ES2973347T3 - Sal cristalina de malonato de epinefrina - Google Patents

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Abstract

En el presente documento se describen sales de epinefrina, específicamente la sal de malonato de epinefrina; la sal de malonato de epinefrina en forma cristalina; una composición farmacéutica que comprende malonato de epinefrina; una composición farmacéutica sublingual o bucal que comprende malonato de epinefrina en forma cristalina; y un método para tratar a un paciente que comprende administrar una composición farmacéutica de malonato de epinefrina en forma cristalina. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN
Sal cristalina de malonato de epinefrina
CAMPO DE LA INVENCIÓN
[0001] La presente invención se refiere a una novedosa sal farmacéutica en forma cristalina. Más particularmente, la presente invención se refiere a una sal cristalina de malonato de epinefrina; una composición farmacéutica que comprende malonato de epinefrina cristalino; y un compuesto que se usa en un método para tratar a un paciente que incluye administrar una composición farmacéutica de malonato de epinefrina cristalino a un paciente.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN
[0002] La epinefrina se utiliza desde hace décadas para tratar la anafilaxia. En 1958, Bose y sus colaboradores estudiaron diferentes sales de epinefrina, como el citrato de epinefrina, centrándose en la actividad farmacológica de la sal de citrato de epinefrina. Bose, et al., 'Observations on the pharmacological activity of different salts of adrenaline, morphine and strychnine', Indian J Med Res., 46(2): 193-8 (marzo de 1958). En 1972, John J. Sciarra y sus colaboradores desvelaron un método para preparar maleato de epinefrina, malato de epinefrina y fumarato de epinefrina. John J. Sciarra, et al., 'Synthesis and Formulation of Several Epinephrine Salts as an Aerosol Dosage Form', Journal of Pharmaceutical Sciences, 61(2), 219-223 (1972). Otras sales estudiadas en la literatura de este campo incluyen el clorhidrato de epinefrina y el bitartrato de epinefrina (US2011/237681); TE Peddicord, et al., 'Stability of highconcentration dopamine hydrochloride, norepinephrine bitartrate, epinephrine hydrochloride, and nitroglycerin in 5% dextrose injection', Am J Health-Syst Pharm., 54, 1417-1419 (1997);<M m>Rawas-Qalaji, et al., 'Epinephrine for the Treatment of Anaphylaxis: Do All 40 mg Sublingual Epinephrine Tablet Formulations with Similar In Vitro Characteristics Have the Same Bioavailability?', Biopharm. Drug Dispos., 27, 427-435 (2006).
RESUMEN DE LA INVENCIÓN
[0003] La presente invención se refiere a una novedosa sal cristalina de epinefrina, la sal de malonato de epinefrina, y también se refiere a las composiciones farmacéuticas que comprenden la mencionada sal de epinefrina, los métodos para preparar la mencionada sal de epinefrina y los métodos para tratar pacientes que incluyen administrar la mencionada sal de epinefrina al paciente. En una realización preferida, el malonato de epinefrina cristalino polimórfico tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo que se identifica en la Figura 1.
[0004] En algunas realizaciones se proporciona una composición farmacéutica que comprende la sal de malonato de epinefrina. La composición farmacéutica puede ser adecuada para su administración oral, rectal, intragástrica, tópica, intracraneal, intranasal y parenteral. En una realización preferida, la composición farmacéutica puede ser un comprimido sublingual u oral. La formulación farmacéutica puede comprender una cantidad farmacéuticamente eficaz de sal de malonato de epinefrina y uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables, lo que incluye, por ejemplo, un relleno (por ejemplo, celulosa microcristalina) y un desintegrante (por ejemplo, polivinilpolipirrolidona reticulada o una hidroxipropilcelulosa de baja sustitución). En algunas realizaciones, la composición farmacéutica también puede incluir un lubricante (por ejemplo, estearato de magnesio) y un deslizante (por ejemplo, dióxido de silicio). En algunas realizaciones, la composición farmacéutica también puede incluir un diluyente (por ejemplo, manitol) y/o un agente de ajuste del pH (por ejemplo, ácido cítrico). La composición farmacéutica puede comprender malonato de epinefrina en una cantidad de entre 0,3 y 10 mg. La composición farmacéutica también puede comprender un relleno en una cantidad de un 20-30% en peso y un desintegrante en una cantidad de un 5-15% en peso. En algunas realizaciones, la composición farmacéutica puede desintegrarse en 30 segundos o menos.
[0005] En algunas realizaciones se proporciona un método para preparar la mencionada sal de malonato de epinefrina. El método puede incluir añadir ácido malónico a una solución de base de epinefrina en un solvente (por ejemplo, etanol). El ácido malónico puede añadirse a la solución en una proporción de al menos 0,001:1, al menos 0,01:1, al menos 1:1, al menos 2:1, al menos 3:1, al menos 5:1, al menos 10:1, al menos 25:1, al menos 50:1, al menos 100:1 o al menos 500:1 con respecto a la epinefrina. El ácido malónico puede añadirse a la solución en una proporción menor o igual a 100:1, menor o igual a 500:1, menor o igual a 100:1, menor o igual a 75:1, menor o igual a 5:1, menor o igual a 3:1, menor o igual a 2:1, o menor o igual a 1:1. En algunas realizaciones, el ácido malónico puede añadirse a la solución en una proporción de entre 0,01:1 y 3:1. En una realización preferida, el ácido malónico puede añadirse a la solución en una equivalencia de 1:1 con respecto a la epinefrina. El método puede incluir agitar la solución y precipitar la sal de la solución. El método también puede incluir filtrar y secar el precipitado.
[0006] También se desvela, pero no forma parte de la presente invención, un método para tratar a un paciente. El método incluye administrar una cantidad farmacéuticamente eficaz de malonato de epinefrina a un paciente que necesita el mencionado tratamiento, lo que incluye -por ejemplo- un paciente que padece anafilaxia.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LAS FIGURAS
[0007] Las figuras adjuntas, que se incorporan al presente documento y forman parte de la especificación, ilustran diversas realizaciones de la presente divulgación y, junto con la descripción, sirven asimismo para explicar los principios de la divulgación y permiten que una persona versada en el campo correspondiente fabrique y utilice las realizaciones desveladas en el presente documento.
La Figura 1 (FIG. 1) muestra un espectro de resonancia magnética nuclear de protones (H NMR) de una sal de malonato de epinefrina.
