ES2974680T3 - Derivados de (2-acetamidil)tio-beta-D-galactopiranósidos - Google Patents

Derivados de (2-acetamidil)tio-beta-D-galactopiranósidos Download PDF

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Abstract

La presente invención se refiere a compuestos de Fórmula (I) Fórmula (I) en la que Ar1, R1, R2a, R2b y R3 son como se describen en la descripción, a su preparación, a sus sales farmacéuticamente aceptables y a su uso como productos farmacéuticos, para composiciones farmacéuticas que contienen uno o más compuestos de Fórmula (I), y especialmente a su uso como inhibidores de Galectina-3. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN
Derivados de (2-acetamidil)tio-beta-D-galactopiranósidos
La presente invención se refiere a compuestos de fórmula (I) que son inhibidores de galectina-3 y a su uso en la prevención/profilaxis o tratamiento de enfermedades y trastornos que están relacionados con la unión de la galectina-3 a ligandos naturales. La invención también se refiere a aspectos relacionados que incluyen procesos para la preparación de los compuestos, a composiciones farmacéuticas que contienen uno o más compuestos de fórmula (I) y a su uso médico como inhibidores de galectina-3. Los compuestos de fórmula (I)) pueden utilizarse especialmente como agentes únicos o combinados con uno o más agentes terapéuticos.
Las galectinas se definen como una familia de proteínas basada en sitios conservados de unión a p-galactósidos que se encuentran dentro de sus característicos dominios de reconocimiento de carbohidratos ("carbohydrate recognition domains", CRD) de aproximadamente 130 aminoácidos (aa) (Barondes S.H.et al.,Cell, 1994, 76, 597-598). Las secuencias del genoma humano, del ratón y de la rata revelan la existencia de al menos 16 galectinas y proteínas similares a las galectinas conservadas en un genoma de mamífero (Leffler H.et al.,Glycoconj. J., 2002, 19, 433-440). Hasta el momento, se han identificado tres subclases de galectinas: las galectinas prototípicas, que contienen un dominio de reconocimiento de carbohidratos (CRD); la galectina quimera, que consiste en repeticiones en tándem poco comunes de tramos cortos ricos en prolina y glicina fusionados al CRD; y las galectinas de tipo repetición en tándem, que contienen dos CRD distintos en tándem conectados por un conector (Zhong X., Clin. Exp. Pharmacol. Physiol., 2019, 46:197-203). Como las galectinas pueden unirse de forma bivalente o multivalente, pueden, por ejemplo, entrecruzar glucoconjugados de la superficie celular para desencadenar acontecimientos de transducción de señales celular. A través de este mecanismo, las galectinas modulan una amplia diversidad de procesos biológicos (Sundblad V.et al.,Histol. Histopathol., 2011, 26: 247-265).
La galectina-3 (Gal-3), el único tipo de quimera de la familia de las galectinas, tiene un peso molecular de 32 a 35 kDa y consta de 250 residuos de aminoácidos en seres humanos, un CRD altamente conservado y un dominio N-terminal (ND) atípico. La galectina-3 es monomérica hasta concentraciones elevadas (100|jM), pero puede agregarse con ligandos a concentraciones mucho más bajas, a lo que favorece su región N-terminal que no pertenece a un CRD a través de un mecanismo de oligomerización que aún no se comprende por completo (Johannes, L.et al.,Journal of Cell Science, 2018, 131, jcs208884).
La Gal-3 está ampliamente distribuida en el cuerpo, pero su nivel de expresión varía entre los distintos órganos. En función de su localización extracelular o intracelular, puede presentar una amplia diversidad de funciones biológicas, incluidas la inmunomodulación, las interacciones entre hospedador y patógeno, la angiogénesis, la migración celular, la cicatrización de heridas y la apoptosis (Sundblad V.et al.,Histol. Histopathol., 2011, 26: 247-265). La Gal-3 está altamente expresada en muchos tumores y tipos celulares humanos, tales como células mieloides, células inflamatorias (macrófagos, mastocitos, neutrófilos, linfocitos T, eosinófilos, etc.), fibroblastos y cardiomiocitos (Zhong X.et al.,Clin. Exp. Pharmacol. Physiol., 2019, 46:197-203), lo que indica que Gal-3 está implicada en la regulación de los procesos inflamatorios y fibróticos (Henderson N.C.et al.,Immunological Reviews, 2009, 230: 160-171; Sano H.et al.,J. Immunol., 2000, 165(4):2156-2164). Además, los niveles de expresión de la proteína Gal-3 aumentan en determinadas condiciones patológicas, tales como las neoplasias y la inflamación (Chiariotti L.et al.,Glycoconjugate Journal, 2004 19, 441-449; Farhad M.et al.,Oncolmmunology, 2018, 7:6, e1434467).
Existen múltiples series de indicios que apoyan la implicación funcional de Gal-3 en el desarrollo de enfermedades inflamatorias/autoinmunitarias, tales como el asma (Gao Pet al.,Respir. Res., 2013, 14:136; Rao S.Pet al.,Front. Med. (Lausana), 2017, 4:68), la artritis reumatoide, la esclerosis múltiple, la diabetes, la psoriasis en placas (Lacina L.et al.,Folia. Biol. (Praga), 2006, 52(1-2):10-5), la dermatitis atópica (Saegusa J.etal., Am. J. Pathol., 2009, 174(3):922-31), la endometriosis (Noel J.C.et al.,Appl. Immunohistochem. Mol. Morphol., 2011, 19(3):253-257) o la encefalitis vírica (Liu F.T.et al.,Ann. NY Acad. Sci., 2012, 1253:80-91; Henderson N.C.,et al.,Immunol. Rev., 2009, 230(1):160-171; Li Pet al.,Cell, 2016, 167:973-984). Recientemente, Gal-3 se ha revelado como un agente clave de la inflamación crónica y del desarrollo de la fibrogénesis de órganos, por ejemplo, el hígado (Henderson N.C.et al.,PNAS, 2006, 103: 5060-5065; Hsu D.K.et al.,Int. J. Cancer, 1999, 81(4):519-526), el riñón (Henderson N.C.et al.,Am. J. Pathol., 2008, 172:288-298; Dang Z.et al.,Transplantation, 2012, 93(5):477-484), el pulmón (Mackinnon A.C.et al.,Am. J. Respir. Crit. Care Med., 2012, 185: 537-546; Nishi Y.et al.,Allergol. Int., 2007, 56(1):57-65), el corazón (Thandavarayan R.A.et al.,Biochem. Pharmacol., 2008, 75(9):1797-1806; Sharma U.etal., Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol., 2008, 294(3):H1226-32), así como el sistema nervioso (Burguillos M.A.et al.,Cell. Rep., 2015, 10(9):1626-1638) y en la neovascularización corneal (Chen W.S.et al.,Investigative Ophthalmology & Visual Science, 2017, vol. 58, 9-20). Además, se descubrió que Gal-3 estaba asociada con el engrosamiento dérmico de los tejidos queloides (Arciniegas E.et al.,The American Journal of Dermatopathology, 2019, 41(3):193-204) y la esclerosis sistémica (ES), especialmente con la fibrosis cutánea y la vasculopatía proliferativa observadas en dicha afección (Taniguchi Tet al.,J. Rheumatol., 2012, 39(3):539-544). Se ha observado que la Gal-3 está regulada al alza en pacientes con insuficiencia renal asociada a la enfermedad renal crónica (ERC), especialmente en los afectados por la diabetes. Curiosamente, los datos obtenidos de esta población de pacientes mostraron una correlación entre la regulación al alza de Gal-3 en los glomérulos y la excreción urinaria de proteínas observada (Kikuchi Y.et al.,Nephrol. Dial. Transplant., 2004, 19(3):602-607). Además, un estudio prospectivo reciente de 2018 demostró que los niveles plasmáticos más altos de Gal-3 se asocian con un riesgo elevado de desarrollar ERC incidente, en especial entre la población que sufre hipertensión (Rebholz C.M.et al.,Kidney Int., enero de 2018, 93(1): 252-259). La Gal-3 se encuentra en niveles elevados en las enfermedades cardiovasculares (Zhong X.et al.,Clin. Exp. Pharmacol. Physiol., 2019, 46(3):197-203), tales como la aterosclerosis (Nachtigal M.et al.,Am. J. Pathol., 1998, 152(5):1199-1208), la enfermedad coronaria (Falcone C.et al.,Int. J. Immunopathol. Pharmacol., 2011, 24(4):905-913), la insuficiencia cardiaca y la trombosis (Nachtigal M.et al.,Am. J. Pathol., 1998, 152(5):1199-1208; Gehlken C.et al.,Heart Fail Clin., 2018, 14(1):75-92; DeRoo E.P.et al.,Blood, 2015, 125(11):1813-1821). La concentración de Gal-3 en sangre es elevada en pacientes obesos y diabéticos y se asocia a un mayor riesgo de complicaciones micro- y macrovasculares (tales como insuficiencia cardiaca, nefropatía/retinopatía, arteriopatía periférica, accidente cerebrovascular o infarto de miocardio) (Qi-hui-Jinet al.,Chin. Med. J. (inglés). 2013, 126(11):2109-2115). La Gal-3 influye en la oncogénesis, la progresión del cáncer y la metástasis (Vuong L.et al.,Cancer Res., 2019 (79) (7), 1480-1492), y se demostró que desempeña un papel como factor protumoral al actuar dentro del microentorno tumoral para reprimir la vigilancia inmunitaria (Ruvolo P.P.et al.,Biochim. Biophys. Acta., marzo de 2016, 1863(3):427-437; Farhad M.et al.,Oncoimmunology, 20 de febrero de 2018, 7(6):e1434467). Entre los cánceres que expresan un elevado nivel de Gal-3 se encuentran los que afectan a la glándula tiroidea, el sistema nervioso central, la lengua, la mama, el cáncer gástrico, el cáncer de células escamosas de cabeza y cuello, el páncreas, la vejiga, el riñón, el hígado, las paratiroides, las glándulas salivales, pero también el linfoma, el carcinoma, el cáncer de pulmón no microcítico, el melanoma y el neuroblastoma (Sciacchitano S.et al.,Int. J. Mol. Sci., 26 de enero de 2018, 19(2):379).
Asimismo, se ha propuesto que la inhibición de Gal-3 es beneficiosa en el tratamiento de la COVID-19 (Caniglia J.L.et al.,PeerJ., 2020, 8:e9392) y la gripe H5N1 (Chen Y.J.etal., Am. J. Pathol., 2018, 188(4), 1031-1042) probablemente debido a efectos antiinflamatorios.
Recientemente, los inhibidores de Gal-3 han demostrado tener efectos positivos cuando se utilizan en inmunoterapia combinada (Galectin Therapeutics, comunicado de prensa, 7 de febrero de 2017) y la fibrosis pulmonar idiopática (Galecto Biotech., comunicado de prensa, 10 de marzo de 2017) y en la cirrosis NASH (5 de diciembre de 2017). Los documentos WC20180209276, WO2018209255 y WO2019089080 divulgan compuestos que tienen afinidad de unión por las proteínas de galectina para el tratamiento de trastornos sistémicos de resistencia a la insulina. Así pues, los inhibidores de Gal-3, solos o en combinación con otras terapias, pueden ser útiles para la prevención o el tratamiento de enfermedades o trastornos tales como la fibrosis de órganos, enfermedades y trastornos cardiovasculares, lesión renal aguda y enfermedad renal crónica, enfermedades y trastornos hepáticos, enfermedades y trastornos pulmonares intersticiales, enfermedades y trastornos oculares, enfermedades proliferativas celulares y tipos de cáncer, enfermedades y trastornos inflamatorios y autoinmunitarios, enfermedades y trastornos del tracto gastrointestinal, enfermedades y trastornos pancreáticos, enfermedades y trastornos asociados a la angiogénesis anómala, enfermedades y trastornos asociados al cerebro, dolor neuropático y neuropatía periférica y/o rechazo de trasplantes.
Varias publicaciones y solicitudes de patente describen inhibidores sintéticos de Gal-3 que se están explorando como agentes antifibróticos (véanse, por ejemplo, los documentos WO2005113568, WO2005113569, WO2014067986, WO2016120403, US20140099319, WO201906770 2, WO2019075045, WO2014078655, WO2020078807, WO2018011094 y WO2020078808).
Verteramoet al.(J. Am. Chem. Soc., 2019, 141,5, 2012) divulgan un análisis comparativo de la unión al ligando de la galectina-3C usando dos ligandos de p-D-galactopiranósidos diastereoméricos, que, sin embargo, son diferentes de los presentes compuestos por al menos la ausencia del presente sustituyente obligatorio R1. El mismo ligando fue utilizado por Caldararuet al.(Phys. Chem. Chem. Phys., 2019, 21, 18149) para estudiar si es posible obtener entropías fiables a partir de factoresBcristalográficos.
La presente invención proporciona nuevos compuestos de fórmula (I) que son inhibidores de la galectina-3. Los presentes compuestos pueden, por tanto, ser útiles para la prevención/profilaxis o tratamiento de enfermedades y trastornos en los que esté indicada la modulación de la unión de Gal-3 a sus ligandos de carbohidratos naturales.
1) En una primera realización, la invención se refiere a un compuesto de fórmula (I),
en la que
R1 representa:
un grupo amida de la estructura:
en la que:
> RN11 representa:
-alquilo C<1>-<6>-;
-CH<2>-CH<2>-O-alquilo C<1.3>;
-CH<2>-fluoroalquilo C<1-3>(especialmente -CH<2>-CF<3>o -CH<2>-C(CH<3>)<2>F);
-(alquilen C<0-2>)-cicloalquilo C<3-6>-, en el que dicho cicloalquilo C<3-6>- no está sustituido o está mono- o disustituido con fluoro o metilo;
-(alquilen C<0-2>)-cicloalquilo C<4-6>, en el que dicho C<4-6>contiene un átomo del anillo de oxígeno;
-CH<2>-CH<2>-NRN21RN22, en el que RN21 y RN22, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un heterociclilo de 4 a 6 miembros seleccionado entre azetidin-1-ilo, pirrolidin-1-ilo, piperidin-1-ilo y morfolin-4-ilo (especialmente morfolin-4-ilo); o
-(alquilen C-i^-R11, en el que R11 representa fenilo o heteroarilo de 5 o 6 miembros (especialmente tiofenilo, piridinilo, imidazolilo), en el que dicho fenilo o heteroarilo de 5 o 6 miembros independientemente no está sustituido o está monosustituido con metilo;
fenilo o heteroarilo de 5 o 6 miembros (especialmente piridinilo), en el que dicho fenilo o heteroarilo de 5 o 6 miembros independientemente no está sustituido o está monosustituido con metilo; o
y RN12 representa hidrógeno o alquilo C<1>-<2>;
^ o RN11 y RN12, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un heterociclilo de 4 a 6 miembros seleccionado entre azetidin-1-ilo, pirrolidin-1-ilo y piperidin-1-ilo, en el que dicho heterociclilo de 4 a 6 miembros independientemente no está sustituido o está mono- o disustituido, en el que los sustituyentes independientemente son metilo o fluoro;
^ o RN11 y RN12, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman morfolin-4-ilo;
^ o RN11 y RN12, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo bicíclico parcialmente aromático consistente en un pirrolidin-1-ilo o un piperidin-1-ilo, en el que dicha pirrolidina o piperidina está fusionada a un anillo fenilo (especialmente dicho anillo bicíclico es indolin-1-ilo);
A r1 representa:
^ arilo (especialmente fenilo) que está mono-, di-, tri-, tetra- o pentasustituido (especialmente mono , di- o trisustituido), en el que los sustituyentes se seleccionan independientemente entre halógeno, metilo, ciano y metoxi [en los que, en concreto, al menos uno de dichos sustituyentes está unido en posición meta o para de dicho fenilo; en los que, si está presente, dicho sustituyente en posición para se selecciona preferentemente entre halógeno, metilo, ciano y metoxi; y, si está presente, dicho sustituyente en posición meta es preferentemente halógeno]; o
^ heteroarilo de 5 o 6 miembros (especialmente tiazolilo o piridinilo), en el que dicho heteroarilo de 5 o 6 miembros independientemente no está sustituido o está mono- o disustituido, en el que los sustituyentes se seleccionan independientemente entre halógeno, metilo, ciano y metoxi;
o R2a representa hidrógeno; y R2b representa:
^ -alquilo C<2-4>(especialmente etilo),
^ -(alquilen C0-1)-Ar2b, en el que Ar2b representa fenilo o heteroarilo de 5 o 6 miembros (especialmente 1H-pirazol-3-ilo), en el que donde dicho fenilo o heteroarilo de 5 o 6 miembros independientemente no está sustituido o está mono- o disustituido con metilo;
o o R2a y R2b representan ambos hidrógeno, metilo, etilo o n-propilo;
o o R2a y R2b, junto con el átomo de carbono al que están unidos, forman un anillo de 3 a 6 miembros seleccionado entre:
^ cicloalquileno C3-6, en el que dicho cicloalquileno C3-6 independientemente no está sustituido o está mono- o disustituido, en el que los sustituyentes independientemente son metilo o fluoro;
^ tetrahidro-2H-piran-4,4-diilo, que no está sustituido o está di- o tetrasustituido con metilo; o
^ piperidin-4,4-diilo, pirrolidin-3,3-diilo o azetidin-3,3-diilo, en los que el nitrógeno de dicha piperidina, pirrolidina o azetidina independientemente no está sustituido o está sustituido con -alquilo C1-3, -(alquilen C0-2)-cicloalquilo C3-6, o -L-RN2, en el que:
-L- representa -CO-, -SO<2>-, *-CO-NH-, *-CO-O- o *-SO<2>-NH-, y
RN2 representa -alquilo C1-3 o -(alquilen C0-2)-cicloalquilo C3-6 (especialmente dicha piperidina no está sustituida o está sustituida con metilo, -CO-metilo, -CO-O-metilo, -CO-NH-ciclopropilo, -SO2-metilo, -SO2-ciclopropilo o -SO2-NH-metilo; y dicha azetidina está sustituida con -CO-O-metilo);
en los que, en los grupos anteriores, los asteriscos indican el enlace que está conectado al resto de la molécula; o
o R2a y R2b, junto con el átomo de carbono al que están unidos, forman un sistema de anillo espirobicíclico de la estructura (S2AB)
o en la que el anillo (A) representa un anillo carbocíclico no aromático de 3 a 6 miembros, en el que dicho anillo carbocíclico no aromático de 3 a 6 miembros contiene opcionalmente un átomo de oxígeno del anillo y en el que dicho anillo carbocíclico no aromático de 3 a 6 miembros no está sustituido o está disustituido con fluoro; y
R3 representa hidroxi o alcoxi C1-3 (especialmente metoxi).
Los compuestos de fórmula (I) contienen cinco centros estereogénicos o asimétricos, que están situados en la molécula de tetrahidropirano y que están en la configuración absoluta tal como se ha dibujado para la fórmula (I). Además, los compuestos de fórmula (I) contienen al menos uno, y potencialmente más centros estereogénicos o asimétricos adicionales, tales como uno o más átomos de carbono asimétricos adicionales. Así pues, los compuestos de fórmula (I) pueden presentarse como mezclas de estereoisómeros o, preferentemente, como estereoisómeros puros. Las mezclas de estereoisómeros pueden separarse de una manera conocida por un experto en la materia.
En caso de que se indique que un compuesto concreto (o estructura genérica) está presente en una configuración absoluta determinada, por ejemplo, como (R)- o (S)-enantiómero, tal indicación debe entenderse como referida al compuesto respectivo (o estructura genérica) en forma enantiomérica enriquecida, en especial prácticamente pura. Asimismo, en caso de que se indique que un centro asimétrico específico de un compuesto está en configuración (R)-o (S)- o está en una configuración relativa determinada, tal indicación debe entenderse como referida al compuesto que está en forma enriquecida, en especial prácticamente pura, con respecto a la configuración respectiva de dicho centro asimétrico.
El término "enriquecido", cuando se utiliza en el contexto de los estereoisómeros, debe entenderse en el contexto de la presente invención en el sentido de que el estereoisómero respectivo está presente en una proporción de al menos 70:30, especialmente de al menos 90:10 (es decir, en una pureza de al menos el 70 % en peso, especialmente de al menos el 90 % en peso), con respecto al otro estereoisómero respectivo/la totalidad de los otros estereoisómeros respectivos.
La expresión "prácticamente puro", cuando se utiliza en el contexto de los estereoisómeros, debe entenderse en el contexto de la presente invención en el sentido de que el estereoisómero respectivo está presente en una pureza de al menos el 95% en peso, especialmente de al menos el 99% en peso con respecto al otro estereoisómero respectivo/la totalidad de los otros estereoisómeros respectivos.
La presente invención también incluye compuestos marcados isotópicamente, en especial compuestos de fórmula (I) marcados con 2H (deuterio) según las realizaciones 1) a 25), que son idénticos a los compuestos de fórmula (I) excepto en que uno o más átomos han sido sustituidos por un átomo que tiene el mismo número atómico, pero una masa atómica diferente de la masa atómica que se encuentra normalmente en la naturaleza. Los compuestos marcados isotópicamente, en especial los compuestos de las fórmulas (I), (II) y (III) marcados con 2H (deuterio) y las sales de los mismos están dentro del alcance de la presente invención. La sustitución del hidrógeno por el isótopo más pesado 2H (deuterio) puede dar lugar a una mayor estabilidad metabólica, lo que se traduce, por ejemplo, en un aumento de la semividain vivoo en una reducción de los requisitos de dosis, o puede provocar una menor inhibición de las enzimas del citocromo P450, lo que se traduce, por ejemplo, en una mejora del perfil de seguridad. En una realización de la invención, los compuestos de fórmula (I) no están marcados isotópicamente o están marcados sólo con uno o más átomos de deuterio. En una subrealización, los compuestos de fórmula (I) no se marcan isotópicamente en absoluto. Los compuestos de fórmula (I) marcados isotópicamente pueden prepararse de forma análoga a los procedimientos descritos a continuación, pero utilizando la variación isotópica adecuada de los reactivos o los materiales de partida adecuados.
En esta solicitud de patente, un enlace dibujado como una línea de puntos muestra el punto de unión del radical dibujado. Por ejemplo, el radical dibujado a continuación
es un grupo azetidin-1-carbonilo.
Cuando se utilice la forma plural para compuestos, sales, composiciones farmacéuticas, enfermedades y similares, se entenderá que se trata también de un único compuesto, sal o similar.
Cualquier referencia a compuestos de fórmula (I) según las realizaciones 1) a 25) debe entenderse que se refiere también a las sales (y especialmente a las sales farmacéuticamente aceptables) de tales compuestos, según sea apropiado y conveniente.
La expresión "sales farmacéuticamente aceptables" se refiere a sales que conservan la actividad biológica deseada del compuesto en cuestión y que presentan efectos toxicológicos no deseados mínimos. Dichas sales incluyen sales inorgánicas u orgánicas de adición de ácidos y/o de bases en función de la presencia de grupos básicos y/o ácidos en el compuesto en cuestión. Como referencia, véase, por ejemplo "Handbook of Pharmaceutical Salts. Properties, Selection and Use", P Heinrich Stahl, Camille G. Wermuth (eds.), Wiley-VCH, 2008; y "Pharmaceutical Salts and Cocrystals", Johan Wouters y Luc Quéré (eds.), RSC Publishing, 2012.
Las definiciones proporcionadas en el presente documento están destinadas a aplicarse uniformemente a los compuestos de fórmula (I), tal como se definen en cualquiera de las realizaciones 1) a 19), y,mutatis mutandis,en toda la descripción y las reivindicaciones, a menos que una definición establecida expresamente proporcione una definición más amplia o más estrecha. Queda bien entendido que una definición o una definición preferida de un término o expresión define y puede sustituir al término o expresión respectivo independientemente de cualquier definición o definición preferida (y en combinación con las mismas) de cualquiera o todos los demás términos o expresiones definidos en el presente documento.
En esta solicitud de patente, los compuestos se nombran utilizando la nomenclatura IUPAC, pero también pueden nombrarse utilizando la nomenclatura de carbohidratos. Así, el resto:
puede denominarse (2S,3R,4S,5R,6R)-3,5-dihidroxi-6-(hidroximetil)-4-(4-fenil-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-2-tiilo o, como alternativa, 1,3-di-desoxi-3-[4-fenil-1H-1,2,3-triazol-1-il]-p-D-galactopiranósido-1-tiilo, en los que la configuración absoluta del átomo de carbono portador del átomo de azufre, que es el punto de unión al resto de la molécula, está en configuración (2S) , respectivamente, configuración beta. Por ejemplo, el compuesto (S)-2-(1-(ciclopropilsulfonil)-4-hidroxipiperidin-4-il)-2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-3,5-dihidroxi-6-(hidroximetil)-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-2-il)tio)-N-etil-N-metilacetamida debe entenderse que también se refiere a: 1,3-di-desoxi-1-((2-(1-(ciclopropilsulfonil)-4-hidroxipiperidin-4-il)-N-etil-N-metilacetamida)-(S)-tio)-3-[4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]-3-D-galactopiranósido.
Siempre que un sustituyente se indique como opcional, se entiende que dicho sustituyente puede estar ausente (es decir, el residuo respectivo no está sustituido con respecto a dicho sustituyente opcional), en cuyo caso todas las posiciones que tengan una valencia libre (a las que podría haberse unido dicho sustituyente opcional; tal como, por ejemplo, en un anillo aromático, los átomos de carbono del anillo y/o los átomos de nitrógeno del anillo que tengan una valencia libre) están sustituidas con hidrógeno cuando sea apropiado. Asimismo, en caso de que el término "opcionalmente" se utilice en el contexto del heteroátomos o heteroátomos (del anillo), el término significa que o bien el heteroátomo o heteroátomos opcionales respectivos, o similares, están ausentes (es decir, un determinado resto no contiene un heteroátomo o heteroátomos/es un carbociclo/o similares), o bien el heteroátomo o heteroátomos opcionales respectivos, o similares, están presentes como se define explícitamente. Si no se definen explícitamente de otro modo en la respectiva realización o reivindicación, los grupos definidos en el presente documento no están sustituidos.
El término "halógeno" significa flúor, cloro o bromo, preferentemente flúor o cloro.
El término "alquilo", utilizado solo o combinado, se refiere a un grupo hidrocarburo saturado de cadena lineal o ramificada que contiene de uno a seis átomos de carbono. La expresión "alquilo Cx-y" (siendo x e y cada uno un número entero) se refiere a un grupo alquilo como el definido anteriormente, que contiene de x a y átomos de carbono. Por ejemplo, un grupo alquilo C i-6 contiene de uno a seis átomos de carbono. Algunos ejemplos representativos de grupos alquilo son metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, terc-butilo, pentilo, 3-metilbutilo, 2,2-dimetilpropilo y 3,3-dimetilbutilo. Para evitar cualquier duda, en caso de que se indique que un grupo, tal como, por ejemplo, es propilo o butilo, se entenderá que se trata de n-propilo, respectivamente n-butilo. En caso de que RN11 represente "-alquilo Ci-6", la expresión significa preferentemente metilo, etilo, isopropilo, isobutilo, pent-3-ilo, 2,2-dimetilpropilo o 3,3-dimetilbutilo.
La expresión "-alquileno Cx-y-", utilizado solo o combinado, se refiere a un grupo alquilo unido bivalentemente como se ha definido anteriormente que contiene de x a y átomos de carbono. La expresión "-alquileno C0-y-" se refiere a un enlace directo o a un -alquileno(C1-y)- como se ha definido anteriormente. Preferentemente, los puntos de unión de un grupo -alquileno Ci-y- están en disposición 1,1-diilo, o en disposición 1,2-diilo, o en disposición 1,3-diilo. Preferentemente, los puntos de unión de un grupo -alquileno C<2>-y- están en disposición 1,2-diilo o en disposición 1,3-diilo. En caso de que un grupo -alquileno C0-y se utilice en combinación con otro sustituyente, la expresión significa que, o bien dicho sustituyente está unido a través de un grupo -alquileno C1-y al resto de la molécula, o bien está unido directamente al resto de la molécula (es decir, un grupo -alquileno C0 representa un enlace directo que une dicho sustituyente al resto de la molécula). El grupo alquileno -C<2>H<4>- se refiere a -CH<2>-CH<2>- si no se indica explícitamente lo contrario.
El término "alquenilo", utilizado solo o combinado, se refiere a una cadena hidrocarbonada lineal o ramificada que contiene de dos a cinco átomos de carbono y un doble enlace carbono-carbono. La expresión "-alquenilo Cx-y" (siendo x e y cada uno un número entero) se refiere a un grupo alquenilo como el definido anteriormente que contiene de x a y átomos de carbono. Por ejemplo, un grupo -alquenilo C2-5 contiene de dos a cinco átomos de carbono.
El término "fluoroalquilo", utilizado solo o combinado, se refiere a un grupo alquilo como se ha definido anteriormente que contiene de uno a tres átomos de carbono, en el que uno o más (y potencialmente todos) los átomos de hidrógeno se han sustituido por flúor. La expresión "-fluoroalquilo Cx-y" (siendo x e y cada uno un número entero) se refiere a un grupo fluoroalquilo como el definido anteriormente que contiene de x a y átomos de carbono. Por ejemplo, un grupo -fluoroalquilo C1-3 contiene de uno a tres átomos de carbono, en los que de uno a siete átomos de hidrógeno han sido sustituidos por flúor. Algunos ejemplos representativos de grupos fluoroalquilo incluyen trifluorometilo, 2-fluoroetilo, 2,2-difluoroetilo y 2,2,2-trifluoroetilo. Se prefieren los grupos -fluoroalquilo C<1>, tales como el trifluorometilo.
El término "fluoroalcoxi", utilizado solo o combinado, se refiere a un grupo alcoxi como se ha definido anteriormente que contiene de uno a tres átomos de carbono, en el que uno o más (y potencialmente todos) los átomos de hidrógeno han sido sustituidos por flúor. La expresión "-fluoroalcoxi Cx-y" (siendo x e y un número entero) se refiere a un grupo fluoroalcoxi como el definido anteriormente que contiene de x a y átomos de carbono. Por ejemplo, un grupo -fluoroalcoxi C<1-3>contiene de uno a tres átomos de carbono, en los que de uno a siete átomos de hidrógeno han sido sustituidos por flúor. Algunos ejemplos representativos de grupos fluoroalcoxi incluyen trifluorometoxi, difluorometoxi, 2-fluoroetoxi, 2,2-difluoroetoxi y 2,2,2-trifluoroetoxi.
El término "cicloalquilo", utilizado solo o combinado, se refiere especialmente a un anillo monocíclico saturado, o a un anillo hidrocarbonado bicíclico fusionado, con puente o espirobicíclico que contiene de tres a ocho átomos de carbono. La expresión "-cicloalquilo Cx-y" (x e y siendo cada uno un número entero) se refiere a un grupo cicloalquilo como el definido anteriormente que contiene de x a y átomos de carbono. Por ejemplo, un grupo -cicloalquilo C<3-6>contiene de tres a seis átomos de carbono. Algunos ejemplos de grupos cicloalquilo son ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo y cicloheptilo.
La expresión "-cicloalquilo Cx-y que contiene un átomo de oxígeno del anillo" se refiere a un grupo cicloalquilo como se ha definido anteriormente que contiene de x a y átomos de carbono, en el que un átomo de carbono del anillo de dicho cicloalquilo Cx-y se sustituye por un átomo de oxígeno. Dichos grupos no están sustituidos o están sustituidos como se define explícitamente. Algunos ejemplos son especialmente oxetanilo, tetrahidrofuranilo y tetrahidropiranilo. Un "cicloalquilo C<4-6>, en el que dicho cicloalquilo C<4-6>contiene un átomo de oxígeno en el anillo" concreto es tetrahidro-2H-piran-4-ilo.
La expresión "-cicloalquileno Cx-y-", utilizado solo o combinado, se refiere a un grupo cicloalquilo unido bivalentemente como se ha definido anteriormente que contiene de x a y átomos de carbono. Preferentemente, los puntos de unión de cualquier grupo cicloalquilo unido bivalentemente están en disposición 1,1-diilo. Algunos ejemplos son ciclopropan-1,1-diilo, ciclobutan-1,1-diilo, ciclopentan-1,1-diilo y ciclohexan-1,1-diilo, siendo preferido ciclohexan-1,1-diilo. En el caso de que "R2a y R2b, junto con el átomo de carbono al que están unidos, forman un -cicloalquileno C<3-6>, en el que dicho -cicloalquileno C<3-6>independientemente no está sustituido o está mono- o disustituido", la expresión se refiere especialmente a los grupos enumerados anteriormente que no están sustituidos o están sustituidos como se define explícitamente; algunos ejemplos concretos son ciclobutan-1,1-diilo, ciclopentan-1,1 -diilo, ciclohexan-1,1-diilo, 3,3-difluorociclobutan-1,1-diilo, 4,4-dimetilciclohexan-1,1-diilo o 4,4-difluorociclohexan-1,1-diilo; especialmente 4,4-difluorociclohexan-1,1-diilo.
El término "alcoxi", utilizado solo o combinado, se refiere a un grupo alquilo-O- en el que el grupo alquilo es como se ha definido anteriormente. El término "-alcoxi Cx-y" (siendo x e y cada uno un número entero) se refiere a un grupo alcoxi como el definido anteriormente que contiene de x a y átomos de carbono. Se prefieren etoxi y especialmente metoxi. En caso de que R3 represente "-alcoxi C<1-3>", la expresión significa preferentemente metoxi o etoxi, especialmente metoxi.
El término "heterociclilo", utilizado solo o combinado, y si no se define explícitamente de una manera más amplia o más restringida, se refiere a un anillo hidrocarbonado monocíclico no aromático saturado o insaturado que contiene uno o dos heteroátomos de anillo seleccionados independientemente entre nitrógeno, azufre y oxígeno (especialmente un átomo de oxígeno, un átomo de azufre, un átomo de nitrógeno, dos átomos de nitrógeno, dos átomos de oxígeno, un átomo de nitrógeno y un átomo de oxígeno). La expresión "-heterociclilo Cx-y" se refiere a un heterociclo de este tipo que contiene de x a y átomos de anillo. Los grupos heterociclilo no están sustituidos o están sustituidos como se define explícitamente.
El término "arilo", utilizado solo o combinado, significa fenilo o naftilo, preferentemente fenilo, en el que dicho grupo arilo no está sustituido o está sustituido como se define explícitamente.
El término "heteroarilo", utilizado solo o combinado, y si no se define explícitamente de forma más amplia o más restringida, significa un anillo aromático monocíclico o bicíclico de 5 a 10 miembros que contiene de uno a un máximo de cuatro heteroátomos, cada uno de ellos seleccionado independientemente entre oxígeno, nitrógeno y azufre. Algunos ejemplos representativos de tales grupos heteroarilo son grupos heteroarilo de 5 miembros, tales como furanilo, oxazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, tiofenilo, tiazolilo, isotiazolilo, tiadiazolilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, triazolilo, tetrazolilo; grupos heteroarilo de 6 miembros, tales como piridinilo, pirimidinilo, piridazinilo, pirazinilo; y grupos heteroarilo bicíclicos de 8 a 10 miembros, tales como indolilo, isoindolilo, benzofuranilo, isobenzofuranilo, benzotiofenilo, indazolilo, bencimidazolilo, benzoxazolilo, benzoisoxazolilo, benzotiazolilo, benzoisotiazolilo, benzotriazolilo, benzoxadiazolilo, benzotiadiazolilo, tienopiridinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, naftiridinilo, cinolinilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, ftalazinilo, pirrolopiridinilo, pirazolopiridinilo, pirazolopirimidinilo, pirrolopirazinilo, imidazopiridinilo, imidazopiridazinilo e imidazotiazolilo. Los grupos heteroarilo mencionados anteriormente no están sustituidos o están sustituidos como se define explícitamente. Para el sustituyente R11 que representa "heteroarilo de 5 o 6 miembros", la expresión significa especialmente tiofenilo, piridinilo, imidazolilo; en especial, tiofen-2-ilo, piridin-2-ilo, 1H-imidazol-4-ilo. En caso de que RN11 represente "heteroarilo de 5 o 6 miembros", la expresión significa los grupos enumerados anteriormente, especialmente piridinilo, en concreto piridin-2-ilo o piridin-3-ilo, en el que dicho grupo heteroarilo de 5 o 6 miembros no está sustituido o está sustituido como se define explícitamente. En caso de que A r1 represente un "heteroarilo de 5 o 6 miembros", la expresión significa los grupos enumerados anteriormente, especialmente piridinilo o tiazolilo, en concreto tiazol-2-ilo o piridin-3-ilo, en el que dicho grupo heteroarilo de 5 o 6 miembros no está sustituido o está sustituido como se define explícitamente.
En caso de que R2a y R2b, junto con el átomo de carbono al que están unidos, formen un "sistema de anillo espirobicíclico de la estructura (S2AB)", dicha estructura (S2AB) se refiere especialmente a las siguientes estructuras:
El término "ciano" se refiere a un grupo -CN.
El término "oxo" se refiere a un grupo =O que está unido preferentemente a un átomo de carbono o azufre de una cadena o anillo, como, por ejemplo, en un grupo carbonilo -(CO)- o un grupo sulfonilo -(SO<2>)-.
Algunos ejemplos de anillos bicíclicos en los que "RN11 y RN12, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo bicíclico parcialmente aromático que consiste en un pirrolidin-1-ilo o un piperidin-1-ilo, en el que dicha pirrolidina o piperidina está fusionada a un anillo fenilo" son indolin-1-ilo, isoindolin-2-ilo, 3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-ilo y 3,4-dihidroquinolin-1(2H)-ilo, especialmente indolin-1-ilo.
Algunos ejemplos de heterociclilo en el que "RN11 y RN12, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un heterociclilo de 4 a 6 miembros seleccionado de azetidin-1-ilo, pirrolidin-1-ilo y piperidin-1-ilo, en el que dicho heterociclilo de 4 a 6 miembros independientemente no está sustituido o está mono- o disustituido, en el que los sustituyentes independientemente son metilo o fluoro" son especialmente azetidin-1-ilo que no está sustituido o que está monosustituido en la posición 2 o 3 con metilo, o está disustituido en la posición 3 con fluoro; pirrolidin-1-ilo que no está sustituido o está disustituido en la posición 3 con fluoro; piperidin-1-ilo que no está sustituido o está disustituido en la posición 3 o 4 con fluoro.
Siempre que se utilice la palabra "entre" para describir un intervalo numérico, debe entenderse que los puntos finales del intervalo indicado se incluyen explícitamente en el intervalo. Por ejemplo, si se describe un intervalo de temperatura entre 40 °C y 80 °C, esto significa que los puntos finales 40 °C y 80 °C están incluidos en el intervalo; o si se define una variable como un número entero entre 1 y 4, esto significa que la variable es el número entero 1,2, 3 o 4.
A menos que se utilice en relación con temperaturas, el término "aproximadamente" antepuesto a un valor numérico "X" se refiere en la presente solicitud a un intervalo que se extiende desde X menos el 10 % de X hasta X más el 10 % de X, y preferentemente a un intervalo que se extiende desde X menos el 5 % de X hasta X más el 5 % de X. En el caso concreto de las temperaturas, el término "aproximadamente" antepuesto a una temperatura "Y" se refiere en la presente solicitud a un intervalo que se extiende desde la temperatura Y menos 10 °C hasta Y más 10 °C, y preferentemente a un intervalo que se extiende desde Y menos 5 °C hasta Y más 5 °C. Además, la expresión "temperatura ambiente" utilizado en el presente documento se refiere a una temperatura de aproximadamente 25 °C. A continuación, se presentan otras realizaciones de la invención:
2) Una segunda realización se refiere a los compuestos de fórmula (I) según la realización 1) que son también compuestos de fórmula (Is),
en la que el átomo de carbono al que está unido el grupo R1 está en la configuración absoluta según se dibuja en la fórmula (Is) [es decir, está en configuración absoluta (S)];
en la que R1, R2a, R2b, R3 y A r1 son como se definen en la realización 1).
3) Otra realización se refiere a compuestos según las realizaciones 1) o 2), en los que Ar1 representa fenilo que está mono-, di- o trisustituido, en los que los sustituyentes se seleccionan independientemente de halógeno, metilo, ciano y metoxi; en los que al menos uno de dichos sustituyentes está unido en posiciónmetaoparade dicho fenilo,
> en el que, si está presente, el sustituyente en posiciónparase selecciona preferentemente entre halógeno, metilo, ciano y metoxi; y
> en el que, si está presente, el sustituyente en posiciónmetaes preferentemente halógeno.
4) Otra realización se refiere a compuestos según las realizaciones 1) o 2), en los que Ar1 representa fenilo que está mono-, di- o trisustituido, en los que:
> uno de dichos sustituyentes está unido en posiciónmetade dicho fenilo, en el que dicho sustituyente es halógeno; y el sustituyente o sustituyentes restantes, si están presentes, son halógenos (especialmente fluoro); o
^ uno de dichos sustituyentes está unido en posiciónparade dicho fenilo, en el que dicho sustituyente se selecciona independientemente entre metilo, ciano y metoxi; y
el sustituyente o sustituyentes restantes, si están presentes, son halógenos (especialmente fluoro).
5) Otra realización se refiere a compuestos según las realizaciones 1) o 2), en los que A r1 representa un grupo fenilo de la estructura
en la que:
^ Rm2 representa hidrógeno o fluoro; y
Rp representa independientemente halógeno (especialmente fluoro o cloro), metilo, ciano o metoxi (en particular, Rp representa fluoro, cloro o metilo); o
^ Rm2 representa hidrógeno o fluoro; y
Rp representa hidrógeno.
6) Otra realización se refiere a compuestos según las realizaciones 1) o 2), en los que A r1 representa un grupo fenilo de la estructura
en la que:
^ Rm2 representa halógeno (especialmente fluoro); y
^ Rp representa hidrógeno, halógeno (especialmente fluoro o cloro), metilo, ciano o metoxi (en particular, Rp representa fluoro, cloro o metilo).
7) Otra realización se refiere a compuestos según las realizaciones 1) o 2), en los que A r1 representa
En una subrealización de la realización 7), A r1 representa 3,4,5-trifluorofenilo.
