ES2973114T3 - Inhibidores heterobicíclicos de MAT2A y métodos de uso para el tratamiento del cáncer - Google Patents

Abstract

La presente divulgación proporciona compuestos de acuerdo con la Fórmula I o Fórmula II y sus sales, estereoisómeros y/o tautómeros farmacéuticamente aceptables. También se proporcionan composiciones farmacéuticas y los compuestos de fórmulas I y II para usar en métodos de tratamiento de cánceres mediante inhibición. de MAT2B, incluidos algunos cánceres en los que se elimina el gen que codifica la metiltioadenosina fosforilasa (MTAP). (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN

Inhibidores heterobicíclicos de MAT2A y métodos de uso para el tratamiento del cáncer

ANTECEDENTES

La metionina adenosiltransferasa (MAT), que también se conoce como S-adenosilmetionina sintetasa, es una enzima celular que cataliza la síntesis de S-adenosilmetionina (SAM o AdoMet) a partir de metionina y ATP; la catálisis se considera el paso limitante de la velocidad del ciclo de la metionina. La<s>A<m>es el propilamino donante en la biosíntesis de las poliaminas, el principal donante de metilo para la metilación del ADN y está implicado en la transcripción de genes y la proliferación celular, así como en la producción de metabolitos secundarios.

Dos genes designados como MATlA y MAT2A codifican dos isoformas catalíticas de MAT distintas, respectivamente. Un tercer gen, MAT2B, codifica una subunidad reguladora de MAT2A. El MATlA se expresa específicamente en el hígado adulto, mientras que MAT2A está ampliamente distribuido. Como las isoformas de MAT difieren en cinética catalítica y propiedades reguladoras, las células que expresan MATlA tienen niveles de SAM considerablemente más altos que las que expresan MAT2A. Se ha descubierto que la hipometilación del promotor de MAT2A y la acetilación de histonas provocan la regulación por incremento de la expresión de MAT2A.

En el carcinoma hepatocelular (HCC), se produce la regulación por disminución de MAT1A y la regulación por incremento de MAT2A, lo que se conoce como el cambio MAT1A:MAT2A. El cambio, acompañado de la regulación por incremento de MAT2B, resulta en un menor contenido de SAM, que proporciona una ventaja de crecimiento a las células de hepatoma. Como MAT2A desempeña un papel crucial para facilitar el crecimiento de las células de hepatoma, es una diana para la terapia antineoplásica. Estudios recientes han demostrado que el silenciamiento usando de ARN interferente pequeño suprime sustancialmente el crecimiento e induce la apoptosis en células de hepatoma. Consultar, por ejemplo, T. Li et al., J. Cancer 7(10) (2016) 1317-1327.

Algunas líneas celulares de cáncer deficientes en MTAP son especialmente sensibles a la inhibición de MAT2A. Marjon et al. (Cell Reports 15(3) (2016) 574-587). La MTAP (metiltioadenosina fosforilasa) es una enzima ampliamente expresada en tejidos normales que cataliza la conversión de metiltioadenosina (MTA) en adenina y 5-metiltioribosa-1-fosfato. La adenina se recupera para generar monofosfato de adenosina y el 5-metiltioribosa-1-fosfato se convierte en metionina y formiato. Debido a esta vía de rescate, la MTA puede servir como fuente alternativa de purinas cuando se bloquea la síntesis de novo de purinas, por ejemplo, con antimetabolitos como la L-alanosina.

MAT2A es desregulado en cánceres adicionales que carecen de la deleción de MTAP, incluyendo carcinoma hepatocelular y leucemia. J. Cai et al., Cancer Res. 58 (1998) 1444-1450; T. S. Jani et al., Cell. Res. 19 (2009) 358 369. El silenciamiento de la expresión de MAT2A mediante ARN de interferencia produce efectos antiproliferativos en varios modelos de cáncer. H. Chen et al., Gastroenterology 133 (2007) 207-218; Q. Liu et al. Hepatol. Res. 37 (2007) 376-388.

Muchas células malignas humanas y murinas carecen de actividad MTAP. La deficiencia de MTAP no sólo se encuentra en células de cultivo de tejidos, sino también en leucemias primarias, gliomas, melanomas, cánceres de páncreas, cánceres de pulmón de células no pequeñas (CPCNP), cánceres de vejiga, astrocitomas, osteosarcomas, cánceres de cabeza y cuello, condrosarcomas mixoides, cánceres de ovario, cánceres de endometrio, cánceres de mama, sarcomas de tejidos blandos, linfomas no Hodgkin y mesoteliomas. El gen que codifica el MTAP humano se mapea en la región 9p21 del cromosoma 9p humano. Esta región también contiene los genes supresores tumorales p16INK4A (también conocido como CDKN2A) y pl5INK4B. Estos genes codifican para p 16 y p 15, que son inhibidores de las quinasas dependientes de ciclina D cdk4 y cdk6, respectivamente.

El transcrito p16INK4A puede cortarse y empalmarse alternativamente en un marco de lectura alternativo (ARF) en un transcrito que codifica pl4ARF. pl4ARF se une a MDM2 e impide la degradación de p53 (Pomerantz et al. (1998) Cell 92:713-723). La región cromosómica 9p21 es de interés porque con frecuencia está eliminada homozigóticamente en una variedad de cánceres, incluyendo leucemias, NSLC, cánceres pancreáticos, gliomas, melanomas y mesotelioma. Las deleciones a menudo inactivan más de un gen. Por ejemplo, Cairns et al. ((1995) Nat. Gen. 11:210-212) informaron de que, tras estudiar más de 500 tumores primarios, casi todas las deleciones identificadas en dichos tumores afectaban a una región de 170 kb que contenía MTAP, pl4ARF y P16INK4A. Carson et al. (WO 99/67634) informaron de que existe una correlación entre el estadio de desarrollo del tumor y la pérdida de homocigosidad del gen que codifica MTAP y el gen que codifica p16. Por ejemplo, se ha informado de que la deleción del gen MTAP, pero no de p16INK4A, era indicativa de un cáncer en una fase temprana de desarrollo, mientras que la deleción de los genes que codifican para p16 y MTAP era indicativa de un cáncer en una fase más avanzada de desarrollo tumoral. En algunos pacientes con osteosarcoma, el gen MTAP estaba presente en el momento del diagnóstico, pero se eliminó posteriormente (Garcia-Castellano et al., Clin. Cancer Res. 8(3) 2002 782-787). La WO2016/064960A1 se refiere a heterociclos bicíclicos, y composiciones farmacéuticas de los mismos, que son inhibidores de la enzima FGFR4 y son útiles en el tratamiento de enfermedades asociadas a FGFR4 como el cáncer. La WO2018/045071A1 y la WO2018/039972A1 se refieren a compuestos inhibidores de MAT2A que son útiles como agentes terapéuticos para el tratamiento de enfermedades malignas.

SUMARIO

La presente divulgación proporciona compuestos que inhiben MAT2A. Los compuestos y sus composiciones farmacéuticas son útiles en métodos para tratar varios cánceres, incluyendo aquellos que son refractarios a los tratamientos estándar como cirugía, radioterapia, quimioterapia y terapia hormonal.

Por tanto, de acuerdo con algunas realizaciones, la presente divulgación proporciona compuestos de acuerdo con la Fórmula I o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos:

En la Fórmula I, X es N o CR<6>; L es O, S, NR, o un enlace; y R es H o C<1>-C<6>-alquilo.

R<1>se selecciona del grupo que consiste en C<1>-C<6>-alquilo, C<3>-C<6>-carbociclilo, -(C<1>-C<6>-alquilo)(C<3>-C<6>-carbociclilo), y -(C<1>-C<6>-alquilo)(C<3>-C<6>-cicloalquenilo), en donde cualquier alquilo en R<1>es lineal o ramificado, y R<1>está opcionalmente sustituido por 1 - 6 halo.

Alternativamente, cuando L es N, entonces R y R<1>en combinación con L representan un heterocicloalquilo de 3 a 6 miembros (en donde 1-4 miembros del anillo se seleccionan independientemente entre N, O y S) que está opcionalmente sustituido por uno o más R<A>.

R<2>y R<3>se seleccionan independientemente del grupo que consiste en C<6>-C<10>-arilo, heteroarilo de 5 a 10 miembros (en el que 1-4 miembros del heteroarilo se seleccionan independientemente de N, O y S) y heterocicloalquilo de 3 a 14 miembros (en el que 1-4 miembros del heterocicloalquilo se seleccionan independientemente de N, O y S). R<2>y R<3>están independiente y opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes que se seleccionan del grupo que consiste en R<A>, OR<A>, halo, -N=N-R<A>, NR<A>R<B>, -(C<1>-C<6>-alquilo)NR<A>R<B>, - C(O)OR<A>, -C(O)NR<A>R<B>, -OC(O)R<A>, y -CN.

R<2a>está ausente o presente y, si está presente, se toma junto con R<2>y el átomo de carbono al que están unidos para formar un carbociclilo o heterocicloalquilo espirofusionado de 5 a 6 miembros (en donde 1-4 miembros del anillo se seleccionan independientemente entre NR<A>, O y S), en donde el carbociclilo o heterocicloalquilo espirofusionado de 5 a 6 miembros está opcionalmente sustituido por uno o más R<A>, y cada enlace (a) representa un enlace sencillo y cada enlace - ^ (b) representa un enlace doble.

Cuando R<2a>está ausente, entonces cada enlace-----(a) representa un enlace doble y cada enlace------(b) representa un enlace sencillo.

R<4>, R<5>, y R<6>se seleccionan independientemente del grupo que consiste en R<A>, OR<A>, halo, NR<A>R<B>, -(C<1>-C<6>-alquilo)NR<A>R<B>, -C(O)OR<A>, -C(O)NR<A>R<B>, y -OC(O)R<A>;

R<A>y R<B>se seleccionan independientemente del grupo que consiste en H, - CN, hidroxi, oxo, C<1>-C<6>-alquilo, C1-C<6>-alcoxi, C<2>-C<6>-alquenilo, C<2>-C<6>-alquinilo, NH<2>, -S(O)<0-2>-(C<1>-C<6>-alquilo), -S(O)<0-2>-(C<6>-C<10>-arilo), -C(O)(C<1>-C<6>-alquilo), -C(O)(C<3>-C<14>-carbociclilo), -C<3>-C<14>-carbociclilo, -(C<1>-C<16>-alquilo)(C<3>-C<14>-carbociclilo), C<6>-C<10>-arilo, heterocicloalquilo de 3 a 14 miembros, y -(C<1>-C<6>-alquilo)-(heterocicloalquilo de 3 a 14 miembros) (en donde 1-4 miembros del heterocicloalquilo se seleccionan independientemente entre N, O y S), y heteroarilo de 5 a 10 miembros (en donde 1 4 miembros del heteroarilo se seleccionan independientemente entre N, O y S).

Cada fracción de alquilo, alcoxi, alquenilo, alquinilo, arilo, carbociclilo, heterocicloalquilo y heteroarilo de R<A>y R<B>está opcionalmente sustituida por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en hidroxi, halo, -NR'<2>(donde cada R se selecciona independientemente del grupo que consiste en C<1>-C<6>-alquilo, C<2>-C<6>-alquenilo, C<2>-C<6>-alquinilo, C<6>-C<10>-arilo, heterocicloalquilo de 3 a 14 miembros y -(C<1>-C<6>-alquilo)-(heterocicloalquilo de 3 a 14 miembros) (donde 1-4 miembros del anillo se seleccionan independientemente entre N, O y S), y heteroarilo de 5 a 10 miembros (donde 1-4 miembros del anillo se seleccionan independientemente entre N, O y S), - NHC(O)(OC<1>-C<6>-alquilo), -NO<2>, -CN, oxo, -C(O)OH, -C(O)O(C<1>-C<6>-alquilo), -C<1>-C<6>-alquilo(C<1>-C<6>-alcoxi), -C(O)NH<2>, C<1>-C<6>-alquilo, -C(O)C<1>-C<6>-alquilo, -OC<1>-C<6>-alquilo, -Si(C<1>-C<6>-alquilo)<3>, -S(O)<0-2>-(C<1>-C<6>-alquilo), C<6>-C<10>-arilo, -(C<1>-C<6>-alquilo)(C<6>-C<10>-arilo), heterocicloalquilo de 3 a 14 miembros, y -(C<1>-C<6>-alquilo)-(heterocicloalquilo de 3 a 14 miembros) (en donde 1-4 miembros del anillo se seleccionan independientemente entre N, O y S), y -O(C<6>-C<14>-arilo), en donde cada alquilo, arilo y heterocicloalquilo en RA y RB está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en hidroxi, -OC<1>-C<6>-alquilo, halo, -NH<2>, -(C<1>-C<6>-alquilo)NH<2>, -C(O)OH, CN y oxo.

La presente divulgación también proporciona, de acuerdo con realizaciones adicionales, compuestos de acuerdo con la Fórmula II o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos:

En la Fórmula II, L es O, S, NR, o un enlace; y R es H o C<1>-C<6>-alquilo.

R<1>se selecciona del grupo que consiste en C<1>-C<6>-alquilo, C<2>-C<6>-alquenilo, C<3>-C<6>-carbociclilo, -(C<1>-C<6>-alquilo)(C<3>-C<6>-carbociclilo), y -(C<1>-C<6>-alquilo)(C<3>-C<6>-cicloalquenilo) en donde cualquier alquilo en R<1>es lineal o ramificado, y R<1>está opcionalmente sustituido por 1 - 6 halo.

Alternativamente, en algunas realizaciones cuando L es NR, entonces R y R<1>en combinación con L representan un heterocicloalquilo de 3 a 6 miembros (en el que 1-4 miembros del anillo se seleccionan independientemente entre N, O y S) opcionalmente sustituido por uno o más R<A>.

R<2>y R<3>se seleccionan independientemente del grupo que consiste en C<6>-C<10>-arilo, heteroarilo de 5 a 10 miembros (en el que 1-4 miembros del heteroarilo se seleccionan independientemente entre N, O y S), y heterocicloalquilo de 3 a 14 miembros (en el que 1-4 miembros del heterocicloalquilo se seleccionan independientemente entre N O y S), en los que R<2>y R<3>están sustituidos independiente y opcionalmente por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en R<A>, OR<A>, halo, -N=N- R<A>, NR<A>R<B>, -(C<1>-C<6>-alkyl)NR<A>R<B>, -C(O)OR<A>, -C(O)NR<A>R<B>, -OC(O)R<A>, y -CN.

R<4>y R<6>se seleccionan independientemente del grupo que consiste en R<A>, OR<A>, halo, NR<A>R<B>, -(C<1>-C<6>-alquilo)NR<A>R<B>, -C(O)OR<A>, -C(O)NR<A>R<B>, y - OC(O)R<A>.

R<A>y R<B>se seleccionan independientemente del grupo que consiste en H, - CN, -hidroxi, oxo, C<1>-C<6>-alquilo, C<1>-C<6>-alcoxi, C<2>-C<6>-alquenilo, C<2>-C<6>-alquinilo, NH<2>, -S(O)<0-2>-(C<1>-C<6>-alquilo), -S(O)<0-2>-(C<6>-C<10>-arilo), -C(O)(C<1>-C<6>-alquilo), -C(O)(C<3>-C<14>-carbociclilo), -C<3>-C<14>-carbociclilo, -(C<1>-C<6>-alquilo)(C<3>-C<14>-carbociclilo), C<6>-C<10>-arilo, heterocicloalquilo de 3 a 14 miembros y -(C<1>-C<6>-alquilo)-(heterocicloalquilo de 3 a 14 miembros) (en donde 1-4 miembros del heterocicloalquilo se seleccionan independientemente entre N, O y S), y heteroarilo de 5 a 10 miembros (en donde 1-4 miembros del heteroarilo se seleccionan independientemente entre N, O y S);

En R<A>y R<B>, cada fracción de alquilo, alcoxi, alquenilo, alquinilo, arilo, carbociclilo, heterocicloalquilo y heteroarilo de R<A>y R<B>está opcionalmente sustituida con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en hidroxi, halo, -NR'<2>(em donde cada R' se selecciona independientemente del grupo que consiste en C<1>-C<6>-alquilo, C<2>-C<6>-alquenilo, C<2>-C<6>-alquinilo, C<6>-C<10>-arilo, heterocicloalquilo de 3 a 14 miembros y -(C<1>-C<6>-alquilo)-(heterocicloalquilo de 3 a 14 miembros) (en donde 1-4 miembros del anillo se seleccionan independientemente entre N, O y S), y heteroarilo de 5 a 10 miembros (en donde 1-4 miembros del heteroarilo se seleccionan independientemente entre N, O y S), -NHC(O)(OC<1>-C<6>-alquilo), -NO<2>, - CN, oxo, -C(O)OH, -C(O)O(C<1>-C<6>-alquilo), -C<1>-C<6>-alquilo(C<1>-C<6>-alcoxi), -C(O)NH<2>, C<1>-C<6>-alquilo, -C(O)C<1>-C<6>-alquilo, -OC<1>-C<6>-alquilo, -Si(C<1>-C<6>-alquilo)<3>, -S(O)<0-2>-(C<1>-C<6>-alquilo), C<6>-C<10>-arilo, -(C<1>-C<6>-alquilo)(C<6>-C<10>-arilo), heterocicloalquilo de 3 a 14 miembros, y -(C<1>-C<6>-alquilo)-(heterociclo de 3 a 14 miembros) (en donde 1-4 miembros del heterociclo se seleccionan independientemente entre N., O y S), y -O(C<6>-C<14>-arilo), y en donde cada alquilo, alquenilo, arilo y heterocicloalquilo en R<A>y R<B>está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en hidroxi, -OC<1>-C<6>-alquilo, halo, -NH<2>, -(C<1>-C<6>-alquilo)NH<2>, -C(O)OH, CN y oxo.

En otra realización, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de Fórmula I o Fórmula II o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un portador farmacéuticamente aceptable.

Otra realización más es un compuesto de Fórmula I o Fórmula II o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso en un método de tratamiento de un cáncer en un sujeto que lo padece, que comprende administrar al sujeto una cantidad eficaz de un compuesto de Fórmula I o Fórmula II o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En algunas realizaciones, el cáncer es un cáncer con deleción de MTAP.

También se proporciona en una realización un compuesto de Fórmula I o Fórmula II o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso en un método para tratar un cáncer en un sujeto que padece el mismo, en donde el cáncer se caracteriza por una reducción o ausencia de expresión del gen MTAP, o una función reducida o ausente de la proteína MTAP, en comparación con cánceres en los que el gen o la proteína MTAP está presente y/o en pleno funcionamiento, o en comparación con cánceres con gen MTAP de tipo salvaje, que comprende administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula I o Fórmula II o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Otra realización más, opcionalmente en combinación con cualquier otra realización descrita en la presente, proporciona un compuesto de Fórmula I o Fórmula II o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en el tratamiento de un cáncer en un sujeto que lo padece. Una realización, opcionalmente en combinación con cualquier otra realización descrita en la presente, es el uso de un compuesto de Fórmula I o Fórmula II o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en la fabricación de un medicamento para tratar un cáncer en un sujeto que lo padece. En algunas realizaciones, el cáncer es un cáncer con deleción de MTAP, o se caracteriza por una reducción o ausencia de expresión del gen MTAP, o función reducida de la proteína MTAP, en comparación con cánceres con expresión o función del gen MTAP completamente funcional, o con cánceres con función de la proteína MTAP completamente funcional.

DESCRIPCIÓN DETALLADA

Los compuestos descritos en la presente son inhibidores de MAT2A. La presente divulgación se refiere por tanto no sólo a tales compuestos que tienen una estructura de acuerdo con la Fórmula I o la Fórmula II, sino también a sus composiciones farmacéuticas. Los compuestos y las composiciones divulgados en la presente son útiles en el tratamiento de cánceres. Algunos cánceres incluyen varios cánceres con deleción de MTAP, es decir, aquellos cánceres caracterizados por la ausencia o deleción del gen MTAP.

Definiciones

"Alquilo" se refiere a grupos hidrocarbilo de cadena lineal, ramificada o cíclicos, por ejemplo, "cicloalquilo", que incluyen de 1 a unos 20 átomos de carbono. Por ejemplo, un alquilo puede tener de 1 a 10 átomos de carbono o de 1 a 6 átomos de carbono. Los alquilos ejemplares incluyen grupos alquilo de cadena lineal como metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo, hexilo, heptilo, octilo, nonilo, decilo, undecilo, dodecilo y similares, y también incluyen isómeros de cadena ramificada de grupos alquilo de cadena lineal, por ejemplo sin limitación, -CH(CH<3>)<2>, -CH(CH<3>)(CH<2>CH<3>), -CH(CH<2>CH3)<2>, -C(CH<3>)<3>, - C(CH<2>CH<3>)<3>, -CH<2>CH(CH<3>)<2>, -CH<2>CH(CH<3>)(CH<2>CH<3>), -CH<2>CH(CH<2>CH<3>)<2>, - CH<2>C(CH<3>)<3>, -CH<2>C(CH<2>CH<3>)<3>, -CH(CH<3>)CH(CH<3>)(CH<2>CH<3>), -CH<2>CH<2>CH(CH<3>)<2>, - CH<2>CH<2>CH(CH<3>)(CH<2>CH<3>), -CH<2>CH<2>CH(CH<2>CH<3>)<2>, -CH<2>CH<2>C(CH<3>)<3>, -CH<2>CH<2>C(CH<2>CH<3>)<3>, -CH(CH<3>)CH<2>CH(CH<3>)<2>, -CH(CH<3>)CH(CH<3>)CH(CH<3>)<2>, y similares. Por tanto, los grupos alquilo incluyen grupos alquilo primarios , grupos alquilo secundarios y grupos alquilo terciarios.

Cada uno de los términos "halógeno", "haluro" y "halo" se refiere a -F, -Cl, -Br o -I.

El término "alquenilo" se refiere a grupos hidrocarbilo de cadena lineal, ramificada o cíclicos, por ejemplo, "cicloalquenilo", que incluyen de 2 a aproximadamente 20 átomos de carbono que tienen 1-3, 1-2 o por lo menos un enlace doble carbono-carbono. El término "cicloalquenilo" se refiere específicamente a alquenilo cíclico, como C<3>-C<6>-cicloalquenilo.

"Alquino" o "alquinilo" se refiere a un hidrocarburo insaturado de cadena lineal o ramificada que tiene el número indicado de átomos de carbono y por lo menos un enlace triple. Ejemplos de un grupo (C<2>-Cs)alquino incluyen, entre otros, acetileno, propino, 1-butino, 2-butino, 1-pentino, 2-pentino, 1-hexino, 2-hexino, 3-hexino, 1 -heptileno, 2-heptileno, 3-heptileno, 1-octileno, 2-octileno, 3-octileno, 1-octileno, 2-octileno, 3-octileno y 4-octileno.

El término "alcoxi" se refiere a un grupo -O-alquilo que tiene el número indicado de átomos de carbono. Por ejemplo, un grupo (C<1>-C<6>)alcoxi incluye -O-metilo, -O-etilo, -O-propilo, -O-isopropilo, -O-butilo, -O-sec-butilo, -O-tercbutilo, -O-pentilo, -O-isopentilo, -O-neopentilo, -O-hexilo, -O-isohexilo y -O-neohexilo.

El término "carbociclilo" se refiere a un sistema de anillos monocíclico, bicíclico, tricíclico o policíclico, de 3 a 14 miembros, que es saturado, como el "cicloalquilo", o insaturado, como "cicloalquenilo". El carbociclilo puede estar unido a través de cualquier átomo. El carbociclilo, por ejemplo, también contempla anillos fusionados en los que, por ejemplo, un carbociclilo está fusionado a un anillo arilo o heteroarilo como se define en la presente. Ejemplos representativos de carbociclilo incluyen, pero no se limitan a, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, ciclopropenilo, ciclobutenilo, ciclopentenilo, ciclohexenilo, fenilo, naftilo, antracilo, benzofuranoilo y benzotiofenilo.

"Arilo", cuando se usa solo o como parte de otro término, se entiende un grupo aromático carbocíclico, ya esté fusionado o no, que tiene el número de átomos de carbono designado o, si no se designa ningún número, hasta 14 átomos de carbono, como un C<6>-C<14>-arilo. Los grupos arilo particulares son fenilo, naftilo, bifenilo, fenantrenilo, naftacenilo y similares (consultar, por ejemplo, Lang's Handbook of Chemistry (Dean, J. A., ed) 13a ed. [1985]). Tabla 7-2 [1985]). Un arilo particular es el fenilo. "Arilo" también incluye sistemas de anillos aromáticos que están opcionalmente fusionados con un anillo de carbociclilo, como se define en la presente.

El término "heteroátomo" se refiere a N, O y S. Los compuestos divulgados que contienen átomos de N o S pueden ser opcionalmente oxidados a los compuestos correspondientes de N-óxido, sulfóxido o sulfona.

"Heteroarilo", solo o en combinación con cualquier otra fracción descrita en la presente, se refiere a una estructura de anillo aromático monocíclico que contiene de 5 a 10, por ejemplo 5 o 6 átomos de anillo, o un grupo aromático bicíclico que tiene de 8 a 10 átomos, que contiene uno o más, por ejemplo 1-4, 1-3 o 1-2, heteroátomos seleccionados independientemente del grupo que consiste en O, S y N. Heteroarilo también incluye S o N oxidados, como sulfinilo, sulfonilo y N-óxido de un nitrógeno de anillo terciario. Un carbono o heteroátomo es el punto de unión de la estructura de anillo heteroarilo de tal manera que se produzca un compuesto estable. Ejemplos de grupos heteroarilo incluyen, pero no se limitan a, piridinilo, piridazinilo, pirazinilo, quinoxalilo, indolizinilo, benzo[b]tienilo, quinazolinilo, purinilo, indolilo, quinolinilo, pirimidinilo, pirrolilo, pirazolilo, oxazolilo, tiazolilo, tienilo, isoxazolilo, oxatiadiazolilo, isotiazolilo, tetrazolilo, imidazolilo, triazolilo, furanilo, benzofurilo e indolilo.

"Heterocicloalquilo" significa un sistema de anillo monocíclico, bicíclico, tricíclico o policíclico no aromático saturado o insaturado que tiene de 3 a 14, por ejemplo de 3 a 6, átomos en los que de 1 a 3 átomos de carbono del anillo están sustituidos por heteroátomos de O, S o N. Un heterocicloalquilo está opcionalmente fusionado con arilo o heteroarilo de 5-6 miembros del anillo, e incluye S o N oxidados, como sulfinilo, sulfonilo y N-óxido de un nitrógeno terciario del anillo. El punto de unión del anillo heterocicloalquilo está en un carbono o heteroátomo de tal manera que se mantiene un anillo estable. Los ejemplos de grupos heterocicloalquilo incluyen, sin limitación, morfolino, tetrahidrofuranoilo, dihidropiridinilo, piperidinilo, pirrolidinilo, piperazinilo, dihidrobenzofurilo y dihidroindolilo.

Los términos "nitrilo" o "ciano" pueden usarse indistintamente y se refieren a un grupo -CN que está unido a un átomo de carbono de un anillo heteroarilo, un anillo arilo y un anillo heterocicloalquilo.

El término "oxo" se refiere a un átomo de =O unido a una fracción saturada o insaturada. El átomo de =O puede estar unido a un átomo de carbono, azufre o nitrógeno que forme parte de una fracción cíclica o acíclica.

Un "hidroxilo" o "hidroxi" se refiere a un grupo -OH.

El sustituyente -CO<2>H puede sustituirse por sustituyentes bioisostéricos como:

y similares, en donde R tiene la misma definición que RA tal como se define en la presente. Consultar, por ejemplo, THE PRACTICE OF MEDICINAL CHEMISTRY (Academic Press: Nueva York, 1996), en la página 203.

Los compuestos descritos en la presente pueden existir en varias formas isoméricas, incluyendo isómeros configuracionales, geométricos y conformacionales, incluyendo, por ejemplo, conformaciones cis o trans. Los compuestos también pueden existir en una o más formas tautoméricas, incluyendo tanto tautómeros simples como mezclas de tautómeros. Los compuestos de la presente divulgación también pueden existir en formas de cadena abierta o cicladas, siempre que se ajusten a las fórmulas de Markush de las reivindicaciones. En algunos casos, una o más de las formas cicladas pueden resultar de la pérdida de agua. La composición específica de las formas de cadena abierta y cicladas puede depender de cómo se aísle, almacene o administre el compuesto. Por ejemplo, el compuesto puede existir principalmente en una forma de cadena abierta en condiciones ácidas, pero ciclizarse en condiciones neutras. Todas las formas están incluidas en la presente divulgación.

Algunos compuestos descritos en la presente pueden tener centros asimétricos y, por tanto, existir en diferentes formas enantioméricas y diastereoméricas. Un compuesto de la presente divulgación puede estar en forma de isómero óptico o diastereómero. Por consiguiente, la divulgación abarca los compuestos y sus usos descritos en la presente en forma de sus isómeros ópticos, diastereoisómeros y mezclas de los mismos, incluyendo una mezcla racémica. Los isómeros ópticos de los compuestos de la divulgación pueden obtenerse mediante técnicas conocidas tales como síntesis asimétrica, cromatografía quiral, tecnología de lecho móvil simulado o mediante separación química de estereoisómeros a través del empleo de agentes de resolución ópticamente activos.

A menos que se indique lo contrario, el término "estereoisómero" significa un estereoisómero de un compuesto que está sustancialmente libre de otros estereoisómeros de ese compuesto. Por tanto, un compuesto estereoméricamente puro que tenga un centro quiral estará sustancialmente libre del enantiómero opuesto del compuesto. Un compuesto estereoméricamente puro que tenga dos centros quirales estará sustancialmente libre de otros diastereómeros del compuesto. Un compuesto estereoméricamente puro típico comprende más de aproximadamente el 80% en peso de un estereoisómero del compuesto y menos de aproximadamente el 20% en peso de otros estereoisómeros del compuesto, por ejemplo más de aproximadamente el 90% en peso de un estereoisómero del compuesto y menos de aproximadamente el 10% en peso de los otros estereoisómeros del compuesto, o más de aproximadamente el 95% en peso de un estereoisómero del compuesto y menos de aproximadamente el 5% en peso de los otros estereoisómeros del compuesto, o más de aproximadamente el 97% en peso de un estereoisómero del compuesto y menos de aproximadamente el 3% en peso de los otros estereoisómeros del compuesto, o más de aproximadamente el 99% en peso de un estereoisómero del compuesto y menos de aproximadamente el 1% en peso de los otros estereoisómeros del compuesto. El estereoisómero descrito anteriormente puede considerarse como una composición que comprende dos estereoisómeros que están presentes en sus porcentajes en peso respectivos descritos en la presente.

En caso de discrepancia entre una estructura representada y un nombre dado a dicha estructura, prevalecerá la estructura representada. Además, si la estereoquímica de una estructura o de una parte de una estructura no se indica, por ejemplo, con líneas en negrita o discontinuas, se interpretará que la estructura o parte de la estructura abarca todos los estereoisómeros de la misma. En algunos casos, sin embargo, cuando hay más de un centro quiral, las estructuras y los nombres pueden representarse como enantiómeros simples para ayudar a describir la estereoquímica relativa. Los expertos en la técnica de la síntesis orgánica sabrán si los compuestos se preparan como enantiómeros simples a partir de los métodos usados para prepararlos.

Como se usa en la presente, y a menos que se indique expresa y específicamente lo contrario, el término "compuesto" es inclusivo en el sentido de que abarca un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable, un estereoisómero y/o un tautómero del mismo. Así, por ejemplo, un compuesto de Fórmula I o Fórmula II incluye una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto. De manera similar, un compuesto de Fórmula I o Fórmula II incluye una sal farmacéuticamente aceptable de un tautómero del compuesto.

En esta descripción, una "sal farmacéuticamente aceptable" es una sal de base o de ácido orgánico o inorgánico farmacéuticamente aceptable de un compuesto de la presente divulgación. Las sales farmacéuticamente aceptables representativas incluyen, por ejemplo, sales de metales alcalinos, sales alcalinotérreas, sales de amonio, sales hidrosolubles e insolubles en agua, como el acetato, amsonato (4,4-diaminostilbene-2,2-disulfonato), bencenosulfonato, benzonato, bicarbonato, bisulfato, bitartrato, borato, bromuro, butirato, edetato de calcio, calcio camsilato, carbonato, cloruro, citrato, clavulariato, dihidrocloruro, edetato, edisilato, estolato, esilato, fiunarato, gluceptato, gluconato, glutamato, glicolilarsanilato, hexafluorofosfato, hexilresorcinato, hidrabamina, hidrobromuro, hidrocloruro, hidroxinaftoato, yoduro, isotionato, lactato, lactobionato, laurato, malato, maleato, mandelato, mesilato, metilbromuro, metilnitrato, metilsulfato, mucato, napsilato, nitrato, sal amónica de N-metilglucamina, 3-hidroxi-2-naftoato, oleato, oxalato, palmitato, pamoato (1,1-meteno-bis-2-hidroxi-3-naftoato, einbonato), pantotenato, fosfato/difosfato, picrato, poligalacturonato, propionato, p-toluenosulfonato, salicilato, estearato, subacetato, succinato, sulfato, sulfosaliculado, suramato, tanato, tartrato, teoclato, tosilato, trietioduro y sales de valerato. Una sal farmacéuticamente aceptable puede tener más de un átomo cargado en su estructura. En este caso, la sal farmacéuticamente aceptable puede tener múltiples contraiones. Así, una sal farmacéuticamente aceptable puede tener uno o más átomos cargados y/o uno o más contraiones.

Los términos "tratar", "que trata" y "tratamiento" se refieren a la mejora o erradicación de una enfermedad o de los síntomas asociados a una enfermedad. En ciertas realizaciones, tales términos se refieren a minimizar la propagación o el empeoramiento de la enfermedad resultante de la administración de uno o más agentes profilácticos o terapéuticos a un paciente o sujeto con dicha enfermedad.

Los términos "prevenir", "que previene" y "prevención" se refieren a la prevención de la aparición, recurrencia o propagación de la enfermedad en un paciente o sujeto como resultado de la administración de un agente profiláctico o terapéutico.

El término "cantidad eficaz" se refiere a una cantidad de un compuesto de la presente divulgación u otro principio activo suficiente para proporcionar un beneficio terapéutico o profiláctico en el tratamiento o prevención de una enfermedad o para retrasar o minimizar los síntomas asociados con una enfermedad. Además, una cantidad terapéuticamente eficaz con respecto a un compuesto de la presente divulgación significa aquella cantidad de agente terapéutico solo, o en combinación con otras terapias, que proporciona un beneficio terapéutico en el tratamiento o prevención de una enfermedad. Usado en relación con un compuesto de la presente divulgación, el término puede abarcar una cantidad que mejore la terapia global, reduzca o evite los síntomas o las causas de la enfermedad, o potencie la eficacia terapéutica de o sea sinérgico con otro agente terapéutico.

Un "paciente" o "sujeto" incluye un animal, como un humano, una vaca, un caballo, una oveja, un cordero, un cerdo, un pollo, un pavo, una codorniz, un gato, un perro, un ratón, una rata, un conejo o una cobaya. De acuerdo con algunas realizaciones, el animal es un mamífero, como un no primate y un primate (por ejemplo, mono y humano). En la presente divulgación, los términos "paciente" y "sujeto" se usan indistintamente. En una realización, un paciente o sujeto es un humano, y en otras realizaciones un paciente o sujeto es un bebé, niño, adolescente o adulto humano.

"Inhibidor" significa un compuesto que previene o reduce la cantidad de síntesis de SAM. En una realización, un inhibidor se une a MAT2A.

COMPUESTOS

Como se ha descrito anteriormente de manera general, la presente divulgación proporciona compuestos de acuerdo con la Fórmula I y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos:

En la Fórmula I, X es N o CR<6>; L es O, S, NR, o un enlace; y R es H o C<1>-C<6>-alquilo.

R<1>se selecciona del grupo que consiste en C<1>-C<6>-alquilo, C<2>-C<6>-alquenilo, C<3>-C<6>-carbociclilo, -(C<1>-C<6>-alquilo)(C<3>-C<6>-carbociclilo), y -(C<1>-C<6>-alquilo)(C<3>-C<6>-cicloalquenilo), en donde cualquier alquilo en R<1>es lineal o ramificado, y R<1>está opcionalmente sustituido por 1 - 6 halo.

En una realización, cuando L es N, entonces R y R<1>en combinación con L representan un heterocicloalquilo de 3 a 6 miembros (en donde 1-4 miembros del anillo se seleccionan independientemente entre N, O y S) que está opcionalmente sustituido por uno o más R<A>.

R<2>y R<3>se seleccionan independientemente del grupo que consiste en C<6>-C<10>-arilo, heteroarilo de 5 a 10 miembros (en donde 1 -4 miembros del heteroarilo se seleccionan independientemente de N, O y S) y heterocicloalquilo de 3 a 14 miembros (en donde 1-4 miembros del heterocicloalquilo se seleccionan independientemente de N, O y S), en donde R<2>y R<3>están independiente y opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes que se seleccionan del grupo que consiste en R<A>, OR<A>, halo, -N=N-R<A>, NR<A>R<B>, -(C<1>-C<6>-alquilo)NR<A>R<B>, - C(O)OR<A>, -C(O)NR<A>R<B>, -OC(O)R<A>, y -CN.

R2a está ausente o presente y, si está presente, se toma junto con R2 y el átomo de carbono al que están unidos para formar un carbociclilo o heterocicloalquilo espirofusionado de 5 a 6 miembros (en donde 1 -4 miembros del anillo se seleccionan independientemente entre N, O y S), y cada enlace - ^ (a) representa un enlace sencillo y cada e n la c e ----- (b) representa un enlace doble, en donde el carbociclilo o heterocicloalquilo espirofusionado de 5 a 6 miembros está opcionalmente sustituido por uno o más RA.

Si R2a está ausente, entonces cada enlace - ^ (a) representa un enlace doble y cada enlace - ^ (b) representa un enlace sencillo.

R<4>, R<5>, y R<6>se seleccionan independientemente del grupo que consiste en R<A>, OR<A>, halo, NR<A>R<B>, -(C<1>-C<6>-alquilo)NR<A>R<B>, -C(O)OR<A>, -C(O)NR<A>R<B>, y -OC(O)R<A>.

R<A>y R<B>se seleccionan independientemente del grupo que consiste en H, - CN, hidroxi, oxo, C<1>-C<6>-alquilo, C1-C<6>-alcoxi, C<2>-C<6>-alquenilo, C<2>-C<6>-alquinilo, NH<2>, -S(O)<0-2>-(C<1>-C<6>-alquilo), -S(O)<0-2>-(C<6>-C<10>-arilo), -C(O)(C<1>-C<6>-alquilo), -C(O)(C<3>-C<14>-carbociclilo), -C<3>-C<14>-carbociclilo, -(C<1>-C<16>-alquilo)(C<3>-C<14>-carbociclilo), C<6>-C<10>-arilo, heterocicloalquilo de 3 a 14 miembros, y -(C<1>-C<6>-alquilo)-(heterocicloalquilo de 3 a 14 miembros) (en donde 1-4 miembros del heterocicloalquilo se seleccionan independientemente entre N, O y S), y heteroarilo de 5 a 10 miembros (en donde 1-4 miembros del heteroarilo se seleccionan independientemente entre N, O y S); en donde cada fracción de alquilo, alcoxi, alquenilo, alquinilo, arilo, carbociclilo, heterocicloalquilo y heteroarilo de R<A>y R<B>está opcionalmente sustituida por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en hidroxi, halo, -NR'<2>(en donde cada R' se selecciona independientemente del grupo que consiste en C<1>-C<6>-alquilo, C<2>-C<6>-alquenilo, C<2>-C<6>-alquinilo, C<6>-C<10>-arilo, heterocicloalquilo de 3 a 14 miembros y -(C<1>-C<6>-alquilo)-(heterocicloalquilo de 3 a 14 miembros) (en donde 1-4 miembros del anillo se seleccionan independientemente entre N, O y S), y heteroarilo de 5 a 10 miembros (en donde 1-4 miembros del anillo se seleccionan independientemente entre N, O y S), - NHC(O)(OC<1>-C<6>-alquilo), -NO<2>, -CN, oxo, -C(O)OH, -C(O)O(C<1>-C<6>-alquilo), -C<1>-C<6>-alquilo(C<1>-C<6>-alcoxi), -<c>(<o>)NH<2>, C<1>-C<6>-alquilo, -C(O)C<1>-C<6>-alquilo, -OC<1>-C<6>-alquilo, -Si(C<1>-C<6>-alquilo)<3>, -S(O)<0-2>-(C<1>-C<6>-alquilo), C<6>-C<10>-arilo, -(C<1>-C<6>-alquilo)(C<6>-C<10>-arilo), heterocicloalquilo de 3 a 14 miembros, y -(C<1>-C<6>-alquilo)-(heterocicloalquilo de 3 a 14 miembros) (en donde 1-4 miembros del anillo se seleccionan independientemente entre N, O y S), y -O(C<6>-C<14>-arilo), y en donde cada alquilo, arilo y heterocicloalquilo en R<A>y R<B>está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en hidroxi, -OCi-C<6>-alquilo, halo, -NH<2>, -(C<1>-C<6>-alquilo)NH<2>, -C(O)OH, CN y oxo.

De acuerdo con varias realizaciones, cuando R<2a>está ausente, cada enlace-----(a) representa un enlace doble y cada enlace - ^ (b) representa un enlace sencillo. En una realización, X es N. En otra realización, X es CR<6>.

De acuerdo con varias realizaciones, los compuestos de Fórmula (I) tienen una estructura de acuerdo con la Fórmula (IA):

Alternativamente, los compuestos de Fórmula (I) tienen una estructura de acuerdo con la Fórmula (IB):

La presente divulgación también proporciona compuestos de acuerdo con la Fórmula II y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos:

En la Fórmula II, L es O, S, NR, o un enlace; y R es H o C<1>-C<6>-alquilo.

R<1>se selecciona del grupo que consiste en C<1>-C<6>-alquilo, C<2>-C<6>-alquenilo, C<3>-C<6>-carbociclilo, -(C<1>-C<6>-alquilo)(C<3>-C<6>-carbociclilo), y -(C<1>-C<6>-alquilo)(C<3>-C<6>-cicloalquenilo) en donde cualquier alquilo en R<1>es lineal o ramificado, y R<1>está opcionalmente sustituido por 1 - 6 halo.

Alternativamente, en algunas realizaciones cuando L es NR, entonces R y R<1>en combinación con L representan un heterocicloalquilo de 3 a 6 miembros (en donde 1-4 miembros del anillo se seleccionan independientemente entre N, O y S) opcionalmente sustituido por uno o más R<A>.

R<2>y R<3>se seleccionan independientemente del grupo que consiste en C<6>-C<10>-arilo, heteroarilo de 5 a 10 miembros (en donde 1-4 miembros del heteroarilo se seleccionan independientemente entre N, O y S), y heterocicloalquilo de 3 a 14 miembros (en donde 1-4 miembros del heterocicloalquilo se seleccionan independientemente entre N O y S), en donde R<2>y R<3>están sustituidos independiente y opcionalmente por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en R<A>, OR<A>, halo, -N=N- R<A>, NR<A>R<B>, -(C<1>-C<6>-alquilo)NR<A>R<B>, -C(O)OR<A>, -C(O)NR<A>R<B>, -OC(O)R<A>, y -CN.

R<4>y R<6>se seleccionan independientemente del grupo que consiste en R<A>, OR<A>, halo, NR<A>R<B>, -(C<1>-C<6>-alquilo)NR<A>R<AB>, -C(O)OR<A>, -C(O)NR<A>R<B>, y - OC(O)R<A>.

R<A>y R<B>se seleccionan independientemente del grupo que consiste en H, - CN, -hidroxi, oxo, C<1>-C<6>-alquilo, C<1>-C<6>-alcoxi, C<2>-C<6>-alquenilo, C<2>-C<6>-alquinilo, NH<2>, -S(O)<0-2>-(C<1>-C<6>-alquilo), -S(O)<0-2>-(C<6>-C<10>-arilo), -C(O)(C<1>-C<6>-alquilo), -C(O)(C<3>-C<14>-carbociclilo), -C<3>-C<14>-carbociclilo, -(C<1>-C<6>-alquilo)(C<3>-C<14>-carbociclilo), C<6>-C<10>-arilo, heterocicloalquilo de 3 a 14 miembros y -(C<1>-C<6>-alquilo)-(heterocicloalquilo de 3 a 14 miembros) (en donde 1-4 miembros del heterocicloalquilo se seleccionan independientemente entre N, O y S), y heteroarilo de 5 a 10 miembros (en donde 1-4 miembros del heteroarilo se seleccionan independientemente entre N, O y S);

En R<A>y R<B>, cada fracción de alquilo, alcoxi, alquenilo, alquinilo, arilo, carbociclilo, heterocicloalquilo y heteroarilo de R<A>y R<B>está opcionalmente sustituida con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en hidroxi, halo, -NR'<2>(en donde cada R' se selecciona independientemente del grupo que consiste en C<1>-C<6>-alquilo, C<2>-C<6>-alquenilo, C<2>-C<6>-alquinilo, C<6>-C<10>-arilo, heterocicloalquilo de 3 a 14 miembros y -(C<1>-C<6>-alquilo)-(heterocicloalquilo de 3 a 14 miembros) (en donde 1-4 miembros del anillo se seleccionan independientemente entre N, O y S), y heteroarilo de 5 a 10 miembros (en donde 1-4 miembros del heteroarilo se seleccionan independientemente entre N, O y S), -NHC(O)(OC<1>-C<6>-alquilo), -NO<2>, - CN, oxo, -C(O)OH, -C(O)O(C<1>-C<6>-alquilo), -C<1>-C<6>-alquilo(C<1>-C<6>-alcoxi), -C(O)NH<2>, C<1>-C<6>-alquilo, -C(O)C<1>-C<6>-alquilo, -OC<1>-C<6>-alquilo, -Si(C<1>-C<6>-alquilo)<3>, -S(O)<0-2>-(C<1>-C<6>-alquilo), C<6>-C<10>-arilo, -(C<1>-C<6>-alquilo)(C<6>-C<10>-arilo), heterocicloalquilo de 3 a 14 miembros, y -(C<1>-C<6>-alquilo)-(heterociclo de 3 a 14 miembros) (en donde 1-4 miembros del heterociclo se seleccionan independientemente entre N., O y S), y -O(C<6>-C<14>-arilo), y donde cada alquilo, alquenilo, arilo y heterocicloalquilo en R<A>y R<B>está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en hidroxi, -OC<1>-C<6>-alquilo, halo, -NH<2>, -(C<1>-C<6>-alquilo)NH<2>, -C(O)OH, CN y oxo.

En varias realizaciones, un compuesto de Fórmula (I), (II), (IA) o (IB) tiene sustituyentes R<4>, R<5>y R<6>(si están presentes) que se seleccionan independientemente del grupo que consiste en H, C<1>-C<6>-alquilo y C<1>-C<6>-alcoxi.

Opcionalmente, en combinación con cualquier otra realización, otra realización proporciona cada uno de R<4>, R<5>, y R<6>(si está presente) como H. Alternativamente, de acuerdo con varias realizaciones, uno de R<4>, R<5>, y R<6>es H. Por ejemplo, R<4>es H. Otra realización proporciona R<5>como H. En otra realización, R<6>es H. En otras realizaciones, dos cualquiera de R<4>, R<5>, y R<6>son H. Por ejemplo, R<4>y R<5>son H; R<4>y R<6>son H; o R<5>y R<6>son H.

En algunos compuestos, de acuerdo con otra realización, R<2>es C<6>-C<10>-arilo o heteroarilo de 5 a 10 miembros. Por ejemplo, R<2>es C<6>-C<10>-arilo, como fenilo.

En otros compuestos, de acuerdo con otra realización, R<2>es un heteroarilo de 5 a 10 miembros que contiene N como único heteroátomo miembro del anillo. Así, por ejemplo, R<2>es piridilo.

De acuerdo con varias realizaciones, R<3>es un heterocicloalquilo de 3 a 14 miembros o un heteroarilo de 5 a 10 miembros. Los ejemplos incluyen compuestos en los que R<3>es un C<3>-C<10>-heteroarilo que contiene sólo 2 miembros del anillo como heteroátomos seleccionados independientemente de N, O, y S. Los grupos heteroarilo ilustrativos incluyen, por tanto, benzotiazolilo, benzoisotiazolilo, benzoxazolilo, piridinilo, piridinonilo, benzimidazolilo, benzotriazolilo, indazolilo, quinoxalinilo, quinolinilo, quinazolinilo, imidazopiridinilo, pirazolopiridinilo, cinolinilo, isoxazolilo, pirazolilo, benzofuranoilo, dihidrobenzofuranoilo y tetrahidrobenzodioxinilo.

Otras realizaciones, opcionalmente en combinación con cualquier otra realización descrita en la presente, proporcionan un compuesto en el que L es O o NR. En estas realizaciones, R<1>puede ser C<1>-C<6>-alquilo o C<3>-C<6>-carbociclilo. Por ejemplo, R<1>es C<1>-C<3>-alquilo que está opcionalmente sustituido por 1 - 3 F.

En varias realizaciones, opcionalmente en combinación con cualquier otra realización, R<3>es C<6>-C<10>-arilo.

Otras realizaciones proporcionan un compuesto de Fórmula I o Fórmula II en el que L es O o NR. Opcionalmente, en combinación con esta realización, hay realizaciones en las que R<1>es C<1>-C<6>-alquilo o C<3>-C<6>-carbociclilo. En otras realizaciones, R<1>es C<1>-C<3>-alquilo que está opcionalmente sustituido por 1 - 3 F.

Algunos compuestos, de acuerdo con varias realizaciones, son aquellos en los que L es O o NR y R es H; R<1>es C<i>-C<3>-alquilo que está opcionalmente sustituido por 1 - 3 F; R<2>es heterocicloalquilo de 3 a 14 miembros o heteroarilo de 5 a 10 miembros (en donde 1 miembro del anillo es N) o C<6>-C<10>-arilo; R<3>es heteroarilo de 5 a 10 miembros en donde de 1 a 3 miembros del anillo se seleccionan independientemente entre N, O y S; y cada uno de R<4>, R<5>, y R<6>(si está presente) es H.

En varias realizaciones, opcionalmente en combinación con cualquier otra realización, L es NR. Por ejemplo, en algunas realizaciones, L es NH.

En otras realizaciones de la presente divulgación, que constituyen un subgénero de la Fórmula I, R<2a>está presente. En estas realizaciones, cada enlace (a) representa un enlace sencillo y cada enlace - ^ (b) representa un enlace doble. Además, R<2a>está presente y se toma junto con R<2>y el átomo de carbono al que están unidas estas moléculas para formar un carbociclilo o heterocicloalquilo espirofusionado de 5 a 6 miembros (en donde 1-4 miembros del anillo se seleccionan independientemente entre N, O y S), en donde el carbociclilo o heterocicloalquilo espirofusionado de 5 a 6 miembros está opcionalmente sustituido por uno o más R<A>.

Ejemplos de tales compuestos espirofusionados incluyen aquellos en los que R<2 a>, R<2>, y el átomo de carbono al que están unidos R<2>y R<2a>se toman juntos para formar un heterocicloalquilo de 5 miembros espirofusionado, en el que 1 miembro del anillo es N. Alternativamente, R<2 a>, R<2>, y el átomo de carbono al que están unidos R<2>y R<2a>se toman juntos para formar un heterocicloalquilo de 6 miembros espirofusionado, en el que 1 miembro del anillo es N. En otras realizaciones, R<2a>, R<2>, y el átomo de carbono al que están unidos R<2>y R<2a>se toman juntos para formar un carbociclilo de 6 miembros espirofusionado.

En este subgénero de la Fórmula I, por ejemplo, cada uno de R<4>y R<5>se selecciona independientemente del grupo que consiste en H, C<1>-C<6>-alquilo, y C<1>-C<6>-alcoxi. Opcionalmente, además, X es N. Además, de acuerdo con algunas realizaciones, cada uno de R<4>y R<5>es H. Alternativamente, o además, R<3>es heteroarilo de 5 a 10 miembros que tiene sólo 2 heteroátomos de anillo seleccionados independientemente de N, O y S. En otras realizaciones, R<3>es C<6>-C<10>-arilo.

En varias realizaciones, la presente divulgación proporciona ejemplos específicos e ilustrativos de compuestos espirofusionados de Fórmula I como se expone en la Tabla 1 a continuación:

Tabla 1

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La presente divulgación proporciona ejemplos específicos ilustrativos adicionales de compuestos de Fórmula expone en la Tabla 2 a continuación.

Tabla 2

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En otras realizaciones adicionales, la presente divulgación proporciona los siguientes compuestos específicos ilustrativos que se muestran en la Tabla 3.

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En otras realizaciones adicionales, la presente divulgación proporciona los siguientes compuestos específicos ilustrativos de Fórmula I, como se indica en la Tabla 1-A a continuación.

Tabla 1-A

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En varias realizaciones, la presente divulgación proporciona ejemplos específicos e ilustrativos de compuestos de Fórmula II, como se expone en la Tabla 2-A a continuación:

Tabla 2-A

Composiciones farmacéuticas

La presente divulgación también proporciona una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de uno o más compuestos de acuerdo con la Fórmula I o la Fórmula II o una sal farmacéuticamente aceptable, estereoisómero o tautómero de los mismos, en mezcla con un portador farmacéuticamente aceptable. En algunas realizaciones, la composición contiene además, de acuerdo con las prácticas aceptadas de composición farmacéutica, uno o más agentes terapéuticos adicionales, excipientes farmacéuticamente aceptables, diluyentes, adyuvantes, estabilizantes, emulsionantes, conservantes, colorantes, tampones, agentes que imparten aroma.

En una realización, la composición farmacéutica comprende un compuesto seleccionado de los proporcionados en las Tablas 1 - 3, 1-A y 2-A, o una sal farmacéuticamente aceptable, estereoisómero o tautómero del mismo, y un portador farmacéuticamente aceptable.

La composición farmacéutica de la presente divulgación se formula, dosifica y administra de manera consistente con las buenas prácticas médicas. Los factores a considerar en este contexto incluyen el trastorno particular a tratar, el sujeto particular a tratar, el estado clínico del sujeto, la causa del trastorno, el lugar de administración del agente, el método de administración, el programa de administración y otros factores conocidos por los médicos.

La "cantidad terapéuticamente eficaz" de un compuesto (o una sal farmacéuticamente aceptable, estereoisómero, o tautómero del mismo) que se administra se rige por tales consideraciones, y es la cantidad mínima necesaria para ejercer un efecto citotóxico en un cáncer, o para inhibir la actividad de MAT2A, o ambos. Tal cantidad puede estar por debajo de la cantidad que es tóxica para las células normales, o para el sujeto en su conjunto. Generalmente, en algunas realizaciones la cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto (o una sal farmacéuticamente aceptable, estereoisómero o tautómero del mismo) de la presente divulgación que se administra está en el intervalo de aproximadamente 0,01 a aproximadamente 200 mg/kg o de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 20 mg/kg de peso corporal del paciente por día, siendo el intervalo típico de aproximadamente 0,3 a aproximadamente 15 mg/kg/día. Las formas de dosificación unitarias orales, como comprimidos y cápsulas, pueden contener de aproximadamente 0,1 mg a aproximadamente 1000 mg de un compuesto (o una sal farmacéuticamente aceptable, estereoisómero o tautómero del mismo) de la presente divulgación. En otra realización, tales formas de dosificación contienen de aproximadamente 50 mg a aproximadamente 500 mg de un compuesto (o una sal farmacéuticamente aceptable, estereoisómero o tautómero del mismo) de la presente divulgación. En otra realización, tales formas de dosificación contienen de aproximadamente 25 mg a aproximadamente 200 mg de un compuesto (o una sal farmacéuticamente aceptable, estereoisómero o tautómero del mismo) de la presente divulgación. En otra realización más, tales formas de dosificación contienen de aproximadamente 10 mg a aproximadamente 100 mg de un compuesto (o una sal farmacéuticamente aceptable, estereoisómero o tautómero del mismo) de la presente divulgación. En una realización adicional, tales formas de dosificación contienen de aproximadamente 5 mg a aproximadamente 50 mg de un compuesto (o una sal farmacéuticamente aceptable, estereoisómero o tautómero del mismo) de la presente divulgación. En otras realizaciones más, tales formas de dosificación contienen de aproximadamente 0,1 mg a aproximadamente 10 mg de un compuesto (o una sal farmacéuticamente aceptable, estereoisómero o tautómero del mismo) de la presente divulgación. En cualquiera de las realizaciones anteriores, la forma de dosificación puede administrarse una vez al día o dos veces al día.

Las composiciones de la presente divulgación pueden administrarse por vía oral, tópica, parenteral, por inhalación o pulverización o por vía rectal en formulaciones de unidades de dosificación. El término parenteral, como se usa en la presente, incluye inyecciones subcutáneas, intravenosas, intramusculares, inyecciones intraesternales o técnicas de infusión.

Las composiciones orales adecuadas de acuerdo con la presente divulgación incluyen, sin limitación, comprimidos, trociscos, pastillas para chupar, suspensiones acuosas u oleosas, polvos o gránulos dispersables, emulsiones, cápsulas duras o blandas, jarabes o elixires.

En el alcance de la presente divulgación se incluyen las composiciones farmacéuticas adecuadas para dosificaciones unitarias que comprenden un compuesto de la divulgación o su estereoisómero, sal o tautómero farmacéuticamente aceptable y un portador farmacéuticamente aceptable.

Las composiciones adecuadas para uso oral pueden prepararse de acuerdo con cualquier método conocido en la técnica para la fabricación de composiciones farmacéuticas. Por ejemplo, las formulaciones líquidas de los compuestos de la presente divulgación contienen uno o más agentes seleccionados del grupo que consiste en agentes edulcorantes, agentes aromatizantes, agentes colorantes y agentes conservantes.

Para las composiciones de comprimidos, se usa un compuesto de la presente divulgación mezclado con excipientes no tóxicos farmacéuticamente aceptables para la fabricación de comprimidos. Ejemplos de tales excipientes incluyen, sin limitación, diluyentes inertes, como carbonato cálcico, carbonato sódico, lactosa, fosfato cálcico o fosfato sódico; agentes granulantes y disgregantes, por ejemplo, almidón de maíz o ácido algínico; agentes aglutinantes, por ejemplo, almidón, gelatina o acacia, y agentes lubricantes, por ejemplo, estearato de magnesio, ácido esteárico o talco. Los comprimidos pueden estar sin recubrir o pueden recubrirse mediante técnicas de recubrimiento conocidas para retrasar la disgregación y la absorción en el tracto gastrointestinal y proporcionar de este modo una acción terapéutica sostenida durante un periodo de tiempo deseado. Por ejemplo, puede emplearse un material retardante como el monoestearato de glicerilo o el diestearato de glicerilo.

Las formulaciones para uso oral también pueden presentarse como cápsulas de gelatina dura en las que el principio activo se mezcla con un diluyente sólido inerte, por ejemplo, carbonato cálcico, fosfato cálcico o caolín, o como cápsulas de gelatina blanda en las que el principio activo se mezcla con agua o un medio oleoso, por ejemplo, aceite de cacahuete, parafina líquida o aceite de oliva.

Para las suspensiones acuosas, un compuesto de la presente divulgación se mezcla con excipientes adecuados para mantener una suspensión estable. Ejemplos de tales excipientes incluyen, entre otros, carboximetilcelulosa sódica, metilcelulosa, hidropropilmetilcelulosa, alginato sódico, polivinilpirrolidona, goma tragacanto y goma acacia.

Las suspensiones orales también pueden contener agentes dispersantes o humectantes, como fosfátidos de origen natural, por ejemplo, lecitina, o productos de condensación de un óxido de alquileno con ácidos grasos, por ejemplo, estearato de polioxietileno, o productos de condensación de óxido de etileno con alcoholes alifáticos de cadena larga, por ejemplo heptadecaetilenooxicetanol, o productos de condensación de óxido de etileno con ésteres parciales derivados de ácidos grasos y un hexitol, por ejemplo monooleato de polioxietileno sorbitol, o productos de condensación de óxido de etileno con ésteres parciales derivados de ácidos grasos y anhídridos de hexitol, por ejemplo monooleato de polietilen sorbitán. Las suspensiones acuosas también pueden contener uno o más conservantes, por ejemplo p-hidroxibenzoato de etilo o n-propilo, uno o más agentes colorantes, uno o más agentes aromatizantes y uno o más agentes edulcorantes, como sacarosa o sacarina.

Las suspensiones oleosas pueden formularse suspendiendo un compuesto de la presente divulgación en un aceite vegetal, por ejemplo aceite de arachis, aceite de oliva, aceite de sésamo o aceite de coco, o en un aceite mineral como la parafina líquida. Las suspensiones oleosas pueden contener un agente espesante, por ejemplo cera de abejas, parafina dura o alcohol cetílico.

Pueden añadirse agentes edulcorantes, como los mencionados anteriormente, y agentes aromatizantes para obtener preparaciones orales apetitosas. Estas composiciones pueden conservarse mediante la adición de un antioxidante como el ácido ascórbico.

Los polvos y gránulos dispersables adecuados para la preparación de una suspensión acuosa mediante la adición de agua pueden formularse proporcionando un compuesto de la presente divulgación mezclado con un agente dispersante o humectante, un agente de suspensión y uno o más conservantes. Los agentes dispersantes o humectantes y los agentes de suspensión adecuados son, por ejemplo, los mencionados anteriormente. También pueden estar presentes excipientes adicionales, como agentes edulcorantes, aromatizantes y colorantes.

Las composiciones farmacéuticas de la presente divulgación también pueden presentarse en forma de emulsiones de aceite en agua. La fase oleosa puede ser un aceite vegetal, por ejemplo aceite de oliva o aceite de arachis, o un aceite mineral, por ejemplo parafina líquida o mezclas de los mismos. Los agentes emulsionantes adecuados pueden ser gomas naturales, como la goma acacia o la goma tragacanto, fosfátidos naturales, como la soja, la lecitina, y ésteres o ésteres parciales derivados de ácidos grasos y hexitol, anhídridos, como el monoleato de sorbitán, y productos de condensación de dichos ésteres parciales con óxido de etileno, como el monoleato de sorbitán polioxietilenado. Las emulsiones también pueden contener agentes edulcorantes y aromatizantes.

