ES2979368T3 - Derivados de 1-bencil-2-imino-4-fenil-5-oxoimidazolidina como inhibidores de la proteasa del VIH - Google Patents

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Abstract

La invención proporciona un compuesto de Fórmula I: o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo como se describe en la presente memoria. La invención también proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de Fórmula I, procedimientos para preparar compuestos de Fórmula I, métodos terapéuticos para tratar la proliferación del virus VIH, tratar el SIDA o retrasar la aparición de los síntomas del SIDA en un mamífero utilizando compuestos de Fórmula I. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN
Derivados de 1-bencil-2-imino-4-fenil-5-oxoimidazolidina como inhibidores de la proteasa del VIH
La presente divulgación se refiere a nuevos compuestos para su uso en el tratamiento de una infección viralRetroviridaeque incluye una infección causada por el virus VIH. La presente divulgación también se refiere a intermedios para su preparación y a composiciones farmacéuticas que contienen esos compuestos.
ANTECEDENTES
La infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) y las enfermedades relacionadas son un importante problema de salud pública en todo el mundo. El virus de la inmunodeficiencia humana tipo 1 (VIH-1) codifica tres enzimas necesarias para la replicación viral: transcriptasa inversa, proteasa e integrasa. Actualmente están aprobados varios inhibidores de proteasa (IP) para su uso en el SIDA o el VIH. Sin embargo, muchos inhibidores de PI sufren altas tasas de metabolismo hepático, lo que puede requerir la coadministración de un refuerzo o una dosificación más frecuente. Además, la resistencia viral sigue siendo un problema. En consecuencia, existe la necesidad de nuevos agentes que inhiban la replicación del VIH.
El documento WO 2005/058311 se refiere a compuestos de una fórmula definida en el mismo o un tereoisómero, tautómero o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.
El documento WO 2018/118829 se refiere a compuestos de una fórmula definida en el mismo, a composiciones farmacéuticas que los comprenden y a su uso en la inhibición de la proteasa del VIH.
RESUMEN
La presente divulgación proporciona compuestos y métodos para el tratamiento de una infección por VIH. Por consiguiente, en una forma de realización, la invención proporciona un compuesto de Fórmula I:
donde las variables (R<1>, R<2>, R<3>, R<4>, R<5>, R<6>, R<7>, m y n) mostradas se definen a continuación.
R<1>se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, ciano, alquinilo C2-6, -OR<a>, heteroarilo de 5-10 miembros, heterociclilo de 3-12 miembros, arilo de 6-10 miembros y cicloalquilo de 3-10 miembros, donde cada heteroarilo de 5-10 miembros, heterociclilo de 3-12 miembros, arilo de 6-10 miembros y cicloalquilo de 3-10 miembros están opcionalmente sustituidos con 1-5 grupos R<20>.
Cada R<2>se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-6, -NRªR<b>, halógeno, ciano u -ORª en el que el alquilo C1-6está opcionalmente sustituido con 1-5 grupos R<20>; o R<1>y R<2>junto con los átomos a los que están unidos forman un heteroarilo opcionalmente sustituido con 1-5 grupos R<20>. En este documento, n es 0, 1 o 2.
R<3>es alquilo C1-6, alquinilo C2-6o cicloalquilo de 3-10 miembros, cada uno opcionalmente sustituido con 1-5 grupos R<20>.
R<4>se selecciona del grupo que consiste en -C(O)Rª, -C(O)ORª, -C(O)NRªR<b>-OC(O)NRªR<b>-NRªC(O)Rª -NRªC(O)ORª, -S(O)0-2Rª, -S(O)2NRªR<b>-NRªS(O)2R<b>, -NRªS(O)1-2ORª-OS(O)1-2NRªR<b>o -ORª.
R<5>se selecciona del grupo que consiste en ciano, halo y heteroarilo de 5 a 10 miembros, donde el heteroarilo de 5 a 10 miembros está opcionalmente sustituido con 1 a 5 grupos R<20>.
R<6>es hidrógeno, halógeno, ciano, haloalcoxi C1-3, -C(O)NRªR<b>o heteroarilo de 5-10 miembros opcionalmente sustituido con 1-5 grupos R<20>.
Cada R<7>se selecciona independientemente del grupo que consiste en alquilo C1-6, alcoxi C1-6, halógeno -NRªR<b>, ciano, arilo de 6-10 miembros, cicloalquilo de 2-6 miembros, heteroarilo de 5-10 miembros y heterociclilo de 3-12 miembros, donde cada alquilo C1-6, alcoxi C1-6, arilo de 6-10 miembros, cicloalquilo de 3-6 miembros, heteroarilo de 5-10 miembros y heterociclilo de 3-12 miembros está opcionalmente sustituido con 1-5 grupos R<20>. En este documento, m es 0 o 1.
Cada Rª y R<b>se selecciona independientemente del grupo que consiste en H, alquilo C1-6, cicloalquilo de 3-10 miembros, heterociclilo de 3-12 miembros, arilo de 6-10 miembros, heteroarilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con de uno a cinco grupos R<21>; o Rª y R<b>junto con los átomos a los que están unidos forman heterociclilo de 3 a 12 miembros opcionalmente sustituido con uno a cinco grupos R<21>.
Cada R<20>se selecciona independientemente del grupo que consiste en alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, cicloalquilo de 3-10 miembros, alcoxi C1-6, heterociclilo de 3-12 miembros, arilo de 6-10 miembros, heteroarilo de 5-10 miembros, halógeno, oxo, -ORª, -C(O)Rª, -C(O)ORª, -C(O)NRªR<b>, -OC(O)NRªR<b>, -NRªR<b>, -NRªC(O)Rª -NRªC(O)ORª, -S(O)0-2Rª, -S(O)2NRªR<b>-NRªS(O)2Rª -N3, -CN o -NO2, o dos grupos R<20>añadidos al mismo grupo pueden unirse para formar un cicloalquilo C3-10fusionado, espiro o puenteado o heterociclilo de 3-12 miembros, en el que cada alquilo C1-6, cicloalquilo de 3-10 miembros, alcoxi C1-6, heterociclilo de 3-12 miembros, arilo de 6-10 miembros, heteroarilo de 5-10 miembros está opcionalmente sustituido con de uno a cinco halógenos, oxo, -ORª, -C(O)Rª, -C(O)ORª, -C(O)NRªR<b>, -OC(O)NRªR<b>, -NRªR<b>, -NRªC(O)R<b>, -NRªC(O)OR<b>, -S(O)0-2Rª, -S(O)2NRªR<b>, -NRªS(O)2R<b>, -N3, -CN, heterociclilo de 3-12 miembros o -NO2.
Cada R<21>se selecciona independientemente del grupo que consiste en alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, cicloalquilo de 3-10 miembros, alcoxi C1-6, heterociclilo de 3-12 miembros, arilo de 6-10 miembros, heteroarilo de 5-10 miembros, hidroxilo, amino, -S(O)2-CH3, alquilamino C1-6, -CN o halógeno.
Cada una de las variaciones de la Fórmula I descritas anteriormente puede incluir además una sal farmacéuticamente aceptable de la misma.
También se proporciona una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto descrito en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un excipiente farmacéuticamente aceptable. En determinadas formas de realización, la composición farmacéutica comprende además uno, dos, tres o cuatro agentes terapéuticos adicionales.
También se proporciona un compuesto descrito en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para usar en un método para tratar o prevenir una infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) que comprende administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de dicho compuesto a un sujeto que lo necesita.
DESCRIPCIÓN DETALLADA
La siguiente es una lista de abreviaturas y siglas utilizadas en toda la solicitud:
Abreviatura Significado
ºC Grados Celsius
ATP Adenosina-5’-trifosfato
aq acuoso
AcOH Ácido acético
calc. Calculado
comp. Compuesto
d Doblete
dd Doblete de dobletes
DCE 1,2-dicloroetano
DCM Diclorometano
DIPEA N,N-diisopropiletilamina
DME 1,2-dimetoxietano
DMF Dimetilformamida
DMSO Dimetilsulfóxido
dppf 1,1'-Bis(difenilfosfino)ferroceno
EGTA Ácido etilenglicol tetraacético
EtOAc Acetato de etilo
equiv/eq Equivalentes
ESI Ionización por electropulverización
Ac Acetato
Et Etilo
g Gramos
HATU Hexafluorofosfato de 2-(7-Aza-1H-benzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronio
hERG Gen relacionado de éter-à-go-go humano
HPLC Cromatografía líquida de alta resolución
h/hr Horas
Hz Hercios
(Continuación)
Abreviatura Significado
CI50La mitad de la concentración inhibidora máxima
J Constante de acoplamiento
Kg Kilogramo
M molar
m multiplete
m/z relación masa-carga
M+ Pico de masa
M+H Pico de masa más hidrógeno
Me Metil
MeOH Alcohol metílico/metanol
mg Miligramo
MHz Megahercio
min/m Minuto
ml/mL Mililitro
mM Milimolar
mmol Milimol
MS Espectroscopía de masas
mw Microondas
N Normal
mol Mol
nM Nanomolar
nmol Nanomol
NMP N-metilpirrolidinona
RMN Resonancia magnética nuclear
Ph Fenilo
ppm Partes por millón
prep Preparativo
Rf Factor de retención
RP Fase inversa
TA/ta Temperatura ambiente
s Segundo
s Singlete
t Triplete
TEA Trietilamina
TFA Ácido trifluoroacético
TLC Cromatografía en capa fina
TMS trimetilsililo
WT Tipo salvaje
δ Desplazamiento químico
µg Microgramo
µL/µl Microlitro
µM Micromolar
µm Micrómetro
µmol Micromol
A menos que se defina lo contrario, todos los términos técnicos y científicos utilizados en el presente documento tienen el mismo significado que entiende comúnmente un experto en la técnica. Debe señalarse que, tal como se utiliza en el presente documento y en las reivindicaciones adjuntas, las formas singulares "un", "una", "el" y "ella" incluyen referentes en plural a menos que el contexto indique claramente lo contrario. Así, por ejemplo, la referencia a "el compuesto" incluye una pluralidad de tales compuestos y la referencia a "el ensayo" incluye la referencia a uno o más ensayos y equivalentes de los mismos conocidos por los expertos en la técnica, y así sucesivamente.
Un guion al principio o al final de un grupo químico es una cuestión de conveniencia; los grupos químicos pueden representarse con o sin uno o más guiones sin perder su significado habitual. Una línea ondulada dibujada a través de una línea en una estructura indica un punto de unión de un grupo, por ejemplo:
Una línea discontinua indica un enlace opcional. Cuando se identifican múltiples grupos sustituyentes, el punto de unión está en el sustituyente terminal (por ejemplo, para "alquilaminocarbonilo", el punto de unión está en el sustituyente carbonilo).
El prefijo "Cx-y" indica que el siguiente grupo tiene de x (por ejemplo, 1) a y (por ejemplo, 6) átomos de carbono, uno o más de los cuales, en ciertos grupos (por ejemplo, heteroalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, etc.), pueden ser reemplazados con uno o más heteroátomos o grupos heteroatómicos. Por ejemplo, "alquilo C1-6" indica que el grupo alquilo tiene de 1 a 6 átomos de carbono. Asimismo, el término anillos "con miembros x", en los que x e y son rangos numéricos, tal como "heterociclilo de 3 a 12 miembros", se refiere a un anillo que contiene átomos xy (por ejemplo, 3-12), de los cuales hasta el 80 % pueden ser heteroátomos, tales como N, O, S, P, y los átomos restantes son carbono.
Además, es posible que no se utilicen ciertos nombres químicos alternativos comúnmente utilizados. Por ejemplo, un grupo divalente tal como un grupo "alquilo" divalente, un grupo "arilo" divalente, etc., también puede denominarse grupo "alquileno" o un grupo "alquilenilo", o grupo alquililo, un grupo "arileno" o un grupo "arilenilo", o grupo arilo, respectivamente.
"Un compuesto descrito en el presente documento" o "un compuesto de la presente divulgación" se refiere a los compuestos de Fórmula (I), (la), (lb), (lc), (Id) y/o (le). También se incluyen los compuestos específicos de los Ejemplos 1-245.
"Alquilo" se refiere a cualquier grupo derivado de un hidrocarburo saturado lineal o ramificado. Los grupos alquilo incluyen, pero no se limitan a, metilo, etilo, propilo tal como propan-1-ilo, propan-2-ilo (iso-propilo), butilos tales como butan-1-ilo, butan-2-ilo (sec-butilo), 2-metil-propan-1-ilo (iso-butilo), 2-metil-propan-2-ilo (t-butilo), pentilos, hexilos, octilos, dectilos y similares. A menos que se especifique lo contrario, un grupo alquilo tiene de 1 a 10 átomos de carbono, por ejemplo, de 1 a 6 átomos de carbono, por ejemplo, de 1 a 4 átomos de carbono.
"Alquenilo" se refiere a cualquier grupo derivado de un hidrocarburo lineal o ramificado con al menos un doble enlace carbono-carbono. Los grupos alquenilo incluyen, entre otros, etenilo (vinilo), propenilo (alilo), 1-butenilo, 1,3-butadienilo y similares. A menos que se especifique lo contrario, un grupo alquenilo tiene de 2 a 10 átomos de carbono, por ejemplo, de 2 a 6 átomos de carbono, por ejemplo, de 2 a 4 átomos de carbono.
"Alquinilo" se refiere a cualquier grupo derivado de un hidrocarburo lineal o ramificado con al menos un triple enlace carbono-carbono e incluye aquellos grupos que tienen un triple enlace y un doble enlace. Los ejemplos de grupos alquinilo incluyen, pero no se limitan a, etinilo (-C≡C-), propargilo (-CH2C≡C-), (E)-pent-3-en-1-inilo y similares. A menos que se especifique lo contrario, un grupo alquinilo tiene de 2 a 10 átomos de carbono, por ejemplo, de 2 a 6 átomos de carbono, por ejemplo, de 2 a 4 átomos de carbono.
"Amino" se refiere a -NH2. Los grupos amino también pueden estar sustituidos como se describe en el presente documento, tal como con grupos alquilo, carbonilo u otros grupos amino. El término "alquilamino" se refiere a un grupo amino sustituido con uno o dos sustituyentes alquilo (por ejemplo, dimetilamino o propilamino).
El término "arilo" como se usa en el presente documento se refiere a un único anillo aromático de todos los carbonos o un sistema de anillos de todos los carbonos condensados múltiples en el que al menos uno de los anillos es aromático. Por ejemplo, en determinadas formas de realización, un grupo arilo tiene de 6 a 20 átomos de carbono, de 6 a 14 átomos de carbono o de 6 a 12 átomos de carbono. Arilo incluye un radical fenilo. Arilo también incluye múltiples sistemas de anillos condensados (por ejemplo, sistemas de anillos que comprenden 2, 3 o 4 anillos) que tienen aproximadamente de 9 a 20 átomos de carbono en los que al menos un anillo es aromático y en los que los otros anillos pueden ser aromáticos o no aromáticos (es decir, carbociclo). Dichos sistemas de anillos condensados múltiples están opcionalmente sustituidos con uno o más (por ejemplo, 1, 2 o 3) grupos oxo en cualquier porción de carbociclo del sistema de anillos condensados múltiples. Los anillos del sistema de anillos condensados múltiples se pueden conectar entre sí mediante enlaces fusionados, espiro y puenteados cuando lo permitan los requisitos de valencia. También debe entenderse que cuando se hace referencia a un cierto rango de átomos de arilo (por ejemplo, arilo de 6 a 10 miembros), el rango de átomos es para el total de átomos del anillo del arilo. Por ejemplo, un arilo de 6 miembros incluiría fenilo y un arilo de 10 miembros incluiría naftilo y 1, 2, 3, 4-tetrahidronaftilo. Los grupos arilo incluyen, entre otros, aquellos grupos derivados de acenaftileno, antraceno, azuleno, benceno, criseno, un anión ciclopentadienilo, naftaleno, fluoranteno, fluoreno, indano, perileno, fenaleno, fenantreno, pireno y similares. Los ejemplos no limitantes de grupos arilo incluyen, entre otros, fenilo, indenilo, naftilo, 1, 2, 3, 4-tetrahidronaftilo, antracenilo y similares.
"Con puente" se refiere a una fusión de anillo en la que los átomos no adyacentes en un anillo están unidos por un sustituyente divalente, tal como un grupo alquilenilo o heteroalquilenilo o un heteroátomo único. Quinuclidinilo y admantanilo son ejemplos de sistemas de anillos con puentes.
El término "cicloalquilo" se refiere a un único anillo de carbono saturado o parcialmente insaturado que tiene de 3 a 20 átomos de carbono anulares (es decir, cicloalquilo C3-20), por ejemplo, de 3 a 12 átomos anulares, por ejemplo, de 3 a 10 átomos anulares. El término "cicloalquilo" también incluye múltiples sistemas de anillos de todos los carbonos, condensados, saturados y parcialmente insaturados (por ejemplo, sistemas de anillos que comprenden 2, 3 o 4 anillos carbocíclicos). Por consiguiente, cicloalquilo incluye carbociclos multicíclicos tales como carbociclos bicíclicos (por ejemplo, carbociclos bicíclicos que tienen aproximadamente de 6 a 12 átomos de carbono anulares tales como biciclo[3.1.0]hexano y biciclo[2.1.1]hexano), y carbociclos policíclicos (por ejemplo carbociclos tricíclicos y tetracíclicos con hasta aproximadamente 20 átomos de carbono anulares). Los anillos de un sistema de anillos condensados múltiples se pueden conectar entre sí mediante enlaces fusionados, espiro y puenteados cuando lo permitan los requisitos de valencia. Los ejemplos no limitantes de cicloalquilo monocíclico incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, 1-ciclopent-1-enilo, 1-ciclopent-2-enilo, 1-ciclopent-3-enilo, ciclohexilo, 1-ciclohex-1-enilo, 1-ciclohex-2-enilo, espiro[3,3]heptano y 1-ciclohex-3-enilo.
"Halo" y "halógeno" se refieren a fluoro, cloro, bromo y yodo.
"Haloalquilo" se refiere a un alquilo en el que uno o más átomos de hidrógeno están reemplazados por un halógeno. Los ejemplos incluyen, entre otros, -CH2Cl, -CH2F, -CH2Br, -CFClBr, -CH2CH2Cl, -CH2CH2F, -CF3, -CH2CF3, -CH2CCl3y similares, así como grupos alquilo tales como perfluoroalquilo en los que todos los átomos de hidrógeno son reemplazados por átomos de flúor.
"Alcoxi" o "alcoxilo" se refiere a un resto de fórmula -O-alquilo, en la que el alquilportiano es como se define anteriormente. Por ejemplo, alcoxi C1-4se refiere a un resto que tiene un grupo alquilo de 1-4 carbonos unido al oxígeno. "Haloalcoxi" o "haloalcoxilo" se refiere a un resto de fórmula -O-haloalquilo, en la que el haloalquilo es como se define anteriormente. Por ejemplo, alcoxi C1-4se refiere a un resto que tiene un grupo haloalquilo de 1-4 carbonos unido al oxígeno.
"Heteroalquilo" se refiere a un alquilo en el que uno o más de los átomos de carbono (y cualquier átomo de hidrógeno asociado) están cada uno reemplazado independientemente con el mismo o diferente heteroátomo o grupo heteroatómico. Los heteroátomos incluyen, entre otros, N, P, O, S, etc. Los grupos heteroatómicos incluyen, entre otros, -NR-, -O-, -S-, -PH-, -P(O)2-, -S(O)-, -S(O)2- y similares donde R es H, alquilo, arilo, cicloalquilo, heteroalquilo, heteroarilo o cicloheteroalquilo. Los grupos heteroalquilo incluyen, entre otros, -OCH3, -CH2OCH3, -SCH3, -CH2SCH3, -NRCH3, -CH2NRCH3, -CH2OH y similares, donde R es hidrógeno, alquilo, arilo, arilalquilo, heteroalquilo o heteroarilo, cada uno de los cuales puede ser opcionalmente sustituido. Un grupo heteroalquilo comprende de 1 a 10 carbonos y hasta cuatro tres heteroátomos, por ejemplo, de 1 a 6 carbonos y de 1 a 2 heteroátomos.
"Heteroarilo" se refiere a un grupo arilo mono o multicíclico en el que uno o más de los átomos de carbono aromáticos (y cualquier átomo de hidrógeno asociado) se reemplazan independientemente con el mismo o diferente heteroátomo o grupo heteroatómico, como se definió anteriormente. Los sistemas de anillos multicíclicos están incluidos en el heteroarilo y pueden estar unidos al anillo con el heteroátomo o el anillo arilo. Los grupos heteroarilo incluyen, entre otros, grupos derivados de acridina, benzoimidazol, benzotiofeno, benzofurano, benzoxazol, benzotiazol, carbazol, carbolina, cinolina, furano, imidazol, imidazopiridina, indazol, indol, indolina, indolizina, isobenzofurano, isocromeno, isoindol, isoindolina, isoquinolina, isotiazol, isoxazol, naftiridina, oxadiazol, oxazol, perimidina, fenantridina, fenantrolina, fenazina, ftalazina, pteridina, purina, piran, pirazina, pirazol, piridazina, piridina, piridona, pirimidina, pirrol, pirrolizina, línea, quinolina, quinolizina, quinoxalina, tetrazol, tiadiazol, tiazol, tiofeno, triazol, xanteno y similares. Los grupos heteroarilo pueden tener de 5 a 12 miembros, de 5 a 10 miembros o de 5 a 6 miembros.
El término "heterociclilo" o "heterociclo" como se usa en el presente documento se refiere a un único anillo no aromático saturado o parcialmente insaturado o un sistema de anillos múltiples no aromático que tiene al menos un heteroátomo en el anillo (es decir, al menos un heteroátomo anular seleccionado de oxígeno, nitrógeno y azufre). A menos que se especifique lo contrario, un grupo heterociclilo tiene de 5 a aproximadamente 20 átomos anulares, por ejemplo, de 3 a 12 átomos anulares, por ejemplo, de 3 a 10 átomos anulares, por ejemplo, de 5 a 10 átomos anulares o por ejemplo de 5 a 6 átomos anulares. Por lo tanto, el término incluye anillos simples saturados o parcialmente insaturados (por ejemplo, anillos de 3, 4, 5, 6 o 7 miembros) que tienen de aproximadamente 1 a 6 átomos de carbono anulares y de aproximadamente 1 a 3 heteroátomos anulares seleccionados del grupo que consiste en oxígeno, nitrógeno y azufre en el anillo. Los anillos del sistema de anillos múltiples condensados (por ejemplo, heterociclilo bicíclico) se pueden conectar entre sí mediante enlaces condensados, espiro y puenteados cuando lo permitan los requisitos de valencia. Los heterociclos incluyen, entre otros, grupos derivados de azetidina, aziridina, imidazolidina, morfolina, oxirano (epóxido), oxetano, piperazina, piperidina, pirazolidina, piperidina, pirrolidina, pirrolidinona, tetrahidrofurano, tetrahidrotiofeno, dihidropiridina, tetrahidropiridina, tetrahidro-2H-tiopirano 1,1-dióxido, quinuclidina, N-bromopirrolidina, N-cloropiperidina y similares. A los heterociclos pertenecen los espirociclos, como por ejemplo aza u oxoespiroheptanos. Los grupos heterociclilo también incluyen sistemas de anillos parcialmente insaturados que contienen uno o más dobles enlaces, incluidos sistemas de anillos fusionados con un anillo aromático y un anillo no aromático, pero no sistemas de anillos completamente aromáticos. Los ejemplos incluyen dihidroquinolinas, por ejemplo, 3,4-dihidroquinolina, dihidroisoquinolinas, por ejemplo, 1,2-dihidroisoquinolina, dihidroimidazol, tetrahidroimidazol, etc., indolina, isoindolina, isoindolonas (por ejemplo, isoindolin-1-ona), isatina, dihidroftalazina, quinolinona, espiro[ciclopropano-1,1'-isoindolin]-3'-ona, y similares. Ejemplos adicionales de heterociclos incluyen 3,8-diazabiciclo[3.2.1]octanilo, 2,5-diazabiciclo[2.2.1] heptanilo, 3,6-diazabiciclo[3.1.1]heptanilo, 3-oxa-7,9-diazabiciclo[3.3.1]nonanilo y hexahidropirazino[2,1-c][1,4]oxazinilo, por ejemplo.
"Hidrógeno" o "H" utilizados en el presente documento pueden ser hidrógeno o los hidrógenos dentro de cualquier grupo descrito pueden sustituirse con deuterio.
"Hidroxilo" e "hidroxi" se usan indistintamente y se refieren a -OH. "Oxo" se refiere a
Cuando existen formas tautoméricas del compuesto, los grupos hidroxilo y oxo son intercambiables. En algunas formas de realización, oxo se refiere a un conector de oxígeno: .
Se entiende que se pueden usar combinaciones de grupos químicos y serán reconocidas por personas con conocimientos habituales en la técnica. Por ejemplo, el grupo "hidroxialquilo" se referiría a un grupo hidroxilo unido a un grupo alquilo. Se puede prever fácilmente un gran número de tales combinaciones. Ejemplos adicionales de combinaciones de sustituyentes utilizadas en este documento incluyen: alquilamiocarbonilo C1-6(por ejemplo, CH3CH2NHC(O)-) alcoxicarbonilo C1-6(por ejemplo, CH3Q-C(O)-), heterociclil-alquilo C1-6de 5-7 miembros (por ejemplo, piperazinil-CH2-), alquilsulfonil C1-6-heterociclilo de 5-7 miembros (por ejemplo, CH3S(O)2-morfolinil-), heterociclilo de 5-7 miembros, alcoxi C1-6, heterocicliloxi de 5-7 miembros, (heterociclilo de 4-7 miembros)-heterociclilo de 4-7 miembros (p. ej., oxetanil-pirrolidinil-), cicloalquilaminocarbonilo C3-6(p. ej., ciclopropil-NH-C(O)-), heterociclil-alquinilo C2-6de 5-7 miembros (p. ej., N-piperazinil-CH2C≡CCH2-) y arilaminocarbonilo C6-10(por ejemplo, fenil-NH-C(O)-).
"Espiro" se refiere a un sustituyente del anillo que está unido por dos enlaces en el mismo átomo de carbono. Ejemplos de grupos espiro incluyen 1,1-dietilciclopentano, dimetildioxolano y 4-bencil-4-metilpiperidina, en los que ciclopentano y piperidina, respectivamente, son los sustituyentes espiro. Cuando los sustituyentes (grupos R) se unen (por ejemplo, cuando se unen R<7>y R<8>), se pueden tomar del mismo punto de unión para formar un anillo espiro.
La frase "posiciónmeta(3) con respecto al punto de unión del anillo A" se refiere a la posición en el anillo donde está unido el sustituyente (por ejemplo, -CN) y se muestra a continuación con una flecha, en la que z representa un átomo de carbono o nitrógeno:
De manera similar, la sustitución de posiciónpara(4) se refiere a la unión de un sustituyente en la posición indicada a continuación, con respecto al punto de unión (por ejemplo, del anillo B):
De manera similar, la posiciónortoo 2 se refiere a la unión de un sustituyente en la posición indicada a continuación, con respecto al punto de unión:
Tal como se usa en el presente documento, el término "isómeros" se refiere a diferentes compuestos que tienen la misma fórmula molecular, pero difieren en la disposición y configuración de los átomos. También como se usa en el presente documento, el término "un estereoisómero" se refiere a cualquiera de las diversas configuraciones estereoisómeras que pueden existir para un compuesto determinado de la presente invención e incluye isómeros geométricos. Se entiende que un sustituyente puede estar unido a un centro quiral de un átomo de carbono. Por tanto, la invención incluye enantiómeros, diastereómeros o racematos del compuesto.
El término "fusionado" se refiere a un anillo que está unido a un anillo adyacente.
Los "enantiómeros" son un par de estereoisómeros que son imágenes especulares no superponibles entre sí. Una mezcla 1:1 de un par de enantiómeros es una mezcla "racémica".
La estereoquímica absoluta se especifica según el sistema Cahn-Ingold-Prelog R-S. Cuando un compuesto es un enantiómero puro, la estereoquímica en cada carbono quiral puede especificarse mediante R o S. Los compuestos resueltos cuya configuración absoluta se desconoce pueden designarse (+) o (-) dependiendo de la dirección (dextro o levorotatoria) en la que se encuentran. Gire la luz polarizada plana en la longitud de onda de la línea D del sodio. Algunos de los compuestos descritos en el presente documento contienen uno o más centros asimétricos y, por lo tanto, pueden dar lugar a enantiómeros, diastereómeros y otras formas estereoisoméricas que pueden definirse, en términos de estereoquímica absoluta, como (R)- o (S)-. La presente invención pretende incluir todos estos estereoisómeros posibles, incluidas mezclas racémicas y escalémicas, formas ópticamente puras y mezclas intermedias. Cuando la quiralidad no se especifica, pero está presente, se entiende que la forma de realización está dirigida a la forma específica enriquecida diastereoméricamente o enantioméricamente; o una mezcla racémica o escalémica de dicho(s) compuesto(s). Como se usa en el presente documento, "mezcla escalémica" es una mezcla de estereoisómeros en una proporción distinta de 1:1. Los isómeros (R) y (S) ópticamente activos pueden prepararse usando sintones quirales o reactivos quirales, o resolverse usando técnicas convencionales. Si el compuesto contiene un doble enlace, el sustituyente puede tener configuración E o Z. Si el compuesto contiene un cicloalquilo disustituido, el sustituyente cicloalquilo puede tener una configuración cis o trans. También se pretende incluir todas las formas tautoméricas. En la medida en que los compuestos representados en el presente documento se representen con una estereoquímica particular, un experto en la técnica entenderá que tales compuestos pueden contener algunos niveles detectables o no detectables de compuestos que comparten la misma estructura, pero que tienen una estereoquímica diferente.
"CI95" o "CE95" se refiere a la concentración inhibidora requerida para lograr el 95 % del efecto máximo deseado, que en muchos casos aquí es la inhibición del virus VIH. Este término se obtiene utilizando un ensayoin vitroque evalúa la inhibición dependiente de la concentración del virus VIH de tipo salvaje.
"CI50" o "CE50" se refiere a la concentración inhibidora necesaria para alcanzar el 50 % del efecto máximo deseado, que en muchos casos aquí es la inhibición del virus VIH. Este término se obtiene utilizando un ensayoin vitroque evalúa la inhibición dependiente de la concentración del virus VIH de tipo salvaje.
"Farmacéuticamente aceptable" se refiere a compuestos, sales, composiciones, formas de dosificación y otros materiales que son útiles para preparar una composición farmacéutica que es adecuada para uso farmacéutico veterinario o humano.
"Excipiente farmacéuticamente aceptable" incluye, entre otros, cualquier adyuvante, vehículo, excipiente, deslizante, agente edulcorante, diluyente, conservante, tinte/colorante, potenciador del sabor, tensioactivo, agente humectante, agente dispersante, agente de suspensión, estabilizador, agente isotónico, disolvente o emulsionante que ha sido aprobado por la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos como aceptable para su uso en humanos o animales domésticos.
"Sal farmacéuticamente aceptable" se refiere a una sal de un compuesto que es farmacéuticamente aceptable y que posee (o puede convertirse a una forma que posea) la actividad farmacológica deseada del compuesto original. Tales sales incluyen sales de adición de ácido formadas con ácidos inorgánicos tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico y similares; o formadas con ácidos orgánicos tales como ácido acético, ácido bencenosulfónico, ácido benzoico, ácido canforsulfónico, ácido cítrico, ácido etanosulfónico, ácido fumárico, ácido glucoheptónico, ácido glucónico, ácido láctico, ácido maleico, ácido malónico, ácido mandélico, ácido metanosulfónico, ácido 2-naftalenosulfónico, ácido oleico, ácido palmítico, ácido propiónico, ácido esteárico, ácido succínico, ácido tartárico, ácido p-toluenosulfónico, ácido trimetilacético y similares, y sales formadas cuando un protón ácido presente en el compuesto original se reemplaza por cualquiera de los dos un ion metálico, por ejemplo, un ion de metal alcalino, un ion alcalinotérreo o un ion de aluminio; o se coordina con una base orgánica tal como dietanolamina, trietanolamina, N-metilglucamina y similares. También se incluyen en esta definición el amonio y las sales de amonio sustituidas o cuaternizadas. Se pueden encontrar listas no limitativas representativas de sales farmacéuticamente aceptables en S.M. Berge et al., J. Pharma Sci., 66(1), 1-19 (1977), y Remington: The Science and Practice of Pharmacy, R. Hendrickson, ed., 21ª edición, Lippincott, Williams & Wilkins, Filadelfia, PA, (2005), en pág.732, Tabla 38-5.
La presente divulgación también proporciona profármacos de los compuestos divulgados en el presente documento. Un "profármaco" se define en el campo farmacéutico como un derivado biológicamente inactivo de un fármaco que, tras su administración al cuerpo humano, se convierte en el fármaco original biológicamente activo según alguna vía química o enzimática.
"Sujeto" y "sujetos" se refieren a humanos, animales domésticos (por ejemplo, perros y gatos), animales de granja (por ejemplo, ganado vacuno, caballos, ovejas, cabras y cerdos), animales de laboratorio (por ejemplo, ratones, ratas, hámsteres, cobayas), cerdos, mascotas de bolsillo, conejos, perros y monos) y similares.
Tal como se utiliza en el presente documento, "tratamiento" o "tratar" es un enfoque para obtener beneficios o resultados deseados. Para efectos de la presente divulgación, los resultados beneficiales o deseados incluyen, entre otros, el alivio de un síntoma y/o la disminución de la extensión de un síntoma y/o la prevención del empeoramiento de un síntoma asociado con una enfermedad o afección. En una forma de realización, "tratamiento” o “tratar" incluye uno o más de los siguientes: a) inhibir la enfermedad o afección (por ejemplo, disminuir uno o más síntomas resultantes de la enfermedad o afección, y/o disminuir la extensión de la enfermedad o condición); b) retardar o detener el desarrollo de uno o más síntomas asociados con la enfermedad o afección (por ejemplo, estabilizar la enfermedad o afección, retrasar el empeoramiento o la progresión de la enfermedad o afección); y/o c) aliviar la enfermedad o afección, por ejemplo, provocar la regresión de los síntomas clínicos, mejorar el estado de la enfermedad, retrasar la progresión de la enfermedad, aumentar la calidad de vida y/o prolongar la supervivencia.
Como se usa en el presente documento, "retrasar" el desarrollo de una enfermedad o afección significa diferir, obstaculizar, retardar, estabilizar y/o posponer el desarrollo de la enfermedad o afección. Este retraso puede ser de duración variable, dependiendo de la historia de la enfermedad y/o del sujeto que se está tratando. Como resulta evidente para un experto en la técnica, un retraso suficiente o significativo puede, de hecho, abarcar la prevención, en el sentido de que el sujeto no desarrolla la enfermedad o afección. Por ejemplo, un método que "retrasa" el desarrollo del SIDA es un método que reduce la probabilidad de desarrollo de la enfermedad en un período de tiempo determinado y/o reduce la extensión de la enfermedad en un período de tiempo determinado, en comparación con no utilizar el método. Estas comparaciones pueden basarse en estudios clínicos que utilicen un número de sujetos estadísticamente significativo. Por ejemplo, el desarrollo del SIDA puede detectarse usando métodos conocidos, tales como confirmar el estado VIH<+>de un sujeto y evaluar el recuento de células T del sujeto u otra indicación del desarrollo del SIDA, tal como fatiga extrema, pérdida de peso, diarrea persistente, fiebre alta, ganglios linfáticos inflamados en el cuello, las axilas o la ingle, o presencia de una afección oportunista que se sabe que está asociada con el SIDA (p. ej., una afección que generalmente no está presente en sujetos con sistemas inmunológicos funcionales pero que sí ocurre en pacientes con SIDA). El desarrollo también puede referirse a la progresión de la enfermedad que puede ser inicialmente indetectable e incluye aparición, recurrencia y aparición.
Como se usa en el presente documento, "prevención" o "prevenir" se refiere a un régimen que protege contra la aparición de la enfermedad o trastorno de manera que no se desarrollen los síntomas clínicos de la enfermedad. Así, "prevención" se refiere a la administración de una terapia (por ejemplo, administración de una sustancia terapéutica) a un sujeto antes de que los signos de la enfermedad sean detectables en el sujeto (por ejemplo, administración de una sustancia terapéutica a un sujeto en ausencia de agentes infecciosos detectables (por ejemplo, virus) en el sujeto). El sujeto puede ser un individuo en riesgo de desarrollar la enfermedad o trastorno, tal como un individuo que tiene uno o más factores de riesgo que se sabe que están asociados con el desarrollo o aparición de la enfermedad o trastorno. Por tanto, el término "prevención de la infección por VIH" se refiere a administrar a un sujeto que no tiene una infección por VIH detectable una sustancia terapéutica anti-VIH. Se entiende que el sujeto de la terapia preventiva contra el VIH puede ser un individuo en riesgo de contraer el virus del VIH. Además, se entiende que la prevención puede no dar como resultado una protección completa contra la aparición de la enfermedad o trastorno. En algunos casos, la prevención incluye reducir el riesgo de desarrollar la enfermedad o trastorno. La reducción del riesgo puede no dar como resultado la eliminación completa del riesgo de desarrollar la enfermedad o trastorno.
Tal como se utiliza en el presente documento, un individuo "en riesgo" es un individuo que está en riesgo de desarrollar una afección que debe tratarse. Un individuo "en riesgo" puede no tener una enfermedad o condición detectable, y puede haber mostrado o no una enfermedad detectable antes del tratamiento con los métodos descritos en este documento. "En riesgo" denota que un individuo tiene uno o más de los denominados factores de riesgo, que son parámetros mensurables que se correlacionan con el desarrollo de una enfermedad o afección y que se conocen en la técnica. Un individuo que tiene uno o más de estos factores de riesgo tiene una mayor probabilidad de desarrollar la enfermedad o afección que un individuo sin estos factores de riesgo. Por ejemplo, las personas en riesgo de contraer SIDA son aquellas que tienen VIH.
Como se usa en el presente documento, la expresión "cantidad terapéuticamente eficaz" o "cantidad eficaz" se refiere a una cantidad que es eficaz para provocar la respuesta biológica o médica deseada, incluida la cantidad de un compuesto que, cuando se administra a un sujeto para tratar una enfermedad, es suficiente para efectuar dicho tratamiento para la enfermedad o en una cantidad que sea eficaz para proteger contra la contratación o la aparición de una enfermedad. La cantidad eficaz variará dependiendo del compuesto, la enfermedad y su gravedad y la edad, peso, etc., del sujeto a tratar. La cantidad efectiva puede incluir una variedad de cantidades. Como se entiende en la técnica, una cantidad eficaz puede estar en una o más dosis, es decir, puede ser necesaria una dosis única o múltiples dosis para lograr el resultado del tratamiento deseado. Se puede considerar una cantidad eficaz en el contexto de la administración de uno o más agentes terapéuticos, y se puede considerar que un único agente se administra en una cantidad eficaz si, junto con uno o más agentes diferentes, puede lograrse un resultado deseable o beneficioso. Opcionalmente, las dosis adecuadas de cualquier compuesto coadministrado pueden reducirse debido a la acción combinada (por ejemplo, efectos aditivos o sinérgicos) de los compuestos.
Los compuestos de la invención incluyen solvatos, hidratos, tautómeros, estereoisómeros y formas de sales de los mismos.
También se proporcionan compuestos en los que de 1 a n átomos de hidrógeno especificados o no especificados unidos a un átomo de carbono pueden reemplazarse por un átomo de deuterio o D, en el que n es el número de átomos de hidrógeno en la molécula. Como se sabe en la técnica, el átomo de deuterio es un isótopo no radiactivo del átomo de hidrógeno. Dichos compuestos pueden aumentar la resistencia al metabolismo y, por tanto, pueden ser útiles para aumentar la vida media de los compuestos cuando se administran a un mamífero. Véase, por ejemplo, Foster, "Deuterium Isotope Effects in Studies of Drug Metabolism", Trends Pharmacol. Sci., 5(12):524-527 (1984). Dichos compuestos se sintetizan por medios bien conocidos en la técnica, por ejemplo, empleando materiales de partida en los que uno o más átomos de hidrógeno han sido reemplazados por deuterio.
Los ejemplos de isótopos que se pueden incorporar en los compuestos divulgados también incluyen isótopos de hidrógeno, carbono, nitrógeno, oxígeno, cloro, flúor, fósforo y yodo tales como<2>H,<3>H,<11>C,<13>C<14>C<13>N<15>N,<15>O,<17>O,<18>O,<31>P,<32>P,<35>S,<18F>,<36>Cl,<123>l y<125>l, respectivamente. La sustitución con isótopos emisores de positrones, como<11>C,<18>F,<15>O y<13>N, puede ser útil en estudios de topografía por emisión de positrones (PET) para examinar la ocupación del receptor de sustrato. Los compuestos marcados isotópicamente de Fórmula (la) o (lb), generalmente se pueden preparar mediante técnicas convencionales conocidas por los expertos en la técnica o mediante procesos análogos a los descritos en los Ejemplos tal como se exponen a continuación usando un reactivo marcado isotópicamente apropiado en lugar del reactivo no marcado previamente empleado.
Además, los compuestos descritos en el presente documento pueden unirse covalentemente a un sustituyente de polietilenglicol (PEG), es decir, "pegilarse" para mejorar los perfiles farmacocinéticos y metabólicos.
Como se menciona en el presente documento, darunavir es un inhibidor de la proteasa del VIH que tiene la estructura:
y tiene el nombre IUPAC [(3aS,4R,6aR)-2,3,3a,4,5,6a-hexahidrofuro[2,3-b]furan-N-[(2S,3R)-4-[(4-aminofenil)sulfonil-(2-metilpropil)amino]-3-hidroxi-1-fenilbutan-2-il]carbamato. Darunavir (DRV) se comercializa bajo la marca PREZISTA<®>.
Como se menciona en el presente documento, atazanavir es un inhibidor de la proteasa del VIH que tiene la estructura:
y tiene el nombre IUPAC metil N-[(2S)-1-[2-[(2S,3S)-2-hidroxi-3-[[(2S)-2-(metoxicarbonilamino)-3,3-dimetilbutanoil]amino]-4-fenilbutil]-2-[(4-piridin-2-ilfenil)metil]hidrazinil]-3,3-dimetil-1-oxobutan-2-il]carbamato. Atazanavir (ATV) está marcado bajo la marca REYATAZ<®>.
COMPUESTOS
En algunas formas de realización, se proporciona un compuesto de Fórmula I:
en la que,
n es 0-2;
m es 0-1;
R<1>se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, ciano, alquinilo C2-6, -ORª, heteroarilo de 5-10 miembros, heterociclilo de 3-12 miembros, arilo de 6-10 miembros y cicloalquilo de 3-10 miembros, en el que cada heteroarilo de 5-10 miembros, heterociclilo de 3 a 12 miembros, arilo de 6 a 10 miembros y cicloalquilo de 3 a 10 miembros está opcionalmente sustituido con 1 a 5 grupos R<20>;
cada R<2>se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-6, -NRªR<b>, halógeno, ciano u -ORª en el que el alquilo C1-6está opcionalmente sustituido con 1-5 grupos R<20>; o R<1>y R<2>junto con los átomos a los que están unidos forman un heteroarilo opcionalmente sustituido con 1-5 grupos R<20>;
R<3>es alquilo C1-6, alquinilo C2-6o cicloalquilo C3-10, cada uno opcionalmente sustituido con 1-5 grupos R<20>; R<4>se selecciona del grupo que consiste en -C(O)Rª, -C(O)ORª, -C(O)NRªR<b>, -OC(O)NRªR<b>, -NRªC(O)R<b>, -NRªC(O)OR<b>, -S(O)0-2Rª, -S(O)2NRªR<b>, -NRªS(O)2R<b>, -NRªS(O)1-2OR<b>, -OS(O)1-2NRªR<b>, o -ORª;
R<5>se selecciona del grupo que consta de ciano, halo y heteroarilo de 5 a 10 miembros, donde el heteroarilo de 5 a 10 miembros está opcionalmente sustituido con 1 a 5 grupos R<20>;
R<6>es hidrógeno, halo, -CN, -C(O)NRªR<b>, haloalcoxi C1-3o heteroarilo de 5-10 miembros opcionalmente sustituido con 1-5 grupos R<20>;
cada R<7>se selecciona independientemente del grupo que consiste en alquilo C1-6, alcoxi C1-6, -NRªR<b>, halógeno, ciano, arilo de 6-10 miembros, cicloalquilo de 3-6 miembros, heteroarilo de 5-10 miembros y heterociclilo de 3-12 miembros, en donde cada alquilo C1-6, alcoxi C1-6, arilo de 6-10 miembros, cicloalquilo de 3-6 miembros, heteroarilo de 5-10 miembros y heterociclilo de 3-12 miembros está opcionalmente sustituido con 1-5 grupos R<20>; cada Rª y R<b>se selecciona independientemente del grupo que consiste en H, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, cicloalquilo de 3-10 miembros, heterociclilo de 3-12 miembros, arilo de 6-10 miembros, heteroarilo de 5-10 miembros, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con de uno a cinco grupos R<21>; o Rª y R<b>junto con los átomos a los que están unidos formando heterociclilo de 3-12 miembros opcionalmente sustituido con uno a cinco grupos R<21>;
cada R<20>se selecciona independientemente del grupo que consiste en alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, cicloalquilo de 3-10 miembros, alcoxi C1-6, heterociclilo de 3-12 miembros, arilo de 6-10 miembros, heteroarilo de 5-10 miembros, halógeno, oxo, -ORª, -C(O)Rª, -C(O)ORª, -C(O)NRªR<b>, -OC(O)NRªR<b>, -NRªR<b>, -NRªC(O)R<b>, -NRªC(O)OR<b>, -S(O)0-2Rª, -S(O)2NRªR<b>, -NRªS(O)2R<b>, -N3, -CN, o -NO2, o dos grupos R<20>añadidos al mismo grupo pueden unirse para formar fusionados, espiro o cicloalquilo C3-10con puente o anillo de heterociclilo de 3-12 miembros, en el que cada alquilo C1-6, cicloalquilo de 3-10 miembros, alcoxi C1-6, heterociclilo de 3-12 miembros, arilo de 6-10 miembros, heteroarilo de 5-10 miembros está opcionalmente sustituido con de uno a cinco halógenos, oxo, -ORª, -C(O)Rª, -C(O)ORª, -C(O)NRªR<b>, -OC(O)NRªR<b>, -NRªR<b>, -NRªC(O)R<b>, -NRªC(O)OR<b>, -S(O)0-2Rª, -S(O)2NRªR<b>, -NRªS(O)2R<b>, -N3, -CN, heterociclilo de 3-12 miembros, o -NO2; y cada R<21>se selecciona independientemente del grupo que consiste en alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, cicloalquilo de 3-10 miembros, alcoxi C1-6, heterociclilo de 3-12 miembros, arilo de 6-10 miembros, heteroarilo de 5-10 miembros, hidroxilo, amino, -S(O)2-CH3, alquilamino C1-6, -CN o halógeno;
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En ciertas formas de realización, se proporciona un compuesto de fórmula (la):
en el que,
n es 0-2;
m es 0-1;
R<1>se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, ciano, alquinilo C2-6, -ORª, heteroarilo de 5-10 miembros, heterociclilo de 3-12 miembros, arilo de 6-10 miembros y cicloalquilo de 3-10 miembros, en donde cada heteroarilo de 5-10 miembros, heterociclilo de 3-12 miembros, arilo de 6-10 miembros y cicloalquilo de 3-10 miembros está opcionalmente sustituido con 1-5 grupos R<20>;
cada R<2>se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, ciano, alquilo C1-6, -NRªR<b>, halógeno o, -ORª en el que el alquilo C1-6está opcionalmente sustituido con 1-5 grupos R<20>; o en donde R<1>y R<2>junto con los átomos a los que están unidos, forman un heteroarilo opcionalmente sustituido con 1-5 grupos R<20>; R<3>es alquilo C1-6, alquinilo C2-6o cicloalquilo C3-10, cada uno opcionalmente sustituido con 1-5 grupos R<20>; X es oxo o NRª;
Y es -NRªR<b>;
R<5>se selecciona del grupo que consiste en ciano, halo y heteroarilo de 5-10 miembros, donde el heteroarilo de 5-10 miembros está opcionalmente sustituido con 1-5 grupos R<20>;
R<6>es hidrógeno, halógeno, -CN, haloalcoxi C1-3, -C(O)NRªR<b>o heteroarilo de 5-10 miembros opcionalmente sustituido con 1-5 grupos R<20>;
cada R<7>se selecciona independientemente del grupo que consiste en alquilo C1-6, alcoxi C1-6, -NRªR<b>, halógeno, ciano, arilo de 6-10 miembros, cicloalquilo de 3-6 miembros, heteroarilo de 5-10 miembros y heterociclilo de 3-12 miembros, en donde cada alquilo C1-6, alcoxi C1-6, arilo de 6-10 miembros, cicloalquilo de 3-6 miembros, heteroarilo de 5-10 miembros y heterociclilo de 3-12 miembros está opcionalmente sustituido con 1-5 grupos R<20>; cada Rª y R<b>se selecciona independientemente del grupo que consiste en H, alquilo C1-6, cicloalquilo de 3-10 miembros, heterociclilo de 3-12 miembros, arilo de 6-10 miembros, heteroarilo de 5-10 miembros, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con, de uno a cinco grupos R<21>; o Rª y R<b>junto con los átomos a los que están unidos formando heterociclilo de 3-12 miembros opcionalmente sustituido con uno a cinco grupos R<21>; cada R<20>se selecciona independientemente del grupo que consiste en alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, cicloalquilo de 3-10 miembros, alcoxi C1-6, heterociclilo de 3-12 miembros, arilo de 6-10 miembros, heteroarilo de 5-10 miembros, halógeno, oxo, -ORª, -C(O)Rª, -C(O)ORª, -C(O)NRªR<b>, -OC(O)NRªR<b>, -NRªR<b>, -NRªC(O)R<b>, -NRªC(O)OR<b>, -S(O)0-2Rª, -S(O)2NRªR<b>, -NRªS(O)2R<b>, -N3, -CN, o -NO2, o dos grupos R<20>añadidos al mismo grupo pueden unirse para formar un cicloalquilo C3-10fusionado, espiro o con puente o anillo de heterociclilo de 3-12 miembros, en el que cada alquilo C1-6, cicloalquilo de 3-10 miembros, alcoxi C1-6, heterociclilo de 3-12 miembros, arilo de 6-10 miembros, heteroarilo de 5-10 miembros es opcionalmente sustituido con de uno a cinco halógenos, oxo, -ORª, -C(O)Rª, -C(O)ORª, -C(O)NRªR<b>, -OC(O)NRªR<b>, -NRªR<b>, -NRªC(O)R<b>, -NRªC(O)OR<b>, -S(O)0-2Rª, -S(O)2NRªR<b>, -NRªS(O)2R<b>, -N3, -CN, heterociclilo de 3-12 miembros, o -NO2; y
cada R<21>se selecciona independientemente del grupo que consiste en alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, cicloalquilo de 3-10 miembros, alcoxi C1-6, heterociclilo de 3-12 miembros, arilo de 6-10 miembros, heteroarilo de 5-10 miembros, hidroxilo, amino, -S(O)2-CH3, alquilamino C1-6, -CN o halógeno;
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En algunas formas de realización, se proporciona un compuesto de Fórmula (lb):
en el que,
n es 0-2;
m es 0-1;
R<1>se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, ciano, alquinilo C2-6, -ORª, heteroarilo de 5-10 miembros, heterociclilo de 3-12 miembros, arilo de 6-10 miembros y cicloalquilo de 3 a 10 miembros, en donde cada heteroarilo de 5 a 10 miembros, heterociclilo de 3 a 12 miembros, arilo de 6 a 10 miembros y cicloalquilo de 3 a 10 miembros está opcionalmente sustituido con 1 a 5 grupos R<20>;
cada R<2>se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-6, -NRªR<b>, halógeno, ciano u, -ORª en el que el alquilo C1-6está opcionalmente sustituido con 1-5 grupos R<20>; o en donde R<1>y R<2>junto con los átomos a los que están unidos forman un heteroarilo opcionalmente sustituido con 1-5 grupos R<20>; R<3>es alquilo C1-6, alquinilo C1-6o cicloalquilo C3-10, cada uno opcionalmente sustituido con 1-5 grupos R<20>; R<5>se selecciona del grupo que consiste en ciano, halo y heteroarilo de 5-10 miembros, donde el heteroarilo de 5-10 miembros está opcionalmente sustituido con 1-5 grupos R<20>;
R<6>es hidrógeno, halógeno, -CN, haloalcoxi C1-3, -C(O)NRªR<b>o heteroarilo de 5-10 miembros opcionalmente sustituido con 1-5 grupos R<20>;
cada R<7>se selecciona independientemente del grupo que consiste en alquilo C1-6, alcoxi C1-6, -NRªR<b>, halógeno, ciano, arilo de 6-10 miembros, cicloalquilo de 3-6 miembros, heteroarilo de 5-10 miembros y heterociclilo de 312 miembros, en donde cada alquilo C1-6, alcoxi C1-6, arilo de 6-10 miembros, cicloalquilo de 3-6 miembros, heteroarilo de 5-10 miembros y heterociclilo de 3-12 miembros está opcionalmente sustituido con 1-5 grupos R<20>; cada Rª y R<b>se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-6, cicloalquilo de 3-10 miembros, heterociclilo de 3-12 miembros, arilo de 6-10 miembros, heteroarilo de 5-10 miembros, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno a cinco grupos R<21>; o Rª y R<b>junto con los átomos a los que están unidos formando heterociclilo de 3 a 12 miembros opcionalmente sustituido con uno a cinco grupos R<21>; cada R<20>se selecciona independientemente del grupo que consiste en alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, cicloalquilo de 3-10 miembros, alcoxi C1-6, heterociclilo de 3-12 miembros, arilo de 6-10 miembros, heteroarilo de 5-10 miembros, halógeno, oxo, -ORª, -C(O)Rª, -C(O)ORª, -C(O)NRªR<b>, -OC(O)NRªR<b>, -NRªR<b>, -NRªC(O)R<b>, -NRªC(O)OR<b>, -S(O)0-2Rª, -S(O)2NRªR<b>, -NRªS(O)2R<b>, -N3, -CN, o -NO2, o dos grupos R<20>añadidos al mismo grupo pueden unirse para formar un cicloalquilo de 3-10 miembros fusionado, espiro o con puente, o anillo de heterociclilo de 3-12 miembros en el que cada alquilo C1-6, cicloalquilo de 3-10 miembros, alcoxi C1-6, heterociclilo de 3-12 miembros, arilo de 6-10 miembros, heteroarilo de 5-10 miembros se sustituye opcionalmente con de uno a cinco halógenos, oxo, -ORª, -C(O)Rª, -C(O)ORª, -C(O)NRªR<b>, -OC(O)NRªR<b>, -NRªR<b>, -NRªC(O)R<b>, -NRªC(O)OR<b>, -S(O)0-2Rª, -S(O)2NRªR<b>, -NRªS(O)2R<b>, -N3, -CN, heterociclilo de 3-12 miembros, o -NO2;
Rª<1>y R<b1>se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-6, cicloalquilo de 3-10 miembros, -S(O)2R<21>, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno a cinco grupos R<21>; o en el que
Rª<1>y R<b1>están unidos al mismo grupo para formar heterociclilo de 3-12 miembros opcionalmente sustituido con de uno a cinco grupos R<21>; y
cada R<21>se selecciona independientemente del grupo que consiste en alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, cicloalquilo de 3-10 miembros, alcoxi C1-6, heterociclilo de 3-12 miembros, arilo de 6-10 miembros, heteroarilo de 5-10 miembros, hidroxilo, amino, -S(O)2-CH3, alquilamino C1-6, -CN o halógeno;
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En algunas formas de realización, se proporciona un compuesto de Fórmula (lc):
en el que,
n es 0-2;
m es 0-1;
R<1>se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, ciano, alquinilo C2-6, -ORª, heteroarilo de 5-10 miembros, heterociclilo de 3-12 miembros, arilo de 6-10 miembros y cicloalquilo de 3-10 miembros, en el que cada heteroarilo de 5-10 miembros, heterociclilo de 3-12 miembros, arilo de 6-10 miembros y cicloalquilo de 3-10 miembros está opcionalmente sustituido con 1-5 grupos R<20>;
cada R<2>se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, ciano, alquilo C1-6, -NRªR<b>, halógeno o, -ORª, en el que el alquilo C1-6está opcionalmente sustituido con 1-5 grupos R<20>; o en donde R<1>y R<2>junto con los átomos a los que están unidos, forman un heteroarilo opcionalmente sustituido con 1-5 grupos R<20>; R<3>es alquilo C1-6, alquinilo C1-6o cicloalquilo de 3-10 miembros, cada uno opcionalmente sustituido con 1-5 grupos R<20>;
R<6>es hidrógeno, halógeno, -CN, haloalcoxi C1-3, -C(O)NRªR<b>o heteroarilo de 5-10 miembros opcionalmente sustituido con 1-5 grupos R<20>;
cada R<7>se selecciona independientemente del grupo que consiste en alquilo C1-6, alcoxi C1-6, -NRªR<b>, halógeno, ciano, arilo de 6-10 miembros, cicloalquilo de 3-6 miembros, heteroarilo de 6-10 miembros y heterociclilo de 3-12 miembros, en donde cada alquilo C1-6, alcoxi C1-6, arilo de 5-10 miembros, cicloalquilo de 3-6 miembros, heteroarilo de 5-10 miembros y heterociclilo de 3-12 miembros está opcionalmente sustituido con 1-5 grupos R<20>; cada Rª y R<b>se selecciona independientemente del grupo que consiste en H, alquilo C1-6, cicloalquilo de 3-10 miembros, heterociclilo de 3-12 miembros, arilo de 6-10 miembros, heteroarilo de 5-10 miembros, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con, de uno a cinco grupos R<21>; o Rª y R<b>junto con los átomos a los que están unidos formando heterociclilo de 3-12 miembros opcionalmente sustituido con uno a cinco grupos R<21>; cada R<20>se selecciona independientemente del grupo que consiste en alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, cicloalquilo de 3-10 miembros, alcoxi C1-6, heterociclilo de 3-12 miembros, arilo de 6-10 miembros, heteroarilo de 5-10 miembros, halógeno, oxo, -ORª, -C(O)Rª, -C(O)ORª, -C(O)NRªR<b>, -OC(O)NRªR<b>, -NRªR<b>, -NRªC(O)R<b>, -NRªC(O)OR<b>, -S(O)0-2Rª, -S(O)2NRªR<b>, -NRªS(O)2R<b>, -N3, -CN, o -NO2, o dos grupos R<20>añadidos al mismo grupo pueden unirse para formar cicloalquilo C3-10fusionado, espiro o con puente o anillo de heterociclilo de 312 miembros, en el que cada alquilo C1-6, cicloalquilo de 3-10 miembros, alcoxi C1-6, heterociclilo de 3-12 miembros, arilo de 6-10 miembros, heteroarilo de 5-10 miembros está opcionalmente sustituido con de uno a cinco halógenos, oxo, -ORª, -C(O)Rª, -C(O)ORª, -C(O)NRªR<b>, -OC(O)NRªR<b>, -NRªR<b>, -NRªC(O)R<b>, -NRªC(O)OR<b>, -S(O)0-2Rª, -S(O)2NRªR<b>, -NRªS(O)2R<b>, -N3, -CN, heterociclilo de 3-12 miembros, o -NO2;
R<8>es halógeno, oxo, -CN, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, cicloalquilo de 3-6 miembros, -COR<21>,
Rª<1>y R<b1>, cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-6, cicloalquilo de 3-10 miembros, -S(O)2R<21>, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno a cinco grupos R<21>; o en el que
Rª<1>y R<b1>están unidos al mismo grupo para formar heterociclilo de 3-12 miembros opcionalmente sustituido con de uno a cinco grupos R<21>; y
cada R<21>se selecciona independientemente del grupo que consiste en alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, cicloalquilo de 3-10 miembros, alcoxi C1-6, heterociclilo de 3-12 miembros, arilo de 6-10 miembros, heteroarilo de 5-10 miembros, hidroxilo, amino, -S(O)2-CH3, alquilamino C1-6, -CN o halógeno;
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En algunas formas de realización, se proporciona un compuesto de Fórmula (la):
en el que,
n es 0-2;
m es 0-1;
R<1>se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, ciano, alquinilo C1-6, -OR<20>, heteroarilo de 5-10 miembros, heterociclilo de 3-12 miembros, arilo de 6-10 miembros y cicloalquilo de 3-10 miembros, en el que cada heteroarilo de 5-10 miembros, heterociclilo de 3-12 miembros, arilo de 6-10 miembros y cicloalquilo de 3-10 miembros está opcionalmente sustituido con 1-5 grupos R<20>;
cada R<2>se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-6, -NRªR<b>, halógeno, ciano u, -ORª en el que el alquilo C1-6está opcionalmente sustituido con 1-5 grupos R<20>; o en el que R<1>y R<2>están unidos a forma de heteroarilo de 5 a 10 miembros opcionalmente sustituido con 1 a 5 grupos R<20>;
R<3>es alquilo C1-6, alquinilo C1-6o cicloalquilo de 3-10 miembros, cada uno opcionalmente sustituido con 1-5 grupos R<20>;
R<6>es halógeno, -CN, haloalcoxi C1-3, -C(O)NRªR<b>o heterarilo C3-6opcionalmente sustituido con 1-5 grupos R<20>; cada R<7>se selecciona independientemente del grupo que consiste en alquilo C1-6, alcoxi C1-6, -NRªR<b>, halógeno, ciano, arilo de 6-10 miembros, cicloalquilo de 3-6 miembros, heteroarilo de 5-10 miembros y heterociclilo de 3-12 miembros, en donde cada alquilo C1-6, alcoxi C1-6, arilo de 6-10 miembros, cicloalquilo de 3-6 miembros, heteroarilo de 5-10 miembros y heterociclilo de 3-12 miembros está opcionalmente sustituido con 1-5 grupos R<20>; cada Rª y R<b>se selecciona independientemente del grupo formado por H; o alquilo C1-6, cicloalquilo de 3-10 miembros, heterociclilo de 3-12 miembros, arilo de 6-10 miembros, heteroarilo de 5-10 miembros, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con de uno a cinco grupos R<21>; o Rª y R<b>junto con los átomos a los que están unidos formando heterociclilo de 3-12 miembros opcionalmente sustituido con uno a cinco grupos R<21>; cada R<20>se selecciona independientemente del grupo que consiste en alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, cicloalquilo de 3-10 miembros, alcoxi C1-6, heterociclilo de 3-12 miembros, arilo de 6-10 miembros, heteroarilo de 5-10 miembros, halógeno, oxo, -ORª, -C(O)Rª, -C(O)ORª, -C(O)NRªR<b>, -OC(O)NRªR<b>, -NRªR<b>, -NRªC(O)R<b>, -NRªC(O)OR<b>, -S(O)0-2Rª, -S(O)2NRªR<b>, -NRªS(O)2R<b>, -N3, -CN, o -NO2, o dos grupos R<20>añadidos al mismo grupo pueden unirse para formar cicloalquilo C3-10fusionado, espiro o con puente o anillo de heterociclilo de 3-12 miembros, en el que cada alquilo C1-6, cicloalquilo de 3-10 miembros, alcoxi C1-6, heterociclilo de 3-12 miembros, arilo de 6-10 miembros, heteroarilo de 5-10 miembros está opcionalmente sustituido con de uno a cinco halógenos, oxo, -ORª, -C(O)Rª, -C(O)ORª, -C(O)NRªR<b>, -OC(O)NRªR<b>, -NRªR<b>, -NRªC(O)R<b>, -NRªC(O)OR<b>, -S(O)0-2Rª, -S(O)2NRªR<b>, -NRªS(O)2R<b>, -N3, -CN, heterociclilo de 3-12 miembros, o -NO2;
R<8>es halógeno, oxo, -CN, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, cicloalquilo de 3-10 miembros, -COR<21>,
Rª<1>y R<b1>, cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-6, cicloalquilo de 3-10 miembros, -S(O)2R<21>, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno a cinco grupos R<21>; o en el que
Rª<1>y R<b1>están unidos al mismo grupo para formar heterociclilo de 3-12 miembros opcionalmente sustituido con de uno a cinco grupos R<21>; y
cada R<21>se selecciona independientemente del grupo que consiste en alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, cicloalquilo de 3-10 miembros, alcoxi C1-6, heterociclilo de 3-12 miembros, arilo de 6-10 miembros, heteroarilo de 5-10 miembros, hidroxilo, amino, -S(O)2-CH3, alquilamino C1-6, -CN o halógeno;
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En algunas formas de realización, R<1>se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, alquinilo C2-6, -ORª, heteroarilo de 5-10 miembros, heterociclilo de 3-12 miembros y arilo de 6-10 miembros, en donde cada alquinilo C2-6, el heteroarilo de 5 a 10 miembros, el heterociclilo de 3 a 12 miembros y el arilo de 6 a 10 miembros están opcionalmente sustituidos con 1 a 5 grupos R<20>.
