ES2979332T3 - Compuestos inmunomoduladores - Google Patents

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Chritopher Lange
Viengkham Malathong
Darren Mcmurtrie
Sreenivas Punna
Rajinder Singh
Ju Yang
Penglie Zhang
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Chemocentryx Inc
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Abstract

Se proporcionan compuestos que son útiles como inmunomoduladores. Los compuestos tienen la siguiente Fórmula (II): incluyendo estereoisómeros y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en donde R1, R2a, R2b, R2c, R3, R4, R5, R6a, R6b, m y n son como se definen en este documento. También se describen métodos asociados con la preparación y el uso de dichos compuestos, así como composiciones farmacéuticas que comprenden dichos compuestos. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN
Compuestos inmunomoduladores
REFERENCIAS CRUZADAS A SOLICITUDES RELACIONADAS
La presente solicitud reivindica prioridad a la solicitud de patente provisional de EE. UU. n.° de serie 62/440.100 presentada el 29 de diciembre de 2016 y a la solicitud de patente provisional de EE. UU. n.° de serie 62/355.119 presentada el 27 de junio de 2016.
DECLARACIÓN RELATIVA A LOS DERECHOS SOBRE LAS INVENCIONES REALIZADAS EN EL MARCO DE INVESTIGACIÓN Y DESARROLLO PATROCINADO POR EL GOBIERNO FEDERALNO PRO CED EREFERENCIA A UN "LISTADO DE SECUENCIAS", UNA TABLA O A UN APÉNDICE DE LISTADO DE PROGRAMAS INFORMÁTICOS PRESENTADO EN UN DISCO COMPACTONO PRO CED EANTECEDENTES DE LA DIVULGACIÓN
La muerte celular programada-1 (PD-1) es un miembro de la superfamilia de CD28 que suministra señales negativas tras la interacción con sus dos ligandos, PD -L1 o PD-L2. PD-1 y sus ligandos se expresan ampliamente y ejercen una amplia variedad de funciones inmunorreguladoras en la activación y tolerancia de linfocitos T. PD-1 y sus ligandos participan en la atenuación de la inmunidad infecciosa y la inmunidad tumoral, y en facilitar la infección crónica y la progresión tumoral.
La modulación de la vía de PD-1 tiene potencial terapéutico en diversas enfermedades humanas (Hyun-Tak Jin et al., Curr Top Microbiol Immunol. (2011); 350:17-37). El bloqueo de la vía de PD-1 se ha convertido en una diana atractiva en la terapia del cáncer. Los anticuerpos terapéuticos que bloquean la vía del punto de control inmunitario de la proteína muerte celular programada-1 (PD-1) previenen la regulación por disminución de linfocitos T y promueven respuestas inmunitarias contra el cáncer. Varios inhibidores de la vía de PD-1 han mostrado una robusta actividad en diversas fases de ensayos clínicos (RD Harvey, Clinical Pharmacology and Therapeutics (2014); 96(2), 214-223). Por consiguiente, se desean agentes que bloquean la interacción de PD -L1 con cualquiera de PD-1 o C D 80. Se han desarrollado y comercializado algunos anticuerpos. Sin embargo, todavía existe la necesidad de compuestos alternativos, tales como moléculas pequeñas, que pueden tener características ventajosas en términos de administración por vía oral, estabilidad, biodisponibilidad, índice terapéutico y toxicidad. Se han publicado algunas solicitudes de patente que desvelan moléculas pequeñas (documentos de patente WO 2015/ 160641, WO 2015/034820 y WO 2017/066227 de BMS; documentos de patente WO 2015/033299 y WO 2015/033301 de Aurigene; documentos de patente WO 2017/070089, US 2017/0145025 y WO 2017/106634 de Incyte). Sin embargo, sigue existiendo una necesidad de moléculas pequeñas alternativas útiles como inhibidores de la vía de PD -1.
BREVE SUMARIO DE LA DIVULGACIÓN
En un aspecto, en el presente documento se proporcionan compuestos que tienen la fórmula (II):
o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, en donde R1, R2a, R2b, R2c, R3, R4 R5, R6a, R6b, m y n son como se definen en el presente documento.
Además de los compuestos proporcionados en el presente documento, la presente divulgación proporciona además composiciones farmacéuticas que contienen uno o más de estos compuestos, así como métodos asociados a la preparación y uso de dichos compuestos. En algunas realizaciones, los compuestos se usan en métodos terapéuticos para tratar enfermedades asociadas a la vía de PD -1/P D -L1.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS
NO PROCEDE
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA DIVULGACIÓN
Abreviatura y definiciones
Los términos "un", "una" o "el/la", como se usan aquí, no sólo incluyen aspectos con un miembro, sino que también incluyen aspectos con más de un miembro. Por ejemplo, las formas singulares "un", "una" y "el/la" incluyen referentes en plural a menos que el contexto indique claramente lo contrario. Así, por ejemplo, la referencia a "una célula" incluye una pluralidad de tales células, y la referencia a "el agente" incluye la referencia a uno o más agentes conocidos por los expertos en la técnica, y así sucesivamente.
Los términos "alrededor de" y "aproximadamente" generalmente significarán un grado aceptable de error para la cantidad medida dada la naturaleza o precisión de las medidas. Los grados de error típicos y ejemplares están dentro del 20 por ciento (%), preferiblemente dentro del 10 %, y más preferiblemente dentro del 5 % de un valor o intervalo de valores dado. Alternativamente, y particularmente en sistemas biológicos, los términos "alrededor de" y "aproximadamente" pueden significar valores que están dentro de un orden de magnitud, preferiblemente dentro de 5 veces, y más preferiblemente dentro de 2 veces de un valor dado. Las cantidades numéricas proporcionadas aquí son aproximadas a menos que se indique lo contrario, lo que significa que el término "alrededor de" o "aproximadamente" puede inferirse cuando no se indica expresamente.
El término "alquilo", por sí mismo o como parte de otro sustituyente, significa, a menos que se establezca lo contrario, un radical de hidrocarburo de cadena lineal o ramificada, que tiene el número de átomos de carbono designado (es decir, C1-8 significa uno a ocho carbonos). Los ejemplos de grupos alquilo incluyen metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, t-butilo, isobutilo, sec-butilo, n-pentilo, n-hexilo, n-heptilo, n-octilo y similares. El término "alquenilo" se refiere a un grupo alquilo insaturado que tiene uno o más dobles enlaces. Similarmente, el término "alquinilo" se refiere a un grupo alquilo insaturado que tiene uno o más triples enlaces. Los ejemplos de dichos grupos alquilo insaturado incluyen vinilo, 2-propenilo, crotilo, 2-isopentenilo, 2-(butadienilo), 2,4-pentadienilo, 3-(1,4-pentadienilo), etinilo, 1 - y 3-propinilo, 3-butinilo, y los homólogos e isómeros superiores. El término "cicloalquilo" se refiere a anillos de hidrocarburo que tienen el número de átomos de anillo indicado (por ejemplo, cicloalquilo C3-6) y que está completamente saturado o que tiene no más de un doble enlace entre vértices del anillo. "Cicloalquilo" también pretende referirse a anillos de hidrocarburo bicíclicos y policíclicos, tales como, por ejemplo, biciclo[2.2.1]heptano, biciclo[2.2.2]octano, etc. Los anillos bicíclicos o policíclicos se pueden condensar, unir por puentes, ser espiro o una combinación de los mismos. El término "heterocicloalquilo" o "heterociclilo" se refiere a un grupo cicloalquilo que contiene de uno a cinco heteroátomos seleccionados de N, O y S, en donde los átomos de nitrógeno y de azufre están oxidados opcionalmente, y el (los) átomo(s) de nitrógeno está(n) cuaternizados opcionalmente. El heterocicloalquilo puede ser un sistema de anillos monocíclico, bicíclico o policíclico. Los anillos bicíclicos o policíclicos se pueden condensar, unir por puentes, ser espiro o una combinación de los mismos. Se entiende que la recitación heterociclilo C4-12 se refiere a un resto heterocicloalquilo que tiene desde 5 hasta 12 miembros de anillo donde al menos uno de los miembros de anillo es un heteroátomo. Los ejemplos no limitantes de grupos heterocicloalquilo incluyen pirrolidina, imidazolidina, pirazolidina, butirolactama, valerolactama, imidazolidinona, hidantoína, dioxolano, ftalimida, piperidina, 1,4-dioxano, morfolina, tiomorfolina, tiomorfolina-S-óxido, tiomorfolina-S,S-óxido, piperazina, piran, piridona, 3-pirrolina, tiopirano, pirona, tetrahidrofurano, tetrahidrotiofeno, quinuclidina y similares. Un grupo heterocicloalquilo se puede unir al resto de la molécula a través de un carbono del anillo o un heteroátomo.
El término "alquileno" por sí mismo o como parte de otro sustituyente significa un radical divalente derivado de un alcano, como se ejemplifica por -CH2CH2CH2CH2-. Normalmente, un grupo alquilo (o alquileno) tendrá desde 1 hasta 24 átomos de carbono, teniendo aquellos grupos 10 o menos átomos de carbono que se prefiere en la presente divulgación. Un "alquilo inferior" o "alquileno inferior" es un grupo alquilo o alquileno de cadena más corta que tiene, en general, cuatro o menos átomos de carbono. Similarmente, "alquenileno" y "alquinileno" se refieren a las formas insaturadas de "alquileno" que tienen dobles o triples enlaces, respectivamente.
El término "heteroalquilo", por sí mismo o en combinación con otro término, significa, a menos que se establezca lo contrario, un radical de hidrocarburo estable de cadena lineal o ramificada, o cíclico, o combinaciones de los mismos, que consiste en el número establecido de átomos de carbono y de uno a tres heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en O, N, Si y S, y en donde los átomos de nitrógeno y azufre se pueden oxidar opcionalmente y el heteroátomo de nitrógeno se puede cuaternizar opcionalmente. El (Los) heteroátomo(s) O, N y S se pueden colocar en cualquier posición interior del grupo heteroalquilo. El heteroátomo Si se puede colocar en cualquier posición del grupo heteroalquilo, que incluye la posición en la que el grupo alquilo está unido al resto de la molécula. Los ejemplos incluyen -CH2-CH2-O-CH3, -CH2-CH2-NH-CH3, -CH2-CH2-N(CH3)-CH3, -CH2-S-CH2-CH3, -CH2-CH2,-S(O)-CH3, -CH2-CH2-S(O)2-CH3, -CH=CH-O-CH3, -Si(CH3)3, -CH2-CH=N-OCH3 y -CH=CH-N(CH3)-CH3. Hasta dos heteroátomos pueden ser consecutivos, tales como, por ejemplo, -CH2-NH-OCH3 y -CH2-O-Si(CH3)3. Similarmente, los términos "heteroalquenilo" y "heteroalquinilo", por sí mismos o en combinación con otro término, significan, a menos que se establezca lo contrario, un grupo alquenilo o grupo alquinilo, respectivamente, que contiene el número establecido de carbonos y que tiene desde uno hasta tres heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en O, N, Si y S, y en donde los átomos de nitrógeno y de azufre se pueden oxidar opcionalmente y el heteroátomo de nitrógeno se puede cuaternizar opcionalmente. El (Los) heteroátomo(s) O, N y S se pueden colocar en cualquier posición interior del grupo heteroalquilo.
El término "heteroalquileno", por sí mismos o como parte de otro sustituyente, significa un radical divalente, saturado o insaturado o poliinsaturado, derivado de heteroalquilo, como se ejemplifica por -CH2-CH2-S-CH2CH2- y -CH2-S-CH2-CH2-NH-CH2-, -O-CH2-CH=CH-, -CH2-CH=C(H)CH2-O-CH2- y -S-CH2-C=C-. Para grupos heteroalquileno, los heteroátomos también pueden ocupar cualquiera de ambos de los extremos de cadena (por ejemplo, alquilenoxi, alquilendioxi, alquilenamino, alquilendiamino y similares).
Los términos "alcoxi", "alquilamino" y "alquiltio" (o tioalcoxi) se usan en su sentido convencional, y se refieren a los grupos alquilo unidos al resto de la molécula mediante un átomo de oxígeno, un grupo amino o un átomo de azufre, respectivamente. Además, para grupos dialquilamino, las porciones de alquilo pueden ser iguales o diferentes y también se pueden combinar para formar un anillo de 3-7 miembros con el átomo de nitrógeno al que se une cada uno. Por consiguiente, un grupo representado como -NRaRb pretende incluir piperidinilo, pirrolidinilo, morfolinilo, azetidinilo y similares.
Los términos "halo" o "halógeno," por sí mismos o como parte de otro sustituyente, significan, a menos que se establezca lo contrario, un átomo de flúor, cloro, bromo o yodo. Además, se indica que términos tales como "haloalquilo" incluyen monohaloalquilo y polihaloalquilo. Por ejemplo, el término "haloalquilo C1-4" pretende incluir trifluorometilo, 2,2,2-trifluoroetilo, 4-clorobutilo, 3-bromopropilo y similares.
El término "hidroxialquilo" o "alquil-OH" se refiere a un grupo alquilo, como se ha definido anteriormente, donde al menos uno de los átomos de hidrógeno se sustituye por un grupo hidroxi. En cuanto al grupo alquilo, grupos hidroxialquilo pueden tener cualquier número adecuado de átomos de carbono, tales como C1-6. Grupos alquilhidroxi a modo de ejemplo incluyen, pero no se limitan a, hidroxi-metilo, hidroxietilo (donde el hidroxi está en la posición 1 o 2), hidroxipropilo (donde el hidroxi está en la posición 1,2 o 3), etc.
El término "alquil C1-3-guanidinilo" se refiere a un grupo alquilo C1-3, como se ha definido anteriormente, donde al menos uno de los átomos de hidrógeno se sustituye por un grupo guanidinilo (-NC(NH)NH2). En algunas realizaciones, alquil C1-3-guanidinilo se refiere a un grupo alquilo C1-3 donde uno de los átomos de hidrógeno se sustituye por un guanidinilo.
El término "arilo" significa, a menos que se establezca lo contrario, un grupo de hidrocarburo aromático que puede ser un único anillo o múltiples anillos (hasta tres anillos) que están condensados juntos o unidos covalentemente. El término "heteroarilo" se refiere a grupos arilo (o anillos) que contienen desde uno hasta cinco heteroátomos seleccionados de N, O y S, en donde los átomos de nitrógeno y de azufre están oxidados opcionalmente, y el (los) átomo(s) de nitrógeno están cuaternizados opcionalmente. Un grupo heteroarilo se puede unir al resto de la molécula mediante un heteroátomo. Se entiende que la relación para heteroarilo C5-10 se refiere a un resto heteroarilo que tiene desde 5 hasta 10 miembros de anillo donde al menos uno de los miembros de anillo es un heteroátomo. Los ejemplos no limitantes de grupos arilo incluyen fenilo, naftilo y bifenilo, mientras que ejemplos no limitantes de grupos heteroarilo incluyen piridilo, piridazinilo, pirazinilo, pirimindinilo, triazinilo, quinolinilo, quinoxalinilo, quinazolinilo, cinnolinilo, ftalaziniilo, benzotriazinilo, purinilo, bencimidazolilo, benzopirazolilo, benzotriazolilo, bencisoxazolilo, isobenzofurilo, isoindolilo, indolizinilo, benzotriazinilo, tienopiridinilo, tienopirimidinilo, pirazolopirimidinilo, imidazopiridinas, benzotiaxolilo, benzofuranilo, benzotienilo, indolilo, quinolilo, isoquinolilo, isotiazolilo, pirazolilo, indazolilo, pteridinilo, imidazolilo, triazolilo, tetrazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiadiazolilo, pirrolilo, tiazolilo, furilo, tienilo y similares. Sustituyentes para cada uno de los sistemas de anillos de arilo y heteroarilo indicados anteriormente se seleccionan del grupo de sustituyentes aceptables descritos a continuación.
El término "anillo carbocíclico" o "carbociclilo" se refiere a restos cíclicos con solo átomos de carbono como vértices del anillo. Los restos del anillo carbocíclico están saturados o insaturados y pueden ser aromáticos. En general, los restos carbocíclicos tienen desde 3 hasta 10 miembros de anillo. Los restos carbocíclicos con estructura de anillos múltiples (por ejemplo, bicíclicos) pueden incluir un anillo de cicloalquilo condensado a un anillo aromático (por ejemplo 1,2,3,4-tetrahidronaftaleno). Por lo tanto, los anillos carbocíclicos incluyen ciclopentilo, ciclohexenilo, naftilo y 1,2,3,4-tetrahidronaftilo. El término "anillo heterocíclico" se refiere a restos tanto de "heterocicloalquilo" como de "heteroarilo". Por lo tanto, los anillos heterocíclicos están saturados o insaturados y pueden ser aromáticos. En general, los anillos heterocíclicos tienen de 4 a 10 miembros de anillo e incluyen piperidiilo, tetrazinilo, pirazolo e indolilo.
Por brevedad, el término "arilo", cuando se usa en combinación con otros términos (por ejemplo, ariloxi, ariltioxi, arilalquilo) incluye anillos tanto de arilo como de heteroarilo, como se ha definido anteriormente. Por lo tanto, el término "arilalquilo" pretende incluir los radicales en los que un grupo arilo está unido a un grupo alquilo (por ejemplo, bencilo, fenetilo, piridilmetilo y similares).
Los términos anteriores (por ejemplo, "alquilo", "arilo" y "heteroarilo"), en algunas realizaciones, incluirán tanto formas sustituidas como sin sustituir del radical indicado. Los sustituyentes preferidos para cada tipo de radical se proporcionan a continuación. Por brevedad, los términos arilo y heteroarilo se referirán a versiones sustituidas o sin sustituir como se proporciona a continuación, mientras que el término "alquilo" y radicales alifáticos relacionados pretenden referirse a la versión sin sustituir, a menos que se indique que está sustituido.
Sustituyentes de los radicales alquilo (incluyendo aquellos grupos frecuentemente denominados alquileno, alquenilo, alquinilo y cicloalquilo) pueden ser una variedad de grupos seleccionados de: -halógeno, -OR', -NR'R", -SR', -SiR'R"R"', -OC(O)R', -C(O)R', -CO2R', -CONR'R", -OC(O)NR'R", -NR"C(O)R', -NR'-C(O)NR"R"', -NR"C(O)2R', -NH-C(NH2)=NH, -NR'C(NH2)=NH, -NH-C(NH2)=NR', -S(O)R', -S(O)2R', -S(O)2NR'R", -NR'S(O)2R", -CN y -NO2 en un número que varía desde cero hasta (2 m' 1), donde m' es el número total de átomos de carbono en dicho radical. Cada uno de R', R" y Rm se refiere independientemente a hidrógeno, alquilo C1-8 sin sustituir, heteroalquilo sin sustituir, arilo sin sustituir, arilo sustituido con 1-3 halógenos, alquilo C1-8 sin sustituir, grupos alcoxi C1-8 o tioalcoxi C1-8, o grupos aril-alquilo C1-4 sin sustituir. Cuando R' y R" están unidos al mismo átomo de nitrógeno, se pueden combinar con el átomo de nitrógeno para formar un anillo de 3, 4, 5, 6 o 7 miembros. Por ejemplo, -NR'R" pretende incluir 1 -pirrolidinilo y 4-morfolinilo. El término "acilo", como se usa por sí mismo o como parte de otro grupo, se refiere a un radical alquilo en donde dos sustituyentes en el carbono que está más próximo al punto de unión para el radical se sustituyen por el sustituyente =O (por ejemplo, -C(O)CH3, -C(O)CH2CH2O<r>' y similares).
Similarmente, los sustituyentes de los grupos arilo y heteroarilo son variados y, en general, se seleccionan de: -halógeno, -OR', -OC(O)R', -NR'R", -SR', -R', -CN, -NO2, -CO2R', -CONR'R", -C(O)R', -OC(O)NR'R", -NR"C(O)R', -NR"C(O)2R', ,-NR'-C(O)NR"Rm, -NH-C(NH2)=NH, -NR'C(NH2)=NH, -NH-C(NH2)=NR', -S(O)R', -S(O)2R', -S(O)2NR'R", -NR'S(O)2R", -N3, perfluoroalcoxi (C1-C4) y perfluoroalquilo (C1-C4), en un número que varía desde cero hasta el número total de valencias abiertas en el sistema de anillos aromáticos; y donde R', R" y Rm se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo C1-8, cicloalquilo C3-6, alquenilo C2-8, alquinilo C2-8, arilo y heteroarilo sin sustituir, (aril sin sustituir)-alquilo C1-4 y ariloxi-alquilo C1-4 sin sustituir. Otros sustituyentes adecuados incluyen cada uno de los sustituyentes arilo anteriores unidos a un átomo de anillo por un enlace alquileno de 1 -4 átomos de carbono.
Dos de los sustituyentes en átomos adyacentes del anillo de arilo o heteroarilo se pueden sustituir opcionalmente con un sustituyente de la fórmula -T-C(O)-(CH2)q-U-, en donde T y U son independientemente -NH-, -O-, -CH2- o un enlace sencillo, y q es un número entero de desde 0 hasta 2. Alternativamente, dos de los sustituyentes en átomos adyacentes del anillo de arilo o heteroarilo se pueden sustituir opcionalmente con un sustituyente de la fórmula -A-(CH2)r-B-, en donde A y B son independientemente -CH2-, -O-, -NH-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -S(O)2NR'- o un enlace sencillo, y r es un número entero de desde 1 hasta 3. Uno de los enlaces sencillos del nuevo anillo así formado se puede sustituir opcionalmente con un doble enlace. Alternativamente, dos de los sustituyentes en átomos adyacentes del anillo de arilo o heteroarilo se pueden sustituir opcionalmente con un sustituyente de la fórmula -(CH2)s-X-(CH2)t-, donde s y t son independientemente números enteros de desde 0 hasta 3, y X es -O-, -NR'-, -S-, -S(O)-, -S(O)2- o -S(O)2NR'-. El sustituyente R' en -NR'- y -S(O)2NR'- se selecciona de hidrógeno o alquilo C1-6 sin sustituir.
Como se usa en el presente documento, el término "heteroátomo" pretende incluir oxígeno (O), nitrógeno (N), azufre (S) y silicio (Si).
El término "líquido iónico" se refiere a cualquier líquido que contenga principalmente iones. Preferentemente, en la presente divulgación, "líquido iónico" se refiere a las sales cuyo punto de fusión es relativamente bajo (por ejemplo, inferior a 250 °C). Los ejemplos de líquidos iónicos incluyen, pero no se limitan a, tetrafluoroborato de 1 -butil-3-metilimidazolio, tetrafluoroborato de 1-hexil-3-metilimidazolio, tetrafluoroborato de 1 -octil-3-metilimidazolio, tetrafluoroborato de 1-nonil-3-metilimidazolio, tetrafluoroborato de 1-decil-3-metilimidazolio, hexafluorofosfato de 1-hexil-3-metilimidazolio y bromuro de 1-hexil-3-metilimidazolio, y similares.
Los términos "paciente" y "sujeto" incluyen primates (especialmente seres humanos), animales de compañía domesticados (tal como perros, gatos, caballos y similares) y ganado (tal como ganado vacuno, cerdos, ovejas y similares).
Como se usa en el presente documento, el término "tratar" o "tratamiento" engloba tanto el tratamiento que modifica la enfermedad como el tratamiento sintomático, cualquiera de los cuales puede ser profiláctico (es decir, antes de la aparición de los síntomas, para prevenir, retrasar o reducir la gravedad de los síntomas) o terapéutico (es decir, después de la aparición de los síntomas, para reducir la gravedad y/o duración de los síntomas).
El término "sales farmacéuticamente aceptables" pretende incluir sales de los compuestos activos que se preparan con ácidos o bases relativamente no tóxicos, dependiendo de los sustituyentes particulares encontrados en los compuestos descritos en el presente documento. Cuando los compuestos de la presente divulgación contienen funcionalidades relativamente ácidas, se pueden obtener sales de adición de base poniendo en contacto la forma neutra de dichos compuestos con una cantidad suficiente de la base deseada, ya sea pura o en un disolvente inerte adecuado. Los ejemplos de sales derivadas de bases inorgánicas farmacéuticamente aceptables incluyen aluminio, amonio, calcio, cobre, férrica, ferrosa, litio, magnesio, mangánica, manganosa, potasio, sodio, cinc y similares. Sales derivadas de bases orgánicas farmacéuticamente aceptables incluyen sales de aminas primarias, secundarias y terciarias, que incluyen aminas sustituidas, aminas cíclicas, aminas naturales y similares, tales como arginina, betaína, cafeína, colina, N,N'-dibenciletilendiamina, dietilamina, 2-dietilaminoetanol, 2-dimetilaminoetanol, etanolamina, etilendiamina, N-etilmorfolina, N-etilpiperidina, glucamina, glucosamina, histidina, hidrabamina, isopropilamina, lisina, metilglucamina, morfolina, piperazina, piperadina, resinas de poliamina, procaína, purinas, teobromo, trietilamina, trimetilamina, tripropilamina, trometamina y similares. Cuando los compuestos de la presente divulgación contienen funcionalidades relativamente básicas, se pueden obtener sales de adición de ácido poniendo en contacto la forma neutra de dichos compuestos con una cantidad suficiente del ácido deseado, ya sea puro o en un disolvente inerte adecuado. Los ejemplos de sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables incluyen las derivadas de ácidos inorgánicos como los ácidos clorhídrico, bromhídrico, nítrico, carbónico, monohidrogenocarbónico, fosfórico, monohidrogenofosfórico, dihidrogenofosfórico, sulfúrico, monohidrogenosulfúrico, yodhídrico o fosforoso, y similares, así como las sales derivadas de ácidos orgánicos relativamente no tóxicos como el acético, propiónico, isobutírico, malónico, benzoico, succínico, subérico, fumárico, mandélico, ftálico, bencenosulfónico, p-tolilsulfónico, cítrico, tartárico, metanosulfónico y similares. También se incluyen sales de aminoácidos, tales como arginato y similares, y sales de ácidos orgánicos como los ácidos glucurónico o galacturónico y similares (véase, por ejemplo, Berge, S.M., et al, "Pharmaceutical Salts", Journal of Pharmaceutical Science, 1977, 66, 1- 19). Ciertos compuestos específicos de la presente divulgación contienen funcionalidades tanto básicas como ácidas que permiten convertir los compuestos en cualquier sal de adición de base o de ácido.
Las formas neutras de los compuestos se pueden regenerar poniendo en contacto la sal con una base o ácido y aislando el compuesto original de la manera convencional. La forma parental del compuesto se diferencia de las diversas formas de sal en ciertas propiedades físicas, tales como la solubilidad en disolventes polares, pero de otro modo las sales son equivalentes a la forma parental del compuesto a efectos de la presente divulgación.
Ciertos compuestos de la presente divulgación pueden existir en formas no solvatadas, así como formas solvatadas, que incluyen formas hidratadas. En general, las formas solvatadas son equivalentes a las formas no solvatadas y pretenden estar englobadas dentro del alcance de la presente divulgación. Ciertos compuestos de la presente divulgación pueden existir en múltiples formas cristalinas o amorfas. En general, todas las formas físicas son equivalentes para los usos contemplados por la presente divulgación y pretenden estar dentro del alcance de la presente divulgación.
Ciertos compuestos de la presente divulgación poseen átomos de carbono asimétricos (centros ópticos) o dobles enlaces; todos de los racematos, diaestereómeros, isómeros geométricos, regioisómeros e isómeros individuales (por ejemplo, enantiómeros separados) pretenden estar englobados dentro del alcance de la presente divulgación. Los compuestos de la presente divulgación también pueden contener proporciones no naturales de isótopos atómicos en uno o más de los átomos que constituyen dichos compuestos. Por ejemplo, los compuestos pueden estar radiomarcados con isótopos radiactivos, tal como por ejemplo tritio (3H), yodo-125 (125I) o carbono-14 (14C). Todas las variaciones isotópicas de los compuestos de la presente divulgación, tanto radiactivos como no, pretenden estar englobadas dentro del alcance de la presente divulgación. Por ejemplo, los compuestos se pueden preparar de forma que cualquier número de átomos de hidrógeno se sustituya por un isótopo de deuterio (2H). Los compuestos de la presente divulgación también pueden contener proporciones no naturales de isótopos atómicos en uno o más de los átomos que constituyen dichos compuestos. Se puede definir que las proporciones no naturales de un isótopo varían desde la cantidad encontrada en la naturaleza hasta una cantidad que consiste en 100 % del átomo en cuestión. Por ejemplo, los compuestos pueden incorporar isótopos radiactivos, tales como, por ejemplo, tritio (3H), yodo-125 (125I) o carbono-14 (14C), o isótopos no radiactivos, tales como deuterio (2H) o carbono-13 (13C). Dichas variaciones isotópicas pueden proporcionar utilidades adicionales a las descritas en cualquier parte dentro de la presente solicitud. Por ejemplo, las variantes isotópicas de los compuestos de la divulgación pueden encontrar utilidad adicional, que incluye, pero no se limita a, como reactivos diagnósticos y/o de obtención de imágenes, o como agentes terapéuticos citotóxicos/radiotóxicos. Además, las variantes isotópicas de los compuestos de la divulgación pueden tener características farmacocinéticas y farmacodinámicas alteradas que pueden contribuir a una seguridad, tolerabilidad o eficacia potenciada durante el tratamiento. Todas las variaciones isotópicas de los compuestos de la presente divulgación, tanto radiactivas como no, pretenden estar englobadas dentro del alcance de la presente divulgación.
