ES2975449T3 - Forma farmacéutica de pastilla - Google Patents

Abstract

La presente invención se refiere a una forma de dosificación en pastilla. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN

Forma farmacéutica de pastilla

CAMPO DE LA INVENCIÓN

[0001] La presente invención se refiere a un proceso para fabricar una forma farmacéutica de pastilla. La presente invención también se refiere a una forma farmacéutica de pastilla preparada de acuerdo con el proceso y la forma farmacéutica de pastilla para su uso en métodos para aliviar síntomas en sujetos humanos tras la administración de la forma farmacéutica de pastilla. La forma farmacéutica de pastilla, que puede comprender uno o más agentes terapéuticamente activos, es particularmente útil en el tratamiento de la tos y los síntomas de catarro incluyendo, aunque sin limitación, tos, congestión nasal e irritación de garganta.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN

[0002] Los productos farmacéuticos destinados a administración oral se proporcionan típicamente en forma sólida como comprimidos, cápsulas, píldoras, pastillas o gránulos. A menudo se emplean comprimidos que se disgregan rápidamente en la administración de productos farmacéuticos donde es impracticable proporcionar un comprimido para tragarlo entero, por ejemplo, con pacientes pediátricos. Varios trabajadores en el campo han explorado los comprimidos que se disgregan rápidamente (véanse, por ejemplo, las patentes de Estados Unidos n.° 6.106.861 y 6.024.981 y la solicitud PCT n.° WO 99/47126).

[0003] Se divulga una forma farmacéutica de dos partes que combina el uso de un comprimido que se disgrega rápidamente que contiene un agente farmacéuticamente activo con una parte de cubierta vítrea de caramelo que se disgrega más lentamente. La forma farmacéutica proporciona tanto el beneficio de la administración rápida de agente farmacéuticamente activo contenido dentro de la parte de comprimido que se disgrega rápidamente con el beneficio de una parte de cubierta vítrea de caramelo que se disgrega más lentamente, que puede contener un segundo agente farmacéuticamente activo.

[0004] La forma farmacéutica preparada de acuerdo con el proceso de la invención puede usarse para tratar, por ejemplo, irritación de garganta, que se caracteriza por dolor o irritación de la garganta o la faringe, habitualmente provocado por faringitis aguda. La irritación de garganta muy a menudo está provocada por infección vírica. La irritación de garganta también puede estar provocada por una infección estreptocócica, tumores, enfermedad de reflujo gastroesofágico, mononucleosis y alergias.

[0005] La irritación de garganta puede desarrollarse por muchas razones, incluyendo una infección vírica o bacteriana, o una alergia común o estacional. A menudo asociada con una infección, la alergia común o estacional incluye algún grado de congestión nasal o de los senos paranasales. Esta congestión se denomina típicamente rinorrea posterior, en que el moco que se origina en la superficie de la mucosa nasal o la mucosa de los senos paranasales drena al esófago superior. La acumulación de mucosa nasal en el esófago superior también estimula el reflejo de tragar a menudo asociado con la irritación de garganta. El reflejo de tragar transporta el moco ácido en contacto relativamente constante con la región de la garganta. La naturaleza ácida del moco de la mucosa de los senos paranasales o la mucosa nasal erosiona el tejido epitelial de la garganta, exponiendo de ese modo el tejido subyacente al moco ácido. Los terminales nerviosos en el tejido subyacente en contacto con la mucosa ácida provocan que se identifique como malestar o dolor asociado con la irritación de garganta. Cuanto más inflamada esté la mucosa nasal o la mucosa de los senos paranasales, mayor será la producción del moco ácido, mayor será la erosión y mayor la gravedad del dolor y el malestar asociado con la irritación de garganta.

[0006] El dolor de la irritación de garganta puede tratarse con diversas formas farmacéuticas o remedios. Las formas farmacéuticas comunes incluyen pulverizadores para la garganta, pastillas y comprimidos o líquidos administrados por vía oral, que todos ellos pueden contener ingredientes activos. Los pulverizadores y las pastillas típicamente contienen analgésicos tópicos o mentol para calmar el dolor de una irritación de garganta. Los comprimidos o líquidos administrados por vía oral típicamente contienen ingredientes de acción sistémica para el dolor, la tos y/o el catarro; incluyendo, por ejemplo, acetaminofeno, AINE, descongestivos y/o antitusivos. En algunos casos, estos productores contienen sensibilizantes al calmante que también ayuda a aliviar el dolor o proporcionar la percepción de alivio del dolor.

[0007] Una de las principales desventajas de dichos productos es la ausencia de efecto inmediato y/o corta duración. En muchos casos, las pulverizaciones o líquidos no proporcionan alivio prolongado del dolor porque la composición se traga casi inmediatamente tras la ingesta.

[0008] Sigue habiendo una necesidad de composiciones y métodos que sean seguros y eficaces para tratar, suavizar o reducir la gravedad de la irritación de garganta. Dicha composición debería funcionar rápidamente y proporcionar alivio superior de la irritación de garganta durante un periodo prolongado de tiempo.

[0009] La patente de Estados Unidos n.° 4.260.596 divulga una forma farmacéutica comestible que tiene una cubierta exterior y un centro líquido o de gel que puede contener una cantidad terapéuticamente eficaz de un medicamento.

[0010] La patente de Estados Unidos n.° 4.517.205 divulga un caramelo duro de dos componentes codepositados que tiene una parte de cubierta de caramelo dura y una parte de núcleo que puede ser blanda, y un método para preparar dicho caramelo.

[0011] La patente de Estados Unidos n.° 5.302.394 divulga un proceso para producir pastillas de caramelo duro medicadas con dextrometorfano en un sistema continuo.

[0012] Las patentes de Estados Unidos n.° 5.549.906; 5.662.920; y 6.280.761 divulgan una pastilla de nicotina para dejar de fumar.

[0013] La patente de Estados Unidos n.° 5.614.207 divulga una pastilla para la sequedad de boca, que comprende una base de pastilla, un emoliente, un humectante y un acidulante farmacéuticamente aceptable para estimular el flujo de saliva.

[0014] La patente de Estados Unidos n.° 5.616.340 divulga una pastilla a base de caramelo duro que contiene un antiácido, que se produce de una manera compatible con un método de proceso continuo de fabricación.

[0015] La patente de Estados Unidos n.° 5.871.781 divulga un aparato para preparar unidades comestibles que pueden incluir ingredientes activos y pueden disolverse en la boca en varios segundos.

[0016] La solicitud publicada de Estados Unidos n.° 20050019376 divulga una forma farmacéutica que comprende al menos un ingrediente activo, una composición de golosina y al menos una cara, en donde la desviación típica relativa del peso de la forma farmacéutica es menos de un 1 %.

[0017] La solicitud publicada de Estados Unidos n.° 20050142199 divulga una forma farmacéutica de dosificación que comprende un núcleo de comprimido que comprende un ingrediente farmacéuticamente activo y un recubrimiento que se extiende sobre al menos un 25 % del área superficial del núcleo de comprimido, resultando el recubrimiento del depósito de un polvo que comprende partículas fundibles y el fundido de las partículas para formar una película de recubrimiento.

[0018] La solicitud publicada de Estados Unidos n.° 20050238695 divulga una pastilla organolépticamente agradable.

[0019] La solicitud publicada de Estados Unidos n.° 20070087053 divulga una composición multicomponente para el tratamiento de la sequedad de boca, que comprende una primera parte que se disgrega rápidamente en la cavidad bucal y libera un compuesto sialogógico, en combinación con un sistema tamponante basado en ácido orgánico efervescente y una segunda parte que libera un compuesto emoliente en la cavidad bucal durante un periodo de varios minutos.

[0020] La solicitud publicada de Estados Unidos n.° 2008286340 divulga una formulación oral que comprende nicotina y al menos un aminoácido en una cantidad eficaz para tamponar la formulación.

