ES2977643T3 - Proceso para fabricar inhibidores de la transcriptasa inversa - Google Patents

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Tetsuji Itoh
Michel Journet
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Abstract

La presente invención está dirigida a un nuevo proceso para sintetizar 3-(fenoxi sustituido)-1-[(5-oxo-4,5-dihidro-1H-1,2,4-triazol-3-il)metil])- derivados de piridin-2(1H)-ona. Los compuestos sintetizados mediante los procesos de la invención son inhibidores de la transcriptasa inversa del VIH útiles para inhibir la transcriptasa inversa y la replicación del VIH, y el tratamiento de la infección por el virus de la inmunodeficiencia humana en humanos. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN
Proceso para fabricar inhibidores de la transcriptasa inversa
Antecedentes de la invención
El retrovirus denominado virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), en particular las cepas conocidas como VIH tipo 1 (VIH-1) y tipo 2 (VIH-2), se han vinculado desde el punto de vista etiológico a la enfermedad inmunosupresora conocida como síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA). Los individuos seropositivos para el VIH son inicialmente asintomáticos, pero normalmente desarrollan el complejo relacionado con el SIDA (CRS) seguido del SIDA. Los individuos afectados presentan inmunosupresión grave, lo que los hace altamente susceptibles a infecciones oportunistas debilitantes y, en última instancia, fatales. La replicación del VIH por parte de la célula hospedadora requiere la integración del genoma vírico en el ADN de la célula hospedadora. Dado que el VIH es un retrovirus, el ciclo de replicación del VIH requiere la transcripción del genoma de ARN vírico en ADN a través de una enzima conocida como transcriptasa inversa (RT, por sus siglas en inglés).
La transcriptasa inversa tiene tres funciones enzimáticas conocidas: La enzima actúa como una ADN polimerasa ARN dependiente, como una ribonucleasa y como una ADN polimerasa ADN dependiente. En su papel como una ADN polimerasa ARN dependiente, la RT transcribe una copia de ADN monocatenario del a Rn vírico. Como una ribonucleasa, la RT destruye el ARN vírico original y libera el ADN que se acaba de producir a partir del ARN original. Y como una ADN polimerasa ADN dependiente, la RT produce una segunda cadena de ADN complementaria, utilizando la primera cadena de ADN como molde. Las dos cadenas forman un ADN bicatenario, el cual se integra en el genoma de la célula hospedadora mediante la enzima integrasa.
Se sabe que los compuestos que inhiben las funciones enzimáticas de la RT del VIH inhibirán la replicación del VIH en las células infectadas. Estos compuestos son útiles en la profilaxis o el tratamiento de la infección por VIH en los seres humanos. Entre los compuestos aprobados para su uso en el tratamiento de la infección por VIH y el SIDA, están los inhibidores de la RT 3'-azido-3'-desoxitimidina (AZT), 2',3'-didesoxiinosina (ddI), 2',3'-didesoxicitidina (ddC), d4T, 3TC, nevirapina, delavirdina, efavirenz, abacavir, emtricitabina y tenofovir.
El inhibidor de la RT 3-cloro-5-({1-[(4-metil-5-oxo-4,5-dihidro-1H-1,2,4-triazol-3-il)metil]-2-oxo-4-(trifluor-ometil)-1,2-dihidropiridin-3-il}oxi)benzonitrilo, los compuestos relacionados y los métodos para fabricar los mismos se ilustran en el documento WO 2011/120133 A1, publicado el 6 de octubre de 2011, y el documento US 2011/0245296 A1, publicado el 6 de octubre. La presente invención se dirige a un nuevo proceso para sintetizar derivados de 3-(fenoxi sustituido)-1-[(5-oxo-4,5-dihidro-1H-1,2,4-triazol-3-il)metil])-piridin-2(1H)-ona. Los compuestos sintetizados mediante los procesos de la invención son inhibidores de la transcriptasa inversa del VIH útiles para inhibir la transcriptasa inversa y la replicación del VIH, y el tratamiento de la infección por el virus de la inmunodeficiencia humana en seres humanos.
Sumario de la invención
La presente invención se dirige a un nuevo proceso para sintetizar derivados de 3-(fenoxi sustituido)-1-[(5-oxo-4,5-dihidro-1H-1,2,4-triazol-3-il)metil])-piridin-2(1H)-ona. Los compuestos sintetizados mediante los procesos de la invención son inhibidores de la transcriptasa inversa del VIH útiles para inhibir la transcriptasa inversa y la replicación del VIH, y el tratamiento de la infección por el virus de la inmunodeficiencia humana en seres humanos.
