ES2979135T3 - Composiciones farmacéuticas que comprenden rifaximina - Google Patents
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Abstract
Se proporciona una composición farmacéutica para el tratamiento de infecciones sistémicas así como de enfermedades del colon. La composición comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de rifaximina y una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos un alcaloide o derivado de la misma. También se proporcionan métodos y kits. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)
Description
DESCRIPCIÓN
Composiciones farmacéuticas que comprenden rifaximina
Referencia cruzada a solicitudes relacionadas
[Eliminado]
Campo
La presente invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende un fármaco antibacteriano tal como rifaximina y al menos un alcaloide. La invención también se refiere a un proceso para preparar dicha composición farmacéutica y su uso para el tratamiento de infecciones sistémicas así como enfermedades del colon.
Antecedentes
Uno de los principales obstáculos para el desarrollo de formulaciones farmacéuticas muy potentes es la escasa solubilidad en agua de muchos fármacos. Aproximadamente el 40 % de los posibles medicamentos identificados por las empresas farmacéuticas son poco solubles en agua, lo que dificulta enormemente su uso clínico. La baja solubilidad en agua limita la biodisponibilidad y absorción de estos agentes.
La rifaximina es un antibiótico semisintético que pertenece a la clase de fármacos antimicrobianos de la rifamicina que presentan actividadin vitrofrente a bacterias Gram-positivas, Gram negativas y anaerobias. La rifaximina actúa inhibiendo la síntesis bacteriana de ácido ribonucleico (ARN). La rifaximina se denomina químicamente [(2S,16Z,18E,20S,21S,22R,23R,24R,25S,26S,27S,28E)-5,6,21,23,25-pentahidroxi-27-metoxi-2,4,11,16,20,22,24,26-octametil-2,7 (epoxipentadeca-[1,11,13]trienimino)benzofuro [4,5-e]pirido[1,2-a]-benzimidazol 1,15(2H)-diona,25-acetato]. La rifaximina tiene la siguiente fórmula química.
La rifaximina está disponible comercialmente en EE. UU. con el nombre comercial XIFAXAN®, como comprimidos orales de 200 mg y 550 mg recubiertos con película y como XIFAXANTA® 200 mg, TARGAXAN® 550 mg en el Reino Unido.
En EE. UU., la rifaximina ha sido indicada para el tratamiento de la diarrea del viajero no causada porEscherichia coli,un microorganismo que no puede penetrar en la mucosa gastrointestinal y que por lo tanto, permanece en contacto con los fluidos gastrointestinales, encefalopatía hepática y síndrome del intestino irritable con diarrea.
En el Reino Unido, la rifaximina 200 mg ha sido indicada para el tratamiento de la diarrea del viajero y la rifaximina 550 mg para la reducción de la recurrencia de episodios de encefalopatía hepática manifiesta en pacientes > 18 años de edad.
La rifaximina también está aprobada para el tratamiento de patologías cuya etiología se debe total o parcialmente a infecciones intestinales agudas y crónicas sostenidas por bacterias Gram positivas y Gram negativas, con síndromes diarreicos, flora microbiana intestinal alterada, episodios parecidos a la diarrea de verano, diarrea del viajero y enterocolitis, profilaxis pre y postoperatoria de las complicaciones infecciosas en cirugía gastrointestinal; y terapia de hiperamonemia como coadyuvante.
La rifaximina es un fármaco poco soluble en agua y de mínima absorción (< 0,4 %) con actividadin vitrofrente a bacterias entéricas Gram-negativas, incluidos patógenos entéricos. [Gerard Let al.,Rifaximin, a non-absorbable rifamycin antibiotic for use in nonsystemic gastrointestinal infections. Expert Review of Anti-infective therapy, 3(2), 201 211, (2005)].
También se ha informado que la rifaximina se caracteriza por una absorción sistémica insignificante, debido a sus características químicas y físicas [Descombe J Jet al.,Pharmacokinetic study of rifaximin after oral administration in healthy volunteers. International Journal of Clinical Pharmacology Research, 14 (2), 51-56, (1994)].
Se ha descrito que la rifaximina está dotada de una actividad antibacteriana similar a la actividad de la rifampicina [Venturini A. P. y Marchi E., Chemiotherapia, 5 (4), 257-256, (1986)]. Sin embargo, su mecanismo de acción difiere del de la rifampicina en que no se absorbe por vía sistémica después de la administración oral [Venturini A. P., Chemotherapy, 29, 1-3, (1983) y Cellai L.et al.,Chemiotherapia, 3, (6), 373-377, (1984)] debido a la naturaleza iónica dipolar del compuesto, que no puede absorberse por el tracto gastrointestinal [Marchi E.et al., Journal of Medicinal Chemistry,28, 960-963, (1985)].
Por lo tanto, además de la mala solubilidad en agua, la rifaximina no tiene absorción sistémica, lo que plantea un desafío para aliviar las infecciones sistémicas, así como para formular composiciones adecuadas de rifaximina.