En algunas formas de realización, R<1>se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, alquinilo C2-6y, -ORª en el que el alquinilo C2-6está opcionalmente sustituido con 1-5 grupos R<20>.
En algunas formas de realización, R<1>se selecciona del grupo que consiste en heteroarilo de 5 a 10 miembros, heterociclilo de 3 a 12 miembros y arilo de 6 a 10 miembros, en el que cada heteroarilo de 5 a 10 miembros, heterociclilo de 3 a 12 miembros y arilo de 6 a 10 miembros está opcionalmente sustituido con 1-5 grupos R<20>.
En algunas formas de realización, R<1>es hidrógeno.
En algunas formas de realización, R<1>es ciano.
En algunas formas de realización, R<1>es un átomo de halógeno. En determinadas formas de realización, R<1>es fluoro, cloro o bromo. En determinadas formas de realización, R<1>es cloro. En determinadas formas de realización, R<1>es bromo.
En algunas formas de realización, R<1>es alquinilo C2-6. En determinadas formas de realización, R<1>es etinilo, butinilo, propinilo, pentinilo o hexinilo opcionalmente sustituidos con 1-5 grupos R<20>. En determinadas formas de realización, R<1>es etinilo, butinilo, propinilo, pentinilo o hexinilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1-5 grupos R<20>. En ciertas formas de realización, R<1>es etinilo además sustituido con heteroarilo C5-10opcionalmente sustituido con haloalquilo C1-3. En ciertas formas de realización, R<1>es etinilo además sustituido con pirazolilo opcionalmente sustituido con haloalquilo C1-3. En determinadas formas de realización, R<1>es 1-(difluorometil)-5-etinil-1H-pirazolilo. En algunas formas de realización, R<1>es butinilo opcionalmente sustituido con sulfonilo. En determinadas formas de realización, R<1>es 3-metil-3-(metilsulfonil)but-1-inilo.
En algunas formas de realización, R<1>es haloalquilo C1-3. En determinadas formas de realización, R<1>es trifluorometilo. En otras formas de realización, R<1>es difluorometilo o fluorometilo.
En algunas formas de realización, R<1>es, -ORª. En determinadas formas de realización, R<1>es metoxi, etoxi, isopropoxi o terc-butoxi.
En algunas formas de realización, R<1>es heteroarilo de 5 a 10 miembros. En determinadas formas de realización, R<1>es heteroarilo de 5 a 10 miembros sustituido con 1 o más grupos R<20>. En determinadas formas de realización, R<1>es heteroarilo de 5 a 10 miembros sustituido con 1 a 2 grupos R<20>. En determinadas formas de realización, R<1>es heteroarilo de 5 a 10 miembros sustituido con cicloalquilo de 3 a 6 miembros.
En ciertas formas de realización, R<1>es tetrahidrofuranilo, furanilo, pirrolilo, pirazolilo, triazolilo, tetrazolilo, tiofenilo, oxazolilo, tiazolilo, oxadiazolilo, isoxazolilo, tiadiazolilo, isotiazolilo, fenilo, piridinilo, piranilo, pirimidinilo, piridazinilo o pirazinilo, que pueden estar sustituidos adicionalmente. independientemente con 1 o más grupos R<20>seleccionados entre: alquilo C1-6, cicloalquilo de 3-10 miembros, alcoxi C1-6, heterociclilo de 3-12 miembros, arilo de 6-10 miembros, heteroarilo de 5-10 miembros, halógeno, oxo, -ORª, -C(O)Rª, -C(O)ORª, -C(O)NRªR<b>, -OC(O)NRªR<b>, -NRªR<b>, -NRªC(O)R<b>, -NRªC(O)OR<b>, -S(O)0-2Rª, -S(O)2NRªR<b>, -NRªS(O)2R<b>, -N3, -CN, o -NO2, o dos grupos R<20>unidos al mismo grupo pueden unirse para formar cicloalquilo C3-10fusionado, espiro o con puente o anillo de heterociclilo de 3-12 miembros, en el que cada alquilo C1-6, cicloalquilo de 3-10 miembros, alcoxi C1-6, heterociclilo de 3-12 miembros, arilo de 6-10 miembros, heteroarilo de 5-10 miembros está opcionalmente sustituido con de uno a cinco halógenos, oxo, -ORª, -C(O)Rª, -C(O)ORª, -C(O)NRªR<b>, -OC(O)NRªR<b>, -NRªR<b>, -NRªC(O)R<b>, -NRªC(O)OR<b>, -S(O)0-2Rª, -S(O)2NRªR<b>, -NRªS(O)2R<b>, -N3, -CN, heterociclilo de 3-12 miembros, o -NO2.
En algunas formas de realización, R<1>es un heteroarilo de cinco miembros sustituido con 1-4 grupos R<20>. En algunas formas de realización, R<1>es un heteroarilo de cinco miembros sustituido con haloalquilo C1-3. En determinadas formas de realización, R<1>es furanilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, triazolilo, tetrazolilo, tiofenilo, oxazolilo o tiazolilo. En algunas formas de realización, R<1>es un heteroarilo de cinco miembros sustituido con alquilo C1-6. En algunas formas de realización, R<1>es un heteroarilo de cinco miembros sustituido con un cicloalquilo de 3-6 miembros. En algunas formas de realización, R<1>es un heteroarilo de cinco miembros sustituido con un heterociclilo de 3 a 6 miembros. En algunas formas de realización, R<1>es un heteroarilo de cinco miembros sustituido con uno o más átomos de halo. En ciertas formas de realización, R<1>es un heteroarilo de cinco miembros sustituido con una combinación de 1 con alquilo C1-6, haloalquilo C1-3, cicloalquilo de 3-6 miembros o uno o más átomos de halo.
En algunas formas de realización, R<1>es pirazolilo sustituido con 1-3 grupos R<20>. En determinadas formas de realización, R<1>es pirazolilo sustituido con haloalquilo C1-3. En determinadas formas de realización, R<1>es pirazolilo sustituido con difluorometilo. En determinadas formas de realización, R<1>es pirazolilo sustituido con trifluoroetilo. En determinadas formas de realización, R<1>es pirazolilo sustituido con ciclopropilo. En determinadas formas de realización, R<1>es pirazolilo sustituido con oxetanilo. En determinadas formas de realización, R<1>es pirazolilo sustituido con uno o más átomos de halo. En determinadas formas de realización, R<1>es pirazolilo sustituido con fluoro. En determinadas formas de realización, R<1>es pirazolilo sustituido con metilo o etilo. En determinadas formas de realización, R<1>es pirazolilo sustituido con metilo trideuterado. En algunas formas de realización, R<1>es pirazolilo sustituido con sulfonilo. En determinadas formas de realización, R<1>es pirazolilo sustituido con metilsulfonilo. En determinadas formas de realización, R<1>es pirazolilo sustituido con ciclopropilsulfonilo. En ciertas formas de realización, R<1>es pirzaolilo independientemente sustituido con uno o más grupos de R<20>, tales como halo, alquilo C1-6, cicloalquilo de 3-6 miembros o haloalquilo C1-3. En determinadas formas de realización, R<1>es pirazolilo no sustituido.
En algunas formas de realización, R<1>es triazolilo sustituido con 1 o 2 grupos R<20>. En algunas formas de realización, R<1>es triazolilo sustituido con cicloalquilo de 3 a 6 miembros. En determinadas formas de realización, R<1>es triazolilo sustituido con ciclopropilo. En algunas formas de realización, R<1>es triazolilo sustituido con haloalquilo C1-3. En determinadas formas de realización, R<1>es triazolilo sustituido con difluoro o trifluorometilo. En algunas formas de realización, R<1>es triazolilo sustituido con alquilo C1-6. En ciertas formas de realización, R<1>es triazolilo sustituido con metil, etilo o propilo. En ciertas formas de realización, R<1>es triazolilo sustituido con dimetilpropilo o neopentilo. En ciertas formas de realización, R<1>es triazolilo sustituido con metilo trideuterado. En determinadas formas de realización, R<1>es triazolilo no sustituido. En algunas formas de realización, R<1>es tetrazolilo sustituido con un grupo R<20>. En algunas formas de realización, R<1>es tetrazolilo sustituido con alquilo C1-6. En ciertas formas de realización, R<1>es tetrazolilo sustituido con metil, etilo o propilo. En ciertas formas de realización, R<1>es tetrazolilo sustituido con metilo. En determinadas formas de realización, R<1>es tetrazolilo no sustituido.
En algunas formas de realización, R<1>es fenilo sustituido o no sustituido. En determinadas formas de realización, R<1>es fenilo sustituido con ciano. En algunas formas de realización, R<1>es fenilo sustituido con alcoxi C1-3. En algunas formas de realización, R<1>es fenilo sustituido con haloalcoxi C1-3. En determinadas formas de realización, R<1>es fenilo sustituido con difluorometoxi. En algunas formas de realización, R<1>es fenilo sustituido con sulfonilo. En ciertas formas de realización, R<1>es fenilo sustituido con metilsulfonilo.
En algunas formas de realización, R<1>es un heteroarilo de seis miembros opcionalmente sustituido con 1-5 grupos R<20>. En algunas formas de realización, R<1>es piridinilo. En determinadas formas de realización, R<1>es piridinilo sustituido con ciano. En algunas formas de realización, R<1>es piridinilo halosustituido. En determinadas formas de realización, R<1>es fluoropiridinilo. En algunas formas de realización, R<1>es piridinilo sustituido con haloalquilo C1-3. En ciertas formas de realización, R<1>es piridinilo sustituido con difluorometilo. En algunas formas de realización, R<1>es piridinilo sustituido con trifluorometilo. En algunas formas de realización, R<1>es piridinilo sustituido con 5-10 heterociclos miembros que está opcionalmente sustituido con 1-5 grupos R<21>. En ciertas formas de realización, R<1>es piridinilo sustituido con hexahidropiridazinilo además opcionalmente sustituido con 1-5 grupos R<21>. En determinadas formas de realización, R<1>es 1-(oxetan-3-il)hexahidropiridazinilo.
En algunas formas de realización, R<1>es pirazinilo opcionalmente sustituido con 1-4 grupos R<20>. En algunas formas de realización, R<1>es pirinidinilo opcionalmente sustituido con 1-4 grupos R<20>. En determinadas formas de realización, R<1>es pirinidinilo sustituido con ciano. En algunas formas de realización, R<1>es pirinidinilo halosustituido. En determinadas formas de realización, R<1>es pirinidinilo sustituido con flúor.
En algunas formas de realización, R<1>es un heterociclo de nueve miembros opcionalmente sustituido con 1-5 grupos R<20>. En ciertas formas de realización, R<1>es benzo[d][1,3]dioxolilo opcionalmente sustituido con 1-5 grupos R<20>. En determinadas formas de realización, R<1>es 2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxolilo.
En ciertas formas de realización, R<1>es 5,6,7,8-tetrahidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazinilo opcionalmente sustituido con 1-5 grupos R<20>. En ciertas formas de realización, 1R<1>es 5,6,7,8-tetrahidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazinilo sustituido con haloalquilo C1-3. En determinadas formas de realización, R<1>es 3-(trifluorometil)-5,6,7,8-tetrahidro[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazinilo.
En determinadas formas de realización, R<1>es imidazo[1,2-a]piridinilo.
En determinadas formas de realización, R<1>es indeno o imidazo-[1,2-a]piridina.
En ciertas formas de realización, R<1>se selecciona del grupo que consiste en:
En algunas formas de realización, R<2>es ciano. En algunas formas de realización, R<2>es halo. En algunas formas de realización, hay un grupo R<2>que es halo. En algunas formas de realización, hay dos R<2>, cada uno de los cuales son átomos de halo seleccionados independientemente. En determinadas formas de realización, R<2>es fluoro. En determinadas formas de realización, hay dos grupos R<2>que son ambos fluoro. En determinadas formas de realización, R<2>está ausente o n es cero.
En algunas formas de realización, R<1>y R<2>junto con los átomos a los que están unidos forman un heteroarilo opcionalmente sustituido con 1-5 grupos R<20>. En algunas formas de realización, R<1>y R<2>junto con los átomos a los que están unidos forman un heteroarilo de 5 a 10 miembros opcionalmente sustituido con 1 a 5 grupos R<20>.
En algunas formas de realización, R<1>y R<2>tomados junto con los carbonos y/o heteroátomos a los que están unidos, forman un heterociclilo o un carbociclilo, en el que el heterociclilo formado por R<1>y R<2>está opcionalmente sustituido con uno a cinco grupos R<20>.
En algunas formas de realización, R<1>y R<2>, tomados junto con los carbonos o heteroátomos a los que están unidos, forman un heterocicilo de cinco miembros opcionalmente sustituido con uno a cinco grupos R<20>.
En ciertas formas de realización, R<1>y R<2>, tomados junto con los carbonos o heteroátomos a los que están unidos, forman pirazoílo opcionalmente sustituido con uno a tres grupos R<20>. En ciertas formas de realización, R<1>y R<2>, tomados junto con los carbonos y/o heteroátomos a los que están unidos, forman un pirazoílo sustituido con un cicloalquilo de 3 a 6 miembros. En ciertas formas de realización, R<1>y R<2>, tomados junto con los carbonos o heteroátomos a los que están unidos, forman pirazoílo sustituido con un ciclopropilo. En ciertas formas de realización, R<1>y R<2>tomados junto con los carbonos y/o heteroátomos a los que están unidos, forman un pirazoílo sustituido con un grupo ciano.
En algunas formas de realización, R<1>y R<2>tomados junto con los carbonos y/o heteroátomos a los que están unidos, forman imidazolilo opcionalmente sustituido con uno a tres grupos R<20>. En ciertas formas de realización, R<1>y R<2>, tomados junto con los carbonos y/o heteroátomos a los que están unidos, forman imidazolilo.
En algunas formas de realización, R<1>y R<2>, tomados junto con los carbonos y/o heteroátomos a los que están unidos, forman un heteroarilo de seis miembros opcionalmente sustituido con uno a cinco grupos R<20>.
En ciertas formas de realización, R<1>y R<2>tomados junto con los carbonos y/o heteroátomos a los que están unidos, forman piridinilo opcionalmente sustituido con uno a cinco grupos R<20>. En ciertas formas de realización, R<1>y R<2>, tomados junto con los carbonos y/o heteroátomos a los que están unidos, forman piridinilo sustituido con haloalquilo C1-3. En ciertas formas de realización, R<1>y R<2>, tomados junto con los carbonos y/o heteroátomos a los que están unidos, forman piridinilo sustituido con difluorometilo.
En ciertas formas de realización, R<1>y R<2>tomados junto con los carbonos y/o heteroátomo a los que están unidos, forman piridinilo sustituido con alquilo C1-3. En determinadas formas de realización, R<1>y R<2>, tomados junto con los carbonos o heteroátomos a los que están unidos, forman piridinilo sustituido con metilo.
En ciertas formas de realización, R<1>y R<2>tomados junto con los carbonos y/o heteroátomo a los que están unidos, forman piridinilo sustituido con un cicloalquilo de 3-6 miembros. En ciertas formas de realización, R<1>y R<2>tomados junto con los carbonos y/o heteroátomo a los que están unidos, forman piridinilo sustituido con ciclopropilo.
En ciertas formas de realización, R<1>y R<2>tomados junto con los carbonos y/o heteroátomo a los que están unidos, forman piridinilo sustituido con uno o más halo. En ciertas formas de realización, R<1>y R<2>tomados junto con los carbonos y/o heteroátomo a los que están unidos, forman piridinilo sustituido con bromo, fluoro o cloro.
En ciertas formas de realización, R<1>y R<2>tomados junto con los carbonos y/o heteroátomo a los que están unidos forman piridinilo sustituido con alquinilo C2-6, donde el alquinilo C2-6puede además estar sustituido opcionalmente con arilo de 5-10 miembros. En ciertas formas de realización, R<1>y R<2>tomados junto con los carbonos y/o heteroátomo a los que están unidos, forman piridinilo sustituido con etinilo que además está sustituido con arilo de 6-10 miembros. En ciertas formas de realización, R<1>y R<2>, tomados junto con los carbonos o heteroátomos a los que están unidos, forman piridinilo sustituido con fenilo.
En ciertas formas de realización, R<1>y R<2>tomados junto con los carbonos y/o heteroátomo a los que están unidos, forman un piridinilo sustituido con oxo y alquilo C1-3. En ciertas formas de realización, R<1>y R<2>tomados junto con los carbonos y/o heteroátomo a los que están unidos, forman piridinilo sustituido con oxo y metilo. En determinadas formas de realización, R<1>y R<2>, tomados junto con los carbonos y/o heteroátomo a los que están unidos, forman 1-metil-5,6-dihidropiridin-2(1H)-onilo.
En ciertas formas de realización, R<1>y R<2>tomados junto con los carbonos y/o el heteroátomo al que están unidos forman un piridinilo sustituido con un heteroarilo de 5-10 miembros, donde el heteroarilo de 5-10 miembros puede estar sustituido además con haloalquilo C1-3. En ciertas formas de realización, R<1>y R<2>tomados junto con los carbonos y/o heteroátomos a los que están unidos, forman piridinilo sustituido con pirazoílo, donde el pirazoílo puede sustituirse además con haloalquilo C1-3. En ciertas formas de realización, R<1>y R<2>tomados junto con los carbonos y/o heteroátomos a los que están unidos, forman piridinilo sustituido con pirazoílo, donde el pirazoílo puede sustituirse además con difluorometilo. En ciertas formas de realización, R<1>y R<2>, tomados junto con los carbonos y/o heteroátomos a los que están unidos, forman un piridinilo sustituido con difluorometilpirazolilo.
En ciertas formas de realización, R<1>y R<2>tomados junto con los carbonos y/o heteroátomos a los que están unidos, forman grupos que consisten en:
En algunas formas de realización, R<3>es alquilo C1-6, alquino C2-6o haloalquilo C1-6, donde el alquilo C1-6y el alquinilo C2-6pueden sustituirse además con 1-5 grupos R<20>. En algunas formas de realización, R<3>es alquilo C1-6o alquinilo C2-6, donde el alquilo C1-6y el alquinilo C2-6pueden sustituirse además con 1-5 grupos R<20>.
En algunas formas de realización, R<3>es alquilo C1-6, alquinilo C2-6o haloalquilo C1-6, donde el alquilo C1-6, alquinilo C2-6y haloalquilo C1-6pueden sustituirse además con 1-5 grupos R<20>.
En algunas formas de realización, R<3>es propilo o butilo, cada uno de los cuales está sustituido con 1-5 grupos R<20>. En algunas formas de realización, R<3>es propilo o butilo sustituido con 1-5 grupos R<20>.
En ciertas formas de realización, R<3>es propilo sustituido con una combinación de grupos alquilo C1-3, haloalquilo C1-3, cicloalquilo de 3-6 miembros, ciano o sulfonilo. En ciertas formas de realización, R<3>es propilo sustituido con una combinación de grupos alquilo C1-3, haloalquilo C1-3, cicloalquilo de 3-6 miembros, ciano o sulfonilo, donde el alquilo C1-3, haloalquilo C1-3, un cicloalquilo de 3-6 miembros, ciano o grupos de sulfonilo pueden además estar sustituidos con uno o más metilo, halo o ciclopropilo.
En algunas formas de realización, R<3>es metilpropilo o dimetilpropilo.
En algunas formas de realización, R<3>es propilo, metilpropilo o dimetilpropilo, cada uno de los cuales además está sustituido con uno o más halo.
En algunas formas de realización, R<3>es propilo, metilpropilo o dimetilpropilo que además está sustituido con uno o más halo. En determinadas formas de realización, R<3>es dimetilpropilo sustituido con flúor. En determinadas formas de realización, R<3>es un metilpropilo sustituido con fluoro o cloro. En determinadas formas de realización, R<3>es 1,1-difluoro-2,2-dimetilpropilo. En determinadas formas de realización, R<3>es 1,1,1-trifluoro-2,2 metilpropilo. En determinadas formas de realización, R<3>es 1,1,1-trifluoro-2,2 metilpropilo o sus estereoisómeros. En determinadas formas de realización, R<3>es 2-fluoro-2-metilpropilo. En determinadas formas de realización, R<3>es 2-cloro-2-metilpropilo.
En algunas formas de realización, R<3>es metilpropilo o dimetilpropilo sustituido con ciano. En determinadas formas de realización, R<3>es 1-ciano-2-metilpropilo. En determinadas formas de realización, R<3>es 1-ciano-2,2-dimetilpropilo. En determinadas formas de realización, R<3>es 1-ciano-2,2-dimetilpropilo o sus estereoisómeros.
En algunas formas de realización, R<3>es metilpropilo sustituido con sulfonilo, donde el sulfonilo puede estar además sustituido con alquilo C1-3. En determinadas formas de realización, R<3>es 1-metilsulfonil-2-metilpropilo.
En algunas formas de realización, R<3>es propilo sustituido con alquilo C1-3, cicloalquilo de 3-6 miembros o cicloalquilo de 3-6 miembros sustituido con halo. En determinadas formas de realización, R<3>es 2-ciclopropilpropilo. En determinadas formas de realización, R<3>es 2-ciclopropil-2-metilpropilo. En determinadas formas de realización, R<3>es propilo sustituido con difluorociclopropilo. En determinadas formas de realización, R<3>es 2-difluorociclopropilpropilo y sus estereoisómeros.
En algunas formas de realización, R<3>es alquinilo C2-6que está opcionalmente sustituido con 1-5 grupos R<20>. En determinadas formas de realización, R<3>es alquinilo C2-4que está sustituido con cicloalquilo de 3-6 miembros. En determinadas formas de realización, R<3>es etinilo que está sustituido con cicloalquilo de 3 a 6 miembros. En ciertas formas de realización, R<3>es 1-ciclopropiletinilo.
En algunas formas de realización, R<3>es cicloalquilo de 3 a 10 miembros. En algunas formas de realización, R<3>es cicloalquilo de 3 a 6 miembros. En algunas formas de realización, R<3>es cicloalquilo de 3 a 6 miembros y sus estereoisómeros. En determinadas formas de realización, R<3>es ciclopropilo. En determinadas formas de realización, R<3>es ciclopropilo y sus estereoisómeros correspondientes.
En algunas formas de realización, R<3>se selecciona de un grupo que consiste en:
En algunas formas de realización, R<4>es, -C(O)Rª, -C(O)ORª, -C(O)NRªR<b>, -OC(O)NRªR<b>, -NRªC(O)R<b>, -NRªC(O)OR<b>, -S(O)0-2Rª, -S(O)2NRªR<b>, -NRªS(O)2R<b>o, -ORª.
En algunas formas de realización, R<4>es, -OC(O)NRªR<b>, -NRªC(O)R<b>, -NRªC(O)OR<b>, -NRªS(O)2R<b>o, -ORª. En algunas formas de realización, R<4>es, -OC(O)NHR<b>o, -NHC(O)R<b>.
En algunas formas de realización, R<4>es, -OC(O)NHR<b>, donde R<b>es ciclopropilo sustituido con haloalquilo C1-6. En algunas formas de realización, R<4>es, -NHC(O)Rª donde R<b>es ciclopropilo sustituido con haloalquilo C1-6. En ciertas formas de realización, R<4>es, -NHC(O)R<b>donde R<b>es ciclopropilo sustituido con CF3o CHF2.
En algunas formas de realización, R<4>tiene una fórmula general de, -OC(O)NRªR<b>donde Rª y R<b>se seleccionan de un grupo como sigue: hidrógeno, oxo, alquilo C1-3, cicloalquilo de 3-6 miembros, haloalquilo C1-3, heterociclilo C4-6, arilo de 5 a 10 miembros o heteroarilo de 5 a 10 miembros, donde Rª o R<b>pueden estar además sustituidos con hidroxi, alquilo C1-3o haloalquilo C1-3.
En algunas formas de realización, R<4>tiene una fórmula general de -OC(O)NRªR<b>donde Rª y R<b>se seleccionan de un grupo como sigue: hidrógeno, alquilo C1-3, cicloalquilo de 3-6 miembros, heterociclilo C4-6, arilo de 6-10 miembros y heteroarilo de 5 a 10 miembros, donde Rª o R<b>pueden estar además sustituidos con hidroxi, alquilo C1-3o haloalquilo C1-3.
En ciertas formas de realización, Rª y R<b>se seleccionan de hidrógeno, oxo, metilo, etilo, isobutilo, 1,1-dimetilo, 2-fluoroetilo, ciclopropilo, difluoroetilo, trifluoroetilo, oxetanilo, etanol, fenilo y pirimidinilo, donde el metilo Los sustituyentes etilo, isobutilo, 1,1-dimetilo, 2-fluoroetilo, ciclopropilo, difluoroetilo, trifluoroetilo, oxetanilo, etanol, fenilo y pirimidinilo están opcionalmente sustituidos con 1-5 grupos R<21>.
En ciertas formas de realización, Rª y R<b>se seleccionan de hidrógeno, metilo, etilo, isobutilo, 1,1-dimetilo, 2-fluoroetilo, ciclopropilo, difluoroetilo, trifluoroetilo, oxetanilo, etanol, fenilo y pirimidinilo, donde los sustituyentes metilo, etilo, isobutilo, 1,1-dimetilo, 2-fluoroetilo, ciclopropilo, difluoroetilo, trifluoroetilo, oxetanilo, etanol, fenilo y pirimidinilo están cada uno opcionalmente sustituidos con 1-5 grupos R<21>.
En ciertas formas de realización, cuando Rª o R<b>es metilo, etilo, isobutilo, 1,1-dimetilo, 2-fluoroetilo, ciclopropilo, difluoroetilo, trifluoroetilo, oxetanilo, etanol, fenilo y pirimidinilo, Rª y R<b>están opcionalmente sustituidos con uno o más alquilo C1-3o halo.
En ciertas formas de realización, cuando Rª o R<b>es metilo, etilo, isobutilo, 1,1-dimetilo, 2-fluoroetilo, ciclopropilo, difluoroetilo, trifluoroetilo, oxetanilo, fenilo y pirimidinilo, Rª y R<b>están cada uno opcionalmente sustituidos con uno o más alquilo C1-3o halo.
En algunas formas de realización, Rª es hidrógeno y R<b>es metilo, etilo, isobutilo, 1,1-dimetilo, 2-fluoroetilo, ciclopropilo, difluoroetilo, trifluoroetilo, oxetanilo, fenilo o pirimidinilo, en donde R<b>está opcionalmente sustituido con uno o más halo. (por ejemplo, F, Cl o Br). En algunas formas de realización, Rª es hidrógeno y R<b>es ciclopropilo opcionalmente sustituido con uno o más halo (por ejemplo, F, Cl o Br).
En ciertas formas de realización, R<4>se selecciona de lo siguiente: carbamoílo, dimetilcarbamoílo, isopropilcarbamoílo, ciclopropilcarbamoílo, 1-(trifluorometil)ciclopropil carbamoílo, 1-metilciclopropil carbamoílo, 1-fluoro-2-metilpropan-2-il carbamoílo, 1,1-difluoro-2-metilpropan-2-il carbamoílo, 1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-il carbamoílo, terc-butilcarbamoílo, ciclopropil (2,2-difluoroetil)carbamoílo, 1-(difluorometil)ciclopropil carbamoílo, oxetan-3-ilcarbamoílo, ciclopropil(2,2,2-trifluoroetil)carbamoílo, (1,3-dihidroxi-2-metilpropan-2-il)carbamoílo, fenil carbamoílo, piridin-2-ilcarbamoílo, (1,1,1-trifluoropropan-2-il)carbamoílo, (2,2-difluoroetil)carbamoílo, (2,2,2-trifluoroetil)carbamoílo, (1-(2,2-difluoroetil)ciclopropil)carbamoílo, (2,2-difluorociclopropil)carbamoílo, ciclopropil(metil)carbamoílo, (2,2-difluoropropil)carbamoílo, (3-(trifluorometil)biciclo[1.1.1]pentan-1-il)carbamoílo, metil (1-etilciclopropil)carbamoílo y (1-(trifluorometil)ciclopropil)carbamoílo. En determinadas formas de realización, los grupos R<4>descritos anteriormente incluyen los estereoisómeros correspondientes, por ejemplo, (S)-(1,1,1-trifluoropropan-2-il)carbamoílo.
En algunas formas de realización, R<4>tiene una fórmula general, -OC(O)NRªR<b>donde Rª y R<b>son hidrógeno o cicloalquilo de 3-6 miembros, que además está opcionalmente sustituido con uno o más halo, y sus estereoisómeros correspondientes.
En determinadas formas de realización, R<4>es (2-(trifluorometil)ciclopropil)carbamoílo. En otras formas de realización, R<4>pueden ser los estereoisómeros de (2-(trifluorometil)ciclopropil)carbamoílo, tal como ((1R,2R)-2-(trifluorometil)ciclopropil)carbamoílo o ((1S,2S)-2-(trifluorometil) ciclopropil)carbamoílo.
En determinadas formas de realización, R<4>es (2-(difluorometil)ciclopropil)carbamoílo. En otras formas de realización, R<4>puede ser estereoisómeros de (2-(difluorometil)ciclopropil)carbamoílo, tal como ((1S,2S)-2-(difluorometil)ciclopropil)carbamoílo o ((1R,2R)-2-(difluorometil)ciclopropil.)carbamoilo.
En determinadas formas de realización, R<4>es carbamato de (2,2-difluorociclopropilo). En otras formas de realización, R<4>pueden ser estereoisómeros de (2,2-difluorociclopropil)carbamoílo, tal como (R)-(2,2-difluorociclopropil) carbamoílo o (S)-(2,2-difluorociclopropil)carbamoílo.
En determinadas formas de realización, R<4>es (2-fluorociclopropil) carbamoílo. En otras formas de realización, R<4>puede ser estereoisómeros de (2-fluorociclopropil)carbamoílo, tal como ((1R,2S)-2-fluorociclopropil)carbamoílo, ((1S,2R)-2-fluorociclopropil)carbamoílo, ((1R,2R)-2-fluorociclopropil)carbamoílo o ((1S,2S)-2-fluorociclopropil)carbamoílo.
En determinadas formas de realización, R<4>es espiro[2,2]pentan-1-ilcarbamoílo. En otras formas de realización, R<4>pueden ser estereoisómeros de espiro[2.2]pentan-1-ilcarbamoílo, tal como 1(R)-espiro[2.2]pentan-1-ilcarbamoílo o (S)-espiro[2.2]pentan-1-ilcarbamoílo.
En determinadas formas de realización, R<4>es (1,1,1-trifluoropropan-2-il)carbamoílo. En otras formas de realización, R<4>puede ser estereoisómeros de (1,1,1-trifluoropropan-2-il)carbamoílo, tal como (R)-(1,1,1-trifluoropropan-2-il)carbamoílo o (S)-(1,1,1-trifluoropropan-2-il)carbamoílo.
En determinadas formas de realización, R<4>es (1,1-difluoropropan-2-il)carbamoílo. En otras formas de realización, R<4>puede ser estereoisómeros de (1,1-difluoropropan-2-il)carbamoílo, tal como (S)-(1,1-difluoropropan-2-il)carbamoílo o (R)-(1,1-difluoropropan-2-il)carbamoílo-2-il)carbamoilo.
En determinadas formas de realización, R<4>se selecciona de entre los siguientes: carbamoiloxi, dimetilcarbamoiloxi, isopropilcarbamoiloxi, ciclopropilcarbamoiloxi, 1-(trifluorometil)ciclopropil carbamoiloxi, 1-metilciclopropil carbamoiloxi, 1-fluoro-2-metilpropan-2-il carbamoiloxi, 1,1-difluoro-2-metilpropan-2-il carbamoiloxi, 1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-il carbamoiloxi, terc butilcarbamoiloxi, ciclopropil (2,2-difluoroetil)carbamoiloxi, 1-(difluorometil) ciclopropil carbamoiloxi, oxetan-3-ilcarbamoiloxi, ciclopropil(2,2,2-trifluoroetil)carbamoiloxi, (1,3-dihidroxi-2-metilpropan-2-il)carbamoiloxi, fenil carbamoiloxi, piridin-2-ilcarbamoiloxi, (1,1,1-trifluoropropan-2-il)carbamoiloxi, (2,2-difluoroetil)carbamoiloxi, (2,2,2-trifluoroetil)carbamoiloxi, (1-(2,2-difluoroetil)ciclopropil)carbamoiloxi, (2,2-difluorociclopropil)carbamoiloxi, ciclopropilo (metil)carbamoiloxi, (2,2-difluoropropil)carbamoiloxi, (3-(trifluorometil)biciclo[1.1.1]pentan-1-il)carbamoiloxi, metil (1-etilciclopropil)carbamoiloxi y (1-(trifluorometilo))ciclopropil)carbamoiloxi. En determinadas formas de realización, los grupos R<4>descritos anteriormente incluyen los estereoisómeros correspondientes, por ejemplo, (S) (1,1,1-trifluoropropan-2-il)carbamoiloxi.
En determinadas formas de realización, R<4>es (2-(trifluorometil)ciclopropil)carbamoiloxi. En otras formas de realización, R<4>pueden ser los estereoisómeros de (2-(trifluorometil)ciclopropil)carbamoiloxi, tal como ((1R,2R)-2-(trifluorometil)ciclopropil)carbamoiloxi o ((1S,2S)-2-(trifluorometil) ciclopropil)carbamoiloxi.
En determinadas formas de realización, R<4>es (2-(difluorometil)ciclopropil)carbamoiloxi. En otras formas de realización, R<4>puede ser estereoisómeros de (2-(difluorometil)ciclopropil)carbamoiloxi, tal como ((1S,2S)-2-(difluorometil)ciclopropil)carbamoiloxi o ((1R,2R)-2-(difluorometil)ciclopropil.)carbamoiloxi.
En determinadas formas de realización, R<4>es (2,2-difluorociclopropil)carbamoiloxi. En otras formas de realización, R<4>pueden ser estereoisómeros de (2,2-difluorociclopropil)carbamoiloxi, tal como (R)-(2,2-difluorociclopropil)carbamoiloxi o (S)-(2,2-difluorociclopropil)carbamoiloxi.
En determinadas formas de realización, R<4>es (2-fluorociclopropil)carbamoiloxi. En otras formas de realización, R<4>puede ser estereoisómeros de (2-fluorociclopropil)carbamoiloxi, tal como ((1R,2S)-2-fluorociclopropil)carbamoiloxi, ((1S,2R)-2-fluorociclopropil)carbamoiloxi, ((1R,2R)-2-fluorociclopropil)carbamoiloxi, o ((1S,2S)-2-fluorociclopropil)carbamoiloxi.
En determinadas formas de realización, R<4>es 1-(difluorometil)ciclopropil carbamoiloxi.
En determinadas formas de realización, R<4>es espiro[2,2]pentan-1-ilcarbamoiloxi. En otras formas de realización, R<4>pueden ser estereoisómeros de espiro[2.2]pentan-1-ilcarbamoiloxi, tal como (R)-espiro[2.2]pentan-1-ilcarbamoiloxi o (S) espiro[2.2]pentan-1-ilcarbamoiloxi.
En determinadas formas de realización, R<4>es (1,1,1-trifluoropropan-2-il)carbamoiloxi. En otras formas de realización, R<4>puede ser estereoisómeros de (1,1,1-trifluoropropan-2-il)carbamoiloxi, tal como (R)-(1,1,1-trifluoropropan-2-il)carbamoiloxi o (S) (1,1,1-trifluoropropan-2-il)carbamoiloxi.
En determinadas formas de realización, R<4>es (1,1-difluoropropan-2-il)carbamoiloxi. En otras formas de realización, R<4>puede ser estereoisómeros de (1,1-difluoropropan-2-il)carbamoiloxi, tal como (S)-(1,1-difluoropropan-2-il)carbamoiloxi o (R)-(1,1-difluoropropan)-2-il)carbamoiloxi.
En algunas formas de realización, R<4>tiene una fórmula general de, -OC(O)NRªR<b>donde Rª y R<b>están unidos entre sí formando un heterociclilo de 4-6 miembros que está opcionalmente sustituido con uno o más halo, alquilo C1-3, alquilo C1-3, grupos haloalquilo, ciano o sulfonilo. En determinadas formas de realización, R<4>se selecciona entre los siguientes: azetidina-1-carboxilo, 3,3-dimetilazetidina-1-carboxilo, 3-fluoro-3-metilazetidina-1-carboxilo, 3-(2-fluoropropan-2-ilo) azetidina-1-carboxilo, 3-(1,1-difluoroetil)azetidina-1-carboxilo, 3-(trifluorometil)azetidina-1-carboxilo, 3-hidrosulfonilazetidina-1-carboxilo, 3-(metilsulfonil)azetidina-1-carboxilo, 3-ciano-3-metilazetidina-1-carboxilo, 2-metilazetidina-1-carboxilo, 5-azaspiro[2.3]hexano-5-carboxilo, 2-oxa-6-azaspiro[3.3]heptano-6-carboxilo y 2-oxa-6-azaspiro[3.3]heptano-6-carboxilo.
En determinadas formas de realización, R<4>se selecciona entre los siguientes: azetidina-1-carboniloxi, 3,3-dimetilazetidina-1-carboniloxi, 3-fluoro-3-metilazetidina-1carboniloxi, 3-(2-fluoropropan-2-il)azetidina-1-carboniloxi, 3-(1,1-difluoroetil)azetidina-1-carboniloxi, 3-(trifluorometil)azetidina-1-carboniloxi, 3-hidrosulfonilazetidina-1-carboniloxi, 3-(metilsulfonil)azetidina-1-carboniloxi, 3-ciano-3-metilazetidina-1-carboniloxi, 2-metilazetidina-1-carboniloxi, 5-azaspiro[2.3]hexano-5-carboniloxi, 2-oxa-6-azaspiro[3.3]heptano-6-carboniloxi y 2-oxa-6-azaespiro[3.3]heptano-6-carboniloxi.
En algunas formas de realización, R<4>tiene una fórmula general de, -NHC(O)Rª donde R<b>es alquilo C1-3o cicloalquilo de 3-6 miembros, donde el alquilo C1-3o cicloalquilo de 3-6 miembros está además opcionalmente sustituido con halo, alquilo C1-3, haloalquilo C1-3o cicloalquilo de 3-6 miembros. En algunas formas de realización, R<4>tiene una fórmula general de, -NC(O)Rª donde Rª es alquilo C1-3, haloalquilo C1-3o cicloalquilo de 3-6 miembros, donde el alquilo C1-3, haloalquilo C1-3o El cicloalquilo de 3-6 miembros está además opcionalmente sustituido con halo, alquilo C1-3, haloalquilo C1-3o un cicloalquilo de 3-6 miembros. En determinadas formas de realización, R<4>es 3,3,3-trifluoropropanamidilo. En determinadas formas de realización, R<4>es 3,3,3-trifluoro-2-metilpropanamidilo. En otras formas de realización, R<4>puede ser estereoisómeros de 3,3,3-trifluoro-2-metilpropanamidilo, tal como (R)-3,3,3-trifluoro-2-metilpropanamidilo o (S)-3,3,3-trifluoro-2-metilpropanamidilo. En determinadas formas de realización, R<4>es 2-ciclopropilacetamidilo. En determinadas formas de realización, R<4>es isobutiramidilo.
En algunas formas de realización, R<4>tiene una fórmula general, -ORª donde Rª puede ser alquilo C1-3, cicloalquilo de 3-6 miembros, arilo de 5-10 miembros o heteroarilo de 5-10 miembros, donde el alquilo C1-3, cicloalquilo de 3-6 miembros, arilo de 5-10 miembros y heteroarilo de 5-10 miembros, cada uno de ellos además puede estar opcionalmente sustituido con uno o más halo o alquilo C1-3. En algunas formas de realización, R<4>tiene una fórmula general, -ORª donde Rª puede ser alquilo C1-3, haloalquilo C1-3, cicloalquilo de 3-6 miembros, arilo de 5-10 miembros o heteroarilo de 5-10 miembros, donde el compuesto C1-3alquilo, haloalquilo C1-3, cicloalquilo de 3-6 miembros, arilo de 5-10 miembros o heteroarilo de 5-10 miembros pueden además estar sustituidos opcionalmente con uno o más halo o alquilo C1-3. En determinadas formas de realización, R<4>es 2,4-difluorofenoxi.
En algunas formas de realización, R<4>tiene una fórmula general, -NHS(O)2R<b>. En algunas formas de realización, R<4>tiene una fórmula, -NHS(O)2R<b>, donde R<b>es alquilo C1-3o cicloalquilo de 3-6 miembros. En algunas formas de realización, R<4>tiene una fórmula general, -NS(O)0-2Rª. En algunas formas de realización, R<4>tiene una fórmula, -NS(O)0-2Rª donde Rª es alquilo C1-3o cicloalquilo de 3-6 miembros. En determinadas formas de realización, R<4>es ciclopropilsulfonamidilo.
En algunas formas de realización, R<4>tiene una fórmula general, -NHC(O)OR<b>. En algunas formas de realización, R<4>tiene una fórmula general, -NHC(O)ORª donde R<b>se selecciona entre alquilo C1-3, un cicloalquilo de 3-6 miembros, un heterociclo de 3-6 miembros, un arilo de 5 a 10 miembros o un heteroarilo de 5 a 10 miembros. En algunas formas de realización, R<4>tiene una fórmula general, -NHC(O)O-ciclopropilo. En algunas formas de realización, R<4>tiene una fórmula general, -NC(O)ORª. En algunas formas de realización, R<4>tiene una fórmula general, -NC(O)ORª donde Ra se selecciona entre alquilo C1-3, un cicloalquilo de 3-6 miembros, un heterocíclico de 3-6 miembros, un arilo de 5-10 miembros o un heteroarilo de 5-10 miembros. En determinadas formas de realización, R<4>es carbamato de ciclopropilo.
En algunas formas de realización, los átomos de halógeno de cualquier grupo dentro de R<4>se pueden reemplazar con átomos de deuterio. En algunas formas de realización, los átomos de hidrógeno de cualquier grupo dentro de R<4>se pueden reemplazar con átomos de deuterio.
En otras formas de realización, R<4>tiene la siguiente fórmula:
donde X es oxo o N, e Y tiene la fórmula general, -NRªR<b>. En determinadas formas de realización, X es oxo. En algunas formas de realización, cuando X es oxo, se refiere a que X es un conector de oxígeno: -O-. En ciertas formas de realización, Y se selecciona de hidrógeno, alquilo C1-3, haloalquilo C1-3, cicloalquilo de 3-6 miembros, heterocíclico de 4-10 miembros, arilo de 5-10 miembros, sulfonilo o amino, donde el alquilo C1-3, un grupo haloalquilo C1-3, cicloalquilo de 3-6 miembros, heterocíclico de 4-10 miembros, arilo, sulfonilo o amino de 5-10 miembros está además opcionalmente sustituido con uno o más grupos R<20>.
En otras formas de realización, R<4>tiene la siguiente fórmula:
donde X es oxo o N, e Y tiene la fórmula general, -NRªR<b>. En determinadas formas de realización, X es oxo. En algunas formas de realización, cuando X es oxo, se refiere a que X es un conector de oxígeno: -O-. En ciertas formas de realización, Y se selecciona de hidrógeno, alquilo C1-3, haloalquilo C1-3, cicloalquilo de 3-6 miembros, heterocíclico de 4-10 miembros, arilo de 5-10 miembros, sulfonilo o amino, donde el alquilo C1-3, haloalquilo C1-3, cicloalquilo de 3-6 miembros, heterocíclico de 4-10 miembros, arilo de 5-10 miembros, sulfonilo o grupo amino está además opcionalmente sustituido con uno o más grupos R<20>.
En otras formas de realización, R<4>tiene la siguiente fórmula:
donde Rª<1>y R<b1>se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-6, cicloalquilo de 3-10 miembros, -S(O)2R<21>, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno a cinco grupos R<21>, donde cada R<21>se selecciona independientemente del grupo que consiste en alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, cicloalquilo de 3-10 miembros, alcoxi C1-6, heterociclilo de 3-12 miembros, arilo de 6-10 miembros, heteroarilo de 5-10 miembros, hidroxilo, amino, -S(O)2-CH3, amino, -CN o halógeno.
En algunas formas de realización, Rª<1>y R<b1>están unidos al mismo grupo para formar 1a heterociclilo de 3-12 miembros opcionalmente sustituido con de uno a cinco grupos R<21>.
En algunas formas de realización, R<4>se selecciona de un grupo que consiste en:
En algunas formas de realización, R<4>es
En algunas formas de realización, R<4>es
En algunas formas de realización, R<4>es
En algunas formas de realización, R<5>es un heteroarilo de 5-10 miembros, donde el heteroarilo de 5-10 miembros está opcionalmente sustituido con 1-5 grupos R<20>.
En algunas formas de realización, R<5>es pirazolilo opcionalmente sustituido con 1-3 grupos R<2>. En algunas formas de realización, R<5>es pirazolilo opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 grupos seleccionados de ciano, alquilo C1-3, haloalquilo C1-6, alcoxi C1-3. Cicloalquilo de 3-6 miembros, heterocicloalquilo de 3-6 miembros, arilo de 5-10 miembros y heteroarilo de 5-10 miembros. En algunas formas de realización, R<5>es heteroarilo de 5-10 miembros sustituido con haloalquilo C1-6, donde haloalquilo C1-6es CHF2.
En determinadas formas de realización, R<5>es pirazolilo no sustituido. En determinadas formas de realización, R<5>es 4-cianopirazolilo. En ciertas formas de realización, R<5>es pirazolilo sustituido con haloalquilo C1-3. En ciertas formas de realización, R<5>es fluorometilpirazolilo, difluorometilpirazolilo o trifluorometilpirazolilo. En determinadas formas de realización, R<5>es difluorometilpirazolilo.
En algunas formas de realización, R<5>es imidazolilo opcionalmente sustituido con 1-5 grupos R<20>. En algunas formas de realización, R<5>es imidazolilo opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 grupos seleccionados de ciano, alquilo C1-3, haloalquilo C1-3, alcoxi C1-3, cicloalquilo de 3-6 miembros, heterocicloalquilo de 3-6 miembros, arilo con 5-10 miembros y heteroarilo con 5-10 miembros. En ciertas formas de realización, R<5>es imidazolilo, 1-metil-1H-imidazolilo, 4-cloro-1H-imidazolilo, 4,5-dicloro-1H-imidazolilo y difluorometil-imidazolilo.
En algunas formas de realización, R<5>es triazolilo opcionalmente sustituido con 1-5 grupos R<20>. En algunas formas de realización, R<5>es triazolilo y está opcionalmente sustituido con 1 o 2 grupos seleccionados de ciano, alquilo C1-3, haloalquilo C1-3, alcoxi C1-3, cicloalquilo de 3-6 miembros, heterocicloalquilo de 3-6 miembros, arilo de 6-10 miembros y heteroarilo de 5 a 10 miembros. En ciertas formas de realización, R<5>es triazolilo, metiltriazolilo, difluorometiltriazolilo y ciclopropiltriazolilo.
En algunas formas de realización, R<5>es tetrazolilo opcionalmente sustituido con un grupo R<20>. En algunas formas de realización, R<5>es tetrazolilo y está opcionalmente sustituido con grupos seleccionados entre ciano, alquilo C1-3, haloalquilo C1-3, alcoxi C1-3, cicloalquilo de 3-6 miembros, heterocicloalquilo de 3-6 miembros, arilo de 6-10 miembros y heteroarilo de 5 a 10 miembros.
En algunas formas de realización, R<5>es oxazolilo opcionalmente sustituido con 1-3 grupos R<20>. En algunas formas de realización, R<5>es oxazolilo y está opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 grupos seleccionados de ciano, alquilo C1-3, haloalquilo C1-3, alcoxi C1-3, cicloalquilo de 3-6 miembros, heterocicloalquilo de 3-6 miembros, arilo de 6-10 miembros y heteroarilo de 5-10 miembros. En ciertas formas de realización, R<5>es oxazolilo, metiloxazolilo y feniloxazolilo.
En algunas formas de realización, R<5>es tiazolilo opcionalmente sustituido con 1-3 grupos R<20>. En algunas formas de realización, R<5>es tiazolilo y está opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 grupos seleccionados de ciano, alquilo C1-3, haloalquilo C1-3, alcoxi C1-3, cicloalquilo de 3-6 miembros, heterocicloalquilo de 3-6 miembros, arilo de 6-10 miembros y heteroarilo de 5-10 miembros. En ciertas formas de realización, R<5>es tiazolilo, feniltiazolilo y morfolinil tiazolilo.
En algunas formas de realización, R<5>es tiadiazolilo opcionalmente sustituido con un grupo R<20>. En algunas formas de realización, R<5>es tiadiazolilo y está opcionalmente sustituido con cualquiera de los siguientes grupos: ciano, alquilo C1-3, alcoxi C1-3, haloalquilo C1-3, cicloalquilo de 3-6 miembros, heterocicloalquilo de 3-6 miembros, arilo con 6-10 miembros y heteroarilo con 5-10 miembros. En ciertas formas de realización, R<5>es tiadiazolilo y ciclopropiltiadiazolilo. En determinadas formas de realización, R<5>es 1,3,4-tiadiazolilo. En determinadas formas de realización, R<5>es 1,2,3-tiadiazolilo.
En algunas formas de realización, R<5>es piridinilo opcionalmente sustituido con 1-4 grupos R<20>. En algunas formas de realización, R<5>es piridinilo opcionalmente sustituido con alquilo C1-3o halo. En determinadas formas de realización, R<5>es piridinilo o metilpiridinilo. En determinadas formas de realización, R<5>es fluoropiridinilo o cloropiridinilo.