[0021] La solicitud publicada de Estados Unidos n.° 20090004248 divulga una forma farmacéutica que incluye tanto una parte de comprimido que se disgrega como una parte de caramelo duro, en donde: (i) la parte de comprimido que se disgrega comprende al menos un agente farmacéuticamente activo, y (ii) la parte de caramelo duro cubre al menos un 20 % de la superficie de la parte de comprimido que se disgrega, y en donde el tiempo de disgregación de la parte de caramelo duro es al menos diez veces más largo que el tiempo de disgregación de la parte de comprimido que se disgrega. La referencia divulga la preparación de una forma farmacéutica que contiene una parte de caramelo duro y una parte de comprimido que se disgrega, que incluye colocar un comprimido de compresión en un molde que cubre las caras del comprimido e inyectar un caramelo duro fluido para que rodee la circunferencia del comprimido. La referencia también divulga la preparación de una forma farmacéutica que contiene dos capas, que incluye colocar un comprimido de compresión sobre una cara plana de una superficie de un caramelo duro que contiene PEG 3350; y calentar la forma farmacéutica resultante, de modo que el PEG 3350 se funda y cree adhesión entre las superficies del comprimido y el caramelo duro.

[0022] La solicitud publicada de Estados Unidos n.° 20090011079 divulga un producto de golosina con recubrimiento duro que tiene un núcleo consumible, blando, enriquecido, alto en sólidos y masticable encapsulado en un recubrimiento consumible duro y un método para preparar la golosina enriquecida.

[0023] La solicitud publicada de Estados Unidos n.° 20100124560 divulga una forma farmacéutica intraoral de múltiples partes donde al menos una parte se disgrega rápidamente y al menos una parte se disgrega lentamente, por lo que el tiempo de disgregación para la parte que se disgrega más lentamente es al menos dos veces más largo que para la parte que se disgrega más rápidamente. La referencia divulga la preparación de una forma farmacéutica de dos partes que incluye comprimir dos partes de material mezclado en comprimidos por medio de compresión directa. La referencia también divulga la preparación de una forma farmacéutica de dos partes que incluye distribuir una parte de comprimido fundida en el lado superior de una parte de caramelo enfriado.

[0024] Las solicitudes publicadas de Estados Unidos n.° WO2013103318 y 20160095818 divulgan formas farmacéuticas de dosificación que comprenden un núcleo recubierto por al menos un recubrimiento de película.

El núcleo comprende al menos un API, en donde una o más sensaciones organolépticamente molestas del ingrediente farmacéutico activo (API) se reducen por los constituyentes del recubrimiento de película.

[0025] La patente de Estados Unidos n.° 8.865.204 divulga una pastilla preparada por un proceso que incluye formar una mezcla en polvo que contiene un polímero glucídico amorfo en una forma deseada y aplicar energía de radiofrecuencia a la forma durante un periodo de tiempo suficiente para ablandar o fundir el polímero glucídico amorfo para fundir la forma en un producto de pastilla.

[0026] El documento US2009004248A1 se refiere a una forma farmacéutica que incluye tanto una parte de comprimido que se disgrega como una parte de caramelo duro, en donde: (i) la parte de comprimido que se disgrega comprende al menos un agente farmacéuticamente activo, y (ii) la parte de caramelo duro cubre al menos un 20 % de la superficie de la parte de comprimido que se disgrega, y en donde el tiempo de disgregación de la parte de caramelo duro es al menos diez veces más largo que el tiempo de disgregación de la parte de comprimido que se disgrega.

[0027] Sigue habiendo una necesidad de producir una forma farmacéutica de pastilla y un método eficaz, comercialmente factible de producción de dicha forma farmacéutica.

[0028] Un objetivo de esta invención es proporcionar un método eficaz de producción de una forma farmacéutica de dos componentes que es fácilmente adaptable a producción comercial.

[0029] Puede prepararse una forma farmacéutica, a un nivel de producción comercial, que tiene una parte de núcleo que es distintiva de la parte de cubierta en función y, si se desea, en textura, aroma y características ópticas tales como color y transmisión de luz. Además, la presente invención posibilita que los facultativos incluyan convenientemente un ingrediente activo en una golosina de caramelo duro atractiva, organolépticamente agradable.

SUMARIO DE LA INVENCIÓN

[0030] La presente invención se refiere a un proceso para la fabricación de una forma farmacéutica de pastilla que incluye tanto una parte de comprimido que se disgrega rápidamente y una parte de cubierta vítrea de caramelo que contiene un depósito que aloja la parte que se disgrega rápidamente; en donde la parte de comprimido que se disgrega rápidamente comprende al menos un ingrediente farmacéuticamente activo; y en donde el proceso comprende: preparar la parte de cubierta vítrea de caramelo en una etapa y permitir que se enfríe hasta temperatura ambiente; y (a) añadir una mezcla de material caliente que contiene la parte de comprimido que se disgrega rápidamente a la parte de cubierta vítrea de caramelo y permitir que se enfríe; o

(b) crear un trombo o comprimido deformable que contiene la parte de comprimido que se disgrega rápidamente; añadir el trombo deformable a la parte de cubierta vítrea de caramelo; y

añadir presión y/o calor al trombo deformable para llenar un espacio predefinido dentro de la parte de cubierta vítrea de caramelo; o

(c) añadir una parte de polvo que contiene la parte de comprimido que se disgrega rápidamente a un espacio predefinido dentro de la parte de cubierta vítrea de caramelo; y

sellar en el sitio.

[0031] Otros rasgos característicos y ventajas de la presente invención serán evidentes a partir de la descripción detallada de la invención y a partir de las reivindicaciones.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS

[0032] Las figuras 1-8 son fotografías de formas farmacéuticas preparadas de acuerdo con la invención.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN

[0033] Se cree que un experto en la materia, basándose en la descripción de este documento, puede utilizar la presente invención en su máxima extensión. Las siguientes realizaciones específicas deben interpretarse simplemente como ilustrativas y no como limitantes del resto de la divulgación de ninguna manera en absoluto.

[0034] Salvo que se definan de otro modo, todos los términos técnicos y científicos usados en este documento tienen los mismos significados que los comprendidos normalmente por los expertos en la materia a la que pertenece la invención. Como se usa en este documento, todos los porcentajes son en peso salvo que se indique de otro modo. Además, se entiende que todos los intervalos expuestos en este documento incluyen cualquier combinación de valores entre los dos valores extremos, incluyéndolos.

[0035] Como se usa en este documento, la expresión "activo", "agente activo" o "ingrediente activo" se usa en este documento en un sentido amplio y puede abarcar cualquier material que confiera un efecto terapéutico. Por ejemplo, el agente activo o ingrediente activo puede ser un agente farmacéutico, biológico, nutracéutico, vitamina, complemento alimentario, nutriente, hierba medicinal, producto alimenticio, colorante, agente nutritivo, mineral, complemento, agente de cuidado bucal o agente aromatizante (sensibilizante) o similares y combinaciones de los mismos.

[0036] "Forma farmacéutica" se aplica a cualquier composición diseñada para que contenta una cantidad predeterminada específica (dosis) de un determinado ingrediente y, por ejemplo, un ingrediente activo como se define en este documento. Las formas farmacéuticas adecuadas pueden ser sistemas farmacéuticos de administración de fármacos y sistemas para administrar minerales, vitaminas y otros nutracéuticos, agentes de cuidado bucal, aromatizantes y similares. En una realización particularmente preferida, la forma farmacéutica es un sistema administrado por vía oral para administrar un ingrediente activo farmacéutico al tubo gastrointestinal de un ser humano.

[0037] "Disgregación rápida": En una realización, la parte de comprimido que se disgrega rápidamente cumple los criterios para comprimidos de disgregación oral (ODT) como se define por la Food and Drug Administration Guidance for Industry, diciembre, 2008. En una realización, la parte de comprimido que se disgrega rápidamente cumple una definición doble para comprimido de disgregación oral, incluyendo los siguientes criterios: 1) que el comprimido sólido sea uno que contenga sustancias médicas y que se disgregue rápidamente, habitualmente en cuestión de segundos, cuando se pone sobre la lengua y 2) se considere una preparación oral sólida que se disgrega rápidamente en la cavidad bucal, con un tiempo de disgregaciónin vitrode aproximadamente 30 segundos o menos, según el método de ensayo de disgregación de la Farmacopea de Estados Unidos (USP 24 NF 29) para la sustancia o sustancias médicas específicas.

