ES2977196T3 - Inhibidores de receptor de ERBB - Google Patents

Abstract

Se describen compuestos que inhiben ErbB (por ejemplo, HER2), sales, hidratos, solvatos o estereoisómeros farmacéuticamente aceptables de los mismos y composiciones farmacéuticas que comprenden los compuestos. El compuesto y la composición farmacéutica pueden tratar eficazmente enfermedades asociadas a ErbB (especialmente HER2), incluido el cáncer. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN

Inhibidores de receptor de ERBB

Campo de la exposición

La presente exposición se refiere a compuestos que inhiben los ErbB (p. ej., HER2). La presente exposición se refiere, además, a una composición farmacéutica que comprende uno o más de los compuestos en forma de un ingrediente activo, y la utilización de los compuestos en la preparación de medicamentos destinados al tratamiento de enfermedades asociadas a los ErbB (p. ej., HER2).

Antecedentes

La familia de receptores de tirosina quinasa ErbB consta de cuatro receptores estrechamente relacionados: EGFR (ErbB 1 o HER1), ErbB2 (HER2), ErbB3 (HER3) y ErbB4 (HER4) (revisión en Riese y Stern, Bioessays (1998) 20:41-48; Olayioye et al, EMBO Journal (2000) 19:3159-3167 y Schlessinger, Cell (2002) 110:669-672). Estos receptores actúan transmitiendo señales desde el exterior de una célula al interior mediante la activación de efectores de segundo mensajero mediante un suceso de fosforilación en sus residuos de fosforilación de tirosina. Una variedad de procesos celulares está modulada por estas señales, incluyendo la proliferación, la utilización de carbohidratos, la síntesis de proteínas, la angiogénesis, el crecimiento celular y la supervivencia celular. La desregulación de la señalización de la familia de ErbB modula la proliferación, invasión, metástasis, angiogénesis y supervivencia de las células tumorales y podría estar asociada a muchos cánceres humanos, incluyendo los cánceres de pulmón, de cabeza y cuello, y de mama. Se proporcionan revisiones detalladas de la señalización de receptores ErbB y su participación en la tumorigénesis en New England Journal of Medicine, 2008, vol. 358:1160-74 y Biochemical and Biophysical Research Communications, 2004, vol. 319: 1-11.

Varios investigadores han demostrado la participación de EGFR y ErbB2 en el desarrollo de cáncer (revisión en Salomon, et al., Crit. Rev. Oncol. Hematol. (1995) 19:183-232; Klapper, et al, Adv. Cancer Res. (2000) 77:25-79 y Hynes y Stem, Biochim. Biophys. Acta (1994) 1198:165-184). Los carcinomas escamosos de cabeza, cuello y pulmón expresan niveles elevados de EGFR. Además, se ha observado EGF constitutivamente activo en gliomas, cáncer de mama y cáncer de pulmón. Se produce la sobreexpresión de ErbB2 en aproximadamente el 30 % de todos los cánceres de mama, y se ha implicado en otros diversos tipos de cáncer, tales como los cánceres ovárico, de colon, de vejiga, de estómago, de esófago, de pulmón, de útero y de próstata. La sobreexpresión de ErbB2 también se ha correlacionado con un mal pronóstico en el cáncer humano, incluyendo las metástasis y las recidivas tempranas.

Varios inhibidores de EGFR y de la ruta de señalización de ErbB2 han demostrado eficacia clínica en el tratamiento del cáncer. Gefitinib (IRESSA), erlotinib (TARCEVA), lapatinib (TYKERB, TYVERB), panitumumab (VECTIBIX), cetuximab (ERBITUX), osimertinib (TAGR<i>S<s>O, AZD9291) y afatinib (GIOTRIF) son inhibidores de EGFR disponibles clínicamente. Entre los fármacos anticáncer disponibles clínicamente con diana en HER2 se incluyen trastuzumab (también conocido como herceptina), trastuzumab emantasina (T-DM1), pertuzumab (Perjeta), lapatinib (Tyverb) y neratinib (Nerlynx). Aunque dos tercios de los pacientes de cáncer de mama responden bien a la herceptina trastuzumab, algunos pacientes de cáncer de mama positivos para HER2 no responden al fármaco. Se han dado a conocer inhibidores heterocíclicos de ErbB2 (HER2) en, por ejemplo, el documento WO 2007/059257.

De acuerdo con lo anterior, sigue existiendo una necesidad de desarrollar nuevos inhibidores de ErbB (especialmente HER2).

Sumario

La invención se define en las reivindicaciones adjuntas.

En un aspecto, la presente exposición proporciona un compuesto representado mediante la fórmula (I):

o una sal, éster, hidrato, solvato o estereoisómero farmacéuticamente aceptable del mismo.

En otro aspecto, la presente exposición proporciona una composición farmacéutica que comprende uno o más compuestos de fórmula (I), sales, ésteres, hidratos, solvatos o estereoisómeros farmacéuticamente aceptables de los mismos y un diluyente, excipiente o portador farmacéuticamente aceptable.

En todavía otro aspecto, la presente exposición proporciona un compuesto de fórmula (I), o una sal, éster, hidrato, solvato o estereoisómero farmacéuticamente aceptable del mismo, o una composición farmacéutica de uno o más de los anteriores para la utilización como medicamento para la inhibición de ErbB (p. ej., HER2).

En otro aspecto, la presente exposición proporciona un método de inhibición de ErbB (p. ej., HER2) mediante la utilización de uno o más compuestos de fórmula (I), sales, ésteres, hidratos, solvatos o estereoisómeros farmacéuticamente aceptables de los mismos o una composición farmacéutica de uno o más de los anteriores. En otro aspecto, la presente exposición proporciona un método de tratamiento de enfermedades asociadas a HER2 en un sujeto, que comprende administrar en el sujeto una cantidad eficaz de uno o más compuestos de fórmula (I), sales, ésteres, hidratos, solvatos o estereoisómeros farmacéuticamente aceptables de los mismos, o una composición farmacéutica de uno o más de los anteriores.

En un aspecto adicional, la presente exposición proporciona un compuesto de fórmula (I) o una sal, éster, hidrato, solvato o estereoisómero farmacéuticamente aceptable del mismo, en combinación con un segundo agente terapéutico, preferentemente un agente antitumoral, tal como un quimioterapéutico (capecitabina, docetaxel o vinorelbina), o un anticuerpo con diana en HER2 (trastuzumab (Herceptin), trastuzumab emantasina (T-DM1) o pertuzumab (Perjeta)).

En otro aspecto, la presente exposición proporciona la utilización de un compuesto de fórmula (I) o una sal, éster, hidrato, solvato o estereoisómero farmacéuticamente aceptable del mismo, en la preparación de un medicamento para el tratamiento de enfermedades asociadas a ErbB (p. ej., HER2) en un sujeto.

Descripción detallada

Compuestos

En un aspecto, la presente exposición proporciona compuestos de fórmula (I):

o una sal, éster, hidrato, solvato o estereoisómero farmacéuticamente aceptable del mismo,

en la que,

R<1>es hidrógeno,

R<2>es hidrógeno, halógeno, hidroxilo, alquilo C<1>-<12>, alcoxilo C<1>-<12>, alquil C<1>-<12>-OH, o haloalquilo C<1>-<12>,

G es N o C-CN,

W es O, C(=O), S, SO o SO<2>,

Y es un enlace o alquileno C<1>-<12>,

R<3>es carbociclilo saturado o insaturado de 3 a 10 elementos, o heterociclilo saturado o insaturado de 3 a 10 elementos, que puede estar opcionalmente mono- o independientemente multisustituido con halógeno, hidroxilo, amino, alquilo C<1>-<12>, alcoxilo C<1>-<12>, alquil C<1>-<12>-OH, haloalquilo C<1>-<12>, alquilo C<1-12>sustituido,

i es 0, 1, 2 o 3, y

cada R<4>es independientemente halógeno, amino, hidroxilo, alquilo C<1>-<12>, alcoxilo C<1>-<12>, alquil C<1>-<12>-OH, o haloalquilo C<1>-<12>,

j es 0, 1, 2 o 3, y

cada R<5>es independientemente halógeno, amino, hidroxilo, alquilo C<1-12>, alcoxilo C<1-12>, alquil C<1-12>-OH, haloalquilo C<1-12>o ORa, en donde Raes carbociclilo saturado o insaturado de 3 a 10 elementos, o heterociclilo saturado o insaturado de 3 a 10 elementos sustituido opcionamente mono- o independientemente con hidroxilo, halógeno, ciano, alquilo C<1-12>, o haloalquilo C<1-12>,

A es O, C(=O), S, SO, o SO<2>,

E es:

X<1>, X<2>, X<3>y X<4>son, cada uno independientemente, N o CR<8>,

X<5>y Xa son, cada uno independientemente, N o CR<8>, y X<7>es O, S, NRg o CR<10>R<11>, en donde por lo menos uno de X<5>y Xa es N; R<8>, Rg, R<10>y R<11>son, cada uno independientemente, hidrógeno, halógeno, alquilo C<1-12>, ciano, amino, hidroxilo, alcoxilo C<1-12>, alquil C<1-12>-OH, o haloalquilo C<1-12>,

p es 0, 1, 2 o 3, y

cada R<7>es independientemente, halógeno, amino, hidroxilo, alquilo C<1-12>, alcoxilo C<1.12>, alquil C<1.12>-OH, o haloalquilo C<1-12>.

En algunas realizaciones, R<2>en la fórmula (I) es halógeno, hidroxilo, alquilo C<1-12>, o alcoxilo C<1.12>.

En algunas realizaciones, i=0. En algunas realizaciones, i=1 y R<4>en la fórmula (I) es halógeno.

En algunas realizaciones, j=1 o 2, cada R<5>es independientemente amino, alcoxilo C<1-12>, o ORa; en el que Ra es carbociclilo saturado o insaturado de 3 a 10 elementos o heterociclilo saturado o insaturado de 3 a 10 elementos opcionalmente mono- o independientemente multisustituido con hidroxilo, halógeno, ciano, alquilo C<1-12>, o haloalquilo C<1-12>.

En algunas realizaciones, R<5>en la fórmula (I) es independientemente halógeno, amino, hidroxilo, alquilo C<1-12>, alcoxilo C<1-12>, alquil C<1-12>-OH, haloalquilo C<1-12>o ORa, que está mono- o multisustituido con deuterio.

En algunas realizaciones, W en la fórmula (I) es O.

En algunas realizaciones, A en la fórmula (I) es O.

En algunas realizaciones, R<3>en la fórmula (I) es heterociclilo saturado o insaturado de 3 a 10 elementos que está mono- o multisustituido con deuterio.

En algunas realizaciones, Raen la fórmula (I) es un heterociclilo saturado de 3 a 10 elementos, que puede estar opcionalmente mono- o independientemente multisustituido con halógeno, hidroxilo, amino, alquilo C<1-12>, alcoxilo C<1>-<12>, alquil C<1-12>-OH, haloalquilo C<1-12>y alquilo C<1-12>.

En algunas realizaciones, R<3>en la fórmula (I) es heterociclilo saturado de 3 a 10 elementos, mono- o independientemente multisustituido con alquilo C<1-12>multisustituido.

En algunas realizaciones, R<3>en la fórmula (I) es heterociclilo saturado de 5 a 10 elementos que contiene uno o dos átomos de N, que puede ser opcionalmente mono- o independientemente multisustituido con halógeno, deuterio, hidroxilo, amino, alquilo C<1-12>, alcoxilo C<1-12>, alquil C<1-12>-OH, haloalquilo C<1-12>, o alquilo C<1-12>sustituido con deuterio. En determinadas realizaciones, R<3>en la fórmula (I) contiene por lo menos un sustituyente halógeno, preferentemente el halógeno es F. En determinadas realizaciones, R<3>en la fórmula (I) contiene dos, tres o más sustituyentes halógeno, preferentemente el halógeno es F.

En algunas realizaciones, R<3>en la fórmula (I) es:

que puede estar opcionalmente mono- o independientemente multisustituido con halógeno, deuterio, hidroxilo, amino, alquilo C<1-12>, alcoxilo C<1-12>, alquil C<1-12>-OH, haloalquilo C<1-12>, o alquilo C<1-12>sustituido con deuterio.

En algunas realizaciones, R<3>en la fórmula (I) es

que puede estar opcionalmente mono- o independientemente multisustituido con halógeno, deuterio, hidroxilo, amino, alquilo Cm 2, alcoxilo C1-12, alquil C1-12-OH, haloalquilo C1-12, o alquilo C1-12 sustituido con deuterio.

En algunas realizaciones, Y en la fórmula (I) es un enlace o alquileno C1-3.

En algunas realizaciones, E en la fórmula (I) es:

en la que,

X2 y X3 son, cada uno independientemente, N o CR8,

X6 es N o CR8, y X<7>es O, S, NR<9>o CR<10>R<11>,

p es 0, 1,2 o 3, y

cada R<7>es independientemente halógeno, amino, hidroxilo, alquilo C<1-12>, alcoxilo C<1-12>, alquil C<1-12>-OH, o haloalquilo C<1-12>,

R8, R<9>, R<1>oy R<11>son, cada uno independientemente, hidrógeno, halógeno, alquilo C<1-12>, ciano, amino, hidroxilo, alcoxilo C<1-12>, alquil C<1-12>-OH, o haloalquilo C<1-12>.

En algunas realizaciones, E en la fórmula (I) es:

en la que X<2>es N o CR8.

En algunas realizaciones, los compuestos de la presente exposición se representan mediante la fórmula (la):

o una sal, éster, hidrato, solvato o estereoisómero farmacéuticamente aceptable de los mismos, en donde,

R2 es hidrógeno, halógeno, hidroxilo, alquilo C1-12, alcoxilo C1-12, alquil C1-12-OH, o haloalquilo C1-12,

R12, R13, R14 y R15 son, cada uno independientemente, hidrógeno, halógeno, deuterio, hidroxilo, amino, alquilo C1-12, alcoxilo C1-12, alquil C1-12-OH, haloalquilo C1-12, alquilo C1-12 sustituido con deuterio,

R16y R17 son, cada uno independientemente, hidrógeno, halógeno, amino, hidroxilo, alquilo C1-12, alcoxilo C1-12, alquil C1-12-OH, haloalquilo C1-12 o OR6, en el que R6 es carbociclilo saturado o insaturado de 3 a 10 elementos, o heterociclilo saturado o insaturado de 3 a 10 elementos, opcionalmente mono- o independientemente multisustituido con hidróxilo, halógeno, ciano, alquilo C<1-12>, o haloalquilo C<1-12>,

en la que E es:

en la que:

X2 y X3 son, cada uno independientemente, N o CR8,

X6 es, cada uno independientemente, N o CR8, y X7 es O, S, NR9 o CR<10>R<11>,

p es 0, 1, 2 o 3, y

cada R7 es independientemente halógeno, amino, hidroxilo, alquilo C1-12, alcoxilo C1-12, alquil C1-12-OH, o haloalquilo C1-12,

R8, R9, R10y R11 son, cada uno independientemente, hidrógeno, halógeno, alquilo C1-12, ciano, amino, hidroxilo, alcoxilo C1-12, alquil C1-12-OH, o haloalquilo C1-12.

En algunas realizaciones, R2 en la fórmula (Ia) es halógeno, hidroxilo, alquilo C1-12, o alcoxilo C1-12.

En algunas realizaciones, R12, R13, R14y R15 en la fórmula (Ia) son, cada uno independientemente, hidrógeno, halógeno, deuterio, hidroxilo, amino, alquilo C<1-12>, o alcoxilo C<1-12>.

En algunas realizaciones, por lo menos uno de R<13>y R<14>en la fórmula (Ia) es halógeno. En algunas realizaciones, tanto R<13>como R<14>en la fórmula (Ia) son halógenos. En algunas realizaciones, por lo menos uno de R<13>y R<14>en la fórmula (Ia) es F. En algunas realizaciones, tanto R<13>como R<14>en la fórmula (Ia) son F. En algunas realizaciones, R<15>en la fórmula (Ia) es hidrógeno. En algunas realizaciones, R<15>en la fórmula (Ia) es halógeno.

En algunas realizaciones, R<16>y R<17>en la fórmula (Ia) son, cada uno independientemente, hidrógeno, halógeno, amino, alcoxilo C1-12, o OR6, que opcionalmente pueden monosustituirse o independientemente multisustituirse con deuterio, en la que R6 es carbociclilo saturado o insaturado de 3 a 10 elementos, o heterociclilo saturado o insaturado de 3 a 10 elementos opcionalmente mono- o independientemente multisustituido con hidroxilo, halógeno, ciano, alquilo C1-12, o haloalquilo C1-12. En algunas realizaciones, R16y R17 en la fórmula (Ia) son, cada uno independientemente, hidrógeno, amino o alcoxilo C1-12.

En algunas realizaciones, E en la fórmula (Ia) contiene por lo menos dos o tres átomos de N.

En algunas realizaciones, E en la fórmula (Ia) es:

en la que X2 es CR8 y R8 es hidrógeno, halógeno, alquilo C1-12, ciano, amino, hidroxilo o alcoxilo C1-12.

En algunas realizaciones, E en la fórmula (Ia) es:

en la que X2 es CR8y R8 es hidrógeno, halógeno, alquilo C1-12, ciano, amino, hidroxilo o alcoxilo C1-12. En algunas realizaciones, E en la fórmula (Ia) es:

en la que X2y X3 son, cada uno independientemente, CR8y R8 es hidrógeno, halógeno, alquilo C1-12, ciano, amino, hidroxilo, o alcoxilo C1-12.

Se proporcionan los compuestos de ejemplo 1 a 46 de fórmula (I) en la Tabla 1, a continuación.

Tabla 1. Compuestos de los ejemplos 1 a 56

(continuación)

(continuación)

(continuación)

(continuación)

(continuación)

(continuación)

(continuación)

(continuación)

(continuación)

Se apreciará que determinadas características de la presente exposición, que en aras de la claridad se describen en el contexto de realizaciones separadas, también pueden proporcionarse en combinación en una única realización. A la inversa, diversas características de la presente exposición que se describen, para abreviar, en el contexto de una única realización, también pueden proporcionarse separadamente o en cualquier subcombinación adecuada.

En diversos sitios en la presente exposición, se describen sustituyentes de enlace. En donde la estructura requiera claramente un grupo de enlace, las variables Markush indicadas para ese grupo se entiende que son grupos de enlace. Por ejemplo, en el caso de que la estructura requiera un grupo de enlace y la definición del grupo Markush para esa variable indique «alquilo», se entenderá que el «alquilo» representa un grupo alquileno de enlace.

Tal como se utiliza en la presente memoria, el término «sustituido», en referencia a un grupo químico, se refiere a que el grupo químico presenta uno o más átomos de hidrógeno que se eliminan y sustituyen por sustituyentes. Tal como se utiliza en la presente memoria, el término «sustituyente» presenta el significado habitual conocido de la técnica y se refiere a una fracción química que está covalentemente unida o, en caso apropiado, fusionada a un grupo parental. Tal como se utiliza en la presente memoria, la expresión «sustituido opcionalmente» o «sustituido... opcionalmente» se refiere a que el grupo químico podría no presentar sustituyentes (es decir, estar no sustituido) o que podría presentar uno o más sustituyentes (es decir, estar sustituido). Debe entenderse que la sustitución en un átomo dado está limitada por la valencia.

Tal como se utiliza en la presente memoria, el término "Ci.j" indica un intervalo de números de átomos de carbono, en el que i y j son números enteros y el intervalo de los números de átomos de carbono incluye los extremos (es decir, i y j) y cada punto entero entre ellos, y en el que i e{ 1,2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 o 10}, j es superior a i, j e {2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21,22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, o 40}. Por ejemplo, C<1-6>indica un intervalo de uno a seis átomos de carbono, incluyendo un átomo de carbono, dos átomos de carbono, tres átomos de carbono, cuatro átomos de carbono, cinco átomos de carbono y seis átomos de carbono.

Tal como se utiliza en la presente memoria, el término «alquilo», sea como parte de otro término o utilizado independientemente, se refiere a una cadena hidrocarburo saturada o insaturada, mientras que en este último caso puede subdividirse adicionalmente en cadena hidrocarburo que presenta por lo menos un enlace doble o triple (alquenilo o alquinilo). La cadena hidrocarburo mencionada anteriormente puede ser una cadena lineal o una cadena ramificada. El término "alquilo Ci-j" se refiere a un alquilo que presenta i a j átomos de carbono. En algunas realizaciones, el grupo alquilo contiene 1 a 12, 1 a 8, 1 a 6, 1 a 4, 1 a 3, o 1 a 2 átomos de carbono. Entre los ejemplos de grupo alquilo saturado se incluyen, aunque sin limitarse a ellos, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, tercbutilo, isobutilo, sec-butilo, homólogos superiores, tales como 2-metil-1-butilo, n-pentilo, 3-pentilo, n-hexilo, 1,2,2-trimetilpropilo y similares. Entre los ejemplos de grupos alquilo insaturados se incluyen, aunque sin limitarse a ellos, etenilo, n-propenilo, isopropenilo, n-butenilo, sec-butenilo, etinilo, propín-1-ilo, propín-2-ilo y similares.

Tal como se utilizan en la presente memoria, los términos «halo» y «halógeno» se refieren a un átomo seleccionado de entre flúor, cloro, bromo y yodo.

Tal como se utiliza en la presente memoria, el término «ciano» se refiere a un grupo de fórmula -CN.

Tal como se utiliza en la presente memoria, el término «hidroxilo se refiere a un grupo de fórmula -OH.

Tal como se utiliza en la presente memoria, el término «alcoxi», sea como parte de otro término o sea utilizado independientemente, se refiere a un grupo de fórmula -O-alquilo. El término «alcoxi C¡-¡" se refiere a que la fracción alquilo del grupo alcoxi presenta i a j átomos de carbono. En algunas realizaciones, la fracción alquilo contiene 1 a 12, 1 a 10, 1 a 8, 1 a 6, 1 a 5, 1 a 4, o 1 a 3 o 1 a 2 átomos de carbono. Entre los ejemplos de grupos alcoxi se incluyen, aunque sin limitarse a ellos, metoxi, etoxi, propoxi (p. ej., n-propoxi e isopropoxi), t-butoxi y similares.

Tal como se utiliza en la presente memoria, el término «alquil Cj-OH» se refiere a un grupo de fórmula «-alquil C<1>-<12>-OH» en el que la fracción alquilo del grupo presenta i a j átomos de carbono y el grupo hidroxilo puede unirse a cualquier átomo de carbono en la fracción alquilo. En algunas realizaciones, la fracción alquilo contiene 1 a 12, 1 a 10, 1 a 8, 1 a 6, 1 a 5, 1 a 4, o 1 a 3 o 1 a 2 átomos de carbono.

Tal como se utiliza en la presente memoria, el término «haloalquilo C<í>-¡» se refiere a un grupo alquilo Ci-j sustituido (mono- o multisustituido) con halógeno.

Tal como se utiliza en la presente memoria, el término «carbociclilo», sea como parte de otro término o utilizado independientemente, se refiere a cualquier anillo en el que la totalidad de los átomos anulares son carbonos y que contiene por lo menos tres átomos de carbono formadores de anillo. En algunas realizaciones, el carbociclilo puede contener 3 a 12 átomos de carbono formadores de anillo, 3 a 10 átomos de carbono formadores de anillo, 3 a 9 átomos de carbono formadores de anillo o 4 a 8 átomos de carbono formadores de anillo. Los grupos carbociclilo pueden estar saturados o parcialmente insaturados. En algunas realizaciones, el grupo carbociclilo puede ser un grupo de alquilo cíclico saturado. En algunas realizaciones, el grupo carbociclilo puede ser un grupo de alquilo cíclico insaturado que contiene por lo menos un doble enlace en su sistema de anillos. En algunas realizaciones, un grupo carbociclilo insaturado puede contener uno o más anillos aromáticos.

Entre los grupos carbociclilo pueden incluirse uno o más anillos mono- o policíclicos (p. ej., que presentan 2, 3 o 4 anillos fusionados, puenteados o espiro). Entre los ejemplos de grupos de carbociclilo monocíclico se incluyen, aunque sin limitarse a ellos, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclopentenilo, ciclohexenilo, ciclohexadienilo, cicloheptatrienilo y similares. Tal como se utiliza en la presente memoria, la expresión «anillos espiro» se refiere a sistemas de anillos que presentan dos anillos conectados mediante un único átomo común; la expresión «anillos fusionados» se refiere a sistemas de anillos que presentan dos anillos que comparten dos átomos contiguos, y la expresión «anillos puenteados» se refiere a sistemas de anillos con dos anillos que comparten tres o más átomos. Entre los ejemplos de carbociclilo espiro se incluyen, aunque sin limitarse a ellos, espiro[5.5]undecano, espiropentadieno, espiro[3.6]-decano y similares. Entre los ejemplos dse carbociclilo fusionado se incluyen, aunque sin limitarse a ellos, naftaleno, benzopireno, antraceno, acenafteno, fluoreno, neno y similares. Entre los ejemplos de carbociclilo puenteado se incluyen, aunque sin limitarse a ellos, biciclo[1,1,1]pentenilo, biciclo[2,2,1]heptenilo, biciclo[2.2.1]heptano, biciclo[2.2.2]octano, biciclo[3.3.1]nonano, biciclo[3.3.3]undecano y similares.

Tal como se utiliza en la presente memoria, el término «heterociclilo» se refiere a un grupo carbociclilo en el que uno o más (p. ej., 1, 2 o 3) átomos anulares son sustituidos por heteroátomos, entre los que se incluyen, aunque sin limitación, oxígeno, azufre, nitrógeno, fósforo y similares. En algunas realizaciones, el heterociclilo es un heterociclilo saturado. En algunas realizaciones, el heterociclilo es un heterociclilo saturado que presenta uno o más dobles enlaces en su sistema de anillos. En algunas realizaciones, un grupo heterociclilo insaturado puede contener uno o más anillos aromáticos.

Entre los grupos heterociclilo pueden incluirse uno o más anillos mono- o policíclicos (p. ej., que presentan 2, 3 o 4 anillos fusionados, puenteados o espiro). Entre los grupos de heterociclilo monocíclico de ejemplo se incluyen, aunque sin limitarse a ellos, piperidilo, pirrolidilo, tetrahidrofurano, piperidilo, piperazinilo, morfolinilo y similares. Entre los ejemplos de heterociclilo espiro se incluyen, aunque sin limitarse a ellos, espiropiranos, espirooxazinas y similares. Entre los ejemplos de heterociclilo fusionado se incluyen, aunque sin limitarse a ellos, los grupos quinolina, isoquinolina, quinolizina, quinazolina, pteridina, cromeno, isocromeno, indol, isoindol, indolizina, indazol, purina, benzofurano, isobenzofurano, benzimidazol, benzotienilo, carbazol, fenazina, fenotiazina, fenantridina y similares. Entre los ejemplos de heterociclilo puenteado se incluyen, aunque sin limitarse a ellos, morfano, hexametilentetramina, 8-aza-biciclo[3.2. 1]octano, 1-aza-biciclo[2.2.2]octano, 1,4-diazabiciclo[2.2.2]octano (DABCO) y similares.

Tal como se utiliza en la presente memoria, la expresión «de i-j elementos» se refiere a grupos carbociclilo o heterociclilo que presentan i a j átomos formadores de anillo. Por ejemplo, «carbociclilo de 3 a 8 elementos» se refiere a grupos carbociclilo que presentan entre 3 y 10 elementos (p. ej., 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 o 10) formadores de anillo; «heterociclilo de 3 a 10 elementos» se refiere a heterociclilo que presenta 3 a 10 (p. ej., 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 o 10) elementos formadores de anillo. En algunas realizaciones, los grupos carbociclilo o heterociclilo presentan 3 a 10 elementos, 3 a 8 elementos, 3 a 6 elementos o 4 a 6 elementos. Por ejemplo, piperidinilo es un ejemplo de un heterociclilo de 6 elementos, pirazolilo es un ejemplo de un heterociclilo de 5 elementos, piridilo es un ejemplo de un heterociclilo de 6 elementos y 1,2,3,4-tetrahidro-naftaleno es un ejemplo de un carbociclilo de 10 elementos.

Tal como se utiliza en la presente memoria, la expresión «grupo aromático» o «anillo aromático» se refiere a una fracción carbociclilo o heterociclilo mono- o policíclica que presenta enlaces dobles y sencillos alternantes entre átomos formadores de anillo en por lo menos un anillo. En algunas realizaciones, los anillos aromáticos presentan 5 a 12, 5 a 10, 5 a 8, 6 a 12, 6 a 10 o 6 a 8 átomos formadores de anillos (es decir, 5 a 12, 5 a 10, 5 a 8, 6 a 12, 6 a 10 o 6 a 8 elementos). Entre los ejemplos de grupos aromáticos carbocíclicos se incluyen, aunque sin limitarse a ellos, fenilo, naftilo, tetrahidronaftilo, indailo, indenilo y similares. En algunas realizaciones, el grupo aromático heterocíclico presenta 5 elementos o 6 elementos. Son grupos aromáticos heterocíclicos de 5 elementos de ejemplo, tienilo, furilo, pirrolilo, imidazolilo, tiazolilo, oxazolilo, pirazolilo, isotiazolilo, isoxazolilo, 1,2,3-triazolilo, 1,2,4-triazolilo, 1,3,4-triazolilo, tetrazolilo, 1,2,3-tiadiazolilo, 1,2,4-tiadiazolilo, 1,3,4-tiadiazolilo, 1,2,3-oxadiazolilo, 1,2,4-oxadiazolilo, 1,3,4-oxadiazolilo y similares. Son grupos aromáticos heterocíclicos de 6 elementos de ejemplo, piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, triazinilo y piridazinilo.

El «compuesto» de la presente exposición pretende comprender todos los estereoisómeros, isómeros geométricos y tautómeros de las estructuras ilustradas, a menos que se especifique lo contrario.

El término «estereoisómero» se refiere a cualquiera de las diversas configuraciones estereoisoméricas (p. ej., enantiómeros, diastereómeros y racematos) de un compuesto asimétrico (p. ej., aquellas que presentan uno o más átomos de carbono asimétricamente sustituido («centros asimétricos»)). Los compuestos de la presente exposición que contienen centros asimétricos pueden aislarse en formas ópticamente activas (enantiómeros o diastereómeros) u ópticamente inactivas (racémicas). El término «enantiómero» incluye parejas de estereoisómeros que son imágenes especulares no superponibles uno de otro. Una mezcla 1:1 de una pareja de enantiómeros es una «mezcla racémica». Los «diastereómeros» o «diastereoisómeros» son estereoisómeros que presentan por lo menos dos átomos asimétricos, pero que no son imágenes especulares uno de otro. Determinados compuestos que contienen uno o más centros asimétricos pueden dar lugar a enantiómeros, diastereómeros u otras formas estereoisoméricas que pueden definirse, en términos de configuración absoluta, como (R)- o (S)- en cada centro asimétrico según el sistema R-S de Cahn-Ingold-Prelog. Los compuestos resueltos cuya configuración absoluta es desconocida pueden designarse utilizando el término «o» en el centro asimétrico. Los métodos para preparar formas ópticamente activas a partir de mezclas racémicas son conocidos de la técnica, tales como la resolución mediante HPLC o la síntesis estereoselectiva.

Los «isómeros geométricos» o «isómeros cis y trans» se refieren a compuestos con la misma fórmula pero en los que sus grupos funcionales están girados en una orientación diferente en el espacio tridimensional. El término «tautómeros» incluye tautómeros prototrópicos que son estados de protonación isomérica de compuestos que presentan la misma fórmula y carga total. Entre los ejemplos de tautómeros prototrópicos se incluyen, aunque sin limitarse a ellos, parejas cetona-enol, parejas amida-ácido imídico, parejas lactamo-lactimo, parejas enamina-imina, y formas anulares en las que un protón puede ocupar dos o más posiciones de un sistema heterocíclico, por ejemplo, 1H- y 3H-imidazol, 1H-, 2H- y 4H-1,2,4-triazol, 1H- y 2H-isoindol y 1H- y 2H-pirazol. Los tautómeros pueden encontrarse en equilibrio o estéricamente fijados en una forma mediante la sustitución apropiada. Los compuestos de la presente exposición identificados por nombre o estructura como una forma tautomérica particular pretenden incluir otras formas tautoméricas, a menos que se especifique lo contrario.