COMPUESTOS
En un aspecto, la presente divulgación proporciona compuestos que tienen la fórmula (II)
farmacéuticamente aceptable de los mismos; en donde:
R1 se selecciona del grupo que consiste en halógeno, cicloalquilo C5-8, arilo C6-10 y tienilo, en donde el arilo
C6-10 y el tienilo se sustituyen opcionalmente con 1 a 5 sustituyentes Rx;
cada Rx se selecciona independientemente del grupo que consiste en halógeno, -CN, -Rc, -CO2Ra, -CONRaRb, -C(O)Ra, -OC(O)NRaRb, -NRbC(O)Ra, -NRbC(O)2Rc, -NRa-C(O)NRaRb, -NRaRb, -ORa, -O-X1-ORa,
-O-X1-CO2Ra, -O-X1-CONRaRb, -X1-ORa, -X1-NRaRb, -X1-CO2Ra, -X1-CONRaRb, -SF5 y -S(O)2NRaRb, en donde cada X1 es un alquileno C1-4; cada Ra y Rb se selecciona independientemente de hidrógeno, alquilo
C1-8 y haloalquilo C1-8, o cuando está unido al mismo átomo de nitrógeno se puede combinar con el átomo de nitrógeno para formar un anillo de cinco o seis miembros que tiene desde 0 hasta 2 heteroátomos adicionales como miembros de anillo seleccionados de N, O o S, en donde el anillo de cinco o seis miembros se sustituye opcionalmente con oxo; cada Rc se selecciona independientemente del grupo que consiste en alquilo C1-8, alquenilo C2-8, alquinilo C2-8 y haloalquilo C1-8; y opcionalmente cuando dos sustituyentes Rx están en átomos adyacentes, se combinan para formar un anillo carbocíclico o heterocíclico condensado de cinco, seis o siete miembros sustituido opcionalmente con desde 1 hasta 3 sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, oxo, haloalquilo C1-8 y alquilo C1-8;
cada R2a, R2b y R2c se selecciona independientemente del grupo que consiste en H, halógeno, -CN, -Rd, -CO2Re, -CONReRf, -C(O)Re, -OC(O)NReRf, -NRfC(O)Re, -NRfC(O)2Rd, -NRe-C(O)NReRf, -NReRf, -ORe, -O-X2-ORe , -O-X2-NReRf, -O-X2-CO2Re, -O-X2-CONReRf, -X2-ORe, -X2-NReRf, -X2-CO2Re, -X2-CONReRf S(O)2NReRf, arilo C6-10 y heteroarilo C5-10, en donde cada X2 es un alquileno C1-4; cada Re y Rf se selecciona independientemente de hidrógeno, alquilo C1-8 y haloalquilo C1-8, o cuando está unido al mismo átomo de nitrógeno se puede combinar con el átomo de nitrógeno para formar un anillo de cinco o seis miembros que tiene desde 0 hasta 2 heteroátomos adicionales como miembros de anillo seleccionados de N, O y S, y sustituido opcionalmente con oxo; cada Rd se selecciona independientemente del grupo que consiste en alquilo C1-8, alquenilo C2-8 y haloalquilo C1-8;
R3 se selecciona del grupo que consiste en -NRgRh y heterociclilo C4-12, en donde el heterociclilo C4-12 se sustituye opcionalmente con 1 a 6 Ry;
cada Ry se selecciona independientemente del grupo que consiste en halógeno, -CN, -R', -CO2Rj, -CONRjRk, -CONH-alquil C1-6-OH, -C(O)Rj, -OC(O)NRjRk, -NRjC(O)Rk, -NRjC(O)2Rk, CONOH, PO3H2, -NRj-alquil C1-6-C(O)2Rk, -NRjC(O)NRjRk, -NRjRk, -ORj, -S(O)2NRjRk, -O-alquil C1-6-ORj, -O-alquil C1-6-NRjRk, -O-alquil C1-6-CO2Rj, -O-alquil C1-6-CONRjRk, -alquil C1-6-ORj, -alquil C1-6-NRjRk, -alquil C1-6-CO2Rj, -alquil C1-6-CO NRR y
SF5,
en donde la porción de alquilo C1-6 de Ry se sustituye opcionalmente además con OH, SO2NH2, CONH2, CONOH, PO3H2, COO-alquilo C1-8 o CO2H, en donde cada Rj y Rk se selecciona independientemente de hidrógeno, alquilo C1-8 opcionalmente sustituido con 1 a 2 sustituyentes seleccionados de OH, SO2NH2, CONH2, CONOH, PO3H2, COO-alquilo C1-8 o CO2H, y haloalquilo C1-8 opcionalmente sustituido con 1 a 2 sustituyentes seleccionados de OH, SO2NH2, CONH2, CONOH, PO3H2, COO-alquilo C1-8 o CO2H, o cuando se une al mismo átomo de nitrógeno Rj y Rk se pueden combinar con el átomo de nitrógeno para formar un anillo de cinco o seis miembros que tiene desde 0 hasta 2 heteroátomos adicionales como miembros de anillo seleccionados de N, O o S, y opcionalmente sustituido con oxo; cada Ri se selecciona independientemente del grupo que consiste en -OH, alquilo C1-8, alquenilo C2-8 y haloalquilo C1-8, cada uno de los cuales se puede<sustituir opcionalmente con o>H,<SO>2<NH>2<,>C<o>N<h>2,<CONOH, PO>3<H>2<, COO-alquilo C>1-8<o CO>2<H;>
Rg se selecciona del grupo que consiste en H, haloalquilo C1-8 y alquilo C1-8;
Rh se selecciona de -alquilo C1-8, haloalquilo C1-8, alquil C1-8-COOH, alquil C1-8-OH, alquil C1-8-CONH2, alquil
C1-8-SO2NH2, alquil C1-8-PO3H2, alquil C1-8-CONOH, alquil C1-8-NRh1Rh2, -C(O)-alquilo C1-8, -C(O)-alquil C1-8-OH, -C(O)-alquil C1-8-COOH, cicloalquilo C3-10, -cicloalquil C3-10-COOH, -cicloalquil C3-10-OH, heterociclilo C4-8, -heterociclil C4-8-COOH, -heterociclil C4-8-OH, -alquil C1-8-heterociclilo C4-8, -alquil C1-8-cicloalquilo C3-10, heteroarilo C5-10, -alquil C1-8-heteroarilo C5-10, carbociclilo C10, -alquil C1-8-arilo C6-10, -alquil C1-8-(C=O)-arilo
C6-10, -alquil C1-8-NH(C=O)-alquenilo C1-8, -alquil C1-8-NH(C=O)-alquilo C1-8, -alquil C1-8-NH(C=O)-alquinilo C1-8, -alquil C1-8-(C=O)-NH-alquil C1-8-COOH y -alquil C1-8-(C=O)-NH-alquil C1-8-OH opcionalmente sustituido con CO2H; o
Rh combinado con el N al que está unido es un mono-, di- o tri-péptido que comprende 1-3 aminoácidos naturales y 0-2 aminoácidos no naturales, en donde
los aminoácidos no naturales tienen un sustituyente de carbono alfa seleccionado del grupo que consiste en hidroxialquilo C2-4, alquil C1-3-guanidinilo y alquil C1-4-heteroarilo,
el carbono alfa de cada aminoácido natural o no natural se sustituye opcionalmente además con un grupo metilo, y
el resto terminal del mono-, di- o tri-péptido se selecciona del grupo que consiste en C(O)OH, C(O)O-alquilo C1-6 y PO3H2, en donde
Rh1 y Rh2 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en H, alquilo C1-6 e hidroxialquilo C1-4;
las porciones de alquilo C1-8 de Rh se sustituyen opcionalmente además con desde 1 hasta 3 sustituyentes independientemente seleccionados de OH, COOH, SO2NH2, CONH2, CONOH, COO-alquilo C1-8, PO3H2 y heteroarilo C5-6 opcionalmente sustituido con 1 a 2 sustituyentes alquilo C1-3,
las porciones de carbociclilo C10, heteroarilo C5-10 y arilo C6-10 de Rh se sustituyen opcionalmente con 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados de OH, B(OH)2, COOH, SO2NH2, CONH2, CONOH, PO3H2, COO-alquilo C1-8, alquilo C1-4, alquil C1-4-OH, alquil C1-4-SO2NH2, alquil C1-4-CONH2, alquil C1-4-CONOH, alquil C1-4-PO3H2, alquil C1-4-COOH y fenilo y
las porciones de heterociclilo C4-8 y cicloalquilo C3-10 de Rh se sustituyen opcionalmente con 1 a 4 sustituyentes Rw;
cada sustituyente Rw se selecciona independientemente de alquilo C1-4, alquil C1-4-OH, alquil C1-4-COOH, alquil C1-4-SO2NH2, alquil C1-4-CONH2, alquil C1-4-CONOH, alquil C1-4-PO3H, OH, COO-alquilo C1-8, COOH, SO2NH2, CONH2, CONOH, PO3H2 y oxo;
R4 se selecciona del grupo que consiste en O-alquilo C1-8, O-haloalquilo C1-8, O-alquil C1-8-Rz, arilo C6-10, heteroarilo C5-10, -O-alquil C1-4-arilo C6-10 y -O-alquil C1-4-heteroarilo C5-10, en donde el arilo C6-10 y el heteroarilo C5-10 se sustituyen opcionalmente con 1 a 5 Rz;
cada Rz se selecciona independientemente del grupo que consiste en halógeno, -CN, -Rm, -CO2Rn, -CONRnRp, -C(O)Rn, -OC(O)NRnRp, -NRnC(O)Rp, -NRnC(O)2Rm, -NRn-C(O)NRnRp, -NRnRp, -ORn, -O-X3-ORn , -O-X3-NRnRp, -O-X3-CO2Rn, -O-X3-CONRnRp, -X3-ORn, -X3-NRnRp, -X3-CO2Rn, -X3-CONRnRp, -SF5, -S(O)2RnRp, -S(O)2NRnRp, y anillo carbocíclico de tres a siete miembros o heterocíclico cuatro a siete miembros en donde el anillo carbocíclico de tres a siete miembros o heterocíclico cuatro a siete miembros se sustituye opcionalmente con 1 a 5 Rt, en donde cada Rt se selecciona independientemente del grupo que consiste en alquilo C1-8,
haloalquilo C1-8, -CO2Rn, -CONRnRp, -C(O)Rn, -OC(O)NRnRp, -NRnC(O)Rp, -NRnC(O)2Rm, -NRn-C(O)NRnRp, -NRnRp, -ORn, -O-X3-ORn, -O-X3-NRnRp, -O-X3-CO2Rn, -O-X3-CONRnRp, -X3-ORn, -X3-NRnRp, -X3-CO2Rn, -X3-CONRnRp, -SF5 y -S(O)2NRnRp;
en donde cada X3 es un alquileno C1-4; cada Rn y Rp se selecciona independientemente de hidrógeno, alquilo C1-8 y haloalquilo C1-8, o cuando está unido al mismo átomo de nitrógeno se puede combinar con el átomo de nitrógeno para formar un anillo de cinco o seis miembros que tiene desde 0 hasta 2 heteroátomos adicionales como miembros de anillo seleccionados de N, O o S, y opcionalmente sustituido con oxo; cada Rm se selecciona independientemente del grupo que consiste en alquilo C1-8, alquenilo C2-8 y haloalquilo C1-8; y opcionalmente cuando dos sustituyentes Rz están en átomos adyacentes, se combinan para formar un anillo carbocíclico o heterocíclico condensado de cinco o seis miembros opcionalmente sustituido con oxo;
n es 0, 1, 2 o 3;
cada R5 se selecciona independientemente del grupo que consiste en halógeno, -CN, -Rq, -CO2Rr, -CONRrRs, -C(O)Rr, -OC(O)NRrRs, -NRrC(O)Rs, -NRrC(O)2Rq, -NRr-C(O)NRrRs, -NRrRs, -ORr, -O-X4-ORr, -O-X4-NRrRs, -O-X4-CO2Rr, -O-X4-CONRrRs, -X4-ORr, -X4-NRrRs, -X4-CO2Rr, -X4-CONRrRs, -SF5, -S(O)2NRrRs, en donde cada X4 es un alquileno C1-4; cada Rr y Rs se selecciona independientemente de hidrógeno, alquilo C1-8 y haloalquilo C1-8, o cuando está unido al mismo átomo de nitrógeno se puede combinar con el átomo de nitrógeno para formar un anillo de cinco o seis miembros que tiene desde 0 hasta 2 heteroátomos adicionales como miembros de anillo seleccionados de N, O o S, y opcionalmente sustituido con oxo; cada Rq se selecciona independientemente del grupo que consiste en alquilo C1-8 y haloalquilo C1-8;
R6a se selecciona del grupo que consiste en H, alquilo C1-4 y haloalquilo C1-4;
cada R6b se selecciona independientemente del grupo que consiste en F, alquilo C1-4, O-Ru, haloalquilo C1-4, NRuRv, en donde cada Ru y Rv se selecciona independientemente de hidrógeno, alquilo C1-8 y haloalquilo C1-8, o cuando está unido al mismo átomo de nitrógeno se puede combinar con el átomo de nitrógeno para formar un anillo de cinco o seis miembros que tiene desde 0 hasta 2 heteroátomos adicionales como miembros de anillo seleccionados de N, O o S, y opcionalmente sustituido con oxo; y
m es 0, 1, 2, 3 o 4,
En algunas realizaciones, la presente divulgación proporciona compuestos que tienen la fórmula (II)
o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos; en donde:
R1 se selecciona del grupo que consiste en arilo C6-10 y tienilo, en donde el arilo C6-10 y el tienilo se sustituyen opcionalmente con 1 a 5 sustituyentes Rx;
cada Rx se selecciona independientemente del grupo que consiste en halógeno, -CN, -Rc, -CO2Ra, -CONRaRb, -C(O)Ra, -OC(O)NRaRb, -NRbC(O)Ra, -NRbC(O)2Rc, -NRa-C(O)NRaRb, -NRaRb, -ORa, -O-X1-ORa, -O-X1-CO2Ra, -O-X1-CONRaRb, -X1-ORa, -X1-NRaRb, -X1-CO2Ra, -X1-CONRaRb, -SF5, -S(O)2NRaRb, en donde cada X1 es un alquileno C1-4; cada Ra y Rb se selecciona independientemente de hidrógeno, alquilo C1-8 y haloalquilo C1-8, o cuando está unido al mismo átomo de nitrógeno se puede combinar con el átomo de nitrógeno para formar un anillo de cinco o seis miembros que tiene desde 0 hasta 2 heteroátomos adicionales como miembros de anillo seleccionados de N, O o S, en donde el anillo de cinco o seis miembros se sustituye opcionalmente con oxo; cada Rc se selecciona independientemente del grupo que consiste en alquilo C1-8, alquenilo C2-8, alquinilo C2-8 y haloalquilo C1-8; y opcionalmente cuando dos Rx sustituyentes están en átomos adyacentes, se combinan para formar un anillo carbocíclico o heterocíclico condensado de cinco, seis o siete miembros sustituido opcionalmente con desde 1 hasta 3 sustituyentes independientemente seleccionados de oxo, haloalquilo C1-8 y alquilo C1-8;
cada R2a, R2b y R2c se selecciona independientemente del grupo que consiste en H, halógeno, -CN, -Rd, -CO2Re, -CONReRf, -C(O)Re, -OC(O)NReRf, -NRfC(O)Re, -NRfC(O)2Rd, -NRe-C(O)NReRf, -NReRf, -ORe, -O-X2-ORe , -O-X2-NReRf, -O-X2-CO2Re, -O-X2-CONReRf, -X2-ORe, -X2-NReRf, -X2-CO2Re, -X2-CONReRf, -SF5, -S(O)2NReRf, en donde cada X2 es un alquileno C1-4; cada Re y Rf se selecciona independientemente de hidrógeno, alquilo C1-8 y haloalquilo C1-8, o cuando está unido al mismo átomo de nitrógeno se puede combinar con el átomo de nitrógeno para formar un anillo de cinco o seis miembros que tiene desde 0 hasta 2 heteroátomos adicionales como miembros de anillo seleccionados de N, O o S, y opcionalmente sustituido con oxo; cada Rd se selecciona independientemente del grupo que consiste en alquilo C1-8, alquenilo C2-8 y haloalquilo C1-8;
R3 se selecciona del grupo que consiste en NRgRh y heterociclilo C4-12 en donde el heterociclilo C4-12 se sustituye opcionalmente con 1 a 6 Ry;
cada Ry se selecciona independientemente del grupo que consiste en halógeno, -CN, -Ri, -CO2Rj, -CONRjRk, -CONH-alquil C1-6-OH, -C(O)Rj, -OC(O)NRjRk, -NRjC(O)Rk, -NRjC(O)2Rk, -CONOH, -PO3H2, -NRj-alquil C1-6-C(O)2Rk, -NRjC(O)NRjRk, -NRjRk, -ORj, -S(O)2NRjRk, -O-alquil C1-6-ORj, -O-alquil C1-6-NRjRk, -O-alquil C1-6-CO2Rj, -O-alquil C1-6-CONRjRk, -alquil C1-6-ORj, -alquil C1-6-NRjRk, -alquil C1-6-CO2Rj, -alquil C1-6-CONRjRk y SF5, en donde el alquilo C1-6 se sustituye opcionalmente con OH, SO2NH2, CONH2, CONOH, PO3H2, COO-alquilo C1-8 o CO2H, en donde cada Rj y Rk se selecciona independientemente de hidrógeno, alquilo C1-8 opcionalmente sustituido con OH, SO2NH2, CONH2, CONOH, PO3H2, COO-alquilo C1-8 o CO2H, y haloalquilo C1-8 opcionalmente sustituido con OH, SO2NH2, CONH2, CONOH, PO3H2, COO-alquilo C1-8 o CO2H, o cuando se une al mismo átomo de nitrógeno Rj y Rk se pueden combinar con el átomo de nitrógeno para formar un anillo de cinco o seis miembros que tiene desde 0 hasta 2 heteroátomos adicionales como miembros de anillo seleccionados de N, O o S, y opcionalmente sustituido con oxo; cada Ri se selecciona independientemente del grupo que consiste en alquilo C1-8, alquenilo C2-8 y haloalquilo C1-8, cada uno de que se puede sustituir opcionalmente con OH, SO2NH2, CONH2, CONOH, PO3H2, COO-alquilo C1-8 o CO2H;
Rg se selecciona del grupo que consiste en H, haloalquilo C1-8 y alquilo C1-8;
Rh se selecciona de -alquilo Ci -8, -alquil Ci -8-N(C=O)-alquenilo C i-8, -alquil C i-8-N(C=O)-alquilo Ci-8, -alquil Ci -8-N(C=O)-alquin¡lo C i-8, -alquil Ci -8-(C=O)-N-alquil Ci -8-OH opcionalmente sustituido con CO2H, -alquil Ci-8-(C=O)-N-alquil Ci -8-COOH, cicloalquilo C3-i0, -cicloalquil C3-i0-COOH, heterociclilo C4-8, -heterociclil C4-8-COOH, -heterociclil C4-8-OH, -cicloalquil C3-<i>0-O<h>, -C(O)-alquilo Ci -8, -C(O)-alquil Ci -8-OH, -C(O)-alquil Ci -8-COOH, haloalquilo C i-8, -alquil C i-8-heterociclilo C4-8, -alquil Ci -8-cicloalquilo C3-i0, -alquil Ci -8-heteroalquilo C5- i0, -alquil C i-8-arilo C6-i0, alquil C i-8-OH, alquil Ci-8-CONH2, alquil C i-8-SO2NH2, alquil Ci -8-PO3H2, alquil C i-8-CONOH, cicloalquilo C3-i0 y alquil C i-8-COOH, en donde el alquilo C i-8 se sustituye opcionalmente con desde i hasta 3 sustituyentes independientemente seleccionados de OH, COOH, SO2NH2, CONH2, CONOH, COO-alquilo Ci-8 y PO3H2, en donde el heteroarilo C5-i0 y el arilo C6-i0 se sustituyen opcionalmente con i a 3 sustituyentes independientemente seleccionados de OH, B(OH)2, COOH, SO2NH2, CONH2, CONOH, PO3H2, COO-alquilo Ci -8, alquilo Ci -4, alquil C i-4-OH, alquil Ci -4-SO2NH2, alquil Ci -4-CONH2, alquil Ci -4-CONOH, alquil Ci -4-PO3H2 y alquil Ci -4-COOH, y en donde el heterociclilo C4-8 y el cicloalquilo C3-i0 se sustituyen opcionalmente con i a 3 sustituyentes Rw;
cada sustituyente Rw se selecciona independientemente de alquilo Ci -4, alquil C i-4-OH, alquil C i-4-COOH, alquil C i-4-SO2NH2, alquil C i-4-CONH2, alquil Ci-4-CONOH, alquil Ci-4-PO3H, OH, COO-alquilo Ci -8, COOH, SO2NH2, CONH2, CONOH, PO3H2 y oxo;
R4 se selecciona del grupo que consiste en O-alquilo Ci -8, O-haloalquilo C i -8, O-alquil C i-8-Rz, arilo C6-i0, heteroarilo C5- i0, -O-alquil Ci-4-arilo C6-i0 y -O-alquil Ci-4-heteroarilo C5-i0, en donde el arilo C6-i0 y el heteroarilo C5-i0 se sustituyen opcionalmente con i a 5 Rz;
cada Rz se selecciona independientemente del grupo que consiste en halógeno, -CN, -Rm, -CO2Rn, -CONRnRp, -C(O)Rn, -OC(O)NRnRp, -NRnC(O)Rp, -NRnC(O)2Rm, -NRn-C(O)NRnRp, -NRnRp, -ORn, -O-X3-ORn, -O-X3-NRnRp, -O-X3-CO2Rn, -O-X3-CONRnRp, -X3-ORn, -X3-NRnRp, -X3-CO2Rn, -X3-CONRnRp, -SF5, -S(O)2NRnRp, y anillo carbocíclico de tres a siete miembros o heterocíclico cuatro a siete miembros en donde el anillo carbocíclico de tres a siete miembros o heterocíclico cuatro a siete miembros se sustituye opcionalmente con i a 5 Rt, en donde cada Rt se selecciona independientemente del grupo que consiste en alquilo C i-8, haloalquilo C i-8, -CO2Rn, -CONRnRp, -C(O)Rn, -OC(O)NRnRp, -NRnC(O)Rp, -NRnC(O)2Rm, -NRn-C(O)NRnRp, -NRnRp, -ORn, -O-X3-ORn, -O-X3-NRnRp, -O-X3-CO2Rn, -O-X3-CONRnRp, -X3-ORn, -X3-NRnRp, -X3-CO2Rn, -X3-CONRnRp, -SF5 y -S(O)2NRnRp;
en donde cada X3 es un alquileno Ci-4; cada Rn y Rp se selecciona independientemente de hidrógeno, alquilo Ci -8 y haloalquilo C i-8, o cuando está unido al mismo átomo de nitrógeno se puede combinar con el átomo de nitrógeno para formar un anillo de cinco o seis miembros que tiene desde 0 hasta 2 heteroátomos adicionales como miembros de anillo seleccionados de N, O o S, y opcionalmente sustituido con oxo; cada Rm se selecciona independientemente del grupo que consiste en alquilo C i -8, alquenilo C2-8 y haloalquilo Ci-8; y opcionalmente cuando dos sustituyentes Rz están en átomos adyacentes, se combinan para formar un anillo carbocíclico o heterocíclico condensado de cinco o seis miembros opcionalmente sustituido con oxo;
el subíndice n es 0, 1, 2 o 3;
cada R5 se selecciona independientemente del grupo que consiste en halógeno, -CN, -Rq, -CO2Rr, -CONRrRs, -C(O)Rr, -OC(O)NRrRs, -NRrC(O)Rs, -NRrC(O)2Rq, -NRr-C(O)NRrRs, -NRrRs, -ORr, -O-X4-ORr, -O-X4-NRrRs, -O-X4-CO2Rr, -O-X4-CONRrRs, -X4-ORr, -X4-NRrRs, -X4-CO2Rr, -X4-CONRrRs, -SF5, -S(O)2NRrRs, en donde cada X4 es un alquileno C i-4; cada Rr y Rs se selecciona independientemente de hidrógeno, alquilo Ci -8 y haloalquilo C i-8, o cuando está unido al mismo átomo de nitrógeno se puede combinar con el átomo de nitrógeno para formar un anillo de cinco o seis miembros que tiene desde 0 hasta 2 heteroátomos adicionales como miembros de anillo seleccionados de N, O o S, y opcionalmente sustituido con oxo; cada Rq se selecciona independientemente del grupo que consiste en alquilo C i-8 y haloalquilo Ci -8;
R6a se selecciona del grupo que consiste en H, alquilo Ci -4 y haloalquilo Ci-4;
cada R6b se selecciona independientemente del grupo que consiste en F, alquilo C i -4, O-Ru, haloalquilo C i-4, NRuRv, en donde cada Ru y Rv se selecciona independientemente de hidrógeno, alquilo Ci -8 y haloalquilo C i-8, o cuando está unido al mismo átomo de nitrógeno se puede combinar con el átomo de nitrógeno para formar un anillo de cinco o seis miembros que tiene desde 0 hasta 2 heteroátomos adicionales como miembros de anillo seleccionados de N, O o S, y opcionalmente sustituido con oxo; y
el subíndice m es 0, i, 2, 3 o 4.
En algunas realizaciones, el compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo tiene la fórmula (Ila)
i0
En algunas realizaciones, el compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo que tiene la fórmula (I Ib)
En algunas realizaciones, R1 se selecciona del grupo que consiste en fenilo y tienilo, en donde el fenilo y el tienilo se sustituyen opcionalmente con 1 a 5 sustituyentes Rx. En algunas realizaciones, R1 es fenilo opcionalmente sustituido con 1 o 2 Rx en donde cada Rx se selecciona independientemente de halógeno, alquilo C1-8, O-alquilo C1-8, O-haloalquilo C1-8, -NRaRb y CN, y opcionalmente cuando dos sustituyentes Rx están en átomos adyacentes, se combinan para formar un anillo heterocíclico condensado de seis miembros opcionalmente sustituido con desde 1 hasta 3 sustituyentes independientemente seleccionados de oxo, haloalquilo C1-8 y alquilo C1-8. En algunas realizaciones, R1 es fenilo opcionalmente sustituido con F. En algunas realizaciones, R1 se selecciona del grupo que consiste en:
En algunas realizaciones, cada R2a, R2b y R2c se selecciona independientemente del grupo que consiste en H, halógeno, -CN, -Rd, -NReRf, -ORe, -X2-ORe, -X2-NReRf, en donde X2 es alquileno C1-4; cada Re y Rf se selecciona independientemente de hidrógeno, alquilo C1-8 y haloalquilo C1-8, o cuando está unido al mismo átomo de nitrógeno se puede combinar con el átomo de nitrógeno para formar un anillo de cinco o seis miembros que tiene desde 0 hasta 2 heteroátomos adicionales como miembros de anillo seleccionados de N, O o S, y opcionalmente sustituido con oxo; cada Rd se selecciona independientemente del grupo que consiste en alquilo C1-8, alquenilo C2-8 y haloalquilo C1-8. En algunas realizaciones, R2b y R2c son ambos H y R2a se selecciona del grupo que consiste en halógeno, alquilo C1-4, alquenilo C2-4, haloalquilo C1-3, -CN, -OMe y OEt. En algunas realizaciones, R2b y R2c son ambos H y R2a es halógeno. En algunas realizaciones, R2b y R2c son ambos H y R2a es Cl.
En algunas realizaciones, n es 0, 1 o 2 y cada R5 se selecciona independientemente del grupo que consiste en halógeno, -CN, -Rq, -NRrRs y -ORr, en donde cada Rr y Rs se selecciona independientemente de hidrógeno, alquilo C1-8 y haloalquilo C1-8 y cada Rq se selecciona independientemente del grupo que consiste en alquilo C1-8 y haloalquilo C1-8. En algunas realizaciones, n es 0.
En algunas realizaciones, R6a es H. En algunas realizaciones, m es 0. En algunas realizaciones, m es 1 y R6b se selecciona del grupo que consiste en F, alquilo C1-4, O-Ru, haloalquilo C1-4 y NRuRv, en donde cada Ru y Rv se selecciona independientemente de hidrógeno, alquilo C1-8 y haloalquilo C1-8. En algunas realizaciones, m es 1 y R6b es F.
En algunas realizaciones,
En algunas realizaciones,
En algunas realizaciones, R4 se selecciona del grupo que consiste en O-alquilo C1-4, O-alquil C1-6-Rz, arilo C6-10, heteroarilo C5-10, -O-alquil C1-4-arilo C6-10 y -O-alquil C1-4-heteroarilo C5-10, en donde el arilo C6-10 y el heteroarilo C5-10 se sustituyen opcionalmente con 1 a 2 Rz, en donde cada Rz se selecciona independientemente del grupo que consiste en halógeno, -CN, -Rm, -CO2R1, -CONRnRp, -C(O)Rn, -OC(O)NRnRp, -NRnC(O)Rp, -NRnC(O)2Rm, -NRn-C(O)NRnRp, -NRnRp, -ORn, -S(O)2NRnRp, anillo carbocíclico de tres a siete miembros y anillo heterocíclico de cuatro a siete miembros en donde el anillo carbocíclico de tres a siete miembros o heterocíclico de cuatro a siete miembros se sustituye opcionalmente con 1 a 2 Rt, en donde cada Rt se selecciona independientemente del grupo que consiste en alquilo C1-8, haloalquilo C1-8, -CO2R1, -CONRnRp, -C(O)Rn, -OC(O)NRnRp, -NRnC(O)Rp, -NRnC(O)2Rm, -NRn-C(O)NRnRp, -NRnRp, -ORn y -S(O)2NRnRp. En algunas realizaciones, R4 se selecciona del grupo que consiste en O alquilo C1-4, O-alquil C1-6-CN, fenilo, piridinilo, -O-alquil C1-2-piridinilo, -O-alquil C1 -2-pirimidinilo, -O-alquil C1-2-piridazinilo y -O-alquil C1-2-fenilo, en donde el piridinilo, fenilo, pirimidinilo y piridazinilo se sustituye opcionalmente con 1 a 2 Rz, en donde cada Rz se selecciona independientemente del grupo que consiste en halógeno, -CN, -CO2R1, -NRnRp, -ORn y piperidinilo opcionalmente sustituido con OH.
En algunas realizaciones, R4 se selecciona del grupo que consiste en:
En algunas realizaciones, R4 es
En algunas realizaciones, R3 se selecciona del grupo que consiste en NRgRh y heterociclilo C4-6 en donde el heterociclilo C4-6 se sustituye opcionalmente con 1 a 3 Ry, en donde Rg se selecciona del grupo que consiste en H, haloalquilo C1-8 y alquilo C1-8, y en donde Rh es -alquilo C1-8 sustituido con desde 1 hasta 3 sustituyentes independientemente seleccionados de OH, COOH, SO2NH2, CONH2, CONOH, COO-alquilo C1-8, heteroarilo C5-6, heterociclilo C5-6 y PO3H2, en donde el heteroarilo C5-6 y el heterociclilo C5-6 se sustituyen opcionalmente con 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados de OH, B(OH)2, COOH, SO2NH2, CONH2, CONOH, PO3H2, COO-alquilo C1-8, alquilo C1-4, alquil C1-4-OH, alquil C1-4-SO2NH2, alquil C1-4-CONH2, alquil C1-4-CONOH, alquil C1-4-PO3H2 y alquil C1-4-COOH y en donde el heterociclilo C5-6 se sustituye adicionalmente opcionalmente con oxo. En algunas realizaciones, R3 se selecciona del grupo que consiste en azetidinilo, pirrolidinilo y piperidinilo, en donde el azetidinilo, pirrolidinilo o piperidinilo está unido mediante el átomo de nitrógeno y en donde el azetidinilo, pirrolidinilo o piperidinilo se sustituye opcionalmente con 1 a 3 Ry, en donde cada Ry se selecciona independientemente del grupo que consiste en -CO2H, CONOH, PO3H2, OH, SO2NH2, CONH2 y COO-alquilo C1-8. En algunas realizaciones, R3 es NHRh, en donde Rh es -alquilo C1-8 sustituido con desde 1 hasta 2 sustituyentes independientemente seleccionados de OH, COOH, CONH2, PO3H2, tetrazolilo, tetrazolonilo y pirazolilo. En algunas realizaciones, R3 se selecciona del grupo que consiste en:
En algunas realizaciones, R3 es -NRgRh. En algunas realizaciones, Rh combinado con el N al que está unido es un mono-, di- o tri-péptido que comprende 1-3 aminoácidos naturales y 0-2 aminoácidos no naturales, en donde los aminoácidos no naturales tienen un sustituyente de carbono alfa seleccionado del grupo que consiste en hidroxialquilo C2-4, alquil C 1-3-guanidinilo y alquil C 1-4-heteroarilo,
el carbono alfa de cada aminoácido natural o no natural se sustituye opcionalmente además con un grupo metilo, y
el resto terminal del mono-, di- o tri-péptido se selecciona del grupo que consiste en C(O)OH, C(O)O-alquilo C1-6 y PO3H2.
En algunas realizaciones, cada aminoácido natural de Rh se selecciona independientemente del grupo que consiste en serina, alanina, glicina, lisina, arginina, treonina, fenilalanina, tirosina, aspartato, asparagina, histidina y leucina. En algunas realizaciones, R1 es fenilo opcionalmente sustituido con 1 a 3 Rx, R6a es H, R4 se selecciona del grupo que consiste en O-alquilo C1-4, O-alquil C1-6-CN, fenilo, piridinilo, -O-alquil C1-2-piridinilo, -O-alquil C1-2-pirimidinilo, -O-alquil C1-2-piridazinilo y -O-alquil C1 -2-fenilo, en donde el piridinilo, fenilo, pirimidinilo y piridazinilo se sustituye opcionalmente con 1 a 2 Rz, en donde cada Rz se selecciona independientemente del grupo que consiste en halógeno, -CN, -CO2R11, -NRnRp, -O R n y piperidinilo opcionalmente sustituido con OH, y R3 se selecciona del grupo que consiste en NRgRh y heterociclilo C4-6 en donde el heterociclilo C4-6 se sustituye opcionalmente con 1 a 3 Ry, en donde Rg se selecciona del grupo que consiste en H, haloalquilo C1-8 y alquilo C1-8, y en donde Rh es -alquilo C1-8 sustituido con desde 1 hasta 3 sustituyentes independientemente seleccionados de O<h>, COOH, SO2NH2, CONH2, CONOH, COO-alquilo C1-8, heteroarilo C5-6, heterociclilo C5-6 y PO3H2, en donde el heteroarilo C5-6 y el heterociclilo C5-6 se sustituyen opcionalmente con 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados de O<h>, B(OH)2, COOH, SO2NH2, CONH2, CONOH, PO3H2, COO-alquilo C1-8, alquilo C1-4, alquil C1-4-OH, alquil C1-4-SO2NH2, alquil C1-4-CONH2, alquil C1-4-CONOH, alquil C1-4-PO3H2 y alquil C1-4-COOH y en donde el heterociclilo C5-6 se sustituye opcionalmente además con oxo.
En algunas realizaciones, R1 es fenilo opcionalmente sustituido con 1 o 2 Rx en donde cada Rx se selecciona independientemente de halógeno, alquilo C1-8, O-alquilo C1-8, O-haloalquilo C1-8, -NRaRb y CN, en donde R2b y R2c son ambos H, R2a se selecciona del grupo que consiste en halógeno, alquilo C1-4, haloalquilo C1-3, -CN, -OMe y OEt, R6a es H, m es 0, n es 0, R4 es
y R3 se selecciona del grupo que consiste en NHRh, azetidinilo, pirrolidinilo y piperidinilo, en donde el azetidinilo, pirrolidinilo o piperidinilo se une mediante el átomo de nitrógeno y en donde el azetidinilo, pirrolidinilo o piperidinilo se sustituye opcionalmente con 1 a 3 Ry, en donde cada Ry se selecciona independientemente del grupo que consiste en CO2H, CONOH, PO3H2, OH, SO2NH2, CONH2 y COO-alquilo C1-8, y en donde Rh es alquilo C1-8 sustituido con desde 1 hasta 2 sustituyentes independientemente seleccionados de OH, COOH, CONH2, PO3H2, tetrazolilo, tetrazolonilo y pirazolilo. En alguna realización, R2a es halógeno.
En algunas realizaciones, el compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se selecciona de los compuestos de la Tabla 2 que tienen una actividad de + o ++. En algunas realizaciones, el compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se selecciona de los compuestos de la Tabla 2 que tienen una actividad de ++. En algunas realizaciones, el compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se selecciona de los compuestos de la Tabla 2 que tienen una actividad de +. En algunas realizaciones, el compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se selecciona de los compuestos de la Tabla 2 que tienen una actividad de .
En algunas realizaciones, el compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se selecciona de los compuestos de la Tabla 3 que tienen una actividad de + o ++. En algunas realizaciones, el compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se selecciona de los compuestos de la Tabla 3 que tienen una actividad de ++. En algunas realizaciones, el compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se selecciona de los compuestos de la Tabla 3 que tienen una actividad de +. En algunas realizaciones, el compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se selecciona de los compuestos de la Tabla 3 que tienen una actividad de .
En un aspecto, la presente divulgación proporciona compuestos que tienen la fórmula (I):
o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, en donde:
R1 se selecciona del grupo que consiste en arilo C6-10 y tienilo, en donde el arilo C6-10 y el tienilo se sustituyen opcionalmente con 1 a 5 sustituyentes Rx;
cada Rx se selecciona independientemente del grupo que consiste en halógeno, -CN, -Rc, -CO2Ra, -CONRaRb, -C(O)Ra, -OC(O)NRaRb, -NRbC(O)Ra, -NRbC(O)2Rc, -NRa-C(O)NRaRb, -NRaRb, -ORa, -O-X1-ORa, -O-X1-CO2Ra, -O-X1-CONRaRb, -X1-ORa, -X1-NRaRb, -X1-CO2Ra, -X1-CONRaRb, -SF5 y -S(O)2NRaRb, en donde cada X1 es un alquileno C1-4; cada Ra y Rb se selecciona independientemente de hidrógeno, alquilo C1-8 y haloalquilo C1-8, o cuando está unido al mismo átomo de nitrógeno se puede combinar con el átomo de nitrógeno para formar un anillo de cinco o seis miembros que tiene desde 0 hasta 2 heteroátomos adicionales como miembros de anillo seleccionados de N, O o S, y opcionalmente sustituido con oxo; cada Rc se selecciona independientemente del grupo que consiste en alquilo C1-8, alquenilo C2-8 y haloalquilo C1-8; y opcionalmente cuando dos sustituyentes Rx están en átomos adyacentes, se combinan para formar un anillo carbocíclico o heterocíclico condensado de cinco o seis miembros opcionalmente sustituido con oxo; cada R2a, R2b y R2c se selecciona independientemente del grupo que consiste en H, halógeno, -CN, -Rd, -CO2Re, -CONReRf, -C(O)Re, -OC(O)NReRf, -NRfC(O)Re, -NRfC(O)2Rd, -NRe-C(O)NReRf, -NReRf, -ORe, -O-X2-ORe, -O-X2-NReRf, -O-X2-CO2Re, -O-X2-CONReRf, -X2-ORe, -X2-NReRf, -X2-CO2Re, -X2-CONReRf, -SF5 y -S(O)2NReRf, en donde cada X2 es un alquileno C1-4; cada Re y Rf se selecciona independientemente de hidrógeno, alquilo C1-8 y haloalquilo C1-8, o cuando está unido al mismo átomo de nitrógeno se puede combinar con el átomo de nitrógeno para formar un anillo de cinco o seis miembros que tiene desde 0 hasta 2 heteroátomos adicionales como miembros de anillo seleccionados de N, O o S, y opcionalmente sustituido con oxo; cada Rd se selecciona independientemente del grupo que consiste en alquilo C1-8, alquenilo C2-8 y haloalquilo C1-8;
R3 se selecciona del grupo que consiste en -NRgRh y heterociclilo C4-8, en donde el heterociclilo C4-8 se sustituye opcionalmente con 1 a 6 Ry;
Rg se selecciona de H o alquilo C1-8;
Rh se selecciona de alquilo Ci -8, haloalquilo C i-8, -alquil C i-8-heterociclilo C4-8, -alquil Ci-8-heteroarilo C5-10, alquil C1-8-OH y alquil C1-8-COOH, en donde el alquilo C1-8 se sustituye opcionalmente con OH o COOH, en donde el heteroarilo C5-10 se sustituye opcionalmente con 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados de OH, COOH, alquilo C1-4, alquil C1-4-OH y alquil C1-4-COOH, y en donde el heterociclilo C4-8 se sustituye opcionalmente con 1 a 3 sustituyentes Rw;
cada sustituyente Rw se selecciona independientemente de alquilo C1-4, alquil C1-4-OH, alquil C1-4-COOH y oxo;
cada Ry se selecciona independientemente del grupo que consiste en halógeno, -CN, -Ri, -CO2Ri, -CONRjRk, -CONH-alquil C1-4-OH, -C(O)Rj, -OC(O)NRjRk, -NRjC(O)Rk, -NRjC(O)2Rk, -NRj-alquil C1-4-RjC(O)2Rk, -NRjC(O)NRjRk, -NRjRk, -ORj, -S(O)2NRjRk, -O-alquil C1-4-ORj, -O-alquil C1-4-NRjRk, -O-alquil C1-4-CO2Rj, -O alquil C1-4-CONRjRk, -alquil C1-4-ORj, -alquil C1-4-NRjRk, -alquil C1-4-CO2Rj, -alquil C1-4-CONRjRk y SF5, en donde el alquilo C1-4 se sustituye opcionalmente con OH o CO2H, en donde cada Rj y Rk se selecciona independientemente de hidrógeno, alquilo C1-8 opcionalmente sustituido con OH o CO2H, y haloalquilo C1-8 opcionalmente sustituido con OH o CO2H, o cuando se une al mismo átomo de nitrógeno Rj y Rk se pueden combinar con el átomo de nitrógeno para formar un anillo de cinco o seis miembros que tiene desde 0 hasta 2 heteroátomos adicionales como miembros de anillo seleccionados de N, O o S, y opcionalmente sustituido con oxo; cada Ri se selecciona independientemente del grupo que consiste en alquilo C1-8, alquenilo C2-8 y<haloalquilo C>1-8<que se pueden sustituir opcionalmente con>O<h o CO>2<H;>
R4a se selecciona de -alquil C1-4-arilo C6-10 y -alquil C1-4-heteroarilo C5-10, en donde el arilo C6-10 y el heteroarilo C5-10 se sustituyen opcionalmente con 1 a 5 Rz;
cada Rz se selecciona independientemente del grupo que consiste en halógeno, -CN, -Rm, -CO2R1, -CONRnRp, -C(O)Rn, -OC(O)NRnRp, -NRnC(O)Rp, -NRnC(O)2Rm, -NRn-C(O)NRnRp, -NRnRp, -ORn, -O-X3-ORn, -O-X3-NRnRp, -O-X3-CO2Rn, -O-X3-CONRnRp, -X3-ORn, -X3-NRnRp, -X3-CO2Rn, -X3-CONRnRp, -SF5 y -S(O)2NRnRp, en donde cada X3 es un alquileno C1-4; cada Rn y Rp se selecciona independientemente de hidrógeno, alquilo C1-8 y haloalquilo C1-8, o cuando está unido al mismo átomo de nitrógeno se puede combinar con el átomo de nitrógeno para formar un anillo de cinco o seis miembros que tiene desde 0 hasta 2 heteroátomos adicionales como miembros de anillo seleccionados de N, O o S, y opcionalmente sustituido con oxo; cada Rm se selecciona independientemente del grupo que consiste en alquilo C1-8, alquenilo C2-8 y haloalquilo C1-8; y opcionalmente cuando dos sustituyentes Rz están en átomos adyacentes, se combinan para formar un anillo carbocíclico o heterocíclico condensado de cinco o seis miembros opcionalmente sustituido con oxo;
el subíndice n es 0, 1,2 o 3;
cada R5 se selecciona independientemente del grupo que consiste en halógeno, -CN, -Rq, -CO2Rr, -CONRrRs, -C(O)Rr, -OC(O)NRrRs, -NRrC(O)Rs, -NRrC(O)2Rq, -NRr-C(O)NRrRs, -NRrRs, -ORr, -O-X4-ORr , -O-X4-NRrRs, -O-X4-CO2Rr, -O-X4-CONRrRs, -X4-ORr, -X4-NRrRs, -X4-CO2Rr, -X4-CONRrRs, -SF5 y -S(O)2NRrRs, en donde cada X4 es un alquileno C1-4; cada Rr y Rs se selecciona independientemente de hidrógeno, alquilo C1-8 y haloalquilo C1-8, o cuando está unido al mismo átomo de nitrógeno se puede combinar con el átomo de nitrógeno para formar un anillo de cinco o seis miembros que tiene desde 0 hasta 2 heteroátomos adicionales como miembros de anillo seleccionados de N, O o S, y opcionalmente sustituido con oxo; cada Rq se selecciona independientemente del grupo que consiste en alquilo C1-8 y haloalquilo C1-8.
