ES2973052T3

ES2973052T3 - Dispositivo de purificación de sangre y procedimiento para producir el mismo

Info

Publication number: ES2973052T3
Application number: ES19774668T
Authority: ES
Inventors: Teruhiko Oishi; Makoto Ozeki; Keitaro Matsuyama; Naoki Morita; Hiroshi Tajima; Toshinori Koizumi
Original assignee: Asahi Kasei Medical Co Ltd
Current assignee: Asahi Kasei Medical Co Ltd
Priority date: 2018-03-30
Filing date: 2019-03-29
Publication date: 2024-06-18
Anticipated expiration: 2039-03-29
Also published as: US11878101B2; JPWO2019189881A1; EP3777916A4; JP7117368B2; EP3777916A1; KR20200128104A; CN111918683A; TW201941824A; WO2019189881A1; US20210008270A1; KR102565569B1; EP3777916B1; TWI724396B

Abstract

Se proporciona un dispositivo de purificación de sangre que comprende un cuerpo moldeado poroso que tiene una alta capacidad de adsorción de fósforo y que puede usarse de forma segura. Un dispositivo de purificación de sangre según la presente invención comprende un cuerpo moldeado poroso que contiene un material inorgánico absorbente de iones y se caracteriza por lo siguiente: las concentraciones de Mg, Al, Ti, V, Cr, Mn, Fe, Ni, Cu, Zn. , Ga, Rb, Sr, Y, Zr, Mo, Ru, Ag, Cd, Sn, Cs, La, Pr, Sm, Gd, Tb, Ta, Au, Tl, Co, In y Bi son cada uno de 0,1 ppb o menos y las concentraciones de Ba, Nd, Pb y Ce son cada una de 1 ppb o menos en una solución salina fisiológica para inyección tanto tres meses como seis meses después de que dicha solución salina fisiológica para inyección se sella en el dispositivo de purificación de sangre; y el número de partículas finas que tienen un tamaño de 10 μm o más es 25 o menos y el número de partículas finas que tienen un tamaño de 25 μm o más es 3 o menos en 1 ml de la solución salina fisiológica para inyección tanto de tres meses como de seis meses después de que dicha solución salina fisiológica inyectable sea sellada en el dispositivo de purificación de sangre. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN

Dispositivo de purificación de sangre y procedimiento para producir el mismo

Campo

La presente invención se refiere a un dispositivo de purificación de sangre que comprende un cuerpo moldeado poroso que contiene un adsorbente de iones inorgánicos, y a un procedimiento para producirlo. Más específicamente, la invención se refiere a un dispositivo de purificación de sangre que comprende un cuerpo moldeado poroso que contiene un adsorbente de iones inorgánicos, que tiene alta capacidad de adsorción de fósforo y se puede usar de forma segura, así como a un procedimiento para producirlo.

Antecedentes

Los adultos sanos con riñones que funcionan normalmente eliminan el fósforo en exceso del cuerpo principalmente a través de la orina. Sin embargo, los pacientes con nefropatía con función renal alterada, tales como los pacientes con insuficiencia renal crónica, no pueden excretar apropiadamente el fósforo en exceso del cuerpo, y esto da lugar a una acumulación interna gradual de fósforo, lo que provoca el estado de hiperfosfatemia.

La hiperfosfatemia persistente puede dar lugar a un hiperparatiroidismo secundario, dando como resultado osteopatía renal con síntomas tales como huesos doloridos y frágiles o deformados con tendencia a fracturarse, mientras que, en casos de hipercalcemia concomitante, también se incrementa el riesgo de insuficiencia cardíaca debido a calcificación del sistema cardiovascular.

La calcificación cardiovascular es una de las complicaciones más graves de la insuficiencia renal crónica y el control apropiado de los niveles de fósforo en el cuerpo es extremadamente importante para prevenir la hiperfosfatemia en pacientes con insuficiencia renal crónica.

Para los pacientes en hemodiálisis, el fósforo que se ha acumulado en el cuerpo se retira periódicamente y se regula por tratamiento de diálisis por hemodiálisis, diálisis por hemofiltración o hemofiltración de modo que no resulte hiperfosfatemia. El tratamiento de diálisis normalmente se necesita llevar a cabo tres veces a la semana, con un periodo de tratamiento de 4 horas cada vez.

Sin embargo, cuando un paciente en hemodiálisis ingiere los 1000 mg de fósforo que se ingiere al día por una persona sana, la cantidad de fósforo que normalmente se excretaría por los riñones (650 mg) se acumula en el cuerpo, alcanzando una cantidad acumulada de 4550 mg en el plazo de una semana. La hemodiálisis normal puede retirar aproximadamente de 800 a 1000 mg de fósforo con un único procedimiento de diálisis, lo que permite la retirada de aproximadamente 3000 mg de fósforo por diálisis 3 veces por semana. Puesto que la cantidad de fósforo que se puede retirar por tratamiento de diálisis (3000 mg) no coincide con la cantidad de fósforo que se acumula cada semana (4550 mg), como resultado se produce una acumulación de fósforo en el cuerpo.

Los pacientes en diálisis de mantenimiento que son pacientes con insuficiencia renal crónica han perdido la función renal como vía principal de excreción de fósforo y, por lo tanto, la función de excretar fósforo en la orina se pierde esencialmente. Puesto que el fósforo no está presente en el dializado del tratamiento de diálisis, es posible retirar el fósforo del cuerpo por difusión en el dializado, pero en el momento actual no es posible lograr una excreción adecuada con los tiempos y condiciones de diálisis empleados actualmente.

Por lo tanto, el efecto de retirada de fósforo del tratamiento de diálisis en solitario es inadecuado y, en consecuencia, también se usan tratamientos alimentarios y tratamientos farmacológicos con ingestión de adsorbentes de fósforo, además del tratamiento de diálisis, para lograr el control del fósforo, aunque es importante que se restrinja el consumo de fósforo después de haber evaluado el estado nutricional del paciente y confirmado que no existe desnutrición.

Las pautas para el control del fósforo del CKD-MBD (trastorno del metabolismo osteomineral de la insuficiencia renal crónica) estipulan un valor de fósforo sérico de 3,5 a 6,0 mg/dl.

Un nivel de fósforo sérico de menos de 3,5 mg/dl es hipofosfatemia, que es una causa de raquitismo u osteomalacia, mientras que un nivel de 6,0 mg/dl o mayor es hiperfosfatemia, que puede dar lugar a calcificación cardiovascular.

El tratamiento alimentario para reducir el consumo de fósforo también depende del estado nutricional del paciente, aunque también se deben tener en cuenta las preferencias del paciente y, por lo tanto, la gestión de las concentraciones de fósforo en el cuerpo con tratamiento alimentario puede ser difícil.

Existen algunos tratamientos farmacológicos que son adsorbentes de fósforo orales que se pueden unir con el ion fosfato alimenticio en el tubo digestivo para formar fosfatos insolubles, y que se toman antes o bien durante las comidas para inhibir la absorción de fósforo a través del tubo digestivo, gestionando, por tanto, las concentraciones de fósforo. Sin embargo, para dicho tratamiento farmacológico se debe tomar una gran cantidad de adsorbente de fósforo antes de las comidas. Esto da como resultado una alta probabilidad de efectos secundarios cuando se toma un adsorbente de fósforo, tales como vómitos, sensación de saciedad, estreñimiento o acumulación de fármaco en el cuerpo, de modo que el cumplimiento es extremadamente bajo (a menudo se dice que es de un 50 % o menor), y, por lo tanto, la gestión de las concentraciones de fósforo por fármacos puede ser problemática tanto para los médicos como para los pacientes.

La PTL 1 divulga la circulación de una composición de diálisis que contiene un adsorbente de fósforo en el dializado durante el tratamiento de hemodiálisis para retirar eficazmente fósforo en la sangre sin contacto directo del adsorbente de fósforo con la sangre.

Además, la PTL 2 divulga un sistema de hemodiálisis en el que un adsorbente de fósforo que comprende un polímero policatiónico se proporciona por separado del hemodializador, con lo que el fósforo acumulado en la sangre se retira a través de la vía de la sangre fuera del cuerpo.

La PTL 3 divulga un cuerpo moldeado poroso adecuado como adsorbente que puede retirar rápidamente fósforo y otros componentes por adsorción.

Sin embargo, estos dispositivos de purificación de sangre de la técnica anterior tienen una baja capacidad de adsorción de fósforo y también han sido insuficientes en términos de uso seguro.

[Lista de citas]

[Literatura de patente]

[PTL 1] Publicación de patente internacional n.° WO2011/125758

[PTL 2] Publicación de patente japonesa no examinada n.° 2002-102335

[PTL 3] Publicación de patente japonesa n.° 4671419

El documento WO 2017/082423 divulga un dispositivo de purificación de sangre que comprende un adsorbente de iones inorgánicos con alta capacidad de adsorción de fósforo.

Sumario

[Problema técnico]

En vista de estos problemas de la técnica anterior, un objetivo de la presente invención es proporcionar un dispositivo de purificación de sangre que comprende un cuerpo moldeado poroso, que tiene alta capacidad de adsorción de fósforo y uso seguro.

[Solución al problema]

Como resultado de experimentación repetida con el ánimo de resolver los problemas descritos anteriormente, los autores de la presente invención han completado la presente invención tras descubrir que es posible proporcionar un dispositivo de purificación de sangre que tenga un alto valor de aclaramiento de fósforo y uso seguro, añadiendo un adsorbente de iones inorgánicos con alta capacidad de adsorción de fósforo a un cuerpo moldeado poroso, mientras se lava con un fluido supercrítico o fluido subcrítico para retirar completamente las micropartículas y oligoelementos metálicos generados por el dispositivo de purificación de sangre que comprende el cuerpo moldeado poroso.

Específicamente, la presente invención proporciona lo siguiente.

[1] Un dispositivo de purificación de sangre que comprende un cuerpo moldeado poroso que incluye un adsorbente de iones inorgánicos, en el que las concentraciones de Mg, Al, Ti, V, Cr, Mn, Fe, Ni, Cu, Zn, Ga, Rb, Sr, Y, Zr, Mo, Ru, Ag, Cd, Sn, Cs, La, Pr, Sm, Gd, Tb, Ta, Au, Tl, Co, In y Bi son todas de 0,1 ppb o menores y las concentraciones de Ba, Nd, Pb y Ce son todas de 1 ppb o menores, en solución salina fisiológica para inyección en el dispositivo de purificación de sangre a los 3 meses y 6 meses después de abrir la solución salina fisiológica para inyección, mientras que el número de micropartículas con tamaños de 10 pqi o mayores no sea más de 25 y el número de micropartículas con tamaños de 25 pq'- o mayores no sea más de 3, en 1 mi de solución salina fisiológica para inyección a los 3 meses y 6 meses después de que la misma solución salina fisiológica para inyección se haya encapsulado en el dispositivo de purificación de sangre; en el que el cuerpo moldeado poroso está en forma de partículas esféricas con un tamaño de partícula medio de 100 a 2500 |jm y está compuesto por un polímero formador de cuerpo moldeado poroso, un polímero hidrófilo y un adsorbente de iones inorgánicos,

el polímero formador de cuerpo moldeado poroso es una polisulfona aromática,

el polímero hidrófilo es un polímero biocompatible que es un polímero basado en polivinilpirrolidona (PVP), el adsorbente de iones inorgánicos contiene al menos un óxido metálico representado por la siguiente fórmula (1): MNxOn.mH2O (1)

{donde x es de 0 a 3, n es de 1 a 4, m es de 0 a 6, y M y N son elementos metálicos seleccionados del grupo que consiste en Ti, Zr, Sn, Sc, Y, La, Ce, Pr, Nd, Sm, Eu, Gd, Tb, Dy, Ho, Er, Tm, Yb, Lu, Al, Si, Cr, Co, Ga, Fe, Mn, Ni, V, Ge, Nb y Ta, y son diferentes entre sí}; y caracterizado por que

cuando se produce el dispositivo de purificación de sangre, el cuerpo moldeado poroso se lava con un fluido supercrítico o fluido subcrítico, y

el cuerpo moldeado poroso se recubre con un polímero biocompatible seleccionado del grupo que consiste en polímeros basados en polivinilpirrolidona (PVP) y poli(acrilato de metoxietilo) (PMEA).