La Figura 2 muestra un espectro de difracción de rayos X en polvo (XRPD) de una sal de malonato de epinefrina. La Figura 3 muestra un espectro de calorimetría de barrido diferencial (DSC) de una sal de malonato de epinefrina. La Figura 4 muestra un análisis termogravimétrico de una sal de malonato de epinefrina.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN
[0008]De manera general, la presente invención se refiere a una novedosa sal cristalina de epinefrina. Se ha descubierto una novedosa sal de epinefrina -malonato de epinefrina- que puede obtenerse en una forma cristalina que posee propiedades que resultan deseables para una composición farmacéutica, lo que incluye, por ejemplo, las composiciones farmacéuticas sublinguales y orales.
[0009]Antes de describir detalladamente la presente invención, debe entenderse que la invención no se limita a la metodología, los protocolos y los reactivos particulares descritos en el presente documento, ya que estos pueden variar. También debe entenderse que la terminología utilizada en el presente documento tiene por objeto describir únicamente diversas realizaciones particulares, y no pretende limitar el alcance de la presente invención, que está limitado únicamente por las reivindicaciones anexas. A menos que se indique lo contrario, todos los términos técnicos y científicos utilizados en el presente documento tienen el mismo significado que entiende habitualmente una persona con habilidades comunes en el campo al que pertenece la presente invención.
[0010]Cuando se utiliza en relación con un valor numérico, el término 'aproximadamente' abarca los valores numéricos situados dentro de un intervalo que tiene un límite inferior que es un 5% menor que el valor numérico indicado y que tiene un límite superior que es un 5% mayor que el valor numérico indicado.
[0011]Tal y como se utiliza en el presente documento, 'tratar' o llevar a cabo el 'tratamiento' de una enfermedad o trastorno significa lograr uno o más de los siguientes objetivos: (a) reducir la gravedad y/o duración del trastorno; (b) limitar o prevenir el desarrollo de los síntomas característicos del trastorno o trastornos tratados; (c) evitar el empeoramiento de los síntomas característicos del trastorno o trastornos tratados; (d) limitar o prevenir la reaparición del trastorno o trastornos en los pacientes que han padecido anteriormente el trastorno o trastornos; y (e) limitar o prevenir la reaparición de los síntomas en los pacientes que han presentado anteriormente los síntomas del trastorno o trastornos.
[0012]Una 'composición farmacéutica' de acuerdo con la invención puede presentarse en forma de una composición, en la que los diferentes ingredientes activos y diluyentes y/o portadores se mezclan unos con otros, o bien puede tener la forma de una preparación combinada, en la que los ingredientes activos están presentes de una forma parcial o totalmente distinta. Un ejemplo de esta combinación o preparación combinada es un kit de piezas.
[0013]Una 'cantidad terapéutica' o 'cantidad terapéuticamente eficaz' es una cantidad de un agente terapéutico que es suficiente para alcanzar el objetivo previsto. La cantidad eficaz de un agente terapéutico dado variará en función de diversos factores como la naturaleza del agente, la vía de administración, el tamaño y la especie del animal que va a recibir el agente terapéutico, y el propósito de la administración. En cada caso individual, la cantidad eficaz la puede determinar empíricamente un profesional experto de acuerdo con los métodos establecidos en la técnica de este campo.
[0014]Tal y como se utilizan en el presente documento, los términos 'paciente' o 'sujeto' se refieren preferiblemente a un ser humano. También se incluye cualquier mamífero o ave que pueda beneficiarse de los compuestos descritos en el presente documento. Preferiblemente, el 'sujeto' o 'paciente' se selecciona de un grupo que consta de animales de laboratorio (por ejemplo, ratones o ratas), animales domésticos (lo que incluye, por ejemplo, cobayas, conejos, pollos, pavos, cerdos, ovejas, cabras, camellos, vacas, caballos, burros, gatos o perros) u otros primates, incluidos los chimpancés.
[0015]'Farmacéuticamente aceptable' significa generalmente seguro para su administración a humanos o animales. Preferiblemente, un componente farmacéuticamente aceptable es aquel que ha sido aprobado por una agencia reguladora del gobierno federal o estatal o que figura en la Farmacopea de Estados Unidos, publicada por la 'United States Pharmacopeial Convention, Inc.', de Rockville, Maryland (Estados Unidos), u otra farmacopea reconocida generalmente para su uso en animales y, más particularmente, en humanos.
[0016]En una realización, la presente invención proporciona malonato de epinefrina en una forma cristalina con apariencia de polvo blanco. La sal de malonato de epinefrina puede tener una solubilidad en agua de 1142,7 mg/mL; un pKa de 5,47; y un coeficiente de partición (logP) de -3,00. De manera sorprendente, la solubilidad en agua de la sal de malonato de epinefrina en forma cristalina fue considerablemente superior a la solubilidad en agua de otras sales de epinefrina. La elevada solubilidad en agua hace que la sal de malonato de epinefrina sea especialmente adecuada para la administración transmucosa del fármaco. Una alta biodisponibilidad y una rápida administración del fármaco son especialmente importantes en el caso de la epinefrina, que se utiliza para tratar la anafilaxia, a veces en una situación de emergencia. Además, la sal de malonato de epinefrina no es higroscópica y puede presentar un perfil de estabilidad favorable a los 7, 14, 30, 60, 90, 120 o 150 días.
[0017]La sal de malonato de epinefrina puede ser considerablemente pura. Por ejemplo, la sal de malonato de epinefrina puede tener una pureza mayor o igual al 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 99,5%, 99,6%, 99,7%, 99,8% o 99,9%.
[0018]La sal de malonato de epinefrina puede tener un espectro de resonancia magnética nuclear de protones (H NMR) como el que se ilustra en la Figura 1.
[0019]La sal de malonato de epinefrina puede tener un espectro de difracción de rayos X en polvo (XRPD) como el que se ilustra en la Figura 2. Tal y como se ilustra en la Figura 2, la sal de malonato de epinefrina puede ser un polimorfo caracterizado por un espectro de rayos X en polvo que tiene uno o más picos expresados como 2 theta en aproximadamente 12.1843, 13.4653, 14.2595, 14.6991, 15.8664, 17.3570, 17.9004, 19.5883, 20.4659, 21.5801, 22.3908, 22.9301, 23.8776, 24.6585, 25.3418, 26.0105, 26.4829, 25.3418, 26.0105, 26.4829, 27.2385, 27.8939, 29.4741, 33.2425, 34.2629, 34.8439.