En algunas realizaciones, se proporcionan compuestos, o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, que tienen la fórmula (Ia)
En algunas realizaciones, se proporcionan compuestos, o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, que tienen la fórmula (Ib)
En algunas realizaciones, R1 se selecciona del grupo que consiste en arilo C6-10 y tienilo, en donde el arilo C6-10 y el tienilo se sustituyen opcionalmente con 1 a 5 sustituyentes Rx.
En algunas realizaciones, R1 se selecciona del grupo que consiste en fenilo y tienilo, en donde el fenilo y el tienilo se sustituyen opcionalmente con 1 a 5 sustituyentes Rx. En algunas realizaciones, R1 es fenilo sustituido con 1 a 5 sustituyentes Rx. En algunas realizaciones, R1 es fenilo sin sustituir.
En algunas realizaciones, cada R2a, R2b y R2c se selecciona independientemente del grupo que consiste en H, halógeno, -CN, -R d, -NReRf, -ORe, -X2-O R e, -X2-N ReRf, en donde X2 es alquileno C1-4; cada Re y Rf se selecciona independientemente de hidrógeno, alquilo C1-8 y haloalquilo C1-8, o cuando está unido al mismo átomo de nitrógeno se puede combinar con el átomo de nitrógeno para formar un anillo de cinco o seis miembros que tiene desde 0 hasta 2 heteroátomos adicionales como miembros de anillo seleccionados de N, O o S, y opcionalmente sustituido con oxo; cada Rd se selecciona independientemente del grupo que consiste en alquilo C1-8, alquenilo C2-8 y haloalquilo C1-8. En algunas realizaciones, cada R2a, R2b y R2c se selecciona independientemente del grupo que consiste en halógeno, alquilo C1-4, alquenilo C2-4, haloalquilo C1-3, -CN, -OMe y OEt.
En algunas realizaciones, R2b y R2c son ambos H y R2a se selecciona del grupo que consiste en halógeno, alquilo C1-4, alquenilo C2-4, haloalquilo C1-3, -CN, -OMe y OEt.
En algunas realizaciones, R2b y R2c son ambos H y R2a es halógeno.
En algunas realizaciones, R2b y R2c son ambos H y R2a es Cl.
En algunas realizaciones, n es 0, 1 o 2. En algunas realizaciones, n es 0 o 1. En algunas realizaciones, n es 0. En algunas realizaciones, R3 se selecciona del grupo que consiste en NRgRh y heterociclilo C4-8 en donde Rg es H y en donde el heterociclilo C4-8 está unido mediante un N y se sustituye opcionalmente con 1 a 6 Ry.
En algunas realizaciones, R3 se selecciona del grupo que consiste en NRgRh y heterociclilo C4-8 en donde Rg es H, Rh se selecciona de -alquil C1-8-tetrazol, -alquil C1-8-pirazol, -alquil C1-8 pirrolidina, alquil C1-8-OH y alquil C1-8-COOH, en donde el alquilo C1-8 se sustituye opcionalmente con OH o<c>O<o h>, en donde el tetrazol se sustituye opcionalmente con OH, en donde la pirrolidina se sustituye opcionalmente con oxo, en donde el heterociclilo C4-8 es azetidina o piperidina y está unido mediante el N y se sustituye opcionalmente con OH o COOH.
En algunas realizaciones, R3 se selecciona del grupo que consiste en NRgRh y heterociclilo C4-8 en donde Rg es H, Rh se selecciona de -alquil C 1-4-tetrazol, -alquil C 1-4-pirazol, -alquil C 1-4-pirrolidina, alquil C1-4-OH y alquil C1-4-COOH, en donde el alquilo C1-4 se sustituye opcionalmente con OH o c Oo h , en donde el tetrazol se sustituye opcionalmente con OH, en donde la pirrolidina se sustituye opcionalmente con oxo, en donde el heterociclilo C4-8 es azetidina o piperidina y se une mediante el N y se sustituye opcionalmente con OH o COOH.
En algunas realizaciones, R3 se selecciona del grupo que consiste en:
En algunas realizaciones, R3 se selecciona del grupo que consiste en:
En algunas realizaciones, R4a se selecciona de -alquil C1-2-arilo C6-10 y -alquil C1-2-heteroarilo C5-10, en donde el arilo C6-10 y el heteroarilo C5-10 se sustituyen opcionalmente con 1 a 5 Rz. En algunas realizaciones, R4a es -alquil C1-2-heteroarilo C5-6, en donde el heteroarilo C5-6 se sustituye opcionalmente con 1 a 3 Rz. En algunas realizaciones, R4a es -CH2-heteroarilo C5-10 opcionalmente sustituido con 1 a 3 Rz. En algunas realizaciones, R4a es -CH2-heteroarilo C5-6 opcionalmente sustituido con 1 a 3 Rz. En algunas realizaciones, R4a es -CH2-piridinilo opcionalmente sustituido con 1 a 2 Rz.
En algunas realizaciones, R4a es
Además de los compuestos proporcionados anteriormente, también se proporcionan sales farmacéuticamente aceptables de aquellos compuestos. En algunas realizaciones, las sales farmacéuticamente aceptables se seleccionan de amonio, calcio, magnesio, potasio, sodio, cinc, arginina, betaína, cafeína, colina, N,N'-dibenciletilendiamina, dietilamina, 2-dietilaminoetanol, 2-dimetilaminoetanol, etanolamina, etilendiamina, N-etilmorfolina, N-etilpiperidina, glucamina, glucosamina, histidina, hidrabamina, isopropilamina, lisina, metilglucamina, morfolina, piperazina, piperadina, procaína, purinas, teobromo, trietilamina, trimetilamina, tripropilamina, trometamina, clorhídrico, carbónico, monohidrogenocarbónico, fosfórico, monohidrogenofosfórico, dihidrogenofosfórico, acético, propiónico, isobutírico, malónico, benzoico, succínico, subérico, fumárico, mandélico, ftálico, bencenosulfónico, ptolilsulfónico, cítrico, tartárico, metanosulfónico, arginato, ácido glucurónico y ácidos galacturónicos. En algunas realizaciones, las sales farmacéuticamente aceptables se seleccionan de amonio, calcio, magnesio, potasio, sodio, clorhídrico, carbónico, monohidrogenocarbónico, fosfórico, monohidrogenofosfórico, dihidrogenofosfórico, acético, propiónico, isobutírico, malónico, benzoico, succínico, subérico, fumárico, mandélico, ftálico, bencenosulfónico, ptolilsulfónico, cítrico, tartárico, metanosulfónico, arginato, ácido glucurónico y ácidos galacturónicos. En algunas realizaciones, las sales farmacéuticamente aceptables son sodio o clorhídrico.
Además de formas de sal, profármacos de los compuestos descritos en el presente documento son aquellos compuestos que se someten fácilmente a cambios químicos en condiciones fisiológicas para proporcionar los compuestos de la presente divulgación. Además, los profármacos se pueden convertir en los compuestos de la presente divulgación por métodos químicos o bioquímicos en un entornoex vivo.Por ejemplo, los profármacos pueden ser convertidos lentamente en los compuestos de la presente divulgación cuando se ponen en un parche transdérmico de depósito con una enzima o reactivo químico adecuado.
Se puede usar un éster como profármaco para el ácido carboxílico correspondiente. Se puede usar un éster alquílico C1-10 o un éster haloalquílico C1-10 como un profármaco para el ácido carboxílico correspondiente. Se pueden usar los siguientes ésteres: éster terc-butílico, éster metílico, éster etílico, éster isopropílico. Más específicamente, se pueden usar profármacos de éster como grupos R3, tales como ésteres de profármacos de treonina o serina que están unidos al resto de la molécula mediante su nitrógeno. Más específicamente, se pueden usar los siguientes profármacos para R3:
-alquilo C-mo
Más específicamente, se pueden usar los siguientes profármacos para R3:
COMPOSICIONES FARMACÉUTICAS
Además de los compuestos proporcionados en el presente documento, las composiciones de aquellos compuestos normalmente contendrán un vehículo o diluyente farmacéutico.
El término "composición", como se usa aquí, pretende abarcar un producto que comprende los ingredientes especificados en las cantidades especificadas, así como cualquier producto que resulte, directa o indirectamente, de la combinación de los ingredientes especificados en las cantidades especificadas. Por "farmacéuticamente aceptable" se entiende que el vehículo, diluyente o excipiente debe ser compatible con los demás ingredientes de la formulación y no perjudicial para el receptor de la misma.
En otra realización, se proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la presente divulgación que incluye un compuesto de la fórmula (II), (IIa), (IIb), (I), (Ia), o (Ib) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un excipiente farmacéuticamente aceptable.
En algunas realizaciones, la composición farmacéutica comprende además uno o más agentes terapéuticos adicionales. En algunas realizaciones, el uno o más agentes terapéuticos adicionales se selecciona del grupo que consiste en un agente antimicrobiano, un agente antivírico, un agente citotóxico, un agente modulador de la expresión génica, un agente quimioterapéutico, un agente antineoplásico, un agente antiangiogénico, un agente inmunoterapéutico, un agente antihormonal, un agente antifibrótico, radioterapia, un agente radioterapéutico, un agente antineoplásico y un agente antiproliferación. En algunas realizaciones, el uno o más agentes terapéuticos adicionales se selecciona del grupo que consiste en uno o más de CCX354, CCX9588, CCX140, CCX872, CCX598, CCX6239, CCX9664, CCX2553, CCX 2991, CCX282, CCX025, CCX507, CCX430, CCX765, CCX224, CCX662, CCX650, CCX832, CCX168 y CCX168-M1.
Las composiciones farmacéuticas para la administración de los compuestos de la presente divulgación se pueden presentar convenientemente en forma farmacéutica unitaria y se pueden preparar por cualquiera de los métodos bien conocidos en la técnica de la farmacia y la administración de fármacos. Todos los métodos incluyen la etapa de asociar el ingrediente activo con el vehículo, que constituye uno o más ingredientes accesorios. En general, las composiciones farmacéuticas se preparan asociando de manera uniforme e íntima el ingrediente activo con un vehículo líquido o un vehículo sólido finamente dividido, o ambos, y después, si es necesario, dando forma al producto en la formulación deseada. En la composición farmacéutica, el compuesto objeto activo se incluye en una cantidad suficiente para producir el efecto deseado sobre el proceso o condición de las enfermedades.
Las composiciones farmacéuticas que contienen el principio activo pueden estar en una forma adecuada para uso oral, por ejemplo, como comprimidos, trociscos, pastillas para chupar, suspensiones acuosas o aceitosas, polvos o gránulos dispersables, emulsiones y autoemulsiones como se describe en la solicitud de patente de EE. UU. 2002 0012680, cápsulas duras o blandas, jarabes, elixires, disoluciones, parche yugal, gel oral, chicle, comprimidos masticables, polvo efervescente y comprimidos efervescentes. Las composiciones previstas para uso oral se pueden preparar según cualquier método conocido en la técnica para la fabricación de composiciones farmacéuticas y dichas composiciones pueden contener uno o más agentes seleccionados del grupo que consiste en edulcorantes, aromatizantes, agentes colorantes, antioxidantes y agentes conservantes para proporcionar preparados farmacéuticamente elegantes y sabrosos. Los comprimidos contienen el principio activo en mezcla con excipientes farmacéuticamente aceptables no tóxicos que son adecuados para la fabricación de comprimidos. Estos excipientes pueden ser, por ejemplo, diluyentes inertes, tales como celulosa, dióxido de silicio, óxido de aluminio, carbonato cálcico, carbonato sódico, glucosa, manitol, sorbitol, lactosa, fosfato de calcio o fosfato de sodio; agentes de granulación y disgregantes, por ejemplo, almidón de maíz, o ácido algínico; aglutinantes, por ejemplo PVP, celulosa, PEG, almidón, gelatina o goma arábiga, y agentes lubricantes, por ejemplo, estearato de magnesio, ácido esteárico o talco. Los comprimidos pueden estar sin recubrir o se pueden recubrir, entéricamente o de otro modo, por técnicas conocidas para retardar la disgregación y absorción en el tubo gastrointestinal y así proporcionar una acción sostenida durante un periodo más largo. Por ejemplo, se puede emplear un material retardador, tal como monoestearato de glicerilo o diestearato de glicerilo. También se pueden recubrir por las técnicas descritas en las patentes de EE. UU. n.° 4.256.108; 4.166.452; y 4.265.874 para formar comprimidos terapéuticos osmóticos para controlar la liberación.
Las formulaciones para uso oral también se pueden presentar como cápsulas de gelatina dura en donde el principio activo se mezcla con un diluyente sólido inerte, por ejemplo, carbonato cálcico, fosfato de calcio o caolín, polietilenglicol (PEG) de diversos tamaños promedio (por ejemplo, PEG400, PEG4000) y ciertos tensioactivos, tales como Cremophor o solutol, o como cápsulas de gelatina blanda en donde el principio activo se mezcla con agua o un medio de aceite, por ejemplo aceite de cacahuete, parafina líquida o aceite de oliva. Además, se pueden preparar emulsiones con un componente no miscible en agua, tales como aceites, y estabilizarse con tensioactivos, tales como mono- o diglicéridos, ésteres de PEG y similares.
Las suspensiones acuosas contienen los materiales activos mezclados con excipientes adecuados para la fabricación de suspensiones acuosas. Dichos excipientes son agentes de suspensión, por ejemplo carboximetilcelulosa de sodio, metilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, alginato de sodio, polivinilpirrolidona, goma tragacanto y goma arábiga; agentes dispersantes o humectantes pueden ser una fosfatida que existe de forma natural, por ejemplo lecitina, o productos de condensación de un óxido de alquileno con ácidos grasos, por ejemplo poli(estearato de oxietileno), o productos de condensación de óxido de etileno con alcoholes alifáticos de cadena larga, por ejemplo heptadecaetilenoxicetanol, o productos de condensación de óxido de etileno con ésteres parciales derivados de ácidos grasos y un hexitol, tal como monooleato de polioxietilensorbitol, o productos de condensación de óxido de etileno con ésteres parciales derivados de ácidos grasos y anhídridos de hexitol, por ejemplo monooleato de polietilensorbitano. Las suspensiones acuosas también pueden contener uno o más conservantes, por ejemplo p-hidroxibenzoato de etilo o n-propilo, uno o más agentes colorantes, uno o más agentes saborizantes, y uno o más agentes edulcorantes, tales como sacarosa o sacarina.
Las suspensiones oleosas se pueden formular suspendiendo el ingrediente activo en un aceite vegetal, por ejemplo aceite de cacahuete, aceite de oliva, aceite de sésamo o aceite de coco, o en un aceite mineral tal como parafina líquida. Las suspensiones oleosas pueden contener un agente espesante, por ejemplo cera de abejas, parafina dura o alcohol cetílico. Se pueden añadir agentes edulcorantes, tales como los expuestos anteriormente, y agentes saborizantes, para proporcionar una preparación oral sabrosa. Estas composiciones se pueden conservar mediante la adición de un antioxidante, tal como ácido ascórbico.
Los polvos y gránulos dispersables adecuados para la preparación de una suspensión acuosa mediante adición de agua proporcionan el ingrediente activo mezclado con un agente dispersante o humectante, un agente de suspensión y uno o más conservantes. Los agentes dispersantes o humectantes y agentes de suspensión adecuados son, por ejemplo, los ya mencionados anteriormente. También pueden estar presentes excipientes adicionales, por ejemplo agentes edulcorantes, saborizantes y colorantes.
Las composiciones farmacéuticas de la divulgación también pueden estar en forma de emulsiones de aceite en agua. La fase oleosa puede ser un aceite vegetal, por ejemplo aceite de oliva o aceite de cacahuete, o un aceite mineral, por ejemplo parafina líquida, o mezclas de estos. Agentes emulsionantes adecuados pueden ser gomas naturales, por ejemplo goma arábiga o goma tragacanto, fosfátidos naturales, por ejemplo soja, lecitina, así como ésteres o ésteres parciales derivados de ácidos grasos y anhídridos de hexitol, por ejemplo monooleato de sorbitán, y productos de condensación de los mencionados ésteres parciales con óxido de etileno, por ejemplo monooleato de polioxietilensorbitán. Las emulsiones también pueden contener agentes edulcorantes y saborizantes.
Los jarabes y elixires se pueden formular con agentes edulcorantes, por ejemplo glicerol, propilenglicol, sorbitol o sacarosa. Dichas formulaciones también pueden contener un emoliente, un conservante y aromatizante y agentes colorantes. Las disoluciones orales se pueden preparar en combinación con, por ejemplo, ciclodextrina, PEG y tensioactivos.
Las composiciones farmacéuticas pueden estar en forma de una suspensión acuosa u oleaginosa inyectable estéril. Esta suspensión se puede formular según la técnica conocida usando aquellos agentes dispersantes o humectantes y agentes de suspensión adecuados que se han mencionado anteriormente. El preparado inyectable estéril también puede ser una disolución o suspensión inyectable estéril en un diluyente o disolvente aceptable por vía parenteral no tóxico, por ejemplo como una disolución en 1,3-butanodiol. Entre los vehículos y disolventes aceptables que se pueden emplear, se encuentran agua, disolución de Ringer y disolución isotónica de cloruro de sodio. Además, convencionalmente se emplean aceites no volátiles estéril como un disolvente o medio de suspensión. Para este fin, se puede emplear cualquier aceite fijo blando, incluyendo monoglicéridos o diglicéridos sintéticos. Además, ácidos grasos tales como ácido oleico encuentran uso en la preparación de inyectables.
Los compuestos de la presente divulgación también se pueden administrar en forma de supositorios para administración rectal del fármaco. Estas composiciones se pueden preparar mezclando el fármaco con un excipiente no irritante adecuado que sea sólido a temperaturas normales pero líquido a la temperatura rectal y que, por lo tanto, se derretirá en el recto para liberar el fármaco. Dichos materiales incluyen manteca de cacao y polietilenglicoles. Además, los compuestos se pueden administrar por administración ocular por medio de disoluciones o pomadas. Además, la administración transdérmica de los compuestos en cuestión se puede lograr por medio de parches iontoforéticos y similares. Para uso tópico, se emplean cremas, pomadas, gelatinas, disoluciones o suspensiones, etc., que contienen los compuestos de la presente divulgación. Como se usa aquí, la aplicación tópica también pretende incluir el uso de colutorios y gárgaras.
Los compuestos de la presente divulgación también se pueden acoplar a un vehículo que es un polímero adecuado como vehículos de fármaco dirigidos. Dichos polímeros pueden incluir polivinilpirrolidona, copolímero de pirano, polihidroxi-propil-metacrilamida-fenol, polihidroxietil-aspartamida-fenol o poli(óxido de etileno)-polilisina sustituido con residuos de palmitoílo. Además, los compuestos de la divulgación se pueden acoplar a un vehículo que es una clase de polímeros biodegradables útil en lograr la liberación controlada de un fármaco, por ejemplo ácido poliláctico, ácido poliglicólico, copolímeros de ácido poliláctico y poliglicólico, poliépsilon-caprolactona, ácido polihidroxibutírico, poliortoésteres, poliacetales, polidihidropiranos, policianoacrilatos y copolímeros de bloque reticulados o anfipáticos de hidrogeles. Los polímeros y matrices de polímero semipermeables se pueden conformar en artículos moldeados, tales como válvulas, prótesis endovasculares, tubos, prótesis y similares. En una realización de la divulgación, el compuesto de la divulgación se acopla a un polímero o matriz de polímero semipermeable que se forma como una prótesis endovascular o dispositivo de prótesis endovascular-injerto.
MÉTODOS DE TRATAMIENTO DE ENFERMEDADES Y TRASTORNOS
Los compuestos de la divulgación se pueden usar como inmunomoduladores. Los compuestos de la divulgación se pueden usar como agonistas, antagonistas, agonistas parciales, agonistas inversos, inhibidores de PD-1 y/o PD-L1 en una variedad de contextos, tantoin vitrocomoin vivo.En algunas realizaciones, los compuestos de la divulgación se pueden usar como inhibidores de la interacción proteína-proteína PD-1/PD-L1. En algunas realizaciones, los compuestos de la divulgación se pueden usar como inhibidores de PD-L1. En algunas realizaciones, los compuestos de la divulgación se pueden usar como inhibidores de la interacción proteína-proteína CD80/PD-L1. En algunas realizaciones, los compuestos de la divulgación se pueden usar para inhibir la interacción entre PD-1 y PD-L1 y/o PD-1 y CD80 y/o PD-1 y PD-L2in vitrooin vivo.En algunas realizaciones, los compuestos de la divulgación se pueden usar para inhibir VISTA y/o TIM-3. En algunas realizaciones, los compuestos de la divulgación pueden be inhibidores de la interacción proteína-proteína PD-1/PD-L1 e inhibidores de VISTA y/o TIM-3. En algunas realizaciones, además de ser inhibidores de la interacción proteína-proteína PD-1/PD-L1, los compuestos de la divulgación pueden ser inhibidores de CTLA-4 y/o BTLA y/o LAG-3 y/o KLRG-1 y/o 2B4 y/o CD160 y/o HVEM y/o CD48 y/o E-cadherina y/o MHC-II y/o galectina-9 y/o CD86 y/o PD-L2 y/o VISTA y/o TIM-3 y/o CD80.
Los compuestos de la divulgación se pueden poner en contacto con el receptor con el que interactúan, en disolución acuosa y en condiciones de otro modo adecuadas para la unión del ligando al receptor. El receptor puede estar presente en suspensión (por ejemplo, en una membrana aislada o preparado celular), en una célula cultivada o aislada, o en un tejido u órgano.
Preferentemente, la cantidad de los compuestos de la divulgación en contacto con el receptor deben ser suficientes para inhibir la unión PD-1/PD-L1in vitrocomo se mide, por ejemplo, usando un ELISA. El receptor puede estar presente en disolución o suspensión, en un preparado de células cultivadas o aisladas, o dentro de un paciente.
En algunas realizaciones, los compuestos de la presente divulgación son útiles para restaurar y aumentar la activación de linfocitos T En algunas realizaciones, los compuestos de la presente divulgación son útiles para potenciar una respuesta inmunitaria en un paciente. En algunas realizaciones, los compuestos de la presente divulgación son útiles para tratar, prevenir o ralentizar la progresión de enfermedades o trastornos en una variedad de áreas terapéuticas, tales como cáncer y enfermedades infecciosas.
En algunas realizaciones, los compuestos de la presente divulgación se pueden usar para tratar pacientes que padecen afecciones que son sensibles a la modulación de la interacción proteína-proteína PD-1/PD-L1. A continuación, la referencia a un método de tratamiento se debe entender como compuestos para su uso en un método de tratamiento.
En algunas realizaciones, se proporciona un método de modulación de una respuesta inmunitaria mediada por la vía de señalización de PD-1 en un sujeto, que comprende administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la presente divulgación que incluye un compuesto de la fórmula (II), (IIa), (IIb), (I), (Ia), o (Ib), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o una composición que comprende un compuesto de la presente divulgación que incluye un compuesto de la fórmula (II), (IIa), (IIb), (I), (la), o (Ib), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En algunas realizaciones, se proporciona un método de mejora, estimulación, modulación y/o aumento de la respuesta inmunitaria en un sujeto que lo necesita, que comprende administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la presente divulgación que incluye un compuesto de la fórmula (II), (IIa), (IIb), (I), (Ia), o (Ib), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o una composición de un compuesto de la presente divulgación que incluye un compuesto de la fórmula (II), (IIa), (IIb), (I), (Ia), o (Ib), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En algunas realizaciones, se proporciona un método de inhibición del crecimiento, la proliferación o la metástasis de células cancerosas en un sujeto que lo necesita, que comprende administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la presente divulgación que incluye un compuesto de la fórmula (II), (IIa), (IIb), (I), (Ia), o (Ib), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o una composición de un compuesto de la presente divulgación que incluye un compuesto de la fórmula (II), (IIa), (IIb), (I), (Ia), o (Ib), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En algunas realizaciones, se proporciona un método de tratamiento de un sujeto que lo necesita, que comprende administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la presente divulgación que incluye un compuesto de la fórmula (II), (IIa), (IIb), (I), (Ia), o (Ib), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o una composición de un compuesto de la presente divulgación que incluye un compuesto de la fórmula (II), (IIa), (IIb), (I), (Ia), o (Ib), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En algunas realizaciones, el sujeto padece una enfermedad o trastorno seleccionado del grupo que consiste en una enfermedad infecciosa, una enfermedad infecciosa bacteriana, una enfermedad infecciosa vírica, una enfermedad infecciosa fúngica, un tumor sólido, un tumor maligno hematológico, un trastorno inmunitario, una enfermedad inflamatoria y cáncer. En algunas realizaciones, la enfermedad o trastorno se selecciona del grupo que consiste en melanoma, glioblastoma, tumor de esófago, carcinoma nasofaríngeo, melanoma uveal, linfoma, linfoma linfocítico, linfoma primario del SNC, linfoma de linfocitos T, linfoma difuso de linfocitos B grandes, linfoma primario mediastinal de linfocitos B grandes, cáncer de próstata, cáncer de próstata resistente a la castración, leucemia mielocítica crónica, sarcoma de Kaposi-fibrosarcoma, liposarcoma, condrosarcoma, sarcoma osteogénico, angiosarcoma, linfangiosarcoma, sinovioma, meningioma, leiomiosarcoma, rabdomiosarcoma, sarcoma de tejido blando, sarcoma, sepsis, tumor biliar, carcinoma de células basales, neoplasia del timo, cáncer de la glándula tiroides, cáncer de la glándula paratiroides, cáncer uterino, cáncer de la glándula suprarrenal, infección del hígado, carcinoma de células de Merkel, tumor nervioso, linfoma del centro del folículo, cáncer de colon, enfermedad de Hodgkin, linfoma no hodgkiniano, leucemia, leucemias crónicas o agudas que incluyen leucemia mieloide aguda, leucemia mieloide crónica, leucemia linfoblástica aguda, leucemia linfocítica crónica, mieloma múltiple, tumor de ovario, síndrome mielodisplásico, melanoma maligno cutáneo o intraocular, carcinoma de células renales, cáncer de pulmón de células pequeñas, cáncer de pulmón, mesotelioma, cáncer de mama, cáncer de pulmón de células escamosas no pequeñas (SCLC), NSCLC no escamosas, cáncer colorrectal, cáncer de ovario, cáncer gástrico, carcinoma hepatocelular, carcinoma pancreático, cáncer pancreático, adenocarcinoma pancreático ductal, carcinoma de células escamosas de cabeza y cuello, cáncer de cabeza y cuello, tubo gastrointestinal, cáncer de estómago, VIH, hepatitis A, hepatitis B, hepatitis C, hepatitis D, virus del herpes, virus del papiloma, gripe, cáncer de huesos, cáncer de piel, cáncer de recto, cáncer de la región anal, cáncer testicular, carcinoma de las trompas de Falopio, carcinoma de endometrio, carcinoma de cuello uterino, carcinoma de vagina, carcinoma de vulva, cáncer de esófago, cáncer de intestino delgado, cáncer del sistema endocrino, cáncer de uretra, cáncer de pene, cáncer de vejiga, cáncer de riñón, cáncer de uréter, carcinoma de pelvis renal, neoplasia del sistema nervioso central (SNC), angiogénesis tumoral, tumor del eje espinal, glioma del tronco encefálico, adenoma hipofisario, cáncer epidermoide, asbestosis, carcinoma, adenocarcinoma, carcinoma papilar, cistadenocarcinoma, carcinoma broncogénico, carcinoma de células renales, carcinoma de células transitorias, coriocarcinoma, seminoma, carcinoma embrionario, tumor de Wilm, adenoma pleomórfico, papiloma de células del hígado, adenoma tubular renal, cistadenoma, papiloma, adenoma, leiomioma, rabdomioma, hemangioma, linfangioma, osteoma, condroma, lipoma y fibroma.
En algunas realizaciones, una cantidad terapéuticamente eficaz de uno o más agentes terapéuticos adicionales se administra además al sujeto. En algunas realizaciones, el uno o más agentes terapéuticos adicionales se selecciona del grupo que consiste en un agente antimicrobiano, un agente antivírico, un agente citotóxico, un agente modulador de la expresión génica, un agente quimioterapéutico, un agente antineoplásico, un agente antiangiogénico, un agente inmunoterapéutico, un agente antihormonal, un agente antifibrótico, radioterapia, un agente radioterapéutico, un agente antineoplásico y un agente antiproliferación. En algunas realizaciones, el uno o más agentes terapéuticos adicionales se selecciona del grupo que consiste en uno o más de CCX354, CCX9588, CCX140, CCX872, CCX598, CCX6239, CCX9664, CCX2553, CCX 2991, CCX282, CCX025, CCX507, CCX430, CCX765, CCX224, CCX662, CCX650, CCX832, CCX168 y CCX168-M1.
En algunas realizaciones, los compuestos de la presente divulgación se pueden usar para inhibir una enfermedad infecciosa. La enfermedad infecciosa incluye, pero no se limita a, VIH, gripe, herpes, Giardia, malaria, Leishmania, la infección patógena por el virus de la hepatitis (A, B y C), virus del herpes (por ejemplo, VZV, HSV-I, HAV-6, HSV-II y CMV, virus de Epstein Barr), adenovirus, virus de la gripe, flavivirus, ecovirus, rinovirus, virus de Coxsackie, cornovirus, virus respiratorio sincitial, virus de las paperas, rotavirus, virus del sarampión, virus de la rubéola, parvovirus, virus de la variolovacuna, virus HTLV, virus del dengue, virus del papiloma, virus del molusco, virus de la poliomielitis, virus de la rabia, virus JC y virus de la encefalitis arboviral, infección patógena por las bacterias clamidia, bacterias rickettsias, micobacterias, estafilococos, estreptococos, neumonococos, meningococos y conococos, klebsiella, proteus, serratia, pseudomonas, E. coli, legionella, difteria, salmonella, bacilos, cólera, tétanos, botulismo, carbunco, peste, leptospirosis y bacterias de la enfermedad de Lyme, infección patógena por los hongos Candida (albicans, krusei, glabrata, tropicalis, etc.), Cryptococcus neoformans, Aspergillus (fumigatus, niger, etc.), género Mucorales (mucor, absidia, rhizophus), Sporothrix schenkii, Blastomyces dermatitidis, Paracoccidioides brasiliensis, Coccidioides immitis e Histoplasma capsulatum, e infección patógena por los parásitos Entamoeba histolytica, Balantidium coli, Naegleriafowleri, Acanthamoeba sp., Giardia lambia, Cryptosporidium sp., Pneumocystis carinii, Plasmodium vivax, Babesia microti, Trypanosoma brucei, Trypanosoma cruzi, Leishmania donovani, Toxoplasma gondi, Nippostrongylus brasiliensis.
En algunas realizaciones, los compuestos de la presente divulgación se pueden usar para inhibir la infección del VIH, retrasar la progresión del sida, agotar el reservorio vírico del VIH o disminuir la gravedad de los síntomas o infección por VIH y sida.
Los compuestos de la presente divulgación se pueden usar para el tratamiento de cánceres y afecciones precancerosas en un sujeto.
Los métodos de tratamiento proporcionados en el presente documento incluyen, en general, administración a un paciente de una cantidad eficaz de uno o más compuestos proporcionados en el presente documento. Pacientes adecuados incluyen los pacientes que padecen o son susceptibles a (es decir, tratamiento profiláctico) un trastorno o enfermedad identificada en el presente documento. Pacientes típicos para el tratamiento como se describe en el presente documento incluyen mamíferos, particularmente primates, especialmente seres humanos. Otros pacientes adecuados incluyen animales de compañía domesticados, tales como un perro, gato, caballo, y similares, o un animal de ganado, tal como ganado vacuno, cerdo, ovejas y similares.
En general, los métodos de tratamiento proporcionados en el presente documento comprenden administrar a un paciente una cantidad eficaz de un compuesto, uno o más compuestos proporcionados en el presente documento. En una realización preferida, el (los) compuesto(s) de la divulgación se administran preferentemente a un paciente (por ejemplo, un humano) por vía intravenosa, por vía oral o por vía tópica. La cantidad eficaz puede ser una cantidad suficiente para modular la interacción PD-1/PD-L1 y/o una cantidad suficiente para reducir o aliviar los síntomas presentados por el paciente. Preferentemente, la cantidad administrada es suficiente para dar una concentración plasmática del compuesto (o su metabolito activo, si el compuesto es un profármaco) suficientemente alta para ser suficiente para modular la interacción PD-1/PD-L1. Las pautas de tratamiento pueden variar dependiendo del compuesto usado y la afección particular que se va a tratar; para el tratamiento de la mayoría de los trastornos se prefiere una frecuencia de administración de 4 veces al día o menos. En general, una pauta posológica de 2 veces al día es más preferida, siendo particularmente preferida una administración de una vez al día. Se entenderá, sin embargo, que el nivel de dosis específico y la pauta de tratamiento para cualquier paciente particular dependerá de una variedad de factores que incluyen la actividad del compuesto específico empleado, la edad, el peso corporal, la salud general, el sexo, la dieta, el tiempo de administración, la vía de administración, la velocidad de eliminación, la combinación de fármacos (es decir, otros fármacos que se administran al paciente) y la intensidad de la enfermedad particular que recibe la terapia, así como el criterio del profesional médico que prescribe. En general, se prefiere el uso de las dosis mínimas suficientes para proporcionar terapia eficaz. Los pacientes se pueden monitorizar, en general, para la eficacia terapéutica usando criterios médicos o veterinarios adecuados para la afección que está tratándose o previniéndose.
COMBINACIONES
Se puede administrar una medicina concomitante que comprende los compuestos de la presente divulgación y otro fármaco como un preparado de combinación en el que ambos componentes están contenidos en una única formulación, o se administran como formulaciones separadas. La administración por formulaciones separadas incluye administración simultánea y administración con algunos intervalos de tiempo. En el caso de la administración con algunos intervalos de tiempo, el compuesto de la presente divulgación se puede administrar en primer lugar, seguido de otro fármaco, u otro fármaco se puede administrar en primer lugar, seguido del compuesto de la presente divulgación. El método de administración de los fármacos respectivos puede ser igual o diferente.
La dosis del otro fármaco puede seleccionarse apropiadamente basándose en una dosis que se ha usado clínicamente. La relación de incorporación mediante mezclado del compuesto de la presente divulgación y el otro fármaco puede seleccionarse apropiadamente según la edad y el peso de un sujeto a administrar, método de administración, tiempo de administración, trastorno que se va a tratar, síntoma y combinación de los mismos. Por ejemplo, el otro fármaco se puede usar en una cantidad de 0,01 a 100 partes en masa, basado en 1 parte en masa del compuesto de la presente divulgación. El otro fármaco puede ser una combinación de dos o más tipos de fármacos arbitrarios en una proporción adecuada.
Los compuestos descritos en el presente documento se pueden usar o combinados con uno o más agentes terapéuticos, tales como un agente antimicrobiano, un agente antivírico, un agente citotóxico, un agente modulador de la expresión génica, un agente quimioterapéutico, un agente antineoplásico, un agente antiangiogénico, un agente inmunoterapéutico, un agente antihormonal, un agente antifibrótico, radioterapia, un agente radioterapéutico, un agente antineoplásico y un agente antiproliferación. Estos agentes terapéuticos pueden estar en formas de compuestos, anticuerpos, polipéptidos o polinucleótidos.
Los compuestos descritos en el presente documento se pueden usar o combinar con uno o más de un anticuerpo terapéutico, un anticuerpo biespecífico y proteína terapéutica de "tipo anticuerpo" (tales como DARTs®, Duobodies®, Bites®, XmAbs®, TandAbs®, derivados de Fab), un conjugado anticuerpo-fármaco (ADC), un virus, un virus oncolítico, modificadores génicos o editores, tales como CRISPR (incluyendo CRISPR Cas9), nucleasas de dedo de cinc o nucleasas sintéticas (TALEN), un agente inmunoterapéutico de linfocitos T-CAR (receptor quimérico para el antígeno), o cualquier combinación de los mismos.
Ejemplos de quimioterapéuticos incluyen un agente de alquilación, agente de nitrosourea, antimetabolito, antibióticos antineoplásicos, alcaloides de origen vegetal, inhibidor de la topoisomerasa, fármaco hormonal, antagonista hormonal, inhibidor de la aromatasa, inhibidor de P-glucoproteína, derivado de complejo de platino, otros fármacos inmunoterapéuticos y otros fármacos antineoplásicos.
Los compuestos descritos en el presente documento se pueden usar o combinar con un tratamiento auxiliar para el cáncer, tal como un fármaco para el tratamiento de leucopenia (neutropenia), fármaco para el tratamiento de trombocitopenia, antiemético y fármaco para la intervención del dolor por cáncer, concomitantemente o en una forma de mezcla.
Los compuestos descritos en el presente documento se pueden usar o combinar con un inhibidor de cinasas.