8) Otra realización se refiere a compuestos según las realizaciones 1) a 7), en los que R1 representa un grupo de amida de la estructura
en la que:
^ RN11 representa:
-alquilo C<1-6>(especialmente metilo, etilo, isobutilo, 2,2-dimetilprop-1-ilo o 3,3-dimetilbut-1 -ilo);
-CH2-CH2-O-alquilo C i-3;
-CH2-fluoroalquilo C1-3 (especialmente -CH2-CF3 o -CH2-C(CH3)2F);
ciclopropilo, ciclobutilo, -CH2-ciclopropilo, -CH2-ciclopentilo, -CH2-1-fluorociclopentilo o -CH2-CH2-ciclopropilo;
3,3-difluorociclobutilo, -CH2-3,3-difluorociclobutilo o 4,4-dimetilciclohexilo;
-CH<2>-tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡lo o -CH<2>-CH<2>-tetrahidro-2H-piran-4-ilo;
tetrahidro-2H-piran-4-ilo u oxetan-3-¡lo;
-CH<2>-CH<2>-morfol¡n-4-¡lo; o
-CH<2>-t¡ofen¡lo, -CH<2>-p¡r¡d¡n¡lo, bencilo o -CH<2>-1-met¡l-1H-¡m¡dazol-4-¡lo;
fenilo o p¡r¡d¡n¡lo; o
y RN12 representa h¡drógeno o alqu¡lo C<1.2>(espec¡almente met¡lo).
> o RN11 y RN12, junto con el átomo de n¡trógeno al que están un¡dos, forman un heteroc¡cl¡lo de 4 a 6 m¡embros selecc¡onado de azet¡d¡n-1-¡lo que no está sust¡tu¡do o está monosust¡tu¡do en pos¡c¡ón 2 o 3 con met¡lo, o está d¡sust¡tu¡do en pos¡c¡ón 3 con fluoro; p¡rrol¡d¡n-1-¡lo que no está sust¡tu¡do o está d¡sust¡tu¡do en la pos¡c¡ón 3 con fluoro; y p¡per¡d¡n-1-¡lo que no está sust¡tu¡do o está d¡sust¡tu¡do en la pos¡c¡ón 3 o 4 con fluoro o met¡lo;
> o RN11 y RN12, junto con el átomo de n¡trógeno al que están un¡dos, forman morfol¡n-4-¡lo;
> o RN11 y RN12, junto con el átomo de n¡trógeno al que están un¡dos, forman un an¡llo de ¡ndol¡n-1 -¡lo, ¡so¡ndol¡n-2-¡lo, 3,4-d¡h¡dro¡soqu¡nol¡n-2(1H)-¡lo o 3,4-d¡h¡droqu¡nol¡n-1(2H)-¡lo (espec¡almente ¡ndol¡n-1 -¡lo).
9) Otra real¡zac¡ón se ref¡ere a compuestos según las real¡zac¡ones 1) a 7), en los que R1 representa un grupo de am¡da de la estructura
en la que:
^ RN11 representa:
-alqu¡lo C<1-6>(espec¡almente met¡lo, et¡lo, ¡sobut¡lo, 2,2-d¡met¡lprop-1-¡lo o 3,3-d¡met¡lbut-1-¡lo);
-CH<2>-fluoroalqu¡lo C<1.3>(espec¡almente -CH<2>-CF<3>o -CH<2>-C(CH<3>)<2>F);
c¡cloprop¡lo, c¡clobut¡lo, -CH<2>-c¡cloprop¡lo, -CH<2>-c¡clopent¡lo, -CH<2>-1-fluoroc¡clopent¡lo o -CH<2>-CH<2>-c¡cloprop¡lo;
-CH<2>-3,3-d¡fluoroc¡clobut¡lo;
-CH<2>-tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡lo o -CH<2>-CH<2>-tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡lo;
tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡lo u oxetan-3-¡lo;
benc¡lo;
fen¡lo o p¡r¡d¡n¡lo; o
y RN12 representa h¡drógeno o alqu¡lo C<1.2>(espec¡almente met¡lo);
^ o RN11 y RN12, junto con el átomo de n¡trógeno al que están un¡dos, forman un heteroc¡cl¡lo de 4 a 6 m¡embros selecc¡onado de azet¡d¡n-1 -¡lo que no está sust¡tu¡do o está d¡sust¡tu¡do en la pos¡c¡ón 3 con fluoro; p¡rrol¡d¡n-1 -¡lo que no está sust¡tu¡do o está d¡sust¡tu¡do en la pos¡c¡ón 3 con fluoro; y p¡per¡d¡n-1-¡lo que no está sust¡tu¡do o está d¡sust¡tu¡do en la pos¡c¡ón 3 o 4 con fluoro;
^ o RN11 y RN12, junto con el átomo de n¡trógeno al que están un¡dos, forman morfol¡n-4-¡lo;
^ o R<N11>y RN12, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo de indolin-1-ilo. 10) Otra realización se refiere a compuestos según las realizaciones 1) a 7), en los que R<1>representa un grupo de amida de la estructura
en la que:
^ R<N11>representa:
-alquilo C i<_6>(especialmente metilo, etilo, isobutilo, 2,2-dimetilprop-1-ilo o 3,3-dimetilbut-1-ilo);
-CH<2>-CH<2>-O-alquilo C<1>-<3>;
-CH2-fluoroalquilo C<1-3>(especialmente -CH<2>-CF<3>o -CH<2>-C(CH<3>)<2>F);
ciclopropilo, ciclobutilo, -CH<2>-ciclopropilo, -CH<2>-ciclopentilo, -CH<2>-1-fluorociclopentilo o -CH<2>-CH2-ciclopropilo;
3,3-difluorociclobutilo o -CH<2>-3,3-difluorociclobutilo;
-CH<2>-tetrahidro-<2>H-piran-<4>-ilo o -CH<2>-CH<2>-tetrahidro-<2>H-piran-<4>-ilo;
tetrahidro-2H-piran-4-ilo u oxetan-3-ilo;
-CH<2>-CH<2>-morfolin-4-ilo;
-CH<2>-tiofenilo, -CH<2>-piridinilo, bencilo, o -CH<2>-1-metil-1H-imidazol-4-ilo; o
fenilo o piridinilo;
y R<N12>representa hidrógeno o alquilo C<1-2>(especialmente metilo).
11) Otra realización se refiere a compuestos según las realizaciones 1) a 7), en los que R<1>representa un grupo de amida de la estructura
en la que:
> R<N11>representa:
-alquilo C1-6 (especialmente metilo, etilo, isobutilo, 2,2-dimetilprop-1-ilo o 3,3-dimetilbut-1-ilo);
-CH<2>-CH<2>-O-alquilo C<1>-<3>;
-CH2-fluoroalquilo C1-3 (especialmente -CH2-CF3 o -CH2-C(CH3)2F); o
ciclopropilo, ciclobutilo, -CH2-ciclopropilo, -CH2-ciclopentilo, -CH2-1-fluorociclopentilo o -CH2-CH2-ciclopropilo;
y RN12 representa alquilo C1-2 (especialmente metilo).
12) Otra realización se refiere a compuestos según las realizaciones 1) a 7), en los que R1 representa: A)
B)
o
C)
en los que cada uno de los grupos anteriores A) a C) forman una subrealización concreta; y en los que otra subrealización se refiere a los grupos A) y/o B).
13) Otra realización se refiere a compuestos según una cualquiera de las realizaciones 1) a 12), en los que:
• R2a representa hidrógeno; y R2b representa:
^ -alquilo C<2-4>(especialmente etilo),
^ bencilo;
^ fenilo que no está sustituido o está mono- o disustituido con metilo; o
^ heteroarilo de 5 miembros (especialmente 1H-pirazol-3-ilo) que no está sustituido o está monosustituido con metilo;
• o R2a y R2b representan ambos metilo, etilo o n-propilo;
• o R2a y R2b, junto con el átomo de carbono al que están unidos, forman un anillo de 3 a 6 miembros seleccionado entre:
> -cicloalquileno C<4-6>, en el que dicho -cicloalquileno C<4-6>independientemente no está sustituido o está mono- o disustituido, en el que los sustituyentes independientemente son metilo o fluoro (especialmente ciclobutan-1,1-diilo, ciclopentan-1,1 -diilo, ciclohexan-1,1-diilo, 3,3-difluorociclobutan-1,1-diilo, 4,4-difluorociclohexan-1,1-diilo; o, además, 4,4-dimetilciclohexan-1,1-diilo);
^ tetrahidro-2H-piran-4,4-diilo;
^ piperidin-4,4-diilo, en el que el nitrógeno de dicha piperidina no está sustituido o está sustituido con -alquilo C<1-3>, -CO-alquilo C<1-3>, -CO-O-alquilo C<1-3>, -CO-NH-ciclopropilo, -SO<2>-alquilo C<1-3>, -SO<2>-ciclopropilo, o -SO<2>-NH-alquilo C<1-3>(especialmente dicha piperidina no está sustituida o está sustituida con metilo, -CO-metilo, -CO-metoxi, -CO-NH-ciclopropilo, -SO<2>-metilo, -SO<2>-ciclopropilo o -SO<2>-NH-metilo); o
^ azetidin-3,3-diilo, en el que el nitrógeno de dicha azetidina está sustituido con -CO-O-alquilo C<1-3>(especialmente con -CO-O-metilo); o
• R2a y R2b, junto con el átomo de carbono al que están unidos, forman un sistema de anillo espirobicíclico de la estructura:
14) Otra realización se refiere a compuestos según una cualquiera de las realizaciones 1) a 12), en los que R2a representa hidrógeno; y R2b representa:
• -alquilo C2-4 (especialmente etilo);
• bencilo;
• fenilo que no está sustituido o está mono- o disustituido con metilo; o
• un heteroarilo de 5 miembros (especialmente 1H-pirazol-3-ilo) que no está sustituido o está monosustituido con metilo.
15) Otra realización se refiere a compuestos según una cualquiera de las realizaciones 1) a 12), en los que R2a y R2b representan ambos metilo, etilo o n-propilo (especialmente metilo).
16) Otra realización se refiere a compuestos según una cualquiera de las realizaciones 1) a 12), en los que R2a y R2b, junto con el átomo de carbono al que están unidos, forman un anillo de 4 a 6 miembros seleccionado entre:
> -cicloalquileno C4-6, en el que dicho -cicloalquileno C4-6 independientemente no está sustituido o está monoo disustituido, en el que los sustituyentes independientemente son metilo o fluoro (especialmente ciclobutan-1.1- diilo, ciclopentan-1,1-diilo, ciclohexan-1,1-diilo, 3,3-difluorociclobutan-1,1-diilo, 4,4-difluorociclohexan-1.1- diilo; o, además, 4,4-dimetilciclohexan-1,1-diilo);
> tetrahidro-2H-piran-4,4-diilo, 2,2-dimetiltetrahidro-2H-piran-4,4-diilo o 2,2,6,6-tetrametiltetrahidro-2H-piran-4,4-diilo (especialmente tetrahidro-2H-piran-4,4-diilo); o
> piperidin-4,4-diilo, en el que el nitrógeno de dicha piperidina no está sustituido o está sustituido con -alquilo C i-3, -CO-alquilo C i-3, -CO-O-alquilo C i-3, -CO-NH-ciclopropilo, -SO2-alquilo C i-3, -SO2-ciclopropilo o -SO2-NH-alquilo C1-3 (especialmente dicha piperidina no está sustituida o está sustituida con metilo, -CO-metilo, -CO-metoxi, -CO-NH-ciclopropilo, -SO2-metilo, -SO2-ciclopropilo o -SO2-NH-metilo).
17) Otra realización se refiere a compuestos según una cualquiera de las realizaciones 1) a 16), en los que R3 representa metoxi.
18) Otra realización se refiere a compuestos según una cualquiera de las realizaciones 1) a 16), en los que R3 representa hidroxi.
19) La invención, así, se refiere a compuestos de fórmula (I) como se define en la realización 1), o a tales compuestos limitados además por las características de una cualquiera de las realizaciones 2) a 18), tomando en cuenta sus dependencias respectivas; a las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos; y al uso de tales compuestos como se describe con más detalle a continuación. Para evitar cualquier duda, así son posibles y están previstas las siguientes realizaciones referidas a los compuestos de fórmula (I) y se divulgan y adjuntan específicamente en forma individualizada de la siguiente manera:
1,2+1,3+1,3+2+1,4+1,4+2+1,5+1,5+2+1,6+1,6+2+1,7+1,7+2+1,8+1,8+2+1,8+3+1,8+3+2+1,8+4+1, 8+4+2+1, 8+5+1, 8+5+2+1, 8+6+1, 8+6+2+1, 8+7+1, 8+7+2+1, 9+1, 9+2+1, 9+3+1, 9+3+2+1, 9+4+1, 9+4+2+1,9+5+1,9+5+2+1,9+6+1, 9+6+2+1,9+7+1,9+7+2+1, 10+1, 10+2+1, 10+3+1, 10+3+2+1, 10+4+1, 10+4+2+1,10+5+1, 10+5+2+1, 10+6+1, 10+6+2+1, 10+7+1, 10+7+2+1, 11+1, 11+2+1, 11+3+1, 11+3+2+1, 11+4+1, 11+4+2+1, 11+5+1, 11+5+2+1, 11+6+1, 11+6+2+1, 11+7+1, 11+7+2+1, 12+1, 12+2+1, 12+3+1, 12+3+2+1, 12+4+1, 12+4+2+1, 12+5+1, 12+5+2+1, 12+6+1, 12+6+2+1, 12+7+1, 12+7+2+1, 13+1, 13+2+1, 13+3+1, 13+3+2+1, 13+4+1, 13+4+2+1, 13+5+1, 13+5+2+1, 13+6+1, 13+6+2+1, 13+7+1, 13+7+2+1, 13+8+1, 13+8+2+1, 13+8+3+1, 13+8+3+2+1, 13+8+4+1, 13+8+4+2+1, 13+8+5+1, 13+8+5+2+1, 13+8+6+1, 13+8+6+2+1, 13+8+7+1, 13+8+7+2+1, 13+9+1, 13+9+2+1, 13+9+3+1, 13+9+3+2+1, 13+9+4+1 13+9+4+2+1, 13+9+5+1, 13+9+5+2+1, 13+9+6+1, 13+9+6+2+1, 13+9+7+1, 13+9+7+2+1, 13+10+1 13+10+2+1,13+10+3+1, 13+10+3+2+1,13+10+4+1, 13+10+4+2+1, 13+10+5+1, 13+10+5+2+1, 13+10+6+1 13+10+6+2+1, 13+10+7+1, 13+10+7+2+1, 13+11+1, 13+11+2+1, 13+11+3+1, 13+11+3+2+1, 13+11+4+1 13+11+4+2+1, 13+11+5+1, 13+11+5+2+1, 13+11+6+1, 13+11+6+2+1, 13+11+7+1, 13+11+7+2+1, 13+12+1 13+12+2+1,13+12+3+1, 13+12+3+2+1, 13+12+4+1, 13+12+4+2+1, 13+12+5+1, 13+12+5+2+1, 13+12+6+1 13+12+6+2+1, 13+12+7+1, 13+12+7+2+1, 14+1, 14+2+1, 14+3+1, 14+3+2+1, 14+4+1, 14+4+2+1, 14+5+1 14+5+2+1,14+6+1,14+6+2+1,14+7+1, 14+7+2+1,14+8+1,14+8+2+1, 14+8+3+1, 14+8+3+2+1, 14+8+4+1 14+8+4+2+1, 14+8+5+1, 14+8+5+2+1, 14+8+6+1, 14+8+6+2+1, 14+8+7+1, 14+8+7+2+1, 14+9+1 14+9+2+1, 14+9+3+1, 14+9+3+2+1, 14+9+4+1, 14+9+4+2+1, 14+9+5+1, 14+9+5+2+1, 14+9+6+1 14+9+6+2+1, 14+9+7+1, 14+9+7+2+1, 14+10+1, 14+10+2+1, 14+10+3+1, 14+10+3+2+1, 14+10+4+1 14+10+4+2+1,14+10+5+1, 14+10+5+2+1, 14+10+6+1, 14+10+6+2+1, 14+10+7+1, 14+10+7+2+1, 14+11 1 14+11+2+1, 14+11+3+1, 14+11+3+2+1, 14+11+4+1, 14+11+4+2+1, 14+11+5+1, 14+11+5+2+1,14+11+6+1 14+11+6+2+1, 14+11+7+1, 14+11+7+2+1, 14+12+1, 14+12+2+1, 14+12+3+1, 14+12+3+2+1, 14+12+4+1 14+12+4+2+1, 14+12+5+1, 14+12+5+2+1, 14+12+6+1, 14+12+6+2+1, 14+12+7+1, 14+12+7+2+1, 15+1 15+2+1, 15+3+1, 15+3+2+1, 15+4+1, 15+4+2+1, 15+5+1, 15+5+2+1, 15+6+1, 15+6+2+1, 15+7+1 15+7+2+1, 15+8+1, 15+8+2+1, 15+8+3+1, 15+8+3+2+1, 15+8+4+1, 15+8+4+2+1, 15+8+5+1, 15+8+5+2+1 15+8+6+1,15+8+6+2+1,15+8+7+1,15+8+7+2+1,15+9+1, 15+9+2+1,15+9+3+1, 15+9+3+2+1, 15+9+4+1 15+9+4+2+1, 15+9+5+1, 15+9+5+2+1, 15+9+6+1, 15+9+6+2+1, 15+9+7+1, 15+9+7+2+1, 15+10+1 15+10+2+1,15+10+3+1, 15+10+3+2+1, 15+10+4+1, 15+10+4+2+1, 15+10+5+1, 15+10+5+2+1, 15+10+6+1 15+10+6+2+1, 15+10+7+1, 15+10+7+2+1, 15+11+1, 15+11+2+1, 15+11+3+1, 15+11+3+2+1, 15+11+4+1 15+11+4+2+1, 15+11+5+1, 15+11+5+2+1, 15+11+6+1, 15+11+6+2+1,15+11+7+1, 15+11+7+2+1, 15+12+1 15+12+2+1, 15+12+3+1, 15+12+3+2+1, 15+12+4+1, 15+12+4+2+1, 15+12+5+1, 15+12+5+2+1, 15+12+6+1 15+12+6+2+1, 15+12+7+1, 15+12+7+2+1, 16+1, 16+2+1, 16+3+1, 16+3+2+1, 16+4+1, 16+4+2+ 1, 16+5+1 16+5+2+1,16+6+1,16+6+2+1,16+7+1, 16+7+2+1, 16+8+1, 16+8+2+1, 16+8+3+1, 16+8+3+2+1, 16+8+4+1 16+8+4+2+1, 16+8+5+1, 16+8+5+2+1, 16+8+6+1, 16+8+6+2+1, 16+8+7+1, 16+8+7+2+1, 16+9+1 16+9+2+1, 16+9+3+1, 16+9+3+2+1, 16+9+4+1, 16+9+4+2+1, 16+9+5+1, 16+9+5+2+1, 16+9+6+1 16+9+6+2+1, 16+9+7+1, 16+9+7+2+1, 16+10+1, 16+10+2+1, 16+10+3+1, 16+10+3+2+1, 16+10+4+1 16+10+4+2+1,16+10+5+1, 16+10+5+2+1, 16+10+6+1, 16+10+6+2+1, 16+10+7+1, 16+10+7+2+1, 16+11 1 16+11+2+1,16+11+3+1,16+11+3+2+1,16+11+4+1,16+11+4+2+1,16+11+5+1,16+11+5+2+1,16+11+6+1 16+11+6+2+1, 16+11+7+1, 16+11+7+2+1, 16+12+1, 16+12+2+1, 16+12+3+1, 16+12+3+2+1, 16+12+4+1 16+12+4+2+1, 16+12+5+1, 16+12+5+2+1, 16+12+6+1, 16+12+6+2+1, 16+12+7+1, 16+12+7+2+1, 17+1 17+2+1, 17+3+1, 17+3+2+1, 17+4+1, 17+4+2+1,17+5+1,17+5+2+1,17+6+1,17+6+2+1, 17+7+1, 17+7+2+1 17+8+1, 17+8+2+1, 17+8+3+1, 17+8+3+2+1, 17+8+4+1, 17+8+4+2+1, 17+8+5+1, 17+8+5+2+1, 17+8+6+1 17+8+6+2+1, 17+8+7+1, 17+8+7+2+1, 17+9+1, 17+9+2+1, 17+9+3+1, 17+9+3+2+1, 17+9+4+1 17+9+4+2+1, 17+9+5+1, 17+9+5+2+1, 17+9+6+1, 17+9+6+2+1, 17+9+7+1, 17+9+7+2+1, 17+10+1 17+10+2+1,17+10+3+1, 17+10+3+2+1, 17+10+4+1, 17+10+4+2+1, 17+10+5+1, 17+10+5+2+1, 17+10+6+1 17+10+6+2+1, 17+10+7+1, 17+10+7+2+1, 17+11+1, 17+11+2+1, 17+11+3+1, 17+11+3+2+1, 17+11+4+1 17+11+4+2+1,17+11+5+1, 17+11+5+2+1,17+11+6+1,17+11+6+2+1,17+11+7+1, 17+11+7+2+1,17+12+1 17+12+2+1, 17+12+3+1, 17+12+3+2+1, 17+12+4+1, 17+12+4+2+1,17+12+5+1,17+12+5+2+1,17+12+6+1 17+12+6+2+1, 17+12+7+1, 17+12+7+2+1, 17+13+1, 17+13+2+1, 17+13+3+1, 17+13+3+2+1, 17+13+4+1 17+13+4+2+1, 17+13+5+1, 17+13+5+2+1, 17+13+6+1, 17+13+6+2+1, 17+13+7+1, 17+13+7+2+1 17+13+8+1,17+13+8+2+1, 17+13+8+3+1,17+13+8+3+2+1,17+13+8+4+1, 17+13+8+4+2+1,17+13+8+5+1 17+13+8+5+2+1, 17+13+8+6+1, 17+13+8+6+2+1, 17+13+8+7+1, 17+13+8+7+2+1, 17+13+9+1 17+13+9+2+1, 17+13+9+3+1, 17+13+9+3+2+1, 17+13+9+4+1, 17+13+9+4+2+1, 17+13+9+5+1 17+13+9+5+2+1, 17+13+9+6+1, 17+13+9+6+2+1, 17+13+9+7+1, 17+13+9+7+2+1, 17+13+10+1 17+13+10+2+1, 17+13+10+3+1, 17+13+10+3+2+1, 17+13+10+4+1, 17+13+10+4+2+1, 17+13+10+5+1 17+13+10+5+2+1, 17+13+10+6+1, 17+13+10+6+2+1, 17+13+10+7+1, 17+13+10+7+2+1, 17+13+11 1 17+13+11+2+1, 17+13+11+3+1, 17+13+11+3+2+1, 17+13+11+4+1, 17+13+11+4+2+1, 17+13+11+5+1 17+13+11+5+2+1, 17+13+11+6+1, 17+13+11+6+2+1, 17+13+11+7+1, 17+13+11+7+2+1, 17+13+12+1 17+13+12+2+1, 17+13+12+3+1, 17+13+12+3+2+1, 17+13+12+4+1, 17+13+12+4+2+1, 17+13+12+5+1 17+13+12+5+2+1, 17+13+12+6+1, 17+13+12+6+2+1, 17+13+12+7+1, 17+13+12+7+2+1, 17+14+1 17+14+2+1, 17+14+3+1, 17+14+3+2+1, 17+14+4+1, 17+14+4+2+1, 17+14+5+1,17+14+5+2+1,17+14+6+1 17+14+6+2+1, 17+14+7+1, 17+14+7+2+1, 17+14+8+1, 17+14+8+2+1, 17+14+8+3+1, 17+14+8+3+2+1 17+14+8+4+1, 17+14+8+4+2+1, 17+14+8+5+1, 17+14+8+5+2+1, 17+14+8+6+1, 17+14+8+6+2+1 17+14+8+7+1,17+14+8+7+2+1,17+14+9+1, 17+14+9+2+1,17+14+9+3+1, 17+14+9+3+2+1, 17+14+9+4+1 17+14+9+4+2+1, 17+14+9+5+1, 17+14+9+5+2+1, 17+14+9+6+1, 17+14+9+6+2+1, 17+14+9+7+1 17+14+9+7+2+1, 17+14+10+1, 17+14+10+2+1, 17+14+10+3+1, 17+14+10+3+2+1, 17+14+10+4+1 17+14+10+4+2+1, 17+14+10+5+1, 17+14+10+5+2+1, 17+14+10+6+1, 17+14+10+6+2+1, 17+14+10+7+1 17+14+10+7+2+1, 17+14+11+1, 17+14+11+2+1, 17+14+11+3+1, 17+14+11+3+2+1, 17+14+11+4+1 17+14+11+4+2+1, 17+14+11+5+1, 17+14+11+5+2+1, 17+14+11+6+1, 17+14+11+6+2+1, 17+14+11+7+1 17+14+11+7+2+1, 17+14+12+1, 17+14+12+2+1, 17+14+12+3+1, 17+14+12+3+2+1, 17+14+12+4+1 17+14+12+4+2+1, 17+14+12+5+1, 17+14+12+5+2+1, 17+14+12+6+1, 17+14+12+6+2+1, 17+14+12+7+1 17+14+12+7+2+1, 17+15+1, 17+15+2+1, 17+15+3+1, 17+15+3+2+1, 17+15+4+1, 17+15+4+2+1 17+15+5+1, 17+15+5+2+1, 17+15+6+1, 17+15+6+2+1, 17+15+7+1, 17+15+7+2+1, 17+15+8+1 17+15+8+2+1, 17+15+8+3+1, 17+15+8+3+2+1, 17+15+8+4+1, 17+15+8+4+2+1, 17+15+8+5+1 17+15+8+5+2+1, 17+15+8+6+1, 17+15+8+6+2+1, 17+15+8+7+1, 17+15+8+7+2+1, 17+15+9+1, 17+15+9+2+1, 17+15+9+3+1, 17+15+9+3+2+1, 17+15+9+4+1, 17+15+9+4+2+1, 17+15+9+5+1, 17+15+9+5+2+1, 17+15+9+6+1, 17+15+9+6+2+1, 17+15+9+7+1, 17+15+9+7+2+1, 17+15+10+1, 17+15+10+2+1, 17+15+10+3+1, 17+15+10+3+2+1, 17+15+10+4+1, 17+15+10+4+2+1, 17+15+10+5+1, 17+15+10+5+2+1, 17+15+10+6+1, 17+15+10+6+2+1, 17+15+10+7+1, 17+15+10+7+2+1, 17+15+11+1, 17+15+11+2+1, 17+15+11+3+1, 17+15+11+3+2+1, 17+15+11+4+1, 17+15+11+4+2+1, 17+15+11+5+1, 17+15+11+5+2+1, 17+15+11+6+1, 17+15+11+6+2+1, 17+15+11+7+1, 17+15+11+7+2+1, 17+15+12+1, 17+15+12+2+1, 17+15+12+3+1, 17+15+12+3+2+1, 17+15+12+4+1, 17+15+12+4+2+1, 17+15+12+5+1, 17+15+12+5+2+1, 17+15+12+6+1, 17+15+12+6+2+1, 17+15+12+7+1, 17+15+12+7+2+1, 17+16+1, 17+16+2+1, 17+16+3+1, 17+16+3+2+1, 17+16+4+1, 17+16+4+2+1, 17+16+5+1, 17+16+5+2+1,17+16+6+1, 17+16+6+2+1, 17+16+7+1, 17+16+7+2+1, 17+16+8+1, 17+16+8+2+1, 17+16+8+3+1, 17+16+8+3+2+1, 17+16+8+4+1, 17+16+8+4+2+1, 17+16+8+5+1, 17+16+8+5+2+1, 17+16+8+6+1, 17+16+8+6+2+1, 17+16+8+7+1, 17+16+8+7+2+1, 17+16+9+1, 17+16+9+2+1,17+16+9+3+1, 17+16+9+3+2+1, 17+16+9+4+1, 17+16+9+4+2+1, 17+16+9+5+1, 17+16+9+5+2+1, 17+16+9+6+1, 17+16+9+6+2+1, 17+16+9+7+1, 17+16+9+7+2+1, 17+16+10+1, 17+16+10+2+1, 17+16+10+3+1, 17+16+10+3+2+1, 17+16+10+4+1, 17+16+10+4+2+1, 17+16+10+5+1, 17+16+10+5+2+1, 17+16+10+6+1, 17+16+10+6+2+1, 17+16+10+7+1, 17+16+10+7+2+1, 17+16+11+1, 17+16+11+2+1, 17+16+11+3+1, 17+16+11+3+2+1, 17+16+11+4+1, 17+16+11+4+2+1, 17+16+11+5+1, 17+16+11+5+2+1, 17+16+11+6+1, 17+16+11+6+2+1, 17+16+11+7+1, 17+16+11+7+2+1, 17+16+12+1, 17+16+12+2+1, 17+16+12+3+1, 17+16+12+3+2+1, 17+16+12+4+1, 17+16+12+4+2+1, 17+16+12+5+1, 17+16+12+5+2+1, 17+16+12+6+1, 17+16+12+6+2+1, 17+16+12+7+1, 17+16+12+7+2+1.
En la lista anterior, los números se refieren a las realizaciones según su numeración, mientras que "+" indica la dependencia de otra realización. Las diferentes realizaciones individualizadas están separadas por comas. En otras palabras, "13+9+5+1", por ejemplo, se refiere a la realización 13) que depende de la realización 9), que depende la realización 5), que depende de la realización 1), es decir, la realización "13+9+5+1" corresponde a los compuestos de fórmula (I) según la realización 1) limitados además por todas las características de las realizaciones 5), 9) y 13).
20) Otra realización se refiere a compuestos de fórmula (I) según la realización 1), que se seleccionan de los siguientes compuestos:
(S)-2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-3,5-dihidroxi-6-(hidroximetil)-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-2-il)tio)-2-(4-hidroxitetrahidro-2H-piran-4-il)-N-isobutil-N-metilacetamida;
2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-3,5-dihidroxi-6-(hidroximetil)-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-2-il)tio)-3-hidroxi-N,N,3-trimetilbutanamida;
2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-3,5-dihidroxi-6-(hidroximetil)-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-2-il)tio)-N,N-dietil-3-hidroxi-3-metilbutanamida;
2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-3,5-dihidroxi-6-(hidroximetil)-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-2-il)tio)-3-hidroxi-3-metil-1-(2-metilazetidin-1-il)butan-1-ona;
(S)-2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-3,5-dihidroxi-6-(hidroximetil)-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-2-il)tio)-3-hidroxi-3-metil-1-(3-metilazetidin-1-il)butan-1-ona;
1-(azetidin-1-il)-2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-3,5-dihidroxi-6-(hidroximetil)-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1- il)tetrahidro-2H-piran-2-il)tio)-3-hidroxi-3-metilbutan-1-ona;
2- (((2S,3R,4S,5R,6R)-3,5-dihidroxi-6-(hidroximetil)-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-2-il)tio)-2-(4-hidroxi-1-metilpiperidin-4-il)-N-isobutil-N-metilacetamida;
2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-3,5-dihidroxi-6-(hidroximetil)-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-2-il)tio)-N-etil-2-(4-hidroxi-1-metilpiperidin-4-il)-N-metilacetamida;
N-bencil-2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-3,5-dihidroxi-6-(hidroximetil)-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-2-il)tio)-2-(4-hidroxi-1-metilpiperidin-4-il)-N-metilacetamida;
2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-3,5-dihidroxi-6-(hidroximetil)-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-2-il)tio)-2-(4-hidroxi-1-metilpiperidin-4-il)-1-(piperidin-1-il)etan-1-ona;
2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-3,5-dihidroxi-6-(hidroximetil)-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-2-il)tio)-2-(4-hidroxi-1-metilpiperidin-4-il)-1-(indolin-1-il)etan-1-ona;
(S)-2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-3,5-dihidroxi-6-(hidroximetil)-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-2-il)tio)-2-(4-hidroxitetrahidro-2H-piran-4-il)-N,N-dimetilacetamida; 2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-3,5-dihidroxi-6-(hidroximetil)-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-2-il)tio)-N,N-dietil-2-(4-hidroxitetrahidro-2H-piran-4-il)acetamida;
2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-3,5-dihidroxi-6-(hidroximetil)-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-2-il)tio)-2-(4-hidroxitetrahidro-2H-piran-4-il)-1-(2-metilazetidin-1-il)etan-1-ona;
(S)-2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-3,5-dihidroxi-6-(hidroximetN)-4-(4-(3,4,5-tnfluorofenN)-1H-1,2,3-triazoM-il)tetrahidro-2H-piran-2-il)tio)-2-(4-hidroxitetrahidro-2H-piran-4-il)-1-(3-metilazetidin-1-il)etan-1-ona;
1-(azetidin-1-N)-2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-3,5-dihidroxi-6-(hidroximetN)-4-(4-(3,4,5-tnfluorofenN)-1H-1,2,3-tnazol-1- il)tetrahidro-2H-piran-2-il)tio)-2-(4-hidroxitetrahidro-2H-piran-4-il)etan-1-ona;
(S)-N-bendl-2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-3,5-dihidroxi-6-(hidroximetN)-4-(4-(3A5-tnfluorofeml)-1H-1,2,3-tnazoM-il)tetrahidro-2H-piran-2-il)tio)-2-(4-hidroxitetrahidro-2H-piran-4-il)-N-metilacetamida;
(S)-2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-3,5-dihidroxi-6-(hidroximetN)-4-(4-(3,4,5-tnfluorofenN)-1H-1,2,3-triazoM-il)tetrahidro-2H-piran-2-il)tio)-2-(4-hidroxitetrahidro-2H-piran-4-il)-1-(piperidin-1-il)etan-1-ona;
(S)-2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-3,5-dihidroxi-6-(hidroximetN)-4-(4-(3,4,5-tnfluorofenN)-1H-1,2,3-triazoM-il)tetrahidro-2H-piran-2-il)tio)-2-(4-hidroxitetrahidro-2H-piran-4-il)-1-(indolin-1-il)etan-1-ona;
2- (((2S,3R,4S,5R,6R)-3,5-dihidroxi-6-(hidroximetil)-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-2-il)tio)-2-(4-hidroxitetrahidro-2H-piran-4-il)-1-(pirrolidin-1-il)etan-1-ona;
(S)-N-(cidopentilmetil)-2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-3,5-dihidroxi-6-(hidroximetil)-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-2-il)tio)-2-(4-hidroxitetrahidro-2H-piran-4-il)-N-metilacetamida;
2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-3,5-dihidroxi-6-(hidroximetil)-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-2-il)tio)-2-(4-hidroxitetrahidro-2H-piran-4-il)-N-metil-N-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)acetamida; 2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-3,5-dihidroxi-6-(hidroximetN)-4-(4-(3A5-tnfluorofeml)-1H-1,2,3-tnazoM-N)tetrahidro-2H-piran-2-il)tio)-N-etil-2-(4-hidroxitetrahidro-2H-piran-4-il)-N-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)acetamida; 2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-3,5-dihidroxi-6-(hidroximetil)-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-2-il)tio)-2-(4-hidroxitetrahidro-2H-piran-4-il)-N-metil-N-((1-metil-1H-imidazol-4-il)metil)acetamida; 2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-3,5-dihidroxi-6-(hidroximetil)-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-2-il)tio)-2-(4-hidroxitetrahidro-2H-piran-4-il)-N-metil-N-(2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)etil)acetamida; (S)-2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-3,5-dihidroxi-6-(hidroximetil)-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-2-il)tio)-2-(4-hidroxitetrahidro-2H-piran-4-il)-N-metil-N-(2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)etil)acetamida;
N-(2-cidopropiletil)-2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-3,5-dihidroxi-6-(hidroximetil)-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-2-il)tio)-2-(4-hidroxitetrahidro-2H-piran-4-il)-N-metilacetamida;
(S)-N-(ddopropNmetN)-2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-3,5-dihidroxi-6-(hidroximetN)-4-(4-(3A5-tnfluorofeml)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-2-il)tio)-2-(4-hidroxitetrahidro-2H-piran-4-il)-N-metilacetamida;
(S)-2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-3,5-dihidroxi-6-(hidroxiiTietN)-4-(4-(3A5-tnfluorofenN)-1H-1,2,3-triazoM-il)tetrahidro-2H-piran-2-il)tio)-N-etil-2-(4-hidroxitetrahidro-2H-piran-4-il)-N-metilacetamida;
2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-3,5-dihidroxi-6-(hidroximetil)-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-2-il)tio)-2-(4-hidroxitetrahidro-2H-piran-4-il)-N-metil-N-(2,2,2-trifluoroetil)acetamida;
2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-3,5-dihidroxi-6-(hidroximetil)-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-2-il)tio)-N-etil-2-(1-hidroxicidohexil)-N-metilacetamida;
2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-3,5-dihidroxi-6-(hidroximetil)-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-2-il)tio)-2-(1-hidroxicidohexil)-1-(piperidin-1-il)etan-1-ona;
(R) -2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-3,5-dihidroxi-6-(hidroximetil)-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-2-il)tio)-2-(1-hidroxicidohexil)-N-metil-N-(2,2,2-trifluoroetil)acetamida;
(S) -2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-3,5-dihidroxi-6-(hidroximetil)-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-2-il)tio)-2-(1-hidroxicidohexil)-N-metil-N-(2,2,2-trifluoroetil)acetamida;
N-cidobutil-2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-3,5-dihidroxi-6-(hidroximetil)-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-2-il)tio)-2-(1-hidroxiciclohexil)-N-metilacetamida;
(S)-2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-3,5-dihidroxi-6-(hidroximetil)-4-(4-(3,4,5-tnfluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-2-il)tio)-N-(2-fluoro-2-metilpropil)-2-(1-hidroxicidohexil)-N-metilacetamida;
(S)-2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-3,5-dihidroxi-6-(hidroximetil)-4-(4-(3,4,5-tnfluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-2-il)tio)-2-(1-hidroxicidohexil)-N-metil-N-(piridin-2-ilmetil)acetamida;
(S)-2-(4,4-difluoro-1-hidroxicidohexil)-2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-3,5-dihidroxi-6-(hidroximetil)-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-2-il)tio)-N,N-dimetilacetamida;
2-(4,4-difluoro-1-hidroxiddohexil)-2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-3,5-dihidroxi-6-(hidroximetil)-4-(4-(3A5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-2-il)tio)-N-etil-N-metilacetamida;
(S)-N-cidobutil-2-(4,4-difluoro-1-hidroxicidohexil)-2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-3,5-dihidroxi-6-(hidroximetil)-4-(4-(3A5-tnfluorofenN)-1H-1,2,3-tnazoM-il)tetrahidro-2H-piran-2-il)tio)-N-iTietilacetaiTiida;
(S)-2-(4,4-difluoro-1-hidroxiddohexN)-2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-3,5-dihidroxi-6-(hidroximetN)-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-2-il)tio)-1-(piperidin-1-il)etan-1-ona;
(S)-N-(cidopropilmetil)-2-(4,4-difluoro-1-hidroxicidohexil)-2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-3,5-dihidroxi-6-(hidroximetil)-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-2-il)tio)-N-metilacetamida; N-cidopropil-2-(4,4-difluoro-1-hidroxicidohexil)-2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-3,5-dihidroxi-6-(hidroximetil)-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-2-il)tio)-N-metilacetamida;
2-(4,4-difluoro-1-hidroxicidohexil)-2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-3,5-dihidroxi-6-(hidroximetil)-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-2-il)tio)-N-(2-fluoro-2-metilpropil)-N-metilacetamida; (S)-2-(4,4-difluoro-1-hidroxicidohexil)-2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-3,5-dihidroxi-6-(hidroximetil)-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-2-il)tio)-N-((1-fluorocidopentil)metil)-N-metilacetamida; 2-(4Adifluoro-1-hidroxiddohexil)-2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-3,5-dihidroxi-6-(hidroximetil)-4-(4-(3A5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-2-il)tio)-N-(3,3-dimetilbutil)-N-metilacetamida;
2-(4,4-difluoro-1-hidroxicidohexil)-1-(4,4-difluoropiperidin-1-il)-2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-3,5-dihidroxi-6-(hidroximetil)-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-2-il)tio)etan-1-ona;
(S)-2-(4,4-difluoro-1-hidroxicidohexil)-1-(3,3-difluoroazetidin-1-il)-2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-3,5-dihidroxi-6-(hidroximetil)-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-lH-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-2-il)tio)etan-1-ona;
1-(azetidin-1-il)-2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-3,5-dihidroxi-6-(hidroximetil)-4-(4-(3A5-tnfluorofenN)-1H-1,2,3-tnazol-1- il)tetrahidro-2H-piran-2-il)tio)-2-(1-hidroxicidopentil)etan-1-ona;
2- (((2S,3R,4S,5R,6R)-3,5-dihidroxi-6-(hidroximetil)-4-(4-(3A5-tnfluorofeml)-1H-1,2,3-tnazoM-il)tetrahidro-2H-piran-2-il)tio)-2-(1-hidroxicidopentil)-N-metil-N-(2,2,2-trifluoroetil)acetamida;
N-ddobutil-2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-3,5-dihidroxi-6-(hidroximetil)-4-(4-(3A5-tnfluorofenil)-1H-1,2,3-tnazoM-il)tetrahidro-2H-piran-2-il)tio)-2-(1-hidroxiciclopentil)-N-metilacetamida;
2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-3,5-dihidroxi-6-(hidroximetil)-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-2-il)tio)-2-(1-hidroxicidopentil)-N-metil-N-neopentilacetamida;
(S)-2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-3,5-dihidroxi-6-(hidroxiiTietil)-4-(4-(3A5-tnfluorofenN)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-2-il)tio)-N-etil-2-(1-hidroxiciclobutil)-N-metilacetamida;
(S)-2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-3,5-dihidroxi-6-(hidroximetil)-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-2-il)tio)-2-(1-hidroxiddobutil)-1-(piperidin-1-il)etan-1-ona;
(S)-N-(ddopropilmetil)-2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-3,5-dihidroxi-6-(hidroximetil)-4-(4-(3A5-tnfluorofeml)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-2-il)tio)-2-(1-hidroxicidobutil)-N-metilacetamida;
(S)-2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-3,5-dihidroxi-6-(hidroximetil)-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-2-il)tio)-2-(1-hidroxicidobutil)-N-metil-N-(2,2,2-trifluoroetil)acetamida;
(S)-2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-3,5-dihidroxi-6-(hidroximetil)-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-2-il)tio)-N-(2-fluoro-2-metilpropil)-2-(1-hidroxicidobutil)-N-metilacetamida;
(S)-2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-3,5-dihidroxi-6-(hidroximetil)-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-2-il)tio)-2-(1-hidroxiciclobutil)-N-metil-N-neopentilacetamida; (S)-2-(3,3-difluoro-1-hidroxicidobutN)-2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-3,5-dihidroxi-6-(hidroximetN)-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-2-il)tio)-N-etil-N-metilacetamida;
(S)-N-(cidopropilmetil)-2-(3,3-difluoro-1-hidroxicidobutil)-2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-3,5-dihidroxi-6-(hidroximetil)-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-2-il)tio)-N-metilacetamida;
(S)-2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-3,5-dihidroxi-6-(hidroximetil)-4-(4-(3,4,5-tnfluorofenN)-1H-1,2,3-triazoM-il)tetrahidro-2H-piran-2-il)tio)-N,3-dietil-3-hidroxi-N-metilpentanamida;
N-bencil-2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-3,5-dihidroxi-6-(hidroximetil)-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-2-il)tio)-3-hidroxi-N,3-dimetilbutanamida;
2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-3,5-dihidroxi-6-(hidroximetil)-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-2-il)tio)-3-hidroxi-3-metil-1-(piperidin-1-il)butan-1-ona;
(S)-2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-3,5-dihidroxi-6-(hidroximetN)-4-(4-(3,4,5-tnfluorofenN)-1H-1,2,3-triazoM-il)tetrahidro-2H-piran-2-il)tio)-3-hidroxi-3-metil-1-(pirrolidin-1-il)butan-1-ona;
2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-3,5-dihidroxi-6-(hidroximetil)-4-(4-(3,4,5-tnfluorofeml)-1H-1,2,3-tnazoM-il)tetrahidro-2H-piran-2-il)tio)-3-hidroxi-N,3-dimetil-N-((1-metil-lH-imidazol-4-il)metil)butanamida;
N-(ddopropNmetil)-2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-3,5-dihidroxi-6-(hidroximetil)-4-(4-(3,4,5-tnfluorofenN)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-2-il)tio)-3-hidroxi-N,3-dimetilbutanamida;
2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-3,5-dihidroxi-6-(hidroximetil)-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-2-il)tio)-3-hidroxi-N-(2-metoxietil)-N,3-dimetilbutanamida;
2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-3,5-dihidroxi-6-(hidroximetil)-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-2-il)tio)-3-hidroxi-N,3-dimetil-N-(2-morfolinoetil)butanamida;
2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-3,5-dihidroxi-6-(hidroximetN)-4-(4-(3A5-tnfluorofeml)-1H-1,2,3-tnazoM-il)tetrahidro-2H-piran-2-il)tio)-N-etil-3-hidroxi-N-metilpentanamida;
N-(cidopropilmetil)-2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-3,5-dihidroxi-6-(hidroximetil)-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-2-il)tio)-3-hidroxi-N-metilpentanamida;
2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-3,5-dihidroxi-6-(hidroximetil)-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-2-il)tio)-N-etil-3-hidroxi-N-metil-4-fenilbutanamida;
N-(cidopropilmetil)-2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-3,5-dihidroxi-6-(hidroximetil)-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-2-il)tio)-3-hidroxi-N-metil-4-fenilbutanamida;
(S)-2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-3,5-dihidroxi-6-(hidroximetN)-4-(4-(3,4,5-tnfluorofenN)-1H-1,2,3-triazoM-il)tetrahidro-2H-piran-2-il)tio)-N-etil-2-(4-hidroxi-1-(metilsulfonil)piperidin-4-il)-N-metilacetamida;
(S)-2-(1-(cidopropilsulfonil)-4-hidroxipiperidin-4-il)-2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-3,5-dihidroxi-6-(hidroximetil)-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-2-il)tio)-N-etil-N-metilacetamida;
N-cidopropil-4-(1-(((2S,3R,4S,5R,6R)-3,5-dihidroxi-6-(hidroximetil)-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-2-il)tio)-2-(etil(metil)amino)-2-oxoetil)-4-hidroxipiperidin-1-carboxamida; y
4-((S)-1-(((2S,3R,4S,5R,6R)-3,5-dihidroxi-6-(hidroximetil)-4-(4-(3,4,5-tnfluorofenN)-1H-1,2,3-tnazoM-il)tetrahidro-2H-piran-2-il)tio)-2-(etil(metil)amino)-2-oxoetil)-4-hidroxipiperidin-1-carboxilato de metilo.