[0038] "Efecto terapéutico" significa cualquier efecto o acción de un ingrediente activo destinado a diagnosticar, tratar, curar, mitigar o prevenir una enfermedad, o influir en la estructura o cualquier función del organismo.

[0039] Los sensibilizantes adecuados que pueden usarse en la invención incluyen mentol, menta, aromas de hierbabuena, aromas frutales, chocolate, vainilla, aromas de chicle, aromas de café, aromas de licor y combinaciones y similares.

[0040] Una cantidad terapéuticamente eficaz de ingrediente o ingredientes activos puede determinarla fácilmente un experto en la materia.

Parte de comprimido que se disgrega

[0041] La forma farmacéutica preparada de acuerdo con el proceso de la presente invención incluye una parte de comprimido que se disgrega. La parte de comprimido que se disgrega incluye uno o más agentes farmacéuticamente activos y opcionalmente incluye uno o más excipientes comprimibles, excipientes que se hinchan de agua, parejas efervescentes y otros ingredientes.

[0042] En una realización, la parte de comprimido que se disgrega se diseña para que se disuelva en la boca cuando se pone sobre la lengua en menos de aproximadamente 60 segundos, por ejemplo, menos de aproximadamente 45 segundos, por ejemplo, menos de aproximadamente 30 segundos, por ejemplo, menos de aproximadamente 15 segundos.

Excipiente comprimible

[0043] En una realización, la parte de comprimido que se disgrega incluye uno o más excipientes comprimibles. Un excipiente comprimible es un ingrediente que puede comprimirse en una forma de comprimido sin la adición de otros aglutinantes. En una realización, el excipiente comprimible está en forma de un hidrato, y puede seleccionarse de compuestos orgánicos tales como monohidrato de dextrosa, maltodextrina, monohidrato de lactosa y dextrina, así como compuestos inorgánicos tales como fosfato de calcio dibásico dihidrato, fosfato de sodio dibásico dihidrato, fosfato de sodio dibásico heptahidrato, fosfato de sodio dibásico dodecahidrato, fosfato de sodio monobásico monohidrato y fosfato de sodio monobásico dihidrato. En una realización, la parte de comprimido que se disgrega incluye un excipiente comprimible seleccionado del grupo que consiste en isomaltosa, monohidrato de dextrosa, maltodextrina, monohidrato de lactosa, dextrina, manitol, maltitol, lactitol, sorbitol, xilitol, eritritol, sacarosa y lactosa. En una realización, la parte de comprimido que se disgrega incluye poliglicitol, una mezcla que consiste principalmente en maltitol y sorbitol y cantidades menores de oligo- y polisacáridos hidrogenados y maltrotriitol. El poliglicitol también se conoce como hidrolizado de almidón hidrogenado.

Excipiente que se hincha de agua

[0044] En una realización, la parte de comprimido que se disgrega incluye además uno o más excipientes que se hinchan de agua. Un excipiente que se hincha de agua es un material que está diseñado para hincharse de o absorber líquido tras el contacto con un medio líquido y para ayudar a la disgregación del comprimido de compresión. El excipiente que se hincha de agua puede seleccionarse de superdisgregantes tales como crospovidona, croscarmelosa, almidón glicolato de sodio, compuestos de celulosa tales como celulosa microcristalina, almidones, ácido algínico y arcillas inorgánicas tales como bentonita, atapulgita y silicato de magnesio y aluminio. En una realización, el excipiente que se hincha de agua está al menos parcialmente hidratado y se selecciona del grupo que consiste en almidón glicolato de sodio, crospovidona, croscarmelosa, celulosa microcristalina, almidones, hidroxipropilcelulosa y ácido algínico.

Pareja efervescente

[0045] En una realización, la parte de comprimido que se disgrega incluye además una o más parejas efervescentes. En una realización, una pareja efervescente incluye un miembro seleccionado del grupo que consiste en bicarbonato de sodio, bicarbonato de potasio, carbonato de calcio, carbonato de magnesio y carbonato de sodio; y un miembro seleccionado del grupo que consiste en ácido cítrico, ácido málico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido fosfórico y ácido algínico.

[0046] Pueden emplearse poloxámeros. Por ejemplo, Lutrol® F 127 es soluble en agua, etanol (95 %) e isopropanol. Es insoluble en éter, parafina y aceites grasos. Lutrol F-127 se usa principalmente como agente espesante y formador de gel, pero también como coemulsionante y potenciador de la consistencia en cremas y emulsiones líquidas. También se usa como solubilizante para determinadas sustancias activas tales como nifedipina, naproxeno y fenticonazol, así como para aceites esenciales en formulaciones farmacéuticas y cosméticas. Lutrol® F 127 es adecuado para la formulación de sustancias activas que muestran solubilidad reducida debido a la neutralización.

Otros ingredientes

[0047] La parte de comprimido que se disgrega puede incluir otros ingredientes convencionales, incluyendo rellenos; aglutinantes secos convencionales, por ejemplo, polivinilpirrolidona; edulcorantes tales como aspartamo, acesulfamo de potasio, sucralosa y sacarina; lubricantes, tales como estearato de magnesio, ácido esteárico, talco y ceras; conservantes; aromas; disgregantes; antioxidantes; acidulantes, tales como ácido cítrico, ácido málico, ácido tartárico, ácido ascórbico y ácido fumárico; tensioactivos; y agentes colorantes. La parte de comprimido que se disgrega puede incluir polietilenglicol (PEG), un compuesto de poliéter que tiene la estructura H-(O-CH2-CH2)n-OH.

Fabricación

[0048] La parte de comprimido que se disgrega se prepara como se define en la reivindicación 1. Los métodos convencionales para la producción de comprimidos incluyen compresión directa ("mezcla en seco"), granulación en seco seguida de compresión, y granulación en húmedo seguida de secado y compresión. Otros métodos incluyen el uso de tecnología de rodillos de compactación tales como un Chilsonator o rodillo de descenso, o tecnologías de moldeo, colada o extrusión. Estos métodos son bien conocidos en la técnica y se describen en detalle en, por ejemplo, Lachman,et al.The Theory and Practice of Industrial Pharmacy, capítulo 11, (3.a Ed. 1986).

Múltiples capas

[0049] En una realización, la parte de comprimido que se disgrega tiene múltiples capas, de las que cada una incluye al menos un ingrediente que es diferente de los otros. En una realización, la parte de comprimido que se disgrega contiene dos capas, en donde la primera capa incluye un primer agente farmacéuticamente activo y una segunda capa incluye un segundo agente farmacéuticamente activo que es diferente del primer agente farmacéuticamente activo.

[0050] En una realización, tanto la primera capa como la segunda capa se exponen sobre la superficie de la forma farmacéutica.

[0051] En una realización, una primera capa de la parte de comprimido que se disgrega de dos capas incluye un primer aroma y una segunda capa incluye un segundo aroma diferente para suministrar secuencialmente un perfil de aroma.

[0052] En una realización, la primera capa de la parte de comprimido que se disgrega de dos capas incluye un ingrediente activo de liberación inmediata y la segunda capa incluye un ingrediente activo que es igual a o diferente del primer ingrediente activo y que se administra de una manera de liberación modificada.

Parte de cubierta vítrea de caramelo

[0053] La forma farmacéutica de la presente invención incluye una parte de cubierta vítrea de caramelo que contiene un depósito que aloja la parte que se disgrega. En una realización, la parte de cubierta vítrea de caramelo incluye uno o más glúcidos seleccionados del grupo que consiste en isomaltosa, sacarosa, lactosa, dextrosa, jarabe de maíz, lactitol y licasina.

[0054] En una realización, la parte de cubierta vítrea de caramelo incluye un agente farmacéuticamente activo. En una realización, la parte de cubierta vítrea de caramelo incluye un agente farmacéuticamente activo que es diferente del agente farmacéuticamente activo incluido dentro de la parte de comprimido que se disgrega.

[0055] La parte de cubierta vítrea de caramelo puede prepararse a partir de una diversidad de métodos, incluyendo, aunque sin limitación, enrollado en Uniplast, hilado y posterior corte y estampado, así como depósito en moldes. Estos moldes pueden estar hechos de metal, caucho, resina o plástico.