En una realización, los compuestos de la presente divulgación se pueden usar con otros inmunomoduladores y/o un agente potenciador concomitantemente o en una forma de mezcla. Los ejemplos del inmunomodulador incluyen diversas citocinas, vacunas y adyuvantes. Los ejemplos de estas citocinas, vacunas y adyuvantes que estimulan las respuestas inmunitarias incluyen, pero no se limitan a, GM-CSF, M-CSF, G-CSF, interferón-a, beta o gamma, IL-1, IL-2, IL- 3, IL-12, poli (I:C) y CPG. Los agentes potenciadores incluyen ciclofosfamida y análogos de ciclofosfamida, anti-TGF e imatinib (Gleevac), un inhibidor de la mitosis, tal como paclitaxel, Sunitinib (Sutent) u otros agentes antiangiogénicos, un inhibidor de la aromatasa, tal como letrozol, un antagonista del receptor de la A2a adenosina (A2AR), un inhibidor de la angiogénesis, antraciclinas, oxaliplatino, doxorubicina, antagonistas de TLR4 y antagonistas de IL-18.
En algunas realizaciones, los compuestos descritos en el presente documento se pueden usar o combinar con uno o más moduladores de CCR1, CCR2, CCR3, CCR4, CCR5, CCR6, CCR7, CCR8, CCR9, CCR10, CCR11, CXCR1, CXCR2, CXCR3, CXCR4, CXCR5, CXCR6, CXCR7, ChemR23, C5aR, C5a y C5. En algunas realizaciones, el modulador es un antagonista.
En algunas realizaciones, los compuestos descritos en el presente documento se pueden usar o combinar con uno o más de CCX354, CCX9588, CCX140, CCX872, CCX598, CCX6239, CCX9664, CCX2553, CCX 2991, CCX282, CCX025, CCX507, CCX430, CCX765, CCX224, CCX662, CCX650, CCX832, CCX168, y CCX168-M1.
DOSIS
Son útiles niveles de dosis del orden de desde aproximadamente 0,1 mg hasta aproximadamente 140 mg por kilogramo de peso corporal por día en el tratamiento o la prevención de afecciones que implican la interacción PD-1/PD-L1 (aproximadamente 0,5 mg a aproximadamente 7 g por paciente humano por día). La cantidad de principio activo que se puede combinar con los materiales de vehículo para producir una forma farmacéutica única variará dependiendo del hospedador tratado y el modo particular de administración. Las formas farmacéuticas unitarias contendrán, en general, entre desde aproximadamente 1 mg y aproximadamente 500 mg de un principio activo. Para compuestos administrados por vía oral, por vía transdérmica, por vía intravenosa o por vía subcutánea, se prefiere que se administre una cantidad suficiente del compuesto para lograr una concentración en suero de 5 ng (nanogramos)/ml-10 gg (microgramos)/ml de suero, más preferentemente se debe administrar compuesto suficiente para lograr una concentración en suero de 20 ng-1 gg/ml de suero, lo más preferentemente se debe administrar compuesto suficiente para lograr una concentración en suero de 50 ng/ml-200 ng/ml de suero. Para inyección directa en el sinovio (para el tratamiento de artritis) se deben administrar compuestos suficientes para lograr una concentración local de aproximadamente 1 micromolar.
La frecuencia de administración también puede variar dependiendo del compuesto usado y la enfermedad particular tratada. Sin embargo, para el tratamiento de la mayoría de los trastornos, se prefiere una pauta posológica de 4 veces al día, tres veces al día, o menos, siendo particularmente preferida una pauta posológica de una vez al día o 2 veces al día. Se entenderá, sin embargo, que el nivel de dosis específico para cualquier paciente particular dependerá de una variedad de factores que incluyen la actividad del compuesto específico empleado, la edad, el peso corporal, la salud general, el sexo, la dieta, el tiempo de administración, la vía de administración y la velocidad de eliminación, la combinación de fármacos (es decir, otros fármacos que se administran al paciente), la intensidad de la enfermedad particular que recibe terapia, y otros factores, que incluyen el criterio del profesional médico que prescribe.
En otro aspecto de la divulgación, los compuestos de la divulgación se pueden usar en una variedad de aplicacionesin vitroein vivono farmacéuticas. Los compuestos de la divulgación también se pueden usar como controles positivos en ensayos para la actividad de interacción PD-1/PD-L1, es decir, como patrones para determinar la capacidad de un agente candidato para unirse a PD-1 y/o PD-L1, o como radiotrazadores para la obtención de imágenes por tomografía por emisión de positrones (TEP) o para tomografía computerizada por emisión de fotón único (SPECT).
En el presente documento también se describen kits que comprenden un compuesto de la presente divulgación o sales farmacéuticamente aceptables del mismo e instrucciones para su uso. El kit puede contener además al menos un reactivo adicional. Los kits incluyen normalmente una etiqueta que indica el uso previsto del contenido del kit. El término etiqueta incluye cualquier material escrito, o grabado, suministrado en o con el kit, o que acompaña de otro modo al kit.
PROCEDIMIENTOS GENERALES DE SÍNTESIS
En el presente documento se describen procesos y productos intermedios útiles para preparar los compuestos objeto o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
Entidades químicas a modo de ejemplo útiles en los métodos de las realizaciones se describirán ahora como referencia a esquemas de síntesis ilustrativos para su preparación general en el presente documento y los ejemplos específicos que siguen. Los expertos reconocerán que, para obtener los diversos compuestos en el presente documento, se pueden seleccionar adecuadamente materiales de partida de manera que los sustituyentes por último lugar deseados sean llevados a cabo mediante el esquema de reacción con o sin protección según convenga para dar el producto deseado. Alternativamente, puede ser necesario o deseable emplear, en lugar del sustituyente por último lugar deseado, un grupo adecuado que puede ser llevado durante el esquema de reacción y sustituido según convenga con el sustituyente deseado. Además, un experto en la técnica reconocerá que las transformaciones mostradas en los esquemas que siguen se pueden realizar en cualquier orden que sea compatible con la funcionalidad de los grupos laterales particulares.
Síntesis representativas de compuestos de la presente divulgación se describen en el esquema que sigue, y los ejemplos particulares que siguen. Los Esquemas 1 y 2 se proporcionan como una realización adicional de la divulgación e ilustran métodos generales que se usaron para preparar compuestos de la presente divulgación que incluyen los compuestos de la fórmula (II), (IIa), (IIb), (I), (Ia), o (Ib), y que se pueden usar para preparar compuestos adicionales que tienen la fórmula (II), (IIa), (IIb), (I), (Ia), o (Ib). La metodología es compatible con una amplia variedad de funcionalidades.
El acoplamiento en la posición 4 del anillo de indano se puede llevar a cabo por acoplamiento basado en metal de transición usando el 4-bromoindanol apropiado y un ácido o éster borónico. En la etapa posterior, el enlace éter se puede formar usando reactivos apropiados, tales como trifenilfosfina y azodicarboxilato de diisopropilo o dietilo. La alquilación del producto intermedio de fenol se puede lograr usando el reactivo de haluro o mesilato de alquilo correspondiente. La posterior aminación reductora se puede llevar a cabo usando una amina primaria o secundaria apropiada (mostrada como H2N-R') y un agente reductor, tal como cianoborohidruro de sodio o triacetoxiborohidruro de sodio en presencia de un ácido suave, tal como ácido acético. El grupo amina añadido en la aminación reductora se muestra como R3 en el diagrama anterior. Las transformaciones mostradas en el Esquema 1 se pueden realizar en cualquier orden que sea compatible con la funcionalidad de grupos laterales particulares.
Esquema 2
El compuesto de 4-bromoindano puede ser reducido de forma enantioselectiva a su derivado ópticamente puro de 4-bromoindanol usando un agente reductor quiral que contiene boro. El acoplamiento en la posición 4 del anillo de indano se puede llevar a cabo mediante acoplamiento mediado por metal de transición usando el 4-bromoindanol y ácido o éster borónico. En la etapa posterior, el enlace éter se puede formar usando reactivos tales como trifenilfosfina y azodicarboxilato de diisopropilo o dietilo (en este caso, la reacción conduce a una inversión de configuración, sin embargo, se observó cierta racemización). La alquilación del producto intermedio de fenol se puede lograr usando el reactivo de haluro o mesilato de alquilo apropiado. La aminación reductora se puede llevar a cabo usando la amina primaria o secundaria apropiada (mostrada como H2N-R') y un agente reductor, tal como cianoborohidruro de sodio o triacetoxiborohidruro de sodio, en presencia de un ácido suave, tal como ácido acético. El grupo amina añadido en la aminación reductora se muestra como R3 en el diagrama anterior. Las transformaciones mostradas en el Esquema 2 se pueden realizar en cualquier orden que sea compatible con la funcionalidad de grupos laterales particulares. El derivado de indanol obtenido en la primera etapa que tiene el estereocentro opuesto al estereocentro representado en el esquema 2 se puede preparar usando el agente reductor quiral apropiado y el resto de las etapas sintéticas en la secuencia se pueden realizar sin cambios para obtener compuestos finales con el estereocentro opuesto.
Como un ejemplo, se puede lograr el enriquecimiento de pureza óptica de productos intermedios quirales como se describe en el Esquema 3.
EJEMPLOS
Los siguientes ejemplos ilustran diversos métodos de preparación de compuestos de la presente divulgación que incluyen los compuestos de la fórmula (II), (IIa), (IIb), (I), (Ia), o (Ib). Los siguientes ejemplos se ofrecen para ilustrar, pero no para limitar, la divulgación reivindicada.
Los reactivos y disolventes usados a continuación se pueden obtener a partir de fuentes comerciales, tales como Aldrich Chemical Co. (Milwaukee, Wisconsin, EE. UU.). Los espectros de 1H RMN se registraron en un espectrómetro de RMN de 400 MHz Varian Mercury. Se proporcionan picos significativos con respecto a TMS y se tabulan en el orden: multiplicidad (s, singlete; d, doblete; t, triplete; q, cuartete; m, multiplete) y número de protones. Los resultados de la espectrometría de masas se informan como la relación entre la masa y la carga. En los ejemplos, un único valor miz se informa para el ion M+H (o, como se indica, M-H) que contiene los isótopos atómicos más comunes. Los patrones de isótopo corresponden a la fórmula esperada en todos los casos. Se realizó el análisis de espectrometría de masas de ionización por electropulverización (ESI) en un espectrómetro de masas de electropulverización Hewlett-Packard MSD usando HP1100 HPLC para el suministro de muestras. Normalmente, el analito se disolvió en metanol o CH3CN a 0,1 mgiml y se infundió 1 microlitro con el disolvente de administración en el espectrómetro de masas, que se barrió desde 100 hasta 1000 dáltones. Todos los compuestos se podrían analizar en el modo de ESI positivo o negativo, usando acetonitrilo i agua con 1 % de ácido fórmico como el disolvente de administración.
Las siguientes abreviaturas se usan en los ejemplos y en toda la descripción de la divulgación: CCF significa cromatografía en capa fina.
Los compuestos dentro del alcance de la presente divulgación se pueden sintetizar como se describen a continuación, usando una variedad de reacciones conocidas para el experto. Un experto en la técnica también reconocerá que se pueden emplear métodos alternativos para sintetizar los compuestos objetivos de la presente divulgación, y que los enfoques descritos dentro del cuerpo de este documento no son exhaustivos, pero proporcionan vías ampliamente aplicables y prácticas a los compuestos de interés.
Ciertas moléculas reivindicadas en la presente patente pueden existir en diferentes formas enantioméricas y diaestereoméricas y todas aquellas variantes de estos compuestos se reivindican, a menos que se especifique un enantiómero específico.
La descripción detallada de los procedimientos experimentales usados para sintetizar los compuestos clave en este texto conduce a moléculas que se describen por los datos físicos que los identifican, así como por las representaciones estructurales asociadas a ellas.
Los expertos en la técnica también reconocerán que durante los procedimientos de procesamiento habitual en la química orgánica, frecuentemente se usan ácidos y bases. Algunas veces se producen sales de los compuestos parentales, si poseen la acidez o basicidad intrínseca necesaria, durante los procedimientos experimentales descritos dentro de la presente patente.
Ejemplo 1: Síntesis de ácido (2S)-2-[[5-cloro-2-[(5-ciano-3-piridil)metoxi]-4-(4-fenilindan-1-il)oxifenil]metilamino]-3-hidroxi-propanoico
Etapa a: A una disolución de 4-bromoindan-1 -ol (500 mg, 2,34 mmoles) en DME (10 ml) se añadió ácido fenilborónico (286 mg, 2,34 mmoles), K2CO3 (969 mg, 7,02 mmoles) y la suspensión resultante se burbujeó con gas nitrógeno durante un minuto. A continuación se añadió Pd(PPh3)4 (271 mg, 0,234 mmoles) y la mezcla de reacción se burbujeó con gas nitrógeno durante un minuto adicional y se agitó a 80 °C durante la noche. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (30 ml), se lavó con agua (30 ml), salmuera (30 ml), se secó (Na2SO4) y se concentró a vacío. El producto en bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida (SÍO2, 20 % de EtOAc en hexanos) obteniéndose 4-fenilindan-1-ol. EM: (ES)m/zcalculada para C15H13 [M-OH]- 193,1, hallada 193,1.
Etapa b: A una disolución de 4-fenilindan-1-ol (418 mg, 1,99 mmoles) en THF (5 ml) a temperatura ambiente se añadió 5-cloro-2,4-dihidroxi-benzaldehído (309 mg, 1,791 mmoles) y PPh3 (521 mg, 1,99 mmoles). Se enfrió la disolución resultante hasta 0 °C antes de añadir lentamente gota a gota DIAD (402 mg, 1,99 mmoles) en THF (2 ml). La disolución resultante se dejó calentar hasta temperatura ambiente con agitación. Después de 12 h a temperatura ambiente, los volátiles se evaporaron a vacío. El residuo resultante se purificó por cromatografía ultrarrápida (SiO2, 50 % de EtOAc en hexanos) obteniéndose 5-cloro-2-hidroxi-4-(4-fenilindan-1-il)oxi-benzaldehído. EM: (ES)m/zcalculada para C22H16ClO3 [M-H]+ 360,1, hallada 360,0 (modo negativo).
Etapa c: A una disolución de 5-cloro-2-hidroxi-4-(4-fenilindan-1-il)oxi-benzaldehído (100 mg, 0,274 mmoles) en DMF (5 ml) se añadió 5-(bromometil)piridin-3-carbonitrilo (108 mg, 0,549 mmoles) seguido por Cs2CO3 (178 mg, 0,549 mmoles). La suspensión resultante se agitó a continuación a 65 °C durante 2 h. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (20 ml), se lavó con agua (20 ml), se secó (MgSO4), se concentró a vacío. El residuo en bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida (SiO2, 80 % de EtOAc en hexanos) obteniéndose 5-[[4-cloro-2-formil-5-(4-fenilindan-1-il)oxi-fenoxi]metil]piridin-3-carbonitrilo. EM: (ES)m/zcalculada para C29H22ClN2O3 [M+H]+ 481,1, hallada 481,3.
Etapa d: A una disolución de 5-[[4-cloro-2-formil-5-(4-fenilindan-1-il)oxi-fenoxi]metil]piridin-3-carbonitrilo (50 mg, xx mmoles) en DMF (2 ml) se añadió ácido (2S)-2-amino-3-hidroxi-propanoico (100 mg) y Na(OAc)3BH (100 mg, xx mmoles), y la suspensión resultante se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se diluyó con 2:1 de CHCta/IPA (30 ml), se lavó con agua (15 ml), se secó (MgSO4) y se concentró a vacío. El residuo en bruto se purificó por HPLC preparativa de fase inversa (CH3CN-H2O con 0,1 % de TFA) obteniéndose ácido (2S)-2-[[5-cloro-2-[(5-ciano-3-piridil)metoxi]-4-(4-fenilindan-1-il)oxi-fenil]metilamino]-3-hidroxi-propanoico. EM: (ES)m/zcalculada para C32H29ClN3O5 [M+H]+ 570,2, hallada 570,1. 1H RMN (400 MHz, Metanol-a4) 58,99 (d,J= 2,1 Hz, 1H), 8,92 (d,J=2,0 Hz, 1H), 8,43 (t,J=2,1 Hz, 1H), 7,53 (s, 1H), 7,50 - 7,28 (m, 8H), 7,11 (d,J= 1,6 Hz, 1H), 6,02 (dd,J= 6,4, 4,2 Hz, 1H), 5,45 - 5,33 (m, 2H), 4,35 (c,J= 13,1 Hz, 2H), 4,01 (s, 3H), 3,34 - 3,14 (m, 1H), 2,98 (ddd,J= 16,2, 8,2, 5,3 Hz, 1H), 2,56 (dq,J= 13,7, 6,7 Hz, 1H), 2,21 - 2,10 (m, 1H).
Ejemplo 2: Síntesis de ácido (3S)-4-[[5-cloro-2-[(5-ciano-3-piridil)metoxi]-4-(4-fenilindan-1-il)oxifenil]metilamino]-3-hidroxi-butanoico
A una disolución de 5-[[4-cloro-2-formil-5-(4-fenilindan-1-il)oxi-fenoxi]metil]piridin-3-carbonitrilo (120 mg, 0,25 mmoles) en DMF (3 ml) se añadió ácido (3S)-4-amino-3-hidroxi-butanoico (200 mg, 1 mmol) y AcOH (100 gl), seguido por NaCNBH3 (100 mg, 1,58 mmoles). La suspensión resultante se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se diluyó con 2:1 de cHC h/IPA (30 ml), se lavó con agua (15 ml), se secó (MgSO4) y se concentró a vacío. El producto en bruto se purificó por HPLC preparativa de fase inversa (CH3CN-H2O con 0,1 % de TFA) obteniéndose ácido (3S)-4-[[5-cloro-2-[(5-ciano-3-piridil)metoxi]-4-(4-fenilindan-1-il)oxi-fenil]metilamino]-3-hidroxibutanoico. EM: (ES)m/zcalculada para C33H31ClN3O5 [M+H]+ 584,2, hallada 584,1. 1H RMN (400 MHz, Metanol-dt) 5 8,99 (d,J= 2,2 Hz, 1H), 8,93 (d,J= 2,0 Hz, 1H), 8,44 - 8,34 (m, 1H), 7,57 - 7,28 (m, 9H), 7,11 (d,J=1,0 Hz, 1H), 6,01 (dd,J= 6,4, 4,2 Hz, 1H), 5,51 - 5,34 (m, 2H), 4,83 - 4,68 (m, 1H), 4,32 - 4,17 (m, 2H), 3,27 - 3,14 (m, 2H), 3,05 - 2,92 (m, 2H), 2,58 - 2,48 (m, 3H), 2,19 - 2,11 (m, 1H).
Ejemplo 3: Síntesis de ácido (3S)-4-[[5-cloro-2-[(5-ciano-3-piridil)metoxi]-4-[(1S)-4-fenilindan-1-il]oxifenil]metilamino]-3-hidroxi-butanoico
Etapa a: A una disolución de 4-bromoindan-1-ona (3 g, 2,34 mmoles) en DME (15 ml) se añadió ácido fenilborónico (1,73 g, 14,2 mmoles) y K2CO3 (5,9 g, 42,6 mmoles). La suspensión resultante se burbujeó con gas nitrógeno durante un minuto antes de añadir Pd(PPh3)4 (1,64 g, 1,42 mmoles). La mezcla de reacción se burbujeó con gas nitrógeno durante un minuto adicional y posteriormente se agitó a 75 °C durante la noche. La mezcla se diluyó con EtOAc (100 ml), se lavó con agua (50 ml), salmuera (50 ml), se secó (MgSO4) y se concentró a vacío. El producto en bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida (SiO2, 50 % de EtOAc en hexanos) obteniéndose 4-fenilindan-1-ona. EM: (ES)m/zcalculada para C15H13O [M+H]+ 209,1, hallada 209,3.
Etapa b: A (S)-(-)-2-metil-CBS (Corey-Bakshi-Shibata)-oxazaborolidina (900 pl, 0,887 mmoles, 1 M en THF) se añadió BH3*DMS (443 pl, 0,887 mmoles, disolución 2 M en THF) bajo una atmósfera de nitrógeno y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 10 minutos. La reacción se diluyó con CH2Cl2 (5 ml), seguido de la adición de BH3*DMS (16,3 ml, 32,52 mmoles, disolución 2 M en THF). La mezcla se enfrió hasta -20 °C antes de que se añadiera 4-fenilindan-1-ona (1,23 g, 5,913 mmoles) en CH2Cl2 (5 ml) gota a gota. Después de agitar durante 2 h a -20 °C, la reacción se enfrió rápidamente cuidadosamente mediante la adición de MeOH (10 ml). Los volátiles se retiraron a vacío y el producto en bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida (SiO2, 50 % de EtOAc en hexanos) obteniéndose (1 fí)-4-fenilindan-1 -ol (re: 94/6). La relación enantiomérica se determinó por análisis de 19F RMN del éster (S)-Mosher correspondiente. EM: (ES)m/zcalculada para C15H13 [M-OH]' 193,1, hallada 193,1.
Etapa c: A una disolución de (1 fí)-4-fenilindan-1 -ol (840 mg, 4,0 mmoles) en THF (10 ml) a temperatura ambiente se añadió 5-cloro-2,4-dihidroxi-benzaldehído (690 mg, 4,0 mmoles), seguido por PPh3 (1,05 g, 4 mmoles), y se enfrió la disolución resultante hasta 0 °C. Se añadió lentamente DIAD (808 mg, 4,0 mmoles) en THF (3 ml) gota a gota y la disolución resultante se dejó calentar hasta temperatura ambiente con agitación. Después de 12 h a temperatura ambiente, los volátiles se evaporaron a vacío.El producto en bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida (SiO2, 50 % de EtOAc en hexanos) obteniéndose 5-cloro-2-hidroxi-4-[(1 S)-4-fenilindan-1-il]oxi-benzaldehído. EM: (ES)m/zcalculada para C22H16ClO3 [M+H]+ 363,1, hallada 363,0. Se observó aproximadamente 22 % de racemización durante la reacción y la relación enantiomérica (re) del producto obtenido fue -3,5:1. Todos los compuestos finales descritos en los Ejemplos 10, 12, 13, 14 y 15 se prepararon usando este producto intermedio con re: -3,5: 1.
Etapa d: A una disolución de 5-cloro-2-hidroxi-4-[(1 S)-4-fenilindan-1-il]oxi-benzaldehído (178 mg, 0,489 mmoles) en DMF (5 ml) se añadió 5-(bromometil)piridin-3-carbonitrilo (192 mg, 0,978 mmoles) y Cs2CO3 (318 mg, 0,978 mmoles) y la suspensión resultante se agitó a continuación a 75 °C durante 2 h. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (30 ml), se lavó con agua (20 ml), se secó (MgSO4) y se concentró a vacío. El producto en bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida (SiO2, 80 % de EtOAc en hexanos) obteniéndose 5-[[4-cloro-2-formil-5-[(1 S)-4-fenilindan-1-il]oxi-fenoxi]metil]piridin-3-carbonitrilo, re: ~3,5:1. EM: (ES)m/zcalculada para C29H22ClN2O3 [M+H]+ 481,1, hallada 481,1.
Etapa e: A una disolución de 5-[[4-cloro-2-formil-5-[(1 S)-4-fenilindan-1-il]oxi-fenoxi]metil]piridin-3-carbonitrilo (66 mg, 0,1375 mmoles) en DMF (4 ml) se añadió ácido (2S)-2-amino-3-hidroxi-propanoico (33 mg, 0,275 mmoles), AcOH (20 pl, 0,1375 mmoles), seguido por NaCNBH3 (20 mg, 0,206 mmoles). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante la noche antes se diluyó con 2:1 de CHl3/IPA (30 ml), se lavó con agua (15 ml), se secó (MgSO4) y se concentró a vacío. El producto en bruto se purificó por HPLC preparativa de fase inversa (CH3CN-H2O con 0,1 % de TFA) obteniéndose ácido (3S)-4-[[5-cloro-2-[(5-ciano-3-piridil)metoxi]-4-[(1 S)-4-fenilindan-1-il]oxi-fenil]metilamino]-3-hidroxi-butanoico, rd (relación diaestereomérica): -3,5:1. EM: (ES)m/zcalculada para C33H31ClN3O5 [M+H]+ 584,2, hallada 584,1. 1H RMN (400 MHz, Metanol-dt) 58,99 (d,J=2,2 Hz, 1H), 8,93 (d,J=2,0 Hz, 1H), 8,44 - 8,34 (m, 1H), 7,57 - 7,28 (m, 9H), 7,11 (d,J= 1,0 Hz, 1H), 6,01 (dd,J= 6,4, 4,2 Hz, 1H), 5,51 - 5,34 (m, 2H), 4,83 - 4,68 (m, 1H), 4,32 - 4,17 (m, 2H), 3,27 - 3,14 (m, 2H), 3,05 - 2,92 (m, 2H), 2,58 - 2,48 (m, 3H), 2,19 - 2,11 (m, 1H).
Ejemplo 4: Síntesis de ácido (3S)-4-[[5-cloro-2-[(5-ciano-3-piridil)metoxi]-4-[(1fí)-4-fenilindan-1-il]oxifenil]metilamino]-3-hidroxi-butanoico
Etapa a: A (R)-(+)-2-metil-CBS (Corey-Bakshi-Shibata)-oxazaborolidina (900 pl, 0,887 mmoles, disolución 1 M en THF) bajo una atmósfera de nitrógeno se añadió BH3^ DEM (443 pl, 0,887 mmoles, disolución 2 M en THF) a temperatura ambiente y se agitó durante 10 minutos. La mezcla de reacción se diluyó con CH2CL (5 ml) y se añadió BH3^ DEM (16,3 ml, 32,52 mmoles, disolución 2 M en THF) antes del enfriamiento hasta -20 °C. A continuación se añadió gota a gota 4-fenilindan-1 -ona (1,23 g, 5,913 mmoles) en CH2Cl2 (5 ml) y la mezcla se agitó durante 2 h a -20 °C. La reacción se inactivó por la cuidadosa adición de MeOH (10 ml). Los volátiles se retiraron a vacío y el producto en bruto resultante se purificó por cromatografía ultrarrápida (SiO2, 50 % de EtOAc en hexanos) obteniéndose (1 S)-4-fenilindan-1-ol (re 92/8). La relación enantiomérica se determinó por análisis de 19F RMN del éster de (S)-Mosher correspondiente. EM: (ES)m/zcalculada para C15H13 [M-OH]-193,1, hallada 193,1.
Etapa b: A una disolución de (1 S)-4-fenilindan-1-ol (840 mg, 4 mmoles) en THF (10 ml) a temperatura ambiente se añadió 5-cloro-2,4-dihidroxi-benzaldehído (690 mg, 4 mmoles) seguido por PPh3 (1,05 g, 4 mmoles). Se enfrió la disolución resultante hasta 0 °C antes de que se añadiera lentamente DlAD (808 mg, 4 mmoles) en THF 3 ml) gota a gota. La disolución se dejó calentar hasta temperatura ambiente y se agitó durante 12 h. Los volátiles se retiraron a vacío y el producto en bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida (SiO2, 50 % de EtOAc en hexanos) obteniéndose 5-cloro-2-hidroxi-4-[(1 R)-4-fenilindan-1-il]oxi-benzaldehído. EM: (ES) m/z calculada para C22H16ClO3 [M-H]-363,1, hallada 363,0 Se observó aproximadamente 17 % de racemización durante la reacción y la relación enantiomérica del producto obtenido fue ~5:1.
Etapa c: A una disolución de 5-cloro-2-hidroxi-4-[(1 R)-4-fenilindan-1-il]oxi-benzaldehído (340 mg, 0,934 mmoles) en DMF (5 ml) se añadió 5-(bromometil)piridin-3-carbonitrilo (366 mg, 1,868 mmoles), seguido por Cs2CO3 (607 mg, 1,868 mmoles). La suspensión resultante se agitó a continuación a 75 °C durante 2 h. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (30 ml), se lavó con agua (20 ml), se secó (MgSO4) y se concentró a vacío. El producto en bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida (SiO2, 80 % de EtOAc en hexanos) obteniéndose 5-[[4-cloro-2-formil-5-[(1R)-4-fenilindan-1 -il]oxi-fenoxi]metil]piridin-3-carbonitrilo, re ~5:1. EM: (ES)m /zcalculada para C29H22ClN2O3 [M+H]+ 481,1, hallada 481,0.
Etapa d: A una disolución de 5-[[4-cloro-2-formil-5-[(1 R)-4-fenilindan-1 -il]oxi-fenoxi]metil]piridin-3-carbonitrilo (304 mg, 0,633 mmoles) en DMF (5 ml) se añadió ácido (2S)-2-amino-3-hidroxi-propanoico (301 mg, 2,53 mmoles) y AcOH (152 pl, 2,53 mmoles), seguido por NaCNBH (159 mg, 2,53 mmoles), y la suspensión resultante se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se diluyó con 2:1 de CHCta/IPA (30 ml), se lavó con agua (15 ml), se secó (MgSO4) y se concentró a vacío. El producto en bruto se purificó por HPLC preparativa de fase inversa (CH3CN-H2O con 0,1 % de TFA) obteniéndose ácido (3S)-4-[[5-cloro-2-[(5-ciano-3-piridil)metoxi]-4-[(1 R)-4-fenilindan-1 -il]oxi-fenil]metilamino]-3-hidroxi-butanoico, rd ~5:1. EM: (ES)m/zcalculada para C33H31ClN3O5 [M+H]+ 584,2, hallada 584,2. 1H RMN (400 MHz, Metanol-o4) 58,99 (d,J=2,2 Hz, 1H), 8,93 (d,J=2,0 Hz, 1H), 8,44 - 8,34 (m, 1H), 7,57 -7,28 (m, 9H), 7,11 (d,J= 1,0 Hz, 1H), 6,01 (dd,J= 6,4, 4,2 Hz, 1H), 5,51 - 5,34 (m, 2H), 4,83 - 4,68 (m, 1H), 4,32 -4,17 (m, 2H), 3,27 - 3,14 (m, 2H), 3,05 - 2,92 (m, 2H), 2,58 - 2,48 (m, 3H), 2,19 - 2,11 (m, 1H).
Ejemplo 5: Síntesis de 5-[[4-cloro-5-(4-fenilindan-1-il)oxi-2-[(1H-tetrazol-5-ilmetilamino)metil]fenoxi]metil]piridin-3-carbonitrilo
A una disolución de 5-[[4-cloro-2-formil-5-(4-fenilindan-1 -il)oxi-fenoxi]metil]piridin-3-carbonitrilo (50 mg, 0,104 mmoles) en DMF (2 ml) se añadió 1 H-tetrazol-5-ilmetanamina (100 mg, 0,99 mmoles), AcOH (100 pl, 1,66 mmoles) seguido por Na(OAc)3BH (100 mg, 0,47 mmoles) y la suspensión resultante se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se diluyó con 2:1 CHCh/IPA (30 ml) y se lavó con agua (15 ml), se secó (MgSO4), se concentró a vacío y se purificó por HPLC preparativa de fase inversa (CH3CN-H2O con 0,1 % de TFA) obteniéndose 5-[[4-cloro-5-(4-fenilindan-1-il)oxi-2-[(1 H-tetrazol-5-ilmetilamino)metil]fenoxi]metil]piridin-3-carbonitrilo. EM: (ES)m/zcalculada para C31H27ClN7O2 [M+H]+ 564,2, hallada 564,2. 1H RMN (400 MHz, Metanol-^) 58,94 (dd,J=2,9, 2,1 Hz, 2H), 8,38 (t,J=2,1 Hz, 1H), 7,53 (s, 1 H), 7,50 - 7,26 (m, 8H), 7,11 (s, 1H), 6,01 (dd,J=6,5, 4,3 Hz, 1H), 5,38 (d,J= 1,8 Hz, 2H), 4,64 - 4,55 (m, 2H), 4,40 (s, 2H), 3,43 - 3,14 (m, 1H), 2,98 (ddd,J=16,2, 8,2, 5,3 Hz, 1H), 2,55 (ddt,J=14,2, 8,2, 6,1 Hz, 1H), 2,14 (ddt,J =13,3, 8,2, 4,8 Hz, 1H).
Ejemplo 6: Síntesis de 5-[[4-cloro-2-[(2-hidroxietilamino)metil]-5-(4-fenilindan-1-il)oxi-fenoxi]metil]piridin-3-carbonitrilo
A una disolución de 5-[[4-cloro-2-formil-5-(4-fenilindan-1 -il)oxi-fenoxi]metil]piridin-3-carbonitrilo (50 mg, 0,104 mmoles) en DMF (2 ml) se añadió 2-aminoetanol (100 pl, 1,64 mmoles) seguido por Na(OAc)3BH (100 mg, 0,47 mmoles) y la suspensión resultante se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se diluyó con 2:1 de CHCh/IPA (30 ml) y se lavó con agua (15 ml), se secó (MgSO4), se concentró a vacío y se purificó por HPLC preparativa de fase inversa (CH3CN-H2O con 0,1 % de TFA) obteniéndose 5-[[4-cloro-2-[(2-hidroxietilamino)metil]-5-(4-fenilindan-1-il)oxi-fenoxi]metil]piridin-3-carbonitrilo. EM: (ES)m/zcalculada para C31H29ClN3O3 [M+H]+ 526,2, hallada 526,2.
Ejemplo 7: Síntesis de ácido (2S)-1-[[5-cloro-2-[(5-ciano-3-piridil)metoxi]-4-(4-fenilindan-1-il)oxifenil]metil]piperidina-2-carboxílico
A una disolución de 5-[[4-cloro-2-formil-5-(4-fenilindan-1-il)oxi-fenoxi]metil]piridin-3-carbonitrilo (50 mg, 0,104 mmoles) en DMF (2 ml) se añadió ácido (2S)-piperidin-2-carboxílico (100 mg, 0,775 mmoles) seguido por Na(OAc)3BH (100 mg, 0,47 mmoles) y la suspensión resultante se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se diluyó con 2:1 de CHCh/IPA (30 ml) y se lavó con agua (15 ml), se secó (MgSO4), se concentró a vacío y se purificó por HPLC preparativa de fase inversa (CH3CN-H2O con 0,1 % de TFA) dando ácido (2S)-1-[[5-cloro-2-[(5-ciano-3-piridil)metoxi]-4-(4-fenilindan-1-il)oxi-fenil]metil]piperidin-2-carboxílico. EM: (ES)m/zcalculada para C3sH33ClN3O4 [M+H]+ 594,2, hallada 594,1. 1H RMN (400 MHz, Metanol-cfc) 59,00 - 8,91 (m, 2H), 8,42 (d,J= 1,9 Hz, 1H), 7,57 (s, 1H), 7,51 - 7,29 (m, 9H), 7,13 (d,J=3,5 Hz, 1H), 6,03 (dd,J=6,4, 4,3 Hz, 1H), 5,40 (d,J= 2,9 Hz, 2H), 4,89 - 4,68 (m, 1H), 4,46 (d,J= 13,6 Hz, 1H), 4,38 (s, 1H), 3,99 (s, 1H), 3,31 - 3,13 (m, 1H), 3,07 - 2,92 (m, 2H), 2,57 (dt,J=13,8, 7,5 Hz, 1H), 2,31 (s, 1H), 2,14 (tt,J=8,8, 4,6 Hz, 1H), 1,86 (s, 2H), 1,61 (s, 2H).
Ejemplo 8: Síntesis de 5-[[2-(azetidin-1-ilmetil)-4-cloro-5-(4-fenilindan-1-il)oxi-fenoxi]metil]piridin-3-carbonitrilo
A una disolución de 5-[[4-cloro-2-formil-5-(4-fenilindan-1-il)oxi-fenoxi]metil]piridin-3-carbonitrilo (50 mg, 0,104 mmoles) en DMF (2 ml) se añadió azetidina (100 gl, 1,49 mmoles), AcOH (100 gl, 1,64 mmoles) seguido por Na(OAc)3BH (100 mg, 0,47 mmoles) y la suspensión resultante se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se diluyó con 2:1 de CHCh/IPA (30 ml) y se lavó con agua (15 ml), se secó (MgSO4), se concentró a vacío y se purificó por HPLC preparativa de fase inversa (CH3CN-H2O con 0,1 % de TFA) obteniéndose 5-[[2-(azetidin-1-ilmetil)-4-cloro-5-(4-fenilindan-1 -il)oxi-fenoxi]metil]piridin-3-carbonitrilo. EM: (ES)m/zcalculada para C32H29ClN3O2 [M+H]+ 522,2, hallada 522,1. 1H RMN (400 MHz, Metanol-cfe) 58,96 (dd,J=15,9, 2,1 Hz, 2H), 8,40 (td,J=2,0, 0,6 Hz, 1H), 7,53 - 7,26 (m, 9H), 7,10 (s, 1H), 6,00 (dd,J= 6,5, 4,2 Hz, 1H), 5,41 (s, 2H), 4,37 (s, 2H), 4,25 - 4,04 (m, 4H), 3,36 - 3,13 (m, 1H), 2,97 (ddd,J= 16,2, 8,2, 5,3 Hz, 1H), 2,60 - 2,47 (m, 2H), 2,41 (dt,J= 12,0, 5,8 Hz, 1H), 2,19 -2,06 (m, 1H).
