ES2974003T3 - Derivado de la formilpiridina con actividad inhibidora del FGFR4, método de preparación y uso del mismo - Google Patents

Derivado de la formilpiridina con actividad inhibidora del FGFR4, método de preparación y uso del mismo Download PDF

Info

Publication number
ES2974003T3
ES2974003T3 ES18842293T ES18842293T ES2974003T3 ES 2974003 T3 ES2974003 T3 ES 2974003T3 ES 18842293 T ES18842293 T ES 18842293T ES 18842293 T ES18842293 T ES 18842293T ES 2974003 T3 ES2974003 T3 ES 2974003T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
cancer
cycloalkyl
alkyl
membered heterocycle
deuterium
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
ES18842293T
Other languages
English (en)
Inventor
Haibing Deng
Fei Yang
Hongping Yu
Zhui Chen
Yaochang Xu
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Abbisko Therapeutics Co Ltd
Original Assignee
Abbisko Therapeutics Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Abbisko Therapeutics Co Ltd filed Critical Abbisko Therapeutics Co Ltd
Application granted granted Critical
Publication of ES2974003T3 publication Critical patent/ES2974003T3/es
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/444—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring heteroatom, e.g. amrinone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/75—Amino or imino radicals, acylated by carboxylic or carbonic acids, or by sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbamates
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/10—Spiro-condensed systems
    • C07D491/107—Spiro-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

