ES2973452T3 - Compuesto de tetrahidro-1H-benzazepina como modulador del canal de potasio, método de preparación y uso del mismo - Google Patents

Abstract

La presente invención se refiere a un compuesto de tetrahidro-1H-benzazepina como modulador del canal de potasio, a un método de preparación y a su uso. Específicamente, el compuesto de la presente invención tiene la estructura mostrada por la fórmula A, en la que la definición de cada grupo y sustituyente es como se describe en la descripción; la presente invención también describe un método de preparación del compuesto y su uso como modulador del canal de potasio. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN

Compuesto de tetrahidro-IH-benzazepina como modulador del canal de potasio, método de preparación y uso del mismo

CAMPO TÉCNICO

La presente invención se refiere al campo biofarmacéutico, y en particular a un compuesto de tetrahidro-1H-benzazepina como modulador del canal de potasio, a un método de preparación y a su uso.

ANTECEDENTES DE LA TÉCNICA

El canal de potasio Kv7 es un tipo de canal de iones de potasio dependiente de voltaje con activación de umbral bajo, activación lenta y no inactivación. El canal de potasio Kv7 tiene cinco miembros en la familia (Kv7.1-Kv7.5), todos los cuales tienen una topología similar, es decir, cuatro subunidades forman un canal funcional y cada subunidad contiene seis fragmentos transmembrana (S1-S6). Entre estas, S4 es una región de detección de voltaje que desempeña un papel importante en la detección de cambios de potencial de membrana y en el control de cambios conformacionales; SS-S6 es el componente principal de la región de apertura del canal y es la principal combinación y región de acción de los abridores del canal de potasio. El canal de potasio Kv7.1 es una vía no neuronal, que está distribuido en el tejido periférico externo, se expresa en el corazón para mediar los Iks miocárdicos y su mutación puede provocar síndrome de Q-T largo. El canal de potasio Kv7.2-Kv7.5 es la base de la corriente neuronal M, está ampliamente distribuido en el sistema nervioso y tiene una diversidad de actividades fisiológicas. La mutación del gen del canal de potasio Kv7.2 y Kv7.3 puede conducir a una diversidad de patrones de epilepsia diferentes, tales como convulsiones neonatales familiares benignas (BFNC), lo que demuestra plenamente el papel de la corriente M en la regulación de la excitabilidad neuronal. El canal de potasio Kv7.4 se expresa altamente en las células ciliadas externas de la cóclea y el núcleo auditivo del tronco encefálico, y su mutación puede causar sordera hereditaria. Los canales de potasio Kv7.5 se expresan en gran medida en el músculo esquelético y el cerebro, y su mutación puede causar retinopatía. Muchas enfermedades como epilepsia, ansiedad, sordera, etc., cuya característica común es la alta excitabilidad de la membrana, y los canales de potasio Kv7 son la base molecular de la corriente M, que puede abrirse al detectar cambios en el potencial de membrana, de modo que la corriente inhibidora de potasio está regulado positivamente, controlando así la excitabilidad de la membrana para que los canales de potasio Kv7 sean de gran importancia en el dolor y las enfermedades mentales representadas por una alta excitabilidad nerviosa.

La retigabina es un fármaco para el tratamiento de la epilepsia. Ha sido aprobado para su comercialización en el Reino Unido, Alemania y Dinamarca. Estudios han confirmado que el papel de la retigabina está relacionado con el canal iónico de potasio dependiente de voltaje (KCNQ), donde su principal mecanismo de acción es regular las corrientes de potasio de tipo M actuando sobre los canales KCNQ2/3.

La retigabina (RTG) es el primer abridor de canales de potasio Kv7 para ayudar en el tratamiento de la epilepsia de aparición parcial en adultos comercializado en 2011. Además de como antiepiléptico, RTG también se puede utilizar para tratar ansiedad, neuralgia y enfermedades neurodegenerativas. RTG puede reducir o prevenir de forma eficaz las convulsiones en una diversidad de modelos de epilepsia. RTG muestra efectos antiepilépticos eficaces tanto en las convulsiones tónicas causadas por el modelo de convulsión por electroshock máximo (MES) como en las convulsiones clónicas inducidas por PTZ. Además, RTG también puede prevenir las convulsiones causadas por N-metil-D-aspartato (NMDA), penicilina, picrotoxina, ácido kaínico (KA), etc. El modelo de encendido es adecuado para el rastreo de una diversidad de fármacos antiepilépticos y el efecto de RTG en este modelo es más fuerte que en otros modelos. Debido a los amplios efectos de RTG en todos los miembros del canal de potasio Kv7 y otros canales, su escasa selectividad lo hace potencialmente perjudicial. Una gran cantidad de literatura ha informado que RTG tiene una alta incidencia de acontecimientos adversos relacionados con el sistema nervioso central, que pueden provocar mareos, fatiga, afasia, trastornos del habla, trastornos del equilibrio y otras reacciones adversas que incluyen cálculos renales, retención urinaria y otras enfermedades renales y del sistema urinario, enfermedades cardíacas relacionadas tales como paro cardíaco repentino, taquicardia ventricular transitoria no sostenida y también pueden causar decoloración de la retina, pigmentación azul/púrpura en la piel, uñas y similares. El documento WO2014000694 también describe moduladores de los canales de potasio.

COMPENDIO DE LA INVENCIÓN

La descripción puede abarcar materia objeto que se extiende más allá del ámbito de las reivindicaciones. Sin embargo, el ámbito de la invención y de protección está únicamente definido por las reivindicaciones adjuntas y no se extenderá más allá de su ámbito. En particular, el ámbito de protección no incluirá ningún método de tratamiento terapéutico del cuerpo humano o animal, incluso si se describe o se da a entender en este documento.

Un objeto de la presente invención es proporcionar un compuesto de fórmula A y un método de preparación del mismo y su uso como abridor de canales de iones potasio.

En el primer aspecto de la invención, se proporciona un compuesto de fórmula A o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

donde,

Ri es un grupo sustituido o no sustituido seleccionado del grupo que consiste en arilo C<6>-<10>, heteroarilo de 4-7 miembros que contiene 1-3 heteroátomos seleccionados de N, O o S, y el sustituido significa que está sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, nitro, ciano, alquilo C<1>-<6>, cicloalquilo C<3>-<6>, alcoxi C<1>-<6>, cicloalcoxi C<3>-<6>, alquilo C<1-6>halogenado, alcoxi C<1-6>halogenado y alquilamina C<1>-<6>; cada uno de R<2>y R<3>se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, alquilo C<1>-<6>, alcoxi C<1>-<6>, alquilo C<1-6>halogenado y alcoxi C<1-6>halogenado;

R<4>es un grupo sustituido o no sustituido seleccionado del grupo que consiste en alquilo C<1>-<6>y cicloalquilo C<3>-<6>, y el sustituido significa que está sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, nitro, ciano, alquilo C<1>-<6>, alcoxi C<1>-<6>, alquilo C<1-6>halogenado, alcoxi C<1-6>halogenado, alquenilo C<2>-<6>, alquinilo C<2-6>y cicloalquilo C<3>-<6>;

m se selecciona del grupo que consiste en 0, 1,2, 3, 4, 5 y 6.

En otra forma de realización preferida,

R<1>es un arilo C<6-10>sustituido, y el sustituido significa que está sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, nitro, ciano, alquilo C<1>-<6>, cicloalquilo C<3>-<6>, alcoxi C<1>-<6>, cicloalcoxi C<3>-<6>, alquilo C<1-6>halogenado, alcoxi C<1-6>halogenado y alquilamina C<1>-<6>;

cada uno de R<2>y R<3>se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, alquilo C<1>-<6>, alcoxi C<1>-<6>, alquilo C<1-6>halogenado y alcoxi C<1-6>halogenado;

R<4>es un grupo sustituido o no sustituido seleccionado del grupo que consiste en alquilo C<1-6>y cicloalquilo C<3>-<7>, y el sustituido significa que está sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, nitro, ciano, alquilo C<1>-<6>, alcoxi C<1>-<6>, alquilo C<1-6>halogenado, alcoxi C<1-6>halogenado, alquenilo C<2>-<6>, alquinilo C<2-6>y cicloalquilo C<3>-<6>;

m se selecciona del grupo que consiste en 0, 1,2, 3, 4, 5 y 6.

En otra forma de realización preferida,

R<1>es un arilo C<6-10>no sustituido, y el sustituido significa que está sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, nitro, ciano, alquilo C<1>-<6>, cicloalquilo C<3>-<6>, alcoxi C<1>-<6>, cicloalcoxi C<3>-<6>, alquilo C<1-6>halogenado, alcoxi C<1-6>halogenado y alquilamina C<1>-<6>;

cada uno de R<2>y R3 se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, alquilo C<1>-<6>, alcoxi C<1>-<6>, alquilo C<1-6>halogenado y alcoxi C<1-6>halogenado;

R4 es un cicloalquilo C3-7 no sustituido;

m se selecciona del grupo que consiste en 0, 1,2, 3, 4, 5 y 6.