21) Otra realización se refiere a compuestos de fórmula (I) según la realización 1), que se seleccionan de los siguientes compuestos:
(S)-2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-3,5-dihidroxi-6-(hidroximetil)-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-2-il)tio)-2-(4-hidroxitetrahidro-2H-piran-4-il)-N-isobutil-N-metilacetamida;
(S)-2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-3,5-dihidroxi-6-(hidroximetil)-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-2-il)tio)-3-hidroxi-N,N,3-trimetilbutanamida;
(S)-2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-3,5-dihidroxi-6-(hidroximetil)-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-2-il)tio)-N-etil-3-hidroxi-N,3-dimetilbutanamida;
(S)-2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-3,5-dihidroxi-6-(hidroximetil)-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-2-il)tio)-N,N-dietil-3-hidroxi-3-metilbutanamida;
(S)-2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-3,5-dihidroxi-6-(hidroximetH)-4-(4-(3,4,5-tnfluorofenH)-1H-1,2,3-triazoM-il)tetrahidro-2H-piran-2-il)tio)-3-hidroxi-3-metil-1-((R)-2-metilazetidin-1-il)butan-1-ona;
(S)-2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-3,5-dihidroxi-6-(hidroximetH)-4-(4-(3,4,5-tnfluorofenH)-1H-1,2,3-triazoM-il)tetrahidro-2H-piran-2-il)tio)-3-hidroxi-3-metil-1-((S)-2-metilazetidin-1-il)butan-1-ona;
(S)-2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-3,5-dihidroxi-6-(hidroximetN)-4-(4-(3,4,5-tnfluorofenN)-1H-1,2,3-triazoM-il)tetrahidro-2H-piran-2-il)tio)-3-hidroxi-3-metil-1-(3-metilazetidin-1-il)butan-1-ona;
(S)-1-(azetidin-1-il)-2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-3,5-dihidroxi-6-(hidroximetil)-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-2-il)tio)-3-hidroxi-3-metilbutan-1-ona;
(S)-2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-3,5-dihidroxi-6-(hidroximetN)-4-(4-(3,4,5-tnfluorofenN)-1H-1,2,3-triazoM-il)tetrahidro-2H-piran-2-il)tio)-2-(4-hidroxi-1-metilpiperidin-4-il)-N-isobutil-N-metilacetamida;
(S)-2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-3,5-dihidroxi-6-(hidroxiiTietN)-4-(4-(3,4,5-tnfluorofenN)-1H-1,2,3-triazoM-il)tetrahidro-2H-piran-2-il)tio)-N-etil-2-(4-hidroxi-1-metilpiperidin-4-il)-N-metilacetamida;
(S)-N-bencN-2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-3,5-dihidroxi-6-(hidroximetN)-4-(4-(3A5-tnfluorofeml)-1H-1,2,3-tnazoM-il)tetrahidro-2H-piran-2-il)tio)-2-(4-hidroxi-1-metilpiperidin-4-il)-N-metilacetamida;
(S)-2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-3,5-dihidroxi-6-(hidroximetN)-4-(4-(3,4,5-tnfluorofenN)-1H-1,2,3-triazoM-il)tetrahidro-2H-piran-2-il)tio)-2-(4-hidroxi-1-metilpiperidin-4-il)-1-(piperidin-1-il)etan-1-ona;
(S)-2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-3,5-dihidroxi-6-(hidroximetil)-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-2-il)tio)-2-(4-hidroxi-1-metilpiperidin-4-il)-1-(indolin-1-il)etan-1-ona;
(S)-2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-3,5-dihidroxi-6-(hidroximetN)-4-(4-(3,4,5-tnfluorofenN)-1H-1,2,3-triazoM-il)tetrahidro-2H-piran-2-il)tio)-2-(4-hidroxitetrahidro-2H-piran-4-il)-N,N-dimetilacetamida;
(S)-2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-3,5-dihidroxi-6-(hidroximetN)-4-(4-(3,4,5-tnfluorofenN)-1H-1,2,3-triazoM-il)tetrahidro-2H-piran-2-il)tio)-N,N-dietil-2-(4-hidroxitetrahidro-2H-piran-4-il)acetamida;
(S)-2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-3,5-dihidroxi-6-(hidroximetN)-4-(4-(3,4,5-tnfluorofenN)-1H-1,2,3-triazoM-il)tetrahidro-2H-piran-2-il)tio)-2-(4-hidroxitetrahidro-2H-piran-4-il)-1-((R)-2-metilazetidin-1-il)etan-1-ona; (S)-2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-3,5-dihidroxi-6-(hidroximetil)-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-2-il)tio)-2-(4-hidroxitetrahidro-2H-piran-4-il)-1-((S)-2-metilazetidin-1-il)etan-1-ona; (S)-2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-3,5-dihidroxi-6-(hidroximetN)-4-(4-(3,4,5-tnfluorofenN)-1H-1,2,3-triazoM-il)tetrahidro-2H-piran-2-il)tio)-2-(4-hidroxitetrahidro-2H-piran-4-il)-1-(3-metilazetidin-1-il)etan-1-ona;
(S)-1-(azetidin-1-il)-2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-3,5-dihidroxi-6-(hidroximetil)-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-2-il)tio)-2-(4-hidroxitetrahidro-2H-piran-4-il)etan-1-ona;
(S)-N-bencil-2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-3,5-dihidroxi-6-(hidroximetil)-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-2-il)tio)-2-(4-hidroxitetrahidro-2H-piran-4-il)-N-metilacetamida;
(S)-2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-3,5-dihidroxi-6-(hidroximetil)-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-2-il)tio)-2-(4-hidroxitetrahidro-2H-piran-4-il)-1-(piperidin-1-il)etan-1-ona;
(S)-2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-3,5-dihidroxi-6-(hidroximetN)-4-(4-(3,4,5-tnfluorofenN)-1H-1,2,3-triazoM-il)tetrahidro-2H-piran-2-il)tio)-2-(4-hidroxitetrahidro-2H-piran-4-il)-1-(indolin-1-il)etan-1-ona;
(S)-2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-3,5-dihidroxi-6-(hidroximetN)-4-(4-(3,4,5-tnfluorofenN)-1H-1,2,3-triazoM-il)tetrahidro-2H-piran-2-il)tio)-2-(4-hidroxitetrahidro-2H-piran-4-il)-N-metil-N-(tiofen-2-ilmetil)acetamida; (S)-2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-3,5-dihidroxi-6-(hidroximetN)-4-(4-(3,4,5-tnfluorofenN)-1H-1,2,3-triazoM-il)tetrahidro-2H-piran-2-il)tio)-2-(4-hidroxitetrahidro-2H-piran-4-il)-1-(pirrolidin-1-il)etan-1-ona;
(S)-N-(cidopentilmetil)-2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-3,5-dihidroxi-6-(hidroximetil)-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-2-il)tio)-2-(4-hidroxitetrahidro-2H-piran-4-il)-N-metilacetamida;
(S)-2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-3,5-dihidroxi-6-(hidroximetN)-4-(4-(3,4,5-tnfluorofenN)-1H-1,2,3-triazoM-il)tetrahidro-2H-piran-2-il)tio)-2-(4-hidroxitetrahidro-2H-piran-4-il)-N-metil-N-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)acetamida;
(S)-2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-3,5-dihidroxi-6-(hidroximetil)-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-2-il)tio)-N-etil-2-(4-hidroxitetrahidro-2H-piran-4-il)-N-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)acetamida;
(S)-2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-3,5-dihidroxi-6-(hidroximetN)-4-(4-(3,4,5-tnfluorofenN)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-2-il)tio)-2-(4-hidroxitetrahidro-2H-piran-4-il)-N-metil-N-((1-metil-1H-imidazol-4-il)metil)acetamida;
(S)-2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-3,5-dihidroxi-6-(hidroximetil)-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-2-il)tio)-2-(4-hidroxitetrahidro-2H-piran-4-il)-N-metil-N-(2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)etil)acetamida;
(S)-N-(2-ddopropNetN)-2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-3,5-dihidroxi-6-(hidroximetN)-4-(4-(3A5-tnfluorofeml)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-2-il)tio)-2-(4-hidroxitetrahidro-2H-piran-4-il)-N-metilacetamida;
(S)-N-(ddopropNmetN)-2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-3,5-dihidroxi-6-(hidroximetN)-4-(4-(3A5-tnfluorofeml)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-2-il)tio)-2-(4-hidroxitetrahidro-2H-piran-4-il)-N-metilacetamida;
(S)-2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-3,5-dihidroxi-6-(hidroximetil)-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-2-il)tio)-N-etil-2-(4-hidroxitetrahidro-2H-piran-4-il)-N-metilacetamida;
(S)-2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-3,5-dihidroxi-6-(hidroximetil)-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-2-il)tio)-2-(4-hidroxitetrahidro-2H-piran-4-il)-N-metil-N-(2,2,2-trifluoroetil)acetamida; (S)-2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-3,5-dihidroxi-6-(hidroximetil)-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-2-il)tio)-N-etil-2-(1-hidroxiciclohexil)-N-metilacetamida;
(S)-2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-3,5-dihidroxi-6-(hidroximetil)-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-2-il)tio)-2-(1-hidroxicidohexil)-1-(piperidin-1-il)etan-1-ona;
(S)-2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-3,5-dihidroxi-6-(hidroximetil)-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-2-il)tio)-2-(1-hidroxicidohexil)-N-metil-N-(2,2,2-trifluoroetil)acetamida;
(S)-N-cidobutil-2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-3,5-dihidroxi-6-(hidroximetil)-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-2-il)tio)-2-(1-hidroxiciclohexil)-N-metilacetamida;
(S)-2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-3,5-dihidroxi-6-(hidroximetil)-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-2-il)tio)-N-(2-fluoro-2-metilpropil)-2-(1-hidroxicidohexil)-N-metilacetamida;
(S)-2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-3,5-dihidroxi-6-(hidroximetil)-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-2-il)tio)-2-(1-hidroxiciclohexil)-N-metil-N-(piridin-2-ilmetil)acetamida;
(S)-2-(4,4-difluoro-1-hidroxicidohexil)-2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-3,5-dihidroxi-6-(hidroximetil)-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-2-il)tio)-N,N-dimetilacetamida;
(S)-2-(4,4-difluoro-1-hidroxiddohexil)-2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-3,5-dihidroxi-6-(hidroximetN)-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-2-il)tio)-N-etil-N-metilacetamida;
(S)-N-cidobutil-2-(4,4-difluoro-1-hidroxicidohexil)-2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-3,5-dihidroxi-6-(hidroximetil)-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-2-il)tio)-N-metilacetamida;
(S)-2-(4,4-difluoro-1-hidroxicidohexil)-2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-3,5-dihidroxi-6-(hidroximetil)-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-2-il)tio)-1-(piperidin-1-il)etan-1-ona;
(S)-N-(cidopropilmetil)-2-(4,4-difluoro-1-hidroxicidohexil)-2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-3,5-dihidroxi-6-(hidroximetil)-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-2-il)tio)-N-metilacetamida; (S)-N-cidopropil-2-(4,4-difluoro-1-hidroxicidohexil)-2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-3,5-dihidroxi-6-(hidroximetil)-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-2-il)tio)-N-metilacetamida;
(S)-2-(4,4-difluoro-1-hidroxiddohexil)-2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-3,5-dihidroxi-6-(hidroximetN)-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-2-il)tio)-N-(2-fluoro-2-metilpropil)-N-metilacetamida; (S)-2-(4,4-difluoro-1-hidroxicidohexil)-2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-3,5-dihidroxi-6-(hidroximetil)-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-2-il)tio)-N-((1-fluorocidopentil)metil)-N-metilacetamida; (S)-2-(4,4-difluoro-1-hidroxicidohexil)-2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-3,5-dihidroxi-6-(hidroximetil)-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-2-il)tio)-N-(3,3-dimetilbutil)-N-metilacetamida;
(S)-2-(4,4-difluoro-1-hidroxicidohexil)-1-(4,4-difluoropiperidin-1-il)-2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-3,5-dihidroxi-6-(hidroximetil)-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-lH-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-2-il)tio)etan-1-ona;
(S)-2-(4,4-difluoro-1-hidroxicidohexil)-1-(3,3-difluoroazetidin-1-il)-2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-3,5-dihidroxi-6-(hidroximetil)-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-lH-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-2-il)tio)etan-1-ona; (S)-2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-3,5-dihidroxi-6-(hidroximetN)-4-(4-(3,4,5-tnfluorofenN)-1H-1,2,3-triazoM-il)tetrahidro-2H-piran-2-il)tio)-N-etil-2-(1-hidroxicidopentil)-N-metilacetamida;
(S)-1-(azetidin-1-il)-2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-3,5-dihidroxi-6-(hidroximetil)-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-2-il)tio)-2-(1-hidroxicidopentil)etan-1-ona;
(S)-2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-3,5-dihidroxi-6-(hidroximetN)-4-(4-(3,4,5-tnfluorofenN)-1H-1,2,3-triazoM-il)tetrahidro-2H-piran-2-il)tio)-2-(1-hidroxicidopentil)-N-metil-N-(2,2,2-trifluoroetil)acetamida;
(S)-N-ddobutN-2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-3,5-dihidroxi-6-(hidroximetN)-4-(4-(3,4,5-tnfluorofenN)-1H-1,2,3-tnazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-2-il)tio)-2-(1-hidroxiciclopentil)-N-metilacetamida;
(S)-2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-3,5-dihidroxi-6-(hidroximetN)-4-(4-(3,4,5-tnfluorofenN)-1H-1,2,3-triazoM-il)tetrahidro-2H-piran-2-il)tio)-2-(1-hidroxiciclopentil)-N-metil-N-neopentilacetamida;
(S)-2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-3,5-dihidroxi-6-(hidroximetN)-4-(4-(3,4,5-tnfluorofenN)-1H-1,2,3-triazoM-il)tetrahidro-2H-piran-2-il)tio)-N-etil-2-(1-hidroxiciclobutil)-N-metilacetamida;
(S)-1-(azetidin-1-N)-2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-3,5-dihidroxi-6-(hidroximetN)-4-(4-(3,4,5-tnfluorofenN)-1H-1,2,3-triazol-1-N)tetrahidro-2H-piran-2-N)tio)-2-(1-hidroxiddobutN)etan-1-ona;
(S)-2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-3,5-dihidroxi-6-(hidroximetN)-4-(4-(3,4,5-tnfluorofenN)-1H-1,2,3-triazoM-il)tetrahidro-2H-piran-2-il)tio)-2-(1-hidroxicidobutil)-1-(piperidin-1-il)etan-1-ona;
(S)-N-(cidopropilmetil)-2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-3,5-dihidroxi-6-(hidroximetil)-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-2-il)tio)-2-(1-hidroxicidobutil)-N-metilacetamida;
(S)-2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-3,5-dihidroxi-6-(hidroximetN)-4-(4-(3,4,5-tnfluorofenN)-1H-1,2,3-triazoM-il)tetrahidro-2H-piran-2-il)tio)-2-(1-hidroxicidobutil)-N-metil-N-(2,2,2-trifluoroetil)acetamida;
(S)-2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-3,5-dihidroxi-6-(hidroximetN)-4-(4-(3,4,5-tnfluorofenN)-1H-1,2,3-triazoM-il)tetrahidro-2H-piran-2-il)tio)-N-(2-fluoro-2-metilpropil)-2-(1-hidroxicidobutil)-N-metilacetamida;
(S)-2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-3,5-dihidroxi-6-(hidroximetN)-4-(4-(3,4,5-tnfluorofenN)-1H-1,2,3-triazoM-il)tetrahidro-2H-piran-2-il)tio)-2-(1-hidroxiciclobutil)-N-metil-N-neopentilacetamida;
(S)-2-(3,3-difluoro-1-hidroxiddobutN)-2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-3,5-dihidroxi-6-(hidroximetN)-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-2-il)tio)-N-etil-N-metilacetamida;
(S)-1-(azetidin-1-il)-2-(3,3-difluoro-1-hidroxicidobutil)-2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-3,5-dihidroxi-6-(hidroximetil)-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-2-il)tio)etan-1-ona;
(S)-N-(cidopropilmetil)-2-(3,3-difluoro-1-hidroxicidobutil)-2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-3,5-dihidroxi-6-(hidroximetil)-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-2-il)tio)-N-metilacetamida;
(S)-2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-3,5-dihidroxi-6-(hidroximetN)-4-(4-(3,4,5-tnfluorofenN)-1H-1,2,3-triazoM-il)tetrahidro-2H-piran-2-il)tio)-N,3-dietil-3-hidroxi-N-metilpentanamida;
(S)-N-(cidopropilmetil)-2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-3,5-dihidroxi-6-(hidroximetil)-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-2-il)tio)-3-etil-3-hidroxi-N-metilpentanamida;
(S)-2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-3,5-dihidroxi-6-(hidroximetN)-4-(4-(3,4,5-tnfluorofenN)-1H-1,2,3-triazoM-il)tetrahidro-2H-piran-2-il)tio)-3-etil-N-(2-fluoro-2-metilpropil)-3-hidroxi-N-metilpentanamida;
(S)-N-bendl-2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-3,5-dihidroxi-6-(hidroximetN)-4-(4-(3A5-tnfluorofeml)-1H-1,2,3-tnazoM-il)tetrahidro-2H-piran-2-il)tio)-3-hidroxi-N,3-dimetilbutanamida;
(S)-2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-3,5-dihidroxi-6-(hidroximetil)-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-2-il)tio)-3-hidroxi-3-metil-1-(piperidin-1-il)butan-1-ona;
(S)-2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-3,5-dihidroxi-6-(hidroximetil)-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-2-il)tio)-3-hidroxi-3-metil-1-(pirrolidin-1-il)butan-1-ona;
(S)-2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-3,5-dihidroxi-6-(hidroximetil)-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-2-il)tio)-3-hidroxi-N,3-dimetil-N-((1-metil-1H-imidazol-4-il)metil)butanamida;
(S)-N-(ddopropNmetN)-2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-3,5-dihidroxi-6-(hidroximetN)-4-(4-(3A5-tnfluorofeml)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-2-il)tio)-3-hidroxi-N,3-dimetilbutanamida;
(S)-2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-3,5-dihidroxi-6-(hidroximetil)-4-(4-(3,4,5-tnfluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-2-il)tio)-3-hidroxi-N,3-dimetil-N-neopentilbutanamida;
(S)-2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-3,5-dihidroxi-6-(hidroximetil)-4-(4-(3,4,5-tnfluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-2-il)tio)-3-hidroxi-N-(2-metoxietil)-N,3-dimetilbutanamida;
(S)-2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-3,5-dihidroxi-6-(hidroximetil)-4-(4-(3,4,5-tnfluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-2-il)tio)-3-hidroxi-N,3-dimetil-N-(2-morfolinoetil)butanamida;
(2S,3R)-2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-3,5-dihidroxi-6-(hidroximetil)-4-(4-(3,4,5-tnfluorofenil)-1H-1,2,3-tnazoM-il)tetrahidro-2H-piran-2-il)tio)-N-etil-3-hidroxi-N-metilpentanamida;
(25.35) -2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-3,5-dihidroxi-6-(hidroximetil)-4-(4-(3A5-tnfluorofenil)-1H-1,2,3-tnazoM-il)tetrahidro-2H-piran-2-il)tio)-N-etil-3-hidroxi-N-metilpentanamida;
(2S,3R)-1-(azetidin-1-il)-2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-3,5-dihidroxi-6-(hidroximetil)-4-(4-(3A5-tnfluorofenil)-1H-1.2.3- triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-2-il)tio)-3-hidroxipentan-1-ona;
(25.35) -1-(azetidin-1-il)-2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-3,5-dihidroxi-6-(hidroximetil)-4-(4-(3A5-tnfluorofenil)-1H-1.2.3- triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-2-il)tio)-3-hidroxipentan-1-ona;
(2S,3R)-N-(ddopropilmetil)-2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-3,5-dihidroxi-6-(hidroximetil)-4-(4-(3A5-tnfluorofenil)-1H-1.2.3- triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-2-il)tio)-3-hidroxi-N-metilpentanamida;
(25.35) -N-(cidopropilmetil)-2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-3,5-dihidroxi-6-(hidroximetil)-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1.2.3- triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-2-il)tio)-3-hidroxi-N-metilpentanamida;
(2S,3R)-2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-3,5-dihidroxi-6-(hidroximetil)-4-(4-(3A5-tnfluorofenil)-1H-1,2,3-tnazoM-il)tetrahidro-2H-piran-2-il)tio)-N-etil-3-hidroxi-N-metil-4-fenilbutanamida;
(25.35) -2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-3,5-dihidroxi-6-(hidroximetil)-4-(4-(3A5-tnfluorofenil)-1H-1,2,3-tnazoM-il)tetrahidro-2H-piran-2-il)tio)-N-etil-3-hidroxi-N-metil-4-fenilbutanamida;
(2S,3R)-1-(azetidin-1-il)-2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-3,5-dihidroxi-6-(hidroximetil)-4-(4-(3A5-tnfluorofenil)-1H-1.2.3- triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-2-il)tio)-3-hidroxi-4-fenilbutan-1-ona;
(25.35) -1-(azetidin-1-il)-2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-3,5-dihidroxi-6-(hidroximetil)-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1.2.3- triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-2-il)tio)-3-hidroxi-4-fenilbutan-1-ona;
(2S,3R)-N-(ddopropilmetil)-2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-3,5-dihidroxi-6-(hidroximetil)-4-(4-(3A5-tnfluorofenil)-1H-1.2.3- triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-2-il)tio)-3-hidroxi-N-metil-4-fenilbutanamida;
(25.35) -N-(ddopropilmetil)-2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-3,5-dihidroxi-6-(hidroximetil)-4-(4-(3A5-tnfluorofenil)-1H-1.2.3- triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-2-il)tio)-3-hidroxi-N-metil-4-fenilbutanamida;
(S)-2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-3,5-dihidroxi-6-(hidroximetil)-4-(4-(3A5-tnfluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-2-il)tio)-N-etil-2-(4-hidroxi-1-(metilsulfonil)piperidin-4-il)-N-metilacetamida;
(S)-2-(1-(cidopropilsulfonil)-4-hidroxipiperidin-4-il)-2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-3,5-dihidroxi-6-(hidroximetil)-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-2-il)tio)-N-etil-N-metilacetamida; y
4-((S)-1-(((2S,3R,4S,5R,6R)-3,5-dihidroxi-6-(hidroximetil)-4-(4-(3A5-tnfluorofenil)-1H-1,2,3-tnazoM-il)tetrahidro-2H-piran-2-il)tio)-2-(etil(metil)amino)-2-oxoetil)-4-hidroxipiperidin-1-carboxilato de metilo.
22) Además de los compuestos enumerados en la realización 20), otros compuestos según la realización 1) se seleccionan de los siguientes compuestos:
(S)-2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-3,5-dihidroxi-6-(hidroximetil)-4-(4-(3A5-tnfluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-2-il)tio)-N-etil-3-hidroxi-N,3-dimetilbutanamida; y
(S)-N-ciclopropil-4-(1-((2S,3R,4S,5R,6R)-3,5-dihidroxi-6-(hidroximetil)-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-2-il)tio)-2-(etil(metil)amino)-2-oxoetil)-4-hidroxipiperidin-1-carboxamida.
23) Además de los compuestos enumerados en la realización 21), otros compuestos según la realización 1) se seleccionan de los siguientes compuestos:
(2S,3R)-2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-3,5-dihidroxi-6-(hidroximetil)-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-2-il)tio)-N-etil-3-hidroxi-N-metil-3-(1-metil-1H-pirazol-3-il)propanamida;
(25.35) -2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-3,5-dihidroxi-6-(hidroximetil)-4-(4-(3A5-tnfluorofeml)-1H-1,2,3-tnazoM-il)tetrahidro-2H-piran-2-il)tio)-N-etil-3-hidroxi-N-metil-3-(1-metil-1H-pirazol-3-il)propanamida;
(2S,3R)-1-1-(azetidin-1-N)-2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-3,5-dihidroxi-6-(hidroximetN)-4-(4-(3,4,5-tnfluorofenN)-1H-1.2.3- triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-2-il)tio)-3-hidroxi-3-(1-metil-1H-pirazol-3-il)propan-1-ona;
(25.35) -1-(azetidin-1-il)-2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-3,5-dihidroxi-6-(hidroxiiTietN)-4-(4-(3,4,5-tnfluorofenN)-1H-1.2.3- triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-2-il)tio)-3-hidroxi-3-(1-metil-1H-pirazol-3-il)propan-1-ona;
(2S,3R)-N-(ddopropNmetN)-2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-3,5-dihidroxi-6-(hidroximetN)-4-(4-(3A5-tnfluorofenN)-1H-1.2.3- triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-2-il)tio)-3-hidroxi-N-metil-3-(1-metil-1H-pirazol-3-il)propanamida;
(25.35) -N-(ddopropNmetN)-2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-3,5-dihidroxi-6-(hidroximetN)-4-(4-(3,4,5-tnfluorofenN)-1H-1.2.3- triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-2-il)tio)-3-hidroxi-N-metil-3-(1-metil-1H-pirazol-3-il)propanamida; y (S)-N-ddopropN-4-(1-((2S,3R,4S,5R,6R)-3,5-dihidroxi-6-(hidroximetN)-4-(4-(3,4,5-tnfluorofenN)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-2-il)tio)-2-(etil(metil)amino)-2-oxoetil)-4-hidroxipiperidin-1-carboxamida.
24) Además de los compuestos enumerados en la realización 20), otros compuestos según la realización 1) se seleccionan de los siguientes compuestos:
N-(ddopropNmetN)-2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-3,5-dihidroxi-6-(hidroximetN)-4-(4-(3,4,5-tnfluorofenN)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-2-il)tio)-N-etil-2-(4-hidroxitetrahidro-2H-piran-4-il)acetamida;
(S)-2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-3,5-dihidroxi-6-(hidroximetil)-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-2-il)tio)-2-(4-hidroxitetrahidro-2H-piran-4-il)-N-metil-N-(oxetan-3-il)acetamida; diacetato de (2R,3R,4S,5R,6S)-2-(acetoximetil)-6-(((S)-2-(etil(metil)amino)-1-(3-hidroxi-1-(metoxicarbonil)azetidin-3-il)-2-oxoetil)tio)-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-3,5-diilo;
N-ciclopropil-4-((S)-2-(etil(metil)amino)-1-(((2S,3R,4S,5R,6R)-5-hidroxi-6-(hidroximetil)-3-metoxi-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-2-il)tio)-2-oxoetil)-4-hidroxipiperidin-1-carboxamida; 2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-3,5-dihidroxi-6-(hidroximetil)-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-2-il)tio)-N-etil-2-(4-hidroxitetrahidro-2H-piran-4-il)-N-fenilacetamida;
(S)-2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-3,5-dihidroxi-6-(hidroximetil)-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-2-il)tio)-2-(4-hidroxitetrahidro-2H-piran-4-il)-N-metil-N-fenilacetamida;
(S)-2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-3,5-dihidroxi-6-(hidroximetil)-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-2-il)tio)-2-(4-hidroxitetrahidro-2H-piran-4-il)-N-metil-N-(piridin-2-il)acetamida;
(S)-2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-3,5-dihidroxi-6-(hidroximetil)-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-2-il)tio)-2-(4-hidroxitetrahidro-2H-piran-4-il)-N-metil-N-(piridin-3-il)acetamida;
(S)-2-(4,4-difluoro-1-hidroxiciclohexil)-2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-5-hidroxi-6-(hidroximetil)-3-metoxi-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-2-il)tio)-N-metil-N-(piridin-2-il)acetamida;
N-ciclobutil-2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-3,5-dihidroxi-6-(hidroximetil)-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-2-il)tio)-N-etil-2-(4-hidroxitetrahidro-2H-piran-4-il)acetamida;
N-ciclobutil-2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-3,5-dihidroxi-6-(hidroximetil)-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-2-il)tio)-2-(4-hidroxitetrahidro-2H-piran-4-il)-N-metilacetamida;
(S)-N-ciclopropil-2-(4,4-difluoro-1-hidroxiciclohexil)-N-etil-2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-5-hidroxi-6-(hidroximetil)-3-metoxi-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-2-il)tio)acetamida;
(R)-N-(ciclopropilmetil)-2-(4,4-difluoro-1-hidroxiciclohexil)-N-etil-2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-5-hidroxi-6-(hidroximetil)-3-metoxi-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-2-il)tio)acetamida; 2-(4,4-difluoro-1-hidroxiciclohexil)-N-etil-2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-5-hidroxi-6-(hidroximetil)-3-metoxi-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-2-il)tio)-N-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)acetamida;
N-bencil-2-(4,4-difluoro-1-hidroxiciclohexil)-N-etil-2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-5-hidroxi-6-(hidroximetil)-3-metoxi-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-2-il)tio)acetamida;
2-(4,4-difluoro-1-hidroxiciclohexil)-N-((3,3-difluorociclobutil)metil)-N-etil-2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-5-hidroxi-6-(hidroximetil)-3-metoxi-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-2-il)tio)acetamida; 2-(4,4-difluoro-1-hidroxicidohexil)-N-etil-2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-5-hidroxi-6-(hidroximetil)-3-metoxi-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-2-il)tio)-N-(tetrahidro-2H-piran-4-il)acetamida; 2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(3,5-difluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-3,5-dihidroxi-6-(hidroximetil)tetrahidro-2H-piran-2-il)tio)-N-etil-2-(4-hidroxitetrahidro-2H-piran-4-il)-N-metilacetamida;
N-etil-2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(3-fluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-3,5-dihidroxi-6-(hidroximetil)tetrahidro-2H-piran-2-il)tio)-2-(4-hidroxitetrahidro-2H-piran-4-il)-N-metilacetamida;
2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(3,5-difluoro-4-metilfenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-3,5-dihidroxi-6-(hidroximetil)tetrahidro-2H-piran-2-il)tio)-N-etil-2-(4-hidroxitetrahidro-2H-piran-4-il)-N-metilacetamida;
2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(4-doro-3,5-difluorofeml)-1H-1,2,3-tnazoM-N)-3,5-dihidroxi-6-(hidroximetil)tetrahidro-2H-piran-2-il)tio)-N-etil-2-(4-hidroxitetrahidro-2H-piran-4-il)-N-metilacetamida;
2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(4-bromotiazol-2-il)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-3,5-dihidroxi-6-(hidroximetil)tetrahidro-2H-piran-2-il)tio)-N-etil-2-(4-hidroxitetrahidro-2H-piran-4-il)-N-metilacetamida;
2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(4-bromo-3-fluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-3,5-dihidroxi-6-(hidroximetil)tetrahidro-2H-piran-2-il)tio)-N-etil-2-(4-hidroxitetrahidro-2H-piran-4-il)-N-metilacetamida;
2-(((2S,3R,4S,5R,6RM-(4-(3-doro-5-fluorofeml)-1H-1,2,3-tnazoM-N)-3,5-dihidroxi-6-(hidroximetN)tetrahidro-2H-piran-2-il)tio)-N-etil-2-(4-hidroxitetrahidro-2H-piran-4-il)-N-metilacetamida;
2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(3-doro-4,5-difluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-3,5-dihidroxi-6-(hidroximetil)tetrahidro-2H-piran-2-il)tio)-N-etil-2-(4-hidroxitetrahidro-2H-piran-4-il)-N-metilacetamida;
2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(3,4-difluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-3,5-dihidroxi-6-(hidroximetil)tetrahidro-2H-piran-2-il)tio)-N-etil-2-(4-hidroxitetrahidro-2H-piran-4-il)-N-metilacetamida;
2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(3,4-didoro-5-fluorofeml)-1H-1,2,3-tnazoM-N)-3,5-dihidroxi-6-(hidroximetil)tetrahidro-2H-piran-2-il)tio)-N-etil-2-(4-hidroxitetrahidro-2H-piran-4-il)-N-metilacetamida;
2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(4-bromo-3,5-difluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-3,5-dihidroxi-6-(hidroximetil)tetrahidro-2H-piran-2-il)tio)-N-etil-2-(4-hidroxitetrahidro-2H-piran-4-il)-N-metilacetamida;
2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(3-ciano-5-metilfenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-3,5-dihidroxi-6-(hidroximetil)tetrahidro-2H-piran-2-il)tio)-N-etil-2-(4-hidroxitetrahidro-2H-piran-4-il)-N-metilacetamida;
N-etil-2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(3-fluoro-5-metilfenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-3,5-dihidroxi-6-(hidroximetil)tetrahidro-2H-piran-2-il)tio)-2-(4-hidroxitetrahidro-2H-piran-4-il)-N-metilacetamida;
(R) -N-cidopropil-2-(4,4-difluoro-1-hidroxicidohexil)-2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(6-fluoro-5-metilpiridin-3-il)-lH-1,2,3-triazol-1-il)-3,5-dihidroxi-6-(hidroximetil)tetrahidro-2H-piran-2-il)tio)-N-metilacetamida;
(S) -N-cidopropil-2-(4,4-difluoro-1-hidroxicidohexil)-2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(6-fluoro-5-metilpiridin-3-il)-lH-1,2,3-triazol-1-il)-3,5-dihidroxi-6-(hidroximetil)tetrahidro-2H-piran-2-il)tio)-N-metilacetamida;
(S)-2-(4,4-difluoro-1-hidroxicidohexil)-N-(2-fluoro-2-metilpropil)-2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-5-hidroxi-6-(hidroximetil)-3-metoxi-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-2-il)tio)-N-metilacetamida;
(S)-2-(4,4-difluoro-1-hidroxicidohexil)-1-(4,4-difluoropiperidin-1-il)-2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-5-hidroxi-6-(hidroximetil)-3-metoxi-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-2-il)tio)etan-1-ona; N-(ddopropNmetN)-2-(4,4-difluoro-1-hidroxiddohexN)-2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-5-hidroxi-6-(hidroxiiTietN)-3-metoxi-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-2-il)tio)-N-metilacetamida;
2-(4,4-difluoro-1-hidroxicidohexil)-2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-5-hidroxi-6-(hidroximetil)-3-metoxi-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-2-il)tio)-N,N-dimetilacetamida;
2-(4,4-difluoro-1-hidroxicidohexil)-N-etil-2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-5-hidroxi-6-(hidroximetil)-3-metoxi-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-2-il)tio)-N-metilacetamida;
2-(4,4-difluoro-1-hidroxicidohexil)-2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-5-hidroxi-6-(hidroximetil)-3-metoxi-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-2-il)tio)-N-metil-N-(2,2,2-trifluoroetil)acetamida;
2-(4,4-difluoro-1-hidroxicidohexil)-2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-5-hidroxi-6-(hidroximetil)-3-metoxi-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-2-il)tio)-N-isopropil-N-metilacetamida; 2-(4,4-difluoro-1-hidroxicidohexil)-N-(3,3-dimetilbutil)-2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-5-hidroxi-6-(hidroximetil)-3-metoxi-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-2-il)tio)-N-metilacetamida;
N-(2-cidopropiletil)-2-(4,4-difluoro-1-hidroxicidohexil)-2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-5-hidroxi-6-(hidroximetil)-3-metoxi-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-2-il)tio)-N-metilacetamida;
2-(4,4-difluoro-1-hidroxicidohexil)-N-(3,3-difluorocidobutil)-2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-5-hidroxi-6-(hidroximetil)-3-metoxi-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-2-il)tio)-N-metilacetamida;
2-(4,4-difluoro-1-hidroxicidohexil)-2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-5-hidroxi-6-(hidroximetil)-3-metoxi-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-2-il)tio)-N-metil-N-(oxetan-3-il)acetamida;
2-(4,4-difluoro-1-hidroxicidohexil)-2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-5-hidroxi-6-(hidroximetil)-3-metoxi-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-2-il)tio)-N-metil-N-(tetrahidro-2H-piran-4-il)acetamida; 2-(4,4-difluoro-1-hidroxicidohexil)-2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-5-hidroxi-6-(hidroximetil)-3-metoxi-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-2-il)tio)-1-morfolinoetan-1-ona;
2-(4,4-difluoro-1-hidroxicidohexil)-1-(4,4-dimetilpiperidin-1-il)-2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-5-hidroxi-6-(hidroximetil)-3-metoxi-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-2-il)tio)etan-1-ona; N-(bicido[1.1.1]pentan-1-il)-2-(4,4-difluoro-1-hidroxicidohexil)-2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-5-hidroxi-6-(hidroximetil)-3-metoxi-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-2-il)tio)-N-metilacetamida;
2-(4,4-difluoro-1-hidroxicidohexil)-2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-5-hidroxi-6-(hidroximetil)-3-metoxi-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-2-il)tio)-N-(tetrahidro-2H-piran-4-il)acetamida;
2-(4,4-difluoro-1-hidroxicidohexil)-2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-5-hidroxi-6-(hidroximetil)-3-metoxi-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-2-il)tio)-N-(pentan-3-il)acetamida;
2-(4,4-difluoro-1-hidroxicidohexil)-2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-5-hidroxi-6-(hidroximetil)-3-metoxi-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-2-il)tio)-N-isopropilacetamida;
2-(4,4-difluoro-1-hidroxicidohexil)-N-(3,3-difluorocidobutil)-2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-5-hidroxi-6-(hidroximetil)-3-metoxi-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-2-il)tio)acetamida;
2-(4,4-difluoro-1-hidroxicidohexil)-2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-5-hidroxi-6-(hidroximetil)-3-metoxi-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-2-il)tio)-N-(2,2,2-trifluoroetil)acetamida;
1-(4,4-difluoropiperidin-1-il)-2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-5-hidroxi-6-(hidroximetil)-3-metoxi-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-2-il)tio)-2-(6-hidroxiespiro[2.5]octan-6-il)etan-1-ona; 1-(4,4-difluoropiperidin-1-il)-2-(1-hidroxi-4,4-dimetilcidohexil)-2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-5-hidroxi-6-(hidroximetil)-3-metoxi-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-2-il)tio)etan-1-ona; (S)-1-(4,4-difluoropiperidin-1-il)-2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-5-hidroxi-6-(hidroximetil)-3-metoxi-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-2-il)tio)-2-(7-hidroxiespiro[3.5]nonan-7-il)etan-1-ona; 1-(4,4-difluoropiperidin-1-il)-2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-5-hidroxi-6-(hidroximetil)-3-metoxi-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-2-il)tio)-2-(7-hidroxi-2-oxaespiro[3.5]nonan-7-il)etan-1-ona;
(S)-1-(4,4-difluoropiperidin-1-il)-2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-5-hidroxi-6-(hidroximetil)-3-metoxi-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-2-il)tio)-2-(8-hidroxiespiro[4.5]decan-8-il)etan-1-ona; (S)-1-(4,4-difluoropiperidin-1-il)-2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-5-hidroxi-6-(hidroximetil)-3-metoxi-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-2-il)tio)-2-(9-hidroxi-3-oxaespiro[5.5]undecan-9-il)etan-1-ona;
1- (4,4-difluoropiperidin-1-il)-2-(4-hidroxi-2,2-dimetiltetrahidro-2H-piran-4-il)-2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-5-hidroxi-6-(hidroximetil)-3-metoxi-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-2-il)tio)etan-1-ona; 2- (1,1-difluoro-6-hidroxiespiro[2.5]octan-6-il)-1-(4,4-difluoropiperidin-1-il)-2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-5-hidroxi-6-(hidroximetil)-3-metoxi-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-2-il)tio)etan-1-ona; y 2-(4,4-difluoro-1-hidroxicidohexil)-1-(4,4-difluoropiperidin-1-il)-2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-3-etoxi-5-hidroxi-6-(hidroximetil)-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-2-il)tio)etan-1-ona.
