ES2978780T3

ES2978780T3 - Sistema para determinar la precisión de módulos de fármacos conectados en serie en un dispositivo de administración de fármacos combinatorio mediante tensión

Info

Publication number: ES2978780T3
Application number: ES20819921T
Authority: ES
Inventors: Martin Mcloughlin; Stephen Zieminski; Jeffrey Gunnarsson
Original assignee: Bristol Myers Squibb Co
Current assignee: Bristol Myers Squibb Co
Priority date: 2019-11-08
Filing date: 2020-11-02
Publication date: 2024-09-19
Anticipated expiration: 2040-11-02
Also published as: CN114650800B; KR20220097454A; EP4054511B1; US20220378656A1; CN114650800A; KR102919160B1; US12023303B2; WO2021091813A1; JP2022553863A; JP7555406B2; EP4054511A1

Abstract

Se proporciona en la presente memoria un dispositivo combinatorio de administración de fármacos que incluye: una pluralidad de módulos conectables en serie, cada uno de los cuales incluye al menos un componente de fármaco; y un controlador maestro. Cada uno de los módulos incluye: una línea de alimentación; una línea de tierra; un multiplexor que tiene una pluralidad de canales de entrada identificados, estando al menos un subconjunto de los canales de entrada conectados selectivamente a una de las líneas de alimentación y de tierra; una primera línea lógica digital configurada para seleccionar los canales de entrada; una línea de referencia de tensión que tiene una primera resistencia en línea con una salida del multiplexor; una línea de derivación conectada a la línea de referencia de tensión que tiene un interruptor normalmente cerrado en la misma para conectar la línea de derivación a la línea de tierra, estando abierto el interruptor con la conexión a un módulo adicional. El controlador maestro selecciona, en secuencia, los mismos canales de entrada identificados en todos los módulos midiendo una tensión de referencia a través de ellos. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN

Sistema para determinar la precisión de módulos de fármacos conectados en serie en un dispositivo de administración de fármacos combinatorio mediante tensión

Antecedentes de la invención

Los dispositivos y sistemas de administración de fármacos combinatorios se muestran y describen en: solicitud de patente provisional de EE. UU. n.° 62/670266, presentada el 11 de mayo de 2018; solicitud PCT n.° PCT/US2019/031727, presentada el 10 de mayo de 2019; solicitud PCT n.° PCT/2019/031762, presentada el 10 de mayo de 2019; y, solicitud PCT n.° PCT/US2019/031791, presentada el 10 de mayo de 2019. Todas las solicitudes de patente antes mencionadas pertenecen al mismo cesionario que el presente documento. Tal como se muestra en las solicitudes de patente antes mencionadas, se pueden proporcionar módulos de fármacos de diferentes fármacos líquidos en diversas combinaciones para proporcionar diferentes combinaciones de fármacos (individualizadas). Los módulos de fármacos pueden estar anidados, es decir, conectados, en serie o en paralelo, sobre una bandeja u otra estructura de base. Como alternativa, los módulos de fármacos pueden estar conectados en serie (vertical y/u horizontalmente) directamente entre sí.

El documento WO 00/09069 divulga un dispositivo de administración de fármacos combinatorio que comprende una pluralidad de módulos conectables en serie, incluyendo cada uno de los módulos al menos un componente de fármaco; y, un controlador maestro que tiene una fuente de energía y una conexión a tierra.

El sistema combinatorio conectado en serie tiene la ventaja, en comparación con los diseños anidados, de que no requiere un componente de bandeja separado para realizar las conexiones de fluidos y, por lo tanto, es más eficiente en componentes y, por tanto, en la cadena de suministro.

En el sistema anidado, el diseño de bandeja puede "almacenar" información sobre la configuración correcta de los módulos a través del diseño y la disposición inherentes del diseño de la bandeja. Por ejemplo, la bandeja puede proporcionar una configuración (por ejemplo, características de cooperación mecánica, tales como características de "cerradura y llave") que garantizan que solo se puedan insertar los módulos de fármacos correctos en los nidos de la bandeja y que los módulos de fármacos correctos estén dispuestos en el orden correcto. Esto actúa como control de seguridad al preparar los módulos de fármacos para su uso. En cambio, el sistema conectado en serie no tiene elemento de tipo bandeja y, por tanto, carece de la capacidad de realizar un control de seguridad en este sentido.

Debido a que los medios mecánicos de prevención de errores basados en bandejas no son posibles en el caso conectado en serie, es deseable poner en práctica otros medios para detectar errores de configuración en el sistema conectado en serie y, por tanto, evitar la aparición de errores de medicación.

Sumario de la invención

En el presente documento se proporciona un dispositivo de administración de fármacos combinatorio que incluye una pluralidad de módulos que pueden conectarse en serie, incluyendo cada uno de los módulos al menos un componente de fármaco; y, un controlador maestro que tiene una fuente de energía y una conexión a tierra. Cada uno de los módulos incluye una línea eléctrica, en donde, con los módulos conectados en serie, las líneas eléctricas están conectadas en serie entre los módulos, estando conectadas las líneas eléctricas conectadas en serie a la fuente de energía; una línea de tierra, en donde, con los módulos conectados en serie, las líneas de tierra están conectadas en serie entre los módulos, estando conectadas las líneas de tierra conectadas en serie a tierra; un multiplexor que tiene una pluralidad de canales de entrada identificados y una única salida, en donde al menos un subconjunto de los canales de entrada está conectado selectivamente a una de la línea eléctrica y la línea de tierra del módulo correspondiente; una primera línea lógica digital configurada para seleccionar los canales de entrada, en donde, con los módulos conectados en serie, las primeras líneas lógicas digitales están conectadas en serie entre los módulos, estando conectadas las primeras líneas lógicas conectadas en serie al controlador maestro; una línea de referencia de tensión que tiene una primera resistencia de valor conocido en línea con la salida del multiplexor, y una segunda resistencia de valor conocido en paralelo a la primera resistencia, en donde, con los módulos conectados en serie, las líneas de referencia de tensión están conectadas en serie entre los módulos, estando conectadas las líneas de referencia de tensión conectadas en serie al controlador maestro; una línea derivada conectada a la línea de referencia de tensión que tiene una tercera resistencia de valor conocido y un interruptor normalmente apagado en la misma para conectar la línea derivada a la línea de tierra, y el interruptor encendido proporciona conexión a otro módulo. El controlador maestro, cuando emplea la primera línea lógica digital, selecciona, en secuencia, los mismos canales de entrada identificados en todos los módulos midiendo una tensión de referencia en todos los módulos para cada uno de los mismos canales de entrada identificados. Ventajosamente, las tensiones de referencia medidas pueden usarse para identificar códigos binarios asociados con los módulos, por tanto, proporcionando una indicación del contenido de cada módulo y la secuencia de los módulos.

Estas y otras características de la presente invención se entenderán mejor a través de un estudio de la siguiente descripción detallada y los dibujos adjuntos.

Breve descripción de los dibujos

Las figuras 1 a 13B representan diversas características de un dispositivo formado de acuerdo con la presente invención.

