ES2975482T3 - Composiciones de partículas secas finas del agente activo retinoide y formulaciones tópicas que las incluyen - Google Patents

Abstract

Se proporcionan composiciones de retinoides en partículas finas secas adecuadas para su uso en formulaciones tópicas, así como métodos para prepararlas. En las composiciones de retinoides en partículas secas, el agente activo retinoide está asociado con las partículas, por ejemplo, mediante atrapamiento en los poros de las partículas y/o unión iónica y/o unión no covalente a la superficie de las partículas y/o asociación débil. con las partículas. También se proporcionan formulaciones tópicas que incluyen las composiciones de retinoides en partículas secas de la invención y métodos para usar las mismas. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN

Composiciones de partículas secas finas del agente activo retinoide y formulaciones tópicas que las incluyen

La presente invención se refiere a una composición de retina particulada seca estable durante su vida útil y a una formulación tópica que comprende dicha composición.

Introducción

La piel incluye una capa superficial, conocida como epidermis, y una capa de tejido conectivo más profunda, conocida como dermis. La epidermis sufre un recambio continuo a medida que las células más externas se exfolian y reemplazan por células que surgen de las capas dérmicas internas. La dermis está compuesta por una variedad de tipos de células, incluidos los fibroblastos.

El grosor de la piel comienza a disminuir en los humanos después de los 20 años, a medida que la dermis se vuelve más delgada y la cantidad de fibroblastos de la piel disminuye. A medida que la piel envejece o se expone a la luz ultravioleta y otras agresiones ambientales, los cambios en la dermis subyacente pueden provocar cambios funcionales y morfológicos asociados con la piel dañada. Se considera que la disminución en la abundancia y función de los productos de los fibroblastos, que incluyen colágeno y proteoglicanos, desempeñan un papel importante en la piel arrugada y dañada.

El retinol y sus derivados muestran funciones reguladoras clave en el crecimiento y diferenciación epidérmica. El retinol aplicado tópicamente reduce las líneas finas y las arrugas mediante la absorción de la piel, lo que aumenta la tasa de producción de colágeno. Sin embargo, el retinol es sensible a la oxidación y la fotólisis, se convierte rápidamente en el isómero cis y se degrada cuando se expone a la luz o al oxígeno. Los retinoides, como el ácido retinoico, son un grupo de agentes bioquímicos que han demostrado reducir las líneas finas, las arrugas y otros signos del envejecimiento de la piel. El retinaldehído es el precursor directo del ácido retinoico en el proceso metabólico, combinando la eficacia de los retinoides con un menor potencial de irritación de la piel. Al igual que otros retinoides, el retinaldehído tiene problemas de estabilidad y se degradará si se expone a la luz solar o a ciertas temperaturas o niveles de humedad.

El documento WO2010/050980 divulga el portador de fosfato de calcio cerámico (hidroxisomas) con ácido retinoico en una composición tópica para aplicación tópica a la piel. El documento US/2010/086606 divulga hidroxisomas con palmitato de retinilo.

Resumen

La invención se establece en el juego de reivindicaciones adjuntas.

Se proporcionan composiciones de retinoides en partículas finas secas adecuadas para su uso en formulaciones tópicas, así como métodos para prepararlas. En las composiciones de retinoides en partículas secas, el agente activo retinoide está asociado con las partículas, por ejemplo, mediante atrapamiento en los poros de las partículas y/o unión iónica y/o unión no covalente a la superficie de las partículas y/o asociación débil con las partículas. También se proporcionan formulaciones tópicas que incluyen las composiciones de retinoides en partículas secas de la invención y métodos para usar las mismas.

Descripción detallada

Se proporcionan composiciones de retinoides en partículas finas secas adecuadas para su uso en formulaciones tópicas, así como métodos para prepararlas. En las composiciones de retinoides en partículas secas, el agente activo retinoide está asociado con las partículas, por ejemplo, mediante atrapamiento en los poros de las partículas y/o unión iónica y/o unión no covalente a la superficie de las partículas y/o asociación débil con las partículas. También se proporcionan formulaciones tópicas que incluyen las composiciones de retinoides en partículas secas de la invención y métodos para usar las mismas.

Antes de describir más detalladamente la presente invención, debe entenderse que esta invención no se limita a las realizaciones particulares descritas, ya que tales pueden variar. También debe entenderse que la terminología utilizada en el presente documento tiene el propósito de describir realizaciones particulares únicamente y no pretende ser limitante, ya que el alcance de la presente invención estará limitado únicamente por las reivindicaciones adjuntas.

Cuando se proporciona un rango de valores, se entiende que cada valor intermedio, hasta la décima parte de la unidad del límite inferior, a menos que el contexto dicte claramente lo contrario, entre el límite superior e inferior de ese rango y cualquier otro valor declarado o intermedio en ese rango indicado, está abarcado dentro de la invención. Los límites superior e inferior de estos rangos más pequeños pueden incluirse independientemente en los rangos más pequeños y también están abarcados dentro de la invención, sujeto a cualquier límite específicamente excluido en el rango indicado. Cuando el rango indicado incluye uno o ambos límites, también se incluyen en la invención rangos que excluyen uno o ambos de los límites incluidos.

Ciertos rangos se presentan aquí con valores numéricos precedidos por el término “aproximadamente”. El término “acerca de” se utiliza en el presente documento para proporcionar soporte literal para el número exacto que precede, así como un número cercano o aproximado al número que precede al término. Para determinar si un número está cerca o aproximadamente de un número específicamente mencionado, el número no mencionado cercano o aproximado puede ser un número que, en el contexto en el que se presenta, proporcione el equivalente sustancial del número específicamente mencionado.

Los métodos aquí descritos pueden llevarse a cabo en cualquier orden de los eventos mencionados que sea lógicamente posible, así como en el orden de los eventos mencionados.

A menos que se defina lo contrario, todos los términos técnicos y científicos utilizados en el presente documento tienen el mismo significado que entiende comúnmente un experto en la técnica a la que pertenece esta invención. Aunque también se puede utilizar cualquier método y material similar o equivalente a los descritos en el presente documento en la práctica o prueba de la presente invención, ahora se describen los métodos y materiales preferidos.

Todas las publicaciones mencionadas en este documento se incorporan aquí como referencia para divulgar y describir los métodos y/o materiales en relación con los cuales se citan las publicaciones.

Debe señalarse que, tal como se utiliza en el presente documento y en las reivindicaciones adjuntas, las formas singulares “un”, “una” y “el” incluyen referentes en plural a menos que el contexto dicte claramente lo contrario. Cabe señalar además que las reivindicaciones pueden redactarse para excluir cualquier elemento opcional. Como tal, esta declaración pretende servir como base previa para el uso de terminología exclusiva como “únicamente”, “únicamente” y similares en relación con la enumeración de elementos de reclamación, o el uso de una limitación “negativa”.

Las publicaciones aquí analizadas se proporcionan únicamente para su divulgación antes de la fecha de presentación de la presente solicitud. Nada de lo aquí contenido debe interpretarse como una admisión de que la presente invención no tiene derecho a ser anterior a dicha publicación en virtud de una invención anterior. Además, las fechas de publicación proporcionadas pueden ser diferentes de las fechas de publicación reales, lo que puede necesitar confirmación independiente.

Métodos para preparar partículas finas secas y activos en partículas finas secas producidos utilizando los mismos

Como se resumió anteriormente, los aspectos de la invención incluyen métodos para preparar composiciones de retinoides en partículas finas secas, donde los métodos incluyen combinar una cantidad de partículas de calcio nanoporosas (por ejemplo, partículas de fosfato de calcio) y uno o más agentes activos retinoides de una manera suficiente para producir una composición de retinoides en partículas secas. Como se revisó anteriormente, en las composiciones de retinoides en partículas secas, el agente activo está asociado con las partículas, por ejemplo, mediante atrapamiento en los poros de las partículas y/o unión iónica y/o unión no covalente a la superficie de las partículas y/o o vagamente asociados con las partículas. En la práctica de métodos de acuerdo con realizaciones de la invención, se combinan partículas de calcio nanoporosas y uno o más agentes activos retinoides en presencia de un sistema disolvente adecuado en condiciones suficientes para que el/los agente(s) activo(s) entren en el espacio interno de las partículas y/o unirse iónicamente y/o unirse covalentemente y/o asociarse con la superficie de las partículas. Antes de describir más detalladamente los pasos del método, se revisan con mayor detalle las partículas, los agentes activos y los sistemas disolventes empleados en determinadas realizaciones de los métodos.

