ES2975807T3 - Compuesto farmacéutico que contiene inhibidor del transportador de fosfato dependiente de sodio y adsorbente de fósforo para uso en la prevención, tratamiento o supresión de enfermedad renal crónica, arteriosclerosis asociada con calcificación vascular o calcificación ectópica - Google Patents

Compuesto farmacéutico que contiene inhibidor del transportador de fosfato dependiente de sodio y adsorbente de fósforo para uso en la prevención, tratamiento o supresión de enfermedad renal crónica, arteriosclerosis asociada con calcificación vascular o calcificación ectópica Download PDF

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ES2975807T3 ES21185137T ES21185137T ES2975807T3 ES 2975807 T3 ES2975807 T3 ES 2975807T3 ES 21185137 T ES21185137 T ES 21185137T ES 21185137 T ES21185137 T ES 21185137T ES 2975807 T3 ES2975807 T3 ES 2975807T3
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Yoshihito Ohtake
Naoki Okamoto
Yoshiyuki Ono
Hirotaka Kashiwagi
Atsushi Kimbara
Takeo Harada
Nobuyuki Hori
Yoshihisa Murata
Kazutaka Tachibana
Shota Tanaka
Kenichi Nomura
Mitsuaki Ide
Eisaku Mizuguchi
Yasuhiro Ichida
Shuichi Ohtomo
Naoshi Horiba
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Chugai Pharmaceutical Co Ltd
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Abstract

La presente invención proporciona una composición farmacéutica que contiene, como ingrediente activo, un derivado de dihidropiridazina-3,5-diona o una sal del mismo o un solvato de estos, en donde la composición se administra en combinación con un adsorbente de fósforo. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN
Compuesto farmacéutico que contiene inhibidor del transportador de fosfato dependiente de sodio y adsorbente de fósforo para uso en la prevención, tratamiento o supresión de enfermedad renal crónica, arteriosclerosis asociada con calcificación vascular o calcificación ectópica
Campo técnico
La presente invención se refiere a una composición farmacéutica que contiene un derivado de dihidropiridazin-3,5-diona o una sal de este, o un solvato del compuesto o de la sal. Además, esta invención se refiere a un método para prevenir o tratar una enfermedad seleccionada entre hiperfosfatemia, hiperparatiroidismo secundario, enfermedad renal crónica y arteriosclerosis asociada con la calcificación vascular y a un método para prevenir o suprimir la calcificación ectópica.
Antecedentes de la invención
El fósforo se encuentra en cada célula y constituye el 1 % del peso corporal de una persona. Este elemento juega un papel esencial en el sostenimiento de la vida, como el metabolismo energético de las células. La concentración de fósforo en sangre se determina mediante la absorción en el tracto gastrointestinal y la excreción en el riñón, así como mediante la formación y la resorción ósea, y se ajusta a un nivel constante. La absorción de fósforo en el tracto gastrointestinal se realiza principalmente mediante un transportador de fosfato dependiente de sodio NaPi-IIb (SLC34A2) (Documentos no de patente 1 y 2). El fósforo en la sangre se filtra por el glomérulo renal y se reabsorbe en cantidades necesarias principalmente por NaPi-IIa (SLC34A1) y NaPi-IIc (SLC34A3) en el túbulo renal (Documentos no de patente 1 y 3). El riñón desempeña un papel muy importante en la regulación del fósforoin vivo. En pacientes con insuficiencia renal terminal y en pacientes en diálisis con funciones renales alteradas, el fósforo se acumula en el cuerpo, lo que provoca un aumento de la concentración de fósforo en la sangre, es decir, hiperfosfatemia.
La hiperfosfatemia provoca la calcificación de los tejidos blandos. En particular, la calcificación vascular se considera responsable de la disfunción del corazón, provocando la muerte del paciente. La hiperfosfatemia también provoca una hipersecreción de hormonas paratiroideas, es decir, hiperparatiroidismo secundario, y provoca lesiones óseas. Por lo tanto, la hiperfosfatemia se considera un factor problemático que deteriora el pronóstico y la calidad de vida de los pacientes con insuficiencia renal terminal y de los pacientes en diálisis.
En el tratamiento actual de la hiperfosfatemia, se utilizan adsorbentes de fósforo con el fin de suprimir la absorción de fósforo en el tracto gastrointestinal. Como adsorbentes de fósforo se utilizan adsorbentes poliméricos no metálicos tipificados por carbonato de sevelámero y clorhidrato de sevelámero, preparaciones de sales de calcio tipificadas por carbonato de calcio precipitado o adsorbentes metálicos tipificados por carbonato de lantano. Sin embargo, se ha informado que cada uno de estos adsorbentes tiene reacciones adversas tales como trastornos gastrointestinales que incluyen estreñimiento y diarrea, hipercalcemia causada por un aumento en la concentración de calcio en suero y acumulación de metalesin vivo. Además, estos adsorbentes requieren una ingesta diaria de algunos gramos y por tanto presentan problemas de incumplimiento. Por consiguiente, existe una fuerte demanda para el desarrollo de nuevas terapias para la hiperfosfatemia que mejoren estos problemas de los adsorbentes de fósforo.
La inhibición de NaPi-IIb, que desempeña un papel importante en la absorción de fósforo en el tracto gastrointestinal, puede suprimir la absorción de fósforo en el tracto gastrointestinal, como ocurre con los adsorbentes de fósforo, para disminuir la concentración de fósforo en la sangre (Documentos no de patente 2 y 4). Además, PiT-1 (SLC20A1) y PiT-2 (SLC20A2), que son transportadores de fosfato dependientes de sodio como NaPi-IIb, son parcialmente responsables de la absorción de fósforo en el tracto gastrointestinal (Documentos no de patente 1 y 6). Por lo tanto, se puede esperar que un compuesto que inhiba NaPi-IIb, PiT-1 y PiT-2 produzca un efecto inhibidor de la absorción de fósforo más fuerte y reduzca la concentración de fósforo en la sangre, en comparación con un inhibidor solo para NaPi-IIb. Mientras tanto, la supresión de la absorción de fósforo mediante la inhibición de estos transportadores de fosfato dependientes de sodio se basa en un mecanismo de acción diferente al de los adsorbentes de fósforo utilizados actualmente. Por lo tanto, se puede esperar que el inhibidor del transportador de fosfato dependiente de sodio sirva como un nuevo agente preventivo o terapéutico para la hiperfosfatemia en lugar de los adsorbentes de fósforo convencionales. Se espera además que el inhibidor del transportador de fosfato dependiente de sodio ejerza efectos preventivos o terapéuticos sobre el hiperparatiroidismo secundario y la enfermedad renal crónica al disminuir la concentración de fósforo en sangre (Documento no de patente 5). La enfermedad renal crónica (CKD) es una enfermedad que provoca daño renal persistente (p. ej., proteinuria) o deterioro persistente de la función renal (disminución de la GFR: tasa de filtración glomerular). En 2012, el número de pacientes que padecían la enfermedad en Japón alcanzó los 13,300,000 (Documento no de patente 7), y se deseaba desarrollar un nuevo medicamento para prevenir o tratar la enfermedad renal crónica.
Hasta ahora se ha informado que NTX1942 (Documento de Patente 1) y los compuestos descritos en los Documentos de Patente 2 y 4 son inhibidores de NaPi-IIb. Además, en el documento de patente 3 se ha informado de un compuesto que tiene un esqueleto de piridazina, que menciona el tratamiento de la anemia, la isquemia y la hipoxia mediante la actividad inhibidora de HIF hidroxilasa del compuesto.
Listado de citaciones
Documentos de patente
Documento de patente 1: WO2012/006475
Documento de patente 2: WO2011/136269
Documento de patente 3: WO2011/048611
Documento de patente 4: WO2013/062065
Documentos que no son de patentes
Documento que no es de patente 1: J Pharm Sci. Septiembre de 2011; 100 (9): 3719-30;
Documento que no es de patente 2: J Am Soc Nephrol. Noviembre de 2009; 20 (11): 2348-58;
Documento que no es de patente 3: Pflugers Arch. Febrero de 2004; 447(5): 763-7;
Documento que no es de patente 4: Am J Physiol Renal Physiol. Noviembre de 2011; 301 (5): F1105-13;
Documento que no es de patente 5: Kidney Int. Noviembre de 2003; 64 (5): 1653-61; y
Documento que no es de patente 6: Mol Aspects Med. Abril-junio de 2013; 34 (2-3): 386-95.
Documento que no es de patente 7: Japanese Journal of Nephrology, 2012; 54 (8); 1031-1189
Resumen de la invención
Problema técnico
Existe una fuerte demanda para el desarrollo de un método para prevenir o tratar la hiperfosfatemia, el hiperparatiroidismo secundario, la enfermedad renal crónica y la arteriosclerosis asociada con la calcificación vascular, así como para el desarrollo de un método para prevenir o suprimir la calcificación ectópica que se mejoran en términos de estos problemas de los adsorbentes de fósforo existentes.
Solución al problema
Los presentes inventores han llevado a cabo estudios diligentes a la luz de los problemas descritos anteriormente y encontraron por primera vez que un compuesto representado por la fórmula (I) que se muestra a continuación, que difiere en gran medida en la estructura química de los inhibidores de NaPi-IIb conocidos en la técnica, tiene un excelente efecto inhibidor de NaPi-IIb, efecto inhibidor de PiT-1 o efecto inhibidor de PiT-2, que el compuesto es útil en la prevención o el tratamiento de la hiperfosfatemia, el hiperparatiroidismo secundario, la enfermedad renal crónica y la arteriosclerosis asociada con la calcificación vascular, así como en la prevención o supresión de la calcificación ectópica, y que el compuesto tiene una excelente eficacia farmacológica en estas enfermedades.
Además, los inventores han descubierto por primera vez que la inhibición de uno o más transportadores seleccionados entre PiT-1 y PiT-2 proporciona un efecto excelente en la prevención o el tratamiento de la hiperfosfatemia, el hiperparatiroidismo secundario, la enfermedad renal crónica y la arteriosclerosis asociada con la calcificación vascular (en lo sucesivo denominada "hiperfosfatemia, etc.") y en la prevención o supresión de la calcificación ectópica. Además, los inventores han descubierto que el uso de una sustancia que inhibe uno o más transportadores seleccionados entre NaPi-IIb, PiT-1 y PiT-2 en combinación con un adsorbente de fósforo proporciona un efecto excelente en la prevención o el tratamiento de hiperfosfatemia, etc. y en la prevención o supresión de la calcificación ectópica, y completaron la presente invención.
La presente invención se establece en las reivindicaciones
Una realización de la presente invención utiliza las siguientes composiciones farmacéuticas (1-1) a (1-60):
(1-1) Una composición farmacéutica que comprende un compuesto representado por la fórmula (I) o una sal de este, o un solvato del compuesto o la sal:
Fórmula 1
en donde R<1>, R<4>y R<5>son como se definen en cualquiera de los siguientes (1) y (2):
(1) R<1>es un átomo de hidrógeno o alquilo C1-10;
R<4>es un átomo de hidrógeno, alquilo C1-4opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes Rf, arilo C6-10opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes Rg, (alquil C1-6)carbonilo, (aril C6-10)carbonilo, un grupo -C(O)NR<37>R<38>, cicloalquilo C3-7o heterocicloalquilo de 5 a 8 miembros; y
R<5>es un átomo de hidrógeno o alquilo C1-4;
(2) R<1>y R<5>junto con el átomo de carbono al que están unidos forman un anillo carbocíclico saturado C3-6; y R<4>es como se definió anteriormente; y
R<3>es alquilo C1-10opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes Rh, o R<3>es alquilo C1-4sustituido con Re; cada uno de R<37>y R<38>se selecciona independientemente entre un átomo de hidrógeno y alquilo C1-3;
cada Rh se selecciona independientemente entre un átomo de halógeno, (alcoxi C1-4)carbonilo y un grupo -(O(CH2)a)b-alcoxi C1-4, en donde a es un número entero seleccionado entre 2 a 4, y b es un número entero seleccionado entre 1 a 4;
Re es arilo C6-10opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes Ra, o heteroarilo de 5 a 10 miembros opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes Ra;
cada Rf se selecciona independientemente entre un átomo de halógeno, hidroxi, ciano, carboxi, (alcoxi C1-6)carbonilo, alcoxi C1-6y arilo C6-10opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes Rg;
cada Rg se selecciona independientemente entre un átomo de halógeno, alquilo C1-6, alquinilo C2-6y alcoxi C1-6, en donde cada uno de los grupos alquilo, alquinilo y alcoxi está opcionalmente sustituida con uno o más sustituyentes seleccionados entre hidroxi y ciano;
cada Ra se selecciona independientemente entre un átomo de halógeno, hidroxi, nitro, ciano, (alcoxi C1-4)carbonilo, heterocicloalquiloxi de 3 a 10 miembros (el grupo heterocicloalquiloxi está opcionalmente sustituida con alquilo C1-4opcionalmente sustituido con alcoxi C1-4), alquilo C1-10opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes R<10>, alquenilo C2-10opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes R<15>, alquinilo C2-10opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes R<11>, alcoxi C1-8opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes R<12>, alquiltio C1-4opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes R<13>, un grupo -(O(CH2)q1)q2-NR<41>R<42>(en donde q1 es un número entero seleccionado entre 1 a 4, y q2 es un número entero seleccionado entre 2 a 6), un grupo -(O(CH2)r1)r2-C(O)NR<43>R<44>(donde r1 es un número entero seleccionado entre 1 a 4, y r2 es un número entero seleccionado entre 1 a 4), un grupo -(O(CH2)s1)s2-NR<45>-C(O)R<46>(en donde s1 y s2 son cada uno independientemente un número entero seleccionado entre 2 a 4), un grupo -C(O)NR<47>R<48>, piridinilo, pirrolilo, un grupo -NR<49>R<50>, y un grupo -(O(CH2)y1)y2-O-CH2-C(O)NR<51>R<52>(en donde y1 es un número entero seleccionado entre 1 a 4, y y2 es un número entero seleccionado entre 1 a 4) ;
R<10>, R<11>, R<12>, R<13>y R<15>se seleccionan cada uno independientemente entre un átomo de halógeno, hidroxi, carboxi, alcoxi C1-6opcionalmente sustituido con uno o más grupos hidroxi, (alcoxi C1-4)alcoxi C1-6, (alcoxi C1-4)carbonilo, un grupo -(O(CH2)o)p-OH (en donde o y p son cada uno independientemente un número entero seleccionado entre 2 a 4), cicloalquilo C3-6opcionalmente sustituido con uno o más grupos hidroxi, heterocicloalquilo de 3 a 10 miembros, heteroarilo de 5 a 10 miembros y un grupo -NR<39>R<40>, en donde el grupo heterocicloalquilo de 3 a 10 miembros está opcionalmente sustituida con uno o más sustituyentes seleccionados entre oxo, un átomo de halógeno, alquilo C1-4(en donde el grupo alquilo está opcionalmente sustituida con uno o más grupos hidroxi), (alcoxi C1-4)alquilo C1-4(en donde la fracción alcoxi está opcionalmente sustituida con uno o más grupos hidroxi), alcoxi C1-4, (alcoxi C1-4)carbonilo, alquiltio C1-4, morfolino, (alquil C1-3)sulfonilo y -C(O)NR<53>R<54>;
Ar<1>es arilo C6-10o heteroarilo de 5 a 10 miembros, en donde los grupos arilo y heteroarilo están cada uno opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados entre Rb, Rc y Rd;
Rb, Rc y Rd se seleccionan cada uno independientemente entre alcoxi C1-5opcionalmente sustituido con alcoxi C1-4, un átomo de halógeno, alquilo C1-10opcionalmente sustituido con uno o más átomos de halógeno, un grupo -SF5, ciano, hidroxi, heterocicloalquilo de 5 a 10 miembros opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes R<14>, arilo C6-10opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes R<14>, y heteroarilo de 5 a 10 miembros opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes R<14>;
cada R<14>se selecciona independientemente entre un átomo de halógeno, oxo, ciano, nitro, alquilo C1-4opcionalmente sustituido con uno o más átomos de halógeno, alcoxi C1-4opcionalmente sustituido con uno o más átomos de halógeno, (alcoxi C1-6)carbonilo, un grupo -NR<27>R<28>, un grupo -SO2NR<35>R<36>, alquiltio C1-4y heterocicloalquilo de 5 a 10 miembros; R<27>y R<28>se seleccionan cada uno independientemente entre un átomo de hidrógeno y alquilo C1-4opcionalmente sustituido con (alcoxi C1-4)carbonilo;
R<35>y R<36>se seleccionan cada uno independientemente entre un átomo de hidrógeno y alquilo C1-4;
R<39>es un átomo de hidrógeno o alquilo C1-6, en donde el alquilo está opcionalmente sustituida con hidroxi o alcoxi C1-6;
R<40>es un átomo de hidrógeno, opcionalmente alquilo C1-6sustituido con alcoxi C1-6((alcoxi C1-4)carbonil)alquilo C1-6, alquilo C1-6sustituido con hidroxi, alquilo C1-4sustituido con un grupo -NR<55>R<56>, un grupo -CH((CH2)v1COOR 57)-(CH2)v2-COOR<57>(en donde v1 es un número entero seleccionado entre 0 a 2, y v2 es un número entero seleccionado entre 1 a 3), un grupo -(CH2)w-SO3H (en donde w es un número entero seleccionado entre 1 a 4), un grupo -(CH2)x1-CH(COOH)-(CH2)x2-SO3H (en donde x1 es un número entero seleccionado entre 0 a 2, y x2 es un número entero seleccionado entre 1 a 3), oxacicloalquilo de 3 a 6 miembros, o un grupo -(CH2)t1-O-(CH2)t2-C(O)NR<58>R<59>(en donde t1 y t2 son cada uno independientemente un número entero seleccionado entre 1 a 3);
R<41>es un átomo de hidrógeno o alquilo C1-3;
R<42>es alquilo C1-8sustituido con uno o más grupos hidroxi, o (alcoxi C1-3)alquilo C1-4;
R<43>es un átomo de hidrógeno o alquilo C1-3;
R<44>es alquilo C1-8sustituido con uno o más grupos hidroxi, o
R<43>y R<44>junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos pueden formar morfolino;
R<45>es un átomo de hidrógeno o alquilo C1-3;
R<46>es alquilo C1-6sustituido con uno o más grupos hidroxi;
R<47>es alquilo C1-3;
R<48>es (alcoxi C1-3)alquilo C1-4;
R<49>es un átomo de hidrógeno y alquilo C1-4;
R<50>es -(CH2)z-NR<60>R<61>(z es un número entero seleccionado entre 1 a 4, R<60>es un átomo de hidrógeno o alquilo C1-4, y R<61>es (alcoxi C1-3)alquilo C1-4, o R<60>y R<61>junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos pueden formar morfolino);
R<51>es un átomo de hidrógeno o alquilo C1-4;
R<52>es alquilo C1-8; sustituido con uno o más grupos hidroxi;
R<53>y R<54>se seleccionan cada uno independientemente entre un átomo de hidrógeno y alquilo C1-4;
R<55>es un átomo de hidrógeno o alquilo C1-4;
R<56>es (alquilo C1-4)carbonilo;
R<57>es un átomo de hidrógeno o alquilo C1-4;
R<58>es un átomo de hidrógeno o alquilo C1-3; y
R<59>es alquilo C1-8sustituido con uno o más grupos hidroxi.
(1-2) La composición farmacéutica de (1-1), en donde, en el compuesto representado por la fórmula (I), Rb es opcionalmente alcoxi C1-5sustituido con alcoxi C1-4o un átomo de halógeno;
Rc es un átomo de halógeno, alquilo C1-10opcionalmente sustituido con uno o más átomos de halógeno, o un grupo -SF5; y
Rd es ciano, hidroxi, un átomo de halógeno, alquilo C1-4opcionalmente sustituido con uno o más átomos de halógeno, heterocicloalquilo de 5 a 10 miembros opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes R<14>, arilo C6-10opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes R<14>, o heteroarilo de 5 a 10 miembros opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes R<14>.
(1-3) La composición farmacéutica de (1-1) o (1-2) en donde, en el compuesto representado por la fórmula (I), cada Ra se selecciona independientemente entre un átomo de halógeno, hidroxi, nitro, ciano, (Alcoxi C1-4)carbonilo, heterocicloalquiloxi de 3 a 10 miembros, alquilo C1-10opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes R<10>, alquenilo C2-10opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes R<15>, alquinilo C2-10opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes R<11>, alcoxi C1-8opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes R<12>y alquiltio C1-4opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes R<13>;
R<10>, R<11>, R<12>, R<13>y R<15>se seleccionan cada uno independientemente entre un átomo de halógeno, hidroxi, carboxi, alcoxi C1-6opcionalmente sustituido con uno o más grupos hidroxi, (alcoxil C1-4)carbonilo, un grupo -(O(CH2)o)p-OH (en donde o y p son cada uno independientemente un número entero seleccionado entre 2 a 4), cicloalquilo C3-6opcionalmente sustituido con uno o más grupos hidroxi, heterocicloalquilo de 3 a 10 miembros, heteroarilo de 5 a 10 miembros y un grupo -NR<39>R<40>, en donde el grupo heterocicloalquilo de 3 a 10 miembros está opcionalmente sustituida con uno o más sustituyentes seleccionados entre oxo, un átomo de halógeno y alquilo C1-4(en donde el grupo alquilo está opcionalmente sustituida con uno o más grupos hidroxi); y
R<39>y R<40>se seleccionan cada uno independientemente entre un átomo de hidrógeno y opcionalmente alquilo C1-6sustituido con alcoxi C1-6.
(1-4) La composición farmacéutica de cualquiera de (1-1) a (1-3), en donde, en el compuesto representado por la fórmula (I), heterocicloalquiloxi de 3 a 10 miembros en la definición de Ra es heterocicloalquiloxi de 3 a 6 miembros; heterocicloalquilo de 3 a 10 miembros en la definición de R<10>, R<11>, R<12>, R<13>y R<15>es heterocicloalquilo de 3 a 6 miembros; y
heteroarilo de 5 a 10 miembros en la definición de R<10>, R<11>, R<12>, R<13>y R<15>es heteroarilo de 5 a 6 miembros.
(1-5) La composición farmacéutica de cualquiera de (1-1), (1-2) y (1-4), en donde, en el compuesto representado por la fórmula (I), cada Ra se selecciona independientemente entre un átomo de halógeno, hidroxi, nitro, ciano, (alcoxi C1-4)carbonilo, heterocicloalquiloxi de 3 a 6 miembros (el grupo heterocicloalquiloxi está opcionalmente sustituida con alquilo C1-4opcionalmente sustituido con alcoxi C1-4), alquilo C1-10opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes R<10>, alquinilo C2-10opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes R<11>, alcoxi C1-8opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes R<12>, alquiltio C1-4opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes R<13>, un grupo -(O(CH2)q1)q2-NR<41>R<42>, un grupo -(O(CH2)r1)r2-C(O)NR<43>R<44>, un grupo -(O(CH2)s1)s2-NR<45>-C(O)R<46>, un grupo -C(O)NR<47>R<48>, piridinilo, pirrolilo, un grupo -NR<49>R<50>, y un grupo -(O(CH2)y1)y2-O-CH2-NR<51>R<52>;
R<10>es carboxi, heterocicloalquilo de 3 a 6 miembros, alcoxi C1-6opcionalmente sustituido con uno o más grupos hidroxi, o un grupo -(O(CH2)o)p-OH;
R<11>es hidroxi, carboxi, heterocicloalquilo de 5 o 6 miembros opcionalmente sustituido con uno o más grupos oxo, alcoxi C1-6opcionalmente sustituido con uno o más grupos hidroxi, un grupo -(O(CH2)o)p-OH, cicloalquilo C3-6opcionalmente sustituido con uno o más grupos hidroxi o un grupo -NR<39>R<40>;
R<12>es un átomo de halógeno, hidroxi, carboxi, alcoxi C1-6opcionalmente sustituido con uno o más grupos hidroxi, (alcoxi C1-4)alcoxi C1-6, (alcoxi C1-3)carbonilo, heterocicloalquilo de 3 a 6 miembros, heteroarilo de 5 o 6 miembros, o un grupo -NR<39>R<40>, en donde el grupo heterocicloalquilo de 3 a 6 miembros está opcionalmente sustituida con uno o más sustituyentes seleccionados entre oxo, un átomo de halógeno, alquilo C1-4(en donde el grupo alquilo está opcionalmente sustituida con uno o más grupos hidroxi), (alcoxi C1-4)alquilo C1-4(en donde la fracción alcoxi está opcionalmente sustituida con uno o más grupos hidroxi), alcoxi C1-4, (alcoxi C1-4)carbonilo, alquiltio C1-4, morfolinilo, (alquil C1-3)sulfonilo y -C(O)NR<53>R<54>;
R<13>es heterocicloalquilo de 5 o 6 miembros; y
o y p son cada uno independientemente un número entero seleccionado entre 2 a 4.
(1-6) La composición farmacéutica de cualquiera de (1-1) a (1-5), en donde, en el compuesto representado por la fórmula (I), cada Ra se selecciona independientemente entre un átomo de halógeno, hidroxi, nitro, ciano, (alcoxi C1-4)carbonilo, heterocicloalquiloxi de 3 a 6 miembros, alquilo C1-10opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes R<10>, alquinilo C2-10opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes R<11>, alcoxi C1-8opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes R<12>, y alquiltio C1-4opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes R<13>;
cada R<10>se selecciona independientemente entre carboxi, heterocicloalquilo de 3 a 6 miembros, alcoxi C1-6opcionalmente sustituido con uno o más grupos hidroxi y un grupo -(O(CH2)o)p-OH;
cada R<11>se selecciona independientemente entre hidroxi, carboxi, heterocicloalquilo de 5 o 6 miembros opcionalmente sustituido con uno o más grupos oxo, alcoxi C1-6opcionalmente sustituido con uno o más grupos hidroxi, un grupo -(O(CH2)o)p-OH y cicloalquilo C3-6opcionalmente sustituido con uno o más grupos hidroxi;
cada R<12>se selecciona independientemente entre un átomo de halógeno, hidroxi, alcoxi C1-6opcionalmente sustituido con uno o más grupos hidroxi, (alcoxi C1-3)carbonilo, heterocicloalquilo de 3 a 6 miembros, heteroarilo de 5 o 6 miembros y un grupo -NR<39>R<40>;
R<13>es heterocicloalquilo de 5 o 6 miembros; y
o y p son cada uno independientemente un número entero seleccionado entre 2 a 4.
(1-7) La composición farmacéutica de cualquiera de (1-1), (1-2), (1-4) y (1-5), en donde, en el compuesto representado por la fórmula (I), cada Ra se selecciona independientemente entre un átomo de halógeno, hidroxi, nitro, ciano, alquilo C1-6, (carboxi)alquilo C1-8, (morfolino)alquilo C1-4, [HO-(CH2)oO)p]alquilo C1-6, (alcoxi C1-6)alquilo C1-8(el alcoxi C1-6está opcionalmente sustituida con uno o más grupos hidroxi), alcoxi C1-6opcionalmente sustituido con uno o más átomos de halógeno, [N-((alcoxi C1-3)alquilo C1-4)-N-(alquilo C1-3)amino]alcoxi C1-4, alcoxi C1-6sustituido con uno o más grupos hidroxi, ((alcoxi C1-3)carbonilo)alcoxi C1-3, (Alcoxi C1-6)alcoxi C1-8(el alcoxi C1-6está opcionalmente sustituida con uno o más grupos hidroxi), (alcoxi C1-3(alcoxi C1-4))alcoxi C1-4, (carboxi)alcoxi C1-8, (heterocicloalquilo de 3 a 6 miembros)alcoxi C1-6(la fracción heterocicloalquilo está opcionalmente sustituida con uno o más sustituyentes seleccionados entre oxo, un átomo de halógeno, alquilo C1-4(en donde el alquilo está opcionalmente sustituida con uno o más grupos hidroxi), (alcoxi C1-4)alquilo C1-4(en donde la fracción alcoxi está opcionalmente sustituida con uno o más grupos hidroxilo), alcoxi C1-4, (alcoxi C1-4)carbonilo, alquiltio C1-4, morfolino, (alquilo 1-3)sulfonilo y (di(alquil C1-3)amino)carbonilo), alcoxi C1-4sustituido con un grupo -NH-CH((CH2)v1COOR<57>) -(CH2)v2-COOR<57>, [N-(oxacicloalquilo de 3 a 6 miembros)-N-(alquil C1-3)amino]alcoxi C1-4, [N,N-di((hidroxi)alquil C1-4)-amino]alcoxi C1-4, [N-((alcoxi C1-3)carbonilo)alquilo C1-3-N-(alquilo C1-3)amino]alcoxi C1-4, (piridinil)alcoxi C1-4, (pirimidinil)alcoxi C1-4, (1,2,4-triazolil)alcoxi C1-4, [N-(hidroxi)alquil C1-4-N-(alquil C1-3)amino]alcoxi C1-4, [N,N-di((alcoxi C1-3)alquil C1-4)amino]alcoxi C1-6, [N,N-di(alquil C1-3)amino]alcoxi C1-6, [N-[N-(alquil C1-4)carbonil- N-(alquil C1-3)amino]alquil C1-4-N-(alquil C1-3)amino]alcoxi C1-4, [N-[N-(alquil C1-4)carbonil-amino]alquil C1-4-N-(alquil C1-3)amino]alcoxi C1-4, un grupo -(O(CH2)r1)r2-C(O)NR<43>R<44>, un grupo -(O(CH2)q1)q2-NR<41>R<42>, alcoxi C1-4sustituido con un grupo -NH-(CH2)w-SO3H, alcoxi C1-4sustituido con un grupo -NH-(CH2)x1CH(COOH)-(CH2)x2-SO3H, un grupo -(O(CH2)s1)s2-NR<45>-C(O)R<46>, un grupo -C(O)NR<47>R<48>, piridinilo, un grupo -NR<49>R<50>, un grupo -(O(CH2)y1)y2-O-CH2-C(O)NR<51>R<52>, (carboxi)alquinilo C2-6, (heterocicloalquilo de 5 a 6 miembros)alquinilo C2-6(el heterocicloalquilo está opcionalmente sustituida con uno o más grupos oxo), alquinilo C2-8opcionalmente sustituido con uno o más grupos hidroxi, [HO-((CH2)oO)p]alquinilo C2-8, (alcoxi C1-6)alquinilo C2-8(el alcoxi está opcionalmente sustituida con uno o más grupos hidroxi), (cicloalquil C3-6)alquinilo C2-6(el cicloalquilo está opcionalmente sustituida con uno o más grupos hidroxi), [N-((alcoxi C1-3)alquil C1-4)-N-(alquil C1-3)amino]alquinilo C2-6, (alcoxi C1-3)carbonilo, (morfolino)alquiltio C1-4(el morfolino está opcionalmente sustituida con uno o más grupos oxo), oxacicloalquiloxi de 3 a 6 miembros, o heterocicloalquiloxi de 4 a 6 miembros que contiene nitrógeno (la fracción heterocicloalquilo que contiene nitrógeno está opcionalmente sustituida con un sustituyente seleccionado entre (alcoxi C1-3)alquilo C1-4y alquilo C1-3).
(1-8) La composición farmacéutica de cualquiera de (1-1), (1-2), (1-4), (1-5) y (1-7), en donde, en el compuesto representado por el de fórmula (I), cada Ra se selecciona independientemente entre un átomo de halógeno, hidroxi, ciano, alquilo C1-6, (carboxi)alquilo C1-8, (morfolino)alquilo C1-4, (alcoxi C1-6)alquilo C1-8(el alcoxi está sustituido con uno o más grupos hidroxi), alcoxi C1-6opcionalmente sustituido con uno o más átomos de halógeno, [N-((alcoxi C1-3)alquil C1-4)-N-(alquilo C1-3)amino]alcoxi C1-4, (morfolino)alcoxi C1-6(la fracción morfolino puede estar sustituida con uno o dos sustituyentes seleccionados entre oxo y alquilo C1-3), (alcoxi C1-6)alcoxi C1-8(el alcoxi C1-6está opcionalmente sustituido con uno o más grupos hidroxi), (alcoxi C1-3(alcoxi C1-4))alcoxi C1-4, (carboxi)alcoxi C1-8, (pirrolidinil)alcoxi C1-4(la fracción pirrolidinilo está opcionalmente sustituida con (alcoxi C1-4)alquilo C1-3, alcoxi C1-4sustituido con un grupo -NH-CH((CH2)v1COOR<57>)-(CH2)v2-COOR<57>, [N-(oxetanil)-N-(alquil C1-3)amino]alcoxi C1-4, [N,N-di(alquil C1-3)amino]alcoxi C1-6, un grupo -(O(CH2)r1)r2-C(O)NR<43>R<44>, un grupo -(O(CH2)q1)q2-NR<41>R<42>, alcoxi C1-4sustituido con un grupo -NH-(CH2)w-SO3H, alcoxi C1-4sustituido con un grupo -NH-(CH2)x1-CH(COOH)-(CH2)x2-SO3H, (carboxi)alquinilo C2-6, (morfolino)alquinilo C2-6, alquinilo C2-8opcionalmente sustituido con uno o más grupos hidroxi, [HO-((CH2)oO)p]alquinilo C2-8, (alcoxi C1-6)alquinilo C2-8(el alcoxi está sustituido con uno o más grupos hidroxi), y (alcoxi C1-3)carbonilo.
(1-9) La composición farmacéutica de cualquiera de (1-1) a (1-8), en donde, en el compuesto representado por la fórmula (I), cada Ra se selecciona independientemente entre un átomo de halógeno, hidroxi, ciano, alquilo C1-3, (carboxi)alquilo C1-8, (alcoxi C1-6)alquilo C1-8(el alcoxi está sustituido con uno o más grupos hidroxi), alcoxi C1-3opcionalmente sustituido con uno o más átomos de halógeno, [N-((alcoxi C1-3)alquil C1-4)-N-(alquil C1-3)amino]alcoxi C1-4, (morfolino)alcoxi C1-6, (alcoxi C1-6)alcoxi C1-8(el alcoxi está opcionalmente sustituida con uno o más grupos hidroxi), (carboxi)alquinilo C2-6, (morfolino)alquinilo C2-6, alquinilo C2-8opcionalmente sustituido con uno o más grupos hidroxi, [HO-((CH2)oO)p]alquinilo C2-8, (alcoxi C1-6)alquinilo C2-8(el alcoxi está sustituido con uno o más grupos hidroxi) y (alcoxi C1-3)carbonilo.
(1-10) La composición farmacéutica de cualquiera de (1-1) a (1-9), en donde, en el compuesto representado por la fórmula (I), R<3>es metilo sustituido con Re.
(1-11) La composición farmacéutica de cualquiera de (1-1) a (1-10), en donde, en el compuesto representado por la fórmula (I), R<3>es bencilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes Ra en el anillo de benceno.
(1-12) La composición farmacéutica de cualquiera de (1-1) a (1-11), en donde, en el compuesto representado por la fórmula (I), R<3>es bencilo opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes Ra en el anillo de benceno.
(1-13) La composición farmacéutica de cualquiera de (1-1) a (1-6) y (1-10) a (1-12), en donde, en el compuesto representado por la fórmula (I), Re es fenilo opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes Ra;
los uno a tres sustituyentes Ra son un sustituyente seleccionado entre Ri, Rj y Rk, dos sustituyentes seleccionados entre combinaciones de Ri y Rj, Ri y Rk, y Rj y Rk, o tres sustituyentes Ri, Rj y Rk;
Ri es un átomo de halógeno o alcoxi C1-3;
Rj es un átomo de halógeno, nitro o ciano; y
Rk es hidroxi, un átomo de halógeno, (alcoxi C1-4)carbonilo, heterocicloalquiloxi de 5 a 10 miembros (el grupo heterocicloalquiloxi está opcionalmente sustituida con alquilo C1-4opcionalmente sustituido con alcoxi C1-4), alquilo C1-10opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes R<10>, alquenilo C2-10opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes R<15>, alquinilo C2-10opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes R<11>, alcoxi C1-8opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes R<12>, alquiltio C1-4opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes R<13>, un grupo -(O(CH2)q1)q2-NR<41>R<42>, un grupo -(O(CH2)r1)r2-C(O)NR<43>R<44>, un grupo -(O(CH2)s1)s2-NR<45>-C(O)R<46>, un grupo-C(O)NR<47>R<48>, piridinilo, pirrolilo, un grupo -NR<49>R<50>o un grupo -(O(CH2)y1)y2-O-CH2-C(O)NR<51>R<52>.
(1-14) La composición farmacéutica de (1-13), en donde, en el compuesto representado por la fórmula (I), Rk es hidroxi, un átomo de halógeno, (alcoxi C1-4)carbonilo, heterocicloalquiloxi de 3 a 6 miembros (el grupo heterocicloalquiloxi está opcionalmente sustituida con alcoxi C1-4opcionalmente sustituido con alquilo C1-4), alquilo C1-10opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes R<10>, alquinilo C2-10opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes R<11>, alcoxi C1-8opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes R<12>, alquiltio C1-4opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes R<13>, un grupo -(O(CH2)q1)q2-NR<41>R<42>, un grupo -(O(CH2)r1)r2-C(O)NR<43>R<44>, un grupo -(O(CH2)s1)s2-NR<45>-C(O)R<46>, un grupo -C(O)NR<47>R<48>, piridinilo, pirrolilo, un grupo -NR<49>R<50>, o un grupo -(O(CH2)y1)y2-O-CH2-C(O)NR<51>R<52>;
cada R<10>es independientemente carboxi, hidroxi, morfolinilo, alcoxi C1-6opcionalmente sustituido con uno o más grupos hidroxi, o un grupo -(O(CH2)o)p-OH;
cada R<11>es independientemente hidroxi, carboxi, morfolinilo opcionalmente sustituido con uno o más grupos oxo, alcoxi C1-6opcionalmente sustituido con uno o más grupos hidroxi, un grupo -(O(CH2)o)p-OH, cicloalquilo C3-6opcionalmente sustituido con uno o más grupos hidroxi o un grupo -NR<39>R<40>;
R<12>es un átomo de halógeno, hidroxi, carboxi, alcoxi C1-6opcionalmente sustituido con uno o más grupos hidroxi, (alcoxi C1-4)alcoxi C1-6, (alcoxi C1-3)carbonilo, heterocicloalquilo de 3 a 6 miembros, heteroarilo de 5 o 6 miembros que contiene un átomo de nitrógeno, o un grupo -NR<39>R<40>,
en donde el grupo heterocicloalquilo de 3 a 6 miembros está opcionalmente sustituida con uno o más sustituyentes seleccionados entre oxo, un átomo de halógeno, alquilo C1-4(en donde el grupo alquilo está opcionalmente sustituida con uno o más grupos hidroxi), (C1-4alcoxi)alquilo C1-4(en donde la fracción alcoxi está opcionalmente sustituida con uno o más grupos hidroxi), alcoxi C1-4, (alcoxi C1-4)carbonilo, alquiltio C1-4, morfolinilo, (alquil C1-3)sulfonilo y -C(O)NR<53>R<54>;
R<13>es morfolinilo; y
o y p son cada uno independientemente un número entero seleccionado entre 2 a 4.
(1-15) La composición farmacéutica de cualquiera de (1-1) a (1-6) y (1-10) a (1-13), en donde, en el compuesto representado por la fórmula (I), Re es fenilo opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes Ra;
los uno a tres sustituyentes Ra son un sustituyente seleccionado entre Ri, Rj y Rk, dos sustituyentes seleccionados entre combinaciones de Ri y Rj, Ri y Rk, y Rj y Rk, o tres sustituyentes Ri, Rj y Rk;
Ri es un átomo de halógeno o alcoxi C1-3;
Rj es un átomo de halógeno, nitro o ciano; y
Rk es hidroxi, un átomo de halógeno, (alcoxi C1-4)carbonilo, heterocicloalquiloxi de 5 a 10 miembros, alquilo C1-10opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes R<10>, alquenilo C2-10opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes R<15>, alquinilo C2-10opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes R<11>, alcoxi C1-8opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes R<12>, o alquiltio C1-4opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes R13.
(1-16) La composición farmacéutica de (1-14) o (1-15), en donde, en el compuesto representado por la fórmula (I), Rk es hidroxi, un átomo de halógeno, (alcoxi C1-4)carbonilo, heterocicloalquiloxi de 3 a 6 miembros, alquilo C1-10; opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes R<10>, alquinilo C2-10opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes R<11>, alcoxi C1-8opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes R<12>, o alquiltio C1-4opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes R<13>;
cada R<10>se selecciona independientemente entre hidroxi, carboxi, morfolinilo, alcoxi C1-6opcionalmente sustituido con uno o más grupos hidroxi y un grupo -(O(CH2)o)p-OH;
cada R<11>se selecciona independientemente entre hidroxi, carboxi, morfolinilo opcionalmente sustituido con uno o más grupos oxo, alcoxi C1-6opcionalmente sustituido con uno o más grupos hidroxi, un grupo -(O(CH2)o)p-OH, y cicloalquilo C3-6opcionalmente sustituido con uno o más grupos hidroxi;
cada R<12>se selecciona independientemente entre un átomo de halógeno, hidroxi, alcoxi C1-6opcionalmente sustituido con uno o más grupos hidroxi, (alcoxi C1-3)carbonilo, heterocicloalquilo de 3 a 6 miembros, piridinilo, pirrolilo y un grupo -NR<39>R<40>;
R<13>es morfolinilo; y
o y p son cada uno independientemente un número entero seleccionado entre 2 a 4.
(1-17) La composición farmacéutica de (1-13) o (1-14), en donde, en el compuesto representado por la fórmula (I), Rk es un átomo de halógeno, hidroxi, alquilo C1-6, (carboxi)alquilo C1-8, (morfolino)alquilo C1-4, [HO-((CH2)o O)p]alquilo C1-6, (alcoxi C1-6)alquilo C1-8(el alcoxi está opcionalmente sustituida con uno o más grupos hidroxi), alcoxi C1-6opcionalmente sustituido con uno o más átomos de halógeno, [N-((alcoxi C1-3)alquil C1-4)-N-(alquil C1-3)amino]alcoxi C1-4, alcoxi C1-6sustituido con uno o más grupos hidroxi, ((alcoxi C1-3)carbonil)alcoxi C1-3, (alcoxi C1-6)alcoxi C1-8(el alcoxi C1-6está opcionalmente sustituida con uno o más grupos hidroxi), (alcoxi C1-3(alcoxi C1-4))alcoxi C1-4, (carboxi)alcoxi C1-8, heterocicloalquil (de 3 a 6 miembros)alcoxi C1-6(la fracción heterocicloalquilo contiene de uno a tres heteroátomos seleccionados entre O o N, y está opcionalmente sustituida con uno o más sustituyentes seleccionados entre oxo, un átomo de halógeno, alquilo C1-4(en donde la fracción alquilo está opcionalmente sustituida con uno o más grupos hidroxi), (alcoxi C1-4)alquilo C1-4(la fracción alcoxi está opcionalmente sustituida con uno o más grupos hidroxi), alcoxi C1-4, (alcoxi C1-4)carbonilo, alquiltio C1-4, morfolino, (alquil C1-3)sulfonilo y (di(alquil C1-3)amino)carbonilo, alcoxi C1-4sustituido con un grupo -NH-CH((CH2)v1COOR<57>)-(CH2)v2-COOR<57>, [N-(oxacicloalquilo de 3 a 6 miembros)-N-(alquil C1-3)amino]alcoxi C1-4, [N,N-di((hidroxi)alquil C1-4)-amino]alcoxi C1-4, [N-((alcoxi C1-3)-carbonil)alquil C1-3-N-(alquil C1-3)amino]alcoxi C1-4, (piridinil)alcoxi C1-4, (pirimidinil)alcoxi C1-4, (1,2,4-triazolil)alcoxi C1-4, [N-(hidroxi)alquil C1-4-N-(alquil C1-3)amino]alcoxi C1-4, [N,N-di(alcoxi C1-3(alquil C1-3))amino]alcoxi C1-6, [N,N-di(alquil C1-3)amino]alcoxi C1-6, [N-[N-(alquil C1-4)carbonil-N-(alquil C1-3)amino]alquil C1-4-N-(alquil C1-3)amino]alcoxi C1-4, [N-[N-(alquil C1-4)carbonil-amino]alquil C1-4-N-(alquil C1-3)amino]alcoxi C1-4, un grupo -(O(CH2)r1)r2-C(O)NR<43>R<44>, un grupo -(O(CH2)q1)q2-NR<41>R<42>, alcoxi C1-4sustituido con un grupo -NH-(CH2)w-SO3H, alcoxi C1-4sustituido con un grupo -NH-(CH2)x1-CH(COOH)-(CH2)x2-SO3H, un grupo -(O(CH2)s1)s2-NR<45>-C(O)R<46>, un grupo -C(O)NR<47>R<48>, piridinilo, un grupo -NR<49>R<50>, un grupo -(O(CH2)y1)y2-O-CH2-C(O)NR<51>R<52>, (carboxi)alquinilo C2-8, (morfolino)alquinilo C2-6(el morfolino está opcionalmente sustituida con uno o más grupos oxo), alquinilo C2-8opcionalmente sustituido con uno o más grupos hidroxi, (HO-(CH2)oO)p]alquinilo C2-8, (alcoxi C1-6)alquinilo C2-8(el alcoxi está opcionalmente sustituida con uno o más grupos hidroxi), (cicloalquil C3-6)alquinilo C2-6(el cicloalquilo está opcionalmente sustituida con uno o más grupos hidroxi), (alcoxi C1-3)carbonilo, (morfolino)alquiltio C1-4, oxacicloalquiloxi de 3 a 6 miembros o heterocicloalquiloxi de 3 a 6 miembros que contiene nitrógeno (la fracción heterocicloalquilo que contiene nitrógeno está opcionalmente sustituida con un sustituyente seleccionado entre (alcoxi C1-3)alquilo C1-4y alquilo C1-3).
(1-18) La composición farmacéutica de (1-13), (1-14) o (1-17), en donde, en el compuesto representado por la fórmula (I), Rk es hidroxi, un átomo de halógeno, alquilo C1-6, (carboxi)alquilo C1-8, (morfolino)alquilo C1-4, (alcoxi C1-6)alquilo C1-8(el alcoxi está sustituido con uno o más grupos hidroxi), alcoxi C1-6opcionalmente sustituido con uno o más átomos de halógeno, [N-((alcoxi C1-3)alquil C1-4)-N-(alquil C1-3)amino]alcoxi C1-4, (morfolino)alcoxi C1-6, (alcoxi C1-6)alcoxi C1-8(el alcoxi C1-6está opcionalmente sustituida con uno o más grupos hidroxi), (alcoxi C1-3(alcoxi C1-4))alcoxi C1-4, (carboxi)alcoxi C1-8, (pirrolidinilo)alcoxi C1-4(la fracción pirrolidinilo está sustituida con (alcoxi C1-4)alquilo C1-3), alcoxi C1-4sustituido con un grupo -NH-CH((CH2)v1COOR<57>)-(CH2)v2-COOR<57>, [N-(oxetanil)-N-(alquil C1-3)amino]alcoxi C1-4, [N,N-di(alquil C1-3)amino]alcoxi C1-6, un grupo -(O(CH2)r1)r2-C(O)NR<43>R<44>, un grupo -(O(CH2)q1)q2-NR<41>R<42>, alcoxi C1-4sustituido con un grupo -NH-(CH2)w-SO3H, alcoxi C1-4sustituido con un grupo -NH-(CH2)x1-CH(COOH)-(CH2)x2-SO3H, (carboxi)alquinilo C2-8, (morfolino)alquinilo C2-6, alquinilo C2-8opcionalmente sustituido con uno o más grupos hidroxi, [HO-((CH2)oO)p]alquinilo C2-8, (alcoxi C1-6)alquinilo C2-8(el alcoxi está sustituido con uno o más grupos hidroxi), o (alcoxi C1-3)carbonilo.
(1-19) La composición farmacéutica de cualquiera de (1-13) a (1-18), en donde, en el compuesto representado por la fórmula (I), Rk es hidroxi, un átomo de halógeno, alquilo C1-6, (carboxi)alquilo C1-8, (alcoxi C1-6)alquilo C1-8(el alcoxi está sustituido con uno o más grupos hidroxi), alcoxi C1-3opcionalmente sustituido con uno o más átomos de halógeno, [N-((alcoxi C1-3)alquil C1-4)-N-(alquil C1-3)amino]alcoxi C1-4, (morfolino)alcoxi C1-6, (alcoxi C1-6)alcoxi C1-8(el alcoxi C1-6está sustituido con uno o más grupos hidroxi), (carboxi)alquinilo C2-8, (morfolino)alquinilo C2-6, alquinilo C2-8opcionalmente sustituido con uno o más grupos hidroxi, [HO-((CH2)oO)p]alquinilo C2-8, (alcoxi C1-6)alquinilo C2-8(el alcoxi está sustituido con uno o más grupos hidroxi) o (alcoxi C1-3)carbonilo.
(1-20) La composición farmacéutica de cualquiera de (1-1) a (1-19), en donde, en el compuesto representado por la fórmula (I), R<1>, R<4>y R<5>son los definidos en cualquiera de los siguientes (1) y (2):
(1) R<1>es un átomo de hidrógeno o alquilo C1-6;
R<4>es alquilo C1-4opcionalmente sustituido con uno o más átomos de halógeno, o fenilo; y
R<5>es n átomos de hidrógeno o alquilo C1-4;
(2) R<1>y R<5>junto con el átomo de carbono al que están unidos forman un anillo carbocíclico saturado C3-6; y R<4>es como se definió anteriormente; y
(1-21) La composición farmacéutica de cualquiera de (1-1) a (1-20), en donde, en el compuesto representado por la fórmula (1), R<1>es alquilo C1-6;
R<4>es alquilo C1-4, opcionalmente sustituido con uno o más átomos de halógeno, o fenilo; y
R<5>es un átomo de hidrógeno o alquilo C1-4.
(1-23) La composición farmacéutica de cualquiera de (1-1) a (1-20), en donde, en el compuesto representado por la fórmula (I), R<1>y R<5>junto con el átomo de carbono al que están unidos forman un anillo carbocíclico saturado C3-6; y R<4>es alquilo C1-4.
(1-24) La composición farmacéutica de cualquiera de (1-1) a (1-4), (1-10) a (1-12) y (1-20), en donde, en el compuesto representado por la fórmula (I), R<1>, R<4>y R<5>son como se definen en los siguientes (1) o (2):
(1) R<1>es alquilo C1-6;
R<4>es fenilo o alquilo C1-4opcionalmente sustituido con un átomo de halógeno; y
R<5>es un átomo de hidrógeno o alquilo C1-4; o
(2) R<1>y R<5>junto con el átomo de carbono al que están unidos forman un anillo carbocíclico saturado C3-6; y R<4>es como se definió anteriormente;
R<3>es alquilo C1-4sustituido con Re;
Re es fenilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes Ra;
cada Ra se selecciona independientemente entre un átomo de halógeno, alquinilo C2-6opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes R<11>, alcoxi C1-6opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes R<12>, heterocicloalquiloxi de 3 a 6 miembros (el grupo heterocicloalquiloxi está opcionalmente sustituida con alquilo C1-4opcionalmente sustituido con alcoxi C1-4), un grupo -(O(CH2)q1)q2-NR<41>R<42>, un grupo -(O(CH2)r1)r2-C(O)NR<43>R<44>, un grupo -(O(CH2)s1)s2-NR45-C(O)R<46>, un grupo -C(O)NR<47>R<48>, piridinilo, pirrolilo, un grupo -NR<49>R<50>y un grupo -(O(CH2)y1)y2-O-CH2-C(O)NR<51>R<52>; R<11>y R<12>se seleccionan cada uno independientemente entre átomo de halógeno, hidroxi, carboxi, alcoxi C1-6opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi, (alcoxi C1-4)alcoxi C1-6, heterocicloalquilo de 3 a 6 miembros, heteroarilo de 5 a 6 miembros y un grupo -NR<39>R<40>, en donde el grupo heterocicloalquilo de 3 a 6 miembros está opcionalmente sustituida con uno o dos sustituyentes seleccionados entre oxo, un átomo de halógeno, alquilo C1-4(en donde el grupo alquilo está opcionalmente sustituida con uno o más grupos hidroxi), (alcoxi C1-4)alquilo C1-4(en donde la fracción alcoxi está opcionalmente sustituida con uno o más grupos hidroxi), alcoxi C1-4, (alcoxi C1-4)carbonilo, alquiltio C1-4, morfolino, (alquil C1-3)sulfonilo y -C(O)NR<53>R<54>;
Ar<1>es fenilo o heteroarilo de 5 o 6 miembros, en donde cada uno de los grupos fenilo y heteroarilo está opcionalmente sustituida con uno a tres sustituyentes seleccionados entre Rb, Rc y Rd;
Rb, Rc y Rd se seleccionan cada uno independientemente entre un átomo de halógeno, alquilo C1-4opcionalmente sustituido con uno o más átomos de halógeno, fenilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes R<14>y heteroarilo de 5 o 6 miembros opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes R<14>; y
cada R<14>se selecciona independientemente entre un átomo de halógeno, ciano, alquilo C1-4opcionalmente sustituido con uno o más átomos de halógeno, alcoxi C1-4, un grupo -SO2NR<35>R<36>(en donde R<35>y R<36>se seleccionan cada uno independientemente entre alquilo C1-4) y alquiltio C1-4.
(1-25) La composición farmacéutica de cualquiera de (1-1) a (1-7), (1-10) a (1-12), (1-20) y (1-24), en donde, en el compuesto representado por la fórmula (I), cada Ra se selecciona independientemente entre un átomo de halógeno, [N-((alcoxi C1-3)alquil C1-4)-N-(alquil C1-3)amino]alcoxi C1-4, (alcoxi C1-4)alcoxi C1-6(la fracción alcoxi C1-4está opcionalmente sustituida con uno o más grupos hidroxi), (alcoxi C1-3(alcoxi C1-4))alcoxi C1-4, (carboxi)alcoxi C1-6, (heterocicloalquilo de 3 a 6 miembros)alcoxi C1-6(la fracción heterocicloalquilo está opcionalmente sustituida con uno o dos sustituyentes seleccionados entre oxo, un átomo de halógeno, alquilo C1-4(el alquilo está opcionalmente sustituida con uno o más grupos hidroxi), (alcoxi C1-4)alquilo C1-4(la fracción alcoxi está opcionalmente sustituida con uno o más grupos hidroxi), alcoxi C1-4, (alcoxi C1-4)carbonilo, alquiltio C1-4, morfolino, (alquil C1-3)sulfonilo y (di(alquil C1-3)amino)carbonilo), alcoxi C1-4sustituido con un grupo -NH-CH((CH2)v1COOR<57>)-(CH2)v2-COOR<57>, [N-(oxacicloalquilo de 3 a 6 miembros)-N-(alquil C1-3)amino]alcoxi C1-4, [N,N-di((hidroxi)alquil C1-4)-amino]alcoxi C1-4, [N-((alcoxi C1-3)carbonil)alquil C1-3-N-(alquil C1-3)amino]alcoxi C1-4, (1,2,4-triazolil)alcoxi C1-4, [N-(hidroxi)alquil C1-4-N-(alquil C1-3)amino]alcoxi C1-4, [N,N-di((alcoxi C1-3)alquil C1-4)amino]alcoxi C1 -6, [N,N-di(alquil C1-3)amino]alcoxi C1-6, [N-[N-(alquil C1-4)carbonil-N-(alquil C1-3)amino]alquil C1-4-N-(alquil C1-3)amino]alcoxi C1-4, [N-[-N-(alquil C1-4)carbonilamino]alquil C1-4-N-(alquil C1-3)amino]alcoxi C1-4, alcoxi C1-6opcionalmente sustituido con uno o más átomos de halógeno, un grupo -(O(CH2)r1)r2-C(O)NR<43>R<44>, un grupo -(O(CH2)q1)q2-NR<41>R<42>, alcoxi C1-4sustituido con un grupo -NH-(CH2)w-SO3H, alcoxi C1-4sustituido con un grupo -NH-(CH2)x1-CH(COOH)-(CH2)x2-SO3H, un grupo -(O(CH2)s1)s2NR<45>-C(O)R<46>, un grupo -C(O)NR<47>R<48>, piridinilo, un grupo -NR<49>R<50>, un grupo -(O(CH2)y1)y2-O-CH2-C(O)NR<51>R<52>, (heterocicloalquilo de 3 a 6 miembros))alquinilo C2-6(la fracción heterocicloalquilo está opcionalmente sustituida con un grupo oxo), [N-((alcoxi C1-3)alquil C1-4-N-(alquil C1-3)amino]alquinilo C2-6, alquinilo C2-8opcionalmente sustituido con uno o más grupos hidroxi, oxacicloalquiloxi de 3 a 6 miembros, o heterocicloalquiloxi de 4 a 6 miembros que contiene nitrógeno (la fracción heterocicloalquilo está opcionalmente sustituida con un sustituyente seleccionado entre (alcoxi C1-3)alquilo C1-4y alquilo C1-3).
(1-26) La composición farmacéutica de cualquiera de (1-1) a (1-4), (1-10) a (1-13) y (1-20) a (1-25), en donde, en el compuesto representado por la fórmula (I), Re es fenilo opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes Ra; los uno a tres sustituyentes Ra son un sustituyente seleccionado entre Ri, Rj y Rk, dos sustituyentes seleccionados entre combinaciones de Ri y Rj, Ri y Rk, y Rj y Rk, o tres sustituyentes Ri, Rj y Rk;
Ri es un átomo de halógeno;
Rj es un átomo de halógeno; y
Rk es un átomo de halógeno, heterocicloalquiloxi de 3 a 6 miembros (la fracción heterocicloalquilo comprende un heteroátomo seleccionado entre O y N y está opcionalmente sustituida con alquilo C1-6opcionalmente sustituido con alcoxi C1-4), opcionalmente alquinilo C2-6sustituido con R<11>, opcionalmente alcoxi C1-6sustituido con R<12>, un grupo -(O(CH2)q1)q2-NR<41>R<42>, un grupo -(O(CH2)r1)r2-C(O)NR<43>R<44>, un grupo -(O(CH2)s1)s2-NR<45>-C(O)R<46>, un grupo -C(O)NR<47>R<48>, un grupo -NR<49>R<50>, o un grupo -(O(CH2)y1)y2-O-CH2-C(O)NR<51>R<52>.
(1-27) La composición farmacéutica de cualquiera de (1-24) y (1-26), en donde, en el compuesto representado por la fórmula (I), R<11>es morfolino;
R<12>se selecciona entre heterocicloalquilo de 5 a 6 miembros que contiene uno o dos heteroátomos seleccionados entre O y N, (alcoxi C1-4)alcoxi C1-6o un grupo -NR<39>R<40>.
(1-28) La composición farmacéutica de cualquiera de (1-13), (1-14), (1-17) y (1-26), en donde, en el compuesto representado por la fórmula (I), Rk es [N-((alcoxi C1-3)alquil C1-4)-N-(alquil C1-3)amino]alcoxi C1-4, (alcoxi C1-4)alcoxi C1-6(la fracción alcoxi C1-4está opcionalmente sustituida con uno o más grupos hidroxi), (alcoxi C1-3(alcoxi C1-4))alcoxi C1-4, (carboxi)alcoxi C1-6, heterocicloalquil (de 3 a 6 miembros)alcoxi C1-6(la fracción heterocicloalquilo comprende de uno a tres heteroátomos que se seleccionan entre O o N y está opcionalmente sustituida con uno o dos sustituyentes seleccionados entre oxo, un átomo de halógeno, alquilo C1-4(en donde la fracción alquilo está opcionalmente sustituida con uno o más grupos hidroxi), (alcoxi C1-4)alquilo C1-4(la fracción alcoxi está opcionalmente sustituida con uno o más grupos hidroxi), alcoxi C1-4, (alcoxi C1-4)carbonilo, alquiltio C1-4, morfolino, (alquil C1-3)sulfonilo y (di(alquil C1-3)amino)carbonilo), alcoxi C1-4sustituido con un grupo -NH-CH((CH2)v1COOR<57>)-(CH2)v2-COOR<57>, [N-(oxacicloalquilo de 3 a 6 miembros)-N-(alquil C1-3)amino]alcoxi C1-4, [N,N-di(hidroxi)alquil C1-4)-amino]alcoxi C1-4, [N-((alcoxi C1-3)carbonil)alquil C1-3-N-(alquil C1-3)amino]alcoxi C1-4, (1,2,4-triazolil)alcoxi C1-4, [N-(hidroxi)alquil C1-4-N-(alquil C1-3)amino]alcoxi C1-4, [N,N-di(alcoxi C1-3(alquil C1-4))amino]alcoxi C1-6, [N,N-di(alquil C1-3)amino]alcoxi C1-6, [N-[N-(alquil C1-4)carbonil-N-(alquil C1-3)amino]alquil C1-4-N-(alquil C1-3)amino]alcoxi C1-4, [N-[N-(alquil C1-4)carbonilamino]alquil C1-4-N-(alquil C1-3)amino]alcoxi C1-4, un grupo -(O(CH2)r1)r2-C(O)NR<43>R<44>, un grupo -(O(CH2)q1)q2-NR<41>R<42>, alcoxi C1-4sustituido con un grupo -NH-(CH2)w-SO3H, alcoxi C1-4sustituido con un grupo -NH-(CH2)x1-CH(COOH)-(CH2)x2-SO3H, un grupo -(O(CH2)s1)s2-NR<45>-C(O)R<46>, un grupo C(O)NR<47>R<48>, piridinilo, un grupo -NR<49>R<50>, un grupo -(O(CH2)y1)y2-O-CH2-C(O)NR<51>R<52>, (heterocicloalquilo de 3 a 6 miembros)alquinilo C2-6(la fracción heterocicloalquilo comprende de uno a tres heteroátomos seleccionados entre O y N y está opcionalmente sustituida con un grupo oxo), [N-(alcoxi C1-3)alquil C1-4-N-(alquil C1-3)amino]alquinilo C2-6, oxacicloalquiloxi de 3 a 6 miembros, o heterocicloalquiloxi de 4 a 6 miembros que contiene nitrógeno (la fracción heterocicloalquilo que contiene nitrógeno está opcionalmente sustituida con un sustituyente seleccionado entre (alcoxi C1-3)alquilo C1-4y alquilo C1-6).
(1-29) La composición farmacéutica de cualquiera de (1-1) a (1-8), (1-10) a (1-12), (1-20) y (1-24), en donde, en el compuesto representado por la fórmula (I), R<1>, R<4>y R<5>son como se definen en los siguientes (1) o (2):
(1) R<1>es alquilo C1-6;
R<4>es fenilo o alquilo C1-4opcionalmente sustituido con un átomo de halógeno; y
R<5>es un átomo de hidrógeno o alquilo C1-4; o
(2) R<1>y R<5>junto con el átomo de carbono al que están unidos forman un anillo carbocíclico saturado C3-6; y R<4>es como se definió anteriormente;
R<3>es alquilo C1-4sustituido con Re;
Re es fenilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes Ra;
cada Ra se selecciona independientemente entre un átomo de halógeno, opcionalmente alquinilo C2-6sustituido con R<11>y alcoxi C1-6opcionalmente sustituido con R<12>;
R<11>y R<12>se seleccionan cada uno independientemente entre heterocicloalquilo de 5 o 6 miembros y -NR<39>R<40>; R<39>y R<40>se seleccionan cada uno independientemente entre un átomo de hidrógeno y opcionalmente alquilo C1-6sustituido con alcoxi C1-6;
Ar<1>es fenilo o heteroarilo de 5 o 6 miembros, en donde cada uno de los grupos fenilo y heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados entre Rb, Rc y Rd;
Rb, Rc y Rd se seleccionan cada uno independientemente entre un átomo de halógeno, alquilo C1-4opcionalmente sustituido con uno o más átomos de halógeno, fenilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes R<14>y heteroarilo de 5 o 6 miembros opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes R<14>; y
cada R<14>se selecciona independientemente entre un átomo de halógeno, ciano, alquilo C1-4opcionalmente sustituido con uno o más átomos de halógeno, alcoxi C1-4, un grupo -SO2NR<35>R<36>(en donde R<35>y R<36>se seleccionan cada uno independientemente entre alquilo C1-4) y alquiltio C1-4.
(1-30) La composición farmacéutica de cualquiera de (1-1) a (1-29), en donde, en el compuesto representado por la fórmula (I), Rb es un átomo de halógeno;
Rc es un átomo de halógeno o alquilo C1-4opcionalmente sustituido con uno o más átomos de halógeno; y
Rd es un átomo de halógeno, alquilo C1-4opcionalmente sustituido con uno o más átomos de halógeno, fenilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes R<14>, o heteroarilo de 5 o 6 miembros opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes R<14>.
(1-31) La composición farmacéutica de cualquiera de (1-1) a (1-12), (1-20) a (1-24), (1-29) y (1-30), en donde, en el compuesto representado por la fórmula (I), Re es fenilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes Ra; R<11>y R<12>se seleccionan cada uno independientemente entre morfolinilo y un grupo -NR<39>R<40>;
R<4>es fenilo o alquilo C1-4opcionalmente sustituido con un átomo de halógeno;
Ar<1>es fenilo, piridinilo o pirimidinilo, en donde los grupos fenilo, piridinilo y pirimidinilo están cada uno opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados entre Rb, Rc y Rd;
Rb es un átomo de halógeno;
Rc es un átomo de halógeno o alquilo C1-4opcionalmente sustituido con uno o más átomos de halógeno; y
Rd es un átomo de halógeno, alquilo C1-4opcionalmente sustituido con uno o más átomos de halógeno, fenilo, piridinilo o pirimidinilo, en donde los grupos fenilo, piridinilo y pirimidinilo están cada uno opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes R<14>.
(1-32) La composición farmacéutica de cualquiera de (1-1) a (1-4), (1-10) a (1-16), (1-20) a (1-24), (1- 26) y (1-29) a (1-31), en donde, en el compuesto representado por la fórmula (I), Re es fenilo opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes Ra:
los uno a tres sustituyentes Ra son un sustituyente seleccionado entre Ri, Rj y Rk, dos sustituyentes seleccionados entre combinaciones de Ri y Rj, Ri y Rk, y Rj y Rk, o tres sustituyentes Ri, Rj y Rk;
Ri es un átomo de halógeno;
Rj es un átomo de halógeno; y
Rk es hidroxi, alquinilo C2-6opcionalmente sustituido con un sustituyente R<11>, o alcoxi C1-6opcionalmente sustituido con un sustituyente R<12>.
(1-33) La composición farmacéutica de cualquiera de (1-29) a (1-32), en donde, en el compuesto representado por la fórmula (I), R<11>y R<12>se seleccionan cada uno independientemente entre morfolinilo, [N-((alcoxi C1-3)alquil C1-4)-N-(alquil C1-3)amino] y [N,N-di(alquil C1-3)amino].
(1-34) La composición farmacéutica de cualquiera de (1-29) a (1-33), en donde, en el compuesto representado por la fórmula (I), R<11>y R<12>se seleccionan cada uno independientemente entre morfolinilo y [N-((metoxi)etil)-N-(metil)amino]. (1-35) La composición farmacéutica de cualquiera de (1-1), (1-3) a (1-6), (1-10) a (1-12), (1-20), (1- 23), (1-24) y (1-29), en donde, en el compuesto representado por la fórmula (I), R<1>y R<5>junto con el átomo de carbono al que están unidos forman un anillo carbocíclico saturado C3-6;
R<4>es alquilo C1-4;
R<3>es alquilo C1-4sustituido con Re;
Re es fenilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes Ra;
cada Ra se selecciona independientemente entre un átomo de halógeno y alcoxi C1-4opcionalmente sustituido con R<12>;
cada R<12>se selecciona independientemente entre heterocicloalquilo de 5 o 6 miembros y -NR<39>R<40>;
R<39>y R<40>se seleccionan cada uno independientemente entre un átomo de hidrógeno y opcionalmente alquilo C1-4sustituido con alcoxi C1-4;
Ar<1>es fenilo o heteroarilo de 5 o 6 miembros, en donde cada uno de los grupos fenilo y heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados entre Rb, Rc y Rd;
Rb, Rc y Rd se seleccionan cada uno independientemente entre un átomo de halógeno, alquilo C1-4opcionalmente sustituido con uno o más átomos de halógeno y heteroarilo de 5 o 6 miembros opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes R<14>; y
cada R<14>se selecciona independientemente entre un átomo de halógeno, ciano, alquilo C1-4opcionalmente sustituido con uno o más átomos de halógeno y alquiltio C1-4.
(1-36) La composición farmacéutica de cualquiera de (1-1) a (1-35), en donde, en el compuesto representado por la fórmula (I), Rb es un átomo de halógeno;
Rc es un átomo de halógeno o alquilo C1-4opcionalmente sustituido con uno o más átomos de halógeno; y
Rd es un átomo de halógeno o heteroarilo de 5 o 6 miembros opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes R<14>.
(1-37) La composición farmacéutica de cualquiera de (1-1) a (1-12), (1-20) a (1-25), (1-29) a (1-31), (1- 35), y (1-36), en donde, en el compuesto representado por la fórmula (I), Ra se selecciona de un átomo de halógeno, (morfolino)alcoxi C1-4, [N-((alcoxi C1-3)alquil C1-4)-N-(alquil C1-3)amino]alcoxi C1-4, o [N,N-di(alquil C1-3)amino]alcoxi C1-4.
(1-38) La composición farmacéutica de cualquiera de (1-1) a (1-5), (1-10) a (1-16), (1-20) a (1-23), (1- 26), (1-29), (1-32), (1-35) y (1-36), en donde, en el compuesto representado por la fórmula (1), Re es fenilo opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes Ra;
los uno a tres sustituyentes Ra son un sustituyente seleccionado entre Ri, Rj y Rk, dos sustituyentes seleccionados entre combinaciones de Ri y Rj, Ri y Rk, y Rj y Rk, o tres sustituyentes Ri, Rj y Rk;
Ri y Rj son cada uno independientemente un átomo de halógeno; y
Rk es alcoxi C1-4opcionalmente sustituido con R12.
(1-39) La composición farmacéutica de cualquiera de (1-13) a (1-18), (1-20) a (1-23), (1-26) a (1-28), (1- 32), (1-33), (1-34) y (1-38), en donde, en el compuesto representado por la fórmula (1), Rk es un átomo de halógeno, (morfolino)alcoxi C1-4, [N-((alcoxi C1-3)alquil C1-4)-N-(alquil C1-3)amino]alcoxi C1-4, [N,N-di(alquil C1-3)amino]alcoxi C1-4. (1-40) La composición farmacéutica de cualquiera de (1-1) a (1-39), en donde, en el compuesto representado por la fórmula (I), Rb es un átomo de halógeno;
Rc es un átomo de halógeno, metilo o trifluorometilo;
Rd es un átomo de halógeno, trifluorometilo, fenilo opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes R<14>y heteroarilo de 5 a 6 miembros opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes R<14>, en donde el heteroarilo comprende de uno a tres heteroátomos seleccionados entre O, S y N.
(1-41) La composición farmacéutica de cualquiera de (1-1) o (1-40), en donde, en el compuesto representado por la fórmula (1), R<14>se selecciona cada uno independientemente de metilo, trifluorometilo, ciano, nitro, un átomo de halógeno, metoxi, etoxi, trifluorometoxi, metiltio, metoxicarbonilo y dimetilaminosulfonilo.
(1-42) El compuesto de cualquiera de (1-1) a (1-41) o una sal de este, o un solvato del compuesto o la sal, en donde, en el compuesto representado por la fórmula (I), R<14>se selecciona independientemente entre metilo, trifluorometilo, ciano, un átomo de cloro y metiltio.
(1-43) La composición farmacéutica de cualquiera de (1-1) a (1-42), en donde, en el compuesto representado por la fórmula (1), Ar<1>es fenilo o heteroarilo de 5 a 6 miembros que comprende de uno a tres heteroátomos seleccionados entre O, S y N, en donde el fenilo y el heteroarilo están sustituidos con uno a tres sustituyentes seleccionados entre Rb, Rc y Rd.
(1-44) La composición farmacéutica de cualquiera de (1-1) a (1-11), (1-20) a (1-25), (1-29) a (1-31), (1- 33) a (1-37) y (1-40) a (1-43), en donde el compuesto representado por la fórmula (1) está representado por la fórmula (I-c);
Fórmula 2
en donde, n1 es un número entero seleccionado entre 1 a 4, n2 es un número entero seleccionado entre 0 o más, R<1>, R<4>, R<5>, Ar<1>, Ra, Rb, Rc, Rd, Re son como se definen en cualquiera de (1-1) a (1-11), (1-20) a (1-25), (1-29) a (1-31), (1-33) a (1-37), y (1-40) a (1-43).
(1-45) La composición farmacéutica de (1-44), en donde, en el compuesto representado por la fórmula (I-c), n1 es 1 y n2 es 3.
(1-46) La composición farmacéutica de cualquiera de (1-13) a (1-23), (1-26) a (1-28), (1-30), (1-32) a (1-34), (1-36) y (1-38) a (1-43), en donde el compuesto está representado por la fórmula (I-d);
Fórmula 3
en donde n1 es un número entero seleccionado entre 1 a 4, n3, n4 y n5 es un número entero seleccionado independientemente de 0 o 1, siempre que al menos uno de n3, n4 y n5 sea 1, R<1>, R<4>, R<5>, Ar1, Rb, Rc, Rd, Re, Ri, Rj y Rk son como se definen en cualquiera de (1-13) a (1-23), (1-26) a (1-28), (1-30), (1-32) a (1-34), (1-36) y (1-38) a (1-43).
(1-47) La composición farmacéutica de (1-46), en donde, en el compuesto representado por la fórmula (I-d), n1 es 1.
(1-48) La composición farmacéutica de cualquiera de (1-1) a (1-47), en donde, en el compuesto representado por la fórmula (1), Ar<1>es 4-(trifluorometil)-2-(6-metiltiopiridin-3-il)fenilo, 4-(trifluorometil)-2-(6-trifluorometilpiridin-3-il)fenilo, 4-(trifluorometil)-2-(4-trifluorometilpirimidin-5-il)fenilo, 4-(trifluorometil)-2-(6-trifluorometilpirimidin-4-il)fenilo, 4-(trifluorometil)-2-(6-ciano-5-metilpirimidin-4-il)fenilo, 4-(trifluorometil-)-2-(2-cianopiridin-4-il)fenilo, 4-cloro-2-(6-metiltiopiridin-3-il)fenilo, 4-cloro-2-(6-trifluorometilpiridin-3-il)fenilo, 4-cloro-2-(4-trifluorometilpirimidin-5-il)fenilo, 4-cloro-2-(6-ciano-5-metilpirimidin-4-il)fenilo, 4-cloro-2-(6-trifluorometilpirimidin-4-il)fenilo, o 4-cloro-2-(2-cianopiridin-4-il)fenilo.