25) Además de los compuestos enumerados en la realización 21), otros compuestos según la realización 1) se seleccionan de los siguientes compuestos:
(S)-N-(ciclopropilmetil)-2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-3,5-dihidroxi-6-(hidroximetil)-4-(4-(3A5-tnfluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-2-il)tio)-N-etil-2-(4-hidroxitetrahidro-2H-piran-4-il)acetamida;
(S)-2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-3,5-dihidroxi-6-(hidroximetil)-4-(4-(3,4,5-tnfluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-2-il)tio)-2-(4-hidroxitetrahidro-2H-piran-4-il)-N-metil-N-(oxetan-3-il)acetamida; diacetato de (2R,3R,4S,5R,6S)-2-(acetoximetil)-6-(((S)-2-(etil(<ir i>etil)a<iT i>ino)-1-(3-hidroxM-(metoxicarbonil)azetidin-3-il)-2-oxoetil)tio)-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-3,5-diilo;
N-ciclopropil-4-((S)-2-(etil(metil)amino)-1-(((2S,3R,4S,5R,6R)-5-hidroxi-6-(hidroximetil)-3-metoxi-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-2-il)tio)-2-oxoetil)-4-hidroxipiperidin-1-carboxamida; (S)-2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-3,5-dihidroxi-6-(hidroxi<iT i>etil)-4-(4-(3,4,5-tnfluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-2-il)tio)-N-etil-2-(4-hidroxitetrahidro-2H-piran-4-il)-N-fenilacetamida;
(S)-2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-3,5-dihidroxi-6-(hidroximetil)-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-2-il)tio)-2-(4-hidroxitetrahidro-2H-piran-4-il)-N-metil-N-fenilacetamida;
(S)-2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-3,5-dihidroxi-6-(hidroximetil)-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-2-il)tio)-2-(4-hidroxitetrahidro-2H-piran-4-il)-N-metil-N-(piridin-2-il)acetamida;
(S)-2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-3,5-dihidroxi-6-(hidroximetil)-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-2-il)tio)-2-(4-hidroxitetrahidro-2H-piran-4-il)-N-metil-N-(piridin-3-il)acetamida;
(S)-2-(4,4-difluoro-1-hidroxiciclohexil)-2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-5-hidroxi-6-(hidroximetil)-3-metoxi-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-2-il)tio)-N-metil-N-(piridin-2-il)acetamida;
(S)-N-ciclobutil-2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-3,5-dihidroxi-6-(hidroximetil)-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-2-il)tio)-N-etil-2-(4-hidroxitetrahidro-2H-piran-4-il)acetamida;
(S)-N-ciclobutil-2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-3,5-dihidroxi-6-(hidroximetil)-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-2-il)tio)-2-(4-hidroxitetrahidro-2H-piran-4-il)-N-metilacetamida;
(S)-N-ciclopropil-2-(4,4-difluoro-1-hidroxiciclohexil)-N-etil-2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-5-hidroxi-6-(hidroximetil)-3-metoxi-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-2-il)tio)acetamida;
(S)-N-(ciclopropilmetil)-2-(4,4-difluoro-1-hidroxiciclohexil)-N-etil-2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-5-hidroxi-6-(hidroximetil)-3-metoxi-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-2-il)tio)acetamida; (S)-2-(4,4-difluoro-1-hidroxiciclohexil)-N-etil-2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-5-hidroxi-6-(hidroximetil)-3-metoxi-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-2-il)tio)-N-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)acetamida;
(S)-N-bencil-2-(4,4-difluoro-1-hidroxiciclohexil)-N-etil-2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-5-hidroxi-6-(hidroximetil)-3-metoxi-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-2-il)tio)acetamida;
(S)-2-(4,4-difluoro-1-hidroxiciclohexil)-N-((3,3-difluorociclobutil)metil)-N-etil-2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-5-hidroxi-6-(hidroximetil)-3-metoxi-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-2-il)tio)acetamida; (S)-2-(4,4-difluoro-1-hidroxiciclohexil)-N-etil-2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-5-hidroxi-6-(hidroximetil)-3-metoxi-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-2-il)tio)-N-(tetrahidro-2H-piran-4-il)acetamida; (S)-2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(3,5-difluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-3,5-dihidroxi-6-(hidroximetil)tetrahidro-2H-piran-2-il)tio)-N-etil-2-(4-hidroxitetrahidro-2H-piran-4-il)-N-metilacetamida;
(S)-N-etil-2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(3-fluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-3,5-dihidroxi-6-(hidroximetil)tetrahidro-2H-piran-2-il)tio)-2-(4-hidroxitetrahidro-2H-piran-4-il)-N-metilacetamida;
(S)-2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(3,5-difluoro-4-metilfenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-3,5-dihidroxi-6-(hidroximetil)tetrahidro-2H-piran-2-il)tio)-N-etil-2-(4-hidroxitetrahidro-2H-piran-4-il)-N-metilacetamida;
(S)-2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(4-cloro-3,5-difluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-3,5-dihidroxi-6-(hidroximetil)tetrahidro-2H-piran-2-il)tio)-N-etil-2-(4-hidroxitetrahidro-2H-piran-4-il)-N-metilacetamida;
(S)-2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(4-bromotiazol-2-il)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-3,5-dihidroxi-6-(hidroximetil)tetrahidro-2H-piran-2-il)tio)-N-etil-2-(4-hidroxitetrahidro-2H-piran-4-il)-N-metilacetamida; (S)-2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(4-bromo-3-fluorofeml)-1H-1,2,3-tnazoM-N)-3,5-dihidroxi-6-(hidroximetil)tetrahidro-2H-piran-2-il)tio)-N-etil-2-(4-hidroxitetrahidro-2H-piran-4-il)-N-metilacetamida;
(S)-2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(3-doro-5-fluorofeml)-1H-1,2,3-tnazoM-N)-3,5-dihidroxi-6-(hidroximetil)tetrahidro-2H-piran-2-il)tio)-N-etil-2-(4-hidroxitetrahidro-2H-piran-4-il)-N-metilacetamida;
(S)-2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(3-doro-4,5-difluorofeml)-1H-1,2,3-triazoM-N)-3,5-dihidroxi-6-(hidroximetil)tetrahidro-2H-piran-2-il)tio)-N-etil-2-(4-hidroxitetrahidro-2H-piran-4-il)-N-metilacetamida;
(S)-2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(3,4-difluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-3,5-dihidroxi-6-(hidroximetil)tetrahidro-2H-piran-2-il)tio)-N-etil-2-(4-hidroxitetrahidro-2H-piran-4-il)-N-metilacetamida;
(S)-2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(3,4-didoro-5-fluorofeml)-1H-1,2,3-triazoM-N)-3,5-dihidroxi-6-(hidroximetil)tetrahidro-2H-piran-2-il)tio)-N-etil-2-(4-hidroxitetrahidro-2H-piran-4-il)-N-metilacetamida;
(S)-2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(4-bromo-3,5-difluorofeml)-1H-1,2,3-triazoM-N)-3,5-dihidroxi-6-(hidroximetil)tetrahidro-2H-piran-2-il)tio)-N-etil-2-(4-hidroxitetrahidro-2H-piran-4-il)-N-metilacetamida;
(S)-2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(3-dano-5-metNfeml)-1H-1,2,3-tnazoM-N)-3,5-dihidroxi-6-(hidroximetil)tetrahidro-2H-piran-2-il)tio)-N-etil-2-(4-hidroxitetrahidro-2H-piran-4-il)-N-metilacetamida;
(S)-N-etN-2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(3-fluoro-5-metNfeml)-1H-1,2,3-tnazoM-N)-3,5-dihidroxi-6-(hidroximetil)tetrahidro-2H-piran-2-il)tio)-2-(4-hidroxitetrahidro-2H-piran-4-il)-N-metilacetamida;
(S)-N-cidopropil-2-(4,4-difluoro-1-hidroxicidohexil)-2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(6-fluoro-5-metilpiridin-3-il)-lH-1,2,3-triazol-1-il)-3,5-dihidroxi-6-(hidroximetil)tetrahidro-2H-piran-2-il)tio)-N-metilacetamida;
(S)-2-(4,4-difluoro-1-hidroxicidohexil)-N-(2-fluoro-2-metilpropil)-2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-5-hidroxi-6-(hidroximetil)-3-metoxi-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-2-il)tio)-N-metilacetamida;
(S)-2-(4,4-difluoro-1-hidroxiddohexN)-1-(4,4-difluoropipendin-1-N)-2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-5-hidroxi-6-(hidroximetil)-3-metoxi-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-2-il)tio)etan-1-ona; (S)-N-(cidopropilmetil)-2-(4,4-difluoro-1-hidroxicidohexil)-2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-5-hidroxi-6-(hidroximetil)-3-metoxi-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-2-il)tio)-N-metilacetamida;
(S)-2-(4,4-difluoro-1-hidroxicidohexil)-2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-5-hidroxi-6-(hidroximetil)-3-metoxi-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-2-il)tio)-N,N-dimetilacetamida;
(S)-2-(4,4-difluoro-1-hidroxicidohexil)-N-etil-2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-5-hidroxi-6-(hidroximetil)-3-metoxi-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-2-il)tio)-N-metilacetamida;
(S)-2-(4,4-difluoro-1-hidroxicidohexil)-2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-5-hidroxi-6-(hidroximetil)-3-metoxi-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-2-il)tio)-N-metil-N-(2,2,2-trifluoroetil)acetamida;
(S)-2-(4,4-difluoro-1-hidroxicidohexil)-2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-5-hidroxi-6-(hidroximetil)-3-metoxi-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-2-il)tio)-N-isopropil-N-metilacetamida;
(S)-2-(4,4-difluoro-1-hidroxiddohexN)-N-(3,3-dimetNbutN)-2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-5-hidroxi-6-(hidroximetN)-3-metoxi-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-2-il)tio)-N-metilacetamida;
(S)-N-(2-cidopropiletil)-2-(4,4-difluoro-1-hidroxicidohexil)-2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-5-hidroxi-6-(hidroximetil)-3-metoxi-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-2-il)tio)-N-metilacetamida;
(S)-2-(4,4-difluoro-1-hidroxicidohexil)-N-(3,3-difluorocidobutil)-2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-5-hidroxi-6-(hidroximetil)-3-metoxi-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-2-il)tio)-N-metilacetamida;
(S)-2-(4,4-difluoro-1-hidroxicidohexil)-2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-5-hidroxi-6-(hidroximetil)-3-metoxi-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-2-il)tio)-N-metil-N-(oxetan-3-il)acetamida;
(S)-2-(4,4-difluoro-1-hidroxicidohexil)-2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-5-hidroxi-6-(hidroximetil)-3-metoxi-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-2-il)tio)-N-metil-N-(tetrahidro-2H-piran-4-il)acetamida; (S)-2-(4,4-difluoro-1-hidroxicidohexil)-2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-5-hidroxi-6-(hidroximetil)-3-metoxi-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-2-il)tio)-1-morfolinoetan-1-ona;
(S)-2-(4,4-difluoro-1-hidroxicidohexil)-1-(4,4-dimetilpiperidin-1-il)-2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-5-hidroxi-6-(hidroximetil)-3-metoxi-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-2-il)tio)etan-1-ona; (S)-2-(4,4-difluoro-1-hidroxicidohexil)-N-(4,4-dimetilcidohexil)-2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-5-hidroxi-6-(hidroximetil)-3-metoxi-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-2-il)tio)-N-metilacetamida;
(S)-N-(bicido[1.1.1]pentan-1-il)-2-(4,4-difluoro-1-hidroxicidohexil)-2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-5-hidroxi-6-(hidroximetil)-3-metoxi-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-2-il)tio)-N-metilacetamida;
(S)-2-(4,4-difluoro-1-hidroxiciclohexil)-2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-5-hidroxi-6-(hidroximetil)-3-metoxi-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-2-il)tio)-N-metilacetamida;
(S)-2-(4,4-difluoro-1-hidroxiciclohexil)-2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-5-hidroxi-6-(hidroximetil)-3-metoxi-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-2-il)tio)-N-(tetrahidro-2H-piran-4-il)acetamida;
(S)-2-(4,4-difluoro-1-hidroxiciclohexil)-2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-5-hidroxi-6-(hidroximetil)-3-metoxi-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-2-il)tio)-N-(pentan-3-il)acetamida;
(S)-2-(4,4-difluoro-1-hidroxiciclohexil)-2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-5-hidroxi-6-(hidroximetil)-3-metoxi-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-2-il)tio)-N-isopropilacetamida;
(S)-2-(4,4-difluoro-1-hidroxicidohexN)-N-(3,3-dimetNbutN)-2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-5-hidroxi-6-(hidroximetN)-3-metoxi-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-2-il)tio)acetamida;
(S)-2-(4,4-difluoro-1-hidroxiddohexil)-N-(3,3-difluoroddobutN)-2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-5-hidroxi-6-(hidroximetil)-3-metoxi-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-2-il)tio)acetamida; (S)-2-(4,4-difluoro-1-hidroxiciclohexil)-2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-5-hidroxi-6-(hidroximetil)-3-metoxi-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-2-il)tio)-N-(2,2,2-trifluoroetil)acetamida;
(S)-2-(4,4-difluoro-1-hidroxiciclohexil)-N-(4,4-dimetilciclohexil)-2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-5-hidroxi-6-(hidroximetil)-3-metoxi-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-2-il)tio)acetamida; (S)-1-(4,4-difluoropiperidin-1-N)-2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-5-hidroxi-6-(hidroximetN)-3-metoxi-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-2-il)tio)-2-(6-hidroxiespiro[2.5]octan-6-il)etan-1-ona; (S)-1-(4,4-difluoropiperidin-1-il)-2-(1-hidroxi-4,4-dimetilciclohexil)-2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-5-hidroxi-6-(hidroximetil)-3-metoxi-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-2-il)tio)etan-1-ona; (S)-1-(4,4-difluoropiperidin-1-il)-2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-5-hidroxi-6-(hidroximetil)-3-metoxi-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-2-il)tio)-2-(7-hidroxiespiro[3.5]nonan-7-il)etan-1-ona; (S)-1-(4,4-difluoropiperidin-1-il)-2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-5-hidroxi-6-(hidroximetil)-3-metoxi-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-2-il)tio)-2-(7-hidroxi-2-oxaespiro[3.5]nonan-7-il)etan-1-ona;
(S)-1-(4,4-difluoropiperidin-1-il)-2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-5-hidroxi-6-(hidroximetil)-3-metoxi-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-2-il)tio)-2-(8-hidroxiespiro[4.5]decan-8-il)etan-1-ona; (S)-1-(4,4-difluoropiperidin-1-il)-2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-5-hidroxi-6-(hidroximetil)-3-metoxi-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-2-il)tio)-2-(9-hidroxi-3-oxaespiro[5.5]undecan-9-il)etan-1-ona;
(S)-1-(4,4-difluoropiperidin-1-il)-2-((R)-4-hidroxi-2,2-dimetiltetrahidro-2H-piran-4-il)-2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-5-hidroxi-6-(hidroximetil)-3-metoxi-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-2-il)tio)etan-1-ona;
(S)-1-(4,4-difluoropiperidin-1-il)-2-((S)-4-hidroxi-2,2-dimetiltetrahidro-2H-piran-4-il)-2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-5-hidroxi-6-(hidroximetil)-3-metoxi-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-2-il)tio)etan-1-ona;
(2S)-2-(1,1-difluoro-6-hidroxiespiro[2.5]octan-6-il)-1-(4,4-difluoropiperidin-1-il)-2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-5-hidroxi-6-(hidroximetil)-3-metoxi-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-2-il)tio)etan-1-ona; y
(S)-2-(4,4-difluoro-1-hidroxiciclohexil)-1-(4,4-difluoropiperidin-1-il)-2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-3-etoxi-5-hidroxi-6-(hidroximetil)-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-lH-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-2-il)tio)etan-1-ona.
Los compuestos de fórmula (I) según las realizaciones 1) a 25) y sus sales farmacéuticamente aceptables pueden utilizarse como medicamentos, por ejemplo, en forma de composiciones farmacéuticas para la administración entérica (especialmente oral, por ejemplo, en forma de comprimido o cápsula) o parenteral (incluida la aplicación tópica o la inhalación).
La producción de las composiciones farmacéuticas puede llevarse a cabo de un modo que resultará familiar a cualquier experto en la materia (véase, por ejemplo Remington, The Science and Practice of Pharmacy, 21a edición (2005), parte 5, "Pharmaceutical Manufacturing" [publicado por Lippincott Williams & Wilkins]) formando los compuestos de fórmula (I) descritos, o sus sales farmacéuticamente aceptables, opcionalmente en combinación con otras sustancias terapéuticamente valiosas, en una forma de administración galénica junto con materiales de vehículo sólidos o líquidos adecuados, no tóxicos, inertes y terapéuticamente compatibles y, si se desea, adyuvantes farmacéuticos habituales.
La presente invención también se refiere a un compuesto de fórmula (I) para su uso en un procedimiento para la prevención/profilaxis o tratamiento de una enfermedad o trastorno mencionado en el presente documento, que comprende administrar a un sujeto una cantidad farmacéuticamente activa de un compuesto de fórmula (I) según las realizaciones 1) a 25). En una subrealización de la invención, la cantidad administrada está comprendida entre 1 mg y 1000 mg por día.
Para evitar cualquier duda, si los compuestos se describen como útiles para la prevención/profilaxis o tratamiento de ciertas enfermedades, dichos compuestos son igualmente adecuados para su uso en la preparación de un medicamento para la prevención/profilaxis o tratamiento de dichas enfermedades. Asimismo, dichos compuestos también son adecuados en un procedimiento para la prevención/profilaxis o tratamiento de dichas enfermedades, que comprende administrar a un sujeto (mamífero, especialmente un ser humano) que lo necesite una cantidad eficaz de dicho compuesto.
26) Otra realización se refiere a los compuestos de fórmula (I) como se define en una cualquiera de las realizaciones 1) a 25) que son útiles para la prevención/profilaxis o tratamiento de enfermedades y trastornos que están relacionados con la unión de galectina-3 a ligandos naturales.
Tales enfermedades y trastornos que están relacionados con la unión de Gal-3 a ligandos naturales son especialmente enfermedades y trastornos en los que es útil la inhibición de la actividad fisiológica de Gal-3, tales como enfermedades en las que participa un receptor de Gal-3, está implicado en la etiología o patología de la enfermedad, o está asociado de otro modo con al menos un síntoma de la enfermedad.
Las enfermedades o trastornos que están relacionados con la unión de la galectina-3 a ligandos naturales pueden definirse en concreto como las siguientes:
• fibrosis de órganos que comprenden:
> todas las formas de fibrosis pulmonar, incluidas todas las formas de enfermedades pulmonares intersticiales fibrosantes, especialmente la fibrosis pulmonar idiopática (también denominada alveolitis fibrosante criptogénica); la fibrosis pulmonar secundaria a enfermedades inflamatorias sistémicas, tales como la artritis reumatoide, la esclerodermia (esclerosis sistémica, ES), el lupus (lupus eritematoso sistémico, LES), la polimiositis o enfermedad mixta del tejido conectivo (EMTC); la fibrosis pulmonar secundaria a sarcoidosis; la fibrosis pulmonar iatrogénica, incluida la fibrosis inducida por radiación; la fibrosis pulmonar inducida por silicosis; la fibrosis pulmonar inducida por amianto; y la fibrosis pleural;
> fibrosis renal, que incluye la fibrosis renal causada por/asociada a la enfermedad renal crónica (ERC), la insuficiencia renal (aguda o crónica), la nefritis tubulointersticial y/o las nefropatías crónicas, tales como la glomerulonefritis (primaria) y la glomerulonefritis secundaria a enfermedades inflamatorias sistémicas, tales como LES o ES, la diabetes, la esclerosis glomerular segmentaria focal, la nefropatía por IgA, la hipertensión, los aloinjertos renales y el síndrome de Alport;
> todas las formas de fibrosis hepática (asociada o no a hipertensión portal), incluidas la cirrosis, la fibrosis hepática inducida por el alcohol, la esteatohepatitis no alcohólica, las lesiones de los conductos biliares, la cirrosis biliar primaria (también conocida como colangitis biliar primaria), la fibrosis hepática inducida por infecciones o virus (por ejemplo, la infección crónica por el VHC) y la hepatitis autoinmunitaria;
> todas las formas de fibrosis cardiaca, incluidas la fibrosis cardiaca asociada a enfermedades cardiovasculares, la insuficiencia cardiaca, la enfermedad de Fabry, la ERC, la diabetes, la hipertensión o la hipercolesterolemia;
> fibrosis intestinal, que incluye la fibrosis intestinal secundaria a la ES y la fibrosis intestinal inducida por radiación;
> fibrosis cutánea, que incluye la ES y las cicatrices cutáneas;
> fibrosis de cabeza y cuello, que incluye la fibrosis de cabeza y cuello inducida por la radiación; > fibrosis corneal, incluidas las cicatrices (por ejemplo, secuelas de queratomileusisin situasistida por láser, o trabeculectomía);
> cicatrices hipertróficas y queloides, incluidas las cicatrices hipertróficas y queloides inducidas por quemaduras o quirúrgicas;
> secuelas de fibrosis del trasplante de órganos (incluido el trasplante de córnea);
> y otras enfermedades fibróticas, incluidas la endometriosis, la fibrosis de la médula espinal, la mielofibrosis, la fibrosis perivascular y aterial; así como la formación de tejido cicatricial, la enfermedad de Peyronie, las adherencias abdominales o intestinales, la fibrosis de la vejiga, la fibrosis de las fosas nasales y la fibrosis mediada por fibroblastos;
• enfermedades y trastornos (agudos o crónicos) hepáticos, incluidas las hepatitis víricas agudas y crónicas;
cirrosis causada por/asociada a artritis y vasculitis; enfermedades metabólicas hepáticas causadas por/asociadas a artritis, miocarditis, diabetes o síntomas neurológicos; enfermedades colestásicas causadas por/asociadas a hiperlipidemia, enfermedad inflamatoria intestinal (EII) o colitis ulcerosa; tumores hepáticos; hepatitis y cirrosis autoinmunitarias causadas por/asociadas a enfermedad celíaca, anemia hemolítica autoinmunitaria, EII, tiroiditis autoinmunitaria, colitis ulcerosa, diabetes, glomerulonefritis, pericarditis, tiroiditis autoinmunitaria, hipertiroidismo, polimiositis, síndrome de Sjorgen, paniculitis, alveolitis o esteatosis alcohólica; cirrosis asociada a demencia; cirrosis asociada a neuropatía periférica; cirrosis causada por/asociada al cáncer oral o esofágico; enfermedad del hígado graso no alcohólico (especialmente esteatohepatitis no alcohólica) causada por/asociada a obesidad, síndrome metabólico o diabetes de tipo 2; trastornos de los vasos sanguíneos hepáticos (incluido síndrome de Budd-Chiari, trombosis de la vena porta, síndrome de obstrucción sinusoidal); insuficiencia hepática aguda y crónica (asociada o no a hipertensión portal); hipofunción hepática;
• lesión renal aguda y enfermedad renal crónica (ERC) [especialmente la ERC de los estadios 1 a 5 según la definición de las directrices Kidney Disease Improving Global Outcomes (KDIGO) Guidelines], en concreto la ERC (especialmente de estos estadios) causada por/asociada a enfermedades cardiacas (también denominada síndrome cardiorrenal de tipo 1 y de tipo 2) o causada por/asociada a hipertensión, o causada por/asociada a diabetes (también denominada enfermedad renal diabética (ERD), incluida la ERD asociada a hipertensión), en la que dicha diabetes es especialmente de tipo 1 o de tipo 2) o causada por/asociada a enfermedades y trastornos inflamatorios (tales como glomerulonefritis y glomerulonefritis secundaria a enfermedades inflamatorias sistémicas, tales como LES o ES, nefritis tubulointersticial, vasculitis, sepsis, infección del tracto urinario), o causada por/asociada a enfermedad renal poliquística, o causada por/asociada a nefropatía obstructiva (incluyendo cálculos, hiperplasia prostática benigna, cáncer de próstata, tumor pélvico retroperitoneal), o causada por/asociada a síntomas asociados a enfermedad neuropática de la vejiga); así como insuficiencia renal aguda y crónica;
• enfermedades y trastornos cardiovasculares (incluidas la aterosclerosis causada por/asociada a hipertensión, hipercolesterolemia, diabetes, inflamación, obesidad, edad avanzada; enfermedad arterial periférica causada por/asociada a hipertensión, hipercolesterolemia, diabetes, edad avanzada; trombosis venosa profunda; embolia pulmonar causada por/asociada a obesidad o cáncer; aneurisma y disección aórticos causados por/asociados a edad avanzada, hipertensión, síndrome de Marfan, trastornos cardíacos congénitos, trastornos inflamatorios o infecciosos; enfermedad cerebrovascular causada por/asociada a hipertensión, fibrilación auricular, hipercolesterolemia, diabetes, edad avanzada; cardiopatía coronaria causada por/asociada a hipertensión, hipercolesterolemia, diabetes, edad avanzada o ERC (especialmente ERC de estadios 1 a 5 según la definición de las directrices de KDIGO); cardiopatía reumática causada por/asociada a infección bacteriana; tumores cardiacos y vasculares; cardiomiopatía y arritmias; cardiopatía valvular (incluida la calcificación valvular y la estenosis aórtica degenerativa); cardiopatía inflamatoria causada por/asociada a infección, carditis, glomerulonefritis, cáncer; insuficiencia cardiaca (IC) definida como aquella que incluye especialmente la IC congestiva, incluida, en especial, la IC sistólica/IC con fracción de eyección reducida (ICrFe) y la IC diastólica/IC con fracción de eyección preservada (ICpFe);
• enfermedades y trastornos pulmonares intersticiales (incluidas la enfermedad pulmonar intersticial relacionada con el tabaquismo; la enfermedad pulmonar intersticial asociada a/causada por la enfermedad pulmonar obstructiva crónica; la neumonía intersticial asociada a la enfermedad vascular del colágeno (incluida la neumonía intersticial habitual), o la neumonía);
• enfermedades proliferativas celulares y cánceres (incluidos tumores sólidos, metástasis de tumores sólidos, carcinoma, sarcoma, mieloma (y mieloma múltiple), leucemia, linfoma, tipos mixtos de cáncer, fibroma vascular, sarcoma de Kaposi, leucemia linfocítica crónica (LLC), tumores de médula espinal y metástasis invasiva de células cancerosas);
• enfermedades y trastornos inflamatorios y autoinmunitarios, incluidas enfermedades y trastornos inflamatorios y autoinmunitarios crónicos y agudos (en concreto, sepsis, fiebre Q, asma, artritis reumatoide, esclerosis múltiple, LES, ES, polimiositis, psoriasis en placas (incluida la psoriasis causada por/asociada a EHNA), dermatitis atópica, enfermedades renales inflamatorias, tales como la nefropatía (incluida la nefropatía diabética, la glomerulonefritis, la nefritis tubulointersticial), enfermedades cardiacas inflamatorias, enfermedades inflamatorias pulmonares/relacionadas con el pulmón; enfermedades inflamatorias del hepáticas/relacionadas con el hígado; diabetes (de tipo 1 o de tipo 2) y enfermedades relacionadas con la diabetes, tales como vasculopatía diabética, nefropatía diabética, retinopatía diabética, neuropatía periférica diabética o afección relacionada con la piel; encefalitis vírica; y COVID-19 y sus secuelas);
• enfermedades y trastornos del tracto gastrointestinal (incluido el síndrome del intestino irritable (SII), la enfermedad inflamatoria intestinal (EII), la gastritis y la secreción pancreática anómala);
• enfermedades y trastornos pancreáticos (incluida la pancreatitis, por ejemplo, asociada a la fibrosis quística);
• enfermedades y trastornos asociados a la angiogénesis anómala (incluida la obstrucción arterial);
• enfermedades y trastornos asociados al cerebro (incluidos los accidentes cerebrovasculares y las hemorragias cerebrales);
• dolor neuropático y neuropatía periférica;
• enfermedades y trastornos oculares (incluida la enfermedad del ojo seco (síndrome del ojo seco), la degeneración macular asociada a la edad (DMAE), la enfermedad relacionada con la diabetes (retinopatía diabética), la vitreorretinopatía proliferativa (VRP), el penfigoide cicatricial y el glaucoma (incluido el glaucoma asociado a una presión intraocular elevada y la cicatrización ocular tras la cirugía de filtración del glaucoma), y la angiogénesis/neovascularización corneal); y
• rechazo de trasplantes, que comprende el rechazo de órganos trasplantados, tales como riñón, hígado, corazón, pulmón, páncreas, córnea y piel; enfermedades de injerto contra hospedador provocadas por el trasplante de células madre hematopoyéticas; rechazo crónico de aloinjertos y vasculopatía crónica de aloinjertos; y secuelas de dicho rechazo de trasplantes.
27) Otra realización se refiere a los compuestos de fórmula (I) para su uso según la realización 26), en la que dichos compuestos son para su uso en la prevención/profilaxis o tratamiento de la fibrosis de órganos, incluidas fibrosis hepática, fibrosis renal, fibrosis pulmonar, fibrosis cardiaca, fibrosis corneal y fibrosis cutánea; así como fibrosis intestinal, fibrosis de cabeza y cuello, cicatrices hipertróficas y queloides; y secuelas de fibrosis del trasplante de órganos.
28) Otra realización se refiere a los compuestos de fórmula (I) para su uso según la realización 26), en la que dichos compuestos son para su uso en la prevención/profilaxis o tratamiento de enfermedades y trastornos cardiovasculares.
29) Otra realización se refiere a los compuestos de fórmula (I) para su uso según la realización 26), en la que dichos compuestos son para su uso en la prevención/profilaxis o tratamiento de la lesión renal aguda y la enfermedad renal crónica (ERC).
30) Otra realización se refiere a los compuestos de fórmula (I) para su uso según la realización 26), en la que dichos compuestos son para su uso en la prevención/profilaxis o tratamiento de enfermedades y trastornos hepáticos (agudos o crónicos).
31) Otra realización se refiere a los compuestos de fórmula (I) para su uso según la realización 26), en la que dichos compuestos son para su uso en la prevención/profilaxis o tratamiento de enfermedades y trastornos pulmonares intersticiales.
32) Otra realización se refiere a los compuestos de fórmula (I) para su uso según la realización 26), en la que dichos compuestos son para su uso en la prevención/profilaxis o tratamiento de enfermedades y trastornos oculares.
33) Otra realización se refiere a los compuestos de fórmula (I) para su uso según la realización 26), en la que dichos compuestos son para su uso en la prevención/profilaxis o tratamiento de enfermedades proliferativas celulares y cánceres.
34) Otra realización se refiere a los compuestos de fórmula (I) para su uso de acuerdo con la realización 26), en la que dichos compuestos son para su uso en la prevención/profilaxis o tratamiento de enfermedades y trastornos inflamatorios y autoinmunitarios crónicos o agudos.
35) Otra realización se refiere a los compuestos de fórmula (I) para su uso según la realización 26), en la que dichos compuestos son para su uso en la prevención/profilaxis o tratamiento de enfermedades y trastornos del tracto gastrointestinal.
36) Otra realización se refiere a los compuestos de fórmula (I) para su uso según la realización 26), en la que dichos compuestos son para su uso en la prevención/profilaxis o tratamiento de enfermedades y trastornos pancreáticos.
37) Otra realización se refiere a los compuestos de fórmula (I) para su uso según la realización 26), en la que dichos compuestos son para su uso en la prevención/profilaxis o tratamiento de enfermedades y trastornos asociados a la angiogénesis anómala.
38) Otra realización se refiere a los compuestos de fórmula (I) para su uso según la realización 26), en la que dichos compuestos son para su uso en la prevención/profilaxis o tratamiento de enfermedades y trastornos asociados al cerebro.
39) Otra realización se refiere a los compuestos de fórmula (I) para su uso según la realización 26), en la que dichos compuestos son para su uso en la prevención/profilaxis o tratamiento del dolor neuropático y la neuropatía periférica.
40) Otra realización se refiere a los compuestos de fórmula (I) para su uso según la realización 26), en la que dichos compuestos son para su uso en el tratamiento del rechazo de trasplantes.
Preparación de compuestos de fórmula (I):
Los compuestos de fórmula (I) pueden prepararse por procedimientos bien conocidos de la bibliografía, por los procedimientos indicados a continuación, por los procedimientos indicados en la parte experimental a continuación o por procedimientos análogos. Las condiciones óptimas de reacción pueden variar en función de los reactivos o disolventes concretos utilizados, pero tales condiciones pueden ser determinadas por un experto en la materia mediante procedimientos ordinarios de optimización. En algunos casos, el orden de realización de los siguientes esquemas de reacción y/o etapas de reacción puede variar para facilitar la reacción o para evitar productos de reacción no deseados. En la secuencia general de reacciones que se describe a continuación, los grupos genéricos R1, R2a, R2b, R3 y A r1 son los definidos para la fórmula (I). Las demás abreviaturas utilizadas en el presente documento se definen explícitamente o son como se definen en la sección experimental. En algunos casos, los grupos genéricos R1, R2a, R2b, R3 y A r1 pueden ser incompatibles con el montaje ilustrado en los esquemas siguientes, por lo que será necesario utilizar grupos protectores (Pg). El uso de grupos protectores es bien conocido en la técnica (véase, por ejemplo, "Protective Groups in Organic Synthesis", T.W. Greene, PG.M. Wuts, Wiley-Interscience, 1999). A efectos de este análisis, se supondrá que existen los grupos de protección necesarios. En algunos casos, el producto final puede modificarse aún más, por ejemplo, mediante la manipulación de sustituyentes para obtener un nuevo producto final. Estas manipulaciones pueden incluir, entre otras, reacciones de reducción, oxidación, alquilación, acilación, hidrólisis y reacciones de acoplamiento cruzado catalizadas por metales de transición, normalmente conocidas por los expertos en la materia. Los compuestos obtenidos también pueden convertirse en sales, especialmente en sales farmacéuticamente aceptables, de una manera conocidaper se.
Los compuestos de fórmula (I) de la presente invención pueden prepararse de acuerdo con la secuencia general de reacciones descrita a continuación. Sólo se describen algunas de las posibilidades sintéticas que conducen a compuestos de fórmula (I).
Los compuestos de fórmula (I) se preparan, por ejemplo, haciendo reaccionar un compuesto de estructura 1, en la que R es hidrógeno, un grupo protector adecuado (Pg) o R<1>(como se define en la fórmula (I)) con un compuesto de estructura 2 en un disolvente, tal como AE/agua, en condiciones catalíticas de transferencia de fase en presencia de bromuro de tetrabutilamonio o hidrogenosulfato de tetrabutilamonio y una base, tal como Na<2>CO<3>fChem. Comm., 2006, 2379). Como alternativa, el compuesto de estructura 1 puede reaccionar con un compuesto de estructura 2 en condiciones anhidras en THF o DMF en presencia de NaH para obtener un compuesto de estructura 3. En las estructuras 1 y 3, el término Pg representa un grupo protector, tal como un grupo acetilo, cloroacetilo, benzoílo o bencilo o un 4-clorobencilo, que son bien conocidos por el experto en la materia. Los grupos hidroxi en posición 4 y<6>de la estructura<1>pueden protegerse con grupos protectores cíclicos, tales como grupos isopropilideno, bencilideno o bis-terc-butilsililo. R es hidrógeno, un grupo protector adecuado (Pg) o R<1>(como se define en la fórmula (I)). En el caso en el que Pg represente un grupo protector de acilo, dicho grupo protector puede escindirse tras la reacción de un compuesto de estructura<1>con un compuesto de estructura<2>en condiciones convencionales, por ejemplo, con agua o un alcohol en presencia o ausencia de otros disolventes, tales como THF, dioxano, etc., y en presencia de una base, tal como NaOH o LiOH. En el caso en que dicho grupo protector represente un grupo bencilo, el grupo protector puede escindirse, por ejemplo, con hidrógeno en presencia de un catalizador, tal como Pd/C, PtO en metanol, acetato de etilo, THF, etc., o mezclas de los mismos, o con BBr<3>en un disolvente, tal como DCM. En el caso en que Pg sea un grupo protector cíclico, tal como grupos isopropilideno, bencilideno o bis-terc-butil-sililo, y R sea hidrógeno, un grupo protector adecuado (Pg) o R<1>(como se define en la fórmula (I)), los compuestos de estructura 3 pueden desprotegerse en condiciones ácidas utilizando ácido acético acuoso o TFA.
Los compuestos de estructura 1 pueden prepararse, por ejemplo, haciendo reaccionar un compuesto de estructura 4 con un compuesto de estructura 5 en presencia de Cul y DIPEA en disolventes, tales como THF o DMF (Click Chemistry in Glycoscience: New Development and Strategies, 1a edición, 2013, John Wiley& Sons), y como alternativa, la reacción puede ejecutarse en un reactor comercial de flujo continuo (Vapourtec) utilizando un serpentín de cobre en un disolvente, tal como THF. Los compuestos de estructura 5 están disponibles en el mercado o pueden prepararse según procedimientos conocidos por un experto en la materia (Synthesis, 2011, 22, 3604-3611). Los compuestos de estructura 4 pueden prepararse en 3 etapas a partir de glucofuranosa mediante procedimientos bien conocidos por un experto en la materia (Carbohydrate Research, 1994, 251,33-67).
Los compuestos de estructura 2 pueden prepararse haciendo reaccionar un compuesto de estructura<6>en presencia de una base fuerte, tal como LDA o n-BuLi, en disolventes tales como THF, éter dietílico, tolueno, con un compuesto de estructura 7 a bajas temperaturas (Chem. Lett., 1977, 471-474). En la estructura<6>, el término Pg representa un grupo protector adecuado para el tiol, tal como un acilo o un tetrahidropirano. En el caso en que dicho grupo protector represente un grupo protector de acilo, dicho grupo protector puede escindirse tras la reacción del compuesto de estructura<6>con un compuesto de estructura 7 en condiciones convencionales, por ejemplo, con agua o un alcohol en presencia o ausencia de otros disolventes, tales como THF, dioxano, etc., y en presencia de una base, tal como NaOH, LiOH o NH4OH al 25 %. En el caso en el que dicho grupo protector represente un grupo tetrahidropirano, el grupo protector puede escindirse tras la reacción de un compuesto de estructura<6>con un compuesto de estructura 7, por ejemplo, con AgNO<3>en una mezcla de disolventes, tal como THF/agua, seguido del tratamiento de la sal de plata con NaSH en una mezcla de disolventes, tales como THF/DCM/agua (Tetrahedron, 59, 2003, 3853-3861), y, como alternativa, puede utilizarse una combinación de trifluoruro de boro y<2>-mercaptoetanol en un disolvente, tal como DCM (Chem. Lett., 1996, 999-1000).
En caso de que Rc sea un grupo éster, el compuesto de estructura 2 también puede prepararse a partir de un compuesto de estructura<6>A, por lo que no se necesita un grupo protector para el tiol (Chem. Lett., 1977, 471-474). Los compuestos de estructura 7 y los compuestos de estructura<6>A están disponibles en el mercado.
Los compuestos de estructura 3 pueden obtenerse haciendo reaccionar compuestos de estructura<8>y compuestos de estructura 7 en presencia de una base fuerte, tal como LDA o n-BuLi en disolventes, tales como THF, éter dietílico, tolueno, a bajas temperaturas, tal como -78 °C (Chem. Lett., 1977, 471-474).
Los compuestos de estructura<8>pueden sintetizarse haciendo reaccionar compuestos de estructura 1 con compuestos de estructura 9 en las condiciones descritas anteriormente para la reacción del compuesto de estructura 2 y de estructura 3, por ejemplo, en condiciones catalíticas de transferencia de fase en presencia de bromuro de tetrabutilamonio o hidrogenosulfato de tetrabutilamonio y una base, tal como Na<2>CO<3>(Chem. Comm., 2006, 2379) o en condiciones anhidras, en THF o DMF en presencia de NaH. Los compuestos de estructura 9 están disponibles en el mercado.
Cuando los compuestos de fórmula (I) se obtienen en forma de mezclas de estereoisómeros, los estereoisómeros pueden separarse a veces por HPLC preparativa o más a menudo por HPLC sobre una fase estacionaria quiral, tal como una columna Daicel ChiralCel OJ-H (5-10 pm) o una columna Daicel ChiralPak IH (5 pm) o AS-H (5 pm) o IB (5 pm). Las condiciones típicas de la HPLC quiral son una mezcla isocrática de eluyente A (CO<2>) y eluyente B (DCM/MeOH, Et<2>NH al 0,1 % en EtOH, MeOH, EtOH), a un caudal de 0,8 a 160 ml/min.
Parte experimental
Los siguientes ejemplos ilustran la invención, pero no limitan en absoluto su alcance.
Todas las temperaturas se indican en °C. Los materiales de partida disponibles en el mercado se utilizan tal como se reciben, sin más purificación. Salvo que se indique lo contrario, las reacciones tienen lugar a temperatura ambiente en una atmósfera de nitrógeno y se llevan a cabo en un matraz de fondo redondo secado a la llama y equipado con una barra de agitación magnética. Los compuestos se purifican mediante cromatografía en columna rápida sobre gel de sílice (Kieselgel 60, 60 A, 35-70 pM), mediante<t>L<c>preparativa (placas de TLC de Merck, gel de sílice 60 F<254>) o mediante HPLC preparativa/MS o Flashmaster (Büchi o ISCO). Los compuestos descritos en la invención se caracterizan por R<m>N de 1H (Bruker Avance II, 400 MHz Ultra Shield™ o Brooker Avance III HD, Ascend 500 MHz; los desplazamientos químicos se indican en ppm en relación con el disolvente utilizado; multiplicidades: s = singulete, d = doblete, t = triplete, q = cuadruplete, quint = quintuplete, hex = hextete, hept = heptete, m = multiplete, a = amplio, las constantes de acoplamiento se indican en Hz) y/o por LCMS (el tiempo de retención tR se indica en min; el peso molecular obtenido para el espectro de masas se indica en g/mol) o HPLC quiral (el tiempo de retención tR se indica en min) utilizando las condiciones que se indican a continuación.