En otra forma de realización preferida, R<1>es un arilo C<6-10>no sustituido, y el sustituido significa que está sustituido con 1,2, 3, 4 o 5 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, nitro, ciano, alquilo C<1>-<6>, cicloalquilo C<3>-6, alcoxi C<1>-<6>, cicloalcoxi C<3>-<6>, alquilo C<1-6>halogenado, alcoxi C<1-6>halogenado y alquilamina C<1>-<6>.

En otra forma de realización preferida, R<1>es un arilo C<6-10>no sustituido, tal como un fenilo halogenado, más particularmente, por ejemplo, monofluorofenilo.

En otra forma de realización preferida, cada uno de R<2>y R<3>se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, alquilo C<1>-<6>, alcoxi C<1>-<6>, alquilo C<1-6>halogenado y alcoxi C<1-6>halogenado.

En otra forma de realización preferida, R4 es un grupo sustituido o no sustituido seleccionado del grupo que consiste en alquilo C<1-6>y cicloalquilo C<3>-<7>, y el sustituido significa que está sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, nitro, ciano, alquilo C<1>-<6>, alcoxi C<1>-<6>, alquilo C<1-6>halogenado, alcoxi C<1-6>halogenado, alquenilo C<2>-<6>, alquinilo C<2-6>y cicloalquilo C<3>-<6>.

En otra forma de realización preferida, R<4>es un cicloalquilo C<3-7>no sustituido.

En otro preferido, m se selecciona del grupo que consiste en 0, 1,2, 3, 4, 5 y 6.

En otra forma de realización preferida,

R1 es un heteroarilo de 4-7 miembros sustituido o no sustituido que contiene 1,2 o 3 heteroátomos seleccionados de N, O o S, y sustituido significa que está sustituido con 1,2, 3, 4 o 5 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, nitro, ciano, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-6, alcoxi C1-6, cicloalcoxi C3-6, alquilo C1-6 halogenado, alcoxi C1-6 halogenado y alquilamina C1-6;

cada uno de R2 y R3 se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, alquilo C1-6 halogenado y alcoxi C1-6 halogenado;

R4 es un grupo sustituido o no sustituido seleccionado del grupo que consiste en alquilo C1-6 y cicloalquilo C3-7, y el sustituido significa que está sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, nitro, ciano, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, alquilo C1-6 halogenado, alcoxi C1-6 halogenado, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6 y cicloalquilo C3-6;

m se selecciona del grupo que consiste en 0, 1,2, 3, 4, 5 y 6.

En otra forma de realización preferida,

R1 es un heteroarilo sustituido de 4 a 7 miembros que contiene 1, 2 o 3 heteroátomos seleccionados de N, O o S, y el sustituido significa que está sustituido con 1,2, 3, 4 o 5 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, nitro, ciano, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-6, alcoxi C1-6, cicloalcoxi C3-6, alquilo C1-6 halogenado, alcoxi C1-6 halogenado y alquilamina C1-6;

cada uno de R2 y R3 se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, alquilo C1-6 halogenado y alcoxi C1-6 halogenado;

R4 es un grupo no sustituido seleccionado del grupo que consiste en alquilo C1-6 y cicloalquilo C3-7;

m se selecciona del grupo que consiste en 0, 1,2, 3, 4, 5 y 6.

En otra forma de realización preferida, R1 es un heteroarilo sustituido de 4 a 7 miembros que contiene 1, 2 o 3 heteroátomos seleccionados de N, O o S, y el sustituido significa que está sustituido con 1,2, 3, 4 o 5 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, nitro, ciano, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-6, alcoxi C1-6, cicloalcoxi C3-6, alquilo C1-6 halogenado, alcoxi C1-6 halogenado y alquilamina C1-6.

En otra forma de realización preferida, R1 es un heteroarilo halogenado de 4-7 miembros que contiene 1, 2 o 3 heteroátomos seleccionados entre N, O o S, tal como tiofeno halogenado.

En otra forma de realización preferida, R4 es un grupo no sustituido seleccionado del grupo que consiste en alquilo C1-6 y cicloalquilo C3-7.

En otra forma de realización preferida, el compuesto se selecciona del grupo que consiste en:

En el segundo aspecto de la invención, se proporciona un método para preparar el compuesto según el primer aspecto de la invención o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que comprende las etapas:

hacer reaccionar un compuesto de fórmula P con un compuesto de fórmula Q para obtener un compuesto de fórmula A;

donde, R1, R2, R3, R4 y m son como se describe en el primer aspecto de la invención;

Q se selecciona del grupo formado por halógeno e hidroxilo.

En el tercer aspecto de la invención, se proporciona una composición farmacéutica que comprende uno o más vehículos farmacéuticamente aceptables y uno o más compuestos o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos según el primer aspecto de la presente invención.

En el cuarto aspecto de la invención, se proporciona el uso del compuesto según el primer aspecto de la presente invención o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para la preparación de un medicamento, y el medicamento se usa para:

1) prevenir y/o tratar enfermedades relacionadas con los canales iónicos de potasio;

2) regular (por ejemplo, regular hacia arriba o hacia abajo) el flujo de iones en los canales de potasio de los mamíferos; y/o

3) prevenir, tratar y/o inhibir trastornos o afecciones que responden a anomalías (por ejemplo, aumento o disminución) de la corriente iónica en los canales de potasio.

En otra forma de realización preferida, el medicamento se usa para prevenir y/o tratar un trastorno o afección seleccionada del grupo que consiste en un trastorno o afección del sistema nervioso central, dolor, accidente cerebrovascular, trastorno neurodegenerativo y estado de hiperexcitación neuronal.

En otra forma de realización preferida, el trastorno o afección del sistema nervioso central es una enfermedad convulsiva epiléptica.

En otra forma de realización preferida, el dolor se selecciona del grupo que consiste en dolor inflamatorio, dolor neurológico, dolor por migraña, alodinia, dolor hiperalgésico, dolor fantasma y dolor relacionado con el cáncer. En otra forma de realización preferida, el trastorno neurodegenerativo se selecciona del grupo que consiste en enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Huntington, esclerosis múltiple, esclerosis lateral amiotrófica, encefalopatía inducida por SIDA y otras encefalopatías relacionadas con infecciones causadas por el virus de la rubéola, el virus del herpes, Borrelia y/o patógenos desconocidos, enfermedad de Creutzfeld-Jakob, enfermedad de Parkinson y neurodegeneración inducida por traumatismos.

En otra forma de realización preferida, el estado de hiperexcitación neuronal es un estado de intoxicación o abstinencia de drogas.

En otra forma de realización preferida, la enfermedad convulsiva epiléptica se selecciona del grupo que consiste en convulsiones, epilepsia y estado epiléptico.

En otra forma de realización preferida, el dolor neurológico es un dolor neurológico asociado con neuropatía diabética o dolor neurológico asociado con migraña.

En el quinto aspecto de la invención, se proporciona un regulador del canal de iones potasio, que comprende uno o más de los compuestos descritos en el primer aspecto de la presente invención o las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.

En otra forma de realización preferida, el regulador del canal de iones de potasio es un abridor de canales de iones de potasio.

En el sexto aspecto de la presente invención, se proporciona un método para la prevención y/o tratamiento de una enfermedad asociada con un canal iónico de potasio, que comprende administrar al sujeto que lo necesita una cantidad preventiva y/o terapéuticamente eficaz del compuesto según el primer aspecto de la presente invención o su sal farmacéuticamente aceptable o la composición farmacéutica según el tercer aspecto de la presente invención.

En otra forma de realización preferida, la enfermedad relacionada con el canal iónico de potasio se selecciona del grupo que consiste en un trastorno o afección del sistema nervioso central, dolor, accidente cerebrovascular, trastorno neurodegenerativo y estado de hiperexcitación neuronal.

Debe entenderse que, en la presente invención, cualquiera de las características técnicas descritas de forma específica antes y a continuación (tales como en los Ejemplos) se pueden combinar entre sí, las cuales no se describirán de forma redundante una por una en el presente documento.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN

Después de una profunda y prolongada investigación, los autores de la presente invención prepararon inesperadamente un compuesto de fórmula A con excelente actividad de apertura del canal de potasio, farmacocinética (tal como el rendimiento de la proporción en sangre cerebral, etc.), seguridad y estructura novedosa mediante optimización estructural. Sobre esta base, los autores de la presente invención han completado la presente invención.