El «compuesto» de la presente exposición también pretende comprender todos los isótopos de átomos en los compuestos. Entre los isótopos de un átomo se incluyen átomos que presentan el mismo número atómico pero diferentes números de masa. Por ejemplo, a menos que se especifique lo contrario, hidrógeno, carbono, nitrógeno, oxígeno, fósforo, azufre, flúor, cloro, bromo o yodo en el «compuesto» de la presente exposición también pretenden incluir sus isótopos, tales como, aunque sin limitación:

1H, 2H, 3H, 11C, 12C, 13C, 14C, 14N, 15N, 16O, 17O, 18O, 31P, 32P, 32s, 33S, 34S, 36S, 17F, 19F, 35Cl, 37Cl, 79Br, 81Br, 127I y 131I. En algunas realizaciones, el hidrógeno incluye protio, deuterio y tritio. En algunas realizaciones, la expresión «sustituido por deuterio» o «sustituido con deuterio» para sustituir la otra isoforma de hidrógeno (p. ej., protio) en el grupo químico por deuterio. En algunas realizaciones, el carbono incluye 12C y 13C.

También debe entenderse que el «compuesto» de la presente exposición puede existir en forma solvatada, además de no solvatada, tal como, por ejemplo, formas hidratadas, formas sólidas, y la presente exposición pretende comprender la totalidad de dichas formas solvatadas y no solvatadas.

Se entiende además, que el «compuesto» de la presente exposición puede existir en formas de sales o ésteres farmacéuticamente aceptables.

Tal como se utiliza en la presente memoria, la expresión «farmacéuticamente aceptable» se refiere a aquellos compuestos, materiales, composiciones y/o formas de administración que resultan, dentro del alcance del criterio médico razonable, adecuadas para la utilización en contacto con los tejidos de seres humanos y animales sin toxicidad excesiva, irritación, respuesta alérgica u otro problema o complicación, acorde con una relación beneficio/riesgo razonable. En algunas realizaciones, los compuestos, materiales, composiciones y/o formas de administración que resultan farmacéuticamente aceptables se refieren a los aprobados por una agencia reguladora (tal como la Administración de alimentos y medicamentos de Estados Unidos, la Administración de alimentos y medicamentos de China o la Agencia Europea de Medicamentos) o enumerados en farmacopeas generalmente reconocidas (tales como la farmacopea estadounidense, la farmacopea china o la farmacopea europea) para la utilización en animales, y más particularmente, en seres humanos.

Tal como se utiliza en la presente memoria, la expresión «sales farmacéuticamente aceptables» se refiere a derivados de los compuestos de la presente exposición en los que el compuesto parental se modifica mediante conversión de una fracción ácida (p. ej., carboxilo y similares) o básica (p. ej., amina, álcali y similar) existente, o su forma salina. En muchos casos, los compuestos de la presente exposición son capaces de formar sales de ácido y/o base en virtud de la presencia de grupos amino y/o carboxilo o grupos similares a los mismos. Y las sales farmacéuticamente aceptables son sales de ácido y/o base que retienen la eficacia y propiedades biológicas del compuesto parental, que normalmente no son biológica o de otro modo no deseables. Entre las sales farmacéuticamente aceptables de un compuesto de la presente exposición se incluyen, por ejemplo, una sal de adición de ácido que puede obtenerse a partir de, por ejemplo, un ácido inorgánico (por ejemplo, los ácidos clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, nítrico, fosfórico y similar) u ácido orgánico (por ejemplo, los ácidos fórmico, acético, propiónico, glicólico, oxálico, maleico, malónico, succínico, fumárico, tartárico, trimésico, cítrico, láctico, fenilacético, benzoico, mandélico, metanosulfónico, napadisílico, etanosulfónico, toluenosulfónico, trifluoroacético, salicílico, sulfosalicílico y similares). En algunas realizaciones, la sal farmacéuticamente aceptable del compuesto de la presente exposición es una sal de ácido fórmico. En algunas realizaciones, la sal farmacéuticamente aceptable del compuesto de la presente exposición es una sal de TFA.

Entre las sales farmacéuticamente aceptables adecuadas de un compuesto de la presente exposición se incluyen, además, por ejemplo, una sal de adición de base, que puede derivarse de, por ejemplo, una base inorgánica (por ejemplo, sales de sodio, potasio y amonio, y sales hidróxido, carbonato y bicarbonato de metales de las columnas I a XII de la tabla periódica, tal como calcio, magnesio, hierro, plata, zinc, cobre y similares) o bases orgánicas (por ejemplo, aminas primarias, secundarias y terciarias, aminas sustituidas, incluyendo aminas sustituidas naturales, aminas cíclicas, resinas de intercambio iónico básicas, y similares). Entre determinadas aminas orgánicas se incluyen, aunque sin limitación, isopropilamina, benzatina, colinato, dietanolamina, dietilamina, lisina, meglumina, piperazina y trometamina. El experto en la materia apreciará que también es posible la adición de ácidos o bases para formar sales de adición de ácido/base diferentes de las mostradas en los ejemplos. Pueden encontrarse listas de sales adecuadas adicionales en, p. ej., "Remington's Pharmaceutical Sciences", 20a ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa., (1985), y en "Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use", por Stahl y Wermuth (Wiley-VCH, Weinheim, Alemania, 2002).

Tal como se utiliza en la presente memoria, la expresión «ésteres farmacéuticamente aceptables» se refiere a ésteres que se hidrolizanin vivoy entre ellos se incluyen los que se descomponen fácilmente en el cuerpo humano, dejando el compuesto parental o una sal del mismo. Dichos ésteres pueden actuar como un profármaco tal como se define en la presente memoria. Los ésteres pueden formarse con una cadena lateral amina, hidroxilo o carboxilo en los compuestos indicado en la presente memoria. Por ejemplo, en el caso de que un compuesto dado a conocer contenga un grupo funcional alcohol, puede formarse un éster mediante la sustitución del átomo de hidrógeno del grupo alcohol por un grupo ácido, tal como, aunque sin limitación, grupos ácidos carboxílicos, ácidos fosfóricos, ácidos fosfínicos, ácidos sulfínicos, ácidos sulfónicos y ácidos borónicos. Los procedimientos y grupos específicos para preparar dichos ésteres son conocidos por el experto en la materia y pueden encontrarse fácilmente en fuentes de referencia tales como Greene and Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3a ed., John Wiley & Sons, New York, N.Y., 1999.

Los ésteres farmacéuticamente aceptables no son parte de la invención.

La presente exposición incluye, además, intermediarios activos, metabolitos activos y profármacos de los compuestos de la presente exposición. Tal como se utiliza en la presente memoria, un «intermediario activo» se refiere a un compuesto intermedio en el procedimiento sintético, que muestra la misma, o esencialmente la misma, actividad biológica que el compuesto sintetizado final.

Tal como se utiliza en la presente memoria, un «metabolito activo» se refiere a un producto de descomposición o final de un compuesto de la presente exposición o su sal o profármaco producido mediante metabolismo o biotransformación en el cuerpo animal o humano, que muestra la misma, o esencialmente la misma, actividad biológica que el compuesto especificado. Dichos metabolitos pueden resultar, por ejemplo, de la oxidación, reducción, hidrólisis, amidación, desamidación, esterificación, desesterificación, corte enzimático y similares, del compuesto, sal o profármaco administrado.

Tal como se utiliza en la presente memoria, el término «profármacos» se refiere a cualesquiera compuestos o conjugados que liberan el fárma

profármacos mediante modificación de los grupos funcionales presentes en los compuestos de manera que las modificaciones se escindan, mediante manipulación rutinaria oin vivo, formando los compuestos parentales. Entre los profármacos se incluyen compuestos en los que el grupo hidroxilo, amino, sulfhidrilo o carboxilo está unido a cualquier grupo que, al ser administrado en un sujeto mamífero, se escinde formando un grupo hidroxilo, amino, sulfhidrilo o carboxilo libre, respectivamente. Entre los ejemplos de profármacos se incluyen, aunque sin limitarse a ellos, derivados acetato, formato y benzoato de alcohol y grupos funcionales amina en los compuestos de la presente exposición. Se proporciona un comentario sobre la preparación y uso de los profármacos en T. Higuchi y V. Stella, "Pro-drugs as Novel Delivery Systems", vol. 14 de la serie A.C.S. Symposium Series, y en Bioreversible Carriers in Drug Design, ed. Edward B. Roche, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987. En la presente memoria se da a conocer (aunque no se reivindica), además, intermediarios activos, metabolitos activos y profármacos de los compuestos de la invención.

A menos que se especifique lo contrario, la expresión «ErbB de tipo salvaje» se refiere a miembros normales de la familia de ErbB que existen en el medio natural y realizan la función normal de ErBB. En un aspecto, la presente exposición proporciona compuestos inhibidores de la familia de ErbB de quinasas (p. ej., EGFR, HER2, Her3 y/o Her4). En algunas realización, los compuestos de la presente exposición pueden inhibir más de una quinasa de la familia de quinasas de ErbB. En algunas otras realizaciones, los compuestos de la presente exposición inhiben selectivamente ErB2 (es decir, HER2), mientras que no inhiben otras quinasas de la familia de ErbB (p. ej., EGFR).

En algunas realizaciones, los compuestos de la presente exposición pueden inhibir tanto las formas de tipo salvaje (WT, por sus siglas en inglés) como las formas mutantes de quinasa de la familia de ErbB. Tal como se utiliza en la presente memoria, el término «mutaciones» se refiere a cualesquiera mutaciones de la proteína ErbB; «mutante» o «forma mutada» se refiere a la proteína que contiene dicha mutación. Entre las mutaciones de ejemplo de las ErbB se incluyen, aunque sin limitación, l858R, T790M, G719S, G719X, delE746-A750, A763_Y764insFQEA, V769_D770insASV, H773_V774insNPH y similares en EGFR, y Exón 20 insYVMA en HER2. En algunas realizaciones, los compuestos de la presente exposición pueden inhibir tanto HER2 de tipo salvaje (WT) como las formas mutantes de HER2 (p. ej., Exón 20 insYVMA).

En algunas realizaciones, los compuestos de la presente exposición inhiben la fosforilación de HER2 WT con un valor de IC<50>de 0.1-200nM, preferentemente de 0,1-150 nM, 0,1-130 nM, 0,1-120 nM, 0,1-100 nM, 0,1-50 nM, 0,1-40 nM, 0,1-30 nM, 0,1-25 nM, 0,1-20 nM, 0,1-10 nM, 0,5-200 nM, 0,5-150 nM, 0,5-130 nM, 0,5-120 nM, 0,5-100 nM, 0,5-50 nM, 0,5-40 nM, 0,5-30 nM, 0,5-25 nM, 0,5-20 nM, 0,5-10 nM, 1-200 nM, 1-150 nM, 1-130 nM, 1-120 nM, 1-100 nM, 1 50 nM, 1-40 nM, 1-30 nM, 1-25 nM, 1-20 nM, 1-10 nM, 2-200 nM, 2-150 nM, 2-130 nM, 2-120 nM, 2-100 nM, 2-50 nM, 2-40 nM, 2-30 nM, 2-25 nM, 2-20 nM, o 2-10 nM, más preferentemente 0,1-150 nM, 0,1-130 nM, 1-150 nM, 1-130 nM, 2-130 nM, o 2-150 nM.

El efecto de inhibición de la proliferación puede representarse mediante el valor «concentración de inhibición del crecimiento al 50 %» (GI<50>), que se refiere a la concentración de un compuesto a la que se observa 50 % de su efecto máximo de inhibición de la proliferación. El valor de GI<50>puede medirse mediante métodos conocidos de la técnica, por ejemplo, MTS, caseína y cualesquiera otros métodos. En algunas realizaciones, los compuestos de la presente exposición inhiben la proliferación de células portadoras de HER2 WT y/o de HER2 mutante con un valor de GI<50>de 0,1-200 nM, preferentemente de 0,1-150 nM, 0,1-130 nM, 0,1-120 nM, 0,1-100 nM, 0,1-50 nM, 0,1-40 nM, 0,1-30 nM, 0,1-20 nM, 0,1-10 nM, 1-200 nM, 1-150 nM, 1-130 nM, 1-120 nM, 1-100 nM, 1-50 nM, 1-40 nM, 1-30 nM, 1-20 nM, 1 10 nM, 2-200 nM, 2-150 nM, 2-130 nM, 2-120 nM, 2-100 nM, 2-50 nM, 2-40 nM, 2-30 nM, 2-25 nM, 2-20 nM, o 2-10 nM, 4-200 nM, 4-150 nM, 4-130 nM, 4-120 nM, 4-50 nM, 4-40 nM, 4-30 nM, 4-20 nM, 4-10 nM, más preferentemente de 0,1-150 nM, 0,1-130 nM, 1-150 nM, 1-130 nM, 2-150 nM, 2-130 nM, 4-150 nM, o 4-130 nM según medición mediante MTS.

Tal como se utiliza en la presente memoria, «inhibe selectivamente» HER2 significa que un compuesto proporcionado es por lo menos 1000 veces más potente, por lo menos 500 veces, por lo menos 200 veces, por lo menos 100 veces, por lo menos 50 veces, por lo menos 45 veces, por lo menos 40 veces, por lo menos 35 veces, por lo menos 30 veces, por lo menos 25 veces, por lo menos 20 veces, por lo menos 15 veces, o por lo menos 10 veces más potente como inhibidor que un inhibidor de HER2 WT (y/o forma mutante del mismo) que otro tipo de quinasa ErbB (p. ej., EGFR). En algunas realizaciones, «inhibe selectivamente» HER2 significa que un compuesto proporcionado es hasta 1500 veces más potente, hasta 1200 veces, hasta 1000 veces, hasta 800 veces, hasta 600 veces, hasta 400 veces, hasta 200 veces, hasta 100 veces, hasta 50 veces, más potente que un inhibidor de HER2 (WT y/o forma mutante) que otro tipo de quinasa ErbB (p. ej., EGFR).

En algunas realizaciones, la expresión «no inhibe» otro tipo de quinasa ErbB (p. ej., EGFR) significa que un compuesto proporcionado inhibe otro tipo de quinasa ErbB (p. ej., EGFR WT) con una IC<50>de por lo menos 500 nM. En algunas realizaciones, dicho compuesto inhibe otro tipo de quinasa ErbB con una IC<50>de por lo menos 10 pM, por lo menos 9 |jM, por lo menos 8 pM, por lo menos 7 pM, por lo menos 6 pM, por lo menos 5 pM, por lo menos 3 pM, por lo menos 2 pM, o por lo menos 1 pM.

En algunas realizaciones, la IC<50>y/o GI<50>de los compuestos frente a WT-EGFR es por lo menos 5 veces, 10 veces, 20 veces, 50 veces, 100 veces, 200 veces, 500 veces, 1000 veces, preferentemente 50 veces, 100 veces, 200 veces, 500 veces, o 1000 veces superior a la IC<50>y/o GI<50>de los compuestos frente a HER2 WT.

Los compuestos o una sal, éster, hidrato, solvato o estereoisómero farmacéuticamente aceptable de los mismos en comparación con otros inhibidores de ErbB clínicamente disponibles, muestran determinadas propiedades mejoradas, p. ej., una mayor penetración en la barrera hematocefálica (BHC) (de esta manera, los convierte en potencialmente útiles para el tratamiento de cánceres que han metastatizado al sistema nervioso central (SNC), en particular metástasis cerebrales y metástasis leptomeníngeas); muestran una mejor selectividad contra un tipo determinado de ErbB (p. ej., HER2), manteniendo simultáneamente una actividad inhibidora equivalente o mejorada en comparación con fármacos existentes para dicho tipo determinado de ErbB. Por lo tanto, dichos compuestos, o una sal, éster, hidrato, solvato o estereoisómero farmacéuticamente aceptable del mismo, pueden resultar especialmente útiles en el tratamiento de estados de enfermedad en los que participan dichos HER2, por ejemplo en el tratamiento de cáncer, especialmente cáncer con metástasis en el SNC (en particular, cerebrales y leptomeníngeas).

Método sintético

Las síntesis de los compuestos proporcionados en la presente memoria, incluyendo sales, ésteres, hidratos o solvatos, o estereoisómeros de los mismos, se ilustra en los esquemas sintéticos en los Ejemplos. Los compuestos proporcionados en la presente memoria pueden prepararse utilizando cualesquiera técnicas de síntesis orgánica conocidas y pueden sintetizarse de acuerdo con cualquiera de numerosas posibles rutas sintéticas, y, de esta manera, estos esquemas son solo ilustrativos y no pretenden ser limitativos de otros posibles métodos que pueden utilizarse para preparar los compuestos proporcionados en la presente memoria. Además, las etapas en los Esquemas se proporcionan para una mejor ilustración y pueden modificarse según se considere apropiado. Las realizaciones de los compuestos en los ejemplos se sintetizaron para los fines de investigación y posible presentación ante agencias reguladoras.

Las reacciones para la preparación de compuestos de la presente invención pueden llevarse a cabo en solventes adecuados, que pueden ser fácilmente seleccionadas por el experto en la materia de la síntesis orgánica. Los solventes adecuados pueden ser sustancialmente no reactivos con los materiales de partida (reactivos), los intermediarios o los productos a las temperaturas a las que se llevan a cabo las reacciones, p. ej., temperaturas que pueden ir desde la temperatura de congelación del solvente hasta la temperatura de ebullición del solvente. Puede llevarse a cabo una reacción dada en un solvente o en una mezcla de más de un solvente. Dependiendo de la etapa de reacción particular, el experto en la materia puede seleccionar solventes adecuados para una etapa de reacción particular.

La preparación de compuestos de la presente exposición puede implicar la protección y desprotección de diversos grupos químicos. La necesidad de protección y desprotección, y la selección de grupos protectores adecuados, puede ser fácilmente determinada por el experto en la materia. La química de los grupos protectores puede encontrarse en, por ejemplo, T. W. Greene y P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd Ed., Wiley & Sons, Inc., New York (1999), que se incorpora como referencia en su totalidad en la presente memoria.

Puede realizarse un seguimiento de las reacciones de acuerdo con cualquier método adecuado conocido de la técnica. Por ejemplo, la formación de producto puede seguirse por medios espectroscópicos, tales como la espectroscopía de resonancia magnética nuclear (p. ej., 1H o 13C), la espectroscopía de infrarrojos, la espectrofotometría (p. ej., de UV-visible), la espectrometría de masas o mediante métodos cromatográficos, tales como la cromatografía líquida de alto rendimiento (HPLC), la cromatografía líquida-espectroscopía de masas (CL-EM) o la cromatografía de capa fina (CCF). El experto en la materia puede purificar compuestos mediante una diversidad de métodos, incluyendo la cromatografía líquida de alto rendimiento (HPLC) ("Preparative LC-MS Purification: Improved Compound Specific Method Optimization", Karl F. Blom, Brian Glass, Richard Sparks, Andrew P. Combs J. Combi. Chem. 2004, 6(6), 874 883, que se incorpora en la presente memoria como referencia en su totalidad), y cromatografía de sílice de fase normal.

Las abreviaturas utilizadas en la presente memoria se definen del modo siguiente: "1 x" o "x 1" es una vez, "2 x" o "x 2" es dos veces, "3 x" o "x 3" es tres veces, "4 x" o "x 4" es cuatro veces, "5 x" o "x 5" es cinco veces, "°C" son grados centígrados, "eq" o "eq." es equivalente o equivalentes, "g" es gramo o gramos, "mg" es miligramo o miligramos, "l" es litro o litros, "mL" o "ml" es mililitro o mililitros, " jl" es microlitro o microlitros, "Nor" significa normal, "M" significa molar, "mmol" es milimol o milimoles, "min" es minuto o minutos, "h" es hora u horas, "t.a." o "ta" significa temperatura ambiente, "atm" es atmósfera, "psi" son libras por pulgada cuadrada, "conc." es concentrado, "sat" significa saturado, "EM" o "Espec. mas." significa espectrometría de masas, "IEP" significa espectroscopía de ionización por electropulverización, "CL-EM» significa cromatografía líquida-espectrometría de masas, "HPLC" significa cromatografía líquida de alto rendimiento, por sus siglas en inglés, "RP" significa fase inversa, por sus siglas en inglés, "CCF" o "ccf" significa cromatografía en capa fina, "MP" significa material de partida, "RMN" significa resonancia magnética nuclear, "1H" es protón, "8" es delta, "s" es singulete, "d" es doblete, "t" es triplete, "q" es cuarteto, "m" es multiplete, "br" es ancho, y "Hz" es hercio. "a", "p", "R", "S", "E" y "Z" son denominaciones estereoquímicas que resultarán familiares al experto en la materia.

Las abreviaturas para los compuestos químicos utilizados en la síntesis de los compuestos proporcionados en la presente memoria se enumeran a continuación:

(continuación)

Composición farmacéutica

La presente exposición proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden por lo menos un compuesto de la presente exposición. En algunas realizaciones, la composición farmacéutica comprende más de un compuesto de la presente exposición. En algunas realizaciones, la composición farmacéutica comprende uno o más compuestos de la presente exposición y un portador farmacéuticamente aceptable.

Los portadores farmacéuticamente aceptables son portadores medicinales convencionales de la técnica que pueden prepararse de una manera bien conocida de la técnica farmacéutica. En algunas realizaciones, los compuestos de la presente exposición pueden mezclarse con un portador farmacéuticamente aceptable para la preparación de una composición farmacéutica.

La expresión «portador farmacéuticamente aceptable» tal como se utiliza en la presente memoria se refiere a un material, composición o vehículo farmacéuticamente aceptable, tal como un relleno, diluyente, excipiente, solvente o material de encapsulado líquido o sólido, que participa en llevar o transportar un compuesto proporcionado en la presente memoria de una ubicación, líquido corporal, tejido, órgano (interior o exterior), o parte corporal, a otra ubicación, liquido corporal, tejido, órgano o parte corporal. Los portadores farmacéuticamente aceptables pueden ser vehículos, diluyentes, excipientes u otros materiales que pueden utilizarse para poner en contacto los tejidos de un animal sin toxicidad excesiva o efectos adversos. Entre los portadores farmacéuticamente aceptables ejemplares se incluyen azúcares, almidón, celulosas, malta, tragacanto, gelatina, solución de Ringer, ácido algínico, solución salina isotónica, agentes tampón y similares. El portador farmacéuticamente aceptable que pude utilizarse en la presente exposición incluye los generalmente conocidos de la técnica, tales como los dados a conocer en "Remington Pharmaceutical Sciences", Mack Pub. Co., New Jersey (1991).

Entre algunos ejemplos de materiales que pueden servir como portadores farmacéuticamente aceptables se incluyen: (<1>) azúcares, tales como lactosa, glucosa y sacarosa, (<2>) almidones, tales como almidón de maíz y almidón de patata, (3) celulosa y sus derivados, tales como carboximetilcelulosa sódica, etilcelulosa y acetato de celulosa, (4) tragacanto en polvo, (5) malta, (<6>) gelatina, (7) talco, (<8>) excipientes, tales como manteca de cacao y ceras de supositorio, (9) aceites, tales como aceite de cacahuete, aceite de semilla de algodón, aceite de cártamo, aceite de sésamo, aceite de oliva, aceite de maíz y aceite de soja, (<1 0>) glicoles, tales como propilenglicol, (<1 1>) polioles, tales como glicerina, sorbitol, manitol y polietilenglicol, (12) ésteres, tales como oleato de etilo y laurato de etilo, (13) agar, (14) agentes tamponadores, tales como hidróxido de magnesio e hidróxido de aluminio, (15) ácido algínico, (16) agua libre de pirógenos, (17) solución salina isotónica, (18) solución de Ringer, (19) alcohol, tal como alcohol etílico y alcohol propano, (<2 0>) soluciones tampón de fosfato, y (<2 1>) otras sustancias compatibles no tóxicas utilizadas en formulaciones farmacéuticas, tales como acetona.

Las composiciones farmacéuticas pueden contener sustancias auxiliares farmacéuticamente aceptables según se requiera para aproximar condiciones fisiológicas, tales como agentes de ajuste del pH y tamponadores, agentes de ajuste de la toxicidad y similares, por ejemplo, acetato sódico, cloruro sódico, cloruro potásico, cloruro cálcico, lactato sódico y similares.

La forma de las composiciones farmacéuticas depende de varios criterios, incluyendo, aunque sin limitarse a ellos, la vía de administración, la extensión de la enfermedad o la dosis que debe administrarse.

Las composiciones farmacéuticas pueden formularse para la administración oral, nasal, rectal, percutánea, intravenosa o intramuscular. De acuerdo con la vía deseada de administración, las composiciones farmacéuticas pueden formularse en la forma de tabletas, cápsulas, píldoras, grageas, polvos, gránulos, sobres, obleas, pastillas, suspensiones, emulsiones, soluciones, jarabes, aerosoles (en forma de un sólido o en un medio líquido), espray, pomada, pasta, crema, loción, gel, parche, inhalante o supositorio.

Las composiciones farmacéuticas pueden formularse para proporcionar una liberación rápida, sostenida o retardada del ingrediente activo tras la administración en el paciente, mediante la utilización de procedimientos conocidos de la técnica. En algunas realizaciones, la composición farmacéutica se formula en una forma de liberación sostenida. Tal como se utiliza en la presente memoria, la expresión «forma de liberación sostenida» se refiere a la liberación del agente activo a partir de la composición farmacéutica de manera que está disponible para la bioabsorción en el sujeto, principalmente en el tracto gastrointestinal del sujeto, a lo largo de un periodo prolongado de tiempo (liberación prolongada) o en una ubicación determinada (liberación controlada). En algunas realizaciones, el periodo de tiempo prolongado puede ser de aproximadamente 1 a 24 horas, 2 a 12 horas, 3 a 8 horas, 4 a 6 horas, 1 a 2 días o superior. En determinadas realizaciones, el periodo de tiempo prolongado es de por lo menos aproximadamente 4 horas, por lo menos aproximadamente 8 horas, por lo menos aproximadamente 12 horas o por lo menos aproximadamente 24 horas. La composición farmacéutica puede formularse en la forma de tableta. Por ejemplo, la velocidad de liberación del agente activo puede no solo controlarse mediante disolución del agente activo en líquido gastrointestinal y la posterior difusión hacia el exterior del comprimido o píldoras con independencia del pH, sino que también puede verse influido por procesos físicos de desintegración y erosión del comprimido. En algunas realizaciones, pueden utilizarse materiales poliméricos, tales como los dados a conocer en "Medical Applications of Controlled Release", Langer y Wise (eds.), CRC Pres., Boca Raton, Florida (1974); "Controlled Drug Bioavailability", Drug Product Design and Performance, Smolen y Ball (eds.), Wiley, New York (1984); Ranger y Peppas, 1983, J Macromol. Sci. Rev. Macromol Chem. 23:61; ver también Levy et al., 1985, Science 228:190; During et al., 1989, Ann. Neurol. 25:351; Howard et al., 1989, J. Neurosurg. 71:105 para la liberación sostenida. La totalidad de dichas referencias se incorpora como referencia en su totalidad en la presente memoria.

En determinadas realizaciones, las composiciones farmacéuticas comprenden entre aproximadamente 0,0001 mg y aproximadamente 5000 mg de los compuestos de la presente exposición (p. ej., entre aproximadamente 0,0001 mg y aproximadamente 10 mg, entre aproximadamente 0,001 mg y aproximadamente 10 mg, entre aproximadamente 0,01 mg y aproximadamente 10 mg, entre aproximadamente 0,1 mg y aproximadamente 10 mg, entre aproximadamente 1 mg y aproximadamente 10 mg, entre aproximadamente 5 mg y aproximadamente 10 mg, entre aproximadamente 5 mg y aproximadamente 20 mg, entre aproximadamente 5 mg y aproximadamente 30 mg, entre aproximadamente 5 mg y aproximadamente 40 mg, entre aproximadamente 5 mg y aproximadamente 50 mg, entre aproximadamente 10 mg y aproximadamente 100 mg, entre aproximadamente 20 mg y aproximadamente 100 mg, entre aproximadamente 30 mg y aproximadamente 100 mg, entre aproximadamente 40 mg y aproximadamente 100 mg, entre aproximadamente 50 mg y aproximadamente 100 mg, entre aproximadamente 50 mg y aproximadamente 200 mg, entre aproximadamente 50 mg y aproximadamente 300 mg, entre aproximadamente 50 mg y aproximadamente 400 mg, entre aproximadamente 50 mg y aproximadamente 500 mg, entre aproximadamente 100 mg y aproximadamente 200 mg, entre aproximadamente 100 mg y aproximadamente 300 mg, entre aproximadamente 100 mg y aproximadamente 400 mg, entre aproximadamente 100 mg y aproximadamente 500 mg, entre aproximadamente 200 mg y aproximadamente 500 mg, entre aproximadamente 300 mg y aproximadamente 500 mg, entre aproximadamente 400 mg y aproximadamente 500 mg, entre aproximadamente 500 mg y aproximadamente 1000 mg, entre aproximadamente 600 mg y aproximadamente 1000 mg, entre aproximadamente 700 mg y aproximadamente 1000 mg, entre aproximadamente 800 mg y aproximadamente 1000 mg, entre aproximadamente 900 mg y aproximadamente 1000 mg, entre aproximadamente 1000 mg y aproximadamente 2000 mg, entre aproximadamente 2000 mg y aproximadamente 3000 mg, entre aproximadamente 3000 mg y aproximadamente 4000 mg, o entre aproximadamente 4000 mg y aproximadamente 5000 mg), Las dosis adecuadas por sujeto y día pueden ser de entre aproximadamente 5 mg y aproximadamente 500 mg, preferentemente de entre aproximadamente 5 mg y aproximadamente 50 mg, de entre aproximadamente 50 mg y aproximadamente 100 mg o de entre aproximadamente 50 mg y aproximadamente 500 mg.

En determinadas realizaciones, las composiciones farmacéuticas pueden formularse en una forma de dosis unitaria, en la que cada dosis contiene entre aproximadamente 0,0001 mg y aproximadamente 10 mg, entre aproximadamente 0,001 mg y aproximadamente 10 mg, entre aproximadamente 0,01 mg y aproximadamente 10 mg, entre aproximadamente 0,1 mg y aproximadamente 10 mg, entre aproximadamente 1 mg y aproximadamente 10 mg, entre aproximadamente 5 mg y aproximadamente 10 mg, entre aproximadamente 5 mg y aproximadamente 20 mg, entre aproximadamente 5 mg y aproximadamente 30 mg, entre aproximadamente 5 mg y aproximadamente 40 mg, entre aproximadamente 5 mg y aproximadamente 50 mg, entre aproximadamente 10 mg y aproximadamente 100 mg, entre aproximadamente 20 mg y aproximadamente 100 mg, entre aproximadamente 30 mg y aproximadamente 100 mg, entre aproximadamente 40 mg y aproximadamente 100 mg, entre aproximadamente 50 mg y aproximadamente 100 mg, entre aproximadamente 50 mg y aproximadamente 200 mg, entre aproximadamente 50 mg y aproximadamente 300 mg, entre aproximadamente 50 mg y aproximadamente 400 mg, entre aproximadamente 50 mg y aproximadamente 500 mg, entre aproximadamente 100 mg y aproximadamente 200 mg, entre aproximadamente 100 mg y aproximadamente 300 mg, entre aproximadamente 100 mg y aproximadamente 400 mg, entre aproximadamente 100 mg y aproximadamente 500 mg, entre aproximadamente 200 mg y aproximadamente 500 mg, entre aproximadamente 300 mg y aproximadamente 500 mg, entre aproximadamente 400 mg y aproximadamente 500 mg, entre aproximadamente 500 mg y aproximadamente 1000 mg, entre aproximadamente 600 mg y aproximadamente 1000 mg, entre aproximadamente 700 mg y aproximadamente 1000 mg, entre aproximadamente 800 mg y aproximadamente 1000 mg, entre aproximadamente 900 mg y aproximadamente 1000 mg, entre aproximadamente 1000 mg y aproximadamente 2000 mg, entre aproximadamente 2000 mg y aproximadamente 3000 mg, entre aproximadamente 3000 mg y aproximadamente 4000 mg, o entre aproximadamente 4000 mg y aproximadamente 5000 mg de los compuestos de la presente exposición.