Los jarabes y elixires pueden formularse con agentes edulcorantes, por ejemplo glicerol, propilenglicol, sorbitol o sacarosa. Tales formulaciones también pueden contener un demulcente, un conservante y agentes aromatizantes y colorantes. Las composiciones farmacéuticas pueden presentarse en forma de inyectable estéril, suspensión acuosa o suspensión oleaginosa. Esta suspensión puede formularse de acuerdo con técnicas conocidas en la técnica usando uno o más agentes dispersantes o humectantes adecuados y agentes de suspensión que se han mencionado anteriormente. La preparación inyectable estéril también puede ser una solución o suspensión inyectable estéril en un diluyente o solvente no tóxico parentalmente aceptable, por ejemplo como solución en 1,3-butanodiol. Entre los vehículos y solventes aceptables que pueden emplearse se encuentran el agua, la solución de Ringer y la solución isotónica de cloruro sódico. Además, se emplean convencionalmente como solvente o medio de suspensión los aceites fijos estériles. Para este propósito, puede emplearse cualquier aceite fijo blando, incluyendo los mono o diglicéridos sintéticos. Además, se usan ácidos grasos como el ácido oleico en la preparación de inyectables.

Los compuestos de Fórmula I o Fórmula II generales también pueden administrarse en forma de supositorios para la administración rectal del fármaco. Estas composiciones pueden prepararse mezclando el fármaco con un excipiente no irritante adecuado que sea sólido a temperaturas normales pero líquido a la temperatura rectal y que, por tanto, se derrita en el recto para liberar el fármaco. Tales materiales son la manteca de cacao y los polietilenglicoles.

Las composiciones para administración parenteral se administran en un medio estéril. Dependiendo del vehículo usado y de la concentración del fármaco en la formulación, la formulación parenteral puede ser una suspensión o una solución que contenga el fármaco disuelto. También pueden añadirse a las composiciones parenterales adyuvantes como anestésicos locales, conservantes y agentes tamponadores.

MÉTODOS DE USO

La presente invención incluye los compuestos de la invención (tal como se definen en las reivindicaciones) o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos para su uso en un método de tratamiento del cáncer en un sujeto que lo padece. Las referencias en la presente a métodos de tratamiento mediante terapia o cirugía deben interpretarse como referencias a compuestos, sales y composiciones farmacéuticas y medicamentos de la presente invención para su uso en esos métodos. Los métodos de tratamiento divulgados en la presente sin las correspondientes reivindicaciones de uso médico no están comprendidos en las reivindicaciones, pero son útiles para comprender la invención. La enzima MAT2A cataliza la síntesis de S-adenosil metionina (SAM) a partir de metionina y ATP en las células. Por consiguiente, en otra realización de la presente divulgación se proporciona un método para inhibir en una célula la síntesis de SAM que comprende introducir en la célula una cantidad eficaz de un compuesto de Fórmula I o Fórmula II o una sal farmacéuticamente aceptable, estereoisómero o tautómero del mismo. En algunas realizaciones, un compuesto de Fórmula I o Fórmula II se usa para identificar otros compuestos que son inhibidores de MAT2A, por ejemplo, en un ensayo de competición para la unión a MAT2A o para la inhibición de la producción de SAM. La unión a MAT2A o la inhibición de la producción de SAM por un compuesto de prueba que tiene una etiqueta detectable se puede medir con y sin la presencia de un compuesto no etiquetado de la presente divulgación.

La presente divulgación también proporciona un método para tratar un cáncer en un sujeto que padece del mismo, que comprende administrar al sujeto una cantidad eficaz de un compuesto de Fórmula I o Fórmula II o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En una realización, opcionalmente en combinación con cualquier otra realización divulgada en la presente, el sujeto es un mamífero, como un humano.

La presente divulgación proporciona adicionalmente un método para tratar un cáncer en un sujeto que lo padece, que comprende administrar al sujeto una cantidad eficaz de un inhibidor de MAT2A. En algunas realizaciones, el inhibidor de MAT2A es un compuesto de Fórmula I o Fórmula II o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En una realización, opcionalmente en combinación con cualquier otra realización divulgada en al presente, el sujeto es un mamífero, como un humano.

En una realización, el cáncer es un cáncer con deleción de MTAP. Alternativamente, o en combinación, otras realizaciones proporcionan el cáncer como uno seleccionado del grupo que consiste en mesotelioma, neuroblastoma, carcinoma de intestino como carcinoma de lineal, carcinoma de colon, carcinoma de poliposis adenomatosa familiar y cáncer colorrectal hereditario no poliposo, carcinoma esofágico, carcinoma labial, carcinoma de laringe, carcinoma de hipofaringe, carcinoma de lengua, carcinoma de glándulas salivales, carcinoma gástrico, adenocarcinoma, carcinoma medular de tiroides, carcinoma papilar de tiroides, carcinoma renal, carcinoma de parénquima renal, carcinoma de ovario, carcinoma de cuello uterino, carcinoma de cuerpo uterino, carcinoma de endometrio, carcinoma de corion, carcinoma de páncreas, carcinoma de próstata, carcinoma de vejiga, carcinoma de testículo, carcinoma de mama, carcinoma urinario, melanoma, tumores cerebrales, cáncer de cabeza y cuello, linfoma, leucemia linfática aguda (LLA), leucemia linfática crónica (LLC), leucemia mieloide aguda (LMA), leucemia mieloide crónica (LMC), carcinoma hepatocelular, carcinoma de vesícula biliar, carcinoma bronquial, carcinoma pulmonar de células pequeñas (CPCP), carcinoma pulmonar de células no pequeñas (CPCNP), mieloma múltiple (m M), basalioma, teratoma, retinoblastoma, melanoma coroidea, seminoma, rabdomiosarcoma, osteosarcoma, condrosarcoma, miosarcoma, liposarcoma, fibrosarcoma, sarcoma de Ewing y plasmocitoma.

En otras realizaciones, el cáncer se selecciona entre cáncer de pulmón, cáncer de pulmón de células no pequeñas, cáncer de pulmón de células bronquioloalviolares, cáncer de hueso, cáncer de páncreas, cáncer de piel, cáncer de cabeza y cuello, melanoma cutáneo o intraocular, cáncer de útero, cáncer de ovario, cáncer rectal, cáncer de la región anal, cáncer de estómago, cáncer gástrico, cáncer de colon, cáncer de mama, cáncer de útero, carcinoma de las trompas de Falopio, carcinoma del endometrio, carcinoma del cuello uterino, carcinoma de vagina, carcinoma de vulva, enfermedad de Hodgkin, cáncer de esófago, cáncer del intestino delgado, cáncer del sistema endocrino, cáncer de la glándula tiroides, cáncer de la glándula paratiroides, cáncer de la glándula suprarrenal, sarcoma de partes blandas, cáncer de uretra, cáncer de pene, cáncer de próstata, cáncer de vejiga, cáncer de riñón o uréter, carcinoma de células renales, carcinoma de pelvis renal, mesotelioma, cáncer hepatocelular, cáncer biliar, leucemia crónica o aguda, linfoma linfocítico, neoplasias del sistema nervioso central (SNC), tumores del eje espinal, glioma del tronco encefálico, glioblastoma multiforme, astrocitomas, schwannomas, ependimomas, meduloblastomas, meningiomas, carcinomas de células escamosas, adenomas hipofisarios, incluyendo versiones resistentes y/o refractarias de cualquiera de los cánceres anteriores, y una combinación de uno o más de los cánceres anteriores.

En algunas realizaciones, el cáncer se selecciona del grupo que consiste en leucemia linfocítica aguda de células B (B-ALL), mesotelioma, linfoma, carcinoma pancreático, cáncer de pulmón, cáncer gástrico, cáncer esofágico, carcinoma de vejiga, cáncer cerebral, cáncer de cabeza y cuello, melanoma y cáncer de mama.

En otras realizaciones, el cáncer de pulmón es un cáncer de pulmón de células no pequeñas, un cáncer de pulmón de células pequeñas, un adenocarcinoma de pulmón y un carcinoma de células escamosas de pulmón.

En otras realizaciones, el cáncer de mama es un cáncer de mama triple negativo (TNBC).

En otras realizaciones, el cáncer cerebral es un tumor cerebral seleccionado del grupo que consiste en glioma, glioblastoma, astrocitoma, meningioma, meduloblastoma, tumores neuroectodérmicos periféricos y craneofaringioma.

En otras realizaciones más, el cáncer es un linfoma seleccionado del grupo que consiste en linfoma de células del manto, linfoma de Hodgkin, linfoma no Hodgkin, linfoma de Burkitt, linfoma difuso de células B grandes (DLBCL) y leucemia/linfoma de células T del adulto (ATLL). Como se usa en la presente, la expresión leucemia/linfoma de células T del adulto se refiere a un linfoma de células T poco frecuente y a menudo agresivo que puede encontrarse en la sangre (leucemia), los ganglios linfáticos (linfoma), la piel o múltiples zonas del cuerpo.

Como se ha descrito de manera general anteriormente, la metiltioadenosina fosforilasa (MTAP) es una enzima presente en todos los tejidos normales que cataliza la conversión de metiltioadenosina (MTA) en adenina y 5-metiltioribosa-1-fosfato. La adenina se recupera para generar monofosfato de adenosina y el 5-metiltioribosa-1-fosfato se convierte en metionina y formiato. Debido a esta vía de rescate, la MTA puede servir como fuente alternativa de purinas cuando se bloquea la síntesis de novo de purinas, por ejemplo, con antimetabolitos como la L-alanosina. Muchas células malignas humanas y murinas carecen de actividad MTAP. La deficiencia de MTAP no sólo se encuentra en células de cultivos de tejidos, sino que también está presente en leucemias primarias, gliomas, melanomas, cánceres de páncreas, cánceres de pulmón de células no pequeñas (CPCNP), cánceres de vejiga, astrocitomas, osteosarcomas, cánceres de cabeza y cuello, condrosarcomas mixoides, cánceres de ovario, cánceres de endometrio, cánceres de mama, sarcomas de tejidos blandos, linfomas no Hodgkin y mesoteliomas. Por ejemplo, la proliferación de células cancerosas que son nulas para MTAP, es decir, eliminadas en MTAP, se inhibe al suprimir la expresión de MAT2A con ARNhc, lo que se confirmó usando inhibidores de molécula pequeña de MAT2A. K. Marjon et al., Cell Reports 15 (2016) 574-587, incorporado en la presente por referencia. Un cáncer nulo para MTAP o suprimido para MTAP es un cáncer en el que el gen de MTAP se ha suprimido o perdido o desactivado de otro modo o un cáncer en el que la proteína MTAP tiene una función reducida o deteriorada.

Por consiguiente, en una realización de la presente divulgación se proporciona un método para tratar un cáncer en un sujeto en donde el cáncer se caracteriza por una reducción o ausencia de expresión de MTA<p>o ausencia del gen MTAP o función reducida de la proteína MTAP en comparación con cánceres en los que el gen y/o la proteína MTAP están presentes y funcionan completamente, o en comparación con cánceres con el gen MTAP de tipo salvaje. El método comprende administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula I o Fórmula II o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

En otra realización, se proporciona un método para tratar un cáncer con MTAP eliminado en un sujeto que comprende administrar al sujeto una cantidad eficaz de un compuesto de Fórmula I o Fórmula II o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En una realización, el cáncer eliminado para MTAP se selecciona entre leucemia, glioma, melanoma, cáncer de páncreas, cáncer de pulmón de células no pequeñas (CPCNP), cáncer de vejiga, astrocitoma, osteosarcoma, cáncer de cabeza y cuello, condrosarcoma mixoide, cáncer de ovario, cáncer de endometrio, cáncer de mama, sarcoma de tejidos blandos, linfoma y mesotelioma.

En una realización, el cáncer eliminado para MTAP es cáncer de páncreas. En otra realización, el cáncer eliminado para MTAP se selecciona entre cáncer de vejiga, melanoma, cáncer cerebral, cáncer de pulmón, cáncer pancreático, cáncer de mama, cáncer de hígado, cáncer esofágico, cáncer gástrico, cáncer de colon, cáncer de cabeza y cuello, cáncer de riñón, cáncer de colon, linfoma difuso de células B grandes (DLBCL), leucemia linfoblástica aguda (LLA), linfoma de células del manto (LCM), glioblastoma multiforme (GBM) y cáncer de pulmón de células no pequeñas (CPCNP).

El análisis genómico de las líneas celulares con MTAP eliminado reveló que las líneas celulares que incorporaban una mutación de KRAS o una mutación de p53 eran sensibles a la inhibición de MAT2A. Por consiguiente, una realización de la presente divulgación proporciona un método para tratar un cáncer en un sujeto en el que el cáncer se caracteriza por la reducción o ausencia de expresión de MTAP o ausencia del gen MTAP o función reducida de la proteína de MTAP, el método comprende administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula I, en donde dicho cáncer se caracteriza además por la presencia de KRAS mutante o p53 mutante. En una realización, se proporciona un método de tratamiento de un cáncer nulo para MTAP que tiene un KRAS mutante o p53 mutante en un sujeto, que comprende administrar al sujeto una cantidad eficaz de un compuesto de Fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Por ejemplo, el cáncer es nulo para MTAP y mutante para KRAS, nulo para MTAP y mutante para p53, o cada uno de nulo para MTAP, mutante para KRAS y mutante para p53.

El término "KRAS mutante" o "mutación de KRAS" se refiere a una proteína de KRAS que incorpora una mutación activadora que altera su función normal y al gen que codifica dicha proteína. Por ejemplo, una proteína KRAS mutante puede incorporar una única sustitución de aminoácidos en la posición 12 o 13. En una realización particular, el mutante KRAS incorpora una sustitución G12X o G13X, en la que X representa cualquier cambio de aminoácidos en la posición indicada. En una realización particular, la sustitución es G12V, G12R, G12C o G13D. En otra realización, la sustitución es G13D. Por "p53 mutante" o "mutación de p53" se entiende la proteína p53 (o gen que codifica dicha proteína) que incorpora una mutación que inhibe o elimina su función supresora de tumores. En una realización, dicha mutación p53 es, Y126_empalme, K132Q, M133K, R174fs, R175H, R196*, C238S, C242Y, G245S, R248W, R248Q, I255T, D259V, S261_empalme, R267P, R273C, R282W, A159V o R280K. En una realización, el cáncer anterior es cáncer de pulmón de células no pequeñas (CPCNP), cáncer de páncreas, cáncer de cabeza y cuello, cáncer gástrico, cáncer de mama, cáncer de colon o cáncer de ovario.

En otra realización, los compuestos divulgados en la presente son útiles como ligandos para la degradación de proteínas asociadas a enfermedades. Un ejemplo de este enfoque son las PROTAC (PROteolysis TArgeting Chimeras (quimeras dirigidas a proteolisis)). Las PROTAC son moléculas bifuncionales que comprenden tanto una fracción de ligando seleccionada de uno de los compuestos divulgados en la presente, que es capaz de unirse a la proteína diana, como una porción peptídica (denominada degrón) que es reconocida y poliubiquitinada por la E3 ligasa. Así, la PROTAC se une de forma no covalente a una proteína diana y recluta a la E3 ligasa a través del péptido degrón, lo que da como resultado la poliubiquitinación y degradación de la diana unida. Varias publicaciones describen el uso preclínico de las PROTAC en varias áreas terapéuticas, incluyendo la oncología. Consultar, por ejemplo, Lu et al. Chemistry & Biology 22 (2015) 755-763.

EJEMPLOS

La presente divulgación se entenderá mejor si se hace referencia a los siguientes ejemplos. Los ejemplos proporcionados en la presente son ilustrativos y, sin embargo, no deben interpretarse como una limitación del alcance de la presente divulgación.

Listado de abreviaturas y términos:

anhi. anhidro

ac. acuosa

min minuto(s)

ml mililitro

mmol milimole(s)

mol mol(es)

MS espectrometría de masas

NMR resonancia magnética nuclear

TLC cromatografía en capa fina

HPLC cromatografía líquida de alto rendimiento

RT(r.t.) temperatura ambiente

-Espectro

Hz hercios

ó desviación química

J constante de acoplamiento

s singlete

d doblete

t triplete

q cuarteto

m multiplete

br amplio

qd cuarteto de dobletes

dquin doblete de quintetos

dd doblete de dobletes

dt doblete de tripletes

Solventes y reactivos:

CHCl<3>cloroformo

DCM diclorometano

DMF dimetilformamida

Et<2>O éter dietílico

EtOH alcohol etílico

EtOAc acetato de etilo

EA acetato de etilo

MeOH alcohol metílico

MeCN acetonitrilo

PE éter de petróleo

THF tetrahidrofurano

AcOH ácido acético

HCl ácido clorhídrico

H<2>SO<4>ácido sulfúrico

NH4Cl cloruro amónico

KOH hidróxido potásico

NaOH hidróxido sódico

K<2>CO<3>carbonato potásico

Na<2>CO<3>carbonato sódico

TFA ácido trifluoroacético

Na2SO4 sulfato sódico

NaBH4 borohidruro sódico

NaHCOs bicarbonato sódico

LiHMDS hexametildisililamida de litio

NaHMDS hexametildisililamida sódica

LAH hidruro de litio y aluminio

NaBH4 borohidruro sódico

LDA diisopropilamida de litio

Et3N trietilamina

DMAP 4-(dimetilamino)piridina

DIPEA W,N-diisopropiletilamina

NH<4>OH hidróxido amónico

EDCI 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida

HOBt 1-hidroxibenzotriazol

HATU 0-(7-azabenzotriazoM-il)-W,W,W, N'-tetra-metiluronio

Xphos 2-Diciclohexilfosfino-2',4',6'-trisopropilbifenilo

BINAP 2,2'-bis(difenilfosfanilo)-1,1'-binaftilo

Experimental General

En los ejemplos siguientes, los reactivos y solventes se adquirieron de fuentes comerciales (como Alfa, Acros, Sigma Aldrich, TCI y Shanghai Chemical Reagent Company), y se usaron sin purificación adicional a menos que se especifique lo contrario. La cromatografía ultrarrápida se realizó en un Ez Purifier III usando una columna con partículas de gel de sílice de malla 200-300. Las placas de cromatografía en capa fina (TLC) analítica y preparativa eran HSGF 254 (0,15-0,2 mm de grosor, Shanghai Anbang Company, China). Los espectros de resonancia magnética nuclear (NMR) se obtuvieron en un NMR Brucker AMX-400 (Brucker, Suiza). Los desplazamientos químicos se expresaron en partes por millón (ppm, 6) a partir del tetrametilsilano. Los espectros de masas se obtuvieron con ionización por electropulverización (ESI) de un espectrómetro de masas Waters LCT TOF (Waters, USA). Las cromatografías HPLC se registraron en una columna de cromatografía líquida Agilent 1200 (Agilent, USA: Ultimate 4,6mmx50mm, 5pm, fase móvil A: ácido fórmico al 0,1% en agua; fase móvil B: acetonitrilo). Las reacciones por microondas se realizaron en un sintetizador de microondas Initiator 2.5 (Biotage, Suecia).

Procedimiento general I:

Procedimiento general I:

Via Alternativa:

Preparación delEjemplo 101mediante el Procedimiento General I:

Paso A: 3-(5-(dimetoximetil)-2-(metiltio)pirimidin-4-il)pirrolidin-1,3-dicarboxilato de 1-terc-butilo

A una solución de 3-etilpirrolidin-1,3-dicarboxilato de 1-terc-butilo (4,8 g, 19,8 mmol, 1,5 equiv.) en THF (30 mL) se le añadió LiHMDS (1 M en THF, 26,4 ml, 26,4 mmol, 2,0 equiv.) a -78°C durante 1 h a través del embudo de adición. La mezcla se agitó a -78°C durante 4 h. Después se añadió una solución de 4-cloro-5-(dimetoximetil)-2-(metiltio)pirimidina (3,1 g, 13,2 mmol, 1,0 equiv.) en THF (10 ml). La mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 3 h adicionales. Después, la mezcla de reacción se inactivó con NH4Cl (sat. ac.) (50 ml) y se extrajo con EtOAc (50 ml x 3). Las capas orgánicas se combinaron, se secaron sobre Na2SÜ4, se filtraron, se concentraron y el residuo resultante se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en columna sobre gel de sílice (PE/EtOAc = 20/1 a 4/1) para obtener 1-terc-butil-3-etil-3-(5-(dimetoximetil)-2-(metiltio)pirimidin-4-il)pirrolidina -1,3-dicarboxilato (3,2 g, 55% de rendimiento) como aceite amarillo. LC-MS:m /z442 [M+H]+.

Paso B:3-etil 3-(5-formil-2-(metiltio)pirimidin-4-il)pirrolidin-1,3-dicarboxilato de 1-terc-butilo

A una solución de 3-(5-(dimetoximetil)-2-(metiltio)pirimidin-4-il)pirrolidin-1,3-dicarboxilato de 1-terc-butilo (3,1 g, 7,0 mmol, 1,0 equiv.) en acetona (30 ml) se le añadió solución diluida de HCl (1N, ac) (56,0 ml, 56,0 mmol, 8,0 equiv.). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 6 h. La reacción se inactivó añadiendo agua con hielo (50 ml) y se extrajo con EtOAc (30 ml x 3). Las capas orgánicas se combinaron, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron, se concentraron y el residuo bruto se usó directamente sin purificación adicional (2,8 g, bruto) como un aceite incoloro. LC-MS: m/z 396 [M+H]+

Paso C:6-(4-metoxifenil)-2-(metiltio)-7-oxo-6,7-dihidro-5H-espiro[pirido[4,3-d]pirimidina-8,3'-pirrolidina]-1'-carboxilato de terc-butilo

A una solución de 3-(5-(dimetoximetil)-2-(metiltio)pirimidin-4-il)pirrolidin-1,3-dicarboxilato de 1-terc-butilo (2,8 g, 7,0 mmol, 1,0 equiv.0 mmol, 1,0 equiv.) y 4-metoxianilina (1,9 g, 15,4 mmol, 2,2 equiv.) en DCE (18,0 ml) se le añadió AcOH (1,4 ml, 24,5 mmol, 3,5 equiv.). La solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. En este punto, se añadió NaBH(AcO)3 (3,7 g, 17,5 mmol, 2,5 equiv.) en porciones durante 0,5 h y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche. La mezcla de la reacción se inactivó con agua con hielo y se extrajo con EtOAc (30 ml x 3). Todas las capas orgánicas se combinaron, se secaron sobre Na<2>SO<4>, se filtraron, se concentraron a presión reducida, y el residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en columna sobre gel de sílice (PE/EtOAc = 10/1 a 1/1) para dar 6-(4-metoxifenil)-2-(metiltio)-7-oxo-6,7-dihidro-5H-espiro[pirido[4,3-d]pirimidina-8,3'-pirrolidina]-1'-carboxilato de terc-butilo (2.5 g, 79% de rendimiento) como un sólido marrón claro. LC-MS:m /z457 [M+H]+.

Paso D:6-(4-metoxifenil)-2-(metilsulfonil)-7-oxo-6,7-dihidro-5H-espiro[pirido[4,3-d]pirimidina-8,3'-pirrolidina]-1'-carboxilato de terc-butilo

A una solución de 6-(4-metoxifenil)-2-(metiltio)-7-oxo-6,7-dihidro-5H-espiro[pirido[4,3-d]pirimidina-8,3'-pirrolidina]-1'-carboxilato de terc-butilo (500 mg, 1,1 mmol, 1,0 equiv.) en DCM (10,0 ml) se le añadió mCPBA (565 mg, 3,3 mmol, 3,0 equiv.) en pequeñas porciones durante 0,5 h. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 h más antes de enfriarla con agua con hielo (20,0 ml) y extraerla con DCM (20 ml x 3). Las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera (30 ml), se secaron sobre Na2SO4, se filtraron, se concentraron a presión reducida, y el residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en columna sobre gel de sílice (PE/EtOAc = 2/1 a 1/1) para obtener 6-(4-metoxifenil)-2-(metilsulfonil)-7-oxo-6,7-dihidro-5H-espiro[pirido[4,3-d]pirimidina-8,3'-pirrolidina]-1'-carboxilato de terc-butilo (500 mg, 94% de rendimiento) como sólido blanco. LCMS:m /z489 [M+H]+.

Paso E:2-((ciclopropilmetil)amino)-6-(4-metoxifenil)-7-oxo-6,7-dihidro-5H-espiro[pirido[4,3-d]pirimidina-8,3'-pirrolidina]-1'-carboxilato de terc-butilo

A una solución de 6-(4-metoxifenil)-2-(metilsulfonil)-7-oxo-6,7-dihidro-5H-espiro[pirido[4,3-d]pirimidina-8,3'-pirrolidina]-1'-carboxilato de terc-butilo (1,2 g, 2,5 mmol, 1,0 equiv.) en DMSO (15,0 ml) se le añadió CsF (380 mg, 2,5 mmol, 1,0 equiv.), DIPEA (967 mg, 7,5 mmol, 3,0 equiv.) y ciclopropilmetanamina (532 mg, 7,5 mmol, 3,0 equiv.) a temperatura ambiente. La mezcla resultante se agitó a 80°C durante la noche y después se añadió agua (10 ml). La mezcla de la reacción se extrajo con DCM (20 ml x 3), las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera (30 ml), se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en columna sobre gel de sílice para dar 2-((ciclopropilmetil)amino)-6-(4-metoxifenil)-7-oxo-6,7-dihidro-5H-espiro[pirido[4,3-d]pirimidina-8,3'-pirrolidina]-1'-carboxilato de terc-butilo (850 mg, 71% de rendimiento) como un sólido blanco. LCMS:m /z480 [M+H]+.

Paso F:2-((ciclopropilmetil)amino)-6-(4-metoxifenil)-5H-esp/ro[pirido[4,3-d]pirimidina-8,3'-pirrolidin]-7(6H)-ona

A una solución de 2-((ciclopropilmetil)amino)-6-(4-metoxifenil)-7-oxo-6,7-dihidro-5H-espiro[pirido[4,3-d]pirimidina-8,3'-pirrolidina]-1'-carboxilato de terc-butilo (850 mg, 1,8 mmol, 1,0 equiv.) en DCM (10 ml) se le añadió TFA (3 ml) a temperatura ambiente. La mezcla resultante se agitó durante 1 h, después la reacción se inactivó con NaHCOs (20 ml sat. ac.). La mezcla resultante se extrajo con DCM (20 ml x 3), las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera (30,0 ml), se secaron sobre Na<2>SO<4>y se concentraron. La 2-((ciclopropilmetil)amino)-6-(4-metoxifenil)-5H-espiro[pirido[4,3-d]pirimidina-8,3'-pirrolidin]-7(6H)-ona bruta (500 mg, bruta) se usó sin purificación adicional como sólido blanco. LCMS: m/z 380 [M+H]+.

Paso G:1'-((1 H-pirazol-3-il)metil)-2-((ciclopropilmetil)amino)-6-(4-metoxifenil)-5H-espiro[pirido[4,3-d]pirimidin-8,3'-pirrolidin]-7(6H)-ona(Ejemplo 101)

A una solución de 6-(4-metoxifenil)-2-(metilsulfonil)-5H-espiro[pirido[4,3-d]pirimidina-8,3'-pirrolidin]-7(6H)-ona (56,0 mg, 0,15 mmol, 1,0 equiv.) en DCE (3 ml) se le añadió 1H-pirazol-3-carbaldehído (28,0 mg, 0,29 mmol, 2,0 equiv.) y AcOH (60,0 pl, cantidad catalítica) a temperatura ambiente. La mezcla resultante se agitó durante 1 h, tras lo cual se añadió NaBHaCN (10,0 mg, 0,158 mmol, 1,1 equiv.). La mezcla de la reacción se agitó durante 0,5 h más antes de enfriarla con agua con hielo (2,0 ml) y extraerla con DCM (5 ml x 3). Las capas orgánicas se combinaron y se lavaron con salmuera (10 ml), se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron a presión reducida. El residuo resultante se purificó por RP-prep-HPLC para proporcionar 1'-((1H-pirazol-3-il)metil)-2-((ciclopropilmetil)amino)-6-(4-metoxifenil)-5H-espiro[pirido[4,3-d]pirimidina-8,3'-pirrolidin]-7(6H)-ona(Ejemplo 101).

1H NMR (400 MHz, CDCla) ó: 8.47 (br s, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.18 (d,J= 8.6 Hz, 2H), 6.99 (d,J= 8.6 Hz, 2H), 6.34 (s, 1H), 4.79 (d,J= 15.4 Hz, 1H), 4.52 (d,J= 15.4 Hz, 1H), 4.38 (d,J=13.2 Hz, 1H), 4.31 (d,J=13.2 Hz, 1H), 4.11 (d,J= 10.8 Hz, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.67 (d,J= 10.8 Hz, 1H), 3.65-3.47 (m, 1H), 3.35-3.28 (m, H), 3.263.16 (m, 1H), 2.61-2.51 (m, 1H), 2.48-2.37 (m, 1H), 1.15-1.04 (m, 1H), 0.60-0.50 (m, 2H), 0.32-0.23 (m, 2H) [un NH no observado por debajo de CDCb]. LCMS:m /z460 [M+H]+.

Ejemplo 102:1'-((1H-pirazol-4-il)metil)-2-((cidopropilmetil)amino)-6-(4-metoxifenil)-5H-espiro[pirido[4,3-d]pirimidina-8,3'-pirrolidin]-7(6H)-ona.

El compuesto del título se sintetizó a partir del producto intermedio8acon 1H-pirazol-4-carbaldehído mediante el procedimiento general I: (NaBHaCN, HOAc, DCE).

1H NMR (400 MHz, CDCla)( HCO<2>H salt) 6: 8.61 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.75 (s, 2H), 7.19 (d,J= 8.8 Hz, 2H), 6.97 (d,J= 8.8 Hz, 2H), 4.81 (d,J= 15.2 Hz, 1H), 4.51 (d,J= 15.2 Hz, 1H), 4.44-4.30 (m, 2H), 4.22 (d,J= 13.2Hz, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.68 (d,J=11.6 Hz, 1H), 3.38-3.18 (m, 5H), 2.60-2.37 (m, 2H), 1.17-1.04 (m, 1H), 0.57-0.48 (m, 2H), 0.29-0.22 (m, 2H). LC-MS:m /z460 [M+H]+.

Ejemplo 103:2-((ciclopropilmetil)amino)-6-(4-metoxifenil)-1'-(tiazol-4-ilmetil)-5H-espiro[pirido[4,3-d]pirimidina-8,3'-pirrolidin]-7(6H)-ona.

El compuesto del título se sintetizó a partir del producto intermedio8acon tiazol-4-carbaldehído mediante el procedimiento general I: (NaBHaCN, HOAc,<d>C<e>).

1H NMR (400 MHz, CDCla) 6: 8.76 (d,J= 2.0 Hz, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.33 (d,J= 2.0 Hz, 1H), 7.18 (d,J= 8.8 Hz, 2H), 6.93 (d,J= 8.8 Hz, 2H), 5.53 (br s, 1H), 4.65 (d,J= 15.2 Hz, 1H), 4.57 (d,J= 15.2 Hz, 1H), 4.06 (d,J= 14.0 Hz, 1H), 4.01 (d,J= 14.0 Hz, 1H) , 3.81 (s, 3H), 3.51 (d,J= 9.6 Hz, 1H), 3.43 (d,J= 9.6 Hz, 1H), 3.29 (m, 2H), 3.13 3.05 (m, 1H), 3.02-2.92 (m, 1H), 2.55-2.49 (m, 1H), 2.46-2.39 (m, 1H), 1.17-1.07 (m, 1H), 0.59-0.49 (m, 2H), 0.30-0.23 (m, 2H). LC-MS:m /z477 [M+H]+.

Ejemplo 104:1'-ciclohexil-2-((ciclopropilmetil)amino)-6-(4-metoxifenil)-5H-espiro[pirido[4,3-d]pirimidina-8,3'-pirrolidin]-7(6H)-ona.

El compuesto del título se sintetizó a partir del producto intermedio8acon ciclohexanona mediante el Procedimiento General I: (NaBHaCN, HOAc, DCE).

1H NMR (400 MHz, CDCI<3>) 6: 8.09 (s, 1H), 7.18 (d,J= 8.8 Hz, 2H), 6.94 (d,J= 8.8 Hz, 2H), 5.54 (br s, 1H), 4.70 (d,J= 15.2 Hz, 1H), 4.55 (d,J= 15.2 Hz, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.47 (d,J= 10.4 Hz, 1H), 3.36-3.29 (m, 3H), 2.98 2.92 (m, 1H), 2.58-2.38 (m, 4H) , 1.77 (m, 2H), 1.63-1.56 (m, 1H), 1.47-1.34 (m, 2H), 1.30-1.04 (m, 6H), 0.60-0.50 (m, 2H), 0.30-0.24 (m, 2H). LC-MS:m /z462 [M+H]+.

Ejemplo 105: 3-(2-((cidopropilmetil)amino)-6-(4-metoxifenil)-7-oxo-6,7-dihidro-5H-espiro[pirido[4,3-d]pirimidina-8,3'-pirrolidin]-1'-il)ciclobutanocarboxilato de metilo.

El compuesto del título se sintetizó a partir del producto intermedio8acon 3-oxociclobutanocarboxilato de metilo mediante el procedimiento general I: (NaBHaCN, HOAc, DCE).

1H NMR (400 MHz, CDCla) 6: 8.08 (s, 1H), 7.18 (d,J= 8.8 Hz, 2H), 6.94 (d,J= 8.8 Hz, 2H), 5.45 (br s, 1H), 4.65 (d,J= 15.2 Hz, 1H), 4.59 (d,J= 15.2 Hz, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.67 (s, 3H), 3.41 (d,J= 9.6 Hz, 1H), 3.34-3.28 (m, 2H), 3.26-3.15 (m, 2H), 3.00-2.92 (m, 1H), 2.85-2.72 (m, 2H), 2.57-2.48 (m, 1H), 2.47-2.39 (m, 1H), 2.37-2.26 (m, 4H), 1.16-1.04 (m,

Preparación de 2-((ciclopropilmetil)amino)-6-(isoxazol-4-il)-5H-espiro[pirido[4,3-d]pirimidina-8,3'-pirrolidin]-7(6H)-ona8b

La 2-((ciclopropilmetil)amino)-6-(isoxazol-4-il)-5H-espiro[pirido[4,3-d]pirimidina-8,3'-pirrolidin]-7(6H)-ona8bse sintetizó a partir de isoxazol-4-amina mediante el procedimiento generalI(Paso C-F). LC-MS:m /z341 [M+H]+.

Ejemplo 106:Preparación de 2-((ciclopropilmetil)amino)-1'-(isoxazol-3-ilmetil)-6-(isoxazol-4-il)-5H-espiro[pirido[4,3-d]pirimidina-8,3'-pirrolidin]-7(6H)-ona.

El compuesto del título se sintetizó a partir del producto intermedio8bcon isoxazol-3-carbaldehído mediante el Procedimiento General I: (NaBHaCN, HOAc, DCE).

1H NMR (400 MHz, CDCla) 6: 9.29 (s, 1H), 9.00 (s, 1H), 8.82 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.37 (t,J= 5.6 Hz, 1H), 6.52 (s, 1H), 4.79 (s, 2H), 3.77 (s, 2H), 3.17-3.05 (m, 4H), 2.87-2.74 (m, 2H), 2.53-2.35 (m, 2H), 1.13-1.01 (m, 1H), 0.43-0.33 (m, 2H), 0.25-0.16 (m, 2H). LC-MS:m /z422 [M+H]+.

Ejemplo 107:2-((ciclopropilmetil)amino)-6-(isoxazol-4-il)-1'-(tiazol-4-ilmetil)-5H-espiro[pirido[4,3-d]pirimidina-8,3'-pirrolidin]-7(6H)-ona.

El compuesto del título se sintetizó a partir del producto intermedio8bcon tiazol-4-carbaldehído mediante el Procedimiento General I: (NaBH3CN, HOAc, DCE).

1H NMR (400 MHz, MeOD-d<4>) 6: 9.14 (s, 1H), 8.95 (d,J= 2.0 Hz, 1H), 8.88 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.53 (d,J= 2.0 Hz, 1H), 4.80 (d,J= 1.6 Hz, 2H), 4.59 (br, s, 1H), 4.03 (s, 2H), 3.45 (d,J= 10.0 Hz, 1H), 3.41 (d,J= 10.0 Hz, 1H), 3.27 (d,J= 4.0 Hz, 1H), 3.26 (d,J= 4.0 Hz, 1H), 3.03 (t,J= 6.4 Hz, 2H), 2.60-2.43 (m, 2H), 1.18-1.05 (m, 1H), 0.54 0.45 (m, 2H), 0.29-0.22 (m, 2H). LC-MS:m /z438 [M+H]+.

Ejemplo 108:1'-((4-cloro-1H-pirazol-3-il)metil)-2-((ciclopropilmetil)amino)-6-(isoxazol-4-il)-5H-espiro[pirido[4,3-d]pirimidina-8,3'-pirrolidin]-7(6H)-ona.

El compuesto del título se sintetizó a partir del producto intermedio8bcon 4-cloro-1H-pirazol-3-carbaldehído mediante el Procedimiento General I: (NaBHaCN, HOAc, DCE).

1H NMR (400 MHz, MeOD-d<4>) 6:: 9.19 (s, 1H), 8.92 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.76 (br s, 1H), 4.86 (s, 2H), 4.44 4.16 (m, 2H), 4.05-3.75 (m, 2H), 3.52-3.30 (m, 2H), 3.28 (dd,J= 6.8 Hz, 2.4 Hz, 2H), 2.67-2.57 (m, 1H), 2.51-2.41 (m, 1H), 1.19-1.07 (m, 1H), 0.56-0.50 (m, 2H), 0.30-0.25 (m, 2H). LC-MS:m /z455 [M+H]+.

Preparación de 6-(1H-benzo[d]imidazol-6-il)-2-((ciclopropilmetil)amino)-5H-espiro[pirido[4,3-d]pirimidina-8,3'-pirrolidin]-7(6H)-ona8c

La 6-(1H-benzo[d/imidazol-6-il)-2-((ciclopropilmetil)amino)-5H-espiro[pirido[4,3-d]pirimidina-8,3'-pirrolidin]-7(6H)-ona8cse sintetizó a partir de 1H-benzo[d]imidazol-6-amina mediante el procedimiento generalI(Paso C-F). LC-MS:m /z390 [M+H]+

Ejemplo 109:Preparación de 1'-((1H-pirazol-3-il)metil)-6-(1H-benzo[d]imidazol-6-il)-2-((ciclopropilmetil)amino)-5H-espiro[pirido[4,3-d]pirimidina-8,3'-pirrolidin]-7(6H)-ona.

El compuesto del título se sintetizó a partir del producto intermedio8ccon 1H-pirazol-3-carbaldehído mediante el Procedimiento General I: (NaBH3CN, Ho Ac, Dc E).

1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ó: 12.55 (br s, 2H), 8.26 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.69-7.42 (m, 3H), 7.31 (t,J= 5.6 Hz, 1H), 7.12 (d,J= 8.0 Hz, 1H), 6.17 (s, 1H), 4.77 (d,J= 15.6 Hz, 1H), 4.69 (d,J= 15.2 Hz, 1H), 3.85-3.67 (m, 2H), 3.29-3.09 (m, 4H), 2.69-2.71 (m, 2H), 2.61-2.53 (m, 2H), 1.17-1.03 (m, 1H), 0.46-0.36 (m, 2H), 0.27-0.17 (m, 2H). LC-MS:m /z470 [M+H]+.

Preparación de 6-(4-metoxifenil)-2-((2,2,2-trifluoroetil)amino)-5H-espiro[pirido[4,3-d]pirimidina-8,3'-pirrolidin]-7(6H)-ona8d

La 6-(4-metoxifenil)-2-((2,2,2-trifluoroetil)amino)-5H-espiro[pirido[4,3-d]pirimidina-8,3'-pirrolidin]-7(6H)-ona8dse sintetizó a partir de 2,2,2-trifluoroetanamina mediante el procedimiento general I (Pasos E, F). LC-MS: m/z 408 [M+H]+

Ejemplo 110:Preparación de 1'-((1H-pirazol-3-il)metil)-6-(4-metoxifenil)-2-((2,2,2-trifluoroetil)amino)-5H-espiro[pirido[4,3-d]pirimidina-8,3'-pirrolidin]-7(6H)-ona.

El compuesto del título se sintetizó a partir del producto intermedio8dcon 1H-pirazol-3-carbaldehído mediante el Procedimiento General I: (NaBHaCN, Ho Ac, Dc E).

1H NMR (400 MHz, CDCla)ó:8.17 (s, 1H), 7.52 (d,J= 1.2 Hz, 1H), 7.18 (d,J= 8.8 Hz, 2H), 6.94 (d,J= 8.8 Hz, 2H), 6.19 (s, 1H), 4.73 (d,J= 15.6 Hz, 1H), 4.58 (d,J= 15.6 Hz, 1H), 4.31-4.13 (m, 2H), 3.99 (d,J= 14.0 Hz, 1H), 3.89 (d,J= 14.0 Hz, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.53-3.34 (m, 2H), 3.16-3.05 (m, 1H), 3.04-2.94 (m, 1H), 2.68-2.55 (m, 1H), 2.48-2.35 (m, 1H) 2NH protones no mostrados. LC-MS:m /z488 [M+H]+.

Preparación delEjemplo 111:

Paso H:6-(4-metoxifenil)-2-(metilsulfonil)-5H-esp/ro[pirido[4,3-d]pirimidina-8,3'-pirrolidin]-7(6H)-ona

A una solución de 6-(4-metoxifenil)-2-(metilsulfonil)-7-oxo-6,7-dihidro-5H-espiro[pirido[4,3-d]pirimidina-8,3'-pirrolidina]-1'-carboxilato de terc-butilo (500 mg, 1,0 mmol, 1,0 equiv) en DCM (5 ml) se le añadió ácido trifluoroacético (1,5 ml) a temperatura ambiente. La mezcla resultante se agitó durante 1h, después la mezcla de la reacción se inactivó con NaHCOs frío (50 ml, sat. ac.) y se extrajo con DCM (50 ml x 2). Las capas orgánicas se combinaron y se lavaron con salmuera (30 ml), se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en columna (PE/EA = 3/1-1/1) para obtener 6-(4-metoxifenil)-2-(metilsulfonil)-5H-espiro[pirido[4,3-d]pirimidina-8,3'-pirrolidin]-7(6H)-ona (340 mg, 85% de rendimiento) como sólido blanco. LC-MS: m/z 389 [M+H]+.

Paso I:1'-((1H-pirazol-3-il)metil)-6-(4-metoxifenil)-2-(metilsulfonil)-5H-espiro[pirido[4,3-d]pirimidin-8,3'-pirrolidin]-7(6H)-ona

A una solución de 6-(4-metoxifenil)-2-(metilsulfonil)-5H-espiro[pirido[4,3-d]pirimidina-8,3'-pirrolidin]-7(6H)-ona (100 mg, 0,26 mmol, 1,0 equiv.) en DCM (5 ml) se le añadió 1H-pirazol-3-carbaldehído (50 mg, 0,52 mmol, 2,0 equiv.) y AcOH (60,0 pl, cantidad catalítica) a temperatura ambiente. La mezcla resultante se agitó durante 1 h y después se añadió NaBH3 CN (16,0 mg, 0,25 mmol, 1,0 equiv.). Después de 0,5 h, la mezcla de la reacción se inactivó con agua con hielo (10 ml) y se extrajo con DCM (10 ml x 3). Todas las capas orgánicas se combinaron y se lavaron con salmuera (30 ml), se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó por RP-prep-HPLC para obtener 1'-((1H-pirazol-3-il)metil)-6-(4-metoxifenil)-2-(metilsulfonil)-5H-espiro[pirido[4,3-d]pirimidina-8,3'-pirrolidin]-7(6H)-ona (60,0 mg, 49% de rendimiento) como sólido blanco. LC-m S:m /z469 [M+H]+.

Paso J:1'-((1H-pirazol-3-il)metil)-2-(etilamino)-6-(4-metoxifenil)-5H-espiro[pirido[4,3-d]pirimidin-8,3'-pirrolidin]-7(6H)-ona(Ejemplo 111)

A una solución de 1'-((1H-pirazol-3-il)metil)-6-(4-metoxifenil)-2-(metilsulfonil)-5H-espiro[pirido[4,3-d]pirimidin-8,3'-pirrolidin]-7(6H)-ona (60,0 mg, 0,13 mmol, 1,0 equiv.) en DMSO (1 ml) se la añadió CsF (20,0 mg, 0,13 mmol, 1,0 equiv.), DIPEa (50,0 mg, 0,39 mmol, 3,0 equiv.) y clorhidrato de etanamina (30,0 mg, 0,37 mmol, 3,0 equiv.) a temperatura ambiente. La mezcla resultante se agitó a 80°C durante la noche. Después, la mezcla de la reacción se inactivó con agua con hielo (10 ml) y se extrajo con DCM (10 ml x 3). Todas las capas orgánicas se combinaron y se lavaron con salmuera (30 ml), se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó por RP-prep-HPLC para obtener 1'-((1H-pirazol-3-il)metil)-N-etil-6-(4-metoxifenil)-6,7-dihidro-5H-espiro[pirido[4,3-d]pirimidina-8,3'-pirrolidin]-2-amina(Ejemplo 111).

1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) (HCOOH salt) 6: 8.26 (br s, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.51 (d,J= 1.2 Hz, 1H), 7.23 (d,J= 8.8 Hz, 2H), 7.18 (t,J= 6.0 Hz, 1H), 6.97 (d,J= 8.8 Hz, 2H), 6.14 (d,J= 1.6 Hz, 1H), 4.68 (d,J= 15.4 Hz, 1H), 4.58 (d,J= 15.4 Hz, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.67 (s, 2H), 3.36-3.16 (m, 2H), 3.13-3.10 (m, 2H), 2.86-2.65 (m, 3H), 2.52-2.41 (m, 2H), 113(t,J= 7.2 Hz, 3H). LC-MS:m /z434 [M+H]+.

Ejemplo 112:1'-((1H-pirazol-3-il)metil)-2-(ciclobutilamino)-6-(4-metoxifenil)-5H-espiro[pirido[4,3-d]pirimidin-8,3'-pirrolidin]-7(6H)-ona.

El compuesto del título se sintetizó a partir del producto intermedio10acon ciclobutanamina mediante el procedimiento generalI:(CsF, DIPEA, DMSO).

1H NMR (400 MHz, CDCla) 6: 8.11 (s, 1H), 7.53 (d,J= 2.0 Hz, 1H), 7.17 (d,J= 8.8 Hz, 2H), 6.94 (d,J= 8.8 Hz, 2H), 6.22 (s, 1H), 4.70 (d,J= 15.2 Hz, 1H), 4.53 (d,J= 15.2 Hz, 1H), 4.49 (d,J= 8.0 Hz, 1H), 4.45 (d,J= 8.0 Hz, 1H), 4.09-4.04 (m, 1H), 3.96 (d,J= 9.6 Hz, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.57-3.48 (m, 1H), 3.43 (d,J= 9.6 Hz, 1H), 3.23-3.12 (m, 1H), 3.07-2.96 (m, 1H), 2.62-2.52 (m, 1H), 2.48-2.36 (m, 3H), 2.06-1.93 (m, 2H), 1.86-1.70 (m, 2H). LC-MS:m /z460 [M+H]+.

Ejemplo 113:1'-((1H-pirazol-3-il)metil)-2-(isobutilamino)-6-(4-metoxifenil)-5H-espiro[pirido[4,3-d]pirimidin-8,3'-pirrolidin]-7(6H)-ona.

El compuesto del título se sintetizó a partir del producto intermedio10acon 2-metilpropan-1-amina mediante el procedimiento general I: (CsF, DIPEA, DMSO).

1H NMR (400 MHz, DMSO-de ) 6: 12.79-12.41 (br s, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.69-7.35 (m, 1H), 7.29 (br s, 1H), 7.24 (d,J= 8.8 Hz, 2H), 6.97 (d,J= 8.8 Hz, 2H), 6.12 (s, 1H), 4.68 (d,J= 15.2 Hz, 1H), 4.58 (d,J= 15.2 Hz, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.65 (s, 2H), 3.21-3.03 (m, 4H), 2.85-2.65 (m, 2H), 2.49-2.40 (m, 2H), 1.99-1.81 (m, 1H), 0.88 (dd,J= 6.8 Hz, 1.2 Hz, 6H). LC-MS:m /z462 [M+H]+.

Ejemplo 114:1'-((1H-pirazol-3-il)metil)-2-(ciclopropilmetoxi)-6-(4-metoxifenil)-5H-espiro[pirido[4,3-d]pirimidina-8,3'-pirrolidin]-7(6H)-ona.

El compuesto del título se sintetizó a partir del producto intermedio10acon ciclopropilmetanol mediante el procedimiento general I: (Paso J: condición alternativa: NaH, DMF).

A una solución de ciclopropilmetanol (50 mg, 0,7 mmol, 4,0 equiv) en DMF anhidra (2 ml) se le añadió NaH (60% en aceite mineral, 57 mg, 1,4 mmol, 8,0 equiv) a 0°C. La mezcla resultante se agitó a 0°C durante 1h. A continuación se añadió una solución de10a(82 mg, 0,18 mmol, 1,0 equiv). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1h. Luego la reacción se inactivó con NH4Cl con hielo (Sat. ac., 10 ml) y se extrajo con DCM (10 ml x 3). Los extractos combinados se lavaron con salmuera (20 ml), se secaron sobre Na2SO4 anhidro y se concentraron. El residuo se purificó por RP-prep-HPLC para obtener 1'-((1H-pirazol-3-il)metil)-2-(ciclopropilmetoxi)-6-(4-metoxifenil)-5H-espiro[pirido[4,3-d]pirimidina-8,3'-pirrolidin]-7(6H)-ona.

1H NMR (400 MHz, DMSO-de ) 6: 12.82-12.41 (m, 1H), 8.50 (s, 1H), 7.68-7.31 (m, 1H), 7.26 (d,J= 8.8 Hz, 2H), 6.98 (d,J= 8.8 Hz, 2H), 6.13 (s, 1H), 4.84 (d,J= 15.6 Hz, 1H), 4.74 (d,J= 15.6 Hz, 1H), 4.24-4.11 (m, 2H), 3.77 (s, 3H), 3.65 (s, 2H), 3.20-3.05 (m, 2H), 2.90-2.81 (m, 1H), 2.76-2.66 (m, 1H), 2.98-2.53 (m, 2H), 1.37-124 (m, 1H), 0.61-0.52 (m, 2H), 0.39-0.33 (m, 2H). LC-MS:m /z461 [M+H]+.

Ejemplo 115:1'-((1H-pirazol-3-il)metil)-2-((ciclopropilmetil)tio)-6-(4-metoxifenil)-5H-espiro[pirido[4,3-d]pirimidin-8,3'-pirrolidin]-7(6H)-ona.

El compuesto del título se sintetizó a partir del producto intermedio10acon ciclopropilmetanotiol mediante el procedimiento general I: (Paso J: método alternativo, NaH, DMF, como se preparó en elEjemplo 114).

1H NMR (400 MHz, DMSO-cfó ) ó: 12.56 (brs, 1H), 8.55 (s, 1H), 7.53 (br s, 1H), 7.26 (d,J= 8.8 Hz, 2H), 6.98 (d,J= 8.8 Hz, 2H), 6.12 (d,J= 1.2 Hz, 1H), 4.86 (d,J= 16.4 Hz, 1H), 4.76 (d,J= 16.4 Hz, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.65 (s, 2H), 3.20-3.12 (m, 3H), 3.03 (dd,J= 13.6 Hz, 7.2 Hz, 1H), 2.94-2.84 (m, 1H), 2.79-2.68 (m, 1H), 2.59-2.43 (m, 2H), 1.27-1.17 (m, 1H), 0.58-0.46 (m, 2H), 0.35-0.26 (m, 2H). LC-MS:m /z477 [M+H]+.

Preparación delejemplo 116:

Paso A:8-(5-(dimetoximetil)-2-(metiltio)pirimidin-4-il)-1,4-dioxaspiro[4.5]decano-8-carboxilato de metilo

A una solución de 1,4-dioxaspiro[4.5]decano-8-carboxilato de metilo (3,9 g, 19,8 mmol, 1,5 equiv.) en THF (30 ml) se le añadió LiHMDS (1 M en Th F, 26,4 ml, 26,4 mmol, 2,0 equiv.) a -78°C durante 1 h a través del embudo de adición. La mezcla se agitó a -78°C durante 4 h. Después se añadió una solución de 4-cloro-5-(dimetoximetil)-2-(metiltio)pirimidina (3,1 g, 13,2 mmol, 1,0 equiv.) en THF (10 ml). La mezcla de la reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 3 h adicionales. Luego, la mezcla de la reacción se inactivó con NH4CI (sat. ac., 50 ml) y se extrajo con EtOAc (50 ml x 3). Las capas orgánicas se combinaron, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron, se concentraron y el residuo resultante se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en columna sobre gel de sílice (PE/EtOAc = 20/1 a 4/1) para obtener 8-(5-(dimetoximetil)-2-(metiltio)pirimidin-4-il)-1,4-dioxaspiro[4.5]decano-8-carboxilato de metilo (2,9 g, 55% de rendimiento) como aceite amarillo. LC-MS: m/z 399 [M+H]+.

Paso B:8-(5-formil-2-(metiltio)pirimidin-4-il)-1,4-dioxaspiro[4.5]decano-8-carboxilato de metilo

A una solución de 8-(5-(dimetoximetil)-2-(metiltio)pirimidin-4-il)-1,4-dioxaspiro[4.5]decano-8-carboxilato de metilo (1,6 g, 4,1 mmol, 1,0 equiv.) en acetona (80 ml) se le añadió p-TSA (68 mg, 0,4 mmol, 0,1 equiv.). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 4 h. La mezcla de la reacción se inactivó añadiendo agua con hielo (50 ml) y se extrajo con EtOAc (30 ml x 3). Las capas orgánicas se combinaron, se secaron sobre Na<2>SO<4>, se filtraron, se concentraron y el residuo bruto se utilizó directamente sin purificación adicional (1,5 g, bruto) como un aceite incoloro. LC-MS:m /z353 [M+H]+

Paso C:6-(4-metoxifenil)-8-(1',4'-dioxaspiro[4.5]decano)-2-(metiltio)-5,6-dihidropirido[4,3-d]pirimidin-7(8H)-ona

A una solución de 8-(5-formil-2-(metiltio)pirimidin-4-il)-1,4-dioxaspiro[4.5]decano-8-carboxilato de metilo (1,5 g, 4,3 mmol, 1,0 equiv.) y 4-metoxianilina (1,2 g, 9,5 mmol, 2,2 equiv.) en D<c>E (18 ml) se le añadió AcOH (0,9 ml, 15,1 mmol, 3,5 equiv.). La solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. Después se añadió NaBHaCN (0,7 g, 10,8 mmol, 2,5 equiv.) en varias porciones durante 0,5 h y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche. La mezcla de la reacción se inactivó con agua con hielo (10 ml) y se extrajo con EtOAc (30 ml x 3). Todas las capas orgánicas se combinaron, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron, se concentraron a presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en columna sobre gel de sílice (PE/EtOAc = 10/1 a 1/1) para dar 6-(4-metoxifenil)-8-(1',4'-dioxaspiro[4.5]decano)-2-(metiltio)-5,6-dihidropirido[4,3-d]pirimidin-7(8H)-ona (1,4 g, 79% de rendimiento) como sólido marrón claro. LC-MS:m /z428 [M+H]+.

Paso D:6-(4-metoxifenil)-8-(1',4'-dioxaspiro[4.5]decano)-2-(metilsulfonil)-5,6-dihidropirido[4,3-d]pirimidin-7(8H)-ona

A una solución de 6-(4-metoxifenil)-8-(1',4'-dioxaspiro[4.5]decano)-2-(metiltio)-5,6-dihidropirido[4,3-d]pirimidin-7(8H)-ona (470 mg, 1,1 mmol, 1,0 equiv.) en DCM (10 ml) se le añadió mCPBA (565 mg, 3,3 mmol, 3,0 equiv.) en varias porciones en el transcurso de 0,5h. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 h adicionales, antes de inactivarla con agua con hielo (20 ml) y extraerla con DCM (20 ml x 3). Las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera (30 ml), se secaron sobre Na<2>SO<4>, se filtraron, se concentraron a presión reducida, y el residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida en columna sobre gel de sílice (PE/EtOAc = 2/1 a 1/1) para obtener 6-(4-metoxifenil)-8-(1',4'-dioxaspiro[4.5]decano)-2-(metilsulfonil)-5,6-dihidropirido[4,3-d]pirimidin-7(8H)-ona (475 mg, 94% de rendimiento) como sólido blanco. LCMS: m/z 460 [M+H]+.

Paso E:8-(1',4'-dioxaspiro[4.5]decano)-6-(4-metoxifenil)-2-((2,2,2-trifluoroetil)amino)-5,6-dihidropirido[4,3-d]pirimidin-7(8H)-ona

A una solución de 6-(4-metoxifenil)-8-(1',4'-dioxaspiro[4.5]decano)-2-(metilsulfonil)-5,6-dihidropirido[4,3-d]pirimidin-7(8H)-ona (1,1 g, 2,5 mmol, 1,0 equiv.) en DMSO (15 ml) se le añadió CsF (380 mg, 2,5 mmol, 1,0 equiv.), DIPEA (967 mg, 7,5 mmol, 3,0 equiv.) y 2,2,2-trifluoroetanamina (740 mg, 7,5 mmol, 3,0 equiv.) a temperatura ambiente. La mezcla resultante se agitó a 80°C durante la noche y después se añadió agua (10 ml). La mezcla de la reacción se extrajo con DCM (20 ml x 3), las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera (30 ml), se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en columna sobre gel de sílice para dar 8-(1',4'-dioxaspiro[4.5]decano)-6-(4-metoxifenil)-2-((2,2,2-trifluoroetil)amino)-5,6-dihidropirido[4,3-d]pirimidin-7(8H)-ona (850 mg, 71% de rendimiento) como sólido blanco. LCMS: m/z 479 [M+H]+.

Paso F:6'-(4-metoxifenil)-2'-((2,2,2-trifluoroetil)amino)-5'H-espiro[ciclohexano-1,8'-pirido[4,3-d]pirimidina]-4,7'(6'H)-diona

A una solución de 8-(1',4'-dioxaspiro[4.5]decano)-6-(4-metoxifenil)-2-((2,2,2-trifluoroetil)amino)-5,6-dihidropirido[4,3-d]pirimidin-7(8H)-ona (50 mg.0 mg, 0,1 mmol, 1,0 equiv.) en acetona (2,0 ml) se le añadió HCl (ac.) 1N (0,5 ml, 0,5 mmol, 5,0 equiv.). La solución resultante se agitó a 80°C durante 2 h. A continuación, la mezcla de la reacción se concentró y se purificó por RP-prep-HPLC para obtener el producto deseado (14 mg, 31% de rendimiento) como sólido blanco.<l>C-MS: m/z 435 [M+H]+.

Paso G:4-hidroxi-6'-(4-metoxifenil)-2'-((2,2,2-trifluoroetil)amino)-5'H-esp/ro[ciclohexano-1,8'-pirido[4,3-d]pirimidin]-7'(6'H)-ona(Ejemplo 116).

A una solución de 6'-(4-metoxifenil)-2'-((2,2,2-trifluoroetil)amino)-5'H-espiro[ciclohexano-1,8'-pirido[4,3-d]pirimidina]-4,7'(6'H)-diona (10 mg, 0,023 mmol, 1,0 equiv) en THF (4 ml) se le añadió NaBH4 (3,8 mg, 0,10 mmol, 4,0 equiv) a -20°C. La mezcla se agitó a -20°C durante 1h. Después la reacción se inactivó con NH4Cl (sat. ac., 5 ml) y se extrajo con EtOAc (5 ml x 3). Las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera (30 ml), se secaron con Na2SO4, se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó por RP-prep-HPLC para obtener 4-hidroxi-6'-(4-metoxifenil)-2'-((2,2,2-trifluoroetil)amino)-5'H-espiro[ciclohexano-1,8'-pirido[4,3-d]pirimidin]-7'(6'H)-ona(Ejemplo 116).

1H NMR (400 MHz, CDCla) 6: 8.14 (s, 1H), 7.17 (d,J= 8.4 Hz, 2H), 6.94 (d,J= 8.4 Hz, 2H), 5.50-5.34 (m, 1H), 4.66 (s, 2H), 4.28-4.13 (m, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.83-3.72 (m, 1H), 2.31-1.77 (m, 8H). LC-MS:m /z437 [M+H]+. Preparación delEjemplo 117:

Paso A:1-(5-amino-1,3,4-tiadiazol-2-il)-6'-(4-metoxifenil)-2'-(metilsulfonil)-5'H-espiro[piperidina-4,8'-pirido[4,3-d]pirimidin]-7'(6'H)-ona

Una mezcla de 6'-(4-metoxifenil)-2'-(metilsulfonil)-5'H-espiro[piperidina-4,8'-pirido[4,3-d]pirimidin]-7'(6'H)-ona (preparada en el procedimiento general I, Paso A-D y H, (n = 2) a partir de 4-etil piperidina-1,4-dicarboxilato de 1-tercbutilo. LC-MS: m/z 403 [M+H]+) (150,0 mg, 0,37 mmol, 1,0 equiv), 5-bromo-1,3,4-tiadiazol-2-amina (80,0 mg, 0,45 mmol, 1,2 equiv), TEA (75,0 mg, 0,74 mmol, 2,0 equiv) y 3,0 ml de DMF se agitó a r.t. durante 1h. A continuación, la mezcla de la reacción se concentró a presión reducida y se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en columna sobre gel de sílice para obtener 1-(5-amino-1,3,4-tiadiazol-2-il)-6'-(4-metoxifenil)-2'-(metilsulfonil)-5'H-espiro[piperidina-4,8'-pirido[4,3-d]pirimidin]-7'(6'H)-ona (100,0 mg, 54% de rendimiento). LC-MS: m/z 502 [M+H]+.

Paso B:1-(5-amino-1,3,4-tiadiazol-2-il)-6'-(4-metoxifenil)-2'-((2,2,2-trifluoroetil)amino)-5'H-espiro[piperidina-4,8'-pirido[4,3-d]pirimidin]-7'(6'H)-ona(Ejemplo 117).

Se agitó a 80°C durante 3h una mezcla de 1-(5-amino-1,3,4-tiadiazol-2-il)-6'-(4-metoxifenil)-2'-(metilsulfonil)-5'H-espiro[piperidina-4,8'-pirido[4,3-d]pirimidin]-7'(6'H)-ona (100,0 mg, 0,2 mmol, 1,0 equiv.0 equiv), CsF (30,0 mg, 0,2 mmol, 1,0 equiv), DIPEA (78,0 mg, 0,6 mmol, 3,0 equiv) y 2,2,2-trifluoroetanamina (60,0 mg, 0,6 mmol, 3,0 equiv) en 2,0 ml de DMSO. Después se añadió agua (10,0 ml) y la mezcla resultante se extrajo con DCM (20 ml x 3). Todas las capas orgánicas se combinaron y se lavaron con salmuera (30 ml), se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó por RP-prep-HPLC para obtener 1-(5-amino-1,3,4-tiadiazol-2-il)-6'-(4-metoxifenil)-2'-((2,2,2-trifluoroetil)amino)-5'H-espiro[piperidina-4,8'-pirido[4,3-d]pirimidin]-7'(6'H)-ona(Ejemplo 117).