[0020]La sal de malonato de epinefrina puede tener una temperatura de fusión máxima por calorimetría de barrido diferencial de entre aproximadamente 101°C y aproximadamente 106°C, y preferiblemente de entre aproximadamente 102°C y 104°C, tal y como se ilustra en la Figura 3.
[0021]En otra realización, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende una sal de malonato de epinefrina. La composición farmacéutica puede ser adecuada para su administración oral, rectal, intragástrica, tópica, intracraneal, intranasal y parenteral. La composición farmacéutica puede administrarse mediante cualquier forma de dosificación farmacéuticamente aceptable -incluidas las formas de dosificación sólidas, semisólidas o líquidas-, como, por ejemplo, comprimidos, supositorios, píldoras, cápsulas, polvos, líquidos, suspensiones o similares, preferiblemente en formas de dosificación unitarias que son adecuadas para la administración única de dosis precisas, ya sea en formas de dosificación de liberación inmediata o en formas de dosificación de liberación sostenida o controlada para la administración prolongada del compuesto a un ritmo predeterminado. La composición farmacéutica puede incluir un portador o excipiente farmacéutico convencional y al menos uno de los compuestos de la presente invención y, además, puede incluir otros agentes medicinales, agentes farmacéuticos, portadores, adyuvantes, etc. La composición farmacéutica puede contener un 1-95% en peso de la sal de malonato de epinefrina o, más preferiblemente, un 2-50% en peso, un 5-20% en peso, un 10-20% en peso o un 5-15% en peso de la sal de malonato de epinefrina. Asimismo, la composición farmacéutica puede presentar un perfil de estabilidad favorable a los 7, 14, 30 días o más.
[0022]En las realizaciones preferidas, la composición farmacéutica es adecuada para su administración transmucosa en forma de comprimido sublingual u oral. La composición farmacéutica puede comprender una cantidad farmacéuticamente eficaz de sal de malonato de epinefrina. En algunas realizaciones, la composición farmacéutica que es adecuada para su administración transmucosa en forma de comprimido sublingual u oral comprende una base libre de epinefrina en una cantidad de entre 0,3 y 10 mg. La composición farmacéutica también puede comprender un relleno (por ejemplo, celulosa microcristalina) y un desintegrante (por ejemplo, hidroxipropilcelulosa de baja sustitución o una polivinilpolipirrolidona reticulada [crospovidona]). En algunas realizaciones, la composición farmacéutica también puede incluir un lubricante (por ejemplo, estearato de magnesio) y/o un deslizante (por ejemplo, dióxido de silicio). En algunas realizaciones, la composición farmacéutica también puede incluir un diluyente (por ejemplo, manitol). En algunas realizaciones, la composición farmacéutica también puede incluir un agente de ajuste del pH (por ejemplo, ácido cítrico).
[0023]En algunas realizaciones, la proporción del relleno con respecto al desintegrante puede ser de aproximadamente 9:1, 9,5:0,5, 8:2, 7:3 o 6:4. Las composiciones farmacéuticas pueden proporcionar una desintegración rápida y completa -o prácticamente completa- del comprimido oral o sublingual y pueden ajustarse para controlar la velocidad de desintegración del comprimido. Por ejemplo, cuanto mayor sea la proporción de desintegrante, más lenta será la desintegración del comprimido debido a la menor penetración de agua en el comprimido por acción capilar. En algunas realizaciones, el comprimido oral o sublingual es capaz de desintegrarse prácticamente o completamente en 30 segundos o menos. En algunas realizaciones, las composiciones farmacéuticas pueden comprender uno o más rellenos, uno o más desintegrantes, uno o más lubricantes y, opcionalmente, otros excipientes conocidos en la técnica de este campo. Por ejemplo, la composición farmacéutica puede incluir uno o más diluyentes, aglutinantes, deslizantes, colorantes, aromatizantes, agentes de ajuste del pH, materiales de recubrimiento y similares, como comprenderá una persona con habilidades comunes en este campo.
[0024]En algunas realizaciones de la presente invención, la composición farmacéutica comprende un relleno, que es celulosa microcristalina (por ejemplo, Ceolus®-PH-301 o Ceolus KG 802). En otras realizaciones, el relleno puede ser uno o más de los siguientes compuestos: lactosa, carbonato cálcico, bicarbonato cálcico, fosfato cálcico, fosfato cálcico dibásico, sulfato cálcico, silicato cálcico, celulosa en polvo, dextrosa, dextratos, dextranos, almidones, almidones pregelatinizados, sacarosa, xilitol, lactitol, sorbitol, bicarbonato sódico, cloruro sódico, polietilenglicol y similares. En algunas realizaciones, la composición farmacéutica comprende un relleno en una cantidad de un 15-35% en peso, más preferiblemente de un 20-30% en peso o de un 22-27% en peso o, más preferiblemente, de alrededor de un 25% en peso.
[0025]En algunas realizaciones de la presente invención, la composición farmacéutica comprende un desintegrante, que es polivinilpolipirrolidona reticulada (crospovidona) o una hidroxipropilcelulosa de baja sustitución. En otras realizaciones, el desintegrante puede ser uno o más de los siguientes compuestos: celulosas reticuladas, como la carboximetilcelulosa sódica reticulada, las carboximetilcelulosas reticuladas o las croscarmelosas reticuladas, almidones reticulados, como el glicolato sódico de almidón (por ejemplo, Explotab®), y otros polímeros reticulados. En algunas realizaciones, la composición farmacéutica comprende un desintegrante en una cantidad de un 2-20% en peso, más preferiblemente de un 5-15% en peso o de un 5-10% en peso y, más preferiblemente, de aproximadamente un 6-8% en peso.