La presente invención se refiere a derivados de formilpiridina que tienen actividades inhibidoras de FGFR4, un método de preparación para los mismos y su uso, teniendo los derivados de formilpiridina una estructura de fórmula (I), siendo la definición de cada sustituyente en la fórmula como se describe en la descripción y las reivindicaciones. La serie de compuestos de la presente invención tiene efectos inhibidores muy fuertes sobre las quinasas FGFR4, tiene una selectividad muy alta y puede usarse ampliamente en la preparación de medicamentos para tratar cánceres, particularmente cáncer de próstata, cáncer de hígado, cáncer de páncreas, cáncer de esófago, cáncer de estómago. cáncer, cáncer de pulmón, cáncer de mama, cáncer de ovario, cáncer de colon, cáncer de piel, neuroglioblastoma o rabdomiosarcoma, y prospectivamente se desarrollará aún más para convertirse en una nueva generación de inhibidores de FGFR4. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN
Derivado de la formilpiridina con actividad inhibidora del FGFR4, método de preparación y uso del mismo
Campo técnico
La presente invención pertenece al campo de la síntesis de medicamentos y, en concreto, guarda relación con un derivado de la formilpiridina que tiene actividad inhibidora del FGFR4, el correspondiente método de preparación y el uso del mismo.
Antecedentes técnicos
Los factores de crecimiento fibroblástico (FGF) constituyen una familia de 22 polipéptidos estructuralmente relacionados, con diversas actividades biológicas que pueden regular la proliferación, la diferenciación y la migración de las células, además de desempeñar un papel importante en procesos como el desarrollo de las extremidades, la angiogénesis, la reparación tisular y la formación de tumores, entre otros.
Los receptores de FGF (FGFR) pertenecen a la familia RPTK de receptores con actividad de tirosina cinasa. Hasta la fecha se han identificado cuatro FGFR: FGFR1, FGFR2, FGFR3 y FGFR4. La interacción entre los receptores y los correspondientes ligandos FGF conduce a la dimerización de los receptores y a la autofosforilación, lo que pone en marcha múltiples cascadas de señalización posteriores, incluidas las de MAPK y AKT.
Se ha observado que FGFR1-3 está sobreexpresado, mutado o translocado en diversos tumores (tales como el mieloma, el cáncer de mama, el cáncer de estómago, el cáncer de colon, el cáncer de vejiga, el cáncer de páncreas y el carcinoma hepatocelular) y se considera un gen oncoiniciador. Algunos inhibidores de los FGFR también han sido objeto de estudio y se han desarrollado a nivel clínico y preclínico. Sin embargo, estudios previos han demostrado que el FGFR1 puede regular el nivel de fosfato, por lo que los inhibidores que actúan sobre todos los FGFR pueden plantear problemas de seguridad.
El carcinoma hepatocelular (CHC) es una de las principales causas de muerte relacionada con el cáncer en China y constituye uno de los tipos de cánceres con mayor crecimiento cada año. En la actualidad, la opción de tratamiento de primera línea es el sorafenib, no hay tratamientos de segunda línea aprobados y sigue existiendo la necesidad de un tratamiento dirigido con agentes antitumorales.
La sobreexpresión de FGF19 se observa en entre el 5 y el 10 % de los pacientes con carcinoma hepatocelular, mientras que el FGFR4 es un FGFR dominante presente en los hepatocitos humanos, y su elevada expresión en hepatocitos se asocia con la agresividad de los tumores hepatocelulares. Por tanto, el FGFR4 desempeña un papel muy importante en el cáncer de hígado. Además, también se piensa que la interacción de FGF19 y FGFR4 está relacionada con la agresividad de otros cánceres (como el cáncer gástrico, el cáncer de próstata, el cáncer de pulmón, el cáncer colorrectal, el cáncer de páncreas y el cáncer de ovario).
En la actualidad, algunos inhibidores de los FGFR han entrado en la etapa de investigación clínica como fármacos antitumorales, pero principalmente como inhibidores contra los FGFR1, 2 y 3, apreciándose una menor actividad inhibitoria del FGFR4. La inhibición de FGFR1-3 tiene efectos secundarios además de aquellos sobre la diana, como la hiperfosfatemia. Un inhibidor altamente selectivo del FGFR4 puede tratar de forma eficaz el cáncer provocado por una señalización anómala que involucre al FGFR4, además de evitar los efectos secundarios causados por la inhibición de FGFR1-3, como la hiperfosfatemia. Los inhibidores de tipo molécula pequeña altamente selectivos contra el FGFR4 tienen importantes perspectivas de aplicación en el ámbito del tratamiento antitumoral dirigido. Por tanto, el desarrollo de un nuevo agente antitumoral ideal, que pueda inhibir selectivamente el FGFR4, cumplirá con las necesidades relacionadas con el cáncer de hígado a nivel nacional y los requisitos propios de un tratamiento antitumoral dirigido, además de contar con las ventajas de poseer una mejor seguridad y una mayor selectividad.
El documento WO 2016/151499 A1 describe derivados N-heterocíclicos formulados como inhibidores del FGFR4.
El documento WO 2018/010514 A1 describe compuestos heterocíclicos como inhibidores del FGFR.
Compendio de la invención
Uno de los objetivos de la presente invención es proporcionar un inhibidor de FGFR4, su método de preparación y el uso farmacéutico del mismo.
La invención proporciona un compuesto como se define en la reivindicación 1. Se describe, aunque no asociado por completo a la invención, un compuesto de la fórmula (I), un estereoisómero o una sal aceptable para uso farmacéutico del mismo:
en donde X es -N(R<5>)- o -C(R<6>R<7>)-;
R<i>se selecciona a partir del conjunto constituido por hidrógeno, deuterio, halógeno o un grupo ciano, nitro, C<i-8>alquilo, C<2-8>alquenilo, C<2-8>alquinilo, C<3-10>cicloalquilo, heterociclo de 3 a 10 miembros, C<5-10>arilo, heteroarilo de 5 a 10 miembros, -C<0-8>-S(O)<r>R<9>, -C<0-8>-O-R<10>, -C<0-8>-C(O)R<n>, -C<0-8>-NR<12>R<13>, -C<0-8>-C(O)NR<12>R<13>y -C<0-8>-N(R<12>)-C(O)R<n>, los grupos anteriores pueden sustituirse adicionalmente de forma opcional por uno o más sustituyentes seleccionados del conjunto constituido por deuterio, halógeno, grupo ciano, nitro, azido, C<1-8>alquilo, C<2-8>alquenilo, C<2-8>alquinilo, C<3-10>cicloalquilo, heterociclo de 3 a 10 miembros, C<5-10>arilo, heteroarilo de 5 a 10 miembros, -C<0-8>-S(O)<r>R<9>, -C<0-8>-O-R<10>, -C<0-8>-C(O)OR<10>, -C<0-8>-C(O)R<n>, -C<0-8>-O-C(O)R<n>, -C<0-8>-NR<12>R<13>, -C<0-8>-C(O)NR<12>R<13>, -C<0-8>-N(R<12>)-C(O)R<n>y -C<0-8>-N(R<12>)-C(O)OR<10>, los grupos anteriores pueden sustituirse adicionalmente de forma opcional por uno o más sustituyentes seleccionados del conjunto constituido por deuterio, halógeno o grupo ciano, nitro, azido, C<1-8>alquilo, C<2-8>alquenilo, C<2-8>alquinilo, C<3-10>cicloalquilo, heterociclo de 3 a 10 miembros, C<5-10>arilo, heteroarilo de 5 a 10 miembros, -C<0-8>-S(O)<r>R<9>, -C<0-8>-O-R<10>, -C<0-8>-C(O)OR<10>, -C<0-8>-C(O)R<n>, -C<0-8>-O-C(O)R<n>, -C<0-8>-NR<12>R<13>, -C<0-8>-C(O)NR<12>R<13>, -C<0-8>-N(R<12>)-C(O)R<n>y -C<0-8>-N(R<12>)-C(O)OR<10>;
R<2>se selecciona a partir del conjunto constituido por hidrógeno, deuterio, halógeno o un grupo ciano, nitro, C<1-8>alquilo, C<2-8>alquenilo, C<2-8>alquinilo, C<3-10>cicloalquilo, heterociclo de 3 a 10 miembros, C<5-10>arilo, heteroarilo de 5 a 10 miembros, -C<0-8>-S(O)<r>R<9>, -C<0-8>-O-R<10>, -C<0-8>-C(O)OR<10>, -C<0-8>-C(O)R<n>, -C<0-8>-O-C(O)R<n>, -C<0-8>-NR<12>R<13>, -C<0-8>-C(O)NR<12>R<13>, -C<0-8>-N(R<12>)-C(O)R<n>y -C<0-8>-N(R<12>)-C(O)OR<10>, los grupos anteriores pueden sustituirse adicionalmente de forma opcional por uno o más sustituyentes seleccionados del conjunto constituido por deuterio, halógeno o grupo ciano, nitro, azido, C<1-8>alquilo, C<2-8>alquenilo, C<2-8>alquinilo, C<3-10>cicloalquilo, heterociclo de 3 a 10 miembros, C<5-10>arilo, heteroarilo de 5 a 10 miembros, -C<0-8>-S(O)<r>R<9>, -C<0-8>-O-R<10>, -C<0-8>-C(O)OR<10>, -C<0-8>-C(O)R<n>, -C<0-8>-O-C(O)R<n>, -C<0-8>-NR<12>R<13>, -C<0-8>-C(O)NR<12>R<13>, -C<0-8>-N(R<12>)-C(O)R<n>y -C<0-8>-N(R<12>)-C(O)OR<10>, los grupos anteriores pueden sustituirse adicionalmente de forma opcional por uno o más sustituyentes seleccionados del conjunto constituido por deuterio, halógeno o grupo ciano, nitro, azido, C<1-8>alquilo, C<2-8>alquenilo, C<2-8>alquinilo, C<3-10>cicloalquilo, heterociclo de 3 a 10 miembros, C<5-10>arilo, heteroarilo de 5 a 10 miembros, -C<0-8>-S(O)<r>R<9>, -C<0-8>-O-R<10>, -C<0-8>-C(O)OR<10>, -C<0-8>-C(O)R<n>, -C<0-8>-O-C(O)R<n>, -C<0-8>-NR<12>R<13>, -C<0-8>-C(O)NR<12>R<13>, -C<0-8>-N(R<12>)-C(O)R<n>y -C<0-8>-N(R<12>)-C(O)OR<10>;
R<3>y R<4>se seleccionan de forma independiente cada uno del grupo constituido por hidrógeno, deuterio, C<1-8>alquilo, C<2-8>alquenilo, C<2-8>alquinilo, C<3-10>cicloalquilo, heterociclo de 3 a 10 miembros, C<5-10>arilo, heteroarilo de 5 a 10 miembros, -C<0-8>-S(O)(=NR<8>)R<9>, -C<0-8>-P(O)(R<9>)<2>, -C<0-8>-S(O)R<9>, -C<0-8>-S(O)<2>R<9>, -C<0-8>-C(O)OR<10>, -C0<-8>-C(O)Rn, -C<0-8>-NR<12>R<13>, -C<0-8>-C(O)NR<12>R<13>y -C<0-8>-N(R<12>)-C(O)Rn, o bien R<3>y R<4,>junto con un átomo de nitrógeno directamente unido a estos, forman un heterociclo de 3 a 10 miembros o un heteroarilo de 5 a 10 miembros,
los grupos anteriores pueden sustituirse adicionalmente de forma opcional por uno o más sustituyentes seleccionados del conjunto constituido por deuterio, halógeno o grupo ciano, nitro, azido, C<1-8>alquilo, C<2-8>alquenilo, C<2-8>alquinilo, C<3-10>cicloalquilo, heterociclo de 3 a 10 miembros, C<5-10>arilo, heteroarilo de 5 a 10 miembros, =O, -C<0-8>-S(O)<r>R<9>, -C<0-8>-O-R<10>, -C<0-8>-C(O)OR<10>, -C<0-8>-C(O)R<n>, -C<0-8>-O-C(O)R<n>, -C<0-8>-NR<12>R<13>, -C<0-8>-C(O)NR<12>R<13>, -C<0-8>-N(R<12>)-C(O)R<n>y -C<0-8>-N(R<12>)-C(O)OR<10>;
R<5>se selecciona a partir del conjunto constituido por hidrógeno, deuterio, C<1-8>alquilo, C<2-8>alquenilo, C<2-8>alquinilo, C<3-10>cicloalquilo, heterociclo de 3 a 10 miembros, C<5-10>arilo y heteroarilo de 5 a 10 miembros, los grupos anteriores se sustituyen adicionalmente de forma opcional por uno o más sustituyentes seleccionados del conjunto constituido por deuterio, halógeno o grupo ciano, nitro, azido, C<1-8>alquilo, C<2-8>alquenilo, C<2-8>alquinilo, C<3-10>cicloalquilo, heterociclo de 3 a 10 miembros, C<5-10>arilo, heteroarilo de 5 a 10 miembros, -C<0-8>-S(O)<r>R<9>, -C<0-8>-O-R<10>, -C<0-8>-C(O)OR<10>, -C<0-8>-C(O)R<n>, -C<0-8>-O-C(O)R<n>, -C<0-8>-NR<12>R<13>, -C<0-8>-C(O)NR<12>R<13>, -C<0-8>-N(R<12>)-C(O)R<n>y -C<0-8>-N(R<12>)-C(O)OR<10>;
R<6>y R<7>se seleccionan de forma independiente cada uno del conjunto constituido por hidrógeno, deuterio, halógeno o grupo ciano, nitro, azido, C<1-8>alquilo, C<2-8>alquenilo, C<2-8>alquinilo, C<3-10>cicloalquilo, heterociclo de 3 a 10 miembros, C<5-10>arilo, heteroarilo de 5 a 10 miembros, -C<o-8>-S(O)<r>R<9>, -C<0-8>-O-R<10>, -C<o-8>-C(O)OR<i o>, -C<o-8>-C(O)R<i i>, -C<o-8>-O-C(O)R<i i>, -C<0-8>-NR<12>R<13>, -C<o-8>-C(O)NR<i 2>R<i 3>, -C<o-8>-N(R<i 2>)-C(O)R<i i>y -C<o-8>-N(R<i 2>)-C(O)OR<i o>, o bien R<6>y R<7>junto con uno de los átomos de carbono directamente unido a estos, forma un enlace C(O), un cicloalquilo de tipo C<3-10>o un heterociclo de 3 a 10 miembros,
los grupos anteriores pueden sustituirse adicionalmente de forma opcional por uno o más sustituyentes seleccionados del conjunto constituido por deuterio, halógeno o grupo ciano, nitro, azido, C<1-8>alquilo, C<2-8>alquenilo, C<2-8>alquinilo, C<3-10>cicloalquilo, heterociclo de 3 a 10 miembros, C<5-10>arilo, heteroarilo de 5 a 10 miembros, -C<o-8>-S(O)<r>R<9>, -C<0-8>-O-R<10>, -C<o-8>-C(O)OR<i o>, -C<o-8>-C(O)R<i i>, -C<o-8>-O-C(O)R<i i>, -C<0-8>-NR<12>R<13>, -C<o-8>-C(O)NR<i 2>R<i 3>, -C<o-8>-N(R<i 2>)-C(O)R<i i>y -C<o-8>-N(R<i 2>)-C(O)OR<i o>;
cada R<8>se selecciona de forma independiente del conjunto constituido por hidrógeno, deuterio, C<1-8>alquilo, C<3-10>cicloalquiloC<i-8>alquilo, C<2-8>alquenilo, C<2-8>alquinilo, C<3-10>cicloalquilo, heterociclo de 3 a 10 miembros, C<5-10>arilo, heteroarilo de 5 a 10 miembros, -C<o-8>-S(O)<r>R<9>, -C<0-8>-O-R<10>, -C<o-8>-C(O)OR<i o>, -C<o-8>-C(O)R<i i>, -C<o-8>-O-C(O)R<i i>, -C<o-8>-NR<12>R<13>, -C<o-8>-C(O)NR<i 2>R<i 3>, -C<o-8>-N(R<i 2>)-C(O)R<i i>y -C<o-8>-N(R<i 2>)-C(O)OR<i o>;
cada R<9>se selecciona independientemente del conjunto constituido por hidrógeno, deuterio, hidroxi, C<1-8>alquilo, C<1-8>alcoxi, C<2-8>alquenilo, C<3-10>cicloalquilo, C<3-10>cicloalquil-oxi, heterociclo de 3 a 10 miembros, grupo heterociclil-oxi de 3 a 10 miembros, C<5-10>arilo, C<5-10>ariloxi, heteroarilo de 5 a 10 miembros, heteroaril-oxi de 5 a 10 miembros y -NR<12>R<13>, los grupos anteriores se sustituyen adicionalmente, de forma opcional, por uno o más sustituyentes seleccionados a partir del conjunto constituido por deuterio, halógeno, hidroxi, =O, C<1-8>alquilo, C<1-8>alcoxi, C<3-10>cicloalquilo, C<3-10>cicloalquil-oxi, heterociclo de 3 a 10 miembros, grupo heterociclil-oxi de 3 a 10 miembros, C<5-10>arilo, C<5-10>ariloxi, heteroarilo de 5 a 10 miembros, heteroaril-oxi de 5 a 10 miembros y -NR<12>R<13>;
cada R<io>se selecciona independientemente del conjunto constituido por hidrógeno, deuterio, C<1-8>alquilo, C<2-8>alquenilo, C<3-10>cicloalquilo, heterociclo de 3 a 10 miembros, C<5-10>arilo y heteroarilo de 5 a 10 miembros, los grupos anteriores pueden sustituirse adicionalmente de forma opcional por uno o más sustituyentes seleccionados del conjunto formado por deuterio, halógeno o grupo hidroxi, carbonilo, ciano, C<1-8>alquilo, C<1-8>alcoxi, C<3-10>cicloalquilo, C<3-10>cicloalquil-oxi, heterociclo de 3 a 10 miembros, heterociclil-oxi de 3 a 10 miembros, C<5-10>arilo, C<5-10>ariloxi, heteroarilo de 5 a 10 miembros, heteroariloxi de 5 a 10 miembros y -NR<12>R<13>, los grupos anteriores pueden sustituirse adicionalmente de forma opcional por uno o más sustituyentes seleccionados del conjunto constituido por deuterio, halógeno, hidroxi, C<1-8>alquilo, C<1-8>alcoxi, C<3-10>cicloalquilo, C<3-10>cicloalquil-oxi, heterociclo de 3 a 10 miembros, heterociclil-oxi de 3 a 10 miembros, C<5-10>arilo, C<5-10>ariloxi, heteroarilo de 5 a 10 miembros, heteroaril-oxi de 5 a 10 miembros, grupos amino, monoalquilamino, dialquilamino y C<1-8>alcanoilo;