Breve descripción de los dibujos
La FIGURA 1 muestra un esquema del reactor de flujo para la etapa de condensación de aldol usada en el proceso para sintetizar 3-(fenoxi sustituido)-1-[(5-oxo-4,5-dihidro-1H-1,2,4-triazol-3-il)metil])-piridin-2(1H)-ona.
Descripción detallada de la invención
La invención abarca un método para sintetizar un compuesto de Fórmula F
en donde K1 y K2 son independientemente CH3, CF3, CHF2, CH2CF3, OCH3, Cl, Br, F, CN o SCH3, y R2 es CF3, Cl o Br, que comprende ciclar el intermediario E
en presencia de una fuente de nitrógeno que tiene la fórmula NH3+nXn, en donde Xn = un contraanión no coordinante y n = 0 o 1, a una primera temperatura elevada en una mezcla de alcohol y disolvente orgánico para hacer un compuesto de FórmulaF
La invención abarca además acoplar el compuesto de FórmulaFcon un compuesto de FórmulaA
en donde X1 es un grupo saliente,
en presencia de una tercera base seleccionada de una base inorgánica o una base de amina terciaria en un disolvente polar aprótico o prótico para producir el compuesto de Fórmula I.
en donde R1 es alquilo C1-6, K1 y K2 son independientemente C CF3, CHF2, CH2CF3, OCH3, SCH3, y R2 es CF3, Cl o Br.
La invención también abarca el compuesto
en donde K1 y K2 son independientemente CH3, CF3, CHF2, CH2CF3, OCH3, Cl, Br, F, CN o SCH3, y R2 es CF3, Cl o Br.
La invención también abarca el compuesto
en donde K1 y K2 son independientemente CH3, CF3, CHF2, CH2CF3, OCH3, Cl, Br, F, CN o SCH3 , y R2 es CF3, Cl o Br.
El término "alquilo" significa cadenas de alquilo lineales o ramificadas del número indicado de átomos de carbono, incluyendo, por ejemplo, metilo (Me), etilo (Et), propilo (Pr, n-Pr) isopropilo (i-Pr, i-Pr o iPr) oterc-butilo(t-butilo, tbutilo).
La tercera base es una base de amina inorgánica o terciaria. Las bases inorgánicas incluyen, por ejemplo, hidróxido sódico, hidróxido de litio, hidróxido potásico, carbonato de sodio, carbonato de litio, carbonato de potasio, hidróxido de cesio, carbonato de cesio, hidrogenocarbonato de sodio, hidrogenocarbonato de potasio, hidrogenocarbonato de litio, fluoruro de litio, fluoruro sódico, fluoruro de potasio, fluoruro de cesio, terc-butóxido de litio, terc-butóxido sódico,terc-butóxido potásico, fosfato de sodio y fosfato de potasio. Las bases de amina terciaria incluyen, por ejemplo, trimetilamina, dimetiletilamina, trietilamina, 1,4-diazobiciclo-[2,2,2]-octano, diisopropiletilamina, diciclohexiletilamina. Los disolventes apróticos no polares adecuados incluyen, por ejemplo, tetrahidrofurano, acetato de etilo, acetona, dimetilformamida, acetonitrilo, dimetilsulfóxido, dimetilacetamida, N-metilpirrolidinona. La primera base, la segunda base y la tercera base se seleccionan independientemente una de la otra.
En una realización, la tercera base se selecciona de: hidróxido sódico, hidróxido de litio, hidróxido potásico, carbonato de sodio, carbonato de litio, carbonato de potasio, hidróxido de cesio, carbonato de cesio, hidrogenocarbonato de sodio, hidrogenocarbonato de potasio, hidrogenocarbonato de litio, fluoruro de litio, fluoruro sódico, fluoruro de potasio, fluoruro de cesio, terc-butóxido de litio, terc-butóxido sódico, terc-butóxido potásico, fosfato de sodio, fosfato de potasio, trimetilamina, dimetiletilamina, trietilamina, 1,4-diazobiciclo-[2,2,2]-octano, diisopropiletilamina o diciclohexiletilamina. En otra realización, la tercera base es N,N-diisopropiletilamina.