(1-49) La composición farmacéutica de (1-1) que comprende un compuesto seleccionado entre:
(3S)-3-tert-butil-1-[[2,3-difluoro-4-(2-morfolin-4-iletoxi)fenil]metil]-4-hidroxi-2-metil-6-oxo-N-[4-(trifluorometil)-2-[6-(trifluorometil)pirimidin-4-il]fenil]-3H-piridazina-5-carboxamida;
(3S)-3-tert-butil-N-[4-cloro-2-[6-(trifluorometil)pirimidin-4-il]fenil]-1-[[2,3-difluoro-4-(2-morfolina)-4-iletoxi)fenil]metil]-4-hidroxi-2-Rietil-6-oxo-3H-piridazina-5-carboxamida;
(3S)-3-tert-butil-N-[4-cloro-2-[6-(trifluorometil)piridin-3-il]fenil]-1-[[2,3-difluoro-4-(2-morfolina)-4-iletoxi)fenil]metil]-4-hidroxi-2-metil-6-oxo-3H-piridazina-5-carboxamida;
(3S)-3-tert-butil-N-[4-cloro-2-(6-metilsulfanilpiridin-3-il)fenil]-1-[[2,3-difluoro-4-(2-morfolin-4-iletoxi)fenil]metil]-4-hidroxi-2-metil-6-oxo-3H-piridazina-5-carboxamida;
(3S)-3-tert-butil-N-[2-(6-ciano-5-metilpirimidin-4-il)-4-(trifluorometil)fenil]-1-[[2,3-difluoro-4-(2-morfolin-4-iletoxi)fenil] metil]-4-hidroxi-2-metil-6-oxo-3H-piridazina-5-carboxamida;
6-[[2,3-difluoro-4-(2-morfolin-4-iletoxi)fenil]metil]-9-hidroxi-5-metil-7-oxo-N-[4-(trifluorometil)-2-[6-(trifluorometil) pirimidin-4-il]fenil]-5,6-diazaespiro[3.5]non-8-eno-8-carboxamida;
7-[[2,3-difluoro-4-(2-morfolin-4-iletoxi)fenil]metil]-10-hidroxi-6-metil-8-oxo-N-[4-(trifluorometil)-2-[6-(trifluorometil) pirimidin-4-il]fenil]-6,7-diazaespiro[4.5]dec-9-eno-9-carboxamida;
6-[[2,3-difluoro-4-[2-[2-metoxietil(metil)amino]etoxi]fenil]metil]-9-hidroxi-5-metil-7-oxo-N-[4-(trifluorometil)-2-[6-(trifluorometil)pirimidin-4-il]fenil]-5,6-diazaespiro[3.5]non-8-eno-8-carboxamida;
7-[[2,3-difluoro-4-[2-[2-metoxietil(metil)amino]etoxi]fenil]metil]-10-hidroxi-6-metil-8-oxo-N-[4-(trifluorometil)-2-[6-(trifluorometil)pirimidin-4-il]fenil]-6,7-diazaespiro[4.5]dec-9-eno-9-carboxamida;
ácido 4-[2,3-difluoro-4-[[10-hidroxi-6-metil-8-oxo-9-[[4-(trifluorometil)-2-[6-(trifluorometil)pirimidin-4-il]fenilo]carbamoil]-6,7-diazaespiro[4.5]dec-9-en-7-il]metil]fenoxi]butanoico;
ácido 5-[2,3-[difluoro-4-[[10-hidroxi-6-metil-8-oxo-9-[[4-(trifluorometil)-2-[6-(trifluorometil)pirimidin-4-ilo] fenil]carbamoil] -6,7-diazaespiro[4.5]dec-9-en-7-il]metil]fenoxi]pentanoico;
ácido 6-[2,3-difluoro-4-[[10-hidroxi-6-metil-8-oxo-9-[[4-(trifluorometil)-2-[6-(trifluorometil)pirimidin-4-il]fenilo]carbamoil]-6,7-diazaespiro[4.5]dec-9-en-7-il]metil]fenoxi]hexanoico;
ácido 7-[2,3-difluoro-4-[[10-hidroxi-6-metil-8-oxo-9-[[4-(trifluorometil)-2-[6-(trifluorometil)pirimidin-4-il]fenilo]carbamoil]-6,7-diazaespiro[4.5]dec-9-en-7-il]metil]fenoxi]heptanoico;
7-[[2,3-difluoro-4-[2-[(2S)-2-(metoximetil)pirrolidin-1-il]etoxi]fenil]metil]-10-hidroxi-6-metil-8-oxo- N-[4-(trifluorometil)-2-[6-(trifluorometil)pirimidin-4-il]fenil]-6,7-diazaespiro[4.5]dec-9-eno-9-carboxamida;
ácido (2S)-2-[2-[2,3-difluoro-4-[[10-hidroxi-6-metil-8-oxo-9-[[4-(trifluorometil)-2-[6-(trifluorometil)pirimidin-4-il]fenil] carbamoil]-6,7-diazaespiro[4.5]dec-9-en-7-il]metil]fenoxi]etilamino]butanodioico;
ácido 3-[2-[2,3-difluoro-4-[[10-hidroxi-6-metil-8-oxo-9-[[4-(trifluorometil)-2-[6-(trifluorometil)pirimidin-4-il]fenil] carbamoil]-6,7-diazaespiro[4.5]dec-9-en-7-il]metil]fenoxi]etilamino]pentanodioico;
6-(2,3-difluoro-4-(2-(metil](oxetan-3-il)amino)etoxi)bencil)-9-hidroxi-5-metil-7-oxo-N-(4-(trifluorometil))-2-(6-(trifluorometil)pirimidin-4-il)fenil)-5,6-diazaespiro[3.5]non-8-eno-8-carboxamida;
7-(2,3-difluoro-4-(2-(metil(oxetan-3-il)amino)etoxi)bencil)-10-hidroxi-6-metil-8-oxo-N-(4-(trifluorometil)-2-(6-(trifluorometil)pirimidin-4-il)fenil)-6,7-diazaespiro[4.5]dec-9-eno-9-carboxamida;
7-(4-(3-(dimetilamino)-2,2-dimetilpropoxi)-2,3-difluorobencil)-10-hidroxi-6-metil-8-oxo-N-(4-(trifluorometil)-2-(6-(trifluorometil)pirimidin-4-il)fenil)-6,7-diazaespiro[4.5]dec-9-eno-9-carboxamida;
6-[[2,3-difluoro-4-[1-(2-metoxietil)azetidin-3-il]oxifenil]metil]-9-hidroxi-5-metil-7-oxo-N-[4-(trifluorometil))-2-[6-(trifluorometil)pirimidin-4-il]fenil]-5,6-diazaespiro[3.5]non-8-eno-8-carboxamida;
7-[[2,3-difluoro-4-[4-[metil-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-pentahidroxihexil]amino]-4-oxobutoxi]fenil]metil]-10-hidroxi-6-metil-8-oxo-N-[4-(trifluorometil)-2-[6-(trifluorometil)pirimidin-4-il]fenil]-6,7-diazaespiro[4.5]dec -9-eno-9-carboxamida: 7-[[2,3-difluoro-4-[2-[2-[metil-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-pentahidroxihexil]amino]etoxi]etoxi]fenil]metil]-10-hidroxi-6-metil-8-oxo-N-[4-(trifluorometil)-2-[6-(trifluorometil)pirimidin-4-il]fenil]-6,7-diazaespiro[4.5 ]dec-9-eno-9-carboxamida; 7-[[2,3-difluoro-4-[2-[2-[2-[2-[2-metoxietil(metil)amino]etoxi]etoxi]etoxi]etoxi]fenil]metil]-10-hidroxi- 6-metil-8-oxo-N-[4-(trifluorometil)-2-[6-(trifluorometil)pirimidin-4-il]fenil]-6,7-diazaespiro[4.5]dec-9-eno-9-carboxamida; y
ácido 2-[2-[2,3-difluoro-4-[[10-hidroxi-6-metil-8-oxo-9-[[4-(trifluorometil)-2-[6-(trifluorometil)pirimidin-4-il]fenil] carbamoil]-6,7-diazaespiro[4.5]dec-9-en-7-il]metil]fenoxi]etilamino]etanosulfónico;
o una sal de este, o un solvato del compuesto o la sal.
(1-50) La composición farmacéutica de cualquiera de (1-1) a (1-49) para uso en la prevención o tratamiento de una enfermedad seleccionada entre enfermedad renal crónica y arteriosclerosis asociada con calcificación vascular. (1-51) La composición farmacéutica de cualquiera de (1-1) a (1-50) para uso en la prevención o tratamiento de una enfermedad seleccionada entre enfermedad renal crónica.
(1-53) La composición farmacéutica de (1-50) o (1-51), en donde la enfermedad renal crónica se encuentra en las etapas 2 a 4 clasificadas por GFR.
(1-54) La composición farmacéutica de cualquiera de (1-1) a (1-49) para uso en la prevención o supresión de la calcificación ectópica.
(1-55) La composición farmacéutica de cualquiera de (1-1) a (1-49) para uso en la inhibición de uno o más transportadores seleccionados entre NaPi-IIb, PiT-1 y PiT-2.
(1-56) Una composición farmacéutica que comprende una sustancia que inhibe uno o más transportadores seleccionados entre PiT-1 y PiT-2 y utilizada en la prevención o tratamiento de una enfermedad seleccionada entre enfermedad renal crónica y arteriosclerosis asociada con calcificación vascular.
(1-57) Una composición farmacéutica que comprende una sustancia que inhibe uno o más transportadores seleccionados entre PiT-1 y PiT-2 y utilizada en la prevención o supresión de la calcificación ectópica.
(1-58) La composición farmacéutica de (1-56) o (1-57), en donde la sustancia inhibe además NaPi-IIb.
(1-59) La composición farmacéutica de cualquiera de (1-56) a (1-58), en donde la sustancia inhibe NaPi-IIb, PiT-1 y PiT-2.
(1-60) La composición farmacéutica de cualquiera de (1-56) a (1-59), en donde la sustancia es un compuesto de bajo peso molecular.
Un aspecto de la presente invención proporciona las siguientes composiciones farmacéuticas (2-1) a (2-24).
(2-1) Una composición farmacéutica que comprende una sustancia que inhibe uno o más transportadores seleccionados entre NaPi-IIb, PiT-1 y PiT-2 y utilizada en la prevención o tratamiento de una enfermedad seleccionada entre hiperfosfatemia, hiperparatiroidismo secundario, enfermedad renal crónica y arteriosclerosis asociada con calcificación vascular, en donde la composición se administra en combinación con un adsorbente de fósforo.
(2-2) Una composición farmacéutica para usar en la prevención o supresión de la calcificación ectópica, que comprende una sustancia que inhibe uno o más transportadores seleccionados entre NaPi-IIb, PiT-1 y PiT-2, en donde la composición se administra en combinación con un adsorbente de fósforo.
(2-3) La composición farmacéutica de (2-1) o (2-2), que es un fármaco combinado que comprende la sustancia que inhibe uno o más transportadores seleccionados entre NaPi-IIb, PiT-1 y PiT-2, y el adsorbente de fósforo.
(2-4) La composición farmacéutica de (2-1) o (2-2), en donde el adsorbente de fósforo se administra como composiciones farmacéuticas separadas.
(2-5) La composición farmacéutica de cualquiera de (2-1), (2-2) y (2-4), en donde la sustancia que inhibe uno o más transportadores y el adsorbente de fósforo se administran simultáneamente.
(2-6) La composición farmacéutica de cualquiera de (2-1), (2-2) y (2-4), en donde la sustancia que inhibe uno o más transportadores y el adsorbente de fósforo se administran secuencialmente.
(2-7) La composición farmacéutica de cualquiera de (2-1), (2-2), (2-4) y (2-6), en donde la sustancia que inhibe el uno o más transportadores se administra antes o luego de la administración del adsorbente de fósforo.
(2-8) Una composición farmacéutica que comprende un adsorbente de fósforo, para uso en la prevención o tratamiento de una enfermedad seleccionada entre enfermedad renal crónica y arteriosclerosis asociada con calcificación vascular, en donde la composición se administra en combinación con una sustancia que inhibe uno o más transportadores seleccionados entre NaPi-IIb, Pit-1 y PiT-2.
(2-9) Una composición farmacéutica que comprende un adsorbente de fósforo, para uso en la prevención o supresión de la calcificación ectópica, en donde la composición se administra en combinación con una sustancia que inhibe uno o más transportadores seleccionados entre NaPi-IIb, PiT-1, y PiT-2.
(2-10) La composición farmacéutica de (2-8) o (2-9), en donde la sustancia que inhibe uno o más transportadores se administra simultáneamente con el adsorbente de fósforo.
(2-11) La composición farmacéutica de (2-8) o (2-9), en donde la sustancia que inhibe uno o más transportadores se administra antes o luego de la administración del adsorbente de fósforo.
(2-12) La composición farmacéutica de cualquiera de (2-1) a (2-11), en donde la sustancia que inhibe uno o más transportadores seleccionados entre NaPi-IIb, PiT-1 y PiT-2 es una sustancia que inhibe uno o más transportadores seleccionados entre PiT-1 y PiT-2.
(2-13) La composición farmacéutica de cualquiera de (2-1) a (2-12), en donde la sustancia inhibe además NaPi-IIb. (2-14) Una composición farmacéutica que comprende una sustancia que inhibe uno o más transportadores seleccionados entre NaPi-IIb, PiT-1 y PiT-2 y un adsorbente de fósforo.
(2-15) La composición farmacéutica de (2-14) para uso en la prevención o tratamiento de una enfermedad seleccionada entre enfermedad renal crónica y arteriosclerosis asociada con calcificación vascular.
(2-16) La composición farmacéutica de (2-14) para uso en la prevención o supresión de la calcificación ectópica. (2-17) La composición farmacéutica de cualquiera de (2-1) a (2-16), en donde la sustancia que inhibe uno o más transportadores seleccionados entre NaPi-IIb, PiT-1 y PiT-2 es una sustancia que inhibe uno o más de los transportadores seleccionados entre PiT-1 y PiT-2.
(2-18) La composición farmacéutica de cualquiera de (2-1) a (2-16), en donde la sustancia inhibe además NaPi-IIb. (2-19) La composición farmacéutica de cualquiera de (2-1) a (2-18), en donde la sustancia que inhibe uno o más transportadores seleccionados entre NaPi-IIb, PiT-1 y PiT-2 es un compuesto de cualquiera de (1-1) a (1-49) o una sal de este o un solvato del compuesto o la sal.
(2-20) La composición farmacéutica de cualquiera de (2-1) a (2-19), en donde la sustancia que inhibe uno o más transportadores seleccionados entre NaPi-IIb, PiT-1 y PiT-2 es un compuesto representado la siguiente fórmula (4):
o una sal de este o un solvato del compuesto o la sal.
(2-21) La composición farmacéutica de cualquiera de (2-1) a (2-20), en donde la sustancia que inhibe uno o más transportadores seleccionados entre NaPi-IIb, PiT-1 y PiT-2 es un compuesto representado por la siguiente fórmula (4):
Fórmula 4-2
o una sal de este o un solvato del compuesto o la sal.
(2-22) La composición farmacéutica de cualquiera de (2-1) a (2-21), en donde el adsorbente de fósforo es un adsorbente de polímero no metálico, una preparación de sal de calcio o una preparación de sal metálica.
(2-23) La composición farmacéutica de cualquiera de (2-1) a (2-22), en donde el adsorbente de fósforo es uno cualquiera de los medicamentos seleccionados entre bixalómero, carbonato de sevelámero, clorhidrato de sevelámero, carbonato de calcio precipitado, acetato de calcio, citrato de calcio, alginato de calcio, sal cálcica de cetoácido, carbonato de lantano, hidróxido de aluminio, oxihidróxido sucroférrico, fermagate e hidrato de citrato férrico. (2-24) La composición farmacéutica de cualquiera de (2-1) a (2-23), en donde el adsorbente de fósforo es carbonato de sevelámero.
La presente solicitud divulga los siguientes métodos (3-1) a (3-6):
(3-1) Un método para prevenir o tratar una enfermedad seleccionada entre enfermedad renal crónica y arteriosclerosis asociada con calcificación vascular, que comprende administrar a un sujeto una cantidad eficaz de una sustancia que inhibe uno o más transportadores seleccionados entre NaPi-IIb, PiT-1 y PiT-2 en combinación con una cantidad eficaz de un adsorbente de fósforo.
(3-2) Un método para prevenir o suprimir la calcificación ectópica, que comprende administrar a un sujeto una cantidad eficaz de una sustancia que inhibe uno o más transportadores seleccionados entre NaPi-IIb, PiT-1 y PiT-2 en combinación con una cantidad eficaz de un adsorbente de fósforo.
(3-3) El método de (3-1) o (3-2), en donde la sustancia que inhibe uno o más transportadores y el adsorbente de fósforo se administran como un fármaco combinado.
(3-4) El método de (3-1) o (3-2), en donde la sustancia que inhibe el uno o más transportadores y el adsorbente de fósforo se administran como composiciones farmacéuticas separadas.
(3-5) El método de cualquiera de (3-1), (3-2) y (3-4), en donde la sustancia que inhibe uno o más transportadores y el adsorbente de fósforo se administran simultáneamente.
(3-6) El método de cualquiera de (3-1), (3-2) y (3-4), en donde la sustancia que inhibe uno o más transportadores se administra antes o luego de la administración del adsorbente de fósforo.
La presente solicitud divulga los siguientes usos (4-1) a (4-10).
(4-1) Un uso de una sustancia que inhibe uno o más transportadores seleccionados entre NaPi-IIb, PiT-1 y PiT-2 en combinación con un adsorbente de fósforo, para prevenir o tratar una enfermedad seleccionada entre enfermedad renal crónica y arteriosclerosis asociada con calcificación vascular.
(4-2) Un uso de una sustancia que inhibe uno o más transportadores seleccionados entre NaPi-IIb, PiT-1 y PiT-2 en combinación con un adsorbente de fósforo, para prevenir o suprimir la calcificación ectópica.
(4-3) El uso de (4-1) o (4-2), en donde la sustancia que inhibe uno o más transportadores se administra a un sujeto como una composición farmacéutica por separado del adsorbente de fósforo.
(4-4) El uso de cualquiera de (4-1) a (4-3), en donde la sustancia que inhibe uno o más transportadores se administra al sujeto simultáneamente con el adsorbente de fósforo.
(4-5) El uso de cualquiera de (4-1) a (4-3), en donde la sustancia que inhibe uno o más transportadores se administra al sujeto antes o luego de la administración del adsorbente de fósforo.
(4-6) Un uso de un adsorbente de fósforo administrado en combinación con una sustancia que inhibe uno o más transportadores seleccionados entre NaPi-IIb, PiT-1 y PiT-2, para uso en la prevención o tratamiento de una enfermedad seleccionada entre enfermedad renal crónica y arteriosclerosis asociada con calcificación vascular. (4-7) Un uso de un adsorbente de fósforo administrado en combinación con una sustancia que inhibe uno o más transportadores seleccionados entre NaPi-IIb, PiT-1 y PiT-2, para su uso en la prevención o supresión de la calcificación ectópica.
(4-8) El uso de (4-6) o (4-7), en donde la sustancia que inhibe uno o más transportadores se administra a un sujeto como una composición farmacéutica diferente del adsorbente de fósforo.
(4-9) El uso de cualquiera de (4-6) a (4-8), en donde el adsorbente de fósforo se administra al sujeto simultáneamente con la sustancia que inhibe uno o más transportadores.
(4-10) El uso de cualquiera de (4-6) a (4-8), en donde el adsorbente de fósforo se administra al sujeto antes o luego de la administración de la sustancia que inhibe uno o más transportadores.
Efectos ventajosos de la invención
La composición farmacéutica de la presente invención es útil como agente de prevención y/o tratamiento para una enfermedad seleccionada entre enfermedad renal crónica y calcificación vascular.
Descripción de realizaciones
La composición farmacéutica de la presente invención se describe a continuación.
Definición
En la presente invención, un "átomo de halógeno" significa un átomo de flúor, un átomo de cloro, un átomo de bromo, un átomo de yodo y similares. En la presente invención, los ejemplos preferidos del átomo de halógeno usado como sustituyente de arilo, heteroarilo, etc. incluyen un átomo de flúor, un átomo de cloro y un átomo de bromo. En la presente invención, los ejemplos preferidos del átomo de halógeno usado como sustituyente de alquilo o un grupo que contiene parcialmente alquilo (alcoxi, alquenilo, alquiltio, etc.) incluyen un átomo de flúor. Ejemplos específicos de grupos que tienen el átomo de halógeno como sustituyente incluyen trifluorometilo, pentafluoroetilo, trifluorometoxi, pentafluoroetoxi, trifluorometiltio y pentafluoroetiltio.
En la presente invención, "alquilo C1-3" se refiere a un grupo monovalente derivado de un hidrocarburo alifático saturado lineal y ramificado que tiene de 1 a 3 átomos de carbono por la pérdida de un átomo de hidrógeno arbitrario. Ejemplos específicos de este incluyen metilo, etilo, n-propilo e isopropilo.
En la presente invención, "alquilo C1-4" se refiere a un grupo monovalente derivado de un hidrocarburo alifático saturado lineal y ramificado que tiene de 1 a 4 átomos de carbono por la pérdida de un átomo de hidrógeno arbitrario. Ejemplos específicos de este incluyen metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, t-butilo y 1-metilpropilo.
En la presente invención, "alquilo C1-5" se refiere a un grupo monovalente derivado de un hidrocarburo alifático saturado lineal y ramificado que tiene de 1 a 5 átomos de carbono por la pérdida de un átomo de hidrógeno arbitrario. Ejemplos específicos de este incluyen metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, t-butilo, 1-metilpropilo, n-pentilo, isopentilo, 2-metilbutilo, 1,1-dimetilpropilo y 1-etilpropilo.
En la presente invención, "alquilo C1-6" se refiere a un grupo monovalente derivado de un hidrocarburo alifático saturado lineal y ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono por la pérdida de un átomo de hidrógeno arbitrario. Ejemplos específicos de este incluyen metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, t-butilo, 1-metilpropilo, n-pentilo, isopentilo, 2-metilbutilo, 1,1-dimetilpropilo, 1- etilpropilo, hexilo, 4-metilpentilo y 2-etilbutilo. En la presente invención, "alquilo C1-8" se refiere a un grupo monovalente derivado de un hidrocarburo alifático saturado lineal y ramificado que tiene de 1 a 8 átomos de carbono por la pérdida de un átomo de hidrógeno arbitrario. Ejemplos específicos de este incluyen los grupos enumerados anteriormente en la definición de "alquilo C1-6", así como n-heptilo, 5-metilhexilo, 1-propilbutilo, 2-etil-2-metilbutilo, n-octilo, 5-metilheptilo, 2,3-dimetilhexilo, 1-metil-1-propilbutilo y 2,2-dietilbutilo.
En la presente invención, "alquilo C1-10" se refiere a un grupo monovalente derivado de un hidrocarburo alifático saturado lineal y ramificado que tiene de 1 a 10 átomos de carbono por la pérdida de un átomo de hidrógeno arbitrario. Ejemplos específicos de este incluyen los grupos enumerados anteriormente en la definición de "alquilo C1-8", así como 7-metiloctilo, 5-etilheptilo, n-decilo, 8-metilnonilo, 5,5-dimetiloctilo y 4-etil-6-metilheptilo.
En la presente invención, "alquilo C1-6lineal" se refiere a un grupo monovalente derivado de un hidrocarburo alifático saturado lineal que tiene de 1 a 6 átomos de carbono por la pérdida de un átomo de hidrógeno arbitrario. "Alquilo C1-6lineal" significa específicamente metilo, etilo, n-propilo, n-butilo, n-pentilo y n-hexilo.
En la presente invención, "alquilo C1-10lineal" se refiere a un grupo monovalente derivado de un hidrocarburo alifático saturado lineal que tiene de 1 a 10 átomos de carbono por la pérdida de un átomo de hidrógeno arbitrario. "Alquilo C1-10lineal" significa específicamente metilo, etilo, n-propilo, n-butilo, n-pentilo, n-hexilo, n-heptilo, n-octilo, n-nonilo y ndecilo.
En la presente invención, "morfolino" significa morfolin-4-ilo.
En la presente invención, "(morfolino)alquilo C1-6" significa un grupo alquilo C1-6sustituido con morfolino. "Alquilo C1-6" es como se definió anteriormente. Ejemplos específicos de este incluyen morfolinometilo, morfolinoetilo, morfolino-npropilo, morfolinoisopropilo, morfolino-n-butilo, morfolinoisobutilo, morfolino-sec-butilo, morfolino-t-butilo, morfolino-1-metilpropilo, morfolino-n-pentilo, morfolinoisopentilo, morfolino-2-metilbutilo, morfolino-1,1-dimetilpropilo, morfolino-1-etilpropilo, morfolinohexilo, morfolino-4-metilpentilo y morfolino-2-etilbutilo. Ejemplos preferidos de este incluyen morfolinometilo.
En la presente invención, "(morfolino)alquilo C1-4" significa un grupo alquilo C1-4sustituido con morfolino. "Alquilo C1-4" es como se definió anteriormente. Ejemplos específicos de este incluyen morfolinometilo, morfolinoetilo, morfolino-npropilo, morfolinoisopropilo, morfolino-n-butilo, morfolinoisobutilo, morfolino-sec-butilo, morfolino-t-butilo y morfolino-1-metilpropilo. Ejemplos preferidos de este incluyen morfolinometilo.
En la presente invención, "(oxetanil)alquilo C1-4" significa un grupo alquilo C1-4sustituido con oxetanilo. "Alquilo C1-4" es como se definió anteriormente. Ejemplos específicos de este incluyen oxetanilmetilo, oxetaniletilo, oxetanil-npropilo, oxetanilisopropilo, oxetanil-n-butilo, oxetanilisobutilo, oxetanil-sec-butilo, oxetanil-t-butilo y oxetanil-1-metilpropilo. Ejemplos preferidos de este incluyen oxetanilmetilo.
En la presente invención, "(heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros) alquilo C1-4" significa alquilo C1-4sustituido con heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros. "Alquilo C1-4" es como se definió anteriormente. "Heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros" significa un grupo heterocíclico saturado compuesto de 4 a 6 átomos que constituyen el anillo que contiene de uno a tres heteroátomos seleccionados entre O, S y N. "(heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros) alquilo C1-4" incluye "(morfolino)alquilo C1-4" y "(oxetanil)alquilo C1-4".
En la presente invención, "(carboxi)alquilo C1-8" significa alquilo C1-8sustituido con carboxi. "Alquilo C1-8" es como se definió anteriormente. Ejemplos específicos de este incluyen carboxi-n-hexilo, carboxi-n-heptilo, carboxi-5-metilhexilo, carboxi-1-propilbutilo, carboxi-2-etil-2-metilbutilo, carboxi-n-octilo, carboxi-5-metilheptilo, carboxi-2,3-dimetilhexilo, carboxi-1-metil-1-propilbutilo y carboxi-2,2-dietilbutilo. Ejemplos preferidos de los mismos incluyen carboxi-n-hexilo, carboxi-n-heptilo y carboxi-n-octilo.
En la presente invención, "(alcoxi C1-6) alquilo C1-8" significa alquilo C1-8sustituido con alcoxi C1-6. "Alcoxi C1-6" y "alquilo C1-8" son como se definieron anteriormente y a continuación. Ejemplos específicos de este incluyen etoxi-n-propilo, npropoxi-n-propilo, n-butoxi-n-propilo, n-heptoxipropilo, n-propoxi-n-hexilo, n-butoxi-n-hexilo, n-propoxi-n- heptilo y nbutoxi-n-heptilo. Ejemplos preferidos de los mismos incluyen n-propoxi-n-propilo y n-butoxi-n-heptilo.
En la presente invención, "(alcoxi C1-3) alquilo C1-4" significa alquilo C1-4sustituido con alcoxi C1-3. "Alcoxi C1-3" y "alquilo C1-4" son como se definieron anteriormente y a continuación. Ejemplos específicos de este incluyen metoximetilo, metoxietilo, etoximetilo, metoxi-n-propilo, etoxi-n-propilo, metoxi-n-butilo y etoxi-n-butilo.
En la presente invención, "(alcoxi C1-4) alquilo C1-4" significa alquilo C1-4sustituido con alcoxi C1-4. "Alcoxi C1-4" y "alquilo C1-4" son como se definieron anteriormente y a continuación. Ejemplos específicos de este incluyen los grupos enumerados anteriormente en la definición de "(alcoxi C1-3)alquilo C1-4", así como n-butoximetilo, n-butoxietilo, nbutoxi-n-propilo y n-butoxi-n-butilo.
En la presente invención, "(alcoxi C1-3) alquilo C1-6" significa alquilo C1-6sustituido con alcoxi C1-3. "Alcoxi C1-3" y "alquilo C1-6" son como se definieron anteriormente y a continuación. Ejemplos específicos de este incluyen los grupos enumerados anteriormente en las definiciones de "(alcoxi C1-3) alquilo C1-4" y "(alcoxi C1-4)alquilo C1-4". Ejemplos preferidos de este incluyen metoxi-n-propilo.
En la presente invención, "[HO-(CH2)oO)p]alquilo C1-6" se refiere a alquilo C1-6sustituido con un grupo -(O(CH2)o)p-OH. Alquilo C1-6es como se definió anteriormente. Ejemplos específicos de este incluyen [HO-((CH2)2O)3]propilo. En la presente invención, "alquileno C1-5" se refiere a un grupo divalente derivado de un hidrocarburo alifático saturado lineal o ramificado que tiene de 1 a 5 átomos de carbono por la pérdida de dos átomos de hidrógeno arbitrarios. "alquileno C1-5" incluye "alquileno C1-3". Ejemplos específicos de este incluyen -CH2-, -CH(CH3)-, -C(CH3)2-, -CH2CH2-, -CH2CH(CH3)-, -CH2C(CH3)2-, -CH(CH2CH3)-, - C(CH2CH3)2- y -CH(CH2CH2CH3)-. Se prefiere -CH2-.
En la presente invención, dos o más sustituyentes R<2>en un anillo heterocíclico saturado de 5 a 8 miembros pueden formar juntos alquileno C1-5que une los átomos del anillo al que están unidos. En este caso, el anillo heterocíclico saturado forma un anillo bicíclico o tricíclico, etc.
En la presente invención, "alquinilo C2-10" se refiere a un grupo monovalente derivado de un hidrocarburo alifático lineal o ramificado que tiene de 2 a 10 átomos de carbono y que tiene al menos un triple enlace (dos átomos de carbono SP adyacentes) por la pérdida de un átomo de hidrógeno arbitrario. Ejemplos específicos de este incluyen etinilo, 1-propinilo, 2-propinilo, 1-butinilo, 2-butinilo, 3-butinilo, 1-metil-2-propinilo, 1-pentinilo, 2-pentinilo, 3-pentinilo, 4-pentinilo, 1-metil-2-butinilo, 1-metil-3-butinilo, 2-metil-3-butinilo, 3-metil-1-butinilo, 1,1-dimetil-2-propinilo, 1-hexinilo, heptinilo, heptadiinilo, octinilo y octadiinilo.
En la presente invención, "alquinilo C2-10opcionalmente sustituido" significa alquinilo C2-10no sustituido descrito anteriormente o alquinilo C2-10en donde uno o más átomos de hidrógeno están reemplazados con un sustituyente o sustituyentes predeterminados. Dos o más sustituyentes de este grupo pueden ser iguales o diferentes entre sí. Un átomo de carbono puede estar sustituido con una pluralidad de sustituyentes.
[0043] En la presente invención, "alquinilo C2-6" se refiere a un grupo monovalente derivado de un hidrocarburo alifático lineal o ramificado que tiene de 2 a 6 átomos de carbono y que tiene al menos un triple enlace (dos átomos de carbono SP adyacentes) por la pérdida de un átomo de hidrógeno arbitrario. Ejemplos específicos de este incluyen etinilo, 1-propinilo, 2-propinilo, 1-butinilo, 2-butinilo, 3-butinilo, 1-metil-2-propinilo, 1-pentinilo, 2-pentinilo, 3-pentinilo, 4-pentinilo, 1-metil-2-butinilo, 1-metil-3-butinilo, 2-metil-3-butinilo, 3-metil-1-butinilo, 1,1-dimetil-2-propinilo y 1-hexinilo.
En la presente invención, "alquinilo C2-6opcionalmente sustituido" significa alquinilo C2-6no sustituido descrito anteriormente o alquinilo C2-6en donde uno o más átomos de hidrógeno están reemplazados con un sustituyente o sustituyentes predeterminados. Dos o más sustituyentes de este grupo pueden ser iguales o diferentes entre sí. Un átomo de carbono puede estar sustituido con una pluralidad de sustituyentes.
En la presente invención, "(carboxi)alquinilo C2-6" significa alquinilo C2-6sustituido con carboxi. Alquinilo C2-6es como se definió anteriormente. Ejemplos específicos de este incluyen carboxi etinilo, carboxi-1-propinilo, carboxi-2-propinilo, carboxi-1-butinilo, carboxi-2-butinilo, carboxi-3-butinilo, carboxi-1-metil-2-propinilo, carboxi-1-pentinilo, carboxi-2-pentinilo, carboxi-3-pentinilo, carboxi-4-pentinilo, carboxi-1-metil-2-butinilo, carboxi-1-metil-3-butinilo, carboxi-2-metil-3-butinilo, carboxi-3-metil-1-butinilo, carboxi-1,1-dimetil-2-propinilo y carboxi-1-hexinilo. Ejemplos preferidos de los mismos incluyen carboxi-1-pentinilo y carboxi-1-hexinilo.
En la presente invención, "(alcoxi C1-6)alquinilo C2-8" significa alquinilo C2-8sustituido con alcoxi C1-6. Alcoxi C1-6y alquinilo C2-8son como se definieron anteriormente. Ejemplos específicos de este incluyen etoxi-1-propinilo, propoxi-1-propinilo, butoxi-1-propinilo, propoxi-1-butinilo, propoxi-1-hexinilo, butoxi-1-hexinilo, propoxi-1-heptinilo y butoxi-1-heptinilo. Ejemplos preferidos de los mismos incluyen etoxi-1-propinilo, propoxi-1-propinilo, butoxi-1-propinilo, propoxi-1-butinilo, propoxi-1-hexinilo y butoxi-1-heptinilo.
En la presente invención, "(morfolino)alquinilo C2-6" significa alquinilo C2-6sustituido con morfolino. Alquinilo C2-6es como se definió anteriormente. Ejemplos específicos de este incluyen morfolinoetinilo, morfolino-1-propinilo, morfolino-2-propinilo, morfolino-1-butinilo, morfolino-2-butinilo, morfolino-3-butinilo, morfolino-1-pentinilo, morfolino-2-pentinilo, morfolino-3-pentinilo, morfolino-4-pentinilo y morfolino-1-hexinilo. Ejemplos preferidos de los mismos incluyen morfolino-1-propinilo, morfolino-1-butinilo y morfolino-1-heptinilo.
En la presente invención, los ejemplos de "(morfolino)alquinilo C2-6sustituido con un grupo o grupos oxo" incluyen (morfolino)alquinilo C2-6sustituido con uno o dos grupos oxo. Ejemplos preferidos de los mismos incluyen 3-(3-oxomorfolin-4-il)-1-propinilo y (1,1-dioxotiomorfolin-4-il)-1-propinilo.
En la presente invención, "(oxacicloalquilo de 3 a 6 miembros) alquinilo C2-6" significa alquinilo C2-6sustituido con oxacicloalquilo de 3 a 6 miembros. El oxacicloalquilo de 3 a 6 miembros y el alquinilo C2-6son como se definen en la memoria descriptiva.
En la presente invención, "(oxetanil)alquinilo C2-6" significa alquinilo C2-6sustituido con oxetanilo. Alquinilo C2-6es como se definió anteriormente. Ejemplos específicos de este incluyen oxetaniletinilo, oxetanil-1-propinilo, oxetanil-2-propinilo, oxetanil-1-butinilo, oxetanil-2-butinilo, oxetanil-3-butinilo, oxetanil-1-pentinilo, oxetanil-2-pentinilo, oxetanil- 3-pentinilo, oxetanil-4-pentinilo y oxetanil-1-hexinilo. Ejemplos preferidos de los mismos incluyen oxetanil-1-propinilo, oxetanil-1-butinilo y oxetanil-1-pentinilo.
En la presente invención, "(pirrolidino)alquinilo C2-6" significa alquinilo C2-6sustituido con pirrolidino. Alquinilo C2-6es como se definió anteriormente. Ejemplos específicos de este incluyen pirrolidinoetinilo, pirrolidino-1-propinilo, pirrolidino-2-propinilo, pirrolidino-1-butinilo, pirrolidino-2-butinilo, pirrolidino-3-butinilo, pirrolidino-1-pentinilo, pirrolidino-2-pentinilo, pirrolidino-3-pentinilo, pirrolidino-4-pentinilo y pirrolidino-1-hexinilo. Ejemplos preferidos de este incluyen pirrolidino-1-propinilo.
En la presente invención, "(cicloalquil C3-6)alquinilo C2-6" significa alquinilo C2-6sustituido con cicloalquilo C3-6. Cicloalquilo C3-6y alquinilo C2-6son como se definieron anteriormente. Ejemplos específicos de este incluyen ciclopropiletinilo, ciclobutiletinilo, ciclopentiletinilo, ciclohexiletinilo, ciclopropil-1-propinilo, ciclobutil-1-propinilo, ciclopentil-1-propinilo, ciclohexil-1-propinilo, ciclopropil-1-butinilo, ciclobutil-1-butinilo, ciclopentil- 1-butinilo y ciclohexil-1-butinilo. Ejemplos preferidos de los mismos incluyen ciclopropiletinilo, ciclobutiletinilo, ciclopentiletinilo, ciclopropil-1-propinilo, ciclobutil-1-propinilo y ciclopentil-1-propinilo.
En la presente invención, "[HO-((CH2)oO)p]alquinilo C2-8" significa alquinilo C2-8sustituido con un grupo -(O(CH2)o)p-OH. Alquinilo C2-8es como se definió anteriormente. Ejemplos específicos de este incluyen [HO-((CH2)2O)3]propinilo y [HO-((CH2)2O)2]propinilo.
En la presente invención, "[N-((alcoxi C1-3)alquil C1-4)-N-(alquil C1-3)amino]alquinilo C2-6" significa alquinilo C2-6sustituido con N-((alcoxi C1-3) Alquil C1-4)-N-(alquil C1-3)amino. En este contexto, "[N-((alcoxi C1-3)alquil C1-4)-N-(alquil C1-3)amino]" y "alquinilo C2-6" son como se definen en esta memoria descriptiva. Los ejemplos específicos incluyen [N-(2-metoxietil)-N-(metil)amino]etinilo, [N-(2-metoxi-1,1-dimetiletil)-N-(metil)amino]etinilo y [N-(2-metoxi-2-metil-1-propil)-N-(metil)amino]etinilo.
En la presente invención, "alcoxi C1-3" significa un grupo alquil C1-3-O-. En este contexto, alquilo C1-3es como se definió anteriormente. Ejemplos específicos de este incluyen metoxi, etoxi, 1-propoxi y 2-propoxi.
En la presente invención, "alcoxi C1-4" significa un grupo alquilo C1-4-O-. En este contexto, alquilo C1-4es como se definió anteriormente. Ejemplos específicos de este incluyen metoxi, etoxi, 1-propoxi, 2-propoxi, n-butoxi, i-butoxi, secbutoxi y t-butoxi.
En la presente invención, "alcoxi C1-5" significa un grupo alquilo C1-5-O-. En este contexto, alquilo C1-5es como se definió anteriormente. Ejemplos específicos de este incluyen metoxi, etoxi, 1-propoxi, 2-propoxi, n-butoxi, i-butoxi, secbutoxi, t-butoxi y 1-pentiloxi.
En la presente invención, "alcoxi C1-6" significa un grupo alquilo C1-6-O-. En este contexto, alquilo C1-6es como se definió anteriormente. Ejemplos específicos de este incluyen metoxi, etoxi, 1-propoxi, 2-propoxi, n-butoxi, i-butoxi, secbutoxi, t-butoxi, 1-pentiloxi y 1-hexiloxi.
En la presente invención, "alcoxi C1-8" significa un grupo alquilo C1-8-O-. Ejemplos específicos de este incluyen los grupos enumerados anteriormente en la definición de "alcoxi C1-6", así como 1-heptiloxi y 1-octiloxi.
En la presente invención, "(carboxi)alcoxi C1-8" significa alcoxi C1-8sustituido con un grupo carboxi. "Alcoxi C1-8" es como se definió anteriormente. Ejemplos específicos de este incluyen carboxi-n-propoxi, carboxi-n-butoxi, carboxi-npentoxi y carboxi-n-hexoxi.
En la presente invención, "(morfolino)alcoxi C1-6" significa alcoxi C1-6sustituido con morfolino. "Alcoxi C1-6" es como se definió anteriormente. Ejemplos específicos de este incluyen morfolinometoxi, morfolinoetoxi, morfolino-1-propoxi, morfolino-2-propoxi. morfolino-n-butoxi, morfolino-i-butoxi, morfolino-sec-butoxi, morfolino-t-butoxi, morfolino-1-pentiloxi y morfolino-1-hexiloxi. Ejemplos preferidos de los mismos incluyen morfolinoetoxi.
En la presente invención, "(oxacicloalquilo de 3 a 6 miembros)alcoxi C1-4" significa alcoxi C1-4sustituido con oxacicloalquilo de 3 a 6 miembros. "Alcoxi C1-4" es como se definió anteriormente. Oxacicloalquilo de 3 a 6 miembros significa un grupo heterocíclico saturado compuesto de 3 a 6 átomos constituyentes del anillo que contiene uno o dos (preferiblemente un) átomo de oxígeno. "(Oxacicloalquilo de 3 a 6 miembros)alcoxi C1-4" incluye (oxiranil)alcoxi C1-4, (oxetanil)alcoxi C1-4y (oxolanil)alcoxi C1-4. Ejemplos específicos de este incluyen oxiranilmetoxi, oxiraniletoxi, oxiranil-1-propoxi, oxiranil-n-butoxi, oxetanilmetoxi, oxetaniletoxi, oxetanil-1-propoxi, oxetanil-n-butoxi, oxolanilmetoxi, oxolaniletoxi, oxolanil-1-propoxi y oxolanil-n-butoxi. Ejemplos preferidos de los mismos incluyen oxolanilmetoxi, oxiranilmetoxi y oxetanilmetoxi.
En la presente invención, "oxacicloalquiloxi de 3 a 6 miembros" significa oxacicloalquil-O- de 3 a 6 miembros. "oxacicloalquilo de 3 a 6 miembros" es como se definió anteriormente. Ejemplos específicos de este incluyen oxiraniloxi, oxetaniloxi, oxolaniloxi y oxaniloxi. Se prefiere oxetaniloxi, oxolaniloxi u oxaniloxi.
En la presente invención, "heterocicloalquiloxi de 4 a 6 miembros que contiene nitrógeno" significa heterocicloalquil-O- de 4 a 6 miembros que contiene nitrógeno. "Heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros que contiene nitrógeno" significa un grupo heterocíclico saturado compuesto de 4 a 6 átomos que constituyen el anillo que contiene uno o dos átomos de nitrógeno. Ejemplos específicos de este incluyen pirrolidiniloxi y azetidiniloxi.
En la presente invención, "(piridinil)alcoxi C1-4" significa alcoxi C1-4sustituido con piridinilo. "Alcoxi C1-4" es como se definió anteriormente. Ejemplos específicos de este incluyen piridinilmetoxi, piridiniletoxi, piridinil-1-propoxi y piridiniln-butoxi. Ejemplos preferidos de los mismos incluyen piridinilmetoxi.
En la presente invención, "(pirimidinil)alcoxi C1-4" significa alcoxi C1-4sustituido con pirimidinilo. "Alcoxi C1-4" es como se definió anteriormente. Ejemplos específicos de este incluyen pirimidinilmetoxi, pirimidiniletoxi, pirimidinil-1-propoxi y pirimidinil-n-butoxi. Ejemplos preferidos de los mismos incluyen pirimidinilmetoxi.
En la presente invención, "(1,2,4-triazolil)alcoxi C1-4" significa alcoxi C1-4sustituido con 1,2,4-triazolilo. "Alcoxi C1-4" es como se definió anteriormente. Ejemplos específicos de este incluyen 1,2,4-triazolilmetoxi, 1,2,4-triazoliletoxi, 1,2,4-triazolil-1-propoxi y 1,2,4-triazolil-n-butoxi. Ejemplos preferidos de este incluyen 1,2,4-triazoliletoxi.
En la presente invención, "(heterocicloalquilo de 3 a 6 miembros)alcoxi C1-6" significa alcoxi C1-6sustituido con heterocicloalquilo de 3 a 6 miembros. Heterocicloalquilo de 3 a 6 miembros significa un grupo heterocíclico saturado compuesto de 3 a 6 átomos constituyentes del anillo que contiene de uno a tres heteroátomos seleccionados entre O, S y N. Alcoxi C1-6es como se definió anteriormente. "(Heterocicloalquilo de 3 a 6 miembros)alcoxi C1-6" incluye (morfolino)alcoxi C1-6, oxacicloalquilo de (3 a 6 miembros) alcoxi C1-4, (pirrolidinil)alcoxi C1-4, (azetidinil)alcoxi C1-4, y (piperidinil)alcoxi C1-4. Ejemplos específicos de este incluyen morfolinometoxi, morfolinoetoxi, morfolino-1,1-dimetiletoxi(morfolino-t-butoxi), morfolino-1-metil-etoxi(morfolino-2-propoxi), tetrahidrofuranilmetoxi, pirrolidinilmetoxi, pirrolidiniletoxi, azetidinilmetoxi, azetidiniletoxi, piperidinilmetoxi, piperidiniletoxi, piperazinilmetoxi, piperaziniletoxi. En la presente invención, "(heteroarilo de 5 o 6 miembros)alcoxi C1-4" significa alcoxi C1-4sustituido con heteroarilo de 5 o 6 miembros. Heteroarilo de 5 o 6 miembros y alcoxi C1-4son como se definen en el presente documento. Ejemplos específicos de este incluyen 1,2,4-triazoliletoxi.
En la presente invención, "(alcoxi C1-6)alcoxi C1-6" significa alcoxi C1-6sustituido con alcoxi C1-6. "Alcoxi C1-6" es como se definió anteriormente. "(alcoxi C1-6)alcoxi C1-6" incluye "(alcoxi C1-4)alcoxi C1-6", "alcoxi C1-3(alcoxi C1-4)" y similares. Ejemplos específicos de este incluyen metoximetoxi, metoxietoxi, etoximetoxi, etoxietoxi, metoxipropoxi, etoxipropoxi, propoximetoxi, propoxietoxi, propoxipropoxi, metoxibutoxi, etoxibutoxi, propoxibutoxi, butoximetoxi, butoxietoxi, butoxipropoxi, butoxibutoxi, metoxipentoxi, etoxipentoxi, propoxipentoxi, butoxipentoxi, pentoximetoxi, pentoxietoxi, pentoxipropoxi, pentoxibutoxi, pentoxipentoxi, metoxihexoxi, etoxihexoxi, propoxihexoxi, butoxihexoxi, pentoxihexoxi, hexoximetoxi, hexoxietoxi, hexoxipropoxi, hexoxibutoxi, hexoxipentoxi y hexoxihexoxi. Ejemplos preferidos de los mismos incluyen propoxibutoxi, propoxipentoxi y propoxihexoxi.
En la presente invención, "(alcoxi C1-6)alcoxi C1-8" significa alcoxi C1-8sustituido con alcoxi C1-6. "Alcoxi C1-6" y "alcoxi C1-8" son como se definieron anteriormente. Ejemplos específicos de este incluyen los grupos enumerados anteriormente en la definición de "(alcoxi C1-6)alcoxi C1-6", así como hexoxiheptiloxi y hexoxioctiloxi.
En la presente invención, "(alcoxi C1-3(alcoxi C1-4))alcoxi C1-4" significa alcoxi C1-4sustituido con alcoxi C1-3(alcoxi C1-4). "Alcoxi C1-3(alcoxi C1-4)" significa alcoxi C1-4sustituido con alcoxi C1-3. "Alcoxi C1-4" y "alcoxi C1-3" son como se definieron anteriormente. Ejemplos específicos de este incluyen metoxietoxietoxi, etoxietoxietoxi y metoxietoximetoxi. En la presente invención, "[N-((alcoxi C1-3)alquil C1-4)-N-(alquil C1-3)amino]alcoxi C1-4" significa alcoxi C1-4sustituido con N-((alcoxi C1-3) alquil C1-4)-N-(alquil C1-3)amino. En este contexto, "[N-((alcoxi C1-3)alquil C1-4)-N-(alquil C1-3)amino]" significa amino sustituido con (alcoxi C1-3)alquilo C1-4y alquilo C1-3. (Alcoxi C1-3)alquilo C1-4y alquilo C1-3son como se definieron anteriormente. Ejemplos específicos de "[N-((alcoxi C1-3)alquil C1-4)-N-(alquil C1-3)amino]alcoxi C1-4" incluyen [Nmetoxietil)-N-(metil)amino]etoxi, [N-(metoxi-1,1-dimetiletil)-N-(metil)amino]etoxi, y [N-(-metoxi-2-metil-1-propil)-N-(metil)amino]etoxi.
En la presente invención, "[N-(oxacicloalquilo de 3 a 6 miembros)-N-(alquil C1-3)amino]alcoxi C1-4" significa alcoxi C1-4sustituido con N-(oxacicloalquilo C1-4)oxacicloalquil)-N-(alquil C1-3)amino. En este contexto, "[N-(oxacicloalquilo de 3 a 6 miembros)-N-(alquil C1-3)amino]" significa amino sustituido con oxacicloalquilo de 3 a 6 miembros y alquilo C1-3. Oxacicloalquilo de 3 a 6 miembros es como se define en el presente documento. Ejemplos específicos de este incluyen [N-tetrahidrofuranil-N-(metil)amino]etoxi, [N-tetrahidropiranil-N-(metil)amino]etoxi y [N-oxetanil-N-(metil)amino]etoxi. En la presente invención, [N,N-di((hidroxi)alquil C1-4)-amino]alcoxi C1-4significa alcoxi C1-4sustituido con N,N-di((hidroxi)alquil C1-4)-amino. "[N,N-di((hidroxi)alquil C1-4)-amino]" significa amino sustituido con dos grupos (hidroxi)alquilo C1-4. (Hidroxi)alquilo C1-4significa alquilo C1-4sustituido con un grupo hidroxi. Ejemplos específicos de este incluyen [N,N-di(2-hidroxietil)amino]etoxi.
En la presente invención, "[N-((alcoxi C1-3)carbonil)alquil C1-3-N-(alquil C1-3)amino]alcoxi C1-4" significa alcoxi C1-4sustituido con N-((alcoxi C1-3)carbonil)alquil C1-3-N-(alquil C1-3)amino. [N-((alcoxi C1-3)carbonil)alquil C1-3-N-(alquil C1-3)amino] significa amino sustituido con ((alcoxi C1-3)carbonil)alquilo C1-3y alquilo C1-3. "((alcoxi C1-3)carbonil)alquilo C1-3" significa alquilo C1-3sustituido con (alcoxi C1-3)carbonilo. Ejemplos específicos de este incluyen [N-((metoxi)carbonil)metil-N-metilamino]etoxi.
En la presente invención, "[N-(hidroxi)alquil C1-4-N-(alquil C1-3)amino]alcoxi C1-4" significa alcoxi C1-4sustituido con N-(hidroxi)alquil C1-4-N-(alquil C1-3)amino. "N-(hidroxi)alquil C1-4-N-(alquil C1-3)amino" significa amino sustituido con (hidroxi)alquilo C1-4y alquilo C1-3. "(Hidroxi)alquilo C1-4" significa alquilo C1-4sustituido con un grupo hidroxi. Ejemplos específicos de este incluyen [N-(2-hidroxietil)-N-metilamino]etoxi.
En la presente invención, "[N,N-di((alcoxi C1-3)alquil C1-4)amino]alcoxi C1-6" significa alcoxi C1-6sustituido con N,N-di((alcoxi C1-3)alquil C1-4)amino. "N,N-di((alcoxi C1-3)alquil C1-4)amino" significa amino sustituido con dos grupos (alcoxi C1-3)alquilo C1-4. "(Alcoxi C1-3)alquilo C1-4" es como se definió anteriormente. Ejemplos específicos de este incluyen [N,N-di((metoxi)etoxi)amino]etoxi.
En la presente invención, "[N,N-di(alquil C1-3)amino]alcoxi C1-6" significa alcoxi C1-6sustituido con N,N-di(alquil C1-3)amino. "N,N-di(alquil C1-3)amino" significa amino sustituido con dos grupos alquilo C1-3. "Alcoxi C1-6" y "alquilo C1-3" son como se definieron anteriormente. Ejemplos específicos de este incluyen 3-[N,N-di(metil)amino]-2,2-dimetilpropoxi.
En la presente invención, "[N-[N-(alquil C1-4)carbonil-N-(alquil C1-3)amino]alquil C1-4-N-(alquil C1-3)amino]alcoxi C1-4" significa alcoxi C1-4sustituido con N-[N-(alquil C1-4)carbonil-N-(alquil C1-3)amino]alquil C1-4-N-(alquil C1-3)amino. El alcoxi C1-4es como se definió anteriormente. "N-[N-(alquil C1-4)carbonil-N-(alquil C1-3)amino]alquil C1-4-N-(alquil C1-3)amino" significa amino sustituido con [N-(alquil C1-4)carbonil-N-(alquil C1-3)amino]alquilo C1-4y alquilo C1-3. Alquilo C1-3es como se definió anteriormente. "[N-(alquil C1-4)carbonil-N-(alquil C1-3)amino]alquilo C1-4" significa alquilo C1-4sustituido con N-(alquil C1-4)carbonil-N-(alquil C1-3)amino. "N-(alquil C1-4)carbonil-N-(alquil C1-3)amino" significa amino sustituido con (alquil C1-4)carbonilo y alquilo C1-3. Ejemplos específicos de este incluyen 2-[N-[2-(N-acetil-N-(metil)amino)etil]-N-(metil)amino]etoxi.
En la presente invención, "[N-[N-(alquil C1-4)carbonil-amino]alquil C1-4-N-(alquil C1-3)amino]alcoxi C1-4" significa alcoxi C1-4sustituido con N-[N-(alquil C1-4)carbonil-amino]alquil C1-4-N-(alquil C1-3)amino. Alcoxi C1-4es como se definió anteriormente. "N-[N-(alquil C1-4)carbonil-amino]alquil C1-4-N-(alquil C1-3)amino" significa amino sustituido con [N-(alquil C1-4)carbonil-amino]alquilo C1-4y alquilo C1-3. Alquilo C1-3es como se definió anteriormente. "[N-(alquil C1-4)carbonilamino]alquilo C1-4" significa alquilo C1-4sustituido con un N-(alquil C1-4)carbonil-amino. "N-(alquil C1-4)carbonil-amino" significa amino sustituido con un (alquil C1-4)carbonilo. Ejemplos específicos de este incluyen 2-[N-[2-(acetilamino)etil]-N-(metil)amino]etoxi.
En la presente invención, "alquiltio C1-3" significa un grupo alquil C1-3-S-. En este contexto, alquilo C1-3es como se definió anteriormente. Ejemplos específicos de este incluyen metiltio, etiltio, n-propiltio e i-propiltio.
En la presente invención, "alquiltio C1-4" significa un grupo alquil C1-4-S-. En este contexto, alquilo C1-4es como se definió anteriormente. Ejemplos específicos de este incluyen metiltio, etiltio, n-propiltio, i-propiltio, n-butiltio, i-butiltio y t-butiltio.
En la presente invención, "(morfolino)alquiltio C1-4" significa alquiltio C1-4sustituido con morfolino. Alquiltio C1-4es como se definió anteriormente. Ejemplos específicos de este incluyen morfolinometiltio, morfolinoetiltio, morfolino-n-propiltio, morfolino-i-propiltio, morfolino-n-butiltio, morfolino-i-butiltio y morfolino-t-butiltio. Ejemplos preferidos de este incluyen morfolinoetiltio.
En la presente invención, "(heterocicloalquilo de 5 o 6 miembros)alquiltio C1-4" significa alquiltio C1-4sustituido con heterocicloalquilo de 5 o 6 miembros. Heterocicloalquilo de 5 o 6 miembros y alquiltio C1-4son como se definen en el presente documento. "(Heterocicloalquilo de 5 o 6 miembros)alquiltio C1-4" incluye "(morfolino)alquiltio C1-4". Ejemplos preferidos de este incluyen 2-morfolinoetiltio.
En la presente invención, "(alquil C1-6)carbonilo" significa un grupo alquil C1-6-C(O)-. En este contexto, alquilo C1-6es como se definió anteriormente. "(alquil C1-6)carbonilo" incluye "(alquil C1-4)carbonilo". Ejemplos específicos de este incluyen metilcarbonilo, etilcarbonilo, n-propilcarbonilo, i-propilcarbonilo, n-butilcarbonilo, i-butilcarbonilo, secbutilcarbonilo, t-butilcarbonilo, 1-metilpropilcarbonilo, n-pentilcarbonilo, isopentilcarbonilo, 2-metilbutilcarbonilo, 1,1-dimetilpropilcarbonilo, 1-etililpropilcarbonilo, hexilcarbonilo, 4-metilpentilcarbonilo y 2-etilbutilcarbonilo,
En la presente invención, "di(alquil C1-3)amino)carbonilo" significa carbonilo sustituido con di(alquil C1-3)amino. "Di(alquil C1-3)amino" significa amino sustituido con dos grupos alquilo C1-3. Ejemplos específicos de este incluyen dimetilaminocarbonilo y dietilaminocarbonilo.
En la presente invención, "(alquil C1-3)sulfonilo" significa un grupo alquil C1-3-SO2-. En este contexto, alquilo C1-3es como se definió anteriormente. Ejemplos específicos de este incluyen metilsulfonilo, etilsulfonilo y n-propilsulfonilo. Ejemplos preferidos de este incluyen metilsulfonilo.
En la presente invención, "(alcoxi C1-6)carbonilo" significa un grupo alquil C1-6-O-C(O)-. En este contexto, alquilo C1-6es como se definió anteriormente. Los ejemplos específicos de este incluyen grupos enumerados más adelante en la definición de "(alcoxi C1-4)carbonilo", así como n-pentiloxicarbonilo, isopentiloxicarbonilo, 2-metilbutoxicarbonilo, 1,1-dimetilpropoxicarbonilo, 1-etilpropoxicarbonilo, hexiloxicarbonilo, 4-metilpentiloxicarbonilo y 2-etilbutoxicarbonilo. En la presente invención, "(alcoxi C1-4)carbonilo" significa un grupo alquil C1-4-O-C(O)-. En este contexto, alquilo C1-4es como se definió anteriormente. Ejemplos específicos de este incluyen metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, npropoxicarbonilo, i-propoxicarbonilo, n-butoxicarbonilo, i-butoxicarbonilo, sec-butoxicarbonilo, t-butoxicarbonilo y 1-metilpropoxicarbonilo.
En la presente invención, "(alcoxi C1-3)carbonilo" significa un grupo alquil C1-3-O-C(O)-. En este contexto, alquilo C1-3es como se definió anteriormente. Ejemplos específicos de este incluyen metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, npropoxicarbonilo e i-propoxicarbonilo.
En la presente invención, "((alcoxi C1-4)carbonil)alquilo C1-6" significa alquilo C1-6sustituido con (alcoxi C1-4)carbonilo. En este contexto, (alcoxi C1-4)carbonilo y alquilo C1-6son como se definieron anteriormente. Ejemplos específicos de este incluyen metoxicarbonilmetilo, metoxicarboniletilo, etoxicarbonilmetilo, etoxicarboniletilo, n-propoxicarbonilmetilo e i-propoxicarbonilmetilo. Ejemplos preferidos de los mismos incluyen metoxicarbonilmetilo y metoxicarboniletilo. En la presente invención, "((alcoxi C1-3)carbonil)alcoxi C1-3" significa alcoxi C1-3sustituido con un grupo (alcoxi C1-3)carbonilo. En este contexto, (alcoxi C1-3)carbonilo y alquilo C1-3son como se definieron anteriormente. Ejemplos específicos de este incluyen metoxicarbonilmetoxi, metoxicarboniletoxi, etoxicarbonilmetoxi, etoxicarboniletoxi, npropoxicarbonilmetoxi e i-propoxicarbonilmetoxi. Ejemplos preferidos de los mismos incluyen metoxicarbonilmetoxi y metoxicarboniletoxi.
En la presente invención, "arilo C6-10" significa un grupo anular de hidrocarburo aromático monovalente. Ejemplos de arilo C6-10incluyen fenilo, 1-naftilo y 2-naftilo.
En la presente invención, "(aril C6-10)carbonilo" significa un grupo aril C6-10-C(O)-. En este contexto, arilo C6-10es como se definió anteriormente. Ejemplos específicos de este incluyen fenilcarbonilo, 1-naftilcarbonilo y 2-naftilcarbonilo. En la presente invención, "heteroarilo de 5 a 10 miembros" significa un grupo de anillo aromático compuesto de 5 a 10 átomos constituyentes del anillo que contiene uno o varios (por ejemplo, de 1 a 5, preferiblemente de 1 a 3) heteroátomos. El anillo puede ser un anillo monocíclico o bicíclico. Ejemplos de "heteroarilo de 5 a 10 miembros" incluyen "heteroarilo de 5 o 6 miembros". Ejemplos específicos de "heteroarilo de 5 a 10 miembros" incluyen tienilo, piridazinilo, pirazinilo, tiazolilo, oxazolilo, isotiazolilo, tiadiazolilo, oxadiazolilo, isoxazolilo, pirazolilo, quinolinilo, isoquinolilo, benzotiazolilo, benzoxazolilo, bencimidazolilo, piridinilo, pirimidinilo, indolilo, imidazolilo, furilo, tioxazolilo, pirrolilo, tetrazolilo, oxopirimidinilo, naftilo, benzodioxinilo, benzisoxazolilo, benzisotiazolilo, indazolilo, benzotienilo, benzofuranilo, benzopiranilo y triazolilo.
En la presente invención, "heteroarilo de 5 o 6 miembros" significa un grupo de anillo aromático compuesto de 5 o 6 átomos que constituyen el anillo que contiene uno o varios (por ejemplo, de 1 a 4, preferiblemente de 1 a 3, más preferiblemente 1 o 2) heteroátomos. Ejemplos específicos de este incluyen tienilo, piridazinilo, pirazinilo, tiazolilo, oxazolilo, isotiazolilo, tiadiazolilo, oxadiazolilo, isoxazolilo, pirazolilo, piridinilo, pirimidinilo, furilo, tioxazolilo y triazolilo. En la presente invención, un "anillo carbocíclico saturado C3-6" se refiere a un anillo de cicloalcano que tiene de 3 a 6 átomos de carbono que constituyen el anillo e incluye, por ejemplo, ciclopropano, ciclobutano, ciclopentano y ciclohexano. En la fórmula (I), R<1>y R<5>junto con el átomo de carbono al que están unidos pueden formar un anillo carbocíclico saturado C3-6. En este caso, el anillo carbocíclico saturado C3-6forma un anillo espiro. En la fórmula (I), el anillo carbocíclico saturado C3-6formado por R<1>y R<5>junto con el átomo de carbono al que están unidos es preferiblemente ciclobutano, ciclopentano o ciclohexano, de manera particularmente preferida ciclobutano o ciclopentano.
En la presente invención, un "anillo heterocíclico saturado de 5 a 8 miembros" significa un grupo heterocíclico saturado compuesto de 5 a 8 átomos que constituyen el anillo que contiene un N como heteroátomo. Ejemplos específicos de este incluyen pirrolidina, piperidina, azepano y azocano y particularmente incluyen pirrolidina y piperidina.
En la presente invención, n es preferiblemente un número entero seleccionado entre 1 a 3, de manera particularmente preferida 1 o 2.
Cuando Re es arilo C6-10opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes Ra o heteroarilo de 5 a 10 miembros opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes Ra, el arilo C6-10es preferiblemente fenilo, y el heteroarilo de 5 a 10 miembros es preferiblemente indolilo. En particular, cuando R<4>y R<5>junto con el átomo de carbono y el átomo de nitrógeno a los que están unidos no forman un anillo heterocíclico saturado de 5 a 8 miembros, Re es preferiblemente fenilo.
En la presente invención, Ar<1>(o Ar<101>) es preferiblemente fenilo, naftilo, furilo, tienilo, piridazinilo, pirazinilo, tiazolilo, oxazolilo, isotiazolilo, tiadiazolilo, oxadiazolilo, isoxazolilo, pirazolilo, quinolinilo, isoquinolilo, benzotiazolilo, benzoxazolilo, bencimidazolilo, piridinilo, pirimidinilo o indolilo. Cada uno de estos grupos está opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados entre Rb (o Rz<1>), Rc (o Rz<2>) y Rd (o Rz<3>). Cuando R<4>y R<5>junto con el átomo de carbono al que están unidos forman un anillo heterocíclico saturado de 5 a 8 miembros (no de acuerdo con la presente invención) o, en el caso del compuesto representado por las fórmulas (II), Ar<1>(o Ar<101>) es más preferiblemente fenilo, furilo, piridinilo o pirimidinilo.
Cuando R<4>y R<5>junto con el átomo de carbono y el átomo de nitrógeno a los que están unidos no forman un anillo heterocíclico saturado de 5 a 8 miembros, Ar<1>es preferiblemente fenilo, piridinilo, o pirimidinilo.
En la presente invención, Rd (o Rz<3>) es preferiblemente fenilo, tienilo, piridinilo, pirimidinilo, quinolinilo, pirazolilo, imidazolilo, isoxazolilo, oxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, piridazinilo, pirazinilo, furilo, tiadiazolilo, tioxazolilo, oxadiazolilo, pirrolilo, tetrazolilo, oxopirimidinilo, naftilo, benzodioxinilo, isoquinolinilo, benzoxazolilo, benzotiazolilo, benzisoxazolilo, benzisotiazolilo, indolilo, indazolilo, benzotienilo, benzofuranilo, benzopiranilo, piperazinilo, piperidilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, pirrolidinilo, dioxopirrolidinilo, dioxopiperidinilo, dioxotetrahidropirimidinilo, oxoimidazolidinilo, o dioxoimidazolidinilo. Cada uno de estos grupos está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes R<14>. Cuando R<4>y R<5>junto con el átomo de carbono y el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo heterocíclico saturado de 5 a 8 miembros (no de acuerdo con la presente invención) o en el caso del compuesto representado por la fórmula (II), Rd (o Rz<3>) es preferiblemente fenilo, tienilo, piridinilo, pirimidinilo, quinolinilo, piperidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo o piperazinilo, más preferiblemente fenilo, tienilo, piridinilo, pirimidinilo, quinolinilo o piperidinilo. Cuando R<4>y R<5>junto con el átomo de carbono y el átomo de nitrógeno al que están unidos no forman un anillo heterocíclico saturado de 5 a 8 miembros, Rd (o Rz<3>) es preferiblemente fenilo, piridinilo, pirimidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, piperidinilo o piperazinilo, más preferiblemente fenilo, piridinilo o pirimidinilo.
En la presente invención, "cicloalquilo C3-6" significa un grupo hidrocarburo alifático saturado cíclico que tiene de 3 a 6 átomos de carbono. Ejemplos específicos de este incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo.
En la presente invención, "cicloalquilo C3-7" significa un grupo hidrocarburo alifático saturado cíclico que tiene de 3 a 7 átomos de carbono. Ejemplos específicos de este incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo y cicloheptilo.
En la presente invención, "heterocicloalquilo de 3 a 10 miembros" significa un grupo heterocíclico saturado compuesto de 3 a 10 átomos que constituyen el anillo que contiene de uno a tres heteroátomos seleccionados entre O, S y N. El heterocicloalquilo puede ser heterocicloalquilo monocíclico, bicíclico o espirocíclico. Ejemplos específicos de "heterocicloalquilo de 3 a 10 miembros" incluyen grupos enumerados más adelante en la definición de "heterocicloalquilo de 4 a 10 miembros", así como oxiranilo.
En la presente invención, "heterocicloalquilo de 4 a 10 miembros" significa un grupo heterocíclico saturado compuesto de 4 a 10 átomos que constituyen el anillo que contiene de uno a tres heteroátomos seleccionados entre O, S y N. El heterocicloalquilo puede ser heterocicloalquilo monocíclico, bicíclico o espirocíclico. Ejemplos de "heterocicloalquilo de 4 a 10 miembros" incluyen "heterocicloalquilo de 5 a 10 miembros", "heterocicloalquilo de 5 a 8 miembros", "heterocicloalquilo de 6 a 8 miembros" y "heterocicloalquilo de 5 o 6 miembros". Los ejemplos específicos de "heterocicloalquilo de 4 a 10 miembros" incluyen grupos enumerados más adelante en la definición de "heterocicloalquilo de 5 a 10 miembros", así como oxetanilo, azetidinilo y 3,7-dioxa-9-azabiciclo[3.3.1]nonanilo. En la presente invención, "heterocicloalquilo de 5 a 10 miembros" significa un grupo heterocíclico saturado compuesto de 5 a 10 átomos que constituyen el anillo que contiene de uno a tres heteroátomos seleccionados entre O, S y N. El heterocicloalquilo puede ser heterocicloalquilo monocíclico, bicíclico o espirocíclico. Ejemplos de "heterocicloalquilo de 5 a 10 miembros" incluyen "heterocicloalquilo de 6 a 8 miembros" y "heterocicloalquilo de 5 o 6 miembros". Ejemplos específicos de "heterocicloalquilo de 5 a 10 miembros" incluyen piperazinilo, piperidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, pirrolidinilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrofuranilo, 2-oxa-6-azaespiro[3.3]heptilo, 2-azaespiro[3.3]heptilo, 2,6-diazaespiro[3.3]heptilo y 2-tia-6-azaespiro[3.3]heptilo.
En la presente invención, "heterocicloalquilo de 4 a 8 miembros" significa un grupo heterocíclico saturado compuesto de 4 a 8 átomos que constituyen el anillo que contiene de uno a tres heteroátomos seleccionados entre O, S y N. El heterocicloalquilo puede ser heterocicloalquilo monocíclico, bicíclico o espirocíclico. Los ejemplos específicos de "heterocicloalquilo de 4 a 8 miembros" incluyen los descritos como ejemplos específicos de "heterocicloalquilo de 5 a 8 miembros".
En la presente invención, "heterocicloalquilo de 5 a 8 miembros" significa un grupo heterocíclico saturado compuesto de 5 a 8 átomos que constituyen el anillo que contiene de uno a tres heteroátomos seleccionados entre O, S y N. El heterocicloalquilo puede ser heterocicloalquilo monocíclico, bicíclico o espirocíclico. Ejemplos de "heterocicloalquilo de 5 a 8 miembros" incluyen "heterocicloalquilo de 6 a 8 miembros" y "heterocicloalquilo de 5 o 6 miembros". Los ejemplos específicos de "heterocicloalquilo de 5 a 8 miembros" incluyen los descritos como ejemplos específicos de "heterocicloalquilo de 6 a 8 miembros".
En la presente invención, "heterocicloalquilo de 6 a 8 miembros" significa un grupo heterocíclico saturado compuesto de 6 a 8 átomos que constituyen el anillo que contiene de uno a tres heteroátomos seleccionados entre O, S y N. El heterocicloalquilo puede ser heterocicloalquilo monocíclico, bicíclico o espirocíclico. Ejemplos específicos de este incluyen piperazinilo, piperidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, tetrahidrofuranilo, 2-oxa-6-azaespiro[3.3]heptilo, 2-azaespiro[3.3]heptilo, 2,6-diazaespiro[3.3]heptilo y 2-tia-6-azaespiro[3.3]heptilo y particularmente incluyen 2-oxo-6-azaespiro[3.3]heptilo, 2-azaespiro[3.3]heptilo, 2,6-diazaespiro[3.3]heptilo y 2-tia-6-azaespiro[3.3]heptilo.
En la presente invención, "heterocicloalquilo de 3 a 6 miembros" significa un grupo heterocíclico saturado compuesto de 3 a 6 átomos que constituyen el anillo que contiene de uno a tres heteroátomos seleccionados entre O, S y N. Los ejemplos específicos de este incluyen los grupos enumerados más adelante en la definición de "heterocicloalquilo de 5 o 6 miembros", así como oxetanilo.
En la presente invención, "heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros" significa un grupo heterocíclico saturado compuesto de 4 a 6 átomos que constituyen el anillo que contiene de uno a tres heteroátomos seleccionados entre O, S y N. Los ejemplos específicos de este incluyen los grupos enumerados más adelante en la definición de "heterocicloalquilo de 5 o 6 miembros".
En la presente invención, "heterocicloalquilo de 5 o 6 miembros" significa un grupo heterocíclico saturado compuesto de 5 o 6 átomos que constituyen el anillo que contiene de uno a tres heteroátomos seleccionados entre O, S y N. Ejemplos específicos del heterocicloalquilo incluyen piperazinilo, piperidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, pirrolidinilo, tetrahidropiranilo y tetrahidrofuranilo.
En la presente invención, "oxacicloalquilo de 3 a 6 miembros" significa un grupo heterocíclico saturado compuesto de 3 a 6 átomos que constituyen el anillo que contiene uno o dos átomos de oxígeno. Ejemplos específicos de este incluyen oxetanilo, tetrahidrofuranilo y tetrahidropiranilo.
En la presente invención, "heterocicloalquiloxi de 3 a 10 miembros" significa un grupo heterocicloalquil-O- de 3 a 10 miembros. En este contexto, heterocicloalquilo de 3 a 10 miembros es como se definió anteriormente. Ejemplos específicos de este incluyen oxiraniloxi, oxetaniloxi, tetrahidrofuraniloxi y tetrahidropiraniloxi. Se prefiere tetrahidropiraniloxi.
En la presente invención, "heterocicloalquiloxi de 5 a 10 miembros" significa un grupo heterocicloalquil-O- de 5 a 10 miembros. En este contexto, heterocicloalquilo de 5 a 10 miembros es como se definió anteriormente. "Heterocicloalquiloxi de 5 a 10 miembros" es preferiblemente tetrahidropiraniloxi o tetrahidrofuraniloxi, de manera particularmente preferida tetrahidropiraniloxi.
En la presente invención, "heterocicloalquiloxi de 4 a 6 miembros" significa un grupo heterocicloalquil-O- de 4 a 6 miembros. En este contexto, heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros es como se definió anteriormente.
En la presente invención, "heterocicloalquiloxi de 5 o 6 miembros" significa un grupo heterocicloalquil-O- de 5 o 6 miembros. En este contexto, heterocicloalquilo de 5 o 6 miembros es como se definió anteriormente.
En la presente invención, "heterocicloalquiloxi de 3 a 6 miembros" significa un grupo heterocicloalquil-O- de 3 a 6 miembros. En este contexto, heterocicloalquilo de 3 a 6 miembros es como se definió anteriormente.
En la presente invención, "heterocicloalquilo de 3 a 10 miembros", "heterocicloalquilo de 4 a 10 miembros", "heterocicloalquilo de 5 a 10 miembros", "heterocicloalquilo de 5 a 8 miembros", "heterocicloalquilo de 6 a 8 miembros", "heterocicloalquilo de 4 a 8 miembros", "heterocicloalquilo de 3 a 6 miembros", "heterocicloalquilo de 5 o 6 miembros", "heterocicloalquiloxi de 5 a 10 miembros", "heterocicloalquiloxi de 3 a 6 miembros", heterocicloalquiloxi de 5 o 6 miembros”, o "heterocicloalquiloxi de 4 a 6 que contiene nitrógeno" pueden estar sustituidos con un sustituyente o sustituyentes predeterminados. En este caso, el sustituyente o sustituyentes se añaden a cada uno de estos grupos a través de un átomo de carbono o un heteroátomo que constituye el anillo del heterocicloalquilo o del heterocicloalquiloxi.
Cuando Re es heteroarilo de 5 a 10 miembros opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes Ra, este grupo contiene, por ejemplo, de uno a tres átomos de nitrógeno como grupos constituyentes del anillo.
Cuando Ra es heterocicloalquiloxi de 5 a 10 miembros, heterocicloalquiloxi de 3 a 6 miembros o heterocicloalquiloxi de 4 a 6 miembros, este grupo contiene, por ejemplo, de uno a tres átomos de oxígeno o un átomo de nitrógeno como grupos constituyentes de anillo. Ejemplos del grupo heterocicloalquiloxi incluyen tetrahidropiraniloxi, oxetaniloxi, pirrolidiniloxi, azetidiniloxi y piperidiniloxi.