La expresión «formas de dosis unitaria» se refiere a unidades físicamente discretas que resultan adecuadas como dosis unitarias para seres humanos y otros mamíferos, conteniendo cada unidad una cantidad predeterminada de material activo calculada para producir el efecto terapéutico deseado, asociada a un portador farmacéutico adecuado. En algunas realizaciones, las composiciones farmacéuticas comprenden uno o más compuestos de la presente exposición como primer ingrediente activo y comprenden, además, un segundo ingrediente activo. El segundo ingrediente activo puede ser cualquier agente anticáncer conocido de la técnica, por ejemplo, quimioterapéuticos, inhibidores de la transducción de señales celulares, agentes alquilantes, inhibidores de topoisomerasa, agentes inmunoterapéuticos, inhibidores de la mitosis, agentes antihormonales, fármacos quimioterapéuticos, inhibidores de EGFR, inhibidores de CTLA-4, inhibidores de MEK, inhibidores de PD-L1, agonistas de OX40 y similares. Entre los ejemplos representativos de los agentes anticáncer para el tratamiento de cánceres o tumores pueden incluirse, aunque sin limitarse a ellos, trastuzumab, trastuzumab emantasina, pertuzumab, ONT380, neratinib, lapatinib, sorafenib, sunitinib, dasatinib, vorinostat, temsirolimus, everolimus, pazopanib, trastuzumab, ado-trastuzumab emtansina, pertuzumab, bevacizumab, cetuximab, ranibizumab, pegaptanib, panitumumab, tremelimumab, pembrolizumab, nivolumab, ipilimumab, atezolizumab, avelumab, durvalumab, crizotinib, ruxolitinib, capecitabine, docetaxel, vinorelbina, paclitaxel, vincristina, vinblastina, cisplatino, carboplatino, gemcitabina, tamoxifeno, raloxifeno, ciclofosfamida, cromabucilo, carmustina, metotrexato, fluorouracilo, actinomicina, doxorrubicina, epirubicina, antraciclina, bleomicina, mitomicina-C, irinotecán, topotecán, tenipósido interleuquina, interferón y similares. En algunas realizaciones, el segundo agente activo es uno o más de quimioterapéuticos (capecitabina, docetaxel o vinorelbina) o un anticuerpo con diana en HER2 (trastuzumab, trastuzumab emantasina o pertuzumab).

Método de tratamiento

La presente exposición proporciona un método de tratamiento de enfermedades asociadas a ErbB (incluyendo, por ejemplo, HER2), que comprende administrar en el sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de uno o más compuestos, sales, ésteres, hidratos, solvatos o estereoisómeros farmacéuticamente aceptables de los mismos, o la composición farmacéutica de la presente exposición.

Tal como se utiliza en la presente memoria, la expresión «enfermedades asociadas a ErbB» se refiere a enfermedades cuya aparición o desarrollo, o ambos, están asociados a alteraciones, expresión, sobreexpresión o actividad genómica de ErbB. Entre los ejemplos se incluyen, aunque sin limitación, enfermedades de tipo inmunitario, trastornos proliferativos, cáncer y otras enfermedades.

Tal como se utiliza en la presente memoria, la expresión «enfermedad asociada a HER2» se refiere a una enfermedad o trastorno cuya aparición o desarrollo, o ambos, están asociados a alteraciones, expresión, sobreexpresión o actividad genómica de HER2, según sea el caso. Entre los ejemplos se incluyen, aunque sin limitación, enfermedades de tipo inmunitario, trastornos proliferativos, cáncer y otras enfermedades.

En algunas realizaciones, la enfermedad asociada a ErbB es cáncer, preferentemente un cáncer expresante de ErbB, o cáncer sobreexpresante de ErbB. Un «cáncer expresante de ErbB» es uno que implica células cancerosas o células tumorales que presentan proteína ErbB, tal como HER2, presente en su superficie celular. Un «cáncer sobreexpresante de ErbB» es uno que presenta niveles significativamente más altos de proteína ErbB, tal como HER2, en la superficie celular de una célula cancerosa o tumoral, en comparación con una célula no cancerosa del mismo tipo tisular. Dicha sobreexpresión puede estar causada por amplificación génica o por una transcripción o traducción incrementada. Puede determinarse la expresión o sobreexpresión de receptores de ErbB en un ensayo diagnóstico o pronóstico mediante la evaluación de los niveles incrementados de la proteína ErbB presente sobre la superficie celular (p. ej., mediante un ensayo inmunohistoquímico, IHQ). Alternativa o adicionalmente, pueden medirse los niveles de ácido nucleico codificante de ErbB en la célula, p. ej., mediante hibridación in situ fluorescente (FISH, por sus siglas en inglés; ver el documento n.° WO98/45479, publicado en octubre de 1998), técnicas de transferencia southern de reacción en cadena de la polimerasa (PCR, por sus siglas en ingles), tales como la PCR cuantitativa en tiempo real (RT-PCR, por sus siglas en inglés). Methods 132: 73-80 (1990)). Aparte de los ensayos anteriormente indicados, el experto en la materia dispone de diversos ensayosin vivo.Por ejemplo, pueden exponerse células dentro del cuerpo del paciente a un anticuerpo que está marcado opcionalmente con un marcaje detectable, p. ej., un isótopo radioactivo, y puede evaluarse la unión del anticuerpo a las células en el paciente, p. ej., mediante escaneo externo para radioactividad o mediante el análisis de una biopsia extraída de un paciente previamente expuesto al anticuerpo.

En particular, entre los cánceres se incluyen, aunque sin limitarse a ellos, leucemia, glioblastoma, melanoma, condrosarcoma, colangiocarcinoma, osteosarcoma, linfoma, cáncer pulmonar, adenoma, mieloma, carcinoma hepatocelular, carcinoma adrenocortical, cáncer pancreático, cáncer de mama, cáncer de vejiga, cáncer de próstata, cáncer hepático, cáncer gástrico, cáncer de colon, cáncer colorrectal, cáncer ovárico, cáncer cervical, cáncer cerebral, cáncer esofágico, cáncer óseo, cáncer testicular, cáncer de piel, cáncer renal, mesotelioma, neuroblastoma, cáncer de tiroides, cáncer de cabeza y cuello, cáncer esofágico, cáncer ocular, cáncer de próstata, cáncer nasofaríngeo o cáncer oral. En algunas realizaciones, los cánceres son cáncer pulmonar, cáncer de mama, cáncer ovárico, cáncer de vejiga o glioblastoma. En algunas realizaciones, el cáncer es cáncer de mama, cáncer gástrico, cáncer colorrectal, cáncer pancreático, cáncer prostático, cáncer de vejiga, cáncer ovárico o cáncer pulmonar (p. ej., cáncer pulmonar no microcítico, cáncer pulmonar microcítico, adenocarcinoma, cáncer pulmonar de células escamosas y cáncer pulmonar de células grandes). En algunas realizaciones, las enfermedades asociadas a ErbB (p. ej., HER2) es cáncer que ha metastatizado al sistema nervioso central (SNC), particularmente el cáncer con metástasis cerebral y leptomeníngea.

Tal como se utiliza en la presente memoria, los términos «tratamiento» y «tratar» se refieren a revertir, aliviar, retrasar la aparición, inhibir el avance de una enfermedad o trastorno, o uno o más de los síntomas del mismo, tal como se describe en la presente memoria. En algunas realizaciones, el tratamiento puede llevarse a cabo después de que se desarrolle uno o más síntomas. En otras realizaciones, el tratamiento puede llevarse a cabo en la ausencia de síntomas. Por ejemplo, el tratamiento puede llevarse a cabo en un individuo susceptible antes de la aparición de síntomas (p. ej., a la luz de un historial de síntomas y/o a la luz de factores genéticos u otros factores de susceptibilidad). El tratamiento también puede continuarse después de resolver los síntomas, por ejemplo para evitar o retrasar su recurrencia.

La cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto tal como se proporciona en la presente memoria dependerá de diversos factores conocidos de la técnica, tales como, por ejemplo, peso corporal, edad, antecedentes médicos, medicación actual, estado de salud del sujeto y potencial de alergias de reacción cruzada, sensibilidades y efectos secundarios adversos, así como la vía de administración y el grado de desarrollo de la enfermedad. Las dosis pueden reducirse o incrementarse proporcionalmente por el experto habitual en la materia (p. ej., el médico o veterinario) tal como indique el mismo y según otras circunstancias o requisitos.

Tal como se utiliza en la presente memoria, los términos «sujeto» e «individuo» se utilizan intercambiablemente y se refieren a un animal de sangre caliente, incluyendo un ser humano o cualquier animal no humano (p. ej., ratón, rata, conejo, perro, gato, vaca, cerdo, oveja, caballo o primate). Un ser humano incluye formas prenatales y postnatales. En algunas realizaciones, un sujeto es un ser humano. Un sujeto puede ser uno que se sospeche que está afectado por una enfermedad asociada a ErbB (preferentemente h ER2), aunque puede manifestar o no síntomas de la enfermedad.

En algunas realizaciones, el compuesto o compuestos, sales, ésteres, hidratos, solvatos o estereoisómeros farmacéuticamente aceptables de los mismos, o la composición farmacéutica proporcionada en la presente memoria se administra por vía parenteral o una vía no parenteral. En algunas realizaciones, el compuesto o compuestos farmacéuticamente aceptables, sales, hidratos, solvatos o estereoisómeros farmacéuticamente aceptables de los mismos, o la composición farmacéutica, se administran por vía oral, entérica, bucal, nasal, intranasal, transmucosal, epidérmica, transdérmica, dérmica, oftálmica, pulmonar, sublingual, rectal, vaginal, tópica, subcutánea, intravenosa, intramuscular, intraarterial, intratecal, intracapsular, intraorbital, intracardíaca, intradérmica, intraperitoneal, transtraqueal, subcuticular, intraarticular, subcapsular, subaracnoidea, intraespinal o intraesternal.

Los compuestos proporcionados en la presente memoria pueden administrarse en forma pura, en una combinación con otros ingredientes activos o en la forma de composiciones farmacéuticas de la presente exposición. En algunas realizaciones, los compuestos proporcionados en la presente memoria pueden administrarse en el sujeto que lo necesita concurrente o secuencialmente en una combinación con uno o más agentes anticáncer conocidos de la técnica. En algunas realizaciones, la administración se lleva a cabo una vez al día, dos veces al día, tres veces al día, o una vez cada dos días, una vez cada tres días, una vez cada cuatro días, una vez cada cinco días, una vez cada seis días o una vez a la semana.

En algunas realizaciones, el compuesto o compuestos, sales, ésteres, hidratos, solvatos o estereoisómeros farmacéuticamente aceptables de los mismos o la composición farmacéutica proporcionada en la presente memoria se administran por vía oral. Para la administración oral, resulta apropiada cualquier dosis que consiga los objetivos deseados. En algunas realizaciones, las dosis diarias adecuados son de entre aproximadamente 0,001 y 5000 mg, preferentemente de entre 0,1 mg y 5 g, más preferentemente de entre 5 mg y 1 g, más preferentemente de entre 10 mg y 500 mg, y la administración se lleva a cabo una vez al día, dos veces al día, tres veces al día, cada día o 3 a 5 días a la semana. En algunas realizaciones, la dosis de uno o más compuestos, sales, ésteres, hidratos, solvatos o estereoisómeros farmacéuticamente aceptables de los mismos o la composición farmacéutica proporcionada en la presente memoria se encuentra comprendida entre aproximadamente 0,0001 mg, preferentemente, 0,001 mg, 0,01 mg, 0,1 mg, 1 mg, 10 mg, 50 mg, 100 mg, 200 mg, 250 mg, 500 mg, 750 mg, 1000 mg, 2000 mg, 3000 mg, 4000 mg y hasta aproximadamente 5000 mg al día. En algunas realizaciones, el compuesto o compuestos, sales, ésteres, hidratos, solvatos o estereoisómeros farmacéuticamente aceptables de los mismos o la composición farmacéutica proporcionada en la presente memoria tras administrarse en el sujeto puede cruzar la barrera hematocefálica (BHE) del sujeto. Cualesquiera referencias a métodos de tratamiento en los párrafos posteriores de la presente descripción deben interpretarse como referencias a los compuestos, sales, hidratos, solvatos o estereoisómeros farmacéuticamente aceptables, o composiciones farmacéuticas de la invención, para la utilización en un método para el tratamiento del cuerpo humano o animal mediante terapia o para el diagnóstico.

Utilización de compuestos

En determinadas realizaciones, la presente exposición proporciona la utilización de los compuestos, sales, ésteres, hidratos, solvatos o estereoisómeros farmacéuticamente aceptables de los mismos, o composición farmacéutica de la presente exposición, en la preparación de medicamentos para el tratamiento de enfermedades asociadas a ErbB (p. ej., HER2).

Los compuestos y composiciones farmacéuticas de los mismos en la presente exposición pueden utilizarse en la inhibición de (la expresión o la actividad de) ErbB, especialmente en la inhibición de (la expresión o la actividad de) HER2 tantoin vivocomoin vitro.En algunas realizaciones, los compuestos y composiciones farmacéuticas de los mismos en la presente exposición pueden utilizarse en la inhibición de (la expresión o la actividad de) ErbB, especialmente la inhibición de (la expresión o la actividad de) HER2 en métodos no diagnósticos, no de tratamiento (por ejemplo, con fines de investigación).

Los compuestos y composiciones farmacéuticas de los mismos en la presente exposición pueden utilizarse en la prevención o el tratamiento del inicio o desarrollo de cualquiera de las enfermedades asociadas a ErbB (p. ej., HER2) en animales de sangre caliente, especialmente en el ser humano.

En tal situación, la presente exposición proporciona, además, un método de cribado de pacientes adecuados para el tratamiento con los compuestos o composición farmacéutica de la presente exposición solos o combinados con otros ingredientes (p. ej., un segundo ingrediente activo, p. ej., un agente anticáncer). El método incluye la secuenciación de las muestras tumorales procedentes de pacientes y la detección de la acumulación de ErbB (p. ej., HER2) en el paciente.

Ejemplos

A continuación se explican adicionalmente los métodos generales de la presente exposición. Los compuestos de la presente exposición pueden prepararse mediante los métodos conocidos de la técnica. A continuación, se ilustran métodos de preparación detallados de los compuestos preferentes de la presente exposición. Sin embargo, en modo alguno son limitativos de los métodos de preparación de los compuestos de la presente exposición.

EJEMPLOS DE SÍNTESIS

Las estructuras de los compuestos en los ejemplos siguientes se caracterizaron mediante resonancia magnética nuclear (RMN) y/o espectrometría de masas (EM). El desplazamiento de RMN (5) se proporcionó en unidades de 10<6>(ppm). Se registraron espectros de RMN-1H en dimetilsulfóxido-cfó (DMSO-cfó), CDCh, CD<3>OD o D<2>O (de Aldrich o Cambridge Isotope Lab., Inc.) en espectrómetros RMN Bruker AVANCE (400 MHz) utilizando un espectrómetro RMN-ICON (bajo control del programa TopSpin), RMN Varian 400MR o RMN Varian VNMR400 (400 MHz) (bajo control con el programa VnmrJ) con tetrametilsilano como patrón interno.

Las mediciones de EM se llevaron a cabo con un espectrómetro de masas Shimadzu 2010, un Agilent 6110A MSD o un 1969A TOF utilizando métodos de ionización por electropulverización, químicos y de impacto de electrones en un abanico de instrumentos.

La medición de cromatografía líquida de alto rendimiento (HPLC) se llevó a cabo en sistemas Shimadzu LC-20A, Shimadzu LC-2010HT series, Agilent 1200 LC o Agilent 1100 series utilizando una columna Ultimate XB-C18 (3,0*50mm, 3 pm o 3,0*150mm, 3 pm), Xbridge shieldRP18 (Sum, 50mm*2,1mm), o Xtimate C18 (3 pm, 2,1*30mm), o una columna MERCK RP18 2,5-2 mm, o una columna C18 Agilent Zorbax Eclipse Plus (4,6 mm*150 mm, 5 pm), etc.

Se llevó a cabo una cromatografía de capa fina utilizando placas de gel de sílice Yantai Huanghai HSGF254 o Anhui Liang Chen Gui Yuan. Las placas de gel de sílice utilizadas para la cromatografía de capa fina (CCF) eran de 0,15 mm~0,2 mm. Las placas de gel de sílice utilizadas para separar y purificar productos mediante CCF eran de 0,4 mm~0,5 mm.

La columna cromatográfica purificada utiliza el gel de sílice como el portador (malla de 100-200, 200~300 o 300-400, producida por Yantai Huanghai co., o Anhui Liang Chen Gui Yuan co., etc.), o columna flash (columna flash de sílice-CS 40-60 pm, o columna C18 de fase inversa 20-35 pm, producida por Agela Technologies, etc.) o columna flash de sílice-CS (40-60 pm) o columna C18 (20-40 pm) de Agela Technologies en el sistema combi-flash Teledyne ISCO o flash Biotage. Se ajustó el tamaño de las columnas de acuerdo con la cantidad de los compuestos.

Los materiales de partida conocidos de la presente exposición pueden sintetizarse mediante la utilización o según métodos conocidos de la técnica, o pueden adquirirse de Alfa Aesar, Langcaster, TCI, Aldrich, Bepharm y Scochem (o PharmaBlock, Bide, Amatek, Stru Chem, Firster Pharmaceutical, Titan (Adamas), etc.).

A menos que se especifique lo contrario, todas las reacciones en los ejemplos se llevaron a cabo bajo atmósfera de argón o nitrógeno. La atmósfera de argón o nitrógeno se refiere a que el matraz de reacción se conectó a un balón de argón o nitrógeno con un volumen de aproximadamente 1 l. La hidrogenación habitualmente se llevó a cabo bajo presión. A menos que se especifique lo contrario, la temperatura de reacción en los ejemplos era la ambiente, es decir, 20 °C~30°C.

Se realizó un seguimiento mediante CCF del avance de la reacción en los ejemplos. Los sistemas de eluyente utilizados para las reacciones incluían un sistema de diclorometano-metanol y un sistema de éter de petróleo-acetato de etilo. Se ajustaron las proporciones en volumen de los solventes de acuerdo con las diferentes polaridades de los compuestos.

El sistema de elución de la cromatografía de columna utilizada para purificaron los compuestos y el sistema de eluyente de la CCF incluían un sistema de diclorometano-metanol y un sistema de éter de petróleo-acetato de etilo. Se ajustaron las proporciones en volumen de los solventes de acuerdo con las diferentes polaridades de los compuestos. Para el ajuste puede añadirse una pequeña cantidad de agentes alcalinos o ácidos (0,1 %~1 %), tal como ácido fórmico, ácido acético, TFA o amoníaco.

Ejemplo 1

A/- 4- [1,2,4]triazolo[1,5-a]piridfn-7-iloxi -3-metilfenil -5- 3,3-difluoro-1 -metilpiperidfn-4-il oxi quinazolín-4-amina

Procedimiento para la preparación de compuesto 1b:

A una solución de 4-metoxi-piridín-2-ilamina (5,0 g, 40,3 mmoles) en etanol (150 ml) se añadió dimetoximetildimetilamina (4,8 g, 40,3 mmoles). A continuación, la mezcla se sometió a agitación bajo reflujo durante 10 h. La mezcla se concentró para proporcionar un producto en bruto (7,8 g) que no se purificó y se utilizó directamente en la etapa siguiente. CL-EM: Rt=0,898 min en cromatografía 0-60AB_220 y 254 1 cm (Xtimate C18, 2,1*30 mm, 3 |jm), EM (ESI) m/z=179,9 [M+H+].

Procedimiento para la preparación de compuesto 1c:

A una solución de 1b (7,8 g en bruto) en metanol se añadió ácido hidroxilamina-o-sulfónico (5,42 g, 47,9 mmoles), piridina (7 g, 88,5 mmoles) y la nueva solución resultante se sometió a agitación bajo reflujo durante 10 h. Se concentró la solución y el residuo se purificó mediante gel de sílice (CH<2>Ch:MeOH, 100:1 a 50:1), proporcionando el producto 1c (4,0 g, rendimiento: 61,5 %) en forma de un sólido blanco. RMN 1H (400MHz, DMSO-cfe)58,76 (d,J= 7,6 Hz, 1H), 8,32 (s, 1H), 7,22 (d,J= 2,4 Hz, 1H), 6,84 (dd,J= 7,6 Hz, 1H), 3,89 (s, 3H).

Procedimiento para la preparación de compuesto 1d:

Una mezcla de compuesto 1c (900 mg, 6,03 mmoles) y piridina-hidrocloruro (6 g, 51,9 mmoles) en un matraz se sometió a agitación a 160 °C durante 4 h. La mezcla se enfrió a 25 °C y la solución se neutralizó con solución de hidróxido sódico (1 M) para ajustar el pH a 5-7. La mezcla resultante se filtró, proporcionando el producto en forma de un sólido blanco. Se extrajo el filtrado con EtOAc (200 ml x5), se agrupó la fase orgánica, se secó sobre sulfato sódico y se concentró bajo presión reducida, proporcionando el producto en forma de un sólido blanco (700 mg, rendimiento: 85,9 %). RMN 1H (400 MHz, DMSO-cfe) 510,87 (s, 1H), 8,70 (dd,J= 7,4 Hz, 1H), 8,24 (s, 1H), 6,89 (dd,J= 2,8 Hz, 1H), 6,75-72 (m, 1H).

Procedimiento para la preparación de compuesto 1e:

A una solución bajo agitación de 1d (1,0 g, 7,4 mmoles) y 1-fluoro-2-metil-4-nitrobenceno (1,4 g, 8,9 mmoles) en DMF (10 ml) se añadió Cs<2>CÜ<3>(4,8 g, 14,8 mmoles); la mezcla se calentó a 100 °C durante 2 horas. Se concentró la mezcla de reacción bajo presión reducida y el residuo se disolvió en EtOAc (50 ml). La solución se lavó con agua y solución hipersalina. Se concentró la capa orgánica y el residuo se purificó mediante cromatografía de columna en gel de sílice (eluido con 5 % a 20 % de acetato de etilo en éter de petróleo), proporcionando el compuesto 1e (1,5 g, rendimiento: 75,0 %) en forma de un sólido blanco.

Procedimiento para la preparación de compuesto 1f:

Una solución de 1e (1,5 g, 5,6 mmoles) y 10 % de Pd/C (150 mg) en metanol (15 ml) se calentó a 45 °C durante 3 horas bajo una atmósfera de hidrógeno (40 psi). La solución caliente se filtró a través de Celite y el filtrado se concentró bajo presión reducida, proporcionando el compuesto 1f (1,2 g, en bruto) en forma de un sólido gris pálido que se utilizó en la etapa siguiente directamente.

Procedimiento para la preparación de compuesto 1g:

Una solución bajo agitación de compuesto 1g1 (100 g, 734,5 mmoles) en H2SO4 concentrado (700 ml) se sometió a agitación a 65 °C durante 3 horas. A continuación, la mezcla se vertió en hielo y se ajustó el pH=9 con solución acuosa de NaÜH al 20 %. La mezcla se extrajo con EtOAc (1000 ml x3); se agruparon las capas orgánicas y se lavaron con solución hipersalina, se secaron sobre Na2SO4 y después de concentraron al vacío, proporcionando el compuesto 1g2 (100 g, rendimiento: 88 %) en forma de sólido amarillo. RMN 1H (400 MHz, DMSO-de)57.52 (d,J= 12.4 Hz, 2H), 7.10-7.04 (m, 1H), 6.50 (d,J= 8.0 Hz , 2H), 6.33-6.28 (m, 1H), 6.16 (s, 2H). La solución de compuesto 1g2 (30 g, 19,5 mmoles) en CH(OEt)3 (300 ml) se sometió a agitación a 140 °C durante 72 horas. A continuación, la mezcla resultante se concentró, obteniendo el residuo en bruto, que se recristalizó a partir de acetato de etilo/PE=1:2 (v/v), proporcionado el compuesto 1g3 (28 g, rendimiento: 87,8%) en forma de sólido blanco. RMN 1H (400 MHz, DMsO-d6)512,28 (s, 1H), 8,08 (s, 1H), 7,81-7,75 (m, 1H), 7,48 (d,J= 8,0 Hz, 1H), 7,29-7,24 (m, 1H). Una solución de compuesto 1g3 (20 g, 12,2 mmoles) en SOCl2 (400 ml) y DMF anhidro (5 ml) se sometió a agitación bajo reflujo durante 24 h. A continuación, se concentró la mezcla, proporcionando el compuesto 1g (24 g, rendimiento: 99 %) en forma de sólido amarillo que se utilizó en la etapa siguiente sin purificación adicional.<r>M<n>1H (400 MHz, CDCl3)59,23 (s, 1H), 8,49 (d,J= 8,4, 1H), 8,15-8,21 (m, 1H), 7,62-7,66 (m, 1H).

Procedimiento para la preparación de compuesto 1h:

La mezcla de compuesto 1 g (3 g, 6,48 mmoles) y compuesto 1 f (3,95 g, 16,48 mmoles) en CH3CN anhidro (30 ml) se sometió a agitación bajo reflujo durante 2 h. El sólido se precipitó a partir de la mezcla. La mezcla se enfrió hasta la temperatura ambiente (25-30 °C) y la mezcla se filtró para obtener el compuesto deseado 1h (5 g, rendimiento: 78,1 %) en forma de sólido amarillo. CL-EM: Rt=2,144 min en cromatografía 0-60AB_4 min (Welch Xtimate C18, 2,1*30 mm, 3 |jm), EM (IEP) m/z=387,0 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, M etano ld)59,13-9,10 (m, 2H), 8,84 (s, 1H), 8,20-8,15 (m, 1H), 7,78-7,77 (m, 2H), 7,73-7,68 (m, 2H), 7,50 (dd,J i= 2,4 Hz, J2= 7,6 Hz, 1H), 7,40 (d,J= 8,4 Hz, 1H), 7,26 (d,J= 2,0 Hz, 1H), 2,32 (s, 3H).

Procedimiento para la preparación de compuesto 1i:

A una solución de compuesto 1i1 (130 g, 0,948 moles) en un baño frío con sal de hielo se añadió HCOOH al 98 % (200 ml, 4,47 moles). La mezcla resultante se calentó a 25 °C y se añadió HCHO al 40 % (137 ml, 1,896 moles). Se liberó una gran cantidad de gas durante el calentamiento a 40 °C. Tras completarlo, la solución se ajustó a pH=9~10 mediante la adición de NaOH concentrado y se extrajo con EtOAc (1,5 l x3), y se lavó con agua y solución hipersalina (1,6 l). La capa orgánica se secó sobre NaSO<4>y se concentró, proporcionando el compuesto 1i (116,8 g, en bruto) en forma de un sólido blanco.

Procedimiento para la preparación de compuestos de compuesto 1 y compuesto 1':

Una solución de compuesto 1h (100 mg, 0,259 mimóles), compuesto 1i (118 mg, 0,778 mmoels), t-BuOK (146 mg, 1,3 mimóles) en DMF (2 ml) se sometió a agitación durante 16 horas a 100 °C. La mezcla se purificó mediante HPLC preparativa de fase inversa (columna: Sunfire C830*100mm*5 pm, gradiente: 0-20 % de B (A=47ater/HCl al 0,05 %, B=acetonitrilo), caudal: 30 ml/min), proporcionando 1j, que se separó mediante separación de CCF, proporcionando los enantiómeros compuesto 1' (28,6 mg) y compuesto 1 (26, 0 mg).

Compuesto 1: CL-EM: Rt=1,931 min en cromatografía 0-60AB_4 min (Welch Xtimate C18, 2,1*30 mm, 3 pm), EM (IEP) m/z=518,4 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, Metanol-d4) 58,74 (d,J= 7,6 Hz, 1H), 8,53 (s, 1H), 8,28 (s, 1H), 7,85 (m, 2H), 7,78 (t,J= 8,4 Hz, 1H), 7,45 (d,J= 8,4 Hz, 1H), 7,32 (d,J= 8,4 Hz, 1H), 7,18 (d,J= 8,8 Hz, 1H), 7,07 (dd,Ji= 2,4 Hz,J2= 8,4 Hz, 1H), 6,81 (d,J= 2,4 Hz, 1H), 5,17-5,08 (m, 1H), 3,27 (m, 1H), 2,98-2,95 (m, 1H), 2,68-2,58 (m, 1H), 2,48-2,41 (m, 2H), 2,41 (s, 3H), 2,12 (s, 3H), 2,10-2,03 (m, 1H).

Ejemplo 2

W-(4-([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridm-7-iloxi)-3-metilfenil)-5-(((1R,3r,5S)-8-(2,2-difluoroetil)-8-azabiciclo[3.2.1]octán-3-¡l)oxi)qu¡nazolín-4-amina

Procedimiento para la preparación de compuesto 2:

A una solución de compuesto 1h (100 mg, 0,26 mmoles) en THF (3 ml) y DMF (3 ml) se añadió compuesto 2a (99 mg, 0,52 mmoles) y t-BuOK (88 mg, 0,78 mmoles). Tras la adición, la mezcla se sometió a agitación a 90 °C durante 5 días. La mezcla se filtró, se concentró y se purificó mediante HPLC (columna: ASB 150*25 mm*5 pm, gradiente: 5-30 % de B (HCl, B=acetonitrilo), caudal: 30 ml/min), proporcionando el compuesto 2 (10 mg, 6,9 %).

Compuesto 2: CL-EM: Rt=1,865 min en cromatografía 10-80AB_4 min (Welch Xtimate C18, 2,1*30 mm, 3 pm), EM (IEP) m/z=558,1 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, Metanol-d4) 59,07 (d,J= 7,6 Hz, 1 H), 9,01 (d,J= 6,4 Hz, 1 H), 8,79 (s, 1 H), 8,09 (t,J= 8,4 Hz, 1 H), 7,87 (s, 1 H), 7,76-7,69 (m, 1 H), 7,51-7,40 (m, 3 H), 7,37 (d,J= 8,0 Hz, 1 H), 7,19 (s, 1 H), 6,55 (tt,Ji= 53,6 Hz, J<2>= 3,2 Hz, 1 H), 5,29 (s, 1 H), 4,25 (s, 2 H), 3,73-3,60 (m, 2 H), 2,90-2,86 (m, 2H), 2,70-2,67 (m, 2 H), 2,41 (s, 2 H), 2,32-2,28 (m, 5 H).

Ejemplo 3

W-(4-([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridín-7-iloxi)-3-metilfenil)-5-(((3R,4S)-3-fluoro-1-metilpiperidín-4-il)oxi)-6-metoxiquinazolín-4-amina

Procedimiento para la preparación de compuesto 3b:

A una solución de compuesto 3a (5,0 g, 26,44 mimóles) en DMF (50 ml) se añadió NaCN (1,43 g, 29,08 mimóles). La mezcla de reacción se sometió a agitación a 20 °C durante 12 horas. La mezcla se concentró, proporcionando el residuo. El residuo se disolvió en EtOAc (80 ml) y se lavó con agua (20 ml X2) y solución hipersalina (20 ml x2). Las capas orgánicas se secaron sobre Na<2>SO<4>, se filtraron y se evaporaron, proporcionando el producto en bruto, que se purificó mediante cromatografía flash de sílice (PE/EtOAc=20:1 a 5:1 (v/v)) y se concentró, proporcionando el compuesto 3b (2,5 g, rendimiento de 48,1 %) en forma de un sólido amarillo. CL-EM: Rt=0,845 min en cromatografía 10-80AB_2,0 min_E (Merck RP-18e 25-2 mm, SN: UM9504/198), EM (IEP) m/z=197,1 [M+H]+.

RMN 1H (400 MHz, CDCh)58,22 (br d, J=8,80 Hz, 1 H), 7,24 - 7,33 (m, 1 H), 4,09 (s, 3 H).