Abreviaturas (utilizadas en el presente documento):
ABTS: ácido 2,2'-azino-bis(3-etilbenzotiazolin-6-sulfónico)
AcOH: ácido acético
AgNO<3>: nitrato de plata
AgO<2>: óxido de plata
ac.: acuoso
Bu: butilo (como en nBuLi = n-butil-litio)
CC: cromatografía en columna sobre sílice
conc.: concentrado
CSA: ácido 10-alcanforsulfónico
Cul: yoduro de cobre
DBU: 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno
DCM: diclorometano
DEAD: azodicarboxilato de dietilo
DIPEA: N-etildiisopropilamina
DMAP: 4-dimetilaminopiridina
DMF: dimetilformamida
DMSO: dimetilsulfóxido
AE: acetato de etilo
EtI: yoduro de etilo
E. coli.: Escherichia coli
EDC HCl: clorhidrato de N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etilcarbodiimida
eq.: equivalente o equivalentes (molares)
Et: etilo
EtOH: etanol
Et<2>O: éter dietílico
FC: cromatografía en columna rápida
h: hora u horas
HATU: 3-oxidhexafluorofosfato de 1-[bis(dimetilamino)metilen]-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]piridinio HClO<4>: ácido perclórico
Hept.: heptano
HOBt: hidrato de 1-hidroxibenzotriazol
HPLC: cromatografía líquida de alta resolución
K<2>CO<3>: carbonato de potasio
KMnO<4>: permanganato de potasio
LAH: hidruro de litio y aluminio
LDA: diisopropilamida de litio
LC: cromatografía líquida
M: molaridad [mol l<-1>]
Me: metilo
MeCN: acetonitrilo
Mel: yoduro de metilo
MeOH: metanol
MgSO<4>: sulfato de magnesio
MS: espectroscopia de masas
min: minuto o minutos
N: normalidad
Na<2>CO<3>: carbonato de sodio
NaHCOs: hidrogenocarbonato de sodio
NaHMDS: bis-trimetilsililamida de sodio o hexametildisilazida de sodio NaOAc: acetato de sodio
NaOMe: metóxido de sodio
NaOfBu: terc(terciario)-butóxido de sodio
NaSH: sulfuro de hidrógeno y sodio
NBS: N-bromosuccinimida
NH<4>Cl: cloruro de amonio
DO: densidad óptica
o/n: durante la noche
org.: orgánico
p-ABSA: p-acetamidobencenosulfonil azida
Pd(Ph<3>)<4>: tetraquis(trifenilfosfina)paladio(<0>)
PPh<3>: trifenilfosfina
Ph: fenilo
PTSA: ácido p-toluenosulfónico
ta: temperatura ambiente
sat.: saturado
SBr<2>: bromuro de tionilo
TBAB: bromuro de tetrabutilamonio
TBAHS: hidrogenosulfato de tetrabutilamonio
TBME: terc-butil metil éter
TBTU: tetrafluoroborato de O-benzotriazol-1-il-N,N,N',N'-tetrametiluronio tBu: terc-butilo = butilo terciario
TEA: trietilamina
TFA: ácido trifluoroacético
THF: tetrahidrofurano
TMEDA: tetrametiletilendiamina
TMSCI: cloruro de trimetilsililo
TMS-SMe: trimetil(metiltio)silano
TMSOTf: trifluorometanosulfonato de trimetilsililo
T3P: anhídrido propilfosfónico
tR: tiempo de retención
Procedimientos de caracterización utilizados:
Los valores de la actividad inhibidora de los compuestos se determinan en el ensayo biológico descrito a continuación. Si no se menciona explícitamente lo contrario, los datos de inhibición se refieren a la unión de Gal-3 humana biotinilada (hGal-3).
Los tiempos de retención de LC-MS se obtienen utilizando las siguientes condiciones de elución:
A) LC-MS (A):
Columna Zorbax RRHD SB-Aq, 1,8 pm, 2,1 x 50 mm termostatizada a 40 °C. Los dos disolventes de elución son los siguientes: disolvente A = agua TFA al 0,04 %; disolvente B = acetonitrilo. El caudal del eluyente es de 4,5 ml/min y las características de la proporción de mezcla eluyente en función del tiempo t desde el inicio de la elución se resumen en la tabla siguiente (utilizándose un gradiente lineal entre dos puntos temporales consecutivos):
B) LC-MS (B):
Columna Zorbax RRHD SB-Aq, 1,8 pm, 3,0 x 50 mm termostatizada a 40 °C. Los dos disolventes de elución son los siguientes: disolvente A = agua TFA al 0,04 %; disolvente B = acetonitrilo. El caudal del eluyente es de 1,6 ml/min y las características de la proporción de mezcla eluyente en función del tiempo t desde el inicio de la elución se resumen en la tabla siguiente (utilizándose un gradiente lineal entre dos puntos temporales consecutivos):
C) LC-MS (C):
Waters BEH C18, 2,5 pm, 2,1 x 50 mm termostatizada a 40 °C. Los dos disolventes de elución son los siguientes: disolvente A = agua TFA al 0,04 %; disolvente B = acetonitrilo. El caudal del eluyente es de 0,8 ml/min y las características de la proporción de mezcla eluyente en función del tiempo t desde el inicio de la elución se resumen en la tabla siguiente (utilizándose un gradiente lineal entre dos puntos temporales consecutivos):
D) HPLC analítica quiral (I):
Los epímeros de una mezcla de epímeros se caracterizan por HPLC analítica quiral. Las condiciones varían para cada mezcla de epímeros. Se utilizaron varias columnas, todas del mismo tamaño: 4,6 x 250 mm, 5 |jm. La elución se realiza en condiciones isocráticas: El eluyente A es siempre CO<2>, el eluyente B es un disolvente orgánico o una mezcla de ellos. Las series duran de 2,5 a 5 min.
El tipo de columna, el disolvente B y la duración de la serie se mencionan para cada mezcla de epímeros en las tablas correspondientes que se muestran a continuación.
E) HPLC analítica quiral (E):
Chiralpak OJ-H, 5 jm , 4,6 x 250 mm, columna termostatizada a 40 °C. Los dos disolventes de elución son los siguientes: disolvente A = CO<2>; disolvente B = MeOH. El caudal del eluyente es de 4,0 ml/min durante 5 min. Elución: isocrática, 10 % del disolvente B y 90 % del disolvente A. Detección: 210 nm.
F) HPLC analítica quiral (F):
Chiralcel OJ-H, 5 jm , 4,6 x 250 mm, columna termostatizada a 40 °C. Los dos disolventes de elución son los siguientes: disolvente A= CO<2>; disolvente B = MeOH. El caudal del eluyente es de 4,0 ml/min durante 5 min. Elución: isocrática, 15 % del disolvente B y 85 % del disolvente A. Detección: ELSD.
G) HPLC analítica quiral (G):
Chiralpak IC, 5 jm , 4,6 x 250 mm, columna termostatizada a 40 °C. Los dos disolventes de elución son los siguientes: disolvente A = CO<2>; disolvente B = EtOH. El caudal del eluyente fue de 4,0 ml/min durante 5 min. Elución: isocrática, 35 % del disolvente B y 65 % del disolvente A. Detección: 210 nm.
H) HPLC analítica quiral (H):
Chiralcel OJ-H, 5 jm , 4,6 x 250 mm, columna termostatizada a 40 °C. Los dos disolventes de elución son los siguientes: disolvente A= CO<2>; disolvente B = MeOH. El caudal del eluyente es de 4,0 ml/min durante 3,5 min. Elución: isocrática, 15 % del disolvente B y 85 % del disolvente A. Detección: 210 nm.
J) HPLC analítica quiral (J): (I es lo correcto, ¿no?)
Chiralpak IH, 5 jm , 4,6 x 250 mm, columna termostatizada a 40 °C. Los dos disolventes de elución son los siguientes: disolvente A = CO<2>; disolvente B = MeCN/EtOH (1/1). El caudal del eluyente es de 4,0 ml/min durante 5 min. Elución: isocrática, 20 % del disolvente B y 80 % del disolvente A. Detección: 210 nm.
K) HPLC analítica quiral (K): (y aquí J, etc.)
Chiralcel OJ-H, 5 jm , 4,6 x 250 mm, columna termostatizada a 40 °C. Los dos disolventes de elución son los siguientes: disolvente A = CO<2>; disolvente B = MeCN/EtOH (1/1). El caudal del eluyente es de 4,0 ml/min durante 5 min. Elución: isocrática, 30 % del disolvente B y 70 % del disolvente A. Detección: 210 nm.
Procedimientos preparativos no quirales utilizados:
Las purificaciones por LC-MS preparativa se realizan utilizando las condiciones descritas a continuación.
L) LC-MS preparativa (I):
Se utiliza una columna Waters (Waters XBridge C18, 10 jm OBD, 30 x 75 mm). Los dos disolventes de elución son los siguientes: disolvente A = agua 0,5 % de una solución de NH<4>OH al 25 % en agua; disolvente B = acetonitrilo. El caudal de eluyente es de 75 ml/min y las características de la proporción de la mezcla eluyente en función del tiempo t desde el inicio de la elución se resumen en las tablas siguientes (utilizándose un gradiente lineal entre dos puntos temporales consecutivos):
M) LC-MS preparativa (II):
Se utiliza una columna Waters (Waters XBridge C18, 10 |jm OBD, 30 x 75 mm). Los dos disolventes de elución son los siguientes: disolvente A = agua HCOOH al 0,5 %; disolvente B = acetonitrilo. El caudal de eluyente es de 75 ml/min y las características de la proporción de la mezcla eluyente en función del tiempo t desde el inicio de la elución se resumen en las tablas siguientes (utilizándose un gradiente lineal entre dos puntos temporales consecutivos):
Procedimientos de HPLC preparativa quiral utilizados:
La separación de los epímeros se realiza mediante cromatografía quiral preparativa en columna utilizando las condiciones descritas a continuación.
N) HPLC preparativa quiral (I):
Se utiliza ChiralPack OJ-H, 5 jm , 30 x 250 mm, columna termostatizada a 40 °C. Los dos disolventes de elución son los siguientes: disolvente A = CO<2>; disolvente B = MeOH. El caudal del eluyente es de 160 ml/min. La elución se realiza utilizando el 90 % del disolvente A y el 10 % del disolvente B. El volumen de inyección V = 2,5 ml, MeOH 10 mg/ml. O) HPLC preparativa quiral (II):
Se utiliza ChiralPack OJ-H, 5 jm , 30 x 250 mm, columna termostatizada a 40 °C. Los dos disolventes de elución son los siguientes: disolvente A = CO<2>; disolvente B = MeOH. El caudal del eluyente es de 160 ml/min. La elución se realiza utilizando el 85 % del disolvente A y el 15 % del disolvente B. El volumen de inyección V = 1,0 ml, MeOH 5 mg/ml. P) HPLC preparativa quiral (III):
Se utiliza ChiralPack IC, 5 jm , 30 x 250 mm, columna termostatizada a 40 °C. Los dos disolventes de elución son los siguientes: disolvente A = CO<2>; disolvente B = EtOH. El caudal del eluyente es de 160 ml/min. La elución se realiza utilizando el 65 % del disolvente A y el 35 % del disolvente B. El volumen de inyección V = 1,0 ml, EtOH 10 mg/ml. Q) HPLC preparativa quiral (IV):
Se utiliza ChiralCel OJ-H, 5 jm , 30 x 250 mm, columna termostatizada a 40 °C. Los dos disolventes de elución son los siguientes: disolvente A = CO<2>; disolvente B = MeOH. El caudal del eluyente es de 160 ml/min. La elución se realiza utilizando el 85 % del disolvente A y el 15 % del disolvente B. El volumen de inyección V = 3,5 ml.
R) HPLC preparativa quiral (V):
Se utiliza Chiralpak IH, 5 jm , 30 x 250 mm, columna termostatizada a 40 °C. Los dos disolventes de elución son los siguientes: disolvente A = CO<2>; disolvente B = MeCN/EtOH (1/1). El caudal del eluyente es de 160 ml/min. La elución se realiza utilizando el 80 % del disolvente A y el 20 % del disolvente B. El volumen de inyección V = 2,0 ml, 8 mg/ml, MeCN/EtOH = 1/1.
S) HPLC preparativa quiral (VI):
Se utiliza ChiralCel OJ-H, 5 jm , 30 x 250 mm, columna termostatizada a 40 °C. Los dos disolventes de elución son los siguientes: disolvente A = CO<2>; disolvente B = MeCN/EtOH (1/1). El caudal del eluyente es de 160 ml/min. La elución se realiza utilizando el 70 % del disolvente A y el 30 % del disolvente B. El volumen de inyección V = 3,5 ml. Preparación de los productos intermedios
Para la síntesis de los compuestos se preparan los siguientes intermedios.
Intermedio 1
Triacetato de (3R,4S,5R,6R)-6-(acetoximetil)-4-azidotetrahidro-2H-piran-2,3,5-triilo
El triacetato de (3R,4S,5R,6R)-6-(acetoximetil)-4-azidotetrahidro-2H-piran-2,3,5-triilo se sintetiza a partir de (3aR,5S,6S,6aR)-5-((R)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)-2,2-dimetiltetrahidrofuro[2,3-d][1,3]dioxol-6-ol siguiendo los procedimientos bibliográficos de la ref.:Carbohydrate Research,1994, 251, 33-67 y las referencias allí citadas.
Intermedio 2
Diacetato de (2R,3R,4S,5R,6R)-2-(acetoximetil)-4-azido-6-bromotetrahidro-2H-piran-3,5-diilo triacetato de (3R,4S,5R,6R)-6-(acetoximetil)-4-azidotetrahidro-2H-piran-2,3,5-triilo
A una solución del intermedio 1 (8,0 g, 21,4 mmol) en DCM (250,0 ml) y AE (25,0 ml) se le añade bromuro de titanio(IV) (2,4 g, 64,3 mmol, 3,0 eq.). La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 48 h, se inactiva con NaOAc (25,0 g, 30,4 mmol, 1,4 eq.) y se agita a temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla se reparte entre H<2>O y DCM, se separan las capas y la capa acuosa se extrae con DCM (3x). La capa orgánica reunida se seca sobre Na<2>SO<4>, se filtra y el disolvente se elimina al vacío para obtener un aceite amarillo pálido. El material bruto se purifica mediante Flash Master (Büchi, columna de 120 g, producto añadido seco a Isolute, hept./AE de 100/0 a 8/2, Rf (hept./AE 8/2) = 0,57, no activo en UV, teñido con KMnO<4>) para obtener el compuesto del título en forma de un aceite incoloro (11,4 g, 92 %). LC-MS (A) tp = 0,91 min; [M+H]+: 394,00. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) 5: 6,73 (d,J =3,7 Hz, 1H), 5,52 (d,J= 2,9 Hz, 1H), 4,97 (dd, J<1>= 3,7 Hz, J<2>= 10,5 Hz, 1H), 4,44 (t,J= 6,4 Hz, 1H), 4,21 (dd, J<1>= 6,0 Hz, J<2>= 11,5 Hz, 1H), 4,18 (dd, J<1>= 3,3 Hz, J<2>= 10,5 Hz, 1H), 4,07 (dd, J<1>= 7,0 Hz, J<2>= 11,5 Hz, 1H), 2,20 (s, 3H), 2,19 (s, 3H), 2,10 (s, 3H).
Intermedio 3
Diacetato de (2R,3R,4S,5R,6R)-2-(acetoximetil)-6-bromo-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-3,5-diilo
A una solución del intermedio 2 (11,4 g, 28,3 mmol) en DMF (306,0 ml) se le añaden 3,4,5-trifluorofenilacetileno (4,55 g, 28,3 mmol, 1,0 eq.), Cul (1,6 g, 8,48 mmol, 0,3 eq.) y DI<p>E<a>(14,5 ml, 84,8 mmol, 3,0 eq.). La mezcla de reacción se agita a 44 °C durante 17 h. La mezcla se enfría hasta la temperatura ambiente, se diluye con AE y se filtra. La capa orgánica se lava con una solución acuosa saturada de NH<4>Cl<( 2>x<2 0>ml), salmuera, se seca sobre Na<2>SO<4>, se filtra y el disolvente se concentra a presión reducida para obtener un sólido beige. El material bruto se purifica mediante Flash Master (ISCO, producto añadido a Isolute en la columna, columna de 220 g, hept./AE de 85/15 a 50/50, AE en hept. (AE al 15->50 %), Rf (hept./AE 1/1) = 0,52, activo en UV y teñido con KMnO<4>) para recuperar el intermedio 3 en forma de un polvo blanco (11,1 g, 72 %). LC-MS (A) tp = 1,04 min; [M+H]+: 552. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) 5: 7,82 (s, 1H), 7,46 (dd, J<1>= 6,5 Hz, J<2>= 8,1 Hz, 2H), 6,91 (dd,J= 3,8 Hz, 1H), 5,84 (dd, J<1>= 3,8 Hz, J<2>= 11,3 Hz, 1H), 5,64 (dd,J= 1,7 Hz), 5,34 (dd, J<1>= 3,0 Hz, J<2>= 11,4 Hz, 1H), 4,66 (t,J= 6,4 Hz, 1H), 4,26 (dd, J<1>= 6,3 Hz, J<2>= 11,5 Hz, 1H), 4,16 (dd, J<1>= 6,5 Hz, J<2>= 11,5 Hz, 1H), 2,09 (s,<6>H), 1,98 (s, 3H).
Intermedio 4
1-((3R,4S,5R,6R)-2-Bromo-3,5-bis((4-clorobencil)oxi)-6-(((4-clorobencil)oxi)metil)tetrahidro-2H-piran-4-il)-4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol
1. Diacetato de (2R,3R,4S,5R,6S)-2-(acetoximetil)-4-azido-6-(metiltio)tetrahidro-2H-piran-3,5-diilo
Se añaden TMS-SMe (2,2 ml, 15,3 mmol, 2,85 eq.) y tamices moleculares (4 A, 4,0 g). a una disolución del intermedio 1 (2,0 g, 5,4 mmol) en DCM (26,0 ml) a temperatura ambiente. Se añade TMS-OTf (0,9 ml, 4,9 mmol, 0,9 eq.) y la solución se agita a temperatura ambiente durante 17 h. La mezcla de reacción se inactiva con una solución acuosa de Na<2>CO<3>al 5 % (10,0 ml) y se agita durante 2 h a temperatura ambiente antes de añadir DCM (10,0 ml) y un poco de agua. Se separan las fases y se extrae la fase acuosa con DCM (1 x 10,0 ml). La capa orgánica reunida se seca sobre Na<2>SO<4>, se filtra y se concentra al vacío para recuperar el producto bruto, que se purifica por cromatografía en columna sobre gel de sílice (18 x 2,5 cm, producto añadido a Isolute, fracciones de 13 ml, hept./AE de 99/1 a 3/7, Rf (hept./AE 1/1) = 0,62) para obtener el compuesto del título (1,7 g, 89 %) en forma de cristales blancos; LC-MS: tR = 0,86 min, [M+1 = sin masa; RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) 5: 5,48 (d, J = 3,3 Hz, 1H), 5,24 (t, J = 10,0 Hz, 1H), 4,38 (d, J = 9,8 Hz, 1H), 4,1-4,17 (m, 2H), 3,94 (td, J<1>= 6,5 Hz, J<2>= 1,1 Hz, 1H), 3,69 (dd, J<1>= 10,1 Hz, J<2>= 3,3 Hz, 1H), 2,21 (s, 3H), 2,19 (s, 3H), 2,18 (s, 3H), 2,09 (s, 3H).
2. Diacetato de(2R,3R,4S,5R,6S)-2-(acetoximetil)-6-(metiltio)-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-3,5-diilo
A una disolución de diacetato de (2R,3R,4S,5R,6S)-2-(acetoximetil)-4-azido-6-(metiltio)tetrahidro-2H-piran-3,5-diilo (7,5 g, 20,7 mmol) en DMF (140 ,0 ml) se le añaden 3,4,5-trifluorofenilacetileno (5,0 g, 31 mmol, 1,5 eq.), Cul (1,18 g, 6,2 mmol, 0,3 eq.) y DIPEA (10,6 ml, 62,0 mmol, 3,0 eq.). La mezcla de reacción se agita a 45 °C durante 17 h, después se enfría hasta la temperatura ambiente, se diluye con AE y se filtra. La capa orgánica se lava con una solución acuosa saturada de NH<4>Cl, salmuera, se seca sobre Na<2>SO<4>, se filtra y se concentra a presión reducida para obtener el producto bruto en forma de un sólido beige. El material bruto se purifica mediante Flash Master (ISCo , columna de 120 g, flujo 85 ml/min, hept./AE de 40/640 a 0/100, Rf (hept./AE 1/1) = 0,29, activo en UV y teñido con KMnO<4>) para recuperar el producto deseado en forma de un polvo blanco (9,2 g,<86>%). LC-MS: tR = 1,0 min, [M+1"+ = 518,09. R<m>N de 1H (400 MHz, CDCh) 5: 7,81 (s, 1H), 7,44 (m, 2H), 5,77 (dd,J= 9,5 Hz,J2= 11,0 Hz), 5,63 (d,J =3,3 Hz), 5,19 (dd, J-i = 11,1 Hz, J<2>= 3,2 Hz, 1H), 4,59 (d,J =9,5 Hz, 1H), 4,18 (m, 3H), 2,29 (s, 3H), 2,09 (s, 3H), 2,08 (s, 3H), 1,97 (s, 3H).
3. (2R,3R,4S,5R,6S)-2-(Hidroximetil)-6-(metiltio)-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-3,5-diol
Se añade NaOMe (1,5 g, 27,4 mmol, 1,5 eq.) a temperatura ambiente a una suspensión de diacetato de (2R,3R,4S,5R,6S)-2-(acetoximetil)-6-(metiltio)-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-3,5-diilo (9,5 g, 18,3 mmol) en MeOH (400,0 ml) y se continúa la agitación durante 3 h a temperatura ambiente. La mezcla se neutraliza con una solución acuosa de HCl 1 N y el disolvente se elimina al vacío. La trituración en TBME produce (2R,3R,4S,5R,6S)-2-(hidroximetil)-6-(metiltio)-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-3,5-diol en forma de un polvo beige (7,22 g, >99%). LC-MS: tR = 0,66 min, [M+1 = 391,96. RMN de 1H (400 MHz, CDCla) 5:<8>,<8>, (s, 1H), 7,84 (m, 2H), 4,81 (dd, J<1>= 3,3 Hz, J<2>= 10,5 Hz, 1H), 4,75 (t,J= 11,3 Hz, 1H), 4,46 (d,J= 9,3 Hz, 1H), 4,09 (m, 1H), 3,93 (dd, J<1>= 2,5 Hz, J<2>= 6,3 Hz, 1H), 3,723 (t,J= 6,3 Hz, 1H), 3,52 (m, 1H), 2,17 (s, 3H).
4. 1-((2R,3R,4S,5R,6S)-3,5-bis((4-Clorobencil)oxi)-2-(((4-clorobencil)oxi)metil)-6-(metiltio)tetrahidro-2H-piran-4-il)-4-(3,4,5-frifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol
A una solución enfriada (0 °C) de (2R,3R,4S,5R,6S)-2-(hidroximetil)-6-(metiltio)-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1 -il)tetrahidro-2H-piran-3,5-diol (1,0 g de 2,6 mmol en DMF (20,0 ml) se le añade NaH (dispersión al 55 % en aceite, 0,39 g, 8,9 mmol, 3,5 eq.) y la mezcla se agita a 0 °C durante 30 min. Se añade bromuro de 4-clorobencilo (1,9 g, 8,9 mmol, 3,5 eq.), se retira el baño de enfriamiento y la mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 17 h. La mezcla se diluye con AE y se extrae con una solución saturada acuosa de NH<4>CL La capa orgánica se lava con salmuera, se seca sobre MgSO<4>, se filtra y se concentra a presión reducida. El residuo se purifica por HPLC preparativa/MS(I) para recuperar el compuesto del título en forma de un polvo blanco (1,8 g, 92 %). LC-MS: tR = 1,3 min, [M+1 = 764,12.
5. 1-((3R,4S,5R,6R)-2-Bromo-3,5-bis((4-clorobencil)oxi)-6-(((4-clorobencil)oxi)metil)tetrahidro-2H-piran-4-il)-4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol (Intermedio 4)
Se añade NBS (0,67 g, 3,76 mmol, 2,0 eq.) a una disolución de 1-((2R,3R,4S,5R,6S)-3,5-bis((4-clorobencil)oxi)-2-(((4-clorobencil)oxi)metil)-6-(metiltio)tetrahidro-2H-piran-4-il)-4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol (2 ,0 g, 1,88 mmol) en THF (130,0 ml). La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 4 h, después se inactiva con agua y se extrae con AE (2x). La capa orgánica reunida se lava con salmuera, se seca sobre Na<2>SO<4>, se filtra y se concentra a presión reducida para recuperar el intermedio 4 bruto en forma de un aceite amarillo (1,7 g, >99 %) que se utiliza sin una purificación posterior.<l>C-MS: tR = 1,30 min, [M+<1>"+ = 797,61.
Intermedio 5
1-((2R,3R,4S,5R)-3,5-Bis(benciloxi)-2-((benciloxi)metil)-6-bromotetrahidro-2H-piran-4-il)-4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol
El intermedio 5 se sintetiza a partir del intermedio 1 y bromuro de bencilo como grupo protector, de acuerdo con los procedimientos descritos para el intermedio 4. LC-MS: tR = 1,26 min, [M+<1>"+ = 694,09.
Intermedio<6>
N-Isobutil-2-mercapto-N-metilacetamida
1. Etanotioato de S-(2-(isobutil(metil)amino)-2-oxoetilo)
Se añaden N-metilisobutilamina (0,28 ml, 2,32 mmol, 1,2 eq.), 4-DMAP (0,025 g, 0,2 mmol, 0,1 eq.), TEA (1,4 ml, 10 mmol, 5,0 eq.) y T3P (al 50 % en DCM, 6,0 ml, 1,5 eq.) a una solución enfriada (0 °C) de ácido 2-(acetiltio)acético (al 95 %, 0,3 g, 2,0 mmol) en DCM (20,0 ml). La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 30 min y se reparte entre una solución acuosa de NaOH 1 N y AE y las capas se separan. La capa acuosa se extrae con AE, la capa orgánica reunida se seca sobre Na<2>SO<4>, se filtra y el disolvente se elimina al vacío. El residuo se purifica mediante HPLC preparativa/MS (I). El etanotioato de S-(2-(isobutil(metil)amino)-2-oxoetilo) se extrae de las fracciones recogidas con AE, se seca sobre Na<2>SO<4>, se filtra y el disolvente se concentra al vacío para obtener el compuesto del título (0,40 g, 98 %) en forma de un aceite incoloro. LC-MS (A): tR = 0,71 min; [M+H]+: 204,09. RMN de 1H (400 MHz, CDCla) 5: 8,05 (s, 1H), 3,87 (d,J =5,5 Hz, 2H), 3,22 (dd, J<1>= 7,5 Hz, J<2>= 16,5 Hz, 2H), 3,09 (s, 1,5H), 2,97 (s, 1,5H), 2,40 (d,J =2,8 Hz, 2H), 1,94-2,07 (m, 1H), 0,98 (d,J =<6 , 8>Hz, 3H), 0,91 (d,J=<6 , 8>Hz 3H).
2. N-isobutil-2-mercapto-N-metilacetamida (Intermedio<6>)
Se añade NaOH 1 N acuosos (1,48 ml, 1,5 eq.) a una solución enfriada (0 °C) de etanotioato de S-(2-(isobutil(metil)amino)-2-oxoetilo) (0,20 g, 1,0 mmol, 1,0 eq.) en MeOH (8,0 ml). La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 10 min y luego se inactiva con una solución acuosa de HCl 1 N y el disolvente se elimina al vacío. El residuo se extrae con AE, se separan las fases y la fase orgánica se seca sobre Na<2>SO<4>, se filtra y se elimina el disolvente al vacío para recuperar la N-isobutil-2-mercapto-N-metilacetamida bruta en forma de un aceite incoloro (0,10 g, 63 %), que se utiliza sin una purificación posterior. LC-MS (A): tR = 0,66 min; [M+H]+: 162,2.
Intermedio 7
El intermedio 7 se prepara utilizando procedimientos adaptados de la bibliografía (ref: Chem. Lett., 1977, 471-474 y las referencias allí citadas).
3-Hidroxi-2-mercapto-3-metilbutanoato de terc-butilo (Intermedio 7)
A una solución enfriada (-78 °C) de 2-sulfanilacetato de terc-butilo (1,5 g, 10,0 mmol) y TMEDA (3,4 ml, 22,3 mmol, 2.2 eq.) en THF (50,0 ml) se le añade gota a gota LDA (2,0 M en THF/hept./etilbenceno, 11,2 ml, 2,2 eq.). La disolución se agita a -78 °C durante 30 min, se añade acetona (0,9 ml, 12,1 mmol, 1,2 eq.) y se sigue agitando a -78 °C durante 30 min. La mezcla de reacción se inactiva con una solución acuosa saturada de NH<4>Cl a -78 °C, se calienta hasta la temperatura ambiente y se diluye con AE. Las dos fases se separan, la fase orgánica se seca sobre Na<2>SO<4>, se filtra y el disolvente se concentra al vacío para recuperar el 3-hidroxi-2-mercapto-3-metilbutanoato de terc-butilo bruto en forma de un aceite amarillo (2,5 g, >99 %), que se utiliza sin una purificación posterior. LC-MS (A): tR = 0,78 min;
[M+H]+: 207,09.
Intermedio<8>
2-(4-Hidroxi-1-metilpiperidin-4-il)-2-mercaptoacetato de terc-butilo (Intermedio<8>)
El intermedio<8>se sintetiza a partir de 2-sulfanilacetato de terc-butilo y 1-metilpiperidin-4-ona según los procedimientos descritos para la síntesis del intermedio 7. LC-MS(A) tR = 0,52 min, [M+1"+ =<2 6 2>,<1 0>.
Intermedio 9
2-(4-Hidroxitetrahidro-2H-piran-4-il)-2-mercaptoacetato de terc-butilo (Intermedio 9)
El intermedio 9 se sintetiza a partir de 2-sulfanilacetato de terc-butilo y tetrahidro-4H-piran-4-ona según el procedimiento descrito para la síntesis del intermedio 7. LC-MS(A) tR = 0,75 min, [M+1"+ = 249,03.
Intermedio 10
Diacetato de (2R,3R,4S,5R,6S)-2-(acetoximetil)-6-((2-(etil(metil)amino)-1-(4-hidroxipiperidin-4-il)-2-oxoetil)tio)-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-3,5-diilo
1. 4-Oxopiperidin-1-carboxilato de 1,1,1-tricloro-2-metilpropan-2-ilo
Se disuelve clorhidrato de piperidin-4-ona (0,50 g, 3,5 mmol) en DCM (25,0 ml), se añade cloroformiato de 2,2,2-tricloro-1,1 -dimetiletilo (0,87 g, 3,5 mmol, 1,0 eq.), seguido de DIPEA (1,8 ml, 10,5 mmol, 3,0 eq.) y la mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 17 h. Se añade de nuevo DIPEA (1,0 ml, 5,8 mmol) y la mezcla de reacción se agita durante 5 h y después se reparte entre DCM y agua. Se separan las capas y se extrae la capa acuosa con DCM (3x). La capa orgánica reunida se seca sobre MgSO<4>, se filtra y el disolvente se elimina al vacío para obtener un aceite naranja que se purifica por HPLC preparativa/MS (I) para recuperar 4-oxopiperidin-1-carboxilato de 1,1,1-tricloro-2-metilpropan-2-ilo en forma de un polvo blanco (0,434 g, 41 %). LC-MS (<a>): tR = 0,91 min; [M+H]+: 301,87.
2. 4-(2-(Terc-butoxi)-1-mercapto-2-oxoetil)-4-hidroxipiperidin-1-carboxilato de 1,1,1-tricloro-2-metilpropan-2-ilo
A una solución enfriada (-78 °C) de 2-sulfanilacetato de terc-butilo (0,12 g, 0,81 mmol) y TMEDA (0,27 ml, 0,81 mmol, 2.2 eq.) en THF (10,0 ml) se le añade gota a gota una solución de LDA (1,0 M THF/heptano/etilbenceno, 1,78 ml, 2,2 eq.). La solución se agita a -78°C durante 10 min. Se añade 4-oxopiperidin-1-carboxilato de 1,1,1 -tricloro-2-metilpropan-2-ilo (0,27 g, 1,38 mmol, 1,2 eq.) a -78 °C. Después de 15 min, la mezcla de reacción se inactiva con una solución acuosa saturada de NH<4>Cl a -78 °C, después se deja que se caliente hasta la temperatura ambiente, se diluye con AE y se separan las fases. La fase orgánica se seca sobre Na<2>SO<4>, se filtra y el disolvente se elimina al vacío para recuperar el producto bruto en forma de un aceite marrón (0,456 g, >99 %), que no se purifica más. LC-MS (A): tR = 1,11 min; [M+H]+: 449,84.
3. Diacetato de (2R,3R,4S,5R,6S)-2-(acetoximetil)-6-((2-(terc-butoxi)-1-(4-hidroxi-1-(((1,1,1-tricloro-2-metilpropan-2-il)oxi)carbonil)piperidin-4-il)-2-oxoetil)tio)-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-3,5-diilo A una solución del intermedio 3(1,3 g, 0,50 mmol) y 4-(2-(terc-butoxi)-1-mercapto-2-oxoetil)-4-hidroxipiperidin-1-carboxilato de 1,1,1-tricloro-2-metilpropan-2-ilo (0,152 g, 0,50 mmol, 1,0 eq.) en AE (12,5 ml) se le añade TB<a>B (0,04 g, 0,25 eq.). A continuación, se añade Na<2>CO<3>1 M acuoso (6,0 ml) hasta que la mezcla de reacción se convierte en una solución transparente que se agita a temperatura ambiente durante 17 h. La mezcla de reacción se diluye con AE (10,0 ml), seguido de agua (10,0 ml) y salmuera (10,0 ml). Se separan las fases y la capa acuosa se extrae con AE (30,0 ml). La fase orgánica reunida se seca sobre Na<2>SO<4>, se filtra y el disolvente se elimina al vacío. El residuo se purifica por HPLC preparativa/MS (I) para recuperar el compuesto del título (0,23 g, 54 %) en forma de un sólido beige. LC-MS (A): tR = 1,20 min; [M+H]+: 919,23.
4. Ácido 2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-3,5-diacetoxi-6-(acetoximetil)-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-2-il)tio)-2-(4-hidroxi-1 -(((1,1,1 -tricloro-2-metilpropan-2-il)oxi)carbonil)piperidin-4-il)acético
A una solución de diacetato de (2R,3R,4S,5R,6S)-2-(acetoximetil)-6-((2-(terc-butoxi)-1-(4-hidroxi-1-(((1,1,1-tricloro-2-metilpropan-2-il)oxi)carbonil)piperidin-4-il)-2-oxoetil)tio)-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-3,5-diilo (2,32 g, 2,52 mmol) en DCM (13,0 ml) se le añade TFA (3,25 ml, 42,4 mmol, 17,0 eq.) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente. Después de 2 h, se añade TFA (0,33 ml, 4,24 mmol, 1,7 eq.) y la mezcla se agita durante 72 h. La mezcla se neutraliza cuidadosamente con una solución acuosa de NaOH 1 M, se diluye con DCM y se separan las capas. La capa acuosa se extrae con DCM (3x), la capa orgánica reunida se seca sobre Na<2>SO<4>, se filtra y el disolvente se elimina al vacío para recuperar el compuesto del título (2,25 g, >99 %) en forma de un polvo beige, que no se purifica más. LC-MS (A): tR = 1,07 min; [M+H]+: 862,82.
5. Diacetato de (2R,3R,4S,5R,6S)-2-(acetoximetil)-6-((2-(etil(metil)amino)-1-(4-hidroxi-1-(((1,1,1-tricloro-2-metilpropan-2-il)oxi)carbonil)piperidin-4-il)-2-oxoetil)tio)-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-3,5-diilo
A una solución enfriada (0 °C) de ácido 2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-3,5-diacetoxi-6-(acetoximetil)-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1 -il)tetrahidro-2H-piran-2-il)tio)-2-(4-hidroxi-1 -(((1,1,1 -tricloro-2-metilpropan-2-il)oxi)carbonil)piperidin-4-il)acético (1,0 g, 1,16 mmol) en DMF (20,0 ml) se le añaden N-etil metil amina (0,2 ml, 2,31 mmol, 2,0 eq.), y HATU (0,48 g, 1,22 mmol, 1,05 eq.). La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 2 h, se añaden 4 gotas de DIPEA y se sigue agitando durante 35 min. La mezcla de reacción se reparte entre una solución acuosa de NaOH 1 N y DCM, se separan las capas y se extrae la capa acuosa con DCM. La capa orgánica reunida se seca sobre Na<2>SO<4>, se filtra y el disolvente se elimina al vacío. El residuo se purifica mediante HPLC preparativa/MS (II) para recuperar el compuesto del título en forma de un aceite incoloro (0,60 g, 57 %). LC-MS (A): tR = 1,16 min; [M+H]+: 904,12.
6. Diacetato de (2R,3R,4S,5R,6S)-2-(acetoximetil)-6-((2-(etil(metil)amino)-1-(4-hidroxipiperidin-4-il)-2-oxoetil)tio)-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-3,5-diilo
A una solución de diacetato de (2R,3R,4S,5R,6S)-2-(acetoximetil)-6-((2-(etil(metil)amino)-1-(4-hidroxi-1-(((1,1,1-tricloro-2-metilpropan-2-il)oxi)carbonil)piperidin-4-il)-2-oxoetil)tio)-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-3,5-diilo (0,56 g, 0,6 mmol) en THF (45,0 ml) y ácido acético glacial (0,84 ml) se le añade cinc en polvo (0,40 g, 6,15 mmol, 10,0 eq.). La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 1,5 h, se filtra, se diluye con AE, seguido de agua y se separan las capas. La capa acuosa se extrae con AE, la capa orgánica reunida se lava con salmuera, se seca sobre Na<2>SO<4>, se filtra y el disolvente se elimina al vacío para recuperar un sólido beige. El producto bruto se purifica mediante HPLC preparativa/MS (I) para obtener el compuesto del título en forma de un polvo beige (0,32 g, 74 %). LC-MS (A): tR = 0,78 min; [M+H]+: 702,19.
Intermedio 101
((2R,3R,4S,5R,6S)-3-Acetoxi-6-((2-(etil(metil)amino)-1-(4-hidroxipiperidin-4-il)-2-oxoetil)tio)-5-metoxi-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1 -il)tetrahidro-2H-piran-2-il)acetato de metilo
El compuesto del título se prepara de forma análoga al intermedio 10, en la etapa 3. Se utiliza el intermedio 14. El intermedio 10I se obtiene en forma de un sólido (0,317 g). LC-MS(A) tR = 0,80 min, [M+H]+ = 736,47.
Intermedio 10AR
Diacetato de (2R,3R,4S,5R,6S)-2-(acetoximetil)-6-(((R)-2-(etil(metil)amino)-1-(3-hidroxiazetidin-3-il)-2-oxoetil)tio)-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-3,5-diilo
1. 3-(2-(Etil(metil)amino)-1-mercapto-2-oxoetil)-3-hidroxiazatidin-1-carboxilato de 1,1,1-tricloro-2-metilpropan-2-ilo
El compuesto del título se prepara a partir de N-etil-N-metil-2-((tetrahidro-2H-piran-2-il)tio)acetamida y 3-oxoazetidin-1-carboxilato de 1,1,1-tricloro-2-metilpropan-2-ilo de forma análoga al intermedio 12 en forma de un sólido beige (0,11 g). LC-MS(A) tR = 0,93 min, [M+H]+ = 405,05.
2. Diacetato de (2R,3R,4S,5R,6S)-2-(acetoximetil)-6-(((R)-2-(etil(metil)amino)-1-(3-hidroxi-1-(((1,1,1-tricloro-2-metilpropan-2-il)oxi)carbonil)azetidin-3-il)-2-oxoetil)tio)-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-3,5-diilo
El compuesto del título se prepara a partir de 3-(2-(etil(metil)amino)-1-mercapto-2-oxoetil)-3-hidroxiazetidin-1-carboxilato de 1,1,1-tricloro-2-metilpropan-2-ilo y el intermedio 3 de forma análoga a la etapa 3 del intermedio 10. La purificación del producto bruto mediante HPLC preparativa/MS(I) permitió aislar el epímero R en forma de sólido beige (0,027 g). LC-MS(A) tR = 1,09 min, [M+H]+ = 878,23.
3. Diacetato de (2R,3R,4S,5R,6S)-2-(acetoximetil)-6-(((R)-2-(etil(metil)amino)-1-(3-hidroxiazetidin-3-il)-2-oxoetil)tio)-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-3,5-diilo (Intermedio<10>AR)
A una solución de diacetato de (2R,3R,4S,5R,6S)-2-(acetoximetil)-6-((R)-2-(etil(metil)amino)-1-(3-hidroxi-1-(((1,1,1-tricloro-2-metilpropan-2-il)oxi)carbonil)azetidin-3-il)-2-oxoetil)tio)-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-3,5-diilo (0,26 g, 0,03 mmol) en THF (1,7 ml) y AcOH (0,0042 ml) se le añade cinc en polvo (0,019 g, 10,0 eq.). La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 15 h, se filtra y se reparte entre AE y agua. Se separan las capas, se extrae la capa acuosa con AE, se lava la capa orgánica reunida con salmuera, se seca sobre Na<2>SO<4>, se filtra y se elimina el disolvente al vacío para recuperar el compuesto del título en forma de un sólido amarillo pálido (0,025 g) como el producto bruto y no se purifica más. LC-MS(A) tR = 0,77 min, [M+H]+ = 674,21.
Intermedio 10AS
Diacetato de (2R,3R,4S,5R,6S)-2-(acetoximetil)-6-(((S)-2-(etil(metil)amino)-1-(3-hidroxiazetidin-3-il)-2-oxoetil)tio)-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-3,5-diilo
El intermedio 10AS se obtiene como se describe para el intermedio 10AR. El epímero S también se separa y aísla durante la purificación preparativa por HPLC/MS(I) de la etapa 2 del intermedio 10AR.
1. Diacetato de (2R,3R,4S,5R,6S)-2-(acetoximetil)-6-(((S)-2-(etil(metil)amino)-1-(3-hidroxi-1-(((1,1,1-tricloro-2-metilpropan-2-il)oxi)carbonil)azetidin-3-il)-2-oxoetil)tio)-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-3,5-diilo
El compuesto del título se prepara de forma análoga al intermedio 10AR, etapa 2, en forma de un sólido beige (0,026 g). LC-MS(A) tR= 1,10 min, [M+H]+ = 878,23.
2. Diacetato de (2R,3R,4S,5R,6S)-2-(acetoximetil)-6-(((S)-2-(etil(metil)amino)-1-(3-hidroxiazetidin-3-il)-2-oxoetil)tio)-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-3,5-diilo
El compuesto del título se obtiene de forma análoga al intermedio 10AR en forma de un sólido beige (bruto, 0,019 g) y no se purifica más. LC-MS(A) tR = 0,77 min, [M+H]+ = 674,12.
