ES2974334T3 - Inhibidores heterocíclicos de ATR cinasa - Google Patents

Inhibidores heterocíclicos de ATR cinasa Download PDF

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Abstract

La presente divulgación se refiere a compuestos heterocíclicos y métodos que pueden ser útiles como inhibidores de la quinasa ATR para el tratamiento o la prevención del cáncer. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN
Inhibidores heterocíclicos de ATR cinasa
En el presente documento se describen nuevos compuestos heterocíclicos y composiciones y su aplicación como productos farmacéuticos para el tratamiento de enfermedades. También se proporcionan métodos de inhibición de la actividad ATR cinasa en un sujeto humano o animal para el tratamiento de enfermedades tales como el cáncer.
La cinasa relacionada con ataxia-telangiectasia y con Rad3 (ATR) es un miembro de la familia de la proteína cinasa relacionada con el fosfatidilinositol 3-cinasa (PIKK), que también incluye la cinasa mutada de ataxia telangiectasia (ATM), la proteína cinasa dependiente de ADN (DNA-PK), supresor de la morfogénesis en genitales-1 (SMG-1), diana de rapamicina en mamíferos (mTOR) y proteína asociada a transformación/transcripción (TRAPP). ATR y ATM son reguladores clave de las vías de respuesta al daño del ADN celular (DDR) y participan en el mantenimiento de la integridad del genoma en respuesta al daño del ADN. Pueden ocurrir varios tipos distintos de lesiones del ADN como consecuencia de diversos acontecimientos dañinos, incluyendo errores en el procesamiento normal de replicación, exposición a radiaciones ionizantes (IR) y agentes genotóxicos, y se han desarrollado diferentes mecanismos de reparación del ADN para resolver tipos específicos de daños en el ADN.
ATM se activa principalmente por roturas del ADN bicatenario (DSB), que pueden surgir del hundimiento de las horquillas de replicación estancadas o de la exposición a IR. ATM tiene un papel clave en la activación del punto de control G1/S, que evita que las células con daño en el ADN entren en la fase S y permite la reparación del ADN antes del inicio de la replicación del ADN. El efecto está mediado principalmente a través de la fosforilación de dos de las principales dianas posteriores de ATM, la CHK2 cinasa y el supresor tumoral p53.
A su vez, ATR se activa principalmente en respuesta a roturas de ADN monocatenario (SSB), que se encuentran en horquillas de replicación estancadas o se derivan de la resección terminal del ADN después del procesamiento de DSB de ADN. La proteína de replicación A (RPA) se une a las hebras individuales de ADN, la proteína que interactúa con ATR (ATRIP) se une entonces a las hebras de ADN recubiertas de RPA y recluta ATR en el sitio de daño de SSB. El reclutamiento de componentes proteínicos adicionales para el complejo da como resultado la activación de la ATR cinasa, seguida de la fosforilación y activación de sus efectores posteriores, incluyendo la CHK1 cinasa. La activación de ATR da como resultado una activación lenta del origen de replicación, la estabilización de las horquillas de replicación estancadas que evita su hundimiento en DSB y el reinicio de la replicación de las horquillas una vez que se repara el daño. La vía de ATR/CHK1 es un importante regulador del punto de control G2/M, que evita la entrada prematura de las células en la mitosis en presencia de replicación incompleta del ADN y/o daño del ADN (revisado en M.J. O'Connor, Molecular Cell, 2015, 60, 19 de noviembre, p.547-560; A. M. Weberet al.,Pharmacology and Therapeutics 2015, 149, 124-138).
Debido al papel fundamental de ATR en la DDR, la inhibición farmacológica de ATR puede ser un tratamiento eficaz contra el cáncer en varios entornos específicos. De hecho, varios cánceres (por ejemplo, los tumores impulsados por oncogenes) se caracterizan por niveles más altos de estrés de carga de replicación en comparación con las células normales, y el bloqueo de ATR puede aumentar su inestabilidad genómica e inducir una muerte celular sustancial (O. Giladet al.,Cancer Res. 70, 9693-9702, 2010). Además, la mayoría de los cánceres se caracterizan por la pérdida o desregulación de una o más vías de DDR, lo que resulta en una mayor inestabilidad genómica y una mayor dependencia de las vías de DDR restantes para la supervivencia. Por ejemplo, una célula cancerosa que tiene un punto de control G1 defectuoso como consecuencia de mutaciones en p53, dependerá más de los puntos de control G2/M para permitir la reparación del ADN y la supervivencia celular. La inhibición de ATR, un regulador clave de los puntos de control G2/M, puede provocar la pérdida completa de los puntos de control de daño del ADN, lo que finalmente conduce a la acumulación de daño en el ADN y catástrofe mitótica. Las células normales, con un punto de control G1 en funcionamiento, se verían menos afectadas por la inhibición farmacológica de ATR. De manera similar, en las células cancerosas que portan deficiencia de ATM, la inhibición de ATR da como resultado una dependencia de letalidad sintética, lo que conduce a una mayor sensibilidad y muerte preferencial. Por lo tanto, la inhibición de ATR podría usarse para el tratamiento de tumores con función ATM y/o p53 deficiente (P.M. Reaper, M.R. Griffithset al.,Nature Chem. Bio. 7, 428-430, 2011).
Se han informado posibles interacciones letales sintéticas adicionales entre ATR y otros componentes de la vía DDR, y podrían explotarse mediante el tratamiento con inhibidores de ATR, incluyendo el tratamiento de cánceres caracterizados por pérdida/deficiencia de XRCC1, ERCC1, MRE11 y otros componentes del complejo MRN (revisado en A. M. Weberet al.,Pharmacology and Therapeutics 2015, 149, 124-138). Recientemente, se ha informado de una dependencia de letalidad sintética para la inhibición de ATR en tumores deficientes de ARID1A, un miembro del complejo de remodelación de cromatina SWI/SNF frecuentemente mutado en cáncer humano (C.T. Williamsonet al.,Nature Communications, 2016, 7, 13837).
La inhibición de ATR puede aprovecharse para el tratamiento del cáncer también en combinación con agentes terapéuticos que dañan el ADN, tales como radioterapia y quimioterapia. Las quimioterapias ampliamente usadas incluyen antimetabolitos (por ejemplo, gemcitabina), agentes reticulantes del ADN tales como las sales de platino, agentes alquilantes (por ejemplo, temozolomida) e inhibidores de la topoisomerasa (por ejemplo, camptotecina, topotecán, irinotecán). La administración de estos agentes y/o radiación ionizante da como resultado una variedad de lesiones en el ADN que, finalmente, llevan a las células cancerosas hacia una catástrofe mitótica y la muerte celular. En las células cancerosas tratadas con dichos agentes, la inhibición de la señalización de<a>T<r>puede evitar la reparación del daño del ADN, reduciendo aún más, por tanto, las capacidades, a menudo ya comprometidas, de las células cancerosas de responder a la carga de replicación inducida y, por tanto, potenciando la eficacia de los tratamientos anteriores.
Una oportunidad adicional para aprovechar la inhibición de ATR en la politerapia es junto con otros agentes DDR, por ejemplo, en combinación con inhibidores de la poli ADP ribosa polimerasa (PARP). Los inhibidores de PARP evitan la reparación de roturas de ADN monocatenario, lo que da como resultado la formación de roturas de ADN bicatenario. En el contexto de los cánceres que son deficientes en la vía de reparación del ADN por recombinación homóloga (HR), tales como cánceres mutantes BRCA 1/2, la inhibición de PARP se ha mostrado clínicamente eficaz. Informes recientes destacan que abordar puntos de control cruciales del ciclo celular al mismo tiempo (por ejemplo, combinando un inhibidor de PARP con un inhibidor de ATR) da como resultado una mayor sensibilidad a la inhibición de PARP y una eficacia significativa en varios modelos preclínicos de cáncer, incluyendo los modelos derivados de pacientes resistentes a inhibidores de PARP. Estos hallazgos resaltan las posibles aplicaciones clínicas de la inhibición de ATR en combinación con otros inhibidores de DDR, y es probable que el campo se expanda a otras varias oportunidades de combinación más allá de los inhibidores de PARP (H. Kimet al.,Clinical Cancer Research, abril de 2017, DOI:10.1158/1078-0432.CCR-16-2273; A.Y.K. Lauet al.,AACR National Meeting 2017, Resumen 2494/25, ATR inhibitor AZD6738 as monotherapy and in combination with olaparib or chemotherapy: defining pre-clinical doseschedules and efficay modelling).
Por tanto, en el presente documento se describen métodos para tratar cánceres usando inhibidores de ATR, en particular cánceres caracterizados por niveles elevados de carga de replicación, defectuosos en los puntos de control del ciclo celular o que portan defectos en las vías de reparación de daños del ADN celular, tales como deficiencia en la vía de ATM/p53 o dependencias adicionales de letalidad sintética con otros componentes de DDR. También se describen en el presente documento métodos que usan inhibidores de ATR para tratar cánceres que están mutados/defectuosos en ARID1A, o que están mutados/defectuosos en vías celulares que están en una dependencia letal sintética con la vía de ATR. En el presente documento también se describen métodos para el tratamiento de cáncer usando inhibidores de ATR en combinación con radiación, con agentes quimioterápicos que dañan el ADN y con otros inhibidores de DDR, incluyendo inhibidores de PARP.
Además, la inhibición de ATR ofrece una oportunidad para el tratamiento de ciertos cánceres asociados con la regulación de la longitud de los telómeros. Los telómeros son complejos nucleoproteínicos que comprenden tanto secuencias repetidas de ADN hexanucleotídicas como proteínas asociadas a los telómeros, que actúan estabilizando los extremos de los cromosomas. En las células somáticas normales, el acortamiento de los telómeros con el tiempo conduce a la senescencia o apoptosis, y esta acción puede actuar como un límite superior en la vida celular. En la mayoría de los cánceres avanzados, se activa la enzima telomerasa, cuya función es añadir una secuencia repetida al extremo 3' del ADN, invirtiendo, por tanto, el proceso de acortamiento de los telómeros y aumentando la longevidad celular. Por tanto, se ha recurrido a la activación de la telomerasa en la inmortalización de células cancerosas. Un segundo mecanismo independiente de la telomerasa para mantener los telómeros, denominado alargamiento alternativo de los telómeros (ALT), se ha implicado en aproximadamente un 5 % de todos los cánceres humanos y prevalece en tipos específicos de cáncer, incluyendo el osteosarcoma y el glioblastoma. La ALT está enriquecida en tumores de origen mesenquimatoso y generalmente se asocia con menores tasas de supervivencia. Los estudios revelaron que la ATR cinasa es funcionalmente necesaria para ALT y que las células ALT son más sensibles a la inhibición de ATR (R.L. Flynn, K.E. Cox, Science 2015, 347 (6219), 273-277).
El documento US2016/287604 describe compuestos de 2-(morfolin-4-il)-1,7-naftiridina para su uso en el tratamiento de enfermedades hiperproliferativas. Existe la necesidad de tratamientos que tengan eficacia contra los cánceres ALT positivos. La vía de ALT no se conoce bien y los cánceres que presentan ALT son resistentes a la acción de los inhibidores de la telomerasa. Por tanto, en el presente documento se describen métodos para tratar cánceres, en particular tipos de cánceres ALT positivos, usando inhibidores de ATR.
En el presente documento se describen nuevos compuestos y composiciones farmacéuticas, de los que algunos se ha descubierto que inhiben la ATR cinasa, junto con métodos de síntesis y uso de los compuestos, incluyendo métodos para el tratamiento de enfermedades mediadas por la ATR cinasa en un paciente mediante la administración de los compuestos.
Ciertos compuestos descritos en el presente documento pueden poseer una actividad inhibidora de la ATR cinasa útil y pueden usarse en el tratamiento o profilaxis de una enfermedad o afección en donde la ATR cinasa desempeña un papel activo. Por tanto, en un aspecto amplio, determinadas realizaciones también proporcionan composiciones farmacéuticas que comprenden uno o más compuestos descritos en el presente documento junto con un vehículo farmacéuticamente aceptable, así como métodos de preparación y uso de los compuestos y composiciones. Ciertas realizaciones proporcionan métodos para inhibir la ATR cinasa. Otras realizaciones proporcionan métodos para tratar un trastorno mediado por la ATR cinasa en un paciente que necesita dicho tratamiento, que comprende administrar al paciente que lo necesita una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto o composición de acuerdo con la presente divulgación. También se proporciona el uso de ciertos compuestos descritos en el presente documento para su uso en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad o afección mejorada por la inhibición de la ATR cinasa.
De acuerdo con un primer aspecto de la invención, se proporciona un compuesto que tiene la fórmula estructural (II):
o una sal del mismo, en donde:
R1 y R2 se eligen independientemente de alquiloC1-4, haloalquiloC1-4, cicloalquiloC3-6, heterocicloalquiloC3-6, ariloC5-10 y heteroarilo de 5-10 miembros, de los que cualquiera está opcionalmente sustituido con uno o más grupos R5, o R1 y R2, junto con el azufre al que ambos están unidos, forman un anillo heterocicloalquilo de 4, 5, 6 o 7 miembros que está opcionalmente sustituido con uno o más grupos R5;
R3 se elige entre hidrógeno, alquiloC<1-6>y haloalquiloC<1-6>;
R4 se elige de ariloC5-10 y heteroarilo de 5-10 miembros, de los que cualquiera está opcionalmente sustituido con uno o más grupos R6;
cada R5 se elige independientemente de NR8R9, halógeno, ciano, hidroxi, oxo, alquilo, haloalquilo, cicloalquiloC3-6, heterocicloalquilo de 3 a 6 miembros, hidroxialquilo, OR8, NR7C(O)R8, NR7C(O)OR8, NR7C(O)NR8R9, C(O)R8, C(O)OR8 y C(O)NR8R9;
cada R6 se elige independientemente de NR11R12, halógeno, ciano, hidroxi, oxo, alquilo, haloalquilo, cicloalquiloC3-6, heterocicloalquilo de 3-6 miembros, hidroxialquilo, OR11, NR10C(O)R11, NR10C(O)OR11, NR10C(O)NR11R12, C(O)R11, C(O)OR11 y C(O)NR11R12,
cada R7, R8 y R9 se elige independientemente de hidrógeno, alquiloC1-4, cicloalquiloC3-6 y heterocicloalquilo de 3-6 miembros, de los que cualquiera está opcionalmente sustituido con halo, hidroxi, alquiloC1-3, haloalquiloC1-3 y alcoxiC1-3; o dos cualesquiera de R7, R8 y R9, junto con el átomo al que ambos están unidos pueden formar un anillo cicloalquilo o heterocicloalquilo de 3-7 miembros; y
cada R10, R11 y R12 se elige independientemente de hidrógeno, alquiloC1-4, cicloalquiloC3-6 y heterocicloalquilo de 3-6 miembros, de los que cualquiera de está opcionalmente sustituido con uno o más grupos elegidos de halo, hidroxi y alcoxi; o dos cualesquiera de R10, R11 y R12, junto con el átomo al que ambos están unidos, pueden formar un anillo cicloalquilo o heterocicloalquilo de 3-7 miembros.
La divulgación proporciona las realizaciones adicionales:
En una realización de la invención, R3 es alquiloC<1-6>.
En una realización adicional, R3 se elige de metilo, fluorometilo, difluorometilo y trifluorometilo.
En una realización adicional, R3 es metilo.
En una realización adicional, R4 es heteroarilo de 5-10 miembros y está opcionalmente sustituido con uno o más grupos R6.
En otra realización más, R4 se elige de indol, pirrolopiridina, pirazolopiridina, imidazopiridina, pirrolopirazina, pirazolopirazina, pirrolopirimidina, pirazolopirimidina, imidazolopirimidina, pirrolopiridazina, pirazolopiridazina e imidazolopiridazina, de los que cualquiera está opcionalmente sustituido con uno o más grupos R6.
En una realización de la invención, R4 es piridina y está opcionalmente sustituido con uno o más grupos R6.
En una realización adicional, R4 es piridina no sustituida.
En una realización adicional, R4 es piridina y está sustituida con un grupo R6.
En una realización adicional, R4 es piridina y está sustituida con dos grupos R6.
En una realización adicional, R4 se selecciona de 1 H-pirrolo[2,3-£>]piridina, 7H-pirrolo[2,3-c]piridazina, 7H-pirrolo[2,3-o]pirimidina, y 5H-pirrolo[2,3-£>]pirazina, de los que cualquiera está opcionalmente sustituido con uno, dos o tres grupos R6.
En una realización adicional, R4 es 1 H-pirrolo[2,3-£>]piridina y está opcionalmente sustituido con uno o dos grupos R6. En una realización adicional, cada R6 se selecciona independientemente de NR11R12, halógeno, ciano, hidroxi, oxo, OR11, NR10C(O)R11, NR10C(O)OR11, NR10C(O)NR11R12, C(O)R11, C(O)OR11 y C(O)NR11R12.
En otra realización más, cada R6 se selecciona independientemente de NR11R12, halógeno, ciano, hidroxi y oxo. En una realización, R4 es seleccionado de
En una realización:
R1 y R2 se eligen independientemente de alquiloC1-4, haloalquiloC1-4, cicloalquiloC3-6, heterocicloalquiloC3-6, ariloC5-10 y heteroarilo de 5-10 miembros, y están opcionalmente sustituidos con uno o dos grupos R5, o R1 y R2, junto con el azufre al que ambos están unidos, forman un anillo heterocicloalquilo de 4, 5, 6 o 7 miembros que está opcionalmente sustituido con uno o dos grupos R5;
cada R5 se selecciona independientemente de NR8R9, halógeno, ciano, hidroxi, oxo, alquilo, haloalquilo, cicloalquiloC3-6, heterocicloalquilo de 3-6 miembros, hidroxialquilo, OR8, NR7C(O)R8, NR7C(O)OR8, NR7C(O)NR8R9, C(O)R8, C(O)OR8 y C(O)NR8R9.
En una realización adicional, cada R5 se selecciona independientemente de alquilo, haloalquilo, cicloalquiloC<3-6>, heterocicloalquilo de 3-6 miembros, hidroxialquilo, OR8, NR7C(O)R8, NR7C(O)OR8, NR7C(O)NR8R9, C(O)R8, C(O)OR8 y C(O)NR8R9.
En otra realización más, cada R5 se selecciona independientemente de C(O)R8, C(O)OR8 y C(O)NR8R9.
En una realización adicional, R1 y R2 se eligen independientemente de alquiloC1-4, haloalquiloC1-4, cicloalquiloC3-6, heterocicloalquilo de 3-6 miembros, ariloC5-10 y heteroarilo de 5-10 miembros, y están opcionalmente sustituidos con uno o dos grupos R5.
En otra realización más, R1 y R2 se eligen independientemente de alquiloC1-4, haloalquiloC1-4, cicloalquiloC3-6 y heterocicloalquilo de 3-6 miembros, y están opcionalmente sustituidos con uno o dos grupos R5.
En una realización adicional, R1 y R2 se eligen independientemente de alquiloC1-4 y cicloalquiloC3-6.
En otra realización más, R1 y R2, junto con el azufre al que ambos están unidos, forman un anillo heterocicloalquilo y está opcionalmente sustituido con uno o dos grupos R5.
En una realización adicional, R4 se elige de 1H-pirazol-1-ilo, 1 H-pirazol-3-ilo, 1 H-pirazol-4-ilo, 1 H-imidazol-1-ilo,1H-imidazol-2-ilo, 1 H-imidazol-4-ilo, piridin-3-ilo, piridin-4-ilo, pirimidin-4-ilo, 1 H-indol-1 -ilo, 1 H-indol-4-ilo, 1 H-indazol-1 -ilo, 1 H-indazol-4-ilo, 1H-benzo[d]imidazol-1-ilo, 1 H-benzo[d]imidazol-4-ilo, 1 H-pirrolo[2,3-£>]piridin-4-ilo, 1 H-pirrolo[2,3-c]piridin-4-ilo, pirazolo[1,5-a]piridin-3-ilo, imidazo[1,2-a]piridin-3-ilo, imidazo[1,2-a]piridin-5-ilo, 1 H-imidazo[4,5-c]piridin-1-ilo, 7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-ilo, 1 H-pirazolo[3,4-£>]piridin-4-ilo, 3H-imidazo[4,5-£>]piridin-7-ilo, y1H-benzo[d][1,2,3]triazol-1 -ilo, de los que cualquiera está opcionalmente sustituido con uno o dos grupos R6.
En otra realización más, R4 se elige de 1H-benzo[d]imidazol-1-ilo, 1 H-pirrolo[2,3-£>]piridin-4-il)pirimidin-4-il)imino, 1H-indol-4-ilo, piridin-4-ilo, de los que cualquiera está opcionalmente sustituido con uno o dos grupos R6 elegidos de amino, fluoro, metilo, metoxi, difluorometilo, trifluorometilo, hidroximetilo, 1 H-pirrolo[2,3-c]piridin-4-il)pirimidin-4-il)imino.
En una realización adicional, cada R6 se elige independientemente de NR11R12, halógeno, ciano, hidroxi, oxo, OR11, NR10C(O)R11, NR10C(O)OR11, NR10C(O)NR11R12, C(O)R11, C(O)OR11 y C(O)NR11R12.
En otra realización más, cada R5 se elige independientemente de C(O)R8, C(O)OR8 y C(O)NR8R9.
En una realización, R1 y R2 se eligen independientemente de alquiloC1-4, haloalquiloC1-4, cicloalquiloC3-6, heterocicloalquilo de 3-6 miembros, ariloC5-10 y heteroarilo de 5-10 miembros, de los que cualquiera está opcionalmente sustituido con uno o dos grupos R5.
En una realización adicional, R1 y R2 se eligen independientemente de alquiloC<1-4>, haloalquiloC<1-4>, cicloalquiloC3-6 y heterocicloalquilo de 3-6 miembros, y están opcionalmente sustituidos con uno o dos grupos R5.
En otra realización más, R1 y R2 se eligen independientemente de alquiloC1-4, cicloalquiloC3-6 y heterocicloalquilo de 3-6 miembros.
En otra realización más, R1 y R2 se eligen independientemente de alquiloCi-4, cicloalquiloC3-6 y heterocicloalquilo de 3- 6 miembros.
En una realización adicional, R4 se elige de pirrolo[2,3-£>]piridin-4-ilo, 1 H-pirrolo[2,3-£>]piridin-4-ilo, pirrolo[2,3-c]piridin-4- ilo, benzo[d|imidazol-1-ilo.
En una realización adicional, R4 se elige de 1 H-benzo[d|imidazol-1 -ilo y pirrolo[2,3-b]piridin-4-ilo, de los que cualquiera está opcionalmente sustituido con uno o dos grupos R6.
En una realización adicional, R3 es metilo.
En una realización adicional, R1 y R2 se eligen independientemente de metilo, ciclopropilo y oxetan-3-ilo.
En una realización adicional, R1 y R2, junto con el azufre al que ambos están unidos, forman un anillo de tiomorfolina que está opcionalmente sustituido con uno o dos grupos R5.
En una realización adicional, R1 y R2, junto con el azufre al que ambos están unidos, forman un anillo de tiomorfolina que está sustituido en el nitrógeno con un grupo R5 elegido de C(O)R8 y C(O)OR8.
En una realización de la invención, se proporciona un compuesto que tiene la fórmula estructural (III):
o una sal del mismo, en donde:
R1 y R2 se eligen independientemente de alquiloC1-4, haloalquiloC1-4, cicloalquiloC3-6, heterocicloalquiloC3-6, ariloC5-10 y heteroarilo de 5-10 miembros, de los que cualquiera está opcionalmente sustituido con uno o más grupos R5, o R1 y R2, junto con el azufre al que ambos están unidos, forman un anillo heterocicloalquilo de 4, 5, 6 o 7 miembros que está opcionalmente sustituido con uno o más grupos R5;
R3 se elige de hidrógeno, alquiloC<1-6>y haloalquiloC<1-6>;
R4 se elige de ariloC5-10 y heteroarilo de 5-10 miembros, de los que cualquiera está opcionalmente sustituido con uno o más grupos R6;
cada R5 se elige independientemente de NR8R9, halógeno, ciano, hidroxi, oxo, alquilo, haloalquilo, cicloalquiloC3-6, heterocicloalquilo de 3-6 miembros, hidroxialquilo, OR8, NR7C(O)R8, NR7C(O)OR8, NR7C(O)NR8R9, C(O)R8, C(O)OR8 y C(O)NR8R9;
cada R6 se elige independientemente de NR11R12, halógeno, ciano, hidroxi, oxo, alquilo, haloalquilo, cicloalquiloC3-6, heterocicloalquilo de 3-6 miembros, hidroxialquilo, OR11, NR10C(O)R11, NR10C(O)OR11, NR10C(O)NR11R12, C(O)R11, C(O)OR11 y C(O)NR11R12;
cada R7, R8 y R9 se elige independientemente de hidrógeno, alquiloC1-4, cicloalquiloC3-6 y heterocicloalquilo de 3-6 miembros, de los que cualquiera está opcionalmente sustituido con halo, hidroxi, alquiloC1-3, haloalquiloC1-3 y alcoxiC1-3; o dos cualesquiera de R7, R8 y R9, junto con el átomo al que ambos están unidos pueden formar un anillo cicloalquilo o heterocicloalquilo de 3-7 miembros; y
cada R10, R11 y R12 se elige independientemente de hidrógeno, alquiloC1-4, cicloalquiloC3-6 y heterocicloalquilo de 3-6 miembros, de los que cualquiera está opcionalmente sustituido con uno o más grupos elegidos de halo, hidroxi y alcoxi; o dos cualesquiera de R10, R11 y R12, junto con el átomo al que ambos están unidos, pueden formar un anillo cicloalquilo o heterocicloalquilo de 3-7 miembros.
La divulgación proporciona las realizaciones adicionales:
En una realización, R4 es heteroarilo de 5-10 miembros y está opcionalmente sustituido con uno o más grupos R6. En una realización adicional, R4 se elige de heteroarilo monocíclico de 5-10 miembros y heteroarilo bicíclico de 5-10 miembros, de los que cualquiera está opcionalmente sustituido con uno o más grupos R6.
En una realización adicional, R4 se elige de pirazolilo, imidazolilo, piridinilo, pirimidinilo, indolilo, indazolilo, bencimidazolilo, benzotriazolilo, pirrolopiridinilo, pirazolopiridinilo, imidazopiridinilo, pirrolopirazinilo, pirazolopirazinilo, pirrolopirimidinilo, pirazolopirimidinilo, imidazolopirimidinilo, pirrolopiridazinilo, pirazolopiridazinilo e imidazolopiridazinilo, de los que cualquiera está opcionalmente sustituido con uno o más grupos R6.
En una realización adicional, R4 se elige de pirazolilo, imidazolilo, piridinilo, pirimidinilo, indolilo, indazolilo, benzo[d]imidazolilo, imidazo[1,2-a]piridinilo, pirazolo[1,5-a]piridinilo, pirrolo[2,3-£>]piridinilo, pirrolo[2,3-c]piridinilo, benzo[d][1,2,3]triazolilo, pirrolo[2,3-d]pirimidinilo, pirazolo[3,4-£>]piridinilo, imidazo[4,5-b]piridinilo e imidazo[4,5-c]piridinilo, de los que cualquiera está opcionalmente sustituido con uno o más grupos R6.
En otra realización más, R4 se elige de 1H-pirazol-1-ilo, 1 H-pirazol-3-ilo, 1 H-pirazol-4-ilo, 1H-imidazol-1-ilo,1H-imidazol-2-ilo, 1 H-imidazol-4-ilo, piridin-3-ilo, piridin-4-ilo, pirimidin-4-ilo, 1 H-indol-1-ilo, 1 H-indol-4-ilo, 1 H-indazol-1 -ilo, 1 H-indazol-4-ilo, 1 H-benzo[d]imidazol-1-ilo, 1 H-benzo[d]imidazol-4-ilo, 1 H-pirrolo[2,3-£>]piridin-4-ilo, 1 H-pirrolo[2,3-c]piridin-4-ilo, pirazolo[1,5-a]piridin-3-ilo, imidazo[1,2-a]piridin-3-ilo, imidazo[1,2-a]piridin-5-ilo, 1 H-imidazo[4,5-c]piridin-1 -ilo, 7H-pirrolo[2,3-d|pirimidin-4-ilo, 1 H-pirazolo[3,4-£>]piridin-4-ilo, 3H-imidazo[4,5-£>]piridin-7-ilo y1H-benzo[d][1,2,3]triazol-1 -ilo, de los que cualquiera está opcionalmente sustituido con uno o dos grupos R6.
En una realización, R4 se elige de imidazo[4,5-£>]piridinilo, imidazo[4,5-c]piridazinilo e imidazo[4,5-£>]pirazinilo, de los que cualquiera está opcionalmente sustituido con uno, dos o tres grupos R6.
En una realización adicional, R4 se elige de pirrolo[2,3-£>]piridinilo, pirrolo[2,3-c]piridazinilo, pirrolo[2,3-d|pirimidinilo y pirrolo[2,3-£>]pirazina, de los que cualquiera está opcionalmente sustituido con uno, dos o tres grupos R6.
En otra realización más, R4 es pirrolo[2,3-£>]piridinilo y está opcionalmente sustituido con uno o dos grupos R6. En una realización adicional de la invención, se proporciona un compuesto que tiene la fórmula estructural (IV):
o una sal del mismo, en donde:
X se elige de N y CR6c;
Y se elige de N y CR6d;
R1 y R2 se eligen independientemente de alquiloC1-4, haloalquiloC1-4, cicloalquiloC3-6, heterocicloalquiloC3-6, ariloC5-10 y heteroarilo de 5-10 miembros, de los que cualquiera está opcionalmente sustituido con uno o más grupos R5, o R1 y R2, junto con el azufre al que ambos están unidos, forman un anillo heterocicloalquilo de 4, 5, 6 o 7 miembros que está opcionalmente sustituido con uno o más grupos R5;
R3 se elige de hidrógeno, alquiloC<1-6>y haloalquiloC<1-6>;
cada R5 se elige independientemente de NR8R9, halógeno, ciano, hidroxi, oxo, alquilo, haloalquilo, cicloalquiloC3-6, heterocicloalquilo de 3-6 miembros, hidroxialquilo, OR8, NR7C(O)R8, NR7C(O)OR8, NR7c (O)NR8R9, C(O)R8, C(O)OR8 y C(O)NR8R9;
R6a y R6b se eligen independientemente de H, NR11R12, halógeno, ciano, hidroxi, oxo, alquilo, haloalquilo, cicloalquiloC3-6, heterocicloalquilo de 3-6 miembros, hidroxialquilo, OR11, NR10C(O)R11, NR10C(O)OR11, NR10C(O)NR11R12, C(O)R11, C(O)OR11 y C(O)NR11R12;
o R6a y R6b, junto con los átomos intervinientes, se combinan para formar un anillo heteroarilo, que está opcionalmente sustituido con uno o más grupos R6;
cada R6c y R6d se elige independientemente de H, NR11R12, halógeno, ciano, hidroxi, oxo, alquilo, haloalquilo, cicloalquiloC3-6, heterocicloalquilo de 3-6 miembros, hidroxialquilo, OR11, NR10C(O)R11, NR10C(O)OR11, NR10C(O)NR11R12, C(O)R11, C(O)OR11 y C(O)NR11R12;
R6 se elige de NR11R12, halógeno, ciano, hidroxi, oxo, alquilo, haloalquilo, cicloalquiloC3-6, heterocicloalquilo de 3-6 miembros, hidroxialquilo, OR11, NR10C(O)R11, NR10C(O)OR11, NR10C(O)NR11R12, C(O)R11, C(O)OR11 y C(O)NR11R12;
cada R7, R8 y R9 se elige independientemente de hidrógeno, alquiloCi-4, cicloalquiloC3-6 y heterocicloalquilo de 3-6 miembros, de los que cualquiera está opcionalmente sustituido con halo, hidroxi, alquiloC1-3, haloalquiloC1-3 y alcoxiC1-3; o dos cualesquiera de R7, R8 y R9, junto con el átomo al que ambos están unidos pueden formar un anillo cicloalquilo o heterocicloalquilo de 3-7 miembros; y
cada R10, R11 y R12 se elige independientemente de hidrógeno, alquiloC1-4, cicloalquiloC3-6 y heterocicloalquilo de 3-6 miembros, de los que cualquiera está opcionalmente sustituido con uno o más grupos elegidos de halo, hidroxi y alcoxi; o dos cualesquiera de R10, R11 y R12, junto con el átomo al que ambos están unidos, pueden formar un anillo cicloalquilo o heterocicloalquilo de 3-7 miembros.
o una sal del mismo, en donde:
X se elige de N y CR6c;
Y se elige de N y CR6d;
R1 y R2 se eligen independientemente de alquiloC1-4, haloalquiloC1-4, cicloalquiloC3-6, heterocicloalquiloC3-6, ariloC5-10 y heteroarilo de 5-10 miembros, de los que cualquiera está opcionalmente sustituido con uno o más grupos R5, o R1 y R2, junto con el azufre al que ambos están unidos, forman un anillo heterocicloalquilo de 4, 5, 6 o 7 miembros que está opcionalmente sustituido con uno o más grupos R5;
R3 se elige de hidrógeno, alquiloC<1-6>y haloalquiloC<1-6>;
cada R5 se elige independientemente de NR8R9, halógeno, ciano, hidroxi, oxo, alquilo, haloalquilo, cicloalquiloC3-6, heterocicloalquilo de 3-6 miembros, hidroxialquilo, OR8, NR7C(O)R8, NR7C(O)OR8, NR7C(O)NR8R9, C(O)R8, C(O)OR8 y C(O)NR8R9;
R6a y R6b se eligen independientemente de H, NR11R12, halógeno, ciano, hidroxi, oxo, alquilo, haloalquilo, cicloalquiloC3-6, heterocicloalquilo de 3-6 miembros, hidroxialquilo, OR11, NR10C(O)R11, NR10C(O)OR11, NR10C(O)NR11R12, C(O)R11, C(O)OR11 y C(O)NR11R12,
o R6a y R6b, junto con los átomos intervinientes, se combinan para formar un anillo heteroarilo, que está opcionalmente sustituido con uno o más grupos R6;
cada R6c y R6d se elige independientemente de H, NR11R12, halógeno, ciano, hidroxi, oxo, alquilo, haloalquilo, cicloalquiloC3-6, heterocicloalquilo de 3-6 miembros, hidroxialquilo, OR11, NR10C(O)R11, NR10C(O)OR11, NR10C(O)NR11R12, C(O)R11, C(O)OR11 y C(O)NR11R12;
R6 se elige de NR11R12, halógeno, ciano, hidroxi, oxo, alquilo, haloalquilo, cicloalquiloC3-6, heterocicloalquilo de 3-6 miembros, hidroxialquilo, OR11, NR10C(O)R11, NR10C(O)OR11, NR10C(O)NR11R12, C(O)R11, C(O)OR11 y C(O)NR11R12;
cada R7, R8 y R9 se elige independientemente de hidrógeno, alquiloC<1-4>, cicloalquiloC3-6 y heterocicloalquilo de 3-6 miembros, de los que cualquiera está opcionalmente sustituido con halo, hidroxi, alquiloC1-3, haloalquiloC1-3 y alcoxiC1-3; o dos cualesquiera de R7, R8 y R9, junto con el átomo al que ambos están unidos pueden formar un anillo cicloalquilo o heterocicloalquilo de 3-7 miembros; y
cada R10, R11 y R12 se elige independientemente de hidrógeno, alquiloC1-4, cicloalquiloC3-6 y heterocicloalquilo de 3-6 miembros, de los que cualquiera está opcionalmente sustituido con uno o más grupos elegidos de halo, hidroxi y alcoxi; o dos cualesquiera de R10, R11 y R12, junto con el átomo al que ambos están unidos, pueden formar un anillo cicloalquilo o heterocicloalquilo de 3-7 miembros.
En una realización adicional, R3 es alquiloC<1-6>.
En una realización adicional, R3 se elige de metilo, fluorometilo, difluorometilo y trifluorometilo.
En una realización adicional, R3 es metilo.
En una realización adicional, R6a y R6b, junto con los átomos intervinientes, se combinan para formar un anillo heteroarilo de cinco miembros elegido de pirrol, pirazol e imidazol, de los que cualquiera está opcionalmente sustituido con uno o más grupos R6.
En una realización adicional, R6 se elige de alquilo, haloalquilo y cicloalquilo.
En una realización adicional:
X es CR6c; y
Y es N.
En una realización adicional, R6a y R6b se eligen independientemente de H, NR11R12, halógeno, ciano, hidroxi, oxo, alquilo, OR11, NR10C(O)R11, NR10C(O)OR11, NR10C(O)NR11R12, C(O)R11, C(O)OR11 y C(O)NR11R12.
En una realización adicional, R6b es H.
En una realización adicional, R6a se elige de H, alquilo, haloalquilo, cicloalquiloC3-6, heterocicloalquilo de 3-6 miembros y OR11.
En otra realización más:
X es CR6c; y
Y es N.
En una realización adicional, R6c es NH<2>.
En una realización adicional, R6a se elige de H y OR11.
En una realización adicional, R11 es alquiloC1-4.
En una realización adicional, R1 y R2 se eligen independientemente de ciclopropilo, oxetan-3-ilo y metilo.
En una realización adicional, al menos uno de R1 y R2 es metilo.
En una realización adicional, uno de R1 y R2 es metilo.
En una realización adicional, R1 y R2 son metilo.
En una realización adicional, R1 es metilo y R2 es ciclopropilo.
En una realización adicional, R1 es ciclopropilo y R2 es metilo.
De acuerdo con una realización adicional de la invención, se proporciona un compuesto que tiene la fórmula estructural (V):
o una sal del mismo, en donde:
X se elige de N y CR6c;
Y se elige de N y CR6d;
R1 y R2 se eligen independientemente de alquiloC1-4, haloalquiloC1-4, cicloalquiloC3-6, heterocicloalquiloC3-6, ariloC5-10 y heteroarilo, de los que cualquiera está opcionalmente sustituido con uno o más grupos R5, o R1 y R2, junto con el azufre al que ambos están unidos, forman un anillo heterocicloalquilo de 4, 5, 6 o 7 miembros que está opcionalmente sustituido con uno o más grupos R5;
R3 se elige de hidrógeno, alquiloC<1-6>y haloalquiloC<1-6>;
cada R5 se elige independientemente de NR8R9, halógeno, ciano, hidroxi, oxo, alquilo, haloalquilo, cicloalquiloC3-6, heterocicloalquilo de 3-6 miembros, hidroxialquilo, OR8, NR7C(O)R8, NR7C(O)OR8, NR7C(O)NR8R9, C(O)R8, C(O)OR8 y C(O)NR8R9;
R6a y R6b se eligen independientemente de H, NR11R12, halógeno, ciano, hidroxi, oxo, alquilo, haloalquilo, cicloalquiloC3-6, heterocicloalquilo de 3-6 miembros, hidroxialquilo, OR11, NR10C(O)R11, n R10C(O)OR11, NR10C(O)NR11R12, C(O)R11, C(O)OR11 y C(O)NR11R12,
o R6a y R6b, junto con los átomos intervinientes, se combinan para formar un anillo heteroarilo, que está opcionalmente sustituido con uno o más grupos R6;
cada R6c y R6d se elige independientemente de H, NR11R12, halógeno, ciano, hidroxi, oxo, alquilo, haloalquilo, cicloalquiloC3-6, heterocicloalquilo de 3-6 miembros, hidroxialquilo, OR11, NR10C(O)R11, NR10C(O)OR11, NR10C(O)NR11R12, C(O)R11, C(O)OR11 y C(O)NR11R12;
R6 se elige de NR11R12, halógeno, ciano, hidroxi, oxo, alquilo, haloalquilo, cicloalquiloC3-6, heterocicloalquilo de 3-6 miembros, hidroxialquilo, OR11, NR10C(O)R11, NR10C(O)OR11, NR10C(O)NR11R12, C(O)R11, C(O)OR11 y C(O)NR11R12;
cada R7, R8 y R9 se elige independientemente de hidrógeno, alquiloC<1-4>, cicloalquiloC3-6 y heterocicloalquilo de 3-6 miembros, de los que cualquiera está opcionalmente sustituido con halo, hidroxi, alquiloC1-3, haloalquiloC1-3 y alcoxiC1-3; o dos cualesquiera de R7, R8 y R9, junto con el átomo al que ambos están unidos pueden formar un anillo cicloalquilo o heterocicloalquilo de 3-7 miembros; y
cada R10, R11 y R12 se elige independientemente de hidrógeno, alquiloC1-4, cicloalquiloC3-6 y heterocicloalquilo de 3-6 miembros, de los que cualquiera está opcionalmente sustituido con uno o más grupos elegidos de halo, hidroxi y alcoxi; o dos cualesquiera de R10, R11 y R12, junto con el átomo al que ambos están unidos, pueden formar un anillo cicloalquilo o heterocicloalquilo de 3-7 miembros.
De acuerdo con otra realización más de la invención, se proporciona un compuesto que tiene la fórmula estructural (Va):
o una sal del mismo, en donde:
X se elige de N y CR6c;
Y se elige de N y CR6d;
R1 y R2 se eligen independientemente de alquiloC1-4, haloalquiloC1-4, cicloalquiloC3-6, heterocicloalquiloC3-6, ariloC5-10 y heteroarilo de 5-10 miembros, de los que cualquiera está opcionalmente sustituido con uno o más grupos R5, o R1 y R2, junto con el azufre al que ambos están unidos, forman un anillo heterocicloalquilo de 4, 5, 6 o 7 miembros que está opcionalmente sustituido con uno o más grupos R5;
R3 se elige de hidrógeno, alquiloC<1-6>y haloalquiloC<1-6>;
cada R5 se elige independientemente de NR8R9, halógeno, ciano, hidroxi, oxo, alquilo, haloalquilo, cicloalquiloC3-6, heterocicloalquilo de 3-6 miembros, hidroxialquilo, OR8, NR7C(O)R8, NR7C(O)OR8, NR7<c>(O)NR8R9, C(O)R8, C(O)OR8 y C(O)NR8R9;
R6a y R6b se eligen independientemente de H, NR11R12, halógeno, ciano, hidroxi, oxo, alquilo, haloalquilo, cicloalquiloC3-6, heterocicloalquilo de 3-6 miembros, hidroxialquilo, OR11, NR10C(O)R11,<n>R10C(O)OR11, NR10C(O)NR11R12, C(O)R11, C(O)OR11 y C(O)NR11R12,
o R6a y R6b, junto con los átomos intervinientes, se combinan para formar un anillo heteroarilo, que está opcionalmente sustituido con uno o más grupos R6;
cada R6c y R6d se elige independientemente de H, NR11R12, halógeno, ciano, hidroxi, oxo, alquilo, haloalquilo, cicloalquiloC3-6, heterocicloalquilo de 3-6 miembros, hidroxialquilo, OR11, NR10C(O)R11, NR10C(O)OR11, NR10C(O)NR11R12, C(O)R11, C(O)OR11 y C(O)NR11R12;
R6 se elige de NR11R12, halógeno, ciano, hidroxi, oxo, alquilo, haloalquilo, cicloalquiloC3-6, heterocicloalquilo de 3-6 miembros, hidroxialquilo, OR11, NR10C(O)R11, NR10C(O)OR11, NR10C(O)NR11R12, C(O)R11, C(O)OR11 y C(O)NR11R12;
cada R7, R8 y R9 se elige independientemente de hidrógeno, alquiloC1-4, cicloalquiloC3-6 y heterocicloalquilo de 3-6 miembros, de los que cualquiera está opcionalmente sustituido con halo, hidroxi, alquiloC1-3, haloalquiloC1-3 y alcoxiC1-3; o dos cualesquiera de R7, R8 y R9, junto con el átomo al que ambos están unidos pueden formar un anillo cicloalquilo o heterocicloalquilo de 3-7 miembros; y
cada R10, R11 y R12 se elige independientemente de hidrógeno, alquiloC1-4, cicloalquiloC3-6 y heterocicloalquilo de 3-6 miembros, de los que cualquiera está opcionalmente sustituido con uno o más grupos elegidos de halo, hidroxi y alcoxi; o dos cualesquiera de R10, R11 y R12, junto con el átomo al que ambos están unidos, pueden formar un anillo cicloalquilo o heterocicloalquilo de 3-7 miembros.
En una realización adicional, R6a y R6b, junto con los átomos intervinientes, se combinan para formar un anillo de piridilo.
En una realización adicional:
R6a y R6b se eligen independientemente de H, alquilo, haloalquilo, cicloalquiloC3-6, heterocicloalquilo de 3-6 miembros e hidroxialquilo; y
cada R6c y R6d se elige independientemente de H, alquilo, haloalquilo, cicloalquiloC3-6, heterocicloalquilo de 3-6 miembros e hidroxialquilo.
En una realización adicional, el compuesto es
o una sal del mismo.
De acuerdo con una realización adicional de la invención, se proporciona un compuesto que tiene la fórmula estructural (VI):
o una sal del mismo, en donde:
X se elige de N y CR6c;
Y se elige de N y CR6d;
R1 y R2 se eligen independientemente de alquiloC1-4, haloalquiloC1-4, cicloalquiloC3-6, heterocicloalquiloC3-6, ariloC5-10 y heteroarilo de 5-10 miembros, de los que cualquiera está opcionalmente sustituido con uno o más grupos R5, o R1 y R2, junto con el azufre al que ambos están unidos, forman un anillo heterocicloalquilo de 4, 5, 6 o 7 miembros que está opcionalmente sustituido con uno o más grupos R5;
R3 se elige de hidrógeno, alquiloC<1-6>y haloalquiloC<1-6>;
cada R5 se elige independientemente de NR8R9, halógeno, ciano, hidroxi, oxo, alquilo, haloalquilo, cicloalquiloC3-6, heterocicloalquilo de 3-6 miembros, hidroxialquilo, OR8, NR7C(O)R8, NR7C(O)OR8, NR7C(O)NR8R9, C(O)R8, C(O)OR8 y C(O)NR8R9;
R6a y R6b se eligen independientemente de H, NR11R12, halógeno, ciano, hidroxi, oxo, alquilo, haloalquilo, cicloalquiloC3-6, heterocicloalquilo de 3-6 miembros, hidroxialquilo, OR11, NR10C(O)R11, n R10C(O)OR11, NR10C(O)NR11R12, C(O)R11, C(O)OR11 y C(O)NR11R12,
o R6a y R6b, junto con los átomos intervinientes, se combinan para formar un anillo heteroarilo, que está opcionalmente sustituido con uno o más grupos R6;
cada R6c y R6d se elige independientemente de H, NR11R12, halógeno, ciano, hidroxi, oxo, alquilo, haloalquilo, cicloalquiloC3-6, heterocicloalquilo de 3-6 miembros, hidroxialquilo, OR11, NR10C(O)R11, NR10C(O)OR11, NR10C(O)NR11R12, C(O)R11, C(O)OR11 y C(O)NR11R12;
R6 se elige de NR11R12, halógeno, ciano, hidroxi, oxo, alquilo, haloalquilo, cicloalquiloC3-6, heterocicloalquilo de 3-6 miembros, hidroxialquilo, OR11, NR10C(O)R11, NR10C(O)OR11, NR10C(O)NR11R12, C(O)R11, C(O)OR11 y C(O)NR11R12;
cada R7, R8 y R9 se elige independientemente de hidrógeno, alquiloC1-4, cicloalquiloC3-6 y heterocicloalquilo de 3-6 miembros, de los que cualquiera está opcionalmente sustituido con halo, hidroxi, alquiloC1-3, haloalquiloC1-3 y alcoxiC1-3; o dos cualesquiera de R7, R8 y R9, junto con el átomo al que ambos están unidos pueden formar un anillo cicloalquilo o heterocicloalquilo de 3-7 miembros; y
cada R10, R11 y R12 se elige independientemente de hidrógeno, alquiloC1-4, cicloalquiloC3-6 y heterocicloalquilo de 3-6 miembros, de los que cualquiera está opcionalmente sustituido con uno o más grupos elegidos de halo, hidroxi y alcoxi; o dos cualesquiera de R10, R11 y R12, junto con el átomo al que ambos están unidos, pueden formar un anillo cicloalquilo o heterocicloalquilo de 3-7 miembros.
