ES2978899T3 - Complejos supramoleculares solubles en agua - Google Patents

Complejos supramoleculares solubles en agua Download PDF

Info

Publication number
ES2978899T3
ES2978899T3 ES15816918T ES15816918T ES2978899T3 ES 2978899 T3 ES2978899 T3 ES 2978899T3 ES 15816918 T ES15816918 T ES 15816918T ES 15816918 T ES15816918 T ES 15816918T ES 2978899 T3 ES2978899 T3 ES 2978899T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
water
agents
acid
soluble
oxyalkylated
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
ES15816918T
Other languages
English (en)
Inventor
Shao Xiang Lu
Jeffrey Lu
Letian Liu
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Broda Tech LLC
Original Assignee
Broda Tech LLC
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Broda Tech LLC filed Critical Broda Tech LLC
Application granted granted Critical
Publication of ES2978899T3 publication Critical patent/ES2978899T3/es
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/045—Hydroxy compounds, e.g. alcohols; Salts thereof, e.g. alcoholates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
    • A61K31/137—Arylalkylamines, e.g. amphetamine, epinephrine, salbutamol, ephedrine or methadone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/60—Salicylic acid; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/34—Macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyesters, polyamino acids, polysiloxanes, polyphosphazines, copolymers of polyalkylene glycol or poloxamers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
    • A61K8/02—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by special physical form
    • A61K8/0216—Solid or semisolid forms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
    • A61K8/02—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by special physical form
    • A61K8/04—Dispersions; Emulsions
    • A61K8/042—Gels
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
    • A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
    • A61K8/30—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds
    • A61K8/33—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing oxygen
    • A61K8/34—Alcohols
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
    • A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
    • A61K8/30—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds
    • A61K8/33—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing oxygen
    • A61K8/36—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof
    • A61K8/368—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof with carboxyl groups directly bound to carbon atoms of aromatic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
    • A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
    • A61K8/30—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds
    • A61K8/40—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing nitrogen
    • A61K8/41—Amines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
    • A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
    • A61K8/72—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic macromolecular compounds
    • A61K8/84—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic macromolecular compounds obtained by reactions otherwise than those involving only carbon-carbon unsaturated bonds
    • A61K8/86—Polyethers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
    • A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
    • A61K8/72—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic macromolecular compounds
    • A61K8/90—Block copolymers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/10—Anti-acne agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/08—Mydriatics or cycloplegics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/14—Decongestants or antiallergics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/10—Antimycotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P39/00—General protective or antinoxious agents
    • A61P39/06—Free radical scavengers or antioxidants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61Q—SPECIFIC USE OF COSMETICS OR SIMILAR TOILETRY PREPARATIONS
    • A61Q19/00—Preparations for care of the skin
    • A61Q19/02—Preparations for care of the skin for chemically bleaching or whitening the skin
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08G—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED OTHERWISE THAN BY REACTIONS ONLY INVOLVING UNSATURATED CARBON-TO-CARBON BONDS
    • C08G65/00—Macromolecular compounds obtained by reactions forming an ether link in the main chain of the macromolecule
    • C08G65/02—Macromolecular compounds obtained by reactions forming an ether link in the main chain of the macromolecule from cyclic ethers by opening of the heterocyclic ring
    • C08G65/32—Polymers modified by chemical after-treatment
    • C08G65/329—Polymers modified by chemical after-treatment with organic compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08G—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED OTHERWISE THAN BY REACTIONS ONLY INVOLVING UNSATURATED CARBON-TO-CARBON BONDS
    • C08G65/00—Macromolecular compounds obtained by reactions forming an ether link in the main chain of the macromolecule
    • C08G65/02—Macromolecular compounds obtained by reactions forming an ether link in the main chain of the macromolecule from cyclic ethers by opening of the heterocyclic ring
    • C08G65/32—Polymers modified by chemical after-treatment
    • C08G65/329—Polymers modified by chemical after-treatment with organic compounds
    • C08G65/331—Polymers modified by chemical after-treatment with organic compounds containing oxygen
    • C08G65/332—Polymers modified by chemical after-treatment with organic compounds containing oxygen containing carboxyl groups, or halides, or esters thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08G—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED OTHERWISE THAN BY REACTIONS ONLY INVOLVING UNSATURATED CARBON-TO-CARBON BONDS
    • C08G65/00—Macromolecular compounds obtained by reactions forming an ether link in the main chain of the macromolecule
    • C08G65/02—Macromolecular compounds obtained by reactions forming an ether link in the main chain of the macromolecule from cyclic ethers by opening of the heterocyclic ring
    • C08G65/32—Polymers modified by chemical after-treatment
    • C08G65/329—Polymers modified by chemical after-treatment with organic compounds
    • C08G65/331—Polymers modified by chemical after-treatment with organic compounds containing oxygen
    • C08G65/332—Polymers modified by chemical after-treatment with organic compounds containing oxygen containing carboxyl groups, or halides, or esters thereof
    • C08G65/3324—Polymers modified by chemical after-treatment with organic compounds containing oxygen containing carboxyl groups, or halides, or esters thereof cyclic
    • C08G65/3326—Polymers modified by chemical after-treatment with organic compounds containing oxygen containing carboxyl groups, or halides, or esters thereof cyclic aromatic
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08J—WORKING-UP; GENERAL PROCESSES OF COMPOUNDING; AFTER-TREATMENT NOT COVERED BY SUBCLASSES C08B, C08C, C08F, C08G or C08H
    • C08J3/00—Processes of treating or compounding macromolecular substances
    • C08J3/02—Making solutions, dispersions, lattices or gels by other methods than by solution, emulsion or suspension polymerisation techniques
    • C08J3/03—Making solutions, dispersions, lattices or gels by other methods than by solution, emulsion or suspension polymerisation techniques in aqueous media
    • C08J3/075—Macromolecular gels
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08J—WORKING-UP; GENERAL PROCESSES OF COMPOUNDING; AFTER-TREATMENT NOT COVERED BY SUBCLASSES C08B, C08C, C08F, C08G or C08H
    • C08J3/00—Processes of treating or compounding macromolecular substances
    • C08J3/20—Compounding polymers with additives, e.g. colouring
    • C08J3/205—Compounding polymers with additives, e.g. colouring in the presence of a continuous liquid phase
    • C08J3/21—Compounding polymers with additives, e.g. colouring in the presence of a continuous liquid phase the polymer being premixed with a liquid phase
    • C08J3/212—Compounding polymers with additives, e.g. colouring in the presence of a continuous liquid phase the polymer being premixed with a liquid phase and solid additives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08L—COMPOSITIONS OF MACROMOLECULAR COMPOUNDS
    • C08L71/00—Compositions of polyethers obtained by reactions forming an ether link in the main chain; Compositions of derivatives of such polymers
    • C08L71/02—Polyalkylene oxides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2800/00—Properties of cosmetic compositions or active ingredients thereof or formulation aids used therein and process related aspects
    • A61K2800/10—General cosmetic use
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2800/00—Properties of cosmetic compositions or active ingredients thereof or formulation aids used therein and process related aspects
    • A61K2800/20—Chemical, physico-chemical or functional or structural properties of the composition as a whole
    • A61K2800/26—Optical properties
    • A61K2800/262—Transparent; Translucent
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2800/00—Properties of cosmetic compositions or active ingredients thereof or formulation aids used therein and process related aspects
    • A61K2800/40—Chemical, physico-chemical or functional or structural properties of particular ingredients
    • A61K2800/48—Thickener, Thickening system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61Q—SPECIFIC USE OF COSMETICS OR SIMILAR TOILETRY PREPARATIONS
    • A61Q19/00—Preparations for care of the skin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61Q—SPECIFIC USE OF COSMETICS OR SIMILAR TOILETRY PREPARATIONS
    • A61Q19/00—Preparations for care of the skin
    • A61Q19/08—Anti-ageing preparations
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61Q—SPECIFIC USE OF COSMETICS OR SIMILAR TOILETRY PREPARATIONS
    • A61Q5/00—Preparations for care of the hair
    • A61Q5/006—Antidandruff preparations
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08G—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED OTHERWISE THAN BY REACTIONS ONLY INVOLVING UNSATURATED CARBON-TO-CARBON BONDS
    • C08G2210/00—Compositions for preparing hydrogels
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08G—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED OTHERWISE THAN BY REACTIONS ONLY INVOLVING UNSATURATED CARBON-TO-CARBON BONDS
    • C08G2650/00—Macromolecular compounds obtained by reactions forming an ether link in the main chain of the macromolecule
    • C08G2650/28—Macromolecular compounds obtained by reactions forming an ether link in the main chain of the macromolecule characterised by the polymer type
    • C08G2650/58—Ethylene oxide or propylene oxide copolymers, e.g. pluronics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08J—WORKING-UP; GENERAL PROCESSES OF COMPOUNDING; AFTER-TREATMENT NOT COVERED BY SUBCLASSES C08B, C08C, C08F, C08G or C08H
    • C08J2371/00—Characterised by the use of polyethers obtained by reactions forming an ether link in the main chain; Derivatives of such polymers
    • C08J2371/02—Polyalkylene oxides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08L—COMPOSITIONS OF MACROMOLECULAR COMPOUNDS
    • C08L2203/00—Applications
    • C08L2203/02—Applications for biomedical use

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Polymers & Plastics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Birds (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Dispersion Chemistry (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Gerontology & Geriatric Medicine (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Compositions Of Macromolecular Compounds (AREA)