[0026]En algunas realizaciones de la presente invención, la composición farmacéutica comprende un lubricante, que es estearato de magnesio, y/o un deslizante, que es dióxido de silicio. Los lubricantes son compuestos que previenen, reducen o inhiben la adhesión o fricción de los materiales. Los deslizantes son compuestos que mejoran la fluidez de la composición. En otras realizaciones, los lubricantes y los deslizantes pueden ser uno o más de los siguientes compuestos: ácido esteárico, hidróxido de calcio, talco, estearil fumarato de sodio, un hidrocarburo como el aceite mineral o un aceite vegetal hidrogenado como el aceite de soja hidrogenado, ácidos grasos superiores y sus sales de metales alcalinos y metales alcalinotérreos, como los estearatos de aluminio, calcio, magnesio, cinc y sodio, glicerol, ceras, Stearowet®, ácido bórico, benzoato sódico, acetato sódico, cloruro sódico, leucina, un polietilenglicol (por ejemplo, PEG-4000) o un metoxipolietilenglicol, oleato de sodio, benzoato de sodio, behenato de glicerilo, polietilenglicol, lauril sulfato de magnesio o de sodio, sílice coloidal, un almidón como el almidón de maíz, y aceite de silicona. En algunas realizaciones, la composición farmacéutica comprende un lubricante y/o un deslizante, individualmente en una cantidad de un 0,1-5% en peso, más preferiblemente un 0,5-4% en peso y, más preferiblemente, aproximadamente un 1-3% en peso.
[0027]En algunas realizaciones de la presente invención, la composición farmacéutica incluye un diluyente, que es manitol. En otras realizaciones, el diluyente puede ser lactosa, almidón, sorbitol, dextrosa, fosfato tricálcico, fosfato cálcico, lactosa anhidra, lactosa secada por atomización, almidón pregelatinizado, hidroxipropilmetilcelulosa, estearato de acetato de hidroxipropilmetilcelulosa, diluyentes a base de sacarosa, monohidrato de sulfato de calcio monobásico, sulfato de calcio deshidratado, trihidrato de lactato de calcio, dextratos, sólidos de cereales hidrolizados, amilosa, celulosa en polvo, carbonato cálcico, glicina, caolín o cloruro sódico. En algunas realizaciones, la composición farmacéutica comprende un diluyente en una cantidad de un 25-75% en peso, más preferiblemente un 35-60% en peso y, más preferiblemente, un 45-55% en peso.
[0028]En algunas realizaciones de la presente invención, la composición farmacéutica incluye un agente de ajuste del pH, que es ácido cítrico. En otras realizaciones, el agente de ajuste del pH puede ser ácido bórico, ácido láctico, ácido málico, ácido fosfórico, fosfato sódico monobásico o ácido tartárico. En algunas realizaciones, la composición farmacéutica comprende un diluyente en una cantidad de un 0,1-3% en peso, más preferiblemente un 0,1-2% en peso y, más preferiblemente, aproximadamente un 0,1-1% en peso.
[0029]En algunas realizaciones, las formulaciones farmacéuticas pueden fabricarse mediante compresión directa. Como comprenderá una persona con habilidades comunes en este campo, las formulaciones farmacéuticas pueden diseñarse y prepararse tal y como se describe en Keith J. Simons et al., 'Fast-Disintegrating Sublingual Tablets: Effect of Epinephrine Load on Tablet Characteristics', AAPS PharmSciTech, 7(2):E41 (febrero de 2006).
[0030]En otras realizaciones, la presente invención proporciona un método para fabricar una sal de malonato de epinefrina. El método puede incluir añadir ácido malónico a una solución que comprende epinefrina y un solvente. El ácido malónico puede añadirse a la solución en una proporción de al menos 0,001: 1, al menos 0,01: 1, al menos 1:1, al menos 2:1, al menos 3:1, al menos 5:1, al menos 10:1, al menos 25:1, al menos 50:1, al menos 100:1 o al menos 500: 1 con respecto a la epinefrina. El ácido malónico puede añadirse a la solución en una proporción igual o inferior a 100:1, igual o inferior a 500:1, igual o inferior a 100:1, igual o inferior a 75:1, igual o inferior a 5:1, igual o inferior a 3:1, igual o inferior a 2:1, o igual o inferior a 1:1. En algunas realizaciones, el ácido malónico puede añadirse a la solución en una proporción comprendida entre 0,01:1 y 3:1. En una realización preferida, el ácido malónico puede añadirse a la solución en una equivalencia de 1:1 con respecto a la epinefrina. El método también puede incluir agitar la solución. El método también puede incluir añadir solvente adicional a la solución. El método también puede incluir agitar la solución. El método también puede incluir precipitar la sal de epinefrina de la solución. El método también puede incluir filtrar el precipitado. El método también puede incluir secar el precipitado. En el método, el solvente puede ser un alcohol, una cetona o un éster. Los solventes ejemplares para usarse con la presente invención incluyen los siguientes compuestos: metanol, etanol, n-propanol, iso-propanol, n-butanol, sec-butanol, tert-butanol, n-pentanol, 2-metil-butanol, 3-metilbutanol, hexanol, acetona, metiletilcetona y acetato de etilo. En una realización preferida, el solvente es etanol.
[0031]También se desvela, pero no forma parte de la presente invención, un método para tratar a un paciente. El paciente puede ser un paciente que padece una afección alérgica, por ejemplo anafilaxia, asma o asma bronquial. El método incluye administrar una cantidad farmacéuticamente eficaz de malonato de epinefrina a un paciente que necesita el mencionado tratamiento, lo que incluye -por ejemplo- un paciente que padece anafilaxia. El método puede incluir administrar un comprimido oral o sublingual al paciente aquejado de una afección alérgica.
[0032]Los siguientes ejemplos ilustran algunas realizaciones de la invención sin ninguna limitación.
EJEMPLOS
[0033] Si bien en el presente documento se han descrito diversas realizaciones, debe entenderse que se han presentado únicamente a modo de ejemplo y de manera no limitativa. Por consiguiente, la amplitud y el alcance de la presente divulgación no deben verse limitados por ninguna de las realizaciones ejemplares descritas. Asimismo, a menos que en el presente documento se indique lo contrario o que el contexto indique claramente lo contrario, la divulgación abarca cualquier combinación de los elementos descritos en todas sus posibles variaciones.
EJEMPLO 1
Preparación de la sal de malonato de epinefrina
[0034] Se formó sal de malonato de epinefrina usando el siguiente método. Se añadieron 2,3 g (1,0 eq) de ácido malónico a una solución de epinefrina de 4 g (1,0 eq) en EtOH (8 mL) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se convirtió en una solución clara después de agitar vigorosamente durante 30 min. Se añadió EtOH (10 mL) y se precipitó un producto sólido blanco. La mezcla se agitó adicionalmente durante 10 horas, se filtró y se secó al vacío para obtener 5,7 g de la sal de malonato de epinefrina (en forma de polvo blanco).