TÉRMINOS

En la presente invención, a menos que se indique específicamente, los términos utilizados tienen el significado general bien conocido por los expertos en la técnica.

En la presente invención, el término "halógeno" se refiere a F, Cl, Br o I.

En la presente invención, "alquilo C1-6" se refiere a un alquilo lineal o ramificado que incluye de 1 a 6 átomos de carbono, tal como metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, terc-butilo, neopentilo, terc-pentilo o grupos similares.

En la presente invención, el término "alquenilo C2-6" se refiere a un alquenilo de cadena lineal o ramificada que tiene de 2 a 6 átomos de carbono y que contiene un doble enlace, que incluye, entre otros, vinilo, propenilo, butenilo, isobutenilo, pentenilo y hexenilo, etc.

En la presente invención, el término "alquinilo C2-6" se refiere a un alquinilo lineal o ramificado que tiene de 2 a 6 átomos de carbono y que contiene un triple enlace, que incluye, entre otros, etinilo, propinilo, butinilo, isobutinilo, pentinilo y hexinilo, etc.

En la presente invención, el término "cicloalquilo C3-6" se refiere a un alquilo cíclico que tiene de 3 a 6 átomos de carbono en el anillo, que incluye, entre otros, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, etc.

En la presente invención, el término "alcoxi C1-6" se refiere a un alcoxi lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, que incluye, entre otros, metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi y butoxi, etc. Preferiblemente es un alcoxi C1-4.

En la presente invención, el término "anillo aromático" o "arilo" tiene el mismo significado, preferiblemente es "arilo C6-10". El término "arilo C6-10" se refiere a un grupo de anillo aromático que tiene de 6 a 10 átomos de carbono en el anillo que no contiene heteroátomos, tal como fenilo, naftilo y similares.

En la presente invención, el término "heterociclo aromático" o "heteroarilo" tiene el mismo significado y se refiere a un grupo heteroaromático que contiene uno o más heteroátomos. Por ejemplo, "heteroarilo de 4 a 7 miembros que contiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados de N, O o S" significa un heterociclo aromático que contiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados de N, O o S y 1 a 6 átomos de carbono. Ejemplos no limitantes incluyen: furilo, tienilo, piridilo, pirazolilo, pirrolilo, N-alquilpirrolilo, pirimidinilo, pirazinilo, imidazolilo, tetrazolilo y similares. El anillo heteroarilo puede estar condensado con un anillo arilo, heterocíclico o cicloalquilo, donde el anillo conectado a la estructura original es un anillo heteroarilo. Los grupos heteroarilo pueden estar opcionalmente sustituidos o no sustituidos.

En la presente invención, el término "alquilamina C1-6" se refiere a un grupo que tiene una estructura de alquil C1-6-NH-.

En la presente invención, el término "halogenado" significa sustituido por halógeno.

En la presente invención, el término "sustituido" significa que uno o más átomos de hidrógeno de un grupo específico están reemplazados con un sustituyente específico. Los sustituyentes específicos son los sustituyentes descritos correspondientemente anteriormente, o los sustituyentes que aparecen en las respectivas formas de realización. A menos que se especifique de otro modo, un grupo sustituido puede tener un sustituyente seleccionado de un grupo específico en cualquier posición sustituible del grupo, y el sustituyente puede ser el mismo o diferente en cada posición. Los expertos en la técnica entenderán que las combinaciones de sustituyentes contempladas por la presente invención son aquellas que son estables o químicamente alcanzables. El sustituyente, por ejemplo, (pero sin estar limitado a): halógeno, nitro, ciano, hidroxi, carboxi (-COOH), alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C<2>-C<6>, cicloalquilo C3-C8, heterociclilo de 3 a 12 miembros, arilo, heteroarilo, grupo aldehído C1-C8, acilo C2-C10, éster C2-C10, amino, alcoxi C1-C6, grupo sulfonilo C1-C10, etc.

En la presente invención, el término "múltiples" o "más" incluye (pero no está limitado a) 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10.

Compuesto

Los compuestos de la invención se refieren al compuesto de fórmula A o a un estereoisómero o a un isómero óptico del mismo, o a una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

En otra forma de realización preferida, en el compuesto, uno cualquiera de R1, R2, R3, R4 y m es un grupo correspondiente en el compuesto específico preparado en los Ejemplos 1-8.

A menos que se especifique de otro modo, en todos los compuestos de la invención, cada átomo de carbono quiral (centro quiral) puede tener opcionalmente configuración R o configuración S, o una mezcla de configuración R y configuración S.

Tal como se usa en el presente documento, cuando está solo o como parte de otros sustituyentes, el término "alquilo" se refiere a un grupo hidrocarbonado saturado de cadena lineal (es decir, no ramificado) o ramificado que contiene sólo átomos de carbono, o una combinación de cadenas lineales y ramificadas. Cuando el alquilo tiene un número limitado de átomos de carbono delante (tal como alquilo C1-6), significa que el alquilo contiene de 1 a 6 átomos de carbono, incluidos, por ejemplo, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo o grupos similares.

Tal como se usa en el presente documento, cuando está solo o como parte de otros sustituyentes, el término "alcoxi C1-6" se refiere a alquil C1-6-O-, incluyendo por ejemplo metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, isobutoxi, sec-butoxi, terc-butoxi o grupos similares.

Tal como se usa en el presente documento, cuando está solo o como parte de otros sustituyentes, el término "cicloalquilo C3-6" se refiere a un alquilo cíclico que tiene de 3 a 6 átomos de carbono, incluyendo por ejemplo ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo o grupos similares.

Tal como se usa en el presente documento, cuando está solo o como parte de otros sustituyentes, el término "cicloalquenilo C3-6" se refiere a un alquenilo cíclico que tiene 3-6 átomos de carbono, que puede tener uno o dos alquenilos, incluyendo por ejemplo ciclobutenilo, ciclopentenilo, ciclohexenilo o grupos similares.

Tal como se usa en el presente documento, cuando está solo o como parte de otros sustituyentes, el término "alquenilo C2-6" se refiere a un alquenilo de cadena lineal o ramificada que tiene 3-6 átomos de carbono, que puede tener uno o más alquenilos, incluyendo por ejemplo vinilo, propenilo, butenilo o grupos similares.

Tal como se usa en el presente documento, cuando está solo o como parte de otros sustituyentes, el término "alquinilo C2-6" se refiere a un alquinilo de cadena lineal o no ramificada que tiene de 2 a 6 átomos de carbono, que puede tener uno o más alquinilos, incluyendo por ejemplo etinilo, propinilo, butinilo o grupos similares.

El compuesto de la invención tiene una mejor actividad de apertura del canal iónico de potasio, una selectividad ideal del canal iónico, propiedades farmacocinéticas ideales, una excelente seguridad y una mejor eficaciain vivo,y puede usarse para el tratamiento de enfermedades tales como dolor, epilepsia y accidente cerebrovascular.

Tal como se usa en el presente documento, el término "sal farmacéuticamente aceptable" se refiere a una sal formada por un compuesto de la presente invención y un ácido o base adecuado para su uso como medicamento. Sales farmacéuticamente aceptables incluyen sales inorgánicasysales orgánicas. Una clase preferida de sales son las sales de los compuestos de la invención formadas con ácidos. Ácidos adecuados para la formación de sales incluyen, entre otros, ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido fluorhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico y otros ácidos inorgánicos; ácido fórmico, ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido propiónico, ácido oxálico, ácido malónico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido láctico, ácido málico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido pícrico, ácido salicílico, ácido benzoico, ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido p-toluenosulfónico, ácido bencenosulfónico, ácido naftalenosulfónico, ácido butanodioico, ácido naftalenodisulfónico (1,5), ácido asiático, ácido valérico, ácido dietilacético, ácido malónico, ácido pimélico, ácido adípico, ácido sulfámico, ácido fenilpropiónico, ácido glucónico, ácido ascórbico, niacina, ácido isonicotínico y otros ácidos orgánicos; y prolina, fenilalanina, ácido aspártico, ácido glutámico y otros aminoácidos.

Otra clase preferida de sales son las sales de los compuestos de la invención formadas con bases, tales como sales de metales alcalinos (por ejemplo sales de sodio o potasio), sales de metales alcalinotérreos (por ejemplo sales de magnesio o calcio), sales de amonio (tales como sales de alcanolamonio de menor calidad y otras sales de amina farmacéuticamente aceptables), tales como sal de metilamina, sal de etilamina, sal de propilamina, sal de dimetilamina, sal de trimetilamina, sal de dietilamina, sal de trietilamina, sal de terc-butilamina, sal de etilendiamina, sal de hidroxietilamina, sal de dihidroxietilamina, sal de trishidroxietilamina y una sal de amina formada por morfolina, piperazina y lisina, respectivamente.