1H NMR (400 MHz, CDCla) 6:: 8.18 (s, 1H), 7.17 (d,J= 9.2 Hz, 2H), 6.95 (d,J= 9.2 Hz, 2H), 5.45 (t,J= 6.4 Hz, 1H), 4.71-4.68 (br s, 2H), 4.69 (s, 2H), 4.23-4.10 (m, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.81-3.71 (m, 4H), 2.35-2.29 (m, 2H), 2.25 2.17 (m, 2H). LC-MS:m /z5

Preparación delEjemplo 118

Paso A:2,4-dicloro-5-(dimetoximetil)pirimidina

A un matraz que contenía MeOH (24,0 ml), se le añadió 2,4-dicloropirimidina-5-carbaldehído (1,5159 g, 1,0 equiv.), PPTS (215,0 mg, 0,1 equiv.) y ortoformiato de trimetilo (6,0 ml). La mezcla de la reacción se agitó a 65°C durante 14 h, se enfrió a rt y se concentró. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna para obtener el compuesto del título en forma de aceite (1,4361 g, rendimiento del 75%). 1H NMR (400 MHz, Cloroformod) 68,73 (s, 1H), 5,54 (s, 1H), 3,38 (s, 7H). LC-MS: m/z 223, 225 [M+H]+.

Paso B1-bencil-3-(2-cloro-5-(dimetoximetil)pirimidin-4-il)pirrolidin-3-carboxilato de etilo

A un matraz se le añadió 1-bencilpirrolidina-3-carboxilato de etilo (314,0 mg, 1,5 equiv.) y THF (10,0 ml). La mezcla se enfrió a -78°C y después se añadió LiHMDS (1,0 M en THF, 1,35 ml, 1,5 equiv.) y se agitó a -78°C durante 30 min. A esta mezcla se le añadió 2,4-dicloro-5-(dimetoximetil)pirimidina (200,0 mg, 1,0 equiv.) a -78°C. La reacción se agitó a -78°C durante 30 min, se calentó a 0°C y se agitó durante 1 h antes de inactivarla con gel de sílice. La mezcla resultante se concentró y se purificó mediante cromatografía en columna para obtener el compuesto del título (269,7 mg, 72% de rendimiento). LC-MS:m /z420 [M+H]+.

Paso C:1-bencil-3-(2-((ciclopropilmetil)amino)-5-(dimetoximetil)pirimidin-4-il)pirrolidin-3-carboxilato de etilo

A un tubo de reacción de microondas se le añadió 1-bencil-3-(2-cloro-5-(dimetoximetil)pirimidin-4-il)pirrolidin-3-carboxilato de etilo (269,7 mg, 1,0 equiv.) y ciclopropilmetanamina (2,5 ml). La reacción se agitó a 120°C durante 20 minutos usando un reactor de microondas Biotage y se enfrió a rt. La mezcla se concentró y se purificó mediante cromatografía en columna para obtener el compuesto del título (201,8 mg, 69% de rendimiento). LC-MS:m /z455 [M+H]+.

A un matraz que contenía acetona, se le añadió HCl 1N (0,4 ml) y 1-bencil-3-(2-((ciclopropilmetil)amino)-5-(dimetoximetil)pirimidin-4-il)pirrolidin-3-carboxilato de etilo (201,8 mg, 1,0 equiv.). La reacción se agitó a 22 °C durante 30 minutos y se inactivó con NaHCO3 acuoso. La mezcla se concentró y se purificó mediante cromatografía en columna para obtener el compuesto del título (165,7 mg, 91% de rendimiento). LC-MS:m /z409 [M+H]+.

Paso E:1'-bencil-2-((ciclopropilmetil)amino)-6-(4-metoxibencil)-5,6-dihidro-7H-espiro[pirido[4,3-d]pirimidina-8,3'-pirrolidin]-7-ona(Ejemplo 118)

A un matraz se añadió 1-bencil-3-(2-((ciclopropilmetil)amino)-5-formilpirimidin-4-il)pirrolidin-3-carboxilato de etilo (36,6 mg, 1,0 equiv.), (4-metoxifenil)metanamina (26 ul, 2,2 equiv.), triacetoxiborohidruro sódico (28,5 mg, 1,5 equiv.), dicloroetano (DCE, 2,0 ml) y ácido acético (15 ul, 3,0 equiv.). La reacción se agitó a 22°C durante 16 h antes de inactivarla con NaHCO3 acuoso. La mezcla se concentró y se purificó mediante cromatografía en columna para obtener el compuesto del título(Ejemplo 118).1H NMR (400 MHz, Cloroformo-d) 1H NMR (400 MHz, Cloroformo-d) 5 7.93 (s, 1H), 7.46 - 7.39 (m, 2H), 7.35 - 7.29 (m, 2H), 7.27 (d,J= 7.1 Hz, 1H), 7.19 - 7.12 (m, 2H), 6.87 - 6.79 (m, 2H), 4.75 - 4.59 (m, 2H), 4.19 - 4.05 (m, 2H), 3.98 (s, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.47 (d,J= 10.2 Hz, 1H), 3.34 (d,J= 10.2 Hz, 1H), 3.27 (t,J= 6.3 Hz, 2H), 3.20 (s, 1H), 3.05 (dt,J= 9.3, 7.1 Hz, 1H), 2.57 - 2.38 (m, 2H), 1.13-1.03 (m, 1H), 0.58 - 0.47 (m, 2H), 0.26 (dt,J= 6.0, 4.5 Hz, 2H).m /z484 [M+H]+.

Preparación delEjemplo 119, Ejemplo 120, Ejemplo 121 y Ejemplo 122mediante el procedimiento general II;

Procedimiento generalII:

Paso A:3-(2-cloro-5-(dimetoximetil)pirimidin-4-il)-1-(2-fluorobencil)pirrolidin-3-carboxilato de etilo

A un matraz se le añadió 1-(2-fluorobencil)pirrolidin-3-carboxilato de etilo (2,02 g, 1,5 equiv., como se preparó parael Ejemplo 118)y THF (15,0 ml). La mezcla se enfrió a -78°C y a continuación se añadió LiHMDS (1,0 M en THF, 8,1 ml, 1,5 equiv.). La reacción se agitó a -78°C durante 40 minutos y se añadió gota a gota 2,4-dicloro-5-(dimetoximetil)pirimidina (1,1965 g, 1,0 equiv.) a -78°C. La reacción se agitó a -78°C durante 1 h, se calentó a 0°C y se agitó durante 45 minutos antes de enfriarse con gel de sílice. La mezcla resultante se concentró y se purificó mediante cromatografía en columna para obtener el compuesto del título (1,30 g, 55% de rendimiento). LC-MS:m /z438 [M+H]+.

Paso B:3-(2-((ciclopropilmetil)amino)-5-(dimetoximetil)pirimidin-4-il)-1-(2-fluorobencil)pirrolidin-3-carboxilato de etilo

A un tubo de reacción de microondas, se añadió 3-(2-cloro-5-(dimetoximetil)pirimidin-4-il)-1-(2-fluorobencil)pirrolidin-3-carboxilato de etilo (398,8 mg, 1,0 equiv.) y ciclopropilmetanamina (2,5 ml). La reacción se agitó a 120°C durante 20 minutos usando un reactor de microondas Biotage y se enfrió a rt. La mezcla se concentró y se purificó mediante cromatografía en columna para obtener el compuesto del título (312,3 mg, 73% de rendimiento). LC-MS:m /z473 [M+H]+.

Paso C:3-(2-((ciclopropilmetil)amino)-5-formilpirimidin-4-il)-1-(2-fluorobencil)pirrolidin-3-carboxilato de etilo

A un matraz que contenía acetona, se le añadió 3-(2 ((ciclopropilmetil)amino)-5-(dimetoximetil)pirimidin-4-il)-1- (2-fluorobencil)pirrolidin-3-carboxilato de etilo (312,3 mg, 1,0 equiv.) y HCl 1N (0,7 ml). La reacción se agitó a 22°C durante 15 minutos y se inactivó con NaHCOs acuoso. La mezcla se concentró y se purificó mediante cromatografía en columna para obtener el compuesto del título (230,0 mg, 82% de rendimiento). LC-MS:m /z427 [M+H]+.

2- ((ciclopropilmetil)amino)-1'-(2-fluorobencil)-6-((2-metoxipiridin-4-il)metil)-5,6-dihidro-7H-espiro[pirido[4,3-d]pirimidina-8,3'-pirrolidin]-7-ona(Ejemplo 119).

Procedimiento general II (Paso D): A un matraz se le añadió 3-(2-((ciclopropilmetil)amino)-5-formilpirimidin-4-il)-1-(2-fluorobencil)pirrolidin-3-carboxilato de etilo (30,0 mg, 1,0 equiv.), (6-metoxipiridin-3-il)metanamina (21,4 mg, 2,2 equiv.), triacetoxiborohidruro sódico (22,4 mg, 1,5 equiv.), dicloroetano (DCE, 2,0 ml) y ácido acético (14 ul, 3,0 equiv.). La reacción se agitó a 22°C durante 16 h antes de apagarse con NaHCO3 acuoso. La mezcla se concentró y se purificó mediante cromatografía en columna para obtener el compuesto del título(Ejemplo 119).1H NMR (400 MHz, Cloroformo-d) ó 8.06 (d,J= 2.4 Hz, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.52 (dd,J= 8.5, 2.5 Hz, 2H), 7.23 (s, 1H), 7.11 (t,J= 7.4 Hz, 1H), 7.01 (t,J= 9.1 Hz, 1H), 6.70 (d,J= 8.5 Hz, 1H), 4.73 - 4.58 (m, 2H), 4.15 (s, 2H), 3.92 (d,J= 0.8 Hz, 3H), 3.89 (s, 2H), 3.34 - 3.14 (m, 4H), 3.02 (s, 2H), 2.47 (ddt,J= 25.8, 12.6, 6.4 Hz, 2H), 1.13 - 1.03 (m, 1H), 0.62 - 0.44 (m, 2H), 0.25 (d,J= 5.0 Hz, 2H). LC-MS:m /z503 [M+H]+.

6-((1H-pirazol-5-il)metil)-2-((ciclopropilmetil)amino)-1'-(2-fluorobencil)-5,6-dihidro-7H-espiro[pirido[4,3-d]pirimidina-8,3'-pirrolidin]-7-ona(Ejemplo 120)

Procedimiento general II (Paso D): A un matraz se añadió 3-(2-((ciclopropilmetil)amino)-5-formilpirimidin-4-il)-1-(2-fluorobencil)pirrolidin-3-carboxilato de etilo (30,0 mg, 1,0 equiv.), (6-metoxipiridin-3-il)metanamina (15,0 mg, 2,2 equiv.), triacetoxiborohidruro sódico (22,4 mg, 1,5 equiv.), dicloroetano (DCE, 2,0 ml) y ácido acético (14 ul, 3,0 equiv.). La reacción se agitó a 22°C durante 16 h antes de inactivarla con NaHCO3 acuoso. La mezcla se concentró y se purificó mediante cromatografía en columna para obtener el compuesto del título(Ejemplo 120). H NMR (400 MHz, Cloroformo-d)ó7.99 (s, 1H), 7.50 (t,J= 5.0 Hz, 2H), 7.21 (ddd,J= 7.4, 5.5, 1.9 Hz, 1H), 7.11 (td,J= 7.5, 1.3 Hz, 1H), 7.01 (ddd,J= 9.7, 8.1, 1.3 Hz, 1H), 6.25 (d,J= 2.1 Hz, 1H), 4.72 (s, 2H), 4.29 (s, 2H), 3.90 (s, 2H), 3.38 - 3.13 (m, 4H), 3.02 (d,J= 7.0 Hz, 2H), 2.51 (dt,J= 12.7, 6.5 Hz, 1H), 2.40 (dt,J= 12.6, 6.6 Hz, 1H), 1.13 - 1.01 (m, 1H), 0.59 -0.47 (m, 2H), 0.25 (dt,J= 6.1,4.5 Hz, 2H). LC-MS:m /z462 [M+H]+.

Ejemplo 121:2-((ciclopropilmetil)amino)-1'-(2-fluorobencil)-6-(isoxazol-4-il)-5,6-dihidro-7H-espiro[pirido[4,3-d]pirimidina-8,3'-pirrolidin]-7-ona.

Procedimiento general II (etapa D): A una solución de 3-((2-ciclopropilmetilamino)-5-formilpirimidin-4-il)-1-(2-fluorobencil)pirrolidin-3-carboxilato de etilo (60 mg, 0,14 mmol, 1 equiv.) en 1,2-dicloroetano (0,7 ml) se le añadió clorhidrato de isoxazol-4-amina (25,4 mg, 0,21 mmol, 1,5 equiv.). La mezcla se agitó a 75°C durante 1 h. La reacción se enfrió a 60°C antes de añadir triacetoxiborohidruro sódico (60 mg, 0,28 mmol, 2 equiv.) y agitar durante otras 3 h. La mezcla de la reacción bruta se purificó mediante cromatografía en columna (CombiFlash, 100:0 a 80:20 diclorometano:metanol) para proporcionar el compuesto del título(Ejemplo 121).1H NMR (400 MHz, Cloroformo-d) ó 9.01 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.50 - 7.44 (m, 1H), 7.21 (t,J= 6.6 Hz, 1H), 7.10 (t,J= 7.4 Hz, 1H), 7.01 (t,J= 9.1 Hz, 1H), 5.35 (s, 1H), 4.66 (s, 2H), 3.86 (s, 2H), 3.28 (td,J= 7.2, 6.4, 3.0 Hz, 3H), 3.20 (d,J= 9.4 Hz, 1H), 2.99 (t,J= 6.6 Hz, 2H), 2.56 (d,J= 10.0 Hz, 2H), 1.09 (s, 1H), 0.60 - 0.51 (m, 2H), 0.27 (d,J= 5.0 Hz, 2H). LC-MS:m /z449 [M+H]+.

Ejemplo 122:2-((ciclopropilmetil)amino)-1'-(2-fluorobencil)-6-(1H-pirazol-4-il)-5,6-dihidro-7H-espiro[pirido[4,3-d]pirimidina-8,3'-pirrolidin]-7-ona.

Procedimiento general II (Paso D): A una mezcla de 3-((2-ciclopropilmetilamino)-5-formilpirimidin-4-il)-1-(2-fluorobencil)pirrolidin-3-carboxilato de etilo (60 mg, 0,14 mmol, 1 equiv.) y ácido acético (0,025 ml, 0,42 mmol, 3 equiv.) en 1,2-dicloroetano (0,7 ml) se le añadió clorhidrato de isoxazol-4-amina (25,4 mg, 0,21 mmol, 1,5 equiv.). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. Se añadió triacetoxiborohidruro sódico (60 mg, 0,28 mmol, 2 equiv.) y la mezcla se agitó durante 48 h a temperatura ambiente. La mezcla de la reacción bruta se purificó mediante cromatografía en columna (CombiFlash, 100:0 a 80:20 diclorometano:metanol). Las fracciones apropiadas se agruparon y concentraron y el residuo se lavó con solución saturada de NaHCOs y se extrajo con diclorometano (2 x 5 ml). Los extractos orgánicos se combinaron, se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron para proporcionar el compuesto del título(Ejemplo 122). H NMR (400 MHz, Cloroformo-d)ó8.12 (s, 1H), 7.96 (s, 2H), 7.46 (t,J= 7.4 Hz, 1H), 7.18 (d,J= 7.0 Hz, 1H), 7.10 - 7.04 (m, 1H), 6.98 (dd,J= 9.9, 8.2 Hz, 1H), 5.34 (s, 1H), 4.66 (s, 2H), 3.84 (d,J= 2.5 Hz, 2H), 3.32 - 3.18 (m, 4H), 2.97 (d,J= 5.5 Hz, 2H), 2.54 (d,J= 19.0 Hz, 3H), 1.07 (ddt,J= 10.4, 7.4, 3.7 Hz, 1H), 0.55 - 0.49 (m, 2H), 0.25 (q,J=5.1 Hz, 2H). LC-MS:m /z448 [M+H]+.

Procedimiento general III:

Procedimiento general III:

Método A: acoplamiento de Ullmanri Cul/Ligando, C s,C 03 ° S ’

dioxano o acetonitrilo, 10OoC

R

Método B: ac

Cu(OAc)2, Pindina

DOM, 02 (1 atm), 40oC

R3-B(OH)2

Paso F

Vía a lte rna tiva :

Vía a lte rna tiva :

Preparación delEjemplo 123a partir del Procedimiento General III:

Paso A:4-cloro-5-(dimetoximetil)-2-(metiltio)pirimidina

Se disolvieron 4-cloro-2-(metiltio)pirimidina-5-carbaldehído (15,0 g, 79,8 mmol, 1,0 equiv.) y p -T sO H ^O (90,0 mg, 0,473 mmol, 0,006 equiv.) en tolueno (75,0 ml). Se añadió ortoformiato de trietilo (42,3 g, 399,0 mmol, 5,0 equiv.) a la solución a 0°C. La solución resultante se agitó a 30°C durante 14 h adicionales. A continuación, la mezcla se concentró directamente. El residuo se volvió a disolver en DCM (50,0 ml) y se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice eluyendo con (PE/EA=10/1) para obtener el producto deseado (18 g, 96% de rendimiento) como un aceite incoloro. LC-MS (ESI):m /z235 [M+H]+.

Paso B:2-(4-clorofenil)-2-(5-(dimetoximetil)-2-(metiltio)pirimidin-4-il)acetato de metilo

Se disolvió 2-(4-clorofenil)acetato de metilo (31,6 g, 170,9 mmol, 2,0 equiv.) en THF anhidro (200 ml), se enfrió a -65°C bajo atmósfera de N<2>. A la solución se le añadió gota a gota LiHMDS (1N, en THF, 256 ml, 256,0 mmol, 3,0 equiv.) a -65°C. Después de la adición, la mezcla resultante se agitó a -65°C durante 2 h, y a continuación se añadió gota a gota a la mezcla de la reacción una solución de 4-cloro-5-(dimetoximetil)-2-(metiltio)pirimidina (20 g, 85,4 mmol, 1,0 equiv.) en THF anhidro (80 ml) a través de un embudo de adición. Después de la adición, la mezcla de la reacción se calentó lentamente hasta temperatura ambiente y se agitó a temperatura ambiente durante 14 h. En este punto, la mezcla se inactivó con NH4Cl (Sat. ac., 500 ml) y se extrajo con EA (500 ml x 3). Las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera (500 ml), se secaron sobre Na2SÜ4 anhidro y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice eluyendo con (PE/EA=10:1-5:1) para obtener el producto deseado (30 g, 93% de rendimiento) como sólido amarillo. LC-MS:m /z383 [M+H]+.

Paso C:2-(4-clorofenil)-2-(5-(dimetoximetil)-2-(metilsulfonil)pirimidin-4-il)acetato de metilo

A una solución de 2-(4-clorofenil)-2-(5-(dimetoximetil)-2-(metiltio)pirimidin-4-il)acetato de metilo (30 g, 78,3 mmol, 1,0 equiv.) en DCM (500 ml) se le añadió ácido 3-cloroperoxibenzoico (40,4 g, 235,1 mmol, 3,0 equiv.) en porciones durante 1h. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 4 h. La mezcla de la reacción se diluyó con DCM (1 l) y se lavó con NaHCOs (Sat. ac., 1 L x 3), se secó sobre Na2SÜ4 anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice eluyendo con (PE/EA= 10:1 ~2:1) para obtener el producto deseado (27 g, 83% de rendimiento) como sólido blanco. LC-MS:m /z415 [M+H]+.

Paso D:2-(4-clorofenil)-2-(5-(dimetoximetil)-2-((2,2,2-trifluoroetil)amino)pirimidin-4-il)acetato de metilo

Se agitó a 100°C durante una noche en un tubo sellado una mezcla de 2-(4-clorofenil)-2-(5-(dimetoximetil)-2-((2,2,2-trifluoro-etil)amino)pirimidin-4-il)acetato de metilo (15 g, 36,1 mmol, 1,0 equiv.), CsF (5,5 g, 36,1 mmol, 1,0 equiv.0 equiv.), DIPEA (23,3 g, 180,5 mmol, 5,0 equiv.) y 2,2,2-trifluoroetanamina (35,8 g, 361,5 mmol, 10 equiv.) en DMSO (150 ml). A continuación, la mezcla de la reacción se concentró para eliminar el exceso de 2,2,2-trifluoroetanamina. El residuo resultante se vertió en agua con hielo (500 ml) y se extrajo con EA (500 ml x 3). Las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera (500 ml), se secaron sobre Na2SO4 anhidro y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice eluyendo con (PE/EA=5:1-3:1) para obtener el producto deseado (10 g, 64% de rendimiento) como sólido amarillo. LC-MS:m /z434 [M+H]+.

Paso E:8-(4-clorofenil)-2-((2,2,2-trifluoroetil)amino)pirido[4,3-d]pirimidin-7(6H)-ona

Se agitó a 100°C durante 14 h adicionales una mezcla de 2-(4-clorofenil)-2-(5-(dimetoximetil)-2-((2,2,2-trifluoro-etil)amino)pirimidin-4-il)acetato de metilo (30 g, 69,1 mmol, 1,0 equiv.), NH4OAc (180 g, 779 mmol, 11,3 equiv.), AcOH (75 ml) y tolueno (150 ml). Después la mezcla se concentró a presión reducida y el residuo se vertió en agua con hielo (500 ml). Esta mezcla se filtró y el precipitado recogido se lavó con NaHCO3 (Sat, ac., 500 ml) seguido de agua (1 L). El sólido obtenido se secó al vacío para obtener el producto deseado (21 g, 85 % de rendimiento) como sólido amarillo. LC-MS:m /z355 [M+H]+.

Paso F: (Método A: acoplamiento de Ullmann).8 -(4 -c lo ro fe n il)-6 -(2 -m e til-2 H -in d a z o l-5 - il) -2 -((2 ,2 ,2 -trifluoroetil)amino)pirido[4,3-d]pirimidin-7(6H)-ona(Ejemplo 123)

Se agitó a 100°C bajo atmósfera de N<2>durante 16h una mezcla de 8-(4-clorofenil)-2-((2,2,2-trifluoroetil)amino)pirido[4,3-d]pirimi-din-7(6H)-ona (100 mg, 0,28 mmol, 1,0 equiv.), 5-bromo-2-metil-2H-indazol (119 mg, 0,56 mmol, 2,0 equiv.), Cul (5,4 mg, 0.028 mmol, 0,1 equiv.), Wí,W2-dimetilciclohexano-1,2-diamina (8,1 mg, 0,056 mmol, 0,2 equiv.), Cs2CO3 (276 mg, 0,847 mmol, 3,0 equiv.) y dioxano (2 ml). La mezcla bruta se concentró a presión reducida y el residuo resultante se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en columna sobre gel de sílice para proporcionar 8-(4-clorofenil)-6-(2-metil-2H-indazol-5-il)-2-((2,2,2-trifluoroetil)amino)pirido[4,3-d]pirimidin-7(6H)-ona(Ejemplo 123).

1H NMR (400 MHz,D M S O -de)ó 8,97 (s, 1H), 8,91 (s, 1H), 8,59 (t,J= 6,4 Hz, 1H), 8,51 (s, 1H), 7,89 (d,J= 1,6 Hz, 1H), 7,72-7,64 (m, 3H), 7,38-7,28 (m, 3H), 4,22 (s, 3H), 4,12-4,03 (m, 2H). LC-MS:m /z485 [M+H]+.

Ejemplo 124:8-(4-clorofenil)-6-(1,2-dimetil-1H-benzo[d]imidazol-6-il)-2-((2,2,2-trifluoroetil)amino)pirido[4,3-d]pirimidin-7(6H)-ona.

El compuesto del titulo se sintetizó a partir del producto intermedio6acon 6-bromo-1,2-dimetil-1H-benzo[d]imidazol mediante el procedimiento general III métodoA(Cul, N1,N2-dimetilciclohexano-1,2-diamina, Cs2CO3, 1,4-dioxano, 100°C).

1H NMR (400 MHz,D M S O -de) ó8,98 (s, 1H), 8,89 (s, 1H), 8,59 (t,J =6,4 Hz, 1H), 7,74 (d,J= 2,0 Hz, 1H), 7,67 (d,J= 8,4 Hz, 2H), 7.63 (d,J= 8,8 Hz, 1H), 7,35 (d,J= 8,4 Hz, 2H), 7,26 (dd,J= 8,4, 2,0 Hz, 1H), 4,15-4,01 (m, 2H), 3,75 (s, 3H), 2,57 (s, 3H). LC-MS:m /z499 [M+H]+.

Ejemplo 125: 6-(benzo[c]isotiazol-5-il)-8-(4-dorofenil)-2-((2,2,2-tnfluoroetil)amino)pirido[4,3-d]pirimidin-7(6H)-ona

El compuesto del título se sintetizó a partir del producto intermedio 6a con 5-bromobenzo[c]isotiazol mediante el procedimiento general III método A (CuI, W1,W2-dimetilciclohexano-1,2-diamina, Cs2CÜ3, 1,4-dioxano, 100°C).

1H NMR (400 MHz,D M S O -de)69,94 (s, 1H), 8,99 (s, 1H), 8,98 (s, 1H), 8,65 (t,J =6,4 Hz, 1H), 8,15 (d,J= 1,2 Hz, 1H), 7.91 (d,J =9,2 Hz, 1H), 7,69 (d,J= 8,4 Hz, 2H), 7,63 (dd,J= 9,2, 2,0 Hz, 1H), 7,36 (d,J= 8,4Hz, 2H), 4,16-4,03 (m, 2H). LC-MS:m /z488 [M+H]+.

Ejemplo 126: 8-(4-dorofenil)-6-(2-metil-2H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il)-2-((2,2,2-trifluoroetil)amino)pirido[4,3-d]pirimidin-7(6H)-ona

El compuesto del título se sintetizó a partir del producto intermedio 6a con 5-bromo-2-metil-2H-pirazolo[3,4-b]piridina mediante el procedimiento general III método A (CuI, W1,W2-dimetilciclohexano-1,2-diamina, Cs2CÜ3, 1,4-dioxano, 100°C).

1H NMR (400 MHz,D M S O -de)68,98 (s, 1H), 8,97 (s, 1H), 8,67 (d,J =2,4 Hz, 1H), 8,65 (t,J= 6,4 Hz, 1H), 8.60 (s, 1H), 8,45 (d,J =2,4 Hz, 1H), 7,68 (d,J= 8,4 Hz, 2H), 7,36 (d,J= 8,8 Hz, 2H), 4,26 (s, 3H), 4,15-4,03 (m, 2H). LC-MS:m /z486 [M+H]+.

Ejemplo 127:8 -(4 -c lo ro fe n il)-6 -(1 -c ic lo p ro p il-1 H -b e n z o [d ]im id a z o l-6 - il) -2 -(2 ,2 ,2 -tr iflu o ro e tila m in o )p ir id o [4 ,3 -d]pirimidin-7(6H)-ona

El compuesto del título se sintetizó a partir del producto intermedio6acon 6-bromo-1-ciclopropil-1H-benzo[d]imidazol mediante el procedimiento general III método A (CuI, W1,W2-dimetilciclohexano-1,2-diamina, Cs2CÜ3, 1,4-dioxano, 100°C).

1H NMR (400 MHz,D M S O -de)68,99 (s, 1H), 8,91 (s, 1H), 8,60 (t,J =6,8 Hz, 1H), 8,38 (s, 1H), 7,87 (d,J= 1,6 Hz, 1H), 7,78 (d,J= 8.8 Hz, 1H), 7,68 (d,J= 8,4 Hz, 2H), 7,36 (d,J= 8,4 Hz, 1H), 7,35 (d,J= 8,8 Hz, 2H), 4,16 4,02 (m, 2H), 3,57-3,48 (m, 1H), 1,13-1,04 (m, 4H). LC-MS:m /z511 [M+H]+.

Ejemplo 128:8-(4-clorofenil)-6-(1-isopropil-1H-benzo[d]imidazol-6-il)-2-(2,2,2-trifluoroetilamino)pirido[4,3-d]pirimidin-7(6H)-ona

El compuesto del título se sintetizó a partir del producto intermedio6acon 6-bromo-1-isopropil-1H-benzo[d]imidazol mediante el procedimiento general III métodoA(CuI, W1,W2-dimetilciclohexano-1,2-diamina, Cs<2>CO<3>, 1,4-dioxano, 100°C).

1H NMR (400 MHz,D M S O -de)69,00 (s, 1H), 8,94 (s, 1H), 8,62 (t,J =6,4 Hz, 1H), 8,51 (s, 1H), 7,93 (d,J= 1,6 Hz, 1H), 7,78 (d,J= 8,4 Hz, 1H), 7.18 (d,J =8,4 Hz, 2H), 7,36 (d,J= 8,4 Hz, 2H), 7,34 (dd,J= 8,4, 1,6 Hz, 1H), 4,84-4,74 (m, 1H), 4,16-4,03 (m, 2H), 1,55 (d,J= 6,8 Hz, 6H). LC-MS: m/z513[M+H]+.

Ejemplo 129:6-(benzo[d]tiazol-6-il)-8-(4-clorofenil)-2-(2,2,2-trifluoroetilamino)pirido[4,3-d]pirimidin-7(6H)-ona

El compuesto del título se sintetizó a partir del producto intermedio6acon 6-bromobenzo[d]tiazol mediante el procedimiento general III métodoA(CuI, W1,W2-dimetilciclohexano-1,2-diamina, Cs2CO3, 1,4-dioxano, 100°C). LC-MS:m /z488 [M+H]+.

Ejemplo 130:8-(4-clorofenil)-6-(pirazolo[1,5-a]piridin-5-il)-2-(2,2,2-trifluoroetilamino)pirido[4,3-d]pirimidin-7(6H)-ona

El compuesto del título se sintetizó a partir del producto intermedio6acon 5-bromopirazolo[1,5-a]piridina mediante el procedimiento general III métodoA(CuI,N 1,N2-dimetilciclohexano-1,2-diamina, Cs<2>CO<3>, 1,4-dioxano, 100°C).

1H NMR (400 MHz,D M S O -de)6: 8,98 (s, 1H), 8,96 (s, 1H), 8,83 (d,J =7,6 Hz, 1H), 8,67 (t,J= 6,4 Hz, 1H), 8,13 (d,J= 2,0 Hz, 1H), 7.99 (s, 1H), 7,68 (d,J =8,4 Hz, 2H), 7,37 (d,J= 8,4 Hz, 2H), 7,09 (dd,J= 7,2 Hz, 2,0 Hz, 1H), 6,79 (d,J= 1,2 Hz, 1H), 4,19-4,01 (m, 2H). LC-MS:m /z471 [M+H]+.

Ejemplo 131: 8-(4-clorofenil)-6-(cinolin-6-il)-2-(2,2,2-trifluoroetilamino)pirido[4,3-d]pirimidin-7(6H)-ona

El compuesto del título se sintetizó a partir del producto intermedio 6a con 6-bromocinolina mediante el procedimiento general III método A (CuI, N1,N2-dimetilciclohexano-1,2-diamina, Cs2CO3, 1,4-dioxano, 100°C).

1H NMR (400 MHz,D M S O -de)6: 9,51 (d,J =6,0 Hz, 1H), 9,05 (s, 1H), 9,02 (s, 1H), 8,73 (d,J= 6,4 Hz, 1H), 8,63 (d,J= 8,8 Hz, 1H), 8,37 (d,J= 2.0 Hz, 1H), 8,36 (d,J =5,6 Hz, 1H), 8,16 (dd,J= 9,2 Hz, 2,4 Hz, 1H), 7,71 (d,J= 8,8 Hz, 2H), 7,39 (d,J= 8,8 Hz, 2H), 4,18-4,03 (m, 2H). LC-MS:m /z483 [M+H]+.

Ejemplo 132: 8-(4-clorofenil)-6-(2,3-dimetil-2H-indazol-5-il)-2-(2,2,2-trifluoroetilamino)pirido[4,3-d]pirimidin-7(6H)-ona.

El compuesto del título se sintetizó a partir del producto intermedio 6a con 5-bromo-2,3-dimetil-2H-indazol mediante el procedimiento general III método A (CuI, N1,N2-dimetilciclohexano-1,2-diamina, Cs2CO3, 1,4-dioxano, 100°C).

1H NMR (400 MHz,D M S O -de)68,99 (s, 1H), 8,92 (s, 1H), 8,59 (t,J =6,4 Hz,1H), 7,89 (d,J= 1,2 Hz, 1H), 7,68 (d,J= 8,4 Hz, 2H), 7.61 (d,J =8,8 Hz, 1H), 7,36 (d,J= 8,8 Hz, 2H), 7,29 (dd,J= 9,2 Hz, 2,0Hz, 1H), 4,15-4,02 (m, 2H), 4,11 (s, 3H), 2,64 (s, 3H). LC-MS:m /z499 [M+H]+.

Ejemplo 133: 8-(4-clorofenil)-6-(2,3-dihidrobenzofuran-5-il)-2-(2,2,2-trifluoroetilamino)pirido[4,3-d]pirimidin-7(6H)-ona

El compuesto del título se sintetizó a partir del producto intermedio6acon 5-bromo-2,3-dihidrobenzofurano mediante el procedimiento general III métodoA(CuI, Wí,W2-dimetilciclohexano-1,2-diamina, Cs2CO3, 1,4-dioxano, 100°C).

1H NMR (400 MHz,D M S O -de)ó: 8,96 (s, 1H), 8,82 (s, 1H), 8,58 (t,J =6,4 Hz, 1H), 7,66 (d,J= 8,4 Hz, 2H), 7,04(s, 1H), 7,35 (d,J= 8,4 Hz, 2H), 7.24 (d,J =8,4 Hz, 1H), 6,91 (d,J= 8,4 Hz, 1H), 4,63 (d,J= 8,8 Hz, 2H), 2,82 (d,J= 8,8 Hz, 2H), 4,15-4,03 (m, 2H), 3,26 (t,J= 8,8 Hz, 2H). LC-MS:m /z473 [M+H]+.

Ejemplo 134:8-(4-clorofenil)-6-(imidazo[1,2-a]piridin-6-il)-2-(2,2,2-trifluoroetilamino)pirido[4,3-d]pirimidin-7(6H)-ona.

El compuesto del título se sintetizó a partir del producto intermedio6acon 6-bromoimidazo[1,2-a]piridina mediante el procedimiento general III métodoA(CuI, Wí,W2-dimetilciclohexano-1,2-diamina, Cs2CO3, 1,4-dioxano, 100°C).

1H NMR (400 MHz, DMSO-de) ó8,98 (s, 1H), 8,97 (s, 1H), 8,69 (t,J= 6,4 Hz, 1H), 8,08 (s, 1H), 8,17 (d,J= 9.2 Hz, 1H), 8,12 (s, 1H), 7,77 - 7,63 (m, 3H), 7,43 (dd,J= 9,2 Hz, 1,6 Hz, 1H), 7,37 (d,J= 8,8 Hz, 2H), 4,17-4,03 (m, 2H). LC-MS:m /z471 [M+H]+.

Ejemplo 135:8-(4-clorofenil)-6-(1-metil-1H-benzo[d]imidazol-6-il)-2-(2,2,2-trifluoroetilamino)pirido[4,3-d]pirimidin-7(6H)-ona.

El compuesto del titulo se sintetizó a partir del producto intermedio6acon 6-bromo-1-metil-1H-benzo[d]imidazol mediante el procedimiento general III métodoA(CuI, Wí,W2-dimetilciclohexano-1,2-diamina, Cs2CO3, 1,4-dioxano, 100°C).

1H NMR (400 MHz,D M S O -de)ó: 8,99 (s, 1H), 8,91 (s, 1H), 8,61 (t,J=6,4 Hz, 1H), 8,34 (s, 1H), 7,85 (d,J= 2,0 Hz, 1H), 7,78 (d,J= 8.4 Hz, 1H), 7,68 (d,J= 8,8 Hz, 2H), 7,36 (d,J= 8,8 Hz, 2H), 7,35 (dd,J= 8,0 Hz, 2,0 Hz, 1H), 4,15-4,02 (m, 2H), 3,87 (s, 3H). LC-MS:m /z485 [M+H]+.

Ejemplo 136:6-([1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il)-8-(4-clorofenil)-2-((2,2,2-trifluoroetil)amino)pirido[4,3-d]pirimidin-7(6H)-ona

El compuesto del título se sintetizó a partir del producto intermedio6acon 6-bromo-[7,2,4]triazolo[4,3-ajpiridina mediante el procedimiento general III métodoA(CuI, Wí ,W<2>-dimetilciclohexano-1,2-diamina, Cs2CO3, 1,4-dioxano, 100°C).

1H NMR (400 MHz, DMSO-de) ó: 9,41 (s, 1H), 9,00 (s, 1H), 8,98 (s, 1H), 8,95 (s, 1H), 8,72 (t,J= 6,4 Hz, 1H), 7,92 (d,J= 9.6 Hz, 1H), 7,68 (d,J =8,4 Hz, 2H), 7,58 (dd,J= 9,6 Hz, 1,6 Hz, 1H), 7,37 (d,J= 8,4 Hz, 2H), 4,17-4,03 (m, 2H). LC-MS:m /z472 [M+H]+.

Ejemplo 137:8-(4-clorofenil)-6-(2-(2-(dimetilamino)etil)-2H-indazol-5-il)-2-((2,2,2-trifluoroetil)amino)pirido[4,3-d]pirimidin-7(6H)-ona.

El compuesto del título se sintetizó a partir del producto intermedio6acon 2-(5-bromo-2H-indazol-2-il)-N,N-dimetiletanamina mediante el procedimiento general III método A (CuI, Wí,W2-dimetilciclohexano-1,2-diamina, Cs<2>CO<3>, 1,4-dioxano, 100°C).

1H NMR (400 MHz, DMSO-de ) ó 8.97 (s, 1H), 8.92 (s, 1H), 8.59 (t,J= 6.4 Hz, 1H), 8.55 (s, 1H), 7.90 (d,J= 1.2 Hz, 1H), 7.71 (d,J= 9.2 Hz, 1H), 7.68 (d,J= 8.8 Hz, 2H), 7.35 (d,J= 8.8 Hz, 2H), 7.33 (dd,J= 9.2 Hz, 2.0 H, 1H), 4.56 (t,J= 6.4 Hz, 2H), 4.14-4.03 (m, 2H), 2.81 (t,J= 6.4 Hz, 1H), 2.18 (s, 6H). LC-MS:m /z542 [M+H]+.

Ejemplo 138:8-(4-clorofenil)-6-(2-metilbenzo[d]oxazol-5-il)-2-((2,2,2-trifluoroetil)amino)pirido[4,3-d]pirimidin-7(6H)-ona.

El compuesto del título se sintetizó a partir del producto intermedio6acon 5-bromo-2-metilbenzo[d]oxazol mediante el procedimiento general III métodoA(CuI, Wí,W2-dimetilciclohexano-1,2-diamina, Cs2CO3, 1,4-dioxano, 100°C).

1H NMR (400 MHz, DMSO-de ) 88.97 (s, 1H), 8.90 (s, 1H), 8.61 (t,J= 6.4 Hz, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.83 (d,J= 8.8 Hz, 1H), 7.67 (d,J= 8.4 Hz, 2H), 7.52 (d,J= 8.4 Hz, 1H), 7.35 (d,J= 8.4 Hz, 2H), 4.16-4.01 (m, 2H), 2.67 (s, 3H). LC-MS:m /z486 [M+H]+.

Ejemplo 139:8-(4-dorofenil)-6-(quinolin-6-il)-2-((2,2,2-trifluoroetil)amino)pirido[4,3-d]pirimidin-7(6H)-ona

El compuesto del título se sintetizó a partir del producto intermedio6acon 6-bromoqumohna mediante el procedimiento general III métodoA(CuI, Wí,W<2>-dimetilcidohexano-1,2-diamina, Cs2CO3, 1,4-dioxano, 100°C).

1H NMR (400 MHz, DMSO-de) 89,03 (d,J =4,0 Hz, 1,6 Hz, 1H), 9,02 (s, 1H), 9,00 (s, 1H), 8,67 (t,J= 6,4 Hz, 1H), 8,48 (d,J= 8,0 Hz, 1H), 8,24 (d,J= 2,0 Hz, 1H), 8.17 (d,J =9,2 Hz, 1H), 7,94 (dd,J= 9,2 Hz, 2,4 Hz, 1H), 7,70 (d,J= 8,4 Hz, 2H), 7,66 (dd,J= 8,4 Hz, 4,0 Hz, 1H), 7,38 (d,J= 8,4 Hz, 2H), 4,17-4,03 (m, 2H). LC-MS:m /z482 [M+H]+.

Ejemplo 140:8-(4-clorofenil)-6-(1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il)-2-((2,2,2-trifluoroetil)amino)pirido[4,3-d]pirimidin-7(6H)-ona

El compuesto del título se sintetizó a partir del producto intermedio6acon 5-bromo-1-metilpiridin-2('/H)-ona mediante el procedimiento general III métodoA(CuI, Wí,W2-dimetilcidohexano-1,2-diamina, Cs2CO3, 1,4-dioxano, 100°C).

1H NMR (400 MHz, DMSO-de) 88,95 (s, 1H), 8,86 (s, 1H), 8,65 (t,J =6,4 Hz, 1H), 8,14 (d,J= 2,8 Hz, 1H), 7,65 (d,J= 8.4 Hz, 2H), 7,63 (dd,J =9,6Hz, 2,8 Hz, 1H), 7,35 (d,J= 8,8 Hz, 2H), 6,48 (d,J =9,6 Hz, 1H), 4,14-4,00 (m, 2H), 3,48 (s, 3H). LC-MS:m /z462 [M+H]+.

Ejemplo 141:8-(4-clorofenil)-6-(1-ef//-1H-denzo[d]imidazol-6-il)-2-((2,2,2-trifluoroetil)amino)pirido[4,3-d]pirimidin-7(eH)-ona

El compuesto del título se sintetizó a partir del producto intermedio6acon 6-bromo-1-etil-1H-benzo[d]imidazol mediante el procedimiento general III métodoA(CuI, Wí,W2-dimetilciclohexano-1,2-diamina, Cs2CO3, 1,4-dioxano, 100°C).

1H NMR (400 MHz, DMSO-de) ó 8,98 (s, 1H), 8,92 (s, 1H), 8,60 (t,J =6,4, 1H), 8,41 (s, 1H), 7,90 (d,J= 1,6 Hz, 1H), 7,78 (d,J= 8,4 Hz, 1H), 7.68 (d,J =8,4 Hz, 2H), 7,36 (d,J= 8,4 Hz, 2H), 7,34 (dd,J= 8,4 Hz, 2,0 Hz, 1H), 4,31 (q,J= 7,2 Hz, 2H), 4,15-4,02 (m, 2H), 1,43(t,J= 7,2 Hz, 3H). LC-MS:m /z499 [M+H]+.

Ejemplo 142: 8-(4-clorofenil)-6-(2H-indazol-5-il)-2-((2,2,2-trifluoroetil)amino)pirido[4,3-d]pirimidin-7(6H)-ona.

El compuesto del título se sintetizó a partir del producto intermedio6acon 5-bromo-2-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-2H-indazol mediante el procedimiento general III métodoA(CuI, Wí,W<2>-dimetilciclohexano-1,2-diamina, Cs2CO3, 1,4-dioxano, 100°C), y luego desprotección con TFA mediante el procedimiento general I (Paso F).

1H NMR (400 MHz, DMSO-de)ó:13,37 (s, 1H), 8,97 (s, 1H), 8,92 (s, 1H), 8,60 (t,J= 6,4 Hz, 1H), 8,21 (s, 1H), 7,95 (d,J= 1.6 Hz, 1H), 7,72-7,65 (m, 3H), 7,48 (dd,J =8,8 Hz, 2,0 Hz, 1H), 7,35 (d,J= 8,8 Hz, 2H), 4,16-4,02 (m, 2H). LC-MS:m /z471 [M+H]+.

Preparación de 8-(4-metoxifenil)-2-((2,2,2-trifluoroetil)amino)pirido[4,3-d]pirimidin-7(6H)-ona6b

La 8-(4-metoxifenil)-2-((2,2,2-trifluoroetil)amino)pirido[4,3-d]pirimidin-7(6H)-ona6bse sintetizó a partir de 2-(4-metoxifenil)acetato de metilo mediante el procedimiento general III (Etapa B-E). LC-MS:m /z351 [M+H]+.

Ejemplo 143:6-(imidazo[1,2-a]piridin-6-il)-8-(4-metoxifenil)-2-((2,2,2-trifluoroetil)amino)pirido[4,3-d]pirimidin-7(6H)-ona

El compuesto del título se sintetizó a partir del producto intermedio6bcon 6-bromoimidazo[1,2-a]piridina mediante el procedimiento general III método A (CuI, W1,W2-dimetilciclohexano-1,2-diamina, CsF, 1,4-dioxano, 100°C).

1H NMR (400 MHz, CDCla) ó 8,75 (s, 1H), 8,45 (s, 1H), 8,16 (s, 1H), 7,78 (d,J = 10,0Hz, 1H), 7,76 (s, 1H), 7,71-7.65 (m, 3H), 7,25 (dd,J = 10,0,2,0 Hz, 1H), 6,96 (d,J= 8,8 Hz, 2H), 5,81 (t,J= 6,4 Hz, 1H), 4,21-4,07 (m, 2H), 3,86 (s, 3H). LC-MS:m /z467 [M+H]+.

Ejemplo 144: 8-(4-metoxifenil)-6-(quinoxalin-6-il)-2-((2,2,2-trifluoroetil)amino)pirido[4,3-d]pirimidin-7(6H)-ona

El compuesto del título se sintetizó a partir del producto intermedio6bcon 6-bromoquinoxalina mediante el procedimiento general III métodoA(CuI, W<1>,W<2>-dimetilciclohexano-1,2-diamina, CsF, 1,4-dioxano, 100°C).

1H NMR (400 MHz, DMSO-de) ó 8,88 (d,J =2,0 Hz, 1H), 8,86 (d,J= 2,0 Hz, 1H), 8,70 (s, 1H), 8,19 (s, 1H), 8,18 (d,J= 8,8 Hz, 1H), 8,11 (d,J= 2.4 Hz, 1H), 7,91 (dd,J =8,8 Hz, 2,4 Hz, 1H), 7,66 (d,J= 8,8 Hz, 2H), 6,89 (d,J= 8,8 Hz, 2H), 5,71 (t,J= 6,4 Hz, 1H), 4,14-4,03 (m, 2H), 3,79 (s, 3H). LC-MS:m /z479 [M+H]+.

Ejemplo 145: 8-(4-metoxifenil)-6-(4-metil-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-6-il)-2-((2,2,2-trifluoroetil)amino)pirido[4,3-d]pirimidin-7(6H)-ona

El compuesto del titulo se sintetizó a partir del producto intermedio6bcon 6-bromo-4-metil-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oxazina mediante el procedimiento general III métodoA(CuI, W<1>,W<2>-dimetilciclohexano-1,2-diamina, CsF, 1,4-dioxano, 100°C).

1H NMR (400 MHz, DMSO-d<e>) ó 8,69 (s, 1H), 8,13 (s, 1H), 7,72 (d,J =8,4 Hz, 2H), 6,94 (d,J= 8,8 Hz, 2H), 6,84 (d,J= 8,0 Hz, 1H), 6,69 (d,J= 8,8 Hz, 1H), 6.61 (dd,J =8,0 Hz, 2,4 Hz, 1H), 5,72 (t,J= 6,4 Hz, 1H), 4,32 (t,J= 4,4 Hz, 2H), 4,18-4,06 (m, 2H), 3,84 (s, 3H), 3,31 (t,J= 4,4 Hz, 2H), 2,88 (s, 3H). LC-MS:m /z498 [M+H]+.

Ejemplo 146:8-(4-metoxifenil)-6-(quinazolin-6-il)-2-((2,2,2-trifluoroetil)amino)pirido[4,3-d]pirimidin-7(6H)-ona.

El compuesto del título se sintetizó a partir del producto intermedio6bcon 6-bromoquinazolina mediante el procedimiento general III métodoA(Cul, Wí,W2-dimetilciclohexano-1,2-diamina, CsF, 1,4-dioxano, 100°C).

1H NMR (400 MHz, DMSO-de) 69,73 (s, 1H), 9,43 (s, 1H), 9,00 (s, 1H), 8,97 (s, 1H), 8,61 (t,J= 6,4 Hz, 1H), 8,44 (d,J= 2,0 Hz, 1H), 8.23 (dd,J =8,8 Hz, 2,4 Hz, 1H), 8,18 (d,J= 8,8 Hz, 1H), 7,62 (d,J= 8,4 Hz, 2H), 6,89 (d,J= 8,8 Hz, 2H), 4,18-4,04 (m, 2H), 3,78 (s, 3H). LC-MS:m /z479 [M+H]+.

Ejemplo 147: 6-(2,3-dihidrobenzofurano-5-il)-8-(4-metoxifenil)-2-((2,2,2-trifluoroetil)amino)pirido[4,3-d]pirimidin-7(6H)-ona

El compuesto del título se sintetizó a partir del producto intermedio6bcon 5-bromo-2,3-dihidrobenzofurano mediante el procedimiento general III métodoA(Cul, Wí,W2-dimetilciclohexano-1,2-diamina, CsF, 1,4-dioxano, 100°C).

1H NMR (400 MHz, CDCla) 68,70 (s, 1H), 8,13 (s, 1H), 7,71 (d,J =8,8 Hz, 2H), 7,31 (s, 1H), 7,11 (dd,J= 8,4 Hz, 2,0 Hz, 1H), 6,94 (d,J= 8.8 Hz, 2H), 6,87 (d,J =8,4 Hz, 1H), 5,69 (t,J= 5,6 Hz, 1H), 4,66 (t,J= 8,8 Hz, 2H), 4,21 4,07 (m, 2H), 3,85 (s, 3H), 3,27 (t,J= 8,8 Hz, 2H). LC-MS:m /z469 [M+H]+.

Preparación de 8-(4-(difluorometoxi)fenil)-2-((2,2,2-trifluoroetil)amino)pirido[4,3-d]pirimidin-7(6H)-ona6c

La 8-(4-(difluorometoxi)fenil)-2-((2,2,2-trifluoroetil)amino)pirido[4,3-d]pirimidin-7(6H)-ona6cse sintetizó a partir de 2-(4-(difluorometoxi)fenil)acetato de metilo mediante el procedimiento general III (paso BE). LC-MS: m/z 387 [M+H]+.

Ejemplo 148: 8-(4-(difluorometoxi)fenil)-6-(2-metil-2H-indazol-5-il)-2-((2,2,2-trifluoroetil)amino)pirido[4,3-d]pirimidin-7(6H)-ona.

El compuesto del título se sintetizó a partir del producto intermedio6ccon 5-bromo-2-metil-2H-indazol mediante el procedimiento general III métodoA(CuI, Wí,W<2>-dimetilciclohexano-1,2-diamina, CsF, 1,4-dioxano, 100°C).

1H NMR (400 MHz, DMSO-de) ó: 8,97 (s, 1H), 8,90 (s, 1H), 8,57 (t,J =6,4 Hz, 1H), 8,51 (s, 1H), 7,90 (d,J= 1,2 Hz, 1H), 7,72-7.69 (m, 3H), 7,34 (dd,J= 9,2 Hz, 2,0 Hz, 1H), 7,26 (t,J hf= 74,4 Hz, 1H), 7,11 (d,J= 8,8 Hz, 2H), 4,22 (s, 3H), 4,15-4,02 (m, 2H). LC-MS:m /z517 [M+H]+.

Ejemplo 149:8-(4-(difluorometoxi)fenil)-6-(2-metilbenzo[d]oxazol-5-il)-2-((2,2,2-trifluoroetil)amino)pirido[4,3-d]pirimidin-7(6H)-ona

El compuesto del titulo se sintetizó a partir del producto intermedio6ccon 5-bromo-2-metilbenzo[d]oxazol mediante el procedimiento general III métodoA(CuI, Wí,W<2>-dimetilciclohexano-1,2-diamina, CsF, 1,4-dioxano, 100°C).

1H NMR (400 MHz, DMSO-de) ó: 8,97 (s, 1H), 8,89 (s, 1H), 8,59 (t,J =6,0 Hz, 1H), 7,91 (d,J= 2,0 Hz, 1H), 7,84 (d,J= 8,4 Hz, 1H), 7.70 (d,J =8,8 Hz, 2H), 7,52 (dd,J= 8,8 Hz, 2,0 Hz, 1H), 7,26 (t,J hf= 74,4 Hz, 1H), 7,11 (d,J= 8,8 Hz, 2H), 4,15-4,01 (m, 2H), 2,67 (s, 3H). LC-MS:m /z518 [M+H]+.

Ejemplo 150: 8-(4-(difluorometoxi)fenil)-6-(2-metilbenzo[d]tiazol-6-il)-2-((2,2,2-trifluoroetil)amino)pirido[4,3-d]pirimidin-7(6H)-ona

El compuesto del titulo se sintetizó a partir del producto intermedio6ccon 6-bromo-2-metilbenzo[d]tiazol mediante el procedimiento general III métodoA(CuI, Wí,W2-dimetilciclohexano-1,2-diamina, CsF, 1,4-dioxano, 100°C).

1H NMR (400 MHz, DMSO-d<e>) ó 8,98 (s, 1H), 8,94 (s, 1H), 8,63 (t,J =6,4 Hz, 1H), 8,29 (d,J= 2,0 Hz, 1H), 8,07 (d,J= 8,4 Hz, 1H), 7.71 (d,J =8,8 Hz, 2H), 7,65 (dd,J= 8,8 Hz, 2,4 Hz, 1H), 7,27 (t, J<hf>= 74,4 Hz, 1H), 7,12 (d,J= 8,8 Hz, 2H), 4,15-4,03 (m, 2H), 2,87 (s, 3H). LC-MS:m /z534 [M+H]+.

Ejemplo 151: 8-(4-(difluorometoxi)fenil)-6-(1-metil-1H-benzo[d]imidazol-6-il)-2-((2,2,2-trifluoroetil)amino)pirido[4,3-d]pirimidin-7(6H)-ona.

El compuesto del título se sintetizó a partir del producto intermedio6ccon 6-bromo-1-metil-1H-benzo[d]imidazol mediante el procedimiento general III métodoA(CuI, Wí,W<2>-dimetilciclohexano-1,2-diamina, CsF, 1,4-dioxano, 100°C).

1H NMR (400 MHz, DMSO-de) 6: 8,98 (s, 1H), 8,70 (s, 1H), 8,59 (t,J =6,4 Hz, 1H), 8,35 (br s, 1H), 7,86 (d,J= 1,2 Hz, 1H), 7,78 (d,J= 8,4 Hz, 1H), 7.70 (d,J =8,8 Hz, 2H), 7,34 (d,J= 8,4 Hz, 2,0 Hz, 1H), 7,28 (t,J hf= 74,4 Hz, 1H), 7,11 (d,J= 8,8 Hz, 2H), 4,15-4,02 (m, 2H), 3,87 (s, 3H). LC-MS:m /z517 [M+H]+.

Ejemplo 152: 8-(4-(difluorometoxi)fenil)-6-(2-etil-2H-indazol-5-il)-2-((2,2,2-trifluoroetil)amino)pirido[4,3-d]pirimidin-7(6H)-ona

El compuesto del título se sintetizó a partir del producto intermedio6ccon 5-bromo-2-etil-2H-indazol mediante el procedimiento general III métodoA(CuI, Wí,W2-dimetilciclohexano-1,2-diamina, CsF, 1,4-dioxano, 100°C).

1HNMR (400 MHz, DMSO-de) 6: 8,97 (s, 1H), 8,89 (s, 1H), 8,57 (t,J =6,4 Hz, 1H), 8,56 (s, 1H), 7,90 (d,J= 1,2 Hz, 1H), 7,75-7,67 (m, 3H), 7.33 (dd,J =9,2 Hz, 2,0 Hz, 1H), 7,26 (t,J hf= 74,4 Hz, 1H), 7,11 (d,J= 8,4 Hz, 2H), 4,51 (q,J= 7,2 Hz, 2H), 4,17-4,02 (m, 2H), 1,54 (t,J= 7,2 Hz, 3H). LC-MS:m /z531 [M+H]+.

Ejemplo 153:8-(4-(difluorometoxi)fenil)-6-(2-isopropil-2H-indazol-5-il)-2-((2,2,2-trifluoroetil)amino)pirido[4,3-d]pirimidin-7(6H)-ona

El compuesto del título se sintetizó a partir del producto intermedio6ccon 5-bromo-2-isopropil-2H-indazol mediante el procedimiento general III métodoA(CuI, Wí,W<2>-dimetilciclohexano-1,2-diamina, CsF, 1,4-dioxano, 100°C).

1HNMR (400 MHz, DMSO-de) 6: 8,97 (s, 1H), 8,88 (s, 1H), 8,58 (s, 1H), 8,57 (t,J =6,4 Hz, 1H), 7,88 (d,J= 1,6 Hz, 1H), 7,75-7,67 (m, 3H), 7.32 (dd,J =8,8 Hz, 2,0 Hz, 1H), 7,26 (t,J hf= 74,4 Hz, 1H), 7,11 (d,J= 8,8 Hz, 2H), 4,89 (hept,J= 6,8 Hz, 1H), 4,15-4,02 (m, 2H), 1,58 (d,J= 6,8 Hz, 6H). LC-MS:m /z545 [M+H]+.

Ejemplo 154:6-(2-ciclopropil-2H-indazol-5-il)-8-(4-(difluorometoxi)fenil)-2-((2,2,2-trifluoroetil)amino)pirido[4,3-d]pirimidin-7(6H)-ona

El compuesto del título se sintetizó a partir del producto intermedio6ccon 5-bromo-2-ciclopropil-2H-indazol mediante el procedimiento general III métodoA(CuI, Wí,W<2>-dimetilciclohexano-1,2-diamina, CsF, 1,4-dioxano, 100°C).

1H NMR (400 MHz, DMSO-de) 68,98 (s, 1H), 8,89 (s, 1H), 8,65 (s, 1H), 8,57 (t,J =6,4 Hz, 1H), 7,87 (d,J= 1,6 Hz, 1H), 7,73-7,66 (m, 3H), 7,33 (dd,J= 9.2 Hz, 2,0 Hz, 1H), 7,26 (t,J hf= 74,4 Hz, 1H), 7,11 (d,J= 8,4 Hz, 2H), 4,27-4,17 (m, 1H), 4,15-4,01 (m, 2H), 1,37-1,28 (m, 2H), 1,19-1,10 (m, 2H). LC-MS:m /z543 [M+H]+.

Ejemplo 155: 8-(4-(difluorometoxi)fenil)-6-(1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il)-2-((2,2,2-trifluoroetil)amino)pirido[4,3-d]pirimidin-7(6H)-ona

El compuesto del título se sintetizó a partir del producto intermedio6ccon 5-bromo-1-metilpmdin-2(7H)-ona mediante el procedimiento general III métodoA(CuI, Wí,W<2>-dimetilciclohexano-1,2-diamina, CsF, 1,4-dioxano, 100°C).

1H NMR (400 MHz, DMSO-de) 68,95 (s, 1H), 8,86 (s, 1H), 8,66 (t,J =6,4 Hz, 1H), 8,16 (d,J= 2,0 Hz, 1H), 7,67 (d,J= 8,8 Hz, 2H), 7.63 (dd,J =10,0 Hz, 2,8 Hz, 1H), 7,28 (t,J hf= 74,4 Hz, 1H), 7,11 (d,J= 8,8 Hz, 2H), 6,48 (d,J= 9,2 Hz, 1H), 4,14-4,02 (m, 2H), 3,48 (s, 3H). LC-MS:m /z494 [M+H]+.

Ejemplo 156: 6-(benzo[d]tiazol-6-il)-8-(4-(difluorometoxi)fenil)-2-((2,2,2-trifluoroetil)amino)pirido[4,3-d]pirimidin-7(6H)-ona

El compuesto del título se sintetizó a partir del producto intermedio6ccon 6-bromobenzo[d]tiazol mediante el procedimiento general III métodoA(CuI, W1,W2-dimetilciclohexano-1,2-diamina, CsF, 1,4-dioxano, 100°C).

1H NMR (400 MHz, DMSO-de) ó 9,55 (s, 1H), 8,98 (s, 1H), 8,96 (s, 1H), 8,64 (t,J= 6,0 Hz, 1H), 8,44 (d,J= 1,2 Hz, 1H), 8.26 (d,J =8,4 Hz, 1H), 7,78-7,66 (m, 3H), 7,27 (t, J<h f>= 74,4 Hz, 1H), 7,13 (d,J= 8,4 Hz, 2H), 4,18-4,02 (m, 2H). LC-MS:m /z520 [M+H]+.

Ejemplo 157: 8-(4-(difluorometoxi)fenil)-6-(imidazo[1,2-a]piridin-6-il)-2-((2,2,2-trifluoroetil)amino)pindo[4,3-d]pirimidin-7(6H)-ona

El compuesto del titulo se sintetizó a partir del producto intermedio6ccon 6-bromoimidazo[1,2-a]piridina mediante el procedimiento general III métodoA(CuI, W<1>,W<2>-dimetilciclohexano-1,2-diamina, CsF, 1,4-dioxano, 100°C).

1H NMR (400 MHz, DMSO-de) ó 9,16 (s, 1H), 9,00 (s, 1H), 8,95 (s, 1H), 8,70 (t,J =6,4 Hz, 1H), 8,27 (s, 1H), 7,91 (s, 1H), 7,90 (d,J= 9.6 Hz, 1H), 7,77 (d,J= 9,2 Hz, 1H), 7,70 (d,J= 8,8 Hz, 2H), 7,27 (t,J hf= 74,4 Hz, 1H), 7,13 (d,J=8,8 Hz, 2H), 4,17-4,03 (m, 2H). LC-MS:m /z503 [M+H]+.

Ejemplo 158: 8-(4-(difluorometoxi)fenil)-6-(2,3-dimetil-2H-indazol-5-il)-2-((2,2,2-trifluoroetil)amino)pirido[4,3-d]pirimidin-7(6H)-ona

El compuesto del titulo se sintetizó a partir del producto intermedio6ccon 5-bromo-2,3-dimetil-2H-indazol mediante el procedimiento general III métodoA(CuI, W1,W2-dimetilciclohexano-1,2-diamina, CsF, 1,4-dioxano, 100°C).