cada R<11>se selecciona independientemente del conjunto constituido por hidrógeno, deuterio, hidroxi, C<1-8>alquilo, C<1-8>alcoxi, C<2-8>alquenilo, C<2-8>alquinilo, C<3-10>cicloalquilo, C<3-10>cicloalquil-oxi, heterociclo de 3 a 10 miembros, heterocicliloxi de 3 a 10 miembros, C<5-10>arilo, C<5-10>ariloxi, heteroarilo de 5 a 10 miembros, heteroaril-oxi de 5 a 10 miembros y -NR<12>R<13>, los grupos anteriores pueden sustituirse adicionalmente de forma opcional por uno o más sustituyentes seleccionados del conjunto constituido por deuterio, halógeno o grupo hidroxi, ciano, C<1-8>alquilo, C<1-8>alcoxi, C<3-10>cicloalquilo, C<3-10>cicloalquil-oxi, heterociclo de 3 a 10 miembros, heterociclil-oxi de 3 a 10 miembros, C<5-10>arilo, C<5-10>ariloxi, heteroarilo de 5 a 10 miembros, heteroaril-oxi de 5 a 10 miembros y -NR<12>R<13>;
cada R<12>y cada R<13>se seleccionan de forma independiente cada uno del conjunto constituido por hidrógeno, deuterio, hidroxi, C<1-8>alquilo, C<2-8>alquenilo, C<2-8>alquinilo, C<3-10>cicloalquilo, heterociclo de 3 a 10 miembros, C<5-10>arilo, heteroarilo de 5 a 10 miembros, sulfonil, metilsulfonilo, isopropilsulfonilo, ciclopropilsulfonilo, p-toluenosulfonilo, amino, monoalquilamino, dialquilamino y C<1-8>alcanoilo, los grupos anteriores pueden sustituirse adicionalmente de forma opcional por uno o más sustituyentes seleccionados del conjunto formado por deuterio, halógeno, hidroxi, C<1-8>alquilo, C<1-8>alcoxi, C<3-10>cicloalquilo, C<3-10>cicloalquil-oxi, heterociclo de 3 a 10 miembros, heterociclil-oxi de 3 a 10 miembros, C<5-10>arilo, C<5-10>ariloxi, heteroarilo de 5 a 10 miembros, heteroaril-oxi de 5 a 10 miembros, grupos amino, monoalquilamino, dialquilamino y C<1-8>alcanoilo, los grupos anteriores pueden sustituirse adicionalmente de forma opcional por uno o más sustituyentes seleccionados del conjunto constituido por deuterio, halógeno, hidroxi, C<1-8>alquilo, C<1-8>alcoxi, C<3-10>cicloalquilo, C<3-10>cicloalquil-oxi, heterociclo de 3 a io miembros, heterociclil-oxi de 3 a 10 miembros, C<5-10>arilo, C<5-10>ariloxi, heteroarilo de 5 a 10 miembros, heteroaril-oxi de 5 a 10 miembros, grupos amino, monoalquilamino, dialquilamino y C<1-8>alcanoilo;
o bien, R<12>y R<13>, junto con un átomo de nitrógeno directamente unido a estos, forman un heterociclo de 3 a 10 miembros; los grupos anteriores pueden sustituirse adicionalmente de forma opcional por uno o más sustituyentes seleccionados del conjunto constituido por deuterio, halógeno, hidroxi, C<1-8>alquilo, C<1-8>alcoxi, C<3-10>cicloalquilo, C<3-10>cicloalquil-oxi, heterociclo de 3 a 10 miembros, heterociclil-oxi de 3 a 10 miembros, C<5-10>arilo, C<5-10>ariloxi, heteroarilo de 5 a io miembros, heteroaril-oxi de 5 a 10 miembros, grupos amino, monoalquilamino, dialquilamino y C<1-8>alcanoilo;
de forma independiente cada sustituyente r puede estar representado 0, 1 o 2 veces.
Según la invención, el compuesto de la fórmula (I), el estereoisómero o la sal aceptable para uso farmacéutico del mismo
presenta(n) una estructura compuesta de acuerdo con la siguiente fórmula (IIIa-3):
en donde
R3 y R4, junto con un átomo de nitrógeno directamente unido a estos, forman un heterociclo de 5 a 6 miembros; los grupos anteriores pueden sustituirse opcionalmente por uno o más sustituyentes seleccionados del conjunto constituido por deuterio, flúor, metilo, etilo, isopropilo, ciclopropilo, oxa-ciclobutilo, =O, hidroxi, metoxi, etoxi, amino y dimetilamino;
R<5>se selecciona del conjunto constituido por deuterio, C<1-4>alquilo, C<3-8>cicloalquilo y heterociclo de 3 a 8 miembros, los grupos anteriores pueden sustituirse opcionalmente por uno o más sustituyentes seleccionados del conjunto constituido por deuterio, halógeno, ciano, C<1-4>alquilo, C<3-6>cicloalquilo, heterociclo de 3 a 6 miembros y C<1-4>alcoxi;
R<12a>es hidrógeno o deuterio,
R<13a>se selecciona a partir de (i) C<1-8>alquilo, dicho alquilo de 1 a 8 miembros se sustituye adicionalmente por uno o más sustituyentes seleccionados del conjunto constituido por C<3-8>cicloalquilo, C<3-8>cicloalquil-oxi, heterociclo de 3 a 8 miembros y heterociclil-oxi de 3 a 8 miembros, dicho C<3-8>cicloalquilo o heterociclo de 3 a 8 miembros pueden sustituirse adicionalmente de forma opcional por uno o más sustituyentes seleccionados a partir del conjunto constituido por deuterio, halógeno, C<3-8>cicloalquilo, heterociclo de 3 a 8 miembros, hidroxi y C<1-4>alcoxi; o,
(ii) C<3-10>cicloalquilo o heterociclo de 3 a 10 miembros, dicho C<3-10>cicloalquilo o heterociclo de 3 a 10 miembros se sustituye además opcionalmente por uno o más sustituyentes seleccionados del conjunto constituido por deuterio, halógeno, hidroxi, C<1-4>alquilo, C<1-4>alcoxi, C<3-8>cicloalquilo, C<3-8>cicloalquil-oxi, heterociclo de 3 a 8 miembros, y heterociclil-oxi de 3 a 8 miembros, dicho C<1-4>alquilo, C<3-8>cicloalquilo, o heterociclo de 3-8 miembros se sustituye además opcionalmente por uno o más sustituyentes seleccionados del conjunto constituido por deuterio, halógeno, C<3-8>cicloalquilo, heterociclo de 3 a 8 miembros, hidroxi y C<1-4>alcoxi.
El segundo aspecto de la invención describe un procedimiento para preparar el compuesto de la anterior fórmula (IIIa-3), el estereoisómero o la sal aceptable para uso farmacéutico del mismo que comprende las siguientes etapas
En donde, R<1>a R<5>se definen como el compuesto de la fórmula (IIIa).
El tercer aspecto de la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende el compuesto de la anterior fórmula (IIIa-3), el estereoisómero o la sal aceptable para uso farmacéutico del mismo y un transportador farmacéuticamente aceptable.
El cuarto aspecto de la presente invención proporciona el uso del compuesto de la anterior fórmula (IIIa-3), el estereoisómero o la sal aceptable para uso farmacéutico del mismo o la composición farmacéutica mencionada anteriormente para preparar un medicamento que actúe como inhibidor del FGFR4.
El quinto aspecto de la presente invención proporciona usos del compuesto de la anterior fórmula (IIIa-3), el estereoisómero o la sal aceptable para uso farmacéutico del mismo, o una composición farmacéutica del mismo, para la fabricación del medicamento para tratamiento del cáncer; preferentemente, el cáncer de próstata, cáncer de hígado, cáncer de páncreas, cáncer de esófago, cáncer gástrico, cáncer de pulmón, cáncer de mama, cáncer de ovario, cáncer de colon, cáncer de piel, glioblastoma o rabdomiosarcoma.
El sexto aspecto de la presente invención proporciona usos del compuesto de la anterior fórmula (I), el estereoisómero o la sal aceptable para uso farmacéutico del mismo, o una composición farmacéutica del mismo como medicamento para tratar el cáncer; preferentemente, el cáncer de próstata, el cáncer de hígado, el cáncer de páncreas, el cáncer de esófago, el cáncer gástrico, el cáncer de pulmón, el cáncer de mama, el cáncer de ovario, el cáncer de colon, el cáncer de piel, el glioblastoma o el rabdomiosarcoma.
Debe entenderse que, dentro del alcance de la presente invención, las características técnicas anteriores de la presente invención y las características técnicas descritas específicamente a continuación (como en los ejemplos) pueden combinarse entre sí para constituir una solución técnica nueva o preferida.
Descripción detallada de la invención
Según un estudio a largo plazo y en profundidad, los inventores han desarrollado por primera vez un inhibidor del FGFR4 con una estructura de la fórmula (I), la serie de compuestos tiene efectos inhibidores muy potentes sobre la actividad cinasa del FGFR4 y una selectividad muy alta, y podría utilizarse ampliamente para preparar un medicamento para tratar el cáncer, especialmente cáncer de próstata, cáncer de hígado, cáncer de páncreas, cáncer de esófago, cáncer de estómago, cáncer de pulmón, cáncer de mama, cáncer de ovario, cáncer de colon, cáncer de piel, glioblastoma o rabdomiosarcoma. Se espera que estos compuestos se desarrollen en forma de una nueva generación de medicamentos inhibidores del FGFR4. Sobre tal base, la presente invención se ha completado y se dirige únicamente a la modalidad relativa a la fórmula (IIIa-3) como se definió anteriormente.
Descripción detallada: A menos que se indique lo contrario, los siguientes términos usados en la especificación y las reivindicaciones tienen los siguientes significados.
“Alquilo” se refiere a un grupo hidrocarbonado alifático saturado lineal o ramificado, por ejemplo, “C<1-8>alquilo” se refiere a un alquilo lineal o ramificado que tiene de 1 a 8 átomos de carbono, incluidos, entre otros, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, ter-butilo, sec-butilo, n-pentilo, 1, 1 -dimetilpropilo, 1,2-dimetilpropilo, 2,2-dimetilpropilo, 1-etilpropilo, 2-metilbutilo, 3-metilbutilo, n-hexilo, 1 -etil-2-metilpropilo, 1,1,2-trimetilpropilo, 1, 1 -dimetilbutilo, 1,2-dimetilbutilo, 2,2-dimetilbutilo, 1,3-dimetilbutilo, 2-etilbutilo, 2-metilpentilo, 3-metilpentilo, 4-metilpentilo, 2,3-dimetilbutilo, n-heptilo, 2-metilhexilo, 3-metilhexilo, 4-metilhexilo, 5-metilhexilo, 2,3-dimetilpentilo, 2,4-dimetilpentilo, 2,2-dimetilpentilo, 3,3-dimetilpentilo, 2-etilpentilo, 3-etilpentilo, n-octilo, 2,3-dimetilhexilo, 2,4-dimetilhexilo, 2,5-dimetilhexilo, 2,2-dimetilhexilo, 3,3-dimetilhexilo, 4,4-dimetilhexilo, 2-etilhexilo, 3-etilhexilo, 4-etilhexilo, 2-metil-2-etilpentilo, 2-metil-3-etilpentilo y varios isómeros ramificados de los mismos y así sucesivamente.
El grupo alquilo puede sustituirse o no sustituirse, y cuando se sustituye, el sustituyente es preferentemente uno o más de los siguientes grupos, y seleccionados de forma independiente del conjunto constituido por deuterio, halógeno, ciano, nitro, azido, C<1-8>alquilo, C<2-8>alquenilo, C<2-8>alquinilo, C<3-10>cicloalquilo, heterociclo de 3 a 10 miembros, C<5-10>arilo, heteroarilo de 5 a 10 miembros, -C<0-8>-S(O)<r>R<9>, -C<0-8>-O-R<10>, -C<0-8>-C(O)OR<10>, -C<j-8>-C(O)R<h>, -C<0-8>-O-C(O)R<h>, -C<0-8>-NR<12>R<13>, -C<0-8>-C(O)NR<12>R<13>, -C<0-8>-N(R<12>)-C(O)R<h>y -C<0-8>-N(R<12>)-C(O)ORm
“Cicloalquilo” se refiere a un sustituyente hidrocarbonado monocíclico o policíclico saturado o parcialmente insaturado, por ejemplo, “C<3-10>cicloalquilo” se refiere a un cicloalquilo que tiene de 3 a 10 átomos de carbono, que puede ser un cicloalquilo monocíclico y un cicloalquilo policíclico, y en cuyo caso el cicloalquilo monocíclico puede ser una de las siguientes variantes, entre otras: ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclopentenilo, ciclohexilo, ciclohexenilo, ciclohexadienilo, cicloheptilo, cicloheptatrienilo, ciclooctilo;
y las variantes de cicloalquilo policíclico incluyen cicloalquilos espiro, cicloalquilos fusionados y cicloalquilos conectados. “Espirocicloalquilo” se refiere a un grupo policíclico que comparte un átomo de carbono (llamado “átomo espiro”) entre los anillos monocíclicos. Estos grupos pueden contener uno o más dobles enlaces, pero ninguno de los anillos tiene un sistema de electrones n totalmente conjugado. El espirocicloalquilo puede ser un monoespirocicloalquilo, un biespirocicloalquilo o un poliespirocicloalquilo según el número de espiroátomos compartidos entre los anillos; como ejemplos de espirocicloalquilo se muestran los siguientes:
“Cicloalquilo fusionado” se refiere a un grupo policíclico compuesto únicamente por carbono en el que cada anillo comparte un par adyacente de átomos de carbono con otros anillos del sistema, en donde uno o más de los anillos pueden contener uno o más enlaces dobles, pero ninguno de los anillos tiene un sistema de electrones n totalmente conjugado. En función del número de anillos (puede ser bicíclico, tricíclico, tetracíclico o policíclico), el cicloalquilo fusionado puede ser, por ejemplo:
“Cicloalquilo unido por puentes ” se refiere a un grupo policíclico compuesto únicamente por carbono en el que dos anillos cualesquiera comparten dos átomos de carbono que no están directamente unidos entre sí, que puede contener uno o más enlaces dobles, pero ninguno de los anillos tiene un sistema de electrones n totalmente conjugado. En función del número de anillos (puede ser bicíclico, tricíclico, tetracíclico o policíclico), el cicloalquilo unido por puentes puede ser, por ejemplo: En función del número de anillos (puede ser bicíclico, tricíclico, tetracíclico o policíclico), el cicloalquilo fusionado puede ser, por ejemplo:
El anillo del cicloalquilo puede estar fusionado a un anillo de arilo, heteroarilo o heterocicloalquilo, y el anillo unido al cicloalquilo de la estructura original puede ser un indanilo, tetrahidronaftilo o benzocicloheptilo, por ejemplo.
El cicloalquilo puede estar o no sustituido, y cuando está sustituido, el sustituyente es preferentemente uno o más de los siguientes grupos, que se seleccionan de forma independiente del conjunto constituido por deuterio, halógeno o grupo ciano, nitro, azido, C<i- 8>alquilo, C<2-8>alquenilo, C<2-8>alquinilo, C<3-8>cicloalquilo, heterociclo de 3 a 10 miembros, C<5-10>arilo, heteroarilo de 5 a 10 miembros, -C<o-8>-S(O)<r>R<9>, -C<0-8>-O-R<10>, -C<o-8>-C(<o>)<o>R<i o>, -C<o-8>-C(O)R<i i>, -C<o-8>-O-C(O)R<i i>, -C<0-8>-NR<12>R<13>, -C<o-8>-C(O)NR<i 2>R<i 3>, -C<o-8>-N(R<i 2>)-C(O)R<i i>y -C<o-8>-N(R<i 2>)-C(O)OR<i o>.
“Heterociclo” se refiere a un sustituyente hidrocarbonado cíclico monocíclico o policíclico, saturado o parcialmente insaturado en donde uno o más de los átomos del anillo son heteroátomos de nitrógeno, oxígeno o S(O)<r>(en donde r es un numero entero, ya sea 0, 1, 2), pero sin contar los enlaces tipo -O-O-, -O-S- o -S-S-, y en donde el resto de los átomos del anillo son carbonos. Por ejemplo, “heterociclo de 5 a 10 miembros” se refiere a un grupo cíclico que contiene de 5 a 10 átomos en el anillo, y “heterociclo de 3 a 10 miembros” se refiere a un grupo cíclico que contiene de 3 a 10 átomos en el anillo.
Los heterociclos monocíclicos incluyen, entre otros, pirrolidinil, piperidinil, piperazinil, morfolinil, tiomorfolinil y homopiperazinil, por ejemplo.
Los heterociclos policíclicos incluyen, entre otros, los heterociclos de tipo espiro, fusionados y conectados. “Espiroheterociclo” se refiere a un heterociclo policíclico que comparte un átomo de carbono (llamado átomo espiro) entre los anillos monocíclicos, en donde uno o más de los átomos del anillo son heteroátomos de nitrógeno, oxígeno o S(O)<r>(en donde r es un número entero, ya sea 0, 1, 2), y los átomos del anillo restantes son átomos de carbono. Estos grupos pueden contener uno o más enlaces dobles, pero ninguno de los anillos cuenta con un sistema de electrones n totalmente conjugado. El espiroheterociclo puede ser un monoespiroheterociclo, un biespiroheterociclo o un poliespiroheterociclo según el número de espiroátomos comunes entre los anillos; a continuación se muestran ejemplos de espiroheterociclos:
“Heterociclo fusionado” se refiere a un heterociclo policíclico en el que cada anillo comparte un par adyacente de átomos de carbono con otros anillos del sistema, en donde uno o más de los anillos pueden contener uno o más dobles enlaces, pero ninguno de los anillos tiene un sistema de electrones n totalmente conjugado, en donde uno o más de los átomos del anillo son heteroátomos de nitrógeno, oxígeno o S(O)<r>(en donde r es un número entero, ya sea 0, 1, 2) y los átomos del anillo restantes son átomos de carbono. En función del número de anillos (puede ser un compuesto bicíclico, tricíclico, tetracíclico o policíclico), el heterociclo fusionado puede ser, por ejemplo:
“Heterociclilo unido por puentes ” se refiere a un heterociclo policíclico en el que dos anillos cualesquiera comparten dos átomos de carbono que no están directamente unidos entre sí, que puede contener uno o más dobles enlaces, pero ninguno de los anillos tiene un sistema de electrones pi totalmente conjugado, en donde uno o más de los átomos del anillo son heteroátomos de nitrógeno, oxígeno o S(O)<r>(en donde r es un número entero, ya sea 0, 1, 2) y los átomos del anillo restantes son átomos de carbono. En función del número de anillos (puede ser bicíclico, tricíclico, tetracíclico o policíclico), el heterociclilo unido por puentes puede ser, por ejemplo:
El anillo del heterociclo puede estar fusionado a un anillo de arilo, heteroarilo o cicloalquilo y el anillo unido al heterociclo de la estructura original, incluye, por ejemplo:
El heterociclo puede estar sustituido o no, y cuando está sustituido, el sustituyente es preferentemente uno o más de los siguientes grupos, y ha sido seleccionado de forma independiente del conjunto constituido por deuterio, halógeno o grupo ciano, nitro, azido, C<1-8>alquilo, C<2-8>alquenilo, C<2-8>alquinilo, C<3-10>cicloalquilo, heterociclo de 3 a 10 miembros, C<5-10>arilo, heteroarilo de 5 a 10 miembros, -C<0-8>-S(O)<r>R<9>, -C<0-8>-O-R<10>, -C<0-8>-C(O)O<r 10>, -C<0-8>-C(O)R<h>, -C<0-8>-O-C(O)R<h>, -C<0-8>-NR<12>R<13>, -C<0-8>-C(O)NR<12>R<13>, -C<0-8>-N(R<12>)-C(O)R<h>y -C<0-8>-N(R<12>)-C(O)OR<10>.
“Arilo” se refiere a un grupo monocíclico o policíclico fusionado (es decir, un anillo que comparte un par de átomos de carbono adyacentes) constituido únicamente por carbono, y un grupo policíclico que tiene un sistema de electrones n conjugado (es decir, un anillo con pares adyacentes de átomos de carbono), por ejemplo, “C<5-10>arilo” se refiere a un arilo que solo contiene carbono, entre 5 y 10 átomos, y “arilo de 5 a 10 miembros” se refiere a un arilo que solo contiene carbono, entre 5 y 10 átomos, como el fenilo y el naftilo, entre otros. El anillo de arilo puede estar fusionado a un anillo de heteroarilo, heterociclo o cicloalquilo, y el anillo unido al arilo de la estructura original, incluye, por ejemplo:
El arilo puede estar sustituido o no, y cuando está sustituido, el sustituyente es preferentemente uno o más de los siguientes grupos, que ha sido seleccionado de forma independiente del conjunto constituido por deuterio, halógeno, ciano, nitro, azido, C<1-8>alquilo, C<2-8>alquenilo, C<2-8>alquinilo, C<3-10>cicloalquilo, heterociclo de 3 a 10 miembros, C<5-10>arilo, heteroarilo de 5 a 10 miembros, -C<0-8>-S(O)<r>R<9>, -C<0-8>-O-R<10>, -C<w>-C(O)OR<10>, -C<0-8>-C(O)R<n>, -C<0-8>-O-C(O)R<n>, -C<0-8>-NR<12>R<13>, -C<0-8>-C(O)NR<12>R<13>, -C<0-8>-N(R<12>)-C(O)R<n>y -C<0-8>-N(R<12>)-C(O)OR<m>
“Heteroarilo” se refiere a un sistema heteroaromático que contiene de 1 a 4 heteroátomos, incluyendo nitrógeno, oxígeno o S(O)r (en donde r es un número entero, ya sea 0, 1, 2) por ejemplo, el heteroarilo de 5 a 7 miembros se refiere a un sistema heteroaromático que contiene de 5 a 7 átomos en el anillo, y el heteroarilo de 5 a 10 miembros se refiere a un sistema heteroaromático que contiene de 5 a 10 átomos en el anillo, incluyendo furilo, tiofenilo, piridilo, pirrolilo, N-alquilpirrolilo, pirimidinilo, pirazinilo, imidazolilo, tetrazolilo, por ejemplo. El anillo heteroarilo puede estar fusionado a un anillo de arilo, heterociclo o cicloalquilo y el anillo unido al heteroarilo de la estructura original incluye, por ejemplo:
El heteroarilo puede estar sustituido o no, y cuando está sustituido, el sustituyente es preferentemente uno o más de los siguientes grupos, que ha sido seleccionado de forma independiente del conjunto constituido por deuterio, halógeno, ciano, nitro, azido, C<1-8>alquilo, C<2-8>alquenilo, C<2-8>alquinilo, C<3-10>cicloalquilo, heterociclo de 3 a 10 miembros, C<5-10>arilo, heteroarilo de 5 a 10 miembros, -C<o-8>-S(O)<r>R<9>, -C<0-8>-O-R<10>, -C<o-8>-C(O)OR<i o>, -C<o-8>-C(O)R<i i>, -C<o-8>-O-C(O)R<i i>, -C<0-8>-NR<12>R<13>, -C<o-8>-C(O)NR<i 2>R<i 3>, -C<o-8>-N(R<i 2>)-C(O)R<i i>y -C<o-8>-N(R<i 2>)-C(O)OR<i o>.
“Alquenilo” se refiere a un grupo alquilo como se definió anteriormente y que consiste en al menos dos átomos de carbono y al menos un doble enlace carbono-carbono, por ejemplo, C<2-8>alquenilo se refiere a un alquenilo lineal o ramificado que contiene de 2 a 8 carbonos. Los alquenilos incluyen vinilo, 1-propenilo, 2-propenilo, 1-, 2- o 3-butenilo, por ejemplo.
El alquenilo puede estar sustituido o no, y cuando está sustituido, el sustituyente es preferentemente uno o más de los siguientes grupos, que ha sido seleccionado de forma independiente del conjunto constituido por deuterio, halógeno, ciano, nitro, azido, C<1-8>alquilo, C<2-8>alquenilo, C<2-8>alquinilo, C<3-10>cicloalquilo, heterociclo de 3 a 10 miembros, C<5-10>arilo, heteroarilo de 5 a 10 miembros, -C<o-8>-S(O)<r>R<9>, -C<0-8>-O-R<10>, -C<o-8>-C(O)OR<i o>, -C<o-8>-C(O)R<i i>, -C<o-8>-O-C(O)R<i i>, -C<0-8>-NR<12>R<13>, -C<o-8>-C(O)NR<i 2>R<i 3>, -C<o-8>-N(R<i 2>)-C(O)R<i i>y -C<o-8>-N(R<i 2>)-C(O)OR<i o>.
“Alquinilo” se refiere a un grupo alquinilo como se definió anteriormente y que consiste en al menos dos átomos de carbono y al menos un triple enlace carbono-carbono, por ejemplo, C<2-8>alquinilo se refiere a un alquinilo lineal o ramificado que contiene de 2 a 8 carbonos. Entre los alquinilos se incluyen el etinilo, el 1 -propinilo, el 2-propinilo, el 1-, 2- o 3-butinilo, por ejemplo.
El alquinilo puede estar sustituido o no, y cuando está sustituido, el sustituyente es preferentemente uno o más de los siguientes grupos, que ha sido seleccionado de forma independiente del conjunto constituido por deuterio, halógeno, ciano, nitro, azido, C<1-8>alquilo, C<2-8>alquenilo, C<2-8>alquinilo, C<3-10>cicloalquilo, heterociclo de 3 a 10 miembros, C<5-10>arilo, heteroarilo de 5 a 10 miembros, -C<o-8>-S(O)<r>R<9>, -C<0-8>-O-R<10>, -C<o-8>-C(O)OR<i o>, -C<o-8>-C(O)R<i i>, -C<o-8>-O-C(O)R<i i>, -C<o-8>-NR<12>R<13>, -C<o-8>-C(O)NR<i 2>R<i 3>, -C<o-8>-N(R<i 2>)-C(O)R<i i>y -C<o-8>-N(R<i 2>)-C(O)OR<i o>.
“Alcoxi” se refiere a un -O-(alquilo), con la anterior definición de alquilo, por ejemplo, “C<1-8>alcoxi” se refiere a un grupo alquil-oxi que contiene de 1 a 8 carbonos. Alcoxi incluye grupos metoxi, etoxi, propoxi, butoxi, como ejemplos.
El alquil-oxi puede estar sustituido o no, y cuando está sustituido, el sustituyente es preferentemente uno o más de los siguientes grupos, que ha sido seleccionado de forma independiente del conjunto constituido por deuterio, halógeno, ciano, nitro, azido, C<1-8>alquilo, C<2-8>alquenilo, C<2-8>alquinilo, C<3-10>cicloalquilo, heterociclo de 3 a 10 miembros, C<5-10>arilo, heteroarilo de 5 a 10 miembros, -C<o-8>-S(O)<r>R<9>, -C<0-8>-O-R<10>, -C<o-8>-C(O)OR<i o>, -C<o-8>-C(O)R<i i>, -C<o-8>-O-C(O)R<i i>, -C<o-8>-NR<12>R<13>, -C<o-8>-C(O)NR<i 2>R<i 3>, -C<o-8>-N(R<i 2>)-C(O)R<i i>y -C<o-8>-N(R<i 2>)-C(O)OR<i o>.
“Cicloalquil-oxi” se refiere a un -O-(cicloalquilo no sustituido), con la anterior definición de cicloalquilo, por ejemplo, “C<3-10>cicloalquil-oxi” se refiere a un cicloalquil-oxi que contiene de 3 a 10 átomos de carbono. El cicloalquil-oxi incluye, por ejemplo, los grupos ciclopropoxi, ciclobutiloxi, ciclopentiloxi, ciclohexiloxi.
El cicloalquil-oxi puede estar sustituido o no, y cuando está sustituido, el sustituyente es preferentemente uno o más de los siguientes grupos, que ha sido seleccionado de forma independiente del conjunto constituido por deuterio, halógeno, ciano, nitro, azido, C<1-8>alquilo, C<2-8>alquenilo, C<2-8>alquinilo, C<3-10>cicloalquilo, heterociclo de 3 a 10 miembros, C<5-10>arilo, heteroarilo de 5 a 10 miembros, -C<o-8>-S(O)<r>R<9>, -C<0-8>-O-R<10>, -C<o-8>-C(O)OR<i o>, -C<o-8>-C(O)R<i i>, -C<o-8>-O-C(O)R<i i>, -C<0-8>-NR<12>R<13>, -C<o-8>-C(O)NR<i 2>R<i 3>, -C<o-8>-N(R<i 2>)-C(O)R<i i>y -C<o-8>-N(R<i 2>)-C(O)OR<i o>.
“Heterociclil-oxi de 3 a 10 miembros” se refiere a un -O-(heterociclo no sustituido de 3 a 10 miembros), según la definición anterior de heterociclo de 3 a 10 miembros; el heterociclil-oxi de 3 a 10 miembros puede estar sustituido o no, y cuando está sustituido, el sustituyente es preferentemente uno o más de los siguientes grupos, que ha sido seleccionado de forma independiente del conjunto constituido por deuterio, halógeno, ciano, nitro, azido, C<1-8>alquilo, C<2-8>alquenilo, C<2-8>alquinilo, C<3-10>cicloalquilo, heterociclo de 3 a 10 miembros, C<5-10>arilo, heteroarilo de 5 a 10 miembros, -C<o-8>-S(O)<r>R<9>, -C<0-8>-O-R<10>, -C<o-8>-C(O)OR<i o>, -C<o-8>-C(O)R<i i>, C<o-8>-O-C(O)R<i i>, -C<0-8>-NR<12>R<13>, -C<o-8>-C(O)NR<i 2>R<i 3>, -C<o-8>-N(R<i 2>)-C(O)R<i i>y -C<o-8>-N(R<i 2>)-C(O)OR<i o>.
“C<5-10>aril-oxi” se refiere a un -O-(arilo C<5-10>no sustituido), en donde el arilo C<5-10>es como se ha definido anteriormente; el C<5-10>aril-oxi puede estar sustituido o no, y cuando está sustituido, el sustituyente es preferentemente uno o más de los siguientes grupos, que ha sido seleccionado de forma independiente del conjunto constituido por deuterio, halógeno, ciano, nitro, azido, C<1-8>alquilo, C<2-8>alquenilo, C<2-8>alquinilo, C<3-10>cicloalquilo, heterociclo de 3 a 10 miembros, C<5-10>arilo, heteroarilo de 5 a 10 miembros, -C<o-8>-S(O)<r>R<9>, -C<0-8>-O-R<10>, -C<o-8>-C(O)OR<i o>, -C<o-8>-C(O)R<i i>, , -C<o-8>-O-C(O)R<i i>, -C<0-8>-NR<12>R<13>, -C<o-8>-C(O)NR<i 2>R<i 3>, -C<o-8>-N(R<i 2>)-C(O)R<i i>y -C<o-8>-N(R<i 2>)-C(O)OR<i o>.
“Heteroaril-oxi de 5 a 10 miembros” se refiere a un -O-(heteroarilo no sustituido de 5 a 10 miembros), en donde heteroarilo de 5-10 miembros es como se ha definido anteriormente,; el heteroaril-oxi de 5 a 10 miembros puede estar sustituido o no, y cuando está sustituido, el sustituyente es preferentemente uno o más de los siguientes grupos, que ha sido seleccionado de forma independiente del conjunto constituido por deuterio, halógeno, ciano, nitro, azido, C<1-8>alquilo, C<2-8>alquenilo,<C2-8>alquinilo, C<3-10>cicloalquilo, heterociclo de 3 a 10 miembros, C<5-10>arilo, heteroarilo de 5 a 10 miembros, -C<o-8>-S(O)<r>R<9>, -C<0-8>-O-R<10>, -C<o-8>-C(O)OR<i o>, -C<o-8>-C(O)R<i i>, C<o-8>-O-C(O)R<i i>, -C<0-8>-NR<12>R<13>, -C<o-8>-C(O)NR<i 2>R<i 3>, -C<o-8>-N(R<i 2>)-C(O)R<i i>y -C<o-8>-N(R<i 2>)-C(O)OR<i o>.
“C<i-8>alcanoilo” se refiere a un grupo monovalente obtenido mediante la eliminación del grupo hidroxilo de un ácido alquilo C<1-8>, también se conoce generalmente como “C<0-7>-C(O)-”, por ejemplo, “C<1>-C(O)-” se refiere al acetilo; “C<2>-C(O)-” se refiere al propionilo; y “C<3>-C(Ol)- se refiere al butirilo o isobutirilo.
“-C<0-8>-S(O)<r>R<9>” significa que el átomo de azufre de -S(O)<r>R<9>se une a un grupo alquilo C<0-8>, en donde C<0>alquilo significa un enlace, y C<1-8>alquilo sigue la definición dada anteriormente.
“-C<0-8>-O-R<10>” significa que el átomo de oxígeno de -O-R<10>se une a un alquilo C<0-8>, en donde C<0>alquilo significa un enlace, y C<1-8>alquilo sigue la definición dada anteriormente.
“-C<0-8>-C(O)OR<10>” significa que el grupo carbonilo en -C(O)OR<10>se une a un alquilo C<0-8>, en donde C<0>alquilo significa un enlace, y C<1-8>alquilo sigue la definición dada anteriormente.
“-C<0-8>-C(O)R<h>” significa que el grupo carbonilo en -C(O)R<n>se une a un alquilo C<0-8>, en donde C<0>alquilo significa un enlace, y C<1-8>alquilo sigue la definición dada anteriormente.
“-C<0-8>-O-C(O)R<h>” significa que el átomo de oxígeno en -O-C(O)R<n>se une a un alquilo C<0-8>, en donde C<0>alquilo significa un enlace, y C<1-8>alquilo sigue la definición dada anteriormente.
“-C<0-8>-NR<12>R<13>” significa que el átomo de nitrógeno en -NR<12>R<13>se une a un alquilo C<0-8>, en donde C<0>alquilo significa un enlace, y C<1-8>alquilo sigue la definición dada anteriormente.
“-C<0-8>-C(O)NR<12>R<13>” significa que el carbonilo en -C(O)NR<12>R<13>se une a un alquilo C<0-8>, en donde C<0>alquilo significa un enlace, y C<1-8>alquilo sigue la definición dada anteriormente.
“-C<0-8>-N(R<12>)-C(O)R<n>” significa que el átomo de nitrógeno en -N(R<12>)-C(O)R<n>se une a un C<0-8>alquilo, en donde C<0>alquilo significa un enlace, y C<1-8>alquilo sigue la definición dada anteriormente.
“-C<0-8>-N(R<12>)-C(O)OR<10>” significa que el átomo de nitrógeno en -N(R<12>)-C(O)OR<10>se une a un alquilo C<0-8>, en donde C<0>alquilo significa un enlace, y C<1-8>alquilo sigue la definición dada anteriormente.
“C<1-8>haloalquilo” se refiere a un grupo alquilo que tiene de 1 a 8 átomos de carbono, en donde cualquier átomo de hidrógeno unido a esta cadena se sustituye opcionalmente por F, Cl, Br o I, e incluye: difluorometilo, diclorometilo, dibromometilo, trifluorometilo, triclorometilo, tribromometilo, por ejemplo.
“C<1-8>haloalcoxi” se refiere a un grupo alcoxi que tiene de 1 a 8 átomos de carbono, en donde cualquier átomo de hidrógeno unido a esta cadena se sustituye opcionalmente por F, Cl, Br o I, e incluye: difluorometoxi, diclorometoxi, dibrometoxi, trifluorometoxi, triclorometoxi, tribromometoxi, como ejemplos.