Aunque existen varias estrategias y formulaciones como la combinación de rifaximina con ciclodextrinas, las nanopartículas de rifaximina se han empleado en la técnica anterior para superar las limitaciones de solubilidad y la mala absorción sistémica, todavía sigue siendo necesario mejorar la absorción sistémica de rifaximina y habilitarla para el tratamiento de infecciones sistémicas, en particular para la infección porClostridium difficile,infecciones causadas por bacterias Gram positivas y Gram negativas, así como para el tratamiento de enfermedades del colon.
Sumario
Un objetivo de la presente invención es proporcionar una composición farmacéutica que comprende rifaximina y al menos un alcaloide que tiene solubilidad y absorción sistémica mejoradas.
Otro objetivo de la presente invención es proporcionar una composición que comprende rifaximina y al menos un alcaloide para administración una o dos veces al día.
Otro objetivo más de la presente invención es proporcionar una composición que comprende rifaximina y al menos un alcaloide para administración una o dos veces al día con una dosis reducida.
Otro objetivo de la presente invención es proporcionar una composición que comprende rifaximina y al menos un alcaloide en forma de kit.
Otro objeto de la presente invención es proporcionar una composición farmacéutica que comprende rifaximina y al menos un alcaloide para su uso en el tratamiento de infecciones sistémicas así como enfermedades del colon, cuyo método comprende administrar la composición.
En algunas realizaciones, otro objeto más de la presente invención es proporcionar el uso de una composición farmacéutica que comprende rifaximina y al menos un alcaloide para el tratamiento de infecciones sistémicas así como enfermedades del colon.
Según un aspecto de la presente invención, se proporciona una composición farmacéutica como se establece en la reivindicación 1. Las características preferidas de la composición farmacéutica se establecen en las reivindicaciones 2 a 5.
Según otro aspecto de la invención, se proporciona un proceso para preparar una composición farmacéutica como se establece en la reivindicación 8
Según otro aspecto de la presente invención, se proporciona una composición farmacéutica para uso en el tratamiento de infecciones sistémicas así como enfermedades del colon en un paciente que necesita dicho tratamiento, tal como se establece en la reivindicación 6. La característica preferida de la composición farmacéutica para su uso se establece en la reivindicación 7.
En el presente documento se describe (no según la invención reivindicada) el uso de una composición farmacéutica que comprende rifaximina y al menos un alcaloide en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de infecciones sistémicas así como de las enfermedades del colon.
Preferentemente, la composición farmacéutica comprende uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables que comprenden vehículos, diluyentes, cargas, aglutinantes, lubricantes, fluidificantes, disgregantes, espesantes, saborizantes o cualquier combinación de los mismos.
En el presente documento (no según la invención reivindicada) se divulga un método para tratar infecciones sistémicas así como enfermedades del colon, comprendiendo el método: administrar una composición farmacéutica que comprende (i) una cantidad terapéuticamente eficaz de rifaximina; (ii) una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos un alcaloide o derivado del mismo; y (iii) uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables que comprenden vehículos, diluyentes, cargas, aglutinantes, lubricantes, fluidificantes, disgregantes, espesantes, saborizantes o cualquier combinación de los mismos.
En el presente documento se describe un método para elaborar una composición farmacéutica que mejora la biodisponibilidad de rifaximina, comprendiendo el método: mezclar una cantidad terapéuticamente eficaz de rifaximina y una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos un alcaloide que comprende piperina, tetrahidropiperina, cispiperina, trans-piperina,cis-transpiperina,trans,c/s-piperina, cis,cis-piperina,trans,trans-piperina o una combinación de la misma con uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables para elaborar la composición farmacéutica. Según otro aspecto de la presente invención, se proporciona un kit para tratar infecciones sistémicas así como enfermedades del colon, como se establece en la reivindicación 9
En el presente documento (no según la invención reivindicada) se divulga un método para mejorar la biodisponibilidad de rifaximina, comprendiendo el método: proporcionar una cantidad terapéuticamente eficaz de rifaximina y proporcionar una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos un alcaloide o derivado del mismo.
Breve descripción de las figuras
La Figura 1 muestra un gráfico de barras de los resultados de un ensayo bidireccional de Digoxina 10 |jM, Rifaximina 30 j M, Rifaximina 30 j M Piperina 1 j M, Rifaximina 30 j M Piperina 10 j M y Rifaximina 30 j M Verapamilo 100 j M. Los resultados mostraron que la absorción de rifaximina aumenta con piperina al disminuir el coeficiente de salida de rifaximina.
Descripción detallada
Se ha informado la diarrea asociada aClostridium difficile(CDAD) con el uso de casi todos los agentes antibacterianos, incluyendo rifaximina y tales CDAD pueden variar en gravedad, desde diarrea leve hasta la colitis fatal.