Descripción detallada de la invención

Con referencia a las figuras 1-3, se muestra una disposición utilizable para verificar la precisión de una pluralidad de módulos de fármacos 12 conectados en serie de un dispositivo de administración de fármacos combinatorio 14. Cada uno de los módulos de fármacos 12 incluye un depósito de fármaco 16 para alojar un fármaco líquido 18. Los depósitos de fármaco 16 pueden estar definidos por partes de los módulos de fármacos 12 , o estar definidos por componentes, tales como viales, insertados en los módulos de fármacos 12. El dispositivo de administración de fármacos combinatorio 14, incluido cualquier aspecto del mismo, puede formarse de acuerdo con cualquiera de las realizaciones descritas en cualquiera de las solicitudes de patente provisional de EE. UU. n.° 62/670266, solicitud PCT n.° PCT/US2019/031727, solicitud PCT n.° PCT/2019/031762, y, solicitud PCT n.° PCT/US2019/031791. Con fines ilustrativos, en el presente documento se describen características ilustrativas del dispositivo de administración de fármacos combinatorio 14. Como comprenderán los expertos en la materia, la presente invención se puede utilizar con cualquiera de los dispositivos de administración de fármacos combinatorios, incluida la utilización con cualquiera de los elementos de los mismos (por ejemplo, sistema 10 , módulos de fármacos 12 , manera de conectar los módulos de fármacos 12 , control de flujo 34, etc.), divulgados en cualquiera de las solicitudes de patente antes mencionadas.

Tal como se muestra en la figura 1, los módulos de fármacos 12 están conectados en serie para definir una única ruta de flujo para el dispositivo de administración de fármacos 14 a través de la serie de módulos de fármacos 12, a través de la cual se puede extraer el fármaco líquido 18 de cada uno de los módulos de fármacos 12. Tal como se muestra en la figura 1 , se pueden proporcionar tubos de entrada y salida 20, 22 , para cada uno de los módulos de fármacos 12 , de modo que se pueda extraer el fármaco líquido 18, en sucesión, de cada uno de los módulos de fármacos 12. Tal como se muestra en la figura 3, los tubos de entrada y salida 20, 22 pueden formarse continuamente entre los depósitos de fármaco 16, de modo que se proporcionen tramos de tubo que actúen como salida de uno de los depósitos de fármaco 16 y entrada para el siguiente depósito de fármaco 16. La figura 1 muestra seis de los módulos de fármacos 12 (12A-12F). Tal como apreciarán los expertos en la materia, se puede utilizar cualquier cantidad de los módulos de fármacos 12. Se puede proporcionar un orificio de purga 13 en el extremo de la ruta de flujo (en el último módulo de fármaco).

Cabe señalar que pueden ser necesarios uno o más módulos de fármacos de derivación 12BY en una serie, para alojar un lugar en la serie, pero que no contiene fármaco líquido. Tal como se muestra en la figura 2, el módulo de fármaco de derivación 12 BY puede tener un tubo de derivación 24 que se extiende desde la entrada hasta la salida del mismo para permitir el flujo a través del mismo sin un depósito de fármaco. Como alternativa, tal como se muestra en la figura 3, el tubo de derivación 24 puede proporcionarse en lugar de uno de los módulos de fármacos 12 para conectar dos componentes del dispositivo de administración de fármacos 14, tales como dos de los módulos de fármacos 12 o uno de los módulos de fármacos 12 y la carcasa del controlador que se describe a continuación.

Los fármacos líquidos 18 contenidos en los módulos de fármacos 12 pueden variar en tipo y concentración. El fármaco líquido 18 en algunos de los módulos 12 puede ser un diluyente sin agentes farmacéutica o biológicamente activos. Los módulos de fármacos 12 pueden contener uno o más componentes sólidos que pueden reconstituirse con el flujo de un diluyente en su interior para formar un fármaco líquido. La capacidad de los módulos de fármacos 12 conectados en serie para contener diversos tipos y concentraciones de fármacos permite que el dispositivo de administración de fármacos 14 sea un dispositivo de administración de fármacos combinatorio 14, que permite la mezcla de diversos fármacos líquidos. Los fármacos líquidos 18 destinados a una combinación concreta para un paciente son recetados por un médico. La presente invención proporciona la confirmación de la precisión de la inclusión de los módulos de fármacos 12 concretos en el dispositivo de administración de fármacos 14, así como la secuencia de los módulos de fármacos 12. La secuencia de los módulos de fármacos 14 puede ser significativa, teniendo potencialmente un impacto en la eficacia de la combinación resultante final.

El dispositivo de administración de fármacos 14 incluye preferentemente una carcasa de controlador 26 a la que están conectados los módulos de fármacos 12 conectados en serie. El tubo de salida 22 del primer módulo de fármaco 12A (que es el más cercano a la carcasa del controlador 26) está en comunicación con una entrada 28 formada en la carcasa del controlador 26 hacia la cual el fármaco líquido 18 puede fluir desde los módulos de fármacos 12. El tubo de administración 30 se extiende desde la entrada 28 para transportar el fármaco líquido 18 a través de la carcasa del controlador 26 hasta una salida 32. Se pueden fijar tubos o medios de transporte a la salida 32 para dirigir el fármaco líquido 18 a un dispositivo de almacenamiento (por ejemplo, una bolsa IV, un inyector) o a un dispositivo de administración de fármacos conectado a un paciente (por ejemplo, una aguja de palomilla).

Se proporciona un controlador de flujo 34 en la carcasa del controlador 26 que regula selectivamente el flujo a través del tubo de administración 30. En una realización, el controlador de flujo 34 puede incluir una fuente accionable de presión negativa 36, tal como una bomba, proporcionada en la carcasa del controlador 26 para extraer el fármaco líquido 18 a través de la entrada 28 y descargar el fármaco líquido 18 a través de la salida 32, a través del tubo de administración 30 (que puede ser discontinuo). En un estado de reposo, la fuente de presión negativa 36 no genera presión negativa, por tanto, no extrae el fármaco líquido 18. En otra realización, el controlador de flujo 34 puede incluir una o más válvulas ajustables 38 proporcionadas en la carcasa del controlador 26 configuradas para regular selectivamente el flujo a través del tubo de administración 30, en concreto está configurado para ajustarse selectivamente entre los estados de encendido y apagado, tal como una válvula de bola. Con el uso de las válvulas 38, se puede utilizar una fuente de presión negativa externa a la carcasa del controlador 26 que esté configurada para aplicar presión negativa a la salida 32 para extraer el fármaco líquido 18 de la misma.

Se puede proporcionar una unidad de control 40 en la carcasa del controlador 26 que incluya una unidad de procesamiento informático ("computing processing unit", CPU) 42. Se prefiere que el controlador de flujo 34 reciba energía eléctrica para ser controlado por la CPU 42. Por ejemplo, se puede proporcionar un motor eléctrico o accionador que tenga un interruptor configurado para ser controlado por la CPU 42. El accionamiento del motor puede provocar que se active la fuente de presión negativa 30 (por ejemplo, la bomba que se va a encender), mientras que el accionamiento del accionador puede provocar el ajuste de la válvula o válvulas 38 a un estado abierto (por ejemplo, giro del vástago de la válvula a un estado abierto). La CPU 42 puede ajustar el interruptor a una posición de apagado para apagar el motor o cerrar la válvula o válvulas.

Se prevé que los módulos de fármacos 12 estén conectados en serie, cuando estén listos para su uso. Por tanto, es necesario el montaje de los módulos de fármacos 12 por parte de un usuario, o en nombre de un usuario. Como mecanismo a prueba de fallos, para garantizar que los módulos de fármacos 12 estén incluidos adecuadamente en el dispositivo de administración de fármacos 14 y en la secuencia correcta, cada uno de los módulos de fármacos 12 puede tener circuitos representativos de los fármacos 18 contenidos en los módulos de fármacos 12. El circuito puede ser una pluralidad de canales de entrada binarios de un multiplexor, definiendo el estado de conexión eléctrica/a tierra de los canales de entrada las unidades binarias individuales que pueden agruparse para proporcionar a cada módulo una cadena de unidades binarias. La cadena de unidades binarias puede indicar un tipo de fármaco y, potencialmente, la concentración o fuerza de un fármaco. El fármaco líquido 18 se puede cargar en los módulos de fármacos 12 en una instalación de fabricación o en una farmacia ajustando al mismo tiempo los canales de entrada a la posición de encendido/apagado (posiciones de conexión eléctrica/a tierra) en los módulos 12. Es necesario tener cuidado al configurar los canales de entrada en los módulos de fármacos 12.