Intermedio 11
N-Ciclobutil-2-(1-hidroxiciclohexil)-2-mercapto-N-metilacetamida
1. Etanotioato de S-(2-(ciclobutil(metil)amino)-2-oxoetilo)
A una disolución de ácido 2-(acetiltio)acético al 95 % (1,0 g, 6,71 mmol) en DMF (8,0 ml) se le añade HATU (2,8 g, 7,04 mmol, 1,05 eq.) y la mezcla se enfría hasta 0 °C. Se añaden ciclobutilmetilamina (0,65 g, 7,38 mmol, 1,1 eq.) y DIPEA (1,29 ml, 7,38 mmol, 1,7 eq.) en DMF (2,0 ml) y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 15 h. La mezcla de reacción se concentra hasta la mitad de su volumen original, se filtra y se purifica por HPLC preparativa(II) para recuperar el producto del título (1,05 g, 78 %) en forma de un aceite amarillo pálido. LC-MS(A) tR = 0,68 min, [M+H]+ = 202,15.
2. N-Ciclobutil-2-mercapto-N-metilacetamida
A una solución de etanotioato de S-(2-(ciclobutil(metil)amino)-2-oxoetilo) (1,05 g, 5,22 mmol) en MeOH (10,0 ml) se le añade NH<4>Cl (0,87 ml) y se agita a temperatura ambiente durante 4 h. La mezcla de reacción se acidifica con HCl 1 N acuoso, se elimina el disolvente al vacío y se extrae con AE (2x). La capa orgánica reunida se seca sobre Na<2>SO<4>, se filtra y se concentra al vacío para recuperar el compuesto del título en forma de un aceite morado pálido (0,905 g, >99 %). LC-MS(A) tR = 0,61 min, [M+H]+ = 160,18.
3. N-Ciclobutil-2-(1-hidroxiciclohexil)-2-mercapto-N-metilacetamida
Se añade una punta de espátula de tamices moleculares (4 A) a una solución de N-ciclobutil-2-mercapto-N-metilacetamida (0,831 g, 5,22 mmol) en THF (25,0 ml). La disolución se enfría hasta -78 °C y se añade TMEDA (1,74 ml, 11,5 mmol, 2,2 eq.), seguido de la adición gota a gota de LDA (1,0 M en THF/heptano/etilbenceno, 11,5 ml, 2,2 eq.). La solución se agita a -78 °C durante 20 min, luego se añade ciclohexanona (0,65 ml, 1,2 eq.) y, después de 30 min, la mezcla de reacción se inactiva con una solución acuosa saturada de NH<4>Cl a -78 °C. Se deja que la mezcla se caliente hasta la temperatura ambiente y se añade AE. Se separan las dos fases y la fase orgánica se seca sobre Na<2>SO<4>, se filtra y se concentra al vacío. La purificación del producto bruto por HPLC preparativa(II) produce el producto deseado en forma de un aceite incoloro (0,420 g, 31 %). LC-MS(A) tR = 0,89 min, [M+H]+ = 257,93.
Intermedio 12
N-Etil-2-(4-hidroxitetrahidro-2H-piran-4-il)-2-mercapto-N-metilacetamida
1. 2-((Tetrahidro-2H-piran-2-il)tio)acetato de etilo
Se añade lentamente 3,4-dihidro-2H-pirano (1,1 ml, 11,5 mmol) a una mezcla enfriada (0 °C) de tioglicolato de etilo (1,3 ml, 11,5 mmol, 1,0 eq.) en HCl al 37 % (0,5 ml). La mezcla de reacción se agita a 0 °C durante 2 h y luego se inactiva con Et<2>O. La capa orgánica se lava con una solución acuosa de NaHCO<3>al 10 %, se seca sobre Na<2>SO<4>, se filtra y el disolvente se elimina al vacío para obtener el producto bruto. La purificación por Flash Master (ISCO, producto enlazado a Isolute, columna de 24 g, hept./AE de 100/0 a 0/100) produce el producto del título en forma de un aceite beige (1,94 g, 82 %). LC-MS (A): tR = 0,79 min; [M+H]+: 205,17.
2. Ácido 2-((tetrahidro-2H-piran-2-il)tio)acético
A una solución enfriada (0 °C) de 2-((tetrahidro-2H-piran-2-il)tio)acetato de etilo (1,8 g, 6,8 mmol) en EtOH (40,0 ml) se le añade una solución acuosa de NaOH 2 N (8,5 ml, 17,0 mmol, 2,5 eq.). La mezcla de reacción se agita a 0 °C durante 30 min, se acidifica con una solución acuosa de HCl 2 N, se concentra al vacío y se reparte entre AE y agua. La capa orgánica se lava con agua, se seca sobre Na<2>SO<4>, se filtra y el disolvente se elimina al vacío para obtener el producto bruto, que se purifica por HPLC preparativa/MS (II) para obtener el compuesto del título en forma de un aceite incoloro (1,01 g, 80 %). LC-MS (A): tR = 0,54 min; [M+H]+: 177,22.
3. N-Etil-N-metil-2-((tetrahidro-2H-piran-2-il)tio)acetamida
A una solución de ácido 2-((tetrahidro-2H-piran-2-il)tio)acético (0,50 g, 2,84 mmol, 1,0 eq.) en DMF (8,0mL) se le añade HATU (1,20 g, 2,98 mmol, 1,05 eq.) y la mezcla se enfría hasta 0 °C. Se añade una disolución de N-etilmetilamina al 97% (0,3 ml, 3,4 mmol, 1,2 eq.) y DIPEA (0,6 ml, 3,12 mmol, 1,7 eq.) en DMF (1,0 ml) y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 15 h. La mezcla de reacción se purifica directamente por HPLC preparativa/MS(I) para obtener el compuesto del título en forma de un aceite beige (0,56 g, 92 %). LC-MS (A): tR = 0,67 min; [M+H]+: 218,24.
4. N-Etil-2-(4-hidroxitetrahidro-2H-piran-4-il)-N-metil-2-((tetrahidro-2H-piran-2-il)tio)acetamida
A una solución enfriada (-78 °C) de N-etil-N-metil-2-((tetrahidro-2H-piran-2-il)tio)acetamida (0,27 g, 1,24 mmol) en THF (12,0 ml) se le añaden tamices moleculares (4 A) y TMEDA (0,41 ml, 2,73 mmol, 2,2 eq.), seguido de la adición gota a gota de una disolución de LDA (1,0 M en THF/hept./etilbenceno, 2,73 ml, 2,73 mmol, 2,2 eq.), mientras se mantiene la disolución por debajo de -70 °C. La disolución se agita a -78 °C durante 20 min, después se añade tetrahidro-4H-piran-4-ona (0,14 ml, 1,49 mmol, 1,2 eq.) y se continúa agitando a -78 °C durante 1 h. La mezcla de reacción se inactiva con una solución acuosa saturada de NH<4>Cl a -78 °C, se calienta hasta la temperatura ambiente, se diluye con AE, se separan las fases y la fase acuosa se extrae con AE (3x). La capa orgánica reunida se seca sobre Na<2>SO<4>, se filtra y el disolvente se elimina al vacío para obtener un aceite, que se purifica por HPLC preparativa/MS(II) para obtener el compuesto del título en forma de un aceite amarillo (0,27 g, 67 %). LC-MS (A): tR = 0,69 min; [M+H]+: 318,18.
5. N-Etil-2-(4-hidroxitetrahidro-2H-piran-4-il)-2-mercapto-N-metilacetamida (Intermedio 12)
A una solución de N-etil-2-(4-hidroxitetrahidro-2H-piran-4-il)-N-metil-2-((tetrahidro-2H-piran-2-il)tio)acetamida (0,27 mg, 0,83 mmol, 1,0 eq.) en THF (8,0 ml) se le añade AgNO<3>(0,29 g, 1,69 mmol, 2,0 eq.) y agua (8,0 ml). La mezcla de reacción se agita durante 20 min, después se diluye con DCM (45,0 ml), se añade NaSH (466,0 mg, 8,32 mmol, 10,0 eq.) y la mezcla se agita enérgicamente durante 30 min a temperatura ambiente. El precipitado negro resultante se retira por filtración y se lava (2x) con DCM. Se separan las capas del filtrado, se lava la capa orgánica con una solución acuosa saturada de NH<4>Cl, se seca sobre Na<2>SO<4>, se filtra y el disolvente se elimina al vacío para obtener un aceite, que se purifica por HPLC preparativa/MS (II) para obtener el producto del título en forma de un sólido amarillo (0,14 g, 73 %). LC-MS (A): tR = 0,56 min; [M+H]+: 234,18. RMN de<1>H (400 MHz, CDCl3) 5: 3,82-3,74 (m, 4H), 3,50 3,39 (m, 1,5H), 3,33-3,18 (m, 1,5H), 3,05 (s, 1,5H), 2,93 (s, 1,5H), 2,38-2,17 (m, 1H), 2,13-2,02 (d a, J = 13,5 Hz, 1H), 1,70-1,46 (m, 2H), 1,42-1,32 (m, 1H), 1,26-1,19 (t a, J = 6,5 Hz, 1,5H), 1,17-1,1 (t a, J = 7,0 Hz, 1,5H).
Intermedio 13
Diacetato de (2R,3R,4S,5R,6S)-2-(acetoximetil)-4-azido-6-((2-(etil(metil)amino)-1-(4-hidroxitetrahidro-2H-piran-4-il)-2 oxoetil)tio)tetrahidro-2H-piran-3,5-diilo (Intermedio 13).
A una solución del intermedio 12 (0,14 g, 0,61 mmol, 1,0 eq.) en una solución acuosa de Na<2>CO<3>al 10 % (6,0 ml) se le añade TBAHS (1,30 g, 3,65 mmol, 6,0 eq.). A esta mezcla se le añade el intermedio 2 (0,29 g, 1,03mmol, 1,2 eq.) en AE (12,0 ml) y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 48 h, se diluye con AE, agua y salmuera. Se separan las fases y se extrae la capa acuosa con AE (3x). La fase orgánica reunida se seca sobre Na<2>SO<4>, se filtra y el disolvente se elimina al vacío. El producto bruto resultante se purifica por HPLC preparativa/MS (I) para obtener el compuesto del título en forma de un polvo beige (<0 , 20>g, 61 %). Lc -MS (A): tR = 0,81 min; [M+H]+: 547,2
Intermedio 14
Acetato de ((2R,3R,4S,5R,6R)-3-acetoxi-6-bromo-5-metoxi-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-2-il)metilo
El intermedio 14 se prepara a partir de (2R,3R,4S,5R,6S)-2-(hidroximetil)-6-(metiltio)-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-3,5-diol, intermedio 4, etapa 3.
1. (4aR,6S,7R,8R,8aR)-2,2-Dimetil-6-(metiltio)-8-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)hexahidropirano[3,2-d][1,3]dioxin-7-ol
Se añaden 2,2-dimetoxipropano (14,1 ml, 115,0 mmol, 3,0 eq.) y CSA (4,38 g, 18,9 mmol, 0,5 eq.) a una solución del intermedio 4, etapa 3 (14,76 g, 37,7 mmol) en DMF (200,0 ml). La mezcla de reacción se calienta a 50 °C durante 1 h, se enfría hasta la temperatura ambiente y se inactiva con AE y salmuera. Las fases se separan y la capa acuosa se extrae con AE (3x). La capa orgánica reunida se seca sobre Na<2>SO<4>, se filtra y el disolvente se elimina al vacío para obtener el producto bruto, que se purifica por Flash Master (ISCO, producto añadido a Isolute, 120 g, hept./AE de 95/5 a 55/45). El compuesto del título se obtiene en forma de un sólido beige (9,85 g , 61 %). LC-MS (A): tR = 0,91 min;
[M+H]+: 432,14
2. 1-((4aR,6S,7R,8S,8aR)-7-Metoxi-2,2-dimetil-6-(metiltio)hexahidropirano[3,2-d][1,3]dioxin-8-il)-4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2J3-triazol
A una solución de (4aR,6S,7R,8R,8aR)-2,2-dimetil-6-(metiltio)-8-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)hexahidropirano[3,2-d][1,3]dioxin-7-ol (9,85 g, 22,8 mmol) en DMF (200,0 ml) se le añaden tamices moleculares (4 A), seguidos de Ag<2>O (26,46 g, 114,00 mmol, 5,0 eq.). La mezcla de reacción se agita durante 15 min a temperatura ambiente, después se añade Mel (7,34 ml, 114,0 mmol, 5,0 eq.) y se continúa agitando a temperatura ambiente durante 15 h. La mezcla se filtra, se diluye con AE, seguido de agua, se separan las fases y la capa acuosa se extrae con AE (2x). La capa orgánica reunida se seca sobre Na<2>SO<4>, se filtra y el disolvente se elimina al vacío para obtener un sólido beige, que se purifica por Flash Master (ISCO, producto añadido a Isolute, columna de 120 g, hept./AE de 90/10 a 30/70, Rf (hept./AE 1/1) = 0,52, activo en UV). El compuesto del título se obtiene en forma de un polvo blanco (6,18 g, 61 %). LC-MS (A): tR = 0,99 min; [M+H]+: 446,21.
3. (2R,3R,4S,5R,6S)-2-(Hidroximetil)-5-metoxi-6-(metiltio)-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-3-ol
A una disolución de 1-((4aR,6S,7R,8S,8aR)-7-metoxi-2,2-dimetil-6-(metiltio)hexahidropirano[3,2-d][1,3]dioxin-8-il)-4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol (6,18 g, 13,9 mmol) en THF (200,0 ml) se le añade una mezcla de (AcOH/agua 1/1, 600,0 ml) y la disolución se agita a 65 °C durante 15 horas. La mezcla de reacción se diluye con AE, seguido de una solución acuosa saturada de NaHCO<3>. Se separan las capas y se extrae la capa acuosa con AE (2x). La capa orgánica reunida se seca sobre Na<2>SO<4>, se filtra y el disolvente se elimina al vacío para recuperar el compuesto del título en forma de un sólido beige (29,00 g, >99 %), que se utiliza sin una purificación posterior. LC-MS (A): tR = 0,80 min; [M+H]+: 405,96.
4. Acetato de ((2R,3R,4S,5R,6S)-3-acetoxi-5-metoxi-6-(metiltio)-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-2-il)metilo
A una disolución enfriada (0 °C) de (2R,3R,4S,5R,6S)-2-(hidroximetil)-5-metoxi-6-(metiltio)-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-3-ol (5,64 g de 13,9 mmol) en piridina (99,0 ml) se le añade Ac2O (8,0 ml, 83,4 mmol, 6,0 eq.). La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 2 h y, a continuación, se concentra a presión reducida. El residuo resultante se reparte entre AE y agua, se separan las fases y la capa orgánica se lava con agua, se seca sobre Na<2>SO<4>, se filtra y el disolvente se elimina al vacío para obtener un sólido beige. La purificación por Flash master (ISCO, producto añadido a Isolute, columna de 120 g, hept./AE de 95/5 a 30/70) produce el compuesto del título en forma de un sólido blanco (5,66 g, 83 %). LC-MS (A): tR = 1,00 min; [M+H]+: 490,07.
5. Acetato de ((2R,3R,4S,5R,6RS)-3-acetoxi-6-bromo-5-metoxi-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-2-il)metilo (Intermedio 14)
Se añade NBS (4,00 g, 22,4 mmol, 2,0 eq.) a una solución de acetato de ((2R,3R,4S,5R,6S)-3-acetoxi-5-metoxi-6-(metiltio)-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-2-il)metilo (5,66 g, 11,2 mmol) en DCM (165,0 ml). La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 15 h, se inactiva con agua y se diluye con DCM. Las capas se separan y la capa acuosa se extrae con DCM (2x). La capa orgánica reunida se lava con salmuera, se seca sobre Na<2>SO<4>, se filtra y el disolvente se elimina al vacío para obtener el producto bruto. La purificación por Flash Master (ISCO, producto añadido a Isolute, columna de 80 g, hept./AE de 100/0 a 30/70) produce el compuesto del título en forma de un sólido beige (1,72 g , 29%). LC-MS (A): tR = 1,01 min; [M+H]+: 524,02. RMN de<1>H (500 MHz, CDCla) 5: 7,82 (s, 1H), 7,45 (dd, J<1>= 7,3 Hz, J<2>= 7,3 Hz, 2H), 6,87 (d,J= 3,6 Hz, 1H), 5,60 (d,J= 2,3 Hz, 1H), 5,01 (dd,Ji =10,7 Hz,J2 =2,9 Hz, 1H), 4,63 (t,J =<6 , 6>Hz, 1H), 4,48 (dd,Ji =10,7 Hz, J<2>= 3,6 Hz, 1H), 4,24 (dd,Ji =11,3 Hz, J<2>= 6,4 Hz, 1H), 4,18 (dd, J<1>= 11,3 Hz, J<2>= 6,4 Hz, 1H), 3,39 (s, 3H), 2,10 (s, 3H), 2,08 (s, 3H).
Intermedio 15
Acetato de ((2R,3R,4S,5R,6R)-3-acetoxi-6-bromo-5-etoxi-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-<2>-il)metilo
El intermedio 15 se prepara a partir del intermedio 1 según los procedimientos descritos para el intermedio 14. En la etapa 5. se añade EtI a la mezcla de reacción. El intermedio 15 se obtiene en forma de un polvo blanco. LC-MS (A): tR = 1,03 min; [M+H]+: 538,15.
Preparación de los ejemplos de referencia
Ejemplo de referencia 1
Ejemplo 2.53.203.
2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-3,5-Dihidroxi-6-(hidroximetil)-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-2-il)tio)-N-etil-N,3-dimetilbutanamida
1. Diacetato de (2R,3R,4S,5R,6S)-2-(acetoximetil)-6-((1-(terc-butoxi)-3-metil-1-oxobutan-2-il)tio)-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-3,5-diilo
Se añade TBAB (0,073 g, 0,23 mmol, 0,25 eq.) a una solución del intermedio 3 (0,50 g, 0,9 mmol) y 3-metil-2-sulfanilbutanoato de terc-butilo (0,24 g, 1,27 mmol, 1,4 eq.) en AE (10,0 ml). A continuación, se añade Na<2>CO<3>1 M acuoso (2,0 ml) y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 17 h. Se añaden de nuevo TBAB (1 punta de espátula), 3-metil-2-sulfanilbutanoato de terc-butilo (5 gotas) y una solución acuosa de Na<2>CO<3>1 M (1,0 ml). Tras 4 h de agitación a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se diluye con AE (25,0 ml), seguido de agua (25,0 ml) y salmuera (25,0 ml). Se separan las fases y la capa acuosa se extrae con AE (50,0 ml). La fase orgánica reunida se seca sobre Na<2>SO<4>, se filtra y el disolvente se elimina al vacío. El residuo se purifica mediante HPLC preparativa/MS (I) para recuperar el compuesto del título (0,2 g, 32 %) en forma de un sólido beige, que se utiliza sin una purificación posterior. LC-MS (A): tR = 1,16 min; [M+H]+: 660,31.
2. Ácido 2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-3,5-diacetoxi-6-(acetoximetil)-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-2-il)tio)-3-metilbutanoico
A una solución de diacetato de (2R,3R,4S,5R,6S)-2-(acetoximetil)-6-((1-(terc-butoxi)-3-metil-1-oxobutan-2-il)tio)-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-3,5-diilo (0,2 g, 0,3 mmol) en DCM (45,0 ml) se le añade TFA (0,38 ml, 5,0 mmol, 17 eq.) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 72 h, después se neutraliza con una solución acuosa de NaOH 1 N, se diluye con DCM y se separan las capas. La capa acuosa se extrae con DCM (3x). La capa orgánica reunida se seca sobre Na<2>SO<4>, se filtra y el disolvente se elimina al vacío para recuperar el compuesto del título (0,17 g, 96 %) en forma de un polvo beige, que no se purifica más. LC-MS (A): tR = 0,98 min; [M+H]+: 604,28.
3. Diacetato de (2R,3R,4S,5R, 6S)-2-(acetoximetil)-6-((1-(etil(metil)amino)-3-metil-1-oxobutan-2-il)tio)-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-3,5-diilo
Se añade HATU (0,035 g, 0,087 mmol, 1,05 eq.), seguido de una disolución de N-etilmetilamina (al 97 %, 0,015 ml, 0,17 mmol, 2,0 eq.) y DIPEA (0,032 ml, 0,182 mmol, 2,2 eq.) en DMF (2,0 ml) a una solución enfriada (0 °C) de ácido 2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-3,5-diacetoxi-6-(acetoximetil)-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-2-il)tio)-3-metilbutanoico (0,05 g, 0,08 mmol) en DMF (2,0 ml). La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 1,5 h y después se reparte entre una solución acuosa de NaOH 1 N y DCM. Se separan las capas, se extrae la capa acuosa con DCM, se seca la capa orgánica reunida sobre Na<2>SO<4>, se filtra y se elimina el disolvente al vacío. El residuo se purifica por HPLC preparativa/MS (I) para recuperar el compuesto del título en forma de un sólido beige (0,044 g, 82 %). LC-MS (A): tR = 1,03 min; [M+H]+: 645,15.
4. 2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-3,5-Dihidroxi-6-(hidroximetil)-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-2-il)tio)-N-etil-N,3-dimetilbutanamida (Ejemplo de referencia 1)
Se añade K<2>CO<3>(0,002 g, 0,012 mmol, 0,2 eq.) a temperatura ambiente a una disolución de diacetato de (2R,3R,4S,5R,6S)-2-(acetoximetil)-6-((1-(etil(metil)amino)-3-metil-1-oxobutan-2-il)tio)-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-3,5-diilo (0,042 g, 0,06 mmol) en MeOH (20,0 ml). La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 2 h, se inactiva con MeCN, seguido de agua y la mezcla se purifica directamente por HPLC preparativa/MS (I) para recuperar el compuesto del título en forma de un sólido beige (0,032 g, 94 %). LC-MS (A): tR = 0,085 min; [M+H]+: 545,32.
Ejemplo de referencia 2
Ejemplo 2.56.203S.
(S)-2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-3,5-Dihidroxi-6-(hidroximetil)-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-2-il)tio)-N-etil-N-metil-2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)acetamida
1. 2-Bromo-2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)acetato de metilo
Se disuelve 2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)acetato de metilo (5,0 g, 31,6 mmol) en THF (60,0 ml) y se enfría hasta -75 °C. Se añade gota a gota NaHMDS (1 M en THF, 35,0 mmol, 1,1 eq.) y se agita la mezcla de reacción durante 30 min a -75 °C. Se añade gota a gota TMSCI (4,0 ml, 31,6 mmol, 1,0 eq.) y se continúa agitando durante 1 h a -75 °C. Se añade NBS (5,62 g, 31,6 mmol, 1,0 eq.), se retira el baño de enfriamiento y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 1 h. Después se diluye con AE, se separan las capas, se lava la capa orgánica con agua, se seca sobre Na<2>SO<4>, se filtra y se elimina el disolvente a presión reducida. El residuo se purifica por CC sobre gel de sílice eluyendo con (Hept:/AE 3/1) para obtener 2-bromo-2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)acetato de metilo (5,8 g, 78 %). RMN de<1>H (400 MHz, CDCl3)<8>: 4,03 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 4,00 (m, 2H), 3,81 (s, 3H), 3,42 (m, 2H), 2,15 (m, 1H), 1,99 (m, 1H), 1,64 (m, 1H), 1,41 (m, 2H).
2. 2-(Acetiltio)-2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)acetato de metilo
A una solución de 2-bromo-2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)acetato de metilo (5,8 g, 24,5 mmol) en acetona (80,0 ml) se le añade acetato de potasio (3,36 g, 29,5 mmol, 1,2 eq.) a temperatura ambiente y se continúa agitando durante 1 h a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se filtra y el filtrado se diluye con AE y se lava con salmuera. Las capas se separan y la capa orgánica se lava con agua, se seca sobre Na<2>SO<4>, se filtra y el disolvente se elimina a presión reducida para obtener el compuesto del título, que no se purifica más. LC-MS (C): tR = 0,74 min; [M+H]+: 233,19.
3. 2-Mercapto-2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)acetato de metilo
Se disuelve sodio metálico (0,20 g,<8 , 6>mmol) en MeOH (100,0 ml), se añade 2-(acetiltio)-2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)acetato de metilo (5,4 g, 23,2 mmol) y la mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 4 h. La mezcla de reacción se inactiva con ácido cítrico al 10 % acuoso, se separan las capas y la capa acuosa se extrae con DCM (3x). La capa orgánica se lava con agua, se seca sobre Na<2>SO<4>, se filtra y el disolvente se elimina a presión reducida. El residuo se purifica mediante HPLC preparativa/MS para producir 2-mercapto-2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)acetato de metilo (1,6 g, 36 %). LC-MS (C): tR = 0,70 min; [M+H]+: 191,36.
4. 2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-3,5-Bis(benciloxi)-6-((benciloxi)metil)-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-2-il)tio)-2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)acetato de metilo
A una solución del intermedio 5 (3,05 g, 2,95 mmol) y 2-mercapto-2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)acetato de metilo (0,84 g, 4,43 mmol, 1,5 eq.) en AE (65,0 ml) se le añade TBAb (0,24 g, 0,74 mmol, 0,25 eq.), seguido de una solución acuosa de Na<2>CO<3>1 M (15,0 ml) y la mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 30 min. Se añade de nuevo 2-mercapto-2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)acetato de metilo (0,56 g, 3,0 mmol, 1,0 eq.) y se sigue agitando a temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla de reacción se diluye con agua (25,0 ml), se separan las capas y la capa acuosa se extrae con AE (2x). La fase orgánica reunida se seca sobre Na<2>SO<4>, se filtra y se concentra al vacío para recuperar el producto bruto que se purifica por CC sobre gel de sílice, eluyendo con AE/Hept 50/50, para obtener el compuesto del título (1,3 g, 55 %). LC-MS (C): tR = 1,36 min; [M+H]+: 804,47.
5. Ácido 2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-3,5-bis(benciloxi)-6-((benciloxi)metil)-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-2-il)tio)-2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)acético
A una solución de 2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-3,5-bis(benciloxi)-6-((benciloxi)metil)-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1 -il)tetrahidro-2H-piran-2-il)tio)-2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)acetato de metilo (1 ,3 g, 1,62 mmol) en THF (25,0 ml) y EtOH (15,0 ml) se le añade una solución acuosa de NaOH 1 M (15,0 ml) y se agita a temperatura ambiente durante 1,5 h. La mezcla de reacción se inactiva con una solución acuosa de HCl 1 M (pH = 5), se separan las capas y la capa acuosa se extrae con AE (2x). La fase orgánica reunida se seca sobre Na<2>SO<4>, se filtra y se concentra al vacío para recuperar el producto bruto que se purifica por HPLC preparativa/MS para obtener el compuesto del título (0,65 g, 51%). LC-MS (C): tR = 1,29 min; [M+H]+: 790,21.
<6>. 2-(((2S,3R,4S,5R, 6R)-3,5-Bis(benciloxi)-6-((benciloxi)metil)-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-2-il)tio)-N-etil-N-metil-2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)acetamida
Se disuelve ácido 2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-3,5-bis(benciloxi)-6-((benciloxi)metil)-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1 -il)tetrahidro-2H-piran-2-il)tio)-2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)acético (0,63 g, 0,8 mmol) en DMF (15,0 ml) y la solución se enfría hasta 0 °C. Se añade DIPEA (0,27 ml, 0,755 mmol, 2,0 eq.), seguido de etilmetilamina (0,14 ml, 1,6 mmol, 2,0 eq.) y después HATU (0,33 g, 0,84 mmol, 1,0 eq.) y se continúa agitando a temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla de reacción se diluye con agua y se le añade una espátula de NaCl, se separan las capas y la capa acuosa se extrae con AE (2x). La fase orgánica reunida se seca sobre Na<2>SO<4>, se filtra y se concentra al vacío para recuperar el producto bruto que se purifica por CC sobre gel de sílice eluyendo con AE/Hept de 50/50 a 100/0 para obtener el compuesto del título (0,6 g, 91 %). LC-MS (C): tR = 1,33 min; [M+H]+: 831,52.
7. 2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-3,5-Dihidroxi-6-(hidroximetil)-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-2-il)tio)-N-etil-N-metil-2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)acetamida
A una solución enfriada (0 °C) de 2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-3,5-bis(benciloxi)-6-((benciloxi)metil)-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-2-il)tio)-N-etil-N-metil-2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)acetamida (0,55 g,<0 , 66>mmol) en DCM (20,0 ml) se le añade BBr<3>(1 M en DCM, 4,0 ml). La mezcla de reacción se agita a 0 °C durante 10 minutos y se inactiva añadiendo agua helada. Se separan las capas y la capa acuosa se extrae con DCM (2x). La fase orgánica reunida se seca sobre Na<2>SO<4>, se filtra y se concentra al vacío para recuperar el producto bruto que se purifica por HPLC preparativa/MS (I) para obtener el compuesto del título (0,035 g, 9 %). LC-MS (C): tR = 0,72 min;
[M+H]+: 562,21.
<8>. (S)-2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-3,5-Dihidroxi-6-(hidroximetil)-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-2-il)tio)-N-etil-N-metil-2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)acetamida (Ejemplo de referencia 2)
La separación de los epímeros del ejemplo 2.56.203S. (0,035 g) mediante HPLC(I) preparativa quiral produce el compuesto del título (0,004 g). LC-MS (C): tR = 0,72 min; [M+H]+: 562,21. HPLC analítica quiral (E): tR = 2,36 min.
Los datos de LC-MS y de inhibición de Gal-3 de los ejemplos de referencia 1 y 2 se enumeran en la tabla 1 a continuación. Las condiciones LC-MS utilizadas fueron LC-MS (A) para el ejemplo de referencia 1 y LC-MS (C) para el ejemplo de referencia<2>.
Tabla 1
Preparación de los compuestos de la estructura 1 y sus ejemplos
Ejemplo 2.41.200.
2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-3,5-Dihidroxi-6-(hidroximetil)-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-2-il)tio)-2-(4-hidroxitetrahidro-2H-piran-4-il)-N-isobutil-N-metilacetamida
1. 2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-3,5-Bis((4-clorobencil)oxi)-6-(((4-clorobencil)oxi)metil)-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1.2.3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-2-il)tio)-N-isobutil-N-metilacetamida
El intermedio 4 (0,60 g, 0,44 mmol) y la N-isobutil-2-mercapto-N-metilacetamida (intermedio<6>) (0,10 g, 0,44 mmol, 1,0 eq.) se disuelven en AE (12,5 ml). Se añade TBAB (0,036 g, 0,11 mmol, 0,25 eq.) en una solución acuosa de Na<2>CO<31>M (6,25 ml) y se agita durante 17 h. La mezcla de reacción se diluye con AE (25,0 ml), agua (25,0 ml) y salmuera (25,0 ml), se separan las fases y la capa acuosa se extrae con AE (50,0 ml). La fase orgánica reunida se seca sobre Na<2>SO<4>, se filtra y se concentra al vacío. El material se purifica por HPLC preparativa/MS (I) para recuperar el compuesto del título (0,064 g, 16 %) en forma de un sólido beige. LC-MS (A): tR = 1,30 min; [M+H]+: 877,23.
2. 2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-3,5-Bis((4-clorobencil)oxi)-6-(((4-clorobencil)oxi)metil)-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-2-il)tio)-2-(4-hidroxitetrahidro-2H-piran-4-il)-N-isobutil-N-metilacetamida
A una solución enfriada (-78 °C) de 2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-3,5-bis((4-clorobencil)oxi)-6-(((4-clorobencil)oxi)metil)-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-2-il)tio)-N-isobutil-N-metilacetamida (0,03 g, 0,03 mmol) y T<m>EDA (0,01 ml, 0,07 mmol, 2,2 eq.) en THF (1,8 ml) se le añade gota a gota LDA (1,0 M en THF/hept./etilbenceno, 0,07 ml, 0,07 mmol, 2,2 eq.). La solución se agita a -78 °C durante 1 h y se añade tetrahidro-4H-piran-4-ona (0,004 ml, 0,004 mmol, 1,2 eq.) a -78 °C. Después de 1 h, la mezcla de reacción se inactiva a -78 °C con una solución acuosa saturada de NH<4>Cl, se calienta hasta la temperatura ambiente y se diluye con AE y tolueno. Se separan las fases, se seca la fase orgánica sobre Na<2>SO<4>, se filtra y se elimina el disolvente al vacío. El producto bruto se purifica por HPLC preparativa/MS (I) para recuperar el compuesto del título (0,022 g, 75 %) en forma de un sólido beige. LC-MS (A): tR = 1,31 min; [M+H]+: 979,31.
3. 2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-3,5-Dihidroxi-6-(hidroximetil)-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-2-il)tio)-2-(4-hidroxitetrahidro-2H-piran-4-il)-N-isobutil-N-metilacetamida (2.41.200.)
A una solución enfriada (0 °C) de 2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-3,5-bis((4-dorobendl)oxi)-6-(((4-dorobencil)oxi)metil)-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-2-il)tio)-2-(4-hidroxitetrahidro-2H-piran-4-il)-N-isobutil-N-metilacetamida (0,022 g, 0,023 mmol) en DCM (5,0 ml) se le añade BBr<3>(1 M en DCM, 0,14 ml, 6,0 eq.). La mezcla de reacción se agita a 0 °C durante 2 h y se inactiva añadiendo agua gota a gota a 0 °C. La mezcla se extrae con DCM (2x), se separan las capas y la capa orgánica reunida se lava con salmuera, se seca sobre Na<2>SO<4>, se filtra y se concentra a presión reducida. El producto bruto se purifica por HPLC preparativa/MS (I) para recuperar el compuesto del título (0,003 g, 24 %) en forma de un polvo beige.<l>C-MS (A): tR = 0,79 min; [M+H]+: 605,49.
Ejemplo 2.41.200R.
(R) -2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-3,5-Dihidroxi-6-(hidroximetil)-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-2-il)tio)-2-(4-hidroxitetrahidro-2H-piran-4-il)-N-isobutil-N-metilacetamida (2.41.200R.)
La separación de los epímeros del ejemplo 2.41.200. (0,022 g) por HPLC quiral preparativa (II) produce el compuesto del título (0,013 g) en forma de un sólido beige. HPLC analítica quiral (F): tR = 1,44 min; [M+H]+: 605,41. RMN de 1H (400 MHz, MeOD) 5:<8 , 6>(s, 1H), 7,65 (m, 2H), 4,9-4,82 (m, 2H), 4,24-4,13 (m, 3H), 3,91-3,83 (m, 1H), 3,82-3,73 (m,<6>H), 3,35-3,18 (m, 2H), 3,29 (s, 2,5H), 2,97 (s, 0,5H), 1,92-2,13 (m, 2H), 1,83-1,73 (m, 1H), 1,67-1,55 (m, 1H), 1,6 0,92 (m,<6>H).
Ejemplo 2.41.200S.
(S) -2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-3,5-Dihidroxi-6-(hidroximetil)-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-2-il)tio)-2-(4-hidroxitetrahidro-2H-piran-4-il)-N-isobutil-N-metilacetamida
La separación de los epímeros del ejemplo 2.41.200. (0,022 g) mediante HPLC quiral preparativa (II) produce el ejemplo 2.41.200S. (0,013 g) en forma de un sólido beige. HPLC analítica quiral (F): tR = 2,02 min; [M+H]+: 605,41. Los datos de LC-MS y de inhibición de Gal-3 del ejemplo 2.41.200. se enumeran en la tabla 2 a continuación. Las condiciones LC-MS utilizadas fueron LC-MS (A). También se enumeran los datos de HPLC quiral (condiciones y tiempo de retención) y de inhibición de los epímeros R y S del ejemplo 2.41.200.
Tabla 2
Ejemplo 2.31.201.
2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-3,5-Dihidroxi-6-(hidroximetil)-4-(4-(3,4,5-tnfluorofenil)-1H-1,2,3-tnazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-2-il)tio)-3-hidroxi-N,N,3-trimetilbutanamida
1. 2-(((2S,3R,4S,5R, 6R)-3,5-Bis((4-dorobencil)oxi)-6-(((4-dorobencil)oxi)metil)-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-2-il)tio)-3-hidroxi-3-metilbutanoato de terc-butilo
El intermedio 4 (1,6 g, 1,2 mmol) y el 3-hidroxi-2-mercapto-3-metilbutanoato de terc-butilo (intermedio 7) (0,35 g, 1,7 mmol, 1,4 eq.) se disuelven en<a>E (12,5 ml) y se añade TBAB (0,89 g, 1,55 mmol, 0,25 eq.) en una solución acuosa de Na<2>CO<3>1 M (6,2 ml). La mezcla se agita durante 17 h y se diluye con AE (25,0 ml), agua (25,0 ml) y salmuera (25,0 ml). Se separan las fases y la capa acuosa se extrae con AE (50,0 ml). La fase orgánica reunida se seca sobre Na<2>SO<4>, se filtra y el disolvente se elimina al vacío. El residuo se purifica por HPLC/MS(II) preparativa para recuperar el compuesto del título en forma de un sólido beige (0,55 g, 49 %). LC-Ms (A): tR = 1,33 min; [M+H]+: 922,15.
2. Ácido 2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-3,5-bis((4-clorobencil)oxi)-6-(((4-clorobencil)oxi)metil)-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-2-il)tio)-3-hidroxi-3-metilbutanoico
Se añade TFA (0,23 ml, 3,0 mmol, 5,0 eq.) a temperatura ambiente a una disolución de 2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-3,5-bis((4-clorobencil)oxi)-6-(((4-clorobencil)oxi)metil)-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-2-il)tio)-3-hidroxi-3-metilbutanoato de terc-butilo (0,55 g, 0,6 mmol) en DCM (50,0 ml) y se agita a temperatura ambiente durante 17 h. Se añade de nuevo TFA (0,23 ml, 1,55 mmol, 5,0 eq.) y se agita a temperatura ambiente durante 48 h más. La mezcla se neutraliza cuidadosamente con una solución acuosa de NaOH 1 M, se diluye con DCM y se separan las capas. La capa acuosa se extrae con DCM (3x). La capa orgánica reunida se seca sobre Na<2>SO<4>, se filtra y el disolvente se elimina al vacío para recuperar el compuesto del título bruto en forma de un sólido beige (0,48 g, 93 %), que se utiliza sin una purificación posterior. LC-MS (A): tR = 1,21 min; [M+H]+: 868,10.
3. 2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-3,5-Bis((4-clorobencil)oxi)-6-(((4-clorobencil)oxi)metil)-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-2-il)tio)-3-hidroxi-N,N,3-trimetilbutanamida
A una disolución de ácido 2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-3,5-bis((4-clorobencil)oxi)-6-(((4-clorobencil)oxi)metil)-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-2-il)tio)-3-hidroxi-3-metilbutanoico (0,8 g, 0,09 mmol) en DMF (1,0 ml) a temperatura ambiente se le añaden sucesivamente EDC HCl (0,044 mg, 0,23 mmol, 2,5 eq.), HOBT (0,017 g, 0,11 mmol, 1,2 eq.), 4-DMAP (0,003 g, 0,023 mmol, 0,25 eq.), DIPEA (0,047 ml, 0,277 mmol, 3,0 eq.) y dimetilamina (0,008 g, 0,185 mmol, 2,0 eq.). La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 4 h, después se añaden de nuevo dimetilamina (0,002 g, 0,0046 mmol, 0,5 eq.), DIPEA (0,008 ml, 0,07 mmol, 0,5 eq.) y una punta de espátula de cada uno de HOBT, EDC HCl y 4-DMAP Tras 2 h más a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se reparte entre una solución acuosa de NaOH 1 N y EA, se separan las capas y se extrae la capa acuosa con EA. La capa orgánica reunida se seca sobre Na<2>SO<4>, se filtra y el disolvente se elimina al vacío. El producto bruto se purifica por HPLC preparativa/MS (I) para recuperar el compuesto del título (0,018 g, 22 %) en forma de un sólido beige. LC-MS (A): tR = 1,25 min; [M+H]+: 895,56.
4. 2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-3,5-Dihidroxi-6-(hidroximetil)-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-2-il)tio)-3-hidroxi-N,N,3-trimetilbutanamida (2.31.201.)
A una solución enfriada (0 °C) de 2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-3,5-bis((4-clorobencil)oxi)-6-(((4-clorobencil)oxi)metil)-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-2-il)tio)-3-hidroxi-N,N,3-trimetilbutanamida (0,018 g, 0,02 mmol) en DCM (2,0 ml) se le añade una solución de BBr<3>(1 M en DCM, 0,2 ml, 10,0 eq.). La mezcla de reacción se agita a 0 °C durante 1,5 h y después se inactiva añadiendo agua gota a gota a 0 °C. Se separan las capas, se extrae la capa acuosa con DCM (2x), se lava la capa orgánica reunida con salmuera, se seca sobre Na<2>SO<4>, se filtra y se concentra a presión reducida. El residuo se purifica por HPLC preparativa/MS (I) para recuperar el compuesto del título en forma de un polvo beige (0,008 g, 73 %). LC-MS (A): tR = 0,67 min; [M+H]+: 521,41.
Ejemplo 2.31.203R.
(R) -2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-3,5-Dihidroxi-6-(hidroximetil)-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-2-il)tio)-N-etil-3-hidroxi-N,3-dimetilbutanamida (2.31.203R.)
El ejemplo 2.31.203. se prepara como se describe para el ejemplo 2.31.201. La separación del epímero del ejemplo 2.31.203. (0,097 g) por H<p>L<c>preparativa quiral (III) produce el compuesto del título (0,029 g) en forma de un polvo blanco. HpLC analítica quiral (G): tR = 1,43 min.
Ejemplo 2.31.203S.
(S) -2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-3,5-Dihidroxi-6-(hidroximetil)-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-2-il)tio)-N-etil-3-hidroxi-N,3-dimetilbutanamida
La separación del epímero del ejemplo 2.31.203.(0,097 g) por HPLC preparativa quiral (III) de forma análoga al ejemplo 2.31.203R. produce el compuesto del título (0,047 g) en forma de un polvo blanco. HPLC analítica quiral (G): tR = 2,1 min.
Los ejemplos siguientes se preparan a partir del intermedio 4 o del intermedio 5 y del intermedio 7, según los procedimientos descritos para el ejemplo 2.31.201. Los datos de LC-MS y de inhibición de Gal-3 figuran en la siguiente tabla 3. Las condiciones LC-MS utilizadas son LC-MS (A). También se enumeran los datos de HPLC (I) analítica quiral (condiciones y tiempo de retención) y de inhibición de los epímeros R y S de los ejemplos seleccionados.