El tratamiento con agentes antibacterianos altera la flora normal del colon, lo que puede provocar un crecimiento excesivo de C.diffiále. C. difficileproduce toxinas A y B que contribuyen al desarrollo de CDAD. Las cepas productoras de hipertoxina de C.difficileprovocan un aumento de la morbilidad y la mortalidad, ya que estas infecciones pueden ser refractarias a la terapia antimicrobiana y pueden requerir colectomía.
Se debe considerar CDAD en todos los pacientes que presentan diarrea después del uso de antibióticos. Es necesario un historial médico cuidadoso, ya que se ha informado que CDAD ocurre más de dos meses después de la administración de agentes antibacterianos. Si se sospecha o se confirma CDAD, es posible que sea necesario suspender el uso continuo de antibióticos no dirigidos contra C.difficile.Se debe llevar a cabo el uso adecuado de líquidos y electrolitos, de suplementos proteicos, del tratamiento antibiótico de C.difficile,y una evaluación médica según esté clínicamente indicado.
En consecuencia, la administración de rifaximina para sus indicaciones actualmente aprobadas, como la diarrea del viajero, la encefalopatía hepática y el síndrome del intestino irritable con diarrea pueden causar infecciones sistémicas no deseadas, como la diarrea asociada aClostridium difficileque conlleva a la interrupción del tratamiento.
Sin embargo, los inventores de la presente invención han descubierto que la absorción sistémica de rifaximina se puede facilitar o mejorar proporcionando rifaximina en combinación con al menos un alcaloide, piperina, exhibiendo así un efecto terapéutico mejorado para infecciones sistémicas tales como, pero sin limitación, infección porClostridium difficilee infecciones causadas por bacterias Gram positivas y Gram negativas.
Adicionalmente, la rifaximina en combinación con al menos un alcaloide, la piperina, también se puede utilizar para el tratamiento de enfermedades del colon como, pero sin limitación, el síndrome del intestino irritable con diarrea. Rifaximin: A nonabsorbable, broad spectrum antibiotic for reduction in the risk for recurrence of overt hepatic encephalopathy, Benjamin Barneret al.,1 de julio de 2010, Clinical Pharmacology.
Antibacterial and Antidiarrheal Activities of Plant Products against Enterotoxinogenic Escherichia coli, Toxins 2013 Nov; 5(11): 2009-2041. Este artículo divulga que se pueden utilizar varios productos vegetales para el tratamiento de la diarrea del viajero inducida por Escherichia coli enterotoxigénica. Se ha demostrado que la piperina (1-piperrilpiperidina) inhibe el vaciamiento gástrico de sólidos/líquidos en ratas y el tránsito gastrointestinal de ratones de manera dependiente de la dosis. Actúa como inhibidor de la motilidad gastrointestinal y también tiene un efecto probable sobre las prostaglandinas.
El documento WO2007047253 divulga métodos para aumentar la solubilidad acuosa de un azol antifúngico usando ciclodextrinas de hidroxibutenilo.
El documento WO2010/067072 divulga complejos de rifaximina y un proceso para preparar dichos complejos.
El documento EP0858804 divulga el uso de composiciones orales de rifaximina en el tratamiento de la diarrea por criptosporidiosis. Las formulaciones de rifaximina descritas están en la forma farmacéutica de comprimido, cápsula, comprimido recubierto con azúcar, granulados o jarabe para administración oral.
El documento US5352679 divulga el uso de rifaximina en formulaciones para el tratamiento de la dispepsia gástrica causada por la bacteria Helicobacter pylori. Las formulaciones de rifaximina descritas están en la forma farmacéutica de comprimido, cápsula, comprimido recubierto con azúcar, granulados o jarabe para administración oral.
El documento WO2012035283 divulga composiciones que comprenden rifaximina en forma de partículas, en donde sustancialmente todas las partículas tienen un tamaño de partícula menor o igual a 2 micrómetros.
Rifaximin in the Treatment of Recurrent Clostridium difficile Infection, E. Mattilaet al.,Alimentary Pharmacology & Therapeutics, 2013;37(1):122-128.
Clostridium difficile Infection: New Insights Into Management, Sahil Khannaet al.,Mayo Clin Proc. noviembre de 2012; 87(11): 1106-1117.
La rifaximina es eficaz para el tratamiento de la diarrea asociada a Clostridium difficile: Results of an Open-Label Pilot Study, David T. Rubinet al.,Gastroenterology Research and Practice, Volumen 2011 (2011), ID del artículo 106978, 5 páginas.
El término "infección" incluye cualquier infección o enfermedad sistémica que ocurre en el torrente sanguíneo, tal como la infección porClostridium difficilee infecciones causadas por bacterias Gram positivas y Gram negativas.