“Halógeno” se refiere a F, Cl, Br o I. “H<2>O” se refiere al agua. “THF” se refiere al tetrahidrofurano. “EA/EtOAc” se refiere al acetato de etilo. “MeOH” se refiere al metanol. “EtOH” se refiere al etanol. “DMSO” se refiere al dimetil sulfóxido. “DMF” se refiere a la N,N-dimetilformamida. “DIPEA” se refiere a la diisopropiletilamina. “EP” se refiere al éter de petróleo. “CH<2>Ch” se refiere al diclorometano. “Et<3>N” se refiere a la trietilamina. “HOAc” se refiere al ácido acético. “NaHCO<3>” se refiere al bicarbonato sódico. “Na<2>SO<4>” se refiere al sulfato de sodio. “K<2>CO<3>” se refiere al carbonato de potasio. “CuI” se refiere al yoduro cuproso. “Pd<2>(dba)<3>” se refiere al tris(dibencilidenoacetona) dipaladio. “brett-phos” se refiere a la diciclohexil [3,6-dimetoxi-2',4',6'- triisopropil[1,1'-bifenil]-2-il]fosfina. “NBS” se refiere a la N-bromosuccinimida. “NIS” se refiere a la N-yodosuccinimida. “AIBN” se refiere al azobisisobutironitrilo. “MeNH<2>” se refiere a la metilamina. “NaBH(OAc)<3>” se refiere al acetato de sodio borohidruro. “LDA” se refiere a la diisopropilamida de litio. “NH<4>Cl” se refiere al cloruro de amonio. “LiOH” se refiere al hidróxido de litio. “Na<2>S<2>O<3>” se refiere al tiosulfato de sodio. “LiHMDS” se refiere a la hexametildisilazida de litio. “EDCI” se refiere al hidrocloruro de 1-etil(3-dimetilaminopropil) carbodiimida.
“Opcional” u “opcionalmente” significa que el evento o entorno descrito posteriormente puede ocurrir, pero no necesariamente, incluso cuando ocurre o no ocurre dicho evento o entorno. Por ejemplo, “heterociclo opcionalmente sustituido por alquilo” significa que un grupo alquilo puede estar, aunque no necesariamente, presente, y la descripción incluye el caso en el que el heterociclo se sustituye con un alquilo y el caso en el que el heterociclo no se sustituye con ningún grupo alquilo.
“Sustituido” significa que uno o más átomos de hidrógeno en determinado grupo se sustituyen cada uno de ellos de forma independiente con un número correspondiente de sustituyentes. Por supuesto, un sustituyente determinado solamente está colocado en su posible posición química, y los expertos en la técnica podrán determinar (por experimento o teóricamente) una sustitución posible o imposible, sin esfuerzos indebidos. Por ejemplo, puede resultar inestable que un grupo amino o un grupo hidroxilo con un hidrógeno libre se una a un átomo de carbono con un enlace insaturado (como el caso de una olefina).
“Composición farmacéutica” se refiere a una mezcla que comprende uno o más de los compuestos descritos en la presente descripción, o una sal fisiológica/farmacéuticamente aceptable de estos, y otros componentes químicos, por ejemplo, transportadores y excipientes fisiológica/farmacéuticamente aceptables. El propósito de la composición farmacéutica es promover la administración a un organismo, lo que facilita la absorción del principio activo, ejerciendo así sus actividades biológicas.
La presente invención se describirá con más detalle a continuación, jun to con ejemplos de aplicación que no pretenden lim itar la presente invención.
La estructura del compuesto de la presente invención se determina mediante resonancia magnética nuclear (RMN) o cromatografía líquida-espectrometría de masas (CL-EM). El valor del desplazamiento químico en la RMN (8) se proporciona en partes por millón (ppm). La RMN se mide mediante un aparato de resonancia magnética nuclear Av A n CE-400 de Bruker, y el disolvente es dimetilsulfóxido deuterado (DMSO-d6), metanol deuterado (CD<3>OD) y cloroformo deuterado (CDCl<3>), y el patrón interno es tetrametilsilano (TMS).
La medición mediante CL-EM se realiza utilizando un espectrómetro de masas Agilent 6120. La medición mediante HPLC se realiza utilizando un cromatógrafo líquido de alta presión Agilent 1200 DAD (columna Sunfire C18 150 x 4,6 mm) y un cromatógrafo líquido de alta presión Waters 2695-2996 (columna Gimini C18 150 * 4,6 mm). ;La placa de gel de sílice para cromatografía de capa fina es una placa de gel de sílice Yantai Yellow Sea HSGF254 o Qingdao GF254. La especificación de grosor de la CCF es de 0,15 mm a 0,20 mm, y la especificación para la separación y purificación mediante cromatografía de capa fina es de 0,4 mm a 0,5 mm. Generalmente se utiliza gel de sílice de malla 200-300 (gel de sílice de Yantai Huanghai) como transportador en las columnas de cromatografía. ;Los materiales de inicio en los ejemplos de la presente invención son conocidos y están disponibles comercialmente o se pueden preparar según métodos conocidos en la técnica. ;;A menos que se indique lo contrario, todas las reacciones de la presente invención se llevan a cabo bajo agitación magnética continua en atmósfera seca con nitrógeno o argón, el disolvente es un disolvente seco, y la unidad de la temperatura de reacción es de grados Celsius (°C). ;;I. Preparación de los productos intermedios ;;1. Preparación de 1-((2-(1,3-dioxolan-2-il)-6-(metilamino)piridin-3-il)metil)-4-metilpiperazina-2-ona ;;; ;;; Paso 1: Síntesis de 3,6-dibromo-2-(dibromometil)piridina ;;; ;;; La 3,6-dibromo-2-metilpiridina (10,0 g; 39,86 mmol) se disolvió en tetraclorometano (100 ml) y luego se añadieron NBS (14,189 g; 79,71 mmol) y AIBN (1,307 g; 7,97 mmol). La mezcla se calentó hasta reflujo durante toda la noche. Tras completar la reacción, se añadió diclorometano para diluir, y la solución de reacción se lavó sucesivamente con una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico, agua y una solución salina saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró, se concentró y se separó por cromatografía en columna [éter de petróleo:acetato de etilo=5:1] para obtener 3,6-dibromo-2-(dibromometil)piridina (15,0 g; rendimiento: 92 %).<E s I - E M>410,0 [M+H]+. ;;Paso 2: Síntesis de 3,6-dibromopicolinaldehído ;;; ;;; Se disolvió 3,6-dibromo-2-(dibromometil)piridina (20,0 g; 48,94 mmol) en una mezcla de disolvente etanol-agua (200 ml/50 ml), y luego se le añadió nitrato de plata (16,63 g; 97,87 mmol). La mezcla se calentó a 80 °C durante toda la noche. Cuando se completó la reacción, la solución de reacción se filtró, se concentró y luego se separó por cromatografía en columna [éter de petróleo:acetato de etilo=5:1] para obtener 3,6-dibromopicolinaldehído (11,0 g; rendimiento: 85 %). ESI-EM 266,0 [M+H]+. ;;Paso 3: Síntesis de 3,6-dibromo-2-(1,3-dioxolan-2-il)piridina ;; ;;; Se disolvió 3,6-dibromopicolinaldehído (10,0 g; 37,75 mmol) en tolueno (100 ml) y luego se añadieron etilenglicol (5,85 g; 94,38 mmol) y ácido paratoluensulfónico (3,23 g; 18,88 mmol). La mezcla se hizo reaccionar a 110 °C durante toda la noche usando un separador de agua. Cuando se completó la reacción, la solución de la reacción se concentró para obtener el producto crudo 3,6-dibromo-2-(1,3-dioxolan-2-il)piridina, que se utilizó directamente en la siguiente reacción. ESI-EM 310,0 [M+H]+. ;;Paso 4: Síntesis de 5-bromo-6-(1,3-dioxolan-2-il)-N-metil piridin-2-amina ;; ;; 120 °C ;;Se disolvió 3,6-dibromo-2-(1,3-dioxolan-2-il)piridina (8,0 g; 25,89 mmol) en MeNH<2>/EtOH (70 ml, 7,0 M), y la mezcla se transfirió a un sistema cerrado para su reacción a 120 °C durante toda la noche. Cuando se completó la reacción, la solución de la reacción se concentró y se separó por cromatografía en columna [éter de petróleo: acetato de etilo=2:1 ] para obtener 5-bromo-6-(1,3-dioxolan-2-il)-N-metilpiridin-2-amina (4,72 g; rendimiento: 70 %). ESI-EM 259,2, 261,2 [M+H]<+>. ;;Paso 5: Síntesis de 2-(1,3-dioxolan-2-il)-6-(metilamino)nicotinaldehído ;;; ;;; Se disolvió 5-bromo-6-(1,3-dioxolan-2-il)-N-metilpiridin-2-amina (4,72 g; 18,22 mmol) en THF seco (100 ml). Después de que la solución de reacción se enfriara a -78 °C, se añadió N-butil-litio (28,5 ml; 1,6 M, 45,54 mmol) por goteo, y la mezcla se hizo reaccionar a una baja temperatura mantenida durante 2 horas. A continuación se añadió DMF (13,3 g; 182,17 mmol) y la mezcla se calentó a temperatura ambiente lentamente y se dejó reaccionar durante toda la noche. Tras completarse la reacción, se añadió solución acuosa de cloruro de amonio saturado para detener la reacción y se extrajo la solución de reacción con diclorometano 3 veces. La fase orgánica se combinó, se secó, se filtró, se concentró y, a continuación, se separó por cromatografía en columna [éter de petróleo:acetato de etilo=2:1] para obtener 2-(1,3-dioxolan-2-il)-6-(metilamino)nicotinaldehído (2,0 g, rendimiento: 53 %). ESI-EM 209,2 [M+H]+. ;;Paso 6: Síntesis de 1-((2-(1,3-dioxolan-2-il)-6-(metilamino)piridin-3-il)metil)-4-metilpiperazin-2-ona ;;; ;;; El 2-(1,3-dioxolan-2-il)-6-(metilamino)nicotinaldehído (600 mg; 2,88 mmol) y el hidrocloruro de etilo N-(2-aminoetil)-N-metilglicinato (1,847 g; 11,53 mmol) se disolvieron con 1,2-dicloroetano (100 ml) y, a continuación se añadieron DIPEA (1,859 g; 14,41 mmol), MgSO4 (3,47 g; 28,82 mmol) y NaBH(OAc)3 (916 mg; 4,32 mmol). La mezcla se dejó reaccionar a temperatura ambiente durante toda la noche. Tras completarse la reacción, se añadió una solución acuosa de NaHCO3 saturada para detener la reacción y la solución de reacción se extrajo con diclorometano 3 veces. La fase orgánica se combinó, se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró, se concentró y, a continuación, se separó mediante cromatografía en columna [diclorometano:metanol=10:1] para obtener 1-((2-(1,3-dioxolan-2-il)-6-(metilamino)piridin-3-il)metil)-4-metilpiperazina-2-ona (602 mg, rendimiento: 68 %). ESI-EM 307,4 [M+H]+. ;;Los productos intermedios 2-5 se prepararon según el método de síntesis del producto intermedio n.° 1: ;;; ;;; 6. Preparación del 6-amino-4-(3-metoxipirrolidin-1-il) n icotinonitrilo ;;; ;;; El 6-amino-4-fluoronicotinonitrilo (200 mg; 1,46 mmol) se disolvió en DMSO (10 ml) y luego se añadieron hidrocloruro de 3-metoxipirrolidina (603 mg; 4,38 mmol) y DIPEA (942 mg; 7,30 mmol). La solución de mezcla se calentó a 80 °C y se agitó durante toda la noche. Cuando se completó la reacción, se añadió diclorometano para diluir la solución de reacción, la solución de mezcla se lavó sucesivamente con agua y una solución salina saturada, la fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro. La fase orgánica se filtró, se concentró y, a continuación, se separó mediante cromatografía flash, en columna de sílice [CH2Ch/MeOH 10:1] para obtener 6-amino-4-(3-metoxipirrolidin-1-il)nicotinonitrilo (270 mg, rendimiento: 85 %). ESI-EM 219,2 [M+H]+. ;Los productos intermedios 7-52 se prepararon según el método de síntesis del producto intermedio n.° 6: ;; ; ; ; ; ; ;;; 53. Preparación de N4-ciclopropil-5-yodopiridin-2,4-diamina ;;; ;; La 4-fluoro-5-yodopiridin-2-amina (1,4 g; 5,88 mmol) se disolvió en ciclopropilamina (20 ml) y la mezcla reaccionó durante 96 horas a una temperatura de 80 °C, la solución de reacción se concentró y luego se separó mediante cromatografía en columna (eluyente:CH2Cb~CH2Ch/MeOH (20:1)] para obtener N4-ciclopropil-5-yodopiridin-2,4-diamina (1,38 g; rendimiento: 85 %). EM m/z (ESI): 276,2 [M+H]+. ;Los productos intermedios 56-58 se prepararon según el método de síntesis del producto intermedio n.° 53: ;;; ; II. Preparación de ejemplos específicos ;;Ejemplo 1: Preparación de 3-(5-ciano-4-(ciclopropNammo)piridm-2-N)-1-(6-formM-5-(4-metN-2-oxopiperazm-1-il)metil)piridin-2-il)-1-metilurea ;;; ;;; Paso 1: Síntesis de fenil(5-ciano-4-(ciclopropilamino)piridin-2-il)carbamato ;;; ;;; El 6-amino-4-(cidopropilamino)nicotinonitrilo (100 mg; 0,574 mmol) se disolvió en acetonitrilo seco (10 ml), luego se añadieron a la solución DIPEA (222 mg; 1,722 mmol) y el clorofórmate de fenilo (180 mg; 1,148 mmol) por goteo. La mezcla se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente. Cuando se completó la reacción, se añadió diclorometano para diluirla, y la solución de reacción se lavó sucesivamente con agua y solución saturada de cloruro de sodio. La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró, se concentró y se separó mediante cromatografía flash en columna de sílice [éter de petróleo:acetato de etilo 1:1] para obtener fenil(5-ciano-4-(ciclopropilamino)piridin-2-il)carbamato (120 mg, rendimiento: 71 %). ESI-EM 295,3 [M+H]+. ;;Paso 2: Síntesis de 1-(6-(1,3-dioxolan-2-N)-5-((4-metN-2-oxopiperazm-1-N)metN)piridm-2-N)-3-(5-ciano-4-(ciclopropilamino)piridin-2-il)-1-metilurea ;;; ;;; La 1-((2-(1,3-dioxolan-2-il)-6-(metilamino)piridin-3-il)metil)-4-metilpiperazin-2-ona (40 mg; 0,131 mmol) y el fenil(5-ciano-4-(ciclopropilamino)piridin-2-il)carbamato (38 mg; 0,131 mmol) se disolvieron en tolueno seco (10 ml). La mezcla se calentó a 120 °C mediante microondas y se dejó reaccionar durante 5 horas. Cuando se completó la reacción, la solución de reacción se concentró y se separó mediante CCF preparativa [diclorometano:metanol=10:1] para obtener el producto crudo 1-(6-(1,3-dioxolan-2-il)-5-((4-metil-2-oxopiperazin-1-il)metil)piridin-2-il)-3-(5-ciano-4-(ciclopropilamino)piridin-2-il)-1-metilurea (14 mg, rendimiento: 21 %).