Cuando R<10>es heterocicloalquilo de 3 a 10 miembros, heterocicloalquilo de 4 a 10 miembros, heterocicloalquilo de 5 a 10 miembros, heterocicloalquilo de 3 a 6 miembros o heterocicloalquilo de 5 o 6 miembros, este grupo contiene, por ejemplo, de uno a tres heteroátomos seleccionados entre un átomo de nitrógeno, un átomo de oxígeno y un átomo de azufre, preferiblemente un átomo de nitrógeno y un átomo de oxígeno, como grupos constituyentes del anillo. Cuando R<10>es heterocicloalquilo de 3 a 10 miembros, heterocicloalquilo de 4 a 10 miembros, heterocicloalquilo de 5 a 10 miembros, heterocicloalquilo de 3 a 6 miembros o heterocicloalquilo de 5 o 6 miembros, este grupo es preferiblemente morfolinilo, homomorfolinilo, tiomorfolinilo, piperidinilo, piperazinilo, homopiperazinilo, pirrolidinilo, azetidinilo, tetrahidropiranilo o tetrahidrofuranilo, más preferiblemente morfolinilo. Cada uno de estos grupos está opcionalmente sustituido con el o los sustituyentes descritos como sustituyentes para el grupo heterocicloalquilo correspondiente.
Cuando R<11>es heterocicloalquilo de 3 a 10 miembros, heterocicloalquilo de 4 a 10 miembros, heterocicloalquilo de 5 a 10 miembros o heterocicloalquilo de 5 o 6 miembros, este grupo contiene, por ejemplo, uno a tres heteroátomos seleccionados entre un átomo de nitrógeno y un átomo de oxígeno como grupos constituyentes del anillo.
Cuando R<11>es cicloalquilo C3-6, heterocicloalquilo de 3 a 10 miembros, heterocicloalquilo de 4 a 10 miembros, heterocicloalquilo de 5 a 10 miembros o heterocicloalquilo de 5 o 6 miembros, este grupo es preferiblemente ciclopentilo, morfolinilo, pirrolidinilo, homomorfolinilo, tiomorfolinilo, piperidinilo, piperazinilo, homopiperazinilo, tetrahidropiranilo o tetrahidrofuranilo, más preferiblemente ciclopentilo, morfolinilo o pirrolidinilo. Cada uno de estos grupos está opcionalmente sustituido con el o los sustituyentes descritos como sustituyentes para el grupo cicloalquilo o heterocicloalquilo correspondiente.
Cuando R<12>es heterocicloalquilo de 3 a 10 miembros, heterocicloalquilo de 4 a 10 miembros, heterocicloalquilo de 5 a 10 miembros, heterocicloalquilo de 3 a 6 miembros o heterocicloalquilo de 5 o 6 miembros, este grupo contiene, por ejemplo, de uno a tres heteroátomos seleccionados entre un átomo de nitrógeno, un átomo de oxígeno y un átomo de azufre, preferiblemente un átomo de nitrógeno y un átomo de oxígeno como grupos constituyentes del anillo.
Cuando R<12>es heteroarilo de 5 a 10 miembros o heteroarilo de 5 o 6 miembros, este grupo contiene, por ejemplo, de uno a tres heteroátomos seleccionados entre un átomo de nitrógeno, un átomo de oxígeno y un átomo de azufre., preferiblemente un átomo de nitrógeno y un átomo de oxígeno como grupos constituyentes del anillo. Más preferiblemente, este grupo contiene un átomo de nitrógeno como heteroátomo.
Cuando R<12>es heterocicloalquilo de 3 a 10 miembros, heterocicloalquilo de 4 a 10 miembros, heterocicloalquilo de 5 a 10 miembros, heterocicloalquilo de 3 a 6 miembros, heterocicloalquilo de 5 o 6 miembros, a heteroarilo de 10 miembros, o heteroarilo de 5 o 6 miembros, este grupo es preferiblemente morfolinilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, azetidinilo, tiomorfolinilo, oxetanilo, piridinilo o 1,2,4-triazolilo, más preferiblemente morfolinilo, tetrahidrofuranilo, piridinilo o 1,2,4-triazolilo. Cada uno de estos grupos está opcionalmente sustituido con el o los sustituyentes descritos como sustituyentes para el grupo heterocicloalquilo o heteroarilo correspondiente.
Cuando R<13>es heterocicloalquilo de 3 a 10 miembros, heterocicloalquilo de 4 a 10 miembros, heterocicloalquilo de 5 a 10 miembros o heterocicloalquilo de 5 o 6 miembros, este grupo contiene, por ejemplo, uno a tres heteroátomos seleccionados entre un átomo de nitrógeno, un átomo de oxígeno y un átomo de azufre, preferiblemente un átomo de nitrógeno y un átomo de oxígeno como grupos constituyentes del anillo.
Cuando R<13>es heterocicloalquilo de 4 a 10 miembros, heterocicloalquilo de 5 a 10 miembros o heterocicloalquilo de 5 o 6 miembros, este grupo es preferiblemente morfolinilo, homomorfolinilo, tiomorfolinilo, piperidinilo, piperazinilo, homopiperazinilo, pirrolidinilo, azetidinilo o tetrahidropiranilo, más preferiblemente morfolinilo. Cada uno de estos grupos está opcionalmente sustituido con el o los sustituyentes descritos como sustituyentes para el grupo heterocicloalquilo correspondiente.
Cuando R<10>, R<11>, R<12>, R<13>o R<15>es cicloalquilo C3-6opcionalmente sustituido con uno o más grupos hidroxi, heterocicloalquilo de 3 a 10 miembros, heterocicloalquilo de 3 a 8 miembros, heterocicloalquilo de 5 o 6 miembros (estos grupos heterocicloalquilo están cada uno opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre sustituyentes descritos como sustituyentes para el grupo heterocicloalquilo correspondiente, tal como oxo, un átomo de halógeno, alquilo C1-4(en donde el grupo alquilo C1-4está opcionalmente sustituida con uno o más grupos hidroxi)), o heteroarilo de 5 a 10 miembros, este grupo cicloalquilo es preferiblemente ciclopentilo, ciclohexilo o ciclobutilo (cada uno de estos grupos está opcionalmente sustituido con uno o más grupos hidroxi); este grupo heterocicloalquilo es preferiblemente tetrahidrofuranilo, pirrolidinilo, morfolinilo, homomorfolinilo, tiomorfolinilo, piperidinilo, piperazinilo, homopiperazinilo, azetidinilo o tetrahidropiranilo (cada uno de estos grupos está opcionalmente sustituido con uno o más de los sustituyentes descritos anteriormente); y este grupo heteroarilo es preferiblemente piridinilo, pirimidinilo, piridazinilo, pirazinilo, 1,2,4-triazolilo. El grupo cicloalquilo es más preferiblemente ciclopentilo (este grupo está opcionalmente sustituido con uno o más grupos hidroxi); el grupo heterocicloalquilo es más preferiblemente tetrahidrofuranilo, pirrolidinilo o morfolinilo (cada uno de estos grupos está opcionalmente sustituido con uno o más de los sustituyentes descritos anteriormente); y el grupo heteroarilo es más preferiblemente piridinilo.
Cuando Ar<1>es heteroarilo de 5 a 10 miembros o heteroarilo de 5 a 6 miembros, este grupo contiene, por ejemplo, de uno a tres heteroátomos seleccionados entre un átomo de nitrógeno, un átomo de oxígeno y un átomo de azufre como grupos constituyentes del anillo. Ar<1>está opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados entre Rb, Rc y Rd, es decir, opcionalmente sustituido con Rb, Rc o Rd, por Rb y Rc, Rc y Rd, o Rb y Rd, o por Rb, Rc y Rd. Cuando Rd es heterocicloalquilo de 5 a 10 miembros opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes R<14>, este grupo contiene, por ejemplo, de uno a tres heteroátomos seleccionados entre un átomo de nitrógeno, un átomo de oxígeno y un átomo de azufre, como grupos constituyentes del anillo.
Cuando Rd es heteroarilo de 5 a 10 miembros o heteroarilo de 5 a 6 miembros opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes R<14>, este grupo contiene, por ejemplo, de uno a tres heteroátomos seleccionados entre un átomo de nitrógeno y un átomo de azufre como grupos constituyentes del anillo.
Cuando R<14>es heterocicloalquilo de 5 a 10 miembros, este grupo contiene, por ejemplo, de uno a tres heteroátomos seleccionados entre un átomo de nitrógeno y un átomo de oxígeno como grupos constituyentes del anillo. Cuando R<14>es heterocicloalquilo de 5 a 10 miembros, este grupo es preferiblemente 2-oxa-6-azaespiro[3.3]heptilo, 2-azaespiro[3.3]heptilo, 2,6-diazaespiro[3.3]heptilo o 2-tia-6-azaespiro[3.3]heptilo, particularmente preferiblemente 2-oxa-6-azaespiro[3.3]heptilo.
Cuando Re es arilo C6-10(por ejemplo, fenilo) opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes Ra o heteroarilo de 5 a 10 miembros opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes Ra, este grupo está sustituido con, por ejemplo, de 1 a 4 sustituyentes Ra, preferiblemente de 1 a 3 sustituyentes Ra.
Cuando R<10>, R<11>, R<12>, R<13>o R<15>es alcoxi C1-6opcionalmente sustituido con uno o más grupos hidroxi, este grupo está sustituido con, por ejemplo, de 1 a 5 grupos hidroxi, preferiblemente de 1 a 4 grupos hidroxi.
Cuando R<10>, R<11>, R<12>, R<13>o R<15>es heterocicloalquilo de 5 a 10 miembros opcionalmente sustituido con uno o más grupos oxo, este grupo está sustituido con por ejemplo de 1 a 3 grupos oxo, preferiblemente 1 o 2 grupos oxo. Cuando R<10>, R<11>, R<12>, R<13>o R<15>es cicloalquilo C3-6opcionalmente sustituido con uno o más grupos hidroxi, este grupo está sustituido con, por ejemplo, de 1 a 3 grupos hidroxi, preferiblemente 1 o 2 grupos hidroxi.
Cuando Rb, Rc o Rd es heterocicloalquilo de 5 a 10 miembros opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes R<14>, arilo C6-10opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes R<14>, o heteroarilo de 5 a 10 miembros opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes R<14>, este grupo está sustituido con, por ejemplo, de 1 a 4 sustituyentes R<14>, preferiblemente de 1 a 3 sustituyentes R<14>.
Cuando R<4>es arilo C6-10opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes Rg, este grupo arilo C6-10es preferiblemente fenilo.
En el grupo -NR<39>R<40>, R<39>es preferiblemente un átomo de hidrógeno o alquilo C1-3, más preferiblemente metilo. R40 es preferiblemente alquilo C1-3, alquilo C1-4sustituido con alcoxi C1-3, un grupo -CH((CH2)v1COOR<57>)-(CH2)v2-COOR<57>, heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros, un grupo -(CH2)w-SO3H, o un grupo -(CH2)x1-CH(COOH)-(CH2)x2-SO3H, más preferiblemente metoxietilo, 2-metoxi-1,1-dimetiletilo, 2-metoxi- 2-metil-1-propilo, un grupo -C2H3-(COOH)2, un grupo -C3H5-(COOH)2, oxetanilo, metilo, un grupo -C2H4-SO3H o un grupo -CH(COOH)-CH2-SO3H. Ejemplos del grupo -NR<39>R<40>incluyen N-((alcoxi C1-3)alquil C1-4)-N-(alquil C1-3)amino. En este contexto, "[N-((alcoxi C1-3)alquil C1-4)-N-(alquil C1-3)amino]" es como se definió anteriormente. El grupo -NR<39>R<40>es preferiblemente N-(2-metoxietil)-N-(metil)amino, [N-(2-metoxi-1,1-dimetiletil)-N-(metil)amino]etoxi, [N-(2-metoxi-2,2-dimetiletil)-N-(metil)amino]etoxi, un grupo -NH-CH(COOH)-CH2(COOH), un grupo -NH-CH(CH2COOH)-CH2COOH, N-oxetanil-N-metilamino, dimetilamino, un grupo -NH-C2H4-SO3H, o un grupo -NH-CH(COOH)-CH2-SO3H.
En el grupo -(O(CH2)q1)q2-NR<41>R<42>, q1 es preferiblemente 2, y q2 es preferiblemente un número entero seleccionado entre 2 a 5. R<41>es preferiblemente un átomo de hidrógeno o metilo, y R<42>es preferiblemente alquilo C1-6(preferiblemente n-hexilo) sustituido con 1 a 5 grupos hidroxi (preferiblemente 5 grupos hidroxi) o metoxietilo.
En el grupo -(O(CH2)r1)r2-C(O)NR<43>R<44>, r1 es preferiblemente 2 o 3, y r2 es preferiblemente 1. R<43>es preferiblemente metilo. R<44>es preferiblemente alquilo C1-6(preferiblemente n-hexilo) sustituido con 1 a 5 grupos hidroxi (preferiblemente 5 grupos hidroxi).
El compuesto de fórmula (I) en donde R<1>y R<5>junto con el átomo de carbono al que están unidos forman un anillo carbocíclico saturado C3-6se puede representar mediante la siguiente fórmula (I-a) o (Ib):
Fórmula 5
El grupo -(CH2)q- en donde q es 0 significa un enlace sencillo.
En la presente invención, el compuesto de fórmula (I) en donde R<3>es alquilo C1-4sustituido con Re, que se puede representar mediante la fórmula (I-c) que se muestra a continuación. En la presente invención, el compuesto de fórmula (I) en donde R<3>es alquilo C1-4sustituido con Re, Re está sustituido con uno a tres sustituyentes Ra, y uno a tres sustituyentes Ra es un sustituyente seleccionado entre Ri, Rj y Rk, dos sustituyentes seleccionados entre combinaciones de Ri y Rj, Ri y Rk, y Rj y Rk, o tres sustituyentes Ri, Rj y Rk pueden representarse mediante la fórmula (I-d) que se muestra a continuación.
Fórmula 6
En la fórmula (I-c), n1 es un número entero seleccionado entre 1 a 4; n2 es un número entero seleccionado entre 0 o más; y R<1>, R<4>, R<5>, Ar<1>, Ra, Rb, Rc, Rd y Re son como se definen en cualquiera de (1-1) a (1-48), (2-1) a (2-25), (3-1) a (3-12), (4-1) a (4-12), (5-1) a (5-12), y (6 -1) a (6-10). En la fórmula (I-d), n3, n4 y n5 son cada uno independientemente un número entero seleccionado entre 0 y 1, siempre que al menos uno de n3, n4 y n5 sea 1; n1 es como se definió anteriormente; R<1>, R<4>, R<5>, Ar<1>, Rb, Rc, Rd, Re, Ri, Rj y Rk son como se definen en cualquiera de (1-1) a (1-48), (2-1) a (2-25), (3-1) a (3-12), (4-1) a (4-12), (5-1) a (5-12), y (6-1) a (6-10).
En la presente invención, n2 es preferiblemente un número entero seleccionado entre 1 a 4, más preferiblemente un número entero seleccionado entre 1 a 3.
En la presente invención, la frase "opcionalmente sustituido con" o "sustituido con" significa "opcionalmente sustituido con un sustituyente" o "sustituido con un sustituyente" respectivamente, a menos que se especifiquen varios sustituyentes (por ejemplo, "uno o más", "uno a tres", "uno o dos", "dos" o "uno"). Por ejemplo, "B opcionalmente sustituido con A" y "B sustituido con A" significan "B opcionalmente sustituido con un A" y "B sustituido con un A", respectivamente.
En la presente invención, los ejemplos de la sal del compuesto representado por la fórmula (I), (I-a), (I-b), (I-c) o (I-d) incluyen sales de adición de ácidos y sales de adición de bases. Ejemplos de sales de adición de ácido incluyen: clorhidrato, bromhidrato, yodhidrato, fosfato, fosfonato y sulfato; sulfonatos tales como metanosulfonato, etanosulfonato, bencenosulfonato y p-toluenosulfonato; y carboxilatos tales como acetato, citrato, malato, tartrato, succinato, salicilato, maleato, fumarato, benzoato, malonato, glicolato, oxalato, glucuronato, adipato, glutarato, cetoglutarato e hipurato. Ejemplos de sales de adición de bases incluyen: sales de metales alcalinos tales como sal de sodio y sal de potasio; sales de metales alcalinotérreos tales como sal de magnesio y sal de calcio; sales de amonio tales como sal de amonio, sal de alquilamonio, sal de dialquilamonio, sal de trialquilamonio y sal de tetraalquilamonio; y sales de aminoácidos tales como sal de lisina, sal de arginina, sal de glicina, sal de valina, sal de treonina, sal de serina, sal de prolina y sal de alanina. Cada una de estas sales se produce por contacto del compuesto con un ácido o una base disponible en la producción farmacéutica.
En la presente invención, el compuesto representado por la fórmula (I), (I-a), (I-b), (I-c) o (I-d) o la sal de este puede ser un anhidrato o puede formar un solvato tal como un hidrato. En este contexto, el "solvato" se refiere a un sólido formado por un complejo de la molécula del compuesto y una molécula de disolvente y se refiere, por ejemplo, a un hidrato formado a partir de agua como disolvente. El solvato distinto del hidrato incluye un sólido que contiene un alcohol (por ejemplo, metanol, etanol y n-propanol), dimetilformamida o similares.
El compuesto representado por la fórmula (I), (I-a), (I-b), (I-c) o (I-d) y su sal se puede encontrar como algunos tautómeros, por ejemplo, formas ceto y enol, imina y formas de enamina y mezclas de estos. Tales tautómeros están presentes como una mezcla tautomérica en una solución. En forma sólida, suele predominar uno de los tautómeros. Aunque en el presente documento se puede describir uno de los tautómeros, todos los tautómeros del compuesto de la presente invención están incluidos en la presente invención.
La presente invención incluye además todos los estereoisómeros (por ejemplo, enantiómeros y diastereómeros (incluidos isómeros geométricos cis y trans)) del compuesto representado por las fórmulas (I), (I-a), (I-b), (I-c) o (I-d), racematos de los isómeros y otras mezclas. El compuesto de la presente invención puede tener, por ejemplo, uno o más átomos asimétricos. El compuesto de la presente invención incluye mezclas racémicas, mezclas diastereoisómeras y enantiómeros de dicho compuesto.
El compuesto representado por la fórmula (I), (I-a), (I-b), (I-c) o (1-d) se puede obtener en forma libre. En este caso, el compuesto libre se puede convertir mediante un método rutinario en la sal que puede formar el compuesto o en el hidrato o solvato del compuesto o la sal.
Alternativamente, el compuesto representado por la fórmula (I), (I-a), (I-b), (I-c) o (I-d) se puede obtener como la sal, hidrato o solvato del compuesto. En este caso, esta forma se puede convertir a la forma libre del compuesto de acuerdo con un método de rutina.
Cada elemento que constituye el compuesto representado por la fórmula (I), (I-a), (I-b), (I-c) o (I-d) puede ser cualquier isótopo. La presente invención abarca un compuesto de fórmula (I), (I-a), (I-b), (I-c) o (I-d) que contiene dicho isótopo. El isótopo en el compuesto se refiere a una variante del elemento en donde al menos un átomo se reemplaza por un átomo con el mismo número atómico (el mismo número de protones) y diferente número másico (número total de protones y neutrones). Los ejemplos del isótopo contenido en el fármaco de la presente invención incluyen un átomo de hidrógeno, un átomo de carbono, un átomo de nitrógeno, un átomo de oxígeno, un átomo de fósforo, un átomo de azufre, un átomo de flúor y un átomo de cloro, incluyendo<2>H,<3>H,<13>C,<14>C,<15>N,<17>O,<18>O,<31>P,<32>P,<35>S,<18>F y<36>Cl. En particular, un radioisótopo, tal como<3>H o<14>C, que sufre desintegración radiactiva, es útil, por ejemplo, en las pruebas de distribución histológicain vivodel fármaco o del compuesto. Los isótopos estables rara vez varían en abundancia sin desintegrarse y además están libres de radiactividad. Por lo tanto, estos isótopos estables pueden utilizarse con seguridad. El isótopo en el compuesto que sirve como ingrediente activo en el fármaco de la presente invención se puede convertir según un método rutinario mediante la sustitución de un reactivo usado en síntesis por un reactivo que contiene el isótopo correspondiente.
El compuesto representado por la fórmula (I), (I-a), (I-b), (I-c) o (I-d) puede estar en forma de un profármaco. La presente invención también incluye dicho profármaco del compuesto representado por la fórmula (I), (I-a), (I-b), (I-c) o (I-d). En este contexto, el "profármaco" de la presente invención significa un derivado del compuesto de fórmula (I), (I-a), (I-b), (I-c). o (I-d) que se convierte luego de la administración en el compuesto de fórmula (I), (I-a), (I-b), (I-c) o (I-d) o la sal farmacéuticamente aceptable de este mediante degradación enzimática o no enzimática en condiciones fisiológicas. El profármaco puede estar inactivo cuando se administra a un paciente. El profármaco se conviertein vivoen el compuesto activo de fórmula (I), (I-a), (I-b), (I-c) o (I-d).
El profármaco se convierte, por ejemplo, en una formulación farmacéutica deseada a un pH particular o mediante la acción de una enzima. El profármaco es típicamente un compuesto que forma un ácido librein vivoy un compuesto que tiene un grupo éster hidrolizable. Tal grupo éster hidrolizable es, por ejemplo, pero sin limitación, un grupo representado por la fórmula -COORx, en donde Rx se selecciona de alquilo C1-4, alcanoiloximetilo C2-7, 1-(alcanoiloxi C4-9)etilo, 1-metil-1-(alcanoiloxi C5-10)-etilo, (alcoxi C3-6)carboniloximetilo, 1-[(alcoxi C4-7)carboniloxi]etilo, 1-metil-1-[(alcoxi C5-8)carboniloxi]etilo, N-[(alcoxi C3-9)carbonil]aminometilo, 1-(N-[(alcoxi C4-10)carbonil]amino)etilo, 3-ftalidilo, 4-crotonolactonilo, γ-butirolacton-4-ilo, [N,N-di(alquil C1-2))amino]alquilo C2-3(p. ej., N,N-dimetilaminoetilo), (carbamoil)alquilo C1-2, [N,N-di(alquil C1-2)carbamoil]alquilo C1-2, (piperidino)alquilo C2-3, (pirrolidino) alquilo C2-3y (morfolino)alquilo C2-3.
Composición farmacéutica de la presente invención
En esta invención, "composición farmacéutica" se refiere a una mezcla que contiene ciertas cantidades o proporciones de ingredientes específicos.
La composición farmacéutica de la presente invención contiene un ingrediente activo (p. ej., el compuesto representado por la fórmula (I), (II), (III), (I-a), (I-b), (I-c) o (I-d)) y puede contener además un vehículo farmacéuticamente aceptable. El término "vehículo farmacéuticamente aceptable" utilizado en el presente documento significa uno o más excipientes sólidos o líquidos o materiales encapsulantes que son adecuados para la administración a mamíferos. El término "farmacéuticamente aceptable" utilizado en el presente documento significa farmacéuticamente disponible desde el punto de vista de eficacia, seguridad, etc.
Los ejemplos de un material que se puede utilizar como vehículo farmacéuticamente aceptable incluyen: azúcares tales como lactosa, glucosa y sacarosa; almidones tales como almidón de maíz y almidón de patata; celulosa y sus derivados tales como carboximetilcelulosa sódica, etilcelulosa y metilcelulosa; goma tragacanto en polvo; malta; gelatina; talco; lubricantes sólidos tales como ácido esteárico y estearato de magnesio; sulfato de calcio; aceites vegetales tales como aceite de maní, aceite de semilla de algodón, aceite de sésamo, aceite de oliva, aceite de maíz y aceite de cacao; alcoholes polihídricos tales como propilenglicol, glicerina, sorbitol, manitol y polietilenglicol; ácido algínico; emulsionantes tales como TWEEN; agentes humectantes tales como lecitina; colorantes; sabores; agentes para tabletas; estabilizadores; antioxidantes; antisépticos; agua libre de pirógenos; solución salina isotónica; y soluciones tampón de fosfato.
Cuando se usa la composición farmacéutica de la presente invención, ejemplos de un método de administración de esta incluyen oral, rectal, parenteral (intravenosa, intramuscular o subcutánea), intracisternal, intravaginal, intraperitoneal, intravesical y local (gota, polvo, pomada, gel o crema) e inhalación (en la cavidad bucal o mediante aerosoles nasales). Ejemplos de su forma de dosificación incluyen tabletas, cápsulas, gránulos, polvos, píldoras, soluciones y suspensiones orales acuosas y no acuosas y soluciones parenterales cargadas en recipientes adaptados para dividirse en dosis individuales. Alternativamente, la forma de dosificación puede adaptarse a diversos métodos de administración que abarcan formulaciones de liberación controlada como en la implantación subcutánea.
Estas preparaciones se producen mediante un método bien conocido usando aditivos tales como excipientes, lubricantes (agentes de recubrimiento), aglutinantes, desintegrantes, estabilizadores, correctores y diluyentes.
Los ejemplos de excipientes pueden incluir almidones tales como almidón, almidón de patata y almidón de maíz, lactosa, celulosa cristalina e hidrogenofosfato de calcio.
Los ejemplos de agentes de recubrimiento pueden incluir etilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, goma laca, talco, cera de carnauba y parafina.
Los ejemplos de aglutinantes pueden incluir polivinilpirrolidona, macrogol y los mismos compuestos que los enumerados como excipientes.
Los ejemplos de desintegrantes pueden incluir los mismos compuestos que los enumerados como excipientes y almidones y celulosas químicamente modificados tales como croscarmelosa sódica, carboximetilalmidón sódico y polivinilpirrolidona entrecruzada.
Los ejemplos de estabilizadores pueden incluir: ésteres de p-hidroxibenzoato tales como metilparabeno y propilparabeno; alcoholes tales como clorobutanol, alcohol bencílico y alcohol feniletílico; cloruro de benzalconio; fenoles tales como fenol y cresol; timerosal; ácido deshidroacético; y ácido sórbico.
Los ejemplos de correctores pueden incluir edulcorantes, acidulantes y saborizantes utilizados habitualmente.
Las preparaciones líquidas se pueden producir usando un disolvente tal como etanol, fenol, clorocresol, agua purificada o agua destilada.
Los ejemplos de tensioactivos o emulsionantes pueden incluir estearato de polioxilo 40 y lauromacrogol.
Cuando se usa la composición farmacéutica de la presente invención, la cantidad del fármaco de la presente invención utilizada difiere dependiendo de los síntomas, la edad, el peso corporal, las condiciones de salud relativas, la presencia de otros medicamentos, los métodos de administración, etc. En el caso de agentes orales, una cantidad eficaz general, por ejemplo, para un paciente (animal de sangre caliente, particularmente un ser humano) es preferiblemente de 1 a 20 mg/kg de peso corporal, más preferiblemente de 1 a 10 mg/kg de peso corporal por día en términos de la cantidad del ingrediente activo (el compuesto de la presente invención representado por la fórmula (I)). La dosis diaria en un paciente adulto que tiene un peso corporal normal está comprendida preferiblemente entre 60 y 1200 mg.
La composición farmacéutica de la presente invención se usa en la prevención o el tratamiento de una enfermedad seleccionada entre enfermedad renal crónica y arteriosclerosis asociada con la calcificación vascular, o en la prevención o supresión de la calcificación ectópica.
La enfermedad renal crónica se clasifica básicamente en etapas 1 a 5 de acuerdo con la GFR (tasa de filtración glomerular): GFR de 90 o más se clasifica como etapa 1, GFR de 60 o más a menos de 90 como etapa 2: GFR de 30 o más a menos de 60 como etapa 3; GFR de 15 o más a menos de 30 como etapa 4; y GFR de menos de 15 como etapa 5 ("Clinical Practice Guides for CKD 2012" Japanese Journal of Nephrology, 2012; 54 (8); 1031-1189).
Como una realización de la presente invención, la composición farmacéutica de la presente invención se usa para la prevención o el tratamiento de la enfermedad renal crónica de las etapas 2 a 4 clasificadas por GFR.
Los presentes inventores han descubierto que, en modelos animales de hiperfosfatemia y enfermedad renal crónica, el nivel de expresión de NaPi-IIb en el tracto gastrointestinal se redujo mientras que los niveles de expresión de PiT-1 y PiT-2 no cambiaron, y como resultado, la proporción de absorción de fosfato por PiT-1 y PiT-2 con respecto a la absorción total de fosfato en el tracto gastrointestinal se volvió relativamente alta. A partir de los hallazgos, los presentes inventores han descubierto que la inhibición de PiT-1 o PiT-2 proporciona un efecto excelente en la prevención o tratamiento de una enfermedad seleccionada entre hiperfosfatemia, hiperparatiroidismo secundario, enfermedad renal crónica y arteriosclerosis asociada con calcificación vascular, o en la prevención o supresión de la calcificación ectópica. Además, los inventores han descubierto que, en la prevención o el tratamiento de una enfermedad seleccionada entre hiperfosfatemia, hiperparatiroidismo secundario, enfermedad renal crónica y arteriosclerosis asociada con la calcificación vascular, o en la prevención o supresión de la calcificación ectópica, se obtuvo un mejor efecto cuando todos los transportadores, NaPi-IIb, PiT-1 y PiT-2 fueron inhibidos, en comparación con cuando solo se inhibió NaPi-IIb.
En la composición farmacéutica de la presente invención, en el caso de administrar una sustancia que inhibe uno o más transportadores seleccionados entre NaPi-IIb, PiT-1 y PiT-2 y un adsorbente de fósforo para prevenir o tratar la hiperfosfatemia, hiperparatiroidismo secundario, enfermedad renal crónica y calcificación vascular o para prevenir o suprimir la calcificación ectópica, la sustancia que inhibe uno o más transportadores seleccionados entre NaPi-IIb, PiT1 y PiT-2 (en adelante denominada "sustancia inhibidora del transportador") y el adsorbente de fósforo se puede administrar simultáneamente o por separado. La composición farmacéutica de la presente invención se puede proporcionar en forma de un fármaco combinado que contiene tanto una sustancia inhibidora del transportador como un adsorbente de fósforo. Además, un medicamento que contiene una sustancia inhibidora del transportador y un medicamento que contiene un adsorbente de fósforo se pueden proporcionar por separado y usarse simultánea o secuencialmente. Además, la composición farmacéutica se puede proporcionar como un kit que comprende un medicamento que contiene una sustancia inhibidora del transportador y que contiene un adsorbente de fósforo. En la composición farmacéutica anterior, en el caso de proporcionar una sustancia inhibidora del transportador y un adsorbente de fósforo que se incorporan en diferentes medicamentos, las formas de dosificación de los medicamentos pueden ser iguales o diferentes entre sí. Por ejemplo, los medicamentos pueden ser uno de preparaciones parenterales, inyecciones, gotas y goteos intravenosos, pero pueden diferir entre sí en la forma de dosificación, o los medicamentos pueden ser uno de preparaciones parenterales, inyecciones, gotas y goteos intravenosos y pueden ser iguales entre sí en la forma de dosificación. Además, se pueden combinar una o más preparaciones diferentes adicionales con la composición farmacéutica.
En otro aspecto, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que contiene una sustancia que inhibe uno o más transportadores seleccionados entre NaPi-IIb, PiT-1 y PiT-2 (en adelante denominada "sustancia inhibidora del transportador") como ingrediente activo, y esta composición se usa en combinación con un adsorbente de fósforo para prevenir o tratar la enfermedad renal crónica y la calcificación vascular o para prevenir o suprimir la calcificación ectópica. Cuando la composición farmacéutica de la presente invención que contiene una sustancia inhibidora del transportador como ingrediente activo se usa en combinación con un adsorbente de fósforo, la composición se puede administrar simultáneamente con el adsorbente de fósforo. También la composición puede administrarse antes o luego de la administración del adsorbente de fósforo. En el caso de que se administre una sustancia inhibidora del transportador luego de la administración de un adsorbente de fósforo, el momento de administración de la sustancia inhibidora del transportador se puede optimizar midiendo la concentración residual de adsorbente de fósforo en un sujeto. Esta concentración se puede determinar basándose en los resultados del análisis de las muestras recogidas del sujeto, mediante un método de análisis conocido por los expertos en la técnica que utiliza una variedad de separadores como la cromatografía.
En otro aspecto, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que contiene un adsorbente de fósforo como ingrediente activo, y esta composición se usa en combinación con una sustancia que inhibe uno o más transportadores seleccionados entre NaPi-IIb, PiT-1, y PiT-2 (en lo sucesivo denominado "sustancia inhibidora del transportador") para prevenir o tratar la enfermedad renal crónica y la calcificación vascular o para prevenir o suprimir la calcificación ectópica. Cuando la composición farmacéutica que contiene un adsorbente de fósforo como ingrediente activo se usa en combinación con una sustancia inhibidora del transportador, la composición se puede administrar simultáneamente con la sustancia inhibidora del transportador o también se puede administrar antes o luego de la administración de la sustancia inhibidora del transportador.
En el caso en donde se administra un adsorbente de fósforo antes de la administración de una sustancia inhibidora del transportador, el momento de la administración del adsorbente de fósforo se puede optimizar midiendo la concentración residual del adsorbente de fósforo en un sujeto. Esta concentración se puede determinar basándose en los resultados del análisis de las muestras recogidas del sujeto, mediante un método de análisis conocido por los expertos en la técnica que utiliza una variedad de separadores como la cromatografía.
Sustancias que inhiben uno o más transportadores seleccionados entre NaPi-IIb, PiT-1 y PiT-2
En la presente invención, una "sustancia que inhibe uno o más transportadores seleccionados entre NaPi-IIb, PiT-1 y PiT-2" incluye cualquier sustancia (compuestos, anticuerpos, fragmentos de anticuerpos y similares) que inhiben absorción del fósforo en el tracto gastrointestinal realizada por uno o más transportadores de fosfato dependientes de sodio seleccionados entre NaPi-IIb, PiT-1 y PiT-2. El término "sustancia que inhibe uno o más transportadores seleccionados entre NaPi-IIb, PiT-1 y PiT-2" incluye una "sustancia que inhibe uno o más transportadores seleccionados entre PiT-1 y PiT-2". Ejemplos de la "sustancia que inhibe uno o más transportadores seleccionados entre NaPi-IIb, PiT-1 y PiT-2" pueden incluir una sustancia que inhibe NaPi-IIb, una sustancia que inhibe PiT-1, una sustancia que inhibe PiT-2, una sustancia que inhibe NaPi-IIb y PiT-1, una sustancia que inhibe NaPi-IIb y PiT-2, una sustancia que inhibe PiT-1 y PiT-2, y una sustancia que inhibe NaPi-IIb, PiT-1 y PiT-2.
Los ejemplos específicos de un "compuesto de bajo peso molecular que inhibe uno o más transportadores seleccionados entre NaPi-IIb, PiT-1 y PiT-2" pueden incluir los compuestos de acuerdo con (1-1) a (1-49) o sus sales, o solvatos de los compuestos o las sales, que se describen como componentes de composiciones farmacéuticas. Otros ejemplos específicos pueden incluir los compuestos divulgados en los documentos WO2012/006475, WO2011/136269, WO2013/062065, WO2013/082756, WO2013/082751 y WO2013/129435, o sus sales, o solvatos de los compuestos o las sales.
Otros ejemplos específicos pueden incluir un compuesto representado por la fórmula seleccionada de las siguientes fórmulas (1)-(5), o una sal de este, o un solvato del compuesto o la sal.
Fórmula 7
(en donde Ac significa un grupo acetilo)
Con respecto a la vía de administración de una sustancia que inhibe uno o más transportadores seleccionados entre NaPi-IIb, PiT-1 y PiT-2, se puede usar preferiblemente ya sea una vía oral o parenteral, pero una vía oral es más preferible. La forma de dosificación usada para la administración oral se puede seleccionar según sea apropiado entre cualquier forma, tal como formas de dosificación líquida, en polvo, granular, en comprimidos, con recubrimiento entérico y en cápsulas, por ejemplo. Dicha forma de dosificación se prepara como un medicamento mediante un método conocido por los expertos en la técnica. Por ejemplo, primero se combina un ingrediente activo según sea apropiado con un vehículo o medio farmacológicamente aceptable, que incluye específicamente, entre otros, agua estéril o solución salina normal, aceite vegetal, emulsionante, suspensión, tensioactivo, estabilizador, agente saborizante, excipiente, vehículo, antiséptico, o aglutinante, y luego los componentes combinados se mezclan en una forma de dosificación unitaria requerida en la práctica farmacéutica generalmente aceptable, y se formulan en un producto farmacéutico mediante un proceso de formulación, tal como liofilización o formación de tabletas.
Adsorbente de fósforo
En la presente invención, un "adsorbente de fósforo" incluye cualquier adsorbente de fósforo que se sepa, o se sugiera, que suprime la absorción de fósforo en el tracto gastrointestinal mediante la adsorción de fósforo. El "adsorbente de fósforo" incluye, entre otros: adsorbentes de polímeros no metálicos tipificados por bixalómero, carbonato de sevelámero y clorhidrato de sevelámero; preparaciones de sales de calcio tipificadas por carbonato de calcio precipitado, acetato de calcio, citrato de calcio, alginato de calcio y sal de calcio de cetoácido; y adsorbentes metálicos tipificados por carbonato de lantano, hidróxido de aluminio, preparaciones de hierro (oxihidróxido sucroférrico (hidróxidos de óxido de hierro (III) polinuclear), oxihidróxido de hierro (III) polinuclear), fermagate (hidroxicarbonato de hierro y magnesio) e hidrato de citrato férrico).
Con respecto a la ruta de administración de un adsorbente de fósforo usado en la presente invención, se puede usar preferiblemente una ruta oral o parenteral, pero es más preferible una ruta oral. La forma de dosificación usada para la administración oral se puede seleccionar según sea apropiado entre cualquier forma, tal como formas de dosificación líquida, en polvo, granular, en comprimidos, con recubrimiento entérico y en cápsulas, por ejemplo. Un adsorbente de fósforo que tiene dicha forma de dosificación se prepara como un producto farmacéutico mediante un método conocido por los expertos en la técnica. Por ejemplo, primero se combina un adsorbente de fósforo según sea apropiado con un vehículo o medio farmacológicamente aceptable, que incluye específicamente, entre otros, agua estéril o solución salina normal, aceite vegetal, emulsionante, suspensión, tensioactivo, estabilizador, agente saborizante, excipiente, vehículo, antiséptico, o aglutinante, y luego los componentes combinados se mezclan en una forma de dosificación unitaria requerida en la práctica farmacéutica generalmente aceptable, y se formulan en un producto farmacéutico mediante un proceso de formulación, tal como liofilización o formación de tabletas.
En la presente invención, el uso combinado de una sustancia que inhibe uno o más transportadores seleccionados entre NaPi-IIb, PiT-1 y PiT-2 (en adelante denominada "sustancia inhibidora del transportador") y un adsorbente de fósforo significa que la sustancia inhibidora del transportador y el adsorbente de fósforo se administran o usan (en lo sucesivo simplemente denominados "administrados") en combinación y, por lo tanto, el orden de administración, el intervalo de administración o similares no deben interpretarse de manera limitada. Además, se pueden combinar y utilizar como un kit una sustancia inhibidora del transportador y un adsorbente de fósforo. Además, en un caso en donde se usan una sustancia inhibidora del transportador y un adsorbente de fósforo en combinación de acuerdo con la presente invención, la dosis de cada uno de los dos fármacos se puede reducir, si se desea, en comparación con la requerida en un caso en donde uno de ellos se administra solo.
En un caso en donde una sustancia inhibidora del transportador y un adsorbente de fósforo se administran por separado, el intervalo de administración de la sustancia inhibidora del transportador y el adsorbente de fósforo no está específicamente limitado y puede determinarse teniendo en cuenta factores tales como la vía de administración o forma de dosificación. Por ejemplo, el intervalo puede ser de 0 horas a 168 horas, preferiblemente de 0 horas a 72 horas, más preferiblemente de 0 horas a 24 horas y aún más preferiblemente de 0 horas a 12 horas. Además, no sólo se pueden considerar factores tales como la vía de administración o la forma de dosificación, sino también la concentración residual de cada una de la sustancia inhibidora del transportador y el adsorbente de fósforo en un sujeto. Más específicamente, en el caso en donde se administra un adsorbente de fósforo antes de la administración de una sustancia inhibidora del transportador, la sustancia inhibidora del transportador se puede administrar en un punto en donde la concentración residual detectada de adsorbente de fósforo en el sujeto alcanza un nivel en el que se puede lograr el efecto deseado por el adsorbente de fósforo. Esta concentración se puede determinar basándose en los resultados del análisis de las muestras recogidas del sujeto, mediante un método de análisis conocido por los expertos en la técnica que utiliza una variedad de separadores como la cromatografía.
Por el contrario, en un caso en donde se administra una sustancia inhibidora del transportador antes de la administración de un adsorbente de fósforo, el adsorbente de fósforo se puede administrar en un punto en donde la concentración residual detectada de sustancia inhibidora del transportador en un sujeto alcanza un nivel en donde se alcanza el efecto deseado por el adsorbente de fósforo. Esta concentración se puede determinar basándose en los resultados del análisis de las muestras recogidas del sujeto, mediante un método de análisis conocido por los expertos en la técnica que utiliza una variedad de separadores como la cromatografía.
En un caso en donde la composición farmacéutica de la presente invención se proporciona en forma de un fármaco combinado que contiene tanto una sustancia inhibidora del transportador como un adsorbente de fósforo, el contenido de cada una de la sustancia inhibidora del transportador y del adsorbente de fósforo no está específicamente limitado. Con respecto a la vía de administración del fármaco combinado, se puede utilizar preferiblemente la vía oral o parenteral, pero es más preferible la vía oral. La forma de dosificación para administración oral se puede seleccionar según sea apropiado entre cualquier forma, tal como formas de dosificación líquida, en polvo, granular, en comprimidos, con recubrimiento entérico y en cápsulas, por ejemplo. Un adsorbente de fósforo que tiene dicha forma de dosificación se prepara como un producto farmacéutico mediante un método conocido por los expertos en la técnica.
A continuación, se mostrarán métodos generales para producir el compuesto representado por la fórmula (I) y los Ejemplos.
Método general de síntesis
El compuesto representado por la fórmula (I) se puede sintetizar mediante diversos métodos. Algunos de los métodos se describirán con referencia a los esquemas que se muestran a continuación. Estos esquemas se proporcionan con fines ilustrativos y la presente invención no está limitada por las reacciones químicas y las condiciones descritas en el presente documento. Aunque algunos sustituyentes están excluidos de los esquemas que se muestran a continuación para una fácil comprensión, dicha exclusión no pretende limitar la divulgación de los esquemas. Los compuestos típicos de la presente invención se pueden sintetizar usando intermediarios, compuestos conocidos en la técnica y reactivos apropiados. En las fórmulas de los métodos de síntesis generales que se describen a continuación, los grupos de variables representados por R<1>, R<2>, etc. y las variables representadas por n, etc. tienen los mismos significados que los de los grupos de variables representados por R<1>, R<2>, etc. y las variables representadas por n, etc. en los compuestos representados por fórmulas generales definidas en el presente documento.
El compuesto de la presente invención se puede sintetizar mediante los métodos de producción que se muestran a continuación.
Esquema 1 (Método A)
Fórmula 8
en donde R<21>representa alquilo C1-3; R<22>representa alquilo C1-5; y R<3>= O (2) representa aldehído o cetona formada por la conversión de un átomo de carbono en la posición de enlace de alquilo representado por R<3>en carbonilo. La Etapa 1 implica hacer reaccionar un compuesto de fórmula (1) con aldehído o cetona (2) en un disolvente apropiado tal como metanol o diclorometano para sintetizar un compuesto (3). La reacción se realiza a una temperatura de, por ejemplo, 0 °C a temperatura ambiente durante un tiempo de, por ejemplo, 0,5 horas a 24 horas. El derivado de hidrazona (3) obtenido se aísla mediante una técnica general y puede purificarse, si es necesario, mediante cristalización o cromatografía.
Se ha informado de un gran número de métodos aplicables en cuanto al método de síntesis de la hidracina (1) que se muestra en el Esquema 1 (esta reacción se puede realizar con referencia a, por ejemplo, Synthetic Communications, 40, 654-660; 2010), Journal of Heterocyclic Chemistry, 24 (3), 725-731; 1987, y Synthesis, (6), 423-424; 1979). La Etapa 2 implica reducir la hidrazona (3) en presencia de un agente reductor tal como cianoborohidruro de sodio o borano piridina en un disolvente apropiado tal como metanol o ácido acético para obtener hidracina (4). La reacción se realiza a una temperatura de, por ejemplo, 0 °C a 50 °C durante un tiempo de, por ejemplo, 0,5 horas a 60 horas. La hidracina (4) obtenida se aísla mediante una técnica general y puede purificarse, si es necesario, mediante cristalización o cromatografía.
La Etapa 3 implica hacer reaccionar la hidracina (4) con el semiéster (5) usando un agente de condensación tal como N,N'-diciclohexilcarbodiimida (DCC), n-hidrato de cloruro de 4-(4,6-dimetoxi-1,3,5-triacin-2-il)-4-metilmorfolinio (DMT-MM), hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio (HATU), hexafluorofosfato de bromotris-pirrolidin-fosfonio (PyBrop) o anhídrido cíclico del ácido 1-propanofosfónico (T3P) en un disolvente apropiado como diclorometano, N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, acetonitrilo, tetrahidrofurano o acetato de etilo. La reacción se realiza a una temperatura de, por ejemplo, 0 °C a 50 °C durante un tiempo de, por ejemplo, 0,5 horas a 24 horas. La forma de éster (6) obtenida se aísla mediante una técnica general y puede purificarse, si es necesario, mediante cristalización o cromatografía.
El semiéster (5) mostrado en el Esquema 1 se puede sintetizar a partir del ácido de Meldrum y un alcohol (esta reacción se puede realizar con referencia a, por ejemplo, Organic Letters, 7 (3), 463-465; 2005).
La Etapa 4 implica ciclar la forma éster (6) usando una base tal como carbonato de potasio, carbonato de cesio, metóxido de sodio o hidruro de sodio en un disolvente apropiado tal como metanol, N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, dimetilsulfóxido, éter dietílico o tetrahidrofurano. La reacción se realiza a una temperatura de, por ejemplo, 0 °C a 110 °C durante un tiempo de, por ejemplo, 0,5 horas a 24 horas. La forma ciclada (7) obtenida se aísla mediante una técnica general y puede purificarse, si es necesario, mediante cristalización o cromatografía.
La Etapa 5 implica hacer reaccionar la forma ciclada (7) con diversas aminas (8) en un disolvente apropiado tal como benceno, tolueno, xileno, acetato de etilo, tetrahidrofurano, N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida o dimetil sulfóxido. La reacción se realiza a una temperatura de, por ejemplo, 50 °C a 120 °C durante un tiempo de, por ejemplo, 0,5 horas a 5 horas. La forma de amida obtenida (fórmula I) se aísla mediante una técnica general y puede purificarse, si es necesario, mediante cristalización o cromatografía.
R<21>es preferiblemente metilo y R<22>es preferiblemente metilo o i-butilo.
El compuesto de fórmula I también se puede sintetizar mediante la reacción entre una forma ceto (9) e isocianato como se muestra en el Esquema 2 (Método B).
Esquema 2 (Método B)
Fórmula 9
en donde R<22>es como se define en el Esquema 1.
La forma ceto (9) como producto en la Etapa 1 se puede sintetizar mediante la descarboxilación de una forma éster (7) (esta reacción se puede realizar con referencia a, por ejemplo, Synthesis, (15), 2487-2491; 2009).
La Etapa 2 implica hacer reaccionar la forma ceto (9) con isocianato en presencia de una base tal como hidruro de sodio, carbonato de potasio o carbonato de cesio en un disolvente apropiado tal como N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida o tetrahidrofurano. La reacción se realiza a una temperatura de, por ejemplo, 0 °C a 50 °C durante un tiempo de, por ejemplo, 0,5 horas a 5 horas. La forma de amida obtenida (fórmula I) se aísla mediante una técnica general y puede purificarse, si es necesario, mediante cristalización o cromatografía.
El compuesto de fórmula I también se puede sintetizar mediante la ciclación de una forma amida como se muestra en el Esquema 3 (Método C).
Esquema 3 (Método C)
Fórmula 10
en donde R<21>es como se define en el Esquema 1.
La Etapa 1 implica hacer reaccionar la hidracina (4) con media amida (10) en presencia de un agente de condensación tal como N,N'-diciclohexilcarbodiimida (DCC), n-hidrato de cloruro de 4-(4,6-dimetoxi-1,3,5-triacin-2-il)-4-metilmorfolinio (DMT-MM), hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio (HATU), hexafluorofosfato de bromo-tris-pirrolidino-fosfonio (PyBrop) o anhídrido cíclico del ácido 1-propanofosfónico (T3P) en un disolvente apropiado como diclorometano, N,N-dimetilformamida, N.N-dimetilacetamida, acetonitrilo, tetrahidrofurano o acetato de etilo. La reacción se realiza a una temperatura de, por ejemplo, 0 °C a 50 °C durante un tiempo de, por ejemplo, 0,5 horas a 24 horas. La forma de amida obtenida (11) se aísla mediante una técnica general y puede purificarse, si es necesario, mediante cristalización o cromatografía.
La media amida (10) mostrada en el Esquema 3 se puede sintetizar a partir del ácido y la amina de Meldrum (esta reacción se puede realizar con referencia a, por ejemplo, Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 19 (13), 3632-3636: 2009).
La Etapa 2 implica ciclar la forma amida (11) usando una base tal como metóxido de sodio, carbonato de potasio, carbonato de cesio o hidruro de sodio en un disolvente apropiado tal como metanol, N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, o tetrahidrofurano. La reacción se realiza a una temperatura de, por ejemplo, 0 °C a 110 °C durante un tiempo de, por ejemplo, 0,5 horas a 24 horas. El compuesto obtenido de fórmula I se aísla mediante una técnica general y puede purificarse, si es necesario, mediante cristalización o cromatografía.
El compuesto de fórmula I también se puede sintetizar mediante alquilación como se muestra en el Esquema 4 (Método D).
Esquema 4 (Método D)
Fórmula 11
A continuación, se mostrarán tres ejemplos de métodos de la Etapa 1.
El método 1 implica desbencilar un compuesto (12) usando un catalizador de paladio tal como paladio (0)-carbono o hidróxido de paladio (II)-carbono o un catalizador de platino tal como óxido de platino (PtO2) en un disolvente apropiado tal como metanol, acetato de etilo, N,N-dimetilformamida o N,N-dimetilacetamida en una atmósfera de hidrógeno. La reacción se realiza a una temperatura de, por ejemplo, temperatura ambiente hasta el punto de ebullición del disolvente durante un tiempo de, por ejemplo, 1 hora a 24 horas. El método 2 implica hacer reaccionar el compuesto (12) en presencia de un agente oxidante tal como 2,3-dicloro-5,6-diciano-p-benzoquinona o hexanitratocerato (IV) de amonio en un disolvente apropiado tal como diclorometano o acetonitrilo. La reacción se realiza a una temperatura de, por ejemplo, temperatura ambiente hasta el punto de ebullición del disolvente durante un tiempo de, por ejemplo, 1 hora a 60 horas. El método 3 implica hacer reaccionar el compuesto (12) en presencia de un ácido orgánico tal como ácido trifluoroacético o ácido trifluorometanosulfónico en un disolvente apropiado tal como diclorometano o metanol. La reacción se realiza a una temperatura de, por ejemplo, 0ºC hasta el punto de ebullición del disolvente durante un tiempo de, por ejemplo, 0,5 horas a 5 horas. La forma NH obtenida (13) se aísla mediante una técnica general y puede purificarse, si es necesario, mediante cristalización o cromatografía.
La Etapa 2 implica hacer reaccionar la forma NH (13) con un agente alquilante tal como haluro de alquilo o sulfonato de alquilo en presencia de una base apropiada tal como hidruro de sodio, t-butóxido de potasio o pentóxido de potasio en un disolvente apropiado tal como N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, tetrahidrofurano o dimetilsulfóxido. La reacción se realiza a una temperatura de, por ejemplo, 0ºC hasta el punto de ebullición del disolvente durante un tiempo de, por ejemplo, 0,5 horas a 24 horas. El compuesto obtenido de fórmula I se aísla mediante una técnica general y puede purificarse, si es necesario, mediante cristalización o cromatografía.
En -OSO2R<13>mostrado en este esquema, R<23>es alquilo C1-5opcionalmente sustituido con uno o más átomos de halógeno o arilo, en donde el grupo arilo está opcionalmente sustituido con uno o más átomos de halógeno o grupos alquilo. Ejemplos específicos de R<23>incluyen metilo, trifluorometilo, fenilo y 4-metilfenilo.
El compuesto de fórmula I también se puede sintetizar mediante alquilación como se muestra en el Esquema 5 (Método E).
Esquema 5 (Método E)
Fórmula 12
en donde R<22>es como se define en el Esquema 1.
La reacción de la Etapa 1 del Esquema 5 (Método E) se puede llevar a cabo de la misma manera que en la Etapa 1 del Esquema 4 (Método D).
La reacción de la Etapa 2 del Esquema 5 (Método E) se puede llevar a cabo de la misma manera que en la Etapa 2 del Esquema 4 (Método D). El compuesto de fórmula I se puede obtener de la misma manera que en la Etapa 5 del Esquema 1 a partir de la forma éster obtenida (7).
Método de introducción de cadena lateral
Esquema 6 (Método F)
Fórmula 13
en donde n es un número entero seleccionado entre 1 a 10, y R<24>es alcoxi C1-8opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes R<12>.
El método del Esquema 6 (Método F) implica hacer reaccionar un derivado de fenol (16) con un agente alquilante tal como haluro de alquilo o sulfonato de alquilo en presencia de una base apropiada tal como hidruro de sodio, carbonato de potasio, carbonato de cesio, t-butóxido de potasio o pentóxido de potasio en un disolvente apropiado tal como tetrahidrofurano, acetonitrilo, N,N-dimetilformamida, N,N-acetamida, dimetilsulfóxido o acetona. La reacción se realiza a una temperatura de, por ejemplo, 0ºC hasta el punto de ebullición del disolvente durante un tiempo de, por ejemplo, 0,5 horas a 12 horas. El compuesto obtenido representado por la fórmula III se aísla mediante una técnica general y puede purificarse, si es necesario, mediante cristalización o cromatografía. El compuesto obtenido en el Esquema 6 puede someterse, si es necesario, a la reacción de desprotección de diversos grupos protectores y otros procedimientos para sintetizar un derivado.
Esquema 7 (Método G)
Fórmula 14
en donde n y R<24>son como se definen en el Esquema 6.
El método del Esquema 7 (Método G) implica hacer reaccionar un derivado de fenol (16) con diversos alcoholes usando un reactivo de Mitsunobu apropiado tal como azodicarboxilato de dietilo (DEAD), azodicarboxilato de diisopropilo (DIAD), N,N,N',N'-tetraisopropilazodicarboxamida (TIPA), 1,1'-(azodicarbonil)dipiperidina (ADDP) o N,N,N',N'-tetrametilazodicarboxamida (TMAD) en presencia de un reactivo de fósforo orgánico trivalente apropiado, como trifenilfosfina o tributilfosfina en un disolvente apropiado tal como diclorometano, tetrahidrofurano, acetonitrilo, tolueno o benceno. La reacción se realiza a una temperatura de, por ejemplo, 0ºC hasta el punto de ebullición del disolvente durante un tiempo de, por ejemplo, 0,5 horas a 24 horas. El compuesto obtenido representado por la fórmula III se aísla mediante una técnica general y puede purificarse, si es necesario, mediante cristalización o cromatografía. El compuesto obtenido en el Esquema 7 puede someterse, si es necesario, a la reacción de desprotección de varios grupos protectores y otros procedimientos para sintetizar un derivado.
Fórmula 15
en donde n es un número entero seleccionado entre 1 a 10, y R<25>es (alcoxi C1-4)carbonilo, alquilo C1-10opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes R<10>, alquinilo C2-10opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes R<11>, o alquiltio C1-4opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes R<13>.
El método del Esquema 8 (Método H) implica hacer reaccionar un derivado de bromobenceno o yodobenceno (17) usando un catalizador de paladio tal como tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0) (Pd(Ph3P)4), tris(dibencilidenacetona) dipaladio(0) (Pd2(dba)3), complejo de dicloruro de 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno-paladio(II)-diclorometano (PdCl2(dppf)·CH2Cl2), acetato de paladio(II) (Pd(OAc)2), o diclorobis(trifenilfosfina)paladio(II) (PdCl2(Ph3P)2) suplementado, si es necesario, con un ligando de fosfina como trifenilfosfina (Ph3P), tri-t-butilfosfina (tBu3P) o tri-o-tolilfosfina ((otol)3P), un catalizador de cobre tal como yoduro de cobre(I), y una base apropiada tal como carbonato de sodio, trietilamina o carbonato de potasio en un disolvente apropiado tal como diclorometano, tetrahidrofurano, N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, tolueno, benceno, 1,2-dimetoxietano, 1,4-dioxano, etanol o acetonitrilo para introducir en ellos, por ejemplo, azufre, alcano, alquino o alcoxicarbonilo. Cuando R<25>es (alcoxi C1-4)carbonilo, por ejemplo, se pueden usar monóxido de carbono y alcohol C1-4como reactivo en la reacción. Cuando R<25>es alquilo C1-10opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes R<10>o alquinilo C2-10, por ejemplo, se puede usar acetileno o (alquilo C1-8)-C≡CH como reactivo en la reacción. Cuando R<25>es alquiltio C1-4opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes R<13>, por ejemplo, se puede usar alquilmercaptano C1-4como reactivo en la reacción. La reacción se realiza a una temperatura de, por ejemplo, 0ºC hasta el punto de ebullición del disolvente durante un tiempo de, por ejemplo, 0,5 horas a 60 horas. El compuesto obtenido representado por la fórmula IV se aísla mediante una técnica general y puede purificarse, si es necesario, mediante cristalización o cromatografía. El compuesto obtenido en el Esquema 8 puede someterse, si es necesario, a la reacción de hidrogenación de un doble enlace y un triple enlace, a la reacción de oxidación o alquilación de un átomo de azufre, a la reacción de desprotección de varios grupos protectores y a otros procedimientos para sintetizar un derivado.
Esquema 9 (Método I)
Fórmula 16
en donde R<22>, R<23>y R<25>son como se definen en los esquemas 1 y 8.
La reacción del Esquema 9 (Método I) se puede llevar a cabo de la misma manera que en el Esquema 8 con un compuesto (18) como material de partida. El compuesto de fórmula IV se puede obtener de la misma manera que en la Etapa 5 del Esquema 1 a partir de la forma de éster obtenida (19).
Fórmula 17
donde
Ar<1>es arilo C6-10o heteroarilo de 5 a 10 miembros, estando este grupo opcionalmente sustituido con Rb y/o Rc; y Rd se selecciona entre heterocicloalquilo de 5 a 10 miembros opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes R<14>, arilo C6-10opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes R<14>y heteroarilo de 5 a 10 miembros opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes R<14>.
Los ejemplos de -B(pin) en la fórmula anterior incluyen la siguiente estructura:
Fórmula 18
El método del Esquema 10 (Método J) implica hacer reaccionar un derivado de haluro de arilo (20) con ácido arilborónico, ácido heteroarilborónico, ácido heterocicloalquilborónico, éster de ácido arilborónico, éster de ácido heteroarilborónico, éster de ácido heterocicloalquilborónico, ariltrialquilestaño, heteroariltrialquilestaño, heterocicloalquiltrialquilestaño o similares usando un catalizador de paladio tal como tetraquis(trifenilfosfina)paladio(0) (Pd(Ph3P)4), tris(dibencilidenacetona)dipaladio(0) (Pd2(dba)3), complejo de dicloruro de 1,1'-bis(difenilfosfino) ferroceno-paladio(II)-diclorometano (PdCl2(dppf)·CH2Cl2), o acetato de paladio(II) (Pd(OAc)2) suplementado, si es necesario, con un ligando de fosfina como la trifenilfosfina (Ph3P), tribu-t-butilfosfina (tBu3P) o tri-o-tolilfosfina ((o-tol)3P) y una base apropiada tal como carbonato de sodio, trietilamina o carbonato de potasio en un disolvente apropiado tal como tetrahidrofurano, acetonitrilo, tolueno, N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, 1,2-dimetoxietano (DME) o 1,4-dioxano en una atmósfera de nitrógeno para introducir un grupo arilo en el mismo. La reacción se realiza a una temperatura de, por ejemplo, temperatura ambiente hasta el punto de ebullición del disolvente durante un tiempo de, por ejemplo, 0,5 horas a 12 horas. La forma bisarilo obtenida (fórmula V) se aísla mediante una técnica general y puede purificarse, si es necesario, mediante cristalización o cromatografía.
Esquema 11 (Método K)
Fórmula 19
donde
R<23>es como se definió anteriormente;
Ar<1>y Rd son como se definen en el Esquema 10; y
R<14>se selecciona de ciano, alcoxi C1-4opcionalmente sustituido con uno o más átomos de halógeno, y -NR<27>R<28>(R<27>y R<28>se seleccionan cada uno independientemente entre opcionalmente alquilo C1-4sustituido con (alcoxi C1-3) carbonilo).
El método del Esquema 11 (Método K) implica hacer reaccionar haluro de heteroarilo o éster heteroarílico de ácido sulfónico (21) con un nucleófilo tal como amina, nitrilo o alcohol, si es necesario en presencia de una base tal como hidruro de sodio, alcóxido de sodio, carbonato de potasio, carbonato de sodio, trietilamina, diisopropiletilamina o diazabicicloundeceno (DBU) en un disolvente apropiado tal como N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, tetrahidrofurano o dimetilsulfóxido. La reacción se realiza a una temperatura de, por ejemplo, temperatura ambiente hasta el punto de ebullición del disolvente durante un tiempo de, por ejemplo, 0,5 horas a 24 horas. La forma bisarilo obtenida (fórmula VI) se aísla mediante una técnica general y puede purificarse, si es necesario, mediante cristalización o cromatografía.
Esquema 12 (Método L)
Fórmula 20
EWG: sustituyente aceptor de electrones (CN, COOCH3, SO2CH3, etc.)
donde
R<23>es como se define en el Esquema 11;
Rd es heterocicloalquilo de 5 a 10 miembros, arilo C6-10o heteroarilo de 5 a 10 miembros; y
Y se selecciona de ciano, alcoxi C1-4opcionalmente sustituido con uno o más átomos de halógeno, y -NR<27>R<28>(R<27>y R<28>se seleccionan cada uno independientemente entre opcionalmente alquilo C1-4sustituido con (alcoxi C1-4) carbonilo).
El método del Esquema 12 (Método L) implica hacer reaccionar haluro de heteroarilo, éster heteroarílico de ácido sulfónico o nitroheteroarilo (22) que tiene un sustituyente aceptor de electrones (EWG) con un nucleófilo tal como amina, nitrilo o alcohol, si es necesario en presencia de una base tal como hidruro de sodio, alcóxido de sodio, carbonato de potasio, carbonato de sodio, trietilamina, diisopropiletilamina o diazabicicloundeceno (DBU) en un disolvente apropiado tal como N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, tetrahidrofurano, dimetil sulfóxido o un disolvente alcohólico. La reacción se realiza a una temperatura de, por ejemplo, temperatura ambiente hasta el punto de ebullición del disolvente durante un tiempo de, por ejemplo, 0,5 horas a 24 horas. La forma bisarilo obtenida (la fórmula VII) se aísla mediante una técnica general y puede purificarse, si es necesario, mediante cristalización o cromatografía.
Síntesis del material de partida
Esquema 13 (Método M)
Fórmula 21
en donde Ar<1>y Rd son como se definen en el Esquema 10.
De acuerdo con el Esquema 13 (Método M), se sintetiza la arilamina (8) (en donde Rd es heterocicloalquilo de 5 a 10 miembros opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes R<14>, arilo C6-10opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes R<14>, o heteroarilo de 5 a 10 miembros opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes R<14>) para su uso en la reacción de la Etapa 5 del Esquema 1. Este método implica hacer reaccionar haluro de arilo (23) o (26) con ácido arilborónico, éster de ácido arilborónico, ariltrialquilestaño o similares en presencia de un catalizador de paladio tal como tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0) suplementado, si es necesario, con una base tal como trietilamina, carbonato de sodio, carbonato de potasio, carbonato de cesio o hidróxido de sodio en un disolvente apropiado tal como agua, tolueno, etanol, N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, 1,4-dioxano, 1,2-dimetoxietano o tetrahidrofurano. La reacción se realiza a una temperatura de, por ejemplo, temperatura ambiente hasta el punto de ebullición del disolvente durante un tiempo de, por ejemplo, 0,5 horas a 24 horas. La forma bisarilo obtenida (25) o (28) se aísla mediante una técnica general y puede purificarse, si es necesario, mediante cristalización o cromatografía.
Fórmula 22
en donde R<1>, R<4>, R<5>y R<21>son como se definieron anteriormente.
De acuerdo con el Esquema 14 (Método N), se sintetiza la hidracina para su uso en la reacción de la Etapa 1 del Esquema 1. El compuesto (1) se puede sintetizar con referencia a, por ejemplo, Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 13 (2003) 2413-2418.
Esquema 15 (Método O)
Fórmula 23
en donde R<26>es bencilo, metilo o t-butilo, y R<1>, R<4>y R<5>son como se definieron anteriormente.
De acuerdo con el Esquema 15 (Método O), se sintetiza la amina (34) para la síntesis de la hidracina (1) para su uso en la reacción de la Etapa 1 del Esquema 1.
La Etapa 1 implica N-alquilar un aminoácido protegido con carbamato usando un reactivo básico apropiado tal como hidruro de sodio, carbonato de potasio o carbonato de cesio o una sal de plata tal como óxido de plata (I) en presencia de haluro de alquilo en un disolvente apropiado tal como N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, tetrahidrofurano o dimetilsulfóxido. La reacción se realiza a una temperatura de, por ejemplo, 0 °C a 80 °C durante un tiempo de, por ejemplo, 0,5 horas a 5 horas. La forma N-alquilo (33) obtenida se aísla mediante una técnica general y puede purificarse, si es necesario, mediante cristalización o cromatografía.
La Etapa 2 implica desproteger el carbamato (33), por ejemplo, en presencia de un ácido tal como ácido clorhídrico o ácido trifluoroacético o mediante reducción catalítica con hidrógeno en presencia de un catalizador tal como paladio. La reacción se realiza a una temperatura de, por ejemplo, 0 °C a 50 °C durante un tiempo de, por ejemplo, 0,5 horas a 24 horas. Como disolvente de reacción se utiliza, por ejemplo, un disolvente adecuado para las condiciones ácidas, como diclorometano o acetonitrilo, o, por ejemplo, un disolvente como acetato de etilo, N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, dimetilsulfóxido o metanol para la reducción catalítica de hidrógeno. La forma N-alquilo obtenida (34) se aísla mediante una técnica general y puede purificarse, si es necesario, mediante cristalización o cromatografía. La hidracina (1) mostrada en el Esquema 1 se puede sintetizar a partir de la amina (34) con referencia a, por ejemplo, Synthetic Communications, 40, 654-660; 2010, Journal of Heterocyclic Chemistry, 24 (3), 725-731; 1987, y Synthesis, (6), 423-424; 1979.
Esquema 16 (Método P)
Fórmula 24
en donde R<1>, R<4>, R<5>y R<26>son como se definieron anteriormente.
De acuerdo con el Esquema 16 (Método P), se sintetiza el aminoácido protegido con carbamato (36) para la síntesis del compuesto (33) para su uso en la reacción de la Etapa 1 del Esquema 15. El compuesto (36) se puede sintetizar usando una transposición de Curtius para el ácido carboxílico (35) (esta reacción se puede realizar con referencia a, por ejemplo, J. Org. Chem., 1994, 59 (26), 8215-8219). El compuesto (33) se puede sintetizar de la misma manera que en la Etapa 1 del Esquema 15.
De aquí en adelante, la presente invención se describirá con más detalle con referencia a Ejemplos de Referencia y Ejemplos. Sin embargo, la presente invención no está limitada por estos ejemplos.
Ejemplos
Los Ejemplos 1 a 12, 15-236 y 319-331 son ejemplos de referencia
El contenido de la presente invención se describirá con más detalle con referencia a los Ejemplos y Ejemplos de Referencia a continuación. Sin embargo, la presente invención no está limitada por el contenido de estos ejemplos. Todos los materiales de partida y reactivos se obtuvieron de proveedores comerciales o se sintetizaron utilizando métodos conocidos en la técnica. Cada compuesto se purifica mediante HPLC usando un sistema HPLC/MS de purificación automática (fabricado por Waters Corp.). Los espectros de RMN de<1>H o RMN de<13>C se midieron usando Me4Si como estándar interno y Agilent 400-MR (fabricado por Agilent Technologies, Inc.) o AVANCE3 Cryo-TCI (Bruker Corp.) (s = singlete, brs = singlete ancho, d = doblete, t = triplete, q = cuarteto, dd = doblete, ddd = doblete doble doble, dt = triplete doble, td = doblete triple y m = multiplete). La espectrometría de masas se realizó utilizando un espectrómetro de masas SQD (fabricado por Waters Corp.), 2020 (fabricado por Shimadzu Corp.) o 2010EV (fabricado por Shimadzu Corp.). La medición del tiempo de retención y la espectrometría de masas en LCMS se realizaron utilizando los siguientes aparatos y condiciones de análisis:
Tabla 1
Un compuesto que tiene un enlace C=N en una fórmula estructural de hidrazona representada por la siguiente fórmula Fórmula 25
se usó en la siguiente reacción sin confirmación particular de si el compuesto estaba en forma cis o trans o una mezcla de estos.
Ejemplo 1
(4aS)-1-[(3-fluorofenil)metil]-4-hidroxi-N-[5-metil]-2-(triftuorometil)furan-3-il]-2-oxo-4a,5,6,7-tetrahidropirrolo[1,2-b] piridazina-3-carboxamida
Primera etapa
Éster metílico del ácido (S)-1-[(3-fluoro-benciliden)-amino]-pirrolidina-2-carboxílico
Fórmula 26
Se suspendió clorhidrato de éster metílico de L-prolina (5,00 g, 30,2 mmol) en diclorometano (60,4 mL), se añadió monohidrato de ácido p-toluenosulfónico (6,03 g, 31,7 mmol) y la mezcla se agitó en una atmósfera de nitrógeno a temperatura ambiente durante 10 minutos. Después de que la mezcla de reacción se concentrara a presión reducida y se añadiera tolueno, para la eliminación azeotrópica del agua suspendida en diclorometano (60,4 mL), se añadió nitrito de sodio (2,19 g, 31,7 mmol) y la mezcla se agitó en una atmósfera de nitrógeno a temperatura ambiente durante 2 horas. Después de filtrar la mezcla de reacción, el producto resultante se concentró a presión reducida para obtener éster metílico del ácido (S)-1-nitroso-pirrolidin-2-carboxílico como un producto crudo. El producto crudo obtenido se disolvió en ácido acético (30,2 mL) y agua (30,2 mL), luego se añadió zinc (19,7 g, 302 mmol) a 0 °C y la mezcla se agitó en una atmósfera de nitrógeno a temperatura ambiente durante 1 hora. Después de añadir bicarbonato de sodio a la mezcla de reacción a 0 °C, se añadieron metanol (60,4 mL) y 3-fluoro-benzaldehído (3,20 mL, 30,2 mmol) y la mezcla se agitó en una atmósfera de nitrógeno a temperatura ambiente durante 2 horas. Después de filtrar la mezcla de reacción, el producto resultante se concentró a presión reducida y luego se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró a presión reducida, y el residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexano/acetato de etilo) para obtener el compuesto del título (5,68 g), 75 %).
LCMS: m/z 251 [M+H]<+>
Tiempo de retención de HPLC: 0,97 minutos (condición de análisis SQD-AA05)
Segunda etapa
(4aS)-1-[(3-fluorofenil)metil]-4a,5,6,7-tetrahidropirrolo[1,2-b]piridazina-2,4-diona
Fórmula 27
Se disolvió éster metílico del ácido (S)-1-[(3-fluoro-benciliden)-amino]-pirrolidina-2-carboxílico (5,68 g, 22,7 mmol) en ácido acético (22,7 mL) y metanol (22,7 mL), se añadió cianoborohidruro de sodio (5,70 g, 90,8 mmol) y la mezcla se agitó en una atmósfera de nitrógeno a temperatura ambiente durante 14 horas. A la mezcla de reacción se le añadió una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio, luego la mezcla se concentró a presión reducida y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró a presión reducida para obtener éster metílico del ácido (S)-1-(3-fluorobencilamino)-pirrolidina-2-carboxílico como un producto crudo. El producto crudo obtenido se disolvió en tetrahidrofurano (22,7 mL), se añadieron fosfato tripotásico (9,64 g, 45,4 mmol) y éster metílico del ácido clorocarbonil-acético (2,67 mL, 45,4 mmol) a 0 ºC y la mezcla se agitó en atmósfera de nitrógeno a temperatura ambiente durante 3 horas. Se añadió ácido clorhídrico 1 N a la mezcla de reacción y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró a presión reducida para obtener éster metílico del ácido (S)-1-[(3-fluoro-bencil)-(2-metoxicarbonil- acetil)-amino]-pirrolidina-2-carboxílico como un producto crudo. El producto crudo obtenido se disolvió en N,N-dimetilformamida (22,7 mL), se añadió carbonato de cesio (22,2 g, 68,1 mmol) y la mezcla se agitó en una atmósfera de nitrógeno a 80 °C durante 9 horas. Se añadió ácido clorhídrico 1 N a la mezcla de reacción y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró a presión reducida para obtener éster metílico del ácido (S)-1-(3-fluoro-bencil)-4-hidroxi-2-oxo-1,2,4a,5,6,7-hexahidro-pirrolo[1,2-b]piridazina-3-carboxílico como un producto crudo. El producto crudo obtenido se disolvió en acetonitrilo (227 mL), se añadió agua (0,41 mL, 22,7 mmol) y la mezcla se calentó a reflujo durante 2 horas en una atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida y el residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexano/acetato de etilo) para obtener el compuesto del título (4,01 g, 67 %).
LCMS: m/z 263 [M+H]<+>
Tiempo de retención de HPLC: 0,81 minutos (condición de análisis SQD-AA05)
Tercera etapa
(4aS)-1-[(3-fluorofenil)metil]-4-hidroxi-N-[5-metil-2-(trifluorometil)furan-3-il]-2-oxo-4a,5,6,7-tetrahidropirrolo[1,2-b] piridazina-3-carboxamida
Fórmula 28
Se disolvió (4aS)-1-[(3-fluorofenil)metil]-4a,5,6,7-tetrahidropirrolo[1,2-b]piridazina-2,4-diona (1,50 g, 5,72 mmol) en N,N-dimetilformamida (4,00 mL), y luego se añadieron 3-isocianato-5-metil-2-trifluorometil-furano (1,20 g, 6,29 mmol) e hidruro de sodio (dispersión al 50 % en peso en aceite mineral, 0,33 g, 6,86 mmol) y la mezcla se agitó en una atmósfera de nitrógeno a temperatura ambiente durante 90 minutos. Se añadió ácido clorhídrico 1 N a la mezcla de reacción y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró a presión reducida, y el residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexano/acetato de etilo) para obtener el compuesto del título (1,62 g, 63 %).
LCMS: m/z 454 [M+H]<+>
Tiempo de retención de HPLC: 1,10 minutos (condición de análisis SQD-AA05)
Ejemplo 2
(4aR)-1-[(3-fluorofenil)metil]-4-hidroxi-N-[5-metil-2-(trifluorometil)furan-3-il]-2-oxo-4a,5,6,7-tetrahidropirrolo[1,2-b] piridazina-3-carboxamida
De manera similar a las etapas primera a tercera del Ejemplo 1, los compuestos descritos en la siguiente tabla se sintetizaron a partir de clorhidrato de éster metílico de D-prolina y 3-fluoro-benzaldehído.