[2] El dispositivo de purificación de sangre de acuerdo con la reivindicación 1, en el que el óxido metálico se selecciona de entre los siguientes grupos de (a) a (c): (a) óxido de titanio hidratado, óxido de circonio hidratado, óxido de estaño hidratado, óxido de cerio hidratado, óxido de lantano hidratado y óxido de itrio hidratado; (b) óxidos metálicos complejos que comprenden al menos un elemento metálico seleccionado del grupo que consiste en titanio, circonio, estaño, cerio, lantano, neodimio e itrio y al menos un elemento metálico seleccionado del grupo que consiste en aluminio, silicio y hierro; y (c) alúmina activada.

[3] Un procedimiento para producir el dispositivo de purificación de sangre definido anteriormente, que comprende una etapa de lavado de un cuerpo moldeado poroso que contiene el adsorbente de iones inorgánicos con un fluido supercrítico o fluido subcrítico, y, a continuación, recubrir la superficie con PMEA.

[Efectos ventajosos de la invención]

El dispositivo de purificación de sangre de la invención tiene alta capacidad de adsorción de fósforo y uso seguro. Específicamente, el dispositivo de purificación de sangre de la invención tiene excelente selectividad y adsorción para el fósforo en la sangre incluso con un alto flujo sanguíneo durante el tratamiento de circulación extracorpórea, y puede eliminar la cantidad necesaria de fósforo de la sangre sin afectar a otros componentes en la sangre. Además, debido a que el fósforo en la sangre se puede retirar eficazmente por circulación extracorpórea, los niveles de fósforo en la sangre se pueden gestionar apropiadamente sin tomar adsorbentes de fósforo orales que producen efectos secundarios.

Al usar el dispositivo de purificación de sangre de la invención, los niveles de fósforo en la sangre de un paciente en diálisis se pueden gestionar apropiadamente sin tomar adsorbentes de fósforo orales, o solo tomando pequeñas cantidades (uso auxiliar), evitando, por tanto, los efectos secundarios en pacientes en diálisis.

Breve descripción de los dibujos

La fig. 1 es un diagrama de visión general de un aparato de prueba de flujo de columna en un dispositivo de depuración sanguínea de acuerdo con un modo de realización, con suero con bajo contenido de fósforo usando plasma bovino.

Descripción de modos de realización

El dispositivo de purificación de sangre del modo de realización es un dispositivo de purificación de sangre que comprende un cuerpo moldeado poroso que incluye un adsorbente de iones inorgánicos, en el que las concentraciones de Mg, Al, Ti, V, Cr, Mn, Fe, Ni, Cu, Zn, Ga, Rb, Sr, Y, Zr, Mo, Ru, Ag, Cd, Sn, Cs, La, Pr, Sm, Gd, Tb, Ta, Au, Tl, Co, In y Bi son todas de 0,1 ppb o menores y las concentraciones de Ba, Nd, Pb y Ce son todas de 1 ppb o menores, en solución salina fisiológica para inyección en el dispositivo de purificación de sangre a los 3 meses y 6 meses después de abrir la solución salina fisiológica para inyección, mientras que el número de micropartículas con tamaños de 10 jm mayores no sea más de 25 y el número de micropartículas con tamaños de 25 jm mayores no sea más de 3, en 1 ml de solución salina fisiológica para inyección a los 3 meses y 6 meses después de que la misma solución salina fisiológica para inyección se haya encapsulado en el dispositivo de purificación de sangre.

Para un uso seguro, la producción del dispositivo de purificación de sangre del modo de realización debe garantizar que las concentraciones de Mg, Al, Ti, V, Cr, Mn, Fe, Ni, Cu, Zn, Ga, Rb, Sr, Y, Zr, Mo, Ru, Ag, Cd, Sn, Cs, La, Pr, Sm, Gd, Tb, Ta, Au, Tl, Co, In y Bi sean todas de 0,1 ppb o menores y las concentraciones de Ba, Nd y Pb sean todas de 1 ppb o menores en la solución salina a los 3 meses y 6 meses después de que la solución salina fisiológica para inyección se haya encapsulado en el dispositivo de purificación de sangre. La concentración de metales en la solución salina a los 3 meses y 6 meses después es la diferencia en comparación con la concentración de metales en la solución salina fisiológica para inyección antes de la inyección en el dispositivo de purificación de sangre.

[Cuerpo moldeado poroso]

El cuerpo moldeado poroso del modo de realización contiene un adsorbente de iones inorgánicos y está compuesto por un polímero formador de cuerpo moldeado poroso, el adsorbente de iones inorgánicos y un adsorbente de iones inorgánicos. En el cuerpo moldeado poroso, la suma de los volúmenes de poros para diámetros de poros de 1 nm a 80 nm como se mide por el procedimiento de adsorción de gas nitrógeno es preferentemente de 0,05 cm3/g a 0,7 cm3/g por unidad de masa del adsorbente de iones inorgánicos.

Para este modo de realización, la suma de los volúmenes de poros para diámetros de poros de 1 nm a 80 nm medidos por el procedimiento de adsorción de gas nitrógeno es de 0,05 cm3/g a 0,7 cm3/g, preferentemente de 0,1 cm3/g a 0,6 cm3/g y más preferentemente de 0,2 cm3/g a 0,5 cm3/g por unidad de masa del adsorbente de iones inorgánicos.

El volumen de poros se obtiene midiendo el cuerpo moldeado poroso liofilizado por el procedimiento de adsorción de gas nitrógeno y calculándose por el procedimiento de BJH.

La suma Va de los volúmenes de poros por unidad de masa del adsorbente de iones inorgánicos se determina por la siguiente fórmula (7):

Va = Vb/Sa x 100 (7)

donde Vb (cm3/g) es el volumen de poros por unidad de masa del cuerpo moldeado poroso calculado para el cuerpo moldeado poroso seco y Sa (% en masa) es la masa de carga del adsorbente de iones inorgánicos en el cuerpo moldeado poroso.

La masa de carga Sa (% en masa) del adsorbente de iones inorgánicos en el cuerpo moldeado poroso se determina por la siguiente fórmula (8):

Sa = Wb/Wa x 100 (8)

donde Wa (g) es la masa del cuerpo moldeado poroso cuando está seco y Wb (g) es la masa del contenido de cenizas.

El contenido de cenizas es la porción que queda después de que el cuerpo moldeado poroso se haya combustionado a 800 °C durante 2 horas.

Puesto que el volumen de poros del cuerpo moldeado poroso medido por el procedimiento de adsorción de gas nitrógeno es un valor que refleja principalmente el volumen de poros del adsorbente de iones inorgánicos en el cuerpo moldeado poroso, un valor más grande representa una mayor eficacia de difusión de iones en el adsorbente de iones inorgánicos y mayor capacidad de adsorción.

Si la suma de los volúmenes de poros por unidad de masa del adsorbente de iones inorgánicos es más pequeña de 0,05 cm3/g, el volumen de poros del adsorbente de iones inorgánicos se reducirá y la capacidad de adsorción será significativamente menor. Si el valor es mayor de 0,7 cm3/g, por otra parte, la densidad aparente del adsorbente de iones inorgánicos se incrementará y la viscosidad de la suspensión de solución madre se incrementará, dificultando, de este modo, la granulación.

Para el modo de realización, la proporción área-peso del cuerpo moldeado poroso medida por el procedimiento de adsorción de gas nitrógeno es preferentemente de 50 m2/g a 400 m2/g, más preferentemente de 70 m2/g a 350 m2/g e incluso más preferentemente de 100 m2/g a 300 m2/g.

La proporción área-peso se obtiene midiendo el cuerpo moldeado poroso liofilizado por el procedimiento de adsorción de gas nitrógeno y calculándose por el procedimiento de BET.

Puesto que la proporción área-peso del cuerpo moldeado poroso medida por el procedimiento de adsorción de gas nitrógeno es un valor que refleja principalmente la proporción área-peso del adsorbente de iones inorgánicos en el cuerpo moldeado poroso, un valor más grande representa un mayor número de sitios de adsorción de iones y mayor capacidad de adsorción.

Si la proporción área-peso del cuerpo moldeado poroso es más pequeña de 50 m2/g, el número de sitios de adsorción del adsorbente de iones inorgánicos será menor y la capacidad de adsorción se reducirá significativamente. Si el valor es mayor de 400 m2/g, por otra parte, la densidad aparente del adsorbente de iones inorgánicos se incrementará y la viscosidad de la suspensión de solución madre se incrementará, dificultando, de este modo, la granulación.

Para el modo de realización, la masa de carga del adsorbente de iones inorgánicos en el cuerpo moldeado poroso es preferentemente de un 30 % en masa a un 95 % en masa, más preferentemente de un 40 % en masa a un 90 % en masa e incluso más preferentemente de un 50 % en masa a un 80 % en masa.

Si la masa de carga es menor de un 30 % en masa, la frecuencia de contacto entre los iones que se van a adsorber y el adsorbente de iones inorgánicos como sustrato de adsorción tenderá a ser insuficiente, mientras que, si es mayor de un 95 % en masa, la resistencia del cuerpo moldeado poroso tenderá a desaparecer.

El cuerpo moldeado poroso del modo de realización tiene preferentemente un tamaño de partícula medio de 100 |jm a 2500 |jm y está esencialmente en forma de partículas esféricas, siendo el tamaño de partícula medio preferentemente de 150 jm a 2000 jm , más preferentemente de 200 jm a 1500 jm e incluso más preferentemente de 300 jm a 1000 jm .

El cuerpo moldeado poroso del modo de realización está en forma de partículas esféricas, aunque las partículas esféricas también pueden ser esféricas elípticas.

El tamaño de partícula medio para el modo de realización es la mediana del diámetro del tamaño equivalente a una esfera determinado a partir de la distribución angular de la intensidad de la luz dispersada debida a difracción de luz láser, suponiendo que el cuerpo moldeado poroso sea esférico.

Si el tamaño de partícula medio es de 100 jm o mayor, la pérdida de presión será baja cuando el cuerpo moldeado poroso se rellene en un recipiente, tal como una columna o depósito, lo que lo hace adecuado para el tratamiento con agua a alta velocidad. Si el tamaño de partícula medio es de 2500 jm o más pequeño, por otra parte, el área superficial del cuerpo moldeado poroso se puede incrementar cuando se haya rellenado en una columna o depósito, lo que permite una adsorción confiable de iones incluso con tratamiento con flujo de líquido a alta velocidad.

[Adsorbente de iones inorgánicos]

El adsorbente de iones inorgánicos contenido en o que compone el cuerpo moldeado poroso del modo de realización es una sustancia inorgánica que presenta un fenómeno de adsorción de iones o un fenómeno de intercambio de iones.

Los ejemplos de adsorbentes de iones inorgánicos naturales incluyen sustancias minerales tales como zeolita y montmorillonita.

Los ejemplos específicos de sustancias minerales incluyen minerales caolínicos que tienen una red de única capa con aluminosilicatos, moscovita, glauconita, suelo de Kanuma, pirofilita y talco con una estructura de red de dos capas, y feldespato, zeolita y montmorillonita que tienen una estructura de armazón tridimensional.

Los ejemplos de adsorbentes de iones inorgánicos con base sintética incluyen óxidos metálicos, sales de metales polivalentes y óxidos hidratados insolubles. Los óxidos metálicos incluyen óxidos metálicos complejos, hidróxidos metálicos compuestos y óxidos metálicos hidratados.

