ES2979045T3 - Compuestos y composiciones repelentes de insectos y procedimientos asociados - Google Patents

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Joel Coats
Edmund Norris
James Klimavicz
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Abstract

La presente invención se refiere a compuestos derivados que contienen monoterpenoides y fenilpropanoides, métodos para elaborar los compuestos, composiciones que comprenden los compuestos y métodos para repeler plagas utilizando los compuestos y/o composiciones. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCION
Compuestos y composiciones repelentes de insectos y procedimientos asociados
Esta invención se realizó con apoyo gubernamental según los números de subvención USDA/NIFA 2014-31100-06019, 2015-31100-06019 y 2016-31100-06019. El gobierno tiene algunos derechos sobre esta invención.
Campo de la invención
La presente invención se refiere a compuestos repelentes de insectos, a composiciones que contienen los compuestos y a procedimientos de fabricación y uso de los compuestos repelentes de insectos.
Antecedentes de la invención
Muchos aceites esenciales de plantas contienen compuestos monoterpénicos o monoterpenoides, algunos de los cuales son repelentes de insectos. Su eficacia suele ser fuerte al principio, pero el tiempo de protección que ofrecen estos monoterpenoides es relativamente corto, oscilando con frecuencia entre 30 minutos y 2 horas. El breve tiempo de protección, en comparación con las composiciones líderes del mercado (por ejemplo, DEET, picaridina e IR3535) hace que los Centros para el Control y la Prevención de Enfermedades ("Centers for Disease Control and Prevention", CDC) no recomienden los productos que contienen aceites esenciales de plantas. La única excepción es la aprobación por los CDC del p-mentan-3,8-diol (del aceite de eucalipto limón) como repelente tópico de mosquitos. Dado que este compuesto es el único repelente de insectos natural o biorracional aprobado por los CDC, sirve como referencia para la eficacia de otros repelentes de insectos biorracionales.
Para tener éxito en el mercado, los repelentes basados en la química monoterpenoide necesitan un dispositivo o formulación de liberación lenta (lo que añade gastos), o un derivado del monoterpenoide original que tenga una volatilidad menor y una bioactividad sostenida más prolongada. Dichas moléculas derivadas se han diseñado para imitar el peso molecular y la polaridad de los sesquiterpenoides repelentes, que han demostrado poseer un carácter repelente más prolongado en una superficie tratada a lo largo del tiempo. Por desgracia, el uso de estos compuestos como repelentes de artrópodos no suele ser económicamente viable, ya que aislarlos a partir de fuentes naturales resulta costoso e ineficaz.
El documento US3673237 se refiere a ésteres de ácidos cicloalquilcarboxílicos, que poseen actividad biocida, preferentemente para combatir hierbas adventicias, miembros de la clase Arachnoidea y bacterias y hongos.
Yuh-lin Chenet al.,US Department of Agriculture, Agricultural Research Centre, Entomol. Research Branch, vol. ARS-33-23, 1956, se refiere a las pruebas de cribado de ésteres del ácido crisantemúmico como compuestos sinérgicos e insecticidas.
Por lo tanto, sigue existiendo la necesidad de un repelente de insectos basado en monoterpenoides sintéticamente accesible y económicamente viable que tenga una baja volatilidad y una bioactividad prolongada. La presente invención está dirigida a superar las deficiencias de la técnica.
Resumen de la invención
Un aspecto de la presente invención se refiere a un compuesto de fórmula (A) según la reivindicación 1.
Otro aspecto de la presente invención se refiere a un procedimiento de fabricación de un compuesto de fórmula (A). El procedimiento de fabricación del compuesto de fórmula (A) consiste en hacer reaccionar
(I) R1-OH con R2-COOH;
(II) R1-OH con
en presencia de una base; o
(III) R1-OH con
en condiciones eficaces para formar un éster que tenga una estructura de fórmula (A)
en la que:
Ri es como se define en la reivindicación 1
R2 es como se define en la reivindicación 1; y
X es un haluro.
Otro aspecto de la presente invención se refiere a una composición que comprende un compuesto de la presente invención y un portador.
Otro aspecto de la presente invención se refiere a un procedimiento no terapéutico para repeler una plaga. Este procedimiento consiste en aplicar a una zona diana una composición que comprende un compuesto de fórmula (A); en el que la aplicación se lleva a cabo en condiciones eficaces para repeler una plaga.
Para imitar las propiedades fisicoquímicas de los sesquiterpenoides mediante la derivatización de monoterpenoides fácilmente disponibles, se diseñaron compuestos con el objetivo de reducir la volatilidad, prolongando así su carácter repelente sobre una superficie tratada. Otra propiedad importante de los repelentes sintéticos biorracionales descritos en el presente documento es que tienen una actividad biológica adecuada; en concreto, una fuerte actividad repelente de insectos. Se han desarrollado derivados utilizando los monoterpenoides repelentes más conocidos y esterificándolos con grupos que dan lugar a derivados que imitan las propiedades fisicoquímicas de los repelentes sesquiterpenoides activos.
Se comprobó la eficacia de cada derivado como repelente a corto plazo, lo que permitió identificar moléculas con una actividad repelente significativa. A continuación, se ensayaron los compuestos seleccionados para evaluar su repelencia potencial a largo plazo. Los compuestos novedosos divulgados en el presente documento han presentado tanto repelencia espacial (repelencia de la fase de vapor) como irritación por contacto (también llamada repelencia por contacto).
Se han sintetizado varios ésteres monoterpenoides novedosos que muestran la eficacia y el tiempo de protección de los mejores repelentes de insectos sesquiterpenoides. Los ejemplos(infra)demuestran esta bioactividad. Los compuestos de la presente invención incluyen derivados de monoterpenoides individuales o múltiples derivados de monoterpenoides que tienen un mayor peso molecular, mayor polaridad y/o menor volatilidad en comparación con los compuestos monoterpenoides de origen natural/sintético actualmente disponibles que han demostrado ser potentes repelentes espaciales durante breves periodos de tiempo.
Breve descripción de los dibujos
La figura 1 es un gráfico que muestra el porcentaje de repelencia a corto plazo de papeles de filtro tratados con 1 ml de acetona sola en diferentes puntos temporales. Esta figura demuestra que el tratamiento de control no provoca ninguna repelencia significativa después de dejar secar el disolvente durante 15 minutos antes de introducirlo en la cámara.
La figura 2 es un gráfico que muestra el porcentaje de repelencia a corto plazo de papeles de filtro tratados con 1 ml de solución al 0,5 % en acetona de n-dietil-meta-toluamida ("DEET") en diferentes puntos temporales. Esta figura demuestra que la DEET, un compuesto utilizado como patrón comercial para lograr la repelencia de diversas especies de artrópodos, provoca un porcentaje de repelencia en este sistema.
La figura 3 es un gráfico que muestra el porcentaje de repelencia a corto plazo de papeles de filtro tratados con 1 ml de solución al 0,5 % en acetona de ciclopropanocarboxilato de timilo en diferentes puntos temporales. Esta figura demuestra que el ciclopropanocarboxilato de timilo es un repelente espacial muy eficaz en este sistema.
La figura 4 es un gráfico que muestra el porcentaje de repelencia a corto plazo de papeles de filtro tratados con 1 ml de solución al 0,5 % en acetona de ciclopropanocarboxilato de mentilo en diferentes puntos temporales. Esta figura demuestra que el ciclopropanocarboxilato de mentilo es un repelente espacial muy eficaz en este sistema.
La figura 5 es un gráfico que muestra el porcentaje de repelencia a corto plazo de papeles de filtro tratados con 1 ml de solución al 0,5 % en acetona de isobutirato de vanililo en diferentes puntos temporales. Esta figura demuestra que el isobutirato de vanililo provoca una respuesta diferente tanto al ciclopropanocarboxilato de timilo como al ciclopropanocarboxilato de mentilo.
La figura 6 es un gráfico que muestra el porcentaje de repelencia a corto plazo de papeles de filtro tratados con 0,1 % de ciclopropanocarboxilato de citronelilo, ciclopropilacetato de citronelilo, furoato de citronelilo y ciclobutanocarboxilato de citronelilo en diferentes puntos temporales. Esta figura demuestra que estos compuestos provocaron niveles significativos de repelencia a bajas concentraciones.
La figura 7 es un gráfico que muestra el porcentaje de repelencia a largo plazo de papeles de filtro tratados con 1 ml de acetona sola en diferentes puntos temporales. Tras el tratamiento, estos papeles de filtro se secaron al aire durante 5 horas antes de introducirlos en la cámara de aire estática para realizar las pruebas. Esta figura demuestra que el tratamiento de control no provoca ninguna repelencia significativa después de dejar secar el disolvente durante 5 horas antes de introducir los papeles de filtro en la cámara de aire estática.
La figura 8 es un gráfico que muestra el porcentaje de repelencia a largo plazo de papeles de filtro tratados con 1 ml de DEET al 0,5 % en acetona en diferentes puntos temporales. Tras el tratamiento, estos papeles de filtro se secaron al aire durante 5 horas antes de introducirlos en la cámara de aire estática para realizar las pruebas. Esta figura demuestra que la DEET, un compuesto utilizado como patrón comercial para lograr la repelencia de diversas especies de artrópodos, provoca un porcentaje de repelencia en este sistema. Esta repelencia, sin embargo, es ligeramente inferior a la observada durante el ensayo a corto plazo descrito en el ejemplo 2 de la presente divulgación, con un porcentaje máximo de repelencia del 45 %.
La figura 9 es un gráfico que muestra el porcentaje de repelencia a largo plazo de papeles de filtro tratados con 1 ml de aceite de citronela (Ceilán) al 0,5% en acetona en diferentes puntos temporales. Tras el tratamiento, estos papeles de filtro se secaron al aire durante 5 horas antes de introducirlos en la cámara de aire estática para realizar las pruebas. Esta figura demuestra que el aceite de citronela, un aceite esencial utilizado como patrón comercial para lograr la repelencia de diversas especies de artrópodos, provoca un porcentaje de repelencia en este sistema. Esta repelencia, sin embargo, alcanza un máximo de aproximadamente el 47,5 %.
La figura 10 es un gráfico que muestra el porcentaje de repelencia a largo plazo de papeles de filtro tratados con 1 ml de ciclopropanocarboxilato de mentilo al 0,5 % en acetona en diferentes puntos temporales. Tras el tratamiento, estos papeles de filtro se secaron al aire durante 5 horas antes de introducirlos en la cámara de aire estática para realizar las pruebas. Esta figura demuestra que el ciclopropanocarboxilato de mentilo provoca en este sistema un porcentaje de repelencia mucho mayor que la DEET después de dejar secar al aire los papeles de filtro durante 5 horas.
La figura 11 es un gráfico que muestra el porcentaje de repelencia a largo plazo de papeles de filtro tratados con 1 ml de ciclopropanocarboxilato de geranilo al 0,5 % en acetona en diferentes puntos temporales. Tras el tratamiento, estos papeles de filtro se secaron al aire durante 5 horas antes de introducirlos en la cámara de aire estática para realizar las pruebas. Esta figura demuestra que el ciclopropanocarboxilato de geranilo provoca en este sistema un porcentaje de repelencia mucho mayor que la DEET después de dejar secar al aire los papeles de filtro durante 5 horas.
La figura 12 es un gráfico que muestra el porcentaje de repelencia a largo plazo de papeles de filtro tratados con 1 ml de pivalato de citronelilo al 0,5 % en acetona en diferentes puntos temporales. Tras el tratamiento, estos papeles de filtro se secaron al aire durante 5 horas antes de introducirlos en la cámara de aire estática para realizar las pruebas. Esta figura demuestra que el pivalato de citronelilo provoca un porcentaje de repelencia en este sistema, pero con un carácter de repelencia diferente al de los demás compuestos.
La figura 13 es una ilustración esquemática que muestra un dispositivo experimental utilizado para evaluar la eficacia de los compuestos de la presente invención para provocar irritación por contacto.
La figura 14 es un gráfico que muestra la capacidad de los compuestos derivados de monoterpenoides seleccionados para causar irritación por contacto, lo que podría ser una indicación de repelencia por contacto. La irritación por contacto causada por la mayoría de los compuestos derivados de monoterpenoides de la presente invención fue superior a la del p-mentan-3,8-diol, un ingrediente activo habitual que se encuentra en muchos repelentes disponibles en el mercado.
Descripción detallada de la invención
La presente invención se refiere a compuestos, incluidos compuestos repelentes de insectos, a composiciones que contienen los compuestos, y a procedimientos de fabricación y uso de los compuestos. En concreto, la presente invención se refiere a compuestos monoterpenoides derivados de fuentes biorracionales para su uso contra artrópodos. Tal como se analiza con más detalleinfra,los compuestos derivados de monoterpenoides de la presente invención son especialmente adecuados para su uso como repelentes contra diversas especies de mosquitos.
En el análisis de los compuestos (de fórmula (A)(infra)de la presente invención, se proporcionan los siguientes términos y expresiones para mayor claridad.