Abstract

Complejos supramoleculares solubles en agua formados a partir de un copolímero de bloques soluble en agua y al menos un adyuvante gelificante asociativo. El copolímero incluye al menos dos bloques de óxido de polietileno y al menos un bloque de óxido de polipropileno. El adyuvante tiene una solubilidad en agua inferior a 0,5 g/100 ml a 20 °C. Cuando se combinan con agua, los complejos forman un hidrogel o una solución transparente termorreversible a la inversa que se puede hidratar y deshidratar repetidamente. El hidrogel muestra una eficacia de gelificación mejorada y una solubilidad y/o estabilidad mejoradas para agentes farmacéuticos poco solubles e insolubles. Los complejos son útiles en una variedad de productos y aplicaciones farmacéuticas y cosméticas y se pueden combinar con una cantidad eficaz de un cosmético, medicamento o diagnóstico en una forma de dosificación sólida. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN
Complejos supramoleculares solubles en agua
Campo de la invención
La presente invención se refiere a complejos supramoleculares solubles en agua para la administración de ingredientes activos de agentes farmacéuticos o cosméticos, específicamente complejos supramoleculares solubles en agua en forma de sólidos que cuando se hidratan son capaces de formar hidrogeles transparentes o soluciones.
Antecedentes
Por supuesto, el campo de la aplicación de ingredientes activos en humanos y animales es amplio y comprende, por ejemplo, la administración y aplicación de ingredientes activos con fines farmacéuticos y cosméticos. Es específicamente deseable proporcionar tales composiciones que sean capaces de solubilizar y estabilizar ingredientes activos insolubles o escasamente solubles en agua.
La química supramolecular ha ampliado el alcance de la química permitiendo el diseño y desarrollo de materiales inteligentes y funcionales. Mientras que las moléculas sintéticas tradicionales son moléculas o macromoléculas unidas de forma covalente, los complejos supramoleculares contienen enlaces no covalentes en la asociación de dos o más bloques de construcción que se mantienen unidos mediante enlaces intermoleculares, tales como enlaces de hidrógeno, interacciones dipolo-dipolo, fuerzas de van der Waals, interacciones catión-pi, enlaces pi-pi, interacciones CH/pi o efectos hidrofóbicos, etc. que muestran inclusión, selectividad y otras funcionalidades.
Se conocen sistemas de gelificación inversamente termorreversibles en los que la viscosidad de la solución se aumenta y disminuye mediante incrementos y reducciones de la temperatura, respectivamente. Tal sistema presenta una transición de solución a gel (sol-gel) que transforma una solución de baja viscosidad a una forma de gel de mayor viscosidad a medida que aumenta la temperatura; con incrementos continuos de temperatura, el sistema gelificado experimenta luego una transición de gel a solución (gel-sol) que transforma el sistema gelificado nuevamente en una solución líquida. Tales sistemas gelificantes inversamente termorreversibles son útiles siempre que sea deseable manipular una composición en estado líquido y/o el rendimiento de la composición en forma de gel.
Un material conocido con estas propiedades es un hidrogel inversamente termorreversible que utiliza copolímeros en bloque solubles en agua de óxido de polietileno y óxido de polipropileno disponibles comercialmente como Pluronic® de BASF (Ludwigshafen, Alemania) y conocidos genéricamente como poloxámeros. Generalmente, aproximadamente el 20 % p/p de la solución acuosa de Pluronic® F127 es líquida cuando se encuentra a aproximadamente 25 °C o menos o se calienta a temperaturas superiores a 70 °C, pero se convierte en forma de gel y presenta una viscosidad máxima en el intervalo de 30-60 °C. (véase el Boletín técnico de BASF de 2006 titulado “Pluronic® F127 surfactant viscosity as a function of temperature & concentration”; y abril 2010 “Lutrol® L and Lutrol® F-Grades”). Por lo general, se necesitan concentraciones de polímero Pluronic® F127 de al menos 18-20 % en peso para producir una temperatura de transición sol-gel a aproximadamente 25 °C, en un intervalo de temperatura ambiente. Para disminuir la temperatura de transición sol-gel deseada aún más por debajo de 25 °C, se debe utilizar una concentración más alta del polímero de poloxámero, lo que a su vez aumenta la viscosidad de la solución lo que da como resultado una interacción fisiológica desfavorable durante el uso. La libertad para utilizar polímeros de poloxámero con temperaturas de transición sol-gel ajustables, específicamente, a temperaturas inferiores a aproximadamente 25 °C sin emplear concentraciones más altas de polímero, es limitada.
El documento EP 2689774 divulga una composición de hidrogel inversamente termorreversible que comprende un copolímero en bloque soluble en agua, que comprende al menos dos bloques de óxido de polietileno y al menos un bloque de óxido de polipropileno, y al menos un adyuvante gelificante asociativo que tiene una solubilidad en agua menor que 0.5 g/100 ml, preferiblemente menor que 0.3 g/100 ml a 20 °C, y que es capaz de formar complejos intermoleculares solubles en agua con el copolímero en bloque soluble en agua. El documento WO 2010/006376A divulga composiciones que comprenden aceite de árbol de té para su uso en la prevención y el tratamiento del cáncer. El documento WO 2009/055312A divulga un procedimiento para producir geles acuosos de poloxámero farmacéuticamente aceptables de una manera rentable. El procedimiento implica prefundir el poloxámero antes de mezclarlo con agua fría.
Las Patentes de los Estados Unidos Nos. 4,188,373, 4,478,822 y 4,474,751 divulgan el uso de copolímeros en bloque no iónicos de poloxámeros de óxido de polietileno y óxido de polipropileno en composiciones farmacéuticas acuosas. En estos sistemas, la concentración de polímero se ajusta para dar la temperatura de transición sol-gel deseada. Sin embargo, se necesitan concentraciones del polímero de poloxámero de al menos 18-20 % en peso para producir una composición que presente dicha transición a temperaturas comercial o fisiológicamente útiles. Además, las soluciones que contienen más del 18-20 % en peso de copolímero en bloque a la temperatura de transición sol-gel deseada son típicamente muy viscosas incluso en estado "líquido". Además, las altas concentraciones de polímero pueden provocar interacciones fisiológicas desfavorables con el tejido diana durante el uso.
La Patente de los Estados Unidos No. 5,256,396 de Piechota et al. divulga una composición oral de un ingrediente activo dispersable en agua con el uso de Pluronic F127. Estas composiciones son líquidos fluidos por debajo de 82 °F (27.8 °C) y geles cuando se calientan a 82 °F (27.8 °C).
La Patente de los Estados Unidos No. 5,252,318 de Joshi et al. divulga composiciones gelificantes reversibles que comprenden una mezcla de un polímero gelificante sensible al pH y un polímero gelificante termosensible, tal como el Pluronic F 127. El ajuste de la temperatura de transición sol-gel se ha logrado a concentraciones de polímero Pluronic F127 relativamente bajas tras un cambio simultáneo en temperatura y pH.
La Patente de los Estados Unidos No. 6,316,011 de Ron et al. divulga una composición gelificante termosensible reversible que comprende un copolímero en bloque de óxido de polietileno y óxido de polipropileno modificado en el extremo, gelificando la composición reversible a una temperatura en el intervalo de 22 °C a 40 °C.
Las referencias citadas anteriormente se refieren generalmente a composiciones de hidrogel inversamente termorreversibles las cuales están en estado líquido a temperatura ambiente o inferior, posteriormente se transforman en forma de gel cuando se calientan a la temperatura corporal tras la aplicación, y tienen que emplear una alta concentración de polímero. Sin embargo, para muchos productos y aplicaciones farmacéuticos y cosméticos, una composición de hidrogel en forma de gel es más preferida en las condiciones de uso, es decir, en forma de gel a temperatura ambiente. Además, el estado líquido de tales sistemas a temperatura ambiente presenta muchos desafíos con respecto a la solubilidad y/o estabilidad de ingredientes activos poco solubles o insolubles en tales soluciones líquidas acuosas.
Por ejemplo, el uso de ácido salicílico o sus derivados para tratar la caspa, el acné, las arrugas de la piel, la pigmentación de la piel, las verrugas, las pecas o los problemas relacionados con la piel es bien conocido en la preparación de formulaciones dermatológicas y cosméticas. El ácido salicílico y sus derivados suelen presentarse en forma cristalina y no son suficientemente solubles en agua o aceites utilizados tradicionalmente en preparados dermatológicos y cosméticos. Los problemas típicos que ocurren cuando se utiliza ácido salicílico o sus derivados en la fabricación de productos dermatológicos y cosméticos son que el ácido salicílico y sus derivados tienden a cristalizar en diversas composiciones, lo que reduce significativamente la biodisponibilidad del ácido salicílico y sus derivados para tratar o prevenir los problemas cutáneos antes mencionados. Además, el ácido salicílico y sus derivados proporcionan formulaciones que forman cristales al reposar y precipitan dentro de la solución, lo cual es desagradable en cuanto a textura y apariencia desde el punto de vista del consumidor.
El documento U.S. 8,865,143 de Lu et al. divulga composiciones de hidrogel inversamente termorreversibles que comprenden copolímeros en bloque solubles en agua de óxido de polietileno y óxido de polipropileno y al menos un adyuvante gelificante asociativo en un intervalo de temperatura de 4-45 °C. Las composiciones de hidrogel descritas en esta referencia tienen un peso de agua sustancial, lo que hace que el envío y la manipulación sean difíciles y costosos, y a partir de esta referencia no se sabe cómo superar esta desventaja.
De acuerdo con lo anterior, sigue existiendo una necesidad de obtener composiciones de administración mejoradas que comprendan copolímeros en bloque solubles en agua de óxido de polietileno y óxido de polipropileno para solubilizar ingredientes activos insolubles o escasamente solubles en agua, en particular composiciones de hidrogel o solución inversamente termorreversibles a la inversa que comprendan tales copolímeros en bloque de óxido de polietileno y óxido de polipropileno, que tienen forma de gel extendida en condiciones de uso, específicamente a temperatura inferior a la ambiente, y tienen una solubilidad y/o estabilidad aceptable o mejorada para ingredientes activos escasamente solubles o insolubles a una concentración de polímero relativamente baja, útiles para productos y aplicaciones farmacéuticas y cosméticas.
Sumario
Según una realización de la presente invención, se proporciona una composición que comprende complejos supramoleculares solubles en agua de acuerdo con la reivindicación 1 que cuando se hidratan son capaces de formar una composición de hidrogel inversamente termo-reversible que posee propiedades bioadhesivas o mucoadhesivas o una solución. En una realización de ejemplo, los complejos se proporcionan como un material sólido similar a una cera, un gel o una solución que es capaz de gelificarse al entrar en contacto con tejido dérmico o mucoso.
Según otra realización de la presente invención, un método húmedo para formar una composición que comprende complejos supramoleculares solubles en agua según la reivindicación 1 incluye disolver un copolímero en bloque soluble en agua a una temperatura inferior a 20 °C, mezclar el copolímero disuelto con al menos un adyuvante gelificante asociativo a una temperatura adecuada para formar un hidrogel transparente o solución, y secar el hidrogel transparente o solución hasta que al menos el 95 % del agua se elimine del hidrogel transparente o solución para proporcionar una forma anhidra.
Como se utiliza en el presente documento, "al menos uno", "uno o más" e "y/o" son expresiones abiertas que tienen una operación tanto conjuntiva como disyuntiva. Cabe señalar que el término "una" o "una" entidad se refiere a una o más de esas entidades. Como tal, los términos "un" (o "una"), "uno o más" y "al menos uno" pueden utilizarse indistintamente en el presente documento. También cabe señalar que los términos "que comprende", "que incluye" y "que tiene" pueden utilizarse indistintamente.
Descripción detallada
La presente invención proporciona, en una realización, complejos supramoleculares solubles en agua que comprenden un copolímero en bloque soluble en agua que incluye al menos dos bloques de óxido de polietileno y al menos un bloque de óxido de polipropileno, y al menos un adyuvante gelificante asociativo, que tiene una solubilidad en agua menor que 0.5 g/100 ml, preferiblemente menor que 0.3 g/100 ml, más preferiblemente menor que 0.1 g/100 ml a 20 °C, y que es capaz de formar un hidrogel inversamente termorreversible cuando se combinan los complejos con agua. El hidrogel inversamente termorreversible puede tener una temperatura de transición sol-gel ajustable en el intervalo desde aproximadamente 4-45 °C, preferiblemente desde aproximadamente 8-40 °C, y servir como vehículo para un ingrediente cosmético activo o una cantidad eficaz de al menos un medicamento farmacéutico.
Si bien no se desea estar ligado a ninguna teoría particular, se propone en el presente documento que las interacciones intermoleculares, tales como la interacción de enlaces de hidrógeno, entre el adyuvante gelificante asociativo y el copolímero en bloque soluble en agua, que comprende al menos dos bloques de óxido de polietileno y al menos un bloque de óxido de polipropileno, den como resultado la formación de complejos supramoleculares solubles en agua, que son responsables de la observación de una eficacia gelificante potenciada de las composiciones y además de una solubilidad y/o estabilidad potenciada de los fármacos insolubles o escasamente solubles en agua fabricados según la presente invención.
“Complejos supramoleculares solubles en agua” como se utiliza en el presente documento y en las reivindicaciones adjuntas significa un autoensamblaje molecular donde dos o más compuestos interactúan entre sí a través de diversas interacciones intermoleculares débiles, tales como, por ejemplo, enlaces de hidrógeno, interacciones dipolo-dipolo, fuerzas de van der Waals, interacciones catión-pi, enlaces pi-pi, interacciones CH/pi o efectos hidrofóbicos, que resultan en la formación de complejos intermoleculares con propiedades funcionales potenciadas o diferentes en comparación con cada molécula individual, tal como la solubilidad en agua.
Según diversas realizaciones de la presente invención, se ha descubierto que los complejos supramoleculares anhidros solubles en agua o los complejos que tienen un bajo contenido de agua pueden hidratarse para formar un hidrogel transparente o una solución, es decir, un hidrogel o líquido de fase única, dependiendo de la concentración de la preparación. La temperatura o el contenido de sólidos de las preparaciones resultantes puede entonces aumentarse o disminuirse para formar un gel o solución inversamente termorreversible que sea transparente y capaz de solubilizar ingredientes activos que son generalmente insolubles en agua. Se ha descubierto que un gel o solución inversamente termorreversible que contiene los complejos supramoleculares solubles en agua según la presente invención puede deshidratarse y rehidratarse repetidamente sin perder su funcionalidad de solubilidad u otras propiedades ventajosas. La relación del copolímero en bloque soluble en agua con al menos un adyuvante gelificante asociativo dentro de las diversas composiciones de la presente invención puede ser de 0.5:1 a 15:1, más preferiblemente de 1:1 a 10:1 y lo más preferiblemente de 2:1. a 5:1.
Las composiciones según la presente invención pueden contener complejos supramoleculares solubles en agua y tener un bajo contenido de agua, preferiblemente menor que 55 % en peso, más preferiblemente menor que 25 % en peso y lo más preferiblemente menor que 5 % en peso de agua con respecto al peso total de los complejos. Las composiciones que tienen un contenido de agua bajo o nulo se proporcionan en forma de un sólido o pasta cerosa. El material ceroso presenta un punto de reblandecimiento que oscila entre 10 y 60 °C.
Las composiciones según una realización de la presente invención pueden consistir esencialmente en un copolímero en bloque soluble en agua y un adyuvante gelificante asociativo, así como, opcionalmente, un ingrediente activo. No se requieren disolventes o aditivos adicionales para aumentar la solubilidad en agua del ingrediente activo asociado con el copolímero en bloque soluble en agua y el adyuvante gelificante asociativo que puede formar complejos supramoleculares solubles en agua.
Como se utiliza en el presente documento y en las reivindicaciones adjuntas, el término "gel" en referencia a las presentes composiciones de hidrogel, significa que la composición es un material sólido, gelatinoso, que puede tener propiedades que van desde suaves y débiles hasta duras y resistentes. Los geles son sistemas diluidos que no presentan flujo en estado estacionario.
Como se utiliza en el presente documento y en las reivindicaciones adjuntas, el término "inversamente termorreversible" en referencia a las presentes composiciones de hidrogel, significa que el procedimiento de gelificación tiene lugar tras un aumento de la temperatura en lugar de una disminución de la temperatura. Esto va contrario a la intuición porque normalmente la viscosidad de la solución disminuye con un aumento de la temperatura.
La temperatura de transición sol-gel o gel-sol se puede medir determinando visualmente la temperatura de fusión del gel mediante el método de inversión del vial. Los viales de muestra se sumergieron en posición invertida en un baño de agua y la temperatura se redujo o aumentó lentamente. La temperatura de fusión del gel se tomó como la temperatura a la que el gel empezó a fluir.
Por "condiciones de uso", tal como se utiliza ese término en el presente documento, se entiende todas las condiciones a las que es probable que estén expuestos los complejos o composiciones de hidrogel durante el uso, incluidos el envío y almacenamiento, así como durante el tratamiento médico o el cuidado personal.
Los términos "farmacéuticamente aceptable", "fisiológicamente aceptable" y "cosméticamente aceptable" y las variaciones gramaticales de los mismos, como se utilizan en el presente documento y/o en las reivindicaciones adjuntas, se refieren a electrolitos (por ejemplo, sales), bases, diluyentes, conservantes, soluciones reguladoras y otros excipientes que se utilizan indistintamente y significa que los materiales son capaces de administrarse de forma tópica a la piel humana, el esófago, el ótico, la vagina, el recto o el oftalmo sin la producción inaceptable de efectos fisiológicos indeseables tales como irritación, picazón, escozor o efectos sistémicos tales como náuseas, mareos y similares.
El término producto de tipo “sin enjuague” como se utiliza en el presente documento y/o en las reivindicaciones adjuntas significa un producto que se deja en la piel tras su aplicación. Ejemplos de productos sin enjuague incluyen crema antienvejecimiento, loción/crema corporal, desodorantes y loción/crema para manos. El término producto de tipo "enjuague" como se utiliza en el presente documento y/o en las reivindicaciones adjuntas significa que el producto se enjuaga poco después de su aplicación y uso. Los productos que se enjuagan son productos como champú, acondicionador para el cabello y limpiador facial.
Todos los porcentajes mencionados en el presente documento son porcentajes en peso a menos que se indique lo contrario.
Copolímero en bloque soluble en agua que comprende al menos dos bloques de óxido de polietileno y al menos un bloque de óxido de polipropileno.
Los términos “óxido de polietileno”, “PEO”, “EO”, “polietilenglicol” y “PEG” se utilizan indistintamente y se refieren a polímeros sintéticos de óxido de etileno representados por la siguiente estructura química:
en la que a es un número entero que representa el número promedio de unidades de repetición de monómero.
Los términos “óxido de polipropileno”, “PPO”, “PO”, “polipropilenglicol” y “PPG” se utilizan indistintamente y se refieren a polímeros sintéticos de óxido de propileno representados por la siguiente estructura química:
en la que b es un número entero que representa el número promedio de unidades de repetición de monómero.
Un copolímero en bloque de óxido de polietileno y óxido de polipropileno se refiere a un copolímero sintético de óxido de polietileno (fórmula 1) y óxido de polipropileno (fórmula 2), de pesos moleculares variables, y de diversos tipos, que van desde copolímeros multibloque lineales, copolímeros en bloque injertados con cadenas laterales y copolímeros en bloque hiperramificados a copolímeros en bloque en forma de estrella. Los copolímeros en bloque de óxido de polietileno y óxido de polipropileno también comprenden copolímeros en bloque modificados en los extremos y de cadena extendida de diversos tipos.