El "estereoisómero" o "isómero óptico" significa que los átomos de carbono quirales implicados en la presente invención pueden tener una configuración R, o pueden tener una configuración S, o una combinación de las mismas.

MÉTODO DE PREPARACIÓN

El método de preparación del compuesto de fórmula A según la presente invención se describe más específicamente a continuación, pero estos métodos específicos no constituyen limitación alguna. Los compuestos de la presente invención también se pueden preparar convenientemente combinando opcionalmente varios métodos de síntesis descritos en la memoria descriptiva o conocidos en la técnica, y tales combinaciones se preparan fácilmente por los expertos en la técnica a la que pertenece la presente invención.

Típicamente, el proceso de preparación de los compuestos de la presente invención es el siguiente, donde los materiales de partida y los reactivos usados están disponibles comercialmente a menos que se especifique de otro modo.

hacer reaccionar un compuesto de fórmula P con un compuesto de fórmula Q para obtener un compuesto de fórmula A;

donde, R1, R2, R3, R4 y m son como se describe anteriormente;

Q se selecciona del grupo que consiste en halógeno e hidroxilo.

Composición farmacéutica y método de administración.

Debido a que el compuesto de la presente invención tiene una excelente actividad de apertura de KCNQ2/3, el compuesto de la presente invención y la composición farmacéutica que contiene el compuesto de la presente invención como ingrediente activo principal se pueden usar para tratar, prevenir y aliviar enfermedades relacionadas con los canales iónicos de potasio. Según la técnica anterior, los compuestos de la invención se pueden usar para tratar las siguientes enfermedades (pero sin estar limitadas a): epilepsia, dolor inflamatorio, dolor neurológico, migraña, insomnio, enfermedad neurodegenerativa, trastorno de ansiedad, accidente cerebrovascular, abuso de cocaína, abstinencia de nicotina, abstinencia de alcohol o tinnitus, etc.

La composición farmacéutica de la presente invención comprende una cantidad segura y eficaz de un compuesto de la presente invención o una sal farmacológicamente aceptable del mismo, y un excipiente o vehículo farmacológicamente aceptable. La "cantidad segura y eficaz" se refiere a: la cantidad del compuesto que es suficiente para mejorar significativamente la afección sin causar efectos secundarios graves. En general, la composición farmacéutica contiene 1-2000 mg del compuesto de la presente invención/agente, más preferiblemente, 5-200 mg del compuesto de la presente invención/agente. Preferiblemente, el "agente" es una cápsula o comprimido.

El "vehículo farmacéuticamente aceptable" significa uno o más cargas sólidas o líquidas o materiales gelatinosos compatibles que son adecuados para uso humano y deben tener una pureza suficiente y una toxicidad suficientemente baja. "Compatibilidad" significa que cada componente de la composición se puede mezclar con los compuestos de la presente invención y entre sí sin reducir significativamente la eficacia de los compuestos. Algunos ejemplos de vehículos farmacéuticamente aceptables incluyen celulosa y sus derivados (tales como carboximetilcelulosa sódica, etilcelulosa sódica, acetato de celulosa, etc.), gelatina, talco, lubricantes sólidos (tales como ácido esteárico, estearato de magnesio), sulfato de calcio, aceites vegetales (tales como aceite de soja, aceite de sésamo, aceite de cacahuete, aceite de oliva, etc.), polioles (tales como propilenglicol, glicerol, manitol, sorbitol, etc.), emulsionantes (tales como Tween®), agentes humectantes (tales como dodecilsulfato de sodio), colorantes, aromatizantes, estabilizantes, antioxidantes, conservantes, agua apirógena, etc.

La composición farmacéutica es una inyección, una cápsula, un comprimido, una píldora, un polvo o un gránulo.

El modo de administración del compuesto o composición farmacéutica de la presente invención no está particularmente limitado, y los modos de administración representativos incluyen, entre otros, administración oral, rectal, parenteral (intravenosa, intramuscular o subcutánea) y tópica.

Las formas de dosificación sólidas para administración oral incluyen cápsulas, comprimidos, píldoras, polvos y gránulos. En estas formas de dosificación sólida, el ingrediente activo se mezcla con al menos un excipiente (o vehículo) inerte convencional, tal como citrato de sodio o fosfato dicálcico, o se mezcla con cualquiera de los siguientes componentes: (a) cargas o compatibilizante, por ejemplo, almidón, lactosa, sacarosa, glucosa, manitol y ácido silícico; (b) aglutinantes, por ejemplo, hidroximetilcelulosa, alginato, gelatina, polivinilpirrolidona, sacarosa y goma arábiga; (c) humectantes, por ejemplo, glicerol; (d) agentes disgregrantes, por ejemplo, agar, carbonato cálcico, almidón de patata o almidón de tapioca, ácido algínico, ciertos silicatos compuestos y carbonato sódico; (e) agentes de disolución lenta, por ejemplo cera, (f) aceleradores de la absorción, por ejemplo, compuesto de amonio cuaternario; (g) agentes humectantes, por ejemplo, alcohol cetílico y monoestearato de glicerilo; (h) adsorbentes, por ejemplo, caolín; y (i) lubricantes, por ejemplo, talco, estearato de calcio, estearato de magnesio, polietilenglicol sólido, dodecilsulfato de sodio o mezclas de los mismos. En cápsulas, comprimidos y píldoras, las formas farmacéuticas también pueden contener agentes tampón.

Se pueden preparar formas de dosificación sólidas tales como comprimidos, grageas, cápsulas, píldoras y gránulos con revestimientos y envueltas tales como revestimientos entéricos y otros materiales conocidos en la técnica. Pueden contener agentes opacificantes y la liberación del compuesto o compuesto activo en tales composiciones puede liberarse en una porción del tracto digestivo de manera retardada. Ejemplos de componentes de embebido que pueden emplearse son materiales poliméricos y materiales céreos. Si es necesario, el compuesto activo también puede estar en forma microencapsulada con uno o más de los excipientes mencionados anteriormente.

Las formas de dosificación líquidas para administración oral incluyen emulsiones, soluciones, suspensiones, jarabes o tinturas farmacéuticamente aceptables. Además del compuesto activo, la forma de dosificación líquida puede contener diluyentes inertes utilizados convencionalmente en la técnica, tales como agua u otros disolventes, solubilizantes y emulsionantes, por ejemplo, etanol, isopropanol, carbonato de etilo, acetato de etilo, propilenglicol, 1,3-butanodiol, dimetilformamida y aceites, en particular aceite de semilla de algodón, aceite de cacahuete, aceite de germen de maíz, aceite de oliva, aceite de ricino y aceite de sésamo o mezclas de estas sustancias.

Además de estos diluyentes inertes, las composiciones pueden contener adyuvantes tales como agentes humectantes, agentes emulsionantes y de suspensión, agentes edulcorantes, agentes aromatizantes y especias.

Además del compuesto activo, la suspensión puede contener agente de suspensión, por ejemplo, isooctadecanol etoxilado, polioxietilensorbitol y éster de sorbitán deshidratado, celulosa microcristalina, metóxido de aluminio y agar, o mezclas de los mismos, etc.

Las composiciones para inyección parenteral pueden comprender soluciones, dispersiones, suspensiones o emulsiones acuosas o anhidras estériles fisiológicamente aceptables y polvos estériles que se pueden volver a disolver en soluciones o dispersiones inyectables estériles. Vehículos, diluyentes, disolventes o excipientes acuosos y no acuosos adecuados incluyen agua, etanol, polioles y cualquier mezcla adecuada de los mismos. Formas de dosificación de los compuestos de la invención para administración tópica incluyen pomadas, polvos, parches, propulsores e inhalantes. El ingrediente activo se mezcla en condiciones estériles con un vehículo fisiológicamente aceptable y cualquier conservante, tampón o propulsor que pueda ser requerido si es necesario.

Los compuestos de la invención pueden administrarse solos o en combinación con otros compuestos farmacéuticamente aceptables.

Cuando se usa la composición farmacéutica, se aplica una cantidad segura y eficaz del compuesto de la presente invención a un mamífero (tal como un ser humano) que necesita tratamiento, donde la dosis en el momento de la administración es la dosis farmacéuticamente eficaz, para personas con un peso corporal de 60 kg, la dosis diaria es normalmente 1 a 2000 mg, preferiblemente 5 a 500 mg. Por supuesto, las dosis específicas también deben considerar factores tales como la vía de administración, el estado de salud del paciente, etc., que están dentro de los conocimientos del médico experto.