[0056] Las pastillas de azúcar comprimidas se preparan mediante técnicas de formación de comprimidos y compresión conocidas en la técnica para preparar comprimidos, aunque se comprimen a niveles de dureza por encima de los usados tradicionalmente para comprimidos masticables, que se disgregan o que se tragan, es decir, por encima de aproximadamente 147,1 N (15 kilopondios), y se diseñan para disolverse lentamente en la cavidad bucal.

Agente farmacéuticamente activo

[0057] La forma farmacéutica de la presente invención incluye al menos un agente farmacéuticamente activo. Los que se entiende por "agente farmacéuticamente activo" es un agente (por ejemplo, un compuesto) que está permitido o aprobado por la U.S. Food and Drug Administration, la Agencia Europea del Medicamento o cualquier entidad cesionaria de las mismas, para el tratamiento oral de una afección o enfermedad. Agentes farmacéuticamente activos adecuados incluyen, aunque sin limitación, analgésicos, agentes antinflamatorios, antihistamínicos, antibióticos (por ejemplo, agentes antibacterianos, antivíricos y antifúngicos), antidepresivos, agentes antidiabéticos, antiespasmódicos, supresores del apetito, broncodilatadores, agentes de tratamiento cardiovascular (por ejemplo, estatinas), agentes de tratamiento del sistema nervioso central, antitusivos, descongestivos, diuréticos, expectorantes, agentes de tratamiento gastrointestinal, anestésicos, mucolíticos, relajantes musculares, agentes de tratamiento de osteoporosis, estimulantes, nicotina y sedantes.

[0058] Ejemplos de agentes de tratamiento gastrointestinal adecuados incluyen, aunque sin limitación, antiácidos tales como ingredientes activos que contienen aluminio (por ejemplo, carbonato de aluminio, hidróxido de aluminio, carbonato de dihidroxialuminio y sodio, y fosfato de aluminio), ingredientes activos que contienen bicarbonato, ingredientes activos que contienen bismuto (por ejemplo, aluminato de bismuto, carbonato de bismuto, subcarbonato de bismuto, subgalato de bismuto, y subnitrato de bismuto), ingredientes activos que contienen calcio (por ejemplo, carbonato de calcio), glicina, ingredientes activos que contienen magnesio (por ejemplo, magaldrato, aluminosilicatos de magnesio, carbonato de magnesio, glicinato de magnesio, hidróxido de magnesio, óxido de magnesio y trisilicato de magnesio), ingredientes activos que contienen fosfato (por ejemplo, fosfato de aluminio y fosfato de calcio), ingredientes activos que contienen potasio (por ejemplo, bicarbonato de potasio), ingredientes activos que contienen sodio (por ejemplo, bicarbonato de sodio), y silicatos; laxantes tales como laxantes emolientes (por ejemplo, docusato) y laxantes estimulantes (por ejemplo, bisacodilo); antagonistas del receptor H2, tales como famotidina, ranitidina, cimetadina y nizatidina; inhibidores de la bomba de protones tales como omeprazol y lansoprazol; citoprotectores gastrointestinales, tales como sucraflato y misoprostol; procinéticos gastrointestinales tales como prucaloprida; antibióticos paraH. pylori,tales como claritromicina, amoxicilina, tetraciclina y metronidazol; antidiarréicos, tales como subsalicilato de bismuto, caolín, difenoxilato y loperamida; glicopirrolato; analgésicos, tales como mesalamina; antieméticos tales como ondansetrón, ciclizina, difenihidroamina, dimenhidrinato, meclizina, prometazina e hidroxizina; bacterias probióticas incluyendo, aunque sin limitación, lactobacilos; lactasa; racecadotrilo; y antiflatulentos tales como polidimetilsiloxanos (por ejemplo, dimeticona y simeticona, incluyendo los divulgados en las patentes de Estados Unidos n.° 4.906.478, 5.275.822 y 6.103.260); isómeros de los mismos; y sales y profármacos (por ejemplo, ésteres) farmacéuticamente aceptables de los mismos.

[0059] Ejemplos de analgésicos, antinflamatorios y antipiréticos adecuados incluyen, aunque sin limitación, fármacos antinflamatorios no esteroideos (AINE) tales como bencidamina, derivados de ácido propiónico (por ejemplo, ibuprofeno, naproxeno, ketoprofeno, flurbiprofeno, fenbufeno, fenoprofeno, indoprofeno, fluprofeno, pirprofeno, carprofeno, oxaprozina, pranoprofeno y suprofeno) e inhibidores de COX tales como celecoxib; acetaminofeno; ácido acetilsalicílico; derivados de ácido acético tales como indometacina, diclofenaco, sulindaco y tolmetina; derivados de ácido fenámico tales como ácido mefanámico, ácido meclofenámico y ácido flufenámico; derivados de ácido bifenilcarbodílico tales como diflunisal y flufenisal; y oxicams tales como piroxicam, sudoxicam, isoxicam, y meloxicam; isómeros de los mismos; y sales y profármacos farmacéuticamente aceptables de los mismos.

[0060] Ejemplos de antihistamínicos y descongestivos incluyen, aunque sin limitación, bromofeniramina, clorciclizina, dexbromfeniramina, bromhexano, fenindamina, feniramina, pirilamina, tonzilamina, pripolidina, efedrina, fenilefrina, pseudoefedrina, fenilpropanolamina, clorfeniramina, dextrometorfano, difenhidramina, doxilamina, astemizol, terfenadina, fexofenadina, nafazolina, oximatazolina, montelukast, propilhexadrina, triprolidina, clemastina, acrivastina, prometazina, oxomemazina, mequitazina, buclizina, bromhexina, ketotifeno, terfenadina, ebastina, oxatamida, xilomeazolina, loratadina, desloratadina y cetirizina; isómeros de los mismos; y sales y ésteres farmacéuticamente aceptables de los mismos.

[0061] Ejemplos de antitusivos y expectorantes incluyen, aunque sin limitación, difenhidramina, dextrometorfano, noscapina, clofedianol, mentol, benzonatato, etilmorfona, codeína, acetilcisteína, carbocisteína, ambroxol, alcaloides de belladona, sobrenol, guaiacol, ambroxol y guaifenesina; isómeros de los mismos; y sales y profármacos farmacéuticamente aceptables de los mismos.

[0062] Ejemplos de relajantes musculares incluyen, aunque sin limitación, ciclobenzaprina y clorzoxazona metaxalona, y orfenadrina, metocarbamol; isómeros de los mismos; y sales y profármacos farmacéuticamente aceptables de los mismos.

[0063] Ejemplos de estimulantes incluyen, aunque sin limitación, cafeína.

[0064] Ejemplos de sedantes incluyen, aunque sin limitación, inductores del sueño tales como antihistamínicos (por ejemplo, difenhidramina), eszopiclona y zolpidem; isómeros de los mismos; y sales y profármacos farmacéuticamente aceptables de los mismos.

[0065] Ejemplos de supresores del apetito incluyen, aunque sin limitación, fenilpropanolamina, fentermina y dietilcatinona; isómeros de los mismos; y sales y profármacos farmacéuticamente aceptables de los mismos.

[0066] Ejemplos de anestésicos (por ejemplo, para el tratamiento de irritación de garganta) incluyen, aunque sin limitación, dicloneno, benzocaína y pectina; isómeros de los mismos; y sales y profármacos farmacéuticamente aceptables de los mismos.

[0067] Ejemplos de estatinas adecuadas incluyen, aunque sin limitación, atorvastatina, rosuvastatina, fluvastatina, lovastatina, simvastatina, atorvastatina, pravastatina; isómeros de las mismas; y sales y profármacos farmacéuticamente aceptables de las mismas.

[0068] En una realización, el agente farmacéuticamente activo incluido dentro de la parte de comprimido que se disgrega se selecciona de fenilefrina, dextrometorfano, ambroxol, pseudoefedrina, acetaminofeno, ibuprofeno, ketoprofeno, loperamida, famotidina, carbonato de calcio, simeticona y mentol; isómeros de los mismos; y sales y profármacos farmacéuticamente aceptables de los mismos.

[0069] En una realización, el agente farmacéuticamente activo incluido dentro de la parte de cubierta vítrea de caramelo se selecciona de fenilefrina, dextrometorfano, ambroxol, pseudoefedrina, clorfeniramina, metocarbomal, clofedianol, ácido ascórbico, mentol, pectina, diclonina y benzocaína; isómeros de los mismos; y sales y profármacos farmacéuticamente aceptables de los mismos.