EJEMPLO 2
Propiedades físicas y químicas de la sal de malonato de epinefrina
[0035] Se evaluaron las propiedades físicas y químicas de la sal de malonato de epinefrina del Ejemplo 1 y se compararon con otras sales de epinefrina.
A. Solubilidad
[0036] Se evaluó la solubilidad de la sal de malonato de epinefrina y se comparó con otras sales de epinefrina. Las pruebas se realizaron utilizando balanzas Sartorius (modelo SQP), un Thermo HPLC (sistema UltiMate 3000, longitud de onda UV: 205 nm) y columnas Phenomenex Luna (5 pm C18 (2), 4,6x250 mm). La temperatura de las columnas fue de 40 °C y la temperatura del automuestreador fue la temperatura ambiente. El volumen de inyección fue de 5 pL.
[0037] Se preparó la fase móvil A pesando 4,0 g de bisulfato de tetrametilamonio (MERYER, n.° de lote 77957139) y 1,1 de 1-heptasulfonato de sodio (Admas-beta, n.° de lote P1343755), y transfiriendo los materiales a un matraz. Se añadieron 2 mL de solución de EDTA de 0,1 mol/L (Marca: Sinopharm Chemical Reagent Co., Ltd., Lote n.° 20150410) al matraz y se ajustó el volumen a 950 mL utilizando agua. La solución se mezcló y se ajustó a un pH de 3.5 con una solución de hidróxido de sodio de 0,1N (Marca: Enox, Lote n.° 20161201). Se preparó la fase móvil B usando etanol. La elución isocrática se usó en una proporción de A/B de 85/15. El tiempo de ejecución fue de 8 minutos.
[0038] Se usó una solución estándar que comprendía 10 mg del patrón disueltos en 10 mL de agua. Se prepararon las soluciones de ensayo y se añadió agua a 25 ± 2 °C. Cada 5 minutos, la solución se sometió a sonicación durante 30 segundos. La disolución se observó 30 minutos después para asegurarse de que la solución estaba saturada. La solución se filtró a través de una membrana de 0,45 pm y se diluyó para realizar el ensayo. Los resultados del estudio de solubilidad se muestran en la Tabla 1.
TABLA 1
B. Ph
[0039] Se evaluó el pH de la sal de malonato de epinefrina y se comparó con otras sales de epinefrina. Las pruebas se realizaron utilizando balanzas Sartorius (Modelo SQP) y un medidor de pH (Marca: INESA, Modelo n.° PHS-3E). Se pesaron 20 mg de la muestra y se transfirieron a un matraz volumétrico de 20 mL, de manera que el resto del volumen estaba compuesto por agua. Se mezcló la solución. El medidor de pH se calibró con soluciones tampón estándar de pH 4.0 y pH 6.8 a 25 °C. Los resultados del análisis se muestran en la Tabla 2.
TABLA 2
C. pKa
[0040]Se evaluó el pKa de la sal de malonato de epinefrina y se comparó con otras sales de epinefrina. Las pruebas se realizaron utilizando balanzas Sartorius (Modelo SQP) y un valorador potenciométrico (Marca: Methrom, Modelo n.° 905 Titrando). Se pesaron 0,17 g de la muestra y se transfirieron a un matraz volumétrico de 50 mL, de manera que el resto del volumen estaba compuesto por agua desionizada. Se mezcló la solución. La solución se valoró con una solución de NaOH de 0,1 mol/L utilizando un indicador de pH para indicar el punto final. Los resultados del análisis se muestran en la Tabla 3.
D. Coeficiente de partición
[0041]Se evaluó el coeficiente de partición (logP) de la sal de malonato de epinefrina y se comparó con otras sales de epinefrina. Las pruebas se realizaron utilizando balanzas Sartorius (modelo SQP), un Thermo HPLC (sistema UltiMate 3000, longitud de onda UV: 205 nm) y columnas Phenomenex Luna (5 pm C18 (2), 4,6x250mm). La temperatura de las columnas fue de 40 °C y la temperatura del automuestreador fue la temperatura ambiente. El volumen de inyección fue de 5 pL.
[0042]Se preparó la fase móvil A pesando 4,0 g de bisulfato de tetrametilamonio (MERYER, Lote n.° 77957139) y 1,1 de 1-heptasulfonato de sodio (Admas-beta, n.° de lote P1343755), y transfiriendo los materiales a un matraz. Se añadieron 2 mL de solución de EDTA de 0,1 mol/L (Marca: Sinopharm Chemical Reagent Co., Ltd., Lote n° 20150410) al matraz y se ajustó el volumen a 950 mL usando agua. La solución se mezcló y se ajustó a un pH de 3.5 con una solución de hidróxido de sodio de 0,1N (Marca: Enox, Lote n.° 20161201). Se preparó la fase móvil B usando etanol. La elución isocrática se utilizó en una proporción de A/B de 85/15. El tiempo de ejecución fue de 8 minutos.
[0043]Se preparó una solución de fosfato disódico de hidrógeno pesando 7,1 g de fosfato disódico de hidrógeno (Marca: Sinopharm Chemical Reagent Co., Ltd.; Lote n.° 20150910). Se preparó una solución de ácido cítrico pesando 5,25 g de ácido cítrico hidratado (Marca: General-Reagent; Lote n.° 5949-29-1) y disolviéndolo en 1000 mL de agua. Se preparó una solución tampón con un pH de 3.47 ajustando el pH de la solución de fosfato disódico de hidrógeno a 3.47 con la solución de ácido cítrico. Se preparó una solución tampón de n-octanol mezclando 100 mL de n-octanol (Marca: Chinasun Specialty Products Co., Ltd.; Lote n.° 20160601) y 100 mL de la solución tampón de pH 3.47, se sometió a vibración durante 24 horas y se dejó reposar durante una hora para separar la fase de n-octanol y la fase de tampón de pH 3.47.