Procedimiento para la preparación de compuesto 3c:

A una solución de compuesto 3b (2,3 g, 11,73 mmoles) en AcOH (25 ml) y agua (0,3 ml) a 0 °C se añadió Fe (3,27 g, 58,63 mmoles). La mezcla resultante se sometió a agitación a 20 °C durante 16 horas. La mezcla se se filtró y el filtrado se concentró bajo presión reducida, proporcionando el residuo. Se disolvió el residuo en acetato de etilo (50 ml) y se ajustó con NaHCOa saturado a pH=8-9. La fase orgánica se lavó con agua (20 ml), solución hipersalina (20 ml), se secó sobre Na<2>SO<4>, se filtró y se concentró, rindiendo el compuesto 3c (2 g, en bruto) en forma de un sólido amarillo. CL-EM: Rt=0,689 min en cromatografía 10-80AB_2 min_E (Merck RP-18e 25-2 mm, SN: UM9504/198), EM (IEP) m/z=167,1 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, CDCla) 57,06 (t, J=9,00 Hz, 1 H), 6,46 (dd, J=9,00, 1,76 Hz, 1 H), 4,21 (br s, 2 H), 3,71 - 3,91 (m, 3 H).

Procedimiento para la preparación de compuesto 3d:

Una mezcla de compuesto 3c (1 g, 6,02 mmoles) en DMF-DMA (15 ml) se sometió a agitación a 100 °C durante 12 horas. Se concentró la mezcla, proporcionando el compuesto en bruto 3d (1,5 g, en bruto) en forma de un sólido amarillo. CL-EM: Rt=0,577 min en cromatografía 0-60a B_2 min_E (Merck RP-18e 25-2 mm, SN: UM9504/198), EM (IEP) m/z=222,1 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, Metanol-d4) 57,73 (s, 1 H), 7,27 (t, J=9,26 Hz, 1 H), 6,82 (dd, J=9,04, 1.76 Hz, 1 H), 3,72 - 3,98 (m, 3 H), 3,01 - 3,14 (m,<6>H).

Procedimiento para la preparación de compuesto 3e:

Una mezcla de compuesto 3d (1,5 g, 6,78 mmoles) y compuesto 1f (2,44 g, 10,17 mmoles) en AcOH (20 ml) se sometió a agitación durante 50 °C durante 12 h. La mezcla se concentró bajo vacío. El residuo se suspendió en EtOAc (15 ml) y se ajustó el pH a 8~9 con K<2>CO<3>(aq) saturado, se filtró y la torta se lavó con acetato de etilo (5 ml), proporcionando N (4-([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridín-7-iloxi)-3-metilfenil)-5-fluoro-6-metoxiquinazolín-4-amina(Y02, 2 g, 4,81 mmoles, 90,0 % en masa, rendimiento: 70,9 %) en forma de un sólido marrón. CL-EM: Rt=1,022 min en cromatografía 0-60AB_2 min_E (Merck RP-18e 25-2 mm, SN: UM9504/198), EM (IEP) m/z=417,2 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, Metanol-d4) 58,71 - 8,77 (m, 1 H), 8,44 (s, 1 H), 8,27 - 8,31 (m, 1 H), 7,79 - 7,88 (m, 1 H), 7,70 - 7,77 (m, 2 H), 7,66 (dd, J=9,26, 1.76 Hz, 1 H), 7,19 (d, J=8,60 Hz, 1 H), 7,05 -7,11 (m, 1 H), 6,85 (d, J=2,43 Hz, 1 H), 4,05 (s, 3 H), 2,25 (s, 3 H).

Procedimiento para la preparación de compuesto 3:

Una mezcla de compuesto 3e (400 mg, 537,9 jmoles, pureza de 56 %) y compuesto 3f (214,9 mg, 1,61 mmoles, 3,0 eq.) y t-BuOK (211,3 mg, 1,88 mmoles, 3,5 eq.) en DMF (5 ml) se sometió a agitación a 130 °C durante 16 horas. La mezcla se ajustó a pH=7-8, se filtró y la filtración se purificó mediante pre-HPLC neutra (columna: Phenomenex Gemini C18 200*25 mm*10 |jm, gradiente: 28-58 % de B (A: H<2>O; B: CH<3>CN), caudal: 25 ml/min) seguido de separación mediante CCF proporcionó el isómero cis del compuesto 3 (40 mg, rendimiento: 14 %) en forma de sólido blanco.

Compuesto 3: CL-EM: Rt=1,906 min en cromatografía 0-60AB_4 min (Welch Xtimate C18, 2,1*30 mm, 3 jm ), EM (IEP) m/z=530,1 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, Metanol-d4) 58,74 (d,J= 7,2 Hz, 1H), 8,40 (s, 1H), 8,28 (s, 1H), 7,84 (s, 1H), 7,84-7,81 (m, 1H), 7,76 (d,J= 9,2 Hz, 1H), 7,61 (d,J= 9,2 Hz, 1H), 7,15 (d,J=<8 , 8>Hz, 1H), 7,06 (dd,J= 2,4 Hz and 7,6 Hz, 1H), 6,81 (d,J= 2,4 Hz, 1H), 5,20-5,07 (m, 1H), 4,98-4,89 (m, 1H), 4,04 (s, 3H), 3,25-3,23 (m, 1H), 2,91 (d,J= 8,0 Hz, 1H), 2,28 (s, 3H), 2,24 (s, 3H), 2,49-2,15 (m, 3H).

Ejemplo 4

(R)-A/-(4-([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridm-7-iloxi)-3-metilfenil)-5-((4,4-difluoro-1-metilpiperidm-2-il)metoxi)-6-metoxiquinazolín-4-amina

A una solución de compuesto 3e (100 mg, 0,24 mimóles) en THF (6 ml) y DMF (4 ml) se añadió compuesto 4a (119 mg, 0,72 mmoles) y t-BuOK (94 mg, 0,84 mmoles). Tras la adición, la mezcla se sometió a agitación a 80 °C durante 24 horas. La mezcla se filtró, se concentró y se purificó mediante HPLC (columna: Agella Venusil ASB C18 150*21,2 mm*5 |jm, gradiente: 10-40 % de B (HCl, B=acetonitrilo), caudal: 25 ml/min), proporcionando el compuesto 4 (80 mg, rendimiento: 59,3 %). Compuesto 4: CL-EM: Rt=2,079 min en cromatografía 10-80AB_4 min (Welch Xtimate C18, 2,1*30 mm, 3 jm ), EM (IEP) m/z=562,1 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, Metanol-d4) 59,08 (d,J= 7,6 Hz, 1 H), 9,04 (s, 1 H), 8,71 (s, 1 H), 8,07 (d,J= 9,2 Hz, 1 H), 7,91-7,88 (m, 2 H), 7,76 (d,J= 9,2 Hz, 1 H), 7,45 (dd,Ji=7,6 Hz, J2= 2,4 Hz, 1 H), 7,36 (d,J= 8,8 Hz, 1 H), 7,21 (d,J= 2,4 Hz, 1 H), 4,87 (m, 1 H), 4,58-4,55 (m, 1 H), 4,17 (s, 3 H), 4,09-4,05 (m, 1 H), 3,77 (m, 1 H), 3,51-3,48 (m, 1 H), 3,26 (s, 3 H), 2,86-2,69 (m, 3 H), 2,47-2,44 (m, 1 H), 2,30 (s, 3H).

Ejemplo 5

W-(4-([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridm-7-iloxi)-3-metilfenil)-5-((4,4-difluoro-1-metilpiperidm-3-il)oxi)-6-metoxiquinazolm-4-amina

La síntesis siguió un procedimiento experimental similar al del compuesto 3, proporcionando el enantiómero compuesto 5 en forma de sólido tras la separación mediante CCF.

Compuesto 5: CL-EM: Rt=2,065 min en cromatografía 0-60AB_4 min (Welch Xtimate C18, 2,1*30 mm, 3 jm ), EM (IEP) m/z=548,3 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, DMSO-de) 512,69-12,04 (m, 1H), 10,86-10,49 (m, 1H), 8,98 (d, J=7,2 Hz, 1H), 8,81 (s, 1H), 8,42 (s, 1H), 8,06 (d, J=9,6 Hz, 1H), 7,86 (d, J=8,8 Hz, 1H), 7,80 (s, 1H), 7,68 (s, 1H), 7,31 (d, J=6,0 Hz, 1H), 7,06 (dd,Ji=2,8 Hz,J2=7,6 Hz, 1H), 6,83 (s, 1H), 5,56-4,88 (m, 1H), 4,27-4,23 (m, 6H), 4,12 (brs, 1H), 3,31 (brs, 3H), 2,91 (s, 3H), 2,58 (brs, 1H), 2,23 (s, 3H)

Ejemplo 6

Enantiómero-1:

(S)-N-(4-([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridín-7-iloxi)-3-metilfenil)-5-((3,3-difluoro-1-metilpiperidín-4-il)oxi)-7-metoxiquinazolín-4-amina y enantiómero-2: (R)-N-(4-([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridín-7-iloxi)-3-metilfenil)-5-((3,3-difluoro-1-metilpiperidín-4-il)oxi)-7-metoxiquinazolín-4-amina

Procedimiento para la preparación de compuesto<6>b:

Una mezcla de compuesto<6>a (2,5 g, 11,2 mmoles) y CuCN (2,9 g, 22,4 mmoles) en NMP (25 ml) se sometió a agitación a 160 °C durante 5 horas. Tras enfriar hasta la temperatura ambiente, filtrar y concentrar, el producto en bruto<6>b se utilizó directamente en la etapa siguiente sin purificación adicional.

Procedimiento para la preparación de compuesto<6>c:

Se bombeó gas NH<3>en 100 ml de EtOH a 0 °C durante 15 minutos y el compuesto<6>b (3 g, en bruto) se disolvió en 30 ml de MeOH; la mezcla se sometió a agitación a 120 °C en un tubo sellado durante la noche. La solución se concentró y el residuo se purificó mediante cromatografía de columna en gel de sílice (PE/EtOAc=1/1), proporcionando el compuesto<6>c (450 mg, rendimiento de 24 % en dos etapas) en forma de un sólido blanco. RMN 1H (400 MHz, DMSO-de)56,38 (s, 2H), 6,17 (d,J=2 Hz, 1H), 6,13 (dd, J = 2,0 Hz , J<2>= 9,2 Hz, 1H), 3,73 (s, 3H).

Procedimiento para la preparación de compuesto<6>d:

Una mezcla de compuesto<6>c (2 g, en bruto) en DMF-DMA<( 8>ml) se sometió a agitación a 100 °C durante 2 horas, tras enfriar hasta la temperatura ambiente, la mezcla se filtró y el precipitado se lavó con acetato de etilo, proporcionando el compuesto<6>d (800 mg, en bruto) en forma de un sólido amarillo que se utilizó en la etapa siguiente directamente.

Procedimiento para la preparación de compuesto<6>e:

Una mezcla de compuesto<6>d (800 mg, 3,62 mmoles) y compuesto 1f (1,303 g, 5,43 mmoles) en AcOH (15 ml) se sometió a agitación a 40-60 °C durante la noche. Se concentró y se ajustó el pH a 8-9 con K<2>CO<3>(aq), se filtró y la torta se lavó con acetato de etilo, proporcionando el compuesto<6>e (1,6 g, en bruto) en forma de un sólido marrón. CL-EM: Rt=0,702 min en cromatografía 5-95AB_1,5 min (Welch Xtimate C18, 2,1*30 mm, 3 pm), EM (IEP) m/z=417,0 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, Metanol-d4) 58,74 (d,J= 7,2 Hz, 1H), 8,46 (s, 1H), 8,29 (s, 1H), 7,71 (s, 1H), 7,67 (dd, J<1>= 2,4 Hz , J<2>= 8,4 Hz, 1H), 7,18 (d,J =8,4 Hz, 1H), 7,09-7,00 (m, 3H), 6,85 (d,J =2,4 Hz, 1H), 3,98 (s, 3H), 2,25 (s, 3H).

Procedimiento para la preparación de compuesto<6>:

Una mezcla de compuesto<6>e (1,1 g, 2,64 mmoles), compuesto 1i (991 mg, 5,28 mmoles) y t-BuOK (889 mg, 7,92 mmoles) en THF/d Mf (15/6 ml) se sometió a agitación a 80~100 °C durante la noche bajo protección de N<2>. Se concentró la mezcla y el residuo se purificó mediante HPLC preparativa de fase inversa (columna: SYNERGI 250*50 10 |jm, gradiente: 40-70 % de B (A=agua/NH<4>HCO<3>al 0,05 %, B=acetonitrilo), caudal: 80 ml/min), proporcionando el compuesto 6f y después el compuesto se separó mediante CCF, proporcionando 170 mg de compuesto 6 y 170 mg de compuesto 6'.

Compuesto 6 (enantiómero-1): CL-EM: Rt=2,001 min en cromatografía 0-60AB_4 min (Welch Xtimate C18, 2,1*30 mm, 3 jm ), EM (IEP) m/z=548,1 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, Metanol-d4) 58,89 (d,J= 7,6 Hz, 1H), 8,77 (s, 1H), 8,58 (s, 1H), 7,82 (d,J= 2,4 Hz, 1H), 7,77 (dd,Ji= 9,2 Hz,J2= 2,8 Hz, 1H), 7,31 (d,J= 8,4 Hz, 1H), 7,26 (dd,Ji= 13,6 Hz,J2= 2,0 Hz, 2H), 6,95 (d,J=2,0 Hz, 1H), 6,92 (s, 1H), 5,67-5,59 (m, 1H), 4,28 (brs, 1H), 4,08 (s, 3H), 3,91-3,76 (m, 2H), 3,53-3,47 (m, 1H), 3,07 (s, 3H), 2,88 (d,J=13,2 Hz, 1H), 2,43-2,40 (m, 1H), 2,29 (s, 3H).

Compuesto 6' (enantiómero-2): CL-EM: Rt=2,009 min en cromatografía 0-60AB_4 min (Welch Xtimate C18, 2,1*30 mm, 3 jm ), EM (IEP) m/z=548,0 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, Metanol-d4) 58,89 (d,J= 7,2 Hz, 1H), 8,76 (s, 1H), 8,57 (s, 1H), 7,82 (d,J= 2,4 Hz, 1H), 7,77 (dd,J2= 8,4 Hz,J2 =2,4 Hz, 1H), 7,30 (d,J= 8,8 Hz, 1H), 7,22 (dd,Ji= 7,6 Hz,J2 =2,4 Hz, 2H), 6,96 (d,J= 2,4 Hz, 1H), 6,91 (d,J= 2,4 Hz, 1H), 5,72-5,63 (m, 1H), 4,26-4,24 (m, 1H), 4,08 (s, 3H), 3,94-3,76 (m, 2H), 3,57-3,51 (m, 1H), 3,07 (s, 3H), 2,87 (d,J= 14,4 Hz, 1H), 2,48-2,42 (m, 1H), 2,29 (s, 3H). Ejemplo 7

5-((3,3-difluoro-1-metilpiperidín-4-il)oxi)-N-(3-metil-4-((1-metil-1H-benzo[d]imidazol-5-il)oxi)fenil)quinazolín-4-amina

Compuesto 7

Procedimiento para la preparación de compuesto 7b:

A una solución de compuesto 7a (5,0 g, 29,76 mmoles) en DMF (50 ml) se añadió NaH (1,3 g, 32,74 mmoles) a 0 °C y se sometió a agitación durante 10 minutos. Se añadió Mel (6,34 g, 44,64 mmoles) y se sometió a agitación a 35 °C durante 1,5 horas. La CCF mostró que el compuesto 1 se había consumido por completo. A la solución se añadió agua (50 ml) y se extrajo con EtOAc (100 ml* 3). La capa orgánica agrupada se lavó con solución hipersalina (100 ml x 3), se secó sobre Na<2>SO<4>, se filtró y se concentró, proporcionando el compuesto 7b (6,2 g, 100 %) en forma de un sólido rojo. RMN 1H (400 MHz, CDCh) 57,62 (d,J= 2,8 Hz, 1 H), 7,18 (dd,J= 9,6 Hz, 3,2 Hz, 1 H), 6,82 (d,J= 9,6 Hz, 1 H), 3,80 (s, 3 H), 3,02 (d,J=5,2 Hz, 3 H).

Procedimiento para la preparación de compuesto 7c:

A una solución de compuesto 7b (6,2 g, 34,06 mmoles) en EtOH (147 ml) y THF (27 ml) se añadió Pd/C (1,0 g) y la solución se sometió a agitación bajo un balón de H<2>a temperatura ambiente durante 4 horas. Tras completarla, la solución se filtró, se concentró y se purificó mediante cromatografía de columna (PE: EtOAc=3: 1 (v/v)), proporcionando el compuesto 7c (3,5 g, 69 %) en forma de un sólido. RMN 1H (400 MHz, CDCla) 56,60 (d,J= 8,4 Hz, 1 H), 6,39-6,35 (m, 2 H), 3,74 (s, 3 H), 2,82 (s, 3 H).

Procedimiento para la preparación de compuesto 7d:

Una solución de compuesto 7c (3,5 g, 23,03 mmoles) y acetato de formamidina (4,8 g, 46,06 mmoles) en 2-metoxietanol (60 ml) se sometió a agitación a 120 °C durante 20 horas. A continuación, se concentró la mezcla y se añadió H<2>O (60 ml) y se extrajo con CH<2>Ch (150 mlx3). La capa orgánica agrupada se lavó con solución hipersalina (100 mlx3), se secó sobre Na<2>SO<4>, se filtró y se concentró, proporcionando el compuesto 7d (3,6 g, 97 %) en forma de un sólido. RMN<1>H (400 MHz, CDCla) 57,83 (s, 1 H), 7,29-7,26 (m, 2 H), 6,97 (dd,Ji= 2,4 Hz,J2= 8,8 Hz, 1 H), 3,87 (s, 3 H), 3,82 (s, 3 H).

Procedimiento para la preparación de compuesto 7e:

Una solución de compuesto 7d (1,0 g, 6,17 mmoles) en HBr al 38 % (30 ml) y AcOH (30 ml) se sometió a agitación a 110 °C durante 48 horas. Tras completarla, la mezcla se concentró y se neutralizó a pH=7 con Na<2>CO<3>. La mezcla se extrajo con EtOAc (100 ml *3). La capa orgánica agrupada se lavó con solución hipersalina (100 ml x3), se secó sobre Na<2>SO<4>, se filtró y se concentró, proporcionando el compuesto 7e (0,2 g, 22 %) en forma de un sólido. RMN<1>H (400 MHz, Metanol-d<4>) 57,97 (s, 1 H), 7,34 (d,J= 8,8 Hz, 1 H), 7,03 (d,J= 2,4 Hz, 1 H), 6,87 (dd,Ji= 2,4 Hz,J2= 8,8 Hz, 1 H), 3,84 (s, 3 H).

Procedimiento para la preparación de compuesto 7g:

A una solución de compuesto 7e (209,0 mg, 1,35 mmoles) y compuesto 7f (200,0 mg, 1,35 mmoles) en DMF (5 ml) se añadió K<2>CO<3>(209,0 mg, 1,35 mmoles) y se sometió a agitación a 80 °C durante 20 horas. Tras completarla, a la mezcla se añadió agua (10 ml) y se extrajo con EtOAc (50 mlx3), y la capa orgánica agrupada se lavó con solución hipersalina (50 mlx3), se secó sobre Na<2>SO<4>, se filtró y se concentró, proporcionando el compuesto 7g (0,4 g, en bruto) en forma de un sólido amarillo. RMN<1>H (400 MHz, CDCla) 58,15 (d,J= 2,0 Hz, 1 H), 7,95 (d,J= 2,8 Hz, 1 H), 7,93 (d,J= 2,8 Hz, 1 H), 7,48 (d,J= 2,0 Hz, 1 H), 7,42 (d,J=8,4 Hz, 1 H), 7,26 (s, 1 H), 7,07 (dd,Ji= 2,4 Hz,J2= 8,8 Hz, 1 H), 6,67 (d,J= 9,2 Hz, 1 H), 3,89 (s, 2 H), 2,46 (s, 3 H).

Procedimiento para la preparación de compuesto 7h:

A una solución de compuesto 7g (400,0 mg, 1,41 mmoles) en MeOH (50 ml) se añadió Pd/C (0,5 g) y se sometió a agitación bajo un balón de H<2>a temperatura ambiente durante 2 horas. Tras completarla, la mezcla se filtró y se concentró, proporcionando el compuesto 7h (340 mg, rendimiento: 69 %) en forma de un sólido rojo.

RMN<1>H (400 MHz, DMSO-de)58,09 (s, 1H), 7,46 (d,J= 8,8 Hz, 1H), 6,89-6,85 (m, 2H), 6,65 (d,J= 8,4 Hz, 1H), 6,49 (d,J= 2,4 Hz, 1H), 6,42 (dd,Ji= 2,4 Hz,J2= 8,4 Hz, 1H), 4,88 (s, 2H), 3,79 (s, 3H), 1,99 (s, 3H).

Procedimiento para la preparación de compuesto 7i:

Una solución de compuesto 7h (340,0 mg, 1,344 mmoles) y compuesto 1g (244,0 mg, 1,344 mmoles) en CH<3>CN (40 ml) se sometió a agitación a 80 °C durante 20 horas. Tras completarla, la mezcla se concentró, proporcionando el compuesto 7i (530,0 mg, rendimiento: 98,0 %) en forma de un sólido amarillo. CL-EM: Rt=1,351 min en cromatografía 10-80AB_4 min (Welch Xtimate C18, 2,1*30 mm, 3 pm), EM (IEP) m/z=400,1 [M+H]+. RMN<1>H (400 MHz, Metanol-d4) 58,49 (s, 1H), 8,10 (s, 1 H), 7,85-7,79 (m, 1H), 7,61 (d,J=8,4 Hz, 2H), 7,55-7,48 (m, 2H), 7,35 (dd,Ji= 8,0 Hz,J2= 12,8 Hz, 1H), 7,15 (d,J= 2,0 Hz, 1 H), 7,08 (dd,Ji= 2,4 Hz,J2= 8,8 Hz, 1H), 6,88 (d,J= 8,8 Hz, 1 H), 3,90 (s, 3H), 2,30 (s, 3H).

Procedimiento para la preparación de compuesto 7:

A una solución de compuesto 7i (430,0 mg, 1,08 mmoles), compuesto 1i (325,0 mg, 2,16 mmoles) y t-BuOK (362,0 mg, 3,24 mmoles) en DMF(5 ml) y THF (5 ml) se sometió a agitación a 100 °C durante 20 horas. La mezcla se filtró y se concentró, y el producto en bruto se purificó mediante HPLC (columna: Phenomenex Gemini C18200*25 mm*10 pm, gradiente: 10-20 % de B (A=agua/TFA al 0,05 %, B=acetonitrilo) seguido de separación mediante CCF, proporcionando el enantiómero compuesto 7 (140 mg, rendimiento: 24 %) en forma de un sólido blanco.

Compuesto 7: CL-EM: Rt=1,166 min en cromatografía 10-80AB_4 min (Welch Xtimate C18, 2,1*30 mm, 3 pm), EM (IEP) m/z=531,1 [M+H]+. RMN<1>H (400 MHz, Metanol-d<4>) 59,37 (s, 1H), 8,83 (s, 1 H), 8,10 (t,J=8,4 Hz, 1 H), 7,95 (d,J= 9,2 Hz, 1 H), 7,77-7,73 (m, 2 H), 7,56 (d,J= 8,4 Hz, 1 H), 7,40 (dd,Ji= 2,0 Hz,J2= 8,8 Hz, 1 H), 7,30 (d,J= 2,0 Hz, 1 H), 7,10 (d,J=8,8 Hz, 1 H), 5,81-5,73 (m, 1 H), 4,32-4,27 (m, 1 H), 4,17 (s, 3H), 4,06-3,95 (m, 1 H), 3,81 (d,J= 12,8 Hz, 1 H), 3,69-3,62 (m, 1H), 3,10 (s, 3 H), 2,92-2,88 (m, 1 H), 2,51-2,47 (m, 1 H), 2,32 (s, 3 H).

Ejemplo 8

5-((3,3-difluoro-1-metilpiperidín-4-il)oxi)-N-(4-(imidazo[1,2-a]piridín-7-iloxi)-3-metilfenil)-7-metoxiquinazolín-4-amina

Procedimiento para la preparación de compuesto 8c:

Una solución de compuesto 8a (12,68 g, 1,0 eq.), compuesto 8b (9,0 g, 1,0 eq.) y CS<2>CO<3>(53,26 g, 2,0 eq.) en DMF (135 ml) se sometió a agitación a 80 °C durante 16 horas. Tras completarla, la mezcla se vertió en agua, se extrajo con acetato de etilo (150 mlx3), se lavó con solución hipersalina (150 mlx3), después se secó sobre Na<2>SO<4>y se filtró, se concentró y el producto en bruto se purificó mediante cromatografía de columna (PE:EA=1:1 (v/v)) sobre gel de sílice, proporcionando el compuesto 8c (10 g, rendimiento: 49 %) en forma de un sólido amarillo. RMN 1H (400 MHz, DMSO-de) 58,28 (d,J= 2,4 Hz, 1H), 8,13 (dd,Ji= 8,8 Hz,J2= 2,4 Hz, 1H), 7,87 (d,J= 6,0 Hz, 1H), 7,21 (d,J=8,8 Hz, 1H), 6,19 (dd,Ji= 6,0 Hz,J2= 2,0 Hz, 1H), 6,04 (s, 2H), 5,89 (d,J= 2,4 Hz, 1H), 2,27 (s, 3H).

Procedimiento para la preparación de compuesto 8d:

Una solución de compuesto 8c (10,0 g, 1,0 eq.) en 2-cloroacetaldehído (137,9 g, 43,1 eq.) se sometió a agitación a 80 °C durante 16 horas. La mezcla se desactivó con solución acuosa sat. de NaOH (50 ml), se concentró y se purificó mediante cromatografía de columna (CH<2>Ch/CH<3>OH=<10 :1>(v/v)), proporcionando el compuesto 8d en forma de un sólido marrón (9,0 g, rendimiento de 91,9 %). CL-EM: Rt=0,640 min en cromatografía 5-95AB_4min (Xtimate C18, 2,1*30 mm, 3 pm), EM (IEP) m/z=269,9 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, CDCh) 58,21 (d,J= 2,4 Hz, 1H), 8,17 (d,J=7,6 Hz, 1H), 8,09 (dd,Ji= 8,4 Hz,J2= 2,4 Hz, 1H), 7,62 (s, 1H), 7,57 (s, 1H), 7,10 (s, 1H), 7,04 (d,J =8,8 Hz, 1H), 6,75 (dd,Ji= 7,6 Hz,J2= 2,4 Hz, 1H), 2,37 (s, 3H).

Procedimiento para la preparación de compuesto 8e:

A una solución de compuesto 8d (9,0 g, 1,0 eq.) y NH<4>Cl (17,88 g, 10,0 eq.) en MeOH/H2O=3:1 (v/v) (100 ml) se añadió Fe (9,33 g, 5,0 eq.); la mezcla se sometió a agitación a 60 °C durante 6 horas. La suspensión se filtró a través de una almohadilla de Celite; el filtrado se concentró bajo presión reducida, proporcionando el producto en bruto 8e, que se utilizó en la etapa siguiente sin purificación adicional.

Procedimiento para la preparación de compuesto 8f:

Una mezcla de compuesto 6d (203,4 mg, 0,919 mmoles) y compuesto 8e (200 mg, 0,836 mmoles) en AcOH (5 ml) se sometió a agitación a 40-60 °C durante 3 días. Se eliminó el AcOH bajo vacío y el residuo se basificó a pH 8-9 con Na<2>CO<3>acuoso y se filtró. Se secó el filtrado, proporcionando el compuesto 8f (250 mg, en bruto) en forma de un aceite rojo que se utilizó directamente en la etapa siguiente sin purificación adicional. CL-EM: Rt=1,901 min en cromatografía 0-60AB_4 min (Xtimate C18, 2,1*30 mm), EM (IEP) m/z=416,0 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, Metanol-d4) 58,77 (d,J= 7,6 Hz, 1H), 8,68 (s, 1H), 8,09 (s, 1H), 7,88 (d,J=2,0 Hz, 1H), 7,69 (s, 1H), 7,63 (d,J= 2,4 Hz, 1H), 7,36-7,28 (m, 3H), 7,08 (s, 1H), 7,04 (s, 1H), 4,06 (s, 3H), 2,29 (s, 3H).

Procedimiento para la preparación de compuesto 8:

Una mezcla de compuesto 8f (250 mg, 0,6 mmoles), compuesto 1i (136,4 mg, 0,9 mmoles) y t-BuOK (134,4 mg, 1,2 mmoles) en THF (5 ml) y DMF (2 ml) se sometió a agitación a 80-100 °C durante la noche. Se concentró la mezcla y el producto en bruto se purificó mediante HPLC preparativa de fase inversa (columna: Sunfire C830*100mm*5 pm, gradiente: 0-20 % de B (A=agua/HCl al 0,05 %, B=acetonitrilo), caudal: 30 ml/min) seguido de separación mediante CCF proporcionó el compuesto 8 (18,2 mg, rendimiento: 5,6 % en dos etapas) en forma de un sólido amarillo.

Compuesto 8: CL-EM: Rt=1,81 min en cromatografía 0-60AB_4 min (Xtimate C18, 2,1*30 mm), EM (IEP) m/z=547,1 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, Metanol-d4) 58,79 (d,J= 7,2 Hz, 1H), 8,77 (s, 1H), 8,10 (d,J=2,0 Hz, 1H), 7,89-7,79 (m, 3H), 7,35-7,31 (m, 3H), 7,02 (d,J = 2,4 Hz,1H), 6,98 (s, 1H), 5,73 (brs, 1H), 4,29-4,26 (m, 1H), 4,08 (s, 3H), 4,01-3,89 (m, 1H), 3,79 (d,J= 12,8 Hz, 1H), 3,63-3,57 (m, 1H), 3,09 (s, 3H), 2,87 (s, 1H), 2,49-2,46 (m, 1H), 2,29 (s, 3H).

Ejemplo 9

5-((3,3-difluoro-1-metilpiperidín-4-il)oxi)-N-(3-metil-4-(pirazolo[1,5-a]piridín-6-iloxi)fenil)quinazolín-4-amina

Procedimiento para la preparación de compuesto 9b:

Una mezcla de 2-fluoro-1-metil-5-nitrobenceno (0,301 g, 1,0 eq.), Cs2CO3(1,26 g, 2,0 eq.) y compuesto 9a (0,26 g, 1.0 eq.) en DMF (10 ml) se sometió a agitación a 80 °C durante 2 horas. Tras completarla, se añadió agua (50 ml) a la mezcla y la mezcla se extrajo con EtOAc (50 mlx3). Se agrupó la fase orgánica y se lavó con solución hipersalina, se secó sobre Na<2>SO<4>, se filtró y se concentró, proporcionando el compuesto en bruto 9b, que se purificó mediante cromatografía de columna en gel de sílice (éter de petróleo/acetato de etilo=5:1), proporcionando un sólido amarillo. (0,45 g, rendimiento: 86 %). CL-EM: Rt=0,866 min en cromatografía 5-95AB_1,5 min (XMK RP-18e 25-2 mm), EM (IEP) m/z=269,9 [M+H]+. RMN 1H: (400 MHz, CDCh) 58,37 (dd,Ji= 1,2 Hz,J2= 2,4 Hz, 1H), 8,17 (dd,Ji= 0,8 Hz,J2= 2,8 Hz, 1H), 8,02-7,99 (m, 1H), 7,98 (d,J= 2,4 Hz, 1H), 7,61 (dd,Ji= 4,8 Hz,J2= 9,6 Hz, 1H), 6,96 (dd,Ji= 2.0 Hz,J2= 9,6 Hz, 1H), 6,82 (d,J=9,2 Hz, 1H), 6,61 (dd,Ji= 0,8 Hz,J2= 2,4 Hz, 1H), 2,46 (s, 3H).