[0070] Como se analiza anteriormente, los agentes farmacéuticamente activos de la presente invención también pueden estar presentes en forma de sales farmacéuticamente aceptables, tales como sales ácidas/aniónicas o básicas/catiónicas. Sales ácidas/aniónicas farmacéuticamente aceptables incluyen, y sin limitación, acetato, bencenosulfonato, benzoato, bicarbonato, bitartrato, bromuro, edetato de calcio, camsilato, carbonato, cloruro, citrato, diclorhidrato, edetato, edisilato, estolato, esilato, fumarato, gliceptato, gluconato, glutamato, glicolilarsanilato, hexilresorcinato, hidrabamina, bromhidrato, clorhidrato, hidroxinaftoato, yoduro, isetionato, lactato, lactobionato, malato, maleato, mandelato, mesilato, metilbromuro, metilnitrato, metilsulfato, mucato, napsilato, nitrato, pamoato, pantotenato, fosfato/difosfato, poligalacturonato, salicilato, estearato, subacetato, succinato, sulfato, tanato, tartrato, teoclato, tosilato y trietyoduro. Sales básicas/catiónicas farmacéuticamente aceptables incluyen, y sin limitación, aluminio, benzatina, calcio, cloroprocaína, colina, dietanolamina, etilendiamina, litio, magnesio, meglumina, potasio, procaína, sodio y cinc.

[0071] Como se analiza anteriormente, los agentes farmacéuticamente activos de la presente invención también pueden estar presentes en forma de profármacos de los agentes farmacéuticamente activos. En general, dichos profármacos serán derivados funcionales del agente farmacéuticamente activo, que son fácilmente convertiblesin vivoen el agente farmacéuticamente activo requerido. Se describen procedimientos convencionales para la selección y preparación de derivados de profármaco adecuados, por ejemplo, en "Design of Prodrugs", ed. H. Bundgaard, Elsevier, 1985. Además de las sales, la invención proporciona los ésteres, amidas y otras formas protegidas o derivatizadas de los compuestos descritos.

[0072] Cuando los agentes farmacéuticamente activos de acuerdo con esta invención tienen al menos un centro quiral, en consecuencia pueden existir como enantiómeros. Cuando los agentes farmacéuticamente activos poseen dos o más centros quirales, adicionalmente pueden existir como diastereoisómeros. Debe apreciarse que todos estos isómeros y mezclas de los mismos están englobados dentro del alcance de la presente invención. Además, algunas de las formas cristalinas para los agentes farmacéuticamente activos pueden existir como polimorfos y por tanto se pretende que estén incluidas en la presente invención. Además, algunos de los agentes farmacéuticamente activos pueden formar solvatos con agua (por ejemplo, hidratos) o disolventes orgánicos comunes, y se pretende también que dichos solvatos estén englobados dentro del alcance de esta invención.

[0073] En una realización, el agente o agentes farmacéuticamente activos están presentes en la forma farmacéutica en una cantidad terapéuticamente eficaz, que es una cantidad que produce la respuesta terapéutica deseada tras administración oral y puede determinarla fácilmente un experto en la materia. Al determinar dichas cantidades, se considera el agente farmacéuticamente activo que se administra, las características de biodisponibilidad del agente farmacéuticamente activo, la pauta de dosificación, la edad y peso del paciente, y otros factores, como es conocido en la técnica.

[0074] El agente farmacéuticamente activo puede estar presente en diversas formas. Por ejemplo, el agente farmacéuticamente activo puede dispersarse a nivel molecular, por ejemplo, fundirse, dentro de la forma farmacéutica, o puede estar en forma de partículas, que a su vez pueden estar recubiertas o sin recubrir. Si el agente farmacéuticamente activo está en forma de partículas, las partículas (estén recubiertas o sin recubrir) típicamente tienen un tamaño promedio de partícula de aproximadamente 1 a aproximadamente 2000 micrómetros (por ejemplo, de aproximadamente 1 a aproximadamente 1000 micrómetros). En una realización, dichas partículas son cristales que tienen un tamaño promedio de partícula de aproximadamente 1 a aproximadamente 300 micrómetros. En otra realización, las partículas son gránulos o bolitas que tienen un tamaño promedio de partícula de aproximadamente 50 a aproximadamente 2000 micrómetros, tal como de aproximadamente 50 a aproximadamente 1000 micrómetros, tal como de aproximadamente 100 a aproximadamente 800 micrómetros.

[0075] Si el agente farmacéuticamente activo tiene un sabor desagradable, el agente farmacéuticamente activo puede recubrirse con un recubrimiento enmascarador del sabor, como se conoce en la técnica. Ejemplos de recubrimientos enmascaradores del sabor adecuados se describen en la patente de Estados Unidos n.° 4.851.226, patente de Estados Unidos n.° 5.075.114 y patente de Estados Unidos n.° 5.489.436. Pueden emplearse agentes farmacéuticamente activos con el sabor enmascarado disponibles en el mercado. Por ejemplo, pueden usarse en la presente invención partículas de acetaminofeno que están encapsuladas con etilcelulosa u otros polímeros mediante un proceso de coacervación. El acetaminofeno encapsulado por coacervación puede adquirirse comercialmente de Eurand America, Inc. (Vandalia, Ohio) o de Circa Inc. (Dayton, Ohio).

[0076] El agente farmacéuticamente activo puede estar presente en forma cristalina pura o en una forma granulada antes de la adición del recubrimiento (por ejemplo, recubrimiento de liberación modificada o enmascarador del sabor). Pueden usarse técnicas de granulación para mejorar las características de flujo o el tamaño de partícula del agente farmacéuticamente activo para hacerlo más adecuado para compresión o posterior recubrimiento. Aglutinantes adecuados para hacer la granulación incluyen, aunque sin limitación, almidón, polivinilpirrolidona, polimetacrilatos, hidroxipropilmetilcelulosa e hidroxipropilcelulosa. Las partículas que incluyen el o los agentes farmacéuticamente activos pueden prepararse cogranulando el o los agentes farmacéuticamente activos con partículas de sustrato adecuadas mediante cualquiera de los métodos de granulación conocidos en la técnica. Ejemplos de dichos métodos de granulación incluyen, aunque sin limitación, granulación en húmero de alto cizallamiento y granulación en lecho fluido tal como granulación en lecho fluido giratorio, cuyos detalles se divulgan en, "The Theory and Practice of Industrial Pharmacy, 3.a edición", capítulo 11 Lachman, Leonet al.,1986.

[0077] En una realización, el agente farmacéuticamente activo se recubre con una combinación de un polímero formador de película insoluble en agua (tal como, aunque sin limitación, acetato de celulosa o etilcelulosa) y un polímero soluble en agua (tal como, aunque sin limitación, povidona, copolímeros polimetacrílicos tales como los vendidos con la marca comercial Eudragit E-100 de Rohm America, e hidroxipropilcelulosa). En esta realización, la relación de polímero formador de película insoluble en agua a polímero soluble en agua es de aproximadamente un 50 a aproximadamente un 95 por ciento de polímero insoluble en agua y de aproximadamente un 5 a aproximadamente un 50 por ciento de polímero soluble en agua, y el porcentaje ponderal del recubrimiento en peso de la partícula con sabor enmascarado recubierta es de aproximadamente un 5 por ciento a aproximadamente un 40 por ciento.

[0078] En una realización, uno o más ingredientes farmacéuticamente activos o una parte del ingrediente farmacéuticamente activo puede unirse a una resina de intercambio iónico en la parte de comprimido que se disgrega o la parte de cubierta vítrea de caramelo con el propósito de enmascarar el sabor del ingrediente farmacéuticamente activo o administrar el agente farmacéuticamente activo de una manera de liberación modificada.