Tabla 3
Los ejemplos siguientes se preparan a partir del intermedio 4 o del intermedio 5 y del intermedio 8 o del intermedio 9, según los procedimientos descritos para el ejemplo 2.31.201. Los datos de LC-Ms y de inhibición de Gal-3 figuran en la siguiente tabla 4. Las condiciones LC-MS utilizadas son LC-MS (A). También se enumeran los datos de HPLC (I) analítica quiral (condiciones y tiempo de retención) y de inhibición de los epímeros R y S de los ejemplos seleccionados.
Tabla 4
Ejemplo 2.41.203.
2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-3,5-Dihidroxi-6-(hidroximetil)-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-2-il)tio)-N-etil-2-(4-hidroxitetrahidro-2H-piran-4-il)-N-metilacetamida
1. Diacetato de (2R,3R,4S,5R,6S)-2-(acetoximetil)-6-((2-(terc-butoxi)-1-(4-hidroxitetrahidro-2H-piran-4-il)-2-oxoetil)tio)-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-3,5-diilo
Se añade TBAB (0,22 g, 0,681 mmol, 0,25 eq.) a una solución del intermedio 3(1,5 g, 2,73 mmol) y 2-(4-hidroxitetrahidro-2H-piran-4-il)-2-mercaptoacetato de terc-butilo (intermedio<8>) (0,95 g, 1,4 eq.) en AE (35,0 ml), seguido de una disolución acuosa de Na<2>CO<3>1 M (8,0 ml). La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 17 h, se diluye con AE (25,0 ml), agua (25,0 ml) y salmuera (25,0 ml). Se separan las fases y la capa acuosa se extrae con AE (50,0 ml). La fase orgánica reunida se seca sobre Na<2>SO<4>, se filtra y se concentra al vacío. El residuo se purifica por Flash Master (ISCO; compuesto unido a Isolute y eluido con AE/Hept de 0/100 a 70/30) para recuperar el compuesto del título en forma de un polvo beige (1,8 g, 91 %). LC-MS (A): tR = 1,04-1,05 min; [M+H]+: 717,92.
2. Ácido 2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-3,5-diacetoxi-6-(acetoximetil)-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-2-il)tio)-2-(4-hidroxitetrahidro-2H-piran-4-il)acético
A una disolución de diacetato de (2R,3R,4S,5R,6S)-2-(acetoximetil)-6-((2-(terc-butoxi)-1-(4-hidroxitetrahidro-2H-piran-4-il)-2-oxoetil)tio)-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-3,5-diilo (3<, 8>g, 4,32 mmol) en DCM (80,0 ml) se le añade TFA(4,9 ml, 17,0 eq.) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 17 h y se inactiva cuidadosamente añadiendo una solución acuosa de NaOH 2 N (hasta pH = 7), se diluye con DCM y se separan las capas. La capa acuosa se extrae con EA (3x). La capa orgánica reunida se seca sobre Na<2>SO<4>, se filtra y el disolvente se elimina al vacío para recuperar el compuesto del título en forma de un polvo beige (3,8 g, >99 %), que se utiliza sin una purificación posterior. lC-MS (A): tR =<0 , 86>min; [M+H]+: 662,29.
3. Diacetato de (2R,3R,4S,5R, 6S)-2-(acetoximetil)-6-((2-(etil(metil)amino)-1-(4-hidroxitetrahidro-2H-piran-4-il)-2-oxoetil)tio)-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-3,5-diilo
Se disuelve ácido 2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-3,5-diacetoxi-6-(acetoximetil)-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-2-il)tio)-2-(4-hidroxitetrahidro-2H-piran-4-il)acético (4,0 g, 6,0 mmol) en DMF (40,0 ml). Se añade HATU (2,53 g, 6,32 mmol, 1,05 eq.), seguido de una disolución de N-etilmetilamina (0,8 ml, 9,03 mmol, 1,5 eq.) y DIPEA (1,8 ml, 10,2 mmol, 1,7 eq.) en DMF (10,0 ml). La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 17 h y, a continuación, se reparte entre AE y agua. La fase orgánica se lava con agua y la fase acuosa reunida se extrae con AE. La fase orgánica reunida se seca sobre Na<2>SO<4>, se filtra y se concentra al vacío para recuperar el producto bruto, que se purifica por Flash Master (ISCO, columna de 80 g, compuesto unido a Isolute y eluido con AE/hept. de 35/65 a 100/0). El compuesto del título se obtiene en forma de un polvo beige (2,28 g, 54 %). LC-MS (A): tR = 0,96 min; [M+H]+: 703,16.
4. 2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-3,5-Dihidroxi-6-(hidroximetil)-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-2-il)tio)-N-etil-2-(4-hidroxitetrahidro-2H-piran-4-il)-N-metilacetamida (2.41.203.)
A una solución de diacetato de (2R,3R,4S,5R,6S)-2-(acetoximetil)-6-((2-(etil(metil)amino)-1-(4-hidroxitetrahidro-2H-piran-4-il)-2-oxoetil)tio)-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-3,5-diilo (0,72 g, 1,02 mmol) en MeOH (10,0 ml) se le añade K<2>CO<3>(0,028 g, 0,2 eq.) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente, se diluye con MeCN y agua y se purifica directamente por HPLC preparativa/MS(I) para recuperar el compuesto del título en forma de un polvo beige (0,5 g, 85 %). LC-MS (A): tR = 0,71 min; [M+H]+: 577,98.
Ejemplo 2.41.203R.
(R)-2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-3,5-Dihidroxi-6-(hidroximetil)-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-2-il)tio)-N-etil-2-(4-hidroxitetrahidro-2H-piran-4-il)-N-metilacetamida
La separación de los epímeros del ejemplo 2.41.200. (2,77 g) mediante HPLC/MS quiral preparativa (IV) produce el compuesto del título (0,88 g) en forma de un polvo blanco. HPLC analítica quiral (H): tR = 1,53 min; [M+H]+: 605,41. RMN de 1H (400 MHz, MeOD) 5: 8,53 (s, 0,4H), 8,51 (s, 0,6H), 7,65 (m, 2H), 4,87 (m, 1H), 4,82 (d, J1 = 9,5 Hz, 1,0H), 4,2 (t, 10,5 Hz, 1H), 4,16 (s, 1H), 4,4 (d,J =2,5 Hz, 1H), 3,95-3,71 (m, 7H), 3,55-3,4 (m, 2H), 3,28 (s, 1,8H), 2,7 (s, 1,2H), 2,13-1,92 (m, 2H), 1,83-1,73 (m, 1H), 1,62-1,55 (m, 1H), 1,3 (t,J =7,0 Hz, 1,3H), 1,15 (t,J =7,0 Hz, 1,8H).
Ejemplo 2.41.203S.
(S)-2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-3,5-Dihidroxi-6-(hidroximetil)-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-2-il)tio)-N-etil-2-(4-hidroxitetrahidro-2H-piran-4-il)-N-metilacetamida [1,3-di-desoxi-1-((N-etil-2-(4-hidroxitetrahidro-2H-piran-4-N)-N-metNacetamida)-(S)-tio)-3-[4-(3,4,5-trifluorofenN)-1H-1,2,3-triazol-1-N]-p-D-galactopiranósido]
La separación de los epímeros del ejemplo 2.41.200. (2,77 g) mediante HPLC/MS quiral preparativa (IV) produce el compuesto del título (0,163 g) en forma de un polvo blanco. HPLC analítica quiral (H): tR = 2,4 min; [M+H]+: 605,41. RMN de 1H (400 MHz, MeOD) 5: 8,58 (s, 0,6H), 8,56 (s, 0,4H), 7,65 (m, 2H), 4,9-4,85 (m, 1H), 4,78 (d,J= 9,5 Hz, 0,5H), 4,74 (d,J= 9,3 Hz, 0,5H), 4,25 (t, 10,5 Hz, 1H), 4,21 (s, 0,5H), 4,16 (s, 0,5H), 4,13 (m, 1H), 3,85-3,71 (m, 7H), 3,6-3,4 (m, 2H), 3,25 (s, 1,8H), 3,0 (s, 1,2H), 2,13-1,92 (m, 2H), 1,83-1,73 (m, 1H), 1,62-1,55 (m, 1H), 1,3 (t, J = 7,3 Hz, 1,3H), 1,14 (t,J= 7,0 Hz, 1,8H).
Los siguientes ejemplos se preparan partiendo de acetato de terc-butil sulfanilo, las correspondientes cetonas cíclicas (intermedios<8>, 9 y análogos) y el intermedio 3, según los procedimientos descritos para el ejemplo 2.41.201. Los datos de LC-MS y de inhibición de Gal-3 figuran en la siguiente tabla 5. Las condiciones LC-M<s>utilizadas son LC-MS (A). También se enumeran los datos de HPLC (I) analítica quiral (condiciones y tiempo de retención) y de inhibición de los epímeros R y S de los ejemplos seleccionados.
Tabla 5
Los ejemplos siguientes se preparan a partir de acetato de terc-butil sulfanilo, las cetonas correspondientes (intermedio 7 y análogos) y el intermedio 3, según los procedimientos descritos para el ejemplo 2.41.201. Los datos de LC-MS y de inhibición de Gal-3 figuran en la siguiente tabla 6. Las condiciones LC-MS utilizadas son LC-MS (A). También se enumeran los datos de HPLC (I) analítica quiral (condiciones y tiempo de retención) y de inhibición de los epímeros R y S de los ejemplos seleccionados.
Tabla 6
Los ejemplos siguientes se han preparado a partir de acetato de terc-butil sulfanilo, los aldehidos correspondientes y el intermedio 3, según los procedimientos descritos para el ejemplo 2.41.201. Los datos de LC-MS y de inhibición de Gal-3 figuran en la siguiente tabla 7. Las condiciones LC-MS utilizadas son LC-MS (A).
Tabla 7
Ejemplo 2.47.203.
2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-3,5-Dihidroxi-6-(hidroximetil)-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-2-il)tio)-N-etil-2-(4-hidroxi-1-(metilsulfonil)piperidin-4-il)-N-metilacetamida
Diacetato de (2R,3R,4S,5R,6S)-2-(Acetoximetil)-6-((2-(etil(metil)amino)-1-(4-hidroxi-1-(metilsulfonil)piperidin-4-il)-2-oxoetil)tio)-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-3,5-diilo
A una solución del intermedio 10 (0,06 g, 0,1 mmol) en DCM (3,0 ml) a temperatura ambiente se le añaden cloruro de metanosulfonilo (0,007 ml, 1,2 eq.) y DIPEA (0,041 ml, 0,17 mmol, 3,0 eq.). La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 2 h y, a continuación, se reparte entre AE y agua. Se separan las capas y se extrae la capa acuosa con DCM (3x). La capa orgánica reunida se seca sobre Na<2>SO<4>, se filtra y el disolvente se elimina al vacío para obtener un aceite incoloro. El producto bruto se purifica por HPLC preparativa/MS (II) para recuperar el compuesto del título en forma de un polvo blanco (0,06 g, 92 %). LC-MS (A): tR = 0,97 min; [M+H]+: 780,18.
2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-3,5-Dihidroxi-6-(hidroximetil)-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-2-il)tio)-N-etil-2-(4-hidroxi-1-(metilsulfonil)piperidin-4-il)-N-metilacetamida (2.47.203.)
Se añade K<2>CO<3>(0,001 g, 0,2 eq.) a una solución de diacetato de (2R,3R,4S,5R,6S)-2-(acetoximetil)-6-((2-(etil(metil)amino)-1 -(4-hidroxi-1-(metilsulfonil)piperidin-4-il)-2-oxoetil)tio)-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1 -il)tetrahidro-2H-piran-3,5-diilo (0,03 g, 0,04 mmol) en MeOH (1,5 ml) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 17 h y después se reparte entre MeCN y agua. La mezcla se purifica directamente por HPLC preparativa/MS(II) para recuperar el compuesto del título en forma de un polvo beige (0,024 g, 97 %). LC-MS (A): tR = 0,74 min; [M+H]+: 653,97. RMN de 1H (400 MHz, MeOD) 5: 8,56 (m, 1H), 7,65 (m, 2H), 4,9 4,75 (m, 2H), 4,28-4,16 (m, 2H), 4,13 (m, 1H), 3,9-3,71 (m, 3H), 3,65-3,55 (m, 3H), 3,55-3,45 (m, 1H), 3,28 (s, 0,8H), 3,24 (s, 1,2H), 3,15-3,05 (m, 1H), 3,0 (s, 0,5H), 2,97 (s, 0,5H), 2,86 (s, 3H), 2,35-2,23 (m, 1H), 2,4-1,9 (m, 1H), 1,82 1,7 (m, 2H), 1,3 (m, 1,3H), 1,15 (m, 1,8H).
Ejemplo 2.47.203R.
(R)-2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-3,5-Dihidroxi-6-(hidroximetil)-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-2-il)tio)-N-etil-2-(4-hidroxi-1-(metilsulfonil)piperidin-4-il)-N-metilacetamida
La separación de los epímeros del ejemplo 2.41.200. (0,024 g) por HPLC preparativa quiral (V) produce el compuesto del título (0,008 g) en forma de un polvo beige. HPLC analítica quiral (J): tR = 2,66 min.
Ejemplo 2.47.203S.
2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-3,5-Dihidroxi-6-(hidroximetil)-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro 2H-piran-2-il)tio)-N-etil-2-(4-hidroxi-1-(metilsulfonil)piperidin-4-il)-N-metilacetamida
La separación de los epímeros del ejemplo 2.41.200. (0,024 g) por HPLC preparativa quiral (V) produce el compuesto del título (0,008 g) en forma de un polvo beige. HPLC analítica quiral (J): tR = 3,52 min.
Los siguientes ejemplos se han preparado a partir del intermedio 10, intermedio 10AR, intermedio 10AS, intermedio10I y los correspondientes cloruros de sulfonilo, cloruro de carbamoílo e isocianato de forma análoga al ejemplo 2.47.203. Los datos de LC-MS y de inhibición de Gal-3 figuran en la siguiente tabla<8>. Las condiciones LCMS utilizadas son LC-MS (A). También se enumeran los datos de HPLC (I) analítica quiral (condiciones y tiempo de retención) y de inhibición de los epímeros R y S de los ejemplos seleccionados.
Tabla 8
Ejemplo 2.41.232.
Diacetato de (2R, 3R, 4S, 5R, 6S)-2-(acetoximetil)-6-((2-(etil(fenil)amino)-1-(4-hidroxitetrahidro-2H-piran-4-il)-2 oxoetil)tio)-4-(4-(3,4,5-trifluorofenM)-1H-1,2,3-triazol-1 -il)tetrahidro-2H-piran-3,5-dMlo
1. N-Etil-N-fenil-2-((tetrahidro-2H-piran-2-il)tio)acetamida
Se prepara N-etil-N-fenil-2-((tetrahidro-2H-piran-2-il)tio)acetamida a partir de 3,4-dihidro-2H-pirano, tioglicolato de etilo, N-etilanilina y tetrahidro-4H-piran-4-ona según los procedimientos descritos para el intermedio 12 en forma de un aceite beige. LC-MS (A): tR = 0,81; [M+H]+: 296,15.
2. Diacetato de (2R,3R,4S,5R,6S)-2-(acetoximetil)-6-((2-(etil(fenil)amino)-1-(4-hidroxitetrahidro-2H-piran-4-il)-2-oxoetil)tio)-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-3,5-diilo
A una solución de N-etil-2-(4-hidroxitetrahidro-2H-piran-4-il)-2-mercapto-N-fenilacetamida (0,09 g, 0,3 mmol) en una solución acuosa de Na<2>CO<3>al 10 % (2,0 ml) se le añade TBAHS (0,62 g, 1,78 mmol, 6,0 eq.). A esta mezcla se le añade el intermedio 3 (0,22 g, 1,2 mmol, 1,2 eq. en AE (4,0 ml)) y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 15 h, se diluye con AE (25,0 ml), agua (25,0 ml) y salmuera (25,0 ml). Se separan las fases y la capa acuosa se extrae con AE (50,0 ml). La fase orgánica reunida se seca sobre Na<2>SO<4>, se filtra y el disolvente se elimina al vacío. El residuo se purifica mediante HPLC preparativa/MS (I) para recuperar el compuesto del título en forma de un polvo beige (0,06 g, 24 %). LC-MS (A): tR = 1,05 min; [M+H]+: 765,17.
3. 2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-3,5-Dihidroxi-6-(hidroximetil)-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-2-il)tio)-N-etil-2-(4-hidroxitetrahidro-2H-piran-4-il)-N-fenilacetamida (2.41.232.)
Se añade K<2>CO<3>(0,002 g, 0,014 mmol, 0,2 eq.) a temperatura ambiente a una disolución de diacetato de (2R,3R,4S,5R,6S)-2-(acetoximetil)-6-((2-(etil(fenil)amino)-1-(4-hidroxitetrahidro-2H-piran-4-il)-2-oxoetil)tio)-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-3,5-diilo (0,055 g, 0,07 mmol) en MeOH (2,0 ml). La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 15 h, se inactiva con MeCN, seguido de agua, y la mezcla se purifica directamente por HPLC preparativa/MS (I) para recuperar el compuesto del título en forma de un sólido beige (0,040 g, 87 %). LC-MS (A): tR = 0,83 min; [M+H]+: 639,15. RMN de 1H (400 MHz, MeOD) 8: 8,51-8,62 (m, 1H), 7,39 7,73 (m, 7H), 4,75-4,82 (m, 1H), 4,55-4,68 (m, 0H), 4,33-4,41 (m, 1H), 4,05 -4,27 (m, 2H), 3,83-4,00 (m, 1H), 3,65-3,80 (m, 6H), 3,55-3,65 (m, 1H), 3,40-3,54 (m, 2H), 1,48-2,21 (m, 4H), 1,08-1,26 (m, 3H).
Las siguientes amidas de arilo/heteroarilo se han preparado a partir de las correspondientes 2-mercaptoacetamidas (preparadas de forma análoga al intermedio 12) y el intermedio 2 o el intermedio 14 de forma análoga al ejemplo 2.41.232. Los datos de LC-MS y de inhibición de Gal-3 figuran en la siguiente tabla 9. Las condiciones LC-MS utilizadas son LC-MS (A). También se enumeran los datos de HPLC quiral (condiciones y tiempo de retención) y de inhibición de los epímeros R y S de los ejemplos seleccionados.
Tabla 9
Los ejemplos siguientes se preparan a partir de las 2-mercaptoacetamidas correspondientes (preparadas de forma análoga al intermedio 12) y el intermedio 2 o el intermedio 14 de forma análoga al ejemplo 2.41.232. Los datos de LC-MS y de inhibición de Gal-3 figuran en la siguiente tabla 10. Las condiciones LC-MS utilizadas son LC-MS (A). También se enumeran los datos de HPLC quiral (condiciones y tiempo de retención) y de inhibición de los epímeros R y S de los ejemplos seleccionados.
Tabla 10
Ejemplo 10.41.203.
2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(3,5-Difluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-3,5-dihidroxi-6-(hidroximetil)tetrahidro-2H-piran-2-il)tio)-N-etil-2-(4-hidroxitetrahidro-2H-piran-4-il)-N-metilacetamida
1. Diacetato de (2R,3R,4S,5R,6S)-2-(acetoximetil)-4-(4-(3,5-difluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-6-((2-(etil(metil)amino)-1- (4-hidroxitetrahidro-2H-piran-4-il)-2-oxoetil)tetrahidro-2H-piran-3,5-diilo
A una disolución del intermedio 13 (0,05 g, 0,10 mmol) en DMF (2,0 ml) se le añaden 1-etinil-3,5-difluorobenceno (0,02 g, 0,15 mmol, 1,5 eq.), Cul (0,006 g, 0,03 mmol, 0,3 eq.) y DIPEA (0,05 ml, 0,30 mmol, 3,0 eq.). La mezcla de reacción se agita a 43 °C durante 1 h, después se enfría hasta la temperatura ambiente, se diluye con AE y se filtra. La capa orgánica se lava con una solución acuosa saturada de NH<4>Cl, salmuera, se seca sobre Na<2>SO<4>, se filtra y se elimina el disolvente al vacío. El producto bruto resultante se purifica por HPLC preparativa/MS (I) para obtener el compuesto del título en forma de un sólido beige (0,06 g, 90 %). Lc -MS (A): tR = 0,93 min; [M+H]+: 685,18.
2. 2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(3,5-Difluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-3,5-dihidroxi-6-(hidroximetil)tetrahidro-2H-piran-2- il)tio)-N-etil-2-(4-hidroxitetrahidro-2H-piran-4-il)-N-metilacetamida (10.41.203.)
A una disolución de diacetato de (2R,3R,4S,5R,6S)-2-(acetoximetil)-4-(4-(3,5-difluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-6-((2-(etil(metil)amino)-1-(4-hidroxitetrahidro-2H-piran-4-il)-2-oxoetil)tio)tetrahidro-2H-piran-3,5-diilo (0,06 g, 0,09 mmol, 1,0 eq.) en MeOH (3,0 ml) se le añade K<2>CO<3>(0,003 g, 0,02 mmol, 0,2 eq.). La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 3 h, se añade acetonitrilo, seguido de agua, y la mezcla se purifica directamente por HPLC preparativa/MS (I) para obtener el producto del título en forma de un sólido beige (0,05 g, 91 %). LC-MS (A): tR = 0,67 min; [M+H]+: 559,22.
Los ejemplos siguientes se preparan a partir del intermedio 13 o de un análogo próximo y de los alquinos correspondientes según los procedimientos descritos para el ejemplo 10.41.203. Los datos de LC-MS y de inhibición de Gal-3 figuran en la siguiente tabla 11. Las condiciones LC-MS utilizadas son LC-MS (A). También se enumeran los datos de HPLC quiral (condiciones y tiempo de retención) y de inhibición de los epímeros R y S de los ejemplos seleccionados.
Tabla 11
Ejemplo 2.44.222.I.
2-(4,4-Difluoro-1-hidroxicidohexil)-N-(2-fluoro-2-metilpropil)-2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-5-hidroxi-6-(hidroximetil)-3-metoxi-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-2-il)tio)-N-metilacetamida
1. 2-(4,4-Difluoro-1-hidroxiciclohexil)-2-mercaptoacetato de terc-butilo
Se sintetiza 2-(4,4-difluoro-1-hidroxiciclohexil)-2-mercaptoacetato de terc-butilo a partir de 2-sulfanilacetato de tercbutilo y 4,4-difluorociclohexan-1-ona en forma de un sólido blanco de manera análoga al intermedio 7. LC-MS(A) tR = 0,94 min, [M+H]+: 283,17.
2. 2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-5-Acetoxi-6-(acetoximetil)-3-metoxi-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-2-il)tio)-2-(4,4-difluoro-1-hidroxiciclohexil)acetato de terc-butilo
A una solución de 2-(4,4-difluoro-1-hidroxiciclohexil)-2-mercaptoacetato de terc-butilo (0,12 g, 0,43 mmol,) en Na<2>CO<3>al 10 % (4,0 ml) se le añade TBAHS (0,89 g, 2,55 mmol, 6,0 eq.), seguido de una solución del intermedio 14 (0,63 g, 0,50 mmol, 1,2 eq.) en AE (10,0 ml). La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 2 h, se diluye con AE, agua y salmuera y se separan las fases. La capa acuosa se extrae con AE, la fase orgánica reunida se seca sobre Na<2>SO<4>, se filtra y el disolvente se elimina al vacío para obtener un sólido. La purificación por HPLC preparativa/MS (II) produce el producto esperado en forma de un sólido blanco (0,22 g, 71 %). LC-MS(A) tR = 1,13 min, [M+H]+: 724,21.
3. Ácido 2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-5-acetoxi-6-(acetoximetil)-3-metoxi-4-(4-(3,4, 5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-2-il)tio)-2-(4,4-difluoro-1-hidroxiciclohexil)acético
A una disolución de 2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-5-acetoxi-6-(acetoximetil)-3-metoxi-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-2-il)tio)-2-(4,4-difluoro-1-hidroxiciclohexil)acetato de terc-butilo (0,22 g, 0,30 mmol) en DCM (8,0 ml) se le añade TFA (0,39 ml, 5,11 mmol, 17,0 eq.) y la mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 20 h. La mezcla se neutraliza con una solución acuosa de NaOH 2 M, se diluye con DCM y se separan las capas. La capa acuosa se extrae con DCM (3x) y la capa orgánica reunida se seca sobre Na<2>SO<4>, se filtra y el disolvente se elimina al vacío para recuperar el producto del título en forma de un polvo beige (0,14 g,<6 8>%), que no se purifica más. LC-MS(A) tR = 0,97 min, [M+H]+: 668,15.
4. Acetato de ((2R,3R,4S,5R, 6S)-3-acetoxi-6-((1-(4,4-difluoro-1-hidroxiciclohexil)-2-((2-fluoro-2-metilpropil)(metil)amino)-2-oxoetil)tio)-5-metoxi-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-2-il)metilo
A una solución de ácido 2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-5-acetoxi-6-(acetoximetil)-3-metoxi-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1 -il)tetrahidro-2H-piran-2-il)tio)-2-(4,4-difluoro-1-hidroxiciclohexil)acético (0,45 g, 0,58 mmol) en D<m>F (20,0 ml) se le añade HATU (0,25 g, 0,616 mmol, 1,05 eq.), seguido de una solución de sal HCl de 2-fluoro-N,2-dimetilpropan-1-amina (0,1 g, 0,7 mmol, 1,2 eq.) y DIPEA (0,27 ml, 1,58 mmol, 2,7 eq.) en DMF (2,0 ml). La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 72 h, se filtra y se purifica directamente por HPLC preparativa/MS (I) para obtener el compuesto del título en forma de un sólido beige (0,14 g, 32 %). LC-MS(A) tR = 1,10 min, [M+H]+: 755,23.
5. 2-(4,4-Difluoro-1-hidroxiciclohexil)-N-(2-fluoro-2-mefifilpropil)-2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-5-hidroxi-6-(hidroximetil)-3-metoxi-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-2-il)tio)-N-metilacetamida (2.I.).44.222.I.)
A una solución de acetato de ((2R,3R,4S,5R,6S)-3-acetoxi-6-((1-(4,4-difluoro-1-hidroxiciclohexil)-2-((2-fluoro-2-metilpropil)(metil)amino)-2-oxoetil)tio)-5-metoxi-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-2-il)metilo (0,142 g, 0,094 mmol) en MeOH (7,0 ml) se le añade K<2>CO<3>(0,003 g, 0,02 mmol, 0,2 eq.). Tras 2 h de agitación a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se diluye con MeCN, seguido de agua, y se purifica directamente por HPLC preparativa/MS (I) para obtener el compuesto del título en forma de un sólido beige (0,055 g,<88>%). LC-MS(A) tR = 0,99 min, [M+H]+: 671,42.
Ejemplo 2.44.222R.I.
(R)-2-(4,4-Difluoro-1-hidroxiciclohexil)-N-(2-fluoro-2-metilpropil)-2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-5-hidroxi-6-(hidroximetil)-3-metoxi-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-2-il)tio)-N-metilacetamida [1,3-di-desoxi-1-((2-(4,4-difluoro-1-hidroxiciclohexil)-(N-(3-fluoro-3-metilbutil))-N-metilacetamida)-(R)-tio)-2-O-metil-3-[4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1 -il]-b-D-galactopiranósido]
La separación de los epímeros del ejemplo 2.56.203S. (0,055 g) por HPLC quiral preparativa (VI) produce el compuesto del título (0,024 g) en forma de un sólido blanco. HPLC analítica quiral (K): tR = 1,62 min.
Ejemplo 2.44.222S.I.
(S)-2-(4,4-Difluoro-1-hidroxiciclohexil)-N-(2-fluoro-2-metilpropil)-2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-5-hidroxi-6-(hidroximetil)-3-metoxi-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-2-il)tio)-N-metilacetamida [1,3-di-desoxi-1-((2-(4,4-difluoro-1-hidroxiciclohexil)-(N-(3-fluoro-3-metilbutil))-N-metilacetamida)-(S)-tio)-2-O-metil-3-[4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1 -il]-b-D-galactopiranósido]
La separación de los epímeros del ejemplo 2.56.203S. (0,055 g) por HPLC quiral preparativa (VI) produce el compuesto del título (0,016 g) en forma de un sólido blanco. HPLC analítica quiral (K): tR = 2,24 min. Rm N de 1H (400 MHz, MeOD) 5: 8,68 (s, 0,8H), 8,66 (s, 0,2H), 7,68 (m, 2H), 4,95 (dd,Ji= 10,8 Hz,J2= 3,3 Hz, 1H), 4,85 (d,J= 9,5 Hz, 1H), 4,3 (s, 1H), 4,1 (d,J =2,3 Hz, 1H), 4,0-3,93 (m, 1H), 3,85-3,6 (m, 5H), 3,7 (s, 0,8H), 3,5 (s, 2,3H), 3,55 (s, 3H) 2,4-1,7 (m, 8H), 1,5-1,3 (m, 6H).
Los ejemplos siguientes se preparan a partir del ácido 2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-5-acetoxi-6-(acetoximetil)-3-metoxi-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-2-il)tio)-2-(4,4-difluoro-1 -hidroxiciclohexil)acético (ejemplo 2.44.222.I., etapa 3.) y las correspondientes aminas secundarias y primarias según los procedimientos descritos para el ejemplo 2.44.222.I. Los datos de LC-MS y de inhibición de Gal-3 figuran en la siguiente tabla 12. Las condiciones LC-MS utilizadas fueron LC-MS (A). También se enumeran los datos de HPLC (I) analítica quiral (condiciones y tiempo de retención) y de inhibición de los epímeros R y S de los ejemplos seleccionados.
Tabla 12
Ejemplo 2.67.226.I.
1- (4,4-Difluoropiperidin-1-il)-2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-5-hidroxi-6-(hidroximetil)-3-metoxi-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1.2.3- triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-2-il)tio)-2-(6-hidroxiespiro[2.5]octan-6-il)etan-1-ona
1. 1-(4,4-Difluoropiperidin-1-il)-2-(6-hidroxiespiro[2.5]octan-6-il)-2-mercaptoetan-1-ona
Se sintetiza 1-(4,4-difluoropiperidin-1-il)-2-(6-hidroxiespiro[2.5]octan-6-il)-2-mercaptoetano-1-ona a partir de 3,4-dihidro-2H-pirano, 2-mercaptoacetato de etilo, 4,4-difluoropiperidina y espiro[2.5]octan-6-ona en forma de un sólido beige según el procedimiento descrito para la síntesis del intermedio 12. LC-M<s>(A) tR = 0,95 min, [M+H]+: 320,15 2. Acetato de ((2R,3R,4S,5R,6S)-3-acetoxi-6-((2-(4,4-difluoropiperidin-1-il)-1-(6-hidroxiespiro[2.5]octan-6-il)-2-oxoetil)tio)-5-metoxi-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-2-il)metilo
Se prepara acetato de ((2R,3R,4S,5R,6S)-3-acetoxi-6-((2-(4,4-difluoropiperidin-1-il)-1-(6-hidroxiespiro[2.5]octan-6-il)-2- oxoetil)tio)-5-metoxi-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-2-il)metilo a partir de la etapa 1. de este experimento, 1-(4,4-difluoropiperidin-1-il)-2-(6-hidroxiespiro[2.5]octan-6-il)-2-mercaptoetano-1-ona y el intermedio 14 en forma de un sólido de color beige según el procedimiento descrito para la síntesis del intermedio 13. LC-MS(A) tR= 1,13 min, [M+H]+: 761,26
3. 1-(4,4-Difluoropiperidin-1-il)-2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-5-hidroxi-6-(hidroximetil)-3-metoxi-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1.2.3- triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-2-il)tio)-2-(6-hidroxiespiro[2.5]octan-6-il)etan-1-ona (2.67.226.I.)
A una solución de acetato de ((2R,3R,4S,5R,6S)-3-acetoxi-6-((2-(4,4-difluoropiperidin-1-il)-1-(6-hidroxiespiro[2.5]octan-6-il)-2-oxoetil)tio)-5-metoxi-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-2-il)metilo (0,05 g, 0,07 mmol, 1,0 eq.) en MeOH (3,0 ml) se le añade K<2>CO<3>(0,002 g, 0,01 mmol, 0,2 eq.) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 90 min y después se diluye con MeCN, seguido de agua. La mezcla se purifica directamente por HPLC preparativa/MS(I) para obtener el compuesto del título en forma de un sólido beige (0,04 g, 79 %). LC-MS(A) tR = 1,02 min, [M+H]+: 677,19.
Los ejemplos siguientes se han preparado a partir de 1-(4,4-difluoropiperidin-1-il)-2-((tetrahidro-2H-piran-2-il)tio)etan-1-ona (sintetizada de forma análoga al intermedio 12, etapa 1.-3.), las cetonas correspondientes y el intermedio 14 de forma análoga al ejemplo 2.67.226.I. Los datos de LC-MS y de inhibición de Gal-3 figuran en la siguiente tabla 13. Las condiciones LC-MS utilizadas son LC-MS (A). También se enumeran los datos de HPLC quiral (condiciones y tiempo de retención) y de inhibición de los epímeros R y S de los ejemplos seleccionados.
Tabla 13
Ejemplo 2.44.226.II.
2-(4,4-Difluoro-1-hidroxicidohexN)-1-(4,4-difluoropiperidin-1-N)-2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-3-etoxi-5-hidroxi-6-(hidroximetil)-4-(4-(3,4,5-trifluorofenM)-1H-1,2,3-triazol-1 -il)tetrahidro-2H-piran-2-il)tio)etan-1-ona
El ejemplo 2.44.226.II. se prepara a partir de 2-(4,4-difluoro-1 -hidroxiciclohexil)-1 -(4,4-difluoropiperidin-1-il)-2-mercaptoetano-1-ona (preparado de forma análoga al intermedio 11) y el intermedio 15 de forma análoga al ejemplo 2.67.226.I. en forma de un sólido beige. LC-MS (A): tR = 1,0 min; [M+H]+: 701,21.
Los datos de LC-MS y de inhibición de Gal-3 del Ejemplo 2.44.226.II. se enumeran en la tabla 14 a continuación. Las condiciones LC-MS utilizadas son LC-MS (A).
<Tabla 14>
Los datos de inhibición de la enzima galectina-1 se enumeran en la tabla 15 a continuación. También se enumeran los datos de inhibición de los epímeros R y S de los ejemplos seleccionados.
Tabla 15
Ensayo biológico
Evaluación de la actividad inhibidora de los compuestos (CI<50>)
La actividad inhibidora de los compuestos se determina en ensayos de unión competitiva. Este ensayo espectrofotométrico mide la unión de Gal-3 humana (hGal-3) o Gal-1 humana (hGal-1) biotiniladas, respectivamente, a una glucoproteína adsorbida sobre una microplaca, la asialofetuina (ASF) (Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 26 de marzo de 2013, 110(13):5052-5057).
Brevemente, los compuestos se diluyen en serie en DMSO (diluciones de trabajo). Las placas de 384 pocillos recubiertas de ASF se complementan con 22,8 pl/pocillo de hGal-3 o hGal-1 biotiniladas en tampón de ensayo (es decir, 300-1000 ng/ml de hGal-3 o hGal-1 biotiniladas) al que se le añaden y mezclan 1,2 pl de diluciones de trabajo de compuestos.
Las placas se incuban durante 3 horas a 4 °C, a continuación se lavan con tampón de ensayo frío ( 3x50 ul), se incuban durante 1 hora con 25 pl/pocillo de una solución de estreptavidina-peroxidasa (diluida en tampón de ensayo hasta 80 ng/ml) a 4 °C, seguida de otras etapas de lavado con tampón de ensayo (3 x 50 ul). Por último, se añaden 25 pl/pocillo de sustrato ABTS. Se registra la DO (410 nm) después de 30 a 45 min y se calculan los valores de CI<50>.
Los valores calculados de CI<50>pueden fluctuar en función del rendimiento diario del ensayo. Las fluctuaciones de este tipo son conocidas por los expertos en la materia. Los valores de CI<50>de varias mediciones se indican como valores medios.