Tal como se utiliza en el presente documento, el término "monoterpenoide" se refiere a una sustancia similar a los monoterpenos y puede utilizarse de forma general en el presente documento para referirse colectivamente a los derivados de monoterpenoides, así como a los análogos de monoterpenoides. Por "monoterpeno" se entiende un compuesto que tiene un esqueleto de 10 carbonos con ramificaciones no lineales. Un monoterpeno se refiere técnicamente a un compuesto con dos unidades de isopreno conectadas de cabeza a cola. Por lo tanto, los monoterpenoides pueden incluir monoterpenos, alcoholes, cetonas, aldehídos, ésteres, éteres, ácidos, hidrocarburos sin un grupo funcional de oxígeno, etc. Determinados compuestos fenólicos, tales como el eugenol, el timol y el carvacrol, se suelen denominar monoterpenoides porque su función es prácticamente la misma que la de un monoterpenoide. Sin embargo, estos compuestos no son técnicamente "monoterpenoides" (o "monoterpenos"), porque no se sintetizan por la misma vía de biosíntesis del isopreno, sino mediante la producción de fenoles a partir de la tirosina. No obstante, en el presente documento se seguirán las prácticas habituales.
El término "fenilpropanoide" se refiere a un grupo diverso de compuestos orgánicos que son sintetizados por las plantas a partir del aminoácido fenilalanina. Su nombre procede del grupo fenilo aromático de seis carbonos y de la cola de propeno de tres carbonos del ácido cinámico, que se sintetiza a partir de la fenilalanina en la primera etapa de la biosíntesis de los fenilpropanoides. Los fenilpropanoides se encuentran en todo el reino vegetal, donde actúan como componentes esenciales de una serie de polímeros estructurales, proporcionan protección contra la luz ultravioleta, defienden contra herbívoros y patógenos, y median en las interacciones planta-polinizador en forma de pigmentos florales y compuestos aromáticos.
Según una realización, el monoterpenoide de los compuestos de la presente invención se deriva de una fuente biorracional, tal como un compuesto volátil vegetal o es un constituyente de aceites esenciales de plantas obtenidos del tejido de la hoja, tejido del tallo, tejido de la raíz o una mezcla de los mismos. En otra realización, el monoterpenoide o fenilpropanoide utilizado en la síntesis para obtener un mayor peso molecular, una mayor polaridad o una menor volatilidad se obtiene a partir de una fuente sintética. El término "volatilidad", tal como se utiliza en el presente documento, se define como la propiedad de una sustancia de tener un punto de ebullición bajo y una presión de vapor alta a temperaturas y presiones normales. Del mismo modo, se considera que el término "volátil" se refiere a un compuesto que se evapora fácilmente a una temperatura relativamente baja. Se puede considerar que un compuesto "ligeramente volátil" tiene una presión de vapor de entre aproximadamente 0,05 Pascales (Pa) y dos (2) Pa. Se puede considerar que los repelentes ligeramente volátiles incluyen la DEET (presión de vapor de 0,22 Pa), así como muchos de los compuestos repelentes de la presente invención. "Ligeramente volátil" es una propiedad deseable para un repelente porque proporciona una vía adicional de exposición contra una plaga diana, es decir, la fumigación, como se analizainfra.Además, la misma cantidad de un repelente de este tipo es eficaz en una zona de destino más amplia en comparación con un repelente no volátil, que se limita únicamente a una vía de exposición por contacto. Por lo general, la "alta volatilidad" se considera una propiedad indeseable para un repelente, porque tales repelentes se suelen disipar demasiado rápido para ser eficaces. La citronela es un repelente de alta volatilidad. Se considera que el aceite esencial de una planta sólo incluye componentes "volátiles". Del mismo modo, la expresión "compuesto volátil vegetal", tal como se utiliza en el presente documento, se refiere a un compuesto volatilizante procedente de cualquier parte de una planta, incluidas, entre otras, una hoja, raíz, flor o capullo floral, fruto, hortaliza, tallo, etcétera.
Tal como se utiliza en el presente documento, el término "alquilo" significa un grupo hidrocarburo alifático que puede ser lineal o ramificado. Cuando no se restrinja de otro modo, el término se refiere a un alquilo de 2 a 7 carbonos. Algunos ejemplos de grupos alquilo incluyen etilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo, t-butilo, n-pentilo, 3-pentilo y similares.
El término "alquenilo" se refiere a un grupo hidrocarburo alifático que contiene un doble enlace carbono-carbono y que puede ser lineal o ramificado y tener de 2 a aproximadamente 7 átomos de carbono en la cadena. Algunos ejemplos de grupos alquenilo incluyen etenilo, propenilo, n-butenilo, isopreno y i-butenilo. El término "alquenilo" también puede referirse a una cadena hidrocarbonada de 2 a 7 carbonos que contiene al menos un doble enlace y al menos un triple enlace.
El término "alquinilo" significa un grupo hidrocarburo alifático que contiene un triple enlace carbono-carbono y que puede ser lineal o ramificado con aproximadamente 3 a aproximadamente 7 átomos de carbono en la cadena. Algunos ejemplos de grupos alquinilo incluyen propinilo, n-butinilo, 2-butinilo, 3-metilbutinilo, propargilo y n-pentinilo.
El término "cicloalquilo" se refiere a un sistema de anillos no aromáticos, saturados o insaturados, mono- o multicíclico, de aproximadamente 3 a aproximadamente 7 átomos de carbono. Algunos ejemplos de grupos cicloalquilo incluyen, entre otros, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo y cicloheptilo.
El término "arilo" significa un sistema de anillos aromáticos monocíclico o multicíclico (policíclico) de 6 a aproximadamente 19 átomos de carbono, preferentemente de 6 a aproximadamente 10 átomos de carbono, e incluye grupos arilalquilo. El sistema de anillos del grupo arilo puede estar opcionalmente sustituido. Algunos grupos arilo representativos de la presente invención incluyen, entre otros, grupos tales como fenilo, naftilo, azulenilo, fenantrenilo, antracenilo, fluorenilo, pirenilo, trifenilenilo, crisenilo y naftacenilo.
El término "cidoalquenilo" significa un sistema de anillos no aromáticos, insaturados, mono- o multicíclico de aproximadamente 3 a aproximadamente 7 átomos de carbono. Algunos ejemplos de grupos cicloalquenilo incluyen, entre otros, ciclopropenilo, ciclobutenilo, ciclopentenilo, ciclohexenilo y cicloheptenilo.
El término "hidroxialquilo" se refiere a un grupo alquilo de 3 a 7 carbonos en el que uno o más de los átomos de hidrógeno se sustituyen por un grupo hidroxi. Algunos ejemplos de grupos hidroxialquilo incluyen, entre otros, 2-hidroxietilo, 3-hidroxipropilo, 2-hidroxipropilo y 2,2-dihidroxietilo. Un hidroxialquilo puede estar sustituido o no sustituido.
El término "heteroarilo" significa un sistema de anillos aromáticos monocíclico o multicíclico de aproximadamente 5 a aproximadamente 19 átomos del anillo, o de aproximadamente 5 a aproximadamente 10 átomos del anillo, en el que uno o más de los átomos del sistema de anillos son elementos distintos del carbono, por ejemplo, nitrógeno, oxígeno o azufre. En el caso de un sistema de anillos multicíclico, sólo es necesario que uno de los anillos sea aromático para que el sistema de anillos se defina como "heteroarilo" Algunos heteroarilos contienen aproximadamente 5 a 6 átomos del anillo. El prefijo aza, oxa, tia o tio delante de heteroarilo significa que al menos un átomo de nitrógeno, oxígeno o azufre, respectivamente, está presente como átomo del anillo. Un átomo de nitrógeno, carbono o azufre del anillo heteroarilo puede estar opcionalmente oxidado; el nitrógeno puede estar opcionalmente cuaternizado. Algunos heteroarilos representativos incluyen piridilo, 2-oxopiridinilo, pirimidinilo, piridazinilo, pirazinilo, triazinilo, furanilo, pirrolilo, tiofenilo, pirazolilo, imidazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, triazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, tetrazolilo, indolilo, isoindolilo, benzofuranilo, benzotiofenilo, indolinilo, 2-oxoindolinilo, dihidrobenzofuranilo, dihidrobenzotiofenilo, indazolilo, benzimidazolilo, benzooxazolilo, benzotiazolilo, benzoisoxazolilo, benzoisotiazolilo, benzotriazolilo, benzo[1,3]dioxolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, quinazolinilo, cinolinilo, ptalazinilo, quinoxalinilo, 2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxinilo, benzo[1,2,3]triazinilo, benzo[1,2,4]triazinilo, 4H-cromenilo, indolizinilo, quinolizinilo, 6aH-tieno[2,3-d]imidazolilo, 1H-pirrolo[2,3-6]piridinilo, imidazo[1,2-a]piridinilo, pirazolo[1,5-a]piridinilo, [1,2,4]triazolo[4,3-a]piridinilo, [1,2,4]triazolo[1,5-a]piridinilo, tieno[2,3-£>]furanilo, tieno[2,3-6]piridinilo, tieno[3,2-6]piridinilo, furo[2,3-ó]piridinilo, furo[3,2-£>]piridinilo, tieno[3,2-cf]pirimidinilo, furo[3,2-cf]pirimidinilo, tieno[2,3-¿]pirazinilo, imidazo[1,2-a]pirazinilo, 5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2-a]pirazinilo, 6,7-dihidro-4H-pirazolo[5,1-c][1,4]oxazinilo, 2-oxo-2,3-dihidrobenzo[cf]oxazolilo, 3,3-dimetil-2-oxoindolinilo, 2-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[2,3-6]piridinilo, benzo[c][1,2,5]oxadiazolilo, benzo[c][1,2,5]tiadiazolilo, 3,4-dihidro-2H-benzo[ó][1,4]oxazinilo, 5,6,7,8-tetrahidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazinilo, [1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazinilo, 3-oxo-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-2(3H)-ilo y similares.
El término "monocíclico" utilizado en el presente documento indica una estructura molecular que tiene un anillo.
El término "policíclico" o "multicíclico" utilizado en el presente documento indica una estructura molecular que tiene dos o más anillos, incluidos, entre otros, los anillos fusionados, con puente o espiro.
El término "halógeno", tal como se utiliza en el presente documento, incluye flúor, bromo, cloro y yodo, mientras que el término "haluro" incluye anión fluoruro, bromuro, cloruro y yoduro.
El término "sustituido" contempla y permite específicamente una o más sustituciones habituales en la técnica. Sin embargo, los expertos en la materia suelen entender que los sustituyentes deben seleccionarse de forma que no afecten negativamente a las características útiles del compuesto ni interfieran negativamente en su función. Los sustituyentes adecuados pueden incluir, por ejemplo, grupos halógeno, grupos perfluoroalquilo, grupos perfluoroalcoxi, grupos alquinilo, grupos hidroxi, grupos oxo, grupos mercapto, grupos alquiltio, grupos alcoxi, grupos arilo o heteroarilo, grupos ariloxi o heteroariloxi, grupos aralquilo o heteroaralquilo, grupos aralcoxi o heteroaralcoxi, grupos amino, grupos alquil- y dialquilamino, grupos carbamoílo, grupos alquilaminocarbonilo, grupos dialquilaminocarbonilo, grupos arilcarbonilo, grupos ariloxicarbonilo, grupos alquilsulfonilo, grupos arilsulfonilo, grupos cicloalquilo, grupos ciano, grupos alquiltio Ci-C6, grupos ariltio, grupos nitro, grupos boronato o boronilo, grupos fosfato o fosfonilo, grupos sulfamilo, grupos sulfonilo, grupos sulfinilo y combinaciones de los mismos. En el caso de combinaciones sustituidas, tales como "arilalquilo sustituido", el grupo arilo o bien el grupo alquilo puede estar sustituido, o ambos grupos arilo y alquilo pueden estar sustituidos con uno o más sustituyentes. Además, en algunos casos, los sustituyentes adecuados pueden combinarse para formar uno o más anillos, tal como saben los expertos en la materia. Los compuestos de la presente invención no están sustituidos con
Los compuestos de la presente invención no están sustituidos. Los átomos "no sustituidos" portan todos los átomos de hidrógeno en función de por su valencia.
También se describen en el presente documento compuestos que están sustituidos. Por "sustituido" se entiende que un grupo puede tener un sustituyente en cada átomo sustituible del grupo (incluido más de un sustituyente en un mismo átomo), siempre que no se supere la valencia normal del átomo indicado y que la identidad de cada sustituyente sea independiente de las demás. Por ejemplo, hasta tres átomos de H en cada residuo se sustituyen por sustituyentes tales como halógeno, haloalquilo, hidroxi, alcoxi inferior, carboxi, carboalcoxi (también denominado alcoxicarbonilo), carboxamido (también denominado alquilaminocarbonilo), ciano, nitro, amino, alquilamino, dialquilamino, mercapto, alquiltio, sulfóxido, sulfona, acilamino, amidino, fenilo, bencilo, heteroarilo, fenoxi, benciloxi o heteroariloxi. Cuando un sustituyente es ceto (es decir, =O), se sustituyen dos hidrógenos del átomo. Las combinaciones de sustituyentes y/o variables sólo son admisibles si tales combinaciones dan lugar a compuestos estables; por "compuesto estable" se entiende un compuesto lo suficientemente robusto como para sobrevivir al aislamiento hasta un grado útil de pureza a partir de una mezcla de reacción, y a la formulación en un agente destinado a un uso adecuado. En el presente documento se describen compuestos que están sustituidos (por ejemplo, en R2 (compuestos de fórmula (A)) o R6 (compuestos de fórmula (B)) con uno o más sustituyentes seleccionados entre F, -Cl, -Br, -NO2, -CN, -N(<c>H3)2, -OCH3, -O<c>2H5, - SCH3, -SC2H5 y otras químicas relacionadas.