En algunas formas de realización, R<5>es pirimidinilo opcionalmente sustituido con 1-3 grupos R<20>. En algunas formas de realización, R<5>es pirimidinilo opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 grupos seleccionados de ciano, alquilo C1-3, alcoxi C1-3, haloalquilo C1-3, cicloalquilo de 3-6 miembros, pirimidinilo de 3-6 miembros. heterocicloalquilo, arilo de 6 a 10 miembros y heteroarilo de 5 a 10 miembros. En determinadas formas de realización, R<5>es pirimidinilo. En determinadas formas de realización, R<5>es pirimidinilo sustituido con alcoxi C1-3. En determinadas formas de realización, R<5>es metoxipirimidinilo.
En determinadas formas de realización, R<5>es ciano.
En algunas formas de realización, R<5>es halo. En determinadas formas de realización, R<5>es fluoro.
En otras formas de realización, R<5>tiene la siguiente estructura:
donde R<8>es halógeno, oxo, -CN, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, cicloalquilo de 3-6 miembros, o -COR<21>, y donde R<21>es seleccionado independientemente del grupo que consiste en alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, cicloalquilo de 3-10 miembros, alcoxi C1-6, heterociclilo de 3-12 miembros, arilo de 6-10 miembros, heteroarilo de 5-10 miembros, hidroxilo, amino, -S(O)2-CH3, alquilamino C1-6, -CN o halógeno.
En algunas formas de realización, R<5>se selecciona de un grupo que consiste en:
En algunas formas de realización, R<5>es
En algunas formas de realización, R<5>es
En algunas formas de realización, R<5>es
En algunas formas de realización, R<5>es
En algunas formas de realización, R<6>es hidrógeno, halo, -CN, haloalcoxi C1-3, -C(O)NRªR<b>o heteroarilo de 5-10 miembros opcionalmente sustituido con 1-5 grupos R<20>.
En algunas formas de realización, R<6>es hidrógeno, halo, -CN, haloalcoxi C1-3, -C(O)NRªR<b>. o heterarilo C5-10opcionalmente sustituido con 1-5 grupos R<20>.
En determinadas formas de realización, R<6>es hidrógeno.
En algunas formas de realización, R<6>es halo. En determinadas formas de realización, R<6>es cloro. En determinadas formas de realización, R<6>es fluoro.
En determinadas formas de realización, R<6>es ciano.
En algunas formas de realización, R<6>es un haloalcoxi C1-3. En determinadas formas de realización, R<6>es fluorometoxi. En determinadas formas de realización, R<6>es difluorometoxi. En determinadas formas de realización, R<6>es trifluorometoxi.
En algunas formas de realización, R<6>tiene la fórmula general, -C(O)NRªR<b>. En determinadas formas de realización, R<6>tiene la fórmula, -C(O)NRªR<b>donde Rª y R<b>son independientemente hidrógeno, alquilo C1-3, haloalquilo C1-3o cicloalquilo de 3 a 6 miembros. En ciertas formas de realización, R<6>tiene la fórmula -C(O)NRªR<b>, donde Rª y R<b>son independientemente hidrógeno, alquilo C1-3o un cicloalquilo de 3-6 miembros. En determinadas formas de realización, R<6>es, -C(O)NRªR<b>donde Rª y R<b>son ambos hidrógeno. En determinadas formas de realización, R<6>es formamidilo.
En algunas formas de realización, R<6>es un heteroarilo de 5 a 10 miembros opcionalmente sustituido con 1 a 5 grupos R<20>. En algunas formas de realización, R<6>es furanilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, triazolilo, oxazolilo o tiazolilo que pueden estar sustituidos independientemente con 1, 2 o 3 grupos alquilo C1-3o haloalquilo C1-3. En ciertas formas de realización, R<6>es triazolilo sustituido que está sustituido independientemente con 1 o 2 grupos alquilo C1-3o haloalquilo C1-3. En determinadas formas de realización, R<6>es fluorometiltriazolilo. En determinadas formas de realización, R<6>es difluorometiltriazolilo. En determinadas formas de realización, R<6>es trifluorometiltriazolilo.
En algunas formas de realización, R<7>está ausente o R<7>se selecciona independientemente del grupo que consiste en alquilo C1-6, alcoxi C1-6, halógeno, -NRªR<b>, ciano, arilo de 6-10 miembros, cicloalquilo de 3-6 miembros, heteroarilo de 5-10 miembros y heterociclilo de 3-12 miembros, en donde cada alquilo C1-6, alcoxi C1-6, arilo de 6-10 miembros, cicloalquilo de 3-6 miembros, heteroarilo de 5-10 miembros y heterociclilo de 3-12 miembros está opcionalmente sustituido con 1-5 grupos R<20>.
En algunas formas de realización, R<7>es un heteroarilo de 5 a 10 miembros que está opcionalmente sustituido con 1 a 5 grupos R<20>. En ciertas formas de realización, R<7>es un heteroarilo de cinco miembros sustituido con 1, 2, 3 o 4 grupos R<20>. En ciertas formas de realización, R<7>es furanilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, triazolilo, oxazolilo o tiazolilo que pueden estar sustituidos independientemente con 1, 2 o 3 grupos alquilo C1-3. En ciertas formas de realización, R<7>es metiloxazolilo.
En algunas formas de realización, R<7>está ausente. En algunas formas de realización, m es 0. En algunas formas de realización, m es 1.
En algunas formas de realización, R<8>es haloalquilo C1-6. En algunas formas de realización, R<8>es CHF2. En algunas formas de realización, R<8>es CH2F. En algunas formas de realización, R<8>es CF3.
En una forma de realización, el compuesto de la presente divulgación se selecciona del grupo que consiste en:
al farmacéuticamente aceptable del mismo.
En otra forma de realización, el compuesto es:
al farmacéuticamente aceptable del mismo.
En otra forma de realización, el compuesto es:
al farmacéuticamente aceptable del mismo.
En otra forma de realización, el compuesto es:
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En otra forma de realización, el compuesto es:
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
MÉTODOS DE TRATAMIENTO
Las referencias a métodos de tratamiento en el resumen y descripción detallada de la invención en esta descripción deben interpretarse como referencias a los compuestos, composiciones farmacéuticas y medicamentos de la presente invención para su uso en un método para el tratamiento del ser humano. (o animal) mediante terapia (o para diagnóstico).
Las composiciones farmacéuticas de los compuestos de la Fórmula (I) (incluidos los compuestos de las Fórmulas (la) - (le)) pueden administrarse en dosis únicas o múltiples mediante cualquiera de los modos aceptados de administración de agentes que tienen utilidades similares, por ejemplo como se describe en aquellas patentes y solicitudes de patente a las que se hace referencia, incluidas las vías rectal, bucal, intranasal y transdérmica, mediante inyección intraarterial, intravenosa, intraperitoneal, parenteral, intramuscular, subcutánea, oral, por vía tópica, como inhalante, o mediante un dispositivo impregnado o recubierto tal como un stent, por ejemplo, o un polímero cilíndrico insertado en una arteria.
En un aspecto, los compuestos descritos en el presente documento pueden administrarse por vía oral. La administración oral puede realizarse, por ejemplo, mediante cápsulas o comprimidos con cubierta entérica. Al elaborar las composiciones farmacéuticas que incluyen al menos un compuesto de Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable, generalmente se diluye con un excipiente y/o se incluye dentro de un vehículo que puede estar en la forma de una cápsula, bolsita, papel u otro recipiente. Cuando el excipiente sirve como diluyente, puede estar en forma de un material sólido, semisólido o líquido (como anteriormente), que actúa como vehículo, portador o medio para el ingrediente activo. Así, las composiciones pueden estar en forma de comprimidos, píldoras, polvos, pastillas, sobres, sobres, elixires, suspensiones, emulsiones, soluciones, jarabes, aerosoles (como un medio sólido o líquido), ungüentos que contienen, por ejemplo, hasta un 10 % en peso del compuesto activo, cápsulas de gelatina blanda y dura, soluciones inyectables estériles y polvos envasados estériles.
Algunos ejemplos de excipientes adecuados incluyen lactosa, dextrosa, sacarosa, sorbitol, manitol, almidones, goma arábiga, fosfato cálcico, alginatos, tragacanto, gelatina, silicato cálcico, celulosa microcristalina, polivinilpirrolidona, celulosa, agua estéril, jarabe y metilcelulosa. Las formulaciones para los dedos pueden incluir adicionalmente: agentes lubricantes como talco, estearato de magnesio y aceite mineral; agentes humectantes; agentes emulsionantes y suspensores; agentes conservantes tales como hidroxibenzoatos de metilo y propilo; agentes edulcorantes; y agentes aromatizantes.
Las composiciones que incluyen al menos un compuesto de Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable, pueden formularse para proporcionar una liberación rápida, sostenida o retardada del ingrediente activo después de la administración al sujeto empleando procedimientos conocidos en la técnica. Los sistemas de administración de fármacos de liberación controlada para administración oral incluyen sistemas de bombas osmóticas y sistemas de disolución que contienen depósitos recubiertos de polímero o formulaciones de matriz de fármaco-polímero. Se dan ejemplos de sistemas de liberación controlada en las Patentes de EE. UU. N<os>3.845.770; 4.326.525; 4.902.514; y 5.616.345. Otra formulación para uso en los métodos de la presente invención emplea dispositivos de administración transdérmica ("parches"). Dichos parches transdérmicos se pueden usar para proporcionar una infusión continua o discontinua de los compuestos de la presente invención en cantidades controladas. La construcción y uso de parches transdérmicos para la administración de agentes farmacéuticos es bien conocida en la técnica. Véanse, por ejemplo, las patentes de EE. UU. N<os>5.023.252, 4.992.445 y 5.001.139. Dichos parches pueden construirse para la administración continua, pulsátil o según demanda de agentes farmacéuticos.
Las composiciones pueden, en algunas formas de realización, formularse en una forma de dosificación unitaria. El término "formas farmacéuticas unitarias" se refiere a unidades físicamente discretas adecuadas como dosis unitarias para sujetos humanos y otros mamíferos, conteniendo cada unidad una cantidad predeterminada de material activo calculada para producir el efecto terapéutico deseado, en asociación con un excipiente farmacéutico adecuado (por ejemplo, una tableta, cápsula, ampolla). Los compuestos generalmente se administran en una cantidad farmacéuticamente eficaz. En algunas formas de realización, para administración oral, cada unidad de dosificación contiene de aproximadamente 10 mg a aproximadamente 1000 mg de un compuesto descrito en el presente documento, por ejemplo de aproximadamente 50 mg a aproximadamente 500 mg, por ejemplo aproximadamente 50 mg, aproximadamente 75 mg, aproximadamente 100 mg, aproximadamente 150 mg, aproximadamente 200 mg, aproximadamente 225 mg, aproximadamente 250 mg, aproximadamente 275 mg, aproximadamente 300 mg, aproximadamente 325 mg, aproximadamente 350 mg, aproximadamente 375 mg, aproximadamente 400 mg, aproximadamente 425 mg, aproximadamente 450 mg, aproximadamente 475 mg, o aproximadamente 500 mg. En otras formas de realización, para administración parenteral, cada unidad de dosificación contiene de 0,1 a 700 mg de un compuesto descrito en el presente documento. Se entenderá, sin embargo, que la cantidad del compuesto realmente administrado normalmente será determinada por un médico, a la luz de las circunstancias relevantes, incluyendo la afección a tratar, la vía de administración elegida, el compuesto real administrado y su actividad relativa, la edad, el peso y la respuesta del sujeto individual, y la gravedad de los síntomas del sujeto.
En determinadas formas de realización, los niveles de dosificación pueden ser de 0,1 mg a 100 mg por kilogramo de peso corporal por día, por ejemplo, de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 50 mg por kilogramo, por ejemplo de aproximadamente 5 mg a aproximadamente 30 mg por kilogramo. Dichos niveles de dosificación pueden ser útiles, en ciertos casos, en el tratamiento de las afecciones indicadas anteriormente. En otras formas de realización, los niveles de dosificación pueden ser de aproximadamente 10 mg a aproximadamente 2000 mg por sujeto por día. La cantidad de ingrediente activo que puede combinarse con el vehículo para producir una única forma de dosificación variará dependiendo del huésped tratado y del modo particular de administración. Las formas unitarias de dosificación pueden contener de 1 mg a 1000 mg de un ingrediente activo.
Los compuestos descritos en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, pueden administrarse a un sujeto de acuerdo con un régimen de dosificación eficaz durante un período de tiempo o duración deseado, tal como al menos aproximadamente un día, al menos aproximadamente una semana, al menos aproximadamente un mes, al menos aproximadamente 2 meses, al menos aproximadamente 3 meses, al menos aproximadamente 4 meses, al menos aproximadamente 6 meses o al menos aproximadamente 12 meses o más. En una variación, el compuesto se administra según un horario diario o intermitente. En una variación, el compuesto se administra según un calendario mensual. En una variación, el compuesto se administra cada dos meses. En una variación, el compuesto se administra cada tres meses. En una variación, el compuesto se administra cada cuatro meses. En una variación, el compuesto se administra cada cinco meses. En una variación, el compuesto se administra cada 6 meses.
La dosis o frecuencia de dosificación de un compuesto descrito en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, puede ajustarse durante el transcurso del tratamiento, según el criterio del médico administrador. El compuesto se puede administrar a un sujeto (por ejemplo, un ser humano) en una cantidad eficaz. En determinadas formas de realización, el compuesto se administra una vez al día.
Para preparar composiciones sólidas tales como tabletas, el ingrediente activo principal se puede mezclar con un excipiente farmacéutico para formar una composición de preformulación sólida que contiene una mezcla homogénea de un compuesto de Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Cuando se hace referencia a estas composiciones de preformulación como homogéneas, el ingrediente activo se puede dispersar uniformemente por toda la composición de modo que la composición se pueda subdividir fácilmente en formas de dosificación unitaria igualmente efectivas tales como tabletas, píldoras y cápsulas.
Las tabletas o píldoras de los compuestos descritos en el presente documento pueden recubrirse o combinarse de otro modo para proporcionar una forma de dosificación que proporcione la ventaja de una acción prolongada o para proteger de las condiciones ácidas del estómago. Por ejemplo, la tableta o píldora puede comprender un componente de dosificación interior y un componente de dosificación exterior, estando el último en forma de una envoltura sobre el primero. Los dos componentes pueden estar separados por una capa entérica que sirve para resistir la desintegración en el estómago y permitir que el componente interno pase intacto al duodeno o que se retrase su liberación. Se puede usar una variedad de materiales para dichas capas o recubrimientos entéricos, incluyendo dichos materiales varios ácidos poliméricos y mezclas de ácidos poliméricos con materiales tales como goma laca, alcohol cetílico y acetato de celulosa.
En algunas formas de realización, las formulaciones adecuadas para administración parenteral (por ejemplo, administración intramuscular (IM) y subcutánea (SC)) incluirán uno o más excipientes. Los excipientes deben ser compatibles con los demás ingredientes de la formulación y fisiológicamente inocuos para el receptor de la misma. Los expertos en la técnica de la formulación parenteral conocen bien ejemplos de excipientes adecuados y se pueden encontrar, por ejemplo, en Handbook of Pharmaceutical Excipients (eds. Rowe, Sheskey & Quinn), 6.ª edición, 2009.
En determinadas formas de realización, un método para tratar o prevenir una infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), que comprende administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto descrito en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, a un sujeto que lo necesita. En determinadas formas de realización, se proporciona un método para tratar una infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) que comprende administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto descrito en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, a un sujeto que lo necesita. En ciertas formas de realización, el método comprende administrar un compuesto descrito en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en combinación con uno, dos, tres o cuatro agentes terapéuticos adicionales. En determinadas formas de realización, el sujeto corre riesgo de contraer el virus del VIH, tal como un sujeto que tiene uno o más factores de riesgo que se sabe que están asociados con la contratación del virus del VIH. En determinadas formas de realización, es posible que el sujeto no haya recibido previamente tratamiento antiviral (curso de tratamiento). En determinadas formas de realización, el sujeto puede haber recibido previamente tratamiento antiviral (tratamiento experimentado). En ciertas formas de realización, el sujeto puede haber recibido previamente tratamiento antiviral y haber desarrollado resistencia al tratamiento antiviral recibido previamente.
En ciertas formas de realización, un método para tratar o prevenir una infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) que comprende administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto descrito en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, a un sujeto que lo necesita, en combinación con una cantidad terapéuticamente eficaz. de uno o más (por ejemplo, uno, dos, tres o cuatro; o uno o dos; o uno a tres; o uno a cuatro) agentes terapéuticos adicionales seleccionados del grupo que consiste en medicamentos combinados para el VIH, otros medicamentos para tratar el VIH, inhibidores de la proteasa del VIH, inhibidores no nucleósidos o no nucleótidos de la transcriptasa inversa del VIH, inhibidores de nucleósidos o nucleótidos de la transcriptasa inversa del VIH, inhibidores de la integrasa del VIH, inhibidores de la integrasa del sitio no catalítico (o alostérico) del VIH, inhibidores de la entrada del VIH, inhibidores de la maduración del VIH, agentes que revierten la latencia, compuestos que se dirigen a la cápside del VIH, terapias basadas en el sistema inmunológico, inhibidores de la fosfatidilinositol 3-quinasa (PI3K), anticuerpos contra el VIH, anticuerpos biespecíficos y proteínas terapéuticas "similares a los anticuerpos", inhibidores de la proteína de la matriz p17 del VIH, antagonistas de IL-13, moduladores de peptidil-prolil cis-trans isomerasa A, inhibidores de la proteína disulfuro isomerasa, antagonistas del receptor C5a del complemento, inhibidor de la ADN metiltransferasa, moduladores del gen Vif del VIH, antagonistas de la dimerización de Vif, inhibidores del factor de infectividad viral del VIH-1, inhibidores de la proteína TAT, moduladores de la Nef del VIH-1, moduladores de tirosina quinasa Hck, inhibidores de quinasa-3 de linaje mixto (MLK-3), inhibidores de empalme de VIH-1, inhibidores de proteína Rev, antagonistas de integrinas, inhibidores de nucleoproteínas, moduladores del factor de empalme, moduladores de proteína 1 que contienen dominio COMM, inhibidores de ribonucleasa H de VIH, moduladores de retrociclina, inhibidores de CDK-9, inhibidores dendríticos no integrina 1 captadores de ICAM-3, inhibidores de la proteína GAG del VIH, inhibidores de la proteína POL del VIH, moduladores del factor H del complemento, inhibidores de la ubiquitina ligasa, inhibidores de la desoxicitidina quinasa, inhibidores de la quinasa dependiente de ciclina, estimuladores de la proproteína convertasa PC9, Se proporcionan inhibidores de la ARN helicasa DDX3X dependiente de ATP, inhibidores del complejo de cebado de la transcriptasa inversa, inhibidores de G6PD y NADH-oxidasa, potenciadores farmacocinéticos, terapia génica del VIH y vacunas contra el VIH, o cualquier combinación de los mismos. En determinadas formas de realización, uno o más (por ejemplo, uno, dos, tres o cuatro; o uno o dos; o uno a tres; o uno a cuatro) agentes terapéuticos adicionales se seleccionan del grupo que consiste en compuestos inhibidores de proteasas del VIH, compuestos inhibidores de la proteasa del VIH, inhibidores no nucleósidos de la transcriptasa inversa, inhibidores no nucleósidos de la transcriptasa inversa del VIH, inhibidores nucleósidos de la transcriptasa inversa del VIH, inhibidores nucleósidos de la transcriptasa inversa del VIH, inhibidores de la integrasa del VIH, inhibidores de gp41, inhibidores de CXCR4, inhibidores de gp120, inhibidores de CCR5, inhibidores de la polimerización de la cápside, potenciadores farmacocinéticos y otros medicamentos para el tratamiento del VIH, o cualquier combinación de los mismos. En determinadas formas de realización, uno o más agentes terapéuticos adicionales no incluyen un potenciador farmacocinético.
En ciertas formas de realización, se divulga un método para inhibir la replicación del virus VIH, tratar el SIDA o retrasar la aparición del SIDA en un sujeto (por ejemplo, un ser humano), que comprende administrar un compuesto descrito en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, al sujeto.
En ciertas formas de realización, se divulga un compuesto de lo divulgado en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso en la terapia médica de una infección por VIH (por ejemplo, VIH-1 o la replicación del virus del VIH (por ejemplo, VIH-1) o SIDA o retrasar la aparición de SIDA en un sujeto (por ejemplo, un ser humano).
En ciertas formas de realización, un compuesto divulgado en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para usar en la fabricación de un medicamento para tratar una infección por VIH o la replicación del virus del VIH o SIDA o retrasar la aparición de SIDA en un sujeto (por ejemplo, un humano) se revela. Una forma de realización se refiere a un compuesto descrito en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en el tratamiento profiláctico o terapéutico de una infección por VIH o SIDA o para su uso en el tratamiento terapéutico o para retrasar la aparición del SIDA.
En determinadas formas de realización, se describe el uso de un compuesto descrito en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para la fabricación de un medicamento para una infección por VIH en un sujeto (por ejemplo, un ser humano). En ciertas formas de realización, se divulga un compuesto descrito en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en el tratamiento profiláctico o terapéutico de una infección por VIH.
En ciertas formas de realización, en los métodos de uso, la administración es a un sujeto (por ejemplo, un ser humano) que necesita el tratamiento. En determinadas formas de realización, en los métodos de uso, la administración es a un sujeto (por ejemplo, un ser humano) que está en riesgo de desarrollar SIDA.
Se proporcionan los compuestos descritos en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, para uso en terapia. En una forma de realización, un compuesto descrito en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se utiliza en un método para tratar una infección por VIH o la replicación del virus del VIH o el SIDA o retrasar la aparición del SIDA en un sujeto (por ejemplo, un ser humano).
Se proporcionan los compuestos descritos en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, para su uso en un método para tratar o prevenir la infección por VIH en un sujeto que los necesita. En determinadas formas de realización, se proporciona un compuesto descrito en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en un método para tratar la infección por VIH en un sujeto que lo necesita. En determinadas formas de realización, el sujeto que lo necesita es un ser humano que ha sido infectado con VIH. En determinadas formas de realización, el sujeto que lo necesita es un ser humano que ha sido infectado con VIH pero que no ha desarrollado SIDA. En determinadas formas de realización, el sujeto que lo necesita es un sujeto en riesgo de desarrollar SIDA. En determinadas formas de realización, el sujeto que lo necesita es un ser humano que ha sido infectado con VIH y que ha desarrollado SIDA.
En una forma de realización, un compuesto descrito en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en combinación con uno o más (por ejemplo, uno, dos, tres o cuatro; o uno o dos; o uno a tres; o uno a cuatro) agentes terapéuticos adicionales. Se proporcionan agentes como se describen en el presente documento para su uso en un método para tratar o prevenir la infección por VIH en un sujeto que lo necesita. En una forma de realización, dichos agentes terapéuticos adicionales se seleccionan del grupo que consiste en medicamentos combinados para el VIH, otros medicamentos para tratar el VIH, inhibidores de la proteasa del VIH, no nucleósidos del VIH o inhibidores no nucleósidos de la transcriptasa inversa, inhibidores de nucleósidos o nucleótidos de la transcriptasa inversa del VIH, inhibidores de la integrasa del VIH, inhibidores de la integrasa del sitio no catalítico (o alostérico) del VIH, inhibidores de la entrada del VIH, inhibidores de la maduración del VIH, agentes reversores de la latencia, compuestos dirigidos a la cápside del VIH, cinco terapias de base inmunitaria, inhibidores de la fosfatidilinositol 3-quinasa (PI3K), anticuerpos contra el VIH, anticuerpos biespecíficos y proteínas terapéuticas "similares a los anticuerpos", inhibidores de la proteína de la matriz del VIH p17, antagonistas de la IL-13, moduladores de la peptidil-prolil cis-trans isomerasa A, inhibidores de la proteína disulfuro isomerasa, antagonistas del receptor C5a del complemento, inhibidor de la ADN metiltransferasa, moduladores del gen Vif del VIH, antagonistas de la dimerización de Vif, inhibidores del factor de infectividad viral del VIH-1, inhibidores de la proteína TAT, moduladores de la Nef del VIH-1, moduladores de la tirosina quinasa Hck, quinasa de linaje mixto-3 (MLK-3) inhibidores, inhibidores de empalme de VIH-1, inhibidores de la proteína Rev, antagonistas de integrinas, inhibidores de nucleoproteínas, moduladores del factor de empalme, moduladores de proteína 1 que contienen dominio COMM, inhibidores de ribonucleasa H de VIH, moduladores de retrociclina, inhibidores de CDK-9, inhibidores no integrina 1 dendrítica captadora de ICAM-3, inhibidores de la proteína GAG del VIH, inhibidores de la proteína POL del VIH, moduladores del factor H del complemento, inhibidores de la ubiquitina ligasa, inhibidores de la desoxicitidina quinasa, inhibidores de la quinasa dependientes de ciclina, estimuladores de la proproteína convertasa PC9, inhibidores de la ARN helicasa DDX3X dependiente de ATP, inhibidores del complejo de cebado de la transcriptasa inversa, G6PD e inhibidores de NADH-oxidasa, potenciadores farmacocinéticos, terapia génica del VIH y vacunas contra el VIH, o cualquier combinación de los mismos. En ciertas formas de realización, dichos agentes terapéuticos adicionales se seleccionan del grupo que consiste en compuestos inhibidores de la proteasa del VIH, inhibidores no nucleósidos de la transcriptasa inversa del VIH, inhibidores no nucleósidos de la transcriptasa inversa del VIH, inhibidores nucleósidos de la transcriptasa inversa del VIH, inhibidores nucleósidos de la transcriptasa inversa del VIH, inhibidores de la integrasa del VIH, inhibidores de gp41, inhibidores de CXCR4, inhibidores de gp120, inhibidores de CCR5, inhibidores de la polimerización de la cápside, potenciadores farmacocinéticos y otros fármacos para el tratamiento del VIH, o cualquier combinación de los mismos.
En una forma de realización, un compuesto descrito en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en combinación con un primer agente terapéutico adicional seleccionado del grupo que consiste en fumarato de tenofovir alafenamida, tenofovir alafenamida y hemifumarato de tenofovir alafenamida, y un segundo agente terapéutico adicional, en el que el segundo agente terapéutico adicional es emtricitabina, se proporciona para su uso en un método para tratar o prevenir la infección por VIH en un sujeto que lo necesita. En una forma de realización particular, un compuesto descrito en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en combinación con un primer agente terapéutico adicional seleccionado del grupo que consiste en fumarato de tenofovir disoproxil, tenofovir disoproxil y hemifumarato de tenofovir disoproxil, y un segundo agente terapéutico adicional, en el que el segundo agente terapéutico adicional es emtricitabina, se proporciona para su uso en un método para tratar o prevenir la infección por VIH en un sujeto que lo necesita.
En una forma de realización particular, un compuesto descrito en el presente documento o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo se proporciona para su uso para evitar que la infección por VIH se establezca si el individuo está expuesto al virus y/o para evitar que el virus establezca una infección permanente y/o para prevenir la aparición de síntomas de la enfermedad y/o para evitar que el virus alcance niveles detectables en la sangre, por ejemplo para la profilaxis previa a la exposición (PrEP) o la profilaxis posterior a la exposición (PEP). Por consiguiente, en determinadas formas de realización, se proporcionan métodos para reducir el riesgo de adquirir VIH (por ejemplo, VIH-1 y/o VIH-2). Por ejemplo, los métodos para reducir el riesgo de adquirir VIH (por ejemplo, VIH-1 y/o VIH-2) comprenden la administración de un compuesto descrito en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En determinadas formas de realización, los métodos para reducir el riesgo de adquirir VIH (por ejemplo, VIH-1 y/o VIH-2) comprenden la administración de un compuesto descrito en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en combinación con uno o más agentes terapéuticos adicionales. En ciertas formas de realización, los métodos para reducir el riesgo de adquirir VIH (por ejemplo, VIH-1 y/o VIH-2) comprenden la administración de una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto descrito en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un excipiente farmacéuticamente aceptable.
En ciertas formas de realización, los métodos para reducir el riesgo de adquirir VIH (por ejemplo, VIH-1 y/o VIH-2) comprenden la administración de un compuesto descrito en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en combinación con prácticas sexuales más seguras. En determinadas formas de realización, los métodos para reducir el riesgo de adquirir VIH (por ejemplo, VIH-1 y/o VIH-2) comprenden la administración a un individuo con riesgo de adquirir VIH. Ejemplos de personas con alto riesgo de contraer VIH incluyen, sin limitación, una persona que está en riesgo de transmisión sexual del VIH.
En determinadas formas de realización, la reducción del riesgo de adquirir VIH es al menos aproximadamente 40 %, 50 %, 60 %, 70 %, 80 %, 90 % o 95 %. En determinadas formas de realización, la reducción del riesgo de adquirir VIH es al menos aproximadamente el 75 %. En determinadas formas de realización, la reducción del riesgo de adquirir VIH es aproximadamente el 80 %, 85 % o 90 %.
En otra forma de realización, se divulga el uso de un compuesto descrito en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una infección por VIH en un ser humano que tiene o está en riesgo de tener la infección.
También se divulga en el presente documento un compuesto divulgado en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para uso en el tratamiento terapéutico o para retrasar la aparición del SIDA.
También se describe en el presente documento un compuesto descrito en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en el tratamiento profiláctico o terapéutico de una infección por VIH.
En determinadas formas de realización, un compuesto descrito en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se puede utilizar como herramienta de investigación (por ejemplo, para estudiar la inhibición de la transcriptasa inversa del VIH en un sujeto oin vitro).
Se proporcionan kits que incluyen un compuesto de Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un embalaje adecuado. En una forma de realización, un kit incluye además instrucciones de uso. En un aspecto, un kit incluye un compuesto de Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, e instrucciones para el uso de los compuestos en el tratamiento de las enfermedades o afecciones descritas en el presente documento.
Se proporcionan artículos de fabricación que incluyen un compuesto de Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en un recipiente adecuado. El recipiente puede ser un vial, un frasco, una ampolla, una jeringa precargada y una bolsa intravenosa.
Administración de terapia combinada contra el VIH
En determinadas formas de realización, un compuesto descrito en el presente documento se administra con uno o más agentes terapéuticos adicionales. La coadministración de un compuesto divulgado en el presente documento con uno o más agentes terapéuticos adicionales generalmente se refiere a la administración simultánea o secuencial de un compuesto divulgado en el presente documento y uno o más agentes terapéuticos adicionales, de manera que cantidades terapéuticamente efectivas del compuesto divulgado en el presente documento y el uno o más agentes terapéuticos adicionales están ambos presentes en el cuerpo del paciente. Cuando se administra secuencialmente, la combinación se puede administrar en dos o más administraciones.
La coadministración incluye la administración de dosis unitarias de los compuestos descritos en el presente documento antes o después de la administración de dosis unitarias de uno o más agentes terapéuticos adicionales. Por ejemplo, el compuesto descrito en el presente documento se puede administrar en segundos, minutos u horas después de la administración de uno o más agentes terapéuticos adicionales. En algunas formas de realización, primero se administra una dosis unitaria de un compuesto descrito en el presente documento, seguida en segundos o minutos por la administración de una dosis unitaria de uno o más agentes terapéuticos adicionales. Como alternativa, primero se administra una dosis unitaria de uno o más agentes terapéuticos adicionales, seguido de la administración de una dosis unitaria de un compuesto descrito en el presente documento en cuestión de segundos o minutos. En otras formas de realización, se administra primero una dosis unitaria de un compuesto descrito en el presente documento, seguido, después de un período de horas (por ejemplo, 1-12 horas), mediante la administración de una dosis unitaria de uno o más agentes terapéuticos adicionales. Aún en otras formas de realización, primero se administra una dosis unitaria de uno o más agentes terapéuticos adicionales, seguida, después de un período de horas (por ejemplo, 1-12 horas), de la administración de una dosis unitaria de un compuesto descrito en el presente documento.
En ciertas formas de realización, un compuesto divulgado en el presente documento se combina con uno o más agentes terapéuticos adicionales en una forma de dosificación unitaria para administración simultánea a un paciente, por ejemplo, como una forma de dosificación sólida para administración oral.
En determinadas formas de realización, un compuesto de Fórmula (I) se formula como un comprimido, que opcionalmente puede contener uno o más compuestos útiles para tratar el VIH. En ciertas formas de realización, la tableta puede contener otro ingrediente activo para tratar el VIH, tal como inhibidores de la proteasa del VIH, inhibidores no nucleósidos o no nucleótidos de la transcriptasa inversa del VIH, inhibidores nucleósidos o nucleósidos de la transcriptasa inversa del VIH, inhibidores de la integrasa del VIH, inhibidores de la integrasa de sitio no catalíticos del VIH (o alostéricos), potenciadores farmacocinéticos y combinaciones de los mismos.
En determinadas formas de realización, dichos comprimidos son adecuados para una dosificación una vez al día.Terapia de combinación de VIH
En las formas de realización anteriores, el agente terapéutico adicional puede ser un agente anti-VIH. Inhibidores de la proteasa del VIH, inhibidores no nucleósidos o no nucleótidos de la transcriptasa inversa del VIH, inhibidores de nucleósidos o nucleótidos de la transcriptasa inversa del VIH, inhibidores de la integrasa del VIH, inhibidores de la integrasa del sitio no catalítico (o alostérico) del VIH, inhibidores de la entrada del VIH, inhibidores de la maduración del VIH, agentes que revierten la latencia, compuestos que se dirigen a la cápside del VIH, terapias de base inmunitaria, inhibidores de la fosfatidilinositol 3-quinasa (PI3K), anticuerpos contra el VIH, anticuerpos biespecíficos y proteínas terapéuticas "similares a los anticuerpos", inhibidores de la proteína de la matriz pl 7 del VIH, antagonistas de IL-13, moduladores de peptidil-prolil cis-trans isomerasa A, inhibidores de la proteína disulfuro isomerasa, antagonistas del receptor C5a del complemento, inhibidor de la ADN metiltransferasa, moduladores del gen Vif del VIH, antagonistas de la dimerización de Vif, inhibidores del factor de infectividad viral del VIH-1, inhibidores de la proteína TAT, moduladores Nef del VIH-1, moduladores de tirosina quinasa Hck, inhibidores de quinasa-3 de linaje mixto (MLK-3), inhibidores de empalme de VIH-1, inhibidores de proteína Rev, antagonistas de integrinas, inhibidores de nucleoproteínas, moduladores del factor de empalme, moduladores de proteína 1 que contienen dominio COMM, inhibidores de ribonucleasa H de VIH, moduladores de retrociclina, inhibidores de CDK-9, inhibidores dendríticos no integrina 1 captadores de ICAM-3, inhibidores de la proteína GAG del VIH, inhibidores de la proteína POL del VIH, moduladores del factor H del complemento, inhibidores de la ubiquitina ligasa, inhibidores de la desoxicitidina quinasa, dependientes de ciclina inhibidores de quinasa, estimuladores de la proproteína convertasa PC9, inhibidores de la ARN helicasa DDX3X dependiente de ATP, inhibidores del complejo de cebado de la transcriptasa inversa, inhibidores de G6PD y NADH-oxidasa, potenciadores farmacocinéticos, terapia génica del VIH, vacunas contra el VIH y combinaciones de los mismos.
En algunas formas de realización, el agente terapéutico adicional se selecciona del grupo que consiste en combinación de fármacos para el VIH, otros fármacos para tratar el VIH, inhibidores de la proteasa del VIH, inhibidores de la transcriptasa inversa del VIH, inhibidores de la integrasa del VIH, integrasa del sitio no catalítico (o alostérico) del VIH. inhibidores, inhibidores de entrada (fusión) de VIH, inhibidores de maduración de VIH, agentes de reversión de latencia, inhibidores de cápsida, terapias basadas en el sistema inmunológico, inhibidores de PBK, anticuerpos contra VIH y anticuerpos biespecíficos, y proteínas terapéuticas "similares a anticuerpos", y combinaciones de los mismos.Medicamentos combinados para el VIH
Ejemplos de medicamentos combinados incluyen ATRIPLA<®>(efavirenz, fumarato de tenofovir disoproxil y emtricitabina); COMPLERA<®>(EVIPLERA<®>; rilpivirina, fumarato de tenofovir disoproxil y emtricitabina); STRIBILD<®>(elvitegravir, cobicistat, fumarato de tenofovir disoproxil y emtricitabina); TRUVADA<®>(fumarato de tenofovir disoproxil y emtricitabina; TDF+FTC); DESCOVY<®>(tenofovir alafenamida y emtricitabina); ODEFSEY<®>(tenofovir alafenamida, emtricitabina y rilpivirina); GENVOYA<®>(tenofovir alafenamida, emtricitabina, cobicistat y elvitegravir); darunavir, hemifumarato de tenofovir alafenamida, emtricitabina y cobicistat; efavirenz, lamivudina y fumarato de tenofovir disoproxilo; lamivudina y fumarato de tenofovir disoproxil; tenofovir y lamivudina; tenofovir alafenamida y emtricitabina; hemifumarato de tenofovir alafenamida y emtricitabina; hemifumarato de tenofovir alafenamida, emtricitabina y rilpivirina; hemifumarato de tenofovir alafenamida, emtricitabina, cobicistat y elvitegravir; COMBIVIR<®>(zidovudina y lamivudina; AZT+3TC); EPZICOM<®>(LIVEXA<®>; sulfato de abacavir y lamivudina; ABC+3TC); KALETRA<®>(ALUVIA<®>; lopinavir y ritonavir); TRIUMEQ<®>(dolutegravir, abacavir y lamivudina); TRIZIVIR<®>(sulfato de abacavir, zidovudina y lamivudina; ABC+AZT+3TC); atazanavir y cobicistat; sulfato de atazanavir y cobicistat; sulfato de atazanavir y ritonavir; darunavir y cobicistat; dolutegravir y rilpivirina; dolutegravir y clorhidrato de rilpivirina; dolutegravir, sulfato de abacavir y lamivudina; lamivudina, nevirapina y zidovudina; raltegravir y lamivudina; doravirina, lamivudina y fumarato de tenofovir disoproxilo; doravirina, lamivudina y tenofovir disoproxilo; dolutegravir lamivudina, lamivudina abacavir zidovudina, lamivudina abacavir, lamivudina fumarato de tenofovir disoproxil, lamivudina zidovudina nevirapina, lopinavir ritonavir, lopinavir ritonavir abacavir lamivudina, lopinavir ritonavir zidovudina lamivudina, tenofovir lamivudina y fumarato de tenofovir disoproxil emtricitabina clorhidrato de rilpivirina, lopinavir, ritonavir, zidovudina y lamivudina; Vacc-4x y romidepsina; y APH-0812.
Otros medicamentos contra el VIH
Ejemplos de otros medicamentos para tratar el VIH incluyen acemanano, alisporivir, BanLec, deferiprona, Gamimune, metenkefalina, naltrexona, Prolastin, REP 9, RPI-MN, VSSP, H1viral, SB-728-T, ácido 1,5-dicaffeoilquínico, rHIV7-shl-TAR CCR5RZ, terapia génica AAV-eCD4-Ig, terapia génica MazF, BlockAide, ABX-464, AG-1105, APH-0812, BIT-225, CYT-107, HGTV-43, HPH-116, HS-10234, IMO-3100, IND-02, MK-1376, MK-8507, MK-8591, NOV-205, PA-1050040 (PA-040), PGN-007, SCY-635, SB-9200, SCB-719, TR-452, TEV-90110, TEV-90112, TEV-90111, TEV-90113, RN-18, Immuglo y VIR-576.
Inhibidores de la proteasa del VIH
Ejemplos de inhibidores de la proteasa del VIH incluyen amprenavir, atazanavir, brecanavir, darunavir, fosamprenavir, fosamprenavir cálcico, indinavir, sulfato de indinavir, lopinavir, nelfinavir, mesilato de nelfinavir, ritonavir, saquinavir, mesilato de saquinavir, tripanavir, DG-17, TMB-657 (PPL-100), T-169, BL-008 y TMC-310911.
Inhibidores de la transcriptasa inversa del VIH
Ejemplos de inhibidores de la transcriptasa inversa del VIH que no son nucleósidos ni nucleótidos incluyen dapivirina, delavirdina, mesilato de delavirdina, doravirina, efavirenz, etravirina, lentinano, nevirapina, rilpivirina, ACC-007, AIC-292, KM-023, PC-1005 y VM-1500.
Ejemplos de inhibidores de nucleósidos o nucleótidos de la transcriptasa inversa del VIH incluyen adefovir, adefovir dipivoxil, azvudina, emtricitabina, tenofovir, tenofovir alafenamida, fumarato de tenofovir alafenamida, hemifumarato de tenofovir alafenamida, tenofovir disoproxilo, fumarato de tenofovir disoproxilo, hemifumarato de tenofovir disoproxilo, VIDEX<®>y VIDEX EC<®>(didanosina, ddl), abacavir, sulfato de abacavir, alovudina, apricitabina, censavudina, didanosina, elvucitabina, festinavir, fosalvudina tidoxil, CMX-157, dapivirina, doravirina, etravirina, OCR-5753, orotato de tenofovir disoproxil, fozivudina tidoxil, lamivudina, fosfazida, estavudina, zalcitabina, zidovudina, GS-9131, GS-9148, MK-8504 y KP-1461.
Inhibidores de la integrasa del VIH
Ejemplos de inhibidores de la integrasa del VIH incluyen elvitegravir, curcumina, derivados de la curcumina, ácido chicórico, derivados del ácido chicórico, ácido 3,5-dicaffeoilquínico, derivados del ácido 3,5-dicaffeoilquínico, ácido aurintricarboxílico, derivados del ácido aurintricarboxílico, éster fenetílico del ácido cafeico, derivados del éster fenetíl ico del ácido cafeico, tirfostina, derivados de tirfostina, quercetina, derivados de quercetina, raltegravir, dolutegravir, JTK-351, bictegravir, AVX-15567, cabotegravir (inyectable de acción prolongada), derivados de dicetoquinolin-4-1, inhibidor de integrasa-LEDGF, ledgins, M-522, M-532, NSC-310217, NSC-371056, NSC-48240, NSC-642710, NSC-699171, NSC-699172, NSC-699173, NSC-699174, ácido estilbenodisulfónico, T-169 y cabotegravir.
Ejemplos de inhibidores de la integrasa del sitio no catalítico del VIH o alostéricos (NCINI) incluyen CX-05045, CX-05168 y CX-14442.
Inhibidores de la entrada del VIH
Ejemplos de inhibidores de la entrada (fusión) del VIH incluyen cenicriviroc, inhibidores de CCR5, inhibidores de gp41, inhibidores de la unión de CD4, inhibidores de gp120 e inhibidores de CXCR4.
Ejemplos de inhibidores de CCR5 incluyen aplaviroc, vicriviroc, maraviroc, cenicriviroc, PRO-140, adaptavir (RAP-101), nifeviroc (TD-0232), anticuerpos biespecíficos anti-GP120/CD4 o CCR5, B-07, MB-66, polipéptido C25P, TD-0680 y vMIP (Haimipu).
Ejemplos de inhibidores de gp41 incluyen albuvirtida, enfuvirtida, BMS-986197, enfuvirtida biobetter, enfuvirtida biosimilar, inhibidores de la fusión de VIH-1 (P26-Bapc), ITV-1, ITV-2, ITV-3, ITV-4, trímero PIE-12 y sifuvirtida.
Los ejemplos de inhibidores de la unión de CD4 incluyen ibalizumab y análogos de CADA.
Los ejemplos de inhibidores de gp120 incluyen Radha-108 (receptol) 3B3-PE38, BanLec, nanomedicina basada en bentonita, fostemsavir trometamina, IQP-0831 y BMS-663068.
Los ejemplos de inhibidores de CXCR4 incluyen plerixafor, ALT-1188, péptido Nl5 y vMIP (Haimipu).
Inhibidores de la maduración del VIH
Ejemplos de inhibidores de la maduración del VIH incluyen BMS-955176 y GSK-2838232.
Agentes reversores de la latencia
Ejemplos de agentes reversores de la latencia incluyen inhibidores de la histona desacetilasa (HDAC), inhibidores del proteosoma como velcade, activadores de la proteína quinasa C (PKC), inhibidores de Smyd2, inhibidores del BET-bromodominio 4 (BRD4), ionomicina, PMA, SAHA (ácido suberanilohidroxámico o suberoil, anilida y ácido hidroxámico), AM-0015, ALT-803, NIZ-985, NKTR-255, anticuerpos moduladores de IL-15, JQ1, disulfiram, anfotericina B e inhibidores de ubiquitina como análogos de largazol y GSK-343.
Ejemplos de inhibidores de HDAC incluyen romidepsina, vorinostat y panobinostat.
Ejemplos de activadores de PKC incluyen indolactama, prostratina, ingenol B y DAG-lactonas.
Inhibidores de la cápsida
Ejemplos de inhibidores de la cápsida incluyen inhibidores de la polimerización de la cápsida o compuestos disruptores de la cápsida, inhibidores de la nucleocápside p7 (NCp7) del VIH como azodicarbonamida, inhibidores de la proteína de la cápside p24 del VIH, serie AVI-621, AVI-101, AVI-201, AVI-301 y AVI-CAN1-15;
Terapias de base inmunitaria
Los ejemplos de terapias de base inmunitaria incluyen moduladores de receptores tipo toll como tlr1, tlr2, tlr3, tlr4, tlr5, tlr6, tlr7, tlr8, tlr9, tlr10, tlr11, tlr12 y tlr13; moduladores de la proteína de muerte celular programada 1 (Pd-1); moduladores del ligando de muerte programada 1 (Pd-L1); agonistas de IL-15; DermaVir; interleucina-7; plaquenil (hidroxicloroquina); proleucina (aldesleucina, IL-2); interferón alfa; interferón alfa-2b; interferón alfa-n3; interferón alfa pegilado; interferón gamma; hidroxiurea; micofenolato de mofetilo (MPA) y su derivado éster micofenolato de mofetilo (MMF); ribavirina; rintatolimod, polímero polietilenimina (PEI); gepón; rintatolimod; IL-12; WF-10; VGV-1; MOR-22; BMS-936559; CYT-107, proteína de fusión interleucina-15/Fc, normferón, peginterferón alfa-2a, peginterferón alfa-2b, interleucina-15 recombinante, RPI-MN, GS-9620, moduladores STING, moduladores RIG-1, moduladores NOD2 e IR-103.
Inhibidores de la fosfatidilinositol 3-quinasa (PI3K)
Ejemplos de inhibidores de PI3K incluyen idelalisib, alpelisib, buparlisib, orotato de CAI, copanlisib, duvelisib, gedatolisib, neratinib, panulisib, perifosina, pictilisib, pilaralisib, mesilato de puquitinib, rigosertib, rigosertib sódico, sonolisib, taselisib, AMG-319, AZD-8186, BAY-1082439, CLR-1401, CLR-457, CUDC-907, DS-7423, EN-3342, GSK-2126458, GSK-2269577, GSK-2636771, INCB-040093, LY-3023414, MLN-1117, PQR-309, RG-7666, RP-6530, RV-1729, SAR-245409, SAR-260301, SF-1126, TGR-1202, UCB-5857, VS-5584, XL-765 y ZSTK-474.
Antagonistas alfa-4/beta-7
Ejemplos de antagonistas de integrina alfa-4/beta-7 incluyen PTG-100, TRK-170, abrilumab, etrolizumab, carotegrast metílico y vedolizumab.
Anticuerpos contra el VIH, anticuerpos biespecíficos y proteínas terapéuticas "similares a anticuerpos"
Ejemplos de anticuerpos contra el VIH, anticuerpos biespecíficos y proteínas terapéuticas "similares a anticuerpos" incluyen DARTs<®>, DUOBODIES<®>, BITES<®>, XmAbs<®>, TandAbs<®>, derivados Fab, bnAB (anticuerpos ampliamente neutralizantes del VIH-1), BMS-936559, TMB-360 y aquellos dirigidos al VIH gp120 o gp41, moléculas de reclutamiento de anticuerpos dirigidos al VIH, anticuerpos monoclonales anti-CD63, anticuerpos anti-virus C anti-GB, anti-GP120/CD4, anticuerpos biespecíficos CCR5, anticuerpos anti-Nef de dominio único, anticuerpo anti-Rev, anticuerpos anti-CD18 derivados de camélidos, anticuerpos anti-ICAM-1 derivados de camélidos, DCVax-001, anticuerpos dirigidos a gp140, anticuerpos terapéuticos contra el VIH basados en gp41, mAb recombinante humano (PGT-121), ibalizumab, Immuglo, MB-66.
Ejemplos de aquellos que se dirigen al VIH de esta manera incluyen bavituximab, UB-421, C2F5, 2G12, C4E10, C2F5+C2G12+C4E10, 8ANC195, 3BNC117, 3BNC60, 10-1074, PGT145, PGT121, PGT-151, PGT-133, MDX010 (ipilimumab), DH511, N6, VRC01 PGDM1400, A32, 7B2, 10E8, 10E8v4, CAP256-VRC26.25, DRVIA7, VRC-07-523, VRC-VIHMAB080-00-AB, VRC-2HIVMAB060-00-AB, MGD-014 y VRC07. Un ejemplo de anticuerpos biespecíficos contra el VIH incluye MGD014.
Potenciadores farmacocinéticos
Ejemplos de potenciadores farmacocinéticos incluyen cobicistat y ritonavir.
Agentes terapéuticos adicionales
Ejemplos de agentes terapéuticos adicionales incluyen los compuestos divulgados en WO 2004/096286 (Gilead Sciences), WO 2006/015261 (Gilead Sciences), WO 2006/110157 (Gilead Sciences), WO 2012/003497 (Gilead Sciences), WO 2012/003498 (Gilead Sciences), WO 2012/145728 (Gilead Sciences), WO 2013/006738 (Gilead Sciences), WO 2013/159064 (Gilead Sciences), WO 2014/100323 (Gilead Sciences), US 2013/0165489 (Universidad de Pensilvania), US 2014/0221378 (Japan Tobacco), US 2014/0221380 (Japan Tobacco), WO 2009/062285 (Boehringer Ingelheim), WO 2010/130034 (Boehringer Ingelheim), WO 2013 /006792 (Pharma Resources), US 20140221356 (Gilead Sciences), US 20100143301 (Gilead Sciences) y WO 2013/091096 (Boehringer Ingelheim).
Vacunas contra el VIH
Ejemplos de vacunas contra el VIH incluyen vacunas peptídicas, vacunas de proteínas de subunidades recombinantes, vacunas de vectores vivos, vacunas de ADN, vacunas peptídicas derivadas de CD4, combinaciones de vacunas, rgp120 (AIDSVAX), ALVAC VIH (vCP1521)/AIDSVAX B/E (gp120) (RV144), vacuna monomérica gp120 VIH-1 subtipo C, Remune, ITV-1, Contre Vir, Ad5-ENVA-48, DCVax-001 (CDX-2401), Vacc-4x, Vacc-C5, VAC-3S, multiclado Adenovirus-5 recombinante de ADN (rAd5), Pennvax-G, Pennvax-GP, vacuna VIH-TriMix-ARNm, VIH-LAMP-vax, Ad35, Ad35-GRIN, NAcGM3/VSSP ISA-51, vacunas con adyuvante poli-ICLC, Tatlmmune, GTU-multiHIV (FIT-06), gp140[delta]V2.TV1+MF-59, vacuna gag rVSVIN VIH-1, vacuna SeV-Gag, AT-20, DNK-4, ad35-Grin/ENV, TBC-M4, VIHAX, VIHAX-2, NYVAC-VIH-PTl, NYVAC-VIH-PT4, ADN-VIH PT123, rAAVl-PG9DP, GOVX-B11, GOVX-B21, TVI-VIH-1, Ad-4 (Ad4-env Clado C+Ad4-mGag), EN41-UGR7C, EN41-FPA2, PreVaxTat, AE-H, MYM-V101, CombiHIVvac, ADVAX, MYM-V201, MVA-CMDR, ADN-Ad5 gag/pol/nef/nev (HVTN505), MVATG-17401, ETV-01, CDX-1401, rcAD26.MOS1.VIH-Env, vacuna Ad26.Mod.VIH, AGS-004, AVX-101, AVX-201, PEP-6409, SAV-001, ThV-01, TL-01, TUTI-16, VGX-3300, IHV-001 y vacunas de partículas similares a virus, como la vacuna de pseudovirión, CombiVICHvac, vacuna de fusión LFn-p24 B/C, vacuna de ADN basada en GTU, vacuna de ADN gag/pol/nef/env contra el VIH, vacuna anti-TAT contra el VIH, vacuna de polipéptidos conjugados, vacunas de células dendríticas, vacuna de ADN basada en gag, GI-2010, vacuna gp41 contra el VIH-1, vacuna contra el VIH (adyuvante PIKA), vacunas peptídicas híbridas con epítopo I i-key/MHC clase II, ITV-2, ITV-3, ITV-4, LIPO-5, vacuna Env multiclado, vacuna MVA, Pennvax-GP, vacuna gag del VIH con vector HCMV deficiente en pp71, recombinante vacuna peptídica (infección por VIH), NCI, vacuna contra el VIH rgpl60, vacuna contra el VIH RNActive, SCB-703, vacuna Tat Oyi, TBC-M4, vacuna terapéutica contra el VIH, UBI VIH gp120, Vacc-4x romidepsina, vacuna polipeptídica variante gp120, rAd5 gag-pol env vacuna A/B/C, DNA.HTI y MVA.HTI.
Terapia de combinación contra el VIH
En una forma de realización particular, un compuesto descrito en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se combina con uno, dos, tres, cuatro o más agentes terapéuticos adicionales seleccionados de ATRIPLA<®>(efavirenz, fumarato de tenofovir disoproxil y emtricitabina); COMPLERA<®>(EVIPLERA<®>; rilpivirina, fumarato de tenofovir disoproxil y emtricitabina); STRIBILD<®>(elvitegravir, cobicistat, fumarato de tenofovir disoproxil y emtricitabina); TRUVADA<®>(fumarato de tenofovir disoproxil y emtricitabina; TDF FTC); DESCOVY<®>(tenofovir alafenamida y emtricitabina); ODEFSEY<®>(tenofovir alafenamida, emtricitabina y rilpivirina); GENVOYA<®>(tenofovir alafenamida, emtricitabina, cobicistat y elvitegravir); adefovir; adefovir dipivoxilo; cobicistat; emtricitabina; tenofovir; tenofovir disoproxilo; fumarato de tenofovir disoproxilo; tenofovir alafenamida; hemifumarato de tenofovir alafenamida; TRIUMEQ<®>(dolutegravir, abacavir y lamivudina); dolutegravir, sulfato de abacavir y lamivudina; raltegravir; raltegravir y lamivudina; maraviroc; enfuvirtida; ALUVIA<®>(KALETRA<®>; lopinavir y ritonavir); COMBIVIR<®>(zidovudina y lamivudina; AZT+3TC); EPZICOM<®>(LIVEXA<®>; sulfato de abacavir y lamivudina; ABC+3TC); TRIZIVIR<®>(sulfato de abacavir, zidovudina y lamivudina; ABC+AZT+3TC); rilpivirina; clorhidrato de rilpivirina; sulfato de atazanavir y cobicistat; atazanavir y cobicistat; darunavir y cobicistat; atazanavir; sulfato de atazanavir; dolutegravir; elvitegravir; ritonavir; sulfato de atazanavir y ritonavir; darunavir; lamivudina; prolastina; fosamprenavir; fosamprenavir calcio efavirenz; etravirina; nelfinavir; mesilato de nelfinavir; interferón; didanosina; estavudina; indinavir; sulfato de indinavir; tenofovir y lamivudina; zidovudina; nevirapina; saquinavir; mesilato de saquinavir; aldesleucina; zalcitabina; tipranavir; amprenavir; delavirdina; mesilato de delavirdina; Radha-108 (receptol); lamivudina y fumarato de tenofovir disoproxil; efavirenz, lamivudina y fumarato de tenofovir disoproxilo; fosfazida; lamivudina, nevirapina y zidovudina; abacavir; y sulfato de abacavir.
Un experto en la técnica apreciará que los agentes terapéuticos adicionales enumerados anteriormente pueden incluirse en más de una de las clases enumeradas anteriormente. Las clases particulares no pretenden limitar la funcionalidad de los compuestos enumerados en esas clases.
En una forma de realización específica, un compuesto descrito en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se combina con un nucleósido de VIH o un inhibidor de nucleótido de la transcriptasa inversa del VIH y un inhibidor no nucleósido de la transcriptasa inversa del VIH. En otra forma de realización específica, un compuesto descrito en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se combina con un nucleósido de VIH o un inhibidor de nucleótido de la transcriptasa inversa y un compuesto inhibidor de proteasa de VIH. En una forma de realización adicional, un compuesto descrito en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se combina con un nucleósido o nucleótido inhibidor de la transcriptasa inversa del VIH, un inhibidor no nucleósido de la transcriptasa inversa del VIH y un potenciador farmacocinético. En determinadas formas de realización, un compuesto descrito en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se combina con al menos un inhibidor nucleósido de la transcriptasa inversa del VIH, un inhibidor de la integrasa y un potenciador farmacocinético. En otra forma de realización, un compuesto descrito en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se combina con dos nucleósidos o nucleótidos inhibidores de la transcriptasa inversa del VIH.