De acuerdo con una realización adicional de la invención, se proporciona un compuesto que tiene la fórmula estructural (VIa):
o una sal del mismo, en donde:
X se elige de N y CR6c;
Y se elige de N y CR6d;
R1 y R2 se eligen independientemente de alquiloC1-4, haloalquiloC1-4, cicloalquiloC3-6, heterocicloalquiloC3-6, ariloC5-10 y heteroarilo de 5-10 miembros, de los que cualquiera está opcionalmente sustituido con uno o más grupos R5, o R1 y R2, junto con el azufre al que ambos están unidos, forman un anillo heterocicloalquilo de 4, 5, 6 o 7 miembros que está opcionalmente sustituido con uno o más grupos R5;
R3 se elige de hidrógeno, alquiloC<1-6>y haloalquiloC<1-6>;
cada R5 se elige independientemente de NR8R9, halógeno, ciano, hidroxi, oxo, alquilo, haloalquilo, cicloalquiloC3-6, heterocicloalquilo de 3-6 miembros, hidroxialquilo, OR8, NR7C(O)R8, NR7C(O)OR8, NR7C(O)NR8R9, C(O)R8, C(O)OR8 y C(O)NR8R9;
R6a y R6b se eligen independientemente de H, NR11R12, halógeno, ciano, hidroxi, oxo, alquilo, haloalquilo, cicloalquiloC3-6, heterocicloalquilo de 3-6 miembros, hidroxialquilo, OR11, NR10C(O)R11, NR10C(O)OR11, NR10C(O)NR11R12, C(O)R11, C(O)OR11 y C(O)NR11R12,
o R6a y R6b, junto con los átomos intervinientes, se combinan para formar un anillo heteroarilo, que está opcionalmente sustituido con uno o más grupos R6;
cada R6c y R6d se elige independientemente de H, NR11R12, halógeno, ciano, hidroxi, oxo, alquilo, haloalquilo, cicloalquiloC3-6, heterocicloalquilo de 3-6 miembros, hidroxialquilo, OR11, NR10C(O)R11, NR10C(O)OR11, NR10C(O)NR11R12, C(O)R11, C(O)OR11 y C(O)NR11R12;
R6 se elige de NR11R12, halógeno, ciano, hidroxi, oxo, alquilo, haloalquilo, cicloalquiloC3-6, heterocicloalquilo de 3-6 miembros, hidroxialquilo, OR11, NR10C(O)R11, NR10C(O)OR11, NR10C(O)NR11R12, C(O)R11, C(O)OR11 y C(O)NR11R12;
cada R7, R8 y R9 se elige independientemente de hidrógeno, alquiloCi-4, cicloalquiloC3-6 y heterocicloalquilo de 3-6 miembros, de los que cualquiera está opcionalmente sustituido con halo, hidroxi, alquiloC1-3, haloalquiloC1-3 y alcoxiC1-3; o dos cualesquiera de R7, R8 y R9, junto con el átomo al que ambos están unidos pueden formar un anillo cicloalquilo o heterocicloalquilo de 3-7 miembros; y
cada R10, R11 y R12 se elige independientemente de hidrógeno, alquiloC1-4, cicloalquiloC3-6 y heterocicloalquilo de 3-6 miembros, de los que cualquiera está opcionalmente sustituido con uno o más grupos elegidos de halo, hidroxi y alcoxi; o dos cualesquiera de R10, R11 y R12, junto con el átomo al que ambos están unidos, pueden formar un anillo cicloalquilo o heterocicloalquilo de 3-7 miembros.
En una realización adicional, R6a y R6b, junto con los átomos intervinientes, se combinan para formar un anillo de piridilo.
En una realización adicional, cada R6c y R6d se elige independientemente de H, alquilo, haloalquilo, cicloalquiloC3-6, heterocicloalquilo de 3-6 miembros e hidroxialquilo.
En una realización adicional, el compuesto se elige de
o una sal del mismo.
De acuerdo con una realización adicional de la invención, se proporciona un compuesto que tiene la fórmula estructural (VII):
o una sal del mismo, en donde:
X se elige de N y CR6c;
Y se elige de N y CR6d;
R1 y R2 se eligen independientemente de alquiloC1-4, haloalquiloC1-4, cicloalquiloC3-6, heterocicloalquiloC3-6, ariloC5-10 y heteroarilo de 5-10 miembros, de los que cualquiera está opcionalmente sustituido con uno o más grupos R5, o R1 y R2, junto con el azufre al que ambos están unidos, forman un anillo heterocicloalquilo de 4, 5, 6 o 7 miembros que está opcionalmente sustituido con uno o más grupos R5;
R3 se elige de hidrógeno, alquiloC<1-6>y haloalquiloC<1-6>;
cada R5 se elige independientemente de NR8R9, halógeno, ciano, hidroxi, oxo, alquilo, haloalquilo, cicloalquiloC3-6, heterocicloalquilo de 3-6 miembros, hidroxialquilo, OR8, NR7C(O)R8, NR7C(O)OR8, NR7C(O)NR8R9, C(O)R8, C(O)OR8 y C(O)NR8R9;
R6a y R6b se eligen independientemente de H, NR11R12, halógeno, ciano, hidroxi, oxo, alquilo, haloalquilo, cicloalquiloC3-6, heterocicloalquilo de 3-6 miembros, hidroxialquilo, OR11, NR10C(O)R11,<n>R10C(O)OR11, NR10C(O)NR11R12, C(O)R11, C(O)OR11 y C(O)NR11R12,
o R6a y R6b, junto con los átomos intervinientes, se combinan para formar un anillo arilo o heteroarilo, que está opcionalmente sustituido con uno o más grupos R6;
cada R6c y R6d se elige independientemente de H, NR11R12, halógeno, ciano, hidroxi, oxo, alquilo, haloalquilo, cicloalquiloC3-6, heterocicloalquilo de 3-6 miembros, hidroxialquilo, OR11, NR10C(O)R11, NR10C(O)OR11, NR10C(O)NR11R12, C(O)R11, C(O)OR11 y C(O)NR11R12;
R6 se elige de NR11R12, halógeno, ciano, hidroxi, oxo, alquilo, haloalquilo, cicloalquiloC3-6, heterocicloalquilo de 3-6 miembros, hidroxialquilo, OR11, NR10C(O)R11, NR10C(O)OR11, NR10C(O)NR11R12, C(O)R11, C(O)OR11 y C(O)NR11R12;
cada R7, R8 y R9 se elige independientemente de hidrógeno, alquiloC1-4, cicloalquiloC3-6 y heterocicloalquilo de 3-6 miembros, de los que cualquiera está opcionalmente sustituido con halo, hidroxi, alquiloC1-3, haloalquiloC1-3 y alcoxiC1-3; o dos cualesquiera de R7, R8 y R9, junto con el átomo al que ambos están unidos pueden formar un anillo cicloalquilo o heterocicloalquilo de 3-7 miembros; y
cada R10, R11 y R12 se elige independientemente de hidrógeno, alquiloC1-4, cicloalquiloC3-6 y heterocicloalquilo de 3-6 miembros, de los que cualquiera está opcionalmente sustituido con uno o más grupos elegidos de halo, hidroxi y alcoxi; o dos cualesquiera de R10, R11 y R12, junto con el átomo al que ambos están unidos, pueden formar un anillo cicloalquilo o heterocicloalquilo de 3-7 miembros.
De acuerdo con una realización adicional de la invención, se proporciona un compuesto que tiene la fórmula estructural (VIIa):
o una sal del mismo, en donde:
X se elige de N y CR6c;
Y se elige de N y CR6d;
R1 y R2 se eligen independientemente de alquiloC1-4, haloalquiloC1-4, cicloalquiloC3-6, heterocicloalquiloC3-6, ariloC5-10 y heteroarilo de 5-10 miembros, de los que cualquiera está opcionalmente sustituido con uno o más grupos R5, o R1 y R2, junto con el azufre al que ambos están unidos, forman un anillo heterocicloalquilo de 4, 5, 6 o 7 miembros que está opcionalmente sustituido con uno o más grupos R5;
R3 se elige de hidrógeno, alquiloC<1-6>y haloalquiloC<1-6>;
cada R5 se elige independientemente de NR8R9, halógeno, ciano, hidroxi, oxo, alquilo, haloalquilo, cicloalquiloC3-6, heterocicloalquilo de 3-6 miembros, hidroxialquilo, OR8, NR7C(O)R8, NR7C(O)OR8, NR7C(O)NR8R9, C(O)R8, C(O)OR8 y C(O)NR8R9;
R6a y R6b se eligen independientemente de H, NR11R12, halógeno, ciano, hidroxi, oxo, alquilo, haloalquilo, cicloalquiloC3-6, heterocicloalquilo de 3-6 miembros, hidroxialquilo, OR11, NR10C(O)R11, NR10C(O)OR11, NR10C(O)NR11R12, C(O)R11, C(O)OR11 y C(O)NR11R12,
o R6a y R6b, junto con los átomos intervinientes, se combinan para formar un anillo arilo o heteroarilo, que está opcionalmente sustituido con uno o más grupos R6;
cada R6c y R6d se elige independientemente de H, NR11R12, halógeno, ciano, hidroxi, oxo, alquilo, haloalquilo, cicloalquiloC3-6, heterocicloalquilo de 3-6 miembros, hidroxialquilo, OR11, NR10C(O)R11, NR10C(O)OR11, NR10C(O)NR11R12, C(O)R11, C(O)OR11 y C(O)NR11R12;
R6 se elige de NR11R12, halógeno, ciano, hidroxi, oxo, alquilo, haloalquilo, cicloalquiloC3-6, heterocicloalquilo de 3-6 miembros, hidroxialquilo, OR11, NR10C(O)R11, NR10C(O)OR11, NR10C(O)NR11R12, C(O)R11, C(O)OR11 y C(O)NR11R12;
cada R7, R8 y R9 se elige independientemente de hidrógeno, alquiloC<1-4>, cicloalquiloC3-6 y heterocicloalquilo de 3-6 miembros, de los que cualquiera está opcionalmente sustituido con halo, hidroxi, alquiloC1-3, haloalquiloC1-3 y alcoxiC1-3; o dos cualesquiera de R7, R8 y R9, junto con el átomo al que ambos están unidos pueden formar un anillo cicloalquilo o heterocicloalquilo de 3-7 miembros; y
cada R10, R11 y R12 se elige independientemente de hidrógeno, alquiloC1-4, cicloalquiloC3-6 y heterocicloalquilo de 3-6 miembros, de los que cualquiera está opcionalmente sustituido con uno o más grupos elegidos de halo, hidroxi y alcoxi; o dos cualesquiera de R10, R11 y R12, junto con el átomo al que ambos están unidos, pueden formar un anillo cicloalquilo o heterocicloalquilo de 3-7 miembros.
En una realización adicional, R6a y R6b, junto con los átomos intervinientes, se combinan para formar un anillo de fenilo, que está opcionalmente sustituido con uno o dos grupos R6.
En una realización adicional, X es CR6c e Y es N.
En una realización adicional, R6c se elige de H, alquilo, haloalquilo, cicloalquiloC3-6, heterocicloalquilo de 3-6 miembros e hidroxialquilo.
En una realización adicional, R6c se elige de H y alquilo.
En una realización adicional, R6c se elige de H y metilo.
En una realización adicional, R6c es metilo.
En una realización adicional, R1 y R2 se eligen independientemente de alquiloC1-4, cicloalquiloC3-6, heterocicloalquilo de 3-6 miembros.
En una realización adicional, R1 y R2 se eligen independientemente de alquiloC1-4, cicloalquiloC3-6 y heterocicloalquilo de 3-6 miembros.
En una realización adicional, al menos uno de R1 y R2 es metilo.
En una realización adicional, exactamente uno de R1 y R2 se elige de ciclopropilo y oxetan-3-ilo.
En una realización adicional, exactamente uno de R1 y R2 es ciclopropilo.
En una realización adicional, R1 y R2 son metilo.
En una realización adicional, R1 y R2 se eligen independientemente de alquiloC1-4 y cicloalquiloC3-6.
En una realización adicional, el compuesto se elige de:
��
��
o una sal del mismo.
En determinadas realizaciones de compuestos que tienen fórmula elegida de (IV), (IVa), (V), (Va), (VI), (Vía), (VII), (VlIa), R6a y R6b, junto con los átomos intervinientes, se combinan para formar un anillo heteroarilo, que está opcionalmente sustituido con uno o más grupos R6.
En determinadas realizaciones de compuestos que tienen fórmula elegida de (IV), (IVa), (V), (Va), (VI), (VIa), (VII), (VIIa), R6a y R6b, junto con los átomos intervinientes, se combinan para formar un anillo heteroarilo de cinco miembros, que está opcionalmente sustituido con uno o dos grupos R6.
En determinadas realizaciones de compuestos que tienen fórmula elegida de (IV), (IVa), (V), (Va), (VI), (VIa), (VII), (VIIa), R6a y R6b, junto con los átomos intervinientes, se combinan para formar un anillo heteroarilo de cinco miembros elegido de pirrol, pirazol e imidazol, de los que cualquiera está opcionalmente sustituido con uno o dos grupos R6. En determinadas realizaciones de compuestos que tienen fórmula elegida de (IV), (IVa), (V), (Va), (VI), (VIa), (VII), (VIIa), R6a y R6b, junto con los átomos intervinientes, se combinan para formar un anillo heteroarilo de seis miembros, que está opcionalmente sustituido con uno o dos grupos R6.
En determinadas realizaciones de compuestos que tienen fórmula elegida de (IV), (IVa), (V), (Va), (VI), (VIa), (VII), (VIIa), R6a y R6b, junto con los átomos intervinientes, se combinan para formar un anillo de piridina, que está opcionalmente sustituido con uno o dos grupos R6.
En determinadas realizaciones de compuestos que tienen fórmula elegida de (IV) y (IVa), R6a y R6b, junto con los átomos intervinientes, se combinan para formar un anillo de arilo, que está opcionalmente sustituido con uno o más grupos R6.
En determinadas realizaciones de compuestos que tienen fórmula elegida de (IV) y (IVa), R6a y R6b, junto con los átomos intervinientes, se combinan para formar un anillo de fenilo, que está opcionalmente sustituido con uno o dos grupos R6.
En determinadas realizaciones de compuestos que tienen fórmula elegida de (IV), (IVa), (V), (Va), (VI), (VIa), (VII), (VIIa), R6 se elige de halógeno, ciano, alquilo, haloalquilo y cicloalquilo.
En determinadas realizaciones de compuestos que tienen fórmula elegida de (IV), (IVa), (V), (Va), (VI), (VIa), (VII), (VIIa), X es N e Y es CR6c.
En determinadas realizaciones de compuestos que tienen fórmula elegida de (IV), (IVa), (V), (Va), (VI), (VIa), (VII), (VIIa), X es CR6c e Y es N.
En determinadas realizaciones de compuestos que tienen fórmula elegida de (IV), (IVa), (V), (Va), (VI), (VIa), (VII), (VIIa), X e Y son ambos CR6c.
En determinadas realizaciones de compuestos que tienen fórmula elegida de (IV), (IVa), (V), (Va), (VI), (VIa), (VII), (VIIa), R6a y R6b se eligen independientemente de H, NR11R12, halógeno, ciano, hidroxi, oxo, alquilo, haloalquilo, cicloalquiloC3-6, heterocicloalquilo de 3-6 miembros, hidroxialquilo, OR11, NR10C(O)R11, NR10C(O)OR11, NR10C(O)NR11R12, C(O)R11, C(O)OR11 y C(O)NR11R12.
En determinadas realizaciones de compuestos que tienen fórmula elegida de (IV), (IVa), (V), (Va), (VI), (VIa), (VII), (VIIa), R6a y R6b se eligen independientemente de H, NR11R12, halógeno, alquilo, haloalquilo, cicloalquiloC3-6 y heterocicloalquilo de 3-6 miembros.
En determinadas realizaciones de compuestos que tienen fórmula elegida de (IV), (IVa), (V), (Va), (VI), (VIa), (VII), (VIIa), R6b es H.
En determinadas realizaciones de compuestos que tienen fórmula elegida de (IV), (IVa), (V), (Va), (VI), (VIa), (VII), (VIIa), R6a es H.
En determinadas realizaciones de compuestos que tienen fórmula elegida de (IV), (IVa), (V), (Va), (VI), (Vía), (VII), (VIIa), cada R6c y R6d se elige independientemente de H, NH<2>, halógeno, ciano, alquilo, OR11 y C(O)NR11R12.
En determinadas realizaciones de compuestos que tienen la fórmula elegida de (IV), (IVa), (V), (Va), (VI), (VIa), (VII), (VIIa), como máximo un R6c no es H.
En determinadas realizaciones de compuestos que tienen fórmula elegida de (IV), (IVa), (V), (Va), (VI), (VIa), (VII), (VIIa), R6c es H.
En determinadas realizaciones de compuestos que tienen fórmula elegida de (IV), (IVa), (V), (Va), (VI), (VIa), (VII), (VIIa), R1 y R2 se eligen independientemente de alquiloC1-4, haloalquiloC1-4, cicloalquiloC3-6, heterocicloalquilo de 3-6 miembros, ariloC5-10 y heteroarilo de 5-10 miembros, de los que cualquiera está opcionalmente sustituido con uno o más grupos R5.
En determinadas realizaciones de compuestos que tienen fórmula elegida de (IV), (IVa), (V), (Va), (VI), (VIa), (VII), (VIIa), R1 y R2 se eligen independientemente de alquiloC<1 -4>, haloalquiloC1-4, cicloalquiloC3-6 y heterocicloalquilo de 3 6 miembros, de los que cualquiera está opcionalmente sustituido con uno o más grupos R5.
En determinadas realizaciones de compuestos que tienen fórmula elegida de (IV), (IVa), (V), (Va), (VI), (VIa), (VII), (VIIa), R1 y R2 se eligen independientemente de alquiloC1-4, cicloalquiloC3-6 y heterocicloalquilo de 3-6 miembros, de los que cualquiera está opcionalmente sustituido con uno o dos grupos R5.
En determinadas realizaciones de compuestos que tienen fórmula elegida de (IV), (IVa), (V), (Va), (VI), (VIa), (VII), (VIIa), al menos uno de R1 y R2 es alquiloC1-4.
En determinadas realizaciones de compuestos que tienen fórmula elegida de (IV), (IVa), (V), (Va), (VI), (VIa), (VII), (VIIa), al menos uno de R1 y R2 es metilo.
En determinadas realizaciones de compuestos que tienen fórmula elegida de (IV), (IVa), (V), (Va), (VI), (VIa), (VII), (VIIa), R1 y R2 se eligen independientemente de alquiloC<1 -4>, haloalquiloC1-4, cicloalquiloC3-6 y heterocicloalquilo de 3 6 miembros.
En determinadas realizaciones de compuestos que tienen fórmula elegida de (IV), (IVa), (V), (Va), (VI), (VIa), (VII), (VIIa), al menos uno de R1 y R2 es alquiloC1-4.
En determinadas realizaciones de compuestos que tienen fórmula elegida de (IV), (IVa), (V), (Va), (VI), (VIa), (VII), (VIIa), al menos uno de R1 y R2 es metilo.
En determinadas realizaciones de compuestos que tienen fórmula elegida de (IV), (IVa), (V), (Va), (VI), (VIa), (VII), (VIIa), uno de R1 y R2 se elige de cicloalquiloC3-6 y heterocicloalquilo de 3-6 miembros.
En determinadas realizaciones de compuestos que tienen fórmula elegida de (IV), (IVa), (V), (Va), (VI), (VIa), (VII), (VIIa), uno de R1 y R2 se elige de ciclopropilo y oxetan-3-ilo.
En determinadas realizaciones de compuestos que tienen fórmula elegida de (IV), (IVa), (V), (Va), (VI), (VIa), (VII), (VIIa), R1 y R2 son metilo.
En determinadas realizaciones de compuestos que tienen fórmula elegida de (IV), (IVa), (V), (Va), (VI), (VIa), (VII), (VIIa), R1 y R2, junto con el azufre al que ambos están unidos, forman un anillo heterocicloalquilo de 4, 5, 6 o 7 miembros que está opcionalmente sustituido con uno o más grupos R5.
En determinadas realizaciones de compuestos que tienen fórmula elegida de (IV), (IVa), (V), (Va), (VI), (VIa), (VII), (VIIa), R1 y R2, junto con el azufre al que ambos están unidos, forman un anillo heterocicloalquilo de 5-7 miembros que está opcionalmente sustituido con uno o dos grupos R5.
En determinadas realizaciones de compuestos que tienen fórmula elegida de (IV), (IVa), (V), (Va), (VI), (VIa), (VII), (VIIa), R1 y R2, junto con el azufre al que ambos están unidos, forman un anillo heterocicloalquilo de 5-7 miembros elegido de tiano y tiomorfolina, de los que cualquiera está opcionalmente sustituido con uno o dos grupos R5.
En determinadas realizaciones de compuestos que tienen fórmula elegida de (IV), (IVa), (V), (Va), (VI), (VIa), (VII), (VIIa), R1 y R2, junto con el azufre al que ambos están unidos, forman un anillo heterocicloalquilo de 4, 5, 6 o 7 miembros.
En determinadas realizaciones de compuestos que tienen fórmula elegida de (IV), (IVa), (V), (Va), (VI), (VIa), (VII), (VIIa), cada R5 se elige independientemente de halógeno, ciano, hidroxi, OR8, C(O)R8, C(O)OR8 y C(0)Nr8R9. En determinadas realizaciones de compuestos que tienen fórmula elegida de (IV), (IVa), (V), (Va), (VI), (VIa), (VII), (VIIa), cada R5 se elige independientemente de C(O)R8 y C(O)OR8.
En determinadas realizaciones de compuestos que tienen fórmula elegida de (IV), (IVa), (V), (Va), (VI), (Vía), (VII), (VIIa), cada R8 se elige independientemente de hidrógeno, alquiloCi-4, cicloalquiloC3-6 y heterocicloalquilo de 3-6 miembros, de los que cualquiera está opcionalmente sustituido con halo, hidroxi y alcoxiCi-3.
En determinadas realizaciones de compuestos que tienen fórmula elegida de (IV), (IVa), (V), (Va), (VI), (VIa), (VII), (VIIa), R3 es H.
En determinadas realizaciones de compuestos que tienen fórmula elegida de (IV), (IVa), (V), (Va), (VI), (VIa), (VII), (VIIa), R3 se elige de alquiloCi-6 y haloalquiloCi-6.
En determinadas realizaciones de compuestos que tienen fórmula elegida de (IV), (IVa), (V), (Va), (VI), (VIa), (VII), (VIIa), R3 se elige de alquiloCi-6 y fluoroalquiloCi-6.
En determinadas realizaciones de compuestos que tienen fórmula elegida de (IV), (IVa), (V), (Va), (VI), (VIa), (VII), (VIIa), R3 se elige de metilo, fluorometilo, difluorometilo y trifluorometilo.
En determinadas realizaciones de compuestos que tienen fórmula elegida de (IV), (IVa), (V), (Va), (VI), (VIa), (VII), (VIIa), R3 es alquiloCi-6.
En determinadas realizaciones de compuestos que tienen fórmula elegida de (IV), (IVa), (V), (Va), (VI), (VIa), (VII), (VIIa), R3 es metilo.
En determinadas realizaciones de compuestos que tienen fórmula elegida de (II), (III), (IIIa), (IV), (IVa), (V), (Va), (VI), (VIa), (VII), (VIIa), cualquier alcoxi mencionado es un alcoxiCi-3.
En determinadas realizaciones, el compuesto se elige de:
o una sal de cualquiera de los anteriores.
En determinadas realizaciones, el compuesto se elige de:
��
��
��
��
��
��
o una sal de cualquiera de los anteriores.
En una realización adicional, R6a y R6b, junto con los átomos intervinientes, se combinan para formar un anillo heteroarilo, que está opcionalmente sustituido con uno o más grupos R6.
En una realización adicional, R6a y R6b, junto con los átomos intervinientes, se combinan para formar un anillo heteroarilo de cinco miembros, que está opcionalmente sustituido con uno o dos grupos R6.
En una realización adicional, R6a y R6b, junto con los átomos intervinientes, se combinan para formar un anillo heteroarilo de cinco miembros elegido de pirrol, pirazol e imidazol, de los que cualquiera está opcionalmente sustituido con uno o dos grupos R6.
En una realización adicional, R6a y R6b, junto con los átomos intervinientes, se combinan para formar un anillo heteroarilo de seis miembros, que está opcionalmente sustituido con uno o dos grupos R6.
En una realización adicional, R6a y R6b, junto con los átomos intervinientes, se combinan para formar un anillo de piridina, que está opcionalmente sustituido con uno o dos grupos R6.
En una realización adicional, R6a y R6b, junto con los átomos intervinientes, se combinan para formar un anillo de arilo, que está opcionalmente sustituido con uno o más grupos R6.
En una realización adicional, R6a y R6b, junto con los átomos intervinientes, se combinan para formar un anillo de fenilo, que está opcionalmente sustituido con uno o dos grupos R6.
En una realización adicional, R6 se elige de halógeno, ciano, alquilo, haloalquilo y cicloalquilo.
En una realización adicional, X es N e Y es CR6c.
En una realización adicional, X es CR6c e Y es N.
En una realización adicional, X e Y son ambos CR6c.
En una realización adicional, R6a y R6b se eligen independientemente de H, NR11R12, halógeno, ciano, hidroxi, oxo, alquilo, haloalquilo, cicloalquiloC3-6, heterocicloalquilo de 3-6 miembros, hidroxialquilo, OR11, NR10C(O)R11, NR10C(O)OR11, NR10C(O)NR11R12, C(O)R11, C(O)OR11 y C(O)NR11R12.
En una realización adicional, R6a y R6b se eligen independientemente de H, NR11R12, halógeno, alquilo, haloalquilo, cicloalquiloC3-6 y heterocicloalquilo de 3-6 miembros.
En una realización adicional, R6b es H.
En una realización adicional, R6a es H.
En una realización adicional, cada R6c y R6d se elige independientemente de H, NH<2>, halógeno, ciano, alquilo, OR11 y C(O)NR11R12.
En otra realización, como máximo un R6c no es H.
En una realización adicional, R6c es H.
En una realización adicional, R1 y R2 se eligen independientemente de alquiloC1-4, haloalquiloC1-4, cicloalquiloC3-6, heterocicloalquilo de 3-6 miembros, ariloC5-10 y heteroarilo de 5-10 miembros, de los que cualquiera está opcionalmente sustituido con uno o más grupos R5.
En una realización adicional, R1 y R2 se eligen independientemente de alquiloC1-4, haloalquiloC1-4, cicloalquiloC3-6 y heterocicloalquilo de 3-6 miembros, de los que cualquiera está opcionalmente sustituido con uno o más grupos R5. En una realización adicional, R1 y R2 se eligen independientemente de alquiloC1-4, cicloalquiloC3-6 y heterocicloalquilo de 3-6 miembros, de los que cualquiera está opcionalmente sustituido con uno o dos grupos R5.
En una realización adicional, al menos uno de R1 y R2 es alquiloC1-4.
En una realización adicional, al menos uno de R1 y R2 es metilo.
En una realización adicional, R1 y R2 se eligen independientemente de alquiloC1-4, haloalquiloC1-4, cicloalquiloC3-6 y heterocicloalquilo de 3-6 miembros.
En una realización adicional, al menos uno de R1 y R2 es alquiloC<1-4>.
En una realización adicional, al menos uno de R1 y R2 es metilo.
En una realización adicional, uno de R1 y R2 se elige de cicloalquiloC3-6 y heterocicloalquilo de 3-6 miembros.
En una realización adicional, uno de R1 y R2 se elige de ciclopropilo y oxetan-3-ilo.
En una realización adicional, R1 y R2 son metilo.
En una realización adicional, R1 y R2, junto con el azufre al que ambos están unidos, forman un anillo heterocicloalquilo de 4, 5, 6 o 7 miembros que está opcionalmente sustituido con uno o más grupos R5.
En una realización adicional, R1 y R2, junto con el azufre al que ambos están unidos, forman un anillo heterocicloalquilo de 5-7 miembros que está opcionalmente sustituido con uno o dos grupos R5.
En una realización adicional, R1 y R2, junto con el azufre al que ambos están unidos, forman un anillo heterocicloalquilo de 5-7 miembros elegido de tiano y tiomorfolina, de los que cualquiera está opcionalmente sustituido con uno o dos grupos R5.
En una realización adicional, R1 y R2, junto con el azufre al que ambos están unidos, forman un anillo heterocicloalquilo de 4, 5, 6 o 7 miembros.
En una realización adicional, cada R5 se elige independientemente de halógeno, ciano, hidroxi, OR8, C(O)R8, C(O)OR8 y C(O)NR8R9.
En una realización adicional, cada R5 se elige independientemente de C(O)R8 y C(O)OR8.
En una realización adicional, cada R8 se elige independientemente de hidrógeno, alquiloC1-4, cicloalquiloC3-6 y heterocicloalquilo de 3-6 miembros, de los que cualquiera está opcionalmente sustituido con halo, hidroxi y alcoxiC<1-3>. En una realización adicional, R3 es H.
En una realización adicional, R3 se elige de alquiloC<1-6>y haloalquiloC<1-6>.
En una realización adicional, R3 se elige de alquiloC<1-6>y fluoroalquiloC<1-6>.
En una realización adicional, R3 se elige de metilo, fluorometilo, difluorometilo y trifluorometilo.
En una realización adicional, R3 es alquiloC<1-6>.
En una realización adicional, R3 es metilo.
También se proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto como se describe en el presente documento, o una sal del mismo, junto con un vehículo farmacéuticamente aceptable. En determinadas realizaciones, el compuesto es uno descrito en cualquiera de las realizaciones anteriores.
En determinadas realizaciones, la composición farmacéutica se formula para administración oral.
En determinadas realizaciones, la composición farmacéutica oral se elige de un comprimido y una cápsula.
En determinadas realizaciones, la composición farmacéutica se formula para administración parenteral.
La presente divulgación también se refiere a compuestos como se define en el presente documento para su uso en la inhibición de al menos una función ATR cinasa, que comprende la etapa de poner en contacto la ATR cinasa con un compuesto como se describe en el presente documento, o una sal del mismo. Se puede controlar el fenotipo celular, la proliferación celular, la actividad de la ATR cinasa, el cambio en la producción bioquímica producida por la ATR cinasa activa, la expresión de la ATR cinasa o la unión de la ATR cinasa con un compañero de unión natural. Dichos métodos pueden ser modos de tratamiento de enfermedades, ensayos biológicos, ensayos celulares, ensayos bioquímicos o similares.
También se proporcionan en el presente documento compuestos como se definen en el presente documento para su uso en el tratamiento de una enfermedad mediada por la ATR cinasa, que comprende la administración de una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto como se describe en el presente documento, o una sal del mismo, a un paciente que lo necesita. En determinadas realizaciones, el compuesto es uno descrito en cualquiera de las realizaciones anteriores.
En determinadas realizaciones, la enfermedad mediada por la ATR cinasa es una enfermedad proliferativa.
En determinadas realizaciones, la enfermedad proliferativa es un trastorno mieloproliferativo.
En determinadas realizaciones, la enfermedad proliferativa es cáncer.
En determinadas realizaciones, el cáncer es linfoma.
En determinadas realizaciones, el cáncer es linfoma de linfocitos B.
En determinadas realizaciones, el cáncer es cáncer de páncreas.
También se proporciona en el presente documento un compuesto como se describe en el presente documento, o una sal del mismo, para uso como medicamento; o una composición farmacéutica como se describe en el presente documento para su uso como medicamento. En cualquier caso, en determinadas realizaciones, el compuesto es uno descrito en cualquiera de las realizaciones anteriores.
También se proporciona en el presente documento un compuesto como se describe en el presente documento, o una sal del mismo, para su uso como medicamento para el tratamiento de una enfermedad mediada por la ATR cinasa. En cualquier caso, en determinadas realizaciones, el compuesto es uno descrito en cualquiera de las realizaciones anteriores. En determinadas realizaciones, la enfermedad mediada por la ATR cinasa es una enfermedad proliferativa. En determinadas realizaciones, la enfermedad proliferativa es un trastorno mieloproliferativo. En determinadas realizaciones, la enfermedad proliferativa es cáncer. En determinadas realizaciones, el cáncer es linfoma. En determinadas realizaciones, el cáncer es linfoma de linfocitos B. En determinadas realizaciones, el cáncer es cáncer de páncreas.
También se proporciona el uso de un compuesto como se describe en el presente documento, o una sal del mismo, como medicamento; o el uso de una composición farmacéutica como se describe en el presente documento como medicamento. En determinadas realizaciones, el compuesto es uno descrito en cualquiera de las realizaciones anteriores.
También se proporciona el uso de un compuesto como se describe en el presente documento, o una sal del mismo, como medicamento para el tratamiento de una enfermedad mediada por la ATR cinasa; o el uso de una composición farmacéutica como se describe en el presente documento como medicamento para el tratamiento de una enfermedad mediada por la ATR cinasa. En determinadas realizaciones, la enfermedad mediada por la ATR cinasa es una enfermedad proliferativa. En determinadas realizaciones, la enfermedad proliferativa es un trastorno mieloproliferativo. En determinadas realizaciones, la enfermedad proliferativa es cáncer. En determinadas realizaciones, el cáncer es linfoma. En determinadas realizaciones, el cáncer es linfoma de linfocitos B. En determinadas realizaciones, el cáncer es cáncer de páncreas.
Términos
Como se usan en el presente documento, los términos siguientes tienen los significados indicados.
Cuando se describen intervalos de valores y se usa la notación "de m ... a n<2>" o "entre m ... y<2>", donde m y n<2>son los números, entonces, a menos que se especifique lo contrario, esta notación pretende incluir los propios números y el intervalo entre ellos. Este intervalo puede ser integral o continuo entre e incluyendo los valores finales. A modo de ejemplo, se pretende que el intervalo "de 2 a 6 carbonos" incluya dos, tres, cuatro, cinco y seis carbonos, ya que los carbonos vienen en unidades enteras. Compárese, a modo de ejemplo, el intervalo "de 1 a 3 pM (micromolar)", que pretende incluir 1 pM, 3 pM y todo lo intermedio hasta cualquier número de cifras significativas (por ejemplo, 1,255 pM, 2,1 pM, 2,9999 pM, etc.).
El término "aproximadamenteimadamente", como se usa en el presente documento, pretende concretar los valores numéricos que modifica, indicando dicho valor como variable dentro de un margen de error. Cuando no se cita ningún margen de error particular, tal como una desviación típica de un valor medio dado en un gráfico o tabla de datos, se debe entender que el término "aproximadamente" significa el intervalo que abarcaría el valor citado y el intervalo que también se incluiría redondeando hacia arriba o hacia abajo a esa cifra, teniendo en cuenta cifras significativas.
El término "acilo", como se usa en el presente documento, solo o en combinación, se refiere a un carbonilo unido a un alquenilo, alquilo, arilo, cicloalquilo, heteroarilo, heterociclo o cualquier otro resto donde el átomo unido al carbonilo es carbono. Un grupo "acetilo" se refiere a un grupo -C(O)CH3. Un grupo "alquilcarbonilo" o "alcanoílo" se refiere a un grupo alquilo unido al resto molecular original a través de un grupo carbonilo. Ejemplos de dichos grupos incluyen metilcarbonilo y etilcarbonilo. Ejemplos de grupos acilo incluyen formilo, alcanoílo y aroílo.
El término "alquenilo", como se usa en el presente documento, solo o en combinación, se refiere a un radical hidrocarbonado de cadena lineal o ramificada que tiene uno o más dobles enlaces y que contiene de 2 a 20 átomos de carbono. En determinadas realizaciones, el alquenilo comprenderá de 2 a 6 átomos de carbono. El término "alquenileno" se refiere a un sistema de doble enlace carbono-carbono unido en dos o más posiciones, tal como etenileno [(-CH=CH-), (-C::C-)]. Ejemplos de radicales alquenilo adecuados incluyen etenilo, propenilo, 2-metilpropenilo, 1,4-butadienilo y similares. A menos que se especifique lo contrario, el término "alquenilo" puede incluir grupos "alquenileno".
El término "alcoxi", como se usa en el presente documento, solo o en combinación, se refiere a un radical éter alquílico, en donde el término alquilo es como se define a continuación. Ejemplos de radicales éter alquílico adecuados incluyen metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, n-butoxi, iso-butoxi, sec-butoxi, íerc-butoxi y similares.
El término "alquilo", como se usa en el presente documento, solo o en combinación, se refiere a un radical alquilo de cadena lineal o ramificada que contiene de 1 a 20 átomos de carbono. En determinadas realizaciones, el alquilo comprenderá de 1 a 10 átomos de carbono. En realizaciones adicionales, el alquilo comprenderá de 1 a 8 átomos de carbono. Los grupos alquilo pueden estar opcionalmente sustituidos como se define en el presente documento. Ejemplos de radicales alquilo incluyen metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, íerc-butilo, pentilo, iso-amilo, hexilo, octilo, nonilo y similares. El término "alquileno", como se usa en el presente documento, solo o en combinación, se refiere a un grupo alifático saturado derivado de un hidrocarburo saturado de cadena lineal o ramificada unido en dos o más posiciones, tal como metileno (-CH<2>-). A menos que se especifique lo contrario, el término "alquilo" puede incluir grupos "alquileno".
El término "alquilamino", como se usa en el presente documento, solo o en combinación, se refiere a un grupo alquilo unido al resto molecular original a través de un grupo amino. Los grupos alquilamino adecuados pueden estar monoo dialquilados, formando grupos tales como, por ejemplo, N-metilamino, N-etilamino, N,N-dimetilamino,N,N-etilmetilamino y similares.
El término "alquilideno", como se usa en el presente documento, solo o en combinación, se refiere a un grupo alquenilo en donde un átomo de carbono del doble enlace carbono-carbono pertenece al resto al que está unido el grupo alquenilo.
El término "alquiltio", como se usa en el presente documento, solo o en combinación, se refiere a un radical tioéter alquílico (R-S-) en donde el término alquilo es como se define anteriormente y en donde el azufre puede estar oxidado simple o doblemente. Ejemplos de radicales tioéter alquílico adecuados incluyen metiltio, etiltio, n-propiltio, isopropiltio, n-butiltio, /'so-butiltio, sec-butiltio, íerc-butiltio, metanosulfonilo, etanosulfinilo y similares.
El término "alquinilo", como se usa en el presente documento, solo o en combinación, se refiere a un radical hidrocarbonado de cadena lineal o ramificada que tiene uno o más triples enlaces y que contiene de 2 a 20 átomos de carbono. En determinadas realizaciones, el alquinilo comprende de 2 a 6 átomos de carbono. En realizaciones adicionales, el alquinilo comprende de 2 a 4 átomos de carbono. El término "alquinileno" se refiere a un triple enlace carbono-carbono unido en dos posiciones, tal como etinileno (-C:::C-, -C=C-). Ejemplos de radicales alquinilo incluyen etinilo, propinilo, hidroxipropinilo, butin-1 -ilo, butin-2-ilo, pentin-1 -ilo, 3-metilbutin-1 -ilo, hexin-2-ilo y similares. A menos que se especifique lo contrario, el término "alquinilo" puede incluir grupos "alquinileno".
Los términos "amido" y "carbamoílo", como se usan en el presente documento, solos o en combinación, se refieren a un grupo amino como se describe a continuación unido al resto molecular original a través de un grupo carbonilo, o viceversa. El término "C-amido", como se usa en el presente documento, solo o en combinación, se refiere a un grupo -C(O)N(RR') con R y R' como se definen en el presente documento o como se definen por los grupos "R" específicamente enumerados indicados. El término "W-amido", como se usa en el presente documento, solo o en combinación, se refiere a un grupo RC(O)N(R')-, con R y R' como se definen en el presente documento o como se definen por los grupos "R" específicamente enumerados indicados. El término "acilamino", como se usa en el presente documento, solo o en combinación, abarca un grupo acilo unido al resto original a través de un grupo amino. Un ejemplo de un grupo "acilamino" es acetilamino (CH3C(O)NH-).
El término "amino", como se usa en el presente documento, solo o en combinación, se refiere a -NRR', en donde R y R' se eligen independientemente de hidrógeno, alquilo, acilo, heteroalquilo, arilo, cicloalquilo, heteroarilo y heterocicloalquilo, de los que cualquiera en sí mismos puede estar opcionalmente sustituido. Además, R y R' pueden combinarse para formar heterocicloalquilo, de los que cualquiera puede estar opcionalmente sustituido.
El término "arilo", como se usa en el presente documento, solo o en combinación, significa un sistema aromático carbocíclico que contiene uno, dos o tres anillos, en donde dichos sistemas de anillos policíclicos están condensados entre sí. El término "arilo" abarca grupos aromáticos tales como fenilo, naftilo, antracenilo y fenantrilo.
El término "arilalquenilo" o "aralquenilo", como se usa en el presente documento, solo o en combinación, se refiere a un grupo arilo unido al resto molecular original a través de un grupo alquenilo.
El término "arilalcoxi" o "aralcoxi", como se usa en el presente documento, solo o en combinación, se refiere a un grupo arilo unido al resto molecular original a través de un grupo alcoxi.
El término "arilalquilo" o "aralquilo", como se usa en el presente documento, solo o en combinación, se refiere a un grupo arilo unido al resto molecular original a través de un grupo alquilo.
El término "arilalquinilo" o "aralquinilo", como se usa en el presente documento, solo o en combinación, se refiere a un grupo arilo unido al resto molecular original a través de un grupo alquinilo.
El término "arilalcanoílo" o "aralcanoílo" o "aroílo", como se usa en el presente documento, solo o en combinación, se refiere a un radical acilo derivado de un ácido alcanocarboxílico sustituido con arilo tal como benzoílo, naftoílo, fenilacetilo, 3-fenilpropionilo (hidrocinamoílo), 4-fenilbutirilo, (2-naftil)acetilo, 4-clorohidrocinamoílo y similares.
El término ariloxi, como se usa en el presente documento, solo o en combinación, se refiere a un grupo arilo unido al resto molecular original a través de un oxi.
Los términos "benzo" y "benc", como se usan en el presente documento, solos o en combinación, se refieren al radical divalente C6H4= derivado de benceno. Ejemplos incluyen benzotiofeno y bencimidazol.
El término "carbamato", como se usa en el presente documento, solo o en combinación, se refiere a un éster de ácido carbámico (-NHCOO-) que puede estar unido al resto molecular original desde el extremo de nitrógeno o ácido, y que puede estar opcionalmente sustituido como se define en el presente documento.
El término "O-carbamilo", como se usa en el presente documento, solo o en combinación, se refiere a un grupo -OC(O)NRR', con R y R' como se definen en el presente documento.
El término "W-carbamilo", como se usa en el presente documento, solo o en combinación, se refiere a un grupo ROC(O)NR'-, con R y R' como se definen en el presente documento.
El término "carbonilo", como se usa en el presente documento, cuando está en solitario incluye formilo [-C(O)H] y en combinación es un grupo -C(O)-.
El término "carboxilo" o "carboxilo", como se usa en el presente documento, se refiere a -C(O)OH o el anión "carboxilato" correspondiente, tal como se encuentra en una sal de ácido carboxílico. Un grupo "O-carboxi" se refiere a un grupo RC(O)O-, donde R es como se define en el presente documento. Un grupo "C-carboxi" se refiere a grupos -C(O)OR donde R es como se define en el presente documento.
El término "ciano", como se usa en el presente documento, solo o en combinación, se refiere a -CN.
El término "cicloalquilo", como se usa en el presente documento, solo o en combinación, se refiere a un grupo alquilo monocíclico, bicíclico o tricíclico saturado o parcialmente saturado en donde cada resto cíclico contiene de 3 a 12 miembros en el anillo de átomos de carbono y que opcionalmente puede ser un sistema de anillos condensados benzo que está opcionalmente sustituido como se define en el presente documento. En determinadas realizaciones, el cicloalquilo comprenderá de 5 a 7 átomos de carbono. Ejemplos de dichos grupos cicloalquilo incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, tetrahidronaftilo, indanilo, octahidronaftilo, 2,3-dihidro-1 H-indenilo, adamantilo y similares. "Bicíclico" y "tricíclico", como se usan en el presente documento, pretenden incluir tanto sistemas de anillos condensados, tales como decahidronaftaleno, octahidronaftaleno, así como el tipo multicíclico (multicéntrico) saturado o parcialmente insaturado. El último tipo de isómero está ejemplificado en general por biciclo[1.1.1]pentano, alcanfor, adamantano y biciclo[3.2.1]octano. "Cicloalquilo", como se usa en el presente documento, solo o en combinación, abarca "bicicloalquilo", "cicloalquilo con puente" y "espirocicloalquilo", como se definen a continuación.
El término "bicicloalquilo", como se usa en el presente documento, solo o en combinación, se refiere a un sistema de alquilo cíclico que se caracteriza por la presencia de dos átomos, denominados "átomos de cabeza de puente" que están conectados entre sí mediante tres vías de enlace. Por tanto, "bicicloalquilo" abarca, a modo de ejemplo, biciclo[2.2.1]heptano, también conocido como norbornano, biciclo[2.2.2]octano, biciclo[2.2.0]hexano y biciclo[3.3.0]octano.
El término "cicloalquilo con puente", como se usa en el presente documento, solo o en combinación, se refiere a un sistema bicicloalquilo en donde las tres vías de enlace entre los átomos de cabeza de puente contienen al menos un átomo. Por tanto, "cicloalquilo con puente" abarca, a modo de ejemplo, biciclo[2.2.1]heptano, también conocido como norbornano, y biciclo[2.2.2]octano. Por tanto, "cicloalquilo con puente" no incluye biciclo[2.2.0]hexano o biciclo[3.3.0]octano.
El término "éster", como se usa en el presente documento, solo o en combinación, se refiere a un grupo carboxi que une dos restos unidos en átomos de carbono.
El término "éter", como se usa en el presente documento, solo o en combinación, se refiere a un grupo oxi que une dos restos unidos en átomos de carbono.
El término "halo" o "halógeno", como se usa en el presente documento, solo o en combinación, se refiere a flúor, cloro, bromo o yodo.
El término "haloalcoxi", como se usa en el presente documento, solo o en combinación, se refiere a un grupo haloalquilo unido al resto molecular original a través de un átomo de oxígeno.