[0044]Se disolvieron 10 mg de la muestra en 10 mL de la solución saturada de n-octanol y se mezclaron completamente. Se añadieron 10 mL de la solución tampón saturada con un pH de 3,47 y se agitó en vórtex a 3000 r/min durante 1 hora. Después de una hora, se pipeteó 1 mL de solución de la fase de n-octanol y pH 3.47. Se preparó una solución estándar que contenía 1 mg/mL del patrón en diluyente. Se preparó una solución LOQ a partir de aproximadamente un 0,1% de la solución estándar. Se diluyó una solución de la fase de n-octanol con 1 mL de metanol para realizar la prueba. La solución de la fase de pH 3.47 se inyectó directamente. El coeficiente de partición se calculó mediante la siguiente fórmula:
donde Co es la concentración de equilibrio del soluto en la fase oleosa, y Cw es la concentración de equilibrio del soluto en la fase acuosa. Los resultados del análisis del coeficiente de partición se muestran en la Tabla 4.
EJEMPLO 3
Preparación de composiciones farmacéuticas que contienen sal de malonato de epinefrina
[0045]Se prepararon composiciones farmacéuticas que comprendían sal de malonato de epinefrina y otras sales de epinefrina. Se preparó un comprimido sublingual que comprendía 10 mg de epinefrina (calculado mediante base de epinefrina). La composición también comprendía celulosa microcristalina (PH-301) como relleno, hidroxipropilcelulosa de baja sustitución como desintegrante y estearato de magnesio como lubricante. Los comprimidos se prepararon mediante compresión directa utilizando una gama de fuerzas de compresión, de manera que el peso del comprimido era de aproximadamente 80 mg.
EJEMPLO 4
Permeabilidad 'in vitro' de las composiciones farmacéuticas
[0046]Se evaluó la permeabilidad 'in vitro' de las composiciones farmacéuticas del Ejemplo 3. Las pruebas se realizaron utilizando instrumentos de prueba de difusión transdérmica de fármacos (Marca Huanghai, Modelo n.° RJY-6B), balanzas Sartorius (Modelo SQP), un medidor de pH INESA (Modelo PHS-3E), un Thermo HPLC (Sistema UltiMate 3000, Longitud de onda UV: 205 nm), y columnas Phenomenex Luna (5jm C18 (2), 4,6x250mm). La temperatura de las columnas fue de 40 °C y la temperatura del automuestreador fue la temperatura ambiente. El volumen de inyección fue de 5|jL.
[0047]Se preparó la fase móvil A pesando 4,0 g de bisulfato de tetrametilamonio (MERYER, Lote n.° 77957139) y 1,1 de 1-heptasulfonato de sodio (Admas-beta, Lote n.° P1343755), y transfiriendo los materiales a un matraz. Se añadieron 2 mL de solución de EDTA de 0,1 mol/L (Marca: Sinopharm Chemical Reagent Co., Ltd.; Lote n.° 20150410) al matraz y el volumen se ajustó a 950 mL usando agua. La solución se mezcló y se ajustó a un pH de 3.5 con una solución de hidróxido de sodio de 0,1N (Marca: Enox; Lote n.° 20161201). Se preparó la fase móvil B usando metanol. La elución isocrática se utilizó en una proporción de A/B de 85/15. El tiempo de ejecución fue de 10 minutos.
[0048]La difusión 'in vitro' de las sales de epinefrina se evaluó utilizando células de Franz con una DO de 20 mm y un volumen de depósito de 7 mL. Se usaron membranas de diálisis (membranas de diálisis Spectra/Por® con 1000 Da MWCO) para simular la membrana mucosa sublingual en las pruebas de permeabilidad 'in vitro'. El contenido de ensayo de los componentes activos se detectó en depósitos receptores. Una cámara receptora con un agitador magnético se llenó con una solución tampón de fosfato (pH 7.4) como medio de difusión. El baño de agua se ajustó a 37°C y se hizo circular agua en las células de Franz.
[0049]Cada comprimido se colocó en el centro de la cámara donante sobre la membrana en T0, y se añadieron 2 mL de saliva artificial (Marca: Biomart; Lote n.° GL0305) para facilitar la desintegración y la disolución del comprimido. Se extrajeron alícuotas de 1 mL de la cámara receptora a los 10, 30, 60, 90 y 120 min. Los volúmenes extraídos se repusieron con medio nuevo. Las muestras se transfirieron a viales de HPLC para su análisis mediante HPLC. Los resultados del análisis de permeabilidad 'in vitro' se muestran en la Tabla 5.
TABLA 5
EJEMPLO 5
Estabilidad de las composiciones farmacéuticas
[0050]Se evaluó la estabilidad de las composiciones farmacéuticas del Ejemplo 3. Los estudios de estabilidad se realizaron en sales de epinefrina envasadas y en condiciones de 25°C/RH 60% y 40°C/RH 75%, y también en muestras sin envasar y expuestas a la luz (4500 Lux) durante un mes. El aspecto, el contenido de ensayo y las sustancias relacionadas se examinaron a los 5, 7, 14 y 30 días.
[0051]El contenido de ensayo se examinó utilizando balanzas Sartorius (Modelo SQP), un medidor de pH INESA (Modelo PHS-3E), un Thermo HPLC (Sistema UltiMate 3000, Longitud de onda UV: 205 nm), y columnas Phenomenex Luna (5pm C18 (2), 4,6x250mm). La temperatura de las columnas fue de 40 °C y la temperatura del automuestreador fue la temperatura ambiente. El volumen de inyección fue de 5 pL.
[0052]Se preparó la fase móvil A pesando 4,0 g de bisulfato de tetrametilamonio (MERYER, Lote n.° 77957139) y 1,1 de 1-heptasulfonato de sodio (Admas-beta, Lote n.° P1343755) y transfiriendo los materiales a un matraz. Se añadieron 2 mL de solución de EDTA de 0,1 mol/L (Marca: Sinopharm Chemical Reagent Co., Ltd.; Lote n.° 20150410) al matraz y el volumen se ajustó a 950 mL usando agua. La solución se mezcló y se ajustó a un pH de 3.5 con una solución de hidróxido de sodio de 0,1N (Marca: Enox; Lote n.° 20161201). Se preparó la fase móvil B usando metanol. La elución isocrática se utilizó en una proporción de A/B de 85/15. El tiempo de ejecución fue de 10 minutos.
[0053]Se analizó el contenido de ensayo disolviendo 20 mg de cada muestra a examinar en 50 mL de fase móvil A (0,4 mg/mL) como solución de prueba de ensayo. La muestra se utilizó y se analizó inmediatamente después de estar lista y se protegió de la luz.