Los fármacos líquidos específicos 18 (tipo, concentración) se especificarán mediante prescripción médica. Los módulos de fármacos 12 estarán preparados para alojar los fármacos líquidos especificados 18, siendo el número de módulos de fármacos 12 a utilizar al menos igual al número de componentes de fármaco especificados en la receta. Los módulos de fármacos 12, junto con la carcasa del controlador 26, pueden entregarse al usuario o a una ubicación asociada con el usuario en forma de un kit, para su montaje. Se proporcionarán instrucciones con respecto al montaje de los módulos de fármacos 12 , incluida la secuencia de los módulos de fármacos 12 , por ejemplo, una primera posición (la más cercana a la carcasa del controlador 26), una segunda posición, y así sucesivamente.

Con referencia a las figuras 4 a 6, cada uno de los módulos 12 está provisto de tres resistencias 1a, 1b, 1c, con valores conocidos. Preferentemente, la resistencia 1c (identificada como resistencia 2R) tiene un valor de resistencia dos veces mayor que el de las resistencias 1a, 1b (identificadas como resistencias R). Un lado de la resistencia 1c está conectado a la salida de un multiplexor analógico 2, que conecta uno de varios canales de entrada 3a, 3b, 3c, 3d, a una sola salida. El canal deseado 3a, 3b, 3c, 3d, se selecciona mediante una o más líneas lógicas digitales 4. En esta solicitud, el multiplexor 2 transmite una tensión desde uno de los cuatro canales de entrada 3a, 3b, 3c, 3d. Uno de estos canales de entrada (3a) puede estar conectado a la fuente de energía, mientras que los canales restantes 3b, 3c, 3d, están conectados a la fuente de energía o a tierra mediante un interruptor. Estos interruptores están configurados para la cadena de unidades binarias representativas del fármaco líquido 18 del módulo 12 correspondiente. Los interruptores pueden tener la forma de uno o más de puentes de hardware, cortocircuitos de resistencia o pequeños interruptores SPDT.

Las figuras 4 a 6 muestran tres interruptores, pero es posible que haya más. La siguiente fórmula relaciona el número de posibles ID (identificadores) distintivos de fármacos(D)(es decir, cadenas de unidades binarias) que se pueden configurar en función del número de canales del multiplexor (N):

D= 2N-1.

El exponente deN-1se utiliza para tener en cuenta el hecho de que un canal de entrada del multiplexor 2, en una realización preferida, puede conectarse directamente a la fuente de energía en lugar de a un interruptor. Tal como se analiza a continuación, esto permite determinar el número de módulos 12 conectados en serie sin indicación previa.

El multiplexor está controlado por al menos una línea lógica binaria 4. Cada combinación binaria del estado lógico de la línea lógica 4 indica cuál de los canales de entrada del multiplexor 2, 3b, 3c, 3d, debe transmitirse a la salida del multiplexor 2. El número de líneas de selección del multiplexor (S) (es decir, las líneas lógicas 4) está relacionado con el número de canales (N) mediante:

N = 2S.

En las figuras 4 a 6, el S = 2 líneas de selección (líneas lógicas 4) corresponden a 22 = 4 canales del multiplexor 3a, 3b, 3c, 3d, pero este valor se puede duplicar para cada línea de selección adicional. Esta relación significa que la cantidad de posibles ID distintivos de fármacos está relacionada con la cantidad de líneas seleccionadas mediante la fórmula:

D= 2A[(2AS)-1].

Esta relación demuestra que, con la adición de algunas líneas de selección, se puede codificar un número prácticamente ilimitado de identificadores de fármacos. La tabla 1 a continuación ilustra este concepto. Los interruptores 3b, 3c, 3d, puede tomar la forma de cortocircuitos de resistencia o rastros de cobre rompibles, ambos son baratos y de bajo perfil, lo que significa que es posible tener un número de interruptores de 15 o 31 en términos de costes.

Tabla 1

Líneas de Interruptores ID de

selección binarios fármacos

2 3 8

3 7 128

4 15 32.768

mil

5 31<>2>

millones

Con los módulos 12 conectados en serie, se puede generar una tensión analógica mediante su red de resistencias combinada que corresponde al código binario de cada módulo. Cuando los módulos 12 están conectados, sus conectores coincidentes forman las conexiones que se muestran en la figura 5.

El módulo 12A más cercano a la carcasa del controlador 26 se conecta en comunicación operativa con la unidad de control 40. Tal como se muestra en la figura 6, la unidad de control 40 proporciona energía 25 y conexión a tierra al módulo 12A. El siguiente módulo 12B se conecta al primer módulo 12A de manera que el conector B del primer módulo 12A coincida con el conector A del segundo módulo 12B. Luego, el primer módulo 12A transmite energía al segundo módulo. Este esquema de conectividad continúa de manera que la energía desde la unidad de control 40 se conecta a través de todos los módulos 12 conectados en serie. Igualmente, las líneas de selección del multiplexor 4 se transmiten a todos los módulos 12, de manera que la unidad de control 40 pueda seleccionar globalmente qué canal del multiplexor 3a, 3b, 3c o 3d, de cada uno de los módulos 12 se transmite a la salida del multiplexor 2 de cada módulo. Las líneas de selección 4 están conectadas operativamente a la unidad de control 40 a través de las líneas 23.

Una vez han recibido energía y se han conectado, cada uno de los módulos 12 configura una red de resistencias analógicas cuya salida es transmitida por las conexiones del conector A al siguiente módulo 12. A la inversa, cada uno de los módulos 12 acepta una entrada analógica del módulo 12 anterior a través de la conexión del conector B correspondiente. Las redes de resistencias de todos los módulos 12 conectados en serie se combinan para formar una tensión analógica en la conexión de salida del primer módulo 12 A, de modo que los componentes electrónicos en la carcasa del controlador 26 puedan leer la tensión analógica usando un convertidor analógico a digital ("analogto-digital converter", ADC) 21 convencional. Tal como se muestra en las figuras 13A y 13B, los conectores A y B pueden ser conectores hembra de 8 pines.

El esquema de conexión de resistencias se basa en una arquitectura eléctrica a menudo denominada escalera de resistencias R-2R. Para que este circuito funcione, el último módulo de la cadena debe terminar la escalera a tierra a través de una resistencia adicional 1a. Cuando un módulo determinado 12 no tiene ningún módulo aguas abajo conectado (por ejemplo, 12F), su resistencia terminal 1a se conecta a tierra a través de un MOSFET 9 de canal n, que actúa como un interruptor electrónico. El MOSFET 9 se mantiene conectado a la fuente de energía mediante una resistencia de polarización 10. Cuando se conecta otro módulo 12, ese segundo módulo 12 pone en cortocircuito la puerta de este MOSFET a tierra a través de una conexión del conector A a tierra 13, desconectando así de tierra la resistencia terminal 1a del primer módulo. El nuevo módulo constituye en este momento la resistencia terminal 1a debido al hecho de que no tiene ningún módulo aguas abajo conectado a él.

Tal como se ha analizado anteriormente, la unidad de control 40 puede seleccionar cualquiera de losNcanales de entrada del multiplexor 3a, 3b, 3c, 3d, configurando un código binario en las líneas de selección S 4. Para un código binario determinado s, puede calcularse la tensión analógicaVsalida(s)generada por losMmódulos. Sibmsrepresenta el valor binario que indica si un interruptor en el canal del multiplexorsestá conectado a la fuente de energía(bms =1) o tierra(bms =0), y siVrefrepresenta la tensión de referencia:

Vsalida(s)=Vre&m = ±bms2 m.