El término "haloalquilo", como se usa en el presente documento, solo o en combinación, se refiere a un radical alquilo que tiene el significado definido anteriormente, en donde uno o más hidrógenos se remplazan con un halógeno. Se abarcan específicamente los radicales monohaloalquilo, dihaloalquilo y polihaloalquilo. Un radical monohaloalquilo, por ejemplo, puede tener un átomo de yodo, bromo, cloro o flúor dentro del radical. Los radicales dihalo y polihaloalquilo pueden tener dos o más átomos de halo iguales o una combinación de diferentes radicales halo. Ejemplos de radicales haloalquilo incluyen fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, clorometilo, diclorometilo, triclorometilo, pentafluoroetilo, heptafluoropropilo, difluoroclorometilo, diclorofluorometilo, difluoroetilo, difluoropropilo, dicloroetilo y dicloropropilo. "Haloalquileno" se refiere a un grupo haloalquilo unido en dos o más posiciones. Ejemplos incluyen fluorometileno (-CFH-), difluorometileno (-CF<2>-), clorometileno (-CHCl-) y similares.
El término "heteroalquilo", como se usa en el presente documento, solo o en combinación, se refiere a una cadena lineal o ramificada estable, o combinaciones de las mismas, completamente saturada o que contiene de 1 a 3 grados de insaturación, que consiste en el número indicado de átomos de carbono y de uno a tres heteroátomos seleccionados de N, O y S, y en donde los átomos de N y S pueden estar opcionalmente oxidados y el heteroátomo de N puede estar opcionalmente cuaternizado. El o los heteroátomos pueden estar colocados en cualquier posición interior del grupo heteroalquilo. Hasta dos heteroátomos pueden ser consecutivos, tal como, por ejemplo, -CH<2>-NH-OCH<3>.
El término "heteroarilo", como se usa en el presente documento, solo o en combinación, se refiere a un anillo heteromonocíclico insaturado de 3 a 15 miembros, o un sistema de anillos monocíclico, bicíclico o tricíclico condensado en donde al menos uno de los anillos condensados es aromático, que contiene al menos un átomo elegido de N, O y S. En determinadas realizaciones, el heteroarilo contendrá de 1 a 4 heteroátomos como miembros en el anillo. En determinadas realizaciones, el heteroarilo contendrá de 1 a 3 heteroátomos como miembros en el anillo. En realizaciones adicionales, el heteroarilo contendrá de 1 a 2 heteroátomos como miembros en el anillo. En determinadas realizaciones, el heteroarilo contendrá de 5 a 7 átomos. El término también abarca grupos policíclicos condensados en donde los anillos heterocíclicos están condensados con anillos de arilo, en donde los anillos de heteroarilo están condensados con otros anillos de heteroarilo, en donde los anillos de heteroarilo están condensados con anillos de heterocicloalquilo, o en donde los anillos de heteroarilo están condensados con anillos de cicloalquilo. Ejemplos de grupos heteroarilo incluyen pirrolilo, pirrolinilo, imidazolilo, pirazolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, triazolilo, piranilo, furilo, tienilo, oxazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo, isotiazolilo, indolilo, isoindolilo, indolicinilo, bencimidazolilo, quinolilo, isoquinolilo, quinoxalinilo, quinazolinilo, indazolilo, benzotriazolilo, benzodioxolilo, benzopiranilo, benzoxazolilo, benzoxadiazolilo, benzotiazolilo, benzotiadiazolilo, benzofurilo, benzotienilo, cromonilo, cumarinilo, benzopiranilo, tetrahidroquinolinilo, tetrazolopiridazinilo, tetrahidroisoquinolinilo, tienopiridinilo, furopiridinilo, pirrolopiridinilo y similares. Los grupos heterocíclicos tricíclicos ejemplares incluyen carbazolilo, bencidolilo, fenantrolinilo, dibenzofuranilo, acridinilo, fenantridinilo, xantenilo y similares.
Ciertos grupos heteroarilo se representan a continuación:
Los términos "heterocicloalquilo" e, indistintamente, "heterociclo", como se usan en el presente documento, solos o en combinación, se refieren cada uno a un grupo heterocíclico monocíclico, bicíclico o tricíclico saturado, parcialmente insaturado o completamente insaturado (pero no aromático) que contiene al menos un heteroátomo como miembro en el anillo, en donde cada heteroátomo puede elegirse independientemente de nitrógeno, oxígeno y azufre. En determinadas realizaciones, el heterocicloalquilo contendrá 1, 2, 3 o 4 heteroátomos como miembros en el anillo. En determinadas realizaciones, el heterocicloalquilo contendrá 1, 2 o 3 heteroátomos como miembros en el anillo. En realizaciones adicionales, el heterocicloalquilo contendrá 1 o 2 heteroátomos como miembros en el anillo. En determinadas realizaciones, el heterocicloalquilo contendrá de 3 a 6 miembros en el anillo en cada anillo. En determinadas realizaciones, el heterocicloalquilo contendrá de 3 miembros en el anillo en cada anillo. En realizaciones adicionales, el heterocicloalquilo contendrá de 3 a 7 miembros de anillo en cada anillo. En otra realizaciones más, el heterocicloalquilo contendrá de 5 a 6 miembros en el anillo en cada anillo. "Heterocicloalquilo" y "heterociclo" pretenden incluir sulfonas, sulfóxidos, sulfoximinas, sulfimidas, W-óxidos de miembros en el anillo de nitrógeno terciario y sistemas de anillos carbocíclicos condensados y benzocondensados; además, ambos términos también incluyen sistemas en donde un anillo heterociclo está condensado con un grupo arilo, como se define en el presente documento, o un grupo heterociclo adicional. Ejemplos de grupos heterociclo incluyen aziridinilo, azetidinilo,
1.3- benzodioxolilo, dihidroisoindolilo, dihidroisoquinolinilo, dihidrocinolinilo, dihidrobenzodioxinilo, dihidro[1,3]oxazolo[4,5-b]piridinilo, benzotiazolilo, dihidroindolilo, dihidropiridinilo, 1,3-dioxanilo, 1,4-dioxanilo, 1,3-dioxolanilo, isoindolinilo, morfolinilo, piperazinilo, pirrolidinilo, tetrahidropiridinilo, piperidinilo, tiomorfolinilo y similares.
Los grupos heterociclo pueden estar opcionalmente sustituidos a menos que esté específicamente prohibido. Se entiende que el término "heterocicloalquilo", como se usa en el presente documento, solo o en combinación, abarca "heterobicicloalquilo" y "heterocicloalquilo con puente", como se definen a continuación.
El término "heterobicicloalquilo", como se usa en el presente documento, solo o en combinación, se refiere a un sistema de alquilo heterocíclico que se caracteriza por la presencia de dos átomos, denominados "átomos de cabeza de puente" que están conectados entre sí mediante tres vías de enlace. Por tanto, "bicicloalquilo" abarca, a modo de ejemplo, biciclo[2.2.1]heptano, también conocido como norbornano, biciclo[2.2.2]octano, biciclo[2.2.0]hexano y biciclo[3.3.0]octano.
El término "heterocicloalquilo con puente", como se usa en el presente documento, solo o en combinación, se refiere a un sistema de heterobicicloalquilo en donde las tres vías de enlace entre los átomos de cabeza de puente contienen al menos un átomo. Por tanto, "heterocicloalquilo con puente" abarca, a modo de ejemplo, 1,4-diazabiciclo[2.2.2]octano, también conocido como DABCO, y 7-azabiciclo[2.2.1]heptano.
Los sistemas de anillos bicíclicos se pueden describir usando terminología que será reconocida por el experto en la técnica. Un compuesto bicíclico puede denominarse como la condensación de dos sistemas de anillos. Por ejemplo, se entiende que "benzobenceno" se refiere a naftaleno. A menos que esté específicamente restringido, esta terminología abarcará cualquier isómero de condensación de anillos. Por ejemplo, se entiende que "benzonaftaleno" abarca tanto antraceno como fenantreno. Como ejemplo adicional, se entiende que pirrolopiridina abarca cualquier compuesto que tenga pirrol condensado con piridina y, por tanto, abarca 4-azaindol, 5-azaindol, 6-azaindol y 7-azaindol.
El término "heterobicicloalquilo", como se usa en el presente documento, solo o en combinación, se refiere a un sistema de alquilo cíclico saturado, parcialmente insaturado o completamente insaturado (pero no aromático), que contiene al menos un heteroátomo como miembro en el anillo, que se caracteriza por la presencia de dos átomos, denominados "átomos de cabeza de puente", que están conectados entre sí mediante tres vías de enlace. Por tanto, "heterobicicloalquilo" abarca, a modo de ejemplo, 7-azabiciclo[2.2.1]heptano, 1,4-diazabiciclo[2.2.2]octano, también denominado "DABCO", 1-azabiciclo[2.2.0]hexano y 3-azabiciclo[3.3.0]octano.
El término "heterocicloalquilo con puente", como se usa en el presente documento, solo o en combinación, se refiere a un sistema de heterobicicloalquilo, en donde las tres vías de enlace entre los átomos de cabeza de puente contienen al menos un átomo. Por tanto, "heterocicloalquilo con puente" abarca, a modo de ejemplo, 7-azabiciclo[2.2.1]heptano,
1.4- diazabiciclo[2.2.2]octano, también denominado "DABCO", pero no 1-azabiciclo[2.2. 0]hexano o 3-azabiciclo[3.3.0]octano.
El término "hidrazinilo", como se usa en el presente documento, solo o en combinación, se refiere a dos grupos amino unidos por un enlace sencillo, es decir, -N-N-.
El término "hidroxi", como se usa en el presente documento, solo o en combinación, se refiere a -OH.
El término "hidroxialquilo", como se usa en el presente documento, solo o en combinación, se refiere a un grupo hidroxi unido al resto molecular original a través de un grupo alquilo. Ejemplos de grupos hidroxialquilo incluyen hidroximetilo,
1 -hidroxietilo, 2-hidroxietilo y 2-hidroxi-2-propilo.
El término "imino", como se usa en el presente documento, solo o en combinación, se refiere a =N-.
El término "iminohidroxi", como se usa en el presente documento, solo o en combinación, se refiere a =N(OH) y =N-O-.
La expresión "en la cadena principal" se refiere a la cadena contigua o adyacente más larga de átomos de carbono que comienza en el punto de unión de un grupo a los compuestos de una cualquiera de las fórmulas descritas en el presente documento.
El término "isocianato" se refiere a un grupo -NCO.
El término "isotiocianato" se refiere a un grupo -NCS.
La expresión "cadena lineal de átomos" se refiere a la cadena lineal más larga de átomos elegidos independientemente de carbono, nitrógeno, oxígeno y azufre.
El término "inferior", como se usa en el presente documento, solo o en una combinación, cuando no se defina específicamente lo contrario, significa que contiene de 1 a e incluyendo 6 átomos de carbono (es decir, alquiloC<1>-C<6>). El término "arilo inferior", como se usa en el presente documento, solo o en combinación, significa fenilo o naftilo, de los que cualquiera puede estar opcionalmente sustituido según lo previsto.
El término "heteroarilo inferior", como se usa en el presente documento, solo o en combinación, significa 1) heteroarilo monocíclico que comprende cinco o seis miembros en el anillo, de los que entre uno y cuatro miembros pueden ser heteroátomos elegidos de N, O y S, o 2) heteroarilo bicíclico, en donde cada uno de los anillos condensados comprende cinco o seis miembros en el anillo, que comprenden entre ellos de uno a cuatro heteroátomos elegidos de N, O y S.
El término "cicloalquilo inferior", como se usa en el presente documento, solo o en combinación, significa un cicloalquilo monocíclico que tiene entre tres y seis miembros en el anillo (es decir, cicloalquiloC3-C6). Los cicloalquilos inferiores pueden estar insaturados. Ejemplos de cicloalquilo inferior incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo. El término "heterocicloalquilo inferior", como se usa en el presente documento, solo o en combinación, significa un heterocicloalquilo monocíclico que tiene entre tres y seis miembros en el anillo, de los que entre uno y cuatro pueden ser heteroátomos elegidos de N, O y S (es decir, heterocicloalquiloC3-C6). Ejemplos de heterocicloalquilos inferiores incluyen pirrolidinilo, imidazolidinilo, pirazolidinilo, piperidinilo, piperazinilo y morfolinilo. Los heterocicloalquilos inferiores pueden estar insaturados.
El término "amino inferior", como se usa en el presente documento, solo o en combinación, se refiere a -NRR', en donde R y R' se eligen independientemente de hidrógeno y alquilo inferior, de los que cualquiera puede estar opcionalmente sustituido.
El término "mercaptilo", como se usa en el presente documento, solo o en combinación, se refiere a un grupo RS-, donde R es como se define en el presente documento.
El término "nitro", como se usa en el presente documento, solo o en combinación, se refiere a -NO<2>.
Los términos "oxi" u "oxa", como se usan en el presente documento, solos o en combinación, se refieren a -O-. El término "oxo", como se usa en el presente documento, solo o en combinación, se refiere a =O.
El término "perhaloalcoxi" se refiere a un grupo alcoxi en donde todos los átomos de hidrógeno están remplazados por átomos de halógeno.
El término "perhaloalquilo", como se usa en el presente documento, solo o en combinación, se refiere a un grupo alquilo en donde todos los átomos de hidrógeno están remplazados por átomos de halógeno.
El término "espirocicloalquilo", como se usa en el presente documento, solo o en combinación, se refiere a un grupo alquilo que tiene dos anillos y que tiene un único átomo común a ambos anillos. Ejemplos de sistemas de espirocicloalquilo incluyen espiro[3.3]heptano y espiro[4.4]nonano.
El término "espiroheterocicloalquilo", como se usa en el presente documento, solo o en combinación, se refiere a un grupo heteroalquilo que tiene dos anillos y que tiene un único átomo común a ambos anillos. Ejemplos de sistemas de espirocicloalquilo incluyen 2-azaespiro[3.3]heptano y 3-azaespiro[4.4]nonano.
Los términos "sulfonato", "ácido sulfónico" y "sulfónico", como se usan en el presente documento, solos o en combinación, se refieren al grupo -SO<3>H y su anión como ácido sulfónico se usa en la formación de sales.
El término "sulfanilo", como se usa en el presente documento, solo o en combinación, se refiere a -S-.
El término "sulfinilo", como se usa en el presente documento, solo o en combinación, se refiere a -S(O)-.
El término "sulfonilo", como se usa en el presente documento, solo o en combinación, se refiere a -S(O)<2>-.
El término "W-sulfonamido" se refiere a un grupo RS(=O)<2>NR'- con R y R' como se definen en el presente documento. El término "S-sulfonamido" se refiere a un grupo -S(=O)<2>NRR', con R y R' como se definen en el presente documento.
El término "sulfimida" se refiere a un grupo RS(=NR')R", con R, R' y R" como se definen en el presente documento.
El término "sulfoximina" se refiere a un grupo RS(=O)(=NR')R'', con R, R' y R'' como se definen en el presente documento.
Los términos "tia" y "tio", como se usan en el presente documento, solos o en combinación, se refieren a un grupo -S o un éter en donde el oxígeno se remplaza con azufre. Los derivados oxidados del grupo tio, concretamente, sulfinilo y sulfonilo, están incluidos en la definición de tia y tio.
El término "tiol", como se usa en el presente documento, solo o en combinación, se refiere a un grupo -SH.
El término "tiocarbonilo", como se usa en el presente documento, cuando está en solitario incluye tioformilo -C(S)H y en combinación es un grupo -C(S)-.
El término "W-tiocarbamilo" se refiere a un grupo ROC(S)NR'-, con R y R' como se definen en el presente documento.
El término "O-tiocarbamilo" se refiere a un grupo -OC(S)NRR', con R y R' como se definen en el presente documento.
El término "tiocianato" se refiere a un grupo -CNS.
El término "trihalometanosulfonamido" se refiere a un grupo X3CS(O)2NR-, siendo X un halógeno y R como se define en el presente documento.
El término "trihalometanosulfonilo" se refiere a un grupo X3CS(O)2-, donde X es un halógeno.
El término "trihalometoxi" se refiere a un grupo X<3>CO-, donde X es un halógeno.
El término "sililo trisustituido", como se usa en el presente documento, solo o en combinación, se refiere a un grupo siliconado sustituido en sus tres valencias libres con grupos como los enumerados en el presente documento bajo la definición de amino sustituido. Los ejemplos incluyen trimetisililo, íerc-butildimetilsililo, trifenilsililo y similares.
Cualquier definición del presente documento puede usarse en combinación con cualquier otra definición para describir un grupo estructural compuesto. Por convención, el elemento final de cualquier definición de este tipo es el que se une al resto original. Por ejemplo, el grupo compuesto alquilamido representaría un grupo alquilo unido a la molécula original a través de un grupo amido, y el término alcoxialquilo representaría un grupo alcoxi unido a la molécula original a través de un grupo alquilo.
Cuando un grupo se define como "nulo", lo que se quiere decir es que el grupo está ausente.
El término "opcionalmente sustituido" significa que el grupo anterior puede estar sustituido o no sustituido. Cuando está sustituido, los sustituyentes de un grupo "opcionalmente sustituido" pueden incluir, sin limitación, uno o más sustituyentes elegidos independientemente de los siguientes grupos o un conjunto particular indicado de grupos, solos o en combinación: alquilo inferior, alquenilo inferior, alquinilo inferior, alcanoílo inferior, heteroalquilo inferior, heterocicloalquilo inferior, haloalquilo inferior, haloalquenilo inferior, haloalquinilo inferior, perhaloalquilo inferior, perhaloalcoxi inferior, cicloalquilo inferior, fenilo, arilo, ariloxi, alcoxi inferior, haloalcoxi inferior, oxo, aciloxi inferior, carbonilo, carboxilo, alquilcarbonilo inferior, carboxiéster inferior, carboxamido inferior, ciano, hidrógeno, halógeno, hidroxi, amino, alquilamino inferior, arilamino, amido, nitro, tiol, alquiltio inferior, haloalquiltio inferior, perhaloalquiltio inferior, ariltio, sulfonato, ácido sulfónico, sililo trisustituido, N<3>, SH, SCH<3>, C(O)CH3, CO<2>CH<3>, CO<2>H, piridinilo, tiofeno, furanilo, carbamato inferior y urea inferior. Cuando sea estructuralmente factible, se pueden unir dos sustituyentes para formar un anillo carbocíclico o heterocíclico condensado de cinco, seis o siete miembros que consiste en cero a tres heteroátomos, formando, por ejemplo, metilendioxi o etilendioxi. Un grupo opcionalmente sustituido puede estar no sustituido (por ejemplo, -CH<2>CH<3>), totalmente sustituido (por ejemplo, -CF<2>FQ<3>), monosustituido (por ejemplo, -CH<2>CH<2>F) o sustituido en cualquier nivel entre totalmente sustituido y monosustituido (por ejemplo, -CH<2>CF<3>). Cuando los sustituyentes se enumeran sin reservas en cuanto a la sustitución, se abarcan tanto las formas sustituidas como las no sustituidas. Cuando un sustituyente se concreta como "sustituido", se pretende específicamente la forma sustituida. Además, se pueden definir diferentes conjuntos de sustituyentes opcionales para un resto particular según sea necesario; en estos casos, la sustitución opcional será como se define, a menudo inmediatamente después de la expresión "opcionalmente sustituido con".
El término R o el término R', o el término R'', que aparece solo y sin indicación numérica, a menos que se defina lo contrario, se refiere a un resto elegido de hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, heteroalquilo, arilo, heteroarilo y heterocicloalquilo, de los que cualquiera puede estar opcionalmente sustituido. Debe entenderse que dichos grupos R, R' y R'' están opcionalmente sustituidos como se define en el presente documento. Ya sea que un grupo R tenga una indicación numérica o no, cada grupo R, incluyendo R, R' y Rn donde n = (1,2, 3, ... n), cada sustituyente y cada término deben entenderse como independientes entre sí en términos de selección de un grupo. Si cualquier variable, sustituyente o término (por ejemplo, arilo, heterociclo, R, etc.) aparece más de una vez en una fórmula o estructura genérica, su definición cada vez que aparece es independiente de la definición en cada otra vez que aparece. Los expertos en la técnica reconocerán además que ciertos grupos pueden estar unidos a una molécula original o pueden ocupar una posición en una cadena de elementos desde cualquier extremo según está escrito. Por ejemplo, un grupo asimétrico tal como -C(O)N(R)- puede estar unido al resto original en el carbono o en el nitrógeno.
El término "enantiómero", como se usa en el presente documento, solo o en combinación, se refiere a uno de un par de compuestos que difieren en la estereoquímica absoluta en cada estereocentro. Cada enantiómero en un par de compuestos es, por tanto, la imagen especular del otro enantiómero.
El término "epímero", como se usa en el presente documento, solo o en combinación, se refiere a uno de un par de compuestos que difieren en la estereoquímica absoluta en un único estereocentro.
El término "diastereoisómero", como se usa en el presente documento, solo o en combinación, se refiere a uno de un par de compuestos que no tienen estereoquímica idéntica ni son enantiómeros entre sí.
Existen centros asimétricos en los compuestos descritos en el presente documento. Estos centros se indican con los símbolos "R" o "S", dependiendo de la configuración de los sustituyentes alrededor del átomo de carbono quiral. Debe entenderse que la divulgación abarca todas las formas isoméricas estereoquímicas, incluyendo las formas diastereoisoméricas, enantioméricas y epiméricas, así como isómeros D e isómeros L, y mezclas de los mismos. Los estereoisómeros individuales de compuestos se pueden preparar sintéticamente a partir de materiales de partida disponibles comercialmente que contienen centros quirales o mediante la preparación de mezclas de productos enantioméricos seguida de separación, tal como conversión en una mezcla de diastereoisómeros seguida de separación o recristalización, técnicas cromatográficas, separación directa de enantiómeros en columnas cromatográficas quirales, o cualquier otro método apropiado conocido en la técnica. Los compuestos de partida de estereoquímica particular están disponibles comercialmente o pueden prepararse y resolverse mediante técnicas conocidas en la técnica. Además, los compuestos descritos en el presente documento pueden existir como isómeros geométricos. La presente divulgación incluye todos los isómeros cis, trans, sin, anti, entgegen (E) y zusammen (Z), así como las mezclas apropiadas de los mismos. Además, los compuestos pueden existir como tautómeros; todos los isómeros tautoméricos se proporcionan en esta divulgación. Además, los compuestos descritos en el presente documento pueden existir en formas no solvatadas, así como solvatadas con disolventes farmacéuticamente aceptables tales como agua, etanol y similares. En general, las formas solvatadas se consideran equivalentes a las formas no solvatadas.
Ciertos compuestos descritos en el presente documento pueden existir como una mezcla de dos diastereoisómeros. En algunas realizaciones, los dos diastereoisómeros están presentes en cantidades iguales. En algunas realizaciones, el compuesto contiene un 60 % o más del diastereoisómero principal. En algunas realizaciones, el compuesto contiene un 70 % o más del diastereoisómero principal. En algunas realizaciones, el compuesto contiene un 80 % o más del diastereoisómero principal. En algunas realizaciones, el compuesto contiene un 90 % o más del diastereoisómero principal. En algunas realizaciones, el compuesto contiene un 95 % o más del diastereoisómero principal. En algunas realizaciones, el compuesto contiene un 98 % o más del diastereoisómero principal.
El término "enlace" se refiere a un enlace covalente entre dos átomos, o dos restos cuando los átomos unidos por el enlace se consideran parte de una subestructura más grande. Un bono puede ser sencillo, doble o triple, a menos que se especifique lo contrario. Una línea discontinua entre dos átomos en el dibujo de una molécula indica que puede haber un enlace adicional presente o ausente en esa posición.
El término "enfermedad", como se usa en el presente documento, pretende ser en general sinónimo de, y se usa indistintamente con, los términos "trastorno", "síndrome" y "afección" (como en afección médica), en el sentido de que todos reflejan una estado anómalo del cuerpo humano o animal o de una de sus partes que perjudica el funcionamiento normal, se manifiesta típicamente mediante signos y síntomas distintivos y provoca que el ser humano o animal tenga una duración o calidad de vida reducida.
El término "politerapia" significa la administración de dos o más agentes terapéuticos para tratar una afección o trastorno terapéutico descrito en la presente divulgación. Dicha administración abarca la coadministración de estos agentes terapéuticos de una manera sustancialmente simultánea, tal como en una única cápsula que tiene una proporción fija de ingredientes activos, o en múltiples cápsulas separadas para cada ingrediente activo. Además, dicha administración también abarca el uso de cada tipo de agente terapéutico de manera secuencial. En cualquier caso, la pauta de tratamiento proporcionará efectos beneficiosos de la combinación de fármacos en el tratamiento de las afecciones o trastornos descritos en el presente documento.
"Inhibidor de ATR" se usa en el presente documento para referirse a un compuesto que presenta una CI<50>con respecto a la actividad ATR cinasa de no más de aproximadamente 100 pM y más típicamente de no más de aproximadamente 50 pM, que se mide en el ensayo bioquímico de ATR/ATRIP o en el ensayo celular de pCHKI de ATR cinasa descrito en general en el presente documento. "CI<50>" es la concentración de inhibidor que reduce a la mitad del nivel máximo la actividad de una enzima (por ejemplo, ATR cinasa), o la fosforilación inducida por ATR de CHK1 en la serina 345 en las células. Se ha descubierto que ciertos compuestos descritos en el presente documento presentan inhibición contra ATR cinasa. En determinadas realizaciones, los compuestos presentarán una CI<50>con respecto a ATR cinasa de no más de aproximadamente 10 pM; en realizaciones adicionales, los compuestos presentarán una CI<50>con respecto a ATR cinasa de no más de aproximadamente 2 pM; en otras realizaciones más, los compuestos presentarán una CI50 con respecto a la ATR cinasa de no más de aproximadamente 1 pM; en otras realizaciones más, los compuestos presentarán una CI<50>con respecto a ATR cinasa de no más de aproximadamente 500 nM; en otras realizaciones más, los compuestos presentarán una CI<50>con respecto a ATR cinasa de no más de aproximadamente 200 nM; en otras realizaciones más, los compuestos presentarán una CI<50>con respecto a ATR cinasa de no más de aproximadamente 100 nM, que se mide en el ensayo de ATR cinasa descrito en el presente documento.
La expresión "terapéuticamente eficaz" pretende concretar la cantidad de ingredientes activos usados en el tratamiento de una enfermedad o trastorno o en el efecto de un criterio de valoración clínico.
El término "terapéuticamente aceptable" se refiere a aquellos compuestos (o sales, profármacos, tautómeros, formas de ion dipolar, etc.) que son adecuados para su uso en contacto con los tejidos de pacientes sin toxicidad, irritación y respuesta alérgica indebidas, son proporcionales a una relación de beneficio/riesgo razonable, y son eficaces para el uso previsto.
Como se usa en el presente documento, la referencia a "tratamiento" de un paciente pretende incluir la profilaxis. El tratamiento también puede ser de naturaleza preventiva, es decir, puede incluir la prevención de la enfermedad. La prevención de una enfermedad puede implicar una protección completa contra la enfermedad, por ejemplo, como en el caso de la prevención de una infección con un patógeno, o puede implicar la prevención de la progresión de la enfermedad. Por ejemplo, la prevención de una enfermedad puede no significar la exclusión completa de cualquier efecto relacionado con las enfermedades en cualquier nivel, sino que puede significar la prevención de los síntomas de una enfermedad a un nivel clínicamente significativo o detectable. La prevención de enfermedades también puede significar la prevención de la progresión de una enfermedad a una etapa posterior de la misma. En determinadas realizaciones, el tratamiento no es profiláctico. Por ejemplo, el tratamiento se emprende después de un diagnóstico de enfermedad o de la aparición de síntomas de la enfermedad.
El término "paciente" es en general sinónimo del término "sujeto" e incluye todos los mamíferos, incluyendo los seres humanos. Ejemplos de pacientes incluyen seres humanos, ganado tal como vacas, cabras, ovejas, cerdos y conejos, y animales de compañía tales como perros, gatos, conejos y caballos. Preferiblemente, el paciente es un ser humano.
El término "profármaco" se refiere a un compuesto que se vuelve más activoin vivo.Ciertos compuestos descritos en el presente documento también pueden existir como profármacos, como se describe enHydrolysis in Drug and Prodrug Metabolism: Chemistry, Biochemistry, and Enzymology(Testa, Bernard y Mayer, Joachim M. Wiley-VHCA, Zúrich, Suiza 2003). Los profármacos de los compuestos descritos en el presente documento son formas estructuralmente modificadas del compuesto que experimentan fácilmente cambios químicos en condiciones fisiológicas para proporcionar el compuesto. Además, los profármacos se pueden convertir en el compuesto mediante métodos químicos o bioquímicos en un entornoex vivo.Por ejemplo, los profármacos se pueden convertir lentamente en un compuesto cuando se colocan en un depósito de parche transdérmico con una enzima o reactivo químico adecuado. Los profármacos suelen ser útiles porque, en algunas situaciones, pueden ser más fáciles de administrar que el compuesto o el fármaco original. Por ejemplo, pueden estar biodisponibles mediante administración oral, mientras que el fármaco original no. El profármaco también puede tener una solubilidad mejorada en composiciones farmacéuticas con respecto al fármaco original. En la técnica se conoce una amplia variedad de derivados de profármaco, tales como aquellos que dependen de la escisión hidrolítica o la activación oxidativa del profármaco. Un ejemplo, sin limitación, de un profármaco sería un compuesto que se administra como un éster (el "profármaco"), pero luego se hidroliza metabólicamente en el ácido carboxílico, la entidad activa. Ejemplos adicionales incluyen derivados peptidílicos de un compuesto.
Sales
Los compuestos descritos en el presente documento pueden existir como sales, incluyendo sales farmacéuticamente aceptables. La presente divulgación incluye compuestos enumerados anteriormente en forma de sales, incluyendo sales de adición de ácido. Las sales adecuadas incluyen las formadas tanto con ácidos orgánicos como con inorgánicos. Normalmente, dichas sales de adición de ácidos serán farmacéuticamente aceptables. Sin embargo, las sales no farmacéuticamente aceptables pueden ser de utilidad en la preparación y purificación del compuesto en cuestión. También se pueden formar sales de adición básicas y ser farmacéuticamente aceptables.
El término "sal farmacéuticamente aceptable", como se usa en el presente documento, representa sales o formas de ion dipolar de los compuestos descritos en el presente documento que son solubles o dispersables en agua o aceite y terapéuticamente aceptables como se define en el presente documento. Las sales se pueden preparar durante el aislamiento final y la purificación de los compuestos o por separado haciendo reaccionar el compuesto apropiado en forma de base libre con un ácido adecuado. Las sales de adición de ácido representativas incluyen acetato, adipato, alginato, L-ascorbato, aspartato, benzoato, bencenosulfonato (besilato), bisulfato, butirato, alcanforato, alcanforsulfonato, citrato, digluconato, formiato, fumarato, gentisato, glutarato, glicerofosfato, glicolato, hemisulfato, heptanoato, hexanoato, hipurato, clorhidrato, bromhidrato, yoduro, 2-hidroxietansulfonato (isetionato), lactato, maleato, malonato, DL-mandelato, mesitilenosulfonato, metanosulfonato, naftilenosulfonato, nicotinato, 2-naftalenosulfonato, oxalato, pamoato, pectinato, persulfato, 3-fenilpropionato, fosfonato, picrato, pivalato, propionato, piroglutamato, succinato, sulfonato, tartrato, L-tartrato, tricloroacetato, trifluoroacetato, fosfato, glutamato, bicarbonato, para-toluenosulfonato (p-tosilato) y undecanoato. Además, los grupos básicos de los compuestos descritos en el presente documento pueden cuaternizarse con cloruros, bromuros y yoduros de metilo, etilo, propilo y butilo; sulfatos de dimetilo, dietilo, dibutilo y diamilo; cloruros, bromuros y yoduros de decilo, laurilo, miristilo y esterilo; y bromuros de bencilo y fenetilo. Ejemplos de ácidos que pueden emplearse para formar sales de adición terapéuticamente aceptables incluyen ácidos inorgánicos tales como clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico y fosfórico, y ácidos orgánicos tales como oxálico, maleico, succínico y cítrico. Las sales también se pueden formar mediante coordinación de los compuestos con un ion de metal alcalino o alcalinotérreo. Por tanto, la presente divulgación contempla sales de sodio, potasio, magnesio y calcio de los compuestos descritos en el presente documento y similares.
Las sales de adición básicas se pueden preparar durante el aislamiento final y la purificación de los compuestos haciendo reaccionar un grupo carboxi con una base adecuada tal como el hidróxido, carbonato o bicarbonato de un catión metálico o con amoniaco o una amina orgánica primaria, secundaria o terciaria. Los cationes de sales farmacéuticamente aceptables incluyen litio, sodio, potasio, calcio, magnesio y aluminio, así como cationes de aminas cuaternarias atóxicas tales como amonio, tetrametilamonio, tetraetilamonio, metilamina, dimetilamina, trimetilamina, trietilamina, dietilamina, etilamina, tributilamina, piridina, W,W-dimetilanilina, W-metilpiperidina, W-metilmorfolina, diciclohexilamina, procaína, dibencilamina, W,W-dibencilfenetilamina, 1-efenamina y W,W'-dibenciletilendiamina. Otras aminas orgánicas representativas útiles para la formación de sales de adición de base incluyen etilendiamina, etanolamina, dietanolamina, piperidina y piperazina.
Formulaciones
Aunque puede ser posible que los compuestos de la presente divulgación, o las sales de los mismos, se administren como el producto químico sin procesar, también es posible presentarlos como una formulación farmacéutica. Por consiguiente, en el presente documento se proporcionan formulaciones farmacéuticas que comprenden uno o más de ciertos compuestos descritos en el presente documento, o una o más sales, ésteres, profármacos, amidas o solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos, junto con uno o más vehículos farmacéuticamente aceptables de los mismos y opcionalmente uno o más ingredientes terapéuticos adicionales. El o los vehículos deben ser "aceptables" en el sentido de ser compatibles con los demás ingredientes de la formulación y no perjudiciales para el destinatario de la misma. La formulación adecuada depende de la vía de administración elegida. Cualquiera de las técnicas, vehículos y excipientes bien conocidos se puede usar según sea adecuado y como se entiende en la técnica. Las composiciones farmacéuticas descritas en el presente documento pueden fabricarse de cualquier manera conocida en la técnica, por ejemplo, mediante procesos convencionales de mezcla, disolución, granulación, fabricación de pastillas, levigación, emulsión, encapsulación, atrapamiento o compresión.
Las formulaciones incluyen aquellas adecuadas para administración oral, parenteral (incluyendo subcutánea, intradérmica, intramuscular, intravenosa, intraarticular e intramedular), intraperitoneal, transmucosa, transdérmica, rectal y tópica (incluyendo dérmica, bucal, sublingual e intraocular), aunque la vía más adecuada puede depender, por ejemplo, del estado y el trastorno del destinatario. Las formulaciones pueden presentarse convenientemente en forma farmacéutica unitaria y pueden prepararse mediante cualquiera de los métodos bien conocidos en la técnica farmacéutica. Típicamente, estos métodos incluyen la etapa de asociar un compuesto de la presente divulgación o una sal, éster, amida, profármaco o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo ("ingrediente activo") con el vehículo que constituye uno o más ingredientes accesorios. En general, las formulaciones se preparan asociando de manera uniforme e íntima el ingrediente activo con vehículos líquidos o vehículos sólidos finamente divididos o ambos y luego, si es necesario, dando forma al producto en la formulación deseada.
Las formulaciones de los compuestos descritos en el presente documento adecuadas para administración oral se pueden presentar como unidades diferenciadas tales como cápsulas, sellos o comprimidos, de las que cada una contiene una cantidad predeterminada del ingrediente activo; en forma de polvo o gránulos; como solución o suspensión en un líquido acuoso o en un líquido no acuoso; o como una emulsión líquida de aceite en agua o una emulsión líquida de agua en aceite. El ingrediente activo también puede presentarse en forma de bolo, electuario o pasta.
Los preparados farmacéuticos que se pueden usar por vía oral incluyen comprimidos, cápsulas de gelatina de ajuste rápido, así como cápsulas blandas selladas de gelatina y un plastificante tal como, por ejemplo, glicerol o sorbitol. Los comprimidos se pueden preparar mediante compresión o moldeo, opcionalmente con uno o más ingredientes accesorios. Los comprimidos por compresión se pueden preparar comprimiendo en una máquina adecuada el ingrediente activo en una forma fluida tal como polvo o gránulos, opcionalmente mezclados con aglutinantes, diluyentes inertes o agentes lubricantes, tensioactivos o dispersantes. Los comprimidos moldeados se pueden preparar moldeando en una máquina adecuada una mezcla del compuesto en polvo humedecido con un diluyente líquido inerte. Opcionalmente, los comprimidos pueden estar recubiertos o ranurados y pueden formularse de manera que proporcionen una liberación lenta o controlada del ingrediente activo que contienen. Todas las formulaciones para administración oral deben estar en dosis adecuadas para dicha administración. Las cápsulas de ajuste rápido pueden contener los ingredientes activos mezclados con rellenos tales como lactosa, aglutinantes tales como almidones y/o lubricantes tales como talco o estearato de magnesio y, opcionalmente, estabilizantes. En cápsulas blandas, los compuestos activos pueden disolverse o suspenderse en líquidos adecuados, tales como aceites grasos, parafina líquida o polietilenglicoles líquidos. Además, se pueden añadir estabilizantes. Los núcleos de pastilla están provistos de recubrimientos adecuados. Con este propósito, se pueden usar soluciones glucídicas concentradas, que opcionalmente pueden contener goma arábiga, talco, polivinilpirrolidona, gel de carbopol, polietilenglicol y/o dióxido de titanio, soluciones de laca y disolventes orgánicos o mezclas de disolventes adecuados. Se pueden añadir colorantes o pigmentos a los comprimidos o recubrimientos de pastilla para la identificación o para caracterizar diferentes combinaciones de dosis de compuestos activos.
Los compuestos pueden formularse para administración parenteral mediante inyección, por ejemplo, mediante inyección en embolada o infusión continua. Las formulaciones inyectables pueden presentarse en forma farmacéutica unitaria, por ejemplo, en ampollas o en envases multidosis, con un conservante añadido. Las composiciones pueden adoptar formas tales como suspensiones, soluciones o emulsiones en vehículos oleosos o acuosos, y pueden contener agentes de formulación tales como agentes de suspensión, estabilizantes y/o dispersantes. Las formulaciones pueden presentarse en recipientes monodosis o multidosis, por ejemplo, ampollas y viales sellados, y pueden almacenarse en forma de polvo o en estado secado por congelación (liofilizado) que requiere solamente la adición del vehículo líquido estéril, por ejemplo, solución salina o agua estéril apirógena, inmediatamente antes de su uso. Se pueden preparar soluciones y suspensiones para inyección en el momento a partir de polvos, gránulos y comprimidos estériles del tipo descrito anteriormente.
Las formulaciones para administración parenteral incluyen soluciones inyectables estériles acuosas y no acuosas (oleosas) de los compuestos activos que pueden contener antioxidantes, tampones, bacteriostáticos y solutos que hacen que la formulación sea isotónica con la sangre del destinatario previsto; y suspensiones estériles acuosas y no acuosas que pueden incluir agentes de suspensión y agentes espesantes. Los disolventes o vehículos lipófilos adecuados incluyen aceites grasos tales como aceite de sésamo o ésteres de ácidos grasos sintéticos, tales como oleato de etilo o triglicéridos, o liposomas. Las suspensiones acuosas para inyección pueden contener sustancias que aumentan la viscosidad de la suspensión, tal como carboximetilcelulosa de sodio, sorbitol o dextrano. Opcionalmente, la suspensión también puede contener estabilizantes o agentes adecuados que aumenten la solubilidad de los compuestos para permitir la preparación de soluciones altamente concentradas.
Además de las formulaciones descritas previamente, los compuestos también se pueden formular como un preparado de depósito. Dichas formulaciones de acción prolongada pueden administrarse mediante implante (por ejemplo, por vía subcutánea o intramuscular) o mediante inyección intramuscular. Por tanto, por ejemplo, los compuestos pueden formularse con materiales poliméricos o hidrófobos adecuados (por ejemplo, como una emulsión en un aceite aceptable) o resinas de intercambio iónico, o como derivados poco solubles, por ejemplo, como una sal poco soluble.
Para administración bucal o sublingual, las composiciones pueden adoptar la forma de comprimidos, pastillas para chupar, pastillas o geles formulados de manera convencional. Dichas composiciones pueden comprender el ingrediente activo en una base aromatizada tal como sacarosa y goma arábiga o tragacanto.
Los compuestos también pueden formularse en composiciones rectales tales como supositorios o enemas de retención. por ejemplo, que contienen bases para supositorios convencionales tales como manteca de cacao, polietilenglicol u otros glicéridos.
Ciertos compuestos (incluso en forma de composiciones descritas en el presente documento) descritos en el presente documento pueden administrarse por vía tópica, es decir, mediante administración no sistémica. Esto incluye la aplicación de un compuesto descrito en el presente documento externamente a la epidermis o la cavidad bucal y la instilación de dicho compuesto en el oído, el ojo y la nariz, de modo que el compuesto no entre significativamente en el torrente sanguíneo. Por el contrario, la administración sistémica se refiere a la administración oral, intravenosa, intraperitoneal e intramuscular.
Las formulaciones adecuadas para administración tópica incluyen preparados líquidos o semilíquidos adecuados para la penetración a través de la piel hasta el sitio de inflamación tales como geles, linimentos, lociones, cremas, ungüentos o pastas, y gotas adecuadas para administración en los ojos, oídos o nariz. El ingrediente activo para administración tópica puede comprender, por ejemplo, de un 0,001 % a un 10 % p/p (en peso) de la formulación. En determinadas realizaciones, el ingrediente activo puede comprender hasta un 10 % p/p. En otras realizaciones, puede comprender menos de un 5 % p/p. En determinadas realizaciones, el ingrediente activo puede comprender de un 2 % p/p a un 5 % p/p. En otras realizaciones, puede comprender de un 0,1 % a un 1 % p/p de la formulación.
Para administración por inhalación, los compuestos (incluso en forma de composiciones descritas en el presente documento) pueden administrarse convenientemente desde un insuflador, envases presurizados de nebulizador u otros medios convenientes para administrar un aerosol. Los envases presurizados pueden comprender un propulsor adecuado tal como diclorodifluorometano, triclorofluorometano, diclorotetrafluoroetano, dióxido de carbono u otro gas adecuado. En el caso de un aerosol presurizado, la unidad de dosificación puede determinarse proporcionando una válvula para administrar una cantidad medida. Como alternativa, para administración por inhalación o insuflación, los compuestos de acuerdo con la divulgación pueden adoptar la forma de una composición en polvo seco, por ejemplo, una mezcla en polvo del compuesto y una base en polvo adecuada tal como lactosa o almidón. La composición en polvo se puede presentar en forma farmacéutica unitaria, por ejemplo, en cápsulas, cartuchos, gelatina o envases alveolados desde los que se puede administrar el polvo con la ayuda de un inhalador o insuflador.
Las formulaciones de dosificación unitaria preferidas son aquellas que contienen una dosis eficaz, como se indica a continuación en el presente documento, o una fracción apropiada de la misma, del ingrediente activo.
Debe entenderse que además de los ingredientes particularmente mencionados anteriormente, las formulaciones descritas anteriormente pueden incluir otros agentes convencionales en la técnica teniendo en cuenta el tipo de formulación en cuestión, por ejemplo, aquellas adecuadas para administración oral pueden incluir agentes aromatizantes.
Los compuestos (incluso en forma de composiciones descritas en el presente documento) se pueden administrar por vía oral o mediante inyección a una dosis de 0,1 a 500 mg/kg al día. El intervalo de dosis para seres humanos adultos es en general de 5 mg a 2 g/día. Los comprimidos u otras formas de presentación proporcionadas en unidades diferenciadas pueden contener convenientemente una cantidad de uno o más compuestos que sea eficaz a dicha dosis o como un múltiplo de la misma, por ejemplo, unidades que contienen de 5 mg a 500 mg, en general de aproximadamente 10 mg a 200 mg.
La cantidad de ingrediente activo que se puede combinar con los materiales de vehículo para producir una forma farmacéutica individual variará dependiendo del hospedador tratado y del modo particular de administración.
Los compuestos (incluso en forma de composiciones descritas en el presente documento) se pueden administrar de diversos modos, por ejemplo, por vía oral, tópica o por inyección. La cantidad precisa de compuesto administrado a un paciente será responsabilidad del médico a cargo. El nivel de dosis específico para cualquier paciente en particular dependerá de una variedad de factores que incluyen la actividad del compuesto específico empleado, la edad, el peso corporal, la salud general, el sexo, la dieta, el tiempo de administración, la vía de administración, la tasa de excreción, la combinación de fármacos, el trastorno preciso que se está tratando y la gravedad de la indicación o afección que se está tratando. Además, la vía de administración puede variar dependiendo de la afección y su gravedad.
Combinaciones y politerapias
En ciertos casos, puede ser apropiado administrar al menos uno de los compuestos descritos en el presente documento (o una sal, éster o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo o una composición del mismo) en combinación con otro agente terapéutico. Sólo a modo de ejemplo, si uno de los efectos secundarios experimentado por un paciente al recibir uno de los compuestos del presente documento es hipertensión, entonces puede ser apropiado administrar un agente antihipertensivo en combinación con el agente terapéutico inicial. O, solo a modo de ejemplo, la eficacia terapéutica de uno de los compuestos descritos en el presente documento puede potenciarse mediante la administración de un adyuvante (es decir, en sí mismo el adyuvante puede tener solo un beneficio terapéutico mínimo, pero en combinación con otro agente terapéutico, el beneficio general al beneficio terapéutico se potencia para el paciente). O, solo a modo de ejemplo, el beneficio experimentado por un paciente puede aumentar administrando uno de los compuestos descritos en el presente documento con otro agente terapéutico (que también incluye una pauta terapéutica) que también tiene un beneficio terapéutico. Solo a modo de ejemplo, en un tratamiento para la diabetes que implica la administración de uno de los compuestos descritos en el presente documento, puede resultar un mayor beneficio terapéutico proporcionando también al paciente otro agente terapéutico para la diabetes. En cualquier caso, independientemente de la enfermedad, trastorno o afección que se esté tratando, el beneficio general experimentado por el paciente puede ser simplemente una suma de los dos agentes terapéuticos o el paciente puede experimentar un beneficio sinérgico.
Los compuestos de la presente divulgación se pueden usar, solos o en combinación con otros compuestos farmacéuticamente activos, para tratar afecciones tales como las descritas previamente en el presente documento. Los compuestos de la presente divulgación y otros compuestos farmacéuticamente activos se pueden administrar simultáneamente (en la misma forma farmacéutica o en formas farmacéuticas separadas) o secuencialmente. Por consiguiente, en una realización, la presente divulgación comprende métodos para tratar una afección administrando al sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de uno o más compuestos de la presente divulgación y uno o más compuestos farmacéuticamente activos adicionales.
En otra realización, se proporciona una composición farmacéutica que comprende uno o más compuestos de la presente divulgación, uno o más compuestos farmacéuticamente activos adicionales y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
En otra realización, el uno o más compuestos farmacéuticamente activos adicionales se eligen de fármacos antineoplásicos, fármacos antiproliferativos y fármacos antinflamatorios.