[0054]Se analizó la pureza utilizando balanzas Sartorius (Modelo SQP), un medidor de pH INESA (Modelo PHS-3E), un Thermo HPLC (Sistema UltiMate 3000, Longitud de onda UV: 205 nm) y columnas Phenomenex Synergi (4pm Polar-RP 80A 250x4,6mm). La temperatura de las columnas fue de 30 °C y la temperatura del automuestreador fue la temperatura ambiente. El volumen de inyección fue de 5 pL.
[0055]Se preparó la fase móvil A pesando 1,136 g de dihidrógeno ortofosfato de potasio (Marca: CNW, Lote n.° A1040040) y 1,74 g de hidrógeno ortofosfato de dipotasio (Marca: Ourchem, Lote n.° 20160219) y transfiriéndolos a 1000 mL de agua. El pH se ajustó a 3.0±0.05 con ácido ortofosfórico (Marca: Ourchem, Lote n.° 4112K060). La solución se filtró a través de una membrana de 0,45 pm y se desgasificó. La fase móvil B se preparó usando metanol. El tiempo de ejecución fue de 50 minutos. Se utilizó el gradiente mostrado en la Tabla 6.
TABLA 6
[0056]Se analizó la pureza disolviendo 10 mg de cada muestra a examinar en 25 mL de fase móvil A (0,4 mg/mL) como solución de prueba de pureza y de otras sustancias relacionadas. La muestra se utilizó y se analizó inmediatamente después de estar lista y se protegió de la luz. En las Tablas 7-9 se detalla el aspecto, el contenido de ensayo y las sustancias relacionadas a los 5, 7, 14 y 30 días en diferentes condiciones.
TABLA 7
TABLA 8
(continuación)
TABLA 9
(continuación)
EJEMPLO 6
Estudio de estabilidad prolongada del malonato de epinefrina sin humedad
[0057]Se realizó un estudio de estabilidad de cinco meses de la sal de malonato de epinefrina a 30°C y 40°C sin humedad. La sal de malonato de epinefrina se envasó para evitar la luz y la humedad. Las muestras se prepararon en una botella de vidrio marrón, de manera que el embalaje exterior era una bolsa de papel de aluminio, y las muestras se almacenaron entre capas de geles de sílice desecantes. Cada mes se analizó el aspecto, el material residual, la pureza, el TGA y la DSC. Los resultados de las pruebas de estabilidad a 30°C se muestran en la Tabla 10, y los resultados de las pruebas de estabilidad a 40°C se muestran en la Tabla 11.
TABLA 10
TABLA 11
EJEMPLO 7
Estudio de estabilidad del malonato de epinefrina a 25°C en agua
[0058]Se realizó un estudio de estabilidad de 120 horas sobre la sal de malonato de epinefrina a 25°C en agua. Se pesaron 20 mg de sal de malonato de epinefrina y se introdujeron en un matraz volumétrico de 50 mL. La muestra se disolvió y se diluyó hasta el volumen con agua y se mezcló bien. La muestra se dejó en un horno a 25°C y se recogieron muestras a las 0 horas, 24 horas, 48 horas, 72 horas, 96 horas y 120 horas. El diluyente (fase móvil) utilizado para el estudio se preparó mezclando aproximadamente 1,36 g de dihidrógeno ortofosfato de potasio y 1,74 g de hidrógeno ortofosfato de dipotasio en un matraz volumétrico de 1000 mL, y ajustando el pH a 3.0 con ácido ortofosfórico. Se evaluó el aspecto y la pureza de las muestras. Los resultados de la prueba de estabilidad a 25°C en agua se muestran en la Tabla 12.
EJEMPLO 8
Estudio de degradación del malonato de epinefrina
[0059]Se realizó un estudio de degradación del malonato de epinefrina en el que se evaluó el efecto de la degradación ácida, la degradación alcalina, la oxidación y la degradación térmica (sólida y en solución). A continuación se describe el procedimiento para las distintas condiciones.
[0060] Estándar:Se pesaron 20 mg de muestra y se disolvieron en un matraz volumétrico de 50 mL, se diluyeron hasta el volumen requerido con diluyentes y se mezclaron bien.
[0061] Degradación ácida:Se pesaron 20 mg de muestra y se colocaron en un matraz volumétrico de 50 mL. Se añadieron 2 mL de HCl de 2,0 mol/L al matraz. El matraz se colocó en un baño de agua a 40°C durante 7 días.
[0062] Degradación alcalina:Se pesaron 20 mg de muestra y se colocaron en un matraz volumétrico de 50 mL. Se añadieron 2 ml de NaOH de 0,05 mol/L al matraz. El matraz se almacenó a temperatura ambiente durante 24 horas.
[0063] Oxidación:Se pesaron 20 mg de muestra y se introdujeron en un matraz volumétrico de 50 mL. Se añadieron 2 ml de H2O2 al 10% al matraz. El matraz se colocó en un baño de agua a 40°C durante 44 horas.
[0064] Degradación térmica (solución, 80°C): Se pesaron 20 mg de muestra y se disolvieron en un matraz volumétrico de 50 mL, se diluyeron hasta el volumen requerido con diluyentes y se mezclaron bien. El matraz se colocó en un baño de agua a 80°C durante 46 horas.
[0065] Degradación térmica (sólido, 80°C): Se colocaron 120 mg de muestra en un horno a 80°C durante 7 días.
[0066] Se evaluó el aspecto y la pureza de las muestras. Los resultados de las pruebas de degradación se muestran en la Tabla 13.
TABLA 13
EJEMPLO 9
Composición farmacéutica sublingual de malonato de epinefrina
[0067]Se preparó un comprimido sublingual de malonato de epinefrina tal y como se describe más adelante. La composición farmacéutica se describe en la Tabla 14.
TABLA 14
[0068]El comprimido se preparó de la siguiente manera. El malonato de epinefrina, la celulosa microcristalina, el manitol y la polivinilpolipirrolidona reticulada se tamizaron con un tamiz de 425 micras. El ácido cítrico se tamizó con un tamiz de 850 micras. El material tamizado se transfirió a un recipiente de mezcla de tamaño adecuado y se sometió a 500 revoluciones. El dióxido de silicio se tamizó con un tamiz de 425 micras. El dióxido de silicio se añadió al recipiente de mezcla y se sometió a 125 revoluciones. El estearato de magnesio se tamizó con un tamiz de 425 micras. El estearato de magnesio se añadió al recipiente de mezcla y se sometió a 125 revoluciones. El comprimido se mezcló comprimiendo una dosis de 200 mg con una fuerza de entre 0,5KN y 5KN.