En comparación con la técnica anterior, la presente invención tiene las siguientes ventajas principales:

(1) El compuesto tiene mejores propiedades farmacocinéticas, como un mejor rendimiento de la proporción en sangre cerebral;

(2) El compuesto tiene mejor actividad de apertura del canal iónico de potasio, mejor selectividad del canal iónico, mejores propiedades farmacocinéticas, excelente eficaciain vivoy mayor seguridad;

(3) Se espera que los compuestos se utilicen en el tratamiento y/o prevención de enfermedades y trastornos afectados por la actividad de los canales iónicos de potasio.

La presente invención se ilustrará con más detalle a continuación con referencia a los ejemplos específicos. Debe entenderse que estos ejemplos son sólo para ilustrar la invención, y no para limitar el ámbito de la invención. Los métodos experimentales en las condiciones específicas no se especifican en los siguientes ejemplos normalmente están según condiciones convencionales tales como las condiciones descritas en Sambrook et al., Molecular Cloning: Laboratory Manual (Nueva York: Cold Spring Harbor Laboratory Press, 1989), o según las condiciones recomendadas por el fabricante. A menos que se indique lo contrario, las partes y porcentajes se calculan en peso.

A menos que se defina de otro modo, toda la terminología profesional y científica utilizada en el texto tiene los mismos significados conocidos por los expertos en la técnica. Además, cualquier método y material similar o igual al contenido del registro puede aplicarse a los métodos de la invención. El método de la forma de realización preferida que se describe en el presente documento y el material tienen únicamente fines de demostración.

Los materiales experimentales y reaccionantes utilizados en los siguientes ejemplos se pueden obtener de suministradores comerciales a menos que se especifique de otro modo.

Ejemplo 1 Preparación del compuesto A1

Etapa

A 0 °C, se mezclaron uniformemente HNO3 concentrado (4 ml) y H2SO4 concentrado (40 ml) y luego se añadieron lentamente 1,3,4,5-tetrahidro-2H-1-benzazepin-2-ona (4,0 g, 0,024 mol), la mezcla de reacción se hizo reaccionar a 0 °C durante 20 minutos y luego se vertió en agua helada una vez completada la reacción, se precipitó el sólido, se filtró, se secó para dar un compuesto sólido blanco bruto 2 (5,6 g).

EM (IE): Calculado para C10H10N2O3206; Encontrado 207 [M+H]+.

Etapa 2: 7-amino-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1-benzazepin-2-ona (Compuesto 3)

Se añadió paladio sobre carbono (1,5 g, 0,014 mol) a una solución del compuesto 2 (5,0 g, 0,024 moles) en etanol (100 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche bajo la protección de hidrógeno. El paladio sobre carbono se separó por filtración, y el disolvente se eliminó por concentración, el residuo se purificó por cromatografía en columna para obtener un compuesto 3 (2,5 g, rendimiento: 59 %).

EM (IE): Calculado para C10H12N2O 176; Encontrado 177 [M+H]+.

Etapa 3: 7-amino-6,8-dibromo-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1-benzazepin-2-ona (Compuesto 4)

Se añadieron compuesto 3 (500 mg, 2,8 mmol), metanol (20 ml), diclorometano (50 ml), tribromuro de benciltrimetilamonio (2,2 g, 5,6 mmol) y carbonato de calcio (2,5 g, 7,06 mmol) a un matraz de fondo redondo de 100 ml, la mezcla se hizo reaccionar a temperatura ambiente durante 30 minutos, después se filtró, se concentró para eliminar el disolvente y el residuo se purificó por cromatografía en columna para obtener el compuesto 4 (900 mg, rendimiento: 95 %).

EM (IE): Calculado para C10H10Br2N2O 332; Encontrado 333 [M+H]+.

Etapa 4: 7-amino-6,8-dimetil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1-benzazepin-2-ona (Compuesto 5)

Se añadieron compuesto 4 (660 mg, 1,97 mmol), 1,4-dioxano (50 ml), ácido metilbórico (450 mg, 8,8 mmol) y carbonato de potasio (800 mg, 5,8 mmol) a 100 ml de un matraz de tres bocas, reemplazado con nitrógeno durante tres veces, luego se añadió tetraquis (trifenilfosfina) paladio (450 mg, 0,38 mmol) y la mezcla de reacción se hizo reaccionar durante la noche a 120 °C, luego se filtró, se concentró para eliminar el disolvente y el residuo se purificó por cromatografía en columna para obtener un compuesto 5 bruto (600 mg).

EM (IE): Calculado para C12H16N2O 204; Encontrado 205 [M+H]+.

Etapa 5: 7-amino-1-(4-fluorobencil)-6,8-dimetil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1-benzazepin-2-ona (Compuesto 6) A 0 °C, se añadió hidruro de sodio (70 mg, 2,9 mmol) a una solución del compuesto 5 (500 mmol, 2,4 mmol) en tetrahidrofurano (50 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente bajo protección de nitrógeno durante 10 minutos y luego se añadió 1-(bromometil)-4-fluorobenceno (460 mg, 2,4 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora, luego se añadió una cantidad apropiada de hielo y acetato de etilo, se extrajo, se secó, se concentró para eliminar el disolvente y el residuo se purificó por cromatografía en columna para obtener el compuesto 6 (350 mg, rendimiento: 45,9 %).

EM (IE): Calculado para C19H21FN2O 312; Encontrado 313 [M+H]+.

Etapa 6: 1-(4-fluorobencil)-6,8-dimetil-2,3,4,5-tetrahidro-1 W-benzazepina-7-amina (Compuesto 7)

A 0 °C, se añadió lentamente el compuesto 6 (350 mg, 1,12 mmol) a una solución de hidruro de litio y aluminio (128 mg, 3,36 mmol) en tetrahidrofurano (20 ml). La mezcla se calentó hasta 70 °C y se agitó durante 1 hora, se enfrió hasta temperatura ambiente y luego se añadió lentamente agua con hielo (0,13 ml) y se extrajo con acetato de etilo (50 ml x 3). A la solución extraída se añadió suficiente sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se concentró, el residuo se purificó por cromatografía en columna para obtener el compuesto 7 (275 mg, rendimiento: 82,3 %).

EM (IE): Calculado para C19H23FN2298; Encontrado 299 [M+H]+.

Etapa 7: N-(1-(4-fluorobencil)-6,8-dimetil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzazepm-7-il)-3,3-dimetMbutanamida (Compuesto A1)

Se añadieron cloruro de 3,3-dimetilbutirilo (147 mg, 1,09 mmol) y trietilamina (183 mg, 1,8 mmol) a una solución del compuesto 7 (270 mg, 0,9 mmol) en diclorometano (30 ml), la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Se añadieron agua y acetato de etilo, se extrajo, se secó para eliminar la humedad, se concentró para eliminar el disolvente, se añadió una pequeña cantidad de disolvente (éter de petróleo:acetato de etilo = 3,5:1) al residuo, se calentó hasta 50 °C, se filtró mientras estaba caliente, la torta del filtro se secó para dar el Compuesto A1 (97 mg, rendimiento: 27 %).

EM (IE): Calculado para C25H33FN2O 396; Encontrado 397 [M+H]+.

RMN de H (400 MHz, CD3OD):<57,46-7,40 (m, 2H), 7,07-6,99 (m, 2H), 6,76 (s, 1 H), 4,27 (s, 2H), 2,98-2,93 (m, 2H), 2,90-2,83 (m, 2H), 2,32 (s , 2H), 2,20 (s, 3H), 2,16 (s, 3H), 1,65-1,52 (m, 4H), 1,15 (s, 9H).