Procedimiento para la preparación de compuesto 9c:

A una solución de compuesto 9b (0,45 g, 1,0 eq.) y polvos de Zn (0,874 g, 8,0 eq.) en MeOH (20 ml) se añadió NH<4>Cl (0,715 g, 8,0 eq.) en partes durante 5 min. La mezcla se sometió a agitación a 30 °C durante 5 horas. Tras completarla, la mezcla se filtró y el filtrado se concentró, proporcionando producto en bruto, que se purificó mediante cromatografía flash, proporcionando un sólido espumoso (0,36 g, rendimiento e 90 %). CL-EM: Rt=0,656 min en cromatografía 5-95AB_1,5 min (MK RP-18e 25-2 mm), EM (IEP) m/z=239,9 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, CDCla) 57,93 (t,J= 1,2 Hz, 1H), 7,84 (d,J= 2,4 Hz, 1H), 7,46 (d,J=9,6 Hz, 1H), 7,02 (dd,Ji= 2,4 Hz,J2 =9,6 Hz, 1H), 6,80 (d,J= 8,8 Hz, 1H), 6,59 (d,J= 2,4 Hz, 1H), 6,52 (dd,Ji= 2,8 Hz,J2= 8,8 Hz, 1H), 6,47 (d,J=2,0 Hz, 1H).

Procedimiento para la preparación de compuesto 9d:

Una mezcla de compuesto 9c (0,2 g, 1,0 eq.) en y compuesto 1g (0,4152 g, 1,0 eq.) en MeCN (10 ml) se sometió a agitación bajo reflujo durante 2 horas. Tras completarla, la mezcla se concentró, proporcionando el compuesto 9d (0,32 g, rendimiento: 99 %) en forma de un sólido amarillo. CL-EM: Rt=1,874 min en cromatografía 10-80AB_4 min (Xtimate C18, 2,1*30 mm), EM (IEP) m/z=385,9 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, CDCh) 58,71 (s, 1H), 8,44 (d,J=19,6 Hz, 1H), 8,14 (t,J=1,2 Hz, 1H), 7,90 (d,J=2,4 Hz, 1H), 7,79-7,71 (m, 2H), 7,63 (d,J=2,4 Hz, 1H), 7,56-7,51 (m, 1H), 7,27-7,22 (m, 1H), 7,04 (dd,Ji= 9,6 Hz,J2= 2,0 Hz, 1H), 7,67 (d,J=8,8 Hz, 2H), 6,53 (d, J= 1,6 Hz, 1H), 2,36 (s, 3H).

Procedimiento para la preparación de compuesto 9e:

A una solución de compuesto 9d (270 mg, 1,0 eq.) y B (116 mg, 1,10 eq.) en THF/DMF (20 ml, v/v=1:1) se añadió t-BuOK (326 mg, 4,1 eq.). La mezcla se sometió a agitación a 100 °C durante 12 horas. Tras completarla, la mezcla se concentró, proporcionando el producto en bruto y se purificó previamente mediante cromatografía de columna en gel de sílice (diclorometano:MeOH=20:1); a continuación, el producto en bruto se purificó mediante HPLC preparativa de fase inversa, proporcionando 70 mg de compuesto 9e en forma de sólido pálido (100 mg, rendimiento: 27,6 %). CL-EM: Rt=1,614 min en cromatografía 10-80AB_4 min (Xtimate C18, 2,1*30 mm SN:3U411201583), EM (IEP) m/z=517,3 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, CDCls) 510,01 (s, 1H), 8,65 (s, 1H), 8,07 (s, 1H), 8,13 (t, J= 1,2 Hz, 1H), 7,89 (d, J= 2,4 Hz, 1H), 7,71 (d, J= 2,4 Hz, 1H), 7,69-7,60 (m, 3H), 7,51 (d,J= 9,2 Hz, 1H), 7,04 (dd,Ji= 2,4 Hz,J2= 9,6 Hz, 1H), 6,94 (d,J = 8,8Hz, 1H), 6,52 (d,J= 2,0Hz, 1H), 4,74-4,645 (m, 1H), 3,27-3,20 (m, 1H), 2,60-2,50 (m, 1H), 2,43 (s, 3H), 2,40-2,33 (m, 2H), 2,29 (s, 3H), 2,21-2,13 (m, 1H).

Procedimiento para la preparación de compuesto 9:

Se separó el compuesto 9e (85 mg) mediante CCF, proporcionando el compuesto 9 (39 mg) y el compuesto 9' (41 mg).

Compuesto 9 (enantiómero-1): CL-EM: Rt=1,583 min en cromatografía 10-80AB_4 min (Xtimate C18, 2,1*30 mm, 3 |jm SN: 3U411201579), EM (IEP) m/z=517,1 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, Metanol-d4) 58,49 (s, 1H), 8,12 (t,J=1,2 Hz, 1H), 7,88 (d,J=2,4 Hz, 1H), 7,78-7,67 (m, 4H), 7,42 (d,J=8,0 Hz, 1H), 7,28 (d,J=8,4 Hz, 1H), 7,28 (d,J=8,0 Hz, 1H), 7,14 (dd,Ji= 2,0 Hz,J2 =9,6 Hz, 1H), 7,00 (d,J= 8,8 Hz, 1H), 6,61 (d,J= 2,0 Hz, 1H), 5,15-5,05 (m, 1H), 3,29 3,23 (m, 1H), 2,95 (d,J=12,0 Hz, 1H), 2,68-2,58 (m, 1H), 2,49-2,40 (m, 2H), 2,40 (s, 3H), 2,33 (s, 3H), 2,10-2,02 (m, 1H).

Ejemplo 10

Procedimiento para la preparación de compuesto 10b:

A una mezcla de compuesto 10a (20 g) en un autoclave se añadió NH<3>/EtOH (200 ml). La mezcla se sometió a agitación a 100 °C durante la noche. La mezcla se concentró al vacío y el residuo se disolvió en acetato de etilo (200 ml) y se lavó con agua (100 ml). Se concentró la capa orgánica, proporcionando un sólido gris que se lavó con éter de petróleo (3*100 ml) y se secó, proporcionando el compuesto 10b (19,5 g, rendimiento: 98 %). RMN 1H (400 MHz, CDCla) 56.72 (t,J=1.2 Hz, 1H), 6.67 (dd,Ji= 8.8 Hz,J2=1.2 Hz. 1H), 4.63 (s, 2H).

Procedimiento para la preparación de compuesto 10c:

Una solución de compuesto 10b (10,0 g) y DMF-DMA (11,0 g, 2,0 eq.) en tolueno se sometió a agitación a 120 °C durante 2 h. La mezcla se concentró al vacío, proporcionando el compuesto 10c (15,2 g, en bruto) en forma de sólido gris, que se utilizó para la etapa siguiente directamente. CL-EM: Rt=0,718 min ien cromatografía 5-95AB_1,5 min (Welch Xtimate C18, 2,1*30 mm, 3 jm ), EM (IEP) m/z=271,2 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, CDCla) 57.63 (s, 1H), 6.93 6.91 (m, 2H), 3.11 (d,J= 2.0 Hz, 6H).

Procedimiento para la preparación de compuesto 10d:

Una mezcla de compuesto 10c (15,2 g) y compuesto 1f (11,1 g, 1,0 eq.) en ácido acético (150 ml) se sometió a agiación a 120 °C durante 2 h. El pico de EM fuerte deseado (466,9) se detectó mediante CL-EM. La mezcla se enfrió a 70 °C y después se vertió en agua (100 ml). La mezcla se filtró, se concentró y se purificó mediante cromatografía (DCM: MeoH=20:1 (v/v)), proporcionando el compuesto 10d (8,0 g, 38 %) en forma de un sólido marrón. CL-EM: Rt=0,787 min en cromatografía 5-95AB_1,5 min (Welch Xtimate C18, 2,1*30 mm, 3 pm), EM (IEP) m/z=466,9 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, DMSO-de) 59,28 (d,J= 11,6 Hz, 1H), 8,93 (d,J= 7,6 Hz, 1H), 8,59 (s, 1H), 8,38 (s, 1H), 7,85-7,67 (m, 4H), 7,21 (d,J= 8,4 Hz, 1H), 7,02 (dd,Ji= 7,6 Hz,J2= 2,8 Hz, 1H), 6,78 (d,J=2,8 Hz, 1H), 2,18 (s, 3H).

Procedimiento para la preparación de compuesto 10e:

Una mezcla de compuesto 10d (4,6 g), compuesto 1i (1,5 g, 1,0 eq.) y t-BuOK (2,2 g, 2,0 eq.) en THF (50 ml) y DMF (20 ml) se sometió a agitación a 70 °C durante la noche. La mezcla se vertió en agua (50 ml) y después de filtró. Se secó el sólido, proporcionando el compuesto 10e (4,74 g, rendimiento: 80 %) en forma de un sólido gris. CL-EM: Rt=0,737 min ien cromatografía 5-95AB_1,5 min (Welch Xtimate C18, 2,1*30 mm, 3 pm), EM (IEP) m/z=597,9 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, DMSO-de) 59,95 (s, 1H), 8,92 (d,J=7,6 Hz, 1H), 8,59 (s, 1H), 8,37 (s, 1H), 7,83 (d,J=2,4 Hz, 1H), 7,73 (dd,Ji= 8,8 Hz,J2= 2,4 Hz, 1H), 7,64 (s, 2H), 7,25 (d,J= 8,8 Hz, 1H), 7,02 (dd,Ji= 7,6 Hz,J2=2,4 Hz, 1H), 6,82 (d,J=2,4 Hz, 1H), 5,43-5,35 (m, 1H), 3,27-3,23 (m, 2H), 2,86-2,82 (m, 1H), 2,38-2,32 (m, 2H), 2,29 (s, 3H), 2,19 (s, 3H), 1,97-1,89 (m, 1H).

Procedimiento para la preparación de compuesto 10f:

Una mezcla de compuesto 10e (200 mg), Pd(OAc)<2>(8 mg, 0,1 eq.), dppf (18 mg, 0,1 eq.) y Et<3>N (67 mg, 2,0 eq.) en metanol (10 ml) se sometió a agitación a 70 °C bajo atmósfera de monóxido de carbono (45 psi) durante la noche. A continuación, se filtró la mezcla y el filtrado se concentró, proporcionando el compuesto 10f (223 mg, en bruto) en forma de un aceite marrón. CL-EM: Rt=0,730 min ien cromatografía 5-95AB_1,5 min (Welch Xtimate C18, 2,1*30 mm, 3 pm), EM (IEP) m/z=576,1 [M+H]+.

Procedimiento para la preparación de compuesto 10g:

Una solución de compuesto 10f (223 mg) y L O H H<2>O (70 mg, 5,0 eq.) en THF/H<2>O (5 ml) se sometió a agitación a temperatura ambiente durante la noche. Se concentró la mezcla y el residuo se acidificó con una solución de HCl 1 N. Se recogió el precipitado y se secó, proporcionando el compuesto 10g (140 mg, en bruto) en forma de un sólido gris. CL-EM: Rt=0,643 min ien cromatografía 5-95AB_1,5 min (Welch Xtimate C18, 2,1*30 mm, 3 pm), EM (IEP) m/z=562,1 [M+H]+.

Procedimiento para la preparación de compuesto 10:

Una solución de compuesto 10g (70 mg), DPPA (42 mg, 1,2 eq.) y t<3>N (25 mg, 2,0 eq.) en t-BuOH (3 ml) se sometió a agitación a 80 °C durante la noche. La mezcla se concentró al vacío y el residuo se trató con HCl/dioxano (4 M, 1 ml). La reacción se sometió a agitación a temperatura ambiente durante 10 min. Se concentró la mezcla y el residuo se purificó mediante pre-HPLC (columna: Sunfire C830*100mm*5 pm, gradiente: 15-25% de B (A=agua/HCl al 0,05 %, B=acetonitrilo), caudal: 30 ml/min) seguido de separación mediante CCF, proporcionando el enantiómero compuesto 10 (7,9 mg, rendimiento: 10 %). Cl-EM: Rt=1,427 min en cromatografía 10-80AB_4min (Welch Xtimate C18, 2,1*30 mm, 3 pm), EM (IEP) m/z=533,0 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, Metanol-d4) 59,06 (d,J= 7,6 Hz, 1H), 9,00 (s, 1H), 8,51 (s, 1H), 7,79-7,74 (m, 2H), 7,42 (d,J= 6,8 Hz, 1H), 7,30 (d,J= 8,8 Hz, 1H), 6,97 (s, 1H), 6,49 (d,J= 1,2 Hz, 1H), 5,65 5,58 (m, 1H), 4,27 (m, 2H), 4,06-3,94 (m,1H), 3,80-3,65 (m, 2H), 3,09 (s, 3H), 2,88-2,86 (m, 2H), 2,44-2,41 (m, 2H), 2,27 (s, 3H).

Ejemplo 11

5-(((3S,4R)-3-fluoro-1-metilpiperidín-4-il)oxi)-N-(4-(imidazo[1,2-a]piridín-7-iloxi)-3-metilfenil)quinazolín-4-amina

Procedimiento para la preparación de compuesto 11b:

Se añadió DMF-DMA (3,93 ml, 29,38 mmoles, 2,0 eq.) a una solución de compuesto 11a (2 g, 14,69 mmoles) en tolueno (20 ml). La suspensión resultante se sometió a agitación a 120 °C durante 1,5 horas. El análisis de CL-EM mostró que se había completado la reacción. La solución se concentró, proporcionando compuesto 11b (3,0 g, en bruto, pureza de 93 %) en forma de un sólido amarillo. CL-EM: Rt=0,135 min en cromatografía 5-95AB_220 y 254, EM (IEP) m/z=191,9 [M+H]+.

Procedimiento para la preparación de compuesto 11c:

A una solución de compuesto 11b (1,5 g, pureza de 93 %, 7,30 mimóles, 1,0 eq.) en ácido acético (30 ml) se añadió compuesto 8e (2,62 g, 10,94 mmoles, 1,5 eq.), y la mezcla de reacción se calentó a 120 °C durante 2 horas. La CL-EM mostró que se había completado la reacción. Se eliminó el ácido acético al vacío y el producto en bruto se disolvió en acetonitrilo (20 ml) y se diluyó con agua (50 ml). La solución se basificó con solución de carbonato sódico a pH=8. Se filtró el precipitado y la torta de filtración se lavó con acetato de etilo, se secó sobre sulfato sódico y se concentró, proporcionando el compuesto 11c (1,5 g, en bruto). CL-EM: Rt=0,609min en cromatografía 5-95AB_1,5 min, EM (IEP) m/z=386,1 [M+H]+. RMN 1H(400 MHz, DMSO-de) 52,20 (3H, s), 6,55 (1H, d,J=2,4 Hz), 6,82 (1H, dd,Ji= 7,2 Hz,J2=2,4 Hz), 7,15 (1H, d,J=8,4 Hz), 7,40-7,48 (2H, m), 7,61-7,74 (3H, m), 7,81-7,89 (2H, m), 8,56 (1H, d, J = 7,6 Hz), 8,58 (1H, s), 9,20 (1H, br.s)

Procedimiento para la preparación de compuesto 11 isómero cis:

A una solución de compuesto 11c (300 mg, 1,0 eq.) y compuesto cis-11d (207 mg, 2,0 eq.) en THF/DMF (20 ml, v/v 1:1) se añadió t-BuOK (306 mg, 3,5 eq.). La mezcla se sometió a agitación a 100 °C durante 72 horas. Tras completarla, la reacción se concentró y el residuo se purificó mediante cromatografía de columna en gel de sílice con DCM/MeOH (10:1), proporcionando un producto en bruto que se purificó adicionalmente mediante HPLC prep. seguido de separación mediante CCF para obtener isómero cis enantioméricamente puro de compuesto 11 en forma de un sólido blanco (35 mg, rendimiento: 9 %). CL-EM: Rt=1,560 min en 0-60AB_4 min, cromatografía (Xtimate C18, 2,1*30 mm, 3 |jm SN:3U411201579), EM (IEP) m/z=499,0 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, D<2>O) 58,65 (s, 1H), 8,63 (d,J=7,6 Hz, 1H), 8,05 (t,J=8,4 Hz, 1H), 7,93 (d,J=2,0 Hz, 1H), 7,73 (d,J=2,4 Hz, 1H), 7,70 (d, J=2,4 Hz, 1H), 7,63-7,59 (m, 1H), 7,52 (d,J=8,4 Hz, 1H), 7,49 (d,J=8,4 Hz, 1H), 7,34 (d,J= 8,8 Hz, 1H), 7,30 (dd,J= 7,6 Hz, 2,4 Hz, 1H), 7,05 (d,J=2,8 Hz, 1H), 5,65-5,53 (m, 1H), 5,44-5,30 (m, 1H), 4,11-4,04 (m, 1H), 3,78-3,74 (m, 1H), 3,71-7,57 (m, 1H), 3,45-3,38 (m, 1H), 3,01 (s, 3H), 2,67-2,64 (m, 1H), 2,49-2,37 (m, 1H), 2,24 (s, 3H).

Ejemplo 12 (S)-N-(4-([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridín-7-iloxi)-3-metilfenil)-5-((1-etil-3,3-difluoropiperidín-4-il)oxi)quinazolín-4-amina y (R)-N-(4-([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridín-7-iloxi)-3-metilfenil)-5-((1-etil-3,3-difluoropiperidín-4-il)oxi)quinazolín-4-amina

Procedimiento para la preparación de compuesto 12a:

A una solución de compuesto 11i (0,2 g, 1,46 mmoles) en MeOH (8 ml) se añadió cianoborohidruro sódico (0,092 g, 1,46 mmoles) y acetaldehído (0,099 ml, 1,75 mmoles). La mezcla resultante se sometió a agitación a 12-23 °C durante 16 horas. A continuación, la reacción se vertió en agua (15 ml) y se extrajo con cloroformo/isopropanol (v/v=3/1, 10 mlx3). Las capas orgánicas agrupadas se secaron sobre Na<2>SO<4>, se filtraron y se concentraron bajo presión reducida, proporcionando el compuesto en bruto 12a (0,22 g) en forma de un aceite amarillo. El producto se utilizó en la etapa siguiente directamente sin purificación adicional. r Mn 1H (400 MHz, CDCh)51.09 (3H, t,J =7.2 Hz), 1.75-2.04 (4H, m), 2.75-2.85 (1H, m), 2.45-2.05 (2H, m), 2.53-2.67 (2.5H, m), 2.75-2.92 (2H, m), 3.69-3.85 (2H, m), 4.02-4.05 (1H, m).

Procedimiento para la preparación de compuesto 12b:

A una solución de compuesto 1h (300 mg, 0,776 mmoles) en DMF (10 ml) y THF (4 ml) se añadió terc-butóxido potásico (305 mg, 2,72 mmoles) y compuesto 12a (154 mg, 0,931 mmoles). La mezcla resultante se sometió a agitación a 100 °C durante 16 horas. A continuación, la reacción se vertió en agua (30 ml) y se extrajo con acetato de etilo (20 ml x3). Las capas orgánicas agrupadas se lavaron con solución hipersalina (80 ml), se secaron sobre sulfato sódico y se concentraron, proporcionando un residuo que se purificó mediante HPLC prep. (columna: YMC-Actus Triart C18 150*305 |jm, gradiente: 5-35 % de B (A=agua/HCl al 0,05 %, B=acetonitrilo), caudal: 25 ml/min) y se liofilizaron, proporcionando el compuesto 12b (110 mg, en bruto) en forma de un sólido amarillo. CL-EM: Rt=1,972 min en cromatografía de 4,0 min, EM (IEP) m/z=532,3 [M+H]+.

Procedimiento para la preparación de compuesto 12/ 12': Enantiómero-1/-2

Se separó el compuesto 12b (110 mg) mediante HPLC quiral preparativa en una columna AD (250 mm*30 mm, 5 jm); fase móvil: A: CO<2>, B: etanol (DEA al 0,05 %), Condición: Base-EtOH, inicio: B 40 % y final: B 40 %; caudal (ml/min)=50. Las fracciones que contenían el compuesto deseado se evaporaron a sequedad, proporcionando el enantioisómero-1 y el enantioisómero-2; después se purificaron nuevamente mediante HPLC prep. (DuraShell 150*25 mm*5 jm , 35 %-65 % de B (A=agua/NH<4>Ac 10 mM, B=MeCN). La mayor parte del MeCN se eliminó bajo presión reducida; el solvente remanente se eliminó mediante liofilización, proporcionando el compuesto 12' (24,6 mg, rendimiento: 5,96 %) en forma de un sólido blanco y el compuesto 12 (27,6 mg, rendimiento: 6,69 %) en forma de sólido blanco. Compuesto 12' (enantiómero-2): CL-EM: Rt=1,903 min en cromatografía de 4,0 min, EM (IEP) m/z=532,3 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, Metanol-d4) 51,14 (3H, t,J= 7,2 Hz), 2,07-2,09 (1H, m), 2,25 (3H, s), 2,44-2,65 (5H, m), 3,04 (1H, d,J= 12,4 Hz), 3,34-3,39 (1H, m), 5,07-5,16 (1H, m), 6,81 (1H, d,J= 2,4 Hz), 7,06 (1H, dd,J= 7,6, 2,4 Hz), 7,18 (1H, d,J= 8,8 Hz), 7,31 (1H, d,J= 8,0 Hz), 7,45 (1H, d,J= 8,0 Hz), 7,76-7,88 (3H, m), 8,28 (1H, s), 8,54 (1H, s),8,73 (1H, d,J=8,0 Hz).

Compuesto 12 (enantiómero-1): CL-EM: Rt=1,905 min en cromatografía de 4,0 min, EM (IEP) m/z=532,2 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, Metanol-d4) 51,14 (3H, t,J= 7,2 Hz), 2,04-2,07 (1H, m), 2,25 (3H, s), 2,40-2,65 (5H, m), 3,04 (1H, d,J=12,4 Hz), 3,34-3,39 (1H, m), 5,07-5,16 (1H, m), 6,81 (1H, d,J= 2,4 Hz), 7,06 (1H, dd,J= 10,0, 2,4 Hz), 7,18 (1H, d,J= 8,8 Hz), 7,31 (1H, d,J=8,0 Hz), 7,45 (1H, d,J=7,6 Hz), 7,76-7,88 (3H, m), 8,28 (1H, s), 8,54 (1H, s),8,73 (1H, d,J=7,6 Hz).

Ejemplo 13

W-(4-(imidazo[1,2-a]piridín-7-iloxi)-3-metilfenil)-5-(quinuclidín-4-iloxi)quinazolín-4-amina

Procedimiento para la preparación de compuesto 13c:

Se añadió NaH (87 mg, al 60 % en peso, 2,17 mmoles) en partes a compuesto 13b (230 mg, 1,81 mmoles) y compuesto 13a (300 mg, 1,81 mmoles) en<t>H<f>(5 ml) a 0 °C a lo largo de un periodo de 5 minutos bajo nitrógeno. La mezcla resultante se sometió a agitación a 17-27 °C durante 3 horas. La mezcla de reacción seguidamente se vertió en NH<4>Cl saturado (75 ml), se extrajo con EtOAc (50 ml * 2), se secaron las capas orgánicas sobre Na<2>SO<4>, se filtraron y se evaporaron, proporcionando el producto en bruto, que se purificó mediante cromatografía flash de sílice (PE: EA= 3:1 a metanol al 100 %). Se evaporaron las fracciones puras a sequedad, proporcionando el compuesto 13b (320 mg, en bruto) en forma de un sólido amarillo. CL-EM: Rt=0,579 min en cromatografía de 1,5 min, EM (IEP) m/z=274,0 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, CDCla) 51,95-2,01 (6H, m), 3,08-3,12 (6H, m), 7,49 (1H, d,J= 8,4 Hz), 7,67 (1H, t,J= 8,4 Hz), 7,99 (1H, d,J= 8,4 Hz).

Procedimiento para la preparación de compuesto 13d:

El compuesto 13c (320 mg, 1,17 mmoles) y Pd-C (120 mg, al 10 % en peso, 0,11 mmoles) en metanol (30 ml) se sometieron a agitación bajo un balón de atmósfera de hidrógeno a 17-24 °C durante 1 hora. A continuación, se separó la mezcla de reacción mediante filtración y se evaporó a sequedad, proporcionando el compuesto 13d (280 mg, rendimiento: 98 %) en forma de aceite amarillo pálido que se solidificó al dejar en reposo. CL-EM: Rt=0,279 min en cromatografía de 1,5 min, EM (IEP) m/z=244,2 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, CDCh) 51,90-1,94 (6H, m), 3,02-3,06 (6H, m), 4,42 (2H, br.s.), 6,39 (1H, d,J= 8,0 Hz), 6,43 (1H, d,J= 8,4 Hz), 7,18 (1H, t,J= 8,0 Hz).

Procedimiento para la preparación de compuesto 13e:

Se añadió 1,1-dimetoxi-N,N-dimetilmetanamina (0,339 ml, 2,53 mmoles) al compuesto 13d (280 mg, 1,15 mmoles) en tolueno (10 ml) a 20 °C. La mezcla resultante se sometió a agitación a 110 °C durante 90 minutos. La mezcla de reacción se concentró, proporcionando un producto en bruto que se utilizó en la etapa siguiente directamente sin purificación adicional. c L-EM: Rt=0,128 min en cromatografía de 1,5 min, EM (IEP) m/z=299,1 [M+H]+.

Procedimiento para la preparación de compuesto 13:

Se añadió el compuesto 8e (164 mg, 0,68 mmoles) al compuesto 13e (170 mg, 0,57 mmoles) en AcOH (5 ml) a 20 °C. La mezcla resultante se sometió a agitación a 120 °C durante 90 minutos. A continuación, se concentró la mezcla de reacción, proporcionando el producto en bruto, que se purificó mediante HPLC preparativa (columna: Waters Xbridge Prep OBD c 18150*305 |jm, 25-55%B (A=agua/amoníaco al 0,05 %, B=acetonitrilo); caudal: 25 ml/min). Se secaron las fracciones que contenían el compuesto deseado mediante liofilización, proporcionando el compuesto 13 (95,3 mg, rendimiento: 33,9 %) en forma de un sólido blanco. CL-EM: R=0,578 min en cromatografía de 1,5 min, EM (IEP) m/z=493,2 [M+H]+. CL-EM: R=2,740 min en cromatografía de 4,0 min, EM (IEP) m/z=493,2 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, CDCla) 52,01-2,05 (6H, m), 2,26 (3H, s), 3,07-3,11 (6H, m), 6,72-6,76 (2H, m), 7,08 (1H, d,J= 8,4 Hz), 7,16 (1H, d,J= 7,2 Hz), 7,49 (1H, d,J= 10,4 Hz), 7,58-7,65 (3H, m), 7,80 (1H, d,J= 2,0 Hz), 8,05 (1H, d,J= 7,2 Hz), 8,66 (1H, s), 10,22 (1H, s).

Ejemplo 14 (S)-N-(4-([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridín-7-iloxi)-2-fluoro-5-metilfenil)-5-((3,3-difluor o-1-metilpiperidín-4-il)oxi)-7-metoxiquinazolín-4-amina y (R)-N-(4-([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridín-7-iloxi)-2-fluoro-5-metilfenil)-5-((3,3-difluoro-1-

Procedimiento para la preparación de compuesto 14b:

A una solución de alcohol bencílico (10 g, 76 mmoles) en dioxano (150 ml) se añadió NaH (3,3 g, 1,1 eq.) y la solución se sometió a agitación a 60 °C durante 2,0 h. A continuación, se añadió el compuesto 14a (8,2 g, 76 mmoles) a la mezcla de reacción y se sometió a agitación bajo reflujo durante 3,0 horas. Tras completarla, seguidamente se desactivó la solución de reacción con NH<4>Cl y se extrajo con EtOAc. Se concentraron las capas orgánicas agrupadas y el residuo se recristalizó mediante PE/EtOAc=10/1 (20 ml), proporcionando el producto (14 g, rendimiento; 84,1 %) en forma de sólido blanco. RMN 1H (400 MHz, CDCh) 58,20 (d,J =6,0 Hz, 1H), 7,44-7,37 (m, 5H), 6,92 (d,J =2,0 Hz, 1H), 6,82 (dd,J= 5,6 Hz, 2,4 Hz, 1H), 5,11 (s, 2H).

Procedimiento para la preparación de compuesto 14c:

A una mezcla de compuesto 14b (12 g, 5,01 mmoles), Pd<2>(dba<)3>(550 mg, 0,5 mmoles) y Xphos (525 mg, 1,1 mmoles) en THF (120 ml) se añadió LiHMDS (66,0 ml,<6 6>mmoles). Tras calentar a 65 °C durante 60 min, la mezcla se enfrió hasta la temperatura ambiente. Tras completarlo, la reacción se desactivó con HCl acuoso (2,0 ml, 1,0 mol/l) y se extrajo con acetato de etilo. La solución líquida se ajustó a pH<> 8>con NaHCO<3>acuoso y se extrajo con EtOAc (200 ml x<2>). La capa orgánica agrupada se concentró, proporcionando el compuesto 14c (10,5 g, rendimiento:<88>%) en forma de un sólido blanco. RMN 1H (400 MHz, CDCh) 57,91 (d,J= 6,0 Hz, 1H), 7,41-7,33 (m, 5H), 6,34 (dd,J=6,0 Hz, 2,0 Hz, 1H), 6,05 (d,J=2,4 Hz, 1H), 5,05 (s, 2H), 4,38 (s, 2H).

Procedimiento para la preparación de compuesto 14d:

A una mezcla de compuesto 14c (10,5 g, 52,5 mmoles) en t-BuOH (50 ml) se añadió Boc<2>O (12,6 g, 1,1 eq.); a continuación, la solución se sometió a agitación a 50 °C durante 2,0 h. Tras completarla, se añadió EtOH (300 ml) a la solución de reacción. La mezcla se enfrió hasta la temperatura ambiente, se filtró y se concentró, proporcionando el producto (16 g, rendimiento: 95,2 %). CL-EM Rt=0,946 min en cromatografía 10-80A<b>_2,0 min (Welch Xtimate C18 2,1*30 mm), EM (IEP) m/z=300,9 [M+H]+.

Procedimiento para la preparación de compuesto 14e:

A una solución de 14d (15 g, 50 mmoles) en MeOH (300 ml) se añadió Pd/C (3,0 g). La solución se sometió a agitación a temperatura ambiente durante 3,0 h. A continuación, se filtró la solución de reacción y el filtrado se concentró, proporcionando el compuesto 14e (8,5 g, rendimiento: 80,9 %) en forma de un sólido blanco sin purificación adicional.

Procedimiento para la preparación de compuesto 14f:

A una solución de compuesto 14e (5,0 g, 28,9 mmoles) y 1,5-difluoro-2-metil-4-nitrobenceno (6,06 g, 28,9 mmoles) en DMF (100 ml) se añadió K<2>CO<3>(5,9 g, 43,4 mmoles) y la solución se sometió a agitación a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se concentró y el residuo se purificó mediante columna de gel de sílice (PE/EtOAc=1/2), proporcionando el compuesto 14f (6,5 g, rendimiento: 61,9 %) en forma de un sólido amarillo. RMN 1H (400 MHz, CDCh) 58,24 (d,J= 5,6 Hz, 1H), 8,06 (d, J=8,0 Hz, 1H), 8,00 (s, 1H), 7,86 (s, 1H), 6,79-6,82 (d, J=11,6 Hz, 1H), 6,57 (m, 1H), 2,30 (s, 3H), 1,50 (s, 9H).

Procedimiento para la preparación de compuesto 14g:

Se añadió TFA (15 ml) a una solución de compuesto 14f (6,5 g, 17,9 mmoles) en DCM (40 ml) y la solución se sometió a agitación bajo reflujo durante 3,0 h. La CCF mostró que se había consumido el material de partida. La CL-EM mostró que se había encontrado el producto. Se concentró la mezcla y el residuo se lavó con solución acuosa de NaHCO<3>y se extrajo con DCM. La capa orgánica agrupada se concentró, proporcionando el compuesto 14g (4,5 g, 95 %) en forma de aceite amarillo, que se utilizó en la etapa siguiente directamente.