Por ejemplo, siM= 6 módulos están conectados entre sí, con el interruptor en su canal del multiplexor s configurado en 1, 0, 0, 1, 0 y 1, la tensión de salida analógica será 0,578125 veces la tensión de referencia. Se puede obtener un valor de tensión diferente para cada código de selección del multiplexor s, permitiendo que la unidad de control 40 realice un ciclo a través de todas las N entradas del multiplexor.

Además del recuento de módulos, el número de bits de información codificada por este esquema es igual aM(N-1).Para los valores deM= 6 yN= 4, por ejemplo, el esquema codifica un total de 262 144 permutaciones de ID de fármaco (de 0 a 7) y posiciones de módulo (de 1 a 6) de los fármacos. Al aumentar el recuento de líneas de selección de S = 2 a S =3(y, por lo tanto, el recuento de canales del multiplexor deN= 4 aN= 8), aumenta la gama de identificadores de fármacos de 0 a 127 y el recuento total de permutaciones a más de 4 billones.

Sin embargo, cabe señalar que la fórmula de tensión de salida anterior requiere que la unidad de control 40 conozca el recuento de módulos,M.En una realización alternativa, los componentes electrónicos pueden autodeterminar el número de módulos 12 dedicando una entrada del multiplexor (por ejemplo, 3a) en cada módulo 12 a la fuente de energía. De este modo, cuando se selecciona ese canal del multiplexor, la tensión de salidaVrecuentocorresponde al recuento de módulos y será igual a:

Vrecuento=VrefE ^=1^ .

Por ejemplo, si la unidad de control 40 lee una tensión de 0,875 veces la tensión de referencia, puede determinar que el número de módulos conectados es 3, ya que 1/2 1/4 1/8 = 0,875. De forma similar, un recuento de módulos de 6 produce una tensión de 0,984375 veces la tensión de referencia.

La figura 6 muestra un apilamiento completo de 6 módulos 12 con componentes electrónicos de control en la carcasa del controlador 26. La unidad de control 40 comprende una fuente de energía 25, tal como una pila, que se transmite a todos los módulos conectados en serie 12. La unidad de control 40, que podría ser un microcontrolador, CPLD o FPGA que ejecuta un firmware integrado, establece las líneas de selección del canal multiplexor 23 a un valor determinado, que luego se transmite a través de las líneas de selección 4, luego lee la tensión analógica resultante de los módulos a través de un convertidor analógico/digital (ADC) 21. La unidad de control 40 actualiza entonces las líneas de selección de canal del multiplexor 23 al siguiente valor binario, lee la siguiente tensión analógica, y continúa hasta que se ha obtenido una tensión analógica para cada canal del multiplexor 3a, 3b, 3c, 3d, en todos los módulos 12. A partir de estas tensiones, la unidad de control 40 puede usar las relaciones anteriores paraVsaiida(s)yVrecuentopara determinar el número de módulos conectados 12 y los ID binarios de fármacos (en la figura 6: b11, b12, b13 para el módulo 1; b21, b22, 23 para el módulo 2, etc.) de cada módulo 12.

Las figuras 7 a 8 muestran diferentes tensiones de referencia que representan diferentes lecturas de código binario para diferentes canales de entrada de los multiplexores 2 de los módulos 12. Por ejemplo, en la figura 7, en la fila superior, se muestra un Vsalida = 0,75 * Vref, que representa una cadena de unidades binarias que comienza con 11, correspondiente a ambos módulos en este canal de entrada con estados de conexión eléctrica. En cambio, en la segunda fila, el módulo izquierdo tiene un canal de entrada conectado a tierra, teniendo el módulo derecho un canal de entrada con conexión eléctrica, produciendo una lectura binaria de 10. La fila inferior tiene estados de conexión eléctrica y a tierra opuestos a los de la segunda fila y, por lo tanto, produce una lectura de 01. Al organizar estas lecturas, la cadena de unidades binarias para el módulo izquierdo indica 101 (de abajo hacia arriba) y el módulo derecho indica 011. Por tanto, la cadena de unidades binarias para cada uno de los módulos 12 puede identificarse junto con la secuenciación de los módulos 12. La figura 8 proporciona una ilustración de cinco módulos del mismo principio de funcionamiento.

Las figuras 9 a 12 proporcionan cocientes de tensión que pueden utilizarse como indicadores de diferentes cadenas de unidades binarias. Al medir las tensiones analógicas como se analizó anteriormente, se puede determinar una cadena de unidades binarias para cada uno de los canales de entrada y luego combinarlas para discernir los ID de fármacos y la secuenciación para cada uno de los módulos 12.

Las figuras 13A y 13B muestran una posible disposición de circuito de placa de circuito impreso ("printed circuit board", PCB) que puede utilizarse en cada uno de los módulos 12.

Las cadenas de unidades binarias para cada uno de los módulos 12 pueden colocarse en secuencia para generar un código de activación. El código de activación se puede utilizar para compararlo con un código de autenticación para determinar su precisión. En una realización, el código de autenticación puede almacenarse en una memoria no transitoria 41 asociada con la CPU 42 en la carcasa del controlador 26. Como alternativa, el código de autenticación puede transmitirse a la CPU 42 (por ejemplo, a través de un receptor en la carcasa del controlador 26) con la CPU 42 ejecutando una comparación para determinar una coincidencia. Con una coincidencia entre el código de activación y el código de autenticación, la CPU 42 puede accionar el controlador de flujo 34 para permitir la administración del fármaco líquido 18.

El controlador de flujo 34 puede proporcionarse para que tenga un estado de un almacenamiento (es decir, un estado de no uso), por ejemplo, donde una o más de las válvulas ajustables 38 están en posiciones cerradas para no permitir el flujo a través del tubo de administración 30 hacia la salida 32. Además, o como alternativa, en el estado de almacenamiento, la fuente de presión negativa 36 está en un estado de reposo. Con una coincidencia del código de activación y el código de autenticación, tal como se ha descrito anteriormente, la CPU 42 puede accionar el controlador de flujo 34, provocando así que el controlador de flujo 34 entre en un estado de uso. Con el controlador de flujo 34 en estado de uso, se puede lograr la administración del fármaco líquido 18 desde el dispositivo de administración de fármacos 14. En concreto, dichas una o más válvulas ajustables 38 se pueden ajustar a posiciones abiertas para permitir el flujo a través del tubo de administración 30 hasta la salida 32. Además, la fuente de presión negativa 36 puede ser accionada, o, como alternativa, puede ser situada en un estado activo, en espera de accionamiento (por ejemplo, mediante un interruptor en la carcasa del controlador 26).

En una realización, cualquiera de los dispositivos de administración de fármacos combinatorios divulgados en el presente documento es capaz de administrar dos o más fármacos en beneficio del paciente que padece cualquiera de una amplia gama de enfermedades o afecciones, por ejemplo, cáncer, trastornos autoinmunitarios, trastornos inflamatorios, enfermedades cardiovasculares o trastornos fibróticos. En una realización, uno o más de los módulos de fármacos 12 pueden contener un único fármaco. En una realización, uno o más de los módulos de fármacos 12 pueden contener dos o más fármacos coformulados. En una realización, uno o más de los módulos de fármaco 12 pueden contener un fármaco en forma sólida (tal como un comprimido, una cápsula, polvos, un liofilizado, un compuesto secado por pulverización), que puede reconstituirse con el flujo de un diluyente en su interior para formar un fármaco líquido.