<E S I - e M>507,6 [M+H]+. ;;Paso 3: Síntesis de 3-(5-ciano-4-(ciclopropilamino)piridin-2-il)-1-(6-formil-5-((4-metil-2-oxopiperazin-1-il)metil)piridin-2-il)-1-metilurea ;;; ;;; La 1-(6-(1,3-dioxolan-2-il)-5-((4-metil-2-oxopiperazin-1-il)piridin-2-il)-3-(5-ciano-4-(ciclopropilamino)piridin-2-il)-1-metilurea (14 mg; 0,028 mmol) se disolvió en la mezcla de disolventes THF/H<2>O (10 ml, 4:1) y luego se añadieron 3 gotas de ácido clorhídrico concentrado. La mezcla se agitó durante una noche y la reacción tuvo lugar a temperatura ambiente. Cuando se completó la reacción, se añadió solución saturada de bicarbonato sódico para neutralizar la solución a un pH alcalino débil, luego se extrajo 3 veces la solución de reacción con diclorometano, se combinó la fase orgánica, y posteriormente se lavó sucesivamente con agua y una solución salina saturada, para finalmente secarse con sulfato sódico anhidro. La fase orgánica se filtró, se concentró y se separó mediante CCF preparativa [diclorometano:metanol=10:1] para obtener 3-(5-ciano-4-(ciclopropilamino)piridin-2-il)-1-(6-formil-5-((4-metil-2-oxopiperazin-1 -il)metil)piridin-2-il)-1 -metilurea (8 mg, rendimiento: 62 %). ESI-EM 463,4 [M+H]+. ;;1H-RMN (400 MHz, CDCla) 813,03 (s, 1H), 10,26 (s, 1H), 8,17 (s, 1H), 7,98 (d, J = 8,7 Hz, 1H ), 7,91 (s, 1H ), 7,30 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 5,30 (d, J = 3,3 Hz, 1H), 5,11 (s, 2H), 3,53 (s, 3H), 3,49 (s, 1H), 3,47-3,42 (m, 1H), 3,30-3,26 (m, 2H), 2,82-2,74 (m, 2H), 2,70-2,51 (m, 1H), 2,43 (s, 3H), 0,99-0,94 (m, 2H), 0,69-0,65 (m, 2H). ;;Los ejemplos 2-51 se prepararon según el método de síntesis del ejemplo 1: solo los compuestos 4-9, 12-10, 21-22, 26-28 y 48-51 son compuestos de la presente invención cubiertos por la fórmula reivindicada actualmente (IIIa-3). ;; ; ; ; ; ; Ejemplo 52. Preparación de N-(5-dano-4-(ddopropMammo)piridm-2-M)-1-(6-formMpiridm-2-M)ddopropano-1-carboxamida ;;; ;;; Paso 1: Síntesis de 1-(6-(1,3-dioxolan-2-il)piridin-2-il)cidopropano-1-carbonitrilo ;; ;;; El ciclopropanocarbonitrilo (800 mg; 11,9 mmol) se disolvió en tetrahidrofurano (50 ml) y luego se le añadió una solución de potasio bis (trimetilsilil) amida en tetrahidrofurano (14,3 ml; 14,3 mmol) a temperatura ambiente. La solución de mezcla se agitó durante 20 minutos y luego se añadió 2-(1,3-dioxolan-2-il)-6-fluoropiridina (4,02 g; 23,8 mmol). La mezcla se agitó durante 16 horas a 70 °C. La solución de reacción se concentró y luego se separó por cromatografía en columna [eluyente: PE ~ PE/EtOAc (3:1)] para obtener 1-(6-(1,3-dioxolan-2-il)piridin-2-il)ciclopropano-1-carbonitrilo (450 mg, rendimiento: 18 %). EM m/z (ESI): 217,2 [M+H]+. ;;Paso 2: Síntesis de 1-(6-(1,3-dioxolan-2-il)piridin-2-il)cidopropano-1-carboxamida ;;; ;;; El 1 -(6-(1,3-dioxolan-2-il)piridin-2-il)ciclopropano-1 -carbonitrilo (450 mg; 2,08 mmol) se disolvió en una solución mixta de metanol y agua (50 ml) y se añadió hidróxido de sodio (333 mg; 8,33 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó durante 16 horas bajo reflujo, y luego la solución de reacción se concentró y se separó por cromatografía en columna [eluyente: CH<2>C<h>~ C ^ C<b>/MeOH (10:1)] para obtener 1-(6-(1,3-dioxolan-2-il)piridin-2-il)ciclopropano-1-carboxamida (70 mg, rendimiento: 14 %). EM m/z<( E s I):>235,2 [M+H]<+>. ;;Paso 3: Síntesis de 1-(6-(1,3-dioxolan-2-il)piridin-2-il)-N-(5-ciano-4-(cidopropilamino)piridin-2-il)cidopropano-1-carboxamida ;;; ;;; 1-(6-(1,3-dioxolan-2-il)piridin-2-il)ciclopropano-1-carboxamida (70 mg; 0,29 mmol), 6-cloruro-4-(ciclopropilamino)nicotinonitrilo (69,2 mg; 0,36 mmol), tris (dibencilidenacetona)dipaladio (27,2 mg; 0,03 mmol) y 4,5-bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilxanteno (17,3 mg; 0,03 mmol) se disolvieron en una solución de carbonato de cesio (193 mg; 0,59 mmol) en metanol (30 ml). La mezcla se calentó a 130 °C mediante microondas con agitación durante 2 horas. La solución de reacción se concentró y luego se separó por cromatografía en columna [eluyente: CH2Cl2~CH2Cl2/MeOH (10:1)] para obtener 1-(6-(1,3-dioxolan-2-il)piridin-2-il)-N-(5-ciano-4-(ciclopropilamino)piridin-2-il)ciclopropano-1-carboxamida (100 mg, rendimiento: 14 %). EM m/z (ESI): 392,0 [M+H]+. ;Paso 4: Síntesis de N-(5-ciano-4-(ddopropNammo)piridm-2-N)-1-(6-formMpiridm-2-N) ciclopropano-1-carboxamida ;;; ;;; Se disolvió la 1-(6-(1,3-dioxolan-2-il)piridin-2-il)-N-(5-ciano-4-(cidopropilamino)piridin-2-il)cidopropano-1-carboxamida (100 mg; 0,25 mmol) en una solución de mezcla (11 ml) de tetrahidrofurano y agua (10:1), y se añadió ácido clorhídrico concentrado (0,3 ml). La mezcla se agitó durante 4 horas; la solución de reacción se lavó con una solución saturada de bicarbonato sódico (4 ml) y luego se extrajo con diclorometano (3 veces con 20 ml). La fase orgánica se combinó, la mezcla se secó sobre sulfato de sodio, se concentró y, a continuación, se sometió a separación por CCF [eluyente:CH<2>Cl<2>~ CH<2>Ch/MeOH (10:1)] para obtener N-(5-ciano-4-(ciclopropilamino)piridin-2-il)-1-(6-formilpiridin-2-il)ciclopropano-1-carboxamida (3 mg, rendimiento: 3 %). EM m/z (ESI): 348,3 [m H]+. ;;1H RMN (400 MHz, CDCl<a>): 511,21 (s, 1H), 10,19 (s, 1H), 8,11 (s, 1H), 8,07 (s, 1H), 7,92-7,90 (m, 2H), 7,47-7,45 (m, 1H), 3,58-3,50 (m, 1H), 2,65-2,63 (m, 1H), 2,00-1,97 (m, 2H), 1,50-1,47 (m, 2H), 1,03-0,98 (m, 2H), 0,71-0,68 (m, 2H). ;Los ejemplos 53-55 se prepararon según el método de síntesis del ejemplo 52: no según la presente invención. ;;; ;;; Ejemplo 56: Preparación de 3-(4-(ddopropMammo)-5-yodopiridm-2-N)-1-(6-formM-5-((4-metM-2-oxopiperazm-1-il)metil) piridin-2-il)-1-metilurea (no según la presente invención) ;;; ; Paso 1: Síntesis de N12 *-bis (fenoxioxo)-N4-ciclopropM-5-yodopiridm-2,4-diamma
La N4-cidopropil-5-yodopiridin-2,4-diamina (200 mg, 0,73 mmol) se disolvió en solución de acetonitrilo (15 ml), después se añadieron DIPEA (282 mg; 2,19 mmol) y cloroformato de fenilo (240 mg; 1,53 mmol) bajo condiciones de baño de hielo, y la mezcla se agitó durante 2 horas a 0 °C. La solución de reacción se concentró y luego se separó por cromatografía en columna [eluyente: CH2Cb~CH2Ch/MeOH (20:1)] para obtener N2-bis (fenoxioxo) -N4-ciclopropil-5-yodopiridin-2,4-diamina (200 mg, rendimiento: 53 %). EM m/z (ESI): 516,2 [M+H] .
Paso 2: Síntesis de 1-(6-(1,3-dioxolán-2-N)-5-((4-metM-2-oxopiperazm-1-N)metN)piridm-2-N)-3-(4-(ciclopropilamino)-5-yodopiridin-2-il)-1-metilurea
Tanto la N2-bis(fenoxioxo)-N4-ciclopropil-5-yodopiridin-2,4-diamina (50 mg; 0,10 mmol) como la 1-((2-(1,3-dioxolan-2-il)-6-(metilamino)piridin-3-il)metil)-4-metilpiperazin-2-ona (30 mg; 0,10 mmol) se disolvieron en tolueno (4 ml) y esta mezcla se calentó a 120 °C en microondas, para agitarse después durante 3 horas. La solución de reacción se concentró y luego se separó por cromatografía en columna [eluyente:CH2Ch~CH2Cb/MeOH (15:1)] para obtener 1-(6-(1,3-dioxolan-2-il)-5-((4-metil-2-oxopiperazin-1-il)metil)piridin-2-il)-3-(4-(ciclopropilamino)-5-yodopiridin-2-il)-1-metilurea (11 mg, rendimiento: 18 %). EM m/z (ESI): 608,2 [M+H]+.
Paso 3: Síntesis de 3-(4-(ciclopropilamino)-5-yodopiridin-2-il)-1-(6-formil-5-(4-metil-2-oxopiperazina-1-il) metilo) piridin-2-il)-1-metilurea
La 1-(6-(1,3-dioxolan-2-il)-5-((4-metil-2-oxopiperazin-1-il)metil)piridin-2-il)-3-(4-(ciclopropilamino)-5-yodopiridin-2-il)-1-metilurea (11 mg; 0,02 mmol) se disolvió en una mezcla de disolvente (3 ml) de tetrahidrofurano y agua, y luego se añadió 1 gota de ácido clorhídrico concentrado. La mezcla se dejó reaccionar durante 0,5 horas a temperatura ambiente, y luego se le añadió bicarbonato sódico para ajustar el pH a alcalinidad débil; posteriormente se añadieron acetato de etilo y agua. La fase orgánica se lavó sucesivamente con agua y una solución salina saturada, se secó sobre sulfato de sodio, se concentró y se separó por CCF preparativa [eluyente: CH<2>C<b>~CH<2>C<b>/MeOH (12:1)] para obtener 3-(4-(ciclopropilamino)-5-yodopiridin-2-il)-1-(6-formil-5-((4-metil-2-oxopiperazin-1-il)metil)piridin-2-il)-1-metilurea (4 mg, rendimiento: 39 %).<E m>m/z (ESI): 564,2 [M+H]<+>.
<1>H RMN (400 MHz, CDCl<a>) 812,50 (s, 1H), 10,19 (s, 1H), 8,11 (s, 1H), 7,83 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,79 (s, 1H), 7,21 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 5,03 (s, 2H), 4,94 (s, 1H), 3,45 (s, 3H), 3,29 (t, J = 5,5 Hz, 2H), 3,13 (s, 2H), 2,60 (t, J = 5,5 Hz, 2H), 2,54 (s, 1H), 2,29 (s, 3H), 0,87 (d, J = 5,5 Hz, 2H), 0,59-0,55 (m, 2H).
Ejemplo 57: Preparación de 3-(4-(ddopropMammo)-5-(ddopropMetinM)piridm-2-M)-1-(6-formM-5-((4-metM-2-oxopiperazin-1-il)metil)piridin-2-il)-1-metilurea
(no según la presente invención)
Paso 1: Síntesis de 3-(4-(ddopropMammo)-5-(ddopropMetiml)piridm-2-M)-1-(6-(dimetoximetM)-5-((4-metM-2-oxopiperazin-1-il)metil)piridin-2-il)-1-metilurea
La 3-(4-(cidopropilamino)-5-yodopiridin-2-il)-1-(6-(dimetoximetil)-5-((4-metil-2-oxopiperazin-1-il)metil)piridin-2-il)-1-metilurea (300 mg; 0,49 mmol), el ciclopropil acetileno (162 mg, 2,45 mmol), el CuI (19 mg; 0,01 mmol), el Pd (PPh3)2Cl2 (7 mg; 0,01 mmol), y la trietilamina (148 mg; 1,47 mmol) se disolvieron en tetrahidrofurano (50 ml), y la mezcla se calentó a 80 °C bajo atmósfera de nitrógeno y se dejó reaccionar durante 4 horas. A continuación, se añadió a la solución de reacción acetato de etilo, se filtró y se separó por cromatografía en columna de gel de sílice [DCM/MeOH] para obtener 3-(4-(ciclopropilamino)-5-(ciclopropiletinil)piridin-2-il)-1-(6-(dimetoximetil)-5-((4-metil-2-oxopiperazin-1 -il)metil)piridin-2-il)-1 -metilurea (152 mg, rendimiento: 56%). EM m/z (ESI): 548 [M+H]+.
Paso 2: Síntesis de 3-(4-(ddopropNammo)-5-(ddopropMetmN)piridm-2-N)-1-(6-formN-5-((4-metM-2-oxopiperazin-1-il)metil)piridin-2-il)-1-metilurea
La 3-(4-(ciclopropilamino)-5-(ciclopropiletinil)piridin-2-il)-1-(6-(dimetoximetil)-5-((4-metil-2-oxopiperazin-1-il)metil)piridin-2-il)-1 -metilurea (7 mg; 0,013 mmol) se disolvió en una solución tamponada de tetrahidrofurano (10 ml) y agua (1 ml) y luego se añadieron 2 gotas de ácido clorhídrico concentrado. La mezcla se hizo reaccionar, llevando a cabo una monitorización de la misma mediante CL-EM; una vez completada la reacción, se le añadió una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico para detener la reacción en baño de hielo. La solución de reacción se extrajo con diclorometano, se secó sobre sulfato sódico, se filtró, se concentró y se separó mediante CCF preparativa para obtener 3-(4-(ciclopropilamino)-5-(ciclopropiletinil)piridin-2-il)-1-(6-formil-5-((4-metil-2-oxopiperazin-1-il)metil)piridin-2-il)-1 -metilurea (3 mg, rendimiento: 47 %). EM m/z (ESI): 502 [M+H]+.
1H RMN (400 MHz, CDCla) 812,22 (s, 1H ), 10,19 (s, 1H ), 7,83 (s, 1H ), 7,82 (d, J = 9,0 Hz, 1H ), 7,75 (s, 1H), 7,25 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 5,34 (s, 1H), 5,04 (s, 2H), 3,47 (s, 3H), 3,29 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 3,13 (s, 2H), 2,59 (t, J = 5,5 Hz, 2H), 2,57-2,51 (m, 1H), 2,28 (s, 3H), 1,44-1,41 (m, 1H), 0,85-0,75 (m, 8H).
Los ejemplos 58-74 se prepararon según el método de síntesis del ejemplo 57: ninguno de estos ejemplos están cubiertos por la presente invención.
Prueba biológica y evaluación
I. Análisis bioquím icoin vitrode la cinasa de FGFR4
El ensayo Caliper para FGFR4 se utilizó en la presente invención para determinar las actividades inhibidoras de los compuestos contra FGFR4. El procedimiento experimental específico fue el siguiente:
1. La reacción para valorar la actividad cinásica en la presente invención se llevó a cabo en una placa de 384 pocillos, añadiendo 12,5 pM de FGFR4, 65 pM de ATP y 1 pM de péptido (5 Fluo Ahx KKKKEEIYFFFG NH2), respectivamente, al siguiente sistema de reacción.
2. Un sistema de reacción es una solución de mezcla de HEPES 50 mM, pH 7,5, DTT 1 mM, Tween 20 al 0,02 %, BSA al 0,02 %, DMSO al 0,6 %, glicerol beta fosfato 10 mM, así como ortovanadato sódico 10 pM y MgCl216 mM.
3. El sistema de reacción se incubó a 30 °C durante 40 minutos.
4. La reacción se detuvo añadiendo una solución de parada (HEPES 100 mM, pH 7,5, DMSO al 5 %, 0,1 % de reactivo de recubrimiento Caliper, EDTA 10 mM y Brij35 al 0,015 %).
5. La placa de cultivo con la reacción de cinasa completada se transfirió a la estación de trabajo Caliper LC 3000 para leer los resultados; los péptidos fosforilados y no fosforilados se separaron utilizando la técnica de desplazamiento de migración de microfluidos de Caliper, y el analito se transfirió permitiendo un flujo constante de solución tampón a través del chip. La migración del péptido sustrato se monitorizó mediante la señal de marcaje fluorescente, y la actividad cinasa se calculó utilizando la cantidad de péptido formado, basada en la cantidad de fosfato.
6. Por último, los valores de CI50 se determinaron mediante un análisis de regresión no lineal del porcentaje de inhibición a diferentes concentraciones de los compuestos. Los resultados de la prueba para las actividades enzimáticas de los compuestos de los ejemplos específicos se muestran en la Tabla 1.
II. Experimento de proliferación celular para FGFR4
El sistema de ensayo Cell Titer Glo (CTG) se utilizó en la presente invención para evaluar los efectos funcionales de los compuestos sobre la proliferación celular. Las células de carcinoma hepatocelular Huh7 (n.° de catálogo TChU182) del banco celular de la Academia China de las Ciencias se cultivaron en DMEM con alta concentración de glucosa (Gibco, n.° de cat. 1773536) y suero fetal bovino al 10 % (Gibco, 10099-141) a 37 °C, en una incubadora de CO2 al 5 %. La inhibición mediada por los compuestos de prueba sobre la proliferación/supervivencia celular se evaluó mediante la cuantificación de los niveles de ATP celular utilizando el reactivo CTG (Promega, #G7573). El procedimiento experimental específico fue el siguiente:
1. Las células se sembraron en una placa de 96 pocillos que contenía medio de cultivo tisular (Costar #3904) con una densidad de 3500 células/pocillo. Se usaron 90 pl de medio nuevo por pocillo;
2. Se añadieron 10 pl de medio con una concentración correspondiente a 10 veces la concentración final del ensayo;
3. El efecto de la dosis se evaluó mediante una dilución en serie quíntuple del compuesto de prueba, empezando con una concentración 10 pM.
4. Tras incubar las células durante 3 días a 37 °C en una atmósfera de CO2 al 5 %, el efecto del inhibidor sobre la proliferación celular se cuantificó tras añadir 50 pl de CTG y de realizar el análisis bajo luminiscencia.
5. La concentración del compuesto (CE50) que condujo a la inhibición de la mitad del crecimiento máximo y la concentración del compuesto (CI50 absoluta) que condujo a la inhibición absoluta de la mitad del crecimiento se determinaron utilizando un ajuste de curva de cuatro parámetros en Graphpad Prism para un lector de placas (M1000, Tecan). Los resultados del ensayo de las actividades celulares para los compuestos de ejemplos específicos se muestran en la Tabla 1.
Tabla 1 Los resultados de los ensayos de actividad enzimática y actividad celular:
solo los ejemplos 1, 4, 7, 8, 14, 15, 21 y 51 están cubiertos por la presente invención.
Se puede observar a partir de los datos de actividad enzimática de los compuestos de ejemplos específicos que los compuestos de la presente invención tienen un fuerte efecto inhibidor sobre la actividad cinasa del FGFR4. Se puede observar a partir de los datos de actividad celular de los compuestos de ejemplos específicos que los compuestos de la presente invención tienen un fuerte efecto inhibidor sobre la proliferación de las células HuH-7 que expresan FGFR4 en cantidades elevadas.
Además, debe entenderse que los expertos en la técnica pueden llevar a cabo diversos cambios y modificaciones después de leer las anteriores enseñanzas de la presente invención, y que estos están cubiertos por las reivindicaciones adjuntas al presente documento.