Las composiciones inhibidoras de ATR descritas en el presente documento también se usan opcionalmente en combinación con otros reactivos terapéuticos que se eligen por su valor terapéutico para la afección que se va a tratar. En general, los compuestos descritos en el presente documento y, en realizaciones donde se emplea politerapia, no tienen que administrarse otros agentes en la misma composición farmacéutica y, debido a diferentes características físicas y químicas, se administran opcionalmente por diferentes vías. La administración inicial en general se realiza de acuerdo con protocolos establecidos y luego, en función de los efectos observados, se modifican posteriormente la dosis, las formas de administración y los tiempos de administración. En ciertos casos, es apropiado administrar un compuesto inhibidor de ATR, como se describe en el presente documento, en combinación con otro agente terapéutico. Solo a modo de ejemplo, la eficacia terapéutica de un inhibidor de ATR se potencia mediante la administración de otro agente terapéutico (que también incluye una pauta terapéutica) que también tiene un beneficio terapéutico. Independientemente de la enfermedad, trastorno o afección que se esté tratando, el beneficio general experimentado por el paciente es simplemente una suma de los dos agentes terapéuticos o el paciente experimenta un beneficio potenciado (es decir, sinérgico). Como alternativa, si un compuesto descrito en el presente documento tiene un efecto secundario, puede ser apropiado administrar un agente para reducir el efecto secundario; o la eficacia terapéutica de un compuesto descrito en el presente documento puede potenciarse mediante la administración de un adyuvante.
Las dosificaciones terapéuticamente eficaces varían cuando los fármacos se usan en combinaciones de tratamientos. Los métodos para determinar experimentalmente dosificaciones terapéuticamente eficaces de fármacos y otros agentes para su uso en pautas de tratamiento combinadas son metodologías documentadas. El tratamiento combinado incluye además tratamientos periódicos que comienzan y finalizan en distintos momentos para ayudar con la atención clínica del paciente. En cualquier caso, los múltiples agentes terapéuticos (de los que uno es un inhibidor de ATR como se describe en el presente documento) pueden administrarse en cualquier orden o simultáneamente. Si se hace simultáneamente, los múltiples agentes terapéuticos se proporcionan opcionalmente en una forma individual, unificada, o en múltiples formas (solo a modo de ejemplo, como una sola pastilla o como dos pastillas separadas). En otra realización, se usa opcionalmente un inhibidor de ATR en combinación con procedimientos que proporcionan un beneficio adicional al paciente. Un inhibidor de ATR y cualquier tratamiento adicional se administran opcionalmente antes, durante o después de la aparición de una enfermedad o afección, y el momento de administración de la composición que contiene un inhibidor de ATR varía en algunas realizaciones. Por tanto, por ejemplo, un inhibidor de ATR se usa como profiláctico y se administra continuamente a sujetos con propensión a desarrollar afecciones o enfermedades para prevenir la aparición de la enfermedad o afección. Opcionalmente, se administran un inhibidor de ATR y composiciones a un sujeto durante o tan pronto como sea posible después de la aparición de los síntomas. Aunque en el presente documento se han mostrado y descrito realizaciones de la presente divulgación, será obvio para los expertos en la técnica que dichas realizaciones se proporcionan solo a modo de ejemplo. A los expertos en la técnica se les ocurrirán ahora numerosas variaciones, cambios y sustituciones sin alejarse de la descripción. Debe entenderse que, en algunas realizaciones de la divulgación, se emplean diversas alternativas a las realizaciones descritas en el presente documento en la práctica de la divulgación.
Se puede usar un inhibidor de ATR en combinación con fármacos antineoplásicos, que incluyen, aunque sin limitación, las siguientes clases: agentes alquilantes, antimetabolitos, alcaloides y terpenoides vegetales, inhibidores de la topoisomerasa, antibióticos citotóxicos, inhibidores de la angiogénesis e inhibidores de la tirosina cinasa.
Para su uso en cáncer y enfermedades neoplásicas, se puede usar de manera óptima un inhibidor de ATR junto con uno o más de los siguientes ejemplos no limitantes de agentes antineoplásicos:
1) inhibidores o moduladores de una proteína involucrada en una o más de las vías de reparación de daños en el ADN (DDR), tales como:
a. PARP1/2, incluyendo, aunque sin limitación: olaparib, niraparib, rucaparib;
b. cinasa 1 del punto de control (CHK1), incluyendo, aunque sin limitación: UCN-01, AZD7762, PF477736, SCH900776, MK-8776, LY2603618, V158411 y EXEL-9844;
c. cinasa 2 del punto de control (CHK2), incluyendo, aunque sin limitación: PV1019, NSC 109555 y VRX0466617;
d. CHK1/CHK2 doble, incluyendo, aunque sin limitación: XL-844, AZD7762 y PF-473336; e. WEE1, incluyendo, aunque sin limitación: MK-1775 y PD0166285;
f. ATM, incluyendo, aunque sin limitación, KU-55933,
g. proteína cinasa dependiente de ADN, incluyendo, aunque sin limitación, NU7441 y M3814; y h. proteínas adicionales implicadas en DDR;
2) Inhibidores o moduladores de uno o más puntos de control inmunológico, incluyendo, aunque sin limitación:
a. inhibidores de PD-1 tales como nivolumab (OPDIVO), pembrolizumab (KEYTRUDA), pidilizumab (CT-011) y AMP-224 (AMPLIMMUNE);
b. inhibidores de PD-L1 tales como atezolizumab (TECENTRIQ), avelumab (Bavencio), durvalumab (Imfinzi), MPDL3280A (Tecentriq), BMS-936559 y MEDI4736;
c. anticuerpos anti-CTLA-4 tales como ipilimumab (YERVOY) y CP-675,206 (TREMELIMUMAB); d. inhibidores de inmunoglobulina de linfocitos T y dominio 3 de mucina (Tim-3);
e. inhibidores del supresor de Ig de dominio V de la activación de linfocitos T (Vista);
f. inhibidores del atenuador de banda de linfocitos T (BTLA);
g. inhibidores del gen 3 de activación de linfocitos (LAG3); y
h. inhibidores de inmunoglobulina de linfocitos T y dominio de motivo inhibidor basado en tirosina inmunorreceptora (TIGIT);
3) inhibidores de telomerasa o compuestos de unión a ADN telomérico;
4) agentes alquilantes, incluyendo, aunque sin limitación: clorambucilo (LEUKERAN), oxaliplatino (ELOXATIN), estreptozocina (ZANOSAR), dacarbazina, ifosfamida, lomustina (CCNU), procarbazina (MATULAN), temozolomida (<t>E<m>ODAR) y tiotepa;
5) agentes reticulantes de ADN, incluyendo, aunque sin limitación: carmustina, clorambucilo (LEUKERAN), carboplatino (PARAPLATIN), cisplatino (PlAt IN), busulfán (MYLERAN), melfalán (ALKERAN), mitomicina (MITOSOL) y ciclofosfamida (ENDOXAN);
6) antimetabolitos, incluyendo, aunque sin limitación: cladribina (LEUSTATIN), citarbina (ARA-C), mercaptopurina (PURINETHOL), tioguanina, pentostatina (NIPENT), arabinósido de citosina (citarabina, ARA-C), gemcitabina (GEMZAR), fluorouracilo (5-FU, CARAC), capecitabina (XELODA), leucovorina (FUSILEV), metotrexato (RHEUMATREX) y raltitrexed;
7) antimitóticos, que a menudo son alcaloides y terpenoides vegetales, o derivados de los mismos, incluyendo, aunque sin limitación: taxanos como docetaxel (TAXITERE), paclitaxel (ABRAXANE, TAXOL), alcaloides de la vinca tales como vincristina (ONCOVIN), vinblastina, vindesina y vinorelbina (NAVELBINE);
8) inhibidores de la topoisomerasa, incluyendo, aunque sin limitación: amsacrina, camptotecina (CTP), genisten, irinotecán (CAMPTOSAR), topotecán (HYC<a>M<t>IN), doxorrubicina (ADRIAMYCIN), daunorrubicina (CERUBIDINE), epirrubicina (ELLENCE), ICRF-193, tenipósido (VLTMON), mitoxantrona (NOVANTRONE) y etopósido (EpOs IN);
9) inhibidores de la replicación del ADN, incluyendo, aunque sin limitación: fludarabina (FLUDARA), afidicolina, ganciclovir y cidofovir;
10) inhibidores de la ribonucleósido difosfato reductasa, incluyendo, aunque sin limitación: hidroxiurea;
11) inhibidores de la transcripción, incluyendo, aunque sin limitación: actinomicina D (dactinomicina, COSMEGEN) y plicamicina (mitramicina);
12) agentes de escisión de ADN, incluyendo, aunque sin limitación: bleomicina (BLENOXANO), idarrubicina, 13) antibióticos citotóxicos, incluyendo, aunque sin limitación: actinomicina D (dactinomicina, COSMEGEN), 14) inhibidores de la aromatasa, incluyendo, aunque sin limitación: aminoglutetimida, anastrozol (ARIMIDEX), letrozol (FEMARA), vorozol (RIVIZOR) y exemestano (AROMASIN);
15) inhibidores de la angiogénesis, incluyendo, aunque sin limitación: genisteína, sunitinib (SUTENT) y bevacizumab (AVASTIN);
16) antiesteroides y antiandrógenos, incluyendo, aunque sin limitación: aminoglutetimida (CYTADREN), bicalutamida (CASODEX), ciproterona, flutamida (EULEXiN), nilutamida (NILANDRON);
17) inhibidores de tirosina cinasa, incluyendo, aunque sin limitación: imatinib (GLEEVEC), erlotinib (TARCEVA), lapatininb (TYKERB), sorafenib (NEXAVAR) y axitinib (INLYTA);
18) inhibidores de mTOR, incluyendo, aunque sin limitación: everólimus, temsirólimus (TORISEL) y sirólimus; 19) anticuerpos monoclonales, incluyendo, aunque sin limitación: trastuzumab (HERCEPTIN) y rituximab (RITUXAN);
20) inductores de apoptosis tales como cordicepina;
21) inhibidores de la síntesis de proteínas, incluyendo, aunque sin limitación: clindamicina, cloranfenicol, estreptomicina, anisomicina y cicloheximida;
22) antidiabéticos, incluyendo, aunque sin limitación: metformina y fenformina;
23) antibióticos, incluyendo, aunque sin limitación:
a. tetraciclinas, incluyendo, aunque sin limitación: doxiciclina;
b. eritromicinas, incluyendo, aunque sin limitación: azitromicina;
c. glicilglicinas, incluyendo, aunque sin limitación: tigecilina;
d. antiparasitarios, incluyendo, aunque sin limitación: pamoato de pirvinio;
e. betalactámicos, incluyendo, aunque sin limitación, penicilinas y cefalosporinas;
f. antibióticos de antraciclina, incluyendo, aunque sin limitación: daunorrubicina y doxorrubicina;
g. otros antibióticos, incluyendo, aunque sin limitación: cloranfenicol, mitomicina C y actinomicina;
24) agentes terapéuticos de anticuerpo, incluyendo, aunque sin limitación: muromonab-CD3, infliximab (REMICADE), adalimumab (HUMIRA), omalizumab (XOLAIR), daclizumab (ZENAPAX), rituximab (RITUXAN), ibritumomab (ZEVALIN), tositumomab (BEXXAR), cetuximab (ERBIt Ux ), trastuzumab (HERCEPTIN), ADCETRIS, alemtuzumab (CAMPATH-1H), Lym-1 (O<n>COLYM), ipilimumab (Y<e>RVOY), vitaxina, bevacizumab (AVASTIN) y abciximab (REOPRO); y
25) otros agentes, tales como la vacuna de Bacillus Calmette-Guérin (B-C-G); buserelina (ETILAMIDA); cloroquina (ARALEN); clodronato, pamidronato y otros bifosfonatos; colchicina; demetoxiviridina; dicloroacetato; estramustina; filgrastim (NEUPOGEN); fludrocortisona (FLORINEF); goserelina (ZOLADEX); interferón; leucovorina; leuprolida (LUPRON); levamisol; lonidamina; mesna; metformina; mitotano (o,p'-DDD, Ly SODREN); nocodazol; octreotida (SANDOSTATIN); perifosina; porfímero (particularmente en combinación con foto- y radioterapia); suramina; tamoxifeno; dicloruro de titanoceno; tretinoína; esteroides anabólicos tales como fluoximesterona (HALOTESTIN); estrógenos tales como estradiol, dietilestilbestrol (DES) y dienestrol; progestinas tales como acetato de medroxiprogesterona (MPA) y megestrol; y testosterona.
En cualquier caso, los múltiples agentes terapéuticos (de los que al menos uno es un compuesto descrito en el presente documento) pueden administrarse en cualquier orden o incluso simultáneamente. Si es simultáneamente, los múltiples agentes terapéuticos pueden proporcionarse en una forma individual, unificada, o en múltiples formas (solo a modo de ejemplo, como una sola pastilla o como dos pastillas separadas). Uno de los agentes terapéuticos se puede administrar en múltiples dosis, o ambos se pueden administrar en múltiples dosis. Si no son simultáneas, el tiempo entre las múltiples dosis puede ser de cualquier duración, desde unos pocos minutos hasta cuatro semanas.
Por tanto, en otro aspecto, determinadas realizaciones proporcionan composiciones terapéuticas que comprenden al menos un compuesto descrito en el presente documento en combinación con uno o más agentes adicionales para el tratamiento de trastornos mediados por la ATR cinasa.
Las enfermedades específicas que se van a tratar con los compuestos, composiciones y métodos descritos en el presente documento incluyen enfermedades proliferativas e hiperproliferativas, incluyendo el cáncer.
Además de ser útiles para el tratamiento de seres humanos, ciertos compuestos y formulaciones descritos en el presente documento también pueden ser útiles para el tratamiento veterinario de animales de compañía, animales exóticos y animales de granja, incluyendo mamíferos, roedores y similares. Los animales más preferidos incluyen caballos, perros y gatos.
A continuación se proporcionan realizaciones ejemplares de la divulgación.
Realización II-1: Un compuesto de fórmula estructural (II):
o una sal del mismo, en donde:
R1 y R2 se seleccionan independientemente de alquiloC1-4, haloalquiloC1-4, cicloalquiloC3-6, heterocicloalquiloC3-6, arilo y heteroarilo, de lo que cada uno está opcionalmente sustituido con uno o más grupos R5, o R1 y R2, junto con el azufre al que ambos están unidos, forman un anillo heterocicloalquilo que está opcionalmente sustituido con uno o más grupos R5;
R3 se selecciona de hidrógeno, alquiloC<1-6>y haloalquiloC<1-6>;
R4 se selecciona de ariloC5-10 o heteroariloC5-10 y está opcionalmente sustituido con uno o más grupos R6; cada R5 se selecciona independientemente de NR8R9, halógeno, ciano, hidroxi, oxo, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, hidroxialquilo, OR8, NR7C(O)R8, NR7C(O)OR8, NR7C(O)NR8R9, C(O)R8, C(O)OR8 y C(O)NR8R9; cada R6 se selecciona independientemente de NR11R12, halógeno, ciano, hidroxi, oxo, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, hidroxialquilo, OR11, NR10C(O)R11, NR10C(O)OR11, NR10C(O)NR11R12, C(O)R11, C(O)OR11 y C(O)NR11R12;
cada R7, R8 y R9 se selecciona independientemente de hidrógeno, alquiloC<1-4>, cicloalquiloC<3-6>y heterocicloalquilo y está opcionalmente sustituido con halo, hidroxi, alquiloC1-3, haloalquiloC1-3 y alcoxiC1-3; o dos cualesquiera de R7, R8 y R9, junto con el átomo al que ambos están unidos pueden formar un anillo cicloalquilo o heterocicloalquilo de 3-7 miembros; y
cada R10, R11 y R12 se selecciona independientemente de hidrógeno, alquiloC1-4, cicloalquiloC3-6 y heterocicloalquilo y está opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados de halo, hidroxi y alcoxi; o dos cualesquiera de R10, R11 y R12, junto con el átomo al que ambos están unidos, pueden formar un anillo cicloalquilo o heterocicloalquilo de 3-7 miembros.
Realización II-2: El compuesto como se indica en la realización II-1, en donde R3 es alquiloC<1-6>.
Realización II-3: El compuesto como se indica en la realización II-2, en donde R3 es metilo.
Realización II-4: El compuesto como se indica en la realización II-3, en donde R4 es heteroariloC5-10 y está opcionalmente sustituido con uno o más grupos R6.
Realización II-5: El compuesto como se indica en la realización II-4, en donde R4 se selecciona de indol, pirrolopiridina, pirazolopiridina, imidazolopiridina, pirrolopirazina, pirazolopirazina, pirrolopirimidina, pirazolopirimidina, imidazolopirimidina, pirrolopiridazina, pirazolopiridazina e imidazolopiridazina, y está opcionalmente sustituido con uno o más grupos R6.
Realización II-6: El compuesto como se indica en la realización II-5, en donde R4 se selecciona de 1 H-pirrolo[2,3-b]piridina, 7H-pirrolo[2,3-c]piridazina, 7H-pirrolo[2,3-a(|pirimidina, y 5H-pirrolo[2,3-¿>]pirazina y opcionalmente está sustituido con uno, dos o tres grupos R6.
Realización II-7: El compuesto como se indica en la realización II-6, en donde R4 es 1 H-pirrolo[2,3-¿>]piridina y está opcionalmente sustituido con uno o dos grupos R6.
Realización 11-8: El compuesto como se indica en la realización II-7, en donde cada R6 se selecciona independientemente de NR11R12, halógeno, ciano, hidroxi, oxo, OR11, NR10C(O)R11, NR10C(O)OR11, NR10C(O)NR11R12, C(O)R11, C(O)OR11 y C(O)NR11R12.
Realización II-9: El compuesto como se indica en la realización 11-8, en donde cada R6 se selecciona independientemente de NR11R12, halógeno, ciano, hidroxi y oxo.
Realización 11-10: El compuesto como se indica en la realización II-9, en donde R4 se selecciona de
Realización II-11: en la realización II-10, en donde
R1 y R2 se seleccionan independientemente de alquiloC1-4, haloalquiloC1-4, cicloalquiloC3-6, heterocicloalquiloC3-6, arilo y heteroarilo y están opcionalmente sustituidos con uno o dos grupos R5, o R1 y R2, junto con el azufre al que ambos están unidos, forman un anillo heterocicloalquilo que está opcionalmente sustituido con uno o dos grupos R5;
cada R5 se selecciona independientemente de NR8R9, halógeno, ciano, hidroxi, oxo, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, hidroxialquilo, OR8, NR7C(O)R8, NR7C(O)OR8, NR7C(O)NR8R9, C(O)R8, C(O)OR8 y C(O)NR8R9.
Realización II-12: El compuesto como se indica en la realización II-11, en donde cada R5 se selecciona independientemente de alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, hidroxialquilo, OR8, NR7C(O)R8, NR7C(O)OR8, NR7C(O)NR8R9, C(O)R8, C(O)OR8 y C(O)NR8R9.
Realización II-13: El compuesto como se indica en la realización II-12, en donde cada R5 se selecciona independientemente de C(O)R8, C(O)OR8 y C(O)NR8R9.
Realización II-14: El compuesto como se indica en la realización II-13, en donde R1 y R2 se seleccionan independientemente de alquiloC1-4, haloalquiloC1-4, cicloalquiloC3-6, heterocicloalquiloC3-6, arilo y heteroarilo y están opcionalmente sustituidos con uno o dos grupos R5.
Realización II-15: El compuesto como se indica en la realización II-14, en donde R1 y R2 se seleccionan independientemente de alquiloC1-4, haloalquiloC1-4, cicloalquiloC3-6 y heterocicloalquiloC3-6 y están opcionalmente sustituidos con uno o dos grupos R5.
Realización II-16: El compuesto como se indica en la realización II-14, en donde R1 y R2 se seleccionan independientemente de alquiloC1-4 y cicloalquiloC3-6.
Realización II-17: El compuesto como se indica en la realización II-14, en donde R1 y R2, junto con el azufre al que ambos están unidos, forman un anillo heterocicloalquilo y están opcionalmente sustituidos con uno o dos grupos R5. Realización C-18: El compuesto como se indica en la realización I-1, en donde la estructura se selecciona de
Realización C-19: El compuesto como se indica en la realización I-1 para su uso como medicamento para su uso en el tratamiento de una enfermedad.
Realización C-20: El compuesto para su uso como se indica en la realización C-19, en donde la enfermedad es cáncer. Realización C-21: El compuesto para su uso como se indica en la realización C-20, en donde el cáncer es un cáncer resistente a la quimioterapia.
Realización C-22: El compuesto para su uso como se indica en la realización C-20, en donde el cáncer es un cáncer resistente a la radioterapia.
Realización C-23: El compuesto para su uso como se indica en la realización C-20, en donde el cáncer es un cáncer ALT positivo.
Realización C-24: El compuesto para su uso como se indica en la realización C-20, en donde el cáncer es un sarcoma. Realización C-25: El compuesto para su uso como se indica en la realización C-20, en donde el cáncer se selecciona de osteosarcoma y glioblastoma.
Realización C-26: El compuesto para su uso como se indica en la realización C-20, en donde el cáncer se selecciona de cáncer de pulmón, cáncer de cabeza y cuello, cáncer de páncreas, cáncer gástrico y cáncer cerebral.
Realización C-27: El compuesto para su uso como se indica en la realización C-20, en donde el cáncer se selecciona de cáncer pulmonar no microcítico, cáncer pulmonar microcítico, cáncer de páncreas, cáncer de las vías biliares, cáncer de cabeza y cuello, cáncer de vejiga, cáncer colorrectal, glioblastoma, cáncer de esófago, cáncer de mama, carcinoma hepatocelular y cáncer de ovario.
Realización C-28: El compuesto para su uso como se indica en la realización C-20, en donde el cáncer tiene un defecto en una proteína de reparación por escisión de bases.
Realización C-29: Una composición farmacéutica que comprende un compuesto como se indica en la realización II-1 junto con un vehículo farmacéuticamente aceptable.
Lista de abreviaturas
Boc = terc-butiloxicarbonilo; BPin = 4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-ilo; Br<2>= bromo; Bu = n-butilo; t-Bu =terc-butilo = 2,2-dimetiletilo; °C = Celsius; CBz = carboxibencilo; CDCI<3>= cloroformo deuterado; CD<3>CN = acetonitrilo deuterado; DBN = 1,5-diazabiciclo(4.3.0)non-5-eno; DBU = 1,8-diazabiciclo(5.4.0)undec-7-eno; MCD = CH<2>Cl<2>= diclorometano; DDTT = 3-((dimetilaminometiliden)amino)-3H-1,2,4-ditiazol-5-tiona; DIPEA = iPr<2>NEt = diisopropiletilamina; DMAP = 4-dimetilaminopiridina; DMF = dimetilformamida; DMF-d7 = dimetilformamida-dz; DMSO = dimetilsulfóxido; DMSO-d6 = dimetilsulfóxido-d6;, DMTr = dimetoxitritilo = (4-metoxifenilo)2(fenil)metilo; D<2>O = agua deuterada; dppf = 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno; EA = EtOAc = acetato de etilo; ES+ = ionización positiva por electropulverización; ES- = ionización negativa por electropulverización; Et = etilo; EtOH = etanol; h = hora; H = hidrógeno; HCl = cloruro de hidrógeno; HCO<2>NH<4>= formiato de amonio; H<2>O = agua; HPLC = cromatografía de líquidos de alta presión, también conocida como cromatografía de líquidos preparativa de alta resolución; int. = intermedio; iPr = isopropilo = 2-propilo; M = molar; mCPBA = ácido m-cloroperbenzoico; MeCN = CH<3>CN = acetonitrilo; MeOH = metanol; MHz = megahercios; ml = mililitro; min = minuto; MS = espectrometría de masas; MsCl = cloruro de metanosulfonilo; gW = microondas; N<2>= nitrógeno; NH<3>= amoniaco; NH<4>OH = hidróxido de amonio; NMP = W-metil-2-pirrolidona; 1H-RMN = resonancia magnética nuclear de protones; 31P-RMN = resonancia magnética nuclear de fósforo; PBS = solución salina tamponada con fosfato; PE = éter de petróleo; Pin = pinacol = 2,3-dimetilbutano-2,3-diol; Pin<2>B<2>= 4,4,4',4',5,5,5',5'-octametil-2,2'-bi(1,3,2-dioxaborolano); Piv = pivaloílo = (CH3)3C-C(=O)-; PPA = poli(ácido fosfórico); prep-HPLC = cromatografía de líquidos preparativa de alta presión, también conocida como cromatografía de líquidos preparativa de alta resolución; TA = temperatura ambiente; NaOH = hidróxido de sodio; Pd(dppf)Cl<2>= dicloruro de [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]paladio(N); RuPhos = diciclohexil(2',6'-diisopropoxi-[1,1 '-bifenil]-2-il)fosfina; THF = tetrahidrofurano; Py = piridina; SFC = cromatografía de fluidos supercríticos; TBSCl = cloruro de terc-butildimetilsililo; TEA = trietilamina; TEAB = bicarbonato de tetraetilamonio; TMSCl = cloruro de trimetilsililo; TFA = ácido trifluoroacético; K<2>CO<3>= carbonato de potasio; gl = ul = microlitro.
Métodos sintéticos generales para preparar compuestos
Los siguientes esquemas se pueden usar para poner en práctica la presente divulgación.
ESQUEMA I
Una reacción de acoplamiento de Buchwald con cloropirimidina.101y una sulfoximina da el compuesto de pirimidina sustituido102.
ESQUEMA II
Una ruta para la preparación de compuestos de la presente divulgación se representa en el esquema II. Un acoplamiento Buchwald con intermedio201y una sulfoximina proporciona cloropirimidina.202. Un acoplamiento de Suzuki posterior con un éster borónico o un acoplamiento de Stille con un estanano produce el compuesto de pirimidina203.
ESQUEMA III
Una ruta para la preparación de compuestos de la presente divulgación se representa en el esquema III. Un acoplamiento de Buchwald con cloropirimidina.301y una arilamina, seguida de una reducción mediada por hierro o una hidrogenación catalizada por paladio, proporciona el intermedio de amino303. La ciclación posterior con un ortoéster o un ácido carboxílico proporciona el compuesto de pirimidina304.
ESQUEMA IV
Una ruta para la preparación de compuestos de la presente divulgación se representa en el esquema IV. Conversión de cloropirimidina401en estanano402y el posterior acoplamiento de Stille con un bromuro de arilo proporciona el compuesto de pirimidina403.
ESQUEMA V
Una ruta para la preparación de compuestos de la presente divulgación se representa en el esquema V. Un acoplamiento de Buchwald o una adición de SNAr con cloropirimidina.501y un aminoheterociclo proporciona el compuesto de pirimidina402.
INTERMEDIO A
4-(4,4,5,5-Tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1 H-pirrolo[2,3-£>]piridina
4-(4,4,5,5-Tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1 H-pirrolo[2,3-£>]piridina
Una mezcla de 4-bromo-1 H-pirrolo[2,3-£>]piridina (10,0 g, 51,0 mmol), Pin<2>B<2>(15,5 g, 61,0 mmol), PdCl<2>(dppf) (2,0 g, 2,5 mmol) y KOAc (10,0 g, 102 mmol) en 1,4-dioxano (200 ml) se desgasificó con Ar durante 5 minutos. La mezcla de reacción se calentó a 80 °C y se agitó durante 16 h. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se filtró a través de CELITE® y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (EtOAc al 0 - 25 % en hexanos) para proporcionar el compuesto del título (3,8 g, rendimiento de un 31 %) como un sólido blanco. MS (ES+) C<13>H<17>BN<2>OH<2>requiere: 244, encontrado: 245 [M+H]+.
INTERMEDIO B
(R)-4-(6-cloro-2-(1 H-pirrolo[2,3-£>]piridin-4-il)pirimidin-4-il)-3-metilmorfolina
6(R)-4-(2,6-dicloropirimidin-4-il)-3-metilmorfolina
A una solución de 2,4,6-tricloropirimidina (12,3 g, 67,3 mmol) y Et3N (14,2 ml, 101 mmol) en EtOH (80 ml) se le añadió (R)-3-metilmorfolina (6,8 g, 67 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. La mezcla se concentró a presión reducida. El residuo se diluyó con CH<2>CI<2>(200 ml), se repartió con H<2>O (150 ml) y se separaron las capas. La capa acuosa se extrajo con CH<2>CI<2>(3 x 150 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na<2>SO<4>, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (EtOAc al 0 - 5 % en hexanos) para proporcionar el compuesto del título (11,8 g, rendimiento de un 71 %) como un sólido blanco.
MS (ES+) C<9>H<11>CI<2>N<3>O requiere: 241, encontrado: 248 [M+H]+.
(R)-4-(6-Cloro-2-(1 H-pirrolo[2,3-£>]piridin-4-il)pirimidin-4-il)-3-metilmorfolina
Una mezcla del producto de la etapa anterior (3,0 g, 12 mmol),Int. A(2,8 g, 12 mmol), PdCl<2>(dppf) (0,44 g, 0,60 mmol) y Na2CO3 (2,6 g, 24 mmol) en 1,4-dioxano (60 ml) y agua (15 ml) se desgasificó con Ar durante 5 minutos. La mezcla de reacción se calentó a 90 °C y se agitó durante 16 h. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (EtOAc al 0 - 50 % en hexanos) para proporcionar el compuesto del título (1,84 g, rendimiento de un 46 %) como un sólido amarillo.
MS (ES+) C16H16ClN5O requiere: 329, encontrado: 330 [M+H]+.
INTERMEDIO C
Iminodimetil-A6-sulfanona
O
B n OX ^ N H 2 o j^NCbz
Rh2(OAc)<4>, Phl(OAc)4 ^ ^
MgO, DCM
(Dimetil(oxo)-A6-sulfanoiliden)carbamato de bencilo
A una suspensión de DMSO (780 mg, 10,0 mmol), carbamato de bencilo (2,3 g, 15 mmol), Rh2(OAc)4 (110 mg, 0,25 mmol) y MgO (1,6 g, 40 mmol) en CH<2>CI<2>(100 mL) se le añadió PhI(OAc)<2>(4,8 g, 15 mmol). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. La mezcla de reacción se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (EtOAc al 0 - 90 % en éter de petróleo) para proporcionar el compuesto del título (900 mg, rendimiento de un 40 %) como un sólido blanco.
MS (ES+) C<10>H<13>NO<3>S requiere: 227, encontrado: 228 [M+H]+.
Iminodimetil-A6-sulfanona
El producto de la etapa anterior (600 mg, 2,6 mmol) y Pd/C (243 mg, 2,6 mmol) se suspendieron en MeOH (20 ml). La mezcla se agitó en una atmósfera de H<2>a 1 atm durante 16 h. La mezcla de reacción se purgó con N<2>, se filtró a través de CELITE® y la capa del filtro se lavó con MeOH (10 ml). La mezcla se concentró a presión reducida para dar el compuesto del título (205 mg, rendimiento de un 85 %) como un aceite incoloro.
MS (ES+) C<2>H<7>NOS requiere: 93, encontrado 94 [M+H]+.
INTERMEDIO D
(R)-((2-Cloro-6-(3-metilmorfolino)pirimidin-4-il)imino)dimetil-A6-sulfanona
(fi)-((2-Cloro-6-(3-metilmorfolino)pirimidin-4-il)imino)dimetil-A6-sulfanona: Se cargó un vial de reacción con (H)-4-(2,6-dicloropirimidin-4-il)-3-metilmorfolina (sintetizada como se describe paraInt. B, etapa 1) (500 mg, 2,02 mmol),Int. C(225 mg, 2,42 mmol) y dioxano (10 ml) y la mezcla se desgasificó con N<2>durante 30 segundos. Se añadieron Cs2CO3 (<1>,97 g, 6,05 mmol), Pd2dba3 (185 mg, 0,202 mmol) y xantfos (233 mg, 0,403 mmol) y la mezcla se desgasificó con N<2>durante 30 segundos. El vial se selló y se calentó a 85 °C durante 16 h. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se filtró a través de CELITE® y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (MeOH al 0 - 10 % en EtOAc) para proporcionar (fi)-((2-cloro-6-(3-metilmorfolino)pirimidin-4-il)imino)dimetil-A6-sulfanona (362 mg, rendimiento de un 59 %) como un sólido amarillo pálido y (fi)-((4-cloro-6-(3-metilmorfolino)pirimidin-2-il)imino)dimetil-A6-sulfanona (222 mg, rendimiento de un 36 %) como un sólido amarillo pálido.
RMN de 1H (600 MHz, CDCh) ó 5,73 (s, 1H), 4,21 - 4,15 (m, 1 H), 3,96 (dd,J =11,5, 3,7 Hz, 1 H), 3,91 (d,J =13,0 Hz, 1H), 3,74 (d,J =11,5 Hz, 1 H), 3,67 (dd,J =11,5, 3,2 Hz, 1H), 3,52 (td,J =11,9, 3,1 Hz, 1 H), 3,37 (d,J =3,1 Hz, 6H), 3,19 (td,J =12,8, 3,9 Hz, 1H), 1,26 (d,J =6,8 Hz, 3H); MS (ES+) C<11>H<17>GN<4>O<2>S requiere: 304, encontrado: 305 [M+H]+.
INTERMEDIO E
Ciclopropil(imino)(metil)-A6-sulfanona
Etapa 1
(Metilsulfinil)ciclopropano: A una solución de 1 -bromo-4-(metilsulfinil)benceno (10,5 g, 48,0 mmol) en THF (100 ml) se le añadió bromuro de ciclopropilmagnesio (1 M, 72 ml, 72 mmol) a 0 °C lentamente. La mezcla se agitó a 0 °C durante 1,5 h. Se añadió NH4Cl acuoso saturado (200 ml), las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con CH<2>CI<2>(5 x 150 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (EtOAc al 50 - 100 % en éter de petróleo) para proporcionar el compuesto del título (3,2 g, rendimiento de un 64 %) en forma de un aceite amarillo.
MS (ES+) C<4>H<8>OS requiere: 104, encontrado 105 [M+H]+.
Etapa 2
Phl(OAc O. NH<)2>
<NH,, MeOH>V "
Ciclopropil(imino)(metil)-A6-sulfanona: A la solución del producto del etapa anterior (22 g, 0,21 mol) y PhI(OAc)<2>(204 g, 0,64 mol) en MeOH (100 ml) a 0 °C se añadió NH<3>(120 mL, 0,84 mol, 7 N en MeOH) gota a gota. La mezcla resultante se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 2 horas. La mezcla de reacción fue concentrada a baja presión. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (EtOAc al 15 % en éter de petróleo, luego con MeOH al 2 % en CH<2>CI<2>) para proporcionar el compuesto del título (20 g, 79 %) como un aceite amarillo: RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) 53,06 (s, 3H), 2,58 (tt, J = 7,9, 4,8 Hz, 1H), 1,26 - 1,19 (m, 1H), 1,19 - 1,12 (m, 1H), 1,05 (dt, J = 11,1,4,5 Hz, 2H).
INTERMEDIO F
Imino(metil)(oxetan-3-il)-A6-sulfanona
Etapa 1
3-(Metilsulfinil)oxetano: A una solución de 3-yodooxetano (6,0 g, 32,6 mmol) en DMF (60 ml) se le añadió CH3SNa (2,28 g, 32,6 mmol) en atmósfera de N<2>. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. Se añadieron EtOAc (120 ml) y agua (80 ml), las capas se separaron y la capa orgánica se lavó con salmuera (80 ml), se secó sobre MgSO4 y se filtró. A la solución de EtOAc se le añadió MeOH (60 ml), agua (60 ml) y NaIO4 (6,2 g, 29,3 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. La mezcla se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (EtOAc al 50 % en éter de petróleo hasta MeOH al 10 % en CH<2>G<2>) para proporcionar el compuesto del título (3,5 g, rendimiento de un 90 %) como un aceite amarillo pálido.
MS (ES+) C<4>H<8>OH<2>S requiere: 120, encontrado 121 [M+H]+.
Etapa 2
O
MgO, DCM
(Metil(oxetan-3-il)(oxo)-A6-sulfanoiliden)carbamato de bencilo: A una solución del producto de la etapa anterior (3,5 g, 29 mmol) en CH<2>G<2>(260 ml) se le añadió carbamato de bencilo (6,58 g, 43,6 mmol), Rh2(OAc)4 (383 mg, 0,873 mmol), PhI(OAc)<2>(14,0 g, 43,6 mmol) y MgO (4,7 g, 116 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente en una atmósfera de N<2>durante 16 h. La mezcla de reacción se filtró a través de CELITE® y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (EtOAc al 20 - 50 % en éter de petróleo) para proporcionar el compuesto del título (4,1 g, rendimiento de un 52 %) como un aceite amarillo pálido.
MS (ES+) C<12>H<15>NO<4>S requiere: 269, encontrado 270 [M+H]+.
Etapa 3
Imino(metil)(oxetan-3-il)-A6-sulfanona: A una solución del producto de la etapa anterior (4,1 g, 15 mmol) en MeOH (60 ml) se le añadió Pd/C (4,1 g) en atmósfera de N<2>. La atmósfera se eliminó y se purgó con H<2>(3 x). La mezcla se calentó a 50 °C y se agitó durante 3 h en una atmósfera de H<2>. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se filtró a través de CELITE® y se concentró a presión reducida para dar el compuesto del título (1,7 g, rendimiento de un 83 %) como un aceite amarillo pálido.
MS (ES+) C<4>H<9>NO<2>S requiere: 135, encontrado 136 [M+H]+.
INTERMEDIO G
2-Metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1 -tosil-1 H-pirrolo[2,3-£>]piridina
Etapa 1
4-Bromo-2-metil-1 -tosil-1 H-pirrolo[2,3-b]piridina: A una solución de 4-bromo-1 -tosil-1 H-pirrolo[2,3-b]piridina (1,0 g, 2,9 mmol) en THF (30 ml) a -78 °C se le añadió LDA (2,9 ml, 2 M, en THF) y la mezcla se agitó durante 1 h a -78 °C en una atmósfera de Ar. Se añadió MeI (4,0 g, 29 mmol) y la mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 3 h. Se añadió NH4Cl acuoso saturado (50 ml) y la capa acuosa se extrajo con EtOAc (3 x 50 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó mediante HPLC preparativa en fase inversa (fase móvil: A = NH<4>HCO<3>10 mM /H<2>O, B = MeCN; gradiente: B = 65 - 95 %; 18 minutos; columna: Welch XB-C18, 10 pm, 21,2 x 250 mm) para proporcionar el compuesto del título (420 mg, rendimiento de un 40 %) como un sólido blanco.
MS (ES+) C15H13BrN2O2S requiere: 364, encontrado 365 [M+H]+.
Etapa 2
2-Metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1-tosil-1H-pirrolo[2,3-b]piridina: Se cargó un vial de reacción con el producto de la reacción anterior (410 mg, 1,13 mmol), Pin<2>B<2>(345 mg, 1,3 mmol), KOAc (277 mg, 2,8 mmol) y Pd(dppf)Cl<2>(82 mg, 0,11 mmol) en dioxano (5 ml). La mezcla se desgasificó burbujeando Ar durante 1 min. La mezcla se calentó a 80 °C y se agitó durante 5 h. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se filtró a través de CELITE® y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (EtOAc al 20 % en éter de petróleo) para proporcionar el compuesto del título (350 mg, rendimiento de un 75 %) como un sólido blanco.
MS (ES+) C<21>H<25>BN<2>O<4>S requiere 412, encontró 331 [M-81]+.
INTERMEDIO H
4-Bromo-6-etoxi-1 H-pirrolo[2,3-b]piridina
Etapa 1
4-Bromo-6-etoxi-1 H-pirrolo[2,3-b]piridina: Una mezcla de 7-óxido de 4-bromo-1 H-pirrolo[2,3-b]piridina (426 mg, 2,0 mmol) y sulfato de dimetilo (303 mg, 2,4 mmol) en CH<3>CN (10 ml) se calentó a 70 °C durante 24 h. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se añadió etanolato de sodio (40 mg, 6,0 mmol) y la mezcla se calentó a 70 °C durante 24 h. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se neutralizó con AcOH a pH = 7 y luego se concentró a presión reducida. El residuo se disolvió en CH<2>CI<2>(50 ml), se lavó con NaHCO3 sat. ac. (20 ml) y salmuera (15 ml), se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (EtOAc al 0 - 20 % en éter de petróleo) para proporcionar el compuesto del título (151 mg, rendimiento de un 31 %) como un sólido blanco.
MS (ES+) C9H9BrN2O requiere: 240, encontrado: 241 [M+H]+.
INTERMEDIO I
4-(4,4,5,5-Tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1 -tosil-1 H-pirrolo[2,3-c]piridina
Etapa 1
4-Bromo-1-tosil-1 H-pirrolo[2,3-c]piridina: A una solución de 4-bromo-1 H-pirrolo[2,3-c]piridina (300 mg, 1,5 mmol) en DMF (10 ml) a 0 °C, sele añadió NaH (92 mg, 2,25 mmol, 60 %) y la mezcla de reacción se agitó a 0 °C durante 2 h. La mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente, se añadió TsCl (429 mg, 2,25 mmol) y la mezcla se calentó a 60 °C y se agitó durante 2 h más. Se añadió H<2>O (10 ml), las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con EtOAc (3 x 15 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na<2>SO<4>, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (EtOAc al 0 - 20 % en éter de petróleo) para proporcionar el compuesto del título (300 mg, rendimiento de un 57 %) como un sólido blanco.
MS (ES+) C14HnBrN2O2S requiere 350, encontrado 351 [M-81]+.
Etapa 2
4-(4,4,5,5-Tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1-tosil-1 H-pirrolo[2,3-c]piridina: Una mezcla del producto de la etapa anterior (300 mg, 0,86 mmol), 4,4,4',4',5,5,5',5'-octametil-2,2'-bi(1,3, 2-dioxaborolano) (254 mg, 1,0 mmol), Pd(dppf)Cl<2>(63 mg, 0,086 mmol) y KOAc (169 mg, 1,72 mmol) en dioxano (10 ml) se desgasificó con Ar y la mezcla de reacción se calentó a 120 °C durante 4 h. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se filtró a través de CELITE® y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (EtOAc al 10 - 60 % en éter de petróleo) para proporcionar el compuesto del título (100 mg, rendimiento de un 29 %) como un sólido blanco. MS (ES+) C<20>H<23>BN<2>O<4>S requiere 398, encontrado 399 [M+H]+.
INTERMEDIO J
4-(4,4,5,5-Tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridin-2,3-diamina
4-(4,4,5,5-Tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridin-2,3-diamina: A una solución de 4-bromopiridin-2,3-diamina (200 mg, 1,07 mmol), KOAc (262 mg, 2,67 mmol) y Pin<2>B<2>(544 mg, 2,14 mmol) en dioxano (10 ml) se le añadió Pd(dppf)Cl<2>(63 mg, 0,086 mmol) y la mezcla se agitó a 80 °C durante 16 h en una atmósfera de Ar. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se filtró a través de CELITE® y se concentró a presión reducida. El residuo se recogió en éter de petróleo (20 ml) y se agitó durante 10 minutos, se filtró y se concentró para dar el compuesto del título (>250 mg, se supone cuantitativo) como un sólido pardo.
MS (ES+) C<11>H<18>BN<3>O<2>requiere: 235, encontrado 154 [M-81]+.
INTERMEDIO K
6-Cloro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1 H-pirrolo[2,3-b]piridina
6-Cloro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1 H-pirrolo[2,3-b]piridina: Una suspensión de 4-bromo-6-cloro-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (100 mg, 0,432 mmol), Pin<2>B<2>(121 mg, 0,475 mmol) y KOAc (127 mg, 1,30 mmol) en dioxano (2160 pl) se desgasificó con N<2>durante 1 minuto. Se añadió PdCl<2>(dppf)-CH<2>Cl<2>(17 mg, 0,022 mmol) y la mezcla se desgasificó con N<2>durante 1 minuto adicional. La mezcla de reacción se calentó a 100 °C y se agitó durante 12 h. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se filtró a través de CELITE® y se concentró a presión reducida para proporcionar el compuesto del título (se supone cuantitativo) como un sólido marrón.
MS (ES+) C13H16BClN2O2 requiere: 278, encontrado: 279 [M+H]+.
INTERMEDIO L
A/-Metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridin-2-amina
A/-Metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridin-2-amina: A una solución de 4-bromo-W-metilpiridin-2-amina (85 mg, 0,45 mmol), KOAc (132 mg, 1,35 mmol) y Pin<2>B<2>(220 mg, 0,9 mmol) en dioxano (15 ml) se le añadió Pd(dppf)Cl<2>(15 mg, 0,02 mmol) y la mezcla se calentó a 90 °C y se agitó durante 16 h en una atmósfera de N<2>. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se añadió EtOAc (50 ml) y la mezcla se agitó durante 5 min. La mezcla se filtró a través de CELITE® y se concentró a presión reducida para dar el compuesto del título (100 mg) como un sólido pardo, que se usó sin purificación adicional.
MS (ES+) C<12>H<19>BN<2>O<2>requiere: 234, encontrado: 153 [M-81]+.
INTERMEDIO M
7-Yodo-3-tritil-3H-imidazo[4,5-£>]piridina
Etapa 1
Yodhidrato de 7-yodo-3H-imidazo[4,5-b]piridina: Una mezcla de 7-cloro-3H-imidazo[4,5-£>]piridina (735 mg, 4,80 mmol) en HI acuoso (12 ml) se calentó a 80 °C y se agitó durante 16 h. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente, el sólido se recogió mediante filtración al vacío y se secó al vacío para proporcionar el compuesto del título (1,5 g, rendimiento de un 84 %) como un sólido amarillo.
MS (ES+) C<6>H<4>IN<3>requiere: 245, encontrado: 246 [M+H]+.
Etapa 2
7-Yodo-3-tritil-3H-imidazo[4,5-£>]piridina: A una solución del producto de la etapa anterior (735 mg, 1,97 mmol) en DMF (8 ml) a 5 °C se le añadió NaH (158 mg, 3,94 mmol, 60 % en aceite mineral) y la mezcla resultante se agitó a esta temperatura durante 2 h. A la mezcla de reacción se le añadió gota a gota una solución de cloruro de tritilo (822 mg, 2,96 mmol) en DMF (2 ml) y la mezcla resultante se agitó durante 2 h más. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (EtOAc al 10 - 25 % en hexanos) para proporcionar el compuesto del título (620 mg, rendimiento de un 65 %) como un sólido blanco.
RMN de 1H (500 MHz, DMSO-de) ó 8,23 (s, 1 H), 7,71 (d,J =5,0 Hz, 1 H), 7,64 (d,J =5,0 Hz, 1H), 7,39 - 7,25 (m, 9H), 7,20 (d,J =7,2Hz, 6H).
INTERMEDIO N
(R)-(4-bencilmorfolin-3-il)metanol
Etapa 1
Benzoil-D-serina: A una solución agitada de ácido (R)-2-amino-3-hidroxipropanoico (50 g, 476 mmol), cloruro de benzoílo (66,64 g, 476 mmol) y K<2>CO<3>(131,6 g, 952 mmol) en H<2>O (500 ml) a 25 °C durante 16 h. La mezcla de reacción se ajustó a pH = 3 - 4 con HCl 1 N y la capa acuosa se extrajo con EtOAc (800 ml). La capa orgánica se lavó con salmuera (2 x 500 ml), se secó sobre Na<2>SO<4>, se filtró y se concentró a presión reducida para dar el compuesto del título (35,8 g, 40 % de rendimiento) como un sólido blanco.
MS (ES+) C<10>H<11>NO<4>requiere: 209, encontrado: 210 [M+H]+.