En una forma de realización particular, un compuesto divulgado en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se combina con sulfato de abacavir, bictegravir, tenofovir, tenofovir disoproxilo, fumarato de tenofovir disoproxilo, hemifumarato de tenofovir disoproxilo, tenofovir alafenamida o hemifumarato de tenofovir alafenamida.
En una forma de realización particular, un compuesto descrito en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se combina con tenofovir, tenofovir disoproxil, fumarato de tenofovir disoproxil, tenofovir alafenamida o hemifumarato de tenofovir alafenamida.
En una forma de realización particular, un compuesto descrito en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se combina con un primer agente terapéutico adicional seleccionado del grupo que consiste en sulfato de abacavir, bictegravir, tenofovir, tenofovir disoproxil, fumarato de tenofovir disoproxil, tenofovir alafenamida y hemifumarato de tenofovir alafenamida, y un segundo agente terapéutico adicional seleccionado del grupo que consiste en emtricitabina y lamivudina.
En una forma de realización particular, un compuesto descrito en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se combina con un primer agente terapéutico adicional seleccionado del grupo que consiste en tenofovir, tenofovir disoproxil, fumarato de tenofovir disoproxil, tenofovir alafenamida y hemifumarato de tenofovir alafenamida, y un segundo agente terapéutico adicional, en el que el segundo agente terapéutico adicional es emtricitabina.
Un compuesto como se describe en el presente documento (por ejemplo, cualquier compuesto de Fórmula (I)) se puede combinar con uno o más agentes terapéuticos adicionales en cualquier cantidad de dosificación del compuesto de Fórmula (I) (por ejemplo, de 1 mg a 1000 mg de compuesto).
En ciertas formas de realización, un compuesto descrito en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se combina con 5-30 mg de tenofovir alafenamida, en forma de fumarato de tenofovir alafenamida, hemifumarato de tenofovir alafenamida o tenofovir alafenamida, o cualquier sal de forma solvato de tenofovir alafenamida. En determinadas formas de realización, un compuesto descrito en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se combina con 5-30 mg de fumarato de tenofovir alafenamida, hemifumarato de tenofovir alafenamida o tenofovir alafenamida y 200 mg de emtricitabina. En ciertas formas de realización, un compuesto descrito en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se combina con 5-10, 5-15, 5-20, 5-25, 25-30, 20-30, 15-30 o 10-30 mg de fumarato de tenofovir alafenamida, hemifumarato de tenofovir alafenamida o tenofovir alafenamida y 200 mg de emtricitabina. En determinadas formas de realización, un compuesto descrito en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se combina con 10 mg de fumarato de tenofovir alafenamida, hemifumarato de tenofovir alafenamida o tenofovir alafenamida y 200 mg de emtricitabina. En determinadas formas de realización, un compuesto descrito en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se combina con 25 mg de fumarato de tenofovir alafenamida, hemifumarato de tenofovir alafenamida o tenofovir alafenamida y 200 mg de emtricitabina. Un compuesto como se describe en el presente documento (por ejemplo, un compuesto de fórmula (I)) se puede combinar con los agentes proporcionados en el presente documento en cualquier cantidad de dosificación del compuesto (por ejemplo, de 1 mg a 1000 mg de compuesto) igual que si cada combinación de dosificaciones fuera enumerada de manera específica e individual.
En determinadas formas de realización, un compuesto descrito en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se combina con 200-400 mg de fumarato de tenofovir disoproxil, hemifumarato de tenofovir disoproxil o tenofovir disoproxil y 200 mg de emtricitabina. En ciertas formas de realización, un compuesto descrito en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se combina con 200-250, 200-300, 200-350, 250-350, 250-400, 350-400, 300-400 o 250-400 mg de fumarato de tenofovir disoproxil, hemifumarato de tenofovir disoproxil o tenofovir disoproxil y 200 mg de emtricitabina. En determinadas formas de realización, un compuesto descrito en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se combina con 300 mg de fumarato de tenofovir disoproxil, hemifumarato de tenofovir disoproxil o tenofovir disoproxil y 200 mg de emtricitabina. Un compuesto como se describe en el presente documento (por ejemplo, un compuesto de fórmula (I)) se puede combinar con los agentes proporcionados en el presente documento en cualquier dosis sin cantidad del compuesto (por ejemplo, de 1 mg a 1000 mg de compuesto) al igual que si cada combinación de dosis estuviera listada de manera específica e individual.
En determinadas formas de realización, un compuesto descrito en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se combina con un nucleósido o inhibidor de nucleótido del VIH y un inhibidor de la integrasa. En determinadas formas de realización, un compuesto descrito en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se combina con GS-9131 y bictegravir.
En una forma de realización, se proporcionan kits que comprenden un compuesto descrito en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en combinación con uno o más (por ejemplo, uno, dos, tres, uno o dos, o uno a tres) agentes terapéuticos adicionales.
Ciertas formas de realización de los métodos descritos en el presente documento excluyen la administración de un potenciador farmacocinético. Por ejemplo, en ciertos métodos descritos en el presente documento, al sujeto no se le administra un potenciador farmacocinético, tal como cobicistat o ritonavir, durante el tratamiento con un compuesto descrito en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Por tanto, en determinadas formas de realización, se proporciona un método para tratar o prevenir una infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), que comprende administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto descrito en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, a un sujeto que lo necesita, en el que el tratamiento no comprende la administración de un potenciador farmacocinético. En ciertas formas de realización, se proporciona un método para tratar o prevenir una infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), que comprende administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto descrito en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, una vez al día a un sujeto que lo necesite, en el que el tratamiento no comprende la administración de un potenciador farmacocinético.
Terapia génica y terapia celular
Terapia Génica y Terapia Celular incluyendo la modificación genética para silenciar un gen; enfoques genéticos para matar directamente las células infectadas; la infusión de células inmunes diseñadas para reemplazar la mayor parte del propio sistema inmunológico del paciente para mejorar la respuesta inmune a las células infectadas, o activar el propio sistema inmunológico del paciente para matar las células infectadas, o encontrar y matar a las células infectadas; enfoques genéticos para modificar la actividad celular y alterar aún más la capacidad de respuesta inmune endógena contra la infección.
Ejemplos de terapia con células dendríticas incluyen AGS-004.
Editores de genes
El sistema de edición del genoma se selecciona del grupo que consiste en: un sistema CRISPR/Cas9, un sistema de nucleasa con dedos de zinc, un sistema TALEN, un sistema de endonucleasas homing y un sistema de meganucleasa.
Ejemplos de sistemas CRISPR/Cas9 dirigidos al VIH incluyen EBT101.
Terapia con células CAR-T
Una población de células efectoras inmunitarias diseñadas para expresar un receptor de antígeno quimérico (CAR), en el que el CAR comprende un dominio de unión al antígeno del VIH. El antígeno del VIH incluye una proteína de la envoltura del VIH o una porción de la misma, gp120 o una porción de la misma, un sitio de unión a CD4 en gp120, el sitio de unión inducida por CD4 en gp120, N glucano en gp120, la V2 de gp120, la región proximal a la membrana en gp41. La célula efectora inmune es una célula T o una célula NK. En algunas formas de realización, la célula T es una célula T CD4+, una célula T CDS+ o una combinación de las mismas.
Ejemplos de VIH CAR-T incluyen VC-CAR-T.
Terapia con células TCR-T
Las células TCR-T están diseñadas para atacar los péptidos derivados del VIH presentes en la superficie de las células infectadas por el virus.
EJEMPLOS
Los métodos para preparar los nuevos compuestos descritos en el presente documento serán evidentes para los expertos en la técnica y los procedimientos adecuados se describen, por ejemplo, en los esquemas de reacción y los ejemplos siguientes.
La Sección 1 proporciona esquemas sintéticos ejemplares para ensamblar compuestos de Fórmula 1, preparación de intermedios como se usan en el presente documento, síntesis de ejemplo y compuestos. La Sección 2 muestra la actividad biológica.
1. Ejemplos sintéticos
Preparación de productos intermedios
Preparación de (R)-2-amino-2-(2-fluoro-4-metoxifenil)-4,4-dimetilpentanoato de isopropilo (Método 1)
Preparación de2-(2-fluoro-4-metoxifenil)-2-((trimetilsilil)oxi)acetonitrilo:TMSCN (486 ml, 3,9 mol) se añadió a una solución agitada de 2-fluoro-4-metoxibenzaldehído (200 g, 1,3 mol) en DCM (2000 ml) a 0 ºC en una atmósfera de argón. A continuación, se añadió en porciones Znl2(6,2 kg, 1,9 mol) a la mezcla de reacción y se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. A continuación, la mezcla de reacción se diluyó con DCM y se lavó con agua. La capa orgánica se separó, se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró. El residuo se usó para el siguiente paso sin purificación adicional.
Preparación de2-(2-fluoro-4-metoxifenil)-2-hidroxiacetato de metilo:Se añadió TMSCl (303 ml, 2,4 mol) a una solución agitada de 2-(2-fluoro-4-metoxifenil)-2-((trimetilsilil)oxi)acetonitrilo (300 g, 1,2 mol) en MeOH a 0 ºC y la mezcla de reacción resultante se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. Después la mezcla se diluyó con acetato de etilo y se lavó con agua. La capa orgánica se separó y se secó sobre Na2SO4anhidro, se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice, gradiente de elución de EtOAc al 5-10 % en hexanos, para dar el producto.
Preparación de2-(2-fluoro-4-metoxifenil)-2-oxoacetato de metilo:Se añadió periodinano de Dess Martin (387 g, 0,91 mol) a una solución de 2-(2-fluoro-4-metoxifenil)-2-hidroxiacetato (150 g, 0,7 mol) en DCM (1500 ml) a 0 ºC y se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. A continuación, se diluyó la mezcla de reacción con acetato de etilo y se lavó con agua y luego con solución de NaHCO3. La capa orgánica se separó, se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice, gradiente de elución de EtOAc al 5-10 % en hexanos, para dar el compuesto.
Preparación de(S)-2-((terc-butilsulfinil)imino)-2-(2-fluoro-4-metoxifenil)acetato de isopropilo:se añadió gota a gota Ti(Oi-Pr)4(150 ml, 0,49 mol) a una solución agitada de 2-(2-fluoro-4-metoxifenil)-2-oxoacetato de metilo (80 g, 0,38 mol) y (S)-(-)-2-metil-2-propanosulfinamida (59,4 g, 0,49 mol) en THF (1200 ml). A continuación, la mezcla se puso a reflujo durante 16 h. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se diluyó con EtOAc y se lavó con agua y luego con salmuera. La capa orgánica se separó, se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró. El residuo se purificó a través de gel de sílice, gradiente de elución de EtOAc al 10-15 % en hexanos, para dar el producto.
Preparación de(R)-2-(((S)-terc-butilsulfinil)amino)-2-(2-fluoro-4-metoxifenil)-4,4-dimetilpentanoato de isopropilo:se preparó bromuro deneo-pentilmagnesio mediante el siguiente procedimiento: se añadió gota a gota bromuro de neopentilo (59 ml, 0,39 mol) a virutas de magnesio (12,7 g, 0,52 mol; se activó mediante lavado con HNO31M, seguido de lavado con H2O, acetona y secado durante 5 h) en éter (900 ml) a temperatura ambiente y se agitó durante 15 min. La mezcla de reacción se calentó a 40 ºC durante 2 h. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y este reactivo de magnesio estuvo listo para su uso. Se añadió gota a gota reactivo de magnesio a una solución de (S)-2-((terc-butilsulfinil)imino)-2-(2-fluoro-4-metoxifenil)acetato de isopropilo (45 g, 0,13 mol) en una mezcla de DCM (200 mL) y THF (500 mL) a -78 ºC y la mezcla de reacción resultante se agitó a -78 ºC durante 3 h. La mezcla de reacción se inactivó con una solución acuosa saturada de NH4Cl, se diluyó con EtOAc y se lavó con agua. La capa orgánica se separó, se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice, gradiente de elución de EtOAc al 40-80 % en hexanos, para dar el producto.
Preparación declorhidrato de (R)-2-amino-2-(2-fluoro-4-metoxifenil)-4,4-dimetilpentanoato de isopropilo:A una solución de (R)-2-(((S)-terc-butilsulfinilo)amino)-2-(2-fluoro-4-metoxifenil)-4,4-dimetilpentanoato de isopropilo (34 g, 0,081 mol) en DCM (350 ml) se añadió cloruro de hidrógeno en 1,4-dioxano (4 M, 150 ml) a 0 ºC y se agitó a ta durante 1 h. El disolvente se eliminó mediante destilación. El residuo se trituró con hexanos y se secó para dar el producto.
A menos que se indique lo contrario, otros ésteres de aminoácidos α,α-disustituidos usados en la preparación de los ejemplos se prepararon mediante elMétodo 1.
Preparación de 2-amino-2-(4-bromofenil)-3-((S)-2,2-difluoro-1-metilciclopropil)propanoato de isopropilo y 2-amino-2-(4-bromofenil)-3-((R)-2,2-difluoro-1-metilciclopropil)propanoato
Preparación de2-(4-bromofenil)-2-(((S)-terc-butilsulfinil)amino)-24-metilpent-4-enoato de isopropilo:A una solución de (S)-2-(4-bromofenil)-2-((terc-butilsulfinil)imino)acetato de isopropilo (1,8 g, 5 mmol) en DCM (100 ml) a -78 ºC se le añadió solución de cloruro de 2-metilalilmagnesio en tetrahidrofurano (0,5 M, 19 ml) gota a gota y se agitó a -78 ºC durante 15 min. Se añadió cloruro de amonio saturado a la mezcla y se dejó que la mezcla resultante alcanzara la temperatura ambiente. La fase orgánica se concentró y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (gradiente de 1-100 % de EtOAc/hexanos) para dar el producto. Preparación de2-amino-2-(4-bromofenil)-3-((S)-2,2-difluoro-1-metilciclopropil)propanoato de isopropilo y 2-amino-2-(4-bromofenil)-3-((R)-2,2-difluoro-1-metilciclopropil)propanoato:A una solución de 2-(4-bromofenil)-2-(((S)-terc-butilsulfinil)amino)-4-metilpent-4-enoato (332 mg, 0,071 mmol) en tolueno (2 ml) se añadió bromuro de tetrabutilamonio (7 mg, 0,0023 mmol). A la mezcla se le añadió trimetil(bromodifluorometil)silano (0,24 ml, 2 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 100 ºC durante la noche. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla cruda se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (DCM/MeOH) y se purificó adicionalmente mediante HPLC de fase inversa (acetonitrilo/agua, ambos conteniendo TFA al 0,1 %) para dar los productos 2-amino-2-(4-bromofenil)-3-((S)-2,2-difluoro-1-metilciclopropil)propanoato de isopropilo (53 mg, 18 %) y 2-amino-2-(4-bromofenil)-3-((R))-2,2-difluoro-1-metilciclopropil)propanoato de isopropilo (41 mg, 14 %). La estructura de los dos isómeros se asigna aleatoriamente.
Preparación de 2-amino-2-(4-bromofenil)-3-(1-metilciclopropil)propanoato de isopropilo
Preparación de2-amino-2-(4-bromofenil)-3-(1-metilciclopropil)propanoato de isopropilo:La mezcla de reacción de 2-(4-bromofenil)-2-(((S)-terc-butilsulfinil)amino)-4-metilpent-4-enoato de isopropilo (0,2 g, 0,046 mmol), ácido trifluoroacético (0,28 ml, 4 mmol), Se agitó dietilzinc en hexano (1,0 M, 4 ml) y diyodometano (0,3 ml, 4 mmol) en DCM (10 ml) a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se lavó con agua y se extrajo con EtOAc. La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice para dar el producto.
Preparación de (R)-2-(3-((benciloxi)carbonil)tioureido)-2-(4-bromofenil)-4-fluoro-4-metilpentanoato de isopropilo
Preparación de(R)-2-amino-2-(4-bromofenil)-4-fluoro-4-metilpentanoato de isopropilo:Se cargó una botella de polipropileno con HF-urea al 60-70 % (10 ml) y se enfrió a 0 ºC. A continuación, se añadió una solución de (R)-2-(4-bromofenil)-2-(((S)-terc-butilsulfinil)amino)-4-metilpent-4-enoato de isopropilo (1,20 g, 0,004 mol) en DCM (10 ml) se añadió durante 5 min. Se dejó que la reacción se calentara hasta 23 ºC durante la noche. Se cargó una botella de polipropileno separada con KOH acuoso al 50 % p/v (50 ml) y DCM (50 ml) y luego se enfrió a 0 ºC. Usando una pipeta de polipropileno, la mezcla de reacción se añadió lentamente durante 5 minutos al sistema bifásico de KOH. El pH final fue ~7,5. Se añadieron KOH acuoso al 50 % p/v (10 ml) y DCM (100 ml) adicionales. Se recogió la fase orgánica y se extrajo la capa acuosa con DCM (50 ml). Los compuestos orgánicos combinados se concentraron hasta un volumen total de ~60 ml y se usaron directamente para el siguiente paso. Preparación de(R)-2-(3-((benciloxi)carbonil)tioureido)-2-(4-bromofenil)-4-fluoro-4-metilpentanoato de isopropilo:Se añadió NaHCO3acuoso saturado (60 ml) a la solución orgánica de (R)-2-amino-2-(4-bromofenil)-4-fluoro-4-metilpentanoato de isopropilo en DCM (60 ml) obtenido del paso anterior. A continuación, se añadió a ta con agitación rápida una solución de carbonisotiocianatoto deO-bencilo (1,25 g, 6,48 mmol)) en DCM (10 ml). Se separaron las dos capas y luego se extrajo la capa acuosa con DCM (20 ml) durante 16 h. Las capas orgánicas combinadas se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (gradiente de EtOAc/hexanos del 0 al 100 %) para dar el producto.
Preparación de (R)-2-amino-2-(4-(2-ciclopropil-2H-1,2,3-triazol-4-il)fenil)-5,5,5-trifluoro-4,4-dimetilpentanoato de isopropilo (Método II)
Preparación de4,5-dibromo-2-ciclopropil-2H-1,2,3-triazol:En un matraz de fondo redondo de 20 l se colocaron 4,5-dibromo-2H-1,2,3-triazol (500 g, 2,20 mol), DCE (5 l), 2-metilfurano (5 l), ácido ciclopropilborónico (379 g, 4,41 mol), Cu(OAc)2(401 g, 2,20 mol), 2,2-bipiridilo (344 g, 2,21 mol) y carbonato de sodio (467 g, 4,41 mol). La mezcla se agitó durante la noche a 80 ºC. Después de que la reacción se enfrió a temperatura ambiente, la mezcla se filtró al vacío, se disolvió en 5 l de EtOAc, se lavó con 2 x 1 de cloruro de hidrógeno 1 N y luego con 1 x 1 de salmuera, se secó sobre sulfato de sodio (Na2SO4) y se concentró al vacío para dar el producto.
Preparación de4-bromo-2-ciclopropil-2H-1,2,3-triazol:A un matraz de fondo redondo de 4 bocas y 3000 ml se añadió una solución de 4,5-dibromo-2-ciclopropil-2H-1,2,3-triazol (100 g, 375 mmol) en tetrahidrofurano (1000 ml) seguido de la adición de n-BuLi (2,5 M, 165 ml) gota a gota con agitación a -78 ºC y se agitó durante 30 min a la misma temperatura. A continuación, se detuvo la reacción mediante la adición de 500 ml de agua. La mezcla se extrajo con 2 x 1000 ml de EtOAc y las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con 1 x 500 ml de salmuera, se secaron sobre Na2SO4anhidro y se concentraron al vacío. El residuo se aplicó sobre una columna de gel de sílice eluida con acetato de etilo/PE (1:100-1:30) para proporcionar el producto. RMN 1H: (300 MHz, CDCl3): δ 7,50 (s, 1H), 3,97 (tt, J =7,5, 3,8 Hz, 1H), 1,38-1,27 (m, 2H), 1,13-1,02 (m, 2H).
Preparación de4-(2-ciclopropil-2H-1,2,3-triazol-4-il)benzaldehído:A una mezcla de 4-bromo-2-ciclopropil-2H-1,2,3-triazol (38 g, 202 mmol) y 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzaldehído (56 g, 242 mmol) en ACN (190 ml) y H2O (190 ml) se añadieron K3PO4(107 g, 505 mmol) y Pd(PPh3)4(11,6 g, 10,1 mmol) y se agitó a 85 ºC durante 12 h. Después de enfriar, la mezcla de reacción se filtró y se extrajo con EtOAc (300 ml x 2). Los extractos orgánicos se combinaron, se secaron sobre Na2SO4y se concentraron. El residuo se purificó mediante columna de cromatografía en gel de sílice eluida con éter de petróleo/acetato de etilo = 1/0~50/1 para obtener el producto.
Preparación de2-(4-(2-ciclopropil-2H-1,2,3-triazol-4-il)fenil)-2-((trimetilsilil)oxi)acetonitrilo:A una solución de 4-(2-ciclopropil-2H-1,2,3-triazol-4-il)benzaldehído (37 g, 17 mmol) y DABCO (580 mg, 5,2 mmol, 0,57 ml) en DCM (300 ml) se añadió y TMSCN (51 g, 520 mmol, 65 ml) y se agitó a 25 ºC durante 4 h. La mezcla se trató con agua (200 ml) y se extrajo con EtOAc (200 ml x 2). Los extractos se combinaron, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron para obtener el producto (bruto).
Preparación de2-(4-(2-ciclopropil-2H-1,2,3-triazol-4-il)fenil)-2-hidroxiacetato de metilo:Una mezcla de 2-(4-(2-ciclopropil-2H-1,2,3-triazol-4-il)fenil)-2-((trimetilsilil)oxi)acetonitrilo (60 g, 19 mmol) y HCl/MeOH (4 M, 600 ml) se agitó a 80 ºC durante 2 h. Después de enfriar, la mezcla se neutralizó con NaHCO3acuoso hasta pH = ~3-4. El sólido resultante se filtró y la torta de filtración se secó. El sólido seco se trituró con éter de petróleo (100 ml) para dar el producto.
Preparación de2-(4-(2-ciclopropil-2H-1,2,3-triazol-4-il)fenil)-2-oxoacetato de metilo:A una solución de 2-(4-(2-ciclopropil-2H-1,2,3-triazol-4-il)fenil)-2-hidroxiacetato de metilo (35 g, 128 mmol) en DCM (250 ml) se añadió periodinano de Dess-Martin (108 g, 256 mmol, 79 ml) y se agitó a 25 ºC durante 1 h. La mezcla se filtró y el filtrado se vertió en NaHCO3acuoso (500 ml), y se extrajo con EtOAc (300 ml x 2). El extracto orgánico se secó sobre Na2SO4, se concentró y se purificó mediante columna de cromatografía en gel de sílice, eluyendo con éter de petróleo/acetato de etilo (1/0 ~10/1) para proporcionar el producto.
Preparación de(S)-2-((terc-butilsulfinil)imino)-2-(4-(2-ciclopropil-2H-1,2,3-triazol-4-il)fenil)acetato de isopropilo:A una mezcla de 2-(4-(2-ciclopropil-2H-1,2,3-triazol-4-il)fenil)-2-hidroxiacetato de metilo (23 g, 84,8 mmol) y (S)-2-metilpropano-2-sulfinamida (12,3 g, 101 mmol) enn-heptano (160 ml) se añadió Ti(Oi-Pr)4(36 g, 127 mmol, 37 ml) y se agitó a 80 ºC durante 12 h bajo N2. Después de enfriar, la mezcla de reacción se trató con agua (150 ml) y se agitó durante 10 minutos. La mezcla se filtró a través de diatomita y la torta de filtración se lavó con n-heptano (100 ml). Se separaron las dos fases y la capa acuosa se extrajo adicionalmente con EtOAc (100 ml). Los extractos orgánicos se secaron sobre Na2SO4, se concentraron, se purificaron mediante cromatografía en columna de gel de sílice y se eluyeron con éter de petróleo/acetato de etilo (1/0-50/1), para dar el producto.
Preparación de(R)-2-(((S)-terc-butilsulfinil)amino)-2-(4-(2-ciclopropil-2H-1,2,3-triazol-4-il)fenil)-5,5,5-trifluoro-4,4-dimetilpentanoato de isopropilo:A virutas de Mg (4,41 g, 181 mmol) en THF (150 ml) a 25 ºC se añadió BrCH2CH2Br (5,68 g, 30 mmol, 2,28 ml). A continuación, se añadió 3-bromo-1,1,1-trifluoro-2,2-dimetilpropano (31 g, 151 mmol) a 45 ºC y se agitó durante 1 h a la misma temperatura. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se usó directamente para la siguiente reacción como reactivo de Grignard. Este reactivo se añadió gota a gota a una solución de (S)-2-((terc-butilsulfinil)imino)-2-(4-(2-ciclopropil-2H-1,2,3-triazol-4-il)fenil)acetato de isopropilo (24 g, 59 mmol) en DCM (150 ml) a -78 ºC y luego se agitó a 25 ºC durante 12 h. La reacción del dedo del pie se apagó NH4Cl ac. (100 ml) y la mezcla se extrajo con EtOAc (200 ml, 100 ml). El extracto se secó sobre Na2SO4, se concentró y se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice, eluyendo con éter de petróleo/acetato de etilo (1/0-50/1), para dar el producto.
Preparación de(R)-2-amino-2-(4-(2-ciclopropil-2H-1,2,3-triazol-4-il)fenil)-5,5,5-trifluoro-4,4-dimetilpentanoato de isopropilo:Una mezcla de (R)-2-(((S)-terc-butilsulfinil)amino)-2-(4-(2-ciclopropil-2H-1,2,3-triazol-4-il)fenil)-5,5,5-trifluoro-4,4-dimetilpentanoato de isopropilo (21 g, 39,7 mmol) y HCl/EtOAc (4 M, 200 ml) se agitó a 25 ºC durante 1 h. La mezcla de reacción se vertió en agua ac. NaHCO3(250 ml), se extrajo con EtOAc (150 ml, 100 ml), se secó sobre Na2SO4y se concentró. El residuo se purificó mediante columna de cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con éter de petróleo/acetato de etilo (1/0-50/1), para dar el producto (10 g, 59 %) en forma de un sólido blanco. MS cal.: 424,2, [M+1]+ = 425,2; RMN 1H: (MeOD-d4, 400 MHz) δ 7,96 (s, 1H), 7,80 (d, J =8,4 Hz, 2H), 7,63 (d, J =8,8 Hz, 2H), 4,99-4,92 (m, 1H), 4,09-4,04 (m, 1H), 2,65 (d, J =14,8 Hz, 1H), 2,22 (d, J =14,8 Hz, 1H), 1,32-1,31 (m, 2H), 1,25 (s, 3H), 1,19-1,08 (m, 11H).
Preparación de (R)-2-(3-((benciloxi)carbonil)tioureido)-2-(4-bromofenil)-4,4-dimetilpentanoato de isopropilo.
Preparación de(R)-2-(3-((benciloxi)carbonil)tioureido)-2-(4-bromofenil)-4,4-dimetilpentanoato de isopropilo:
A una solución bifásica de (R)-2-amino-2-(4-bromofenil)-4,4-dimetilpentanoato de isopropilo (10 g, 28 mmol) en EtOAc (100 ml) y se añadió una solución saturada de NaHCO3(100 ml) carbonisotiocianato deO-bencilo (13,4 g, 70 mmol). La mezcla de reacción se agitó a ta durante 2 h. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc y se lavó con agua y luego con salmuera. La fase orgánica se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (EtOAc/hexanos) para dar el producto.
Preparación de (R)-2-amino-4,4-dimetil-2-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)pentanoato de isopropilo
Preparación de(R)-2-amino-4,4-dimetil-2-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)pentanoato de isopropilo:A una solución de (R)-2-amino-2-(4-bromofenil)-4,4-dimetilpentanoato de isopropilo (850 mg, 2,5 mmol) en 1,4-dioxano (8 ml) se le añadió bis(pinacolato)diboro (1,26 g, 4,97 mmol), acetato de potasio (731 mg, 7,4 mmol), acetato de paladio (83,6 mg, 0,373 mmol) y 2-(diciclohexilfosfino)-2',4',6'-triisopropilbifenilo (XPhOS) (236 mg, 0,5 mmoles). La mezcla de reacción se lavó con nitrógeno durante 10 min y luego se calentó a 100 ºC durante 1,5 h. La mezcla de reacción se trató con agua, se extrajo con EtOAc, se secó sobre MgSO4, se filtró, se concentró y se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (EtOAc/hexanos) para dar el producto.
Preparación de (R)-2-(3-((benciloxi)carbonil)tioureido)-2-(4-(1-(difluorometil)-1H-pirazol-4-il)fenil)-4,4-dimetilpentanoato de isopropilo (Método III)
Preparación de(R)-2-amino-2-(4-(1-(difluorometil)-1H-pirazol-4-il)fenil)-4-metilpentanoato de isopropilo:Una mezcla desgasificada de (R))-2-amino-2-(4-bromofenil)-4,4-dimetilpentanoato (4,0 g, 11,7 mmol) en dioxano (120 ml), 1-(difluorometil)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol (5,7 g, 23,3 mmol), tetraquis(trifenilfosfina) paladio(0) (2,7 g, 2,34 mmol), se agitó carbonato de potasio (8,08 g, 58,4 mmol) y agua (15 ml) a 100 ºC durante 2 h. La mezcla de reacción se enfrió a ta, se trató con solución acuosa saturada de NaHCO3y se extrajo con EtOAc. La mezcla se agitó durante 10 min. Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo adicionalmente con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con NH4Cl acuoso saturado y salmuera, se secaron (sobre Na2SO4), se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (EtOAc/hexanos al 0-100 %) para proporcionar el producto.
Preparación de(R)-2-(3-((benciloxi)carbonil)tioureido)-2-(4-(1-(difluorometil)-1H-pirazol-4-il)fenil)-4,4-dimetilpentanoato de isopropilo:A una solución bifásica suavemente agitada del (R)-2-amino-2-(4-(1-(difluorometil)-1H-pirazol-4-il)fenil)-4-metilpentanoato (4,44 g, 11,7 mmol) en EtOAc (60 ml) y bicarbonato de sodio acuoso saturado (NaHCO3) (60 ml) se añadió gota a gota a una solución del isotiocianato (3,39 g, 17,5 mmol) en EtOAc (20 ml). La mezcla se agitó durante 1 h a ta. Se separó la capa de acetato de etilo, se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice para dar el producto.
Preparación de (R)-2-(3-((benciloxi)carbonil)tioureido)-4,4-dimetil-2-(4-(piridin-2-il)fenil)pentanoato de isopropilo
Preparación de(R)-2-amino-4,4-dimetil-2-(4-(piridin-2-il)fenil)pentanoato de isopropilo:A una solución de (R)-2-amino-2-(4-bromofenil)-4,4-dimetilpentanoato de isopropilo (3,0 g, 8,76 mmol) y 2-(tributilestannil)piridina (5,85 g, 15,9 mmol) en 1,4-dioxano (45 ml) se añadió bis(tri-t-butilfosfina)paladio (896 mg, 1,76 mmol). A continuación, la mezcla se purgó con argón y luego se calentó a 90 ºC durante 3 h. La mezcla de reacción se enfrió a ta, luego a la mezcla se le añadió solución acuosa de KF al 10 % (45 ml) y éter (45 ml). La mezcla se dejó agitando a temperatura ambiente durante 2 h. A continuación, se filtró la mezcla a través de Celite; la capa orgánica se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (gradiente de 0-100 % de EtOAc/hexanos) para dar el producto.
Preparación de(R)-2-(3-((benciloxi)carbonil)tioureido)-4,4-dimetil-2-(4-(piridin-2-il)fenil)pentanoato de isopropilo:Se preparó (R)-2-(3-((benciloxi)carbonil)tioureido)-4,4-dimetil1-2-(4-(piridin-2-il)fenil)pentanoato siguiendo el procedimiento para preparar (R)-2-(3-((benciloxi)carbonil)tioureido)-2-(4-bromofenil)-4,4-dimetilpentanoato de isopropilo.
Preparación de (R)-2-(3-((benciloxi)carbonil)tioureido)-4,4-dimetil-2-(4-(pirimidin-2-il)fenil)pentanoato de isopropilo bencílico
Preparación de(R)-2-amino-4,4-dimetil-2-(4-(pirimidin-2-il)fenil)pentanoato de isopropilo:A una solución de (R)-2-amino-2-(4-bromofenil)-4,4-dimetilpentanoato de isopropilo (1,10 g, 3,21 mmol) y 2-(tributilestannil)pirimidina (2,44 g, 6,61 mmol) en 1,4-dioxano (12 ml) se añadió bis(tri-t-butilfosfina) (0,33 g, 0,63 mmol). A continuación, la mezcla se desgasificó con argón y se calentó a 90 ºC durante 3 h. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se trató con KF al 10 % y éter y se dejó en agitación durante la noche. El precipitado resultante se eliminó mediante filtración a través de Celite y la torta de filtración se lavó con EtOAc. El filtrado orgánico y el lavado se combinaron y concentraron al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (gradiente de 0-100 % de EtOAc/hexanos) para dar el producto.
Preparación de(R)-2-(3-((benciloxi)carbonil)tioureido)-4,4-dimetil-2-(4-(pirimidin-2-il)fenil)pentanoato de isopropilo:(R)-2-(3-((benciloxi)carbonil)tioureido)-4,4-dimetil1-2-(4-(pirimidin-2-il)fenil)pentanoato de isopropilo se preparó siguiendo el procedimiento utilizado para preparar (R)-2-(3-((benciloxi)carbonil)tioureido)-2-(4-(1-(difluorometil)-1H-pirazol-4-il)fenil)-4,4-dimetilpentanoato de isopropilo.
Preparación de (R)-2-amino-2-(4-(1-ciclopropil-1H-1,2,4-triazol-3-il)-2-fluorofenil)-4,4-dimetilpentanoato de isopropilo
Preparación de(R)-2-amino-2-(2-fluoro-4-(1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-1,2,4-triazol-5-il)fenil)-4,4-dimetilpentanoato de isopropilo:Una mezcla de (R)-2-amino-2-(4-bromo-2-fluorofenil)-4,4-dimetilpentanoato de isopropilo (1,0 g, 2,78 mmol), acetato de paladio (II) (62 mg, 0,28 mmol), carbonato de potasio (1,53 g, 11,1 mmol) y yoduro den-butil-di-(1-adamantil)fosfonio (0,27 g, 0,56 mmol) se rociaron con argón y después se diluyeron con tolueno (3 ml). A continuación, se añadieron 1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-1,2,4-triazol (0,66 g, 3,33 mmol) y ácido 2,2-dimetilbutírico (0,21 ml, 1,67 mmol). La mezcla bifásica se lavó con argón durante 15 min. A continuación, la mezcla de reacción se agitó a 120 ºC durante la noche. La mezcla de reacción se enfrió y se filtró a través de Celite. La torta de filtración se lavó con EtOAc. El filtrado y el lavado se combinaron y concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (gradiente de 0-100 % de EtOAc/hexanos) para dar el producto.
Preparación de(R)-2-amino-2-(2-fluoro-4-(1H-1,2,4-triazol-5-il)fenil)-4,4-dimetilpentanoato de isopropilo:Una solución de (R))-2-amino-2-(2-fluoro-4-(1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-1,2,4-triazol-5-il)fenil)-4,4,-dimetilpentanoato (0,8 g, 1,67 mmol) en TFA (5 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 10 min. La mezcla de reacción se concentró para eliminar la mayor parte del TFA. El residuo se trató con HCl 1N (8 ml) con agitación durante 30 min. A la mezcla se le añadió ácido acético (AcOH) (10 ml) seguido de sonicación y se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. A continuación, la mezcla se calentó a 55 ºC durante 18 h. La mezcla de reacción se concentró. El residuo se trató con una solución saturada de NaHCO3y EtOAc. Se separaron las dos fases y la fase acuosa se extrajo adicionalmente con EtOAc. La fase orgánica combinada se lavó con salmuera, se concentró y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (gradiente de 0-100 % de EtOAc/hexanos) para dar el producto. Preparación de(R)-2-amino-2-(4-(1-ciclopropil-1H-1,2,4-triazol-3-il)-2-fluorofenil)-4,4-dimetilpentanoato de isopropilo:Una mezcla de (R)-2-amino-2-(2-fluoro-4-(1H-1,2,4-triazol-5-il)fenil)-4,4-dimetilpentanoato de isopropilo (170 mg, 0,49 mmol), ácido ciclopropilborónico (85 %, 296 mg, 2,93 mmol), acetato cúprico (266 mg, 1,45 mmol),N,N-diisopropiletilamina (0,51 ml, 2,98 mmol) y piridina (0,32 ml, 3,9 mmol) se calentó a 100 ºC. Posteriormente, la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se separó por filtración el sólido a través de una pila de Celite. El filtrado se diluyó con EtOAc, se lavó con una solución de cloruro de litio al 3 % y luego con una solución saturada de cloruro de amonio. La fase orgánica se secó sobre MgSO4, se filtró, se concentró y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (gradiente de 0-100 % de EtOAc/hexanos) para dar el producto.
Preparación de (R)-2-amino-2-(4-(4-(difluorometil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-fluorofenil)-4,4-dimetilpentanoato de isopropilo
Preparación de(R)-2-amino-2-(4-(4-(difluorometil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-fluorofenil)-4,4-dimetilpentanoato de isopropilo: A la solución de (R)-2-amino-2-(2-fluoro-4-(1H-1,2,4-triazol-5-il)fenil)-4,4-dimetilpentanoato de isopropilo (120 mg, 0,34 mmol) en THF (2 ml) se añadió NaH (60 %, 40 mg, 1 mmol) a 0 ºC y se agitó a 0 ºC durante 10 min. A continuación, se añadió una solución de difluoroyodometano en THF (10 % en peso, 0,69 ml, 0,52 mol). La mezcla se calentó y se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. La mezcla de reacción se concentró y se purificó mediante cromatografía en gel de sílice para dar el producto (90 mg, 65 %) y los otros dos productos regioisoméricos sustituidos con difluorometilo.
Preparación de (R)-2-amino-2-(4-(1-ciclopropil-1H-1,2,4-triazol-3-il)-2-fluorofenil)-4,4-dimetilpentanoato
Preparación de(R)-2-amino-2-(4-(1-ciclopropil-1H-1,2,4-triazol-3-il)-2-fluorofenil)-4,4-dimetilpentanoato de isopropilo:Una mezcla de (R)-2-amino-2-(2-fluoro-4-(1H-1,2,4-triazol-5-il)fenil)-4,4-dimetilpentanoato de isopropilo (170 mg, 0,49 mmol), ácido ciclopropilborónico (85 %, 296 mg, 2,93 mmol), acetato cúprico (266 mg, 1,45 mmol),N,N-diisopropiletilamina (0,51 ml, 2,98 mmol) y piridina (0,32 ml, 3,9 mmol) se calentaron a 100 ºC. Posteriormente se enfrió la mezcla de reacción a ta, se filtró el sólido a través de una pila de Celite. Se diluyó con EtOAc, se lavó con una solución de cloruro de litio al 3 % y luego con una solución saturada de cloruro de amonio. La fase orgánica se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (gradiente de 0-100 % de EtOAc/hexanos) para dar el producto.
Preparación de (R)-2-amino-2-(3-fluoro-4-(2-(metil-d3)-2H-1,2,3-triazol-4-il)fenil)-4,4-dimetilpentanoato de isopropilo
Preparación de4,5-dibromo-2-(metil-d3)-2H-1,2,3-triazol:A una solución de 4,5-dibromo-2H-1,2,3-triazol (1500 mg, 6,6 mmol) en DMF (12 ml) a -20 ºC se añadió yodometano-d3 (0,82 ml, 13,2 mmol) y carbonato de potasio (1736,2 mg, 12,6 mmol). La mezcla de reacción se dejó calentar hasta temperatura ambiente y se agitó durante 3 días. La mezcla de reacción se trató con agua y se extrajo con EtOAc. La fase orgánica se secó sobre MgSO4, se filtró, se concentró y se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con EtOAc/hexanas, para dar el producto (376 mg, 23 %).
Preparación de(R)-2-amino-2-(4-(5-bromo-2-(metil-d3)-2H-1.,2,3-triazol-4-il)-3-fluorofenil)-4,4-dimetilpentanoato de isopropilo:Una mezcla de (R)-2-amino-2-(3-fluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)-4,4-dimetilpentanoato de isopropilo (140 mg, 0,34 mmol), 4,5-dibromo-2-(metil-d3)-2H-1,2,3-triazol (168 mg, 0,69 mmol), tetrakis(trifenilfosfina)paladio (60 mg, 0,050 mmol) y carbonato de potasio (190 mg, 1,4 mmol) en dioxano (1,0 ml) y agua (0,2 ml) se rociaron nitrógeno. A continuación, la mezcla de reacción se agitó a 90 ºC durante 1 h. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se inactivó mediante la segunda adición de NH4Cl acuoso saturado y EtOAc. Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo adicionalmente con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron (sobre Na2SO4), se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice, eluyendo con EtOAc/hexanos al 0-100 %, para proporcionar el producto.
Preparación de(R)-2-amino-2-(3-fluoro-4-(2-(metil-d3)-2H-1,2,3-triazol-4-il)fenil)-4,4-dimetilpentanoato de isopropilo:A una solución de (R)-2-amino-2-(4-(5-bromo-2-(metil-d3)-2H-1,2,3-triazol-4-il)-3-fluorofenil)-4,4-dimetilpentanoato de isopropilo (80 mg, 0,18 mmol) en EtOH (2 ml) se añadió paladio sobre carbón (5 %, 71 mg, 0,02 mmol) y se unió un balón de hidrógeno. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente hasta que se completó la reacción. La mezcla de reacción se filtró sobre Celite y se usó directamente para el siguiente paso.
Preparación de (R)-2-(4-(2H-1,2,3-triazol-2-il)fenil)-2-amino-4,4-dimetilpentanoato de isopropilo
Preparación de(R)-2-(4-(2H-1,2,3-triazol-2-il)fenil)-2-amino-4,4-dimetilpentanoato de isopropilo:A una solución de (R)-2-amino-2-(4-bromofenil)-4,4-dimetilpentanoato de isopropilo (0,50 g, 1,46 mmol) en Me-THF (8 ml) se añadieron 2H-1,2,3-triazol (0,85 ml, 14,6 mmol), carbonato de cesio (4,75 g, 14,6 mmol), tetrametilo t-BuXphos (0,70 g, 1,46 mmol) y bis(dibencilidenacetona)paladio(0) (0,42 g, 0,73 mmol). La mezcla se desgasificó durante 5 min. A continuación, se calentó la mezcla de reacción a 90 ºC durante 20 h. La reacción se detuvo añadiendo agua y se extrajo con EtOAc. La fase orgánica se secó sobre MgSO4, se filtró, se concentró y se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (gradiente de 0-100 % de EtOAc/hexanos) para dar el producto.
Preparación de (R)-2-(4-(4H-1,2,4-triazol-4-il)fenil)-2-amino-4,4-dimetilpentanoato de isopropilo
Preparación de(R)-2-(4-(4H-1,2,4-triazol-4-il)fenil)-2-amino-4,4-dimetilpentanoato de isopropilo:A una solución de (R)-2-amino-2-(4-bromofenil)-4,4-dimetilpentanoato de isopropilo (1265 mg, 3,7 mmol) en DMF (4 ml) se añadieron 4H-1,2,4-triazol (218 mg, 3 mmol), monohidrato de acetato de cobre (II)) (62 mg, 0,31 mmol) y carbonato de cesio (1950 mg, 6 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 90 ºC durante 1 d. La mezcla de reacción se diluyó con una solución saturada de cloruro de amonio y se extrajo con EtOAc. La fase orgánica se concentró y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (gradiente de 0-100 % de EtOAc/hexanos) para dar el producto.
Preparación de (R)-2-amino-2-(4-(1-ciclopropil-1H-1,2,3-triazol-4-il)fenil)-4,4-dimetilpentanoato de isopropilo
Preparación de(R)-2-amino-4,4-dimetil-2-(4-((trimetilsilil)etinil)fenil)pentanoato de isopropilo:Una mezcla de (R)-2-amino-2-(4-bromofenil)-4,4-dimetilpentanoato de isopropilo (1020 mg, 2,98 mmol), Cul (283,78 mg, 1,49 mmol), etiniltrimetilsilano (1,27 ml, 8,94 mmol) y Pd(PPh3)4(1720 mg, 1,49 mmol) en trietilamina (5,0 ml) se rociaron con argón durante 5 min. A continuación, la mezcla de reacción se calentó a 90 ºC durante 1,5 h. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc y se trató con agua. La fase orgánica se separó y la fase acuosa se extrajo adicionalmente con EtOAc. La fase orgánica combinada se lavó con salmuera y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (gradiente de 0-100 % de EtOAc/hexanos) para dar el producto.
Preparación de(R)-2-amino-2-(4-etinilfenil)-4,4-dimetilpentanoato de isopropilo:A una solución de (R)-2-amino-4,4-dimetil-2-(4-((trimetilsilil)etinil)fenil)pentanoato (850 mg, 2,36 mmol) en THF (8 ml) se añadió gota a gota TBAF en THF (1,5 M, 1,58 ml) y se agitó a ta durante 10 min en una atmósfera de argón. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc y se lavó con una solución saturada de cloruro de amonio. Se separó la fase orgánica y la fase acuosa se extrajo adicionalmente con EtOAc. Las fases orgánicas se combinaron, se lavaron con agua y se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (gradiente de 0-100 % de EtOAc/hexanos) para dar el producto.
Preparación de(R)-2-amino-2-(4-(1-ciclopropil-1H-1,2,3-triazol-4-il)fenil)-4,4-dimetilpentanoato de isopropilo:A una solución de (R)-2-amino-2-(4-etinilfenil)-4,4-dimetilpentanoato de isopropilo (400 mg, 1,39 mmol) en THF (4 ml) se añadieron en atmósfera de argón azida de ciclopropilo (158 mg, 1,81 mmol) y cobre(I)-tiofen-2-carboxilato (54 mg, 0,21 mmol). La mezcla de reacción se agitó a ta durante 30 min. La mezcla de reacción se trató con una solución saturada de NaHCO3y se extrajo con EtOAc. La fase orgánica se lavó con salmuera, se concentró y se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (gradiente de 0-100 % de EtOAc/hexanos) para dar el producto.
Preparación de (R)-2-amino-2-(4-(4-fluoro-1H-pirazol-1-il)fenil)-4,4-dimetilpentanoato de isopropilo
Preparación de(R)-2-amino-2-(4-(4-fluoro-1H-pirazol-1-il)fenil)-4,4-dimetilpentanoato de isopropilo:A una solución de (R)-2-amino-2-(4-bromofenil)-4,4-dimetilpentanoato de isopropilo (420 mg, 1,23 mmol) en dioxano (6 ml) se añadieron 4-fluoro-1H-pirazol (739 mg, 8,59 mmol), carbonato de cesio (3,20 g, 9,82 mmol), 2-di-terc-butilfosfino-3,4,5,6-tetrametil-2',4',6'-triisopropil-1,1'-bifenilo (590 mg, 1,23 mmol) y bis(dibencilidenacetona)paladio(0) (353 mg, 0,61 mmol). La mezcla de reacción se roció con argón durante 5 min y se calentó a 90 ºC durante 1,5 h. A la mezcla se le añadieron 4-fluoro-1H-pirazol (317 mg, 3,68 mmol), carbonato de cesio (1,60 g, 4,91 mmol), 2-di-terc-butilfosfino-3,4,5,6-tetrametil-2',4',6'-triisopropil-1,1'-bifenilo (354 mg, 0,74 mmol) y bis(dibencilidenacetona)paladio(0) (212 mg, 0,23 mmol). La mezcla se roció y se calentó a 90 ºC durante 20 h. Después, la mezcla de reacción se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (gradiente de EtOAc/hexanos del 0 al 100 %) para dar el producto.
Preparación de (S)-2-amino-2-(4-cloro-3-(3-metilpiridin-2-il)fenil)etan-1-ol (Método IV)
Preparación de(S)-(1-(3-bromo-4-clorofenil)-2-hidroxietil)carbamato de terc-butilo:A una solución de clorhidrato de (S)-2-amino-2-(3-bromo-4-clorofenilo)etan-1-ol (0,9 g, 3,14 mmol) en THF (15 ml) se añadieron secuencialmenteN,N-diisopropiletilamina (1,64 ml, 9,41 mmol) y dicarbonato de di-terc-butilo (1,03 g, 4,7 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante 12 h. A continuación, se inactivó la mezcla de reacción mediante la adición de una solución saturada de cloruro de amonio y se extrajo con EtOAc. Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo adicionalmente con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron (sobre Na2SO4), se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (EtOAc/hexanos al 0-100 %) para proporcionar el producto. Preparación de(S)-(1-(4-cloro-3-(3-metilpiridin-2-il)fenil)-2-hidroxietil)carbamato de terc-butilo:A una solución rociada de (S)-(1-(3-bromo-4-clorofenil)-2-hidroxietil)carbamato (275 mg, 0,78 mmol) y bis(tri-t- butilfosfina)paladio(0) (80 mg, 0,16 mmol) en dioxano (7,5 ml) se añadió 3-metil-2-(tributilestannil)piridina (450 mg, 1,18 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante la noche a 90 ºC. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se añadieron a la mezcla una solución acuosa saturada de KF y éter dietílico. La mezcla de reacción resultante se agitó durante 3 h y se filtró a través de Celite. La capa orgánica se separó y se secó (sobre Na2SO4), se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (0-100 % acetona/hexanos) para dar el producto.
Preparación declorhidrato de (S)-2-amino-2-(4-cloro-3-(3-metilpiridin-2-il)fenil)etan-1-ol:A una solución de (S)-(1-(4-cloro-3-(3-metilpiridin-2-il)fenil)-2-hidroxietil)carbamato de terc-butilo (283 mg, 0,78 mmol) en dioxano (2,0 ml) se añadió ácido clorhídrico en dioxano (4 M, 0,39 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 72 h. La mezcla de reacción se diluyó con tolueno y se concentró. Esta secuencia se repitió dos veces y luego el producto bruto se llevó al siguiente paso sin purificación adicional.
A menos que se indique lo contrario, los aminoalcoholes usados en la preparación de los ejemplos se prepararon mediante el Método III.
Preparación de ciclopropilcarbamato de (S)-2-amino-2-(3-carbamoil-4-clorofenil)etilo (Método V)
Preparación de(S)-5-(1-((terc-butoxicarbonil)amino)-2-hidroxietil)-2-clorobenzoato de metilo:A una solución de (S)-5-(1-amino-2-hidroxietil)-2-clorobenzoato de metilo (3 g, 0,01 mol) y dicarbonato de di-terc-butilo (2,85 g, 0,01 mol) en THF (100 ml) se añadió trietilamina (5,61 g, 0,04 mol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se concentró y se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (gradiente de EtOAc/hexanos del 0 al 100 %) para dar el producto.
Preparación de(S)-5-(1-((terc-butoxicarbonil)amino)-2-((ciclopropilcarbamoil)oxi)etil)-2-clorobenzoato de metilo:Una mezcla de (S)-5-(1-((terc-butoxicarbonilo)amino)-2-hidroxietil)-2-clorobenzoato de metilo (1,75 g, 0,01 mol), 1,1'-carbonildiimidazol (3,02 g, 0,02 mol) yN,N-diisopropiletilamina (4,63 ml, 0,03 mol) en DCM (100 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 4 h. A continuación, a la mezcla se le añadió ciclopropilamina (3,68 ml, 0,05 mol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se concentró y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (gradiente de 0-100 % de EtOAc/hexanos) para dar el producto. Preparación deácido (S)-5-(1-((terc-butoxicarbonil)amino)-2-((ciclopropilcarbamoil)oxi)etil)-2-clorobenzoico:La mezcla de reacción de (S)-5-(1-((terc-butoxicarbonil)amino)-2-((ciclopropilcarbamoil)oxi)etil)-2-clorobenzoato de metilo (2,78 g, 0,01 mol) y NaOH (2 M, 10 ml) en THF (20 ml) y MeOH (20 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. A continuación, a la mezcla se le añadió EtOAc y agua. La mezcla se filtró para recoger algo del producto. El filtrado se concentró y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (gradiente de 0-100 % de EtOAc/hexanos) para proporcionar el producto.
Preparación de(S)-(1-(3-carbamoil-4-clorofenil)-2-((ciclopropilcarbamoil)oxi)etil)carbamato de terc-butilo:A una solución de ácido (S)-5-(1-((terc-butoxicarbonil)amino)-2-((ciclopropilcarbamoil)oxi)etil)-2-clorobenzoico (1,25 g, 3 mmol) en DCM (50 ml) y THF (5 ml) se añadió 1,1'-carbonildiimidazol (1,53 g, 0,01 moles). La mezcla de reacción se agitó a ta durante 2 h. A continuación, se burbujeó amoníaco en la mezcla de reacción y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. A continuación, la reacción se lavó con salmuera y se extrajo con EtOAc. La fase orgánica se secó (sobre MgSO4), se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (gradiente de 0-100 % de EtOAc/hexanos) para dar el producto. Preparación deciclopropilcarbamato de(S)-2-amino-2-(3-carbamoil-4-clorofenil)etilo:A una solución de (S)-(1-(3-carbamoil-4-clorofenil)-2-(ciclopropilcarbamoil)oxi)etil)carbamato (1,25 g, 3 mmol) en DCM (10 ml) se añadió ácido trifluoacético (10 ml). La mezcla de reacción se agitó a ta durante 2 h. La mezcla de reacción se concentró y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (gradiente de 0-100 % de EtOAc/hexanos) para dar el producto.
Preparación de 3,3-difluoroazetidina-1-carboxilato de (S)-2-amino-2-(3-carbamoil-4-clorofenil)etilo
Preparación de(S)-3,3-difluoroazetidina-1-carboxilato de 2-amino-2-(3-carbamoil-4-clorofenil)etilo:A una solución de (S)-(1-(3-carbamoil-4-clorofenil)-2-hidroxietil)carbamato deterc-butilo (100 mg, 0,32 mmol) en DCM (3 ml) se añadieron 1,1'-carbonildiimidazol (77,27 mg, 0,48 mmol) yN,N-diisopropiletilamina (166 µl, 0,95 mmol) y se agitó a temperatura ambiente. durante 10 min. A la mezcla se le añadió 3,3-difluoroazetidina (130 µl, 1,59 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante 40 min. La mezcla de reacción se concentró y se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice para dar 3,3-difluoroazetidina-1-carboxilato de (S)-2-((terc-butoxicarbonil)amino)-2-(3-carbamoil-4-clorofenil)etilo (127 mg, 92 %). A continuación, se disolvió 3,3-difluoroazetidina-1-carboxilato de (S)-2-((tercbutoxicarbonil)amino)-2-(3-carbamoil-4-clorofenil)etilo (127 mg, 0,29 mmol) en DCM (3,0 ml) y a la mezcla se le añadió HCl en dioxano (4 M, 0,37 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 40 min. A continuación, se concentró la mezcla para dar el producto, que se usó directamente en la siguiente reacción sin purificación.
Preparación de (S)-2-amino-2-(4-cloro-3-(4-metoxipirimidin-2-il)fenil)etan-1-ol (Método VI)
Preparación de(S)-4-(4-cloro-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenilo)-2,2-dimetiloxazolidina-3-carboxilato de terc-butilo:Una solución purgada con argón de (S)-4-(3-bromo-4-clorofenil)-2,2-dimetiloxazolidina-3-carboxilato de terc-butilo (0,99 g, 3,0 mol) en dioxano (16,0 ml) a un vial que contenía acetato de potasio (1,3 g, 13,3 mmol), 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno (200 mg, 0,27 mmol) y bis(pinacolato)diboro (1,3 g, 5,1 mmol) en atmósfera de argón. Después de agitar a ta durante 5 min, la mezcla de reacción se calentó a 90 ºC durante 16 h. A continuación, se enfrió la mezcla a temperatura ambiente y se vertió en salmuera/EtOAc. Se recogió la fase orgánica y se extrajo la capa acuosa con EtOAc. Los compuestos orgánicos combinados se secaron, se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (gradiente de 0-100 % de EtOAc/hexanos) para dar el producto. Preparación de(S)-4-(4-cloro-3-(4-metoxipirimidin-2-il)fenil)-2,2-dimetiloxazolidina-3-carboxilato de terc-butilo:Una solución de (S)-4-(4-cloro-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)-2,2-dimetiloxazolidina-3-carboxilato deterc-butilo (100 mg, 0,15 mmol), 2-cloro-4-metoxipirimidina (70 mg, 0,048 mmol), tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0) (35 mg, 0,003 mmol) y carbonato de potasio (100 mg, 0,072 mmol) en dioxano (2,0 ml) y H2O (0,5 ml) se calentó a 90 ºC durante 16 h. La mezcla se diluyó con agua y salmuera y se extrajo con EtOAc. La fase orgánica se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante columna de gel de sílice (gradiente de EtOAc/hexanos del 0 al 100 %) para dar el producto.
Preparación de(S)-2-amino-2-(4-cloro-3-(4-metoxipirimidin-2-il)fenil)etan-1-ol:(S)-4-(4-cloro-3-(4-metoxipirimidin-2-il)fenil)-2,2-dimetiloxazolidina-3-carboxilato deterc-butilo (123 mg, 0,029 mmol) se trató con HCl en dioxano (4,0 M, 2,0 ml) a temperatura ambiente durante 5 min. A continuación, se añadió H2O (2,0 ml). Después de 10 minutos, se añadió más H2O y la mezcla se liofilizó para dar el producto, que se usó para la siguiente reacción sin purificación adicional.