El término "compuesto" y expresiones equivalentes se refieren a los compuestos de fórmula (A) descritos en el presente documento. También se contemplan sales, óxidos, solvatos, por ejemplo, hidratos, y complejos de inclusión de los compuestos, cuando el contexto lo permita, así como cualquier forma estereoisomérica, o una mezcla de cualquiera de dichas formas de dicho compuesto en cualquier proporción. Los complejos de inclusión se describen en Remington, The Science and Practice of Pharmacy, 19a ed., 1: 176-177 (1995). Los complejos de inclusión más habitualmente empleados son aquellos con ciclodextrinas, y todos los complejos de ciclodextrinas, naturales y sintéticos, están específicamente incluidos en las reivindicaciones.
Los compuestos descritos en el presente documento pueden contener uno o más centros asimétricos y, por lo tanto, pueden dar lugar a enantiómeros, diastereómeros y otras formas estereoisoméricas. Cada centro quiral puede definirse, con respecto a la estereoquímica absoluta, tal como (R)- o (S)-. Esta tecnología pretende incluir todos los isómeros posibles, así como sus mezclas, incluidas las formas racémicas y ópticamente puras. Los isómeros ópticamente activos (R)- y (S)-, (-)- y (+)-, o (D)- y (L)- pueden prepararse utilizando sintrones quirales o reactivos quirales, o resolverse mediante técnicas convencionales. Cuando los compuestos descritos en el presente documento contienen dobles enlaces olefínicos u otros centros de asimetría geométrica, y a menos que se especifique lo contrario, se pretende que los compuestos incluyan isómeros geométricos tanto E como Z. Asimismo, se pretende incluir todas las formas tautoméricas.
Un primer aspecto de la presente invención se refiere a un compuesto de fórmula (A) como sigue:
en la que:
Ri es como se define en la reivindicación 1;
R2 es como se define en la reivindicación 1.
R1 es un resto monoterpenoide seleccionado del grupo que consiste en:
R2 se selecciona del grupo que consiste en:
Los compuestos de fórmula (A) de la presente invención incluyen, entre otros, los compuestos específicos expuestos en la siguiente tabla 1.
Tabla 1. Ejemplos de compuestos de fórmula (A)
En el presente documento también se describe, aunque no forma parte de la invención, el compuesto de fórmula (B) siguiente:
en la que:
R5es un resto monoterpenoide o fenilpropanoide y
R6está sustituido o no sustituido y se selecciona del grupo que consiste en alquilo C3-C7no ramificado o ramificado, alquenilo C2-C7no ramificado o ramificado, alquinilo C3-C7no ramificado o ramificado, cicloalquilo C<3>-C<7>no ramificado o ramificado, cicloalquenilo C<3>-C<7>no ramificad o ramificado, heterociclo C<3>-C<7>no ramificado o ramificado, hidroxialquilo C<2>-C<7>saturado o insaturado, y -(CRnR<12>)<p>-O-(CRnR<12>)<q>-OH;
R<11>y R<r 12>se seleccionan individualmente entre H o alquilo C<1 -6>;
p es un número entero comprendido entre 1 y 4; y
q es un número entero comprendido entre 1 y 4, con la condición de que el compuesto no se seleccione del grupo que consiste en:
Tal como se describe en el presente documento, R6 puede ser:
en el que R<3>y R<4>se seleccionan independientemente del grupo que consiste en H, metilo, etilo, propilo, isopropilo, vinilo, alilo y propargilo. En determinadas realizaciones,
R<3>y R<4>son ambos H,
R3y R4son ambos CH3,
R3es CH3y R4es H, o
R2es alilo y R4es H.
Tal como se describe en el presente documento, R6puede ser:
en el que R3 se selecciona del grupo que consiste en H, metilo, etilo, propilo, isopropilo, vinilo, alilo y propargilo. Tal como se describe en el presente documento, R6 puede ser:
en el que n es un número entero comprendido entre 1 y 4. En una realización concreta, n es 2.
R6 puede ser alquilo C3-C7 no ramificado o ramificado. Los grupos alquilo C3-C7 no ramificados o ramificados adecuados incluyen, entre otros, metilo, etilo, propilo, isopropilo, 1-metilpropilo, 2-metilpropilo, 1,1 -dimetiletilo, 1 metilbutilo, 2-metilbutilo, 1 -etilpropilo, 1,1 -dimetilpropilo y 1,2-dimetilpropilo.
R6puede ser alquenilo C2-C7no ramificado o ramificado. Los grupos alquenilo C2-C7no ramificados o ramificados adecuados incluyen, entre otros, alilo, propargilo, prenilo e isoprenilo.
R6puede ser un cicloalquilo C<3>-C<7>no ramificado o ramificado. Los grupos cicloalquilo C<3>-C<7>no ramificados o ramificados adecuados incluyen, entre otros, ciclobut-1-en-1-ilo, ciclobut-2-en-1-ilo, ciclopent-1-en-1-ilo, ciclopent-2-en-1-ilo, ciclopent-3-en-1-ilo y 1-metilciclopent-3-en-1-ilo.
R6puede ser cicloalquenilo C<3>-C<7>no ramificado o ramificado. Los grupos cicloalquenilo C<3>-C<7>no ramificados o ramificados adecuados incluyen, entre otros, ciclobut-1-en-1-ilo, ciclobut-2-en-1-ilo, ciclopent-1-en-1-ilo, ciclopent-2-en-1-ilo, ciclopent-3-en-1-ilo y 1-metilciclopent-3-en-1-ilo.
Tal como se describe en el presente documento, R5 puede seleccionarse del grupo que consiste en:
Tal como se describe en el presente documento, R5 puede seleccionarse del grupo que consiste en:
Tal como se describe en el presente documento, R5 puede ser un ácido cinámico sustituido. Por ejemplo, R5 es:
en el que R7 se selecciona del grupo formado por H, OH, OMe y OEt.
Tal como se describe en el presente documento, R5 puede tener una estructura:
en la que:
R8 se selecciona del grupo formado por OH, OMe y OEt;
R9 se selecciona del grupo formado por H, OH y OMe; y
R10 se selecciona del grupo formado por H, OH y OMe.
Tal como se describe en el presente documento, R5 puede seleccionarse del grupo que consiste en:
Los compuestos de fórmula (B) incluyen, entre otros, los compuestos específicos expuestos en la siguiente tabla 2.
Tabla 2. Ejemplos de compuestos de fórmula (B)
Otro aspecto de la presente invención se refiere a un procedimiento de fabricación de un compuesto de fórmula (A). Este procedimiento consiste en hacer reaccionar:
(I) R1-OH con R2-COOH;
(II) R1-OH con
O
R ^ X
en presencia de una base; o
(III) R1-OH con
en condiciones eficaces para formar un éster que tenga una estructura de fórmula (A)
en la que:
R1 es como se define en la reivindicación 1;
R2 es como se define en la reivindicación 1; y
X es un haluro.
Algunas bases adecuadas para llevar a cabo este aspecto de la presente invención (es decir, cuando la reacción implica (II), o implica hacer reaccionar R1-OH con
O
rA x
en presencia de una base) incluyen, entre otras, trietilamina, piridina, diisopropiletilamina, y 4-dimetilaminopiridina. En una realización, dicha reacción se lleva a cabo en presencia de un catalizador o de un catalizador ácido. Los catalizadores adecuados incluyen, entre otros, 4-dimetilaminopiridina, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido ptoluenosulfónico y ácido polifosfórico. En otra realización, dicha reacción se lleva a cabo en presencia de un catalizador ácido seleccionado del grupo que consiste en ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido p-toluenosulfónico y ácido polifosfórico.
En otra realización, dicha reacción se lleva a cabo en presencia de un reactivo de acoplamiento y un catalizador. Los reactivos de acoplamiento adecuados incluyen, entre otros, tyN'-diciclohexilcarbodiimida;N,N-diisopropilcarbodiimida; y 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida. Según una realización, el catalizador utilizado con el reactivo de acoplamiento es 4-dimetilaminopiridina.
También se describe en el presente documento un procedimiento de fabricación de un compuesto de fórmula (B). Este procedimiento consiste en hacer reaccionar:
(I) R<5>-COOH con R6-OH;
(II)
O
RAX
con R2-OH en presencia de una base; o
(III)
con R6-OH;
en condiciones eficaces para formar un éster con una estructura de fórmula (B):
en la que:
R5es un resto monoterpenoide o fenilpropanoide y
R6está sustituido o no sustituido y se selecciona del grupo formado por alquilo C3-C7no ramificado o ramificado, alquenilo C2-C7no ramificado o ramificado, alquinilo C3-C7no ramificado o ramificado, cicloalquilo C3-C7no ramificado o ramificado, cicloalquenilo C3-C7no ramificado o ramificado, heterociclo C3-C7no ramificado o ramificado, hidroxialquilo C<2>-C<7>saturado o insaturado, y -(CRnR<12>)<p>-O-(CRnR<12>)<q>-OH;
R<11>y R<r 12>se seleccionan individualmente entre H o alquilo C<1 -6>;
p es un número entero comprendido entre 1 y 4;
q es un número entero comprendido entre 1 y 4; y
X es un haluro.
Algunas bases adecuadas para llevar a cabo este procedimiento de fabricar un compuesto de fórmula (B) (es decir, cuando la reacción implica (II), o implica hacer reaccionar
O
RfX x
con R2-OH en presencia de una base) incluyen, entre otras, trietilamina, piridina, diisopropiletilamina y 4-dimetilaminopiridina.
Tal como se describe en el presente documento, dicha reacción puede llevarse a cabo en presencia de un catalizador o un catalizador ácido. Los catalizadores adecuados incluyen, entre otros, 4-dimetilaminopiridina, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido p-toluenosulfónico y ácido polifosfórico.
Tal como se describe en el presente documento, dicha reacción puede llevarse a cabo en presencia de un catalizador ácido. Los catalizadores ácidos adecuados incluyen, entre otros, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácidop-toluenosulfónico y ácido polifosfórico.
Tal como se describe en el presente documento, dicha reacción puede llevarse a cabo en presencia de un reactivo de acoplamiento y un catalizador. Los reactivos de acoplamiento adecuados incluyen, entre otros, N,N-diciclohexilcarbodiimida; W,W-diisopropilcarbodiimida; y 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida. El catalizador utilizado con el reactivo de acoplamiento puede ser 4-dimetilaminopiridina.
Los compuestos de la presente invención pueden derivarse de alcoholes monoterpenoides (es decir, monoterpenoides que contienen un grupo hidroxilo.
En una realización, los compuestos de la presente invención se derivan de alcoholes monoterpenoides (es decir, monoterpenoides que contienen un grupo hidroxilo). Por ejemplo, el compuesto puede derivarse de un alcohol monoterpenoide insaturado cíclico o bicíclico seleccionado, por ejemplo, entre carveol, pinocarveol, mircenol, mirtenol, a-terpinol, 4-terpinol, verbenol y alcohol perrilílico. En otro ejemplo no limitante, el compuesto se deriva de un alcohol monoterpenoide saturado cíclico o policíclico seleccionado, por ejemplo, entre mentol, fenchol, borneol, isoborneol y mirtenol.
Los compuestos de la presente invención pueden prepararse a partir de cualquier química formadora de ésteres conocida.
En una realización, los compuestos de la presente invención están en una forma sustancialmente pura.
En otra realización, los compuestos de la presente invención pueden ser un solo enantiómero o diastereómero o una mezcla racémica o diastereomérica.
Los compuestos de la presente invención pueden utilizarse en forma no diluida o diluida y pueden convertirse en formulaciones o composiciones habituales para repelentes. Pueden utilizarse en todas las formas de presentación habituales en cosmética, incluidas, entre otras, en forma de soluciones, emulsiones, geles, pomadas, pastas, cremas, polvos, barritas, pulverizados, aerosoles y fumigantes.
Así, otro aspecto de la presente invención se refiere a una composición (o formulación) que comprende un compuesto de la presente invención (como se describesupra)y un portador.
Para su uso en el sector no cosmético, los compuestos pueden incorporarse, por ejemplo, en gránulos, agentes de pulverización oleosos o formulaciones de liberación lenta. Tales formulaciones se preparan de manera conocida mezclando o diluyendo los compuestos de la presente invención con disolventes (por ejemplo, xileno, clorobencenos, parafinas, metanol, etanol, isopropanol o agua), portadores (por ejemplo, caolines, alúminas, talco, tiza, ácido silícico y silicatos de alta dispersión, nanoarcillas), agentes emulsionantes (por ejemplo,ésteres polioxietilénicos de ácidos grasos, éteres polioxietilénicos de alcoholes grasos, alquilsulfonatos y sulfonatos de arilo) y agentes dispersantes (por ejemplo, lignina, licores residuales de sulfito y metilcelulosa), cualquiera de los cuales se considera "portador" a efectos de las composiciones de la presente invención.
Los compuestos de la presente invención pueden mezclarse entre sí en las formulaciones para formar las composiciones o también pueden utilizarse como mezclas con otros compuestos activos conocidos (por ejemplo, agentes de protección solar). Las composiciones en general contienen entre aproximadamente un 0,1 y aproximadamente un 95 % (por ejemplo, del 0,1-95 %) en peso de compuesto activo, o entre aproximadamente un 0,5 y aproximadamente un 90 % (por ejemplo, del 0,5-90%).
En una realización, la composición se presenta en forma de loción, pulverizado o crema. En otra realización, la composición incluye además una fragancia, perfume o colonia.
En una realización, la composición de la presente invención está formulada para ser administrada por aplicación tópica a la piel (es decir, tejido queratinoso). Por consiguiente, es preferible que la composición tenga buenas propiedades estéticas y no cause problemas de seguridad o toxicidad.