Etapa 2
W-benzoil-O-bencil-D-serina: A una suspensión de NaH (33,06 g, 1378 mmol) en DMF (300 ml) a 0 °C en una atmósfera de N<2>se le añadió el producto de la etapa anterior (96 g, 459 mmol) en DMF (300 ml) y la mezcla resultante se agitó durante 1 h a 0 °C. Se añadió bromuro de bencilo (54,54 ml, 459,2 mmol) y la mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 5 h. La mezcla de reacción se vertió en agua helada, las capas se separaron y la fase acuosa se extrajo con Et<2>O (1200 ml). La fase acuosa se acidificó con HCl 4 N y se extrajo con CH<2>G<2>(1200 ml). La capa orgánica se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró a presión reducida para proporcionar el compuesto del título (126 g, rendimiento de un 69 %), que se usó sin purificación adicional.
MS (ES+) C<17>H<17>NO<4>requiere: 299, encontrado: 300 [M+H]+.
Etapa 3
(S)-2-(Bencilamino)-3-(benciloxi)propan-1-ol: A una solución del producto de la etapa anterior (50 g, 167 mmol) en TH<f>(500 ml) se le añadió BH<3>-THF (1 M en THF, 1,8 l, 1672 mmol) a 0 °C en una atmósfera de N<2>y la mezcla resultante se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 16 h. Se añadió gota a gota MeOH (1 l) y la mezcla se concentró a presión reducida. Se añadió MeOH (1,5 l) y NaOH ac. 1 N (2,225 l) al residuo y la mezcla se calentó a reflujo durante 3 h. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se concentró a presión reducida. El residuo se repartió entre H<2>O (2 l) y EtOAc (2 l) y se separaron las capas. La capa orgánica se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró a presión reducida para proporcionar el compuesto del título (40 g, rendimiento de un 88 %) como un aceite incoloro, que se usó sin purificación adicional.
MS (ES+) C<17>H<21>NO<2>requiere: 271, encontrado: 272 [M+H]+.
Etapa 4
(fi)-4-Bencil-5-((benciloxi)metil)morfolin-3-ona: A una solución del producto de la etapa anterior (10 g, 37 mmol) en CH<2>CI<2>(100 ml) a 0 °C se le añadió trietilamina (5,91 ml, 42,4 mmol) y cloruro de cloroacetilo (3,35 ml, 42,4 mmol) y la mezcla resultante se agitó durante 1 h a 0 °C. La mezcla de reacción se repartió entre HCl 1 N (100 ml) y CH<2>Q<2>(100 mL) y las capas se separaron. La capa orgánica se lavó con salmuera (150 ml), se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo se disolvió en 2-propanol (150 ml), se añadió KOH (4,14 g, 73,8 mmol) y la mezcla se agitó durante 15 horas a temperatura ambiente. La mezcla se concentró a presión reducida, el residuo se repartió entre agua (100 ml) y EtOAc (100 ml) y las capas se separaron. La capa orgánica se lavó con salmuera (100 ml), se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (EtOAc al 50 % en hexanos) para proporcionar el compuesto del título (7,46 g, rendimiento de un 65 %) como un aceite amarillento.
MS (ES+) C<19>H<21>NO<3>requiere: 311, encontrado: 312 [M+H]+.
Etapa 5
(fi)-4-Bencil-5-(hidroximetil)morfolin-3-ona: A una suspensión del producto de la etapa anterior (25 g, 80 mmol) y paladio al 10 % sobre carbono activado (13 g, 8 mmol) en EtOH (150 ml) y ácido acético (50 ml)se agitó a 40 °C en una atmósfera de H<2>a 1 atm durante 16 h. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se purgó con N<2>, filtrado a través de CELITE® y se concentró a presión reducida. El residuo se concentró en tolueno (2 x 100 ml) para proporcionar el compuesto del título (32 g, se supone cuantitativo), que se usó sin purificación adicional.
MS (ES+) C<12>H<15>NO<3>requiere: 221, encontrado: 222 [M+H]+.
Etapa 6
(H)-(4-Bencilmorfolin-3-il)metanol: A una solución del producto de la etapa anterior (24 g, 108,55 mmol) en THF (50 ml) en una atmósfera de N<2>se le añadió complejo de borano-sulfuro de metilo (1,0 M en THF, 40 ml) y los resultante se calentó a 80 °C durante 16 h. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se añadió gota a gota MeOH (60 ml) y se concentró a presión reducida. El residuo se repartió entre MeOH (40 ml) y NaOH ac. 1 N (40 ml) y se separaron las capas. La capa orgánica se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (EtOAc al 5 - 10 % en hexanos) para proporcionar el compuesto del título (21,8 g, rendimiento de un 97 %) como un sólido blanco.
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-cfe) 57,37 - 7,18 (m, 5H), 4,59 (t,J =5,3 Hz, 1H), 4,04 (d,J =13,6 Hz, 1H), 3,79 - 3,64 (m, 2H), 3,58 (dt,J =11,0, 3,4 Hz, 1H), 3,45 - 3,35 (m, 3H), 3,27 (d,J =13,6 Hz, 1H), 2,56 - 2,44 (m, 2H), 2,11 (ddd,J =12,1,9,1,3,2 Hz, 1H); MS (ES+) C<12>H<17>NO<2>requiere: 207, encontrado: 208 [M+H]+.
INTERMEDIO O
(5)-3-(Fluorometil)morfolina
Etapa 1
(S)-4-Bencil-3-(fluorometil)morfolina: A una solución deInt. N(6,81 g, 3,28 mmol) en CH<2>G<2>(50 ml) a 0 °C se le añadió gota a gota trifluoruro de dietilaminoazufre (6,26 ml, 4,9 mmol) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. La mezcla de reacción se añadió gota a gota a agua helada, se añadió NaHCO3 ac. sat. para ajustar a pH = 8, y la capa acuosa se extrajo con CH<2>CI<2>(3 x 50 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (EtOAc al 90 % en hexanos) para proporcionar el compuesto del título (5,18 g, rendimiento de un 70 %) como un líquido amarillo.
MS (ES+) C<12>H<16>FNO requiere: 209, encontrado: 210 [M+H]+.
Etapa 2
(S)-3-(Fluorometil)morfolina: A una solución del producto de la etapa anterior (5,18 g, 24,7 mmol) en DCE (50 ml) se le añadió cloroformiato de 1 -cloroetilo (26,7 ml, 247 mmol) y la mezcla resultante se calentó a 80 °C y se agitó durante 16 h. . La mezcla resultante se enfrió a temperatura ambiente, se añadió MeOH hasta que no se observaron burbujas, se eliminó el DCE a presión reducida y el residuo se calentó a reflujo durante 1 h. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se concentró a presión, se añadió n-heptano y la mezcla se concentró a presión reducida (2 x 50 ml). El residuo se trituró con EtOAc para proporcionar el compuesto del título (25 g, rendimiento de un 60 %) como un sólido blanco. MS (ES+) C<5>H<10>FNO requiere: 119, encontrado: 120 [M+H]+.
INTERMEDIO P
5-Fluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1 H-pirrolo[2,3-£>]piridina
E tapa 1
5-Fluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1 H-pirrolo[2,3-£>]piridina: Un tubo sellado se cargó con 4-bromo-5-fluoro-1 H-pirrolo[2,3-£>]piridina (100 mg, 0,465 mmol), KOAc (137 mg, 1,40 mmol), Pin<2>B<2>(142 mg, 0,558 mmol), PdCl<2>(dppf)-CH<2>CI<2>(19 mg, 0,023 mmol) seguido de dioxano (3,1 ml). La mezcla se desgasificó burbujeando con corriente de N<2>durante 1 minuto. El tubo se selló y la mezcla de reacción se calentó a 90 °C durante 18 h. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se filtró a través de CELITE®, se lavó con EtOAc (5 ml) y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (MeOH al 0 - 10 % en CH<2>CI<2>) para proporcionar el compuesto del título (112 mg, rendimiento de un 46 %) como un sólido amarillo pálido.
MS (ES+) C<13>H<16>BFN<2>O<2>requiere: 262, encontrado: 181 [M-81]+.
INTERMEDIO Q
((2-Cloro-6-((fi)-3-metilmorfolino)pirimidin-4-il)imino)(ciclopropil)(metil)-A6-sulfanona
((2-Cloro-6-((fi)-3-metilmorfolino)pirimidin-4-il)imino)(ciclopropil)(metil)-A6-sulfanona: A la mezcla deInt. E(47 g, 0,19 mol), (H)-4-(2,6-dicloropirimidin-4-il)-3-metilmorfolina (sintetizada como se describe paraInt. B, etapa 1) (22 g, 0,19 mol) en dioxano (750 ml) se le añadió Pd2(dba)3 (8,6 g, 9,4 mmol), XantPhos (5,5 g, 9,4 mmol) y Cs2CO3 (184 g, 0,57 mol). La mezcla de reacción se desgasificó con N<2>durante 1 minuto y se calentó a 80 °C y se agitó en una atmósfera de N<2>durante 6 h. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se filtró a través de CELITE® y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (EtOAc al 0 - 100 % en hexanos) para proporcionar el compuesto del título (26 g, rendimiento de un 41 %) como un sólido blanquecino.
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-cfe) 55,86 (s, 1 H), 4,22 (d,J =5,3 Hz, 1H), 3,92 - 3,80 (m, 2H), 3,66 (d,J =11,4 Hz, 1H), 3,54 (dd,J =11,5, 2,9 Hz, 1H), 3,45 (s, 3H), 3,39 (td,J =11,9, 3,0 Hz, 1H), 3,12 - 2,93 (m, 2H), 1,26 - 1,19 (m, 1H), 1,17 - 1,04 (m, 6H). MS (ES+) C<13>H<19>GN<4>OH<2>S requiere: 330, encontrado: 331 [M+H]+.
INTERMEDIO R
1-Óxido de 1-imino-1A6-tiomorfolin-4-carboxilato de tere-butilo
E tapa 1
1-Óxido de1-(((benciloxi)carbonil)imino)-1A6- tiomorfolin-4-carboxilato de tere-butilo: A una suspensión de 1-óxido de tiomorfolin-4-carboxilato de tere-butilo (2,0 g, 9,1 mmol), carbamato de bencilo (2,10 g, 13,7 mmol), MgO (1,5 g, 36 mmol) y Rh2(OAc)4 (0,1 g, 0,23 mmol) en CH<2>G<2>(20 ml) se le añadió PhI(OAc)<2>(4,40 g, 13,7 mmol) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 18 h. La mezcla de reacción se filtró a través de CELITE® y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (EtOAc al 0 - 40 % en éter de petróleo) para proporcionar el compuesto del título (2,4 g, rendimiento de un 36 %) como un sólido blanco.
MS (ES+) C<17>H<24>N<2>OH<5>S requiere: 368, encontrado: 369 [M+H]+.
Etapa 2
1-Óxido de 1-imino-1A<6>-tiomorfolin-4-carboxilato de tere-butilo: Una suspensión del producto de la etapa anterior (1,0 g, 2,7 mmol) y Pd al 10 %/C (250 mg, 0,235 mmol) en MeOH se agitó en atmósfera de H<2>durante 16 h. La mezcla de reacción se filtró a través de CELITE® y se concentró a presión reducida para proporcionar el compuesto del título (500 mg, rendimiento de un 79 %) como un aceite incoloro. El producto en bruto se usó para la etapa posterior sin purificación adicional.
MS (ES+) C<9>H<18>N<2>O<3>S requiere: 234, encontrado: 235 [M+H]+.
INTERMEDIO S
6-Metoxi-W-(4-metoxibencil)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-piridin-2-amina
Etapa 1
6-Cloro-4-yodo-A/-(4-metoxibencil)piridin-2-amina: Se cargó un vial para microondas con 2,6-dicloro-4-yodopiridina (10 g, 36 mmol), 4-metoxibencilamina (23,4 ml, 179 mmol) y etanol (20 ml). Se selló el vial y la mezcla de reacción se calentó a 150 °C en un reactor de microondas durante 4 h. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se vertió en agua (20 ml) y la capa acuosa se extrajo con EtOAc (3 x 20 ml). Las fracciones orgánicas combinadas se secaron sobre Na<2>SO<4>, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (EtOAc al 0 - 20 % en hexanos) para proporcionar el compuesto del título (9,24 g, rendimiento de un 69 %) como un sólido blanco.
MS (ES+) C<13>H<12>CNN<2>O requiere: 374, encontrado: 375 [M+H]+.
E tapa 2
4-Yodo-6-Metoxi-n-(4-metoxibencil)piridin-2-amina: A una suspensión del producto de la etapa anterior (1,0 g, 2,67 mmol) en dioxano (5,3 ml) a 0 °C se le añadió metóxido de sodio (1,8 ml, 8,0 mmol, 25 % en MeOH) y la mezcla resultante se agitó a 100 °C durante 16 h. Se añadió HCl 1 N (5 ml), las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con EtOAc (3 x 30 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (10 ml), se secaron sobre MgSO4, se filtraron a través de CELITE® y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (EtOAc al 0 - 20 % en hexanos) para proporcionar el compuesto del título (844 mg, rendimiento de un 85 %) como un líquido incoloro.
MS (ES+) C<14>H<15>IN<2>O<2>requiere: 370, encontrado: 371 [M+H]+.
Etapa 3
6-Metoxi-W-(4-metoxibencil)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridin-2-amina: Una suspensión del producto de la etapa anterior (900 mg, 2,43 mmol), Pin<2>B<2>(741 mg, 2,92 mmol) y KOAc (716 mg, 7,29 mmol) en dioxano (12,2 ml) se desgasificó con N<2>durante 1 minuto. Se añadió PdCl<2>(dppf)-CH<2>Cl<2>(99 mg, 0,12 mmol) y la mezcla se desgasificó con N<2>durante 1 minuto adicional. La mezcla de reacción se calentó a 120 °C en un reactor de microondas durante 10 h. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se filtró a través de CELITE® y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (EtOAc al 0 - 60 % en hexanos) para proporcionar el compuesto del título (860 mg, 72 % de rendimiento) como un líquido amarillo pálido.
MS (ES+) C<20>H<27>BN<2>O<4>requiere: 370, encontrado: 289 [M-81]+.
INTERMEDIO T
(fi)-4-(6-Cloro-2-(1-tosil-1 H-pirrolo[2,3-£>]piridin-4-il)pirimidin-4-il)-3-metilmorfolina
(fi)-4-(6-Cloro-2-(1-tosil-1 H-pirrolo[2,3-£>]piridin-4-il)pirimidin-4-il)-3-metilmorfolina: A una solución de (R)-4-(2,6-dicloropirimidin-4-il)-3-metilmorfolina (sintetizada como se describe para Int. B, etapa 1) (467 mg, 1,88 mmol) y 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1-tosil-1H-pirrolo[2,3-£>]piridina (900 mg, 2,26 mmol) en dioxano (7,1 ml) y agua (2,4 pl) se le añadió Na2CO3 (439 mg, 4,14 mmol) y PdCl<2>(dppf)-CH<2>Cl<2>(77 mg, 0,094 mmol) y la mezcla resultante se desgasificó con N<2>durante 1 minuto y se agitó a 110 °C durante 4 h. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se repartió entre EtOAc (5 ml) y H<2>O (2 ml), se separaron las capas y la capa acuosa se extrajo con EtOAc (3 x 5 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (2 ml), se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (EtOAc al 0 - 60 % en hexanos) para proporcionar el compuesto del título (300 mg, rendimiento de un 33 %) como un sólido blanquecino.
RMN de 1H (600 MHz, CDCh) ó 8,52 (d,J =5,3 Hz, 1H), 8,06 (t,J =7,1 Hz, 3H), 7,83 (d,J =4,0 Hz, 1H), 7,48 (d,J =3,9 Hz, 1H), 7,26 (d,J =1,5 Hz, 2H), 6,46 (s, 1H), 4,40 (s, 1H), 4,07 (dd,J =11,4, 3,5 Hz, 2H), 3,85 (d,J =11,6 Hz, 1H), 3,75 (dd,J =11,7, 3,1 Hz, 1H), 3,60 (td,J =11,9, 2,8 Hz, 1H), 3,37 (td,J =12,8, 4,0 Hz, 1 H), 2,36 (s, 3H), 1,37 (d,J =6,9 Hz, 3H); MS (ES+) C23H22ClN5OH3S: 483, encontrado: 484 [M+H]+.
INTERMEDIO U
4-Bromo-2-ciclopropil-1 -tosil-1 H-pirrolo[2,3-£>]piridina
4-Bromo-2-ciclopropil-1-tosil-1 H-pirrolo[2,3-£>]piridina: Una mezcla de 4-bromo-2-yodo-1-tosil-1 H-pirrolo[2,3-£>]piridina (0,3 g, 0,63 mmol), ácido ciclopropilborónico (0,054 g, 0,63 mmol), Pd(PPh3)4 (73 mg, 0,063 mmol), Na2CO3 (134 mg, 1,26 mmol), dioxano (10 ml) y H<2>O (2 ml) se purgó con Ar<2>, se selló y se calentó a 130 °C durante 3 h en un reactor de microondas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se filtró a través de CELITE® y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (EtOAc al 0 - 10 % en hexanos) para proporcionar el compuesto del título (30 mg, rendimiento de un 12 %) como un sólido blanco.
MS (ES+) C17H15BrN2OH2S requiere: 390 encontrado: 391 [M+H]+.
INTERMEDIO V
(fi)-Dimetil((6-(3-metilmorfolino)-2-(tributilestanil)pirimidin-4-il)imino)-A6-sulfanona
(fi)-Dimetil((6-(3-metilmorfolino)-2-(tributilestanil)pirimidin-4-il)imino)-A6-sulfanona, intermedio 5: A un matraz de fondo redondo secado a la llama, en una atmósfera de Ar, se le añadió THF anhidro (2 ml) y diisopropilamina (310 pl, 2,2 mmol). La solución se enfrió a -10 °C y se añadió gota a gota n-BuLi (2,5 M en hexanos, 0,84 ml, 2,1 mmol) y la mezcla resultante se calentó a 0 °C durante 5 minutos. Se añadió gota a gota una solución de Bu3 SnH (538 pl, 2,0 mmol) en THF (2,0 ml) y la mezcla resultante se agitó a 0 °C durante 20 minutos y luego se enfrió a -78 °C. Se añadió una solución de Int. D (610 mg, 2,0 mmol) en THF (2,0 ml) a la mezcla a -78 °C y la mezcla resultante se agitó a -78 °C durante 1 h. Se añadió agua (10 ml) a la mezcla, las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con EtOAc (3 x 5 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (EtOAc del 20 al 100 % en hexanos) para proporcionar el compuesto del título (350 mg, rendimiento de un 31 %) como un aceite incoloro.
MS (ES+) C23H44N4O2SSn requiere: 560, encontrado: 561 [M+H]+.
INTERMEDIO W
Clorhidrato de (3)-3-(difluorometil)morfolina
Etapa 1
(S)-4-Bencilmorfolina-3-carbaldehído: A una solución de DMSO (20,6 ml, 290 mmol) en CH<2>G<2>(100 ml) a -78 °C se le añadió una solución de cloruro de oxalilo (12,2 ml, 145 mmol) en CH<2>G<2>(50 ml) gota a gota y la mezcla resultante se agitó a -78 °C durante 15 minutos. Se añadió una solución de Int. N (10 g, 48 mmol) en CH<2>G<2>(50 ml) durante 30 min y la mezcla resultante se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 30 min. A la mezcla de reacción se le añadió NaHCO3 ac. sat. (200 ml) y las capas se separaron. La capa orgánica se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró a presión reducida para proporcionar el compuesto del título (9,9 g, rendimiento de un 99 %), que se usó inmediatamente sin purificación adicional.
MS (ES+) C<12>H<15>NO<2>requiere: 205 encontrado: 206 [M+H]+.
Etapa 2
(S)-4-Bencil-3-(difluorometil)morfolina: A una solución del producto de la etapa anterior (9,9 g, 48,267 mmol) en CH<2>G<2>(100 ml) a 0 °C, se le añadió gota a gota DAST (19,14 ml, 44,8 mmol) mientras se mantenía una temperatura de 0 -5 °C y la mezcla de reacción resultante se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 16 horas. A la mezcla de reacción se le añadió NaHCO3 ac. sat. (50 ml) y las capas se separaron. La capa orgánica se lavó con agua (20 ml), se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (hexanos) para proporcionar el compuesto del título (5 g, rendimiento de un 45,45 %) como un aceite amarillento.
MS (ES+) C<12>H<15>F<2>NO requiere: 227 encontrado: 228 [M+H]+.
E tapa 3
Clorhidrato de (S)-3-(difluorometil) morfolina: A una solución del producto de la etapa anterior (2,0 g, 8,806 mmol) en DCE (10 ml) se le añadió cloroformiato de 1 -cloroetilo (9,44 ml, 88,1 mmol) y la mezcla resultante se calentó a 80 °C y se agitó durante 16 h. La mezcla resultante se enfrió a temperatura ambiente, se añadió MeOH hasta que no se observaron burbujas, se eliminó el DCE a presión reducida y el residuo se calentó a reflujo durante 1 h. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se concentró a presión y se añadió 2-propanol y la mezcla se concentró a presión reducida (2 x 10 ml). El residuo se trituró con EtOAc para proporcionar el compuesto del título (1,9 g, rendimiento cuantitativo) como un sólido blanco.
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-cfe) 56,42 (td,J =53,7, 3,9 Hz, 1 H), 4,04 (dd,J =12,3, 3,5 Hz, 1H), 4,00 - 3,83 (m, 2H), 3,82 - 3,60 (m, 2H), 3,25 (dt,J =12,9, 2,7 Hz, 1H), 3,20 - 3,06 (m, 1H); MS (ES+) C<5>H<9>F<2>NO requiere: 137 encontrado: 138 [M+H]+.
INTERMEDIO X
4-(4,4,5,5-Tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1 H-benzo[d]imidazol
4-(4,4,5,5-Tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1 H-benzo[d]imidazol: Una mezcla de 4-bromo-1 H-benzo[d]imidazol (0,5 g, 2,5 mmol), Pin<2>B<2>(0,77 g, 3,1 mmol), PdCl<2>(dppf) (93 mg, 0,13 mmol) y KOAc (0,5 g, 5,1 mmol) en dioxano (20 ml) se desgasificó con N<2>durante 1 min y la mezcla resultante se calentó a 90 °C y se agitó durante 16 h. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se filtró a través de CELITE® y se concentró a presión reducida para proporcionar el compuesto del título (0,6 g, se supone cuantitativo) como un sólido negro, que se usó directamente para la siguiente etapa sin purificación adicional.
MS (ES+) C<13>H<17>BN<2>O<2>requiere: 244 encontrado: 163 [M-81]+.
INTERMEDIO Y
6-Cloro-A/-(4-metoxibencil)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-piridin-2-amina
6-Cloro-A/-(4-metoxibencil)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridin-2-amina: Se cargó un tubo sellado con 6-cloro-4-yodo-N-(4-metoxibencil)piridin-2-amina (sintetizada como se describe para Int. S, etapa 1) (500 mg, 1,24 mmol),<k>O<ac>(365 mg, 3,72 mmol), Pin<2>B<2>(378 mg, 1,49 mmol), PdCl<2>(dppf)-CH<2>Cl<2>(0,051 g, 0,062 mmol) y dioxano (8,28 ml) y la mezcla resultante se desgasificó con N<2>durante 1 minuto. Se selló el tubo de reacción y la mezcla de reacción se calentó a 90 °C durante 18 h. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se filtró a través de CELITE®, se lavó con EtOAc y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (EtOAc al 0 - 50 % en hexanos) para proporcionar el compuesto del título (525 mg, rendimiento de un 56 %) como un líquido naranja.
MS (ES+) C19H24BClN2O3 requiere: 374, encontrado: 293 [M-81 ]+.
INTERMEDIO Z
4-Bromo-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)-1 H-pirrolo[2,3-£>]piridina
4-Bromo-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)-1 H-pirrolo[2,3-£>]piridina: Una solución de 7-óxido de 4-bromo-1 H-pirrolo[2,3-£>]piridina (1,73 g, 8,13 mmol) y sulfato de dimetilo (1,23 g, 9,75 mmol) en CH<3>CN se calentó (50 ml) a 70 °C durante 24 h. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente. A una suspensión de mezcla de NaH (6,24 g, 156 mmol, 60 % en aceite mineral) en CH<3>CN (50 ml) a 0 °C se le añadió 2,2,2-trifluoroetanol (5,2 g, 52 mmol) y la mezcla resultante se agitó a 0 °C durante 30 minutos. Luego se añadió la mezcla de reacción a la mezcla preparada anteriormente y la mezcla resultante se agitó a 70 °C durante 16 h. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (EtOAc al 0 - 67 % en éter de petróleo; luego acetona al 0 - 40 % en éter de petróleo) para proporcionar el compuesto del título (450 mg, rendimiento de un 19 %) como un sólido blanco.
MS (ES+) C<9>H<6>BRF<3>N<2>O requiere: 294, 296, encontrado: 295, 297[M+H]+.
INTERMEDIO AA
4-(4,4,5,5-Tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1-tosil-1 H-pirrolo|2,3-£>]-piridin-2-carbonitrilo
E tapa 1
4-Bromo-1-tosil-1 H-pirrolo[2,3-£>]piridin-2-carbonitrilo: Se cargó un vial para microondas con 4-bromo-2-yodo-1-tosil-1 H-pirrolo[2,3-b]piridina (200 mg, 0,42 mmol), Zn(CN)<2>(24 mg, 0,21 mmol), Pd(PPh3)4 (24 mg, 0,021 mmol) y DMF (5 ml). Se selló el vial y la mezcla de reacción se calentó a 150 °C en un reactor de microondas durante 30 minutos. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se filtró a través de CELITE® y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante HPLC preparativa en fase inversa (fase móvil: A = NH<4>HCO<3>10 mM/H<2>O, B = MeCN; gradiente: B = 50 - 80 %; 18 minutos; columna: Welch XB-C18, 10 pm, 21,2 x 250 mm) para proporcionar el compuesto del título (20 mg, rendimiento de un 12 %) como un sólido blanco.
MS (ES+) C15H10BrN3O2S requiere: 375, encontrado: 376 [M+H]+.
Etapa 2
4-(4,4,5,5-Tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1-tosil-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-carbonitrilo: Se cargó un tubo sellado con 4-bromo-1-tosil-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-carbonitrilo (25 mg, 0,066 mmol), KOAc (19,6 mg, 0,199 mmol), bis(pinacolato)diboro (20,3 mg, 0,0800 mmol), PdCl<2>(dppf)-CH<2>Cl<2>(2,7 mg, 3,3 pmol) y dioxano (443 pl). La mezcla de reacción se desgasificó con N<2>durante 30 segundos, se selló y se calentó a 90 °C durante 18 h. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se filtró a través de CELITE®, se lavó con EtOAc y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (EtOAc al 0 - 80 % en hexanos) para proporcionar el compuesto del título (11 mg, rendimiento de un 20 %) como un líquido amarillo pálido.
MS (ES+) C<21>H<22>BN<3>O<4>S requiere: 423, encontrado: 342 [M-81]+.
INTERMEDIO BB
(fi)-6-(terc-Butilamino)-4-(4-((dimetil(oxo)-A6-sulfanoiliden)amino)-6-(3-metilmorfolino)pirimidin-2-il)picolinato de metiloEtapa 1
6-(terc-Butilamino)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-picolinato de metilo: Una suspensión de 4-bromo-6-(terc-butilamino)picolinato de metilo (222 mg, 0,773 mmol), Pin<2>B<2>(216 mg, 0,850 mmol) y KOAc (228 mg, 2,32 mmol) en dioxano (3,87 ml) se desgasificó con N<2>durante 1 minuto. Se añadió PdCl<2>(dppf)-CH<2>Cl<2>(31,6 mg, 0,039 mmol) y la mezcla se desgasificó con N<2>durante 1 minuto adicional. La mezcla de reacción se calentó a 100 °C y se agitó durante 12 h. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se filtró a través de CELITE® y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (MeOH al 0 - 20 % en CH<2>Cl<2>) para proporcionar el compuesto del título (226 mg, rendimiento de un 87 %) como un líquido pardo.
MS (ES+) C<17>H<27>BN<2>O<4>requiere: 334, encontrado: 253 [M-81]+.
Etapa 2
(R)-6-(terc-Butilamino)-4-(4-((dimetil(oxo)-A6-sulfanoiliden)amino)-6-(3-metilmorfolino)pirimidin-2-il)picolinato de metilo: Una suspensión de Int. D (81 mg, 0,264 mmol), el producto de la etapa anterior (200 mg, 0,599 mmol) y K<2>CO<3>(73 mg, 0,53 mmol) en THF (1,2 ml) y agua (120 gl) se desgasificó con N<2>durante 1 minuto. Se añadió PdCl<2>(dppf)-CH<2>G<2>(11 mg, 0,013 mmol) y la mezcla se desgasificó con N<2>durante 1 minuto adicional. La mezcla de reacción se calentó a 60 °C y se agitó durante 2 h. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y las capas se separaron. La capa acuosa se extrajo con EtOAc (3 x 1 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (1 ml), se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (EtOAc al 0 - 60 % en hexanos) para proporcionar el compuesto del título (150 mg, rendimiento cuantitativo) como un líquido amarillo pálido.
MS (ES+) C<22>H<32>N<6>OH<4>S requiere: 476, encontrado: 477 [M+H]+.
INTERMEDIO CC
(R)-((2-Cloro-6-((R)-3-metilmorfolino)pirimidin-4-il)imino)(ciclopropil)(metil)-A6-sulfanona y
(S)-((2-Cloro-6-((R)-3-metilmorfolino)pirimidin-4-il)imino)(ciclopropil)(metil)-A6-sulfanona
(fi)-((2-Cloro-6-((fi)-3-metilmorfolino)pirimidin-4-il)imino)-(ciclopropil)(metil)-A6-sulfanona y (S)-((2-cloro-6-((fi)-3-metilmorfolino)pirimidin-4-il)imino)(ciclopropil)(metil)-A6-sulfanona: A la solución de Int. E (47 g, 0,19 mol) y (R)-4-(2,6-dicloropirimidin-4-il)-3-metilmorfolina (sintetizada como se describe para Int. B, etapa 1) (22 g, 0,19 mol) en dioxano (750 ml) se le añadió Pd2(dba)3 (8,6 g, 9,4 mmol), XantPhos (5,5 g, 9,4 mmol) y Cs2CO3 (184 g, 0,57 mol) y la mezcla resultante se purgó con N<2>(3 x), se calentó a 80 °C y se agitó en una atmósfera de N<2>durante 6 h. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se filtró a través de CELITE® y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (EtOAc al 0 - 100 % en hexanos) para proporcionar los compuestos del título como una mezcla de dos diastereoisómeros de estereoquímica absoluta desconocida en el átomo de azufre (26 g, rendimiento de un 41 %) como un sólido blanquecino.
Una solución de la mezcla de diastereoisómeros (35 g, 0,11 mol) en CH<2>G<2>(300 ml) se separó mediante SFC quiral (fase móvil: CO<2>/EtOH = 75/25; caudal: 70 g/min; 4 min; temperatura de la columna: 35 °C; contrapresión: 100 bar; columna: Daicel CHIRALPAK® AD, 10 pm, 20 mm x 250 mm) para producir los dos diastereoisómeros de estereoquímica absoluta desconocida en el átomo de azufre isómero 1a (15,0 g, 86 %) como un sólido amarillo claro e isómero 1b (14,2 g, 81 %) como un sólido amarillo claro.
Isómero 1a ((R)-ciclopropil(metil)-A6-sulfanona o (S)-ciclopropil(metil)-A6-sulfanona): RMN de 1H (400 MHz, CDCh) 5 5,69 (s, 1H), 4,15 - 4,05 (m, 1H), 3,93 - 3,79 (m, 2H), 3,67 (d,J =11,5 Hz, 1 H), 3,59 (d ap.,J =11,5 Hz, 1H), 3,51 -3,39 (m, 1H), 3,36 (s, 3H), 3,12 (td,J =12,8, 3,4 Hz, 1H), 2,87 - 2,76 (m, 1H), 1,51-1,40 (m, 1H), 1,28 - 1,21 (m, 1H), 1.19 (d,J =6,7 Hz, 3H), 1,14 - 0,99 (m, 2H); MS (ES+) C<13>H<19>GN<4>O<2>S requiere: 330, encontrado: 331 [M+H]+; Rt = 3.19 min.
Isómero 1b ((R)-ciclopropil(metil)-A6-sulfanona o (S)-ciclopropil(metil)-A6-sulfanona): RMN de 1H (400 MHz, CDCh) 5 5,68 (s, 1H), 4,14 - 4,05 (m, 1H), 3,88 (dd,J =11,5, 3,9 Hz, 1H), 3,83 (d,J =13,6 Hz, 1H), 3,67 (d,J =11,5 Hz, 1H), 3,59 (dd,J =11,5, 3,2 Hz, 1H), 3,45 (td,J =11,9, 3,1 Hz, 1H), 3,37 (s, 3H), 3,12 (td,J =12,8, 3,9 Hz, 1H), 2,81 (ddd,J =12,8, 8,0, 4,8 Hz, 1H), 1,49 - 1,41 (m, 1H), 1,27 - 1,20 (m, 1H), 1,18 (d,J =6,8 Hz, 3H), 1,14 - 1,01 (m, 2H); MS (ES+) C<13>H<19>GN<4>O<2>S requiere: 330, encontrado: 331 [M+H]+, Rt = 5,62 min.
INTERMEDIO DD
Imino(metil)(piridin-3-il)-A6-sulfanona
Imino(metil)(piridin-3-il)-A6-sulfanona: A una solución de 3-(metiltio)piridina (1,09 g, 8,72 mmol) en MeOH (10 ml) se le añadió NH<2>C<0>ONH<4>(1,7 g, 21,8 mmol) y PhI(OAc)<2>(7,02 g, 21,8 mmol) y la mezcla resultante se agitó durante 3 h. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante HPLC preparativa en fase inversa (fase móvil: A = NH<4>HCO<3>10 mM en H<2>O, B = MeCN; gradiente: B = 95 %; 13 min; 30 ml/min; columna: Xtimate Prep C18 OBD 21,2 x 250 mm, 10 pm) para producir el compuesto del título (760 mg, 55 %) como un sólido blanquecino.
(ES+) C<6>H<8>N<2>OS requiere: 156, encontrado: 157 [M+H]+.
INTERMEDIO EE
Imino(metil)(1-metil-1)H-pirazol-4-il)-A6-sulfanona
Etapa 1
1-Metil-4-(metiltio)-1 H-pirazol: A una solución de 4-yodo-1-metil-1 H-pirazol (0,5 ml, 5,2 mmol) en THF (2 ml) a -78 °C en una atmósfera de N<2>se le añadió cloruro de isopropilmagnesio (5,2 ml, 10,4 mmol) y la mezcla resultante se agitó durante 30 minutos. A la mezcla de reacción se le añadió disulfuro de dimetilo (1 ml, 11 mmol). La reacción se vertió en NH4Cl ac. sat. (25 ml), las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con Et<2>O (100 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó mediante HPLC preparativa en fase inversa (fase móvil: A = NH<4>HCO<3>10 mM en H<2>O, B = MeCN; gradiente: B = 95 %; 13 min; 30 ml/min; columna: Xtimate Prep C18 OBD 21,2 x 250 mm, 10 pm) para producir el compuesto del título (740 mg, 29 %) como un sólido blanquecino.
(ES+) C<5>H<8>N<2>S requiere: 128, encontrado: 129 [M+H]+.
Etapa 2
Imino(metil)(1-metil-1)H-pirazol-4-il)-A6-sulfanona: A la solución del producto de la etapa anterior (1,09 g, 8,72 mmol) en MeOH (10 ml) se le añadió NH<2>COONH<4>(1,7 g, 21,8 mmol) y PhI(OAc)<2>(7,02 g, 21,8 mmol) y la mezcla resultante se agitó durante 3 h. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante HPLC preparativa en fase inversa (fase móvil: A = NH<4>HCO<3>10 mM en H<2>O, B = MeCN; gradiente: B = 95 %; 13 min; 30 ml/min; columna: Xtimate Prep C18 OBD 21,2 x 250 mm, 10 gm) para producir el compuesto del título (730 mg, 53 %) como un sólido blanquecino.
(ES+) C<5>H<9>N<3>OS requiere: 159, encontrado: 160 [M+H]+.
INTERMEDIO FF
2-(((T riisopropilsilil)oxi)metil)-1 H-benzo[d]imidazol
2-(((Triisopropilsilil)oxi)metil)-1 H-benzo[d]imidazol: A una solución de (1 H-benzo[d]imidazol-2-il)metanol (1,66 g, 11,2 mmol), imidazol (0,92 g, 13 mmol) y d MAp (0,068 g, 0,56 mmol) en DMF (10 ml) se le añadió TIPSCl puro (2,87 ml, 13,4 mmol). y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 48 h. La mezcla de reacción se vertió en agua (100 ml), las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con Et<2>O (2 x 100 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (2 x 100 ml), seguida de salmuera (100 ml), se agitaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida para proporcionar el compuesto del título (3,40 g, rendimiento de un 99 %) como un sólido blanco.
MS (ES+) C17H2sN2OSi requiere: 304 encontrado: 305 [M+H]+.
Ejemplo 1
(fl)-D imetil ((6-(3-metilmorfolino)-2-(1 W-pirrolo[2,3-d]piridin-4-il)-pirimidin-4-il)imino)-A6-sulfanona
(R)-Dimetil((6-(3-metilmorfolino)-2-(1 H-pirrolo[2,3-£>]piridin-4-il)pirimidin-4-il)imino)-A6-sulfanona
Se cargó un vial de reacción con Int. B (100 mg, 0,30 mmol), Int. C (34 mg, 0,36 mmol), RuPhos Pd G4 (26 mg, 0,030 mmol), RuPhos (14 mg, 0,030 mmol), Cs2CO3 (293 mg, 0,90 mmol) y 1,4-dioxano (2 ml). El vial se purgó con N<2>y se selló. La mezcla de reacción se agitó a 85 °C durante 16 h. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se filtró a través de CELITE® y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante HPLC preparativa en fase inversa (fase móvil: A = NH<4>HCO<3>10 M/H<2>O, B = MeCN; gradiente: B = 20 - 50 %; 10 minutos; columna: Venusil ASB C18, 10 pm, 150 Á, 21,2 mm x 250 mm) para proporcionar el compuesto del título (33,0 mg, rendimiento de un 28 %) como un sólido blanco.
RMN de 1H (500 MHz, DMSO)511,72 (s, 1H), 8,31 (d,J =5,0 Hz, 1H), 7,89 (d,J =5,0 Hz, 1 H), 7,59-7,49 (m, 1H), 7,41 (dd,J =3,3, 1,9 Hz, 1H), 5,92 (s, 1H), 4,45 (s, 1H), 4,06 (d,J =12,8 Hz, 1H), 3,96 (dd,J =11,3, 3,4 Hz, 1H), 3,75 (d,J =11,3 Hz, 1 H), 3,64 (dd,J =11,3, 2,9 Hz, 1H), 3,53- 3,47 (m, 1H), 3,45 (s, 6H), 3,15 (td,J =12,8, 3,8 Hz, 1H), 1,20 (d,J =6,7 Hz, 3H); MS (ES+) C<18>H<22>N<6>O<2>S requiere: 386, encontrado: 387 [M+H]+.
Los compuestos indicados en la tabla 2 se sintetizaron usando el método descrito para los ejemplos descritos anteriormente. Las sulfoximinas apropiadas se prepararon como se describe para los intermedios C.
Tabla 1. Compuestos de ejemplo 2-9
Ejemplo 10
(fí)-((2-(5-Fluoro-1HLpirrolo[2,3-d]piridin-4-il)-6-(3-metilmorfolino)pirim idin-4-il)im ino)dimetil-A6-sulfanonaEtapa 1
(fí)-((2-(5-Fluoro-1 H-pirrolo[2,3-¿>]piridin-4-il)-6-(3-metilmorfolino)-pirimidin-4-il)imino)dimetil-A6-sulfanona: Una solución de Int. D (45 mg, 0,148 mmol), Int. P (101 mg, 0,192 mmol) y K<2>CO<3>(51 mg, 0,37 mmol) en dioxano (671 pl) y agua (67 pl) se desgasificó con una corriente de N<2>durante 1 minuto. Se añadió PdCl<2>(dppf)-CH<2>Cl<2>(6,0 mg, 7,9 pmol), la mezcla se desgasificó con una corriente de N<2>durante 1 minuto más y la mezcla de reacción se calentó a 85 °C durante 3 h. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se filtró a través de CELITE®, se lavó con CH<2>Cl<2>(2 ml) y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante HPLC preparativa activada por masas (fase móvil: A = TFA al 0,1 %/H<2>O, B = TFA al 0,1 %/MeCN; gradiente: B = 10 - 40 %; 20 minutos; columna: XBridge C<1 8>, 5 pm, 19 mm x 150 mm) para proporcionar el compuesto del título (32 mg, 34 % de rendimiento) como un sólido amarillo pálido.
RMN de 1H (600 MHz, metanol-04) 58,31 (d,J =3,0 Hz, 1H), 7,66 (d,J =3,4 Hz, 1H), 6,71 (d,J =3,5 Hz, 1H), 6,31 (s, 1 H), 4,63 (s, 1H), 4,19 (s, 1H), 4,04 (dd,J =11,9, 3,8 Hz, 1H), 3,83 (d,J =11,8 Hz, 1H), 3,75 (dd,J =11,9, 3,2 Hz, 1H), 3,61 (td,J =11,9, 2,9 Hz, 1H), 3,57 (d,J =5,4 Hz, 6H), 3,51 (t,J =13,5 Hz, 1 H), 1,42 (d,J =6,8 Hz, 3H); MS (<e>S+) C<18>H<21>FN<6>OH<2>S requiere: 404, encontrado: 405 [M+H]+.
Ejemplo 11
(fí)-Dimetil((2-(2-metil-1 H-pirrolo[2,3-6]pindin-4-il)-6-(3-metilmorfolino)pinmidin-4-il)im ino)-A6-sulfanonaEtapa 1
(R)-Dimetil((2-(2-metil-1-tosil-1 H-pirrolo[2,3-£>]piridin-4-il)-6-(3-metilmorfolino)pirimidin-4-il)imino)-A6-sulfanona: Se cargó un vial de reacción con Int. D (103 mg, 0,5 mmol), Int. G (280 mg, 0,68 mmol), Na2CO3 (216 mg, 2,04 mmol), PdCl<2>(dppf) (25 mg, 0,034 mmol), dioxano (3 ml) y H<2>O (1 ml). El vial se purgó con N<2>y se selló. La mezcla de reacción se agitó a 80 °C durante 3 h. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se filtró a través de CELITE® y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante TLC preparativa (EtOAc al 50 % en hexanos) para proporcionar el compuesto del título (50 mg, rendimiento de un 26 %) como un sólido blanco.
MS (ES+) C<26>H<30>N<6>O<4>S<2>requiere: 554, encontrado: 555 [M+H]+.
Etapa 2
(R)-Dimetil((2-(2-metil-1 H-pirrolo[2,3-£>]piridin-4-il)-6-(3-metilmorfolino)pirimidin-4-il)imino)-A6-sulfanona: Una mezcla del producto de la etapa anterior (50 mg, 0,09 mmol), NaOH (72 mg, 1,8 mmol), H<2>O (1 ml) y MeOH (2 ml) se agitó a 70 °C durante 2 h. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se concentró a presión reducida. Se añadió MeOH (30 ml), la mezcla se agitó durante 5 min, se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante Hp Lc preparativa en fase inversa (fase móvil: A = NH<4>HCO<3>10 mM/H<2>O, B = MeCN; gradiente: B = 30 - 60 %; 18 minutos; columna: Welch XB-C18, 10 pm, 150 Á, 21,2 mm x 250 mm) para proporcionar el compuesto del título (15 mg, rendimiento de un 41 %) como un sólido blanco.
RMN de 1H (500 MHz, DMSO-cfe) 511,53 (s, 1H), 8,16 (d,J =5,2 Hz, 1H), 7,81 (d,J =4,8 Hz 1H), 7,11 (s, 1H), 5,89 (s, 1H), 4,44 (s, 1H), 4,04 (s, 1H), 3,95 (s, 1H), 3,75 (d,J =12,6 Hz, 1H), 3,65 (s, 1H), 3,47 (d,J =19,4 Hz, 7H), 3,14(s, 1H), 2,42 (s, 3H), 1,20 (d,J =6,7 Hz, 3H); MS (ES+) C<19>H<24>N<6>O<2>S requiere: 400, encontrado: 401 [M+H]+.
Ejemplo 12
(fl)-1-(1-((6-(3-Metilmorfolino)-2-(1 H-pirrolo[2,3-6]pindin-4-il)pirimidin-4-N)imino)-1-oxido-1A6-tiomorfolino)etano-1-ona
Etapa 1
1 -Óxido de (R)-1-((6-(3-metilmorfolino)-2-(1 -tosil-1 H-pirrolo[2,3-£>]piridin-4-il)pirimidin-4-il)imino)-1 A6-tiomorfolina-4-carboxilato de tere-butilo
Una mezcla de Int. R (145 mg, 0,62 mmol), Int. T (300 mg, 0,62 mmol), Pd2(dba)3 (57 mg, 0,062 mmol), X-phos (30 mg, 0,062 mmol) y Cs2CO3 (407 mg, 1,24 mmol) en dioxano (10 ml) se desgasificó con Ar durante 5 minutos. La mezcla de reacción se calentó a 100 °C y se agitó durante 3 h. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se filtró a través de CELITE® y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (EtOAc al 0 - 50 % en hexanos) para proporcionar el compuesto del título (310 mg, rendimiento de un 73 %) como un sólido amarillo.
MS (ES+) C<32>H<39>N<7>O<6>S<2>requiere: 681, encontrado: 682 [M+H]+.
Etapa 2
1 -Óxido de (R)-1 -((6-(3-metilmorfolino)-2-(1 H-pirrolo[2,3-£>]piridin-4-il)pirimidin-4-il)imino)-1 A6-tiomorfolina
Una mezcla del producto de la etapa anterior (300 mg, 0,44 mmol), TFA (1 ml) y CH<2>G<2>(5 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida para dar un aceite amarillo. Se añadieron MeOH (5 ml) y NaOH (18 mg, 0,88 mmol) y la mezcla se agitó a 60 °C durante 1 h. La mezcla se enfrió a TA, se añadió H<2>O (10 ml) y la capa acuosa se extrajo con CH<2>Cl<2>(3 x 15 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida para proporcionar el compuesto del título (150 mg, rendimiento de un 80 %) como un sólido blanco.
RMN de 1H (500 MHz, DMSO-cfe) 511,78 (s, 1 H), 9,03 (s, 1H), 8,31 (d, J = 5,1 Hz, 1 H), 7,86 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 7,57 (s, 1H), 7,33 ( s, 1 H), 6,07 (s, 1 H), 4,50 (s, 1H), 3,98 (d, J = 11,4 Hz, 6H), 3,87 - 3,82 (m, 3H), 3,52 (s, 4H), 3,19 (s, 1H), 1,23 (d, J = 6,7 Hz, 3H); MS (ES+) C<20>H<25>N<7>OH<2>S requiere: 427, encontrado: 428 [M+H]+.
E tapa 3
(R)-1 -(1 -((6-(3-Metilmorfolino)-2-(1 H-pirrolo[2,3-£>]piridin-4-il)pirimidin-4-il)imino)-1 -oxido-1 A6-tiomorfolino)etano-1 -ona: A una solución del producto de la etapa anterior (100 mg, 0,23 mmol) y Et<3>N (0,5 ml, 0,5 mmol) en CH<2>G<2>(5 ml) a 0 °C se le añadió cloruro de acetilo (18 mg, 0,23 mmol) y la mezcla resultante se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 30 minutos. La mezcla de reacción se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante HPLC preparativa en fase inversa (fase móvil: A = NH<4>HCO<3>10 mM/H<2>O, B = MeCN; gradiente: B = 25 -55 %; 15 min; columna: Welch XB-C18, 10 pm, 21,2 x 250 mm) para proporcionar el compuesto del título (36 mg, rendimiento de un 33 %) como un sólido blanco.