Procedimiento para la preparación de compuesto 14h:

Una solución de compueto 14g (4,5 g, 13,8 mmoles) en DMF-DMA (20,0 ml) se sometió a agitación bajo reflujo durante 3,0 h. Se concentró la mezcla, proporcionando el compuesto 14h ((6,2 g, en bruto) en forma de aceite amarillo que se utilizó directamente para la etapa siguiente. CL-EM: Rt=2,579 min en cromatografía 0-60AB_4min (Welch Xtimate C18, 2,1*30mm, 3 pm), EM (IEP) m/z=319,0 [M+H]+.

Procedimiento para la preparación de compuesto 14i:

A una solución de compuesto 14h (6,3 g, 13,8 mmoles) en i-PrOH (50,0 ml) se añadió N^OH-HCl (1,3 g, 13,8 mmoles), y la solución se sometió a agitación a temperatura ambiente durante 4,0 h. Se filtró la mezcla, proporcionando el compuesto 14i (5,5 g, en bruto) en forma de un sólido amarillo que se utilizó directamente para la etapa siguiente. CL-EM: Rt=0,767 min ien cromatografía 5-95AB_1,5 min (Welch Xtimate C18, 2,1*30mm), EM (IEP) m/z=307,0 [M+H]+.

Procedimiento para la preparación de compuesto 14j:

A una solución de compuesto 14i (5,0 g, 13,0 mmoles) en THF (50,0 ml) se añadió TFAA (4,5 g, 16,9 mmoles) y la solución se sometió a agitación a 50 °C durante la noche. Se ajustó la mezcla con NaHCO<3>a pH<> 8>y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica agrupada se concentró y el residuo se purificó en columna de gel de sílice, proporcionando el compuesto 14j (2,1 g, en bruto) en forma de un sólido amarillo.

Procedimiento para la preparación de compuesto 14k:

A una solución de compuesto 14j (3,0 g, 10,4 mmoles) en EtOH (100 ml) y H<2>O (50 ml) se añadió Fe (2,9 g, 52 mmoles) y NH<4>O (3,2 g, 63 mmoles) y la solución se sometió a agitación bajo reflujo durante 3,0 h. Se filtró la solución de reacción y el filtrado se concentró, proporcionando el producto en bruto, que se purificó mediante HPLC prep. (columna: AD (250 * 30mm, 5 |jm): 5-25 % de B (A=45 % de MeOH NH<3>H<2>O agua, B=acetonitrilo); caudal: 50 ml/min, detector de UV: 220 nm), proporcionando el compuesto 14k(700 mg, rendimiento: 19,7 %) en forma de un sólido blanco. RMN 1H (400 MHz, CDCla) 58,47 (d,J= 7,6 Hz, 1H), 8,21 (s, 1H), 6,85-6,83 (m, 1H), 6,79-6,71 (m, 3H), 3,71 (s, 2H), 2,06 (s, 3H).

Procedimiento para la preparación de compuesto 14l:

A una solución de compuesto 14k (400 mg, 1,55 mmoles) en /'-PrOH (5,0 ml) se añadió trietoximetano (690 mg, 4,65 mmoles). La solución se sometió a agitación a 100 °C durante 1,0 h y después se añadió 2-amino-6-fluoro-4-metoxibenzonitrilo (260 mg, 1,55 mmoles) y TFA (0,2 ml) a la solución de reacción, y la solución se sometió a agitación bajo reflujo durante 2,0 h. Se concentró la solución de reacción y el residuo se lavó con PE/EtOAc (v/v=10/1, 3,0 ml), proporcionando el compuesto 14l (400 mg, en bruto) en forma de un sólido amarillo que se utilizó directamente en la etapa siguiente directamente. CL-EM: Rt=0,753 min ien cromatografía 5-95AB_1,5 min (Welch Xtimate C18, 2,1*30mm), EM (IEP) m/z=434,9 [M+H]+.

Procedimiento para la preparación de compuesto 14m:

A una solución de compuesto 14l (400 mg, 0,92 mmoles) en DMF (5,0 ml) se añadió t-BuONa (260 mg, 2,76 mmoles) y compuesto 1i (280 mg, 1,84 mmoles) y la solución se sometió a agitación a 120 °C durante 2,0 h. Se filtró la solución de reacción y se concentró el filtrado. El residuo se purificó mediante HPLC prep. (columna: YMC-Triat, 10-30 % B (A=TFA-agua, B=acetonitrilo); caudal: 30 ml/min, detector de UV: 220 nm), proporcionando 14m (202 mg, rendimiento: 38,7%) en forma de un sólido blanco. CL-EM: Rt=1,004 min en cromatografía 0-60AB_2,0 min (Welch MK RP-18e, 25 2 mm SN:UM8505/155), EM (IEP) m/z=566,1 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, MeOH-d<4>) 59,15 (d,J= 10,0 Hz,1H), 9,13 (s, 1H), 8,83 (s, 1H), 8,27 (d,J =8,4Hz, 1H), 7,51 (dd,J=7,6 Hz, 2,8 Hz, 1H), 7,40-7,33 (m, 3H), 7,03 (s, 1H), 5,78 (m, 1H), 4,27 (m, 1H), 4,11 (s, 3H), 4,02-3,91 (m, 1H), 3,83-3,80 (m, 1H), 3,63-3,57 (m, 1H), 3,11 (s, 3H), 2,83 (m, 1H), 2,52 (m, 1H), 2,30 (s, 3H).

Procedimiento para la preparación de compuesto 14:

El compuesto 14m (150 mg, 0,265 mmoles) se separó mediante CFS, proporcionando del producto compuesto 14' (55 mg, rendimiento 36,7 %) en forma de sólido blanco y compuesto 14 (54 mg, rendimiento 36 %) en forma de un sólido blanco.

Compuesto 14' (enantiómero-2):

CL-EM Rt=0,672 min en cromatografía 5-95AB_1,5 min (Welch MK RP-18e, 25-2 mm SN:UM8505/155), EM (IEP) m/z=566,2 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, MeOH-d<4>) 58,78 (d,J= 7,2 Hz,1H), 8,48 (s, 1H), 8,33 (s, 1H), 8,27 (d,J=<8 , 8>Hz, 1H), 7,15 (d,J= 11,2 Hz, 1H), 7,10 (dd,J=7,6 Hz, 2,0 Hz, 1H), 6,99 (s, 1H), 6,94 (s, 1H), 6,90 (s, 1H), 5,21-5,13 (m, 1H), 3,99 (s, 3H), 3,22-3,17 (m, 1H), 2,96-2,93 (m, 1H), 2,72-2,62 (m, 1H), 2,52-2,46 (m, 2H), 2,41 (s, 3H), 2,24 (s, 3H), 2,17-2,13 (m, 1H).

Compuesto 14 (enantiómero-1):

CL-EM: Rt=0,675 min en cromatografía 5-95AB_1,5 min (Welch MK RP-18e, 25-2 mm SN:UM8505/155), EM (IEP) m/z=566,2 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, MeOH-d4) 58,78 (d, J= 7,2 Hz,1H), 8,47 (s, 1H), 8,33 (s, 1H), 8,27 (d, J=<8 , 8>Hz, 1H), 7,15 (d, J= 10,4 Hz, 1H), 7,10 (dd,J= 7,6 Hz, 2,0 Hz, 1H), 6,97 (s, 1H), 6,94 (d,J= 2,8 Hz, 1H), 6,90 (d,J= 2,0 Hz, 1H), 5,17-5,09 (m, 1H), 3,99 (s, 3H), 3,20-3,15 (m, 1H), 2,94-2,91 (m, 1H), 2,69-2,59 (m, 1H), 2,49-2,43 (m, 2H), 2,40 (s, 3H), 2,25 (s, 3H), 2,17-2,13 (m, 1H).

Ejemplo 15 (±)-(5-(((2S,4S)-2-(difluorometil)piperidín-4-il)oxi)-N-(4-(imidazo[1,2-a]piridín-7-iloxi)-3-metilfenil)quinazolín-4-amina y (±)-(5-(((2R,4S)-2-(difluorometil)piperidín-4-il)oxi)-N-(4-(imidazo[1,2-a]piridín-7-iloxi)-3-metilfenil)quinazolín-4-amina

Procedimiento para la preparación de compuesto 15b:

A una solución de compuesto 15a (0,271 g, 1,44 mmoles) en THF (10 ml) se añadió NaH (0,241 g, 6,02 mmoles, al 60 % en aceite mineral). La mezcla resultante se sometió a agitación a 20-27 °C durante 0,5 horas. A continuación, se añadió 2-fluoro-6-nitrobenzonitrilo (0,2 g, 1,20 mmoles) a la mezcla anteriormente indicada. La mezcla resultante se sometió a agitación a 20-27 °C durante 20 horas. Seguidamente, la mezcla de reacción se vertió en agua (40 ml) y se extrajo con EtOAc (20 ml x2). Las capas orgánicas agrupadas se lavaron con solución hipersalina (40 ml), se secaron sobre Na<2>SO<4>y se concentraron bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía flash, proporcionando el producto 15b (0,28 g, rendimiento: 78,2 %) en forma de un aceite amarillo. CL-EM: Rt=0,389 min en cromatografía de 1,5 min, EM (IEP) m/z=298,0 [M+H]+. El producto era una mezcla de isómero cis e isómero trans.

Procedimiento para la preparación de compuesto 15c:

A una solución de 15b (0,28 g, 0,94 mmoles) en MeOH (10 ml) se añadió Pd-C (0,1 g y H<2>O al 50 % y 10 % de Pd). La mezcla resultante se sometió a agitación bajo un balón de H2 a 20-25 °C durante 1 hora. Tras completarla, la mezcla de reacción se filtró y se lavó con MeOH (10 ml x3). Se concentró el filtrado bajo presión reducida, proporcionando el producto en bruto 15c (0,2 g) en forma de aceite incoloro que se utilizó para la etapa siguiente sin purificación adicional. RMN 1H (400 MHz, CDCla) 51,97-2,13 (0,3H, m), 2,13-2,24 (1H, m), 2,25-2,28 (1H, m), 2,97 2,98 (1H, m), 3,24-3,30 (1H, m), 4,34-4,48 (2H, m), 5,70 (td, J1 = 56,4 Hz, J2 = 4,8 Hz), 6,24 (0,6H, t, J = 8,0 Hz), 6,32 (1H, d, J = 8,0 Hz), 6,79 (0,7H, t, J = 8,8 Hz), 7,18-7,23 (0,6H, m), 7,47-7,51 (0,3H, m).

Procedimiento para la preparación de compuesto 15d:

A una solución de compuesto 15c (0,05 g, 0,19 mmoles) en tolueno (5 ml) se DMF-DMA (0,075 ml, 0,56 mmoles). La mezcla resultante se sometió a agitación a 110 °C durante 2 horas. Se concentró la reacción bajo presión reducida, proporcionando compuesto 15d en bruto (0,06 g) en forma de un aceite amarillo que se utilizó en la etapa siguiente directamente sin purificación adicional. CL-EM: Rt=0,123min en cromatografía de 1,5 min, EM (IEP) m/z=323,1 [M+H]+.

Procedimiento para la preparación de compuesto 15:

A una solución de compuesto 15d (0,054 g, 0,17 mmoles) en AcOH (5 ml) se añadió compuesto 8e (0,04 g, 0,17 mmoles). La mezcla resultante se sometió a agitación a 110 °C durante 2 horas. La CL-EM mostró que se había completado la reacción. La reacción se concentró bajo presión reducida, proporcionando un residuo. El residuo se purificó mediante HPLC prep. (Waters Xbridge Prep OBD C18 150*30 5 pm, 33 %-63 % de B, A=agua/hidróxido amónico al 0,05 %, B=MeCN). La mayor parte del MeCN se eliminó bajo presión reducida; el solvente remanente se eliminó mediante liofilización, proporcionando el compuesto 15 isómero-1 (2,5 mg, rendimiento: 2,9 %) en forma de un sólido blanco y el compuesto 15' isóemro-2 (1,4 mg, rendimiento: 1,6 %) en forma de sólido amarillo.

Compuesto 15 (±) isómero-1: CL-EM: Rt=1,654 min en cromatografía de 4,0 min, EM (IEP) m/z=517,1 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, Metanol-d4) 51,91-1,99 (2H, m), 2,22-2,25 (4H, m), 2,35 (1H, d,J=12,4 Hz), 3,01-3,05 (2H, m), 3,35 (1H, m), 5,28 (1H, s), 5,78 (1H, t, d,J= 56,0, 4,4 Hz), 6,62 (1H, d, J= 2,4 Hz), 6,82 (1H, d, J= 7,6 Hz), 7,14 (1H, d, J= 8,4 Hz), 7,20 (1H, d,J=8,0 Hz), 7,39 (1H, d,J=8,0 Hz),7,43 (1H, s), 7,70-7,79 (4H, m), 8,41 (1H, d,J= 7,6 Hz), 8,48 (1H, s).

Compuesto 15: (±) isómero-2 CL-EM: Rt=1,691 min en cromatografía de 4,0 min, EM (IEP) m/z=517,1 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, Metanol-d4) 52,19-2,39 (5H, m), 2,72 (1H, d,J= 12,4 Hz), 2,37 (1H, t, d,J= 14,4 Hz), 3,48 (1H, t, J= 13,2 Hz), 3,74 (1H, d,J= 12,0 Hz), 4,09-4,14 (1H, m), 5,36 (1H, s), 6,33 (1H, t,J=53,6 Hz), 7,04 (1H, d,J=1,6 Hz),7,35 (2H, d,J= 8,4 Hz), 7,50 (1H, d,J= 8,0 Hz), 7,71 (1H, d,J= 8,4 Hz), 7,83-7,91 (3H, m), 8,09-8,12 (2H, m), 8,80-8,82 (2H, m).

Ejemplo 16 /V-(4-([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridín-7-iloxi)-3-metilfenil)-5-((3,3-difluoropiperidín-4 -il)oxi)-7-metoxiquinazolín-4-amina

Procedimiento para la preparación de compuesto 16b:

A una solución de compuesto 16a (10 g, 72,92 mmoles) en CH<2>Ch (200 ml) se añadió Boc<2>O (15,92 g, 72,92 mmoles) y la mezcla de reacción se sometió a agitación a 10 °C durante 12 h. La mezcla se concentró al vacío y el residuo se dividó entre acetato de etilo (200 ml) y agua (100 ml). Se extrajo la capa acuosa con EtOAc (50 ml x3). Las capas orgánicas agrupadas se secaron sobre Na<2>SO<4>, se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía de columna de sílice (20 % de EtOAc: 80% de éter de petróleo, columna de sílice de 120 g), proporcionando el compuesto 16b (13 g, rendimiento: 75,1 %) en forma de un sólido blanco. RMN 1H (400 MHz, CDCla) 54,03- 3,90 (m, 1H), 3,84-3,62 (m, 2H), 3,61-3,40 (m, 2H), 2,13 (br. s., 1H), 1,95 (br. s., 1H), 1,86-1,74 (m, 1H), 1,46 (s, 9H).

Procedimiento para la preparación de compuesto 16c:

A una solución de compuesto 16b (569,74 mg, 0,24 mmoles) en THF/DMF (20 ml/8 ml) se añadió t-BuOK (404,21 mg, 0,36 mmoles). La mezcla se sometió a agitación a 20°C durante 20 min. A continuación, se añadió el compuesto 6e (500 mg, 0,12 mmoles). Se sometió a agitación la mezcla de reacción a 90 °C durante 5 h y después se concentró al vacío. Tras completarla, el residuo se dividió entre acetato de etilo (100 ml) y agua (500 ml). Se extrajo la capa acuosa con EtOAc (50 ml x3). Las capas orgánicas agrupadas se secaron sobre Na<2>SO<4>, se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía de columna de gel de sílice (10 % de MeOH: 90 % de DCM, columna de sílice de 40 g), proporcionando el producto en bruto, que se separó mediante CCF, proporcionando el compuesto 16c enantioisómero-1 (300 mg, rendimiento: 16,43 %). CL-EM: Rt=1,028 min en 10-80A b_2,0 min A:, Xtimate, 2,1*30 mm, 3 pm 3U411201577 B:XBrige Shield 2,1*50 mm, SN:01193135614705, EM (IEP) m/z=634,4 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, CDCla) 59,62 (s, 1H), 8,61 (s, 1H), 8,53-8,46 (m, 1H), 8,22 (s, 1H), 7,79 (d, J=1,8 Hz, 1H), 7,67 (d, J=8,4 Hz, 1H), 7,07 (d, J=8,8 Hz, 1H), 6,97-6,84 (m, 3H), 6,51 (s, 1H), 4,74 (dt,J=5,3,10,6 Hz, 1H), 4,21 (br. s., 1H), 4,00-3,91 (m, 3H), 3,72 (q, J=7,1 Hz, 1H), 3,34 (br. s., 1H), 3,12 (br. s., 1H), 2,41 (d, J=12,8 Hz, 1H), 2,27-2,20 (m, 3H), 2,09 (d, J=5,3 Hz, 1H), 1,57-1,32 (m, 9H).

Procedimiento para la preparación de compuesto 16:

A una solución de compuesto 16c (300 mg, 0,47 mmoles) en EtOAc (10 ml) se añadió HCl/EtOAc (3 ml). La mezcla se sometió a agitación a 10 °C durante 1 h. La mezcla de reacción se concentró al vacío y el residuo se purificó mediante HPLC prep., proporcionando el compuesto 16 (217,0 mg, rendimiento: 85,9 %) en forma de un sólido blanco en la forma de sal HCl. CL-EM: Rt=0,746 min en cromatografía 10-80AB_2,0 min_220 y 254 (Xtimate ODS, 2,1*30 mm, 3 pm), EM (IEP) m/z=534,3 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, Metanol-d4) 59,06 (d, J=7,5 Hz, 1H), 8,99 (s, 1H), 8,77 (s, 1H), 7,89-7,76 (m, 2H), 7,42 (dd, J=2,4, 7,7 Hz, 1H), 7,34 (d, J=8,8 Hz, 1H), 7,29 (d, J=1,3 Hz, 1H), 7,16 (d, J=2,6 Hz, 1H), 6,97 (d, J=1,8 Hz, 1H), 5,78-5,63 (m, 1H), 4,16-4,03 (m, 4H), 3,90-3,75 (m, 1H), 3,66 (d, J=12,8 Hz, 1H), 3,56 3,44 (m, 1H), 2,85 (d, J=14,1 Hz, 1H), 2,47-2,32 (m, 1H), 2,29 (s, 3H).

Ejemplo 17 (S)-N-(4-([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridín-7-iloxi)-3-metilfenil)-5-((3,3-difluoro-1-metilpiperidín-4-il)oxi)-7-fluoroquinazolín-4-amina y (R)-N-(4-([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridín-7-iloxi)-3-metilfenil)-5-((3,3-difluoro-1-metilpiperidín-4-il)oxi)-7-fluoroquinazolín-4-amina

Procedimiento para la preparación de compuesto 17b:

Una solución de compuesto 17a (5 g, 31,8 mmoles) en acetonitrilo (128 ml) y amoníaco (64 ml) se sometió a agitación a temperatura ambiente durante 3 días bajo seguimiento mediante CCF (Rf=0,7, éter de petróleo:acetato de etilo=2:1). La mezcla se diluyó con diclorometano y se lavó con agua. Las capas orgánicas se secaron y se concentraron, proporcionando el producto en bruto, que se purificó mediante cromatografía de gel de sílice, eluyendo con éter de petróleo:acetato de etilo=10:1 a 2:1 (v/v) y proporcionando el compuesto 17b (1,5 g, rendimiento: 30 %). RMN 1H (400 MHz, CDCla) 56,28-6,23 (m, 2H), 4,70 (br, 2H).

Procedimiento para la preparación de compuesto 17c:

Una solución de compuesto 17b (500 mg, 3,24 mmoles) en DMF-DMA (580 mg, 4,86 mmoles) en tolueno (20 ml) se sometió a agitación a 120 °C durante 2 h bajo seguimiento mediante CCF (Rf=0,5, éter de petróleo:acetato de etilo=2:1). Se eliminó el solvente al vacío, proporcionando el compuesto 17c (690 mg, en bruto), que se utilizó directamente en la etapa siguiente.

Procedimiento para la preparación de compuesto 17d:

Una solución de compuesto 17c (690 mg, 3,24 mmoles) y compuesto 1f (780 mg, 3,24 mmoles) en ácido acético (15 ml) se sometió a agitación a 120 °C durante 2 h. Se eliminó el solvente al vacío y el residuo se diluyó con solución de NaHCO<3>para ajustar el pH a 7-8. A continuación, se filtró la mezcla y la torta de filtración se secó al vacío, proporcionando el compuesto 17d (720 mg, rendimiento: 55 %). RMN 1H (400 MHz, DMSO-cfe)59,25 (br, 1H), 8,93 (d,J=7,6 Hz, 1H ), 8,56 (s, 1H), 8,37 (s, 1H), 7,70-7,65 (m, 3H), 7,57 (d,J=9,6 Hz, 1H ), 7,20 (d,J=9,2 Hz, 1H ), 7,02 (dd,Ji= 2,4 Hz, J2= 7,2 Hz, 1H ), 6,78 (d,J=2,8 Hz, 1H ), 2,18 (s, 3H).

Procedimiento para la preparación de compuesto 17:

Una solución de compuesto 17d (720 mg, 1,78 mmoles), compuesto 1i (335 mg, 1,78 mmoles) y t-butóxido potásico (700 mg, 6,23 mmoles) en DMF-THF (40 ml, 2:5) se sometió a agitación a 100 °C durante la noche bajo seguimiento mediante CL-EM. Se filtró la solución y el filtrado se secó y se concentró, proporcionando el producto en bruto 17e (900 mg). Se purificaron 300 mg del producto en bruto mediante HPLC prep. (columna: Waters Xbridge C18 150*20 mm*5 |jm, gradiente: 34-54 % de B (A=agua/amoníaco al 0,05 %, B=acetonitrilo), caudal: 25 ml/min) y CCF (columna: OD (250 mm*50 mm, 5 jm ), condición: EtOH al 40 % en NH<3>H<2>O 50 ml/min), proporcionando el compuesto 17 (64,9 mg) y el compuesto 17' (12,2 mg).

Compuesto 17 (enantiómero-1): CL-EM: Rt=1,487 min en cromatografía de 4 min, EM (IEP) m/z=536,3 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, Metanol-d4) 58,78-8,73 (m, 2H), 8,31 (s, 1H), 7,82-7,77 (m, 2H), 7,52 (dd,Ji= 2,4 Hz, J<2>= 10,8 Hz, 1H ), 7,23-7,10 (m, 3H), 6,80 (d,J=2,4 Hz, 1H), 5,45 (br, 1H), 3,81 (br, 1H), 3,39-3,31 (m, 2H), 3,04-3,01 (m, 1H), 2,77 2,69 (m, 4H), 2,32-2,21 (m, 4H).

Compuesto 17' (enantiómero-2): CL-EM Rt=1,421 min en cromatografía de 4 min, EM (IEP) m/z=536,1 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, Metanol-d4) 58,79-8,76 (m, 2H), 8,33 (s, 1H), 7,82-7,56 (m, 3H), 7,27-7,22 (m, 2H), 7,10 (dd,Ji= 2,4 Hz, J<2>= 7,2 Hz, 1H), 6,81 (d,J=2,4 Hz, 1H), 75,56-5,49 (m, 1H), 3,94 (br, 1H), 3,54-3,43 (m, 2H), 3,22-3,15 (m, 1H), 2,86-2,74 (m, 4H), 2,34-2,28 (m, 4H).

Ejemplo 18 A/-(4-([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridm-7-iloxi)-3-metilfenil)-5-((3,3-difluoro-1-metilpiperidín-4-il)oxi)-7-((tetrahidrofurán-3-il)oxi)quinazolín-4-amina

Procedimiento para la preparación de compuesto 18:

Una solución de compuesto 17e (70 mg, 0,2 mmoles), tetrahidrofurán-3-ol (35 mg, 0,4 mmoles) y t-butóxido potásico (68 mg, 0,6 mmoles) en DMF-THF (5 ml, 2:5) se sometió a agitación a 100 °C durante la noche bajo seguimiento mediante CL-EM. La solución se purificó mediante HPLC prep. (columna: Phenomenex Gemini C18 200*25 mm*10 |jm, gradiente: 37-67 % de B (A=agua, B=acetonitrilo); caudal: 25 ml/min) seguido de separación mediante CCF, proporcionando el compuesto 18 (7,2 mg, rendimiento: 9,1 %).

CL-EM: Rt=1,540 min en cromatografía de 4 min, EM (IEP) m/z=604,1 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, Metanol-d4)58,72 (d,J= 7,6 Hz, 1H ), 8,44 (s, 1H), 8,27 (s, 1H), 7,79-7,77 (m, 2H), 7,14 (d,J= 8,4 Hz, 1H ), 7,04 (d,J= 9,6 Hz, 1H ), 6,88 (d,J= 2,0 Hz, 1H ), 6,79 (dd,Ji= 2,4 Hz, J2= 7,2 Hz, 1H ), 5,15-5,05 (m, 2H), 4,06-3,90 (m, 4H), 3,27 (brs, 1H), 2,95-2,92 (m, 1H), 2,47-2,35 (m, 7H), 2,22-2,18 (m, 4H), 2,06-2,06 (m, 1H),

Ejemplo 19 N-(4-([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridín-7-iloxi)-3-metilfenil)-5-(((2S,4S)-5,5-difluoro-1,2-dimetilpiperidín-4-il)oxi)quinazolín-4-amina y N-(4-([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridín-7-iloxi)-3-metilfenil)-5-(((2R,4R)-5,5-difluoro-1,2-dimetilpiperidín-4-il)oxi)quinazolín-4-amina

Procedimiento para la preparación de compuesto 19b:

A una solución de compuesto 19a (30 g) en MeOH (400 ml) se añadió (E)-but-2-enoato de etilo (31,96 g, 0,28 mmoles). La mezcla resultante se sometió a agitación a 75 °C durante 48 horas. Se concentró la mezcla de reacción bajo presión reducida, proporcionando el compuesto en bruto 19b (62 g, en bruto) en forma de un aceite amarillo. El producto en bruto se utilizó en la etapa siguiente directamente sin purificación adicional.

Procedimiento para la preparación de compuesto 19d:

A una solución de compuesto 19b (30 g, 0,136 moles) en MeOH (300 ml) se añadió compuesto 19c (16,2 g, 0,136 moles) y (CH<2>O)n (4,9 g, 0,163 moles). La mezcla se sometió a agitación a 15-20 °C durante 18 horas bajo protección de N<2>. Se filtró la mezcla de reacción y se concentró al vacío, proporcionando un residuo. El residuo se purificó mediante cromatografía flash de sílice, PE/EA=1/0 a 9/1 a 4/1. Se evaporaron las fracciones puras a sequedad, proporcionando el compuesto 19d (25,6 g, rendimiento: 55,7 %) en forma de aceite amarillo.

Procedimiento para la preparación de compuesto 19f:

A una suspensión de polvos de zinc (9,89 g, 151,3 mmoles) en THF seco (200 ml) se añadió TMSCl (16,44 g, 151,3 mmoles) a 12-20 °C bajo N<2>. Tras 10 minutos, se añadió gota a gota compuesto 19e (16,89 g, 83,22 mmoles) y se mantuvo la temperatura a 12-20 °C. La mezcla se sometió a agitación durante 10 minutos adicionales. A continuación, se añadió una solución de compuesto 19d (25,6 g, 75,65 mmoles) en THF (100 ml) a la mezcla anteriormente indicada y se sometió a agitación a 12-20 °C durante 18 horas. Tras completarla, se añadió NaHCO<3>acuoso al 5 % (500 ml) para desactivar la reacción. A continuación, la mezcla se filtró y el filtrado se extrajo con EtOAc (200 ml x2). Las capas agrupadas se lavaron con solución hipersalina (600 ml), se secaron sobre Na<2>SO<4>y se concentraron bajo presión reducida, proporcionando un residuo. El residuo se purificó mediante cromatografía flash con éter de petróleo:acetato de etilo (0/1-97:3-95:5), proporcionando el compuesto 19f (11,0 g, rendimiento: 42,3 %) en forma de aceite incoloro. CL-EM: Rt=0,905 min en cromatografía de 1,5 min, EM (IEP) m/z=344,1 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, CDCla) 51,04 (3H, d,J=6,8 Hz), 1,30 (3H, t,J=6,8 Hz), 2,04-2,24 (1H, m), 2,48-2,54 (1H, m), 3,11 (2H, t,J=13,2 Hz), 3,28-3,30 (1H, m), 3,61 (3H, s), 3,70 (2H, dd, J= 14,0, 34,4 Hz), 4,22-4,27 (2H, m), 7,24-7,29 (5H, m).

Procedimiento para la preparación de compuesto 19g:

A una solución de LDA (70,5 ml, 2 M en n-heptano y THF) en THF (100 ml) se añadió compuesto 19f (32,4 g, 4,08 mmoles) en THF (100 ml) bajo N<2>a -65 °C. Se retiró el baño de enfriamiento y la mezcla de reacción se calentó a 15 23 °C lentamente y se sometió a agitación durante 20 horas adicionales. La mezcla de reacción se vertió en NH<4>Cl (500 ml) y se extrajo con acetato de etilo (200 ml x3). Las capas orgánicas agrupadas se lavaron con solución hipersalina (600 ml) y se secaron sobre Na<2>SO<4>, se filtraron y se concentraron bajo presión reducida, proporcionando compuesto 19g (31,0 g, en bruto) en forma de un aceite marrón. CL-EM: Rt=0,866 min en cromatografía de 1,5 min, EM (IEP) m/z=298,0 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, CDCla) 51.21-1.28 (3H, m), 3.06-3.10 (1H, m), 3.21-3.33 (2H, m), 3.69-3.84 (6H, m), 7.28-7.36 (5H, m).

Procedimiento para la preparación de compuesto 19h:

Una solución de compuesto 19g (30,0 g, 100,9 mmoles) en HCl 3 M (400 ml) se calentó bajo reflujo y se sometió a agitación durante 18 horas. La mezcla de reacción se enfrió hasta la temperatura ambiente y después se ajustó a pH 7-8 con NaHCO<3>sólido. Se extrajo la fase acuosa con EtOAc (200 ml x3). Las capas orgánicas agrupadas se lavaron con solución hipersalina (700 ml), se secaron sobre Na<2>SO<4>y se concentraron al vacío, proporcionando el compuesto 19h (17,6 g, en bruto), que se utilizó en la etapa siguiente sin purificación adicional.

Procedimiento para la preparación de compuesto 19i:

A una solución de compuesto 19h (17,6 g, 0,068 mmoles) en EtOH (200 ml) se añadió NaBH<4>(3,86 g, 0,102 mmoles) a 0 °C. La mezcla resultante se sometió a agitación a 16-25 °C durante 20 horas. Tras completarla, se añadió solución de HCl (3 M, 10 ml) para desactivar la reacción. La mezcla de reacción se diluyó con H<2>O (200 ml) y se extrajo con EtOAc (200 ml x3). Las capas orgánicas agrupadas se concentraron al vacío, proporcionando el compuesto 19i (16,8 g, en bruto) que se utilizó en la etapa siguiente sin purificación adicional. CL-EM: Rt=0,173 min en cromatografía de 1,5 min, EM (IEP) m/z=242,0 [M+H]+.

Procedimiento para la preparación de compuesto 19j:

A una solución de compuesto 19i (2,0 g, 8,29 mmoles) y Pd/C (250 mg, 50 % de H<2>O y 10 % de Pd) en MeOH (50 ml) se añadió (CH<2>O)n (1,24 g, 41,45 mmoles). La mezcla resultante se sometió a agitación bajo una atmósfera de hidrógeno a 50 psi y 50 °C durante 18 horas. Se filtró la mezcla de reacción y se lavó con MeOH (20 ml x3). Se concentró el filtrado bajo presión reducida, proporcionando el compuesto 19j (1,3 g, en bruto) en forma de aceite amarillo que se utilizó en la etapa siguiente sin purificación adicional.