Desde el punto de vista del rendimiento de adsorción para el objetivo de la adsorción, y especialmente fósforo, el adsorbente de iones inorgánicos contiene al menos un óxido metálico representado por la siguiente fórmula (1):

MNxOnmH2O (1)

{donde x es de 0 a 3, n es de 1 a 4, m es de 0 a 6, y M y N son elementos metálicos seleccionados del grupo que consiste en Ti, Zr, Sn, Sc, Y, La, Ce, Pr, Nd, Sm, Eu, Gd, Tb, Dy, Ho, Er, Tm, Yb, Lu, Al, Si, Cr, Co, Ga, Fe, Mn, Ni, V, Ge, Nb y Ta, y son diferentes entre sí}.

El óxido metálico puede ser un óxido metálico que no contenga agua (no hidratado) donde m en la fórmula (1) sea 0, o puede ser un óxido metálico que contenga agua (óxido metálico hidratado) donde m sea un valor numérico distinto de 0.

Un óxido metálico donde x en la fórmula (1) es un valor numérico distinto de 0 es un óxido metálico complejo representado por la fórmula química en la que cada elemento metálico se distribuye uniformemente de manera regular en todos los óxidos, y la proporción de composición de los elementos metálicos en el óxido metálico es constante.

Los específicos incluyen ferrita de níquel (NiFe2O4) o ferrita hidratada de circonio (ZrFe2O4mH2O, donde m es de 0,5 a 6), que forman una estructura de perovskita o estructura de espinela.

El adsorbente de iones inorgánicos también puede contener más de un tipo de óxido metálico representado por la fórmula (1).

Desde el punto de vista de excelente rendimiento de adsorción para los componentes que se van a adsorber, y especialmente fósforo, un óxido metálico como adsorbente de iones inorgánicos se selecciona preferentemente de entre los siguientes grupos de (a) a (c):

(a) óxido de titanio hidratado, óxido de circonio hidratado, óxido de estaño hidratado, óxido de cerio hidratado, óxido de lantano hidratado y óxido de itrio hidratado,

(b) óxidos metálicos complejos que comprenden al menos un elemento metálico seleccionado del grupo que consiste en titanio, circonio, estaño, cerio, lantano, neodimio e itrio y al menos un elemento metálico seleccionado del grupo que consiste en aluminio, silicio y hierro, y

(c) alúmina activada.

Puede ser un material seleccionado de entre cualquiera de los grupos de (a) a (c), o se pueden usar materiales seleccionados de entre cualquiera de los grupos de (a) a (c) en combinación, o se pueden usar materiales de cada uno de los grupos de (a) a (c) en combinación. Cuando los materiales se usan en combinación, pueden ser una mezcla de dos o más materiales seleccionados de entre cualquiera de los grupos de (a) a (c), o pueden ser una mezcla de dos o más materiales seleccionados de entre dos o más de los grupos de (a) a (c).

Desde el punto de vista de bajo coste y propiedades de adsorción alta, el adsorbente de iones inorgánicos puede contener alúmina activada añadida a sulfato de aluminio.

Desde el punto de vista de propiedades de adsorción de iones inorgánica y coste de producción, el adsorbente de iones inorgánicos es más preferentemente que uno que tenga un elemento metálico distinto de M y N en solución sólida además del óxido metálico representado por la fórmula (1).

Por ejemplo, puede ser uno con hierro en solución sólida con óxido de circonio hidratado representado por ZrO2 mH2O (donde m es un valor numérico distinto de 0).

Los ejemplos de sales de metales polivalentes incluyen compuestos basados en hidrotalcita representados por la siguiente fórmula (2):

M2+(1-p)M3+p(OH-)(2+p-q)(An")q/r (2)

{donde M2+ es al menos un ion metálico divalente seleccionado del grupo que consiste en Mg2+, Ni2+, Zn2+, Fe2+, Ca2+ y Cu2+, M3+ es al menos un ion metálico trivalente seleccionado del grupo que consiste en Al3+ y Fe3+, An- es un anión n-valente, 0,1 < p < 0,5, 0,1 < q < 0,5, y r es 1 o 2}.

Es preferente un compuesto basado en hidrotalcita representado por la fórmula (2) porque es económico como adsorbente de iones inorgánicos y tiene propiedades de adsorción alta.

Los ejemplos de óxidos hidratados insolubles incluyen sales de heteropoliácidos insolubles y hexacianoferratos insolubles.

Los carbonatos metálicos tienen un excelente rendimiento desde el punto de vista de las propiedades de adsorción, pero desde el punto de vista de la elución, se debe considerar el propósito de uso cuando los carbonatos se van a usar como adsorbentes de iones inorgánicos.

Desde el punto de vista de permisión de una reacción de intercambio iónico con el ion carbonato, el carbonato de metal puede incluir al menos un tipo de carbonato de metal representado por la siguiente fórmula (3):

QyRz(CO3)stH2O (3)

{donde y es 1 o 2, Z es 0 o 1, s es de 1 a 3, t es de 0 a 8, y Q y R son elementos metálicos seleccionados del grupo que consiste en Mg, Ca, Sr, Ba, Sc, Mn, Fe, Co, Ni, Ag, Zn, Y, La, Ce, Pr, Nd, Sm, Eu, Gd, Tb, Dy, Ho, Er, Tm, Yb y Lu y son diferentes entre sí}.

El carbonato metálico puede ser un carbonato metálico que no contenga agua (no hidratado) donde t en la fórmula (3) sea 0, o puede ser un hidrato donde t sea un valor numérico distinto de 0.

Desde el punto de vista de baja elución y excelentes propiedades de adsorción para fósforo, boro, flúor y/o arsénico, el adsorbente de iones inorgánicos se selecciona preferentemente de entre el siguiente grupo (d):(d) carbonato de magnesio, carbonato de calcio, carbonato de estroncio, carbonato de bario, carbonato de escandio, carbonato de manganeso, carbonato de hierro, carbonato de cobalto, carbonato de níquel, carbonato de plata, carbonato de cinc, carbonato de itrio, carbonato de lantano, carbonato de cerio, carbonato de praseodimio, carbonato de neodimio, carbonato de samario, carbonato de europio, carbonato de gadolinio, carbonato de terbio, carbonato de disprosio, carbonato de holmio, carbonato de erbio, carbonato de tulio, carbonato de iterbio y carbonato de lutecio.

Debido a que se espera que la elución del carbonato metálico o recristalización de iones inorgánicos e iones metálicos en el carbonato metálico sean mecanismos de adsorción de iones inorgánicos por el carbonato metálico, se espera que un carbonato metálico con mayor solubilidad tenga mayor adsorción de iones inorgánicos y rendimiento de adsorción más excelente. La elución de metales desde el adsorbente de iones inorgánicos también es una preocupación y, por lo tanto, es necesario un estudio cuidadoso para usos donde la elución de metales puede ser un problema.

El adsorbente de iones inorgánicos que compone el cuerpo moldeado poroso del modo de realización también puede contener elementos de impureza contaminantes que estén presentes debido al procedimiento de producción, en intervalos que no interfieran con el funcionamiento del cuerpo moldeado poroso. Los ejemplos de elementos de impureza potencialmente contaminantes incluyen nitrógeno (en forma de ácido nítrico, ácido nitroso o amonio), sodio, magnesio, azufre, cloro, potasio, calcio, cobre, cinc, bromo, bario y hafnio.

El procedimiento de reemplazo a líquido orgánico no está restringido, en particular, y puede ser separación y filtración centrífugas después de dispersar el adsorbente de iones inorgánicos que contiene agua en un líquido orgánico, o el paso de un líquido orgánico después de filtración con una prensa de filtro. Para una mayor tasa de reemplazo, es preferente repetir un procedimiento de filtración después de dispersión del adsorbente de iones inorgánicos en un líquido orgánico.

La tasa de reemplazo de agua a líquido orgánico durante la producción puede ser de un 50 % en masa a un 100 % en masa, preferentemente de un 70 % en masa a un 100 % en masa y más preferentemente de un 80 % en masa a un 100 % en masa.

La tasa de reemplazo a líquido orgánico es el valor representado por la siguiente fórmula (4):

Sb - 100 - Wc (4)

donde Sb (% en masa) es la tasa de reemplazo a líquido orgánico y Wc (% en masa) es el contenido de humedad del filtrado después de tratar el adsorbente de iones inorgánicos que contiene agua con el líquido orgánico. El contenido de humedad del filtrado después del tratamiento con el líquido orgánico se puede determinar por medición por el procedimiento de Karl Fischer.

El secado después del reemplazo del agua en el adsorbente de iones inorgánicos con líquido orgánico puede inhibir la agregación durante el secado, puede incrementar el volumen de poros del adsorbente de iones inorgánicos y puede incrementar la capacidad de adsorción.

Si la tasa de reemplazo del líquido orgánico es menor de un 50 % en masa, el efecto de supresión de agregación durante el secado se reducirá y el volumen de poros del adsorbente de iones inorgánicos no se incrementará.

[Retirada de micropartículas]

El dispositivo de purificación de sangre del modo de realización se puede usar de forma segura incluso aunque el cuerpo moldeado poroso contenga un adsorbente de iones inorgánicos. Específicamente, las concentraciones de Mg, Al, Ti, V, Cr, Mn, Fe, Ni, Cu, Zn, Ga, Rb, Sr, Y, Zr, Mo, Ru, Ag, Cd, Sn, Cs, La, Pr, Sm, Gd, Tb, Ta, Au, Tl, Co, In y Bi son todas de 0,1 ppb o menores y la concentración de Ba, Nd y Pb es de 1 ppb o menor, en la solución salina a los 3 meses y 6 meses después de que la solución salina fisiológica para inyección se haya encapsulado en el dispositivo de purificación de sangre. El dispositivo de purificación de sangre del modo de realización cumple con las normas de aprobación para dispositivos hemodializadores establecidas por el Ministerio de Salud, Trabajo y Bienestar, que se describen a continuación. Específicamente, en el dispositivo de purificación de sangre del modo de realización, el número de micropartículas con tamaños de 10 |jm o mayores no es más de 25 y el número de micropartículas con tamaños de 25 jm o mayores no es más de 3, en 1 ml del solución salina fisiológica para inyección a los 3 meses y 6 meses después de que la solución salina fisiológica para inyección se haya encapsulado en el dispositivo de purificación de sangre, mientras que la absorbancia de una solución de prueba de eluido sea 0,1 o menor, y la solución de prueba no contenga un retenedor de poros de membrana.

Los autores de la presente invención han descubierto que aunque el cuerpo moldeado poroso contiene un adsorbente de iones inorgánicos cuando se produce el dispositivo de purificación de sangre del modo de realización, las micropartículas generadas por el dispositivo de purificación de sangre se pueden retirar completamente si se lava con un fluido supercrítico o fluido subcrítico.

Un fluido supercrítico es un fluido en un estado por encima de la presión crítica (en lo sucesivo también denominada "Pc") y por encima de la temperatura crítica (en lo sucesivo también denominada "Tc"). Un fluido subcrítico es un fluido en un estado distinto al estado supercrítico, con condiciones de 0,5 < P/Pc < 1,0 y 0,5 < T/Tc, o 0,5 < P/Pc y 0,5 < T/Tc <1,0, donde la presión y temperatura durante la reacción se indican con P y T, respectivamente. Los intervalos preferentes para la presión y temperatura del fluido subcrítico son 0,6 < P/Pc <1,0 y 0,6 < T/Tc, o 0,6 < P/Pc y 0,6 < T/Tc < 1,0. Cuando el fluido es agua, los intervalos de temperatura y presión para un fluido subcrítico pueden ser 0,5 < P/Pc < 1,0 y 0,5 < T/Tc, o 0,5 < P/Pc y 0,5 < T/Tc < 1,0. La temperatura se representa como grados Celsius, pero la fórmula que representa el estado subcrítico no se aplica si Tc o T es un valor negativo.

El fluido supercrítico o fluido subcrítico usado puede ser agua o un medio orgánico, tal como alcohol, o un gas, tal como dióxido de carbono, nitrógeno, oxígeno, helio, argón o aire, o un fluido mixto que los comprenda. El dióxido de carbono es el más preferente porque permite lograr un estado supercrítico a una temperatura casi normal, de modo que se puedan disolver por completo diversas sustancias diferentes.