Para el fin de la presente memoria descriptiva, la expresión fuente de nitrógeno significa un compuesto de la fórmula genérica NH3+nXn, en donde Xn = un contraanión no coordinante y n = 0 o 1. Un contraanión no coordinante es, por ejemplo, tetrafluoroborato, hexafluorofosfato, hexafluoroantimonato o trifluorometanosulfonato. En una realización de la invención, la fuente de nitrógeno NH3+nXn es tetrafluoroborato de amonio, en donde n = 1 y X = tetrafluoroborato. En otra realización de la invención, la fuente de nitrógeno NH3+nXn es amoniaco, en donde n = 0. En otra realización, la fuente de nitrógeno es un compuesto de Fórmula A en donde X1 es NH2.
La expresión primera temperatura elevada significa una temperatura superior a la temperatura ambiente. En una realización, la primera temperatura elevada está en un intervalo de aproximadamente 25 °C a aproximadamente 80 °C. En otra realización, la primera temperatura elevada está en un intervalo de aproximadamente 60 °C a aproximadamente 80 °C.
Una mezcla de alcohol y disolvente orgánico significa una mezcla de los dos componentes en cualquier proporción. El alcohol incluye, por ejemplo, metanol, etanol, n-propanol, isopropanol, terc-butanol, alcohol terc-amílico y el disolvente orgánico incluye, por ejemplo: tetrahidrofurano, éter dietílico metil terc-butil éter, 2 -metiltetrahidrofurano, tolueno o xilenos.
La expresión "grupo saliente" significa un átomo o grupo de átomos que sale de un sustrato en una reacción de sustitución o eliminación e incluye, por ejemplo, halógeno y sulfonato. En una realización, la invención abarca el proceso descrito en el presente documento en el que X1 se selecciona de: halógeno, OM (mesilato), OT (tosilato), OB (besilato), OP(O)(OR')2, OC(O)R1, OC(O)OR' u OC(O)NRiRii, en donde R 'y R" se seleccionan independientemente de H y alquilo C1-6. En otra realización, la invención abarca el proceso descrito en el presente documento en el que X1 es cloro.
La expresión disolvente polar aprótico o prótico significa un disolvente con un gran momento dipolar. La expresión disolvente polar aprótico o prótico incluye dimetilsulfóxido, N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, N-metilpirrolidinona, sulfolano, metanol, etanol, isopropanol, alcohol terc-amílico o agua. En un ejemplo, el disolvente polar aprótico o prótico es una mezcla de alcohol y amida orgánica. En otra realización, el disolvente polar aprótico o prótico es una mezcla de alcohol terc-amílico y N-metilpirrolidinona.
La invención también abarca un método para sintetizar el compuesto de Fórmula I como se describió previamente en donde:
la primera temperatura elevada está en un intervalo de aproximadamente 60 °C a aproximadamente 80 °C; la mezcla de alcohol y disolvente orgánico es una mezcla de metanol y tolueno;
X1 es cloro;
la tercera base es N,N-diisopropiletilamina; y
el primer disolvente polar aprótico o prótico es una mezcla de alcohol terc-amílico y N-metilpirrolidinona.
La invención también abarca cualquiera de los métodos descritos anteriormente para sintetizar el compuesto de Fórmula I en donde en el compuesto de Fórmula I K1 es Cl, K2 es CN, R1 es CH3 y R2 es CF3.
La invención también abarca cualquiera de los métodos descritos anteriormente para sintetizar el compuesto de Fórmula F en donde en el compuesto de Fórmula I K1 es Cl, K2 es CH y R2 es CF3.
El compuesto 3-cloro-5-({1-[(4-metil-5-oxo-4,5-dihidro-1H-1,2,4-triazol-3-il)metil]-2-oxo-4-(trifluorometil)-1,2-dihidropiridin-3-il}oxi)benzonitrilo tiene la siguiente estructura química.