Preparación de (S)-2-amino-2-(4-cloro-3-(1-(difluorometil)-1H-imidazol-2-il)fenil)etan-1-ol
Preparación de(5)-4-(4-cloro-3-vinilfenil)-2,2-dimetiloxazolidina-3-carboxilato de terc-butilo:A la mezcla de (S)-4-(3-bromo-4-clorofenil)-2,2-dimetiloxazolidina-3-carboxilato deterc-butilo (530 mg, 1 mmol) y trifluoro(vinil)borato de potasio (363 mg, 3 mmol) en THF (10 ml) se añadió PdCl2(48 mg, 0,027 mmol), PPh3(213 mg, 0,081 mmol) y Cs2CO3(2200 mg, 7 mmol). La mezcla se roció durante 5 min con argón y se calentó a 75 ºC durante 17 h. se trató con agua y se extrajo con EtOAc. La fase orgánica se concentró y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (gradiente de EtOAc/hexanos del 0 al 100 %) para dar el producto. Preparación de(5)-4-(4-cloro-3-formilfenil)-2,2-dimetiloxazolidina-3-carboxilato de terc-butilo:A una solución de (S)-4-(4-cloro-3-vinilfenil)-2,2-dimetiloxazolidina-3-carboxilato deterc-butilo (0,44 g, 1,31 mmol) en THF (25 ml) y H2O (20 ml) se añadió OsO4al 2,5 % en peso ent-BuOH (0,27 ml, 0,03 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. Se añadió peryodato de sodio (0,84 g, 3,94 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante 45 min. La mezcla de reacción se lavó con agua y se extrajo con EtOAc. La fase orgánica se separó, se secó, se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (eluyendo con 0-50 % de EtOAc/hexanos) para dar el producto. Preparación de(S)-4-(4-cloro-3-(4,5-dihidro-1H-imidazol-2-il)fenil)-2,2-dimetiloxazolidina-3-carboxilato de terc-butilo:A una solución de (S)-4-(4-cloro-3-formilfenil)-2,2-dimetiloxazolidina-3-carboxilato deterc-butilo (200 mg, 0,59 mmol) ent-BuOH (2,0 ml) a temperatura ambiente en atmósfera de argón se añadió etilendiamina (39 mg, 0,65 mmol) y se agitó a la misma temperatura durante 30 min. A la mezcla se le añadieron carbonato potásico (487 mg, 3,53 mmol) y yodo (156 mg, 1,47 mmol). La mezcla se calentó a 70 ºC durante 1 h y luego a temperatura ambiente durante la noche. A continuación, a la mezcla se le añadió etilendiamina (76 mg, 1,3 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. Se añadieron carbonato de potasio (487 mg, 3,53 mmol) y yodo (156 mg, 1,47 mmol) adicionales y se calentaron nuevamente a 77 ºC durante 3 h. A la mezcla se le añadió agua (3 ml), la solución rojo anaranjado resultante (dos capas) se calentó a 75 ºC durante 1 h. La mezcla de reacción bruta se repartió entre DCM y agua. La capa de DCM se lavó con solución de Na2S2O3(1N) y luego con agua. La fase orgánica se secó sobre Na2SO4, se filtró, se concentró y el residuo se usó directamente en el siguiente paso.
Preparación de(S)-4-(4-cloro-3-(1H-imidazol-2-il)fenil)-2,2-dimetiloxazolidina-3-carboxilato de terc-butilo:Al (S)-4-(4-cloro-3-(4,5-dihidro-1H-imidazol-2-il)fenil)-2,2-dimetiloxazolidina-3-carboxilato deterc-butilo crudo (60 %, 300 mg, 0,47 mmol) en DMSO (12 ml) se añadieron carbonato de potasio (131 mg, 0,95 mmol) y (diacetoxiyodo)benceno (183 mg, 0,57 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante 4 h. Se añadieron más carbonato de potasio (130 mg, 0,95 mmol) y (diacetoxiyodo)benceno (183 mg, 0,57 mmol) y se agitaron a 45 ºC durante la noche y luego a 72 ºC durante 2 h. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se lavó con agua y se extrajo con EtOAc. A continuación, se lavó la fase orgánica secuencialmente con solución de Na2S2O3, agua y salmuera. La fase orgánica se concentró y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (gradiente de 0-100 % de EtOAc/hexanos) para dar el producto.
Preparación de(S)-4-(4-cloro-3-(1-(difluorometil)-1H-imidazol-2-il)fenil)-2,2-dimetiloxazolidina-3-carboxilato de terc-butilo:A una solución de (S)-4-(4-cloro-3-(1H-imidazol-2-il)fenil)-2,2-dimetiloxazolidina-3-carboxilato deterc-butilo (93 mg, 0,024 mmol) en THF (2,0 ml) se añadió NaH (60 %, 12,8 mg, 0,032 mmol) a 0 ºC. La mezcla se agitó a 0 ºC durante 10 min. A la mezcla se le añadió yododifluorometano en THF (10 % en peso, 0,59 ml, 0,029 mol) y se agitó a 0 ºC durante 30 min. La mezcla de reacción se lavó con agua y se extrajo con EtOAc. La fase orgánica se lavó con salmuera, se concentró y se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (gradiente de 0-100 % de EtOAc/hexanos) para dar el producto.
Preparación de(S)-2-amino-2-(4-cloro-3-(1-(difluorometil)-1H-imidazol-2-il)fenil)etan-1-ol:El material de (S)-4-(4-cloro-3-(1-(difluorometil)-1H-imidazol-2-il)fenil)-2,2-dimetiloxazolidina-3-carboxilato deterc-butilo (76 mg, 0,018 mmol) con HCl en alcohol isopropílico (1M, 7 ml) se agitó a temperatura ambiente durante la noche. A continuación, se concentró la mezcla y el residuo se usó directamente en la siguiente reacción.
Preparación de clorhidrato de (S)-2-amino-2-(4-cloro-3-(1-(difluorometil)-1H-1,2,4-triazol-5-il)fenil)etan-1-ol
Preparación de(S)-4-(4-cloro-3-(1-(difluorometil)-1H-1,2,4-triazol-5-il)fenil)-2,2-dimetiloxazolidina-3-carboxilato de terc-butilo:A una solución de (S)-4-(4-cloro-3-(1H-1,2,4-triazol-5-il)fenil)-2,2-dimetiloxazolidina-3-carboxilato deterc-butilo (2.4 g, 6,3 mmol) en tolueno (100 ml) se añadió solución de hidróxido de potasio (25 % en peso, 8 ml, 0,04 mol). A continuación, a la mezcla se le añadió trimetil(bromodifluorometil)silano (1,6 ml, 0,01 mol) en dos porciones. La reacción se agitó a 0 ºC durante 5 min y luego se agitó a ta durante 1 h. La mezcla de reacción se trató con una solución saturada de cloruro de amonio y se extrajo con EtOAc. La fase orgánica se lavó con salmuera/agua, se secó (sobre Na2SO4), se filtró, se concentró y se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (10 % de acetona en (1/1 de hexanos/DCM)) para dar el producto. Preparación declorhidrato de (S)-2-amino-2-(4-cloro-3-(1-(difluorometil)-1H-1,2,4-triazol-5-il)fenil)etan-1-ol:(S)-4-(4-cloro-3-(1-(difluorometil)-1H-1,2,4-triazol-5-il)fenil)-2,2-dimetiloxazolidina-3-carboxilato deterc-butilo (654 mg, 1,52 mmol) se trató con HCl en dioxano (4 M, 5 ml) a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla de reacción se concentró y el residuo se disolvió en HCl en MeOH (1,25 M, 10 ml) durante la noche. La mezcla de reacción se concentró y se usó directamente en la siguiente reacción.
Como alternativa, este intermedio se preparó mediante el siguiente procedimiento.
Preparación de(S)-4-(4-cloro-3-(1-(difluorometil)-1H-1,2,4-triazol-5-il)fenil)-2,2-dimetiloxazolidina-3-carboxilato de terc-butilo:La mezcla de (S)-4-(3-bromo-4-clorofenil)-2,2-dimetiloxazolidina-3-carboxilato de terc-butilo (5 g, 0,013 mol), acetato de paladio (II) (0,07 g, 0,64 mmol), yoduro de n-butil-di-(1-adamantil)fosfonio (0,62 g, 1,28 mmol) y carbonato de potasio (5,31 g, 0,038 mol) se rociaron con argón y luego se diluyeron con tolueno (13 ml). A continuación, se añadió 1-(difluorometil)-1H-1,2,4-triazol (1,83 g, 0,015 mol). La mezcla bifásica se roció con argón durante 15 min. A continuación, la mezcla se calentó a 120 ºC durante la noche. Después de enfriar, la mezcla se filtró a través de Celite y la torta de filtración se lavó con EtOAc. El filtrado y el lavado se combinaron, se concentraron y se purificaron mediante cromatografía en columna de gel de sílice (gradiente de EtOAc/hexanos del 0 al 100 %) para dar el producto.
Preparación de (S)-2-amino-2-(4-cloro-3-(1-(2,4-dimetoxibencil)-1H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)etan-1-ol
Preparación de(S)-2-amino-2-(4-cloro-3-(1,2,4-dimetoxibencil)-1H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)etan-1-ol:Se enfrió una solución de ADDP (3,05 g, 0,01 mol) en PhMe (30 ml) a 0 ºC. Se añadió gota a gota tributilfosfina (5,33 ml, 0,02 mol) durante 5 min y la mezcla se agitó durante 15 min a 0 ºC. A continuación, se añadió una solución del (S)-4-(4-cloro-3-(1H-1,2,4-triazol-5-il)fenil)-2,2-dimetiloxazolidina-3-carboxilato de terc-butilo (910 mg, 2 mmol) y se añadió a la reacción alcohol 2,4-dimetoxibencílico (1,01 g, 6 mmol) en CH3CN (10 ml) durante un período de 1 min, seguido de un lavado con PhMe (10 ml). La mezcla de reacción se mantuvo a 0 ºC durante 15 min y luego se agitó a ta durante 16 h. La mezcla de reacción se purificó directamente mediante cromatografía en columna de gel de sílice (EtOAc/hexanos) para dar (S)-4-(4-cloro-3-(1-(2,4-dimetoxibencil)-1H-1,2.,4-triazol-3-il)fenil)-2,2-dimetiloxazolidina-3-carboxilato de terc-butilo (1,27 g, 2 mmol) que se trató con TFA puro (10 ml) a temperatura ambiente durante 15 min. A continuación, la mezcla se concentró hasta 2 ml de TFA y se añadieron H2O (50 ml) y DCM (50 ml). La reacción se agitó vigorosamente durante 1,5 h a temperatura ambiente. A la mezcla se le añadió KOH acuoso al 50 % p/v (3 ml). La mezcla resultante se extrajo con DCM. La fase orgánica se secó sobre Na2SO4, se filtró, se concentró y se obtuvo el producto.
Preparación de (S)-2-amino-2-(3-(1-(difluorometil)-1H-1,2,4-triazol-5-il)-4-fluorofenil)etan-1-ol
Preparación de(S)-2-amino-2-(3-(1-(difluorometil)-1H-1,2,4-triazol-5-il)-4-fluorofenil)etan-1-ol:Una mezcla de (S)-4-(3-bromo-4-fluorofenil)-2,2-dimetiloxazolidina-3-carboxilato deterc-butilo (0,29 g, 0,762 mmol), acetato de paladio(II) (0,016 g, 0,15 mmol), carbonato de potasio (0,32 g, 1,7 mmol) y yoduro den-butil-di-(1-adamantil)fosfonio (0,15 g, 0,30 mmol) se rociaron con argón dos veces y luego se diluyeron con tolueno (3 ml). A continuación, se añadieron 1-(difluorometil)-1H-1,2,4-triazol (0,27 g, 2,29 mol) y ácido 2,2-dimetilbutírico (0,04 ml, 0,30 mmol). La mezcla bifásica se purgó con argón durante 15 min y se agitó a 120 ºC durante la noche. La reacción se enfrió y se filtró con Celite y la torta de filtración se lavó con EtOAc. El filtrado y el lavado se combinaron, se concentraron y se purificaron mediante cromatografía en columna de gel de sílice (EtOAc/hexanos) para dar (S)-4-(3-(1-(difluorometil)1H-1,2,4-triazol-5-il)-4-fluorofenil)-2,2-dimetiloxazolidina-3-carboxilato deterc-butilo (0,27 g, 85 %). Este material se trató con una mezcla de TFA/agua y se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. A continuación, la mezcla se concentró, se eliminó con tolueno y se usó directamente para la siguiente reacción.
Preparación de (S)-2-amino-2-(4-cloro-3-(1-(metil-d3)-1H-tetrazol-5-il)fenil)etan-1-ol
Preparación de(S)-(1-(4-cloro-3-(1H-tetrazol-5-il)fenil)-2-hidroxietil)carbamato de terc-butilo:Una mezcla de (200 mg, 0,67 mmol), azidotrimetilsilano (0,36 ml, 2,7 mmol) y óxido dedi-n-butilestaño (34 mg, 0,13 mmol) en tolueno (5,0 ml) se agitaron a 90 ºC durante 2 h. La mezcla de reacción se concentró y el residuo se purificó mediante columna de gel de sílice (gradiente de EtOAc/hexanos al 1-100 %, seguido de gradiente de DCM/MeOH al 1-50 %) para dar el producto.
Preparación de(S)-4-(4-cloro)-3-(1H-tetrazol-5-il)fenil)-2,2-dimetiloxazolidina-3-carboxilato de terc-butilo:
Una mezcla de (S)-(1-(4-cloro-3-(1H-tetrazol-5-il)fenil)-2-hidroxietil)carbamato (0,07 g, 0,21 mmol), 2,2-dimetoxipropano (0,26 ml, 2,06 mmol) y monohidrato de ácidopara-toluenosulfónico (3,9 mg, 0,021 mmol) en diclorometano (CH2Cl2) (3 ml) se agitó a ta durante 2 d. La mezcla de reacción se inactivó mediante la adición de una solución saturada de cloruro de amonio y la mezcla se extrajo con CH2Cl2. Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo adicionalmente con CH2Cl2. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron (sobre Na2SO4), se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (gradiente de 0-100 % de EtOAc/hexanos) para dar el producto. Preparación de(S)-4-(4-cloro-3-(1-(metil-d3)-1H-tetrazol-5-1-il)fenil)-2,2-dimetiloxazolidina-3-carboxilato de terc-butilo:Una mezcla de (S)-4-(4-cloro-3-(1H-tetrazol-5-il)fenil)-2,2-dimetiloxazolidina-3-carboxilato de terc-butilo (30 mg, 0,079 mmol), carbonato de potasio (33 mg, 0,24 mmol) y yodometanod3(0,05 ml, 0,79 mmol) en DMF (1,5 ml) se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se trató con agua y se extrajo con EtOAc. La fase orgánica se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (gradiente de 0-100 % de EtOAc/hexanos) para dar el producto.
Preparación de(S)-2-amino-2-(4-cloro-3-(1-(metil-d3)-1H-tetrazol-5-il)fenil)etan-1-ol:Una solución de (S)-4-(4-cloro-3-(1-(metil-d3)-1H-tetrazol-5-il)fenil)-2,2-dimetiloxazolidina-3-carboxilato de terc-butilo (0,02 g, 0,05 mmol) en TFA (0,5 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 10 min. A continuación, se añadieron a la mezcla unas gotas de agua y se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla de reacción se concentró, se coevaporó con acetonitrilo y luego el residuo se disolvió en acetonitrilo/agua (1:1), se liofilizó y se usó para la siguiente reacción sin purificación adicional.
Preparación de (S)-2-amino-2-(4-cloro-3-(1-(difluorometil)-1H-1,2,4-triazol-5-il)fenil)etil(1-(trifluorometil)ciclopropil)carbamato
Preparación de(S)-(1-(4-cloro-3-(1-(difluorometil)-1H-1,2,4-triazol-5-il)fenil)-2-hidroxietil)carbamato de tercbutilo:A una solución de (S)-2-amino-2-(4-cloro-3-(1-(difluorometil)-1H-1,2,4-triazol-5-il)fenil)etan-1-ol (6,2 g, 0,02 mol) en THF (25 ml) se añadieron anhídrido de Boc (7 g, 0,03 mol)) yN,N-diisopropiletilamina (11,2 ml, 0,06 mol) secuencialmente. La reacción se dejó en agitación a temperatura ambiente durante un par de horas. La mezcla de reacción se repartió entre acetato de etilo y agua. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró. El residuo se cargó en un cartucho de gel de sílice de 80 g y se purificó mediante cromatografía en columna eluyendo con un gradiente de 0-100 % de acetato de etilo en hexanos para dar el producto.
Preparación de(S)-2-amino-2-(4-cloro-3-(1-(difluorometil)-1H-1,2,4-triazol-5-il)fenil)etilo (1-(trifluorometil)ciclopropilo)carbamato:A una solución de (S)-(1-(4-cloro-3-(1-(difluorometil)-1H-1,2,4-triazol-5-il)fenil)-2-terc-butilo. Se añadieron hidroxietil)carbamato (5 g, 12,9 mmol) en DCM (15 ml), isocianato-1-(trifluorometil)ciclopropano (0,73 M en tolueno) (70 ml, 51 mmol) y terc-butóxido de titanio (IV) (5,0 ml, 12,9 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. Después de este tiempo, la mezcla se concentró (hasta 2 ml) y se cargó en un cartucho de gel de sílice de 40 g, y se purificó mediante cromatografía en columna eluyendo con un gradiente de 0-100 % de acetato de etilo en hexanos. El producto (S)-(1-(4-cloro-3-(1-(difluorometil)-1H-1,2,4-triazol-5-2il)fenil)-2-(((1-(trifluorometil)ciclopropil)carbamoil)oxi)etil)carbamato deterc-butilo se disolvió en HCl 4 M/dioxano (24 ml) durante 20 min. Después de este tiempo, la mezcla cruda se concentró y se azeótropó con tolueno (3 x 50 mL) para producir el producto.
Preparación de (S)-2-amino-2-(4-cloro-3-(1-(difluorometil)-1H-1,2,4-triazol-5-il)fenil)etilo (1-(difluorometil)ciclopropilo)carbamato
Preparación de(S)-(1-(4-cloro-3-(1-(difluorometil)-1H-1,2,4-triazol-5-il)fenil)-2-(((1-(difluorometil)ciclopropil)carbamoil)oxi)etil)carbamato de terc-butilo:A una solución de 1-(difluorometil)-1-isocianatociclopropano en tolueno (35 mmol en 50 ml de tolueno) se le añadió una solución de (S)-(1-(4-cloro-3-(1-(difluorometil)1H-1,2,4-triazol-5-il)fenil)-2-hidroxietil)carbamato deterc-butilo (7,0 g, 18 mmol) en DCM (20 ml), seguido de DIEA (3,13 ml, 18 mmol). Se añadió DCM adicional (50 µl). La mezcla de reacción se agitó a ta durante 17 h. A continuación, la mezcla se concentró y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (0-100 % EtOAc/hexanos) para dar el producto.
Preparación de(S)-2-amino-2-(4-cloro-3-(1-(difluorometil)-1H-1,2,4-triazol-5-il)fenil)etilo (1-(difluorometil)ciclopropilo)carbamato:Una solución de (S)-(1-(4-cloro-3-(1-(difluorometil)-1H-1,2,4-triazol-5-il)fenil)-2-(((1-(difluorometil)ciclopropil)carbamoil)oxi)eti1)carbamato deterc-butilo (7,0 g, 13,4 mmol) en TFA (100 ml) se agitó a ta durante 2 h. Después se concentró la mezcla hasta sequedad. El material bruto se absorbió en gel de sílice y se cargó en una columna corta de gel de sílice. La elución con 0-50 % de EtOAc/hexanos eliminó las impurezas de color amarillo claro. A continuación, la elución con MeOH al 10 % en EtOAc proporcionó el producto de base libre deseado.
Preparación de (S)-2-amino-2-(4-cloro-3-(5-(difluorometil)-1H-1,2,4-triazol-1-il)fenil)etan-1-ol
Preparación de(S)-(1-(4-cloro-3-fluorofenil)-2-hidroxietil)carbamato de terc-butilo:A una solución del clorhidrato de (S)-2-amino-2-(4-cloro-3-fluorofenil)etan-1-ol (3,0 g, 13,3 mmol) en THF (50 ml) se añadió anhídrido Boc (3,6 g, 16,6 mmol) yN,N-diisopropiletilamina (3,86 g, 29,9 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se trató con NH4Cl acuoso saturado y se extrajo con EtOAc y la capa acuosa se extrajo adicionalmente con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron (sobre Na2SO4), se filtraron y se concentraron al vacío. La mezcla cruda se llevó a la siguiente reacción sin purificación adicional.
Preparación de(S)-4-(4-cloro-3-fluorofenil)-2,2-dimetiloxazolidina-3-carboxilato de terc-butilo:A una solución de (S)-(1-(4-cloro-3-fluorofenil)-2-hidroxietil)carbamato deterc-butilo se añadieron secuencialmente en CH2Cl2(50 ml) 2,2-dimetoxipropano (13,8 g, 133 mmol) y monohidrato de ácido para-toluenosulfónico (0,252 g, 1,33 mmol). La mezcla de reacción se mantuvo a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se trató con agua saturada. NH4Cl y se extrajo con CH2Cl2. Se separaron las dos capas y la capa acuosa se extrajo adicionalmente con CH2Cl2. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron (sobre Na2SO4), se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (eluyendo con EtOAc/hexanos) para proporcionar el producto (4,5 g, rendimiento cuantitativo en 2 etapas).
Preparación de(S)-4-(4-cloro-3-hidrazinilfenil)-2,2-dimetiloxazolidina-3-carboxilato de terc-butilo:Una mezcla de (S)-4-(4-cloro-3-fluorofenil)-2,2-dimetiloxazolidina-3-carboxilato deterc-butilo (2,29 g, 6,94 mmol) e hidrato de hidrazina (20 g) se agitó a 100 ºC en un tubo de presión tapado durante el fin de semana (3 días). La mezcla de reacción se trató con NH4Cl saturado y se extrajo con EtOAc. El extracto orgánico se lavó con salmuera, se secó (sobre Na2SO4), se filtró y se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (eluyendo con EtOAc/hexanos) para dar el producto y el material de partida sin reaccionar recuperado.
Preparación de(S)-4-(4-cloro-3-(5-(difluorometil)-1H-1,2,4-triazol-1-il)fenil)-2,2-dimetiloxazolidina-3-carboxilato de terc-butilo:A una solución de (S)-4-(4-cloro-3-hidrazinilfenil1)-2,2-dimetiloxazolidina-3-carboxilato deterc-butilo (1,44 g, 4,21 mmol) en DMSO (12 ml) se añadieron secuencialmenteN-((dimetilamino)metilen)-2,2-difluoroacetamida (3,12 g, 21 mmol) y monohidrato de ácido p-toluensulfónico (2,18 g, 12,6 mmol). La mezcla de reacción se agitó a ta. Después de 2 h, la mezcla de reacción se trató con NH4Cl (acuoso) saturado y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se lavó varias veces con NH4Cl (acuoso) diluido para eliminar la mayoría de los subproductos polares. A continuación, se secó la capa orgánica (sobre Na2SO4), se filtró y se concentró al vacío. El residuo se disolvió en una cantidad mínima de EtOAc y luego se añadió lentamente hexanos. A continuación, se recogió el sólido resultante mediante filtración y se secó a alto vacío para dar el producto.
Preparación de(S)-2-amino-2-(4-cloro-3-(5-(difluorometil)-1H-1,2,4-triazol-1-il)fenil)etan-1-ol:(S)-4-(4-cloro-3-(5-(difluorometil)-1H-1,2,4-triazol-1-il)fenil)-2,2-dimetiloxazolidina-3-carboxilato deterc-butilo (0,60 g, 1,4 mmol) se disolvió en ácido trifluoroacético (12 ml) y la solución rosa púrpura resultante se dejó agitando a ta durante 10 min. Después de la mezcla, se añadió agua (2,5 ml). Después de 4 h, la mezcla se concentró al vacío, se disolvió en CH3CN/H2O) (2:1) y se liofilizó. El producto bruto se usó para la siguiente reacción.
Preparación deN-((dimetilamino)metileno)-2,2-difluoroacetamida:
Se agitó a ta durante 1 h. La mezcla se volvió homogénea y se concentró al vacío. El residuo se coevaporó con tolueno para eliminar el producto secundario MeOH y el dimetilacetal sin reaccionar. El residuo resultante se purificó mediante una capa corta de cromatografía en columna de gel de sílice (sólo para eliminar impurezas polares tales como el material de partida de dimetilacetal sin reaccionar) para dar el producto.
Preparación de (S)-2-amino-2-(4-cloro-3-(5-(difluorometil)-1H-1,2,4-triazol-1-il)fenil)etilo (1-(trifluorometil) ciclopropil)carbamato
Preparación de(S)-2-amino-2-(4-cloro-3-(5-(difluorometil)-1H-1,2,4-triazol-1-il)fenil)etilo (1-(trifluorometil)ciclopropil)carbamato:(S)-2-amino-2-(4-cloro-3-(5-(difluorometil)-1H-1,2,4-triazol-1-il)fenil)etilo(1-(trifluorometil)ciclopropil)carbamato se preparó siguiendo el procedimiento para preparar (S)-2-amino-2-(4-cloro-3-(1-(difluorometil)-1H-1,2,4-triazol-5-il)fenil1)etilo (1-(trifluorometil)ciclopropil)carbamato.
Preparación de sal de TFA de (S)-2-amino-2-(4-cloro-3-(5-(difluorometil)-1H-1,2,4-triazol-1-il)fenil)etilo ((S)-1,1,1-trifluoropropan-2-il)carbamato
Preparación desal de TFA de (S)-2-amino-2-(4-cloro-3-(5-(difluorometil)-1H-1,2,4-triazol-1-il)fenil)etilo ((S)-1,1,1-trifluoropropan-2-il)carbamato:La sal TFA de (S)-2-amino-2-(4-cloro-3-(5-(difluorometil)-1H-1,2,4-triazol-1-il)fenil)etilo ((S)-1,1,1-trifluoropropan-2-il)carbamato se preparó siguiendo el procedimiento para preparar elEjemplo 67, excepto que se usó (S)-1,1,1-trifluoropropan-2-amina en lugar de 1-(difluorometil)ciclopropan-1-amina.
Preparación de sal de TFA de (S)-2-amino-2-(4-cloro-3-(5-(difluorometil)-1H-1,2,4-triazol-1-il)-5-fluorofenil)etan-1-ol
Preparación desal de TFA de (S)-2-amino-2-(4-cloro-3-(5-(difluorometil)-1H-1,2,4-triazol-1-il)-5-fluorofenil)etan-1-ol:La sal de TFA de (S)-2-amino-2-(4-cloro-3-(5-(difluorometil)-1H-1,2,4-triazol-1-il)-5-fluorofenil)etan-1-ol se preparó siguiendo el procedimiento para preparar la sal de TFA de (S)-2-amino-2-(4-cloro-3-(5-(difluorometil)-1H-1,2,4-triazol-1-il)fenil)etanol-1-ol, excepto que se usó clorhidrato de (S)-2-amino-2-(4-cloro-3,5-difluorofenil)etanol-ol en lugar de clorhidrato de (S)-2-amino-2-(4-cloro-3-fluorofenil)etan-1-ol.
Preparación de (S)-2-amino-2-(4-cloro-3-(5-ciclopropil-1H-1,2,4-triazol-1-il)fenil)etan-1-ol
Preparación de(S)-4-(4-cloro-3-(5-(difluorometil)-1H-1,2,4-triazol-1-il)fenil)-2,2-dimetiloxazolidina-3-carboxilato de terc-butilo:A una solución de (S)-4-(4-cloro-3-hidrazinilfenil)-2,2-dimetiloxazolidina-3-carboxilato deterc-butilo (100 mg, 0,29 mmol) en ácido acético (2,0 ml) se añadió N-dimetilamino)metilen)ciclopropanocarboxamida (246 mg, 1,76 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche; La mezcla de reacción se diluyó con tolueno y se concentró. A continuación, se inactivó el residuo añadiendo solución acuosa saturada de NaHCO3y se extrajo con EtOAc. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó (sobre Na2SO4), se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (EtOAc/hexanos) para dar el producto (115 mg, 93 %).
Preparación de(S)-2-amino-2-(4-cloro-3-(5-ciclopropil-1H-1,2,4-triazol-1-il)fenil)etan-1-ol:Se preparó (S)-2-amino-2-(4-cloro-3-(5-ciclopropil-1H-1,2,4-triazol-1-il)fenil)etan-1-ol siguiendo el procedimiento para preparar (S)-2-amino-2-(4-cloro-3-(5-(difluorometil)-1H-1,2,4-triazol-1-il)fenil)etan-1-ol, comenzando con (S)-4-(4-cloro-3-(5-(difluorometil)-1H-1,2,4-triazol-1-il)fenil)-2,2-dimetiloxazolidina-3-carboxilato deterc-butilo.
Preparación de clorhidrato de (S)-2-amino-2-(4-cloro-3-(1H-1,2,4-triazol-1-il)fenil)etan-1-ol
Preparación de(S)-(1-(4-cloro-3-(1H-1,2,4-triazol-1-il)fenilo)-2-hidroxietil)carbamato de terc-butilo: Una mezclarociada de bis(dibencilidenacetona)paladio(0) (32,8 mg, 0,06 mmol) y 2-di-terc-butilfosfino-3,4,5,6-tetrametil-2',4',6'-triisopropil-1,1'-bifenilo (65,81 mg, 0,14 mmol) en dioxano (1 ml) se agitó a 120 ºC durante menos de 5 min. Después de enfriar a temperatura ambiente, esta solución de catalizador activado se añadió a una mezcla burbujeada de (S)-(1-(3-bromo-4-clorofenil)-2-hidroxietil)carbamato deterc-butilo (200 mg, 0,57 mmol), 1,2,4-triazol (49 mg, 0,71 mmol) y carbonato de cesio (372 mg, 1,14 mmol) en dioxano (1 ml). La mezcla de reacción se agitó a 90 ºC durante la noche. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo y se filtró a través de un lecho de Celite y el filtrado se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice hasta (EtOAc/hexanos) para dar el producto. Preparación declorhidrato de (S)-2-amino-2-(4-cloro-3-(1H-1,2,4-triazol-1-il)fenil)etan-1-ol:A una solución de (S)-(1-(4-cloro-3-(1H-1,2,4-triazol-1-il)fenil)-2-hidroxietil)carbamato deterc-butilo (140 mg, 0,41 mmol) en dioxano (4 ml) se añadió ácido clorhídrico en dioxano (4 M, 0,62 ml). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. A continuación, la mezcla de reacción se diluyó con tolueno y se concentró. Esta secuencia se repitió dos veces para dar la sal de amonio cruda, que se llevó a cabo sin purificación adicional.
Preparación de clorhidrato de (S)-2-amino-2-(4-cloro-3-(3-metil-1H-1,2,4-triazol-1-il)fenil)etan-1-ol
Preparación declorhidrato de (S)-2-amino-2-(4-cloro-3-(3-metil-1H-1,2,4-triazol-1-il)fenil)etan-1-ol:Se preparó clorhidrato de (S)-2-amino-2-(4-cloro-3-(3-metil-1H-1,2,4-triazol-1-il)fenil)etan-1-ol siguiendo el procedimiento para preparar clorhidrato de (S)-2-amino-2-(4-cloro-3-(1H-1,2,4-triazol-1-il)fenil)etan-1-ol.
Preparación de clorhidrato de (S)-2-amino-2-(4-cloro-3-(1H-1,2,3-triazol-1-il)fenil)etan-1-ol
Preparación de(S)-4-(3-amino-4-clorofenil)-2,2-dimetiloxazolidina-3-carboxilato de terc-butilo:Una solución rociada de (S)-4-(3-bromo-4-clorofenil)-2,2-dimetiloxazolidina-3-carboxilato deterc-butilo (200 mg, 0,51 mmol), azida sódica (67 mg, 1,02 mmol), yoduro de cobre(I) (97 mg, 0,51 mmol), trans-N,N'-dimetil-1,2-ciclohexanodiamina (0,08 ml, 0,51 mmol) y (+)-L-ascorbato de sodio (206 mg, 1,02 mmol) en etanol (4 ml) y agua (1,5 ml) se agitó durante 12 h a 90 ºC. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se filtró a través de un lecho de Celite. Se separó la capa orgánica del filtrado y la capa acuosa se extrajo con EtOAc. Los extractos orgánicos se combinaron, se secaron (sobre sulfato de sodio), se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (gradiente de 0-100 % de EtOAc/hexanos) para dar el producto.
Preparación de(S)-4-(3-azido-4-clorofenil)-2,2-dimetiloxazolidina-3-carboxilato de terc-butilo:A una solución de (S)-4-(3-amino-4-clorofenil)-2,2-dimetiloxazolidina-3-carboxilato deterc-butilo en acetonitrilo (5,0 ml) y THF (2,5 ml) se añadió azidotrimetilsilano (0,11 ml, 0,84 mmol) y nitrito deterc-butilo (0,13 ml, 1,11 mmol) a 0 ºC. La mezcla de reacción se agitó a 0 ºC durante 1 h. La mezcla de reacción se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (gradiente de 0-100 % de EtOAc/hexanos) para dar el producto.
Preparación de(S)-4-(4-cloro-3-(4-(trimetilsilil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)fenil)-2,2-dimetiloxazolidina-3-carboxilato de terc-butilo:A una solución de (S)-4-(3-azido-4-clorofenil)-2,2-dimetiloxazolidina-3-carboxilato deterc-butilo (95 mg, 0,27 mmol) en tolueno (2,7 ml) se añadió trimetilsililacetileno (0,080 ml, 0,54 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 110 ºC durante 1 h. La mezcla bruta se purificó directamente mediante cromatografía en columna de gel de sílice (gradiente de 0-100 % de EtOAc/hexanos) para dar el producto.
Preparación de(S)-4-(4-cloro-3-(1H-1,2,3-triazol-1-il)fenil)-2,2-dimetiloxazolidina-3-carboxilato de terc-butilo:A una solución de (S)-4-(4-cloro-3-(4-(trimetilsilil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)fenil)-2,2-dimetiloxazolidina-3-carboxilato deterc-butilo (90 mg, 0,2 mmol) en THF (2,0 ml) se añadió solución de fluoruro de tetrabutilamonio en THF (1 M, 0,3 ml). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 h, luego se inactivó mediante la adición de una solución saturada de cloruro de amonio y EtOAc. Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo adicionalmente con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron (sobre Na2SO4), se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (gradiente de 0-100 % de EtOAc/hexanos) para dar el producto. Preparación declorhidrato de (S)-2-amino-2-(4-cloro-3-(1H-1,2,3-triazol-1-il)fenil)etan-1-ol:A una solución de (S)-4-(4-cloro-3-(1H-1,2,3-triazol-1-il)fenil)-2,2-dimetiloxazolidina-3-carboxilato deterc-butilo (80 mg, 0,21 mmol) en dioxano (2,0 ml) se añadió ácido clorhídrico en dioxano (4 M, 0,21 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 6 h, luego se diluyó con tolueno y se concentró. Esta secuencia se repitió dos veces para dar el producto con suficiente pureza para continuar.
Preparación de (S)-2-amino-2-(4-cloro-3-(1H-tetrazol-1-il)fenil)etan-1-ol
Preparación de(S)-4-(4-cloro-3-(1H-tetrazol-1-il)fenil)-2,2-dimetiloxazolidina-3-carboxilato de terc-butilo:A una solución de (S)-4-(3-amino-4-clorofenil)-2,2-dimetiloxazolidina-3-carboxilato deterc-butilo (150 mg, 0,46 mmol) en ácido acético (4 ml) se añadió secuencialmente ortoformiato de trimetilo (0,15 ml, 1,4 mmol) y azida sódica (90 mg, 1,4 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. La mezcla de reacción se diluyó con tolueno y luego se concentró al vacío. Esta secuencia se repitió dos veces. El residuo del dedo se repartió entre solución sat. de NaHCO3y EtOAc. Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo adicionalmente con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron (sobre Na2SO4), se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (EtOAc/hexanos al 0-100 %) para dar el producto.
Preparación de(S)-2-amino-2-(4-cloro-3-(1H-tetrazol-1-il)fenil)etan-1-ol:A una solución de (S)-4-(4-cloro-3-(1H-tetrazol-1-il)fenil)-2,2-1dimetiloxazolidina-3-carboxilato deterc-butilo (150 mg, 0,39 mmol) (80 mg, 0,21 mmol) en dioxano (4,0 ml) se añadió ácido clorhídrico en dioxano (4 M, 0,79 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 6 h, luego se diluyó con tolueno y se concentró. Esta secuencia se repitió dos veces para dar el producto con suficiente pureza para continuar.
Preparación de clorhidrato de (S)-2-amino-2-(4-cloro-3-(2H-1,2,3-triazol-2-il)fenil)etan-1-ol
Preparación deterc-butil (S)-4-(4-cloro-3-(2H-1,2,3-triazol-2-il)fenil)-2,2-dimetiloxazolidina-3-carboxilato:A una solución de (S)-4-(4-cloro-3-fluorofenil)-2,2-dimetiloxazolidina-3-carboxilato deterc-butilo (60 mg, 0,18 mmol) en NMP (5 ml) se añadió 1H-1,2,3-triazol (62,8 mg, 0,91 mmol) y carbonato de cesio (296 mg, 0,91 mmol). La mezcla de reacción se desgasificó con nitrógeno y se calentó a 100 ºC durante 16 h. La mezcla se trató con agua y se extrajo con EtOAc. La fase orgánica se lavó con agua y luego con salmuera, se secó (sobre Na2SO4), se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (EtOAc/hexanos) para dar el producto (22 mg, 32 %). Preparación declorhidrato de (S)-2-amino-2-(4-cloro-3-(2H-1,2,3-triazol-2-il)fenil)etan-1-ol:A una solución de (S)-4-(4-cloro-3-(2H-1,2,3-triazol-2-il)fenil)-2,2-dimetiloxazolidina-3-carboxilato deterc-butilo (22 mg, 0,06 mmol) en dioxano (1 ml) se añadió cloruro de hidrógeno en solución de dioxano (4,0 M, 1 ml). La mezcla de reacción se agitó durante 3 h. A continuación, se concentró la mezcla de reacción para dar un sólido, que se usó directamente para el siguiente paso.
Preparación de (S)-2-amino-2-(5-cloro-4-(1H-1,2,4-triazol-1-il)piridin-2-il)etan-1-ol
Preparación de(S)-(1-(4-bromo-5-cloropiridin-2-il)-2-hidroxietil)carbamato de terc-butilo:A una solución de (S)-2-amino-2-(4-bromo-5-cloropiridin-2-il)etan-1-ol (3,0 g, 0,012 mol) en THF (5 ml) y agua (0,5 ml) se añadió dicarbonato de di-terc-butilo (3,29 ml, 0,014 mol) yN,N-diisopropiletilamina (6,23 ml, 0,036 mol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 días. La mezcla bruta se trató con acetato de etilo y agua. La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (gradiente de 0-100 % de EtOAc/hexanos) para dar el producto.
Preparación de(S)-(1-(5-cloro-4-(1H-1,2,4-triazol-1-il)piridin-2-il)-22-hidroxietil)carbamato de terc-butilo:A una mezcla de (S)-(1-(4-bromo-5-cloropiridin-2-il)-2-hidroxietil)carbamato deterc-butilo (0,2 g, 0,57 mmol), 1,2,4-triazol (0,08 g, 1,14 mmol) y carbonato de cesio (0,15 g, 0,42 mmol) en dioxano (2 ml). Se añadió una solución de bis(dibencilidenacetona)paladio(0) (0,03 g, 0,052 mmol) y 2-di-terc-butilfosfino-3,4,5,6-tetrametil-2',4',6'-triisopropil-1,1' bifenilo (0,07 g, 0,145 mmol) en dioxano (2 ml) que se precalentó a 120 ºC durante 3 min. Después se calentó la reacción a 100 ºC durante la noche. La mezcla se trató con acetato de etilo y agua. La capa orgánica se separó, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (gradiente de 0-100 % de EtOAc/hexanos) para dar el producto.
Preparación de(S)-2-amino-2-(5-cloro-4-(1H-1,2,4-triazol-1-il)piridin-2-il)etan-1-ol:A una solución de (S)-(1-(5-cloro-4-(1H-1,2,4-triazol-1-il)piridin-2-il)-2-hidroxietil)carbamato deterc-butilo (25 mg, 0,075 mmol) en dioxano (1 ml) se añadió cloruro de hidrógeno en solución de dioxano (4,0 M, 1 ml). La mezcla de reacción se agitó durante 3 h. A continuación, se concentró la mezcla de reacción para dar el producto, que se usó directamente para la siguiente etapa.
Preparación de 1-(difluorometil)-1-isocianatociclopropano
En un matraz de fondo redondo de 3 bocas de 2000 ml, purgado y mantenido con una atmósfera inerte de nitrógeno, se colocó una solución de ácido 1-(difluorometil)ciclopropano-1-carboxílico (36 g, 265 mmol) en tolueno (1000 ml), DPPA (76,4 g, 278 mmol) y TEA (29,4 g, 291 mmol). La mezcla se agitó durante 3 h a 100 ºC en un baño de aceite.
El producto bruto se purificó mediante destilación atmosférica y la fracción se recogió a 110 ºC. Se recogieron las fracciones que contenían el producto deseado y se utilizaron para el siguiente paso.
Ejemplo 1: Preparación del Compuesto 1
Preparación de(R)-2-(3-((benciloxi)carbonil)tioureido)-2-(2-fluoro-4-metoxifenil)-4,4-dimetilpentanoato de isopropilo:A una solución bifásica de clorhidrato de (R)-2-amino-2-(2-fluoro-4-metoxifenil)-4,4-dimetilpentanoato de isopropilo (0,5 g, 1,44 mmol) en EtOAc (4 ml) y bicarbonato de sodio saturado (3 ml) se añadió carbonisotiocianatidato deO-bencilo (0,28 g, 1,44 mmol, preparado según el procedimiento descrito en Joumal of Medicinal Chemistry, 56(2), 451-459; La mezcla de reacción se agitó durante 30 min. Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo adicionalmente con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron (sobre Na2SO4), se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de sílice (EtOAc/hexanos al 0-100 %) para dar el producto. Preparación de((R)-1-((S)-1-(4-cloro-3-(3-metilpiridin-2-il)fenil)-2-hidroxietil)-4-(2-fluoro-4-metoxifenil)-4-neopentil-5-oxoimidazolidin-2-iliden)carbamato de bencilo:A una solución de (R)-2-(3-((benciloxi)carbonil)tioureido)-2-(2-fluoro-4-metoxifenil)-4,4-dimetilpentanoato de isopropilo (0,08 g, 0,17 mmol), clorhidrato de (S)-2-amino-2-(4-cloro-3-(3-metilpiridin-2-il)fenil)etan-1-ol (0,05 g, 0,17 mmol) y clorhidrato de N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etilcarbodiimida (0,05 g, 0,25 mmol) (EDCI) en DMF (1,0 ml) se añadió N,N-diisopropiletilamina (0,15 ml, 0,84 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a 55 ºC durante la noche. La mezcla de reacción se inactivó mediante la adición de una solución saturada de cloruro de amonio y EtOAc. Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo adicionalmente con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con cloruro de litio (acuoso) al 10 % y luego con salmuera, se secaron (sobre Na2SO4), se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (EtOAc/hexanos al 0-100 %) para dar el producto.
Preparación dedimetilcarbamato de (S)-2-((R)-2-(((benciloxi)carbonil)imino)-4-(2-fluoro-4-metoxifenil)-4-neopentil-5-oxoimidazolidin-1-il)-2-(4-cloro-3-(3-metilpiridin-2-il)fenil)etilo:A una solución de ((R)-1-((S)-1-(4-cloro-3-(3-metilpiridin-2-il)fenil)-2-hidroxietil)-4-(2-fluoro-4-metoxifenil)-4-neopentil-5-oxoimidazolidin-2-iliden)carbamato de bencilo (23 mg, 0,03 mmol) en diclorometano (0,3 ml) se añadieron 1,1’-carbonildiimidazol (8,3 mg, 0,05 mmol) yN,N-diisopropiletilamina (0,01 ml, 0,07 mmol). La reacción se agitó a ta durante 2 h. A continuación, se añadió dimetilamina en THF (2 M, 0,14 ml) a la mezcla de reacción y se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. La mezcla de reacción se inactivó mediante la adición de una solución acuosa saturada de cloruro de amonio y se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron (sobre Na2SO4), se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (EtOAc/hexanos al 0-100 %) para dar el producto.
Preparación delCompuesto 1:A una solución de dimetilcarbamato de (S)-2-((R)-2-(((benciloxi)carbonil)imino)-4-(2-fluoro-4-metoxifenil)-4-neopentil-5-oxoimidazolidin-1-il)-2-(4-cloro-3-(3-metilpiridin-2-il)fenil)etilo (23 mg, 0,03 mmol) en diclorometano (0,5 ml) (colocado en un baño de agua para evitar cualquier exotermia) se añadió yodotrimetilsilano (0,01 ml, 0,06 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 15 min. La mezcla de reacción se inactivó mediante la adición de NaHCO3acuoso saturado y EtOAc. Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo adicionalmente con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron (sobre Na2SO4), se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (EtOAc al 0-100 %/(CH2Ch/hexanos 3:1)) para dar el producto. CLEM-ESI+ (m/z): calculado para C32H37ClFN5O4: 610,2 [M+H]<+>encontrado: 610,1 [M+H]<+>. RMN<1>H (400 MHz, Metanol-d4) δ 8,50-8,24 (m, 1H), 7,85 -7,64 (m, 1H), 7,62 - 7,43 (m, 2H), 7,38 (dd, J =7,8, 4,8 Hz, 2H), 7,22 - 6,99 (m, 1H), 6,72 - 6,53 (m, 1H), 6,54 - 6,32 (m, 1H), 5,63 - 5,42 (m, 1H), 5,20 - 4,96 (m, 1H), 4,75 (s, 2H), 3,74 (d, J =1,1-Hz, 3H), 2,87 (s, 3H), 2,82 (s, 3H), 2,19 (t, J =16,7 Hz, 1H), 2,10-1,87 (m, 4H), 0,95 (s, 9H).
Ejemplo 2: Preparación del Compuesto 2
Preparación de(R)-2-amino-2-ciclopropil-2-(3,5-difluorofenil)acetato de isopropilo:(R)-2-amino-2-ciclopropil-2-(3,5- difluorofenil)acetato de isopropilo se preparó siguiendo el procedimiento para preparar (R)-2-amino-2-(2-fluoro-4-metoxifenil)-4,4-dimetilpentanoato de isopropilo, excepto que se usó bromuro de ciclopropilmagnesio disponible comercialmente en lugar de bromuro de neopentilmagnesio.
Preparación de(R)-2-ciclopropil-2-(3,5-difluorofenil)-2-isotiocianatoacetato de metilo:A una solución bifásica de (R)-2-isopropilo. Se añadió acetato de amino-2-ciclopropil-2-(3,5-difluorofenil) (1,52 g, 3,97 mmol) en acetato de etilo (60 ml) y solución saturada de NaHCO3(60 ml) a 0 ºC. La mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 1 h. A continuación, se separaron las dos capas y la fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se filtró. El filtrado se concentró y se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
Preparación de2-cloro-5-((S)-1-((R)-4-ciclopropil-4-(3,5-difluorofenil)-5-oxo-2-tioxoimidazolidin-1-il)-2-hidroxietil)benzoato de metilo: Una mezcla de (R)-2-ciclopropil-2-(3,5-difluorofenil)-2-isotiocianatoacetato de metilo (1,24 g, 3,97 mmol), clorhidrato de (S)-5-(1-amino-2-hidroxietil)-2-clorobenzoato (1,37 g, 5,16 mmol),N,N-diisopropiletilamina (3,45 ml, 19,8 mmol) en 1-metil-2-pirrolidinona (8 ml) se calentó a 95 ºC durante 1 h. La mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo con EtOAc. El extracto orgánico se lavó con salmuera y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (gradiente de 0-100 % de EtOAc/hexanos) para dar el producto.
Preparación de2-cloro-5-((S)-1-((R)-4-ciclopropil-4-(3,5-difluorofenil)-5-oxo-2-tioxoimidazolidin-1-il)-2-((dimetilcarbamoil)oxi)etil)benzoato de metilo: A una solución de 2-cloro-5-((S)-1-((R)-4-ciclopropil-4-(3,5-difluorofenil)-5-oxo-2-tioxoimidazolidin-1-il)2-hidroxietil)benzoato de metilo (1,82 g, 3,78 mmol) en DCM (30 ml) se añadieronN,N-diisopropiletilamina (1,61 ml, 9,26 mmol) y 1,1'-carbonildiimidazol (1,05 ml) (1,82 g, 3,78 mmol) en DCM (30 ml). g, 6,46 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 15 min. A continuación, a la mezcla se le añadió dimetilamina en THF (2 M, 9,46 ml). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 5 min. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc y se lavó con agua y luego con salmuera. La fase orgánica se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (gradiente de 0-100 % de EtOAc/hexanos) para dar el producto.
Preparación de2-cloro-5-((S)-1-((R)-4-ciclopropil-4-(3,5-difluorofenil)-2-imino-5-oxoimidazolidin-1-il)-2-((dimetilcarbamoil)oxi)etil)benzoato de metilo:A una solución de 2-cloro-5-((S)-1-((R)-4-ciclopropil-4-(3,5-difluorofenil)-5-oxo de metilo se añadieron solución acuosa de NH4OH (13,8 ml, 0,12 mol) y t-BuOOH (75 % en agua, 7,62 ml, 59 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se concentró y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (EtOAc/hexanos) para dar el producto (1,05 g, 50 %).
Preparación de5-((S)-1-((R)-2-((terc-butoxicarbonil)imino)-4-ciclopropil-4-(3,5-difluorofenil)-5-oxoimidazolidin-1-il)-2-1((dimetilcarbamoil)oxi)etil)-2-clorobenzoato de metilo:A una solución de 2-cloro-5-((S)-1-((R)-4-ciclopropil-4-(3,5-difluorofenil)-2-imino-5-oxoimidazolidin-1-il)-2-((dimetilcarbamoil)oxi)etil)benzoato de metilo (1,05 g, 1,96 mmol) en THF (15 ml) se añadió dicarbonato de di-terc-butilo (0,9 ml, 3,93 mmol) y trietilamina (1,09 ml, 7,85 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante 18 h. Después, la mezcla se concentró y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (gradiente de 0-100 % de EtOAc/hexanos) para dar el producto.
Preparación deácido 5-((S)-1-((R)-2-((terc-butoxicarbonil)imino)-4-ciclopropil-4-(3,5-difluorofenil)-5-oxoimidazolidin-1-il)-2-((dimetilcarbamoil)oxi)etil)-2-clorobenzoico:A una solución de 5-((S)-1-((R)-2-((terc-butoxicarbonil)imino)-4-ciclopropil-4-(3,5-difluorofenil)-5-oxoimidazolidin-1-il)-2-((dimetilcarbamoil)oxi)etil)-2-clorobenzoato de metilo (1,0 g, 1,57 mmol) en THF (12 ml) y metanol (5 ml) se añadió solución de hidróxido de sodio (2 M, 3,15 ml). La reacción se agitó a ta durante 2 h. A la mezcla se le añadió HCl 1N para apagar la reacción. Se concentró la mezcla de reacción. El residuo del dedo se disolvió en una cantidad mínima de CH3CN/agua (1:1) y se liofilizó para dar el producto.
Preparación dedimetilcarbamato de (S)-2-((R)-2-((terc-butoxicarbonil)imino)-4-ciclopropil-4-(3,5-difluorofenil)-5-oxoimidazolidin-1-il)-2-(4-cloro-3-((2-oxo-2-feniletil)carbamoil)fenil)etilo:A una solución de ácido 5-((S)-1-((R)-2-((terc-butoxicarbonil)imino)-4-ciclopropil-4-(3,5-difluorofenil)-5-oxoimidazolidin-1-il)-2-((dimetilcarbamoil)oxi)etil)-2-clorobenzoico (40 mg, 0,064 mmol) en DCM (1 ml) y DMF (1 ml) se añadieron hexafluorofosfato deO-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N’,N'-tercmetiluronio (23 mg, 0,097 mol) yN,N-diisopropiletilamina (0,02 ml, 0,097 mmol). La mezcla de reacción se agitó a ta durante 30 min. A continuación, a la mezcla se le añadió clorhidrato de 2-aminoacetofenona (17 mg, 0,097 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla de reacción se lavó con salmuera y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (gradiente de EtOAc/hexanos del 0 al 100 %) para dar el producto.
Preparación dedimetilcarbamato de (S)-2-((R)-2-((terc-butoxicarbonil)imino)-4-ciclopropil-4-(3,5-difluorofenil)-5-oxoimidazolidin-1-il)-2-(4-cloro-3-(5-feniltiazol-2-il)fenil)etilo:A una solución de dimetilcarbamato de (S)-2-((R)-2-((terc-butoxicarbonil)imino)-4-ciclopropil-4-(3,5-difluorofenil)-5-oxoimidazolidin-1-il)-2-(4-cloro-3-((2-oxo-2-feniletil)carbamoil)fenil)etilo (20 mg, 0,027 mmol) en THF (1 ml) se añadió y reactivo de Lawesson (16 mg, 0,041 mmol). La reacción se agitó a 60 ºC durante la noche. La mezcla de reacción se concentró y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (gradiente de 0-100 % de EtOAc/hexanos) para dar el producto.Preparación delCompuesto 2:A una solución de dimetilcarbamato de (S)-2-((R)-2-((terc-2butoxicarbonil)imino)-4-ciclopropil-4-(3,5-difluorofenil)-5-oxoimidazolidin-1-il)-2-(4-cloro-3-(5-feniltiazol-2-il)fenil)etilo (13 mg, 0,018 mmol) en DCM (1,5 ml) se añadió ácido trifluoroacético (0,3 ml). La reacción se agitó a ta durante 30 min. La mezcla de reacción se concentró y el residuo se purificó mediante CCF preparativa (eluyendo con 80 % de acetato de etilo y 20 % de hexanos) para dar el producto. CLEM-ESI+ (m/z): calculado para C32H28ClF2N5O3S: 636,2 [M+H]<+>encontrado: 636,0 [M+H]<+>. RMN<1>H (400 MHz, Metanol-d4) δ 8,16 (s, 1H), 8,14 - 8,10 (m, 1H), 7,73 - 7,68 (m, 2H), 7,60 (d, J =8,4 Hz, 1H), 7,50 - 7,43 (m, 4H), 7,42 - 7,37 (m, 1H), 7,20 - 7,13 (m, 2H), 6,84 (tt, J =9,0, 2,4 Hz, 1H), 5,57 (dd, J =10,0, 4,8 Hz, 1H), 5,07 (dd, J =11,2, 10,0 Hz, 1H), 4,78 (dd, J =11,2, 4,9 Hz, 1H), 2,86 (d, J =21,5 Hz, 6H), 1,72 - 1,57 (m, 1H), 0,55 (dtt, J =21,8, 9,6, 4,4 Hz, 4H).
Ejemplo 3: Preparación del Compuesto 3
ElCompuesto 3se preparó siguiendo el procedimiento para preparar elCompuesto 2, excepto que se usó clorhidrato de 2-amino-1-morfolin-4-iletanona en lugar de clorhidrato de 2-aminoacetofenona. CLEM-ESI+ (m/z): calculado para C30H31ClF2N6O4S: 645,2 [M+H]<+>encontrado: 645,2 [M+H]<+>. RMN<1>H (400 MHz, Metanol-d4) δ 7,97 - 7,93 (m, 1H), 7,52 (d, J =8,4 Hz, 1H), 7,37 - 7,32 (m, 1H), 7,20 - 7,13 (m, 2H), 7,13 (s, 1H), 6,95 - 6,87 (m, 1H), 5,55 (dd, J =10,0, 4,8 Hz, 1H), 5,05 (dd, J =11,3, 10,1 Hz, 1H), 4,75 (dd, J =11,3, 4,8 Hz, 1H), 3,89 - 3,81 (m, 4H), 3,24 - 3,17 (m, 4H), 2,85 (d, J =22,0 Hz, 6H), 1,65 (td, J =8,3, 4,2 Hz, 1H), 0,63 - 0,45 (m, 4H).
Ejemplo 4: Preparación de Compuesto 4
ElCompuesto 4se preparó siguiendo el procedimiento para preparar elCompuesto 2, excepto que se usaron hidróxido de (metoxicarbonilsulfamoil)trietilamonio (reactivo de Burgess) y DCE en lugar del reactivo de Lawesson y THF, respectivamente. CLEM-ESI+ (m/z): calculado para C32H28ClF2N5O4: 620,2 [M+H]<+>encontrado: 620,2 [M+H]<+>. RMN<1>H (400 MHz, Metanol-d4) δ 8,05 - 8,03 (m, 1H), 7,79 - 7,75 (m, 2H), 7,66 (s, 1H), 7,62 (d, J =8,4 Hz, 1H), 7,53 - 7,45 (m, 4H), 7,42 - 7,37 (m, 1H), 7,19 - 7,11 (m, 2H), 6,82 (t, J =9,0 Hz, 1H), 5,56 (d, J =8,3 Hz, 1H), 5,09 (t, J =10,6 Hz, 1H), 4,77 (dd, J =11,3, 4,9 Hz, 1H), 2,87 (d, J =20,4 Hz, 6H), 1,66 (s, 1H), 0,67 - 0,46 (m, 4H).