Ejemplo 2 Preparación del compuesto A2

3-Ciclopentil-N-(1-(4-fluorobencil)-6,8-dimetil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzozepin-7-il)propionamida (Compuesto A2)

Se añadieron cloruro de 3-ciclopentilpropionilo (161,5 mmol, 1,01 mmol, 1,5 eq.) y trietilamina (135,6 mg, 1,34 mmol, 2,0 eq.) a una solución del compuesto 7 (200 mg, 0,67 mmol, 1,0 eq.) en diclorometano (20 ml), la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 0,5 horas. Se monitorizó por TLC hasta que se completó la reacción (éter de petróleo: acetato de etilo = 2:1). Se añadieron 100 ml de diclorometano a la mezcla de reacción y se lavó con agua pura (30 ml * 3). La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro para eliminar el agua, se concentró para eliminar el disolvente y el residuo se purificó por cromatografía en columna (PE/EA = 100/1 a 2:1) para obtener un compuesto A2 sólido de color blanco (161 mg, 57 % de rendimiento). ;CLEM: [M+H] = 423,2. ;RMN de 1H (400 MHz, DMSO) 58,97 (s, 1H), 7,43 (dd, 5,7 Hz, 2H), 7,14 (t, 2H), 6,69 (s, 1H), 4,23 (s, 2H), 2,67 (m, 4H), 2,27 (m, 2H), 2,02 (s, 3H), 2,05 (s, 3H), 1,82-1,72 (m, 3H), 1,65-1,55 (m, 4H), 1,55-1,42 (m, 6H), 1,18-1,03 (m, 2H). ;Ejemplo 3 Preparación del compuesto A3 ;;; ;; Preparación de N-(1-(4-fluorobencil)-6,8-dimetil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzazepin-7-il)butanamida (Compuesto A3) ;Se añadieron cloruro de butirilo (107 mg, 1,007 mmol, 1,5 eq.) y trietilamina (170 mg, 1,678 mmol, 2,5 eq.) a una solución del compuesto 7 (200 mg, 0,67 mmol, 1,0 eq.) en diclorometano (20 ml), la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 0,5 horas. Se monitorizó por TLC hasta que se completó la reacción (éter de petróleo:acetato de etilo = 2:1). Se añadieron 20 ml de diclorometano a la mezcla de reacción y se lavó con agua pura (30 ml * 3). La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro para eliminar el agua, se concentró para eliminar el disolvente, se añadieron al residuo 15 ml de disolvente (éter de petróleo:acetato de etilo = 10:1) y se agitó a temperatura ambiente durante 0,5 h, se filtró y la torta del filtro se secó para obtener un sólido blanco Compuesto A3 (188 mg, rendimiento del 76 %).

CLEM: [M+H] = 369,3

RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) 58,97 (s, 1H), 7,43 (dd, 2H), 7,19-7,08 (m, 2H), 6,70 (s, 1H), 4,24 (s, 2H), 2,82 ( s, 4H), 2,30-2,20 (m, 2H), 2,04 (d, 6H), 1,70-1,55 (m, 2H), 1,50 (s, 4H), 0,94 (t, 3H).

Ejemplo 4 Preparación del compuesto A4

Etapa 1, dietil malonato de 2-(2-metilbut-3-in-2-ilo) (Compuesto 3)

Se añadieron malonato de dietilo 1 (10 g, 62,5 mmol), EtOH (100 ml), 3-cloro-3-metilbut-1-ino 2 (13 g, 125 mmol) y NaOEt (6,3 g, 93,7 mmol) a un matraz de fondo redondo de 250 ml, la solución de reacción se agitó a 60 °C durante 8 horas. Una vez completada la reacción, se añadió agua pura (100 ml) para inactivación y se extrajo con EA (150 ml x 3). Las capas orgánicas reunidas se secaron sobre Na2SO4, se concentró y se purificó por columna de cromatografía ultrarrápida (eluyente PE/EA = 100:5) para obtener malonato de 2-(2-metilbut-3-in-2-il)dietilo 3 (2,5 g, 17 %) como un aceite amarillo. CLEM: [M+H] = 227,1

Etapa 2, 3,3-dimetilpent-4-inoato de etilo (Compuesto 4)

Se añadieron malonato de 2-(2-metilbut-3-in-2-il)dietilo 3 (1,0 g, 4,4 mmol), LiCl (570 mg, 13,4 mmol), DMF (5 ml) y agua pura (0,5 ml) al tubo de microondas, se hizo reaccionar a 180 °C durante 3 h en microondas y, una vez completada la reacción, se enfrió hasta temperatura ambiente, el líquido de reacción se vertió en agua pura (50 ml), se extrajo con acetato de etilo (50 ml x 3) y las fases orgánicas reunida se concentraron hasta sequedad para obtener 3,3-dimetilpent-4-inoato de etilo (aceite amarillo, 4, 550 mg, 81 %).

CLEM: [M+H] = 155,1

Etapa 3, ácido 3,3-dimetilpent-4-inoico (Compuesto 5)

Se añadieron 3,3-dimetilpent-4-inoato de etilo (4, 550 mg, 3,6 mmol), UOH.H2O (570 mg, 13,5 mmol), metanol (4 ml) y agua pura (2 ml) a un matraz de fondo redondo de 25 ml y se agitó a 25 °C durante 2 h. La mayor parte del disolvente se concentró para eliminarlo y se añadió agua pura (50 ml), la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (50 ml x 3) y las fases orgánicas se reunieron. La fase orgánica se secó y se purificó por cromatografía en columna (PE/EA = 10:3) para obtener ácido 3,3-dimetilpent-4-inoico (compuesto 5,100 mg, 22 %), CLEM: [M+H] = 127,1.

Etapa 4, N-(1-(4-fluorobencil)-6,8-dimetil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzozepin-7-il)-3,3-dimetilpent-4-inamida (Compuesto A4)

Se añadieron ácido 3,3-dimetilpent-4-inoico (compuesto 5, 63 mg, 0,5 mmol), HATU (293 mg, 0,75 mmol), DIEA (193 mg, 1,5 mmol) y compuesto 6 (150 mg, 0,5 mmol) a 5 ml de THF, se agitó y se calentó hasta 50 °C durante 16 h. La reacción se completó, se concentró y se purificó por cromatografía en columna (PE/EA = 2:1) para obtener N-(1-(4-fluorobencil)-6,8-dimetil-2,3,4,5-tetrahidro-1 H-benzazepin-7-il)-3,3-dimetilpent-4-inamida como sólido blanco (Compuesto A4, 36 mg, 17 %).

CLEM: [M+H] = 407,1

RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): 58,98 (s, 1H), 7,41 (dd, 2H), 7,12 (t, 2H), 6,68 (s, 1H), 4,22 (s, 2H), 2,95 (s, 1H), 2,81 (s, 4H), 2,43 (s, 2H), 2,05 (d, 6H), 1,49 (s, 4H), 1,32 (s, 6H).

Ejemplo 5 Preparación del Compuesto A5

Véase el método de síntesis del Compuesto A4, se obtuvo N-(1-(4-fluorobencil)-6,8-dimetil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzazepin-7-il)-2-(1-metilciclopropil)acetamida A5 como sólido blanco (146 mg, 55 %).

CLEM: [M+H] = 395,3

RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): 5 8,85 (s, 1H), 7,43 (t, 2H), 7,14 (t, 2H), 6,71 (s, 1H), 4,24 (s, 2H), 2,83 (s , 4H), 2,18 (s, 2H), 2,08 (s, 3H), 2,05 (s, 3H), 1,51 (s, 4H), 1,14 (s, 3H), 0,54 (s, 2H), 0,31 (s, 2H).

Ejemplo 6 Preparación del compuesto A6

Véase el método de síntesis de 1 -(4-fluorobencil)-6,8-dimetil-2,3,4,5-tetrahidro-1 H-benzozepin-7-amina (compuesto 7) en el compuesto A1, se obtuvo compuesto 3 (1-(5-clorotiofen-2-il)metil)-6,8-dimetil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzozepin-7-amina, 120 mg, 0,375 mmol, 54 %).

Véase el método de síntesis del Compuesto A1, se obtuvo N-(1 -((5-clorotiofen-2-il)metil)-6,8-dimetil-2,3,4,5-tetrahidro-1 H-benzazepin-7-il)-3,3-dimetilbutamida como un sólido blanco (compuesto A6, 98,6 mg, 0,236 mmol, 63 %).

RMN de 1H (400 MHz, DMSO):58,94 (s, 1 H), 6,93 (s, 2H), 6,73 (s, 1 H), 4,38 (s, 2H), 2,85-2,78 (m, 4H), 2,21 (s, 2H), 2,09 (d, 6H), 1,58-1,50 (m, 4H), 1,05 (s, 9H).

Ejemplo 7 Preparación del compuesto A7

Véase el método de síntesis del Compuesto A6, se obtuvo N-(1-((5-fluorotiofen-2-il)metil)-6,8-dimetil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzazepina-7-il)-3,3-dimetilbutamida como un sólido blanco (A7, 85,4 mg, 0,212 mmol, rendimiento 65 %).

RMN de 1H (400 MHz, DMSO)58,95 (s, 1H), 6,80-6,69 (m, 2H), 6,52-6,50 (m, 1H), 4,32 (s, 2H), 2,91-2,74 (m, 4H), 2,19 (s, 2H), 2,07 (s, 6H), 1,57-1,49 (m, 4H), 1,05 (s, 9H).

Ejemplo 8 Preparación del compuesto A8

Véase el método de síntesis del Compuesto A6, se obtuvo 3-ciclopentil-N-(1-((5-fluorotiofen-2-il)metil)-6,8-dimetil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzazepin-7-il)propionamida como un sólido blanco (Compuesto A8, 99,4 mg, rendimiento del 70 %).