Los copolímeros en bloque solubles en agua que pueden incorporarse en diversas realizaciones de la presente invención son copolímeros en bloque que comprenden al menos dos bloques de óxido de polietileno de fórmula -[CH<2>CH<2>O]<a>-, y al menos un bloque de óxido de polipropileno de la fórmula, -[CH<2>CH(CH<3>)O]<b>-, en las que a y b son cada uno números enteros en el intervalo de aproximadamente 10-150, representando el número promedio de unidades monoméricas repetidas en el polímero.
Entre los copolímeros en bloque solubles en agua de ejemplo que comprenden al menos dos bloques de óxido de polietileno y al menos un bloque de óxido de polipropileno que pueden utilizarse en la presente invención están los copolímeros de tres bloques, disponibles comercialmente con el nombre comercial PLURONIC®, también conocido como Poloxamer de BASF Corporation, Mount Olive, N.J. Los polímeros de Poloxámero preferidos, que tienen la fórmula general de HO-(EO)<a>(PO)<b>(EO)<a>-H, son PLURONIC® F127 (también conocido como Poloxámero 407) en la que a presenta valores promedio de aproximadamente 101, y b de aproximadamente 56, y PLURONIC® F108 (también conocido como Poloxámero 338) con valores promedio de a de aproximadamente 141 y de b de aproximadamente 44, respectivamente.
Otros copolímeros en bloque solubles en agua de ejemplo que comprenden al menos dos bloques de óxido de polietileno y al menos un bloque de óxido de polipropileno incluyen copolímeros multibloque lineales, que tienen la fórmula general de HO-[(PO)<b>(EO)<a>]<m>(PO)<c>[(EO)<a>(PO)<b>]<m>-H, en la que (EO)<a>es un bloque de óxido de polietileno y (PO)<b>o (PO)<c>es un bloque de óxido de polipropileno, a, b y c son cada uno números enteros en el intervalo de aproximadamente 10-150, y m es un número entero mayor que 0.
Otros copolímeros multibloque solubles en agua incluyen copolímeros en bloque de cadena extendida, hipermarcados o en forma de estrella de fórmula {[A<n>(EO)<a>(PO)<b>(EO)<a>A<n>]E}<m>, en la que (EO)<a>es un bloque de óxido de polietileno, y (PO)<b>es un bloque de óxido de polipropileno, A es una unidad repetitiva de monómero, E es un extensor de cadena o agente de reticulación, n es un número entero que oscila entre 0 y 50, preferiblemente de 1 a 20 (0 a 20 en el caso de materiales no biodegradables), aún más preferiblemente de 2 a 16 (0 a 16 en el caso de materiales no biodegradables), y m es el número de unidades que se repiten en la molécula de polímero y es un número entero igual o mayor que 2 (dentro de límites prácticos, por encima de aproximadamente 100,000 o más), preferiblemente que oscila desde aproximadamente 2 a aproximadamente 500, más preferiblemente desde aproximadamente 3 a 100. Por tanto, cuando n es 0, los polímeros pueden tener la estructura {[(EO)<a>( PO)<b>(EO)<a>]E}<m>.
Los copolímeros en bloque solubles en agua también pueden incluir copolímeros en bloque modificados en el extremo de fórmula general R-G-(EO)<a>(PO)<b>(EO)<a>-G-R, donde (EO)<a>es un bloque de óxido de polietileno, y (PO)<b>es un bloque de óxido de polipropileno, G se selecciona a partir de un grupo que consiste en C-C, C-O, C(O)NH, S-C, C(O)-O y Si-O, R es alquilo o arilalquilo con una longitud de cadena de alquilo en el intervalo de C6-C36, a es un número entero que oscila entre 50 y 150, b es un número entero que oscila entre 35 y 70.
Los copolímeros en bloque solubles en agua modificados en el extremo de ejemplo que tienen modificadores de alquilo o arilalquilo en el extremo, comprenden al menos dos bloques de óxido de polietileno y al menos un bloque de óxido de polipropileno, que son un producto de reacciones de condensación de un alcohol con un grupo alquilo o arilalquilo terminal. El grupo alquilo puede tener un carácter hidrofóbico, tal como butilo, hexilo y similares. Un alquilpoloxámero puede tener la fórmula general R-[(EO)<a>(PO)<b>(EO)<a>]<m>-R', donde (EO)<a>es un bloque de óxido de polietileno, (PO)<b>es un bloque de óxido de polipropileno, R y R' son los grupos que cuelgan no polares, tales como alquilo y arilalquilo con una longitud de cadena alquílica en el intervalo de C6-C36, y m es un número entero que oscila entre 1 y 10.
Otros copolímeros en bloque solubles en agua de ejemplo son copolímeros en bloque injertados que comprenden cadenas laterales injertadas de al menos dos bloques de óxido de polietileno y al menos un bloque de óxido de polipropileno, que tienen la fórmula general de [A(EO)<a>(PO)<b>(EO)<a>]<m>, donde (EO)<a>es un bloque de óxido de polietileno, (PO)<b>es un bloque de óxido de polipropileno, a y b son cada uno números enteros en el intervalo de aproximadamente 10-150. "A" se puede seleccionar a partir del grupo que consiste en enlaces vinil, éster, amida, imida, éter, siloxano y similares, y m es el número de unidades repetidas en la molécula de polímero y es un número entero igual o mayor que 2.
Los copolímeros multibloque solubles en agua que se pueden utilizar incluyen copolímeros de bloques extendidos de cadena de poliéster de fórmula {[A<n>(EO)<a>(PO)<b>(EO)<a>A<n>]E}<m>, donde (EO)<a>es un bloque de óxido de polietileno, (PO)<b>es un bloque de óxido de polipropileno, A es una unidad repetitiva de monómero, (EO)<a>es un bloque de óxido de polietileno y (PO)<b>es un bloque de óxido de polipropileno como se definió anteriormente, E es un extensor de cadena o agente de reticulación, n es un número entero que oscila desde 0 a 50, preferiblemente de 1 a 20 (0 a 20 en el caso de materiales no biodegradables), incluso más preferiblemente de 2 a 16 (0 a 16 en el caso de materiales no biodegradables) y m es el número de unidades que se repiten en la molécula de polímero y es un número entero igual o mayor que 2, preferiblemente en el intervalo de aproximadamente 2 a 500, más preferiblemente aproximadamente de 3 a 100.
Las unidades de repetición de monómero pueden derivarse a partir de un ácido hidroxicarboxílico alifático o de un éster, lactona, éster dimérico, carbonato, anhídrido, dioxanona, amida relacionados, o de un monómero relacionado, preferiblemente un ácido a-hidroxicarboxílico alifático o un éster relacionado. Ejemplos de tales unidades incluyen ácido láctico, lactida, ácido glicólico, glicolida o un ácido hidroxil carboxílico alifático relacionado, éster (lactona), ácido dimérico o compuesto relacionado tales como, por ejemplo, p-propiolactona, £-caprolactona, 8-glutarolactona, 8-valerolactona, p-butirolactona, pivalolactona, a a,dietilpropiolactona, carbonato de etileno, carbonato de trimetileno, ybutirolactona, p-dioxanona, 1,4-dioxepan-2-ona, 3-metil-1,4-dioxano-2,5-diona, 3,3,-dimetil-1-4-dioxano-2,5-diona, ésteres cíclicos del ácido a-hidroxibutírico, ácido a-hidroxivalérico, ácido a-hidroxiisovalérico, ácido a-hidroxicaproico, a-hidroxi-a-etilbutírico, ácido a-hidroxiisocaproico, ácido a-hidroxi-a-metilvalérico, ácido a-hidroxiheptanoico, ácido ahidroxiesteárico, ácido a-hidroxilignocérico, ácido salicílico y mezclas de los mismos. En la presente invención se prefiere el uso de a-hidroxiácidos y sus correspondientes ésteres diméricos cíclicos, especialmente lactida, glicolida y caprolactona. Cabe señalar que al utilizar algunos de los monómeros descritos según la presente invención, las unidades monoméricas que se producen no son específicamente grupos éster, sino que pueden incluir grupos tales como grupos carbonato (policarbonatos), aminoácidos (que producen poliamidas) y compuestos relacionados que se derivan de los monómeros anteriormente descritos o que contienen un grupo nucleofílico y un grupo electrofílico y pueden ser polimerizados. Se entenderá que el término poliéster abarcará polímeros que se derivan de todos los monómeros anteriores, prefiriéndose aquellos que realmente producen unidades éster.
Los términos "poli(ácido hidroxicarboxílico)" o "poli(ácido a-hidroxicarboxílico)" son términos utilizados para describir determinados bloques de poliéster A de los copolímeros multibloque {[A<n>(BCB)A<n>]E}<m>utilizado en diversas realizaciones de la presente invención donde A es una unidad de poliéster polimérica derivada a partir de un ácido hidroxicarboxílico alifático o un éster relacionado o un éster dimérico y se deriva preferiblemente a partir de un ácido a-hidroxicarboxílico alifático o éster relacionado, incluido un éster dimérico cíclico, tal como, por ejemplo, ácido láctico, lactida, ácido glicólico, glicólido, o un ácido o éster (lactona) hidroxicarboxílico alifático relacionado tal como, por ejemplo, £-caprolactona, 8-glutarolactona, 8-valerolactona, Y-butirolactona y mezclas de las mismas, entre muchos otros como se establece en el presente documento. Se prefiere el uso de a-hidroxiácidos y sus correspondientes ésteres diméricos cíclicos, especialmente lactida y glicolida.
Otros componentes adecuados modificados en el extremo pueden incluir, pero no se limitan a, polímeros ionizables. Los polímeros ionizables utilizados en la presente invención pueden incluir polímeros lineales, ramificados y/o reticulados, tales como polímeros de carboxivinilo de monómeros tales como ácido acrílico, ácido metacrílico, ácido etacrílico, ácido fenilacrílico, ácido pentenoico y similares. El poli(ácido acrílico) y sus sales es un polímero de carboxivinilo preferido. Se pueden utilizar uno o más polímeros de poli(carboxivinilo) en una composición de polioxialquileno. También se contemplan copolímeros, tales como, sólo a modo de ejemplo, copolímeros de ácido acrílico y ácido metacrílico.
Las composiciones de hidrogel inversamente termorreversibles fabricadas ya sea formando los complejos en agua o hidratando un hidrogel deshidratado o hidratando los complejos fabricados mediante un método de procesamiento de fusión en caliente pueden incluir desde aproximadamente 5 % a 20 %, preferiblemente desde 8 % a 18 %, más preferiblemente desde 10 % a 15 % en peso de un copolímero en bloque soluble en agua que comprende al menos dos bloques de óxido de polietileno y al menos un bloque de óxido de polipropileno.
Adyuvante gelificante asociativo
El término “adyuvante gelificante asociativo” se refiere a un agente que modifica el efecto gelificante de otros agentes gelificantes mientras que tiene pocos o ningún efecto directo cuando este se agrega a una composición por sí mismo. Por naturaleza, los adyuvantes gelificantes asociativos tienen una solubilidad en agua muy limitada y por lo general tienen una solubilidad en agua menor que 0.5 g/100 ml, preferiblemente menor que 0.3 g/100 ml, más preferiblemente menor que 0.1 g/100 ml a 20 °C y no son capaces de aportar viscosidad o gelificar el agua cuando están presentes en el agua por sí mismos.
Con los polímeros de poloxámero actualmente disponibles comercialmente, la capacidad de obtener una temperatura de transición sol-gel inferior a la temperatura ambiente está limitada a concentraciones de polímero relativamente bajas. También es deseable que las composiciones de gel que tengan un bajo contenido de sólidos puedan transportar y estabilizar una cantidad eficaz de ingredientes activos para una liberación controlada y sostenida de los ingredientes activos.
Por ejemplo, se necesita aproximadamente un 20 % p/p de Pluronic® F 127 en agua para tener una temperatura de transición sol-gel de aproximadamente 25 °C. Para extender la temperatura de transición sol-gel muy por debajo de 25 °C, se puede utilizar una concentración más alta del copolímero en bloque. Puede ser necesario hasta un 35 % p/p de Pluronic® F 127 para tener una temperatura de transición sol-gel de aproximadamente 8 °C. Por el contrario, puede ser necesario sólo aproximadamente un 18.5 % de Pluronic® F 127 en combinación con aproximadamente un 8 % de laureth-4 para tener la misma temperatura de transición sol-gel. Debido a la concentración reducida de polímero, la viscosidad de la solución es mucho menor y el hidrogel resultante es menos pegajoso y presenta muchos menos residuos, mejores propiedades de sensibilidad al cizallamiento y efectos cosméticos.
De acuerdo con aspectos de la presente invención, se ha descubierto que la eficacia gelificante de copolímeros en bloque solubles en agua, que comprenden al menos dos bloques de óxido de polietileno y al menos un bloque de óxido de polipropileno, se ha mejorado en gran medida mediante la adición de una pequeña cantidad de al menos un adyuvante gelificante asociativo insoluble en agua. Se ha descubierto que aunque la cantidad relativa de polímeros utilizados para formar un gel inversamente termorreversible a una temperatura deseada se ha reducido en gran medida, las composiciones de hidrogel resultantes tienen una capacidad mejorada de solubilizar y/o estabilizar una cantidad eficaz de medicamentos farmacéuticos e ingredientes cosméticos activos que son poco solubles o insolubles en agua.
También se ha descubierto que las temperaturas de transición sol-gel de composiciones de hidrogel inversamente termo-reversibles, que comprenden copolímeros en bloque que tienen al menos dos bloques de óxido de polietileno y al menos un bloque de óxido de polipropileno, según diversas realizaciones de la presente invención, puede regularse en intervalos de temperatura relativamente amplios en condiciones de uso, incorporando una cantidad eficaz de al menos un adyuvante gelificante asociativo insoluble en agua. La capacidad de ajustar la temperatura de transición sol-gel de las composiciones de hidrogel en un amplio intervalo de temperatura de condiciones de uso con una concentración de polímero relativamente baja supera las limitaciones de las composiciones de hidrogel de la técnica anterior y es ventajosa porque los fabricantes tienen más flexibilidad en la selección de cualquiera de las dos, en estado líquido o en forma de gel dependiendo del rendimiento deseado o de las propiedades de manejo de la composición. En particular, la presente invención proporciona composiciones farmacéuticas, cosméticas y de cuidado personal, que tienen las propiedades establecidas anteriormente, para la administración de una cantidad eficaz de ingredientes activos con liberación controlada o sostenida.
Como se mencionó anteriormente, se ha descubierto que las propiedades ventajosas de las composiciones de hidrogel se pueden mantener ya sea rehidratando composiciones que comprenden los complejos supramoleculares solubles en agua después de la deshidratación o hidratando los complejos formados mediante un método de procesamiento de fusión en caliente. Esto es ventajoso por las mismas razones mencionadas anteriormente, ya que los complejos supramoleculares solubles en agua según la presente invención pueden fabricarse y enviarse de manera menos costosa debido a la eliminación del peso del agua. Luego, el usuario final puede mezclar los complejos supramoleculares solubles en agua con agua para lograr un gel o solución que tenga la concentración deseada.
De acuerdo con aspectos de la presente invención, se ha descubierto que la formación de complejos supramoleculares, que comprenden un copolímero en bloque que tiene al menos dos bloques de óxido de polietileno y al menos un bloque de óxido de polipropileno y al menos un adyuvante gelificante asociativo, tienen una capacidad potenciada de solubilizar y/o estabilizar una cantidad eficaz de medicamentos farmacéuticos e ingredientes activos cosméticos que son escasamente solubles o insolubles en agua.
Ejemplos del adyuvante gelificante asociativo incluyen, pero no se limitan a, alcohol graso oxialquilado, ésteres de alcohol graso oxialquilado, alcohol alquílico oxialquilado, ésteres de alcohol alquílico oxialquilado; alcohol alquilarilo oxialquilado, ácido hidroxicarboxílico alifático, éster de ácidos hidroxicarboxílicos alifáticos, ésteres de ácido hidroxicarbólico aromático de ácido hidroxicarbólico aromático, poli(ácido hidroxicarboxílico), ésteres de sorbitán oxialquilados, triglicéridos oxialquilados, ésteres de glicerilo oxialquilados, ésteres de sorbitol oxialquilado, ésteres de poliol, éster de sorbitán y similares.
Los adyuvantes gelificantes asociativos adecuados para su uso en el presente documento incluyen, pero no se limitan a, laureth-2, laureth-3, laureth-4, laureth-5, laureth-6 y similares; Oleth-2, Oleth-5, Oleth-10 y similares; pareth-2 C<12-13>, pareth-3 C<12-13>, pareth-4 C<12-13>, pareth-5 C<12-13>, pareth-6 C<12-13>y similares; adipato de di-PPG-2 myreth-9, adipato de di-PPG-2 myreth-10, adipato de di-PPG-2 myreth-11 y similares; ácido salicílico y sus derivados; y similares.
Un aspecto de la presente invención es que la temperatura de transición sol-gel de las composiciones del hidrogel que contienen los complejos supramoleculares solubles en agua puede regularse en el intervalo de temperatura desde aproximadamente 4-45 °C, preferiblemente desde aproximadamente 8-40 °C, mientras que tiene una temperatura de transición sol-gel mayor que 45 °C, ajustando la proporción del copolímero en bloque soluble en agua con el adyuvante gelificante asociativo a concentraciones de polímero relativamente bajas. Como se señaló anteriormente, la capacidad de ajustar la temperatura de transición sol-gel de las composiciones de hidrogel supera las limitaciones de la técnica anterior y es muy útil porque permite un amplio intervalo de temperaturas de uso ya sea de un estado fluido o de gel dependiendo del rendimiento deseado o las propiedades de manejo.
Cuando se hidratan para formar una composición de hidrogel o solución inversamente termorreversible, los complejos supramoleculares solubles en agua elaborados según diversas realizaciones de la presente invención pueden incluir desde aproximadamente 0.1 % a 12 %, preferiblemente desde 0.5 % a 10 %, más preferiblemente desde 1 % a 8 % en peso de al menos un adyuvante gelificante asociativo, teniendo dicho adyuvante gelificante asociativo una solubilidad en agua menor que 0.5 g/100 ml, preferiblemente menor que 0.3 g/100 ml, más preferiblemente menor que 0.1 g/100 ml, y siendo capaz de formar complejos intermoleculares solubles en agua con dichos copolímeros en bloque solubles en agua.
En una realización de ejemplo, una composición de hidrogel puede estar en forma de gel o líquido. Más preferiblemente, la composición de hidrogel se presenta como un gel o un líquido que es capaz de gelificarse al entrar en contacto con el tejido dérmico o mucoso.
Para algunas aplicaciones, la ventaja práctica de tales composiciones de hidrogel inversamente termorreversibles es que la formulación se puede administrar como un líquido fluido a temperatura ambiente. Al entrar en contacto con los tejidos corporales, se gelifica, cambiando de esta forma sus propiedades de flujo y, lo que es más importante, no se elimina fácilmente del lugar de aplicación.
Para algunas otras aplicaciones, la ventaja práctica de tales composiciones de hidrogel inversamente termorreversibles es que la formulación se puede administrar como un gel a temperatura ambiente. El bajo contenido de sólidos de las composiciones de hidrogel que contienen complejos supramoleculares solubles en agua elaboradas según las diversas realizaciones de la presente invención da como resultado una característica sensible al cizallamiento y se puede aplicar fácilmente en el tejido dérmico o mucoso, permaneciendo en el sitio durante un período prolongado de tiempo para la liberación controlada o sostenida de los ingredientes activos.
Los complejos supramoleculares solubles en agua elaborados según las realizaciones de la presente invención no sólo facilitan la administración de la formulación en algunas aplicaciones deseadas, sino que también ayudan a solubilizar y/o estabilizar ingredientes activos escasamente solubles o insolubles. Debido a su forma anhidra y a la capacidad mejorada de solubilizar y/o estabilizar ingredientes activos insolubles o escasamente solubles en agua, se ha descubierto que una amplia variedad de medicamentos farmacéuticos útiles e ingredientes activos cosméticos que normalmente no son solubles en agua pueden de hecho ser disueltos y/o estabilizados en los complejos supramoleculares de la presente invención. Por ejemplo, el uso de ácido salicílico o sus derivados para tratar la caspa, el acné, las arrugas de la piel, la pigmentación de la piel, las verrugas, las pecas o los problemas relacionados con la piel es bien conocido en la preparación de formulaciones dermatológicas y cosméticas. El ácido salicílico o sus derivados suelen presentarse en forma cristalina y no son suficientemente solubles en agua o aceites utilizados tradicionalmente en preparados dermatológicos y cosméticos. Los problemas típicos que ocurren cuando se utiliza ácido salicílico o sus derivados en la fabricación de productos dermatológicos y cosméticos son que el ácido salicílico o sus derivados tienden a cristalizar en diversas composiciones, lo que reduce significativamente la biodisponibilidad del ácido salicílico o sus derivados para tratar o prevenir los problemas de la piel antes mencionados. Las composiciones en solución o hidrogel que contienen complejos supramoleculares solubles en agua preparadas según la presente invención pueden no sólo ayudar a solubilizar el ácido salicílico escasamente soluble y sus derivados, sino también evitar que el ácido salicílico o sus derivados cristalicen dentro de las composiciones, lo que puede incrementar significativamente la biodisponibilidad del ácido salicílico o sus derivados para tratar o prevenir los problemas cutáneos antes mencionados.