Claims (14)

  1. REIVINDICACIONES 1. Un compuesto de fórmula (I):
    en la que R1 representa: • un grupo amida de la estructura:
    en la que: > RN11 representa: -alquilo C<1-6>-; -CH2-CH2-O-alquilo C<1-3>; -CH<2>-fluoroalquilo C<1-3>; -(alquilen C<0-2>)-cicloalquilo C<3-6>-, en el que dicho cicloalquilo C<3-6>- no está sustituido o está mono- o disustituido con fluoro o metilo; -(alquilen C<0-2>)-cicloalquilo C<4-6>, en el que dicho C<4-6>contiene un átomo del anillo de oxígeno; -CH<2>-CH<2>-NRN21RN22, en el que RN21 y RN22, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un heterociclilo de 4 a 6 miembros seleccionado entre azetidin-1-ilo, pirrolidin-1-ilo, piperidin-1-ilo y morfolin-4-ilo; o -(alquilen C ^ - R 11, en el que R11 representa fenilo o heteroarilo de 5 o 6 miembros, en el que dicho fenilo o heteroarilo de 5 o 6 miembros, independientemente, no está sustituido o está monosustituido con metilo; fenilo o heteroarilo de 5 o 6 miembros, en el que dicho fenilo o heteroarilo de 5 o 6 miembros, independientemente, no está sustituido o está monosustituido con metilo; o
    y RN12 representa hidrógeno o alquilo C1-2; > o RN11 y RN12, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un heterociclilo de 4 a 6 miembros seleccionado entre azetidin-1-ilo, pirrolidin-1-ilo y piperidin-1-ilo, en el que dicho heterociclilo de 4 a 6 miembros independientemente no está sustituido o está mono- o disustituido, en el que los sustituyentes independientemente son metilo o fluoro; > o RN11 y RN12, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman morfolin-4-ilo; > o RN11 y RN12, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo bicíclico parcialmente aromático que consiste en un pirrolidin-1-ilo o un piperidin-1-ilo, en el que dicha pirrolidina o piperidina está fusionada a un anillo de fenilo; Ar1 representa: > arilo que está mono-, di-, tri-, tetra- o pentasustituido, en el que los sustituyentes se seleccionan independientemente entre halógeno, metilo, ciano y metoxi; o > heteroarilo de 5 o 6 miembros, en el que dicho heteroarilo de 5 o 6 miembros está independientemente no sustituido o está mono- o disustituido, en el que los sustituyentes se seleccionan independientemente entre halógeno, metilo, ciano y metoxi; • R2a representa hidrógeno; y R2b representa: > -alquilo C<2-4>, > -(alquilen C0-1)-Ar2b, en el que Ar2b representa fenilo o heteroarilo de 5 o 6 miembros, en el que dicho fenilo o heteroarilo de 5 o 6 miembros independientemente no está sustituido o está mono- o disustituido con metilo; • o R2a y R2b representan ambos hidrógeno, metilo, etilo o n-propilo; • o R2a y R2b, junto con el átomo de carbono al que están unidos, forman un anillo de 3 a 6 miembros seleccionado entre: > cicloalquileno C3-6, en el que dicho cicloalquileno C3-6 independientemente no está sustituido o está monoo disustituido, en el que los sustituyentes independientemente son metilo o fluoro; > tetrahidro-2H-piran-4,4-diilo, que no está sustituido o está di- o tetrasustituido con metilo; o > piperidin-4,4-diilo, pirrolidin-3,3-diilo, o azetidin-3,3-diilo en los que el nitrógeno de dicha piperidina, pirrolidina o azetidina independientemente no está sustituido o está sustituido con -alquilo C1-3, -(alquilen C0-2)-cicloalquilo C3-6 o-L-RN2 en el que: -L- representa -CO-, -SO<2>-, *-CO-NH-, *-CO-O- o*-SO<2>-NH-, y RN2 representa -alquilo CC1-3 o -(alquilen C0-2)-cicloalquilo C3_6; en los que, en los grupos anteriores, los asteriscos indican el enlace que está conectado al resto de la molécula; o • R2a y R2b, junto con el átomo de carbono al que están unidos, forman un sistema de anillo espirobicíclico de la estructura (S2AB):
    en la que el anillo (A) representa un anillo carbocíclico no aromático de 3 a 6 miembros, en el que dicho anillo carbocíclico no aromático de 3 a 6 miembros contiene opcionalmente un átomo de oxígeno del anillo y en el que dicho anillo carbocíclico no aromático de 3 a 6 miembros no está sustituido o está disustituido con fluoro; y R3 representa hidroxi o alcoxi C<1-3>; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
  2. 2. Un compuesto de fórmula (I) como se define en la reivindicación 1 que también son compuestos de fórmula (Is):
    en la que el átomo de carbono al que está unido el grupo R1 se encuentra en la configuración absoluta dibujada en la fórmula (Is); o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
  3. 3. Un compuesto según la reivindicación 1 o 2; en el que Ar1 representa fenilo mono-, di- o trisustituido, en el que los sustituyentes se seleccionan independientemente entre halógeno, metilo, ciano y metoxi; en el que al menos uno de dichos sustituyentes está unido en posiciónmetao parade dicho fenilo, ^ en el que, si está presente, el sustituyente en posiciónparase selecciona preferentemente entre halógeno, metilo, ciano y metoxi; y ^ en el que, si está presente, el sustituyente en posiciónmetaes preferentemente halógeno; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
  4. 4. Un compuesto según la reivindicación 1 o 2; en el que Ar1 representa un grupo fenilo de la estructura:
    en la que ^ Rm2 representa halógeno; y ^ Rp representa hidrógeno, halógeno, metilo, ciano o metoxi; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
  5. 5. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4; en el que R1 representa un grupo amida de la estructura:
    en la que: > RN11 representa: -alquilo C1-6-; -CH2-fluoroalquilo C1-3; ciclopropilo, ciclobutilo, -CH2-ciclopropilo, -CH2-ciclopentilo, -CH2-1-fluorociclopentilo o -CH2-CH2-ciclopropilo; -CH2-3,3-difluorocidobutilo; -CH2-tetrahidro-2H-piran-4-¡lo o -CH2-CH2-tetrahidro-2H-piran-4-ilo; tetrahidro-2H-piran-4-ilo u oxetan-3-ilo; bencilo; fenilo o piridinilo; o
    y RN12 representa hidrógeno o alquilo C<1-2>; ^ o RN11 y RN12, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un heterociclilo de 4 a 6 miembros seleccionado de azetidin-1-ilo que no está sustituido o está disustituido en la posición 3 con fluoro; pirrolidin-1-ilo que no está sustituido o está disustituido en la posición 3 con fluoro; y piperidin-1-ilo que no está sustituido o está disustituido en la posición 3 o 4 con fluoro; ^ o RN11 y RN12, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman morfolin-4-ilo; ^ o RN11 y RN12 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo de indolin-1 -ilo; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
  6. 6. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4; en el que R1 representa un grupo amida de la estructura:
    en la que: > RN11 representa: -alquilo C<1-6>-; -CH<2>-CH<2>-O-alquilo C<1-3>; -CH<2>-fluoroalquilo C<1-3>; o ciclopropilo, ciclobutilo, -C^-ciclopropilo, -C^-ciclopentilo, -CH2-1-fluorociclopentilo o -CH<2>-CH<2>-ciclopropilo; y RN12 representa alquilo C<1-2>; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
  7. 7. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6; en el que: • R2a representa hidrógeno; y R2b representa: > -alquilo C<2-4>; > bencilo; > fenilo que no está sustituido o está mono- o disustituido con metilo; o > heteroarilo de 5 miembros que no está sustituido o está monosustituido con metilo; • o R2a y R2b representan ambos metilo, etilo o n-propilo; • o R2a y R2b, junto con el átomo de carbono al que están unidos, forman un anillo de 3 a 6 miembros seleccionado entre: > cicloalquileno C<4-6>, en el que dicho cicloalquileno C<4-6>independientemente no está sustituido o está monoo disustituido, en el que los sustituyentes independientemente son metilo o fluoro; > tetrahidro-2H-piran-4,4-diilo; o > piperidin-4,4-diilo, en el que el nitrógeno de dicha piperidina no está sustituido o está sustituido con -alquilo C1-3, -CO-alquilo C1-3, -CO-O-alquilo C1-3, -CO-NH-ciclopropilo, -SO2-alquilo C1-3, -SO2-ciclopropilo o -SO2-NH-alquilo C1-3; o > azetidin-3,3-diilo, en el que el nitrógeno de dicha azetidina está sustituido con -CO-O-alquilo C1-3; o • R2a y R2b, junto con el átomo de carbono al que están unidos, forman un sistema de anillo espiro-bicíclico de la estructura:
    o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
  8. 8. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7; en el que R3 representa metoxi; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
  9. 9. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que dicho compuesto es: (S)-2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-3,5-dihidroxi-6-(hidroximetil)-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-2-il)tio)-2-(4-hidroxitetrahidro-2H-piran-4-il)-N-isobutil-N-metilacetamida; (S)-2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-3,5-dihidroxi-6-(hidroximetil)-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-2-il)tio)-3-hidroxi-N,N,3-trimetilbutanamida; (S)-2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-3,5-dihidroxi-6-(hidroximetil)-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-2-il)tio)-N-etil-3-hidroxi-N,3-dimetilbutanamida; (S)-2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-3,5-dihidroxi-6-(hidroximetil)-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-2-il)tio)-N,N-dietil-3-hidroxi-3-metilbutanamida; (S)-2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-3,5-dihidroxi-6-(hidroximetil)-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-2-il)tio)-3-hidroxi-3-metil-1-((R)-2-metilazetidin-1-il)butan-1-ona; (S)-2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-3,5-dihidroxi-6-(hidroximetil)-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-2-il)tio)-3-hidroxi-3-metil-1-((S)-2-metilazetidin-1-il)butan-1-ona; (S)-2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-3,5-dihidroxi-6-(hidroximetil)-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-2-il)tio)-3-hidroxi-3-metil-1-(3-metilazetidin-1-il)butan-1-ona; (S)-1-(azetidin-1-il)-2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-3,5-dihidroxi-6-(hidroximetil)-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-2-il)tio)-3-hidroxi-3-metilbutan-1-ona; (S)-2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-3,5-dihidroxi-6-(hidroximetil)-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-2-il)tio)-2-(4-hidroxi-1-metilpiperidin-4-il)-N-isobutil-N-metilacetamida; (S)-2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-3,5-dihidroxi-6-(hidroximetil)-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-2-il)tio)-N-etil-2-(4-hidroxi-1-metilpiperidin-4-il)-N-metilacetamida; (S)-N-bencil-2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-3,5-dihidroxi-6-(hidroximetil)-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-2-il)tio)-2-(4-hidroxi-1-metilpiperidin-4-il)-N-metilacetamida; (S)-2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-3,5-dihidroxi-6-(hidroximetil)-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-2-il)tio)-2-(4-hidroxi-1-metilpiperidin-4-il)-1-(piperidin-1-il)etan-1-ona; (S)-2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-3,5-dihidroxi-6-(hidroximetH)-4-(4-(3,4,5-tnfluorofenH)-1H-1,2,3-triazoM-il)tetrahidro-2H-piran-2-il)tio)-2-(4-hidroxi-1-metilpiperidin-4-il)-1-(indolin-1-il)etan-1-ona; (S)-2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-3,5-dihidroxi-6-(hidroximetH)-4-(4-(3,4,5-tnfluorofenH)-1H-1,2,3-triazoM-il)tetrahidro-2H-piran-2-il)tio)-2-(4-hidroxitetrahidro-2H-piran-4-il)-N,N-dimetilacetamida; (S)-2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-3,5-dihidroxi-6-(hidroximetN)-4-(4-(3,4,5-tnfluorofenN)-1H-1,2,3-triazoM-il)tetrahidro-2H-piran-2-il)tio)-N,N-dietil-2-(4-hidroxitetrahidro-2H-piran-4-il)acetamida; (S)-2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-3,5-dihidroxi-6-(hidroximetN)-4-(4-(3,4,5-tnfluorofenN)-1H-1,2,3-triazoM-il)tetrahidro-2H-piran-2-il)tio)-2-(4-hidroxitetrahidro-2H-piran-4-il)-1-((R)-2-metilazetidin-1-il)etan-1-ona; (S)-2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-3,5-dihidroxi-6-(hidroximetN)-4-(4-(3,4,5-tnfluorofenN)-1H-1,2,3-triazoM-il)tetrahidro-2H-piran-2-il)tio)-2-(4-hidroxitetrahidro-2H-piran-4-il)-1-((S)-2-metilazetidin-1-il)etan-1-ona; (S)-2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-3,5-dihidroxi-6-(hidroximetN)-4-(4-(3,4,5-tnfluorofenN)-1H-1,2,3-triazoM-il)tetrahidro-2H-piran-2-il)tio)-2-(4-hidroxitetrahidro-2H-piran-4-il)-1-(3-metilazetidin-1-il)etan-1-ona; (S)-1-(azetidin-1-il)-2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-3,5-dihidroxi-6-(hidroximetil)-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-2-il)tio)-2-(4-hidroxitetrahidro-2H-piran-4-il)etan-1-ona; (S)-N-bendl-2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-3,5-dihidroxi-6-(hidroximetN)-4-(4-(3A5-tnfluorofeml)-1H-1,2,3-tnazoM-il)tetrahidro-2H-piran-2-il)tio)-2-(4-hidroxitetrahidro-2H-piran-4-il)-N-metilacetamida; (S)-2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-3,5-dihidroxi-6-(hidroximetil)-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-2-il)tio)-2-(4-hidroxitetrahidro-2H-piran-4-il)-1-(piperidin-1-il)etan-1-ona; (S)-2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-3,5-dihidroxi-6-(hidroximetN)-4-(4-(3,4,5-tnfluorofenN)-1H-1,2,3-triazoM-il)tetrahidro-2H-piran-2-il)tio)-2-(4-hidroxitetrahidro-2H-piran-4-il)-1-(indolin-1-il)etan-1-ona; (S)-2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-3,5-dihidroxi-6-(hidroximetN)-4-(4-(3,4,5-tnfluorofenN)-1H-1,2,3-triazoM-il)tetrahidro-2H-piran-2-il)tio)-2-(4-hidroxitetrahidro-2H-piran-4-il)-N-metil-N-(tiofen-2-ilmetil)acetamida; (S)-2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-3,5-dihidroxi-6-(hidroximetN)-4-(4-(3,4,5-tnfluorofenN)-1H-1,2,3-triazoM-il)tetrahidro-2H-piran-2-il)tio)-2-(4-hidroxitetrahidro-2H-piran-4-il)-1-(pirrolidin-1-il)etan-1-ona; (S)-N-(cidopentilmetil)-2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-3,5-dihidroxi-6-(hidroximetil)-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-2-il)tio)-2-(4-hidroxitetrahidro-2H-piran-4-il)-N-metilacetamida; (S)-2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-3,5-dihidroxi-6-(hidroximetN)-4-(4-(3,4,5-tnfluorofenN)-1H-1,2,3-triazoM-il)tetrahidro-2H-piran-2-il)tio)-2-(4-hidroxitetrahidro-2H-piran-4-il)-N-metil-N-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)acetamida; (S)-2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-3,5-dihidroxi-6-(hidroximetil)-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-2-il)tio)-N-etil-2-(4-hidroxitetrahidro-2H-piran-4-il)-N-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)acetamida; (S)-2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-3,5-dihidroxi-6-(hidroximetil)-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-2-il)tio)-2-(4-hidroxitetrahidro-2H-piran-4-il)-N-metil-N-((1-metil-1H-imidazol-4-il)metil)acetamida; (S)-2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-3,5-dihidroxi-6-(hidroximetil)-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-2-il)tio)-2-(4-hidroxitetrahidro-2H-piran-4-il)-N-metil-N-(2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)etil)acetamida; (S)-N-(2-ddopropNetN)-2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-3,5-dihidroxi-6-(hidroximetN)-4-(4-(3A5-tnfluorofeml)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-2-il)tio)-2-(4-hidroxitetrahidro-2H-piran-4-il)-N-metilacetamida; (S)-N-(cidopropilmetil)-2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-3,5-dihidroxi-6-(hidroximetil)-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-2-il)tio)-2-(4-hidroxitetrahidro-2H-piran-4-il)-N-metilacetamida; (S)-2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-3,5-dihidroxi-6-(hidroxiiTietN)-4-(4-(3A5-tnfluorofenN)-1H-1,2,3-triazoM-il)tetrahidro-2H-piran-2-il)tio)-N-etil-2-(4-hidroxitetrahidro-2H-piran-4-il)-N-metilacetamida; (S)-2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-3,5-dihidroxi-6-(hidroximetil)-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-2-il)tio)-2-(4-hidroxitetrahidro-2H-piran-4-il)-N-metil-N-(2,2,2-trifluoroetil)acetamida; (S)-2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-3,5-dihidroxi-6-(hidroximetil)-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-2-il)tio)-N-etil-2-(1-hidroxiciclohexil)-N-metilacetamida; (S)-2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-3,5-dihidroxi-6-(hidroximetil)-4-(4-(3,4,5-tnfluorofenN)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-2-il)tio)-2-(1-hidroxiddohexil)-1-(pipendin-1-il)etan-1-ona; (S)-2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-3,5-dihidroxi-6-(hidroximetil)-4-(4-(3,4,5-tnfluorofenN)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-2-il)tio)-2-(1-hidroxicidohexil)-N-metil-N-(2,2,2-trifluoroetil)acetamida; (S)-N-ddobutil-2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-3,5-dihidroxi-6-(hidroximetil)-4-(4-(3,4,5-tnfluorofenil)-1H-1,2,3-tnazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-2-il)tio)-2-(1-hidroxicidohexil)-N-metilacetamida; (S)-2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-3,5-dihidroxi-6-(hidroximetil)-4-(4-(3,4,5-tnfluorofenN)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-2-il)tio)-N-(2-fluoro-2-metilpropil)-2-(1-hidroxicidohexil)-N-metilacetamida; (S)-2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-3,5-dihidroxi-6-(hidroximetil)-4-(4-(3,4,5-tnfluorofenN)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-2-il)tio)-2-(1-hidroxiciclohexil)-N-metil-N-(piridin-2-ilmetil)acetamida; (S)-2-(4,4-difluoro-1-hidroxicidohexil)-2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-3,5-dihidroxi-6-(hidroximetil)-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-2-il)tio)-N,N-dimetilacetamida; (S)-2-(4,4-difluoro-1-hidroxicidohexil)-2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-3,5-dihidroxi-6-(hidroximetil)-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-2-il)tio)-N-etil-N-metilacetamida; (S)-N-cidobutil-2-(4,4-difluoro-1-hidroxicidohexil)-2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-3,5-dihidroxi-6-(hidroximetil)-4-(4-(3,4,5-tnfluorofenN)-1H-1,2,3-tnazoM-il)tetrahidro-2H-piran-2-il)tio)-N-iTietilacetaiTiida; (S)-2-(4,4-difluoro-1-hidroxiddohexN)-2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-3,5-dihidroxi-6-(hidroximetN)-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-2-il)tio)-1-(piperidin-1-il)etan-1-ona; (S)-N-(cidopropilmetil)-2-(4,4-difluoro-1-hidroxicidohexil)-2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-3,5-dihidroxi-6-(hidroximetil)-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-2-il)tio)-N-metilacetamida; (S)-N-cidopropil-2-(4,4-difluoro-1-hidroxicidohexil)-2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-3,5-dihidroxi-6-(hidroximetil)-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-2-il)tio)-N-metilacetamida; (S)-2-(4,4-difluoro-1-hidroxicidohexil)-2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-3,5-dihidroxi-6-(hidroximetil)-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-2-il)tio)-N-(2-fluoro-2-metilpropil)-N-metilacetamida; (S)-2-(4,4-difluoro-1-hidroxicidohexil)-2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-3,5-dihidroxi-6-(hidroximetil)-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-2-il)tio)-N-((1-fluorocidopentil)metil)-N-metilacetamida; (S)-2-(4,4-difluoro-1-hidroxiddohexil)-2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-3,5-dihidroxi-6-(hidroximetil)-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-2-il)tio)-N-(3,3-dimetilbutil)-N-metilacetamida; (S)-2-(4,4-difluoro-1-hidroxicidohexil)-1-(4,4-difluoropiperidin-1-il)-2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-3,5-dihidroxi-6-(hidroximetil)-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-lH-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-2-il)tio)etan-1-ona; (S)-2-(4,4-difluoro-1-hidroxicidohexil)-1-(3,3-difluoroazetidin-1-il)-2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-3,5-dihidroxi-6-(hidroximetil)-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-lH-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-2-il)tio)etan-1-ona; (S)-2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-3,5-dihidroxi-6-(hidroximetil)-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-2-il)tio)-N-etil-2-(1-hidroxiciclopentil)-N-metilacetamida; (S)-1-(azetidin-1-il)-2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-3,5-dihidroxi-6-(hidroximetil)-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-2-il)tio)-2-(1-hidroxicidopentil)etan-1-ona; (S)-2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-3,5-dihidroxi-6-(hidroximetil)-4-(4-(3,4,5-tnfluorofenN)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-2-il)tio)-2-(1-hidroxicidopentil)-N-metil-N-(2,2,2-trifluoroetil)acetamida; (S)-N-ddobutil-2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-3,5-dihidroxi-6-(hidroxiiTietil)-4-(4-(3,4,5-tnfluorofenN)-1H-1,2,3-tnazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-2-il)tio)-2-(1-hidroxiciclopentil)-N-metilacetamida; (S)-2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-3,5-dihidroxi-6-(hidroximetil)-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-2-il)tio)-2-(1-hidroxiciclopentil)-N-metil-N-neopentilacetamida; (S)-2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-3,5-dihidroxi-6-(hidroximetil)-4-(4-(3,4,5-tnfluorofenN)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-2-il)tio)-N-etil-2-(1-hidroxiciclobutil)-N-metilacetamida; (S)-1-(azetidin-1-il)-2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-3,5-dihidroxi-6-(hidroximetil)-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-2-il)tio)-2-(1-hidroxiddobutil)etan-1-ona; (S)-2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-3,5-dihidroxi-6-(hidroximetN)-4-(4-(3,4,5-tnfluorofenN)-1H-1,2,3-triazoM-il)tetrahidro-2H-piran-2-il)tio)-2-(1-hidroxicidobutil)-1-(piperidin-1-il)etan-1-ona; (S)-N-(ddopropNmetN)-2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-3,5-dihidroxi-6-(hidroximetN)-4-(4-(3A5-tnfluorofeml)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-2-il)tio)-2-(1-hidroxicidobutil)-N-metilacetamida; (S)-2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-3,5-dihidroxi-6-(hidroximetil)-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-2-il)tio)-2-(1-hidroxicidobutil)-N-metil-N-(2,2,2-trifluoroetil)acetamida; (S)-2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-3,5-dihidroxi-6-(hidroximetN)-4-(4-(3,4,5-tnfluorofenN)-1H-1,2,3-triazoM-il)tetrahidro-2H-piran-2-il)tio)-N-(2-fluoro-2-metilpropil)-2-(1-hidroxicidobutil)-N-metilacetamida; (S)-2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-3,5-dihidroxi-6-(hidroximetil)-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-2-il)tio)-2-(1-hidroxiciclobutil)-N-metil-N-neopentilacetamida; (S)-2-(3,3-difluoro-1-hidroxicidobutil)-2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-3,5-dihidroxi-6-(hidroximetil)-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-2-il)tio)-N-etil-N-metilacetamida; (S)-1-(azetidin-1-il)-2-(3,3-difluoro-1-hidroxicidobutil)-2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-3,5-dihidroxi-6-(hidroximetil)-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-2-il)tio)etan-1-ona; (S)-N-(cidopropilmetil)-2-(3,3-difluoro-1-hidroxicidobutil)-2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-3,5-dihidroxi-6-(hidroximetil)-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-2-il)tio)-N-metilacetamida; (S)-2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-3,5-dihidroxi-6-(hidroximetil)-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-2-il)tio)-N,3-dietil-3-hidroxi-N-metilpentanamida; (S)-N-(ddopropNmetN)-2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-3,5-dihidroxi-6-(hidroximetN)-4-(4-(3A5-tnfluorofeml)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-2-il)tio)-3-etil-3-hidroxi-N-metilpentanamida; (S)-2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-3,5-dihidroxi-6-(hidroximetil)-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-2-il)tio)-3-etil-N-(2-fluoro-2-metilpropil)-3-hidroxi-N-metilpentanamida; (S)-N-bencil-2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-3,5-dihidroxi-6-(hidroximetil)-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-2-il)tio)-3-hidroxi-N,3-dimetilbutanamida; (S)-2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-3,5-dihidroxi-6-(hidroximetil)-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-2-il)tio)-3-hidroxi-3-metil-1-(piperidin-1-il)butan-1-ona; (S)-2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-3,5-dihidroxi-6-(hidroximetil)-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-2-il)tio)-3-hidroxi-3-metil-1-(pirrolidin-1-il)butan-1-ona; (S)-2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-3,5-dihidroxi-6-(hidroximetil)-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-2-il)tio)-3-hidroxi-N,3-dimetil-N-((1-metil-1H-imidazol-4-il)metil)butanamida; (S)-N-(cidopropilmetil)-2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-3,5-dihidroxi-6-(hidroximetil)-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-2-il)tio)-3-hidroxi-N,3-dimetilbutanamida; (S)-2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-3,5-dihidroxi-6-(hidroximetil)-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-2-il)tio)-3-hidroxi-N,3-dimetil-N-neopentilbutanamida; (S)-2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-3,5-dihidroxi-6-(hidroximetil)-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-2-il)tio)-3-hidroxi-N-(2-metoxietil)-N,3-dimetilbutanamida; (S)-2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-3,5-dihidroxi-6-(hidroximetil)-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-2-il)tio)-3-hidroxi-N,3-dimetil-N-(2-morfolinoetil)butanamida; (2S,3R)-2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-3,5-dihidroxi-6-(hidroximetil)-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-2-il)tio)-N-etil-3-hidroxi-N-metilpentanamida; (25.35) -2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-3,5-dihidroxi-6-(hidroximetil)-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-2-il)tio)-N-etil-3-hidroxi-N-metilpentanamida; (2S,3R)-1-(azetidin-1-il)-2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-3,5-dihidroxi-6-(hidroximetil)-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1.2.3- triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-2-il)tio)-3-hidroxipentan-1-ona; (25.35) -1-(azetidin-1-il)-2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-3,5-dihidroxi-6-(hidroximetil)-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1.2.3- triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-2-il)tio)-3-hidroxipentan-1-ona; (2S,3R)-N-(ddopropNmetN)-2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-3,5-dihidroxi-6-(hidroximetN)-4-(4-(3,4,5-tnfluorofenN)-1H-1.2.3- triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-2-il)tio)-3-hidroxi-N-metilpentanamida; (25.35) -N-(ddopropNmetN)-2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-3,5-dihidroxi-6-(hidroximetN)-4-(4-(3,4,5-tnfluorofenN)-1H-1.2.3- triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-2-il)tio)-3-hidroxi-N-metilpentanamida; (2S,3R)-2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-3,5-dihidroxi-6-(hidroximetil)-4-(4-(3,4,5-tnfluorofenN)-1H-1,2,3-tnazoM-il)tetrahidro-2H-piran-2-il)tio)-N-etil-3-hidroxi-N-metil-4-fenilbutanamida; (25.35) -2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-3,5-dihidroxi-6-(hidroximetN)-4-(4-(3A5-tnfluorofeml)-1H-1,2,3-tnazoM-il)tetrahidro-2H-piran-2-il)tio)-N-etil-3-hidroxi-N-metil-4-fenilbutanamida; (2S,3R)-1-(azetidin-1-N)-2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-3,5-dihidroxi-6-(hidroximetil)-4-(4-(3A5-tnfluorofenN)-1H-1.2.3- triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-2-il)tio)-3-hidroxi-4-fenilbutan-1-ona; (25.35) -1-(azetidin-1-N)-2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-3,5-dihidroxi-6-(hidroximetil)-4-(4-(3A5-tnfluorofenN)-1H-1.2.3- triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-2-il)tio)-3-hidroxi-4-fenilbutan-1-ona; (2S,3R)-N-(ddopropNmetN)-2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-3,5-dihidroxi-6-(hidroximetN)-4-(4-(3A5-tnfluorofenN)-1H-1.2.3- triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-2-il)tio)-3-hidroxi-N-metil-4-fenilbutanamida; (25.35) -N-(ddopropNmetN)-2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-3,5-dihidroxi-6-(hidroximetN)-4-(4-(3A5-tnfluorofenN)-1H-1.2.3- triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-2-il)tio)-3-hidroxi-N-metil-4-fenilbutanamida; (S)-2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-3,5-dihidroxi-6-(hidroximetil)-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-2-il)tio)-N-etil-2-(4-hidroxi-1-(metilsulfonil)piperidin-4-il)-N-metilacetamida; (S)-2-(1-(cidopropilsulfonil)-4-hidroxipiperidin-4-il)-2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-3,5-dihidroxi-6-(hidroximetil)-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-2-il)tio)-N-etil-N-metilacetamida; 4-((S)-1-(((2S,3R,4S,5R,6R)-3,5-dihidroxi-6-(hidroximetN)-4-(4-(3A5-tnfluorofenN)-1H-1,2,3-tnazoM-il)tetrahidro-2H-piran-2-il)tio)-2-(etil(metil)amino)-2-oxoetil)-4-hidroxipiperidin-1-carboxilato de metilo; (2S,3R)-2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-3,5-dihidroxi-6-(hidroximetN)-4-(4-(3A5-tnfluorofenN)-1H-1,2,3-tnazoM-il)tetrahidro-2H-piran-2-il)tio)-N-etil-3-hidroxi-N-metil-3-(1-metil-1H-pirazol-3-il)propanamida; (25.35) -2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-3,5-dihidroxi-6-(hidroximetil)-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-2-il)tio)-N-etil-3-hidroxi-N-metil-3-(1-metil-1H-pirazol-3-il)propanamida; (2S,3R)-1-1-(azetidin-1-N)-2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-3,5-dihidroxi-6-(hidroximetN)-4-(4-(3A5-tnfluorofenN)-1H-1.2.3- triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-2-il)tio)-3-hidroxi-3-(1-metil-1H-pirazol-3-il)propan-1-ona; (25.35) -1-(azetidin-1-N)-2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-3,5-dihidroxi-6-(hidroximetil)-4-(4-(3A5-tnfluorofenN)-1H-1.2.3- triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-2-il)tio)-3-hidroxi-3-(1-metil-1H-pirazol-3-il)propan-1-ona; (2S,3R)-N-(ddopropNmetN)-2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-3,5-dihidroxi-6-(hidroximetN)-4-(4-(3A5-tnfluorofenN)-1H-1.2.3- triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-2-il)tio)-3-hidroxi-N-metil-3-(1-metil-1H-pirazol-3-il)propanamida; (25.35) -N-(ciclopropilmetil)-2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-3,5-dihidroxi-6-(hidroximetil)-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1.2.3- triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-2-il)tio)-3-hidroxi-N-metil-3-(1-metil-1H-pirazol-3-il)propanamida; (S)-N-ciclopropil-4-(1-((2S,3R,4S,5R,6R)-3,5-dihidroxi-6-(hidroximetil)-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-2-il)tio)-2-(etil(metil)amino)-2-oxoetil)-4-hidroxipiperidin-1-carboxamida; (S)-N-(ddopropNmetN)-2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-3,5-dihidroxi-6-(hidroximetN)-4-(4-(3A5-tnfluorofeml)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-2-il)tio)-N-etil-2-(4-hidroxitetrahidro-2H-piran-4-il)acetamida; (S)-2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-3,5-dihidroxi-6-(hidroximetN)-4-(4-(3A5-tnfluorofenN)-1H-1,2,3-triazoM-il)tetrahidro-2H-piran-2-il)tio)-2-(4-hidroxitetrahidro-2H-piran-4-il)-N-metil-N-(oxetan-3-il)acetamida; diacetato de (2R,3R,4S,5R,6S)-2-(acetoximetN)-6-(((S)-2-(etN(irietN)aiTiino)-1-(3-hidroxM-(metoxicarbonil)azetidin-3-il)-2-oxoetil)tio)-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-3,5-diilo; N-ciclopropil-4-((S)-2-(etil(metil)amino)-1-(((2S,3R,4S,5R,6R)-5-hidroxi-6-(hidroximetil)-3-metoxi-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-2-il)tio)-2-oxoetil)-4-hidroxipiperidin-1-carboxamida; (S)-2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-3,5-dihidroxi-6-(hidroxiiTietN)-4-(4-(3A5-tnfluorofenN)-1H-1,2,3-triazoM-il)tetrahidro-2H-piran-2-il)tio)-N-etil-2-(4-hidroxitetrahidro-2H-piran-4-il)-N-fenilacetamida; (S)-2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-3,5-dihidroxi-6-(hidroximetil)-4-(4-(3,4,5-tnfluorofenil)-1H-1,2,3-triazoM-il)tetrahidro-2H-piran-2-il)tio)-2-(4-hidroxitetrahidro-2H-piran-4-il)-N-metil-N-fenilacetamida; (S)-2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-3,5-dihidroxi-6-(hidroximetil)-4-(4-(3,4,5-tnfluorofenil)-1H-1,2,3-triazoM-il)tetrahidro-2H-piran-2-il)tio)-2-(4-hidroxitetrahidro-2H-piran-4-il)-N-metil-N-(piridin-2-il)acetamida; (S)-2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-3,5-dihidroxi-6-(hidroximetil)-4-(4-(3,4,5-tnfluorofenN)-1H-1,2,3-triazoM-il)tetrahidro-2H-piran-2-il)tio)-2-(4-hidroxitetrahidro-2H-piran-4-il)-N-metil-N-(piridin-3-il)acetamida; (S)-2-(4,4-difluoro-1-hidroxicidohexil)-2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-5-hidroxi-6-(hidroximetil)-3-metoxi-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-2-il)tio)-N-metil-N-(piridin-2-il)acetamida; (S)-N-ddobutil-2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-3,5-dihidroxi-6-(hidroximetil)-4-(4-(3,4,5-tnfluorofenil)-1H-1,2,3-tnazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-2-il)tio)-N-etil-2-(4-hidroxitetrahidro-2H-piran-4-il)acetamida; (S)-N-ddobutil-2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-3,5-dihidroxi-6-(hidroximetil)-4-(4-(3,4,5-tnfluorofenil)-1H-1,2,3-tnazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-2-il)tio)-2-(4-hidroxitetrahidro-2H-piran-4-il)-N-metilacetamida; (S)-N-ddopropN-2-(4,4-difluoro-1-hidroxiddohexN)-N-etN-2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-5-hidroxi-6-(hidroxiirietN)-3-metoxi-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-2-il)tio)acetamida; (S)-N-(cidopropilmetil)-2-(4,4-difluoro-1-hidroxicidohexil)-N-etil-2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-5-hidroxi-6-(hidroximetil)-3-metoxi-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-2-il)tio)acetamida; (S)-2-(4,4-difluoro-1-hidroxicidohexil)-N-etil-2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-5-hidroxi-6-(hidroximetil)-3-metoxi-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-2-il)tio)-N-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)acetamida; (S)-N-bencil-2-(4,4-difluoro-1-hidroxicidohexil)-N-etil-2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-5-hidroxi-6-(hidroximetil)-3-metoxi-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-2-il)tio)acetamida; (S)-2-(4,4-difluoro-1-hidroxicidohexil)-N-((3,3-difluorocidobutil)metil)-N-etil-2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-5-hidroxi-6-(hidroximetil)-3-metoxi-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-2-il)tio)acetamida; (S)-2-(4,4-difluoro-1-hidroxicidohexil)-N-etil-2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-5-hidroxi-6-(hidroximetil)-3-metoxi-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-2-il)tio)-N-(tetrahidro-2H-piran-4-il)acetamida; (S)-2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(3,5-difluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-3,5-dihidroxi-6-(hidroximetil)tetrahidro-2H-piran-2-il)tio)-N-etil-2-(4-hidroxitetrahidro-2H-piran-4-il)-N-metilacetamida; (S)-N-etil-2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(3-fluorofeml)-1H-1,2,3-tnazoM-il)-3,5-dihidroxi-6-(hidroximetil)tetrahidro-2H-piran-2-il)tio)-2-(4-hidroxitetrahidro-2H-piran-4-il)-N-metilacetamida; (S)-2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(3,5-difluoro-4-metilfenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-3,5-dihidroxi-6-(hidroximetil)tetrahidro-2H-piran-2-il)tio)-N-etil-2-(4-hidroxitetrahidro-2H-piran-4-il)-N-metilacetamida; (S)-2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(4-doro-3,5-difluorofeml)-1H-1,2,3-tnazol-1-il)-3,5-dihidroxi-6-(hidroximetil)tetrahidro-2H-piran-2-il)tio)-N-etil-2-(4-hidroxitetrahidro-2H-piran-4-il)-N-metilacetamida; (S)-2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(4-bromotiazol-2-il)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-3,5-dihidroxi-6-(hidroximetil)tetrahidro-2H-piran-2-il)tio)-N-etil-2-(4-hidroxitetrahidro-2H-piran-4-il)-N-metilacetamida; (S)-2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(4-bromo-3-fluorofeml)-1H-1,2,3-tnazoM-il)-3,5-dihidroxi-6-(hidroximetil)tetrahidro-2H-piran-2-il)tio)-N-etil-2-(4-hidroxitetrahidro-2H-piran-4-il)-N-metilacetamida; (S)-2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(3-doro-5-fluorofeml)-1H-1,2,3-tnazoM-il)-3,5-dihidroxi-6-(hidroximetil)tetrahidro-2H-piran-2-il)tio)-N-etil-2-(4-hidroxitetrahidro-2H-piran-4-il)-N-metilacetamida; (S)-2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(3-doro-4,5-difluorofeml)-1H-1,2,3-triazoM-il)-3,5-dihidroxi-6-(hidroximetil)tetrahidro-2H-piran-2-il)tio)-N-etil-2-(4-hidroxitetrahidro-2H-piran-4-il)-N-metilacetamida; (S)-2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(3,4-difluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-3,5-dihidroxi-6-(hidroximetil)tetrahidro-2H-piran-2-il)tio)-N-etil-2-(4-hidroxitetrahidro-2H-piran-4-il)-N-metilacetamida; (S)-2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(3,4-didoro-5-fluorofeml)-1H-1,2,3-triazoM-il)-3,5-dihidroxi-6-(hidroximetil)tetrahidro-2H-piran-2-il)tio)-N-etil-2-(4-hidroxitetrahidro-2H-piran-4-il)-N-metilacetamida; (S)-2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(4-bromo-3,5-difluorofeml)-1H-1,2,3-triazoM-il)-3,5-dihidroxi-6-(hidroximetil)tetrahidro-2H-piran-2-il)tio)-N-etil-2-(4-hidroxitetrahidro-2H-piran-4-il)-N-metilacetamida; (S)-2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(3-dano-5-metNfeml)-1H-1,2,3-tnazoM-N)-3,5-dihidroxi-6-(hidroximetil)tetrahidro-2H-piran-2-il)tio)-N-etil-2-(4-hidroxitetrahidro-2H-piran-4-il)-N-metilacetamida; (S)-N-etN-2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(3-fluoro-5-metNfeml)-1H-1,2,3-tnazoM-N)-3,5-dihidroxi-6-(hidroximetil)tetrahidro-2H-piran-2-il)tio)-2-(4-hidroxitetrahidro-2H-piran-4-il)-N-metilacetamida; (S)-N-cidopropil-2-(4,4-difluoro-1-hidroxicidohexil)-2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(6-fluoro-5-metilpiridin-3-il)-lH-1,2,3-triazol-1-il)-3,5-dihidroxi-6-(hidroximetil)tetrahidro-2H-piran-2-il)tio)-N-metilacetamida; (S)-2-(4,4-difluoro-1-hidroxicidohexil)-N-(2-fluoro-2-metilpropil)-2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-5-hidroxi-6-(hidroximetil)-3-metoxi-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-2-il)tio)-N-metilacetamida; (S)-2-(4,4-difluoro-1-hidroxicidohexil)-1-(4,4-difluoropiperidin-1-il)-2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-5-hidroxi-6-(hidroximetil)-3-metoxi-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-2-il)tio)etan-1-ona; (S)-N-(ddopropNmetN)-2-(4,4-difluoro-1-hidroxiddohexN)-2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-5-hidroxi-6-(hidroxiiTietN)-3-metoxi-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-2-il)tio)-N-metilacetamida; (S)-2-(4,4-difluoro-1-hidroxicidohexil)-2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-5-hidroxi-6-(hidroximetil)-3-metoxi-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-2-il)tio)-N,N-dimetilacetamida; (S)-2-(4,4-difluoro-1-hidroxicidohexil)-N-etil-2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-5-hidroxi-6-(hidroximetil)-3-metoxi-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-2-il)tio)-N-metilacetamida; (S)-2-(4,4-difluoro-1-hidroxicidohexil)-2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-5-hidroxi-6-(hidroximetil)-3-metoxi-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-2-il)tio)-N-metil-N-(2,2,2-trifluoroetil)acetamida; (S)-2-(4,4-difluoro-1-hidroxicidohexil)-2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-5-hidroxi-6-(hidroximetil)-3-metoxi-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-2-il)tio)-N-isopropil-N-metilacetamida; (S)-2-(4,4-difluoro-1-hidroxiddohexN)-N-(3,3-dimetNbutN)-2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-5-hidroxi-6-(hidroximetN)-3-metoxi-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-2-il)tio)-N-metilacetamida; (S)-N-(2-cidopropiletil)-2-(4,4-difluoro-1-hidroxicidohexil)-2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-5-hidroxi-6-(hidroximetil)-3-metoxi-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-2-il)tio)-N-metilacetamida; (S)-2-(4,4-difluoro-1-hidroxicidohexil)-N-(3,3-difluorocidobutil)-2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-5-hidroxi-6-(hidroximetil)-3-metoxi-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-2-il)tio)-N-metilacetamida; (S)-2-(4,4-difluoro-1-hidroxicidohexil)-2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-5-hidroxi-6-(hidroximetil)-3-metoxi-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-2-il)tio)-N-metil-N-(oxetan-3-il)acetamida; (S)-2-(4,4-difluoro-1-hidroxicidohexil)-2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-5-hidroxi-6-(hidroximetil)-3-metoxi-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-2-il)tio)-N-metil-N-(tetrahidro-2H-piran-4-il)acetamida; (S)-2-(4,4-difluoro-1-hidroxiciclohexil)-2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-5-hidroxi-6-(hidroximetil)-3-metoxi-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-2-il)tio)-1-morfolinoetan-1-ona; (S)-2-(4,4-difluoro-1-hidroxiciclohexil)-1-(4,4-dimetilpiperidin-1-il)-2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-5-hidroxi-6-(hidroximetil)-3-metoxi-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-2-il)tio)etan-1-ona; (S)-2-(4,4-difluoro-1-hidroxiddohexN)-N-(4,4-dimetNddohexN)-2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-5-hidroxi-6-(hidroximetil)-3-metoxi-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-2-il)tio)-N-metilacetamida; (S)-N-(biciclo[1.1.1]pentan-1-il)-2-(4,4-difluoro-1-hidroxiciclohexil)-2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-5-hidroxi-6-(hidroximetil)-3-metoxi-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-2-il)tio)-N-metilacetamida; (S)-2-(4,4-difluoro-1-hidroxiciclohexil)-2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-5-hidroxi-6-(hidroximetil)-3-metoxi-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-2-il)tio)-N-metilacetamida; (S)-2-(4,4-difluoro-1-hidroxiciclohexil)-2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-5-hidroxi-6-(hidroximetil)-3-metoxi-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-2-il)tio)-N-(tetrahidro-2H-piran-4-il)acetamida; (S)-2-(4,4-difluoro-1-hidroxiciclohexil)-2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-5-hidroxi-6-(hidroximetil)-3-metoxi-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-2-il)tio)-N-(pentan-3-il)acetamida; (S)-2-(4,4-difluoro-1-hidroxicidohexil)-2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-5-hidroxi-6-(hidroximetil)-3-metoxi-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-2-il)tio)-N-isopropilacetamida; (S)-2-(4,4-difluoro-1-hidroxicidohexN)-N-(3,3-dimetNbutN)-2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-5-hidroxi-6-(hidroximetN)-3-metoxi-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-2-il)tio)acetamida; (S)-2-(4,4-difluoro-1-hidroxicidohexN)-N-(3,3-difluorocidobutN)-2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-5-hidroxi-6-(hidroximetil)-3-metoxi-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-2-il)tio)acetamida; (S)-2-(4,4-difluoro-1-hidroxicidohexil)-2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-5-hidroxi-6-(hidroximetil)-3-metoxi-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-2-il)tio)-N-(2,2,2-trifluoroetil)acetamida; (S)-2-(4,4-difluoro-1-hidroxicidohexil)-N-(4,4-dimetilcidohexil)-2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-5-hidroxi-6-(hidroximetil)-3-metoxi-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-2-il)tio)acetamida; (S)-1-(4,4-difluoropiperidin-1-N)-2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-5-hidroxi-6-(hidroximetN)-3-metoxi-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-2-il)tio)-2-(6-hidroxiespiro[2.5]octan-6-il)etan-1-ona; (S)-1-(4,4-difluoropiperidin-1-il)-2-(1-hidroxi-4,4-dimetilcidohexil)-2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-5-hidroxi-6-(hidroximetil)-3-metoxi-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-2-il)tio)etan-1-ona; (S)-1-(4,4-difluoropiperidin-1-il)-2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-5-hidroxi-6-(hidroximetil)-3-metoxi-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-2-il)tio)-2-(7-hidroxiespiro[3.5]nonan-7-il)etan-1-ona; (S)-1-(4,4-difluoropiperidin-1-il)-2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-5-hidroxi-6-(hidroximetil)-3-metoxi-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-2-il)tio)-2-(7-hidroxi-2-oxaespiro[3.5]nonan-7-il)etan-1-ona; (S)-1-(4,4-difluoropiperidin-1-il)-2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-5-hidroxi-6-(hidroximetil)-3-metoxi-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-2-il)tio)-2-(8-hidroxiespiro[4.5]decan-8-il)etan-1-ona; (S)-1-(4,4-difluoropiperidin-1-il)-2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-5-hidroxi-6-(hidroximetil)-3-metoxi-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-2-il)tio)-2-(9-hidroxi-3-oxaespiro[5.5]undecan-9-il)etan-1-ona; (S)-1-(4,4-difluoropiperidin-1-il)-2-((R)-4-hidroxi-2,2-dimetiltetrahidro-2H-piran-4-il)-2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-5-hidroxi-6-(hidroximetil)-3-metoxi-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-2-il)tio)etano-1-ona; (S)-1-(4,4-difluoropiperidin-1-il)-2-((S)-4-hidroxi-2,2-dimetiltetrahidro-2H-piran-4-il)-2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-5-hidroxi-6-(hidroximetil)-3-metoxi-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-2-il)tio)etan-1-ona; (2S)-2-(1,1-difluoro-6-hidroxiespiro[2.5]octan-6-il)-1-(4,4-difluoropiperidin-1-il)-2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-5-hidroxi-6-(hidroximetil)-3-metoxi-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-2-il)tio)etan-1-ona; o (S)-2-(4,4-difluoro-1-hidroxicidohexil)-1-(4,4-difluoropiperidin-1-il)-2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-3-etoxi-5-hidroxi-6-(hidroximetil)-4-(4-(3,4,5-trifluorofenil)-lH-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-2-il)tio)etan-1-ona; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
  10. 10. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
  11. 11. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso como medicamento.
  12. 12. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en la prevención o el tratamiento de la fibrosis de órganos; enfermedades y trastornos hepáticos; enfermedades y trastornos cardiovasculares; enfermedades proliferativas celulares y cánceres; enfermedades y trastornos inflamatorios y autoinmunitarios; enfermedades y trastornos del tracto gastrointestinal; enfermedades y trastornos pancreáticos; enfermedades y trastornos asociados a la angiogénesis anómala; enfermedades y trastornos asociados al cerebro; dolor neuropático y neuropatía periférica; enfermedades y trastornos oculares; lesión renal aguda y enfermedad renal crónica; enfermedades y trastornos pulmonares intersticiales; o rechazo de trasplantes.
  13. 13. El uso de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, o de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la preparación de un medicamento para la prevención o el tratamiento de la fibrosis de órganos; enfermedades y trastornos hepáticos; enfermedades y trastornos cardiovasculares; enfermedades proliferativas celulares y cánceres; enfermedades y trastornos inflamatorios y autoinmunitarios; enfermedades y trastornos del tracto gastrointestinal; enfermedades y trastornos pancreáticos; enfermedades y trastornos asociados a la angiogénesis anómala; enfermedades y trastornos asociados al cerebro; dolor neuropático y neuropatía periférica; enfermedades y trastornos oculares; lesión renal aguda y enfermedad renal crónica; enfermedades y trastornos pulmonares intersticiales; o rechazo de trasplantes.
  14. 14. El uso de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la preparación de un medicamento para la prevención o el tratamiento de la fibrosis de órganos; enfermedades y trastornos hepáticos; enfermedades y trastornos cardiovasculares; enfermedades proliferativas celulares y cánceres; enfermedades y trastornos inflamatorios y autoinmunitarios; enfermedades y trastornos del tracto gastrointestinal; enfermedades y trastornos pancreáticos; enfermedades y trastornos asociados a la angiogénesis anómala; enfermedades y trastornos asociados al cerebro; dolor neuropático y neuropatía periférica; enfermedades y trastornos oculares; lesión renal aguda y enfermedad renal crónica; enfermedades y trastornos pulmonares intersticiales; o rechazo de trasplantes.
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