Partículas de calcio nanoporosas

Las partículas empleadas en los métodos de la invención son partículas de fosfato nanoporosas. Por “nanoporoso” se entiende que las partículas tienen una porosidad del 30 % o más, tal como del 40 % o más, incluyendo el 50 % o más, donde la porosidad puede variar del 30 % al 85 %, tal como del 40 % al 70 %, incluyendo del 45 % al 55 %, según se determina usando un protocolo de determinación de la porosidad del porosímetro de intrusión de mercurio como se describe en ASTM D 4284-88 “Standard Test Method for Determining Pore Volume Distribution of Catalysts by Mercury Intrusion Porosimetry”. La porosidad también se describe mediante el “volumen de poros (ml/g)” y, en tales casos, muchos oscilan entre 0.1 ml/g y 2.0 ml/g. En algunos casos, las partículas tienen una porosidad tal que su área de superficie interna varía de 10 m2/g a 150 m2/g, tal como de 20 m2/g a 100 m2/g, incluyendo 30 m2/g a 80 m2/g, según lo determinado utilizando un protocolo de determinación del área superficial de adsorción de gas BET como se describe en el método de prueba estándar ASTM D3663-03 para el área superficial de catalizadores y portadores de catalizador. El diámetro de los poros puede variar, oscilando en ciertos casos de 2 a 100 nm, tal como de 5 a 80 nm, incluyendo de 10 a 60 nm. Además, las partículas pueden tener una densidad de compactación por golpeteo que varía de 0.2 g/cm3 a 0.5 g/cm3, tal como de 0.25 g/cm3 a 0.45 g/cm3, incluyendo de 0.3 g/cm3 a 0.4 g/cm3. La densidad de compactación por golpeteo se puede medir utilizando la norma ASTM WK13023 - nueva determinación de la densidad del grifo de polvos metálicos mediante un método de medición de volumen constante.

En algunos casos, las partículas son partículas rígidas que tienen forma uniforme y esférica. Por “rígidas” se entiende que las partículas son duras, de modo que no son flexibles. Por “uniforme” se entiende que la forma de las partículas no varía sustancialmente, de modo que las partículas tienen sustancialmente la misma forma esférica. El término “esférico” se emplea en su sentido convencional para referirse a un cuerpo redondo cuya superficie está en todos los puntos sustancialmente equidistante del centro. En ciertas realizaciones son de interés partículas de calcio que tienen un diámetro de 20 |jm o menos, tal como 10 |jm o menos, incluyendo 5 p m o menos, donde en algunos casos el diámetro medio es 4 jm o menos, tal como 3 jm o menos, incluyendo 2 jm o menos. En ciertas realizaciones son de interés composiciones de partículas de calcio en las que el diámetro medio de todos los miembros de partículas en la composición es 20 jm o menos, tal como 10 jm o menos, incluyendo 5 jm o menos, donde en algunos casos el diámetro medio es 4 jm o menos, tal como 3 jm o menos, incluyendo 2 jm o menos. En ciertas realizaciones son de interés composiciones de partículas de calcio en las que la media aritmética o promedio de todas las partículas en la composición es 20 jm o menos, tal como 10 jm o menos, incluyendo 5 jm o menos, donde en algunos casos el diámetro medio es 4 jm o menos, tal como 3 jm o menos, incluyendo 2 jm o menos. Con respecto a los rangos anteriores, en algunos casos las partículas tienen un diámetro de 0.1 jm o mayor, tal como 0.05 jm o mayor, incluyendo 1.0 jm o mayor.

Las partículas son, en algunos casos, químicamente puras. Por químicamente pura se entiende que las partículas están formadas sustancialmente por un tipo de compuesto, por ejemplo, un compuesto de calcio, tal como un mineral de fosfato de calcio. Son interesantes como partículas porosas las partículas que contienen calcio, tales como partículas que contienen calcio que están hechas de una molécula que incluye un catión de calcio y un anión adecuado, por ejemplo, carbonato, fosfato, etc. En algunos casos, las partículas son partículas de carbonato de calcio, tales como, pero no se limitan a, las partículas de carbonato de calcio descritas en las patentes estadounidenses números 5,292,495 y 7,754,176. En algunos casos, las partículas de fosfato de calcio están formadas por un fosfato de calcio que se describe mediante la fórmula molecular Ca-i<0>(PO<4>)<6>(OH)<2>.

En algunos casos, las partículas son partículas cerámicas. Por cerámica se entiende que las partículas se producen usando un método que incluye una etapa de someter las partículas a condiciones de alta temperatura, donde tales condiciones se ilustran a continuación. Las temperaturas altas pueden variar de 200 a 1000 °C, tal como de 300 a 900 °C e incluyendo de 300 a 800 °C. En algunas realizaciones, las partículas tienen una resistencia a la rotura por compresión que varía de 20 a 200 MPa, tal como de 50 a 150 MPa, e incluye de 75 a 90 MPa, según se determina usando una máquina de ensayo de microcompresión SHIMADZU CT-W500 protocolo con una partícula sinterizada a una temperatura de 400 °C a 900 °C, como se describe en la patente europea EP1840661. En algunas realizaciones, las partículas son biodegradables, lo que significa que las partículas se degradan de alguna manera, por ejemplo, se disuelven, con el tiempo en condiciones fisiológicas. Como las partículas de estas realizaciones son biodegradables en condiciones fisiológicas, al menos comienzan a disolverse a una velocidad detectable en condiciones de pH de 5.8 o menos, tal como 5.5 o menos, por ejemplo, 5.3 o menos, incluyendo 5 o menos, por ejemplo, 4.9 o menos.

Las partículas de fosfato de calcio nanoporosas, uniformes, rígidas, esféricas empleadas en realizaciones de los métodos se pueden preparar usando cualquier protocolo conveniente. En un protocolo de interés, las partículas se fabrican secando por aspersión una suspensión que incluye cristales de fosfato de calcio nanoporoso (por ejemplo, hidroxiapatita) (que pueden oscilar entre 2 nm y 100 nm de tamaño) para producir partículas de fosfato de calcio nanoporosas esféricas uniformes. Luego, las partículas resultantes se sinterizan durante un período de tiempo suficiente para proporcionar esferas rígidas mecánica y químicamente estables. En esta etapa, las temperaturas de sinterización pueden variar de 100 °C a 1000 °C, tal como de 200 °C a 1000 °C, tal como de 300 °C a 900 °C e incluyendo de 300 °C a 800 °C durante un período de tiempo que oscila entre 1 hora y 10 horas, tal como entre 2 horas y 8 horas e incluye entre 3 horas y 6 horas.

En algunos casos, las partículas nanoporosas de calcio pueden recibir un tratamiento previo. Las partículas pretratadas se pueden preparar mediante varios protocolos diferentes. En algunos casos, las partículas pueden neutralizarse con un ajustador de pH, por ejemplo, tal como un ácido. El pH puede ajustarse al rango óptimo, que puede ser específico del agente activo, cuando sea necesario. Ejemplos de ajustadores de pH de interés incluyen ácidos débiles o fuertes tales como ácido clorhídrico, ácido glicólico, ácido fosfórico, ácido láctico y ácido cítrico y otros. En algunos casos, las partículas pueden tratarse previamente con una sal de fosfato, tal como fosfato sódico, o pretratarse con una sal de calcio, tal como cloruro de calcio. En algunos casos, se utiliza una mezcla de sistemas tampón, como citrato de sodio y ácido cítrico o cloruro de calcio y ácido láctico. Cuando se desee, cualquier sal producida durante este protocolo se puede eliminar, por ejemplo, mediante filtración o decantación.