El portador utilizado en esta y otras composiciones de la presente invención puede estar en una amplia variedad de formas, incluidos portadores en emulsión, tales como emulsiones de aceite en agua, agua en aceite y aceite en agua en silicona, cremas, pomadas, pomadas oftálmicas, solución acuosa, lociones, geles o aerosoles. Como comprenderá el experto, un componente determinado se distribuirá principalmente en la fase acuosa o en la fase oleosa/de silicona, en función de la solubilidad/dispersabilidad en agua del componente en cuestión. Una cantidad segura y eficaz de portador es de aproximadamente un 50 % a aproximadamente un 99,99 %, de aproximadamente un 80 % a aproximadamente un 99,99 %, de aproximadamente un 90 % a aproximadamente un 98 %, o de aproximadamente un 90 % a aproximadamente un 95 % de la composición.
Las emulsiones contienen generalmente una cantidad eficaz de un compuesto de la presente invención y un lípido o aceite. Los lípidos y aceites pueden proceder de animales, plantas o petróleo, y pueden ser naturales o sintéticos. Las emulsiones también pueden contener un humectante, tal como la glicerina. Las emulsiones pueden contener además entre aproximadamente un 1 % y aproximadamente un 10 %, o entre aproximadamente un 2 % y aproximadamente un 5 % de un emulsionante, sobre el peso de los portadores. Los emulsionantes pueden ser iónicos, aniónicos o catiónicos. La emulsión también puede contener un agente antiespumante para minimizar la formación de espuma al aplicarla sobre el tejido queratinoso. Los agentes antiespumantes incluyen siliconas de alto peso molecular y otros materiales bien conocidos en la técnica para tal uso.
Las emulsiones adecuadas pueden tener una amplia gama de viscosidades, en función de la forma del producto. Algunos ejemplos de emulsiones de baja viscosidad tienen una viscosidad de aproximadamente 50 centistokes o menos, aproximadamente 10 centistokes o menos, o aproximadamente 5 centistokes o menos. La emulsión también puede contener agentes antiespumantes para minimizar la formación de espuma al aplicarla sobre la piel.
Otros portadores incluyen emulsiones de aceite en agua que tienen una fase acuosa continua y una fase hidrofóbica insoluble en agua dispersa en ella. Las emulsiones preferidas de aceite en agua comprenden entre aproximadamente un 25 % y aproximadamente un 98 %, entre aproximadamente un 65 % y aproximadamente un 95 %, o entre aproximadamente un 70 % y aproximadamente un 90 % de agua en peso del portador.
La fase hidrófoba se dispersa en la fase acuosa continua. La fase hidrófoba puede contener materiales insolubles en agua o parcialmente solubles como los conocidos en la técnica, incluidos, entre otros, las siliconas. Las composiciones de la presente invención incluyen, entre otros, lociones y cremas, y pueden comprender un emoliente dermatológicamente aceptable. Tal como se utiliza en el presente documento, "emoliente" se refiere a un material útil para prevenir o aliviar la sequedad, así como para proteger la piel. Se conoce una amplia diversidad de emolientes adecuados y cualquiera puede utilizarse con las composiciones de la presente invención. Numerosos ejemplos de materiales adecuados para su uso como emolientes se proporcionan en Sagarin, Cosmetics, Science, and Technology, 2a edición, vol. 1, pág. 3243 (1972). Un emoliente específico es la glicerina. La glicerina puede utilizarse en una cantidad de aproximadamente un 0,001 % a aproximadamente un 20 %, de aproximadamente un 0,01 % a aproximadamente un 10 %, o de aproximadamente un 0,1 % a aproximadamente un 5 % p/p de la composición total.
Las lociones y cremas generalmente comprenden un sistema portador de solución y uno o más emolientes. Las lociones suelen comprender de aproximadamente un 1 % a aproximadamente un 20 % o de aproximadamente un 5 % a aproximadamente un 20 % de emoliente; de aproximadamente un 50 % a aproximadamente un 90 % o de aproximadamente un 60 % a aproximadamente un 80 % de agua; y una cantidad eficaz de un compuesto de la presente invención.
Las pomadas pueden comprender una base portadora simple de aceite animal o vegetal o portadores semisólidos solubles en agua. Las pomadas pueden contener además un agente espesante y/o un emoliente. Por ejemplo, una pomada puede comprender de aproximadamente un 2 % a aproximadamente un 20 % de un emoliente, de aproximadamente un 0,1 a aproximadamente un 2 % de un agente espesante, y una cantidad eficaz de un compuesto de la presente invención.
Las composiciones según la presente invención también pueden incluir componentes opcionales, que deben ser adecuados para su aplicación al tejido queratinoso, es decir, cuando se incorporan en la composición son adecuados para su uso en contacto con el tejido queratinoso humano sin toxicidad, incompatibilidad, inestabilidad, respuesta alérgica indebidas y similares dentro del ámbito del buen criterio médico. Además, dichos componentes opcionales son útiles siempre que no alteren de forma inaceptable los beneficios de los compuestos activos de la presente invención. El CTFA Cosmetic Ingredient Handbook, segunda edición (1992), describe una amplia diversidad no limitante de ingredientes cosméticos y farmacéuticos que se emplean habitualmente en la industria del cuidado de la piel, que son adecuados para su uso en las composiciones de la presente invención. Algunos ejemplos de estas clases de ingredientes son abrasivos, absorbentes, componentes estéticos, tales como fragancias, pigmentos, colorantes, aceites esenciales, sensibilizantes cutáneos, astringentes (por ejemplo, aceite de clavo, mentol, alcanfor, aceite de eucalipto, eugenol, lactato de mentilo, destilado de avellana), agentes antiacné, agentes antiaglomerantes, agentes antiespumantes, agentes antimicrobianos, antioxidantes, aglutinantes, aditivos biológicos, agentes tamponantes, agentes de carga, agentes quelantes, aditivos químicos, colorantes, astringentes cosméticos, biocidas cosméticos, desnaturalizantes, astringentes farmacológicos, analgésicos externos, formadores de película o materiales tales como polímeros para favorecer las propiedades de formación de película y la sustantividad de la composición (por ejemplo, copolímero de eicoseno y vinilpirrolidona), agentes opacificantes, ajustadores del pH, propulsores, agentes reductores, secuestrantes y/o cicatrizantes (por ejemplo, pantenol y derivados, tales como etil pantenol, aloe vera, ácido pantoténico y sus derivados, alantoína y bisabolol), agentes para el tratamiento de la piel, espesantes y vitaminas y derivados de los mismos.
Los compuestos de la presente invención repelen insectos.
Con respecto a las composiciones que contienen los compuestos de la presente invención, la pauta posológica adecuada, la cantidad de cada dosis administrada y los intervalos específicos entre las dosis del compuesto activo pueden depender del compuesto activo concreto empleado, la edad y el estado del sujeto al que se administran las composiciones (si, de hecho, se pretende administrar, por ejemplo, en forma de una aplicación tópica a un sujeto) y el efecto repelente deseado.
Tal como apreciará con facilidad un experto en la materia, los compuestos de la presente invención pueden usarse solos o en combinación unos con otros, así como en combinación con otros repelentes de insectos (por ejemplo, los que están disponibles en el mercado en la actualidad, algunos de los cuales se describen en el presente documento).
Las composiciones de la presente invención pueden ser útiles para fines cosméticos. Las aplicaciones cosméticas incluyen la aplicación tópica de composiciones que contienen uno o más compuestos de la presente invención.
Una dosis eficaz y un protocolo de tratamiento pueden determinarse por medios convencionales, comenzando con una dosis baja en animales de laboratorio, y luego aumentando la dosis mientras se controlan los efectos, y variando también sistemáticamente la pauta posológica.
Las composiciones de la presente invención pueden administrarse mediante aplicación tópica. Para la administración tópica, los compuestos de la presente invención pueden formularse como espuma o mousse, solución, gel, loción, pomada, crema, suspensión, pasta, linimento, polvo, tintura, aerosol, sistema de administración transdérmica de fármacos o similares, en una forma farmacéutica o cosméticamente aceptable por procedimientos bien conocidos en la técnica. La composición puede estar en cualquiera de una diversidad de formas habituales comunes en las técnicas farmacéutica o doméstica para la aplicación tópica a animales o seres humanos, incluidas soluciones, lociones, pulverizados, cremas, pomadas, bálsamos, geles, aerosoles, etc., como se ha expuesto anteriormente. Los agentes preferidos son los que son lo suficientemente viscosos para permanecer en la zona tratada, los que no se evaporan fácilmente y/o los que se eliminan fácilmente aclarando con agua por vía tópica con ayuda de jabones, limpiadores y/o champús. Los procedimientos reales para preparar formulaciones tópicas son conocidos o evidentes para los expertos en la materia.
Los compuestos de la presente invención son menos volátiles que los monoterpenoides naturales y se asemejan más a la volatilidad y el peso molecular de los sesquiterpenoides, es decir, un compuesto que tiene un andamiaje de 15 carbonos con ramificaciones no lineales. El término se utiliza a menudo en sentido amplio para referirse colectivamente a los derivados de sesquiterpenoides, así como a los análogos de sesquiterpenoides. Los sesquiterpenoides pueden incluir sesquiterpenos, alcoholes, cetonas, aldehídos, éteres, ácidos, hidrocarburos sin un grupo funcional de oxígeno, etc.
Para la protección contra artrópodos, tales como insectos hematófagos o ácaros, los compuestos y/o las composiciones de la presente invención se aplican generalmente sobre la piel humana o animal, o se tratan prendas de vestir y otros objetos con los compuestos. Los compuestos pueden dispensarse en el medio ambiente (por ejemplo, en exteriores o interiores) en forma de vapor (por ejemplo, un aerosol).
Los compuestos de la presente invención, cuando se combinan con un portador o vehículo adecuado, son útiles como repelentes de insectos. Las zonas diana de dicho uso incluyen, entre otras, personas, animales domésticos, ganado, armarios, recipientes, casas, patios, jardines, etc. Por lo tanto, las zonas diana pueden incluir objetos inanimados en las proximidades de una zona diana, incluidos, entre otros, plantas, prendas de vestir, locales, tiendas de campaña, almohadas, mosquiteras, mantas, automóviles, etc.
Los repelentes pueden usarse contra una diversidad de plagas diana incluidas, entre otras, insectos hematófagos, insectos picadores, cucarachas, mosquitos, mosca negra, pulgas, moscas domésticas, mosca de los establos(Stomoxys calcitrans),mosca de otoño(Musca autumnalis),mosca australiana(Musca vetustissima),mosca del venado, mosca del caballo, jejenes, escarabajo, chinche de la cerveza, piojo, chinche de las camas, tijereta, hormiga, pulgón, gusano de la yema del abeto, barrenador del maíz, pulga de arena, mosca tse-tsé, chinche asesina, moscas picadoras, mosca de la arena, plagas del grano almacenado (por ejemplo, gorgojo del maíz, escarabajo rojo de la harina, escarabajo del grano con dientes de sierra, polilla de la harina de la India), polillas de la ropa, garrapatas, ácaros, arañas, plagas fitófagas, plagas hematófagas y otras plagas de artrópodos.
Diferentes formulaciones o vías de exposición pueden proporcionar aún más usos. Por ejemplo, además de exponer a la plaga diana al repelente por contacto, y potencialmente por exposición acuática, cualquiera de estos repelentes novedosos también puede utilizarse como fumigante. Las cantidades útiles para evocar repelencia (cantidades "repelentes") dependerán de la técnica de aplicación concreta utilizada y de las condiciones específicas de la zona en el momento de la aplicación. Los expertos en la técnica pueden determinar con facilidad dichas cantidades.
Por consiguiente, otro aspecto de la presente invención se refiere a un procedimiento no terapéutico para repeler una plaga. Este procedimiento consiste en aplicar una composición que comprende un compuesto de fórmula (A) como se define en la reivindicación 1 a una zona diana en condiciones eficaces para repeler una plaga.
En una realización, la composición se aplica mediante un sistema de suministro de vapor. Se trata de sistemas de suministro de vapor basados en boquillas de control de flujo pasivo que utilizan membranas poliméricas permeables. Hay dos sistemas o enfoques principales preferidos: (i) suministro fijo, unidades autónomas y (ii) reabastecimiento, sistemas distribuidos (como el reabastecimiento por gravedad o por bombas). El sistema de suministro de vapor con suministro fijo se utiliza para suministrar compuestos volátiles en entornos locales abiertos o en entornos de campo abierto. Por otro lado, el sistema de suministro por bombeo con un cabezal de distribución de suministro por tuberías es especialmente adecuado para aplicaciones en entornos de campo abierto. Estos sistemas se clasifican como sistemas pasivos, ya que el vapor resultante de la volatilización en la superficie de la membrana se dispensa por difusión estancada y/o circulación aleatoria de aire a través de las boquillas de control de flujo. La bomba se utiliza para mover el compuesto volátil desde un depósito de almacenamiento hasta las boquillas de control de flujo pasivo.
Se ha determinado que los quimiorreceptores responsables de la respuesta repelente están presentes en las antenas y otros órganos quimiosensoriales de los mosquitos y diversas otras especies de artrópodos plaga. Además, se ha demostrado que los monoterpenoides son capaces de activar diversas sensilas quimiosensoriales en las antenas de diversas especies de plagas. Al disminuir la volatilidad de los compuestos repelentes de la presente invención mediante el aumento del peso molecular o la polaridad de estos compuestos relativamente volátiles mediante procesos de química sintética, existe un mayor potencial para que el producto químico repelente permanezca en las superficies durante más tiempo y actúe como repelente de insectos durante más tiempo. Los nuevos compuestos de la presente invención pueden repeler eficazmente las plagas de una zona diana específica durante periodos de tiempo más largos que los compuestos monoterpenoides repelentes altamente volátiles de los que se derivan sintéticamente.