En una realización, uno o más de los fármacos de cualquiera de los dispositivos de administración de fármacos combinatorios divulgados en el presente documento es un inhibidor de punto de control inmunitario. En determinadas realizaciones, el inhibidor de punto de control inmunológico es el inhibidor de la vía de muerte programada-1 ("Programmed Death-1", PD-1), un antagonista del antígeno 4 asociado a linfocitos T citotóxicos ("CTLA-4"), un antagonista del gen de activación de linfocitos 3 ("LAG3"), un antagonista de CD80, un antagonista de CD86, un antagonista del dominio de mucina e inmunoglobulina de linfocitos T ("Tim-3"), un inmunorreceptor de linfocitos T con antagonista de dominios de Ig e ITIM ("TIGIT"), un antagonista de CD20, un antagonista de<c>D96, un antagonista de la indoleamina 2,3-dioxigenasa ("IDO1"), un antagonista del estimulador de los genes del interferón ("STING"), un antagonista de GARP, un antagonista de CD40, un antagonista del receptor de adenosina A2A ("A2aR"), un antagonista de CEACAM1 (CD66a), un antagonista de CEA, un antagonista de CD47, un antagonista de la proteína que contiene el dominio de inmunoglobulina relacionado con el receptor ("PVRIG"), un antagonista de triptófano 2,3-dioxigenasa ("TDO"), un antagonista supresor del dominio V de Ig supresor de la activación de linfocitos T ("VISTA") o un antagonista del receptor similar a inmunoglobulina de células asesinas ("KIR").

En una realización, el inhibidor de la vía de PD-1 es un anticuerpo anti-PD-1 o un fragmento de unión al antígeno del mismo. En determinadas realizaciones, el anticuerpo anti-PD-1 es pembrolizumab (KEYTRUDA; MK-3475), pidilizumab (CT-011), nivolumab (OPDIVO; BMS-936558), PDR001, MEDI0680 (AMP-514), TSR-042, REGN2810, JS001, AMP-224 (GSK-2661380), PF-06801591, BGB-A317, BI 754091 o SHR-1210.

En una realización, el inhibidor de la vía de PD-1 es un anticuerpo anti-PD-L1 o un fragmento de unión al antígeno del mismo. En determinadas realizaciones, el anticuerpo anti-PD-L1 es atezolizumab (TECENTRIQ; RG7446; MPDL3280A; RO5541267), durvalumab (MEDI4736), BMS-936559, avelumab (bavencio), LY3300054, CX-072 (Proclaim-CX-072), FAZ053, KN035 o MDX-1105.

En una realización, el inhibidor de la vía de PD-1 es un fármaco de molécula pequeña. En determinadas realizaciones, el inhibidor de la vía de PD-1 es CA-170. En otra realización, el inhibidor de la vía de PD-1 es una terapia celular. En una realización, la terapia celular es una vacuna de células dendríticas con PD-L1/L2 silenciados cargada con MiHA. En otras realizaciones, la terapia celular es un linfocito T asesino pluripotencial que expresa un anticuerpo antiproteína de muerte celular programada 1, un linfocito T autólogo modificado con receptor de conmutación quimérico dirigido a PD-1 o un linfocito T autólogo inactivado para PD-1.

En una realización, el inhibidor de la vía de PD-1 es un anticuerpo anti-PD-L2 o un fragmento de unión al antígeno del mismo. En otra realización, el anticuerpo anti-PD-L2 es rHIgM12B7.

En una realización, el inhibidor de la vía PD-1 es un polipéptido de PD-1 soluble. En determinadas realizaciones, el polipéptido de PD-1 soluble es un polipéptido de fusión. En algunas realizaciones, el polipéptido de PD-1 soluble comprende un fragmento de unión al ligando del dominio extracelular de PD-1. En otras realizaciones, el polipéptido de PD-1 soluble comprende un fragmento de unión al ligando del dominio extracelular de PD-1. En otra realización, el polipéptido de PD-1 soluble comprende además un dominio Fc.

En una realización, el inhibidor de punto de control inmunológico es un antagonista de CTLA-4. En determinadas realizaciones, el antagonista de CTLA-4 es un anticuerpo anti-CTLA-4 o un fragmento de unión al antígeno del mismo. En algunas realizaciones, el anticuerpo anti-CTLA-4 es ipilimumab (YERVOY), tremelimumab (ticilimumab; CP675206), AGEN-1884 o ATOR-1015. En una realización, cualquiera de los dispositivos de administración de fármacos combinatorios divulgados en el presente documento incluye un antagonista de CTLA-4, por ejemplo, ipilimumab (YERVOY) y un inhibidor de la vía de PD-1, por ejemplo, nivolumab (OPDIVO) o pembrolizumab (KeYTRUDA).

En una realización, el inhibidor de punto de control inmunológico es un antagonista de LAG3. En determinadas realizaciones, el antagonista de LAG3 es un anticuerpo anti-LAG3 o un fragmento de unión al antígeno del mismo. En determinadas realizaciones, el anticuerpo anti-LAG3 es relatlimab (BMS-986016), MK-4280 (28G-10), REGN3767, GSK2831781, IMP731 (H5L7BW), BAP050, IMP-701 (LAG-5250), IMP321, TSR-033, LAG525, BI 754111 o FS-118. En una realización, cualquiera de los dispositivos de administración de fármacos combinatorios divulgados en el presente documento incluye un antagonista de LAG3, por ejemplo, relatlimab o MK-4280 y un inhibidor de la vía de PD-1, por ejemplo, nivolumab (OPDIVO) o pembrolizumab (KEYTRUDA). En una realización, cualquiera de los dispositivos de administración de fármacos combinatorios divulgados en el presente documento incluye un antagonista de LAG3, por ejemplo, relatlimab o MK-4280 y un antagonista de CTLA-4, por ejemplo, ipilimumab (YERVOY). En una realización, cualquiera de los dispositivos de administración de fármacos combinatorios divulgados en el presente documento incluye un antagonista de LAG3, por ejemplo, relatlimab o MK-4280, un antagonista de CTLA-4, por ejemplo, ipilimumab (YERVOY) y un inhibidor de la vía de PD-1, por ejemplo, nivolumab (OPDIVO) o pembrolizumab (KEYTRUDA).

En una realización, el inhibidor de punto de control inmunológico es un antagonista de KIR. En determinadas realizaciones, el antagonista de KIR es un anticuerpo anti-KIR o un fragmento de unión al antígeno del mismo. En algunas realizaciones, el anticuerpo anti-KIR es lirilumab (1-7F9, BMS-986015, IPH 2101) o IPH4102.

En una realización, el inhibidor de punto de control inmunológico es un antagonista de TIGIT. En una realización, el antagonista de TIGIT es un anticuerpo anti-TIGIT o un fragmento de unión al antígeno del mismo. En determinadas realizaciones, el anticuerpo anti-TIGIT es BMS-986207, AB 154, COM902 (CGEN-15137) u OMP-313M32.

En una realización, el inhibidor de punto de control inmunológico es un antagonista de Tim-3. En determinadas realizaciones, el antagonista de Tim-3 es un anticuerpo anti-Tim-3 o un fragmento de unión al antígeno del mismo. En algunas realizaciones, el anticuerpo anti-Tim-3 es TSR-022 o LY3321367.

En una realización, el inhibidor de punto de control inmunológico es un antagonista de IDO1. En otra realización, el antagonista de IDO1 es indoximod (NLG8189; 1-metil-D-TRP), epacadostat (INCB-024360, INCB-24360), KHK2455, PF-06840003, navoximod (RG6078, GDC-0919, NLG919), BMS-986205 (F001287) o derivados de pirrolidin-2,5-diona.

En una realización, el inhibidor de punto de control inmunológico es un antagonista de STING. En determinadas realizaciones, el antagonista de STING son dinucleótidos cíclicos sustituidos con 2'- o 3'-monofluoro; dinucleótidos cíclicos sustituido con 2'3'-difluoro con enlace mixto 2',5'-3',5'; bis-3',5'-dinucleótidos cíclicos sustituidos con 2'-fluoro; bis-3',5'-dinucleótidos cíclicos 2',2"-diF-Rp,Rp; o dinucleótidos cíclicos fluorados.