Claims (6)

  1. REIVINDICACIONES 1. Un compuesto de la fórmula (IIIa-3), un estereoisómero o una sal aceptable para uso farmacéutico del mismo:
  2. en donde, R3 y R4, junto con un átomo de nitrógeno directamente unido a estos, forman un heterociclo de 5 a 6 miembros, los grupos anteriores pueden sustituirse opcionalmente por uno o más sustituyentes seleccionados del conjunto constituido por deuterio, flúor, metilo, etilo, isopropilo, ciclopropilo, oxa-ciclobutilo, =O, hidroxi, metoxi, etoxi, amino y dimetilamino; R5 se selecciona del conjunto constituido por deuterio, C1-4 alquilo, C3-8 cicloalquilo y heterociclo de 3 a 8 miembros, los grupos anteriores pueden sustituirse opcionalmente por uno o más sustituyentes seleccionados del conjunto constituido por deuterio, halógeno, ciano, C1-4 alquilo, C3-6 cicloalquilo, heterociclo de 3 a 6 miembros y C1-4 alcoxi; R12a es hidrógeno o deuterio, R13a se selecciona a partir de (i) C1-8 alquilo, dicho C1-8 alquilo puede sustituirse adicionalmente por uno o más sustituyentes seleccionados del conjunto constituido por C3-8 cicloalquilo, C3-8 cicloalquil-oxi, heterociclo de 3 a 8 miembros, y heterociclil-oxi de 3 a 8 miembros, dicho C3-8 cicloalquilo o heterociclo de 3 a 8 miembros puede sustituirse adicionalmente de forma opcional por uno o más sustituyentes del conjunto constituido por deuterio, halógeno, C3-8 cicloalquilo, heterociclo de 3 a 8 miembros, hidroxi y C1-4 alcoxi, o, (ii) C3-10 cicloalquilo o heterociclo de 3 a 10 miembros, dicho C3-10 cicloalquilo, o heterociclo de 3 a 10 miembros se sustituye adicionalmente por uno o más sustituyentes seleccionados del conjunto constituido por deuterio, halógeno, hidroxi, C1-4 alquilo, C1-4 alcoxi, C3-8 cicloalquilo, C3-8 cicloalquil-oxi, heterociclo de 3 a 8 miembros, y heterociclil-oxi de 3 a 8 miembros, dicho C1-4 alquilo, C3-8 cicloalquilo, o heterociclo de 3 a 8 miembros pueden sustituirse adicionalmente de forma opcional por uno o más sustituyentes seleccionados del conjunto constituido por deuterio, halógeno, C3-8 cicloalquilo, heterociclo de 3 a 8 miembros, hidroxi y C1-4 alcoxi. 2. El compuesto de la fórmula (Mia-3), el estereoisómero o la sal aceptable para uso farmacéutico del mismo de la reivindicación 1, en donde el compuesto se selecciona a partir de los siguientes compuestos:
  3. 3. Un procedimiento para preparar el compuesto de la fórmula (IIIa-3), el estereoisómero o la sal aceptable para uso farmacéutico del mismo de la reivindicación 1 o 2, en donde el proceso comprende las siguientes etapas:
    En donde, R3, R4, R5, R12a y R13a se describen como en la reivindicación 1.
  4. 4. Composición farmacéutica que comprende el compuesto de la fórmula (IIIa-3), el estereoisómero o la sal aceptable para uso farmacéutico del mismo de la reivindicación 1 o 2 y un transportador farmacéuticamente aceptable.
  5. 5. El compuesto de la fórmula (IIIa-3), el estereoisómero o la sal aceptable para uso farmacéutico del mismo de la reivindicación 1 o 2, o la composición farmacéutica de la reivindicación 4 para uso como inhibidor de FGFR4 o para uso como medicamento para el tratamiento del cáncer.
  6. 6. El compuesto de la fórmula (IIIa-3), el estereoisómero o la sal aceptable para uso farmacéutico del mismo de la reivindicación 1 o 2, o la composición farmacéutica de la reivindicación 4 para uso como inhibidor del FGFR4 o para uso como medicamento para el tratamiento del cáncer, en donde, el cáncer es cáncer de próstata, cáncer de hígado, cáncer de páncreas, cáncer de esófago, cáncer gástrico, cáncer de pulmón, cáncer de mama, cáncer de ovario, cáncer de colon, cáncer de piel, glioblastoma o rabdomiosarcoma.
ES18842293T 2017-08-04 2018-08-01 Derivado de la formilpiridina con actividad inhibidora del FGFR4, método de preparación y uso del mismo Active ES2974003T3 (es)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201710661244 2017-08-04
PCT/CN2018/098078 WO2019024876A1 (zh) 2017-08-04 2018-08-01 一种具有fgfr4抑制活性的醛基吡啶衍生物、其制备方法和应用

