ES2977185T3 - Administración intranasal de ketamina a pacientes con cefalea en racimos - Google Patents
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Abstract
Se proporciona un método para tratar pacientes con cefalea en racimos (CH), incluida cefalea en racimos (cCH), crónica, que comprende la administración intranasal a un paciente que lo necesita de una composición acuosa, por ejemplo, una composición farmacéutica, que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de ketamina, que puede reducir o eliminar los efectos secundarios de la ketamina cuando se usa en el tratamiento de la cefalea en racimos, y a una composición, por ejemplo, una composición farmacéutica, que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de ketamina para su uso en el tratamiento de la cefalea en racimos, en la que la composición está en una forma de dosificación nasal como un aerosol nasal. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)
Description
DESCRIPCIÓN
Administración intranasal de ketamina a pacientes con cefalea en racimos
Campo técnico
Se da a conocer un método para tratar pacientes con cefalea en racimos que comprende la administración intranasal a un paciente que lo necesita de una composición acuosa, por ejemplo, composición farmacéutica, que comprende
una cantidad terapéuticamente eficaz de ketamina, que puede reducir o eliminar los efectos secundarios de la ketamina cuando se utiliza en el tratamiento de la cefalea en racimos, y a una composición, por ejemplo, composición farmacéutica, que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de ketamina para su uso en el tratamiento de la cefalea en racimos, en donde la composición está en una forma de dosificación nasal tal como un aerosol nasal. En una realización específica, la composición es una composición farmacéutica.
Antecedentes
La cefalea en racimos (CH), también denominada cefalea de Horton, se caracteriza por ataques unilaterales de dolor intenso acompañados de rasgos autonómicos craneales. Diagnósticamente, la cefalea en racimos existe en dos formas: una variante episódica (eCH) y una variante crónica (cCH), que se distinguen por la duración de los períodos libres de ataques (Headache Classification Committee of the International Headache Society (HIS) (2018). The International Classification of Headache Disorders 3rd Edition. Cephalalgia 38: 1-211). Los ataques de dolor intenso o muy intenso son orbitarios, supraorbitarios o temporales, duran de 15 a 180 minutos y ocurren de una vez cada dos días a ocho veces al día (Headache Classification Committee of the International Headache Society (IHS) (2018). The International Classification of Headache Disorders 3rd Edition. Cephalalgia 38: 1-211). El impacto social de la cefalea en racimos es considerable (Jensen et al. (2007) “Burden of cluster headache”, Cephalalgia 27: 531-41) y se asocia a importantes consecuencias económicas directas e indirectas (Gaul et al. Treatment costs and indirect costs of cluster headache. A health economic analysis- 2011, doi: 10.1177/0333105411425866). La cefalea en racimos tiene una prevalencia baja, con una tasa de incidencia media entre 2 y 6 veces mayor en los hombres que en las mujeres (Ekbom et al. (2002) “Age at onset and sex ratio in cluster headache: observations overthree decades”, Cephalalgia 22: 94 100). Sin embargo, la proporción podría ser menor debido a un diagnóstico erróneo de la cefalea en racimos en las mujeres en comparación con los hombres (Lund et al. (2017) “Chronobiology differs between men and women with cluster headache, clinical phenotype does not”, Neurology 88:1069-1076). La prevalencia a lo largo de la vida de la cefalea en racimos basada en un metaanálisis mostró una prevalencia media de 124 por 100.000 con una relación entre eCH y cCH de 6 (Fischera et al. (2008) “The incidence and prevalence of cluster headache: a meta-analysis of population-based study”, Cephalalgia 28: 614-618). Según la “Horton headache society” de Dinamarca, solo en este país unos 7.000 pacientes padecen CH. Los tratamientos para abortar la CH son inespecíficos y limitados, no siempre eficaces y obstaculizados por efectos secundarios. Algunos pacientes sufren de CH refractaria y no obtienen ningún beneficio de los tratamientos actuales (se desconoce la prevalencia exacta). La cefalea crónica se define de acuerdo con una declaración de consenso sobre la definición clínica de la “European Headache Federation”, Mitsikostas et al. (2014) “Refractory chronic cluster headache: a consensus Statement on clinical definition from the European Headache Federation”, J. Headache and Pain 15:79). De acuerdo con estas directrices, los criterios diagnósticos para la cCH, además de los criterios generales para la CH son: ataques que ocurren sin un período de remisión, o con remisiones que duran menos de 3 meses, durante al menos un año.
Los fármacos más comunes con eficacia conocida para abortar la CH son los triptanes, tales como sumatriptán (subcutáneo o intranasal) o zolmitriptán (intranasal) y oxígeno a alto flujo, y los tratamientos para prevenir la CH son verapamil, litio y prednisolona/dexametasona, todos ellos dosificados en comprimidos (Matharu (2010) “Cluster headache”, Clinical Evidence, 2010:02, 1212). Sin embargo, no todos los pacientes con CH responden o toleran los tratamientos agudos y preventivos disponibles, lo que determina que su CH sea refractaria (Mitsikostas et al. (2014) “Refractory chronic cluster headache: a consensus Statement on clinical definition from the European Headache Federation”, J. Headache and Pain 15:79). Estos pacientes refractarios están desesperados por obtener algún alivio del dolor. Se utilizan diversos compuestos farmacológicos, como el LSD, de eficacia desconocida (Matharu M., Cluster headache, Clinical Evidence 2010:02, 1212). Una nueva alternativa al tratamiento farmacológico de la cefalea en racimos es la neuroestimulación del ganglio esfenopalatino para aliviar el dolor. Esto requiere una intervención quirúrgica para insertar un neuroestimulador como medio de autoestimulación externa del centro nervioso mediante un controlador remoto (Schoenen et al. (2013) “Stimulation of the sphenopalatine ganglion (SPG) for cluster headache treatment. Pathway CH-1: A randomized, sham-controlled study”, Cephalalgia, 33:816-30) y han mostrado resultados positivos en algunos pacientes muy seleccionados.