RMN de 1H (400 MHz, DMSO)59,01 (s, 1H), 6,75-6,72 (m, 2H), 6,52-6,50 (m, 1H), 4,32 (s, 2H), 2,92-2,73 (m, 4H), 2,35-2,25 (m, 2H), 2,05 (s, 6H), 1,79-1,75 (m, 3H), 1,62-1,49 (m, 10H), 1,12 (ancho, 2H).

Ejemplo 9 Preparación del compuesto A9

Véase el método de síntesis del Compuesto A1, se obtuvo N-(1-(4-clorobencil)-6,8-dimetil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b]azepin-7-il)-3,3-dimetilbutamida como un sólido blanco (Compuesto A9, 98,7 mg, rendimiento del 25 %). CL-EM: [M+H]+ = 413,2/415,2

RMN de 1H (400 MHz, DMSO): 58,91 (s, 1 H), 7,43-7,36 (m, 4H), 7,36 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 6,68 (s, 1 H), 4,23 (s, 2H), 2,82 (s, 4H), 2,18 (s, 2H), 2,06 (s, 3H), 2,04 (s, 3H), 1,51 (s, 4H), 1,03 (s, 9H).

Ejemplo 10 Preparación del compuesto A10

Véase el método de síntesis del Compuesto A1, se obtuvo N-(1-(4-bromobencil)-6,8-dimetil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b]azaepin-7-il)-3,3-dimetilbutamida como un sólido blanco (Compuesto A10, 223 mg, rendimiento 58 %). CL-EM: [M+H]+ = 457,2/459,2

RMN de 1H (400 MHz, DMSO): 58,92 (s, 1H), 7,51 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,36 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 6,68 (s, 1H), 4,23 (s, 2H), 2,82 (s, 4H), 2,18 (s, 2H), 2,08 (s, 3H), 2,06 (s, 3H), 1,51 (s, 4H), 1,03 (s, 9H).

Ejemplo 11 Preparación del compuesto A11

Véase el método de síntesis del Compuesto A1, se obtuvo N-(6,8-dimetil-1-(4-metilbencil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b]azepin-7-il)-3,3-dimetilbutamida como un sólido blanco (Compuesto A11,233,3 mg, rendimiento 67,5 %).

CL-EM: [M+H] = 393,3

RMN de 1H (400 MHz, DMSO): 58,91 (s, 1H), 7,28 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 7,13 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 6,69 (s, 1 H), 4,20 ( s, 2H), 2,82 (s, 4H), 2,27 (s, 3H), 2,18 (s, 2H), 2,07 (s, 3H), 2,04 (s, 3H), 1,50 (s, 4H), 1,05 (s , 9H).

Ejemplo 12 Preparación del compuesto A12

Véase el método de síntesis del Compuesto A1, se obtuvo N-(6,8-dimetil-1-(4-(trifluorometil)bencil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b]azaepina-7-il)-3,3-dimetilbutilamida como un sólido blanco (Compuesto A12, 66 mg, rendimiento 24 %).

CL-EM: [M+H] = 447,2.

RMN de 1H (400 MHz, DMSO): 57,58 (d,j= 8,0 Hz, 2H), 7,52 (d,j= 8,0 Hz, 2H), 6,70 (s, 1H), 6,60 (s, 1H), 4,33 (s, 2 H), 3,11-3,05 (m, 2 H), 2,92 (s, 2 H), 2,85 (s, 2 H), 2,29 (s, 2 H), 2,21 (s, 3 H), 2,18 (s, 3 H), 1,40 (t,j= 7,2 Hz, 2H), 1,15 (s, 9H).

Ejemplo 13 Prueba de actividad del abridor de canales de iones de potasio (detección FDSS/pCELL)

1. Método experimental:

1.1 Proceso experimental

Preparación celular: se cultivaron células CHO-KCNQ2 en un matraz de cultivo de 175 cm2, y cuando la densidad celular aumentó hasta 60-80 %, se retiró el medio de cultivo, se lavó una vez con 7 ml de PBS (solución salina tamponada con fosfato), luego se añadieron 3 ml de tripsina al 0,25 % para digerir. Después de completarse la digestión, se añadieron 7 ml de medio de cultivo (90 % DMEM/F12 10 % FBS 500 pg/ml G418) para neutralizar, se centrifugó durante 3 minutos a 800 rpm, se aspiró el líquido sobrenadante y luego se añadieron 5 ml de medio de cultivo para resuspender y luego se contaron las células.

Cultivo celular: se ajustó la densidad hasta 3x104/pocillo según los resultados del recuento celular. Después de reposar a temperatura ambiente durante 30 minutos, se colocó en una incubadora con CO2 a 37 °C y se incubó durante la noche durante 16-18 horas. La densidad celular alcanzó aproximadamente el 80 %.

Incubación con tinte fluorescente: se descartó el medio de cultivo celular, se añadieron 80 pl/pocillo de tampón de carga y se incubó en la oscuridad a temperatura ambiente durante 60 minutos.

Incubación del compuesto: se descartó el tampón de carga, se añadieron 80 pl/solución del compuesto preparado y se incubó en la oscuridad a temperatura ambiente durante 20 minutos.

Recogida de datos de fluorescencia: se utilizó el instrumento FDSS/pCELL para el registro de señales de fluorescencia en tiempo real, la longitud de onda de excitación fue de 480 nm, la longitud de onda de emisión fue de 540 nm, se registró 1 vez por segundo, durante 10 segundos después del inicio y se comenzó añadiendo 20 pl/pocillo de tampón de estimulación, y luego continuó registrando hasta finalizar 180 segundos.

1.2 Preparación de la solución

Tampón de carga: 10 ml/placa, el método de preparación fue el siguiente:

Muestra de tampón de prueba: 100 ml/placa, el método de preparación fue el siguiente:

Tampón de estimulación: 5 ml/placa, el método de preparación fue el siguiente:

El tampón anterior proviene de un kit disponible comercialmente, el nombre del kit es ensayo de canal de iones de potasio FluxOR, la marca del fabricante es invitrogen, el número de catálogo es F10017 y el número de lote es 913728.

1.3 Preparación de compuesto

Se preparó una solución madre del compuesto 20 mM en DMSO, se tomaron 10 pl de una solución madre del compuesto 20 mM en 20 pl de una solución de DMSO, se diluyeron en serie 3 veces hasta 8 concentraciones intermedias; luego las concentraciones intermedias del compuesto se llevaron al tampón de prueba, se diluyeron 200 veces para obtener la concentración final a probar, se tomaron 80 pl y se añadieron a la placa de prueba.

La concentración de prueba más alta fue 100 pM, seguida de 100, 33,33, 11,11,3,70, 1,23, 0,41, 0,137, 0,045 pM respectivamente, un total de 8 concentraciones. Cada concentración establece 3 duplicados.

El contenido de DMSO en la concentración de prueba final no superó el 0,5 %. Esta concentración de DMSO no tuvo efecto sobre el canal de potasio KCNQ2.

1.4 Análisis de datos

Los datos experimentales se analizaron mediante el software Excel 2007 y GraphPad Prism 5.0, y se calculó la relación de 180 segundos para calcular el efecto de excitación. El efecto de excitación del compuesto se calculó mediante la siguiente fórmula:

Porcentaje de excitación = Relación de señal de fluorescencia con compuesto - Relación de señal de fluorescencia sin compuesto X 100 %

Relación de señal de fluorescencia sin compuesto

1.5 Control de calidad

Ambiente: Temperatura ~ 25 °C

Reactivo: Kit de detección FluxOR™ (Invitrogen, n.° de catálogo F0017)

Los datos experimentales en el informe deben cumplir los siguientes criterios: Factor Z' > 0,5

2. Resultados de la determinación: véase la Tabla 1 para obtener más detalles, donde a menor CE50, mayor es la actividad del compuesto correspondiente.

Tabla 1. Resultados de pruebas de algunos compuestos de la presente invención

Referencias para los métodos de prueba anteriores:

Zhaobing Gaoet al.Journal of Biological Chemistry. 2010, 285(36): 28322-28332.

Ejemplo 14 Estudio sobre la farmacocinética

1) Objeto de investigación: Obtener las características farmacocinéticas y el estado de la barrera hematoencefálica de los compuestos A1 y A4 en ratones ICR macho.