Al llevar a cabo este procedimiento de la presente invención, el término "aplicar", tal como se utiliza en el presente documento, incluye cualquier procedimiento adecuado para emitir una cantidad repelente eficaz de un compuesto volátil de plantas en una zona diana. La expresión "zona diana", tal como se utiliza en el presente documento, incluye cualquier lugar en el que la presencia de las plagas diana no sea deseable, incluido cualquier tipo de local, que puede ser al aire libre, tal como en jardines, céspedes, tiendas de campaña, mosquiteras de acampada, zonas de acampada, etc., o en interiores, tales como en graneros, garajes, edificios comerciales, viviendas, etc., o cualquier zona en la que las plagas sean un problema, tales como en recipientes de transporte o almacenamiento (por ejemplo, bolsas, cajas, cajones, etc.), materiales de embalaje, ropa de cama, etc. La zona diana también puede incluir la cubierta exterior de un ser vivo, tal como la piel, el pelo o la ropa.
"Aplicar" incluye la pulverización generalizada o localizada restringida de un compuesto volátil en una zona o alrededor de la misma, con o sin microencapsular primero el compuesto volátil, la emisión del compuesto volátil desde uno o más dispensadores puntuales de liberación controlada en una zona o alrededor de la misma, y la integración de la liberación del compuesto volátil con una técnica de irrigación (quimigación). "Aplicar" también puede referirse a emitir repelentes líquidos o sólidos mediante el uso de cremas, productos de base líquida, polvos, etc.
Un dispensador puntual de liberación controlada es un tipo de medio de suministro para una composición que comprende el compuesto repelente de la presente invención y un portador. Dicho dispensador incluye cualquier dispositivo y procedimiento adecuados para controlar la tasa de emisión del compuesto volátil a partir de un depósito fuente concentrado de los compuestos. los dispensadores adecuados incluyen, por ejemplo, entre otros, almohadillas, esferas, varillas, espirales o bolas compuestas de caucho, cuero, algodón, madera o productos de madera, polietileno, polipropileno o poli(cloruro de vinilo) que se impregnan con el compuesto volátil; tubos microcapilares abiertos por un extremo; tubos de polietileno o polipropileno cerrados herméticamente en ambos extremos; laminados formados por capas del compuesto volátil alternadas con plástico y cortadas en escamas de diversos tamaños o conservadas como grandes cintas u láminas; membranas permeables o semipermeables que cubren un recipiente no permeable que actúa de depósito para los compuestos volátiles; esferas o esponjas porosas grandes; microcápsulas; sobres o bolsas cerrados herméticamente de polietileno, polipropileno, papel, cartón u otras sustancias permeables, sistemas de aerosol dosificado que utilizan tecnologías de bombeo o presión para emitir gotas aerosolizadas de los compuestos volátiles a la atmósfera, sobre las superficies de las plantas o sobre el suelo, o sobre cualquiera de los dispensadores puntuales de liberación controlada mencionados anteriormente; y tecnologías de microbombeo sin aerosol que hacen que se dispensen cantidades dosificadas de los compuestos y se volatilicen por cualquiera de los procedimientos mencionados anteriormente.
También puede utilizarse un fumigante para llevar a cabo este aspecto de la presente invención. Un "fumigante", tal como se utiliza en el presente documento, se refiere al uso de un repelente gaseoso, o un repelente sólido o líquido volátil para controlar plagas en recipientes de almacenamiento, edificios, barcos, vagones de ferrocarril, productos almacenados, materiales orgánicos, tales como tierra, alimentos, piensos, compost, etc., organismos vivos, tales como plantas, o en cualquier zona cerrada, es decir, zonas diana, que sean propensas a tener plagas, es decir, infestación de plagas.
Tal como se utiliza en el presente documento, el término "repeler" significa que la plaga pasa menos tiempo en una zona determinada, es decir, una zona diana que contiene un repelente, que en una zona disponible que no es la diana o que no ha sido tratada (es decir, una zona sin repelente). "Repeler" también puede significar que la plaga no pasa ningún tiempo en la zona diana. Así, "repeler" una plaga incluye disuadir a una plaga de permanecer en una zona diana, así como mantener a una plaga alejada de una zona diana. En algunos casos, "repeler" puede incluir matar una plaga diana. En algunos casos, el comportamiento y la capacidad de respuesta de una plaga pueden verse "ralentizados" tras entrar en contacto con un repelente, de forma que la presencia de la plaga diana resulte menos molesta para un ser humano o un animal en la zona diana. Ralentizar una plaga diana también puede permitir matarla por otros medios. El número total de plagas en una zona puede considerarse suprimido o incluso eliminado gracias al compuesto repelente de la presente invención. Por "suprimir" se entiende reducir o limitar la incidencia o gravedad de una infestación o actividad de plagas, aunque sea durante un periodo de tiempo limitado.
Ejemplos
Los siguientes ejemplos se proporcionan para ilustrar realizaciones de la presente invención, pero de ninguna manera pretenden limitar su alcance.
Ejemplo 1: Síntesis general
Pequeña escala
El reactivo limitante se eligió en función de la facilidad de eliminación del reactivo utilizado en exceso y del gasto de los materiales de partida. Se disolvieron entre 5 y 20 mmol del reactivo limitante en diclorometano o cloruro de metileno hasta una molaridad de entre 0,1 y 5 M. Se disolvieron en la solución entre 1,05 y 10 eq del reactivo en exceso y, a continuación, se añadieron entre 0,05 y 0,25 eq de 4-dimetilaminopiridina (DMAP). La reacción se enfrió, normalmente hasta 0 °C, y después se añadió diciclohexilcarbodiimida (DCC) (1,05 a 4 eq), normalmente en forma de una solución en diclorometano o cloroformo, pero a veces como sólido puro o líquido fundido, y la reacción se agitó a 0 °C durante al menos 5 minutos y a veces hasta tres horas. A continuación, la reacción se calentó hasta la temperatura ambiente y se agitó de 1 a 24 horas. La reacción se diluyó con hexanos y se filtró para eliminar la diciclohexilurea (DCU). El material bruto se concentró al vacío y se purificó mediante cromatografía en columna, destilación o recristalización.
Cidopropanocarboxilato de geranilo
En un matraz Erlenmeyer de 125 ml se disolvieron geraniol (0,771 g, 5 mmol), 4-dimetilaminopiridina (DMAP) (61 mg, 0,5 mmol) y diciclohexilcarbodiimida (DCC) (1,08 g, 1,05 eq.) en cloroformo (20 ml) y la solución se enfrió hasta 0 °C expuesta al aire. A continuación, se añadió ácido ciclopropanocarboxílico (0,516 g, 6 mmol) con una jeringa durante 5 minutos, y se dejó que la reacción se calentara hasta alcanzar la temperatura ambiente, momento en el que se formó un precipitado blanco de diciclohexilurea (DCU), y se continuó agitando durante 4 horas. A continuación, se añadió hexano (50 ml), la reacción se enfrió hasta 0 °C y la DCU se eliminó por filtración. A continuación, la solución orgánica se lavó una vez con HCl 1 M, dos veces con NaHCO3 acuoso saturado y una vez con salmuera, y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El disolvente se eliminó a presión reducida y el producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna. Aceite incoloro (0,716 g, 65 %). RMN de 1H (400 MHz, CDCh) 85,34 (t, 1H), 5,08 (t, 1H), 4,59 (d, 2H), 2,14-2,03 (mult, 4H), 1,70 (s, 3H), 1,68 (s, 3H), 1,63-1,58 (mult, 1H), 1,59 (t, 3H), 1,00-0,97 (mult, 2H), 0,87-0,82 (mult, 2H). RMN de 13C (101 MHz, CDCh) 8175,1, 142,2, 132,0, 123,9, 118,5, 61,6, 39,7, 26,4, 25,8, 17,8, 16,6, 13,1, 8,5.
Isovalerato de perrililo
Es el mismo procedimiento que el anterior, pero utilizando alcohol perrilílico y ácido isovalérico. Aceite incoloro (1,15 g, 97 %). RMN de 1H (400 MHz, CDCla) 85,77-5,73 (mult, 1H), 4,74-4,71 (mult, 1H), 4,71-4,69 (mult, 1H), 4,50-4,42 (mult, 2H), 2,19-2,04 (mult, 5H), 2,02-1,92 (mult, 1H), 1,88-1,81 (mult, 1H), 1,73 (s, 3H), 1,48 (ddt, 1H), 0,96 (d, 6H). RMN de 13C (101 MHz, CDCh) 8 173,05, 149,57, 132,70, 125,69, 108,74, 77,32, 77,00, 76,68, 68,17, 43,47, 40.81, 30,44, 27,29, 26,40, 25,72, 22,41, 20,73.
Isobutirato de linalilo
Es el mismo procedimiento que el anterior, pero utilizando linalol y ácido isobutírico. Aceite incoloro (0,381 g, 34 %). También se recuperó el 62 % del linalol de partida durante la cromatografía en columna (un 38 % de conversión; un 89 % de rendimiento del material convertido). RMN de 1H (400 MHz, CDCh) 85,95 (dd, 1H), 5,15 (dd, 1H), 5,05 (dd, 1H), 5,04 (dt, 1H), 2,49 (hept, 1H), 1,97 (q, 2H), 1,87 (ddd, 1H), 1,74 (ddd, 1H), 1,67 (s, 3H), 1,59 (s, 3H), 1,45 (d, 6H). RMN de 13C (101 MHz, CDCh) 8 173,05, 149,57, 132,70, 125,69, 108,74, 77,32, 77,00, 76,68, 68,17, 43,47, 40.81, 30,44, 27,29, 26,40, 25,72, 22,41, 20,73.
Cinamato de ciclobutilmetilo
Es el mismo procedimiento que el anterior, pero utilizando ciclobutanometanol y ácido cinámico. Aceite incoloro (1,00 g, 93 %). RMN de 1H (400 MHz, CDCh:DMSO-d6 1:1) 86,85 (d,J= 16,0 Hz, 1H), 6,81 (dd, 2H), 6,64-6,60 (mult, 3H), 5,72 (d,J= 16,0 Hz, 1H), 3,35 (d,J= 7 Hz, 2H), 1,89 (hept, 1H), 1,39-1,24 (m, 2H), 1,14 (dtd, 2H), 1,09-0,97 (m, 2H). RMN de 13C (101 MHz, CDCh:DMSO-d61:1) 8164,68, 142,61, 142,58, 132,44, 128,56, 127,16, 126,39, 116,45, 66,11, 32,22, 22,85, 16,51.
Formiato de carvacrilo
Se realizó el procedimiento anterior con carvacrol y ácido fórmico, a escala de 20 mmol, utilizando 40 mmol de ácido fórmico al 98 % y 30 mmol de DCC, y aumentando la escala de los disolventes en un factor de tres. La cromatografía (hexanos/acetato de etilo 80/20) produjo 3,26 g (91 %) de un aceite incoloro. RMN de 1H (400 MHz, CDCh) 88,32 (s, 1H), 7,18 (dd,J= 7,8, 1,0 Hz, 1H), 7,06 (dd,J= 7,8, 1,8 Hz, 1H), 6,91 (d,J= 1,8 Hz, 1H), 2,89 (hept,J= 6,9 Hz, 1H), 2,19 (s, 3H), 1,24 (d,J= 6,9 Hz, 6H). RMN de 13C (101 MHz, CDCh) 8159,32, 148,42, 148,36, 131,14, 126,94, 124,61, 119,34, 77,02, 33,56, 23,88, 15,84.
Citronelato de 2-hidroxietilo
Se disolvió etilenglicol (2,98 g, 40 mmol), ácido citronélico (1,70 g, 10 mmol) y ácido p-toluenosulfónico (0,172 g, 1 mmol) en 50 ml de tolueno. La reacción se calentó a reflujo para permitir la eliminación azeotrópica del agua y controlar el avance de la reacción mediante TLC. Una vez consumido el material de partida, la reacción se enfrió, se añadieron 50 ml de agua y se separaron las capas. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo y, a continuación, se reunieron las capas orgánicas, se lavaron con agua dos veces y después con hidróxido de sodio 1 M. Se secó sobre sulfato de magnesio, se eliminó el disolvente a presión y se purificó por cromatografía en columna. Aceite incoloro (1,57 g, 73 %). RMN de 1H (600 MHz, CDCla) 85,08 (ddq,J= 8,7, 5,7, 1,5 Hz, 1H), 4,21 (ddd,J= 5,8, 3,5, 1,0 Hz, 2H), 3,82 (ddd,J= 4,5, 3,5, 1,0 Hz 2H), 2,36 (dd,J= 14,8, 5,9 Hz, 1H), 2,16 (dd,J= 14,8, 8,3 Hz, 1H), 2,06-1,91 (m, 4H), 1,67 (dd,J= 1,6 Hz, 3H), 1,59 (d,J= 1,4 Hz, 3H), 1,35 (ddt,J= 13,3, 9,4, 6,0 Hz, 1H), 1,23 (dddd,J= 13,6, 9,4, 7,8, 6,0 Hz, 1H), 0,95 (d,J= 6,7 Hz, 3H). RMN de 13C (151 MHz, CDCla) 8173,59, 131,62, 124,15, 65,83, 61,34, 41,62, 36,73, 29,99, 25,67, 25,36, 19,56, 17,62.