Se sabe que 3-cloro-5-({1-[(4-metil-5-oxo-4,5-dihidro-1H-1,2,4-triazol-3-il)metil]-2-oxo-4-(trifluorometil)-1,2-dihidropiridin-3-il}oxi)benzonitrilo anhidro existe en dos formas cristalinas, Forma I y Forma II. La curva de calorimetría diferencial de barrido (DSC, por sus siglas en inglés) para la Forma II cristalina anhidra muestra una endotermia con un inicio a 230,8 °C, un pico máximo a 245,2 °C y un cambio de entalpía de 3,7 J/g, que se debe a la conversión polimórfica de la Forma II anhidra a la Forma I anhidra, y una segunda endotermia de fusión con un inicio a 283,1 °C, un pico máximo a 284,8 °C y un cambio de entalpía de 135,9 J/g, debido a la fusión de la Forma I anhidra. La producción y la capacidad de este compuesto para inhibir la transcriptasa inversa del VIH se ilustra en el documento WO 2011/120133 A1, publicado el 6 de octubre de 2011, y el documento US 2011/0245296 A1, publicado el 6 de octubre. Este compuesto es útil para el tratamiento de la infección por el virus de la inmunodeficiencia humana en seres humanos. La Forma I y la Forma II cristalina anhidra, y los procedimientos para preparar la Forma II, se describen en el documento WO2014/052171, publicado el jueves 3 de abril de 2014. Los procedimientos para preparar la Forma I anhidra se describen en los documentos WO 2011/120133 y US 2011/0245296.
Rutas sintéticas conocidas previamente para sintetizar 3-cloro-5-({1-[(4-metil-5-oxo-4,5-dihidro-1H-1,2,4-triazol-3-il)metil]-2-oxo-4-(trifluorometil)-1,2-dihidropiridin-3-il}oxi)benzonitrilo requirió materias primas más caras, generó más desechos y fue más laborioso de ejecutar. La presente invención es una ruta sintética simple, rentable y fiable para fabricar el compuesto mencionado anteriormente.
Los siguientes ejemplos ilustran la invención. Salvo que se indique específicamente de otra manera, se entenderá que, todos los reactivos estaban disponibles comercialmente o se pueden preparar siguiendo procedimientos conocidos en la materia. Se usan las siguientes abreviaturas:
ABREVIATURAS
°C grados Celsius
DMF dimetilformamida
NMP N-metilpirrolidinona
g gramo(s)
IPA alcohol isopropílico
NPA alcohol n-propílico
L litro(s)
ml mililitro(s)
LC cromatografía líquida
LCAP Porcentaje de área de cromatografía líquida
Me metilo
h hora(s)
Hz Hercio
t triplete
d doblete
s singulete
s a singulete ancho
IPA 2 -propanol también conocido como n-propanol
RMN Resonancia magnética nuclear
% en peso porcentaje en peso
nm nanómetro(s)
Mg microgramo(s)
DMF N,N-dimetilformamida
ppm partes por millón
Ph fenilo
L litro(s)
HPLC Cromatografía Líquida de Alta Presión
conc. concentrado
KO‘Am ferc-amilato de potasio
‘AmOH alcohol ferc-amílico
TFAA anhídrido trifluoroacético
TEA trietilamina
pf punto de fusión
GC/MS cromatografía de gases/espectrometría de masas
BHT hidroxitolueno butilado
MTBE ferc-butilmetiléter
p peso
EJEMPLO 1
Etapa 1
Fenil metilcarbamato:Se cargó metilamina acuosa al 40 % (500 g, 6,44 mol) en un recipiente de 2 l equipado con camisa de calor/frío, agitador superior, sonda de temperatura y entrada de nitrógeno. La solución se enfrió a -5 °C. Se añadió cloroformiato de fenilo (500,0 g, 3,16 mol) durante 2,5 h manteniendo la temperatura de reacción entre -5 y 0 °C. Al completar la adición, la suspensión blanca se agitó durante 1 h a ~ 0 °C.
La suspensión se filtró, se lavó con agua (500 ml) y se secó bajo un barrido de nitrógeno durante la noche para proporcionar 465 g (96 % de rendimiento) del producto deseado como un sólido cristalino blanco; RMN 1H (cDch, 500 MHz): 87,35 (t, J = 8,0 Hz, 2H), 7,19 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,12 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 4,95 (s a, 1H), 2,90 (d, J = 5 Hz, 3H).
Etapa 2
2-(2-hidroxiacetil)-N-metilhidrazinacarboxamida:Parte A: Se cargó fenil metilcarbamato (300 g, 1,95 mol) en un recipiente de 2 l con camisa de enfriamiento, agitador superior, sonda de temperatura, condensador de reflujo y entrada de nitrógeno. Se añadió IPA (390 ml) a 23 °C. Se añadió hidrato de hidrazina (119 g, 2,33 mol) y la suspensión se calentó a 75 °C durante 6 h.