[Polímero formador de cuerpo moldeado poroso]

Un polímero formador de cuerpo moldeado poroso que puede formar un cuerpo moldeado poroso que se vaya a usar en el dispositivo de purificación de sangre del modo de realización puede ser cualquier polímero que pueda formar un cuerpo moldeado poroso, incluyendo sus ejemplos diversos tipos tales como polímeros basados en polisulfona, polímeros basados en poli(fluoruro de vinilideno), polímeros basados en poli(cloruro de vinilideno), polímeros basados en acrilonitrilo, polímeros basados en poli(metacrilato de metilo), polímeros basados en poliamida, polímeros basados en poliimida, polímeros celulósicos, polímeros basados en copolímero de etilenoalcohol vinílico, poliaril-éter-sulfonas, polímeros basados en polipropileno, polímeros basados en poliestireno y polímeros basados en policarbonato. Entre estos, son preferentes las polisulfonas aromáticas por su excelente termoestabilidad, resistencia a los ácidos, resistencia a los álcalis y resistencia mecánica.

Las polisulfonas aromáticas que se van a usar para el modo de realización incluyen aquellas que tienen unidades repetitivas representadas por la siguiente fórmula (5):

-O-Ar-C (CHa)2-Ar-O-Ar-SO2-Ar- (5)

{donde Ar es un grupo fenilo disustituido en la posición para} o la siguiente fórmula (6):

-O-Ar-SO2-Ar- (6)

{donde Ar es un grupo fenilo disustituido en la posición para}. El grado de polimerización y el peso molecular de la polisulfona aromática no están, en particular, restringidos.

[Polímero hidrófilo]

Un polímero hidrófilo usado para formar el cuerpo moldeado poroso del modo de realización no está restringido, en particular, siempre que sea un polímero biocompatible que se hinche, pero no se disuelva, en agua, y los ejemplos incluyen polímeros que tienen uno o más de ácido sulfónico, carboxilo, carbonilo, éster, amino, amida, ciano, hidroxilo, metoxi, fosfato, oxietileno, imino, imida, iminoéter, piridina, pirrolidona, imidazol o grupos amonio cuaternario.

Cuando el polímero formador de cuerpo moldeado poroso es una polisulfona aromática, un polímero basado en polivinilpirrolidona (en lo sucesivo también denominada "PVP") es el más preferente como polímero hidrófilo.

Los polímeros basados en polivinilpirrolidona incluyen copolímero de vinilpirrolidona-acetato de vinilo, copolímero de vinilpirrolidona-vinilcaprolactama y copolímero de vinilpirrolidona-alcohol vinílico, y preferentemente se usa al menos uno de estos. Desde el punto de vista de compatibilidad con el polímero basado en polisulfona, los más adecuados para su uso son polivinilpirrolidona, copolímero de vinilpirrolidona-acetato de vinilo y copolímero de vinilpirrolidona-vinilcaprolactama.

El cuerpo moldeado poroso que se va a usar en el dispositivo de purificación de sangre del modo de realización está recubierto con un polímero biocompatible, estando seleccionado preferentemente el polímero biocompatible del grupo que consiste en polímeros basados en poli(acrilato de metoxietilo) (PMEA) y polivinilpirrolidona (PVP).

[Poli(acrilato de metoxietilo) (PMEA)]

La biocompatibilidad (compatibilidad sanguínea) de PMEA se describe en detalle en "Artificial organ surfacebiocompatibilizing materials", Tanaka, K., BIO In Du STRY, vol 20, n.° 12, 59-702003.

Este artículo describe la preparación de PMEA y un polímero basado en acrilato con una estructura de cadena lateral diferente para su comparación, y la evaluación de plaquetas, leucocitos, marcadores de complemento y de coagulación durante la circulación de la sangre, y se afirma que "la superficie de PMEA tenía una activación escasa de componentes sanguíneos en comparación con otros polímeros, mientras que la superficie de PMEA tenía una excelente compatibilidad sanguínea debido a un nivel significativamente bajo de adhesión de plaquetas humanas y pocos cambios morfológicos en las plaquetas adheridas".

Por lo tanto, supuestamente, el PMEA tiene una buena compatibilidad sanguínea no simplemente porque es hidrófilo debido a los grupos éster en la estructura, sino porque el estado de las moléculas de agua adsorbidas sobre la superficie también tiene un efecto importante sobre su compatibilidad sanguínea.

Se sabe que en el procedimiento de ATR-IR, las ondas que inciden en una muestra se reflejan en pequeño grado después de entrar en la muestra, de modo que se puede medir la absorción en el infrarrojo en la región de la profundidad de entrada, pero los autores de la presente invención han descubierto que la región de medición en el procedimiento de ATR-IR es esencialmente equivalente a la profundidad de la "capa superficial" que corresponde a la superficie del cuerpo moldeado poroso. Es decir, se descubrió que la compatibilidad sanguínea en una región a aproximadamente una profundidad equivalente que la región de medición en ATR-IR domina la compatibilidad sanguínea del cuerpo moldeado poroso, y que la presencia de PMEA en esa región puede proporcionar un dispositivo de purificación de sangre con compatibilidad sanguínea consistente. Si la superficie del cuerpo moldeado poroso está recubierta con PMEA, entonces también se puede inhibir la generación de micropartículas del dispositivo de depuración sanguínea después de un almacenamiento a largo plazo.

La región de medición por ATR-IR depende de la longitud de onda y ángulo incidente de la luz infrarroja en el aire, el índice de refracción del prisma y el índice de refracción de la muestra, pero normalmente será una región de entre 1 |jm desde la superficie.

La presencia de PMEA en la superficie del cuerpo moldeado poroso se puede confirmar por cromatografía de gases-espectrometría de masas con descomposición térmica del cuerpo moldeado poroso. La presencia de PMEA se estima usando el pico cercano a 1735 cm_1 en la curva de absorción en el infrarrojo a partir de la medición de la absorción en el infrarrojo de la reflexión total (ATR-IR) de la superficie del cuerpo moldeado poroso, aunque pueden surgir picos adyacentes debidos a otras sustancias. Por lo tanto, se puede realizar cromatografía de gasesespectrometría de masas con descomposición térmica para confirmar la presencia de PMEA, confirmando el 2-metoxietanol derivado de PMEA.

El PMEA tiene una solubilidad característica en disolventes. Por ejemplo, el PMEA no se disuelve en un disolvente de etanol al 100 %, pero tiene un intervalo de solubilidad en un disolvente mixto de agua/etanol, dependiendo de la proporción de mezcla. Si la proporción de mezcla está en el intervalo soluble, la intensidad de pico del pico atribuido a PMEA (cercano a 1735 cm_1) es mayor con una cantidad más grande de agua.

Para un cuerpo moldeado poroso que comprende PMEA en la superficie, la variación en la permeabilidad al agua es mínima y el diseño de producto es más simple, debido a la menor variación en los tamaños de poro en la superficie. El cuerpo moldeado poroso de este modo de realización tiene PMEA en la superficie, pero cuando el PMEA se ha recubierto sobre el cuerpo moldeado poroso se supone que el PMEA se adhiere como una película ultrafina, recubriendo la superficie del cuerpo moldeado poroso esencialmente sin bloquear los poros. El PMEA es especialmente preferente debido a su pequeño peso molecular y cortas cadenas moleculares, lo que hace que sea menos probable que forme una espesa estructura de película de recubrimiento o que altere la estructura del cuerpo moldeado poroso. También el PME<a>es preferente porque tiene alta compatibilidad con otras sustancias, lo que le permite recubrirse uniformemente sobre la superficie del cuerpo moldeado poroso y ayuda a mejorar la biocompatibilidad sanguínea.

El peso molecular promedio en peso del PMEA se puede medir por cromatografía de permeación en gel (GPC), por ejemplo.

El procedimiento de formación de una capa de recubrimiento de PMEA en la superficie del cuerpo moldeado poroso puede ser un procedimiento de recubrimiento haciendo fluir una solución de recubrimiento de PMEA disuelto desde la parte superior de una columna (recipiente) rellenada con el cuerpo moldeado poroso.

[Polímero basado en polivinilpirrolidona (PVP)]

El polímero basado en polivinilpirrolidona (PVP) no está restringido, en particular, pero la polivinilpirrolidona (PVP) es adecuada para su uso.

[Número de micropartículas, concentración de metales eluidos]

Un dispositivo de purificación de sangre que se vaya a aplicar para diálisis debe cumplir con las normas de aprobación para dispositivos hemodializadores establecidas por el Ministerio de Salud, Trabajo y Bienestar, para obtener la aprobación para su producción como dispositivo hemodializador (aferente) de tipo diálisis. Por lo tanto, el dispositivo de purificación de sangre del modo de realización debe cumplir con los criterios de prueba de materiales eluyentes enumerados en las normas de aprobación para dispositivos hemodializadores. En el dispositivo de purificación de sangre del modo de realización, el número de micropartículas con tamaños de 10 |jm o mayores no es más de 25 en 1 ml de solución salina y el número de micropartículas con tamaños de 25 jm o mayores no es más de 3 en 1 ml de solución salina, a los 3 meses y 6 meses después de que la solución salina fisiológica para inyección se haya encapsulado en el dispositivo de purificación de sangre, mientras que la absorbancia de la solución de prueba de eluido sea 0,1 o menor.

Por el mismo motivo, en el dispositivo de purificación de sangre del modo de realización, las concentraciones de Mg, Al, Ti, V, Cr, Mn, Fe, Ni, Cu, Zn, Ga, Rb, Sr, Y, Zr, Mo, Ru, Ag, Cd, Sn, Cs, La, Pr, Sm, Gd, Tb, Ta, Au, Tl, Co, In y Bi son todas de 0,1 ppb o menores y la concentración de Ba, Nd, Pb y Ce es de 1 ppb o menor, en la solución salina a los 3 meses y 6 meses después de que la solución salina fisiológica para inyección se haya encapsulado en el dispositivo de purificación de sangre.

Los procedimientos de medición para el número de micropartículas y Mg, Al, Ti, V, Cr, Mn, Fe, Ni, Cu, Zn, Ga, Rb, Sr, Y, Zr, Mo, Ru, Ag, Cd, Sn, Cs, La, Pr, Sm, Gd, Tb, Ta, Au, Tl, Co, In, Bi, Ba, Nd, Pb y Ce en la solución salina fisiológica para inyección encapsulada en el dispositivo de purificación de sangre son como sigue.

(1) Procedimiento de medición para el dispositivo de purificación de sangre de tipo húmedo

Un dispositivo de purificación de sangre de tipo húmedo encapsula una solución (tal como agua con membrana de filtración UF) justo antes del envío y se somete a esterilización por radiación en la solución y, a continuación, se envía. En un dispositivo de purificación de sangre de tipo húmedo, después de que la solución se haya retirado completamente y después de que el cuerpo moldeado poroso en el dispositivo de purificación de sangre se haya lavado con 10 l de solución salina fisiológica para inyección (o después de filtrar desde el lado de superficie interior de membrana hasta el lado de superficie exterior de membrana si el cuerpo moldeado poroso es una membrana de fibra hueca), se encapsula solución salina fisiológica recién preparada para inyección y, a continuación, la mezcla se incuba a 25 °C ± 1 °C y se almacena en un estado estacionario durante 3 meses. El muestreo de la solución salina del dispositivo de purificación de sangre se lleva a cabo después de retirar la mayor cantidad posible de solución (solución rellena) del dispositivo de purificación de sangre y, a continuación, mezclar uniformemente. Por ejemplo, después de muestrear para determinar la medición a los 3 meses, la solución salina que queda se coloca en el dispositivo de purificación de sangre original y se sella, se almacena durante 3 meses adicionales y se usa para la medición a los 6 meses.