Las composiciones de hidrogel que contienen complejos supramoleculares solubles en agua preparadas según la presente invención presentan muchas ventajas. Debido a la eficiencia gelificante mejorada en un amplio intervalo de temperaturas en condiciones de uso fisiológicamente apropiadas, en concentraciones de polímero relativamente bajas, las composiciones forman geles claros y transparentes y poseen el espesor, la emoliencia y el efecto cosmético adecuados con un contenido mínimo de sólidos. Las composiciones de hidrogel que contienen complejos supramoleculares solubles en agua de la presente invención permanecen claras y transparentes antes y después de la transición a un estado de gel. Además, se forman muy pocos residuos tras la deshidratación después de la aplicación, lo que puede ser importante en algunas aplicaciones. Además, las composiciones de hidrogel tienen una capacidad mejorada de solubilización y/o estabilización de aditivos que de otro modo serían insolubles. Se ha descubierto que una amplia variedad de medicamentos farmacéuticos útiles e ingredientes cosméticos activos que normalmente no son solubles en agua pueden de hecho disolverse y/o estabilizarse y/o dispersarse y/o suspenderse en las composiciones de hidrogel de la presente invención. En muchas circunstancias, se puede formular una composición de hidrogel sin alcohol debido a la capacidad de solubilización y/o estabilización potenciada de las composiciones de hidrogel que contienen complejos supramoleculares solubles en agua de la presente invención. En algunos casos, puede ser de ayuda la adición de otros solubilizantes/compatibilizadores auxiliares, si se mantiene la temperatura de transición sol-gel deseada.
Según otra realización de la presente invención, se proporciona un método húmedo para la preparación de una composición sólida que contiene los complejos supramoleculares solubles en agua, que comprende las etapas de:
(a) disolver en agua un copolímero en bloque soluble en agua a una temperatura inferior a 20 °C,
(b) mezclar luego el copolímero disuelto con al menos un adyuvante gelificante asociativo a una temperatura adecuada hasta formar un hidrogel transparente o solución, y
(c) secar el hidrogel transparente o solución hasta que se elimine al menos el 95 % del agua del hidrogel transparente o solución.
El método empleado para deshidratar el hidrogel transparente puede ser cualquier método que no afecte negativamente a las propiedades de los complejos supramoleculares solubles en agua. Ejemplos de tales técnicas de secado incluyen métodos de secado por calor, secado al vacío, secado por pulverización y por liofilización o una combinación de los mismos.
También se divulga un método de procesamiento de fusión en caliente para la preparación de una composición sólida que contiene los complejos supramoleculares solubles en agua. El método de procesamiento de fusión en caliente no requiere la presencia de agua para formar los complejos y comprende:
(a) calentar el copolímero en bloque soluble en agua a una temperatura de 55 a 120 °C,
(b) mezclar el copolímero calentado con al menos un adyuvante gelificante asociativo a una temperatura de 55 a 120 °C hasta formar una mezcla, y
(c) enfriar la mezcla.
El material sólido parcial o totalmente anhidro obtenido ya sea mediante el método húmedo o el procedimiento de fusión en caliente puede disolverse luego en agua hasta formar una solución clara y transparente o un gel dependiendo de la concentración sin que se precipite ningún material insoluble.
Medicamento farmacéutico
Como apreciarán los expertos en la técnica, los complejos supramoleculares solubles en agua de la presente invención se pueden utilizar como vehículos de administración de fármacos para administrar una variedad de fármacos y compuestos de diagnóstico. Las composiciones sólidas que contienen los complejos supramoleculares solubles en agua se pueden combinar con una cantidad eficaz de un fármaco o compuesto de diagnóstico para proporcionar diversas formas de dosificación, tales como dosificación sólida, en forma de gel o en forma de solución.
Los fármacos y compuestos de diagnóstico adecuados para ser incorporados en las composiciones de administración de fármacos de complejos supramoleculares solubles en agua según la presente invención pueden ser compuestos farmacéuticos solubles en agua, escasamente solubles en agua e insolubles. Los fármacos, agentes terapéuticos o agentes de diagnóstico de ejemplo que pueden administrarse mediante los complejos supramoleculares solubles en agua según la presente invención incluyen, pero no se limitan a:
(1) Sustancias antibacterianas tales como antibióticos betalactámicos, tales como cefoxitina, n-formamidoiltienamicina y otros derivados de tienamicina, tetraciclinas, cloranfenicol, neomicina, carbenicilina, colistina, penicilina G, polimixina B, vancomicina, cefazolina, cefaloridina, quibrorifamicina, gramicidina, bacitracina, sulfonamidas; antibióticos aminoglucósidos tales como gentamicina, kanamicina, amikacina, sisomicina y tobramicina; ácido nalidíxico y análogos tales como norfloxacino y la combinación antimicrobiana de flucalanina/pentizidona; nitrofurazonas y similares;
(2) Antihistamínicos y descongestionantes tales como pirilamina, clorfeniramina, tetrahidrazolina, antazonlina y similares;
(3) Antiinflamatorios tales como cortisona, hidrocortisona, acetato de hidrocortisona, betametasona, dexametasona, fosfato sódico de dexametasona, prednisona, metilpredinisolona, medrisona, fluorometolona, fluocortolona, prednisolona, fosfato sódico de prednisolona, triamcinolona, indometacina, sulindaco, sus sales y sus correspondientes sulfuro y similares;
(4) Mióticos y anticolinérgicos tales como ecotiofato, pilocarpina, salicilato de fisostigmina, diisopropilfluorofosfato, epinefrina, dipivolil epinefraína, neostigmina, yoduro de ecotiofato, bromuro de demecario, carbacol, metacolina, betanecol y similares;
(5) Midriáticos tales como atropina, homatropina, escopolamina, hidroxianfetamina, efedrina, cocaína, tropicamida, fenilefrina, ciclopentolato, oxifenonio, eucatropina y similares; y otros medicamentos utilizados en el tratamiento de afecciones o enfermedades oculares tales como
(6) Fármacos antiglaucoma, por ejemplo, betaxalol, pilocarpina, timolol, especialmente como sal maleato y R-timolol y una combinación de timolol o R-timolol con pilocarpina. También se incluyen epinefrina y complejo de epinefrina o profármacos tales como bitartrato, borato, hidrocloruro y derivados de dipivefrina y agentes hiperosmóticos tales como glicerol, manitol y urea;
(7) Compuestos antiparasitarios y/o compuestos antiprotozoarios tales como ivermectina; preparados de pirimetamina, trisulfapirimidina, clindamicina y corticosteroides;
(8) Compuestos antivirales eficaces tales como aciclovir, 5-yodo-2'-desoxiuridina (IDU), arabinósido de adenosina (Ara-A), trifluorotimidina e interferón y agentes inductores de interferón tales como Poly I:C;
(9) Inhibidores de la anhidrasa carbónica tales como acetazolamida, diclorfenamida, 2-(p-hidroxifenil)tio-5-tiofensulfonamida, 6-hidroxi-2-benzotiazosulfonamida y 6-pivaloiloxi-2-benzotiazolsulfonamida;
(10) Agentes antifúngicos tales como clotrimzol, fluconazol, flucitosina, itraconazol, ketoconazol, miconazol, ciclopirox, econazol, nistatina, oxiconazol, clorhidrato de terbinafina, tioconazol, butoconazol, terconazol, nitrato de miconazol, metronidazol, nitrato de isoconazol y tolnaftato.
(11) Agentes anestésicos tales como etidocaína, cocaína, henoxinato, clorhidrato de dibucaína, clorhidrato de diclonina, naepaína, clorhidrato de fenacaína, piperocaína, clorhidrato de proparacaína, clorhidrato de tetracaína, hexilcaína, bupivacaína, lidocaína, mepivacaína y prilocaína;
(12) Agentes de diagnóstico oftalmológico tales como: (a) Los utilizados para examinar la retina y la fluoresceína de cloruro sódico; b) Los utilizados para examinar la conjuntiva, la córnea y el aparato lagrimal, tales como la fluoresceína y la rosa de Bengala; y (c) Los utilizados para examinar respuestas anormales de la pupila tales como metacolina, cocaína, adrenalina, atropina, hidroxianfetamina y pilocarpina;
(13) Agentes oftalmológicos utilizados como complementos en cirugía tales como alfaquimotripsina y hialuronidasa;
(14) Agentes quelantes tales como tetraacetato de etilendiamina (EDTA) y deferoxamina;
(15) Agentes inmunosupresores y antimetabolitos tales como metotrexato, ciclofosfamida, 6-mercaptopurina y azatioprina;
(16) Péptidos y proteínas tales como el factor natriurético atrial, factor relacionado con el gen de la calcitonina, hormona lutinizante, hormona liberadora, neuroterisina, péptido intestinal vasoactivo, vasopresina, ciclosporina, toxina botulínica, interferón, sustancia P encefalinas, factor de crecimiento epidérmico, factor de crecimiento ocular, fibronectina, factor de crecimiento insulínico y factor de crecimiento mesodérmico;
(17) Agentes para el tratamiento del acné, tales como ácido salicílico y sus derivados, azufre, ácido láctico, glicólico, ácido pirúvico, ácido azelaico, peróxido de benzoílo, urea, resorcinol y N-acetilcisteína, y retinoides, tales como ácido retinoico, y sus derivados y similares;
(18) Agentes lubricantes tales como hialuronato de sodio o alcohol polivinílico; y
(19) Combinaciones de los anteriores, tales como antibióticos/antiinflamatorios como sulfato de neomicina-fosfato sódico de dexametasona, terapia antiglaucoma concomitante tal como maleato de timolol-aceclidina.
Como apreciarán los expertos en la técnica, la lista anterior de compuestos farmacéuticos se da sólo a modo de ejemplo. Debido a que las composiciones de administración de fármacos que contienen los complejos supramoleculares solubles en agua según la presente invención son especialmente adecuadas para su utilización en una amplia variedad de aplicaciones fisiológicas tales como la administración ocular, oral, nasal, rectal o subcutánea de compuestos farmacéuticos, se puede incorporar aquí una amplia variedad de medicamentos farmacéuticos. De acuerdo con lo anterior, la lista anterior de medicamentos farmacéuticos no pretende limitar el alcance de la presente invención y es sólo de ejemplo.
Los complejos supramoleculares solubles en agua según la presente invención son los más adecuados para los fármacos farmacéuticos que presentan una escasa biodisponibilidad, tales como levobunolol, pilocarpina, dipivefrina y otros.
Preferiblemente, los complejos supramoleculares solubles en agua según la presente invención pueden incluir desde aproximadamente 0.01 % a 70 %, preferiblemente desde 0.05 % a 50 %, y más preferiblemente desde 0.1 % a 30 % en peso de fármacos farmacéuticos y compuestos de diagnóstico. Para preparar los complejos supramoleculares solubles en agua que contienen fármacos farmacéuticos y compuestos de diagnóstico, se puede incorporar una cantidad eficaz de fármacos y compuestos de diagnóstico de elección mediante un procedimiento húmedo y luego deshidratarlos posteriormente o someterlos a un procedimiento de fusión en caliente. Preferiblemente, cuando se utilizan como vehículo de administración de fármacos en forma de dosificación sólida o hidrogel para aplicación tópica, instilación por gotas, administración oral o inyección, las composiciones que contienen los complejos intermoleculares solubles en agua según la presente invención pueden modificarse para incluir desde aproximadamente 0.01 % a 70 %, preferiblemente desde 0.05 % a 50 %, y más preferiblemente desde 0.1 % a 30 % en peso del fármaco o agente de diagnóstico. Para preparar un vehículo de administración de fármacos de acuerdo con la presente invención, simplemente se incorpora a la composición una cantidad apropiadamente eficaz del compuesto farmacéutico de elección a las temperaturas y pH de formulación de la composición. Preferiblemente, el compuesto de elección es soluble en la solución o está homogéneamente disperso. Los compuestos farmacéuticos solubles pueden disolverse fácilmente en la composición, mientras que los compuestos insolubles pueden preferiblemente pulverizarse para una dispersión uniforme en todas las composiciones. En este sentido, también se contempla dentro del alcance de la presente invención incorporar sistemas de administración de fármacos en micropartículas insolubles o erosionables en las composiciones, tales como los conocidos en la técnica. De esta manera, pueden ser incorporados sistemas de administración de fármacos de liberación controlada en las composiciones que contienen los complejos intermoleculares solubles en agua de la presente invención y mantenerse en su posición cuando se administran por gotas o inyección.
En algunas realizaciones, las composiciones que contienen los complejos intermoleculares solubles en agua según la presente invención pueden comprender hierbas medicinales tradicionales chinas o extractos de hierbas chinas. Las hierbas medicinales tradicionales chinas pueden pulverizarse, dispersarse uniformemente y/o suspenderse en la composición del hidrogel. Las composiciones de hidrogel pueden servir no sólo como un medio de dispersión y/o suspensión eficaz como vehículos de administración de fármacos, sino que también son capaces de extraer los principios activos de las diversas hierbas medicinales tradicionales chinas.
Los excipientes farmacéuticamente aceptables que pueden incluirse en las composiciones farmacéuticas del hidrogel que contienen los complejos supramoleculares solubles en agua según la presente invención incluyen, pero no se limitan a, por ejemplo, surfactantes, disolventes, humectantes, emolientes, potenciadores de la penetración, colorantes, fragancias, y similares fisiológicamente tolerables, que son bien conocidos en la técnica. Las composiciones de hidrogel preferiblemente tienen un valor de pH en el intervalo de aproximadamente 1 a aproximadamente 12. Otras realizaciones preferidas pueden tener un valor de pH en el intervalo de aproximadamente 3.5 a aproximadamente 10.
Particulares aplicaciones y formulaciones farmacéuticas pueden incluir lo siguiente:
Aplicaciones esofágicas, de la cavidad oral y bucal: las composiciones que contienen los complejos supramoleculares solubles en agua según la presente invención proporcionan un vehículo adecuado para administrar fármacos dentro del revestimiento esofágico; aplicaciones oftalmológicas: las formulaciones de hidrogel se pueden aplicar como gotas que gelifican al contacto con los ojos o como un gel sensible al cizallamiento. Dado que la gelificación se puede lograr con bajas concentraciones del polímero, se puede minimizar la borrosidad tras la instilación de gotas; aplicaciones nasales: las composiciones de formulación del hidrogel se pueden pulverizar fácilmente en estado líquido a bajas temperaturas, y la gelificación posterior se produce sólo después de la administración de la formulación y únicamente en el sitio de aplicación; aplicaciones vaginales/rectales: las composiciones pueden aumentar el tiempo de residencia de las formulaciones y prevenir la fuga de retorno que es un efecto no deseado corriente de las formulaciones actuales.
Aplicaciones veterinarias: Las composiciones que contienen los complejos supramoleculares solubles en agua según la presente invención también pueden ser útiles en el tratamiento no sólo de afecciones en humanos, sino también en tratamientos para el cuidado de animales. Para productos veterinarios, composiciones de hidrogel indicadas para los preparados de productos dérmicos tópicos, tales como antibacterianos, antifúngicos, antipruriginosos y preparados antiseborrea, antiolor y antisépticos/cicatrizadores de heridas. Los productos óticos incluirían limpiadores de oídos con o sin compuestos activos, tales como los antifúngicos. Los productos oftalmológicos incluirían humectantes para los ojos o preparados antimicrobianos.
Comprimidos o cápsulas de gel: Los complejos supramoleculares solubles en agua que contienen ingredientes farmacéuticos activos según la presente invención se pueden presentar en forma de polvo en un comprimido junto con otros ingredientes. También se pueden formar o encapsular composiciones sólidas que contienen complejos supramoleculares solubles en agua junto con ingredientes activos y otros ingredientes.
Inyectables: se puede preparar y administrar según la presente invención una formulación de depósito que contiene los complejos supramoleculares solubles en agua con baja viscosidad que liberará lentamente en una parte del cuerpo subdérmica o intramuscular, el ingrediente activo durante un período sostenido o prolongado; alternativamente, se puede preparar una composición de hidrogel que contiene los complejos supramoleculares solubles en agua según la presente invención y los ingredientes activos en forma de gel para suspender microesferas o partículas en una formulación. La formulación puede entonces aprovechar las propiedades diluyentes por cizallamiento de la composición de hidrogel. Por tanto, durante la inyección, la formulación se somete a tensiones de cizallamiento, que reducen la viscosidad permitiendo que se introduzca en el paciente una formulación por inyección normalmente viscosa. El cese de la tensión da como resultado el restablecimiento de la alta viscosidad de la forma de gel de la formulación, de modo que el agente activo puede liberarse lentamente de la misma.
La preparación de composiciones farmacéuticas se puede realizar con referencia a cualquiera de las guías de formulación farmacéutica y revistas del sector que están disponibles en la industria farmacéutica. Estas referencias proporcionan formulaciones estándar, que pueden modificarse mediante la adición o sustitución en la formulación de las composiciones que contienen los complejos supramoleculares solubles en agua según la presente invención. Las guías adecuadas incluyen Pharmaceutics and Toiletries Magazine, vol. 111 (marzo de 1996); Formulary: Ideas for personal care; Croda, Inc, Parsippany, N.J. (1993); y Pharmaceuticon: Pharmaceutic Formulary, BASF.
La composición farmacéutica puede presentarse en cualquier forma. Las formas adecuadas dependerán, en parte, del modo previsto y del lugar de aplicación. Las formulaciones oftalmológicas y óticas se administran preferiblemente en forma líquida o de gotitas; las formulaciones nasales se administran preferentemente en forma de gotitas o aerosol, o pueden administrarse en forma de polvo (como tabaco en polvo); las formulaciones vaginales y rectales se administran preferiblemente en forma de gel, líquido espeso o supositorio; se prefieren las formulaciones orales en forma de comprimidos, cápsulas, o líquidos; las formulaciones veterinarias pueden administrarse en forma de gel, líquido, crema, loción o spray; las aplicaciones esofágicas y de la cavidad bucal/oral se administran preferiblemente a partir de una solución, como una dosificación sólida o como un polvo; Las aplicaciones formadoras de película o aplicaciones dérmicas se pueden administrar como líquido, crema, loción, gel blando, barras de gel duro, formulaciones en roll-on o formulaciones aplicadas con almohadilla.
Los fármacos o sistemas de administración terapéutica de ejemplo que se pueden administrar utilizando una composición que contiene los complejos supramoleculares solubles en agua según la presente invención incluyen, pero de ninguna forma se limitan a, terapias mucosas, tales como terapias mucosas esofágicas, óticas, rectales, bucales, aplicaciones orales, vaginales y urológicas; terapias tópicas, tales como cuidado de heridas, cuidado de la piel e inmersión de pezones; y terapias intravenosas/subcutáneas, tales como terapias intramusculares, intraóseas (por ejemplo, articulaciones), espinales y subcutáneas, suplementación tisular, prevención de adherencias y administración parenteral de fármacos. Además, otras aplicaciones incluyen la administración transdérmica y la formación de depósitos de fármaco después de la inyección. Los medicamentos farmacéuticos son absorbibles más adecuadamente a través de la piel o de las membranas mucosas.
El método húmedo y el método de procesamiento en caliente descritos anteriormente también se pueden utilizar para preparar composiciones farmacéuticas en forma de sólido, líquido o gel incorporando el medicamento farmacéutico o compuesto de diagnóstico antes, simultáneamente y/o después de la adición del adyuvante gelificante. Al obtener una formulación por el método húmedo, la composición puede opcionalmente secarse para utilizarse en forma de una dosificación sólida o rehidratarse posteriormente para utilizarse en forma líquida o de gel. El método de procesamiento en caliente se utilizará ya sea en forma de dosificación sólida o simplemente requerirá la adición de agua para formar un gel o una forma líquida.