Ejemplo 5: Preparación de Compuesto 5
Preparación dedimetilcarbamato de (S)-2-((R)-2-((terc-butoxicarbonil)imino)-4-ciclopropil-4-(3,5-1difluorofenil)-5-oxoimidazolidin-1-il)-2-(3-carbamoil-4-clorofenil)etilo:A una solución de ácido 5-((S)-1-((R)-2-((terc butoxicarbonil)imino)-4-ciclopropil-4-(3,5-difluorofenil)-5-oxoimidazolidin-1-il)-2-((dimetilcarbamoil)oxi)etil)-2-clorobenzoico (20 mg, 0,032 mmol) en DCM (1,0 ml) se añadió N,N'-carbonildiimidazol (5 mg, 0,032 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. Después de este tiempo, se burbujeó amoniaco en la mezcla durante 15 minutos y la mezcla de reacción se agitó durante la noche. Después la mezcla se repartió entre acetato de etilo y agua. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (eluyendo con (gradiente de EtOAc/hexanos al 0-100 %) para dar el producto.
Preparación dedimetilcarbamato de (S)-2-((R)-2-((terc-butoxicarbonil)imino)-4-ciclopropil-4-(3,5-difluorofenil)-5-oxoimidazolidin-1-il)-2-(4-cloro-3-cianofenil)etilo:A una solución de dimetilcarbamato de (S)-2-((R)-2-((terc-butoxicarbonil)imino)-4-ciclopropil-4-(3,5-difluorofenil)-5-oxoimidazolidin-1-il)-2-(3-carbamoil-4-clorofenil)etilo (20 mg, 0,032 mmol) en THF (1 ml) se añadieron trietilamina (0,02 ml, 0,16 mmol) y anhídrido trifluoroacético (0,01 ml, 0,081 mmol). Después se concentró la mezcla de reacción. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (gradiente de EtOAc/hexanos al 0-100 %) para dar el producto.
Preparación dedimetilcarbamato de (S)-2-(3-carbamotioil-4-clorofenil)-2-((R)-4-ciclopropil-4-(3,5-difluorofenil)-2-imino-5-oxoimidazolidin-1-il)etil:A una solución de dimetilcarbamato de (S)-2-((R)-2-((tercbutoxicarbonil)imino)-4-ciclopropil-4-(3,5-difluorofenil)-5-oxoimidazolidin-1-il)-2-(4-cloro-3-cianofenil)etilo (40 mg, 0,065 mmol) en etanol (1 ml) se añadió a pentasulfuro de fósforo (59 mg, 0,027 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 60 ºC durante la noche. La mezcla de reacción se concentró y el residuo se purificó mediante CCF preparativa (eluyendo con hexanos al 20 % y acetato de etilo al 80 %) para dar el producto (27 mg, 76 %).
Preparación delCompuesto 5:A una solución de dimetilcarbamato de (S)-2-(3-carbamotioil-4-clorofenil)-2-((R)-4-ciclopropil-4-(3,5-difluorofenil)-2-imino-5-oxoimidazolidin-1-il)etilo (14 mg, 0,026 mmol) en etanol (1 ml) se añadió cloroacetaldehído (0,006 ml, 0,039 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 60 ºC durante la noche. La mezcla de reacción se concentró y el residuo se purificó mediante placa TLC preparativa (eluyendo con 70 % de acetato de etilo y 30 % de hexanos) para dar el producto. CLEM-ESI+ (m/z): calculado para C26H24ClF2N5O3S: 560,1 [M+H]<+>encontrado: 560,3 [M+H<+>. RMN<1>H (400 MHz, Metanol-d4) o 8,06 (s, 1H), 7,94 (d, J =3,3 Hz, 1H), 7,77 (d, J =3,3 Hz, 1H), 7,66 - 7,56 (m, 2H), 7,46 (s, 1H), 7,15 (td, J =8,5, 2,4 Hz, 2H), 4,79 - 4,61 (m, 1H), 3,31 (m, 3H), 2,86 (d, J =26,2 Hz, 6H), 1,62 (s, 1H), 0,98 - 0,81 (m, 4H).
Ejemplo 6: Preparación del Compuesto 6
ElCompuesto 6se preparó siguiendo el procedimiento para preparar el Compuesto 5, excepto que la 2-bromoacetofenona se utilizó en lugar de cloroacetaldehído. CLEM-ESI+ (m/z): calculado para C32H28ClF2N5O3S: 636,2 [M+H]<+>encontrado: 636,2 [M+H]<+>. RMN<1>H (400 MHz, Metanol-d4) δ 8,35 (s, 1H), 8,03 - 7,95 (m, 3H), 7,61 (d, J =8,4 Hz, 1H), 7,45 (td, J =7,8, 6,0 Hz, 3H), 7,38 - 7,33 (m, 1H), 7,18 - 7,11 (m, 2H), 6,76 (s, 1H), 5,57 (s, 1H), 5,08 (s, 1H), 4,79 (dd, J =11,2, 5,0 Hz, 1H), 2,85 (d, J =31,2 Hz, 6H), 1,62 (s, 1H), 0,51 (s, 4H).
Ejemplo 7: Preparación del Compuesto 7
Preparación de(R)-2-isotiocianato-4-metil-2-fenilpentanoato de metilo:(R)-2-isotiocianato-4-metil-2-fenilpentanoato de metilo se preparó siguiendo el procedimiento para preparar (R)-2-ciclopropil-2-(3,5-difluorofenil)-2-isotiocianatoacetato de isopropilo metílico descrito en elEjemplo 2.
Preparación de(R)-3-((S)-1-(3-bromofenil)-2-hidroxietil)-5-isobutil-5-fenil-2-tioxoimidazolidin-4-ona:Una mezcla de (R)-2-isotiocianato-4-metil-2-fenilpentanoato de metilo (400 mg, 1,52 mmol), clorhidrato de (S)-2-amino-2-(3-bromofenil)etan-1-ol (499 mg, 1,97 mmol) yN,N-diisopropiletilamina (660 µl, 3,8 mmol) en THF (8 ml) se agitó a 50 ºC durante 3 h. La mezcla de reacción se concentró y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (gradiente de 0-100 % de EtOAc/hexanos) para dar el producto.
Preparación de(R)-3-((S)-1-(3-bromofenil)-2-hidroxietil)-2-imino-5-isobutil-5-fenilimidazolidin-4-ona:A una solución de (R)-3-((S)-1-(3-bromofenil)-2-hidroxietil)-5-isobutil-5-fenil-2-tioxoimidazolidin-4-ona (200 mg, 0,45 mmol) en metanol (5 ml) se añadió solución acuosa de NH4OH (30 %, 1,56 ml, 0,013 mol) yt-BuOOH (70 % en agua, 0,86 ml, 6,7 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 4,5 h. La mezcla se concentró y el residuo se purificó mediante cromatografía HPLC de fase inversa (CH3CN/H2O, ambos con 0,1 % de TFA) para dar el producto.
Preparación de(R)-3-((S)-2-hidroxi-1-(3-(4-metiloxazol-5-il)fenil)etil)-2-imino-5-isobutil-5-fenilimidazolidin-4-ona:Una mezcla de (R)-3-((S)-1-(3-bromofenil)-2-hidroxietil)-2-imino-5-isobutil-5-fenilimidazolidin-4-ona (56 mg, 0,13 mmol), ácido 4-metiloxazol-5-carboxílico (33 mg, 0,26 mmol), carbonato de cesio (63,6 mg, 0,2 mmol), cloruro de tetrabutilamonio (36 mg, 0,13 mmol) y bis(tri-t-butilfosfina)paladio (0) (6,65 mg, 0,013 mmol) en DMF (1 ml) se agitó a temperatura ambiente y se purgó con argón durante 10 min. A continuación, la mezcla de reacción se sometió a un reactor de microondas a 170 ºC durante 10 min. A la mezcla se le añadió EtOAc y agua. La capa orgánica se filtró a través de un lecho corto de Celite y se concentró. El residuo se purificó mediante HPLC de fase inversa (acetonitrilo/agua, ambos con 0,1 % de TFA) para dar el producto.
Preparación de((R)-1-((S)-2-hidroxi-1-(3-(4-metiloxazol-5-il)fenil)etil)-4-isobutil-5-oxo-4-fenilimidazolidin-2-ilideno)carbamato de terc-butilo:A una solución de (R)-3-((S)-2-hidroxi-1-(3-(4-metiloxazol-5-il)fenilo)etil)-2-imino-5-isobutil-5-fenilimidazolidin-4-ona (20 mg, 0,046 mmol) en THF (0,5 ml) se añadieron dicarbonato de di-terc-butilo (0,02 ml, 0,07 mmol) y trietilamina (0,02 ml, 0,14 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 5 h. A continuación se concentró la mezcla. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (gradiente de 0-100 % de EtOAc/hexanos) para dar el producto.
Preparación de((R)-4-isobutil-1-((S)-2-((isopropilcarbamoil)oxi)-1-(3-(4-metiloxazol-5-il)fenil)etil)-5-oxo-4-fenilimidazolidin-2-iliden)carbamato de terc-butilo:A una solución de ((R)-1-((S)-2-hidroxi-1-(3-(4-metiloxazol-5-il)fenil)etil)-4-isobutil-5-oxo-4-fenilimidazolidin-2-iliden)carbamato deterc-butilo (31 mg, 0,058 mmol) en DCM (1 ml) se añadió 1,1’-carbonildiimidazol (14 mg, 0,087 mmol) yN,N-diisopropiletilamina (20 µl, 0,12 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 5 min. A continuación, a la mezcla se le añadió isopropilamina (0,02 ml, 0,29 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante 15 min. La mezcla de reacción se repartió entre agua y EtOAc. La fase orgánica se concentró y el residuo se usó directamente en la siguiente etapa sin purificación.
Preparación delCompuesto 7:La solución de ((R)-4-isobutil-1-((S)-2-((isopropilcarbamoil)oxi)-1-(3-(4-metiloxazol-5-il)fenil)etil)-5-oxo-4-fenilimidazolidin-2-iliden)carbamato de terc-butilo (36 mg, 0,06 mmol) en DCM (0,5 ml) y TFA (0,5 ml) se agitó a ta durante 30 min. La mezcla de reacción se concentró y el residuo se purificó mediante HPLC de fase inversa (acetonitrilo/agua, ambos conteniendo TFA al 0,1 %) para dar el producto. CLEM-ESI+ (m/z): calculado para C29H35N5O4: 518,3 [M+H]<+>encontrado: 518,2 [M+H]<+>. RMN<1>H (400 MHz, cloroformo-d) δ 7,90 (s, 1H), 7,65 - 7,29 (m, 8H), 7,28 - 7,21 (m, 1H), 5,68 (dd, J =8,4, 4,2 Hz, 1H), 4,89 (dd, J =12,0, 8,3 Hz, 1H), 4,66 (dd, J =12,0, 4,2 Hz, 1H), 4,48 (d, J =8,0 Hz, 1H), 3,71-3,68 (m, 1H), 2,36 (s, 3H), 2,18 (d, J =6,2 Hz, 2H), 1,76 - 1,66 (m, 1H), 1,07 (dd, J =10,4, 6,6 Hz, 6H), 0,91 (dd, J =24,5, 6,6 Hz, 6H).
Ejemplo 8: Preparación del Compuesto 8
ElCompuesto 8se preparó de una manera similar a la delCompuesto 1. CLEM-ESI+ (m/z): calculado para C31H35ClFN5O4: 596,2 [M+H]<+>encontrado: 596,1 [M+H]<+>. RMN<1>H (400 MHz, Metanol-d4) δ 8,58 (dd, J =5,0, 1,4 Hz, 1H), 7,90 (td, J =7,8, 1,8 Hz, 1H), 7,56 - 7,36 (m, 5H), 7,12 (t, J =9,1 Hz, 1H), 6,63 (dd, J =14,2, 2,6 Hz, 1H), 6,47 (dd, J =8,8, 2,6 Hz, 1H), 5,56 (dd, J =9,6, 4,8 Hz, 1H), 5,09 (dd, J =11,1, 9,7 Hz, 1H), 4,74 (dd,J= 11,1, 4,8 Hz, 1H), 3,75 (s, 3H), 2,88 (s, 3H), 2,83 (s, 3H), 2,20 (d, J =14,7 Hz, 1H), 2,08 (d, J =14,7 Hz, 1H), 0,95 (s, 9H).
Ejemplo 9: Preparación del Compuesto 9
ElCompuesto 9se preparó siguiendo el procedimiento para preparar elCompuesto 1, excepto que se usó clorhidrato de (S)-2-amino-2-(4-cloro-3-(1-metil-1H-imidazol-2-il)fenil)etan-1-ol en lugar de clorhidrato de (S)-2-amino-2-(4-cloro 3-(3-metilpiridin-2-il)fenil)etanol-1-ol CLEM-ESI+ (m/z): calculado para C30H36ClFN6O4: 599,2 [M+H]<+>encontrado: 599,2 [M+H]<+>RMN<1>H (400 MHz, Metanol-d4) δ 7,73 (s, 1H), 7,59 - 7,46 (m, 2H), 7,29 (s, 1H), 7,14 (t, J =9,1 Hz, 1H), 6,89 (s, 1H), 6,65 (dd, J =14,3, 2,6 Hz, 1H), 6,55 (dd, J =8,9, 2,6 Hz, 1H), 5,55 (dd, J =9,7, 4,7 Hz, 1H), 5,09 (t, J =10,4 Hz, 1H), 4,73 (dd, J =11,1, 4,7 Hz, 1H), 3,77 (s, 3H), 3,40 (s, 3H), 2,89 (s, 3H), 2,85 (s, 3H), 2,24 (d, J =14,8 Hz, 1H), 2,10 (d, J =14,8 Hz, 1H), 0,97 (s, 9H).
Ejemplo 10: Preparación del Compuesto 10
ElCompuesto 10se preparó siguiendo el procedimiento para preparar elCompuesto 1, excepto que clorhidrato de (S)-2-amino-2-(4-cloro-3-(3-fluoropiridin-2-il)fenil)etan-1-ol se utilizó en lugar de clorhidrato de (S)-2-amino-2-(4-cloro-3-(3-metilpiridin-2-il)fenil)etan-1-ol. CLEM-ESI+ (m/z): calculado para C31H34ClF2N5O4: 614,2 [M+H]<+>encontrado: 614,2 [M+H]<+>. RMN<1>H (400 MHz, Metanol-d4) δ 8,47 (dd, J =3,9, 2,6 Hz, 1H), 7,75 (tt, J =9,3, 1,0 Hz, 1H), 7,65 - 7,50 (m, 3H), 7,37 (d, J =2,2 Hz, 1H), 7,16 (t, J =9,1 Hz, 1H), 6,73 - 6,55 (m, 2H), 5,66 (dd, J =9,8, 4,4 Hz, 1H), 5,13 (dd, J =11,5, 9,8 Hz, 1H), 4,80 (dd, J =11,5, 4,4 Hz, 1H), 3,78 (d, J =0,7 Hz, 3H), 2,93 - 2,88 (m, 6H), 2,35 (d, J =15,0 Hz, 1H), 2,26 (d, J =15,0 Hz, 1H), 1,00 (s, 9H).
Ejemplo 11: Preparación del Compuesto 11
Preparación de5-((S)-1-((R)-2-(((benciloxi)carbonil)imino)-4-(4-bromo-2-fluorofenil)-4-neopentil-5-oxoimidazolidin-1-il)-2-hidroxietil)-2-clorobenzoato de metilo:5-((S)-1-((R)-2-(((benciloxi)carbonil)imino)-4-(4-bromo-2-fluorofenil)-4-neopentil-5-oxoimidazolidin-1-il)-2-hidroxietil)-2-clorobenzoato de metilo se preparó siguiendo el procedimiento para preparar ((R)-1-((S)-1-(4-cloro-3-(3-metilpiridin-2-il)fenil)-2-hidroxietil)-4-(2-fluoro-4-metoxifenil)-4-neopentil-5-oxoimidazolidin-2-iliden)carbamato de bencilo en elEjemplo 1, excepto que se usó clorhidrato de 5-(1-amino-2-hidroxietil)-2-clorobenzoato de metilo en lugar de clorhidrato de (S)-2-amino-2-(4-cloro-3-(3-metilpiridin-2-il)fenil)etan-1-ol.
Preparación de5-((S)-1-((R)-4-(4-bromo-2-fluorofenil)-2-imino-4-neopentil-5-oxoimidazolidin-1-il)-2-hidroxietil)-2-clorobenzoato de metilo:A una solución de 5-((S)-1-((R)-2-(((benciloxi)carbonil)imino)-4-(4-bromo-2-fluorofenil)-4-neopentil-5-oxoimidazolidin-1-il)-2-hidroxietil)-2-clorobenzoato de metilo (1,51 g, 2,19 mmol) en DCM (15 mL) se añadió yodotrimetilsilano (0,57 ml, 4,38 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 días, lo que dio como resultado la formación del producto protegido con trimetilsililo, 5-((S)-1-((R)-4-(4-bromo-2-fluorofenil)-2-imino-4-neopentil-5-oxoimidazolidin-1-il)-2-((trimetilsilil)oxi)etil)-2-clorobenzoato de metilo. La mezcla de reacción se lavó con NaHCO3saturado y se extrajo con EtOAc. La fase orgánica se separó, se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (gradiente de EtOAc/hexanos del 0 al 100 %), durante la purificación se eliminó el grupo trimetilsililo para dar el producto. Preparación de5-((S)-1-((R)-4-(4-bromo-2-fluorofenil)-2-((terc-butoxicarbonil)imino)-4-neopentil-5-oxoimidazolidin-1-il)-2-hidroxietil)-2-clorobenzoato de metilo:La mezcla de reacción de 5-((S)-1-((R)-4-(4-bromo-2-fluorofenil)-2-imino-4-neopentil-5-oxoimidazolidin-1-il)-2-hidroxietil)-2-clorobenzoato de metilo (1,0 g, 2,0 mmol), dicarbonato dedi-terc-butilo (0,47 g, 2,0 mmol) yN,N-diisopropiletilamina (1,57 ml, 0,01 mol) en THF (13 ml) se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se repartió entre NaHCO3acuoso saturado y EtOAc. La fase orgánica se separó, se secó sobre MgSO4, se filtró, se concentró y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (gradiente de 0-100 % de EtOAc/hexanos) para dar el producto.
Preparación deácido 5-((S)-1-((R)-4-(4-bromo-2-fluorofenil)-2-((terc-butoxicarbonil)imino)-4-neopentil-5-oxoimidazolidin-1-il)-2-hidroxietil)-2-clorobenzoico:A una solución de 5-((S)-1-((R)-4-(4-bromo-2-fluorofenil)-2-((tercbutoxicarbonilo)imino)-4-neopentil-5-oxoimidazolidin-1-il)-2-hidroxietil)-2-clorobenzoato de metilo (320 mg, 0,49 mmol) en dioxano (2,5 ml) y agua (2,5 ml), se añadió solución de hidróxido de litio (2M, 1,22 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La reacción se detuvo añadiendo una solución de cloruro de hidrógeno 2 M y se extrajo con EtOAc. El extracto orgánico se separó, se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró. El residuo se utilizó en la siguiente reacción sin purificación adicional.
Preparación de((R)-4-(4-bromo-2-fluorofenil)-1-((S)-1-(4-cloro-3-((2,4-dimetoxibencil)carbamoil)fenilo)-2-hidroxietil)-4-neopentil-5-oxoimidazolidin-2-iliden)carbamato de terc-butilo:A una solución de ácido 5-((S)-1-((R)-4-(4-bromo-2-fluorofenil)-2-((terc-butoxicarbonil)imino)-4-neopentil-5-oxoimidazolidin-1-il)-2-hidroxietil)-2-clorobenzoico (330 mg, 0,51 mmol) en DMF (5,0 ml) se añadióN,N-diisopropiletilamina (0,9 ml, 5,15 mmol), después se añadió hexafluorofosfato de 2-(7-aza-1H-benzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronio (HATU) (392 mg, 1,03 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 5 min. A continuación, a la mezcla se añadió (2,4-dimetoxifenil)metanamina (0,39 ml, 2,57 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante media hora. La mezcla de reacción se repartió entre NaHCO3acuoso saturado y EtOAc. La fase orgánica se separó, se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (gradiente de 0-100 % de EtOAc/hexanos) para dar el producto.
Preparación de((R)-1-((S)-1-(4-cloro-3-((2,4-dimetoxibencil)carbamoil)fenil)-2-hidroxietil)-4-(4-(1-(difluorometil)-1H-pirazol-4-il)-2-fluorofenil)-4-neopentil-5-oxoimidazolidin-2-iliden)carbamato de terc-butilo:Una mezcla de reacción de ((R)-4-(4-bromo-2-fluorofenil)-1-((S)-1-(4-cloro-3-((2,4-dimetoxibencil)carbamoil)fenil)-2-hidroxietil)-4-neopentil-5-oxoimidazolidina-2-iliden)carbamato de terc-butilo (375 mg, 0,47 mmol), 1-(difluorometil)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol (0,23 ml, 0,86 mmol), tetrakis (trifenilfosfina) paladio (0) (55 mg, 0,05 mmol) y carbonato de potasio (197 mg, 1,42 mmol) en dioxano (5 ml) y agua (1 ml) se agitó a 85 ºC. durante 40 min. La mezcla de reacción se diluyó con una solución saturada de NaHCO3y se extrajo con EtOAc. El extracto orgánico se separó, se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (gradiente de 0-100 % de EtOAc/hexanos) para dar el producto.
Preparación de((R)-1-((S)-1-(3-carbamoil-4-clorofenil)-2-hidroxietil)-4-(4-(1-(difluorometil)-1H-pirazol-4-il)-2-fluorofenil)-4-neopentil-5-oxoimidazolidin-2-iliden)carbamato de terc-butilo:Una solución de ((R)-1-((S)-1-(4-cloro-3)-((2,4-dimetoxibencil)carbamoil)fenil)-2-hidroxietil)-4-(4-(1-(difluorometil)-1H-pirazol-4-il)-2-fluorofenil)-4-neopentil-5-oxoimidazolidin-2-iliden)carbamato deterc-butilo (15 mg, 0,18 mmol) en acetonitrilo (3 ml) se trató con H2O (3 ml) y sulfato cérico de amonio dihidrato (220 mg, 0,35 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 60 ºC durante 2 h. A la mezcla se añadió más sulfato cérico y amónico dihidrato (220 mg, 0,35 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La reacción se diluyó con H2O y se extrajo con EtOAc. La fase orgánica se lavó con solución saturada de NaHCO3, se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (gradiente de EtOAc/hexanos del 0 al 100 %) para dar el producto.
Preparación de((R)-1-((S)-1-(4-cloro-3-(((dimetilamino)metileno)carbamoil)fenil)-2-hidroxietil)-4-(4-(1-(difluorometil)-1H-pirazol-4-il)-2-fluorofenil)-4-neopentil-5-oxoimidazolidin-2-iliden)carbamato de terc-butilo:Una solución de ((R)-1-((S)-1-(3-carbamoil-4-clorofenil)-2-hidroxietil)-4-(4-(1-(difluorometil)-1H-pirazol-4-il)-2-fluorofenil)-4-neopentil-5-oxoimidazolidin-2-1iliden)carbamato deterc-butilo (3 mg, 0,44 mmol) en THF (1,0 ml) se trató con reactivo de Bredereck (15 ul, 0,22 mmol) a 70 ºC durante 1 h. La reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se usó directamente para la siguiente reacción.
Preparación de((R)-1-((S)-1-(4-cloro-3-(1H-1,2,4-triazol-5-il)fenil)-2-hidroxietil)-4-(4-(1-(difluorometil)-1H-pirazol-4-il)-2-fluorofenil)-4-neopentil-5-oxoimidazolidin-2-iliden)carbamato de terc-butilo:A una solución de ((R)-1-((S)-l-(4-cloro-3-(((dimetilamino)metileno)carbamoil1)fenil)-2-hidroxietil)-4-(4-(1-(difluorometil)-lH-pirazol-4-il)-2-fluorofenil)-4-neopentil-5-oxoimidazolidin-2-iliden)carbamato deterc-butilo elaborado a partir de la etapa anterior se le añadieron secuencialmente ácido acético (47 mg, 0,79 mmol) y monohidrato de hidrazina (15,3 mg, 0,49 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 60 ºC durante 1 h. La reacción se enfrió hasta temperatura ambiente, se inactivó hasta pH=8 con NaHCO3acuoso saturado y se extrajo con EtOAc. La fase orgánica se lavó con HCl acuoso diluido, se secó sobre (Na2SO4), se filtró y se concentró. El residuo del dedo se utilizó directamente en la siguiente reacción.
Preparación de((R)-1-((S)-1-(4-cloro-3-(1H-1,2,4-triazol-5-il)fenilo)-2-((ciclopropilcarbamoil)oxi)etil)-4-(4-(1-(difluorometil)-1H-pirazol-4-il)-2-fluorofenil)-4-neopentil-5-oxoimidazolidin-2-ilideno)carbamato de terc-butilo:El residuo de ((R)-1-((S)-1-(4-cloro-3-(1H-1,2,4-triazol-5-il)fenil)-2-hidroxietilo1)-4-(4-(1-(difluorometil)-1H-pirazol-4-il)-2-fluorofenil)-4-neopentil-5-oxoimidazolidin-2-iliden)carbamato deterc-butilo del paso anterior se disolvió en DCM (1 ml). Se añadieron base de Hunig (33 mg, 0,26 mmol) y 1,1'-carbonildiimidazol (20 mg, 0,12 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante media hora. A continuación, a la mezcla se le añadió ciclopropilamina (24,7 mg, 0,44 mmol). La mezcla de reacción se agitó a ta. La mezcla de reacción se diluyó con DCM (5 mL) y se lavó con solución acuosa diluida de HCl. La fase orgánica se separó, se concentró y el residuo se usó directamente para la siguiente reacción.
Preparación delCompuesto 11:A una solución de ((R)-1-((S)-1-(4-cloro-13-(1H-1,2,4-triazol-5-il)fenilo)-2-((ciclopropilcarbamoil)oxi)etil)-4-(4-(1-(difluorometil)-1H-pirazol-4-il)-2-fluorofenil)-4-neopentil-5-oxoimidazolidin-2-ilideno)carbamato deterc-butilo del paso anterior en DCM (5 ml) se le añadió ácido trifluoroacético (1 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 15 min. La mezcla de reacción se concentró y se purificó mediante HPLC de fase inversa (eluyendo con acetonitrilo en agua, que contenía TFA al 0,1 %) para dar el producto. CLEM-ESI+ (m/z): calculado para C32H33ClF3N9O3: 684,2 [M+H]<+>encontrado: 684,3 [M+H]<+>. RMN<1>H (400 MHz, CD3CN) δ 11,91 (s, amplio, 1H), 8,32 (d, J =0,7 Hz, 1H), 8,28 (s, 1H), 8,04 (s, 1H), 7,89 (d, J =2,2 Hz, 1H), 7,60 - 7,14 (m, 8H), 5,92 - 5,84 (m, ancho, 1H), 5,51 - 5,41 (m, ancho, 1H), 5,01 - 4,92 (m, 1H), 4,722- 4,62 (m, ancho, 1H), 2,41 - 2,20 (m, 2H), 0,97 (s, 9H), 0,61 (d, J =7,0 Hz, 2H), 0,42 (d, J =3,6 Hz, 2H).
Ejemplo 12: Preparación del Compuesto 12
Preparación de((R)-4-(4-bromo-2-fluorofenil)-1-((S)-1-(4-cloro-3-(3-metilpiridin-2-il)fenil)-2-hidroxietil)-4-neopentil-5-oxoimidazolidin-2-iliden)carbamato de bencilo:A una solución de (R)-2-(3-((benciloxi)carbonil)tioureido)-2-(4-bromo-2-fluorofenil)-4,4-dimetilpentanoato de isopropilo (0,33 g, 0,60 mmol), clorhidrato de (S)-2-amino-2-(4-cloro-3-(3-metilpiridin-2-il)fenil)etan-1-ol (0,18 g, 0,60 mmol) y clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (0,23 g, 1,2 mmol) en DMF (4 ml) se añadióN,N-diisopropiletilamina (0,52 ml, 3,0 mmol). La mezcla de reacción se mantuvo a 65 ºC durante 12 h. La mezcla de reacción se inactivó mediante la adición de una solución saturada de NH4Cl y EtOAc. Se separaron y la capa acuosa se extrajo adicionalmente con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron (sobre Na2SO4), se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (EtOAc/hexanos al 0-100 %) para dar el producto.
Preparación de((R)-1-((S)-1-(4-cloro-3-(3-metilpiridin-2-il)fenil)-2-hidroxietil)-4-(4-(1-(difluorometil)-1H-pirazol-4-il)-2-fluorofenil)-4-neopentil-5-oxoimidazolidin-2-iliden)carbamato de bencilo:Una solución rociada con argón de ((R)-4-(4-bromo-2-fluorofenil)-1-((S)-1-(4-cloro-3-(3-metilpiridin-2-il)fenil)-2-hidroxietil)-4-neopentil-5-oxoimidazolidin-2-ilideno)carbamato de bencilo (75 mg, 0,1 mmol), 1-(difluorometil)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol (101 mg, 0,42 mmol), tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0) (24 mg, 0,02 mmol) y carbonato de potasio (144 mg, 1,04 mmol) en dioaxna (2 ml) y agua (0,4 ml) se agitaron a 90 ºC durante 1 h. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se inactivó mediante una solución acuosa saturada de NH4Cl y se extrajo con EtOAc. Se separaron las capas inferiores y la capa acuosa se extrajo adicionalmente con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron (sobre Na2SO4), se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (EtOAc/hexanos al 0-100 %) para dar el producto.
Preparación debencilo ((R)-1-((S)-1-(4-cloro-3-(3-metilpiridin-2-il)fenil)-2-((ciclopropilcarbamoil)oxi)etil)-4-(4-(1-(difluorometil)-1H-pirazol-4-il)-2-fluorofenil)-4-neopentil-5-oxoimidazolidin-2-ilideno)carbamato de bencilo:A una solución de ((R)-1-((S)-1-(4-cloro-3-(3-metilpiridin-2-il)fenil)-2-hidroxietil)-4-(4-(1-(difluorometil)-1H-pirazol-4-il)-2-fluorofenil)-4-neopentil-5-oxoimidazolidin-2-iliden)carbamato de bencilo (15 mg, 0,02 mmol) en diclorometano (0,50 ml) se añadió 1,1'-carbonildiimidazol (6,4 mg, 0,04 mmol). yN,N-diisopropiletilamina (0,017 ml, 0,099 mmol). La reacción se agitó a ta durante 2 h. A la mezcla se le añadió ciclopropilamina (0,011 ml, 0,16 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante 12 h. La mezcla de reacción se inactivó mediante la adición de una solución saturada de cloruro de amonio y se extrajo con acetato de etilo (dos veces). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron (sobre Na2SO4) y se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (EtOAc/hexanos al 0-100 %) para dar el producto.
Preparación delCompuesto 12:A una solución de ((R)-1-((S)-1-(4-cloro-3-(3-metilpiridin-2-il)fenil)-2-((ciclopropilcarbamoil)oxi)etil)-4-(4-(1-(difluorometil)-1H-pirazol-4-il)-2-fluorofenil)-4-neopentil-5-oxoimidazolidin-2-iliden)carbamato de bencilo (15 mg, 0,02 mmol) en diclorometano (0,50 ml) se añadió yodotrimetilsilano (0,005 ml, 0,04 mmol). La reacción se mantuvo a temperatura ambiente durante 1 h. A continuación, la mezcla de reacción se inactivó mediante la adición de una solución saturada de cloruro de amonio y se extrajo con acetato de etilo (dos veces). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron (sobre Na2SO4) y se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de sílice (MeOH al 0-10 %/(CH2Ch/hexanos 3/1)) seguido de cromatografía en fase inversa (MeCN al 10-95 %/H2O, ambos conteniendo TFA al 0,1 %) para dar el producto. CLEM ESI+ (m/z): calculado para C36H31ClF3N7O3: 708,3 [M+H]<+>encontrado: 708,2 [M+H]<+>. RMN<1>H (400 MHz, Metanol-d4) δ 8,62 (dd, J =22,9, 5,5 Hz, 1H), 8,54 (d, J =4,0 Hz, 1H), 8,32 (d, J =8,1 Hz, 0,5 H), 8,20 (d, J =8,0 Hz, 0,5 H), 8,12 (d, J =2,3 Hz, 1H), 7,88 - 7,59 (m, 4 H), 7,58 - 7,30 (m, 5 H), 5,87 - 5,59 (m, 1H), 5,14 (dt, J =29,7, 10,5 Hz, 1H), 4,80 - 4,55 (m, 1H), 2,58 -2,45 (m, 1H), 2,46 - 2,28 (m, 2H), 2,20 - 2,05 (m, 3H), 2,04 - 1,91 (m, 1H), 1,02 (s, 9H), 0,74 - 0,60 (m, 2H), 0,57 - 0,39 (m, 2H).
Ejemplo 13: Preparación del Compuesto 13
Preparación declorhidrato de (S)-2-amino-2-(4-cloro-3-(3-cloropiridin-2-il)fenil)etan-1-ol:Se preparó clorhidrato de (S)-2-amino-2-(4-cloro-3-(3-cloropiridin-2-il)fenil)etan-1-ol siguiendo el procedimiento para preparar clorhidrato de (S)-2-amino-2-(4-cloro-3-(3-metilpiridin-2-il)fenil)etan-1-ol, excepto que se usó 3-cloro-2-(tributilestannil)piridina en lugar de 3-metil-2-(tributilestannil)piridina.
Preparación de((R)-1-((S)-1-(4-cloro-3-(3-cloropiridin-2-il)fenil)-2-((ciclopropilcarbamoil)oxi)etil)-4-(4-(1-(difluorometil)-1H-pirazol-4-il)-2-fluorofenil)-4-neopentil-5-oxoimidazolidin-2-iliden)carbamato de bencilo:((R)-1-((S)-1-(4-cloro-3-(3-cloropiridin-2-il)fenil)-2-((ciclopropilcarbamoil)oxi)etil)-4-(4-(1-(difluorometil)-1H-pirazol-4-(il)-2-fluorofenil)-4-neopentil-5-oxoimidazolidin-2-iliden)carbamato de bencilo se preparó siguiendo el procedimiento para preparar ((R)-1-((S)-1-(4-cloro-3-(3-metilpiridin-2-il)fenil)-2-((ciclopropilcarbamoil)oxi)etil)-4-(4-(1-(difluorometil)-1H-pirazol-4-il)-2-fluorofenil)-4-neopentil-5-2oxoimidazolidin-2-iliden)carbarnato descrito en elEjemplo 12, excepto que clorhidrato de (S)-2-amino-2-(4-cloro-3-(3-cloropiridin-2-il)fenil)etan-1-ol se utilizó en lugar de clorhidrato de (S)-2-amino-2-(4-cloro-3-(3-metilpiridin-2-il)fenil)etanol.
Preparación delCompuesto 13:A una solución de ((R)-1-((S)-1-(4-cloro-3-(3-cloropiridin-2-il)fenil)-2-((ciclopropilcarbamoil)oxi)etil)-4-(4-(1-(difluorometil)-1H-pirazol-4-il)-2-fluorofenil)-4-neopentil-5-oxoimidazolidin-2-iliden)carbamato de bencilo (6 mg, 0,01 mmol) en diclorometano (0,5 ml) colocado en un baño de agua con hielo se añadió tribromuro de boro en DCM (1 M, 0,02 ml) gota a gota. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 min, se inactivó mediante la adición de NaHCO3saturado y se extrajo con EtOAc. Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo adicionalmente con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron (sobre Na2SO4), se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (EtOAc/hexanos al 0-100 %) hasta obtener el producto. CLEM-ESI+ (m/z): calculado para C35H34Cl2F3N7O3: 728,2 [M+H]<+>encontrado: 728,2 [M+H]<+>RMN<1>H (400 MHz, Metanol-d4) δ 8,55 (d, J =7,4 Hz, 1H), 8,46 (s, 1H), 8,42 (s, 1H), 8,09 (s, 1H), 7,71- 7,10 (m, 8H), 5,66-5,39 (m, 1H), 5,07 (t, J =10,5, 9,4 Hz, 1H), 4,74 - 4,64 (m, 0H), 2,47 (s, 1H), 2,23 (d, J =14,7 Hz, 1H), 2,12 (d, J =14,7 Hz, 1H), 0,97 (s, 9H), 0,63 (s, 2H), 0,43 (s, 2H).
Ejemplo 14: Preparación del Compuesto 14
Preparación declorhidrato de (S)-2-amino-2-(4-cloro-3-(pirimidin-2-il)fenil)etan-1-ol:Clorhidrato de (S)-2-amino-2-(4-cloro-3-(pirimidin-2-il)fenil1)etan-1-ol se preparó siguiendo el procedimiento para preparar clorhidrato de (S)-2-amino-2-(4-cloro-3-(3-metilpiridin-2-il)fenil)etan-1-ol, excepto que se usó 2-(tributilestannil)pirimidina en lugar de 3-metil-2-(tributilestannil)piridina.
ElCompuesto 14se preparó siguiendo el procedimiento para preparar elCompuesto 13, excepto que se utilizó clorhidrato de (S)-2-amino-2-(4-cloro-3-(pirimidin-2-il)fenil)etan-1-ol en lugar de clorhidrato de (S)-2-amino-2-(4-cloro-3-(3-cloropiridin-2-il)fenil)etan-1-ol. CLEM-ESI+ (m/z): calculado para C34H34ClF3N8O3: 695,2 [M+H]<+>encontrado: 695,2 [M+H]<+>.
RMN<1>H (400 MHz, Metanol-d4) δ 8,81 (d, J =4,9 Hz, 2H), 8,51 (s, 1H), 8,10 (s, 1H), 5,74 - 5,59 (m, 1H), 5,16 (t, J =10,5 Hz, 1H), 4,80 - 4,62 (m, 1H), 2,49 (d, J =3,9 Hz, 1H), 2,39 (d, J =15,0 Hz, 1H), 2,32 (d, J =15,1 Hz, 1H), 1,03 (s, 9H), 0,75 - 0,61 (m, 2H), 0,46 (s, 2H).
Ejemplo 15: Preparación del Compuesto 15
ElCompuesto 15se preparó siguiendo el procedimiento para preparar elCompuesto 13, excepto que clorhidrato de (S)-2-amino-2-(4-cloro-3-(4-metoxipirimidin-2-il)fenil)etan-1-ol se utilizó en lugar de clorhidrato de (S)-2-amino-2-(4-cloro-3-(3-cloropiridin-2-il)fenil)etan-1-ol. CLEM-ESI+ (m/z): calculado para C35H31ClF2N5O4: 707,3 [M+H]<+>encontrado: 707,3 [M+H]<+>. RMN<1>H (400 MHz, CD3CN) δ 8,45 (d, J =5,9 Hz, 1H), 8,29 (s, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,57 - 7,45 (m, 6H), 7,42 (t, JHF = 59,9 Hz, 1H), 7,42 - 7,34 (m, 1H), 6,65 (d, J =5,9 Hz, 1H), 5,84 - 5,76 (m, 1H), 5,49 - 5,38 (m, 1H), 4,91 (t, J =10,6 Hz, 1H), 4,67 (d, J =11,8 Hz, 1H), 3,91 (s, 3H), 2,35 - 2,11 (m, 2H), 0,92 (s, 9H), 0,65 - 0,52 (m, 2H), 0,44 - 0,36 (m, 2H).
Preparación de(S)-4-(4-cloro-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)-2,2-dimetiloxazolidina-3-carboxilato de terc-butilo: Una solución purgada con argón de (S)-4-(3-bromo-4-clorofenil)-2,2-dimetiloxazolidina-3-carboxilato deterc-butilo (0,99 g, 3,0 mol) en dioxano (16,0 ml) se añadió a un vial que contenía acetato de potasio (1,3 g, 13,3 mmol), 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno (200 mg, 0,27 mmol) y bis(pinacolato)diboro (1,3 g, 5,1 mmol) bajo argón. Después de agitar a ta durante 5 min, la mezcla de reacción se calentó a 90 ºC durante 16 h. A continuación, se enfrió la mezcla a temperatura ambiente y se vertió en salmuera/EtOAc. Se recogió la fase orgánica y se extrajo la capa acuosa con EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se secaron, filtraron y concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (gradiente de 0-100 % de EtOAc/hexanos) para dar el producto.
Preparación de(S)-4-(4-cloro-3-(4-metoxipirimidin-2-il)fenil)-2,2-dimetiloxazolidina-3-carboxilato de terc-butilo:Una solución de (S)-4-(4-cloro-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)-2,2-dimetiloxazolidina-3-carboxilato deterc-butilo (100 mg, 0,15 mmol), 2-cloro-4-metoxipirimidina (70 mg, 0,048 mmol), tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0) (35 mg, 0,003 mmol) y carbonato de potasio (100 mg, 0,072 mmol) en dioxano (2,0 ml) y H2O (0,5 mL) se calentó a 90 ºC durante 16 h. La mezcla se diluyó con agua y salmuera y se extrajo con EtOAc. La fase orgánica se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (gradiente de 0-100 % de EtOAc/hexanos) para dar el producto. Preparación de(S)-2-amino-2-(4-cloro-3-(4-metoxipirimidin-2-il)fenil)etan-1-ol:(S)-4-(4-cloro-3-(4-metoxipirimidin-2-il)fenil)-2,2-dimetiloxazolidina-3-carboxilato deterc-butilo (123 mg, 0,029 mmol) se trató con HCl en dioxano (4,0 M, 2,0 ml) a temperatura ambiente durante 5 min. A continuación, se añadió H20 (2,0 ml). Después de 10 minutos, se añadió más H2O y la mezcla se liofilizó y se usó para la siguiente reacción sin purificación adicional.
Ejemplo 16: Preparación del Compuesto 16
Preparación de(S)-2-amino-2-(4-cloro-3-(1H-imidazol-2-il)fenil)etan-1-ol:(S)-2-amino-2-(4-cloro-3-(1H-imidazol-2-il)fenil)etan-1-ol se preparó siguiendo el procedimiento para preparar (S)-2-amino-2-(4-cloro-3-(4-metoxipirimidin-2-il)fenil)etan-1-ol en elEjemplo 15excepto que se usó 2-yodo-1H-imidazol en lugar de 2-cloro-4-metoxipirimidina.
ElCompuesto 16se preparó siguiendo el procedimiento del Compuesto 15, excepto que (S)-2-amino-2-(4-cloro-3-(1H-imidazol-2-il)fenil)etan-1-ol se usó en lugar de (S)-2-amino-2-(4-cloro-3-(4-metoxipirimidin-2-il)fenil)etan-1 ol.
CLEM-ESI+ (m/z): calculado para C33H35ClF2N5O3: 665,3 [M+H]+; encontrado: 665,2 [M+H]+. RMN<1>H (400 MHz, CD3CN) δ 8,30 (s, 1H), 8,08 - 7,98 (m, 2H), 7,64 - 7,40 (m, 9H), 7,38 (t, JHF = 59,9 Hz, 1H), 5,94 - 5,86 (m, 1H), 5,65 - 5,52 (m, 1H), 4,99 (t, J =10,5 Hz, 1H), 4,61 - 4,53 (m, 1H), 2,31 - 2,15 (m, 2H), 0,911(s, 9H), 0,64 - 0,54 (m, 2H), 0,43 - 0,34 (m, 2H).
Ejemplo 17: Preparación del Compuesto 17
Preparación delCompuesto 17:Una suspensión de sal de TFA de ciclopropilcarbamato de (S)-2-(4-cloro-3-(4-metoxipirimidin-2-il)fenil)-2-((R)-4-(4-(1-(difluorometil)-1H-pirazol-4-il)fenil)-2-imino-4-neopentil-5-oxoimidazolidin-1-il)etilo (10 mg, 0,012 mmol) en HCl acuoso (1 M, 1,0 ml) y dioxano (0,1 ml) y se calentó a 110 ºC durante 40 min. A continuación, se enfrió la mezcla de reacción a temperatura ambiente y se añadieron H2O (0,5 ml) y acetonitrilo (1,5 ml). La solución resultante se purificó mediante HPLC de fase inversa (acetonitrilo/agua, que contenía TFA al 0,1 %) para dar el producto. CLEM-ESI+ (m/z): calculado para C34H35ClF2N5O4: 693,3 [M+H]+; encontrado: 693,2 [M+H]+. RMN<1>H (400 MHz, CD3CN) δ 8,32 (d, J =0,7 Hz, 1H), 8,05 (s, 1H), 7,86 (d, J =6,8 Hz, 1H), 7,64 - 7,19 (m, 9H), 6,19 (d, J =6,8 Hz, 1H), 5,87 - 5,77 (m, 1H), 5,49 - 5,39 (m, 1H), 4,88 (t, J =10,5 Hz, 1H), 4,66 (d, J =11,7 Hz, 1H), 2,35 - 2,12 (m, 2H), 0,92 (s, 9H), 0,64 -0,54 (m, 2H), 0,45 - 0,35 (m, 2H).
Ejemplo 18: Preparación del Compuesto
ElCompuesto 18se preparó siguiendo el procedimiento para preparar elCompuesto 12, excepto que (S)-2-amino-2-(4-cloro-3-(1-metil-1H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)etan-1-ol se usó en lugar de clorhidrato de (S)-2-amino-2-(4-cloro-3-(3-metilpiridin-2-il)fenil)etan-1-ol. CLEM-ESI+ (m/z): calculado para C33H36ClF2N9O3: 680,3 [M+H]+; encontrado: 680,2 [M+H]+. RMN<1>H (400 MHz, Metanol-d4) δ 8,48 (s, 1H), 8,12 (s, 1H), 7,87 (s, 1H), 7,60 (dd, J =11,8, 8,5 Hz, 3H), 7,52 (t, J =59,8 Hz, 1H), 7,51 (d, J =6,61 Hz, 1H), 7,48 - 7,41 (m, 2H), 7,13 (s, 1H), 5,68 - 5,57 (m, 1H), 5,06 (dd, J =11,5, 9,4 Hz, 1H), 4,90 - 4,60 (m, 1H), 2,50 (d, J =15,1 Hz, 1H), 2,14 (d, J =15,2 Hz, 1H), 1,01 (s, 9H), 0,67 (d, J =6,8 Hz, 2H), 0,46 (q, J =3,8 Hz, 2H).
Preparación de(S)-2-amino-2-(4-cloro-3-(1-metil-1H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)etan-1-ol:(S)-2-amino-2-(4-cloro-3-(1-metil-1H-1,2,4-triazol-3-2il)fenil)etan-1-ol se preparó siguiendo el procedimiento para preparar (S)-2-amino-2-(4-cloro-3-(4-metoxipirimidin-2-il)fenil1)etan-1-ol descrito en elEjemplo 15excepto que 5-bromo-1-metil-1H-1,2,4-triazol se usó en lugar de 2-cloro-4-metoxipirimidina.
Ejemplo 19: Preparación del Compuesto 19
Preparación debencilo ((R)-1-((S)-1-(3-carbamoil-4-clorofenil)-2-((ciclopropilcarbamoil)oxi)etil)-4-(4-(1-(difluorometil)-1H-pirazol-4-il)fenil)-4-neopentil-5-oxoimidazolidin-2-iliden)carbamato:((R)-1-((S)-1-(3-carbamoil-4-clorofenil)-2-((ciclopropilcarbamoil)oxi)etil)-4-(4-(1-(difluorometil)-1H-pirazol-4-il)fenil)-4-neopentil-5-oxoimidazolidin-2-iliden)carbamato de bencilo se preparó siguiendo el procedimiento para preparar ((R)-1-((S)-1-(4-cloro-3-(3-metilpiridin-2-il)fenil)-2-hidroxietil)-4-(4-(1-(difluorometil)-1H-pirazol-4-il)-2-fluorofenil)-4-neopentil-5-oxoimidazolidin-2-iliden)carbamato de bencilo descrito enEjemplo 12, excepto que ciclopropilcarbamato de (S)-2-amino-2-(3-carbamoil-4-clorofenil)etilo se utilizó en lugar de clorhidrato de (S)-2-amino-2-(4-cloro-3-(3-metilpiridin-2-il)fenil)etanol-ol.
Preparación deciclopropilcarbamato de (S)-2-((R)-2-(((benciloxi)carbonil)imino)-4-(4-(1-(difluorometil)-1H-pirazol-4-il)fenil)-4-neopentil-5-oxoimidazolidin-1-il)-2-(4-cloro-3-(1H-1,2,4-triazol-5-il)fenil)etilo:
ciclopropilcarbamato de (S)-2-((R)-2-(((benciloxi)carbonil)imino)-4-(4-(1-(difluorometil)-1H-pirazol-4-il)fenil)-4-neopentil-5-oxoimidazolidin-1-il)-2-(4-cloro-3-(1H-1,2,4-triazol-5-il)fenil)etilo se preparó siguiendo el procedimiento para preparar ((R)-1-((S)-1-(4-cloro-3-(1H-1,2,4-triazol-5-il)fenil)-2-hidroxietil)-4-(4-(1-(difluorometil)-1H-pirazol-4-il)-2-fluorofenil)-4-neopentil-5-oxoimidazolidin-2-iliden)carbamato deterc-butilo descrito en elEjemplo 11, comenzando con ((R)-1-((S)-1-(3-carbamoil-4-clorofenil)-2-((ciclopropilcarbamoil1)oxi)etil)-4-(4-(1-(difluorometil)-1H-pirazol-4-y1)fenil)-4-neopentil-5-oxoimidazolidin-2-iliden)carbamato.
Preparación delCompuesto 19: A una solución de ((R)-1-((S)-1-(3-carbamoil-4-clorofenil)-2-((ciclopropilcarbamoil)oxi)etil)-4-(4-(1-(difluorometil)-1H-pirazol-4-il)fenil)-4-neopentil-5-oxoimidazolidin-2-iliden)carbamato de bencilo (88 mg, 0,11 mmol) en DCM (5 ml) se añadió tribromuro de boro en DCM. (1 M, 1,0 ml) gota a gota a 0 ºC y se agitó durante 5 min. A continuación, se detuvo la reacción mediante la adición de metanol. A continuación, se concentró la mezcla. El residuo se purificó mediante HPLC de fase inversa (acetonitrilo/agua, ambos conteniendo TFA al 0,1 %) para dar el producto. CLEM-ESI+ (m/z): calculado para C32H34ClF2N9O3: 666,2 [M+H]+; encontrado: 666,1 [M+H]+. RMN<1>H (400 MHz, CD3CN) δ 8,30 (s, 1H), 8,27 (s, 1H), 8,04 (s, 1H), 7,79 - 7,20 (m, 9H), 5,82 - 5,73 (m, 1H), 5,49 - 5,39 (m, 1H), 4,92 (t, J =10,7 Hz, 1H), 4,63 (d, J =11,4 Hz, 1H), 2,35 - 2,13 (m, 2H), 0,92 (s, 9H), 0,64 - 0,51 (m, 2H), 0,43 - 20,31 (m, 2H).
Ejemplo 20: Preparación del Compuesto 20
Preparación de((R)-1-((S)-1-(4-cloro-3-(piridin-2-il)fenil)-2-hidroxietil)-4-(4-(1-(difluorometil)-1H-pirazol-4-il)fenil)-4-neopentil-5-oxoimidazolidin-2-iliden)carbamato de bencilo:A una solución de isopropilo (R)-2-(3((benciloxi)carbonil)tioureido)-2-(4-(1-(difluorometil)-1H-pirazol-4-il)fenil)-4,4-dimetilpentanoato (36 mg, 0,063 mmol) y clorhidrato de (S)-2-amino-2-(4-cloro-3-(piridin-2-il)fenil)etan-1-ol (18 mg, 0,063 mmol) en DMF (0,6 ml) se añadieron secuencialmenteN,N-diisopropiletilamina (0,055 ml, 0,32 mmol) y clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (24 mg, 0,13 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 60 ºC durante 12 h. A continuación, la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se inactivó mediante la adición de una solución saturada de cloruro de amonio y EtOAc. Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo adicionalmente con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas 1 se lavaron con LiCl al 10 % y luego con salmuera, se secaron (sobre Na2SO4), se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (EtOAc/hexanos al 0-100 %) para dar el producto.
Preparación de((R)-1-((S)-1-(4-cloro-3-(piridin-2-il)fenil)-2-(((1-(trifluorometil)ciclopropil)carbamoil)oxi)etil)-4-(4-(1-(difluorometil)-1H-pirazol-4-il)fenil)-4-neopentil-5-oxoimidazolidin-2-iliden)carbamato de bencilo:1-isocianato-1-(trifluorometil)ciclopropano se preparó mediante el siguiente procedimiento: Una mezcla de ácido 1-trifluorometilciclopropano-1-carboxílico (0,45 g, 2,89 mmol), tolueno (4,6 ml), difenilfosforilazida (0,84 g, 3,04 mmol) y trietilamina (0,32 g, 3,82 mmol).) se agitó a 100 ºC durante 2 h. A continuación, la mezcla de reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente y se usó para la siguiente etapa sin purificación.
A una solución de bencilo ((R)-1-((S)-1-(4-cloro-3-(piridin-2-il)fenil)-2-hidroxietil)-4-(4-(1-(difluorometil)-1H-pirazol-4-il)fenil)-4-neopentil-5-oxoimidazolidin-2-iliden)carbamato de bencilo (9 mg, 0,01 mmol) en diclorometano (0,2 ml) secuencialmente una solución de 1-isocianato-1-(trifluorometil)ciclopropano en tolueno (0,65 M, 0,19 ml) y terc-butóxido de titanio (IV) (0,02 ml). La mezcla de reacción se mantuvo a temperatura ambiente durante 90 min.
La mezcla de reacción se purificó directamente mediante cromatografía en columna de sílice (EtOAc al 0-100 %/hexano) para dar el producto.
Preparación delCompuesto 20:A una solución de ((R)-1-((S)-1-(4-cloro-3-(piridin-2-il)fenil)-2-(((1-(trifluorometil) ciclopropil)carbamoil)oxi)etil)-4-(4-(1-(difluorometil)-1H-pirazol-4-il)fenil)-4-neopentil-5-oxoimidazolidin-2-iliden)carbamato de bencilo (10 mg, 0,01 mmol) en diclorometano (0,2 ml) se añadió tribromuro de boro en DCM (1 M, 0,03 ml) a 0 ºC. La mezcla de reacción se mantuvo a 0 ºC durante 60 min. La mezcla de reacción se inactivó mediante la adición de NaHCO3saturado y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó (sobre Na2SO4), se filtró y se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (MeOH al 0-10 %/(CH2Cb/hexanos 3:1)) para dar el producto. CLEM-ESI+ (m/z): calculado para C36H35CIF5N7O3: 744,2 [M+H]+; encontrado: 744,2 [M+H]+. RMN<1>H (400 MHz, Metanol-d4) δ 8,48 - 8,38 (m, 2H), 8,06 (s, 1H), 7,70 - 7,43 (m, 5H), 7,42 - 7,32 (m, 2H), 7,24 (d, J =7,9 Hz, 1H), 7,18 (q, J =6,9 Hz, 1H), 7,11 (d, J =2,1 Hz, 1H), 5,46 (dd, J =9,1, 5,6 Hz, 1H), 5,15 - 5,02 (m, 1H), 4,63 (dd, J =11,1, 5,5 Hz, 1H), 2,30 (d, J =14,6 Hz, 1H), 1,93 (d, J =14,7 Hz, 1H), 1,31 - 1,20 (m, 2H), 1,05 (s, 2H), 0,95 (s, 9H).
Ejemplo 21: Preparación del Compuesto 21
Preparación de5-((S)-1-((R)-2-(((benciloxi)carbonil)imino)-4-(4-bromo-2-fluorofenil)-4-neopentil-5-oxoimidazolidin-1-il)-2-((ciclopropilcarbamoil)oxi)etil)-2-clorobenzoato de metilo:A una solución de 5-((S)-1-((R)-2-(((benciloxi)carbonil)imino)-4-(4-bromo-2-fluorofenil)-4-neopentil-5-oxoimidazolidin-1-il)-2-hidroxietil)-2-clorobenzoato de metilo (1,39 g, 2,02 mmol) en DCM (40 ml) se añadieron 1,1'-carbonildiimidazol (490 mg, 3,03 mmol) yN,N-diisopropiletilamina (0,88 ml, 5,04 mmol). La mezcla de reacción se agitó a ta durante 30 min. A continuación, a la mezcla se añadió ciclopropilamina (0,7 ml, 10 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc y se lavó con H2O y luego con salmuera. La fase orgánica se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (gradiente de EtOAc/hexanos del 0 al 100 %) para dar el producto.