2) Contenido experimental

Tomar un ratón ICR macho sano (intervalo de peso: 18-22 gramos), agrupamiento, 24 ratones/grupo y 3 ratones/punto de tiempo, en ayunas durante más de 12 horas (solo grupo de administración oral), administración, se extrajo sangre por punción cardíaca en los puntos de tiempo 0,083 (solo iv), 0,25, 0,5, 1,2, 4, 6 (solo po), 8 y 24 horas, se recogieron al menos 0,3 ml de sangre completa en un tubo con anticoagulante EDTA-K2, en media hora, el plasma se extrajo mediante centrífuga (6000 revoluciones, 8 minutos, 4 °C) y se congeló a -20 °C para su uso posterior. Al mismo tiempo, se recogió tejido cerebral en el grupo oral. Después de enjuagarse con solución salina fisiológica, el papel absorbente de agua se usó para secar, pesar y congelar a -20 °C para su posterior uso.

Resultados experimentales: según los datos de concentración de fármacos en sangre obtenidos, se usó el software de modelo no compartimental de WinNonlin® 7.0 (Pharsight, EE. UU.) para calcular los parámetros farmacocinéticos después de la administración.

Tabla 2 Parámetros farmacocinéticos para la administración única de A1 en ratones ICR macho

Tabla 3 Parámetros farmacocinéticos para la administración única de A4 en ratones ICR macho

Tabla 4 Proporción de sangre cerebral en cada momento después de una única administración oral en ratones macho ICR

La proporción en sangre cerebral es muy importante para los fármacos neurológicos. En la Tabla 4, se puede ver que: el compuesto de la presente invención tiene una excelente proporción en sangre cerebral, lo que aportará una mejor eficacia y una seguridad superior.

Ejemplo 15 Investigación de seguridad

1. Objeto

Observar la toxicidad del compuesto B1, B2, A1, A2, A6, A7, A8 administrado mediante una única inyección en la vena caudal a ratas SD, determinar la dosis máxima tolerada y proporcionar referencia para el posterior diseño de pruebas de toxicidad.

2) Método

Se seleccionaron ratas macho Sprague-Dawley (SD) (grado SPF), se dividieron en grupos (3 ratas por grupo) y se les administró mediante inyección en la vena caudal. Administración única, observada durante 48 horas después de la administración. Durante el experimento, se realizaron dos observaciones en la jaula y dos observaciones clínicas detalladas cada día (la observación se llevó a cabo antes y 2 horas después de la administración el día de la administración). Los animales del estudio de toxicidad se pesaron y registraron todos los días, y se midió y registró el consumo de alimento de cada animal durante 24 ± 1 horas todos los días. Al final del experimento (D3), se llevó a cabo la eutanasia mediante anestesia por inhalación de dióxido de carbono y se aseguró la muerte del animal mediante exanguinación venosa/aorta abdominal, y se realizó y registró la anatomía macroscópica.

3) Resultado

Se administró 0 (Control vehículo) mediante una única inyección intravenosa y ninguno de los animales presentó ninguna reacción anómala.

Tabla 5 Resultados experimentales de la investigación de seguridad

A partir de los resultados experimentales anteriores puede apreciarse que la serie de compuestos de la presente invención no tiene una toxicidad evidente en una dosis de 0,3 mg/kg; Los compuestos A1 y A7 tienen una ligera toxicidad transitoria en una dosis de 1 mg/kg, y el resto de compuestos no tiene toxicidad alguna evidente. El compuesto B1 a 0,3 mg/kg y el compuesto<b>2 a 1 mg/kg mostraron una toxicidad inaceptable. Por tanto, en comparación con los compuestos B1 y B2, los compuestos de la presente invención tienen mayor seguridad.

Claims (10)

1. REIVINDICACIONES 1. Un compuesto representado por la fórmula A o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,

   donde, R1 es un grupo sustituido o no sustituido seleccionado del grupo que consiste en arilo C6-10, heteroarilo de 4-7 miembros que contiene 1-3 heteroátomos seleccionados de N, O o S, y el sustituido significa que está sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, nitro, ciano, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-6, alcoxi C1-6, cicloalcoxi C3-6, alquilo C1-6 halogenado, alcoxi C1-6 halogenado y alquilamina C1-6; cada uno de R2 y R3 se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, alquilo C1-6 halogenado y alcoxi C1-6 halogenado; R4 es un grupo sustituido o no sustituido seleccionado del grupo que consiste en alquilo C1-6 y cicloalquilo C3-6, y el sustituido significa que está sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, nitro, ciano, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, alquilo C1-6 halogenado, alcoxi C1-6 halogenado, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6 y cicloalquilo C3-6; m se selecciona del grupo que consiste en 0, 1,2, 3, 4, 5 y 6.
2. 2. El compuesto de la reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde: R1 es un arilo C6-10 sustituido, y el sustituido significa que está sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, nitro, ciano, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-6, alcoxi C1-6, cicloalcoxi C3-6, alquilo C1-6 halogenado, alcoxi C1-6 halogenado y alquilamina C1-6; cada uno de R2 y R3 se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, alquilo C1-6 halogenado y alcoxi C1-6 halogenado; R4 es un grupo sustituido o no sustituido seleccionado del grupo que consiste en alquilo C1-6 y cicloalquilo C3-6, y el sustituido significa que está sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, nitro, ciano, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, alquilo C1-6 halogenado, alcoxi C1-6 halogenado, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6 y cicloalquilo C3-6; m se selecciona del grupo que consiste en 0, 1,2, 3, 4, 5 y 6.
3. 3. El compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 2 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde: R1 es un arilo C6-10 no sustituido, y el sustituido significa que está sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, nitro, ciano, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-6, alcoxi C1-6, cicloalcoxi C3-6, alquilo C1-6 halogenado, alcoxi C1-6 halogenado y alquilamina C1-6; cada uno de R2 y R3 se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, alquilo C1-6 halogenado y alcoxi C1-6 halogenado; R4 es un cicloalquilo C3-6 no sustituido; m se selecciona del grupo que consiste en 0, 1,2, 3, 4, 5 y 6.
4. 4. El compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde: R1 es un heteroarilo de 4-7 miembros sustituido o no sustituido que contiene 1,2 o 3 heteroátomos seleccionados de N, O o S, y sustituido significa que está sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, nitro, ciano, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-6, alcoxi C1-6, cicloalcoxi C3-6, alquilo C1-6 halogenado, alcoxi C1-6 halogenado y alquilamina C1-6; cada uno de R2 y R3 se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, alquilo C1-6 halogenado y alcoxi C1-6 halogenado; R4 es un grupo sustituido o no sustituido seleccionado del grupo que consiste en alquilo C i -6 y cicloalquilo C3-6, y el sustituido significa que está sustituido con 1,2, 3, 4 o 5 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, nitro, ciano, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, alquilo C1-6 halogenado, alcoxi C1-6 halogenado, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6 y cicloalquilo C3-6; m se selecciona del grupo que consiste en 0, 1,2, 3, 4, 5 y 6.
5. 5. El compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde: R1 es un heteroarilo sustituido de 4-7 miembros que contiene 1,2 o 3 heteroátomos seleccionados de N, O o S, y el sustituido significa que está sustituido con 1,2, 3, 4 o 5 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, nitro, ciano, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-6, alcoxi C1-6, cicloalcoxi C3-6, alquilo C1-6 halogenado, alcoxi C1-6 halogenado y alquilamina C1-6; cada uno de R2 y R3 se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, alquilo C1-6 halogenado y alcoxi C1-6 halogenado; R4 es un grupo no sustituido seleccionado del grupo que consiste en alquilo C1-6 y cicloalquilo C3-6; m se selecciona del grupo que consiste en 0, 1,2, 3, 4, 5 y 6.
6. 6. El compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde el compuesto se selecciona del grupo que consiste en:
7. 7. Un método para preparar el compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo que comprende las siguientes etapas:

   hacer reaccionar un compuesto de fórmula P con un compuesto de fórmula Q para obtener un compuesto de fórmula A; donde, R1, R2, R3, R4 y m son como se definen en la reivindicación 1; Q se selecciona del grupo formado por halógeno e hidroxilo.
8. 8. Una composición farmacéutica que comprende uno o más vehículos farmacéuticamente aceptables y uno o más compuestos según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 o las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
9. 9. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso en: 1) prevenir y/o tratar enfermedades relacionadas con los canales iónicos de potasio; 2) regular (por ejemplo, regular hacia arriba o hacia abajo) el flujo de iones en los canales de potasio de los mamíferos; y/o 3) prevenir, tratar y/o inhibir trastornos o afecciones que responden a anomalías (por ejemplo, aumento o disminución) de la corriente iónica en los canales de potasio.
10. 10. El compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso según la reivindicación 9, para su uso en la prevención y/o tratamiento de trastornos o afecciones seleccionados del grupo que consiste en un trastorno o afección del sistema nervioso central, dolor, accidente cerebrovascular, trastorno neurodegenerativo, estado de hiperexcitación neuronal.