En una realización, el inhibidor de punto de control inmunológico es un antagonista de CD20. En algunas realizaciones, el antagonista de CD20 es un anticuerpo anti-CD20 o un fragmento de unión al antígeno del mismo. En una realización, el anticuerpo anti-CD20 es rituximab (RITUXAN; IDEC-102; IDEC-C2B8), ABP 798, ofatumumab u obinutuzumab.

En una realización, el inhibidor de punto de control inmunológico es un antagonista de CD80. En determinadas realizaciones, el antagonista de CD80 es un anticuerpo anti-CD80 o un fragmento de unión al antígeno del mismo. En una realización, el anticuerpo anti-CD80 es galiximab o AV 1142742.

En una realización, el inhibidor de punto de control inmunológico es un antagonista de GARP. En algunas realizaciones, el antagonista de GARP es un anticuerpo anti-GARP o un fragmento de unión al antígeno del mismo. En determinadas realizaciones, el anticuerpo anti-GARP es ARGX-115.

En una realización, el inhibidor de punto de control inmunológico es un antagonista de CD40. En determinadas realizaciones, el antagonista de CD40 es un anticuerpo anti-CD40 o un fragmento de unión al antígeno del mismo. En algunas realizaciones, el anticuerpo anti-CD40 es BMS3h-56, lucatumumab (HCD122 y CHIR-12.12), CHIR-5.9 o dacetuzumab (huS2C6, PRO 64553, RG 3636, SGN 14, SGN-40). En otra realización, el antagonista de CD40 es un ligando de CD40 soluble (CD40-L). En una realización, el ligando de CD40 soluble es un polipéptido de fusión. En una realización, el ligando de CD40 soluble es un CD40-L/FC2 o un CD40-L monomérico.

En una realización, el inhibidor de punto de control inmunológico es un antagonista de A2aR. En algunas realizaciones, el antagonista de A2aR es una molécula pequeña. En determinadas realizaciones, el antagonista de A2aR es CPI-444, PBF-509, istradefilina (KW-6002), preladenant (SCH420814), tozadenant (SYN115), vipadenant (BIIB014), HTL-1071, ST1535, SCH412348, SCH442416, SCH58261, ZM241385 o AZD4635.

En una realización, el inhibidor de punto de control inmunológico es un antagonista de CEACAM1. En algunas realizaciones, el antagonista de CEACAM1 es un anticuerpo anti-CEACAM1 o un fragmento de unión al antígeno del mismo. En una realización, el anticuerpo anti-CEACAMI es CM-24 (MK-6018).

En una realización, el inhibidor de punto de control inmunológico es un antagonista de CEA. En una realización, el antagonista de CEA es un anticuerpo anti-CEA o un fragmento de unión al antígeno del mismo. En determinadas realizaciones, el anticuerpo anti-CEA es cergutuzumab amunaleukina (RG7813, RO-6895882) o RG7802 (RO6958688).

En una realización, el inhibidor de punto de control inmunológico es un antagonista de CD47. En algunas realizaciones, el antagonista de CD47 es un anticuerpo anti-CD47 o un fragmento de unión al antígeno del mismo. En determinadas realizaciones, el anticuerpo anti-CD47 es HuF9-G4, CC-90002, TTI-621, ALX148, NI-1701, NI-1801, SRF231 o Effi-DEM.

En una realización, el inhibidor de punto de control inmunológico es un antagonista de PVRIG. En determinadas realizaciones, el antagonista de PVRIG es un anticuerpo anti-PVRIG o un fragmento de unión al antígeno del mismo. En una realización, el anticuerpo anti-PVRIG es COM701 (CGEN-15029).

En una realización, el inhibidor de punto de control inmunológico es un antagonista de TDO. En una realización, el antagonista de TDO es un derivado de 4-(indol-3-il)-pirazol, un derivado sustituido con 3-indol o un derivado de 3-(indol-3-il)-piridina. En otra realización, el inhibidor de punto de control inmunológico es un antagonista dual de IDO y TDO. En una realización, el antagonista dual de IDO y TDO es una molécula pequeña.

En una realización, el inhibidor de punto de control inmunológico es un antagonista de VISTA. En algunas realizaciones, el antagonista de VISTA es CA-170 o JNJ-61610588.

En una realización, uno o más de los fármacos de cualquiera de los dispositivos de administración de fármacos combinatorios divulgados en el presente documento es un potenciador o estimulante de punto de control inmunitario.

En una realización, el potenciador o estimulador de punto de control inmunológico es un agonista de CD28, un agonista de 4-1BB, un agonista de OX40, un agonista de CD27, un agonista de CD80, un agonista de CD86, un agonista de CD40, un agonista de ICOS, un agonista de CD70 o un agonista de GITR.

En una realización, el potenciador o estimulador de punto de control inmunológico es un agonista de OX40. En determinadas realizaciones, el agonista de OX40 es un anticuerpo anti-OX40 o un fragmento de unión al antígeno del mismo. En algunas realizaciones, el anticuerpo anti-OX40 es tavolixizumab (MEDI-0562), pogalizumab (MOXR0916, RG7888), GSK3174998, ATOR-1015, MEDI-6383, MEDI-6469, BMS 986178, PF-04518600 o RG7888 (MOXR0916). En otra realización, el agonista de OX40 es una terapia celular. En determinadas realizaciones, el agonista de OX40 es una célula GINAKIT (linfocitos T que expresan íc9-GD2-CD28-OX40).

En una realización, el potenciador o estimulador de punto de control inmunológico es un agonista de CD40. En algunas realizaciones, el agonista de CD40 es un anticuerpo anti-CD40 o un fragmento de unión al antígeno del mismo. En una realización, el anticuerpo anti-CD40 es ADC-1013 (JNJ-64457107), RG7876 (RO-7009789), HuCD40-M2, APX005M (EPI-0050) o Chi Lob 7/4. En otra realización, el agonista de Cd 40 es un ligando de CD40 soluble (CD40-L). En una realización, el ligando de CD40 soluble es un polipéptido de fusión. En determinadas realizaciones, el ligando de CD40 soluble es un CD40-L trimérico (AVREND®).

En una realización, el potenciador o estimulador de punto de control inmunológico es un agonista de GITR. En determinadas realizaciones, el agonista de GITR es un anticuerpo anti-GITR o un fragmento de unión al antígeno del mismo. En una realización, el anticuerpo anti-GITR es BMS-986156, TRX518, GWN323, INCAGN01876 o MEDI1873. En una realización, el agonista de GITR es un ligando de GITR soluble (GITRL). En algunas realizaciones, el ligando de GITR soluble es un polipéptido de fusión. En otra realización, el agonista de GITR es una terapia celular. En una realización, la terapia celular es una vacuna de células dendríticas autólogas transfectadas con ARN de GITRL/ARN de mAb anti-CTLA4 o una vacuna de células dendríticas autólogas transfectadas con ARN de GITRL.

En una realización, el potenciador o estimulador de punto de control inmunológico es un agonista de 4-1BB. En algunas realizaciones, el agonista de 4-1BB es un anticuerpo anti-4-1BB o un fragmento de unión al antígeno del mismo. En una realización, el anticuerpo anti-4-1BB es urelumab o PF-05082566.