Ejemplo 9: Síntesis de 5-[[4-cloro-2-[(3-hidroxiazetidin-1-il)metil]-5-(4-fenilindan-1-il)oxi-fenoxi]metil]piridin-3-carbonitrilo
A una disolución de 5-[[4-cloro-2-formil-5-(4-fenilindan-1-il)oxi-fenoxi]metil]piridin-3-carbonitrilo (140 mg, 0,292 mmoles) en DMF (3 ml) se añadió clorhidrato de azetidin-3-ol (127 mg, 1,2 mmoles), Et3N (406 gl, 2,92 mmoles), AcOH (200 gl, 2,92 mmoles) seguido por Na(OAc)3BH (186 mg, 0,876 mmoles) y la suspensión resultante se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se diluyó con 2:1 de CHCI<3>/IPA (30 ml) y se lavó con agua (15 ml), se secó (MgSO4), se concentró a vacío y se purificó por HPLC preparativa de fase inversa (CH<3>CN-H<2>O con 0,1 % de TFA) obteniéndose 5-[[4-cloro-2-[(3-hidroxiazetidin-1-il)metil]-5-(4-fenilindan-1-il)oxi-fenoxi]metil]piridin-3-carbonitrilo. EM: (ES)m/zcalculada para C32^9ClN3O3 [M+H]+ 538,2, hallada 538,1. 1H RMN (400 MHz, Metanoldt) 5 8,96 (dd,J=19,5, 2,0 Hz, 2H), 8,41 (d,J=10,4 Hz, 1H), 7,54 - 7,28 (m, 9H), 7,11 (d,J=7,4 Hz, 1H), 6,01 (t,J=5,4 Hz, 1 H), 5,41 (s, 2H), 4,67 (s, 1 H), 4,57 (t,J=6,6 Hz, 1 H), 4,46 - 4,29 (m, 4H), 4,02 - 3,90 (m, 2H), 3,34 - 3,13 (m, 1 H), 2,98 (ddd,J= 16,2, 8,2, 5,4 Hz, 1 H), 2,58 - 2,50 (m, 1H), 2,18 - 2,08 (m, 1 H).
Ejemplo 10: Síntesis de 5-[[4-cloro-2-[[2-(5-oxo-1H-etrazol-4-il)etilamino]metil]-5-[(1S)-4-fenilindan-1-il]oxifenoxi]metil]piridin-3-carbonitrilo
Etapa a: Se añadió lentamente cloruro de oxalilo (5,7 ml, 67,26 mmoles) a ácido 3-(benciloxicarbonilamino)propanoico (5 g, 22,42 mmoles) disuelto en CH<2>Cl<2>(75 ml) a temperatura ambiente seguido por algunas gotas de DMF para catalizar la reacción (se observó inmediatamente desprendimiento de gas). Después de 2 h, la mezcla de reacción se concentró a vacío. Se añadió CH<2>C L adicional (50 ml) y se concentró a vacío seguido por secado en bomba de alto vacío obteniéndose N-(3-cloro-3-oxo-propil)carbamato de bencilo que se usó como tal en la siguiente etapa sin más purificación. EM (después del enfriamiento rápido del cloruro de ácido con MeOH): (ES) m/z calculada para C12H15NO4Na [éster metílico, M+Na]+ 260,1, hallada 260,3.
Etapa b: Un aviso de seguridad para el procedimiento: Los compuestos de azida potencialmente explosivos. Esta reacción se realizó detrás de un escudo antiexplosiones. Se añadió lentamente TMSN<3>(2,4 ml, 18 mmoles) a N-(3-cloro-3-oxo-propil)carbamato de bencilo (723 mg, 6 mmoles) a temperatura ambiente (se observó desprendimiento de gas). La mezcla de reacción resultante se calentó y se agitó durante la noche a 100 °C . Los volátiles se retiraron a vacío y el producto en bruto se purificó directamente por cromatografía ultrarrápida (SiO<2>, 80 % de EtOAc en hexanos) obteniéndose N-[2-(5-oxo-1H-tetrazol-4-il)etil]carbamato de bencilo. EM: (ES) m/z calculada para C<11>H<14>N<5>O<3>[M+H]+ 264,1, hallada 264,4 (también se observó un pico significativo para [M+Na]+).
Etapa c: A N-[2-(5-oxo-1H-tetrazol-4-il)etil]carbamato de bencilo (250 mg, 0,95 mmoles) en MeOH (10 ml) se añadió 10 % de Pd/C (200 mg) en un matraz agitador de Parr, la suspensión resultante se purgó dos veces con gas hidrógeno y se agitó a temperatura ambiente bajo gas hidrógeno (413,7 kPa (60 psi)) durante una hora. La mezcla de reacción se filtró a través de una almohadilla de Celite, se lavó con MeOH (15 ml) y se concentró a vacío obteniéndose 4-(2-aminoetil)-1H-tetrazol-5-ona que se usó como tal en la siguiente etapa sin más purificación. EM: (ES) m/z calculada para C<3>H<8>N<5>O [M+H]+ 130,1, hallada 130,3.
Etapa d: A una disolución de 5-[[4-cloro-2-formil-5-[(1 S)-4-fenilindan-1-il]oxi-fenoxi]metil]piridin-3-carbonitrilo (100 mg, 0,208 mmoles) en DMF (4 ml) se añadió 4-(2-aminoetil)-1H-tetrazol-5-ona (50 mg, 0,387 mmoles), AcOH (50 pl, 0,53 mmoles) seguido por Na(OAc)3BH (90 mg, 0,424 mmoles) y la suspensión resultante se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se diluyó con 2:1 de CHCh/IPA (30 ml) y se lavó con agua (15 ml), se secó (MgSO4) se concentró a vacío y se purificó por HPLC preparativa de fase inversa (CH<3>CN-H<2>O con 0,1 % de TFA) obteniéndose 5-[[4-cloro-2-[[2-(5-oxo-1 H-tetrazol-4-il)etilamino]metil]-5-[(1 S)-4-fenilindan-1 -il]oxifenoxi]metil]piridin-3-carbonitrilo, re: -3,5:1. EM: (ES)m/zcalculada para C32H29ClN/O3 [M+H]+ 594,2, hallada 594,5.
1H RMN (400 MHz, Metanol-d4) 5 8,96 (dd,J= 27,3, 2,0 Hz, 2H), 8,47 - 8,38 (m, 1H), 7,57 - 7,39 (m, 5H), 7,41 - 7,25 (m, 4H), 7,10 (s, 1 H), 6,00 (dd,J= 6,4, 4,2 Hz, 1 H), 5,45 - 5,40 (m, 2H), 4,39 - 4,30 (m, 4H), 3,58 - 3,47 (m, 2H), 3,24 - 3 ,13 (m, 1 H), 2,98 (td,J= 8 ,1,5 ,3 Hz, 1H), 2,58 - 2,47 (m, 1H), 2,18 - 2,07 (m, 1H).
Ejemplo 11: Síntesis de ácido (2S)-2-[[5-cloro-4-(4-fenilindan-1-il)oxi-2-(3-piridilmetoxi)fenil]metilamino]-3-hidroxi-propanoico
Etapa a: A una disolución de 4-bromoindan-1-ol (5,3 g, 24,91 mmoles) en THF (30 ml) a temperatura ambiente se añadió 5-cloro-2,4-dihidroxi-benzaldehído (4,3 g, 24,91 mmoles) seguido por PPh3 (6,5 g, 24,91 mmoles) y la disolución resultante se enfrió en un baño de hielo. Se añadió lentamente DIAD (5,03 g, 24,91 mmoles) en THF (10 ml) gota a gota a 0 °C y la disolución resultante se dejó calentar hasta temperatura ambiente con agitación. Después de 12 h a temperatura ambiente, los volátiles se evaporaron a vacío, el residuo resultante se purificó por cromatografía ultrarrápida (SiO<2>, 50 % de EtOAc en hexanos) obteniéndose 4-(4-bromoindan-1 -il)oxi-5-cloro-2-hidroxi-benzaldehído. EM: (ES)m/zcalculada para C16HuBrClO3 [M-H] 365,0, hallada 364,9 (modo negativo).
Etapa b: A una disolución de 4-(4-bromoindan-1-il)oxi-5-cloro-2-hidroxi-benzaldehído (250 mg, 0,683 mmoles) en DMF (3 ml) se añadió clorhidrato de 3-(clorometil)piridina (225 mg, 1,37 mmoles) seguido por Cs2CO3 (444 mg, 1,37 mmoles). La suspensión resultante se agitó a 75 °C durante 2 h. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (20 ml) y se lavó con agua (20 ml), se secó (MgSO<4>), se concentró a vacío y se purificó por cromatografía ultrarrápida (SiO<2>, 80 % de EtOAc en hexanos) obteniéndose 4-(4-bromoindan-1-il)oxi-5-cloro-2-(3-piridilmetoxi)benzaldehído. EM: (ES)m/zcalculada para C22H1sBrClNO3 [M+H]+ 458,0, hallada 458,4.
Etapa c: A una disolución de 4-(4-bromoindan-1-il)oxi-5-cloro-2-(3-piridilmetoxi)benzaldehído (312 mg, 0,683 mmoles) en DME (5 ml) se añadió ácido fenilborónico (150 mg, 1,02 mmoles), K<2>CO<3>(283 mg, 2,05 mmoles) y la suspensión resultante se burbujeó con gas nitrógeno durante un minuto. A continuación se añadió Pd(PPh3)4 (80 mg, 0,0683 mmoles), se burbujeó la mezcla de reacción con gas nitrógeno durante un minuto adicional y se agitó a 80 °C durante la noche. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (20 ml), se lavó con agua (20 ml), salmuera (20 ml), se secó (Na2SO4) y se concentró a vacío. El producto en bruto obtenido se purificó por cromatografía ultrarrápida (SiO<2>, 80 % de EtOAc en hexanos) obteniéndose 5-cloro-4-(4-fenilindan-1-il)oxi-2-(3-piridilmetoxi)benzaldehído. EM: (ES)m/zcalculada para C28H23ClNO3 [M+H]+ 456,1, hallada 456,2.
Etapa d: A una disolución de 5-cloro-4-(4-fenilindan-1-il)oxi-2-(3-piridilmetoxi)benzaldehído (55 mg) en DMF (3 ml) se añadió ácido (2S)-2-amino-3-hidroxi-propanoico (100 mg) seguido por Na(OAc)3BH (100 mg) y la suspensión resultante se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se diluyó con 2:1 de CHCI<3>/IPA (30 ml) y se lavó con agua (15 ml), se secó (MgSO4) se concentró a vacío y se purificó por HPLC preparativa de fase inversa (CH<3>CN -H<2>O con 0,1 % de T fA) obteniéndose ácido (2S)-2-[[5-cloro-4-(4-fenilindan-1-il)oxi-2-(3-piridilmetoxi)fenil]metilamino]-3-hidroxi-propanoico. EM: (ES)m/zcalculada para C31H3üCIN2O5 [M+H]+ 545,2, hallada 545,4. 1H RMN (400 MHz, Metanol-dt) 58,97 (d,J=2,0 Hz, 1H), 8,74 (d,J=5,3 Hz, 1H), 8,49 (d,J= 8,1 Hz, 1H), 7,86 (dd,J=8,0, 5,4 Hz, 1H), 7,54 (s, 1H), 7,50 - 7,38 (m, 5H), 7,41 - 7,26 (m, 4H), 7,13 (d,J=1,4 Hz, 1H), 6,01 (dd,J=6,5, 4,3 Hz, 1 H), 5,45 (t,J= 1,9 Hz, 2H), 4,43 - 4,29 (m, 2H), 4,02 (s, 2H), 3,20 (ddd,J =16,4, 8,3, 5,8 Hz, 1 H), 2,99 (td,J= 8 ,1,5 ,3 Hz, 1 H), 2,61 - 2,50 (m, 1H), 2,21 - 2,10 (m, 1H).
Ejemplo 12: Síntesis de 5-[[4-cloro-2-[[(2-h¡drox¡-2-metil-prop¡l)am¡no]met¡l]-5-[(1 S)-4-fenilindan-1-il]oxifenoxi]metil]piridin-3-carbonitrilo
A una disolución de 5-[[4-cloro-2-formil-5-[(1 S)-4-fenilindan-1-il]oxi-fenoxi]metil]piridin-3-carbonitrilo (50 mg, 0,104 mmoles) en DMF (2 ml) se añadió 1-amino-2-metil-propan-2-ol (100 mg, 0,89 mmoles), AcOH (100 pl, 1,64 mmoles) seguido por Na(OAc)3BH (100 mg, 0,47 mmoles) y la suspensión resultante se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se diluyó con 2:1 de CHCh/IPA (30 ml) y se lavó con agua (15 ml), se secó (MgSO4), se concentró a vacío y se purificó por HPLC preparativa de fase inversa (CH<3>CN -H<2>O con 0,1 % de TFA) obteniéndose 5-[[4-cloro-2-[[(2-hidroxi-2-metilpropil)amino]metil]-5-[(1 S)-4-fenilindan-1 -il]oxi-fenoxi]metil]piridin-3-carbonitrilo, re: -3,5:1. EM: (ES)m/zcalculada para C33H33ClN3O3 [M+H]+ 554,2, hallada 554,5. 1H RMN (4ü0 MHz, Metanol-d4) 5 8,96 (dd,J=19,1, 2,0 Hz, 2H), 8,42 (dd,J=2,4, 1,8 Hz, 1 H), 7,54 - 7,27 (m, 9H), 7 ,12 (s, 1 H), 6,02 (dd,J=6,4, 4,2 Hz, 1 H), 5,40 (d,J=2,0 Hz, 2H), 4,26 (s, 2H), 3,27 - 3,14 (m, 1H), 3,04 - 2,89 (m, 3H), 2,63 - 2,49 (m, 1H), 2 ,15 (ddt,J=13,4, 8,8, 4,8 Hz, 1H), 1,24 (d,J= 8,6 Hz, 6H).
Ejemplo 13: Síntesis de 5-[[4-cloro-2-[[(5-oxopirrolidin-2-il)metilamino]metil]-5-[(1S)-4-fenilindan-1-il]oxifenoxi]metil]piridin-3-carbonitrilo
A una disolución de 5-[[4-cloro-2-formil-5-[(1 S)-4-fenilindan-1-il]oxi-fenoxi]metil]piridin-3-carbonitrilo (50 mg, 0,104 mmoles) en DMF (2 ml) se añadió 5-(aminometil)pirrolidin-2-ona (100 mg, 0,877 mmoles), AcOH (100 pl, 1,66 mmoles) seguido por Na(OAc)3BH (100 mg, 0,47 mmoles) y la suspensión resultante se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se diluyó con 2:1 de CHCh/IPA (30 ml) y se lavó con agua (15 ml), se secó (MgSO4), se concentró a vacío y se purificó por HPLC preparativa de fase inversa (CH<3>CN -H<2>O con 0,1 % de TFA) obteniéndose 5-[[4-cloro-2-[[(5-oxopirrolidin-2-il)metilamino]metil]-5-[(1 S)-4-fenilindan-1-il]oxi-fenoxi]metil]piridin-3-carbonitrilo, re: ~3,5: 1. EM: (ES)m/zcalculada para C34H32ClN4O3 [M+H]+ 564,2, hallada 564,2. 1H RMN (4<ü>0 MHz, Metanol-d4) 58,97 (dd,J=18,3, 2,0 Hz, 2H), 8,39 (td,J=2 ,1 ,0 ,7 Hz, 1H), 7,54 (d,J= 0,6 Hz, 1H), 7,50 - 7,23 (m, 8H), 7 ,12 (s, 1 H), 6,05 - 5,97 (m, 1H), 5,48 - 5,35 (m, 2H), 4,36 - 4,20 (m, 2H), 3,99 (p,J= 6,3 Hz, 1H), 3,29 - 3,11 (m, 3H), 3,04 - 2,92 (m, 1 H), 2,61 - 2,48 (m, 1 H), 2,47 - 2,26 (m, 3H), 2 ,13 (ddt,J=13,2, 8,9, 4,8 Hz, 1 H), 1,92 - 1,76 (m, 1 H).
Ejemplo 14: Síntesis de 5-[[4-cloro-5-[(1S)-4-fenilindan-1-il]oxi-2-[(1H-pirazol-5-ilmetilamino)metil]fenoxi]metil]piridin-3-carbonitrilo
A una disolución de 5-[[4-cloro-2-formil-5-[(1 S)-4-fenilindan-1-il]oxi-fenoxi]metil]piridin-3-carbonitrilo (50 mg, 0,104 mmoles) en DMF (2 ml) se añadió clorhidrato de 1 H-pirazol-5-ilmetanamina (100 mg, 0,75 mmoles), Et3N (100 gl, 0,723 mmoles), AcOH (100 gl, 1,66 mmoles) seguido por Na(OAc)3BH (100 mg, 0,47 mmoles) y la suspensión resultante se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se diluyó con 2:1 de CHh/IPA (30 ml) y se lavó con agua (15 ml), se secó (MgSO4), se concentró a vacío y se purificó por HPLC preparativa de fase inversa (CH<3>CN -H<2>O con 0,1 % de T<f>A) obteniéndose 5-[[4-cloro-5-[(1S)-4-fenilindan-1-il]oxi-2-[(1H-pirazol-5-ilmetilamino)metil]fenoxi]metil]piridin-3-carbonitrilo, re: ~3,5:1. EM: (ES)m/zcalculada para C33H29ClNsO2 [M+H]+ 562,2, hallada 562,5. 1H RMN (400 MHz, Metanol-dt) 58,93 (dd,J= 8,2, 2,1 Hz, 2H), 8,33 (t,J= 2,1 Hz, 1H), 7,70 (d,J= 2,4 Hz, 1 H), 7,52 - 7,26 (m, 9H), 7,10 (s, 1 H), 6,41 (d,J= 2,4 Hz, 1 H), 6,01 (dd,J= 6,5, 4,2 Hz, 1 H), 5,42 - 5,30 (m, 2H), 4,25 (d,J= 10,5 Hz, 4H), 3,34 - 3,14 (m, 1H), 2,98 (ddd,J= 16,2, 8,2, 5,3 Hz, 1H), 2,55 (ddt,J= 13,9, 8,2, 6,1 Hz, 1 H), 2,14 (ddt,J= 13,3, 8,5, 5,0 Hz, 1H).
Ejemplo 15: Síntesis de ácido 3-[[5-cloro-2-[(5-ciano-3-piridil)metoxi]-4-[(1S)-4-fenilindan-1-il]oxifenil]metilamino]-2,2-dimetil-propanoico
A una disolución de 5-[[4-cloro-2-formil-5-[(1 S)-4-fenilindan-1-il]oxi-fenoxi]metil]piridin-3-carbonitrilo (50 mg, 0,104 mmoles) en DMF (2 ml) se añadió clorhidrato de ácido 3-amino-2,2-dimetil-propanoico (100 mg, 0,653 mmoles), Et3N (100 gl, 0,723 mmoles), AcOH (100 gl, 1,66 mmoles) seguido por Na(OAc)3BH (100 mg, 0,47 mmoles) y la suspensión resultante se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se diluyó con 2:1 de CHl3/IPA (30 ml) y se lavó con agua (15 ml), se secó (MgSO4), se concentró a vacío y se purificó por HPLC preparativa de fase inversa (CH<3>CN-H<2>O con 0,1 % de TFA) obteniéndose ácido 3-[[5-cloro-2-[(5-ciano-3-piridil)metoxi]-4-[(1 S)-4-fenilindan-1-il]oxi-fenil]metilamino]-2,2-dimetil-propanoico, re: -3,5:1. EM: (ES) m/z calculada para C34H33ClN3O4 [M+H]+ 582,2, hallada 582,5. 1H RMN (400 MHz, Metanol-d4) 5 9,02 (d,J=2,1 Hz, 1H), 8,93 (d,J=2,0 Hz, 1H), 8,44 (s, 1 H), 7,51 (s, 1 H), 7,45 (d,J= 2,0 Hz, 7H), 7,31 (s, 1H), 7,11 (s, 1H), 6,01 (dd,J=6,5, 4,2 Hz, 1H), 5,43 (d,J=2,2 Hz, 2H), 4,26 (s, 2H), 3,09 (d,J=15,0 Hz, 3H), 3,04 - 2,90 (m, 1H), 2,62 - 2,45 (m, 1H), 2,24 - 2,05 (m, 1H), 1,28 (d,J=7,9 Hz, 6H).
Ejemplo 16: Síntesis de (5-[[4-cloro-2-[(3-hidroxiazetidin-1-il)metil]-5-[(1S)-4-fenilindan-1-il]oxifenoxi]metil]piridin-3-carbonitrilo
Etapa a: A un matraz redondo de tres bicas de 500 ml equipado con un termómetro interno bajo nitrógeno se añadió (S)-(-)-2-metil-CBS-oxazaborolidina (7,1 ml, 7,1 mmoles,<t>H<f>1 M) y borano-sulfuro de dimetilo (3,6 ml, 7,2 mmoles, THF 2 M) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó durante 10 min, luego se diluyó con diclorometano (60 ml). Se añadió borano-sulfuro de dimetilo (130 ml, 260 mmoles, THF 2 M) a temperatura ambiente y la mezcla se enfrió hasta -30 °C . Se añadió lentamente una disolución de 4-bromoindan-1-ona (13,6 g, 64,4 mmoles) en diclorometano (40 ml) durante 25 min mientras se mantenía la temperatura interna entre -30 °C y -20 °C . Después de 1 h, la reacción se inactivó cuidadosamente por la adición gota a gota de metanol (50 ml). El disolvente se retiró a vacío y el sólido en bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida (15 % de EtOAc en hexano). El (R)-4-bromoindan-1-ol puro resultante se recristalizó en 1:5 EtOAc/hexano (100 ml) dando el producto con 99,2 % de ee. El exceso enantiomérico se determinó por integración de picos que se separaron en una columna RegisCell 250 x 4,6 mm a un caudal de 1,2 ml/min y una fase móvil isocrática de 5 % de isopropanol en hexano. EM: (ES)m/zcalculada para CgHgBrO [M-OH]+ 197,0, hallada 197,2. HPLC quiral: Se eluyó 7(R)-4-bromoindan-1-ol usando 5 % de IPA en hexano: T<r>= 7,63 min.
Etapa b: A una disolución enfriada (0 °C) de (R)-4-bromoindan-1-ol (11,2 g, 52,6 mmoles), 5-cloro-2,4-dihidroxibenzaldehído (9,1 g, 52,6 mmoles) y trifenilfosfina (13,8 g, 52,6 mmoles) en THF (100 ml) se añadió lentamente azodicarboxilato de diisopropilo (10,3 ml, 52,6 mmoles) en THF (25 ml). La mezcla se dejó calentar gradualmente hasta temperatura ambiente durante tres días. Los volátiles se retiraron a vacío y el residuo en bruto resultante se purificó por cromatografía ultrarrápida (20 % de EtOAc en hexano) proporcionando 4-[(1S)-4-bromoindan-1-il]oxi-5-cloro-2-hidroxi-benzaldehído. Se observó aproximadamente 22 % de racemización durante la reacción y la relación enantiomérica del producto obtenido fue ~ 3,5 :1. La relación enantiomérica se determinó por integración de picos que se separaron en una columna RegisCell 250 x 4,6 mm a un caudal de 1 ml/min y una fase móvil isocrática de 50 % de isopropanol en hexano (enantiómero deseado tR = 6,68 min, enantiómero no deseado tR = 5,45 min). Todos los compuestos finales descritos en los ejemplos 17 a 36 se prepararon usando este producto intermedio con re: -3,5: 1. EM: (ES)m/zcalculada para C16H12BrClO3 [M-H] - 365,0, hallada 365,1.
Etapa c: A una disolución de 4-[(1 S)-4-bromoindan-1 -il]oxi-5-cloro-2-hidroxibenzaldehído (2,0 g, 5,4 mmoles) en DMF (12 ml) se añadió metanosulfonato de (5-ciano-3-piridil)metilo (1,5 g, 7,1 mmoles), seguido por Cs2CO3 (3,5 g, 11 mmoles). La suspensión resultante se agitó a 75 °C durante 2 h. Después del enfriamiento hasta temperatura ambiente, la mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (50 ml) y se lavó con agua (20 ml). La fase acuosa se reextrajo con EtOAc (2 x 25 ml). Las fases orgánicas combinadas se secaron (MgSO4), se filtraron y se concentraron a vacío. El producto en bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida (SiO<2>, 50 % de EtOAc en hexanos) obteniéndose 5-[[5-[(1 S)-4-bromoindan-1-il]oxi-4-cloro-2-formil-fenoxi]metil]piridin-3-carbonitrilo. EM: (ES) miz calculada para C23HisBrClN2O3 [M+H]+ 483,0, hallada 483,2.
Etapa d: A una disolución de 5-[[5-[(1 S)-4-bromoindan-1-il]oxi-4-cloro-2-formil-fenoxi]metil]piridin-3-carbonitrilo (0,83 g, 1,7 mmoles) en 1 ,2-dimetoxietano (10 ml) se añadió ácido fenilborónico (0,22 g, 1,8 mmoles), K<2>CO<3>acuoso 2 M (1,3 ml, 2,6 mmoles) y la mezcla resultante se burbujeó con gas nitrógeno durante algunos minutos. A continuación se añadió tetraquis(trifenilfosfina)paladio(0) (0,10 g, 0,086 mmoles) y la mezcla de reacción se agitó a 80 °C durante la noche. Después del enfriamiento hasta temperatura ambiente, la mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (30 ml) y se lavó con agua (30 ml) y salmuera (30 ml). La fase orgánica se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró a vacío. El producto en bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida (SiO<2>, 30 % de EtOAc en hexanos) obteniéndose 5-[[4-cloro-2-formil-5-[(1 S)-4-fenilindan-1-il]oxi-fenoxi]metil]pirldina-3-carbonitrilo. EM: (ES)mizcalculada para C29H21ClN2Oa [M+H]+ 481,1, hallada 481,4.
Etapa e: A una disolución de 5-[[4-cloro-2-formil-5-[(1 S)-4-fenilindan-1 -il]oxi-fenoxi]metil]piridin-3-carbonitrilo (150 mg, 0,31 mmoles) en DMF (3 ml) se añadió clorhidrato de azetidin-3-ol (130 mg, 1,2 mmoles), trietilamina (0,40 ml, 2,9 mmoles), ácido acético (0,20 ml, 2,9 mmoles) y triacetoxiborohidruro de sodio (190 mg, 0,88 mmoles). Después de agitar a temperatura ambiente durante la noche, la mezcla de reacción se diluyó con 2:1 de CHChl/'-PrOH (30 ml) y se lavó con agua (15 ml). La fase orgánica se secó (MgSO4), se filtró y se concentró a vacío. El residuo en bruto se purificó por HPLC preparativa de fase inversa (CH<3>CN-H<2>O con 0,1 % de TFA) obteniéndose (5-[[4-cloro-2-[(3-hidroxiazetidin-1 -il)metil]-5-[(1 S)-4-fenilindan-1 -il]oxi-fenoxi]metil]piridin-3-carbonitrilo como una sal de ácido ditrifluoroacético. Se supone que la relación diaestereomérica del compuesto final es ~3:1 basándose en la relación enantiomérica del producto intermedio usada en la etapa b. re: ~3,5: 1. EM: (ES)mizcalculada para C32H2sClN3O3 [M+H]+ 538,2, hallada 538,5. 1H RMN (400 MHz, Metanol-d) 58,98 (s, 1 H), 8,94 (d,J=1,9 Hz, 1 H), 8,42 (s, 1 H), 7,51 (s, 1 H), 7,49-7,40 (m, 4H), 7,40-7,33 (m, 2H), 7,33-7,28 (m, 2H), 7,11 (d,J= 8,5 Hz, 1H), 6,01 (t,J= 5,4 Hz, 1H), 5,42 (s, 2H), 4,56 (m, 1H), 4,43 (s, 2H), 4,40A1,28 (m, 2H), 4,06-3,88 (m, 2H), 3 ,21-3 ,13 (m, 1H), 3,04-2,88 (m, 1H), 2,55 (m, 1 H), 2 ,13 (m, 1H).
Ejemplo 17: Síntesis de ácido (2S,3fí)-2-[[5-cloro-4-[(1S)-4-(2-fluorofenil)indan-1-il]oxi-2-(piridazin-3-ilmetoxi)fenil]metilamino]-3-hidroxi-butanoico
Etapa a: A una disolución fría (0 °C) de piridazin-3-ilmetanol (500 mg, 4,5 mmoles) y trietilamina (1,26 ml, 9,1 mmoles) en CH<2>C l<2>(5 ml) se añadió cloruro de metanosulfonilo (0,60 ml, 7,8 mmoles) mediante adición gota a gota. La mezcla resultante se dejó calentar hasta temperatura ambiente y se agitó durante 1 h. La mezcla de reacción se añadió a agua y la fase orgánica se separó. La fase acuosa se extrajo con EtOAc, y el disolvente se retiró de las fases orgánicas combinadas a vacío. El residuo en bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida (SiO<2>, 50 % de EtOAc en hexanos) obteniéndose metanosulfonato de (2-cloropirimidin-5-il)metilo.
Etapa b: A una disolución de 5-cloro-4-[(1 S)-4-(2-fluorofenil)indan-1-il]oxi-2-hidroxibenzaldehído (150 mg, 0,393 mmoles) y metanosulfonato de piridazin-3-ilmetilo (111 mg, 0,56 mmoles) en DMF (3 ml) se añadió carbonato de cesio (255 mg, 0,8 mmoles). La mezcla se agitó a 70 °C durante la noche. Se retiró el disolvente a vacío, y el residuo en bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida obteniéndose 5-cloro-2-[(2-cloropirimidin-5-il)metoxi]-4-[(1S)-4-(2-fluorofenil)indan-1-il]oxi-benzaldehído. EM: (ES) miz calculada para C<27>H<21>C F N<2>O<3>[M+H]+ 475,1, hallada 475,2.
Etapa c: A una disolución de 5-cloro-4-[(1 S)-4-(2-fluorofenil)indan-1-il]oxi-2-(piridazin-3-ilmetoxi)benzaldehído (50 mg, 0,1 mmoles) en DMF (3 ml) se añadió ácido (2S,3R)-2-amino-3-hidroxi-butanoico (100 mg, 0,57 mmoles), Na(OAc)<3>BH (100 mg, 0,49 mmoles) y ácido acético (0,10 ml, 1,8 mmoles). La suspensión resultante se agitó a 45 °C durante la noche. La mezcla de reacción se diluyó con 2:1 de CHCtal/'-PrOH (5 ml), se lavó con agua (1 ml) y se concentró a vacío. El residuo en bruto se purificó por HPLC preparativa de fase inversa (CH<3>CN -H<2>O con 0,1%de TFA). Las fracciones se combinaron y se diluyeron con 2:1 de CHCtal/'-PrOH (30 ml). La fase orgánica se lavó con NaHCO3 acuoso saturado (15 ml), se secó (MgSO4), se filtró y se concentró a vacío obteniéndose ácido (2S,3R)-2-[[2-[[5-cloro-2-[(5-ciano-3-piridil)metoxi]-4-[(1 S)-4-(2-fluorofenil)indan-1-il]oxi-fenil]metilamino]acetil]amino]-3-hidroxibutanoico, rd: -3,5:1. EM: (ES)mizcalculada para C<31>H<30>C F N<3>O<5>[M+H]+ 578,2, hallada 578,3. 1H RMN (400 MHz, Metanol-d*) 5. 1H RMN (400 MHz, Metanol-dt) 58,87 (d,J=1,4 Hz, 1H), 8,66 (ddd,J=2,5, 1,5, 0,7 Hz, 1H), 8,59 (d,J=2,6 Hz, 1 H), 7,48 - 7,14 (m, 8H), 7,10 (d,J=1,5 Hz, 1 H), 5,94 (dd,J=6,4, 4,3 Hz, 1 H), 5,60 - 5,45 (m, 2H), 4,24 (s, 2H), 3,99 (p,J= 6,5 Hz, 1H), 3,32 - 3,14 (m, 1H), 3,07 - 2,94 (m, 1H), 2,87 - 2,75 (m, 1H), 2,52 (dq,J= 13,8, 6,6 Hz, 1 H), 2,07 (ddq,J= 13,3, 8,9, 5,0, 4,6 Hz, 1H), 1,35 - 1,25 (m, 3H).
Ejemplo 18: Síntesis de ácido (2S)-2-[[5-cloro-2-[(5-ciano-3-piridil)metoxi]-4-[(1 S)-4-(2-fluorofenil)indan-1-il]oxi-fenil]metilamino]-3-hidroxi-2-metil-propanoico
A una disolución de 5-[[4-cloro-5-[(1S)-4-(2-fluorofenil)indan-1-il]oxi-2-formil-fenoxi]metil]piridin-3-carbonitrilo (50 mg, 0,1 mmoles) en DMF (3 ml) se añadió ácido (2S)-2-amino-3-hidroxi-2-metil-propanoico (100 mg, 0,84 mmoles) Na(OAc)3BH (100 mg, 0,49 mmoles) y ácido acético (0,10 ml, 1,8 mmoles). La suspensión resultante se agitó a 45 °C durante la noche. La mezcla de reacción se diluyó con 2:1 de CHCtal/'-PrOH (5 ml), se lavó con agua (1 ml) y se concentró a vacío. El residuo en bruto se purificó por HPLC preparativa de fase inversa (CH<3>CN -H<2>O con 0,1 % de TFA). Las fracciones se combinaron y se diluyeron con 2:1 de CHCtal/'-PrOH (30 ml). La fase orgánica se lavó con NaHCO3 acuoso saturado (15 ml), se secó (MgSO4), se filtró y se concentró a vacío obteniéndose ácido (2S)-2-[[5-cloro-2-[(5-ciano-3-piridil)metoxi]-4-[(1 S)-4-(2-fluorofenil)indan-1-il]oxi-fenil]metilamino]-3-hidroxi-2-metil-propanoico, rd: -3,5:1. EM: (ES)mizcalculada para C<33>H<30>C F N<3>O<5>[M+H]+ 602,2, hallada 602,1. 1H RMN (400 MHz, M etanold) 5. 1H RMN (400 MHz, Metanol-dO 5 8,99 (d,J= 2,1 Hz, 1H), 8,89 (d,J= 1,9 Hz, 1H), 8,44 (dt,J= 9,6, 2,0 Hz, 1H), 7,55 (s, 1 H), 7,49 - 7,14 (m, 7H), 7,06 (s, 1 H), 6,00 (dd,J= 6,6, 4,4 Hz, 1 H), 5,45 - 5,32 (m, 2H), 4,22 (s, 2H), 3,92 (d,J= 11,9 Hz, 1 H), 3,73 (d,J= 12,0 Hz, 1H), 3,02 (ddd,J= 16,2, 8,4, 5,4 Hz, 1H), 2,82 (ddd,J= 16,2, 8,2, 5,5 Hz, 1H), 2,61 - 2,43 (m, 1H), 2,18 - 2,05 (m, 1H), 1,44 (s, 3H).
Ejemplo 19: Síntesis de (2S)-2-[[5-cloro-2-[(5-ciano-3-piridil)metoxi]-4-[(1S)-4-(2-fluorofenil)indan-1-il]oxifenil]metilamino]-3-hidroxi-propanoato de 1 -metiletilo
A una disolución de 5-[[4-cloro-5-[(1S)-4-(2-fluorofenil)indan-1-il]oxi-2-formil-fenoxi]metil]piridin-3-carbonitrilo (67 mg, 0,13 mmoles) en NMP (1 ml) se añadió clorhidrato de éster isopropílico de L-serina (110 mg, 0,59 mmoles, preparado según el procedimiento en J. Med. Chem. 53(19), 6625-6837; 2010), W-etil-W-(propan-2-il))propan-2-amina (0,09 ml, 0,50 mmoles), Na(OAc)<3>BH (100 mg, 0,49 mmoles) y ácido acético (0,10 ml, 1,8 mmoles). La suspensión resultante se agitó a 50 °C durante 20 minutos. La mezcla de reacción se diluyó con 2:1 de CHCh//-PrOH (5 ml), se lavó con agua (1 ml) y se concentró a vacío. El residuo en bruto se purificó por HPLC preparativa de fase inversa (CH<3>CN -H<2>O con 0,1 % de TFA) obteniéndose (2S)-2-[[5-cloro-2-[(5-ciano-3-piridil)metoxi]-4-[(1 S)-4-(2-fluorofenil)indan-1-il]oxifenil]metilamino]-3-hidroxi-propanoato de 1 -metiletilo como una sal de ácido trifluoroacético. La sal se neutralizó haciendo pasar las fracciones purificadas a través de un cartucho de PL-HCO3 MP S P E de Agilent Technologies, obteniéndose la forma neutra. rd: ~ 3,5 :1. EM: (ES)m/zcalculada para C<35>H<33>C F N<3>O<5>[M+H]+ 630,2, hallada 630,2.
1H RMN (400 MHz, Metanol-d) 58,97 (d,J= 2,2 Hz 1 H), 8,92 (d,J= 2,0 Hz, 1 H), 8,51 (s, 1 H), 7,47 (s, 1 H), 7,45-7,17 (m, 7H), 7,08 (s, 1H), 6,04-5,99 (m, 1H), 5,37 (s, 2H), 5,06 (m, 1H), 4,24-4,13 (m, 2H), 3,97-3,85 (m, 3H), 3,09-2,98 (m, 1 H), 2,88-2,78 (m, 1H), 2,62-2,53 (m, 1H), 2,20-2,10 (m, 1H), 1,29 -1,22 (m, 6H).