Procedimiento para la preparación de compuesto 19k:

A una solución de compuesto 1h (1,0 g, 2,59 mmoles) en DMF (20 ml)/THF (8 ml) se añadió compuesto 19j (1,28 g, 7,77 mmoles) y terc-butóxido potásico (1,02 g, 9,07 mmoles). La mezcla resultante se sometió a agitación a 100 °C durante 16 horas. La mezcla de reacción se vertió en agua (100 ml) y se extrajo con acetato de etilo (100 ml x3). Las capas orgánicas agrupadas se lavaron con solución hipersalina (300 ml), se secaron sobre sulfato sódico y se concentraron, proporcionando un residuo. El residuo se purificó mediante HPLC prep. (columna: Phenomenex Gemini C18 250*50 mm*10 |jm, 30-60 % de B (A=agua/hidróxido amónico al 0,05 %, B=acetonitrilo); caudal: 90 ml/min), proporcionando una mezcla de trans y cis de 19k (0,7 g, en bruto) en forma de un sólido rojo pálido. CL-EM: Rt=1,960 min en cromatografía de 4,0 min, EM (IEP) m/z=532,3 [M+H]+.

Procedimiento para la preparación de compuesto 19:

Se separó el compuesto 19k (0,7 g, en bruto) mediante HPLC quiral preparativa en una columna AD (250 mm*30 mm, 5 |jm); fase móvil: A: CO<2>, B: etanol (DEA al 0,05 %); Condición: Base-EtOH, inicio: B 40 % y final: B 40 %; caudal (ml/min)=50. Las fracciones que contenían el compuesto deseado se evaporaron a sequedad, proporcionando cuatro isómeros y después se purificaron nuevamente mediante HPLC prep. (Waters Xbridge Prep OBD C18 150*305 jm , 35 %-65 % de B (A=agua/hidróxido amónico al 0,05 %, B=MeCN), proporcionando el compuesto 19' enantiómero-1 trans (16,3 mg, rendimiento: 2,3 %) en forma de un sólido blanco, y el compuesto 19 enantiómero-2 trans (10,7 mg, rendimiento: 1,5 %, trans, pico 2) en forma de un sólido blanco. Compuesto 19' (trans-enantiómero-1): CL-EM: Rt=1,946 min en cromatografía de 4,0 min, EM (IEP) m/z=532,3 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, Metanol-d4) 51,19 (3H, d,J= 6,8 Hz), 2,11-2,16 (1H, m), 2,26 (3H, s), 2,31-2,38 (4H, m), 2,82 (1H, s), 2,91-2,97 (1H, m), 3,20-3,22 (1H, m), 5,22-5,24 (1H, m), 6,81 (1H, d, J= 2,4 Hz), 7,06 (1H, dd, J= 4,8, 7,2 Hz), 7,20 (1H, d, J= 8,4 Hz), 7,29 (1H, d,J=8,0 Hz), 7,45 (1H, d,J=7,6 Hz), 7,77-7,82 (3H, m), 8,29 (1H, s), 8,52 (1H, s), 8,74 (1H, d,J= 7,6 Hz). Compuesto 19 (trans-enantiómero-2): CL-EM: Rt=1,902 min en cromatografía de 4,0 min, EM (IEP) m/z=532,3 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, Metanol-d4) 51,18 (3H, d,J= 6,4 Hz), 2,08-2,13 (1H, m), 2,23 (3H, s), 2,29-2,37 (4H, m), 2,80 (1H, s), 2,89-2,92 (1H, m), 3,18-3,20 (1H, m), 5,17-5,24 (1H, m), 6,80 (1H, d, J= 2,4 Hz), 7,03 (1H, d, J= 7,6 Hz), 7,16 (1H, d,J=8,8 Hz), 7,27 (1H, d,J=8,4 Hz), 7,42 (1H, d,J= 8,4 Hz), 7,74-7,79 (3H, m), 8,27 (1H, s), 8,49 (1H, s), 8,71 (1H, d,J=7,2 Hz).

Ejemplo 20 A/-(4-([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridm-7-iloxi)-3-metilfenil)-5-(((1R,3s,5S)-8-metil-8-azabiciclo[3.2.1]octán-3-

Procedimiento para la preparación de compuesto 20:

A una solución de compuesto 1h (100 mg, 0,26 mmoles) en DMF (5 ml) se añadió terc-butóxido potásico (58 mg, 0,52 mmoles) a 25 °C. La mezcla resultante se sometió a agitación a 90 °C durante 5 días. La mezcla de reacción se enfrió a 25 °C y se separó mediante filtración. El filtrado se purificó mediante HPCL preparativa (columna: Phenomenex Gemini C18 250*21,2 mm*5 jm , 65-95 % de B (A=agua/ amoníaco al 0,05 %, B=metanol); caudal: 25 ml/min), proporcionando el compuesto 20 (9,1 mg, rendimiento: 6,93 %) en forma de sólido blanco. CL-EM: Rt=2,842 min en cromatografía de 4,0 min, EM (IEP) m/z=508,2 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, CDCla) 51,74 (2H, d, J= 7,6 Hz), 2,03-2,08 (2H, m), 2,18-2,33 (7H, m), 2,39 (3H, s), 3,33-3,43 (2H, m), 4,80-4,89 (1H, m), 6,88-6,95 (3H, m), 7,09 (1H, d,J=8,4 Hz), 7,46 (1H, d,J=8,0 Hz), 7,61-7,65 (2H, m), 7,77 (1H, s), 8,23 (1H, s), 8,49 (1H, d, J= 7,6 Hz), 8,65 (1H, s), 10,13 (1H, br.s.)

Ejemplo 21 5-((5,5-difluoro-1-metilazepán-4-il)oxi)-A/-(4-(imidazo[1,2-a]piridm-7-iloxi)-3-metillfenil)quinazolm-4-amina

Procedimiento para la preparación de compuesto 21:

La síntesis siguió un procedimiento experimental similar al del compuesto 11, proporcionando el compuesto 21 en forma de sólido tras la separación mediante CCF. CL-EM: Rt=1,459 min en cromatografía de 4,0 min. EM (IEP)m/z531,3 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, Metanol-d4) 58,64 (d,J= 7,6 Hz, 1H), 8,53 (s, 1H), 7,95 (s, 1H), 7,86-7,85 (m, 2H), 7,83 (t,J= 8,4 Hz, 1H), 7,78-7,75 (m, 1H), 7,71-7,69 (m, 1H), 7,48 (d,J=8,0 Hz, 1H), 7,25-7,19 (m, 2H), 7,17-7,15 (m, 1H), 6,83 (s, 1H), 5,37-5,27 (m, 1H), 3,36-3,31 (m, 2H), 3,23-3,20 (m, 2H), 2,75 (s, 3H), 2,72-2,59 (m,2H), 2,49-2,40 (m, 2H), 2,26 (s, 3H).

Ejemplo 22 5-((3,3-difluoro-1-metilpiperidín-4-il)oxi)-N-(4-((6-fluoro-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridín-7-il)oxi)-3-metilfenil)-7-metoxiquinazolín-4-amina

La síntesis siguió un procedimiento experimental similar al del compuesto 6, proporcionando el compuesto 22 en forma de sólido. El producto en bruto 22a se purificó mediante CCF preparativa en una columna CHIRALPAK AD-H SFC5*25 cm, 5 |jm Chiral-P(AD-H)006S90ADHScY-QH001, eluyendo isocráticamente con CO<2>al 50 % en IPA como eluyente. Las fracciones que contenían el compuesto deseado se evaporaron a sequedad, proporcionando el compuesto 22 (enantiómero-1): (350 mg, rendimiento: 33,3 %) en forma de un sólido blanquecino. CL-EM: EM (IEP) m/z=566,2 [ M+H]+; HPLC Rt=1,911 min. RMN 1H (300 MHz, CDCla) 51,22 (d, 1H), 2,27 (s, 5H), 2,32 -2,65 (m, 6H), 2,97 (d, 1H), 3,18 -3,34 (m, 1H), 3,95 (s, 3H), 4,63 (td, 1H), 6,52 (d, 1H), 6,86 (d, 1H), 6,94 (d, 1H), 7,10 (d, 1H), 7,78 (dd, 1H), 7,85 (d, 1H), 8,23 (s, 1H), 8,55 - 8,67 (m, 2H), 9,80 (s, 1H), RMN 19F (282 MHz, CDCla) 5-154,2, -116,6, -109,7.

Ejemplo 23 5-((3,3-d¡fluoro-1-met¡lp¡per¡dín-4-¡l)ox¡)-A/-(4-((6-fluoro-[1,2,4]tr¡azolo[1,5-a]p¡r¡dín-7-¡l)ox¡)-3-met¡lfen¡l)-6-metoxiquinazolín-4-amina

La síntesis siguió un procedimiento experimental similar al del compuesto 3, proporcionando el compuesto 23a en forma de sólido. El producto en bruto 23a se purificó mediante CCF preparativa en una columna CHIRALPAK IF2*25 cm, 5 jm 86445S90lF0SCJ-RA002, eluyendo isocráticamente con CO<2>al 50 % en EtOH (modificado con NH<3>2 mM) como eluyente. Las fracciones que contenían el compuesto deseado se evaporaron a sequedad, proporcionando el compuesto 23 (enantiómero-1): (25,00 mg, rendimiento: 25,0 %) en forma de un sólido blanquecino. Compuesto 23 (enantiómero-1): CL-EM: EM (IEP): m/z 566,2 [M+H]+; HPLC: Rt=1,193 min. RMN 1H (CRO-HER2_P-1-202-011-01, 300 MHz, Metanol-d4) 82,04 -2,16 (m, 1H), 2,32 (d, 8H), 2,48 (dd, 1H), 2,94 (d, 1H), 3,19 (s, 1H), 4,07 (s, 3H), 4,89 -5,06 (m, 1H), 6,86 (d, 1H), 7,23 (d, 1H), 7,63 (d, 1H), 7,79 (d, 1H), 7,85 (d, 2H), 8,30 (s, 1H), 8,44 (s, 1H), 9,07 (d, 1H), RMN 19F (282 MHz, Metanol-d4) 5-156,2, -118,2, -111,7.

Ejemplo 24 A/-(4-([1,2,4]triazolo[1,5-a]pindín-7-iloxi)-3-metilfenil)-5-((3,3-difluoro-1-(metil-d3)piperidín-4-il)oxi)quinazolín-4-amina

Procedimiento para la preparación de compuesto 24a:

A una solución de compuesto 1h (0,5 g, 1,29 mmoles) en DMF (20 ml) y THF (8 ml) se añadió compuesto 27a (0,307 g, 1,29 mmoles) y t-BuOK (0,508 g, 4,53 mmoles). La mezcla resultante se sometió a agitación a 100 °C durante 16 horas. La CL-EM mostró que se había completado la reacción. Se añadió agua (20 ml) y se extrajo con EtOAc (30 ml x3); las capas orgánicas agrupadas se lavaron con solución hipersalina (100 ml), se secaron sobre Na<2>SO<4>y se concentraron, proporcionando el producto en bruto, que se purificó mediante cromatografía flash de sílice, EtOAc/MeOH=1/0 a 9/1. Se evaporaron las fracciones puras a sequedad, proporcionando el compuesto 24a (760 mg, rendimiento: 92,2 %) en forma de un aceite amarillo. CL-EM: Rt=2,794 min en cromatografía de 4,0 min, EM (IEP) m/z=604,1 [M+H]+. Método de análisis de CCF: Columna: Chiralcel OD-3 100*4,6 mm D.I., 3 pm; Fase móvil: A: CO<2>B:etanol (DEA al 0,05 %); Gradiente: de 5 % a 40 % de B en 4,5 min y retención de 40 % durante 2,5 min, seguido de 5 % de B durante 1 min; caudal: 2,8 ml/min. Temperatura de la columna: 40 °C

Procedimiento para la preparación de compuesto 24b:

Se separó el compuesto 24a mediante HPLC quiral preparativa en una columna OD (250 mm*30 mm, 5 pm); fase móvil: A=CO<2>, B=etanol (DEA al 0,05 %), Condición: Base-EtOH; caudal: 50 ml/min. Las fracciones que contenían el compuesto deseado se evaporaron a sequedad, proporcionando el compuesto 24b' (0,340 g, rendimiento: 44,7 %) (isómero-1) y compuesto 24b (0,310 g, rendimiento: 40,8 %) (isómero-2) en forma de sólido amarillo pálido ambos. Compuesto 24b': enantiómero-1 CL-EM: Rt=0,760 min en cromatografía durante 1,5 min, EM (IEP) m/z=626,1 [M+Na]+. Compuesto 24b: enantiómero-2 CL-EM: Rt=0,762 min en cromatografía durante 1,5 min, EM (IEP) m/z=626,1 [M+Na]+.

Procedimiento para la preparación de compuesto 24c:

A una solución de compuesto 24b (0,15 g, 0,25 mmoles, enantiómero-2) en DCM (4 ml) se añadió TFA (1 ml, 12,98 mmoles). La mezcla resultante se sometió a agitación a 16-18 °C durante 2 horas. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida, proporcionando un residuo. El residuo se diluyó con MeOH (3 ml), se ajustó el pH a 8-9 con amoníaco y después se purificó mediante HPLC prep. [Waters Xbridge Prep OBD C18 150*305 pm, 30 %-60 % de B (A=agua/hidróxido amónico al 0,05 %, B=MeCN)], rindiendo el compuesto 24c (0,069 g, rendimiento: 55,1 %) en forma de un sólido blanco. CL-EM: Rt=1,946 min en cromatografía de 4,0 min, EM (lEP) m/z=504,2 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, DMSO-de) 51,77-1,81 (1H, m), 2,20 (3H, s), 2,36 (1H, d,J=10,8 Hz), 2,65 (1H, s), 2,74 (1H, t,J=12,4 Hz), 2,88 2,99 (2H, m), 3,29-3,32 (1H, m), 5,30-5,39 (1H, m), 6,81 (1H, d,J=7,6 Hz), 7,02 (1H, d,J=7,6 Hz), 7,24 (1H, d,J=8,8 Hz), 7,40 (2H, dd,J=8,0, 17,6 Hz), 7,76-7,78 (2H, m), 7,87 (1H, s), 8,38 (1H, s), 8,59 (1H, s), 8,92 (1H, d,J=7,6 Hz), 10,15 (1H, s).

Procedimiento para la preparación de compuesto 24:

A una solución de compuesto 24c (300 mg, 0,596 mimóles) en DMF (5 ml) se añadió CDI<3>(69 mg, 0,894 mimóles) y K<2>CO<3>(124 mg, 0,894 mimóles). La mezcla resultante se sometió a agitación a 27-31 °C durante 3 horas. La CL-EM mostró que se había completado la reacción. La mezcla de reacción se vertió en agua (20 ml) y se extrajo con EA (20 ml x3). Las capas orgánicas agrupadas se secaron sobre Na<2>SO<4>, se filtraron y se concentraron bajo presión reducida, proporcionando un residuo. El residuo se purificó mediante HPLC (Waters Xbridge Prep OBD C18 150*305 |jm, 42 42 % de B, A=agua (hidróxido amónico al 0,05 %), B=MeCN; caudal (ml/min)=25 ml/min). Se eliminó la mayor parte del MeCN bajo presión reducida; el solvente remanente se eliminó mediante liofilización, proporcionando el compuesto 24 (25,1 mg, rendimiento: 8,1 %) en forma de un sólido blanco. CL-EM: Rt=2,026 min en cromatografía de 4,0 min, EM (IEP) m/z=521,3 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, metanol-d4) 52,06-2,10 (1H, m), 2,25 (3H, s), 2,42-2,48 (2H, m), 2,64 (1H, dd,J= 11,6, 28,8 Hz), 2,96 (1H, d,J= 12,0 Hz), 3,24-3,27 (1H, m), 5,08-5,16 (1H, m), 6,81 (1H, d,J =2,8 Hz), 7,06 (1H, dd,J= 2,4, 7,6 Hz), 7,18 (1H, d,J= 8,4 Hz), 7,31 (1H, d,J= 8,4 Hz), 7,45 (1H, d,J=8,4 Hz),7,76-7,86 (3H, m), 8,28 (1H, s), 8,53 (1H, d,J=7,6 Hz), 8,73 (1H, d,J= 7,6 Hz).

Ejemplo 25 (±)-N-(4-([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridín-7-iloxi)-3-metilfenil)-5-(((2R,4S)-1-(metil-d 3)-<2>-(trifluorometil)piperidín-4-il)oxi)quinazolín-4-amina

Procedimiento para la preparación de compuesto 25b:

A una solución de compuesto 25a (15,0 g, 1,0 eq.) en metanol (200 ml) se añadió ácido clorhídrico (12 M, 3 ml) y PtO<2>(1,2 g). La mezcla se sometió a agitación a 50 °C bajo una atmósfera de hidrógeno (50 psi) durante 3 días. Se disolvió el sólido con metanol (200 ml) y ácido clorhídrico (12 M, 3 ml) y se añadió PtO<2>(1,2 g) a la mezcla y se sometió a agitación a 50 °C bajo atmósfera de hidrógeno (50 psi) durante 20 h. Se filtró la mezcla y se concentró, proporcionando el hidrocloruro del compuesto 25b (18,2 g, rendimiento: 96 %) en forma de sólido incoloro. RMN 1H (400 MHz, Metanol-d4) 51,60-1,86 (2H, m), 1,91-2,07 (1H, m), 2,17-2,27 (1H, m), 2,32-2,45 (0,5H, m), 3,10-3,30 (1H, m), 3,46-3,64 (1H, m), 3,90-4,00 (0,5H, m), 4,15-4,40 (1H, m).

Procedimiento para la preparación de compuesto 25c:

Se disolvió la sal HCl del compuesto 25b en metanol, se basificó con amoníaco y se concentró, y el residuo se diluyó con diclorometano, se filtró y el filtrado se concentró, proporcionando el compuesto 25b (3,8 g de base libre), que se utilizó para las etapas siguientes. A una solución de compuesto 25b (300 mg, 1,2 eq.) en THF (10 ml) se añadió NaH (180 mg, 3,0 eq.,<60>%) bajo agitación. Tras 0,5 h, se añadió 2-fluoro-6-nitrobenzonitrilo (250 mg, 1,0 eq.) a la mezcla de reacción y se sometió a agitación a 21-29 °C durante 2 días. El análisis de CL-EM mostró que la reacción prácticamente se había completado. La mezcla se vertió en solución saturada de NH<4>Cl (50 ml) y se extrajo con acetato de etilo (20 ml x3). Las capas orgánicas agrupadas se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía de columna en gel de sílice (EA al<0>a 50 % en PE), proporcionando el compuesto 25c (230 mg, rendimiento: 48 %) en forma de aceite amarillo. CL-EM: Rt=0,641 min en cromatografía 5-95AB_220 y 254, EM (IEP) m/z=315,9 [M+H]+.

RMN 1H (400 MHz, CDCh)51,79-1,86 (2H, m), 2,18-2,29 (1H, m), 2,35-2,44 (1H, m), 2,78-2,83 (1H, m), 3,25-3,37 (1H, m), 3,38-3,45 (1H, m), 4,48-4,57 (1H, m), 7,37 (1H, d,J=8,0 Hz), 7,73 (1H, t, J= 8,4 Hz), 7,90 (1H, d, J= 8,4 Hz).

Procedimiento para la preparación de compuesto 25d:

A una mezcla de compuesto 25c (180 mg, 1,0 eq.) y carbonato potásico (118 mg, 1,5 eq.) en DMF (10 ml) se añadió CD<3>I<6 6>mg, 0,8 eq.). La mezcla se sometió a agitación a 23-26 °C durante<6>horas. La solución se vertió en solución hipersalina (50 ml) y se extrajo con EtOAc (20 ml x3). Las capas orgánicas agrupadas se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía de columna en gel de sílice (EA al 0 a 30 % en PE), proporcionando el compuesto 25d (140 mg, en bruto) en forma de aceite marrón. CL-EM: Rt=0,684min en cromatografía 5-95AB_220 y 254, EM (IEP) m/z=333,0 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, CDCh) 51,94-2,05 (2H, m), 2,10 2,18 (1H, m), 2,35-2,51 (2H, m), 2,74-2,85 (1H, m), 3,05-3,15 (1H, m), 4,40-4,53 (1H, m), 7,35 (1H, d,J=8,4 Hz), 7,72 (1H, t,J=8,4 Hz), 7,89 (1H, d,J=8,4 Hz).

Procedimiento para la preparación de compuesto 25e:

A una solución de compuesto 25d (140 mg, 1,0 eq.) en metanol (10 ml) se añadió Pd/C (50 mg, 10 %) bajo argón. La suspensión se sometió a agitación a 24-30 °C bajo hidrógeno (balón) durante 17 h. El análisis de CL-EM mostró que se había completado la reacción. Se filtró y concentró la mezcla, proporcionando el compuesto 25e (60 mg, rendimiento:<6 8>%) en forma de aceite amarillo. CL-EM: Rt=0,620 min en cromatografía 5-95AB_220 y 254, EM (IEP) m/z=303,1 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, CDCh) 51,83-1,93 (2H, m), 2,08-2,14 (1H, m), 2,31-2,49 (2H, m), 2,71-2,79 (1H, m), 3,03-3,09 (1H, m), 4,25-4,35 (1H, m), 4,44 (2H, br, s), 6,25 (1H, d,J=8,4 Hz), 6,34 (1H, d, J= 7,6 Hz), 7,22 (1H, t, J= 8,4 Hz).

Procedimiento para la preparación de compuesto 25f:

A una mezcla de compuesto 25e (60 mg, 1,0 eq.) en tolueno anhidro (10 ml) se añadió DMF-DMA (54 pl, 2,0 eq.). La mezcla se sometió a agitación a 120 °C durante 1 h. El análisis de CL-EM mostró que se había completado la reacción. Se concentró la solución, proporcionando el compuesto 25f (0,2 mmoles, en bruto). CL-EM: Rt=0,222min en cromatografía 5-95AB_220 y 254, EM (IEP) m/z=358,1 [M+H]+.

Procedimiento para la preparación de compuesto 25:

A una mezcla de compuesto 25f (0,20 mmoles, 1,0 eq.) en AcOH (10 ml) se añadió compuesto 1f (57 mg, 1,2 eq.). La mezcla se sometió a agitación a 120 °C durante 1,5 h. El análisis de CL-EM mostró que se había completado la reacción. Se concentró la solución. El residuo se purificó mediante HPLC prep. (columna: DuraShell 150*25 mm*5 pm, gradiente: 50 %-80 % de B (A=agua/hidróxido amónico al 0,05 %, B=acetonitrilo); caudal: 25 ml/min), proporcionando el compuesto 25 (13,1 mg, rendimiento: 12 %) en forma de un sólido blanco. CL-EM: Rt=2,307min en cromatografía 0-60AB_220 y 254, EM (IEP) m/z=553,3 [M+H]+ HPLC: Rt=4,31 min en 0-60_AB_1,2 ml. RMN 1H (400 MHz, CDCla) 51,90-1,96 (1H, m), 2,01-2,08 (1H, m), 2,25 (3H, s), 2,35-2,43 (1H, m), 2,49-2,55 (1H, m), 2,62-2,69 (1H, m), 2,79-2,89 (1H, m), 3,12-3,19 (1H, m), 4,59-4,69 (1H, m), 6,87-6,91 (2H, m), 6,95 (1H, d,J=8,0 Hz), 7,11 (1H, d,J= 8,4 Hz), 7,51 (1H, d,J= 7,6 Hz), 7,62-7,74 (3H, m), 8,23 (1H, s), 8,50 (1H, dd,Ji= 7,2 Hz,J2= 1,2 Hz),<8 , 6 8>(1H, s), 10,03 (1H, s).

Ejemplo 26 (±)-W-(4-([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridín-7-iloxi)-3-metilfenil)-5-((3,3-difluoro-1-(metil-d3)piperidín-4-il)oxi)-6-(metoxi-d<3>)quinazolín-<4>-amina

Procedimiento para la preparación de compuesto 26a:

Una mezcla de compuesto 3e (200 mg, 0,48 mimóles) e hidrocloruro de piridina (277,52 mg, 2,40 mimóles) se sometió a agitación a 170 °C durante 2 h. La mezcla se enfrió hasta la temperatura ambiente. Se ajustó el pH a 8-9 con NaHSO<3>saturado. La mezcla se sometió a agitación vigorosa, se filtró y el precipitado se lavó con acetato de etilo (5 ml), rindiendo el compuesto 26a (120 mg, rendimiento: 62,1 %) en forma de un sólido marrón. CL-EM: Rt=0,956 min en cromatografía 0-60AB_2 min_E (Merck RP-18e 25-2 mm, SN: UM9504/198), EM (IEP) m/z=403,2 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, Metanol-d?) 58,73 (br d, J=7,50 Hz, 1 H), 8,09 - 8,39 (m, 2 H), 7,69 - 7,87 (m, 2 H), 7,30 - 7,49 (m, 2 H), 7,03 - 7,25 (m, 2 H), 6,87 (s, 1 H), 2,24 (s, 3 H).

Procedimiento para la preparación de compuesto 26b:

A una solución de compuesto 26a (120 mg, 0,30 mmoles) y K<2>CO<3>(49,46 mg, 0,36 mmoles) en DMF<( 8>ml) se añadió CD<3>I (51,88 mg, 0,36 mmoles). La mezcla se sometió a agitación a 20 °C durante 12 h. Se filtró la mezcla y se concentró, proporcionando el producto, que se purificó mediante CCF prep. (CH2Ch/MeOH=10: 1, Rf=0,6), proporcionando el compuesto 26b (60 mg, rendimiento: 48 %) en forma de un sólido amarillo. CL-EM: Rt=1,016 min en cromatografía 0-60AB_2 min_E (Merck RP-18e 25-2 mm, SN: UM9504/198), EM (IEP) m/z=420,2 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, Metanol-d4) 58,73 (dd, J=7,50, 0,66 Hz, 1 H), 8,44 (s, 1 H), 8,28 (s, 1 H), 7,78 - 7,87 (m, 1 H), 7,70 -7,76 (m, 2 H), 7,66 (dd, J=9,15, 1,87 Hz, 1 H), 7,19 (d, J=8,38 Hz, 1 H), 7,07 (dd, J=7,50, 2,43 Hz, 1 H), 6,84 (d, J=2,20 Hz, 1 H), 2,25 (s, 3 H).

Procedimiento para la preparación de compuesto 26:

A una solución de compuesto 26c (60,6 mg, 0,39 mmoles) en THF (5 ml) y DMF (2 ml) se añadió tBuOK (44,1 mg, 0,39 mmoles). La mezcla se sometió a agitación a 20 °C durante 30 min y después se añadió el compuesto 26b (60 mg, 0,13 mmoles). La mezcla se sometió a agitación a 90 °C durante 12 h. Se filtró la mezcla de reacción y se concentró al vacío, proporcionando el producto en bruto, que se purificó mediante CCF preparativa (CH2Ch/MeOH=10:1, Rf=0,5), proporcionando el compuesto 26 (16,37 mg, rendimiento: 22,57 %) en forma de un sólido amarillo. CL-EM: Rt=1,034 min en cromatografía 0-60AB_2,0 min (Welch Xtimate C18, 2,1*30 mm, 3 pm), EM (IEP) m/z=554,1 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, Metanol-d4) 58,73 (d, J=7,72 Hz, 1 H), 8,41 (s, 1 H), 8,28 (s, 1 H), 7,73 - 7,84 (m, 3 H), 7,62 (d, J=9,26 Hz, 1 H), 7,17 (d, J=8,38 Hz, 1 H), 7,06 (dd, J=7,50, 2,65 Hz, 1 H), 6,83 (d, J=2,65 Hz, 1 H), 4,90 - 5,01 (m, 1 H), 3,12 -3,23 (m, 1 H), 2,86 - 2,97 (m, 1 H), 2,38 - 2,53 (m, 1 H), 2,23 - 2,28 (m, 5 H), 2,03 - 2,14 (m, 1 H).

Ejemplo 27 (±)N-(4-([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridín-7-iloxi)-3-metilfenil)-5-((3,3-difluoro-1-metilpiperidín-4-il-4-d)oxi)-7-metoxiquinazolín-4-amina

Procedimiento para la preparación de compuesto 27b:

A una solución de compuesto 27a (1,0 g, 4,22 mmoles) en CH<2>Ch seco (50 ml) se añadió reactivo de Dess-Martin (3,58 g, 8,44 mmoles) lentamente. La mezcla se sometió a agitación a 20 °C durante 2 h y después se desactivó con Na<2>SO<3>/NaHCO<3>saturado (v/v=3/1, 100 ml), y se extrajo con CH<2>Ch (50 ml *2). Las capas orgánicas agrupadas se secaron sobre Na<2>SO<4>, se filtraron y se concentraron al vacío, proporcionando el compuesto 27b (700 mg, rendimiento: 65,5 %) en forma de un sólido blanco. RMN 1H (400 MHz, CDCh) 53,94 (br t, J=12,0 Hz, 1H), 3,79 (br t, J=6,1 Hz, 2H), 3,61-3,52 (m, 1H), 3,11 (br s, 1H), 2,76 (br t, J=6,0 Hz, 1H), 1,93 (br s, 1H), 1,49 (d, J=14,5 Hz, 9H).

Procedimiento para la preparación de compuesto 27c:

A una solución de compuesto 27b (700 mg, 2,76 mmoles) en CD<3>OD seco (5 ml) se añadió NaBD<4>(231,07 mg, 5,52 mmoles) lentamente a 0 °C bajo N<2>. La mezcla se sometió a agitación a 20 °C durante 1 h; después se desactivó con D<2>O (10 ml) y se extrajo con EtOAc (50 ml *3). Las capas orgánicas agrupadas se secaron sobre Na<2>SO<4>, se filtraron y se concentraron al vacío, proporcionando el compuesto en bruto 27c (500 mg, rendimiento: 76,1 %) en forma de un sólido blanco. RMN 1H (400 MHz, CDCI<3>)53,88-3,62 (m, 2H), 3,60-3,40 (m, 2H), 2,24 (br s, 1H), 2,00-1,88 (m, 1H), 1,86-1,73 (m, 1H), 1,53-1,44 (m, 9H).

Procedimiento para la preparación de compuesto 27d:

A una solución de compuesto 27c (300 mg, 1,26 mmoles) en THF/DMF seco (10 ml/4 ml) se añadió t-BuOK (212,06 mg, 1,89 mmoles) bajo N<2>a 20 °C y se sometió a agitación durante 30 min a esta temperatura. Se añadió el compuesto<6>e (262,55 mg, 0,63 mmoles) y después se calentó a 90 °C durante 12 h. La mezcla de reacción se diluyó con 30 ml de agua y se extrajo con EtoAc (50 ml x<2>). Las capas orgánicas agrupadas se lavaron con solución hipersalina<( 2 0>ml), se secaron sobre Na<2>SO<4>, se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía de columna en gel de sílice (CH<2>Ch/MeOH=<100 /1>a 20/1, Rf=0,4), proporcionando el compuesto 27d (320 mg, rendimiento: 80 %) en forma de un sólido amarillo. CL-EM: Rt=1,254 min en cromatografía 0-60A<b>_2,0 min_220 y 254 (Xtimate 3um, C18, 2,1*30 mm S/N3U), EM (IEP) m/z 634,9 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, CDCh) 59,63 (s, 1H), 8,62 (s, 1H), 8,49 (d, J=8,4 Hz, 1H), 8,23 (s, 1H), 7,80 (s, 1H), 7,68 (br d, J=<8 , 6>Hz, 1H), 7,08 (d, J=<8 , 6>Hz, 1H), 6,93 (d, J=1,4 Hz, 1H), 6,91-6,83 (m, 2H), 6,52 (d, J=1,8 Hz, 1H), 4,45 (br s, 1H), 4,25-4,10 (m, 1H), 3,95 (s, 3H), 3,35 (br s, 1H), 3,13 (br s, 1H), 2,41 (br d, J=10,2 Hz, 1H), 2,25 (s, 3H), 2,14-2,00 (m, 1H), 1,50 (s, 9H).