[0079] En una realización, el agente farmacéuticamente activo tiene capacidad de disolución tras contacto con un fluido tal como agua, ácido estomacal, líquido intestinal o similares. En una realización, las características de disolución del agente farmacéuticamente activo dentro de la parte de comprimido que se disgrega cumplen las especificaciones USP para comprimidos de liberación inmediata que incluyen el agente farmacéuticamente activo. Por ejemplo, para comprimidos de acetaminofeno, USP 24 especifica que en tampón fosfato de pH 5,8, usando el aparato USP 2 (palas) a 50 rpm, al menos un 80 % del acetaminofeno contenido en la forma farmacéutica se libera de la misma en 30 minutos después de la dosificación, y para comprimidos de ibuprofeno, USP 24 especifica que en tampón fosfato pH 7,2, usando el aparato USP 2 (palas) a 50 rpm, al menos un 80 % del ibuprofeno contenido en la forma farmacéutica se libera de la misma en 60 minutos después de la dosificación. Véase USP 24, versión de 2000, 19-20 y 856 (1999). En otra realización, las características de disolución del agente farmacéuticamente activo se modifican, por ejemplo, se controlan, se mantienen, se extienden, se retardan, se prolongan, se retrasan y similares.

Agente inductor de salivación

[0080] En una realización, la parte de comprimido que se disgrega, la parte de cubierta vítrea de caramelo o ambas incluyen uno o más agentes inductores de salivación. Ejemplos de agentes inductores de salivación adecuados incluyen, aunque sin limitación, agonistas del receptor muscarínico de acetilcolina (tales como pilocarpina y un agente de jugosidad, que está disponible en el mercado de International Flavors and Fragrances con la marca comercial SN12011), aglutinantes tales como arilalquilaminas (por ejemplo, fenilalquilaminas N,N-disustituidas, en donde el alquilo tiene de aproximadamente 1 a aproximadamente 8 carbonos), 2-fenilciclopropilaminas N,N-disustituidas, espirooxatiolanoquinuclidina, raíz deHeliopsis longpipese inhibidores de colinesterasa. En una realización, la parte de comprimido que se disgrega y/o la parte de cubierta vítrea de caramelo incluyen un agente inductor de salivación en una cantidad de aproximadamente un 0,1 % a aproximadamente un 10 % en peso de la parte respectiva.

Formas farmacéuticas de dos partes

[0081] En una realización, la parte de cubierta vitrea de caramelo incluye un agente farmacéuticamente activo diferente del agente farmacéuticamente activo incluido dentro de la parte de comprimido que se disgrega.

[0082] En una realización, la forma farmacéutica tiene una estructura de múltiples capas, en donde la parte de comprimido que se disgrega es una capa y la parte de cubierta vítrea de caramelo es la otra capa. En una realización, la cara de la primera capa tiene una forma convexa y la cara de la segunda capa tiene una forma cóncava.

[0083] En una realización, el agente farmacéuticamente activo incluido dentro de la parte de comprimido que se disgrega se selecciona del grupo que consiste en fenilefrina, dextrometorfano, ambroxol, pseudoefedrina, acetaminofeno, ibuprofeno, ketoprofeno, loperamida, famotidina, carbonato de calcio, simeticona y mentol y sales o profármacos farmacéuticamente aceptables de los mismos.

[0084] En una realización, el agente farmacéuticamente activo incluido dentro de la parte de cubierta vítrea de caramelo se selecciona del grupo que consiste en fenilefrina, dextrometorfano, ambroxol, pseudoefedrina, clorfeniramina, metocarbomal, clofedianol, ácido ascórbico, mentol, pectina, diclonina y benzocaína y sales o profármacos farmacéuticamente aceptables de los mismos.

Ensayo de disgregación

[0085] Para determinar la disgregación para la parte de cubierta vítrea de caramelo y la parte de comprimido que se disgrega, puede usarse el ensayo de disgregación para "comprimidos sin recubrir" de acuerdo con USP30-NF25 (usando agua como líquido de inmersión). En resumen, se coloca una unidad de dosificación en cada uno de seis tubos de una cesta, y se usa agua (mantenida a 37 ± 2 °C) como líquido de inmersión. El tiempo de disgregación se determina tomando el promedio de diez mediciones del tiempo requerido para que se disgregue completamente la parte del comprimido respectiva. En una realización, el tiempo de disgregación de la parte de comprimido que se disgrega es menos de aproximadamente 30 s. En otra realización, el tiempo de disgregación de la parte de comprimido que se disgrega es menos de aproximadamente 15 s.

Ensayo de dureza

[0086] Dureza es un término usado en la técnica para describir la resistencia a rotura diametral medida por, por ejemplo, un analizador de dureza Schleuniger como se describe en Leibermanet al.,Pharmaceutical Dosage Forms - Tablets, volumen 2, 2.a ed., Marcel Dekker Inc., 1990, pág. 213 - 217, 327 - 329. Para realizar el ensayo de dureza, se pone un solo comprimido en una cámara de acero dentro del analizador de dureza, y un pistón de acero empuja contra la forma farmacéutica hasta que se rompe. La fuerza aplicada se mide como dureza. En general, se ensayan 5 comprimidos de una muestra cualquiera proporcionar un valor medio de dureza en kilopondios.

Dulzor

[0087] Como se usa en este documento, "índice de dulzor" es un término usado para describir el nivel de dulzor de la parte de comprimido que se disgrega, la parte de cubierta vítrea de caramelo o la forma farmacéutica completa con respecto a la sacarosa. La sacarosa, definida como el patrón, tiene un índice de dulzor de 1. Por ejemplo, los índices de dulzor de varios compuestos edulcorantes conocidos se enumeran a continuación:

Sorbitol 0,54-0,7

Dextrosa 0,6

Manitol 0,7

Sacarosa 1,0

Jarabe de maíz alto en fructosa 1,0

Xilitol 1,0

Fructosa 1,2-1,7

Ciclamato 30

Aspartamo 180

Acesulfamo K 200

Sacarina 300

Sucralosa 600

Talina 2000-3000

[0088] En una realización, la parte de comprimido que se disgrega y/o la parte de cubierta vítrea de caramelo de la forma farmacéutica de la presente invención tiene un índice de dulzor de menos de aproximadamente 0,6. Si se desea un dulzor mayor, la adición de agente edulcorante puede aumentar el dulzor de la forma farmacéutica hasta al menos aproximadamente 0,9, por ejemplo, al menos aproximadamente 1,0, al menos aproximadamente 1,5 o al menos aproximadamente 2,0.

Uso de forma farmacéutica

[0089] En una realización, la presente invención encarna una forma farmacéutica de pastilla preparada de acuerdo con el proceso innovador para su uso en un método de tratamiento de una enfermedad, incluyendo el método administrar por vía oral la forma farmacéutica descrita anteriormente, en donde la forma farmacéutica incluye una cantidad del agente farmacéuticamente activo eficaz para tratar la enfermedad. Ejemplos de dichas enfermedades incluyen, aunque sin limitación, dolor (tal como cefaleas, migrañas, irritación de garganta, calambres, dolores de espalda y dolores musculares), fiebre, inflamación, trastornos de las vías respiratorias altas (tales como tos y congestión), infecciones (tales como infecciones bacterianas y víricas), depresión, diabetes, obesidad, trastornos cardiovasculares (tales como elevación del colesterol, los triglicéridos y la tensión arterial), trastornos gastrointestinales (tales como náuseas, diarrea, síndrome del intestino irritable y gases), trastornos del sueño, osteoporosis y dependencia de la nicotina.

[0090] En una realización, el uso es en un método para el tratamiento de un trastorno de las vías respiratorias altas, en donde el agente farmacéuticamente activo se selecciona del grupo de fenilefrina, cetirizina, loratadina, fexofenadina, difenhidramina, dextrometorfano, clorfeniramina, clofedianol y pseudoefedrina y la parte de cubierta vítrea de caramelo incluye un agente farmacéuticamente activo seleccionado del grupo de mentol, diclonina, pectina y benzocaína.

Ejemplos

[0091] Realizaciones específicas de la presente invención se ilustran mediante los siguientes ejemplos.

Definición de la forma

[0092] La forma de la presente invención incluye una parte de cubierta vítrea de caramelo que se disgrega lentamente y una parte que se disgrega rápidamente. La parte de cubierta vítrea de caramelo contiene un depósito que aloja la parte que se disgrega rápidamente. La parte que se disgregar rápidamente tiene al menos una superficie que se disgregará tras el contacto con un medio líquido. En una realización, la parte que se disgrega rápidamente es porosa.