Tabla 2
Ejemplo 3
(4aS)-1-[(3-fluorofenil)metil]-4-hidroxi-6,6-dimetil-N-[5-metil-2-(trifluorometil)furan-3-il]-2-oxo-5, 7-dihidro-4aH-pirrolo[1,2-b]piridazina-3-carboxamida
Primera etapa
Clorhidrato de éster etílico del ácido (S)-4,4-dimetil-pirrolidina-2-carboxílico
Fórmula 29
Se añadió una solución de 1,4-dioxano (4 M, 5,00 mL) de cloruro de hidrógeno al éster 2-etílico del éster 1-tert-butílico del ácido (S)-4,4-dimetil-pirrolidin-1,2-dicarboxílico (500 mg, 1,84 mmol) y la mezcla se agitó en una atmósfera de nitrógeno a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida y se añadió tolueno para eliminación azeotrópica para obtener el compuesto del título como un producto crudo.
Segunda etapa
De manera similar a las etapas primera a tercera del Ejemplo 1, los compuestos descritos en la siguiente tabla se sintetizaron a partir del clorhidrato de éster etílico del ácido (S)-4,4-dimetil-pirrolidin-2-carboxílico obtenido y 3-fluorobenzaldehído.
Tabla 3
Ejemplo 4
(4aS)-1-[(3-fluorofenil)metil]-4-hidroxi-7,7-dimetil-N-[5-metil-2-(trifluorometil)furan-3-il]-2-oxo-5,6-dihidro-4aH-pirrolo [1,2-b]piridazina-3-carboxamida
Primera etapa
Clorhidrato de éster metílico del ácido (S)-5,5-dimetil-pirrolidina-2-carboxílico
rmua
Se disolvió éster 1-tert-butílico del ácido (S)-5,5-dimetil-pirrolidina-1,2-dicarboxílico (500 mg, 2,06 mmol) en N,N-dimetilformamida (2,06 mL), y luego se añadieron carbonato de cesio (1,00 g, 3,08 mmol) y yodometano (0,154 mL, 2,47 mmol) y la mezcla se agitó en una atmósfera de nitrógeno a temperatura ambiente durante 2 horas. Se añadió ácido clorhídrico 1 N a la mezcla de reacción y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua, una solución saturada de bicarbonato de sodio y salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró a presión reducida para obtener 2-metil éster del éster 1-tert-butilico del ácido (S)-5,5-dimetil-pirrolidina-1,2-dicarboxílico como un producto crudo. Al producto crudo obtenido se le añadió una solución de 1,4-dioxano (4 M, 5,00 mL) de cloruro de hidrógeno y la mezcla se agitó en una atmósfera de nitrógeno a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida y se añadió tolueno para eliminación azeotrópica para obtener el compuesto del título como un producto crudo.
Segunda etapa
De manera similar a las etapas primera a tercera del Ejemplo 1, los compuestos descritos en la siguiente tabla se sintetizaron a partir del clorhidrato de éster metílico del ácido (S)-5,5-dimetil-pirrolidina-2-carboxílico obtenido y 3-fluoro-benzaldehído.
Tabla 4
Ejemplo 5
(4aS)-1-[(2,3-Difluorofenil)metil]-6,6-difluoro-4-hidroxi-N-[5-metil-2-(trifluorometil)furan-3-il]-2-oxo-5,7-dihidro-4aH-pirrolo[1,2-b]piridazina-3-carboxamida
Se usó diéster de 2-metil-1-tert-butílico del ácido (S)-4,4-difluoropirrolidina-1,2-dicarboxílico como material de partida, se usó 2,3-difluorobenzaldehído como reactivo, y se llevaron a cabo operaciones similares a las del Ejemplo 3 para sintetizar los compuestos descritos en la siguiente Tabla.
Tabla 5
Ejemplo 6
(4aR)-1-[(3-fluorofenil)metil]-4-hidroxi-4a-metil-N-[5-metil-2-(trifluorometil)furan-3-il]-2-oxo-6,7-dihidro-5H-pirrolo[1,2-b]piridazina-3-carboxamida
Primera etapa
Clorhidrato de éster metílico del ácido (R)-2-metil-pirrolidina-2-carboxílico
Fórmula 31
Se disolvió ácido (R)-2-metil-pirrolidina-2-carboxílico (300 mg, 2,32 mmol) en dioxano (1,20 mL) y agua (0,60 mL), y luego se añadieron hidróxido de sodio (139 mg, 3,48 mmol) y dicarbonato de di-tert-butilo (608 mg, 2,79 mmol) a 0 °C y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Se añadió ácido clorhídrico 1 N a la mezcla de reacción y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró a presión reducida para obtener éster 1-tert-butílico del ácido (R)-2-metil-pirrolidin-1,2-dicarboxílico como un producto crudo. De manera similar a la primera etapa del Ejemplo 4, se obtuvo el compuesto del título a partir del éster 1-tert-butílico del ácido (R)-2-metil-pirrolidina-1,2-dicarboxílico obtenido como un producto crudo.
Segunda etapa
De manera similar a las etapas primera a tercera del Ejemplo 1, los compuestos descritos en la siguiente tabla se sintetizaron a partir del clorhidrato del éster metílico del ácido (R)-2-metil-pirrolidin-2-carboxílico obtenido y del 3-fluorobenzaldehído.
Tabla 6
Ejemplo 7
(4aR)-1-[(2,3-Difluorofenil)metil]-4-hidroxi-4a-metil-N-[5-metil-2-(trifluorometil)furan-3-il]-2-oxo-6,7-dihidro-5H-pirrolo [1,2-b]piridazina-3-carboxamida
Primera etapa
De manera similar a las etapas primera a tercera del Ejemplo 1, los compuestos descritos en la siguiente tabla se sintetizaron a partir de clorhidrato de éster metílico del ácido (R)-2-metil-pirrolidin-2-carboxílico obtenido en la primera etapa del Ejemplo 6 y 2,3-difluoro-benzaldehído.
Tabla 7
Ejemplo 8
(4aS)-1-[(3-fluorofenil)metil]-4-hidroxi-4a-metil-N-[5-metil-2-(trifluorometil)furan-1-il]-2-oxo-6,7-dihidro-5H-py[1,2-b] piridazina-3-carboxamida
Primera etapa
Clorhidrato de éster metílico del ácido (S)-2-metil-pirrolidina-2-carboxílico
Fórmula 32
De manera similar a la primera etapa del Ejemplo 6, el compuesto del título se obtuvo a partir del ácido (S)-2-metilpirrolidin-2-carboxílico como un producto crudo.
Segunda etapa
De manera similar a las etapas primera a tercera del Ejemplo 1, los compuestos descritos en la siguiente tabla se sintetizaron a partir de clorhidrato de éster metílico del ácido (S)-2-metil-pirrolidin-2-carboxílico obtenido en la primera etapa y 3-fluorobenzaldehído.
a a
Ejemplo 9
(4aR)-4a-Etil-1-[(3-fluorofenil)metil]-4-hidroxi-N-[5-metil-2-(trifluorometil)furan-3-il]-2-oxo-6,7-dihidro-5H-pirrolo[1,2-b] piridazina-3-carboxamida
Al llevar a cabo operaciones similares a las de las etapas primera a tercera del Ejemplo 1, se sintetizaron los compuestos descritos en la siguiente tabla a partir de clorhidrato de éster etílico del ácido (S)-2-etil-pirrolidina-2-carboxílico y 3-fluorobenzaldehído.
Tabla 9
Ejemplo 10
(4aR)-1-[(2,3-Difluorofenil)metil]-4a-etil-4-hidroxi-N-[5-metil-2-(trifluorometil)furan-3-il]-2-oxo-6,7-dihidro-5H-pirrolo [1,2-b]piridazina-3-carboxamida
Llevando a cabo operaciones similares a las de las etapas primera a tercera del Ejemplo 1, se sintetizaron los compuestos descritos en la siguiente tabla a partir de clorhidrato de éster etílico del ácido (R)-2-etil-pirrolidina-2carboxílico y 2,3-difluorobenzaldehído.
Tabla 10
Ejemplo 11
(4aR)-1-[(3-fluorofenil)metil]-4-hidroxi-N-[5-metil-2-(trifluorometil)furan-3-il]-2-oxo-4a-propil-6,7-dihidro-5H-pirrolo[1,2-b]piridazina-3-carboxamida
Llevando a cabo operaciones similares a las de las etapas primera a tercera del Ejemplo 1, se sintetizaron los compuestos descritos en la siguiente tabla a partir de clorhidrato de éster etílico del ácido (R)-2-metil-pirrolidina-2-carboxílico y 3-fluorobenzaldehído.
Tabla 11
Ejemplo 12
(4aR)-1-[(2,3-Difluorofenil)metil]-4-hidroxi-N-[5-metil-2-(trifluorometil)furan-3-il]-2-oxo-4a-propil-6,7-dihidro-5H-pirrolo [1,2-b]piridazina-3-carboxamida
Al llevar a cabo operaciones similares a las de las etapas primera a tercera del Ejemplo 1, se sintetizaron los compuestos descritos en la siguiente tabla a partir de clorhidrato de éster etílico del ácido (R)-2-propilpirrolidin-2-carboxílico y 2,3-difluorobenzaldehído.
[Tabla 12]
Ejemplo 13
6-[[2,3-Difluoro-4-[2-[2-metoxietil(metil)amino]etoxi]fenil]metil]-9-hidroxi-5-metil-7-oxo-N-[4-(trifluorometil)-2-[6-(trifluorometil)pirimidin-4-il]fenil]-5,6-diazaespiro[3.5]non-8-eno-8-carboxamida
Primera etapa
2,3-difluoro-1-[2-[2-metoxietil(metil)amino]etoxi]benceno
Fórmula 33
Se disolvió 2,3-difluoro-1-[2-cloroetoxi]benceno (4,20 g, 22,0 mmol) en N,N-dimetilformamida (32,9 mL), se añadieron N-(2-metoxietil)-N-metilamina (4,35 g, 48,8 mmol), yoduro de potasio (6,08 g, 36,6 mmol) y fosfato tripotásico (7,77 g, 36,6 mmol) a 25 °C, y la mezcla se agitó en una atmósfera de nitrógeno a 100 °C durante 2 horas. Después de que la mezcla de reacción se enfriara a 25 °C, se añadió agua (47,0 mL) y el producto resultante se extrajo con acetato de isopropilo (47,0 mL). Se añadió ácido clorhídrico 1 N (47,0 mL) a la capa orgánica para extracción, se añadió una solución acuosa de hidróxido de sodio 5 N (14,1 mL) a la solución acuosa obtenida para basificación y la mezcla se extrajo con acetato de isopropilo (47,0 mL). La capa orgánica se concentró a presión reducida para obtener el compuesto del título (5,15 g, 95 %).
RMN de<1>H (DMSO-D6) δ: 7,16 - 7,10 (1H, m), 7,06 - 7,03 (1H, m), 6,99 - 6,96 (1H, m), 4,15 (2H, t,J =5,7 Hz), 3,41 (2H, t,J =6,0 Hz), 3,22 (3H, s), 2,78 (2H, t,J =6,0 Hz), 2,59 (2H, t,J =6,0 Hz), 2,28 (3H, s).
Segunda etapa
2,3-Difluoro-4-[2-[2-metoxietil(metil)amino]etoxi]benzaldehído
Fórmula 34
Se disolvió N,N-diisopropilamina (5,92 mL) en tetrahidrofurano (62,6 mL) y se añadió gota a gota una solución de nbutillitio en hexano (1,6 M, 26,2 mL, 41,9 mmol) a -20 °C. Después de agitar la mezcla a -20 °C durante 30 minutos, se enfrió a -50 °C y se añadió gota a gota una solución de 2,3-difluoro-1-[2-[2-metoxietil(metil)amino]etoxi]benceno (5,15 g, 21,0 mmol) en tetrahidrofurano (21,0 mL). Después de que la mezcla se agitara a -40 °C durante 2 horas, se añadió N,N-dimetilformamida (4,94 mL) y la mezcla se agitó durante 30 minutos. Después de calentar la mezcla de reacción a -15 °C, se añadió una solución de ácido acético (7,31 mL) en agua (26,1 mL) y tolueno (15,7 mL) para la extracción líquido-líquido. La capa orgánica se concentró a presión reducida y el residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (acetato de etilo/hexano/trietilamina) para obtener el compuesto del título (2,90 g, 50 %).
RMN de<1>H (DMSO-D6) δ: 10,04 (1H, s), 7,69 - 7,64 (1H, m), 7,27 - 7,24 (1H, m), 4,28 (2H, t,J =5,7 Hz), 3,41 (2H, t,J =6,0 Hz), 3,22 (3H, s), 2,81 (2H, t,J =5,7 Hz), 2,60 (2H, t,J =6,0 Hz), 2,28 (3H, s).
Tercera etapa
1-[[(E)-2,3-difluoro-4-[2-[2-[metoxietil(metil)amino]etoxi]fenil]metilidenamino]-metilamino]ciclobutano-1-carboxilato de metilo
Fórmula 35
Se disolvió paratoluenosulfonato de 1-(metilamino)ciclobutanocarboxilato de metilo (1,75 g, 5,54 mmol) (véase el Ejemplo de Referencia 86) en ácido acético (1,60 mL), 27,7 mmol) y agua (9,0 mL), se añadió una solución de nitrito de sodio (0,45 g, 6,59 mmol) disuelta en agua (1,00 mL) a 25 °C y la mezcla se agitó en una atmósfera de nitrógeno durante 30 minutos. Se añadieron acetato de etilo (3,50 mL) y cloruro de sodio (1,00 g) a la mezcla de reacción, y la capa orgánica luego de la extracción líquido-líquido se lavó con una solución acuosa de hidrogenofosfato dipotásico al 15 %. Se añadió metanol (10,0 mL) a la capa orgánica luego del lavado y se añadió ácido clorhídrico 12 N (3,60 mL) a -10 °C. Se añadió polvo de zinc (0,73 g, 11,1 mmol) a la mezcla de reacción a -30 °C y la mezcla se agitó durante 1 hora. A la mezcla de reacción se le añadió amoniaco acuoso al 28 % (3,66 mL), se añadió una solución de 2,3-difluoro-4-[2-[2-metoxietil(metil)amino]etoxi]benzaldehído (1,00 g, 3,66 mmol) en acetato de etilo (2,75 mL) a 0 °C y la mezcla se agitó durante 30 minutos. Después de concentrar la mezcla de reacción, se añadieron acetato de etilo y una solución acuosa de dihidrogenofosfato de potasio al 15 % para la extracción líquido-líquido y, posteriormente, la capa orgánica se lavó con una solución acuosa de hidrogenosulfito de sodio al 15 % y una solución acuosa de hidrogenofosfato de dipotasio al 15 %. La capa orgánica se concentró a presión reducida y el residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (acetato de etilo/metanol) para obtener el compuesto del título (1,07 g, 70 %).
LCMS: m/z 414 [M+H]<+>
Tiempo de retención de HPLC: 0,65 minutos (SQD-TFA05)
Cuarta etapa
1-[[[2,3-Difluoro-4-[2-[2-metoxietil(metil)amino]etoxi]fenil]metil-[3-oxo-3-[4-(trifluorometil)-2-[6-(trifluorometil)pirimidin-4-il]anilino]propanoil]amino]-metilamino]ciclobutano-1-carboxilato de metilo
Fórmula 36
Se disolvió 1-[[(E)-[2,3-difluoro-4-[2-[2-metoxietil(metil)amino]etoxi]fenil]metilidenamino]-metilamino]ciclobutano-1-carboxilato de metilo (1,00 g, 2,42 mmol) en acetato de etilo (8,1 mL), se añadió ácido metanosulfónico (1,18 mL, 18,1 mmol) a 0 ºC y la mezcla se agitó en una atmósfera de nitrógeno durante 10 minutos. Se añadió 5-etil-2-metilpiridina borano (0,72 mL, 4,84 mmol) a la mezcla de reacción a 0 ºC y la mezcla se agitó en una atmósfera de nitrógeno durante 30 minutos. Después de añadir metanol (0,81 mL) a la mezcla de reacción a 0 °C, se añadió una solución acuosa de hidróxido de sodio 5 M (2,44 mL) y la mezcla se agitó a 0 °C durante 1 hora. Se añadió una solución acuosa de fosfato tripotásico al 25 % a la mezcla de reacción para la extracción líquido-líquido. La capa orgánica se lavó con una solución acuosa de cloruro de sodio al 15 % y el producto resultante se concentró a presión reducida para obtener 1-[[[2,3-difluoro-4-[2-[2-metoxietil(metil)amino]etoxi]fenil]metilamino]-metilamino]ciclobutano-1-carboxilato de metilo como un producto crudo.
El producto crudo obtenido y 3-oxo-3-[4-(trifluorometil)-2-[6-(trifluorometil)pirimidin-4-il]anilino]propanoato (Ejemplo de Referencia 82) (1,05 g, 2,66 mmol) se disolvieron en acetato de etilo (8,00 mL) y se añadieron N,N-dimetilformamida (4,00 mL), piridina (1,00 mL) y 2,4,6-trióxido de 2,4,6-tripropil-1,3,5,2,4,6-trioxatrifosfinano (una solución de acetato de etilo 1,7 M (2,85 mL, 4,84 mmol) a -10 °C y la mezcla se agitó en una atmósfera de nitrógeno durante 30 minutos. Se añadió una solución acuosa de cloruro de sodio al 10 % a la mezcla de reacción para extracción líquido-líquido. La capa orgánica se lavó con una solución acuosa de hidrogenofosfato dipotásico al 15 % y el producto resultante se concentró a presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (acetato de etilo/metanol) para obtener el compuesto del título (1,90 g, 97 %).
LCMS: m/z 791 [M+H]<+>
Tiempo de retención de HPLC: 0,81 minutos (SQD-TFA05)
Quinta etapa
6-[[2,3-Difluoro-4-[2-[2-metoxietil(metil)amino]etoxi]bencil]-9-hidroxi-5-metil-7-oxo-N-[4-(trifluorometil)-2-[6-(trifluorometil)pirimidin-4-il]fenil]-5,6-diazaespiro[3.5]non-8-eno-8-carboxamida
Fórmula 37
Se suspendió 1-[[[2,3-Difluoro-4-[2-[2-metoxietil(metil)amino]etoxi]fenil]metil-[3-oxo-3[4-(trifluorometil)-2-[6-(trifluorometil)pirimidin-4-il]anilino]propanoil]amino]-metilamino]ciclobutano-1-carboxilato de metilo (2,06 g, 2,60 mmol) en isopropanol (28,8 mL), se añadió carbonato de potasio (718 mg, 5,20 mmol) y la mezcla se agitó en una atmósfera de nitrógeno a 50 °C durante 8 horas. Después de que la mezcla de reacción se concentrara, se añadió ácido clorhídrico 1 M (2,60 mL, 2,60 mmol) y el producto resultante se extrajo con acetato de etilo. Después de lavar la capa orgánica con una solución acuosa de dihidrogenofosfato de potasio al 10 % y una solución acuosa de cloruro de sodio al 10 %, la capa orgánica se concentró. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (acetato de etilo/metanol) para obtener el compuesto del título (1,72 g, 87 %).
Aunque existen tautómeros del compuesto del título, se pueden observar isómeros en algunos casos y no en otros de acuerdo con el tipo de disolvente para la medición. Por ejemplo, RMN de<1>H y RMN de<13>C de los tautómeros principales (cloroformo-D) son los siguientes.
LCMS: m/z 759 [M+H]<+>
Tiempo de retención de HPLC: 0,91 minutos (SQD-TFA05)
RMN de<1>H (CDCl3) δ: 16,57 (1H, s), 12,81 (1H, s), 9,61 (1H, s), 8,50 (1H, d,J =8,7 Hz), 7,95 (1H, s), 7,90 (1H, d,J =1,6 Hz), 7,80 (1H, dd,J =8,7, 1,6 Hz), 7,01 (1H, ddd,J =9,1, 7,2, 1,8 Hz), 6,72 (1H, ddd,J =8,7, 7,2, 1,3 Hz), 5,08 -5,03 (1H, m), 4,19-4,16 (1H, m), 4,19-4,16 (1H, m), 3,54-3,51 (2H, m), 3,37 (3H, s), 2,93 (2H, brs), 2,73 (2H, s), 2,56 (1H, m), 2,43 (3H, brs), 2,41 (3H, s), 1,86 (1H, m), 1,84 (1H, m), 1,82 (1H, m), 1,71 (1H, m), 1,58 (1H, m).
RMN de<13>C (CDCl3) δ: 186,1 (qC), 169,8 (qC), 165,7 (qC), 162,8 (qC), 159,3 (CH), 156,6 (qC, q,JCF= 36,3 Hz), 150,4 (qC, dd,JCF= 248,4, 10,5 Hz), 147,9 (qC), 141,1 (qC, dd,JCF= 248,0, 15,0 Hz), 138,8 (qC), 128,3 (CH, q,JCF= (5,92 Hz), 127,8 (qC), 127,1 (CH), 126,9 (qC, q,JCF= 33,6 Hz), 125,1 (CH), 124,7 (CH), 123,6 (qC, q,JCF= 271,8 Hz), 120,5 (qC, q,JCF= 275,4 Hz), 117,9 (qC, d,JCF= 11,8 Hz), 115,9 (CH), 109,2 (CH, s), 92,3 (qC), 70,5 (CH2), 68,1 (CH2), 64,1 (qC), 58,9 (CH3), 57,4 (CH2), 56,3 (CH2), 43,4 (CH3), 41,5 (CH2), 35,0 (CH3), 32,4 (CH2), 24,4 (CH2), 13,4 (CH2).
Ejemplo 14
7-[[2,3-Difluoro-4-[2-[2-metoxietil(metil)amino]etoxi]fenil]metil]-10-hidroxi-6-metil-8-oxo-N-[4-(trifluorometil)-2-[6-(trifluorometil)pirimidin-4-il]fenil]-6,7-diazaespiro[4.5]dec-9-eno-9-carboxamida
Primera etapa
1-[[(E)-2,3-[difluoro-4-[2-[2-metoxietil(metil)amino]etoxi]fenil]metilidenamino]-metilamino]ciclopentano-1-carboxilato de metilo
Fórmula 38
Se disolvió paratoluenosulfonato de 1-(metilamino)ciclopentanocarboxilato de metilo (3,60 g, 10,9 mmol) (véase el Ejemplo de Referencia 88) en ácido acético (3,10 mL, 54,2 mmol) y agua (18,0 mL), se añadió una solución de nitrito de sodio (0,91 g, 13,2 mmol) disuelto en agua (2,00 mL) a 25 °C y la mezcla se agitó en una atmósfera de nitrógeno durante 30 minutos. Se añadieron acetato de etilo (7,00 mL) y cloruro de sodio (2,00 g) a la mezcla de reacción, y la capa orgánica luego de la extracción líquido-líquido se lavó con una solución acuosa de hidrogenofosfato dipotásico al 15 %. Se añadió metanol (20,0 mL) a la capa orgánica luego del lavado y se añadió ácido clorhídrico 12 N (7,30 mL) a -10 °C. Se añadió polvo de zinc (1,44 g, 22,0 mmol) a la mezcla de reacción a -30 °C y la mezcla se agitó durante 1 hora. A la mezcla de reacción se le añadió amoniaco acuoso al 28 % (7,30 mL), una solución de 2,3-difluoro-4-[2-[2-metoxietil(metil)amino]etoxi]benzaldehído (2,00 g, 7,30 mmol) (segunda etapa del Ejemplo 13) en acetato de etilo (5,40 mL) a 0 °C y la mezcla se agitó durante 30 minutos. Después de concentrar la mezcla de reacción, se añadieron acetato de etilo y una solución acuosa de dihidrogenofosfato de potasio al 15 % para la extracción líquidolíquido y, posteriormente, la capa orgánica se lavó con una solución acuosa de hidrogenosulfito de sodio al 15 % y una solución acuosa de hidrogenofosfato de dipotasio al 15 %. La capa orgánica se concentró a presión reducida y el residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (acetato de etilo/metanol) para obtener el compuesto del título (2,82 g, 90 %).
LCMS: m/z 428 [M+H]<+>
Tiempo de retención de HPLC: 0,61 minutos (SQD-FA05)
Segunda etapa
1-[[[2,3-difluoro-4-[2-[2-metoxietil(metil)amino]etoxi]fenil]metil-[3-oxo-3-[4-(trifluorometil)-2-[6-(trifluorometil)pirimidin-4-il]amino]propanoil]amino]-metilamino]ciclopentano-1-carboxilato de metilo
Fórmula 39
Se disolvió 1-[[(E)-[2,3-difluoro-4-[2-[2-metoxietil(metil)amino]etoxifenil]metilidenamino]-metilamino]ciclopentano-1-carboxilato de metilo (1,00 g, 2,34 mmol) en acetato de etilo (10,0 mL), se añadió ácido metanosulfónico (1,14 mL, 17,6 mmol) a 0 ºC y la mezcla se agitó en una atmósfera de nitrógeno durante 10 minutos. Se añadió 5-etil-2-metilpiridina borano (0,70 mL, 4,70 mmol) a la mezcla de reacción a 0 ºC y la mezcla se agitó en una atmósfera de nitrógeno durante 30 minutos. Después de añadir metanol (1,00 mL) a la mezcla de reacción a 0 °C, se añadió una solución acuosa de hidróxido de sodio 5 M (3,00 mL) y la mezcla se agitó a 0 °C durante 1 hora. Se añadió una solución acuosa de fosfato tripotásico al 25 % a la mezcla de reacción para la extracción líquido-líquido. La capa orgánica se lavó con una solución acuosa de cloruro de sodio al 15 % y el producto resultante se concentró a presión reducida para obtener 1-[[[2,3-difluoro-4-[2-[2-metoxietil(metil)amino]etoxi]fenil]metilamino]-metilamino]ciclopentano-1-carboxilato de metilo como un producto crudo.
El producto crudo obtenido y el 3-oxo-3-[4-(trifluorometil)-2-[6-(trifluorometil)pirimidin-4-il]anilino]propanoato (1,00 g, 2,54 mmol) se disolvieron en acetato de etilo (8,00 mL) y se añadieron N,N-dimetilformamida (4,00 mL), y luego piridina (1,00 mL) y 2,4,6-trióxido de 2,4,6-tripropil-1,3,5,2,4,6-trioxatrifosfinano (una solución de acetato de etilo 1,7 M, 2,75 mL, 4,68 mmol) a -10 °C y la mezcla se agitó en una atmósfera de nitrógeno durante 30 minutos. Se añadió una solución acuosa de cloruro de sodio al 10 % a la mezcla de reacción para la extracción líquido-líquido. La capa orgánica se lavó con una solución acuosa de hidrogenofosfato dipotásico al 15 % y el producto resultante se concentró a presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (acetato de etilo/metanol) para obtener el compuesto del título (1,82 g, 97 %).
LCMS: m/z 805 [M+H]<+>
Tiempo de retención de HPLC: 0,74 minutos (SQD-FA05)
Tercera etapa
7-[[2,3-Difluoro-4-[2-[2-metoxietil(metil)amino]etoxi]fenil]metil]-10-hidroxi-6-metil-8-oxo-N-[4-(trifluorometil)-2-[6(trifluorometil)pirimidin-4-il]fenil]-6,7-diazaespiro[4.5]dec-9-eno-9-carboxamida
Fórmula 40
Se suspendió 1-[[[2,3-difluoro-4-[2-[2-metoxietil(metil)amino]etoxi]fenil]metil-[3-oxo-3-[4-(trifluorometil)-2-[6-(trifluorometil)pirimidin-4-il]anilino]propanoil]amino]-metilamino]ciclopentano-1-carboxilato de metilo (500 mg, 0,62 mmol) en isopropanol (7,00 mL), se añadió carbonato de potasio (175 mg, 1,27 mmol) y la mezcla se agitó en una atmósfera de nitrógeno a 60 °C durante 8 horas. Después de que la mezcla de reacción se concentrara, se añadió ácido clorhídrico 1 M (1,24 mL, 1,24 mmol) y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. Después de lavar la capa orgánica con una solución acuosa de dihidrogenofosfato de potasio al 10 % y una solución acuosa de cloruro de sodio al 10 %, la capa orgánica se concentró. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (acetato de etilo/metanol) para obtener el compuesto del título (432 mg, 90 %).
Aunque existen tautómeros del compuesto del título, se pueden observar isómeros en algunos casos y no en otros de acuerdo con el tipo de disolvente para la medición. Por ejemplo, RMN de<1>H y RMN de<13>C de los tautómeros principales (cloroformo-D) son los siguientes.
LCMS: m/z 773 [M+H]<+>
Tiempo de retención de HPLC: 0,95 minutos (SQD-FA05)
RMN de<1>H (CDCl3) δ: (5,92 (1H, s), 12,83 (1H, s), 9,62 (1H, s), 8,49 (1H, d,J =8,7 Hz), 7,96 (1H, d,J =1,2 Hz), 7,90 (1H, d,J =1,6 Hz), 7,79 (1H, dd,J =8,7, 2,0 Hz), 7,04 (1H, dd,J =7,4, 7,4 Hz), 6,73 (1H, dd,J =7,4, 7,4 Hz), 5,05 (1J, d,J =14,2 Hz), 4,19 - 4,18 (1H, m), 4,19 (2H, brs).3,55 (2H, s), 3,37 (3H, s), 2,96 (2H, s), 2,76 (2H, s), 2,48 (3H, s), 2,45 (3H, s), 2,15 (1H, m), 1,74 (2H, m), 1,57 (1H, m), 1,50 (1H, m), 1,45 (2H, m), 1,30 (1H, m).
RMN de<13>C (CDCl3) δ: 187,8 (qC), 169,9 (qC), 165,7 (qC), 163,1 (qC), 159,3 (CH), 156,6 (qC, q,J =36,3 Hz), 150,4 (qC, dd,JCF= 248,6, 10,6 Hz), 147,9 (qC), 141,1 (qC, dd,JCF= 248,3, 14,7 Hz), 138,8 (qC), 128,3 (CH), 127,8 (qC), 127,1 (CH), 126,9 (qC, q,JCF= 33,4 Hz), 125,5 (CH), 124,7 (CH), 123,6 (qC, q,JCF= 272,1 Hz), 120,5 (qC, q,JCF= 275,4 Hz), 117,6 (qC, q,JCF= 12,7 Hz), 116,0 (CH), 109,3 (CH), 93,1 (qC), 71,4 (qC). 70,4 (CH2), 68,0 (CH2), 58,9 (CH3), 57,3 (CH2), 56,3 (CH2), 43,3 (CH3), 41,6 (CH2), 37,6 (CH2), 36,8 (CH3), 31,4 (CH2), 24,8 (CH2), 23,3 (-CH2).Ejemplo 15
(4aR)-1-[(3-fluorofenil)metil]-4-hidroxi-N-[5-metil-2-(trifluorometil)furan-3-il]-2-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-4aH-pirido[1,2-b]piridazina-3-carboxamida
Primera etapa
Clorhidrato de éster metílico del ácido (R)-piperidina-2-carboxílico
Fórmula 41
Se disolvió ácido (R)-piperidin-2-carboxílico (300 mg, 2,32 mmol) en metanol (4,64 mL), se añadió cloruro de tionilo (0,508 mL, 6,97 mmol) gota a gota a 0 ºC y la mezcla se agitó a 50 °C durante 18 horas. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida y se añadió tolueno para eliminación azeotrópica para obtener el compuesto del título como un producto crudo.
Segunda etapa
De manera similar a las etapas primera a tercera del Ejemplo 1, los compuestos descritos en la siguiente tabla se sintetizaron a partir del clorhidrato del éster metílico del ácido (R)-piperidin-2-carboxílico y 3-fluoro-benzaldehído obtenidos.
Ejemplo 16
(4aS)-1-[(3-fluorofenil)metil]-4-hidroxi-N-[5-metil-2-(trifluorometil)furan-3-il]-2-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-4aH-pirido[1,2-b] piridazina-3-carboxamida
De manera similar a las etapas primera a tercera del Ejemplo 1, los compuestos descritos en la siguiente tabla se sintetizaron a partir de clorhidrato de éster metílico del ácido (S)-piperidin-2-carboxílico y 3-fluoro-benzaldehído. Tabla 14
Ejemplo 17
(4aS)-1-[(5,6-Difluoro-1H-indol-7-il)metil]-4-hidroxi-N-[5-metil-2-(triluorometil)furan-3-il]-2-oxo-5,6,7,8-tetrahvdro-4aH-pirido[1,2-b]piridazina-3-carboxamida
De manera similar a las etapas primera a tercera del Ejemplo 1, los compuestos descritos en la siguiente tabla se sintetizaron a partir de clorhidrato de éster metílico del ácido (S)-piperidin-2-carboxílico y 5,6-difluoro-1H-indol-7-carbaldehído.
Ejemplo 18
1-[(3-fluorofenil)metil]-4-hidroxi-4a-metil-N-[5-metil-2-(trifluorometil)furan-3-il]-2-oxo-5,6,7,8-tetrahidropirido[1,2-b] piridazina-3-carboxamida
Primera etapa
Clorhidrato de éster metílico del ácido 2-metil-piperidin-2-carboxílico
Fórmula 42
De manera similar a la primera etapa del Ejemplo 4, el compuesto del título se obtuvo a partir del éster 1-tert-butílico del ácido 2-metil-piperidin-1,2-dicarboxílico como un producto crudo.
Segunda etapa
De manera similar a las etapas primera a tercera del Ejemplo 1, los compuestos descritos en la siguiente tabla se sintetizaron a partir del clorhidrato del éster metílico del ácido 2-metil-piperidin-2-carboxílico obtenido y del 3-fluorobenzaldehído.
Tabla 16
Ejemplo 19
1-[2,3-(Difluorofenil)metil]-4a-etil-4-hidroxi-N-[5-metil-2-(trifluorometil)furan-3-vl]-2-oxo-5,6,7,8-tetrahidropirido[1,2-b] piridazina-3-carboxamida
Primera etapa
Clorhidrato de éster metílico del ácido 2-etil-piperidina-2-carboxílico
Fórmula 43
De manera similar a la primera etapa del Ejemplo 6, el compuesto del título se obtuvo a partir de clorhidrato del ácido 2-etil-piperidin-2-carboxílico como un producto crudo.
Segunda etapa
De manera similar a las etapas primera a tercera del Ejemplo 1, los compuestos descritos en la siguiente tabla se sintetizaron a partir del clorhidrato del éster metílico del ácido 2-etil-piperidina-2-carboxílico y del 2,3-difluorobenzaldehído obtenidos.
Tabla 17
Ejemplo 20
(4aS,5S,8R)-1-(3-fluorobencil)-4-hidroxi-N-(5-metil-2-(trifluorometil)furan-3-il)-2-oxo-2,4a,5,6,7,8-hexahidro-1H-5,8-metanopirido[1,2-b]piridazina-3-carboxamida
Primera etapa
Clorhidrato de éster metílico del ácido (1S,3S,6R)-2-Aza-biciclo[2.2.1]heptano-3-carboxílico
rmua
Se disolvió éster 2-tert-butílico del ácido (1R,3S,4S)-2-aza-biciclo[2.2.1]heptano-2,3-dicarboxílico (500 mg, 2,07 mmol) en N,N-dimetilformamida (2,07 mL), se añadieron carbonato de cesio (1,01 g, 3,11 mmol) y yodometano (0,155 mL, 2,49 mmol) y la mezcla se agitó en una atmósfera de nitrógeno a temperatura ambiente durante 1 hora. Se añadió ácido clorhídrico 1 N a la mezcla de reacción y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua, una solución saturada de bicarbonato de sodio, una solución acuosa de tiosulfato de sodio al 10 % y salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró a presión reducida para obtener éster 3-metílico del éster 2-tert-butílico del ácido (1R,3S,4S)-2-aza-biciclo[2.2.1]heptano-2,3-dicarboxílico como un producto crudo. Al producto crudo obtenido se le añadió una solución de cloruro de hidrógeno en 1,4-dioxano (4 M, 5,00 mL) y la mezcla se agitó en una atmósfera de nitrógeno a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida y se añadió tolueno para eliminación azeotrópica para obtener el compuesto del título como un producto crudo.
Segunda etapa
De manera similar a las etapas primera a tercera del Ejemplo 1, los compuestos descritos en la siguiente tabla se sintetizaron a partir del clorhidrato del éster metílico del ácido (1S,3S,6R)-2-aza-biciclo[2.2.1]heptano-3-carboxílico y 3-fluoro-benzaldehído.
Tabla 18
Ejemplo de Referencia 1-1
Éster 2-metilpropílico del ácido (4aR)-1-[(2,3-difluorofenil)metil]-4-hidroxi-4a-metil-2-oxo-6,7-dihidro-5H-pirrolo[1,2-b]piridazina-3-carboxílico
Fórmula 45
Primera etapa
Fórmula 46
Se disolvió éster metílico del ácido (R)-1-((2,3-(difluorobenciliden)amino)-2-metilpirrolidina-2-carboxílico (1,31 g, 4,63 mmol) en metanol (4,6 mL) y ácido acético (4,6 mL), se añadió borohidruro de sodio y ciano (1,19 g, 18,98 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. Se añadió una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y el disolvente se destiló a presión reducida para obtener un producto crudo (1,34 g, 102 %) de éster metílico del ácido (R)-1-((2,3-(difluorobencil)amino)-2-metilpirrolidina-2-carboxílico.
Segunda etapa
Fórmula 47
Se disolvieron éster metílico del ácido (R)-1-((2,3-(difluorobencil)amino)-2-metilpirrolidina-2-carboxílico (3,24 g, 11,39 mmol) y ácido 3-butiloxi-3-propiónico (2,19 g, 13,67 mmol) en diclorometano (17,7 mL) y luego se añadieron hexafluorofosfato de bromotri(pirrolidin-1-il)fosfonio (6,9 g, 14,81 mmol) y trietilamina (6,37 mL, 45,6 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se añadieron diclorometano y ácido clorhídrico 1 N a la mezcla de reacción y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 10 minutos. La capa orgánica se separó y se concentró a presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexano/acetato de etilo) para obtener éster metílico del ácido (R)-1-(N-(2,3-difluorobencil)-3-isobutoxi-3-oxopropanamida)-2-metilpirrolidina-2-carboxílico (4,58 g, 94 %).
LCMS: m/z 427 [M+H]<+>
Tiempo de retención de HPLC: 1,3 minutos (condición de análisis SMD-TFA05)
Tercera etapa
Se disolvió éster metílico del ácido (R)-1-(N-(2,3-difluorobencil)-3-isobutoxi-3-oxopropanamida)-2-metilpirrolidin-2-carboxílico (30,4 g, 71,2 mmol) en N,N-dimetilformamida (142 mL), se añadió carbonato de cesio (69,6 g, 214 mmol) y la mezcla se agitó a 80 °C durante 1 hora. Después de dejar enfriar la mezcla, se concentró a presión reducida, se añadió ácido clorhídrico 2 N y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (acetato de etilo al 0-80 %/hexano) para obtener el compuesto del título (25,33 g, 90 %).
LCMS: m/z 395 [M+H]<+>
Tiempo de retención de HPLC: 1,05 minutos (condición de análisis SQD-FA05)
Ejemplo de Referencia 1-2
(4aR)-4-hidroxi-4a-metil-2-oxo-1-pentil-6,7-dihidro-5H-pirrolo[1,2-b]piridazina-3-carboxilato de metilo
Fórmula 48
Se usó pentil aldehído normal (0,959 g, 11,1 mmol) como reactivo y se llevaron a cabo operaciones similares a las de la primera etapa del Ejemplo de Referencia 1-1 para obtener éster metílico del ácido (R)-1-(pentilamino)-2-metilpirrolidina-2-carboxílico (1,73 g) como un producto crudo. El derivado de hidracina obtenido se disolvió en tetrahidrofurano (14 mL), se añadieron fosfato tripotásico (6,41 g, 30,2 mmol) y 3-cloro-3-oxopropanoato de metilo (1,62 mL, 15,1 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Se añadió acetato de etilo (100 mL) a la mezcla de reacción y, luego de lavar la capa orgánica con ácido clorhídrico 1 N, agua y salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio. Después de filtrar el producto resultante, el filtrado se concentró a presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexano/acetato de etilo) para obtener éster metílico del ácido (R)-1-(3-metoxi-3-oxo-N-pentilpropanamida)-2-metilpirrolidina-2-carboxílico (1,84 g, 84 %) como un aceite amarillo. El cuerpo de amida obtenido (1,84 g, 5,59 mmol) se disolvió en N,N-dimetilformamida (25 mL), se añadió carbonato de cesio (5,47 g, 16,8 mmol) y la mezcla se agitó a 80 °C durante 2 horas. Después de que la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se añadió acetato de etilo (50 mL) y luego de que la capa orgánica se lavó con ácido clorhídrico 1 N, agua y salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio. Después de filtrar el producto resultante, el filtrado se concentró a presión reducida para obtener el compuesto del título (1,84 g).
LCMS: m/z 297 [M+H]<+>
Tiempo de retención de HPLC: 1,22 minutos (condición de análisis SMD-TFA05)
Ejemplo de Referencia 2
Éster metílico de (R)-2,5,5-trimetilpirrolidina-2-carboxílico
Fórmula 49
Se añadió 4-clorobenzaldehído (0,736 g, 5,23 mmol) a una suspensión de éster tert-butílico de 2-aminopropanoato (0,80 g, 5,51 mmol) y sulfato de magnesio (0,66 g, 5,51 mmol) en diclorometano (7,3 mL) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 días. La mezcla de reacción se filtró y el filtrado obtenido se concentró a presión reducida. El residuo se disolvió en éter dietílico, se lavó con agua y salmuera y la capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y se filtró. El filtrado se concentró a presión reducida para obtener éster tert-butílico de 2-((4-clorobenciliden)amino)propanoato (1,29 g) como un producto crudo.
Segunda etapa
Fórmula 51
Se disolvieron éster tert-butílico de 2-((4-clorobenciliden)amino)propanoato (2,18 g, 12,2 mmol) obtenido en la primera etapa y bromuro de (S)-4,4-dibutil-2,6-bis(3,4,5-trifluorofenil)-4,5-dihidro-3H-dinafto[7,6,1,2-cde]azepinio (91 mg, 0,122 mmol) en tolueno (85 mL) y se añadieron 1-bromo-3-metil-2-buteno (1,71 mL, 14,61 mmol) e hidróxido de cesio (9,13 g, 60,9 mmol) a 0 °C. Después de que la mezcla de reacción se agitara a 0 ºC durante 4 horas, se añadió agua y la mezcla se extrajo con diclorometano. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se filtró. El filtrado obtenido se concentró a presión reducida para obtener éster tert-butílico del ácido (R)-2-((4-clorobenciliden)amino)-2,5-dimetilhex-4-enoico como un producto crudo.
Tercera etapa
Fórmula 52
Se añadió lentamente ácido clorhídrico 1 N (97 mL, 97 mmol) a una solución de éster tert-butílico del ácido (R)-2-((4-clorobenciliden)amino)-2,5-dimetilhex-4-enoico (4,09 g, 12,2 mmol) obtenido en la segunda etapa en éter dietílico (97 mL). La mezcla de reacción se agitó intensamente a temperatura ambiente durante 4 horas. La capa orgánica se separó y la capa acuosa se lavó con éter dietílico. Después de ajustar la capa acuosa a pH 9, se extrajo con diclorometano. Los extractos se combinaron, se secaron y se filtraron, y el filtrado se concentró a presión reducida para obtener éster tert-butílico del ácido (R)-2-amino-2,5-dimetilhex-4-enoico como un producto crudo.
Cuarta etapa
Fórmula 53
Se disolvió éster tert-butílico del ácido (R)-2-amino-2,5-dimetilhex-4-enoico (1,03 g, 4,83 mmol) obtenido en la tercera etapa en diclorometano (9,7 mL), se añadieron cloruro de p-toluenosulfonilo (1,11 g, 5,79 mmol), trietilamina (0,81 mL, 5,79 mmol) y 4-dimetilaminopiridina (5,90 mg, 0,048 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Se añadió ácido clorhídrico 1 N a la mezcla de reacción y la mezcla se extrajo con diclorometano. Los extractos se combinaron, se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio y se filtraron y, posteriormente, el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexano/acetato de etilo) para obtener éster tert-butílico del ácido (R)-2,5-dimetil-2-(4-metilfenilsulfonamida)hex-4-enoico (1,47 g, 83 %) como aceite amarillo.
LCMS: m/z 368 [M+H]<+>
Tiempo de retención de HPLC: 1,40 minutos (condición de análisis SMD-TFA05)
Quinta etapa
Fórmula 54
Se disolvió éster tert-butílico del ácido (R)-2,5-dimetil-2-(4-metilfenilsulfonamida)hex-4-enoico (1,47 g, 4,00 mmol) obtenido en la cuarta etapa en cloroformo (16,0 mL). y la solución se enfrió a 0 °C. Se añadió ácido trifluorometanosulfónico (0,14 mL, 1,60 mmol) a 0 °C y la mezcla de reacción se agitó a 0 °C durante 1 hora y a temperatura ambiente durante 2 horas. Se añadió una solución saturada de bicarbonato de sodio a la mezcla de reacción y la mezcla se extrajo con diclorometano. Los extractos se combinaron, se lavaron con salmuera y se secaron sobre sulfato de sodio. Después de filtrar el producto resultante, el filtrado se concentró a presión reducida para obtener ácido (R)-2,5,5-trimetil-1-tosilpirrolidin-2-carboxílico como un producto crudo.
Sexta etapa
Fórmula 55
Se añadió yodometano (2,99 mL, 4,80 mmol) a una suspensión de ácido (R)-2,5,5-trimetil-1-tosilpirrolidin-2-carboxílico (1,25 g, 4,00 mmol) obtenida en la quinta etapa y carbonato de potasio (829 mg, 6,00 mmol) en N,N-dimetilformamida (16,0 mL). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Se añadió ácido clorhídrico 1 N y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. Los extractos se combinaron, se lavaron con salmuera y se secaron sobre sulfato de sodio. Después de filtrar el producto resultante, el filtrado se concentró a presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexano/acetato de etilo) para obtener éster metílico del ácido (R)-2,5,5-trimetil-1-tosilpirrolidina-2-carboxílico (1,24 g, 3,81 mmol) como un sólido amarillo pálido.
LCMS: m/z 326 [M+H]<+>
Tiempo de retención de HPLC: 1,20 minutos (condición de análisis SMD-TFA05)
Séptima etapa
Se disolvió éster metílico del ácido (R)-2,5,5-trimetil-1-tosilpirrolidina-2-carboxílico (1,24 g, 3,81 mmol) obtenido en la sexta etapa en metanol (38,1 mL) y se añadió magnesio (1,85 g, 76 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 28 horas. Se añadió ácido clorhídrico 1 N y la capa acuosa se lavó con diclorometano. La capa acuosa se ajustó a pH 9 y se extrajo con diclorometano. Los extractos se combinaron, se secaron sobre sulfato de sodio y se filtraron. El filtrado se concentró a presión reducida para obtener el compuesto del título (611 mg, 3,57 mmol) en forma de un aceite incoloro.
RMN de<1>H (CDCl3) δ: 3,73 (3H, s), 2,36 - 2,30 (1H, m), 1,88 - 1,80 (1H, m), 1,69 - 1,53 (2H, m), 1,39 (3H, s), 1,18 (3H, s), 1,17 (3H, s).
Ejemplo de Referencia 3
2,3-difluoro-4-(2-morfolinoetoxi)benzaldehído
Fórmula 56
Primera etapa
Fórmula 57
Se añadieron clorhidrato de 4-(2-cloroetil)morfolina (4,72 g, 25,4 mmol), carbonato de cesio (18,8 g, 57,7 mmol) y yoduro de tetrabutilamonio (0,511 g, 1,38 mmol) a una solución de 2,3-difluorofenol (3,00 g, 23,1 mmol) en acetonitrilo (46,1 mL) y la mezcla se agitó a 65 °C durante 4 horas. Después de enfriar hasta temperatura ambiente, la mezcla de reacción se filtró a través de un lecho de Celite y el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se disolvió en acetato de etilo, se lavó con agua, una solución acuosa de hidróxido de sodio 2 N, agua y salmuera, y la capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio. Después de filtrar el producto resultante, el filtrado se concentró a presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexano/acetato de etilo) para obtener 4-(2-(2,3-difluorofenoxi)etil)morfolina (5,60 g, 99 %) como aceite incoloro.
LCMS: m/z 244 [M+H]<+>
Tiempo de retención de HPLC: 0,68 minutos (condición de análisis SMD-TFA05)
Segunda etapa
Una solución de 4-(2-(2,3-difluorofenoxi)etil)morfolina (1,00 g, 4,11 mmol) y N,N,N',N'-tetrametiletilendiamina (0,62 mL, 4,11 mmol) en tetrahidrofurano (13,7 mL) se enfrió a -78 ºC y se añadió n-butillitio (2,14 mL, 5,34 mmol). Después de que la mezcla se agitara a -78 °C durante 1 hora, se añadió N,N-dimetilformamida (0,35 mL, 4,52 mmol) a -78 °C. La mezcla de reacción se calentó lentamente a -10 °C y la reacción se detuvo con una solución acuosa saturada de cloruro de amonio. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo y los extractos se combinaron y se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio y se filtraron. El filtrado se concentró a presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de fase inversa C18 (acetonitrilo/agua) para obtener el compuesto del título (758 mg, 68 %) en forma de un aceite amarillo.
LCMS: m/z 272 [M+H]<+>
Tiempo de retención de HPLC: 0,62 minutos (condición de análisis SMD-TFA05)
Ejemplo de Referencia 4
Éster 2-metilpropílico del ácido (4aR)-1-[[2,3-difluoro-4-(2-morfolin-4-iletoxi)fenil]metil]-4-hidroxi-4a-metil-2-oxo-6,7-dihidro-5H-pirrolo[1,2-b]piridazina-3-carboxílico
Fórmula 58
Primera etapa
Fórmula 59
Se usaron 2,3-difluoro-4-(2-morfolinoetoxi)benzaldehído y clorhidrato de ácido metil (R)-2-metil-pirrolidina-2-carboxílico, y se llevaron a cabo operaciones similares a las de las etapas primera a tercera del Ejemplo 1 para sintetizar (2R)-1-[(E)-[2,3-difluoro-4-(2-morfolin-4-iletoxi)fenil]metilidenamino]-2-metilpirrolidina-2-carboxilato de metilo.
LCMS: m/z 412 [M+H]<+>
Tiempo de retención de HPLC: 0,95 minutos (condición de análisis SMD-TFA05)
Segunda etapa
Fórmula 60
Se usó éster metílico del ácido (R)-1-((2,3-difluoro-4-(2-morfolinoetoxi)benciliden)amino)-2-metilpirrolidin-2-carboxílico, y se llevaron a cabo operaciones similares a las de la primera etapa del Ejemplo de Referencia 1-1 para obtener éster metílico del ácido (R)-1-((2,3-difluoro-4-(2-morfolinoetoxi)bencil)amino)-2-metilpirrolidin-2-carboxílico como un producto crudo.
LCMS: m/z 414 [M+H]<+>
Tiempo de retención de HPLC: 0,63 minutos (condición de análisis SMD-TFA05)
Tercera etapa
Fórmula 61
Se utilizaron éster metílico del ácido (R)-1-((2,3-difluoro-4-(2-morfolinoetoxi)bencil)amino)-2-metilpirrolidin-2-carboxílico y ácido 3-butiloxi-3-propiónico, y se llevaron a cabo operaciones similares a las del Ejemplo de Referencia 1-2 para sintetizar éster metílico del ácido (R)-1-(N-(2,3-difluoro-4-(2-morfolinoetoxi)bencil)-3-isobutoxi-3-oxopropanamida)-2-metilpirrolidina-2-carboxílico.
LCMS: m/z 556 [M+H]<+>
Tiempo de retención de HPLC: 1,03 minutos (condición de análisis SMD-TFA05)
Cuarta etapa
Se usó éster metílico del ácido (R)-1-(N-(2,3-difluoro-4-(2-morfolinoetoxi)bencil)-3-isobutoxi-3-oxopropanamida)-2-metilpirrolidina-2-carboxílico y se llevaron a cabo operaciones similares a las del Ejemplo de Referencia 1-2 para sintetizar el compuesto del título.
LCMS: m/z 524 [M+H]<+>
Tiempo de retención de HPLC: 1,04 minutos (condición de análisis SMD-TFA05)
Los compuestos intermedios éster descritos en la siguiente Tabla se sintetizaron usando los correspondientes reactivos de aldehído y derivados de prolina para llevar a cabo operaciones similares a las del Ejemplo de Referencia 1-1 o el Ejemplo de Referencia 1-2.
Tabla 19
Ejemplo de Referencia 13
4-(Trifluorometil)-2-[6-(trifluorometil)piridin-3-il]anilina
Fórmula 62
Se añadieron tolueno (900 mL), etanol (226 mL) y agua (450 mL) a 2-(tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-4-(trifluorometil)anilina (60,00 g, 209 mmol), 5-bromo-2-(trifluorometil)piridina (50,80 g, 225 mmol), tetrakis(trifenilfosfina)paladio (9,000 g, 7,79 mmol) y carbonato de potasio (129,0 g, 930 mmol) en atmósfera de nitrógeno y la mezcla se agitó a 110 °C durante 3 horas. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida, se añadió agua (1.000 mL) y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (acetato de etilo/éter de petróleo) para obtener el compuesto del título (63 g, 98 %). LCMS: m/z 307 [M+H]<+>
Tiempo de retención de HPLC: 0,99 minutos (condición de análisis SQD-AA05)
Ejemplo de Referencia 14
2-Yodo-5-(2-metoxietoxi)-4-(trifluorometil)anilina
Fórmula 63
Primera etapa
Fórmula 64
Se disolvió 2-metoxietanol (0,097 mL, 1,24 mmol) en N-metilpirrolidona (2 mL) en una atmósfera de nitrógeno, se añadió hidruro de sodio (60 % en peso, una dispersión de aceite mineral, 30 mg, 1,24 mmol), y luego de agitar la mezcla a temperatura ambiente durante 30 minutos, se añadió 4-bromo-2-fluoro-1-(trifluorometil)benceno (0,118 mL, 0,823 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 7 días. A la mezcla de reacción se le añadió una solución acuosa de dihidrogenofosfato de potasio 0,37 M y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (0-10 % de acetato de etilo/hexano) para obtener 4-bromo-2-(2-metoxietoxi)-1-(trifluorometil)benceno (231,2 mg, 94 %).
Tiempo de retención de HPLC: 0,63 minutos (condición de análisis SQD-AA50)
TLC (placa de gel de sílice) Valor de Rf: 0,37 (10 % de acetato de etilo /hexano)
Segunda etapa
Fórmula 65
Se disolvieron 4-bromo-2-(2-metoxietoxi)-1-(trifluorometil)benceno (231,2 mg, 0,773 mmol), ácido carbámico de tbutilo (109 mg, 0,928 mmol), acetato de paladio (II) (5,21 mg, 0,023 mmol), 2-diciclohexilfosfino-2',4',6'-triisopropil-1,1'-bifenilo (33,2 mg, 0,07 mmol) y carbonato de cesio (353 mg, 1,08 mmol) en 1,4 -dioxano (5,2 mL) y la mezcla se agitó en una atmósfera de nitrógeno a 100 °C durante la noche. A la mezcla de reacción se le añadió una solución acuosa de dihidrogenofosfato de potasio 0,37 M y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (0 - 20 %acetato de etilo/hexano) para obtener ácido (3-(2-metoxietoxi)-4-(trifluorometil)fenil)carbámico de tert-butilo (192,5 mg, 74 %).
LCMS: m/z 334[M-H]-Tiempo de retención de HPLC: 1,02 minutos (condición de análisis SQD-AA05)
Tercera etapa
Fórmula 66
Se añadió una solución de cloruro de hidrógeno 4 N/1,4-dioxano (3,9 mL) a éster tert-butílico del ácido (3-(2-metoxietoxi)-4-(trifluorometil)fenil)carbámico (192,5 mg, 0,574 mmol), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida, se añadió éter/hexano (1/3) al residuo resultante, el sólido depositado se recogió mediante filtración y el producto resultante se secó al vacío para obtener clorhidrato de 3-(2-metoxietoxi)-4-(trifluorometil)anilina (128,1 mg, 82 %).
LCMS: m/z 236 [M+H]<+>
Tiempo de retención de HPLC: 0,83 minutos (condición de análisis SQD-AA05)
Cuarta etapa
Se disolvió clorhidrato de 3-(2-metoxietoxi)-4-(trifluorometil)anilina (55,9 mg, 0,206 mmol) en ácido acético (1,03 mL), se añadió N-yodosuccinimida (50,9 mg, 0,226 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas y 20 minutos. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida, se añadió acetato de etilo, se lavó con hidróxido de sodio 0,5 N y salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (0 - 40 % de acetato de etilo/hexano) para obtener el compuesto del título (69,2 mg, 93 %).
LCMS: m/z 362 [M+H]<+>
Tiempo de retención de HPLC: 1,19 minutos (condición de análisis SMD-TFA05)
Ejemplo de Referencia 15
2',3'-Dimetoxi-4-(2-metoxietoxi)-5-(trifluorometil)-[1,1'-bifenil]-2-amina
Fórmula 67
Se añadieron tolueno (2,7 mL) y etanol (1,1 mL) a 2-yodo-5-(2-metoxietoxi)-4-(trifluorometil)anilina (69,2 mg, 0,192 mmol), ácido (2,3-dimetoxifenilo)borónico (34,9 mg, 0,192 mmol) y 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno dicloropaladio (II) (7,9 mg, 0,0096 mmol), luego se añadió una solución acuosa de carbonato de potasio 2 M (0,38 mL) y se agitó la mezcla en una atmósfera de nitrógeno a 100 °C durante 1 hora. A la mezcla de reacción se le añadió una solución acuosa de dihidrogenofosfato de potasio 0,37 M y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (0 - 40 % de acetato de etilo/hexano), para obtener el compuesto del título (41,1 mg, 58 %).
LCMS: m/z 372 [M+H]<+>
Tiempo de retención de HPLC: 1,21 minutos (condición de análisis SMD-TFA05)
Se usaron los derivados y haluros del ácido borónico descritos en la siguiente Tabla, y se llevaron a cabo operaciones similares a las del Ejemplo de Referencia 13 o el Ejemplo de Referencia 15 para sintetizar compuestos intermedios de anilina descritos en la siguiente Tabla.
[Tabla 20-1]
[Tabla 20-2]
[Tabla 20-3]
[Tabla 20-4]
[Tabla 20-5]
[Tabla 20-6]
Ejemplo de Referencia 63
6-(2-Amino-5-(trifluorometil)fenil)pirimidina-4-carbonitrilo
Fórmula 68
Se disolvieron 2-(6-cloropirimidin-4-il)-4-(trifluorometil)anilina (1,0 g, 3,65 mmol) y 1,4-diazabiciclo[2.2.2]octano (0,246 g, 2,19 mmol) en dimetilsulfóxido (3 mL), se añadió una solución acuosa (3 mL) de cianuro potásico (0,95 g, 14,6 mmol) a 0 ºC y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. A la mezcla de reacción se le añadió una solución acuosa de dihidrogenofosfato de potasio 0,37 M y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna de fase inversa C18 (40 - 100 % de acetonitrilo/agua) para obtener el compuesto del título (365,6 mg, 38 %).
LCMS: m/z 265 [M+H]<+>
Tiempo de retención de HPLC: 1,16 minutos (condición de análisis SMD-TFA05)
Ejemplo de Referencia 64
5-(2-Amino-5-(trifluorometil)fenil)-4-metoxipirimidin-2-carbonitrilo
Fórmula 69
Una mezcla de 2-(2-cloro-4-metoxipirimidin-5-il)-4-(trifluorometil)anilina (89 mg, 0,293 mmol), dicianuro de zinc (20,65 mg, 0,176 mmol), 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno (18,07 mg, 0,032 mmol) y aducto de tris(dibencilidenacetona) dipaladio(0)·cloroformo (30,3 mg, 0,029 mmol) en N,N-dimetilformamida (1,5 mL) se calentó y se agitaron en una atmósfera de nitrógeno a 80 °C durante 1 hora. Además, la mezcla de reacción se calentó y se agitó a 110 °C durante 9 horas. La mezcla de reacción se purificó mediante cromatografía en columna de fase inversa C18 (acetonitrilo-agua, ácido fórmico al 0,03 %) para obtener 5-(2-amino-5-(trifluorometil)fenil)-4-metoxipirimidin-2-carbonitrilo (57 mg, 66 %). LCMS: m/z 295 [M+H]<+>
Tiempo de retención de HPLC: 0,82 minutos (condición de análisis SQD-FA05)
Ejemplo de Referencia 65
6-(2-Amino-5-(trifluorometil)fenil)-5-cloropirimidina-4-carbonitrilo
Fórmula 70
Se usó 2-(5,6-dicloropirimidin-4-il)-4-(trifluorometil)anilina y se llevaron a cabo operaciones similares a las del Ejemplo de Referencia 63 para sintetizar el compuesto del título.
LCMS: m/z 299 [M+H]<+>
Tiempo de retención de HPLC: 0,82 minutos (condición de análisis SQD-FA05)
Ejemplo de Referencia 66
6-(2-Amino-5-(trifluorometil)fenil)-5-metoxipirimidin-4-carbonitrilo
Fórmula 71
Se usó 2-(6-cloro-5-metoxipirimidin-4-il)-4-(trifluorometil)anilina y se llevaron a cabo operaciones similares a las del Ejemplo de Referencia 63 para sintetizar el compuesto del título.
LCMS: m/z 295 [M+H]<+>
Tiempo de retención de HPLC: 0,81 minutos (condición de análisis SQD-FA05)
Ejemplo de Referencia 67
6-(2-Amino-5-(trifluorometil)fenil)-5-metilpirimidina-4-carbonitrilo
Fórmula 72
Se usó 2-(6-cloro-5-metilpirimidin-4-il)-4-(trifluorometil)anilina y se llevaron a cabo operaciones similares a las del Ejemplo de Referencia 63 para sintetizar el compuesto del título.
LCMS: m/z 279 [M+H]<+>
Tiempo de retención de HPLC: 0,78 minutos (condición de análisis SQD-FA05)
Ejemplo de Referencia 68
5-(2-Amino-5-(trifluorometil)fenil)pirazina-2-carbonitrilo
Fórmula 73
Una mezcla de 2-(5-bromopirazin-2-il)-4-(trifluorometil)anilina (27,6 mg, 0,087 mmol), dicianuro de zinc (6,1 mg, 0,052 mmol) y tetraquis(trifenilfosfina)paladio(0) (5 mg, 0,0043 mmol) en N,N-dimetilformamida (0,4 mL) se calentó y se agitó en una atmósfera de nitrógeno a 80 °C durante 18 horas. La mezcla de reacción se purificó mediante cromatografía en columna de fase inversa C18 (acetonitrilo-agua, ácido fórmico al 0,03 %) para obtener 5-(2-amino-5-(trifluorometil)fenil)pirazina-2-carbonitrilo.
LCMS: m/z 265 [M+H]<+>
Tiempo de retención de HPLC: 0,81 minutos (condición de análisis SQD-FA05)
Ejemplo de Referencia 69
2-(6-Metilpirimidin-4-il)-4-(trifluorometil)anilina
Fórmula 74
2-(6-cloropirimidin-4-il)-4-(trifluorometil)anilina (51,9 mg, 0,19 mmol), trimetilboroxina (0,053 mL, 0,379 mmol), cloruro de bis(trifenilfosfina)paladio (II) (13,3 mg, 0,019 mmol) y fosfato tripotásico (161 mg, 0,759 mmol) se disolvieron en 1,4-dioxano (0,95 mL) y la mezcla se agitó a 90 °C durante 1 hora. A la mezcla de reacción se le añadió una solución acuosa de dihidrogenofosfato de potasio 0,37 M y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (0 - 30 % de acetato de etilo/hexano) para obtener el compuesto del título (27,4 mg, 57 %).
LCMS: m/z 254 [M+H]<+>
Tiempo de retención de HPLC: 0,93 minutos (condición de análisis SQD-AA05)
Ejemplo de Referencia 70
2-(Trifluorometil)-4-(6-(trifluorometil)piridin-3-il)pirimidin-5-amina
Fórmula 75
Primera etapa
Fórmula 76
Se usaron éster etílico del ácido 4-yodo-2-(trifluorometil)pirimidin-5-carboxílico y ácido (6-(trifluorometil)piridin-3-il) borónico, y se llevaron a cabo operaciones similares a las del Ejemplo de Referencia 13 para sintetizar éster etílico del ácido 2-(trifluorometil)-4-(6-(trifluorometil)piridin-3-il)pirimidin-5-carboxílico.
LCMS: m/z 366 [M+H]<+>
Tiempo de retención de HPLC: 1,26 minutos (condición de análisis SMD-TFA05)
Fórmula 77
Se disolvió éster etílico del ácido 2-(trifluorometil)-4-(6-(trifluorometil)piridin-3-il)pirimidin-5-caboxílico obtenido en la primera etapa (36 mg, 0,10 mmol) en una solución mixta de etanol (1 mL) y agua (1 mL) y se añadió hidróxido de sodio (7,9 mg, 0,20 mmol) a temperatura ambiente. Después de agitar la mezcla a temperatura ambiente durante 1 hora, el disolvente se concentró a presión reducida y se añadió ácido clorhídrico 1 N (5 mL) al residuo. Después de extraer el resultado con acetato de etilo, la capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y se filtró. El filtrado se concentró a presión reducida para obtener ácido 2-(trifluorometil)-4-(6-(trifluorometil)piridin-3-il)pirimidin-5-carboxílico como un producto crudo (30 mg).
LCMS: m/z 338 [M+H]<+>
Tiempo de retención de HPLC: 1,05 minutos (condición de análisis SMD-TFA05)
Tercera etapa
Se añadió N,N-dimetilformamida (1,5 mL) al ácido 2-(trifluorometil)-4-(6-(trifluorometil)piridin-3-il)pirimidin-5-carboxílico obtenido en la segunda etapa (30 mg, 0,09 mmol), trietilamina (8,9 mg, 0,09 mmol) y azida de difenilfosforilo (DPPA, 24,3 mg, 0,09 mmol), y la mezcla se agitó a 60 °C durante 3 horas. Se añadió agua (1,5 mL) a la mezcla de reacción y el producto resultante se agitó a 80 °C durante 3 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se añadió una solución acuosa de hidróxido de sodio 1 N y luego de extraer el resultado con acetato de etilo, se secó sobre sulfato de magnesio y se filtró. El filtrado se concentró a presión reducida para obtener el compuesto del título (26 mg) como un producto crudo.
LCMS: m/z 309 [M+H]<+>
Tiempo de retención de HPLC: 1,08 minutos (condición de análisis SMD-TFA05)
Ejemplo de Referencia 71
4-Bromo-2-(6-(trifluorometil)pirimidin-4-il)anilina
Fórmula 78
Se usaron 2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)anilina y 4-cloro-6-(trifluorometil)pirimidina como reactivo y material de partida respectivamente, y se llevaron a cabo operaciones similares a las del Ejemplo de Referencia 13 para obtener 2-(6-(trifluorometil)pirimidin-4-il)anilina. Se añadió 1-bromopirrolidina-2,5-diona (66,2 mg, 0,372 mmol) a una solución de 2-(6-(trifluorometil)pirimidin-4-il)anilina (89 mg, 0,372 mmol) en ácido acético (0,94 mL)/agua (0,0067 mL) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se calentó a 55 °C y se agitó durante 3,5 horas. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se llevó a cabo tres veces la eliminación azeotrópica con tolueno. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de fase inversa C18 (acetonitrilo/agua) para obtener el compuesto del título (60 mg, 50 %) en forma de un sólido amarillo.
LCMS: m/z 318 [M+H]<+>
Tiempo de retención de HPLC: 1,24 minutos (condición de análisis SMD-TFA05)
Ejemplo 21
(4aR)-1-[(2,3-Difluorofenil)metil]-4-hidroxi-4a-metil-2-oxo-N-[4-(trifluorometil)-2-[6-(trifluorometil)pirimidin-4-il]fenil]-6,7 -dihidro-5H-pirrolo[1,2-b]piridazina-3-carboxamida
Fórmula 79
Se disolvieron éster 2-metilpropílico del ácido (4aR)-1-[(2,3-Difluorofenil)metil]-4-hidroxi-4a-metil-2-oxo-6,7-dihidro-5H-pirrolo[1,2-b]piridazina-3-carboxílico (20 mg, 0,0567 mmol) y 4-(trifluorometil)-2-(6-(trifluorometil)pirimidin-4-il)anilina (Ejemplo de Referencia 50, 18 mg, 0,0596 mmol) en tolueno (0,2 mL) y la mezcla se agitó a 90 °C durante 3,5 horas. Después de dejar enfriar la mezcla, el producto resultante se concentró a presión reducida y el residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna de fase inversa C18 (acetonitrilo/agua) para obtener el compuesto del título (36 mg, 99 %).
LCMS: m/z 628 [M+H]<+>
Tiempo de retención de HPLC: 1,17 minutos (condición de análisis SQD-AA05)
Tautómero mayor
RMN de<1>H (CDCl3) δ: 16,47 (1H, s), 12,91 (1H, s), 9,60 (1H, s), 8,47 (1H, d,J =8,7 Hz), 7,95 (1H, s), 7,90 (1H, s), 7,79 (1H, d,J =8,7 Hz), 7,13 - 7,10 (2H, m), 7,05 - 7,03 (1H, m), 5,08 (1H, d,J =14,3 Hz), 4,47 (1H, d,J =14,3 Hz), 3,33 (1H, ddd,J =9,0, 9,0, 3,2 Hz), 2,76 (1H, ddd,J =9,0, 8,7, 8,7 Hz), 2,56 - 2,54 (1H, m), 1,76 -1,73 (1H, m), 1,69 -1,64 (2H, m), 1,00 (3H, s).
Tautómero menor
RMN de<1>H (CDCl3) δ: 18,22 (1H, s), 12,98 (1H, s), 9,59 (1H, s), 8,33 (1H, d,J =8,7 Hz), 7,92 (2H, d,J =9,6 Hz), 7,79 (1H, d,J =8,7 Hz), 7,14 - 7,06 (3H, m), 5,10 (1H, d,J =14,0 Hz), 4,52 (1H, d,J =14,6 Hz), 3,29 - 3,25 (1H, m), 2,78 -2,75 (1H, m), 2,64 - 2,59 (1H, m), 1,73 - 1,66 (2H, m), 1,49 - 1,46 (1H, m), 0,84 (3H,s).
Se usaron los reactivos de anilina apropiados del Ejemplo de Referencia 13 y 15 a 71 y los compuestos intermedios éster apropiados de los Ejemplos de Referencia 1-1 y 1-2 y los Ejemplos de Referencia 4 a 12, y se llevaron a cabo operaciones similares a las del Ejemplo 21 para sintetizar los compuestos descritos en la siguiente Tabla. Obsérvese que en los Ejemplos 59 y 60, se usó N,N-dimetilformamida como disolvente en lugar de tolueno.
[Tabla 21-1]
[Tabla 21-2]
[Tabla 21-3
[Tabla 21-4]
[Tabla 21-5]
[Tabla 21-6]
[Tabla 21-7]
[Tabla 21-8]
[Tabla 21-9]
[Tabla 21-10]
Existen tautómeros de los compuestos descritos en esta tabla. Por ejemplo, RMN de<1>H de los Ejemplos 22 y 52 es como sigue.
Ejemplo 22
Tautómero mayor
RMN de<1>H (CDCl3) δ: 16,12 (1H, s), 11,93 (1H, s), 9,35 (1H, s), 8,54 (1H, d,J =8,8 Hz), 7,77 (1H, d,J =8,9 Hz), 7,59 (1H, s), 6,97 (1H, dd,J =7,8, 7,8 Hz), 6,76 (1H, dd,J =7,8, 7,8 Hz), 4,81 (1H, d,J =14,2 Hz), 4,32 (1H, d,J =14,3 Hz), 4,20 (2H, t,J =5,7 Hz), 3,74 (4H, t,J =4,5 Hz), 3,29 (1H, ddd,J =8,8, 8,7, 3,0 Hz), 2,84 (2H, t,J =5,6 Hz), 2,67 (1H, ddd,J =8,8, 8,8, 8,8 Hz), 2,61 - 2,59 (4H, m), 2,55 - 2,53 (1H, m), 2,45 (3H, s), 1,74 - 1,71 (1H, m), 1,67 - 1,62 (2H, m), 0,99 (3H, s).
Tautómero menor
RMN de<1>H (CDCl3) δ: 17,93 (1H, s), 12,03 (1H, s), 9,32 (1H, s), 8,36 (1H, d,J =8,9 Hz), 7,77 (1H, d,J =8,9 Hz), 7,61 (1H, s), 7,06 (1H, dd,J =18,5, 10,0 Hz), 6,73 (1H, t,J =10,0 Hz), 5,00 (1H, d,J =14,4 Hz), 4,42 (1H, d,J =14,6 Hz), 4,19 (2H, q,J =6,7 Hz), 3,74 (4H, t,J =4,5 Hz), 3,24 - 3,22 (1H, m), 2,84 (2H, t,J =5,6 Hz), 2,70 - 2,66 (1H, m), 2,60 (4H, s), 2,55 - 2,49 (1H, m), 2,40 (3H, s), 1,67 - 1,62 (2H, m), 1,44 - 1,41 (1H, m), 0,79 (3H, s).
Ejemplo 52
Tautómero mayor
RMN de<1>H (CDCl3) δ: 16,13 (1H, s), 11,97 (1H, s), 8,87 (1H, d,J =5,0 Hz), 8,46 (1H, d,J =8,6 Hz), 7,81 (1H, s), 7,74 (1H, d,J =8,6 Hz), 7,60 (1H, d,J =4,9 Hz), 7,53 (1H, s), 6,99 (1H, dd,J =7,8, 7,8 Hz), 6,78 (1H, dd,J =7,8, 7,8 Hz), 4,83 (1H, d,J =14,3 Hz), 4,31 (1H, d,J =14,3 Hz), 4,20 (2H, t,J =5,7 Hz), 3,74 (4H, t,J =4,2 Hz), 3,3 (1H, ddd,J =8,8.8,8, 3,0 Hz), 2,85 - 2,83 (2H, m), 2,69 (111, ddd,J =8,8, 8,8, 8,8 Hz), 2,61 (4H, brs), 2,56 - 2,51 (1H, m), 1,75 -1,72 (1H, m), 1,67 - 1,65 (2H, m), 0,99 (3H, s).
Tautómero menor
RMN de<1>H (CDCl3) δ: 17,91 (1H, s), 12,05 (1H, s), 8,82 (1H, d,J =4,9 Hz), 8,24 (1H, d,J =8,5 Hz), 7,77 (1H, s), 7,74 (1H, d,J =8,6 Hz), 7,58 (1H, d,J =5,0 Hz), 7,54 (1H, brs), 7,06 (1H, t,J =7,8 Hz), 6,73 (1H, t,J =7,7 Hz), 5,01 (1H, d,J =14,4 Hz), 4,43 (1H, d,J =14,5 Hz), 4,19 (2H, dd,J =12,1, 6,2 Hz), 3,74 (4H, t,J =4,2 Hz), 3,27 - 3,24 (1H, m), 2,84 (2H, s), 2,74 - 2,72 (1H, m), 2,61 (3H, s), 2,50 - 2,46 (1H, m), 1,78 - 1,63 (3H, m), 1,45 - 1,42 (1H, m), 0,81 (3H, s).
Ejemplo 109
(4aR)-N-[2-(5-Ciano-6-metilpiridin-3-il)-4-(trifluorometil)fenil]-1-[(2,3-difluorofenil)metil]-4-hidroxi-4a-metil-2-oxo-6,7-dihidro-5H-pirrolo[1,2-b]piridazina-3-carboxamida
Fórmula 80
Se usó (4aR)-N-[2-(6-Cloro-5-cianopiridin-3-il)-4-(trifluorometil)fenil]-1-[(2,3-difluorofenil)metil]-4-hidroxi-4a-metil-2-oxo-6,7-dihidro-5H-pirrolo[1,2-b]piridazina-3-carboxamida (Ejemplo 68) como material de partida, y se llevaron a cabo operaciones similares a las del Ejemplo de Referencia 69 para obtener el compuesto del título.