Ingredientes activos cosméticos
Como apreciarán los expertos en la técnica, las composiciones en forma sólida, hidrogel o solución que contienen los complejos supramoleculares solubles en agua según la presente invención pueden comprender además aproximadamente de 0.01-70 %, preferiblemente aproximadamente de 0.1-50 %, en peso de la composición total de principios cosméticos activos. Los cosméticos pueden ser productos para el cuidado de la piel tales como hidrogeles faciales, hidrogeles para el cuidado de manos y pies; hidrogeles para el tratamiento del acné, hidrogeles para el afeitado, hidrogeles limpiadores; polvos, antitranspirantes; hidrogeles para eliminar el pelo, hidrogeles para blanquear los dientes, productos de color para el maquillaje tales como bases de maquillaje, bases de hidrogel, sombras de ojos, delineadores de ojos, rubores; hidrogeles de protección solar; repelentes de insectos y similares.
Entre los ingredientes activos cosméticos adecuados para ser incorporados en las composiciones en forma sólida, hidrogel o solución se incluyen aceites esenciales, agentes de retención de humedad, agentes embellecedores de la piel, protectores solares, antitranspirantes, vitaminas, aminoácidos, agentes antiacné, antisépticos o agentes antibacterianos, sales de zinc, agentes blanqueadores dentales, agentes depilatorios, aceites aromáticos, repelentes de insectos, antioxidantes, agentes quelantes, refrigerantes, agentes antiinflamatorios, sales, colorantes y rellenos de partículas. Los ingredientes cosméticos activos de ejemplo que pueden incorporarse a las composiciones de hidrogel incluyen, pero no se limitan a:
(1) Entre los aceites esenciales se incluyen, pero no se limitan a, aceite de almendras, aceite de ylang-ylang, aceite de neroli, aceite de sándalo, aceite de incienso, aceite de menta, aceite de lavanda, absoluto de jazmín, aceite de geranio bourbon, aceite de menta verde, aceite de clavo, aceite de citronela, aceite de cedro, aceites de bálsamo, aceite del árbol de té y aceite de mandarina. Alternativamente, se pueden utilizar agentes activos que se encuentran en aceites esenciales tales como, pero no se limitan a, 1-citronelol, a-amilcinamaldehído, liral, geraniol, farnesol, hidroxicitronelal, isoeugenol, eugenol, aceite de eucalipto y eucaliptol, aceite de limón, linalol y citral. Aparte de sus efectos como fragancias o saborizantes, dichos compuestos también pueden ser útiles en las composiciones como agentes antimicrobianos. Las concentraciones de aceites esenciales o componentes aislados pueden estar entre aproximadamente 0.3 y 1 % en peso o entre aproximadamente 0.1 y 0.5 % en peso o entre 0.5 y 2 % en peso.
(2) Los agentes de retención de humedad incluyen glicerina, sorbitol, propilenglicol, dipropilenglicol, 1,3-butilenglicol, pentilenglicol, glucosa, xilitol, maltitol, polietilenglicol, ácido hialurónico, ácido condroitin sulfúrico, carboxilato de pirrolidona, polioxietilenglicósido y polioxipropilenmetilglicósido y similares;
(3) Los agentes embellecedores de la piel incluyen agentes blanqueadores tales como extracto de placenta, arbutina, glutatión y extracto de Yukinoshita, ácido kójico, extracto de placenta, azufre, ácido elágico, ácido linoleico, ácido tranexámico; activadores celulares, tales como jalea real, fotosensibilizadores, derivados del colesterol, extracto de sangre de ternera, a-hidroxiácido y p-hidroxiácido; mejoradores de la piel áspera y seca; mejoradores de la circulación sanguínea, tales como vanililamida del ácido nonílico, nicotinato de bencilo, nicotinato de p-butoxietilo, capsaicina, zingerona, tintura de cantaris, ichthammol, cafeína, ácido tánico, a-borneol, nicotinato de tocoferilo, hexanicotinato de inositol, ciclandelato, cinarizina, tolazolina, acetilcolina, verapamilo, cefarantina y Y-orizanol; astringentes para la piel, tales como óxido de zinc y ácido tánico; y agentes antiseborreicos, tales como azufre y tiantol; y colorantes de la piel tales como a-hidroxiacetona y similares;
(4) Los protectores solares incluyen absorbentes de rayos UV de tipo benzoato, tales como ácido p-aminobenzoico, p-aminobenzoato de etildihidroxipropilo, paminobenzoato de glicerilo y p-dimetilaminobenzoato de octilo; absorbentes de rayos UV del tipo ácido antranílico tales como antranilato de metilo; absorbentes de rayos UV de tipo ácido salicílico, tales como salicilato de metilo, salicilato de octilo y sal de trietanolamina o ácido salicílico; absorbentes de rayos UV de tipo ácido cinámico, tales como p-metoxicinamato de octilo, sal de dietanolamina del ácido p-metoxihidroxicinámico y glicérido de ácido dimetocicinámico/ácido isooctanoico; absorbentes de rayos UV de tipo benzofenona, tales como 2,4-dihidroxibenzofenona, 2,2',4,4'-tetrahidroxibenzofenona, 2-hidroxi-4-metoxibenzofenona, ácido 2-hidroxi-4-metoxipenzofenona-5-sulfónico, 2,2'- dihidroxi-4-metoxipenzofenona y 2-hidroxi-4-N-octoxibenzofenona; absorbentes de rayos UV del tipo ácido urocánico, tales como urocanato de etilo; absorbentes de rayos UV de tipo dibenzoilmetano, tales como 4-terc-butil-4'-metoxidibenzoilmetano, 4-isopropildibenzoilmetano; 3-(4-metilbencilideno) alcanfor, octiltriazona, e-etilhexil-2-ciano-3,3-difenilacrilato, 2-fenilbenzoimidasol-5-sulfato, 4-(3,4-dimetoxipneilmetilen)-2,5-dioxo-1 - imidazolidina y 2-etilhexilpropionato. El absorbente de rayos UV puede estar encapsulado en un polvo de polímero. Se pueden utilizar los polvos mencionados anteriormente que absorben o dispersan los rayos UV, por ejemplo, polvo fino de óxido de titanio, polvo fino de óxido de titanio que contiene hierro, polvo fino de óxido de zinc, polvo fino de óxido de cerio y una mezcla de los mismos, y similares;
(5) Los antitranspirantes incluyen clorhidrato de aluminio, cloruro de aluminio, sesquiclorohidrato de aluminio, hidroxicloruro de circonilo, hidroxicloruro de aluminio y circonio y glicina de aluminio y circonio, y similares;
(6) Las vitaminas incluyen vitamina A tal como aceite de vitamina A, retinol, acetato de retinilo y palmitato de retinilo; vitamina B2 tal como riboflavina, butirato de riboflavina y nucleótido de flavina adenina, vitamina B6 tal como clorhidrato de piridoxina, dioctanoato de piridoxina y tripalmitato de piridoxina, vitamina B12 y sus derivados, y vitamina B15 y sus derivados; vitamina C, tal como ácido L-ascórbico, dipalmitato de L-ascorbato, (ácido L-ascórbico)-2-sulfato de sodio y difosfato dipotásico del ácido L-ascórbico; vitamina D, como ergocalciferol y colecarciferol; vitamina E, tal como atocoferol, p-tocoferol, Y-tocoferol, acetato de dl-a-tocoferilo, nicotinato de dl-a-tocoferilo y succinato de dl-a-tocoferilo; vitamina H; vitamina P; ácidos nicotínicos, tales como ácido nicotínico, nicotinato de bencilo y amida del ácido nicotínico; ácidos pantoténicos, tales como pantotenato de calcio, alcohol D-pantotenílico, pantoteniletil éter y acetilpantoteniletil éter; biotina y similares;
<(>7<)>Los aminoácidos incluyen glicina, valina, leucina, isoleucina, serina, treonina, fenilaranina, alginina, lisina, ácido aspártico, ácido glutámico, cistina, cisteína, metionina y triptófano; los ejemplos de ácidos nucleicos incluyen ácido desoxirribonucleico; y ejemplos de hormonas incluyen estradiol y etenil estradiol y similares;
(8) Agentes antiacné, tales como ácido salicílico y sus derivados, azufre, ácido láctico, glicólico, ácido pirúvico, ácido azelaico, peróxido de benzoílo, urea, aceite de árbol de té, resorcinol y N-acetilcisteína, y retinoides, tales como ácido retinoico y sus derivados, y similares;
(9) Los agentes antisépticos o antibacterianos incluyen paraoxibenzoatos de alquilo, se pueden utilizar ácido benzoico, benzoato de sodio, ácido sórbico, sorbato de potasio y fenoxietanol. Para los agentes antibacterianos, ácido benzoico, peróxido de bencilo, ácido salicílico y sus derivados, ácido carbólico, ácido sórbico, ésteres alquílicos del ácido paraoxibenzoico, paraclorometacresol, hexaclorofeno, cloruro de benzalconio, cloruro de clorohexidina, triclorocarbanilida, triclosán, fotosensibilizador, fenoxietanol y similares;
(10) Sales de zinc como agentes antivirales y antibacterianos, y también para reducir o prevenir la irritación de la piel. Ejemplos de sales de zinc incluyen acetato de zinc, lactato de zinc, propionato de zinc, gluconato de zinc y óxido de zinc como los descritos en U.S. Pat. No. 5,208,031. Las sales de zinc pueden incluirse en una concentración de entre 0.5-25 %.
(11) Los agentes blanqueadores dentales incluyen, pero no se limitan a, peróxido de hidrógeno, peróxido de carbimida, peróxido de calcio, percarbonato, percarbonato de sodio, perboratos, persulfatos y mezclas de los mismos. Ácido oxálico, ácido malónico, ácido tartárico y sales de los mismos. Las sales de ácidos dicarboxílicos adecuadas incluyen, pero no se limitan a, sales de sodio, potasio, zinc, hierro, calcio, magnesio y cobre de, por ejemplo, ácido oxálico, ácido malónico y ácido tartárico.
(12) Los agentes depilatorios incluyen, pero no se limitan a, agentes depilatorios a base de tiol tales como uno o más ácidos tiólicos (por ejemplo, tioglicólico, ácido tioláctico y ácido p-mercaptopropiónico), o los álcalis y/o sales de metales alcalinotérreos de estos ácidos. Además, se pueden utilizar otros agentes tiólicos activos. Estos incluyen pmercaptoetanol, tiogliceroles, 1,3-ditio-2-propanol, 1,4-ditio-2-butanol, 1,4-dimercapto-2,3-butanodiol, 1,3-diextio-2-metoxipropano, 1,3-dimercapto-2-aminopropano, 1,4-dimercapto-2,3-diaminobutano, aminoetanotiol y tioles activos eficaces relacionados, y similares.
(13) Los aceites aromáticos incluyen aceites aromáticos sintéticos, naturales y mezclas de los mismos. Las composiciones de hidrogel perfumado se pueden aplicar ya sea frotando el hidrogel o como un pulverizador para una liberación sostenida de fragancias con o sin alcohol.
(14) Los repelentes de insectos incluyen butilacetilaminopropionato de etilo, N, N-dietiltoluamida (DEET), N, N-dietilbenzamida, fitato de dimetilo, bexanodiol de etilo, indalona, dicarbóxido de biciclohepteno, tetrahidrofuraldehído y similares.
(15) Los antioxidantes incluyen tocoferol, butilhidroxianisol, dibutilhidroxitolueno y ácido fítico;
(16) Ejemplos de agentes quelantes incluyen alanina, etilendiaminotetraacetato de sodio, polifosfato de sodio, metafosfato de sodio y ácido fosfórico;
(17) Ejemplos de refrigerantes incluyen L-mentol y alcanfor;
(18) Ejemplos de agentes antiinflamatorios incluyen alantoína, glicirricina y sales de estos, ácido glicirretínico y glicirretinato de estearilo, ácido tranexámico, azuleno y similares;
(19) Sales tales como sales inorgánicas, sales de ácidos orgánicos, sales de aminas y sales de aminoácidos. Ejemplos de sales inorgánicas incluyen sales de sodio, potasio, magnesio, calcio, aluminio, circonio y zinc de ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido carbonato y ácido nítrico. Ejemplos de sales de ácidos orgánicos incluyen sales de ácido acético, ácido deshidroacético, ácido cítrico, ácido maleico, ácido succínico, ácido ascórbico y ácido esteárico. Un ejemplo de sal de amina es la sal de trietanolamina y el de sal de aminoácido es la sal del ácido glutámico. Otros ejemplos son las sales de ácido hialurónico, sulfato de condroitina, complejo de aluminio, circonio y glicina y sales obtenidas mediante reacción ácido-base que permiten ser incorporaradas en cosméticos.
(20) Los colorantes incluyen diversos tintes y pigmentos orgánicos e inorgánicos.
Ejemplos de tintes incluyen tintes azoicos, indigoides, trifenilmetano, antraquinona y xantina que se denominan azules, marrones, verdes, naranjas, rojos, amarillos, etc de D&C y FD&C. Los pigmentos orgánicos generalmente consisten en sales metálicas insolubles de aditivos de color certificados, denominados como las Lacas, en particular las Lacas de colores D&C y FD&C; y negro de humo. Los pigmentos inorgánicos incluyen óxidos de hierro, ultramarinos, cromo, colores de hidróxido de cromo y mezclas de los mismos. Los pigmentos inorgánicos adecuados incluyen óxidos de hierro.
Se pueden citar también los colorantes con efecto, tales como las partículas que comprenden un sustrato natural o sintético, orgánico o mineral, por ejemplo vidrio, resinas acrílicas, poliéster, poliuretano, tereftalato de polietileno, cerámicas o alúminas, estando dicho sustrato no recubierto o cubierto con sustancias metálicas, por ejemplo aluminio, oro, plata, platino, cobre o bronce, o con óxidos metálicos, por ejemplo dióxido de titanio, óxido de hierro u óxido de cromo, y mezclas de los mismos. También se pueden utilizar pigmentos de interferencia, en particular pigmentos de interferencia de líquido-cristal o de múltiples capas.
Los tintes solubles en agua son, por ejemplo, jugo de remolacha o azul de metileno. Se pueden encapsular otros colorantes con materiales solubles en agua o materiales insolubles en agua. Productos tales como materiales SUNSIL, encapsulados con silicona, están disponibles en Sunjin Chemical Company. Sunjin Chemical Company también dispone de colorantes adicionales recubiertos con nailon o polimetil metacrilato.
(21) Los rellenos de partículas pueden ser coloreados o no coloreados (no coloreados significan sin color o de color blanco), preferiblemente, los rellenos de partículas tienen un tamaño de partícula de 0.02 a 100, preferiblemente de 0.5 a 50 micrómetros. Rellenos de partículas adecuados incluyen oxicloruro de bismuto, mica titanada, sílice pirógena, sílice esférica, polvo de silicona, polimetilmetacrilato, teflón micronizado, nitruro de boro, copolímeros de acrilato, silicato de aluminio, octenilsuccinato de almidón de aluminio, bentonita, silicato de calcio, celulosa, tiza, almidón de maíz, tierra de diatomeas, tierra de batán, almidón de glicerilo, hectorita, sílice hidratada, caolín, silicato de aluminio y magnesio, trisilicato de magnesio, maltodextrina, montmorillonita, celulosa microcristalina, almidón de arroz, polvo de seda, sílice, talco, mica, dióxido de titanio, laurato de zinc, miristato de zinc, rosinato de zinc, alúmina, atapulgita, carbonato de calcio, silicato de calcio, dextrano, caolín, nailon, sililato de sílice, sericita, harina de soja, óxido de estaño, hidróxido de titanio, fosfato de trimagnesio, polvo de cáscara de nuez o mezclas de los mismos.
(22) Los pigmentos mencionados anteriormente y rellenos de partículas pueden tratarse en superficie con lecitina, aminoácidos, aceite mineral, aceite de silicona u otros agentes diversos, ya sea solos o en combinación, que recubren la superficie particulada. El recubrimiento utilizado para el tratamiento superficial puede ser de carácter lipofílico o hidrofílico.
Como apreciarán los expertos en la técnica, la lista anterior de ingredientes cosméticos activos se da sólo a modo de ejemplo. Las composiciones cosméticas que contienen los complejos supramoleculares solubles en agua según la presente invención son excepcionalmente adecuadas para su utilización en una amplia variedad de productos y aplicaciones cosméticas y de cuidado personal para belleza y cuidado personal.
En algunas realizaciones, las composiciones que contienen complejos supramoleculares solubles en agua pueden comprender humectantes farmacéuticos y/o fisiológicamente aceptables que están presentes preferiblemente en un nivel de aproximadamente 0.01 % a 40 %, más preferiblemente de aproximadamente 0.1 % a 30 %, y lo más preferiblemente de aproximadamente 0.5 % a 25 %. Los humectantes preferidos incluyen, pero no se limitan a, compuestos seleccionados a partir de alcoholes polihídricos, sorbitol, glicerol, urea, betaína, D-pantenol, DL-pantenol, pantotenato cálcico, jalea real, pantetina, pantoteína, panteniletil éter, ácido pangámico, piridoxina, complejo de vitamina B pantoil lactosa, ácido pirrolidona carboxílico de sodio, hexano-1,2,6,-triol, guanidina o sus derivados, y mezclas de los mismos.
Los alcoholes polihídricos adecuados para su uso en el presente documento incluyen, pero no se limitan a, polialquilenglicoles y preferiblemente alquilenpolioles y sus derivados, incluyendo propilenglicol, dipropilenglicol, polipropilenglicol, polietilenglicol y derivados de los mismos, sorbitol, hidroxipropilsorbitol, eritritol, treitol, pentaeritritol, xilitol, glucitol, manitol, pentilenglicol, hexilenglicol, butilenglicol (por ejemplo, 1,3-butilenglicol), hexanotriol (por ejemplo, 1,2,6-hexanotriol), trimetilolpropano, neopentilglicol, glicerina, glicerina etoxilada, propano-1,3 diol, glicerina propoxilada y mezclas de los mismos. Los derivados alcoxilados de cualquiera de los alcoholes polihídricos anteriores también son adecuados para su uso en el presente documento. Los alcoholes polihídricos preferidos se pueden seleccionar a partir de glicerina, butilenglicol, propilenglicol, pentilenglicol, hexilenglicol, dipropilenglicol, polietilenglicol, hexanotriol, glicerina etoxilada y glicerina propoxilada y mezclas de los mismos.
Los humectantes adecuados útiles en el presente documento también incluyen 2-pirrolidona-5-carboxilato de sodio (NaPCA), guanidina; sales de ácido glicólico y glicolato (por ejemplo, amonio y alquilamonio cuaternario); ácido láctico y sales de lactato (por ejemplo, amonio y alquilamonio cuaternario); aloe vera en cualquiera de sus variedades de formas (por ejemplo, gel de aloe vera); ácido hialurónico y derivados del mismo (por ejemplo, derivados de sales tales como hialuronato de sodio); lactamida monoetanolamina; acetamida monoetanolamina; urea; betaína, pantenol y derivados de los mismos; y mezclas de los mismos.
En algunas realizaciones, las composiciones que contienen los complejos supramoleculares solubles en agua según la presente invención pueden comprender emolientes farmacéuticos y/o fisiológicamente aceptables, que están presentes preferiblemente en un nivel de aproximadamente 0.01 % a 20 %, preferiblemente de aproximadamente 0.1 %. a 15 % y preferiblemente de aproximadamente 0.5 % a 10 %. Ejemplos de emolientes son lanolina, aceite de ricino, aceite mineral, derivados de silicona y vaselina. Otros emolientes incluyen aceite de girasol con alto contenido oleico y sus derivados, aceite de nuez de macadamia y sus derivados, aceite de semilla de uva, aceite de avellana, aceite de oliva, aceite de sésamo y otros aceites naturales de semillas y frutos secos, tales como aceite de jojoba y derivados de los mismos. Finalmente, otros emolientes incluyen aceite de maíz, aceite de semilla de algodón, ungüento de agua de rosas, aceite de semilla de albaricoque, aceite de aguacate, aceite de teobroma, aceite de almendras y alcohol miristílico. Además, se han utilizado como emolientes varios ácidos grasos derivados de plantas o animales. Los ácidos grasos utilizados en formulaciones cosméticas incluyen ácido esteárico, ácido oleico, ácido mirístico y ácido palmítico. Otros ácidos grasos típicos incluyen el ácido linoleico, el ácido behénico y el ácido palmitoleico. Los alcoholes grasos también se utilizan como emolientes. Ejemplos de alcoholes grasos utilizados como emolientes son alcohol laurílico, alcohol cetílico, alcohol estearílico, alcohol de jojoba y alcohol oleílico. Además, se utilizan ésteres grasos como emolientes. Ejemplos de ésteres grasos incluyen palmitato de isopropilo, miristato de isopropilo y estearato de glicerilo. Otro emoliente de éster graso es el aceite de ojoba. Además, se conocen emolientes no biodegradables, tales como hidrocarburos o siliconas (tales como metil siliconas) y se utilizan como emolientes en preparaciones cosméticas y de cuidado personal.
En algunas realizaciones, las composiciones que contienen los complejos supramoleculares solubles en agua según la presente invención pueden comprender además surfactantes que están preferiblemente presentes en un nivel de aproximadamente 0.01 % a 15 %, preferiblemente de aproximadamente 0.1 % a 10 %. El surfactante puede ser un surfactante aniónico, un surfactante catiónico, un surfactante anfolítico o un surfactante no iónico. Ejemplos de surfactantes no iónicos incluyen ésteres de ácidos grasos de polioles, por ejemplo mono-, di-, tri- o sesquioleatos o estearatos de sorbitol o glicerilo, lauratos de glicerilo o polietilenglicol; ésteres de ácidos grasos de polietilenglicol (monoestearato o monolaurato de polietilenglicol); ésteres de ácidos grasos polioxietilenados (estearato u oleato) de sorbitol; éteres de alquilo (lauril, cetilo, estearilo u octilo) polioxietilenados. Ejemplos de surfactantes aniónicos incluyen carboxilatos (2-(2-hidroxialquiloxi)acetato de sodio)), derivados de aminoácidos (N-acilglutamatos, N-acilglicinatos o acilsarcosinatos), alquilsulfatos, alquilétersulfatos y derivados oxietilenados de los mismos, sulfonatos, isetionatos y N- acilisetionatos, tauratos y N-acil N-metiltauratos, sulfosuccinatos, alquilsulfoacetatos, fosfatos y alquilfosfatos, polipéptidos, derivados aniónicos de alquilpoliglicósido (uronato de acil-D-galactósido) y jabones de ácidos grasos, y mezclas de los mismos. Ejemplos de anfóteros y zwitteriónicos incluyen betaínas, N-alquilamidobetaínas y derivados de los mismos, derivados de glicina, sultaínas, poliaminocarboxilatos de alquilo y alquilanfoacetatos, y mezclas de los mismos.