RMN de 1H (500 MHz, DMSO-cfe) 511,72 (s, 1H), 8,30 (d,J =5,0 Hz, 1H), 7,86 (d,J =5,0 Hz, 1H), 7,59 - 7,50 (m, 1H), 7,37 (dd,J =3,2, 2,0 Hz, 1H), 6,02 (s, 1H), 4,49 (s, 1H), 4,18 (s, 1H), 4,11 - 3,82 (m, 4H), 3,79 - 3,56 (m,<6>H), 3,53 - 3,39 (m, 2H), 3,17 (s, 1H), 2,07 (d,J =2,0 Hz, 3H), 1,22 (d,J =<6 , 6>Hz, 3H); MS (ES+) C<22>H<27>N<7>O<3>S requiere: 469, encontrado: 470 [M+H]+.
Ejemplo 13
(fí)-((2-(2-amino-6-cloropiridin-4-il)-6-(3-metilmorfolino)pirim idin-4-il)im ino)dimetil-A6-sulfanona
Etapa 1
(fi)-((2-(2-Cloro-6-((4-metoxibencil)amino)piridin-4-il)-6-(3-metilmorfolino)pirimidin-4-il)imino)dimetil-A6-sulfanona: Una solución de Int. D (150 mg, 0,492 mmol), Int. Y<( 5 1 6>mg, 0,689 mmol) y K<2>CO<3>(170 mg, 1,23 mmol) en dioxano (2,2 ml) y agua (224 pl) se desgasificó con N<2>durante 1 minuto. Se añadió PdCl<2>(dppf)-CH<2>Cl<2>A (20,1 mg, 0,025 mmol) y la mezcla se desgasificó con N<2>durante 1 minuto adicional. La mezcla de reacción se calentó a 85 °C durante 3 h. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se filtró a través de CELITE®, se lavó con CH<2>Cl<2>y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante HPLC preparativa activada por masas (fase móvil: A = TFA al 0,1 %/H<2>O, B = TFA al 0,1 %/MecN; gradiente: B = 40 - 80 %; 16 minutos; columna: XBridge C<1 8>, 5 pm, 19 mm x 150 mm) para proporcionar el compuesto del título (166 mg, rendimiento de un 23 %) como un sólido amarillo pálido. MS (ES+) C24H29ClN6O3S requiere: 516, encontrado: 517 [M+H]+.
E tapa 2
(fi)-((2-(2-Amino-6-cloropiridin-4-il)-6-(3-metilmorfolino)pirimidin-4-il)imino)dimetil-A6-sulfanona: A una solución del producto de la etapa anterior (32 mg, 0,021 mmol) en CH<2>G<2>(215 pl) se le añadió TFA (33 pl, 0,43 mmol) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante HPLC preparativa activada por masas (fase móvil: A = TFA al 0,1 %/H<2>Ü, B = TFA al 0,1 %/MeCN; gradiente: B = 20 - 60 %; 20 min; columna: XBridge C l8, 5 pm, 19 mm x 150 mm) para producir el compuesto del título (12,2 mg, rendimiento de un 91 %) como un sólido blanquecino.
RMN de 1H (600 MHz, metanol-o4) 57,15 (d,J =1,0 Hz, 1 H), 7,10 (s, 1H), 6,20 (s, 1H), 4,58 (s, 1H), 4,19 (s, 1 H), 4,03 (dd,J =11,6, 3,9 Hz, 1H), 3,83 (d,J =11,7 Hz, 1H), 3,73 (dd,J =11,7, 3,2 Hz, 1 H), 3,59 (td,J =12,0, 3,1 Hz, 1 H), 3,53 (d,J =4,1 Hz, 6H), 3,42 (td,J =13,1,3,8 Hz, 1H), 1,37 (d,J =6,8 Hz, 3H); MS (ES+) C<16>H<21>ClN<6>Ü<2>S requiere: 396/398, encontrado 397/399 [M+H]+.
Ejemplo 14
(fí)-((2-(2-Amino-6-metilpiridin-4-il)-6-(3-metilmorfolino)pirim idin-4-il)im ino)dimetil-A<6>-sulfanona
Etapa 1
(fi)-((2-(2-((4-Metoxibencil)amino)-6-metilpiridin-4-il)-6-(3-metilmorfolino)pirimidin-4-il)imino)dimetil-A6-sulfanona: Una solución de (R)-((2-(2-cloro-6-((4-metoxibencil)amino)piridin-4-il)-6-(3-metilmorfolino)pirimidin-4-il)imino)dimetil-A6-sulfanona (sintetizada como se describe para el ejemplo 13, etapa 1) (50 mg, 0,034 mmol), ácido metilborónico (2,410 mg, 0,040 mmol) y K<2>CO<3>(11<, 6>mg, 0,084 mmol) en dioxano (153 pl) y agua (15 pl) se desgasificó con N<2>durante 30 segundos. Se añadió PdCl<2>(dppf)-CH<2>Cl<2>(1,4 mg,<1>,7 pmol) y la mezcla se desgasificó con N<2>durante 30 segundos adicionales, y la mezcla resultante se calentó a 120 °C durante<6>h en un reactor de microondas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se filtró a través de CELITE®, se lavó con CH<2>Cl<2>y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante HPLC preparativa activada por masas (fase móvil: A = TFA al 0,1 %/H<2>Ü, B = TFA al 0,1 %/MeCN; gradiente: B = 10 - 40 %;<2 6>min; columna: XBridge C18, 5 pm, 19 mm x 150 mm) para proporcionar el compuesto del título (13,5 mg, rendimiento de un 56 %) como un sólido amarillo pálido.
MS (ES+) C<25>H<32>N<6>Ü<3>S requiere: 496, encontrado: 497 [M+H]+.
Etapa 2
(fi)-((2-(2-Amino-6-metilpiridin-4-il)-6-(3-metilmorfolino)pirimidin-4-il)imino)dimetil-A6-sulfanona: A una solución del producto de la etapa anterior (13,5 mg, 0,019 mmol) en CH<2>G<2>(186 pl) se le añadió TFA (29 pl, 0,37 mmol) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante HPLC preparativa activada por masas (fase móvil: A = TFA al 0,1 %/H<2>Ü, B = TFA al 0,1 %/MeCN; gradiente: B = 10 - 40 %; 20 min; columna: XBridge C<1 8>, 5 pm, 19 mm x 150 mm) para producir el compuesto del título (8,6 mg, rendimiento de un 76 %) como un sólido blanquecino.
RMN de 1H (600 MHz, metanol-o4) 57,69 (s, 1H), 7,47 (s, 1H), 6,04 (s, 1H), 4,51 - 4,45 (m, 1H), 4,09 (d,J =12,9 Hz, 1H), 4,00 (dd,J =11,5, 3,9 Hz, 1 H), 3,80 (d,J =11,5 Hz, 1 H), 3,72 (dd,J =11,6, 3,2 Hz, 1H), 3,57 (td,J =11,9, 3,2 Hz, 1H), 3,49 (s, 6H), 3,32 - 3,24 (m, superposición de MeÜH, 1H), 2,55 (s, 3H), 1,29 (d,J =6,8 Hz, 3H); MS (ES+) C<17>H<24>N<6>Ü<2>S requiere: 376, encontrado 377 [M+H]+.
Ejemplo 15
(ft)-6-Amino-4-(4-((dimetil(oxo)-A6-sulfanoiliden)am ino)-6-(3-metilmorfolino)pirim idin-2-il)picolinonitrilo
(fi)-6-Amino-4-(4-((dimetil(oxo)-A6-sulfanoiliden)amino)-6-(3-metilmorfolino)pirimidin-2-il)picolinonitrilo: Se cargó un vial de microondas con ejemplo 13 (95 mg, 0,076 mmol), Pd2(dba)3 (7,0 mg, 7,6 pmol), DPPF (2,1 mg, 3,8 pmol), cinc (0,75 mg, 0,011 mmol), dicianocinc (8,9 mg, 0,076 mmol) y DMA (380 pl). Se selló el vial y la mezcla de reacción se calentó a 150 °C en un reactor de microondas durante 3 h. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se purificó directamente mediante HPLC preparativa activada por masas (fase móvil: A = TFA al 0,1 %/H<2>Ü, B = TFA al 0,1 %/MeCN; gradiente: B = 10 - 50 %; 26 minutos; columna: XBridge C<1 8>, 5 pm, 19 mm x 150 mm) para producir el compuesto del título (23,3 mg, rendimiento de un 50 %) como un sólido amarillo pálido.
RMN de 1H (600 MHz, metanol-o4) 57,58 (s, 1 H), 7,44 (s, 1H), 6,19 (s, 1 H), 4,58 (s, 1H), 4,28 - 4,10 (m, 1H), 4,03 (dd,J =11,7, 3,9 Hz, 1H), 3,83 (d,J =11,7 Hz, 1H), 3,73 (dd,J =11,7, 3,2 Hz, 1H), 3,59 (td,J =12,0, 3,1 Hz, 1H), 3,54 (d,J =4,4 Hz, 6H), 3,41 (td,J =13,0, 4,0 Hz, 1H), 1,37 (d,J =6,9 Hz, 3H); MS (ES+) C<17>H<21>N<7>O<2>S requiere: 387, encontrado: 388 [M+H]+.
Ejemplo 16
Ciclopropil(metil)((6-((fl)-3-metilmorfolino)-2-(1H-pirrolo[2,3-6]pindin-4-il)pinmidin-4-il)im ino)-A6-sulfanonaEtapa 1
Ciclopropil(metil)((6-((fi)-3-metilmorfolino)-2-(1-tosil-1 H-pirrolo[2,3-£>]piridin-4-il)pirimidin-4-il)imino)-A6-sulfanona: Se cargó un vial de reacción con Int. T (300 mg, 0,60 mmol), Int. E (80 mg, 0,67 mmol), Cs2CO3 (655 mg, 2,01 mmol), RuPhos Pd G3 (56 mg, 0,067 mmol), RuPhos (31 mg, 0,067 mmol) y dioxano (4 ml). La mezcla de reacción se purgó con N<2>, se selló y se calentó a 80 °C durante 3 h. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se filtró a través de CELITE® y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (acetona al 0 - 50 % en hexanos) para proporcionar el compuesto del título (130 mg, rendimiento de un 37 %) como un sólido blanco.
MS (ES+) C<27>H<30>N<6>OH<4>S<2>requiere: 566, encontrado: 567 [M+H]+.
Etapa 2
Ciclopropil(metil)((6-((H)-3-metilmorfolino)-2-(1 H-pirrolo[2,3-£>]piridin-4-il)pirimidin-4-il)imino)-A6-sulfanona: Se cargó un vial de reacción con el producto de la etapa anterior (130 mg, 0,23 mmol), NaOH (184 mg, 4,6 mmol), H<2>O (1 ml) y MeOH (2 ml) y la mezcla se calentó a 70 °C durante 2 h. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se concentró a presión reducida. Al residuo se le añadió MeOH (30 ml) y la mezcla resultante se agitó durante 5 min, se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante HPLC preparativa en fase inversa (fase móvil: A = NH<4>HCO<3>10 mM/H<2>O, B = MeCN; gradiente: B = 30 - 60 %; 18 min; columna: Welch XB-C18, 10 pm, 150 Á, 21,2 mm x 250 mm) para proporcionar el compuesto del título (20 mg, rendimiento de un 21 %) como un sólido blanco.
RMN de 1H (500 MHz, DMSO-cfe) 511,71 (s, 1H), 8,30 (d,J =5,0 Hz, 1H), 7,90 (dd,J =5,0, 1,8 Hz, 1H), 7,53 (d,J =2,9 Hz, 1H), 7,40 (s, 1H), 5,95 (s, 1H), 4,47 (s, 1H), 4,05 (s, 1H), 3,96 (d,J =8,5 Hz, 1H), 3,75 (d,J =11,2 Hz, 1 H), 3,64 (d,J =11,4 Hz, 1H), 3,52 (t,J =13,9 Hz, 4H), 3,16 (s, 1H), 3,00 (s, 1H), 1,18 (dd,J =34,3, 27,3 Hz, 7H); MS (ES+) C<20>H<24>N<6>O<2>S requiere: 412, encontrado: 413 [M+H]+.
Ejemplo 17a y 17b
(S)-Etil(metil)((6-((fi)-3-metilmorfolino)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)pirim idin-4-il)im ino)-A6-sulfanona y
(fl)-Etil(metil)((6-((fl)-3-metilmorfolino)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)pirim idin-4-il)im ino)-A6-sulfanona
Etapa 1
(S)-Etil(metil)((6-((R)-3-metilmorfolino)-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)pirimidin-4-il)imino)-A6-sulfanona y (R)-etil(metil)((6-((R)-3-metilmorfolino)-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)pirimidin-4-il)imino)A6-sulfanona: A una solución de etil(metil)((6-((R)-3-metilmorfolino)-2-(1 -tosil-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)pirimidin-4-il)imino)-A6-sulfanona (la síntesis es similar a la descrita para el ejemplo 16) (350 mg, 0,63 mmol) en MeOH (6 ml) y THF (2 ml), se le añadió NaOH (1,5 ml, acuoso 4 N) y la mezcla de reacción se calentó a 60 °C y se agitó durante 2 h. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (MeOH al 0 - 5 % en CH<2>G<2>) para proporcionar una mezcla de los compuestos del título. La mezcla de diastereoisómeros se separó mediante SFC quiral (fase móvil: CO<2>/etanol (MeOH amoniaco al 1 %) = 45/55; caudal: 80 g/min; 6,5 min; temperatura de la columna: 35 °C; contrapresión: 100 bar; columna: Daicel CHIRALPAK® AD, 10 pm, 20 mm x 250 mm) para producir los dos diastereoisómeros de estereoquímica absoluta desconocida en el átomo de azufre, compuestos del título 17a (43 mg, rendimiento de un 18 %, >99 % ee) como un sólido blanco y 17b (47 mg, rendimiento de un 20 %, >94 % ee) como un sólido blanco.
17a ((R)-etil(metil)-A6-sulfanona o (S)-etil (metil)-A6-sulfanona): RMN de 1H (400 MHz, DMSO-afe) 511,72 (s, 1H), 8,30 (d,J =5,0 Hz, 1 H), 7,88 (d,J =5,0 Hz, 1H), 7,63 - 7,48 (m, 1 H), 7,42 (d,J =2,0 Hz, 1 H), 5,93 (s, 1H), 4,44 (s, 1 H), 4,07 (d,J =12,7 Hz, 1H), 3,96 (dd,J =11,3, 3,2 Hz, 1 H), 3,75 (d,J =11,3 Hz, 1 H), 3,63 (dd,J =9,1,5,7 Hz, 2H), 3,61 (d,J =7,5 Hz, 1H), 3,49 (td,J =11,8, 2,8 Hz, 1H), 3,38 (s, 3H), 3,15 (td,J =12,8, 3,6 Hz, 1H), 1,31 (t,J =7,4 Hz, 3H), 1,21 (t,J =7,3 Hz, 3H); MS (ES+) C<19>H<24>N<6>O<2>S requiere: 400, encontrado: 401 [M+H]+; Rt = 2,72 min.
17b ((fi)-etil(metil)-A6-sulfanona o (S)-etil (metil)-A<6>-sulfanona): RMN de 1H (400 MHz, DMSO-de) 511,72 (s, 1H), 8,30 (d,J =5,0 Hz, 1H), 7,88 (d,J =5,0 Hz, 1 H), 7,54 (d,J =3,4 Hz, 1 H), 7,42 (d,J =3,3 Hz, 1 H), 5,93 (s, 1 H), 4,47 (s, 1H), 4,05 (d,J =13,2 Hz, 1H), 3,96 (dd,J =11,1, 3,4 Hz, 1H), 3,75 (d,J =11,4 Hz, 1H), 3,70 - 3,53 (m, 3H), 3,54 -3,44 (m, 1H), 3,36 (d,J =13,0 Hz, 3H), 3,15 (td,J =12,7, 3,6 Hz, 1H), 1,32 (c,J =7,7 Hz, 3H), 1,21 (d,J =6,7 Hz, 3H); MS (ES+) C<19>H<24>N<6>O<2>S requiere: 400, encontrado: 401 [M+H]+, Rt = 3,28 min.
Ejemplo 18 (18a y 18b)
(fí)-((2-(2-Amino-6-metoxipiridin-4-il)-6-((fí)-3-metilmorfolino)pirim idin-4-il)im ino)(ciclopropil)(metil)-A6-sulfanona y
(S)-((2-(2-Amino-6-metoxipiridin-4-il)-6-((fi)-3-metilmorfolino)pirim idin-4-il)imino)(ciclopropil)(metil)-A6-sulfanona
Etapa 1
Ciclopropil((2-(2-metoxi-6-((4-metoxibencil)amino)piridin-4-il)-6-((fí)-3-metilmorfolino)pirimidin-4-il)imino)(metil)-A6-sulfanona: Una suspensión de Int. Q (590 mg,<1>,79 mmol), Int. S (790 mg, 2,14 mmol) y K<2>CO<3>(741 mg, 5,37 mmol) en dioxano (15 ml) y agua (3 ml) se desgasificó con N<2>durante 1 minuto. Se añadió PdCl<2>(dppf)-CH<2>Cl<2>(73 mg, 0,090 mmol) y la mezcla se desgasificó con N<2>durante 1 minuto adicional. La mezcla de reacción se calentó a 130 °C en un reactor de microondas durante 4 h. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente, las capas se separaron y la capa orgánica se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (MeOH al 0 -<2>% en CH<2>G<2>) para proporcionar el compuesto del título (910 mg, rendimiento de un 95 %) como un sólido amarillo.
MS (ES+) C<27>H<34>N<6>O<4>S requiere: 538, encontrado: 539 [M+H]+.
Etapa 2
(S)-((2-(2-Amino-6-metoxipiridin-4-il)-6-((R)-3-metilmorfolino)pirimidin-4-il)imino)(ciclopropil)(metil)-A6-sulfanona y(R)-((2-(2-amino-6-metoxipiridin-4-il)-6-((R)-3-metilmorfolino)pirimidin-4-il)imino)(ciclopropil)(metil)-A6-sulfanona: A una solución del producto de la etapa anterior (910 mg, 1,69 mmol) en CH<2>G<2>(7 ml) se le añadió TFA (2,5 ml, 34 mmol) y la mezcla resultante se agitó a 45 °C durante 16 h. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se neutralizó con NaOH 6 N a pH = 7, seguido de la adición de NaHCO3 sat. ac. (30 ml) y la mezcla se agitó vigorosamente durante 5 min. La capa acuosa se extrajo con CH<2>G<2>(3 x 50 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (MeOH al 0 - 3 % en CH<2>Cl<2>) para proporcionar una mezcla de los compuestos del título (650 mg, rendimiento de un 92 %). La mezcla de diastereoisómeros se separó mediante SFC quiral (fase móvil: CO<2>/MeOH (MeOH amoniaco al 0,2%) = 45/55; caudal: 80 g/min; 7 minutos; temperatura de la columna: 35 °C; contrapresión: 100 bar; columna: Daicel CHIRALPAK® AD, 10 pm, 20 mm x 250 mm) para producir los dos diastereoisómeros de estereoquímica absoluta desconocida en el átomo de azufre, compuestos 18a (167 mg, rendimiento de un 26 %, 98,6 % ee) como un sólido blanco y 18b (230 mg, rendimiento de un 35 %, >99 % ee) como un sólido blanco; (R)-ciclopropil(metil)-A6-sulfanona y (S)-ciclopropil(metil)-A6-sulfanona
18a: RMN de 1H (400 MHz, DMSO-cfe) 56,87 (s, 1H), 6,67 (s, 1H), 6,00 (s, 2H), 5,90 (s, 1H), 4,44 - 4,34 (m, 1H), 4,02 (d,J =13,2 Hz, 1 H), 3,92 (dd,J =11,3, 3,2 Hz, 1 H), 3,77 (s, 3H), 3,72 (d,J =11,4 Hz, 1 H), 3,60 (dd,J =11,3, 3,1 Hz, 1H), 3,55 (s, 3H), 3,45 (td,J =11,6, 2,6 Hz, 1H), 3,09 (td,J =12,7, 3,8 Hz, 1 H), 3,06 - 2,94 (m, 1H), 1,25 - 1,19 (m, 1H), 1,16 (d ap., superposición,J =6,6 Hz, 3H), 1,14 - 1,02 (m, 3H); MS (ES+) C<19>H<26>N<6>O<3>S requiere: 418, encontrado: 419 [M+H]+; Rt= 3,03 min.
18b: RMN de 1H (500 MHz, DMSO-de) 56,88 (d,J =1,2 Hz, 1H), 6,68 (d,J =1,1 Hz, 1H), 5,99 (s, 2H), 5,90 (s, 1H), 4,43 - 4,34 (m, 1 H), 4,03 (d,J =13,3 Hz, 1H), 3,92 (dd,J =11,3, 3,6 Hz, 1H), 3,77 (s, 3H), 3,71 (d,J =11,3 Hz, 1 H), 3,60 (dd,J =11,4, 3,1 Hz, 1H), 3,55 (s, 3H), 3,45 (td,J =11,8, 3,1 Hz, 1H), 3,09 (td,J =12,8, 3,8 Hz, 1H), 3,01 (tt,J =7,9, 4,9 Hz, 1H), 1,25 - 1,19 (m, 1H), 1,16 (d ap., superposición,J =6,7 Hz, 3H), 1,14 - 1,05 (m, 2H); MS (ES+) C<19>H<26>N<6>O<3>S requiere: 418, encontrado: 419 [M+H]+; Rt = 3,71 min.
Como alternativa, el ejemplo 18b también se puede preparar a partir de Int. CC, isómero 1 b.
Ejemplo 19
(fl)-((2-(6-Cloro-1 W-pirrolo[2,3-d]piridin-4-il)-6-(3-metilmorfolino)pirimidin-4-il)imino)dimetil-A6-sulfanona
Etapa 1
(H)-((2-(6-Cloro-1 H-pirrolo[2,3-£>]piridin-4-il)-6-(3-metilmorfolino)-pirimidin-4-il)imino)dimetil-A6-sulfanona: Una suspensión de Int. K (278 mg, 1,00 mmol), Int. D (304 mg, 1,00 mmol), Na2CO3 (212 mg, 2,00 mmol) y PdCl<2>(dppf) (75 mg, 0,1 mmol) en dioxano (20 ml) y H<2>O (4 ml) se desgasificó con Ar (3 x). La mezcla de reacción se calentó a 80 °C y se agitó durante 16 h en una atmósfera de Ar. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se filtró a través de CELITE® y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante TLC preparativa (EtOAc al 66 % en éter de petróleo) para proporcionar el compuesto del título (130 mg, rendimiento de un 31 %) como un sólido blanco.
RMN de 1H (500 MHz, DMSO-cfe) 5 11,98 (s, 1 H), 7,86 (s, 1H), 7,59 (s, 1H), 7,45 (s, 1 H), 5,95 (s, 1 H), 4,42 (s, 1 H), 4,01 (dd,J =43,8, 11,0 Hz, 2H), 3,75 (d,J =11,2 Hz, 1 H), 3,63 (d,J =9,8 Hz, 1 H), 3,46 (d,J =22,0 Hz, 7H), 3,16 (d,J =12,4 Hz, 1 H), 1,20 (d,J =6,6Hz, 3H); MS (ES+) C<1>aH<21>ClN6O<2>S requiere: 420, encontrado: 421 [M+H]+.
Ejemplo 20
(fí)-4-(4-((Dimetil(oxo)-A6-sulfaniliden)amino)-6-(3-metilmorfolino)pirim idin-2-il)-1 H-pirrolo[2,3-6]piridin-6-carbonitrilo
Etapa 1
(fi)-4-(4-((Dimetil(oxo)-A6-sulfaniliden)amino)-6-(3-metilmorfolino)-pirimidin-2-il)-1 H-pirrolo[2,3-£>]piridin-6-carbonitrilo: Una mezcla de ejemplo 19 (40 mg, 0,096 mmol), ZnCN<2>(113 mg, 0,96 mmol) y Pd(PPh3)4 (110 mg, 0,096 mmol) en DMF (3 ml) se desgasificó con Ar. La mezcla de reacción se calentó a 150 °C durante 2 h en un reactor de microondas. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se filtró a través de CELITE® y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante HPLC preparativa en fase inversa (fase móvil: A = NH<4>HCO<3>10 mM en H<2>O, B = MeCN; gradiente: B = 35-65 %; 18 minutos; 30 ml/min; columna: Welch XB-C18 21,2 x 250 mm, 10 gm) para producir el compuesto del título (13 mg, rendimiento de un 33 %) como un sólido blanco.
RMN de 1H (500 MHz, DMSO-cfe) 5 12,38 (s, 1H), 8,32 (s, 1H), 7,94 (s, 1H), 7,61 (d,J =3,0 Hz, 1 H), 5,96 (s, 1H), 4,44 (s, 1 H), 4,09 (d,J =12,5 Hz, 1H), 3,97 (d,J =8,5 Hz, 1H), 3,75 (d,J =11,5 Hz, 1 H), 3,64 (d,J =8,7 Hz, 1 H), 3,53 - 3,41 (m, 7H), 3,16 (t,J =10,9 Hz, 1H), 1,20 (d,J =6,7Hz, 3H); MS (ES+) C<19>H<21>N<7>O<2>S requiere: 411, encontrado: 412 [M+H]+.
Ejemplo 21
(fí)-Dimetil((2-(6-metil-1NLpirrolo[2,3-ü]piridin-4-il)-6-(3-metilmorfolino)pirim idin-4-il)im ino)-A6-sulfanonaEtapa 1
(ñ)-Dimetil((2-(6-metil-1 H-pirrolo[2,3-£>]piridin-4-il)-6-(3-metil-morfolino)pirimidin-4-il)imino)-A6-sulfanona: Una mezcla de ejemplo 19 (30 mg, 0,07 mmol), 2,4,6-trimetil-1,3,5,2,4,6-trioxatriborinano (9 mg, 0,07 mmol), PdCl<2>(dppf) (5 mg, 0,007 mmol) y Cs2CO3 (70 mg, 0,21 mmol) en dioxano (6 ml) y H<2>O (1 ml) se desgasificó con Ar, se calentó a 80 °C y se agitó durante 16 h. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se filtró a través de CELITE® y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante HPLC preparativa en fase inversa (fase móvil: A = NH<4>HCO<3>10 mM en agua, B = MeCN; gradiente: B = 30 - 60 %; 18 min; 3o ml/min; columna: Welch XB-C1821,2 x 250 mm, 10 gm) para producir el compuesto del título (4 mg, rendimiento de un 14 %) como un sólido blanco.
RMN de 1H (500 MHz, DMSO-de) 511,50 (s, 1H), 7,75 (s, 1 H), 7,41 (d,J =2,7 Hz, 1H), 7,33 (s, 1H), 5,91 (s, 1H), 4,44 (s, 1H), 4,07 (d,J =13,4 Hz, 1H), 3,96 (d,J =7,7 Hz, 1H), 3,75 (d,J =11,4 Hz, 1H), 3,64 (d,J =8,5 Hz, 1H), 3,50 (d,J =9,0 Hz, 1H), 3,44 (s, 6H), 2,59 (s, 3H), 1,20 (d,J =6,7 Hz, 3H); MS (ES+) C<19>H<24>N<6>OH<2>S requiere: 400, encontrado: 401 [M+H]+.
Ejemplo 22
(R)-Dimetil((6-(3-metilmorfolino)-2-(1 W-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)pirimidin-4-il)imino)-A6-sulfanona
Etapa 1
(R)-Dimetil((6-(3-metilmorfolino)-2-(1 -tritil-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)pirimidin-4-il)imino)-16-sulfanona: Una suspensión de 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1-tritil-1 H-pirazolo[3,4-b]piridina (60 mg, 0,12 mmol), Int. D (37 mg, 0,12 mmol), Na2CO3 (25 mg, 0,24 mmol) y PdCl<2>(dppf) (9,0 mg, 0,012 mmol) en dioxano (6 ml) y H<2>O<(1>ml) se desgasificó con Ar (3 x). La mezcla de reacción se calentó a 80 °C y se agitó durante 16 h en una atmósfera de Ar. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se filtró a través de CELITE® y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante TLC preparativa (EtOAc al 66 % en éter de petróleo) para proporcionar el compuesto del título (45 mg, rendimiento de un 60 %) como un aceite amarillo.
MS (ES+) C<36>H<35>N<7>O<2>S requiere: 629, encontrado: 630 [M+H]+.
Etapa 2
(R)-Dimetil((6-(3-metilmorfolino)-2-(1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-pirimidin-4-il)imino)-A6-sulfanona: Una solución del producto de la etapa anterior en TFA (1 mL) y CH<2>G<2>(4 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 4 h. El disolvente se eliminó a presión reducida y el residuo se purificó mediante HPLC preparativa en fase inversa (fase móvil: A = NH<4>HCO<3>10 mM en agua, B = MeCN; gradiente: B = 25 - 65 %; 18 min; 30 ml/min; columna: Welch XB-C1821,2 x 250 mm, 10 pm) para producir el compuesto del título (14 mg, rendimiento de un 52 %) como un sólido amarillo pálido.
RMN de 1H (500 MHz, DMSO-cfe) 513,72 (s, 1H), 8,93 (s, 1H), 8,64 (d,J =4,7 Hz, 1H), 7,99 (d,J =4,8 Hz, 1H), 5,98 (s, 1 H), 4,46 (s, 1 H), 4,08 (d,J =12,9 Hz, 1H), 3,97 (d,J =8,0 Hz, 1H), 3,76 (d,J =11,4 Hz, 1H), 3,64 (d,J =8,4 Hz, 1H), 3,53 - 3,43 (m, 7H), 3,22 - 3,07 (m, 1H), 1,21 (d,J =6,7 Hz, 3H);<m>S (ES+) C<17>H<21>N<7>O<2>S requiere: 387, encontrado: 388 [M+H]+.
Ejemplo 23
(fí)-((2-(1HLIndazol-4-il)-6-(3-metilmorfolino)pirim idin-4-il)im ino)dimetil-A6-sulfanona
(R)-((2-(1 H-Indazol-4-il)-6-(3-metilmorfolino)pirimidin-4-il)imino)-dimetil-A6-sulfanona: Una mezcla de Int. D (0,21 g, 0,69 mmol), 1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1 H-indazol (0,27 g, 0,83 mmol), K<3>PO<4>(0,44 g, 2,1 mmol) y PdCl<2>(dppf)-CH<2>Cl<2>(40 mg, 0,055 mmol) en dioxano (9 ml) y agua<( 2>ml) se desgasificó con una corriente de N<2>durante diez minutos y luego se calentó a 85 °C durante 4 h. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se concentró a presión reducida. El residuo se repartió entre EtOAc (30 ml) y H<2>O (30 ml), se separaron las capas y la capa acuosa se extrajo con EtOAc (2 x 30 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (50 ml), se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se disolvió en MeOH (8 ml) y THF (2 ml) a temperatura ambiente y a esta solución se le añadió una solución de HCl concentrada (aprox. 12 N, 0,1 ml). La mezcla de reacción se calentó a 60 °C durante 20 minutos y luego se agitó a temperatura ambiente durante 18 h. A la mezcla de reacción se le añadió NaHCO3 ac. sat. (3 ml) y la mezcla se concentró a presión reducida. El residuo se repartió entre CH<2>Cl<2>(25 ml) y H<2>O (25 ml), las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con CH<2>G<2>(2 x 25 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentrron a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (CH<3>CN al 10 - 30 % en CH<2>Cl<2>) para proporcionar el compuesto del título (0,26 g, rendimiento cuantitativo) como un sólido amarillo.
RMN de 1H (400 MHz,CDCis)5 ppm 9,08 (d,J =0,75 Hz, 1H), 8,20 (dd,J =7,28, 1,00 Hz, 1H), 7,61 (d,J =8,28 Hz, 1H), 7,46 (dd,J =8,28, 7,28 Hz, 1H), 5,91 (s, 1H), 4,39 - 4,51 (m, 1H), 3,97 - 4,19 (m, 2 H), 3,74 - 3,90 (m, 2H), 3,56 -3,73 (m, 2H), 3,45 (d,J =1,51 Hz, 6H), 3,26 - 3,39 (m, 1H), 1,36 (d,J =6,78 Hz, 3H); MS (ES+) C<18>H<22>N<6>O<2>S requiere: 386, encontrado: 387 [M+H]+.
Ejemplo 24
(fí)-D imetil((2-(2-(metilamino)piridin-4-il)-6-(3-metilmorfolino)pirim idin-4-il)im ino)-A6-sulfanona
(fi)-Dimetil((2-(2-(metilamino)piridin-4-il)-6-(3-metilmorfolino)-pirimidin-4-il)imino)-A6-sulfanona: Se cargó un vial de microondas con Int. L (100 mg, 0,42 mmol), Int. D (65 mg, 0,21 mmol), Na2CO3 (133 mg, 1,26 mmol), Pd(dppf)Cl<2>(24 mg, 0,03 mmol), dioxano (3 ml) y H<2>O (1 ml). El vial se purgó con N<2>y se selló. La mezcla de reacción se calentó a 80 °C durante 3 h. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se filtró a través de CELITE® y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante HPLC preparativa en fase inversa (fase móvil: A = NH<4>HCO<3>10 mM/H<2>O, B = MeCN; gradiente: B = 25 - 55 %; 18 min; columna: Welch XB-C18, 10 pm, 150 Á, 21,2 mm x 250 mm) para proporcionar el compuesto del título (8 mg, rendimiento de un 10 %) como un sólido blanco.
RMN de 1H (500 MHz, DMSO-cfe) 58,06 (d,J =5,2 Hz, 1H), 7,29 (s, 1 H), 7,24 (d,J =5,3 Hz, 1H), 6,67 (s, 1 H), 5,87 (s, 1H), 4,42-4,36 (m, 1H), 4,07-4,01 (m, 1H), 3,92 (d,J =12,1 Hz, 1 H), 3,72 (d,J =11,3 Hz, 1H), 3,61 (d,J =8,5 Hz, 1H), 3,45 (d,J =2,5 Hz, 6H), 3,31 (s, 1H), 3,09 (s, 1H), 2,80 (d,J =4,8 Hz, 3H), 1,16 (d,J =6,8 Hz, 3H); MS (ES+) C<17>H<24>N<6>O<2>S requiere: 376, encontrado: 377 [M+H]+.
Ejemplo 25
(fí)-((2-(6-Metoxi-1NLpirrolo[2,3-ü]piridin-4-il)-6-(3-metilmorfolino)pirim idin-4-il)im ino)dimetil-A6-sulfanona
(fi)-((2-(6-Metoxi-1 H-pirrolo[2,3-¿>]piridin-4-il)-6-(3-metilmorfolino)-pirimidin-4-il)imino)dimetil-A6-sulfanona: Se cargó un vial de microondas con Int. V (34 mg, 0,06 mmol), 4-bromo-6-metoxi-1 H-pirrolo[2,3-b]piridina (14 mg, 0,06 mmol), CuI (1,2 mg, 0,006 mmol), LiCl (5 mg, 0,12 mmol), Pd(PPh3)4 (7 mg, 0,006 mmol) y DMF<( 5>ml). El vial se purgó con Ar, se selló y se calentó a 120 °C durante 2 h en un reactor de microondas. La mezcla de reacción se enfrió a TA, se añadió KF sat. ac. (10 ml) y la capa acuosa se extrajo con EtOAc (3 x 10 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó mediante HPLC preparativa en fase inversa (fase móvil: A = NH<4>HCO<3>10 mM/H<2>O, B = MeCN; gradiente: B = 40 - 70 %; 18 min; columna: Welch XB-C18, 10 pm, 21,2 x 250 mm) para proporcionar el compuesto del título (5 mg, rendimiento de un 20 %) como un sólido blanco.
RMN de 1H (500 MHz, DMSO-cfe) 5 11,55 (s, 1 H), 7,35 (s, 1H), 7,26 (d,J =11,3 Hz, 2H), 5,92 (s, 1H), 4,43 (s, 1 H), 4,03 (d,J =12,7 Hz, 1H), 3,95 (d,J =7,6 Hz, 1H), 3,91 (s, 3H), 3,75 (d,J =11,2 Hz, 1 H), 3,63 (d,J =8,8 Hz, 1H), 3,46 (d,J =21,0 Hz, 7H), 3,14 (t,J =11,0 Hz, 1H), 1,20 (d,J =6,7 Hz, 3H); MS (ES+) C<19>H<24>N<6>O<3>S requiere: 416, encontrado: 417 [M+H]+.
Ejemplo 26
(fí)-((2-(3H-Imidazo[4,5-6]pindin-7-il)-6-(3-metilmorfolino)pirim idin-4-il)im ino)dimetil-A6-sulfanona
(R)-((2-(3H-imidazo[4,5-£>]piridin-7-il)-6-(3-metilmorfolino)pirimidin-4-il)imino)dimetil-A6-sulfanona: Se cargó un vial de microondas con Int. V (150 mg,<0 , 2 6 8>mmol), Int. M (170 mg, 0,35 mmol), LiCl (23 mg, 0,54 mmol), CuI (5 mg, 0,027 mmol), Pd(PPh3)4 (31 mg, 0,027 mmol) y DMF (2 ml). El vial de reacción se desgasificó burbujeando Ar en la solución, se selló y se calentó a 120 °C durante 90 min en un reactor de microondas. La reacción se volvió a someter al ciclo de microondas hasta que se consideró completada por LCMS con la adición de catalizador de paladio nuevo y el vial de reacción se desgasificó con Ar antes de cada ciclo. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc<( 20>ml), se filtró a través de CELITE® y se concentró a presión reducida. El residuo se recogió en HCl 1 N (10 ml) y se lavó con Et<2>O (5 ml) y hexanos (5 ml). Luego se ajustó la capa acuosa a pH >12 con NaOH ac. 2 M y se extrajo con CH<2>G<2>(3 x 5 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en fase inversa (fase móvil: A = HCO<2>H al 0,1 %/H<2>O, B = HCO<2>H al 0,1 %/MeCN; gradiente: B = 0 - 30 %; 15 min; columna: Biotage SNAP Ultra C1830 g, HP-Sphere C1825 pm). Las fracciones combinadas se trataron con HCl ac. 0,1 M, se concentraron a presión reducida y se liofilizaron para dar el compuesto del título (33,2 mg, rendimiento de un 32 %) como un sólido blanco.
RMN de 1H (400 MHz, CDCh) 5 ppm 8,71 (d,J =5,27 Hz, 1 H) 8,52 (s, 1 H) 8,16 (d,J =5,02 Hz, 1 H) 5,91 (s, 1 H) 4,36 - 4,52 (m, 1 H) 4,13 - 4,25 (m, 1 H) 4,08 (dd a,J =11,54, 3,76 Hz, 1 H) 3,82 - 3,91 (m, 1 H) 3,79 (d a,J =2,76 Hz, 1 H) 3,64 (d a,J =3,01 Hz, 1 H) 3,46 - 3,52 (m, 1 H) 3,43 (s,<6>H) 3,29 - 3,39 (m, 1 H) 1,37 (d,J =6,78 Hz, 3H); MS (<e>S+) C<17>H<21>N<7>O<2>S requiere: 387, encontrado: 388 [M+H]+.
Ejemplo 27
(fí)-((2-(2-Ciclopropil-1H-pirrolo[2,3-6]pindin-4-il)-6-(3-metilmorfolino)pinmidin-4-il)im ino)dimetil-A6-sulfanonaEtapa 1
(R)-((2-(2-Ciclopropil-1-tosil-1 H-pirrolo[2,3-£>]piridin-4-il)-6-(3-metilmorfolino)pirimidin-4-il)imino)dimetil-A<6>-sulfanona: Una mezcla de Int. U (50 mg, 0,13 mmol), Int. V (72 mg, 0,13 mmol), CuI (2 mg, 0,013 mmol), LiCl (3 mg, 0,26 mmol), Pd(PPh<3)4>(15 mg, 0,013 mmol) y DMF (5 ml) se desgasificó con Ar (3 x) y luego se calentó a 120 °C durante 2 h en un reactor de microondas. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se añadió Na<2>S<2>O<3>sat. ac. (10 ml), se separaron las capas y la capa acuosa se extrajo con EtOAc<( 10>ml x 3). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na<2>SO<4>, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (EtOAc al 0-10 % en hexanos) para proporcionar el compuesto del título (30 mg, rendimiento de un 40 %) como un sólido amarillo.
MS (ES+) C<28>H<32>N<6>O<4>S<2>requiere: 580, encontrado: 581 [M+H]+.
Etapa 2
(R)-((2-(2-Ciclopropil-1 H-pirrolo[2,3-£>]piridin-4-il)-6-(3-metilmorfolino)pirimidin-4-il)imino)dimetil-A6-sulfanona: Una mezcla del producto de la etapa anterior (30 mg, 0,05 mmol), NaOH (4 mg, 0,1 mmol), H<2>O (1 ml) y MeOH (3 ml) se calentó a 60 °C y se agitó durante 2 h. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante HPLC preparativa en fase inversa (fase móvil: A = NH<4>HCO<3>10 mM/H<2>O, B = MeCN; gradiente: B = 45-75; 15 min; columna: Welch XB-C18, 10 pm, 21,2 x 250 mm) para proporcionar el compuesto del título (2 mg, rendimiento de un 10 %) como un sólido blanco.
RMN de 1H (500 MHz, DMSO-cfe) 511,58 (s, 1H), 8,14 (d,J =5,0 Hz, 1H), 7,80 (d,J =5,0 Hz, 1H), 7,11 (s, 1H), 5,88 (s, 1 H), 4,44 (s, 1H), 4,04 (d,J =12,9 Hz, 1 H), 3,95 (d,J =10,9 Hz, 1 H), 3,74 (d,J =11,4 Hz, 1 H), 3,63 (d,J =8,2 Hz, 1H), 3,46 (d,J =25,8 Hz, 7H), 2,03 (s, 1H), 1,20 (d,J =6,7 Hz, 3H), 1,06 - 0,97 (m, 2H), 0,86 (d,J =3,0 Hz, 2H); MS (eS+) C<21>H<26>N<6>O<2>S requiere: 426, encontrado: 427 [M+H]+.
Ejemplo 28
(fí)-Dimetil((2-(2-metil-3NLimidazo[4,5-ü]piridin-7-il)-6-(3-metilmorfolino)pirim idin-4-il)im ino)-A6-sulfanonaEtapa 1
(R)-((2-(2,3-Diaminopiridin-4-il)-6-(3-metilmorfolino)pirimidin-4-il)imino)dimetil-A6-sulfanona: Se cargó un vial de microondas con Int. J (450 mg en bruto, asumido 1,07 mmol), Int. D (250 mg, 0,82 mmol), Na2CO3 (260 mg, 2,46 mmol), Pd(dppf)Cl<2>(48 mg, 0,06 mmol), dioxano (12 ml) y H<2>O (4 ml). El vial se purgó con N<2>y se selló. La mezcla de reacción se calentó a 80 °C y se agitó durante 3 h. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se filtró a través de CELITE® y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (MeOH al 0 - 15 % en CH<2>G<2>) para proporcionar el compuesto del título (350 mg, rendimiento de un 100 %) como un sólido pardo.
MS (ES+) C<16>H<23>N<7>O<2>S requiere: 377, encontrado: 378 [M+H]+.
Etapa 2
(R)-Dimetil((2-(2-metil-3H-imidazo[4,5-£>]piridin-7-il)-6-(3-metil-morfolino)pirimidin-4-il)imino)-A6-sulfanona: Se cargó una mezcla del producto de la etapa anterior (150 mg, 0,4 mmol), HOAc (0,2 ml) y PPA (1 g) en un vial para microondas de 20 ml y se purgó con N<2>durante 1 min. El vial se selló y se calentó a 150 °C durante 1,5 h. La mezcla de reacción se enfrió a TA, se añadió K<2>CO<3>sat. ac. (30 ml) y la capa acuosa se extrajo con EtOAc (3 x 50 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (30 ml), se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó mediante HPLC preparativa en fase inversa (fase móvil:A= NH<4>HCO<3>10 mM/H<2>O, B = MeCN; gradiente: B = 25 - 55 %; 18 min; columna: Welch XB-C18, 10 pm, 150 Á, 21,2 mm x 250 mm) para proporcionar el compuesto del título (20 mg, rendimiento de un 12 %) como un sólido blanco.
RMN de 1H (500 MHz, DMSO-cfe) 511,99 (s, 1H), 8,42 (d,J =5,1 Hz, 1 H), 7,89 (d,J =5,1 Hz, 1H), 5,97 (s, 1H), 4,47 (s, 1H), 4,14 (s, 1 H), 3,95 (d,J =11,1 Hz, 1H), 3,74 (d,J =11,5 Hz, 1H), 3,63 (d,J =8,3 Hz, 1H), 3,47 (s, 7H), 3,19 3,11 (m, 1H), 2,58 (s, 3H), 1,20 (d,J =6,7 Hz, 3H); MS (ES+) C<18>H<23>N<7>O<2>S requiere: 401, encontrado: 402 [M+H]+.
Ejemplo 29
(fí)-((2-(2-Ciclopropil-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-6-(3-metilmorfolino)pinmidin-4-il)im ino)dimetil-A6-sulfanona
(R)-((2-(2-Ciclopropil-1 H-benzo[d]imidazol-1 -il)-6-(3-metilmorfolino)-pirimidin-4-il)imino)dimetil-A6-sulfanona: Se cargó un vial de reacción con Int. D (120 mg, 0,39 mmol), 2-ciclopropil-1H-benzo[C]imidazol (94 mg, 0,59 mmol), Pd2dba3 (18 mg, 0,02 mmol), XPhos (16 mg, 0,04 mmol), Cs2CO3 (380 mg, 1,17 mmol) y dioxano (6 ml). El vial se purgó con N<2>durante 2 min., se selló y se calentó a 150 °C durante 1 h en un reactor de microondas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se filtró a través de CELITE® y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante HPLC preparativa en fase inversa (fase móvil: A = NH<4>HCO<3>10 mM/H<2>O, B = MeCN; gradiente: B = 40 -70 %; 15 min; columna: Agela C18, 10 pm, 150 Á, 21,2 mm x 250 mm) para producir el compuesto del título (83,0 mg, rendimiento de un 50 %) como un sólido blanco.
RMN de 1H (500 MHz, DMSO-cfe) 58,10 (dd,J =6,8, 2,3 Hz, 1H), 7,53 (dd,J =6,5, 2,2 Hz, 1H), 7,24-7,14 (m, 2H), 5,93 (s, 1 H), 4,36 (s, 1H), 3,94 (dd,J =16,4, 8,5 Hz, 2H), 3,72 (d,J =11,4 Hz, 1 H), 3,61 (dd,J =11,4, 2,9 Hz, 1 H), 3,50 - 3,44 (m, 1H), 3,42 (s, 6H), 3,17 (td,J =13,0, 3,9 Hz, 1H), 3,09 - 3,01 (m, 1H), 1,21 (d,J =6,7 Hz, 3H), 1,17 -1,11 (m, 2H), 1,09 - 1,02 (m, 2H); MS (ES+) C<18>H<22>N<6>O<2>S requiere: 426, encontrado: 427 [M+H]+.