Frío más calor

[0093] De acuerdo con la invención, la parte de cubierta vítrea de caramelo se prepara en una etapa y se deja enfriar hasta temperatura ambiente. Puede añadirse una mezcla de material caliente que contiene la parte que se disgrega rápidamente a la parte de cubierta vítrea de caramelo y se deja enfriar para crear una sola forma farmacéutica con dos partes.

[0094] La mezcla de material caliente puede añadirse usando varios tipos de procesos, incluyendo dosificación o extrusión. Otro proceso para añadir la mezcla de material caliente sería crear un trombo o comprimido deformable. El trombo deformable se añadiría a la parte de cubierta vítrea de caramelo, en donde se añade presión y/o calor al trombo para llenar un espacio predefinido dentro de la parte de cubierta vítrea de caramelo. El trombo deformable podría añadirse en un estado caliente o frío (ambiente).

Frío más frío

[0095] De acuerdo con la invención, la parte de cubierta vítrea de caramelo se prepara en una etapa y se deja enfriar hasta temperatura ambiente. Si la parte que se disgrega rápidamente se añade a la parte de cubierta vítrea de caramelo y se deja adherir, debe sellarse o ajustarse en su sitio. En una realización, el trombo deformable se añade en un estado frío, como se indica anteriormente. En otra realización, se añade una parte de polvo a un espacio o pocillo predefinido, y se sella en el sitio. En una versión de esta realización, la parte que se disgrega rápidamente contiene un material fundible que se sella tras enfriarse y permite que la parte que se disgrega rápidamente permanezca dentro del espacio predefinido sin separación. Si se sella tras enfriarse, puede añadirse una etapa de calentamiento después de añadir la mezcla fría (ambiente) en el espacio predefinido.

[0096] Además, la parte que se disgrega rápidamente puede sellarse en el sitio pasando un dispositivo de calentamiento sobre su superficie. El dispositivo de calentamiento puede ser un dispositivo desprendido tal como un calentador radiante, o un dispositivo de contacto sólido tal como una barra raspadora conductora o un rodillo conductor de calentamiento, que entra en contacto directo con la forma farmacéutica para crear un sellamiento sobre una superficie de la parte de comprimido que se disgrega rápidamente. Este procedimiento ayuda a evitar el desprendimiento de la parte de comprimido que se disgrega rápidamente de la parte de cubierta vítrea de caramelo, mientras mantiene las propiedades de disgregación rápida de la parte de comprimido que se disgrega rápidamente.

Ejemplos

[0097] Los siguientes ejemplos se proporcionan para ilustrar adicionalmente las composiciones y métodos de la presente invención. La presente invención no se limita a los ejemplos descritos.

Ejemplo 1: Parte de cubierta vítrea de caramelo

[0098]

1. Se preparó una solución de tinte que contenía 10 g de agua purificada, 10 g de hidrolizado de almidón hidrogenado (Stabilite® SD301) y 0,001 g de FD&C Green n.° 32

2. Se preparó una parte de cubierta vítrea de caramelo como sigue. Se calentaron 44,41 g de isomaltosa (disponible en el mercado como galenlQ™ 9903) y 5,59 g de la solución de tinte a 150 °C y se mezclaron y mantuvieron a 150 °C durante 10-15 minutos mientras se evaporaba por ebullición el agua. La parte de cubierta vítrea de caramelo resultante se puso en un molde a 140-145 °C y se usó una varilla de metal de 9,52 mm (3/8 pulgadas) para crear un depósito para la parte de disolución rápida mientras la parte de cubierta vítrea de caramelo aún estaba caliente. La parte de cubierta vítrea de caramelo se dejó enfriar. La parte de cubierta vítrea de caramelo tenía una superficie inferior sólida con paredes laterales rodeando y un depósito predefinido.

Ejemplo 2: Material de relleno que se disgrega rápidamente que usa xilito l, PEG e hidrolizado de almidón hidrogenado

[0099]

T l 1: M ri l r ll n r ill

Parte A: Procedimiento para mezclar y calentar materiales (usando la fórmula en la tabla 1)

[0100]

1. Los materiales de la tabla 1 se añadieron a un recipiente con capacidad de calentamiento. La adición A de Xybsorb® 100DC y la adición B de Xybsorb® se añadieron por separado en diferentes momentos.

2. Los materiales se calentaron hasta 90 °C, punto en el que el xilitol fundido indica que este no sería el material de proceso más deseable para crear una parte de disolución rápida. El menor punto de fusión del xilitol usado en este ejemplo no daba lugar a este procedimiento. Esta forma de xilitol puede funcionar como material de relleno de base si se usa con un proceso de menor temperatura, por ejemplo, si se pone en la parte de cubierta de caramelo fría y se trata solamente con calor superficial.

.

[0101]

Parte A: Procedimiento para mezclar y calentar materiales

[0102] Los materiales en la tabla 2 se combinaron como sigue:

1. La primera parte (adición A) de maltitol, el aroma y la sucralosa se mezclaron en un recipiente.

2. La segunda parte (adición B) de maltitol, el polietilenglicol y la mezcla de la etapa uno se añadieron a una bolsa de plástico y se mezclaron de extremo a extremo durante 2 minutos.

3. La maltodextrina se añadió a la bolsa de plástico y se mezcló de extremo a extremo durante 2 minutos.

4. La mezcla total se calentó hasta 90 °C mientras se mezclaba manualmente en una placa caliente.

5. La mezcla calentada se transfirió a la parte de cubierta vítrea de caramelo del ejemplo 1 con ligera compresión en la superficie superior y se dejó enfriar en el sitio. Este relleno tenía suficiente resistencia cohesiva para permanecer en la parte de cubierta vítrea de caramelo de la forma farmacéutica.

Ejemplo 4: Material de relleno que se disgrega rápidamente que usa maltitol, PEG y almidón

[0103] *1

Parte A: Procedimiento para mezclar y calentar materiales

[0104] Los materiales en la tabla 3 se combinaron como sigue:

1. La primera parte (adición A) de maltitol, el aroma y la sucralosa se mezclaron en un recipiente.

2. La segunda parte (adición B) de maltitol, el polietilenglicol y la mezcla de la etapa uno se añadieron a una bolsa de plástico y se mezclaron de extremo a extremo durante 2 minutos.

3. El almidón Ultrasperse® M se añadió a la bolsa de plástico y se mezcló de extremo a extremo durante 2 minutos.

4. La mezcla total se calentó hasta 90 °C mientras se mezclaba manualmente en una placa caliente.

5. La mezcla calentada se transfirió a la forma de parte de cubierta vítrea de caramelo del ejemplo 1 con ligera compresión en la superficie superior y se dejó enfriar en el sitio. Esta mezcla produjo una textura suave.

Ejemplo 5: Material de relleno que se disgrega rápidamente que usa maltitol, poloxámero y almidón

[0105]

T l 4: M ri l r ll n r ill

Parte A: Procedimiento para mezclar y calentar materiales (usando la fórmula en la tabla 4)

[0106] Los materiales en la tabla 4 se combinaron como sigue:

1. La primera parte (adición A) de maltitol, el aroma y la sucralosa se mezclaron en un recipiente.

2. La segunda parte (adición B) de maltitol, el Lutrol y la mezcla de la etapa uno se añadieron a una bolsa de plástico y se mezclaron de extremo a extremo durante 2 minutos.

3. El almidón Ultrasperse® M se añadió a la bolsa de plástico y se mezcló de extremo a extremo durante 2 minutos.

4. La mezcla total se calentó hasta 90 °C mientras se mezclaba manualmente en una placa caliente.

5. La mezcla calentada se transfirió a la forma de parte de cubierta vítrea de caramelo del ejemplo 1 con ligera compresión en la superficie superior y se dejó enfriar en el sitio. Este material de relleno era más quebradizo que las fórmulas que usan polietilenglicol, y susceptible a caerse del molde. Lutrol se usó en este ejemplo para remplazar el polietilenglicol, pero no proporcionó suficiente resistencia cohesiva.