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2974003T3 true ES2974003T3 (es) 2024-06-25

Family

ID=65232707

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES18842293T Active ES2974003T3 (es) 2017-08-04 2018-08-01 Derivado de la formilpiridina con actividad inhibidora del FGFR4, método de preparación y uso del mismo

Country Status (7)

Country Link
US (1) US11312701B2 (es)
EP (1) EP3663285B1 (es)
JP (1) JP6941900B2 (es)
CN (1) CN110691775B (es)
CA (1) CA3069602C (es)
ES (1) ES2974003T3 (es)
WO (1) WO2019024876A1 (es)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP4140997A4 (en) * 2020-05-12 2023-09-06 Suzhou Alphama Biotechnology Co., Ltd. PYRIDINE ACETAMIDE DERIVATIVE AS CDK INHIBITOR, PREPARATION METHOD AND USE THEREOF
EP4141004A4 (en) * 2020-05-12 2023-08-23 Suzhou Alphama Biotechnology Co., Ltd. POLYCYCLIC AMIDE DERIVATIVE SERVING AS A CDK9 INHIBITOR, METHOD FOR PREPARING IT AND ITS USE
CN113880865A (zh) * 2020-07-01 2022-01-04 上海艾力斯医药科技股份有限公司 吡唑[1,5-a]吡啶类化合物及其制备方法与应用
CN115960079B (zh) * 2023-03-16 2023-05-09 英矽智能科技(上海)有限公司 氮杂环丁烷衍生物，其制法与医药上的用途

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20060235037A1 (en) * 2005-04-15 2006-10-19 Purandare Ashok V Heterocyclic inhibitors of protein arginine methyl transferases
US9556426B2 (en) * 2009-09-16 2017-01-31 Celgene Avilomics Research, Inc. Protein kinase conjugates and inhibitors
PH12016500676B1 (en) * 2013-10-18 2022-07-20 Eisai R&D Man Co Ltd Pyrimidine fgfr4 inhibitors
AU2016238436A1 (en) 2015-03-25 2017-08-17 Novartis Ag Formylated N-heterocyclic derivatives as FGFR4 inhibitors
CN107619388A (zh) * 2016-07-13 2018-01-23 南京天印健华医药科技有限公司 作为fgfr抑制剂的杂环化合物

Also Published As

Publication number Publication date
CA3069602C (en) 2022-12-06
EP3663285A1 (en) 2020-06-10
US20210130323A1 (en) 2021-05-06
CA3069602A1 (en) 2019-02-07
US11312701B2 (en) 2022-04-26
JP2020528923A (ja) 2020-10-01
EP3663285B1 (en) 2024-01-24
CN110691775B (zh) 2021-04-23
EP3663285C0 (en) 2024-01-24
CN110691775A (zh) 2020-01-14
EP3663285A4 (en) 2021-05-05
WO2019024876A1 (zh) 2019-02-07
JP6941900B2 (ja) 2021-09-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2985987T3 (es) Derivado de N-(aza-aril)ciclolactam-1-carboxamida, método de preparación correspondiente y uso del mismo
RU2747260C2 (ru) Ингибитор рфрф4, способ его получения и его фармацевтическое применение
CN111868058B (zh) 一种fgfr抑制剂、其制备方法和在药学上的应用
RU2742485C2 (ru) Гетероциклическое соединение, используемое как ингибитор fgfr
ES2520940T3 (es) Compuestos de pirido[2,3-b]pirazina 8-sustituida y su uso
ES2974003T3 (es) Derivado de la formilpiridina con actividad inhibidora del FGFR4, método de preparación y uso del mismo
ES2968804T3 (es) Derivado de azaarilo, método de preparación del mismo y uso farmacéutico del mismo
CN105503827B (zh) Egfr抑制剂及其制备方法和用途
ES2963921T3 (es) Compuestos de aminopirimidina, su método de preparación y uso de los mismos
BR112015020772B1 (pt) Compostos de pirimidina e piridina e seu uso
JP2023145548A (ja) Ｃｄ７３阻害剤、その製造方法と応用
TWI732249B (zh) Fgfr抑制劑、其製備方法和應用
KR20220114643A (ko) 시아노-치환된 피리딘 및 시아노-치환된 피리미딘 화합물 및 이의 제조방법 및 이의 적용
KR20100059869A (ko) 2-(2-옥소인돌린-3-일리덴)메틸-5-(2-하이드록시-3-모폴린-4-일-프로필)-6,7-다이하이드로-1ｈ-피롤[3,2-ｃ]피리딘-4(5ｈ)-온의 화합물 및 단백질 키나아제 저해제로서의 용도
CN103373971A (zh) 作为蛋白激酶抑制剂的脲类化合物
BR112019024528B1 (pt) Derivado da n-(azaarila)ciclolactam-1-carboxamida, método de preparação do mesmo e sua utilização
HK40010275A (en) Azaaryl derivative, preparation method therefor, and application thereof for use in pharmacy
HK40010275B (en) Azaaryl derivative, preparation method therefor, and application thereof for use in pharmacy