En una cantidad dada de la composición de partículas finas secas, el porcentaje en peso de las partículas de calcio puede variar. En algunos casos, el porcentaje en peso oscila entre el 10 y el 95 % en peso, tal como entre el 20 y el 90 % en peso, por ejemplo, entre el 25 y el 90 % en peso, 50-90 % en peso, 50 a 75 % en peso, incluido 55 a 65 % en peso.

Agente activo retinoide

El término “agente activo retinoide” se refiere a un agente que tiene actividad retinoide. Un retinoide en la composición puede incluir compuestos tanto naturales como sintéticos que tienen la estructura general de la vitamina A (retinol) y variaciones de esa estructura que tienen actividad biológica y farmacológica similar a la del retinol. Los ejemplos de retinoides incluyen, entre otros, retinol todo trans, retinol, retinal, acetato de retinilo, retinaldehído, palmitato de retinilo, ácido retinoico, propionato de retinilo, linoleato de retinilo, deshidroretinol, eretinato, eretrina, motretinida, un retinoide sintético y mezclas de los mismos. La patente de EE.UU. 5,851,538, incorporada aquí como referencia, divulga varios retinoides útiles adicionales.

En una cantidad dada de la composición de partículas finas secas, el porcentaje en peso del agente activo retinoide puede variar. En algunos casos, el porcentaje en peso oscila entre el 0.1 y el 50 % en peso, tal como entre el 1 y el 30 % en peso, por ejemplo, entre el 2 y el 25 % en peso, incluyendo del 15 al 25 % en peso.

Antioxidante

En algunos casos, el retinoide se estabiliza mediante un único antioxidante o una mezcla de antioxidantes. En tales casos, los activos en partículas secas finas se pueden preparar seleccionando un antioxidante deseado o una mezcla de antioxidantes y disolviéndolos en un disolvente orgánico o de base acuosa adecuado. Para disolventes de base orgánica, se añade retinaldehído a la solución de manera que también se disuelva. Una vez disueltas, se añaden a la solución partículas de calcio, por ejemplo, como se describió anteriormente, y la suspensión se evapora hasta sequedad mediante rotoevaporación, secado por pulverización u otro método adecuado. Para los disolventes a base de agua, los antioxidantes se disuelven en una solución a base de agua. Luego se añaden a la solución partículas de calcio, por ejemplo, como se describió anteriormente, y la solución se evapora hasta sequedad mediante rotoevaporación, secado por pulverización u otro método adecuado. Luego se disuelve retinaldehído en un disolvente de base orgánica al que se añaden las partículas de antioxidante calcio secas, por ejemplo, como se describió anteriormente. La suspensión resultante se evapora hasta sequedad mediante rotoevaporación, secado por pulverización u otro método adecuado.

Los antioxidantes pueden ser una mezcla de uno o más antioxidantes diferentes de la siguiente lista: extracto de fruta de Acacia Victoriae, extracto de hoja de Acer Palmatum, ácido acetamidocaproico, acetil benzoiloxi prasterona, acetil cisteína, 2-acetilhidroquinona, extracto de raíz de Agrimonia eupatoria, extracto de hoja de Alchemilla Vulgaris, agua de tallo/hoja de Alpinia Uraiensis, ácido aminoetanosulfínico, aminopropil andrografólido, fosfato de ascorbilo, fosfato de aminopropil tocoferilo, anserina, apigenina, extracto de Arabidopsis Thaliana, arbutina, alfa-arbutina, extracto de fruta de Arctium Lappa, extracto de rizoma de Asarum Heterotropoides, ácido ascórbico, ácido ascórbico Polipéptido, dipalmitato de ascorbilo, glucósido de ascorbilo, linoleato de ascorbilo, pectinato de metilsilanol de ascorbilo, palmitato de ascorbilo, estearato de ascorbilo, tetraisopalmitato de ascorbilo, maleato de tocoferilo de ascorbilo, asiaticósido, extracto de semilla de avena sativa (avena), astaxantina, extracto de bacilo/salvado de arroz, filtrado de fermento de extracto de soja, Benzoguanamina, extracto de raíz de Beta Vulgaris (remolacha), BHA, BHT, bisdemetoxicurcumina, extracto de hoja de Buddleja Axillaris, xilenol butilado, 4-butilresorcinol, ácido cafeico, ascorbato de calcio, aceite de semilla de Calophyllum Inophyllum, catequinas de Camellia Sinensis, extracto de hoja de Camellia Sinensis, Aceite de hoja de Camellia Sinensis, extracto de fruta de Capparis Moonii, ácido carnósico, carotenoides, extracto de raíz de Cayaponia Tayuya, extracto de flor/hoja/tallo de Cercis Chinensis, ascorbato de quitosano, glicolato de quitosano, salicilato de quitosano, ácidos clorogénicos, extracto de flor de crisantemo boreal, extracto de raíz de Cimicifuga Dahurica, Extracto de semilla de Citrus Junos, ADN de cobalto, trifosfato de adenosina de cobre, extracto de raíz de Coptis Chinensis, crotonaldehído, curcumina, extracto de simbiosoma de Cyamopsistetragonoloba (guar), extracto de hoja de Cyclopia genistoides, cisteína, cisteína HCl, extracto de fruta de Davidsonia Pruriens, decil mercaptometilimidazol, demetoxicurcumina, Diacetilcurcumina, diamilhidroquinona, di-T-butilhidroquinona, tiodipropionato de dicetilo, trioleato de digalloilo, tiodipropionato de dilaurilo, dimetoxi di-p-cresol, dioleil tocoferol metilsilanol, diosmina, sulfato de ascorbilo disódico, rutinil disulfato disódico, salicilfosfato disódico, ubiquinona disódica, distearil tiodipropionato, Galato de dodecilo, polvo de Dunaliella Bardawil, ácido elágico, galato de epigalocatequina, extracto de hoja/tallo de Epimedium Sagittatum, ergotioneína, protoplasto de hoja de Eriobotrya japonica, ácido eritórbico, ferulado de etilo, ferulado de etilhexilo, galato de etilhexilo, extracto de Euterpe oleracea (baya de Acai), ácido ferúlico, Extracto de semilla de Foeniculum Vulgare (hinojo), extracto de Fragilaria pinnata, palmitato de furfurilo, glucósido de genisteína, terpenoides de hoja de ginkgo, glucosilrutina, glutatión, aceite de glicina soja (soja), extracto de raíz de Glycyrrhiza Glabra (regaliz), agua de raíz de Glycyrrhiza Glabra (regaliz), Grifola extracto filtrado de fermento de micelio de Frondosa (Maitake), extracto de Haematococcus Pluvialis, aceite de Haematococcus Pluvialis, polvo de Haematococcus Pluvialis, hesperetina, laurato de hesperetina, hesperidina metil chalcona, honokiol, fermento de extracto de Aspergillus/ginseng hidrolizado, extracto hidrolizado de Gardenia Florida, proantocianidina hidrolizada, extracto de soja hidrolizado, hidroquinona, p-hidroxianisol, hidroxidecil ubiquinona, hidroxilamina HCI, sulfato de hidroxilamina, hipericina, hexaniacinato de inositol hexaascorbio, tioglicolato de isooctilo, isoquercetina, kaempferol, ácido kójico, glucósido de kojil, metilendioxicinamato de kojil, extracto de simbiosoma de lente culinaris (lenteja), estría de ligusticum Extracto de raíz de tum, ésteres de ascorbato de aceite de linaza, extracto de simbiosoma de loto japonicus, luteína, licopeno, madecassoside, ascorbato de magnesio, ascorbato de magnesio/PCA, fosfato de ascorbilo de magnesio, magnolol, extracto de fruta de Malpighia Punicifolia (Acerola), trifosfato de manganeso y adenosina, dióxido de manganeso, mangiferina (Mangifera Indica), mangostán (Garcinia mangostana), extracto de simbiosoma de Medicago sativa (alfalfa), aceite de hoja de Melaleuca alternifolia (árbol del té), melatonina, ácido ascórbico metoxi PEG-7, succinato de rutinilo metoxi PEG-7, hidroxihidrocinamato de metilo dit-butilo, metilsilanol. Ascorbato, fermento de arroz/monascus, hidroxibenzoato de niacinamida, ácido nordihidroguaiarético, galato de octanicotinoil epigalocatequina, Insaponificables de fruta de Olea Europaea (oliva), extracto de palmitoil Camellia sinensis, extracto de semilla de uva de palmitoil, ácido feniltioglicólico, floroglucinol, extracto de Pikea robusta, semilla de Piper Negrum (pimienta), extracto de simbiosoma de Pisum Sativum, granada (Punica granatum), fosfato de ascorbilo y tocoferilo potásico, Sulfito de potasio, galato de propilo, hidroxibenzoato de piridoxina, hidroxicitrato de piridoxina, quercetina, resveratrol, retinil formil aspartamo, ácido rosmarínico, extracto de flor de Rosmarinus officinalis (romero), extracto de hoja de Rosmarinus officinalis (romero), rutina, hidrato de rutina, ascorbato de sodio, ascorbilo de sodio/fosfato de colesterol, fosfato de ascorbilo de sodio, bisulfito de sodio, eritorbato de sodio, metabisulfito de sodio, SOD, superóxido oxidasa, sulfito de sodio, fosfato de tocoferilo de sodio, galato de estearilo, ascorbato de tetrahexildecilo, tetrahidrocurcumina, diacetato de tetrahidrocurcumina, ácido tióctico (ácido alfa lipoico), tiodiglicolamida, ácido ti o diglicólico, ácido tioláctico, tiotaurina, tocoferol, acetato de tocoferilo, linoleato de tocoferilo, nicotinato de tocoferilo, retinoato de tocoferilo, succinato de tocoferilo, tocoquinona, fosfato de isopalmitato de ascorbilo trisódico, ubiquinol, ubiquinona (Co Q-10), extracto de jugo de Vitis vinifera (uva), Vitis Extracto de semilla de Vinifera (uva), extracto de semilla de Vitis vinifera (uva), trifosfato de adenosina de zinc, ascorbato de zinc.