1H NMR (400 MHz, DMSO-d<e>) ó 8,98 (s, 1H), 8,90 (s, 1H), 8,56 (t,J =6,4 Hz, 1H), 7,89 (d,J= 1,6 Hz, 1H), 7,70 (d,J= 8,8 Hz, 2H), 7,60 (d,J= 9.2 Hz, 1H), 7,29 (dd,J =9,2 Hz, 2,0 Hz, 1H), 7,27 (t,J hf= 74,4 Hz, 1H), 7,11 (d,J=8,8 Hz, 2H), 4,10 (s, 3H), 4,15-4,02 (m, 2H), 2,64 (s, 3H). LC-MS: m/z531[M+H]+.

Ejemplo 159: 8-(4-(difluorometoxi)fenil)-6-(quinolin-6-il)-2-((2,2,2-trifluoroetil)amino)pirido[4,3-d]pirimidin-7(6H)-ona

El compuesto del título se sintetizó a partir del producto intermedio6ccon 6-bromoquinolina mediante el procedimiento general III métodoA(Cul, Wí,W<2>-dimetilciclohexano-1,2-diamina, CsF, 1,4-dioxano, 100°C).

1H NMR (400 MHz, DMSO-de) 69,03 (s, 1H), 9,01 (s, 1H), 9,00 (s, 1H), 8,85 (t,J =6,4 Hz, 1H), 8,49 (d,J= 8,0 Hz, 1H), 8,25 (d,J= 2,4 Hz, 1H), 8,17 (d,J= 8,8 Hz, 1H), 7.95 (dd,J =8,8 Hz, 2,4 Hz, 1H), 7,73 (d,J= 8,8 Hz, 2H), 7,67 (dd,J= 8,4 Hz, 4,4 Hz, 1H), 7,27 (t,J hf= 74,4 Hz, 1H), 7,13 (d,J= 8,8 Hz, 2H), 4,17-4,03 (m, 2H). LC-MS:m /z514 [M+H]+.

Preparación de 2-((2,2,2-trifluoroetil)amino)-8-(4-(trifluorometoxi)fenil)pirido[4,3-d]pirimidin-7(6H)-ona6d

La 8-(4-(difluorometoxi)fenil)-2-((2,2,2-trifluoroetil)amino)pirido[4,3-d]pirimidin-7(6H)-ona6dse sintetizó a partir de 2-(4-(trifluorometoxi)fenil)acetato de metilo mediante el procedimiento general III (Paso B-E). LC-MS:m /z405 [M+H]+.

Ejemplo 160: Preparación de 6-(2-metil-2H-indazol-5-il)-2-((2,2,2-trifluoroetil)amino)-8-(4-(trifluorometoxi)fenil)pirido[4,3-d]pirimidin-7(6H)-ona

El compuesto del título se sintetizó a partir del producto intermedio6dcon 5-bromo-2-metil-2H-indazol mediante el procedimiento general III métodoA(CuI, Wí,W2-dimetilciclohexano-1,2-diamina, CsF, 1,4-dioxano, 100°C).

1H NMR (400 MHz, DMSO-d<e>) 6: 8,98 (s, 1H), 8,93 (s, 1H), 8,60 (t,J =6,0 Hz, 1H), 8,51 (s, 1H), 7,91 (d,J= 1,2 Hz, 1H), 7,76 (d,J= 8.8 Hz, 2H), 7,71 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 7,34 (dd,J= 9,2 Hz, 2,0 Hz, 1H), 7,29 (d,J= 8,4 Hz, 2H), 4,22 (s, 3H), 4,14-4,00 (m, 2H). LC-MS:m /z535 [M+H]+.

Preparación de 2-((2,2,2-trifluoroetil)amino)-8-(4-(trifluorometil)fenil)pirido[4,3-d]pirimidin-7(6H)-ona6e

La 2-((2,2,2-trifluoroetil)amino)-8-(4-(trifluorometil)fenil)pirido[4,3-d]pirimidin-7(6H)-ona6ese sintetizó a partir de 2-(4-(trifluorometil)fenil)acetato de metilo mediante el procedimiento general III (Etapa B-E). LC-MS: m/z 389 [M+H]+.

Ejemplo 161:Preparación de 6-(2-metil-2H-indazol-5-il)-2-((2,2,2-trifluoroetil)amino)-8-(4-(trifluorometil)fenil)pirido[4,3-d]pirimidin-7(6H)-ona

El compuesto del título se sintetizó a partir del producto intermedio6econ 5-bromo-2-metil-2H-indazol mediante el procedimiento general III métodoA(Cul, Wí,W2-dimetilciclohexano-1,2-diamina, CsF, 1,4-dioxano, 100°C).

1H NMR (400 MHz, DMSO-de) ó: 9,00 (s, 1H), 8,97 (s, 1H), 8,65 (t,J =6,4 Hz, 1H), 8,52 (s, 1H), 7,92 (d,J= 1,2 Hz, 1H), 7,88 (d,J= 8.4 Hz, 2H), 7,71 (d,J =9,2 Hz, 1H), 7,65 (d,J= 8,4 Hz, 2H), 7,35 (dd,J= 9,2 Hz, 2,0 Hz, 1H), 4,23 (s, 3H), 4,13-4,00 (m, 2H). LC-MS:m /z519 [M+H]+.

Preparación de 8-(4-ciclopropilfenil)-2-((2,2,2-trifluoroetil)amino)pirido[4,3-d]pirimidin-7(6H)-ona6f

La 8-(4-ciclopropilfenil)-2-((2,2,2-trifluoroetil)amino)pirido[4,3-d]pirimidin-7(6H)-ona6fse sintetizó a partir de 2-(4-ciclopropilfenil)acetato de metilo mediante el procedimiento general III (Paso B-E). LC-MS:m /z361 [M+H]+.Ejemplo 162: Preparación de 8-(4-ciclopropilfenil)-6-(2-metilquinolin-6-il)-2-((2,2,2-trifluoroetil)amino)pirido[4,3-d]pirimidin-7(6H)-ona.

El compuesto del título se sintetizó a partir del producto intermedio6fcon 6-bromo-2-metilquinolina mediante el procedimiento general III métodoA(CuI, Wí,W2-dimetilciclohexano-1,2-diamina, CsF, 1,4-dioxano, 100°C).

1H NMR (400 MHz, DMSO-cfó) ó 8,97 (s, 1H), 8,94 (s, 1H), 8,56 (t,J =6,4 Hz, 1H), 8,34 (d,J= 8,4 Hz, 1H), 8,15 (d,J= 2,4 Hz, 1H), 8,04 (d,J= 9,2 Hz, 1H), 7,86 (dd,J= 8.8 Hz, 2,4 Hz, 1H), 7,55 (d,J= 8,0 Hz, 2H), 7,54 (d,J= 8,4 Hz, 1H), 7,01 (d,J= 8,0 Hz, 2H), 4,16-4,03 (m, 2H), 2,71 (s, 3H), 1,98-1,86 (m, 1H), 0,99-0,91 (m, 2H), 0,71-0,63 (m, 2H). LC-MS:m /z520 [M+H]+.

Ejemplo 163:8-(4-ciclopropilfenil)-2-((2,2,2-trifluoroetil)amino)-6-(2-(trifluorometil)quinolin-6-il)pirido[4,3-d]pirimidin-7(6H)-ona

El compuesto del título se sintetizó a partir del producto intermedio6fcon 6-bromo-2-(trifluorometil)quinoleína mediante el procedimiento general III métodoA(CuI, Wí,W2-dimetilciclohexano-1,2-diamina, CsF, 1,4-dioxano, 100°C).

1H NMR (400 MHz, DMSO-de)ó:8,99 (s, 1H), 8,98 (s, 1H), 8,83 (d,J =8,4 Hz, 1H), 8,60 (t,J= 6,4 Hz, 1H), 8,43 (d,J= 2,0 Hz, 1H), 8,33 (d,J= 9.2 Hz, 1H), 8,14-8,07 (m, 2H), 7,56 (d,J= 8,4 Hz, 2H), 7,02 (d,J =8,4 Hz, 2H), 4,17-4,04 (m, 2H), 1,97-1,88 (m, 1H), 0,99-0,92 (m, 2H), 0,70-0,63 (m, 2H). LC-MS:m /z556 [M+H]+.

Ejemplo 164: 8-(4-ciclopropilfenil)-6-(2,3-dihidrobenzofuran-5-il)-2-((2,2,2-trifluoroetil)amino)pirido[4,3-d]pirimidin-7(6H)-ona

El compuesto del título se sintetizó a partir del producto intermedio6fcon 5-bromo-2,3-dihidrobenzofurano mediante el procedimiento general III métodoA(CuI, Wí,W2-dimetilciclohexano-1,2-diamina, CsF, 1,4-dioxano, 100°C).

1H NMR (400 MHz, DMSO-de) 8: 8,99 (s, 1H), 8,82 (s, 1H), 8,54 (t,J =6,4 Hz, 1H), 7,58 (d,J= 8,0 Hz, 2H), 7,45 (s, 1H), 7,28 (dd,J= 8,5 Hz, 2,4 Hz, 1H), 7,06 (d,J= 8.0 Hz, 2H), 6,96 (d,J =8,4 Hz, 1H), 4,69 (t,J= 8,8 Hz, 2H), 4,21-4,06 (m, 2H), 3,31 (t,J= 8,8 Hz, 2H), 2,03-1,93 (m, 1H), 1,05-0,97 (m, 2H), 0,77-0,66 (m, 2H). LC-MS:m /z479 [M+H]+.

Ejemplo 165:8-(4-ddoprop¡lfeml)-6-(¡m¡dazo[7,2-a]pmdm-6-¡l)-2-((2,2,2-trifluoroet¡l)am¡no)p¡ndo[4,3-d]pmm¡d¡n-7(6H)-ona

El compuesto del título se s¡ntet¡zó a part¡r del producto ¡ntermed¡o6fcon 6-bromo¡m¡dazo[7,2-a]p¡r¡d¡na med¡ante el proced¡m¡ento general III métodoA(CuI, Wí,W<2>-d¡met¡lddohexano-1,2-d¡am¡na, CsF, 1,4-d¡oxano, 100°C).

1H NMR (400 MHz, DMSO-de) 8: 8,96 (d,J =1,2 Hz, 1H), 8,95 (s, 1H), 8,92 (s, 1H), 8,59 (t,J= 6,4 Hz, 1H), 8,06 (s, 1H), 7,71 (s, 1H) 7,69 (d,J= 9,2 Hz, 1H), 7.54 (d,J= 8,4 Hz, 2H), 7,41 (dd,J= 9,6 Hz, 2,0 Hz, 1H), 7,01 (d,J= 8,4 Hz, 2H), 4,17-4,03 (m, 2H), 1,98-1,88 (m, 1H), 0,99-0,91 (m, 2H), 0,71-0,62 (m, 2H). LC-MS:m /z477 [M+H]+.

Ejemplo 166: 6-(benzo[d]t¡azol-6-¡l)-8-(4-ddoprop¡lfeml)-2-((2,2,2-trifluoroet¡l)am¡no)p¡ndo[4,3-d]pmm¡d¡n-7(eH)-ona

El compuesto del título se s¡ntet¡zó a partir del producto ¡ntermed¡o6fcon 6-bromobenzo[d]t¡azol med¡ante el proced¡m¡ento general III métodoA(CuI, Wí,W<2>-d¡met¡lc¡dohexano-1,2-d¡am¡na, CsF, 1,4-d¡oxano, 100°C).

1H NMR (400 MHz, DMSO-de) 89,54 (s, 1H), 8,95 (s, 1H), 8,90 (s, 1H), 8,56 (t,J =6,4 Hz, 1H), 8,42 (d,J= 2,0 Hz, 1H), 8,24 (d,J= 8,8 Hz, 1H), 7.71 (dd,J =8,8 Hz, 2,0 Hz, 1H), 7,54 (d,J= 8,0 Hz, 2H), 7,01 (d,J= 8,0 Hz, 2H), 4,18-4,01 (m, 2H), 1,98-1,86 (m, 1H), 0,99-0,89 (m, 2H), 0,71-0,63 (m, 2H). LC-MS:m /z494 [M+H]+.

Ejemplo 167: 8-(4-ddoprop¡lfeml)-6-(4-metox¡feml)-2-((2,2,2-tnfluoroet¡l)ammo)p¡rido[4,3-d]p¡nm¡d¡n-7(6H)-ona

El compuesto del título se sintetizó a partir del producto intermedio6fcon 1-bromo-4-metoxibenceno mediante el procedimiento general III métodoA(CuI, W2 W2-dimetilciclohexano-1,2-diamina, CsF, 1,4-dioxano, 100°C).

1H NMR (400 MHz, DMSO-cfó) ó 8,94 (s, 1H), 8,77 (s, 1H), 8,49 (t,J =6,4 Hz, 1H), 7,51 (d,J= 8,4 Hz, 2H),

7,45 (d,J= 8,8 Hz, 2H), 7.08 (d,J= 8,8 Hz, 2H), 7,00 (d,J= 8,4 Hz, 2H), 4,14-4,00 (m, 2H), 3,83 (s, 3H), 1,97-1,87

(m, 1H), 0,99-0,91 (m, 2H), 0,70-0,63 (m, 2H). LC-MS:m /z467 [M+H]+.

Ejemplo 168: 8-(4-ciclopropilfenil)-6-(quinolin-6-il)-2-((2,2,2-tnfluoroetil)amino)pirido[4,3-d]pirimidin-7(6H)-ona

El compuesto del título se sintetizó a partir del producto intermedio6fcon 6-bromoquinolina mediante el procedimiento general III métodoA(CuI, Wí,W2-dimetilciclohexano-1,2-diamina, CsF, 1,4-dioxano, 100°C).

1H NMR (400 MHz, DMSO-de)ó9,03 (dd,J =4,4 Hz, 1,6 Hz, 1H), 8,98 (s, 1H), 8,96 (s, 1H), 8,58 (t,J= 6.4

Hz, 1H), 8,48 (dd,J =8,4, 1,7 Hz, 1H), 8,24 (d,J= 2,0 Hz, 1H), 8,16 (d,J= 8,8 Hz, 1H), 7.93 (dd,J =8,8 Hz, 2,4 Hz, 1H), 7,66 (dd,J= 8,4 Hz, 4,4 Hz, 1H), 7,56 (d,J= 8,4 Hz, 2H), 7,02 (d,J= 8,4 Hz, 2H), 4,17-4,04 (m, 2H), 1,98-1,89

(m, 1H), 1,00-0,91 (m, 2H), 0,72-0,63 (m, 2H). LC-MS:m /z488 [M+H]+.

Preparación de 8-(4-clorofenil)-2-(etilamino)pirido[4,3-d]pirimidin-7(6H)-ona6g

La 8-(4-clorofenil)-2-(etilamino)pirido[4,3-d]pirimidin-7(6H)-ona6gse sintetizó a partir de etanamina mediante

el procedimiento general III (Paso D, E). LC-Ms :m /z301 [M+H]+.

Ejemplo 169: Preparación de 8-(4-clorofenil)-2-(etilamino)-6-(2-metil-2H-indazol-5-il)pirido[4,3-d]pirimidin-7(6H)-ona

El compuesto del título se sintetizó a partir del producto intermedio6gcon 5-bromo-2-metil-2H-indazol mediante el procedimiento general III métodoA(CuI, Wí,W2-dimetilciclohexano-1,2-diamina, Cs2CO3, 1,4-dioxano, 100°C).

1H NMR (400 MHz, DMSO-de) ó: 8,86 (s, 1H), 8,77 (s, 1H), 8,49 (s, 1H), 8,07 (t,J =5,6 Hz, 1H), 7,87 (d,J= 1,2 Hz, 1H), 7,71 (d,J= 8,8 Hz, 2H), 7.69 (d,J =9,2 Hz, 1H), 7,36 (d,J= 8,8 Hz, 2H), 7,31 (dd,J= 9,2 Hz, 2,0 Hz, 1H), 4,22 (s, 3H), 3,30-3,20 (m, 2H), 1,11 (t,J= 7,2 Hz, 1H) LC-MS:m /z431 [M+H]+.

Preparación de 2-(etilamino)-8-(4-(trifluorometoxi)fenil)pirido[4,3-d]pirimidin-7(6H)-ona6h

La 2-(etilamino)-8-(4-(trifluorometoxi)fenil)pirido[4,3-d]pirimidin-7(6H)-ona6hse sintetizó a partir de 2-(4-(trifluorometoxi)fenil)acetato de metilo mediante el procedimiento general III (Paso B-E). LC-MS: m/z 351 [M+H]+.

Ejemplo 170: Preparación de 2-(etilamino)-6-(2-metil-2H-indazol-5-il)-8-(4-(trifluorometoxi)fenil)pirido[4,3-d]pirimidin-7(6H)-ona

El compuesto del titulo se sintetizó a partir del producto intermedio6hcon 5-bromo-2-metil-2H-indazol mediante el procedimiento general III métodoA(CuI, Wí,W2-dimetilciclohexano-1,2-diamina, CsF, 1,4-dioxano, 100°C).

1H NMR (400 MHz, DMSO-de)ó8,86 (s, 1H), 8,78 (s, 1H), 8,50 (s, 1H), 8,09 (t,J =5,6 Hz, 1H), 7,88 (d,J= 1,2 Hz, 1H), 7,80 (d,J= 8,8 Hz, 2H), 7.69 (d,J =9,2 Hz, 1H), 7,32 (dd,J= 9,2 Hz, 1,2 Hz, 1H), 7,29 (d,J= 8,8 Hz, 2H), 4,22 (s, 3H), 3,30-3,20 (m, 2H), 1,10 (t,J= 6,8 Hz, 3H). LC-MS:m /z481 [M+H]+.

Preparación de 8-(4-(difluorometoxi)fenil)-2-(etilamino)pirido[4,3-d]pirimidin-7(6H)-ona6i

La 8-(4-(difluorometoxi)fenil)-2-(etilamino)pirido[4,3-d]pirimidin-7(6H)-ona6ise sintetizó a partir de 2-(4-(difluorometoxi)fenil)acetato de metilo mediante el procedimiento general III (Paso B-E). LC-MS:m /z333 [M+H]+.

Preparación de 8-(4-(difluorometoxi)fenil)-2-(etilamino)-6-(2-metil-2H-indazol-5-il)pirido[4,3-d]pirimidin-7(6H)-ona (Ejemplo 171)

El compuesto del título se sintetizó a partir del producto intermedio6icon 5-bromo-2-metil-2H-indazol mediante el procedimiento general III métodoA(Cul, Wí,W2-dimetilciclohexano-1,2-diamina, CsF, 1,4-dioxano, 100°C).

1H NMR (400 MHz, DMSO-de) ó 8,85 (s, 1H), 8,76 (s, 1H), 8,49 (s, 1H), 8,04 (t,J= 5,6 Hz, 1H), 7,87 (d,J= 1,2 Hz, 1H), 7,74 (d,J= 8,8 Hz, 2H), 7,69 (d,J= 9.2 Hz, 1H), 7,31 (dd,J =8,8 Hz, 2,0 Hz, 1H), 7,26 (t, J<h f>= 74,4 Hz, 1H), 7,11 (d,J= 8,4 Hz, 2H), 4,22 (s, 3H), 3,31-3,15 (m, 2H), 1,11 (t,J= 7,2 Hz, 3H). LC-MS:m /z463 [M+H]+.

Preparación de 2-(ciclopropilamino)-8-(4-(difluorometoxi)fenil)pirido[4,3-d]pirimidin-7(6H)-ona6j

La 2-(ciclopropilamino)-8-(4-(difluorometoxi)fenil)pirido[4,3-d]pirimidin-7(6H)-ona6jse sintetizó a partir de ciclopropanamina mediante el procedimiento general III (Paso D, E). LC-MS:m /z345 [M+H]+.

Ejemplo 172: Preparación de 2-(ciclopropilamino)-8-(4-(difluorometoxi)fenil)-6-(2-metil-2H-indazol-5-il)pirido[4,3-d]pirimidin-7(6H)-ona.

El compuesto del título se sintetizó a partir del producto intermedio6jcon 5-bromo-2-metil-2H-indazol mediante el procedimiento general III métodoA(CuI, Wí,W12-dimetilciclohexano-1,2-diamina, CsF, 1,4-dioxano, 100°C).

1H NMR (400 MHz, DMSO-cfó) ó 8,90 (s, 1H), 8,83 (s, 1H), 8,55 (s, 1H), 8,25 (d,J =4,0 Hz, 1H), 7,97-7,87 (m, 3H), 7,76 (d,J= 9,2 Hz, 1H), 7.38 (dd,J =9,2 Hz, 2,0 Hz, 1H), 7,30 (t, J<h f>= 74,4 Hz, 1H), 7,17 (d,J= 8,4 Hz, 2H), 4,18 (s, 3H), 2,87-2,76 (m, 1H), 0,77-0,70 (m, 2H), 0,66-0,58 (m, 2H). LC-MS:m /z475 [M+H]+.

Preparación de 8-(4-clorofenil)-2-(ciclopropilamino)pirido[4,3-d]pirimidin-7(6H)-ona6k

La 8-(4-clorofenil)-2-(ciclopropilamino)pirido[4,3-d]pirimidin-7(6H)-ona6kse sintetizó a partir de ciclopropanamina mediante el procedimiento general III (Paso D, E). LC-MS:m /z313 [M+H]+.

Ejemplo 173: Preparación de 8-(4-clorofenil)-2-(ciclopropilamino)-6-(2-metil-2H-indazol-5-il)pirido[4,3-d]pirimidin-7(6H)-ona

El compuesto del título se sintetizó a partir del producto intermedio6kcon 5-bromo-2-metil-2H-indazol mediante el procedimiento general III métodoA(CuI, Wí,W2-dimetilciclohexano-1,2-diamina, CsF, 1,4-dioxano, 100°C).

1H NMR (400 MHz, DMSO-de)ó8,85 (s, 1H), 8,79 (s, 1H), 8,50 (s, 1H), 8,22 (d,J =4,0 Hz, 1H), 7,88 (d,J= 1,6 Hz, 1H), 7,85 (d,J= 8,4 Hz, 2H), 7.70 (d,J =9,2 Hz, 1H), 7,36 (d,J= 8,4 Hz, 2H), 7,33 (dd,J= 9,2 Hz, 2,0 Hz, 1H), 4,23 (s, 3H), 2,82-2,73 (m, 1H), 0,73-0,64 (m, 2H), 0,59-0,53 (m, 2H). LC-MS:m /z443 [M+H]+.

Preparación de 2-(ciclobutilamino)-8-(4-(difluorometoxi)fenil)pindo[4,3-d]pirimidin-7(6H)-ona6l

La 2-(ciclobutilamino)-8-(4-(difluorometoxi)fenil)pirido[4,3-d]pirimidin-7(6H)-ona6lse sintetizó a partir de ciclobutanamina mediante el procedimiento general III (Paso D, E). LC-MS:m /z359 [M+H]+.

Ejemplo 174: Preparación de 2-(ciclobutilamino)-8-(4-(difluorometoxi)fenil)-6-(2-metil-2H-indazol-5-il)pirido[4,3-d]pirimidin-7(6H)-ona

El compuesto del título se sintetizó a partir del producto intermedio6lcon 5-bromo-2-metil-2H-indazol mediante el procedimiento general III métodoA(Cul, Wí,W2-dimetilciclohexano-1,2-diamina, CsF, 1,4-dioxano, 100°C).

1HNMR (400 MHz, DMSO-de) ó: 8,86 (s, 1H), 8,76 (s, 1H), 8,49 (s, 1H), 8,33 (d,J =6,8 Hz, 1H), 7,82 (d,J= 1,2 Hz, 1H), 7,72 (d,J= 8,8 Hz, 2H), 7,68 (d,J= 9.2 Hz, 1H), 7,31 (dd,J =9,2 Hz, 2,0 Hz, 1H), 7,27 (t,J hf= 74,4 Hz, 1H), 7,13 (d,J= 8,8 Hz, 2H), 4,22 (s, 3H), 4,23-4,11 (m, 1H), 2,23-2,11 (m, 2H), 2,09-1,93 (m, 2H). LC-MS:m /z489 [M+H]+.

Preparación de 2-((2,2-difluoroetil)amino)-8-(4-(difluorometoxi)fenil)pirido[4,3-d]pirimidin-7(6H)-ona6m

La 2-((2,2-difluoroetil)amino)-8-(4-(difluorometoxi)fenil)pirido[4,3-d]pirimidin-7(6H)-ona6mse sintetizó a partir de 2,2-difluoroetanamina mediante el procedimiento general III (Paso D, E). LC-MS:m /z369 [M+H]+.

Ejemplo 175:Preparación de 2-((2,2-difluoroetil)amino)-8-(4-(difluorometoxi)fenil)-6-(2-metil-2H-indazol-5-il)pirido[4,3-d]pirimidin-7(6H)-ona.

El compuesto del titulo se sintetizo a partir del producto intermedio6mcon 5-bromo-2-metil-2H-indazol mediante el procedimiento general III métodoA(CuI, Wí,W2-dimetilciclohexano-1,2-diamina, CsF, 1,4-dioxano, 100°C).

1H NMR (400 MHz, DMSO-de) 68,94 (s, 1H), 8,87 (s, 1H), 8,51 (s, 1H), 7,89 (d,J =1,2 Hz, 1H), 7,70 (d,J= 9,2 Hz, 3H), 7,32 (dd,J= 9,2 Hz, 2.0 Hz, 1H), 7,25 (t, J<h f>= 74,4 Hz, 1H), 7,12 (d,J= 8,8 Hz, 2H), 6,12 (tt, J<h f>= 56,4 Hz, 4,0 Hz, 1H), 4,22 (s, 3H), 3,60 (dt, J<h f>= 14,8 Hz, 4,0 Hz, 2H). LC-MS:m /z499 [M+H]+.

Los siguientes compuestos se sintetizaron mediante el procedimiento general III métodoA:

Paso F: (Método B: acoplamiento de Chan-Lam). 8-(4-metoxifenil)-6-(piridin-4-il)-2-((2,2,2-trifluoroetil)amino)pirido[4,3-d]pirimidin-7(6H)-ona (Ejemplo 176)

Acoplamiento de Chan-Lam.

Ejemplo 176: Se agitó a 40°C durante la noche una mezcla de 8-(4-metoxifenil)-2-((2,2,2-trifluoroetil)amino)pirido[4,3-d]pirimidin-7(6H)-ona (70,0 mg, 0,2 mmol, 1,0 equiv.0 equiv), ácido piridin-4-ilborónico (50,0 mg, 0,4 mmol, 2,0 equiv), acetato de cobre (73,0 mg, 0,4 mmol, 2,0 equiv) y piridina (63,0 mg, 0,8 mmol, 4,0 equiv) en DCM (3,0 ml) bajo una atmósfera de O2. Transcurrido este tiempo, la mezcla de la reacción se diluyó con DCM (10,0 ml), se lavó con H2O (10 ml x 3), se secó sobre Na<2>SO<4>anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por Prep-HPLC para producir 8-(4-metoxifenil)-6-(piridin-4-il)-2-((2,2,2-trifluoroetil)amino)pirido[4,3-d]pirimidin-7(6H)-ona.

<1>H NMR (400 MHz, CDCla) ó: 8,82 (d,J =6,0 Hz, 2H), 8,75 (s, 1H), 8,08 (s, 1H), 7,68 (d,J= 9,2 Hz, 2H), 7.48 (d,J= 6,4 Hz, 2H), 6,96 (d,J= 8,8 Hz, 2H), 5,81 (t,J= 6,8 Hz, 1H), 4,19-4,08 (m, 2H), 3,82 (s, 3H). LC-MS:m /z428 [M+H]+.

Ejemplo 177: Preparación de 6-(2,3-dihidrobenzo[ó][1,4]dioxin-6-il)-8-(4-metoxifenil)-2-((2,2,2-trifluoroetil)amino)pirido[4,3-d]pirimidin-7(6H)-ona.

El compuesto del título se sintetizó a partir del producto intermedio6bcon ácido (2,3-dihidrobenzo[d][1,4]dioxin-6-il)borónico mediante el procedimiento general III métodoB(Cu(OAc)2, piridina, DCM, O2 (1 atm), 40°C).

<1>H NMR (400 MHz, DMSO-de)ó8,93 (s, 1H), 8,74 (s, 1H), 8,49 (t,J =6,4 Hz, 1H), 7,58 (t,J= 8,8 Hz, 2H), 7,10 (d,J= 2.0 Hz, 1H), 7,01 (s, 1H), 7,00 (d,J= 2,4 Hz, 1H), 6,87 (d,J= 8,8 Hz, 2H), 4,32 (s, 4H), 4,15-4,01 (m, 2H), 3,78 (s, 3H). LC-MS:m /z485 [M+H]+.

Ejemplo 178:8-(4-(difluorometoxi)fenil)-6-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)-2-((2,2,2-trifluoroetil)amino)pirido[4,3-d]pirimidin-7(6H)-ona.

El compuesto del título se sintetizó a partir del producto intermedio6ccon ácido (2,3-dihidrobenzo[d][1,4]dioxin-6-il)borónico mediante el procedimiento general III métodoB(Cu(OAc)2, piridina, DCM, O2 (1 atm), 40°C).

1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 58,94 (s, 1H), 8,79 (s, 1H), 8,56 (t,J= 6,4 Hz, 1H), 7,67 (d,J= 8,8 Hz, 2H), 7,26 (t, J<h f>= 74.4 Hz, 1H), 7,11 (d,J= 2,8 Hz, 1H), 7,09 (d,J= 8,8 Hz, 2H), 7,12-7,01 (m, 2H), 4,31 (s, 4H), 4,12-4,03 (m, 2H). LC-MS:m /z521 [M+H]+.

Ejemplo 179: 2-(ddoprop¡lam¡no)-8-(4-(d¡fluorometox¡)feml)-6-(qu¡nol¡n-6-¡l)pmdo[4,3-d]pmm¡d¡n-7(6H)-ona

El compuesto del título se s¡ntet¡zó a part¡r del producto ¡ntermed¡o6jcon ác¡do qu¡nol¡n-6-¡lborón¡co med¡ante el proced¡m¡ento general III métodoB(Cu(OAc)2, p¡r¡d¡na, DCM, O2 (1 atm), 40°C).

<1>H NMR (400 MHz, DMSO-de) 59,02 (dd,J =4,0 Hz, 1,6 Hz, 1H), 8,88 (s, 1H), 8,87 (s, 1H), 8,48 (d,J= 8,0 Hz, 1H), 8,27 (d,J= 4,4 Hz, 1H), 8,23 (d,J= 2,4 Hz, 1H), 8,16 (d,J= 8,8 Hz, 1H), 7.93 (dd,J =8,8 Hz, 2,0 Hz, 1H), 7,88 (d,J= 8,8 Hz, 2H), 7,66 (dd,J= 8,8 Hz, 4,4 Hz, 1H), 7.26 (t,J hf= 74,4 Hz, 1H), 7,13 (d,J= 8,8 Hz, 2H), 2,83 2,74 (m, 1H), 0,74-0,65 (m, 2H), 0,62-0,53 (m, 2H). LC-MS:m /z472 [M+H]+.

Preparadón de 8-(4-bromofeml)-2-((2,2,2-trifluoroet¡l)am¡no)pmdo[4,3-d]pmm¡d¡n-7(6H)-ona6n

La 8-(4-bromofeml)-2-((2,2,2-trifluoroet¡l)am¡no)p¡rido[4,3-d]p¡nm¡d¡n-7(6H)-ona6nse s¡ntet¡zó a part¡r de 2-(4-bromofen¡l)acetato de met¡lo med¡ante el proced¡m¡ento general III (Etapa B-E). LC-MS:m /z399, 401 [M+H]+.

Ejemplo 180: Preparadón de 8-(4-bromofeml)-6-(qu¡nolm-6-¡l)-2-((2,2,2-trifluoroet¡l)am¡no)p¡ndo[4,3-d]pmm¡d¡n-7(6H)-ona

El compuesto del titulo se s¡ntet¡zó a part¡r del producto ¡ntermed¡o6ncon ác¡do qu¡nol¡n-6-¡lboromco med¡ante el proced¡m¡ento general III métodoB(Cu(OAc)2, p¡r¡d¡na, DCM, O2 (1 atm), 40°C).

1H NMR (400 MHz, DMSO-de) 59,03 (d,J =4,0 Hz, 1H), 9,02 (s, 1H), 9,00 (s, 1H), 8,68 (t,J= 6,0 Hz, 1H), 8,48 (d,J= 8,4 Hz, 1H), 8.24 (d,J =2,0 Hz, 1H), 8,17 (d,J= 9,2 Hz, 1H), 7,94 (dd,J= 9,2 Hz, 2,0 Hz, 1H), 7,69-7,61 (m, 3H), 7,51 (d,J= 8,8 Hz, 2H), 4,17-4,03 (m, 2H). LC-MS:m /z526, 528 [M+H]+.

El siguiente compuesto se sintetizó mediante el procedimiento general III (ruta alternativa; pasos G - J):

Preparación delEjemplo 181:

Paso G:2-(5-formil-2-(metiltio)pirimidin-4-il)-2-(4-metoxifenil)acetato de metilo

A una solución de 2-(5-(dimetoximetil)-2-(metiltio)pirimidin-4-il)-2-(4-metoxifenil)acetato de metilo (570 mg, 1,5 mmol 1,0 equiv) en Acetona/H<2>O (5,0 / 5,0 ml) se le añadió p-TsOH (77 mg, 0,45 mmol 0,3 equiv). La mezcla se agitó a 70°C durante 2h. La mezcla resultante se extrajo con DCM. La capa orgánica se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró al vacío para dar el producto deseado (450 mg, 90% de rendimiento) en forma de aceite amarillo. LC-MS (ESI):m /z333 [M+H]+.

Paso H:8-(4-metoxifenil)-2-(metiltio)pirido[4,3-d]pirimidin-7(6H)-ona

A una mezcla de 2-(5-formil-2-(metiltio)pirimidin-4-il)-2-(4-metoxifenil)acetato (450 mg, 1,35 mmol 1,0 equiv) en tolueno/HOAc (5,0 / 5,0 ml) se le añadió NH4OAc (2,7 g, 350,6 mmol 26,0 equiv). La mezcla resultante se agitó a 100°C durante 5h. En este punto, la mezcla se concentró al vacío y se diluyó con DCM y H<2>O. La capa acuosa se extrajo con DCM (10,0 ml x 2), y las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice eluyendo con (DCM/MeOH=150:1~50:1) para obtener el producto deseado (180 mg, 44% de rendimiento) como un sólido marrón. LC-MS (ESI):m /z300 [M+H]+.

Paso I: 8-(4-metoxifeml)-2-(metiltio)-6-(quinolin-6-il)pirido[4,3-d]pirimidin-7(6H)-ona

A una solución de 8-(4-metoxifenil)-2-(metiltio)pirido[4,3-d]pirimidin-7(6H)-ona (210,0 mg, 0,7 mmol, 1,0 equiv) en DCM (5.0 ml) se le añadió ácido quinolin-6-ilborónico (240 mg, 1,4 mmol, 2,0 equiv), Cu(OAc)<2>(250 mg, 1,4 mmol, 2,0 equiv) y piridina (221 mg, 2,8 mmol 4,0 equiv). La mezcla se agitó a 40°C bajo O<2>(1 atm) durante toda la noche. El solvente se eliminó al vacío y el residuo se diluyó con DCM y H<2>O. La capa acuosa se extrajo con DCM (10,0 ml x 2), y las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron para dar un aceite marrón. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice eluyendo con (DCM/MeOH=200:1~50:1) para obtener el producto deseado (250 mg, 83% de rendimiento) como un sólido marrón. LC-MS (ESI):m /z427 [M+H]+.

Paso J: 8-(4-metoxifenil)-6-(quinolin-6-il)-2-((2,2,2-trifluoroetil)amino)pirido[4,3-d]pirimidin-7(6H)-ona (Ejemplo 181)

A una solución de 8-(4-metoxifenil)-2-(metiltio)-6-(quinolin-6-il)pirido[4,3-d]pirimidin-7(6H)-ona (63 mg, 0,15 mmol, 1,0 equiv) en HOAc (1,0 ml) se le añadió 2,2,2-trifluoroetanamina (300 mg, 3,0 mmol, 20,0 equiv). Después se selló la mezcla y se agitó a 100°C durante la noche. La mezcla resultante se concentró para dar un aceite marrón y se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en columna sobre gel de sílice para producir 8-(4-metoxifenil)-6-(quinolin-6-il)-2-((2,2,2-trifluoroetil)amino)pirido[4,3-d]pirimidin-7(6H)-ona (Ejemplo 181).

1HNMR (400 MHz, DMSO-de ) ó: 8.86 (s, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.33 (d,J= 6.8 Hz, 1H), 7.82 (d,J= 1.2 Hz, 1H), 7.72 (d,J= 8.8 Hz, 2H), 7.68 (d,J= 9.2 Hz, 1H), 7.31 (dd,J= 9.2 Hz, 2.0 Hz, 1H), 7.27 (t,J hf= 74.4 Hz, 1H), 7.13 (d,J= 8.8 Hz, 2H), 4.22 (s, 3H), 4.23-4.11 (m, 1H), 2.23-2.11 (m, 2H), 2.09-1.93 (m, 2H). LC-MS:m /z489 [M+H]+.

Preparación de 8-(4-(difluorometoxi)fenil)-2-(metiltio)-6-(quinolin-6-il)pirido[4,3-d]pirimidin-7(6H)-ona10c

La 8-(4-(difluorometoxi)fenil)-2-(metiltio)-6-(quinolin-6-il)pirido[4,3-d]pirimidin-7(6H)-ona10cse sintetizó a partir de 2-(4-(difluorometoxi)fenil)acetato de metilo mediante el procedimiento general III (Paso B, G-J). LC-MS:m /z463 [M+H]+

Ejemplo 182: Preparación de 8-(4-(difluorometoxi)fenil)-2-(isopropilamino)-6-(quinolin-6-il)pirido[4,3-d]pirimidin-7(6H)-ona

El compuesto del título se sintetizó a partir del producto intermedio10ccon propan-2-amina en el procedimiento delEjemplo 181Paso J (HOAc, 100°C).

1H NMR (400 MHz, DMSO-de)ó9,02 (dd,J =4,4 Hz, 2,0 Hz, 1H), 8,88 (s, 1H), 8,86 (s, 1H), 8,48 (d,J= 7,6 Hz, 1H), 8,22 (d,J= 2,4 Hz, 1H), 8,16 (d,J= 8,8 Hz, 1H), 8,04 (d,J= 7,6 Hz, 1H), 7.93 (dd,J =8,8 Hz, 2,4 Hz, 1H), 7,75 (d,J= 8,8 Hz, 2H), 7,66 (dd,J= 8,4 Hz, 4,4 Hz, 1H) 7,27 (t,J hf= 74,4 Hz, 1H), 7,13 (d,J= 8,8 Hz, 2H), 4,00 3,90 (m, 1H), 1,16 (d,J= 6,4 Hz, 6H). LC-MS:m /z474 [M+H]+.

Ejemplo 183:2-(ciclobutilamino)-8-(4-(difluorometoxi)fenil)-6-(quinolin-6-il)pirido[4,3-d]pirimidin-7(6H)-ona

El compuesto del título se sintetizó a partir del producto intermedio10ccon ciclobutanamina en el procedimiento delEjemplo 181Paso J (HOAc, 100°C).

1H NMR (400 MHz, DMSO-de) ó: 9,02 (dd,J =4,0 Hz, 1,6 Hz, 1H), 8,88 (s, 1H), 8,86 (s, 1H), 8,47 (d,J= 8.4 Hz, 1H), 8,42 (d,J= 6,4 Hz, 1H), 8,22 (d,J= 2,0 Hz, 1H), 8,15 (d,J= 8,4 Hz, 1H), 7,92 (dd,J= 9.2 Hz, 2,4 Hz, 1H), 7,74 (d,J= 8,8 Hz, 2H), 7,65 (dd,J= 8,4 Hz, 4,0 Hz, 1H), 7,27 (t,J hf= 74,4 Hz, 1H), 7.15 (dd,J= 8,8 Hz, 2H), 4,25 4,12 (m, 1H), 2,23-2,12 (m, 2H), 2,09-1,92 (m, 2H), 1,71-1,54 (m, 2H). LC-MS:m /z486 [M+H]+.

Ejemplo 184: 8-(4-(difluorometoxi)fenil)-2-(metilamino)-6-(quinolin-6-il)pirido[4,3-d]pirimidin-7(6H)-ona

El compuesto del titulo se sintetizó a partir del producto intermedio10ccon clorhidrato de metilamina en el procedimiento delEjemplo 181Paso J (HOAc, 100°C).

1H NMR (400 MHz, DMSO-de) ó: 9,02 (dd,J =4,0 Hz, 1,6Hz, 1H), 8,88 (s, 1H), 8,87 (s, 1H), 8,47 (d,J= 8,0 Hz, 1H), 8,23 (d,J= 2,0 Hz, 1H), 8,15 (d,J= 9,2 Hz, 1H), 8,07-8.02 (m, 1H), 7,93 (dd,J =9,2 Hz, 2,0Hz, 1H), 7,79 (d,J= 8,8 Hz, 2H), 7,66 (dd,J= 8,4 Hz, 4,0 Hz, 1H), 7,27 (t, J<hf>= 74,6 Hz, 1H), 7,14 (d,J= 8,8 Hz, 2H), 2,82 (d,J= 5,6 Hz, 3H). LC-MS:m /z446 [M+H]+.

Ejemplo 185: 2-(azetidin-1-il)-8-(4-(difluorometoxi)fenil)-6-(quinolin-6-il)pirido[4,3-d]pirimidin-7(6H)-ona

El compuesto del título se sintetizó a partir del producto intermedio 10c con azetidina en el procedimiento delEjemplo 181Paso J (HOAc, 100°C).

1H NMR (400 MHz, DMSO-de) ó: 9,02 (dd,J =4,4 Hz, 1,6Hz, 1H), 8,945 (s, 1H), 8,944 (s, 1H), 8,47 (d,J= 7,6 Hz, 1H), 8,23 (d,J= 2,0 Hz, 1H), 8,14 (d,J= 8,8 Hz, 1H), 7,93 (dd,J= 8,4 Hz, 2.0 Hz, 1H), 7,76 (d,J =8,8 Hz, 2H), 7,65 (dd,J= 8,4 Hz, 4,4 Hz, 1H), 7,26 (t,J hf= 74,4 Hz, 1H), 7,11 (d,J= 8,8 Hz, 2H), 4,24 (t,J= 6,4 Hz, 2H), 4,06 (t,J= 5 ,2 Hz, 2H), 2 ,36 -2 ,25 (m, 2H ). LC -M S :m /z 472[M H ]+.

P rep a ra c ió n de 8 -(4 -b rom ofen ¡l)-6 -(4 -m e tox¡fen ¡l)-2 -(m e t¡lt¡o )p ¡rido [4 ,3 -d ]p ¡r¡m ¡d ¡n -7 (6H )-ona10n

La 8 -(4 -b rom ofen ¡l) )-ona10nse s¡ntet¡zó a part¡r de 2 -(4 -b rom o fe n ¡l)a ce ta to de m et¡lo m ed¡an te el p roced¡m ¡en to ge n era l III (P aso B, G - j) . LC -M S :m /z454 , 456 [<m>+H]+Ejemplo 186:P reparac¡ón de 8 -(4 -b rom ofen ¡l)-6 -(4 -m e tox¡fen ¡l)-2 -((3 ,3 ,3 -tr¡fluo rop rop ¡l)am ¡no)p ¡r¡do [4 ,3 -d ]p ¡r¡m ¡d ¡n -7 (6H )-ona .

El co m p u e s to del títu lo se s¡ntet¡zó a part¡r de l p ro duc to ¡nterm ed¡o10ncon c lo rh ¡d ra to de 3 ,3 ,3 -tr¡flu o ro p ro p an -1 -a m ¡n a en el p roced¡m ¡en to delEjemplo 181P aso J (H O A c, 100°C).

1H N M R (400 M Hz, CDCla) 5 8 ,66 (s, 1H), 8,11 (s, 1H), 7,61 (d,J =8 ,4 Hz, 2H ), 7 ,49 (d,J= 8 ,4 Hz, 2H ), 7 ,36 (d,J= 8.8 Hz, 2H), 7,01 (d,J= 8 ,8 Hz, 2H ), 5 ,74 (t,J= 6 ,0 Hz, 1H), 3 ,86 (s, 3H), 3 ,65 (q,J= 6 ,4 Hz, 2H ), 2 ,50 -2 ,36 (m , 2H). LC -M S :m /z519, 521 [M+H]+.

Ejemplo 187: 8 -(4 -b rom ofen ¡l)-6 -(4 -m e tox¡fen ¡l)-2 -(m e t¡l(2 ,2 ,2 -tr¡fluo roe t¡l)am ¡no )p ¡r¡do [4 ,3 -d ]p ¡r¡m ¡d ¡n-7 (6H )-ona .

El co m p u e s to de l t itu lo se s¡ntet¡zó a part¡r de l p roduc to ¡nterm ed¡o10ncon 2 ,2 ,2 -tr¡flu o ro -N -m e t¡le tan a m ¡n a en el p roced¡m ¡en to de lEjemplo 181P aso J (H o A c , 100°C).

1H N M R (400 M Hz, D M S O -de) 5 ¡sóm ero p rinc ipa l: 9,01 (s, 1H), 8 ,89 (s, 1H), 7 ,65 (d,J =8 ,0 Hz, 2H ), 7 ,52 (d,J= 8 ,0 Hz, 2H ), 7 ,48 (d,J= 8 ,8 Hz, 2H ), 7 ,09 (d,J= 8 ,8 Hz, 2H ), 4 ,66 (q,J= 9 ,2 Hz, 2H ), 3 ,83 (s, 3H), 3 ,15 (s, 3H). ¡sóm ero m enor: 9 ,07 (s, 1H), 8 ,92 (s, 1H), 7 ,59 (d,J =8 ,4 Hz, 2H ), 7 ,47 (d,J= 8 ,4 Hz, 4H ), 7 ,09 (d,J= 8 ,8 Hz, 2<h>), 4 ,46 (q,J= 9 ,2 Hz, 2H ), 3 ,83 (s, 3H), 3 ,33 (s, 3H ). La p roporc¡ón de los dos ¡sóm eros es de 2:1. LC -M S :m /z519, 521 [M+H]+.

Ejemplo 188: 8-(4-bromofenil)-2-(etilamino)-6-(4-metoxifenil)pirido[4,3-d]pirimidin-7(6H)-ona

El compuesto del título se sintetizó a partir del producto intermedio10ncon clorhidrato de etilamina en el procedimiento delEjemplo 181Paso J (HOAc, 100°C).

1H NMR (400 MHz, DMSO-de) 68,84 (s, 1H), 8,68 (s, 1H), 8,06 (t,J =6,0 Hz, 1H), 7,64 (d,J= 8,4 Hz, 2H), 7,48 (d,J= 8.4 Hz, 2H), 7,44 (d,J =8,8 Hz, 2H), 7,08 (d,J= 8,8 Hz, 2H), 3,83 (s, 3H), 3,29-3,17 (m, 2H), 1,10 (t,J= 7,2 Hz, 3H). LC-MS:m /z451,453 [M+H]+.

Ejemplo 189: 8-(4-bromofenil)-2-((2,2-difluoroetil)amino)-6-(4-metoxifenil)pirido[4,3-d]pirimidin-7(6H)-ona

El compuesto del título se sintetizó a partir del producto intermedio10ncon 2,2-difluoroetanamina en el procedimiento delEjemplo 181Paso J (HOAc, 100°C).

1H NMR (400 MHz, DMSO-de) 68,92 (s, 1H), 8,79 (s, 1H), 8,37 (t,J =6,0 Hz, 1H), 7,61 (d,J= 8,4 Hz, 2H), 7,48 (d,J= 8,4 Hz, 2H), 7.46 (d,J =8,8 Hz, 2H), 7,09 (d,J= 8,8 Hz, 2H), 6,11 (tt, J<h f>= 56,2 Hz, 4,4 Hz, 1H), 3,83 (s, 3H), 3,60 (tt,J= 14,4 Hz, 4,4 Hz, 2H). LC-MS:m /z487, 489 [M+H]+.

Ejemplo 190: 8-(4-bromofenil)-2-((ciclopropilmetil)amino)-6-(4-metoxifenil)pirido[4,3-d]pirimidin-7(6H)-ona

El compuesto del título se sintetizó a partir del producto intermedio10ncon ciclopropilmetanamina en el procedimiento delEjemplo 181Paso J (HOAc, 100°C).

1H NMR (400 MHz, DMSO-de) 68,84 (s, 1H), 8,67 (s, 1H), 8,16 (t,J =6,0 Hz, 1H), 7,60 (d,J= 8,4 Hz, 2H), 7,48 (d,J= 8,4 Hz, 2H), 7.43 (d,J =8,8 Hz, 2H), 7,07 (d,J= 8,4 Hz, 2H), 3,82 (s, 3H), 3,11 (t,J= 6,4 Hz, 2H), 1,10 0,95 (m, 1H), 0,44-0,32 (m, 2H), 0,18-0,07 (m, 2H). LC-MS:m /z477, 479 [M+H]+.

Ejemplo 191: 8-(4-bromofenil)-6-(4-metoxifenil)-2-(propilamino)pirido[4,3-d]pirimidin-7(6H)-ona

El compuesto del título se sintetizó a partir del producto intermedio10ncon clorhidrato de 1-aminopropano en el procedimiento delEjemplo 181Paso J (HOAc, 100°C).

1H NMR (400 MHz, DMSO-de) 68,84 (s, 1H), 8,68 (s, 1H), 8,11 (t,J =6,4 Hz, 1H), 7,64 (d,J= 8,4 Hz, 2H), 7,48 (d,J= 8,4 Hz, 2H), 7.45 (d,J =8,8 Hz, 2H), 7,08 (d,J= 8,4 Hz, 2H), 3,82 (s, 3H), 3,22-3,12 (m, 2H), 1,59-1,44 (m, 2H), 0,84 (t,J= 7,2 Hz, 3H). LC-MS:m /z465, 467 [M+H]+.

Preparación delejemplo 192

Paso K:8-(4-bromofenil)-6-(4-metoxifenil)-2-((2,2,2-trifluoroetil)amino)pirido[4,3-d]pirimidin-7(6H)-ona (Ejemplo 192)

Se agitó a 100°C durante 5h una mezcla de 2-(4-bromofenil)-2-(5-(dimetoximetil)-2-((2,2,2-trifluoroetil)amino)pirimidin-4-il)acetato de metilo (800 mg, 1,67 mmol, 1,0 equiv. preparado como en el procedimientodel Ejemplo 123Paso B-D), 4-metoxianilina (410 mg, 3,34 mmol, 2,0 equiv.), AcOH (4,0 ml), tolueno (8,0 ml) y 0,8 ml de agua. La mezcla se concentró a presión reducida, el residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice para proporcionar 8-(4-bromofenil)-6-(4-metoxifenil)-2-((2,2,2-trifluoroetil)amino)pirido[4,3-d]pirimidin-7(6H)-ona (Ejemplo 192).

1H NMR (400 MHz, DMSO-de) 68,96 (s, 1H), 8,83 (s, 1H), 8,59 (t,J =6,0 Hz, 1H), 7,60 (d,J= 8,4 Hz, 2H), 7.51 (d,J =8,8 Hz, 2H), 7,46 (d,J= 8,4 Hz, 2H), 7,09 (d,J= 8,8 Hz, 2H), 4,16-4,00 (m, 2H), 3,84 (s, 3H). LC-MS (ESI):m /z505, 507 [M+H]+.

Ejemplo 193: 8-(4-clorofenil)-6-(4-metoxifenil)-2-((2,2,2-trifluoroetil)amino)pirido[4,3-d]pirimidin-7(6H)-ona

El co m p u e s to de l títu lo se s in te tizó a p a rtir del p ro duc to in te rm e d io5acon 4 -m e to x ia n ilin a en el p ro ce d im ie n to de lEjemplo 192P aso K (H O A c-tou le n o , 100°C).

1H N M R (400 M H z, C D C ls) ó 8 ,72 (s, 1H), 8 ,16 (s, 1H), 7 ,69 (d,J= 8 ,0 Hz, 2H ), 7 ,41 -7 ,32 (m, 4H ), 7 ,02 (d,J= 8,8 Hz, 2H ), 5 ,76 (t,J= 6 ,4 Hz, 1H), 4 ,18 -4 ,05 (m, 2H ), 3 ,87 (s, 3H ). LC -M S :m /z461 [M+H]+.

Ejemplo 194:8 -(4 -m e to x ife n il)-6 -(1 -m e til-6 -o x o -1 ,6 -d ih id ro p in d in -3 - il) -2 -((2 ,2 ,2 -tr if lu o ro e til)a m in o )p ir id o [4 ,3 -d ]p ir im id in -7 (6 H )-o n a .

El co m p u e s to de l títu lo se s in te tizó a p a rtir de l p rod u c to in te rm e d io5bcon 5 -a m in o -1 -m e tilp ir id in -2 (1 H )-o n a en el p ro ce d im ie n to de lEjemplo 192P aso K (H o A c -to lu e n o , 100°C).

1H N M R (400 M Hz, CDCla) ó 8 ,73 (s, 1H), 8 ,07 (s, 1H), 7 ,65 (d,J =8 ,4 Hz, 2H ), 7,61 (d,J= 2 ,0 Hz, 1H), 7 ,45 (dd,J= 9 ,6 Hz, 2.4 Hz, 1H), 6 ,95 (dd,J =8 ,4 Hz, 2H ), 6 ,68 (d,J= 10,0 Hz, 1H), 5 ,75 (t,J= 5 ,6 Hz, 1H), 4 ,18 -4 ,06 (m, 2H), 3 ,86 (s, 3H), 3 ,60 (s, 3H). LC -M S :m /z458 [M+H]+.

Ejemplo 195:8 -(4 -(d iflu o ro m e to x i)fe n il)-6 -(4 -m e to x ife n il)-2 -((2 ,2 ,2 -tr if lu o ro e til)a m in o )p ir id o [4 ,3 -d ]p in m id in -7 (6 H )-o n a .

El co m p u e s to de l títu lo se s in te tizó a p a rtir del p ro duc to in te rm e d io5ccon 4 -m e to x ia n ilin a en el p ro ce d im ie n to de lEjemplo 192P aso K (H O A c-tou le n o , 100°C).

1H N M R (400 M Hz, CDCla) ó 8,71 (s, 1H), 8 ,17 (s, 1H), 7 ,75 (d,J =8 ,4 Hz, 2H ), 7 ,36 (d,J= 8 ,8 Hz, 2H ), 7 ,13 (d,J= 8.4 Hz, 2H ), 7,01 (d,J =8 ,8 Hz, 2H ), 6 ,54 (t, J<h f>= 74 ,6 Hz, 1H), 5 ,95 (t,J= 5 ,6 Hz, 1H), 4 ,17 -4 ,02 (m, 2H ), 3 ,86 (s, 3H ). LC -M S :m /z493 [M+H]+.

Ejemplo 196: 6-(4-metoxifenil)-2-((2,2,2-trifluoroetil)amino)-8-(4-(trifluorometoxi)fenil)pirido[4,3-d]pirimidin-7(6H)-ona

El co m p u e s to del títu lo se s in te tizó a p a rtir de l p ro duc to in te rm e d io5dcon 4 -m e to x ia n ilin a en el p ro ce d im ie n to de lEjemplo 192P aso K (H O A c-tou le n o , 100°C).

1H N M R (400 M Hz, C DC la) ó 8 ,73 (s, 1H), 8 ,18 (s, 1H), 7 ,78 (d,J =8 ,0 Hz, 2H ), 7 ,37 (d,J= 8 ,8 Hz, 2H ), 7.23 (d,J =8 ,0 Hz, 2H ), 7 ,02 (d,J= 8 ,8 Hz, 2H), 5 ,76 (t,J= 6 ,4 Hz, 1H), 4 ,17 -4 ,05 (m, 2H ), 3 ,87 (s, 3H ). LC -M S : m /z511[M+H]+.

Ejemplo 197:6 -(4 -m e to x ife n il)-2 -((2 ,2 ,2 -tr if lu o ro e til)a m in o )-8 -(4 -(tr iflu o ro m e til) fe n il)p ir id o [4 , 3 -d ]p ir im id in -7 (6 H )-o n a

El co m p u e s to de l títu lo se s in te tizó a p a rtir del p ro duc to in te rm e d io5econ 4 -m e to x ia n ilin a en el p ro ce d im ie n to de lEjemplo 192P aso K (H O A c-tou le n o , 100°C).

1H N M R (400 M Hz, CDCla)ó8 ,93 (s, 1H), 8 ,20 (s, 1H), 7 ,86 (d,J =8 ,4 Hz, 2H ), 7 ,63 (d,J= 8 ,4 Hz, 2H ), 7.37 (d,J =8,8 Hz, 2H ), 7 ,03 (d,J= 8 ,8 Hz, 2H), 5 ,76 (t,J= 6 ,0 Hz, 1H), 4 ,16 -4 ,04 (m, 2H ), 3 ,87 (s, 3H ). LC -M S :m /z495 [M H ]+.

P rep a ra c ió n de 2 -(6 -c ic lo p ro p ilp ir id in -3 - il) -2 -(5 -(d im e to x im e til) -2 -((2 ,2 ,2 -tr if lu o ro e til)a m in o )p ir im id in -4 - il)a c e ta to de m etilo5o

El 2 -(6 -c ic lo p ro p ilp ir id in -3 - il) -2 -(5 -(d im e to x im e til) -2 -((2 ,2 ,2 -tr if lu o ro e til)a m in o )p ir im id in -4 - il)a c e ta to de m etilo5ose s in te tizó a pa rtir de l 2 -(6 -c ic lo p ro p ilp ir id in -3 - il)a c e ta to de m etilo m ed ia n te el p ro ce d im ie n to ge n e ra l III (P aso B-D). LC -M S :m /z441 [M H]+

Ejemplo 198: 8-(6-ciclopropilpiridin-3-il)-6-(4-metoxifenil)-2-((2,2,2-trifluoroetil)amino)pirido[4,3-d]pirimidin-7(6H)-ona

El co m p u e s to del títu lo se s in te tizó a p a rtir de l p ro duc to in te rm e d io5ocon 4 -m e to x ia n ilin a en el p ro ce d im ie n to de lEjemplo 192P aso K (H O A c-tou le n o , 100°C).

1H N M R (400 M H z, DMSO-cfó) ó 8 ,96 (s, 1H), 8 ,82 (s, 1H), 8 ,62 (d,J =2 ,0 Hz, 1H), 8 ,58 (t,J= 6 ,4 Hz, 1H), 7 ,84 (dd,J= 8 ,0 Hz, 2 ,4 Hz, 1H), 7.47 (d,J= 8 ,8 Hz, 2H ), 7 ,23 (d,J= 8 ,0 Hz, 1H), 7 ,09 (d,J= 8 ,8 Hz, 2H), 4 ,14 -4 ,00 (m , 2H), 3 ,83 (s, 3H ), 2 ,14 -2 ,05 (m, 1H), 0 ,97 -0 ,90 (m, 4H ). LC -M S :m /z468 [M+H]+.

P rep a ra c ió n de 2 -(4 -c ic lo b u tilfe n il)-2 -(5 -(d im e to x im e til)-2 -((2 ,2 ,2 -tr if lu o ro e til)a m in o )p ir im id in -4 -il)a c e ta to de m etilo5p

El 2 -(4 -c ic lo b u tilfe n il)-2 -(5 -(d im e to x im e til)-2 -((2 ,2 ,2 -tr if lu o ro e til)a m in o )p ir im id in -4 -il)a c e ta to de m e tilo5p ses in te tizó a p a rtir de l 2 -(4 -c ic lo b u tilfe n il)a c e ta to de m etilo m ed ia n te el p ro ce d im ie n to genera l III (E ta p a B-D). LC -M S :m /z454 [M H]+

8 -(4 -c ic lo b u tilfe n il)-6 -(4 -m e to x ife n il)-2 -((2 ,2 ,2 -tr if lu o ro e til)a m in o )p ir id o [4 ,3 -d ]p ir im id in -7 (6 H )-o n a (Ejemplo 199)

El co m p u e s to del t itu lo se s in te tizó a p a rtir de l p ro duc to in te rm e d io5pcon 4 -m e to x ia n ilin a en el p ro ce d im ie n to de lEjemplo 192P aso K (H O A c-tou le n o , 100°C).

1H N M R (400 M H z, D M SO -de)ó8 ,94 (s, 1H), 8 ,77 (s, 1H), 8 ,49 (t,J =6 ,4 Hz, 1H), 7 ,57 (d,J= 8 ,4 Hz, 2H), 7 ,46 (d,J= 8 ,8 Hz, 2H), 7 ,16 (d,J= 8.4 Hz, 2H ), 7 ,09 (d,J= 8 ,8 Hz, 2H ), 4 ,15 -4 ,00 (m, 2H ), 3 ,59 -3 ,48 (m, 1H), 2 ,37 2 ,24 (m, 2H ), 2 ,19 -2 ,04 (m, 2H ), 2 ,03 -1 ,90 (m, 1H), 1 ,88 -1 ,76 (m, 1H). LC -M S :m /z481 [M+H]+.

Preparación delejemplo 200

Paso A:6,8-bis(4-metoxifeml)-2-(metilsumml)pirido[4,3-d]pirimidin-7(6H)-ona

A una solución de 6,8-bis(4-metoxifenil)-2-(metiltio)pirido[4,3-d]pirimidin-7(6H)-ona (180 mg, 0,4 mmol, 1,0 equiv) en DCM (15 ml) se le añadió mCPBA (76 mg, 0,4 mmol, 1,0 equiv) a -5°C. A continuación, la mezcla se agitó a -5°C durante 3 h. El solvente se eliminó al vacío y la mezcla resultante se purificó por prep-TLC (PE: EA =1: 4) para dar 6,8-bis(4-metoxifenil)-2-(metilsulfinil)pirido[4,3-d]pirimidin-7(6H)-ona (65 mg, 35% de rendimiento) como un sólido amarillo. LC-MS:m /z422 [M+H]+.

Paso B:6,8-bis(4-metoxifenil)-2-(2,2,2-trifluoroetilamino)pirido[4,3-d]pirimidin-7(6H)-ona (Ejemplo 200)

A una solución de 6,8-bis(4-metoxifenil)-2-(metilsulfinil)pirido[4,3-d]pirimidin-7(6H)-ona (65 mg, 0,15 mmol, 1,0 equiv), DIPEA (10,0 mg, 0,75 mmol, 5 equiv) en THF (3,0 ml) se le añadió 2,2,2-trifluoroetanamina (75 mg, 0,75 mmol, 5 equiv). La mezcla se agitó a 25°C durante la noche y la mezcla resultante se concentró al vacío antes de diluirse con DCM (10 ml) y H<2>O (10 ml). La capa acuosa se extrajo con DCM (10,0 ml x 2), y las capas orgánicas combinadas se concentraron a presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en columna sobre gel de sílice para producir 6,8-bis(4-metoxifenil)-2-((2,2,2-trifluoroetil)amino)pirido[4,3-d]pirimidin-7(6H)-ona (Ejemplo 200).