LCMS: m/z 598 [M+H]<+>
Tiempo de retención de HPLC: 1,63 minutos (condición de análisis QC-SMD-TFA05)
Ejemplo 110
(4aR)-1-F(2,3-(Difluorofenil)metil]-N-[2-[1-(dimetilsulfamoil)piperidin-4-il]-4-(trifluorometil)fenil]-4-hidroxi-4a- metil-2-oxo-6,7-dihidro-5H-pirrolo[1,2-b]piridazina-3-carboxamida
Fórmula 81
Fórmula 82
Se usaron 2-bromo-4-(trifluorometil)anilina y ácido (1-(tert-butoxicarbonil)-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)borónico como reactivo y material de partida, respectivamente y se llevaron a cabo operaciones similares a las del Ejemplo de Referencia 13 para obtener tert-butilo del ácido 4-(2-amino-5-(trifluorometil)fenil)-5,6-dihidropiridin-1(2H)-carboxílico. LCMS: m/z 243 [M+H-C4H9OCO]+
Tiempo de retención de HPLC: 1,31 minutos (condición de análisis SMD-TFA05)
Segunda etapa
Fórmula 83
El derivado de anilina obtenido en la primera etapa (0,73 g, 2,13 mmol) se disolvió en metanol (21,2 mL), se añadió hidróxido de paladio-carbono (20 % en peso, 0,15 g, 0,21 mmol) y la mezcla se agitó bajo atmósfera de hidrógeno a temperatura ambiente durante la noche. Después de que la mezcla de reacción se filtrara a través de un lecho de Celite, el filtrado se concentró a presión reducida para obtener éster tert-butílico del ácido 4-(2-amino-5-(trifluorometil)fenil)piperidin-1-carboxílico (0,70 g, 91 %) como un producto crudo.
Tercera etapa
Fórmula 84
El derivado de anilina obtenido en la segunda etapa y el compuesto descrito en el Ejemplo de Referencia 1-1 se usaron como reactivo y material de partida, respectivamente, y se llevaron a cabo operaciones similares a las del Ejemplo 21 para obtener tert-butilo del ácido 4-[2-[[(4aR)-1-[2,3-difluorofenil)metil]-4-hidroxi-4a-metil-2-oxo-6,7-dihidro-5H-pirrolo[1,2-b]piridazina-3-carbonil]amino]-5-(trifluorometil)fenil]piperidin-1-carboxílico.
LCMS: m/z 565 [M+H-C4H9OCO]+
Tiempo de retención de HPLC: 1,78 minutos (condición de análisis SMD-TFA05)
Cuarta etapa
Fórmula 85
Se añadió una solución 4 N de cloruro de hidrógeno/dioxano (5 mL) al derivado de amida obtenido en la tercera etapa (0,81 g, 1,23 mmol) a 0 °C y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida para obtener clorhidrato de (4aR)-1-[(2,3-difluorofenil)metil]-4-hidroxi-4a-metil-2-oxo-N-[2-piperidin-4-il-4-(trifluorometil)fenil]-6,7-dihidro-5H-pirrolo[1,2-b]piridazina-3-carboxamida (776 mg) como un sólido amorfo amarillo.
LCMS: m/z 565 [M+H]<+>
Tiempo de retención de HPLC: 1,24 minutos (condición de análisis SMD-TFA05)
Quinta etapa
El clorhidrato obtenido en la cuarta etapa (0,030 g, 0,050 mmol) se disolvió en N,N-dimetilformamida (0,25 mL) y luego se añadieron trietilamina (0,021 mL, 0,15 mmol) y cloruro de dimetilsulfamoílo (0,0054 mL, 0,050 mmol) a temperatura ambiente y la mezcla se agitó durante 2 horas. La mezcla de reacción se purificó directamente mediante cromatografía en columna de fase inversa C18 (acetonitrilo/agua) para obtener el compuesto del título (24 mg, 71 %) como un sólido amorfo blanco.
LCMS: m/z 672 [M+H]<+>
Tiempo de retención de HPLC: 1,66 minutos (condición de análisis QC-SMD-TFA05)
Ejemplo 111
(4aR)-N-[2-[5-Ciano-6-(2-oxa-6-azaespiro[3.3]heptan-6-il)piridin-3-il]-4-(trifluorometil)fenil]-1-[(2,3-difluorofenil)metil]-4-hidroxi-4a-metil-2-oxo-6,7-dihidro-5H-pirrolo[1,2-b]piridazina-3-carboxamida
Fórmula 86
Se disolvió (4aR)-N-[2-(6-Cloro-5-cianopiridin-3-il)-4-(trifluorometil)fenil]-1-[(2,3-difluorofenil)metil]-4-hidroxi-4a-metil-2-oxo-6,7-dihidro-5H-pirrolo[1,2-b]piridazina-3-carboxamida (Ejemplo 68) (20 mg, 0,032 mmol) en 1,2-dicloroetano (0,32 mL) en atmósfera de nitrógeno, se añadieron oxalato de 2-oxa-6-azaespiro[3,3]heptano (24,5 mg, 0,129 mmol) y N,N-diisopropiletilamina (0,068 mL, 0,388 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente. durante la noche y a 60 °C durante 2 días. Se añadieron a la mezcla de reacción una solución acuosa de dihidrogenofosfato de potasio 0,37 M y diclorometano, la mezcla se agitó intensamente, y posteriormente la capa acuosa se separó mediante un separador de fases y la capa orgánica se concentró a presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna de fase inversa C18 (30 - 95 % de acetonitrilo/agua) para obtener el compuesto del título (19,7 mg, 89 %).
LCMS: m/z 681 [M+H]<+>
Tiempo de retención de HPLC: 0,99 minutos (condición de análisis SMD-TFA50)
Ejemplo 112
2-[[5-[2-[[(4aR)-1-[(2,3-difluorofenil)metil]-4-hidroxi-4a-metil-2-oxo-6,7-dihidro-5H-pirrolol[1,2-b]piridazina-3-carbonil] amino]-5-(trifluorometil)fenil]-3-cianopiridin-2-il]-metilamino]acetato de metilo
Fórmula 87
Se usó éster metílico de N-metilglicina como reactivo y se llevaron a cabo operaciones similares a las del Ejemplo 111 para sintetizar el compuesto del título.
LCMS: m/z 685 [M+H]<+>
Tiempo de retención de HPLC: 1,65 minutos (condición de análisis QC-SMD-TFA05)
Ejemplo 113
(4aR)-N-[2-(6-ciano-5-metilsulfanilpiridm-3-il)-4-(trifluorometil)fenil]-1-[(2,3-difluorofenil)metil]-4-hidroxi-4a- metil-2-oxo-6,7-dihidro-5H-pirrolo[1,2-b]piridazina-3-carboxamida
Fórmula 88
Se disolvió (4aR)-N-[2-(6-ciano-5-nitropiridin-3-il)-4-(trifluorometil)fenil]-1-[(2,3-difluorofenil)metil]-4-hidroxi-4a-metil-2-oxo-6,7-dihidro-5H-pirrolo[1,2-b]piridazina-3-carboxamida (Ejemplo 99) (26,1 mg, 0,042 mmol) en N,N-dimetilformamida (0,3 mL), se añadió tiometóxido de sodio (2,91 mg, 0,042 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 días. A la mezcla de reacción se le añadió una solución acuosa de dihidrogenofosfato de potasio 0,37 M y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna de fase inversa C18 (30 - 90 % de acetonitrilo (0,1 % de ácido fórmico)/agua (0,1 % de ácido fórmico) para obtener el compuesto del título (17,7 mg, 49 %).
LCMS: m/z 630 [M+H]<+>
Tiempo de retención de HPLC: 1,04 minutos (condición de análisis SMD-TFA50)
Ejemplo 114
(4aR)-N-[2-(6-ciano-5-metoxipiridin-3-il)-4-(trifluorometilfenil]-1-[(2,3-difluorofenil)metil]-4-hidroxi-4a-metil-2-oxo-6,7-dihidro-5H-pirrolo[1,2-b]piridazina-3-carboxamida
Fórmula 89
Se usó metóxido de sodio como reactivo y se llevaron a cabo operaciones similares a las del Ejemplo 11 para sintetizar el compuesto del título.
LCMS: m/z 614 [M+H]<+>
Tiempo de retención de HPLC: 1,62 minutos (condición de análisis QC-SMD-TFA05)
Ejemplo de Referencia 72
7-[4-[[(4aR)-4-Hidroxi-4a-metil-3-(2-metilpropoxicarbonil)-2-oxo-6,7-dihidro-5H-pirrolo[1,2-b]piridazin-1-il]metil]-2,3-difluorofenil]hept-6-inoato
Fórmula 90
Una suspensión de éster 2-metilpropílico del ácido (4aR)-1-[(2,3-difluoro-4-yodofenil)metil]-4-hidroxi-4a-metil-2-oxo-6,7-dihidro-5H-pirrolo[1,2-b]piridazina-3-carboxílico (Ejemplo de Referencia 5) (250 mg, 0,480 mmol), ácido hept-6-inoico (0,182 mL, 1,44 mmol), yoduro de cobre (I) (18,3 mg, 0,0960 mmol), trietilamina (0,335 mL, 2,40 mmol) y cloruro de bis(trifenilfosfina)paladio (II) (33,7 mg, 0,0480 mmol) en tetrahidrofurano (0,961 mL) se agitó en una atmósfera de nitrógeno a temperatura ambiente durante 2,5 horas. Al mismo tiempo, se realizó la misma reacción en otro recipiente a la misma escala, y ambos resultados se combinaron y purificaron mediante cromatografía en columna de fase inversa C18 para obtener el compuesto del título (328 mg, 66 %) como un aceite amarillo.
LCMS: m/z 519 [M+H]<+>
Tiempo de retención de HPLC: 1,00 minuto (condición de análisis SQD-FA05)
Ejemplo de Referencia 73
7-[4-[[(4aR)-4-Hidroxi-4a-metil-3-(2-metilpropoxicarbonil)-2-oxo-6,7-dihidro-5H-pirrolo[1,2-b]piridazin-1-il]metil]-2,3-difluorofenil]heptanoato
Fórmula 91
Una solución de ácido 7-[4-[[(4aR)-4-hidroxi-4a-metil-3-(2-metilpropoxicarbonil)-2-oxo-6,7-dihidro-5H-pirrolo[1,2-b] piridazin-1-il]metil]-2,3-difluorofenil]hept-6-inoico (Ejemplo de Referencia 72) (358 mg, 0,69 mmol) e hidróxido de paladio-carbono (20 % en peso, aproximadamente 50 % humedecido con agua, 145 mg) en 2,2,2-trifluoroetanol (7 mL) se agitó en una atmósfera de hidrógeno a temperatura ambiente durante 2 horas. Además, se añadió hidróxido de paladio-carbono (20 % en peso, aproximadamente 50 % mojado con agua, 145 mg) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Después de que la mezcla de reacción se filtrara a través de un lecho de Celite, el filtrado se concentró para obtener el compuesto del título (361 mg, 100 %) en forma de un aceite de color marrón claro.
LCMS: m/z 523 [M+H]<+>
Tiempo de retención de HPLC: 1,05 minutos (condición de análisis SQD-AA05)
Ejemplo 115
7-[4-[[(4aR)-4-Hdroxi-4a-metil-3-[[2-(6-metilsulfanilpiridin-3-il-4-(trifluorometil)fenil]carbamoil]-2-oxo-6,7-dihidro-5H-pirrolo[1,2-b]piridazin-1-il]metil]-2,3-difluorometil]heptanoato
Fórmula 92
Se usaron 7-[4-[[(4aR)-4-Hidroxi-4a-metil-3-(2-metilpropoxicarbonil)-2-oxo-6,7-dihidro-5H-pirrolo[1,2-b]piridazin-1-il] metil]-2,3-difluorofenil]heptanoato (Ejemplo de Referencia 73) y 2-(6-(metiltio)piridin-3-il)-4-(trifluorometil)anilina, y se llevaron a cabo operaciones similares a las de los del Ejemplo 21 para sintetizar el compuesto del título.
LCMS: m/z 733 [M+H]<+>
Tiempo de retención de HPLC: 1,25 minutos (condición de análisis SQD-FA05)
Ejemplo 116
7-[4-[[(4aR)-3-[[4-Cloro-2-[6-(trifluorometil)piridin-3-ilfenil]carbamoil]-4-hidroxi-4a-metil-2-oxo-6,7-dihidro-5H-pirrolo [1,2-b]piridazin-1-il]metil]-2,3-difluorofenil]heptanoato
Fórmula 93
Se usaron 7-[4-[[(4aR)-4-Hidroxi-4a-metil-3-(2-metilpropoxicarbonil)-2-oxo-6,7-dihidro-5H-pirrolol 1,2-b]piridazina-1-il] metil]-2,3-difluorofenil]heptanoato (Ejemplo de Referencia 73) y 4-cloro-2-(6-(trifluorometil)piridin-3-il)anilina, y se llevaron a cabo operaciones similares a las del Ejemplo 21 para sintetizar el compuesto del título.
LCMS: m/z 721 [M+H]<+>
Tiempo de retención de HPLC: 1,22 minutos (condición de análisis SQD-FA05)
Ejemplo 117
7-[4-[[(4aR)-4-Hidroxi-4a-metil-3-[[2-(6-metilsulfanilpiridin-3-il)-4-(trifluorometil)fenil]carbamoil]-2-oxo-6,7-dihidro-5H-pirrolo[1,2-b]-piridazin-1-il]metil]-2-3-difluorofenil]hept-6-inoato
Fórmula 94
Se usó ácido 7-[4-[[(4aR)-4-Hidroxi-4a-metil-3-(2-metilpropoxicarbonil)-2-oxo-6,7-dihidro-5H-pirrolo[1,2-b]piridazin-1-il]metil]-2,3-difluorofenil]hept-6-inoico (Ejemplo de Referencia 72) como material de partida, y se usó 2-(6-(metiltio)piridin-3-il)-4-(trifluorometil)anilina como reactivo y se llevaron a cabo operaciones similares a las del Ejemplo 21 para sintetizar el compuesto del título.
LCMS: m/z 729 [M+H]<+>
Tiempo de retención de HPLC: 1,61 minutos (condición de análisis SMD-TFA05)
Ejemplo 118
7-[4-[[(4aR)-4-Hidroxi-4a-metil-3-[[2-(2-metilsulfanilpirimidin-5-il)-4-(trifluorometil)fenil]carbamoil]-2-oxo-6,7-dihidro-5H-pirrolo[1,2-b]piridazin-1-il]metil]-2,3-difluorofenil]hept-6-inoato
Fórmula 95
Se usaron ácido 7-[4-[[(4aR)-4-Hidroxi-4a-metil-3-(2-metilpropoxicarbonil1)-2-oxo-6,7-dihidro-5H-pirrolo[1,2-b] piridazin-1-il]metil]-2,3-difluorofenil]hept-6-inoico (Ejemplo de Referencia 72) y 2-(2-(metiltio)pirimidin-5-il)-4-(trifluorometil)anilina, y se llevaron a cabo operaciones similares a las del Ejemplo 21 para sintetizar el compuesto del título.
LCMS: m/z 730 [M+H]<+>
Tiempo de retención de HPLC: 1,58 minutos (condición de análisis SMD-TFA05)
Ejemplo 119
7-[4-[[(4aR)-4-Hidroxi-4a-metil-2-oxo-3-[[4-(trifluorometil)-2-[5-(trifluorometil)piridin-3-il]fenil]carbamoilo]-6,7-dihidro-5H-pirrolo[1,2-b]piridazin-1-il]metil]-2,3-difluorofenil]hept-6-inoato
Fórmula 96
Se usaron ácido 7-[4-[[(4aR)-4-Hidroxi-4a-metil-3-(2-metilpropoxicarbonil)-2-oxo-6,7-dihidro-5H-pirrolo[1,2-b]piridazin-1-il]metil]-2,3-difluorofenil]hept-6-inoico (Ejemplo de Referencia 72) y 4-(trifluorometil)-2-(5-(trifluorometil)piridin-3-il)anilina, y se llevaron a cabo operaciones similares a las del Ejemplo 21 para sintetizar el compuesto del título. LCMS: m/z 751 [M+H]<+>
Tiempo de retención de HPLC: 1,60 minutos (condición de análisis SMD-TFA05)
Ejemplo de Referencia 74
Éster 2-metilpropílico del ácido (4aR)-1-[[4-[4-[[(4S)-2,2-Dimetil-1,3-dioxolan-4-il]metoxi]butoxi]-2,3-difluorofenil]metil]-4-hidroxi-4a-metil-2-oxo-6,7-dihidro-5H-pirrolo[1,2-b]piridazina-3-carboxílico
Fórmula 97
Fórmula 98
Se usaron 4-(benciloxi)-2,3-difluorobenzaldehído y clorhidrato de éster metílico del ácido (R)-2-metil-pirrolidina-2-carboxílico como reactivo y material de partida, respectivamente, y se llevaron a cabo operaciones similares a las de la primera etapa del Ejemplo 1 y el Ejemplo de Referencia 1-1 para sintetizar éster 2-metilpropílico del ácido (4aR)-1-[(2,3-difluoro-4-fenilmetoxifenil)metil]-4-hidroxi-4a-metil-2-oxo-6,7-dihidro-5H-pirrolo[1,2-b]piridazina-3-carboxílico. Segunda etapa
Fórmula 99
Se añadió paladio-carbono (10 % en peso, 120 mg) a una solución de éster 2-metilpropílico del ácido (4aR)-1-[(2,3-difluoro-4-fenilmetoxifenil)metil]-4-hidroxi-4a-metil-2-oxo-6,7-dihidro-5H-pirrolo[1,2-b]piridazina-3-carboxílico (1,56 g, 3,12 mmol) en acetato de etilo (100 mL) y la mezcla se agitó bajo atmósfera de hidrógeno a temperatura ambiente durante 30 minutos. La mezcla de reacción se filtró a través de Celite, el filtrado se concentró a presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (diclorometano/metanol) para obtener éster 2-metilpropílico del ácido (4aR)-1-[(2,3-difluoro-4-hidroxifenil)metil]-4-hidroxi-4a-metil-2-oxo-6,7-dihidro-5H-pirrolo[1,2-b]piridazina-3-carboxílico (1,02 g, 80 %).
LCMS: m/z 411 [M+H]<+>
Tiempo de retención de HPLC: 1,24 minutos (condición de análisis SMD-TFA05)
Tercera etapa
Fórmula 100
Se añadió una solución de hidróxido de sodio al 60 % (2 mL, 30,3 mmol) a una mezcla de (S)-(2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)metanol (2,00 g, 15,1 mmol) y 1,4-dibromobutano (5,42 mL, 45,4 mmol). A esta mezcla se le añadió hidrogenosulfato de tetrabutilamonio (257 mg, 0,757 mmol) y el producto resultante se agitó intensamente a temperatura ambiente durante la noche. Después de añadir agua, la capa se extrajo con hexano/éter dietílico (1:4) cuatro veces y las capas orgánicas se combinaron y se secaron sobre sulfato de magnesio. Después de filtrar el producto resultante, el filtrado se concentró a presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexano/acetato de etilo) para obtener (S)-4-((4-bromobutoxi)metil)-2,2-dimetil-1,3-dioxolano (2,54 g, 63 %) como un aceite incoloro.
Cuarta etapa
Se añadió carbonato de cesio (1,20 mg, 3,65 mmol) a una solución de éster 2-metilpropílico del ácido (4aR)-1-[(2,3-difluoro-4-hidroxifenil)metil]-4-hidroxi-4a-metil-2-oxo-6,7-dihidro-5H-pirrolo[1,2-b]piridazina-3-carboxílico (500 mg, 1,22 mmol) y (S)-4-((4-bromobutoxi)metil)- 2,2-dimetil-1,3-dioxolano (374 mg, 1,40 mmol) en acetonitrilo (15,2 mL) y la mezcla se agitó a 70 °C durante 1 hora. Después de enfriar la mezcla a temperatura ambiente, se añadió una solución acuosa de dihidrogenofosfato de potasio 0,37 M y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera y se secaron sobre sulfato de magnesio. Después de filtrar el producto resultante, el filtrado se concentró a presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (diclorometano/metanol) para obtener el compuesto del título (414 mg, 57 %).
LCMS: m/z 597 [M+H]<+>
Tiempo de retención de HPLC: 1,52 minutos (condición de análisis SMD-TFA05)
Ejemplo 120
(4aR)-1-[[4-[4-[(2R)-2,3-Dihidroxipropoxilbutoxil-2,3-difluorofenil]metil]-4-hidroxi-4a-metil-N-[2-(6-metilsulfanilpiridina)-3-il)-4-(trifluorometil)fenil]-2-oxo-6,7-dihidro-5H-pirrolo[1,2-b]piridazina-3-carboxamida
Fórmula 101
Se disolvieron éster 2-metilpropílico del ácido (4aR)-1-[[4-[4-[[(4S)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il]metoxi]butoxi]-2,3-difluorofenil]metil]-4-hidroxi-4a-metil-2-oxo-6,7-dihidro-5H-pirrolo[1,2-b]piridazina-3-carboxílico (Ejemplo de Referencia 74) (10,6 mg, 0,018 mmol) y 2-(6-(metiltio)piridin-3-il)-4-(trifluorometil)anilina (5,1 mg, 0,018 mmol) en tolueno (0,5 mL) y la mezcla se agitó a 100 °C durante 1 hora. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida, el residuo resultante se disolvió en metanol (0,5 mL), se añadió ácido p-toluenosulfónico monohidrato (3,4 mg, 0,018 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora y media. Se añadió agua a la mezcla de reacción y la solución turbia blanca resultante se purificó mediante cromatografía en columna de fase inversa C 18 (30 - 90 % de acetonitrilo (0,1 % de ácido trifluoroacético)/agua (0,1 % de ácido trifluoroacético)) para obtener el compuesto del título (6,3 mg, 46 %) como un sólido amorfo de color marrón claro.
LCMS: m/z 767 [M+H]<+>
Tiempo de retención de HPLC: 1,51 minutos (condición de análisis QC-SMD-TFA05)
Ejemplo 121
(4aR)-N-[4-Cloro-2-[6-(trifluorometil)piridin-3-il]fenil]-1-[[4-[4-[(2R)-2,3-dihidroxipropoxi]butoxi]-2,3-difluorofenil]metil]-4-hidroxi-4a-metil-2-oxo-6,7-dihidro-5H-pirrolo[1,2-b]piridazina-3-carboxamida
Fórmula 102
Se usó éster 2-metilpropílico del ácido (4aR)-1-[[4-[4-[[(4S)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il]metoxi]butoxi]-2,3-difluorofenil] metil]-4-hidroxi-4a-metil-2-oxo-6,7-dihidro-5H-pirrolo[1,2-b]piridazina-3-carboxílico (Ejemplo de Referencia 74) y 4-cloro-2-(6-(trifluorometil)piridin-3-il)anilina y se llevaron a cabo operaciones similares a las del Ejemplo 120 para sintetizar el compuesto del título.
LCMS: m/z 755 [M+H]<+>
Tiempo de retención de HPLC: 1,50 minutos (condición de análisis QC-SMD-TFA05)
Ejemplo 122
(4aR)-N-[4-Bromo-2-(6-cloropiridin-3-il)fenil]-1-[(2,3-difluorofenil)metil]-4-hidroxi-4a-metil-2-oxo-6,7-dihidro-5H-pirrolo [1,2-b]piridazina-3-carboxamida
Se añadieron dimetoxietano (0,2 mL), etilenglicol (0,2 mL) y agua (0,1 mL) a (4aR)-N-(4-bromo-2-yodofenil)-1-[(2,3-difluorofenil)metil]-4-hidroxi-4a-metil-2-oxo-6,7-dihidro-5H-pirrolo[1,2-b]piridazina-3-carboxamida (Ejemplo 331) (14,8 mg, 0,02 mmol), potasio carbonato (9,7 mg, 0,07 mmol), tetrakis(trifenilfosfina)paladio (2,3 mg, 0,002 mmol) y ácido (6-cloropiridin-3-il)borónico (3,1 mg, 0,02 mmol), y la mezcla se agitó a 100° C durante 2 horas. Los insolubles se filtraron y el filtrado se purificó directamente mediante HPLC (YMC-Actus ODS-A 20 x 100 mm 0,005 mm, 0,1 % de acetonitrilo de ácido fórmico/0,1 % de agua de ácido fórmico) para obtener el compuesto del título (4,8 mg, 40 % de acetonitrilo de ácido fórmico/0,1 % de agua de ácido fórmico) como un sólido amorfo blanco.
LCMS: m/z 604 [M+H]<+>
Tiempo de retención de HPLC: 0,89 minutos (condición de análisis SQD-FA05)
Ejemplo de Referencia 75
((4S,5S)-5-((Hept-6-in-1-iloxi)metil)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)metanol
Fórmula 104
Se añadió hidruro de sodio (60 % en peso, una dispersión de aceite mineral, 36 mg, 0,824 mmol) a una solución de ((4S,5S)-2,2-dimetil-1,3-dioxolano-4,5-diil)dimetanol (133 mg, 0,824 mmol) en N,N-dimetilformamida (1,1 mL) a temperatura ambiente. Después de agitar la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 30 minutos, se añadió metanosulfonato de hept-6-in-1-ilo (105 mg, 0,550 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Se añadió lentamente agua a la mezcla de reacción y el producto resultante se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas se combinaron y se concentraron a presión reducida, y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice para obtener ((4S,5S)-5-((hept-6-in-1-iloxi)metil)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)metanol (99,6 mg, 71 %).
Ejemplo de Referencia 76
(R)-4-((3-bromopropoxi)metil)-2,2-dimetil-1,3-dioxolano
Fórmula 105
Se disolvió (R)-(-)-2,2-Dimetil-1,3-dioxolano-4-metanol (615 mg, 4,66 mmol) 6-bromo-1-hexino (500 mg, 3,1 mmol) en N,N-dimetilformamida (10 mL), se añadió hidruro de sodio (60 % en peso, una dispersión de aceite mineral, 186 mg, 4,66 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 12 horas. La mezcla de reacción se añadió a agua y se extrajo con dimetiléter. Después de lavar la capa orgánica con salmuera y secar sobre sulfato de sodio, el producto resultante se concentró a presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice para obtener (R)-4-((hex-5-in-1-iloxi)metil)-2,2-dimetil-1,3-dioxolano (390 mg, 59 %) como un líquido claro. RMN de<1>H (CDCl3) δ: 4,24 (1H, dt,J =12,0, 6,4 Hz), 4,04 (1H, dd,J =8,0, 6,4 Hz), 3,71 (1H, dd,J =8,3, 6,4 Hz), 3,54 - 3,44 (3H, m), 3,41 (1H, dd,J =11,0, 5,0 Hz), 2,20 (411, td,J =7,0, 3,0 Hz), 1,92 (4H, t,J =3,0 Hz), 1,72 - 1,64 (2H, m), 1,62 - 1,53 (2H, m), 1,40 (3H, s), 1,34 (3H, s).
Ejemplo de Referencia 77
4-(Prop-2-in-1-il)morfolin-3-ona
Fórmula 106
Se añadió hidruro de sodio (60 % en peso, una dispersión de aceite mineral, 187 mg, 4,68 mmol) a una solución de morfolin-3-ona (430 mg, 4,25 mmol) en tetrahidrofurano (5 mL) a 0 °C, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 10 minutos, y se añadió 3-bromoprop-1-ino (607 mg, 5,1 mmol) a la mezcla de reacción, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo (50 mL) y luego de que la mezcla de reacción se lavó en serie con una solución acuosa saturada de cloruro de amonio, agua y salmuera y se secó sobre sulfato de magnesio, el producto resultante se concentró a presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice para obtener el compuesto del título (312 mg, 53 %) en forma de un aceite transparente.
RMN de<1>H (CDCl3) δ: 4,29 (2H, d,J =2,4 Hz), 4,19 (2H, s), 3,93 (2H, t,J =5,2 Hz), 3,51 (2H, t,J =5,2 Hz), 2,25 (1H, m).
Ejemplo 123
(4aR)-1-[[2,3-Difluoro-4-[3-(4-hidroxibutoxi)prop-1-inil]fenil]metil]-N-[2-(2,3-dimetoxifenil)-4-(trifluorometil)fenil]-4-hidroxi-4a-metil-2-oxo-6,7-dihidro-5H-pirrolo[1,2-b]piridazina-3-carboxamida
Fórmula 107
Se añadieron 4-(prop-2-in-1-iloxi)butan-1-ol (15,5 mg, 0,121 mmol) y trietilamina (0,020 mL, 0,141 mmol) a una solución de (4aR)-1-[2,3-(difluoro-4-yodofenil)metil]-N-[2-(2,3-dimetoxifenil)-4-(trifluorometil)fenil]-4-hidroxi-4a-metil-2-oxo-6,7-dihidro-5H-pirrolo[1,2-b]piridazina-3-carboxamida (Ejemplo 321) (30 mg, 0,040 mmol), cloruro de bis(trifenilfosfina)paladio (II) (2,83 mg, 0,0404 mmol) y yoduro de cobre (I) (1,54 mg, 0,0081 mmol) en N,N-dimetilformamida (0,40 mL) en una atmósfera de nitrógeno a 0 °C. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 14 horas. Se añadió ácido fórmico a la mezcla de reacción y la mezcla se purificó directamente mediante cromatografía en columna de fase inversa C18 para obtener el compuesto del título (15 mg, 50 %) como un sólido amorfo blanco.
LCMS: m/z 744 [M+H]<+>
Tiempo de retención de HPLC: 1,63 minutos (condición de análisis QC-SMD-TFA05)
Ejemplo 124
(4aR)-1-[[2,6-Difluoro-4-[7-1-(2S,3S)-2,3,4-trihidroxibutoxi]hept-1-inil]fenil]metil]-4-hidroxi-4a-metil-2-oxo-N-[4-(trifluorometil)-2-[6-(trifluorometil)piridin-3-il)fenil]-6,7-dihidro-5H-pirrolo[1,2-b] piridazina-3-carboxamida
Fórmula 108
Se añadieron ((4S,5S)-2,2-dimetil-1,3-dioxolano-4,5-diil)dimetanol (23,9 mg, 0,093 mmol) y trietilamina (0,019 mL, 0,140 mmol) a una solución de (4aR)-1-[(2,6-difluoro-4-yodofenil)metil]-4-hidroxi-4a-metil-2-oxo-N-14-(trifluorometil)-2-[6-(trifluorometil)piridin-3-il]fenil]-6,7-dihidro-5H-pirrolo[1,2-blpiridazina-3-carboxamida (Ejemplo 322) (35 mg, 0,047 mmol), cloruro de bis(trifenilfosfina)paladio (II) (3,27 mg, 0,0465 mmol) y yoduro de cobre (1) (1,77 mg, 0,0093 mmol), en N,N-dimetilformamida (0,47 mL) en una atmósfera de nitrógeno a 0 °C. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. A la mezcla de reacción se le añadieron ácido trifluoroacético/agua (1:1, 1,4 mL) y dimetilsulfóxido (0,7 mL) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se purificó directamente mediante cromatografía en columna de fase inversa C18 para obtener el compuesto del título (32 mg, 82 %) como un sólido amorfo de color naranja.
LCMS: m/z 841 [M+H]<+>
Tiempo de retención de HPLC: 0,90 minutos (condición de análisis SMD-TFA50)
Ejemplo 125
(4aR)-1-[[2,6-Difluoro-4-[7-[(2S,3S)-2,3,4-trihidroxibutoxi]heptil]fenil]metil]-4-hidroxi-4a-metil-2-oxo-N-[4-(trifluorometil) -2-[6-(trifluorometil)piridin-3-il]fenil]1-6,7-dihidro-5H-pirrolo[1,2-b]piridazina-3- carboxamida
Fórmula 109
Se agitaron una suspensión de (4aR)-1-[[2,6-difluoro-4-[7-[(2S,3S)-2,3,4-trihidroxibutoxi]hept-1-inil]fenil]metilo]-4-hidroxi-4a-metil-2-oxo-N-[4-(trifluorometil)-2-[6-(trifluorometil)-piridin-3-il]fenil]-6,7-dihidro-5H-pirrolo[1,2-b]piridazina-3-carboxamida (Ejemplo 124) (20 mg, 0,024 mmol) e hidróxido de paladio-carbono (20 % en peso, 3,34 mg, 0,00476 mmol) en acetato de etilo en una atmósfera de hidrógeno a temperatura ambiente durante 10 horas. La mezcla de reacción se filtró a través de un lecho de Celite y el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de fase inversa C18 para obtener el compuesto del título (11,5 mg, 57 %) como un sólido amorfo incoloro.
LCMS: m/z 845 [M+H]<+>
Tiempo de retención de HPLC: 1,60 minutos (condición de análisis QC-SMD-TFA05)
Ejemplo 126
(4aR)-1-[(4-etinil-2-3-difluorofenil)metil]-4-hidroxi-4a-metil-2-oxo-N-[4-(trifluorometil)-2-[6-(trifluorometil)pirimidin-4-il]fenil]-6,7-dihidro-5H-pirrolo[1,2-b]piridazina-3-carboxamida
Fórmula 110
Se usó triisopropilsilil acetileno como reactivo y se llevaron a cabo operaciones similares a las de la primera etapa del Ejemplo 123 para obtener (4aR)-1-[[2,3-difluoro-4-[2-tri(propan-2-il)sililetinil]fenil]metil]-4-hidroxi-4a-metil-2-oxo-N-[4-(trifluorometil)-2-[6-(trifluorometil)pirimidin-4-il]fenil]-6,7-dihidro-5H-pirrolo[1,2-b]piridazina-3-carboxamida como un producto crudo. El producto crudo obtenido se disolvió en tetrahidrofurano (0,15 mL), se añadió una solución de tetrahidrofurano 1 M (0,12 mL) de fluoruro de tetrabutilamonio y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Se añadieron ácido trifluoroacético (0,5 mL), agua (0,5 mL) y dimetilsulfóxido (1 mL) a la mezcla de reacción y la mezcla se purificó mediante cromatografía en columna de fase inversa C18 para obtener el compuesto del título (22 mg, 84 %) como un sólido amorfo blanco.
LCMS: m/z 652 [M+H]<+>
Tiempo de retención de HPLC: 0,87 minutos (condición de análisis SQD-FA50).
Se usaron los derivados de yoduro apropiados de los Ejemplos 319-323 y reactivos de alquino terminal apropiados, y se llevaron a cabo operaciones similares a las del Ejemplo 123 para sintetizar los compuestos descritos en la siguiente Tabla.
[Tabla 22-1]
[Tabla 22-2]
Aunque existen tautómeros de algunos de los compuestos descritos en esta tabla, se pueden observar isómeros en algunos casos y no en otros de acuerdo con el tipo de disolvente para la medición. Por ejemplo, RMN de<1>H del Ejemplo 129 (dimetilsulfóxido-D6) y el Ejemplo 140 (cloroformo-D) es como sigue.
Ejemplo 129
RMN de<1>H (DMSO-D6) δ: 16,58 (1H, brs), 12,80 (1H, brs), 12,15 (1H, brs), 9,59 (1H, s), 8,59 - 8,56 (1H, brm), 8,48 -8,38 (1H, m), 8,27 (1H, brs), 7,99 (1H, d,J =9,8 Hz), 7,28 (1H, q,J =6,8 Hz), 7,24 (1 H, q,J =7,3 Hz), 5,11 (1H, d,J =14,7 Hz), 4,47 - 4,38 (1H, m), 3,41 - 3,30 (2H, m), 2,73 (1H, q,J =8,6 Hz), 2,54 (2H, t,J =6,4 Hz), 2,49 - 2,36 (1H, m), 2,40 (2H, t,J =7,8 Hz), 1,84 - 1,75 (2H, m), 1,63 (2H, brs), 0,92 (3H, brs).
Ejemplo 140
Tautómero mayor
RMN de<1>H (CDCl3) δ: 11,82 (1H, s), 8,78 (1H, d,J =2,0 Hz), 8,44 (1H, d,J =8,6 Hz), 7,97 (1H, dd,J =8,1, 1,9 Hz), 7,86 (1H, d,J =8,2 Hz), 7,73 (1H, dd,J =8,7, 1,9 Hz), 7,56 (1H, d,J =1,8 Hz), 7,15-7,11 (1H, m), 6,98 - 6,94 (1H, m), 4,84 (1H, d,J =14,3 Hz), 4,32 (1H, d,J =13,9 Hz), 3,85 - 3,79 (4H, m), 3,68 (2H, s), 3,27 (1H, td,J =8,7, 3,2 Hz), 2,83 - 2,77 (4H, m), 2,73 - 2,64 (1H, m), 2,58 - 2,48 (1H, m), 1,80 - 1,58 (3H, m), 0,99 (3H, s).
Tautómero menor
RMN de<1>H (CDCl3) δ: 11,91 (1H, s), 8,72 (1H, d,J =2,2 Hz), 8,19 (1H, d,J =8,2 Hz), 7,96 - 7,92 (1H, m), 7,80 (1H, d,J =8,2 Hz), 7,75 - 7,71 (1H, m), 7,58 - 7,55 (1H, m), 7,17 - 7,07 (1H, m), 6,99 - 6,93 (1H, m), 5,07 (1H, d,J =14,7 Hz), 4,47 (1H, d,J =14,9 Hz), 3,79 - 3,85 (4H, m), 3,67 (2H, s), 3,30 - 3,20 (1H, m), 2,83 - 2,77 (4H, m), 2,73 - 2,64 (1H, m), 2,58 - 2,48 (1H, m), 1,81 - 1,58 (3H, m), 0,79 (3H, s).
Se usaron los derivados de yoduro apropiados de los Ejemplos 319 a 323 y reactivos de alquino terminal apropiados, y se llevaron a cabo operaciones similares a las del Ejemplo 123 y el Ejemplo 125 para sintetizar los compuestos descritos en la siguiente Tabla.
[Tabla 23
Se usaron los derivados de yoduro apropiados de los Ejemplos 319 a 323 y los reactivos de alquino terminal apropiados, incluido el del Ejemplo de Referencia 76, y se llevaron a cabo operaciones similares a las del Ejemplo 124 para sintetizar los compuestos descritos en la siguiente Tabla.
[Tabla 24]
Ejemplo 146
Clorhidrato de (4aR)-1-[[2,6-Dicloro-4-(2-morfolin-4-iletoxi)fenil]metil]-4-hidroxi-4a-metil-2-oxo-N-[2-(trifluorometil)-4-[6-(trifluorometil)piridin-3-il]pirimidin-5-il]-6,7-dihidro-5H-pirrolo[1,2-b]piridazina-3-carboxamida
Fórmula 111
Se disolvieron (4aR)-1-[(2,6-Dicloro-4-hidroxifenil)metil]-4-hidroxi-4a-metil-2-oxo-N-[2-(trifluorometil)-4-[6-(trifluorometil)piridin-3-il] pirimidin-5-il]-6,7-dihidro-5H-pirrolo[1,2-b]piridazina-3-carboxamida (Ejemplo 328) (22 mg, 0,032 mmol), clorhidrato de 4-(2-cloroetil)morfolina (12,1 mg, 0,065 mmol) y yoduro de tetra n-butilamonio (1,2 mg, 0,0033 mmol) en N,N-dimetilformamida (0,2 mL), se añadió carbonato de cesio (64 mg, 0,20 mmol) y la mezcla se agitó en una atmósfera de nitrógeno a 60 °C durante 3 horas. Se añadieron dimetilsulfóxido (0,4 mL) y ácido clorhídrico concentrado (0,1 mL) a la mezcla de reacción a 0 °C, y luego de agitar la mezcla durante 5 minutos, el producto resultante se purificó directamente mediante cromatografía en columna de fase inversa C-18 sobre gel de sílice (agua/acetonitrilo) para obtener el compuesto del título (23 mg, 88 %) como un sólido amorfo blanco.
LCMS: m/z 790 [M+H]<+>
Tiempo de retención de HPLC: 1,26 minutos (condición de análisis SMD-TFA05)
Ejemplo 147
(4aR)-1-[[4-[3-[(2R)-2,3-Dihidroxipropoxi]propoxi]-2,3-difluorofenil]metil]-4-hidroxi-4a-metil-2-oxo-N-[4-(trifluorometil)-2 -[6-(trifluorometil)piridin-3-il]fenil]-6,7-dihidro-5H-pirrolo[1,2-b]piridazina-3-carboxamida
Fórmula 112
Primera etapa
Fórmula 113
Se añadieron agua (10 mL) e hidróxido de sodio (1,75 g, 43,8 mmol) a 1,3-dibromopropano (9,17 g, 45,4 mmol), (S)-(2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)metanol (1,5 g, 11,4 mmol) e hidrogenosulfato de tetra n-butilamonio (0,19 g, 0,57 mmol), y la mezcla se agitó en una atmósfera de nitrógeno a temperatura ambiente durante 16 horas. Se añadió agua (30 mL) a la mezcla de reacción y luego de extraer el resultado con éter dietílico, la capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y se filtró. El filtrado se concentró a presión reducida y el residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexano/acetato de etilo) para obtener (S)-4-((3-bromopropoxi)metil)-2,2-dimetil-1,3-dioxolano (640 mg, 22 %) como líquido transparente.
Segunda etapa
Se disolvieron (4aR)-1-[(2,3-Difluoro-4-hidroxifenil)metil]-4-hidroxi-4a-metil-2-oxo-N-[4-(trifluorometil)-2-[6-(trifluorometil)piridin-3-il] fenil]-6,7-dihidro-5H-pirrolo[1,2-b]piridazina-3-carboxamida (Ejemplo 324) (1,0 g, 1,56 mmol) y (S)-4-((3-bromopropoxi)metil)-2,2-dimetil-1,3-dioxolano (0,47 g, 1,87 mmol) en N,N-dimetilformamida (3 mL), se añadió carbonato de cesio (0,86 g, 6,23 mmol), y la mezcla se agitó en una atmósfera de nitrógeno a 80 °C durante 2 horas. Se añadió dietil éter (30 mL) a la mezcla de reacción y los insolubles se filtraron y concentraron a presión reducida. Después de añadir metanol (10 mL) al residuo resultante, se añadió gota a gota ácido clorhídrico concentrado (2 mL) a 0 ºC y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción se sopló con nitrógeno durante 1 hora para eliminar una cantidad excesiva de cloruro de hidrógeno y, posteriormente, se añadió dimetilsulfóxido (5 mL), se eliminó el metanol a presión reducida y el residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna de fase inversa C-18 sobre gel de sílice (agua/acetonitrilo) para obtener el compuesto del título (1,2 g, 95 %) como un sólido amorfo blanco.
LCMS: m/z 775 [M+H]<+>
Tiempo de retención de HPLC: 1,49 minutos (condición de análisis SMD-TFA05)
Tautómero mayor
RMN de<1>H (CDCl3) δ: 16,21 (1H, s), 11,91 (1H, s), 8,78 (1H, s), 8,44 (1H, d,J =8,7 Hz), 7,98 (1H, d,J =8,0 Hz), 7,87 (1H, d,J =8,0 Hz), 7,73 (1H, d,J =8,7 Hz), 7,55 (1H, s), 6,92 (1H, dd,J =7,8, 7,5 Hz), 6,71 (1H, dd,J =7,8, 7,5 Hz), 4,73 (1H, d,J =14,2 Hz), 4,30 (1H, d,J =14,2 Hz), 4,14 (2H, t,J =6,2 Hz), 3,89 - 3,87 (1H, m), 3,72 - 3,69 (3H, m), 3,65 - 3,64 (1H, m), 3,57 - 3,54 (2H, m), 3,27 - 3,24 (1H, m), 2,70 - 2,62 (1H, m), 2,56 - 2,55 (1H, m), 2,53 - 2,50 (1H, m), 2,12 - 2,08 (3H, m), 1,73 - 1,70 (1H, m), 1,67 - 1,61 (2H, m), 1,00 (3H, s).
Tautómero menor
RMN de<1>H (CDCl3) δ: 17,97 (1H, s), 11,89 (1H, s).8,71 (1H, s), 8,19 (1H, d,J =8,6 Hz), 7,94 (1H, d,J =7,9 Hz), 7,79 (1H, d,J =8,0 Hz), 7,73 (1H, d,J =8,6 Hz), 7,55 (1H, s), 7,06 - 7,04 (1H, m), 6,73 - 6,70 (1H, m), 4,99 (1H, d,J =14,4 Hz), 4,42 (1H, d,J =14,4 Hz), 4,14 (2H, t,J =6,2 Hz), 3,89 - 3,88 (1H, m), 3,72 - 3,69 (3H, m), 3,65 - 3,64 (1H, m), 3,57 - 3,54 (2H, m), 3,25 - 3,24 (1H, m), 2,70 - 2,62 (2H, m), 2,41 - 2,39 (1H, m), 2,12 - 2,08 (3H, m), 1,67 - 1,61 (2H, m), 1,43 - 1,37 (1H, m), 0,77 (3H, s).
Ejemplo de Referencia 78
(S)-4-(((5-bromopentil)oxi)metil)-2,2-dimetil-1,3-dioxolano
Fórmula 114
Se usaron 1,5-dibromopentano y (S)-(2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)metanol, y se llevaron a cabo operaciones similares a las de la primera etapa del Ejemplo 147 para obtener (S)-4-((hex-5-in-1-iloxi)metil)-2,2-dimetil-1,3-dioxolano como líquido transparente.
RMN de<1>H (CDCl3) δ: 4,25 (1H, dt,J =12,0, 6,0 Hz), 4,05 (1H, dd,J =6,4, 8,0 Hz), 3,72 (1H, dd,J =6,4, 8,0 Hz), 3,53 - 3,37 (6H, m), 1,87 (2H, dt,J =14,2, 7,1 Hz), 1,64 - 1,54 (2H, m), 1,54 - 1,44 (2H, m), 1,41 (3H, s), 1,35 (3H,s).Ejemplo de Referencia 79
(R)-4-(((5-bromopentil)oxi)metil)-2,2-dimetil-1,3-dioxolano
Fórmula 115
Se usaron 1,5-dibromopentano y (R)-(2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)metanol, y se llevaron a cabo operaciones similares a las de la primera etapa del Ejemplo 147 para obtener (R)-4-(((5-bromopentil)oxi)metil)-2,2-dimetil-1,3-dioxolano.Ejemplo 148
Clorhidrato de (4aR)-1-[[2,6-Dicloro-4-(2-morfolin-4-iletoxi)fenil]metil]-4-hidroxi-4a-metil-2-oxo-N-[6-(trifluorometil)-2-[6-trifluorometil)piridin-3-il]piridin-3-il]-6,7-dihidro-5H-pirrolo[1,2-b]piridazina-3-carboxamida
Fórmula 116
Se usaron (4aR)-1-[(2,6-Dicloro-4-hidroxifenil)metil]-4-hidroxi-4a-metil-2-oxo-N-[6-(trifluorometil)-2-[6-(trifluorometil)piridin-3-il]piridin-3-il]-6,7-dihidro-5H-pirrolo[1,2-b]piridazina-3-carboxamida (Ejemplo 329) y clorhidrato de 4-(2-cloroetil)morfolina y se llevaron a cabo operaciones similares a las del Ejemplo 146 para sintetizar el compuesto del título.
LCMS: m/z 789 [M+H]<+>
Tiempo de retención de HPLC: 1,29 minutos (condición de análisis QC-SMD-TFA05)
Ejemplo 149
(4aR)-1-[[3-Cloro-4-(2-morfolin-4-iletoxi)fenil]metil]-4-hidroxi-4a-metil-2-oxo-N-[4-(trifluorometil)-2-[6-(trifluorometil)piridin-3-il]fenil]-6,7-dihidro-5H-pirrolo[1,2-b]piridazina-3-carboxamida
Fórmula 117
Primera etapa
Fórmula 118
Se usaron 4-(benciloxi)-3-clorobenzaldehído y clorhidrato de éster metílico del ácido (R)-2-metil-pirrolidina-2-carboxílico, y se llevaron a cabo operaciones similares a las del Ejemplo de Referencia 4 para sintetizar éster 2-metilpropílico del ácido (4aR)-1-[(3-cloro-4-fenilmetoxifenil)metil]-4-hidroxi-4a-metil-2-oxo-6,7-dihidro-5H-pirrolo[1,2-b]piridazina-3-carboxílico.
Segunda etapa
Fórmula 119
Se usó éster 2-metilpropílico del ácido (4aR)-1-[(3-cloro-4-fenilmetoxifenil)metil]-4-hidroxi-4a-metil-2-oxo-6,7-dihidro-5H-pirrolo[1,2-b]piridazina-3-carboxílico y se llevaron a cabo operaciones similares a las de la segunda etapa del Ejemplo de Referencia 74 para sintetizar éster 2-metilpropílico del ácido (4aR)-1-[(3-cloro-4-hidroxifenil)metil]-4-hidroxi-4a-metil-2-oxo-6,7-dihidro-5H-pirrolo[1,2-b]piridazina-3-carboxílico.
Tercera etapa
Fórmula 120
Se usaron éster 2-metilpropílico del ácido (4aR)-1-[(3-cloro-4-hidroxifenil)metil]-4-hidroxi-4a-metil-2-oxo-6,7-dihidro-5H-pirrolo[1,2-b]piridazina-3-carboxílico y 4-(trifluorometil)-2-(6-(trifluorometil)piridin-3-il)anilina (Ejemplo de Referencia 13), y se llevaron a cabo operaciones similares a las del Ejemplo 21 para sintetizar (4aR)-1-[(3-cloro-4-hidroxifenil)metil]-4-hidroxi-4a-metil-2-oxo-N-[4-(trifluorometil)-2-[6-(trifluorometil))piridin-3-il]fenil]-6,7-dihidro-5H-pirrolo[1,2-b]piridazina-3-carboxamida.
Cuarta etapa
Se utilizaron (4aR)-1-[(3-cloro-4-hidroxifenil)metil]-4-hidroxi-4a-metil-2-oxo-N-[4-(trifluorometil)-2-[6-(trifluorometil))piridin-3-il]fenil]-6,7-dihidro-5H-pirrolo[1,2-b]piridazina-3-carboxamida y clorhidrato de 4-(2-cloroetil)morfolina, y se llevaron a cabo operaciones similares a las del Ejemplo 146 para sintetizar el compuesto del título.
LCMS: m/z 754 [M+H]<+>
Tiempo de retención de HPLC: 1,32 minutos (condición de análisis QC-SMD-TFA05)
Ejemplo 150
2-[4-[[(4aR)-4-Hidroxi-4a-metil-2-oxo-3-[[4-(trifluorometil)-2-[6-(trifluorometil)piridin-3-il]fenil]carbamoil]-6,7-dihidro-5H-pirrolo[1,2-b]piridazin-1-il)metil]-2,3-difluorofenoxi]acetato de metilo
Fórmula 121
Primera etapa
Fórmula 122
Se usaron (4aR)-1-[(2,3-Difluoro-4-hidroxifenil)metil]-4-hidroxi-4a-metil-2-oxo-N-[4-(trifluorometil)-2-[6-(trifluorometil)piridin-3-il]fenil]-6,7-dihidro-5H-pirrolo[1,2-b]piridazina-3-carboxamida (Ejemplo 324) y éster tert-butílico del ácido bromoacético, y se llevaron a cabo operaciones similares a las del Ejemplo 146 para sintetizar éster tertbutílico del ácido 2-[4-[[(4aR)-4-hidroxi-4a-metil-2-oxo-3-[[4-(trifluorometil)-2-[6-(trifluorometil)piridin-3-il]fenil]carbamoil]-6,7-dihidro-5H-pirrolo[1,2-b]piridazin-1-il]metil]-2,3-difluorofenoxi]acético.
LCMS: m/z 757 [M+H]<+>
Tiempo de retención de HPLC: 1,23 minutos (condición de análisis SQD-FA05)
Segunda etapa
Fórmula 123
Se añadió ácido trifluoroacético (0,3 mL, 4 mmol) a una solución de éster tert-butílico del ácido 2-[4-[[(4aR)-4-hidroxi-4a-metil-2-oxo-3-[[4-(trifluorometil)-2-[6-(trifluorometil)piridin-3-il]fenil]carbamoil]-6,7-dihidro-5H-pirrolo[1,2-b]piridazin-1-il]metil]-2,3-difluorofenoxi]acético (14,7 mg, 0,019 mmol) en diclorometano (0,075 mL) a temperatura ambiente y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida y el residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna de fase inversa (0,1 % de ácido fórmico, acetonitrilo/agua) para obtener ácido 2-[4-[[(4aR)-4-hidroxi-4a-metil-2-oxo-3-[[4-(trifluorometil)-2-[6-(trifluorometil)piridin-3-il]fenil]carbamoil]-6,7-dihidro-5H-pirrolo[1,2-b]piridazin-1-il]metil]-2,3-difluorofenoxi]acético (12,3 mg, 90 %).
LCMS: m/z 701 [M+H]<+>
Tiempo de retención de HPLC: 1,08 minutos (condición de análisis SQD-FA05)
Tercera etapa
Se añadió (diazometil)trimetilsilano (0,0125 mL, 0,025 mmol) a una solución de ácido 2-[4-[[54aR)-4-hidroxi-4a-metil-2-oxo-3-[[4-(trifluorometil)-2-[6-(trifluorometil)piridin-3-il]fenil]carbamoil]-6,7-dihidro-5H-pirrolo[1,2-b]piridazin-1-il] metil]-2,3-difluorofenoxi]acético (9 mg, 0,013 mmol) en benceno (0,13 mL)-metanol (0,08 mL) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Después de añadir ácido fórmico (0,005 mL) a la mezcla de reacción, el producto resultante se concentró a presión reducida y el residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna de fase inversa (0,1 % de ácido fórmico, acetonitrilo/agua) para obtener el compuesto del título (8,3 mg, 90 %) como un sólido amorfo blanco.
LCMS: m/z 715 [M+H]<+>
Tiempo de retención de HPLC: 1,60 minutos (condición de análisis QC-SMD-TFA05)
Ejemplo 151
(4aR)-1-[[2,3-Difluoro-4-(piridin-4-ilmetoxi)fenil]metil]-N-[2-(2,3-dimetoxifenil)-4-(trifluorometil)fenil]-4-hidroxi-4a-metil-2-oxo-6,7-dihidro-5H-pirrolo[1,2-b]piridazina-3-carboxamida
Fórmula 124
Se usaron (4aR)-1-[(2,3-difluoro-4-hidroxifenil)metil]-N-[2-(2,3-dimetoxifenil)-4-(trifluorometil)fenil]-4-hidroxi-4a-metil-2-oxo-6,7-dihidro-5H-pirrolo[1,2-b]piridazina-3-carboxamida (Ejemplo 325) y hidrobromato de 4-(bromometil)piridina, y se llevaron a cabo operaciones similares a las del Ejemplo 146 para sintetizar el compuesto del título.
LCMS: m/z 725 [M+H]<+>
Tiempo de retención de HPLC: 1,37 minutos (condición de análisis QC-SMD-TFA05)
Se usaron los derivados fenólicos de los Ejemplos 326, 327 y 330 y los reactivos de bromuro de alquilo, incluidos los de los Ejemplos de Referencia 78 y 79, y se llevaron a cabo operaciones similares a las de la segunda etapa del Ejemplo 147 para sintetizar los compuestos de los Ejemplos descritos en la siguiente tabla.
[Tabla 25]
Aunque existen tautómeros de algunos de los compuestos descritos en esta tabla, se pueden observar isómeros en algunos casos y no en otros de acuerdo con el tipo de disolvente para la medición. Por ejemplo, RMN de<1>H del Ejemplo 152 (cloroformo-D) y el Ejemplo 156 (dimetilsulfóxido-D6) es como sigue.
Ejemplo 152
Tautómero mayor
RMN de<1>H (CDCl3) δ: 16,43 (1H, s), 12,92 (1H, s), 9,61 (1H, s), 8,47 (1H, d,J =8,7 Hz), 7,95 (1H, s), 7,90 (1H, s), 7,79 (1H, d,J =8,7 Hz), 7,04 (1H, dd,J =8,1, 8,1 Hz), 6,70 (1H, dd,J =8,1, 8,1 Hz), 4,98 (1H, d,J =14,3 Hz), 4,41 (1H, d,J =14,3 Hz), 4,07 (2H, t,J =6,2 Hz), 3,87 (1H, brs), 3,73-3,71 (1H, m), 3,66 - 3,64 (1H, m), 3,56 (2H, m), 3,53 - 3,52 (2H, m), 3,33 - 3,31 (1H, m), 2,74 (1H, ddd,J =8,5, 8,5, 8,5 Hz), 2,55 - 2,53 (2H, m), 2,11 (1H, brs), 1,92 - 1,88 (2H, m), 1,82 - 1,77 (2H, m), 1,74 - 1,73 (1H, m), 1,68 - 1,62 (2H, m), 1,01 (2H, s).
Tautómero menor
RMN de<1>H (CDCl3) δ: 18,16 (1H, s), 12,97 (1H, s), 9,59 (1H, s), 8,33 (1H, d,J =8,7 Hz), 7,92 (2H, d,J =10,9 Hz), 7,79 (1H, d,J =8,4 Hz), 7,04 (1H, t,J =8,1 Hz), 6,70 (1H, t,J =7,5 Hz), 5,01 (1H, d,J =17,3 Hz), 4,45 (1H, d,J =14,6 Hz), 4,07 (2H, t,J =6,2 Hz), 3,87 (1H, s), 3,72 (1H, d,J =10,7 Hz), 3,65 (1H, d,J =11,9 Hz), 3,54 (4H, dt,J =19,0, 6,0 Hz), 3,26 (1H, s), 2,74 (1H, dd,J =16,6, 8,5 Hz), 2,63 - 2,61 (2H, m), 2,11 (1H, s), 1,92 - 1,88 (2H, m), 1,74 - 1,73 (2H, m), 1,67 - 1,65 (2H, m), 1,50 - 1,47 (1H, m), 0,85 (3H,s).
Ejemplo 156
RMN de<1>H (DMSO-D6) δ: 15,77 (1H, brs), 12,17 (1H, brs), 9,71 (1H, s), 9,14 (1H, s), 8,54 (1H, d,J =6,6 Hz), 8,16 (1H, d,J =8,1 Hz), 7,13 (1H, brs), 7,00 (1H, t,J =6,8 Hz), 4,99 - 4,17 (3H, m), 4,08 (2H, t,J =6,1 Hz), 3,59 - 3,54 (1H, m), 3,41 - 3,24 (6H, m), 2,70 (1H, q,J =8,1 Hz), 2,41 (1H, brs), 1,79 - 1,48 (8H, m), 1,47 - 1,31 (4H, m), 0,92 (3H, brs).
Ejemplo 157
(4aR)-1-[[2,3-Difluoro-4-(2-morfolin-4-iletoxi)fenil]metil]-4-hidroxi-4a-metil-2-oxo-N-[4-(trifluorometil)-2-[6(trifluorometil)pirimidin-4-il]fenil]-6,7-dihidro-5H-pirrolo[1,2-b]piridazina-3-carboxamida
Fórmula 125
Se añadieron trifenilfosfina (17,2 mg, 0,066 mmol), N-(2-hidroxietil)morfolina (7,5 mg, 0,057 mmol) y azodicarboxilato de dietilo (0,03 mL, 0,065 mmol) a una solución de (4aR)-1-[(2,3-difluoro-4-hidroxifenil)metil]-4-hidroxi-4a-metil-2-oxo-N-[4-(trifluorometil)-2-[6-(trifluorometil)pirimidin-4-ilo]fenil]-6,7-dihidro-5H-pirrolo[1,2-b]piridazina-3-carboxamida (Ejemplo 327) (10,6 mg, 0,016 mmol) en tetrahidrofurano (0,2 mL) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1,5 horas. Después de concentrar la mezcla de reacción, el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de fase inversa sobre gel de sílice para obtener el compuesto del título (8,0 mg, 0,011 mmol) en forma de un sólido blanco. Se confirmó midiendo RMN de<1>H y RMN de<13>C que este sólido incluía dos tautómeros.
LCMS: m/z 757 [M+H]<+>
Tiempo de retención de HPLC: 1,30 minutos (SMD-TFA05)
Tautómero mayor
RMN de<1>H (CDCl3) δ: 16,44 (1H, s), 12,92 (1H, s), 9,61 (1H, d,J =1,0 Hz), 8,47 (1H, d,J =8,7 Hz), 7,95 (1H, d,J =1,0 Hz), 7,90 (1H, d,J =2,0 Hz), 7,79 (1H, dd,J =8,7, 2,0 Hz), 7,05 (1H, ddd,J =9,0, 6,8, 2,2 Hz), 6,71 (1H, ddd,J =9,0, 7,5, 1,2 Hz), 4,99 (1H, d,J =14,2 Hz), 4,40 (1H, d,J =14,2 Hz), 4,19 (2H, t,J =5,7 Hz), 3,74 (4H, t,J =4,6 Hz), 3,32 (1H, ddd,J =8,9, 8,9, 3,5 Hz), 2,84 (2H, t,J =5,7 Hz), 2,74 (1H, ddd,J =8,9, 8,9, 8,9 Hz), 2,61 - 2,59 (4H, m), 2,56 - 2,54 (1H, m), 1,76 - 1,73 (1H, m), 1,68 - 1,63 (2H, m), 1,00 (3H.s).
RMN de<13>C (CDCl3) δ: 187,4 (qC), 169,8 (qC), 165,7 (qC), 162,5 (qC), 159,3 (CH), 156,6 (qC,JCF= 36,3 Hz), 150,3 (qC,JCF= 248,7, 10,5 Hz), 147,8 (qC,JCF= 5,5 Hz), 141,3 (qC,JCF= 247,9, 14,6 Hz), 138,7 (qC), 128,3 (CH,JCF= 3,3 Hz), 128,0 (qC), 127,1 (CH,JCF= 3,8 Hz), 127,0 (qC,JCF= 33,5 Hz), 125,1 (CH), 124,8 (CH), 123,6 (qC,JCF= 272,0 Hz), 120,5 (qC,JCF= 275,4 Hz), 118,4 (qC,JCF= 12,7 Hz), 116,0 (CH,JCF= 2,5 Hz), 109,5 (CH,JCF= 2,5 Hz), 93,6 (qC), 68,0 (CH2), 66,9 (CH2x2), 64,2 (qC), 57,5 (CH2), 54,1 (CH2x2), 51,9 (CH2), 43,2 (CH2), 31,9 (CH2), 22,4 (CH3), 19,1 (CH2).
Tautómero menor
RMN de<1>H (CDCl3) δ: 18,17 (1H, s), 12,97 (1H, s), 9,59 (1H, s), 8,33 (1H, d,J =8,7 Hz), 7,93 (1H, s), 7,91 (1H, d,J =2,0 Hz), 7,79 (1H, dd,J =8,7, 2,0 Hz), 7,05 (1H, ddd,J =9,0, 6,8, 2,2 Hz), 6,71 (1H, ddd,J =9,0, 7,5, 1,2 Hz), 5,02 (1H, d,J =14,5 Hz), 4,45 (1H, d,J =14,5 Hz), 4,19 (2H, t,J =5,7 Hz), 3,74 (4H, t,J =4,6 Hz), 3,25 (1H, ddd,J =8,8, 8,8, 3,2 Hz), 2,84 (2H, t,J =5,7 Hz), 2,74 (1H, ddd,J =8,9, 8,9, 8,9 Hz), 2,61-2,59 (4H, m), 2,56-2,54 (1H, m), 1,76-1,73 (1H, m), 1,68-1,63 (1H, m), 1,49-1,47 (1H, m), 0,84 (3H,s).
RMN de<13>C (CDCl3) δ: 191,8 (qC), 170,2 (qC), 168,1 (qC), 165,5 (qC), 159,3 (CH), 156,6 (qC,JCF= 36,3 Hz), 150,3 (qC,JCF= 248,7, 10,5 Hz), 147,8 (qC,JCF= 5,5 Hz), 141,3 (qC,JCF= 247,9, 14,6 Hz), 138,7 (qC), 128,2 (CH,JCF= 3,3 Hz), 128,2 (qC), 127,1 (CH,JCF= 3,8 Hz), 127,0 (qC,JCF=33,5 Hz), 125,1 (CH), 125,4 (CH), 123,6 (qC,JCF= 272,0 Hz), 120,5 (qC,JCF= 275,4 Hz), 118,4 (qC,JCF= 12,7 Hz), 116,0 (CH,JCF= 2,5 Hz), 109,5 (CH,JCF= 2,5 Hz), 84,3 (qC), 68,0 (CH2), 66,9 (CH2x2), 64,2 (qC), 57,5 (CH2), 54,1 (CH2x2), 50,7 (CH2), 44,0 (CH2), 31,1 (CH2), 21,8 (CH3), 18,6 (CH2).
Se usaron los compuestos intermedios de fenol apropiados de los Ejemplos 324, 325 y 327 y reactivos alcohólicos apropiados, y se llevaron a cabo operaciones similares a las del Ejemplo 156 para sintetizar los compuestos de los Ejemplos descritos en la siguiente Tabla.
[Tabla 26]
Ejemplo 163
Clorhidrato de (4aR)-1-[[2,3-Difluoro-4-(2-morfolin-4-iletilsulfanil)fenil]metil]-4-hidroxi-4a-metil-2-oxo-N-[4-(trifluorometil)-2-[6-(trifluorometil)piridin-3-il]fenil]-6,7-dihidro-5H-pirrolo[1,2-b-]piridazina-3-carboxamida Fórmula 126
Se añadió carbonato de cesio (67 mg, 0,206 mmol) a una solución de (4aR)-1-[(2,3-difluoro-4-yodofenil)metil]-4-hidroxi-4a-metil-2-oxo-N-[4-(trifluorometil)-2-[6-(trifluorometil)piridin-3-il]fenil]-6,7-dihidro-5H-pirrolo[1,2-b]piridazina-3-carboxamida (Ejemplo 320) (30 mg, 0,04 mmol), acetato de paladio (1,79 mg, 0,0080 mmol), trifenilfosfina (8,37 mg, 0,032 mmol) y triisopropilsilanotiol (9,87 mg, 0,052 mmol) en tolueno (0,399 mL) y la mezcla se agitó. a 100 °C durante 2 horas y 45 minutos. Posteriormente, se añadieron más acetato de paladio (1,79 mg, 0,0080 mmol), triisopropilsilanotiol (9,87 mg, 0,052 mmol) y 1,4-dioxano (0,4 mL) y la mezcla se agitó a 110 °C durante 2 horas. Después de que la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se añadió ácido clorhídrico 4-(2-cloroetil)morfolina (37,1 mg, 0,199 mmol) a esta mezcla de reacción, y luego el producto resultante se calentó a 100 °C durante varias horas, se enfrió a temperatura ambiente. Esta mezcla de reacción se purificó mediante cromatografía en columna de fase inversa C18. Al compuesto obtenido se le añadió una solución de cloruro de hidrógeno 4 N/1,4-dioxano, y la solución se concentró y se secó para obtener el compuesto del título (17 mg, 53 %) como un sólido blanco.
LCMS: m/z 772 [M+H]<+>
Tiempo de retención de HPLC: 1,35 minutos (condición de análisis QC-SMD-TFA05)
Ejemplo 164
(4aR)-1-[[2,3-Difluoro-4-(morfolin-4-ilmetil)fenil]metil]-4-hidroxi-4a-metil-2-oxo-N-[4-(trifluorometil)-2 Clorhidrato de -[6-(trifluorometil)piridin-3-il]fenil]-6,7-dihidro-5H-pirrolo[1,2-b]piridazina-3-carboxamida
Fórmula 127
Se calentó a 80 °C una solución de trifluoroborato de (bromometil)potasio (100 mg, 0,50 mmol), morfolina (45,7 mg, 0,525 mmol) y carbonato de potasio (69,1 mg, 0,50 mmol) en tetrahidrofurano (0,50 mL) durante 1 hora y luego el producto resultante se enfrió a temperatura ambiente. Después de que la mezcla de reacción se filtrara y se lavara con acetona (15 mL), la solución se secó para obtener borato de trifluoro(morfolinometil)potasio (68 mg, 66 %) como un producto crudo.
Segunda etapa
se añadieron dos veces acetato de paladio (2,45 mg, 0,0109 mmol), diciclohexil(2',4',6'-triisopropil-[1,1'-bifenil]-2-il)fosfina (10,39 mg, 0,022 mmol) y carbonato de cesio (89 mg, 0,272 mmol) a una solución de borato de trifluoro(morfolinometil)potasio (28,2 mg, 0,136 mmol) obtenida en la primera etapa y (4aR)-1-[(2,3-difluoro-4-yodofenil)metil]-4-hidroxi-4a-metil-2-oxo-N-[4-(trifluorometil)-2-[6-(trifluorometil)piridin-3-il]fenil]-6,7-dihidro-5H-pirrolo [1,2-b]piridazina-3-carboxamida (Ejemplo 320) (41 mg, 0,054 mmol) en una mezcla de dioxano y agua (0,495 ml y 0,0495 ml), y la mezcla se calentó y se agitó a 80 °C durante la noche. Después de enfriar la mezcla de reacción a temperatura ambiente, esta mezcla de reacción se purificó mediante cromatografía en columna de fase inversa. El compuesto obtenido se disolvió en etanol, luego se añadió una solución de cloruro de hidrógeno 4 N/dioxano y el producto resultante se secó para obtener el compuesto del título (28 mg, 68 %) como un sólido blanco.
LCMS: m/z 726 [M+H]<+>
Tiempo de retención de HPLC: 1,28 minutos (condición de análisis QC-SMD-TFA05)
Tautómero mayor
RMN de<1>H (CDCl3) δ: 13,60 (1H, s), 11,74 (1H, s), 8,74 (1H, d,J =2,0 Hz), 8,44 (1H, d,J =8,6 Hz), 7,95 (1 H, dd,J =8,0, 1,8 Hz), 7,86 (1H, d,J =8,0 Hz), 7,75 (1H, m), 7,72 (1H, dd,J =8,6, 2,0 Hz), 7,54 (1H, d,J =1,8 Hz), 7,17 (1H, t,J =6,7 Hz), 4,86 (1H, d,J =14,9 Hz), 4,37 - 4,22 (4H, m), 3,97 (2H, dd,J =13,2, 2,6 Hz), 3,35 (2H, d,J =10,4 Hz), 3,27 (1H, dt,J =8,7, 3,2 Hz), 2,92 (2H, m), 2,71 (1 H, dd,J =16,7, 8,7 Hz), 2,60 - 2,51 (1 H, m), 1,87 - 1,58 (4H, m), 1,04 (3H, s).
Tautómero menor
RMN de<1>H (CDCl3) δ: 11,91 (1H, s), 8,70 (1H, d,J =2,0 Hz), 8,17 (1H, d,J =8,6 Hz), 7,80 (1H, d,J =8,0 Hz), 7,57 (1H, d,J =2,0 Hz), 7,32 (1H, t,J =6,9 Hz), 5,12 (1H, d,J =14,9 Hz), 4,48 - 4,38 (4H, m), 0,80 (3H, s).
Ejemplo 165
4-[[(4aR)-4-Hidroxi-4a-metil-2-oxo-3-[[4-trifluorometil)-2-[6-(trifluorometil)piridin-3-il]fenil]carbamoil]-6,7-dihidro-5H-pirrolo[1,2-b]piridazin-1-il]metil]-3,5-difluorobenzoato de metilo
Fórmula 129
Se añadieron hexacarbonilo de molibdeno (70,2 mg, 0,266 mmol), 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno dicloropaladio (II) (un complejo de diclorometano 1:1) (4,4 mg, 0,0053 mmol) y 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (0,0024 ml, 0,159 mmol) a una solución de (4aR)-1-[(2,6-difluoro-4-yodofenil)metil]-4-hidroxi-4a-metilo-2-oxo-N-[4-(trifluorometil)-2-[6-(trifluorometil)piridin-3-il]fenil]-6,7-dihidro-5H-pirrolo[1,2-b]piridazina-3-carboxamida (Ejemplo 322) (40 mg, 0,053 mmol) en metanol (2 mL), y la mezcla se agitó en una atmósfera de nitrógeno a 70 °C durante 4 horas. La mezcla de reacción se añadió a ácido clorhídrico 1 N, el resultado se extrajo con diclorometano y luego de que la capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, el resultado se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante TLC preparativa (hexano:acetato de etilo = 2:1) para obtener el compuesto del título (29,3 mg, 81 %) en forma de un aceite de color marrón claro.
LCMS: m/z 685 [M+H]<+>
Tiempo de retención de HPLC: 1,68 minutos (condición de análisis QC-SMD-TFA05
Ejemplo de Referencia 80
(4aR)-N-(4-Bromo-3,5-difluorofenil)-4-hidroxi-4a-metil-2-oxo-1,5,6,7-tetrahidropirrolo[1,2-b]piridazina-3-carboxamida Fórmula 130
Primera etapa
Fórmula 131
Se agitó una solución de 4-bromo-3,5-difluoroanilina (2,00 g, 9,62 mmol) y ácido de Meldrum (2,77 g, 19,2 mmol) en tolueno (18 mL) a 90 °C durante 3 horas. Después de que la mezcla de reacción se enfriara a 0 °C, el depósito se recogió mediante filtración. El sólido obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de fase inversa (0,1 % de ácido fórmico en agua/acetonitrilo) para obtener 3-((4-bromo-3,5-difluorofenil)amino)-3-oxopropanoato (2,00 g, 71 %) como polvo blanco.
LCMS: m/z 294 [M+H]<+>
Tiempo de retención de HPLC: 0,66 minutos (condición de análisis SQD-FA05)
Fórmula 132
Se usaron 2,4-dimetoxibenzaldehído, clorhidrato de éster metílico del ácido (R)-2-metil-pirrolidina-2-carboxílico y 3-((4-bromo-3,5-difluorofenil)amino)-3-oxopropanoato, y se llevaron a cabo operaciones similares a las del Ejemplo de Referencia 1-1 para sintetizar (4aR)-N-(4-bromo-3,5-difluorofenil)-1-[(2,4-(dimetoxifenil)metil]-4-hidroxi-4a-metil-2-oxo-6,7-dihidro-5H-pirrolo[1,2-b]piridazina-3-carboxamida.
LCMS: m/z 554 [M+H]<+>
Tiempo de retención de HPLC: 1,64 minutos (condición de análisis SQD-FA05)
Tercera etapa
Se disolvieron (4aR)-N-(4-Bromo-3,5-difluorofenil)-1-[(2,4-(dimetoxifenil)metil]-4-hidroxi-4a-metil-2-oxo-6,7-dihidro-5H-pirrolo[1,2-b]piridazina-3-carboxamida (910 mg, 1,65 mmol) y triisopropilsilano (0,68 mL, 3,29 mmol) en ácido trifluoroacético (6 mL) y luego se enfrió la mezcla a 0 °C, se añadió gota a gota ácido trifluorometanosulfónico (0,15 mL, 1,65 mmol). Después de que la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos, la mezcla de reacción se añadió a agua enfriada con hielo (50 mL), se neutralizó con carbonato de potasio (5,5 g, 39,8 mmol) y se extrajo tres veces con acetato de etilo (100 mL). Después de lavar la capa orgánica con salmuera, el producto resultante se secó sobre sulfato de sodio. El producto resultante se filtró, el filtrado se concentró a presión reducida y el residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna de fase inversa C-18 (0,1 % de ácido fórmico en agua/acetonitrilo) para obtener el compuesto del título (590 mg, 89 %) en forma de un sólido blanco.