Parte B: Al completar la reacción (> 99 % de conversión mediante HPLC), se añadieron IPA (810 ml) y ácido glicólico (222 g, 2,92 mol) y la mezcla se agitó a 83-85 °C durante 10-12 h. La mezcla de reacción fue inicialmente una solución transparente incolora. La mezcla se sembró con producto (0,5 g) después de 4 h a 83-85 °C. La suspensión se enfrió lentamente a 20 °C durante 2 h y se envejeció durante 1 h. Se usó la molécula inicial para avanzar la cristalización, pero el producto cristalino puede precipitarse y aislarse sin molécula inicial permitiendo que la solución envejezca a 83-85 °C durante 4 horas.
La suspensión se filtró y se lavó con IPA (600 ml). La torta se secó bajo un barrido de nitrógeno para proporcionar 241,8 g (81 % de rendimiento) del producto deseado como un sólido cristalino blanco: 1H NMR (D2O, 500 MHz): 84,11 (s, 2H), 2,60 (s, 3H).
Etapa 3
3-(Hidroximetil)-4-metil-1H-1,2,4-triazol-5(4H)-ona:Se cargaron 2-(2-hidroxiacetil)-N-metilhidrazinacarboxamida (130 g @ ~ 95 % en peso, 0,84 mol ), n-propanol (130 ml) y agua (130 ml) en un recipiente de 1 litro con camisa, agitador superior, sonda de temperatura, condensador de reflujo y entrada de nitrógeno. Se añadió hidróxido de sodio (sedimentos, 16,8 g, 0,42 mol) y la suspensión se calentó a reflujo durante 3 h. La mezcla de reacción se enfrió a 20 °C y el pH se ajustó a 6,5 (+/- 0,5) usando ácido clorhídrico concentrado (28,3 ml, 0,34 mol). El agua se eliminó azeotrópicamente al vacío a 40-50 °C mediante la reducción del volumen a ~ 400 ml y el mantenimiento de ese volumen mediante la adición lenta de n-propanol (780 ml). El contenido final de agua fue < 3000 pg/ml. La suspensión resultante ~ 400 ml) se enfrió a 23 °C y se añadió heptano (390 ml). La suspensión se envejeció 1 h a 23 °C, se enfrió a 0 °C y se envejeció 2 h. La suspensión se filtró, la torta se lavó con 1:2 n-PrOH/heptano (100 ml) y la torta del filtro se secó bajo un barrido de nitrógeno para proporcionar 125 g (85 % de rendimiento) de un sólido cristalino blanquecino. El sólido fue -73 % en peso debido a los inorgánicos residuales (NaCl): 1H NMR (CD3OD, 500 MHz): 83,30 (s, 3H), 4,46 (s, 2H).
Etapa 4
3-(Cloroximetil)-4-metil-1H-1,2,4-triazol-5(4H)-ona (1):Una mezcla de 3-(Hidroximetil)-4-metiMH-1,2,4-triazol-5(4H)-ona (54 g, al 73%en peso, 307 mmol) en acetato de etilo (540 ml) se agitó a 45 °C. Se añadió SOCI2 (26,9 ml, 369 mmol) durante 30-45 min y se envejeció a 50 °C durante 2 h. El progreso de la reacción se controló mediante HPLC. Al completar la reacción (> 99,5 % por área a 210 nm), la suspensión caliente se filtró y la torta del filtro (principalmente NaCl) se lavó con acetato de etilo (108 ml). El filtrado y el lavado combinados se concentraron a 50 60 °C a presión reducida hasta aproximadamente 150 ml. La suspensión resultante se enfrió a -10 °C y se envejeció 1 h. La suspensión se filtró y la torta del filtro se lavó con acetato de etilo (50 ml). La torta se secó bajo un barrido de nitrógeno para proporcionar 40,1 g (86 % de rendimiento) del producto deseado como un sólido amarillo brillante: 1H NMR (CD3OD, 500 MHz): 83,30 (s, 3H), 4,58 (s, 2H).