La ketamina (R,S-2-clorofenil)-2-(metilamino)-ciclohexanona), en particular su sal clorhidrato, es un conocido agente anestésico humano y veterinario. La ketamina tiene un conjunto extremadamente variado de acciones farmacológicas dependiendo de la dosis que se utilice. Su uso clínico está legitimado desde 1963. La ketamina en su forma básica es muy lipofílica y atraviesa fácilmente la barrera hematoencefálica. La forma S es al menos dos veces más potente que la forma R (Niesters etal. (2013) “Ketamine for chronic pain: risks and benefits”, Br. J. Clin. Pharmacol. 2013, 77:2, 357-367). La vida media plasmática terminal es de 2 a 3 horas, y el principal metabolito es la norketamina, de la que se afirma que tiene un efecto farmacológico limitado (Niesters etal. (2013) “Ketamine for chronic pain: risks and benefits”, Br. J. Clin. Pharmacol. 2013, 77:2, 357-367). Cuando se administra como agente farmacológico adecuado, es un agente anestésico seguro en uso humano y veterinario (Sleigh et al. (2014) “Ketamine-more mechanisms of action than just NMDA blockade”, Trends in anesthesia and critical care 4:76-81). La dosis con fines anestésicos es de 6,5-13,5 mg/kg de peso corporal. En dosis subanestésicas (< 1 mg/kg), la ketamina es un antagonista no competitivo de los receptores ionotrópicos de glutamato de tipo NMDA, que se une a un sitio del receptor mientras está abierto. Los receptores de glutamato ionotrópicos (iGluR) median la mayor parte de la neurotransmisión excitatoria en el cerebro de los mamíferos. Según su farmacología, existen tres clases principales de canales activados por glutamato: los receptores de ácido a-amino-3-hidroxi-5-metil-4-isoxazolpropiónico (AMPAR), los receptores de kainato y los receptores de N-metil-d-aspartato (NMDAR). Entre los subtipos de receptores con compuerta iónica (iGluR), los NMDAR son excepcionales por su elevada conductancia unitaria, su alta permeabilidad al Ca2+ y su cinética de compuerta notablemente lenta. Las acciones neurofarmacológicas de la ketamina son muy complejas y no están del todo claras (Niesters et al. (2013) “Ketamine for chronic pain: risks and benefits”, Br. J. Clin. Pharmacol 77: 357-367 y Nielsen et al. (2014) “Intranasal sufentanil/ketamine analgesia in children”, Pediatric Anesthesia 24:170-180).
La administración intranasal de ketamina en dosis subanestésicas se ha investigado en varios estudios clínicos, principalmente para el tratamiento del dolor durante procedimientos en niños (Nielsen et al. (2014) “Intranasal sufentanil/ketamine analgesia in children”, Pediatric Anesthesia 24:170-180 y Bergmann (1999) “Ketamine: Review of its pharmacology and its use in pediatric anesthesia”, Anesth. Prog, 46:10-20), en la práctica clínica del dolor traumático en adultos (Shimonovich et al. (2016) “ Intranasal ketamine for acute traumatic pain in emergency department: a prospective, randomized clinical trial of efficacy and safety”, BMC Emergency Medicine, 16:43) y para el tratamiento del trastorno depresivo mayor (Lapidus etal. (2014) “A Randomized controlled trial of intranasal ketamine in major depressive disorder”, Biol. Psychiatry, 15:76: 970-976). En marzo de 2019, la FDA aprobó un producto de ketamina-S en forma de aerosol intranasal para el tratamiento de la depresión grave bajo supervisión clínica (NDA 211243; nombre comercial SPRAVATO; clorhidrato de esketamina) (FDA Briefing Document. Psychopharmacologic Drugs Advisory Committee (PDAC) and Drug Safety and Risk Management (DSaRM), Advisory Committee Meeting, 12 de febrero de 2019). El aerosol nasal de ketamina proporciona un rápido inicio de la analgesia en el tratamiento del dolor durante procedimientos pediátricos en dosis bajas (0,5 mg/kg) (Nielsen et al. (2014) “Intranasal sufentanil/ketamine analgesia in children”, Pediatric Anesthesia 24:170-180). En dos estudios, la biodisponibilidad absoluta de la administración intranasal de ketamina se ha estimado en un 36 % (Nielsen et al. (2014) “Intranasal sufentanil/ketamine analgesia in children”, Pediatric Anesthesia 24,170-180) o en un 45 % (Shimonovich et al. (2016) “ lntranasal ketamine for acute traumatic pain in emergency department: a prospective, randomized clinical trial of efficacy and safety”, BMC Emergency Medicine, 16:43). Los efectos secundarios fueron mínimos, con solo una ligera sedación (Nielsen et al. (2014) “Intranasal sufentanil/ketamine analgesia in children”, Pediatric Anesthesia 24:170-180). Las concentraciones plasmáticas máximas se obtuvieron en 10-15 min (Nielsen et al. (2014) “Intranasal sufentanil/ketamine analgesia in children”, Pediatric Anesthesia 24: 170-180). El aerosol nasal de ketamina con una dosis de 1,0 mg/kg se comparó con la administración de morfina por vía IV o IM y demostró la misma eficacia en el tratamiento del dolor (Shimonovich et al. (2016) “Intranasal ketamine for acute traumatic pain in emergency department: a prospective, randomized clinical trial of efficacy and safety”, BMC Emergency Medicine, 16:43). El tiempo transcurrido hasta el inicio fue de aproximadamente 15 minutos y los efectos secundarios fueron principalmente mareos. Ningún paciente se quejó de alucinaciones o experiencias extracorpóreas (Shimonovich et al. (2016) “Intranasal ketamine for acute traumatic pain in emergency department: a prospective, randomized clinical trial of efficacy and safety”, BMC Emergency Medicine, 16:43). En otro estudio, se dosificaron 50 mg de ketamina mediante pulverización intranasal para el tratamiento de la depresión grave como 5 veces 100 pL durante 20 minutos (Lapidus et al. (2014) “A Randomized controlled trial of intranasal ketamine in major depressive disorder”, Biol. Psychiatry, 15:76: 970-976). No se produjeron efectos adversos graves durante el estudio. El tratamiento con aerosol nasal produjo una rápida mejora de los síntomas depresivos y efectos adversos limitados (Lapidus et al. (2014) “A Randomized controlled trial of intranasal ketamine in major depressive disorder”, Biol. Psychiatry, 15:76:970-976).