Como se revisó anteriormente, un componente antioxidante dado puede estar formado por un único antioxidante o dos antioxidantes diferentes más, por ejemplo, tres o más, cuatro o más, cinco o más antioxidantes. En algunos casos, el componente antioxidante incluye dos antioxidantes.

Cuando el componente antioxidante incluye dos o más antioxidantes, se puede emplear cualquier combinación conveniente. Por ejemplo, BHT más palmitato de ascorbilo, ácido tióctico (ácido alfa lipoico) más ascorbato de calcio, tocoferoles (por ejemplo, tocoferoles mixtos) más ácido tióctico (ácido alfa lipoico) más resveratrol, tocoferoles más ácido tióctico (ácido alfa lipoico), etc. el componente antioxidante incluye dos o más antioxidantes, la proporción en peso de los antioxidantes puede variar, donde la proporción en peso puede ser igual, por ejemplo, 1:1, o no igual, por ejemplo, oscilando de 0.1:5 a 5:0.1, tal como 1:2.5 a 2.5:1.

En una cantidad dada de la composición de partículas finas secas, el porcentaje en peso del componente antioxidante total (compuesto por uno o más antioxidantes, tales como los descritos anteriormente) puede variar. En algunos casos, el porcentaje en peso oscila entre el 1 y el 50 % en peso, tal como entre el 5 y el 30 % en peso, por ejemplo, entre el 5 y el 25 % en peso, 5 a 20 % en peso, 15-20 % en peso.

Cabe señalar que las composiciones antioxidantes descritas anteriormente no se limitan a su uso con agentes activos retinoides, por ejemplo, como se describe en el presente documento. En cambio, los sistemas antioxidantes descritos en el presente documento encuentran uso con una variedad de agentes activos diferentes cuando forman complejos con partículas de calcio, incluidas, pero no se limitan a, aquellas composiciones descritas en la patente de EE.u U. No.

8,445,002.

Sistema disolvente

El sistema disolvente puede estar formado por un único disolvente o dos o más disolventes diferentes, donde el disolvente o disolventes particulares que componen el sistema disolvente pueden seleccionarse basándose en la naturaleza del agente activo que formará complejo con las partículas. En algunos casos, el sistema disolvente es acuoso y puede ser 100 % agua, o agua en combinación con uno o más disolventes adicionales, incluidos disolventes polares y no polares, que pueden ser orgánicos o inorgánicos, según se desee. En otros casos, el sistema disolvente puede ser no polar.

Fabricación de activos de partículas secas

Como se resume anteriormente, al preparar activos particulados secos de acuerdo con realizaciones de la invención, el/los agente(s) activo(s), las partículas nanoporosas de fosfato cálcico y el sistema disolvente se combinan para producir una mezcla de partículas de fosfato cálcico/agentes activos. Los diversos componentes se pueden combinar usando cualquier protocolo conveniente. En algunos casos, el agente activo se disuelve primero en el sistema disolvente y luego la solución de agente activo resultante se combina con una cantidad de partículas de fosfato cálcico. En otros casos más, las partículas de fosfato cálcico se combinan primero con el sistema disolvente y después se añade el agente activo para producir la mezcla de partículas de fosfato cálcico/agentes activos.

El/los agente(s) activo(s) y el sistema disolvente se pueden combinar usando cualquier protocolo suficiente para producir la solución de mezcla deseada. En algunos casos, el agente activo y el sistema disolvente se combinan con agitación. La agitación se puede proporcionar usando cualquier protocolo conveniente, por ejemplo, barra agitadora, paleta de agitación, hélice, etc. La temperatura a la que el activo se combina con el sistema disolvente y se disuelve en el mismo puede variar y puede estar por debajo de la temperatura ambiente, a temperatura ambiente o por encima de la temperatura ambiente. La temperatura específica a la que se lleva a cabo la combinación de agente activo y disolvente se puede elegir basándose en la naturaleza del agente activo (de modo que se elija una temperatura que no inactive el agente activo), así como en las propiedades del sistema disolvente, por ejemplo, punto de fusión, punto de ebullición, etc. En algunos casos, la temperatura oscila entre poco más de 0 °C y 200 °C. En algunos casos, la temperatura oscila entre 4 y 25 °C, por ejemplo, entre 5 y 10 °C. En algunos casos, la temperatura está por encima de la temperatura ambiente, por ejemplo, de 35 a 60 °C, por ejemplo. 40 a 45 °C, 50 a 55 °C o más. En algunos casos, la temperatura oscila entre 65 y 150 °C, por ejemplo, 70 a 85 °C, 90 a 105 °C, 120 a 135 °C o más. En algunos casos, la temperatura varía de 5 a 80 °C, tal como de 5 a 75 °C, por ejemplo de 10 a 65 °C, por ejemplo de 20 a 60 °C.

La cantidad de agente activo que se disuelve en el sistema disolvente se puede seleccionar basándose en la solubilidad del agente activo en el sistema disolvente y/o basándose en la cantidad de partículas de fosfato cálcico que se van a utilizar. En algunos casos, la cantidad de agente activo con respecto a las partículas de fosfato de calcio es 0.1 % en peso o más, tal como 10 % en peso o más, tal como 20 % en peso o más, tal como 30 % en peso o más. tal como 40 % en peso o más, tal como 60 % en peso o más, tal como 70 % en peso o más, tal como 80 % en peso o más, tal como 90%en peso o más, incluyendo 100%en peso o más, incluido 1000%en peso o más. En algunos casos, la relación en peso de agente(s) activo(s) a partículas de fosfato cálcico oscila entre 0.01:10, 0.1:1, 1:1 y 1:0.1. En algunos casos, la relación en peso de agente(s) activo(s) a partículas de calcio oscila entre 0.5:1.0 y 5:1, donde en algunos casos la relación es 1:1.