En algunas realizaciones, las composiciones que contienen los complejos supramoleculares solubles en agua según la presente invención pueden comprender además modificadores reológicos que están preferiblemente presentes en un nivel desde aproximadamente 0.01 % a aproximadamente 6 %. Los ejemplos de modificadores reológicos incluyen, pero no se limitan a, carbómeros, copolímeros acrílicos, poliacrilamidas, polisacáridos, gomas naturales, arcillas tales como Laponite® de Southern Clay Products, Inc. (Gonzales, TX) y similares.
En algunas realizaciones, las composiciones que contienen los complejos supramoleculares solubles en agua según la presente invención pueden comprender uno o más componentes que facilitan la penetración a través de la barrera superior de la capa córnea hasta los niveles inferiores de la piel. Los ejemplos de potenciadores de la penetración en la piel incluyen, pero no se limitan a, propilenglicol, azona, etoxidiglicol, dimetilisosorbida, urea, etanol, dimetilsulfóxido y similares.
En algunas realizaciones, las composiciones que contienen los complejos supramoleculares solubles en agua según la presente invención pueden comprender polímeros formadores de película solubles en agua y pueden incluir, pero no limitarse a, polímeros anfotéricos, aniónicos, catiónicos y no iónicos, tales como polímeros del tipo polivinilpirrolidona tales como polivinilpirrolidona, copolímeros de vinilpirrolidona/acetato de vinilo; polímeros ácidos de tipo éter de acetato de vinilo tales como copolímero de semiéster alquílico de éter vinílico/metil anhídrido de ácido maleico; polímeros de tipo poli(acetato de vinilo) ácido tales como copolímero de acetato de vinilo/ácido crotónico; polímeros acrílicos ácidos tales como copolímero de ácido (met)acrílico/(met)acrilato de alquilo, copolímero de ácido (met)acrílico/(met)acrilato de alquilo/alquilamida acrílica y polímero acrílico anfótero tal como N-metacriloiletil-N,N-dimetilamonio copolímero de alfa-N-metilcarboxibetaína/metacrilato de alquilo, (met)acrilato de hidroxipropilo/metacrilato de butilaminoetilo/octilamida de ácido acrílico. Los polímeros solubles en agua adecuados también se eligen preferentemente a partir de: proteínas, por ejemplo proteínas de origen vegetal, tales como proteínas de trigo y proteínas de soja; proteínas de origen animal, tales como queratina, por ejemplo hidrolizados de queratina y queratinas sulfónicas; polímeros de quitina o quitosano aniónicos, catiónicos, anfóteros o no iónicos; polímeros celulósicos, tales como hidroxietilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, metilcelulosa, etilhidroxietilcelulosa y carboximetilcelulosa, y derivados de celulosa cuaternizados; polímeros de origen natural, opcionalmente modificados, tales como: goma arábiga, goma guar, derivados xantanos, goma karaya; alginatos y carragenanos; glucosaminoglicanos, ácido hialurónico y derivados de los mismos; goma laca, goma sandaraca, resinas dammar, gomas elemí y resinas de copal; ácido desoxirribonucleico; mucopolisacáridos tales como ácido hialurónico y sulfato de condroitina, y mezclas de los mismos.
En algunas realizaciones, las composiciones de la presente invención pueden comprender conservantes. Ejemplos de conservantes fisiológicamente tolerables incluyen, pero no se limitan a, bacteriostáticos, conservantes, inhibidores y similares, tales como ésteres metílicos, etílicos, propílicos y butílicos del ácido parahidroxibenzoico (parabeno); galato de propilo; ácido sórbico y sus sales de sodio y potasio; ácido propiónico y sus sales de calcio y sodio; 6-acetoxi-2,4-dimetil-m-dioxano; 2-bromo-2-nitropropano-1,3-diol; salicilanilidas tales como dibromosalicilanilida y tribromosalicilamilida; hexaclorofeno; benzonato de sodio; agentes quelantes tales como ácido etilendiaminotetraacético (EDTA), ácido cítrico y sus sales de metales alcalinos; compuestos fenólicos tales como butilhidroxianisol, butilhidroxitolueno, cloro y bromocresoles y cloro y bromooxilenoles; compuestos de amonio cuaternario tales como cloruro de benzalconio; alcoholes aromáticos tales como alcohol 2-feniletílico y alcohol bencílico; clorobutanol; derivados de quinolina tales como yodoclorohidroxiquinolina; y similares.
En algunas realizaciones, las composiciones que contienen los complejos supramoleculares solubles en agua según la presente invención pueden comprender reguladores del pH tales como ácido láctico, ácido cítrico, ácido glicólico, ácido succínico, ácido tartárico, ácido dl-málico, carbonato de potasio, bicarbonato de sodio y bicarbonato de amonio. También se pueden utilizar ácidos o bases para ajustar el pH de estas formulaciones según sea necesario. Se pueden utilizar diversos reguladores de pH y medios para ajustar el pH siempre que la preparación resultante sea farmacéutica y cosméticamente aceptable. Las composiciones de hidrogel preferiblemente tienen un valor de pH en el intervalo de aproximadamente 1 a aproximadamente 12. Otras realizaciones preferidas pueden tener un valor de pH en el intervalo de aproximadamente 3.5 a aproximadamente 10.
En algunas realizaciones, las composiciones pueden comprender agentes para teñir el cabello que pueden incluir, pero no se limitan a, tintes oxidativos, tintes fotográficos, tintes ácidos, tintes neutros, tintes reactivos, tintes catiónicos, tintes VAT y mezclas de los mismos, como los descritos en el documento U.S. Pub. No.: 2004/0158941. Un agente preferido para la tintura del cabello en la presente invención es un agente colorante oxidativo. El nivel combinado total de agentes oxidativos para la tintura del cabello en las composiciones del hidrogel según la presente invención es de aproximadamente 0.001 % a 5 %, preferiblemente de aproximadamente 0.01 % a 4 %, más preferiblemente de aproximadamente 0.1 % a 3 %, lo más preferiblemente de aproximadamente 0.1 % a 1 % en peso.
Las composiciones para teñir el cabello que contienen los complejos supramoleculares solubles en agua según la presente invención también pueden comprender preferiblemente al menos un agente de oxidación, que puede ser un agente de oxidación inorgánico u orgánico como los descritos en la Publicación de la Patente de los Estados Unidos No.: 2004/0158941. El agente de oxidación puede estar presente preferiblemente en un nivel de aproximadamente 0.01 % a 10 %, preferiblemente de aproximadamente 0.1 % a 6 %, más preferiblemente de aproximadamente 1 % a 4 % en peso de la composición.
Diversas realizaciones también pueden comprender aditivos adicionales, que incluyen, pero no se limitan a, componentes de silicona tales como aceites de silicona (tales como dimeticona o ciclometicona), coplioles de dimeticona solubles en agua, elastómero de silicona y elastómero de silicona emulsionante, y similares. Ejemplos de elastómeros de silicona adecuados incluyen los vendidos con los nombres KSG de Shin-Etsu, Trefil E-505C, Trefil E-506C, DC 9506 o DC 9701 de Dow-Corning, y los descritos en la Patente de los Estados Unidos No. 5,266,321. Los elastómeros emulsionantes pueden incluir los vendidos con los nombres de KSG-210, KSG-30, KSG-31, KSG-32, KSG-33, KSG-40, KSG-41, KSG-42, KSG-43, KSG-44 y KSG-710 de Shin-Etsu, o elastómeros recubiertos, tales como los productos vendidos con la denominación KSP (por ejemplo, KSP-100, KSP-200, KSP-300) vendidos por Shin Etsu y/o los descritos en las Patentes de los Estados Unidos No. 5,538,793. También se puede utilizar una mezcla comercial de estos productos. Si están presentes, los compuestos elastoméricos están presentes preferiblemente en una cantidad de 0.01 % al 15 %, preferiblemente desde 0.1 % al 10 %.
En otras realizaciones más de la presente invención, las composiciones que contienen los complejos supramoleculares solubles en agua se pueden formular y aplicar en forma de material sólido, gel blando o duro, líquido, pulverizado, aerosol, formulación roll-on, aplicación con almohadilla, formulación formadora de película y mascarilla.
El método húmedo y el método de procesamiento en caliente descritos anteriormente para las composiciones farmacéuticas se pueden utilizar para preparar composiciones que contienen ingredientes cosméticos activos incorporando uno o más de los ingredientes cosméticos activos y/o aditivos antes, simultáneamente y/o o tras la adición del adyuvante gelificante.
En otras realizaciones más, se pueden proporcionar métodos y kits para preparar y administrar composiciones farmacéuticas y cosméticas inversamente termorreversibles que contienen los complejos supramoleculares solubles en agua de la presente invención para aplicaciones tópicas, mucosas y/u orales que comprenden las etapas de preparar y proporcionar una composición farmacéutica y cosmética como un hidrogel o solución o una composición sólida que se hidrata para formar un vehículo de hidrogel; y aplicar la composición de hidrogel o la solución a las membranas mucosas. La composición o solución de hidrogel se puede aplicar a la diana sea de forma tópica y/o en la mucosa, en una cantidad suficiente para administrar una cantidad no tóxica y farmacológicamente eficaz del medicamento farmacéutico y/o ingrediente cosmético activo al sitio previsto de tratamiento y/o cuidado/belleza para una liberación controlada o sostenida de una variedad de medicamentos farmacéuticos y/o ingredientes cosméticos activos.
Entre las aplicaciones cosméticas y de cuidado personal de ejemplo para las que pueden utilizarse las composiciones se incluyen, pero no se limitan a, productos para bebés, tales como champús, lociones y cremas para bebés; preparados para el baño, tales como aceites, pastillas y sales de baño, baños de burbujas, fragancias y cápsulas para el baño; preparaciones de maquillaje para los ojos, tales como lápices de cejas, delineadores de ojos, sombras de ojos, lociones para los ojos, desmaquilladores de ojos y mascarillas, y máscara de pestañas rímel; preparaciones perfumadas, tales como colonias y aguas de tocador, polvos y bolsitas; preparados capilares no colorantes tales como acondicionadores, lacas, planchas, ondulaciones permanentes, champús para enjuague, tónicos, apósitos y otros artículos de tocador; cosméticos de color; preparaciones para teñir el cabello tales como tintes para el cabello, champús para el cabello, aerosoles para teñir el cabello, aclarantes y decolorantes para el cabello; preparaciones de maquillaje tales como bases de maquillaje, polvos, pinturas para piernas y cuerpo, lápiz de labios, bases de maquillaje, coloretes y fijadores de maquillaje; productos para la higiene bucal tales como dentífricos y enjuagues bucales; aseo personal, tales como jabones y detergentes de baño, desodorantes, duchas vaginales y productos de higiene femenina; preparaciones para el afeitado tales como lociones para después del afeitado, suavizantes de barba, jabones de afeitar y lociones para antes del afeitado; preparaciones para el cuidado de la piel tales como preparaciones limpiadoras, antisépticos para la piel, depilatorios, limpiadores faciales y de cuello, limpiadores corporales y de manos, humectantes, refrescantes para la piel; y preparaciones para el bronceado tales como cremas, geles y lociones bronceadoras, preparaciones para el bronceado en espacios interiores.
La preparación de las composiciones cosméticas mencionadas anteriormente y otras se puede realizar con referencia a cualquiera de las guías de formulación cosmética y revistas del sector que están disponibles en la industria cosmética. Estas referencias proporcionan formulaciones estándar que pueden modificarse mediante la adición o sustitución de los complejos supramoleculares solubles en agua de la presente invención en la formulación. Las guías adecuadas incluyen Cosmetics and Toiletries Magazine, vol. 111 (marzo de 1996); Formulary: Ideas for Personal Care; Croda, Inc, Parsippany, N.J. (1993); y Cosmeticon: Cosmetic Formulary, BASF. La composición cosmética puede adoptar cualquier forma. Las formas adecuadas incluyen, pero no se limitan a, dosis sólidas, líquidos, geles, lociones, cremas, barras de gel duro, formulaciones en roll-on, espumas, aerosoles, formulaciones aplicadas con almohadilla y formulaciones formadoras de película.
A menos que se indique lo contrario, todos los números que expresan cantidades de ingredientes, condiciones de reacción, etc. utilizados en la especificación y reivindicaciones deben entenderse modificados en todos los casos por el término "aproximadamente". De acuerdo con lo anterior, a menos que se indique lo contrario, los parámetros numéricos establecidos en la siguiente especificación y en las reivindicaciones adjuntas son aproximaciones que pueden variar dependiendo de las propiedades deseadas que se pretenda obtener mediante la presente invención.
Ejemplos
Los siguientes ejemplos no limitantes se ofrecen como ilustrativos de las propiedades de composiciones de ejemplo de la presente invención. En el siguiente ejemplo, las concentraciones se expresan en porcentaje en peso ( % en peso) y se utiliza agua desionizada para preparar las formulaciones. A menos que se especifique lo contrario, la temperatura de la formulación es la temperatura ambiente, aproximadamente a 22 °C. Los procedimientos de fusión en caliente descritos no forman parte de la presente invención.
Se produjo un hidrogel claro y transparente que tenía la composición de la tabla 1 mediante el siguiente método de procesamiento en húmedo.
Tabla 1 El hidrogel contiene 3 % de ácido salicílico
Primero se disolvió el poloxámero 407 en agua mientras se agitaba a una temperatura inferior a 10 °C. Tras formarse una solución homogénea uniforme, la temperatura de la solución se elevó hasta aproximadamente 60 °C. Se agregó ácido salicílico mientras se mezclaba a esa temperatura. Después de que el ácido salicílico se disolviera por completo, se agregó luego laureth-4 gota a gota a la solución mientras se mezclaba a aproximadamente 60 °C. Después de enfriar a temperatura ambiente, se obtuvo un gel claro y transparente.
Luego, el gel se sometió a un procedimiento de secado por aire caliente para eliminar agua. El material anhidro obtenido era un material sólido ceroso blanco a temperatura ambiente capaz de disolverse en agua para formar geles claros y transparentes o soluciones dependiendo de la concentración en agua sin formar precipitación alguna.
Se produjo un sólido ceroso blanco que tenía la composición de la tabla 2 mediante el siguiente método de procesamiento de fusión en caliente
Tabla 2 Composición del procesamiento de fusión
El método de procesamiento de fusión en caliente incluyó lo siguiente:
Primero se calentó el poloxámero 407 a aproximadamente 55-120 °C mientras se agitaba. Luego se agregó el ácido salicílico mientras se agitaba durante aproximadamente 60 minutos. Finalmente se agregó el laureth-4 mientras se agitaba durante unos 60 minutos a la misma temperatura. Después de enfriar la composición, se obtuvo un sólido ceroso de color blanco.
No se agregó agua al método de procesamiento de fusión en caliente, por lo tanto, el producto resultante similar a una cera era anhidro o al menos un material que tenía un bajo contenido de agua. Se descubrió que el material similar a la cera obtenido mediante el procedimiento de fusión en caliente se podía volver a disolver en agua para formar una solución clara y transparente o gel dependiendo de la concentración de la solución sin ninguna precipitación visible.
Se produjeron dos hidrogeles claros y transparentes por separado que tenían la composición de la tabla 3, uno elaborado según el método de solución y el otro según el método de procesamiento de fusión en caliente.
Tabla 3 Procesamiento de solución y de fusión en caliente del sistema de administración
El procedimiento de solución incluyó lo siguiente:
Primero se disolvió el poloxámero 407 en agua mientras se agitaba a una temperatura inferior a 10 °C. Después de formar una solución homogénea, la solución se calentó a aproximadamente 60 °C. Luego se agregó el adyuvante gelificante asociativo laureth-4 a la solución de polímero mientras se agitaba a una temperatura de aproximadamente 60 °C. El hidrogel obtenido tenía una temperatura de transición sol-gel de aproximadamente 24°C.
El procedimiento de fusión en caliente incluyó lo siguiente:
Se calentó el poloxámero 407 en un vaso de precipitados a una temperatura de aproximadamente 55-120 °C, durante 40-60 minutos mientras se agitaba. Luego se agregó Laureth-4 a esa temperatura y se agitó durante 60 minutos más. Tras enfriar a temperatura ambiente, se obtuvo un material sólido similar a una cera de color blanco.
Se disolvieron aproximadamente 2.04 g del material similar a la cera en aproximadamente 10.3 g de agua a 60-65 °C mientras se agitaba para producir una solución que tenía la misma concentración de poloxámero 407 que el hidrogel preparado según el procedimiento de solución. Después de la disolución completa, la mezcla se dejó enfriar a temperatura ambiente dando como resultado un hidrogel que tenía una temperatura de transición sol-gel de aproximadamente 24 °C, la misma que la del hidrogel procesado en solución.
Se observó de manera interesante que el material similar a la cera elaborado según el método de procesamiento de fusión en caliente se disolvía fácilmente en agua mientras se calentaba y formaba una solución clara y transparente o un gel. Por lo tanto, los complejos supramoleculares se diferencian del poloxámero 407 en sí mismo y se sabe que se disuelve más fácilmente en agua fría a temperaturas inferiores a 20 °C.
Se produjeron dos hidrogeles claros y transparentes por separado que comprendían clorhidrato de terbinafina y que tenían la composición de la tabla 4, uno según el método de solución y el otro según el método de procesamiento de fusión en caliente seguido de disolución en agua.
Tabla 4
Procedimiento de solución
Se combinaron el poloxámero 407, agua, propilenglicol y PEG-400 en agitación a una temperatura inferior a 10 °C hasta formar una solución homogénea. Luego se elevó la temperatura a 55-60 °C y se agregó ácido salicílico en agitación hasta que el ácido salicílico se disolvió por completo. El clorhidrato de terbinafina se agregó a 55-60 °C en agitación hasta su disolución. Luego se agregó de manera similar el mentol a 55-60 °C en agitación hasta su completa disolución. Finalmente, se agregó laureth-4 a 55-60 °C en agitación hasta obtener una solución clara y transparente. La solución se dejó enfriar hasta alcanzar la temperatura ambiente dando como resultado un gel transparente.
Procedimiento de fusión en caliente:
Una mezcla de poloxámero 407, propilenglicol y PEG-400 se mezcló en un vaso de precipitados a aproximadamente 55-120 °C, durante 60 minutos mientras se agitaba. Luego se agregó el ácido salicílico manteniendo la misma temperatura, agitando durante 50 minutos. Luego se agregó el clorhidrato de terbinafina a 55-120 °C y se agitó durante 50 minutos seguido de la adición del mentol a 55-120 °C mientras se mantenía la agitación durante aproximadamente 10 minutos. Finalmente, se agregó laureth-4 a aproximadamente 55-120 °C y se agitó durante 40 minutos. Tras enfriar a temperatura ambiente, se obtuvo un material blanco suave similar a una cera.
El material obtenido a partir del procedimiento de fusión en caliente se disolvió en agua cuando se calentó a aproximadamente 55-60 °C en agitación hasta obtener un hidrogel claro y transparente, similar al hidrogel procesado en solución. Se observó que el procedimiento de solución y el procedimiento de fusión en caliente dieron como resultado hidrogeles con las mismas características; por lo tanto, es probable que los complejos supramoleculares se formen mediante cualquiera de los métodos.
Los resultados y observaciones a partir de los ejemplos anteriores sugieren que los complejos supramoleculares que contienen ingredientes activos pueden proporcionarse en formas anhidras ya sea mediante un procedimiento de fusión en caliente o después de eliminar el agua de una solución o composición de gel que incluye los complejos. Las formas anhidras se pueden volver a disolver en agua para formar soluciones claras o transparentes o geles dependiendo de la concentración de la solución. Por lo tanto, la hidratación y deshidratación de los complejos supramoleculares pueden ser un procedimiento totalmente reversible.
Los resultados sugieren además que los complejos supramoleculares o el autoensamblaje de complejos intermoleculares mediante enlaces no covalentes se forman a través de la química supramolecular entre el copolímero en bloque (por ejemplo, Poloxámero 407), el adyuvante gelificante asociativo (por ejemplo, laureth-4) y el ingrediente activo (por ejemplo, ácido salicílico). Los complejos se proporcionan en forma anhidra, y van desde un material o pasta suave similar a la cera hasta un material duro similar a la cera, y nuevamente se pueden volver a disolver fácilmente en agua para formar soluciones claras y transparentes o geles.