La ketamina está clasificada como droga controlada en los EE. UU. y la UE debido a su posible uso indebido con fines recreativos. Se puede abusar de la ketamina en dosis elevadas y provoca dependencia psicológica, pero no se observa ningún estado de abstinencia física tras el cese del abuso a largo plazo. Puede producir estados de experiencias disociadas fuera del cuerpo y alucinaciones (Sleigh, J. et al. (2014) “Ketamine-more mechanisms of action than just NMDA blockade. Trends in anesthesia and critical care” 4: 76-81). Sin embargo, el riesgo de utilizar ketamina en dosis bajas para el tratamiento de, por ejemplo, dolor intenso y/o estados depresivos graves, debe equilibrarse con los efectos positivos obtenidos (Krusz, J. C., IV ketamine in the clinic to treat Cluster Headache, poster abstract, American Academy of Neurology, publicado en: Suplemento de Neurología: 72, #11, p. A 89-90, marzo de 2009).
El tratamiento intravenoso (IV) con ketamina se ha utilizado clínicamente, en condiciones muy seguras por un número muy limitado de médicos, para tratar las migrañas, la cefalea en racimos y otros trastornos de dolor poco frecuentes, incluyendo cefalea mixta y síndromes clínicos de dolor neuropático: (J.C. Krusz, IV ketamine in the clinic to treat Cluster Headache, poster abstract, American Academy of Neurology, publicado en: Supplement to Neurology:72, #11, p.A89-90, March 2009; Krusz, JC, Cagle, J, VB Scott-Krusz, Ketamine for treating multiple types of headaches. Poster, 14th Congress International Headache Society, en: Cephalalgia 29, Supplement 1, p. 163, Oct 2009; JC Krusz, J Cagle, IV Ketamine: Rapid Treatment for All TAC Subtypes in the Clinic, Abstract Poster #72, 15th Congress of the International Headache Society, Berlin, Germany, June 2011; JC Krusz, J Cagle, IM ketamine for intractable headaches and migraines, poster abstract, American Headache Society Annual Meeting, Los Angeles, Calif, June 2012; y JC Krusz, Ketamine IV - for CRPS, TN/TMD and other neuropathic pain in the outpatient clinic, poster#524,4th International Congress on Neuropathic Pain, Toronto, Ontario, May 2013). Según JC Krusz, la administración de fármacos por vía intravenosa (normalmente 500-1000 mL de solución salina normal en una bolsa) se realiza para el tratamiento de, por ejemplo, migraña o cefalea en racimos en un período de horas. La dosis se calcula en función del peso corporal y el tratamiento inicial se inicia con aproximadamente 0,2-0,25 mg/kg de peso corporal. La dosis utilizada es muy inferior a la que se administra para la anestesia (6,5-13,5 mg/kg de peso corporal). Sin embargo, la administración IV no es conveniente para la autoadministración y solo puede administrarse con seguridad a pacientes en condiciones clínicas (supervisión). Además, la administración IV se asocia a menudo con efectos secundarios. JC Krusz ha informado que algunos pacientes (aproximadamente el 43 % de todos los tratados por vía intravenosa) se quejaron de falta de concentración, miedo, nerviosismo o falta de control personal. Algunos pacientes (3,2 %) experimentaron náuseas en algún momento del tratamiento IV. El documento US 2014/0275278 divulga el uso de ketamina (S-ketamina) en aerosol nasal para el tratamiento autoadministrado de la depresión grave. El documento US 1996/5543434 describe la (R,S)-ketamina para el tratamiento del dolor general.
En consecuencia, existe una necesidad continua de proporcionar una forma de dosificación de ketamina en una cantidad eficaz para el tratamiento de pacientes que sufren de cefalea en racimos con menos o ningún efecto secundario que los tratamientos conocidos, y de proporcionar una forma de dosificación útil para la autoadministración segura para la comodidad de los pacientes.
Person, S. et al., Headache, 59 (2), 2019, 235-248 se refieren a los resultados de una encuesta basada en la Internet sobre la cefalea en racimos. La ketamina se incluye en el estudio, pero no se dan detalles sobre el producto utilizado.
El documento US 2018/177744 se refiere al uso de la ketamina en el tratamiento del dolor y la depresión.
Granata, L. et al., Schmerz, 30 (3) 2016 se refieren a la administración intravenosa de ketamina para el tratamiento de la cefalea en racimos.
El documento US 2014/275278 se refiere al uso de ketamina en el tratamiento de la depresión.
Riediger, C. et al., Journal of Pain Research, febrero de 2015, 87-94 se refiere al efecto analgésico de un tratamiento combinado con S-ketamina intranasal y midazolam intranasal.
Carr, D. et al., Pain, 108, 2004,17-27 se refieren al uso de ketamina intranasal para el tratamiento del dolor irruptivo.
Síntesis
Sorprendente e inesperadamente, se ha descubierto que los pacientes que sufren de cefalea en racimos (CH), ya sea CH crónica (cCH) o CH episódica (eCH), pueden ser tratados de modo ventajoso con ketamina intranasal, es decir, mediante la administración sistémica nasal de una composición que comprende ketamina. La composición acuosa comprende ketamina en una proporción de 50 mg/mL a 200 mg/mL en base al volumen total de la composición, y el tratamiento comprende la administración intranasal de la composición acuosa en forma de aerosol nasal. Sorprendentemente, el uso de esta forma de dosificación para el tratamiento de pacientes con CH con el ingrediente farmacéutico activo ketamina en dosis esencialmente correspondientes a las dosis utilizadas en la administración intravenosa (IV) resulta en el alivio del paciente, mientras que elimina o reduce significativamente los efectos secundarios indeseables de la ketamina como, por ejemplo, náuseas, disforia y somnolencia.
Además, la administración intranasal de ketamina ofrece la opción de autoadministración segura del ingrediente farmacéutico activo a pacientes con CH que lo necesiten.
En una realización particular, la composición, por ejemplo, composición farmacéutica, que comprende ketamina se administra intranasalmente en una cantidad que resulta en una dosis absorbida sistémica esencialmente correspondiente o inferior a la dosis absorbida resultante de la administración intravenosa (IV), por lo que, los efectos secundarios de la ketamina se reducen o eliminan.
Otra realización es un método de tratamiento de pacientes con cefalea en racimos que comprende la administración intranasal a un paciente que la necesita de una composición acuosa, por ejemplo, una composición farmacéutica, que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de ketamina, una cantidad eficaz para tratar dicha cefalea en racimos.
Otra realización es una composición, por ejemplo, una composición farmacéutica, que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de ketamina para su uso en el tratamiento de la cefalea en racimos, en donde la composición está en una forma de dosificación nasal.