Esteríficación primaria y secundaria de alcohol y fenol, a gran escala
El reactivo limitante se eligió en función de la facilidad de eliminación del reactivo utilizado en exceso y del gasto de los materiales de partida. Se mezclaron entre 50 y 1000 mmol del reactivo limitante con entre 1,05 y 10 equivalentes del reactivo utilizado en exceso, y se añadió un disolvente, normalmente benceno o tolueno, para formar una solución de 0,1 a 5 M con respecto al reactivo limitante. Se añadió un catalizador, normalmente de 0,005 a 0,05 equivalentes de ácido sulfúrico o ácido p-toluenosulfónico, y se calentó la reacción, a menudo a reflujo, para eliminar el agua. La reacción se controló para determinar la finalización de la reacción, que a menudo se produce al cabo de 0,5 a 12 horas. La reacción se enfrió y la mezcla de reacción se lavó con agua y después con hidróxido de sodio 1 M. La capa orgánica se secó, normalmente con sulfato de magnesio o sulfato de sodio, y después se eliminó el disolvente al vacío. El compuesto resultante solía tener una pureza suficiente para la mayoría de las aplicaciones, aunque también podía destilarse al vacío.
Las tablas 3.1-3.5 a continuación proporcionan matrices de compuestos de ésteres derivados de alcoholes de
monoterpenoides y fenilpropanoides.
Tabla 3.1
Tabla 3.2
Tabla 3.3
Tabla 3.4
Tabla 3.5
Las tablas 4.1-4.3 a continuación proporcionan matrices de compuestos de ésteres derivados de ácidos carboxílicos de monoterpenoides y fenilpropanoides.
Tabla 4.1
Tabla 4.2
Tabla 4.3
Ejemplo 2: Repelencia espacial a corto plazo
Materiales y procedimientos
Mosquitos
Los mosquitos domésticos del norte(Culex pipiens),principales portadores del virus del Nilo occidental en el este de Norteamérica, se obtuvieron de una colonia establecida en el Laboratorio de Entomología Médica del Departamento de Entomología de la Universidad Estatal de Ciencia y Tecnología de Iowa, Ames Iowa. La cría de mosquitos se realizó siguiendo los protocolos establecidos que mantiene el Laboratorio de Entomología Médica. Los bioensayos de repelencia se realizaron con mosquitos hembra adultos que habían emergido de 5 a 7 días antes. Tras la emergencia y antes de la prueba, se suministró a los mosquitos adultos un trozo de algodón empapadoad libitumen una solución de sacarosa al 10 %; los mosquitos sometidos a la prueba no recibieron una comida de sangre y se les dejó en ayunas durante varias horas antes de la prueba. Los mosquitos, antes de la prueba, se mantuvieron a 27 °C, 80 % de humedad relativa, y con un fotoperiodo de 16:8 h luz:oscuridad.
Procedimiento
Los bioensayos de repelencia se realizaron utilizando una cámara de repelencia de aire estático, que ha sido descrita en diversas publicaciones por el Laboratorio de Toxicología de Plaguicidas de la Universidad Estatal de Ciencia y Tecnología de Iowa, Ames, IA. Brevemente, se utilizó un tubo de vidrio de 9 cm x 60 cm para controlar la distribución de los mosquitos a los 15 min, 30 min, 60 min, 90 min, 120 min y 150 min después de introducir los mosquitos en la cámara de repelencia de aire estático. Los papeles de filtro se trataron con 1 ml de solución al 0,5 % en acetona de los análogos de terpenoides creados en el laboratorio y se dejaron secar al aire durante 15 minutos antes de introducirlos en la cámara espacial para la prueba. Un extremo de la cámara espacial contenía un papel de filtro tratado, mientras que el otro extremo (no tratado) de la cámara espacial no se trató con compuesto. Los controles contenían papeles de filtro tratados con acetona, el disolvente utilizado para preparar las soluciones al 0,5 %. Cada extremo de la cámara de repelencia se cerró con una placa de Petri de 100 mm utilizando cinta adhesiva de celuloide. Tras fijar las placas de Petri con los correspondientes papeles de filtro tratados o sin tratar a la cámara espacial, se anestesiaron los mosquitos con dióxido de carbono y se colocaron aproximadamente 20 mosquitos hembra en cada cámara de repelencia para una de las réplicas. La abertura de la cámara de repelencia espacial se cerró con cinta de celuloide para impedir su fuga. Las cámaras se orientaron en direcciones opuestas a la réplica anterior para tener en cuenta cualquier efecto direccional. Se realizaron cuatro réplicas para el análisis de los datos, tanto para el grupo de control como para el de tratamiento.
Análisis de los datos de repelencia
Los datos de repelencia espacial, el porcentaje de repelencia, se presentan en cada uno de los puntos temporales respectivos en las figuras y tablas mencionadas a continuación. El porcentaje de repelencia espacial es el examen de la distribución de los mosquitos y se calcula mediante la siguiente ecuación:
(n. ° de mosquitos en la mitad no tratada) —(n.°de mosquitos en la mitad tratada)Porcentaje de repelencia =------------------------------------------------------------------------- x 100(n. ° total de mosquitos)
Resultados
Ensayo de repelencia a corto plazo
En la figura 1 se ilustra el porcentaje medio de repelencia para cada punto temporal causado por la introducción de un papel de filtro tratado con 1 ml de acetona sola (control). El porcentaje de repelencia causado por este tratamiento es aproximadamente del 8,6 % a los 15 minutos de la introducción de los mosquitos en la cámara. Este es el porcentaje máximo de repelencia que se consigue con este tratamiento. Sin embargo, no es estadísticamente significativo con respecto a 0 (ningún efecto repelente). La ausencia de valores de repelencia estadísticamente significativos para todos los puntos temporales es representativa del tratamiento de control con disolvente en este sistema experimental.
En la figura 2 se ilustra el porcentaje medio de repelencia para cada punto temporal causado por la introducción de un papel de filtro tratado con 1 ml de una solución al 0,5 % de W,A/-dietil-meta-toluamida (DEET). El porcentaje de repelencia de la DEET en este ensayo a los 15 minutos de la introducción de los mosquitos fue del 20 % ± 15,3. Este tratamiento provocó un porcentaje de repelencia del 53,3 % a los 30 minutos de la introducción de los mosquitos en la cámara. Después de este punto temporal, los valores de repelencia se estabilizaron con un porcentaje máximo de repelencia de aproximadamente el 56,7 %.
Para los derivados de monoterpenoides sintetizados y ensayados, se eligieron algunas figuras representativas para demostrar el comportamiento de los mosquitos frente a estos compuestos en este sistema. La figura 3 muestra los resultados para el ciclopropanocarboxilato de timilo. El porcentaje de repelencia aumentó rápidamente, con un porcentaje de repelencia del 58 % en el punto temporal de 30 minutos, un valor superior al porcentaje máximo de repelencia causado por la DEET (56,7 %). Este porcentaje de repelencia siguió aumentando hasta el 95 % en el punto temporal de 150 minutos. El ciclopropanocarboxilato de mentilo fue otro derivado de monoterpenoide de gran éxito capaz de repeler en alto grado a los mosquitosCulex.La figura 4 muestra la respuesta de los mosquitos introducidos en cámaras que contenían papeles de filtro tratados con este compuesto. De nuevo, el porcentaje de repelencia aumentó rápidamente a lo largo del intervalo experimental, alcanzando un 47,5 % y un 95 % de repelencia a los 30 y 120 minutos de la introducción de los mosquitos, respectivamente.
Se observó una gama de carácter repelente para los compuestos sintetizados. La figura 5 representa el porcentaje de repelencia del isobutirato de vanililo. Además, esta gama de actividad se representa en la tabla 5, que incluye los valores de repelencia de muchos de los compuestos comprobados en el ensayo de repelencia a corto plazo en los respectivos puntos temporales elegidos para resaltar el carácter repelente inmediatamente después de introducir el papel de filtro tratado (punto temporal de 15 minutos), a mitad del intervalo de prueba (punto temporal de 90 minutos) y al final del intervalo de prueba (punto temporal de 150 minutos). Algunos compuestos fueron capaces de causar el "abatimiento" ("knockdown", KD), la incapacidad de volar u orientarse en la dirección vertical, en este montaje experimental. Este carácter de una serie de compuestos repelentes podría sugerir un carácter repelente superior al que es detectable en este sistema experimental a estas concentraciones y puntos temporales. Es posible que estos compuestos sean altamente repelentesfes decir, más eficaces a dosis más bajas que los otros compuestos probados) o potencialmente insecticidas.
Tabla 5. Porcentaje de repelencia a corto plazo
El porcentaje de repelencia a corto plazo a los 15 minutos, 90 minutos y 150 minutos después de la introducción de papeles de filtro tratados con 1 ml de una solución al 0,5 % en acetona de diversos derivados de monoterpenoides. Se observó una amplia gama de actividad entre todos los derivados monoterpenoides ensayados. La mayoría de los compuestos causaron un mayor porcentaje de repelencia que la DEET y el p-mentan-3,8-diol, los compuestos activos utilizados para lograr la repelencia en una amplia gama de productos repelentes disponibles en el mercado. Se utilizó el abatimiento ("knockdown", KD) para indicar el potencial de estos compuestos para causar inmovilidad en los mosquitos ensayados en este sistema experimental. Este efecto podría ser una indicación de que estos compuestos son altamente repelentes y potencialmente insecticidas en las concentraciones utilizadas en este ensayo experimental.
Se consideró que los compuestos que eran capaces de producir el abatimiento en la repelencia a corto plazo eran significativamente repelentes. Para seguir comprobando esta hipótesis, estos compuestos seleccionados se analizaron a 1/5 de la concentración aplicada en la exploración anterior. En este experimento, se observó que estos compuestos provocaban niveles significativos de repelencia en concentraciones más bajas, tal como se ilustra en la figura 6. El ciclobutanocarboxilato de citronelilo fue capaz de producir aproximadamente un 90 % de repelencia a los 150 minutos. Esto indica que esta molécula es altamente repelente, incluso a niveles considerablemente más bajos que los explorados en experimentos anteriores. Además, estos datos sugieren que el abatimiento corresponde a altos niveles de repelencia y no simplemente a un carácter insecticida/fumigante cuando los compuestos se aplican al nivel superior del 0,5 %.
Ejemplo 3: Repelencia espacial a largo plazo
Materiales y procedimientos
Mosquitos
Los mosquitos domésticos del norte(Culex pipiens),principales portadores del virus del Nilo occidental en el este de Norteamérica, se obtuvieron de una colonia establecida en el Laboratorio de Entomología Médica del Departamento de Entomología de la Universidad Estatal de Ciencia y Tecnología de Iowa, Ames Iowa. La cría de mosquitos se realizó siguiendo los protocolos establecidos que mantiene el Laboratorio de Entomología Médica. Los bioensayos de repelencia se realizaron con hembras adultas de mosquito que habían emergido de 5 a 7 días antes. Tras la emergencia y antes de la prueba, se suministró a los mosquitos adultos un trozo de algodón empapadoad libitumen una solución de sacarosa al 10 %; los mosquitos sometidos a la prueba no recibieron una comida de sangre y se les dejó en ayunas durante al menos 12 horas antes de la prueba. Los mosquitos, antes de la prueba, se mantuvieron a 27 °C, 80 % de humedad relativa y con un fotoperiodo de 16:8 h luz:oscuridad.
Procedimiento
Los bioensayos de repelencia se realizaron utilizando una cámara de repelencia de aire estático, que ha sido descrita en diversas publicaciones por el Laboratorio de Toxicología de Plaguicidas de la Universidad Estatal de Ciencia y Tecnología de Iowa, Ames, IA. Brevemente, se utilizó un tubo de vidrio de 9 cm x 60 cm para controlar la distribución de los mosquitos a los 15 min, 30 min, 60 min, 90 min, 120 min y 150 min después de introducir los mosquitos en la cámara de repelencia de aire estático. Los papeles de filtro tratados se trataron con 1 ml de solución al 0,5 % en acetona de los análogos de terpenoides creados en el laboratorio y se expusieron al aire ambiente durante 5 horas antes de introducirlos en la cámara espacial para la prueba. Ésta es una ligera modificación del procedimiento descrito en el ejemplo 2, con el fin de evaluar el carácter repelente residual de estos compuestos sobre una superficie tratada al cabo de 5 horas. Un extremo de la cámara espacial contenía un papel de filtro tratado, mientras que el otro extremo (no tratado) de la cámara espacial no se trató con compuesto. Los controles contenían papeles de filtro tratados con acetona, el disolvente utilizado para preparar las soluciones al 0,5 %. Cada extremo de la cámara de repelencia se cerró con una placa de Petri de 100 mm utilizando cinta adhesiva de celuloide. Tras fijar las placas de Petri con los correspondientes papeles de filtro tratados o sin tratar a la cámara espacial, se anestesiaron los mosquitos con dióxido de carbono y se colocaron aproximadamente 20 mosquitos hembra en cada cámara de repelencia para una de las réplicas. La abertura de la cámara de repelencia espacial se cerró con cinta de celuloide para impedir su fuga. Las cámaras se orientaron en direcciones opuestas a la réplica anterior para tener en cuenta cualquier efecto direccional. Se realizaron cuatro réplicas para el análisis de los datos, tanto para el grupo de control como para el de tratamiento.