Claims (11)

REIVINDICACIONES
1. Un complejo supramolecular anhidro que comprende:
(a) un copolímero en bloque soluble en agua que comprende al menos dos bloques de óxido de polietileno y al menos un bloque de óxido de polipropileno, en el que el copolímero en bloque soluble en agua es un copolímero de tres bloques que tiene la fórmula general de HO-(EO)<a>(PO)<b>(EO)<a>-H, en la que (EO)<a>son los bloques de óxido de polietileno, (PO)<b>es el bloque de óxido de polipropileno, a está en el intervalo de aproximadamente 50 a aproximadamente 150 y b está en el intervalo de aproximadamente 35 a aproximadamente 70 y
(b) al menos un adyuvante gelificante asociativo que tiene una solubilidad en agua menor que 0.5 g/100 ml a 20 °C;
en el que el complejo es soluble en agua y se proporciona en forma de una pasta o sustancia cerosa que tiene un punto de reblandecimiento que oscila entre 10 y 60 °C, y en el que el complejo forma un gel claro y transparente tras la hidratación.
2. El complejo de la reivindicación 1, en el que a es aproximadamente 101 y b es aproximadamente 56, o en el que a es aproximadamente 141 y b es aproximadamente 44.
3. El complejo de la reivindicación 1, en el que el al menos un adyuvante gelificante asociativo se selecciona del grupo que consiste en alcohol graso oxialquilado, ésteres de alcohol graso oxialquilado, alcohol alquílico oxialquilado, ésteres de alcohol alquílico oxialquilado, alcohol alquilarilo oxialquilado, éster de sorbitán oxialquilado, triglicérido oxialquilado, éster de glicerilo oxialquilado, ésteres de sorbitol oxialquilado y mezclas de los mismos;
opcionalmente en el que el alcohol graso oxialquilado se selecciona del grupo que consiste en laureth-2, laureth-3, laureth-4, laureth-5, y laureth-6, oleth-2, oleth-5, y oleth-10, o en el que el alcohol alquílico oxialquilado se selecciona del grupo que consiste en C12-13 pareth-2, C12-13 pareth-3, C12-13 pareth-4, C12-13 pareth-5 y C12-13 pareth-6, o en el que los ésteres de alcohol graso oxialquilado se selecciona del grupo que consiste en adipato de di-PPG-2 myreth-9, adipato de di-PPG-2 myreth-10, y adipato de di-PPG-2 myreth-11.
4. El complejo de la reivindicación 1, que tiene una relación en peso del copolímero en bloque soluble en agua con el al menos a un adyuvante gelificante asociativo de 0.5:1 a 15:1.
5. Una solución acuosa transparente que comprende el complejo de la reivindicación 1 disuelto en agua.
6. Una composición que comprende el complejo de la reivindicación 1 y que comprende además una cantidad eficaz de al menos un medicamento farmacéutico, compuesto de diagnóstico o ingrediente cosmético activo.
7. La composición de la reivindicación 6, en la que el al menos un medicamento farmacéutico, un compuesto de diagnóstico o un ingrediente cosmético activo se selecciona del grupo que consiste en sustancias antibacterianas, antihistamínicos, descongestionantes, antiinflamatorios, mióticos, anticolinérgicos, midriáticos, compuestos antiglaucoma, antiparasitarios, compuestos antivirales, inhibidores de la anhidrasa carbónica, agentes de diagnóstico, agentes oftalmológicos, agentes quelantes, agentes inmunosupresores, antimetabolitos, anestésicos, agentes antifúngicos, proteínas, péptidos, agentes para el tratamiento del acné, agentes lubricantes, vitaminas, aminoácidos, agentes blanqueadores dentales, agentes depilatorios, repelentes de insectos, antioxidantes, agentes antiinflamatorios y mezclas de los mismos;
opcionalmente, en la que el al menos un medicamento farmacéutico, un compuesto de diagnóstico o un ingrediente cosmético activo se presenta en una concentración que oscila entre aproximadamente 0.01 % hasta aproximadamente 70 % en peso de la composición total.
8. Un método para preparar el complejo de la reivindicación 1, que comprende las etapas de:
(a) disolver en agua dicho copolímero en bloque soluble en agua a una temperatura inferior a 20 °C,
(b) mezclar el copolímero disuelto con al menos un adyuvante gelificante asociativo a una temperatura adecuada para formar un hidrogel transparente o solución, y
(c) secar el hidrogel transparente o solución hasta que al menos el 95 % del agua se elimine del hidrogel transparente o solución para proporcionar una forma anhidra.
9. El complejo supramolecular de la reivindicación 1, en el que el complejo consiste en el copolímero en bloque soluble en agua (a) y el adyuvante gelificante (b).
10. Una composición que comprende el complejo de la reivindicación 9 y una cantidad eficaz de al menos un medicamento farmacéutico, un compuesto de diagnóstico o un ingrediente cosmético activo.
11. La composición de la reivindicación 10, en la que el al menos un medicamento farmacéutico, un compuesto de diagnóstico o un ingrediente cosmético activo se selecciona del grupo que consiste en sustancias antibacterianas, antihistamínicos, descongestionantes, antiinflamatorios, mióticos, anticolinérgicos, midriáticos, compuestos antiglaucoma, antiparasitarios, compuestos antivirales, inhibidores de la anhidrasa carbónica, agentes de diagnóstico, agentes oftalmológicos, agentes quelantes, agentes inmunosupresores, antimetabolitos, anestésicos, agentes antifúngicos, proteínas, péptidos, agentes para el tratamiento del acné, agentes lubricantes, vitaminas, aminoácidos, agentes blanqueadores dentales, agentes depilatorios, repelentes de insectos, antioxidantes, agentes antiinflamatorios y mezclas de los mismos; opcionalmente, en el que el al menos un medicamento farmacéutico, compuesto de diagnóstico o ingrediente cosmético activo se presenta en una concentración que oscila entre aproximadamente 0.01 % hasta aproximadamente 70 % en peso de la composición total.
ES15816918T 2014-11-20 2015-11-19 Complejos supramoleculares solubles en agua Active ES2978899T3 (es)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US14/548,851 US20160144038A1 (en) 2014-11-20 2014-11-20 Water-soluble supramolecular complexes
PCT/US2015/061553 WO2016081714A1 (en) 2014-11-20 2015-11-19 Water-soluble supramolecular complexes