1H NMR (400 MHz, CDCb ) ó 8,69 (s, 1H), 8,12 (s, 1H), 7,70 (d,J =8,4 Hz, 2H), 7,36 (d,J= 9,2 Hz, 2H), 7,02 (d,J =8.8 Hz, 2H), 6,93 (d,J =8,8 Hz, 2H), 5,84 (t,J =6,4 Hz, 1H), 4,19-4,06 (m, 2H), 3,86 (s, 3H), 3,84 (s, 3H). LC-MS:m /z457 [M+H]+.

Preparación delEjemplo 201

Paso A:6-(qumolm-6-il)-8-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)feml)-2-((2,2,2-trifluoroetil)amino)pmdo[4,3-d]pirimidin-7(6H)-ona

Se agitó a 80°C durante la noche bajo una atmósfera de N<2>una mezcla de 8-(4-bromofenil)-6-(quinolin-6-il)-2-((2,2,2-trifluoroetil)amino)pirido[4,3-d]pirimidin-7(6H)-ona (Ejemplo 180, 160 mg, 0.3 mmol, 1,0 equiv), 4,4,4',4',5,5,5',5'-octametil-2,2'-bi(1,3,2-dioxaborolano) (116 mg, 0,46 mmol, 1,5 equiv), Pd(dppf)Cl<2>(22 mg, 0,03 mmol, 0,1 equiv) y KOAc (90 mg, 0,91 mmol, 3,0 equiv) en 1,4-dioxano (5,0 ml). La mezcla se filtró a través de una almohadilla corta de Celite® y el filtrado se concentró a presión reducida. A continuación, el residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en columna sobre gel de sílice para proporcionar el producto deseado (110 mg, 63% de rendimiento) como sólido amarillo. LC-MS (ESI):m /z574 [M+H]+.

Paso B:8-(4-hidroxifenil)-6-(quinolin-6-il)-2-((2,2,2-trifluoroetil)amino)pirido[4,3-d]pirimidin-7(6H)-ona

S e ag itó a 0°C d u ra n te 1h una m ezc la de 6 -(q u in o lin -6 - il) -8 -(4 -(4 ,4 ,5 ,5 -te tra m e til-1 ,3 ,2 -d io x a b o ro la n -2 -il) fe n il)-2 -((2 ,2 ,2 -tr if lu o ro e til)a m in o )p ir id o [4 ,3 -d ]p ir im id in -7 (6 H )-o n a (100 mg, 0 ,17 m m ol, 1,0 e q u iv ) y H 2O 2 (30 % ac., 350 mg, 3 ,49 m m ol, 20 ,0 equ iv ) en M eO H (4 ,0 m l). La m ezc la se d iluyó con E tO A c (10 ,0 m l) y se lavó con NaS2O3 (sat. ac., 10,0 m l). La capa o rgá n ica se co n ce n tró a p res ión red u c id a para p ro p o rc io n a r 8 -(4 -h id ro x ife n il)-6 -(q u in o lin -6 - il) -2 -((2 ,2 ,2 -tr if lu o ro e til)a m in o )p ir id o [4 ,3 -d ]p ir im id in -7 (6 H )-o n a (75 ,0 mg, 95 % de ren d im ie n to ) com o un só lid o am arillo , que se e x tra jo sin pu rifica c ió n ad ic iona l. LC -M S :m /z464 [M+H]+.

Paso C:8 -(4 -(2 ,2 -d iflu o ro e to x i) fe n il)-6 -(q u in o lin -6 - il) -2 -((2 ,2 ,2 -tr if lu o ro e til)a m in o )p ir id o [4 ,3 -d ]p ir im id in -7 (6 H )-o n a (Ejemplo 201)

A una m ezc la de 8 -(4 -h id ro x ife n il)-6 -(q u in o lin -6 - il) -2 -((2 ,2 ,2 -tr if lu o ro e til)a m in o )p ir id o [4 ,3 -d ]p ir im id in -7 (6 H )-o n a (50 ,0 mg, 0,11 m m ol, 1,0 equ iv ) en T H F (3 ,0 m l), se le añ a d ió 2 ,2 -d iflu o ro e til tr if lu o ro m e ta n o s u lfo n a to (25 ,0 mg, 0 ,12 m m ol, 1,1 equ iv ) y Cs2CO3 (70 ,0 m g, 0 ,22 m m ol, 2 ,0 equ iv ) a 0°C, d e sp ué s de lo cua l la m ezc la resu lta n te se de jó c a le n ta r a te m p e ra tu ra am b ie n te y se ag itó du ra n te 3 h a d ic iona les . La m ezc la se co n ce n tró a p res ión reduc ida , y el res iduo resu ltan te se pu rificó p o r R P -p rep -H P L C para p ro d u c ir 8 -(4 -(2 ,2 -d iflu o ro e to x i) fe n il)-6 -(q u in o lin -6 - il) -2 -((2 ,2 ,2 -tr if lu o ro e til)a m in o )p ir id o [4 ,3 -d ]p ir im id in -7 (6 H )-o n a (Ejemplo 201).

1H N M R (400 M Hz, D M S O -de) ó 9 ,03 (dd,J =8 ,4 Hz, 1,6 Hz, 1H), 8 ,99 (s, 1H), 8 ,97 (s, 1H), 8 ,59 (t,J= 6 ,4 Hz, 1H), 8 ,48 (d,J= 7 ,6 Hz, 1H), 8 ,24 (d,J= 2 ,0 Hz, 1H), 8 ,17 (d,J= 9.2 Hz, 1H), 7 ,94 (dd,J =9 ,2 Hz, 2 ,4 Hz, 1H), 7 ,69-7 ,61 (m, 3H), 6 ,97 (d,J= 8 ,8 Hz, 2H ), 6,41 (tt,Jhf= 56 ,2 Hz, 3 ,6 Hz, 1H), 4 ,34 (tq,J= 14,8 Hz, 3 ,6 Hz, 2H ), 4 ,18 4 ,04 (m, 2H ). LC -M S (ES I):m /z528 [M+H]+.

Preparación delEjemplo 202

Paso A:6-(4-metoxifenil)-8-(4-(1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-3-il)fenil)-2-((2,2,2-trifluoroetil)amino)pirido[4,3-d]pirimidin-7(6H)-ona

Se agitó a 100°C durante una noche bajo atmósfera de nitrógeno una mezcla de 8-(4-bromofenil)-6-(4-metoxifenil)-2-((2,2,2-trifluoroetil)amino)pirido[4,3-d]pirimidin-7(6H)-ona (Ejemplo 192, 70,0 mg, 0,1 mmol, 1,0 equiv), ácido (1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-3-il)borónico (77,0 mg, 0,3 mmol, 3,0 equiv), Pd(dppf)Cl<2>(8,0 mg, 0,01 mmol, 0,1 equiv) y K<3>PO<4>(88,0 mg, 0,4 mmol, 4,0 equiv) en dioxano/H<2>O (4/1, 5,0 ml). La mezcla se enfrió a r.t., se diluyó con agua (10,0 ml), se extrajo con EtOAc (20,0 ml x 2), se lavó con salmuera (10,0 ml), se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (PE: EA = 5: 1) para dar el producto deseado (70,0 mg, 88% de rendimiento) como sólido amarillo. LC-MS:m /z577 [M+H]+.

Paso B:8-(4-(1H-pirazol-3-il)fenil)-6-(4-metoxifenil)-2-((2,2,2-trifluoroetil)amino)pirido[4,3-d]pirimidin-7(6H)-ona (Ejemplo 202)

Se agitó a r.t. durante 30 minutos una mezcla de 6-(4-metoxifenil)-8-(4-(1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-3-il)fenil)-2-((2,2,2-trifluoroetil)amino)pirido[4,3-d]pirimidin-7(6H)-ona (50,0 mg, 0,1 mmol, 1,0 equiv.) y HCl (1 M ac., 0,3 ml, 3,0 equiv.) en MeOH (1,0 ml). La solución se concentró y el residuo resultante se purificó por RP-prep-HPLC para dar 8-(4-(1 H-pirazol-3-il)fenil)-6-(4-metoxifenil)-2-((2,2,2-trifluoroetil)amino)pirido[4,3-d]pirimidin-7(6H)-ona(Ejemplo 202).

1H NMR (400 MHz, DMSO-de) ó: 8,97 (s,1H), 8,81 (s, 1H), 8,55 (t,J= 6,4 Hz, 1H), 7,81-7,66 (m, 4H), 7.48 (d,J= 9,2 Hz, 2H), 7,40-7,16 (m, 2H), 7,09 (d,J= 8,8 Hz, 2H), 6,72 (s, 1H), 4,15-4,03 (m, 2H), 3,83 (s, 3H). LC-MS:m /z493 [M+H]+.

Ejemplo 203: 8-(4-(1H-pirazol-3-il)fenil)-6-(quinolin-6-il)-2-((2,2,2-trifluoroetil)amino)pirido[4,3-d]pirimidin-7(6H)-ona

El compuesto del título se sintetizó a partirdel Ejemplo 180con 1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol como se preparó en el procedimiento delEjemplo 202(Etapa A-B).

1H NMR (400 MHz, DMSO-de) ó 9,03 (dd,J =4,4 Hz, 1,6 Hz, 1H), 9,01 (s, 1H), 9,00 (s, 1H), 8,63 (t,J= 6,4 Hz, 1H), 8,49 (d,J= 7,2 Hz, 1H), 8,26 (d,J= 2,0 Hz, 1H), 8,17 (d,J= 8,8 Hz, 1H), 8,16 (s, 1H), 7,96 (dd, J = 8,4 Hz, 2,0 Hz, 1H), 7,77 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,17 (d, J = 8,8 Hz, 1H).16 (s, 1H), 7,96 (dd,J =8,4 Hz, 2,0 Hz, 1H), 7,77 (d,J= 8,8 Hz, 2H), 7,73 (d,J= 8,8 Hz, 2H), 7,71 (br s, 1H), 7,66 (dd,J= 8,4 Hz, 4,4 Hz, 1H), 6,73 (d,J= 2,0 Hz, 1H), 4,20 4,04 (m, 2H),. LC-MS: m/z514[M+H]+.

Ejemplo 204: Preparación de 8-(4-(azetidin-1-il)fenil)-6-(4-metoxifenil)-2-((2,2,2-trifluoroetil)amino)pirido[4,3-d]pirimidin-7(6H)-ona

Se agitó a 100°C en un tubo sellado durante toda la noche bajo atmósfera de nitrógeno una mezcla de 8-(4-bromofenil)-6-(4-metoxifenil)-2-((2,2,2-trifluoroetil)amino)pirido[4,3-d]pirimidin-7(6H)-ona (Ejemplo 192, 100 mg, 0,2 mmol, 1,0 equiv), azetidina (114,0 mg, 2,0 mmol, 10,0 equiv), Pd2(dba)3 (18,0 mg, 0,02 mmol, 0,1 equiv), Ru-Phos (18,0 mg, 0,04 mmol, 0,2 equiv) y K<3>PO<4>(127 mg, 0,6 mmol, 3,0 equiv) en tolueno (2,0 ml). La mezcla se concentró y el residuo se purificó por RP-prep-HPLC para dar 8-(4-(azetidin-1-il)fenil)-6-(4-metoxifenil)-2-((2,2,2-trifluoroetil)amino)pirido[4,3-d]pirimidin-7(6H)-ona (Ejemplo 204).

1H NMR (400 MHz, DMSO-de)ó8,93 (s, 1H), 8,70 (s, 1H), 8,43 (t,J =6,4 Hz, 1H), 7,51 (d,J= 8,4 Hz, 2H), 7,45 (d,J= 8,8 Hz, 2H), 7.09 (d,J= 8,8 Hz, 2H), 6,35 (d,J= 8,4 Hz, 2H), 4,18-4,04 (m, 2H), 3,84 (s, 3H), 3,82 (t,J= 7,2 Hz, 4H), 2,36-2,26 (m, 2H). LC-MS:m /z482 [M+H]+.

Preparación delEjemplo 205

Paso A:2-(4-(6-(4-metoxifenil)-7-oxo-2-((2,2,2-trifluoroetil)amino)-6,7-dihidropirido[4,3-d]pirimidin-8-il)fenil)malonato de dimetilo

A una solución de 8-(4-bromofenil)-6-(4-metoxifenil)-2-(2,2,2-trifluoroetilamino)pirido[4,3-d]pirimidin-7(6H)-ona (200,0 mg, 0,396 mmol, 1,0 equiv.0 equiv) en tolueno (5,0 ml) se le añadió K<3>PO<4>(168,0 mg, 0,792 mmol, 2,0 equiv), X-Phos (40,0 mg, 0,084 mmol, 0,2 equiv) y Pd2(dba)3 (38,0 mg, 0,045 mmol, 0,1 equiv). A continuación, la mezcla resultante se agitó a 100°C durante 2 h bajo N<2>. La mezcla de la reacción se diluyó con EtOAc (10,0 ml) y se lavó con H<2>O (10 ml x 3), se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en columna (PE / EA = 3/1-1/1) para proporcionar el producto deseado (130 mg, 59% de rendimiento) como sólido amarillo. LC-m S:m /z557 [M+H]+.

Paso B:2-(4-(6-(4-metoxifenil)-7-oxo-2-((2,2,2-trifluoroetil)amino)-6,7-dihidropirido[4,3-d]pirimidin-8-il)fenil)acetato de metilo

A una solución de 2-(4-(6-(4-metoxifenil)-7-oxo-2-(2,2,2-trifluoroetilamino)-6,7-dihidropirido[4,3-d]pirimidin-8il) fe n il)m a lo n a to (130 ,0 mg, 0 ,234 m m ol, 1,0 e q u iv ) en D M S O (2 ,0 m l) se le añ a d ió NaCI ac. (0 ,55 M, 2 ,0 ml, 5 ,0 equ iv). La m ezc la resu ltan te se ag itó a 150°C du ra n te 6 h. A co n tin ua c ió n , la m ezc la de la reacc ión se d ilu yó con ace ta to de e tilo (10 ,0 m l) y se lavó con H 2O (10 ,0 ml x 3), se secó so b re N a 2S O 4 a n h id ro y se co n ce n tró a p res ión reduc ida . El res iduo se pu rificó m ed ia n te c rom a to g ra fía u ltra rráp id a en co lu m n a (P E /E A = 1 /1 ) para p ro p o rc io n a r 2 -(4 -(6 -(4 -m e to x ife n il)-7 -o xo -2 -((2 ,2 ,2 -tr iflu o ro e til)

a m in o )-6 ,7 -d ih id ro p ir id o [4 ,3 -d ]p ir im id in -8 - il) fe n il)a c e ta to (85 ,0 mg, 73 % de ren d im ie n to ) co m o un só lido am arillo . LC -M S :m /z499 [M+H]+.

Paso C:8 -(4 -(2 -h id ro x ie til) fe n il)-6 -(4 -m e to x ife n il)-2 -(2 ,2 ,2 -tr if lu o ro e tila m in o )p ir id o [4 ,3 -d ]p ir im id in -7 (6 H )-o n a(Ejemplo 205)

A una so luc ión de 2 -(4 -(6 -(4 -m e to x ife n il)-7 -o x o -2 -(2 ,2 ,2 -tr if lu o ro e tila m in o )-6 ,7 -d ih id ro p ir id o [4 ,3 -d ]p ir im id in -8 -il) fe n il)a ce ta to de m e tilo (85 ,0 mg, 0 ,170 m m ol, 1,0 e q u iv ) en T H F (3 ,0 m l) se le añ a d ió L¡A lH 4 (32 ,0 mg, 0 ,842 m m ol, 5 ,0 equ iv ) a 0°C. La m ezc la resu ltan te se ag itó a 0°C du ran te 30 m inutos. A co n tin ua c ió n , la m ezc la de la reacc ión se inac tivó con su lfa to sód ico d e ca h id ra ta d o (100 m g), se filtró y se concen tró . A co n tin ua c ió n , una m ezc la de l res iduo y D D Q (57 ,0 mg, 0,251 m m ol, 1,5 e q u iv ) en T H F (3 ,0 m l) se ag itó a r.t. du ra n te 1 h y d e sp ué s se co n ce n tró a p res ión reduc ida . El res iduo se pu rificó p o r P re p -H P L C para p ro p o rc io n a r 8 -(4 -(2 -h id ro x ie til) fe n il)-6 -(4 -m e to x ife n il)-2 -(2 ,2 ,2 -tr if lu o ro e tila m in o )p ir id o [4 ,3 -d ]p ir im id in -7 (6 H )-o n a(Ejemplo 205).

1H N M R (400 M H z, D M SO -de) ó 8 ,94 (s, 1H), 8 ,77 (s, 1H), 8 ,50 (t,J =6 ,4 Hz, 1H), 7 ,55 (d,J= 8 ,0 Hz, 2H), 7 ,46 (d,J= 9 ,2 Hz, 2H ), 7 ,15 (d,J= 8.0 Hz, 2H ), 7 ,09 (d,J =9 ,2 Hz, 2H ), 4 ,64 (t,J= 5 ,2 Hz, 1H), 4 ,18 -4 ,04 (m, 2H), 4 ,15 -4 ,02 (m, 2H ), 3 ,83 (s, 3H), 3 ,67 -3 ,58 (m , 2H), 2 ,74 (t,J= 7 ,2 Hz, 2H ). LC -M S :m /z471 [M+H]+.

P rep a ra c ió n delEjemplo 206

Paso A:8-(4-bromofenil)-6-(4-metoxifenil)-2-((2,2,2-trifluoroetil)((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)amino)pirido[4,3-d]pirimidin-7(6H)-ona

A una solución de 8-(4-bromofenil)-6-(4-metoxifenil)-2-(2,2,2-trifluoroetilamino)pirido[4,3-d]pirimidin-7(6H)ona (Ejemplo 192, 350 ,0 mg, 0 ,7 m m ol, 1,0 equ iv ) en D M F a n h id ra (5 ,0 m l) se le añ a d ió N aH (60 % en ace ite , 57 ,0 mg, 1,4 m m ol, 2 ,0 e q u iv ) a 0°C. A co n tin ua c ió n se añ a d ió S E M C l (141 ,0 mg, 0 ,86 m m ol, 1,2 equ iv). La m ezc la se ag itó a 0°C du ra n te 1 h y d e sp ué s se añ a d ió S E M C l (141 ,0 mg, 0 ,86 m m ol, 1,2 equ iv). La m ezc la resu lta n te se ag itó a r.t. du ra n te 1h. Luego la reacc ión se ina c tivó con N H 4Cl ac. con h ie lo (10 ,0 m l) y se ex tra jo con D C M (10 ,0 ml x 2). Los e x tra c to s co m b in a d o s se lavaron con sa lm ue ra , se seca ro n so b re N a 2S Ü 4 an h id ro y se co n ce n tra ro n . El res iduo se pu rificó m ed ia n te c rom a to g ra fía en co lu m n a u ltra rráp id a para p ro p o rc io n a r 8 -(4 -b ro m o fe n il)-6 -(4 -m e to x ife n il)-2 -((2 ,2 ,2 -tr if lu o ro e til)((2 -( tr im e tils ilil)e to x i)m e til)a m in o )p ir id o [4 ,3 -d ]p ir im id in -7 (6 H )-o n a (350 ,0 mg, 77% de ren d im ie n to ) com o só lido am arillo . LC -M S :m /z635 [M+H]+.

Paso B:4 -(6 -(4 -m e to x ife n il)-7 -o x o -2 -((2 ,2 ,2 -tr if lu o ro e til) ((2 -(tr im e tils ilil)e to x i)m e til)a m in o )-6 ,7 -d ih id ro p ir id o [4 ,3 -d ]p ir im id in -8 - il)b e n zo a to de m etilo.

A una so luc ión de 8 -(4 -b ro m o fe n il)-6 -(4 -m e to x ife n il)-2 -((2 ,2 ,2 -tr if lu o ro e til) ((2 -(tr im e tils ilil)e to x i)m e til)a m in o )p ir id o [4 ,3 -d ]p ir im id in -7 (6 H )-o n a (350 ,0 mg, 0.55 m m ol, 1,0 equ iv ) en to lu e n o /M e O H (1/1, v /v , 10,0 m l) se le añad ió<t>E<a>( 167 , 0 mg, 1,65 m m ol, 3 ,0 e q u iv ) y P d (d p p f)C l2 (37 ,0 mg, 0 ,05 m m ol, 0,1 equ iv ) a te m p e ra tu ra am b ien te . La m ezc la resu lta n te se ag itó a 100°C ba jo C O (1 a tm ) d u ra n te to d a la noche. La m ezc la resu ltan te se d iluyó con a gua (20 ,0 m l) y se ex tra jo con E tO A c (20 ,0 ml x 3). Las capas o rg á n ica s se co m b in a ro n y se lava ron con sa lm ue ra (20 m l), se seca ro n so b re N a 2S O 4 an h id ro y se co n ce n tra ro n . El res iduo se pu rificó m ed ia n te c ro m a to g ra fía en co lu m n a u ltra rráp id a (P E /E A = 3 /1 -1 /2 ) para p ro p o rc io n a r 4 -(6 -(4 -m e to x ife n il)-7 -o x o -2 -((2 ,2 ,2 -tr if lu o ro e til)((2 -( tr im e tils ilil)e to x i)m e til)a m in o )-6 ,7 -d ih id ro p ir id o [4 ,3 -d ]p ir im id in -8 -il)b e n z o a to de m etilo 280 ,0 mg, 83 % de ren d im ie n to ) com o só lido am arillo . LC -M S :m /z615 [M+H]+.

Paso C:Á c id o 4 -(6 -(4 -m e to x ife n il)-7 -o x o -2 -((2 ,2 ,2 -tr if lu o ro e til) ((2 -(tr im e tils ilil)e to x i)m e til)a m in o )-6 ,7 -d ih id ro p ir id o [4 ,3 -d]p ir im id in -8 -il)b e n zo ico .

A una so luc ión de 4 -(6 -(4 -m e to x ife n il)-7 -o x o -2 -((2 ,2 ,2 -tr if lu o ro e til) ((2 -(tr im e tils ilil)e to x i)m e til)a m in o )-6 ,7 -d ih id ro p ir id o [4 ,3 -d ]p ir im id in -8 - il)b e n z o a to de m e tilo (280 ,0 m g, 0 ,46 m m ol, 1,0 e q u iv ) en T H F (5 ,0 m l) se le añad ió L iO H (1N , ac., 4 ,6 ml, 4 ,6 m m ol, 10,0 e q u iv ) a te m p e ra tu ra am b ien te . La m ezc la resu lta n te se ag itó du ra n te una noche. D espués, la m ezc la de la reacc ión se ve rtió en agua (20 ,0 m l) y se a jus tó el pH a 6 ,0 con so lu c ió n d ilu ida de H C l (1 N). La m ezc la se ex tra jo con E tO A c (20 ,0 m l x 3), se secó sob re N a 2S O 4 a n h id ro y se concen tró . El res iduo se pu rificó m ed ia n te c ro m a to g ra fía en co lu m n a u ltra rráp id a (P E / E A = 2: 1 a 0 :1 ) para p ro p o rc io n a r á c ido 4 -(6 -(4 -m e to x ife n il)-7 -o x o -2 -((2 ,2 ,2 -tr if lu o ro e til)((2 -( tr im e tils ilil)e to x i)m e til)a m in o )-6 ,7 -d ih id ro p ir id o [4 ,3 -d ]p ir im id in -8 -il)b e n z o ic o (250 ,0 mg, 91 % de ren d im ie n to ) com o só lido am arillo . LC -M S :m /z601 [M+H]+.

Paso D:4 -(6 -(4 -m e to x ife n il)-7 -o x o -2 -((2 ,2 ,2 -tr if lu o ro e til) ((2 -(tr im e tils ilil)e to x i)m e til)a m in o )-6 ,7 -d ih id ro p ir id o [4 ,3 -d]p ir im id in -8 - il)b e n za m id a

A una so lu c ió n de ác ido 4 -(6 -(4 -m e to x ife n il)-7 -o x o -2 -((2 ,2 ,2 -tr if lu o ro e til) ((2 -(tr im e tils ilil)e to x i)m e til)a m in o )-6 ,7 -d ih id ro p ir id o [4 ,3 -d ]p ir im id in -8 - il)b e n z o ic o (250.0 m g, 0 ,42 m m ol, 1,0 e q u iv ) en D M<f>(5 m l) se le añad ió N H 4Cl (133 ,0 mg, 2 ,08 m m ol, 5 ,0 equ iv), D<i>P<e>A (268 ,0 mg, 2 ,08 m m ol, 5 ,0 equ iv ) y<h>A<t>U (316 ,0 mg, 0 ,83 m m ol, 2 ,0 equ iv). La m ezc la resu lta n te se ag itó a te m p e ra tu ra a m b ie n te du ra n te 2 h. D espués, la m ezc la de la reacc ión se d ilu yó con agua (20 m l) y se ex tra jo con D C M (20 m l x 3). Los e x tra c to s co m b in a d o s se lava ron con sa lm ue ra , se seca ro n so b re N a 2S O 4 an h id ro y se concen tra ro n . El res iduo se pu rificó m ed ia n te c rom a to g ra fía u ltra rráp id a en co lu m n a (P E /E A = 1/1) para p ro p o rc io n a r 4 -(6 -(4 -m e to x ife n il)-7 -o x o -2 -((2 ,2 ,2 -tr if lu o ro e til) ((2 -(tr im e tils ilil)e to x i)m e til)a m in o )-6 ,7 -d ih id ro p ir id o [4 ,3 -d ]p ir im id in -8 - il)b e n za m id a (200 m g, 80 % de ren d im ie n to ) co m o só lido am arillo . LC -M S :m /z600 [M+H]+.

Paso E:(Z )-N -((d im e tila m in o )m e tile n o )-4 -(6 -(4 -m e to x ife n il)-7 -o x o -2 -((2 ,2 ,2 -tr iflu o ro e til)((2 -(trim e tils ilil)e to x i)m e til)a m in o )-6 ,7 -d ih id ro p ir id o [4 ,3 -d ]p ir im id in -8 -il)b e n z a m id a .

S e ag itó a 80°C du ra n te la noche una m ezc la de 4 -(6 -(4 -m e to x ife n il)-7 -o x o -2 -((2 ,2 ,2 -tr if lu o ro e til) ((2 -( tr im e tils ilil)e to x i)m e til)a m in o )-6 ,7 -d ih id ro p ir id o [4 ,3 -d ]p ir im id in -8 -il)b e n z a m id a (100 ,0 mg, 0 ,17 m m ol, 1,0 e q u iv ) y D M F -D M A (2,0 m l). A con tin ua c ió n , la m ezc la de la reacc ión se co n ce n tró para p ro p o rc io n a r el p ro duc to b ru to en fo rm a de ace ite am arillo . LC -M S :m /z655 [M+H]+.

Paso F:8 -(4 -(1 H -1 ,2 ,4 -tr ia z o l-3 -il) fe n il)-6 -(4 -m e to x ife n il)-2 -((2 ,2 ,2 -tr iflu o ro e til)((2 -(trim e tils ilil)e to x i)m e til)a m in o )p ir id o [4 ,3 -d ]p ir im id in -7 (6 H )-o n a

A una so luc ión de (Z )-N -((d im e tila m in o )m e tile n o )-4 -(6 -(4 -m e to x ife n il)-7 -o x o -2 -((2 ,2 ,2 -tr iflu o ro e til)((2 -( tr im e tils ilil)e to x i)m e til)a m in o )-6 ,7 -d ih id ro p ir id o [4 ,3 -d ]p ir im id in -8 -il)b e n z a m id a (120 mg, 0.17 m m ol, 1,0 e q u iv ) en A cO H (2 m l) se le añad ió m on o h id ra to de h id ra c in a (27 ,0 mg, 0 ,84 m m ol, 5 ,0 e q u iv ) a te m p e ra tu ra a m b ien te . La m ezc la resultante se agitó a 100°C durante 2 h. Después la reacción se diluyó con NaHCO<3>(sat. ac., 20 ml) y se extrajo con EtOAc (20 ml x 3). Los extractos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na<2>SO<4>anhidro y se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en columna (PE/EA = 1/1) para proporcionar 8-(4-(1H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-6-(4-metoxifenil)-2-((2,2,2-trifluoroetil)((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)amino)pirido[4,3-d]pirimidin-7(6H)-ona (80 mg, 76% de rendimiento) como sólido amarillo. LC-MS:m /z624 [M+H]+.

Paso G:8-(4-(1 H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-6-(4-metoxifenil)-2-(2,2,2-trifluoroetilamino)pirido[4,3-d]pirimidin-7(6H)-ona

A una solución de 8-(4-(1 H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-6-(4-metoxifenil)-2-((2,2,2-trifluoroetil)((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)amino)pirido[4,3-d]pirimidin-7(6H)-ona (80 mg, 0.13 mmol, 1,0 equiv) en DCM (3,0 ml) se le añadió ácido trifluoroacético (1,0 ml) a temperatura ambiente. La mezcla resultante se agitó durante 5 h antes de concentrarla y purificarla por RP-prep-HPLC para proporcionar 8-(4-(7H-7,2,4-triazol-3-il)fenil)-6-(4-metoxifenil)-2-(2,2,2-trifluoroetilamino)pirido[4, 3-d]pirimidin-7(6H)-ona (Ejemplo 206).

1H NMR (400 MHz, DMSO-de) ó 8,97 (s, 1H), 8,84 (s, 1H), 8,58 (t,J=6,4 Hz, 1H), 8,43 (br s, 1H), 7,97 (d,J=8.4 Hz, 2H), 7,78 (d,J=8,4 Hz, 2H), 7,48 (d, J= 8,8 Hz, 2H), 7,10 (d, J= 8,8 Hz, 2H), 4,16-4,02 (m, 2H), 3,81 (s, 3H). LC-MS:m /z494 [M+H]+.

Preparación delEjemplo 207

Paso A:6-(isoxazol-4-il)-8-(4-metoxifenil)-2-((2,2,2-trifluoroetil)amino)-5,6-dihidropirido[4,3-d]pirimidin-7(4aH)-ona

A una solución de 2-(5-formil-2-((2,2,2-trifluoroetil)amino)pirimidin-4-il)-2-(4-metoxifenil)acetato de metilo (como se preparó en el procedimiento general III, paso G) (76 mg, 0.2 mmol, 1,0 equiv), isoxazol-4-amina (42 mg, 0,5 mmol, 2,5 equiv) en DCE/MeOH (3/0,5 ml) se le añadió HOAc (42 mg, 0,7 mmol, 3,5 equiv). La mezcla se agitó a 45°C durante la noche, después la mezcla se enfrió a 0°C, se añadió NaBHaCN (12 mg, 0,2 mmol, 1,0 equiv) a la mezcla de la reacción en una porción, después de lo cual la mezcla resultante se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 12 h adicionales antes de inactivarla con DCM (10 ml) y H<2>O (10 ml). La capa acuosa se extrajo con DCM (10 ml x 3). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na<2>SO<4>y se concentraron. El residuo se purificó por Prep-TLC (PE:EA = 1/2) para dar 6-(isoxazol-4-il)-8-(4-metoxifenil)-2-((2,2,2-trifluoroetil)amino)-5,6dihidropirido[4,3-d]pirimidin-7(4aH)-ona (51 mg, 44% de rendimiento) como un sólido blanco. LC-MS:m /z420 [M+H]+.

Paso B:6-(isoxazol-4-il)-8-(4-metoxifenil)-2-((2,2,2-trifluoroetil)amino)pirido[4,3-d]pirimidin-7(6H)-ona

Se agitó a r.t. durante 3h una mezcla de 6-(isoxazol-4-il)-8-(4-metoxifenil)-2-((2,2,2-trifluoroetil)amino)-5,6-dihidropirido[4,3-d]pirimidin-7(4aH)-ona (51,0 mg, 0,12 mmol, 1,0 equiv) y DDQ (40,0 mg, 0,18 mmol, 1,5 equiv) en THF (3,0 ml). La mezcla de la reacción se concentró al vacío y el residuo se purificó por RP-prep-HPLC para dar 6-(isoxazol-4-il)-8-(4-metoxifenil)-2-((2,2,2-trifluoroetil)amino)pirido[4,3-d]pirimidin-7(6H)-ona(Ejemplo 207).

1H NMR (400 MHz, DMSO-de) ó 9,62 (s, 1H), 9,20 (s, 1H), 9,00 (s, 1H), 8,97 (s, 1H), 8,66 (t,J=6,4 Hz, 1H) 7,57 (d,J=8,8 Hz, 2H), 6,89 (d, J= 8,8 Hz, 2H), 4,15-4,03 (m, 2H), 3,79 (s, 3H). LC-MS:m /z418 [M+H]+.

Ejemplo 208:8-(4-metoxifenil)-6-(7H-p/razo/-4-//)-2-((2,2,2-trifluoroetil)amino)pirido[4,3-d]pirimidin-7(6H)-ona.

El compuesto del título se sintetizó a partir del producto intermedio 1 con 1H-pirazol-4-amina como se preparó en el procedimiento delEjemplo 207(Paso A-B).

1HNMR (600 MHz, DMSO-de)ó8,95 (s, 1H), 8,93 (s, 1H), 8,51 (br s, 1H), 8,13 (s, 2H), 7,56 (d,J= 8,4 Hz, 2H), 6,88 (d,J= 8,4 Hz, 2H), 4,13-4,03 (q,J= 9,6 Hz, 2H), 3,78 (s, 3H). LC-MS:m /z417 [M+H]+.

Procedimiento general V:

Procedimiento general V (Acceso al producto intermedio clave I):

Procedim iento general V (secuencia R2-R3-R1):

Paso E Paso F

Paso G

NaH. R.XH

THF

Paso I

Procedimiento general V (secuencia R1-R3-R2):

P rep a ra c ió n de 8 -b ro m o -2 -c lo ro -7 -m e to x i-1 ,6 -n a ftir id in a (p ro d u c to in te rm e d io c laveI)

Paso C

producto interm edio claveI

Paso A:3 -b ro m o -5 -io d o -2 -m e to x ip ir id in -4 -a m in a

A una so luc ión de 3 -b ro m o -2 -m e to x ip ir id in -4 -a m in a (4 ,0 g, 19 ,8 m m ol, 1,0 eq u iv .) en a ce to n itr ilo (30 m l) y á c ido acé tico (4,1 m l) se le añ a d ió N IS (4 ,9 g, 21 ,7 m m ol, 1,1 equ iv .), y la m ezc la de la reacc ión se ag itó a te m p e ra tu ra a m b ie n te du ran te 16 h. D e sp u é s se e lim in ó el so lve n te a p res ión reduc ida . E l res iduo se d iso lv ió en E tO A c (50 m l) y se lavó con a gua (50 ml x 2). La capa o rg á n ica se secó so b re N a 2S O 4 an h id ro y se co n ce n tró a p res ión reduc ida . El p rod u c to b ru to se pu rificó po r c ro m a to g ra fía u ltra rráp id a so b re gel de s ílice (e luyen te : P E /E tO A c = 4 /1 ) para p ro p o rc io n a r 3 -b ro m o -5 -io d o -2 -m e to x ip ir id in -4 -a m in a (6 ,0 g, 92 % de ren d im ie n to ) com o só lid o b lanco . LC -M S :m /z329 [M+H]+.

Paso B:3 -(4 -a m in o -5 -b ro m o -6 -m e to x ip ir id in -3 - il)a c rila to de (E )-e tilo

S e ag itó a 70°C ba jo N 2 du ra n te 16 h una m ezc la de 3 -b ro m o -5 -io d o -2 -m e to x ip ir id in -4 -a m in a (6 g, 18,3 m m ol, 1,0 equ iv .), tr io -to lilfo s fin a (553 mg, 1,8 m m ol, 0,1 equ iv .), N a H C O s (2 ,7 g, 32,1 m m ol, 1,8 equ iv .), a c rila to de e tilo (2 g, 20,1 m m ol, 1,1 eq u iv .) y P d (O A c )2 (205 mg, 0 ,9 m m ol, 0 ,05 eq u iv .) en D M F (30 m l). A co n tin ua c ió n , la reacc ión se d iluyó con L iC l 10% alq. L iC l (50 m l) y se ex tra jo con E tO A c (50 m l x 3). T od a s las capas o rg á n ica s se co m b in a ro n y se lava ron con sa lm ue ra (50 m l), se seca ro n so b re N a 2S Ü 4 anh id ro , se filtra ro n y se co n ce n tra ro n . El res iduo se pu rificó p o r c ro m a to g ra fía u ltra rráp id a so b re ge l de s ílice (e luyen te : P E /E tO A c = 3 /1 ) para p ro p o rc io n a r 3 -(4 -a m in o -5 -b ro m o -6 -m e to x ip ir id in -3 -il)a c r ila to de (E )-e tilo (4 ,5 g, 82 % de ren d im ie n to ) com o só lid o b lanco. LC -M S :m /z301 [M+H]+.

Paso C:8 -b ro m o -7 -m e to x i-1 ,6 -n a ftir id in -2 ( '/H )-o n a

A una so luc ión de 3 -(4 -a m in o -5 -b ro m o -6 -m e to x ip ir id in -3 - il)a c rila to de (E )-e tilo (1 ,5 g, 5 ,0 m m ol, 1,0 eq u iv .) en E tO H (10 m l) se le añ a d ió N aS M e al 15% ac. (2 ,6 g, 5 ,5 m m ol, 1,1 equ iv .). La m ezc la resu lta n te se ag itó a te m p e ra tu ra a m b ie n te du ran te la noche. El p re c ip ita d o se recog ió p o r filtrac ión y la to rta de l filtro se lavó con E tO A c (10 m l) y se secó para p ro p o rc io n a r 8 -b ro m o -7 -m e to x i-1 ,6 -n a ftir id in -2 (1 H )-o n a (1 ,0 g, 79 % de ren d im ie n to ) com o só lido am arillo . LC -M S :m /z255 [M+H]+.

Paso D:8 -b ro m o -2 -c lo ro -7 -m e to x i-1 ,6 -n a ftir id in a(p r o d u c to in te r m e d io c la v e I)

S e ag itó a 80°C du ra n te 2 h una m ezc la de 8 -b ro m o -7 -m e to x i-1 ,6 -n a ft ir id in -2 ( lH )-o n a (2 ,3 g, 9 ,0 m m ol, 1,0 eq u iv .) y P O C l3 (12 ,0 m l). D esp u é s la reacc ión se ve rtió en N a H C O s e n fria d o (Sat. ac., 150 m l) y se e x tra jo con E tO A c (50 ml x 4). T od a s las capas o rg á n ica s se co m b in a ro n y se lava ron con sa lm ue ra (50 m l), se seca ro n sob re N a 2S O 4 anh id ro , se filtra ro n y se concen tra ro n . El res iduo se pu rificó po r c ro m a to g ra fía u ltra rráp id a so b re gel de s ílice (e luyen te : P E /E tO A c = 3 /1 ) para p ro p o rc io n a r 8 -b ro m o -2 -c lo ro -7 -m e to x i-1 ,6 -n a ftir id in a (1 ,9 g, 77 % de ren d im ie n to ) com o só lido b lanquec ino . LC -M S :m /z273 [M+H]+.

P rep a ra c ió n de 8 -(4 -c lo ro fe n il)-6 -(2 -m e til-2 H -in d a z o l-5 -il) -2 -(2 ,2 ,2 -tr if lu o ro e tiltio )-1 ,6 -n a ftir id in -7 (6 H )-o n a (Ejemplo 209)

Paso E:8 -(4 -c lo ro fe n il)-7 -m e to x i-1 ,6 -n a ftir id in -2 (1 H )-o n a

S e ag itó a 100°C ba jo a tm ó s fe ra de N 2 d u ra n te 16 h una m ezc la de 8 -b ro m o -7 -m e to x i-1 ,6 -n a ftir id in -2 (1 H )-ona (10 g, 39 ,4 m m ol, 1,0 equ iv .), P d (d p p f)C l2 (1 ,4 g, 1,9 m m ol, 0 ,05 equ iv .), C s 2C O 3 (25 ,6 g, 78 ,5 m m ol, 2 ,0 equ iv .) y ác ido 4 -c lo ro fe n ilb o ró n ico (9.2 g, 59 ,0 m m ol, 1,5 e q u iv .) en d io xa n o /a g u a (200 ml, 9/1, v /v). D esp u é s la m ezc la de la reacc ión se d iluyó con a gua (100 m l) y se e x tra jo con E tO A c (50 ml x 5). T od a s las ca p a s o rg á n ica s se co m b in a ro n y se lava ron con sa lm ue ra (50 m l), se seca ro n sob re N a 2S O 4 anh id ro , se filtra ro n y se co n ce n tra ro n a p res ión reduc ida . El res iduo se pu rificó m ed ia n te c rom a to g ra fía u ltra rráp id a so b re ge l de s ílice (e luyen te : P E /E tO A c = 2 /1 ) para p ro p o rc io n a r 8 -(4 -c lo ro fe n il)-7 -m e to x i-1 ,6 -n a ftir id in -2 (1 H )-o n a (10 ,0 g, 89% de ren d im ie n to ) co m o só lido b lanco. LC -MS:m /z287 [M+H]+.

Paso F:2 -c lo ro -8 -(4 -c lo ro fe n il)-7 -m e to x i-1 ,6 -n a ftir id in a

A una so lu c ió n de 8 -(4 -c lo ro fe n il)-7 -m e to x i-1 ,6 -n a ftir id in -2 (1 H )-o n a (8 g, 27 ,9 m m ol, 1,0 eq u iv .) en D C M (100 m l) se le añ a d ió D M F (6,1 g, 83 ,6 m m ol, 3 ,0 e q u iv .) y S O C b (8 ,2 g, 83 ,6 m m ol, 3 ,0 equ iv .). D esp u é s la reacc ión se ag itó a 80°C du ra n te 16 h. La m ezc la resu ltan te se e n frió a te m p e ra tu ra a m b ien te , se concen tró , se inac tivó con N a H C O 3 e n fria d o con h ie lo (Sat. ac., 50 m l) y se ex tra jo con E tO A c (50 ml x 2). T od a s las capas o rg á n ica s se co m b in a ro n y se lava ron con sa lm ue ra (50 m l), se seca ro n so b re N a 2S O 4 anh id ro , se filtra ro n y se co n ce n tra ro n a p res ión reduc ida . El res iduo se pu rificó m ed ia n te c ro m a to g ra fía u ltra rráp id a so b re ge l de s ílice (e luyen te : P E /E tO A c = 5 /1 ) para p ro p o rc io n a r 2 -c lo ro -8 -(4 -c lo ro fe n il)-7 -m e to x i-1 ,6 -n a ftir id in a (7 ,0 g, 83 % de ren d im ie n to ) co m o só lid o b lanco. LC -M S :m /z305 [M+H]+.

Paso G:2 -c lo ro -8 -(4 -c lo ro fe n il1 )-1 ,6 -n a ftir id in -7 (6 H )-o n a

A una so luc ión de 2 -c lo ro -8 -(4 -c lo ro fe n il)-7 -m e to x i-1 ,6 -n a ftir id in a (2 ,0 g, 6 ,6 m m ol, 1,0 eq u iv .) en M eC N (40 ,0 m l) se le añad ió A lC b (1 ,8 g, 13,5 m m ol, 2 ,0 eq u iv .) y N a l (2 ,2 g, 13,3 m m ol, 2 ,0 equ iv .). La m ezc la resu lta n te se ag itó a 80°C du ra n te 8 h. D espués la m ezc la de la reacc ión se inac tivó con a gua con h ie lo (20 m l) y se e x tra jo con E tO A c (20 ml x 3). T od a s las capas o rg á n ica s se co m b in a ro n y se lava ron con sa lm ue ra (50 m l), se seca ro n sob re N a 2S O 4 anh id ro , se filtra ro n y se co n ce n tra ro n a p res ión reduc ida . El res iduo resu ltan te se pu rificó m ed ia n te c rom a to g ra fía u ltra rráp id a sob re ge l de s ílice (e luyen te : D C M /a ce to n a = 2 /1 ) para p ro p o rc io n a r 2 -c lo ro -8 -(4 -c lo ro fe n il)-1 ,6 -n a ftir id in -7 (6 H )-o na (1 ,5 g, 79 % de ren d im ie n to ) com o un só lido b lanco. LC -M S :m /z291 [M+H]+.

Paso H:2 -c lo ro -8 -(4 -c lo ro fe n il)-6 -(2 -m e til-2 H -in d a z o l-5 - il) -1 ,6 -n a ftir id in -7 (6 H )-o n a

A una solución de 2-cloro-8-(4-clorofenil)-1,6-naftiridin-7(6H)-ona (1,5 g, 5,2 mmol, 1,0 equiv.) en DCM (20,0 ml) se le añadió Cu(OAc)<2>(1,2 g, 5,6 mmol, 1,1 equiv.), piridina (1,2 g, 15,2 mmol, 3,0 equiv.) y ácido 2-metil-2H-indazol-5-ilborónico (1,4 g, 8,0 mmol, 1,5 equiv.). La mezcla de la reacción se agitó a 40°C en atmósfera de O<2>durante 16 h, después se concentró a presión reducida y se purificó mediante cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (eluyente: PE/EtOAc = 1/1) para proporcionar 2-cloro-8-(4-clorofenil)-6-(2-metil-2H-indazol-5-il)-1,6-naftiridin-7(6H)-ona (1,4 g, 65% de rendimiento) como sólido naranja. LC-Ms :m /z421 [M+H]+.

Paso I: 8-(4-clorofenil)-6-(2-metil-2H-indazol-5-il)-2-((2,2,2-trifluoroetil)tio)-1,6-naftiridin-7(6H)-ona (Ejemplo 209)

A una solución de 2,2,2-trifluoroetanotiol (124,0 mg, 1,1 mmol, 3,0 equiv.) en 2,0 ml de THF anhidro se añadió NaH (suspensión al 60% en aceite mineral, 43,0 mg, 1,1 mmol, 3,0 equiv.) en porciones a 0°C. La mezcla se agitó a 0°C durante 0,5 h. Después se añadió una solución de 2-cloro-8-(4-clorofenil)-6-(2-metil-2H-indazol-5-il)-1,6-naftiridin-7(6H)-ona (150,0 mg, 0,36 mmol, 1,0 equiv.) en THF (1 ml). La mezcla de la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h adicionales. La mezcla de la reacción se inactivó con NH<4>Cl (Sat. ac., 10 ml) y se extrajo con EtOAc (10 ml x 3). Todas las capas orgánicas se combinaron y se lavaron con salmuera (50 ml), se secaron sobre Na<2>SO<4>anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó por RP-prep-HPLC para proporcionar 8-(4-clorofenil)-6-(2-mef//-2H-/ndazo/-5-//)-2-((2,2,2-trifluoroetil)tio)-1,6-naftiridin-7(6H)-ona (Ejemplo 209).

1H NMR (400 MHz, DMSO-d<6>) ó: 8,92 (s, 1H), 8,51 (s, 1H), 7,98 (d,J=8,8 Hz, 1H), 7,92 (d,J=2,0 Hz, 1H), 7,72 (d,J=9.2 Hz, 1H), 7,40 (d,J =8,4 Hz, 2H), 7,37 (dd,J= 9,2 Hz, 2,0 Hz, 1H), 6,99 (d,J= 8,8 Hz, 1H), 4,23 (s, 3H), 4,21-4,08 (m, 2H). LC-MS: m/z 501 (M+H)+.

Ejemplo 210:8-(4-clorofenil)-2-ciclopropoxi-6-(2-metil-2H-indazol-5-il)-1,6-naftiridin-7(6H)-ona

El compuesto del título se sintetizó a partir del producto intermedio8con ciclopropanol mediante el procedimiento general V (Paso I) (NaH, THF anhidro, 0°C a r.t.).

1H NMR (400 MHz, DMSO-de)ó:8,78 (s, 1H), 8,50 (s, 1H), 7,98 (d,J =9,2 Hz, 1H), 7,70 (d,J= 2,4 Hz, 1H), 7,77 (d,J= 8,8 Hz, 2H), 7,71 (d,J= 8.8 Hz, 1H), 7,40 (d,J =8,8 Hz, 2H), 7,34 (dd,J= 9,2 Hz, 2,0 Hz, 1H), 6,53 (d,J =9,2 Hz, 1H), 4,23 (s, 3H), 4,21-4,14 (m, 2H), 0,74-0,72 (m, 4H). LC-MS:m /z443 [M+H]+.

Preparación de 6-(2-metil-2H-indazol-5-il)-2-((2,2,2-trifluoroetil)amino)-8-(4-(trifluorometoxi)fenil)-1,6-naftiridin-7(6H)ona (Ejemplo 211)

M étodo A

Paso J:8 -b ro m o -7 -m e to x i-N -(2 ,2 ,2 -tr if lu o ro e til)-1 ,6 -n a ftir id in -2 -a m in a 10a

S e ag itó a 100°C du ra n te 2 h una m ezc la de 8 -b ro m o -2 -c lo ro -7 -m e to x i-1 ,6 -n a ftir id in a (1 ,0 g, 3 ,8 m m ol, 1,0 equ iv .), C sF (860 ,0 mg, 5 ,7 m m ol, 1,5 eq u iv .) y 2 ,2 ,2 -tr if lu o ro e ta n a m in a (1 ,9 g, 18 ,8 m m ol, 5 ,0 eq u iv .) en D M S O (10 ,0 m l). Luego la m ezc la se ve rtió en a gua con h ie lo (100 m l), y se e x tra jo con E tO A c (50 ml x 4). T od a s las capas o rg á n ica s se com b ina ron , se lava ron con sa lm ue ra (50 m l), se seca ron sob re N a2 S O 4 anh id ro , se filtra ro n y se co n ce n tra ro n a p res ión reduc ida . El res iduo se pu rificó m ed ia n te c ro m a to g ra fía u ltra rráp id a so b re gel de sílice (e luyen te : P E /E tO A c = 2 /1 ) para p ro p o rc io n a r 8 -b ro m o -7 -m e to x i-N -(2 ,2 ,2 -tr if lu o ro e til)-1 ,6 -n a ftir id in -2 -a m in a (900 mg, 71 % de ren d im ie n to ) com o un só lido b lanco . LC -M S :m /z336 [M+H]+.

Paso K:8 -b ro m o -2 -(2 ,2 ,2 -tr if lu o ro e tila m in o )-1 ,6 -n a ftir id in -7 (6 H )-o n a11a

S e ag itó a 80°C du ra n te 2h una m ezc la de 8 -b ro m o -7 -m e to x i-N -(2 ,2 ,2 -tr if lu o ro e til)-1 ,6 -n a ftir id in -2 -a m in a (300 ,0 m g, 0 ,8 m m ol, 1,0 equ iv .) y A lC b (301 ,5 m g, 2 ,2 m m ol, 3 ,0 eq u iv .) en D C E (10 m l). El so lve n te se e va p o ró a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (eluyente: DCM/MeOH = 10/1) para proporcionar 8-bromo-2-(2,2,2-trifluoroetilamino)-1,6-naftiridin-7(6H)-ona (220,0 mg, 92% de rendimiento) como sólido amarillo. LC-MS:m /z322 [M+H]+.

Paso L:8-bromo-6-(2-metil-2H-indazol-5-il)-2-((2,2,2-trifluoroetil)amino)-1,6-naftiridin-7(6H)-ona12a

La 8-bromo-6-(2-metil-2H-indazol-5-il)-2-((2,2,2-trifluoroetil)amino)-1,6-naftiridin-7(6H)-ona12ase sintetizó a partir del producto intermedio11acon ácido (2-metil-2H-indazol-5-il)borónico mediante el procedimiento general V (paso H). LC-MS:m /z452 [M+H]+.

Paso M:6-(2-metil-2H-indazol-5-il)-2-((2,2,2-trifluoroetil)amino)-8-(4-(trifluorometoxi)fenil)-1,6-naftiridin-7(6H)-ona(Ejemplo 211)

El compuesto del titulo se sintetizó a partir del producto intermedio12acon ácido (4-(trifluorometoxi)fenil)borónico mediante el procedimiento general V (Paso M).

<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d<6>) ó: 8,52 (s, 1H), 8,48 (s, 1H), 8,34 (t,J =6,4 Hz, 1H), 7,85 (dd,J= 2,0 Hz, 0,4 Hz, 1H), 7,76 (d,J= 9,2 Hz, 2H), 7,71 (d,J= 8.0 Hz, 2H), 7,66 (d,J =9,2 Hz, 1H), 7,31 (dd,J =8,8 Hz, 2,0 Hz, 1H), 7,26 (d,J= 8,0 Hz, 2H), 6,49 (d,J= 8,8 Hz, 1H), 4,22 (s, 3H), 4,18-4,07 (m, 2H). LC-MS:m /z534 [M+H]+.

Ejemplo 212:8-(6-ciclopropilpiridin-3-il)-6-(2-metil-2H-indazol-5-il)-2-((2,2,2-trifluoroetil)amino)-1,6-naftiridin-7(6H)-ona

El compuesto del título se sintetizó a partir del producto intermedio12acon ácido (6-ciclopropilpiridin-3-il)borónico mediante el procedimiento general V (Paso M).

1H NMR (400 MHz, DMSO-cfe) ó: 8,61(d, J=1,2 Hz, 1H), 8,50 (s, 1H), 8,48 (s, 1H), 8,34 (t,J=6,4 Hz, 1H), 7,87-7,80 (m, 2H), 7,75 (d,J=9,2 Hz, 1H), 7,67 (d,J=8.8 Hz, 1H), 7,32 (dd,J=9,2 Hz, 2,0 Hz, 1H), 7,22 (d, J= 8,4Hz, 1H), 6,50 (d, J= 8,8 Hz, 1H), 4,22 (s, 3H), 4,21-4,10 (m, 2H), 2,14-2,05 (m, 1H), 0,98-0,88 (m, 4H). LC-MS:m /z491 [M+H]+.

Ejemplo 213:6-(2-metil-2H-indazol-5-il)-2-((2,2,2-trifluoroetil)amino)-8-(4-(trifluorometil)fenil)-1,6-naftiridin-7(6H)-ona.

El compuesto del título se sintetizó a partir del producto intermedio 12a con ácido (4-(trifluorometil)fenil)borónico mediante el procedimiento general V (Paso M).

1H NMR (400 MHz, DMSO-de) ó: 8,56 (s, 1H), 8,48 (s, 1H), 8,40 (t,J=6,4 Hz, 1H), 7,89-7,80 (m, 3H), 7,78 (d,J=9,2 Hz, 1H), 7.69 (d,J=9,2 Hz, 1H), 7,63 (d,J=8,4 Hz, 2H), 7,33 (dd,J=9,2 Hz, 2,0 Hz, 1H), 6,52 (d,J=9,2 Hz, 1H), 4,22 (s, 3H), 4,21-4,06 (m, 2H). LC-MS:m /z518 [M+H]+.

Ejemplo 214:8 -(4 -(2 ,2 -d iflu o ro e til) fe n il)-6 -(2 -m e t//-2 H -/n d a zo /-5 -//)-2 -((2 ,2 ,2 -tr if lu o ro e til)a m in o )-1 ,6 -n a ftir id in -7 (6 H )-ona.

El compuesto del título se sintetizó a partir del producto intermedio 12a con ácido (4-(2,2-difluoroetil)fenil)borónico mediante el procedimiento general V (Paso M).

1H NMR (400 MHz, DMSO-de)ó:8,47 (s, 2H), 8,31 (br s, 1H), 7,84 (d,J =1,6 Hz, 1H), 7,74 (d,J= 9,2 Hz, 1H), 7,67 (d,J= 8,8 Hz, 1H), 7,58 (d,J= 8,0 Hz, 2H), 7,30 (dd,J= 9.2 Hz, 2,0 Hz, 1H), 7,22 (d,J =8,0 Hz, 2H), 6,49 (d,J =8,8 Hz, 1H), 6,24 (tt,J hf= 56,6 Hz, 4,8 Hz, 1H), 4,22 (s, 3H), 4,23-4,10 (m, 2H), 3,18 (dt,J hf= 18,2 Hz, 4,8 Hz, 2H). LC-MS:m /z514 [M+H]+.

Preparación de 2-etoxi-6-(2-metil-2H-indazol-5-il)-8-(4-(trifluorometil)fenil)-1,6-naftiridin-7(6H)-ona (Ejemplo 215)

Paso N:8 -b ro m o -2 -c lo ro -1 ,6 -n a ftir id in -7 (6 H )-o n a

A una so luc ión de 8 -b ro m o -2 -c lo ro -7 -m e to x i-1 ,6 -n a ftir id in a (10,1 g, 40 ,0 m m ol 1,0 eq u iv .) en D C E (180 m l) se le añad ió A lC l3 (15 ,9 g, 120,0 m m ol, 3 ,0 e q u iv .) a 10°C. La m ezc la resu lta n te se ag itó a 80°C d u ra n te 2 h y se inac tivó con agua (19 ,4 ml, 1,1 m ol, 27 ,0 eq u iv .) a 10°C. E sta m ezc la in a c tiva d a se ag itó a te m p e ra tu ra a m b ie n te du ra n te 0 ,5 h y d e sp ué s se filtró . La to rta filtra d a se lavó con D C M /E tO H (200 ml, 10/1, v /v), y el f iltra d o se co n ce n tró para d a r 8 -b ro m o -2 -c lo ro -1 ,6 -n a ftir id in -7 (6 H )-o n a (9 ,8 g, b ru to ) com o só lido am arillo , que se usó d ire c ta m e n te en el paso s igu ien te . LC -M S :m /z261 [M+H]+.

Paso O:8 -b ro m o -2 -e to x i-1 ,6 -n a ftiid in -7 (6 H )-o n a

A una so luc ión de 8 -b ro m o -2 -c lo ro -7 -m e to x i-1 ,6 -n a ftir id in a (9 ,5 g, 40 ,0 m m ol, 1,0 eq u iv .) en E tO H (220 ,0 m l) se le añ a d ió N a O E t (27 ,2 g, 400 ,0 m m ol, 10,0 equ iv .). La so luc ión resu lta n te se ag itó a 100°C d u ra n te 5 h. A con tin ua c ió n , la m ezc la se ve rtió en N H 4Cl e n fria d o con h ie lo (sat. ac., 200 m l) y se a jus tó a pH = 6 con H C l 1N (acuoso ). La m ezc la se e x tra jo con E tO A c (100 ml x 4) y las ca p a s o rg á n ica s se com b in a ro n , se lava ron con sa lm ue ra (50 m l), se seca ro n sob re Na2S O 4 anh id ro , se filtra ro n y se co n ce n tra ro n a p res ión reduc ida . El res iduo se pu rificó po r c ro m a to g ra fía u ltra rráp id a so b re ge l de s ílice (e luyen te : D C M /E tO H = 50 / a 10 /1 ) para d a r 8 -b ro m o -2 -e to x i-1 ,6 -n a ftir id in -7 (6 H )-o n a (5,3 g, 49 % de ren d im ie n to ) com o un só lido m arrón. LC -M S :m /z271 ,273 [M+H]+.

Preparación de 8-bromo-2-etoxi-6-(2-metil-2H-indazol-5-il)-1,6-naftiridin-7(6H)-ona

La 8-bromo-2-etoxi-6-(2-metil-2H-indazol-5-il)-1,6-naftiridin-7(6H)-ona se sintetizó a partir del producto intermedio11bcon ácido 2-metil-2H-indazol-5-ilborónico como en el procedimiento delEjemplo 209(Paso H). LC-MS: m/z 399, 401 [M+H]+.

Ejemplo 215:Preparación de 2-etoxi-6-(2-metil-2H-indazol-5-il)-8-(4-(trifluorometil)fenil)-1,6-naftiridin-7(6H)-ona

El compuesto del título se sintetizó a partir del producto intermedio12bcon ácido 4-(trifluorometil)fenilborónico mediante el procedimiento general V (Paso M) (Pd(PPh<3>)<4>, Cs<2>CÜ<3>, dioxano, 100°C).

<1>H NMR (400 MHz, DMSO-de) ó: 8,81 (s, 1H), 8,50 (s, 1H), 7,99 (d,J =9,2 Hz, 1H), 7,91 (d,J=16Hz, 1H), 7,88 (d,J= 8,0 Hz, 2H), 7,74-7.67 (m, 3H), 7,35 (dd,J =9,2 Hz, 2,0 Hz, 1H), 6,57 (d,J= 8,8 Hz, 1H), 4,25 (q,J= 7,2 Hz, 2H), 4,23 (s, 3H), 1,26 (t,J =7,2 Hz, 3H). LC-MS:m /z465 [M+H]+.

Ejemplo 216:8-(6-(difluorometil)piridin-3-il)-2-etoxi-6-(2-metil-2H-indazol-5-il)-1,6-naftiridin-7(6H)-ona

El compuesto del título se sintetizó a partir del producto intermedio12bcon 2-(difluorometil)-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridina mediante el procedimiento general V (Paso M).

1H NMR (400 MHz, DMSO-Ó6)ó:8,95 (d,J =1,2 Hz, 1H), 8,85 (s, 1H), 8,51 (s, 1H), 8,27 (dd,J= 8,4 Hz, 2,0 Hz, 1H), 8,02 (d,J= 9,2 Hz, 6H), 7,92 (d,J= 1,2 Hz, 1H), 7,72 (d,J= 3.6 Hz, 1H), 7,70 (d,J =2,8 Hz, 1H), 7,36 (dd,J= 9,2 Hz, 2,0 Hz, 1H), 6,98 (t,J hf= 55,2 Hz, 1H), 6,59 (d,J= 9,2 Hz, 1H), 4,25 (q,J =7,2 Hz, 2H), 4,23 (s, 3H), 1,27 (t,J =7,2 Hz, 3H). LC-MS:m /z448 [M+H]+.

Ejemplo 217:2-etoxi-6-(2-metil-2H-indazol-5-il)-8-(4-(trifluorometoxi)fenil)-1,6-naftiridin-7(6H)-ona.

El compuesto del título se sintetizó a partir del producto intermedio12bcon ácido (4-(trifluorometoxi)fenil)borónico mediante el procedimiento general V (Paso M).

1H NMR (400 MHz, DMSO-de) ó: 8,77 (s, 1H), 8,50 (s, 1H), 7,98 (d,J=9,0 Hz, 1H), 7,89 (d,J=2,0 Hz, 1H), 7,75 (d,J=8,8 Hz, 2H), 7.70 (d,J =9,0 Hz, 1H), 7,37-7,30 (m, 3H), 6,55 (d,J =9,0 Hz, 1H), 4,25 (q,J =7,2 Hz, 2H), 4,22 (s, 3H), 1,25 (t,J= 7,2 Hz, 3H). LC-MS:m /z481 [M+H]+.

Ejemplo 218:8-(6-(difluorometoxi)piridin-3-il)-2-etoxi-6-(2-metil-2H-indazol-5-il)-1,6-naftiridin-7(6H)-ona

El compuesto del título se sintetizó a partir del producto intermedio12bcon 2-(difluorometoxi)-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridina mediante el procedimiento general V (Paso M).