Después de la preparación de la solución de agente activo, por ejemplo, como se describió anteriormente, se combina con la solución una cantidad adecuada de partículas de fosfato de calcio (que pueden o no estar pretratadas, por ejemplo, como se describió y se hace referencia anteriormente). En algunos casos, las partículas de fosfato cálcico que se combinan con la solución de agente activo están secas. En algunos casos, los métodos incluyen humedecer una cantidad inicial de partículas nanoporosas de fosfato de calcio con un sistema solvente, donde el sistema solvente puede ser el mismo o diferente del usado para preparar la solución del agente activo, por ejemplo, como se describió anteriormente.

Las partículas (ya sean secas o humedecidas como se describió anteriormente) se pueden combinar con una solución de un agente activo presente en un sistema solvente, por ejemplo, como se describió anteriormente, para producir una composición líquida que incluye partículas y uno o más agentes activos en un sistema disolvente, cuya composición puede denominarse en el presente documento una mezcla de agentes activos. La solución de agente activo y las partículas (secas o humedecidas, según se desee) se pueden mezclar usando cualquier protocolo conveniente, por ejemplo, con agitación (tal como se describió anteriormente), para producir una composición líquida que incluye tanto las partículas como el agente activo en un sistema de disolvente. Esta etapa de mezclado dura un tiempo suficiente para producir la mezcla deseada y, en algunos casos, su duración varía de 1 minuto a 600 minutos, tal como de 5 minutos a 300 minutos. En ciertos casos, las partículas nanoporosas de fosfato cálcico y la solución de agente(s) activo(s) se combinan bajo presión negativa. Cuando se combinan bajo presión negativa, las presiones de interés pueden variar y en algunos casos varían de 0.001 torr a 1 torr, tal como de 0.01 torr a 0.1 torr e incluyen de 0.05 torr a 0.5 torr.

Después de la preparación de la mezcla, el sistema disolvente se seca de la mezcla de agente activo para producir el activo particulado seco fino deseado. El secado se puede lograr usando cualquier protocolo conveniente, donde los protocolos de interés incluyen, entre otros: mantener temperaturas elevadas suficientes para evaporar el disolvente. Los métodos de secado de interés incluyen, entre otros: secado por convección de calor, como secado por aspersión, secado por flujo de aire, secado en lecho fluido y secado con vapor sobrecalentado, o secado por conducción de calor, como secado al vacío, liofilización, secado con tambor rotatorio y secado al vacío rotatorio o secado por radiación térmica, tal como secado por calor infrarrojo y secado por microondas, o radiación térmica con otras ondas electromagnéticas, y/u otros métodos tales como secado supercrítico, etc. Pueden ser combinaciones de varios protocolos empleado, según se desee. Después de la separación del disolvente, el producto seco resultante se puede procesar adicionalmente según se desee, por ejemplo, el producto se puede moler, moler (por ejemplo, mediante molino de bolas, molino de martillos, molino de impacto por chorro, molino de impacto húmedo, etc.), tamizar (por ejemplo, con o sin vibración, sujeto a clasificación de flujo de aire o flujo de chorro), etc., según se desee, para producir un activo de partículas secas finas.

Como se indicó anteriormente, las composiciones activas de la invención pueden caracterizarse por tener un único agente activo asociado con partículas de calcio dadas, o dos o más agentes activos (por ejemplo, tres o más agentes activos, cuatro o más, cinco o más) diferentes agentes activos asociados con las mismas partículas de calcio.

El protocolo de fabricación anterior da como resultado la producción de un activo retinoide en partículas finas y secas de la invención. En el polvo seco resultante, el agente activo está presente dentro de las partículas, y/o unido a las partículas, covalente o iónicamente, y/o en la superficie de las partículas, y/o asociado estrechamente con las partículas y asociado débilmente con las partículas. La cantidad de componente de agente activo (que está formado por uno o más agentes activos distintos) que está unido o asociado con partículas de fosfato de calcio puede variar dependiendo del agente activo particular. La partícula activa resultante tiene una distribución de diámetro de las partículas, donde en algunos casos la mayoría (tal como 60 % o más, 75 % o más, 90 % o más, 95 % o más) de las partículas tienen diámetros que varían de 0.01 a 100 pm, tal como de 0.01 a 20 pm, tal como de 0.1 a 10 pm, e incluyendo de 0.1 a 2 pm.

En algunos casos, la cantidad de agente activo con respecto a las partículas de calcio varía desde 1 % o menos en peso hasta 500 % en peso o más, por ejemplo, en algunos casos es 50 % en peso o más, tal como 60 % en peso o más, tal como 70 % en peso o más, tal como 80 % en peso o más, tal como 90 % en peso o más, incluyendo 100 % en peso o más, tal como 150 % en peso o más, por ejemplo, 500 % en peso o más, incluido 1000 % en peso o más. En algunos casos, la relación en peso de agente(s) activo(s) a partículas de calcio varía de 0.5:1 a 5:1, por ejemplo, de 0.1 a 1 a 1:0.1, donde en algunos casos la relación es 1:1.

Dependiendo de la naturaleza del activo resultante a emplear, los protocolos pueden incluir o no una etapa de recubrimiento del polvo activo resultante. Los materiales de recubrimiento (que pueden incluir uno o más materiales de recubrimiento) de interés son aquellos que preservan la asociación del agente activo con las partículas de fosfato de calcio en diversas formulaciones, por ejemplo, Formulaciones diseñadas para aplicación tópica en la piel. Los agentes de recubrimiento adecuados incluyen agentes que son fisiológicamente aceptables y son sólidos a temperatura ambiente y son adecuados para su aplicación sobre la piel. El componente del material de revestimiento puede ser un único material o una combinación de dos o más materiales, por ejemplo, donde la combinación proporciona una o más propiedades deseables. Los materiales que encuentran uso como materiales de recubrimiento incluyen, entre otros, ceras, mantecas, etc. Los materiales de recubrimiento de interés y los métodos para su uso se describen con más detalle en la solicitud de patente estadounidense No. 12/565,687 publicada como US 2010 0086606 A1; cuya divulgación se incorpora en el presente documento como referencia.

Formulaciones tópicas

Los aspectos de la invención incluyen además formulaciones tópicas que están configuradas para su aplicación en un sitio tópico de un sujeto humano. Las formulaciones tópicas de la invención son para aplicaciones tales como la superficie mucosa o la superficie de la piel queratinizada de un sujeto mamífero, tal como un sujeto humano. Por superficie mucosa se entiende una ubicación de un sujeto que incluye una membrana mucosa, tal como el interior de la boca, en el interior de la nariz, etc. Por superficie de piel queratinizada se entiende una ubicación de la piel de un sujeto, es decir, una ubicación de la cubierta externa o tegumento del cuerpo de un animal. Debido a que las formulaciones tópicas de la invención están formuladas para su administración en una ubicación tópica, se formulan de manera que sean fisiológicamente compatibles con la ubicación tópica para la que se formulan. Por consiguiente, cuando entran en contacto con la superficie de la piel queratinizada objetivo para la cual están formuladas, las composiciones tópicas no causan respuestas fisiológicas sustanciales, si las hubiera, (tales como inflamación o irritación) que harían que el uso de las composiciones tópicas no fuera adecuado para aplicación tópica.Las formulaciones tópicas de la invención incluyen: (a) una cantidad de los activos (que pueden estar estabilizados o no); y (b) un vehículo de entrega tópica.