En una realización, el potenciador o estimulador de punto de control inmunológico es un agonista de CD80 o un agonista de CD86. En algunas realizaciones, el agonista de CD80 o el agonista de CD86 es un ligando de CD80 o CD86 soluble (CTLA-4). En determinadas realizaciones, el ligando de CD80 o CD86 soluble es un polipéptido de fusión. En una realización, el ligando de CD80 o CD86 es CTLA4-Ig (CTLA4-IgG4m, RG2077 o RG1046) o abatacept (ORENCIA, BMS-188667). En otras realizaciones, el agonista de CD80 o el agonista de CD86 es una terapia celular. En una realización, la terapia celular es MGN1601 (una vacuna alogénica contra el carcinoma de células renales).

En una realización, el potenciador o estimulador de punto de control inmunológico es un agonista de CD28. En algunas realizaciones, el agonista de CD28 es un anticuerpo anti-CD28 o un fragmento de unión al antígeno del mismo. En determinadas realizaciones, el anticuerpo anti-CD28 es TGN1412.

En una realización, el agonista de CD28 es una terapia celular. En determinadas realizaciones, la terapia celular es JCAR015 (linfocito T CD3+ CAR modificado anti-CD19-CD28-zeta); linfocito T que expresa CD28CAR/CD137CAR; linfocitos T alogénicos de memoria CD4+ de tipo Th1/anti-CD3/anti-CD28 unidas a micropartículas; linfocitos T autólogos KTE-C19 transducidos con vector gammaretroviral CAR anti-CD19/CD28/CD3zeta; linfocitos T autólogos transducidos con IgCD28TCR anti-CEA; linfocitos T alogénicos transducidos con CAR anti-EGFRvIII; linfocitos T autólogos que expresan CD123CAR-CD28-CD3zeta-EGFRt; linfocitos T autólogos que expresan CAR-CD28 zeta-4-1-BB-EGFRt específicos de CD171; linfocitos T autólogos enriquecidos con Tcm que expresan CD19CAR-CD28-CD3zeta-EGFRt; linfocitos T modificados con receptor de conmutación quimérico autólogo dirigido a PD-1 (quimera con CD28); linfocitos T enriquecidos con Tcm que expresan CD19CAR-CD28-CD3zeta-EGFRt; linfocitos T enriquecidos con Tn/mem que expresan CD19CAR-CD28-CD3zeta-EGFRt; linfocitos T alogénicos que expresan CD19CAR-CD28zeta-4-1BB; linfocitos T autólogos que expresan CD19CAR-CD3zeta-4-1BB-CD28; linfocitos T que expresan CD28CAR/CD137CAR; linfocitos T autólogos cebados con vacuna coestimulados con CD3/CD28; o linfocitos T que expresan iC9-GD2-CD28-OX40.

En una realización, el potenciador o estimulador de punto de control inmunológico es un agonista de CD27. En determinadas realizaciones, el agonista de CD27 es un anticuerpo anti-CD27 o un fragmento de unión al antígeno del mismo. En una realización, el anticuerpo anti-CD27 es varlilumab (CDX-1127).

En una realización, el potenciador o estimulador de punto de control inmunológico es un agonista de CD70. En algunas realizaciones, el agonista de CD70 es un anticuerpo anti-CD70 o un fragmento de unión al antígeno del mismo. En una realización, el anticuerpo anti-CD70 es ARGX-110.

En una realización, el potenciador o estimulador de punto de control inmunológico es un agonista de ICOS. En determinadas realizaciones, el agonista de ICOS es un anticuerpo anti-ICOS o un fragmento de unión al antígeno del mismo. En algunas realizaciones, el anticuerpo anti-ICOS es BMS986226, MEDI-570, GSK3359609 o JTX-2011. En otras realizaciones, el agonista de ICOS es un ligando de ICOS soluble. En algunas realizaciones, el ligando de ICOS soluble es un polipéptido de fusión. En una realización, el ligando de ICOS soluble es AMG 750.

En una realización, uno o más de los fármacos de cualquiera de los dispositivos de administración de fármacos combinatorios divulgados en el presente documento es un anticuerpo anti-CD73 o un fragmento de unión al antígeno del mismo. En determinadas realizaciones, el anticuerpo anti-CD73 es MEDI9447.

En una realización, uno o más de los fármacos de cualquiera de los dispositivos de administración de fármacos combinatorios divulgados en el presente documento es un agonista de TLR9. En una realización, el agonista de TLR9 es agatolimod sodio.

En una realización, uno o más de los fármacos de cualquiera de los dispositivos de administración de fármacos combinatorios divulgados en el presente documento es una citocina. En determinadas realizaciones, la citocina es una quimiocina, un interferón, una interleucina, una linfocina o un miembro de la familia del factor de necrosis tumoral. En algunas realizaciones, la citocina es IL-2, IL-15 o interferón gamma.

En una realización, uno o más de los fármacos de cualquiera de los dispositivos de administración de fármacos combinatorios divulgados en el presente documento es un antagonista de TGF-p. En algunas realizaciones, el antagonista de TGF-p es fresolimumab (GC-1008); NIS793; IMC-TR1 (LY3022859); ISTH0036; trabedersen (AP 12009); factor de crecimiento transformante beta-2 recombinante; linfocitos T autólogos específicos de HPV-16/18 E6/E7 resistentes a TGF-beta; o linfocitos T citotóxicos específicos de LMP resistentes a TGF-beta.

En una realización, uno o más de los fármacos de cualquiera de los dispositivos de administración de fármacos combinatorios divulgados en el presente documento es un agonista de iNOS. En algunas realizaciones, el antagonista de iNOS es N-acetilcisteína (NAC), aminoguanidina, éster metílico de L-nitroarginina o S,S-1,4-fenilen-bis(1,2-etanodiil)bis-isotiourea).

En una realización, uno o más de los fármacos de cualquiera de los dispositivos de administración de fármacos combinatorios divulgados en el presente documento es un antagonista de SHP-1.

En una realización, uno o más de los fármacos de cualquiera de los dispositivos de administración de fármacos combinatorios divulgados en el presente documento es un antagonista del receptor del factor 1 estimulante de colonias ("CSF1R"). En determinadas realizaciones, el antagonista de CSF1R es un anticuerpo anti-CSFIR o un fragmento de unión al antígeno del mismo. En algunas realizaciones, el anticuerpo anti-CSFIR es emactuzumab.

En una realización, uno o más de los fármacos de cualquiera de los dispositivos de administración de fármacos combinatorios divulgados en el presente documento es un agonista de un miembro de la familia de TNF. En algunas realizaciones, el agonista del miembro de la familia TNF es ATOR 1016, ABBV-621 o adalimumab.