1H NMR (400 MHz, DMSO-de) ó: 8,77 (s, 1H), 8,51 (d,J =2,4 Hz, 1H), 8,49 (s, 1H), 8,18 (dd, J = 4,4 Hz, 2,0 Hz, 1H), 7,99 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,89 (d,J= 2,0 Hz, 1H), 7,74 (t,J hf= 73.2 Hz, 1H), 7,71 (d,J =9,2 Hz, 1H), 7,35 (dd,J= 9,2 Hz, 2,0 Hz, 1H), 7,10 (d,J= 8,4 Hz, 1H), 6,57 (d,J= 9,2 Hz, 1H), 4,27 (q,J =7,2 Hz, 2H), 4,22 (s, 3H), 1,27 (t,J =7,2 Hz, 3H). LC-MS:m /z464 [M+H]+.

Ejemplo 219:2-etoxi-6-(2-metil-2H-indazol-5-il)-8-(6-metilpiridin-3-il)-1,6-naftiridin-7(6H)-ona

El compuesto del título se sintetizó a partir del producto intermedio12bcon ácido (6-metilpiridin-3-il)borónico mediante el procedimiento general V (Paso M).

1H NMR (400 MHz, DMSO-de) ó:: 8,75 (s, 1H), 8,70 (br s, 1H), 8,50 (s, 1H), 7,98 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,93 (dd, J = 8,4 Hz, 2,0 Hz, 1H), 7,89 (d,J= 1,6 Hz, 1H), 7.71 (dd,J =9,2 Hz, 1H), 7,35 (dd,J= 9,2 Hz, 2,0 Hz, 1H), 7,26 (d,J= 8,0 Hz, 1H), 6,55 (d,J= 8,8 Hz, 1H), 4,26 (q,J= 7,2 Hz, 2H), 4,23 (s, 3H), 1,28 (t,J =7,2 Hz, 3H). LC-MS:m /z412 [M+H]+.

Ejemplo 220:2-etoxi-6-(2-metil-2H-indazol-5-il)-8-(6-(trifluorometil)piridin-3-il)-1,6-naftiridin-7(6H)-ona

El compuesto del titulo se sintetizó a partir del producto intermedio12bcon ácido (6-(trifluorometil)pindin-3-il)borónico mediante el procedimiento general V (Paso M).

1H NMR (400 MHz, DMSO-de) 8: 9,05 (d,J =7,8 Hz, 1H), 8,88 (s, 1H), 8,51 (s, 1H), 8,37 (dd,J =8,0 Hz, 2,0 Hz, 1H), 8,04 (d,J= 9,2 Hz, 1H), 7,93 (d,J= 2,0 Hz, 1H), 7.92 (d,J =8,4 Hz, 1H), 7,72 (d,J= 9,2 Hz, 1H), 7,37 (dd,J=9,6 Hz, 2,0 Hz, 1H), 6,61 (d,J=9,2 Hz, 1H), 4,28 (q,J=7,2 Hz, 2H), 4,23 (s, 3H), 1,28 (t,J=7,2 Hz, 3H). LC-MS:m /z466 [M+H]+.

Ejemplo 221:8-(6-ciclopropilpiridin-3-il)-2-etoxi-6-(2-metil-2H-indazol-5-M)-1,6-naftiridin-7(6H)-ona

El compuesto del título se sintetizó a partir del producto intermedio12bcon ácido (6-ciclopropilpiridin-3-il)borónico mediante el procedimiento general V (Paso M).

1H NMR (400 MHz, DMSO-de) 8: 8,93 (s, 1H), 8,89 (s, 1H), 8,51 (s, 1H), 8,04 (d,J =9,2 Hz, 1H), 7,91 (d,J =1,2 Hz, 1H), 7,72(d, J =9,2 Hz, 1H), 7,56 (d,J= 8,0 Hz, 1H), 7.35 (dd,J=9,2 Hz, 2,0 Hz, 1H), 6,63 (d,J=9,2 Hz, 1H), 4,31 (q, J= 6,8 Hz, 2H), 4,23 (s, 3H), 2,36-2,25 (m, 1H), 1,31 (t, J= 6,8 Hz, 3H), 1,27-1,20 (m, 2H), 1,17-1,09 (m, 2H). LC-MS:m /z437 [M+H]+.

Ejemplo 222:8-(4-(1H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-2-etoxi-6-(2-metil-2H-indazol-5-il)-1,6-naftiridin-7 (6H)-ona

El compuesto del título se sintetizó a partir del producto intermedio 12b con 3-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-1,2,4-triazol mediante el procedimiento general V (Paso M) y luego desprotección con TFA mediante el procedimiento general I (Paso F).

1H NMR (400 MHz, DMSO-de) 8: 14,05 (s.b., 1H), 8,75 (s, 1H), 8,50 (s, 1H), 8,39 (s.b., 1H), 8,01 (d,J=8,4 Hz, 2H), 7,98 (d,J=9,2 Hz, 1H), 7,90 (d,J=1,6 Hz, 1H), 7,77 (d,J=8.4 Hz, 2H), 7,71 (d,J=8,8 Hz, 1H), 7,35 (dd, J= 8,8 Hz, 2,0 Hz, 1H), 6,55 (d,J=9,2 Hz, 1H), 4,27 (q, J= 7,2 Hz, 2H), 4,23 (s, 3H), 1,27 (t, J= 7,2 Hz, 3H). LC-MS:m /z464 [M+H]+.

Ejemplo 223:8-(4-(1H-pirazol-3-il)fenil)-2-etoxi-6-(2-metil-2H-indazol-5-il)-1,6-naftiridin-7(6H)-ona

El compuesto del título se sintetizó a partir del producto intermedio12bcon 3-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-pirazol mediante el procedimiento general V (Paso M) y luego desprotección con TFA mediante el procedimiento general I (Paso F).

1H NMR (400 MHz, DMSO-de) ó: 12,87 (s.br, 1H), 8,70 (s, 1H), 8,49 (s, 1H), 7,97 (d,J= 9,2 Hz, 1H), 7,89(d, J =1,2 Hz, 1H), 7,85-7,69 (m, 6H), 7,35 (dd,J= 9.2 Hz, 2,0 Hz, 1H), 6,73 (s, 1H), 6,54 (d,J= 8,8 Hz, 1H), 4,27 (q,J= 7,2 Hz, 2H), 4,22 (s, 3H), 1,27 (t,J= 7,2 Hz, 3H). LC-MS:m /z463 [M+H]+.

Ejemplo 224:8-(4-(1H-imidazol-4-il)fenil)-2-etoxi-6-(2-metil-2H-indazol-5-il)-1,6-naftiridin-7(6H)-ona

El compuesto del título se sintetizó a partir del producto intermedio12bcon 4-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-imidazol mediante el procedimiento general V (Paso M) y luego desprotección con TFA mediante el procedimiento general I (Paso F).

1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ó: 12,14 (br s, 1H), 8,70 (s, 1H), 8,50 (s, 1H), 7,96 (d,J=8,8 Hz, 1H), 7,89 (d,J=1,6 Hz, 1H), 7,78-7,58 (m, 7H), 7.35 (dd,J =9,2 Hz, 2,0 Hz, 1H), 6,53 (d,J= 9,2 Hz, 1H), 4,27 (q,J= 7,2 Hz, 2H), 4,23 (s, 3H), 1,27 (t,J= 7,2 Hz, 3H). LC-MS:m /z463 [M+H]+.

Preparación de 8-bromo-2-etoxi-6-(2-(2-(metilsulfonil)etil)-2H-indazol-5-il)-1,6-naftiridin-7(6H)-ona12c

La 8-bromo-2-etoxi-6-(2-(2-(metilsulfonil)etil)-2H-indazol-5-il)-1,6-naftiridin-7(6H)-ona12cse sintetizó a partir del producto intermedio11bcon ácido 2-(2-(metilsulfonil)etil)-2H-indazol-5-ilborónico mediante el procedimiento general V (paso L). LC-MS:m /z491, 493 [M+H]+.

Ejemplo 225:Preparación de 8-(4-clorofenil)-2-etoxi-6-(2-(2-(metilsulfonil)etil)-2H-/ndazo/-5-//)-1,6-naftiridin-7(6H)-ona

El compuesto del título se sintetizó a partir del producto intermedio12ccon ácido 4-clorofenilborónico mediante el procedimiento general V (Paso M). 1H NMR (400 MHz, DMSO-de) ó: 8,76 (s, 1H), 8,62 (s, 1H), 8,00-7,93 (m, 2H), 7,87 (d,J=8,8 Hz, 1H), 7,66 (d,J=8,8 Hz, 2H), 7,42-7,36 (m, 3H), 6.54 (d,J=9,2 Hz, 1H), 4,91 (t,J=6,8 Hz, 2H), 4,26 (q,J=6,8 Hz, 2H), 3,80 (t,J=6,8 Hz, 2H), 2,94 (s, 3H), 1,27 (t,J=6,8 Hz, 3H). LC-MS:m /z 523[M+H]+. Preparación de8-bromo-2-etoxi-6-(1-metN-1H-benzo[d]imidazol-6-N)-1,6-naftiridin-7(6H)-ona12d

La 8-bromo-2-etoxi-6-(1-metil-1H-benzo[d]imidazol-6-il)-1,6-naftiridin-7(6H)-ona12dse sintetizó a partir del producto intermedio11bcon ácido (1-metil-1H-benzo[d]imidazol-6-il)borónico mediante el procedimiento general V (paso L). LC-MS:m /z399 [M+H]+.

Ejemplo 226:Preparación de 2-etoxi-6-('/-mef//-'/H-denzo[d]imidazol-6-il)-8-(6-(trifluorometil)piridin-3-il)-1,6-naftiridin-7(6H)-ona.

El compuesto del título se sintetizó a partir del producto intermedio12dcon ácido (6-(trifluorometil)piridin-3-il)borónico mediante el procedimiento general V (Paso M).

1H NMR (400 MHz, DMSO-de) ó: 9,05 (d,J=1,6 Hz, 1H), 8,88 (s, 1H), 8,37 (dd,J=8,4 Hz, 2,0 Hz, 1H), 8,35 (s, 1H), 8,03 (d,J =9,0Hz, 1H), 7,89 (d,J= 2.0 Hz, 1H), 7,80 (d,J =8,4 Hz, 1H), 7,38 (dd,J= 8,4 Hz,2,0 Hz, 1H), 6,62 (d,J= 8,8 Hz, 1H), 4,28 (q,J= 7,2 Hz, 2H), 3,88 (s, 3H), 1,28 (t,J= 7,2 Hz, 3H). LC-MS:m /z466 [M+H]+.

Ejemplo 227:2-etoxi-6-(1-metil-1H-benzo[d]imidazol-6-il)-8-(4-(trifluorometil)fenil)-1,6-naftiridin-7(6H)-ona

El compuesto del titulo se sintetizó a partir del producto intermedio12dcon ácido (4-(trifluorometil)fenil)borónico mediante el procedimiento general V (Paso M).

1H NMR (400 MHz, DMSO-de)ó:8,80 (s, 1H), 8,34 (s, 1H), 8,00 (d,J= 8 ,8Hz, 1H), 7,90-7,84 (m, 3H), 7,79 (d,J=8,4 Hz, 1H), 7,71 (d,J= 8. 0 Hz, 2H), 7,36 (dd,J =8,8 Hz, 2,4 Hz, 1H), 6,57 (d,J= 8. 8 Hz, 1H), 4,25 (q,J= 7,2 Hz, 2H), 3,88 (s, 3H), 1,26 (t,J= 7,2 Hz, 3H). LC-MS:m /z465 [M+H]+.

Ejemplo 228:8-(6-ciclopropilpiridin-3-il)-2-etoxi-6-(1-metil-1H-benzo[d]imidazol-6-il)-1,6-naftiridin-7(6H)-ona

El co m p u e s to de l títu lo se s in te tizó a p a rtir de l p rod u c to in te rm e d io12dcon á c ido (6 -c ic lo p ro p ilp ir id in -3 -il)b o ró n ico m ed ia n te el p ro ce d im ie n to genera l V (P aso M).

1H N M R (400 M Hz, D M S O -de) ó: 8 ,74 (s, 1H), 8 ,64 (d,J =1,6 Hz 1H), 8 ,34 (s, 1H), 7 ,97 (d,J= 9 ,2 Hz, 1H), 7 ,89 (dd,J= 8 ,0 Hz, 2 ,4 Hz, 1H), 7 ,85 (d,J= 2 ,4 Hz, 1H), 7 ,78 (d,J= 8 ,4 Hz, 1H), 7.35 (dd,J =8 , 8 Hz, 2 ,0 Hz, 1H), 7 ,28 (d,J= 8 ,0 Hz, 1H), 6 ,56 (d,J= 9 ,2 Hz, 1H), 4 ,26 (q,J= 7 ,2 Hz, 2H), 3 ,88 (s, 3H), 2 ,16 -2 ,06 (m, 1H), 1 ,28 (t,J =7,2 Hz, 3H), 0 ,99 -0 ,88 (m, 4H ). LC -M S :m /z438 [M+H]+.

Ejemplo 229:8 -(6 -(d iflu o ro m e to x i)p in d in -3 - il) -2 -e to x i-6 -(1 -m e til-1 H -b e n z o [d ]im id a z o l-6 -il)-1 ,6 -n a ftir id in -7 (6 H )-o n a .

El co m p u e s to de l títu lo se s in te tizó a p a rtir de l p rod u c to in te rm e d io12dcon 2 -(d iflu o ro m e to x i)-5 -(4 ,4 ,5 ,5 -te tra m e til-1 ,3 ,2 -d io x a b o ro la n -2 -il)p ir id in a m ed ia n te el p ro ce d im ie n to ge n era l V (P aso M).

1H N M R (400 M Hz, D M S O -de)ó:8 ,77 (s, 1H), 8,51 (d,J =1,6 Hz, 1H), 8 ,34 (s, 1H), 8 ,19 (dd,J= 8 , 8 Hz, 2 ,0 Hz, 1H), 8 ,00 (d,J= 9 ,2 Hz, 1H), 7 ,86 (d,J =2 ,0 Hz, 1H), 7 ,79 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7 ,75 (t, J<hf>= 73 ,2 Hz, 1H), 7 ,36 (dd,J= 9 ,2 Hz, 2 ,0 Hz, 1H), 7 ,10 (d,J= 9 ,2 Hz, 1H), 6 ,58 (d,J =9 ,2 Hz, 1H), 4 ,28 (q,J= 7 ,2 Hz, 2H ), 3 ,88 (s, 3H), 1,28 (t,J= 7 ,2 Hz, 3H). LC -M S :m /z464 [M+H]+.

P rep a ra c ió n de 8 -b ro m o -2 -e to x i-6 -(q u in o lin -6 - il)-1 ,6 -n a ftir id in -7 (6 H )-o n a12e

La 8 -b ro m o -2 -e to x i-6 -(q u in o lin -6 - il)-1 ,6 -n a ftir id in -7 (6 H )-o n a12ese s in te tizó a p a rtir de l p rod u c to in te rm e d io11bcon á c ido q u in o lin -6 -ilb o ró n ico m ed ia n te el p ro ce d im ie n to ge n e ra l V (P aso L). LC -M S :m /z396 (M+H)+.

Ejemplo 230:P rep a ra c ió n de 8 -(4 -(d iflu o ro m e to x i)fe n il)-2 -e to x i-6 -(q u in o lin -6 - il) -1 ,6 -n a ftir id in -7 (6 H )-o n a

El co m p u e s to del títu lo se s in te tizó a p a rtir de l p roduc to in te rm e d io12econ 2 -(4 -(d iflu o ro m e to x i)fe n il)-4 ,4 ,5 ,5 -te tra m e til-1 ,3 ,2 -d io x a b o ro la n o m ed ia n te el p ro ce d im ie n to ge n era l V (P aso M).

1H N M R (400 M Hz, D M S O -de) ó:: 9 ,02 (dd,J =4 ,4 Hz, 2 ,0 Hz, 1H), 8 ,83 (s, 1H), 8 ,48 (dd,J =8 , 8 Hz, 1.2 Hz, 1H), 8 ,24 (dd,J =2 ,4 Hz, 1H), 8 ,16 (d,J= 8 , 8 Hz, 1H), 7 ,97 (d,J= 9 ,2 Hz, 1H), 7 ,94 (dd,J= 8.8 Hz, 2 ,0 Hz, 1H), 7,71 (d,J =8 , 8 Hz, 2H ), 7 ,65 (dd,J= 8 ,4 Hz, 4 ,0 Hz, 1H), 7 ,28 (t,Jhf= 74 ,4 Hz, 1H), 7.16 (d,J =8 , 8 Hz, 2H ), 6 ,57 (d,J =8 , 8 Hz, 1H), 4 ,27 (q,J =7 ,2 Hz, 2H ), 1 ,28 (t,J =7 ,2 Hz, 3H ). LC -M S :m /z460 [M+H]+.

Ejemplo 231:8 -(6 -c ic lo p ro p ilp ir id in -3 - il) -2 -e to x i-6 -(q u in o lin -6 - il) -1 ,6 -n a ftir id in -7 (6 H )-o n a

El co m p u e s to de l títu lo se s in te tizó a p a rtir del p ro duc to in te rm e d io12econ á c ido (6 -c ic lo p ro p ilp ir id in -3 -il)b o ró n ico m ed ia n te el p ro ce d im ie n to genera l V (P aso M).

1H N M R (400 M Hz, D M S O -de) ó:: 9 ,02 (dd,J =4 ,0 Hz, 2 ,0 Hz, 1H), 8 ,84 (s, 1H), 8 ,65 (d,J= 2 ,0 Hz, 1H), 8 ,47 (dd,J= 8.8 Hz, 2 ,0 Hz, 1H), 8 ,24 (d,J =2 ,4 Hz, 1H), 8 ,16 (d,J= 9 ,2 Hz, 1H), 7 ,98 (d,J= 9 ,2 Hz, 1H), 7 ,94 (dd,J= 9.2 Hz, 2 ,4 Hz, 1H), 7 ,90 (dd,J =8 ,0 Hz, 2 ,0 Hz, 1H), 7 ,65 (dd,J= 8 ,4 Hz, 4 ,4 Hz, 1H), 7 ,28 (d,J= 8 ,0 Hz, 1H), 6.58 (dd,J =9 ,2 Hz, 1H), 4 ,27 (q,J= 7 ,2 Hz, 2H ), 2 ,16 -2 ,06 (m, 1H), 1 ,28 (t,J= 7 ,2 Hz, 3H), 0 ,98-0 ,91 (m, 4H ). LC -M S :m /z435 [M+H]+.

Ejemplo 232:8 -(6 -(d iflu o ro m e to x i)p ir id in -3 - il) -2 -e to x i-6 -(q u in o lin -6 - il) -1 ,6 -n a ftir id in -7 (6 H )-o n a

El co m p u e s to de l títu lo se s in te tizó a p a rtir de l p ro duc to in te rm e d io12econ 2 -(d iflu o ro m e to x i)-5 -(4 ,4 ,5 ,5 -te tra m e til-1 ,3 ,2 -d io x a b o ro la n -2 -il)p ir id in a m ed ia n te el p ro ce d im ie n to ge n era l V (P aso M).

1H N M R (400 M Hz, D M SO -de) ó: 9 ,02 (dd,J =4 ,2 Hz, 2 ,0 Hz, 1H), 8 ,89 (s, 1H), 8 ,53 (d,J= 2 ,0 Hz, 1H), 8 ,48 (dd,J= 8.4 Hz, 1,2 Hz, 1H), 8 ,25 (d,J =2 ,4 Hz, 1H), 8,21 (dd,J= 8 ,4 Hz, 2 ,4 Hz, 1H), 8 ,17 (d,J= 9 ,0 Hz, 1H), 8.00 (dd,J =9 ,0 Hz, 1H), 7 ,96 (dd,J= 9 ,0 Hz, 2 ,0 Hz, 1H), 7 ,76 (t,Jhf= 73 ,2 Hz, 1H), 7 ,66 (dd,J= 8 ,4 Hz, 4.2 Hz, 1H), 7,11 (dd,J =8,4 Hz, 0 ,4 Hz, 1H), 6,61 (d,J= 9 ,0 Hz, 1H), 4 ,28 (q,J= 7 ,2 Hz, 2H), 1 ,28 (t,J= 7 ,2 Hz, 3H). LC -M S : m /z 461 (M+H)+.

P rep a ra c ió n de 8 -b ro m o -2 -(c ic lo p ro p ilm e to x i)-1 ,6 -n a ftir id in -7 (6 H )-o n a11c

La 8 -b ro m o -2 -(c ic lo p ro p ilm e to x i)-1 ,6 -n a ftir id in -7 (6 H )-o n a11cse s in te tizó a p a rtir de l p roduc to in te rm e d io14con c ic lo p ro p ilm e ta n o l m ed ia n te el p ro ce d im ie n to ge n e ra l V (paso O). LC -M S :m /z295 [M H ]+.

P rep a ra c ió n de 8 -b ro m o -2 -(c ic lo p ro p ilm e to x i)-6 -(2 -m e til-2 H -in d a z o l-5 -il) -1 ,6 -n a ftir id in -7 (6 H )-o n a12f

La 8 -b ro m o -2 -(c ic lo p ro p ilm e to x i)-6 -(2 -m e til-2 H -in d a z o l-5 -il) -1 ,6 -n a ftir id in -7 (6 H )-o n a12fse s in te tizó a pa rtir de l p rod u c to in te rm e d io11ccon á c ido 2 -m e til-2 H -in d a z o l-5 - ilb o ró n ic o m ed ia n te el p ro ce d im ie n to genera l V (paso L). LC -M S :m /z425 , 427 [M+H)+.

Ejemplo 233:P rep a ra c ió n de 8 -(4 -c lo ro fe n il)-2 -(c ic lo p ro p ilm e to x i)-6 -(2 -m e til-2 H -in d a z o l-5 -il)-1 ,6 -n a ftir id in -7 (6 H )-o n a

El co m p u e s to del títu lo se s in te tizó a p a rtir de l p ro duc to in te rm e d io12fcon ác ido 4 -c lo ro fe n ilb o ró n ico m ed ia n te el p ro ce d im ie n to ge n e ra l V (P aso M).

1H N M R (400 M Hz, D M S O -de) ó: 8 ,75 (s, 1H), 8 ,49 (s, 1H), 7 ,97 (d,J =9 ,2 Hz, 1H), 7 ,89 (dd,J= 2 ,0 Hz, 0,4 Hz, 1H), 7 ,70 (d,J= 9 ,2 Hz, 1H), 7 ,65 (d,J= 8 , 8 Hz, 2H ), 7 ,39 (d,J= 8.8 Hz, 2H ), 7 ,33 (dd,J =9,2 Hz, 2 ,0 Hz, 1H), 6 ,57 (d,J= 9 ,2 Hz, 1H), 4 ,22 (s, 3H ), 4 ,08 (d,J= 7 ,6 Hz, 2H ), 1 ,23-1 ,11 (m, 1H), 0 ,53 -0 ,46 (m, 2H ), 0 ,26 -0 ,20 (m, 2 H ).L C -M S :m /z457 [M+H]+.

Ejemplo 234:P rep a ra c ió n de 8 -(4 -c lo ro fe n il)-6 -(1 -m e til-1 H -b e n z o [d ]im id a z o l-6 -il) -2 -(2 ,2 ,2 -tr if lu o ro e tila m in o )-1 ,6 -n a ftir id in -7 (6 H )-o n a .

Paso P:8 -(4 -c lo ro fe n il)-7 -m e to x i-N -(2 ,2 ,2 -tr iflu o ro e til)-1 ,6 -n a ftir id in -2 -a m in a15a

S e ag itó a 100°C ba jo a tm ó s fe ra de N 2 du ra n te 16h una m ezc la de 8 -b ro m o -7 -m e to x i-N -(2 ,2 ,2 -tr if lu o ro e til)-1 ,6 -n a ftir id in -2 -am in a (300 ,0 m g, 0 ,9 m m ol, 1,0 equ iv .), Pd(PPh3)4 (52 ,0 mg, 0 ,05 m m ol, 0 ,05 equ iv .), Cs2CO3 (580 ,0 mg, 1,8 m m ol, 2 ,0 eq u iv .) y á c ido 4 -c lo ro fe n ilb o ró n ico (208 ,0 m g, 1,3 m m ol, 1,5 eq u iv .) en d io xa n o -a g u a (5 ,0 ml, 9/1, v /v ). D e spués la m ezc la de la reacc ión se d iluyó con a gua (20 m l) y se e x tra jo con E tO A c (20 m l x 3). T od a s las capas o rg á n ica s se com b in a ro n y se lava ron con sa lm u e ra (50 m l), se seca ron so b re Na2SO4 anh id ro , se filtra ro n y se co n ce n tra ro n a p res ión reduc ida . El res iduo se pu rificó m ed ia n te c ro m a to g ra fía u ltra rráp id a so b re gel de sílice (e luyen te : P E /<e>A = 2 / 1 ) para p ro p o rc io n a r 8 -(4 -c lo ro fe n il)-7 -m e to x i-N -(2 ,2 ,2 -tr iflu o ro e til)-1 ,6 -n a ftir id in -2 -a m in a (300 mg, 92 % de ren d im ie n to ) com o só lido b lanco . L<c>-M S : m /z 368 [M+H]+.

Paso Q:8 -(4 -c lo ro fe n il)-2 -(2 ,2 ,2 -tr if lu o ro e tila m in o )-1 ,6 -n a ftir id in -7 (6 H )-o n a16a

S e ag itó a 80°C du ra n te 2h una m ezc la de 8 -(4 -c lo ro fe n il)-7 -m e to x i-N -(2 ,2 ,2 -tr iflu o ro e til)-1 ,6 -n a ftir id in -2 -a m ina (300 mg, 0 ,8 m m ol, 1,0 equ iv .), T sO H (422 m g, 2 ,5 m m ol, 3 ,0 equ iv .), N a l (407 ,0 mg, 2 ,5 m m ol, 3 ,0 eq u iv .) en M eC N (10 m l). D e spués la m ezc la de la reacc ión se inac tivó con a gua con h ie lo (10 m l) y se e x tra jo con E tO A c (10 ml x 3). Las capas o rg á n ica s se com b in a ro n , se lava ron con sa lm ue ra ( 20 m l), se seca ro n so b re Na2SO4 anh id ro , se filtra ro n y se co n ce n tra ro n a p res ión reduc ida . El res iduo se pu rificó m ed ia n te c ro m a to g ra fía u ltra rráp id a so b re ge l de s ílice (D C M /M e O H = 20 /1 ) para p ro p o rc io n a r 8 -(4 -c lo ro fe n il)-2 -(2 ,2 ,2 -tr if lu o ro e tila m in o )-1 ,6 -n a ftir id in -7 (6 H )-o n a (280 mg, 97 % de ren d im ie n to ) com o só lido b lanco . LC -M S :m /z354 [M+H]+.

Ejemplo 234, paso R:8 -(4 -c lo ro fe n il)-6 -(1 -m e til-1 H -b e n z o [d ]im id a z o l-6 -il) -2 -(2 ,2 ,2 -tr if lu o ro e tila m in o )-1 ,6 -n a ftir id in -7 (6H -ona .

S e ag itó a 100°C ba jo a tm ó s fe ra de N 2 du ra n te 3h una m ezc la de 8 -(4 -c lo ro fe n il)-2 -(2 ,2 ,2 -tr if lu o ro e tila m in o )-1 ,6 -n a ftir id in -7 (6 H )-o n a (50 ,0 mg, 0 ,14 m m ol, 1,0 equ iv .), C u l (26 ,6 mg, 0 ,14 m m ol, 1,0 equ iv .), C sF (63 ,8 mg, 0,4 m m ol, 3 ,0 equ iv .), W í,W 2-d im e tilc ic lohexano-1 ,2 -d ia m in a (29 ,8 mg, 0 ,2 m m ol, 1,5 equ iv .), y 6 -b ro m o -1 -m e til-1 H -b e n zo [d ]im id a zo l (44 ,3 m g, 0 ,2 m m ol, 1,5 eq u iv .) en M eC N (3 m l). D e spués la m ezc la de la reacc ión se d iluyó con a gua (10 m l) y se ex tra jo con E tO A c (10 ml x 3). Las ca p a s o rg á n ica s se com b in a ro n , se lava ron con sa lm ue ra (20 m l), se seca ron sob re Na2SO4 anh id ro , se filtra ro n y se co n ce n tra ro n a p res ión reduc ida . El res iduo se pu rificó po r R P -p re p -H P L C para p ro p o rc io n a r 8 -(4 -c lo ro fe n il)-6 -(1 -m e til-1 H -b e n z o [d ]im id a z o l-6 -il) -2 -(2 ,2 ,2 -tr if lu o ro e tila m in o )-1 ,6 -n a ftir id in -7 (6 H )-o n a(Ejemplo 234).

1H N M R (400 M Hz, D M S O -de) ó: 8 ,50 (s, 1H), 8 ,40 -8 ,28 (m, 2H ), 7 ,82 (s, 1H), 7 ,75 (d,J =9 ,2 Hz, 2H ), 7.64 (d,J =8 ,4 Hz, 2H ), 7 ,37 -7 ,28 (m, 3H ), 6,51 (d,J =8 , 8 Hz, 1H), 4 ,22 -4 ,10 (m, 2H), 3 ,87 (s, 3H). LC -M S :m /z484 [M+H]+.

Ejemplo 235:8 -(4 -c lo ro fe n il)-6 -(1 -m e til-1 H -b e n z o [d ][1 ,2 ,3 ]tr ia z o l-6 -il)-2 -(2 ,2 ,2 -tr if lu o ro e tila m in o )-1 ,6 -n a ftir id in a 7 (6 H )-o na

El co m p u e s to del títu lo se s in te tizó a p a rtir de l p rod u c to in te rm e d io 16a con 6 -b ro m o -1 -m e til-1 H -b e n zo [d ][1 ,2 ,3 ]tr ia zo l m ed ian te el p ro ce d im ie n to ge n era l V (P aso R).

1H N M R (400 M Hz, D M S O -de) ó: 8 ,53 (s, 1H), 8,41 (t, J = 6 ,0 Hz, 1H), 8 ,17 (d,J= 3 ,6 Hz, 1H), 8 ,16 (d,J= 2 ,4 Hz, 1H), 7 ,75 (d,J= 9 ,2 Hz, 1H), 7.64 (d,J =8 ,4 Hz, 2 H ),7 ,54 (dd,J= 9 ,2 Hz, 1,6 Hz, 1H), 7 ,34 (d,J= 8 ,4 Hz, 2H), 6 ,52 (d,J= 9 ,2 Hz, 1H), 4 ,35 (s, 3H ), 4 ,23 -4 ,10 (m, 2H ). LC -M S :m /z485 [M+H]+.

Ejemplo 236:8 -(4 -c lo ro fe n il)-6 -(2 -m e til-2 H -in d a z o l-5 -il) -2 -(2 ,2 ,2 -tr if lu o ro e tila m in o )-1 ,6 -n a ftir id in -7 (6 H )-o n a

El co m p u e s to de l títu lo se s in te tizó a p a rtir del p ro duc to in te rm e d io16acon 5 -b ro m o -2 -m e til-2 H -in d a zo l m ed ia n te el p ro ce d im ie n to ge n e ra l V (P aso R).

1H N M R (400 M Hz, D M S O -de) ó: 8,51 (s, 1H), 8 ,47 (s, 1H), 8 ,36 (t,J =6 ,4 Hz, 1H), 7 ,84 (d,J= 1,2 Hz, 1H), 7 ,75 (d,J= 8 , 8 Hz, 1H), 7 ,68 (d,J= 9.2 Hz, 1H), 7 ,64 (d,J =8 ,4 Hz, 2H ), 7 ,33 (d,J= 8 ,4 Hz, 2H ), 7,31 (dd,J= 9,2 Hz, 2 ,0 Hz, 1H), 6 ,50 (d,J= 9 ,2 Hz, 1H), 4 ,22 (s, 3H ), 4 ,09 -4 ,06 (m, 2H ). LC -M S :m /z484 [M+H]+.

Ejemplo 237:8 -(4 -c lo ro fe n il)-6 -(2 ,3 -d im e til-2 H -in d a z o l-5 - il) -2 -(2 ,2 ,2 -tr if lu o ro e tila m in o )-1 ,6 -n a ftir id in -7 (6 H )-o n a .

El co m p u e s to de l títu lo se s in te tizó a p a rtir de l p rod u c to in te rm e d io16acon 5 -b ro m o -2 ,3 -d im e til-2 H -in d a zo l m ed ia n te el p ro ce d im ie n to ge n e ra l V (P aso R).

1H N M R (400 M H z, D M S O -de) ó: 8 ,50 (s, 1H), 8 ,34 (b r s, 1H), 7 ,84 (d,J =2 ,0 Hz, 1H), 7 ,76 (d,J= 8 ,4 Hz, 1H), 7 ,65 (d,J= 8 , 8 Hz, 2H ), 7.58 (d,J =8,4 Hz, 1H), 7 ,33(d ,J= 8 ,4 Hz, 2H ), 7 ,27 (d,J= 8 , 8 Hz, 1H), 6 ,50 (d,J= 8 , 8 Hz, 1H), 4 ,18 -4 ,03 (m, 2H ), 4 ,10 (s, 3H ), 2 ,64 (s, 3H ). LC -M S :m /z498 [M+H]+.

Ejemplo 238:8-(4-clorofenil)-6-(4-metoxifenil)-2-(2,2,2-trifluoroetilamino)-1,6-naftiridin-7(6H)-ona.

El co m p u e s to de l títu lo se s in te tizó a p a rtir de l p rod u c to in te rm e d io16acon 1 -b ro m o -4 -m e to x ib e n ce n o m ed ia n te el p ro ce d im ie n to ge n e ra l V (P aso R).

1H N M R (400 M Hz, DMSO-cfó) ó:: 8,41 (s, 1H), 8 ,34 (t,J =6 ,0 Hz, 1H), 7 ,74 (d,J= 9 ,2 Hz, 1H), 7 ,62 (d,J= 8 ,4 Hz, 2H ), 7.43 (d,J =8 , 8 Hz, 2H ), 7 ,33 (d,J= 8 ,4 Hz, 2H ), 7 ,07 (d,J= 8 , 8 Hz, 2H ), 6 ,49 (d,J= 9 ,2 Hz, 1H), 4 ,20 4 ,07 (m, 2H ), 3 ,83 (s, 3H). LC -M S :m /z460 [M+H]+.

P rep a ra c ió n de 8 -(4 -(d iflu o ro m e to x i)fe n il)-7 -m e to x i-N -(2 ,2 ,2 -tr if lu o ro e til) -1 ,6 -n a ftir id in -2 -a m in a15b

La 8 -(4 -(d iflu o ro m e to x i)fe n il)-7 -m e to x i-N -(2 ,2 ,2 -tr if lu o ro e til) -1 ,6 -n a ftir id in -2 -a m in a15bse s in te tizó a p a rtir del p rod u c to in te rm e d io10acon 2 -(4 -(d iflu o ro m e to x i)fe n il)-4 ,4 ,5 ,5 -te tra m e til-1 ,3 ,2 -d io x a b o ro la n o m ed ia n te el p ro ce d im ie n to genera l V (e tapa P). LC -M S : m /z 400 [M H ]+.

P rep a ra c ió n de 8 -(4 -(d iflu o ro m e to x i)fe n il)-2 -(2 ,2 ,2 -tr if lu o ro e tila m in o )-1 ,6 -n a ftir id in -7 (6 H )-o n a16b

La 8 -(4 -(d iflu o ro m e to x i)fe n il)-2 -(2 ,2 ,2 -tr if lu o ro e tila m in o )-1 ,6 -n a ftir id in -7 (6 H )-o n a16bse s in te tizó a p a rtir del p rod u c to in te rm e d io15bm ed ia n te el p ro ce d im ie n to ge n e ra l V (paso Q). LC -M S : m /z 386 [M+H]+.

Ejemplo 239:8 -(4 -(d iflu o ro m e to x i)fe n il)-6 -(2 -m e til-2 H -in d a z o l-5 - il)-2 -(2 ,2 ,2 -tr if lu o ro e tila m in o )-1 ,6 -n a ftiid in -7 (6 H )-o n a .

El co m p u e s to de l títu lo se s in te tizó a p a rtir de l p roduc to in te rm e d io16bcon 5 -b ro m o -2 -m e til-2 H -in d a zo l m ed ia n te el p ro ce d im ie n to ge n e ra l V (P aso R).

1H N M R (400 M Hz, D M SO -de) 8 : 8 ,49 (s, 1H), 8 ,48 (s, 1H), 8,31 (t,J =6 ,0 Hz, 1H), 7 ,84 (d,J =1,6 Hz, 1H), 7 ,75 (d,J =9 ,2 Hz, 1H), 7 ,71 -7 ,64 (m, 3H), 7.31 (dd,J =9 ,2 Hz, 1,6 Hz, 1H), 7 ,25 (t,Jhf= 74 ,4H z, 1H), 7 ,09 (d,J= 8 , 8 Hz, 2H ), 6 ,49 (d,J =9 ,2 Hz, 1H), 4 ,22 (s, 3H), 4 ,21 -4 ,09 (m, 2H ). LC -M S :m /z516 [M+H]+.

Ejemplo 240:8 -(4 -(d iflu o ro m e to x i)fe n il)-6 -(1 -m e til-1 H -b e n z o [d ]im id a z o l-6 - il)-2 -(2 ,2 ,2 -tr if lu o ro e tila m in o )-1 ,6 -n a ftir id in -7 (6H )-ona .

El co m p u e s to de l títu lo se s in te tizó a p a rtir de l p ro duc to in te rm e d io16bcon 6 -b ro m o -1 -m e til-1 H -b e n zo [d ]im id a zo l m ed ia n te el p ro ce d im ie n to ge n e ra l V (P aso R).

1H N M R (400 M H z, D M S O -de) 8 : 8 ,49 (s, 1H), 8 ,33 (b r s, 1H), 8 ,32 (s, 1H), 7,81 (d,J =1,6 Hz, 1H), 7 ,78 -7 ,72 (m , 2H ), 7 ,66 (d,J= 8 , 8 Hz, 2H ), 7.31 (dd,J =8 ,4 Hz, 2 ,0 Hz, 1H), 7 ,25 (t,Jhf= 74 ,4H z, 1H), 7 ,09 (d,J= 8 , 8 Hz, 2H), 6,51 (d,J= 9 ,2 Hz, 1H), 4 ,22 -4 ,10 (m, 2H ), 3 ,87 (s, 3H). LC -M S :m /z516 [M+H]+.

Ejemplo 241:8 -(4 -(d iflu o ro m e to x i)fe n il)-6 -(4 -m e to x ife n il)-2 -(2 ,2 ,2 -tr if lu o ro e tila m in o )-1 ,6 -n a ftir id in -7 (6 H )-o n a .

El co m p u e s to del t itu lo se s in te tizó a p a rtir de l p ro duc to in te rm e d io16bcon 1 -b ro m o -4 -m e to x ib e n ce n o m ed ia n te el p ro ce d im ie n to ge n e ra l V (P aso R).

1H N M R (400 M Hz, D M S O -de) 8 : 8 ,40 (s, 1H), 8 ,30 (t,J =5 ,6 Hz, 1H), 7 ,73 (d,J= 9 ,2 Hz, 1H), 7 ,63 (d,J= 8 , 8 Hz, 2H ), 7 ,43 (d,J= 9.2 Hz, 2H ), 7 ,24 (t, J<hf>= 74 ,4 Hz, 1H), 7 ,08 (d,J= 8 , 8 Hz, 2H), 7 ,07 (d,J= 9 ,2 Hz, 2H ), 6 ,48 (d,J= 9 ,2 Hz, 1H), 4 ,20 -4 ,07 (m , 2H), 3 ,82 (s, 3H ). LC -M S :m /z492 [M+H]+.

P rep a ra c ió n de 8 -b ro m o -N -c ic lo p ro p il-7 -m e to x i-1 ,6 -n a ftir id in -2 -a m in a10b

La 8 -b ro m o -N -c ic lo p ro p il-7 -m e to x i-1 ,6 -n a ftir id in -2 -a m in a10bse s in te tizó a p a rtirdel producto intermedio clave Icon c ic lo p ro p a n a m in a m ed ia n te el p ro ce d im ie n to ge n e ra l V (paso J). LC -M S :m /z294 [M+H]+.

P rep a ra c ió n de N -c ic lo p ro p il-8 -(4 -(d iflu o ro m e to x i)fe n il)-7 -m e to x i-1 ,6 -n a ftir id in -2 -a m in a15c

La N -c ic lo p ro p il-8 -(4 -(d iflu o ro m e to x i)fe n il)-7 -m e to x i-1 ,6 -n a ftir id in -2 -a m in a15cse s in te tizó a p a rtir del p rod u c to in te rm e d io10bcon 2 -(4 -(d iflu o ro m e to x i)fe n il)-4 ,4 ,5 ,5 -te tra m e til-1 ,3 ,2 -d io x a b o ro la n o m ed ia n te el p ro ce d im ie n to genera l V (P aso P). L C -M<s>: m /z 358 [M+H]+.

P rep a ra c ió n de 2 -(c ic lo p ro p ila m in o )-8 -(4 -(d iflu o ro m e to x i)fe n il)-1 ,6 -n a ftir id in -7 (6 H )-o n a16c

La 2 -(c ic lo p ro p ila m in o )-8 -(4 -(d iflu o ro m e to x i)fe n il)-1 ,6 -n a ftir id in -7 (6 H )-o n a16cse s in te tizó a p a rtir del p roduc to in te rm e d io15cm ed ia n te el p ro ce d im ie n to genera l V (paso Q). LC -M S :m /z344 [M+H]+.

Ejemplo 242:P repa rac ión de 2 -(c ic lo p ro p ila m in o )-8 -(4 -(d iflu o ro m e to x i)fe n il)-6 -(2 -m e til-2 H -in d a z o l-5 - il) -1 ,6 -n a ftir id in -7 (6H )-ona .

El co m p u e s to de l títu lo se s in te tizó a p a rtir del p ro duc to in te rm e d io16ccon 5 -b ro m o -2 -m e til-2 H -in d a zo l m ed ia n te el p ro ce d im ie n to ge n e ra l V (P aso R).

1H N M R (400 M Hz, D M S O -de) ó: 8 ,46 (s, 1H), 8 ,37 (b r s, 1H), 7 ,90 (b r s, 1H), 7 ,84-7 ,81 (m, 2H ), 7 ,87 (d,J= 9 ,2 Hz, 1H), 7 ,59 (d,J= 8 ,4 Hz, 1H), 7 ,29 (dd,J= 9.2, 2 ,0 Hz, 1H), 7 ,23 (t,Jhf= 74 ,6 Hz, 1H), 7 ,08 (d,J= 8 ,4 Hz, 2H), 6,31 (t,J= 8 , 8 Hz, 1H), 4 ,22 (s, 3H ), 2 ,80 -2 ,70 (m, 1H), 0 ,80-0 ,61 (m, 2H ), 0 ,55 -0 ,42 (m, 2H ). LC -M S :m /z474 [M+H]+. P rep a ra c ió n de 8 -b ro m o -2 -e to x i-7 -m e to x i-1 ,6 -n a ftir id in a10c

La 8 -b ro m o -2 -e to x i-7 -m e to x i-1 ,6 -n a ftir id in a10cse s in te tizó a p a rtirdel producto intermedio clave Icon E tO N a /E tO H m ed ia n te el p ro ce d im ie n to genera l V (paso J). LC -M S :m /z283 [M+H]+.

P rep a ra c ió n de 8 -(4 -c lo ro fe n il)-2 -e to x i-7 -m e to x i-1 ,6 -n a ftir id in a15d

La 8 -(4 -c lo ro fe n il)-2 -e to x i-7 -m e to x i-1 ,6 -n a ftir id in a15dse s in te tizó a p a rtir de10ccon ác ido 4 -c lo ro fe n ilb o ró n ico m ed ia n te el p ro ce d im ie n to genera l V (paso P). LC -M S :m /z315 [M+H]+.

P rep a ra c ió n de 8 -(4 -c lo ro fe n il)-2 -e to x i-1 ,6 -n a ftir id in -7 (6 H )-o n a16d

S e ag itó a 120°C du ra n te 5 h una m ezc la de 8 -(4 -c lo ro fe n il)-2 -e to x i-7 -m e to x i-1 ,6 -n a ftir id in a (550 ,0 mg, 1,8 m m ol, 1,0 equ iv .), T sO H (958 ,0 mg, 5 ,3 m m ol, 3 ,0 equ iv .), L iC l (115 ,0 mg, 5 ,3 m m ol, 3 ,0 eq u iv .) en D M F (12 ,0 m l). La m ezc la se ve rtió en NH4Cl ac con h ie lo (10 m l). La m ezc la se e x tra jo con E A (10 ml x 3), y las capas o rg á n ica s co m b in a d a s se seca ron so b re N a2 S O 4 , se filtra ro n y se co n ce n tra ro n . El res iduo se p u rificó po r c ro m a to g ra fía u ltra rráp id a so b re ge l de s ílice (PE: E A = 4: 1 a 0: 1) pa ra p ro p o rc io n a r 8 -(4 -c lo ro fe n il)-2 -e to x i-1 ,6 -n a ftir id in -7 (6 H )-o n a (180 m g, 34% de ren d im ie n to ) co m o un só lido am arillo .<l>C -M S :m /z301 [M+H]+.

Ejemplo 243:P rep a ra c ió n de 8 -(4 -c lo ro fe n il)-2 -e to x i-6 -(q u in o lin -6 - il) -1 ,6 -n a ftir id in -7 (6 H )-o n a

El co m p u e s to de l t itu lo se s in te tizó a p a rtir del p rod u c to in te rm e d io16dcon 6 -b ro m o q u in o lin a m ed ia n te el p ro ce d im ie n to genera l V (P aso R).

1H N M R (400 M H z, D M SO -de) ó: 9 ,02 (dd,J =8,0, 1,6 Hz, 1H), 8 ,85 (s, 1H), 8 ,48 (d,J= 7 ,2 Hz 1H), 8 ,24 (d,J= 2 ,4 Hz, 1H), 8 ,16 (d,J= 8 ,8 Hz, 1H), 7 ,98 (d,J= 9 ,2 Hz, 1H), 7.95 (dd,J =8,8, 2 ,4 Hz, 1H), 7 ,68 (d,J= 8 ,4 Hz, 2H), 7 ,65 (dd,J= 8,4, 4 ,4 Hz, 1H), 7,41 (d,J= 8 ,4 Hz, 2H ), 6 ,57 (d,J= 9 ,2 Hz, 1H), 4 ,27 (q,J= 7 ,2 Hz, 2H ), 1 ,28 (t,J= 7,2 Hz, 3H). LC -M S :m /z428 [M+H]+.

Ejemplo 244:8 -(4 -c lo ro fe n il)-2 -e to x i-6 -(q u in o x a lin -6 - il)-1 ,6 -n a ftir id in -7 (6 H )-o n a

El co m p u e s to de l títu lo se s in te tizó a p a rtir de l p ro duc to in te rm e d io16dcon 6 -b ro m o q u in o xa lin a m ed ia n te el p ro ce d im ie n to genera l V (P aso R).

1H N M R (400 M Hz, D M SO -de)ó:9 ,06 (dd,J =4 ,4 Hz, 2 ,0 Hz, 2H ), 8 ,88 (s, 1H), 8 ,38 (d,J= 2 ,4 Hz, 1H), 8 ,25 (d,J= 8 ,8 Hz, 1H), 8 ,09 (dd,J= 9 ,0 Hz, 2.0 Hz, 1H), 7 ,98 (d,J =9 ,0 Hz, 1H), 7 ,69 (d,J= 8,8 Hz, 2H ), 7 ,42 (d,J= 8 ,8 Hz, 2H ), 6 ,58 (d,J= 9 ,0 Hz, 1H), 4 ,27 (q,J= 7 ,2 Hz, 2H ), 1 ,28 (t,J= 7 ,2 Hz, 3H ). LC -M S :m /z429 [M+H]+.

Ejemplo 245:8-(4-clorofenil)-6-(cinolin-6-il)-2-etoxi-1,6-naftiridin-7(6H)-ona

El co m p u e s to de l títu lo se s in te tizó a p a rtir de l p roduc to in te rm e d io16dcon 6 -b ro m o c in o lin a m ed ia n te el p ro ce d im ie n to genera l V (P aso R).

1H N M R (400 M Hz, D M S O -de) ó:: 9 ,49 (d,J =6 ,0 Hz, 1H), 8 ,87 (s, 1H), 8 ,62 (d,J= 9 ,2 Hz, 1H), 8 ,37 (d,J= 2 ,0 Hz, 1H), 8 ,33 (d,J= 6 ,0 Hz, 1H), 8 ,18 (d,J =6 ,4 Hz, 1H), 8.16 (d,J =2 ,0 Hz, 1H), 7 ,98 (d,J= 9 ,2 Hz, 1H), 7 ,69 (d,J =8 , 6 Hz, 2H ), 7 ,42 (d,J= 8 , 6 Hz, 2H ), 6 ,59 (d,J =9 ,2 Hz, 1H), 4 ,28 (q,J= 7 ,2 Hz, 2H ), 1 ,28 (t,J= 7 ,2 Hz, 3H). LC -M S :m /z429 [M+H]+.

Ejemplo 246:8 -(4 -c lo ro fe n il)-2 -e to x i-6 -(q u in a z o lin -6 - il)-1 ,6 -n a ftir id in -7 (6 H )-o n a

El co m p u e s to de l títu lo se s in te tizó a p a rtir de l p ro duc to in te rm e d io16dcon 6 -b ro m o q u in a zo lin a m ed ia n te el p ro ce d im ie n to genera l V (P aso R).

1H N M R (400 M H z, D M S O -de) ó:: 9,71 (s, 1H), 9 ,42 (s, 1H), 8 , 86 (s, 1H), 8 ,44 (d,J =2 ,0 Hz, 1H), 8 ,24 (dd,J= 8 , 8 Hz, 2 ,0 Hz, 1H), 8 ,17 (d,J= 8 , 8 Hz, 1H), 7.97 (d,J =9 ,2 Hz, 1H), 7 ,68 (d,J= 8 ,4 Hz, 2H), 7,41 (d,J= 8 ,4 Hz, 2H), 6 ,59 (d,J= 8 , 8 Hz, 1H), 4 ,27 (d,J= 7 ,2 Hz, 2H ), 1 ,28 (t,J= 7 ,2 Hz, 3H ). LC -M S :m /z429 [M+H]+.

Ejemplo 247:8 -(4 -c lo ro fe n il)-2 -e to x i-6 -(2 -m e til-2 H -in d a z o l-5 - il) -1 ,6 -n a ftir id in -7 (6 H )-o n a

El co m p u e s to de l títu lo se s in te tizó a p a rtir de l p roduc to in te rm e d io16dcon 5 -b ro m o -2 -m e til-2 H -in d a zo l m ed ia n te el p ro ce d im ie n to ge n e ra l V (P aso R).

1H N M R (400 M Hz, D M S O -de) ó: 8 ,75 (s, 1H), 8 ,50 (s, 1H), 7 ,97 (d,J =9,1 Hz, 1H), 7 ,89 (d,J= 2 ,0 Hz, 1H), 7 ,70 (d,J= 9,1 Hz, 1H), 7 ,66 (d,J= 8.6 Hz, 2H), 7 ,40 (d,J =8 , 6 Hz, 2H ), 7 ,33 (dd,J= 9 ,2 Hz, 2 ,4 Hz, 1H), 6 ,54 (d,J= 9,2 Hz, 1H), 4 ,25 (q,J= 6 , 8 Hz, 2H ), 4 ,22 (s, 3H ), 1 ,27 (t,J= 6 , 8 Hz, 3H ). LC -M S :m /z431 [M+H]+.

Ejemplo 248:8-(4-clorofenil)-2-etoxi-6-(1-metil-1H-benzo[d]imidazol-6-il)-1,6-naftiridin-7(6H)-ona

El co m p u e s to de l títu lo se s in te tizó a p a rtir de l p ro duc to in te rm e d io16dcon 6 -b ro m o -1 -m e til-1 H -b e n zo [d ]im id a zo l m ed ia n te el p ro ce d im ie n to ge n e ra l V (P aso R).

1H N M R (400 M Hz, D M S O -d 6 ) ó: 8 ,74 (s, 1H), 8 ,34 (s, 1H), 7 ,97 (d,J =9 ,0 Hz, 1H), 7 ,85 (d,J= 2 ,0 Hz, 1H), 7 ,78 (d,J= 8 ,5 Hz, 1H), 7 ,67 (d,J= 8.4 Hz, 2H), 7 ,40 (d,J =8 ,4 Hz, 2H ), 7 ,34 (dd,J= 8 ,5 Hz, 2 ,0 Hz, 1H), 6 ,55 (d,J= 9,0 Hz, 1H), 4 ,25 (q,J= 7 ,2 Hz, 2H ), 3 ,87 (s, 3H ), 1 ,27(t,J= 7 ,2 Hz, 3H). LC -M S :m /z431 [M+H]+.

P rep a ra c ió n de 8 -(4 -(d iflu o ro m e to x i)fe n il)-2 -e to x i-7 -m e to x i-1 ,6 -n a ftir id in a 15e

La 8 -(4 -(d iflu o ro m e to x i)fe n il)-2 -e to x i-7 -m e to x i-1 ,6 -n a ftir id in a15ese s in te tizó a p a rtir de l p ro duc to in te rm e d io10ccon 2 -(4 -(d iflu o ro m e to x i)fe n il)-4 ,4 ,5 ,5 -te tra m e til-1 ,3 ,2 -d io x a b o ro la n o m ed ia n te el p ro ce d im ie n to ge n e ra l V (P aso P). LC -M S :m /z347 [M+H]+.

P rep a ra c ió n de 8 -(4 -(d iflu o ro m e to x i)fe n il)-2 -e to x i-1 ,6 -n a ftir id in -7 (6 H )-o n a16e

La 8 -(4 -(d iflu o ro m e to x i)fe n il)-2 -e to x i-1 ,6 -n a ftir id in -7 (6 H )-o n a16ese p repa ró a p a rtir de l p roduc to in te rm e d io16dm ed ia n te el p ro ce d im ie n to ge n e ra l V (paso Q). LC -M S :m /z333 [M+H]+.

Ejemplo 249:P rep a ra c ió n de 8 -(4 -(d iflu o ro m e to x i)fe n il)-2 -e to x i-6 -(1 -(2 -(m e tils u lfo n il)e til)-6 -o x o -1 ,6 -d ih id ro p ir id in -3 - il) -1 ,6 -n a ftir id in -7 (6 H )-o n a .

El co m p u e s to de l títu lo se s in te tizó a p a rtir de l p ro duc to in te rm e d io16econ 5 -b ro m o -1 -(2 -(m e tils u lfo n il)e til)p ir id in -2 (1 H )-o n a m ed ia n te el p ro ce d im ie n to ge n era l V (P aso R).

1H N M R (400 M Hz, DMSO-cfe)ó:8,61 (s, 1H), 8 ,17 (d,J =2 ,8 Hz, 1H), 7 ,93 (d,J= 9 ,2 Hz, 1H), 7 ,69 (dd,J= 9,6 Hz, 2 ,8 Hz, 1H), 7 ,65 (d,J= 8 , 8 Hz, 2H ), 7 ,28 (t,Jhf= 74.4 Hz, 1H), 6 ,55 (d,J =9 ,2 Hz, 1H), 6 ,52 (d,J= 9 ,6 Hz, 1H), 4 ,34 (t,J= 7 ,2 Hz, 2H ), 4 ,24 (q,J= 7 ,2 Hz, 2H ), 3,61 (t,J= 7 ,2 Hz, 2H ), 3 ,08 (s, 3H), 1 ,26 (t,J= 7 ,2 Hz, 3H ). LC -MS:m /z532 [M+H]+.

Ejemplo 250:8 -(4 -(d iflu o ro m e to x i)fe n il)-2 -e to x i-6 -(4 -m e to x ife n il)-1 ,6 -n a ftir id in -7 (6 H )-o n a

El co m p u e s to de l títu lo se s in te tizó a p a rtir de l p rod u c to in te rm e d io16econ 1 -b ro m o -4 -m e to x ib e n ce n o m ed ia n te el p ro ce d im ie n to ge n e ra l V (P aso R).

1H N M R (400 M Hz, D M S O -de) 6 : 8 ,64 (s, 1H), 7 ,94 (d,J =9 ,2 Hz, 1H), 7 ,67 (d,J= 8 , 8 Hz, 2H ), 7 ,46 (d,J= 8 , 8 Hz, 2H ), 7 ,27 (t,Jhf= 74 ,4 Hz, 1H), 7.15 (d,J =8 , 8 Hz, 2H ), 7 ,09 (d,J= 8 , 8 Hz, 2H), 6 ,52 (d,J= 9 ,2 Hz, 1H), 4 ,24 (q,J= 7 ,2 Hz, 2H ), 3 ,83 (s, 3H), 1 ,26 (t,J= 7 ,2 Hz, 3H). LC -M S :m /z439 [M+H]+.

Ejemplo 251:8 -(4 -(d iflu o ro m e to x i)fe n il)-2 -e to x i-6 -(2 -m e til-2 H -in d a z o l-5 -il)-1 ,6 -n a ftir id in -7 (6 H )-o n a

El co m p u e s to de l títu lo se s in te tizó a p a rtir de l p rod u c to in te rm e d io16econ 1 -b ro m o -4 -m e to x ib e n ce n o m ed ia n te el p ro ce d im ie n to ge n e ra l V (P aso R).

1H N M R (400 M Hz, D M S O -de) 6 : 8 ,73 (s, 1H), 8 ,50 (s, 1H), 7 ,96 (d,J =9 ,2 Hz, 1H), 7 ,89 (d,J= 1,6 Hz, 1H), 7 ,73 -7 ,65 (m , 3H ), 7 ,34 (dd,J= 9 ,2 Hz, 2.0 Hz, 1H), 7 ,28 (t,Jhf= 74 ,4 Hz, 1H), 7 ,15 (d,J= 8 , 8 Hz, 2H ), 6 ,54 (d,J= 8 , 8 Hz, 1H), 4 ,25 (q,J= 7 ,2 Hz, 2H ), 4 ,22 (s, 3H ), 1 ,27 (t,J= 7 ,2 Hz, 3H). LC -M S :m /z463 [M+H]+.

Ejemplo 252:8 -(4 -(d iflu o ro m e to x i)fe n il)-2 -e to x i-6 -(1 -m e til-1 H -b e n z o [d ][1 ,2 ,3 ]tr ia z o l-6 -il)-1 ,6 -n a ftir id in -7 (6 H )-o n a

El co m p u e s to del títu lo se s in te tizó a p a rtir de l p rod u c to in te rm e d io16econ 6 -b ro m o -1 -m e til-1 H -b e n zo [d ][1 ,2 ,3 ]tr ia zo l m ed ian te el p ro ce d im ie n to ge n era l V (P aso R).

1H N M R (400 M Hz, D M S O -de) 6 :: 8 ,76 (s, 1H), 8 ,22 -8 ,17 (m, 2H ), 7 ,96 (d,J =9 ,2 Hz, 1H), 7 ,69 (d,J= 8 , 8 Hz, 2H ), 7 ,58 (dd,J= 8 , 8 Hz, 2 ,0 Hz, 1H), 8.28 (t,Jhf= 74 ,4 Hz, 1H), 7 ,16 (d,J= 8 , 8 Hz, 2H ), 6 ,57 (d,J= 9 ,2 Hz, 1H), 4 ,35 (s, 3H), 4 ,26 (q,J =7 ,2 Hz, 2H), 1 ,27 (t,J= 7 ,2 Hz, 3H). LC -M S :m /z464 [M+H]+.

Ejemplo 253:8 -(4 -(d iflu o rom e to x i)fe n il)-2 -e to x i-6 -(1 -m e f//-1 H -d e n zo [d ]im id a zo l-6 - il) -1 ,6 -n a ftir id in -7 (e H )-o n a .

El co m p u e s to del títu lo se s in te tizó a p a rtir de l p roduc to in te rm e d io16econ 6 -b ro m o -1 -m e til-1 H -b e n zo [d ]im id a zo l m ed ia n te el p ro ce d im ie n to ge n e ra l V (P aso R).

1H N M R (400 M Hz, DMSO-cfó) ó: 8 ,79 (s, 1H), 8 ,45 (b r s, 1H), 8 ,03 (d,J= 8 , 8 Hz, 1H), 7 ,94 (b r s, 1H), 7 ,88 (b r s, 1H), 7 ,65 (d,J= 8 , 6 Hz, 2H ), 7,41 (d,J= 6.0 Hz, 1H), 7 ,34 (t,Jhf= 74 ,4 Hz, 1H), 7 ,22 (d,J= 8 , 6 Hz, 2H ), 6 ,60 (d,J= 8 , 8 Hz, 1H), 4 ,32 (q,J= 7 ,2 Hz, 2H), 3 ,94(s , 3H), 1 ,33 (t,J= 7 ,2 Hz, 3H ). LC -M S :m /z463 [M+H]+.

P rep a ra c ió n de 8 -b ro m o -7 -m e to x i-2 -(2 ,2 ,2 -tr if lu o ro e to x i)-1 ,6 -n a ftir id in a10d

La 8 -b ro m o -7 -m e to x i-2 -(2 ,2 ,2 -tr if lu o ro e to x i)-1 ,6 -n a ftir id in a10dse s in te tizó a p a rtirdel producto intermedio clave Icon 2 ,2 ,2 -tr if lu o ro e ta n o l m ed ia n te el p ro ce d im ie n to ge n e ra l V (paso J). LC -M S :m /z337 [M+H]+.

P rep a ra c ió n de 8 -(4 -c lo ro fe n il)-7 -m e to x i-2 -(2 ,2 ,2 -tr if lu o ro e to x i)-1 ,6 -n a ftir id in a15f

La 8 -(4 -c lo ro fe n il)-7 -m e to x i-2 -(2 ,2 ,2 -tr if lu o ro e to x i)-1 ,6 -n a ftir id in a15fse s in te tizó a p a rtir de10dcon á c ido 4 -c lo ro fe n ilb o ró n ico m ed ia n te el p ro ce d im ie n to genera l V (P aso P). LC -M S :m /z369 [M+H]+.

P rep a ra c ió n de 8 -(4 -c lo ro fe n il)-2 -(2 ,2 ,2 -tr if lu o ro e to x i)-1 ,6 -n a ftir id in -7 (6 H )-o n a16f

La 8 -(4 -c lo ro fe n il)-2 -(2 ,2 ,2 -tr if lu o ro e to x i)-1 ,6 -n a ftir id in -7 (6 H )-o n a16fse s in te tizó a p a rtir de15fm ed ia n te el p ro ce d im ie n to genera l V (paso Q). LC -M S :m /z355 [M+H]+.