Ejemplo 20: Síntesis de ácido (2S)-2-[[5-cloro-2-[(5-ciano-3-piridil)metoxi]-4-[(1R,2R)-2-fluoro-4-(2-fluorofenil)indan-1-il]oxi-fenil]metilamino]-3-hidroxi-propanoico
Etapa a Etapa b
Etapa a: A una disolución de 4-bromoindan-1-ona (10 g, 47 mmoles) disuelta en metanol (110 ml) se añadió 1-clorometil-4-fluoro-1,4-diazoniabiciclo[2.2.2]octano-bis(tetrafluoroborato) (Selectfluor™, 25 g, 71 mmoles) y 98 % de ácido sulfúrico (0,25 ml). Después de que la mezcla se agitara durante 17 h a 50 °C , se filtró para retirar el sólido blanco. El disolvente se retiró del filtrado a vacío y el sólido en bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida (6 % de MTBE en hexano) obteniéndose 2-fluoro-4-bromoindan-1 -ona. EM: (ES)m/zcalculada para C<9>H<7>BrFO [M H]+ 279,0, hallada 279,2.
Etapa b: A una disolución de 4-bromo-2-fluoroindan-1 -ona (2,0 g, 8,7 mmoles) en etanol (40 ml) se añadió borohidruro de sodio (380 mg, 10 mmoles). La mezcla se agitó durante 10 minutos a temperatura ambiente, entonces se enfrió rápidamente con la adición de bicarbonato sódico acuoso saturado (10 ml). Se retiró el etanol a vacío, y el residuo se extrajo con acetato de etilo, se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró. El sólido en bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida obteniéndose 4-bromo-2-fluoroindan-1-ol. EM: (ES)m/zcalculada para C9H7BrF [M - o H]+ 213,0, hallada 213,0. Al producto se le asignó arbitrariamente la configuración trans, rel-(1R,2R)-4-bromo-2-fluoroindan-1 -ol.
Etapa c: A una disolución enfriada (0 °C) de re/-(1 R,2R)-4-bromo-2-fluoroindan-1 -ol (1,2 g, 5,3 mmoles), 5-cloro-2,4-dihidroxibenzaldehído (0,96 g, 5,6 mmoles) y trifenilfosfina (1,5 g, 5,7 mmoles) en THF (40 ml) se añadió lentamente DIAD (1,2 g, 5,6 mmoles) en THF (40 ml). La mezcla se dejó calentar hasta temperatura ambiente y se agitó durante 16 h. Los volátiles se retiraron a vacío y el residuo en bruto resultante se purificó por cromatografía ultrarrápida (20 % de EtOAc en hexano) proporcionando 4-[rel-(1R,2R)-4-bromo-2-fluoro-indan-1-il]oxi-5-cloro-2-hidroxi-benzaldehído.
1H RMN(400 MHz, DMSO-D) 5 11,25 (s, 1H), 10,10 (s, 1H), 7,71 (s, 1H), 7,67 (d,J= 8,8 Hz), 7,49 (d,J= 8,0 Hz), 7,33 (d,J= 7,6 Hz), 7,00 (s, 1H), 6,20 (dd,J= 16 Hz, 2,8 Hz), 5,65-5,47 (m, 1H), 3,62-3,46 (m, 1H), 3,21-3,03 (m, 1H).
Etapa d: A una disolución de 4-[re/-(1R,2R)-4-bromo-2-fluoro-indan-1-il]oxi-5-cloro-2-hidroxi-benzaldehído (340 mg, 0,87 mmoles) en DMF (4 ml) se añadió metanosulfonato de (5-ciano-3-piridil)metilo (300 mg, 1,4 mmoles), seguido por C s<2>COa (1,0 g, 3,1 mmoles). La suspensión resultante se agitó a 50 °C durante 30 min. La mezcla de reacción se diluyó con diclorometano y se lavó con agua, y la fase orgánica se concentró a vacío. El residuo en bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida (SiO<2>, 50 % de EtOAc en hexanos) obteniéndose 5-[[5-[re/-(lR,2R)-4-bromo-2-fluoroindan-1-il]oxi-4-cloro-2-formil-fenoxi]metil]piridin-3-carbonitrilo. EM: (ES)m/zcalculada para C23H16BrClFN2O3 [M H]+ 501,0, hallada 501,0.
Etapa e: A una disolución de 5-[[5-[re/-(1R,2R)-4-bromo-2-fluoro-indan-1-il]oxi-4-cloro-2-formil-fenoxi]metil]piridin-3-carbonitrilo (270 mg, 0,54 mmoles) en DME (5 ml) se añadió ácido 2-fluorofenilborónico (120 mg, 0,86 mmoles), K<2>CO<3>(240 mg, 1,7 mmoles) y la mezcla resultante se burbujeó con gas nitrógeno durante algunos minutos. A continuación se añadió Pd(PPh3)4 (110 mg, 0,096 mmoles) y la mezcla de reacción se agitó a 80 °C durante 2 h. Después del enfriamiento hasta temperatura ambiente, la mezcla de reacción se concentró a vacío y el producto en bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida (SiO<2>, 30 % de EtOAc en hexanos) obteniéndose 5-[[4-cloro-5-[re/-(1R,2R)-2-fluoro-4-(2-fluorofenil)indan-1-il]oxi-2-formil-fenoxi]metil]piridin-3-carbonitrilo. EM: (ES)m/zcalculada para C<29>H<20>C F<2>N<2>O<3>[M H]+ 517 ,1, hallada 517 ,1.
Etapa f: A una disolución de 5-[[4-cloro-5-[re/-(1R,2R)-2-fluoro-4-(2-fluorofenil)indan-1-il]oxi-2-formilfenoxi]metil]piridin-3-carbonitrilo (50 mg, 0,097 mmoles) en DMF (2 ml) se añadió L-serina (100 mg, 0,95 mmoles), Na(OAc)3BH (105 mg, 0,50 mmoles) y ácido acético (0,10 ml, 1,8 mmoles). La mezcla resultante se agitó a 50 °C durante 2 h. La mezcla de reacción se diluyó con 2:1 de CHCb/Z-PrOH (5 ml), se lavó con agua (1 ml) y se concentró a vacío. El residuo en bruto se purificó por HPLC preparativa de fase inversa (CH<3>CN-H<2>O con 0,1 % de TFA) obteniéndose ácido (2S)-2-[[5-cloro-2-[(5-ciano-3-piridil)metoxi]-4-[re/-(1 R,2R)-2-fluoro-4-(2-fluorofenil)indan-1 -il]oxifenil]metilamino]-3-hidroxi-propanoico. Para obtener la forma neutra, las fracciones de HPLC purificadas se basificaron con bicarbonato sódico, y disolvente se retiró a vacío. El residuo se disolvió en 2:1 de CHCh/i-PrOH, se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró. El residuo se liofilizó finalmente en agua/acetonitrilo obteniéndose un polvo. EM: (ES)m/zcalculada para C<32>H<27>C F N<2>O<3>[M+H]+ 606,2, hallada 606,2. 1H RMN (400 MHz, Metanol-D) 5 8,98 (s, 1H), 8,92 (s, 1 H), 8,42 (s, 1 H), 7,58 (s, 1H), 7,47-7,35 (m, 5H), 7 ,31-7 ,19 (m, 3H), 6,11 (dd,J= 16 Hz, 3,7 Hz, 1H), 5,50-5,30 (m, 3H), 4,44-4,29 (m, 2H), 4,02 (s, 3H), 3,45-3,33 (m, 1H), 3,17-3,02 (m, 1H).
Ejemplo 21: Síntesis de W-[2-[[5-cloro-2-[(5-ciano-3-piridil)metoxi]-4-[(1S)-4-(2-fluorofenil)indan-1-il]oxifenil]metilamino]etil]prop-2-enamida
A una disolución de 5-[[4-cloro-5-[(1S)-4-(2-fluorofenil)indan-1-il]oxi-2-formil-fenoxi]metil]piridin-3-carbonitrilo (54 mg, 0,11 mmoles) en DMF (2 ml) se añadió clorhidrato de W-(2-aminoetil)prop-2-enamida (104 mg, 0,69 mmoles, preparado según el procedimiento en Analytical Chemistry, 86 (5), 2429-2435; 2014), W-etil-W-(propan-2-il))propan-2amina (0,12 ml, 0,69 mmoles), Na(OAc)3BH (96 mg, 0,45 mmoles) y ácido acético (16 mg, 0,27 mmoles). La suspensión resultante se agitó a temperatura ambiente durante 3,5 horas. La mezcla de reacción se diluyó con 2:1 de CHCh/Z-PrOH (5 ml), se lavó con agua (1 ml) y se concentró a vacío. El residuo en bruto se purificó por HPLC preparativa de fase inversa (CH<3>CN-H<2>O con 0,1 % de TFA) obteniéndose N-[2-[[5-cloro-2-[(5-ciano-3-piridil)metoxi]-4-[(1 S)-4-(2-fluorofenil)indan-1 -il]oxi-fenil]metilamino]etil]prop-2-enamida como una sal de ácido trifluoroacético. La sal se neutralizó haciendo pasar las fracciones purificadas a través de un cartucho PL-HCO3 MP SP E de Agilent Technologies obteniéndose la forma neutra. re: ~ 3,5 :1. EM: (ES)m/zcalculada para C<34>H<31>C F N<4>O<3>[M+H]+ 597,2, hallada 597,5. 1H RMN (400 MHz, Metanol-d) 5 9,00 (d,J= 2,3 Hz, 1 H), 8,92 (d,J= 2,0 Hz, 1 H), 8,42 (t, J= 1,9 Hz, 1 H), 7,51 (s, 1 H), 7,45-7,30 (m, 5H), 7,28-7,16 (m, 2H), 7,09 (s, 1H), 6,22 (s, 1H), 6,20 (d,J= 1,2 Hz, 1H), 6,02 (dd,J= 6,8Hz, 4,0 Hz), 5,71 (dd,J= 6,4 Hz, 5,6 Hz, 1 H), 5,42 (m, 2H), 3,52 (t,J= 4,8 Hz, 2H), 3,22 (t,J= 6,0 Hz, 2H), 3,08 2,98 (m, 1 H), 2,88-2,78 (m, 1H), 2,60-2,50 (m, 1H), 2,17-2,07 (m, 1H).
Ejemplo 22: Síntesis de 1-[[2-[(2-aminopirimidin-5-il)metoxi]-5-cloro-4-[(1S)-4-(2-fluorofenil)indan-1-il]oxifenil]metil]piperidin-4-ol
Etapa a: A una disolución fría (0 °C) de (2-cloropirimidin-5-il)metanol (710 mg, 4,9 mmoles) y trietilamina (1,8 ml, 13 mmoles) en EtOAc (20 ml) se añadió cloruro de metanosulfonilo (0,60 ml, 7,8 mmoles) mediante adición gota a gota. La mezcla resultante se dejó calentar hasta temperatura ambiente y se agitó durante 2 días. La mezcla de reacción se añadió a agua y la fase orgánica se separó. La fase acuosa se extrajo con EtOAc, y el disolvente se retiró de las fases orgánicas combinadas a vacío. El residuo en bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida (SiO<2>, 50 % de EtOAc en hexanos) obteniéndose metanosulfonato de (2-cloropirimidin-5-il)metilo. EM: (ES)m/zcalculada para C<6>H<8>ClN<2>O<3>S [M+H]+ 223,0, hallada 223,0.
Etapa b: A una disolución de 5-cloro-4-[(1S)-4-(2-fluorofenil)indan-1-il]oxi-2-hidroxibenzaldehído (200 mg, 0,52 mmoles) y metanosulfonato de (2-cloropirimidin-5-il)metilo (200 mg, 0,90 mmoles) en DMF (2 ml) se añadió carbonato de cesio (400 mg, 1,2 mmoles). La mezcla se agitó a 40 °C durante la noche. Se retiró el disolvente a vacío, y el residuo en bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida obteniéndose 5-cloro-2-[(2-cloropirimidin-5-il)metoxi]-4-[(1S)-4-(2-fluorofenil)indan-1-il]oxi-benzaldehído. EM: (ES)m/zcalculada para C27H2üCl2FN2O3 [M+H]+ 509,1, hallada 509,2.
Etapa c: A una disolución de 5-cloro-2-[(2-cloropirimidin-5-il)metoxi]-4-[(1 S)-4-(2-fluorofenil)indan-1 -il]oxi-benzaldehído (50 mg, 0,098 mmoles) en THF (1 ml) en un vial de vidrio de 4 ml se añadió amoniaco 7 M en metanol (1,4 ml, 9,8 mmoles). El vial se tapó con un tapón de rosca revestido de teflón y se dispuso en un bloque térmico de aluminio mantenido a 100 °C durante cuatro horas. El disolvente se retiró de la mezcla de reacción y el residuo en bruto de 2-[(2-aminopirimidin-5-il)metoxi]-5-cloro-4-[(1S)-4-(2-fluorofenil)indan-1-il]oxi-benzaldehído se usó sin purificación. EM: (ES)m/zcalculada para C<27>H<22>C F N<2>O<3>[M+H]+ 490,1, hallada 490,2.
Etapa d: A una disolución de 2-[(2-aminopirimidin-5-il)metoxi]-5-cloro-4-[(1S)-4-(2-fluorofenil)indan-1-il]oxibenzaldehído en bruto (50 mg, 0,1 mmoles) en NMP (1 ml) se añadió 4-hidroxipiperidina (113 mg, 1,1 mmoles), Na(OAc)3BH (125 mg, 0,59 mmoles) y ácido acético (0,075 ml, 1,3 mmoles). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche seguido de 6 h adicionales a 50 °C. La suspensión resultante se agitó a temperatura ambiente durante 3,5 horas. La mezcla de reacción se diluyó con 2:1 de CHCta//-PrOH (5 ml), se lavó con agua (1 ml) y se concentró a vacío. El residuo en bruto se purificó por HPLC preparativa de fase inversa (CH<3>CN-H<2>O con 0,1 % de TFA) obteniéndose 1 -[[2-[(2-aminopirimidin-5-il)metoxi]-5-cloro-4-[(1 S)-4-(2-fluorofenil)indan-1 -il]oxifenil]metil]piperidin-4-ol como una sal de ácido trifluoroacético. La sal se neutralizó haciendo pasar las fracciones purificadas a través de un cartucho PL-HCO3 MP SP E de Agilent Technologies obteniéndose la forma neutra. re: ~3,5: 1. EM: (ES)m/zcalculada para C<32>H<33>C F N<4>O<3>[M+H]+ 575,2, hallada 575,4. 1H RMN (400 MHz, Metanol-d) 58,45 (d,J= 2,9 Hz, 2H), 7,52 (d,J= 4,8 Hz, 1H), 7,45-7,14 (m, 7H), 6,07 (dd,J= 6,8 Hz, 4,8 Hz, 1H), 5,14-5,10 (m, 2H), 4,23 (d,J= 5,6 Hz, 2H), 3,53-3,43 (m, 1H), 3,10-3,00 (m, 2H), 2,91-2,79 (m, 1H), 2,70-2,58 (m, 1H), 2,21-2,06 (m, 2H), 1,94-1,84 (m, 2H), 1,70-1,60 (m, 1H).
Ejemplo 23: Síntesis de 5-[[4-cloro-5-[(1S)-4-(2-fluorofenil)indan-1-il]oxi-2-[(4-hidroxi-1-piperidil)metil]fenoxi]metil]piridin-3-carbonitrilo
A una disolución de 5-[[4-cloro-5-[(1S)-4-(2-fluorofenil)indan-1-il]oxi-2-formil-fenoxi]metil]piridin-3-carbonitrilo (170 mg, 0,34 mmoles) en NMP (2 ml) se añadió 4-hidroxipiperidina (256 mg, 2,5 mmoles), Na(OAc)3BH (253 mg, 1,2 mmoles) y ácido acético (0,040 ml, 0,7 mmoles). La suspensión resultante se agitó durante 1 día a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó con 2:1 CHCh/Z-PrOH (12 ml), se lavó con agua (4 ml), y se concentró a vacío. El residuo en bruto se purificó por HPLC preparativa de fase inversa (CH<3>CN -H<2>O con 0,1 % de TFA) obteniéndose 5-[[4-cloro-5-[(1 S)-4-(2-fluorofenil)indan-1 -il]oxi-2-[(4-hidroxi-1 -piperidil)metil]fenoxi]metil]piridin-3-carbonitrilo, re: -3,5:1. EM: (ES)m/zcalculada para C<34>H<2>C F N<3>O<3>[M+H]+ 584,2, hallada 584,4. 1H RMN (400 MHz, Metanol-d) 58,90 (s, 1 H), 8,87 (m, 1 H), 8,31 (m, 1 H), 7,43 (d,J= 5,2 Hz, 1 H), 7,39-7,22 (m, 5H), 7,21 -7,09 (m, 2H), 7,05 (d,J= 2,2 Hz, 1 H), 6,00-5,96 (m, 1 H), 5,32 (m, 2H), 4,23 (d,J= 6,0 Hz, 2H), 3,47-3,38 (m, 1H), 3,06-2,91 (m, 2H), 2,82-2,71 (m, 1H), 2,56-2,46 (m, 1 H), 2 ,11-1,99 (m, 2H), 1,87-1,80 (m, 2H), 1,66-1,52 (m, 1H).
Ejemplo 24: Síntesis de ácido (2S)-2-[[5-cloro-2-[(5-ciano-3-piridil)metoxi]-4-[(1S)-4-(2-fluorofenil)indan-1-il]oxi-fenil]metilamino]-3-hidroxi-propanoico
Etapa a: A una disolución de 5-[[5-[(1S)-4-bromoindan-1-il]oxi-4-cloro-2-formil-fenoxi]metil]piridin-3-carbonitrilo (570 mg, 1,2 mmoles) en 1,2-dimetoxietano (10 ml) se añadió ácido 2-fluorofenilborónico (250 mg, 1,8 mmoles), K<2>CO<3>acuoso 2 M (1,20 ml, 3,5 mmoles) y la mezcla resultante se burbujeó con gas nitrógeno durante algunos minutos. A continuación se añadió tetraquis(trifenilfosfina)paladio(0) (140 mg, 0,12 mmoles) y la mezcla de reacción se agitó a 80 °C durante 2 h. Después del enfriamiento hasta temperatura ambiente, la mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (30 ml) y se lavó con agua (30 ml) y salmuera (30 ml). La fase orgánica se secó (Na<2>SO<4>), se filtró y se concentró a vacío. El producto en bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida (SiO<2>, 40 % de EtOAc en hexanos) obteniéndose 5-[[4-cloro-5-[(1 S)-4-(2-fluorofenil)indan-1-il]oxi-2-formil-fenoxi]metil]piridin-3-carbonitrilo. EM: (ES)m/zcalculada para C<29>H<20>C F N<2>O<3>[M+H]+ 499,1, hallada 499,1.
Etapa b: A una disolución de 5-[[4-cloro-5-[(1 S)-4-(2-fluorofenil)indan-1-il]oxi-2-formil-fenoxi]metil]piridin-3-carbonitrilo (50 mg, 0,10 mmoles) en DMF (3 ml) se añadió L-serina (100 mg, 0,95 mmoles) y triacetoxiborohidruro de sodio (150 mg, 0,71 mmoles). La suspensión resultante se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se diluyó con 2:1 de CHCta//-PrOH (30 ml), se lavó con agua (15 ml), se secó (MgSO4) y se concentró a vacío. El residuo en bruto se purificó por HPLC preparativa de fase inversa (CH<3>CN -H<2>O con 0,1 % de TFA) obteniéndose ácido (2S)-2-[[5-cloro-2-[(5-ciano-3-piridil)metoxi]-4-[(1 S)-4-(2-fluorofenil)indan-1-il]oxi-fenil]metilamino]-3-hidroxipropanoico como una sal de di-trifluoroacético, rd: ~ 3,5:1. EM: (ES)m/zcalculada para C<32>H<27>C F N<3>O<5>[M+H]+ 588,2, hallada 588,4. 1H RMN (400 MHz, Metanol-d) 58,99 (d,J= 2,1 Hz, 1H), 8,93 (d,J= 2,0 Hz, 1H), 8,43 (s, 1H), 7,53 (s, 1 H), 7,45-7,31 (m, 4H), 7,30-7,15 (m, 3H), 7,11 (s, 1H), 6,08-5,99 (m, 1H), 5,38 (s, 2H), 4,38 (d,J= 13,4 Hz, 1H), 4,31 (d,J= 13,1 Hz, 1 H), 4,03-3,99 (m, 3H), 3,11-2,98 (m, 1H), 2,90-2,76 (m, 1H), 2,63-2,50 (m, 1H), 2,20-2,09 (m, 1H).
Ejemplo 25: Síntesis de ácido (2S)-2-[[5-cloro-2-metoxi-4-[(1S)-4-fenilindan-1-il]oxi-fenil]metilamino]-3-hidroxipropanoico
Etapa a: A una disolución de 4-[(1 S)-4-bromoindan-1-il]oxi-5-cloro-2-hidroxibenzaldehído (200 mg, 0,54 mmoles) en DMF (1 ml) se añadió yodometano (130 gl, 2,1 mmoles), seguido por CS<2>CO<3>(360 mg, 1,1 mmoles). La suspensión resultante se agitó a 40 °C durante 1 h. Después del enfriamiento hasta temperatura ambiente, la reacción se diluyó con diclorometano (15 ml) y se lavó con agua (20 ml). La fase acuosa se reextrajo con diclorometano (2 x 20 ml). Las fases orgánicas combinadas se secaron (MgSO4), se filtraron y se concentraron a vacío obteniéndose 4-[(1 S-4-bromoindan-1-il]oxi-5-cloro-2-metoxi-benza¡dehído. EM: (ES) miz calculada para C17HuBrClO3 [M+Na]+ 403,0, hallada 403,2.
Etapa b: A una disolución de 4-[(1 S)-4-bromoindan-1-il]oxi-5-cloro-2-metoxibenzaldehído (210 mg, 0,54 mmoles) en DME (5 ml) se añadió ácido fenilborónico (79 mg, 0,65 mmoles), K<2>CO<3>acuoso 2 M (0,41 ml, 0,81 mmoles) y la mezcla resultante se burbujeó con gas nitrógeno durante algunos minutos. A continuación se añadió tetraquis(trifenilfosfina)paladio(0) (31 mg, 0,81 mmoles) y la mezcla de reacción se agitó a 80 °C durante la noche. Después del enfriamiento hasta temperatura ambiente, la mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (10 ml) y se lavó con agua (15 ml). La fase orgánica se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró a vacío. El producto en bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida (SiO<2>, 20 % de EtOAc en hexanos) obteniéndose 5-cloro-2-metoxi-4-[(1 S)-4-fenilindan-1 - il]oxi-benzaldehído. EM: (ES)mizcalculada para C<23>H<19>C O<3>[M+Na]+ 401,1, hallada 401,3.
Etapa c: A una disolución de 5-cloro-2-metoxi-4-[(1S)-4-fenilindan-1-il]oxi-benzaldehído (100 mg, 0,26 mmoles) en DMF (3 ml) se añadió L-serina (100 mg, 0,95 mmoles) y triacetoxiborohidruro de sodio (150 mg, 0,71 mmoles). La suspensión resultante se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se diluyó con 2:1 de CHCl3Í/-PrOH (30 ml), se lavó con agua (15 ml), se secó (MgSO4), se filtró y se concentró a vacío. El residuo en bruto se purificó por HPLC preparativa de fase inversa (CH<3>CN -H<2>O con 0,1 % de TFA) obteniéndose ácido (2S)-2-[[5-cloro-2 - metoxi-4-[(1 S)-4-fenilindan-1-il]oxi-fenil]metilamino]-3-hidroxi-propanoico como una sal de ácido di-trifluoroacético, rd: ~ 3,5 :1. Em : (ES)mizcalculada para C<26>H<26>C F N<6>O<5>[M+H]+ 490,1, hallada 490,3. 1H RMN (400 MHz, Metanol-a4) 5 7,48-7,37 (m, 6H), 7,37-7,30 (m, 3H), 7,00 (s, 1H), 6,01 (dd,J= 6,4, 4,2 Hz, 1H), 4,33 (d,J= 13,1 Hz, 1H), 4,23 (d,J= 13,2 Hz, 1 H), 4,04-3,98 (m, 2H), 3,96 (s, 3H), 3,93 (t,J= 4,2 Hz, 1 H), 3,26-3,15 (m, 1 H), 2,98 (ddd,J= 16,2, 8,2, 5,4 Hz, 1 H), 2,59 (ddt,J= 13,9, 8,1,6 ,0 Hz, 1H), 2,24-2,10 (m, 1H).
Ejemplo 26: Síntesis de ácido (2S)-2-[[5-cloro-2-[(5-ciano-3-piridil)metoxi]-4-[(1S)-4-(2-fluoro-3-metoxifenil)indan-1-il]oxi-fenil]metilamino]-3-hidroxi-propanoico
Se realizó la síntesis de ácido (2S)-2-[[5-cloro-2-[(5-ciano-3-piridil)metoxi]-4-[(1 S)-4-(2-fluoro-3-metoxi-fenil)indan-1-il]oxi-fenil]metilamino]-3-hidroxi-propanoico en una ruta análoga al Ejemplo 24, sustituyendo el ácido 2 fluorofenilborónico en la etapa a por ácido 2-fluoro-3-metoxifenilborónico. rd: -3,5: 1. EM: (ES)m/zcalculada para C<33>H<29>C F N<3>O<6>[M+H]+ 618,2, hallada 618,4. 1H RMN (400 MHz, Metanol-dt) 5 8,99 (d,J= 2,1 Hz, 1H), 8,92 (d,J= 2,1 Hz, 1 H), 8,43 (s, 1H), 7,53 (s, 1H), 7,35 (dd,J= 19,5, 7,3 Hz, 2H), 7,30 (s, 1H), 7,23-7,04 (m, 3H), 6,89 (t,J= 7,1 Hz, 1 H), 6,07-5,98 (m, 1H), 5,37 (d,J= 2,7 Hz, 2H), 4,38 (d,J= 13,1 Hz, 1H), 4,31 (d,J= 13,1 Hz, 1H), 4,01 (s, 3H), 3,91 (d,J= 0,6 Hz, 2H), 3,07-2,97 (m, 1 H), 2,89-2,78 (m, 1H), 2,65-2,53 (m, 1H).
Ejemplo 27: Síntesis de ácido (2S)-2-[[5-cloro-2-etoxi-4-[(1S)-4-(2-fluorofenil)indan-1-il]oxi-fenil]metilamino]-3-hidroxi-propanoico
Se realizó la síntesis de ácido (2S)-2-[[5-cloro-2-etoxi-4-[(1 S)-4-(2-fluorofenil)indan-1-il]oxi-fenil]metilamino]-3-hidroxipropanoico en una ruta análoga al Ejemplo 25, sustituyendo el yodometano en la etapa a por yodoetano y el ácido fenilborónico en la etapa b por ácido 2-fluorofenilborónico. rd: -3,5: 1. EM: (ES)m/zcalculada para C<27>H<27>C F N<5>O<5>[M+H]+ 522,2, hallada 522,4. 1H RMN (400 MHz, DMSO-afe) 5 7,51-7,39 (m, 4H), 7,36 (t,J= 7,5 Hz, 1H), 7,34-7,27 (m, 3H), 7,01 (s, 1H), 6,10-6,02 (m, 1H), 4,14 (c,J= 6,9 Hz, 2H), 3,94 (s, 2H), 3,72 (dd,J= 11,2, 4,5 Hz, 1H), 3,62 (dd,J= 11,2, 6,5 Hz, 1 H), 3,31 (r s, 1H), 3,22-3,09 (m, 1H), 3,00-2,83 (m, 1H), 2,83-2,66 (m, 1H), 2,57 (dt,J= 13,5, 6,6 Hz, 1 H), 2,07-1,93 (m, 1 H), 1,37 (t,J= 6,9 Hz, 3H).
Ejemplo 28: Síntesis de ácido (2S)-2-[[5-cloro-2-(ciclopropilmetoxi)-4-[(1S)-4-(2-fluorofenil)indan-1-il]oxifenil]metilamino]-3-hidroxi-propanoico
Se realizó la síntesis de ácido (2S)-2-[[5-cloro-2-(ciclopropilmetoxi)-4-[(1 S)-4-(2-fluorofenil)indan-1-il]oxifenil]metilamino]-3-hidroxi-propanoico en una ruta análoga al Ejemplo 25, sustituyendo el yodometano en la etapa a por bromuro de ciclopropilmetilo y el ácido fenilborónico en la etapa b por ácido 2-fluorofenilborónico. rd: -3,5: 1. EM: (ES)m/zcalculada para C<29>H<29>C F N<5>O<5>[M+H]+ 548,2, hallada 548,4. 1H RMN (400 MHz, Metanol-a4) 5 7,45 (s, 1H), 7,44-7,37 (m, 2H), 7,37-7,32 (m, 1H), 7,32-7,25 (m, 2H), 7,21 (dd, J= 17,8, 8,2 Hz, 2H), 6,96 (d,J= 14,8 Hz, 1H), 6,06 5,94 (m, 1 H), 4,36 (d,J= 13,9 Hz, 1H), 4,31-4,25 (m, 1H), 4,08-3,88 (m, 4H), 3,08-2,99 (m, 1H), 2,87-2,75 (m, 1H), 2,67-2,50 (m, 2H), 2,24-2,11 (m, 1H), 1,39-1,26 (m, 1H), 0,75-0,60 (m, 2H), 0,45-0,40 (m, 2H).
Ejemplo 29: Síntesis de ácido (2S)-2-[[5-cloro-4-[(1S)-4-(2-fluoro-3-metoxi-fenil)indan-1-il]oxi-2-metoxifenil]metilamino]-3-hidroxi-propanoico
Se realizó la síntesis de ácido (2S)-2-[[5-cloro-4-[(1 S)-4-(2-fluoro-3-metoxi-fenil)indan-1-il]oxi-2-metoxifenil]metilamino]-3-hidroxi-propanoico en una ruta análoga al Ejemplo 25, sustituyendo el ácido fenilborónico en la etapa b por ácido 2-fluoro-3-metoxifenilborónico. rd: ~3,5: 1. EM: (ES) miz calculada para C<27>H<27>CIFN<6>O<3>[M+H]+ 516,2, hallada 516,4. 1H RMN (400 MHz, Metanol-dt) 57,44 (s, 1H), 7,43 (d,J= 6,9 Hz, 1H), 7,35-7,26 (m, 2H), 7,20 7 ,15 (m, 1 H), 7 ,12 (td,J= 8,0, 1,9 Hz, 1H), 6,98 (s, 1H), 6,89 (ddd,J= 8,0, 6,3, 1,9 Hz, 1H), 6,03 (dd,J= 6,5, 4,3 Hz, 1 H), 4,33 (d,J= 13,1 Hz, 1H), 4,23 (d,J= 13,1 Hz, 1H), 4,06 - 3,98 (m, 2H), 3,96 (s, 3H), 3,91 (s, 3H), 3,90 (d,J= 4,2 Hz, 1 H), 3,09-2,97 (m, 1H), 2,89-2,77 (m, 1H), 2,61 (dq,J= 13,7, 6,3 Hz, 1H), 2 ,17 (ddt,J =13,3, 9 ,1,5 ,0 Hz, 1H).Ejemplo 30: Síntesis de ácido (2S)-2-[[5-cloro-4-[(1S)-4-(2-cloro-3-metoxi-fenil)indan-1-il]oxi-2-[(5-ciano-3-piridil)metoxi]fenil]metilamino]-3-hidroxi-propanoico
Se realizó la síntesis de ácido (2S)-2-[[5-cloro-4-[(1 S)-4-(2-cloro-3-metoxi-fenil)indan-1-il]oxi-2-[(5-ciano-3-piridil)metoxi]fenil]metilamino]-3-hidroxi-propanoico en una ruta análoga al Ejemplo 24, sustituyendo el ácido 2-fluorofenilborónico en la etapa a por ácido 2-cloro-3-metoxifenilborónico. rd: ~ 3,5:1. EM: (ES)mizcalculada para C33H29ClF2N3Os [M+H]+ 606,2, hallada 634,4. 1H RMN (400 MHz, Metanol-dO 5 8,99 (s, 1H), 8,92 (d,J= 2,0 Hz, 1H), 8,43 (s, 1 H), 7,53 (s, 1H), 7,40-7,27(m, 2H), 7,18 (d,J= 7,4 Hz, 1H), 7,15-7,07 (dd,J= 8,3, 1,4 Hz, 3H), 6,89 (s, 1H), 6,02 (d,J= 14,3 Hz, 1H), 5,38 (s, 2H), 4,38 (d,J= 13,2 Hz, 1H), 4,35-4,24 (m, 1H), 4,01 (d,J= 0,9 Hz, 3H), 3,93 (s, 3H), 3,06-2,90 m, 2H), 2,90-2,76 (m, 1H), 2,68-2,49 (m, 2H), 2,19-2,02 (m, 1H).
Ejemplo 31: Síntesis de ácido (2S)-2-[[5-cloro-2-[(5-ciano-3-piridil)metoxi]-4-[(1S)-4-(5-fluoro-2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-6-il)indan-1-il]oxi-fenil]metilamino]-3-hidroxi-propanoico
Etapa a: A una disolución de 3-fluorocatecol (5,30 g, 41,2 mmoles) y K<2>CO<3>(17,1 g, 124 mmoles) en DMF (50 ml) se añadió 1 ,2-dibromoetano (3,90 ml, 45,3 mmoles) y la mezcla se dejó con agitación a temperatura ambiente durante 4 días. Se añadió agua (50 ml) y la mezcla se extrajo con EtOAc (3 x 50 ml). Las fases orgánicas combinadas se secaron (MgSO4), se filtraron y se concentraron a vacío. El producto en bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida (SiO<2>, 20 % de EtOAc en hexanos) obteniéndose 5-fluoro-2,3-dihidro-1,4-benzodioxina. 1H RMN (400 MHz, Cloroformo-J) 5 6,78-6,71 (m, 1H), 6,71-6,64 (m, 2H), 4,40A1,24 (m, 4H).
Etapa b: A una disolución enfriada (0 °C) de 5-fluoro-2,3-dihidro-1,4-benzodioxina (1,0 g, 6,5 mmoles) en metanol (25 ml) se añadió bromo (1,2 g, 0,40 ml, 7,8 mmoles), y la mezcla resultante se dejó calentar hasta temperatura ambiente. Después de agitar durante 24 h, se añadió metabisulfito de sodio acuoso saturado (100 ml) y la disolución se extrajo con diclorometano (3 x 25 ml). Las fases orgánicas combinadas se secaron (MgSO4), se filtraron y se concentraron a vacío. El producto en bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida (SiO<2>, 20 % de EtOAc en hexanos) obteniéndose 6-bromo-5-fluoro-2,3-dihidro-1,4-benzodioxina. 1H RMN (400 MHz, Cloroformo-d) 5 6,96 (ddt,J= 9,0, 7,0, 0,5 Hz, 1 H), 6,59 (ddt,J= 9,0, 2 ,1 ,0 ,5 Hz, 1H), 4,34A1,25 (m, 4H).
Etapa c: A una disolución de 6-bromo-5-fluoro-2,3-dihidro-1,4-benzodioxina (705 mg, 3,02 mmoles), ¿>/'s(pinacolato)diboro (1,53 g, 6,04 mmoles) y acetato de potasio (890 mg, 9,06 mmoles) en 1,4-dioxano (15 ml) se añadió complejo de [1,1'-¿>/'s(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio(II) con diclorometano (244 mg, 0,299 mmoles). La mezcla se calentó a 100 °C y se agitó durante 3 h. Después del enfriamiento hasta temperatura ambiente, se añadió agua (30 ml) y la mezcla de reacción se extrajo con EtOAc (3 x 25 ml). Las fases orgánicas combinadas se secaron (MgSO4), se filtraron y se concentraron a vacío. El producto en bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida (SiO<2>, 10 % de EtOAc en hexanos) obteniéndose 2-(5-fluoro-2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-6-il-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano. 1H RMN (400 MHz, Metanol-a4) 57,19-7,02 (m, 1H), 6,63 (ddd,J= 8,4, 1,5, 0,6 Hz, 1H), 4,36-4,22 (m, 4H), 1,32 (d,J= 0,6 Hz, 12H).
Etapa d: A una disolución de 5-[[5-[(1 S)-4-bromoindan-1-il]oxi-4-cloro-2-formil-fenoxi]metil]piridin-3-carbonitrilo (100 mg, 0,20 mmoles) en 1 ,2-dimetoxietano (4 ml) y K<2>CO<3>acuoso 2 M (0,40 ml, 0,80 mmoles) se añadió 2-(5-fluoro-2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-6-il)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (120 mg, 0,41 mmoles) y la mezcla resultante se burbujeó con gas nitrógeno durante algunos minutos. A continuación se añadió tetraquis(trifenilfosfina)paladio(0) (25 mg, 0,020 mmoles) y la mezcla de reacción se agitó a 80 °C durante 1 h. Después del enfriamiento hasta temperatura ambiente, la mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (30 ml) y se lavó con agua (20 ml). La fase orgánica se secó (MgSO<4>), se filtró y se concentró a vacío. El producto en bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida (SiO<2>, 30 % de EtOAc en hexanos) obteniéndose 5-[[4-cloro-5-[(1S)-4-(5-fluoro-2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-6-il)indan-1-il]oxi-2-formil-fenoxi]metil]piridin-3-carbonitrilo. e M: (ES)m/zcalculada para C<31>H<22>C F N<2>O<5>[M+H]+ 557,1, hallada 557,4.