Como se indicó anteriormente, las composiciones tópicas incluyen una cantidad del activo en partículas finas secas presente en un vehículo de administración tópica. La cantidad de partículas finas secas activas que está presente en la composición de administración y, por lo tanto, combinada con un vehículo de administración, puede variar. En algunas realizaciones, la cantidad de partículas finas secas activas presentes en el vehículo de administración varía de 0.01 mg/g a 500 mg/g, tal como de 0.01 a 250 mg/g, tal como de 0.1 a 200 mg/g, por ejemplo, 1 a 100 mg/g, incluidos 10 a 50 mg/g de partículas finas secas activas por gramo de vehículo de administración. En determinadas realizaciones, el activo en partículas secas finas está presente en composiciones en una cantidad que oscila entre aproximadamente el 0.001 % o más en peso, tal como el 0.01 %, o el 0.05 %, o el 1 % o más, el 5 % o más, el 10 % o más, 15 % o más, 25 % o más, 30 % o más 50 % o más. En ciertas realizaciones, el activo de partículas finas secas se agrega directamente al vehículo de entrega (es decir, el activo de partículas finas secas no se humedece antes de combinarlo/mezclarlo con el vehículo de entrega). En otras palabras, el activo de partículas finas secas y el vehículo de administración se combinan para formar la composición tópica.

El vehículo de administración (es decir, componente de administración tópica) se refiere a esa porción de la composición tópica que no es el activo de partículas secas finas. Los vehículos de administración de interés incluyen, entre otros, composiciones que son adecuadas para aplicaciones a través de una o más vías orales, tópicas, de implantación, oculares, auditivas, rectales, vaginales, etc. En determinadas realizaciones, el vehículo está formulado para su aplicación a una región o superficie tópica de un sujeto, tal como una superficie de piel queratinizada. Las composiciones en cuestión pueden formularse como soluciones o suspensiones estables de los componentes, por ejemplo, en un disolvente acuoso. Cuando se desee, los componentes se pueden combinar con uno o más materiales portadores para formar una solución, suspensión, gel, loción, crema, pomada, aerosol, roll-on, productos de espuma, mousses, polvos, barras o similares, como deseado. En determinadas realizaciones son de interés los vehículos de administración acuosos, es decir, vehículos acuosos que incluyen una determinada cantidad de agua. Ejemplos de vehículos acuosos incluyen vehículos de hidrogel, aerosoles, sueros, etc.

La composición tópica también puede contener otros excipientes fisiológicamente aceptables u otros aditivos menores, particularmente asociados con propiedades organolépticas, tales como fragancias, colorantes, tampones, agentes refrescantes (por ejemplo, mentol), materiales de recubrimiento o similares. Los excipientes y aditivos menores estarán presentes en cantidades convencionales, por ejemplo, que oscilan entre aproximadamente el 0.001 % y el 5 %, tal como entre el 0.001 y el 2 % en peso, y en algunos casos no exceden un total del 10 % en peso.

Las lociones (así como otras formulaciones tópicas) de interés pueden incluir uno o más de los siguientes componentes: agua, modificadores de viscosidad, humectantes, aceites vegetales y aceites vegetales hidrogenados, emolientes, agentes acondicionadores, emulsionantes, ésteres glicerílicos de ácidos grasos, silicona, Monoésteres y poliésteres de azúcar C1 -C30, agentes acondicionadores, conservantes, etc. Dependiendo de la formulación tópica, los componentes adicionales de interés incluyen: abrasivos, absorbentes, agentes antimicrobianos y antifúngicos, astringentes, agentes antiacné, agentes antiarrugas, oxidantes antiarrugas, antimicrobianos, aglutinantes, activos biológicos, activos tampón, activos de volumen, agentes quelantes, aditivos químicos, analgésicos externos, agentes formadores de película, agentes opacificantes, ajustadores de pH, agentes reductores, colorantes, fragancias, agentes calmantes cosméticos, activos y aceleradores del bronceado, Agentes aclaradores/blanqueadores de la piel, protectores solares, tensioactivos, agentes acondicionadores de la piel, vitaminas, etc.

Como se indicó anteriormente, en ciertas realizaciones son de interés las composiciones de administración semisólidas, tales como geles, cremas y ungüentos. Tales composiciones pueden ser mezclas de (además del agente activo) agua, polímeros solubles en agua, conservantes, alcoholes, alcoholes polivalentes, agentes emulsionantes, ceras, disolventes, espesantes, plastificantes, reguladores de pH, agentes retenedores de agua y similares. Además, dichas composiciones también pueden contener otros excipientes fisiológicamente aceptables u otros aditivos menores, tales como fragancias, colorantes, tampones, materiales de recubrimiento o similares.

También son de interés las formulaciones sólidas, tales como las formulaciones de parches tópicos. Las formulaciones de parches tópicos pueden variar significativamente. Las formulaciones de parches tópicos pueden incluir una capa de agente activo, un soporte y un revestimiento antiadherente. La capa de agente activo puede incluir excipientes fisiológicamente aceptables u otros aditivos menores, tales como fragancias, colorantes, tampones, materiales de recubrimiento o similares. El soporte puede estar hecho de un material flexible que sea capaz de adaptarse al movimiento del cuerpo humano e incluye, por ejemplo, películas plásticas, diversas telas no tejidas, telas tejidas, spandex y similares. Se pueden emplear diversos recubrimientos inertes, que incluyen los diversos materiales que pueden usarse en emplastos, que se describen a continuación. Alternativamente, se pueden emplear recubrimientos tejidos o no tejidos, particularmente recubrimientos elastoméricos, que permiten el transporte de calor y vapor. Estas cubiertas permiten enfriar el lugar del dolor, lo que proporciona una mayor comodidad y al mismo tiempo protege el gel de la eliminación mecánica. El revestimiento antiadherente puede estar hecho de cualquier material conveniente, donde las películas antiadherentes representativas incluyen poliésteres, tales como PET o PP, y similares.

Cuando está presente en el vehículo de administración, un alto porcentaje en peso del agente activo de la composición inicial de partículas secas finas puede permanecer asociado con las partículas de calcio. En algunos casos, el porcentaje en peso que permanece asociado con las partículas de calcio (y por lo tanto no está libre en el vehículo de entrega) es 40 % o más, tal como 50 % o más, incluyendo 60 % o más, por ejemplo, 70 % o más. El agente activo que permanece asociado con las partículas de calcio puede transportarse junto con las partículas al interior de la piel para su administración en el entorno ácido de la piel.

Utilidad

Las formulaciones tópicas de la invención encuentran uso en métodos para administrar agentes activos a una ubicación tópica de un sujeto, donde la ubicación tópica puede ser una ubicación de la superficie de la piel o una ubicación de la mucosa. Al administrar agentes activos en una ubicación tópica de un sujeto, las formulaciones de la invención pueden administrar el agente activo al menos en una ubicación epidérmica que está debajo de la superficie de la piel de un sujeto. Como tal, las realizaciones de la invención incluyen métodos para administrar complejos de agente activo/partícula de calcio al estrato córneo de un sujeto, donde los métodos pueden dar como resultado la administración de los complejos al estrato córneo profundo y/o la dermis de un sujeto. Por “estrato córneo profundo” se entiende una región que tiene 1 o más capas de células debajo de la superficie de la piel, tal como 2 o más, por ejemplo, 5 o más capas de células debajo de la superficie de la piel, incluyendo 10 o más capas de células debajo de la superficie de la piel. En algunos casos, los complejos de agente activo/partículas de calcio se administran a una región del estrato córneo que tiene 2 pm o más, tal como 5 pm o más y que incluye 15 pm más por debajo de la superficie de la piel.

Al alcanzar su ubicación dérmica objetivo, los complejos de agente activo/partículas de calcio pueden comenzar a liberar su “carga útil” de agente activo y descomponerse (por ejemplo, a través de la disolución causada por el gradiente de pH de la piel), a medida que las partículas uniformes, rígidas, esféricas y nanoporosas se disuelven bajo condiciones ácidas, por ejemplo, condiciones de pH 5.5 o inferior, tales como 5 o inferior, incluyendo 4.0 o inferior, tales como las condiciones ácidas fisiológicas del estrato córneo. El tiempo requerido para la disolución de partículas en el estrato córneo puede variar, y en ciertas realizaciones varía desde unos pocos minutos hasta varios días, tal como de 1 minuto a 24 horas, tal como de 10 minutos a 12 horas e incluyendo de 30 minutos a 3 horas, período de tiempo durante el cual se libera agente activo del activo seco en partículas finas. La proporción de agente activo que se libera de los complejos de agente activo/partículas de calcio puede variar, y en ciertos casos es 0.01 % o más, tal como 0.1 % o más, incluyendo 1 % o más, tal como 10 % o más, incluyendo 50 % o más, 75 % o más, incluido hasta el 100 % (p/p).