(2) Procedimiento de medición para el dispositivo de purificación de sangre de tipo seco

La esterilización por radiación normalmente no se lleva a cabo en solución con un dispositivo de purificación de sangre de tipo seco y normalmente se envía en estado seco. Después de que el cuerpo moldeado poroso en el dispositivo de purificación de sangre se haya lavado con 10 l de solución salina fisiológica para inyección (o después de filtrar desde el lado de superficie interior de membrana hasta el lado de superficie exterior de membrana si el cuerpo moldeado poroso es una membrana de fibra hueca), se encapsula solución salina fisiológica recién preparada para inyección y, a continuación, la mezcla se incuba a 25 °C ± 1 °C y se almacena en un estado estacionario durante 3 meses. El muestreo de la solución salina del dispositivo de purificación de sangre se lleva a cabo después de retirar la mayor cantidad posible de solución (solución rellena) del dispositivo de purificación de sangre y, a continuación, mezclar uniformemente. Por ejemplo, después de muestrear para determinar la medición a los 3 meses, la solución salina que queda se coloca en el dispositivo de purificación de sangre original y se sella, se almacena durante 3 meses adicionales y se usa para la medición a los 6 meses.

El número de micropartículas en la solución muestreada (o solución cargada) se puede medir con un contador de partículas.

[Rendimiento de adsorción de fósforo del cuerpo moldeado poroso]

El cuerpo moldeado poroso del modo de realización se puede usar adecuadamente para la adsorción de fósforo durante la hemodiálisis de un paciente en diálisis. La composición de la sangre se clasifica en componentes de plasma sanguíneo y componentes de glóbulos sanguíneos, comprendiendo los componentes de plasma sanguíneo un 91 % de agua, un 7 % de proteínas y componentes lipídicos y sales inorgánicas, y estando presente el fósforo en la sangre como iones fosfato entre los componentes de plasma. Los componentes de glóbulos sanguíneos están compuestos por un 96 % de eritrocitos, un 3 % de leucocitos y un 1 % de plaquetas, siendo los tamaños de los eritrocitos de 7 a 8 |jm de diámetro, siendo los tamaños de los leucocitos de 5 a 20 |jm de diámetro y siendo los tamaños de las plaquetas de 2 a 3 jm de diámetro.

Puesto que el tamaño de poro más común de un cuerpo moldeado poroso medido con un porosímetro de mercurio es de 0,08 a 0,70 jm y, en consecuencia, la abundancia del adsorbente de iones inorgánicos en la superficie exterior es alta, esto permite que los iones de fósforo se adsorban de forma confiable incluso por tratamiento con flujo de líquido a alta velocidad y también permite una excelente penetración, difusión y adsorción de iones de fósforo en el cuerpo moldeado poroso. Tampoco existe ninguna reducción del flujo sanguíneo por obstrucción con componentes de glóbulos sanguíneos.

Para este modo de realización, la superficie del cuerpo moldeado poroso tiene un polímero biocompatible, lo que permite usarlo como un adsorbente de fósforo más adecuado para el tratamiento de la sangre.

Si el dispositivo comprende un cuerpo moldeado poroso siendo el tamaño de poro más común de 0,08 a 0,70 jm y la superficie del cuerpo moldeado poroso tiene un polímero biocompatible, entonces los iones de fósforo en la sangre se adsorberán selectivamente y de forma confiable, de modo que la concentración de fósforo en la sangre que retorna al cuerpo será casi de 0. Al retornar la sangre esencialmente libre de fósforo al cuerpo, supuestamente el fósforo se moverá más activamente hacia la sangre desde las regiones intracelulares o extracelulares, para un mayor efecto de recarga.

Al inducir un efecto de recarga que complementa el fósforo en la sangre, incluso puede ser posible eliminar el fósforo presente en el líquido extracelular o en las células, que normalmente no se puede eliminar.

Por tanto, los niveles de fósforo en la sangre de un paciente en diálisis se pueden gestionar apropiadamente sin tomar adsorbentes de fósforo por vía oral, o tomando solo pequeñas cantidades (uso auxiliar), evitando, por tanto, los efectos secundarios en pacientes en diálisis.

Un dispositivo de purificación de sangre que tiene un cuerpo moldeado poroso rellenado en un recipiente (columna) se puede usar durante la diálisis en conexión con un dializador, en serie antes y después o bien en paralelo con él. El dispositivo de purificación de sangre del modo de realización se puede usar como un dispositivo de purificación de sangre para la adsorción de fósforo, y tiene excelente selectividad y rendimiento de adsorción para fósforo inorgánico incluso con un bajo nivel de fósforo en la sangre y una alta velocidad espacial.

Desde el punto de vista de ayudar a inducir un efecto de recarga, preferentemente el dispositivo de purificación de sangre del modo de realización se usa en conexión antes y después del dializador.

Desde el punto de vista de permitir que se obtenga un efecto de recarga, la tasa de adsorción de fósforo (%) (la proporción de fósforo en sangre que se absorbe) es preferentemente de un 50 % o mayor, más preferentemente de un 60 % o mayor, y lo más adecuadamente de un 70 % o mayor, un 80 % o mayor, un 85 % o mayor, un 90 % o mayor, un 95 % o mayor o un 99 % o mayor.

No existen limitaciones sobre el material del recipiente (columna) del dispositivo de purificación de sangre del modo de realización, y los ejemplos son resinas mixtas, tales como polímeros basados en poliestireno, polímeros basados en polisulfona, polímeros basados en polietileno, polímeros basados en polipropileno, polímeros basados en policarbonato y copolímeros de bloque de estireno-butadieno. Preferentemente se usa un polímero basado en polietileno o polímero basado en polipropileno desde el punto de vista del coste de materiales.

[Procedimiento para producir un cuerpo moldeado poroso]

Ahora se describirá en detalle el procedimiento para producir un cuerpo moldeado poroso del modo de realización.

El procedimiento para producir un cuerpo moldeado poroso del modo de realización incluye, por ejemplo, (1) una etapa de secado de un adsorbente de iones inorgánicos, (2) una etapa de pulverización del adsorbente de iones inorgánicos obtenido en la etapa (1), (3) una etapa de mezcla del adsorbente de iones inorgánicos obtenido en la etapa (2), un disolvente bueno para el polímero formador de cuerpo moldeado poroso, un polímero formador de cuerpo moldeado poroso y, dependiendo del caso, un polímero hidrófilo (polímero soluble en agua) para preparar una suspensión, (4) una etapa de moldeo de la suspensión obtenida en la etapa (3), y (5) una etapa de coagulación del artículo moldeado obtenido en la etapa (4) en un disolvente pobre.

[Etapa (1): etapa de secado del adsorbente de iones inorgánicos]

En la etapa (1), el adsorbente de iones inorgánicos se seca para obtener un polvo. Para inhibir la agregación durante el secado, preferentemente el secado durante la producción se lleva a cabo después de reemplazar la humedad con un líquido orgánico. El líquido orgánico no está restringido, en particular, siempre que tenga el efecto de inhibición de la agregación del adsorbente de iones inorgánicos, pero es preferente usar un líquido con alta hidrofilia. Los ejemplos incluyen alcoholes, cetonas, ésteres y éteres.

La tasa de reemplazo al líquido orgánico puede ser de un 50 % en masa a un 100 % en masa, preferentemente de un 70 % en masa a un 100 % en masa y más preferentemente de un 80 % en masa a un 100 % en masa.

La tasa de reemplazo al líquido orgánico se puede determinar por medición del contenido de humedad del filtrado por el procedimiento de Karl Fischer.

[Etapa (2): etapa de pulverización del adsorbente de iones inorgánicos]

En la etapa (2), se pulveriza el adsorbente de iones inorgánicos en polvo obtenido de la etapa (1). El procedimiento de pulverización no está restringido, en particular, y puede ser una molienda en seco o una molienda en húmedo.

Un procedimiento de molienda en seco no está restringido, en particular, y puede ser uno que emplee una trituradora de impacto, tal como un molino de martillo, un pulverizador de flujo de aire, tal como un molino de chorro, un pulverizador de medio, tal como un molino de bolas o un pulverizador por compresión, tal como un molino de rodillos.

Entre estos, es preferente un pulverizador de flujo de aire porque puede crear una pronunciada distribución del tamaño de partícula del adsorbente de iones inorgánicos pulverizado.

Un procedimiento de molienda en húmedo no está, en particular, restringido siempre que permita pulverizar y mezclar conjuntamente el adsorbente de iones inorgánicos y el disolvente bueno para el polímero formador de cuerpo moldeado poroso, y puede emplear medios usados en procedimientos de pulverización física tales como disrupción presurizada, molienda mecánica o tratamiento ultrasónico.

Los ejemplos específicos de medios de pulverización y mezcla incluyen mezcladores, tales como homogeneizadores de eje de generador y mezcladores Waring, molinos de agitación de medio, tales como molinos de arena, molinos de bolas, moledoras y molinos de perlas, y molinos de chorro, combinaciones de mortero/mano de mortero, amasadoras y sonicadores.

Es preferente un molino de agitación de medio para una alta eficacia de pulverización y para permitir la pulverización a un estado altamente viscoso.

El diámetro de bola usado en un molino de agitación de medio no está restringido, en particular, pero es preferentemente de 0,1 mm a 10 mm. Si el diámetro de bola es de 0,1 mm o mayor, la masa de bola será suficiente para proporcionar una fuerza de pulverización y alta eficacia de pulverización, mientras que un diámetro de bola de 10 mm o más pequeño dará como resultado un excelente fino polvo de pulverización.

El material de la bola usado en un molino de agitación de medio no está restringido, en particular, y puede ser un metal, tal como hierro o acero inoxidable, o una cerámica que sea un óxido, tal como alúmina o circona, o un no óxido, tal como nitruro de silicio o carburo de silicio. La circona es superior entre estos por su excelente resistencia a la abrasión y desde el punto de vista de baja contaminación (contaminación por desgaste) en los productos.

Después de la pulverización, se usa preferentemente un filtro o similares para la depuración por filtración con el adsorbente de iones inorgánicos en un estado completamente dispersado en el disolvente bueno para el polímero formador de cuerpo moldeado poroso.

El tamaño de partícula del adsorbente de iones inorgánicos pulverizado y purificado es de 0,001 a 10 |jm, preferentemente de 0,001 a 2 jm y más preferentemente de 0,01 a 0,1 jm . Un tamaño de partícula más pequeño es más favorable para dispersar uniformemente el adsorbente de iones inorgánicos en la solución formadora de membrana. Tiende a ser difícil producir micropartículas uniformes con tamaños más pequeños de 0,001 jm . Con un adsorbente de iones inorgánicos que supere los 10 jm , tiende a ser difícil producir de forma estable un cuerpo moldeado poroso.

[Etapa (3): etapa de preparación de la suspensión]

En la etapa (3), se mezclan el adsorbente de iones inorgánicos obtenido en la etapa (2), un disolvente bueno para el polímero formador de cuerpo moldeado poroso, un polímero formador de cuerpo moldeado poroso y, dependiendo del caso, un polímero soluble en agua (polímero hidrófilo) para preparar una suspensión.

El disolvente bueno para el polímero formador de cuerpo moldeado poroso usado en la etapa (2) y etapa (3) no está restringido, en particular, siempre que disuelva de forma estable el polímero formador de cuerpo moldeado poroso en más de un 1 % en masa en condiciones de producción para el cuerpo moldeado poroso, y se puede usar cualquiera convencionalmente conocido.

Los ejemplos de disolventes buenos incluyen N-metil-2-pirrolidona (NMP), N,N-dimetilacetamida (DMAC) y N,N-dimetilformamida (DMF).

El disolvente bueno usado puede ser tan solo uno, o se pueden usar dos o más en mezcla.