Ejemplo 30
(fí)-Dimetil((2-(2-metil-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-6-(3-metilmorfolino)pinmidin-4-il)imino)-A6-sulfanona
(R)-Dimetil((2-(2-metil-1 H-benzo[d|imidazol-1 -il)-6-(3-metilmorfolino)pirimidin-4-il)imino)-A6-sulfanona: Se cargó un vial de microondas con Int. D (50 mg, 0,165 mmol), 2-metilbencimidazol (44 mg, 0,329 mmol), XPhos Pd G2 (6,5 mg, 0,008 mmol) y K<3>PO<4>(70 mg, 0,329 mmol). El vial se selló, se purgó con Ar, se añadió dioxano (2 ml) y la solución se desgasificó burbujeando Ar y la mezcla resultante se calentó a 150 °C durante 1 h en un reactor de microondas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se filtró a través de CELITE®, se lavó con CH<2>Cl<2>y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (MeOH al 1 - 5 % en CH<2>G<2>) para proporcionar el compuesto del título (62 mg, rendimiento de un 94 %) como un sólido blanco.
RMN de 1H (400 MHz, CDCh) 5 ppm 8,22 - 8,39 (m, 1 H) 7,63 - 7,89 (m, 1H) 7,30 - 7,54 (m, 2H) 5,86 (s, 1 H) 4,25 -4,41 (m, 1H) 4,05 (dd,J =11,54, 3,76 Hz, 1H) 3,90 - 3,98 (m, 1 H) 3,70 - 3,89 (m, 2H) 3,53 - 3,68 (m, 1 H) 3,26 - 3,51 (m, 7H) 3,06 (s, 3H) 1,36 (d,J =6,78 Hz, 3H) 1,10 - 1,32 (m, 1H) 0,91 (s, 1H); MS (ES+) C<19>H<24>N<6>O<2>S requiere: 400, encontrado: 401 [M+H]+.
Ejemplo 31
Ciclopropil(metil((6-((fí)-3-metilmorfolino)-2-(1 H-pirrolo[2,3-c]piridin-4-il)pirim idin-4-il)im ino)-A6-sulfanona La síntesis es similar a la descrita para el ejemplo 11, usando Int. I.
RMN de 1H (500 MHz, DMSO-cfe) 511,72 (s, 1H), 9,02 (d,J =2,3 Hz, 1H), 8,79 (s, 1H), 7,67 (t,J =2,7 Hz, 1H), 7,45 (s, 1 H), 5,90 (s, 1H), 4,46 (s, 1H), 4,04 (s, 1 H), 3,96 (d,J =7,8 Hz, 1 H), 3,75 (d,J =11,4 Hz, 1H), 3,64 (d,J =10,5 Hz, 1H), 3,51 (dd,J =32,0, 6,9 Hz, 4H), 3,14 (s, 1H), 3,01 (d,J =7,6 Hz, 1H), 1,21 (t,J =7,1 Hz, 5H), 1,09 (d,J =7,8 Hz, 2H); MS (ES+) C<20>H<24>N<6>O<2>S requiere: 412, encontrado: 413 [M+H]+.
Ejemplo 32
(S)-((6-(3-(Fluorometil)morfolino)-2-(1 W-pirrolo[2,3-ó]piridin-4-il)pirimidin-4-il)im ino)dimetil-A6-sulfanona La síntesis es similar a la descrita para el ejemplo 11, usando Int. O y 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1 -tosil-1 H-pirrolo[2,3-£>]piridina.
RMN de 1H (400 MHz, CDCh) 5 10,35 (s, 1H), 8,41 (d,J =5,1 Hz, 1H), 8,01 (d,J =5,1 Hz, 1H), 7,61 - 7,41 (m, 2H), 5,94 (s, 1 H), 5,26 - 5,02 (m, 1H), 4,53 (s, 1 H), 4,31 - 3,96 (m, 3H), 3,83 - 3,61 (m, 4H), 3,44 (d,J =4,8 Hz, 6H); MS (ES+) C<18>H<21>FN<6>O<2>S requiere: 404, encontrado: 405 [M+H]+.
Ejemplo 33
(S)-((6-(3-(Difluorometil)morfolino)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]pindin-4-il)pinmidin-4-il)im ino)dimetil-A6-sulfanona La síntesis es similar a la descrita para el ejemplo 11, usando Int. W y 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1 -tosil-1 H-pirrolo[2,3-£>]piridina.
RMN de 1H (400 MHz, metanol-d4) 58,28 (d,J =5,1 Hz, 1H), 7,99 (d,J =5,2 Hz, 1H), 7,51 (dd,J =21,8, 3,5 Hz, 2H), 6,34 (td,J =56,1,5,7 Hz, 1H), 6,06 (s, 1 H), 4,25 (d,J =12,3 Hz, 1H), 4,06 (dd,J =11,4, 3,6 Hz, 2H), 3,78 (dd,J =12,3, 3,2 Hz, 1H), 3,67 (td,J =11,8, 3,1 Hz, 1H), 3,49 (t,J =7,2 Hz, 7H), 3,43 (dd,J =12,7, 3,8 Hz, 1H), 3,34 (s, 2H), 3,32 (s, 2H); MS (ES+) C<18>H<20>F<2>N<6>O<2>S requiere: 422, encontrado: 423 [M+H]+.
Ejemplo 34
(fí)-((2-(4-Fluoro-2-metil-1H-benzo[d]im idazol-1-il)-6-(3-metilmorfolino)pirim idin-4-il)im ino)dimetil-A6-sulfanona
Etapa 1
(fi)-((2-((3-Fluoro-2-nitrofenil)amino)-6-(3-metilmorfolino)pirimidin-4-il)imino)dimetil-A6-sulfanona
Se cargó un vial de reacción con Int. D (250 mg, 0,82 mmol), 3-fluoro-2-nitroanilina (192 mg, 1,23 mmol), Pd2dba3 (38 mg, 0,041 mmol), XPhos (35 mg, 0,082 mmol), Cs2CO3 (800 mg, 2,47 mmol) y dioxano (10 ml). El vial se purgó con N<2>durante 2 min y la mezcla de reacción se calentó a 100 °C y se agitó durante 16 h. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se filtró a través de CELITE® y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (EtOAc al 50 - 75 % en hexanos) para proporcionar el compuesto del título (290 mg, rendimiento de un 74 %) como un sólido naranja.
MS (ES+) C<17>H<21>FN<6>O<4>S requiere: 424, encontrado: 425 [M+H]+.
Etapa 2
(R)-((2-((2-Amino-3-fluorofenil)amino)-6-(3-metilmorfolino)pirimidin-4-il)imino)dimetil-A6-sulfanona: Se cargó un recipiente de reacción con el producto de la etapa anterior (280 mg, 0,66 mmol), Pd al 10 %/C (50 mg, 0,047 mmol) y EtOH (40 ml) en una atmósfera de N<2>. La suspensión se desgasificó con N<2>durante 1 minuto y se purgó con H<2>durante 1 minuto. La mezcla de reacción se agitó en una atmósfera de H<2>a 1 atm durante 2 h. La mezcla de reacción se purgó con N<2>, se filtró a través de CELITE® y se concentró a presión reducida para dar el compuesto del título (260 mg, rendimiento cuantitativo) como un sólido rojo.
MS (ES+) C<17>H<23>FN<6>O<2>S requiere: 394, encontrado: 395 [M+H]+.
Etapa 3
(R)-((2-(4-Fluoro-2-metil-1 H-benzo[d]imidazol-1-il)-6-(3-metilmorfolino)pirimidin-4-il)imino)dimetil-A6-sulfanona Una mezcla del producto de la etapa anterior (260 mg, 0,66 mmol) y ácido acético (132 mg, 2,21 mmol) en PPA (5 g) se calentó a 150 °C durante 3 h. La reacción se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con agua (50 ml) y se añadió NaOH ac. 5 N para ajustar el pH = 14. La capa acuosa se extrajo con EtOAc (3 x 50 ml) y las capas orgánicas combinadas se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó mediante HPLC preparativa en fase inversa (fase móvil: A = NH<4>HCO<3>10 mM en agua, B = MeCN; gradiente: B = 35 - 65 %; 15 min; columna: Agela C18, 10 pm, 150 Á, 21,2 mm x 250 mm) para proporcionar el compuesto del título (146 mg, rendimiento de un 53 %) como un sólido amarillo.
RMN de 1H (500 MHz, DMSO-afe)58,10 (d,J =8,2 Hz, 1H), 7,19 (td,J =8,2, 5,1 Hz, 1H), 7,06 (dd,J =10,6, 8,1 Hz, 1H), 5,92 (s, 1H), 4,35 (s, 1H), 4,03 - 3,85 (m, 2H), 3,72 (d,J =11,4 Hz, 1H), 3,61 (dd,J =11,4, 2,9 Hz, 1 H), 3,47 (td,J =11,9, 3,0 Hz, 1H), 3,40 (d,J =2,1 Hz, 6H), 3,17 (td,J =12,9, 3,8 Hz, 1H), 2,85 (s, 3H), 1,21 (d,J =6,7 Hz, 3H); MS (ES+) C<19>H<23>FN<6>O<2>S requiere: 418, encontrado: 419 [M+H]+.
Ejemplo 35
(fl)-1-(4-((Dimetil(oxo)-A6-sulfanoiliden)amino)-6-(3-metilmorfolino)pirim idin-2-il)-1 W-benzo[d]imidazol-6-carbonitrilo
Etapa 1
(fi)-4-Amino-3-((4-((dimetil(oxo)-A6-sulfanoiliden)amino)-6-(3-metil-morfolino)pirimidin-2-il)amino)benzonitrilo: A una solución de (R)-3-((4-((dimetil(oxo)-A6-sulfanoiliden)amino)-6-(3-metilmorfolino)pirimidin-2-il)amino)-4-nitrobenzonitrilo (la síntesis es similar a la descrita para el ejemplo 34, etapa 1) (110 mg, 0,255 mmol) en EtOH (1,3 ml) se le añadió cloruro de amonio (54,5 mg, 1,02 mmol), agua (425 pl) y hierro (56,9 mg, 1,02 mmol) y la mezcla resultante se agitó a 100 °C durante 3 h. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se filtró a través de CELITE® y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (MeOH al 5 - 20 % en CH<2>G<2>) para proporcionar el compuesto del título (83 mg, rendimiento de un 81 %) como un sólido amarillo.
MS (ES+) C<18>H<23>N<7>O<2>S requiere: 401, encontrado: 402 [M+H]+.
Etapa 2
(fi)-1-(4-((Dimetil(oxo)-A6-sulfanoiliden)amino)-6-(3-metilmorfolino)-pirimidin-2-il)-1 H-benzo[d]imidazol-6-carbonitrilo: A una solución del producto de la etapa anterior (30 mg, 0,037 mmol) en tolueno (75 pl) se le añadió ortoformiato de trietilo (12 pl, 0,075 mmol) e hidrato de Ts-OH (0,71 mg, 3,7 pmol) y la mezcla resultante se calentó a 110 °C y se agitó durante 16 h. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante HPLC preparativa activada por masas (fase móvil: A = TFA al 0,1 %/H<2>O, B = TFA al 0,1 %/MeCN; gradiente: B = 10 - 40 %; 16 min; columna: XBridge C<1 8>, 5 pm, 19 mm x 150 mm) para producir el compuesto del título (7,9 mg, rendimiento de un 33 %) como un sólido blanco.
RMN de 1H (600 MHz, metanol-o4) 59,36 (s, 1H), 9,25 - 9,22 (m, 1H), 7,87 (d,J =8,4 Hz, 1H), 7,69 (dd,J =8,4, 1,6 Hz, 1H), 5,91 (s, 1 H), 4,47 - 4,39 (m, 1H), 4,08 - 3,98 (m, 2H), 3,82 (d,J =11,5 Hz, 1 H), 3,75 (dd,J =11,5, 3,2 Hz, 1H), 3,60 (td,J =12,0, 3,2 Hz, 1 H), 3,46 (s, 6H), 3,33 - 3,27 (m, superposición de MeOH, 1H), 1,33 (d,J =6,8 Hz, 3H); MS (ES+) C<19>H<21>N<7>O<2>S requiere: 411, encontrado: 412 [M+H]+.
Ejemplo 36
(ft)-Dimetil((2-(2-metil-1ftLimidazo[4,5-ü]pindin-1-il)-6-(3-metilmorfolino)pinmidin-4-il)im ino)-A6-sulfanona
(fi)-Dimetil((2-(2-metil-1 H-imidazo[4,5-£>]piridin-1 -il)-6-(3-metilmorfolino)pirimidin-4-il)imino)-A6-sulfanona: A una suspensión de (R)-((2-((2-aminopiridin-3-il)amino)-6-(3-metilmorfolino)pirimidin-4-il)imino)dimetil-A6-sulfanona (la síntesis es similar a la descrita para el ejemplo 34, etapa 2) (38 mg, 0,10 mmol) en ortoacetato de trietilo (4 ml) se le añadió ácido p-toluenosulfónico monohidrato (10 mg, 0,05 mmol) y la mezcla resultante se calentó a 50 °C durante 16 h. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se purificó directamente mediante cromatografía ultrarrápida (MeOH al 0 - 10 % en CH<2>Cl<2>con un 0,5 % de NH<4>OH ac.) para proporcionar el compuesto del título (20 mg, 0,05 mmol) como un sólido.
RMN de 1H (400 MHz, CDCh) 5 ppm 8,63 - 8,83 (m, 1 H) 8,52 (dd,J =4,77, 1,25 Hz, 1 H) 7,20 - 7,34 (m, 2H) 5,82 (s, 1H) 4,17 - 4,39 (m, 1H) 4,04 (dd,J =11,54, 3,51 Hz, 1H) 3,91 (d a,J =12,30 Hz, 1H) 3,82 (d,J =11,54 Hz, 1H) 3,73 (dd,J =11,54, 3,01 Hz, 1 H) 3,59 (td,J =11,86, 3,14 Hz, 1H) 3,27 - 3,45 (m, 7H) 3,04 (s, 3H) 1,34 (d,J =7,03 Hz, 3H); MS (ES+) C<18>H<23>N<7>O<2>S requiere: 401, encontrado: 402 [M+H]+.
Ejemplo 37
((2-(2-Aminopiridin-4-il)-6-((fí)-3-metilmorfolino)pirimidin-4-il)imino)(metil)(oxetan-3-il)-A6-sulfanonaEtapa 1
((2-Cloro-6-((fi)-3-metilmorfolino)pirimidin-4-il)imino)(metil)(oxetan-3-il)-A6-sulfanona: A una solución de (fi)-4-(2,6-dicloropirimidin-4-il)-3-metilmorfolina (sintetizada como se describe, Int. B, etapa 1) (4,6 g, 18,5 mmol) e Int. F (2.5 g, 18,5 mmol) en dioxano (80 ml) se le añadió Pd2(dba)3 (850 mg, 0,925 mmol), XantPhos (2,14 g, 3,7 mmol) y K<2>CO<3>(6,4 g, 46 mmol) en una atmósfera de N<2>y la mezcla resultante se calentó a 90 °C y se agitó durante 4 h. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se filtró a través de CELITE® y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (EtOAc al 25 - 70 % en hexanos) para proporcionar el compuesto del título (1,8 g, rendimiento de un 28 %) como un sólido blanco.
RMN de 1H (500 MHz, DMSO-de) 55,86 (s, 1 H), 5,07 - 4,74 (m, 5H), 4,23 (s, 1H), 3,87 (dd,J =11,3, 3,5 Hz, 2H), 3,65 (d,J =11,5 Hz, 1 H), 3,53 (dd,J =11,5, 2,9 Hz, 1 H), 3,43 - 3,31 (m, 4H), 3,05 (d,J =3,6 Hz, 1H), 1,12 (d,J =6,7 Hz, 3H); MS (ES+) C13H19ClN4O3S requiere: 346, encontrado: 347 [M+H]+.
Etapa 2
((2-(2-Aminopiridin-4-il)-6-((R)-3-metilmorfolino)pirimidin-4-il)imino)-(metil)(oxetan-3-il)-A6-sulfanona: A una solución del producto de la etapa anterior (120 mg, 0,34 mmol) y 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridin-2-amina (61 mg, 0,51 mmol) en dioxano (4 ml) y H<2>O (1 ml) se le añadió Pd(dppf)Cl<2>(25 mg, 0,034 mmol) y K<2>CO<3>(141 mg, 1,02 mmol) en una atmósfera de N<2>y la mezcla resultante se calentó a 90 °C y se agitó durante 16 h. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se filtró a través de CELITE® y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante HPLC preparativa en fase inversa (fase móvil: A = NH<4>HCO<3>10 mM/H<2>O, B = MeCN; gradiente: B = 20 - 50 %; 18 min; columna: Agela C18, 10 pm, 150 Á, 21,2 mm x 250 mm) para proporcionar el compuesto del título (42 mg, rendimiento de un 31 %) como un sólido blanco.
RMN de 1H (500 MHz, DMSO-afe) 57,99 (d,J =5,2 Hz, 1 H), 7,50 - 7,03 (m, 2H), 5,97 (d,J =58,0 Hz, 3H), 5,10 - 4,75 (m, 5H), 4,49 - 4,26 (m, 1H), 4,15 - 3,97 (m, 1H), 3,95 - 3,88 (m, 1H), 3,71 (d,J =11,3 Hz, 1H), 3,60 (dd,J =11,4, 2,8 Hz, 1 H), 3,52 (d,J =2,0 Hz, 3H), 3,45 (s, 1H), 3,10 (d,J =3,5 Hz, 1H), 1,16 (d,J =6,7 Hz, 3H); MS (ES+) C<18>H<24>N<6>O<3>S requiere: 404, encontrado: 405 [M+H]+.
Ejemplos 38a y 38b
(R)-((2-(1 H-Benzo[d]imidazol-1 -il)-6-((fí)-3-metilmorfolino)pirim idin-4-il)im ino)(metil)(oxetan-3-il)-A6-sulfanona y
(S)-((2-(1H-Benzo[d]imidazol-1-il)-6-((fl)-3-metilmorfolino)pirimidin-4-il)imino)(metil)(oxetan-3-il)-A6-sulfanona
La síntesis es similar a la descrita para el ejemplo 29, usando el intermedio de la primera etapa del procedimiento del ejemplo 37. La mezcla de diastereoisómeros (56 mg, 0,13 mmol) se separó mediante SFC quiral (fase móvil: CO<2>/MeOH (MeOH amoniaco al 0,2 %) = 55/45; caudal: 80 g/min; 6,3 min; temperatura de la columna: 35 °C; contrapresión: 100 bar; columna: Daicel CHIRALPAK® OJ, 10 pm, 20 mm x 250 mm) para producir los dos diastereoisómeros de estereoquímica absoluta desconocida en el átomo de azufre, los compuestos del título 38a (14 mg, rendimiento de un 25 %, >99 % ee) como un sólido blanco y 38b (15 mg, rendimiento de un 27 %, >99 % ee) como un sólido blanco.
38a ((R)-metil(oxetan-3-il)-A6-sulfanona o (S)-metil(oxetan-3-il)-A6-sulfanona): RMN de 1H (500 MHz, DMSO-afe) 59,09 - 8,93 (m, 1H), 8,68 - 8,50 (m, 1H), 7,81 - 7,66 (m, 1 H), 7,44 - 7,25 (m, 2H), 5,96 - 5,86 (m, 1H), 5,06 (dd ,J =7,0, 1,1 Hz, 1H), 5,00 - 4,84 (m, 4H), 4,53 - 4,36 (m, 1H), 4,12 - 4,00 (m, 1H), 3,99 - 3,90 (m, 1H), 3,76 - 3,70 (m , 1H), 3,68 -3,58 (m, 1H), 3,50 (dd,J =19,4, 1,5 Hz, 4H), 3,18 (d,J =3,6 Hz, 1H), 1,24 - 1,18 (m, 3H); MS (ES+) C<20>H<24>N<6>O<3>S requiere: 428, encontrado: 429 [M+H]+; Rt = 0,95 min.
38b ((R)-metil(oxetan-3-il)-A6-sulfanona o (S)-metil(oxetan-3-il)-A6-sulfanona): RMN de 1H (500 MHz, DMSO-afe) 59,02 (s, 1 H), 8,60 (d,J =8,0 Hz, 1H), 7,76 (d,J =7,9 Hz, 1 H), 7,49 - 7,20 (m, 2H), 5,92 (s, 1H), 5,11 - 5,01 (m, 1H), 4,99 -4,85 (m, 4H), 4,47 - 4,39 (m, 1H), 4,15 - 4,02 (m, 1H), 3,99 - 3,91 (m, 1H), 3,72 (s, 1H), 3,66 - 3,59 (m, 1H), 3,51 (s, 4H), 3,23 - 3,11 (m, 1H), 1,22 (d,J =6,7 Hz, 3H); MS (ES+) C<20>H<24>N<6>O<3>S requiere: 428, encontrado: 429 [M+H]+; Rt = 1,31 min.
Ejemplos 39a y 39b
(fí)-((2-(2-Aminopiridin-4-il)-6-((fi)-3-metilmorfolino)pirim idin-4-il)im ino)(ciclopropil)(metil)-A6-sulfanona y
(S)-((2-(2-Aminopiridin-4-il)-6-((fí)-3-metilmorfolino)pinmidin-4-il)im ino)(ciclopropil)(metil)-A6-sulfanona La síntesis es similar a la descrita para el ejemplo 24. La mezcla de diastereoisómeros (26,8 mg, 0,069 mmol) se separó mediante SFC quiral (fase móvil: n-hexano (DEA al 0,1 %):EtOH (DEA al 0,1 %) = 70:30; caudal: 80 g/min; 20 minu; temperatura de la columna: 35 °C; contrapresión: 100 bar; columna: Gilson-281, AY 20 x 250 mm, 10 pm) para producir los dos diastereoisómeros de estereoquímica absoluta desconocida en el átomo de azufre, compuestos del título 39a (6,6 mg, rendimiento de un 25 %, >99 % ee) como un sólido blanco y 39b (7,1 mg, rendimiento de un 27 %, >99 % ee) como un sólido blanco.
39a ((R)-ciclopropil(metil)-A6-sulfanona o (S)-ciclopropil(metil)-A6-sulfanona): RMN de 1H (500 MHz, CD<3>DO) 58,03 -7,91 (m, 1H), 7,53 (s, 1H), 7,49 (dd,J =5,5, 1,4 Hz, 1H), 5,97 (s, 1H), 4,48 (d,J =4,6 Hz, 1H), 4,11 (d,J =12,0 Hz, 1H), 4,02 (dd,J =11,3, 3,6 Hz, 1H), 3,82 (d,J =11,4 Hz, 1H), 3,75 (dd,J =11,5, 3,0 Hz, 1 H), 3,65 - 3,56 (m, 4H), 3,25 (td,J =12,8, 3,8 Hz, 1 H), 3,01 (td,J =7,9, 4,0 Hz, 1H), 1,42 (dd,J =10,2, 5,4 Hz, 1H), 1,31 (dd,J =11,1,6,2 Hz, 4H), I , 20 (dt,J =11,3, 5,7 Hz, 2H); MS (ES+) C<18>H<24>N<6>O<2>S requiere: 388, encontrado: 389 [M+H]+; Rt = 11,35 min. 39b ((R)-ciclopropil(metil)-A6-sulfanona o (S)-ciclopropil(metil)-A6-sulfanona): RMN de 1H (500 MHz, CD<3>DO) 57,97 (d,J =5,4 Hz, 1 H), 7,53 (s, 1H), 7,49 (dd,J =5,5, 1,3 Hz, 1H), 5,97 (s, 1H), 4,50 (s, 1H), 4,08 (d,J =12,7 Hz, 1H), 4,02 (dd,J =11,4, 3,7 Hz, 1H), 3,82 (d,J =11,3 Hz, 1H), 3,75 (dd,J =11,4, 3,0 Hz, 1H), 3,66 - 3,55 (m, 4H), 3,25 (td,J =12,9, 3,9 Hz, 1 H), 3,05 - 2,97 (m, 1H), 1,41 (dd,J =10,6, 5,2 Hz, 1H), 1,31 (dd,J =11,8, 5,8 Hz, 4H), 1,20 (dt,J =I I , 1,5,6 Hz, 2H); MS (ES+) C<18>H<24>N<6>O<2>S requiere: 388, encontrado: 389 [M+H]+; Rt = 15,22 min.
Como alternativa, el ejemplo 39a también se puede preparar a partir de Int. CC, isómero 1b.
Ejemplos 40a y 40b
(fí)-((2-(1H-Benzo[d]im idazol-1-il)-6-((fí)-3-metilmorfolino)pinmidin-4-il)im ino)(ciclopropil)(metil)-A6-sulfanona y
(S)-((2-(1H-Benzo[d]imidazol-1-il)-6-((R)-3-metilmorfolino)pirimidin-4-il)imino)(ciclopropil)(metil)-A6-sulfanona
La síntesis es similar a la descrita para el ejemplo 29. La mezcla de diastereoisómeros (31 mg, 0,075 mmol) se separó mediante SFC quiral (fase móvil: CO<2>/MeOH (MeOH amoniaco al 0,2 %) = 50/50; caudal: 80 g/min; 10 min; temperatura de la columna: 35 °C; contrapresión: 100 bar; columna: Daicel CHIRALPAK® OD, 10 pm, 20 mm x 250 mm) para producir los dos diastereoisómeros de estereoquímica absoluta desconocida en el átomo de azufre, compuestos del título 40a (6,0 mg, rendimiento de un 19 %, >99 % ee) como un sólido blanco y 40b (5,0 mg, rendimiento de un 16 %, >98 % ee) como un sólido blanco.
40a ((R)-ciclopropil(metil)-A6-sulfanona o (S)-ciclopropil(metil)-A6-sulfanona): RMN de 1H (500 MHz, DMSO-ate) ó 9,01 (s, 1 H), 8,60 (d,J =7,7 Hz, 1H), 7,74 (d,J =7,4 Hz, 1H), 7,33 (dd,J =13,5, 7,5 Hz, 2H), 5,90 (s, 1 H), 4,53 - 4,29 (m, 1H), 3,95 (d,J =7,7 Hz, 2H), 3,74 (d,J =11,2 Hz, 1H), 3,63 (d,J =11,3 Hz, 1H), 3,50 (d,J =19,7 Hz, 4H), 3,17 (s, 1H), 3,04 (s, 1H), 1,22 (d,J =6,7 Hz, 5H), 1,13 (d,J =19,3 Hz, 2H); MS (ES+) C<20>H<24>N<6>O<2>S requiere: 412, encontrado: 413 [M+H]+; Rt = 3,50 min.
40b ((R)-ciclopropil(metil)-A6-sulfanona o (S)-ciclopropil(metil)-A6-sulfanona): RMN de 1H (500 MHz, DMSO-ate) ó 9,01 (s, 1 H), 8,60 (d,J =7,7 Hz, 1H), 7,74 (d,J =7,6 Hz, 1H), 7,33 (ddd,J =15,1, 13,9, 6,7 Hz, 2H), 5,90 (s, 1H), 4,42 (s, 1H), 4,04 (s, 1H), 3,95 (dd,J =11,3, 3,4 Hz, 1 H), 3,74 (d,J =11,4 Hz, 1H), 3,63 (dd,J =11,5, 2,9 Hz, 1 H), 3,55 - 3,45 (m, 4H), 3,22 - 3,14 (m, 1H), 3,10 - 3,01 (m, 1H), 1,28 - 1,18 (m, 5H), 1,17 - 1,07 (m, 2H); MS (ES+) C<20>H<24>N<6>O<2>S requiere: 412, encontrado: 413 [M+H]+; Rt = 4,44 min.
Como alternativa, el ejemplo 40b también se puede preparar a partir de Int. CC, isómero 1 b.
Ejemplos 41a y 41b
(fl)-Metil((2-(2-metil-1 W-benzo[d]imidazol-1-il)-6-((fi)-3-metilmorfolino)pirimidin-4-il)imino)(oxetan-3-il)-A6-sulfanona y
(S)-Metil((2-(2-metil-1 W-benzo[d]imidazol-1-il)-6-((fí)-3-metilmorfolino)pirimidin-4-il)imino)(oxetan-3-il)-A6-sulfanona
La síntesis es similar a la descrita para el ejemplo 29. La mezcla de diastereoisómeros (45 mg, 0,1 mmol) se separó mediante SFC quiral (fase móvil: n-hexano (DEA al 0,1 %):IPA (DEA al 0,1 %) = 35:65; caudal: 80 g/min; 20 min; temperatura de la columna: 35 °C; contrapresión: 100 bar; columna: Gilson-281, sc 20 x 250 mm, 10 pm) para producir los dos diastereoisómeros de estereoquímica absoluta desconocida en el átomo de azufre, compuestos del título 41a (7,0 mg, rendimiento de un 16 %, 99 % ee) como un sólido blanco y 41b (4,0 mg, rendimiento de un 9,0 %, >93 % ee) como un sólido blanco.
41a ((R)-metil(oxetan-3-il)-A6-sulfanona o (S)-metil(oxetan-3-il)-A6-sulfanona): RMN de 1H (500 MHz, DMSO-afe) ó 8,24 (dd,J =6,1,3,1 Hz, 1 H), 7,58 (dd,J =6,0, 3,0 Hz, 1 H), 7,29 - 7,15 (m, 2H), 6,02 - 5,86 (m, 1 H), 4,89 (dddd,J =17,8, 15,5, 7,8, 6,8 Hz, 5H), 4,40 (s, 1H), 3,92 (d,J =11,3 Hz, 2H), 3,72 (d,J =11,4 Hz, 1H), 3,65 - 3,55 (m, 1H), 3,44 (dd,J =15,6, 5,9 Hz, 4H), 3,22 - 3,12 (m, 1H), 2,88 - 2,77 (m, 3H), 1,29 - 1,12 (m, 3H); MS (ES+) C<21>H<26>N<6>O<3>S requiere: 442, encontrado: 443 [M+H]+; Rt = 13,15 min.
41b ((fi)-metil(oxetan-3-il)-A6-sulfanona o (S)-metil(oxetan-3-il)-A6-sulfanona): RMN de 1H (500 MHz, DMSO-ak) 58,30 - 8,15 (m, 1 H), 7,66 - 7,51 (m, 1H), 7,23 (dd,J =6,0, 3,2 Hz, 2H), 5,95 (s, 1H), 4,84 (s, 5H), 4,41 - 4,30 (m, 1H), 4,03 -3,88 (m, 2H), 3,75 - 3,67 (m, 1H), 3,64 - 3,58 (m, 1 H), 3,42 (s, 4H), 3,23 - 3,12 (m, 1 H), 2,83 (s, 3H), 1,20 (d,J =6,7 Hz, 3H); MS (ES+) C<21>H<26>N<6>OH<3>S requiere: 442, encontrado: 443[M+H]+; Rt = 17,06 min.
Ejemplos 42a y 42b
(fl)-((2-(2-Amino-6-cloropiridin-4-il)-6-((fl)-3-metilmorfolino)pirim idin-4-il)im ino)(ciclopropil)(metil)-A6-sulfanona y
(S)-((2-(2-Amino-6-cloropiridin-4-il)-6-((fi)-3-metilmorfolino)pirim idin-4-il)im ino)(ciclopropil)(metil)-A6-sulfanona
La síntesis es similar a la descrita para el ejemplo 24. La mezcla de diastereoisómeros (100 mg, 0,18 mmol) se separó mediante SFC quiral (fase móvil: CO<2>/etanol (MeOH amoniaco al 1 %) = 40/60; caudal: 80 g/min; 12 min; temperatura de la columna: 35 °C; contrapresión: 100 bar; columna: Daicel CHlRALPAK® DO, 10 pm, 20 mm x 250 mm) para producir los dos diastereoisómeros de estereoquímica absoluta desconocida en el átomo de azufre, compuestos del título 42a (13 mg, rendimiento de un 20 %, >99 % ee) como un sólido blanco y 42b (20 mg, rendimiento de un 31 %, 96,7 % ee) como un sólido amarillo.
42a ((fi)-ciclopropil(metil)-A6-sulfanona o (S)-ciclopropil(metil)-A6-sulfanona): RMN de 1H (400 MHz, MeOD-o4) 57,41 (s, 2H), 5,97 (s, 1H), 4,45 (s, 1H), 4,05 (dd,J =29,3, 11,7 Hz, 2H), 3,82 (d,J =11,6 Hz, 1H), 3,74 (d,J =8,8 Hz, 1H), 3,63 - 3,55 (m, 4H), 3,26 - 3,21 (m, 1 H), 3,02- 2,95 (m, 1H), 1,41 (s, 1 H), 1,31 (dd,J =11,6, 5,8 Hz, 4H), 1,20 (d,J =7,5 Hz, 2H); MS (ES+) C1sH23ClN6O2S requiere: 422, encontrado: 423 [M+H]+, Rt = 4,27 min.
42b ((fi)-ciclopropil(metil)-A6-sulfanona o (S)-ciclopropil(metil)-A6-sulfanona): RMN de 1H (400 MHz, M eO D d) 57,25 (d,J =1,7 Hz, 2H), 5,88 (s, 1H), 4,36 (d,J =4,8 Hz, 1H), 4,00-3,86 (m, 2H), 3,70 (d,J =11,5 Hz, 1H), 3,62 (dd,J =11,5, 2,8 Hz, 1H), 3,52 - 3,43 (m, 4H), 3,18 - 3,10 (m, 1H), 2,92- 2,83 (m, 1H), 1,31 (dd,J =11,3, 5,6 Hz, 1H), 1,22 1,17 (m, 4H), 1,09 (dd,J =9,5, 5,3 Hz, 2H); MS (ES+) C1sH23ClN6O2S requiere: 422, encontrado: 423 [M+H]+; Rt = 5,48 min.
Como alternativa, el ejemplo 42a también se puede preparar a partir de Int. CC, isómero 1b.
Ejemplos 43a y 43b
(fí)-((2-(2-Aminopiridin-4-il)-6-((fi)-3-metilmorfolino)pirimidin-4-il)im ino)(metil)(oxetan-3-il)-A6-sulfanona y
(S)-((2-(2-Aminopiridin-4-il)-6-((fí)-3-metilmorfolino)pirim idin-4-il)imino)(metil)(oxetan-3-il)-A6-sulfanona La síntesis es similar a la descrita para el ejemplo 24. La mezcla de diastereoisómeros (36 mg, 0,089 mmol) se separó mediante SFC quiral (fase móvil: n-hexano (DEA al 0,1 %):EtOH (DEA al 0,1 %) = 60:40; caudal: 80 g/min; 17 min; temperatura de la columna: 35 °C; contrapresión: 100 bar; columna: Gilson-281, Ay 20*250 mm, 10 pm) para producir los dos diastereoisómeros de estereoquímica absoluta desconocida en el átomo de azufre, compuestos del título 43a (9,0 mg, rendimiento de un 23 %, >99 % ee) como un sólido blanco y 43b (7,0 mg, rendimiento de un 19 %, >98 % ee) como un sólido blanco.
43a ((R)-metil(oxetan-3-il)-A6-sulfanona o (S)-metil(oxetan-3-il)-A6-sulfanona): RMN de 1H (500 MHz, CD<3>DO) 57,98 (d,J =5,7 Hz, 1 H), 7,59 - 7,37 (m, 2H), 5,99 (s, 1H), 5,12 (d,J =2,4 Hz, 1H), 5,07 - 4,96 (m, 4H), 4,52 - 4,41 (m, 1 H), 4,16 - 4,06 (m, 1H), 4,00 (d,J =3,7 Hz, 1 H), 3,82 (d,J =11,4 Hz, 1 H), 3,75 (d,J =3,0 Hz, 1H), 3,60 (d,J =2,9 Hz, 1H), 3,52 (s, 3H), 3,25 (d,J =4,1 Hz, 1H), 1,29 (d,J =6,8 Hz, 3H); MS (ES+) C<18>H<24>N<6>O<3>S requiere: 404, encontrado: 405 [M+H]+; Rt = 9,34 min.
43b ((R)-metil(oxetan-3-il)-A6-sulfanona o (S)-metil(oxetan-3-il)-A6-sulfanona): RMN de 1H (500 MHz, CD<3>DO) 57,86 (d,J =5,6 Hz, 1H), 7,44 - 7,29 (m, 2H), 5,87 (s, 1 H), 4,99 (d,J =2,5 Hz, 1H), 4,89 (ddd,J =10,3, 7,5, 4,5 Hz, 4H), 4,40 - 4,32 (m, 1H), 4,02 - 3,85 (m, 2H), 3,64 (dt,J =11,4, 7,2 Hz, 2H), 3,47 (d,J =2,9 Hz, 1H), 3,39 (s, 3H), 3,16 -3,07 (m, 1H), 1,17 (d,J =6,8 Hz, 3H); MS (ES+) C<18>H<24>N<6>OH<3>S requiere: 404, encontrado: 405 [M+H]+; Rt = 12,75 min. Ejemplos 44a y 44b
(fí)-C iclopropil(metil)((2-(2-metil-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-6-((fí)-3-metilmorfolino)pirimidin-4-il)imino)-A6-sulfanona y
(S)-Ciclopropil(metil)((2-(2-metil-1HLbenzo[d]im idazol-1-il)-6-((fí)-3-metilmorfolino)pirim idin-4-il)imino)-A6-sulfanona
La síntesis es similar a la descrita para el ejemplo 30. La mezcla de diastereoisómeros (33,8 mg, 0,08 mmol) se separó mediante SFC quiral (fase móvil: n-hexano (DEA al 0,1 %): EtOH (DEA al 0,1 %) = 75:25; caudal: 80 g/min; 17 min; temperatura de la columna: 35 °C; contrapresión: 100 bar; columna: Gilson-281, sc 20 x 250 mm, 10 pm) para producir los dos diastereoisómeros de estereoquímica absoluta desconocida en el átomo de azufre, compuestos del título 44a (5,0 mg, rendimiento de un 15 %, >99 % ee) como un sólido blanco y 44b (5,0 mg, rendimiento de un 15 %, >93 % ee) como un sólido blanco.
44a ((R)-ciclopropil(metil)-A6-sulfanona o (S)-ciclopropil(metil)-A6-sulfanona): RMN de 1H (500 MHz, CD<3>DO) 5 8,32 (dd,J =6,4, 2,9 Hz, 1 H), 7,69 - 7,54 (m, 1H), 7,38 - 7,20 (m, 2H), 5,97 (s, 1H), 4,45 (s, 1 H), 4,07 - 3,91 (m, 2H), 3,85 -3,72 (m, 2H), 3,67 - 3,56 (m, 1H), 3,49 (s, 3H), 2,97 - 2,86 (m, 4H), 1,40 (dd,J =12,6, 10,1 Hz, 1H), 1,35 - 1,25 (m, 5H), 1,18 (c,J =7,2 Hz, 2H); MS (ES+) C<21>H<26>N<6>OH<2>S requiere: 426, encontrado: 427 [M+H]+; Rt = 12,98 min.
44b ((R)-ciclopropil(metil)-A6-sulfanona o (S)-ciclopropil(metil)-A6-sulfanona): RMN de 1H (400 MHz, CD<3>DO) 5 8,31 (dd,J =6,5, 2,9 Hz, 1 H), 7,67 - 7,51 (m, 1H), 7,29 (dd,J =6,1,3,2 Hz, 2H), 5,97 (s, 1H), 4,44 - 4,34 (m, 1H), 4,02 (d,J =11,4 Hz, 2H), 3,80 (dd,J =22,8, 7,2 Hz, 2H), 3,60 (s, 1H), 3,49 (s, 3H), 2,95 - 2,87 (m, 4H), 1,43 - 1,29 (m, 6H), 1,21 - 1,12 (m, 2H); MS (ES+) C<21>H<26>N<6>OH<2>S requiere: 426, encontrado: 427 [M+H]+; Rt = 16,31 min.
Como alternativa, el ejemplo 44b también se puede preparar a partir de Int. CC, isómero 1 b.
Ejemplos 45a y 45b
(fí)-((2-(2-Amino-6-metoxipiridin-4-il)-6-((R)-3-metilmorfolino)pirimidin-4-il)imino)(metil)(oxetan-3-il)-A6-sulfanona y
(S)-((2-(2-Amino-6-metoxipiridin-4-il)-6-((R)-3-metilmorfolino)pirimidin-4-il)imino)(metil)(oxetan-3-il)-A6-sulfanona
La síntesis es similar a la descrita para el ejemplo 17. La mezcla de diastereoisómeros (300 mg, 0,691 mmol) se separó mediante SFC quiral (fase móvil: CO<2>, MeOH/CH<3>CN (1:1) (/-PrNH al 0,25 %) = 65:35; caudal: 80 g/min; 5 min; temperatura de la columna: 25 °C; contrapresión: 100 bar; columna: Chiral Technologies Chiralcel OX-H, 21 x 250 mm) para producir los dos diastereoisómeros de estereoquímica absoluta desconocida en el átomo de azufre, compuestos del título 45a (94 mg, rendimiento de un 31 %, 95 % ee) como un sólido tostado y 45b (125 mg, rendimiento de un 42 %, 96 % ee) como un sólido de color tostado.
45a ((R)-metil(oxetan-3-il)-A6-sulfanona o (S)-metil(oxetan-3-il)-A<6>-sulfanona): RMN de 1H (600 MHz, DMSO-ofe) 56,85 (s, 1 H), 6,65 (s, 1H), 6,00 (s, 2H), 5,90 (s, 1 H), 5,02 - 4,95 (m, 1H), 4,95 (t,J =<6 , 8>Hz, 1H), 4,90 - 4,83 (m, 3H), 4,39 (s, 1H), 4,04 (d,J =13,2 Hz, 1 H), 3,92 (d,J =11,5 Hz, 1H), 3,77 (s, 3H), 3,71 (d,J =11,3 Hz, 1H), 3,59 (d,J =11,3 Hz, 1 H), 3,51 (s, 3H), 3,45 (t,J =12,0 Hz, 1 H), 3,09 (t,J =12,9 Hz, 1H), 1,16 (d,J =6,7 Hz, 3H); MS (ES+) C<19>H<26>N<6>O<4>S requiere: 434, encontrado: 435 [M+H]+; Rt = 3,1 min.
45b ((R)-metil(oxetan-3-il)-A6-sulfanona o (S)-metil(oxetan-3-il)-A<6>-sulfanona): RMN de 1H (600 MHz, DMSO-ofe) 56,85 (s, 1H), 6,65 (s, 1 H), 6,01 (s, 2H), 5,90 (s, 1 H), 4,97 (dt,J =22,9, 6,7 Hz, 2H), 4,87 (d,J =8,1 Hz, 3H), 4,41 (s, 1 H), 4,03 (d,J =13,3 Hz, 1H), 3,92 (d,J =10,9 Hz, 1H), 3,77 (s, 3H), 3,71 (d,J =11,4 Hz, 1H), 3,59 (d,J =11,4 Hz, 1H), 3,50 (s, 3H), 3,44 (t,J =11,9 Hz, 1H), 3,09 (t,J =12,3 Hz, 1H), 1,16 (d,J =6,7 Hz, 3H); MS (ES+) C<19>H<26>N<6>O<4>S requiere: 434, encontrado: 435 [M+H]+; Rt = 3,4 min.
Ejemplos 46a y 46b
(fí)-Ciclopropil(metil)((6-((fl)-3-metilmorfolino)-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)pirim idin-4-il)im ino)-A6-sulfanona y
(S)-Ciclopropil(metil)((6-((fí)-3-metilmorfolino)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)pirim idin-4-il)im ino)-A6-sulfanona
46a ((R)-ciclopropil(metil)-A6-sulfanona o (S)-ciclopropil(metil)-A6-sulfanona); sintetizado a partir de Int. CC, isómero 1a similar a lo descrito para el ejemplo 10: (20 mg, rendimiento de un 32 %, >99 % ee) como un sólido blanco. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-ofe)511,73 (s, 1H), 8,30 (d,J =5,0 Hz, 1H), 7,90 (d,J =5,0 Hz, 1H), 7,60 - 7,51 (m, 1H), 7,41 (s, 1H), 5,95 (s, 1H), 4,47 (s, 1H), 4,01 (dd,J =36,7, 10,5 Hz, 2H), 3,75 (d,J =11,1 Hz, 1H), 3,64 (d,J =8,7 Hz, 1H), 3,57 - 3,44 (m, 4H), 3,15 (t,J =12,7 Hz, 1H), 3,00 (s, 1H), 1,21 (d,J =6,7 Hz, 5H), 1,14 - 1,01 (m, 2H); MS (ES+) C<20>H<24>N<6>O<2>S requiere: 412, encontrado: 413 [M+H]+; Rt = 3,20 min.
46b ((R)-ciclopropil(metil)-A6-sulfanona o (S)-ciclopropil(metil)-A6-sulfanona); sintetizado a partir de Int. CC, isómero 1 b similar a lo descrito para el ejemplo 10: RMN de 1H (400 MHz, DMSO-ofe)511,73 (s, 1H), 8,30 (d,J =5,0 Hz, 1H), 7,90 (d,J =5,0 Hz, 1H), 7,59 - 7,48 (m, 1H), 7,44 - 7,28 (m, 1H), 5,95 (s, 1H), 4,45 (s, 1H), 4,01 (dd,J =36,7, 10,5 Hz, 2H), 3,75 (d,J =11,5 Hz, 1H), 3,64 (d,J =9,4 Hz, 1H), 3,55 (s, 3H), 3,48 (d,J =11,8 Hz, 1H), 3,16 (s, 1H), 3,02 (s, 1H), 1,20 (d,J =6,7 Hz, 5H), 1,10 (s, 2H); MS (ES+) C<20>H<24>N<6>O<2>S requiere: 412, encontrado: 413 [M+H]+; Rt = 2,09 min.
Ejemplo 47
(fí)-((2-(1H-Indol-1-il)-6-(3-metilmorfolino)pirimidin-4-il)imino)dimetil-A6-sulfanona
(R)-((2-(1 H-Indol-1-il)-6-(3-metilmorfolino)pirimidin-4-il)imino)dimetil-A6-sulfanona: A una solución de indol (43 mg, 0,360 mmol) en DMF (0,75 ml) a 0 °C se le añadió NaH (60 % en peso, 16 mg, 0,394 mmol) y la solución resultante se dejó calentar lentamente hasta temperatura ambiente y se agitó durante 15 min. A la mezcla de reacción se le añadió una solución de Int. D (100 mg, 0,328 mmol) en DMF (0,75 ml) y la mezcla de reacción se calentó a 100 °C y se agitó durante 16 h. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se repartió entre agua (15 ml) y EtOAc (5 ml), las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con EtOAc (3 x 5 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (EtOAc al 5 - 100 % en hexanos) para proporcionar el compuesto del título (42 mg, rendimiento de un 33 %) como un sólido blanco.
RMN de 1H (400 MHz, CDCh) ó ppm 8,77 (d,J =8,28 Hz, 1 H) 8,20 (d,J =3,76 Hz, 1 H) 7,62 (d,J =8,03 Hz, 1 H) 7,30 - 7,46 (m, 1 H) 7,12 - 7,27 (m, 1 H) 6,64 (d,J =3,51 Hz, 1 H) 5,75 (s, 1 H) 4,38 (d a,J =8,28 Hz, 1 H) 3,95 - 4,13 (m, 2 H) 3,83 (s, 1 H) 3,80 (d a,J =3,01 Hz, 1 H) 3,59 - 3,69 (m, 1 H) 3,50 (d,J =7,03 Hz, 1 H) 3,44 (s, 4 H) 3,34 (s, 1 H) 1,36 (d,J =7,03 Hz, 3 H) 1,23 (t,J =7,03 Hz, 1 H) 0,91 (s, 1 H); MS (ES+) C<19>H<23>N<5>O<2>S requiere: 385, encontrado: 386 [M+H]+.