Ejemplo 254:Preparación de 8-(4-clorofenil)-6-(2-metil-2H-indazol-5-il)-2-(2,2,2-trifluoroetoxi)-1,6-naftiridin-7(6H)-ona.

El co m p u e s to del títu lo se s in te tizó a p a rtir de l p roduc to in te rm e d io16fcon 5 -b ro m o -2 -m e til-2 H -in d a zo l m ed ia n te el p ro ce d im ie n to ge n e ra l V (P aso R).

1H N M R (400 M Hz, DMSO-cfó) ó: 8 , 86 (s, 1H), 8 ,50 (s, 1H), 8 ,10 (d,J =9 ,2 Hz, 1H), 7,91 (d,J= 2 ,0 Hz, 1H), 7 ,71(d ,J= 9 ,2 Hz, 1H), 7.68 (d,J =8 , 8 Hz, 2H ), 7,41 (d,J= 8 , 8 Hz, 2H ), 7 ,35 (dd,J= 9 ,2 Hz, 2 ,0 Hz, 1H), 6,71 (d,J= 9,2 Hz, 1H), 4 ,93 (q,J =9 ,2 Hz, 2H ), 4 ,23(s , 3H). LC -M S :m /z485 [M+H]+.

Ejemplo 255:8 -(4 -c lo ro fe n il)-6 -(1 -m e til-1 H -b e n z o [d ]im id a z o l-6 -il) -2 -(2 ,2 ,2 -tr if lu o ro e to x i)-1 ,6 -n a ftir id in -7 (6 H )-o n a

El co m p u e s to de l títu lo se s in te tizó a p a rtir de l p roduc to in te rm e d io16fcon 6 -b ro m o -1 -m e til-1 H -b e n zo [d ]im id a zo l m ed ia n te el p ro ce d im ie n to ge n e ra l V (P aso R).

1H N M R (400 M Hz, D M S O -de)ó:8 ,85 (s, 1H), 8 ,34 (s, 1H), 8 ,10 (d,J =9 ,2 Hz, 1H), 7 ,87 (d,J= 2 ,0 Hz, 1H), 7 ,79 (d,J= 8 ,4 Hz, 1H), 7.68 (d,J =8 , 8 Hz, 2H ), 7 ,42 (d,J= 8 , 8 Hz, 2H ), 7 ,35 (dd ,J= 8 , 8 Hz, 2 ,0 Hz, 1H), 6,71 (d,J= 8 , 8 Hz, 1H), 4 ,93 (q,J= 9 ,2 Hz, 2H ), 3 ,87 (s, 3H ). LC -M S :m /z485 [M+H]+.

P rep a ra c ió n de 8 -(4 -(d iflu o ro m e to x i)fe n il)-7 -m e to x i-2 -(2 ,2 ,2 -tr iflu o ro e to x i)-1 ,6 -n a ftir id in a15g

La 8 -(4 -(d iflu o ro m e to x i)fe n il)-7 -m e to x i-2 -(2 ,2 ,2 -tr iflu o ro e to x i)-1 ,6 -n a ftir id in a15gse s in te tizó a p a rtir de10dcon 2 -(4 -(d iflu o ro m e to x i)fe n il)-4 ,4 ,5 ,5 -te tra m e til-1 ,3 ,2 -d io x a b o ro la n o m ed ia n te el p ro ce d im ie n to ge n e ra l V (P a so P). LC -M S :m /z401 [M+H]+.

P rep a ra c ió n de 8 -(4 -(d iflu o ro m e to x i)fe n il)-2 -(2 ,2 ,2 -tr if lu o ro e to x i)-1 ,6 -n a ftir id in -7 (6 H )-o n a16g

La 8 -(4 -(d iflu o ro m e to x i)fe n il)-2 -(2 ,2 ,2 -tr if lu o ro e to x i)-1 ,6 -n a ftir id in -7 (6 H )-o n a16gse s in te tizó a p a rtir de15gm ed ia n te el p ro ce d im ie n to ge n e ra l V (paso Q). LC -M S :m /z387 [M+H]+.

Ejemplo 256:P rep a ra c ió n de 8 -(4 -(d iflu o ro m e to x i)fe n il)-6 -(2 -m e f//-2 H -/n d a zo /-5 -//)-2 -(2 ,2 ,2 -trif lu o ro e to x i)-1 ,6 -n a ftir id in -7 (6 H )-o n a .

El co m p u e s to de l títu lo se s in te tizó a p a rtir de l p roduc to in te rm e d io16gcon 5 -b ro m o -2 -m e til-2 H -in d a zo l m ed ia n te el p ro ce d im ie n to ge n e ra l V (P aso R).

1H N M R (400 M Hz, D M S O -de) ó: 8 ,85 (s, 1H), 8,51 (s, 1H), 8 ,10 (d,J =9 ,2 Hz, 1H), 7,91 (d,J= 2 ,0 Hz, 1H), 7 ,73 -7 ,67 (m , 3H), 7 ,35 (dd,J= 9.2 Hz, 2 ,0 Hz, 1H), 7 ,28 (t,Jhf= 74 ,4 Hz, 1H), 7 ,17 (d,J= 8 , 8 Hz, 2H), 6 ,70 (d,J= 9 ,2 Hz, 1H), 4 ,92 (q,J= 8 , 8 Hz, 2H ), 4 ,23 (s, 3H ). LC -M S :m /z517 [M+H]+.

Ejemplo 257:8 -(4 -(d iflu o ro m e to x i)fe n il)-6 -(1 -m e til-1 H -b e n z o [d ]im id a z o l-6 - il)-2 -(2 ,2 ,2 -tr if lu o ro e to x i)-1 ,6 -n a ftir id in -7 (6H )-ona .

El co m p u e s to de l t itu lo se s in te tizó a p a rtir de l p ro duc to in te rm e d io16gcon 6 -b ro m o -1 -m e til-1 H -b e n zo [d ]im id a zo l m ed ia n te el p ro ce d im ie n to ge n e ra l V (P aso R).

1H N M R (400 M Hz, D M S O -de)ó:8 ,84 (s, 1H), 8 ,34 (s, 1H), 8 ,10 (d,J =9 ,2 Hz, 1H), 7 ,87 (d,J= 2 ,0 Hz, 1H), 7 ,79(d ,J= 8 , 8 Hz, 1H), 7,71 (d,J= 8 , 8 Hz, 2H ), 7.36 (dd,J =8 ,8 Hz, 2 ,0 Hz, 1H), 7 ,28 (t,Jhf= 74 ,4 Hz, 1H), 7 ,17 (d,J= 8 , 8 Hz, 2H ), 6,71 (d,J= 9 ,2 Hz, 1H), 4 ,93 (q,J= 8 , 8 Hz, 2H), 3 ,88 (s, 3H). LC -M S :m /z517 [M+H]+.

Ejemplo 258:8 -(4 -(d iflu o ro m e to x i)fe n il)-6 -(4 -m e to x ife n il)-2 -(2 ,2 ,2 -tr if lu o ro e to x i)-1 ,6 -n a ftir id in -7 (6 H -o n a

El co m p u e s to de l títu lo se s in te tizó a p a rtir de l p rod u c to in te rm e d io 16g con 1 -b ro m o -4 -m e to x ib e n ce n o m ed ia n te el p ro ce d im ie n to ge n e ra l V (P aso R).

1H N M R (400 M Hz, DMSO-cfó) ó: 8,81 (s, 1H), 8 ,13 (d,J= 9 ,2 Hz, 1H), 7 ,74 (d,J= 8 , 8 Hz, 2H ), 7 ,54 (d,J= 8 , 8 Hz, 2H ), 7 ,34 (t,Jhf= 74.4 Hz, 1H), 7 ,22 (d,J =8 ,8 Hz, 2H ), 7 ,16 (d,J= 8 , 8 Hz, 2H), 6 ,74 (d,J= 8 , 8 Hz, 1H), 4 ,97 (q,J= 8 , 8 Hz, 2H ), 3 ,89 (s, 3H). LC -M S :m /z493 [M+H]+.

P rep a ra c ió n de 8 -b ro m o -2 -(e tilt io )-7 -m e to x i-1 ,6 -n a ftir id in a10e

La 8 -b ro m o -2 -(e tilt io )-7 -m e to x i-1 ,6 -n a ftir id in a10ese s in te tizó a p a rtirdel producto intermedio clave Icon e ta n o tio la to só d ico m ed ia n te el p ro ce d im ie n to ge n era l V (paso J). LC -M S :m /z299, 301 [M+H]+.

P rep a ra c ió n de 8 -(4 -c lo ro fe n il)-2 -(e tilt io )-7 -m e to x i-1 ,6 -n a ftir id in a15h

La 8 -(4 -c lo ro fe n il)-2 -(e tilt io )-7 -m e to x i-1 ,6 -n a ftir id in a15hse s in te tizó a p a rtir de10econ ác ido 4 -c lo ro fe n ilb o ró n ico m ed ia n te el p ro ce d im ie n to genera l V (paso P). LC -M S :m /z331 [M H ]+.

P rep a ra c ió n de 8 -(4 -c lo ro fe n il)-2 -(e tilt io )-1 ,6 -n a ftir id in -7 (6 H )-o n a16h

La 8 -(4 -c lo ro fe n il)-2 -(e tilt io )-1 ,6 -n a ftir id in -7 (6 H )-o n a16hse s in te tizó a p a rtir de la15hm ed ia n te el p ro ce d im ie n to genera l V (paso Q). LC -M S :m /z317 [M+H]+.

Ejemplo 259:Preparación de 8-(4-clorofenil)-2-(etiltio)-6-(2-metil-2H-indazol-5-il)-1,6-naftiridin-7(6H)-ona.

El co m p u e s to de l títu lo se s in te tizó a p a rtir de l p roduc to in te rm e d io16hcon 5 -b ro m o -2 -m e til-2 H -in d a zo l m ed ia n te el p ro ce d im ie n to ge n e ra l V (P aso R).

1H N M R (400 M Hz, DMSO-cfó) ó: 8 ,82 (s, 1H), 8 ,50 (s, 1H), 7,91 (d,J =2 ,0 Hz, 1H), 7 ,84 (d,J= 8 , 8 Hz, 1H), 7,71 (d,J= 9 ,2 Hz, 1H), 7 ,64 (d,J= 8.6 Hz, 2H), 7 ,42 (d,J= 8 , 6 Hz, 2H ), 7 ,35 (dd,J= 9 ,2 Hz, 2 ,0 Hz, 1H), 6 ,84 (d,J= 8 , 8 Hz, 1H), 4 ,23 (s, 3H ), 2 ,99 (q,J= 7 ,2 Hz, 2H ), 1 ,16 (t,J= 7 ,2 Hz, 3H ). LC -M S :m /z447 [M+H]+.

P rep a ra c ió n de 8 -b ro m o -7 -m e to x i-2 -p ro p il-1 ,6 -n a ftir id in a 10f

A una m ezc la de 8 -b ro m o -2 -c lo ro -7 -m e to x i-1 ,6 -n a ftir id in a (300 ,0 mg, 1,1 m m ol, 1,0 eq u iv .) y Fe(acac)3 (387 ,0 mg, 1,1 m m ol, 1,0 equ iv .) en T H F /N M P (5 ,0 m l/0 ,5 m l) se le añ a d ie ro n 11,0 ml de b rom uro de p ro p ilm a g n e s io (so luc ión 1M en é te r d ie tílico , 11,0 m m ol, 10,0 eq u iv .) le n ta m e n te a r.t.. La m ezc la se ag itó a r.t. du ra n te 1 h y se inactivó cu id a d o sa m e n te con agua. La m ezc la se d ilu yó con E tO A c, se lavó con agua seg u id a de sa lm u e ra (30 m l), se secó so b re M gS O 4 , se filtró y se co n ce n tró a p res ión reduc ida . El res iduo se pu rificó p o r c ro m a to g ra fía u ltra rráp id a sob re ge l de s ílice (P E /E tO A c = 5 /1 ) para d a r 8 -b ro m o -7 -m e to x i-2 -p ro p il-1 ,6 -n a ftir id in a (180 mg, 59 % de ren d im ie n to ) com o só lido am arillo . LC -M S :m /z281, 283 [M+H]+.

P rep a ra c ió n de 8 -(4 -(d iflu o ro m e to x i)fe n il)-7 -m e to x i-2 -p ro p il-1 ,6 -n a ftir id in a15i

La 8 -(4 -(d iflu o ro m e to x i)fe n il)-7 -m e to x i-2 -p ro p il-1 ,6 -n a ftir id in a15ise s in te tizó a p a rtir de10fcon 2 -(4 -(d iflu o ro m e to x i) fe n il)-4 ,4 ,5 ,5 -te tra m e til-1 ,3 ,2 -d io x a b o ro la n o m ed ia n te el p ro ce d im ie n to ge n e ra l V (P aso P). LC -M S :m /z345 [M H ]+.

P rep a ra c ió n de 8 -(4 -(d iflu o ro m e to x i)fe n il)-2 -p ro p il-1 ,6 -n a ftir id in -7 (6 H )-o n a16i

La 8 -(4 -(d iflu o ro m e to x i)fe n il)-2 -p ro p il-1 ,6 -n a ftir id in -7 (6 H )-o n a16ise s in te tizó a p a rtir de15im ed ia n te el p ro ce d im ie n to genera l V (paso Q).<l>C -M S :m /z331 (M+H)+.

Ejemplo 260:P rep a ra c ió n de 8 -(4 -(d iflu o ro m e to x i)fe n il)-6 -(1 -m e t//-1 H -ó e n z o [d ]im id a z o l-6 - il) -2 -p ro p il-1 ,6 -n a ftir id in 7 (6H )-ona .

El co m p u e s to de l títu lo se s in te tizó a p a rtir de l p ro duc to in te rm e d io16icon 6 -b ro m o -1 -m e til-1 H -b e n zo [d ]im id a zo l m ed ia n te el p ro ce d im ie n to ge n e ra l V (P aso R).

1H N M R (400 M H z, D M S O -d6) ó: 8 ,87 (s, 1H), 8 ,34 (s, 1H), 7 ,99 (d,J =8 ,8 Hz, 1H), 7 ,87 (d,J= 2 ,0 Hz, 1H), 7 ,79 (d,J= 8 , 8 Hz, 1H), 7 ,65 (d,J= 8 , 6 Hz, 2H ), 7 ,36 (dd,J= 8.8 Hz, 2 ,0 Hz, 1H), 7 ,29 (t,Jhf= 74 ,4 Hz, 1H), 7 ,16 (d,J= 8 , 6 Hz, 2H ), 6 ,93 (d,J= 8 , 8 Hz, 1H), 3 ,88(s , 3H ), 2 ,70 -2 ,66 (m, 2H ), 1 ,73 -1 ,62 (m, 2H ), 0 ,92 (t,J= 7 ,2 Hz, 3H).

LC -M S :m /z461 [M+H]+.

Los s ig u ie n tes co m p u e s to s se s in te tiza ro n m ed ia n te el P ro ce d im ie n to G e n era l V (pa so s J, P, Q y R):

(con tin u a c ió n )

Los s ig u ie n tes co m p u e s to s se s in te tiza ro n m ed ia n te el P ro ce d im ie n to G e n era l V (M é to d o B):

con tin u a c ió n

con tin u a c ió n

con tin u a c ió n

con tin u a c ió n

con tin u a c ió n

con tin u a c ió n

P ro ce d im ie n to genera l VI:

Procedimiento general VI:

P rep a ra c ió n delEjemplo 261:

Paso A:2 -(4 -b ro m o fe n il)-2 -(5 -(d im e to x im e til)-2 -(2 ,2 ,2 -tr iflu o ro e to x i)p ir im id in -4 -il)a c e ta to de m etilo

A una so lu c ió n de 2 ,2 ,2 -tr if lu o ro e ta n o l (150 mg, 1,5 m m ol, 3 e q u iv ) en T H F (3 m l) se le añad ió N aH (60 % en ace ite m inera l, 60 m g, 1,5 m m ol, 3 e q u iv ) a 0°C. La m ezc la se ag itó a 0°C du ra n te 30 m in. D e spués se añ a d ió 2 -(4 -b ro m o fe n il)-2 -(5 -(d im e to x im e til) -2 -(m e tils u lfo n il)p ir im id in -4 - il)a c e ta to de m e tilo(1a)(p re p a ra d o m ed ia n te el p ro ce d im ie n to ge n e ra l III usando 2 -(4 -b ro m o fe n il)a ce ta to de m etilo (P asos A -C )) (230 mg, 0 ,5 m m ol, 1,0 equ iv), y d e sp ué s la m ezc la se ag itó a te m p e ra tu ra a m b ie n te (25 °C ) du ra n te 3 h ad ic io n a les . Luego, la m ezc la de la reacc ión se ve rtió en NH4Cl (Sat. ac .) en friado , y la capa acu o sa se e x tra jo con E tO A c (10 ml x 3). Las capas o rg á n ica s co m b in a d a s se seca ron sob re Na2SO4 y se co n ce n tra ro n para da r un a ce ite m arrón, que se pu rificó m ed ia n te c ro m a to g ra fía en ge l de s ílice (PE: E A = 20: 1 ~ 10: 1) para d a r ace ta to de m e til2 -(4 -b ro m o fe n il)-2 -(5 -(d im e to x im e til) -2 -(2 ,2 ,2 -tr if lu o ro e to x i)p ir im id in -4 - il) (150 mg, 62 % de ren d im ie n to ) com o só lido b lanco . LC -M S :m /z479, 481 [M+H]+.

Paso B:2 -(4 -b ro m o fe n il)-2 -(5 -fo rm il-2 -(2 ,2 ,2 -tr if lu o ro e to x i)p ir im id in -4 - il)a c e ta to de m etilo

A una so lu c ió n de 2 -(4 -b ro m o fe n il)-2 -(5 -(d im e to x im e til)-2 -(2 ,2 ,2 -tr iflu o ro e to x i)p ir im id in -4 -il)a c e ta to de m etilo (120 m g, 0 ,25 m m ol, 1,0 equ iv) en a ce ton a (1 ,5 m l) y H 2O (1,5 m l) se añ a d ió p -T S A (10 mg, 0 ,075 m m ol, 0 ,3 equ iv). La m ezc la resu ltan te se ag itó a 70°C d u ra n te 1h. D espués, la m ezc la de la reacc ión se e x tra jo con E tO A c (5 m l x 3), se secó sob re N a2S Ü 4 an h id ro y se co n ce n tró para p ro p o rc io n a r 2 -(4 -b ro m o fe n il)-2 -(5 -fo rm il-2 -(2 ,2 ,2 -tr if lu o ro e to x i)p ir im id in -4 - il)a c e ta to ( 86 mg, b ru to ) com o só lido b lanco . LC -M S :m /z433 , 435 [M+H]+.

Paso C:8 -(4 -b ro m o fe n il)-2 -(2 ,2 ,2 -tr if lu o ro e to x i)p ir id o [4 ,3 -d ]p ir im id in -7 (6 H )-o n a

A una so luc ión de 2 -(4 -b ro m o fe n il)-2 -(5 -fo rm il-2 -(2 ,2 ,2 -tr if lu o ro e to x i)p ir im id in -4 - il)a c e ta to ( 86 mg, 0 ,20 m m ol, 1,0 equ iv ) en A cO H (1 m l) y to lu e n o (1 m l) se le añ a d ió N H 4Ü A c (512 mg, 6 ,4 m m ol, 320 equ iv). La m ezc la resu ltan te se ag itó a 100°C du ra n te 1,5 h, d e sp ué s se inac tivó la reacc ión a ñ a d ien d o N a H C O s (ac.). La m ezc la de la reacc ión se e x tra jo con E tO A c (5 m l x 3), se secó so b re N a 2S O 4 an h id ro y se concen tró . El p rod u c to b ru to resu lta n te se pu rificó m ed ia n te c ro m a to g ra fía en ge l de s ílice para d a r 8 -(4 -b ro m o fe n il)-2 -(2 ,2 ,2 -tr if lu o ro e to x i)p ir id o [4 ,3 -d ]p ir im id in -7 (6 H )-ona (60 mg, 75% de ren d im ie n to ) com o un só lid o m arrón. LC -M S :m /z400, 402 [M+H]+.

Paso D:8 -(4 -b ro m o fe n il)-6 -(4 -m e to x ife n il)-2 -(2 ,2 ,2 -tr if lu o ro e to x i)p ir id o [4 ,3 -d ]p ir im id in -7 (6 H )-o n a

A una so luc ión de 8 -(4 -b ro m o fe n il)-2 -(2 ,2 ,2 -tr if lu o ro e to x i)p ir id o [4 ,3 -d ]p ir im id in -7 (6 H )-o n a (60 mg, 0 ,15 m m ol, 1,0 equ iv .0 equ iv ) en D C M (3 m l) se le añad ió ác ido (4 -m e to x ife n il)b o ró n ico (32 mg, 0 ,3 m m ol, 2 ,0 equ iv), C u (O A c )2 (54 m g, 0 ,3 m m ol, 2 ,0 equ iv ) y p irid ina (48 m g, 0 ,6 m m ol, 4 ,0 equ iv). A co n tin ua c ió n , la m ezc la se ag itó a 40 °C en a tm ó s fe ra de O 2 (1 a tm ) du ran te to d a la noche. La m ezc la b ru ta se co n ce n tró a p res ión red u c id a para d a r un ace ite m arrón, desp ué s el res iduo resu lta n te se pu rificó po r R P -p rep -H P L C para d a r la 8 -(4 -b ro m o fe n il)-6 -(4 -m e to x ife n il)-2 -(2 ,2 ,2 -tr if lu o ro e to x i)p ir id o [4 ,3 -d ]p ir im id in -7 (ó H )-o n a(Ejemplo 261).

1 H N M R (400 M Hz, D M S O -de) ó: 9 ,22 (s, 1H), 9 ,19 (s, 1H), 7 ,63 (d,J =8 ,4 Hz, 2H ), 7 ,57 (d,J= 8 ,4 Hz, 2H ), 7 ,52 (d,J= 8 , 8 Hz, 2H ), 7 ,13 (d,J= 8 , 8 Hz, 2H ), 4 ,95 (q,J= 8 , 8 Hz, 2H ), 3 ,84 (s, 3H). LC -M S :m /z506, 508 [M+H]+. P rep a ra c ió n de 8 -(4 -c lo ro fe n il)-2 -(2 ,2 ,2 -tr if lu o ro e to x i)p ir id o [4 ,3 -d ]p ir im id in -7 (6 H )-o n a4b

La 8 -(4 -c lo ro fe n il)-2 -(2 ,2 ,2 -tr if lu o ro e to x i)p ir id o [4 , 3 -d ]p ir¡m ¡d ¡n -7 (6H )-ona4bse s in te tizó a p a rtir de 2 -(4 -c lo ro fe n il)-2 -(5 -(d im e to x im e til)-2 -(m e tils u lfo n il)p ir im id in -4 -il)a c e ta to de m etilo m ed ia n te el p ro ce d im ie n to ge n e ra l VI (P aso A -C ) LC -M S :m /z356 [M+H]+.

Ejemplo 262:P rep a ra c ió n de 8 -(4 -c lo ro fe n il)-6 -(2 -m e til-2 H -in d a z o l-5 -il) -2 -(2 ,2 ,2 -tr if lu o ro e to x i)p ir id o [4 ,3 -d ]p ir im id in -7 (6H )-ona .

El co m p u e s to de l títu lo se s in te tizó a p a rtir de l p rod u c to in te rm e d io4bcon á c ido 2 -m e til-2 H -in d a z o l-5 -ilbo rón ico m ed ia n te el p ro ce d im ie n to genera l VI (P aso D) (C u (O A c )2 , p irid ina, a tm ó s fe ra de O 2 , DCM , 40°C ).

1 H N M R (400 M Hz, DMSO-cfó) ó: 9 ,28 (s, 1H), 9 ,23 (s, 1H), 8 ,54 (s, 1H), 7 ,96 (d,J =2 ,0 Hz, 1H), 7 ,74 (d,J= 9 ,2 Hz, 1H), 7.70 (d,J =8 , 8 Hz, 2H ), 7 ,44 (d,J= 8 , 8 Hz, 2H), 7 ,38 (dd,J= 9 ,2 Hz, 2 ,0 Hz, 1H), 4 ,95 (q,J= 9 ,2 Hz, 2H), 4 ,23 (s, 3H). LC -M S :m /z486 [M+H]+.

P rep a ra c ió n de 8 -(4 -(d iflu o ro m e to x i)fe n il)-2 -(2 ,2 ,2 -tr if lu o ro e to x i)p ir id o [4 ,3 -d ]p ir im id in -7 (6 H )-o n a4c

La 8 -(4 -(d iflu o ro m e to x i)fe n il)-2 -(2 ,2 ,2 -tr if lu o ro e to x i)p ir id o [4 ,3 -d ]p ir im id in -7 (6 H )-o n a4cse s in te tizó a p a rtir de 2 -(4 -(d iflu o ro m e to x i)fe n il)-2 -(5 -(d im e to x im e til)-2 -(m e tils u lfo n il)p ir im id in -4 -il)a c e ta to de m etilo m ed ia n te el p ro ce d im ie n to genera l VI (P aso A -C ). LC -M S : m /z 388 [M H]+

Ejemplo 263:P rep a ra c ió n de 8 -(4 -(d iflu o ro m e to x i)fe n il)-6 -(1 -m e til-1 H -b e n z o [d ]im id a z o l-6 - il)-2 -(2 ,2 ,2 -tr ifluo ro e to x i)p ir id o [4 ,3 -d ]p ir im id in -7 (6 H )-o n a .

El co m p u e s to de l títu lo se s in te tizó a p a rtir del p roduc to in te rm e d io4ccon á c ido 1 -m e til-1 H -b e n zo [d ]im id a zo l-6 - ilb o ró n ico m ed ia n te el p ro ce d im ie n to ge n e ra l VI (P aso D) (C u (O A c )2 , p irid ina, a tm ó s fe ra de O 2 , DCM , 40°C ).

1 H N M R (400 M Hz, D M S O -de)ó:9 ,26 (s, 1H), 9 ,24 (s, 1H), 8 ,37 (s, 1H), 7,91 (d,J =2 ,0 Hz, 1H), 7 ,82 (d,J= 8 , 8 Hz, 1H), 7 ,73 (d,J= 8.8 Hz, 2H ), 7 ,40 (dd,J =8 , 8 Hz, 2 ,0H z, 1H), 7 ,29 (t,Jhf= 74 ,2 Hz, 1H), 7 ,19 (d,J= 8 , 8 Hz, 2H), 4 ,96 (q,J= 7 ,2 Hz, 2H), 3 ,88 (s, 3H ). LC -M S :m /z518 [M+H]+.

Ejemplo 264:8 -(4 -(d iflu o ro m e to x i)fe n il)-6 -(q u in o lin -6 -il) -2 -(2 ,2 ,2 -tr if lu o ro e to x i)p ir id o [4 ,3 -d ]p ir im id in -7 (6 H )-o n a

El co m p u e s to de l títu lo se s in te tizó a p a rtir del p rod u c to in te rm e d io4ccon á c ido q u in o lin -6 - ilb o ró n ico m ed ia n te el p ro ce d im ie n to ge n e ra l VI (P aso D) (C u (O A c )2 , p irid ina, a tm ó s fe ra de O 2 , DCM , 40°C ).

1 H N M R (400 M Hz, D M S O -de) ó: 9 ,40 (s, 1H), 9 ,29 (s, 1H), 9 ,09 (dd,J =4 ,2, 1,7 Hz, 1H), 8 ,55 (d,J= 8 ,3H z, 1H), 8 ,34 (d,J= 2 ,4 Hz, 1H), 8 ,24 (d,J= 9 ,0 Hz, 1H), 8.02 (dd,J= 9 ,0 Hz, 2 ,4 Hz, 1H), 7 ,78 (d,J= 8 ,8 Hz, 2H ), 7 ,72 (dd,J= 8 ,3 Hz, 4 ,2 Hz, 1H), 7 ,34 (t,Jhf= 74 ,2 Hz, 1H), 7 ,23 (d,J= 8 ,8 Hz, 2H), 5,01 (q,J= 8 ,9 Hz, 2H ). LC -M S :m /z515 [M+H]+.

Ejemplo 265:8 -(4 -(d iflu o ro m e to x i)fe n il)-6 -(2 -m e til-2 H -in d a z o l-5 - il)-2 -(2 ,2 ,2 -tr if lu o ro e to x i)p ir id o [4 ,3 -d ]p ir im id in -7 (6 H )-ona

El co m p u e s to de l títu lo se s in te tizó a p a rtir del p roduc to in te rm e d io4ccon á c ido 2 -m e til-2 H -in d a z o l-5 -ilbo rón ico m ed ia n te el p ro ce d im ie n to genera l VI (P aso D) (C u (O A c )2 , p irid ina, a tm ó s fe ra de O 2 , DCM , 40°C ).

1 H N M R (400 M H z, D M SO -de) ó: 9 ,26 (s, 1H), 9 ,23 (s, 1H), 8 ,54 (s, 1H), 7 ,96 (d,J= 2 ,0 Hz, 1H), 7 ,75 -7 ,70 (m , 3H), 7.38 (dd,J =9 ,2 Hz, 2 ,0 Hz, 1H), 7 ,29 (t,Jhf= 74 ,4 Hz, 1H), 7 ,18 (d,J= 8 ,8 Hz, 2H ), 4 ,96 (q,J= 9 ,0 Hz, 2H), 4 ,23 (s, 3H). LC -M S : m /z 518 [M+H]+.

Ejemplo 266:6 -(1 H -b e n z o [d ]im id a z o l-6 -il)-8 -(4 -(d iflu o ro m e to x i)fe n il)-2 -(2 ,2 ,2 -tr if lu o ro e to x i)p ir id o [4 ,3 -d ]p ir im id in -7 (6 H )-o na

El co m p u e s to de l títu lo se s in te tizó a p a rtir de l p rod u c to in te rm e d io4ccon á c ido 1 -((2 -(trim e tils ilil)e to x i)m e til) -1 H -b e n zo [d ]im id a zo l-6 -ilb o ró n ico m ed ia n te el p ro ce d im ie n to ge n era l VI (P aso D) (C u (O A c )2 , p irid ina, a tm ó s fe ra de O 2 , DCM , 40°C ), y d e sp ué s se d e sp ro te g ió con T F A m ed ia n te el p ro ce d im ie n to ge n e ra l I (P aso F).

1 H N M R (400 M Hz, D M S O -de) ó: 9 ,26 (s, 1H), 9 ,23 (s, 1H), 8 ,45 (b r s, 1H), 8 ,38 (s, 1H), 7 ,85 (b r s, 1H), 7.73 (d,J= 8 ,8 Hz, 2H), 7 ,37 (b r s, 1H), 7 ,29 (t,Jhf= 74 ,0 Hz, 1H), 7 ,18 (d,J= 8 ,8 Hz, 2H ), 4 ,96 (q,J= 9 ,2 Hz, 2H ). LC -MS:m /z504 [M+H]+.

P rep a ra c ió n de 8 -(4 -c ic lo p ro p ilfe n il)-2 -(2 ,2 ,2 -tr if lu o ro e to x i)p ir id o [4 ,3 -d ]p in m id in -7 (6 H )-o n a4d

La 8 -(4 -c ic lo p ro p ilfe n il)-2 -(2 ,2 ,2 -tr if lu o ro e to x i)p ir id o [4 ,3 -d ]p ir im id in -7 (6 H )-o n a4dse s in te tizó a p a rtir de 2 -(4 -c ic lo p ro p ilfe n il)-2 -(5 -(d im e to x im e til)-2 -(m e tils u lfo n il)p ir im id in -4 -il)a c e ta to de m etilo m ed ia n te el p ro ce d im ie n to genera l VI (E ta p a A -C ). LC -M S :m /z362 [M H ]+

Ejemplo 267:P rep a ra c ió n de 8 -(4 -c ¡c lo p rop ¡lfen ¡l)-6 -(qu ¡no l¡n -6 -¡l)-2 -(2 ,2 ,2 -trifluo roe tox¡)p ¡ndo [4 ,3 -d ]p ¡nm ¡d ¡n -7 (6H )-ona

El co m p u e s to de l títu lo se s¡ntet¡zó a part¡r del p rod u c to ¡nterm ed¡o4dcon ác¡do qu¡no l¡n-6 -¡lborón¡co m ed¡an te el p roced¡m ¡en to ge n e ra l VI (P aso D) (C u (O A c )2 , p¡r¡d¡na, a tm ó s fe ra de O 2 , DCM , 40°C ).

1 H N M R (400 M Hz, D M S O -de) 6 : 9,31 (s, 1H), 9 ,23 (s, 1H), 9 ,04 (dd,J =4 ,4 Hz, 1,6 Hz, 1H), 8 ,49 (d,J= 7,2 Hz, 1H), 8 ,28 (d,J= 2 ,4 Hz, 1H), 8 ,19 (d,J= 9 ,0H z, 1H), 7 ,97 (d,J= 9.0 Hz, 2 ,4 Hz, 1H), 7 ,66 (dd,J =8 ,4 Hz, 4 ,4H z, 1H), 7 ,56 (d,J= 8 ,4 Hz, 2H), 7 ,09 (d,J= 8 ,4 Hz, 2H), 4 ,97 (q,J= 9 ,2 Hz, 2H), 1 ,99-1 ,90 (m, 1H), 1 ,01 -0 ,93 (m, 2H), 0 ,73 -0 ,67 (m, 2H ). LC -M S :m /z489 [M+H]+.

P reparac¡ón de 2 -(2 ,2 ,2 -tr¡fluo roe tox¡)-8 -(4 -(1 -((2 -(tr¡m e t¡ls ¡l¡ l)e tox¡)m e t¡l)-1H -1 ,2 ,4 -tr¡azo l-3 -¡l)fen ¡l)p ¡r¡do [4 ,3 -d ]pm m ¡d ¡n -7 (6H )-ona4e

S e s¡ntet¡zó 2 -(2 ,2 ,2 -tr¡fluo roe tox¡)-8 -(4 -(1 -((2 -(tr¡m e t¡ls ¡l¡ l)e tox¡)m e t¡l)-1H -1 ,2 ,4 -tr¡azo l-3 -¡l)fen ¡l)p ¡r¡do [4 ,3 -d ]pm m ¡d ¡n -7 (6H )-ona4ea p a rtir de 2 -(5 -(d ¡m e tox¡m et¡l)-2 -(m et¡lsu lfon ¡l)p ¡r¡m ¡d ¡n -4 -¡l)-2 -(4 -(1 -((2 -(tr¡m e t¡ls ¡l¡l)e tox¡)m e t¡l)-1H -1 ,2 ,4 -tr¡azo l-3 -¡l)fen ¡l)ace ta to de m et¡lo m ed¡an te el p roced¡m ¡en to ge n era l VI (E tapa A -C ). LC -M S :m /z519 [M H]+

Ejemplo 268:P reparac¡ón de 8 -(4 -( '/H - '/,2 ,4 -tr ia zo l-3 -¡l)fe n ¡l)-6 -(q u ¡n o l¡n -6 -¡l)-2 -(2 ,2 ,2 -triflu o ro e to x ¡)p ¡rido [4 ,3 -d ]pm m ¡d¡n -7 (6H )-ona

El co m p u e s to de l títu lo se s¡ntet¡zó a part¡r del p rod u c to ¡nterm ed¡o4econ ác¡do qu¡no l¡n-6 -¡lborón¡co m ed¡an te el p roced¡m ¡en to ge n e ra l VI (P aso D) (C u (O A c )2 , p¡r¡d¡na, a tm ó s fe ra de O 2 , DCM , 40°C ), y luego se desp ro teg ¡ó con T F A m ed¡ante el p roced¡m ¡en to ge n era l I (P aso F).

1H N M R (400 M H z, D M SO -de) 6 : 14 ,20 (b r s, 1H), 9 ,38 (s, 1H), 9 ,27 (s, 1H), 9 ,05 (dd,J =8 ,0 Hz, 1,6 Hz, 1H), 8,51 (d,J= 8 ,0 Hz, 1H), 7,91 (s, 1H), 8,31 (d,J= 2 ,0 Hz, 1H), 8,21 (d,J= 8.8 Hz, 1H), 8 ,05 (d,J =8 ,4 Hz, 2H ), 8 ,00 (dd,J= 9 ,2 Hz, 2 ,0H z, 1H), 7 ,83 (d,J= 8 ,4 Hz, 1H), 7 ,68 (dd,J= 8 ,4 Hz, 4 ,0 Hz, 1H), 4 ,99 (q,J= 8 , 8 Hz, 2H ). LC -M S :m /z516 [M+H]+.

P rep a ra c ió n de 8 -(4 -c lo ro fen ¡l)-2 -e tox¡p ¡r¡do [4 ,3 -d ]p ¡r¡m ¡d ¡n -7 (eH )-ona4f

La 8 -(4 -c lo ro fen ¡l)-2 -e tox¡p ¡r¡do [4 ,3 -d ]p ¡r¡m ¡d ¡n -7 (eH )-ona4fse s in te tizó a p a rtir de 2 -(4 -c lo ro fe n il)-2 -(5 -(d¡m etox im e t¡l)-2 -(m et¡lsu lfon ¡l)p ¡r¡m ¡d ¡n -4 -¡l)aceta to de m e tilo con E tO H m ed ia n te el p ro ce d im ie n to ge n e ra l VI (E tapa A -C ). LC -M S :m /z302 [M H]+

P rep a ra c ió n de 8 -(4 -c lo ro fen ¡l)-2 -e tox¡-6 -(1 -m e t¡l-1H -benzo [d ]¡m ¡dazo l-6 -¡l)p ¡r¡do [4 ,3 -d ]p ¡r¡m ¡d ¡n -7 (eH )-ona(Ejemplo 269)

El co m p u e s to de l títu lo se s in te tizó a p a rtir de l p ro duc to in te rm e d io4fcon á c ido 1 -m e til-1 H -b e n zo [d ]im ¡d azo l-6 - ilb o ró n ico m ed ia n te el p ro ce d im ie n to ge n e ra l VI (P aso D) (C u (O A c )2 , p irid ina, a tm ó s fe ra de O 2 , DCM , 40°C ).

1 N M R H (400 M H z, D M S O -de) 6 : 9 ,17 (s, 2H), 8 ,36 (s, 1H), 7 ,89 (d,J= 2 ,0 Hz, 1H), 7,81 (d,J= 8 ,4 Hz, 1H), 7 ,70 (d,J= 8.4 Hz, 2H ), 7 ,43 (d,J =8,4 Hz, 2H ), 7 ,38 (dd,J= 8 ,4 Hz, 2 ,4 Hz, 1H), 4 ,30 (q,J= 7 ,2 Hz, 2H ), 3 ,88 (s, 3H ), 1,31 (t,J= 7 ,2 Hz, 3H). LC -M S :m /z432 [M+H]+.

Ejemplo 270:8 -(4 -do ro fen ¡l)-2 -e tox¡-6 -(2 -m e til-2H -¡ndazo l-5 -¡ l)p ¡r¡do [4 ,3 -d ]p ¡r¡m ¡d ¡n -7 (6H )-ona

El co m p u e s to del títu lo se s in te tizó a p a rtir de l p rod u c to in te rm e d io4fcon á c ido 2 -m e til-2 H -in d a z o l-5 -ilbo rón ico m ed ia n te el p ro ce d im ie n to genera l VI (P aso D) (C u (O A c )2 , p irid ina, a tm ó s fe ra de O 2 , DCM , 40°C ).

1 H N M R (400 M Hz, D M S O -de) 6 : 9 ,17 (s, 1H), 9 ,15 (s, 1H), 8 ,53 (s, 1H), 7 ,94 (d,J =2 ,0 Hz, 1H), 7 ,73 (d,J= 9 ,2 Hz, 1H), 7 ,69 (d,J= 8.4 Hz, 2H ), 7 ,43 (d,J =8 ,4 Hz, 2H), 7 ,36 (dd,J= 9 ,2 Hz, 2 ,0 Hz, 1H), 4 ,29 (q,J= 7 ,2 Hz, 2H), 4 ,23 (s, 3H), 1 ,30 (t,J= 7 ,2 Hz, 3H). LC -M S :m /z432 [M+H]+.

P rep a ra c ió n de 8 -(4 -(d ¡fluo rom etox¡)fen ¡l)-2 -e tox¡p ¡rido [4 ,3 -d ]p ¡r¡m ¡d ¡n -7 (6H )-ona4g

La 8 -(4 -(d iflu o ro m e to x i)fe n il)-2 -e to x ip ir id o [4 ,3 -d ]p ir im id in -7 (6 H )-o n a4gse s in te tizó a p a rtir de 2 -(4 -(d iflu o ro m e to x i) fe n il)-2 -(5 -(d im e to x im e til) -2 -(m e tils u lfo n il)p ir im id in -4 - il)a c e ta to de m etilo con E tO H m ed ia n te el p ro ce d im ie n to genera l V<i>(P aso A -C ).<l>C -M S :m /z334 [M H]+

Ejemplo 271:P rep a ra c ió n de 8 -(4 -(d iflu o ro m e to x i)fe n il)-2 -e to x i-6 -(q u in o lin -6 - il)p ir id o [4 ,3 -d ]p ir im id in -7 (6 H )-o n a

El co m p u e s to de l títu lo se s in te tizó a p a rtir del p rod u c to in te rm e d io4gcon á c ido q u in o lin -6 -ilb o ró n ico m ed ia n te el p ro ce d im ie n to ge n e ra l VI (P aso D) (C u (O A c )2 , p irid ina, a tm ó s fe ra de O 2 , DCM , 40°C ).

1 H N M R (400 M Hz, D M S O -de) 6 : 9 ,30 (s, 1H), 9 ,22 (s, 1H), 9 ,08 (dd,J =4 ,3 Hz, 1,6 Hz, 1H), 8 ,54 (d,J= 8,4 Hz, 1H), 8 ,32 (d,J= 2 ,4 Hz, 1H), 8 ,23 (d,J= 9 ,0 Hz, 1H), 8,01 (dd,J= 9.0 Hz, 2 ,4 Hz, 1H), 7 ,78 (d,J =8 , 8 Hz, 2H), 7,71 (dd,J= 8 , 8 Hz, 4 ,3 Hz, 1H), 7 ,34(t,Jhf= 74 ,4 Hz, 1H), 7 ,23 (d,J= 8 , 8 Hz, 2H ), 4 ,35 (q,J= 7 ,2 Hz, 2H ), 1 ,36 (t,J= 7 ,2 Hz, 3H). LC -M S :m /z461 [M+H]+.

Ejemplo 272:8 -(4 -(d iflu o ro m e to x i)fe n il)-2 -e to x i-6 -(2 -m e til-2 H -in d a z o l-5 -il)p ir id o [4 ,3 -d ]p ir im id in -7 (6 H )-o n a

El co m p u e s to de l títu lo se s in te tizó a p a rtir de l p rod u c to in te rm e d io4gcon á c ido 2 -m e til-2 H -in d a z o l-5 -ilbo rón ico m ed ia n te el p ro ce d im ie n to genera l VI (P aso D) (C u (O A c )2 , p irid ina, a tm ó s fe ra de O 2 , DCM , 40°C ).

1 H N M R (400 M Hz, D D M S O -de) 6 : 9 ,16 (s, 1H), 9 ,15 (s, 1H), 8 ,53 (s, 1H), 7 ,95 (d,J= 2 ,0 Hz, 1H), 7 ,75 -7 ,70 (m , 3H), 7 ,36 (dd,J= 9.2 Hz, 2 ,0 Hz, 1H), 7 ,29 (t,Jhf= 74 ,4 Hz, 1H), 7 ,17 (d,J= 8 ,4 Hz, 2H ), 4 ,30 (q,J= 7 ,2 Hz, 2H), 4 ,23 (s, 3H), 1,31 (t,J= 7 ,2 Hz, 3H). LC -M S :m /z464 [M+H]+.

P rep a ra c ió n de 2 -c ic lo p ro p o x i-8 -(4 -(d iflu o ro m e to x i) fe n il)p ir id o [4 ,3 -d ]p ir im id in -7 (6 H )-o n a4h

La 2 -c ic lo p ro p o x i-8 -(4 -(d iflu o ro m e to x i) fe n il)p ir id o [4 ,3 -d ]p ir im id in -7 (6 H )-o n a4hse s in te tizó a p a rtir de 2 -(4 -(d iflu o ro m e to x i) fe n il)-2 -(5 -(d im e to x im e til) -2 -(m e tils u lfo n il)p ir im id in -4 - il)a c e ta to de m e tilo con c ic lo p rop a n o l m ed ia n te el p ro ce d im ie n to genera l V<i>(P aso A -C ).<l>C -M S :m /z346 [M H]+

Ejemplo 273:P rep a ra c ió n de 2 -c ic lo p ro p o x i-8 -(4 -(d iflu o ro m e to x i) fe n il)-6 -(q u in o lin -6 - il)p ir id o [4 ,3 -d ]p ir im id in -7 (6 H )-o n a

El co m p u e s to de l títu lo se s in te tizó a p a rtir del p rod u c to in te rm e d io4hcon á c ido q u in o lin -6 -ilb o ró n ico m ed ia n te el p ro ce d im ie n to ge n e ra l VI (P aso D) (C u (O A c )2 , p irid ina, a tm ó s fe ra de O 2 , DCM , 40°C ).

1 H N M R (400 M Hz, D D M S O -de) ó: 9 ,28 (s, 1H), 9 ,17 (s, 1H), 9 ,04 (dd,J =4 ,4 Hz, 1,6 Hz, 1H), 8 ,49 (d,J= 8 ,4 Hz, 1H), 8 ,28 (d,J= 2 ,4 Hz, 1H), 8 ,19 (d,J= 9 ,0 Hz, 1H), 7.97 (dd,J =9,0 Hz, 2 ,4 Hz, 1H), 7 ,82 (d,J= 8 , 8 Hz, 2H), 7 ,67 (dd,J= 8 ,4 Hz, 4 ,4 Hz, 1H), 7 ,28 (t,Jhf= 74 ,4 Hz, 1H), 7 ,19 (d,J= 8 , 8 Hz, 2H ), 4 ,28 -4 ,19 (m , 1H), 0 ,80 0 ,73 (m, 4H ). LC -M S :m /z473 [M+H]+.

P rep a ra c ió n de 8 -(4 -(d iflu o ro m e to x i)fe n il)-2 -(2 ,2 ,2 -tr if lu o ro e tilt io )p ir id o [4 ,3 -d ]p ir im id in -7 (6 H )-o n a4i

La 8 -(4 -(d iflu o ro m e to x i)fe n il)-2 -(2 ,2 ,2 -tr if lu o ro e tilt io )p ir id o [4 ,3 -d ]p ir im id in -7 (6 H )-o n a4ise s in te tizó a p a rtir de 2 -(4 -(d iflu o ro m e to x i)fe n il)-2 -(5 -(d im e to x im e til)-2 -(m e tils u lfo n il)p ir im id in -4 -il)a c e ta to de m e tilo con 2 ,2 ,2 -tr iflu o ro e ta n o tio l m ed ia n te el p ro ce d im ie n to genera l VI (E ta p as A -C ). LC -M S :m /z404 [M H]+

Ejemplo 274:P rep a ra c ió n de 8 -(4 -(d iflu o ro m e to x i)fe n il)-6 -(q u in o lin -6 -il) -2 -(2 ,2 ,2 -tr if lu o ro e tiltio )p ir id o [4 ,3 -d ]p ir im id in -7 (6H )-ona .

El co m p u e s to del títu lo se s in te tizó a p a rtir de l p ro duc to in te rm e d io4icon ác ido q u in o lin -6 - ilb o ró n ico m ed ia n te el p ro ce d im ie n to genera l VI (P aso D) (C u (O A c )2 , p irid ina, a tm ó s fe ra de O 2 , DC M , 40°C ).

1 H N M R (400 M Hz, D D M S O -de)ó:9 ,36 (s, 1H), 9 ,12 (s, 1H), 9 ,08 (dd,J =4 ,3 Hz, 1,6 Hz, 1H), 8 ,55 (d,J= 8 ,4 Hz, 1H), 8 ,32 (d,J= 2 ,4 Hz, 1H), 8 ,22 (d,J= 9 ,0 Hz, 1H), 8.01 (dd,J =9 ,0 Hz, 2 ,4 Hz, 1H), 7,71 (dd,J= 8 ,4 Hz, 4 ,3 Hz, 1H), 7 ,68 (d,J= 8 , 8 Hz, 2H ), 7 ,29 (t,Jhf= 74 ,0 Hz, 1H), 7 ,19 (d,J =8 , 8 Hz, 2H ), 4,11 (q,J= 10,4 Hz, 2H ). LC -M S :m /z531 [M+H]+.

Ejemplo 135-A:8 -(4 -c lo ro fe n il)-6 -(2 -m e til-2 H -in d a z o l-5 -il) -2 -((m e tils u lfo n il)m e til) -1 ,6 -n a ftir id in -7 (6 H )-o n a

Paso A.2 -(8 -(4 -c lo ro fe n il)-6 -(2 -m e til-2 H -in d a z o l-5 -il)-7 -o x o -6 ,7 -d ih id ro -1 ,6 -n a ftir id in -2 -il) -2 -(m e tils u lfo n il)a c e ta to de m etilo

A una so luc ión de 2 -c lo ro -8 -(4 -c lo ro fe n il)-6 -(2 -m e til-2 H -in d a z o l-5 - il) -1 ,6 -n a ftir id in -7 (6 H )-o n a (200 mg, 0 ,47 m m ol, 1,0 eq., com o se s in te tizó en el E je m p lo 209 ) en D M S O (3 ,0 m l) se le añ a d ió C s2C O 3 (308 mg, 0 ,95 m m ol, 2 ,0 eq .) y 2 -(m e tilsu lfo n il)a ce ta to de m etilo (144 mg, 0 ,95 m m ol, 2 ,0 eq .) a te m p e ra tu ra am b ien te . La m ezc la de la reacc ión se ag itó a 100°C du ra n te 14 horas. La m ezc la resu lta n te se ve rtió en agua con h ie lo, la m ezc la de la reacc ión se e x tra jo con E tO A c (20 ml x 3), las capas o rg á n ica s co m b in a d a s se lava ron con sa lm ue ra (20 ml), se seca ro n sob re N a 2S O 4 y se co n ce n tra ro n a p res ión reduc ida . El res iduo se pu rificó m ed ia n te c ro m a to g ra fía u ltra rráp id a en co lu m n a so b re ge l de s ílice para d a r 2 -(8 -(4 -c lo ro fe n il)-6 -(2 -m e til-2 H -in d a z o l-5 -il)-7 -o x o -6 ,7 -d ih id ro -1 ,6 -n a ftir id in -2 -il) -2 -(m e tilsu lfo n il)a ce ta to de m etilo (70 mg, ren d im ie n to de l 23 % ) com o só lido am arillo . LC -M S (ES I):m /z537 [M+H]+.Paso B.8 -(4 -c lo ro fe n il)-6 -(2 -m e til-2 H -in d a z o l-5 -il) -2 -((m e tils u lfo n il)m e til) -1 ,6 -n a ftir id in -7 (6 H )-o n a(135-A)

A una so lu c ió n de 2 -(8 -(4 -c lo ro fe n il)-6 -(2 -m e til-2 H -in d a z o l-5 -il)-7 -o x o -6 ,7 -d ih id ro -1 ,6 -n a ftir id in -2 -il) -2 -(m e tilsu lfo n il)a ce ta to de m etilo (30 mg, 0 ,05 m m ol, 1,0 eq .) en T H F (3 m l) se le añ a d ió 6 N H C l ac. (1 m l) a te m p e ra tu ra am b ien te . La m ezc la de la reacc ión se ag itó a 100°C du ra n te 14 horas. La m ezc la de la reacc ión se e x tra jo con E tO A c (20 ml x 3), las capas o rg á n ica s c o m b in a d a s se lava ron con sa lm ue ra (20 ml), se seca ro n so b re N a 2S O 4 y se co n ce n tra ro n a p res ión reduc ida , el res iduo se pu rificó po r R P -p re p -H P L C pa ra d a r 8 -(4 -c lo ro fe n il)-6 -(2 -m e til-2 H -in d a zo l-5 -il)-2 -((m e tilsu lfo n il)m e til)-1 ,6 -n a ftir id in -7 (6 H )-o n a .

1 H N M R (400 M H z, D D M S O -de) (p ro p o rc ió n de ta u tó m e ro s 5 :2 ) 6 (ppm ): 9 ,04 (s, 1H), 8 ,56 (d, J = 8,1 Hz, 0 ,4H ), 8 ,52 (s, 1H), 8.42 (s, 0 ,4H ), 8 ,15 (d, J = 8 , 6 Hz, 1H), 7 ,94 (d, J = 2 ,0 Hz, 1H), 7 ,75 (d, J = 8,1 Hz, 0 ,4H ), 7 ,72 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7 ,66 (d, J = 8 ,9 Hz, 0 ,4H ), 7 ,60 (d, J = 8 , 6 Hz, 2H ), 7 ,50 (d, J = 8 ,7 Hz, 0 ,8H ), 7 ,40 (m, 3H ), 7.08 (d, J = 8 ,7 Hz, 1H), 4 ,77 (s, 0 ,8H ), 4 ,66 (s, 2H ), 4 ,23 (s, 3H), 4 ,20 (s, 1 ,2H), 3,01 (s, 3H), 2 ,84 (s, 1 ,2H ). LC -M S (E S I):m /z479 [M+H]+.

E jem p lo 136-A : P rep a ra c ió n de: 8 -(4 -c lo ro fe n il)-2 -(m e to x im e til) -6 -(2 -m e til-2 H -in d a z o l-5 - il)-1 ,6 -n a ftir id in -7 (6 H )-o n a

Paso A:8 -(4 -c lo ro fe n il)-2 -(m e to x im e til) -6 -(2 -m e til-2 H -in d a z o l-5 - il)-1 ,6 -n a ftir id in -7 (6 H )-o n a

S e ag itó a 50°C du ra n te 14 h ba jo a tm ó s fe ra de N 2 una so lu c ió n de 2 -c lo ro -8 -(4 -c lo ro fe n il)-6 -(2 -m e til-2 H -in d a zo l-5 -il) -1 ,6 -n a ftir id in -7 (6 H )-o n a (100 mg, 0 ,24 m m ol, 1 ,0 eq., com o se s in te tizó en el E jem p lo 209), tr ib u til(m e to x im e til)e s ta n a n o (159 m g, 0 ,48 m m ol, 2 ,0 eq .) y P d (P P h 3)4 (24 mg, 0 ,024 m m ol, 0,1 eq .) en d ioxa n o (5m l). La m ezc la de la reacc ión se d iluyó con H 2O (10 m l) y se e x tra jo con E tO A c (10 m l x 3). Las ca p a s o rg á n ica s co m b in a d a s se lava ron con sa lm ue ra (10 m l), se seca ro n so b re N a 2S O 4 y se co n ce n tra ro n a p res ión reduc ida . El res iduo se pu rificó p o r R P -p rep -H P L C para d a r 8 -(4 -c lo ro fe n il)-2 -(m e to x im e til) -6 -(2 -m e til-2 H -in d a z o l-5 - il)-1 ,6 -n a ftir id in -7 (6 H )-o n a(136-A).LC -M S (ES I):m /z431 [M+H]+.

Ejemplo 137-A:P rep a ra c ió n de: 2 -e to x i-8 -(6 -(flu o ro m e til)p ir id in -3 - il) -6 -(2 -m e til-2 H -in d a z o l-5 - il)-1 ,6 -n a ftir id in -7 (6 H )-ona

Paso A:2 -e to x i-8 -(6 -(flu o ro m e til)p ir id in -3 - il) -6 -(2 -m e til-2 H -in d a z o l-5 - il)-1 ,6 -n a ftir id in -7 (6 H )-o n a

A una so luc ión de 2 -e to x i-8 -(6 -(h id ro x im e til)p ir id in -3 -il) -6 -(2 -m e til-2 H -in d a z o l-5 - il) -1 ,6 -n a ftir id in -7 (6 H )-o n a (s in te tiza d a a p a rtir de 8 -b ro m o -2 -e to x i-6 -(2 -m e til-2 H -in d a z o l-5 - il) -1 ,6 -n a ftir id in -7 (6 H )-o n a (com o se s in te tizó en el E jem p lo 215 ) y ác ido (6 -(h id ro x im e til)p ir id in -3 - il)b o ró n ic o m ed ia n te elProcedimiento General V (Paso M))(150 mg, 0.35 m m ol, 1,0 eq .) en D C M (4m l) se le añ a d ió D A S T (161 mg, 0 ,70 m m ol, 2.0 eq .) a 0°C ba jo N 2. La m ezc la resu ltan te se ag itó a 0°C du ra n te 1h ad ic io n a l an tes de que la reacc ión se in a c tiva se a ñ a d ien d o agua con h ie lo (3 m l). La m ezc la resu ltan te se ex tra jo con E tO A c (10 m l x 3), las ca p a s o rg á n ica s co m b in a d a s se lava ron con sa lm ue ra (10 m l), se seca ron so b re N a 2S O 4 y se co n ce n tra ro n a p res ión reduc ida . El res idu o se pu rificó po r R P -p rep -H P L C para d a r 2 -e to x i-8 -(6 -(flu o ro m e til)p ir id in -3 - il)-6 -(2 -m e til-2 H -in d a z o l-5 -il) -1 ,6 -n a ftir id in -7 (6 H )-o n a(137-A).

1 H N M R (400 M Hz, DDM SO-cfe) 6 (pp m ) 8 , 86 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 8,81 (s, 1H), 8,51 (s, 1H), 8 ,15 (dd, J = 8,0, 2,1 Hz, 1H), 8,01 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 7 ,92 (dd, J = 2,1, 0 ,8 Hz, 1H), 7 ,72 (dt, J = 9.1, 0 ,9 Hz, 1H), 7 ,52 (dd, J = 8,1 Hz, 1H), 7 ,36 (dd, J = 9,1, 2,1 Hz, 1H), 6 ,58 (d, J = 9 ,0 Hz, 1H), 5 ,50 (d,Jhf= 47 ,2 Hz, 2H ), 4 ,27 (q, J = 7 ,2 Hz, 2H), 4 ,23 (s, 3H ), 1 ,28 (t, J = 7,1 Hz, 3H). LC -M S (ES I):m /z431 [M+H]+.

Ejemplo 138-A:P rep a ra c ió n de: 8 -(4 -c lo ro fe n il)-6 -(2 -m e til-2 H -in d a z o l-5 -il) -2 -(3 ,3 ,3 -tr if lu o ro p ro p il)-1 ,6 -n a ftir id in -7 (6 H )-ona

Paso A:(3 ,3 ,3 -tr if lu o ro p ro p il)b ro m u ro de m ag n e s io

S e su sp e nd ie ro n v iru ta s de m ag n e s io (136 mg, 5 ,65 m m ol, 1 ,0 eq .) en T H F seco (4m l), d e sp ué s se añad ió 3 -b ro m o -1 ,1 ,1 -tr iflu o ro p ro p a n o (1 ,0 g, 5 ,65 m m ol, 1,0 eq .) a te m p e ra tu ra a m b ie n te go ta a go ta . El m a traz se ca le n tó su a ve m e n te con una p is to la de ca lo r hasta que se obse rvó b u rbu jeo en la su p e rfic ie de las v iru ta s de m agnes io . La m ezc la resu ltan te se ag itó a 70°C d u ra n te 1 h a d ic io n a l y, a co n tin ua c ió n , se de jó e n fria r el m a traz a te m p e ra tu ra am b ien te , o b te n ié n d o se una so lu c ió n de co lo r gris pá lido. El rea c tivo de G rign a rd b ru to se u tilizó en el s ig u ie n te paso sin n in g u na pu rifica c ió n o a is la m ie n to ad ic iona l.

P aso B: 8 -(4 -c lo ro fe n il)-6 -(2 -m e til-2 H -in d a z o l-5 -il) -2 -(3 ,3 ,3 -tr if lu o ro p ro p il)-1 ,6 -n a ftir id in -7 (6 H )-o n a

A una so luc ión de 2 -c lo ro -8 -(4 -c lo ro fe n il)-6 -(2 -m e til-2 H -in d a z o l-5 - il) -1 ,6 -n a ftir id in -7 (6 H )-o n a (100 mg, 0 ,24 m m ol, 1,0 eq., com o se s in te tizó en el E jem p lo 209 ) y F e (a ca c )3 (85 mg, 0 ,24 m m ol, 1,0 eq .) en una m ezc la de T H F /N M P (4 ,4 ml, 10/1, v /v ) se le añad ió la so lu c ió n b ru ta de (3 ,3 ,3 -tr if lu o ro p ro p il)b ro m u ro de m ag n e s io (2 ml, 2 ,4 m m ol, 10 eq .) go ta a go ta a te m p e ra tu ra am b ien te . La m ezc la resu lta n te se ag itó a te m p e ra tu ra a m b ie n te du ra n te 14 horas, desp ué s la reacc ión se inac tivó a ñ a d ie n d o N H 4Cl (Sat. ac .) (5 m l) a 0°C. La m ezc la se e x tra jo con E tO 2 (2 m l) a te m p e ra tu ra am b ien te . La m ezc la se ex tra jo con E tO A c (10 ml x 3), las ca p a s o rg á n ica s co m b in a d a s se lava ron con sa lm ue ra (10 m l), se seca ro n so b re N a 2S O 4 y se co n ce n tra ro n a p res ión reduc ida . El res iduo se pu rificó po r R P -p rep -H P LC pa ra d a r 8 -(4 -c lo ro fe n il)-6 -(2 -m e til-2 H -in d a z o l-5 -il) -2 -(3 ,3 ,3 -tr if lu o ro p ro p il)-1 ,6 -n a ftir id in -7 (6 H )-o n a(138-A).

1 H N M R (400 M Hz, DDM SO-cfe) 6 (pp m ) 8 ,94 (s, 1H), 8,51 (s, 1H), 8 ,04 (d, J = 8 ,7 Hz, 1H), 7 ,93 (dd, J = 2,1, 0 ,8 Hz, 1H), 7 ,72 (dt, J = 9,0, 0 ,9 Hz, 1H), 7 ,67 - 7.60 (m, 2H ), 7,41 (d, J = 8 , 6 Hz, 2H ), 7 ,37 (dd, J = 9,1, 2 ,0 Hz, 1H), 7 ,00 (d, J = 8 ,7 Hz, 1H), 4 ,23 (s, 3H ), 3 ,03 (t, J = 7 ,6 Hz, 2H ), 2 ,77 - 2 ,60 (m , 2H). LC -M S (ES I):m /z483 [M+H]+.