La cantidad de polímero formador de cuerpo moldeado poroso añadida en la etapa (3) puede ser tal que la proporción de polímero formador de cuerpo moldeado poroso/(polímero formador de cuerpo moldeado poroso polímero soluble en agua disolvente bueno para el polímero formador de cuerpo moldeado poroso) sea preferentemente de un 3 % en masa a un 40 % en masa y más preferentemente de un 4 % en masa a un 30 % en masa. Si el contenido de polímero formador de cuerpo moldeado poroso es de un 3 % en masa o mayor, se puede obtener un cuerpo moldeado poroso con alta resistencia, y si es de un 40 % en masa o menor, se puede obtener un cuerpo moldeado poroso con alta porosidad.

Aunque la adición de un polímero soluble en agua no es absolutamente necesaria en la etapa (3), la adición puede proporcionar un cuerpo moldeado poroso homogéneo que comprenda una estructura filamentosa que forme una estructura de red conectada tridimensional en la superficie exterior y el interior del cuerpo moldeado poroso, o, en otras palabras, se puede obtener un cuerpo moldeado poroso con control de tamaño de poro más fácil y adsorción de iones confiable incluso con tratamiento con flujo de líquido a alta velocidad.

El polímero soluble en agua usado en la etapa (3) no está restringido, en particular, siempre que sea compatible con el disolvente bueno para el polímero formador de cuerpo moldeado poroso y con el polímero formador de cuerpo moldeado poroso.

Se puede usar un polímero natural, un polímero semisintético o un polímero sintético como polímero soluble en agua.

Los ejemplos de polímeros naturales incluyen goma guar, goma garrofín, carragenina, goma arábiga, tragacanto, pectina, almidón, dextrina, gelatina, caseína y colágeno.

Los ejemplos de polímeros semisintéticos incluyen metilcelulosa, etilcelulosa, hidroxietilcelulosa, etilhidroxietilcelulosa, carboximetilalmidón y metilalmidón.

Los ejemplos de polímeros sintéticos incluyen poli(alcohol vinílico), polivinilpirrolidona (PVP), éter metil-polivinílico, polímero de carboxivinilo, poli(acrilato de sodio) y polietilenglicoles, tales como tetraetilenglicol y trietilenglicol. Es preferente un polímero sintético desde el punto de vista de incremento de la capacidad de carga del adsorbente de iones inorgánicos, mientras que es preferente polivinilpirrolidona (PVP) o un polietilenglicol desde el punto de vista de incremento de la porosidad.

El peso molecular promedio en peso de la polivinilpirrolidona (PVP) o polietilenglicol es preferentemente de 400 a 35.000.000, más preferentemente de 1000 a 1.000.000 e incluso más preferentemente de 2000 a 100.000.

Si el peso molecular promedio en peso es de 400 o mayor, se obtendrá un cuerpo moldeado poroso con alta apertura de superficie, y si es de 35.000.000 o menor, la viscosidad de la suspensión durante el moldeo será baja, lo que tenderá a facilitar el moldeo.

El peso molecular promedio en peso del polímero soluble en agua se puede medir disolviendo el polímero soluble en agua en un disolvente predeterminado y analizándolo por cromatografía de permeación en gel (GPC).

La cantidad de polímero soluble en agua añadida puede ser tal que la proporción de polímero soluble en agua/(polímero soluble en agua polímero formador de cuerpo moldeado poroso disolvente bueno para el polímero formador de cuerpo moldeado poroso) sea preferentemente de un 0,1 % en masa a un 40 % en masa, más preferentemente de un 0,1 % en masa a un 30 % en masa e incluso más preferentemente de un 0,1 % en masa a un 10 % en masa.

Si la cantidad de polímero soluble en agua añadida es de un 0,1 % en masa o mayor, será posible obtener uniformemente un cuerpo moldeado poroso que incluya una estructura filamentosa que forme una estructura de red que esté conectada tridimensionalmente en la superficie exterior y el interior del cuerpo moldeado poroso. Si la cantidad de polímero soluble en agua añadida es de un 40 % en masa o menor, la proporción de área abierta en la superficie exterior será satisfactoria y la abundancia del adsorbente de iones inorgánicos en la superficie exterior del cuerpo moldeado poroso será alta, para obtener un cuerpo moldeado poroso que pueda adsorber iones de forma confiable incluso con un tratamiento con flujo de líquido a alta velocidad.

[Etapa (4): etapa de moldeo]

En la etapa (4), se moldea la suspensión obtenida en la etapa (3) (suspensión de moldeo). La suspensión de moldeo es una suspensión mixta que comprende el polímero formador de cuerpo moldeado poroso, el disolvente bueno para el polímero formador de cuerpo moldeado poroso, el adsorbente de iones inorgánicos y, si es necesario, un polímero soluble en agua.

La forma del cuerpo moldeado poroso del modo de realización puede ser cualquier forma deseada, tal como particulada, filamentosa, similar a lámina, similar a fibra hueca, cilíndrica o cilíndrica hueca, dependiendo del procedimiento de moldeo de la suspensión de moldeo.

No existe ninguna restricción particular sobre el procedimiento de moldeo de una forma particulada, tal como partículas esféricas, y, por ejemplo, puede ser un procedimiento de boquilla de rotación en el que la suspensión de moldeo alojada en un recipiente se expulse desde boquillas provistas en la pared lateral del recipiente de rotación para formar gotículas. El procedimiento de boquilla de rotación permite el moldeo en una forma particulada con una distribución del tamaño de partícula uniforme.

Más específicamente, el procedimiento puede ser la atomización de la suspensión de moldeo desde boquillas de único fluido o doble fluido para su coagulación en un baño de coagulación.

Los diámetros de boquilla son preferentemente de 0,1 mm a 10 mm y más preferentemente de 0,1 mm a 5 mm. Las gotículas se expulsarán más fácilmente si los diámetros de boquilla son de al menos 0,1 mm, y la distribución del tamaño de partícula se puede hacer uniforme si es de 10 mm o más pequeño.

La fuerza centrífuga se representa como la aceleración centrífuga, y es preferentemente de 5 G a 1500 G, más preferentemente de 10 G a 1000 G e incluso más preferentemente de 10 G a 800 G.

Si la aceleración centrífuga es de 5 G o mayor, se facilitará la formación y expulsión de las gotículas, y si es de 1500 G o menor, la suspensión de moldeo se descargará sin volverse filamentosa y se puede inhibir la ampliación de la distribución del tamaño de partícula. Una estrecha distribución del tamaño de partícula dará como resultado canales de flujo de agua uniformes cuando el cuerpo moldeado poroso se rellene en la columna, lo que proporciona una ventaja con lo que, incluso cuando se usa un tratamiento con flujo de agua a ultraalta velocidad, no existe ninguna fuga de iones (el objetivo de la adsorción) desde el inicio del flujo de agua.

Un procedimiento de moldeo en forma filamentosa o de lámina puede ser un procedimiento de extrusión de la suspensión de moldeo desde una hilera o boquilla que tenga esa conformación, y coagularla en un disolvente pobre.

Un procedimiento de moldeo en un cuerpo moldeado poroso de fibra hueca se puede moldear de la misma manera que un procedimiento de moldeo del cuerpo moldeado poroso en forma filamentosa o de lámina, pero usando una hilera con un orificio anular.

Un procedimiento de moldeo del cuerpo moldeado poroso en forma cilíndrica o cilíndrica hueca, al extruir la suspensión de moldeo desde una hilera, puede ser el corte mientras se coagula en un disolvente pobre, o coagulación en forma filamentosa seguido de corte.

[Etapa (5): etapa de coagulación]

En la etapa (5), el artículo moldeado con coagulación acelerada obtenido en la etapa (4) se coagula además en un disolvente pobre para obtener un cuerpo moldeado poroso.

El disolvente pobre para la etapa (5) puede ser un disolvente con una solubilidad de un 1 % en masa o menor para el polímero formador de cuerpo moldeado poroso en las condiciones en la etapa (5), y los ejemplos incluyen agua, alcoholes, tales como metanol y etanol, éteres e hidrocarburos alifáticos, tales como n-hexano y n-heptano. El agua es la más preferente como disolvente pobre.

En la etapa (5), el disolvente bueno se transfiere de las etapas anteriores, provocando una variación en la concentración del disolvente bueno en los puntos inicial y final de la etapa de coagulación. Por lo tanto, al disolvente pobre se le puede añadir, de antemano, el disolvente bueno, y preferentemente la etapa de coagulación se lleva a cabo mientras se gestiona la concentración por adición separada de agua o similares para mantener la concentración inicial.

Al ajustar la concentración del disolvente bueno es posible controlar la estructura (la proporción de área abierta de superficie exterior y conformaciones de partícula) del cuerpo moldeado poroso.

Cuando el disolvente pobre es agua o una mezcla de agua con el disolvente bueno para el polímero formador de cuerpo moldeado poroso, el contenido del disolvente bueno para el polímero formador de cuerpo moldeado poroso con respecto al agua en la etapa de coagulación es preferentemente de un 0 a un 80 % en masa y más preferentemente de un 0 a un 60 % en masa.

Si el contenido del disolvente bueno para el polímero formador de cuerpo moldeado poroso es de un 80 % en masa o menor, se obtendrá un efecto favorable para una conformación de cuerpo moldeado poroso satisfactoria. La temperatura del disolvente pobre es preferentemente de 40 a 100 °C, más preferentemente de 50 a 100 °C e incluso más preferentemente de 60 a 100 °C, desde el punto de vista del control de la temperatura y humedad de los espacios en el recipiente de rotación que provoca la eyección de las gotículas por fuerza centrífuga, como se describe a continuación.

[Aparato de producción para cuerpo moldeado poroso]

Cuando el cuerpo moldeado poroso del modo de realización está en forma particulada, el aparato de producción comprende un recipiente de rotación que expulsa gotículas por fuerza centrífuga y un depósito de coagulación que almacena una solución de coagulación, estando también opcionalmente provisto de una cubierta que cubre el espacio entre el recipiente de rotación y el depósito de coagulación y que comprende medios de control que controlan la temperatura y humedad en el espacio.

El recipiente de rotación que expulsa gotículas por fuerza centrífuga no está restringido a uno con una construcción específica siempre que tenga la función de expulsar la suspensión de moldeo como gotículas esféricas por fuerza centrífuga, y los ejemplos incluyen tipos conocidos de discos de rotación o boquillas de rotación.

Con un disco de rotación, la suspensión de moldeo se suministra al centro del disco de rotación y la suspensión de moldeo se convierte en una película de espesor uniforme a lo largo de la superficie del disco de rotación, y, a continuación, se divide en gotículas por fuerza centrífuga desde los bordes periféricos del disco para expulsar las microgotículas.

Una boquilla de rotación tiene una pluralidad de orificios pasantes formados en la pared perimetral de un recipiente de rotación que tiene conformación de disco hueco, o tiene boquillas fijadas a través de la pared perimetral, suministrándose la suspensión de moldeo al recipiente de rotación mientras se hace rotar el recipiente de rotación, y descargándose la suspensión de moldeo por fuerza centrífuga desde los orificios pasantes o boquillas para formar gotículas.

El depósito de coagulación que almacena la solución de coagulación no está limitado a ninguna estructura particular siempre que tenga una función que le permita almacenar la solución de coagulación y, por ejemplo, puede ser un depósito de coagulación con un lado superior abierto, como se conoce comúnmente, o un depósito de coagulación que tenga una construcción en la que se permita que la solución de coagulación fluya naturalmente hacia abajo por gravedad a lo largo de las paredes interiores del cilindro situado rodeando al recipiente de rotación. Un depósito de coagulación con un lado superior abierto es un aparato que permite que las gotículas expulsadas en dirección horizontal desde el recipiente de rotación caigan naturalmente hacia abajo y atrapa las gotículas en la superficie líquida de la solución de coagulación almacenada en el depósito de coagulación de parte superior abierta.

Un depósito de coagulación con una construcción en la que se permite que la solución de coagulación fluya naturalmente hacia abajo por gravedad a lo largo de las paredes interiores del cilindro que rodea al recipiente de rotación es un aparato que descarga la solución de coagulación a un caudal aproximadamente equivalente en la dirección circunferencial a lo largo de las paredes interiores del cilindro, y atrapa las gotículas en la solución de coagulación que fluye hacia abajo a lo largo de las paredes interiores, provocando que coagulen.