Por lo tanto, los métodos de la invención pueden dar como resultado la administración de un agente activo al menos en el estrato córneo de un sujeto. Ubicaciones objetivo adicionales del cuerpo de interés incluyen regiones epidérmicas adicionales, tales como, pero no se limitan a, el estrato lúcido, el estrato granuloso, el estrato espinoso, el estrato basal y la dermis. En determinadas realizaciones, el agente activo se administra a una región de la dermis. En ciertas realizaciones, el agente activo se administra a una región debajo de la dermis, por ejemplo, en tejidos subcutáneos.

En la práctica de los métodos de la invención, se aplica una formulación tópica a una región tópica de un sujeto y se mantiene en la región tópica durante un período de tiempo suficiente para dar como resultado la administración deseada del agente activo al sujeto, como se describió anteriormente. La región tópica es, en determinadas realizaciones, una región de piel queratinizada. La región de la piel queratinizada, que incluye folículos pilosos, glándulas sudoríparas y glándulas sebáceas, puede estar presente en una variedad de ubicaciones, por ejemplo, extremidades, brazos, piernas; torso, por ejemplo, pecho, espalda, estómago; cabeza, por ejemplo, cuello, cara; etc. En ciertas realizaciones, la región será una región de la cabeza, tal como una región facial, por ejemplo, frente, región occipital, alrededor de la boca, etc. La región tópica a la que se aplica la composición puede variar con respecto al área, variando en ciertas realizaciones de 1 mm2 a 20,000 cm2 o más, tal como de 1 a 50 cm2, e incluyendo de 3 a 10 cm2.

Después de la aplicación, la formulación tópica se mantiene en el sitio de aplicación durante un período de tiempo suficiente para que se produzca el resultado terapéutico deseado, por ejemplo, mejora de uno o varios síntomas de interés, reducción de la sequedad. El período de tiempo puede variar, y en ciertas realizaciones varía desde instantáneamente hasta varios días, tal como de 1 minuto a 24 horas o más, tal como de 30 minutos a 12 horas e incluyendo de 1 hora a 12 horas o más.

Al practicar los métodos de la invención, a un sujeto se le puede administrar una dosis única o dos o más dosis durante un período de tiempo determinado. Por ejemplo, durante un período de tratamiento determinado de un mes, se pueden administrar al sujeto 1 o más dosis, tales como 2 o más dosis, 3 o más dosis, 4 o más dosis, 5 o más dosis, etc., donde las dosis pueden administrarse semanalmente o diariamente o incluso varias veces al día, con un período de vacaciones entre medio, por ejemplo, donde el período de vacaciones puede variar, por ejemplo, 4 horas, 6 horas, 12 horas, 1 día, 3 días, 7 días, etc.

Los métodos y composiciones en cuestión se pueden usar en una variedad de diferentes tipos de animales, donde los animales son típicamente “mamíferos” o “mamíferos”, donde estos términos se usan ampliamente para describir organismos que están dentro de la clase mamíferos, incluidos los órdenes carnívoros (por ejemplo, perros y gatos), rodentias (por ejemplo, ratones, cobayas y ratas), lagomorfas (por ejemplo, conejos) y primates (por ejemplo, humanos, chimpancés y monos). En determinadas realizaciones, los sujetos o pacientes son humanos.

Las formulaciones tópicas en cuestión encuentran uso en aplicaciones en las que se desea administrar un agente activo retinoide a un sujeto. En determinadas realizaciones, las formulaciones tópicas en cuestión se emplean en el tratamiento de una afección de la piel. Por “tratamiento” se entiende que se logra al menos una mejora de los síntomas asociados con la afección que afecta al sujeto, donde mejora se usa en un sentido amplio para referirse a al menos una reducción en la magnitud de un parámetro, por ejemplo, síntoma, asociado con la condición que se está tratando. Como tal, el tratamiento también incluye situaciones en las que la afección, o al menos los síntomas asociados con la misma, se inhiben por completo, por ejemplo, impedir que suceda o detenerlo, por ejemplo, terminado, de modo que el sujeto ya no sufre la condición, o al menos los síntomas que caracterizan la condición. En ciertas realizaciones, a un sujeto se le puede diagnosticar la presencia de la enfermedad, de modo que las formulaciones tópicas se proporcionan a un sujeto que se sabe que padece la enfermedad.

La práctica de los métodos de la invención puede mejorar el resultado de la mejora de la piel, cuando hay una disminución notable en la cantidad de arrugas, aspereza, sequedad, laxitud, palidez o manchas pigmentarias de la piel tratada. Los métodos para medir las mejoras en la condición de la piel son bien conocidos en la técnica (ver, por ejemplo, Olsen et al., J. Amer. Acad. Dermatol. 26:215-24, 1992), y pueden incluir evaluaciones subjetivas por parte del paciente o de un segunda parte, por ejemplo, un médico tratante. Los métodos objetivos pueden incluir mediciones de la topografía de la piel, tales como las descritas en Grove et al., J. Amer. Acad. Dermatol. 21:631-37 (1989). En las mediciones de topografía de la piel, se hacen réplicas de caucho de silicona a partir de un área pequeña de piel, por ejemplo, un área circular de 1 cm de diámetro. Las réplicas de caucho de silicona capturan las líneas finas y arrugas de la piel. Luego, estas muestras se analizan mediante un procesamiento de imágenes digitales computarizado para proporcionar una medición objetiva de la topografía de la piel. Las mediciones de la topografía de la piel generadas después del procesamiento de imágenes digitales se pueden medir usando los valores Ra y Rz como se describe en Olsen et al., J. Amer. Acad. Dermatol. 37:217-26, 1997, donde Ra representa el área de desviación de las características de la superficie de la piel por encima y por debajo de una línea central promedio, y Rz representa la diferencia entre las alturas máxima y mínima en cinco segmentos iguales del perfil de la superficie de la piel. Una disminución estadísticamente significativa (por ejemplo, P<0.05) en los valores de Ra y Rz en la piel tratada según la presente invención en comparación con la piel no tratada indica una mejora en la piel, como se logra practicando los métodos de la invención.

El uso de las composiciones y métodos de la invención proporciona una serie de ventajas importantes. En algunos casos, las formulaciones tópicas (por ejemplo, cremas y lociones) que incluyen las composiciones de agentes activos retinoides en partículas secas finas son estables en almacenamiento, de modo que la composición y/o las propiedades del agente activo, por ejemplo, color, viscosidad, actividad del agente activo, etc., no se modifican sustancialmente durante períodos de tiempo prolongados, por ejemplo, 1 semana o más, 2 semanas o más, 1 mes o más, 6 meses o más, 1 año o más, bajo temperatura ambiente y elevada, por ejemplo, 40 °C o más, incluyendo 50 °C o más. En algunos casos, las formulaciones tópicas (por ejemplo, cremas y lociones) que incluyen las composiciones de agente activo de retinoides en partículas secas finas exhiben una mayor biodisponibilidad del agente activo en comparación con un control, donde la magnitud del aumento puede ser 2 veces o más, tal como como 5 veces o más, incluyendo 10 veces o más. En algunos casos, las formulaciones tópicas (por ejemplo, cremas y lociones) que incluyen las composiciones de agente activo retinoide en partículas secas finas exhiben una liberación sostenida del agente activo, donde por liberación sostenida se entiende la liberación de cantidad terapéuticamente deseada durante 6 horas o más, tal como 12 horas o más, incluyendo 18 horas o más, por ejemplo, 24 horas o más, incluyendo 2 días o más, por ejemplo, 3 días o más, 4 días o más, 5 días o más, 6 días o más, 7 días o más. En algunos casos, las formulaciones tópicas (por ejemplo, cremas y lociones) que incluyen las composiciones de agente activo de retinoides en partículas secas finas exhiben resultados sinérgicos con respecto a las actividades de salud de la piel de retinoides y calcio, donde la magnitud de los resultados terapéuticos es mayor que la actividad aditiva esperada de estos dos agentes individualmente.