En cualquiera de las realizaciones, la administración intranasal puede ser en forma de aerosol nasal o gotas nasales. El aerosol nasal puede ser un dispositivo de un solo uso que contenga una dosis única o hasta 10 dosis, preferiblemente no más de 5 dosis.
En cualquiera de las realizaciones, el ingrediente farmacéutico activo ketamina se selecciona preferiblemente del grupo que consiste en las sales de clorhidrato de (R,S)-ketamina y S-ketamina.
En cualquiera de las realizaciones, la cantidad terapéuticamente eficaz de ketamina puede ser de al menos aproximadamente 5 mg, o al menos aproximadamente 10 mg, o al menos aproximadamente 15 mg de ketamina base (2-(2-clorofenil)-2-(metilamino)ciclohexanona), administrada en una dosis única o dosis unitaria, basada en el efecto terapéutico de la S-ketamina. En otra realización, la cantidad terapéuticamente eficaz de ketamina no es superior a aproximadamente 150 mg, o no superior a aproximadamente 100 mg, o no superior a aproximadamente 75 mg, o no superior a aproximadamente 50 mg de ketamina base (2-(2-clorofenil)-2-(metilamino)ciclohexanona), administrada en una dosis única o dosis unitaria, basada en el efecto terapéutico de la S-ketamina.
El paciente en cualquiera de las realizaciones descritas con anterioridad puede sufrir de cefalea en racimos (CH), ya sea CH crónica o CH episódica.
Descripción detallada de la divulgación
Cuando se proporciona un intervalo de valores, se entiende que cada valor intermedio, hasta la décima parte de la unidad del límite inferior, a menos que el contexto indique claramente lo contrario, entre el límite superior e inferior de ese intervalo y cualquier otro valor declarado o intermedio en ese intervalo declarado está incluido. Los límites superior e inferior de estos intervalos más pequeños pueden incluirse independientemente en los intervalos más pequeños, sujetos a cualquier límite específicamente excluido en el intervalo declarado. Cuando el intervalo declarado incluya uno o ambos límites, también se incluirán los intervalos que excluyan uno o ambos límites incluidos.
A menos que se definan de otro modo, todos los términos técnicos y científicos utilizados en la presente tienen el mismo significado que el comúnmente entendido por un experto en la técnica a la que pertenece esta invención. Aunque cualquier método y material similar o equivalente a los descritos en la presente también puede utilizarse en la práctica o en las pruebas de la presente invención; a continuación, se describen los métodos y materiales preferidos.
Nada de lo expuesto en la presente debe interpretarse como una admisión de que el objeto divulgado y reivindicado en la presente solicitud no tiene derecho a ser anterior a dicha divulgación en virtud de una invención anterior. En la medida en que el material incorporado por referencia contradiga o sea inconsistente con esta memoria descriptiva, la memoria descriptiva sustituirá a dicho material.
Cabe señalar que, tal como se utilizan en la presente y en las reivindicaciones adjuntas, las formas singulares “un”, “y” y “el/la” incluyen referencias plurales, a menos que el contexto indique claramente lo contrario.
A menos que se indique lo contrario, el término “al menos” que precede a una serie de elementos debe entenderse que se refiere a cada elemento de la serie. Los expertos en la técnica reconocerán, o podrán determinar mediante experimentación rutinaria, muchos equivalentes a las realizaciones específicas de la invención descritas en la presente. Se pretende que la presente invención abarque dichos equivalentes. A lo largo de esta memoria descriptiva y de las reivindicaciones que siguen, a menos que el contexto requiera lo contrario, se entenderá que la palabra “comprender”, y variaciones tales como “comprende” y “que comprende”, implican la inclusión de un número entero o paso o grupo de números enteros o etapas, pero no la exclusión de cualquier otro número entero o etapa o grupo de números enteros o etapas. Por lo tanto, los términos “que comprende”, “que incluye”, “que contiene”, “que tiene”, etc., se interpretarán en forma amplia o abierta y sin limitaciones.
Tal como se usa en la presente, el término “composición” pretende abarcar un producto que comprende los ingredientes especificados en las cantidades especificadas, así como cualquier producto que resulte, directa o indirectamente, de combinaciones de los ingredientes especificados en las cantidades especificadas. Una composición también incluye una “composición farmacéutica”, definidainfra.
Tal como se usan en la presente, a menos que se indique lo contrario, los términos “S-ketamina” y “S-clorhidrato de ketamina” se refieren al (S)-enantiómero de la ketamina, como su correspondiente sal clorhidrato, un compuesto conocido como clorhidrato de (S)-2-(2-clorofenil)-2-(metilamino)ciclohexanona.
Como se usa en la presente, a menos que se indique lo contrario, el término “ketamina” (2-(2-clorofenil)-2-(metilamino)ciclohexanona) significará cualquiera de R,S-ketamina, clorhidrato de R,S-ketamina, S-ketamina, clorhidrato de S-ketamina, R-ketamina, clorhidrato de R-ketamina. Como se usa en la presente, la cantidad de ketamina presente en la composición, por ejemplo, composición farmacéutica, utilizada según la invención, se refiere al peso/peso molecular de la base de ketamina (2-(2-clorofenil)-2-(metilamino)ciclohexanona). La relación peso/peso molecular de la sal de clorhidrato de ketamina con respecto a la base de ketamina es de 1,15.
La expresión “composición farmacéutica” incluye cualquier preparación o formulación farmacéutica personalizada para ser administrada a un ser humano o animal. Preferiblemente, la composición contiene uno o más portadores y/o excipientes fisiológicamente aceptables. Las composiciones farmacéuticas utilizadas en la presente contienen agua.
Tal como se usa en la presente, a menos que se indique lo contrario, el término “acuoso” significa que el principal componente líquido de la formulación es agua. Preferiblemente, el agua constituye más de aproximadamente el 80 % en peso del componente líquido de la composición, por ejemplo, composición farmacéutica, más preferiblemente, más de aproximadamente el 90%en peso, más preferiblemente, más de aproximadamente el 95%en peso, más preferiblemente, de aproximadamente el 98 % en peso.