Procedimiento para la preparación de compuesto 27e:

Se disolvió el compuesto 27d (320 mg, 0,5 mmoles) en solución de TFA en CH<2>Ch (20 %, 10 ml) y se sometió a agitación a 20 °C durante 3 h. Se ajustó el pH de la mezcla de reacción a 7~8 con NaHCO<3>(sat.), y se extrajo con CH<2>Cl<2>(30 ml *2). Las capas orgánicas agrupadas se lavaron con solución hipersalina (10 ml), se secaron sobre Na<2>SO<4>, se filtraron y se concentraron al vacío, proporcionando el compuesto 27e (280 mg, en bruto) en forma de un sólido amarillo. RMN 1H (400 MHz, CDCla) 59,75 (s, 1H), 8,51 (s, 1H), 8,43 (d, J=7,4 Hz, 1H), 8,13 (s, 1H), 7,74 (s, 1H), 7,66 (br d, J=<8 , 6>Hz, 1H), 7,00 (d, J=<8 , 8>Hz, 1H), 6,88-6,76 (m, 3H), 6,52 (d, J=2,2 Hz, 1H), 6,55-6,50 (m, 1H), 3,86 (s, 3H), 3,42-3,31 (m, 1H), 3,13 (br d, J=13,5 Hz, 1H), 3,02-2,88 (m, 1H), 2,77 (br t, J=12,8 Hz, 1H), 2,43-2,35 (m, 1H), 2,17 (s, 3H), 1,93-1,90 (m, 2H).

Procedimiento para la preparación de compuesto 27:

A una solución de compuesto 27e (140 mg, 0,26 mmoles) en CH<2>Ch seco/MeOH (4 ml/4 ml) se añadió (HCHO)n (23,4 mg, 0,26 mmoles), seguido de 5 gotas de HCOOH (1 gota de HCOOH puro diluida con 1 ml de CH<2>Ch). La mezcla se sometió a agitación a 20 °C durante 12 h y después se añadió NaCNBH<3>(163,4 mg, 2,6 mmoles) La mezcla resultante se sometió a agitación a 20 °C durante 30 min y se desactivó con 10 ml de solución sat. de NH<4>Cl y se extrajo con CH<2>Cl<2>(50 ml *3). Las capas orgánicas agrupadas se lavaron con solución hipersalina (30 ml), se secaron sobre Na<2>SO<4>, se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía de columna en gel de sílice (CH<2>Ch/MeOH=<100 /1>a 15/1, Rf=0,3), proporcionando el compuesto 27 (40,32 mg, rendimiento: 28,3 %) en forma de un sólido amarillo. CL-EM: Rt=0,690 min en cromatografía 5-95AB_1,5 min_220 y 254 (Merck RP-18e 25-2 mm, SN: UM9504), EM (IEP) m/z 549,1 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, Metanol-d4) 58,72 (d, J=7,5 Hz, 1H), 8,44 (s, 1H), 8,27 (s, 1H), 7,87-7,70 (m, 2H), 7,14 (d, J=8,4 Hz, 1H), 7,08-6,97 (m, 1H), 6,92-6,76 (m, 3H), 3,95 (s, 3H), 3,31 (br s, 2H), 3,29-3,19 (m, 1H), 2,94 (br d, J=11,9 Hz, 1H), 2,70-2,54 (m, 1H), 2,52-2,35 (m, 5H), 2,22 (s, 3H), 2,12-1,97 (m, 1H).

Ejemplo 28 (S)-N-(<4>-([<1>,<2>,<4>]triazolo[<1>,<5>-a]piridín-<7>-iloxi)-<3>-metilfenil)-<5>-((<3>,<3>-difluoro-<1>-(metil-d<3>)piperidm-<4>-il-<4>-d)oxi)-7-metoxiquinazolín-4-amina y (R)-N-(4-([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridín-7-iloxi)-3-metilfenil)-5-((3,3-difluoro-1-(metild<3>)p¡per¡dín-<4>-M-<4>-d oxi -<7>-metox¡qu¡nazolín-<4>-am¡na

Procedimiento para la preparación de compuesto 28a:

A una solución de compuesto 27e (140 mg, 0,262 mmoles) y K<2>CO<3>(145 mg, 0,275 mmoles) en DMF seco (5 ml) se añadió CD<3>I (37,97 mg, 0,262 mmoles) gota a gota bajo N<2>a 20 °C y se sometió a agitación durante 2 h a esta temperatura. La reacción se diluyó con 20 ml de agua, se extrajo con EtOAc (30 ml x3), se lavó con solución hipersalina (10 ml), se secó sobre Na<2>SO<4>, se filtró, se concentró y el residuo se purificó mediante HPLC prep. (Instrumento: AA/Boston Green ODS 150*30 5 pm. Condición: agua (HCl al 0,05 %)-A<c>N Inicio B 5 Final B 30 Gradiente Tiempo (min) 12100 % de B Tiempo de retención (min) 2.2 Caudal (ml/min) 25)), proporcionando el compuesto 28a (48,3 mg, rendimiento: 27,9 %) en forma de un sólido amarillo en la forma de sal HCl. CL-EM: Rt=1,204 min en cromatografía 0-60AB_2,0 min_220 y 254 (Xtimate 3um, C18, 2,1*30 mm S/N3U411201576), EM (IEP) m/z 552,1 [M+H]+. RMN<1>H (400 MHz, Metanol-d<4>) 58,96 (br d, J=7,1 Hz, 1H), 8,81-8,59 (m, 2H), 7,98-,71 (m, 2H), 7,45-7,24 (m, 3H), 6,99 (br d, J=17,4 Hz, 2H), 4,28 (br s, 1H), 4,08 (s, 3H), 4,01-3,85 (m, 1H), 3,79 (br d, J=11,9 Hz, 1H), 3,66-3,52 (m, 1H), 2,87 (br d, J=14,8 Hz, 1H), 2,46 (br t, J=12,3 Hz, 1H), 2,29 (s, 3H).

Procedimiento para la preparación de compuesto 28:

Se purificó el compuesto 28a (45 mg, 0,068 mmoles) mediante CCF quiral (método de CCF:

Instrumento: Método de CCF-EM: columna Chiralcel AD (250 mm*30 mm,10 pm) Condición: NH<3>H<2>O al 0,1 % IPA Inicio B: 45 %, final B: 45 %, caudal: 80 ml/min) y se liofilizó, proporcionando el compuesto 28 (18,9 mg, rendimiento: 50,4 %) y el compuesto 28' (18,1 mg, rendimiento: 48,3 %) en forma de sólido amarillo.

Compuesto 28 (enantiómero-1): CFS: Rt=5,868 min (220 nm)

OD-H_EtOH(DEA)_5_40_2.5M (columna: Columna: Chiralcel OD- H 150*4,6 mm D.I., suma; Fase móvil: A: CO<2>B: etanol (DEA al 0,05 %); Gradiente: de 5 % a 40 % de B en 5,5 min y retención de 40 % durante 3 min, seguido de 5 % de B durante 1,5 min; caudal: 2,5 ml/min. Temperatura de la columna: 40 °C). RMN 1H (400 MHz, Metanol-d4)59,87 (s, 1H), 8,92 (d, J=7,7 Hz, 1H), 8,51 (s, 1H), 8,37 (s, 1H), 7,82 (s, 1H), 7,73 (dd, J=2,1, 8,7 Hz, 1H), 7,23 (d, J=8,8 Hz, 1H), 7,04-6,99 (m, 2H), 6,88 (d, J=2,0 Hz, 1H), 6,81 (d, J=2,4 Hz, 1H), 3,92 (s, 3H), 3,26-3,16 (m, 1H), 2,82 (br d, J=11,5 Hz, 1H), 2,56 (br s, 1H), 2,40-2,29 (m, 2H), 2,18 (s, 3H), 1,96-1,85 (m, 1H).

Compuesto 28' (enantiómero-2): CFS: Rt=6,789 min (220 nm) DO

H_EtOH(DEA)_5_40_2.5M (columna: ChiralCel OD-H 150*4,6mm D.I., 5 pm Fase móvil: A: CO<2>B: etanol (DEA al 0,05 %); Gradiente: de 5 % a 40 % de B en 5,5 min y retención de 40 % durante 3 min, seguido de 5 % de B durante 1,5 min; caudal: 2,5 ml/min. Temperatura de la columna: 40 °C). RMN 1H (400 MHz, Metanol-d4)59,87 (s, 1H), 8,92 (d, J=7,5 Hz, 1H), 8,51 (s, 1H), 8,37 (s, 1H), 7,82 (br s, 1H), 7,74 (br d, J=8,8 Hz, 1H), 7,23 (br d, J=8,8 Hz, 1H), 7,02 (br s, 2H), 6,89 (s, 1H), 6,81 (d, J=2,0 Hz, 1H), 3,92 (s, 3H), 3,24 (br d, J=10,8 Hz, 1H), 2,82 (br d, J=11,0 Hz, 1H), 2,56 (br s, 1H), 2,41-2,29 (m, 2H), 2,18 (s, 3H), 1,96-1,79 (m, 1H).

EJEMPLOS BIOLÓGICOS

Ejemplo 29: EVALUACIÓN DE POTENCIA CONTRA EGFR WT

La actividad de inhibición de un compuesto de EGFR WT puede evaluarse con NCI-H838 (ATCC® CRL-5844™), que expresa la proteína EGFR de tipo salvaje, como el cribado de recuento para definir la selectividad del compuesto.

La modulación de la inhibición por los compuestos de la diana se determinó del modo siguiente: se separaron células NCI-H838 en placas de 96 pocillos (20000 células/pocillo) con medio DMEM que contenía FBS al 1 % durante la noche y después se trataron con los compuestos sometidos a ensayo a una serie de concentraciones (3 pM, 0,3 pM, 0,1 pM, 0,03 pM, 0,01 pM, 0,003 pM, 0,001 pM y 0,0001 pM). Las placas se incubaron durante 4 h a 37 °C con 5 % de CO<2>seguido de la estimulación de hEGF recombinante (100 ng/ml para 10 min, RD, n.° de cat. 236-EG) y después se midió el nivel de fosforilación de EGFR (Y1068) en cada pocillo con el kit MSD (MULTI-SPOT®964-Spot HB Prototype EGFR Triplex ANALITOS: pEGFR(Tyr1068), pEGFR(Tyr1173), EGFR total (n.° de cat. N45ZB-1). El ensayo es un método electroquimioluminiscente (MESO SCALE DISCOVERY) para determinar EGFR tanto fosforilado como total de células con un aparato de captación de imágenes MSD SECTOR® y a continuación el aparato puede generar la proporción p-EGFR/EGFR total. El porcentaje de inhibición se calculó con la fórmula siguiente: % de inhibición = 100 * [1 - (proporción de pocillo de muestras - proporción de pocillo de control min.) / (proporción de máx. - proporción de pocillo de control min.)]. Además, se calcularon los valores de IC<50>como la concentración de los compuestos requerida para una inhibición del 50 % en las curvas de ajuste óptimo, utilizando Prism GraphPad 7.0 o el software Microsoft Xlfit.

Ejemplo 30: EVALUACIÓN DE POTENCIA CONTRA HER2 WT

La actividad de un compuesto de inhibición selectiva de la amplificación de HER2 de tipo salvaje puede evaluarse con la línea celular BT474 (ATCC® HTB-20™). La línea celular expresa la proteína HER2 fosforilada y su proliferación depende del gen amplificado, que podría utilizarse para ensayosin vitrode PD y antiproliferación.

La modulación de la inhibición por los compuestos de la diana se determinó del modo siguiente: se separaron células BT474 en placas de 96 pocillos (20000 células/pocillo) con medio DMEM que contenía FBS al 10 % durante la noche y después se trataron con los compuestos sometidos a ensayo a una serie de concentraciones (3<ji>M, 0,3<ji>M, 0,1<ji>M, 0,03 jiM, 0,01 jiM, 0,003 jiM, 0,001 jiM y 0,0001 jiM). Las placas se incubaron durante 4 h a 37 °C con 5 % de CO2 y después se midió el nivel de fosforilación de HER2 (Y1248) de las células en cada pocillo con el kit MSD (kit de ensayo de lisado de células completas Phospho-ErbB2 (Tyr1248): n.° de cat. K151CLD-3). El ensayo es un método electroquimioluminiscente (MESO SCALE DISCOVERY) para determinar HER2 tanto fosforilado como total de células con un aparato de captación de imágenes MSD SECTOR® y a continuación el aparato puede generar la proporción p-HER2/HER2 total. El porcentaje de inhibición se obtuvo con la fórmula siguiente: % de inhibición = 100 * [1 -(proporción de pocillo de muestras - proporción de pocillo de control min.) / (proporción de máx. - proporción de pocillo de control min.)]. Además, se calcularon los valores de IC<50>como la concentración de los compuestos requerida para una inhibición del 50 % en las curvas de ajuste óptimo, utilizando Prism GraphPad 7.0 o el software Microsoft Xlfit.

Se determinó la actividad antiproliferativa de los compuestos mediante el procedimiento siguiente: Las células BT474 se separaron en placas de 384 pocillos con medio DMEM que contenía FBS al 10 % y OAA 1 M durante la noche y después se añadieron dosis de los compuestos sometidos a ensayo a una serie de concentraciones (30 jiM, 10 jiM, 3 jiM, 1 jiM, 0,3 jiM, 0,1 jiM, 0,03 jiM, 0,01 jiM y 0,001 jiM) al día siguiente. Por otra parte, se preparó otra placa celular para medir el valor de G0 al día siguiente. Las placas con adición de dosis se incubaron durante 72 h a 37 °C con 5 % de CO2 ay se midió el número de células viables en cada pocillo de placas G0 o que habían recibido dosis, mediante el criterio de valoración de MTS (ensayo de proliferación celular CellTiter 96®AQueous One Solution, Promega). Este ensayo es un método colorimétrico para determinar el número de células viables en el ensayo de proliferación. Se dispensaron reactivos de detección (5 jil) en cada pocillo y se incubaron las placas durante 2 h a temperatura ambiente. A continuación, se midió la absorbancia 490 y 650 nm (longitud de onda de referencia) en cada pocillo utilizando Safile II (Tecan). El porcentaje de proliferación se obtuvo con la fórmula siguiente: % de proliferación = 100 * (valor G3 del pocillo de muestra-valor G0)/(valor G3 de control de DMSO-valor G0). Además, se calcularon los valores de GI<50>como la concentración de los compuestos requerida para una inhibición del 50 % en las curvas de ajuste óptimo, utilizando el software Genedata Screener®

Tabla 2. Resultados de evaluación de la potencia de los compuestos de ejemplo.

(continuación)

Ejemplo 31: ENSAYO DE PENETRACIÓN EN LA BARRERA HEMATOCEFÁLICA EN RATAS

Se llevó a cabo un ensayoin vitrode unión en sangre, plasma y cerebro con un dispositivo de diálisis de equilibrio. En sangre diluida (1:1 con DPBS, pH 7,4), plasma anticoagulado con EDTA y homogenado cerebral (1:3 con DPBS, pH 7,4) se realizaron adiciones de compuesto de ensayo 5 pM (por triplicado) y se dializaron frente a un volumen igual de 150 pl de tampón de PBS 100 mM (pH 7,4) a 37 °C durante el tiempo de equilibrado adecuado en una placa en rotación lenta. Al final de la incubación, se extrajo una alícuota de 50 pl del lado receptor y una de 5 pl de la cámara de donador. La muestra de 5 pl se diluyó adicionalmente con 45 pl de sangre, plasma u homogenado cerebral de un banco. Las muestras emparejadas se asociaron con la matriz con tampón o la matriz de blanco, y se mezclaron durante 2 min y después se precipitaron con 150 pl de acetonitrilo frío con 100 ng/ml de tolbutamida como patrón interno. Tras centrifugar a 4000 rpm durante 20 min, se diluyó el sobrenadante con solución acuosa de ácido fórmico al 0,1 % y se analizó para CL/e M/EM (API 4000, Applied Biosystems, Foster City). Se calculó la fracción no unida (fnu) de compuesto de ensayo como la proporción entre la respuesta del lado tampón y la respuesta del lado de homogenado cerebral/plasma/sangre, y la fracción no unida (fnu, sang; fnu, pl.; fnu, cer.) del compuesto de ensayo en sangre no diluida y tejido, a partir de la fnu medida en homogenado y sangre diluida, aplicando la ecuación siguiente: fnu,sang (fnu, cer.) = (1/D) / [(1/fnu-1) 1/D)]. D es el factor de dilución. (D es igual a 1 para el plasma, 2 para la sangre y 4 para el cerebro).

Un modelo de absorción oral breve (AOB) es un modelo de cribadoin vivopara identificar la penetración cerebral de un compuesto. En seis ratas Han Wistar obtenidas de Beijing Vital River se administró por vía oral el compuesto. En puntos temporales predefinidos posteriores a la administración se recogió líquido cefalorraquídeo (LCR) de la cisterna magna y se recogieron muestras de sangre (>60 pl/punto temporal/cada sitio) mediante punción cardiaca, en tubos anticoagulación con EDTA separados y después se diluyeron inmediatamente con 3 veces el volumen de agua para las muestras de sangre, o se centrifugaron a 4000 g durante 10 min para obtener el plasma. Se recolectó el tejido cerebral y se homogeneizó en 3X el volumen de solución salina tamponada con fosfato 100 mM (pH 7,4). Todas las muestras se conservaron a —70 °C antes del análisis mediante CL/EM/EM.

Se prepararon los patrones mediante adiciones a plasma, sangre y homogenado cerebral de blanco y LCR artificial. El tejido cerebral homogenizado junto con las muestras de sangre/plasma se precipitaron mediante la adición de 3 veces el volumen de acetonitrilo frío que contenía patrón interno y se precipitaron los 10 pl de muestras de LCR con 100 pl de patrón interno que contenía acetonitrilo frío. Tras 2 min de agitación con vórtex y 5 min de centrifugación a 14.000 rpm, se analizó el sobrenadante mediante CL/EM/EM (API 4000, Applied Biosystems, Foster City). Se obtuvieron dos grupos de curvas patrón, al inicio y final de cada lote del análisis de muestras de sangre. Para las muestras de cerebro y LCR, se analizó una curva patrón junto con las muestras de ensayo.

Se midieron los niveles cerebrales totales, expresados como proporción cerebro/sangre (Kpcerebro) a partir de AUC(cerebro)/AUC(sangre o plasma) en roedores tras la administración oral. De manera similar, se determinaron los niveles de LCR mediante la proporción LCR/sangre expuesta (Kp,csf) a partir de la AUC(LCR)/AUC(sangre o plasma). Se determinó la fracción libre de compuesto de ensayo en la matriz biológica mediante el ensayo de uniónin vitroen sangre y cerebro.

Se calcularon Kp,uu cerebro y Kp uu lcr mediante la ecuación siguiente:

Kp,uu cerebro = AUC(cerebro) / AUC (sangre o plasma) x (fnu cerebro / fnu sangre/plasma) y

Kp uu LCR = AUC(LCR) / AUC (sangre o plasma) x (1 / fnu sangre/plasma),

Tabla 3. Datos de Kp,uu brain y Kp,uu<csf>para los compuestos de ejemplo

(continuación)

Tanto Kp uu cerebro como Kp uu<lcr>deben ser los parámetros principales medidos y optimizados en la identificación de fármacos para el SNC (Di L et al., Journal of Medicinal Chemistry [2013], 56:2-12). Kpuu cerebro, la relación entre las concentraciones de fármaco no unido en el cerebro y en sangre, predice la acción del fármaco sobre tumores metastásicos en el cerebro. La metástasis leptomeníngea (ML) resulta de la extensión metastásica del cáncer a las leptomeninges, produciendo una disfunción del sistema nervioso central. Kp uu lcr representa la distribución del fármaco en el LCR en comparación con la distribución en la sangre, lo que controla la respuesta del fármaco durante el tratamiento de la metástasis leptomeníngea. Los datos de ensayo en la Tabla 3 para los compuestos de la presente aplicación, así como los datos obtenidos para el neratinib muestran las propiedades superiores de penetración cerebral y de barrera del LCR de los compuestos de la presente invención, en comparación con el neratinib.

Aunque la presente exposición se ha mostrado y descrito particularmente en referencia a realizaciones específicas (algunas de las cuales son realizaciones preferentes), el experto en la materia debe entender que pueden llevarse a cabo diversos cambios en forma y detalle sin apartarse del alcance según las reivindicaciones adjuntas, que definen la invención.

Claims (27)

1. REIVINDICACIONES i. Compuesto de fórmula (I):

   0 una sal, éster, hidrato, solvato o estereoisómero farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que, R<1>es hidrógeno, R<2>es hidrógeno, halógeno, hidroxilo, alquilo C<1>-<12>, alcoxilo C<1>-<12>, alquil C<1>-<12>-OH, o haloalquilo C<1>-<12>, G es N o C-CN, W es O, C(=O), S, SO o SO<2>, Y es un enlace o alquileno C<1>-<12>, R<3>es carbocicliilo saturado o insaturado de 3 a 10 elementos, o heterociclilo saturado o insaturado de 3 a<10>elementos, que opcionalmente puede estar mono- o, independientemente, multisustituido con halógeno, hidroxilo, amino, alquilo C<1>-<12>, alcoxilo C<1>-<12>, alquil C<1>-<12>-OH, haloalquilo C<1>.<12>, alquilo C<1>. <12>sustituido,; 1 es 0, 1, 2 o 3, y cada R<4>es independientemente halógeno, amino, hidroxilo, alquilo C<1>-<12>, alcoxilo C<1>-<12>, alquil C<1>.<12>-OH, o haloalquilo C<1>-<12>, j es 0, 1, 2 o 3, y cada R<5>es, independientemente, halógeno, amino, hidroxilo, alquilo C<1>-<12>, alcoxilo C<1>-<12>, alquil C<1>-<12>-OH, haloalquilo C<1.12>o OR6, que opcionalmente puede estar mono- o multisustituido con deuterio; R6 es carbociclilo saturado o insaturado de 3 a 10 elementos, o heterociclilo saturado o insaturado de 3 a 10 elementos opcionalmente mono- o, independientemente, multisustituido con hidroxilo, halógeno, ciano, alquilo C<1>-<12>, o haloalquilo C<1>-<12>, A es O, C(=O), S, SO, o SO<2>, E es:

   X<1>, X<2>, X<3>y X<4>son, cada uno independientemente, N o CR8, X<5>y X6 son, cada uno independientemente, N o CR8, y X<7>es O, S, NRg o CR<10>R<11>, en donde por lo menos uno de X<5>y X6 es N; R8, Rg, R<10>y R<11>son, cada uno independientemente, hidrógeno, halógeno, alquilo C<1-12>, ciano, amino, hidroxilo, alcoxilo C<1-12>, alquil C<1.12>-OH, o haloalquilo C<1.12>, p es 0, 1, 2 o 3, y cada R<7>es independientemente, halógeno, amino, hidroxilo, alquilo C<1-12>, alcoxilo C<1.12>, alquil C<1-12>-OH, o haloalquilo C<1-12>.
2. 2. Compuesto según la reivindicación 1, en el que W es O.
3. 3. Compuesto según la reivindicación 1, en el que A es O.
4. 4. Compuesto según la reivindicación 1, en el que R<3>es heterociclilo saturado de 3 a 10 elementos, que opcionalmente puede estar mono- o, independientemente, multisustituido con halógeno, deuterio, hidroxilo, amino, alquilo C<1>-<12>, alcoxilo C<1>-<12>, alquil C<1>-<12>-OH, haloalquilo C<1-12>o alquilo C<1-12>sustituido con deuterio.
5. 5. Compuesto según la reivindicación 1, en el que R<3>es heterociclilo saturado de 5 a 10 elementos que contiene uno o dos átomos de N, que puede estar opcionalmente mono- o, independientemente, multisustituido con halógeno, deuterio, hidroxilo, amino, alquilo C<1-12>, alcoxilo C<1-12>, alquil C<1-12>-OH, haloalquilo C<1-12>, o alquilo C<1>-<12>sustituido con deuterio.
6. 6. Compuesto según la reivindicación 1, en el que R<3>es:

   que puede estar opcionalmente mono- o, independientemente, multisustituido con halógeno, deuterio, hidroxilo, amino, alquilo C<1-12>, alcoxilo C<1-12>, alquil C<1-12>-OH, haloalquilo C<1-12>, o alquilo C<1-12>sustituido con deuterio.
7. 7. Compuesto según la reivindicación 1, en el que R<3>es:

   que puede estar opcionalmente mono- o, independientemente, multisustituido con halógeno, deuterio, hidroxilo, amino, alquilo C<1-12>, alcoxilo C<1-12>, alquil C<1-12>-OH, haloalquilo C<1.12>, o alquilo C<1.12>sustituido con deuterio.
8. 8. Compuesto según la reivindicación 1, en el que Y es un enlace o alquileno C<1-3>.
9. 9. Compuesto según la reivindicación 1, en el que E es:

   en el que: X<2>y X<3>son, cada uno independientemente, N o CRa, X6 es, cada uno independientemente, N o CRa, y X<7>es O, S, NRg o CR<10>R<11>, p es 0, 1, 2 o 3, y cada R<7>es independientemente halógeno, amino, hidroxilo, alquilo C<1-12>, alcoxilo C<1-12>, alquil C<1.12>-OH, o haloalquilo C<1-12>, Ra, Rg, R<10>y R<11>son, cada uno independientemente, hidrógeno, halógeno, alquilo C<1-12>, ciano, amino, hidroxilo, alcoxilo C<1-12>, alquil C<1.12>-OH, o haloalquilo C<1.12>.
10. 10. Compuesto según la reivindicación 1, en el que el compuesto presenta la estructura siguiente de fórmula (la):

    o una sal, éster, hidrato, solvato o estereoisómero farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que, R<2>es hidrógeno, halógeno, hidroxilo, alquilo C<1-12>, alcoxilo C<1-12>, alquil C<1-12>-OH, o haloalquilo C<1-12>, R<12>, R<13>, R<14>y R<15>son, cada uno independientemente, hidrógeno, halógeno, deuterio, hidroxilo, amino, alquilo C<1-12>, alcoxilo C<1.12>, alquil C<1.12>-OH, haloalquilo C<1.12>, alquilo C<1.12>sustituido con deuterio, R<16>y R<17>son, cada uno independientemente, hidrógeno, halógeno, amino, hidroxilo, alquilo C<1-12>, alcoxilo C<1.12>, alquil C<1.12>-OH, haloalquilo C<1-12>o OR6, que opcionalmente pueden estar mono- o, independientemente, multisustituidos con deuterio; R6 es carbociclilo saturado o insaturado de 3 a 10 elementos, o heterociclilo saturado o insaturado de 3 a 10 elementos opcionalmente mono- o, independientemente, multisustituido con hidroxilo, halógeno, ciano, alquilo C<1-12>, o C<1-12>, en el que E es:

    en el que: X<2>y X<3>son, cada uno independientemente, N o CR8, X6 es, cada uno independientemente, N o CR8, y X<7>es O, S, NR<9>o CR<10>R<11>, p es 0, 1, 2 o 3, y cada R<7>es independientemente halógeno, amino, hidroxilo, alquilo C<1-12>, alcoxilo C<1-12>, alquil C<1-12>-OH, o haloalquilo C<1-12>, R8, R<9>, R<10>y R<11>son, cada uno independientemente, hidrógeno, halógeno, alquilo C<1-12>, ciano, amino, hidroxilo, alcoxilo C<1-12>, alquil C<1-12>-OH, o haloalquilo C<1-12>.
11. 11. Compuesto según la reivindicación 10, en el que R<2>es halógeno, hidroxilo, alquilo C<1-12>, o alcoxilo C<1-12>.
12. 12. Compuesto según la reivindicación 10, en el que R<12>, R<13>, R<14>y R<15>son, cada uno independientemente, hidrógeno, halógeno, deuterio, hidroxilo, amino, alquilo C<1-12>o alcoxilo C<1-12>.
13. 13. Compuesto según la reivindicación 10, en el que por lo menos uno de R<13>y R<14>es halógeno, preferentemente en el que el halógeno es F.
14. 14. Compuesto según la reivindicación 10, en el que R16 y R17son, cada uno independientemente, hidrógeno, halógeno, amino, hidroxilo, alquilo C<1-12>, o alcoxilo C<1-12>, preferentemente en el que R<15>es hidrógeno y R<16>es halógeno, amino, hidroxilo, alquilo C<1-12>, o alcoxilo C<1-12>.
15. 15. Compuesto según la reivindicación 10, en el que E comprende tres o dos átomos de N, o en el que E es:

    X<2>es CR8 y R8 es hidrógeno, halógeno, alquilo C<1-12>, ciano, amino, hidroxilo o alcoxilo C<1-12>.
16. 16. Compuesto según la reivindicación 1, seleccionado del grupo que consiste en:
17. 17. Compuesto de fórmula (I), o una sal, hidrato, solvato o estereoisómero farmacéuticamente aceptable del mismo, según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16, en forma cristalina.
18. 18. Composición farmacéutica que comprende uno o más compuestos, sales, hidratos, solvatos o estereoisómeros farmacéuticamente aceptables según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 17, y un diluyente, excipiente o portador farmacéuticamente aceptable.
19. 19. Compuesto, o una sal, hidrato, solvato o estereoisómero farmacéuticamente aceptable del mismo, según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 17, o una composición farmacéutica según la reivindicación 18, para la utilización como un medicamento para inhibir HER2.
20. 20. Compuesto, sal, hidrato, solvato o estereoisómero farmacéuticamente aceptable del mismo, según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 17, o una composición farmacéutica según la reivindicación 7, para la utilización en la inhibición de HER2 mediante la administración de uno o más compuestos, sales, hidratos, solvatos o estereoisómeros farmacéuticamente aceptables de los mismos, según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 17, o una composición farmacéutica según la reivindicación 18.
21. 21. Compuesto, sal, hidrato, solvato o estereoisómero farmacéuticamente aceptable del mismo, según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 17 o una composición farmacéutica según la reivindicación 18, para la utilización en el tratamiento de una enfermedad asociada a HER2 en un sujeto, que comprende administrar en el sujeto una cantidad eficaz de uno o más compuestos, sales, solvatos o estereoisómeros farmacéuticamente aceptables de los mismos, según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 17, o una composición farmacéutica según la reivindicación 18.
22. 22. Compuesto o sal, hidrato, solvato o estereoisómero o composición del mismo para la utilización según la reivindicación 21, en el que la enfermedad asociada a HER2 es cáncer, tal como cáncer de mama, cáncer gástrico, cáncer colorrectal, cáncer pancreático, cáncer de próstata, cáncer de vejiga, cáncer ovárico, cáncer pulmonar, incluyendo cáncer pulmonar no microcítico, preferentemente en el que la enfermedad asociada a HER2 es cáncer con metástasis cerebral y leptomeníngea.
23. 23. Compuesto o sal, hidrato, solvato, estereoisómero o composición del mismo para la utilización según la reivindicación 21, en el que el sujeto es un animal de sangre caliente, tal como un ser humano.
24. 24. Compuesto o sal, hidrato, solvato, estereoisómero o composición del mismo para la utilización según cualquiera de las reivindicaciones 20 a 23, en el que HER2 es HER2 mutante.
25. 25. Compuesto o sal, hidrato, solvato, estereoisómero o composición del mismo para la utilización según cualquiera de las reivindicaciones 20 a 24, en el que el compuesto o compuestos, sales, hidratos, solvatos o estereoisómeros farmacéuticamente aceptables del mismo o de los mismos cruzan la barrera hematocefálica (BHC) del sujeto.
26. 26. Composición farmacéutica que comprende un compuesto o una sal, hidrato, solvato o estereoisómero farmacéuticamente aceptable del mismo según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 17, y un segundo agente terapéutico, preferentemente un agente antitumoral, tal como un quimioterapéutico (capecitabina, docetaxel o vinorelbina) o un anticuerpo con diana en HER2 (trastuzumab, trastuzumab emantasina o pertuzumab).
27. 27. Utilización de un compuesto o una sal, hidrato, solvato o estereoisómero farmacéuticamente aceptable del mismo según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 17, en la preparación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad asociada a HER2 en un sujeto.