Etapa e: A una disolución de 5-[[4-cloro-5-[(1S)-4-(5-fluoro-2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-6-il)indan-1-il]oxi-2-formilfenoxi]metil]piridin-3-carbonitrilo (47 mg, 0,084 mmoles) en DMF (3 ml) se añadió L-serina (70 mg, 0,67 mmoles) y triacetoxiborohidruro de sodio (90 mg, 0,42 mmoles). La suspensión resultante se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se diluyó con 2:1 de CHCl3//-PrOH (30 ml), se lavó con agua (15 ml), se secó (MgSO4) y se concentró a vacío. El residuo en bruto se purificó por HPLC preparativa de fase inversa (CH<3>CN-H<2>O con 0,1 % de TFA) obteniéndose ácido (2S)-2-[[5-cloro-2-[(5-ciano-3-piridil)metoxi]-4-[(1 S)-4-(5-fluoro-2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-6-il)indan-1-il]oxi-fenil]metilamino]-3-hidroxi-propanoico como una sal de ácido di-trifluoroacético, rd: ~3,5 :1.
EM: (ES)m/zcalculada para C<34>H<29>C F N<3>O<7>[M+H]+ 630,2, hallada 646,4. 1H RMNMetanol-a4) 58,99 (s, 1H), 8,92 (d,J= 2,0 Hz, 1 H), 8,43 (s, 1H), 7,53 (s, 1H), 7,39-7,18 (m, 2H), 7,09 (s, 1H), 6,84-6,69 (m, 3H), 6,05-5,98 (m, 1H), 5,37 (s, 2H), 4,38 (d,J= 13,1 Hz, 1H), 4,35-1,27 (m, 4H), 4,01 (s, 4H), 3,07-2,90 (m, 1H), 2,90-2,69 (m, 1H), 2,65-2,43 (m, 1 H), 2,25-1,97 (m, 1H).
Ejemplo 32: Síntesis de ácido (2S,3fí)-2-[[5-cloro-2-[(5-ciano-3-piridil)metoxi]-4-[(1S)-4-(2-fluorofenil)indan-1-il]oxi-fenil]metilamino]-3-hidroxi-butanoico
Se realizó la síntesis de ácido (2S,3R)-2-[[5-cloro-2-[(5-ciano-3-piridil)metoxi]-4-[(1 S)-4-(2-fluorofenil)indan-1-il]oxifenil]metilamino]-3-hidroxi- butanoico en una ruta análoga al Ejemplo 24, sustituyendo la L-serina en la etapa b por L-treonina. rd: -3,5: 1. EM: (ES)m/zcalculada para C<33>H<29>C F N<3>O<5>[M+H]+ 602,2, hallada 602,5. 1H RMN (400 MHz, Metanol-a4) 5 8,99 (s, 1H), 8,93 (s, 1H), 8,43 (t,J= 2,0 Hz, 1H), 7,52 (s, 1H), 7,44-7,32 (m, 3H), 7,32-7,25 (m, 2H), 7,24-7,17 (m, 2H), 7,09 (s, 1 H), 6,03 (dd,J= 6,5, 4,3 Hz, 1 H), 5,38 (s, 2H), 4,38 (d,J= 13,2 Hz, 1 H), 4,28 (d,J= 13,2 Hz, 1 H), 4,06 (c,J= 6,4 Hz, 1H), 3,59 (d,J= 7,1 Hz, 1H), 3,09-2,96 (m, 1H), 2,89-2,74 (m, 1H), 2,57 (dq,J= 13,5, 6,3 Hz, 1 H), 2,14 (ddd,J= 13,4, 8,6, 4,4 Hz, 1H), 1,32 (d,J= 6,3 Hz, 3H).
Ejemplo 33: Síntesis de ácido (2S)-2-[[5-cloro-2-(5-ciano-3-piridil)-4-[(1S)-4-(2-fluorofenil)indan-1-il]oxifenil]metilamino]-3-hidroxi-propanoico
Etapa a: A una disolución de (H)-4-bromoindan-1 -ol (5,0 g, 24 mmoles) en 1 ,2-dimetoxietano (50 ml) y agua (30 ml) se añadió ácido 2-fluorofenilborónico (4,3, 31 mmoles) y K<2>CO<3>(8,1 g, 59 mmoles) y la mezcla resultante se burbujeó con gas nitrógeno durante algunos minutos. Se añadió tetraquis(trifenilfosfina)paladio(0) (0,81 g, 0,71 mmoles), y la mezcla de reacción se agitó a 80 °C durante la noche. Después del enfriamiento hasta temperatura ambiente, la mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (50 ml) y se lavó con agua (30 ml) y salmuera (30 ml). La fase orgánica se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró a vacío. El producto en bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida (SiO<2>, 30 % de EtOAc en hexanos) obteniéndose (1 fi)-4-(2-fluorofenil)indan-1-ol. EM: (ES)m/zcalculada para C<15>H<13>FO [M-OH]+ 211 ,1 , hallada 211,2.
Etapa b: A una disolución enfriada (0 °C) de (fi)-4-(2-fluorofenil)indan-1-ol (5,4 g, 24 mmoles), 5-cloro-2,4-dihidroxibenzaldehído (4,1 g, 24 mmoles) y trifenilfosfina (6,2 g, 24 mmoles) en THF (100 ml) se añadió lentamente azodicarboxilato de diisopropilo (4,8 g, 24 mmoles) en THF (10 ml). La mezcla se dejó calentar gradualmente hasta temperatura ambiente durante dos días. Los volátiles se retiraron a vacío y el residuo en bruto resultante se purificó por cromatografía ultrarrápida (20 % de EtOAc en hexano) proporcionando 5-cloro-4-[(1 S)-4-(2-fluorofenil)indan-1-il]oxi-2-hidroxi-benzaldehído. Se observó aproximadamente 22 % de racemización durante la reacción y la relación enantiomérica del producto obtenido fue ~3,5: 1. EM: (ES)m/zcalculada para C<22>H<16>C F O<3>[M+H]+ 383,1, hallada 383,3.
Etapa c: A una disolución enfriada (-78 °C) de 5-cloro-4-[(1 S)-4-(2-fluorofenil)indan-1 -il]oxi-2-hidroxi-benzaldehído (1,0 g, 2,6 mmoles) en diclorometano (10 ml) se añadió sucesivamente piridina (1,0 ml, 12 mmoles) y anhídrido tríflico (0,87 ml, 5,2 mmoles). La mezcla de reacción se dejó calentar hasta temperatura ambiente. Después de 2 h, la reacción se inactivó por la adición cuidadosa de algunos mililitros de NaHCO3 acuosa saturada. La mezcla se diluyó con agua (30 ml) y se extrajo con diclorometano (3 x 20 ml). Las fases orgánicas combinadas se secaron (MgSO4), se filtraron y se concentraron a vacío. El producto en bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida (SiO<2>, 20 % de EtOAc en hexanos) obteniéndose trifluorometanosulfonato de [4-cloro-5-[(1 S)-4-(2-fluorofenil)indan-1-il]oxi-2-formil-feniloj. EM: (ES) m/z calculada para C23H15ClF4O5S [M+Na]+ 537,0, hallada 537,2.
Etapa d: A una disolución de trifluorometanosulfonato de [4-cloro-5-[(1 S)-4-(2-fluorofenil)indan-1-il]oxi-2-formilfenilo] (100 mg, 0,19 mmoles) en 1,2-dimetoxietano (3 ml) y K<2>CO<3>2 M (0,30 ml, 0,60 mmoles) se añadió ácido 5-cianopiridin-3-borónico (35 mg, 0,23 mmoles), y la mezcla resultante se burbujeó con gas nitrógeno durante algunos minutos. Se añadió tetraquis(trifenilfosfina)paladio(0) (44 mg, 0,038 mmoles), y la mezcla de reacción se agitó a 70 °C durante la noche. Después del enfriamiento hasta temperatura ambiente, la mezcla de reacción se diluyó con diclorometano (20 ml) y se lavó con agua (20 ml). La fase orgánica se secó (MgSO4), se filtró y se concentró a vacío. El producto en bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida (SiO<2>, 30 % de EtOAc en hexanos) obteniéndose (5-[4-cloro-5-[(1 S)-4-(2-fluorofenil)indan-1-il]oxi-2-formil-fenil]piridin-3-carbonitrilo. EM: (ES)m/zcalculada para C<28>H<18>C F N<2>O<2>[M+H]+ 469,1, hallada 469,4.
Etapa e: A una disolución de (5-[4-cloro-5-[(1 S)-4-(2-fluorofenil)indan-1 -il]oxi-2-formil-fenil]piridin-3-carbonitrilo (30 mg, 0,064 mmoles) en DMF (2 ml) se añadió L-serina (60 mg, 0,57 mmoles) y triacetoxiborohidruro de sodio (60 mg, 0,28 mmoles). La suspensión resultante se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se diluyó con 2:1 de CHCl3//-PrOH (30 ml), se lavó con agua (15 ml), se secó (MgSO4), se filtró y se concentró a vacío. El residuo en bruto se purificó por HPLC preparativa de fase inversa (CH<3>CN -H<2>O con 0,1 % de TFA) obteniéndose ácido ((2S)-2-[[5-cloro-2-(5-ciano-3-piridil)-4-[(1 S)-4-(2-fluorofenil)indan-1-il]oxi-fenil]metilamino]-3-hidroxi-propanoico como una sal de ácido di-trifluoroacético. rd: -3,5: 1. EM: (ES)m/zcalculada para C<31>H<25>C F N<3>O<4>[M+H]+ 630,2, hallada 558,4. 1H RMN (400 MHz, Metanol-dt) 5 8,99 (s, 1H), 8,88 (s, 1H), 8,37 (s, 1H), 7,87 (s, 1H), 7,54-7,11 (m, 8H), 6,05 (s, 1 H), 4,23 (s, 2H), 4,03-3,84 (m, 3H), 3,07-2,92 (m, 1H), 2,90-2,76 (m, 1H), 2,67-2,49 (m, 1H), 2,23-2,08 (m, 1H).
Ejemplo 34: Síntesis de ácido (2S,3S)-2-[[5-cloro-2-[(5-ciano-3-piridil)metoxi]-4-[(1fí)-4-(2-fluorofenil)indan-1-il]oxi-fenil]metilamino]-3-hidroxi-butanoico
Etapa a: A un matraz redondo de tres bocas de 1 l equipado con un termómetro interno bajo nitrógeno se añadió (R)-(+)-2-metil-CBS-oxazaborolidina (3,2 ml, 3,2 mmoles, THF 1 M) y borano-sulfuro de dimetilo (1,6 ml, 3,2 mmoles, THF 2 M) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó durante 10 min, a continuación se diluyó con diclorometano (100 ml). Se añadió borano-sulfuro de dimetilo (60 ml, 120 mmoles, 2M THF) a temperatura ambiente y la mezcla se enfrió hasta -30 °C . Se añadió lentamente una disolución de 4-bromoindan-1-ona (5,0 g, 23,6 mmoles) en diclorometano (50 ml) durante 25 min mientras se mantenía la temperatura interna entre -30 °C y -20 °C . Después de 1 h, la reacción se inactivó cuidadosamente por la adición gota a gota de metanol (50 ml). El disolvente se retiró a vacío y el sólido en bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida (15 % de EtOAc en hexano). El sólido purificado resultante se recristalizó en 1:5 de EtOAc/hexano (100 ml) dando el producto con 98,2 % de ee. El exceso enantiomérico se determinó por integración de picos que se separaron en una columna RegisCell 250 x 4,6 mm a un caudal de 1,2 ml/min y una fase móvil isocrática de 5 % de isopropanol en hexano. EM: (ES)m/zcalculada para CgHgBrO [M-OH+H]+ 197,0, hallada 197,2. HPLC quiral: Se eluyó (s)-4-bromoindan-1-ol usando 5 % de IPA en hexano: Ir = 6,62 min.
Etapa b: A una disolución enfriada (0 °C) de (S)-4-bromoindan-1-ol (1,7 g, 7,9 mmoles), 5-cloro-2,4-dihidroxibenzaldehído (1,3 g, 7,9 mmoles) y trifenilfosfina (2,1 g, 7,9 mmoles) en THF (25 ml) se añadió lentamente azodicarboxilato de diisopropilo (1,7 ml, 8,7 mmoles) en THF (5 ml). La mezcla se dejó calentar gradualmente hasta temperatura ambiente durante tres días. Los volátiles se retiraron a vacío y el residuo en bruto resultante se purificó por cromatografía ultrarrápida (20 % de EtOAc en hexano) proporcionando 4-[(1 R)-4-bromoindan-1-il]oxi-5-cloro-2-hidroxi-benzaldehído. Se observó aproximadamente 17 % de racemización durante la reacción y la relación enantiomérica del producto obtenido fue ~ 5 :1. EM: (ES)m/zcalculada para C16H12BrClO3 [M-H]- 365,0, hallada 365,1.
Etapa c: A una disolución de 4-[(1 R)-4-bromoindan-1-il]oxi-5-cloro-2-hidroxibenzaldehído (0,84 g, 2,29 mmoles) en DMF (12 ml) se añadió 5-(bromometil)nicotinonitrilo (0,54 g, 2,75 mmoles), seguido por Cs2CO3 (1,5 g, 4,58 mmoles). Después de agitar a temperatura ambiente durante la noche, la mezcla de reacción se diluyó con 2:1 de CHCta/Z-PrOH (30 ml) y se lavó con agua (20 ml). La fase acuosa se reextrajo con 2:1 CHCl3//-PrOH (2 x 15 ml). Las fases orgánicas combinadas se secaron (MgSO4), se filtraron y se concentraron a vacío. El producto en bruto se suspendió en 1 :1 de CH<2>C l<2>/hexanos (10 ml) y se filtró obteniéndose 5-[[5-[(1 R)-4-bromoindan-1-il]oxi-4-cloro-2-formil-fenoxi]metil]piridin-3-carbonitrilo. EM: (ES)m/zcalculada para C23H16BrClN2O3 [M+H]+ 483,0, hallada 483,2.
Etapa d: A una disolución de 5-[[5-[(1 R)-4-bromoindan-1-il]oxi-4-cloro-2-formil-fenoxi]metil]piridin-3-carbonitrilo (282 mg, 0,58 mmoles) en 1,2-dimetoxietano (4 ml) se añadió ácido 2-fluorofenilborónico (122 mg, 0,87 mmoles), K<2>CO<3>acuoso 2 M (1,30 ml, 2,58 mmoles) y la mezcla resultante se burbujeó con gas nitrógeno durante algunos minutos. A continuación se añadió tetraquis(trifenilfosfina)paladio(0) (100 mg, 0,086 mmoles) y la mezcla de reacción se agitó a 80 °C durante la noche. Después del enfriamiento hasta temperatura ambiente, la mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (30 ml) y se lavó con agua (30 ml) y salmuera (30 ml). La fase orgánica se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró a vacío. El producto en bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida (SiO<2>, 30 % de EtOAc en hexanos) obteniéndose 5-[[4-cloro-5-[(1 R)-4-(2-fluorofenil)indan-1-il]oxi-2-formil-fenoxi]metil]piridin-3-carbonitrilo. EM: (ES)m/zcalculada para C<29>H<20>C F N<2>O<3>[M+H]+ 499,1, hallada 499,1.
Etapa e: A una disolución de 5-[[4-cloro-2-formil-5-[(1R)-4-fenilindan-1-il]oxi-fenoxi]metil]piridin-3-carbonitrilo (31 mg, 0,062 mmoles) en DMF (2 ml) se añadió L-treonina (50 mg, 0,42 mmoles) y triacetoxiborohidruro de sodio (100 mg, 0,47 mmoles). Después de agitar a temperatura ambiente durante la noche, la mezcla de reacción se concentró y el residuo en bruto se purificó por HPLC preparativa de fase inversa (CH<3>CN-H<2>O con 0,1 % de TFA). Las fracciones se combinaron y se diluyeron con 2:1 de CHCh/Z-PrOH (30 ml). La fase orgánica se lavó con NaHCO3 acuoso saturado (15 ml), se secó (MgSO4), se filtró y se concentró a vacío obteniéndose ácido (2S,3R)-2-[[5-cloro-2-[(5-ciano-3-piridil)metoxi]-4-[(1 R)-4-(2-fluorofenil)indan-1-il]oxi-fenil]metilamino]-3-hidroxi-butanoico, rd: ~5:1. EM: (ES)m/zcalculada para C<33>H<29>C F N<3>O<5>[M+H]+ 602,2, hallada 602,5. 1H RMN (400 MHz, Metanol-a4) 5 9,00 (s, 1H), 8,91 (s, 1 H), 8,46 (t,J= 1,9 Hz, 1H), 7,50-7,44 (m, 1H), 7,44-7,33 (m, 3H), 7,33-7,29 (m, 2H), 7,29-7,16 (m, 2H), 7,06 (s, 1H), 6,00 (dd,J= 6,3, 4,4 Hz, 1H), 5,47-5,26 (m, 2H), 4,35-4,05 (m, 1H), 3,99-3,88 (m, 1H), 3,18 (d,J= 6,7 Hz, 1H), 3,02 (ddd,J= 16,3, 8,3, 5,5 Hz, 1H), 2,82 (ddd,J= 16,3, 8,2, 5,6 Hz, 1H), 2,63-2,46 (m, 1H), 2 ,13 (ddt,J= 13,3, 8,6, 5,3 Hz, 1 H), 1,29 (d,J= 8,2 Hz, 3H).
Ejemplo 35: Síntesis de (2S,3S)-2-[[5-cloro-2-[(5-ciano-3-piridil)metoxi]-4-[(15)-4-(2-fluorofenil)indan-1-il]oxifenil]metilamino]-3-hidroxi-butanamida
Se realizó la síntesis de (2S,3fí)-2-[[5-cloro-2-[(5-ciano-3-piridil)metoxi]-4-[(1 S)-4-(2-fluorofenil)indan-1-il]oxifeniljmetilaminoj-3-hidroxi-butanamida en una ruta análoga al Ejemplo 24, sustituyendo la L-serina en la etapa b por clorhidrato de (2s,3R)-2-amino-3-hidroxibutanamida. rd: ~3,5:1. EM: (ES) miz calculada para C33H3oClFN4O4 [M+H]+ 601,2, hallada 601,2. 1H RMN (400 MHz, Metanol-dt) 58,96 (d,J= 2,0 Hz, 1H), 8,90 (d,J= 2,0 Hz, 1H), 8,38 (dd,J= 2,4, 1,8 Hz, 1 H), 7,44-7,32 (m, 4H), 7,32-7,25 (m, 3H), 7,25-7,16 (m, 1 H), 6,96 (s, 1 H), 6,01 -5,85 (m, 1 H), 5,29 (d,J= 2,4 Hz, 2H), 3,80 (dJ= 13,5 Hz, 1H), 3,77 (t,J= 6,4 Hz, 1H), 3,69 (d,J= 13,4 Hz, 1H), 3,10-2,97 (m, 1H), 2,95 (d,J= 6,7 Hz, 1 H), 2,88-2,73 (m, 1H), 2,51 (m, 1H), 2 ,15 (m, 1H), 1 ,17 (d,J= 6,4 Hz, 3H).
Ejemplo 36: Síntesis de ácido (2S)-2-[[5-cloro-4-[(1S)-4-(5-cloro-2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-6-il)indan-1-il]oxi-2-[(5-ciano-3-piridil)metoxi]fenil]metilamino]-3-hidroxi-propanoico
Se realizó la síntesis de ácido (2S)-2-[[5-cloro-4-[(1 S)-4-(5-cloro-2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-6-il)indan-1-il]oxi-2-[(5-ciano-3-piridil)metoxi]fenil]metilamino]-3-hidroxi-propanoico en una ruta análoga al Ejemplo 31, sustituyendo el 3-fluorocatecol en la etapa a por 3-clorocatecol. rd: -3,5: 1. EM: (ES)mizcalculada para C34H29ClF2N3O7 [M+H]+ 606,2, hallada 662,1. 1H RMN (400 MHz, Metanol-d4) 59,00 (s, 1H), 8,91 (s, 1H), 8,45 (s, 1H), 7,50 (s, 1H), 7,29 (dt,J= 14,9, 7,5 Hz, 2H), 7,16 (d,J= 7,5 Hz, 1H), 7,06 (s, 1H), 6,87 (d,J= 8,4 Hz, 1H), 6,77 (s, 1H), 6,06-5,92 (m, 1H), 5,39 (s, 2H), 4,39-4,35 (m, 3H), 4,35-4,18 (m, 3H), 4,03-3,88 (m, 1H), 3,89-3,76 (m, 1H), 3,62-3,49 (m, 1H), 3,02-2,86 (m, 1H), 2,82-2,64 (m, 1H), 2,57-2,45 (m, 1H), 2 ,17 -1,92 (m, 1H).
Ejemplo 37: Síntesis de ácido (2S)-2-[[2-[[3,5-bis(metilsulfonil)fenil]metoxi]-5-cloro-4-[(1S)-4-(2-fluorofenil)indan-1-il]oxi-fenil]metilamino]-3-hidroxi-propanoico
El compuesto del título se preparó siguiendo una ruta análoga al Ejemplo 11, usando el producto intermedio ópticamente enriquecido descrito en el Esquema 3. EM: 718,1 [M+H]; 1H RMN (400 MHz, Metanol-o4) 58,47 (dd,J= 9,4, 1,6 Hz, 3H), 7,53 (s, 1 H), 7,46 - 7,33 (m, 2H), 7,33 - 7 ,15 (m, 5H), 7,08 (s, 1 H), 6,01 (dd, J = 6,6, 4,4 Hz, 1 H), 5,50 (s, 2H), 4,51 - 4,23 (m, 2H), 4,11 - 3,95 (m, 3H), 3,06 - 2,96 (m, 1H), 2,88 - 2,78 (m, 1H), 2,62 - 2,52 (m, 1H), 2 ,17 -2,08 (m, 1 H).
Ejemplo 38: Síntesis de ((2S)-2-[[5-cloro-2-[(3,5-dicianofenil)metoxi]-4-[(1 S)-4-(2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-6-il)indan-1 -il]oxi-fenil]metilamino]-3-hidroxi-propanoico ácido
El compuesto del título se preparó siguiendo una ruta análoga al Ejemplo 11, usando el producto intermedio ópticamente enriquecido descrito en el Esquema 3. 652,1 [M+H]; H RMN (400 MHz, Metanol-c4) 58,27 (s, 2H), 8,19 (s, 1 H), 7,51 (s, 1 H), 7,33 - 7,19 (m, 3H), 6,99 (s, 1 H), 6,95 - 6,84 (m, 3H), 5,95 (dd,J= 6,4, 4,3 Hz, 1 H), 5,37 (s, 2H), 4,39 (d, J= 13,1 Hz, 1 H), 4,27 (s, 4H), 4,00 (dd,J= 11,9, 3,9 Hz, 1 H), 3,86 (dd,J= 11,9, 6,9 Hz, 1 H), 3,59 (dd,J= 6,9, 3,9 Hz, 1 H), 3,39 - 3,11 (m, 2H), 2,96 (ddd,J= 16,2, 8,2, 5,5 Hz, 1 H), 2,56-2,43 (m, 1 H),
Ejemplo 39: Síntesis de ácido (2S)-2-[[5-cloro-2-[(3,5-dicianofenil)metoxi]-4-[(1S)-4-(2-fluoro-3-metoxifenil)indan-1-il]oxi-fenil]metilamino]-3-hidroxi-propanoico
El compuesto del título se preparó siguiendo una ruta análoga al Ejemplo 11, usando el producto intermedio ópticamente enriquecido descrito en el Esquema 3. EM: 642,1 [M+H]; 1H RMN (400 MHz, Metanol-o4) 58,24 (s, 2H), 8,19 (s, 1 H), 7,53 (s, 1 H), 7,37 - 7,24 (m, 3H), 7,20 - 7,08 (m, 2H), 7,02 (s, 1 H), 6,93 - 6,84 (m, 1 H), 6,01 (t,J= 5,5 Hz, 1 H), 5,35 (s, 2H), 4,44 - 4,28 (m, 2H), 4,01 (s, 3H), 3,91 (d,J= 2,0 Hz, 3H), 3,05 - 2,95 (m, 1 H), 2,88 - 2,78 (m, 1 H), 2,60 - 2,49 (m, 1H), 2,18 - 2,08 (m, 1H).
Ejemplo 40: Síntesis de ácido (2S)-2-[[5-cloro-2-[(3,5-dicianofenil)metoxi]-4-[(1 S)-4-(2-fluorofenil)indan-1-il]oxifenil]metilamino]-3-hidroxi-propanoico
El compuesto del título se preparó siguiendo una ruta análoga al Ejemplo 11, usando el producto intermedio ópticamente enriquecido descrito en el Esquema 3. EM: 612,1 [M+H]; 1H RMN (400 MHz, Metanol-o4) 58,24 (s, 2H), 8,19 (d,J= 2,1 Hz, 1 H), 7,53 (s, 1 H), 7,47 - 7,14 (m, 7H), 7,03 (s, 1 H), 6,01 (t,J= 5,4 Hz, 1 H), 5,36 (s, 2H), 4,47 - 4,25 (m, 2H), 3,99 (dd,J= 16,6, 4,2 Hz, 3H), 3,08 - 2,98 (m, 1H), 2,88 - 2,78 (m, 1H), 2,60 - 2,48 (m, 1H), 2,18 - 2,08 (m, 1 H).
Ejemplo 41: Síntesis de ácido (2S)-2-[[5-cloro-2-[(3,5-dicianofenil)metoxi]-4-[(1S)-4-(5-fluoro-2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-6-il)indan-1-il]oxi-fenil]metilamino]-3-hidroxi-2-metil-propanoico
El compuesto del título se preparó siguiendo una ruta análoga al Ejemplo 11, usando el producto intermedio ópticamente enriquecido descrito en el Esquema 3. EM: 684,1 [M+H]; 1H RMN (400 MHz, Metanol-a4) 58,26 (s, 2H), 8,19 (s, 1 H), 7,56 (s, 1 H), 7,34 - 7,21 (m, 3H), 7,03 (s, 1H), 6,75 (d,J= 6,3 Hz, 2H), 6,01 (t,J= 5,3 Hz, 1H), 5,35 (d,J= 3,8 Hz, 2H), 4,33 (d,J= 2,0 Hz, 6H), 4,04 (d,J= 12,1 Hz, 1H), 3,88 - 3,80 (m, 1H), 3,09 - 2,96 (m, 1H), 2,88 - 2,78 (m, 1 H), 2,58 - 2,48 (m, 1 H), 2,20 - 2,08 (m, 1 H), 1,56 (d, J = 1,7 Hz, 3H), 1,27 (d,J= 7,5 Hz, 1 H).
Ejemplo 42: Síntesis de ácido (2S)-2-[[5-cloro-2-[(3,5-dicianofenil)metoxi]-4-[(1S)-4-(5-fluoro-2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-6-il)indan-1-il]oxi-fenil]metilamino]-3-hidroxi-propanoico
El compuesto del título se preparó siguiendo una ruta análoga al Ejemplo 11, usando el producto intermedio ópticamente enriquecido descrito en el Esquema 3. EM: 670,0 [M+H]; 1H RMN (400 MHz, Metanol-o4) 58,24 (dd,J= 1,4, 0,8 Hz, 2H), 8,19 (t,J= 1,5 Hz, 1 H), 7,52 (s, 1 H), 7,37 - 7,18 (m, 3H), 7,01 (s, 1 H), 6,84 - 6,69 (m, 2H), 6,07 - 5,94 (m, 1 H), 5,35 (s, 2H), 4,48 - 4,23 (m, 6H), 4,09 - 3,85 (m, 3H), 3,07 - 2,97 (m, 1 H), 2,88 - 2,78 (m, 1 H), 2,58 - 2,48 (m, 1 H), 2,18 - 2,08 (m, 1H).
Ejemplo 43: Síntesis de ácido (2S)-2-[[5-cloro-2-[(3,5-dicianofenil)metoxi]-4-[(1S)-4-(5-fluoro-2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-6-il)indan-1-il]oxi-fenil]metilamino]-3-hidroxi-propanoico
El compuesto del título se preparó siguiendo una ruta análoga al Ejemplo 11, usando el producto intermedio ópticamente enriquecido descrito en el Esquema 3. EM: 660,1 [M+H]; 1H RMN (400 MHz, Metanol-o4) 5 8,99 (d,J= 2,1 Hz, 1 H), 8,90 (d,J= 2,0 Hz, 1 H), 8,46 (t,J= 2,2 Hz, 1 H), 7,56 (s, 1 H), 7,39 - 7,20 (m, 3H), 7,06 (s, 1 H), 6,83 - 6,69 (m, 2H), 6,05 - 5,96 (m, 1 H), 5,38 (d,J= 3,2 Hz, 2H), 4,33 (s, 4H), 4,25 (s, 2H), 3,94 (d,J= 12,1 Hz, 1 H), 3,74 (d,J= 12,0 Hz, 1 H), 3,10 - 2,96 (m, 1H), 2,90 - 2,76 (m, 1H), 2,62 - 2,47 (m, 1H), 2,19 - 2,05 (m, 1H), 1,46 (s, 3H).
Ejemplo 46: Síntesis de (5-cloro-4-(((S)-4-(5-fluoro-2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)oxi)-2-((5-(metilsulfonil)piridin-3-il)metoxi)bencil)-L-serina
El compuesto del título se preparó siguiendo una ruta análoga al Ejemplo 11, usando el producto intermedio ópticamente enriquecido descrito en el Esquema 3. EM: 664,0 [M+H]; 1H r Mn (400 MHz, Metanol-o4) 5 8,99 (d,J= 2,1 Hz, 1 H), 8,90 (d,J= 1,9 Hz, 1 H), 8,45 (t,J= 2,0 Hz, 1 H), 7,49 (s, 1 H), 7,38 - 7,22 (m, 3H), 7,05 (s, 1 H), 6,63 (dd,J= 6,6, 2,4 Hz, 1 H), 5,99 (dd,J= 6,5, 4,4 Hz, 1H), 5,38 (s, 2H), 4,39 - 4,27 (m, 5H), 4,20 (d,J= 13,1 Hz, 1H), 3,96 (dd,J= 11,6, 4,0 Hz, 1 H), 3,82 (dd,J= 11,7, 7,0 Hz, 1 H), 3,51 (dd,J= 6,9, 4,1 Hz, 1 H), 3,09 - 2,97 (m, 1 H), 2,89 -2,77 (m, 1 H), 2,61 - 2,48 (m, 1 H), 2,23 - 2,06 (m, 1 H).
Se prepararon compuestos adicionales por métodos análogos a los métodos descritos anteriormente y se proporcionan en la Tabla 1A, Tabla 1B y Tabla 1C .
Tabla 1A
Tabla 1 B
Tabla 1 C
e s d e H P L C d e fa s e in v e r s a c o n d ic io n e s u s a d a s p a r a la d e te r m in a c ió n d e lo s t ie m p o s d e r e te n c ió n e n la y T a b la 1 C :
C o lu m n a : Z O R B A X ( S B - C 18 2 ,1 x 50 m m , 5 p m )
<F a s e m ó v il A : 95 % d e H>2<O , 5 % d e M e C N (c o n 0 ,1 % d e á c id o fó r m ic o )>
<F a s e m ó v il B : 5 % d e H>2<O , 95 % d e M e C N ( c o n 0 ,1 % d e á c id o fó r m ic o )>
C a u d a l : 1 ,0 m l/m in
G r a d ie n te : 20 a 100 % d e B e n 3 ,5 m in ( p a r a R t s in * ) o 20 a 100 % d e B e n 5 ,5 m in ( p a r a R t c o n *) E je m p lo 48 : E n z i m o in m u n o a n á l i s i s d e a d s o r c i ó n - E L IS A
Se recubrieron las placas con 1 pg/ml de PD-L1 humana (obtenida de R&D) en PBS durante la noche a 4 °C . Los pocilios se bloquearon a continuación con PBS que contenía 2 % de BSA en PBS (P/V) con 0,05 % de Tween-20 durante 1 hora a 37 °C . Las placas se lavaron 3 veces con PBS/0,05 % de Tween-20 y las muestras se diluyeron a 1 :5 en medio de dilución en las placas de ELISA. Se añadieron PD-1 humana y biotina 0,3 pg/ml (ACRO Biosystems) y se incubaron durante 1 hora a 37 °C , a continuación se lavaron 3 veces con PBS/0,05 % de Tween-20. Se añadió un segundo bloque con PBS que contenía 2 % de BSA en PBS (P/V)/0,05 % de Tween-20 durante 10 min a 37 °C y se lavó 3 veces con PBS/0,05 % de Tween-20. Se añadió estreptavidina-HRP durante 1 hora a 37 °C , luego se lavó 3 veces con PBS/0,05 % de Tween-20. Se añadió sustrato TMB y se hizo reaccionar durante 20 min a 37 °C . Se añadió una disolución de parada (H<2>SO<4>acuoso 2 N). La absorbancia se leyó a 450 nm usando un espectrofotómetro de microplaca. Los resultados se muestran en las Tablas 2 y 3.
Compuestos en la Tabla 2 y Tabla 3 se prepararon por métodos como los descritos en los ejemplos, y se evaluaron según el ensayo que sigue. La CI50 de los compuestos se presentan en la Tabla 2 y Tabla 3 del siguiente modo:
, 20000 nM > CI50 > 500 nM;
+, 500 nM > CI50 > 100 nM;
++, 100 nM > CI50.