EJEMPLO 2
Etapa 1 - Síntesis de éster etílico
Procedimiento experimental:
2-(3-cloro-5-cianofenoxi)acetato de etilo (A):Se cargó un matraz de fondo redondo de 1 l equipado con agitación superior con 3-doro-5-hidroxibenzonitrNo (50,0 g, 98 % en peso de pureza, 319 mmol) y DMF acuoso al 15 % (200 ml de DMF 35,5 ml de H2O). A la solución resultante se le añadió diisopropiletilamina (61,3 ml, 99,0 % de pureza, 1,1 equiv) y 2-bromoacetato de etilo (35,7 g, 98 % de pureza, 1,15 equiv) a temperatura ambiente. La solución resultante se calentó a 50 °C bajo nitrógeno y se envejeció durante 12 h. Una vez completada la reacción, el lote se enfrió a 0-5 °C. A la solución transparente a ligeramente turbia se añadió molécula inicial al 5 % (3,8 g, 16,0 mmol). Se añadió H2O (64,5 ml) a la suspensión delgada a través de una bomba de jeringa durante 3 h mientras se mantenía la temperatura a 0-5 °C. Se añadió H2O adicional (200 ml) durante 1 h mientras se mantenía la temperatura a 0-5 °C. La relación final DMF/H2O es 1:1,5. La suspensión resultante se envejeció 1 h a 0-5 °C. El lote se filtró y la suspensión de la torta se lavó con 2:1 DMF/agua (150 ml), seguido de agua (200 ml). La torta húmeda se secó sobre la frita con succión bajo una corriente de nitrógeno a 20-25 °C. La torta se considera seca cuando el H2O es < 0,2 %. Obtenido 73,4 g de éster etílico como un sólido tostado claro, 96 % de rendimiento: 1H NMR (CDCh, 400 MHz) 6 = 7,29 (s, 1H), 7,15 (s, 1H), 7,06 (s, 1H), 4,67 (s, 2H), 4,32 (c, 2H), 1,35 (t, 3H) ppm. Se usó molécula inicial para avanzar la cristalización, pero el producto cristalino puede precipitarse y aislarse sin molécula inicial permitiendo que la solución envejezca a 0-5 °C durante al menos aproximadamente 2 horas.
Etapa 2-Síntesis de piridona
Esquema sintético:
Procedimientos experimentales:
Condensación de aldol
(2E/Z,4E)-etilo 2-(3-cloro-5-cianofenoxi)-5-etoxi-3(trifluorometil)penta-2,4-dienoato (C):Se cargó 2-(3-cloro-5-cianofenoxi)acetato de etilo (25,01 g, 104,4 mmol, 1,00 equiv.) en tolueno (113,43 g, 131 ml) y se añadió 4-etoxi-1,1,1-trifluoro-3-buten-2-ona (26,43 g, 157,2 mmol, 1,51 equiv.).
El reactor de flujo constaba de dos entradas de solución de alimentación y una salida a un recipiente receptor. El esquema del reactor de flujo se muestra en la Figura 1.
La solución de éster se bombeó a una entrada del reactor de flujo. La solución de ferc-amilato de potasio se bombeó a la entrada del segundo reactor. Se añadió anhídrido trifluoroacético continuamente al recipiente receptor. Se añadió trietilamina continuamente al recipiente receptor.
Los caudales fueron: 13 ml/min de solución de éster, 7,8 ml/min de solución de terc-amilato de potasio, 3,3 ml/min de anhídrido trifluoroacético y 4,35 ml/min de trietilamina.
Se cargó tolueno (50 ml) y trifluoroacetato de potasio (0,64 g, 4,21 mmol, 0,04 equiv.) al recipiente receptor. El reactor de flujo se sumergió en un baño a -10 °C y las bombas se encendieron. La temperatura del lote en el recipiente receptor se mantuvo de 5 a 10 °C durante todo el proceso utilizando un baño de hielo seco/acetona. Después de 13,5 minutos, se consumió la solución de éster, se lavó el reactor con tolueno (10 ml) y se apagaron las bombas.
La suspensión amarilla resultante se calentó a temperatura ambiente y se envejeció durante 4,5 h. Se cargo metanol (160 ml) para proporcionar una solución homogénea que contenía 81,20 dieno LCAP.
La solución de dieno (573 ml) se usó sin purificación en la reacción posterior.
Ciclación
3-cloro-5-((2-oxo-4-(trifluorometil)-1,2-dihidropiridin-3-il)oxi)benzonitrilo (E):A una solución de dieno en PhMe/MeOH (573 ml; 40,69 g, 104,4 mmol teórico) se cargó metanol (25 ml). Se añadió amoníaco (32 g, 1,88 mol, 18 equiv. basado en teórico) y la solución se calentó a 60 °C. La reacción se envejeció a 60 °C durante 18 h. La temperatura se ajustó a 35-45 °C y la presión se redujo para mantener una tasa de destilación productiva. El volumen del lote se redujo a ~ 300 ml y se cargó metanol (325 ml) en porciones para mantener un volumen del lote entre 250 y 350 ml. Se detuvo el calentamiento y se ventiló el sistema. La suspensión resultante se enfrió a temperatura ambiente y se envejeció durante la noche.