LCMS: m/z 402 [M+H]<+>
Tiempo de retención de HPLC: 0,70 minutos (condición de análisis SQD-FA05)
Ejemplo de Referencia 81
(4aR)-4-Hidroxi-4a-metil-2-oxo-N-[4-(trifluorometil)-2-[6-(trifluorometil)piridin-3-il]fenil]-1,5,6,7-tetrahidropirrolo[1,2-b] piridazina-3-carboxamida
Fórmula 133
Primera etapa
Fórmula 134
Se disolvió 4-(trifluorometil)-2-(6-(trifluorometil)piridin-3-il)anilina (Ejemplo de Referencia 42) (2,0 g) en tetrahidrofurano (30 mL), se añadió fosfato tripotásico (4,16 g) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 minutos. Se añadió 3-cloro-3-oxopropanoato de metilo (1,40 mL) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 10 minutos. Se añadieron acetato de etilo (100 mL) y agua (100 mL) para la separación, y la capa orgánica se lavó con salmuera al 12 % y se concentró a presión reducida para obtener ácido propanodioico 3-O-[4-(trifluorometil)-2-[6-(trifluorometil)piridin-3-il]fenil]1-O-metilo como un producto crudo.
LCMS: m/z 407 [M+H]<+>
Tiempo de retención de HPLC: 0,81 minutos (condición de análisis SQD-FA05)
Segunda etapa
Fórmula 135
Se añadieron metanol (20 mL) y una solución acuosa de hidróxido de sodio 10 N (1,96 mL) a 3-O-[4-(trifluorometil)-2-[6-(trifluorometil)piridin-3-il]fenil]1-O-metilo obtenido en la primera etapa y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 10 horas. Se añadió ácido clorhídrico 6 N para ajustar el pH a 3, se añadieron acetato de etilo y agua para la separación, y la capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y el disolvente se destiló a presión reducida. Al residuo resultante se le añadieron hexano (90 mL) y acetato de etilo (10 mL), la mezcla se agitó y luego se filtró y el sólido resultante se secó para obtener 3-oxo-3-((4-(trifluorometil)-2-(6-(trifluorometil)piridin-3-il)fenil)amino) propanoato (2,34 g, rendimiento en dos etapas 91 %).
LCMS: m/z 393 [M+H]<+>
Tiempo de retención de HPLC: 0,29 minutos (condición de análisis SQD-FA50)
Tercera etapa
Fórmula 136
Se suspendió clorhidrato de éster metílico del ácido (R)-2-metilpirrolidin-2-carboxílico (8,4 g, 46,8 mmol) en diclorometano (50 mL), se añadió monohidrato de ácido p-toluensulfónico (9,34 g, 49,1 mmol) y la mezcla se agitó en una atmósfera de nitrógeno a temperatura ambiente durante 10 minutos. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida, se añadió tolueno para la eliminación azeotrópica, luego el residuo se suspendió en diclorometano (50 mL), se añadió nitrito de sodio (3,55 g, 69,0 mmol) y la mezcla se agitó en una atmósfera de nitrógeno a temperatura ambiente durante 2 horas. Después de filtrar la mezcla de reacción, el producto resultante se concentró a presión reducida para obtener éster metílico del ácido (S)-1-nitroso-pirrolidin-2-carboxílico como un producto crudo. El producto crudo obtenido se disolvió en ácido acético (200 mL) y metanol (30 mL), se añadió polvo de zinc (29,4 g, 4501 mmol) en porciones divididas bajo una corriente de nitrógeno, a 0 ºC, y se añadió, y la mezcla se agitó durante 1 hora. Se añadió metanol (100 mL) a la mezcla de reacción, la mezcla se filtró a través de un lecho de Celite y luego el filtrado se concentró a presión reducida. Después de repetir dos veces una operación similar, el residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (diclorometano/metanol). Después de añadir una solución de cloruro de hidrógeno 4 N/1,4-dioxano a la fracción obtenida, el producto resultante se concentró a presión reducida para obtener clorhidrato de éster metílico del ácido (R)-1-amino-2-metilpirrolidin-2-carboxílico (6,4 g, 70 %). LCMS: m/z 158,9 [M+H]<+>
Tiempo de retención de HPLC: cromatograma de masas de 0,33 minutos (condición de análisis SMD-TFA05) Cuarta etapa
Fórmula 137
Se usaron éster metílico del ácido (R)-2-Metil-1-(3-oxo-3-((4-(trifluorometil)-2-(6-(trifluorometil)piridin-3-il)fenil)amino) propanamida)pirrolidina-2-carboxílico y clorhidrato del éster metílico del ácido (R)-1-amino-2-metilpirrolidina-2-carboxílico como reactivo y material de partida, respectivamente, y se llevaron a cabo operaciones similares a las de la segunda etapa del Ejemplo de Referencia 1-1 para sintetizar éster metílico del ácido (R)-2-metil-1-(3-oxo-3-((4-(trifluorometil)-2-(6-(trifluorometil)piridin-3-il)fenil)amino)propanamida)pirrolidina-2-carboxílico.
LCMS: m/z 531[M-H]
Tiempo de retención de HPLC: 0,88 minutos (SQD-FA(05)
Quinta etapa
Se usó éster metílico del ácido (R)-2-Metil-1-(3-oxo-3-((4-(trifluorometil)-2-(6-(trifluorometil)piridin-3-il)fenil)amino) propanamida)pirrolidina-2-carboxílico y se llevaron a cabo operaciones similares a las de la tercera etapa del Ejemplo de Referencia 1-1 para sintetizar el compuesto del título.
LCMS: m/z 501 [M+H]<+>
Tiempo de retención de HPLC: 1,03 minutos (SQD-FA05)
Ejemplo de Referencia 82
(4aR)-4-Hidroxi-4a-metil-2-oxo-N-[4-(trifluorometil)-2-[6-(trifluorometil)pirimidin-4-il]fenil]-1,5,6,7,-tetrahidropirrolo[1,2-b]piridazina-3-carboxamida
Fórmula 138
Primera etapa
Fórmula 139
Se usaron 4-(trifluorometil)-2-(6-(trifluorometil)pirimidin-4-il)anilina (Ejemplo de Referencia 50) y ácido de Meldrum, y se llevaron a cabo operaciones similares a las de la segunda etapa del Ejemplo de Referencia 80 para sintetizar 3-oxo-3-((4-(trifluorometil)-2-(6-(trifluorometil)pirimidin-4-il)fenil)amino)propanoato.
Segunda etapa
Se usaron clorhidrato de éster etílico del ácido (R)-1-amino-2-metilpirrolidina-2-carboxílico y 3-oxo-3-((4-(trifluorometil)-2-(6-(trifluorometil)pirimidin-4-il)fenil)amino)propanoato y se llevaron a cabo operaciones similares a las de los etapas cuarta y quinta del Ejemplo de Referencia 81 para sintetizar el compuesto del título.
LCMS: m/z 502 [M+H]<+>
Tiempo de retención de HPLC: 1,02 minutos (SQD-FA05)
Ejemplo 166
(4aR)-N-(4-Bromo-3,5-difluorofenil)-1-[(4-bromo-2-fluorofenil)metil]-4-hidroxi-4a-metil-2-oxo-6,7-dihidro-5H-pirrolo [1,2-b]piridazina-3-carboxamida
Fórmula 140
Se añadió una solución de tolueno 1,7 N (0,0644 mL, 0109 mmol) de 4-bromo-1-(bromometil)-2-fluorobenceno (14,7 mg, 0,055 mmol) y 2,2-dimetilpropan-1-olato de potasio a una solución de (4aR)-N-(4-bromo-3,5-difluorofenil)-4hidroxi-4a-metil-2-oxo-1,5,6,7-tetrahidropirrolo[1,2-b]piridazina-3-carboxamida (Ejemplo de Referencia 80) (20,0 mg, 0,050 mmol) en N,N-dimetilformamida (0,249 mL) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 15 minutos. La mezcla de reacción se purificó directamente mediante cromatografía en columna de fase inversa C18 (0,1 % de ácido fórmico en acetonitrilo/agua) para obtener el compuesto del título (6,0 mg, 20 %) como un sólido amorfo de color blanco grisáceo.
LCMS: m/z 588[M-H]-Tiempo de retención de HPLC: 1,32 minutos (SQD-FA05)
Se usaron los compuestos intermedios de piridazinona apropiados de los Ejemplos de Referencia 80 a 82 y reactivos de haluro de bencilo apropiados, y se llevaron a cabo operaciones similares a las del Ejemplo 166 para sintetizar los compuestos de los Ejemplos descritos en la siguiente Tabla.
[Tabla 27-1]
[Tabla 27-2
[Tabla 27-3]
[Tabla 27-4]
[Tabla 27-5]
[Tabla 27-6
[Tabla 27-7]
[Tabla 27-8]
Los respectivos compuestos descritos en esta tabla incluyen sus tautómeros. Por ejemplo, RMN de<1>H del Ejemplo 196 es como sigue.
Tautómero mayor
RMN de<1>H (400 MHz, CDCl3) δ: 16,40 (1H, s), 12,00 (1H, s), 7,40 - 7,28 (4H, m), 7,11 - 7,04 (1H, m), 5,14 (1H, d,J =14,1 Hz), 4,47 (1H, d,J =14,1 Hz), 3,37 - 3,32 (1H, m) 2,82 - 2,76 (1H, m), 2,61 - 2,54 (1H, m), 1,76 - 1,61 (3H, m), 1,01 (3H, s).
Tautómero menor
RMN de<1>H (400 MHz, CDCl3) δ: 16,40 (1H, s), 12,18 (1H, s), 7,40 - 7,28 (4H, m), 7,11 - 7,04 (1H, m), 5,11 (1H, d,J =14,4 Hz), 4,53 (1H, d,J =14,4 Hz), 3,32 - 3,26 (1H, m), 2,84 - 2,77 (1H, m), 2,65 - 2,61 (1H, m), 1,81 - 1,70 (3H, m), 0,88 (3H, s).
Ejemplo 234
(4aR)-4-Hidroxi-4a-metil-2-oxo-1-(4,4,4-trifluorobutil)-N-[4-(trifluorometil)-2-[6-(trifluorometil)pirimidin-4-ilo]fenil]-6,7-dihidro-5H-pirrolo[1,2-b]piridazina-3-carboxamida
Fórmula 141
Se usaron (4aR)-1-[(2,4-dimetoxifenil)metil]-4-hidroxi-4a-metil-2-oxo-6,7-dihidro-5H-pirrolo[1,2-b]piridazina-3-carboxilato de metilo (Ejemplo de Referencia 12) y 1,1,1-trifluoro-4-yodobutano, y se llevaron a cabo consecutivamente operaciones similares a las de la tercera etapa del Ejemplo de Referencia 80, Ejemplo 166 y Ejemplo 21 para obtener el compuesto del título.
LCMS: m/z 612 [M+H]<+>
Tiempo de retención de HPLC: 1,63 minutos (condición de análisis SMD-TFA05)
Ejemplo 235
7-[(4aR)-4-hidroxi-4a-metil-2-oxo-3-[[4-(trifluorometil)-2-[6-(trifluorometil)piridin-3-il]fenil]carbamoil]-6,7-dihidro-5H-pirrolo[1,2-b]piridazin-1-il]heptanoato de etilo
Fórmula 142
Se usaron (4aR)-1-[(2,4-dimetoxifenil)metil]-4-hidroxi-4a-metil-2-oxo-6,7-dihidro-5H-pirrolo[1,2-b]piridazina-3-carboxilato de metilo (Ejemplo de Referencia 12) y 7-bromoheptanoato de etilo, y se llevaron a cabo operaciones similares a las del Ejemplo 234 para obtener el compuesto del título.
LCMS: m/z 657 [M+H]<+>
Tiempo de retención de HPLC: 1,70 minutos (condición de análisis QC-SMD-TFA05)
Ejemplo 236
(4aR)-4-Hidroxi-1-[8-[2-(2-metoxietoxi)etoxi]octil]-4a-metil-2-oxo-N-[4-(trifluorometil)-2-[6-(trifluorometil))pirimidina-4-il]fenil]-6,7-dihidro-5H-pirrolo[1,2-b]piridazina-3-carboxamida
Fórmula 143
Primera etapa
Fórmula 144
Se añadió yoduro de sodio a una solución de 1-bromo-8-(2-(2-metoxietoxi)etoxi)octano (1,00 g, 3,21 mmol) en acetona, y la mezcla se agitó a 60 °C durante 2 horas. Después de que la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, el precipitado se filtró para su separación y luego de que el filtrado se lavó con tiosulfato de sodio y salmuera, el producto resultante se secó sobre sulfato de sodio. Después de filtrar el producto resultante, el filtrado se concentró a presión reducida para obtener 1-yodo-8-(2-(2-metoxietoxi)etoxi)octano (1,05 g, 91 %) en forma de un aceite amarillo. Segunda etapa
Se usó (4aR)-1-[(2,4-(dimetoxifenil)metil]-4-hidroxi-4a-metil-2-oxo-6,7-dihidro-5H-pirrolo[1,2-b]piridazina-3-carboxilato de metilo (Ejemplo de Referencia 12) y el cuerpo de yodo obtenido en la primera etapa, y se llevaron a cabo operaciones similares a las del Ejemplo 234 para obtener el compuesto del título.
LCMS: m/z 732 [M+H]<+>
Tiempo de retención de HPLC: 1,76 minutos (condición de análisis QC-SMD-TFA05)
Ejemplo 237
(3S)-3-Tert-butil-N-[4-cloro-2-[6-(trifluorometil)pirimidin-4-il]fenil]-1-[(2,3-difluorofenil)metil]-4-hidroxi-2-metil-6-oxo-3H-pirimidina-5-carboxamida
Primera etapa
(2S)-3,3-Dimetil-2-[metil-[(2-metilpropan-2-il)oxicarbonil]amino]butanoato de metilo
Fórmula 145
Se disolvió ácido (S)-2-((tert-butoxicarbonil)amino)-3,3-dimetilbutanoico (11,3 g, 48,9 mmol) en N,N-dimetilformamida (114 mL), óxido de plata (34,0 g, 147 mmol) y yodometano (18,3 mL, 294 mmol) y la mezcla se agitó en una atmósfera de nitrógeno a 45 °C durante la noche. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo (200 mL) y se filtró, se añadió agua y el producto resultante se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró a presión reducida, y el residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexano/acetato de etilo) para obtener el compuesto del título (12,7 g, 100 %).
RMN de<1>H (CDCl3) δ: 4,75 (1H, s), 3,71 (3H, s), 2,94 (3H, s), 1,48 (9H, s), 1,08 (9H, s).
Segunda etapa
Clorhidrato de (S)-3,3-dimetil-2-(metilamino)butanoato de metilo
Fórmula 146
Se añadió ácido clorhídrico (una solución de dioxano, 122 mL, 489 mmol) a ((2S)-3,3-dimetil-2-[metil-[(2-metilpropan-2-il)oxicarbonil]amino] butanoato de metilo (12,69 g) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida para obtener el compuesto del título (9,58 g, 100 %).
RMN de<1>H (DMSO-D6) δ: 9,00 (1H, brs), 3,89 - 3,86 (1H, m), 3,79 (3H, s), 2,54 (3H, s), 1,02 (9H, s).
Tercera etapa
(2S)-2-[[(2,3-difluorofenil)metilidenamino]-metilamino]-3,3-dimetilbutanoato de metilo
Fórmula 147
Se disolvió clorhidrato de (S)-3,3-dimetil-2-(metilamino)butanoato de metilo (70,0 mg, 0,358 mmol) en ácido acético (3,58 mmol, 205 µL) y agua (716 µL), se añadió nitrito de sodio (33,4 mg, 0,393 mmol) a 0 °C y la mezcla se agitó en atmósfera de nitrógeno durante 1 hora. Se añadió zinc (19,7 g, 302 mmol) a la mezcla de reacción a 0 °C y se agitó la mezcla en atmósfera de nitrógeno durante 4 horas. Después de filtrar la mezcla de reacción, se añadieron metanol (3,58 mL) y 2,3-difluorobenzaldehído (39,1 µL, 0,358 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida y se diluyó con acetato de etilo, y la capa orgánica se lavó con una solución saturada de bicarbonato de sodio y salmuera, y luego el producto resultante se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró a presión reducida, y el residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexano/acetato de etilo) para obtener el compuesto del título (44,2 mg, 41 %).
LCMS: m/z 299 [M+H]<+>
Tiempo de retención de HPLC: 1,13 minutos (condición de análisis SQD-AA05)
Cuarta etapa
Éster 2-metilpropílico del ácido (3S)-3-tert-butil-1-[(2,3-difluorofenil)metil]-4-hidroxi-2-metil-6-oxo-3H-pirimidin-5-carboxílico
Fórmula 148
Se disolvió ((2S)-2-[[(2,3-difluorofenil)metilidenamino]-metilamino]-3,3-dimetilbutanoato de metilo (44,2 mg, 0,148 mmol)) en ácido clorhídrico (una solución de metanol, 442 µL), se añadió borano-piridina (29,9 µL, 0,296 mmol) a 0 °C y la mezcla se agitó en una atmósfera de nitrógeno durante 2 horas. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida y se diluyó con acetato de etilo, la capa orgánica se lavó con una solución acuosa de hidrogenofosfato dipotásico 1 N y salmuera, y la capa acuosa se separó mediante un separador de fases y se concentró a presión reducida para obtener (2S)-2-[[(2,3-difluorofenil)metilamino]-metilamino]-3,3-dimetilbutanoato de metilo como un producto crudo. El producto crudo obtenido se disolvió en acetato de etilo (750 µL) y luego se añadieron 3-isobutoxi-3-oxopropanoato (0,026 g, 0,163 mmol), piridina (35,8 µL, 0,444 mmol) y 2,4,6-trióxido de 2,4,6-tripropil-1,3,5,2,4,6-trioxatrifosfinano (una solución de acetato de etilo, 174 µL, 0,296 mmol) a 0 °C y la mezcla se agitó en una atmósfera de nitrógeno durante 1 hora. Se añadió agua a la mezcla de reacción y el producto resultante se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con una solución acuosa de hidrogenofosfato dipotásico 1 N y salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró a presión reducida para obtener (2S)-2-[[(2,3-difluorofenil)metil-[3-(2-metilpropoxi)-3-oxopropanoil]amino]-metilamino]-3,3-dimetilbutanoato de metilo como un producto crudo. El producto crudo obtenido se disolvió en N,N-dimetilformamida (750 µL), se añadió carbonato de cesio (121 mg, 0,370 mmol) y la mezcla se agitó en una atmósfera de nitrógeno a 80 °C durante 2 horas. Se añadió ácido clorhídrico 1 N a la mezcla de reacción a 0 ºC y el producto resultante se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró a presión reducida, y el residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna de fase inversa C18 (acetonitrilo/agua) para obtener el compuesto del título (48,1 mg, 79 %).
LCMS: m/z 411,5 [M+H]<+>
Tiempo de retención de HPLC: 1,03 minutos (condición de análisis SQD-AA05)
Quinta etapa
(3S)-3-Tert-butil-N-[4-cloro-2-[6-(trifluorometil)pirimidin-4-il]fenil]-1-[(23-difluorofenil)metil]-4-hidroxi-2-metil-6-oxo-3H-pirimidina-5-carboxamida
Fórmula 149
Se disolvió éster 2-metilpropílico del ácido (3S)-3-tert-butil-1-[(2,3-difluorofenil)metil]-4-hidroxi-2-metil-6-oxo-3H-piridazina-5-carboxílico (6,3 mg, 0,015 mmol) en tolueno (200 µL), se añadió 4-cloro-2-(6-(trifluorometil)pirimidin-4-il)anilina (Ejemplo de Referencia 53) (4,2 mg, 0,015 mmol), y la mezcla se calentó durante 1 hora. La mezcla de reacción se concentró y el residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna de fase inversa C18 (acetonitrilo/agua) para obtener el compuesto del título (8,0 mg, 85 %).
LCMS: m/z 610,3 [M+H]<+>
Tiempo de retención de HPLC: 1,72 minutos (condición de análisis QC-SMD-TFA05)
Ejemplo de Referencia 83
Clorhidrato de (S)-2-(etilamino)-3,3-dimetilbutanoato de metilo
Primera etapa
(2S)-2-[bencil(etil)amino]-3,3-dimetilbutanoato de metilo
Fórmula 150
Se suspendió clorhidrato de (2S)-2-amino-3,3-dimetilbutanoato de metilo (5,27 g, 29,0 mmol) en dicloroetano (250 mL), y luego se añadieron benzaldehído (2,93 mL, 29,0 mmol) y triacetoxihidroborato de sodio (12,3 g), 58,0 mmol) y la mezcla se agitó en una atmósfera de nitrógeno a temperatura ambiente durante 10 horas. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo (200 mL) y se filtró, se añadió agua y el producto resultante se extrajo con acetato de etilo. Se añadió una solución saturada de bicarbonato de sodio a la mezcla de reacción a 0 °C y la mezcla se extrajo con diclorometano. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró a presión reducida para obtener éster metílico de (2S)-2-(bencilamino)-3,3-dimetilbutanoato (6,82 g) como un producto crudo. Una parte del producto crudo obtenido (2,00 g, 8,50 mmol) se disolvió en diclorometano (42,5 mL), se añadieron acetaldehído (2,39 mL, 42,5 mmol) y triacetoxihidroborato de sodio (3,60 g, 17,0 mmol) y la mezcla se agitó en atmósfera de nitrógeno a temperatura ambiente durante 24 horas. Se añadió una solución saturada de dicarbonato de sodio a la mezcla de reacción a 0 ºC y la mezcla se extrajo con diclorometano. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró a presión reducida, y el residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexano/acetato de etilo) para obtener el compuesto del título (1,65 g, 88 %).
LCMS: m/z 264,3 [M+H]<+>
Tiempo de retención de HPLC: 1,14 minutos (condición de análisis SMD-TFA05)
Segunda etapa
Clorhidrato de (S)-3,3-dimetil-2-(metilamino)butanoato de metilo
Fórmula 151
Se disolvió (2S)-2-[bencil(etil)amino]-3,3-dimetilbutanoato de metilo (1,64 g, 6,23 mmol) en acetato de etilo (6,23 mL), se añadió hidróxido de paladio-carbono (20 % en peso, 328 mg) y la mezcla se agitó en una atmósfera de hidrógeno a temperatura ambiente durante 6 horas. La mezcla de reacción se filtró, se añadió ácido clorhídrico (una solución de dioxano, 4,67 mL, 18,7 mmol) y luego el producto resultante se concentró a presión reducida para obtener el compuesto del título (922 mg, 71 %).
RMN de<1>H (DMSO-D6) δ: 8,98 (1H, brs), 8,76 (1H, brs), 3,88 (1H, d,J =10,0 Hz), 3,78 (3H, s), 2,94 (2H, q,J =6,0 Hz), 1,22 (3H, t,J =7,3 Hz), 1,04 (9H, s).
Ejemplo de Referencia 84
(2S)-3,3-dimetil-2-(2,2,2-trifluoroetilamino)butanoato de metilo
Fórmula 152
Se suspendió clorhidrato de (2S)-2-amino-3,3-dimetilbutanoato de metilo (1,00 g, 5,50 mmol) en tetrahidrofurano (250 mL), y luego se añadieron ácido trifluorometanosulfónico 2,2,2-trifluoroetilo (1,59 mL, 11,0 mmol) y diisopropiletilamina (4,79 mL, 27,5 mmol) y la mezcla se agitó en una atmósfera de nitrógeno a 60 °C durante 27 horas. Después de enfriar la mezcla a temperatura ambiente, se filtró la mezcla de reacción, se añadió ácido clorhídrico concentrado, el producto resultante se concentró a presión reducida y el residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna de fase inversa C18 (acetonitrilo/agua) para obtener el compuesto del título como una solución de acetonitrilo/agua. LCMS: m/z 228,3 [M+H]<+>
Tiempo de retención de HPLC: 1,19 minutos (condición de análisis SMD-TFA05)
Ejemplo de Referencia 85
Clorhidrato de 1-(metilamino)ciclobutanocarboxilato de metilo
Primera etapa
1-((tert-butoxicarbonil)(metil)amino)ciclobutanocarboxilato de metilo
Fórmula 153
Se disolvió ácido 1-((tert-butoxicarbonil)amino)ciclobutanocarboxílico (1,00 g, 4,65 mmol) en N,N-dimetilformamida (9,29 mL), y luego se añadieron hidruro sódico (55 %, 0,61 g, 13,9 mmol) y yoduro de metilo (1,45 mL, 23,3 mmol) a 0 ºC y la mezcla se agitó en una atmósfera de nitrógeno a temperatura ambiente durante 3 horas. Se añadió una solución acuosa de ácido clorhídrico 1 N a la mezcla de reacción a 0 ºC y la mezcla se extrajo con éter dietílico. La capa orgánica se lavó con agua, una solución saturada de bicarbonato de sodio, una solución acuosa al 10 % en peso de tiosulfato de sodio y salmuera, la capa acuosa se separó mediante un separador de fases, el producto resultante se concentró a presión reducida y el residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexano/acetato de etilo) para obtener el compuesto del título (1,13 g, 100 %).
LCMS: m/z 266,3(M+Na]<+>
Tiempo de retención de HPLC: 0,92 minutos (condición de análisis SQD-AA05)
Segunda etapa
Clorhidrato de 1-(metilamino)ciclobutanocarboxilato de metilo
Fórmula 154
De manera similar a la segunda etapa del Ejemplo 237, el compuesto del título se sintetizó a partir de 1-((tertbutoxicarbonil)(metil)amino)ciclobutanocarboxilato de metilo.
RMN de<1>H (DMSO-D6) δ: 9,97 (2H, brs), 3,86 (3H, s), 2,60 - 2,57 (2H, m), 2,50 - 2,46 (5H, m), 2,06 - 2,03 (2H, m).
Ejemplo de Referencia 86
1-(Metilamino)ciclobutanocarboxilato de metilo 4-toluenosulfonato
Se disolvió clorhidrato de 1-(metilamino)ciclobutanocarboxilato de metilo (1,39 g, 7,75 mmol) en acetato de etilo (15 mL) y luego se añadió monohidrato de 4-toluenosulfonato (1,47 g, 7,75 mmol), la mezcla se concentró a presión reducida, se añadió acetato de etilo (15 mL) y el producto resultante se filtró para obtener el compuesto del título (1,96 g, 80 %).
RMN de<1>H (DMSO-D6) δ: 9,10 (2H, brs), 7,48 (2H, d,J =7,9 Hz), 7,12 (2H, d,J =7,9 Hz), 3,82 (3H, s), 2,56 - 2,31 (7H, m), 2,29 (3H, s), 2,05 - 1,99 (2H, m).
Ejemplo de Referencia 87
Clorhidrato de 1-(metilamino)ciclopentanocarboxilato de metilo
Fórmula 156
De manera similar a las etapas primera y segunda del Ejemplo de Referencia 85, el compuesto del título se sintetizó a partir de ácido 1-((tert-butoxicarbonil)amino)ciclopentanocarboxílico.
RMN de<1>H (DMSO-D6) δ: 9,71 (2H, s), 3,79 (3H, s), 3,34 (3H, s), 2,20 - 2,13 (2H, m), 2,05 - 1,98 (2H, m), 1,89 - 1,86 (2H, m), 1,74 - 1,71 (2H, m).
Ejemplo de Referencia 88
1-(metilamino)ciclopentanocarboxilato de metilo 4-toluenosulfonato
Fórmula 157
Se disolvió clorhidrato de 1-(metilamino)ciclopentanocarboxilato de metilo (1,50 g, 7,75 mmol) en acetato de etilo (15 mL) y luego se añadió monohidrato de 4-toluenosulfonato (1,47 g, 7,75 mmol), la mezcla se concentró a presión reducida, se añadió acetato de etilo (15 mL) y el producto resultante se filtró para obtener el compuesto del título (2,00 g, 78 %).
RMN de<1>H (DMSO-D6) δ: 9,18 (2H, brs), 7,48 (2H, d,J =7,9 Hz), 7,11 (2H, d,J =7,9 Hz), 3,79 (3H, s), 2,57 (3H, brs), 2,29 (3H, s), 2,24 - 2,10 (2H, m), 1,99 - 1,86 (2H, m), 1,86 - 1,65 (2H, m).
Ejemplo de Referencia 89
Clorhidrato de 1-(metilamino)ciclohexanocarboxilato de metilo
Fórmula 158
De manera similar a las etapas primera y segunda del Ejemplo de Referencia 85, el compuesto del título se sintetizó a partir del ácido 1-(tert-butoxicarbonil)amino)ciclohexanocarboxílico.
RMN de<1>H (DMSO-D6) δ: 9,43 (2H, s), 3,84 (3H, s), 2,51 (3H, s), 2,15 - 2,12 (2H, m), 1,77 - 1,73 (4H, m), 1,58 - 1,55 (1H, m), 1,47 - 1,44 (2H, m), 1,35 - 1,29 (1H, m).
LCMS m/z 172,5 [M+H]<+>
Tiempo de retención de HPLC: 0,52 minutos (condición de análisis SMD-TFA05)
Ejemplo de Referencia 90
Clorhidrato de 2-etil-2-(metilamino)butanoato de metilo
Primera etapa
Éster metílico de 2-(((benciloxi)carbonil)amino)-2-etilbutanoato
Fórmula 159
Se disolvió 2-etil-2-(metoxicarbonil)butanoato (307,0 mg, 1,76 mmol) en tolueno (11,7 mL), y luego se añadieron trietilamina (295 µL, 2,12 mmol) y azida de difenilfosforilo (458 µL, 2,12 mmol), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1,5 horas y a 95 °C durante 0,5 horas. Se añadió alcohol bencílico (1,1 mL, 10,6 mmol) y la mezcla se agitó a 95 °C durante la noche. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida, se diluyó con éter dietílico y el producto resultante se lavó con ácido clorhídrico 1 N, una solución saturada de bicarbonato de sodio y salmuera. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (acetato de etilo/hexano) para obtener el compuesto del título (488,1 mg, 99 %).
LCMS: m/z 280 [M+H]<+>
Tiempo de retención de HPLC: 1,11 minutos (condición de análisis SMD-TFA05)
Segunda etapa
2-(((Benciloxi)carbonil)(metil)amino)-2-etilbutanoato de metilo
Fórmula 160
Después de que se añadió una solución de 2-(((benciloxi)carbonil)amino)-2-etilbutanoato de metilo (481,3 mg, 1,72 mmol) en N,N-dimetilformamida (3,4 mL) a hidruro de sodio (83 mg, 3,45 mmol) a 0 °C, se añadió yoduro de metilo (269 µL, 4,31 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción se diluyó con éter dietílico y se lavó con ácido clorhídrico 1 N, agua, una solución saturada de bicarbonato de sodio, una solución acuosa de tiosulfato de sodio y salmuera. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (acetato de etilo/hexano) para obtener el compuesto del título (438,5 mg, 87 %).
LCMS: m/z 294 [M+H]<+>
Tiempo de retención de HPLC: 1,14 minutos (condición de análisis SMD-TFA05)
Tercera etapa
Clorhidrato de 2-etil-2-(metilamino)butanoato de metilo
Fórmula 161
Se añadió paladio-carbono (10 % en peso, 15,8 mg) a una solución de 2-(((benciloxi)carbonil)(metil)amino)-2-etilbutanoato de metilo (434,5 mg, 1,48 mmol) en metanol (7,4 mL) y la mezcla se agitó en una atmósfera de hidrógeno a temperatura ambiente durante 1 hora. Se añadió una solución de ácido clorhídrico-metanol (0,5 M, 14,8 mL) a la mezcla de reacción y el producto resultante se filtró y se concentró a presión reducida para obtener el compuesto del título (281,9 mg, 97 %).
RMN de 1H (CD3OD) δ: 3,92 (3H, s), 3,34 (1H, m), 2,69 (3H, s), 2,04 (4H, m), 0,99 (6H, t).
LCMS: m/z 160 [M+H]<+>
Tiempo de retención de HPLC: 0,49 minutos (condición de análisis SMD-TFA05)
Ejemplo de Referencia 91
4-Cloro-5-metil-6-(trifluorometil)pirimidina
Primera etapa
5-Metil-6-(trifluorometil)pirimidin-4(3H)-ona
Fórmula 162
Se disolvieron 4,4,4-trifluoro-2-metil-3-oxobutanoato de etilo (200 mg, 1,01 mmol) y clorhidrato de formamidina (122 mg, 1,51 mmol) en etanol (2,0 mL) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Se añadió etóxido de sodio (172 mg, 2,52 mmol) y la mezcla se agitó a 80 °C durante 4 horas. Se añadieron ácido clorhídrico 1 N y agua a la mezcla de reacción y el producto resultante se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo resultante se lavó con éter dietílico para obtener el compuesto del título (158 mg, 88 %).
LCMS: m/z 179 [M+H]<+>
Tiempo de retención de HPLC: 0,46 minutos (condición de análisis SQD-FA05)
Segunda etapa
4-Cloro-5-metil-6-(trifluorometil)pirimidina
Fórmula 163
Se añadió cloruro de fosforilo (1,06 mL, 11,4 mmol) a 5-metil-6-(trifluorometil)pirimidin-4(3H)-ona (135 mg, 0,758 mmol) y la mezcla se agitó a 100 °C durante 1 hora. Se añadió una solución saturada de bicarbonato de sodio a la mezcla de reacción y el producto resultante se extrajo con diclorometano. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró a presión reducida para obtener el compuesto del título como un producto crudo.
LCMS: m/z 197 [M+H]<+>
Tiempo de retención de HPLC: 0,95 minutos (condición de análisis SMD-TFA05)
Ejemplo de Referencia 92
4,5-Dicloro-6-(trifluorometil)pirimidina
Primera etapa
5-Cloro-6-(trifluorometil)pirimidin-4(3H)-ona
Fórmula 164
Se disolvieron 6-(trifluorometil)pirimidin-4(3H)-ona (1,0 g, 6,1 mmol) y N-clorosuccinimida (1,1 g, 7,9 mmol) en N,Ndimetilformamida (5,0 mL) y la mezcla se agitó a 50 °C durante 9 horas. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo y se lavó con agua y salmuera. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna de fase inversa C18 (agua/acetonitrilo, 0,1 % de ácido fórmico) para obtener el compuesto del título (368,5 mg, 31 %).
LCMS: m/z 199 [M+H]<+>
Tiempo de retención de HPLC: 0,68 minutos (condición de análisis SMD-TFA05)
Segunda etapa
4,5-Dicloro-6-(trifluorometil)pirimidina
Fórmula 165
Se añadió cloruro de fosforilo (1,4 mL, 15,1 mmol) a 5-cloro-6-(trifluorometil)pirimidin-4(3H)-ona (150,0 mg, 0,756 mmol)), y la mezcla se agitó a 100 °C durante 1,5 horas. Se añadió agua helada a la mezcla de reacción y se extrajo con diclorometano, la capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró a presión reducida para obtener el compuesto del título (121,5 mg) como un producto crudo.
LCMS: m/z 217 [M+H]<+>
Tiempo de retención de HPLC: 1,03 minutos (condición de análisis SMD-TFA05)
Ejemplo de Referencia 93
4-cloro-2-(6-cloropirimidin-4-il)anilina
Fórmula 166
Se añadió dioxano (9,6 mL) a éster de pinacol del ácido 2-amino-4-cloro-fenilborónico (608 mg, 2,4 mmol), 4,6-dicloropiridina (892 mg, 6,0 mmol), tetraquis(trifenilfosfina)paladio (138 mg, 0,12 mmol) y fosfato de potasio (2,03 g, 9,6 mmol), y la mezcla se agitó a 90 °C durante 3 horas. La mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se concentró a presión reducida y el residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (acetato de etilo/hexano) para obtener el compuesto del título (349,6 mg, 59 %).
LCMS: m/z 240 [M+H]<+>
Tiempo de retención de HPLC: 1,14 minutos (condición de análisis SMD-TFA05)
Los derivados y haluros del ácido borónico descritos en la siguiente Tabla se usaron para sintetizar los compuestos intermedios de anilina descritos en la siguiente Tabla llevando a cabo operaciones similares a las del Ejemplo de Referencia 93.
[Tabla 28]
Ejemplo de Referencia 99
6-(2-amino-5-clorofenil)pirimidina-4-carbonitrilo
Fórmula 167
Se usó 4-cloro-2-(6-cloropirimidin-4-il)anilina y se llevaron a cabo operaciones similares a las del Ejemplo de Referencia 63 para sintetizar el compuesto del título.
LCMS: m/z 265 [M+H]<+>
Tiempo de retención de HPLC: 1,16 minutos (condición de análisis SMD-TFA05)
Ejemplo de Referencia 100
6-(2-Amino-5-clorofenil)-5-metilpirimidina-4-carbonitrilo
Fórmula 168
Se usó 4-cloro-2-(6-cloropirimidin-4-il)anilina y se llevaron a cabo operaciones similares a las del Ejemplo de Referencia 63 para sintetizar el compuesto del título.
LCMS: m/z 245 [M+H]<+>
Tiempo de retención de HPLC: 0,75 minutos (condición de análisis SQD-FA05)
Ejemplos 238 a 300
Los reactivos de anilina apropiados de los Ejemplos de Referencia 94 a 100 descritos en la Tabla 30, los derivados de benzaldehído apropiados del Ejemplo de Referencia 3 y los conocidos de la literatura o comercializados, y las aminas apropiadas de los Ejemplos de Referencia 85 a 90 y los conocidos de la literatura o comercializados se utilizaron para sintetizar los compuestos descritos en la siguiente Tabla realizando operaciones similares a las de las etapas tercera a quinta del Ejemplo 237.
Condición de purificación: HPLC
Fase móvil: MeCN/agua (sin aditivos), MeCN/agua (0,1 % de ácido fórmico), MeCN/agua (0,1 % de NEt3) o CHCl3Columna:
YMC-Actus ODS-A (l x d 100 × 20 mm, S - 5 µm, 12 nm)
YMC-Actus Triart C18 (l x d 100 × 30 mm, S - 5 µm, 12 nm)
YMC-Actus Triart C18 (l x d 50 × 30 mm, S - 5 µm, 12 nm)
JAI JAIGEL-H (l x d 500 × 20 mm, GPC)
[Tabla 29-1]
[Tabla 29-2]
[Tabla 29-3]
[Tabla 29-4]
[Tabla 29-5]
[Tabla 29-6]
[Tabla 29-7]
Ejemplo de Referencia 101
2-(2,3-difluorobencil)-5-hidroxi-6,6-dimetil-3-oxo-1-fenil-1,2,3,6-tetrahidropiridazina-4-carboxilato de metilo Primera etapa
Fórmula 169
Se disolvieron fenilhidracina (0,76 g, 7,1 mmol) y 2-bromo-2-metilpropionato de etilo (1,93 g, 9,9 mmol) en N,N-diisopropiletilamina (1,00 g, 7,8 mmol) y la mezcla se agitó y calentó bajo atmósfera de nitrógeno a 110 °C durante 4 horas. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente, se concentró a presión reducida y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró a presión reducida para obtener un producto crudo. Al producto crudo obtenido se le añadieron metanol (6 mL) y 2,3-difluoro-benzaldehído (0,77 mL, 7,1 mmol) y la mezcla se agitó en una atmósfera de nitrógeno a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida y el residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna de fase inversa C-18 sobre gel de sílice (0,1 % de ácido fórmico en agua/0,1 % de ácido fórmico en acetonitrilo) para obtener 2-(2-(2,3-difluorobenciliden)-1-fenilhidrazinil)-2-metilpropanoato de etilo (0,51 g, 21 %) como un aceite amarillo.
LCMS: m/z 347 [M+H]<+>
Tiempo de retención de HPLC: 1,12 minutos (condición de análisis SQD-FA05)
Segunda etapa
Fórmula 170
Se usó 2-(2-(2,3-difluorobenciliden)-1-fenilhidrazinil)-2-metilpropanoato de etilo obtenido en la primera etapa, y se llevaron a cabo operaciones similares a las del Ejemplo de Referencia 1-2 para obtener el compuesto del título (0,38 g, 65 %) como aceite amarillo.
LCMS: m/z 403 [M+H]<+>
Tiempo de retención de HPLC: 0,97 minutos (condición de análisis SQD-FA05)
Ejemplo de Referencia 102
6-(2,3-difluorobencil)-9-hidroxi-5-metil-7-oxo-5,6-diazaespiro[3.5]non-8-eno-8-carboxilato de metilo
Primera etapa
Fórmula 171
Se disolvieron metilhidracina (0,10 g, 2,17 mmol) y 1-bromociclobutanocarboxilato de etilo (0,23 g, 1,1 mmol) en N,N-diisopropiletilamina (0,30 g, 2,3 mmol), y la mezcla se agitó y se calentó en una atmósfera de nitrógeno a 110 °C durante 15 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se filtró, se concentró a presión reducida y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró a presión reducida para obtener un producto crudo. El producto crudo obtenido se añadió a la mezcla de reacción y luego se añadieron metanol (2 mL) y 2,3-difluoro-benzaldehído (0,12 mL, 1,1 mmol) y la mezcla se agitó en una atmósfera de nitrógeno a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida y el residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna de fase inversa C-18 sobre gel de sílice (0,1 % de ácido fórmico en agua/0,1 % de ácido fórmico en acetonitrilo) para obtener 1-(2-(2,3-difluorobenciliden)-1-metilhidrazinil)ciclobutanocarboxilato de etilo (36 mg, 11 %) como aceite incoloro.
LCMS: m/z 297 [M+H]<+>
Tiempo de retención de HPLC: 1,15 minutos (condición de análisis SQD-FA05)
Fórmula 172
Se usó 1-(2-(2,3-difluorobenciliden)-1-metilhidrazinil)ciclobutanocarboxilato de etilo obtenido en la primera etapa, y se llevaron a cabo operaciones similares a las de la segunda etapa del Ejemplo de Referencia 101 para obtener el compuesto del título (50 mg, 78 %) como aceite rojo.
LCMS: m/z 353 [M+H]<+>
Tiempo de retención de HPLC: 0,93 minutos (condición de análisis SQD-FA05)
Ejemplo de Referencia 103
2-(2,3-difluorobencil)-5-hidroxi-1,6,6-trimetil-3-oxo-1,2,3,6-tetrahidropiridazina-4-carboxilato de metilo
Primera etapa
Fórmula 173
Se disolvieron metilhidracina (0,46 g, 10,0 mmol) y 2-bromo-2-metilpropionato de etilo (1,07 g, 5,5 mmol) en tetrahidrofurano (5,0 mL), y luego se añadió N,N-diisopropiletilamina (0,84 g, 6,5 mmol) y la mezcla se agitó y se calentó en una atmósfera de nitrógeno a 60 ºC durante 66 horas. Después de que la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se añadieron metanol (60 mL) y 2,3-difluoro-benzaldehído (0,55 mL, 5,0 mmol) a la mezcla de reacción y la mezcla se agitó en una atmósfera de nitrógeno a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida y el residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna de fase inversa C-18 sobre gel de sílice (0,1 % de ácido fórmico en agua/0,1 % de ácido fórmico en acetonitrilo) para obtener 2-[2-(2) de etilo.,3-difluorobenciliden)-1-metilhidrazinil]-2-metilpropionato (0,8 g, 56 %) como aceite incoloro. LCMS: m/z 285 [M+H]<+>
Tiempo de retención de HPLC: 1,00 minuto (condición de análisis SQD-FA05)
Segunda etapa
Fórmula 174
Se usó 2-[2-(2,3-difuorbenciliden)-1-metilhidrazinil]-2-metilpropionato de etilo obtenido en la primera etapa, y se llevaron a cabo operaciones similares a las de la segunda etapa del Ejemplo de Referencia 101 para obtener el compuesto del título (650 mg, 68 %) como un aceite amarillo.
LCMS: m/z 341 [M+H]<+>
Tiempo de retención de HPLC: 0,81 minutos (condición de análisis SQD-FA05)
Los reactivos de anilina apropiados y los compuestos intermedios de éster apropiados de los Ejemplos de Referencia 101 a 103 se usaron para sintetizar los compuestos descritos en la siguiente Tabla llevando a cabo operaciones similares a las de la quinta etapa del Ejemplo 237.
[Tabla 30-1]
[Tabla 30-2]
Ejemplo 313
2-[[2,3-Difluoro-4-(2-morfolin-4-iletoxi)fenil]metil]-5-hidroxi-1,6,6-trimetil-3-oxo-N-[4-(trifluorometil)-2-[6-(trifluorometil) pirimidin-4-il]fenil]piridazinc-4-carboxamida
Primera etapa
Fórmula 175
Se usaron metilhidracina, 2-bromo-2-metilpropionato de etilo y el reactivo aldehído sintetizado en el Ejemplo de Referencia 3, y se llevaron a cabo operaciones similares a las de la primera etapa del Ejemplo de Referencia 103 para obtener 2-(2-(2,3-difluoro-4-(2-morfolinoetoxi)benciliden)-1-metilhidrazinil)-2-metilpropanoato de etilo.
LCMS: m/z 414 [M+H]<+>
Tiempo de retención de HPLC: 0,96 minutos (condición de análisis SMD-TFA05)
Segunda etapa
Fórmula 176
Se disolvió 2-(2-(2,3-difluoro-4-(2-morfolinoetoxi)benciliden)-1-metilhidrazinil)-2-metilpropanoato de etilo (50 mg, 0,12 mmol) obtenido en la primera etapa en una solución de ácido clorhídrico al 10 % en metanol (1,8 mL), borano-piridina (28 mg, 0,30 mmol) a 0 °C y la mezcla se agitó durante 1,5 horas. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida, se añadió una solución acuosa de hidrogenofosfato dipotásico 1N y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se filtró, y el disolvente se destiló a presión reducida para obtener 2-(2-(2,3-difluoro-4-(2-morfolinoetoxi)bencil)-1-metilhidrazinil)-2-metilpropanoato de etilo como un producto crudo.
LCMS: m/z 416 [M+H]<+>
Tiempo de retención de HPLC: 0,63 minutos (condición de análisis SMD-TFA05)
Tercera etapa
Fórmula 177
El producto crudo de 2-(2-(2,3-difluoro-4-(2-morfolinoetoxi)bencil)-1-metilhidrazinil)-2-metilpropanoato de etilo obtenido en la segunda etapa se disolvió en acetato de etilo (800 µL), y luego se añadieron el reactivo de ácido carboxílico sintetizado en la primera etapa del Ejemplo de Referencia 82, piridina (20 µL, 0,242 mmol) y 2,4,6-trióxido de 2,4,6-tripropil-1,3,5,2,4,6-trioxatrifosfinano (una solución de acetato de etilo, 92 µL, 0,145 mmol) a 0 °C y la mezcla se agitó en una atmósfera de nitrógeno durante la noche. Se añadió agua a la mezcla de reacción y el producto resultante se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró a presión reducida para obtener 2-(2-(2,3-difluoro-4-(2-morfolinoetoxi)bencil)-1-metil-2-(3-oxo-3-((4-(trifluorometil)-2-(6-(trifluorometil)pirimidin-4-il)fenil)amino)propanoil)hidrazinil)-2-metilpropanoato de etilo como un producto crudo.
LCMS: m/z 791 [M+H]<+>
Tiempo de retención de HPLC: 1,19 minutos (condición de análisis SMD-TFA05)
Cuarta etapa
Fórmula 178
Se usó 2-(2-(2,3-difluoro-4-(2-morfolinoetoxi)bencil)-1-metil-2-(3-oxo-3-((4-(trifluorometil)-2-(6-(trifluorometil)pirimidin-4-il)fenil)amino)propanoil)hidrazinil)-2-metilpropanoato de etilo obtenido en la tercera etapa, y se llevaron a cabo operaciones similares a las de la tercera etapa del Ejemplo de Referencia 1-1 para sintetizar el compuesto del título (35,1 mg, 39 % de rendimiento en tres etapas).
LCMS: m/z 745 [M+H]<+>
Tiempo de retención de HPLC: 1,27 minutos (condición de análisis QC-SMD-TFA05)
Ejemplo 314
2-[[2,3-Difluoro-4-(2-morfolin-4-iletoxi)fenil]metil]-5-hidroxi-1,6,6-trimetil-3-oxo-N-[4-(trifluorometil)-2-[6-(trifluorometil)piridin-3-il]fenil]piridazina-4-carboxamida
Fórmula 179
Se usaron 2-(2-(2,3-difluoro-4-(2-morfolinoetoxi)bencil)-1-metilhidrazinil)-2-metilpropanoato de etilo sintetizado en la segunda etapa del Ejemplo 313 y el reactivo de ácido carboxílico sintetizado en la primera etapa del Ejemplo de Referencia 81, y se llevaron a cabo operaciones similares a las del Ejemplo 313 para sintetizar el compuesto del título (36,6 mg, 41 % de rendimiento en tres etapas).
LCMS: m/z 744 [M+H]<+>
Tiempo de retención de HPLC: 1,28 minutos (condición de análisis QC-SMD-TFA05)
Ejemplo 315
2-[[2,3-Difluoro-4-(3-morfolin-4-ilprop-1-inil)fenil]metil]-5-hidroxi-1,6,6-trimetil-3-oxo-N-[4-(trifluorometil)-2-[6-(trifluorometil)pirimidin-4-il]fenil]piridazina-4-carboxamida
Primera etapa
Fórmula 180
Se usaron 2,3-difluoro-4-yodobenzaldehído y 3-isobutiloxi-3-oxopropionato, y se llevaron a cabo operaciones similares a las de la primera y segunda etapa del Ejemplo de Referencia 103 para sintetizar 2-(2,3-difluoro-4-yodobencil)-5-hidroxi-1,6,6-trimetil-3-oxo-1,2,3,6-tetrahidropiridazina-4-carboxilato de isobutilo.
LCMS: m/z 509 [M+H]<+>
Tiempo de retención de HPLC: 1,10 minutos (condición de análisis SQD-FA05)
Segunda etapa
Fórmula 181
Se usaron éster isobutílico del ácido (2-(2,3-difluoro-4-yodobencil)-5-hidroxi-1,6,6-trimetil-3-oxo-1,2,3,6tetrahidropiridazina-4-carboxílico sintetizado en la primera etapa y 4-(trifluorometil)-2-(6-(trifluorometil)pirimidin-4-il)anilina (Ejemplo de Referencia 50), y se llevaron a cabo operaciones similares a las de la quinta etapa del Ejemplo 237 para sintetizar 2-(2,3-difluoro-4-yodobencil)-5-hidroxi-1,6,6-trimetil-3-oxo-N-(4-(trifluorometil)-2-(6-(trifluorometil)pirimidin-4-ilo)fenil)-1,2,3,6-tetrahidropiridazina-4-carboxamida.
LCMS: m/z 742 [M+H]<+>
Tiempo de retención de HPLC: 1,25 minutos (condición de análisis SQD-FA05)
Tercera etapa
Fórmula 182
Se usaron el cuerpo de yodo sintetizado en la segunda etapa y 4-(prop-2-in-1-il)morfolina, y se llevaron a cabo operaciones similares a las del Ejemplo 123 para sintetizar el compuesto del título.
LCMS: m/z 739 [M+H]<+>
Tiempo de retención de HPLC: 1,31 minutos (condición de análisis QC-SMD-TFA05)
Ejemplo 316
N-[4-Cloro-2-[6-(trifluorometil)pirimidin-4-il]fenil]-2-[[2,3-difluoro-4-(3-morfolin-4-ilprop-1-inil)fenilo]metil]-5-hidroxi-1,6, 6-trimetil-3-oxopiridazina-4-carboxamida
Fórmula 183
Se usó el reactivo de anilina sintetizado en el Ejemplo de Referencia 53 y se llevaron a cabo operaciones similares a las del Ejemplo 315 para sintetizar el compuesto del título.
LCMS: m/z 705 [M+H]<+>
Tiempo de retención de HPLC: 1,29 minutos (condición de análisis QC-SMD-TFA05)
Ejemplo 317
6-[[2,3-Difluoro-4-(2-morfolin-4-iletoxi)fenil]metil]-9-hidroxi-5-metil-7-oxo-N-[4-(trifluorometil)-2-[6-(trifluorometil) pirimidin-4-il]fenil]-5,6-diazaespiro[3,5]non-8-eno-8-carboxamida
Primera etapa
1-[[[2,3-difluoro-4-(2-morfolin-4-iletoxi)fenil]metilidenamino]-metilamino]ciclobutano-1-carboxilato de metilo
Se disolvió clorhidrato de 1-(metilamino)ciclobutanocarboxilato de metilo (Ejemplo de Referencia 85) (300 mg, 1,67 mmol) en ácido acético (16,7 mmol, 956 µL) y agua (956 µL), y luego se añadió nitrito de sodio (132 mg, 1,91 mmol) a 0 ºC y la mezcla se agitó en una atmósfera de nitrógeno durante 30 minutos. Se añadió zinc (1,09 g, 16,7 mmol) a la mezcla de reacción a 0 ºC y la mezcla se agitó en una atmósfera de nitrógeno durante 1,5 horas. Después de filtrar la mezcla de reacción, se añadieron metanol (9,56 mL) y 2,3-difluoro-4-(2-morfolinoetoxi)benzaldehído (324 mg, 1,19 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida y se diluyó con acetato de etilo, la capa orgánica se lavó con una solución acuosa 1 M de hidrogenofosfato dipotásico y salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró a presión reducida, y el residuo resultante se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (aminosílice, hexano/acetato de etilo) para obtener el compuesto del título (402 mg, 82 %).
LCMS: m/z 412 [M+H]<+>
Tiempo de retención de HPLC: 0,91 minutos (condición de análisis SMD-TFA05)
Segunda etapa
1-[[[2,3-difluoro-4-(2-morfolin-4-iletoxi)fenil]metil-[3-oxo-3-[4-trifluorometil)-2-[6-(trifluorometil)pirimidin-4-il]anilino] propanoil]amino]-metilamino]ciclobutano-1-carboxilato de metilo
Fórmula 185
Se disolvió 1-[[[2,3-difluoro-4-(2-morfolin-4-iletoxi)fenil]metilidenamino]-metilamino]ciclobutano-1-carboxilato de metilo (27,5 g, 66,9 mmol) en acetato de etilo (158 mL) y luego se añadió ácido clorhídrico (una solución de acetato de etilo 4 M, 158 mL) a 0 °C y la mezcla se agitó en una atmósfera de nitrógeno durante 10 minutos. Se añadió 5-etil-2-metilpiridina borano (19,9 mL, 134 mmol) a la mezcla de reacción a 0 ºC y la mezcla se agitó en una atmósfera de nitrógeno durante 30 minutos. Después de añadir a la mezcla de reacción una solución acuosa de hidróxido de sodio (5 M, 115 mL) y una solución acuosa de fosfato de potasio (1 M, 50,0 mL), la mezcla se diluyó con acetato de etilo, la capa orgánica se lavó con solución acuosa de hidrogenofosfato dipotásico 1 M y salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró a presión reducida para obtener 1-[[[2,3-difluoro-4-(2-morfolin-4-iletoxi)fenil]metilamino]- metilamino]ciclobutano-1-carboxilato de metilo como un producto crudo.
El producto crudo obtenido y el 3-oxo-3-[4-(trifluorometil)-2-[6-(trifluorometil)pirimidin-4-il]anilino]propanoato (Primera Etapa del Ejemplo de Referencia 82) (27,6 g, 70,2 mmol) se disolvieron en acetato de etilo (279 mL) y N,N-dimetilformamida (139 mL), y luego se añadieron piridina (5,40 mL, 66,9 mmol) y 2,4,6-trióxido de 2,4,6-tripropil-1,3,5,2,4,6-trioxatrifosfinano (una solución de acetato de etilo 1,7 M, 79,0 mL, 134 mmol) a 0 °C y la mezcla se agitó en una atmósfera de nitrógeno durante 30 minutos. Se añadió salmuera a la mezcla de reacción y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con una solución acuosa de hidrogenofosfato dipotásico 1 M y salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró a presión reducida para obtener el compuesto del título (1,15 g, 100 %).
LCMS: m/z 789,1 [M+H]<+>
Tiempo de retención de HPLC: 1,01 minutos (condición de análisis SMD-FA05)
Tercera etapa
6-[[2,3-Difluoro-4-(2-morfolin-4-iletoxi)fenil]metil]-9-hidroxi-5-metil-7-oxo-N-[4-(trifluorometil)-2-[6-(trifluorometil) pirimidin-4-il]fenil]-5,6-diazaespiro[3.5]non-8-eno-8-carboxamida
Se disolvió 1-[[[2,3-difluoro-4-(2-morfolin-4-iletoxi)fenil]metil-[3-oxo-3-[4-(trifluorometil)-2-[6-(trifluorometil)pirimidin-4-il]anilino]propanoil]amino]-metilamino]ciclobutano-1-carboxilato de metilo (1,14 g, 1,45 mmol) en metanol (7,27 mL) y N,N-dimetilformamida (7,27 mL), y luego se añadió carbonato de potasio (602 mg, 4,36 mmol) y la mezcla se agitó en una atmósfera de nitrógeno a temperatura ambiente durante 1,5 horas. Se añadieron ácido fórmico y agua a la mezcla de reacción y la mezcla se purificó mediante cromatografía en columna de fase inversa C18 (metanol/agua) para obtener el compuesto del título (840 mg, 76 %).
LCMS: m/z 757,4 [M+H]<+>
Tiempo de retención de HPLC: 1,27 minutos (condición de análisis SMD-TFA05)
Aunque existen tautómeros de algunos de los compuestos del título, se pueden observar isómeros en algunos casos y no en otros de acuerdo con el tipo de disolvente para la medición. Por ejemplo, RMN de<1>H y RMN de<13>C de los tautómeros mayores en cloroformo-D son los siguientes.
Ejemplo 317: Tautómero mayor
RMN de<1>H (CDCl3) δ: 16,58 (1H, s), 12,81 (1H, s), 9,60 (1H, s), 8,50 (1H, d,J =8,6 Hz), 7,95 (1H, s), 7,90 (1H, d,J =1,6 Hz), 7,80 (1H, dd,J =8,6, 1,6 Hz), 7,02 (1H, ddd,J =8,6,JCF= 7,2, 1,6 Hz), 6,72 (1H, ddd,J =8,6,JCF= 7,2, 1,6 Hz), 5,06 (1H, brs), 4,20 (1H, brs), 4,20 (2H, t,J =5,5 Hz), 3,74 (4H, t,J =4,1 Hz), 2,85 (2H, s), 2,61 (4H, s), 2,52 (1H, m), 2,41 (3H, s), 1,85 - 1,83 (3H, m), 1,73 (1H, m).1,60 (1H,m).
RMN de<13>C (CDCl3) δ: 186,1 (qC), 169,8 (qC), 165,7 (qC), 162,8 (qC), 159,3 (qC), 156,6 (qC, q,J =36,4 Hz), 150,4 (qC, dd,J =248,7, 10,5 Hz), 147,8 (qC, d,J =5,5 Hz), 141,3 (qC, dd,J =248,1, 14,6 Hz), 138,8 (qC), 128,3 (CH, q,J =3,3 Hz), 127,7 (qC), 127,1 (CH), 127,0 (qC, q,J =33,4 Hz), 125,1 (CH), 124,7 (CH), 123,6 (qC,J =271,8 Hz), 120,5 (qC, q,J =275,4 Hz), 118,2 (qC, d,J =12,4 Hz), 115,9(CH, q,J =2,5 Hz), 109,6 (CH, d,J =1,9 Hz), 92,3 (qC), 67,9 (CH2), 66,9 (CH2x2), 64,2 (qC), 57,5 (CH2), 54,1 (CH2x2), 41,6 (CH2), 35,1 (CH3), 32,4 (CH2), 24,5 (CH2), 13,4 (CH2).
Ejemplo 318
7-[[2,3-Difluoro-4-(2-morfolin-4-iletoxi)feninty]metil]-10-hidroxi-6-metil-8-oxo-N-[4-(trifluorometil)-2-[6-trifluorometil) pirimidin-4-il]fenil]-6,7-diazaespiro[4.5]dec-9-eno-9-carboxamida
Primera etapa
1-[[[2,3-difluoro-4-(2-morfolin-4-iletoxi)fenil]metilidenamino]-metilamino]ciclopentano-1-carboxilato de metilo Fórmula 187
Se disolvió clorhidrato de 1-(metilamino)ciclopentanocarboxilato de metilo (300 mg, 1,55 mmol) en ácido acético (15,5 mmol, 887 µL) y agua (887 µL), y luego se añadió nitrito de sodio (122 mg, 1,77 mmol) a 0 ºC y la mezcla se agitó en una atmósfera de nitrógeno durante 1 hora. Se añadió zinc (1,01 g, 15,5 mmol) a la mezcla de reacción a 0 ºC y la mezcla se agitó en una atmósfera de nitrógeno durante 1,5 horas. Después de filtrar la mezcla de reacción, se añadieron metanol (8,87 mL) y 2,3-difluoro-4-(2-morfolinoetoxi)benzaldehído (300 mg, 1,11 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida y se diluyó con acetato de etilo, la capa orgánica se lavó con una solución acuosa de hidrogenofosfato dipotásico 1 M y salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró a presión reducida, y el residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (aminosílice, hexano/acetato de etilo) para obtener el compuesto del título (375 mg, 80 %).
LCMS: m/z 426,2 [M+H]<+>
Tiempo de retención de HPLC: 0,93 minutos (condición de análisis SMD-TFA05)
Segunda etapa
Ácido 1-[[[2,3-difluoro-4-(2-morfolin-4-iletoxi)fenil]metil-[3-oxo-3-[4-(trifluorometil)-2-[6-(trifluorometil)pirimidin-4-il] anilino]propanoil]amino]-metilamino]ciclopentano-1-carboxílico
Fórmula 188
Se disolvió 1-[[[2,3-difluoro-4-(2-morfolin-4-iletoxi)fenil]metilidenamino]-metilamino]ciclopentano-1-carboxilato de metilo (29,8 g, 70,3 mmol) en acetato de etilo (172 mL) y luego se añadió ácido clorhídrico (una solución de acetato de etilo 4 M, 172 mL) a 0ºC y la mezcla se agitó en una atmósfera de nitrógeno durante 10 minutos. Se añadió 5-etil-2-metilpiridina borano (20,9 mL, 141 mmol) a la mezcla de reacción a 0 ºC y la mezcla se agitó en una atmósfera de nitrógeno durante 30 minutos. Después de añadir a la mezcla de reacción una solución acuosa de hidróxido de sodio (5 M, 125 mL) y una solución acuosa de fosfato de potasio (1 M, 50,0 mL), la mezcla se diluyó con acetato de etilo, la capa orgánica se lavó con una solución acuosa de fosfato de potasio 1 M y salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró a presión reducida para obtener 1-[[[2,3-difluoro-4-(2-morfolin-4-iletoxi)fenil]metilamino]- metilamino]ciclopentano-1-carboxilato de metilo como un producto crudo.
El producto crudo obtenido y el 3-oxo-3-[4-(trifluorometil)-2-[6-(trifluorometil)pirimidin-4-il]anilino]propanoato (primera etapa del Ejemplo de Referencia 82) (29,0 g, 73,8 mmol) se disolvieron en acetato de etilo (293 mL) y N,N-dimetilformamida (146 mL), y luego se añadieron piridina (5,67 mL, 70,3 mmol) y 2,4,6-trióxido de 2,4,6-tripropil-1,3,5,2 4,6-trioxatrifosfinano (una solución de acetato de etilo 1,7 M, 83,0 mL, 141 mmol) a 0 °C y la mezcla se agitó en una atmósfera de nitrógeno durante 30 minutos. Se añadió salmuera a la mezcla de reacción y el producto resultante se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con una solución acuosa de hidrogenofosfato dipotásico 1 M y salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró a presión reducida, y el residuo resultante se lavó con metanol para obtener el compuesto del título (39,4 g, 70 %).
LCMS: m/z 803,1 [M+H]<+>
Tiempo de retención de HPLC: 1,03 minutos (condición de análisis SMD-FA05)
Tercera etapa
7-[[2,3-Difluoro-4-(2-morfolin-4-iletoxi)fenil]metil]-10-hidroxi-6-metil-8-oxo-N-[4-(trifluorometil)-2-[6-(trifluorometilpirimidin-4-il]fenil]-6,7-diazaespiro[4.5]dec-9-eno-9-carboxamida
Fórmula 189
Se disolvió ácido 1-[[[2,3-difluoro-4-(2-morfolin-4-iletoxi)fenil]-metil-[3-oxo-3-[4-(trifluorometil)-2-[6-(trifluorometil) pirimidin-4-il]anilino]propanoil]amino]-metilamino]ciclopentano-1-carboxílico (15,0 g, 18,7 mmol) en metanol (94,0 mL) y N,N-dimetilformamida (94,0 mL), y luego se añadió carbonato de potasio (7,76 g, 56,1 mmol) y la mezcla se agitó en una atmósfera de nitrógeno a temperatura ambiente durante 1,5 horas. Se añadieron ácido fórmico y agua a la mezcla de reacción y la mezcla se purificó mediante cromatografía en columna de fase inversa C18 (metanol/agua) para obtener el compuesto del título (13,3 g, 92 %).
LCMS: m/z 771,3 [M+H]<+>
Tiempo de retención de HPLC: 1,29 minutos (condición de análisis SMD-TFA05)
Aunque existen tautómeros de algunos de los compuestos del título, se pueden observar isómeros en algunos casos y no en otros de acuerdo con el tipo de disolvente para la medición. Por ejemplo, RMN de<1>H y RMN de<13>C de los tautómeros mayores en cloroformo-D son los siguientes.
Ejemplo 318: Tautómero mayor
RMN de<1>H (CDCl3) δ: 16,55 (1H, s), 12,83 (1H, s), 9,62 (1H, s), 8,49 (1H, d,J =8,8 Hz), 7,96 (1H, s), 7,90 (1H, d,J =1,5 Hz), 7,79 (1H, dd,J =8,8, 1,5 Hz), 7,05 (1H, dd,J =8,1, 7,4 Hz), 6,73 (1H, dd,J =8,1, 7,4 Hz), 5,05 (1H, d,J =14,2 Hz), 4,21 (1H, d,J =14,2 Hz), 4,19 (2H, t,J =5,7 Hz), 3,74 (4H, t,J =4,6 Hz), 2,84 (2H, t,J =5,7 Hz), 2,60 (4H, m), 2,48 (3H, s), 2,16 (1H, m), 1,74 (2H, m), 1,59 (1H, m), 1,52 (1H, m), 1,47 (2H, m), 1,31 (2H, m).
RMN de<13>C (CDCl3) δ: 187,7 (qC), 169,9 (qC), 165,7 (qC), 163,2 (qC), 159,3 (CH), 156,6 (qC, q,JCF= 36,3 Hz), 150,4 (qC, dd,JCF= 248,7, 10,5 Hz), 147,9 (qC, d,JCF= 5,8 Hz), 141,3 (qC, dd,JCF= 248,3, 14,7 Hz), 138,8 (qC), 128,3 (CH, q,JCF= 3,3 Hz), 127,8 (C), 127,1 (CH, q,JCF= 3,9 Hz), 126,9 (qC, q,JCF= 33,4 Hz), 125,5 (CH), 124,7 (CH), 123,6 (qC, q,JCF= 272,1 Hz), 120,5 (qC, q,JCF= 275,4 Hz), 117,8 (qC, d,JCF= 12,9 Hz), 116,0 (CH, q,JCF= 2,5 Hz), 109,7 (CH), 93,1 (qC), 71,4 (qC), 68,1 (CH2), 66,9 (CH2x2), 57,5 (CH2), 54,2 (CH2x2), 41,7 (CH2), 37,6 (CH2), 36,8 (CH2), 31,4 (CH2), 24,8 (CH2), 23,3 (CH2).
Ejemplo 319
(4aR)-N-(4-Bromo-3-fluorofenil)-1-[(2,3-difluoro-4-yodofenil)metil]-4-hidroxi-4a-metil-2-oxo-6,7-dihidro-5H-pirrolo[1,2-b]piridazina-3-carboxamida
Fórmula 190
Primera etapa
Fórmula 191
Se usaron clorhidrato de éster metílico del ácido (R)-2-metil-pirrolidin-2-carboxílico y 2,3-difluorobenzaldehído, y luego se disolvió éster metílico del ácido (R)-1-((2,3-difluoro-4-yodobenciliden)amino)-2-metilpirrolidina-2-carboxílico (2,24 g, 5,49 mmol) obtenido realizando operaciones similares a las del Ejemplo 1 en ácido acético (5,0 mL) y metanol (5,5 mL), y luego se añadió cianoborohidruro de sodio (1,76 g, 28,0 mmol) y la mezcla se agitó en una atmósfera de nitrógeno a temperatura ambiente durante 14 horas. Se añadió una solución saturada de bicarbonato de sodio a la mezcla de reacción y el producto resultante se concentró a presión reducida y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró a presión reducida para obtener éster metílico del ácido (R)-1-((2,3-difluoro-4-yodobencil)amino)-2-metilpirrolidina-2-carboxílico como un producto crudo.
Segunda etapa
Fórmula 192
El producto crudo obtenido en la primera etapa se disolvió en tetrahidrofurano (5,5 mL) y luego se añadieron fosfato tripotásico (2,38 g, 11,2 mmol) y éster metílico del ácido clorocarbonil-acético (1,00 mL, 9,06 mmol) a 0 °C, y la mezcla se agitó en una atmósfera de nitrógeno a temperatura ambiente durante 3 horas. Se añadió ácido clorhídrico 1 N a la mezcla de reacción y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con una solución saturada de bicarbonato de sodio y salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró a presión reducida para obtener éster metílico del ácido (S)-1-[(3-fluoro-bencil)-(2-metoxicarbonil-acetilo)-amino]-pirrolidina-2-carboxílico como un producto crudo.
Tercera etapa
Fórmula 193
El producto crudo obtenido se disolvió en N,N-dimetilformamida (1,5 mL) y luego se añadió carbonato de cesio (672 mg, 2,06 mmol) y la mezcla se agitó en una atmósfera de nitrógeno a 80 °C durante 5,5 horas. Se añadió ácido clorhídrico 1 N a la mezcla de reacción y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró a presión reducida para obtener (4aR)-1-[(2,3-difluoro-4-yodofenil)metil]-4-hidroxi-4a-metil-2-oxo-6,7-dihidro-5H-pirrolo[1,2-b]piridazina-3-carboxilato de metilo como un producto crudo.
Cuarta etapa
El producto crudo (328 mg, 0,686 mmol) obtenido en la tercera etapa y 4-bromo-3-fluoroanilina (145 mg, 0,763 mmol) se disolvieron en tolueno (3,4 mL) y la mezcla se agitó a 110 °C durante 1 hora. Después de dejar enfriar la mezcla de reacción, se concentró a presión reducida y el residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexano/acetato de etilo) para obtener el compuesto del título (402 mg, 92 %) como un sólido de color blanco grisáceo.
LCMS: m/z 479 [M+H]<+>
Tiempo de retención de HPLC: 0,97 minutos (condición de análisis SQD-FA05)
Ejemplo 320
(4aR)-1-[(2,3-Difluoro-4-yodofenil)metil]-4-hidroxi-4a-metil-2-oxo-N-[4-(trifluorometil))-2-[6-(trifluorometil))piridin-3-il]fenil]-6,7-dihidro-5H-pirrolo[1,2-b]piridazina-3-carboxamida
Fórmula 194
Se disolvieron éster 2-metilpropílico del ácido (4aR)-1-[(2,3-Difluoro-4-yodofenil)metil]-4-hidroxi-4a-metil-2-oxo-6,7-dihidro-5H-pirrolo[1,2-b]piridazina-3-carboxílico (Ejemplo de Referencia 5) (100 mg, 0,192 mmol) y 4-(trifluorometil)-2-(6-(trifluorometil)piridin-3-il)anilina (Ejemplo de Referencia 42) (73,6 mg, 0,240 mmol) en tolueno (0,96 mL) y la mezcla se agitó a 100 °C durante 40 minutos. Después de dejar enfriar la mezcla de reacción, se concentró a presión reducida y el residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna de fase inversa C18 para obtener el compuesto del título (120 mg, 83 %) como un sólido amorfo blanco.
LCMS: m/z 753 [M+H]<+>
Tiempo de retención de HPLC: 0,93 minutos (condición de análisis SQD-FA50)
Ejemplo 321
(4aR)-1-[(2,3-Difluoro-4-yodofenil)metil]-N-2-(2,3-dimetoxifenil)-4-(trifluorometil)fenil]-4-hidroxi-4a-metil-2-oxo-6,7dihidro-5H-pirrolo[1,2-b]piridazina-3-carboxamida
Fórmula 195
Se usaron éster 2-metilpropílico del ácido (4aR)-1-[(2,3-Difluoro-4-yodofenil)metil]-4-hidroxi-4a-metil-2-oxo-6,7-dihidro-5H-pirrolo[1,2-b]piridazina-3-carboxílico (Ejemplo de Referencia 5) y 2',3'-dimetoxi-5-(trifluorometil)-[1,1'-bifenil]-2-amina (Ejemplo de Referencia 16), y se llevaron a cabo operaciones similares a las de la cuarta etapa del Ejemplo 319 para sintetizar el compuesto del título.
LCMS: m/z 744 [M+H]<+>
Tiempo de retención de HPLC: 1,19 minutos (SMD-TFA05)
Ejemplo 322
(4aR)-1-[2,6-Difluoro-4-yodofenil)metil]-4-hidroxi-4a-metil-2-oxo-N-[4-(trifluorometil)-2-[6-(trifluorometil)piridina-3-il] fenil]-6,7-dihidro-5H-pirrolo[1,2-b]piridazina-3-carboxamida
Fórmula 196
Primera etapa
Fórmula 197
Se usó 2,6-difluoro-4-yodobenzaldehído y se llevaron a cabo operaciones similares a las de las etapas primera a tercera del ejemplo 319 para sintetizar éster 2-metilpropílico del ácido (4aR)-1-[(2,6-difluoro-4-yodofenilo)metil]-4-hidroxi-4a-metil-2-oxo-6,7-dihidro-5H-pirrolo[1,2-b]piridazina-3-carboxílico.
LCMS: m/z 521 [M+H)+
Tiempo de retención de HPLC: 1,51 minutos (condición de análisis SMD-TFA05)
Segunda etapa
Se usaron éster 2-metilpropílico del ácido (4aR)-1-[(2,6-difluoro-4-yodofenil)metil]-4-hidroxi-4a-metil-2-oxo-6,7-dihidro-5H-pirrolo[1,2-b]piridazina-3-carboxílico y 4-(trifluorometil)-2-(6-(trifluorometil)piridin-3-il(anilina (Ejemplo de Referencia 42), y se llevaron a cabo operaciones similares a aquellas de la cuarta etapa del Ejemplo 319 para sintetizar el compuesto del título.
LCMS: m/z 753 [M+H]<+>
Tiempo de retención de HPLC: 1,76 minutos (condición de análisis QC-SMD-TFA05)
Ejemplo 323
(4aR)-1-/(2,3-Difluoro-4-yodofenil)metil]-4-hidroxi-4a-metil-2-oxo-N-[4-(trifluorometil)-2-[6-(trifluorometil)pirimidin-4-il] fenil]-6,7-dihidro-5H-pirrolo[1,2-b]piridazina-3-carboxamida
Fórmula 198
Se usaron éster 2-metilpropílico del ácido (4aR)-1-[(2,3-Difluoro-4-yodofenil)metil]-4-hidroxi-4a-metil-2-oxo-6,7-dihidro-5H-pirrolo[1,2-b]piridazina-3-carboxílico (Ejemplo de Referencia 5) y 4-(trifluorometil)-2-(6-(trifluorometil)pirimidin-4-il)anilina (Ejemplo de Referencia 50), y se llevaron a cabo operaciones similares a las del cuarta etapa del Ejemplo 319 para sintetizar el compuesto del título.