Ejemplo 48
(fí)-Dimetil((2-(2-metilimidazo[1,2-a]pindin-3-il)-6-(3-metilmorfolino)pinmidin-4-il)im ino)-A6-sulfanona
Clorhidrato de (R)-dimetil((2-(2-metilimidazo[1,2-a]piridin-3-il)-6-(3-metilmorfolino)pirimidin-4-il)imino)-A6-sulfanona: Se cargó un vial de reacción con Int. D (50 mg, 0,0165 mmol), 2-metilimidazo[1,2-a]piridina (33 mg, 0,25 mmol), Pd(OAc)<2>(1,8 mg, 0,008 mmol), tetrafluoroborato de triciclohexilfosfonio (6,3 mg, 0,017 mmol), ácido piválico (5,0 mg, 0,05 mmol) y K<2>CO<3>(46 mg, 0,33 mmol). El vial se selló, se purgó con Ar, se añadió DMF (1 ml) y la mezcla resultante se calentó a 110 °C durante 1 h. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se filtró a través de CELITE®, se lavó con CH<2>Cl<2>y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (MeOH al 0 - 10 % en CH<2>Cl<2>) seguido de cromatografía en fase inversa (fase móvil: A = HCO<2>H al 0,1 %/H<2>O, B = HCO<2>H al 0,1 % /MeCN; gradiente: B = 5 - 50 %; 15 min; columna: Biotage SNAP Ultra C1830 g, HP-Sphere C1825 pm). Las fracciones combinadas se trataron con HCl ac. 0,1 M, se concentraron a presión reducida y se liofilizaron para dar el compuesto del título (26 mg, rendimiento de un 36 %) como un sólido blanco.
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-ofe) 5 ppm 10,23 (dt,J =7,03, 1,00 Hz, 1 H) 8,01 (d,J =1,00 Hz, 2 H) 7,48 - 7,56 (m, 1 H) 5,96 (s, 1 H) 4,33 - 4,47 (m, 2 H) 3,91 - 3,99 (m, 3 H) 3,70 - 3,81 (m, 2 H) 3,60 - 3,69 (m, 1 H) 3,45 - 3,54 (m, 1 H) 3,43 (s, 6 H) 3,15 (d a,J =3,76 Hz, 1 H) 2,90 (s, 3 H) 1,13 - 1,30 (m, 4 H); MS (ES+) C<19>H<24>N<6>O<2>S requiere: 400, encontrado: 401 [M+H]+.
Ejemplo 49
(ft)-6-Amino-4-(4-((dimetil(oxo)-A6-sulfanoiliden)amino)-6-(3-metilmorfolino)pirim idin-2-il)picolinamidaEtapa 1
Ácido (fi)-6-(terc-butilamino)-4-(4-((dimetil(oxo)-A6-sulfanoiliden)amino)-6-(3-metilmorfolino)pirimidin-2-il)picolínico: A una solución de Int. BB (30 mg, 0,063 mmol) en THF (225 pl), MeOH (45,0 pl) y agua (45,0 pl) se le añadió LiOH (1,5 mg, 0,063 mmol) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 12 h. La mezcla se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante HPLC preparativa activada por masas (fase móvil: A = TFA al 0,1 %/H<2>O, B = TFA al 0,1 %/MeCN; gradiente: B = 20 - 50 %; 20 min; columna: XBridge C18, 5 pm, 19 mm x 150 mm) para producir el compuesto del título (15 mg, 0,026 mmol, rendimiento de un 41,3 %) como un sólido amarillo pálido. MS (ES+) C<21>H<30>N<6>OH<4>S requiere: 462, encontrado: 463 [M+H]+.
Etapa 2
(fi)-6-(terc-Butilamino)-4-(4-((dimetil(oxo)-A6-sulfanoiliden)amino)-6-(3-metilmorfolino)pirimidin-2-il)picolinamida: A una solución del producto de la etapa anterior (15 mg, 0,026 mmol) en acetonitrilo (130 pl) se le añadió bicarbonato de amonio (8,2 mg, 0,10 mmol), EDC (9,97 mg, 0,052 mmol), hidrato de HOBt (8,0 mg, 0,052 mmol) y DIPEA (14 pl, 0,078 mmol) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla se filtró a través de un filtro de jeringa Whatman™ (13 mm, 0,45 pm) y se purificó directamente mediante HPLC preparativa activada por masas (fase móvil: A = TFA al 0,1 %/H<2>O, B = T<f>A al 0,1 %/MeCN; gradiente: B = 20 - 50 %; 16 min; columna: XBridge C18, 5 pm, 19 mm x 150 mm) para producir el compuesto del título (12 mg, rendimiento de un 80 %) como un sólido amarillo pálido.
MS (ES+) C<21>H<31>N<7>O<3>S requiere: 461, encontrado: 462 [M+H]+.
Etapa 3
(R)-6-Amino-4-(4-((dimetil(oxo)-A6-sulfanoiliden)amino)-6-(3-metil-morfolino)pirimidin-2-il)picolinamida: Una solución del producto de la etapa anterior (6,6 mg, 0,011 mmol) en TFA (57 pl) se agitó a 65 °C durante 24 h. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con CH<2>G<2>(2 ml) y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante HPLC preparativa activada por masas (fase móvil: A = TFA al 0,1 %/H<2>Ü, B = TFA al 0,1 %/MeCN; gradiente: B = 10 - 40 %; 20 min; columna: columna: XBridge C18, 5 pm, 19 mm x 150 mm) para producir el compuesto del título (4 mg, rendimiento de un 55 %) como un sólido blanco.
RMN de 1H (600 MHz, metanol-o4) 58,10 (s, 1H), 7,81 (s, 1H), 6,11 (s, 1H), 4,54 (s, 1H), 4,19 (s, 1H), 4,02 (dd,J =11,4, 3,7 Hz, 1 H), 3,82 (d,J =11,6 Hz, 1H), 3,73 (dd,J =11,7, 3,1 Hz, 1H), 3,59 (td,J =12,0, 2,8 Hz, 1H), 3,51 (s, 6H), 3,38 - 3,27 (m, superposición de MeÜH, 1H), 1,33 (d,J =6,9 Hz, 3H); MS (ES+) C<17>H<23>N<7>O<3>S requiere: 405, encontrado: 406 [M+H]+.
Ejemplo 50
(fí)-6-Amino-4-(4-((dimetil(oxo)-A6-sulfanoiliden)am ino)-6-(3-metilmorfolino)pirim idin-2-il)-^LetilpicolinamidaEtapa 1
(R)-6-(terc-Butilamino)-4-(4-((dimetil(oxo)-A6-sulfanoiliden)amino)-6-(3-metilmorfolino)pirimidin-2-il)-N-etilpicolinamida: Una mezcla de Int. BB (30 mg, 0,063 mmol) y etanamina (2,0 M en THF, 629 pl, 1,26 mmol) se agitó a 65 °C durante 16 h. Se añadió otra alícuota de etanamina (THF 2,0 M, 629 pl, 1,259 mmol) y la mezcla se calentó a 65 °C durante 24 h más. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante HPLC preparativa activada por masas (fase móvil: A = TFA al 0,1 %/H<2>Ü, B = TFA al 0,1 %/MeCN; gradiente: B = 30 - 70 %; 20 min; columna: XBridge C18, 5 pm, 19 mm x 150 mm) para proporcionar el compuesto del título (15 mg, rendimiento de un 49 %) como un sólido amarillo pálido.
MS (ES+) C<23>H<35>N<7>O<3>S requiere: 489, encontrado: 490 [M+H]+.
Etapa 2
(fi)-6-Amino-4-(4-((dimetil(oxo)-A6-sulfanoiliden)amino)-6-(3-metil-morfolino)pirimidin-2-il)-N-etilpicolinamida: Una solución del producto de la etapa anterior (10 mg, 0,020 mmol) en TFA (102 pl) se agitó a 65 °C durante 24 h. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con CH<2>Cl<2>(2 ml) y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante HPLC preparativa activada por masas (fase móvil: A = TFA al 0,1 %/H<2>Ü, B = TFA al 0,1 %/MeCN; gradiente: B = 10 - 40 %; 20 min; columna: XBridge C18, 5 pm, 19 mm x 150 mm) para proporcionar el compuesto del título (6 mg, rendimiento de un 44 %) como un sólido blanco.
RMN de 1H (600 MHz, metanol-o4) ó 8,02 (s, 1H), 7,71 (s, 1H), 6,13 (s, 1H), 4,56 (s, 1H), 4,21 (s, 1H), 4,03 (dd,J =11,7, 3,8 Hz, 1 H), 3,83 (d,J =11,6 Hz, 1H), 3,73 (dd,J =11,6, 3,2 Hz, 1H), 3,59 (td,J =12,0, 2,4 Hz, 2H), 3,51 (s, 6H), 3,46 (c,J =7,3 Hz, 2H), 3,39 - 3,32 (m, superposición de MeÜH, 1H), 1,34 (d,J =6,8 Hz, 3H), 1,25 (t,J =7,2 Hz, 3H); MS (ES+) C<19>H<27>N<7>O<3>S requiere: 433, encontrado: 434 [M+H]+.
Ejemplo 51
(fí)-D imetil((6-(3-metilmorfolino)-2-(2-metilpirazolo[1,5-a]pindin-3-il)pinmidin-4-il)imino)-A6-sulfanona
(fi)-Dimetil((6-(3-metilmorfolino)-2-(2-metilpirazolo[1,5-a]piridin-3-il)pirimidin-4-il)imino)-A6-sulfanona: Se cargó un vial de reacción de microondas con Int. D (0,10 g, 0,33 mmol), 2-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)pirazolo[1,5-a]piridina (0,10 g, 0,38 mmol), PdCl<2>(dppf)-CH<2>Cl<2>(0,030 g, 0,040 mmol) y K<3>PO<4>(0,22 g, 1,04 mmol) en dioxano (3 ml) y agua (0,8 ml) y la mezcla se desgasificó con una corriente de N<2>durante cinco minutos. El vial se selló y se calentó a 100 °C durante 40 minutos en un reactor de microondas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se repartió entre EtOAc (20 ml) y salmuera (20 ml), las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con EtOAc (2 x 20 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (MeOH al 1 - 8 % en CH<2>CI<2>) para proporcionar el compuesto del título (78 mg, rendimiento de un 59 %) como un sólido blanco.
RMN de 1H (400 MHz, CDCh) ó ppm 8,71 (d,J =8,78 Hz, 1 H), 8,41 (d,J =6,78 Hz, 1 H), 7,19 - 7,35 (m, 1 H), 6,79 (td,J =6,84, 1,38 Hz, 1 H), 5,75 (s, 1 H), 4,32 - 4,50 (m, 1 H), 3,91 - 4,14 (m, 2 H), 3,74 - 3,90 (m, 2 H), 3,57 - 3,70 (m, 1 H), 3,40 (d,J =7,78 Hz, 6 H), 3,29 (td,J =12,74, 3,89 Hz, 1 H), 2,87 (s, 3 H), 1,33 (d,J =6,78 Hz, 3H); MS (ES+) C<19>H<24>N<6>O<2>S requiere: 400, encontrado: 401 [M+H]+.
Ejemplo 52
(fí)-((2-(2-(Hidroximetil)-1 H-benzo[d]im idazol-1-il)-6-(3-metilmorfolino)pirim idin-4-il)im ino)dimetil-A6-sulfanona
(fl)-((2-(2-(Hidroximetil)-1 H-benzo[d]im idazol-1-il)-6-(3-metilmorfolino)pirim idin-4-il)im ino)dimetil-A6-sulfanona: A una solución de (fi)-dimetil((6-(3-metilmorfolino)-2-(2-(((triisopropilsilil)oxi)metil)-1 H-benzo[d|imidazol-1-il)pirimidin-4-il)imino)-A6-sulfanona (la síntesis es similar a la descrita para el ejemplo 30, derivado del Int. FF) (0,081 g, 0,14 mmol) en THF (5 ml) se le añadió HF piridina, 30 % (HF aprox. 70 %, 1,3 ml) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla de reacción se vertió en NaHCO3 sat. ac. (50 ml) y se agitó vigorosamente durante 15 min. Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con CH<2>Cl<2>(2 x 50 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en C18 en fase inversa (MeCN al 10 - 100 % en de TFA al 0,1 %/H<2>O). Las fracciones combinadas se alcalinizaron mediante la adición de NaHCO3 sat. ac. y la capa acuosa se extrajo con CH<2>Cl<2>(2 x 50 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida para proporcionar el compuesto del título (0,052 g, rendimiento de un 88 %) como un sólido blanco.
RMN de 1H (400 MHz, CDCh) 5 ppm 8,32 - 8,50 (m, 1H), 7,63 - 7,80 (m, 1H), 7,20 - 7,36 (m, 2H), 5,74 (s, 1 H), 5,14 (s, 2H), 4,12 - 4,27 (m, 1H), 3,96 (dd a,J =11,42, 3,64 Hz, 1H), 3,81 (d a,J =13,05 Hz, 1H), 3,61 - 3,77 (m, 2H), 3,51 (td,J =11,92, 3,01 Hz, 1 H), 3,19 - 3,36 (m, 8H), 1,27 (d,J =6,78 Hz, 3H); MS (ES+) C<19>H<24>N<6>O<3>S requiere: 416, encontrado: 417 [M+H]+.
Ejemplo 53
(R)-((2-(2-(Fluorometil)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-6-(3-metilmorfolino)pirimidin-4-il)imino)dimetil-A6-sulfanona
(R)-((2-(2-(Fluorometil)-1 H-benzo[a]imidazol-1-il)-6-(3-metilmorfolino)-pirimidin-4-il)imino)dimetil-A6-sulfanona: Una mezcla de Int. D (0,152 g, 0,499 mmol), 2-(fluorometil)-1 H-benzo[d]imidazol (0,090 g, 0,60 mmol), terc-butóxido de sodio (0,086 g, 0,90 mmol) y t-BuBrettPhos paladaciclo G3 (0,021 g, 0,025 mmol) en dioxano (5 ml) se desgasificó con una corriente de N<2>durante cinco minutos y la mezcla resultante se calentó a 80 °C durante 18 h. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se filtró a través de CELITE® y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (CH<3>CN al 10 % en CH<2>Cl<2>) para proporcionar el compuesto del título (102 mg, rendimiento de un 49 %) como un sólido blanco.
RMN de 1H (400 MHz, CDCh) 5 ppm 8,40 (d,J =8,03 Hz, 1H), 7,77 (d a,J =7,53 Hz, 1 H), 7,23 - 7,46 (m, 2H), 5,85 -6,16 (m, 2H), 5,74 (s, 1 H), 4,22 (d a,J =4,52 Hz, 1 H), 3,80 - 4,02 (m, 2H), 3,60 - 3,79 (m, 2H), 3,52 (td,J =11,92, 3,01 Hz, 1H), 3,14 - 3,39 (m, 7H), 1,27 (d,J =6,78 Hz, 3H); MS (ES+) C<19>H<23>FN<6>O<2>S requiere: 418, encontrado: 419 [M+H]+.
Ejemplo 54
(fí)-Dimetil((2-(1-metil-1 HLimidazol-5-il)-6-(3-metilmorfolino)pirim idin-4-il)im ino)-A6-sulfanona
(fí)-Dimetil((2-(1-metil-1 H-imidazol-5-il)-6-(3-metilmorfolino)pirimidin-4-il)imino)-A6-sulfanona: Una solución de Int. D (50 mg, 0,164 mmol), 1-metil-5-(tributilestanil)-1 H-imidazol (77 mg, 0,20 mmol) en tolueno (820 pl) se desgasificó con N<2>durante 1 minuto. Se añadió Pd(Ph3PAG)4 (19 mg, 0,016 mmol) y la mezcla se desgasificó con N<2>durante 30 segundos más y la mezcla de reacción se calentó a 110 °C durante 16 h. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se filtró a través de CELITE®, se lavó con CH<2>Cl<2>y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante HPLC preparativa activada por masas (fase móvil: A = TFA al 0,1 %/H<2>O, B = TFA al 0,1 %/MeCN; gradiente: B = 0 - 30 %; 20 min; columna: XBridge C18, 5 pm, 19 mm x 150 mm) para proporcionar el compuesto del título (5,4 mg, rendimiento de un 6 %) como un sólido blanco.
RMN de 1H (600 MHz, m etanold) 58,88 (s, 1H), 8,12 (s, 1 H), 5,97 (s, 1 H), 4,42 - 4,36 (m, 1 H), 4,28 (s, 3H), 4,03 -3,94 (m, 2H), 3,80 ( d,J =11,5 Hz, 1H), 3,71 (dd,J =11,6, 3,2 Hz, 1 H), 3,57 (td,J =11,9, 3,1 Hz, 1H), 3,44 (s, 6H), 3,32 - 3,23 (m, superposición de MeOH, 1H), 1,29 (d,J =6,8 Hz, 3H); MS (ES+) C<15>H<22>N<6>O<2>S requiere: 350, encontrado: 351 [M+H]+.
Los compuestos presentados en la tabla 2 se sintetizaron usando el método descrito para los ejemplos descritos anteriormente. Las sulfoximinas apropiadas se prepararon como se describe para los intermedios C.
Tabla 2. Compuestos de ejemplo 55-125.
La actividad de los compuestos de los ejemplos 1-125 como inhibidores de ATR se ilustra en el siguiente ensayo. Se prevé que los otros compuestos enumerados a continuación, que aún no se han preparado/ensayadao, también tendrán actividad en este ensayo.
Ensayo enzimático de ATR/ATRIP
Se coexpresaron FLAG-TEV-ATR humano de longicut completa e His6-ATRIP en células HEK293. El sedimento celular (20 g) se recogió y se lisó en 100 ml de tampón de lisis (Tris-HCl 20 mM, pH 7,5 a temperatura ambiente, NaCl 137 mM, glicerol al 10 %, DTT 1 mM, Tween-20 al 0,1% (v/v), NP-40 0,1% (v/v), comprimidos de cóctel de inhibidor de proteasa completo, comprimidos de cóctel de inhibidor de fosfatasa, MgCl<2>2 mM, EDTA 0,2 mM y ATP 1 mM). Después de la sonicación y centrifugación, el sobrenadante se incubó a 4 °C durante 3 horas con 1 ml de resina anti-FLAG (catálogo Sigma n.° A2220) que se había preequilibrado en tampón A (Tris-HCl 20 mM, pH 7,5 a temperatura ambiente, NaCl 137 mM, glicerol al 10 %, DTT 1 mM, MgCl<2>2 mM y EDTA 0,2 mM). La muestra se cargó en una columna y luego se lavó con tampón A tres veces. Posteriormente, la proteína se eluyó con 2 ml de tampón B (tampón A 200 pg/ml de péptido FLAG 3x).
La capacidad de la nueva materia química de inhibir la actividad catalítica de ATR en este complejo de ATR/ATRIP se evaluó mediante un ensayo basado en Caliper. Se preparó una solución de enzima 2x (es decir, enzima 4 nM) usando tampón de reacción de cinasa 1x (HEPES 25 mM, pH 8, Brij-35 al 0,0055 %, MnCl<2>10 mM) y DTT 1 mM). Luego se preparó una solución de péptido 2x que consistía en péptido RAD17 marcado con FAM 10 uM (GL Biochem, n.° de catálogo 524315) en tampón de reacción de cinasa 1x completmentdo con ATP 2 pM. Se transfirieron 10 pl de la solución enzimática 2x a una placa de ensayo que contenía 60 nl del compuesto de ensayo (de una dilución en serie 3x) en DMSO al 100 %. Después de una incubación de 30 minutos a 28 °C, se transfirieron 10 pl de la solución de péptido 2x a la misma placa de ensayo. La reacción se dejó incubar a 28 °C durante 6 horas. Después de añadir 30 de tampón de parada (HEPES 100 mM, pH 7,5, Brij-35 al 0,015 %, reactivo Coating-3 al 0,2 % (PerkinElmer, n.° de catálogo PN760050) y EDTA 50 mM), se recogieron datos en un instrumento Caliper. Los valores de conversión se convirtieron en valores de inhibición mediante la siguiente ecuación: % de inhibición = (conversión máxima)/(máxmín)*100, por la que ''máx'' corresponde al control de DMSO y "mín" corresponde al control bajo. Los valores de CI<50>se calcularon utilizando la siguiente ecuación en XLFit: Y = inferior (inferior-superior) / 1 (CI50 / X)Apendiente).
Ensayo celular de pCHK1
Los inhibidores de la ATR cinasa son eficaces para inhibir la fosforilación impulsada por ATR de la cinasa Chk1 diana posterior en la serina 345, después de la adición de N-óxido de 4-nitroquinolina, una sustancia química usada para inducir daño en el ADN. La CI<50>celular para los inhibidores de ATR descritos en el presente documento se midieron en células de adenocarcinoma colorrectal HT-29. Las células HT-29 se mantuvieron rutinariamente en medio 5A de McCoy (n.° de catálogo ATCC 30-2007) complementado con suero bovino fetal al 10 % (n.° de catálogo Sigma F2442) y penicilina-estreptomicina 1X (n.° de catálogo Gibco 15140-122) usando una estufa de incubación humidificada (37 °C, 5 % de CO<2>y O<2>ambiente).
En preparación para el ensayo de CHK1 (p-Ser345) ALPHASCREEN® SUREFIRE®, las células se recogieron y se resuspendieron en medio 5A de McCoy complementado con suero bovino fetal al 10 % y penicilina-estreptomicina 1X. Las células se sembraron en una placa de histocultivo CELLSTAR® negra de 384 pocillos (n.° de catálogo VWR 89085-314) a una densidad de 13.000 células/pocillo en un volumen de 40 pl. La microplaca se incubó durante la noche (aproximadamente 20 horas) a 37 °C con un 5 % de CO<2>y O<2>Ambiente. Se prepararon soluciones madre de los compuestos de ensayo en DMSO al 100 % (Sigma, n.° de catálogo D2650) y se diluyeron en serie 1:3 usando DMSO al 100 %. Los compuestos se diluyeron adicionalmente 1:33 en medio de cultivo y se transfirieron 10 pl/pocillo a la placa de histocultivo. Después de la adición del compuesto, la microplaca se incubó a 37 °C durante 90 minutos. Se añadieron 10 pl de N-óxido de 4-nitroquinolina (n.° de catálogo Sigma Aldrich N8141-1G) diluido en medio (concentración final 12 uM) a la placa de hitocultivo, seguido de una incubación de 120 minutos a 37 °C. Luego, las células se lavaron con PBS y se lisaron usando 10 pl/pocillo de tampón de lisis del kit SUREFIRE® diluido 1x en agua (n.° de catálogo PerkinElmer TGRCHK1S50K), con mezcla en un agitador orbital a 500 rpm durante 20 minutos a temperatura ambiente. Los lisados se congelaron a -20 °C durante la noche.
Luego se transfirieron 4 pl/pocillo de lisado desde la placa de histocultivo a una PROXIPLATE™ de 384 pocillos, blanca y de bajo volumen (n.° de catálogo PerkinElmer 600828). Se añadieron 5 pl/pocillo de solución de microesferas aceptadoras, preparada diluyendo tampón de activación del kit SUREFIRE® (n.° de catálogo PerkinElmer TGRCHK1S50K) y microesferas aceptoras de proteína A ALPHASCREEN® (n.° de catálogo PerkinElmer 6760617R) en tampón de reacción del kit SUREFIRE® (n.° de catálogo PerkinElmer TGRCHK1S50K) a los lisados bajo luz tenue y se incubaron a temperatura ambiente durante 120 minutos. Se añadieron 2 ul/pocillo de solución de microesferas donadoras, preparada diluyendo microesferas donadoras de estreptavidina ALPHASCREEN® (n.° de catálogo PerkinElmer 6760617R) en tampón de dilución del kit SUREFIRE® (número de catálogo PerkinElmer TGRCHK1S50K) bajo luz tenue y se incubó a temperatura ambiente durante 120 minutos más. La señal de pCHK1 de ALPHASCREEN® se midió usando un lector de placas ENVISION® (PerkinElmer). Los valores de CI<50>se calcularon usando un ajuste de curva logística de cuatro parámetros usando el programa informático Genedata Screener. El porcentaje de control para cada concentración de compuesto se calculó mediante la siguiente fórmula: 100*(compuesto-mín) / (máx-mín) donde "máx" es el control alto, DMSO, y "mín" es el control bajo, inhibidor de ATR 5 uM.
Tabla 3. Valores de CI<50>de enzima ATR/ATRIP
N.A. = no disponible
Efectos antitumorales en xenoinjertos de ratón
El efecto de los compuestos. 1 ,39a, 30 y 18b sobre el crecimiento tumoral se evaluó en un modelo de xenoinjerto de ratón LoVo (colorrectal humano). A ratones atímicos CD1 hembra se les inyectó por vía subcutánea en el flanco derecho una suspensión de células LoVo (1 millón de células/100 ul de PBS 100 ul de Matrigel; células adquiridas de la ATCC y cultivadas siguiendo las directrices de la ATCC). Después del implante, se midió el volumen del tumor (TV) semanalmente y los ratones con tumores con volúmenes entre 200-250 mm3 se asignados al azar en grupos de tratamiento de 5 a 10 ratones cada uno. Los ratones recibieron una dosis por sonda oral, una vez al día durante 21 días, de vehículo o 1, 39a, 30 y 18b a las dosis presentadas en la tabla 4. Las dosis se cambiaron de escala a los peso corporal (PC) de animales individuales a un volumen de dosificación de 10 ml/kg. Durante la duración del estudio, el crecimiento del tumor se evaluó mediante medición con un calibre y la respuesta al tratamiento se determinó mediante el porcentaje de inhibición del crecimiento del tumor (% de TGI; calculado como % de TGI = 100-([TVfinal del tratamiento-TVincio del tratamiento]/[TVfinal del control-TVinicio del control], donde la TVfinal del tratamiento, TV inicio del tratamiento, TV final del control y TVinicio del control son los volúmenes tumorales medios para los grupos tratados con el compuesto y de control, respectivamente, al final y al inicio del estudio. El peso corporal del ratón se midió quincenalmente y se informó como porcentaje del cambio medio de peso corporal desde el día 1. Se observó una inhibición significativa del crecimiento tumoral para todos los compuestos, como se muestra en la tabla 4, sin pérdida de peso corporal.
Tabla 4. Efecto antitumoral en el modelo de xenoinjerto LoVo en ratones atímicos CD1
* =p< 0,05 **, ensayo bilateral;
El alcance de la invención y, por tanto, de la protección está definido por las reivindicaciones adjuntas. El objeto de la descripción/divulgación anterior que no está abarcado por las reivindicaciones no debe entenderse como parte de la invención. En particular, los métodos de tratamiento terapéutico del cuerpo humano o animal no son parte de la invención, incluso si dicho objeto está implícito o descrito en la descripción anterior.

Claims (20)

  1. REIVINDICACIONES 1. Un compuesto de fórmula estructural (II):
    o una sal del mismo, en donde: R1 y R2 se eligen independientemente de alquiloC1-4, haloalquiloC1-4, cicloalquiloC3-6, heterocicloalquiloC3-6, ariloC5-10 y heteroarilo de 5-10 miembros, de los que cualquiera está opcionalmente sustituido con uno o más grupos R5, o R1 y R2, junto con el azufre al que ambos están unidos, forman un anillo heterocicloalquilo de 4, 5, 6 o 7 miembros que está opcionalmente sustituido con uno o más grupos R5; R3 se elige de hidrógeno, alquiloC<1-6>y haloalquiloC<1-6>; R4 se elige de ariloC5-10 o heteroarilo de 5-10 miembros, de los que cualquiera está opcionalmente sustituido con uno o más grupos R6; cada R5 se elige independientemente de NR8R9, halógeno, ciano, hidroxi, oxo, alquilo, haloalquilo, cicloalquiloC3-6, heterocicloalquilo de 3-6 miembros, hidroxialquilo, OR8, NR7C(O)R8, NR7C(O)OR8, NR7C(O)NR8R9, C(O)R8, C(O)OR8 y C(O)NR8R9; cada R6 se elige independientemente de NR11R12, halógeno, ciano, hidroxi, oxo, alquilo, haloalquilo, cicloalquiloC3-6, heterocicloalquilo de 3-6 miembros, hidroxialquilo, OR11, NR10C(O)R11, NR10C(O)OR11, NR10C(O)NR11R12, C(O)R11, C(O)OR11 y C(O)NR11R12; cada R7, R8 y R9 se elige independientemente de hidrógeno, alquiloC1-4, cicloalquiloC3-6 y heterocicloalquilo de 3-6 miembros, de los que cualquiera está opcionalmente sustituido con halo, hidroxi, alquiloC1-3, haloalquiloC1-3 y alcoxiC1-3; o dos cualesquiera de R7, R8 y R9, junto con el átomo al que ambos están unidos pueden formar un anillo cicloalquilo o heterocicloalquilo de 3-7 miembros; y cada R10, R11 y R12 se elige independientemente de hidrógeno, alquiloC1-4, cicloalquiloC3-6, heterocicloalquilo de 3- 6 miembros, de los que cualquiera está opcionalmente sustituido con uno o más grupos elegidos de halo, hidroxi y alcoxi; o dos cualesquiera de R10, R11 y R12, junto con el átomo al que están unidos pueden formar un anillo cicloalquilo o heterocicloalquilo de 3-7 miembros.
  2. 2. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, o una sal del mismo, en donde R4 es: (i) heteroarilo de 5-10 miembros y está opcionalmente sustituido con uno o más grupos R6; o (ii) R4 se elige de 1 H-pirazol-1-ilo, 1 H-pirazol-3-ilo, 1 H-pirazol-4-ilo, 1H-imidazol-1-ilo, 1 H-imidazol-2-ilo, 1H-imidazol-4-ilo, piridin-3-ilo, piridin-4-ilo, pirimidin-4-ilo, 1 H-indol-1 -ilo, 1 H-indol-4-ilo, 1H-indazol-1-ilo, 1H-indazol-4- ilo, 1 H-benzo[d]imidazol-1-ilo, 1H-benzo[d]imidazol-4-ilo, 1 H-pirrolo[2,3-£>]piridin-4-ilo, 1H-pirrolo[2,3-c]piridin-4-ilo, pirazolo[1,5-a]piridin-3-ilo, imidazo[1,2-a]piridin-3-ilo, imidazo[1,2-a]piridin-5-ilo, 1H-imidazo[4,5-c]piridin-1-ilo, 7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-ilo,1 H-pirazolo[3,4-£>]piridin-4-ilo, 3H-imidazo[4,5-b]piridin-7-ilo y 1H-benzo[d][1,2,3]triazol-1 -ilo, de los que cualquiera está opcionalmente sustituido con uno o dos grupos R6; o (iii) R4 es piridina y está opcionalmente sustituido con uno o más grupos R6.
  3. 3. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o la reivindicación 2, en donde: cada R6 se elige independientemente de NR11R12, halógeno, ciano, hidroxi, oxo, OR11, NR10C(O)R11, NR10C(O)OR11, NR10C(O)NR11R12, C(O)R11, C(O)OR11 y C(O)NR11R12; cada R5 se elige independientemente de C(O)R8, C(O)OR8 y C(O)NR8R9; R1 y R2 se eligen independientemente de alquiloC1-4, cicloalquiloC3-6 y heterocicloalquilo de 3-6 miembros; y R4 se elige de pirrolo[2,3-b]piridin-4-ilo, 1 H-pirrolo[2,3-£>]piridin-4-ilo, pirrolo[2,3-c]piridin-4-ilo, benzo[d]imidazol-1 -ilo, de los que cualquiera está opcionalmente sustituido con uno o dos grupos R6.
  4. 4. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, de fórmula estructural (IV):
    o una sal del mismo, en donde: X se elige de N y CR6c; Y se elige de N y CR6d; R1 y R2 se eligen independientemente de alquiloC1-4, haloalquiloC1-4, cicloalquiloC3-6, heterocicloalquiloC3-6, ariloC5-10 y heteroarilo, de los que cualquiera está opcionalmente sustituido con uno o más grupos R5, o R1 y R2, junto con el azufre al que ambos están unidos, forman un anillo heterocicloalquilo de 4, 5, 6 o 7 miembros que está opcionalmente sustituido con uno o más grupos R5; R3 se elige de hidrógeno, alquiloC<1-6>y haloalquiloC<1-6>; cada R5 se elige independientemente de NR8R9, halógeno, ciano, hidroxi, oxo, alquilo, haloalquilo, cicloalquiloC3-6, heterocicloalquilo de 3-6 miembros, hidroxialquilo, OR8, NR7C(O)R8, NR7C(O)OR8, NR7C(O)NR8R9, C(O)R8, C(O)OR8 y C(O)NR8R9; R6a y R6b se eligen independientemente de H, NR11R12, halógeno, ciano, hidroxi, oxo, alquilo, haloalquilo, cicloalquiloC3-6, heterocicloalquilo de 3-6 miembros, hidroxialquilo, OR11, NR10C(O)R11, NR10C(O)OR11, NR10C(O)NR11R12, C(O)R11, C(O)OR11 y C(O)NR11R12, o R6a y R6b, junto con los átomos intervinientes, se combinan para formar un anillo heteroarilo, que está opcionalmente sustituido con uno o más grupos R6; cada R6c y R6d se elige independientemente de H, NR11R12, halógeno, ciano, hidroxi, oxo, alquilo, haloalquilo, cicloalquiloC3-6, heterocicloalquilo de 3-6 miembros, hidroxialquilo, OR11, NR10C(O)R11, NR10C(O)OR11, NR10C(O)NR11R12, C(O)R11, C(O)OR11 y C(O)NR11R12; R6 se elige de NR11R12, halógeno, ciano, hidroxi, oxo, alquilo, haloalquilo, cicloalquiloC3-6, heterocicloalquilo de 3-6 miembros, hidroxialquilo, OR11, NR10C(O)R11, NR10C(O)OR11, NR10C(O)NR11R12, C(O)R11, C(O)OR11 y C(O)NR11R12; cada R7, R8 y R9 se elige independientemente de hidrógeno, alquiloC1-4, cicloalquiloC3-6 y heterocicloalquilo de 3-6 miembros, de los que cualquiera está opcionalmente sustituido con halo, hidroxi, alquiloC1-3, haloalquiloC1-3 y alcoxiC1-3; o dos cualesquiera de R7, R8 y R9, junto con el átomo al que ambos están unidos pueden formar un anillo cicloalquilo de 3-7 miembros o heterocicloalquilo de 3-7 miembros; y cada R10, R11 y R12 se elige independientemente de hidrógeno, alquiloC1-4, cicloalquiloC3-6 y heterocicloalquilo de 3-6 miembros, de los que cualquiera está opcionalmente sustituido con uno o más grupos elegidos de halo, hidroxi y alcoxi; o dos cualesquiera de R10, R11 y R12, junto con el átomo al que ambos están unidos, pueden formar un anillo cicloalquilo o heterocicloalquilo de 3-7 miembros.
  5. 5. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o la reivindicación 4, o una sal del mismo, en donde R3 se elige entre metilo, fluorometilo, difluorometilo y trifluorometilo, tal como metilo.
  6. 6. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 4 o la reivindicación 5, o una sal del mismo, en donde: R6a se elige de H, alquilo, haloalquilo, cicloalquiloC3-6, heterocicloalquilo de 3-6 miembros y OR11; y R6b es H.
  7. 7. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 4-6, o una sal del mismo, en donde X es CR6c; y Y es N.
  8. 8. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 7, o una sal del mismo, en donde R6c es NH<2>.
  9. 9. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 6, o una sal del mismo, en donde: R6a se elige de H y OR11; y R11 es alquiloC1-4.
  10. 10. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 4-9, o una sal del mismo, en donde R1 y R2 se eligen independientemente de ciclopropilo, oxetan-3-ilo y metilo.
  11. 11. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, de fórmula estructural (V):
    o una sal del mismo, en donde: X se elige de N y CR6c; Y se elige de N y CR6d; R1 y R2 se eligen independientemente de alquiloC1-4, haloalquiloC1-4, cicloalquiloC3-6, heterocicloalquiloC3-6, ariloC5-10 y heteroarilo de 5-10 miembros, de los que cualquiera está opcionalmente sustituido con uno o más grupos R5, o R1 y R2, junto con el azufre al que ambos están unidos, forman un anillo heterocicloalquilo de 4, 5, 6 o 7 miembros que está opcionalmente sustituido con uno o más grupos R5; R3 se elige de hidrógeno, alquiloC<1-6>y haloalquiloC<1-6>; cada R5 se elige independientemente de NR8R9, halógeno, ciano, hidroxi, oxo, alquilo, haloalquilo, cicloalquiloC3-6, heterocicloalquilo de 3-6 miembros, hidroxialquilo, OR8, NR7C(O)R8, NR7C(O)OR8, NR7C(O)NR8R9, C(O)R8, C(O)OR8 y C(O)NR8R9; R6a y R6b se eligen independientemente de H, NR11R12, halógeno, ciano, hidroxi, oxo, alquilo, haloalquilo, cicloalquiloC3-6, heterocicloalquilo de 3-6 miembros, hidroxialquilo, OR11, NR10C(O)R11, NR10C(O)OR11, NR10C(O)NR11R12, C(O)R11, C(O)OR11 y C(O)NR11R12, o R6a y R6b, junto con los átomos intervinientes, se combinan para formar un anillo heteroarilo, que está opcionalmente sustituido con uno o más grupos R6; cada R6c y R6d se elige independientemente de H, NR11R12, halógeno, ciano, hidroxi, oxo, alquilo, haloalquilo, cicloalquiloC3-6, heterocicloalquilo de 3-6 miembros, hidroxialquilo, OR11, NR10C(O)R11, NR10C(O)OR11, NR10C(O)NR11R12, C(O)R11, C(O)OR11 y C(O)NR11R12; R6 se elige de NR11R12, halógeno, ciano, hidroxi, oxo, alquilo, haloalquilo, cicloalquiloC3-6, heterocicloalquilo de 3-6 miembros, hidroxialquilo, OR11, NR10C(O)R11, NR10C(O)OR11, NR10C(O)NR11R12, C(O)R11, C(O)OR11 y C(O)NR11R12; cada R7, R8 y R9 se elige independientemente de hidrógeno, alquiloC1-4, cicloalquiloC3-6 y heterocicloalquilo de 3-6 miembros, de los que cualquiera está opcionalmente sustituido con halo, hidroxi, alquiloC1-3, haloalquiloC1-3 y alcoxiC1-3; o dos cualesquiera de R7, R8 y R9, junto con el átomo al que ambos están unidos pueden formar un anillo cicloalquilo o heterocicloalquilo de 3-7 miembros; y cada R10, R11 y R12 se elige independientemente de hidrógeno, alquiloC1-4, cicloalquiloC3-6 y heterocicloalquilo de 3-6 miembros, de los que cualquiera está opcionalmente sustituido con uno o más grupos elegidos de halo, hidroxi y alcoxi; o dos cualesquiera de R10, R11 y R12, junto con el átomo al que ambos están unidos, pueden formar un anillo cicloalquilo o heterocicloalquilo de 3-7 miembros.
  12. 12. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, de fórmula estructural (VI):
    o una sal del mismo, en donde: X se elige de N y CR6c; Y se elige de N y CR6d; R1 y R2 se eligen independientemente de alquiloC1-4, haloalquiloC1-4, cicloalquiloC3-6, heterocicloalquiloC3-6, ariloC5-10 y heteroarilo de 5-10 miembros, de los que cualquiera está opcionalmente sustituido con uno o más grupos R5, o R1 y R2, junto con el azufre al que ambos están unidos, forman un anillo heterocicloalquilo de 4, 5, 6 o 7 miembros que está opcionalmente sustituido con uno o más grupos R5; R3 se elige de hidrógeno, alquiloC<1-6>y haloalquiloC<1-6>; cada R5 se elige independientemente de NR8R9, halógeno, ciano, hidroxi, oxo, alquilo, haloalquilo, cicloalquiloC3-6, heterocicloalquilo de 3-6 miembros, hidroxialquilo, OR8, NR7C(O)R8, NR7C(O)OR8, NR7C(O)NR8R9, C(O)R8, C(O)OR8 y C(O)NR8R9; R6a y R6b se eligen independientemente de H, NR11R12, halógeno, ciano, hidroxi, oxo, alquilo, haloalquilo, cicloalquiloC3-6, heterocicloalquilo de 3-6 miembros, hidroxialquilo, OR11, NR10C(O)R11, NR10C(O)OR11, NR10C(O)NR11R12, C(O)R11, C(O)OR11 y C(O)NR11R12, o R6a y R6b, junto con los átomos intervinientes, se combinan para formar un anillo heteroarilo, que está opcionalmente sustituido con uno o más grupos R6; cada R6c y R6d se elige independientemente de H, NR11R12, halógeno, ciano, hidroxi, oxo, alquilo, haloalquilo, cicloalquiloC3-6, heterocicloalquilo de 3-6 miembros, hidroxialquilo, OR11, NR10C(O)R11, NR10C(O)OR11, NR10C(O)NR11R12, C(O)R11, C(O)OR11 y C(O)NR11R12; R6 se elige de NR11R12, halógeno, ciano, hidroxi, oxo, alquilo, haloalquilo, cicloalquiloC3-6, heterocicloalquilo de 3-6 miembros, hidroxialquilo, OR11, NR10C(O)R11, NR10C(O)OR11, NR10C(O)NR11R12, C(O)R11, C(O)OR11 y C(O)NR11R12; cada R7, R8 y R9 se elige independientemente de hidrógeno, alquiloC1-4, cicloalquiloC3-6 y heterocicloalquilo de 3-6 miembros, de los que cualquiera está opcionalmente sustituido con halo, hidroxi, alquiloC1-3, haloalquiloC1-3 y alcoxiC1-3; o dos cualesquiera de R7, R8 y R9, junto con el átomo al que ambos están unidos pueden formar un anillo cicloalquilo o heterocicloalquilo de 3-7 miembros; y cada R10, R11 y R12 se elige independientemente de hidrógeno, alquiloC1-4, cicloalquiloC3-6 y heterocicloalquilo de 3-6 miembros, de los que cualquiera está opcionalmente sustituido con uno o más grupos elegidos de halo, hidroxi y alcoxi; o dos cualesquiera de R10, R11 y R12, junto con el átomo al que ambos están unidos, pueden formar un anillo cicloalquilo o heterocicloalquilo de 3-7 miembros.
  13. 13. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, de fórmula estructural (VII):
    o una sal del mismo, en donde: X se elige de N y CR6c; Y se elige de N y CR6d; R1 y R2 se eligen independientemente de alquiloCi-4, haloalquiloCi-4, cicloalquiloC3-6, heterocicloalquiloC3-6, ariloC5-io y heteroarilo de 5-10 miembros, de los que cualquiera está opcionalmente sustituido con uno o más grupos R5, o R1 y R2, junto con el azufre al que ambos están unidos, forman un anillo heterocicloalquilo de 4, 5, 6 o 7 miembros que está opcionalmente sustituido con uno o más grupos R5; R3 se elige de hidrógeno, alquiloC<1-6>y haloalquiloC<1-6>; cada R5 se elige independientemente de NR8R9, halógeno, ciano, hidroxi, oxo, alquilo, haloalquilo, cicloalquiloC3-6, heterocicloalquilo de 3-6 miembros, hidroxialquilo, OR8, NR7C(O)R8, NR7C(O)OR8, NR7C(O)NR8R9, C(O)R8, C(O)OR8 y C(O)NR8R9; R6a y R6b se eligen independientemente de H, NR11R12, halógeno, ciano, hidroxi, oxo, alquilo, haloalquilo, cicloalquiloC3-6, heterocicloalquilo de 3-6 miembros, hidroxialquilo, OR11, NR10C(O)R11, NR10C(O)OR11, NR10C(O)NR11R12, C(O)R11, C(O)OR11 y C(O)NR11R12, o R6a y R6b, junto con los átomos intervinientes, se combinan para formar un anillo heteroarilo, que está opcionalmente sustituido con uno o más grupos R6; cada R6c y R6d se elige independientemente de H, NR11R12, halógeno, ciano, hidroxi, oxo, alquilo, haloalquilo, cicloalquiloC3-6, heterocicloalquilo de 3-6 miembros, hidroxialquilo, OR11, NR10C(O)R11, NR10C(O)OR11, NR10C(O)NR11R12, C(O)R11, C(O)OR11 y C(O)NR11R12; R6 se elige de NR11R12, halógeno, ciano, hidroxi, oxo, alquilo, haloalquilo, cicloalquiloC3-6, heterocicloalquilo de 3-6 miembros, hidroxialquilo, OR11, NR10C(O)R11, NR10C(O)OR11, NR10C(O)NR11R12, C(O)R11, C(O)OR11 y C(O)NR11R12; cada R7, R8 y R9 se elige independientemente de hidrógeno, alquiloC1-4, cicloalquiloC3-6 y heterocicloalquilo de 3-6 miembros, de los que cualquiera está opcionalmente sustituido con halo, hidroxi, alquiloC1-3, haloalquiloC1-3 y alcoxiC1-3; o dos cualesquiera de R7, R8 y R9, junto con el átomo al que ambos están unidos pueden formar un anillo cicloalquilo o heterocicloalquilo de 3-7 miembros; y cada R10, R11 y R12 se elige independientemente de hidrógeno, alquiloC1-4, cicloalquiloC3-6 y heterocicloalquilo de 3-6 miembros, de los que cualquiera está opcionalmente sustituido con uno o más grupos elegidos de halo, hidroxi y alcoxi; o dos cualesquiera de R10, R11 y R12, junto con el átomo al que ambos están unidos, pueden formar un anillo cicloalquilo o heterocicloalquilo de 3-7 miembros.
  14. 14. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el compuesto se elige de
    ���
    ���
    ���
    ���
  15. 15. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, o una sal del mismo, junto con un vehículo farmacéuticamente aceptable.
  16. 16. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, o una sal del mismo, para su uso en un método para sensibilizar células en un paciente frente a agentes que dañan el ADN.
  17. 17. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, o una sal del mismo, para su uso en un método para evitar la reparación celular en un paciente por daño del ADN.
  18. 18. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, o una sal del mismo, para su uso en un método de inhibición de la ATR cinasa en un paciente.
  19. 19. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, o una sal del mismo, para su uso en el tratamiento de una enfermedad mediada por la ATR cinasa, en donde la enfermedad es cáncer, en particular en donde dicho cáncer es: (i) cáncer resistente a la quimioterapia; o (ii) cáncer resistente a la radioterapia; o (iii) un cáncer ALT positivo; o (iv) un sarcoma; o (v) osteosarcoma y glioblastoma; o (vi) cáncer de pulmón, cáncer de cabeza y cuello, cáncer de páncreas, cáncer gástrico y cáncer cerebral; o (vii) cáncer pulmonar no microcítico, cáncer pulmonar microcítico, cáncer de páncreas, cáncer de las vías biliares, cáncer de cabeza y cuello, cáncer de vejiga, cáncer colorrectal, glioblastoma, cáncer de esófago, cáncer de mama, carcinoma hepatocelular y cáncer de ovario.
  20. 20. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 15, que comprende adicionalmente otro agente terapéutico, tal como en donde el otro agente terapéutico inhibe o modula una proteína reparadora por escisión de bases.
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