La sal clorhidrato de ketamina es soluble en agua y tiene un pKa de 7,5. Tiene un centro quiral en el carbono C-2 del anillo ciclohexanona. Por consiguiente, existen dos enantiómeros: S-(+)-ketamina y R-(-)-ketamina. La actividad farmacológica del enantiómero S-(+) es hasta tres veces superior a la del enantiómero R-(-). La ketamina es un polvo cristalino blanco o casi blanco. La ketamina es totalmente soluble en agua (1:4) y en alcohol metílico; soluble en alcohol (USP). Una solución acuosa al 10 % tiene un pH de entre 3,5 y 4,1.
Para preparar la composición, por ejemplo, la composición farmacéutica, divulgada en la presente, el clorhidrato de ketamina como ingrediente activo se mezcla íntimamente con un portador farmacéutico, preferiblemente agua, según las técnicas convencionales de composición farmacéutica, cuyo portador puede adoptar una amplia variedad de formas dependiendo del modo de preparación deseado para la administración. Los portadores farmacéuticamente aceptables son bien conocidos en la técnica. Pueden encontrarse descripciones de estos portadores farmacéuticamente aceptables en The Handbook of Pharmaceutical Excipients, publicado por la American Pharmaceutical Association y la Pharmaceutical Society of Great Britain.
Los métodos de formulación de las composiciones, incluidas las composiciones farmacéuticas, que se exponen a continuación, se han descrito en numerosas publicaciones como Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets, Second Edition, Revised and Expanded, Volumes 1-3, editado por Lieberman et al.; Pharmaceutical Dosage Forms: Parenteral Medications, Volumes 1-2, editado por Avis et al,; y Pharmaceutical Dosage Forms: Disperse Systems, Volumes 1-2, editado por Lieberman et al.; publicado por Marcel Dekker.
La composición, por ejemplo, composición farmacéutica utilizada es una formulación acuosa que comprende agua y ketamina, en donde la ketamina está presente en una cantidad en el intervalo de aproximadamente 50 mg/mL a aproximadamente 200 mg/mL, o cualquier cantidad o intervalo en el intervalo, en base al volumen total de la composición, por ejemplo, composición farmacéutica. Preferiblemente, la ketamina está presente en una cantidad en el intervalo de aproximadamente 50 mg/mL a aproximadamente 150 mg/mL, o cualquier cantidad o intervalo en el mismo. Más preferiblemente, la ketamina está presente en una cantidad en el intervalo de aproximadamente 150 mg/mL a aproximadamente de 175 mg/mL, o cualquier cantidad o intervalo en el mismo. Aún más preferiblemente, la ketamina está presente en una cantidad en el intervalo de aproximadamente 100 mg/mL a aproximadamente 200 mg/mL, o cualquier cantidad o intervalo de la misma, en base al volumen total de dicha composición.
La composición, por ejemplo, composición farmacéutica utilizada en consecuencia puede comprender uno o más tampones y/o sistemas tamponantes (es decir, pares conjugados de ácido/base). Tal como se utiliza en la presente, el término “tampón” se refiere a cualquier composición sólida o líquida (preferiblemente una composición líquida acuosa) que, cuando se añade a una formulación acuosa, ajusta el pH de dicha formulación. El experto reconocerá que un tampón puede ajustar el pH de la formulación acuosa en cualquier dirección (hacia un pH más ácido, más básico o más neutro). Preferiblemente, el tampón es farmacéuticamente aceptable.
Ejemplos adecuados de tampones que pueden usarse en las composiciones divulgadas en la presente incluyen, pero no se limitan a: ácido cítrico, dihidrógeno fosfato sódico, hidrógeno fosfato disódico, hidróxido de sodio, ácido acético, ácido bórico, borato de sodio, ácido succínico, ácido tartárico, ácido málico, ácido láctico, ácido fumárico, y similares. Preferiblemente, el tampón o sistema tamponante se selecciona del grupo que consiste en hidróxido de sodio, ácido cítrico, dihidrógeno fosfato de sodio e hidrógeno fosfato disódico.
El tampón se selecciona para ajustar el pH de las composiciones, por ejemplo, composiciones farmacéuticas utilizadas (por ejemplo, las formulaciones acuosas descritas en la presente) a un pH en el intervalo de aproximadamente pH 3,5 a aproximadamente pH 6,5 o cualquier cantidad o intervalo en el mismo, preferiblemente de aproximadamente pH 4,0 a aproximadamente pH 5,5 o cualquier cantidad o intervalo en el mismo, más preferiblemente, de aproximadamente pH 4,5 a aproximadamente pH 5,0 o cualquier cantidad o intervalo en el mismo. Preferiblemente, la concentración del tampón y del sistema tamponante, respectivamente, de preferencia hidróxido de sodio (NaOH), se ajusta para proporcionar una capacidad tamponante suficiente.
En una realización preferida, la composición, por ejemplo, composición farmacéutica utilizada comprende clorhidrato de ketamina, agua y un tampón o sistema tamponante, preferiblemente NaOH, en donde el tampón o sistema tamponante está presente en una cantidad suficiente para proporcionar un pH en la composición en el intervalo de aproximadamente pH 4,0 a aproximadamente pH 6,0, o cualquier cantidad o intervalo en el mismo.
La composición, por ejemplo, composición farmacéutica utilizada puede comprender un agente conservante o conservante.
Tal como se usan en la presente, a menos que se indique lo contrario, las expresiones “conservante antimicrobiano” y “conservante” se refieren a cualquier sustancia utilizada convencionalmente en composiciones, por ejemplo, composiciones farmacéuticas, con el fin de preservarlas contra la degradación microbiana o el crecimiento microbiano. A este respecto, el crecimiento microbiano desempeña típicamente un papel esencial, es decir, el conservante sirve al propósito principal de evitar la contaminación microbiana. Como aspecto secundario, también puede ser deseable evitar cualquier efecto de los microbios sobre los ingredientes activos y los excipientes, respectivamente, es decir, evitar la degradación microbiana.
Ejemplos representativos de conservantes incluyen, pero sin limitación, cloruro de benzalconio, cloruro de bencetonio, ácido benzoico, benzoato de sodio, alcohol bencílico, bronopol, cetrimida, cloruro de cetilpiridinio, clorhexidina, clorobutanol, clorocresol, cloroxilenol, cresol, fenol, fenoxietanol, alcohol feniletílico, nitrato fenilmercúrico, propilenglicol, propionato de sodio, timerosal, metilparabeno, etilparabeno, propilparabeno, butilparabeno, isobutilparabeno, bencilparabeno, ácido sórbico y sorbato de potasio.