La expresión "cantidad terapéuticamente eficaz" o "cantidad eficaz" es tal que cuando se administra, la composición farmacéutica da como resultado la inhibición de la infección sistémica. La dosis administrada a un paciente puede ser en dosis únicas o múltiples en función de una variedad de factores, que incluyen las propiedades farmacocinéticas administradas del fármaco, la vía de administración, las condiciones y características del paciente (sexo, edad, peso corporal, estado de salud, tamaño, etc.) y el alcance de los síntomas, los tratamientos simultáneos, la frecuencia del tratamiento y el efecto deseado.
El término "tratamiento" o "tratar" una enfermedad, virus o afección se refiere a la ejecución de un protocolo que puede incluir la administración de uno o más fármacos a un paciente, en un esfuerzo por aliviar los signos o síntomas de la enfermedad, virus o afección. El alivio puede ocurrir antes de que aparezcan los signos o síntomas de la enfermedad, virus o afección al momento de su aparición, así como después de su aparición. De ese modo, tratar o tratamiento incluye reducir, prevenir o la prevención de la enfermedad, virus o afección. Además, tratar o tratamiento no requiere el alivio completo de los signos o síntomas, no requiere cura y, de manera específica, incluye protocolos que solo tienen un efecto leve en el paciente.
Los frutos de la pimienta negra(Piper nigrum L.)y de la pimienta larga(Piper longum L.)son hierbas medicinales importantes en los sistemas de medicina ayurvédica y unani (tradicional de la India), en donde el remedio generalmente consiste en mezclas de hierbas. Se conoce y se ha documentado una amplia gama de usos medicinales de la pimienta negra, incluido su uso en el tratamiento de la leucodermia.
La piperina, el alcaloide principal que se encuentra en el fruto de la pimienta negra(Piper nigrum L.; Piperaceae),estimula la replicación de los melanocitos e induce la formación de dendritas melanocíticas. Se espera que la piperina provoque la repoblación de los parches de vitíligo a través de un efecto estimulante sobre los melanocitos perilesionales y foliculares.
La piperina se conoce químicamente como (1-2E, 4E-piperinoil-piperidina) y se representa de manera estructural como se muestra a continuación
El alcaloide comprende piperina, tetrahidropiperina, cis-piperina, trans-piperina,cis-transpiperina,trans,cispiperina,cis,cis-piperina,trans,trans-piperina o una combinación de las mismas. Más preferentemente, el alcaloide es piperina o tetrahidropiperina. En algunas realizaciones, el alcaloide aumenta las concentraciones plasmáticas de rifaximina en un 10 %, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 100 % o más en comparación con la no utilización del alcaloide.
La piperina puede mejorar la biodisponibilidad del fármaco al promover la rápida absorción de fármacos y nutrientes mediante el aumento del suministro de sangre al tracto gastrointestinal, la disminución de la secreción de ácido clorhídrico para prevenir la degradación de algunos medicamentos, el aumento del contenido emulsionante del intestino, el aumento de enzimas como la Y-glutamil transpeptidasa que participan en el transporte activo y pasivo de nutrientes a las células intestinales.
La piperina puede aumentar la biodisponibilidad del fármaco mediante la inhibición de las enzimas que participan en la biotransformación de los fármacos y evitando así su inactivación y eliminación. También inhibe la p-glucoproteína, la proteína 'bomba' que elimina sustancias de las células y puede disminuir la producción intestinal de ácido glucurónico, permitiendo así que más sustancias entren al organismo en forma activa. De manera específica, la piperina inhibe el CYP3A4, que es una enzima importante responsable de provocar el metabolismo de la rifaximina, lo que en última instancia provoca un aumento en la biodisponibilidad de la rifaximina.
También se ha informado de la presencia de piperina en otras especies Piper, es decirP. acutisleginum, album, argyrophylum, attenuatum, aurantiacum, betle, callosum, chaba, cubeba, guineense, hancei, khasiana, longum, macropodum, nepalense, novae hollandiae, peepuloides, retrokacturn, sylvaticum.
La tetrahidropiperina es un análogo estructural de la piperina. Los dos enlaces dobles en las posiciones 2 y 4 están saturados para dar un análogo tetrahidro. La tetrahidropiperina se conoce químicamente como 5-(1,3-benzodioxol-5-il)-1-piperidin-1-ilpentan-1-ona y se representa de manera estructural como se muestra a continuación.
La tetrahidropiperina se produce, al igual que la piperina, de forma natural en la pimienta negra (aproximadamente un 0,7 % en la oleorresina de la pimienta negra). La tetrahidropiperina se puede sintetizar a partir de la piperina que se extrae previamente de la oleorresina de la pimienta negra.
En algunas realizaciones, preferentemente, la dosis de piperina varía de aproximadamente 0,5 mg a aproximadamente 400 mg y la dosis de tetrahidropiperina varía de aproximadamente 0,5 mg a aproximadamente 400 mg. En algunas realizaciones, la dosis de piperina y/o de tetrahidropiperina varía de aproximadamente 0,5 mg, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 60, 70, 80, 90, 100, 110, 120, 130, 140, 150, 160, 170, 180, 190, 200, 210, 220, 230, 240, 250, 260, 270, 280, 290, 300, 310, 320, 330, 340, 350, 360, 370, 380, 390, a aproximadamente 400 mg.