Los medios de control para la temperatura y humedad en el espacio están provistos de una cubierta que cubre el espacio entre el recipiente de rotación y el depósito de coagulación, y controla la temperatura y la humedad en el espacio.

La cubierta que cubre el espacio no se restringe a ninguna construcción particular siempre que tenga la función de aislar el espacio del entorno externo y facilitar el control práctico de la temperatura y humedad en el espacio, y puede tener conformación de caja, conformación tubular o de paraguas, por ejemplo.

El material de la tapa puede ser acero inoxidable, metal o plástico, por ejemplo. Para su aislamiento del entorno exterior, también se puede cubrir por un tipo conocido de aislamiento. La cubierta también puede estar parcialmente provista de aberturas para el ajuste de temperatura y humedad.

El medio para controlar la temperatura y humedad en el espacio no se limita a ningún medio particular siempre que tenga la función de controlar la temperatura y humedad en el espacio y, por ejemplo, puede ser una máquina de calentamiento, tal como un calentador eléctrico o calentador de vapor, o un humidificador, tal como un humidificador ultrasónico o humidificador de calentamiento.

Un medio preferente en términos de construcción es uno que calienta la solución de coagulación almacenada en el depósito de coagulación y usa el vapor generado a partir de la solución de coagulación para controlar la temperatura y humedad en el espacio.

Se describirá ahora un procedimiento de formación de una capa de recubrimiento de un polímero biocompatible en la superficie de un cuerpo moldeado poroso.

Para este modo de realización, se puede aplicar una solución de recubrimiento que contiene un polímero basado en PMEA o PVP, por ejemplo, sobre la superficie del cuerpo moldeado poroso para formar una película de recubrimiento. Por ejemplo, una solución de recubrimiento de PMEA puede penetrar en los poros formados en el cuerpo moldeado poroso, permitiendo que la PMEA se añada a toda la superficie de poro del cuerpo moldeado poroso sin alterar significativamente los tamaños de poro en la superficie del artículo moldeado poroso.

El disolvente de la solución de recubrimiento de PMEA no está restringido, en particular, siempre que sea un disolvente que pueda disolver o dispersar el PMEA sin disolver los polímeros tales como el polímero formador de cuerpo moldeado poroso del cuerpo moldeado poroso y el polímero soluble en agua, pero es preferentemente agua o una solución acuosa de alcohol, para la seguridad del procedimiento y una capacidad de manejo satisfactoria en la etapa de secado subsiguiente. Desde el punto de vista del punto de ebullición y de la toxicidad, es preferente usar agua, una solución acuosa de etanol, una solución acuosa de metanol o una solución acuosa de alcohol isopropílico.

El disolvente de la solución de recubrimiento de PVP no está restringido, en particular, siempre que sea un disolvente que pueda disolver o dispersar el PVP sin disolver los polímeros tales como el polímero formador de cuerpo moldeado poroso del cuerpo moldeado poroso y el polímero soluble en agua, pero es preferentemente agua o una solución acuosa de alcohol, para la seguridad del procedimiento y una capacidad de manejo satisfactoria en la etapa de secado subsiguiente. Desde el punto de vista del punto de ebullición y de la toxicidad, es preferente usar agua, una solución acuosa de etanol, una solución acuosa de metanol o una solución acuosa de alcohol isopropílico.

El tipo y la composición del disolvente en la solución de recubrimiento se seleccionan de acuerdo con sea apropiado en relación con el polímero que forma el cuerpo moldeado poroso.

La concentración de PMEA de la solución de recubrimiento de PMEA no está restringida, pero, como ejemplo, puede ser de un 0,001 % en masa a un 1 % en masa, y preferentemente de un 0,005 % en masa a un 0,2 % en masa, de la solución de recubrimiento.

El procedimiento de aplicación de la solución de recubrimiento tampoco está restringido, y un ejemplo es un procedimiento en el que el cuerpo moldeado poroso se rellena en una columna (recipiente) adecuada y se lava desde la parte superior con una solución de recubrimiento que contiene PMEA, y, a continuación, se inyecta aire comprimido usado para retirar la solución en exceso.

Después de lavarse posteriormente con agua destilada y sustituir el disolvente innecesario, se puede esterilizar para su uso como herramienta médica.

Ejemplos

A continuación se describirán ejemplos y ejemplos comparativos. Las propiedades físicas del cuerpo moldeado poroso y el rendimiento del dispositivo de purificación de sangre se midieron como sigue. El alcance de la invención se define por las reivindicaciones adjuntas.

[Análisis de concentración de metales]

La concentración de metales en la solución salina fisiológica para inyección se midió antes de la encapsulación en el dispositivo de purificación de sangre y tras la retirada 3 meses y 6 meses después de la encapsulación, usando un espectrómetro de masas de plasma acoplado inductivamente (iCAPQ de ThermoSCIENTIFIC). La cantidad de elución de metales fue la diferencia en comparación con la cantidad de metal en la solución salina fisiológica para inyección antes de la inyección en el dispositivo de purificación de sangre.

[Tamaño de partícula medio del cuerpo moldeado poroso y tamaño de partícula medio del adsorbente de iones inorgánicos]

El tamaño de partícula medio del cuerpo moldeado poroso y el tamaño de partícula medio del adsorbente de iones inorgánicos se midieron usando un analizador de distribución del tamaño de partícula por dispersión/difracción láser (LA-950, nombre comercial de Horiba Co.). El medio dispersante usado fue agua. Para la medición de muestras usando óxido de cerio hidratado como adsorbente de iones inorgánicos, el índice de refracción usado fue el valor para óxido de cerio. Asimismo, para la medición de muestras que usan óxido de circonio hidratado como adsorbente de iones inorgánicos, el índice de refracción usado fue el valor para óxido de circonio.

[Adsorción de fósforo con plasma bovino]

El aparato mostrado en la fig. 1 se usó para medir la adsorción de fósforo por una prueba de flujo de columna con suero con bajo contenido de fósforo usando plasma bovino. Se usó plasma bovino preparado con un bajo nivel de fósforo (0,7 mg/dl) para la medición de la cantidad de fósforo adsorbido por el cuerpo moldeado poroso (mg-P/mlresina (cuerpo moldeado poroso)) rellenado en una columna (recipiente) en condiciones equivalentes a las condiciones de diálisis comunes (velocidad espacial VE = 120, 4 horas de diálisis).

La concentración de iones fosfato se midió por el procedimiento directo con ácido molíbdico.

La adsorción de fósforo de 1,5 (mg-P/ml-resina) o mayor con una velocidad de flujo de VE = 120 se estimó que era una alta capacidad de adsorción y satisfactoria como adsorbente de fósforo.

[Cantidad de micropartículas]

Se usó un contador de micropartículas (KL-04 de Rion Co., Ltd.) para la medición de cada muestra de evaluación. Después de descartar el primer valor medido, se realizó la medición 3 veces adicionales y se registró el promedio como valor medido.

[Ejemplo 1]

Después de cargar 2000 g de sulfato de cerio tetrahidratado (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) en 50 l de agua purificada, se usó una paleta de agitación para la disolución y, a continuación, se añadieron gota a gota 3 l de sosa cáustica 8 M (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) a una velocidad de 20 ml/min para obtener un precipitado de óxido de cerio hidratado. El precipitado obtenido se filtró con una prensa de filtro y, a continuación, se lavó haciéndolo fluir a través de 500 l de agua purificada, después de lo que se hicieron fluir adicionalmente 80 l de etanol (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.), reemplazando el agua en el óxido de cerio hidratado con etanol. Se muestreó una porción de 10 ml del filtrado después de que se completara la filtración y se midió el contenido de humedad con un medidor de contenido de humedad Karl Fischer (CA-200, nombre comercial de Mitsubishi Chemical Holdings Corp. Analytech Co., Ltd.), dando como resultado un contenido de humedad de un 5 % en masa y una tasa de reemplazo a líquido orgánico de un 95 % en masa. El óxido de cerio hidratado que contenía el líquido orgánico se secó al aire para obtener óxido de cerio hidratado seco.

El óxido de cerio hidratado seco obtenido se pulverizó usando un aparato de molino de chorro (SJ-100, nombre comercial de Nisshin Engineering Inc.) en condiciones con una presión neumática de 0,8 MPa y una velocidad de alimentación de material de partida de 100 g/h, para obtener óxido de helio hidratado en polvo que tenía un tamaño de partícula medio de 1,2 |jm.

Después de añadir 214,8 g de N-metil-2-pirrolidona (NMP, producto de Mitsubishi Chemical Corp.), 146,4 g de óxido de cerio hidratado pulverizado en polvo (MOX) y 39,2 g de polietersulfona (PES, producto de Sumitomo Chemical Co., Ltd .), la mezcla se calentó a 60 °C en un depósito de disolución y se agitó hasta su disolución usando una paleta de agitación, para obtener una solución de suspensión de moldeo homogénea.

La suspensión de moldeo obtenida se suministró a un recipiente de rotación cilíndrico con boquillas de 4 mm de diámetro abiertas en la pared lateral, y el recipiente se rotó para formar gotículas a partir de las boquillas por fuerza centrífuga (15 G). Se dejó que las gotículas salpicaran en un depósito de coagulación con un lado superior abierto que almacenaba una solución de coagulación con un contenido de NMP de un 50 % en masa con respecto al agua, que se había calentado a 60 °C, para coagular la suspensión de moldeo.

También se llevó a cabo una clasificación y limpieza alcalina después de la sustitución con etanol para obtener un cuerpo moldeado poroso esférico.

El tamaño de partícula del cuerpo moldeado poroso fue de 537 |jm, la densidad aparente fue de 0,45 g/ml-resina y el contenido de agua fue de un 83,2 %.

[Lavado con fluido supercrítico]

El cuerpo moldeado poroso obtenido se lavó durante 1 hora usando un fluido supercrítico que comprendía dióxido de carbono (temperatura crítica: 304,1 K, presión crítica: 7,38 MPa, dispositivo de ITEC Co., Ltd.).

[Recubrimiento de PMEA]

Una porción de 1 ml del cuerpo moldeado poroso obtenido se rellenó en un recipiente cilíndrico (que tenía un filtro de vidrio establecido en la base, L (longitud)/D (diámetro del cilindro) = 1,5). Luego, se disolvieron 0,2 g de PMEA (Mn 20.000, Mw/Mn 2,4) en una solución acuosa de 40 g de etanol/60 g de agua (100 g) para preparar una solución de recubrimiento. El recipiente rellenado con el cuerpo moldeado poroso se mantuvo verticalmente y se lavó desde la parte superior con la solución de recubrimiento a un caudal de 100 ml/min, poniendo en contacto la solución de recubrimiento con el cuerpo moldeado poroso, después de lo que se lavó con agua purificada.

Después del lavado con agua purificada, la solución de recubrimiento se pulverizó en el recipiente con aire a 0,1 MPa, el módulo se colocó en un secador al vacío y se secó al vacío durante 15 horas a 35 °C, y se llevó a cabo una esterilización gamma a 25 kGy en un atmósfera de aire para fabricar un dispositivo de purificación de sangre.

[Prueba de flujo de columna con suero con bajo contenido de fósforo usando plasma bovino]

Considerando el uso previsto como adsorbedor de fósforo después del uso de un dializador en un tratamiento de diálisis, se decidió medir la adsorción de fósforo en la salida de un dializador durante el tratamiento de diálisis, con una concentración de fósforo inorgánico de 0,2 a 1,0 mg/dl en sangre. Por lo tanto, se ajustó la concentración de fósforo en la solución de plasma de prueba.

Se centrifugó suero bovino disponible comercialmente (3500 rpm, 5 min) y se prepararon 2000 ml de sobrenadante de plasma sanguíneo. La concentración de fósforo en el plasma sanguíneo fue de 10,8 mg/dl.

