez G, Pérez DS, Soraci AL, Tapia MO (2013) Penetration of fosfomycin into IPEC-J2 cells in the presence or absence of deoxynivalenol. PLoS One 8(9):e75068.
Reffert JL, Smith WJ (2014) Fosfomycin for the treatment of resistant gram-negative bacterial infections. Insights from the Society of Infectious Diseases Pharmacists. Pharmacotherapy 34:845-857.
Rubinstein MR, Wang X, Liu W, Hao Y, Cai G, Han YW (2013) Fusobacterium nucleatum promotes colorectal carcinogenesis by modulating E-cadherin/p-catenin signaling via its FadA adhesin. Cell Host Microbe 14:195-206. Yamamura K, Baba Y, Miyake K, Nakamura K, Shigaki H, Mima K, Kurashige J, Ishimoto T, Iwatsuki M, Sakamoto Y, Yamashita Y, Yoshida N, Watanabe M, Baba H (2017) Fusobacterium nucleatum in gastroenterological cancer: Evaluation of measurement methods using quantitative polymerase chain reaction and a literature review. Oncol Lett 14:6373-6378.
Yang Y, Weng W, Peng J, Hong L, Yang L, Toiyama Y, Gao R, Liu M, Yin M, Pan C, Li H, Guo B, Zhu Q, Wei Q, Moyer MP, Wang P, Cai S, Goel A, Qin H, Ma Y (2017) Fusobacterium nucleatum increases proliferation of colorectal cancer cells and tumor development in mice by activating Toll-like receptor 4 signaling to nuclear factorkB, and up-regulating expression of microRNA-21. Gastroenterology 152:851-866.
Yu T, Guo F, Yu Y, Sun T, Ma D, Han J, Qian Y, Kryczek I, Sun D, Nagarsheth N, Chen Y, Chen H, Hong J, Zou W, Fang JY (2017) Fusobacterium nucleatum promotes chemoresistance to colorectal cancer by modulating autophagy. Cell 170:548-563.
Claims (11)
1. Una composición que comprende fosfomicina como principio activo para usar en la reducción o eliminación de la infección o colonización de tumores del cáncer colorrectal por fusobacterias, incluyendoFusobacterium nucleatum,y la biopelícula bacteriana asociada con tales tumores, en donde la composición se administra localmente en la luz intestinal.
2. La composición para usar de acuerdo con la reivindicación 1, en la que la composición además comprende uno o más agentes antimicrobianos o antibióticos adicionales como principios activos.
3. La composición para usar de acuerdo con la reivindicación 2 anterior, en donde los uno o más agentes antimicrobianos o antibióticos adicionales se eligen de una lista que comprende metronidazol o un carbapenémico tal como ertapenem, meropenem o imipenem.
4. La composición para usar de acuerdo con las reivindicaciones 1 a 3, en donde el principio activo fosfomicina está en forma de fosfomicina trometamol.
5. La composición para usar de acuerdo con las reivindicaciones 1 a 3, en donde el principio activo fosfomicina está en forma de fosfomicina disódica.
6. La composición para usar de acuerdo con las reivindicaciones 1 a 5 anteriores, en donde los principios activos se formulan como un polvo o granulado seco a disolver en un medio acuoso antes de su administración en la luz intestinal.
7. La composición para usar de acuerdo con la reivindicación 6, en donde dicha administración local es un enema de retención o un enema de mayor volumen.
8. La composición para usar de acuerdo con la reivindicación 6, en donde dicha administración local se realiza a nivel del tumor o de la biopelícula bacteriana mediante un colonoscopio.
9. Una composición para usar de acuerdo con la reivindicación 6, en donde el polvo o granulado seco, y/o el medio acuoso para disolución, contiene una o más sustancias adicionales elegidas de la lista de dimetilsulfóxido, glicofurol, polioxietilen lauril éter, taurocolato de sodio y caprato de sodio.
10. La composición para usar de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde la composición se administra durante radioterapia o quimioterapia neoadyuvante, p. ej., con bevacizumab y/o fármacos citotóxicos.