Preferiblemente, la composición, por ejemplo, composición farmacéutica utilizada no contiene conservantes, cuando el contenido de clorhidrato de ketamina presente en la composición es adecuado para alcanzar la vida útil deseada o la estabilidad de uso debido a la propiedad conservante del principio activo. Como se usa en la presente, las expresiones “agente de penetración”, “potenciador de la penetración” y “penetrante” se refieren a cualquier sustancia que aumente o facilite la absorción y/o la biodisponibilidad del ingrediente activo clorhidrato de ketamina. Preferiblemente, un agente de penetración útil aumenta o facilita la absorción y/o la biodisponibilidad de la ketamina a través de la membrana mucosa tras la administración nasal.
Los agentes de penetración adecuados incluyen, pero sin limitación, maltósido de tetradecilo, glicocolato de sodio, lecitina, quitosano y sus sales, e ingredientes tensioactivos tales como cloruro de benzalconio, dodecilsulfato de sodio y docusato de sodio.
La administración intranasal de la composición, por ejemplo, composición farmacéutica utilizada según la invención se lleva a cabo mediante la administración de gotas nasales que comprenden la composición o mediante un aerosol nasal que comprende la composición. El aerosol nasal es preferiblemente de tipo envase monodosis que comprende hasta aproximadamente 50 mg o aproximadamente 75 mg de S-cetamina, preferiblemente como sal clorhidrato. El aerosol nasal se activa manualmente y suele dosificar aproximadamente 5-10 mg de S-ketamina por pulverización en la fosa nasal, lo que suele corresponder a unos 50-100 pL de la composición, por ejemplo, composición farmacéutica divulgada en la presente. El paciente se administra una pulverización en una fosa nasal repetidamente a determinados intervalos de tiempo, por ejemplo, 6 minutos, hasta obtener alivio del dolor de cabeza.
La composición, por ejemplo, composición farmacéutica utilizada según la invención en una pulverización nasal o como gotas nasales puede contener un anestésico local, por ejemplo, lidocaína, para suprimir el dolor local o las molestias debidas a la administración de ketamina en la nariz.
Ejemplos
Los siguientes ejemplos sirven para ilustrar la invención.
Ejemplo 1 - Estudio piloto abierto
El objetivo del estudio piloto abierto fue evaluar si la ketamina administrada como aerosol intranasal en dosis subanestésicas es eficaz en el tratamiento de la Cefalea Crónica en Racimos (cCH).
Método - Diseño del estudio: El estudio se llevó a cabo en el Danish Headache Center, Rigshospitalet-Glostrup (Hospital Universitario de Copenhague, Dinamarca) de octubre de 2019 a abril de 2020. Los pacientes con cCH fueron dosificados con un aerosol intranasal que contenía 172,5 mg de clorhidrato de ketamina (correspondientes a 150 mg de ketamina base) por mL en una solución acuosa. La dosificación individual incluyó 15 mg de ketamina como sal de clorhidrato de ketamina en un volumen de pulverización intranasal de 100 pL administrado en una fosa nasal bajo la supervisión de una enfermera.
El tratamiento se inició en T=0 (T0) en un ataque de CH cuando el dolor de cabeza superaba NRS=6 en una escala de dolor NRS. La primera dosis intranasal de 15 mg se administró en T=0 y a intervalos de tiempo de 6 minutos. A los 15 minutos después de 3 dosis (45 mg), se evaluó si el paciente sentía suficiente alivio del dolor (por ejemplo, NRS < 4) o si deseaba recibir medicación de rescate en su lugar, o, si el dolor no se aliviaba lo suficiente, deseaba continuar hasta recibir 5 dosis (75 mg) en el punto temporal T=24. La evaluación final del tratamiento se realizó en T = 30. Durante el estudio, la respuesta primaria fue la puntuación NRS. Se controlaron los parámetros asociados, tales como la presión arterial, la frecuencia cardíaca y la saturación de oxígeno, así como los posibles efectos adversos. La escala NRS se refiere a la Escala de Calificación Numérica del dolor (0 = ningún dolor; 1-3 = dolor leve; 4-6 = dolor moderado; 7-9 = dolor intenso; 10 = el peor dolor imaginable).
Modelización farmacocinética y dosificación intranasal
El modelo PK de la ketamina sigue un modelo de dos compartimentos (compartimento del volumen central (plasma) y compartimentos periféricos).
En este caso, la ketamina se absorbió desde la cavidad intranasal al volumen central (plasma), donde se distribuye y redistribuye a compartimentos periféricos más profundos. La eliminación sigue a la oxidación principalmente a través del sistema enzimático CYP3A4 en el hígado a norketamina y posteriormente a otros metabolitos, todos ellos farmacológicamente inactivos. Las constantes de velocidad se tomaron de BMC Emergency Medicine, 2016, 16:43, incluida la estimación de la constante de velocidad de absorción de primer orden del reservorio intranasal. Las siguientes constantes de velocidad de primer orden se aplicaron al modelo como ka = 5,73 h-1, ki2 = 8,84 h-1, k2i =1,62 h-1 y k10 = 1,55 h-1. La vida media de eliminación terminal fue de aproximadamente 2 horas (fase 13). El perfil plasmático resultante derivado de la acumulación numérica en el programa de simulación Stella® 8.0 mediante la introducción de 6 dosis intranasales consecutivas de 15 mg con intervalo de tiempo de 6 minutos da como resultado el perfil plasmático mostrado según el diseño del estudio. Se asumió que la persona tiene un peso corporal de 70 kg y un volumen de distribución central de 24 L. La concentración en plasma de ketamina en el eje y se dio como mg en el volumen de distribución central. Se dosificó un total de 15 mg de ketamina 5 veces, lo que corresponde a 75 mg. La biodisponibilidad fue de aproximadamente el 50 %. Esto significa una exposición máxima de 0,5 mg/kg de peso corporal, que fue significativamente inferior a la dosis para anestesia (mín. 6,5 mg/kg de peso corporal).
Análisis estadístico
El cálculo formal del tamaño necesario del estudio requiere conocer la desviación estándar en la respuesta (puntuación NRS) para el tratamiento de la CCH con ketamina intranasal. Dado que estos datos no están disponibles, el tamaño de la muestra se determinó basándose en lo que se observaba normalmente en estudios piloto POC similares, que es n = 20. La intensidad media del dolor en el pico (puntuación NRS) y el dolor en T15 y T30 (puntuación NRS) se compararon mediante la prueba t pareada.