Preferentemente, la dosis de rifaximina varía entre aproximadamente 5 mg y aproximadamente 1000 mg y la de piperina varía entre aproximadamente 5 mg y aproximadamente 100 mg.
Preferentemente, las composiciones farmacéuticas que comprenden rifaximina y piperina se pueden administrar una o dos veces al día.
Preferentemente, las composiciones farmacéuticas que comprenden rifaximina y piperina se pueden administrar una o dos veces al día con una dosis reducida.
Preferentemente, la composición farmacéutica se puede proporcionar en formas farmacéuticas tales como, pero sin limitación, formas farmacéuticas unitarias que incluyen comprimidos, cápsulas (rellenas de polvos, gránulos, microesferas, minicomprimidos, píldoras, microgránulos, unidades de comprimidos pequeños, sistemas de gránulos de unidades múltiples (MUPS), comprimidos disgregables, comprimidos dispersables, granulados y microesferas, multiparticulados), sobres (rellenos de polvos, gránulos, microesferas, minicomprimidos, píldoras, microgránulos, unidades de comprimidos pequeños, MUPS, comprimidos disgregables, comprimidos dispersables, granulados y microesferas, multiparticulados), polvos para reconstituir, parches transdérmicos y gránulos dispersables, sin embargo, otras formas farmacéuticas tales como formulaciones de liberación controlada, formulaciones liofilizadas, formulaciones de liberación modificada, formulaciones de liberación retardada, formulaciones de liberación extendida, formulaciones de liberación pulsátil, formulaciones de liberación dual y similares. Las formas farmacéuticas líquida, líquida inyectable o semisólida (líquidos, suspensiones, soluciones, dispersiones, pomadas, cremas, emulsiones, microemulsiones, pulverizaciones, parches, de unción puntual), preparaciones de inyección, parenterales, tópicas, de inhalación, bucales, nasales, etc. también pueden contemplarse dentro del ámbito de la invención. En algunas realizaciones, la composición farmacéutica se administra mediante un jarabe. Se puede preparar un jarabe mediante la adición del compuesto activo a una solución acuosa concentrada de un azúcar, por ejemplo, sacarosa, a la que también se le puede añadir cual(es)quiera ingrediente(s) adicional(es). Dichos ingredientes adicionales pueden incluir saborizantes, conservantes adecuados, un agente para retardar la cristalización del azúcar y un agente para aumentar la solubilidad de cualquier otro ingrediente, tal como alcohol polihídrico, por ejemplo, glicerol o sorbitol.
En algunas realizaciones, una dosis unitaria de, por ejemplo, un comprimido, se puede preparar mediante compresión o moldeo, opcionalmente con uno o más ingredientes adicionales. Los comprimidos de compresión pueden prepararse mediante la compresión en una máquina adecuada, con el compuesto activo en forma suelta, tal como un polvo o gránulos, que opcionalmente se mezcla con un aglutinante, disgregante, lubricante, diluyente inerte, agente tensioactivo o agente dispersante. Los comprimidos moldeados comprendidos con un vehículo adecuado se pueden fabricar mediante el moldeo en una máquina adecuada.
Las composiciones farmacéuticas de la presente invención comprenden rifaximina y piperina. Estos ingredientes activos están formulados para la administración simultánea, separada o secuencial. Cuando los principios activos se administran de manera secuencial, tanto la rifaximina como la piperina, puede administrarse primero. Cuando la administración es simultánea, los principios activos se pueden administrar en la misma composición farmacéutica o en una diferente. El tratamiento complementario, es decir, cuando un principio activo se utiliza como tratamiento primario y los otros principios activos se utilizan para ayudar a ese tratamiento primario, también es una realización de la presente invención.
En consecuencia, se proporciona un producto que comprende rifaximina y piperina como una preparación combinada para el uso simultáneo, separado o secuencial para el tratamiento de infecciones sistémicas así como enfermedades del colon.
En algunas realizaciones, las composiciones farmacéuticas de la presente invención comprenden rifaximina y tetrahidropiperina para uso simultáneo, separado o secuencial para el tratamiento de infecciones sistémicas así como enfermedades del colon.
Los inventores de la presente invención también han descubierto que las propiedades de biodisponibilidad de la rifaximina también pueden mejorarse mediante el nanoescalado. En algunas realizaciones, la composición farmacéutica se administra mediante nanopartículas que tienen un tamaño de aproximadamente 1 nanómetro (nm) a aproximadamente 50 nm. En algunas realizaciones, las nanopartículas tienen un tamaño de aproximadamente 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49 o 50 nm.