P ro ce d im ie n to genera l VII

Los co m p u e s to s de la e s tru c tu ra 10.11se ob tuv ie ro n m ed ia n te el P ro ce d im ie n to G e n era l V II. La p irid ina su s titu id a10.1se tra tó con N B S pa ra g e n e ra r la b ro m o -p ir id in a10.2, se h izo re a cc io n a r con N a O M e para g e n e ra r la m e to x ip ir id in a10.3,y a co n tin ua c ió n se redu jo pa ra d a r la d ia m in o -p ir id in a10.4.El co m p u e s to10.4se h izo rea cc io n a r con b ro m o a ce ta to de e tilo para d a r el co m p u e s to10.5y, a con tin ua c ió n , se tra tó con base pa ra g e n e ra r la es tru c tu ra b ic íc lica10.6.T ra s el tra ta m ie n to con P O C l3 pa ra g e n e ra r el co m p u e s to10.7y la d e sm e tila c ió n para g e n e ra r el co m p u e s to10.8,los g rupos R d e se ad o s pud ie ron in s ta la rse se cu e nc ia lm e n te . El g rupo R 1 d e se ad o se in trodu jo m ed ia n te una reacc ión de sus titu c ió n a ro m á tica n u c leó fila para p ro p o rc io n a r co m p u e s to s de la es tru c tu ra10.9.El g rupo R 3 dese ad o se in tro d u jo m ed ia n te un a co p la m ie n to C h a n -L a m m ed ia d o po r cob re para p ro p o rc io n a r co m p u e s to s de la e s tru c tu ra10.10.El g rupo R 2 d e se ad o se in tro d u jo m ed ia n te un a c o p la m ie n to de S uzuk i m ed ia d o po r pa lad io para p ro p o rc io n a r co m p u e s to s fin a le s de la e s tru c tu ra10.11.

Ejemplo 139-A: Preparación de 139-Ap o rel procedimiento general VII

Paso A:3 -b ro m o -2 -d o ro -5 -n itro p ir id in -4 -a m in a

A una so luc ión de 2 -c lo ro -5 -n itro p ir id in -4 -a m in a (5 ,0 g, 28 ,8 m m ol, 1,0 eq .) en D M F (20 m l) se le añ a d ió N BS (6 ,16 g, 34 ,6 m m ol, 1,2 eq .) en v a ria s po rc iones . D esp u é s de a g ita r a te m p e ra tu ra a m b ie n te du ra n te 4 horas, la m ayo r parte del so lve n te se e lim in ó a p res ión reduc ida , el res iduo se s u sp e n d ió en a gua fría (30 m l) y el só lido se filtró y se secó a p res ión red u c id a para d a r 3 -b ro m o -2 -c lo ro -5 -n itro p ir id in -4 -a m in a (6 ,2 g, 85 % de ren d im ie n to ) com o un só lido b lanquec ino . LC -M S (E S I):m /z252 , 254 [M+H]+.

Paso B:3 -b ro m o -2 -m e to x i-5 -n itro p ir id in -4 -a m in a

A una susp e ns ión de 3 -b ro m o -2 -c lo ro -5 -n itro p ir id in -4 -a m in a (6 ,0 g, 23 ,8 m m ol, 1,0 eq .) en m e tano l (50 m l) se le añad ió una so luc ión de N aO M e (rec ién p re p a ra da a p a rtir de Na (658 mg, 28 ,6 m m ol, 1,2 eq .) en 5m l de M eO H anh id ro ). La m ezc la de la reacc ión se so m e tió a re flu jo du ra n te 12 horas. El m e tano l se e lim in ó a p res ión reduc ida , el res iduo se su sp e nd ió en agua fría (50 m l) y el p re c ip ita d o resu ltan te se filtró , se lavó con a gua con h ie lo y se secó al v a c ío para d a r 3 -b ro m o -2 -m e to x i-5 -n itro p ir id in -4 -a m in a (5 ,8 g, 98 % de ren d im ie n to ) com o un só lido b lanquec ino . LC -M S (ES I):m /z248 , 250 [M H]+

Paso C:5 -b ro m o -6 -m e to x ip ir id in a -3 ,4 -d ia m in a

A una so lu c ió n de 3 -b ro m o -2 -m e to x i-5 -n itro p ir id in -4 -a m in a (5 ,8 g, 23 ,3 m m ol, 1,0 eq .) y N H 4Cl (6 ,35 g, 116,5 m m ol, 5 ,0 eq .) en E tO H /H 2O (40 ml, 3/1, v /v ) se le añ a d ió po lvo de h ie rro (5 ,22 g, 93 ,2 m m ol, 4 ,0 eq.), y la m ezc la resu ltan te se ca le n tó a 80°C du ra n te 4 horas. La m ezc la se d e jó e n fr ia r a te m p e ra tu ra am b ien te , se filtró a tra vé s de una a lm oh a d illa co rta de C e lite® , y se e x tra jo con E tO A c (30 m l x 3). Las capas o rg á n ica s co m b in a d a s se seca ron so b re N a 2S O 4, se co n ce n tra ro n a p res ión red u c id a y el res iduo se pu rificó m ed ia n te c ro m a to g ra fía u ltra rráp id a en co lu m n a so b re ge l de s ílice para d a r 5 -b ro m o -6 -m e to x ip ir id in a -3 ,4 -d ia m in a (4 ,0 g, 79 % de ren d im ie n to ) co m o un só lido m arrón, que debe usa rse lo a n tes pos ib le en el s ig u ie n te paso. LC -M S (ES I):m /z218, 220 [M H]+

Paso D:(4 -a m in o -5 -b ro m o -6 -m e to x ip ir id in -3 -il)g lic in a to de e tilo

A una m ezc la de 5 -b ro m o -6 -m e to x ip ir id in a -3 ,4 -d ia m in a (3 ,6 g, 16,4 m m ol, 1,0 eq .) y T E A (2 ,5 ml, 18,0 m m ol, 1,1 eq .) en to lu e n o seco (30 m l) se le añad ió 2 -b ro m o a ce ta to de e tilo (3 ,0 g, 18,0 m m ol, 1,1 eq .) g o ta a go ta a 0°C. D e spués de la ad ic ión , la m ezc la de la reacc ión se de jó c a le n ta r a te m p e ra tu ra a m b ie n te y se ag itó d u ra n te o tra s 4 horas. La reacc ión se inac tivó a ñ a d ien d o N H 4Cl (Sat. ac .) (20 m l), la m ezc la resu lta n te se e x tra jo con E tO A c (30 m l x 3), las capas o rg á n ica s co m b in a d a s se seca ro n so b re N a 2S O 4 y se co n ce n tra ro n a p res ión red u c id a para d a r una m ezc la b ru ta (5 ,2 g, ace ite bru to), que se usó en el paso s ig u ie n te sin pu rifica c ió n ad ic iona l.

Paso E:8 -b ro m o -7 -m e to x ip ir id o [3 ,4 -b ]p ira z in -2 (1 H )-o n a

S e so m e tió a re flu jo du ra n te 14 ho ras una m ezc la que co n ten ía (4 -a m in o -5 -b ro m o -6 -m e to x ip ir id in -3 -il)g lic ina to de e tilo b ru to (5 ,2 g) y D BU (2 ,74 g, 18,0 m m ol, 1,1 eq ) en to lu e n o (20 m l). La m ezc la resu lta n te se co n ce n tró a p res ión red u c id a y se pu rificó m ed ia n te c rom a to g ra fía en co lu m n a u ltra rráp id a so b re ge l de s ílice pa ra da r 8 -b ro m o -7 -m e to x ip ir id o [3 ,4 -b ]p ira z in -2 (1 H )-o n a (2,1 g, ren d im ie n to g loba l en dos pasos del 50% ) com o só lido b lanq ue c in o . LC -M S (ES I):m /z256 , 258 [M+H]+.

Paso F:8 -b ro m o -2 -c lo ro -7 -m e to x ip ir id o [3 ,4 -b ]p ira z in a

A una so luc ión de 8 -b ro m o -7 -m e to x i-1 H ,2 H -p ir id o [3 ,4 -b ]p ira z in -2 -o n a (1,5 g, 5 ,85 m m ol, 1,0 eq .) en to lu e n o /D C E (40 ml, 1/1, v /v ) se le añad ió P O C l3 (2 ,70 g, 17,6 m m ol, 3 ,0 eq .) y la m ezc la de la reacc ión se ag itó a 90°C du ra n te 15 horas. A con tin ua c ió n , la m ezc la de la reacc ión se co n ce n tró a p res ión reduc ida , el res iduo se d iluyó con agua con h ie lo (50 m l), se bas ificó a pH = 7 -8 con N a 2C O 3 (sat. ac.), y se e x tra jo con E tO A c (50 m l x 3). Las capas o rg á n ica s co m b in a d a s se lava ron con sa lm ue ra (50 m l), se seca ro n so b re N a 2S O 4, se co n ce n tra ro n a p res ión reduc ida y se p u rifica ron m ed ia n te c ro m a to g ra fía u ltra rráp id a en co lu m n a so b re ge l de s ílice para p ro p o rc io n a r 8 -b ro m o -2 -c lo ro -7 - m e to x ip ir id o [3 ,4 -b ]p ira z in a (1 g, 3 ,64 m m ol, 62 % ) com o un ace ite am a rillo pá lido. L C -M<s>(ES I):m /z274, 276 [M+H]+.

Paso G:8 -b ro m o -2 -c lo ro p ir id o [3 ,4 -b ]p ira z in -7 -o l

A una so luc ión de 8 -b ro m o -2 -c lo ro -7 -m e to x ip ir id o [3 ,4 -b ]p ira z in a (1 g, 3 ,64 m m ol, 1,0 eq .) en D C E (15 m l) se le añ a d ió A lC b anh id ro (0 ,73 g, 5 ,46 m m ol, 1,5 eq .) y la m ezc la de la reacc ión se ag itó a 70°C d u ra n te 2 horas. La m ezc la de la reacc ión se en frió a 0°C, se ina c tivó con a gua con h ie lo (50 m l) y se e x tra jo con E tO A c (50 m l x 3). Las capas o rg á n ica s co m b in a d a s se lava ron con sa lm u e ra (50 m l), se seca ron so b re N a 2S O 4, se co n ce n tra ro n a p res ión red u c id a y el res iduo se pu rificó m ed ia n te c rom a to g ra fía u ltra rráp id a en co lu m n a so b re ge l de s ílice para p ro p o rc io n a r 8 - b ro m o -2 -c lo ro p ir id o [3 ,4 -b ]p ira z in -7 -o l (700 m g, 74% de ren d im ie n to ) com o un só lido am a rillo pá lido. L C -M<s>(ESI):m /z260 , 262 [M H ]+.

Paso H:8 -b ro m o -2 -(2 ,2 -d iflu o ro e to x i)p ir id o [3 ,4 -b ]p ira z in -7 -o l

A una so luc ión de 8 -b ro m o -2 -c lo ro p ir id o [3 ,4 -b ]p ira z in -7 -o l (390 mg, 1,5 m m ol, 1,0 eq .) en 2 ,2 -d iflu o ro e ta n o -1 -o l (5 m l) se le añad ió C s 2C O 3 (978 mg, 3 ,0 m m ol, 2 ,0 eq .) y la m ezc la de la reacc ión se ag itó a 90°C du ra n te 3 horas. La m ezc la de la reacc ión se e n frió a 0°C, se inac tivó con agua con h ie lo (30 m l), se a ju s tó a pH = 6 con HC l d ilu ido (1 N, a cu o so ) y se e x tra jo con D C M (50 m l x 3). Las capas o rg á n ica s c o m b in a d a s se lava ron con sa lm ue ra (50 m l), se seca ron so b re N a 2S O 4, se co n ce n tra ro n a p res ión red u c id a y el res iduo se pu rificó m ed ia n te c ro m a to g ra fía u ltra rráp ida en co lu m n a so b re ge l de s ílice pa ra p ro p o rc io n a r 8 -b ro m o -2 -(2 ,2 -d iflu o ro e to x i)p ir id o [3 ,4 -b ]p ira z in -7 -o l (30 mg, 7% ) co m o só lido am a rillo pá lido. L C -M<s>(E S I):m /z306, 308 [M+H]+.

Paso I:8 -b ro m o -2 -(2 ,2 -d iflu o ro e to x i)-6 -(2 -m e til-2 H -in d a z o l-5 - il)p ir id o [3 ,4 -b ]p ira z in -7 (6 H )-o n a

S e ag itó ba jo a tm ó s fe ra de O 2 a 40°C du ra n te 15 ho ras una m ezc la de 8 -b ro m o -2 -(2 ,2 -d iflu o ro e to x i)p ir id o [3 ,4 -b ]p ira z in -7 -o l (30 m g, 0,1 m m ol), ác ido (2 -m e til-2 H -in d a z o l-5 - il)b o ró n ic o (35 mg, 0 ,2 m m ol), C u (O A c )2 (29 mg, 0 ,15 m m ol, 1,5 eq.), p irid ina (24 pl, 0 ,3 m m ol, 0 ,3 eq .) y T E A (42 pl, 0 ,3 m m ol, 0 ,3 eq .) en D C M (0 ,5 m l). La m ezc la de la reacc ión se d iluyó con H 2O (5 m l) y se ex tra jo con D C M (5 m l x 3). Las capas o rg á n ica s co m b in a d a s se lava ron con sa lm ue ra (5 m l), se seca ron so b re N a 2S O 4, y el res iduo se pu rificó m ed ia n te c rom a to g ra fía u ltra rráp id a en co lu m n a so b re ge l de s ílice para p ro p o rc io n a r 8 -b ro m o -2 -(2 ,2 -d iflu o ro e to x i)-6 -(2 -m e til-2 H -in d a z o l-5 - il)p ir id o [3 ,4 -b ]p ira z in -7 (6 H )-ona (20 mg, 46 % ) com o só lido am arillo . LC -M S (E S I):m /z436 , 438 [<m>+H]+.

Paso J:2 -(2 ,2 -d iflu o ro e to x i)-8 -(4 -(d iflu o ro m e to x i) fe n il)-6 -(2 -m e til-2 H -in d a z o l-5 - il)p ir id o [3 ,4 -b ]p ira z in -7 (6 H )-o n a

S e ag itó a 100°C ba jo a tm ó s fe ra de N 2 du ra n te 15 ho ras U na m ezc la de 8 -b ro m o -2 -(2 ,2 -d iflu o ro e to x i)-6 -(2 -m e til-2 H -in d a z o l-5 - il)p ir id o [3 ,4 -b ]p ira z in -7 (6 H )-o n a (20 m g, 0 ,046 m m ol, 1,0 eq.), ác ido (4-(d iflu o ro m e to x i) fe n il)b o ró n ico (17 mg, 0 ,092 m m ol, 2 ,0 eq.), P d (d p p f)C l2 (6 , 8 mg, 0 ,009 m m ol, 0 ,2 eq .) y C s2C O 3 (50 mg, 0 ,138 m m ol, 3 ,0 eq.) en una m ezc la de d io x a n o /H 2O (0,5 ml, 9/1, v /v). La m ezc la de la reacc ión se co n ce n tró a p res ión red u c id a y el res iduo se pu rificó po r R P -p rep -H P L C pa ra p ro p o rc io n a r 2 -(2 ,2 -d iflu o ro e to x i)-8 -(4 -(d iflu o ro m e to x i) fe n il)-6 -(2 -m e til-2 H -in d a z o l-5 - il)p ir id o [3 ,4 -b ]p ira z in -7 (6 H )-o n a(139-A).

1 H N M R (400 M H z, D M S O -d 6) 6 : 8 ,85 (s, 1H), 8,51 (s, 1H), 8 ,26 (s, 1H), 7 ,93 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 7 ,73 -7 ,67 (m , 3H), 7 ,35 (dd, J = 9 ,2 Hz, 2 ,0 Hz, 1H), 7.29 (t, J<hf>= 74 ,2 Hz, 1H), 7 ,18 (d, J = 8 , 8 Hz, 2H ), 6,41 (tt, J<hf>= 54 ,2 Hz, J = 3 ,2 Hz, 1H), 4 ,57 (td, J<hf>= 14,8 Hz, J = 3 ,2 Hz, 2H ), 4 ,23 (s, 3H). LC -M S (ES I):m /z500 [M+H]+.

El p ro ce d im ie n to e xp u es to a n te r io rm e n te pa ra elProcedimiento General VIIse usó para s in te tiz a r los s ig u ie n tes co m p u e s to s usando m a te ria le s de pa rtida ap rop iados :

con tin u a c ió n

con tin u a c ió n

Ejemplo 275: Ensayo bioquímico

La p ro te ína M a t2 A se exp re só m ed ia n te b a cu lo v iru s re co m b in a n te en cé lu la s in fe c tad a s S F 9 usa n do el s is te m a B ac to B ac c lon a d o en el v e c to r pFA S T B A C 1 (Inv itrogen , C a rlsbad , CA). La M A T 2A re co m b in a n te se a is ló del lisado ce lu la r de 150 g de cé lu la s in fe c tad a s usa n do c ro m a to g ra fía en co lu m n a de se fa ro sa HP Ni. El h o m o d ím ero M A T 2 A reco m b in a n te se e luyó con 250 y 500 m M de im idazo l, y las fra cc io n e s que co n ten ía n M A T 2A se iden tifica ro n m ed ia n te e le c tro fo res is en ge l de p o lia c rilam id a con do d ec il su lfa to só d ico y se ag rupa ron .

P ara d e te rm in a r la po ten c ia inh ib id o ra de los c o m p u e s to s co n tra el h o m o d ím ero M A T2A , la p ro te ín a se d iluyó a 4 pg /m l en ta m p ó n de ensa yo (50 mM T ris , pH 8,0, 50 m M KCl, 15 mM M gC l2 , 0 ,3 m M E D TA , 0 ,005 % [p /v ] a lb ú m in a de su e ro bov ino [B S A ]). El co m p u e s to de ensa yo se p re p a ró en d im e tilsu lfó x id o (D M S O ) al 100% a 50 x la co n ce n tra c ió n fina l deseada . Se añ a d ió un v o lu m e n de 1 pl de d ilu c ió n de co m p u e s to a 40 pl de d iluc ión de e n z im a y se de jó que la m ezc la se eq u ilib ra ra du ra n te 60 m in u to s a 25°C . El e n sa yo e n z im á tico se in ic ió con la ad ic ión de 10 pl de m ezc la de su s tra to (500 pm de A T P , pH 7,0, 400 pm de L -m e tio n in a en 1 x ta m p ó n de ensayo), y la m ezc la se incubó du ran te 60 m inu tos a d ic io n a les a 25°C . S e de tuvo la reacc ión y se m id ió el fo s fa to lib e rad o po r la e n z im a en ca n tid ad e s e s te q u io m é trica s m ed ia n te la p roducc ión de S -a d e n o s ilm e tio n in a (S A M ) usando el k it P iC o lo rL o ck G old (Inn o va B iosc iences , R e ino U n ido). Las ca n tid ad e s a b so lu ta s de p rod u c to se d e te rm in a ro n p o r co m p a ra c ió n con una cu rva e s tá n d a r de ta m p ó n fo s fa to po tás ico , pH 8,0.

Los co m p u e s to s e sp e c ífico s d ivu lg a d o s en la p rese n te fue ron p roba d o s en el ensa yo a n te r io r y fue ron d e te rm in a d o s para in h ib ir M A T 2 A con una IC 50 de a cu e rd o con las p u n tu a c io n e s s igu ien tes :(A)m enos de 100 nM,(B)e n tre 100 nM y 1 pM, y(C)en tre 1 pM y 10 pM, co m o se m ue s tra en la T ab la 4 aba jo .

Ejemplo 276 Ensayo celular de acoplamiento de la diana (SAM)

La m ed ic ión de la ac tiv idad de M A T 2A en cé lu la s se rea lizó po r la cu a n tifica c ió n d irec ta de la a b u n d a n c ia del p rod u c to de su a c tiv idad enz im á tica , SA M . Las cé lu la s ca n ce ro sa s fu e ro n tra ta d a s con in h ib id o re s ca n d id a to s de M A T 2 A du ra n te un pe ríodo de incubac ión a d ecuado , y luego se lisa ron las cé lu la s usando un reac tivo que inac tivó c u a lq u ie r a c tiv idad en z im á tica ad ic iona l. Se reco g ie ro n los m e ta b o lito s so lub les , inc lu ye n d o la S A M , y la p rop ia SA M se m id ió d ire c ta m e n te a pa rtir de l lisado usa n do LC -M S /M S cu an tita tiva .

S e rea lizó un en sa yo típ ico usando una línea ce lu la r de ca rc in o m a de co lon hum a n o H C T 116 que se m od ificó g e n é tica m e n te para e lim in a r el gen M TA P (d ispo n ib le c o m e rc ia lm e n te en H orizon D iscove ry ). S e usó esta línea ce lu la r p o rque se de te rm in ó que la pé rd ida del gen M T A P p red ice la se n s ib ilid a d a los inh ib id o re s de M A T2A . Las cé lu la s se co loca ro n en p lacas de 96 poc illos con la dens id ad ce lu la r adecuada . D e spués de 24 horas, las cé lu la s se tra ta ro n con el in h ib id o r ca n d id a to de M A T 2A . A n te s de la ad ic ión a las cé lu las , el co m p u e s to se d ilu yó p rim e ro en se rie en D M S O al 100% , típ ic a m e n te com o una d ilu c ió n en se rie de 3 v e c e s co m e n za n d o con una d os is m áx im a de 500x con 10 pun tos de d os is inc lu ye n d o un co n tro l só lo con D M S O . A con tin ua c ió n , el co m p u e s to se tra n s fir ió a una p laca de rese rva de tra b a jo en m ed io de cu ltivo ce lu la r a ñ a d ien d o 5 pl de co m p u e s to en D M S O a 495 pl de m ed io de cu ltivo ce lu la r. A co n tin ua c ió n , es te ca ldo de tra b a jo se añ a d ió a las cé lu la s m ed ia n te una d iluc ión a d ic iona l de 5 veces, a ñ a d ien d o 25 pl de ca ldo de tra b a jo a 100 pl de cé lu la s en m ed io de cu ltivo . T ra s la ad ic ión de l com p u e s to , las cé lu las se incuba ron a 37°C / 5% de C O 2 d u ra n te 72 horas.

P ara c u a n tific a r los n ive les de S A M d e sp ué s del tra ta m ie n to con co m p u e s to s , las cé lu la s se lavaron su a ve m e n te una ve z en ta m p ó n de ca rb o n a to a m ó n ico (75m M a pH 7,4), se co lo ca ro n en h ie lo seco y se lisa ron con ta m p ó n de e x tra cc ió n de m e ta b o lito s (80 % de m e tano l frío y 20 % de agua (v /v) con á c ido acé tico a una co n ce n tra c ió n fina l de 1M con 200 ng /m l de d3 -S A M d e u te ra d a com o con tro l in te rno ). T ra s c e n trifu g a r a 4°C a 3.200 rpm du ra n te 30 m inutos, se recog ió el so b re n a d a n te y se a lm ace n ó a -80 °C hasta su aná lis is p o r c ro m a to g ra fía líqu ida con e sp e c tro m e tría de m asas en tá n d e m (LC -M S /M S ). El a n á lis is L C -M S /M S se rea lizó usando un e sp e c tró m e tro de m asas A P I6500 (S c iex , F ram ingham , M A, U S A ) que fu n c io n a b a en m odo de p u lve riza c ió n de iones pos itivo s y es taba e q u ip ad o con una co lu m n a BE H A m id e de W a te rs U P LC A c q u ity (W a te rs , M ilfo rd , M A, U SA ). Se a d q u irie ro n d a tos de m o n ito riza c ió n de reacc ión m ú ltip le para S A M y el pa trón d3 -S A M , u sando un p a r de tra n s ic ió n de m asas a m /z 399 ,2 ^ 250 ,1 y 402 ,2 ^ 250 ,1 , resp e c tiva m e n te . En un an á lis is LC -M S /M S típ ico , el cauda l in ic ia l fu e de 0 ,5 m l/m in de 25 % de fase m óvil A (a ce to n itr ilo y agua al 5 :95 (v /v) con 1% de ác ido fó rm ico y 10 m M de a ce ta to de a m o n io ) y 75% de fase m óvil B (a ce to n itr ilo y a gua al 95 :5 (v /v ) con 1% de á c ido fó rm ico y 10 m M de a ce ta to de am on io ), 0.2 -0 ,5 m inu tos con 75% - 35 % de fase m óvil B, 25 % -65 % de fa se m óvil A, a 0 ,5 m in 65 % de fase m óvil A y 35 % de fase m óvil B, 1,0-1,1 m inu tos con 35 % -75 % de fase m óvil B, 65 % -25 % de fase m óvil A, a 1 ,1m in 25 % de fase m óvil A y 75 % de fase m óvil B con un tie m p o to ta l de e jecuc ión de 1,5 m inutos.

Los co m p u e s to s e sp e c ífico s d ivu lg a d os en la p resen te se p roba ron en el en sa yo a n te r io r y se d e te rm in ó que inh ib ían la S A M con una IC 50 de a cu e rd o con las s ig u ie n tes pun tuac io n e s :(A)m enos de 100 nM (> 60 % de inh ib ic ión m áxim a),(B)e n tre 100 nM y 1 pM (> 60 % de inh ib ic ión m áxim a), y(NT)no p robado , com o se m ue s tra en la T ab la 4 a con tin ua c ió n .

Ejemplo 277: Ensayo de inhibición de la proliferación celular

El im p ac to de l co m p u e s to de p ru e b a sob re el c rec im ie n to de las cé lu la s ca n ce ro sa s se eva lu ó tra ta n d o las cé lu la s ca n ce ro sa s con el co m p u e s to du ra n te 4 d ías y m id ie nd o luego la p ro life ra c ió n m ed ia n te una lec tu ra de la p ro life ra c ió n ce lu la r basada en A T P (C e ll T ite r G lo, P ro m e g a C o rpo ra tio n ).

En un en sa yo típ ico , un pa r isogén ico de líneas ce lu la re s de ca rc ino m a de co lon hu m a n o H C T 116 que va ría n ú n ica m e n te en el e s ta do de de le c ió n de M T A P (H C T 116 M TA P /+ y H C T 116 M T A P -/-) se co lo ca ro n en p lacas de 96 poc illo s a la den s id ad ce lu la r a d ecuada . D e spués de 24 horas, las cé lu la s se tra ta ro n con el in h ib id o r de M A T 2A cand ida to . A n te s de la ad ic ión a las cé lu las , el co m p u e s to se d iluyó p rim e ro en se rie en D M S O al 100% , típ ica m e n te co m o una d iluc ión en se rie tr ip le co m e n za n d o con una d os is m áx im a de 500x con 10 p un tos de dosis , in c lu ye n d o el con tro l de D M S O so lo . A co n tin ua c ió n , el co m p u e s to se tra n s fir ió a una p laca de rese rva de tra b a jo en m ed io de cu ltivo ce lu la r aña d ien d o 5 pl de co m p u e s to en D M S O a 495 pl de m ed io de cu ltivo ce lu la r. A con tin ua c ió n , es te ca ldo de tra b a jo se añad ió a las cé lu la s m ed ia n te una d iluc ión a d ic io n a l de 5 veces , a ñ a d ie n d o 25 pl de ca ldo de tra b a jo a 100 pl de cé lu la s en m ed io de cu ltivo . D esp u é s de la ad ic ión del com p u e s to , las cé lu la s se in cuba ron a 37°C / 5% de C O 2 du ra n te 4 días.

P ara m ed ir la inh ib ic ión de la p ro life ra c ió n ce lu la r, se de jó que las cé lu la s se e q u ilib ra ra n a te m p e ra tu ra a m b ie n te du ra n te 30 m inu tos y, a con tin ua c ió n , se tra ta ro n con 125 pl de l reac tivo C e ll T ite r G lo. A co n tin ua c ió n , se cu b rió la p laca con papel de a lu m in io y se ag itó du ra n te 15 m in u to s para a s e g u ra r una m ezc la co m p le ta y una lis is ce lu la r com p le ta . A con tin ua c ió n , se m id ió la seña l lu m in isce n te con un lu m in óm e tro b asado en p laca V e rita s ve rs ión 1.9.2 usando la cu rva e s tá n d a r de A T P para c o n firm a r la rep ro d u c ib ilid a d de l en sa yo de una se rie a otra . E sta m ed ida de lu m in isce nc ia se co n v irtió en un índ ice de p ro life ra c ió n res tando de cada pun to de da tos la seña l de lu m in isce nc ia de A T P m ed ida en un poc illo en b lanco (sin cé lu la s ) y d iv id ie n d o po r la seña l de lu m in isce n c ia de A T P m ed ida en un poc illo de con tro l al 0 ,2 % de D M S O a ju s ta do pa ra la seña l en el poc illo en b lanco . A co n tin ua c ió n , se rep re se n tó la ac tiv id a d de l co m p u e s to com o un ca m b io po rce n tu a l en la p ro life ra c ió n con resp e c to a un co n tro l de D M S O d e n tro de la p laca fren te al lo g 10 de la co n ce n tra c ió n de l co m p u e s to en un id a de s m o la res (M).

Los co m p u e s to s e sp e c ífico s d ivu lg a d os en la p rese n te p roba ron en el ensa yo a n te r io r y se d e te rm in ó que inh ib ían la p ro life ra c ió n ce lu la r con una IC 50 de a cu e rd o con las s ig u ie n tes pun tuac io n e s : (A)m enos de 100 nM (> 30 % de inh ib ic ión m áx im a para M TA P -/-; > 10% de inh ib ic ió n m áx im a para M<t>A P /+),(B)e n tre 100 nM y 10 pM (> 30 % de inh ib ic ión m áx im a para M T A P -/-; > 10% de inh ib ic ión m áx im a para M T A P /+),(C)m ás de 10 pM, y(NT)no p robado, com o se m uestra en la T ab la 4 a con tinuac ión .

Tabla 4

con tin u a c ió n

con tin u a c ió n

con tin u a c ió n

con tin u a c ió n

con tin u a c ió n

Los co m p u e s to s a d ic io n a le s que figu ran en la T ab la 5 a co n tin ua c ió n m uestran una inh ib ic ión e n z im á tica su p e rio r a 10 pm (E je m p lo 275 ) o in fe rio r al 50 % de inh ib ic ión a la co n ce n tra c ió n m áxim a .

Tabla 5

con tin u a c ió n

con tin u a c ió n

continuación

con tin u a c ió n

con tin u a c ió n

con tin u a c ió n

Claims (22)

1. REIVINDICACIONES 1. Un co m p u e s to de acu e rd o con la F ó rm u la I:

   en donde X es N o C R 6; L es O, S, NR o un en lace; R es H o C 1 -C 6 -a lqu ilo ; R 1 se se le cc io n a de l g rupo que cons is te en C 1 -C 6-a lqu ilo , C 2-C 6-a lqu e n ilo , C 3-C 6-carbocic lilo , -(C 1-C 6-a lqu ilo )(C 3-C 6-carboc ic lilo ), y -(C 1-C 6-a lqu ilo )(C 3-C 6-c ic loa lquen ilo ) en d onde c u a lq u ie r a lqu ilo en R 1 es linea l o ram ificado , y R 1 está o p c io n a lm e n te su s titu id o p o r 1 - 6 halo; o cu a n do L es NR, e n ton ce s R y R 1 en co m b in a c ió n con L rep re se n ta n un h e te ro c ic lo a lq u ilo de 3 a 6 m iem bros (en d o n de 1-4 m ie m b ro s de l an illo se se le cc io n a n in d e p e n d ie n te m e n te en tre N, O y S ) o p c io n a lm e n te sus titu ido p o r uno o m ás RA; R2 y R3 se se le cc io n a n in d e p e n d ie n te m e n te de l g rupo que cons is te en C 6-C 10-arilo , he te ro a rilo de 5 a 10 m iem bros (en d onde 1-4 m iem bros del he te ro a rilo se se le cc io n a n in d e p e n d ie n te m e n te en tre N, O y S), y h e te ro c ic lo a lq u ilo de 3 a 14 m ie m b ro s (en d o n de 1-4 m ie m b ro s del h e te ro c ic lo a lq u ilo se se le cc io n a n in d e p e n d ie n te m e n te en tre N O y S), en d onde R2 y R3 están su s titu id os in d e p en d ie n te y o p c io n a lm e n te p o r uno o m ás su s titu ye n te s s e le cc io n a d o s del g rupo que co n s is te en RA, O R A, halo, - N = N - RA, N R AR B, - (C 1 -C 6-a lq u ilo )N R AR B, -C (O )O R A, -C (O )N R AR B, -O C (O )R A, y -CN; R2a está au se n te o p rese n te y, si e s tá p resen te , se to m a ju n to con R2 y el á to m o de ca rb o n o al que están un idos para fo rm a r un ca rb o c ic lilo o h e te ro c ic lo a lq u ilo e s p iro fu s io n a d o de 5 a 6 m ie m b ro s (en d o n de 1-4 m ie m b ro s del ca rb o c ic lilo o h e te ro c ic lo a lq u ilo se se le cc io n a n in d e p e n d ie n te m e n te en tre N, O y S), y cada e n la c e ------- (a) rep re se n ta un en lace se n c illo y cada en lace (b ) rep re se n ta un e n la ce dob le ; en d o n de el ca rb o c ic lilo o h e te ro c ic lo a lq u ilo e s p iro fu s io n a d o de 5 a 6 m ie m b ro s está o p c io n a lm e n te su s titu id o po r uno o m ás RA; y si R2a está ausente , e n ton ce s cada en lace - ^ (a ) rep re se n ta un en lace dob le y cada en lace - ^ (b ) rep resen ta un en lace senc illo ; R4, R5, y R6 se se le cc io n a n in d e p e n d ie n te m e n te de l g rupo que co n s is te en RA, O R A, halo, N R AR B, - (C 1 -C 6-a lq u ilo )N R AR B, -C (O )O R A, -C (O )N R AR B, y -O C (O )R A; RA y R B se se lecc io n a n in d e p e n d ie n te m e n te de l g rupo que cons is te en H, -C N , -h id rox i, oxo, C 1 -C 6-a lqu ilo , C 1 -C 6-a lcoxi, C 2-C 6-a lquen ilo , C 2-C 6-a lqu in ilo , N H 2 , -S (O )0-2- (C 1 -C 6-a lqu ilo ), -S (O )0-2-(C 6-C 10-a rilo ), -C (O )(C 1 -C 6-a lqu ilo ), -C (O )(C 3-C 14-carbocic lilo), -C3-C 14-carbocic lilo , -(C 1-C 6-a lqu ilo )(C 3-C 14-carbocic lilo ), C 6-C 10-a rilo , h e te ro c ic lo a lq u ilo de 3 a 14 m ie m b ro s y - (C 1 -C 6-a lq u ilo )-(h e te ro c ic lo a lq u ilo de 3 a 14 m ie m b ro s ) (en d onde 1-4 m ie m b ro s del h e te ro c ic lo a lq u ilo se se le cc io n a n in d e p e n d ie n te m e n te e n tre N, O y S), y h e te ro a rilo de 5 a 10 m iem bros (en d onde 1-4 m iem bros del he te ro a rilo se se le cc io n a n in d e p e n d ie n te m e n te en tre N, O y S); en d onde cada a lqu ilo , a lcox i, a lquen ilo , a lqu in ilo , arilo , ca rboc ic lilo , h e te ro c ic lo a lq u ilo y h e te ro a rilo de RA y R B está o p c io n a lm e n te su s titu id o con uno o m ás su s titu ye n te s se le cc io n a d o s de l g rupo que cons is te en h id rox i, halo, -N R '2 (en d onde cad a R' se se le cc io n a in d e p e n d ie n te m e n te del g rupo que cons is te en C 1 -C 6-a lqu ilo , C 2-C 6-a lqu e n ilo , C 2-C 6-a lqu in ilo , C 6-C 10-arilo , h e te ro c ic lo a lq u ilo de 3 a 14 m ie m b ro s y - (C 1 -C 6-a lq u ilo )-(h e te ro c ic lo a lq u ilo de 3 a 14 m ie m b ro s ) (en d onde 1-4 m ie m b ro s de l an illo se se le cc io n a n in d e p e n d ie n te m e n te en tre N, O y S), y h e te ro a rilo de 5 a 10 m iem bros (en d onde 1-4 m iem bros de l he te ro a rilo se se le cc io n a n in d e p e n d ie n te m e n te e n tre N, O y S), -N H C (O )(O C 1 -C 6-a lqu ilo ), -N O 2 , - CN, oxo, -C (O )O H , -C (O )O (C 1 -C 6-a lqu ilo ), -C 1 -C 6-a lq u ilo (C 1 -C 6-a lcox i), -C (O )N H 2 , C 1 -C 6 -a lqu ilo , -C (O )C 1 -C 6-a lqu ilo , -O C 1 -C 6-a lqu ilo , -S i(C1-C6-alquilo)3, -S (O )0-2- (C 1 -C 6-a lqu ilo ), C 6-C 10-a rilo , - (C 1 -C 6-a lq u ilo )(C 6-C 10-a rilo ), h e te ro c ic lo a lq u ilo de 3 a 14 m iem bros , y - (C 1 -C 6-a lq u ilo )-(h e te ro c ic lo de 3 a 14 m ie m b ro s ) (en d onde 1-4 m iem bros de l he te ro c ic lo se se le cc io n a n in d e p e n d ie n te m e n te en tre N, O y S), y -O (C6-C14-arilo), en d onde cada a lqu ilo , a lquen ilo , a rilo y h e te ro c ic lo a lq u ilo en RA y R B está o p c io n a lm e n te su s titu id o con uno o m ás su s titu ye n te s s e le cc io n a d o s de l g ru p o que co n s is te en h id rox i, -O C 1 -C 6-a lqu ilo , halo, -N H 2 , - (C 1 -C 6a lq u ilo )N H 2 , -C (O )O H , CN y oxo, o una sa l fa rm a cé u tica m e n te a ce p ta b le de l m ism o; en d onde cada a lqu ilo es in d e p e n d ie n te m e n te un g ru p o h id ro ca rb ilo de ca d e na linea l, ram ifica d a o c íc lico , que co m p re n d e de 1 a 20 á to m o s de carbono ; en d onde cada a lq u e n ilo es in d e p e n d ie n te m e n te un g rupo h id ro ca rb ilo de ca d e na lineal, ram ifica d a o cíc lico , que co m p re n d e de 2 a 20 á to m o s de ca rb o n o con 1-3, 1-2 o po r lo m enos un en lace dob le ca rb o n o -ca rb o n o ; en d onde cada c a rb o c ic lo a lq u ilo es in d e p e n d ie n te m e n te un s is te m a de an illo s m onocíc lico , b ic íc lico , tr ic íc lico o po lic íc lico de 3 a 14 m iem bros, sa tu ra d o o insa tu rado , y un ido m ed ia n te c u a lq u ie r á tom o; en donde cada h e te ro c ic lo a lq u ilo es un s is te m a de a n illo s m onocíc lico , b ic íc lico , tr ic íc lico o p o lic íc lico no a rom á tico , sa tu ra d o o insa tu rado , de 3 a 14 á tom os, en donde , sa lvo que se ind ique lo con tra rio , de 1 a 3 á to m o s de ca rb o n o del an illo es tán su s titu id os p o r h e te ro á to m o s de O, S o N; en d o n de el h e te ro c ic lo a lq u ilo es tá o p c io n a lm e n te fu s io n ad o con a rilo o he te ro a rilo de 5-6 m iem bros de l an illo , e inc luye S o N ox idados , com o su lfin ilo , su lfo n ilo y N -ó x id o de un n itró g e n o te rc ia r io del an illo , en d o n de el pun to de un ión de l an illo h e te ro c ic lo a lq u ilo es tá en un ca rb o n o o h e te ro á to m o de ta l m ane ra que se m an tie n e un an illo es tab le ; y en el que cada su s titu ye n te C O 2 H se su s titu ye o p c io n a lm e n te por:
2. 2. El co m p u e s to o sa l fa rm a cé u tica m e n te a ce p ta b le del m ism o de a cu e rd o con la re iv in d icac ió n 1, en d onde R2a está ausente ; y cada en lace - ^ (a) rep re se n ta un en la ce dob le y cad a en la ce (b) rep re se n ta un en lace senc illo .3 3. El co m p u e s to o sa l fa rm a cé u tica m e n te a ce p ta b le de l m ism o de a cu e rd o con la re iv in d icac ió n 2, en d o n de el co m p u e s to tie n e una es tru c tu ra de a cu e rd o con la F ó rm u la (IA):
3. o en d onde el co m p u e s to tie n e una e s tru c tu ra de a cu e rd o con la F ó rm u la (IB):
4. 4. Un co m p u e s to o sa l fa rm a cé u tica m e n te a ce p ta b le de l m ism o de a cu e rd o con la F ó rm u la II:

   en donde L es O, S, NR o un en lace; R es H o C 1 -C 6-a lqu ilo ; R 1 se se le cc io n a de l g rupo que cons is te en C 1 -C 6-a lqu ilo , C 2-C 6-a lqu e n ilo , C 3-C 6-carbocic lilo , -(C 1-C 6-a lqu ilo )(C 3-C 6-carboc ic lilo ), y -(C 1-C 6-a lqu ilo )(C 3-C 6-c ic loa lquen ilo ) en d onde c u a lq u ie r a lqu ilo en R 1 es linea l o ram ificado , y R 1 está o p c io n a lm e n te su s titu id o p o r 1 - 6 halo; o cu a n do L es NR, e n ton ce s R y R 1 en co m b in a c ió n con L rep re se n ta n un h e te ro c ic lo a lq u ilo de 3 a 6 m iem bros (en d o n de 1-4 m ie m b ro s de l an illo se se le cc io n a n in d e p e n d ie n te m e n te en tre N, O y S ) o p c io n a lm e n te sus titu ido p o r uno o m ás RA; R2 y R3 se se le cc io n a n in d e p e n d ie n te m e n te de l g rupo que cons is te en C 6-C 10-arilo , he te ro a rilo de 5 a 10 m iem bros (en d onde 1-4 m iem bros del he te ro a rilo se se le cc io n a n in d e p e n d ie n te m e n te en tre N, O y S), y h e te ro c ic lo a lq u ilo de 3 a 14 m ie m b ro s (en d o n de 1-4 m ie m b ro s del h e te ro c ic lo a lq u ilo se se le cc io n a n in d e p e n d ie n te m e n te en tre N O y S), en d onde R2 y R3 están su s titu id os in d e p en d ie n te y o p c io n a lm e n te p o r uno o m ás su s titu ye n te s s e le cc io n a d o s del g rupo que co n s is te en RA, O R A, ha lo , - N = N -R A, N R AR B, - (C 1 -C 6-a lq u ilo )N R AR B, -C (O )O R A, -C (O )N R AR B, -O C (O )R A, y -CN; R4 y R6 se se le cc io n a n in d e p e n d ie n te m e n te del g rupo que co n s is te en RA, O R A, ha lo , N R AR B, - (C 1 -C 6-a lq u ilo )N R AR B, -C (O )O R A, -C (O )N R AR B, y -O C (O )R A; RA y R B se se lecc io n a n in d e p e n d ie n te m e n te de l g rupo que cons is te en H, -C N , -h id rox i, oxo, C 1 -C 6-a lqu ilo , C 1 -C 6-a lcoxi, C 2-C 6-a lquen ilo , C 2-C 6-a lqu in ilo , N H 2 , -S (O )0-2- (C 1 -C 6-a lqu ilo ), -S (O )0-2-(C 6-C 10-a rilo ), -C (O )(C 1 -C 6-a lqu ilo ), -C (O )(C 3-C 14-carbocic lilo), -C3-C 14-carbocic lilo , -(C 1-C 6-a lqu ilo )(C 3-C 14-carbocic lilo ), C 6-C 10-a rilo , h e te ro c ic lo a lq u ilo de 3 a 14 m ie m b ro s y - (C 1 -C 6-a lq u ilo )-(h e te ro c ic lo a lq u ilo de 3 a 14 m ie m b ro s ) (en d onde 1-4 m ie m b ro s del h e te ro c ic lo a lq u ilo se se le cc io n a n in d e p e n d ie n te m e n te e n tre N, O y S), y h e te ro a rilo de 5 a 10 m iem bros (en d onde 1-4 m iem bros del he te ro a rilo se se le cc io n a n in d e p e n d ie n te m e n te en tre N, O y S); en d onde cada fracc ió n de a lqu ilo , a lcox i, a lq u e n ilo , a lqu in ilo , arilo , ca rb o c ic lilo , h e te ro c ic lo a lq u ilo y he te ro a rilo de RA y R B está o p c io n a lm e n te su s titu id o con uno o m ás su s titu ye n te s s e le cc io n a d o s de l g rupo que cons is te en h id rox i, halo, -N R '2 (en d onde cada R' se se le cc io n a in d e p e n d ie n te m e n te de l g rupo que cons is te en C 1 -C 6-a lqu ilo , C 2-C 6-a lqu e n ilo , C 2-C 6-a lqu in ilo , C 6-C 10-arilo , h e te ro c ic lo a lq u ilo de 3 a 14 m iem bros y -(C 1 -C 6-a lq u ilo )-(h e te ro c ic lo a lq u ilo de 3 a 14 m ie m b ro s ) (en d onde 1-4 m iem bros de l an illo se se le cc io n a n in d e p en d ie n te m e n te en tre N, O y S), y he te ro a rilo de 5 a 10 m ie m b ro s (en d o n de 1-4 m ie m b ro s de l he te ro a rilo se se le cc io n a n in d e p e n d ie n te m e n te en tre N, O y S), -N H C (O )(O C 1 -C 6-a lqu ilo ), -N O 2 , - CN, oxo, -C (O )O H , -C (O )O (C 1 -C 6-a lqu ilo ), -C 1 -C 6-a lq u ilo (C 1 -C 6-a lcox i), -C (O )N H 2 , C 1 -C 6-a lqu ilo , -C (O )C 1 -C 6-a lqu ilo , -O C 1 -C 6-a lqu ilo , -S i(C1-C6-alquilo)3, -S (O )0-2- (C 1 -C 6-a lqu ilo ), C 6-C 10-a rilo , - (C 1 -C 6-a lq u ilo )(C 6-C 10-arilo ), h e te ro c ic lo a lq u ilo de 3 a 14 m iem bros , y - (C 1 -C 6-a lq u ilo )-(h e te ro c ic lo de 3 a 14 m ie m b ro s ) (en d o n de 1-4 m ie m b ro s de l he te ro c ic lo se se le cc io n a n in d e p e n d ie n te m e n te en tre N, O y S), y -O (C6-C14-arilo), en d onde cada a lqu ilo , a lquen ilo , a rilo y h e te ro c ic lo a lq u ilo en RA y R B está o p c io n a lm e n te su s titu id o con uno o m ás su s titu ye n te s s e le cc io n a d o s de l g ru p o que co n s is te en h id rox i, -O C 1 -C 6-a lqu ilo , halo, -N H 2 , - (C 1 -C 6-a lq u ilo )N H 2 , -C (O )O H , CN y oxo, o una sa l fa rm a cé u tica m e n te a ce p ta b le de l m ism o; en d onde cada a lqu ilo es in d e p e n d ie n te m e n te un g rupo h id ro ca rb ilo de ca d e na linea l, ram ifica d a o cíc lico , que co m p re n d e de 1 a 20 á to m o s de ca rbono; en d o n de cada a lq u e n ilo es in d e p e n d ie n te m e n te un g rupo h id ro ca rb ilo de ca d e na linea l, ram ifica d a o cíc lico , que co m p re n d e de 2 a 20 á to m o s de ca rb o n o que tie n e 1-3, 1-2 o po r lo m enos un e n la ce dob le ca rb o n o -ca rbono; en d o n de cada ca rb o c ic lilo es in d e p e n d ie n te m e n te un s is te m a de an illo s m onocíc lico , b ic íc lico , tr ic íc lic o o po lic íc lico , de 3 a 14 m iem bros, sa tu ra d o o insa tu rado , y un ido m ed ia n te cu a lq u ie r á tom o; en d o n de cada h e te roa rilo es in d e p e n d ie n te m e n te una e s tru c tu ra de an illo a ro m á tico m o n o c íc lico que co n tie ne de 5 a 10 o un g rupo a ro m á tico b ic íc lico que tie n e de 8 a 10 á tom os, que co n tie ne de 1 a 4 he te ro á to m o s se le cc io n a do s in d e p e n d ie n te m e n te de l g rupo que co n s is te en O, S y N; y en d onde cada h e te ro c ic lo a lq u ilo es un s is te m a de an illo m onocíc lico , b ic íc lico , tr ic íc lico o p o lic íc lico no a ro m á tico sa tu ra d o o in sa tu ra d o que co m p re n d e de 3 a 14 á to m o s en el que, a m enos que se ind ique lo con tra rio , de 1 a 3 á to m o s de ca rb o n o en el an illo es tán su s titu id os po r h e te ro á to m o s de O, S o N; en d o n de el h e te ro c ic lo a lq u ilo es tá o p c io n a lm e n te fu s io n ad o con a rilo o h e te roa rilo de 5 -6 m ie m b ro s de l an illo , e inc luye S o N o x id a d os com o su lfin ilo , su lfo n ilo y N -óx ido de un n itrógeno te rc ia r io del an illo , en donde el pun to de un ión de l an illo h e te ro c ic lo a lq u ilo es tá en un ca rb o n o o h e te ro á to m o de ta l m ane ra que se m an tie n e un an illo es tab le ; y en d o n de cada su s titu yen te C O 2 H se su s titu ye o p c io n a lm e n te po r
5. 5. El co m p u e s to o sal fa rm a cé u tica m e n te a ce p ta b le del m ism o de a cu e rd o con cu a lq u ie ra de las re iv in d ica c io n e s 1 -4, en d o n de cada uno de R4, R5, y R6 (si es tá p re se n te ) se se le cc io n a in d e p e n d ie n te m e n te de l g rupo que co n s is te en H, C 1 -C 6-a lqu ilo , y C 1 -C 6-a lcox i; y /o en d o n de po r lo m enos uno de R4, R5, y R6 (si es tá p re se n te ) es H.
6. 6. El co m p u e s to o sal fa rm a cé u tica m e n te a ce p ta b le del m ism o de acue rd o con cu a lq u ie ra de las re iv in d ica c io n e s 1 a 5, en donde R4 es H; o en d o n de R5 es H; o en d onde R6 es H; y/o en d onde cada uno de R4, R5, y R6 (si es tá p re se n te ) es H.
7. 7. El co m p u e s to de a cu e rd o con cu a lq u ie ra de las re iv in d icac io n e s 1 a 5, en d o n de R2 es C 6-C 10-a rilo , co m o fen ilo , o he te ro a rilo de 5 a 10 m iem bros, o p c io n a lm e n te en d o n de R2 es he te ro a rilo de 5 a 10 m iem bros , y en d o n de 1 m iem bro de l an illo es N, o p c io n a lm e n te en d o n de R2 es p irid ilo .
8. 8. El co m p u e s to o sal fa rm a cé u tica m e n te a ce p ta b le del m ism o de acue rd o con cu a lq u ie ra de las re iv in d ica c io n e s 1 a 7, en donde R3 es h e te ro c ic lo a lq u ilo de 3 a 14 m ie m b ro s o h e te ro a rilo de 5 a 10 m iem bros ; opc io n a lm e n te , en d onde R3 se se le cc io n a de l g rupo que co n s is te en b e nzo tiazo lilo , benzo iso tia zo lilo , be n zoxa zo lilo , p irid in ilo , p irid inon ilo , benc im id a zo lilo , b e nzo triazo lilo , indazo lilo , qu in o xa lin ilo , qu ino lin ilo , q u inazo lin ilo , im ida zop ir id in ilo , p irazo lo p ir id in ilo , c ino lin ilo , isoxazo lilo , p irazo lilo , benzo fu ra n o ilo , d ih id ro b e n zo fu ra n o ilo y te tra h id ro b e n zo d io x in ilo .
9. 9. El co m p u e s to o sal fa rm a cé u tica m e n te a ce p ta b le del m ism o de acue rd o con cu a lq u ie ra de las re iv in d ica c io n e s 1 a 7, en donde R3 es C 6-C 10-arilo .
10. 10. El co m p u e s to o sa l fa rm a cé u tica m e n te a ce p ta b le del m ism o de a cu e rd o con cu a lq u ie ra de las re iv in d ica c io n e s 1 a 9, en d o n de L es O o N R ; o p c io n a lm e n te en d onde R 1 es C 1 -C 6-a lqu ilo o C 3-C 6-carbocic lilo ; o p c io n a lm e n te en d onde R 1 es C1-C3-alquilo que está o p c io n a lm e n te su s titu id o p o r 1 - 3 F.
11. 11. El co m p u e s to o sal fa rm a cé u tica m e n te a ce p ta b le de l m ism o de acu e rd o con cu a lq u ie ra de las re iv in d ica c io n e s 2 -4, en donde L es 0 o N R y R es H; R 1 es C1-C3-alquilo que está o p c io n a lm e n te su s titu id o p o r 1 - 3 F; R2 es h e te ro c ic lo a lq u ilo de 3 a 14 m ie m b ro s o he te ro a rilo de 5 a 10 m ie m b ro s (en d o n de 1 m iem bro de h e te ro c ic lo a lq u ilo o h e te roa rilo es N) o C 6-C 10-arilo ; R3 es un h e te ro c ic lo a lq u ilo de 3 a 14 m ie m b ro s o un h e te ro a rilo de 5 a 10 m ie m b ro s en d o n de de 1 a 3 m iem bros de l h e te ro c ic lo a lq u ilo o he te ro a rilo se se le cc io n a n in d e p e n d ie n te m e n te en tre N, O y S; y cada uno de R4, R5, y R6 (si es tá p re se n te ) es H; o p c io n a lm e n te en d o n de L es NR.
12. 12. El co m p u e s to o sa l fa rm a cé u tica m e n te a ce p ta b le de l m ism o de acu e rd o con la re iv in d icac ió n 1, en d onde R2a está p resen te y se to m a ju n to con R2 y el á tom o de ca rb o n o al que están un idos para fo rm a r un ca rb o c ic lilo o h e te ro c ic lo a lq u ilo e sp iro fu s io n a d o de 5 a 6 m ie m b ro s (en d onde 1-4 m ie m b ro s de l h e te ro c ic lo a lq u ilo se se le cc io n a n in d e p e n d ie n te m e n te en tre N, O y S), cada e n la c e ------ (a ) rep re se n ta un en la ce sen c illo y cada e n la c e --------(b) rep re se n ta un en lace dob le ; y en d o n de el ca rb o c ic lilo o h e te ro c ic lo a lq u ilo e s p iro fu s io n a d o de 5 a 6 m ie m b ro s está o p c io n a lm e n te su s titu id o po r uno o m ás RA.
13. 13. El co m p u e s to o sa l fa rm a cé u tica m e n te a ce p ta b le de l m ism o de a cu e rd o con la re iv in d icac ió n 11, en d onde L es NR, y en d o n d e : a) R2a, R2, y el á to m o de ca rb o n o al que están un idos fo rm an un h e te ro c ic lo a lq u ilo de 5 m iem bros esp iro fu s io n a d o , en d o n de 1 m iem bro del h e te ro c ic lo a lq u ilo es N; o bien b) R2a, R2, y el á tom o de ca rb o n o al que están un idos se unen para fo rm a r un h e te ro c ic lo a lq u ilo de 6 m iem bros e sp iro fu s io n a d o , en d onde 1 m ie m b ro de l h e te ro c ic lo a lq u ilo es N; o c) R2a, R2, y el á tom o de ca rb o n o al que están un idos se unen para fo rm a r un ca rb o c ic lilo de 6 m iem bros esp iro fu s io n a d o .
14. 14. El co m p u e s to o sa l fa rm a cé u tica m e n te a ce p ta b le de l m ism o de a cu e rd o con la re iv in d icac ió n 11, en d onde L es NR, o de a cu e rd o con las re iv in d icac io n e s 12 o 13, en donde: a) X es N; y /o b) cada uno de R4 y R5 se se le cc io n a in d e p e n d ie n te m e n te de l g rupo que cons is te en H, C 1 -C 6-a lqu ilo , y C 1 -C 6-a lcoxi; y /o c) cada uno de R4 y R5 es H; y /o d) R3 es un he te ro a rilo de 5 a 10 m ie m b ro s en donde 2 m ie m b ro s del h e te ro a rilo se se lecc io n a n in d e p e n d ie n te m e n te e n tre N, O y S.
15. 15. El co m p u e s to o sa l fa rm a cé u tica m e n te a ce p ta b le de l m ism o de a cu e rd o con la re iv in d icac ió n 11, en d onde L es NR, o de a cu e rd o con cu a lq u ie ra de las re iv in d ica c io n e s 12 a 14: en d o n de R3 es C 6-C 10-arilo .
16. 16. El co m p u e s to de a cu e rd o con la re iv in d icac ió n 1, en d onde el co m p u e s to se se le cc io n a de la s ig u ie n te tab la :

    con tin u a c ió n

    o una sa l fa rm a cé u tica m e n te a ce p ta b le de l m ism o; o en d o n de el co m p u e s to se se le cc io n a de la ta b la s igu ien te :

    ı92

    ı93 co n tin u a c ió n

    ı95

    ı96

    ı97

    ı98

    o una sa l fa rm a cé u tica m e n te a ce p ta b le de l m ism o; o en do n de el co m p u e s to se se le cc io n a de la ta b la s igu ien te :

    co n tin u a c ió n

    co n tin u a c ió n

    co n tin u a c ió n

    co n tin u a c ió n

    con tin u a c ió n

    co n tin u a c ió n

    co n tin u a c ió n

    co n tin u a c ió n

    o una sa l fa rm a cé u tica m e n te a ce p ta b le de l m ism o; o en do n de el co m p u e s to se se le cc io n a de la ta b la s igu ien te :

    o una sa l fa rm a cé u tica m e n te a ce p ta b le de l m ism o.
17. 17. El co m p u e s to de a cu e rd o con la re iv in d icac ió n 4, en donde el co m p u e s to se se le cc io n a de la s ig u ie n te tab la :

    o una sa l fa rm a cé u tica m e n te a ce p ta b le de l m ism o.
18. 18. U na co m p o s ic ió n fa rm a cé u tica que co m p re n d e una can tidad te ra p é u tica m e n te e ficaz de un co m p u e s to de a cu e rd o con cu a lq u ie ra de las re iv in d icac io n e s 1 a 17 o una sa l fa rm a cé u tica m e n te a ce p ta b le de l m ism o, y un p o rta d o r fa rm a cé u tica m e n te acep tab le .
19. 19. Un co m p u e s to de acu e rd o con cu a lq u ie ra de las re iv in d icac io n e s 1 a 17, o una sal fa rm a cé u tica m e n te a ce p ta b le de l m ism o, para su uso en el tra ta m ie n to de un c á n c e r en un su je to que padece de l m ism o.
20. 20. El co m p u e s to para su uso de a cu e rd o con la re iv in d icac ió n 19, en d o n de el c á n ce r es un cá n ce r con de lec ión de M TA P.
21. 21. El co m p u e s to para el uso de acu e rd o con la re iv in d icac ió n 19 o 20, en d o n de el cá n ce r se se le cc io n a de l g rupo que con s is te en m eso te liom a , n e u rob las tom a , ca rc ino m a de recto, ca rc ino m a de co lon, ca rc ino m a de po lipos is a d e n o m a to sa fa m ilia r y cá n ce r co lo rre c ta l h e re d ita rio no po lipós ico , ca rc ino m a e so fág ico , ca rc ino m a lab ia l, ca rc ino m a de la ringe , ca rc ino m a de h ipo fa ringe , ca rc in o m a de lengua, ca rc in o m a de g lá n d u las sa liva les , ca rc ino m a gástrico , a d e n o ca rc in o m a , ca rc ino m a m e d u la r de tiro ide s , ca rc ino m a p a p ila r de tiro ide s , ca rc ino m a renal, ca rc ino m a de p a ré n q u im a renal, ca rc ino m a ová rico , ca rc ino m a de cue llo u te rino , ca rc ino m a de cu e rp o u te rino , ca rc ino m a de e ndom e trio , ca rc ino m a de corion , ca rc ino m a de páncreas, ca rc ino m a de p rósta ta , ca rc ino m a de ve jiga , ca rc ino m a de te s tícu lo , ca rc ino m a de m am a, ca rc ino m a u rinario , m e lanom a , tu m o re s ce re b ra le s , lin fom a, c á n c e r de cab e za y cue llo , leu ce m ia lin fá tica a guda (LLA ), le u ce m ia lin fá tica c rón ica (LLC ), le u ce m ia m ie lo id e a guda (LM A ), le u ce m ia m ie lo ide c rón ica (LM C ), ca rc ino m a h e pa toce lu la r, ca rc in o m a de ve s ícu la b ilia r, ca rc ino m a b ronqu ia l, ca rc ino m a p u lm o n a r de cé lu la s pequeñas, ca rc ino m a p u lm o n a r de cé lu la s no pequeñas , m ie lo m a m ú ltip le , basa liom a , te ra to m a, re tin o b la s to m a , m e lan o m a co ro idea , sem inom a , ra b d o m io sa rco m a , os te osa rco m a , co n d ro sa rcom a , m iosa rcom a, liposa rcom a , fib ro sa rco m a , sa rco m a de E w ing y p lasm oc itom a ; o en d onde el c á n ce r es un lin fom a se le cc io n a d o de l g rupo que con s is te en lin fom a de cé lu la s de l m anto , lin fom a de H odgk in , lin fom a no H odgk in , lin fom a de B urk itt, lin fom a d ifuso de cé lu la s B g ra n d e s (D L B C L ) y le u ce m ia /lin fo m a de cé lu la s T del adu lto .
22. 22. El co m p u e s to para el uso de acu e rd o con la re iv in d icac ió n 19 o 20, en d onde el cá n ce r se se le cc io n a de l g rupo que cons is te en leucem ia lin fo c ítica a guda de cé lu la s B (B -LLA ), m eso te liom a , lin fom a, ca rc in o m a p ancreá tico , cá n ce r de pu lm ón, c á n ce r gástrico , cá n ce r eso fág ico , ca rc ino m a de ve jiga , c á n ce r ce reb ra l, cá n ce r de cab e za y cue llo , m e lan o m a y cá n ce r de m am a; o p c io n a lm e n te en d o n de el c á n ce r de pu lm ón se se le cc io n a de l g rupo que co n s is te en cá n ce r de pu lm ón de cé lu la s no pequeñas, c á n ce r de pu lm ón de cé lu las pequeñas , a d e n o ca rc in o m a de pu lm ón y ca rc ino m a de cé lu la s e s ca m o sa s de pu lm ón ; o en d o n de el cá n ce r de m am a es un cá n ce r de m am a tr ip le neg a tivo (TN B C ); o en donde el c á n ce r ce re b ra l es un tu m o r ce re b ra l se le cc io n a d o del g ru p o que con s is te en g liom a, g liob las tom a , as tro c ito m a , m en ing iom a , m ed u lo b la s to m a , tu m o re s n e u ro e c to d é rm ico s pe rifé rico s y c ran e o fa ring io m a .