Procedimientos experimentales, pacientes
Los pacientes incluidos en el ensayo cumplían los criterios diagnósticos de la cefalea crónica definidos en la 3.a edición de la Clasificación Internacional de Cefaleas. Los criterios de inclusión de los pacientes fueron: consentimiento informado firmado; edad entre 18 y 60 años; peso corporal de al menos 50 kg e IMC no superior a 30; diagnóstico de cefalea crónica según los criterios de la ICHD-3. Los criterios de exclusión de los pacientes fueron: Afecciones por las que el paciente no pudiera completar el experimento; antecedentes médicos con presión intraocular elevada (por ejemplo, glaucoma); antecedentes médicos con presión intraocular elevada (por ejemplo glaucoma); antecedentes médicos de enfermedad cardíaca o hepática grave; enfermedad vascular aneurismática o malformaciones arteriovenosas; antecedentes médicos de enfermedad neurológica grave, excepto cefalea; presión arterial medida en la línea de base antes del ataque de CH (sistólica > 140 mmHg; y/o presión arterial diastólica > 90 mmHG); antecedentes médicos de depresión grave o psicosis; antecedentes previos de abuso de drogas; consumo de drogas ilegales en los últimos 6 meses; antecedentes médicos de anomalía o disfunción nasal (por ejemplo, rinitis); alta predisposición a laringitis o apnea; prueba de embarazo positiva entre el tratamiento y la lactancia; hipersensibilidad conocida a la ketamina.
Si el paciente cumplía todos los criterios para participar en la observación hospitalaria de un día, se programaba una estancia. Si el paciente aprobado para el estudio clínico no presentaba un ataque de CH durante la hospitalización de un día, se le invitaba a una segunda cita.
El fármaco del estudio se administró al paciente (participante en el ensayo) durante una estancia de observación hospitalaria de un día en el departamento de neurología N38 del Rigshospitalet-Glostrup. Se trata de una sala altamente especializada en la que solo ingresan pacientes con cefaleas para estancias centradas en el diagnóstico o el tratamiento. Todas las enfermeras afiliadas a la sala están especialmente formadas en el cuidado y tratamiento de pacientes con cefalea. Los participantes en el ensayo fueron ingresados en la sala para observar a los pacientes en busca de ataques de cefalea y administrarles el fármaco del estudio si se producía un ataque. Si el participante sufría un ataque de cefalea, se ponía en contacto con la enfermera de guardia para que le administrara el fármaco del estudio. Durante el ataque de HC, el paciente recibía la dosis bajo la supervisión de una enfermera, y se observaba el efecto y los posibles efectos secundarios de acuerdo con el diseño del estudio. Una o dos semanas después del ensayo, se entrevistó al paciente por teléfono para conocer su opinión sobre el efecto positivo o negativo y los efectos adversos, si los había.
Criterio de valoración principal del estudio: Una reducción del dolor del 50 % o más en una escala NRS de diez puntos (0: ningún dolor, 10: el peor dolor imaginable) en T = 15 con respecto a la intensidad del dolor en TR = 0.
Los criterios de valoración secundarios son: Una reducción del dolor del 50 % o más en una escala NRS de diez puntos (0: sin dolor, 10: peor dolor imaginable) en T = 30 con respecto a la intensidad del dolor en T = 0; una reducción del dolor del 25 % en una escala NRS de diez puntos (0: sin dolor, 10: el peor dolor imaginable) en T15 con respecto a la intensidad del dolor en T = 0; proporción de pacientes que informan menos de 4 (escala NRS) en T = 15; proporción de pacientes que informan menos de 4 (escala NRS) en T = 30; proporción de pacientes que reciben medicación de rescate en T =15; proporción de pacientes que prefieren el tratamiento con ketamina en comparación con el oxígeno o el sumatriptán inyectable; proporción de pacientes que experimentan efectos secundarios graves durante el tratamiento.
Resultados del estudio. Un total de 23 pacientes (n = 23) fueron incluidos en el estudio (de 58 pacientes evaluados para su elegibilidad): el fármaco del estudio (aerosol nasal de ketamina) se administró a 20 pacientes (n = 20), 3 pacientes (n = 3) no recibieron el fármaco del estudio, véase la Tabla 1.
Tabla 1. Población de pacientes
Refractario: Pacientes que no responden a ningún tratamiento profiláctico, véase la definición de la “European Headache Federation”.
Los datos (valores) de la Tabla 1 son medias (mín.-máx.).
Resultados del criterio de valoración primario (reducción del dolor en al menos un 50 % en una escala NRS de diez puntos en T = 15 min):
• Negativo (15%)
• T = 0 (media, DE): 7,15(1,24)
• T = 15 (media, DE); 6,1 (3,06)
• Valor p: 0,188
Tabla 2: Resultados de puntos finales secundarios:
Los resultados del estudio muestran una reducción significativa del dolor en pacientes con CH crónica 30 minutos después de la primera administración del fármaco en aerosol nasal de ketamina según el protocolo del estudio, sin efectos adversos graves. En consecuencia, los pacientes con cCH pueden tener la opción de utilizar el aerosol nasal de ketamina para aliviar el dolor como alternativa a los tratamientos conocidos.
Ejemplo 2 - Estudios de casos 1-3
Los pacientes con cefalea en racimos fueron tratados con dosis subanestésicas de ketamina intranasal (dispositivo convencional de pulverización nasal manual que administraba 100 pL a una fosa nasal de una composición de 50-150 mg de ketamina como clorhidrato de ketamina disuelto en una solución acuosa de cloruro de sodio al 0,9 %).
Caso 1: Un varón de 38 años, con cefaleas en racimos desde hacía unos 16 años y con antecedentes familiares de las mismas, había probado una serie de agentes agudos y profilácticos en su tratamiento de la cefalea en racimos, en el mejor de los casos, con un acortamiento del episodio de cefalea en racimos. Las cefaleas en racimos tendían a recrudecerse en primavera y duraban hasta tres meses seguidos con aproximadamente 4 a 6 episodios al día. Esto le impedía trabajar. En la clínica ambulatoria, recibió tratamiento intravenoso con ketamina, que consiguió el cese completo de las cefaleas en racimos en tres días de tratamiento intravenoso dedicado (con resolución de la alodinia en el lado derecho también). Estaba muy satisfecho y decidió probar la ketamina intranasal en el primer inicio del siguiente episodio de cefalea en racimos. Se utilizaron 15 mg por pulverización nasal, como se ha descrito con anterioridad. No tuvo efectos secundarios a la ketamina (como disforia o efectos secundarios extracorpóreos). Informó que se sentía mejor después de 2-3 pulverizaciones y que también se sentía tranquilo. A veces, tenía que repetir la dosis por la mañana o al día siguiente.