Los siguientes ejemplos se ofrecen a modo de ilustración y no a modo de limitación.

Experimental

I. Preparación de composición de partículas de fosfato de calcio Retinal-Hydroxysomes®

a. Se prepara una composición particulada de fosfato cálcico Hydroxysomes® de retina a partir de 50-80 % en peso de partículas de fosfato cálcico Hydroxysomes® (Laboratory Skin Care, South San Francisco) y de 10 a 30 % en peso de polvo de retina. Los componentes secos se combinan disolviendo retinal en 200 a 600 ml de etanol hasta lograr una solución transparente y luego agregando las partículas de fosfato de calcio Hydroxysomes®. La mezcla se mezcla a temperatura ambiente durante 30 minutos y luego se seca hasta que no queda nada de etanol.

b. Se prepara una composición particulada de fosfato cálcico Hydroxysomes® de retina a partir de 50-80 % en peso de partículas de fosfato cálcico Hydroxysomes® (Laboratory Skin Care, South San Francisco), 10 a 30 % en peso de polvo de retina y 5 a 50 % en peso, incluyendo Del 5 al 20 % en peso, de un componente antioxidante formado por uno o más antioxidantes. Los componentes secos se combinan disolviendo primero el componente antioxidante en 200 a 600 ml de etanol hasta lograr una solución transparente, seguido de la disolución del retinal en etanol hasta lograr una solución transparente y luego agregando las partículas de fosfato de calcio Hydroxysomes®. La mezcla se mezcla a temperatura ambiente durante 30 minutos y luego se seca hasta que no queda nada de etanol. Los componentes antioxidantes empleados incluyen uno o más de los siguientes antioxidantes, tales como dos o más de los siguientes antioxidantes, incluidos 3 o más de los siguientes antioxidantes: tocoferol, tocoferoles mixtos (por ejemplo, una combinación de 2 o más tocoferoles, tales como 8 - tocoferol, Y-tocoferol, a-tocoferol, p-tocoferol), ácido alfa lipoico, hidroxitolueno butilado y palmitato de ascorbilo.

II. Caracterización de composiciones particuladas de fosfato de calcio Retinal-Hydroxysomes®

a. Se prueba la estabilidad de la vida útil de las composiciones producidas como se describe en l.a y l.b anteriores. Se observa que los productos son estables a temperatura ambiente durante 24 meses, 40 °C durante 3 meses y 50 °C durante 1 mes, según se determina mediante un protocolo de HPLC.

Además, se prueban varias formulaciones de las composiciones en formulaciones tópicas a base de agua. Usando análisis de HPLC, se observó que el producto era estable en la formulación a 50 °C durante un mes, donde la cantidad de agente activo disminuyó menos del 2.5 %. Además, se prueban varias formulaciones de las composiciones con un componente antioxidante en formulaciones tópicas a base de agua. Los resultados demostraron que las formulaciones que tienen complejos con componentes antioxidantes como se describió anteriormente exhiben estabilidad en condiciones de prueba de estabilidad aceleradas.

b. La resistencia del retinal a la oxidación cuando se forma complejo con composiciones particuladas de fosfato de calcio Hydroxysomes® y varios componentes antioxidantes se evaluó mediante un ensayo patentado. Los resultados demuestran que los complejos que tienen componentes antioxidantes como se describió anteriormente exhiben estabilidad en condiciones de prueba de estabilidad aceleradas.

Aunque la invención anterior se ha descrito con cierto detalle a modo de ilustración y ejemplo para mayor claridad de comprensión, es fácilmente evidente para los expertos en la técnica a la luz de las enseñanzas de esta invención que se pueden realizar ciertos cambios y modificaciones hecho al mismo sin apartarse del espíritu o alcance de las reivindicaciones adjuntas.

Por consiguiente, lo anterior simplemente ilustra los principios de la invención. Se apreciará que los expertos en la técnica podrán idear diversas disposiciones que, aunque no se describen ni se muestran explícitamente en el presente documento, incorporan los principios de la invención y están incluidos dentro de su espíritu y alcance. Además, todos los ejemplos y el lenguaje condicional mencionados en este documento tienen como objetivo principal ayudar al lector a comprender los principios de la invención y los conceptos aportados por los inventores para promover la técnica, y deben interpretarse como si fueran, entre otros, dichos ejemplos y condiciones. Además, todas las declaraciones aquí que enumeran principios, aspectos y realizaciones de la invención, así como ejemplos específicos de la misma, pretenden abarcar equivalentes estructurales y funcionales de la misma. Además, se pretende que dichos equivalentes incluyan tanto los equivalentes actualmente conocidos como los equivalentes desarrollados en el futuro, es decir, cualquier elemento desarrollado que realice la misma función, independientemente de su estructura. Por lo tanto, el alcance de la presente invención no pretende limitarse a las realizaciones ejemplares mostradas y descritas en el presente documento. Más bien, el alcance y el espíritu de la presente invención se materializan en las reivindicaciones adjuntas.

Claims (13)

REIVINDICACIONES

1. Una composición de retina en partículas secas finas estable durante su vida útil que incluye un retinaldehído presente dentro de los poros de partículas de calcio nanoporosas y/o en la superficie de las partículas y las partículas tienen diámetros que varían de 0.01 a 100 |jm.

2. La composición de retina en partículas secas finas de acuerdo con la reivindicación 1, en la que el porcentaje en peso de retinaldehído en la composición oscila entre 1 y 50.

3. La composición de retina en partículas finas secas de acuerdo con las reivindicaciones 1o 2, en la que las partículas de calcio nanoporosas son partículas de fosfato de calcio nanoporosas.

4. La composición de retina en partículas secas finas de acuerdo con la reivindicación 3, en la que las partículas de fosfato de calcio nanoporosas son partículas de fosfato de calcio nanoporosas, uniformes, rígidas, esféricas y cerámicas.

5. La composición de retina en partículas secas finas de acuerdo con la reivindicación 4, en la que las partículas de fosfato de calcio nanoporosas, uniformes, rígidas y esféricas tienen un diámetro que oscila entre 1 y 10 jm .

6. La composición de retina en partículas secas finas de acuerdo con la reivindicación 5, en la que el diámetro medio aritmético de todas las partículas de las partículas de fosfato de calcio nanoporosas, uniformes, rígidas y esféricas es de 2 jm o menos.

7. La composición de retina en partículas finas secas de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 3 a 6, en la que las partículas nanoporosas de fosfato cálcico comprenden poros que varían en tamaño de 2 nm a 100 nm.

8. La composición de retina en partículas finas secas de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que la composición comprende además un componente antioxidante.

9. La composición de retina en partículas finas secas de acuerdo con la reivindicación 8, en la que el componente antioxidante comprende uno o más de: BHT, palmitato de ascorbilo, ácido tióctico (ácido alfa lipoico), ascorbato de calcio, un tocoferol, una composición de tocoferol mixto y resveratrol.

10. La composición de retina en partículas finas secas de acuerdo con la reivindicación 9, en la que el componente antioxidante se selecciona del grupo que consiste en: BHT y palmitato de ascorbilo, ácido tióctico (ácido alfa lipoico) y ascorbato de calcio, tocoferoles mixtos y ácido tióctico (ácido alfa lipoico) y Resveratrol, y Tocoferoles Mixtos y Ácido Tióctico (Ácido Alfa Lipoico).

11. Una formulación tópica que comprende: la composición retiniana en partículas finas secas de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10; y un vehículo de entrega tópica.

12. Una formulación tópica de acuerdo con la reivindicación 11, en la que el vehículo de administración tópica es un vehículo de administración tópica acuoso.

13. Una formulación tópica de acuerdo con la reivindicación 11 o la reivindicación 12, en la que el vehículo de administración tópica es una crema.