Ejemplo 6: Material de relleno que se disgrega rápidamente que usa hidrolizado de almidón hidrogenado y PEG [0107]

Parte A: Procedimiento para mezclar y calentar materiales (usando la fórmula en la tabla 5)

[0108] Los materiales en la tabla 5 se combinaron como sigue:

1. La primera parte de hidrolizado de almidón hidrogenado (adición A), el aroma y la sucralosa se mezclaron en un recipiente.

2. La segunda parte de hidrolizado de almidón hidrogenado (adición B) y la mezcla de la etapa uno se añadieron a una bolsa de plástico y se mezclaron de extremo a extremo durante 2 minutos.

3. El polietilenglicol se añadió a la bolsa de plástico y se mezcló de extremo a extremo durante 2 minutos.

4. La mezcla total se calentó hasta 90 °C mientras se mezclaba manualmente en una placa caliente.

5. La mezcla calentada se transfirió a la parte de cubierta vítrea de caramelo del ejemplo 1 con ligera compresión en la superficie superior y se dejó enfriar en el sitio. Este material de relleno era más quebradizo que las fórmulas que usan maltitol, y susceptible a caerse del molde. Aunque este material de relleno se aplastaba con algo de presión, no proporcionaba suficiente resistencia cohesiva.

Ejemplo 7: Material de relleno que se disgrega rápidamente que usa eritrito l y PEG

[0109]

Parte A: Procedimiento para mezclar y calentar materiales (usando la fórmula en la tabla 6)

[0110] Los materiales en la tabla 6 se combinaron como sigue:

1. La primera parte (adición A) de eritritol, el aroma y la sucralosa se mezclaron en un recipiente.

2. La segunda parte (adición B) de eritritol y la mezcla de la etapa uno se añadieron a una bolsa de plástico y se mezclaron de extremo a extremo durante 2 minutos.

3. El polietilenglicol se añadió a la bolsa de plástico y se mezcló de extremo a extremo durante 2 minutos.

4. La mezcla total se calentó hasta 90 °C mientras se mezclaba manualmente en una placa caliente.

5. La mezcla calentada se transfirió a la forma de parte de cubierta vítrea de caramelo del ejemplo 1 con ligera compresión en la superficie superior y se dejó enfriar en el sitio.

Este relleno tenía mejor resistencia y características de disgregación y tenía una textura más suave que el maltitol debido al tamaño de partícula más pequeño. La resistencia le permitió permanecer en la parte de cubierta vítrea de caramelo. Un tamaño de partícula más pequeño de maltitol también puede tener textura similar.

Ejemplo 8: Material de relleno que se disgrega rápidamente que usa eritrito l, x ilito l y nicotina

[0111]

T l 7: F rm l i n m ri l r ll n r ill

Parte A: Procedimiento para mezclar y calentar materiales (usando la fórmula en la tabla 7)

[0112] Los materiales en la tabla 7 se combinaron como sigue:

1. La primera parte (adición A) de eritritol, el Xylisorb, el dióxido de titanio y FD&C Blue n.° 1 se mezclaron en un recipiente.

2. El ditartrato de nicotina dihidrato se añadió y se mezcló manualmente.

3. La mezcla total se calentó hasta 90 °C mientras se mezclaba manualmente en una placa caliente.

4. La mezcla calentada se transfirió a la forma de parte de cubierta vítrea de caramelo del ejemplo 1 con ligera compresión en la superficie superior y se dejó enfriar en el sitio.

Ejemplo 9: Material de relleno que se disgrega rápidamente que usa maltitol, PEG e hidrolizado de almidón hidrogenado

[0113]

Tabla 8: Formulación de material de relleno para pastilla

Parte A: Procedimiento para mezclar y calentar materiales

[0114] Los materiales en la tabla 8 se combinaron como sigue:

1. La primera parte de maltitol (adición A), el aroma y la sucralosa se mezclaron en un recipiente.

2. La segunda parte de maltitol (adición B), el polietilenglicol y la mezcla de la etapa uno se añadieron a una bolsa de plástico y se mezclaron de extremo a extremo durante 2 minutos.

3. El hidrolizado de almidón hidrogenado se añadió a la bolsa de plástico y se mezcló de extremo a extremo durante 2 minutos.

4. La mezcla total se calentó hasta 90 °C mientras se mezclaba manualmente en una placa caliente.

5. La mezcla calentada se transfirió a la forma de parte de cubierta vítrea de caramelo del ejemplo 1 con ligera compresión en la superficie superior y se dejó enfriar en el sitio. La masa dura permaneció en la forma farmacéutica sin caerse.

Ejemplo 10: Material de relleno que se disgrega rápidamente que usa xilito l, poloxámero y almidón

[0115]

Parte A: Procedimiento para mezclar y calentar materiales (usando la fórmula en la tabla 8)

[0116] Los materiales en la tabla 8 se combinaron como sigue:

1. La primera parte de Xybsorb® (adición A), el aroma y la sucralosa se mezclaron en un recipiente.

2. La segunda parte de Xybsorb® (adición B), el polietilenglicol, el Lutrol y la mezcla de la etapa uno se añadieron a una bolsa de plástico y se mezclaron de extremo a extremo durante 2 minutos.

3. El Ultrasperse se añadió a la bolsa de plástico y se mezcló de extremo a extremo durante 2 minutos.

4. La mezcla total se calentó hasta 90 °C mientras se mezclaba manualmente en una placa caliente.

5. La mezcla calentada se transfirió a la forma de parte de cubierta vítrea de caramelo del ejemplo 1 con ligera compresión en la superficie superior y se dejó enfriar en el sitio. La masa dura permaneció en la forma farmacéutica sin caerse.

Claims (8)

REIVINDICACIONES

1. Un proceso para la fabricación de una forma farmacéutica de pastilla, en donde la forma farmacéutica de pastilla comprende:

una parte de comprimido que se disgrega rápidamente; y

una parte de cubierta vitrea de caramelo que contiene un depósito que aloja la parte que se disgrega rápidamente; en donde la parte de comprimido que se disgrega rápidamente comprende al menos un ingrediente farmacéuticamente activo; y en donde el proceso comprende:

preparar la parte de cubierta vitrea de caramelo en una etapa y permitir que se enfríe hasta temperatura ambiente; y (a) añadir una mezcla de material caliente que contiene la parte de comprimido que se disgrega rápidamente a la parte de cubierta vitrea de caramelo y permitir que se enfríe; o

(b) crear un trombo o comprimido deformable que contiene la parte de comprimido que se disgrega rápidamente; añadir el trombo deformable a la parte de cubierta vitrea de caramelo; y

añadir presión y/o calor al trombo deformable para llenar un espacio predefinido dentro de la parte de cubierta vitrea de caramelo; o

(c) añadir una parte de polvo que contiene la parte de comprimido que se disgrega rápidamente a un espacio predefinido dentro de la parte de cubierta vitrea de caramelo; y

sellar en el sitio.

2. El proceso para la fabricación de la forma farmacéutica de pastilla de la reivindicación 1, en donde la parte de cubierta vitrea de caramelo comprende al menos un ingrediente farmacéuticamente activo.

3. El proceso para la fabricación de la forma farmacéutica de pastilla de la reivindicación 1, en donde la parte de comprimido que se disgrega rápidamente comprende al menos dos excipientes seleccionados del grupo que consiste en un poloxámero, polietilenglicol, un glúcido, un almidón y un hidrolizado de almidón.

4. El proceso para la fabricación de la forma farmacéutica de pastilla de la reivindicación 1, en donde la parte de comprimido que se disgrega rápidamente comprende múltiples capas.

5. El proceso para la fabricación de la forma farmacéutica de pastilla de la reivindicación 4, en donde la parte de comprimido que se disgrega rápidamente comprende dos capas, en donde una primera capa comprende un primer ingrediente farmacéuticamente activo, y en donde una segunda capa comprende un segundo ingrediente farmacéuticamente activo.

6. El proceso para la fabricación de la forma farmacéutica de pastilla de la reivindicación 5, en donde la primera capa y la segunda capa se exponen en una superficie de la forma farmacéutica.

7. Una forma farmacéutica de pastilla preparada de acuerdo con el proceso de la reivindicación 1.

8. La forma farmacéutica de pastilla de la reivindicación 7 para su uso en un método de tratamiento de una enfermedad.