Preparación de5-((S)-1-((R)-4-(4-bromo-2-fluorofenil)-2-imino-4-neopentil-5-oxoimidazolidin-1-il)-2-((ciclopropilcarbamoil)oxi)etil)-2-clorobenzoato de metilo:A una solución de 5-((S)-1-((R)-2-(((benciloxi)carbonil)imino)-4-(4-bromo-2-fluorofenil)-4-neopentil-5-oxoimidazolidin-1-il)-2-((ciclopropilcarbamoil)oxi)etil)-2-clorobenzoato de metilo (968 mg, 1,25 mmol) en DCM (10 ml) se añadió gota a gota yodotrimetilsilano. (0,36 ml, 2,51 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La reacción se detuvo mediante la adición de una solución saturada de NaHCO3y la mezcla se extrajo con EtOAc. El extracto orgánico se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró. El residuo del dedo se usó directamente en la siguiente reacción sin purificación adicional.
Preparación de5-((S)-1-((R)-4-(4-bromo-2-fluorofenil)-2-((terc-butoxicarbonil)imino)-4-neopentil-5-oxoimidazolidin-1-il)-2-((ciclopropilcarbamoil)oxi)etil)-2-clorobenzoato de metilo:A una suspensión agitada de 5-((S)-1-((R)-4-(4-bromo-2-fluorofenil)-2-imino-4-neopentil-5-oxoimidazolidin-1-il)-2-((ciclopropilcarbamoil)oxi)etil)-2-clorobenzoato de metilo (924 mg, 1,45 mmol) en THF (13 ml) se añadióN,N-diisopropiletilamina (2,52 ml, 14,5 mmol) y dicarbonato de di-terc-butilo (949 mg, 4,35 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se trató con NaHCO3acuoso saturado y se extrajo con EtOAc. La fase orgánica se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (gradiente de EtOAc/hexanos del 0 al 100 %) para dar el producto.
Preparación de((R)-4-(4-bromo-2-fluorofenil)-1-((S)-1-(3-carbamoil-4-clorofenil)-2-((ciclopropilcarbamoil)oxi)etilo.)-4-neopentil-5-oxoimidazolidin-2-iliden)carbamato de terc-butilo:((R)-4-(4-bromo-2-fluorofenil)-1-((S)-1-(3-carbamoil-4-clorofenil)-2-((ciclopropilcarbamoil)oxi)etil)-4-neopentil-5-oxoimidazolidin-2-iliden)carbamato deterc-butilo se preparó siguiendo el procedimiento para preparar (S)-(1-(3-carbamoil-4-clorofenil)-2-((ciclopropilcarbamoil)oxi)etil)carbamato deterc-butilo descrito en elEjemplo 19, comenzando con 5-((S)-1-((R)-4-(4-bromo-2-fluorofenil)-2-((terc-butoxicarbonil)imino)-4-neopentil-5-oxoimidazolidin-1-il)-2-((ciclopropilcarbamoil)oxi)etil)-2-clorobenzoato de metilo.
Preparación deciclopropilcarbamato de (S)-2-((R)-4-(4-bromo-2-fluorofenil)-2-((terc-butoxicarbonil)imino)-4-neopentil-5-oxoimidazolidin-1-il)-2-(4-cloro-3-(1H-1,2,4-triazol-5-il)fenil)etilo:ciclopropilcarbamato de (S)-2-((R)-4-(4-bromo-2-fluorofenil)-2-((terc-butoxicarbonil)imino)-4-neopentil-5-oxoimidazolidin-1-il)-2-(4-cloro-3-(1H-1,2,4-triazol-5-il)fenil)etilo se preparó siguiendo el procedimiento para preparar ciclopropilcarbamato de (S)-2-((R)-2-(((benciloxi)carbonil)imino)-4-(4-(1-(difluorometil)-1H-pirazol-4-il)fenil)-4-neopentil-5-oxoimidazolidin-1-il)-2-(4-cloro-3-(1H-1,2,4-triazol-5-il)fenil)etilo descrito enEjemplo 18, comenzando con ((R)-4-(4-bromo-2-fluorofenil)-1-((S)-1-(3-carbamoil-4-clorofenil)-2-((ciclopropilcarbamoil)oxi)etil)-4-neopentil-5-oxoimidazolidin-2-iliden)carbamato de terc-butilo.
Preparación deciclopropilcarbamato de (S)-2-((R)-2-((terc-butoxicarbonil)imino)-4-(2-fluoro-4-(pirazin-2-il)fenil)-4-neopentil-5-oxoimidazolidin-1-il)-2-(4-cloro-3-(1H-1,2,4-triazol-5-il)fenil)etilo:A una solución de ciclopropilcarbamato de (S)-2-((R)-4-(4-bromo-2-fluorofenil)-2-((terc-butoxicarboni1)imino)-4-neopentil-5-oxoimidazolidin-1-il)-2-(4-cloro-3-(1H-1,2,4-triazol-5-il)fenil)etilo en dioxano (0,8 ml) se añadieron 2-tributilestannilpirazina (38 µL, 0,12 mmol), tetraquis(trifenilfosfina)paladio (4,64 mg, 0,004 mmol) y yoduro de cobre(I) (0,76 mg, 0,004 mmol). La mezcla de reacción se desgasificó con nitrógeno y se calentó a 100 ºC durante 90 min. La reacción se enfrió y se diluyó con EtOAc, se lavó con solución acuosa de KF y luego con salmuera. La fase orgánica se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante HPLC preparativa de fase inversa (acetonitrilo/H2O, ambos conteniendo TFA al 0,1 %) para dar el producto.
A continuación, se preparó elCompuesto 21siguiendo el procedimiento para preparar elCompuesto 8, comenzando con ciclopropilcarbamato de (S)-2-((R)-2-((terc-butoxicarbonil)imino)-4-(2-fluoro-4-(pirazin-2)etilo. CLEM-ESI+ (m/z): calculado para C32H34ClFN9O3: 646,2 [M+H]+; encontrado: 646,2 [M+H]+. RMN<1>H (400 MHz, CD3OD) δ = 9,18 - 9,09 (m, 1H), 8,75 - 8,66 (m, 1H), 8,59 (d, J=2,5, 1H), 8,39 (s, 1H), 7,98 - 7,78 (m, 2H), 7,73 (s, 1H), 7,65 - 7,40 (m, 3H), 5,78 - 5,54 (m, 1H), 5,16 (t, J=1ü.3, 1H), 4,78 - 4,65 (m, 1H), 2,49 (dt, J=7,1, 3,4, 1H), 2,39 (d, J=6,5, 2H), 1,05 (s, 9H), 0,72 - 0,60 (m, 2H), 0,54 - 0,39 (m, 2H).
Ejemplo 22: Preparación del Compuesto 22 y el Compuesto 23
Preparación delCompuesto 22yCompuesto 23: A una solución delCompuesto 16, sal de TFA de (5 mg, 0,0064 mmol) en DCM (1,5 ml) se añadió 2,6-lutidina (20 µl, 0,0064 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 5 min. A la mezcla se añadió una solución de anhídrido trifluoroacético en DCM (0,14 M, 175 µl, 0,016 mmol), se agitó a temperatura ambiente, dando como resultado la formación de ciclopropilcarbamato de (S)-2-(4-cloro-3-(1H-imidazol-2-il)fenil)-2-((R)-4-(4-(1-(difluorometil)-1H-pirazol-4-il)fenil)-4-neopentil-5-oxo-2-((2,2,2-trifluoroacetil)imino)imidazolidin-1-il)etilo. A esta solución se le tituló solución de Palau'Chlor en DCM (0,095 M, 100 µL, 0,0095 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1,5 h. A continuación, a la mezcla se le añadió más solución de Palau'chlor (35 µl, 0,003 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 h más y se añadió una mezcla de ciclopropilcarbamato de (S)-2-(4-cloro-3-(4-cloro-1H-imidazol-2-il)fenil)-2-((R)-4-(4-(1-(difluorometil)-1H-pirazol-4-il)fenil)-4-neopentil-5-oxo-2-((2,2,2-1trifluoroacetil)imino)imidazolidin-1-il)etilo y ciclopropilcarbamato de (S)-2-(4-cloro-3-(4,5-dicloro-1H-imidazol-2-il)fenil)-2-((R)-4-(4-(1-(difluorometil)1H-pirazol-4-il)fenil)-4-neopentil-5-oxo-2-((2,2,2-trifluoroacetil)imino)imidazolidin-1-il)etilo se formaron. A la mezcla se le añadió ciclopropilamina (20 µl, 0,29 mmol). Después de 15 min, se añadió base de Hunig (20 µl, 0,11 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 10 min. A continuación, a la mezcla se le añadió MeOH (500 µl) y se agitó a temperatura ambiente durante 10 min. La mezcla de reacción se concentró y el residuo se purificó mediante HPLC de fase inversa (acetonitrilo/H2O, ambos conteniendo TFA al 0,1 %) para dar elCompuesto 22y elCompuesto 23. Para elCompuesto 22: CLEM-ESI+ (m/z): calculado para C33H34Cl2F2N5O3: 699,2 [M+H]+; encontrado: 699,2 [M+H]+. RMN<1>H (400 MHz, CD3CN) δ 8,29 (s, 1H), 8,04 (s, 1H), 7,81 (s, 1H), 7,59 (d, J =8,3Hz, 2H), 7,52 (d, J =8,6 Hz, 2H), 7,45 (d, J =8,4 Hz, 1H), 7,38 (t, JHF = 60,2 Hz, 1H), 7,28 (d, J =8,3 Hz, 1H), 7,06 (s, 1H), 5,85 - 5,67 (m, 1H), 5,52 - 5,36 (m, 1H), 4,93 (t, J =10,6 Hz, 1H), 4,66-4,58 (m, 1H), 2,33 - 2,13 (m, 2H), 0,93 (s, 9H), 0,65 - 0,52 (m, 2H), 0,43 - 0,34 (m, 2H). Para elCompuesto 23: CLEM-ESI+ (m/z): calculado para C33H33Cl2F2N5O3: 733,2 [M+H]+; encontrado: 733,3 [M+H]+. RMN<1>H (400 MHz, CD3CN) δ 8,29 (s, 1H), 8,04 (s, 1H), 7,64 (s, 1H), 7,58 (d, J =8,4 Hz, 2H), 7,50 (d, J =8,5 Hz, 2H), 7,45 (d, J =8,4 Hz, 1H), 7,38 (t, JHF = 60,0 Hz, 1H), 7,31 (d, J =8,5 Hz, 1H), 5,85 - 5,77 (m, 1H), 5,51 - 5,37 (m, 1H), 4,92 (t, J =10,5 Hz, 1H), 4,67 - 4,57 (m, 1H), 2,33 - 2,11 (m, 2H), 0,92 (s, 9H), 0,66 - 0,53 (m, 2H), 0,44 - 0,33 (m, 3H).
Ejemplo 23: Preparación del Compuesto 24
Preparación deciclopropilcarbamato de (S)-2-(4-cloro-3-(1H-imidazol-2-il)fenil)-2-((R)-4-(4-(1-(difluorometil)-1H-pirazol-4-il)fenil)-4-neopentil-5-oxo-2-((2,2,2-trifluoroacetil)imino)imidazolidin-1-il)etilo:ciclopropilcarbamato de (S)-2-(4-cloro-3-(1H-imidazol-2-il)fenil)-2-((R)-4-(4-(1-(difluorometil)-1H-pirazol-4-il)fenil)-4-neopentil-5-oxo-2-((2,2,2-trifluoroacetil)imino)imidazolidin-1-il)etilo se preparó siguiendo el procedimiento para preparar ((R)-1-((S)-1-(4-cloro-3-(piridin-2-il)fenil)-2-hidroxietil)-4-(4-(1-(difluorometil)-1H-pirazol-4-il)fenil)-4-neopentil-5-oxoimidazolidin-2-iliden)carbamato descrito en elEjemplo 20, excepto que clorhidrato de (S)-2-amino-2-(4-cloro-3-(1H-pirazol-3-il)fenil)etan-1-ol se usó en lugar de clorhidrato de (S)-2-amino-2-(4-cloro-3-(piridin-2-il)fenil)etan-1-ol. ElCompuesto 24se preparó siguiendo el procedimiento para preparar elCompuesto 20, comenzando con ((R)-1-((S)-1-(4-cloro-3-(1H-pirazol-3-il)fenil)-2-hidroxietil)-4-(4-(1-(difluorometil)-1H-pirazol-4-il)fenil)-4-neopentil-5-oxoimidazolidin-2-iliden)carbamato de bencilo. CLEM-ESI+ (m/z): calculado para C33H35ClF2N8O3: 655,3 [M+H]+; encontrado: 655,2 [M+H]+. RMN<1>H (400 MHz, CD3CN) δ 8,30 (s, 1H), 8,04 (s, 1H), 7,63 - 7,47 (m, 7H), 7,44 (d, J =8,4 Hz, 1H), 7,39 (t, JHF = 60,0 Hz, 1H), 7,28 - 7,18 (m, 1H), 6,62 (d, J =2,3 Hz, 1H), 5,80 - 5,71 (m, 1H), 5,50 - 5,36 (m, 1H), 4,92 (t, J =10,6 Hz, 1H), 4,68 - 4,58 (m, 1H), 2,36 - 2,10 (m, 2H), 0,92 (s, 9H), 0,64 - 0,47 (m, 2H), 0,43 - 0,29 (m, 2H). Preparación de(S)-4-(4-cloro-3-(1H-pirazol-3-il)fenil)-2,2-dimetiloxazolidina-3-carboxilato de terc-butilo:Una mezcla de (S)-4-(3-bromo-4-clorofenil)-2,2-dimetiloxazolidina-3-carboxilato deterc-butilo (0,19 g, 0,47 mmol), ácido pirazol-3-borónico (0,27 g, 2,0 mmol), PdCl2(dppf) (0,02 g, 0,023 mmol) y carbonato de potasio (330 mg, 2,0 mmol) en dioxano (2,5 ml) y agua (0,5 ml) se calentó a 90 ºC durante 16 h. La mezcla de reacción se diluyó con salmuera y se extrajo con EtOAc (3x). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron (sobre Na2SO4), se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (gradiente de 0-100 % de EtOAc/hexanos) para dar el producto.
Preparación declorhidrato de (S)-2-amino-2-(4-cloro-3-(1H-pirazol-3-il)fenil)etan-1-ol:clorhidrato de (S)-2-amino-2-(4-cloro-3-(1H-pirazol-3-il)fenil)etan-1-ol se preparó siguiendo el procedimiento para preparar (S)-2-amino-2-(4-cloro-3-(1-metil-1H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)etan-1-ol descrito en elEjemplo 18, comenzando con (S)-4-(4-cloro-3-(1H-pirazol-3-il)fenil)-2,2-dimetil1oxazolidina-3-carboxilato deterc-butilo.
Ejemplo 24: Preparación del Compuesto 25
ElCompuesto 25se preparó siguiendo el procedimiento para preparar elCompuesto 19, excepto que se usó (S)-2-amino-2-(3-carbamoil-4-clorofenil)etilo (1-(trifluorometil)ciclopropil)carbamato en lugar de (S)-2-amino-2-(3-carbamoil-4-clorofenil)etilciclopropilcarbamato. CLEM-ESI+ (m/z): calculado para C33H33ClF5N9O3: 734,2 [M+H]+; encontrado: 734,5 [M+H]+ (400 MHz, Metanol-d4) δ 8,38 (s, 1H), 8,22 (s, 1H), 8,06 (s, 1H), 7,74 - 7,23 (m, 7H), 5,46 (s, 1H), 5,05 (t, J =9,9 Hz, 1H), 4,65 (dd, J =11,2, 5,9 Hz, 1H), 2,28 (d, J =14,7 Hz, 1H), 1,95 (d, J =14,6 Hz, 1H), 1,19 (d, J =21,8 Hz, 2H), 1,03 (s, 2H), 0,95 (s, 9H).
Preparación de(S)-2-amino-2-(3-carbamoil-4-clorofenil)etilo (1-(trifluorometil)ciclopropil)carbamato:(S)-2-amino-2-(3-carbamoil-4-clorofenil)etilo (1-(trifluorometil)ciclopropil)carbamato se preparó siguiendo el procedimiento para preparar (S)-2-amino-2-(3-carbamoil-4-clorofenil)etilciclopropilcarbamato descrito en elEjemplo 19, excepto la preparación de (S)-5-(1-((terc-butoxicarbonil)amino)-2-(((1-(trifluorometil)ciclopropil)carbamoil)oxi)etil)-2-clorobenzoato se preparó usando 1-isocianato-1-(trifluorometil)ciclopropano y terc-butóxido de titanio (IV).
Ejemplo 25: Preparación del Compuesto
ElCompuesto 26se preparó siguiendo el procedimiento para preparar elCompuesto 25, comenzando con (R)-2-(3-((benciloxi)carbonil)tioureido)-2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilpentanoato de isopropilo, que se preparó siguiendo el procedimiento para preparar (R)-2-(3-((benciloxi)carbonil)tioureido)-2-(4-bromofenil)-4,4-dimetilpentanoato de isopropilo CLEM-ESI+ (m/z): calculado para C29H30Cl2F3N7O3: 652,2 [M+H]+; encontrado: 652,3 [M+H]+ RMN<1>H (400 MHz, Metanol-d4) δ 8,38 (s, 1H), 7,42 (d, J =8,7 Hz, 4H), 7,38 - 7,27 (m, 1H), 7,20 (d, J =8,3 Hz, 2H), 5,60 - 5,32 (m, 1H), 5,04 (dd, J =11,1, 8,9 Hz, 1H), 4,64 (dd, J =11,1, 5,6 Hz, 1H), 2,23 (d, J =14,6 Hz, 1H), 1,90 (d, J =14,5 Hz, 1H), 1,23 (d, J =2,3 Hz, 2H), 1,04 (s, 2H), 0,93 (s, 9H).
Ejemplo 26: Preparación del Compuesto 27
ElCompuesto 27se preparó siguiendo el procedimiento para preparar el Compuesto 21, comenzando con (S)-2-(3-carbamoil-4-clorofenil)-2-((R)-2-imino-4-neopentil-5-oxo-4-(4-(pirazin-2-il)fenil)imidazolidin-1-il)etilo (1-(trifluorometil)ciclopropil)carbamato. CLEM-ESI+ (m/z): calculado para C33H33ClF3N9O3: 696,2 [M+H]+; encontrado: 696,2 [M+H]+. RMN<1>H (400 MHz, Metanol-d4) δ 9,10 (d, J =16,3 Hz, 1H), 8,70 (dq, J =4,4, 2,9, 2,2 Hz, 1H), 8,56 (dq, J =4,2, 2,6, 1,9 Hz, 1H), 8,30 (s, 1H), 8,20 - 7,97 (m, 3H), 7,70 - 7,53 (m, 2H), 7,53 - 7,41 (m, 1H), 7,40 - 7,21 (m, 1H), 5,63 (ddd, J =21,0, 9,6, 4,8 Hz, 1H), 5,12 (t, J =10,6 Hz, 1H), 4,77 - 4,54 (m, 1H), 2,49 (dd, J =14,8, 5,2 Hz, 1H), 2,21 (t, J =12,9 Hz, 1H), 1,37 - 0,86 (m, 13H).
Ejemplo 27: Preparación del Compuesto 28
ElCompuesto 28se preparó siguiendo el procedimiento para preparar elCompuesto 27, excepto el uso de 5-((S)-1-((R)-2-((terc-butoxicarbonil)imino)-4-neopentil-5-oxo-4-(4-(pirazin-2-il)fenil)imidazolidin-1-il)-2-((ciclopropilcarbamoil)oxi)etil)-2-clorobenzoato de metilo, que se preparó siguiendo el procedimiento para preparar ((R)-1-((S)-1-(4-cloro-3-(3-metilpiridin-2-il)fenil)-2-((ciclopropilcarbamoil)oxi)etil)-4-(4-(1-(difluorometil)-1H-pirazol-4-il)-2-fluorofenil)-4-neopentil-5-1oxoimidazolidin-2-iliden)carbamato de bencilo descrito en elEjemplo 12, comenzando con 5-((S)-1-((R,E)-2-((terc-butoxicarbonil)imino)-4-neopentil-5-oxo-4-(4-(pirazin-2-il)fenil)imidazolidin-1-il)-2-hidroxietil)-2-clorobenzoato de metilo. CLEM-ESI+ (m/z): calculado para C32H34ClN9O3: 628,2 [M+H]+; encontrado: 628,2 [M+H]+. RMN<1>H (400 MHz, Metanol-d4) δ 9,23 - 8,99 (m, 1H), 8,70 (dt, J =3,0, 1,5 Hz, 1H), 8,57 (t, J =2,1 Hz, 1H), 8,30 (s, 1H), 8,17 -7,98 (m, 2H), 7,68 - 7,24 (m, 5H), 5,63 (s, 1H), 5,25 - 5,01 (m, 1H), 4,70 (d, J =7,4 Hz, 1H), 2,50 (d, J =15,8 Hz, 2H), 2,18 (d, J =15,1 Hz, 1H), 1,01 (d, J =1,7 Hz, 9H), 0,55 (d, J =82,4 Hz, 4H).
Ejemplo 28: Preparación del Compuesto 29 y Compuesto 30
Preparación deciclopropilcarbamato de (S)-2-(4-cloro-3-(1-(N,N-dimetilsulfamoil)-1H-imidazol-4-il)fenil)-2-((R)-4-(4-(1-(difluorometil)-1H-pirazol-4-il)fenil)-2-imino-4-neopentil-5-oxoimidazolidin-1-il)etilo:
ciclopropilcarbamato de (S)-2-(4-cloro-3-(1-(N,N-dimetilsulfamoil)-1H-imidazol-4-il)fenil)-2-((R)-4-(4-(1-(difluorometil)-1Hpirazol-4-il)fenil)-2-imino-4-neopentil-5-oxoimidazolidin-1-il)etilo se preparó siguiendo el procedimiento para preparar elCompuesto 24, excepto que se usó (S)-4-(5-(1-amino-2-hidroxietil)-2-clorofenil)-N,N-dimetil-1H-imidazol-1-sulfonamida en lugar de clorhidrato de (S)-2-amino-2-(4-cloro-3-(1H-pirazol-3-il)fenil)etan-1-ol.
Preparación delCompuesto 29 y el Compuesto 30:A una mezcla de ciclopropilcarbamato de (S)-2-(4-cloro-3-(1-(N,N-dimetilsulfamoil)-1H-imidazol-4-il)fenil)-2-((R)-4-(4-(1-1(difluorometil)-1H-pirazol-4-il)fenil)-2-imino-4-neopentil-5-5-oxoimidazolidin-1-il)etilo (6,5 mg, 0,008 mmol) en una solución acuosa de HCl (1 M, 0,5 ml) y una solución de HCl en dioxano (4 M, 0,5 ml) se añadió a una solución acuosa concentrada de HCl (0,5 ml) y la mezcla de reacción se calentó a 80 ºC. A continuación, a la mezcla se añadió solución acuosa concentrada de HCl (0,5 ml) y la mezcla de reacción se calentó a 90 ºC hasta que se completó la reacción. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y se purificó mediante HPLC de fase inversa (acetonitrilo/agua, que contiene 0,1 % de TFA) para dar los productosCompuesto 29yCompuesto 30. Para elCompuesto 29:CLEM-ESI+ (m/z): calculado para C30H31ClF2N8O3: 625,3 [M+H]+; encontrado: 625,1 [M+H]+. RMN<1>H (400 MHz, CD3CN) δ 8,46 (d, J =1,3 Hz, 1H), 8,29 (d, J =0,7 Hz, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,89 (d, J =2,2 Hz, 1H), 7,74 (d, J =1,2 Hz, 1H), 7,60 - 7,21 (m, 8H), 5,54 (dd, J =9,6, 4,8 Hz, 1H), 5,33 (s, amplio, 2H), 5,00 (dd, J =11,5, 9,7 Hz, 1H), 4,59 (dd, J =511,5, 4,8 Hz, 1H), 2,34 - 2,11 (m, 2H), 0,93 (s, 9H). Para elCompuesto 30: CLEM ESI+ (m/z): calculado para C33H35ClF2N5O3: 665,3 [M+H]+; encontrado: 665,1 [M+H]+. RMN<1>H (400 MHz, CD3CN) δ 8,43 (s, 1H), 8,30 (s, 1H), 8,04 (s, 1H), 7,91 (s, 1H), 7,76 (s, 1H), 7,61 - 7,20 (m, 8H), 5,93 - 5,85 (m, 1H), 5,61 - 5,50 (m, 1H), 5,01 (t, J =10,6 Hz, 1H), 4,66 - 4,50 (m, 1H), 2,32 - 2,13 (m, 2H), 0,91 (s, 9H), 0,64 - 0,53 (m, 2H), 0,43 - 0,35 (m, 2H).
Ejemplo 29: Preparación del Compuesto 31
ElCompuesto 31se preparó siguiendo el procedimiento para preparar elCompuesto 25, excepto que (S)-2-amino-2-(3-(1-metilciclopropil)-carbamoil-4-clorofenil)etilo (1-metilciclopropil)carbamato se utilizó en lugar de (S)-2-amino-2-(3-carbamoil-4-clorofenil)etilo (1-trifluorometilciclopropil)carbamato. Además, (S)-2-amino-2-(3-carbamoil-4-clorofenil)etilo (1-metilciclopropil)carbamato se preparó utilizando ácido 1-metilciclopropilcarboxílico en lugar de ácido 1-trifluorometilciclopropilcarboxílico. CLEM-ESI+ (m/z): calculado para C33H36ClF2N9O3: 680,3 [M+H]+; encontrado: 680,5 [M+H]+. RMN<1>H (400 MHz, Metanol-d4) δ 8,41 (s, 1H), 8,26 (s, 1H), 8,07 (s, 1H), 7,68 - 7,22 (m, 8H), 5,51 (d, J =7,8 Hz, 1H), 5,01 (t, J =10,3 Hz, 1H), 4,65 (dd, J =11,4, 5,3 Hz, 1H), 2,38 (d, J =14,9 Hz, 1H), 2,04 (d, J =14,9 Hz, 1H), 1,29 (s, 3H), 0,98 (s, 9H), 0,60 (d, 2J = 45,0 Hz, 4H).
Ejemplo 30: Preparación del Compuesto 32
Preparación de(R)-2-amino-2-(4-bromofenil)-5,5,5-trifluoro-4,4-dimetilpentanoato de isopropilo:(R)-2-amino-2-(4-bromofenil)-5,5,5-trifluoro-4,4-dimetilpentanoato de isopropilo se preparó siguiendo el procedimiento para preparar (R)-2-amino-2-(4-bromofenil)-4,4-dimetilpentanoato de isopropilo excepto que se usó bromuro de (3,3,3-trifluoro-2,2-dimetilpropil)magnesio en lugar de bromuro de neopentilmagnesio.
A continuación, se preparó elCompuesto 32siguiendo el procedimiento para preparar elCompuesto 19, excepto que se usó (1-metilciclopropil)carbamato de 2-amino-2-(3-carbamoil-4-clorofenil)etilo en lugar de 2-amino-2-(3-ciclopropilcarbamato de carbamoil-4-clorofenil)etilo. CLEM-ESI+ (m/z): calculado para C33H33ClF5N9O3: 734,3 [M+H]+; encontrado: 734,5 [M+H]+. RMN<1>H (400 MHz, Metanol-d4) δ 8,39 (s, 1H), 8,22 (s, 1H), 8,07 (s, 1H), 7,57 - 7,45 (m, 5H), 7,43 - 7,23 (m, 2H), 5,41 (s, 1H), 5,01 (t, J =10,2 Hz, 1H), 4,60 (dd, J =11,2, 5,4 Hz, 1H), 2,50 (d, J =14,7 Hz, 1H), 2,20 (d, J =14,6 Hz, 1H), 1,26 (d, J =10,2 Hz, 3H), 1,15 (d, J =6,7 Hz, 6H), 0,64 (d, J =5,2 Hz, 2H), 0,54 (d, J =5,4 Hz, 2H).
Ejemplo 31: Preparación del Compuesto 33
ElCompuesto 33se preparó siguiendo el procedimiento para preparar el Compuesto 27, excepto que se usó ácido 1-metilciclopropilcarboxílico en lugar de ácido 1-trifluorometilciclopropilcarboxílico CLEM-ESI+ (m/z): calculado para C33H31ClN9O3: 642,2 [M+H]+, encontrado: 642,2 [M+H]+. RMN<1>H (400 MHz, CD3OD) δ = 9,09 (t, J=1,1, 1H), 8,76 – 8,63 (m, 1H), 8,61 – 8,50 (m, 1H), 8,29 (s, 1H), 8,05 (d, J=8,4, 2H), 7,58 (d, J=8,4, 2H), 7,53 - 7,43 (m, 2H), 7,41 - 7,33 (m, 1H), 5,62 (dd, J=9,5, 4,9, 1H), 5,13 - 4,99 (m, 1H), 4,68 (dd, J=11,4, 4,9, 1H), 2,50 (d, J=15,1, 1H), 2,18 (d, J=15,1, 1H), 1,31 (s, 3H), 1,01 (s, 9H), 0,78 - 0,62 (m, 2H), 0,65 - 0,50 (m, 2H).
Ejemplo 32: Preparación del Compuesto 34 y del Compuesto 35
ElCompuesto 34y elCompuesto 35se prepararon siguiendo el procedimiento para preparar elCompuesto 24, excepto que la mezcla de ciclopropilcarbamato de (S)-2-amino-2-(4-cloro-3-(1-(difluorometil)-1H-1,2,4-triazol-5-il)fenil)etilo y ciclopropilcarbamato de (S)-2-amino-2-(4-cloro-3-(1-(difluorometil)-1H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)etilo se utilizaron en lugar de clorhidrato de (S)-2-amino-2-(4-cloro-3-(1H-pirazol-3-il)fenil)etan-1-ol. Para elCompuesto 34: CLEM-ESI+ (m/z): calculado para C33H39ClF4N9O3: 716,2 [M+H]+; encontrado: 716,2 [M+H]+. RMN<1>H (400 MHz, CD3CN) δ 8,67 (s, 1H), 8,30 (s, 1H), 8,05 (s, 1H), 7,84 - 7,21 (m, 9H), 5,79 - 5,72 (m, 1H), 5,51 - 5,40 (m, 1H), 4,93 (t, J =10,6 Hz, 1H), 4,63 (d, J =11,7 Hz, 1H), 2,35 - 2,11 (m, 2H), 0,92 (s, 9H), 0,64 - 0,50 (m, 2H), 0,43 - 0,32 (m, 3H). Para elCompuesto 35: CLEM-ESI+ (m/z): calculado para C33H39ClF4N9O3: 716,2 [M+H]+; encontrado: 716,2 [M+H]+. RMN<1>H (400 MHz, CD3CN) δ 8,71 - 7,19 (m, 12H), 5,86 - 5,74 (m, 1H), 5,60 - 5,49 (m, 1H), 4,941(t, J =10,5 Hz, 1H), 4,65 - 4,57 (m, 1H), 2,32 - 2,14 (m, 2H), 0,92 (s, 4,5H), 0,89 (s, 4,5H), 0,63 - 0,52 (m, 2H), 0,45 - 0,33 (m, 2H).
Preparación deciclopropilcarbamato de (S)-2-((terc-butoxicarbonil)amino)-2-(4-cloro-3-(1H-1,2,4-triazol-5-il)fenil)etilo:Se preparó ciclopropilcarbamato de (S)-2-((terc-butoxicarbonil)amino)-2-(4-cloro-3-(1H-1,2,4-triazol-5-il)fenil)etilo a partir con ciclopropilcarbamato de (S)-2-((terc-butoxicarbonil)amino)-2-(3-carbamoil-4-clorofenil)etilo. El anillo de triazol se construyó mediante un método similar al descrito en la preparación delCompuesto 11.
Preparación de una mezcla deciclopropilcarbamato de (S)-2-amino-2-(4-cloro-3-(1-(difluorometil)-1H-1,2,4-triazol-5-il)fenil)etiloyciclopropilcarbamato de (S)-2-amino-2-(4-cloro-3-(1-(difluorometil)-1H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)etilo:A una solución de ciclopropilcarbamato de (S)-2-((terc-butoxicarbonil)amino)-2-(4-cloro-3-(1H-1,2,4-triazol-5-il)fenil)etilo (106 mg, 0,24 mmol) en DMF (4 ml) se añadió yoduro de difluorometilo en THF (10 % v/v, 2,0 ml). A continuación, a la mezcla se le añadió Cs2CO3(400 mg, 1,21 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 60 ºC durante 1,5 h. La mezcla se enfrió y se diluyó con EtOAc y H2O. Se recogió la fase orgánica, se lavó con H2O, se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (gradiente de 0-100 % de EtOAc/hexanos) para dar el producto.
Preparación de una mezcla deciclopropilcarbamato de (S)-2-amino-2-(4-cloro-3-(1-(difluorometil)-1H-1,2,4-triazol-5-il)fenil)etiloyciclopropilcarbamato de (S)-2-amino-2-(4-cloro-3-(1-(difluorometil)-1H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)etilo:Mezcla de ciclopropilcarbamato de (S)-2-amino-2-(4-cloro-3-(1-(difluorometil)-1H-1,2,4-triazol-5-il)fenil)etilo y ciclopropilcarbamato de (S)-2-amino-2-(4-cloro-3-(1-(difluorometil)-1H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)etilo obtenido en la etapa anterior se trató con TFA puro (2 ml) a temperatura ambiente durante 5 min. La mezcla de reacción se concentró hasta sequedad. El residuo se trató con DCM y H2O, seguido de la adición de KOH acuoso al 50 % p/v para dar una fase acuosa con un pH de 13. La mezcla se extrajo con DCM (2 x 10 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron completamente (Na2SO4), se filtraron, se concentraron y se usaron para la siguiente reacción sin purificación adicional.
Ejemplo 33: Preparación del Compuesto 36
ElCompuesto 36se preparó siguiendo el procedimiento para preparar elCompuesto 34, excepto que (S)-2-amino-2-(4-cloro-3-(1-(difluorometil)-1H-imidazol-4-il)fenil)etan-1-ol se usó en lugar de clorhidrato de (S)-2-amino-2-(4-cloro-3-(1H-pirazol-3-il)fenil)etan-1-ol. CLEM-ESI+ (m/z): calculado para C34H35ClF4N8O3: 715,3 [M+H]+; encontrado: 715,2 [M+H]+. RMN<1>H (400 MHz, CD3CN) δ 8,29 (s, 1H), 8,07 - 7,96 (m, 3H), 7,62 - 7,14 (m, 9H), 5,79 - 5,70 (m, 1H), 5,52 - 5,39 (m, 1H), 4,94 (t, J =10,5 Hz, 1H), 4,69 - 4,56 (m, 1H), 2,36 - 2,14 (m, 2H), 0,93 (s, 9H), 0,65 - 0,51 (m, 2H), 0,43 - 0,31 (m, 2H).
Preparación de(S)-2-amino-2-(4-cloro-3-(1-(difluorometil)-1H-imidazol-4-il)fenil)etan-1-ol:(S)-2-amino-2-(4-cloro-3-(1-(difluorometil)-1H-imidazol-4-il)fenil)etan-1-ol se preparó siguiendo el procedimiento para preparar (S)-2-amino-2-(4-cloro-3-(4-metoxipirimidin-2-il)fenil1)etan-1-ol descrito en el Ejemplo 15, excepto que se usó 1-(difluorometil)-4-yodo-1H-imidazol en lugar de 2-cloro-4-metoxipirimidina y TFA se usó en lugar de HCl 4,0 M en dioxano.
Ejemplo 34: Preparación del Compuesto 37
ElCompuesto 37se preparó siguiendo el procedimiento para preparar el Compuesto 24, excepto que (S)-2-amino-2-(4-cloro-3-(1-(difluorometil)-1H-imidazol-5-il)fenil)etan-1-ol (Método VI) se usó en lugar de clorhidrato de (S)-2-amino-2-(4-cloro-3-(1H-pirazol-3-il)fenil)etan-1-ol. CLEM-ESI+ (m/z): calculado para C34H35ClF4N8O3: 715,3 [M+H]+; encontrado: 715,2 [M+H]+. RMN<1>H (400 MHz, CD3CN) δ 8,38 - 8,01 (m, 3H), 7,63 - 6,83 (m, 1OH), 5,83 - 5,76 (m, 1H), 5,46 - 5,36 (m, 1H), 4,91 (t, J =10,3 Hz, 1H), 4,67 - 4,57 (m, 1H), 2,35 - 2,11 (m, 2H), 0,91 (s, 9H), 0,64 - 0,54 (m, 2H), 0,43 - 0,35 (m, 2H).
Ejemplo 35: Preparación del Compuesto 38
Preparación deciclopropilcarbamato de (S)-2-((R)-4-(4-bromofenil)-2-((terl-butoxicarbonil)imino)-4-neopentil-5-oxoimidazolidin-1-il)-2-(3-carbamoil-4-clorofenil)etilo:A una solución de ciclopropilcarbamato de (S)-2-((R)-4-(4-bromofenil)-2-imino-4-neopentil-5-oxoimidazolidin-1-il)-2-(3-carbamoil-4-clorofenil)etilo (128 mg, 0,212 mmol) en DCM (2 ml) se añadió trietilamina (0,25 ml, 1,79 mmol) y dicarbonato de di-terc-butilo (92 mg, 0,42 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (gradiente de 0-100 % de EtOAc/hexanos) para dar el producto.
Preparación deciclopropilcarbamato de (S)-2-((R)-2-((terc-butoxicarbonil)imino)-4-(4-(1-(difluorometil)-1H-pirazol-4-il)fenil)-4-neopentilo-5-oxoimidazolidin-1-il)-2-(3-carbamoil-4-clorofenil)etilo: Una mezclapurgada con argón de ciclopropilcarbamato de (S)-2-((R)-4-(4-bromofenil)-2-((terc-butoxicarbonil)imino)-4-neopentil-5-oxoimidazolidin-1-il)-2-(3-carbamoil-4-clorofenil)etilo (144 mg, 0,2 mmol), 1-(difluorometil)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol (0,11 ml, 0,41 mmol), Pd(PPh3)4(24 mg, 0,02 mmol) y Se calentó carbonato de potasio (141 mg, 1,02 mmol) en dioxano (2 ml) y agua (0,4 ml) a 85 ºC durante 20 min. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se concentró y se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (gradiente de 0-100 % de EtOAc/hexanos) para dar el producto.
A continuación, se preparó elCompuesto 38siguiendo el procedimiento para preparar elCompuesto 27, excepto que se usó ciclopropilhidrazina HCl en lugar de hidrazina. CLEM-ESI+ (m/z): calculado para C35H35ClF2N9O3: 706,3 [M+H]+; encontrado: 706,3 [M+H]+. RMN<1>H (400 MHz, Metanol-d4) δ 8,47 (s, 1H), 8,10 (s, 1H), 7,81 (s, 1H), 7,63 - 7,53 (m, 4H), 7,52 (t, J =59,8 Hz, 1H), 7,47 - 7,41 (m, 2H), 7,15 (s, 1H), 5,71 - 5,58 (m, 1H), 5,07 (dd, J =11,5, 9,5 Hz, 1H), 4,79 - 4,63 (m, 1H), 3,26 - 3,17 (m, 1H), 2,49 (d, J =15,1 Hz, 2H), 2,14 (d, J =15,1 Hz, 1H), 1,00 (s, 9H), 0,83 - 0,56 (m, 6H), 0,46 (t, J =3,5 Hz, 2H).
Ejemplo 36: Preparación del Compuesto 39
Preparación de((R)-1-((S)-1-(4-cloro-3-(2-formilhidrazina-1-carbonil)fenil)-2-((ciclopropilcarbamoil)oxi)etil)-4-(4-(1-(difluorometil)-1H-pirazol-4-il)fenil)-4-neopentil-5-oxoimidazolidin-2-ilideno)carbamato de terc-butilo:A una mezcla de ácido 5-((S)-1-((R)-2-((terc-butoxicarbonil)imino)-4-(4-(1-(difluorometil)-1H-pirazol-4-il)fenil)-4-neopentil-5-oxoimidazolidin-1-il)-2-((ciclopropilcarbamoil)oxi)etil)-2-clorobenzoico (60 mg, 0,07 mmol) e hidrazida fórmica (7,9 mg, 0,13 mmol) en DMF seco (2 ml) se le añadióN,N-diisopropiletilamina (34 µL, 0,2 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante unos minutos. A la mezcla se le añadió HATU (50 mg, 0,13 mmol). La mezcla de reacción se agitó a ta durante 5 min. La reacción se detuvo con una solución saturada de bicarbonato de sodio y la mezcla se extrajo con EtOAc. La fase orgánica se lavó con una solución de cloruro de litio al 5 % y salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (gradiente de 0-100 % de EtOAc/hexanos) para dar el producto.
Preparación de((R)-1-((S)-1-(4-cloro-3-(1,3,4-tiadiazol-2-il)fenil)-2-((ciclopropilcarbamoil)oxi)etil)-4-(4-(1-(difluorometil)-1H-pirazol-4-il)fenil)-4-neopentil-5-oxoimidazolidin-2-iliden)carbamato de terc-butilo:A una solución de ((R)-1-((S)-1-(4-cloro-3-(2-formilhidrazina-1-carbonil)fenil)-2-((ciclopropilcarbamoil)oxi)eti1)-4-(4-(1-(difluorometil)-lH-pirazol-4-il)fenil)-4-neopentil-5-oxoimidazolidin-2-iliden)carbamato deterc-butilo (30 mg, 0,04 mmol) en tolueno seco (1,5 mL) se añadió reactivo de Lawesson (19 mg, 0,05 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 80 ºC durante 30 min. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (gradiente de EtOAc/hexanos del 0 al 100 %) para dar el producto.
Preparación delCompuesto 39:A una solución de ((R)-1-((S)-1-(4-cloro-3-(1,3,4-tiadiazol-2-il)fenil)-2-((ciclopropilcarbamoil)oxi)etil)-4-(4-(1-(difluorometil)-1H-pirazol-4-il)fenil)-4-neopentil-5-oxoimidazolidin-2-iliden)carbamato deterc-butilo (17 mg, 0,02 mmol) en DCM (0,5 ml) se añadió TFA (0,5 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante 20 min. La mezcla de reacción se concentró y se purificó mediante HPLC de fase inversa (acetonitrilo/agua, ambos conteniendo TFA al 0,1 %) para dar el producto. CLEM-ESI+ (m/z): calculado para C32H33ClF2N5O3S: 683,2 [M+H]+; encontrado: 683,3 [M+H]+. RMN<1>H (400 MHz, Metanol-d4) δ 9,40 (s, 1H), 8,41 (s, 1H), 8,05 (s, 1H), 7,90 (s, 1H), 7,63 - 7,53 (m, 2H), 7,51 (t, J =59,8 Hz, 1H), 7,49 (d, J =8,0 Hz, 1H), 7,45 - 7,40 (m, 2H), 5,65 (dd, J =8,9, 5,0 Hz, 1H), 5,09 (dd, J =11,5, 9,5 Hz, 1H), 4,75 (dd, J =11,4, 5,0 Hz, 1H), 2,49 (d, J =15,1 Hz, 2H), 2,14 (d, J =15,2 Hz, 1H), 1,01 (s, 9H), 0,66 (d, J =6,8 Hz, 2H), 0,45 (d, J =3,4 Hz, 2H).
Ejemplo 37: Preparación del Compuesto 40
Preparación de((R)-1-((S)-1-(4-cloro-3-((1-(dimetilamino)etiliden)carbamoil)fenil)-2-((ciclopropilcarbamoil)oxi)etil)-4-(4-(1-(difluorometil)-1H-pirazol-4-il)fenil)-4-neopentil-5-oxoimidazolidin-2-iliden)carbamato de terc-butilo:La mezcla de reacción de ((R)-1-((S)-1-(3-carbamoil-4-clorofenil)-2-((ciclopropilcarbamoil)oxi)etil)-4-(4-(1-(difluorometil)-1H-pirazol-4-il)fenil)-4-neopentil-5-oxoimidazolidin-2-iliden)carbamato deterc-butilo (50 mg, 0,07 mmol) y dimetilacetal deN,N-dimetilacetamida (1,5 ml, 10,26 mmol) Se agitó a temperatura ambiente durante 90 min. La mezcla de reacción se concentró y se usó para la siguiente reacción sin purificación adicional.
Preparación deterc-butilo ((R)-1-((S)-1-(4-cloro-3-(5-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-2-((ciclopropilcarbamoil)oxi)etil)-4-(4-(1-(difluorometil)-1H-pirazol-4-il)fenil)-4-neopentil-5-oxoimidazolidin-2-iliden)carbamato:A la mezcla cruda de ((R)-1-((S)-1-(4-cloro-3-((1-(dimetilamino)etiliden)carbamoil1)fenil)-2-((ciclopropilcarbamoil1)oxi)eti1)-4-(4-(1-(difluorometil)-1H-pirazol-4-il)fenil)-4-neopentil-5-oxoimidazolidin-2-iliden)carbamato (52 mg, 0,06 mmol) en THF (2 ml) se añadió ácido acético (200 ul) y monohidrato de hidrazina (200 µL, 4,11 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 60 ºC durante 15 min. La mezcla de reacción se enfrió. La mezcla se trató con una solución saturada de NaHCO3y se extrajo con EtOAc. La fase orgánica se separó, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (gradiente de 0-100 % de EtOAc/hexanos) para dar el producto.
Preparación delCompuesto 40:Una solución de ((R)-1-((S)-1-(4-cloro-3-(5-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-2-((ciclopropilcarbamoil)oxi)etil)-4-(4-(1-(difluorometil)-1H-pirazol-4-il)fenil)-4-neopentil-5-oxoimidazolidin-2-ilideno)carbamato deterc-butilo en DCM (0,5 ml) se añadió TFA (0,5 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla de reacción se concentró y se purificó mediante HPLC de fase inversa (acetonitrilo/H2O, ambos conteniendo TFA al 0,1 %) para dar el producto. CLEM-ESI+ (m/z): calculado para C33H36ClF2N9O3: 680,3 [M+H]+, encontrado 680,2 [M+H]+. RMN<1>H (400 MHz, Metanol-d4) o 8,45 (s, 1H), 8,08 (s, 1H), 7,62 - 7,55 (m, 2H), 7,51 (t, J =59,8 Hz, 1H), 7,49 -7,39 (m, 4H), 7,34 (d, J =9,0 Hz, 1H), 5,70 - 5,54 (m, 1H), 5,09 (dd, J =11,5, 9,6 Hz, 1H), 4,69 (dd, J =11,5, 4,9 Hz, 1H), 2,46 (d, J =15,1 Hz, 2H), 2,34 (s, 3H), 2,14 (d, J =15,1 Hz, 1H), 1,00 (s, 9H), 0,65 (d, J =6,7 Hz, 2H), 0,50 - 0,31 (m, 2H).
Ejemplo 38: Preparación del Compuesto 41
ElCompuesto 41se preparó siguiendo el procedimiento para preparar elCompuesto 12, excepto que (S)-2-amino-2-(4-cloro-3-(1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)fenil)etan-1-ol (Método VI) se usó en lugar de clorhidrato de (S)-2-amino-2-(4-cloro-3-(3-metilpiridin-2-il)fenil)etanol-ol. CLEM-ESI+ (m/z): calculado para C33H36ClF2N9O3: 680,3 [M+H]+, encontrado 680,3 [M+H]+. RMN<1>H (400 MHz, Metanol-d4) δ 8,42 (s, 1H), 8,32 (s, 1H), 8,06 (s, 1H), 7,71 (s, 1H), 7,55 (d, J =8,2 Hz, 2H), 7,52 (t, J =59,7 Hz, 1H), 7,48 - 7,39 (m, 3H), 7,27 (d, J =7,5 Hz, 1H), 5,67 - 5,50 (m, 1H), 5,08 (t, J =10,5 Hz, 1H), 4,72 (dd, J =11,7, 5,1 Hz, 1H), 3,97 (s, 3H), 2,48 (d, J =15,1 Hz, 2H), 2,13 (d, J =15,1 Hz, 1H), 1,01 (s, 9H), 10,74 - 0,57 (m, 2H), 0,45 (p, J =4,2 Hz, 2H).
Ejemplo 39: Preparación del Compuesto 42
Preparación delCompuesto 42:A una solución de ((R)-1-((S)-1-(4-cloro-3-(1H-1,2,4-triazol-5-il)fenil)-2-hidroxietil)-4-(4-(1-(difluorometil)-1H-pirazol-4-il)fenil)-4-neopentil-5-oxoimidazolidin-2-ilideno)carbamato de bencilo (12 mg, 0,016 mmol) en DCM (5 ml) se añadió tribromuro de boro en DCM (1 M, 200 µL) lentamente a 0 ºC y se agitó a la misma temperatura durante 5 min. La reacción se detuvo mediante la adición de metanol. La mezcla se concentró y el residuo se purificó mediante HPLC de fase inversa (acetonitrilo/agua, ambos conteniendo TFA al 0,1 %) para dar el producto (3,4 mg, 30 %). CLEM-ESI+ (m/z): calculado para C28H29ClF2N5O2: 583,2 [M+H]+, encontrado 583,3 [M+H]+. RMN<1>H (400 MHz, CD3CN) δ 8,32 (s, 1H), 8,27 (s, 1H), 8,07 (s, 1H), 7,87 (d, J =2,3 Hz, 1H), 7,68 - 7,19 (m, 7H), 5,44 (d, J =4,0 Hz, 1H), 4,31 (dd, J =12,5, 5,8 Hz, 1H), 4,14 (dd, J =12,5, 2,9 Hz, 1H), 2,29 - 2,16 (m, 2H), 0,84 (s, 9H).
Ejemplo 40: Preparación de Compuesto 43
ElCompuesto 43se preparó siguiendo el procedimiento para preparar elCompuesto 38, excepto que se usó (1-metilciclopropil)carbamato de (S)-2-amino-2-(3-carbamoil-4-clorofenil)etilo en lugar de ciclopropilcarbamato de (S)-2-amino-2-(3-carbamoil-4-clorofenil)etilo. CLEM-ESI+ (m/z): calculado para C36H40ClF2N9O3: 720,3 [M+H]+, encontrado 720,3 [M+H]+. RMN<1>H (400 MHz, CD3CN) δ 8,32 (s, 1H), 8,06 (s, 1H), 7,81 (s, 1H), 7,72- 7,17 (m, 8H), 6,03 - 5,93 (m, 1H), 5,41 (dd, J =9,7, 4,4 Hz, 1H), 4,88 (t, J =10,6 Hz, 1H), 4,62 (dd, J =11,6, 4,5 Hz, 1H), 3,21 (aprox. tt, J =7,2, 4,0 Hz, 1H), 2,34 - 2,11 (m, 2H), 1,27 (s, 3H), 0,91 (s, 9H), 0,82 - 0,46 (m, 8H).
Ejemplo 41: Preparación del Compuesto 44
ElCompuesto 44se preparó siguiendo el procedimiento para preparar elCompuesto 39, excepto que se usó ciclopropanocarbohidrazida en lugar de hidrazida fórmica. CLEM-ESI+ (m/z): calculado para C35H31ClF2N5O3S: 723,2 [M+H]+, encontrado 723,3 [M+H]+. RMN<1>H (400 MHz, Metanol-d4) δ 8,42 (s, 1H), 8,06 (s, 1H), 7,79 (s, 1H), 7,56 (dd, J =7,8, 5,6 Hz, 3H), 7,51 (t, J =59,7 Hz, 1H), 7,46 (d, J =8,7 Hz, 1H), 7,44 - 7,39 (m, 2H), 5,62 (t, J =7,3 Hz, 1H), 5,07 (dd, J =11,5, 9,5 Hz, 1H), 4,73 (dd,J= 11,2, 5,1 Hz, 1H), 2,47 (d,J= 15,1 Hz, 2H), 2,33 (ddd,J= 13,2, 8,6, 4,9 Hz, 1H), 2,13 (d, J =15,1 Hz, 1H), 1,25 (dd, J =8,4, 2,8 Hz, 2H), 1,11 - 0,94 (m, 11H), 0,67 (d, J =6,7 Hz, 2H), 0,45 (p, J =4,0 Hz, 2H).
Ejemplo 42: Preparación del Compuesto 45
Preparación de ácido 5-((S)-1-((R)-2-(((benciloxi)carbonil)imino)-4-(4-(1-(difluorometil)-1H-pirazol-4-il)fenil)-4-neopentil-5-oxoimidazolidin-1-il)-2-(((1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-il)carbamoil)oxi)etil)-2-clorobenzoico:ácido 5-((S)-1-((R)-2-(((benciloxi)carbonil)imino)-4-(4-(1-(difluorometil)-1H-pirazol-4-il)fenil)-4-neopentil-5-oxoimidazolidin-1-il)-2-(((1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-il)carbamoil)oxi)etil)-2-clorobenzoico se preparó siguiendo el procedimiento para preparar ácido 5-((S)-1-((R)-2-((terc-butoxicarbonil)imino)-4-neopentil-5-oxo-4-(4-(pirazin-2-il)fenil)imidazolidin-1-il)-2-(((1metilciclopropil)carbamoil)oxi)etil)-2-clorobenzoico descrito en elEjemplo 26, excepto que se usó ácido 3,3,3-trifluoro-2,2-dimetilpropanoico en lugar de ácido 1-(trifluorometil)ciclopropano-1-carboxílico. A continuación, se preparó elCompuesto 45de una manera similar a la delCompuesto 21. CLEM-ESI+: calculado para C33H35CIF5N9O3: 736,2 (M+H+); Encontrado: 736,3 (M+H+). RMN<1>H (400 MHz, Metanol-d4) δ 8,38 (s, 1H), 8,22 (s, 1H), 8,05 (s, 1H), 7,74 - 7,25 (m, 8H), 5,44-5,46 (m, 1H), 5,01 (dd, J =11,1, 8,7 Hz, 1H), 4,70 - 4,55 (m, 1H), 2,28 (d, J =14,6 Hz, 1H), 1,96 (d, J =14,6 Hz, 1H), 1,56 - 1,30 (m, 6H), 0,95 (s, 9H).
Ejemplo 43: Preparación del Compuesto 46
Preparación delCompuesto 46:A una solución de ((R)-1-((S)-1-(4-cloro-3-(1-ciclopropil-1H-1,2,4-triazol-5-il)fenil)-2-hidroxietil)-4-(4-(1-(difluorometil)-1H-pirazol-4-il)fenil)-4-neopentil-5-oxoimidazolidin-2-iliden)carbamato de bencilo (59 mg, 0,078 mmol) en DCM (5 ml) se añadió tribromuro de boro en DCM (1 M, 250 µL) a 0 ºC y se agitó a la misma temperatura durante 3 min. Se añadió tribromuro de boro adicional en DCM (1 M, 350 µL) y se agitó durante otros 3 min. La reacción se detuvo añadiendo metanol. Después se concentró la mezcla. El residuo se purificó mediante HPLC de fase inversa (acetonitrilo/agua, ambos conteniendo TFA al 0,1 %) para dar el producto. CLEM-ESI+: calculado para C31H33ClF2N5O2: 623,2 (M+H+); Encontrado: 623,3 (M+H+). RMN<1>H (400 MHz, CD3CN) δ 8,33 (d, J =0,7 Hz, 1H), 8,07 (s, 1H), 7,89 (s, 1H), 7,70 - 7,21 (m, 8H), 5,39 (dd, J =6,1, 3,1 Hz, 1H), 4,29 (dd, J =12,3, 6,2 Hz, 1H), 4,16 (dd, J =12,3, 3,2 Hz, 1H), 3,40 - 3,31 (m, 1H), 2,28 - 2,10 (m, 2H), 0,99 - 0,71 (m, 13H).
Ejemplo 44: Preparación del Compuesto 47
Preparación de((R)-4-(4-bromofenil)-1-((S)-1-(4-cloro-3-(piridin-2-il)fenilo)-2-hidroxietil)-4-neopentil-5-oxoimidazolidin-2-iliden)carbamato de bencilo:A una solución de (R)-2-(3-((benciloxi)carbonil)tioureido)-2-(4-bromofenil)-4,4-dimetilpentanoato de isopropilo (0,2 g, 0,37 mmol) en DMF (2,0 ml) se añadió clorhidrato de (S)-2-amino-2-(4-cloro-3-(piridin-2-il)fenil)etan-1-ol (0,15 g, 0,52 mmol),N,N-diisopropiletilamina (0,2 ml, 0,63 mol) y clorhidrato de N-(3-dimetilaminopropil)-N’-etilcarbodiimida (0,11 g, 0,56 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 55 ºC durante 3 días. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc y se lavó con una solución saturada de NaHCO3. La fase orgánica se separó, se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (eluyendo con EtOAc al 0-70 %/hexanos) para dar el producto.
Preparación de((R)-1-((S)-1-(4-cloro-3-(piridin-2-il)fenil)-2-hidroxietil)-4-(4-(1-(difluorometil)-1H-pirazol-4-il)fenil)-4-neopentil-5-oxoimidazolidin-2-iliden)carbamato de bencilo: Una mezclade ((R)-4-(4-bromofenil)-1-((S)-1-(4-cloro-3-(piridin-2-il)fenil)-2-hidroxietil)-4-neopentil-5-oxoimidazolidin-2-iliden)carbamato de bencilo (70 mg, 0,1 mmol), 1-(difluorometil)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol (32 mg, 0,13 mmol), Pd(PPh3) 4 (11,7 mg, 0,01 mmol) y K2CO3(28 mg, 0,2 mmol) se agitaron a 85 ºC durante 1 h y luego a 95 ºC durante 1 h más. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc y se lavó con una solución saturada de NaHCO3. La fase orgánica se separó, se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (eluyendo con EtOAc/hexanos) para dar el producto (60 mg, 81 %).