LCMS: m/z 754 [M+H]<+>
Tiempo de retención de HPLC: 0,93 minutos (condición de análisis SQD-FA50)
Ejemplo 324
(4aR)-1-[(2,3-Difluoro-4-hidroxifenil)metil]-4-hidroxi-4a-metil-2-oxo-N-[4-(trifluorometil)-2-[6-(trifluorometil)piridin-3-il] fenil]-6,7-dihidro-5H-pirrolo[1,2-b]piridazina-3-carboxamida
Fórmula 199
Se disolvieron éster 2-metilpropílico del ácido (4aR)-1-[(2,3-difluoro-4-yodofenil)metil]-4-hidroxi-4a-metil-2-oxo-6,7-dihidro-5H-pirrolo[1,2-b]piridazina-3-carboxílico (Ejemplo de Referencia 5) (1,086 g, 1,444 mmol), yoduro de cobre (31,2 mg, 0,164 mmol) y 2-metil-8-quinolinol (52,7 mg, 0,331 mmol) en dimetilsulfóxido (4,1 mL) en una atmósfera de nitrógeno, se añadieron hidróxido de tetrabutilamonio (4,24 g, 6,54 mmol) y agua (1,56 mL) y la mezcla se agitó en una atmósfera de nitrógeno a 100 °C durante 5 horas. Después de dejar enfriar la mezcla de reacción, se añadieron a la mezcla de reacción ácido clorhídrico 1 N (5,1 mL), agua (30 mL) y una cantidad apropiada de N-acetil-L-cisteína, y el producto resultante se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró a presión reducida, y el residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice para obtener el compuesto del título (834 mg, 90 %) como un sólido amorfo de color amarillo pálido.
LCMS: m/z 643 [M+H]<+>
Tiempo de retención de HPLC: 1,12 minutos (condición de análisis SQD-FA05)
Ejemplo 325
(4aR)-1-[2,3-(Difluoro-4-hidroxifenil)metil]-N-[2-(2,3-dimetoxifenil)-4-(trifluorometil)fenil]-4-hidroxi-4a-metil-2-oxo-6,7-dihidro-5H-pirrolo[1,2-b]piridazina-3-carboxamida
Se usó (4aR)-1-[2,3-(difluoro-4-yodofenil)metil]-N-[2-(2,3-dimetoxifenil)-4-(trifluorometil)fenil]-4-hidroxi-4a-metil-2-oxo-6,7-dihidro-5H-pirrolo[1,2-b]piridazina-3-carboxamida (Ejemplo 321), y se llevaron a cabo operaciones similares a las del Ejemplo 324 para sintetizar el compuesto del título.
LCMS: m/z 634 [M+H]<+>
Tiempo de retención de HPLC: 1,14 minutos (condición de análisis SQD-FA05)
Ejemplo 326
(4aR)-1-[(2,6-Difluoro-4-hidroxifenil)metil]-4-hidroxi-4a-metil-2-oxo-N-[4-(trifluorometil)-2-[6-(trifluorometil)piridin-3-il] fenil]-6,7-dihidro-5H-pirrolo[1,2-b]piridazina-3-carboxamida
Fórmula 201
Se usó (4aR)-1-[(2,6-difluoro-4-yodofenil)metil]-4-hidroxi-4a-metil-2-oxo-N-[4-(trifluorometil)-2-[6-(trifluorometil)piridin-3-il]fenil]-6,7-dihidro-5H-pirrolo[1,2-b]piridazina-3-carboxamida (Ejemplo 322) y se llevaron a cabo operaciones similares a las del Ejemplo 324 para sintetizar el compuesto del título.
LCMS: m/z 643 [M+H]<+>
Tiempo de retención de HPLC: 1,12 minutos (condición de análisis SQD-FA05)
Ejemplo 327
(4aR)-1[(2,3-Difluoro-4-hidroxifenil)metil)-4-hidroxi-4a-metil-2-oxo-N-[4-(trifluorometil)-2-[6-(trifluorometil)pirimidina -4-il]fenil]-6,7-dihidro-5H-pirolo[1,2-blpiridazina-3-carboxamida
Fórmula 202
Se usó (4aR)-1-[(2,3-difluoro-4-yodofenil)metil]-4-hidroxi-4a-metil-2-oxo-N-[4-(trifluorometil)-2-[6-(trifluorometil) pirimidin-4-il]fenil]-6,7-dihidro-5H-pirrolo[1,2-b]piridazina-3-carboxamida (Ejemplo 323) y se llevaron a cabo operaciones similares a las del Ejemplo 324 para sintetizar el compuesto del título.
LCMS: m/z 644 [M+H]<+>
Tiempo de retención de HPLC: 1,11 minutos (condición de análisis SQD-FA05)
Ejemplo 328
(4aR)-1-[(2,6-Dicloro-4-hidroxifenil)metil]-4-hidroxi-4a-metil-2-oxo-N-[2-(trifluorometil)-4-[6-(trifluorometil)piridin-3-il]pirimidin-5-il]-6,7-dihidro-5H-pirrolo[1,2-b]piridazina-3-carboxamida
Fórmula 203
Primera etapa
Fórmula 204
Se suspendió clorhidrato de (R)-2-metilpirrolidina-2-carboxilato de metilo (20 g, 111 mmol) en diclorometano (100 mL) y luego se añadió monohidrato de ácido p-toluensulfónico (25 g, 145 mmol) y la mezcla se agitó en una atmósfera de nitrógeno a temperatura ambiente durante 10 minutos. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida, se añadió tolueno para la eliminación azeotrópica y luego el residuo se suspendió en diclorometano (250 mL), se añadió nitrito de sodio (11,4 g, 165 mmol) y la mezcla se agitó en una atmósfera de nitrógeno a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción se filtró y luego se concentró a presión reducida para obtener éster metílico del ácido (S)-1-nitroso-pirrolidina-2-carboxílico como un producto crudo. El producto crudo obtenido (362 mg, 2,10 mmol) se disolvió en ácido acético (10 mL) y metanol (1,0 mL) y luego se añadió zinc (725 mg, 11,2 mmol) a 9 °C y la mezcla se agitó en atmósfera de nitrógeno a 9 °C durante 1 hora. Después de que la mezcla de reacción se filtrara a través de un lecho de Celite, el filtrado se concentró a presión reducida. Al residuo resultante se le añadieron metanol (1,0 mL) y 2,4-dicloro-4-hidroxibenzaldehído (200 mg, 1,05 mmol) y la mezcla se agitó en una atmósfera de nitrógeno a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción se filtró y luego se concentró a presión reducida y el producto resultante se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró a presión reducida, y el residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexano/acetato de etilo) para obtener (R)-1-((2,6-dicloro-4-hidroxibenciliden)amino)-2-metilpirrolidina-2-carboxilato de metilo. El producto obtenido (5,3 g, 16,0 mmol) se disolvió en acetonitrilo (50 mL) y luego se añadieron 2-(clorometoxi)etil trimetilsilano (3,2 g, 19,2 mmol) y carbonato de cesio (6,3 g, 19,3 mmol), y la mezcla se agitó en una atmósfera de nitrógeno a 25 °C durante 24 horas. Se añadió agua (100 mL) a la mezcla de reacción y el producto resultante se extrajo con acetato de etilo (100 mL) tres veces. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera y luego se secó sobre sulfato de sodio. El sulfato de sodio se separó por filtración y el producto resultante se concentró a presión reducida para obtener un producto crudo de (R)-1-((2,6-dicloro-4-((2-(trimetilsilil)etoxi)metoxi)bencilideno) amino)-2-metilpirrolidina-2-carboxilato de metilo como un sólido blanco. El producto crudo obtenido se usó para obtener (R)-1-N-(2,6-dicloro-4-((2-(trimetilsilil)etoxi)metoxi)bencil)-3-isobutoxi-3-oxopropanamida)-2. -metilpirrolidina-2-carboxilato de metilo llevando a cabo la primera y segunda etapas del Ejemplo de Referencia 1-1.
LCMS: m/z 461 [M+H]<+>
Tiempo de retención de HPLC: 4,73 minutos (condición de análisis Ph-SMD-TFA05)
Segunda etapa
Fórmula 205
Se disolvió (R)-1-(N-(2,6-dicloro-4-((2-(trimetilsilil)etoxi)metoxi)bencil)-3-isobutoxi-3-oxopropanamida)-2-metilpirrolidina-2-carboxilato de metilo (7,02 g, 11,6 mmol) en diclorometano (85 mL), se añadió ácido trifluoroacético (35 mL) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida y el residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexano/acetato de etilo) para obtener (R)-1-N-(2,6-dicloro-4-hidroxibencil)-3-isobutoxi-3-oxopropanamida)-2-metilpirrolidina-2-carboxilato de metilo (5,0 g, 91 %). Se utilizó el (R)-1-N-(2,6-dicloro-4-hidroxibencil)-3-isobuloxi-3-oxopropanamida)-2-metilpirrolidin-2-carboxilato de metilo obtenido (5,0 g, 10,5 mmol), y se llevaron a cabo operaciones similares a las de la tercera etapa del Ejemplo de Referencia 1-1 para obtener éster 2-metilpropílico del ácido (4aR)-1-[(2,6-dicloro-4-hidroxifenil)metil]-4-hidroxi-4a-metil-2-oxo-6,7-dihidro-5H-pirrolo[1,2-b]piridazina-3-carboxílico.
LCMS: m/z 443 [M+H]<+>
Tiempo de retención de HPLC: 1,32 minutos (condición de análisis SMD-TFA05)
Tercera etapa
Se usaron éster 2-metilpropílico del ácido (4aR)-1-[(2,6-dicloro-4-hidroxifenil)metil]-4-hidroxi-4a-metil-2-oxo-6,7-dihidro-5H-pirrolo[1,2-b]piridazina-3-carboxílico y 2-(trifluorometil)-4-(6-(trifluorometil)piridin-3-il)pirimidin-5-amina (Ejemplo de Referencia 70), y se llevaron a cabo operaciones similares a las del Ejemplo 21 para obtener el compuesto del título.
LCMS: m/z 677 [M+H]<+>
Tiempo de retención de HPLC: 1,51 minutos (condición de análisis SMD-TFA05)
Ejemplo 329
(4aR)-1-[2,6-(-Dicloro-4-hidroxifenil)metil]-4-hidroxi-4a-metil-2-oxo-N-[6-(trifluorometil)-2-[6-(trifluorometil))piridin-3-il]piridin-3-il]-6,7-dihidro-5H-pirrolo[1,2-b]piridazina-3-carboxamida
Fórmula 206
Se usaron éster 2-metilpropílico del ácido (4aR)-1-[(2,6-dicloro-4-hidroxifenil)metil]-4-hidroxi-4a-metil-2-oxo-6,7-dihidro-5H-pirrolo[1,2-b]piridazina-3-carboxílico (segunda etapa del Ejemplo 328) y 6,6'-bis(trifluorometil)-[2,3'-bipiridina]-3-amina (Ejemplo de Referencia 44) y se llevaron a cabo operaciones similares a las de la tercera etapa del ejemplo 328 para obtener el compuesto del título.
LCMS: m/z 676 [M+H]<+>
Tiempo de retención de HPLC: 1,55 minutos (condición de análisis SMD-TFA05)
Ejemplo 330
(4aR)-1-[2,3-(Difluoro-4-hidroxifenil)metil]-4-hidroxi-4a-metil-2-oxo-N-[2-(trifluorometil)-4-[6-(trifluorometil)piridin-3-il] pirimidin-5-il]-6,7-dihidro-5H-pirrolo[1,2-b]piridazina-3-carboxamida
Fórmula 207
Primera etapa
Fórmula 208
Se usaron (4aR)-1-[(2,3-difluoro-4-yodofenil)metil]-4-hidroxi-4a-metil-2-oxo-6,7-dihidro-5H-pirrolo[1,2-b]piridazina-3-carboxilato de metilo (tercera etapa del Ejemplo 319) y 2-(trifluorometil)-4-(6-(trifluorometil)piridin-3-il)pirimidin-5-amina (Ejemplo de Referencia 70), y se llevaron a cabo operaciones similares a las de la cuarta etapa del Ejemplo 319 para sintetizar ((4aR)-1-[(23-difluoro-4-yodofenil)metil]-hidroxi-4a-metil]-oxoN-[2-(trifluorometil)-4-[6-(trifluorometil)piridin-3-il]pirimidin-5-il]-6,7-dihidro-5H-pirro]o[1,2-b]piridazina-3-carboxamida.
LCMS: m/z 755 [M+H]<+>
Tiempo de retención de HPLC: 1,05 minutos (condición de análisis SMD-TFA50)
Segunda etapa
Se usó el derivado de yoduro obtenido en la primera etapa y se llevaron a cabo operaciones similares a las del ejemplo 324 para sintetizar el compuesto del título.
LCMS: m/z 645 [M+H]<+>
Tiempo de retención de HPLC: 1,43 minutos (condición de análisis SMD-TFA05)
Ejemplo 331
(4aR)-N-(4-Bromo-2-yodofenil)-1-[(2,3-difluorofenil)metil]-4-hidroxi-4a-metil-2-oxo-6,7-dihidro-5H-pirrolo[1,2-b] piridazina-3-carboxamida
Fórmula 209
Primera etapa
Fórmula 210
Se usaron clorhidrato de éster metílico del ácido (R)-2-metil-pirrolidina-2-carboxílico y 2,3-difluorobenzaldehído, y se llevaron a cabo operaciones similares a las de las etapas primera a tercera del ejemplo 319 para sintetizar (4aR)-1-[(2,3-difluorofenil)metil]-4-hidroxi-4a-metil-2-oxo-6,7-dihidro-5H-pirrolo[1,2-b]piridazina-3-carboxilato de metilo.
Segunda etapa
Se usaron (4aR)-1-[(2,3-difluorofenil)metil]-4-hidroxi-4a-metil-2-oxo-6,7-dihidro-5H-pirrolo[1,2-b]piridazina-3-carboxilato de metilo y 4-bromo-2-yodoanilina como reactivos, y se llevaron a cabo operaciones similares a las del Ejemplo 21 para sintetizar el compuesto del título.
LCMS: m/z 618 [M+H]<+>
Tiempo de retención de HPLC: 1,16 minutos (condición de análisis SMD-TFA05)
Ejemplo de Referencia 104
Clorhidrato de 1-[[(E)-[2,3-difluoro-4-[2-[2-metoxietil(metil)amino]etoxi]fenil]metilidenamino]-metilamino]ciclobutano-1-carboxilato de metilo
Fórmula 211
Se disolvió 1-[[(E)-[2,3-difluoro-4-[2-[2-metoxietil(metil)amino]etoxi]fenil]metilidenamino]-metilamino]ciclobutano-1-carboxilato de metilo (tercera etapa del Ejemplo 13) (300 mg, 0,726 mmol) en 2-butanona (1,50 mL), y se añadió clorhidrato de piridina (84,0 mg, 0,727 mmol) a 25 °C, y la mezcla se agitó en una atmósfera de nitrógeno durante 30 minutos. A la mezcla de reacción se le añadieron heptano (1,50 mL) y un cristal semilla (1,00 mg, 0,00222 mmol) y luego la mezcla se agitó durante 1 hora. Se añadió heptano (3,00 mL) a la mezcla de reacción, la mezcla se agitó durante 16 horas y luego los cristales depositados se recogieron mediante filtración para obtener el compuesto del título (271 mg, 88 %).
Punto de fusión: 108 °C
RMN de<1>H (DMSO-D6) δ: 10,32 (1H, brs), 7,44 (1H, m), 7,29 (1H, s), 7,07 (1H, m), 4,49 (2H, t,J =4,4 Hz), 3,72 (2H, t,J =5,0 Hz), 3,63 (3H, s), 3,55 - 3,36 (4H, m), 3,44 (3H, s), 2,87 (3H, s), 2,80 (3H, s), 2,48 (4H, m), 1,93 (2H, m). El cristal semilla usado en el Ejemplo de Referencia 104 se obtuvo mediante el siguiente método.
Se disolvió 1-[[(E)-[2,3-difluoro-4-[2-[2-metoxietil(metil)amino)etoxi]fenil]metilidenamino]-metilamino]ciclobutano-1-carboxilato de metilo (75,3 mg, 0,182 mmol) en dimetilsulfóxido (0,317 mL) y se añadió ácido clorhídrico 2 M (93,0 µL, 0,186 mmol). La solución preparada (15,0 µL) se liofilizó, se añadieron 2-butanona (15,0 µL) y heptano (15,0 µL) al polvo obtenido a 25 °C y la mezcla se agitó durante 4 días para obtener un depósito.
Ejemplo de Referencia 105
Clorhidrato de 1-[[(E)-[2,3-difluoro-4-[2-[2-metoxietil(metil)amino]etoxi]fenil]metilidenamino]-metilamino]ciclopentano-1-carboxilato de metilo
Fórmula 212
Se disolvió 1-[[(E)-[2,3-difluoro-4-[2-[2-metoxietil(metil)amino]etoxi]fenil]metilidenamino]-metilamino]ciclopentano-1-carboxilato de metilo (primera etapa del Ejemplo 14) (300 mg, 0,702 mmol) en 2-butanona (3,00 mL), se añadió clorhidrato de piridina (81,0 mg, 0,701 mmol) a 25 °C y la mezcla se agitó en una atmósfera de nitrógeno durante 30 minutos. A la mezcla de reacción se le añadieron heptano (1,00 mL) y un cristal semilla (1,00 mg, 0,00215 mmol) y luego la mezcla se agitó durante 1 hora. Se añadió heptano (2,00 mL) a la mezcla de reacción, luego la mezcla se agitó durante 2 horas y los cristales depositados se recogieron mediante filtración para obtener el compuesto del título (225 mg, 69 %).
Punto de fusión: 97 °C
RMN de<1>H (DMSO-D6) δ: 10,34 (1H, brs), 7,44 (1H, m), 7,26 (1H, s), 7,08 (1H, m), 4,50 (2H, t,J =4,4 Hz), 3,72 (2H, t,J =5,0 Hz), 3,60 (3H, s) 3,55 - 3,44 (4H, m), 3,35 (3H, s)2,87 (3H, s), 2,85 (3H, s), 2,25 (2H, m), 2,14 (2H, m), 1,70 (4H, m).
El cristal semilla usado en el Ejemplo de Referencia 105 se obtuvo mediante el siguiente método.
Se disolvió 1-[[(E)-[2,3-difluoro-4-[2-[2-metoxietil(metil)amino]etoxi]fenil]metilidenamino]-metilamino]ciclopentano-1-carboxilato de metilo (50,0 mg, 0,117 mmol) en 2-butanona (0,500 mL), se añadió clorhidrato de piridina (15,0 mg, 0,130 mmol) a 25 °C y la mezcla se agitó en una atmósfera de nitrógeno durante 30 minutos. Se añadieron heptano (0,500 mL) y clorhidrato de 1-[[(E)-[2,3-difluoro-4-[2-[2-metoxietil(metil)amino]etoxi]fenil]metilidenamino]-metilamino]ciclobutano-1-carboxilato de metilo (1,00 mg, 0,00222 mmol) a la mezcla de reacción y la mezcla se agitó durante 1 hora. El cristal depositado se recogió mediante filtración para obtener un depósito (36,6 mg).
Ejemplo 332
4-[2.3-Difluoro-4-[[10-hidroxi-6-metil-8-oxo-9-[[4-(trifluorometil)-2-[6-(trifluorometil)pirimidin-4-il]fenil]carbamoilo ]-6,7-diazaespiro[4.5]dec-9-en-7-il]metil]fenoxi]butanoato
Fórmula 213
Primera etapa
Éster 2-metilpropílico del ácido 7-[(2,3-difluoro-4-hidroxifenil)metil]-10-hidroxi-6-metil-8-oxo-6,7-diazaespiro[4.5]dec-9-eno-9-carboxílico
Fórmula 214
Se usaron 2,3-difluoro-4-hidroxibenzaldehído y clorhidrato de 1-(metilamino)ciclopentanocarboxilato de metilo (Ejemplo de Referencia 87) para sintetizar el compuesto del título mediante un método similar al del Ejemplo de Referencia 1-1.
LCMS: m/z 411 [M+H]<+>
Tiempo de retención de HPLC: 1,18 minutos (SMD-TFA05)
Segunda etapa
Fórmula 215
Se usaron éster de 2-metilpropílico del ácido 7-[(2,3-difluoro-4-hidroxifenil)metil]-10-hidroxi-6-metil-8-oxo-6,7-diazaespiro[4.5]dec-9-eno-9-carboxílico y 4-(trifluorometil)-2-[6-(trifluorometil)pirimidin-4-il]anilina (Ejemplo de Referencia 50) para sintetizar 7-[(2,3-difluoro-4-hidroxifenil)metil]-10-hidroxi-6-metil-8-oxo-N-[4-(trifluorometil)-2-[6-(trifluorometil)pirimidin-4-il]fenil]-6,7-diazaespiro[4.5]dec-9-eno-9-carboxamida con referencia al Ejemplo 21.
LCMS: m/z 658 [M+H]<+>
Tiempo de retención de HPLC: 1,57 minutos (SMD-TFA05)
Tercera etapa
Fórmula 216
Se añadió carbonato de cesio (20,4 mg, 0,113 mmol) a una solución de 7-[(2,3-difluoro-4-hidroxifenil)metil]-10-hidroxi-6-metil-8-oxo-N-[4-(trifluorometil)-2-[6-(trifluorometil)pirimidin-4-il]fenil]-6,7-diazaespiro[4.5]dec-9-eno-9-carboxamida (24,7 mg, 0,038 mmol) y 4-bromobutirato de metilo (24,48 mg, 0,075 mmol) en acetonitrilo (0,4 mL) y la mezcla se agitó a 70 °C durante 1 hora. La mezcla de reacción se enfrió a 0 ºC, se añadió una solución acuosa de ácido clorhídrico 1 N (0,063 mL, 0,375 mmol) y la mezcla se agitó durante 10 minutos. El compuesto resultante se diluyó con N,N-dimetilformamida (0,6 mL) y se purificó por HPLC para obtener 4-[2,3-difluoro-4-[[10-hidroxi-6-metil-8-oxo-9-[[4-(trifluorometil)-2-[6-(trifluorometil)pirimidin-4-il]fenil]carbamoil]-6,7-diazaespiro[4.5]dec-9-en-7-il]metil]fenoxi]butirato de metilo (10,6 mg, 37 %).
Condición de purificación: HPLC
Fase móvil: MeCN/agua (0,1 % de ácido fórmico)
YMC-Actus Triart C18 (50 x 30 mml.D., S - 5 µm, 12 nm)
LCMS: m/z 758 [M+H]<+>
Tiempo de retención de HPLC: 1,72 minutos (SMD-FA05)
Cuarta etapa
Se añadió trimetilsilanolato de potasio (5,38 mg, 0,042 mmol) a una solución de 4-[2,3-difluoro-4-[[10-hidroxi-6-metil-8-oxo-9-[[4-(trifluorometil)-2-[6-(trifluorometil)pirimidin-4-il]fenil]carbamoil]-6,7-diazaespiro[4.5]dec-9-en-7-il]metil] fenoxi]butirato de metilo (10,6 mg, 0,014 mmol) en tetrahidrofurano (0,4 mL) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Después de concentrar la mezcla de reacción, el producto resultante se diluyó con N,N-dimetilformamida (0,6 mL) y se purificó por HPLC para obtener el compuesto del título (6,2 mg, 60 %).
Condición de purificación: HPLC
Fase móvil: MeCN/agua (0,1 % de ácido fórmico)
YMC-Actus Triart C18 (50 x 30 mml.D., S - 5 µm, 12 nm)
LCMS: m/z 744 [M+H]<+>
Tiempo de retención de HPLC: 1,60 minutos (SMD-FA05)
En los Ejemplos 333 a 335, se usaron bromuros de alquilo apropiados y se llevaron a cabo operaciones similares a las del Ejemplo 332 para sintetizar los compuestos descritos en la siguiente Tabla.
[Tabla 31]
Ejemplo de Referencia 106
Éster 2-metilpropílico del ácido 6-[(2,3-difluoro-4-hidroxifenil)metil]-9-hidroxi-5-metil-7-oxo-5,6-diazaespiro[3.5]non-8-eno-8-carboxílico
Fórmula 217
Se usó clorhidrato de 1-(metilamino)ciclobutanocarboxilato de metilo como material de partida (Ejemplo de Referencia 85) para sintetizar el compuesto del título mediante un método similar al del Ejemplo 332.
LCMS: m/z 411 [M+H]<+>
Tiempo de retención de HPLC: 1,18 minutos (SMD-TFA05)
Ejemplo de Referencia 107
6-[(2,3-Difluoro-4-hidroxifenil)metil]-9-hidroxi-5-metil-7-oxo-N-[4-(trifluorometil)-2-[6-(trifluorometil)pirimidin-4-il]fenil]-5,6-diazaespiro[3.5]non-8-eno-8-carboxamida
Fórmula 218
Se usó clorhidrato de 1-(metilamino)ciclobutano-1-carboxilato de metilo como material de partida para sintetizar el compuesto del título mediante un método similar al del Ejemplo 332.
LCMS: m/z 658 [M+H]<+>
Tiempo de retención de HPLC: 1,48 minutos (SMD-TFA05)
Ejemplo 336
8-[[23-Difluoro-4-(2-morfolin-2-oxo-etoxi)fenil]metil]-5-hidroxi-9-metil-7-oxo-N-[4-(trifluorometil)-2-[6-(trifluorometil)pirimidin-4-il]fenil]-8,9-diazaespiro[3.5]non-5-eno-6-carboxamida
Fórmula 219
El compuesto del título se sintetizó a partir de 6-[(2,3-difluoro-4-hidroxifenil)metil]-9-hidroxi-5-metil-7-oxo-N-[4-(trifluorometil)-2-[6-(trifluorometil)pirimidin-4-il]fenil]-5,6-diazaespiro[3.5]non-8-eno-8-carboxamida y 2-cloro-1-morfolin -4-il-etanona (Kapanda, Coco N. Journal of Medicinal Chemistry, 52 (22), 7310-7314; 2009) mediante un método similar al de la tercera etapa del Ejemplo 322.
LCMS: m/z 771 [M+H]<+>
Tiempo de retención de HPLC: 1,43 minutos (condición de análisis SMD-TFA05)
Ejemplo 337
8-[[2,3-Difluoro-4-[2-(2-oxomorfolin-4-il)etoxi]fenil]metil]-5-hidroxi-9-metil-7-oxo-N-[4-(trifluorometil)-2-[6-(trifluorometil)pirimidin-4-il]fenil]-8,9-diazaespiro[3.5]non-5-eno-6-carboxamida
Fórmula 220
El compuesto del título se obtuvo a partir de 6-[(2,3-difluoro-4-hidroxifenil)metil]-9-hidroxi-5-metil-7-oxo-N-[4-(trifluorometil)-2-[6-(trifluorometil)pirimidin-4-il]fenil]-5,6-diazaespiro[3.5]non-8-eno-8-carboxamida y 4-(2-hidroxietil)morfolin-2-ona (Khromov-Borisov, N. V. y Remizov, A. L., Zhumal Obshchei Khimii, 23, 598-605; 1953) realizando operaciones similares a las del Ejemplo 407.
LCMS: m/z 771 [M+H]<+>
Tiempo de retención de HPLC: 1,38 minutos (condición de análisis SMD-TFA05)
Ejemplo de Referencia 108
6-[[4-(2-Bromoetoxi)-2,3-difluorofenil]metil]-9-hidroxi-5-metil-7-oxo-N-[4-(trifluorometil)-2-[6-(trifluorometil)pirimidin-4-il]fenil]-5,6-diazaespiro[3.5]non-8-eno-8-carboxamida
Fórmula 221
Se disolvió 6-[(2,3-difluoro-4-hidroxifenil)metil]-9-hidroxi-5-metil-7-oxo-N-[4-(trifluorometil)-2-[6-(trifluorometil) pirimidina-4-il]fenil]-5,6-diazaespiro[3.5]non-8-eno-8-carboxamida (Ejemplo de Referencia 107) (3,00 g, 4,66 mmol) en acetona (23,3 mL), luego se añadieron 1,2- dibromoetano (6,85 mL, 79,0 mmol) y carbonato de potasio (1,29 g, 9,32 mmol) y la mezcla se agitó en una atmósfera de nitrógeno a 60 °C durante 15 horas. Se añadió ácido clorhídrico 1 N a la mezcla de reacción a 0 °C y la mezcla se extrajo con acetato de metilo. La capa orgánica se lavó con salmuera, la capa acuosa se separó mediante un separador de fases, el producto resultante se concentró a presión reducida y el residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna de fase inversa C18 (acetonitrilo/agua) para obtener el compuesto del título (3,19 gramos, 91 %).
LCMS: m/z 749 [M+H]<+>
Tiempo de retención de HPLC: 1,58 minutos (condición de análisis SMD-TFA05)
Ejemplo de Referencia 109
7-[[4-(2-Bromoetoxi)-2,3-difluorofenil]metil]-10-hidroxi-6-metil-8-oxo-N-[4-(trifluorometil)-2-[6-(trifluorometil)pirimidin-4-il]fenil]-6,7-diazaespiro[4.5]dec-9-eno-9-carboxamida
Fórmula 222
El compuesto del título se sintetizó a partir de 7-[(2,3-difluoro-4-hidroxibencil)-10-hidroxi-6-metil-8-oxo-N-(4-(trifluorometil)-2-(6- (trifluorometil)pirimidin-4-il)fenil)-6,7-diazaespiro[4,5]dec-9-eno-9-carboxamida (Ejemplo 332) de una manera similar a la del Ejemplo de Referencia 106.
LCMS: m/z 764 [M+H]<+>
Tiempo de retención de HPLC: 1,62 minutos (condición de análisis SMD-TFA05)
Ejemplo 338
6-[[2,3-Difluoro-4-[2-[metil(oxolan-3-il)amino]etoxi]fenil]metil]-9-hidroxi-5-metil-7-oxo-N-[4-(trifluorometil)-2-[6-(trifluorometil)pirimidin-4-il]fenil]-5,6-diazaespiro[3.5]non-8-eno-8-carboxamida
Fórmula 223
Se disolvieron 6-[[4-(2-bromoetoxi)-2,3-difluorofenil]metil]-9-hidroxi-5-metil-7-oxo-N-[4-(trifluorometil)-2-[6-(trifluorometil)pirimidin-4-il]fenil]-5,6-diazaespiro[3.5]non-8-eno-8-carboxamida (10,0 mg, 13,0 µmol) y N-metiltetrahidrofuran-3-amina (2,70 mg, 27,0 µmol) en N,N-dimetilformamida (100 µL), luego se añadieron N-etil-N-isopropilpropan-2-amina (4,6 µL, 27,0 µmol) y yoduro de tetrabutilamonio (0,5 mg, 1,33 µmol), y la mezcla se agitó a 80 °C durante 1,5 horas. La mezcla de reacción se diluyó con N,N-dimetilformamida (0,5 mL) y se purificó por HPLC para obtener el compuesto del título (8,0 mg, 78 %).
Condición de purificación: HPLC
Fase móvil: MeCN/agua (0,1 % de ácido fórmico)
Columna: YMC-Actus Triart C18 (50 x 30 mml.D., S - 5 µm, 12 nm)
LCMS: m/z 771 [M+H]<+>
Tiempo de retención de HPLC: 1,31 minutos (condición de análisis SMD-TFA05)
Ejemplos 339 a 380
Se usaron varias aminas que eran conocidas de la literatura o comercializadas, y se llevaron a cabo operaciones similares a las del Ejemplo 338 para sintetizar los compuestos descritos en la siguiente Tabla. Téngase en cuenta que si la amina era clorhidrato, la amina no se usó directamente para la reacción y se usó para la reacción luego de que se dejó actuar el ácido yodhídrico (57 % en peso, 2 equivalentes en peso) y se formó el yodhidrato correspondiente. Condición de purificación: HPLC
Fase móvil: MeCN/agua (0,1 % de ácido fórmico)
Columna: YMC-Actus Triart C18 (l x d 50 × 30 mm, S - 5 µm, 12 nm, l x d 100 × 30 mm, S - 5 µm, 12 nm).
[Tabla 32-1]
[Tabla 32-2
[Tabla 32-3
[Tabla 32-4
Tabla 32-5
Ejemplo 381
(2S)-2-[2-[2,3-Difluoro-4-[[10-hidroxi-6-metil-8-oxo-9-[[4-(trifluorometil)-2-[6-(trifluorometil)pirimidin-4-il]fenil] carbamoil]-6,7-diazaespiro[4.5]dec-9-en-7-il]metil]fenoxi]etilamino]butanodioato
Fórmula 224
Se disolvió clorhidrato de éster dimetílico de L-aspartato (142 mg, 0,72 mmol) en metanol (1,00 mL), se añadió ácido yodhídrico (57 % en peso, 95,0 µL) y la mezcla se agitó durante 1 minuto. Después de que la mezcla de reacción se concentrara a presión reducida, se añadieron metanol y tolueno para la eliminación azeotrópica para obtener yodhidrato de éster dimetílico de L-aspartato como un producto crudo. El yodhidrato resultante de amina y 7-[[4-(2-bromoetoxi)-2,3-difluorofenil]metil]-10-hidroxi-6-metil-8-oxo-N-[4-(trifluorometil)-2-[6-(trifluorometil)pirimidin-4-il]fenil]-6,7-diazaespiro[4.5]dec-9-eno-9-carboxamida (110 mg, 0,14 mmol) (Ejemplo de Referencia 109) se disolvieron en N,N. -dimetilformamida (480 µL), y luego se añadieron fosfato de potasio (92,0 mg, 0,43 mmol) y yoduro de tetrabutilamonio (5,3 mg, 14,0 µmol) y la mezcla se agitó a 80 °C durante 2 horas. Después de diluir la mezcla de reacción con tetrahidrofurano (480 µL), se añadió trimetilsilanolato de potasio (92,0 mg, 0,72 mmol) y la mezcla se agitó a 50 °C durante 30 minutos y a 70 °C durante 2 horas. La mezcla de reacción se diluyó con ácido fórmico y agua y el producto resultante se purificó mediante HPLC para obtener el compuesto del título (71,5 mg, 61 %).
Condición de purificación: HPLC
Fase móvil: MeCN/agua (0,1 % de ácido fórmico)
Columna: YMC-Actus Triart C18 (l x d 100 × 30 mm, S - 5 µm, 12 nm)
LCMS: m/z 817 [M+H]<+>
Tiempo de retención de HPLC: 1,32 minutos (condición de análisis SMD-TFA05)
Ejemplo 382
3-[2-[2,3-Difluoro-4-[[10-hidroxi-6-metil-8-oxo-9-[[4-(trifluorometil)-2-[6-(trifluorometil)pirimidin-4- il]fenil]carbamoil]-6,7-diazaespiro[4.5]dec-9-en-7-il]metil]fenoxi]etilamino]pentanodioato
Fórmula 225
Primera etapa
Fórmula 226
Se usaron 7-[[4-(2-bromoetoxi)-2,3-difluorofenil]metil]-10-hidroxi-6-metil-8-oxo-N-[4-(trifluorometil)-2-[6-(trifluorometil) pirimidin-4-il]fenil]-6,7-diazaespiro[4.5]dec-9-eno-9-carboxamida (Ejemplo de Referencia 109) y 3-aminopentanodioato de dietilo, como reactivos y se llevaron a cabo operaciones similares a las del Ejemplo 337 para sintetizar 3-[2-[2,3-difluoro-4-[[10-hidroxi-6-metil-8-oxo-9-[[4-(trifluorometil)-2-[6-(trifluorometil)pirimidin-4-il]fenil]carbamoil]-6,7-diaza espiro[4.5]dec-9-en-7-il]metil]fenoxi]etilamino]pentanodioato de dietilo.
Segunda etapa
Se disolvió 3-[2-[2,3-difluoro-4-[[10-hidroxi-6-metil-8-oxo-9-[[4-(trifluorometil)-2-[6-(trifluorometil)pirimidin-4-il]fenil] carbamoil]-6,7-diazaespiro[4.5]dec-9-en-7-il]metil]fenoxi]etilamino]pentanodioato de dietilo (48,0 mg, 54,0 µmol) en tetrahidrofurano (200 µL), se añadió trimetilsilanolato de potasio (34,7 mg, 0,27 mmol) y la mezcla se agitó a 50 °C durante 30 minutos. La mezcla de reacción se diluyó con ácido fórmico y agua y se purificó por HPLC para obtener el compuesto del título (32,4 mg, 72 %).
Condición de purificación: HPLC
Fase móvil: MeCN/agua (0,1 % de ácido fórmico)
Columna: YMC-Actus Triart C18 (l x d 50 × 30 mm, S - 5 µm, 12 nm)
LCMS: m/z 831 [M+H]<+>
Tiempo de retención de HPLC: 1,32 minutos (condición de análisis SMD-TFA05)
Ejemplo 383
6-[[-4-[3-[(2R)-2,3-Dihidroxipropoxi]propoxi]-2,3-difluorofenil]metil]-9-hidroxi-5-metil-7-oxo-N-[4-(trifluorometil)-2-[6-(trifluorometil)piridin-3-il]fenil]-5,6-diazaespiro[3.5]non-8-eno-8-carboxamida
Fórmula 227
Primera etapa
Fórmula 228
Se usaron éster 2-metilpropílico del ácido 6-[(2,3-difluoro-4-hidroxifenil)metil]-9-hidroxi-5-metil-7-oxo-5,6-diazaespiro [3.5]non-8-eno-8-carboxílico como reactivos (Ejemplo de Referencia 106) y 4-(trifluorometil)-2-[6-(trifluorometil)piridin-3-il]anilina (Ejemplo de Referencia 13), y se llevaron a cabo operaciones similares a las de la tercera etapa del Ejemplo 149 para sintetizar 6-[(2,3-difluoro-4-hidroxifenil)metil]-9-hidroxi-5-metil-7-oxo-N-[4-(trifluorometil)-2-[6-(trifluorometil) piridin-3-il]fenil]-5,6-diazaespiro[3.5]non-8-eno-8-carboxamida.
Segunda etapa
Fórmula 229
Se disolvieron (S)-3-((2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)metoxi)propan-1-ol (300 mg, 1,58 mmol) y trietilamina (0,33 mL, 2,37 mmol) en tetrahidrofurano (7,88 mL), se añadió cloruro de metanosulfonilo (0,15 mL, 1,89 mmol) a 0 ºC y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. Después de añadir una solución acuosa de hidrogenofosfato dipotásico 1 N a la mezcla de reacción y la mezcla se extrajo con acetato de etilo, la capa orgánica se lavó con una solución saturada de bicarbonato de sodio y salmuera. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (acetato de etilo/hexano) para obtener metanosulfonato de 3-[[(4S)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il]metoxi]propilo (316 mg, 75 %).
LCMS: m/z 269 [M+H]<+>
Tiempo de retención de HPLC: 0,77 minutos (condición de análisis SMD-TFA05)
Tercera etapa
Se disolvieron 6-[(2,3-difluoro-4-hidroxifenil)metil]-9-hidroxi-5-metil-7-oxo-N-[4-(trifluorometil)-2-[6-(trifluorometil) piridina-3-il]fenil]-5,6-diazaespiro[3.5]non-8-eno-8-carboxamida (15,0 mg 23,0 µmol) y metanosulfonato de 3-[[4S)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il]metoxi]propilo (8,77 mg, 33,0 µmol) en acetonitrilo (117 µL), se añadió carbonato de cesio (22,8 mg, 233 µmol) y la mezcla se agitó a 75 °C durante 1,5 horas. Después de que la mezcla de reacción se enfriara a temperatura ambiente, se añadieron una solución acuosa de ácido clorhídrico (6 N, 38,9 µL, 233 µmol) y metanol (38,9 µL) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Se añadió una solución acuosa de hidróxido de sodio 6 N a la mezcla de reacción y luego de que la mezcla se filtrara y concentrara, el producto resultante se diluyó con N,N-dimetilformamida (0,5 mL) y se purificó por HPLC para obtener el compuesto del título (11,9 mg), 66 %). Condición de purificación: HPLC
Fase móvil: MeCN/agua (0,1 % de ácido fórmico)
Columna: YMC-Actus Triart C18 (l x d 100 × 30 mm, S - 5 µm, 12 nm)
LCMS: m/z 775 [M+H]<+>
Tiempo de retención de HPLC: 1,40 minutos (condición de análisis SMD-TFA05)
Ejemplos 384 a 400
Se usaron bromuro de (2-[2-(3-bromopropoxi)etoxi]oxano, 2-[2-(4-bromobutoxi)etoxi]oxano, 2-[2-(5-bromopentoxi) etoxi]oxano, 2-[3-(3-bromopropoxi)propoxi]oxano, 2-[3-(4-bromobutoxi)propoxi]oxano, 2-[3-(5-bromopentoxi)propoxi] oxano sintetizados mediante un método similar al de la primera etapa del Ejemplo 147 utilizando alcohol (2-(oxan-2-iloxi)etanol, 3-(oxan-2-iloxi)propan-1-ol) y dibromuro (1,3-dibromopropano, 1,4-dibromobutano, 1,5 -dibromopentano) que eran conocidos de la literatura o comercializados, y metanosulfonato de 3-[[(4S)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il]metoxi]propilo (Ejemplo 383), (S)-4-((4-bromobutoxi)metil)-2,2-dimetil-1,3-dioxolano (Ejemplo de Referencia 74), y (S)-4-(((5-bromopentil)oxi)metil)-2,2-dimetil-1,3-dioxolano (Ejemplo de Referencia 78), 7-[(2,3-difluoro-4-hidroxifenil)metil]-10-hidroxi-6-metil-8-oxo-N-[4-(trifluorometil)-2-[6-(trifluorometil)piridin-3-il]fenil]-6,7-diazaespiro[4.5] dec-9-eno-9-carboxamida sintetizada mediante un método similar al de la primera etapa del Ejemplo 383 usando éster 2-metilpropílico del ácido 7-[(2,3-difluoro-4-hidroxifenil)metil]-10-hidroxi-6-metil-8-oxo-6,7-diazaespiro[4.5]dec-9-eno-9-carboxílico (Ejemplo 332) y 4-(trifluorometil)-2-[6-(trifluorometil)piridin-3-il]anilina (Ejemplo de Referencia 13), 6-[(2,3-difluoro-4-hidroxifenil)metil]-9-hidroxi-5-metil-7-oxo-N-[4-(trifluorometil)-2-[6-(trifluorometil)piridin-3-il]fenil]-5,6-diazaespiro[3.5] non-8-eno-8-carboxamida (Ejemplo 383), 6-[(2,3-difluoro-4-hidroxifenil)metil]-9-hidroxi-5-metil-7-oxo-N-[4-(trifluorometil)-2-[6-(trifluorometil)pirimidin-4-il]fenil]-5,6-diazaespiro[3.5]non-8-eno-8-carboxamida (Ejemplo de Referencia 107), o 7-(2,3-difluoro-4-hidroxibencil)-10-hidroxi-6-metil-8-oxo-N-(4-(trifluorometil)-2-(6-(trifluorometil) pirimidin-4-il)fenil)-6,7-diazaespiro[4.5]dec-9-eno-9-carboxamida (Ejemplo 332) y se llevaron a cabo operaciones similares a las del Ejemplo 383 para sintetizar los compuestos descritos en la siguiente Tabla.
Condición de purificación: HPLC
Fase móvil: MeCN/agua (0,1 % de ácido fórmico)
Columna: YMC-Actus Triart C18 (50 x 30 mml.D., S - 5 µm, 12 nm, l x d 100 × 30 mm, S - 5 µm, 12 nm)
[Tabla 33-1]
Tabla 33-2
Ejemplo 401
6-[[2,3-Difluoro-4-[2-(2-metoxietoxi)etoxi]fenil]metil]-9-hidroxi-5-metil-7-oxo-N-[4-(trifluorometil)-2-[6-(trifluorometil) pirimidin-4-il]fenil]-5,6-diazaespiro[3.5]non-8-eno-8-carboxamida
Fórmula 230
El compuesto del título se sintetizó a partir de 6-[(2,3-difluoro-4-hidroxifenil)metil]-9-hidroxi-5-metil-7-oxo-N-[4-(trifluorometil)-2-[6-(tnfluorometil)pirimidin-4-il]fenil]-5,6-diazaespiro[3.5]non-8-eno-8-carboxamida (Ejemplo de Referencia 107) y 1-bromo-2-(2-metoxietoxi)etano de una manera similar a la del tercera etapa del Ejemplo de Referencia 383.
LCMS: m/z 746 [M+H]<+>
Tiempo de retención de HPLC: 1,66 minutos (condición de análisis SMD-TFA05)
Ejemplo 402
6-(2,3-Difluoro-4-(2-(metil(oxetan-3-il)amino)etoxi)bencil)-9-hidroxi-5-metil-7-oxo-N-(4-(trifluorometil)-2-(6-(trifluorometil)pirimidin-4-il)fenil)-5,6-diazaespiro[3.5]non-8-eno-8-carboxamida
Primera etapa
Fórmula 231
Se disolvió 6-(4-(2-Bromoetoxi)-2,3-difluorobencil)-9-hidroxi-5-metil-7-oxo-N-(4-(trifluorometil)-2-(6-(trifluorometil) pirimidin-4-il)fenil)-5,6-diazaespiro[3.5]non-8-eno-8-carboxamida (10,0 mg, 0,013 mmol) (Ejemplo de Referencia 108) en 1,3-dimetil-2-imidazolidinona. (100 µL), y luego se agregaron una solución de metilamina-tetrahidrofurano 2,0 M (400 µL, 0,800 mmol), N,N-diisopropiletilamina (4,6 µL, 0,027 mmol), luego yoduro de tetrabutilamonio (0,5 mg, 0,001 mmol). y la mezcla se agitó a 80 °C durante 3 horas. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida, se añadió una solución de ácido clorhídrico-metanol 0,5 M (80 µL, 0,040 mmol) y se añadieron butanol normal y tolueno para la eliminación azeotrópica para obtener clorhidrato de 6-(2,3-difluoro-4-(2-(metilamino)etoxi)bencil)-9-hidroxi-5-metil-7-oxo-N-(4-(trifluorometil)-2-(6-(trifluorometil)pirimidin-4-il)fenil)-5,6-diazaespiro[3.5]non-8-eno-8-carboxamida como un producto crudo.
LCMS: m/z 701 [M+H]<+>
Tiempo de retención de HPLC: 1,27 minutos (condición de análisis SMD-TFA05)
Segunda etapa
Fórmula 232
El producto crudo de clorhidrato de 6-(2,3-difluoro-4-(2-(metilamino)etoxi)bencil)-9-hidroxi-5-metil-7-oxo-N-(4-(trifluorometil)-2-(6-(trifluorometil)pirimidin-4-il)fenil)-5,6-diazaespiro[3.5]non-8-eno-8-carboxamida se disolvió en 1,2-dicloroetano (0,5 mL), luego se añadieron oxetan-3-ona (6,25 µL, 0,104 mmol), triacetoxi borohidruro sódico (16,5 mg, 0,078 mmol) y ácido acético (10 µL, 0,175 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Se añadieron adicionalmente oxetan-3-ona (6,25 µL, 0,104 mmol) y triacetoxi borohidruro sódico (16,5 mg, 0,078 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Después de que la mezcla de reacción se concentrara y se diluyera con N,N-dimetilformamida, el producto resultante se purificó mediante HPLC para obtener el compuesto del título (3,8 mg, rendimiento en dos etapas del 39 %).
LCMS: m/z 757 [M+H]<+>
Tiempo de retención de HPLC: 1,25 minutos (condición de análisis SMD-TFA05)
Ejemplo 403
6-(2,3-Difluoro-4-(oxetan-3-iloxi)bencil)-9-hidroxi-5-metil-7-oxo-N-(4-(trifluorometil)-2-(6-(trifluorometil)pirimidin-4-il) fenil)-5,6-diazaespiro[3.5]non-8-eno-8-carboxamida
Fórmula 233
Se disolvió 6-[(2,3-difluoro-4-hidroxifenil)metil]-9-hidroxi-5-metil-7-oxo-N-[4-(trifluorometil)-2-[6-(trifluorometil) pirimidina-4-il]fenil]-5,6-diazaespiro[3.5]non-8-eno-8-carboxamida (Ejemplo de Referencia 107) en acetonitrilo (200 µL), luego se añadieron 4-metilbencenosulfonato de oxetan-3-ilo (14.2 mg, 0,062 mmol) y carbonato de cesio (30,4 mg, 0,093 mmol) y la mezcla se agitó a 80 °C durante la noche. Después de diluir la mezcla de reacción con N,N-dimetilformamida y agua, el producto resultante se purificó mediante HPLC para obtener el compuesto del título (14,1 mg, 65 %).
LCMS: m/z 700 [M+H]<+>
Tiempo de retención de HPLC: 1,62 minutos (condición de análisis SMD-TFA05)
Ejemplo 404
6-[[2,3-Difluoro-4-|[(2S)-1-(2-metoxietil)pirrolidin-2-il]metoxi]fenil]metil]-9-hidroxi-5-metil-7-oxo-N-[4-(trifluorometil)-2-[6-(trifluorometil)pirimidin-4-il]fenil]-5,6-diazaespiro[3.5]non-8-eno-8-carboxamida
Fórmula 234
Primera etapa
Fórmula 235
Se disolvieron 6-[(2,3-difluoro-4-hidroxifenil)metil]-9-hidroxi-5-metil-7-oxo-N-[4-(trifluorometil)-2-[6-(trifluorometil) pirimidina -4-il]fenil]-5,6-diazaespiro[3.5]non-8-eno-8-carboxamida (Ejemplo de Referencia 107) (100 mg, 0,16 mmol) y (S)-2-(hidroximetil)pirrolidina-1-carboxilato de tert-butilo (62,6 mg, 0,31 mmol) en tetrahidrofurano (311 µL), luego se añadió N,N,N',N'-tetrametilazodicarboxamida (53,5 mg, 0,51 mmol) y la mezcla se agitó a 70 °C durante 1 hora. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida y el residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna de fase inversa C18 (acetonitrilo/agua) para obtener (2S)-2-[[2,3-difluoro-4-[[9-hidroxi-5-metil-7-oxo-8-[[4-(trifluorometil)-2-[6-(trifluorometil)pirimidin-4-il]fenil]carbamoil]-5,6-diazaespiro[3.5]non-8-en-6-il]metil]fenoxi]metil] pirrolidina-1-carboxilato de tert-butilo (115 mg, 90 %).
LCMS: m/z 827 [M+H]<+>
Tiempo de retención de HPLC: 1,68 minutos (condición de análisis SMD-TFA05)
Segunda etapa
Fórmula 236
Se añadió ácido clorhídrico (una solución de dioxano, 4 N, 1,00 mL, 4,00 mmol) a (2S)-2-[[2,3-difluoro-4-[[9-hidroxi-5-metil-7-oxo-8-[[4-(trifluorometil)-2-[6-(trifluorometil)pirimidin-4-il]fenil]carbamoil]-5,6-diazaespiro[3.5]non-8-en-6-il] metil]fenoxi]metil]pirrolidina-1-carboxilato de tert-butilo (104 mg, 0,13 mmol), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Después de que la mezcla de reacción se concentrara a presión reducida, se añadió tolueno para eliminación azeotrópica para obtener clorhidrato de (S)-6-(2,3-difluoro-4-(pirrolidin-2-ilmetoxi)bencil)-9-hidroxi-5-metilo-7-oxo-N-(4-(trifluorometil)-2-(6-(trifluorometil)pirimidin-4-il)fenil)-5,6-diazaespiro[3.5]non-8-eno-8-carboxamida (96 mg, 100 %).
LCMS: m/z 727 [M+H]<+>
Tiempo de retención de HPLC: 1,27 minutos (condición de análisis SMD-TFA05)
Tercera etapa
Se disolvieron clorhidrato de (S)-6-(2,3-difluoro-4-(pirrolidin-2-ilmetoxi)bencil)-9-hidroxi-5-metil-7-oxo-N-(4-(trifluorometil)-2-(6-(trifluorometil)pirimidin-4-il)fenil)-5,6-diazaespiro[3.5]non-8-eno-8-carboxamida (10,0 mg, 13,0 µmol) y 1-bromo-2-metoxietano (3,64 mg, 26,0 µmol) en N,N-dimetilformamida (100 µL), luego se añadieron N-etil-N-isopropilpropan-2-amina (6,9 µL, 39,0 µmol) y yoduro de tetrabutilamonio (0,5 mg, 1,31 µmol). Se añadió y la mezcla se agitó a 80 ºC durante 1,5 horas. La mezcla de reacción se diluyó con N,N-dimetilformamida (0,5 mL) y se purificó por HPLC para obtener el compuesto del título (3,2 mg, 31 %).
Condición de purificación: HPLC
Fase móvil: MeCN/agua (0,1 % de ácido fórmico)
Columna: YMC-Actus Triart C18 (50 x 30 mml.D., S - 5 µm, 12 nm)
LCMS: m/z 785 [M+H]<+>
Tiempo de retención de HPLC: 1,32 minutos (condición de análisis SMD-TFA05)
Ejemplo 405
6-[[2,3-Difluoro-4-[(3R)-(2-metoxietil)pirrolidin-3-il]oxifenil]metil]-9-hidroxi-5-metil-7-oxo-N-[4-(trifluorometil)-2-[6-(trifluorometil)pirimidin-4-il]fenil]-5,6-diazaespiro[3.5]non-8-eno-8-carboxamida
Fórmula 237
El compuesto del título se sintetizó a partir de 6-[(2,3-difluoro-4-hidroxifenil)metil]-9-hidroxi-5-metil-7-oxo-N-[4-(trifluorometil)-2-[6-(trifluorometil)pirimidin-4-il]fenil]-5,6-diazaespiro[3.5]non-8-eno-8-carboxamida (Ejemplo de Referencia 107) y (S)-3-hidroxipirrolidina-1-carboxilato de tert-butilo de manera similar a la de los etapas primera a tercera del Ejemplo 404.
LCMS: m/z 771 [M+H]<+>
Tiempo de retención de HPLC: 1,30 minutos (condición de análisis SMD-TFA05)
Ejemplo 406
6-[[2,3-Difluoro-4-[1-(2-metoxietil)azetidin-3-il]oxifenil]metil]-9-hidroxi-5-metil-7-oxo-N-[4-(trifluorometil)-2-[6-(trifluorometil)pirimidin-4-il]fenil]-5,6-diazaespiro[3.5]non-8-eno-8-carboxamida
Fórmula 238
El compuesto del título se sintetizó a partir de 6-[(2,3-difluoro-4-hidroxifenil)metil]-9-hidroxi-5-metil-7-oxo-N-[4-(trifluorometil)-2-[6-(trifluorometil)pirimidin-4-il]fenil]-5,6-diazaespiro[3.5]non-8-eno-8-carboxamida (Ejemplo de Referencia 107) y 3-hidroxiazetidina-1-carboxilato de tert-butilo de una manera similar a la de las etapas primera a tercera del Ejemplo 404.
LCMS: m/z 756 [M+H]<+>
Tiempo de retención de HPLC: 1,33 minutos (condición de análisis SMD-TFA05)
Ejemplo 407
6-[[2,3-Difluoro-4-(2-metil-1-morfolin-4-ilpropan-2-il)oxifenil]metil]-9-hidroxi-5-metil-7-oxo-N-[4-(trifluorometil)-2-[6-(trifluorometil)pirimidin-4-il]fenil]-5,6-diazaespiro[3.5]non-8-eno-8-carboxamida
Fórmula 239
Se añadió una solución de tetrahidrofurano (1 M) (0,109 mL, 0,109 mmol) de trimetilfosfina durante 30 segundos a una solución de 6-[(2,3-difluoro-4-hidroxifenil)metil]-9-hidroxi-5-metil-7-oxo-N-[4-(trifluorometil)-2-[6-(trifluorometil) pirimidin-4-il]fenil]-5,6-diazaespiro[3.5]non-8-eno-8 -carboxamida (10 mg, 0,016 mmol), 2-metil-2-morfolinopropan-1-ol (17 mg, 0,106 mmol) y N,N,N',N'-tetrametilazodicarboxamida (18,7 mg, 0,106 mmol) en tetrahidrofurano (0,3 mL) en un estado en el que se calentaron a 60 °C. La mezcla de reacción se agitó a 60 °C durante 16 horas. Después de enfriar la mezcla de reacción a temperatura ambiente, el producto resultante se sopló con nitrógeno para eliminar el disolvente. El residuo se disolvió en dimetilformamida y ácido fórmico, y el producto resultante se purificó mediante HPLC (0,1 % de ácido fórmico en agua/0,1 % de ácido fórmico en acetonitrilo) para obtener el compuesto del título (4,3 mg, 34 %).
LCMS: m/z 785 [M+H]<+>
Tiempo de retención de HPLC: 1,30 minutos (SMD-TFA05)
Ejemplos 408 a 411
Se usaron alcoholes alquílicos apropiados y se llevaron a cabo operaciones similares a las del Ejemplo 407 para sintetizar los compuestos descritos en la siguiente Tabla.
[Tabla 34]
Ejemplo 412
7-(2,3-Difluoro-4-(2-(metil(oxetan-3-il)amino)etoxi)bencil)-10-hidroxi-6-metil-8-oxo-N-(4-(trifluorometbil)-2-(6-(trifluorometil)pirimidin-4-il)fenil)-6,7-diazaespiro[4.5]dec-9-eno-9-carboxamida
Primera etapa
Fórmula 240
Se usó 7-[[4-(2-bromoetoxi)-2,3-difluorofenil]metil]-10-hidroxi-6-metil-8-oxo-N-[4-(trifluorometil)-2-[6-(trifluorometil) pirimidin-4-il]fenil]-6,7-diazaespiro[4.5]dec-9-eno-9-carboxamida (20,0 mg, 0,026 mmol) (Ejemplo de Referencia 109), y se llevaron a cabo operaciones similares a las de la primera etapa del Ejemplo 402 para obtener un producto crudo de clorhidrato de 7-(2,3-difluoro-4-(2-(metilamino)etoxi)bencil)-10-hidroxi-6-metil-8-oxo-N-(4-(trifluorometil)-2-(6-(trifluorometil)pirimidin-4-il)fenil)-6,7-diazaespiro[4.5]dec-9-eno-9-carboxamida.
LCMS: m/z 715 [M+H]<+>
Tiempo de retención de HPLC: 1,29 minutos (condición de análisis SMD-TFA05)
Fórmula 241
Se usó clorhidrato de 7-(2,3-difluoro-4-(2-(metilamino)etoxi)bencil)-10-hidroxi-6-metil-8-oxo-N-(4-(trifluorometil)-2-(6(trifluorometil)pirimidin-4-il)fenil)-6,7-diazaespiro[4.5]dec-9-eno-9-carboxamida y se llevaron a cabo operaciones similares a las de la segunda etapa del ejemplo 402 para obtener el compuesto del título (11,3 mg, rendimiento en dos etapas del 56 %).
LCMS: m/z 771 [M+H]<+>
Tiempo de retención de HPLC: 1,19 minutos (condición de análisis SMD-TFA05)
RMN de<1>H (DMSO-D6) δ: 12,72 (1H, s), 9,59 (1H, s), 8,56 (1H, s), 8,42 (1H, d,J =8,8 Hz), 8,24 (1H, s), 7,97 (1H, d,J =7,3 Hz), 7,16 (1H, t,J =7,3 Hz), 7,04 (1H, t,J =7,6 Hz), 5-07 (1H, d,J =13,7 Hz), 4,52 (2H, t,J =6,6 Hz), 4,41 (2H, t,J =6,1 Hz), 4,16 (3H, t,J =5,4 Hz), 3,66 (1H, q,J =6,5 Hz), 2,67 (2H, t,J =5,4 Hz), 2,46 (3H, s), 2,18 (3H, s), 2,01 (1H, m), 1,59 (3H, m), 1,27 (3H, m), 1,07 (1H, m).
Ejemplo 413
7-[[2,3-Difluoro-4-(oxolan-2-ilmetoxi)fenil]metil]-10-hidroxi-6-metil-8-oxo-N-[4-(trifluorometil)-2-[6-(trifluorometil) pirimidin-4-il]fenil]-6,7-diazaespiro[4.5]dec-9-eno-9-carboxamida
Fórmula 242
El compuesto del título se sintetizó a partir de 7-[(2,3-difluoro-4-hidroxifenil)metil]-10-hidroxi-6-metil-8-oxo-N-[4-(trifluorometil)-2-[6-(trifluorometil)pirimidin-4-il]fenil]-6,7-diazaespiro[4.5]dec-9-eno-9-carboxamida y 2-(clorometil) tetrahidrofurano.
LCMS: m/z 742 [M+H]<+>
Tiempo de retención de HPLC: 1,61 minutos (condición de análisis SMD-TFA05)
Ejemplo 414
7-(4-(3-(Dimetilamino)-2,2-dimetilpropoxi)-2,3-difluorobencil)-10-hidroxi-6-metil-8-oxo-N-(4-(trifluorometil)-2-(6-(trifluorometil)pirimidin-4-il)fenil)-6,7-diazaespiro[4.5]dec-9-eno-9-carboxamida
Fórmula 243
El compuesto del título se sintetizó a partir de 7-[(2,3-difluoro-4-hidroxifenil)metil]-10-hidroxi-6-metil-8-oxo-N-[4-(trifluorometil)-2-[6-(trifluorometil)pirimidin-4-il]fenil]-6,7-diazaespiro[4.5]dec-9-eno-9-carboxamida y 3-(dimetilamino)-2,2-dimetilpropan-1-ol mediante un método similar al del Ejemplo 407.
LCMS: m/z 771 [M+H]<+>
Tiempo de retención de HPLC: 1,25 minutos (condición de análisis SQD-FA05)
RMN de<1>H (CDCl3) δ: 16,47 (1H, s), 12,87 (1H, s), 9,60 (1H, s), 8,47 (1H, d,J =8,4 Hz), 7,95 (1H, s), 7,93 (1H, s), 7,79 (1H, d,J =8,4 Hz), 6,99 (1H, m), 6,72 (1H, m), 5,04 (1H, d,J =14,4 Hz), 4.4.19 (1H, d,J =14,4 Hz), 3,80 (2H, s), 2,48 (3H, s), 2,43 - 2,36 (8H, m), 1,85 - 1,32 (10H, m), 1,02 (6H, s).
Ejemplo 415
Formiato de 1-(2-(2,3-Difluoro-4-((10-hidroxi-6-metil-8-oxo-9-((4-(trifluorometil)-2-(6-(trifluorometil)pirimidin-4-il)fenil) carbamoil)-6,7-diazaespiro[4.5]dec-9-en-7-il)metil)fenoxi)etil)-1,4-diazabiciclo[2.2.2]octan-1-io
Fórmula 244
Primera etapa
Fórmula 245
Una solución de 7-[(2,3-difluoro-4-hidroxifenil)metil]-10-hidroxi-6-metil-8-oxo-6,7-diazaespiro[4.5]dec-9-eno-9 -éster 2-metilpropílico del ácido carboxílico, 4-(trifluorometil)-2-[6-(trifluorometil)pirimidin-4-il]anilina (100 mg, 0,152 mmol), 1,2-dicloroetano (151 mg, 1,52 mmol), y carbonato de potasio (42 mg, 0,304 mmol) en N,N-dimetilformamida (1,01 mL) se calentó a 60 °C durante 18 horas. El residuo se disolvió en N,N-dimetilformamida y ácido fórmico, y la mezcla de reacción se purificó mediante cromatografía en columna de fase inversa C-18 sobre gel de sílice (0,1 % de ácido fórmico en agua/0,1 %) de ácido fórmico en acetonitrilo para obtener 7-(4-(2-cloroetoxi)-2,3-difluorobencil)-10-hidroxi-6-metil-8-oxo-N-(4-(trifluorometil)-2-(6-(trifluorometil)pirimidin4-il)fenilo)-6,7-diazaespiro[4.5]dec-9-eno-9-carboxamida (91 mg, 83 %).
LCMS: m/z 720 [M+H]<+>
Tiempo de retención de HPLC: 1,697 minutos (SMD-TFA05)
Segunda etapa
Una solución de 7-(4-(2-cloroetoxi)-2,3-difluorobencil)-10-hidroxi-6-metil-8-oxo-N-(4-(trifluorometil)-2-(6- (trifluorometil) pirimidin-4-il)fenil)-6,7-diazaespiro[4.5]dec-9-eno-9-carboxamida (93 mg, 0,126 mmol), 1,4-diazabiciclo[2.2.2]octano (142 mg, 1,26 mmol) y carbonato de potasio (175 mg, 1,26 mmol) en acetona (3,16 mL) se agitó a 60 °C durante 4 días. Después de enfriar la mezcla de reacción a temperatura ambiente, el producto resultante se sopló con gas nitrógeno para eliminar el disolvente. El residuo se disolvió en N,N-dimetilformamida y ácido fórmico, y el producto resultante se purificó mediante HPLC (0,1 % de ácido fórmico en agua/0,1 % de ácido fórmico en acetonitrilo) para obtener el compuesto del título (78 mg, 73 %).
LCMS: m/z 796[M]+
Tiempo de retención de HPLC: 1,05 minutos (condición de análisis SQD-FA05)
Ejemplo 416
7-[[2,3-Difluoro-4-[2-[2-metoxietil(metil)amino]etoxi]fenil]metil]-10-hidroxi-6-metil-N-[2-[5-metil-6-(trifluorometil) pirimidin-4-il]-4-(trifluorometil)fenil]-8-oxo-6,7-diazaespiro[4.5]dec-9-eno-9-carboxamida
Fórmula 246
Primera etapa
Fórmula 247
Se sintetizó éster 2-metilpropílico del ácido 7-[[2,3-difluoro-4-[2-[2-metoxietil(metil)amino]etoxi]fenil]metil]-10-hidroxi-6-metil-8-oxo-6,7-diazaespiro[4.5]dec-9-eno-9-carboxílico a partir de clorhidrato de 1-[[(E)-[2,3-difluoro-4-[2-[2-metoxietil (metil)amino]etoxi]fenil]metilidenamino]-metilamino]ciclopentano-1-carboxilato de metilo (Ejemplo de Referencia 105) de una manera similar a la de la cuarta etapa del Ejemplo 237.
LCMS: m/z 540 [M+H]<+>
Tiempo de retención de HPLC: 1,11 minutos (condición de análisis SMD-TFA05)
Segunda etapa
El compuesto del título se sintetizó a partir de éster 2-metilpropílico del ácido 7-[[2,3-difluoro-4-[2-[2-metoxietil(metil) amino]etoxi]fenil]metil]-10-hidroxi-6-metil-8-oxo-6,7-diazaespiro[4.5]dec-9-eno-9-carboxílico y 2-(5-metil-6-(trifluorometil)pirimidin-4-il)-4-(trifluorometil)anilina (Ejemplo de Referencia 96) de una manera similar a la de la quinta etapa del Ejemplo 237.
LCMS: m/z 787 [M+H]<+>
Tiempo de retención de HPLC: 1,41 minutos (condición de análisis SMD-TFA05)
Ejemplo 417
7-(2,3-Difluoro-4-((2-((2-metoxietil)(metil)amino)etil)amino)bencil)-10-hidroxi-5-metil-8-oxo-N-(4-(trifluorometil)-2-(6-(trifluorometil)pirimidin-4-il)fenil)-6,7-diazaespiro[4.5]dec-9-eno-9-carboxamida
Se usaron 2,3-difluoro-4-yodobenzaldehído y clorhidrato de 1-(metilamino)ciclopentano carboxilato de metilo, y se llevaron a cabo operaciones similares a las de las etapas tercera a quinta del Ejemplo 13 para sintetizar el compuesto del título (2,69 g, rendimiento en tres etapas del 69 %).
LCMS: m/z 768 [M+H]<+>
Tiempo de retención de HPLC: 0,99 minutos (condición de análisis SQD-FA50)
Segunda etapa
Fórmula 250
Se añadió dimetilsulfóxido (1,07 mL) a una mezcla de 7-(2,3-difluoro-4-yodobencil)-10-hidroxi-6-metil-8-oxo-N-(4-(trifluorometil)- 2-(6-(trifluorometil)pirimidin-4-il)fenil)-6,7-diazaespiro[4.5]dec-9-eno-9-carboxamida (205 mg, 0,267 mmol), yoduro de cobre (I) (10,2 mg, 0,053 mmol), 2-((2,6-dimetilfenil)amino)-2-oxoacetato (20,6 mg, 0,107 mmol), fosfato de potasio (284 mg, 1,336 mmol) y N1-(2-metoxietil)-N1- metiletano-1,2-diamina (70,6 mg, 0,534 mmol) y la mezcla se agitó en una atmósfera de nitrógeno a 90 °C durante 5 horas. Se añadió amoníaco acuoso a la mezcla de reacción y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de fase inversa C18 para obtener el compuesto del título (210 mg, 95 %).
LCMS: m/z 772 [M+H]<+>
Tiempo de retención de HPLC: 0,83 minutos (condición de análisis SQD-FA05)
Ejemplo 418
7-[2,3-Difluoro-4[4-metil-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-pentahidroxihexil]amino]-4-oxobutoxi]fenil]metil]- 10-hidroxi-6-metil-8-oxo-N-[4-(trifluorometil)2-[6-(trifluorometil)pirimidin-4-il]fenil]-6,7-diazaespiro[4.5]dec-9-eno -9-carboxamida Fórmula 251
Se disolvió 4-[2,3-difluoro-4-[[10-hidroxi-6-metil-8-oxo-9-[[4-(trifluorometil)-2-[6-(trifluorometil)pirimidin-4-il]fenil] carbamoil]-6,7-diazaespiro[4.5]dec-9-en-7-il]metil]fenoxi]butanoato (40 mg, 0,054 mmol) (Ejemplo 332) en N,Ndimetilformamida (1 mL), luego se añadieron (2R,3R,4R,5S)-6-(metilamino)hexano-1,2,3,4,5-pentol (31,5 mg, 0,161 mmol), HATU (40,9 mg, 0,108 mmol) y N-etil-N-isopropilpropan-2-amina (20,86 mg, 0,161 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 15 horas. Se añadió agua a la mezcla de reacción (0,2 mL) y el producto resultante se purificó mediante cromatografía en columna de fase inversa C18 para obtener el compuesto del título (32 mg, 65 %) como un sólido amorfo blanco.
LCMS: m/z 921 [M+H]<+>
Tiempo de retención de HPLC: 1,01 minutos (condición de análisis SQD-FA05)
Ejemplo 419
7-[[4-[2-[2-(2,3-Dihidroxipropilamino)etoxi]etoxi]-2,3-difluorofenil]metil]-10-hidroxi-6-metil-8-oxo-N-[4- (tritluorometil)-2-[6-(trifluorometil)pirimidin-4-il]fenil]-6,7-diazaespiro[4.5]dec-9-eno-9-carboxamida
Fórmula 252
Primera etapa
4-metilbencenosulfonato de 2-[2-(4-metilfenil)sulfoniloxietoxi]etilo
Fórmula 253
Se disolvieron 2,2'-oxidietanol (200 mg, 1,9 mmol) y trietilamina (572 mg, 5,65 mmol) en diclorometano (10 mL), luego se añadió cloruro de tosilo (898 mg, 4,7 mol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 15 horas. La mezcla de reacción se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 2:1) para obtener el compuesto del título (620 mg, 79 %) como un cristal blanco en forma de placa.
LCMS: m/z 415 [M+H]<+>
Tiempo de retención de HPLC: 0,88 minutos (condición de análisis SQD-FA05)
Segunda etapa
4-Metilbencenosulfonato de 2-[2-[2,3-difluoro-4[[10-hidroxi-6-metil-8-oxo-9-[[4-(trifluorometil)-2-[6-(trifluorometil) pirimidin-4-ilo]fenil]carbamoil]-6,7-diazaespiro[4.5]dec-9-en-7-il]metil]fenoxi]etoxi]etilo
Fórmula 254
Se disolvió 7-[(2,3-difluoro-4-hidroxifenil)metil]-10-hidroxi-6-metil-8-oxo-N-[4-(trifluorometil)-2-[6-(trifluorometil) pirimidina-4-il]fenil] -6,7-diazaespiro[4.5]dec-9-eno-9-carboxamida (100 mg, 0,152 mmol) en acetonitrilo (5 mL), luego se añadieron oxibis(etano-2,1-diil)bis(4-metilbencenosulfonato) obtenido en la primera etapa (252 mg, 0,61 mmol) y carbonato de cesio (49,6 mg, 0,152 mmol), y la mezcla se agitó a 50 °C durante 4 horas. La mezcla de reacción se purificó mediante cromatografía en columna de fase inversa C18 para obtener el compuesto del título (115 mg, 84 %) como un sólido amorfo blanco.
LCMS: m/z 900 [M+H]<+>
Tiempo de retención de HPLC: 1,25 minutos (condición de análisis SQD-FA05)
Tercera etapa
Se disolvieron 4-metilbencenosulfonato de 2-[2-[2,3-difluoro-4-[[10-hidroxi-6-metil-8-oxo-9-[[4-(trifluorometil)-2-[6-(trifluorometil)pirimidina-4-il]fenil]carbamoil]-6,7-diazaespiro[4.5]dec-9-en-7-il]metil]fenoxi]etoxi]etilo obtenido en la segunda etapa (30 mg, 0,033 mmol) y 3-aminopropano-1,2-diol (9,11 mg, 0,1 mmol) en acetonitrilo (1 mL) y la mezcla se agitó a 50 °C durante 5 horas. La mezcla de reacción se purificó mediante cromatografía en columna de fase inversa C18 para obtener el compuesto del título (18 mg, 66 %) como un sólido amorfo blanco.
LCMS: m/z 819 [M+H]<+>
Tiempo de retención de HPLC: 0,82 minutos (condición de análisis SQD-FA05)
Ejemplo 420
7-[[2,3-Difluoro-4-[2-[2-[metil-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-pentahidroxihexil]amino]etoxi]etoxi]fenil]metil]-10-hidroxi-6-metil-8-oxo-N-[4-(trifluorometil)-2-[6-(trifluorometil)pirimidin-4-il]fenil]-6,7-diazaespiro[4.5 ] dec-9-eno-9-carboxamida Fórmula 255
Se usó (2R,3R,4R,5S)-6-(metilamino)hexano-1,2,3,4,5-pentol como materia prima, y se llevaron a cabo operaciones similares a las del Ejemplo 419 para sintetizar el compuesto del título.
LCMS: m/z 923 [M+H]<+>
Tiempo de retención de HPLC: 0,79 minutos (condición de análisis SQD-FA05)
Ejemplo 421
7-[[2,3-Difluoro-4-[2-[2-[2-[2-[2-[metil-[(2R,3S,4S,5S)-2,3,4,5,6-pentahidroxihexil]amino]etoxi]etoxi]etoxi]etoxi]etoxi] fenilo]metil]-10-hidroxi-6-metil-8-oxo-N-[4-(trifluorometil)-2-[6-(trifluorometil)pirimidin-4-il]fenil]-6,7-diazaespiro[4.5]dec -9-eno-9-carboxamida
Fórmula 256
Se usó 2-[2-[2-[2-(2-hidroxietoxi)etoxi]etoxi]etoxi]etanol como materia prima y se llevaron a cabo operaciones similares a las del Ejemplo 419 para sintetizar el compuesto del título.
LCMS: m/z 1055 [M+H]<+>
Tiempo de retención de HPLC: 0,81 minutos (condición de análisis SQD-FA05)
Ejemplo 422
7-[[2,3-Difluoro-4-[2-[2-[3-metil-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-pentahidroxihexil]amino]-3-oxopropoxi]etoxi]etoxi]fenil]metil] -10-hidroxi-6-metil-8-oxo-[4-(triiluorometil)-2-[6-(trifluorometil)pirimidin-4-il]fenil]-6,7-diazaespiro[4.5]dec-9-eno-9-carboxamida
Fórmula 257
Primera etapa
3-[2-[2-(2-hidroxietoxi)etoxi]etoxi]propanoato de tert-butilo
Fórmula 258
Se disolvió 2-[2-(2-hidroxietoxi)etoxi]etanol (2 g, 13,3 mmol) en THF (5 mL) y se añadió NaH (8 mg, 0,2 mol). Después de agitar la mezcla a temperatura ambiente durante 10 minutos, se añadió lentamente prop-2-enoato de tert-butilo (0,5 g, 3,9 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 15 horas. La mezcla de reacción se concentró y el residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (acetato de etilo) para obtener el compuesto del título objetivo (488 mg, 45 %) en forma de un aceite transparente incoloro.