T a b la 2
s t r u c t u r a s y a c t i v i d a d

Claims (22)

  1. R E IV I N D IC A C IO N E S 1. Un compuesto de la fórmula (II)
  2. o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde: <R1 se selecciona del grupo que consiste en arilo C> e con 1 a 5 sustitu6y-e10<, halógeno, cicloalquilo C> ntes R<x>;5-8<y tienilo, en donde el arilo C> tienilo se sustituyen opcionalment6-10<y cada Rx se selecciona independientemente del grupo que consiste en halógeno, -CN, -R c, -CO>2<Ra, -CO N R aRb, ->C(O)R<a>, -OC(O)NR<a>R<b>, -NR<b>C(O)R<a>, -NR<b>C(O)<2>R<c>, -N R<a>-C(O)NR<a>R<b>, -NR<a>R<b>, -O R<a>, -O -X<1>-OR<a>, -O -X<1>-C O<2>R<a>, -O -X<1>-4<CONRaRb , -X 1-O R a, -X 1-NRaRb , -X 1-C O2Ra, -X 1-CO N R aRb, -S F5 y -S(O)2NRaRb , en donde cada X 1 es un alquileno C> ; cad1-a Ra y Rb se selecciona independientemente de hidrógeno, alquilo C1-8y haloalquilo C de nitrógeno se puede combinar con el átomo de nitrógeno para formar1u-8, o cuando está unido almismo átomo n anillo de cinco o seis miembros que tiene desde 0 hasta 2 heteroátomos adicionales como miembros de anillo seleccionados de N, O y S, en donde el anillo de cinco o seis miembros se sustituye opcionalmente con oxo; cada R<c>se selecciona<independientemente del grupo que consiste en alquilo C>1-8<, alquenilo C>2-8<, alquinilo C> se combinan2-8<y haloalquilo C>cionalmente cuando dos sustituyentes R<x>están en átomos adyacentes, para formar un a1-n8<; y>op illo carbocíclico o heterocíclico condensado de cinco, seis o siete miembros opcionalmente sustituido con desde 1 hasta <3 sustituyentes independientemente seleccionados de halógeno, oxo, haloalquilo C> <2c se selecciona independientemente del grupo que consiste en>1-<H>8<y alquilo C> <R2a, R2b y R , halógeno,>1--8<; cada CN, -R d , -C O>2<Re, ->CONR<e>R<f>, -C(O)R<e>, -OC(O)NR<e>R<f>, -NR<f>C(O)R<e>, -NR<f>C(O)<2>R<d>, -NR<e>-C(O)NR<e>R<f>, -NR<e>R<f>, -O R<e>, -O -X<2>-OR<e NReRf , -O -X2>5<-C>-10<O>2<Re, -O -X 2-CO N R eRf , -X 2-O R e, -X 2-NReRf , -X 2-C O> <, en donde cada X 2 es un alquileno C>1-4<; cada Re y R>2<Re, -X 2-CO N R eRf , -S F> <arilo C f se selecciona indepen>5<, -S(O)> <dientem>2<NReRf , arilo C> <ente de hidróg>6<e>-1<n>0<y hetero o, alquilo C>1-8<y haloalquilo C>1-8<, o cuando está unido al mismo átomo de nitrógeno se puede combinar con el átomo de>nitrógeno para formar un anillo de cinco o seis miembros que tiene desde 0 hasta 2 heteroátomos adicionales como miembros de anillo seleccionados de N, O y S, y opcionalmente sustituido con oxo; y cada R<d>se selecciona<independientemente del grupo que consiste en alquilo C>1-8<, alquenilo C>2-8<y haloalquilo C> <e selecciona del grupo que consis>1-8<;> <R3 s te en -N RgRh y heterociclilo C> e con 1 a 6 R<y>;4-12<, en donde el heterociclilo C>4-12<se sustituye>opcionalment <cada Ry se selecciona independientemente del grupo que consiste en halógeno, -CN, -R, -C O , -CO N R jRk , -CONH-alquil C>1-6<-OH, -C(O)R j , -OC(O)NR jRk , -NR jC(O)Rk, -NR jC(O)>2<Rk , CONOH, PO>3<H>2<, -NR>2<Rj> <j-alquil C>1-6<-C(O)>2<Rk, -NR jC(O)NR jRk , -NR jRk , -O R j , -S(O)> <C>1-6<-OR j , -alquil C>21<N>-6<R jRk, -O-alquil C> <-NR jRk , -alquil C> <de Ry se sustituy>11 <e>--66<-OR j , -O-alquil C> <-C O> <opci>2<Rj , -alquil C> <onalmente a>11 <d>--66<-NR jRk , -O-alquil C> <-CO N R jRk y S F>1-6<-C O>2<R -O-alquil C>1-6<-CONR jRk, -alquil> <n donde la porción de alquilo C>1-6<emás con O h , S>5<, e O>2<NH>2<, CONH>2<, CONOH, PO>3<H>2<, COO-alquilo C>1-8<o CO>2<H, en donde cada Rj y Rk se selecciona independientemente de hidrógeno, alquilo C>1<-8 opcionalmente sustituido con 1 a 2 sustituyentes seleccionados de OH, SO>2<NH>2<, CONH>2<, CONOH, PO>3<H>2<, COO-alquilo C>1-8<o CO>2<H, y haloalquilo C>1-8<opcionalmente sustituido con 1 a 2 sustituyentes seleccionados de OH, SO> <COO-alquilo C>1-8<y CO>2<H, o cuando se unen al mismo átomo de nitrógeno Rj y Rk se pu>2<NH ede>2<, CONH n>combin2<, CONOH, PO> ar con el átom3<H> o2<,> de nitrógeno para formar un anillo de cinco o seis miembros que tiene desde 0 hasta 2 heteroátomos adicionales como miembros de anillo seleccionados de N, O y S, y opcionalmente sustituido con oxo;<cada R i se selecciona independientemente del grupo que consiste en -OH, alquilo C>1-8<, alquenilo C>2-8<y haloalquilo C>1<-8, cada uno de los cuales se puede sustituir opcionalmente con OH, SO>2<NH>2<, CONH>2<, CONOH, PO>3<H>2<, COO-alquilo> <C o C O> <g>1-8<se sele>2<H;> <R cciona del grupo que consiste en H, haloalquilo C> <OOH, -alquilo C>1-8<, haloal>1<q>-8<y alquilo C> <cciona de alquil C>1-8<-C uilo C>1-8<, alq>1-<u>8<;> <Rh se sele il C>1-8<-OH, alquil C>1-8<-CONH>2<, alquil C>1-8<-SO>2<NH>2<, alquil C>1-8<-PO>3<H>2<, alquil C>1-8<-CONOH, alquil C>1-8<-N Rh1Rh2, -C(O)-alquilo C>1-8<, -C(O)-alquil C>1-8<-OH, -C(O)-alquil C>1-8<-COOH, ciclo>4-<a>8<lquilo C> <-OH, -al>3<q>-<u>10<, -cicloalquil C> <il C>1-8<-heterocic>3<l>-<i>1<l>0<-COOH, -cicloalquil C> <o C>4-8<, -alquil C>1-8<-ciclo>3<a>-1<l>0<-OH, heterociclilo C> <quilo C>3-10<, heteroari>4<lo>-8<, -heterociclil C> <C> <C=O>5-<)>10<, -alquil C>4 <-alquenilo C>1--88<-COOH, -heterociclil C>1<-heteroarilo C>5-10<, carbociclilo C>10<, -alquil C>1-8<-arilo C>6-10<, -alquil C>1-8<-(C=O)-arilo C>6-10<, -alquil C>1-8<-NH( -8, -alquil C>1-8<-NH(C=O)-alquilo C>1-8<, -alquil C>1-8<-NH(C=O)-alquinilo C>1-8<, -alquil C>1-8<-(C=O)-NH-alquil C>1-8<-COOH y -alquil C>1-8<-(C=O)-NH-alquil C> combinado con el N1a-8<-OH opcionalmente sustituido con CO> l que está unido es un mono-, di- o tri-p2<H; o>R<h>éptido que comprende 1-3 aminoácidos naturales y 0 2 aminoácidos no naturales, en donde los aminoácidos no naturales tienen un sustituyente de carbono alfa seleccionado del grupo que consiste en<hidroxialquilo C>2-4<, alquil C 1-3-guanidinilo y alquil C 1-4-heteroarilo,> el carbono alfa de cada aminoácido natural o no natural se sustituye opcionalmente además con un grupo metilo, y el resto terminal del mono-, di- o tri-péptido se selecciona del grupo que consiste en C(O)OH, C(O)O-alquilo C<i-6>y<PO>3<H>2<, en donde> <Rh1 y Rh2 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en H, alquilo C> <iones de alquilo C>1-8<de Rh se sustituyen opcionalmente además con desde 1>1<h>-6<e hidroxialquilo C asta 3 sustituyent>1<e>-4<; las porc s independientemente seleccionados de OH, COOH, SO>2<NH>2<, CONH>2<, CONOH, COO-alquilo C>1-8<, PO>3<H>2<y heteroarilo C>5-6<opcionalmente sustituido con> <rbociclilo C>10<1 a 2 sustituyentes alquilo C 1-3,> <las porciones de ca , heteroarilo C>5-10<y arilo C>6-10<de Rh se sustituyen opcionalmente con 1 a 3 sustituyen>1-8<tes independientemente seleccionados de O h , B(OH)>2<, COOH, SO>2<NH>2<, CONH> <, alquilo C>1-4<, alquil C>1-4<-OH, alquil C>1-4<-SO>2<NH>2<, alquil C>1-4<-CONH>2<, alquil C>1-4<-CO>2<, CONOH, PO NOH, alquil C>31<H>-42<, COO-alquilo C -PO>3<H>2<, alquil C> <s porc>1<i>-<o>4<-COOH y fenilo y> <la nes de heterociclilo C>4-8<y cicloalquilo C>3-10<de Rh se sustituyen opcionalmente con 1 a 4 sustituyentes Rw; cada sustituyente Rw se selecciona in il C> <, alquil C>1-4 1-<d>4<ependientemente de alquilo C> <-CONH -CONOH, alquil C O ilo C> <oxo;>2<, alquil C>1-4<-P>3<H, OH>1-4<, alquil C> <, COO-alq>1-<u>4<-OH,>1<a>-8<lqu> <, COO>1<H>-4<-COOH, alquil C , SO>2<NH>2<, CONH>1-42<-SO>2<NH>2<, CONOH, PO>3<H>2<y> <R4 se selecciona del grupo que consiste en -O-alquil C 1-4-heteroarilo C>5-10<, O-alquilo C>1-8<, O-haloalquilo C>1-8<, O-alquil C>1-8<-R z, arilo C>6-10<, heteroarilo C>5-10<y -O-alquil C 1-4-arilo C>6-10<, en donde el arilo C>6-10<y el heteroarilo C>5-10<se sustituyen>opcionalmente con 1 a 5 R<Z>; <cada Rz se selecciona independientemente del grupo que consiste en halógeno, -CN, -R m, -C O>2<R 1 , -CO N R nRp, ->C(O)R<n>, -OC(O)NR<n>R<p>, -N R<n>C(O)R<p>, -N R<n>C(O)<2>R<m>, -N R<n>-C(O)NR<n>R<p>, -NR<n>R<p>, -O R<n>, -O -X<3>-O R<n>, -O -X<3>-N R<n>R<p>, -O -X<3>-<CO>2<Rn, -O -X3-CO N R nRp , -X 3-O R n, -X 3-N R nRp , -X 3-C O>2<Rn, -X 3-CO N R nRp, -S F>5<, -S(O)>2<RnRp, -S(O)>2<NRnRp, y anillo>carbocíclico de tres a siete miembros o heterocíclico de cuatro a siete miembros en donde el anillo carbocíclico de tres a siete miembros o heterocíclico de cuatro a siete miembros se sustituye opcionalmente con 1 a 5 R<t>, en donde cada<Rt se selecciona independientemente del grupo que consiste en alquilo C> <Rp, -C(O)Rn, -OC(O)NRnRp , -N RnC(O)Rp>1<,>-8<,> <haloalquilo C -N RnC(O)> <ORn, -O -X3-O>1<R>-8<, -C O> <n, -O -X>2<R1 , -CO N R n> <3-N RnRp , -O -X 3-C O>2<Rn, -O -X 3-CO N R nRp, -X 3-O R n, -X 3-N RnRp, ->2<Rm, -N R n-C(O)NRnRp , -N RnRp , -X 3-C O>2<Rn, -X 3-CO N R nRp, -S F>5<y>-S(O)<2>NR<n>R<p>; <en donde cada X3 es un alquileno C>1-4<; cada Rn y Rp se selecciona independientemente de hidrógeno, alquilo C>1-8<y haloalquilo C>1-8<, o cuando está unido al mismo átomo de nitrógeno se puede combinar con el átomo de nitrógeno para>formar un anillo de cinco o seis miembros que tiene desde 0 hasta 2 heteroátomos adicionales como miembros de anillo seleccionados de N, O y S, y opcionalmente sustituido con oxo; cada R<m>se selecciona independientemente del<grupo que consiste en alquilo C>1-8<, alquenilo C>2-8<y haloalquilo C>1-8<; y opcionalmente cuando dos Rz sustituyentes están>en átomos adyacentes, se combinan para formar un anillo carbocíclico o heterocíclico condensado de cinco o seis miembros opcionalmente sustituido con oxo; n es 0, 1 ,2 o 3; <cada R5 se selecciona independientemente del grupo que consiste en halógeno, -CN, -R q, -C O>2<Rr, -CO N R rRs , -C(O)R r,>-OC(O)NR<r>R<s>, -N R<r>C(O)R<s>, -N R<r>C(O)<2>R<q>, -NR<r>-C(O)NR<r>R<s>, -N R<r>R<s>, -O R<r>, -O -X<4>-O R<r>, -O -X<4>-N R<r>R<s>, -O -X<4>-C O<2>R<r>, -O-<X>4<4-CO N R rRs, -X4-O R r, -X4-NR rRs , -X4-C O2R r, -X4-CO N R rRs , -S F5 y -S(O)2NR rRs , en donde cada X4 es un alquileno C 1->; cada Rr y Rs se selecciona independientemente de hidrógeno, alquilo C1-8y haloalquilo C1-8, o cuando está unido almismo átomo de nitrógeno se puede combinar con el átomo de nitrógeno para formar un anillo de cinco o seis miembros que tiene desde 0 hasta 2 heteroátomos adicionales como miembros de anillo seleccionados de N, O y S,<y opcionalmente sustituido con oxo; cada Rq se selecciona independientemente del grupo que consiste en alquilo C>1<-8 y haloalquilo C> <eleccion>1<a>-8<;> <R6a se s del grupo que consiste en H, alquilo C> <na independientemente del grupo qu>1-4<y haloalquilo C> <ada R6b se e consiste en F,>1<a>-<l>4<;> <c seleccio quilo C> <Ru y Rv se selecciona independientemente de hidrógeno, alquilo C>1- 18-4<, O -R u, haloalquilo C y haloalquilo C>1-8<, o c>1<u>-4<y NRuRv , en donde cada ando está>unido al mismo átomo de nitrógeno se puede combinar con el átomo de nitrógeno para formar un anillo de cinco o seis miembros que tiene desde 0 hasta 2 heteroátomos adicionales como miembros de anillo seleccionados de N, O y S, y opcionalmente sustituido con oxo; y m es 0, 1 , 2 , 3 o 4; en donde cada cicloalquilo comprende un anillo de hidrocarburo que puede estar completamente saturado o no tener más de un doble enlace entre vértices del anillo. 2. El compuesto de la reivindicación 1 de la fórmula (I)
  3. o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde: <R1 se selecciona del grupo que consiste en arilo C ienilo, en donde el arilo C> sustituyentes R<x>;6-10<y t>6-10<y el tienilo se sustituyen>opcionalmente con 1 a 5 <cada Rx se selecciona independientemente del grupo que consiste en halógeno, -CN, -R c, -C O> <a>-C(O)NR<a>R<b>, -NR<a>R<b>, -O R<a>, -O -X<1>-OR<a>,2<Ra, -CO N R aRb, ->C(O)R<a>, -OC(O)NR<a>R<b>, -NR<b>C(O)R<a>, -NR<b>C(O)<2>R<c>, -NR <-O -X 1-C O>2<Ra, -O -X 1-CO N R aRb, -X 1-ORa, -X 1-NRaRb, -X 1-C O>2<Ra, -X 1-CO N R aRb, -S F>5<y -S(O)>2<NRaRb, en donde cada X 1 es un alquileno C>1-4<; cada Ra y Rb se selecciona independientemente de hidrógeno, alquilo C>1-8<y haloalquilo C>1-8<,>o cuando está unido al mismo átomo de nitrógeno se puede combinar con el átomo de nitrógeno para formar un anillo de cinco o seis miembros que tiene desde 0 hasta 2 heteroátomos adicionales como miembros de anillo seleccionados de N, O y S, y opcionalmente sustituido con oxo; cada R<c>se selecciona independientemente del grupo que consiste<en alquilo C>1-8<, alquenilo C>2-8<y haloalquilo C>1-8<; y opcionalmente cuando dos sustituyentes Rx están en átomos>adyacentes, se combinan para formar un anillo carbocíclico o heterocíclico condensado de cinco o seis miembros opcionalmente sustituido con oxo; <cada R2a, R2b y R2c se selecciona independientemente del grupo que consiste en H, halógeno, -CN, -R d, -C O>2<Re, ->CONR<e>R<f>, -C(O)R<e>, -OC(O)NR<e>R<f>, -NR<f>C(O)R<e>, -NR<f>C(O)<2>R<d>, -NR<e>-C(O)NR<e>R<f>, -NR<e>R<f>, -OR<e>, -O -X<2>-O R<e>, -O -X<2>-<NReRf , -O -X2-C O>2<Re, -O -X2-CO N R eRf , -X 2-O R e, -X 2-NReRf , -X 2-C O>2<Re, -X 2-CO N R eRf , -S F>5<y -S(O)>2<NReRf , en donde cada X2 es un alquileno C>1-4<; cada Re y Rf se selecciona independientemente de hidrógeno, alquilo C>1-8<y haloalquilo C>1-8<, o cuando está unido al mismo átomo de nitrógeno se puede combinar con el átomo de nitrógeno para formar un>anillo de cinco o seis miembros que tiene desde 0 hasta 2 heteroátomos adicionales como miembros de anillo seleccionados de N, O y S, y opcionalmente sustituido con oxo; y cada R<d>se selecciona independientemente del grupo<que consiste en alquilo C> <se selecciona del grup>1-8<, alquenilo C> <o que consist>2<e>-8<y haloalquilo C> <en NRgRh, y he>1-<t>8<;> <R3 erociclilo C>4-8<, en donde el heterociclilo C>4-8<se sustituye>opcionalmente con 1 a 6 R<y>; <Rg se selecciona de H y alquilo>1-8<C> <se selecciona de al ,>1<h>-8<;> <Rh quilo C aloalquilo C>1-8<, -alquil C>1-8<-heterociclil C>4-8<, -alquil C>1-8<-heteroarilo C>5-10<, alquil C>1-8<-OH, y alquil C> <donde el a>1-<l>8<-COOH,> <en quilo C>1-8<se sustituye opcionalmente con OH o COOH, en donde el heteroarilo C>5-10<se sustituye opcionalmente con 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados de OH, COOH, alquilo C>1-4<, alquil C>1-4<-OH y alquil C>1-4<-COOH, y en donde el heterociclilo C> <lecciona independient>4<e>-8<se sustituye opcionalmente con 1 a 3 sustituyentes Rw ; cada sustituyente Rw se se mente de alquilo C>1-4<, alquil C>1-4<-OH, alquil C>1-4<-COOH y oxo; cada Ry se selecciona independientemente del grupo que consiste en halógeno, -CN, -R i, -C O>2<Rj, -CO N R jRk, -CONH-alquil C>1-4<-OH, -C(O)R j, -OC(O)NR jRk, -NR jC(O)Rk, -NR jC(O)>2<Rk, -NR j-alquil C 1-4-C(O)2Rk, -NR jC(O)NR jRk, -NR jRk, -OR j, -S(O)>2<NR jRk, -O-alquil C 1-4-OR j, -O-alquil C 1-4-NR jRk, -O-alquil C 1-4-C O 2Rj, -O-alquil C 1-4-CONR j Rk, -alquil C>1-4<-OR j, -alquil C> <l>1-<a>4<-NR jRk, -lquilo C>1<a>-4<lquil C 1-4-C O 2Rj, -alquil C> <se sustituye opcionalm>1<e>-4<-CO N R jRk y S F> <n donde nte con OH o>5<,> <e e CO>2<H, en donde cada Rj y Rk se selecciona independientemente de hidrógeno, alquilo C>1-8<opcionalmente sustituido con OH o CO> <pcionalmente sustituido con OH o CO>2<H, o cuando se unen al mismo átomo de nitrógeno Rj y>2<H, y haloalquilo C o Rk se pueden combin>1<a>-8<r>con el átomo de nitrógeno para formar un anillo de cinco o seis miembros que tiene desde 0 hasta 2 heteroátomos adicionales como miembros de anillo seleccionados de N, O y S, y opcionalmente sustituido con oxo; y cada R<i>se<selecciona independientemente del grupo que consiste en alquilo C>1-8<, alquenilo C>2-8<y haloalquilo C>1-8<que se puede sustituir opcionalmente con OH o CO> <a se selecciona de -alquil C 1-4-arilo>2<H;> <R4 C>6-10<y -alquil C 1-4-heteroarilo C>5-10<, en donde el arilo C>6-10<y el heteroarilo C>5-10<se>sustituyen opcionalmente con 1 a 5 R<Z>; <cada Rz se selecciona independientemente del grupo que consiste en halógeno, -CN, -R m, -C O>2<Rn, -CO N R nRp, ->C(O)R<n>, -OC(O)NR<n>R<p>, -N R<n>C(O)R<p>, -NR<n>C(O)<2>R<m>, -NR<n>-C(O)NR<n>R<p>, -NR<n>R<p>, -O R<n>, -O -X<3>-O R<n>, -O -X<3>-N R<n>R<p>, -O -X<3>-<CO>2<Rn, -O -X3-CO N R nRp, -X 3-O R n, -X 3-NRnRp, -X 3-C O>2<Rn, -X 3-CO N R nRp, -S F>5<y -S(O)>2<NRnRp, en donde cada X 3 es un alquileno C>1-4<; cada Rn y Rp se selecciona independientemente de hidrógeno, alquilo C>1-8<y haloalquilo C>1-8<, o>cuando está unido al mismo átomo de nitrógeno se puede combinar con el átomo de nitrógeno para formar un anillo de cinco o seis miembros que tiene desde 0 hasta 2 heteroátomos adicionales como miembros de anillo seleccionados de N, O y S, y opcionalmente sustituido con oxo; cada R<m>se selecciona independientemente del grupo que consiste<en alquilo C>1-8<, alquenilo C>2-8<y haloalquilo C>1-8<; y opcionalmente cuando dos Rz sustituyentes están en átomos>adyacentes, se combinan para formar un anillo carbocíclico o heterocíclico condensado de cinco o seis miembros opcionalmente sustituido con oxo; n es 0, 1, 2 o 3; y <cada R5 se selecciona independientemente del grupo que consiste en halógeno, -CN, -R q, -CO>2<Rr, -CO N R rRs, -C(O)R r,>-OC(O)NR<r>R<s>, -N R<r>C(O)R<s>, -N R<r>C(O)<2>R<q>, -NR<r>-C(O)NR<r>R<s>, -N R<r>R<s>, -O R<r>, -O -X<4>-O R<r>, -O -X<4>-NR<r>R<s>, -O -X<4>-C O<2>R<r>, -O-<X>4<4-CO N R rRs, -X 4-O R r, -X 4-N R rRs, -X 4-C O2Rr, -X 4-CO N R rRs, -S F5 y -S(O)2NRrRs, en donde cada X4 es un alquileno C 1->; cada R r y Rs se selecciona independientemente de hidrógeno, alquilo C1-8y haloalquilo C1-8, o cuando está unido almismo átomo de nitrógeno se puede combinar con el átomo de nitrógeno para formar un anillo de cinco o seis miembros que tiene desde 0 hasta 2 heteroátomos adicionales como miembros de anillo seleccionados de N, O y S, y opcionalmente sustituido con oxo; y cada R<q>se selecciona independientemente del grupo que consiste en alquilo<C>1-8<y haloalquilo C>1-8<.> 3. El compuesto de la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que tiene la fórmula (Ila) o (llb)
  4. 4. El compuesto de la reivindicación<1>o reivindicación<3 ,>o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde:<A :>R<3>es -NR<g>R<h>; o <B : R3 se selecciona del grupo que consiste en NRgRh y heterociclilo C>4-6<, en donde el heterociclilo C>4-6<se sustituye opcionalmente con 1 a 3 Ry , en donde Rg se selecciona del grupo que consiste en H, haloalquilo C>1-8<y alquilo C>1-8<, y en donde Rh es -alquilo C>1-8<sustituido con desde 1 hasta 3 sustituyentes independientemente seleccionados de OH, COOH, SO>2<NH>2<, CONH>2<, CONOH, COO-alquilo C>1-8<, heteroarilo C>5-6<, heterociclilo C>5-6<y PO>3<H>2<, en donde el heteroarilo C>5-6<y el heterociclilo C>5-6<se sustituyen opcionalmente con 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados>-4<de OH, B(OH)> <-S O>2<NH>2<, alqui>2<, COOH, SO> <l C>1-4<-CONH>22<NH> <, alq>2<, CONH> <uil C>1-4<-C>2<, CONOH, PO> <ONOH, alquil C>3<H>1-24<, COO-alquilo C> <-PO>3<H>2<y alquil>1<C>-81<,>-4<alquilo C> <-COOH y>1-4<, alquil C en donde>1-4<-OH, alquil C>1<el heterociclilo C>5c-i6<se sustituye opcionalmente además con oxo; o> <C :>R<3>se selec ona del grupo que consiste en azetidinilo, pirrolidinilo y piperidinilo, en donde el azetidinilo, pirrolidinilo o piperidinilo se une a través del átomo de nitrógeno y en donde el azetidinilo, pirrolidinilo o piperidinilo se sustituye<opcionalmente con 1 a 3 Ry , en donde cada Ry se selecciona independientemente del grupo que consiste en -C O>2<H, CONOH, PO>3<H>2<, OH, SO>2<NH>2<, CONH>2<y COO-alquilo C> <R3 es NHRh, en donde Rh es -alquilo C>1-8<sustituid>1-<o>8<; o> <D : con desde 1 hasta 2 sustituyentes independientemente seleccionados de OH, COOH, CONH>2<, PO>3<H>2<, tetrazolilo, tetrazolonilo y pirazolilo; o> <E : R>3 se selecciona del grupo que consiste en:
  5. 5. El compuesto de la reivindicación<1 ,>o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde Rh combinado con el N al que se une es un mono-, di- o tri-péptido que comprende 1-3 aminoácidos naturales y 0-2 aminoácidos no naturales, en donde los aminoácidos no naturales tienen un sustituyente de carbono alfa seleccionado del grupo que consiste en hidroxialquilo C<2 -4>, alquil C1-3-guanidinilo y alquil C1-4-heteroarilo, el carbono alfa de cada aminoácido natural o no natural se sustituye opcionalmente además con un grupo metilo, y el resto terminal del mono-, di- o tri-péptido se selecciona del grupo que consiste en C(O)OH, C(O)O-alquilo C<1-6>y PO<3>H<2>; opcionalmente en donde cada aminoácido natural se selecciona independientemente del grupo que consiste en serina, alanina, glicina, lisina, arginina, treonina, fenilalanina, tirosina, aspartato, asparagina, histidina y leucina.
  6. 6. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones<1 ,>y<3 a 5 ,>o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde: <A :>R1 se selecciona del grupo que consiste en fenilo y tienilo, en donde el fenilo y el tienilo se sustituyen opcionalmente con 1 a 5 sustituyentes Rx; o <B :>R1 es fenilo opcionalmente sustituido con 1 o 2 Rx, en donde cada Rx se selecciona independientemente de halógeno, alquilo C<1 -8>, O-alquilo C<1 -8>, O-haloalquilo C<1 -8>, -NRaRb y CN, y opcionalmente cuando dos sustituyentes Rx están en átomos adyacentes, se combinan para formar un anillo heterocíclico condensado de seis miembros sustituido opcionalmente con desde 1 hasta 3 sustituyentes independientemente seleccionados de oxo, haloalquilo C<1 -8>y alquilo C<1 -8>; o <C :>R1 es fenilo opcionalmente sustituido con F; o <D :>R1 se selecciona del grupo que consiste en:
  7. 7. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones<1 a 6 ,>o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde: <A :>cada R<2a>, R<2b>y R<2c>se selecciona independientemente del grupo que consiste en H, halógeno, -CN, -R<d>, -NR<e>R<f>, -<ORe, -X 2-O R e y -X 2-NReRf , en donde X2 es un alquileno C>1-4<; cada Re y Rf se selecciona independientemente de hidrógeno, alquilo C>1-8<y haloalquilo C>1-8<, o cuando está unido al mismo átomo de nitrógeno se puede combinar con el>átomo de nitrógeno para formar un anillo de cinco o seis miembros que tiene desde 0 hasta 2 heteroátomos adicionales como miembros de anillo seleccionados de N, O y S, y opcionalmente sustituido con oxo; y cada R<d>se selecciona<independientemente del grupo que consiste en alquilo C>1-8<, alquenilo C>2-8<y haloalquilo C> <R2b y R2c son ambos H y R2a se selecciona del grupo que consiste en halógeno,>1-8<; o> <B : alquilo C>1-4<, alquenilo C> <loalquilo C> <b>y R<2c>s1o-3<, -CN, -OMe y OEt; o>2-4<, ha> <C :>R<2>n ambos H y R<2a>es halógeno; o <D :>R<2b>y R<2c>son ambos H y R<2a>es Cl.
  8. 8. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones<1 a 7 ,>o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde: <A :>n es 0, 1 o 2 y cada R<5>se selecciona independientemente del grupo que consiste en halógeno, -CN, -R<q>, -NR<r>R<s>y <-O R r, en donde cada Rr y Rs se selecciona independientemente de hidrógeno, alquilo C> <e en alquilo C>1-8<y haloalquilo C>1-8<y haloalquilo C>1-8<y cada Rq se selecciona independientemente del grupo que consist> <:>n es 0.1-8<; o> <B>
  9. 9. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones<1 ,>y<3 a 8 ,>o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R<6a>es H.
  10. 10. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones<1 ,>y<3 a 9 ,>o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde:
  11. 11. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones<1 ,>y<3 a 10 ,>o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde: <A : R4 se>6<s>-1<e>0<lecciona del grupo que consiste en O-alquilo C> <alquil C 1-4-heteroarilo C>1-4<, O-alquil C>1-6<-R z, arilo C>6-10<, heteroarilo C>5-10<, -O-alquil C>1<-4-arilo C y -O->1 a 2 R<z>, en donde cada R<z>se selecc5-i1o0<, en donde el arilo C> na independientemen6t-1e0<y el heteroarilo C> del grupo que con5s-1i0<se sustituyen opcionalmente>con ste en: <halógeno, -CN, -R m, -CO>2<Rn, -CO N R nRp, -C(O)Rn, -OC(O)NRnRp, -NRnC(O)Rp, -N RnC(O)>2<Rm, -N R n-C(O)NR NRnRp, -O R n, -S(O)>2<NRnRp, anillo carbocíclico de tres a siete miembros y anillo heterocíclico de cuatro a siete>miembros, en donde el anillo carbocíclico de tres a siete miembros o heterocíclico de cuatro a siete miembros se sustituye opcionalmente con 1 a 2 R<t>, en donde cada R<t>se selecciona independientemente del grupo que consiste en<alquilo C>1-8<, haloalquilo C>1-8<, -C O>2<Rn, -CO N R nRp, -C(O)Rn, -OC(O)NRnRp, -N R nC(O)Rp, -N R nC(O)>2<Rm, -NRn-C(O)NRnRp, -N R nRp, -O R n y -S(O)> <upo que>2<NRnRp; o> <B : R4 se selecciona del gr consiste en O-alquilo C> <, -O-alquil C>1-2<-piridazinilo y -O-al>1<q>-4<, O-alquil C> <uil C>1-6<-CN, fenilo, piridinilo, -O-alquil C> <l C>1-2<-pirimidinilo> 1 a 2 R<z>, en donde c1a-2<-fenilo, en donde el piridinilo, fenilo, p>1<i>-<r>2<-piridinilo,> <-O-alqui imidinilo y>piridazinilo se sustituyen opcionalmente con da R<z>se selecciona independientemente del grupo<que consiste en halógeno, -CN, -C O>2<Rn, -NRnRp, -O R n y piperidinilo opcionalmente sustituido con OH; o> <C :>R<4>se selecciona del grupo que consiste en:
  12. 12. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones<1 ,>y<3 a 10 ,>o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R<1>es fenilo opcionalmente sustituido con 1 o 2 R<x>en donde cada R<x>se selecciona<independientemente de halógeno, alquilo C>1-8<, O-alquilo C>1-8<, O-haloalquilo C>1-8<, -NRaRb y CN, en donde R2b y R2c son ambos H, R2a se selecciona del grupo que consiste en halógeno, alquilo C>1-4<, haloalquilo C>1-3<, -CN, -OMe y OEt, R6a>es H, m es 0, n es 0, R<4>es
  13. y R<3>se selecciona del grupo que consiste en NHR<h>, azetidinilo, pirrolidinilo y piperidinilo, en donde el azetidinilo, pirrolidinilo o piperidinilo se une a través del átomo de nitrógeno y en donde el azetidinilo, pirrolidinilo o piperidinilo se sustituye opcionalmente con 1 a 3 R<y>, en donde cada R<y>se selec-c8iona independientemente del grupo que consiste en<CO>2<H, CONOH, PO , y en donde Rh es alquilo C> <tuyen>3<H> <tes>2<, OH, SO> <independ>2<NH> <ient>2<, CONH> <emente s>2<y COO-alquilo C> <eleccionados de O>1<H, COOH, CONH>2<, PO>3<H>2<, te>1<t>-8<sustituido con desde 1 hasta 2 susti razolilo, tetrazolonilo y>pirazolilo; opcionalmente en donde R<2a>es halógeno. 13. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones<1 ,>y<3 a 10 ,>o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R<4>es
  14. 14. E l c o m p u e s t o d e la r e iv in d ic a c ió n 1 , o u n a s a l f a r m a c é u t ic a m e n te a c e p ta b le d e l m is m o , s e le c c io n a d o d e
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    . y
  15. 15. El compuesto de la reivindicación<1 ,>o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que tiene la fórmula
  16. 16. El compuesto de la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que tiene la fórmula
  17. 17. El compuesto de la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que tiene la fórmula
  18. 18. El compuesto de la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que tiene la fórmula
  19. 19. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones<1 a 18 ,>o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un excipiente farmacéuticamente aceptable; opcionalmente en donde la composición farmacéutica comprende además uno o más agentes terapéuticos adicionales, por ejemplo, en donde la composición farmacéutica comprende además uno o más agentes terapéuticos adicionales seleccionados del grupo que consiste en un agente antimicrobiano, un agente antivírico, un agente citotóxico, un agente modulador de la expresión génica, un agente quimioterapéutico, un agente antineoplásico, un agente antiangiogénico, un agente inmunoterapéutico, un agente antihormonal, un agente antifibrótico, radioterapia, un agente radioterapéutico, un agente antineoplásico y un agente antiproliferación.
  20. 20. Un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones<1 a 18 ,>o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o una composición de la reivindicación<19 ,>para su uso en: <A :>un método de modulación de una respuesta inmunitaria mediada por la vía de señalización de PD-1 en un sujeto, que comprende administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o la composición; o <B :>un método de mejora, estimulación, modulación y/o aumento de la respuesta inmunitaria en un sujeto que lo necesita, que comprende administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o la composición; o <C :>un método un método de inhibición del crecimiento, la proliferación o la metástasis de células cancerosas en un sujeto que lo necesita, que comprende administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o la composición; opcionalmente en donde el sujeto padece una enfermedad o trastorno seleccionado del grupo que consiste en una enfermedad infecciosa, una enfermedad infecciosa bacteriana, una enfermedad infecciosa vírica, una enfermedad infecciosa fúngica, un tumor sólido, un tumor maligno hematológico, un trastorno inmunitario, una enfermedad inflamatoria y cáncer.
  21. 21. Un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones<1 a 18 ,>o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o una composición de la reivindicación<19 ,>para su uso en un método de tratamiento de un sujeto que padece o es susceptible a una enfermedad o trastorno mediado por la vía de señalización de P D -1, que comprende administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o la composición; opcionalmente en donde: <A :>la enfermedad o trastorno se selecciona del grupo que consiste en una enfermedad infecciosa, una enfermedad infecciosa bacteriana, una enfermedad infecciosa vírica, una enfermedad infecciosa fúngica, un tumor sólido, un tumor maligno hematológico, un trastorno inmunitario, una enfermedad inflamatoria y cáncer; o <B :>la enfermedad o trastorno se selecciona del grupo que consiste en melanoma, glioblastoma, tumor de esófago, carcinoma nasofaríngeo, melanoma uveal, linfoma, linfoma linfocítico, linfoma primario del SNC, linfoma de linfocitos T, linfoma difuso de linfocitos B grandes, linfoma primario mediastinal de linfocitos B grandes, cáncer de próstata, cáncer de próstata resistente a la castración, leucemia mielocítica crónica, sarcoma de Kaposi-fibrosarcoma, liposarcoma, condrosarcoma, sarcoma osteogénico, angiosarcoma, linfangiosarcoma, sinovioma, meningioma, leiomiosarcoma, rabdomiosarcoma, sarcoma de tejido blando, sarcoma, sepsis, tumor biliar, carcinoma de células basales, neoplasia del timo, cáncer de la glándula tiroides, cáncer de la glándula paratiroides, cáncer uterino, cáncer de la glándula suprarrenal, infección del hígado, carcinoma de células de Merkel, tumor nervioso, linfoma del centro del folículo, cáncer de colon, enfermedad de Hodgkin, linfoma no hodgkiniano, leucemia, leucemias crónicas o agudas, leucemia mieloide aguda, leucemia mieloide crónica, leucemia linfoblástica aguda, leucemia linfocítica crónica, mieloma múltiple, tumor de ovario, síndrome mielodisplásico, melanoma maligno cutáneo o intraocular, carcinoma de células renales, cáncer de pulmón de células pequeñas, cáncer de pulmón, mesotelioma, cáncer de mama, cáncer de pulmón de células escamosas no pequeñas (SCLC), N SCLC no escamosas, cáncer colorrectal, cáncer de ovario, cáncer gástrico, carcinoma hepatocelular, carcinoma pancreático, cáncer pancreático, adenocarcinoma pancreático ductal, carcinoma de células escamosas de cabeza y cuello, cáncer de cabeza y cuello, tubo gastrointestinal, cáncer de estómago, VIH, hepatitis A, hepatitis B, hepatitis C, hepatitis D, virus del herpes, virus del papiloma, gripe, cáncer de huesos, cáncer de piel, cáncer de recto, cáncer de la región anal, cáncer testicular, carcinoma de las trompas de Falopio, carcinoma de endometrio, carcinoma de cuello uterino, carcinoma de vagina, carcinoma de vulva, cáncer de esófago, cáncer de intestino delgado, cáncer del sistema endocrino, cáncer de uretra, cáncer de pene, cáncer de vejiga, cáncer de riñón, cáncer de uréter, carcinoma de pelvis renal, neoplasia del sistema nervioso central (SNC), tumor del eje espinal, glioma del tronco encefálico, adenoma hipofisario, cáncer epidermoide, asbestosis, carcinoma, adenocarcinoma, carcinoma papilar, cistadenocarcinoma, carcinoma broncogénico, carcinoma de células renales, carcinoma de células transitorias, coriocarcinoma, seminoma, carcinoma embrionario, tumor de Wilm, adenoma pleomórfico, papiloma de células del hígado, adenoma tubular renal, cistadenoma, papiloma, adenoma, leiomioma, rabdomioma, hemangioma, linfangioma, osteoma, condroma, lipoma y fibroma.
  22. 22. El compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o composición para su uso de la reivindicación<20>o reivindicación<21 ,>en donde el método comprende además administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de uno o más agentes terapéuticos adicionales; opcionalmente en donde el uno o más agentes terapéuticos adicionales se seleccionan del grupo que consiste en un agente antimicrobiano, un agente antivírico, un agente citotóxico, un agente modulador de la expresión génica, un agente quimioterapéutico, un agente antineoplásico, un agente antiangiogénico, un agente inmunoterapéutico, un agente antihormonal, un agente antifibrótico, radioterapia, un agente radioterapéutico, un agente antineoplásico y un agente antiproliferación.
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