El lote se filtró y la torta se lavó con metanol (3x, 45 ml). La torta húmeda se secó sobre la frita con succión bajo una corriente de nitrógeno para proporcionar 18,54 g de un sólido blanco: RMN 1H (DMSO-d6, 500 MHz): 812,7 (s a, 1H), 7,73 (t, 1H,J= 1,5 Hz), 7,61-7,59 (m, 2H), 7,53 (t, 1H,J=2,0 Hz), 6,48 (d, 1H,J= 7,0 Hz) ppm.
Etapa 3 - Cloración, alquilación y aislamiento de 3-doro-5-({1-[(4-metM-5-oxo-4,5-dihidro-1H-1,2,4-triazol-3-il)metil]-2-oxo-4-(trifluorometil)-1,2-dihidropiridin-3-il}oxi)benzonitrilo
5(4H)-ona (1,638 kg al 68 % en peso, 8,625 mol) y N-metilpirrolidinona (8,9 l) en un recipiente de 30 l. La suspensión se envejeció durante 10 h a temperatura ambiente. La suspensión se filtró a través de un embudo de vidrio sinterizado de 4 l bajo N2 y la torta del filtro (principalmente NaCl) se lavó con NMP (2,23 l). El filtrado y el lavado combinados tenían un contenido de agua de 5750 pg/ml. La solución se cargó en un matraz de 75 l equipado con un depurador de NaOH 2 N para capturar los vapores de desgasificación. Se añadió cloruro de tionilo (0,795 l, 10,89 mol) durante 1 h y la temperatura aumentó a 35 °C. El análisis mediante HPLC indicó que la reacción requería una carga adicional de cloruro de tionilo (0,064 l, 0,878 mol) para llevar a la conversión completa. La solución se calentó a 50 °C, se colocó al vacío a 60 Torr (ventilada a un depurador de NaOH 2 N) y se roció suavemente con nitrógeno subsuperficial (4 l/min). La desgasificación continuó durante 10 h hasta que el contenido de dióxido de azufre en la solución fue < 5 mg/ml según lo determinado mediante GC/MS cuantitativo. La solución de color tostado de 3-(clorometil)-4-metil-1H-1,2,4-triazol-5(4H)-ona en NMP pesaba 13,0 kg y se analizó al 9,63 % en peso, proporcionando 1,256 kg (97 % de rendimiento).
3-cloro-5-(1-((4-metil-5-oxo-4,5-dihidro-1H-1,2,4-triazol-3-il)metil)-2-oxo-4-(trifluorometil)-1,2-dihidropiridin-3-il)oxi)benzonitrilo:En un matraz de 75 l se cargó una solución al 9,63 % en peso de 3-(clorometil)-4-metil-1H-1,2,4-triazol-5 (4H)-ona en NMP (11,6 kg, 7,55 mol), 3-cloro-5-((2-oxo-4-(trifluorometil)-1,2-dihidropiridin-3-il)oxi)benzonitrilo (2,00 kg, 6,29 mol), NMP (3,8 l) y 2-metil-2-butanol (6,0 l). A la suspensión resultante se le añadió lentamente N,N-diisopropiletilamina (4,38 l, 25,2 mol) durante 4 h. La reacción se envejeció 18 h a temperatura ambiente. La reacción se considera completa cuando la HPLC indicó que quedaba < 1 % de 3-cloro-5-((2-oxo-4-(trifluorometil)-1,2-dihidropiridin-3-il)oxi)benzonitrilo. La solución de color tostado se inactivó con ácido acético (1,26 l, 22,0 mol) y se envejeció a temperatura ambiente durante la noche. La solución de color tostado se calentó a 70 °C. Se añadió agua (2,52 l) y el lote se sembró con Forma II de anhidrato (134 g) (los procedimientos para preparar la Forma II de anhidrato se describen en el documento WO2014/052171). La suspensión delgada se envejeció 1 h a 70 °C. Se añadió agua adicional (14,3 L) de manera uniforme durante 7 h. La suspensión se envejeció 2 h a 70 °C y luego se enfrió lentamente a 20 °C durante 5 h. La suspensión se filtró y se lavó con 2:1 NMP/agua (6 l), seguido de lavados con agua (6 l x2). La torta del filtro se secó bajo N2 para dar 2,53 kg (85 % de rendimiento) de un sólido blanco que se confirmó que era la Forma II cristalina del compuesto del título mediante análisis de defracción de rayos X en polvo.