Pruebas de estabilidad de la composición farmacéutica sublingual
[0069]Se evaluó la estabilidad del comprimido sublingual de malonato de epinefrina preparado en el Ejemplo 9. Se envasaron 20 comprimidos por frasco, y cada frasco contenía un único desecante de sílice de 1,0 gramos y suficiente bobina de poliéster para evitar el movimiento de los comprimidos. Los frascos se taparon usando un cierre a prueba de niños (CRC) con un revestimiento de sellado por inducción, y se sellaron. Los frascos se colocaron en una cámara de estabilidad a 40°C y 25°C. Se evaluó la estabilidad de las muestras en el lote inicial (t=0), tras 1 semana de almacenamiento (t=1) y tras 4 semanas de almacenamiento (t=4). Los resultados del estudio de estabilidad a 25°C se muestran en la Tabla 15, y los resultados de la prueba de estabilidad a 40°C se muestran en la Tabla 16. Se realizó un ensayo de n=10 en cada punto temporal.
TABLA 15
TABLA 16
[0070]Tal y como se ilustra en las Tablas 15 y 16 del presente documento, las composiciones farmacéuticas produjeron una estabilidad inesperada y sorprendente.
EJEMPLO 11
Pruebas de dispersión de la composición farmacéutica sublingual
[0071]Se evaluó la velocidad de dispersión de comprimidos sublinguales de placebo similares a los del Ejemplo 9 (es decir, la formulación del Ejemplo 9 sin productos farmacológicos) tras su administración sublingual. Los comprimidos de placebo tenían la misma composición que la del Ejemplo 9, con la única diferencia de que la sal de malonato de epinefrina se sustituyó por un diluyente adicional (por ejemplo, manitol). Cinco personas voluntarias colocaron un comprimido de placebo en forma de diamante bajo su lengua sin añadir agua u otro líquido y midieron el tiempo necesario para que el comprimido se dispersara completamente. La dispersión se determinó mediante el tacto y mediante confirmación visual. La dispersión se completó en los cinco voluntarios en 20-25 segundos. Tal y como se ilustra en este Ejemplo 11, las composiciones farmacéuticas produjeron una velocidad de dispersión inesperada y sorprendente.

Claims (26)

REIVINDICACIONES
1. Una sal de malonato de epinefrina en forma cristalina.
2. La sal de malonato de epinefrina de la reivindicación 1, de manera que la forma cristalina tiene un espectro de difracción de rayos X en polvo que tiene uno o más picos expresados como 2 theta en aproximadamente 12.1843, 13.4653, 14.2595, 14.6991, 15.8664, 17.3570, 17.9004, 19.5883, 20.4659, 21.5801, 22.3908, 22.9301, 23.8776, 24.6585, 25.3418, 26.0105, 26.4829, 25.3418, 26.0105, 26.4829, 27.2385, 27.8939, 29.4741, 33.2425, 34.2629, 34.8439.
3. Una composición farmacéutica que comprende sal de malonato de epinefrina y un portador farmacéuticamente aceptable.
4. La composición farmacéutica de la reivindicación 3, de manera que la composición farmacéutica es adecuada para su administración oral, rectal, intragástrica, tópica, intracraneal, intranasal y parenteral.
5. La composición farmacéutica de la reivindicación 3, de manera que la composición farmacéutica es adecuada para su administración sublingual u oral.
6. La composición farmacéutica de la reivindicación 5, de manera que la composición farmacéutica comprende un relleno y un desintegrante.
7. La composición farmacéutica de la reivindicación 6, de manera que el relleno es celulosa microcristalina y el desintegrante es polivinilpolipirrolidona reticulada.
8. La composición farmacéutica de la reivindicación 7, de manera que el relleno está presente en una cantidad de entre un 20 y un 30% en peso y el desintegrante está presente en una cantidad de entre un 5 y un 15% en peso.
9. La composición farmacéutica de la reivindicación 8, que además comprende un lubricante y un deslizante.
10. La composición farmacéutica de la reivindicación 9, de manera que el lubricante es estearato de magnesio y el deslizante es dióxido de silicio.
11. La composición farmacéutica de la reivindicación 10, que además comprende un diluyente.
12. La composición farmacéutica de la reivindicación 11, de manera que el diluyente es manitol.
13. La composición farmacéutica de la reivindicación 12, que además comprende ácido cítrico.
14. La composición farmacéutica de la reivindicación 5, de manera que la composición comprende una cantidad de entre 0,3 y 10 mg de base libre de epinefrina.
15. La composición farmacéutica de la reivindicación 5, de manera que la composición farmacéutica se desintegra en 30 segundos o menos.
16. Un método para fabricar una sal de malonato de epinefrina, de manera que dicho método incluye:
añadir ácido malónico a una solución que comprende epinefrina y un solvente;
agitar la solución; y
precipitar la sal de malonato de epinefrina de la solución.
17. El método de la reivindicación 16, que además comprende un precipitado.
18. El método de la reivindicación 17, que además comprende secar el precipitado.
19. El método de la reivindicación 16, de manera que el ácido malónico se añade en una proporción de entre 0,01:1 y 3:1 con respecto a la epinefrina.
20. El método de la reivindicación 16, de manera que el solvente se selecciona de un grupo que consiste en metanol, etanol, n-propanol, iso-propanol, n-butanol, sec-butanol, tert-butanol, n-pentanol, 2-metil-butanol, 3-metil-butanol o hexanol.
21. El método de la reivindicación 20, de manera que el solvente es etanol.
22. Malonato de epinefrina para su uso en el tratamiento de una afección alérgica.
23. Malonato de epinefrina para su uso de acuerdo con la reivindicación 22, de manera que el malonato de epinefrina se administra por vía oral, rectal, intragástrica, tópica, intracraneal, intranasal o parenteral.
24. Malonato de epinefrina para su uso de acuerdo con la reivindicación 22, de manera que el malonato de epinefrina se administra mediante un comprimido oral o sublingual.
25. Malonato de epinefrina para su uso de acuerdo con la reivindicación 22, de manera que la afección alérgica se selecciona de un grupo que consiste en anafilaxia, asma o asma bronquial.
26. Malonato de epinefrina para su uso de acuerdo con la reivindicación 25, de manera que la afección alérgica es anafilaxia.
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