Análisis de los datos de repelencia
Los datos para la repelencia espacial, el porcentaje de repelencia, se indican en cada uno de los puntos de tiempo respectivos en las figuras y las tablas mencionadas a continuación en esta divulgación. El porcentaje de repelencia espacial es el examen de la distribución de los mosquitos y se calcula mediante la siguiente ecuación:
(n. ° de mosquitos en la mitad no tratada) —(n.°de mosquitos en la mitad tratada)Porcentaje de repelencia =------------------------------------------------------------------------- x 100(n. ° total de mosquitos)
Resultados
Ensayo de repelencia a largo plazo
En la figura 7 se ilustra el porcentaje medio de repelencia para cada punto temporal causado por la introducción de un papel de filtro tratado con 1 ml de acetona sola (control) y dejado secar al aire durante 5 horas. El porcentaje de repelencia causado por este tratamiento es del 0 % a los 15 minutos de la introducción de los mosquitos en la cámara. La ausencia de valores de repelencia estadísticamente significativos para todos los puntos temporales es representativa del tratamiento de control con disolvente en este sistema experimental.
En la figura 8 se ilustra el porcentaje medio de repelencia para cada punto temporal causado por la introducción de un papel de filtro tratado con 1 ml de una solución al 0,5 % de W,W-dietil-meta-toluamida (DEET) y secado al aire durante 5 horas. El porcentaje de repelencia de la DEET en este ensayo a los 15 minutos de la introducción de los mosquitos fue del 32,5% ± 14,4. Este tratamiento provocó un porcentaje de repelencia del 22,5% a los 30 minutos de la introducción de los mosquitos en la cámara. Después de este punto temporal, los valores de repelencia se estabilizaron con un porcentaje máximo de repelencia de aproximadamente el 45 %. En comparación, en la figura 9 se ilustra el porcentaje medio de repelencia para cada punto temporal causado por la introducción de un papel de filtro tratado con 1 ml de aceite de citronela (Ceilán) al 0,5 % en acetona y secado al aire durante 5 horas. El porcentaje de repelencia del aceite de citronela en este ensayo alcanza un máximo de aproximadamente el 47,5 %.
Para los derivados de monoterpenoides sintetizados y ensayados, se eligieron algunas figuras representativas para demostrar el comportamiento de los mosquitos frente a estos compuestos en este sistema. La figura 10 muestra los resultados obtenidos con el ciclopropanocarboxilato de mentilo. El porcentaje de repelencia aumentó rápidamente con un porcentaje de repelencia del 65 % a los 15 minutos, un valor superior al porcentaje máximo de repelencia causado por la DEET (un 45 %). Este porcentaje de repelencia siguió aumentando hasta el 82,5 % en el punto temporal de 150 minutos. El ciclopropanocarboxilato de geranilo fue otro derivado de monoterpenoide eficaz capaz de repeler en alto grado a los mosquitosCulex.La figura 11 muestra la respuesta de los mosquitos introducidos en cámaras que contenían papeles de filtro tratados con este compuesto. De nuevo, el porcentaje de repelencia aumentó rápidamente a lo largo del intervalo experimental, alcanzando un 45% y un 47,5% de repelencia a los 15 y 60 minutos de la introducción de los mosquitos, respectivamente.
Se observó una gama de carácter repelente para los compuestos sintetizados. La figura 12 representa el porcentaje de repelencia del pivalato de citronelilo a lo largo del intervalo de ensayo. Además, esta gama de actividad se representa en la tabla 6, que incluye los valores de repelencia de muchos de los compuestos comprobados en el ensayo de repelencia a corto plazo en los respectivos puntos temporales elegidos para resaltar el carácter repelente inmediatamente después de introducir el papel de filtro tratado (punto temporal de 15 minutos), a mitad del intervalo de prueba (punto temporal de 90 minutos) y al final del intervalo de prueba (punto temporal de 150 minutos). Algunos compuestos fueron capaces de causar el "abatimiento" ("knockdown", KD), la incapacidad de volar u orientarse en la dirección vertical, en este montaje experimental. Este carácter de una serie de compuestos repelentes podría sugerir un carácter repelente superior al detectable en este sistema experimental a estas concentraciones y puntos temporales. Es posible que estos compuestos sean altamente repelentesfes decir, más eficaces a dosis más bajas que los otros compuestos probados) o potencialmente insecticidas.
Tabla 6. Porcentaje de repelencia a largo plazo
El porcentaje de repelencia a largo plazo a los 15 minutos, 90 minutos y 150 minutos después de la introducción de papeles de filtro tratados con 1 ml de una solución al 0,5 % en acetona de diversos derivados de monoterpenoides. Estos papeles de filtro se secaron al aire durante 5 horas antes de introducirlos en el montaje del experimento de repelencia. Se observó una amplia gama de actividad entre todos los derivados monoterpenoides ensayados. Varios de los compuestos produjeron valores porcentuales de repelencia más elevados que la DEET y el p-mentan-3,8-diol, los compuestos activos utilizados para lograr la repelencia en una amplia gama de productos repelentes disponibles en el mercado. Se utilizó el abatimiento ("knockdown", KD) para indicar el potencial de estos compuestos para causar inmovilidad en los mosquitos ensayados en este sistema experimental. Este efecto podría ser una indicación de que estos compuestos son altamente repelentes y potencialmente insecticidas en las concentraciones utilizadas en este ensayo experimental.
Ejemplo 4: Ensayo de irritabilidad por contacto
Materiales y procedimientos
Mosquitos
Los mosquitos domésticos del norte(Culexpipiens),principales portadores del virus del Nilo occidental en el este de Norteamérica, se obtuvieron de una colonia establecida en el Laboratorio de Entomología Médica del Departamento de Entomología de la Universidad Estatal de Ciencia y Tecnología de Iowa, Ames Iowa. La cría de mosquitos se realizó siguiendo los protocolos establecidos que mantiene el Laboratorio de Entomología Médica. Los bioensayos de repelencia se realizaron con hembras adultas de mosquito que habían emergido de 5 a 7 días antes. Tras la emergencia y antes de la prueba, se suministró a los mosquitos adultos un trozo de algodón empapadoad libitumen una solución de sacarosa al 10 %; los mosquitos sometidos a la prueba no recibieron una comida de sangre y se les dejó en ayunas durante al menos 12 horas antes de la prueba. Los mosquitos, antes de la prueba, se mantuvieron a 27 °C, 80 % de humedad relativa y con un fotoperiodo de 16:8 h luz:oscuridad.
Procedimiento
Se cortaron organzas de aproximadamente 11,5 cm x 8 cm para envolver el interior de la cámara de irritación por contacto. Este trozo de organza se trató con 1,5 ml de solución al 0,5 % o al 0,05 % del compuesto de ensayo en acetona. Esta organza se dejó secar al aire durante 15 minutos antes de introducirla en la cámara. Se colocaron láminas de organza alrededor de la pared interior de la cámara metálica y se fijaron a las paredes de la cámara con pequeños imanes. Se aspiraron con la boca diez mosquitos hembra adultos no alimentados y se colocaron en la mitad metálica de la cámara de irritación por contacto, tal como se describe en Greicoet al.,"A New Classification System for the Actions of IRS Chemicals Traditionally Used for Malaria Control", PLoS ONE (2007). La válvula de mariposa situada en el centro de la cámara de repelencia se cerró en este momento para impedir el escape de mosquitos a la cámara transparente de "recuento". Después de dejar que los mosquitos se aclimataran a los recipientes durante 30 segundos, se abrieron las válvulas de mariposa durante 10 minutos. Esto permitía a los mosquitos moverse libremente entre las cámaras. Transcurridos diez minutos, se volvió a cerrar la válvula de mariposa y se contó el número de mosquitos en la cámara transparente de "recuento". Esto permitió evaluar la irritación del compuesto en las hembras adultas de mosquito. En el caso de los compuestos que causan un alto nivel de irritación por contacto, más mosquitos migrarán a la cámara transparente de "recuento" no tratada. Se completaron seis réplicas para cada tratamiento. Los tratamientos de control con disolvente solo se realizaron junto con los tratamientos todos los días en los que se realizaron las pruebas. Los valores de escape del mosquito de control se agruparon en varios días y representan más de 50 réplicas. La figura 13 es una ilustración esquemática que representa el dispositivo experimental utilizado para evaluar la eficacia de estos compuestos para provocar irritación por contacto.
Análisis de los datos de repelencia
Se enumeró el número de mosquitos que escaparon a la cámara transparente de "recuento" para cada réplica. El número de mosquitos que escaparon en cada réplica se convirtió en un número total de porcentaje de escape. Los datos se promediaron para múltiples réplicas y se presentaron con el error estándar de la media.
Resultados y análisis
Para cada uno de los compuestos ensayados se registró la irritación por contacto media, evaluada por el porcentaje de escape de mosquitos de la cámara tratada (figura 14). Muchos de los compuestos ensayados causaron un alto nivel de irritación por contacto en este ensayo concreto cuando se aplicaron a la red de organza como 1 ml de una solución al 0,5 %. Tras dejar secar el disolvente durante unos 10 minutos, estas redes se introdujeron en la cámara con imanes utilizados para garantizar que cubrieran las paredes de la cámara de exposición. La mayoría de los derivados de monoterpenoides causaron un porcentaje de escape mayor que el p-mentan-3,8-diol, que causó un porcentaje de escape de aproximadamente el 65 %. Además, los compuestos repelentes que obtuvieron mejores resultados se comportaron de forma similar al aceite de citronela, que provocó un porcentaje de escape del 80 %. Los ésteres de monoterpenoides más eficaces, el ciclopropanocarboxilato de citronelilo y el ciclopropanocarboxilato de citronelilo, provocaron también un escape del 80 % en este ensayo. Estos datos indican que los compuestos de la presente invención son capaces de causar una potente irritación por contacto, una característica de los repelentes comerciales de mayor éxito.
Ejemplo 5: Pruebas cutáneas en ser humanos, disuasión de picaduras
Materiales y procedimientos
Mosquitos
Se criaron mosquitos hembra(Aedes aegypti)según el protocolo convencional a una temperatura de 27,5 ± 1 °C, una humedad relativa del 65-80 % y un fotoperiodo de 12:12 horas. El período de luz (450 lux) se fijó de 7:00 a 19:00. Tras la eclosión de los huevos, las larvas se mantuvieron en una cubeta de agua (30 x 30 x 10 cm) llena de una mezcla 1:1 de agua del grifo y agua desionizada con bajo contenido en oxígeno y se alimentaron con copos de comida para peces (Tetra Min®). Las pupas se transfirieron a una jaula (40 x 30 x 20 cm) provista de solución azucarada (dextrosa al 10%). Para las pruebas de comportamiento se utilizaron mosquitos con una edad de entre 5 y 10 días tras la emergencia.
Jaulas de ensayo BioGents
Las jaulas de ensayo BioGents (BG) son una mejora interna de las jaulas de ensayo convencionales para la evaluación de repelentes de mosquitos (Obermayret al.,"A Novel Test Cage with an Air Ventilation System as an Alternative to Conventional Cages for the Efficacy Testing of Mosquito Repellents", J. Med. Entomol., 47:1116-1122 (2010)). Las jaulas tienen un volumen de 27000 cm3 (41 * 41 * 16 cm). Los cuatro lados de la jaula son de cristal acrílico, el suelo es de chapa metálica y la parte trasera está cubierta por una manga de gasa. La chapa del suelo está equipada con una ventana de ensayo (tamaño: 56 cm2; 14,8 x 3,8 cm) para la exposición de la piel tratada. Entre los ensayos, las jaulas BG se conectan a un sistema de ventilación que proporciona aire limpio, caliente y húmedo (26 ± 1 °C, 65 ± 5 % H.R.) para eliminar los olores remanentes del hospedador y los compuestos volátiles repelentes del aire del interior de la jaula. En el estudio presentado, no se aplicó el sistema de ventilación, ya que los mosquitos sólo se analizaron una vez y luego se descartaron. Cada manga tratada se probó en un nuevo lote de mosquitos. Cada jaula se llenó con poblaciones de 30 mosquitos, que fueron expulsados de sus jaulas de cría por un estímulo natural (mano humana) para garantizar que sólo se utilizarían las hembras que buscan hospedadores para las pruebas de repelencia
Procedimiento
Todas las formulaciones se almacenaron a 4°C. Antes de las pruebas, las formulaciones madre se diluyeron v/v hasta concentraciones finales del 10 % en etanol de graduación 200. Se cortaron medias de nailon en trozos de tamaño comparable que podían llevarse en la parte inferior del brazo como una manga. Para cada una de las formulaciones de prueba, se prepararon 2 piezas: una se trató, mientras que la otra permaneció sin tratar y se colocó entre la piel y la manga de nailon tratada.
De cada formulación de prueba se llenaron 5 ml en matraces de vidrio de 25 ml; inmediatamente después, se introdujeron las medias dobladas en los matraces y se empujaron en la formulación líquida con una espátula limpia. Los matraces se cerraron herméticamente y se incubaron en el frigorífico durante toda la noche. Al día siguiente, se retiró de los matraces una de las piezas de nailon tratadas y se dejó secar sobre una toalla de papel limpia durante al menos 10 minutos o hasta que el etanol se hubiera evaporado. El proceso de secado se llevó a cabo a 27 °C y entre un 65 % y un 80 %. Se colocó una manga de nailon sin tratar en un antebrazo, seguida de la manga tratada.