En algunas realizaciones, se pueden utilizar excipientes adecuados para formular las formas farmacéuticas de acuerdo con la presente invención, tales como, pero sin limitación, estabilizadores de superficie o tensioactivos, agentes modificadores de la viscosidad, polímeros, incluyendo polímeros de liberación prolongada, estabilizantes, disgregantes o súper disgregantes, diluyentes, plastificantes, aglutinantes, fluidificantes, lubricantes, edulcorantes, agentes saborizantes, agentes antiaglomerantes, opacificantes, agentes antimicrobianos, agentes antiespumantes, emulsionantes, agentes amortiguadores, agentes colorantes, vehículos, cargas, antiadherentes, disolventes, agentes de enmascaramiento del sabor, conservantes, antioxidantes, potenciadores de textura, agentes canalizadores, agentes de recubrimiento o combinaciones de los mismos.
En algunas realizaciones, cuando la composición farmacéutica se proporciona en formas farmacéuticas unitarias, como se ha analizado anteriormente, la forma farmacéutica unitaria puede estar revestida o sin revestir.
Estos y otros aspectos de la presente solicitud se apreciarán adicionalmente al considerar los siguientes ejemplos, que pretenden ilustrar determinadas realizaciones particulares de la solicitud, pero no pretenden limitar su alcance, como se define mediante las reivindicaciones.
Ejemplos
Ejemplo 1 - Rifaximina - Comprimidos de piperina
continuación
Proceso:
1) Se tamizaron rifaximina, piperina, celulosa microcristalina, dióxido de silicio coloidal, glicolato sódico de almidón, edetato disódico y se añadieron a una mezcladora adecuada.
2) Se tamizaron edetato de disodio, palmitoestearato de glicerol, estearato de magnesio y talco y se añadieron a la mezcla obtenida en la etapa (1), se mezclaron, se comprimieron en comprimidos y se recubrieron.
Ejemplo 2: cápsulas de rifaximina-piperina
Proceso:
1) Se tamizaron rifaximina y piperina.
2) Se tamizaron almidón de maíz pregelatinizado, dióxido de silicio coloidal y talco
3) Los polvos tamizados obtenidos en las etapas (1) y (2) se mezclaron y combinaron.
4) Se tamizó estearato de magnesio y se añadió a la mezcla obtenida en la etapa (3).
5) A continuación se rellenó la mezcla obtenida en la etapa (4) en las cubiertas de las cápsulas vacías de gelatina dura.
Ejemplo 3 - Rifaximina - Suspensión oral de piperina
continuación
Proceso:
1) Se calentó agua purificada de 90 °C a 95 °C.
2) Se añadió la cantidad requerida de sacarosa al agua calentada de la etapa (1) y se mezcló.
3) A la mezcla de la etapa (2) se añadió propilenglicol, sorbitol y glicerina, se mezcló a alta velocidad y se enfrió a una temperatura de 50 °C mezclando de manera continua a baja velocidad.
4) Se tamizó la rifaximina y se añadió a la solución obtenida en la etapa (3) mezclando de manera continua a alta velocidad para obtener una suspensión uniforme.
5) A la suspensión obtenida en la etapa (4) se añadieron ácido ascórbico, edetato disódico y metabisulfito sódico mezclando de manera continua.
6) Se disolvió piperina en etanol y la solución se añadió a la suspensión de la etapa (4) mientras se agitaba de manera continua a baja velocidad.
7) Se disolvió sabor a piña en una cantidad parcial de agua purificada y se añadió a la suspensión de la etapa (4) mezclando a baja velocidad.
8) Se disolvieron hidróxido de sodio y sacarina de sodio en una cantidad parcial de agua purificada y se añadieron a la suspensión de la etapa (4) mezclando lentamente.
9) Se disolvió amarillo de quinoleína en una cantidad parcial de agua purificada y la solución de color se transfirió a la suspensión de la etapa (4) mezclando lentamente seguido de una mezcla a alta velocidad.
10) Se completó el volumen con agua purificada y la suspensión se mezcló nuevamente a alta velocidad.
11) Se comprobó el pH de la suspensión y, si era necesario, se ajustó con una solución de ácido cítrico al 10 % o de citrato de sodio al 10 %.
12) A continuación se envasó la suspensión en botellas adecuadas.
Ejemplo 4 - Rifamicina-piperina en polvo para suspensión oral
Proceso:
1) Se tamizaron rifaximina, piperina, goma xantana, dióxido de silicio, dióxido de titanio, benzoato de sodio, aroma de cereza y sacarosa.
2) Se añadió la cantidad requerida de polisorbato 80 y simeticona aparte de la sacarosa tamizada y se tamizó.
3) Se mezclaron los ingredientes de las etapas (1) y (2) y la mezcla así obtenida se llenó en una botella de HDPE blanca translúcida con tapa y se selló.
Ejemplo 5 - Comprimidos de rifaximina-piperina
Proceso
1) Se tamizaron rifaximina, piperina, celulosa microcristalina, lactosa y croscarmelosa sódica y se mezclaron en seco.