El cuerpo moldeado poroso obtenido en el ejemplo 1 se añadió a la mitad del plasma sanguíneo obtenido (1000 ml) y se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente, después de lo que se centrifugó (3500 rpm, 5 min) para obtener aproximadamente 950 ml de plasma sanguíneo con una concentración de fósforo de 0.

Después de mezclar 35 ml de plasma sanguíneo con una concentración de fósforo de 10,8 mg/dl y 465 ml de plasma sanguíneo con una concentración de fósforo de 0, la mezcla se centrifugó (3500 rpm, 5 min) para obtener 495 ml de plasma sanguíneo con una concentración de fósforo de 0,8 mg/dl, como sobrenadante.

El dispositivo de purificación de sangre obtenido en el ejemplo 1 se incorporó como se muestra en la fig. 1, y se hicieron fluir 450 ml del plasma sanguíneo obtenido a través de un caudal de 2 ml/min, muestreando 10 ml como primera fracción y 20 ml para cada muestra después de esto. De acuerdo con las condiciones de diálisis promedio normales de 4 horas de diálisis a un caudal Qb = 200 ml/min, el flujo sanguíneo total fue de 200 ml * 4 horas = 48.000 ml, y suponiendo que el componente de glóbulos sanguíneos era Ht = 30 %, el flujo de plasma sanguíneo fue de 33.600 ml. La cantidad de flujo de líquido fue de 340 ml en este caso, puesto que el experimento fue a una escala 1/100.

La adsorción de fósforo del cuerpo moldeado poroso con un volumen de flujo de plasma sanguíneo de 350 ml fue de 2,91 mg-P/ml-resina.

[Resultados de evaluación]

El rendimiento del dispositivo de purificación de sangre obtenido se muestra en la tabla 1. El dispositivo de purificación de sangre tenía alta capacidad de adsorción de fósforo, se podía usar de forma segura y su número de micropartículas y elución de metales cumplían con las normas de aprobación para dispositivos hemodializadores.

[Ejemplo 2]

Después de añadir 217,6 g de NMP y 31,6 g de PES a 31,6 g de polivinilpirrolidona (PVP, K90 de BASF Corp.) como polímero hidrófilo (polímero soluble en agua) y 119,2 g de MOX, se llevó a cabo el mismo procedimiento que en el ejemplo 1 para obtener un cuerpo moldeado poroso esférico.

[Ejemplo 3]

Se fabricó un dispositivo de purificación de sangre de la misma manera que en el ejemplo 1, excepto porque no se recubrió con PMEA. El rendimiento del dispositivo de purificación de sangre obtenido se muestra en la tabla 1.

[Ejemplo comparativo 1]

Se fabricó un dispositivo de purificación de sangre de la misma manera que en el ejemplo 1, excepto porque no se llevó a cabo lavado con un fluido supercrítico. Las propiedades del dispositivo de purificación de sangre obtenido se muestran en la tabla 1.

[Ejemplo comparativo 2]

Se fabricó un dispositivo de purificación de sangre de la misma manera que en el ejemplo 1, excepto porque no se llevó a cabo ninguna limpieza alcalina después de la coagulación de la suspensión de moldeo. Las propiedades del dispositivo de purificación de sangre obtenido se muestran en la tabla 1.

[Tabla 1]

[Ejemplo 4]

Se fabricó un dispositivo de purificación de sangre de la misma manera que en el ejemplo 2, excepto porque para el recubrimiento de PMEA, se disolvió 1,0 g de PMEA en una solución acuosa de 40 g de metanol/60 g de agua (100 g) para preparar una solución de recubrimiento, y no se llevó a cabo lavado con un fluido supercrítico. El rendimiento del dispositivo de purificación de sangre obtenido se muestra en la tabla 2. El dispositivo de purificación de sangre tenía alta capacidad de adsorción de fósforo, se podía usar de forma segura y su número de micropartículas y elución de metales cumplían con las normas de aprobación para dispositivos hemodializadores.

[Ejemplo 5]

Se fabricó un dispositivo de purificación de sangre de la misma manera que en el ejemplo 2, excepto porque se usó óxido de circonio hidratado (R hidróxido de circonio, nombre comercial de Daiichi Kigenso Kagaku Kogyo Co., Ltd.) en lugar de MOX. El rendimiento del dispositivo de purificación de sangre obtenido se muestra en la tabla 2. El dispositivo de purificación de sangre tenía alta capacidad de adsorción de fósforo, se podía usar de forma segura y su número de micropartículas y elución de metales cumplían con las normas de aprobación para dispositivos hemodializadores.

[Ejemplo 6]

Se fabricó un dispositivo de purificación de sangre de la misma manera que en el ejemplo 2, excepto porque se usó óxido de lantano (producto de Nacalai Tesque, Inc.) en lugar de MOX. El rendimiento del dispositivo de purificación de sangre obtenido se muestra en la tabla 2. El dispositivo de purificación de sangre tenía alta capacidad de adsorción de fósforo, se podía usar de forma segura y su número de micropartículas y elución de metales cumplían con las normas de aprobación para dispositivos hemodializadores.

[Ejemplo 7]

Se fabricó un dispositivo de purificación de sangre de la misma manera que en el ejemplo 2, excepto porque se usó carbonato de neodimio (carbonato de neodimio octahidratado, nombre comercial de Fujifilm Wako Chemical Corp.) en lugar de MOX. El rendimiento del dispositivo de purificación de sangre obtenido se muestra en la tabla 2. El dispositivo de purificación de sangre tenía alta capacidad de adsorción de fósforo, se podía usar de forma segura y su número de micropartículas y elución de metales cumplían con las normas de aprobación para dispositivos hemodializadores.

[Ejemplo 8]

Se fabricó un dispositivo de purificación de sangre de la misma manera que en el ejemplo 1, excepto porque la solución de suspensión de moldeo usada fue una solución mixta que comprendía 220 g de NMP, 200 g de MOX, 4 g de PVP y 10 g de un copolímero con viscosidad limitante [r|] = 1,2 (resina polimérica orgánica, PAN), que comprendía un 91,5 % en peso de acrilonitrilo, un 8,0 % en peso de acrilato de metilo y un 0,5 % en peso de metacrilsulfonato de sodio. El rendimiento del dispositivo de purificación de sangre obtenido se muestra en la tabla 2. El dispositivo de purificación de sangre tenía alta capacidad de adsorción de fósforo, se podía usar de forma segura y su número de micropartículas y elución de metales cumplían con las normas de aprobación para dispositivos hemodializadores.

[Ejemplo 9]

Se fabricó un dispositivo de purificación de sangre de la misma manera que en el ejemplo 1, excepto porque la solución de suspensión de moldeo usada fue una solución mixta que comprendía 160 g de dimetilsulfóxido (DMSO, producto de Kanto Kagaku Co., Ltd.) como disolvente bueno para la resina polimérica orgánica, 20 g de copolímero de etileno-alcohol vinílico (EVOH, SOARNOL E3803, nombre comercial de Nippon Synthetic Chemical Industry Co., Ltd.) como resina polimérica orgánica, 4 g de PVP y 200 g de MOX. El rendimiento del dispositivo de purificación de sangre obtenido se muestra en la tabla 2. El dispositivo de purificación de sangre tenía alta capacidad de adsorción de fósforo, se podía usar de forma segura y su número de micropartículas y elución de metales cumplían con las normas de aprobación para dispositivos hemodializadores.

[Ejemplo 10]

Se fabricó un dispositivo de purificación de sangre de la misma manera que en el ejemplo 1, excepto porque la solución de suspensión de moldeo usada fue una solución mixta que comprendía 220 g de DMSO, 28 g de poli(metacrilato de metilo) (PMMA, DIANAL BR-77, nombre comercial de Mitsubishi Chemical Corp.) como resina polimérica orgánica, 32 g de PVP y 120 g de MOX. El rendimiento del dispositivo de purificación de sangre obtenido se muestra en la tabla 2. El dispositivo de purificación de sangre tenía alta capacidad de adsorción de fósforo, se podía usar de forma segura y su número de micropartículas y elución de metales cumplían con las normas de aprobación para dispositivos hemodializadores.

[Aplicabilidad industrial]

Puesto que el dispositivo de purificación de sangre de la invención tiene alta capacidad de adsorción de fósforo y uso seguro, se puede usar adecuadamente en tratamiento para la retirada periódica del fósforo que se ha acumulado en el cuerpo.

Lista de signos de referencia

1 Baño termostático

2 Mesa de laboratorio

3 Bomba

4 Columna que contiene absorbente poroso (absorbente de fósforo)

5 Manómetro

6 Muestreo

Claims

REIVINDICACIONES

Un dispositivo de purificación de sangre que comprende un cuerpo moldeado poroso que incluye un adsorbente de iones inorgánicos, en el que las concentraciones de Mg, Al, Ti, V, Cr, Mn, Fe, Ni, Cu, Zn, Ga, Rb, Sr, Y, Zr, Mo, Ru, Ag, Cd, Sn, Cs, La, Pr, Sm, Gd, Tb, Ta, Au, Tl, Co, In y Bi son todas de 0,1 ppb o menores y las concentraciones de Ba, Nd, Pb y Ce son todas de 1 ppb o menores, en solución salina fisiológica para inyección en el dispositivo de purificación de sangre a los 3 meses y 6 meses después de abrir la solución salina fisiológica para inyección, mientras que el número de micropartículas con tamaños de 10 |jm o mayores no sea más de 25 y el número de micropartículas con tamaños de 25 |jm o mayores no sea más de 3, en 1 ml de solución salina fisiológica para inyección a los 3 meses y 6 meses después de que la misma solución salina fisiológica para inyección se haya encapsulado en el dispositivo de purificación de sangre;

en el que

el cuerpo moldeado poroso está en forma de partículas esféricas con un tamaño de partícula medio de 100 a 2500 jm y está compuesto por un polímero formador de cuerpo moldeado poroso, un polímero hidrófilo y un adsorbente de iones inorgánicos,

el polímero formador de cuerpo moldeado poroso es una polisulfona aromática,

el polímero hidrófilo es un polímero biocompatible que es un polímero basado en polivinilpirrolidona (PVP),

el adsorbente de iones inorgánicos contiene al menos un óxido metálico representado por la siguiente fórmula (1):

MNxOnmH2O (1)

{donde x es de 0 a 3, n es de 1 a 4, m es de 0 a 6, y M y N son elementos metálicos seleccionados del grupo que consiste en Ti, Zr, Sn, Sc, Y, La, Ce, Pr, Nd, Sm, Eu, Gd, Tb, Dy, Ho, Er, Tm, Yb, Lu, Al, Si, Cr, Co, Ga, Fe, Mn, Ni, V, Ge, Nb y Ta, y son diferentes entre sí}; ycaracterizado por que:

cuando se produce el dispositivo de purificación de sangre, el cuerpo moldeado poroso se lava con un fluido supercrítico o fluido subcrítico; y

el cuerpo moldeado poroso se recubre con un polímero biocompatible seleccionado del grupo que consiste en polímeros basados en polivinilpirrolidona (PVP) y poli(acrilato de metoxietilo) (PMEA). El dispositivo de purificación de sangre de acuerdo con la reivindicación 1, en el que el óxido metálico se selecciona de entre los siguientes grupos de (a) a (c):

(a) óxido de titanio hidratado, óxido de circonio hidratado, óxido de estaño hidratado, óxido de cerio hidratado, óxido de lantano hidratado y óxido de itrio hidratado;

(b) óxidos metálicos complejos que comprenden al menos un elemento metálico seleccionado del grupo que consiste en titanio, circonio, estaño, cerio, lantano, neodimio e itrio y al menos un elemento metálico seleccionado del grupo que consiste en aluminio, silicio y hierro, y

(c) alúmina activada.

Un procedimiento para producir el dispositivo de purificación de sangre de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 2, que comprende una etapa de lavado de un cuerpo moldeado poroso que contiene el adsorbente de iones inorgánicos con un fluido supercrítico o fluido subcrítico, y, a continuación, recubrir la superficie con PMEA.