Antes de una prueba de eficacia repelente, se verificó la actividad picadora de los mosquitos de prueba con el otro antebrazo no tratado de un voluntario (que llevaba una manga de nylon no tratada). Para mantener baja la presión de picaduras sobre la piel no tratada, en las pruebas de control se utilizó un espaciador modificado cubierto con una fina mosquitera. Los mosquitos seguían siendo atraídos por los olores de la piel y se posaban en la red, pero no eran capaces de alcanzar la piel y perforarla. Durante las pruebas conAe. aegypti,se debía observar un mínimo de 10 aterrizajes en 30 segundos. En caso de disminución de la actividad picadora, se añadieron de 5 a 10 mosquitos nuevos a la jaula o se utilizaron 30 mosquitos nuevos. Se dejó que los mosquitos se recuperaran de las pruebas de control durante 5 minutos. Una de las mangas tratadas se expuso en la ventana de ensayo durante un tiempo máximo de ensayo de 2 minutos. Se registró el número de mosquitos que se posaban y picaban. Las pruebas se detuvieron con la aparición de la PPC (primera picadura confirmada, una picadura seguida de otra). Se realizaron pruebas de eficacia con una voluntaria (mujer, 40 años).
Resultados y análisis
Los efectos repelentes fueron claramente perceptibles en las pruebas tanto del citronelato de 2-hidroxietilo como del citronelato de 2-hidroxipropilo, representados en la tabla 7. Los mosquitos que se posaban en las superficies de nailon tratadas solían remontar el vuelo rápidamente o simplemente caminaban por la superficie durante unos segundos. En las pruebas de citronelato de 2-hidroxietilo se produjo una picadura. Sin embargo, el mosquito no completó la comida de sangre y retiró su probóscide al cabo de unos 20 segundos. Algunos mosquitos limpiaron su probóscide después de haber entrado en contacto con las superficies de nailon tratadas. El citronelato de 2-hidroxietilo (no según la invención) y el citronelato de 2-hidroxipropilo (no según la invención) a una concentración del 10% parecen muy prometedores como posibles compuestos repelentes.
Tabla 7. Respuestas de picadura deAedes aegyptiexpuestos a un brazo humano en una jaula cubierta con medias de nailon tratadas o no tratadas
Ejemplo 6: Prueba de la dosis mínima eficaz, piel humana
Materiales y procedimientos
Mosquitos
Los mosquitos de ensayo eran hembras deAedes aegypti(raza Orlando, 1952) de la colonia mantenida en el Servicio de Investigación Agrícola del Departamento de Agricultura de los Estados Unidos-Centro de Entomología Médica, Agrícola y Veterinaria (USDA-ARS-CMAVE) en Gainesville, FL. Las pupas se obtuvieron de la colonia y los mosquitos recién emergidos se mantuvieron con agua azucarada al 10 % y en jaulas de laboratorio a una temperatura ambiente de 28 ±1 °C y una HR del 35-60 %. Se preseleccionó el comportamiento de búsqueda de hospedador en mosquitos hembra nulíparas de 6 a 10 días de edad, indicado por el vuelo contra el viento hacia un hospedador potencial desde jaulas base, utilizando una caja de extracción manual y siendo atrapados en una trampa de recogida.
Procedimiento
Después de recoger 500 (± 10 %) hembras en la trampa, se transfirieron a una jaula de ensayo (aproximadamente 59 000 cm3 con dimensiones 45 x 37,5 x 35 cm) y se dejaron aclimatar durante 17,5 (± 2,5) min antes de iniciar la prueba. Justo antes del experimento, se sacaron los trozos de tela tratados de los viales y se graparon en fichas de cartulina (5 x 3 cm). Cada ficha y el conjunto se colgaron en una rejilla de secado con cinta adhesiva durante 3 a 5 min. Los participantes en el estudio utilizaron guantes de látex para colocarse una media de nailon sobre el brazo. A continuación, se colocó una manga de vinilo con cierre de Velcro™ sobre el antebrazo. La manga tenía una ventana de 32 cm2 (4 x 8 cm) para dejar escapar los olores atractivos de la piel y atraer a los mosquitos a esa zona abierta. La finalidad de la media de nailon era producir una barrera entre la tela seca y la piel, evitando así el contacto directo de la sustancia química con la piel. El conjunto de tela seca se colocó sobre la abertura de la manga y se mantuvo en su sitio con cinta adhesiva. A continuación, los participantes introdujeron el brazo con la manga y el parche en una jaula blindada que contenía mosquitos hembras deAe. aegypti.Las pruebas se realizaron en cada parche de control o tratado durante 1 minuto. Se ensayó un parche de control (sólo con disolvente de acetona, luego secado) antes del inicio de los experimentos y se evaluó el mismo parche de control sin tratar después de cada 10 pruebas. Las pruebas se interrumpían durante 60 min si no se producían 5 aterrizajes sobre el parche de control en 30 s. Al final de la prueba, se volvía a ensayar el parche de control. Los datos de la réplica se descartaban si no se producían cinco aterrizajes en 30 s. Al ensayar un parche tratado con un repelente candidato, si se producía aproximadamente un 1 % o 5 picaduras de mosquito durante esta prueba de un minuto, se consideraba que este compuesto había fallado, es decir, que no era repelente a esa concentración. Si un parche de tela tratado recibía entre 0 y 4 picaduras en un minuto, se consideraba aprobado, es decir, se consideraba repelente a esa concentración del compuesto de ensayo. En la primera ronda se ensayó el parche de concentración intermedia y, a continuación, se ensayaron sucesivamente los parches tratados a concentraciones más altas o más bajas en función de si el parche anterior fallaba o aprobaba, respectivamente.
El intervalo de tiempo entre cada parche ensayados fue <90 segundos hasta que se realizaron 10 pruebas sucesivas. Si se había producido una mortalidad apreciable durante la prueba, se calculaba el número de mosquitos abatidos y se añadían mosquitos hembra adicionales a la jaula para mantener los mosquitos disponibles en aproximadamente 500. La estimación de la DME fue la concentración más baja que aprobó para cada candidato. Los valores de la DME observados para cada compuesto candidato se promediaron entre todos los participantes y se presentaron como DME media ± error estándar.
Resultados y análisis
Se examinaron numerosos compuestos contraAedes aegyptipara determinar su dosis mínima eficaz cuando se aplican a medias de nailon. La dosis mínima eficaz corresponde a la cantidad de cada compuesto necesaria para evitar que el 1%de los mosquitos se posen y piquen en un intervalo de un minuto. De los compuestos examinados, todos menos uno fueron capaces de producir efectos repelentes en una dosis discreta, tal como se indica en la tabla 8. De los diversos compuestos examinados, los citronelatos y los geranatos fueron los más eficaces. De los diversos compuestos examinados, dos causaron repelencia a niveles estadísticamente equivalentes a la de DEET El citronelato de 2-hidroxietilo y el citronelato de 2-hidroxipropilo fueron capaces de repeler mosquitos a 0,039 y 0,055 mg/cm3, respectivamente. Si se tiene en cuenta la variabilidad entre sujetos y entre compuestos, estos compuestos tuvieron un comportamiento similar al de DEET, a pesar de tener valores de dosis mínima eficaz numéricamente superiores.
Tabla 8
n/a = compuesto no eficaz en la dosis más alta disponible
*compuesto no conforme a la invención reivindicada
Conclusiones (ejemplos 2-6)
Los compuestos de la presente invención sintetizados y ensayados en el presente documento tienen mucho éxito para repeler mosquitos. La mayoría de estos compuestos causaron un mayor porcentaje de repelencia que la DEET y el pmentan-3,8-diol en estas pruebas, ambos compuestos utilizados como ingredientes activos convencionales en los productos repelentes de artrópodos de mayor éxito disponibles en el mercado. Debido a la mayor eficacia de muchos de estos compuestos que la eficacia de la DEET y el p-mentan-3,8-diol en la misma dosis de aplicación de 1 ml de una solución al 0,5 % en acetona en este sistema experimental, es posible que estos compuestos puedan alcanzar niveles de repelencia similares o mayores que la DEET y el p-mentan-3,8-diol a cantidades incluso menores utilizadas en los productos comerciales actuales. Del mismo modo que la DEET y el p-mentan-3,8-diol son capaces de repeler una diversidad de especies de artrópodos plaga, estos compuestos podrían repeler potencialmente una diversidad de especies de artrópodos plaga importantes en los ámbitos agrícola, urbano, veterinario y de salud pública.
Aunque algunas realizaciones se han representado y descrito en detalle en el presente documento, será evidente para los expertos en la materia que se pueden hacer diversas modificaciones, adiciones, sustituciones y similares sin apartarse del alcance de la invención tal como se define en las reivindicaciones que siguen.

Claims (16)

  1. REIVINDICACIONES 1. Un compuesto de fórmula (A) como sigue:
    en la que: R1 es un monoterpenoide; R2 se selecciona del grupo que consiste en:
  2. 2. El compuesto de la reivindicación 1, en el que el compuesto se selecciona del grupo que consiste en: ciclopropanocarboxilato de mirtenilo, ciclopropanocarboxilato de perililo, ciclobutanocarboxilato de perililo, ciclopropanocarboxilato de a-terpinilo, ciclobutanocarboxilato de a-terpinilo, ciclohexanocarboxilato de perililo, ciclopentanocarboxilato de perililo, ciclobutanocarboxilato de mirtenilo, ciclopropanocarboxilato de carvilo, ciclobutanocarboxilato de carvilo, ciclopentanocarboxilato de carvilo, ciclopropanocarboxilato de cis-verbenilo, ciclobutanocarboxilato de cis-verbenilo y ciclopentanocarboxilato de cis-verbenilo.
  3. 3. Un procedimiento para fabricar un compuesto de fórmula (A), como se define en la reivindicación 1 (i) comprendiendo dicho procedimiento para fabricar el compuesto de fórmula (A): hacer reaccionar (I) R1-OH con R2-COOH; (II) R1-OH con O rO x en presencia de una base; o (III) R 1-O H con
    en condiciones eficaces para formar un éster que tenga una estructura de fórmula (A):
    en la que: R1 y R2 son como se define en la reivindicación 1; y X es un haluro.
  4. 4. El procedimiento de la reivindicación 3, en el que la base se selecciona del grupo que consiste en trietilamina, piridina, diisopropiletilamina y 4-dimetilaminopiridina.
  5. 5. El procedimiento de la reivindicación 3 o de la reivindicación 4, en el que dicha reacción se lleva a cabo en presencia de un catalizador o de un catalizador ácido.
  6. 6. El procedimiento de la reivindicación 5, en el que dicha reacción se lleva a cabo en presencia de un catalizador seleccionado del grupo que consiste en 4-dimetilaminopiridina, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido ptoluenosulfónico y ácido polifosfórico o se lleva a cabo en presencia de un catalizador ácido seleccionado del grupo que consiste en ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido p-toluenosulfónico y ácido polifosfórico.
  7. 7. El procedimiento de la reivindicación 3 o de la reivindicación 4, en el que dicha reacción se lleva a cabo en presencia de un reactivo de acoplamiento y un catalizador.
  8. 8. El procedimiento de la reivindicación 7, en el que el reactivo de acoplamiento se selecciona del grupo que consiste en N,N'-diciclohexilcarbodiimida; N,W-diisopropilcarbodiimida; y 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida y el catalizador es 4-dimetilaminopiridina.
  9. 9. Una composición que comprende: un portador; y (i) un compuesto de fórmula (A) como se define en la reivindicación 1.
  10. 10. La composición de la reivindicación 9, en la que el compuesto es un solo enantiómero o diastereómero o en la que el compuesto está en una mezcla racémica o diastereomérica.
  11. 11. La composición de una cualquiera de las reivindicaciones 9 o 10, en la que el portador se selecciona entre un sólido, un líquido y un gas.
  12. 12. La composición de una cualquiera de las reivindicaciones 9 a 11, en la que la composición se presenta en forma de loción, pulverizado o crema.
  13. 13. La composición de una cualquiera de las reivindicaciones 9 a 12 que comprende además: una fragancia, un perfume o una colonia.
  14. 14. Un procedimiento no terapéutico para repeler una plaga, comprendiendo dicho procedimiento: aplicar a una zona diana una composición que comprende un compuesto de fórmula (A) como se define en la reivindicación 1; y en el que dicha aplicación se lleva a cabo en condiciones eficaces para repeler una plaga, opcionalmente en el que dicha aplicación se lleva a cabo con un sistema de suministro de vapor.
  15. 15. Una composición para la aplicación tópica utilizada para repeler una plaga del cuerpo humano o animal, en la que la composición comprende un compuesto de fórmula (A) como se define en la reivindicación 1.
  16. 16. El procedimiento de la reivindicación 14 o la composición de uso de la reivindicación 15, en el que la plaga se selecciona del grupo que consiste en insectos hematófagos, insectos picadores, cucarachas, mosquitos, mosca negra, pulgas, moscas domésticas, mosca de los establos(Stomoxys calcitrans),mosca de otoño(Musca autumnalis),mosca australiana(Musca vetustissima),mosca del venado, mosca del caballo, jejenes, escarabajos, chinches de la cerveza, piojos, chinches de las camas, tijeretas, hormigas, pulgones, gusanos de la yema del abeto, barrenadores del maíz, pulgas de arena, moscas tse-tsé, chinches asesinas, moscas picadoras, moscas de la arena, plagas de los cereales almacenados, polillas de la ropa, garrapatas, ácaros, arañas, plagas fitófagas y plagas hematófagas.
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