2) Se disolvió polisorbato 80 en la mitad de la cantidad de una mezcla de cloruro de metileno/agua usando un agitador superior hasta que se obtuvo una solución transparente.
3) Se preparó una solución aglutinante disolviendo povidona en la cantidad restante de cloruro de metileno/agua con agitación hasta que se obtuvo una solución transparente.
4) La granulación de los ingredientes de la etapa (1) se llevó a cabo usando la solución aglutinante del paso (3) y la solución de Polisorbato 80 de la etapa (2).
5) Los gránulos se secaron y dimensionaron y luego se mezclaron con hipromelosa, dióxido de silicio, y talco, seguido de lubricación con estearato de magnesio.
6) A continuación, los gránulos lubricados se comprimieron en comprimidos y se recubrieron.
MÉTODOS DE PREPARACIÓN Y PRUEBA
I) MATERIAL
Digoxina (sustrato conocido de la Gp-P), rifaximina (CC74258), amortiguador de HBSS, hidrato de MES, polvo de HEPES, suero fetal bovino (FBS), medio mínimo esencial (MEM), amarillo Lucifer, piperina (inhibidor de la Gp-P), cobicistat (inhibidor de la Gp-P).
MÉTODO
1) Cultivo de células Caco-2
Se cultivaron células Caco-2 en medio MEM con suero al 10 % y se sembraron a una densidad de 75.000 células por ml y se cultivaron durante 21 días en una placa transwell de 24 pocillos a 37 °C, CO<2>al 5 %. La integridad de la monocapa se comprobó de forma intermitente (día 0-21) usando resistencia eléctrica transepitelial (TEER). Las células se trataron con fármacos de la siguiente manera:
2) Ensayo bidireccional (A-B y B-A) para estudiar el efecto de la piperina (inhibidor de la Gp-P) sobre la permeabilidadPlanificación de la placa
Tabla 1
Protocolo del ensayo
Para A-B, se añadieron 400 |jl de muestras a los pocillos según la configuración de la placa en el lado apical por duplicado con 800 j l de HBSS a pH 7,4 en los pocillos basales. Las muestras se recogieron a los 60, 90 y 120 minutos del lado basal. Se recogieron muestras de equilibrio de masas a los 0 y 120 minutos del lado apical.
Para B-A, se añadieron 800 j l de las diluciones respectivas al lado basal por duplicado con 400 j l de HBSS a pH 7,4 en los pocillos apicales. Las muestras se recogieron a los 60, 90 y 120 minutos del lado apical. Se recogieron muestras de equilibrio de masas a los 0 y 120 minutos del lado basal. Las muestras se analizaron en LCMS-MS.
Al final del experimento, se comprobó la integridad de la monocapa utilizando amarillo Lucifer, calculando el % de rechazo de amarillo Lucifer mediante la incubación de células con 100 jg/m l de Lucifer.
3) Análisis de los datos:
Se calculó la Papp de la siguiente manera:
La permeabilidad aparente (Papp) en unidades por segundo se puede calcular con la siguiente ecuación, Para el método de un solo punto:
Papp = (V/ (T*A))*Cü/Ct)
Para el método multipunto:
Papp = (dQ/dt)/ (A*Co)
% de equilibrio de masa = 100- [Cr<12>ü*Vr Cd<12>ü*Vd(Co*Vd]
Para amarillo Lucifer,
% de paso de amarillo Lucifer = [RFU (prueba) - RFU (en blanco)/RFU (equilibrio) - RFU (en blanco)] * 100 Clasificación de la permeabilidad:
Tabla 2
Coeficiente de salida = Papp B-A/Papp A-B
El coeficiente de salida >2 indica que el fármaco es un sustrato de la Gp-P
Resultados
Ensayo bidireccional (Figura 1)
Tabla 3
Conclusiones
La rifaximina es un sustrato conocido de la Gp-P. La rifaximina es un fármaco de permeabilidad elevada y la piperina no afecta la permeabilidad de la rifaximina a través de la monocapa de caco-2. Por lo tanto, se puede concluir que el uso de piperina disminuye el coeficiente de salida, lo que a su vez aumentaría su biodisponibilidad.
ESTUDIO EN ANIMALES
El objetivo del estudio fue comprobar el efecto de la piperina sobre la biodisponibilidad de rifaximina tras la administración de una dosis oral única
Diseño del estudio
Tabla 4
___________ ___________
Bioanálisis
El bioanálisis se realizó utilizando el método LC-MS/MS adaptado para el propósito para la cuantificación de tenofovir en muestras de plasma de rata. La curva de calibración (CC) para el método consistió en nueve patrones de calibración distintos de cero junto con un doble vacío y cero muestras estándar. Se analizaron muestras del estudio junto con tres conjuntos de muestras de control de calidad (18 muestras de control de calidad; muestras de control de calidad bajo, medio y alto).