En una realización, uno o más de los fármacos de cualquiera de los dispositivos de administración de fármacos combinatorios divulgados en el presente documento es una interleucina-2 (IL-2), tal como la aldesleucina. Preferentemente, la IL-2 o la IL-2 conjugada (por ejemplo., pegilada) se ha modificado para activar selectivamente a los linfocitos T efectores frente a los linfocitos T reguladores ("T-eff IL-2"), tal como la bempegaldesleucina. En una realización, cualquiera de los dispositivos de administración de fármacos combinatorios divulgados en el presente documento incluye una IL-2 modificada, tal como la bempegaldesleucina, que activa selectivamente a los linfocitos T efectores frente a los linfocitos T reguladores, y un inhibidor de la vía de PD-1, por ejemplo, nivolumab (OPDIVO) o pembrolizumab (KEYTRUDA). En una realización, cualquiera de los dispositivos de administración de fármacos combinatorios divulgados en el presente documento incluye una IL-2 modificada, tal como la bempegaldesleucina, que activa selectivamente a los linfocitos T efectores frente a los linfocitos T reguladores, y un antagonista de LAG3, por ejemplo, relatlimab o MK-4280. En una realización, cualquiera de los dispositivos de administración de fármacos combinatorios divulgados en el presente documento incluye una IL-2 modificada, tal como la bempegaldesleucina, que activa selectivamente a los linfocitos T efectores frente a los linfocitos T reguladores, y un inhibidor de la vía de PD-1, por ejemplo, nivolumab (OPDIVO) o pembrolizumab (KEYTRUDA), y un antagonista de LAG3, por ejemplo, relatlimab o MK-4280. En una realización, cualquiera de los dispositivos de administración de fármacos combinatorios divulgados en el presente documento incluye una IL-2 modificada, tal como la bempegaldesleucina, que activa selectivamente a los linfocitos T efectores frente a los linfocitos T reguladores, y un antagonista de CTLA-4, por ejemplo, ipilimumab (YERVOY). En una realización, cualquiera de los dispositivos de administración de fármacos combinatorios divulgados en el presente documento incluye una IL-2 modificada, tal como la bempegaldesleucina, que activa selectivamente a los linfocitos T efectores frente a los linfocitos T reguladores, un inhibidor de la vía de PD-1, por ejemplo, nivolumab (OPDIVO) o pembrolizumab (KEYTRUDA), y un antagonista de CTLA-4, por ejemplo, ipilimumab (YERVOY). En una realización, cualquiera de los dispositivos de administración de fármacos combinatorios divulgados en el presente documento incluye una IL-2 modificada, tal como la bempegaldesleucina, que activa selectivamente a los linfocitos T efectores frente a los linfocitos T reguladores, un antagonista de CTLA-4, por ejemplo, ipilimumab (YERVOY), y un antagonista de LAG3, por ejemplo, relatlimab o MK-4280. En una realización, cualquiera de los dispositivos de administración de fármacos combinatorios divulgados en el presente documento incluye una IL-2 modificada, tal como la bempegaldesleucina, que activa selectivamente a los linfocitos T efectores frente a los linfocitos T reguladores, un inhibidor de la vía de PD-1, por ejemplo, nivolumab (OPDIVO) o pembrolizumab (KEYTRUDA), un antagonista de CTLA-4, por ejemplo, ipilimumab (YERVOY), y un antagonista de LAG3, por ejemplo, relatlimab o MK-4280.

En una realización, uno o más de los fármacos de cualquiera de los dispositivos de administración de fármacos combinatorios divulgados en el presente documento es un agonista de CD160 (NK1). En determinadas realizaciones, el agonista de CD160 (NK1) es un anticuerpo anti-CD160 o un fragmento de unión al antígeno del mismo. En una realización, el anticuerpo anti-CD160 es BY55.

En una realización, dichos uno o más de los módulos de fármaco 12 pueden contener un polipéptido CTLA-4 soluble, que puede ser útil para tratar, por ejemplo, trastornos autoinmunitarios mediados por linfocitos T, tales como artritis reumatoide, artritis reumatoide juvenil idiopática, artritis psoriásica, enfermedad de injerto contra huésped y rechazo de trasplantes. En una realización, el polipéptido CTLA-4 soluble es abatacept (ORENCIA), belatacept (NULOJIX), RG2077 o RG-1046. En determinadas realizaciones, uno o más módulos de fármacos 12 de un dispositivo de administración de fármacos combinatorio como se describe en el presente documento incluyen un polipéptido CTLA-4 soluble, por ejemplo, abatacept (ORENCIA), y un inhibidor de la tirosina quinasa de Bruton, por ejemplo, branebrutinib. En determinadas realizaciones, uno o más módulos de fármacos 12 de un dispositivo de administración de fármacos combinatorio como se describe en el presente documento incluyen un polipéptido CTLA-4 soluble, por ejemplo, abatacept (ORENCIA), y un inhibidor de la tirosina quinasa-2, por ejemplo, BMS-986165. En determinadas realizaciones, uno o más módulos de fármacos 12 de un dispositivo de administración de fármacos combinatorio como se describe en el presente documento incluyen un polipéptido CTLA-4 soluble, por ejemplo, abatacept (ORENCIA), y una interleucina-2 (IL-2) o "T-reg IL-2", que activa selectivamente a los linfocitos T reguladores en contraposición a los linfocitos T efectores, por ejemplo, BMS-986326 y NKTR-358.

Claims

REIVINDICACIONES

1. Un dispositivo de administración de fármacos combinatorio (14), que comprende:

una pluralidad de módulos que pueden conectarse en serie (12 ), incluyendo cada uno de los módulos al menos un componente de fármaco (18); y,

un controlador maestro (40) que tiene una fuente de energía (25) y

una conexión a tierra,

caracterizado por que, cada uno de los módulos incluye:

una línea eléctrica, en donde, con los módulos conectados en serie, las líneas eléctricas están conectadas en serie entre los módulos, estando conectadas las líneas eléctricas conectadas en serie a la fuente de energía; una línea de tierra, en donde, con los módulos conectados en serie, las líneas de tierra están conectadas en serie entre los módulos, estando conectadas las líneas de tierra conectadas en serie a tierra;

un multiplexor (2) que tiene una pluralidad de canales de entrada identificados (3a, 3b, 3c, 3d) y una única salida, en donde al menos un subconjunto de los canales de entrada está conectado selectivamente a una de la línea eléctrica y

la línea de tierra del módulo correspondiente;

una primera línea lógica digital (4) configurada para seleccionar los canales de entrada, en donde, con los módulos conectados en serie, las primeras líneas lógicas digitales están conectadas en serie entre los módulos, estando conectadas las primeras líneas lógicas conectadas en serie al controlador maestro;

una línea de referencia de tensión que tiene una primera resistencia (1 a) de valor conocido en línea con la salida del multiplexor, y una segunda resistencia (1 b) de valor conocido en paralelo a la primera resistencia, en donde, con los módulos conectados en serie, las líneas de referencia de tensión están conectadas en serie entre los módulos, estando conectadas las líneas de referencia de tensión conectadas en serie al controlador maestro; una línea derivada conectada a la línea de referencia de tensión que tiene una tercera resistencia (1 c) de valor conocido y un interruptor normalmente apagado en la misma para conectar la línea derivada a la línea de tierra, y estando el interruptor encendido con conexión a otro módulo;

en donde, el controlador maestro, cuando emplea la primera línea lógica digital, selecciona, en secuencia, los mismos canales de entrada identificados en todos los módulos midiendo una tensión de referencia en todos los módulos para cada uno de los mismos canales de entrada identificados.

2. Un dispositivo de administración de fármacos combinatorio de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el interruptor es de canal n.

3. Un dispositivo de administración de fármacos combinatorio de acuerdo con la reivindicación 2, en donde cada uno de los módulos incluye una línea derivada secundaria, estando conectada la línea derivada secundaria a la línea eléctrica y una puerta del MOSFET del módulo correspondiente, estando ubicada una cuarta resistencia en la línea derivada secundaria entre la línea eléctrica y la puerta del MOSFET, en donde, la línea derivada secundaria transmite energía para mantener la puerta del MOSFEt normalmente cerrada.

4. Un dispositivo de administración de fármacos combinatorio de acuerdo con la reivindicación 3, en donde, con conexión al otro módulo, la línea derivada secundaria está conectada a tierra, lo que provoca que se abra la puerta del MOSFET.

5. Un dispositivo de administración de fármacos combinatorio de acuerdo con la reivindicación 1, que comprende además una segunda línea lógica digital configurada para seleccionar los canales de entrada, en donde, con los módulos conectados en serie, las segundas líneas lógicas digitales están conectadas en serie entre los módulos, estando conectadas las segundas líneas lógicas conectadas en serie al controlador maestro, en donde, el controlador maestro, utilizando selectivamente la primera y segunda líneas lógicas digitales, selecciona, en secuencia, los mismos canales de entrada identificados en todos los módulos midiendo una tensión de referencia en todos los módulos para cada uno de los mismos canales de entrada identificados.