EJEMPLO 3
2-(3-cloro-5-cianofenoxi)acetato de etilo (A):
Secuencia de tres etapas en un solo recipiente
Etapas 1 y 2:
A un matraz de fondo redondo de 250 ml secado al horno se le añadió 2-metilpropan-2-olato de sodio (12,85 g, 134 mmol) y BHT (0,641 g, 2,91 mmol) y luego se añadió DMF (30 ml). Después de 10 min, resultó una solución amarilla clara. Se añadió 2-feniletanol (7,66 ml, 63,9 mmol) y la solución se exotermó a 35 °C. La solución amarilla clara se calentó a 55 °C y luego se añadió una solución de 3,5-diclorobenzonitrilo (10 g, 58,1 mmol) en DMF (15 ml) durante 2 horas a través de una bomba de jeringa. La suspensión rojo-naranja resultante se envejeció a 55-60 °C. Después de 2 h, la HPLC mostró > 98 % de conversión al fenolato de sodio.
Etapa 3:
La suspensión se enfrió a 10 °C, luego se añadió 2-bromoacetato de etilo (8,70 ml, 78 mmol) durante 1 h mientras se mantenía la temperatura < 20 °C. La mezcla resultante se envejeció a temperatura ambiente. Después de 1 h, la HPLC mostró > 99 % de conversión al compuesto del título.
Tratamiento y aislamiento:
A la suspensión se le añadieron MTBE (50 ml) y H2O (50 ml) y las capas se separaron. La capa orgánica se lavó con salmuera acuosa al 20 % (25 ml). La capa orgánica se analizó a 12,5 g (90 % de rendimiento). La capa orgánica se concentró hasta ~ 38 ml, se diluyó con hexanos (12,5 ml) y luego se enfrió a 5 °C. La solución se sembró con 0,28 g (2 % en peso) de 2-(3-cloro-5-cianofenoxi)acetato de etilo cristalino y se envejeció 0,5 h a 5 °C para dar una suspensión fluida. Se añadió hexano (175 ml) a la suspensión durante 1 h a 0-5 °C. La suspensión se filtró a 0-5 °C, se lavó con hexano (50 ml) y se secó bajo un barrido de nitrógeno para dar 9,8 g (70 % de rendimiento) del compuesto del título como un sólido cristalino blanco. Se usó molécula inicial para avanzar la cristalización, pero el producto cristalino puede precipitarse y aislarse sin molécula inicial permitiendo que la solución envejezca a 0-5 °C durante al menos aproximadamente 2 horas.

Claims (6)

  1. REIVINDICACIONES 1. Un método para sintetizar un compuesto de Fórmula F
    en donde K1 y K2 son independientemente CH3, CF3, CHF2, CH2CF3, OCH3, Cl, Br, F, CN o SCH3, y R2 es CF3, Cl o Br, que comprende ciclar el intermediario E
    en presencia de una fuente de nitrógeno que tiene la fórmula NH3+nXn, en donde Xn = un contraanión no coordinante y n = 0 o 1, a una primera temperatura elevada en una mezcla de alcohol y disolvente orgánico para hacer un compuesto de FórmulaF.
  2. 2. El método de la reivindicación 1 que comprende además acoplar el compuesto de FórmulaF
    con un compuesto de FórmulaA
    en donde X1 es un grupo saliente, en presencia de una tercera base seleccionada de una base inorgánica o una base de amina terciaria en un disolvente polar aprótico o prótico para producir el compuesto de Fórmula I
    en donde R1 es alquilo C1-6, K1 y K2 son independientemente CH3, CF3, CHF2, CH2CF3, OCH3, SCH3, y R2 es CF3, Cl o Br.
  3. 3. El compuesto
    en donde K1 y K2 son independientemente CH3, CF3, CHF2, CH2CF3, OCH3, Cl, Br, F, CN o SCH3, y R2 es CF3, Cl o Br.
  4. 4. El compuesto
    en donde K1 y K2 son independientemente CH3, CF3, CHF2, CH2CF3, OCH3, Cl, Br, F, CN o SCH3, y R2 es CF3, Cl o Br.
  5. 5. El método de la reivindicación 1, en donde K1 es Cl, K2 es CN, y R2 es CF3.
  6. 6. El método de la reivindicación 2, en donde K1 es Cl, K2 es CN, R1 es CH3 y R2 es CF3.
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