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2978899T3 true ES2978899T3 (es) 2024-09-23

Family

ID=55025325

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES15816918T Active ES2978899T3 (es) 2014-11-20 2015-11-19 Complejos supramoleculares solubles en agua

Country Status (6)

Country Link
US (1) US20160144038A1 (es)
EP (1) EP3221384B1 (es)
JP (2) JP7339725B2 (es)
CN (3) CN118813027A (es)
ES (1) ES2978899T3 (es)
WO (1) WO2016081714A1 (es)

Families Citing this family (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
UA115857C2 (uk) * 2017-08-30 2017-12-26 Олександр Михайлович Мартиненко Спосіб одержання гідрогелю метилкремнієвої кислоти з властивостями супрамолекулярних структур і гідрогель, одержаний цим способом
CN107769925B (zh) * 2017-09-15 2020-06-19 山东大学 基于区块链的公钥基础设施系统及其证书管理方法
US11028319B2 (en) * 2017-12-20 2021-06-08 E Ink Corporation Passive thermally driven variable opacity materials
CN109771333A (zh) * 2019-01-18 2019-05-21 德之馨（上海）有限公司 水杨酸增溶缓释组合物及其制备方法和用途
US12090205B2 (en) 2019-10-28 2024-09-17 Rochal Technologies Llc Poloxamer compositions with reduced sol-gel transition temperatures and methods of reducing the sol-gel transition temperature of poloxamer compositions
CN110947363A (zh) * 2019-12-04 2020-04-03 四川农业大学 油水分离用磁驱动轻质碳海绵及其制备方法
CN110872459B (zh) * 2019-12-20 2022-06-14 上海晨光文具股份有限公司 一种水性墨水
EP4117622A1 (en) * 2020-03-12 2023-01-18 Redwood Pharma AB New use and method of treatment
EP3881677B1 (en) * 2020-03-18 2026-01-07 Corticalis AS A multi-functional cleaning and/or debridement composition
CN111568793B (zh) * 2020-04-20 2023-04-07 上海九乙生物科技有限公司 一种祛痘凝胶及其制备方法
CN113845668B (zh) * 2021-08-06 2023-08-08 广东省科学院健康医学研究所 一种多糖复合水凝胶及其制备方法和应用
US12329842B2 (en) * 2021-09-20 2025-06-17 Elc Management Llc Polymer combinations to improve fragrance longevity
CN115463044B (zh) * 2021-10-19 2023-12-08 广州花出见生物科技有限公司 一种含有超分子壬二酸的提亮组合物及其制备方法
US20250213750A1 (en) * 2022-03-29 2025-07-03 Sekisui Kasei Co., Ltd. Particle-containing hydrogel
CN115322445B (zh) * 2022-08-09 2023-04-14 河南师范大学 一种高韧性可生物降解淀粉基薄膜的制备方法
CN115785471B (zh) * 2022-12-16 2023-08-08 华中科技大学 一种二氧化碳基超分子聚合物及其制备方法和应用
CN116531558B (zh) * 2023-05-29 2025-10-03 西安交通大学 一种温敏水凝胶创面敷料及其制备方法和应用
CN116785494B (zh) * 2023-06-25 2025-09-30 五邑大学 一种18β-甘草次酸衍生物抗菌水凝胶的制备方法
AU2024278225B1 (en) * 2023-11-15 2025-03-20 Wuxi Zhiyan Biotechnology Co., Ltd. Liquid supramolecular self-recognition system of low-ph azelaic acid, and preparation method therefor and application thereof
CN117567764B (zh) * 2023-11-20 2024-06-28 无锡知妍生物科技有限公司 一种壬二酸/甜菜碱/泛醇自识别des体系及制备方法
CN118955798B (zh) * 2024-07-25 2025-09-26 北京理工大学 一种超分子纳米水凝胶、制备方法及其应用

Family Cites Families (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4188373A (en) 1976-02-26 1980-02-12 Cooper Laboratories, Inc. Clear, water-miscible, liquid pharmaceutical vehicles and compositions which gel at body temperature for drug delivery to mucous membranes
US4478822A (en) 1983-05-16 1984-10-23 Merck & Co., Inc. Drug delivery system utilizing thermosetting gels
US4474751A (en) 1983-05-16 1984-10-02 Merck & Co., Inc. Ophthalmic drug delivery system utilizing thermosetting gels
US5256396A (en) 1990-01-24 1993-10-26 Colgate-Palmolive Company Topical composition
US5252318A (en) 1990-06-15 1993-10-12 Allergan, Inc. Reversible gelation compositions and methods of use
WO2000007603A2 (en) * 1998-08-04 2000-02-17 Madash Llp End modified thermal responsive hydrogels
US6342206B1 (en) * 1999-12-27 2002-01-29 Sridhar Gopalkrishnan Aqueous gels comprising ethoxylated polyhydric alcohols
ES2395732T3 (es) * 2004-08-02 2013-02-14 Samyang Corporation Composición polimérica multi-bloque biodegradable susceptible de transición sol-gel
US8541484B2 (en) * 2007-04-24 2013-09-24 The General Hospital Corporation PVA-PAA hydrogels
KR100932613B1 (ko) * 2007-04-27 2009-12-17 한남대학교 산학협력단 고분자 용융공정을 이용한 약물전달용 생체적합성 고분자나노 미립구의 제조방법 및 그 나노 미립구
WO2009055312A1 (en) * 2007-10-22 2009-04-30 Dfb Pharmaceuticals, Inc. Process for producing a poloxamer gel
US20110293757A1 (en) * 2008-07-18 2011-12-01 Novasel Australia Pty. Ltd. Compositions Comprising Tea Tree Oil and Methods for the Prevention and Treatment of Cancer
US8409606B2 (en) * 2009-02-12 2013-04-02 Incept, Llc Drug delivery through hydrogel plugs
EP2498763A4 (en) * 2009-11-09 2015-10-07 Spotlight Technology Partners Llc HYDROGELE ON POLYSACCHARIDBASIS
WO2012126140A1 (zh) * 2011-03-21 2012-09-27 博任达生化科技（上海）有限公司 逆向温敏可逆水凝胶组合物
JP6044104B2 (ja) * 2012-04-23 2016-12-14 大日本印刷株式会社 シート状貼付用物品

Also Published As

Publication number Publication date
US20160144038A1 (en) 2016-05-26
JP2021050337A (ja) 2021-04-01
JP7369683B2 (ja) 2023-10-26
EP3221384B1 (en) 2024-05-01
CN118813026A (zh) 2024-10-22
JP2017536471A (ja) 2017-12-07
EP3221384A1 (en) 2017-09-27
HK1244023A1 (en) 2018-07-27
CN107108905A (zh) 2017-08-29
CN118813027A (zh) 2024-10-22
CN107108905B (zh) 2024-06-18
JP7339725B2 (ja) 2023-09-06
EP3221384C0 (en) 2024-05-01
WO2016081714A1 (en) 2016-05-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2978899T3 (es) Complejos supramoleculares solubles en agua
US9937254B2 (en) Water-soluble supramolecular complexes
ES2255129T3 (es) Composicion sin alcohol monohidroxilico para uso topico que comprende etilcelulosa solubilizada.
ES2334207T3 (es) Composiciones que comprenden complejos de derivados de fosfato de tocoferol.
KR101951916B1 (ko) 화장료의 제조방법, 화장료용 겔의 조제방법 및 화장료 원료에 배합되는 고분자 증점제의 사용량을 경감하는 방법
US6316011B1 (en) End modified thermal responsive hydrogels
JP6857359B2 (ja) 新規糖誘導体ゲル化剤
JP2014510173A5 (ja) 逆熱可逆性のヒドロゲル組成物
US20080070993A1 (en) Additives for cosmetic products and the like
US20140178315A1 (en) Topical Compositions Comprising Ionic Fluids
US20100068162A1 (en) Compositions Having Silicone Properties
JP2003267828A (ja) 粉末固形状化粧料
HK1244023B (en) Water-soluble supramolecular complexes
HK1236980A1 (en) Water-soluble supramolecular complexes
JP2003238381A (ja) 化粧料組成物
JP6818827B2 (ja) 高分子
JP2004137249A (ja) 油中水型乳化化粧料