Caso 2: Una mujer de 55 años padecía episódicamente cefaleas en racimos, junto con migrañas de tres a cuatro por semana, además de dolor crónico en el cuello y neuralgia del trigémino (NT) en el lado derecho. Las cefaleas en racimos comenzaron a los 27 años, con lagrimeo, alodinia y entumecimiento facial. A veces la migraña evolucionaba hacia un episodio de cefalea en racimos que aparecía mientras dormía y que también era estacional, con una duración media de 2 meses. No era fumadora, y no había antecedentes familiares de cefalea en racimos. Sin embargo, sí había antecedentes familiares de migrañas. Fue tratada con mucho éxito contra las migrañas, el TN derecho y el dolor de cuello con tratamientos de Botox, cada 3-5 meses, complementados con otros medicamentos profilácticos neuropático-activos, pero sin opiáceos. El tratamiento con Botox no afectó a las cefaleas en racimos, excepto cuando evolucionaban a partir de las migrañas, y solo en una ligera medida [15-20 %]. Se intentaron múltiples terapias agudas y profilácticas para resolver los episodios de cefalea en racimos sin resultados significativos. Se probó la ketamina intravenosa en una ocasión en una serie de tratamientos de cuatro días durante un episodio de cefalea en racimos y se detuvo el proceso en curso de 5 episodios al día a solo una cefalea en racimos en la semana siguiente y se resolvió con una dosis extra oral de oxcarbazepina de 600 mg. A continuación, se preparó ketamina en aerosol nasal a 10 mg por 0,1 cc de aerosol con la sugerencia de que se rociara una fosa nasal, la derecha, cada 10-15 minutos para dar tiempo a que la mucosa nasal absorbiera el medicamento y repitiera el proceso hasta que se obtuviera al menos un 75 % de alivio. Ella estaba muy contenta con este método, ya que le daba el control de su síntoma más difícil de tratar. También notó que los episodios de cefalea en racimos empezaban a ser menos frecuentes en aproximadamente un año y sus migrañas y<t>N también mejoraron definitivamente y los intervalos de Botox eran más largos con el tiempo.
Caso 3: Un varón de 34 años, que trabajaba en el sector de la construcción, empezó a tener episodios de cefalea en racimos a los 22 años. En la familia, también había antecedentes de migraña y cefalea en racimos. La cefalea en racimos era específica de la estación, y ocurría sobre todo a principios del verano de cada año o cada dos años. Eran muy incapacitantes y a menudo despertaban a este hombre de un sueño profundo durante varias semanas. Se le habían administrado muchos medicamentos orales, incluidos opiáceos, para la supresión de sus síntomas sin ningún beneficio real y con muchos efectos secundarios. Cuando acudió al ambulatorio, se le trató con lidocaína IV, Depacon IV y sulfato de magnesio IV con un éxito solo parcial en la supresión del episodio. Se le ofreció tratamiento IV con ketamina durante el comienzo de uno de sus episodios, y resultó ser más eficaz y acortar la duración del episodio en racimos en más de dos tercios [de 6-7 semanas a una semana-10 días]. A partir de este resultado, recibió ketamina en aerosol nasal compuesto [7,5 mg por 0,1 cc de aerosol], y se le indicó que lo utilizara a la hora de acostarse, con pulverizaciones adicionales en una fosa nasal, la del lado afectado por la cefalea en racimos, cada 10 minutos hasta que se obtuviera un alivio significativo de al menos el 75 %. También se le indicó que utilizara el mismo método durante el día cuando reapareciera la cefalea en racimos. Utilizó ketamina en aerosol nasal durante varios años, y su patrón general se hizo más fácil de tratar con éxito. Los episodios se fueron espaciando, y solo ha tenido un episodio breve de cefalea en racimos en los últimos tres o cuatro años.
Para los casos 1-3: En una Escala Visual Analógica (Visual Analogue Scale, VAS) de 0 a 10, los pacientes superaron el 65 % del valor inicial desde el uso del aerosol de ketamina. La Escala Visual Analógica (VAS) consiste en una línea recta cuyos puntos extremos definen límites extremos como “ningún dolor en absoluto” y “dolor tan intenso como podría ser”. Se pidió al paciente que marcara su nivel de dolor en la línea entre los dos extremos. La distancia entre “ningún dolor en absoluto” y la marca define entonces el dolor del sujeto. La eficacia, así como la seguridad y la tolerabilidad, de la ketamina subanestésica IV a dosis bajas se observaron en forma consistente. No se observó un aumento de la disforia ni de las náuseas. No se observaron experiencias extracorpóreas ni alucinaciones.
En conclusión, la ketamina intranasal es un tratamiento farmacológico legítimo y es segura y eficaz para el rescate de la cefalea en racimos. Añade otra nueva dimensión al tratamiento de las cefaleas en racimos fuera de control en un entorno ambulatorio sin monitorización. La ketamina intranasal representa un agente farmacológico extremadamente viable y específico con un mecanismo de acción muy concreto en el bloqueo del tipo NMDA y quizás otros subtipos de la misma familia de receptores de glutamato y representa verdaderamente una nueva opción de tratamiento.
Claims (4)
1. Una composición acuosa para el tratamiento de la cefalea en racimos, en donde la composición acuosa comprende ketamina en una proporción de 50 mg/mL a 200 mg/mL en base al volumen total de la composición, y el tratamiento comprende la administración intranasal de la composición acuosa en forma de aerosol nasal.
2. La composición para uso de acuerdo con la reivindicación 1, en donde la cefalea en racimos se presenta en forma de cefalea en racimos crónica o en forma de cefalea en racimos episódica.
3. La composición para uso de acuerdo con la reivindicación 1, en donde la composición acuosa se administra por vía intranasal mediante un aerosol nasal en una o más dosis unitarias.
4. La composición para uso de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el dispositivo de aerosol nasal comprende una o más dosis unitarias de ketamina.
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