11. Una composición para usar de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde la composición se administra en combinación con la administración sistémica de antibióticos para reducir o eliminar fusobacterias u otros microorganismos vivos de células tumorales o de metástasis distantes de la pared intestinal.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DKPA201870030 | 2018-01-17 | ||
| DKPA201870392 | 2018-06-14 | ||
| PCT/EP2019/050798 WO2019141622A1 (en) | 2018-01-17 | 2019-01-14 | Compositions for eliminating bacterial promotors of colorectal cancer by intraluminal application |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ES2972746T3 true ES2972746T3 (es) | 2024-06-14 |
Family
ID=65200794
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ES19701467T Active ES2972746T3 (es) | 2018-01-17 | 2019-01-14 | Composiciones para eliminar promotores bacterianos del cáncer colorrectal mediante aplicación intraluminal |
Country Status (6)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US20210060038A1 (es) |
| EP (2) | EP4353323A3 (es) |
| JP (2) | JP7562413B2 (es) |
| ES (1) | ES2972746T3 (es) |
| RU (1) | RU2020125683A (es) |
| WO (1) | WO2019141622A1 (es) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ES2972746T3 (es) * | 2018-01-17 | 2024-06-14 | Reponex Pharmaceuticals As | Composiciones para eliminar promotores bacterianos del cáncer colorrectal mediante aplicación intraluminal |
| CN111004738B (zh) * | 2019-10-23 | 2021-09-21 | 上海市第十人民医院 | 一株具核梭杆菌多形亚种分离株及其应用 |
| CN115804784A (zh) * | 2022-11-09 | 2023-03-17 | 南方医科大学珠江医院 | N-乙酰胞壁酸在制备缓解结直肠癌制剂中的应用 |
| WO2025157852A1 (en) * | 2024-01-25 | 2025-07-31 | Reponex Pharmaceuticals A/S | Compositions for treating colonic neoplasia by the intraluminal application of antibiotics |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US11060148B2 (en) * | 2012-10-16 | 2021-07-13 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Diagnosing and treating colorectal cancer |
| WO2015038731A1 (en) * | 2013-09-12 | 2015-03-19 | The Johns Hopkins University | Biofilm formation to define risk for colon cancer |
| EP3171887A1 (en) * | 2014-07-24 | 2017-05-31 | Reponex Pharmaceuticals APS | Compositions comprising granulocyte-macrophage colony-stimulating factor for the treatment of inflammatory bowel disease |
| WO2016196605A1 (en) * | 2015-06-01 | 2016-12-08 | The University Of Chicago | Treatment of cancer by manipulation of commensal microflora |
| ES2972746T3 (es) * | 2018-01-17 | 2024-06-14 | Reponex Pharmaceuticals As | Composiciones para eliminar promotores bacterianos del cáncer colorrectal mediante aplicación intraluminal |
-
2019
- 2019-01-14 ES ES19701467T patent/ES2972746T3/es active Active
- 2019-01-14 WO PCT/EP2019/050798 patent/WO2019141622A1/en not_active Ceased
- 2019-01-14 EP EP24153214.2A patent/EP4353323A3/en active Pending
- 2019-01-14 RU RU2020125683A patent/RU2020125683A/ru unknown
- 2019-01-14 US US16/960,223 patent/US20210060038A1/en active Pending
- 2019-01-14 JP JP2020539225A patent/JP7562413B2/ja active Active
- 2019-01-14 EP EP19701467.3A patent/EP3740286B1/en active Active
-
2024
- 2024-09-25 JP JP2024166245A patent/JP2024169669A/ja active Pending
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JP2024169669A (ja) | 2024-12-05 |
| EP4353323A3 (en) | 2024-07-17 |
| EP3740286B1 (en) | 2024-02-07 |
| EP3740286C0 (en) | 2024-02-07 |
| RU2020125683A (ru) | 2022-02-17 |
| US20210060038A1 (en) | 2021-03-04 |
| JP7562413B2 (ja) | 2024-10-07 |
| WO2019141622A1 (en) | 2019-07-25 |
| EP3740286A1 (en) | 2020-11-25 |
| JP2021510713A (ja) | 2021-04-30 |
| EP4353323A2 (en) | 2024-04-17 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Levison et al. | Pharmacokinetics and pharmacodynamics of antibacterial agents | |
| Huijgens et al. | Fluconazole versus itraconazole for the prevention of fungal infections in haemato-oncology. | |
| JP2024169669A (ja) | 腔内適用による結直腸がんの細菌プロモーターを排除するための組成物 | |
| ES2339003T3 (es) | Rifalazil para tratar infecciones por clostridium difficile. | |
| JP2009545602A (ja) | 腸炎を放射線治療するための方法 | |
| ES2946917T3 (es) | Compuestos químicos | |
| US8003118B2 (en) | Use of rifaximin for the prevention of aspiration pneumonia and/or sepsis | |
| Shiratori et al. | Open study of photodynamic therapy for skin ulcers infected with MRSA and Pseudomonas aeruginosa | |
| ES2979266T3 (es) | Procedimientos de tratamiento de infecciones bacterianas con una combinación de vaborbactam y meropenem | |
| Daikos et al. | Serum bactericidal activity of three different dosing regimens of colistin with implications for optimum clinical use | |
| WO2019104213A1 (en) | Antibiofilm formulations and use thereof | |
| HK40111348A (en) | Compositions for eliminating bacterial promotors of a colorectal tumor by intraluminal application | |
| WO2025157852A1 (en) | Compositions for treating colonic neoplasia by the intraluminal application of antibiotics | |
| Sande | Antimicrobial therapy for two serious bacterial infections: enterococcal endocarditis and nosocomial pneumonia | |
| US20210369675A1 (en) | Antimicrobial drug methods of use & therapeutic compositions | |
| EP1860944A2 (en) | Non-systemic antibiotic formulations and related method of use and treatment of upper respiratory infections | |
| WO2020014493A1 (en) | Haloperoxidase compositions and uses thereof | |
| ES2539160T3 (es) | Procedimiento de tratamiento de cáncer gástrico | |
| Weiss et al. | In vivo efficacy of dual-action molecule TNP-2092 in mouse H. pylori infection model as compared to triple therapies and distribution within the gastric mucosal layer | |
| US12319915B2 (en) | Cytotoxic fluoropyrimidine polymers and methods of use thereof | |
| Carlson | Antibiotics and pharmacotherapeutics in the neonate | |
| Hughes | Antibiotic treatment of chronic bronchitis | |
| Mouton | Novobiocin | |
| CA3286442A1 (en) | Pharmaceutical composition and use thereof | |
| Dewan et al. | Post Marketing Assessment of the Efficacy and Safety of Netromax™(Netilmicin) in the Indian Pediatric Population |