RMN de<1>H (CDCl3) δ: 3,68 - 3,65 (4H, m), 3,62 - 3,55 (10H, m), 2,47 (2H, t,J =6,4 Hz), 1,44 (9H, s).
Segunda etapa
3-[2-[2-[2-(4-metilfenil)sulfoniloxietoxi]etoxi]etoxi] propanoato de tert-butilo
Fórmula 259
Se disolvieron 3-[2-[2-(2-hidroxietoxi)etoxi]etoxi]propanoato de tert-butilo (488 mg, 1,75 mmol) y trietilamina (532 mg, 5,26 mmol) en diclorometano (15 mL) y se añadió cloruro de tosilo (435 mg, 2,28 mmol). Después de agitar la mezcla a temperatura ambiente durante 17 horas, la mezcla de reacción se concentró y el residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 1:2) para obtener el compuesto del título (550 mg, 73 %) como aceite transparente incoloro.
LCMS: m/z 450[M+H2O]+
Tiempo de retención de HPLC: 0,90 minutos (condición de análisis SQD-FA05)
Tercera etapa
3-[2-[2-[2,3-Difluoro-4-[[10-hidroxi-6-metil-8-oxo-9-[[4-(trifluorometil)-2-[6-(trifluorometil)pirimidin-4-il]fenil]carbamoil]-6,7-diazaespiro[4.5]dec-9-en-7-il ]metil ]fenoxi ]etoxi ]etoxi ]propanoato de tert-butilo
Fórmula 260
Después se disolvieron 3-[2-[2-[2-(4-metilfenil)sulfoniloxietoxi]etoxi]etoxi]propanoato de tert-butilo (70 mg, 0,18 mmol) y 7-[(2,3-difluoro-4-hidroxifenil)metil]-10-hidroxi-6-metil-8-oxo-N-[4-(trifluorometil)-2-[6-(trifluorometil)pirimidin-4-il]fenil] -6,7-diazaespiro[4.5]dec-9-eno-9-carboxamida (79 mg, 0,12 mmol) en acetonitrilo (2 mL), se añadió carbonato de cesio (117 mg, 1,36 mol) y la mezcla se agitó a 70 °C durante 2 horas. Después de añadir agua (0,1 mL) a la mezcla de reacción, el producto resultante se purificó mediante cromatografía en columna de fase inversa C18 para obtener el compuesto del título (18 mg, 66 %) como un sólido amorfo blanco.
LCMS: m/z 874 [M+H]<+>
Tiempo de retención de HPLC: 1,29 minutos (condición de análisis SQD-FA05)
Cuarta etapa
3-[2-[2-[2,3-Difluoro-4-[[10-hidroxi-6-metil-8-oxo-9-[[4-(trifluorometil)-2-[6-(trifluorometil)pirimidina-4-il]fenil]carbamoil]-6,7-diazaespiro[4.5]dec-9-en-7-il]metil]fenoxi]etoxi]etoxi]propanoato
Fórmula 261
Se disolvió 3-[2-[2-[2,3-difluoro-4-[[10-hidroxi-6-metil-8-oxo-9-[[4-(trifluorometil)-2-[6-(trifluorometil)pirimidin-4-il]fenil] carbamoil]-6,7-diazaespiro[4.5]dec-9-en-7-il]metil]fenoxi]etoxi]etoxi]propanoato de tert-butilo (100 mg, 0,114 mmol) en diclorometano (2 mL) y se añadió TFA (0,54 mL) a temperatura ambiente. Después de agitar la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 2 horas, el producto resultante se concentró para eliminar por destilación el TFA. El residuo resultante se usó directamente para la siguiente reacción.
LCMS: m/z 818 [M+H]<+>
Tiempo de retención de HPLC: 1,15 minutos (condición de análisis SQD-FA05)
Quinta etapa
Se disolvieron [3-[2-[2-[2,3-difluoro-4-[[10-hidroxi-6-metil-8-oxo-9-[[4-(trifluorometil)-2-[6-(trifluorometil)pirimidin-4-il] fenil]carbamoil]-6,7-diazaespiro[4.5]dec-9-en-7-il]metil]fenoxi]etoxi]etoxi]propanoato (40 mg, 0,05 mmol), 3-aminopropano-1,2-diol (9 mg, 0,1 mol) y HATU (37,2 mg, 0,1 mol) en DMF (1 mL), luego se añadió diisopropiletilamina (12,6 mg, 0,1 mmol) y la mezcla se agitó. a temperatura ambiente durante 15 horas. Se añadió agua (0,1 mL) a la mezcla de reacción y el producto resultante se purificó mediante cromatografía en columna de fase inversa C18 para obtener el compuesto del título (18 mg, 41 %) como un sólido amorfo blanco.
LCMS: m/z 995 [M+H]<+>
Tiempo de retención de HPLC: 1,01 minutos (condición de análisis SQD-FA05)
Ejemplos 423 y 424
Los compuestos descritos en la siguiente tabla se sintetizaron llevando a cabo etapas similares a las del Ejemplo 422 usando 2-[2-(2-hidroxietoxi)etoxi]etanol como material de partida.
Tabla 35
Ejemplos 425 y 426
Los compuestos descritos en la siguiente tabla se sintetizaron llevando a cabo etapas similares a las del Ejemplo 422 usando 2-[2-hidroxietil(metil)amino]etanol como material de partida.
[Tabla 36]
Ejemplo 427
7-[[2,3-Difluoro-4-[2-[2-[[(2S,3R,4S,5S)-2,3,4,5,6-pentahidroxihexanoil]amino]etoxi]etoxi]fenil]metil]-10-hidroxi-6-metil-8-oxo-N- [4-(trifluorometil)-2-[6-(trifluorometil)pirimidin-4-il]fenil ]-6,7-diazaespiro [4,5]dec-9-eno-9-carboxamida Fórmula 262
Primera etapa
N-[2-[2-[2,3-difluoro-4[[10-hidroxi-6-metil-8-oxo-9- [[4-(trifluorometil)-2-[6-(trifluorometilo])pirimidin-4-il]fenil]carbamoil] -6,7-diazaespiro[4.5]dec-9-en-7-il]metil]fenoxi]etoxi]etil]carbamato de tert-butilo
Fórmula 263
Después de disolver N-[2-(2-hidroxietoxi)etil]carbamato de tert-butilo (28 mg, 0,137 mmol), 7-[(2,3-difluoro-4-hidroxifenil)metil]-10-hidroxi-6-metil-8-oxo-N-[4-(trifluorometil)-2-[6-(trifluorometil)pirimidin-4-il]fenil]-6,7-diazaespiro [4,5]dec-9-eno-9-carboxamida (30 mg, 0,046 mmol) y TMAD (15,7 mg, 0,091 mmol) en THF (1 mL), se añadió tributilfosfina (18,5 mg, 0,091 mmol). Después de agitar la mezcla a temperatura ambiente durante 5 horas, el producto resultante se concentró y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de fase inversa C18 para obtener el compuesto del título (28 mg, 74 %) como un sólido amorfo blanco.
LCMS: m/z 845 [M+H]<+>
Tiempo de retención de HPLC: 1,25 minutos (condición de análisis SQD-FA05)
Segunda etapa
7-[[4-[2-(2-Aminoetoxi)etoxi]-2,3-difluorofenil]metil]-10-hidroxi-6-metil-8-oxo-N-[4-(trifluorometil)-2-[6-(trifluorometil) pirimidin-4-il]fenil]-6,7-diazaespiro[4.5]dec-9-cne-9-carboxamida
Fórmula 264
Se disolvió N-[2-[2-[2,3-difluoro-4-[[10-hidroxi-6-metil-8-oxo-9-[[4-(trifluorometil)-2-[6-(trifluorometil)pirimidin-4-il]fenil] carbamoil]-6,7-diazaespiro[4.5]dec-9-en-7-il]metil]fenoxi]etoxi]etil]carbamato de tert-butilo (30 mg, 0,036 mmol) en acetato de etilo (0,3 mL), luego se añadió acetato de etilo HCl 4 N (1 mL) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 15 horas. La mezcla de reacción se concentró y el residuo resultante se usó para la siguiente reacción sin purificación.
LCMS: m/z 745 [M+H]<+>
Tiempo de retención de HPLC: 0,81 minutos (condición de análisis SQD-FA05)
Tercera etapa
Se disolvieron 7-[[4-[2-(2-aminoetoxi)etoxi]-2,3-difluorofenil]metil]-10-hidroxi-6-metil-8-oxo-N-[4-(trifluorometil)-2-[6-(trifluorometil)pirimidin-4-il]fenil]-6,7-diazaespiro[4.5]dec-9-eno-9-carboxamida (42 mg, 0,054 mmol) y (3R,4S,5S,6R)-3,4,5-trihidroxi-6-(hidroximetil)oxan-2-ona (19,2 mg, 0,108 mmol) en metanol (1 mL) y el producto resultante se agitó en un tubo sellado a 70 °C durante 20 horas. Se añadió agua (0,1 mL) a la mezcla de reacción y el producto resultante se purificó mediante cromatografía en columna de fase inversa C18 para obtener el compuesto del título (30 mg, 61 %) como un sólido amorfo blanco.
LCMS: m/z 923 [M+H]<+>
Tiempo de retención de HPLC: 1,00 minuto (condición de análisis SQD-FA05)
Ejemplo 428
7-[[2,3-Difluoro-4-[2-[2-[2-[2-[[(2S,3R,4S,5S)-2,3,4,5,6-pentahidroxihexanoilo]amino]etoxi]etoxi]etoxi]etoxi]fenil]metil]-10-hidroxi-6-metil-8-oxo-N-[4-(trifluorometil)-2-[6-(trifluorometil)pirimidin-4-ilo]fenil]-6,7-diazaespiro[4.5]dec-9-eno-9-carboxamida
Fórmula 265
El compuesto del título se sintetizó llevando a cabo etapas similares a las del Ejemplo 427 usando N-[2-[2-[2-(2-hidroxietoxi)etoxi]etoxi]etil]carbamato de tert-butilo como material de partida.
LCMS: m/z 1011 [M+H]<+>
Tiempo de retención de HPLC: 1,01 minutos (condición de análisis SQD-FA05)
Ejemplo 429
7-[[2,3-Difluoro-4-[2-[2-[2-metoxietil(metil)amino]etoxi]etoxi]fenil]metil]-10-hidroxi-6-metil-8-oxo-N- [4-(trifluorometil)-2-[6-(trifluorometil)pirimidin-4-il]fenil]-6,7-diazaespiro[4.5]dec-9-eno-9-carboxamida
Fórmula 266
Se añadieron 4-metilbencenosulfonato de 2-[2-(4-metilfenil)sulfoniloxietoxi]etilo (79 mg, 0,192 mmol) y carbonato de cesio (15,6 mg, 0,048 mmol) a una solución de 7-[(2,3-difluoro-4-hidroxifenil)metil]-10-hidroxi-6-metil-8-oxo-N-[4-(trifluorometil)-2-[6-(trifluorometil)pirimidin-4-il]fenil]-6,7-diazaespiro[4.5]dec-9-eno-9-carboxamida (segunda etapa del Ejemplo 332) (31,5 mg, 0,048 mmol) en acetonitrilo (1 mL) y la mezcla se agitó a 50 °C durante 4 horas. Una vez completada la reacción, la mezcla de reacción se neutralizó con ácido fórmico y la mezcla de reacción se purificó mediante cromatografía en columna de fase inversa C18 para obtener 4-metilbencenosulfonato de 2-[2-[2,3-difluoro-4-[[10-hidroxi-6-metil-8-oxo-9-[[4-(trifluorometil)-2-[6-(trifluorometil)pirimidin-4-il]fenil]carbamoil]-6,7-diazaespiro[4.5] dec-9-en-7-il]metil]fenoxi]etoxi]etilo (35,9 mg, 83 %).
LCMS: m/z 900 [M+H]<+>
Tiempo de retención de HPLC: 1,73 minutos (condición de análisis SMD-TFA05)
Segunda etapa
Se añadió 2-metoxi-N-metiletanamina (0,043 mL, 0,399 mmol) a una solución de 4-metilbencenosulfonato de 2-[2-[2,3-difluoro-4-[[10-hidroxi-6-metil-8-oxo-9-[[4-(trifluorometil)-2-[6-(trifluorometil)pirimidin-4-il]fenil]carbamoil]-6,7-diazaespiro[4.5]dec-9-en-7-il]metilo]fenoxi]etoxi]etilo (35,9 mg, 0,04 mmol) en acetonitrilo (0,6 mL) y la mezcla se agitó a 50 °C durante 6 horas. Una vez completada la reacción, la mezcla de reacción se purificó mediante cromatografía en columna de fase inversa C18 para obtener el compuesto del título (22,3 mg, 68 %).
LCMS: m/z 817 [M+H]<+>
Tiempo de retención de HPLC: 1,43 minutos (condición de análisis SMD-TFA05)
Ejemplos 430 a 434
Se usaron agentes alquilantes y aminas comerciales apropiadas para sintetizar los compuestos descritos en la siguiente tabla llevando a cabo operaciones similares a las del Ejemplo 429.
[Tabla 37]
Ejemplo 435
Ácido 2-[2-[2,3-difluoro-4-[[10-hidroxi-6-metil-8-oxo-9-[[4-(trifluorometil)-2-[6-(trifluorometil)pirimidin-4-il]fenil] carbamoil]-6,7-diazaespiro[4.5]dec-9-en-7-il]metil]fenoxi]etilamino]etanosulfónico
Fórmula 268
Se disolvió 7-[[4-(2-bromoetoxi)-2,3-difluorofenil]metil]-10-hidroxi-6-metil-8-oxo-N-[4-(trifluorometil)-2-[6-(trifluorometil) pirimidin-4-il]fenil]-6,7-diazaespiro[4,5]dec-9-eno-9-carboxamida (20 mg, 26,0 µmol) (Ejemplo de Referencia 109) en N,N-dimetilformamida. (200 µL), luego se añadieron fosfato de potasio (27,8 mg, 0,13 mmol) y yoduro de tetrabutilamonio (1,0 mg, 2,6 µmol) y la mezcla se agitó a 80 °C durante 3 horas. Después de diluir la mezcla de reacción con ácido fórmico y agua y filtrar, el producto resultante se purificó por HPLC para obtener el compuesto del título (8,0 mg, 38 %).
Condición de purificación: HPLC
Fase móvil: MeCN/agua (0,1 % de ácido fórmico)
Columna: YMC-Actus Triart C18 (50 x 30 mml.D., S - 5 µm, 12 nm)
LCMS: m/z 809,1 [M+H]<+>
Tiempo de retención de HPLC: 1,32 minutos (condición de análisis SMD-TFA05)
Ejemplo 436
(2R)-2-[2-[2,3-Difluoro-4-[[10-hidroxi-6-metil-8-oxo-9-[[4-(trifluorometil)-2-[6-(trifluorometil)pirimidi-4-il]fenil]carbamoil] -6,7-diazaespiro [4,5]dec-9-en-7-il]metil]fenoxi]etilamino]-3-sulfopropanoato
Fórmula 269
Primera etapa
Ácido (2R)-2-[2-[2,3-Difluoro-4-[[10-hidroxi-6-metil-8-oxo-9-[[4-(trifluorometil)-2-[6-(trifluorometil)pirimidm-4-il]fenil] carbamoil]-6,7-diazaespiro[4.5]dec-9-en-7-il]metil]fenoxi]etilamino]-3-metoxi-3-oxopropano-1-sulfónico
Fórmula 270
El ácido (2R)-2-[2-[2,3-difluoro-4-[[10-hidroxi-6-metil-8-oxo-9-[[4-(trifluorometil)-2-[6-(trifluorometil)pirimidin-4-il]fenil] carbamoil]-6,7-diazaespiro[4.5]dec-9-en-7-il]metil]fenoxi]etilamino]-3-metoxi-3-oxopropano-1-sulfónico se sintetizó a partir de 7-[[4-(2-bromoetoxi)-2,3-difluorofenil]metil]-10-hidroxi-6-metil-8-oxo-N-[4-(trifluorometil)-2-[6-(trifluorometil) pirimidin-4-il]fenil]-6,7-diazaespiro[4.5]dec-9-eno-9-carboxamida (Ejemplo de Referencia 109) y clorhidrato de ácido (R)-2-amino-3-metoxi-3-oxopropano-1-sulfónico de una manera similar a la del Ejemplo 381.
LCMS: m/z 867,0 [M+H]<+>
Tiempo de retención de HPLC: 1,37 minutos (condición de análisis SMD-TFA05)
Segunda etapa
El compuesto del título se sintetizó a partir del ácido (2R)-2-[2-[2,3-difluoro-4-[[10-hidroxi-6-metil-8-oxo-9-[[4-(trifluorometil)-2-[6-(trifluorometil)pirimidin-4-il]fenil]carbamoil]-6,7-diazaespiro[4.5]dec-9-en-7-il]metil]fenoxi]etilamino] -3-metoxi-3-oxopropano-1-sulfónico de una manera similar a la del Ejemplo de Referencia 381.
LCMS: m/z 853,0 [M+H]<+>
Tiempo de retención de HPLC: 1,31 minutos (condición de análisis SMD-TFA05)
Ejemplo de Referencia 110
Clorhidrato de 2-cloro-N-(2-metoxietil)-N-metiletanamina
Fórmula 271
Primera etapa
Se disolvió 2-metoxi-N-metiletanamina (17,0 g, 191 mmol) en tolueno (381 mL), luego se añadieron 2-bromoetanol (13,6 mL, 191 mmol) y trietilamina (26,6 mL, 191 mmol), y la mezcla se agitó a 100 °C durante 2 horas. La mezcla de reacción se secó sobre sulfato de magnesio y el producto resultante se filtró y se concentró a presión reducida para obtener 2-((2-metoxietil)(metil)amino)etanol (16,5 g) como un producto crudo.
Segunda etapa
Se disolvió 2-((2-metoxietil)(metil)amino)etanol (16,4 g, 124 mmol) en acetato de etilo (124 mL), luego se añadió cloruro de tionilo (13,4 mL, 186 mmol) a 0 °C y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida para obtener el compuesto del título (20,5 g, 88 %).
RMN de<1>H (DMSO-D6) δ: 10,36 (1H, brs), 4,00 (2H, t,J =6,8 Hz), 3,70 (2H, t,J =4,9 Hz), 3,51 - 3,43 (4H, m), 3,30 (3H, s), 2,81 (3H, s).
Ejemplo 437
7-[[2,3-Difluoro-5-yodo-4-[2-[2-metoxietil(metil)amino]etoxi]fenil]metil]-10-hidroxi-6-metil-8-oxo-N-[4-(trifluorometil)-2-[6-(trifluorometil)pirimidin-4-il]fenil]-6,7-diazaespiro[4.5]dec-9-eno-9-carboxamida
Fórmula 272
Primera etapa
Fórmula 273
Se disolvió 7-[(2,3-Difluoro-4-hidroxifenil)metil]-10-hidroxi-6-metil-8-oxo-N-[4-(trifluorometil)-2-[6-(trifluorometil) pirimidina-4-il]fenil]-6,7-diazaespiro[4.5]dec-9-eno-9-carboxamida (500 mg, 0,76 mmol) en N,N-dimetilformamida (2,54 mL), luego se añadió N-yodosuccinimida. (222 mg, 0,99 mmol) y la mezcla se agitó en una atmósfera de nitrógeno a temperatura ambiente durante 2 horas. Se añadió metanol a la mezcla de reacción y la mezcla se purificó mediante cromatografía en columna de fase inversa C18 (acetonitrilo/agua) para obtener 7-[(2,3-difluoro-4-hidroxi-5-yodofenil)metil]-10-hidroxi-6-metil-8-oxo-N-[4-(trifluorometil)-2-[6-(trifluorometil)pirimidin-4-il]fenil]-6,7-diazaespiro[4.5] dec-9-eno-9-carboxamida (569 mg, 96 %).
LCMS: m/z 784,1 [M+H]<+>
Tiempo de retención de HPLC: 1,67 minutos (condición de análisis SMD-TFA05)
Segunda etapa
Se disolvieron 7-[(2,3-difluoro-4-hidroxi-5-yodofenil)metil]-10-hidroxi-6-metil-8-oxo-N-[4-(trifluorometil)-2-[6-(trifluorometil)pirimidin-4-il]fenil]-6,7-diazaespiro[4.5]dec-9-eno-9-carboxamida (341 mg, 0,43 mmol), clorhidrato de 2-cloro-N-(2-metoxietil)-N-metiletanamina (82,0 mg, 0,43 mmol), carbonato de cesio (425 mg, 1,31 mmol), yoduro de tetrabutilamonio (16,1 mg, 44,0 µmol) y metanol (17,7 µL) en acetonitrilo (4,35 mL) y la mezcla se agitó en atmósfera de nitrógeno a 65 ºC durante 1,5 horas. Se añadió una solución acuosa de ácido fórmico a la mezcla de reacción y el producto resultante se purificó mediante cromatografía en columna de fase inversa C18 (acetonitrilo/agua) para obtener el compuesto del título (341 mg, 87 %).
LCMS: m/z 899,2 [M+H]<+>
Tiempo de retención de HPLC: 1,46 minutos (condición de análisis SMD-TFA05)
Ejemplo 438
7-[[2,3-Difluoro-4-[2-[2-metoxietil(metil)amino]etoxi]-5-[3-metoxipropil(metil)carbamoil]fenil]metil]-10-hidroxi-6-metilo -8-oxo-N-[4-(trifluorometil)-2-[6-(trifluorometil)pirimidin-4-il]fenil]-6,7-diazaespiro[4.5]dec-9-eno-9-carboxamida Fórmula 274
Primera etapa
Fórmula 275
Se disolvieron 7-[[2,3-difluoro-5-yodo-4-[2-[2-metoxietil(metil)amino]etoxi]fenil]metil]-10-hidroxi-6-metil-8-oxo-N-[4-(trifluorometil)-2-[6-(trifluorometil)pirimidin-4-il]fenil]-6,7-diazaespiro[4.5]dec-9-eno-9-carboxamida (140 mg, 156 µmol), un complejo de cloroformo de tris (dibencilidenacetona) dipaladio (16,1 mg, 16,0 µmol), xantfos (9,0 mg, 16,0 µmol), cloruro de litio (39,6 mg, 0,94 mmol), formiato de litio (40,5 mg, 0,78 mmol) y trimetilsilanolato de potasio (60,0 mg, 0,47 mmol) en N,N-dimetilformamida (1,04 mL), luego se añadió anhídrido acético (58,5 µL, 0,62 mmol) y la mezcla se agitó en una atmósfera de nitrógeno a 85 °C durante 30 minutos. Se añadieron N,N-dimetilformamida y metanol a la mezcla de reacción, y el producto resultante se purificó mediante cromatografía en columna de fase inversa C18 (acetonitrilo/agua) para obtener 3,4-difluoro-5-[[10-hidroxi-6-Metil-8-oxo-9-[[4-(trifluorometil)-2-[6-(trifluorometil) pirimidin-4-il]fenil]carbamoil]-6,7-diazaespiro[4.5]dec-9-en-7-il]metil]-2-[2-[2-metoxietil(metil)amino]etoxi]benzoato (98,4 mg, 77 %).
LCMS: m/z 817,3 [M+H]<+>
Tiempo de retención de HPLC: 1,41 minutos (condición de análisis SMD-TFA05)
Segunda etapa
Se disolvieron 3,4-difluoro-5-[110-hidroxi-6-metil-8-oxo-9-[[4-(trifluorometil)-2-[6-(trifluorometil)pirimidin-4-il]fenilo] carbamoil]-6,7-diazaespiro[4.5]dec-9-en-7-il]metil]-2-[2-[2-metoxietil(metil)amino]etoxi]benzoato (15,0 mg, 18,0 µmol), 3 -metoxi-N-metilpropan-1-amina (3,79 mg, 37,0 µmol), hexafluorofosfato de 2-(3H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]piridin-3-il)-1,1,3,3-tetrametilisouronio (10,5 mg, 28,0 µmol) y N-etil-N-isopropilpropan-2-amina (9,6 µL, 55,0 µmol) en N,N-dimetilformamida (100 µL) y la mezcla se agitó en atmósfera de nitrógeno a 40 ºC durante 2 horas. Se añadió una solución acuosa de ácido fórmico a la mezcla de reacción y el producto resultante se purificó mediante HPLC para obtener el compuesto del título (8,0 mg, 38 %).
Condición de purificación: HPLC
Fase móvil: MeCN/agua (0,1 % de ácido fórmico)
Columna: YMC-Actus Triart C18 (50 x 30 mml.D., S - 5 µm, 12 nm)
LCMS: m/z 902,1 [M+H]<+>
Tiempo de retención de HPLC: 1,17 minutos (condición de análisis SMD-FA05)
Ejemplo de Referencia 111
5-(2-Metoxietoxi)-2-[5-metil-6-(trifluorometil)pirimidin-4-il]-4-(trifluorometil)anilina
Fórmula 276
Primera etapa
Fórmula 277
Se disolvieron 2-yodo-5-(2-metoxietoxi)-4-(trifluorometil)anilina (1,30 g, 3,60 mmol) (Ejemplo de Referencia 13), 4,4,4',4',5,5,5',5'-octametil-2,2'-bi(1,3,2-dioxaborolano) (2,74 g, 10,8 mmol), diciclohexil(2',4',6'-triisopropil-[1,1'-bifenilo]-2-il)fosfina (172 mg, 0,36 mmol), acetato de potasio (1,06 g, 10,8 mmol) y acetato de paladio (40,0 mg, 0,18 mmol) en dioxano (12,0 mL) y la mezcla se agitó en atmósfera de nitrógeno a 110 °C durante 4 horas. Se añadió acetato de etilo a la mezcla de reacción, la mezcla se filtró, el producto resultante se concentró a presión reducida y el residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna de fase inversa C18 (acetonitrilo/agua) para obtener 5-(2-metoxietoxi)-2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-4-(trifluorometil)anilina (183 mg, 14 %).
LCMS: m/z 362,3 [M+H]<+>
Tiempo de retención de HPLC: 0,99 minutos (condición de análisis SQD-FA05)
Segunda etapa
Se disolvieron 5-(2-metoxietoxi)-2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-4-(trifluorometil)anilina (183 mg, 0,51 mmol), 4-cloro-5-metil-6-(trifluorometil)pirimidina (Ejemplo de Referencia 91) (199 mg, 1,01 mmol), un complejo de dicloruro-diclorometano de 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno-paladio (II) (41,7 mg, 51,0 µmol) y carbonato de potasio (210 mg, 1,52 mol) en dioxano (2,94 mL) y agua (0,44 mL), y la mezcla se agitó en una atmósfera de nitrógeno a 90 °C durante 1 hora. Se añadió agua a la mezcla de reacción y el producto resultante se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera, la capa acuosa se separó mediante un separador de fases, el producto resultante se concentró a presión reducida y el residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexano/acetato de etilo) para obtener el compuesto del título (180 mg, 90 %).
LCMS: m/z 396,1 [M+H]<+>
Tiempo de retención de HPLC: 1,24 minutos (condición de análisis SMD-TFA05)
Ejemplo de Referencia 112
Éster 2-metilpropílico del ácido 7-[[2,3-difluoro-4-[2-[2-metoxietil(metil)amino]etexi]fenil]metil]-10-hidroxi-6-metil-8-oxo-6,7-diazaespiro[4.5]dec-9-eno-9-carboxílico
Fórmula 278
Se usó clorhidrato de 1-[[(E)-[2,3-difluoro-4-[2-[2-metoxietil(metil)amino]etoxi]fenil]metilidenamino]-metilamino] ciclopentano-1-carboxilato de metilo (Ejemplo de Referencia 105) y se llevaron a cabo operaciones similares a las de la cuarta etapa del Ejemplo 237 para sintetizar el compuesto del título.
LCMS: m/z 540,2 [M+H]<+>
Tiempo de retención de HPLC: 1,11 minutos (condición de análisis SMD-TFA05)
Ejemplo 439
7-[[2,3-Difluoro-4-[2-[2-metoxietil(metil)amino]etoxi]fenil]metil]-10-hidroxi-N-[5-(2-metoxietoxi)-2-[5-metil-6 (trifluorometil)pirimidin-4-il]-4-(trifluorometil)fenil]-6-metil-8-oxo-6,7-diazaespiro[4.5]dec-9-eno-9-carboxamida Fórmula 279
Se usaron éster 2-metilpropílico del ácido 7-[[2,3-difluoro-4-[2-[2-metoxietil(metil)amino]etoxi]fenil]metil]-10-hidroxi-6-metil-8-oxo-6,7-diazaespiro[4.5]dec-9-eno-9-carboxílico y 5-(2-metoxietoxi)-2-[5-metil-6-(trifluorometil)pirimidin-4-il]-4-(trifluorometil))anilina y se llevaron a cabo operaciones similares a las de la quinto etapa del Ejemplo 237 para sintetizar el compuesto del título.
LCMS: m/z 861,4 [M+H]<+>
Tiempo de retención de HPLC: 1,40 minutos (condición de análisis SMD-TFA05)
Ejemplo 440
9-[[2,3-Difluoro-4-[2-[2-metoxietil(metil)amino]etoxi]-5-(3-piridinil)fenil]metil]-6-hidroxi-10-metil-8-oxo-N-[4-(trifluorometil)-2-[6-(trifluorometil)pirimidin-4-il]fenil]-9,10-diazaespiro[4.5]dec-6-eno-7-carboxamida
Fórmula 280
Se disolvió 7-[[2,3-difluoro-5-yodo-4-[2-[2-metoxietil(metil)amino]etoxi]fenil]metil]-10-hidroxi-6-metil-8-oxo-N-[4-(trifluorometil)-2-[6-(trifluorometil)pirimidin-4-il]fenil]-6,7-diazaespiro[4.5]dec-9-eno-9-carboxamida (10 mg, 11,0 µmol) (Ejemplo 437) en 1,2-dimetoxietano (80 µL), etanol (80 µL) y agua (80 µL), luego se añadieron borato de 3-piridinilo (2,1 mg, 17,0 µmol), tetrakis(trifenilfosfina)paladio (3,9 mg, 3,3 µmol) y carbonato de sodio (3,9 mg, 33 µmol) y la mezcla se agitó a 80 °C durante 16 horas. Después de diluir la mezcla de reacción con ácido fórmico y agua y filtrar, el producto resultante se purificó mediante HPLC para obtener el compuesto del título (2,3 mg, 24 %).
Condición de purificación: HPLC
Fase móvil: MeCN/agua (0,1 % de ácido fórmico)
Columna: YMC-Actus Triart C18 (50 x 30 mml.D., S - 5 µm, 12 nm)
LCMS: m/z 850 [M+H]<+>
Tiempo de retención de HPLC: 1,26 minutos (condición de análisis SMD-TFA05)
Ejemplo 441
7-[[2,3-Difluoro-4-[2-[2-[2-[2-[2-[metil-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-pentahidroxihexil]amino]-2-oxoetoxi]etoxi]etoxi]etoxi] etoxi]fenil]metil]-10-hidroxi-6-metil-8-oxo-N-[4-(trifluorometil)-2-[6-(trifluorometil)pirimidin-4-il]fenil]-6,7-diazaespiro [4.5]dec-9-eno-9-carboxamida
Fórmula 281
El compuesto del título se sintetizó llevando a cabo etapas y operaciones similares a las del Ejemplo 422 usando 2-[2-[2-[2-(2-hidroxietoxi)etoxi]etoxi]etoxi]etanol y 2-bromoacetato de tert-butilo como material de partida.
LCMS: m/z 1069 [M+H]<+>
Tiempo de retención de HPLC: 1,00 minuto (condición de análisis SQD-FA05)
Ejemplos 442 a 445
Se usaron el compuesto de anilina del Ejemplo 417 y aldehídos o cetonas apropiados, y se llevaron a cabo las siguientes operaciones para sintetizar los compuestos descritos en la siguiente Tabla.
Se disolvieron 7-(2,3-difluoro-4-((2-((2-metoxietil)(metil)amino)etil)amino)bencil)-10-hidroxi-6-metil-8-oxo-N-(4-(trifluorometil)-2-(6-(trifluorometil)pirimidin-4-il)fenil)-6,7-diazaespiro[4.5]dec-9-eno-9-carboxamida y el aldehído o cetona correspondiente en tetrahidrofurano y se añadió ácido sulfúrico 18 M en una cantidad equivalente a una quinta parte de la cantidad de tetrahidrofurano a 0 ºC. Posteriormente, se añadió tetrahidroborato de sodio en tres tandas y la mezcla se agitó a 0 ºC o a temperatura ambiente durante 3 horas o más. Se añadieron trietilamina, agua y dimetilsulfóxido a la mezcla de reacción y la solución resultante se purificó mediante cromatografía en columna de fase inversa C18 para sintetizar los compuestos de los ejemplos descritos en la siguiente tabla.
[Tabla 38]
Ejemplos 446 y 447
Se usaron el derivado de yoduro apropiado del Ejemplo 417, 3-morfolinopropan-1-amina y 2-morfolinoetanamina, y se llevaron a cabo operaciones similares a las del Ejemplo 417 para sintetizar los compuestos descritos en la siguiente Tabla.
[Tabla 39
Ejemplo de Referencia 113
4-Toluenosulfonato de 1-((metilamino)ciclopentanocarboxilato de metilo
Primera etapa
1-((tert-Butoxicarbonil)amino)ciclopentanocarboxilato de metilo
Fórmula 282
Se disolvió clorhidrato de ácido 1-aminociclopentanocarboxílico (3,00 g, 18,1 mmol) en metanol (18,0 mL), luego se añadió cloruro de tionilo (1,32 mL, 18,1 mmol) a 0 °C y la mezcla se agitó en una atmósfera de nitrógeno a 50 °C durante 3 horas. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida y al residuo resultante se le añadieron agua (6,00 mL) y trietilamina (7,55 mL, 54,3 mmol). A esta solución se le añadieron dicarbonato de di-tert-butilo (3,95 g, 18,1 mmol) y éter metílico de tert-butilo (24,0 mL) y la mezcla se agitó a 50 ºC durante 1 hora. Se separó la capa acuosa, se añadió tetrahidrofurano (9,00 mL) a la capa orgánica y el producto resultante se concentró a presión reducida. Al residuo resultante se le añadió tetrahidrofurano (15,0 mL) y el producto resultante se concentró a presión reducida para obtener el compuesto del título en forma de un aceite amarillo pálido.
RMN de<1>H (DMSO-D6) δ: 7,28 (1H, s), 3,58 (3H, s), 2,10 - 1,80 (4H, m), 1,67 - 1,55 (4H, m), 1,36 (9H, s).
Segunda etapa
1-((tert-Butoxicarbonil)metilamino)ciclopentanocarboxilato de metilo
Fórmula 283
Se disolvió 1-((tert-butoxicarbonil)amino)ciclopentanocarboxilato de metilo obtenido en la primera etapa en 1-metil 2-pirrolidinona (24,0 mL), luego se añadieron hidróxido de sodio (1,45 g, 36,2 mmol) y yoduro de metilo (3,38 mL, 54,3 mmol) y la mezcla se agitó a 50 °C durante 7 horas. A esta mezcla de reacción se añadió agua (30,0 mL) a temperatura ambiente y el producto resultante se extrajo con acetato de isopropilo (15,0 mL) dos veces. La capa orgánica resultante se lavó en serie con una solución acuosa de tiosulfato de sodio al 10 % (15,0 mL) y una solución acuosa de cloruro de sodio al 10 % (15,0 mL). La capa orgánica resultante se concentró a presión reducida para obtener el compuesto del título (5,88 g, 83 %).
RMN de<1>H (DMSO-D6) δ: 3,60 (3H, s), 2,87 (3H, s), 2,20 - 2,10 (2H, m), 1,96 - 1,87 (2H, m), 1,75 - 1,60 (4H, m), 1,34 (9H, s).
Tercera etapa
4-Toluenosulfonato de 1-(metilamino)ciclopentanocarboxilato de metilo
Fórmula 284
El compuesto del título se sintetizó a partir de ácido 1-((tert-butoxicarbonil)amino)ciclopentanocarboxílico de una manera similar a la de los Ejemplos de Referencia 87 y 88.
Ejemplo de Referencia 114
Clorhidrato de 2,3-difluoro-4-[2-[2-metoxietil(metil)amino]etoxi]benzaldehído
Fórmula 285
Se disolvió 2,3-difluoro-4-[2-[2-metoxietil(metil)amino]etoxi]benzaldehído (200 mg, 0,73 mmol) en 1 mL de dimetoxietano. Se añadió clorhidrato de piridina (85 mg, 0,73 mmol) y la mezcla se agitó. El cristal generado se filtró y se secó a presión reducida para obtener el compuesto del título (68 mg, 30 %).
RMN de<1>H (DMSO-D6) δ: 10,99 (1H, s), 10,07 (1H, s), 7,73 (1H, m), 7,30 (1H, m), 4,67 (2H, t,J =4,9 Hz), 3,75 (2H, t,J =5,1 Hz), 3,30 (3H, s), 3,30 - 3,74 (4H, m); 2,87 (3H, brd,J =3,7 Hz).
Prueba farmacológica
Ejemplo de prueba 1: Efecto inhibidor sobre la absorción de<33>PO4en vesículas de membrana con borde en cepillo del intestino delgado de rata.
Se prepararon vesículas de membrana con borde en cepillo (BBMV) utilizando la región superior del intestino delgado de cada rata hembra Wistar (4-5 semanas de edad). La preparación de BBMV se realizó según el método de Murer et al. (Murer H, Hopfer U, Kinne R. Sodium/proton antiport in brush-border-membrane vesicles isolated from rat small intestine and kidney.1976. J Am Soc Nephrol. Enero de 1998; 9 (1): 143-50). La actividad de transporte de<33>PO4de los BBMV del intestino delgado se determinó mediante el método de filtración rápida. Cada compuesto de prueba se añadió a una concentración final de 1 µM al tampón A (NaCl 110 mM, manitol 60 mM y HEPES 10 mM (pH 7,5)) que contenía 340 kBq/mL de<33>PO4, o se añadió DMSO al tampón B (KCl 110 mM, manitol 60 mM y HEPES 10 mM (pH 7,5)) que contenía 340 kBq/mL de<33>PO4, y cada solución resultante se añadió a la muestra de BBMV y se hizo reaccionar durante 60 segundos. Luego, se añadió tampón C enfriado con hielo (NaCl 110 mM, KH2PO41 mM y HEPES 10 mM (pH 7,5)) a cada mezcla de reacción, que se filtró inmediatamente con succión a través de un filtro Millipore. El filtro se lavó con tampón C y luego cada muestra se disolvió en un centelleador líquido. La cantidad de absorción de<33>PO4en BBMV se midió usando un contador de centelleo líquido. La tasa de inhibición se determinó de acuerdo con la siguiente expresión:
Tasa % de inhibición = (1 - (cantidad de absorción de<33>P en el compuesto de prueba - suplementado y tampón A -BBMV tratadas - cantidad de absorción de<33>P en el DMSO - suplementado y tampón B - BBMV tratadas) / (cantidad de absorción de<33>P en el DMSO - suplementado y tampón A - BBMV tratadas - cantidad de absorción de<33>P en el DMSO - suplementado y tampón B - BBMV tratadas)) × 100
La tasa de inhibición de la absorción de<33>PO4en las vesículas de membrana del borde en cepillo del intestino delgado de rata por 1 µM del compuesto de prueba (la tasa de inhibición de la absorción) se muestra en las Tablas 40-1 a 40-8.
Tabla 40-1
Tabla 40-3
Ejemplo de prueba 2:Efecto inhibidor sobre la absorción de<33>PO4en células humanas que expresan NaPi-IIb
Se transfectaron células CHO con plásmidos humanos de expresión de NaPi-IIb y se obtuvo una línea celular que expresaba NaPi-IIb humana de manera estable usando G418. Las células humanas que expresan NaPi-IIb se inocularon en una placa de 96 pocillos y se incubaron durante la noche en una incubadora de CO2. El medio se reemplazó con tampón A (cloruro de colina 145 mM, KCl 3 mM, CaCl21 mM, MgCl20,5 mM, glucosa 5 mM y MES 5 mM (pH 6,5)) y luego se reemplazó con tampón B (NaCl 145 mM), KCl 3 mM, CaCl21 mM, MgCl20,5 mM, glucosa 5 mM y MES 5 mM (pH 6,5)) suplementados con cada compuesto de prueba a una concentración final de 1, 3, 10 o 30 µM o tampón A suplementado con DMSO. Después de un tiempo dado, se le añadió 1/20 de volumen de tampón A que contenía<33>PO4y se hizo reaccionar a temperatura ambiente. Después de lavar con tampón A enfriado con hielo, se añadió un centelleador líquido a cada mezcla de reacción y se midió la cantidad de absorción de<33>PO4usando TopCount. La tasa de inhibición se determinó de acuerdo con la siguiente expresión:
Tasa % de inhibición = (1 - (Cantidad de absorción de<33>PO4en el compuesto de prueba - suplementado y tampón B - pocillo tratado - Cantidad de absorción de<33>PO4en el DMSO - suplementado y tampón A - pocillo tratado) / (Cantidad de absorción de<33>PO4en el DMSO - suplementado y tampón B - pocillo tratado - Cantidad de absorción de<33>PO4en el DMSO - suplementado y tampón A - pocillo tratado)) × 100
Los valores de IC50(μM) se calcularon a partir de una línea recta que une dos puntos que cruzan la tasa de inhibición del 50 %. Los valores de IC50de algunos compuestos contra la absorción de<33>PO4en las células humanas que expresan NaPi-IIb se muestran en las Tablas 41-1 a 41-7.
Tabla 41-1
Ejemplo de prueba 3: efecto inhibidor sobre la absorción de<33>PO4en células humanas que expresan PiT-1
Se transfectaron células CHO con plásmidos humanos de expresión de PiT-1 o vectores vacíos para preparar células humanas que expresan PiT-1 y células que expresan vectores vacíos. Las células humanas que expresan PiT-1 o las células que expresan el vector vacío se inocularon en una placa de 96 pocillos y se incubaron durante la noche en una incubadora de CO2. El medio se reemplazó con tampón A (cloruro de colina 145 mM, KCl 3 mM, CaCl21 mM, MgCl20,5 mM, glucosa 5 mM y MES 5 mM (pH 6,5)) y luego se reemplazó con tampón B (NaCl 145 mM, KCl 3 mM, CaCl21,0 mM, MgCl20,5 mM, glucosa 5 mM y MES 5 mM (pH 6,5)) suplementado con cada compuesto a una concentración final de 0,24, 1,2, 6 o 30 µM o tampón B suplementado con DMSO. Después de un tiempo dado, se le añadió 1/20 de volumen de tampón A que contenía<33>PO4y se hizo reaccionar a temperatura ambiente. Después de lavar con tampón A enfriado con hielo, se añadió un centelleador líquido a cada mezcla de reacción y se midió la cantidad de absorción de<33>PO4usando TopCount. La tasa de inhibición se determinó de acuerdo con la siguiente expresión:
Tasa % de inhibición = (1 - (Cantidad de absorción de<33>PO4en el pocillo suplementado con compuesto que contiene células humanas que expresan PiT-1 - Cantidad de absorción de<33>PO4en el pocillo suplementado con compuesto que contiene células que expresan el vector vacío) / (Cantidad de absorción de<33>PO4en el pocillo suplementado con DMSO que contiene células humanas que expresan PiT-1 - Cantidad de absorción de<33>PO4en el pocillo suplementado con DMSO que contiene células que expresan el vector vacío)) × 100
Los valores de IC50(μM) se calcularon a partir de una línea recta que une dos puntos que cruzan la tasa de inhibición del 50 %. Los valores de IC50de algunos compuestos contra la absorción de<33>PO4en las células humanas que expresan PiT-1 se muestran en la Tabla 42.
Tabla 42
Ejemplo de prueba 4: efecto inhibidor sobre la absorción de<33>PO4en células humanas que expresan PiT-2 Se transfectaron células CHO con plásmidos humanos de expresión de PiT-2 o vectores vacíos para preparar células humanas que expresan PiT-2 y células que expresan vector vacío. Las células humanas que expresan PiT-2 o las células que expresan el vector vacío se inocularon en una placa de 96 pocillos y se incubaron durante la noche en una incubadora de CO2. El medio se reemplazó con tampón A (cloruro de colina 145 mM, KCl 3 mM, CaCl21 mM, MgCl20,5 mM, glucosa 5 mM y MES 5 mM (pH 6,5)) y luego se reemplazó con tampón B (NaCl 145 mM, KCl 3 mM, CaCl21 mM, MgCl20,5 mM, glucosa 5 mM y MES 5 mM (pH 6,5)) suplementado con cada compuesto a una concentración final de 0,24, 1,2, 6 o 30 µM o tampón B suplementado con DMSO. Después de un tiempo dado, se le añadió 1/20 de volumen de tampón A que contenía<33>PO4y se hizo reaccionar a temperatura ambiente. Después de lavar con tampón A enfriado con hielo, se añadió un centelleador líquido a cada mezcla de reacción y se midió la cantidad de absorción de<33>PO4usando TopCount. La tasa de inhibición se determinó de acuerdo con la siguiente expresión:
Tasa % de inhibición = (1 – (Cantidad de absorción de<33>PO4en el pocillo suplementado con compuesto que contiene las células humanas que expresan PiT-2 - Cantidad de absorción de<33>PO4en el pocillo suplementado con compuesto que contiene células que expresan el vector vacío) / (Cantidad de absorción de<33>PO4en el pocillo suplementado con DMSO que contiene células humanas que expresan PiT−2 - Cantidad de absorción de<33>PO4en el pocillo suplementado con DMSO que contiene células que expresan el vector vacío)) × 100
Los valores de IC50(μM) se calcularon a partir de una línea recta que une dos puntos que cruzan la tasa de inhibición del 50 %. Los valores de IC50de algunos compuestos contra la absorción de<33>PO4en las células humanas que expresan PiT-2 se muestran en la Tabla 43.
Tabla 43
Ejemplo de prueba 5: Efecto supresor sobre el aumento de la concentración de fósforo en suero de ratas con insuficiencia renal inducida por adenina
Se administró forzosamente adenina por vía oral a cada rata macho Wistar (7-8 semanas de edad) para alterar las funciones renales y preparar así un modelo de hiperfosfatemia (Katsumata K, Kusano K, Hirata M, Tsunemi K, Nagano N, Burke SK, Fukushima N. Sevelamer hydrochloride prevents ectopic calcification and renal osteodystrophy in Chronic renal failure rats. Kidney Int. Agosto de 2003; 64 (2): 441-50). Cada compuesto de prueba se mezcló en una proporción del 0,1 % de la concentración en masa con la alimentación. El animal fue alimentado con una determinada cantidad de pienso durante 3 días. Un grupo que recibió alimento no suplementado con un compuesto de prueba se usó como grupo patológico de referencia, y un grupo al que no se le administró adenina y que recibió alimento no suplementado con un compuesto de prueba se usó como grupo normal.3 días después del inicio de la administración del compuesto de prueba, se recogió sangre de la vena yugular y se recogió suero. Las concentraciones de fósforo en suero se midieron mediante el método de Fiske-Subbarow. La tasa de supresión de un aumento en la concentración de fósforo en suero se determinó de acuerdo con la siguiente expresión:
Tasa % de supresión de un aumento en la concentración de fósforo en suero = (1 - [(Concentración de fósforo en suero del grupo patológico tratado con compuesto de prueba) - (Concentración de fósforo en suero del grupo normal)] / [(Concentración de fósforo en suero del grupo patológico de referencia) - (Concentración de fósforo en suero del grupo normal)]) × 100
Como resultado, se confirmó que cada compuesto de prueba tenía un efecto supresor sobre un aumento en la concentración de fósforo en suero. La Tabla 44 muestra la tasa (%) de supresión de un aumento en la concentración de fósforo en suero por cada compuesto de prueba.
[Tabla 44-2]
[Tabla 44-3]
[Tabla 44-4]
[Tabla 44-5]
Ejemplo de prueba 6:Efecto supresor sobre el aumento de la concentración de fósforo en suero de ratas con insuficiencia renal inducida por adenina
Cada rata con insuficiencia renal inducida por adenina se preparó de la misma manera que en el Ejemplo de Prueba 5. Cada compuesto de prueba se mezcló en una proporción del 0,05 % de la concentración en masa con alimento. El animal fue alimentado con una determinada cantidad de pienso durante 8 días. Un grupo que recibió alimento no suplementado con un compuesto de prueba se usó como grupo patológico de referencia, y un grupo al que no se le administró adenina y que recibió alimento no suplementado con un compuesto de prueba se usó como grupo normal.
8 días después del inicio de la administración del compuesto de prueba, se recogió sangre de la vena yugular y se recogió suero. Las concentraciones de fósforo en suero se midieron mediante el método de Fiske-Subbarow. La tasa de supresión de un aumento en la concentración de fósforo en suero se determinó de acuerdo con la siguiente expresión:
Tasa % de supresión de un aumento en la concentración de fósforo en suero = (1 - [(Concentración de fósforo en suero del grupo patológico tratado con compuesto de prueba) - (Concentración de fósforo en suero del grupo normal)] / [(Concentración de fósforo en suero del grupo patológico de referencia) - (Concentración de fósforo en suero del grupo normal)]) × 100
Como resultado, se confirmó que cada compuesto de prueba tenía un efecto supresor sobre un aumento en la concentración de fósforo en suero. La Tabla 45 muestra la tasa ( %) de supresión de un aumento en la concentración de fósforo en suero por cada compuesto de prueba.
Tabla 45
Ejemplo de prueba 7:Efecto supresor sobre el aumento de la concentración de creatinina en suero de una rata modelo de enfermedad renal crónica
Después de extraer un riñón de cada rata macho Fischer (6-7 semanas de edad), se administró por vía intravenosa un anticuerpo anti-Thy 1.1 a la rata para preparar un modelo de enfermedad renal crónica que tiene una función renal persistentemente deteriorada (Kusano K, Saito H, Segawa H, Fukushima N, Miyamoto K. Mutant FGF23 prevents the progression of chronic kidney disease but aggravates renal osteodystrophy in uremic rats. J Nutr Sci Vitaminol (Tokio). Abril de 2009; 55 (2): 99-105). Una compuesto de prueba se mezcló con alimento en una proporción de 0,1 % o 0,3 % de concentración en masa y la mezcla se alimentó al animal durante 14 semanas. Se usó un grupo al que se le administró alimento no suplementado con el compuesto de prueba como grupo patológico de referencia, y un grupo que no se sometió a remoción de riñón ni a administración de anticuerpos y al que se le administró alimento no suplementado con el compuesto de prueba se usó como grupo normal. Catorce semanas luego del inicio de la administración del compuesto de prueba, se recogió sangre de la aorta abdominal y se recogió suero. Como indicador de daño renal, las concentraciones de creatinina en suero se midieron mediante un ensayo enzimático (método creatinasa-sarcosina oxidasa-POD). La tasa de supresión de un aumento en la concentración de creatinina en suero se determinó de acuerdo con la siguiente expresión:
Tasa % de supresión de un aumento en la concentración de creatinina en suero = (1 – [(Concentración de creatinina en suero del grupo patológico tratado con el compuesto de prueba) - (Concentración de creatinina en suero del grupo normal)] / [(Concentración de creatinina en suero del grupo patológico de referencia) - (Concentración de creatinina en suero del grupo normal)]) × 100
Como resultado, se confirmó que el compuesto de prueba tenía un efecto supresor sobre un aumento en la concentración de creatinina en suero, es decir, un efecto supresor sobre el daño renal. La Tabla 46 muestra las tasas ( %) de supresión de un aumento en la concentración de creatinina en suero por el compuesto de prueba.
Tabla 46
Ejemplo de prueba 8: Efecto supresor sobre el aumento de la concentración en suero de hormona paratiroidea en una rata modelo con enfermedad renal crónica
Utilizando suero recogido de este animal que en el ejemplo de prueba 7 luego de 14 semanas desde el inicio de la administración del compuesto de prueba, se midieron las concentraciones de hormona paratiroidea en suero mediante el método ELISA. La tasa de supresión de un aumento en la concentración de hormona paratiroidea en suero se determinó de acuerdo con la siguiente expresión:
Tasa % de supresión de un aumento en la concentración de hormona paratiroidea en suero = (1 - [(Concentración de hormona paratiroidea en suero del grupo patológico tratado con el compuesto de prueba) - (Concentración de hormona paratiroidea en suero del grupo normal)] / [(Concentración de hormona paratiroidea en suero del grupo patológico de referencia) - (Concentración de hormona paratiroidea en suero del grupo normal)]) × 100
Como resultado, se confirmó que el compuesto de prueba tenía un efecto supresor sobre un aumento en la concentración de hormona paratiroidea en suero, es decir, un efecto supresor sobre el hiperparatiroidismo secundario. La Tabla 47 muestra las tasas ( %) de supresión de un aumento en la concentración de hormona paratiroidea en suero por el compuesto de prueba.
Tabla 47
Ejemplo de prueba 9:Efecto supresor sobre la deposición de calcio en los vasos sanguíneos de una rata modelo con enfermedad renal crónica
Del mismo animal que el del Ejemplo de Prueba 7, se recolectó la aorta torácica 14 semanas después del inicio de la administración del compuesto de prueba, y se midió el peso seco. La aorta torácica seca medida se sometió a incineración y se disolvió en una cierta cantidad de ácido clorhídrico, y luego se midió la concentración de calcio en la solución usando el método OCPC para determinar la cantidad de calcio por gramo de peso seco de la aorta torácica (Katsumata K, Kusano K, Hirata M, Tsunemi K, Nagano N, Burke SK, Fukushima N. Sevelamer hydrochloride prevents ectopic calcification and renal osteodystriphy in chronic renal failure rats. Kidney Int. Agosto de 2003; 64(2): 441-450). La tasa de supresión de la deposición de calcio en los vasos sanguíneos se determinó de acuerdo con la siguiente expresión:
Tasa % de supresión de la deposición de calcio en los vasos sanguíneos = (1 - [(Cantidad de calcio por gramo de vaso sanguíneo seco del grupo patológico tratado con el compuesto de prueba) - (Cantidad de calcio por gramo de vaso sanguíneo seco del grupo normal)] / [(Cantidad de calcio por gramo de vaso sanguíneo seco del grupo patológico de referencia) - (Cantidad de calcio por gramo de vaso sanguíneo seco del grupo normal)]) × 100
Como resultado, se confirmó que el compuesto de prueba tenía un efecto supresor sobre la deposición de calcio en los vasos sanguíneos, es decir, un efecto supresor sobre la calcificación vascular. La Tabla 48 muestra las tasas (%) de supresión de la deposición de calcio en los vasos sanguíneos por el compuesto de prueba.
Tabla 48
Ejemplode prueba 10: Efecto supresor sobre el aumento de la concentración de fósforo en suero mediante el uso combinado con carbonato de sevelámero
Se prepararon ratas con insuficiencia renal inducida por adenina de la misma manera que en el Ejemplo de Prueba 5. Cada uno de los animales se alimentó con una cierta cantidad de uno de los siguientes piensos durante 14 días: pienso que contenía un compuesto de prueba en una concentración de 0,05 % o 0,1 % en masa; pienso que contenía carbonato de sevelámero en una concentración del 0,5 % o 1,0 % en masa; y pienso que contenía el compuesto de prueba en una concentración del 0,05 % en masa en combinación con carbonato de sevelámero en una concentración del 0,5 % en masa. Un grupo al que se le administró pienso suplementado sin el compuesto de prueba ni carbonato de sevelámero se usó como grupo patológico de referencia, y un grupo al que no se le administró adenina y al que se le administró pienso suplementado sin el compuesto de prueba ni carbonato de sevelámero se usó como grupo normal. Catorce días luego del inicio de la administración del compuesto de prueba, se recogió sangre de la arteria carótida y se recogió suero. Las concentraciones de fósforo en suero se midieron mediante el método de Fiske-Subbarow. La tasa de supresión de un aumento en la concentración de fósforo en suero se determinó de acuerdo con la siguiente expresión:
Tasa % de supresión de un aumento en la concentración de fósforo en suero = (1 - [(Concentración de fósforo en suero del grupo patológico tratado con el compuesto) - (Concentración de fósforo en suero del grupo normal)] / [(Concentración de fósforo en suero del grupo patológico de referencia) - (Concentración de fósforo en suero del grupo normal)]) × 100
Como resultado, se confirmó que el uso combinado del compuesto de prueba y carbonato de sevelámero tiene un efecto supresor aditivo sobre un aumento en la concentración de fósforo en suero. La Tabla 49 muestra las tasas ( %) de supresión de un aumento en la concentración de fósforo en suero por el compuesto de prueba, carbonato de sevelámero, y el uso combinado del compuesto de prueba y carbonato de sevelámero.
Tabla 49

Claims (12)

  1. REIVINDICACIONES 1. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto representado por la fórmula (I) o una sal de este, o un solvato del compuesto o la sal: Fórmula 1
    en donde R<1>, R<4>y R<5>son como se definen en cualquiera de los siguientes (1) y (2): (1) R<1>es un átomo de hidrógeno o alquilo C1-10; R<4>es un átomo de hidrógeno, alquilo C1-4opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes Rf, arilo C6-10opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes Rg, (alquil C1-6)carbonilo, (aril C6-10)carbonilo, un grupo -C(O)NR<37>R<38>, cicloalquilo C3-7o heterocicloalquilo de 5 a 8 miembros; y R<5>es un átomo de hidrógeno o alquilo C1-4; y (2) R<1>y R<5>junto con el átomo de carbono al que están unidos forman un anillo carbocíclico saturado C3-6; y R<4>es como se definió anteriormente; y R<3>es alquilo C1-10opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes Rh, o R<3>es alquilo C1-4sustituido con Re; cada uno de R<37>y R<38>se selecciona independientemente entre un átomo de hidrógeno y alquilo C1-3; cada Rh se selecciona independientemente entre un átomo de halógeno, (alcoxi C1-4)carbonilo y un grupo -(O(CH2)a)b-alcoxi C1-4, en donde a es un número entero seleccionado entre 2 a 4, y b es un número entero seleccionado entre 1 a 4; Re es arilo C6-10opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes Ra, o heteroarilo de 5 a 10 miembros opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes Ra; cada Rf se selecciona independientemente entre un átomo de halógeno, hidroxi, ciano, carboxi, (alcoxi C1-6)carbonilo, alcoxi C1-6y arilo C6-10opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes Rg; cada Rg se selecciona independientemente entre un átomo de halógeno, alquilo C1-6, alquinilo C2-6y alcoxi C1-6, en donde cada uno de los grupos alquilo, alquinilo y alcoxi está opcionalmente sustituida con uno o más sustituyentes seleccionados entre hidroxi y ciano; cada Ra se selecciona independientemente entre un átomo de halógeno, hidroxi, nitro, ciano, (alcoxi C1-4)carbonilo, heterocicloalquiloxi de 3 a 10 miembros (el grupo heterocicloalquiloxi está opcionalmente sustituida con alquilo C1-4opcionalmente sustituido con alcoxi C1-4), alquilo C1-10opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes R<10>, alquenilo C2-10opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes R<15>, alquinilo C2-10opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes R<11>, alcoxi C1-8opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes R<12>, alquiltio C1-4opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes R<13>, un grupo -(O(CH2)q1)q2-NR<41>R<42>(en donde q1 es un número entero seleccionado entre 1 a 4, y q2 es un número entero seleccionado entre 2 a 6), un grupo -(O(CH2)r1)r2-C(O)NR<43>R<44>(donde r1 es un número entero seleccionado entre 1 a 4, y r2 es un número entero seleccionado entre 1 a 4), un grupo -(O(CH2)s1)s2-NR<45>-C(O)R<46>(en donde s1 y s2 son cada uno independientemente un número entero seleccionado entre 2 a 4), un grupo -C(O)NR<47>R<48>, piridinilo, pirrolilo, un grupo -NR<49>R<50>, y un grupo -(O(CH2)y1)y2-O-CH2-C(O)NR<51>R<52>(en donde y1 es un número entero seleccionado entre 1 a 4, y y2 es un número entero seleccionado entre 1 a 4) ; R<10>, R<11>, R<12>, R<13>y R<15>se seleccionan cada uno independientemente entre un átomo de halógeno, hidroxi, carboxi, alcoxi C1-6opcionalmente sustituido con uno o más grupos hidroxi, (alcoxi C1-4)alcoxi C1-6, (alcoxi C1-4)carbonilo, un grupo -(O(CH2)o)p-OH (en donde o y p son cada uno independientemente un número entero seleccionado entre 2 a 4), cicloalquilo C3-6opcionalmente sustituido con uno o más grupos hidroxi, heterocicloalquilo de 3 a 10 miembros, heteroarilo de 5 a 10 miembros y un grupo -NR<39>R<40>, en donde el grupo heterocicloalquilo de 3 a 10 miembros está opcionalmente sustituida con uno o más sustituyentes seleccionados entre oxo, un átomo de halógeno, alquilo C1-4(en donde el grupo alquilo está opcionalmente sustituida con uno o más grupos hidroxi), (alcoxi C1-4)alquilo C1-4(en donde la fracción alcoxi está opcionalmente sustituida con uno o más grupos hidroxi), alcoxi C1-4, (alcoxi C1-4)carbonilo, alquiltio C1-4, morfolino, (alquil C1-3)sulfonilo y -C(O)NR<53>R<54>; Ar<1>es arilo C6-10o heteroarilo de 5 a 10 miembros, en donde los grupos arilo y heteroarilo están cada uno opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados entre Rb, Rc y Rd; Rb, Rc y Rd se seleccionan cada uno independientemente entre alcoxi C1-5opcionalmente sustituido con alcoxi C1-4, un átomo de halógeno, alquilo C1-10opcionalmente sustituido con uno o más átomos de halógeno, un grupo -SF5, ciano, hidroxi, heterocicloalquilo de 5 a 10 miembros opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes R<14>, arilo C6-10opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes R<14>, y heteroarilo de 5 a 10 miembros opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes R<14>; cada R<14>se selecciona independientemente entre un átomo de halógeno, oxo, ciano, nitro, alquilo C1-4opcionalmente sustituido con uno o más átomos de halógeno, alcoxi C1-4opcionalmente sustituido con uno o más átomos de halógeno, (alcoxi C1-6)carbonilo, un grupo -NR<27>R<28>, un grupo -SO2NR<35>R<36>, alquiltio C1-4y heterocicloalquilo de 5 a 10 miembros; R<27>y R<28>se seleccionan cada uno independientemente entre un átomo de hidrógeno y alquilo C1-4opcionalmente sustituido con (alcoxi C1-4)carbonilo; R<35>y R<36>se seleccionan cada uno independientemente entre un átomo de hidrógeno y alquilo C1-4; R<39>es un átomo de hidrógeno o alquilo C1-6, en donde el alquilo está opcionalmente sustituida con hidroxi o alcoxi C1-6; R<40>es un átomo de hidrógeno, opcionalmente alquilo C1-6sustituido con alcoxi C1-6((alcoxi C1-4)carbonil)alquilo C1-6, alquilo C1-6sustituido con hidroxi, alquilo C1-4sustituido con un grupo -NR<55>R<56>, un grupo -CH((CH2)v1COOR 57)-(CH2)v2-COOR<57>(en donde v1 es un número entero seleccionado entre 0 a 2, y v2 es un número entero seleccionado entre 1 a 3), un grupo -(CH2)w-SO3H (en donde w es un número entero seleccionado entre 1 a 4), un grupo -(CH2)x1-CH(COOH)-(CH2)x2-SO3H (en donde x1 es un número entero seleccionado entre 0 a 2, y x2 es un número entero seleccionado entre 1 a 3), oxacicloalquilo de 3 a 6 miembros, o un grupo -(CH2)t1-O-(CH2)t2-C(O)NR<58>R<59>(en donde t1 y t2 son cada uno independientemente un número entero seleccionado entre 1 a 3); R<41>es un átomo de hidrógeno o alquilo C1-3; R<42>es alquilo C1-8sustituido con uno o más grupos hidroxi, o (alcoxi C1-3)alquilo C1-4; R<43>es un átomo de hidrógeno o alquilo C1-3; R<44>es alquilo C1-8sustituido con uno o más grupos hidroxi, o R<43>y R<44>junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos pueden formar morfolino; R<45>es un átomo de hidrógeno o alquilo C1-3; R<46>es alquilo C1-6sustituido con uno o más grupos hidroxi; R<47>es alquilo C1-3; R<48>es (alcoxi C1-3)alquilo C1-4; R<49>es un átomo de hidrógeno o alquilo C1-4; R<50>es -(CH2)z-NR<60>R<61>(z es un número entero seleccionado entre 1 a 4, R<60>es un átomo de hidrógeno o alquilo C1-4, y R<61>es (alcoxi C1-3)alquilo C1-4, o R<60>y R<61>junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos pueden formar morfolino); R<51>es un átomo de hidrógeno o alquilo C1-4; R<52>es alquilo C1-8; sustituido con uno o más grupos hidroxi; R<53>y R<54>se seleccionan cada uno independientemente entre un átomo de hidrógeno y alquilo C1-4; R<55>es un átomo de hidrógeno o alquilo C1-4; R<56>es (alquilo C1-4)carbonilo; R<57>es un átomo de hidrógeno o alquilo C1-4; R<58>es un átomo de hidrógeno o alquilo C1-3; y R<59>es alquilo C1-8sustituido con uno o más grupos hidroxi; para uso en la prevención o tratamiento de una enfermedad seleccionada entre enfermedad renal crónica, y arterioesclerosis asociada con calcificación vascular, o para uso en la prevención o supresión de calcificación ectópica, en donde la composición se administra en combinación con un adsorbente de fósforo.
  2. 2. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 1 que comprende un compuesto seleccionado entre: (3S)-3-tert-butil-1-[[2,3-difluoro-4-(2-morfolin-4-iletoxi)fenil]metil]-4-hidroxi-2-metil-6-oxo-N-[4-(trifluorometil)-2-[6-(trifluorometil)pirimidin-4-il]fenil]-3H-piridazina-5-carboxamida; (3S)-3-tert-butil-N-[4-cloro-2-[6-(trifluorometil)pirimidin-4-il]fenil]-1-[[2,3-difluoro-4-(2-morfolina)-4-iletoxi)fenil]metil]-4-hidroxi-2-metil-6-oxo-3H-piridazina-5-carboxamida; (3S)-3-tert-butil-N-[4-cloro-2-[6-(trifluorometil)piridin-3-il]fenil]-1-[[2,3-difluoro-4-(2-morfolina)-4-iletoxi)fenil]metil]-4-hidroxi-2-metil-6-oxo-3H-piridazina-5-carboxamida; (3S)-3-tert-butil-N-[4-cloro-2-(6-metilsulfanilpiridin-3-il)fenil]-1-[[2,3-difluoro-4-(2-morfolin-4-iletoxi)fenil]metil]-4-hidroxi-2-metil-6-oxo-3H-piridazina-5-carboxamida; (3S)-3-tert-butil-N-[2-(6-ciano-5-metilpirimidin-4-il)-4-(trifluorometil)fenil]-1-[[2,3-difluoro-4-(2-morfolin-4-iletoxi)fenil] metil]-4-hidroxi-2-metil-6-oxo-3H-piridazina-5-carboxamida; 6-[[2,3-difluoro-4-(2-morfolin-4-iletoxi)fenil]metil]-9-hidroxi-5-metil-7-oxo-N-[4-(trifluorometil)-2-[6-(trifluorometil) pirimidin-4-il]fenil]-5,6-diazaespiro[3.5]non-o-eno-8-carboxamida; 7-[[2,3-difluoro-4-(2-morfolin-4-iletoxi)fenil]metil]-10-hidroxi-6-metil-8-oxo-N-[4-(trifluorometil)-2-[6-(trifluorometil) pirimidin-4-il]fenil]-6,7-diazaespiro[4.5]dec-9-eno-9-carboxamida; 6-[[2,3-difluoro-4-[2-[2-metoxietil(metil)amino]etoxi]fenil]metil]-9-hidroxi-5-metil-7-oxo-N-[4-(trifluorometil)-2-[6-(trifluorometil)pirimidin-4-il]fenil]-5,6-diazaespiro[3.5]non-8-eno-8-carboxamida; 7-[[2,3-difluoro-4-[2-[2-metoxietil(metil)amino]etoxi]fenil]metil]-10-hidroxi-6-metil-8-oxo-N-[4-(trifluorometil)-2-[6-(trifluorometil)pirimidin-4-il]fenil]-6,7-diazaespiro[4.5]dec-9-eno-9-earboxamida; Ácido 4-[2,3-difluoro-4-[[10-hidroxi-6-metil-8-oxo-9-[[4-(trifluorometil)-2-[6-(trifluorometil)pirimidin-4-il]fenilo]carbamoil]-6,7-diazaespiro[4.5]dec-9-en-7-il]metil]fenoxi]butanoico; Ácido 5-[2,3-[difluoro-4-[[10-hidroxi-6-metil-8-oxo-9-[[4-(trifluorometil)-2-[6-(trifluorometil)pirimidin-4-il]fenil]carbamoil] -6,7-iazaespiro[4.5]dec-9-en-7-il]metil]fenoxi]pentanoico; Ácido 6-[2,3-difluoro-4-[[10-hidroxi-6-metil-8-oxo-9-[[4-(trifluorometil)-2-[6-(trifluorometil)pirimidin-4-il]fenilo]carbamoil]-6,7-diazaespiro[4.5]dec-9-en-7-il]metil]fenoxi]hexanoico; Ácido 7-[2,3-difluoro-4-[[10-hidroxi-6-metil-8-oxo-9-[[4-(trifluorometil)-2-[6-(trifluorometil)pirimidin-4-il]fenilo]carbamoil]-6,7-diazaespiro[4.5]dec-9-en-7-il]metil]fenoxi]heptanoico; 7-[[2,3-difluoro-4-[2-[(2S)-2-(metoximetil)pirrolidin-1-il]etoxi]fenil]metil]-10-hidroxi-6-metil-8-oxo-N-[4-(trifluorometil)-2-[6-(trifluorometil)pirimidin-4-il]fenil]-6,7-diazaespiro[4.5]dec-9-eno-9-carboxamida; Ácido (2S)-2-[2-[2,3-difluoro-4-[[10-hidroxi-6-metil-8-oxo-9-[[4-(trifluorometil)-2-[6-(trifluorometil)pirimidin-4-il]fenil] carbamoil]-6,7-diazaespiro[4.5]dec-9-en-7-il]metil]fenoxi]etilamino]butanodioico; Ácido 3-[2-[2,3-difluoro-4-[[10-hidroxi-6-metil-8-oxo-9-[[4-(trifluorometil)-2-[6-(trifluorometil)pirimidin-4-il]fenil] carbamoil]-6,7-diazaespiro[4.5]dec-9-en-7-il]metil]fenoxi]etilamino]pentanodioico; 6-(2,3-difluoro-4-(2-(metil(oxetan-3-il)amino)etoxi)bencil)-9-hidroxi-5-metil-7-oxo-N-(4-(trifluorometil)-2-(6-(trifluorometil)pirimidin-4-il)fenil)-5,6-diazaespiro[3.5]non-8-eno-8-carboxamida; 7-(2,3-difluoro-4-(2-(metil(oxetan-3-il)amino)etoxi)bencil)-10-hidroxi-6-metil-8-oxo-N-(4-(trifluorometil)-2-(6-(trifluorometil)pirimidin-4-il)fenil)-6,7-diazaespiro[4.5]dec-9-eno-9-carboxamida; 7-(4-(3-(dimetilamino)-2,2-dimetilpropoxi)-2,3-difluorobencil)-10-hidroxi-6-metil-8-oxo-N-(4-(trifluorometil)-2-(6-(trifluorometil)pirimidin-4-il)fenil)-6,7-diazaespiro[4,5]dec-9-eno-9-carboxamida; 6-[[2,3-difluoro-4-[1-(2-metoxietil)azetidin-3-il]oxifenil]metil]-9-hidroxi-5-metil-7-oxo-N-[4-(trifluorometil))-2-)-[6-(trifluorometil)pirimidin-4-il]fenil]-5,6-diazaespiro[3.5]non-8-eno-8-carboxamida; 7-[[2,3-difluoro-4-[4-[metil-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-pentahidroxihexil]amino]-4-oxobutoxi]fenil]metil]-10-hidroxi-6-metil-8-oxo-N-[4-(trifluorometil)-2-[6-(trifluorometil)pirimidin-4-il]fenil]-6,7-diazaespiro[4.5]dec -9-eno-9-carboxamida; 7-[[2,3-difluoro-4-[2-[2-[metil-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-pentahidroxihexil]amino]etoxi]etoxi]fenil]metil]-10-hidroxi-6-metil-8-oxo-N-[4-(trifluorometil)-2-[6-(trifluorometil)pirimidin-4-il]fenil]-6,7-diazaespiro[4.5 ]dec-9-eno-9-carboxamida; 7-[[2,3-difluoro-4-[2-[2-[2-[2-[2-metoxietil(metil)amino]etoxi]etoxi]etoxi]etoxi]fenil]metil]-10-hidroxi-6-metil-8-oxo-N-[4-(trifluorometil)-2-[6-(trifluorometil)pirimidin-4-il]fenil]-6,7-diazaespiro[4.5]dec-9-eno-9- carboxamida; y Ácido 2-[2-[2,3-difluoro-4-[[10-hidroxi-6-metil-8-oxo-9-[[4-(trifluorometil)-2-[6-6-(trifluorometil)pirimidin-4-il]fenil] carbamoil]-6,7-diazaespiro[4.5]dec-9-en-7-il]metil]fenoxi]etilamino]etanosulfónico o una sal de este, o un solvato del compuesto o la sal.
  3. 3. La composición farmacéutica para uso de acuerdo con la reivindicación 1 o 2, en donde la enfermedad se selecciona de enfermedad renal crónica.
  4. 4. La composición farmacéutica para uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde la enfermedad renal crónica se encuentra en las etapas 2 a 4 clasificadas por GFR.
  5. 5. La composición farmacéutica para uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, que es un fármaco combinado que comprende el compuesto representado por la fórmula (I) o una sal de este o un sorbato del compuesto o la sal y el adsorbente de fósforo.
  6. 6. La composición farmacéutica para uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en donde el adsorbente de fósforo se administra como una composición farmacéutica separada.
  7. 7. La composición farmacéutica para uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en donde el compuesto representado por la fórmula (I) o una sal de este, o un solvato del compuesto o la sal, y el adsorbente de fósforo se administran simultáneamente.
  8. 8. La composición farmacéutica para uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en donde el compuesto representado por la fórmula (I) o una sal de este, o un solvato del compuesto o la sal, y el adsorbente de fósforo se administran secuencialmente.
  9. 9. La composición farmacéutica para uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 y 8, en donde el compuesto representado por la fórmula (I) o una sal de este, o un solvato del compuesto o la sal, se administra antes o después de la administración del adsorbente de fósforo.
  10. 10. La composición farmacéutica para uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en donde el compuesto representado por la fórmula (I) o una sal de este, o un solvato del compuesto o la sal, es un compuesto representado por la siguiente fórmula:
    o una sal de este, o un solvato del compuesto o la sal.
  11. 11. La composición farmacéutica para uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, en donde el adsorbente de fósforo es un adsorbente de polímero no metálico una preparación de sal de calcio, o una preparación de sal metálica.
  12. 12. La composición farmacéutica para uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, en donde el adsorbente de fósforo es uno cualquiera de los medicamentos seleccionados entre carbonato de sevelámero, clorhidrato de sevelámero, carbonato de calcio precipitado, acetato de calcio, citrato de calcio, alginato de calcio, sal cálcica de cetoácido, carbonato de lantano, hidróxido de aluminio, preparaciones de hierro (hidrato de citrato férrico, oxihidróxido de hierro polinuclear (III).
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