Análisis farmacocinético
Los parámetros farmacocinéticos plasmáticos se calcularon utilizando la herramienta de análisis no compartimental del programa informático Phoenix (Versión 6.3) y se determinaron a partir de animales individuales en cada grupo. La concentración en plasma máxima (Cmáx), el tiempo para alcanzar la concentración en plasma máxima (Tmáx), el área bajo la curva de la concentración en plasma-tiempo (AUC0-t y AUCinf), el AUC extra (%), la semivida de eliminación (T1/2), la depuración (CL), el volumen de distribución Vd (L/kg) y el tiempo medio de permanencia (MRT) se calcularon a partir del grupo de administración intravenosa. La concentración en plasma máxima (Cmáx), el tiempo para alcanzar la concentración en plasma máxima (Tmáx), el AUC0-t y el AUCinf, el AUC extra (%), el tiempo medio de permanencia (MRT) y la biodisponibilidad oral absoluta (F) se calcularon a partir del grupo oral.
Resultados
Tabla 5
continuación
Conclusiones
La Cmáx de rifaximina aumenta de 23,4 ng/ml a 41,8 ng/ml cuando se administra con piperina. Asimismo, el AUC aumenta de 170 ± 121 a 200 ± 57 cuando se dosifica rifaximina con piperina. La biodisponibilidad relativa de rifaximina cuando se administra junto con piperina es del 189 %. La piperina aumenta significativamente la biodisponibilidad de la rifaximina
El término "que comprende" y las variaciones del mismo como se usa en este documento se usa como sinónimo del término "incluir" y las variaciones del mismo y son términos abiertos, no limitantes. Aunque los términos "que comprende" y "que incluye" se han usado en este documento para describir diversas realizaciones, las expresiones "que consiste esencialmente en" y "que consiste en" pueden usarse en lugar de "que comprende" y "que incluye" para proporcionar realizaciones más específicas de la invención y también se divulgan.
Claims (9)
1. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de rifaximina y una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos un alcaloide que comprende piperina, tetrahidropiperina, cis-piperina, transpiperina,cis-transpiperina, trans,cis-piperina, cis,cis-piperina, trans,trans-piperina o una combinación de las mismas.
2. La composición farmacéutica de la reivindicación 1, en donde la rifaximina en la composición es de aproximadamente 5 mg a aproximadamente 1000 mg.
3. La composición farmacéutica de la reivindicación 1, en donde la piperina está en la composición de aproximadamente 0,5 mg a aproximadamente 400 mg.
4. La composición farmacéutica de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, que además comprende uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables que comprenden vehículos, diluyentes, cargas, aglutinantes, lubricantes, fluidificantes, disgregantes, espesantes, saborizantes o cualquier combinación de los mismos.
5. La composición farmacéutica de la reivindicación 4, en donde la composición se encuentra en forma de un comprimido, minicomprimido, granulados, gránulos dispersables, cápsulas, sobres, polvos, gránulos, comprimidos disgregables, comprimidos dispersables, solución, suspensión, emulsión, polvo liofilizado o en forma de kit.
6. Una composición farmacéutica para su uso en el tratamiento de infecciones sistémicas así como enfermedades del colon en un paciente que necesita dicho tratamiento, la composición farmacéutica comprende: (i) una cantidad terapéuticamente eficaz de rifaximina; (ii) una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos un alcaloide que comprende piperina, tetrahidropiperina, cis-piperina, trans-piperina,cis-transpiperina, trans,cis-piperina, cis,cispiperina, trans,trans-piperina o una combinación de las mismas; y (iii) uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables que comprenden vehículos, diluyentes, cargas, aglutinantes, lubricantes, fluidificantes, disgregantes, espesantes, saborizantes o cualquier combinación de los mismos.
7. La composición farmacéutica para su uso de acuerdo con la reivindicación 6, en donde las enfermedades son causadas por la infección porClostridium difficilee infecciones causadas por bacterias Gram positivas y Gram negativas.
8. Un método para elaborar una composición farmacéutica que mejora la biodisponibilidad de rifaximina, comprendiendo el método: mezclar una cantidad terapéuticamente eficaz de rifaximina y una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos un alcaloide que comprende piperina, tetrahidropiperina, cis-piperina, transpiperina,cis-transpiperina, trans,cis-piperina, cis,cis-piperina, trans,trans-piperina o una combinación de las mismas con uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables para elaborar la composición farmacéutica.
9. Un kit para tratar enfermedades causadas por la infección porClostridium difficilee infecciones causadas por bacterias Gram positivas y Gram negativas, comprendiendo el kit una cantidad terapéuticamente eficaz de rifaximina y una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos un alcaloide que comprende piperina, tetrahidropiperina, cispiperina, trans-piperina,cis-transpiperina,trans,cis-piperina, cis,cis-piperina,trans,trans-piperina o una combinación de las mismas, en donde la rifaximina está en una composición separada del al menos un alcaloide.
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