Preparación de((R)-1-((S)-1-(4-cloro-3-(piridin-2-il)fenil)-2-(((1-metilciclopropil)carbamoil)oxi)etil)-4-(4-(1-(difluorometil)-1H-pirazol-4-il)fenil)-4-neopentil-5-oxoimidazolidin-2-iliden)carbamato de bencilo:La mezcla de reacción de ((R)-1-((S)-1-(4-cloro-3-(piridin-2-il)fenil)-2-hidroxietil)-4-(4-(1-(difluorometil)-1H-pirazol-4-il)fenil)-4-neopentil-5-oxoimidazolidin-2-iliden)carbamato (60 mg, 0,08 mmol), 1-isocianato-1-metilciclopropano en tolueno (0,65 M, 1,27 ml) y MoO2Ch(DMF)2(57 mg, 0,16 mmol) se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se concentró y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice para dar el producto.
Preparación delCompuesto 47:A una solución de ((R)-1-((S)-1-(4-cloro-3-(piridin-2-il)fenil)-2-(((1-metilciclopropil)carbamoil)oxi)etil)-4-(4-(1-(difluorometil)-1H-pirazol-4-il)fenil)-4-neopentil-5-oxoimidazolidin-2-iliden)carbamato de bencilo (68 mg, 0,082 mmol) en DCM (1,0 ml) se añadió a una solución de tribromuro de boro en DCM (1 M, 0,41 ml) a 0 ºC. La mezcla de reacción se agitó a 0 ºC durante 40 min. La mezcla de reacción se diluyó con DCM y se lavó con una solución saturada de NaHCO3. La fase orgánica se separó, se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante HPLC de fase inversa (acetonitrilo/agua, ambos conteniendo TFA al 0,1 %) para dar el producto. CLEM-ESI+: calculado para C33H35ClF2N7O3: 690,2 (M+H+); Encontrado: 690,2 (M+H+). RMN<1>H (400 MHz, Metanol-d4) δ 8,56 (d, J =5,3 Hz, 1H), 8,52 - 8,42 (m, 1H), 8,09 (s, 1H), 7,94 (td, J =7,8, 1,7 Hz, 1H), 7,77 -7,31 (m, 8H), 7,16 (dd, J =10,6, 1,8 Hz, 2H), 5,63 (dd, J =9,8, 4,8 Hz, 1H), 5,05 (dd, J =11,4, 9,8 Hz, 1H), 4,66 (dd, J =11,4, 4,8 Hz, 1H), 2,43 (d, J =15,1 Hz, 1H), 2,13 (d, J =15,2 Hz, 1H), 1,32 (s, 3H), 0,98 (s, 9H), 0,77 - 0,64 (m, 2H), 0,59 (t, J =3,3 Hz, 2H).
Ejemplo 45: Preparación del Compuesto 48
Preparación de((R)-1-((S)-1-(3-carbamotioil-4-clorofenil)-2-((ciclopropilcarbamoil)oxi)etil)-4-(4-(1-(difluorometil)-1H-pirazol-4-il)fenil)-4-neopentil-5-oxoimidazolidin-2-iliden)carbamato de terc-butilo:Una mezcla de ((R)-1-((S)-1-(3-carbamoil-4-clorofenil)-2-((ciclopropilcarbamoil)oxi)etil)-4-(4-(1-(difluorometil)-1H-pirazol-4-il)fenil)-4-neopentil-5-oxoimidazolidin-2-iliden)carbamato (88,7 mg, 0,12 mmol) y reactivo de Lawesson (72,5 mg, 0,18 mmol) en tolueno (1,5 mL) se calentaron a 80 ºC durante 20 minutos. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (gradiente de 0-100 % de EtOAc/hexanos) para dar el producto. Preparación de((R)-1-((S)-1-(4-cloro-3-(((dimetilamino)metileno)carbamotioil)fenil)-2-((ciclopropilcarbamoil)oxi)etil)-4-(4-(1-(difluorometil)-1H-pirazol-4-il)fenil)-4-neopentil-5-oxoimidazolidin-2-iliden)carbamato de terc-butilo:Una mezcla de ((R)-1-((S)-1-(3-carbamotioil-4-clorofenil)-2-((ciclopropilcarbamoil)oxi)etil)-4-(4-(1-(difluorometil)-1H-pirazol-4-il)fenil)-4-neopentil-5-oxoimidazolidin-2-iliden)carbamato deterc-butilo (52,8 mg, 0,07 mmol) enN,N-dimetilformamida dimetil acetal (1 ml, 7,53 mmol) se agitó a temperatura ambiente durante 5 min. La mezcla de reacción se concentró y el residuo se usó directamente sin purificación.
Preparación de((R)-1-((S)-1-(4-cloro-3-(1,2,4-tiadiazol-5-il)fenil)-2-((ciclopropilcarbamoil)oxi)etil)-4-(4-(1-(difluorometil)-1H-pirazol-4-il)fenil)-4-neopentil-5-oxoimidazolidin-2-iliden)carbamato de terc-butilo:A una solución de ((R)-1-((S)-1-(4-cloro-3-(((E)-(dimetilamino)metilen)carbamotioil)fenil)-2-((ciclopropilcarbamoil)oxi)etil)-4-(4-(1-(difluorometil)-1H-pirazol-4-il)fenil)-4-neopentil-5-oxoimidazolidin-2-iliden)carbamato deterc-butilo crudo (56,6 mg, 0,07 mmol) en EtOH (0,5 ml) se añadió piridina (34 µl, 0,42 mmol), y luego se añadió una solución de ácido hidroxilamina-osulfónico (23,6 mg, 0,21 mmol) en EtOH (0,5 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 10 min. La mezcla de reacción se concentró y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (gradiente de 0-100 % de EtOAc/hexanos) para dar el producto.
Preparación delCompuesto 48:Una solución de ((R)-1-((S)-1-(4-cloro-3-(1,2,4-tiadiazol-5-il)fenil)-2-((ciclopropilcarbamoil)oxi)etil)-4-(4-(1-(difluorometil)-1H-pirazol-4-il)fenil)-4-neopentil-5-oxoimidazolidin-2-iliden)carbamato deterc-butilo (27,1 mg, 0,03 mmol) en DCM (0,5 ml) y TFA (0,5 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla de reacción se concentró y el residuo se purificó mediante HPLC de fase inversa (acetonitrilo/H2O, ambos conteniendo TFA al 0,1 %) para dar el producto. CLEM-ESI+: calculado para C32H33ClF2N5O3S: 683,2 (M+H+); Encontrado: 683,4 (M+H+). RMN<1>H (400 MHz, Metanol-d4) δ 8,69 (s, 1H), 8,39 (s, 1H), 8,28 (s, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,62 (d, J =8,4 Hz, 1H), 7,57 (d, J =8,4 Hz, 2H), 7,51 (s, 1H), 7,49 (t, J =59,8 Hz, 1H), 7,44 (d, J =8,4 Hz, 2H), 5,68 (d, J =5,8 Hz, 1H), 5,15 - 5,04 (m, 1H), 4,74 (dd, J =11,5, 4,8 Hz, 1H), 2,48 (d, J =15,1 Hz, 1H), 2,15 (d, J =15,1 Hz, 1H), 1,02 (s, 9H), 0,66 (d, J =6,9 Hz, 2H), 0,44 (d, J =4,0 Hz, 2H).
Ejemplo 46: Preparación del Compuesto 49
ElCompuesto 49se preparó siguiendo el procedimiento para preparar elCompuesto 12excepto que clorhidrato de (S)-2-amino-2-(4-cloro-3-(piridin-2-il)fenil)etan-1-ol, 3,3-difluoroazetidina y tribromuro de boro se utilizaron en lugar de clorhidrato de (S)-2-amino-2-(4-cloro-3-(3-metilpiridin-2-il)fenil)etan-1-ol, ciclopropilamina y yodotrimetilsilano, respectivamente. CLEM ESI+: calculado para C31H35ClF2N7O3: 702,2 (M+H+); Encontrado: 702,3 (M+H+). RMN<1>H (400 MHz, Metanol-d4) δ 8,57 (dt, J =5,0, 1,3 Hz, 1H), 8,07 (s, 1H), 7,90 (td, J =7,8, 1,7 Hz, 1H), 7,81 (d, J =0,8 Hz, 1H), 7,60 - 7,30 (m, 8H), 7,19 (d, J =2,3 Hz, 1H), 5,67 (dd, J =9,9, 4,5 Hz, 1H), 5,06 (dd, J =11,5, 9,9 Hz, 1H), 4,89- 14,90 (m, 1H), 4,28 (t, J =11,9 Hz, 4H), 3,72 (tt, J =7,4, 3,6 Hz, 1H), 2,45 (d, J =15,2 Hz, 1H), 2,10 (d, J =15,2 Hz, 1H), 1,19 - 1,12 (m, 2H), 1,12 - 1,05 (m, 2H), 1,00 (s, 9H).
Ejemplo 47: Preparación del Compuesto 50
ElCompuesto 50se preparó siguiendo el procedimiento para preparar el Compuesto 39. CLEM-ESI+: calculado para C33H35ClF2N5O3S: 697,2 (M+H+); Encontrado: 697,4 (M+H+). RMN<1>H (400 MHz, Metanol-d4) δ 9,39 (s, 1H), 8,40 (s, 1H), 8,05 (s, 1H), 7,88 (d, J =2,3 Hz, 1H), 7,57 (t, J =8,2 Hz, 3H), 7,51 (t, J =59,8 Hz, 1H), 7,48 (dd, J =8,5, 2,4 Hz, 1H), 7,45 - 7,40 (m, 2H), 5,64 (dd, J =9,6, 5,1 Hz, 1H), 5,11 - 4,98 (m, 1H), 4,73 (dd, J =11,4, 5,1 Hz, 1H), 2,49 (d, J =15,1 Hz, 1H), 2,15 (d, J =15,1 Hz, 1H), 1,31 (s, 3H), 1,01 (s, 9H), 0,68 (d, J =5,0 Hz, 2H), 0,59 (t, J =3,3 Hz, 2H).
A menos que se indique lo contrario, los siguientes compuestos se prepararon de manera similar a los descritos anteriormente.
Continuación
Continuación
Continuación
Continuación
Continuación
Continuación
Continuación
Continuación
Continuación
Continuación
Continuación
Continuación
Continuación
Continuación
Continuación
Continuación
Continuación
Continuación
Continuación
Continuación
Ejemplo 48: Preparación del Compuesto 165
Preparación de(S)-2-((R)-2-(((benciloxi)carbonil)imino)-4-(4-(1-(difluorometil)-1H-pirazol-4-il)fenil)-4-neopentil-5-oxoimidazolidin-1-il)-2-(4-cloro-3-(1-(2,4-dimetoxibencil)-1H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)etilo 3,3-difluoroazetidina-1-carboxilato:(S)-2-((R)-2-(((benciloxi)carbonil)imino)-4-(4-(1-(difluorometil)-1H-pirazol-4-il)fenil)-4-neopentil-5-oxoimidazolidin-1-il)-2-(4-cloro-3-(1-(2,4-dimetoxibencil)-1H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)etilo 3,3-difluoroazetidina-1-carboxilato se preparó siguiendo el procedimiento para preparar ((R)-1-((S)-1-(4-cloro-3-(3-metilpiridin-2-il)fenil)-2-((ciclopropilcarbamoil1)oxi)etil)-4-(4-(1-(difluorometil)-1H-pirazol-4-il)-2-fluorofenil)-4-neopentil-5-oxoimidazolidin-2-iliden)carbamato de bencilo descrito en elEjemplo 12, excepto que (S)-2-amino-2-(4-cloro-3-(1-(2,4-dimetoxibencil)-1H-1,2,4-triazol-3-il)fenilo)etan-1-ol se usó en lugar de clorhidrato de (S)-2-amino-2-(4-cloro-3-(3-metilpiridin-2-il)fenil)etan-1-ol y se usó 3,3-difluoroazetidina. utilizado en lugar de ciclopropilamina. Preparación de(S)-2-((R)-2-(((benciloxi)carbonil)imino)-4-(4-(1-(difluorometil)-1H-pirazol-4-il)fenil)-4-neopentil-5-oxoimidazolidin-1-il)-2-(4-cloro-3-(1H-1,2,4-triazol-5-il)fenil)etilo 3,3-difluoroazetidina-1-carboxilato:Una mezcla de (S)-2-((R)-2-(((benciloxi)carbonil)imino)-4-(4-(1-(difluorometil)-1H-pirazol-4-il)fenil)-4-neopentil-5-oxoimidazolidin-1-il)-2-(4-cloro-3-(1-(2,4-dimetoxibencil)-1H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)etilo 3,3-difluoroazetidina-1-carboxilato (129 mg, 0,13 mmol) y sulfato de amonio y cerio(IV) dihidrato (1650 mg, 2,62 mmol) en agua (5 ml) y acetonitrilo (5 ml). Se calentó a 60 ºC durante 3 h. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se filtró. El filtrado final se extrajo con EtOAc. La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (gradiente de 0-100 % de EtOAc/hexanos) para dar el producto.
Preparación delCompuesto 165:Una mezcla de (S)-2-((R)-2-(((benciloxi)carbonil)imino)-4-(4-(1-(difluorometil)-1H-pirazol-4-il)fenil)-4-neopentil-5-oxoimidazolidin-1-il)-2-(4-cloro-3-(1H-1,2,4-triazol-5-il)fenil)etilo 3,3-1-carboxilato de difluoroazetidina en DCM (0,5 ml) y TFA (1 ml) se calentó a 40 ºC durante 16 h. La mezcla de reacción se concentró. El residuo se purificó mediante HPLC de fase inversa (acetonitrilo/agua, ambos conteniendo TFA al 0,1 %) para dar el producto.
Ejemplo 49: Preparación del Compuesto 166
Preparación de((R)-1-((S)-2-((terc-butildimetilsilil)oxi)-1-(4-cloro-3-cianofenil)etil)-4-(4-(1-(difluorometil)-1H-pirazol-4-il)fenil)-4-neopentil-5-oxoimidazolidin-2-iliden)carbamato de bencilo:A una solución de ((R))-1-((S)-1-(4-cloro-3-cianofenil1)-2-hidroxietil)-4-(4-(1-(difluorometil)-1H-pirazol-4-il)fenil)-4-neopentil-5-oxoimidazolidin-2-ilidin)carbamato (100 mg, 0,16 mmol) en DCM (3,0 ml) se añadieron imidazol (33 mg, 0,49 mmol) y cloruro deterc-butildimetilsililo (49 mg, 0,33 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se trató con una solución saturada de cloruro de amonio y se extrajo con DCM. La fase orgánica se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (gradiente de 0-100 % de EtOAc/hexanos) para dar el producto.
Preparación de((R)-1-((S)-2-((terc-butildimetilsilil)oxi)-1-(4-cloro-3-(1H-tetrazol-5-il)fenil)etil)-4-(4-(1-(difluorometil)-1H-pirazol-4-il)fenil)-4-neopentil-5-oxoimidazolidin-2-iliden)carbamato de bencilo: Una mezcla de ((R)-1-((S))-2-((terc-butildimetilsilil)oxi)-1-(4-cloro-3-cianofenil)etil)-4-(4-(1-(difluorometil)-1H-pirazol-4-il)fenil)-4-neopentil-5-oxoimidazolidin-2-iliden)carbamato de bencilo (30 mg, 0,038 mmol), azidotrimetilsilano (0,05 ml, 0,38 mmol) y óxido dedi-n-butilestaño (3,8 mg, 0,015 mmol) en tolueno (1,0 ml) se calentó a 90 ºC durante 1 h. A continuación, a la mezcla se le añadió otro lote de azidotrimetilsilano (0,05 ml, 0,38 mmol) y óxido dedi-n-butilestaño (3,8 mg, 0,015 mmol) y la reacción se agitó a 90 ºC durante 4 h. La mezcla de reacción se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (gradiente de 0-100 % de EtOAc/hexanos) para dar el producto.
Preparación de((R)-1-((S)-1-(4-cloro-3-(1H-tetrazol-5-il)fenil)-2-hidroxietil)-4-(4-(1-(difluorometil)-1H-pirazol-4-il)fenil)-4-neopentil-5-oxoimidazolidin-2-iliden)carbamato de bencilo:Una mezcla de ((R)-1-((S)-2-((tercbutildimetilsilil)oxi)-1-(4-cloro-3-(1H-tetrazol-5-il)fenil)etil)-4-(4-(1-(difluorometil)-1H-pirazol-4-il)fenil)-4-neopentil-5-oxoimidazolidin-2-iliden)carbamato de bencilo (18 mg, 0,022 mmol), fluoruro de tetrabutilamonio en THF (1,0 M, 0,04 mL) y ácido acético (0,007 ml, 0,13 mmol) en THF (1,0 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 20 h. La mezcla de reacción se concentró. El residuo se purificó mediante HPLC de fase inversa (acetonitrilo/agua, ambos conteniendo TFA al 0,1 %) para dar el producto.
Preparación de((R)-1-((S)-1-(4-cloro-3-(1H-tetrazol-5-il)fenil)-2-(((1-(trifluorometil)ciclopropil)carbamoil)oxi)etil)-4-(4-(1-(difluorometil)-1H-pirazol-4-il)fenil)-4-neopentil-5-oxoimidazolidin-2-iliden)carbamato de bencilo: Una mezcla de ((R)-1-((S)-1-(4-cloro-3-(1H-tetrazol-15-il)fenil)-2-hidroxietil)-4-(4-(1-(difluorometil)-1H-pirazol-4-il)fenil)-4-neopentil-5-oxoimidazolidin-2-iliden)carbamato de bencilo (7 mg, 0,0097 mmol), isocianato-1-(trifluorometil)ciclopropano en tolueno (1,13 M, 0,086 ml) y CuCl (0,96 mg, 0,0097 mmol) en DCM (0,5 ml) se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se concentró y se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (gradiente de 0-100 % de EtOAc/hexanos) para dar el producto.
Preparación delCompuesto 166:Una solución de bencilo ((R)-1-((S)-1-(4-cloro-3-(1H-tetrazol-5-il)fenil)-2-(((1-(trifluorometilo)ciclopropil)carbamoil)oxi)etil)-4-(4-(1-(difluorometil)-1H-pirazol-4-il)fenil)-4-neopentil-5-oxoimidazolidin-2-iliden)carbamato (8 mg, 20,0092 mmol) en TFA (1,0 ml) se agitó a 60 ºC durante 2 h. La mezcla de reacción se concentró y el residuo se purificó mediante HPLC de fase inversa (acetonitrilo/agua, ambos conteniendo TFA al 0,1 %) para dar el producto.
Ejemplo 50: Preparación del Compuesto 167
Preparación delCompuesto 167:A una solución de ((R)-4-(4-bromofenil)1-((S)-1-(4-cloro-3-(1-(difluorometil)-1H-1,2,4-triazol-5-il)fenil)-2-(((1-(trifluorometil)ciclopropil)carbamoil)oxi)etil)-4-neopentil-5-oxoimidazolidin-2-iliden)carbamato de bencilo (0,03 g, 0,034 mmol) en dioxano (4 ml)) y agua (0,6 ml) se añadieron éster de pinacol del ácido 2-cianopirimidina-5-borónico (0,04 g, 0,017 mol), tetraquis(trifenilfosfina)paladio(0) (6 mg, 0,0017 mol) y carbonato de potasio (11 mg, 0,017 mol) se agitó a 85 ºC durante 1 h. La mezcla de reacción se trató con una solución saturada de cloruro de amonio y se extrajo con DCM. La fase orgánica se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró al vacío. (EtOAc/hexanos) para dar el producto (S)-2-((R)-2-(((benciloxi)carbonil)imino)-4-(4-(2-cianopirimidin-5-il)fenil)-4-neopentil-5-oxoimidazolidin-1-il)-2-(4-cloro-3-(1-(difluorometil)-1H-1,2,4-triazol-5-il)fenil1)etilo (1-(trifluorometilo))ciclopropi1)carbamato. A continuación, este compuesto se disolvió en diclorometano (1 ml) y ácido trifluoroacético (3 ml). La mezcla se calentó a 60 ºC durante 2 h. La mezcla se concentró y se purificó mediante HPLC de fase inversa (acetonitrilo/agua, ambos conteniendo TFA al 0,1 %) para dar el producto.
Ejemplo 51: Preparación del Compuesto 168
Preparación de(S)-2-((R)-2-(((benciloxi)carbonil)imino)-4-(4-bromofenil)-4-(2-metilalil)-5-oxoimidazolidin-1-il)-2-(4-cloro-3-(1-(difluorometil)-1H-1,2,4-triazol-5-il)fenilo)etilo (1,1-difluoro-2-metilpropan-2-il)carbamato:(S)-2-((R)-2-(((benciloxi)carbonil)imino)-4-(4-bromofenil)-4-(2-metilalil)-5-oxoimidazolidin-1-il)-2-(4-cloro-3-(1-(difluorometil)-1H-1,2,4-triazol-5-il)fenil)etilo (1,1-difluoro-2-metilpropan-2-il)carbamato se preparó siguiendo el procedimiento para preparar ((R)-1-((S)-1-(4-cloro-3-(piridin-2-il)fenil)-2-(((1-(trifluorometil)ciclopropil)carbamoil)oxi)etil)-4-(4-(1-(difluorometil)-1H-pirazol-4-il)fenil)-4-neopentil-5-oxoimidazolidin-2-iliden)carbamato de bencilo descrito en elEjemplo 20, excepto que (S)-2-amino-2-(3-(1-(difluorometil)-1H-1,2,4-triazol-5-il)-4-fluorofenil)etan-1-ol se usó en lugar de (S)-2-amino-2-(4-cloro-3-(piridin-2-il)fenil)etan-1-ol y 1,1-difluoro-2-isocianato-2-metilpropano se usó en lugar de 1-isocianato-1-(trifluorometil)ciclopropano.
Preparación delCompuesto 168:(S)-2-((R)-2-(((benciloxi)carbonil)imino)-4-(4-bromofenil)-4-(2-metilalil)-5-oxoimidazolidin-1-il)-2-(4-cloro-3-(1-(difluorometil)-1H-1,2,4-triazol-5-il)fenil)etilo (1,1-difluoro-2-metilpropan-2-il)carbamato (200 mg, 0,23 mol) con HF-urea (70 %, 8 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante 1,5 h. La mezcla de reacción se añadió a una botella con solución saturada de NaHCO3y DCM en un baño de hielo. Se separaron las dos capas y la fase acuosa se extrajo con DCM. Las fases orgánicas combinadas se secaron (sobre Na2SO4), se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (0-10 % MeOH en (3/1) DCM/hexanos) para dar el producto.
Ejemplo 52: Preparación del Compuesto 169
Preparación delCompuesto 169:Una solución purgada con argón de (S)-2-((R)-4-(4-bromofenil)-4-(2-fluoro-2-metilpropil)-2-imino-5-oxoimidazolidin-1-il)-2-(4-cloro-3-(1-(difluorometil)-1H-1,2,4-triazol-5-il)fenil)etilo (1,1-difluoro-2-metilpropan-2-il)carbamato (95 mg, 0,13 mmol) en dioxano (3,0 ml) se añadieron 2-(tributilestannil)pirimidina (75 mg, 0,19 mmol) y Pd(t-Bu3P)2(17 mg, 0,033 mmol). La mezcla de reacción se burbujeó con argón durante 2 min y se agitó a 90 ºC durante 20 min. La mezcla de reacción se trató con solución acuosa de KF y EtOAc. La capa orgánica se separó y se concentró. El residuo se purificó mediante HPLC de fase inversa (acetonitrilo/H2O, ambos conteniendo TFA al 0,1 %) para dar el producto.
Ejemplo 53: Preparación del Compuesto 170 y el Compuesto 171
ElCompuesto 170y elCompuesto 171se prepararon siguiendo el procedimiento para preparar elCompuesto 20, excepto que (S)-4-(1-amino-2-hidroxietil)-2-(1-(difluorometil)-1H-1,2,4-triazol-5-il)benzonitrilo en lugar de clorhidrato de (S)-2-amino-2-(4-cloro-3-(piridin-2-il)fenil)etan-1-ol. Para la desprotección final de Cbz, se usó TFA puro en lugar de tribromuro de boro y la mezcla de reacción se calentó a 60 ºC durante 2 h. Los dos productos se separaron por HPLC. Preparación de(S)-4-(4-ciano-3-(1-(difluorometil)-1H-1,2,4-triazol-5-il)fenil)-2,2-dimetiloxazolidina-3-carboxilato de terc-butilo:Una mezcla de (S)-4-(4-cloro-3-(1-(difluorometil)-1H-1,2,4-triazol-5-il)fenil)-2,2-dimetiloxazolidina-3-carboxilato deterc-butilo (0,3 g, 0,7 mmol), 2-diciclohexilfosfino-2',6'-dimetoxibifenilo (61 mg, 0,14 mmol), tris(dibencilidenacetona)dipaladio (0) (256 mg, 0,28 mmol), cianuro de zinc (493 mg, 4,21 mmol) y carbonato de potasio (290 mg, 2,1 mmol) en DMF (1 ml) se lavaron con argón durante 15 min y luego se calentaron a 120 ºC durante 4 h. La mezcla de reacción se enfrió y se filtró a través de Celite. La torta del filtro se lavó con acetato de etilo. El filtrado y el lavado se combinaron, se concentraron y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (gradiente de 0-100 % de EtOAc/hexanos) para dar el producto.
Preparación de(S)-(1-(4-ciano-3-(1-(difluorometil)-1H-1,2,4-triazol-5-il)fenil)-2-hidroxietil)carbamato de terc-butilo: Una solución de (S)-4-(4-ciano-3-(1-(difluorometil)-1H-1,2,4-triazol-5-il)fenil)-2,2-dimetiloxazolidina-3-carboxilato deterc-butilo (41,3 mg, 0,098 mmol) en ácido trifluoroacético/agua (3:1, 4 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. Después la mezcla se concentró hasta sequedad. El material bruto se usó directamente en la siguiente reacción sin purificación adicional.
Ejemplo 54: Preparación del Compuesto 172
Preparación deisopropilo (R)-2-amino-2-(2-fluoro-4-(1H-1,2,3-triazol-4-(il)fenil)-4,4-dimetilpentanoato:A una solución de (R)-2-amino-2-(4-etinil-2-fluorofenil)-4,4-dimetilpentanoato de isopropilo (320 mg, 1,05 mmol) en THF (4 ml), se añadieron azidotrimetilsilano (0,2 ml, 1,45 mmol) y tiofen-2-carboxilato de cobre(I) (41 mg, 0,16 mmol). La reacción se agitó a ta durante 30 min. Se añadieron más azidotrimetilsilano (0,2 ml, 1,45 mmol) y tiofen-2-carboxilato de cobre(I) (41 mg, 0,16 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante otros 30 min. Se añadieron más azidotrimetilsilano (0,8 ml, 5,8 mmol) y tiofen-2-carboxilato de cobre(I) (41 mg, 0,16 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. A continuación, se diluyó la mezcla de reacción con EtOAc y NaHCO3acuoso saturado. Se separaron las dos capas y la fase acuosa se extrajo adicionalmente con EtOAc. La fase orgánica combinada se lavó con salmuera y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (gradiente de 0-100 % de EtOAc/hexanos) para dar el producto.
Preparación de(R)-2-amino-2-(4-(1-ciclopropil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-2-fluorofenil)-4,4-dimetilpentanoato de isopropilo:Una mezcla de (R)-2-amino-2-(2-fluoro-4-(1H-1,2,3-triazol-4-il)fenil)-4,4-dimetilpentanoato de isopropilo (116 mg, 0,33 mmol), ácido ciclopropilborónico (85 %, 376 mg, 3,72 mmol), acetato cúprico (181 mg, 1,0 mmol),N,N-diisopropiletilamina (0,70 ml, 4,0 mmol) y piridina (0,32 ml, 4,0 mmol) se calentó a 100 ºC durante 6h. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se filtró a través de un lecho de Celite. El filtrado se diluyó con EtOAc, se lavó con una solución de cloruro de litio al 3 % y luego con cloruro de amonio acuoso saturado. La capa orgánica se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (EtOAc/hexanos) para dar el producto (20 mg, 15 %).
A continuación, se preparó elCompuesto 172siguiendo el procedimiento para preparar elEjemplo 20, excepto que (R)-2-amino-2-(4-(1-ciclopropil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-2-(fluorofenil)-4,4-dimetilpentanoato de isopropilo se usó en lugar de (R)-2-(3-((benciloxi)carbonil)tioureido)-2-(4-(1-(difluorometil)-1H-pirazol-4-il)fenil)-4,4-dimetilpentanoato de isopropilo y (S)-2-amino-2-(3-(1-(difluorometil)-1H-1,2,4-triazol-5-il)-4-fluorofenilo)etan-1-ol se usó en lugar de (S)-2-amino-2-(4-cloro-3-(piridin-2-il)fenil)etan-1-ol.
Ejemplo 55: Preparación del Compuesto 173
Preparación de(S)-2-((R)-4-(4-bromofenil)-4-(2-cloro-2-metilpropil)-2-imino-5-oxoimidazolidina-1-il)-2-(4-cloro-3-(1-(difluorometil)-1H-1,2,4-1triazol-5-il)fenil)etilo (1-(trifluorometil)ciclopropil)carbamato:A una solución de ((R)-4-(4-bromofenil)-1-((S)-1-(4-cloro-3-(1-(difluorometil)-1H-1,2,4-triazol-5-il)fenil)-2-(((1-(trifluorometil)ciclopropil)carbamoil)oxi)etil)-4-(2-metilalil)-5-oxoimidazolidin-2-iliden)carbamato de bencilo (100 mg, 0,12 mmol) y se enfrió metanol (0,047 ml, 0,15 mol) en DCM (2 ml) bajo nitrógeno en un baño de hielo. Se añadió gota a gota tetracloruro de titanio en DCM (1,0 M, 0,063 ml) a la solución olefínica enfriada y la reacción se agitó durante 1 h. La mezcla de reacción se pasó por una columna de alúmina de 2 cm x 3 cm, eluyendo con diclorometano, y el disolvente se eliminó para dar el producto.
Preparación delCompuesto 173:A una solución de (S)-2-((R)-4-(4-bromofenil)-4-(2-cloro-2-metilpropil)-2-imino-5-oxoimidazolidin-1-il)-2-(4-cloro-3-(1-(difluorometil)-1H-1,2,4-triazol-5-il)fenil)etilo (1-(trifluorometil)ciclopropil)carbamato (10 mg, 0,013 mmol) en dioxano (1 ml) y agua (0,15 ml) se añadieron 1-(difluorometil)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol (16 mg, 0,065 mmol), tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0) (3,7 mg, 0,0033 mmol) y carbonato de potasio (9 mg, 0,065 mol). La mezcla de reacción se agitó a 85 ºC durante 1 h. La mezcla de reacción se trató con una solución saturada de cloruro de amonio y se extrajo con DCM. La fase orgánica se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró al vacío. La mezcla bruta se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (gradiente de 0-10 % de DCM/hexanos (2:1) y metanol) para dar el primer producto.
Ejemplo 56: Preparación del Compuesto 146
Preparación de4,5-dibromo-2-ciclopropil-2H-1,2,3-triazol:Una mezcla de 4,5-dibromo-2H-1,2,3-triazol (95 %, 10 g, 42 mmol), ácido ciclopropilborónico (7,2 g, 84 mmol), acetato cúprico (anhidro, 7,6 g, 42 mmol), 2,2'-bipiridilo (6,6 g, 42 mmol), carbonato de sodio (8,9 g, 84 mmol) en DCE (15 ml) se agitó a 75 ºC durante la noche. A continuación, la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 días. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de isopropilo y se lavó secuencialmente con una solución saturada de cloruro de amonio, una solución de HCl 1 M y una solución saturada de NaHCO3. La fase orgánica se secó sobre MgSO4, se filtró, se concentró y se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice, eluyendo con un gradiente de 0-100 % de EtOAc/hexanos, para dar el producto.
Preparación de(R)-2-amino-2-(4-(5-bromo-2-ciclopropil-2H-1,2,3-triazol-4-il)fenil)-4,4-dimetilpentanoato de isopropilo:A una solución de 4,5-dibromo-2-ciclopropil-2H-1,2,3-triazol (433 mg, 1,63 mmol) e (R)-2-amino-2-1(3-fluoro-4-(4,4,5,5 - tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)-4,4-dimetilpentanoato de isopropilo (300 mg, 0,77 mmol) en dioxano (2 ml) y agua (0,35 ml) se añadieron Pd(PPh3)4(178 mg, 0,15 mmol), K2CO3(200 mg, 1,45 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 90 ºC durante 1 h. La mezcla de reacción se trató con una solución saturada de cloruro de amonio y se extrajo con DCM. La fase orgánica se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró al vacío. La mezcla de reacción se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (gradiente de 0-100 % de EtOAc/hexanos) para dar el producto.
Preparación de(R)-2-amino-2-(4-(2-ciclopropil-2H-1,2,3-triazol-4-il)fenil)-4,4-dimetilpentanoato de isopropilo:Mezcla de reacción de (R)-2-amino-2-(4-(5-bromo-2-ciclopropil-2H-1,2,3-triazol-4-il)fenil)-4,4-dimetilpentanoato de isopropilo (70 %, 450 mg, 0,7 mmol) y Pd/C (5 %, 275 mg) en etanol (5 ml) y alcohol isopropílico (5 ml) se agitó a temperatura ambiente con un balón de hidrógeno durante 1 h. La mezcla de reacción se filtró a través de Celite. El filtrado se concentró y se usó directamente en la siguiente reacción.
Se preparó elCompuesto 146siguiendo el procedimiento para preparar elEjemplo 44, excepto que (S)-2-amino-2-(4-cloro-3-(1-(difluorometil)-1H-1,2,4-triazol-5-il)fenil)etan-1-ol se usó en lugar de clorhidrato de (S)-2-amino-2-(4-cloro-3-(piridin-2-il)fenil)etan-1-ol e isocianato-1-(trifluorometil)ciclopropano se usó en lugar de 1-isocianato-1-metilciclopropano.
Ejemplo 57: Preparación del Compuesto 175
Preparación de((R)-1-((S)-1-(4-cloro-3-(1-(difluorometil)-1H-1,2,4-triazol-5-il)fenil)-2-((((S)-1,1,1-trifluoropropan-2-il)carbamoil)oxi)etil)-4-(4-(2-ciclopropil-2H-1,2),3-triazol-4-il)fenil)-4-neopentil-5-oxoimidazolidin-2-iliden)carbamato de bencilo:A una solución de ((R)-1-((S)-1-(4-cloro-3-(1-(difluorometil)-1H-1,2,4-triazol-5-il)fenil)-2-hidroxietil)-4-(4-(2-ciclopropil-2H-1,2,3-triazol-4-il)fenil)-4-neopentil-5-oxoimidazolidin-2-iliden)carbamato de bencilo (54 mg, 0,071 mmol) en DCM (3 ml) se añadió 2,6-di-terc-butil-4-metilpiridina (0,06 ml, 0,43 mmol) y trifosgeno (12,7 mg, 0,043 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. A continuación, a la mezcla se le añadieronN,N-diisopropiletilamina (0,04 ml, 0,21 mmol) y (S)-1,1,1-trifluoro-2-propilamina (0,04 g, 0,35 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc y se lavó con una solución saturada de cloruro de amonio. La fase orgánica se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (gradiente de 0-100 % de EtOAc/hexanos) para dar el producto.
Preparación del Compuesto 175:Una solución de ((R)-1-((S)-1-(4-cloro-3-(1-(difluorometil)-1H-1,2,4-triazol-5-il)fenil)-2-((((S)-1,1,1-trifluoropropan-2-il)carbamoil)oxi)etil)-4-(4-(2-ciclopropil-2H-1,2,3-triazol-4-il)fenil)-4-neopentil-5-oxoimidazolidin-2-iliden)carbamato de bencilo (58 mg, 0,064 mmol) en TFA (2 ml) se agitó a 45 ºC durante la noche. Después la mezcla de reacción se concentró y el residuo se purificó mediante HPLC de fase inversa (acetonitrilo/agua, ambos conteniendo TFA al 0,1 %) para dar el producto.
Ejemplo 58: Preparación del Compuesto 176
Preparación de5-ciclopropil-5-metil-3-oxo-2-(tetrahidro-1-tiofen-1-ilideno)hexanonitrilo:Se suspendieron ácido 3-ciclopropil-3-metilbutanoico (3,0 g, 0,021 mol) y hexafluorofosfato de 2-(7-aza-1H-benzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronio (HATU) (10,3 g, 0,032 mol) en CH2Cl2(3 ml). A continuación, se añadieronN,N-diisopropiletilamina (11 ml, 0,063 mol) y bromuro de cianosulfonio (6,59 g, 0,032 mol) para dar una suspensión amarilla. La mezcla de reacción se agitó durante 1 h a temperatura ambiente y después se vertió en NH4Cl acuoso saturado. Después de separar las capas, la capa acuosa se extrajo con CH2Cl2. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (EtOAc/hexanos) para dar el producto.
Preparación deácido 4-ciclopropil-4-metil-2-oxopentanoico:Se disolvió 5-ciclopropil-5-1metil-3-oxo-2-(tetrahidro-1-tiofen-1-iliden)hexanonitrilo (5,3 g, 21 mmol) en THF (80 ml) y H2O (40 ml). Se añadió oxona (26 g, 42 mmol) y la suspensión blanca se agitó vigorosamente durante 30 min. A continuación, se vertió la mezcla de reacción en agua y éter dietílico. Después de que se separaron las capas, la fase acuosa se extrajo con 2 x 180 ml de éter dietílico. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron. No se eliminó todo el disolvente. Este material se llevó al siguiente paso sin purificación adicional.
Preparación de4-ciclopropil-4-metil-2-oxopentanoato de metilo:A una solución del ácido 4-ciclopropil-4-metil-2-oxopentanoico (2,0 g, 12 mmol) en DCM (3,0 ml) se le añadió trietilamina (1,64 ml, 12 mmol) y la solución se enfrió a 0 ºC. A esta solución se le añadió luego cloroformiato de etilo (0,91 ml, 12 mmol) y se agitó durante 30 min. Después de este período, la mezcla de reacción se repartió entre agua y éter dietílico. Se tomó la capa de éter dietílico y se extrajo la capa acuosa con éter dietílico. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (pentanos/éter dietílico) para dar el producto. Preparación de2-((terc-butilsulfinil)imino)-4-ciclopropil-4-metilpentanoato de isopropilo:A una solución de 4-ciclopropil-4-metil-2-oxopentanoato de metilo (1,95 g, 11 mmol) en hexanos (70 ml) se añadieron (R)-2-metilpropano-2-sulfinamida (1,92 g, 16 mmol) y Ti(O-iPr)4(4,51 g, 16 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se cargó en forma sólida y se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (EtOAc/hexanos al 0-100 %) para dar el producto (1,1 g, 33 %).
Preparación de2-((terc-butilsulfinil)amino)-2-(4-clorofenil)-4-ciclopropil-4-metilpentanoato de isopropilo:
Una solución de 2-((terc-butilsulfinil)imino)-4-ciclopropil-4-pentanoato de metilo (1,1-g, 3,49 mmol) en THF (20 ml) y DCM (10 ml) se enfrió a -78 ºC en atmósfera de argón. A continuación, se añadió gota a gota bromuro de (4-clorofenil)magnesio (1M, 5,23 ml). A continuación, la mezcla de reacción se agitó a la misma temperatura durante 1 h. A -78 ºC, se añadió NH4Cl acuoso saturado para detener la reacción. La mezcla se calentó hasta temperatura ambiente y se extrajo con EtOAc. La fase orgánica se lavó con salmuera, se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (gradiente de 0-100 % de EtOAc/hexanos) para dar el producto.
Preparación de2-amino-2-(4-clorofenil)-4-ciclopropil-4-metilpentanoato de isopropilo:La solución de 2-((terc-butilsulfinil)amino)-2-(4-clorofenil)-4-ciclopropil-4-metilpentanoato (0,73 g, 1,73 mmol) en HCl en dioxano (4 M, 10 ml) se agitó a ta durante 20 min. A continuación, la mezcla de reacción se concentró hasta sequedad. El residuo se repartió entre EtOAc y NaHCO3acuoso saturado. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró. El residuo se procesó inmediatamente en el siguiente paso.
Preparación de(R)-2-amino-4-ciclopropil-4-metil-2-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)pentanoato de isopropilo:Una mezcla de 2-amino-2-(4-clorofenil)-4-ciclopropil1-4-metilpentanoato de isopropilo (280 mg, 0,86 mmol), bis(pinacolato)diboro (439 mg, 1,73 mmol), acetato de potasio (255 mg, 2,59 mmol) y SPhos paladaciclo pre-cat (125 mg, 0,17 mmol) en dioxano (3,0 ml) se roció con argón durante 5 minutos y se calentó a 100 ºC durante 2 h. La mezcla de reacción se trató con cloruro de amonio acuoso saturado y se extrajo con DCM. La fase orgánica se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró al vacío. A continuación, la mezcla de reacción se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (0 - 70 % EtOAc/hexanos) para dar el producto.
A continuación, se preparó elCompuesto 176siguiendo el procedimiento para preparar el Compuesto 175, excepto que (S)-2-amino-2-(4-cloro-3-(1-(difluorometil)-1H-1,2,4-triazol-5-il)fenil)etilo (1-(trifluorometil)ciclopropil)carbamato se usó en lugar de (S)-2-amino-2-(4-cloro-3-(1-(difluorometil)-1H-1,2,4-triazol-5-il)fenil)etan-1-ol.
Ejemplo 59: Preparación del Compuesto 152
ElCompuesto 152se preparó siguiendo un procedimiento similar al de la preparación de (R)-2-amino-2-(4-(2-ciclopropil-2H-1,2,3-triazol-4-il)fenil)-4,4-dimetilpentanoato de isopropilo (Compuesto 147), excepto (R)-2-amino-2-(4-bromofenil)-5,5,5-trifluoro-4,4-dimetilpentanoato de isopropilo se usó en lugar de (R)-2-amino-2-(4-bromofenil)-4,4-dimetilpentanoato de isopropilo.
Ejemplo 60: Preparación del Compuesto 154
ElCompuesto 154se preparó de una manera similar a la preparación delCompuesto 149, excepto que se usó ácido 4,4-difluoro-3,3-dimetilbutoico como material de partida en lugar de ácido 3-ciclopropil-3-metilbutoico.
Ejemplo 61: Preparación del Compuesto 155
Preparación de(R)-2-(3-((benciloxi)carbonil)tioureido)-2-(4-(2-ciclopropil-2H-1, 2,3-triazol-4-il)fenil)-5,5,5-trifluoro-4,4-dimetilpentanoato de isopropilo:A una solución bifásica suavemente agitada de (R)-2-amino-2-(4-(2-ciclopropil-2H-1,2,3-triazol-4-il)fenil)-5,5,5-trifluoro-4,4-dimetilpentanoato de isopropilo (1600 mg, 3,8 mmol) en EtOAc (10 ml) y solución sat. ac. NaHCO3(15 ml) se añadió carbonisotiocianato de O-bencilo (1240 mg, 6,4 mmol). La mezcla de reacción se mantuvo a ta durante 90 min. Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo adicionalmente con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera. La mezcla bruta se purificó mediante cromatografía en columna de SiO2(oro ISCO, columna; 0-100 % de EtOAc/hexanos) para proporcionar el producto (98 %).
Preparación de(S)-2-((R)-2-(((benciloxi)carbonil)imino)-4-(4-(2-ciclopropil-12H-1,2,3-triazol-4-il)fenil)-5-oxo-4-(3,3,3-trifluoro-2,2-dimetilpropil)imidazolidin-1-il)-2-(4-cloro-3-(1-(difluorometil)-1H-1,2,4-triazol-5-il)fenil)etilo (1-(difluorometil)ciclopropil)carbamato:A una solución de (S)-2-amino-2-(4-cloro-3-(1-(difluorometilo))-1H-1,2,4-triazol-5-il)fenil)etilo (1-(difluorometil)ciclopropil)carbamato (460 mg, 1,1-mmol) y (R)-2-amino-2-(4-(2-ciclopropil-2H-1,2,3-triazol-4-il)fenil)-5,5,5-trifluoro-4,4-dimetilpentanoato (566 mg, 0,89 mmol) en DMF seco (5 ml) se añadieron DIEA (1 ml, 5,5 mmol) y EDCI (513 mg, 2,7 mmol) secuencialmente a temperatura ambiente en atmósfera de argón. A continuación, la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h y luego se calentó a 50 ºC durante 17 h. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se diluyó con EtOAc, se lavó con solución acuosa. NaHCO3y luego con salmuera y se concentró. El residuo se purificó en una columna de gel de sílice con EtOAc/hexanos al 0-100 % para dar el producto (95 %).
Preparación delCompuesto 155:(S)-2-((R)-2-(((benciloxi)carbonil)imino)-4-(4-(2-ciclopropil-2H-1,2,3-triazol-4-il)fenil)-5-oxo-4-(3,3,3-trifluoro-2,2-dimetilpropil)imidazolidin-1-il)-2-(4-cloro-3-(1-(difluorometil)-1H-1,2,4-triazol-5-il)fenil)etilo (1-(difluorometil)ciclopropil)carbamato (809 mg, 0,86 mmol) se disolvió en TFA (36 ml) y se calentó a 80 ºC durante 1 hora. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se concentró hasta sequedad. El residuo se purificó en una columna de gel de sílice eluida con EtOAc/hexanos al 0-100 % para proporcionar el producto (76 %).
Ejemplo 62: Preparación del Compuesto 156
ElCompuesto 156se preparó a partir de ((R)-1-((S)-1-(4-cloro-3-(1-(difluorometil)-1H-1,2,4-triazol-5-il)fenil)-2-hidroxietil)-4-(4-(2-ciclopropil-2H-1,2,3-triazol-4-il)fenil)-5-oxo-4-(3,3,3-trifluoro-2,2-dimetilpropil)imidazolidin-2-iliden)carbamato de bencilo, siguiendo el procedimiento para preparar elCompuesto 147, excepto que se usó trifluoroetilamina para formar carbamato en lugar de (S)-1,1,1-trifluoropropan-2-amina.
Ejemplo 63: Preparación del Compuesto 160
ElCompuesto 160se preparó siguiendo el procedimiento para preparar elCompuesto 383, excepto que (S)-(1-(4-cloro-3-(1-(difluorometil)-1H-1,2,4-triazol-5-il)fenil)-2-hidroxietil)carbamato deterc-butilo se utilizó como material de partida en lugar de (S)-(2-amino-1-(4-cloro-3-(5-(difluorometil)-1H-1,2,4-triazol-1-il)fenil)etil)carbamato deterc-butilo.Ejemplo 64: Preparación del Compuesto 161 y el Compuesto 162
ElCompuesto 161y elCompuesto 162se prepararon siguiendo el procedimiento para preparar elCompuesto 160excepto que se usó ácido 3,3,3-trifluoro-2-metilpropanoico para formar la amida en lugar de ácido 3,3,3-trifluoropropanoico. Los dos estereoisómeros se separaron mediante HPLC quiral.
Preparación de ((R)-1-((S)-1-(4-cloro-3-(5-(difluorometil)-1H-1,2,4-triazol-1-il)fenilo)-2-hidroxietil)-4-(4-(1-(difluorometil)-1H-pirazol-4-il)fenil)-4-neopentil-5-oxoimidazolidin-2-iliden)carbamato de bencilo
Preparación de((R)-1-((S)-1-(4-cloro-3-(5-(difluorometil)-1H-1,2,4-triazol-1-il)fenil)-2-hidroxietil)-4-(4-(1-(difluorometil)-1H-pirazol-4-il)fenilo)-4-neopentil-5-oxoimidazolidin-2-iliden)carbamato de bencilo:A una solución de sal TFA de (S)-2-amino-2-(4-cloro-3-(5-(difluorometil)-1H-1,2,4-triazol-1-il)fenil)etan-1-ol (50 mg, 0,17 mmol), (R)-2-(3-((bencil1oxi)carbonil)tioureido)-2-(4-(1-(difluorometil)-1H-pirazol-4-il)fenil)-4,4-dimetilpentanoato de isopropilo (99 mg, 0,17 mmol) y clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (100 mg, 0,52 mmol) en DMF (1,7 ml) se añadióN,N-diisopropiletilamina (0,15 ml, 0,87 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 65 ºC durante la noche. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se trató con NH4Cl acuoso saturado y se extrajo con EtOAc. Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo adicionalmente con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con LiCl acuoso al 10 % y luego con salmuera, se secaron (sobre Na2SO4), se filtraron y se concentraron al vacío. La mezcla en bruto se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (eluyendo con 0-100 % de EtOAc/hexanos) para proporcionar el producto. CLEM-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C31H35ClF4N5O4: 767,2; encontrado: 767,3. RMN<1>H (400 MHz, cloroformo-d) δ 9,522 (s, 1H), 8,04 (m,<2>H), 7,92 (s, 1H), 7,66-6,97 (m, 12H), 6,62 (t, J=52,6 Hz, 1H), 5,44 (d,J= 5,8 Hz, 1H), 5,38 - 5,11 (m, 2H), 4,35 - 4,05 (m, 3H), 2,29 - 2,09 (m, 2H), 0,86 (s, 9H).
Ejemplo 65: Preparación del Compuesto 177
Preparación de((R)-1-((S)-1-(4-cloro-3-(5-(difluorometilo)-1H-1,2,4-triazol-1-il)fenil)-2-(((1-(trifluorometil)ciclopropil)carbamoil)oxi)etil)-4-(4-(1-(difluorometil)-1H-pirazol-4-il)fenil)-4-neopentil-5-oxoimidazolidin-2-iliden)carbamato de bencilo:A una solución de ((R)-1-((S)-1-(4-cloro-3-(5-(difluorometil)-1H-1,2,4-triazol-1-il)fenil)-2-hidroxietil)-4-(4-(1-(difluorometil)-1H-pirazol-4-il)fenilo)-4-neopentil-5-oxoimidazolidin-2-iliden)carbamato de bencilo (13 mg, 0,02 mmol) en CH2Ch (0,20 ml) se añadió 1-isocianato-1-(trifluorometil)ciclopropano (0,63 M, 0,16 ml en tolueno) y terc-butóxido de titanio (IV) (5,8 mg, 0,02 mmol). La mezcla de reacción se mantuvo a temperatura ambiente durante 2 h. Después, la mezcla de reacción se purificó directamente mediante cromatografía en columna 1 de gel de sílice (eluyendo con 0-100 % de EtOAc/hexanos) para proporcionar el producto (15 mg, 96 %).
Preparación delCompuesto 177:Una solución de ((R)-1-((S)-1-(4-cloro-3-(5-difluorometil)-1H-1,2,4-triazol-1-il)fenil)-2-(((1-(trifluorometil)ciclopropil)carbamoil)oxi)etil)-4-(4-(1-(difluorometil)-1H-pirazol-4-il)fenil)-4-neopentil-5-oxoimidazolidin-2-iliden)carbamato de bencilo (15 mg, 0,016 mmol) en TFA (0,2 ml) se calentó a 60 ºC durante 1,5 h. La mezcla de reacción se diluyó con tolueno y se concentró al vacío. Esta secuencia se repitió dos veces y después la mezcla bruta se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (MeOH al 0-10 % en CH2Cb/hexanos 3:1) para proporcionar el producto. CLEM-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C34H33ClF7N9O3: 784,2; encontrado: 784,3. RMN<1>H (400 MHz, Metanol-d4) δ 8,39 (d,J= 0,7 Hz, 1H), 8,07 (s, 1H), 8,01 (s, 1H), 7,69-7,16 (m, 8H), 6,73 (t,J= 52,2 Hz, 1H), 5,51 (dd,J= 8,8, 5,7 Hz, 1H), 5,04 (dd,J= 11,1, 9,0 Hz, 1H), 4,66 (dd, J =11,1, 5,7 Hz, 1H), 2,30 (d, J =14,7 Hz, 1H), 1,94 (d, J =14,6 Hz, 1H), 1,22 (m, 2H), 1,04 (m, 2H), 0,95 (s 9H).
Ejemplo 66: Preparación del Compuesto 178
ElCompuesto 178se preparó mediante un método similar al de preparar elCompuesto 177, excepto que se usó ácido 1-metilciclopropano-1-carboxílico para preparar isocianato-1-metilciclopropano. CLEM-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C34H36ClF4N9O3: 730,3; encontrado: 730,3. RMN<1>H (400 MHz, Metanol-d4) δ 8,40 (s, 1H), 8,08 (s, 1H), 8,02 (s, 1H), 7,70-7,31 (m, 7H), 7,24 (s, 1H), 6,75 (t,J= 52,2 Hz, 1H), 5,49 (t,J= 7,4 Hz, 1H), 4,97 (t,J= 10,0 Hz, 1H), 4,63 (dd,J= 11,1, 5,7 Hz, 1H), 2,30 (d,J=14,7 Hz, 1H), 1,94 (d,J=14,7Hz, 1H), 1,28 (s, 3H), 0,95 (s, 9H), 0,70 - 0,60 (m, 2H), 0,58 - 0,48 (m, 2H).
Ejemplo 67: Preparación del Compuesto 179
Preparación decarbonocloridato de (S)-2-((R)-2-(((benciloxi)carbonil)imino)-4-(4-(1-(difluorometil)-1H-pirazol-4-il)fenil)-4-neopentil-5-oxoimidazolidin-1-il)-2-(4-cloro-3-(5-(difluorometil)-1H-1,2,4-triazol-1-il)fenil)etilo:A una solución de ((R)-1-((S)-1-(4-cloro-3-(5-(difluorometil)-1H-1,2,4-triazol-1-il)fenil)-2-hidroxietil)-4-(4-(1-(difluorometil)-1H-pirazol-4-il)fenil)-4-neopentil-5-oxoimidazolidin-2-iliden)carbamato de bencilo (50 mg, 0,065 mmol) en DCM (2 ml) se añadieron 2,6-di-terc-butil-4-metilpiridina (81 mg, 0,39 mmol) y trifosgeno (9,7 mg, 0,33 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 4 h y se usó para la siguiente reacción inmediatamente sin purificación adicional.
Preparación de(S)-2-((R)-2-(((benciloxi)carbonil)imino)-4-(4-(1-(difluorometil)-1H-pirazol-4-il)fenil)-4-neopentil-5-oxoimidazolidin-1-il)-2-(4-cloro-3-(5-(difluorometil)-1H-1,2,4-triazol-1-il)fenil)etilo (1-(difluorometilo) ciclopropil)carbamato:A una solución de (S)-2-((R)-2-(((benciloxi)carbonil)imino)-4-(4-(1-(difluorometil)-1H-pirazol-4-il)fenil)-4-neopentil-5-oxoimidazolidin-1-il)-2-(4-cloro-3-(5-(difluorometil)-1H-1,2,4-triazol-1-il)fenilo)carboncloridato de etilo en DCM (2 ml) se añadió difluometilciclopropilamina HCl (47 mg, 0,33 mmol) y diisopropiletilamina (34 mg, 0,26 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla de reacción se trató con solución 1N de HCl, se extrajo con EtOAc, se secó sobre MgSO4, se filtró, se concentró y se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice, eluyendo con un gradiente de 0-100 % de EtOAc/hexanos para obtener dar el producto.
Preparación del Compuesto 182: Una solución de (S)-2-((R)-2-(((benciloxi)carbonil)imino)-4-(4-(1-(difluorometil)-1H-pirazol-4-il)fenil)-4-neopentil-5-oxoimidazolidin-1-il)-2-(4-cloro-3-(5-(difluorometil)-1H-1,2,4-triazol-1-il)fenilo (1-(difluorometil)ciclopropil)carbamato de)etilo (50 mg, 0,056 mmol) en TFA (2 mL) se calentó a 60 ºC durante 2 h. La mezcla de reacción se concentró, se disolvió en MeOH y se purificó mediante HPLC de fase inversa, eluyendo con 5-100 % de acetonitrilo en agua que contenía 0,1 % de TFA, para proporcionar el producto (40 mg, 83 %). CLEM-ESI+: calculado para C34H34ClF6N9O3: 766,2 (M+H+); encontrado: 766,2 (M+H+). RMN<1>H (400 MHz, Metanol-d4) δ 8,45 (s, 1H), 8,07 (m, 2H), 7,71 - 7,17 (m, 8H), 6,78 (t,J= 52 Hz, 1H), 5,95 - 5,46 (m, 2H), 5,09 (t,J= 10,6 Hz, 1H), 4,70 (dd, J =11,4, 4,9 Hz, 1H), 2,44 (d, J =15,1 Hz, 1H), 2,15 (d, J =115,1 Hz, 1H), 1,07 (m, 2H), 0,99 (s, 9H), 0,91 (m, 2H).
Ejemplo 68: Preparación del Compuesto 180
ElCompuesto 180se preparó mediante un método similar al de la preparación del Compuesto 179, excepto que se usó anilina en lugar de difluometilciclopropilamina. CLEM-ESI+ m/z calculada para C36H34ClF4N9O3[M+H+]: 752,2; encontrado: 752,6 [M+H+]. RMN<1>H (400 MHz, CD3CN) δ 8,28 (s, 1H), 8,08 (s, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,87 (s, 1H), 7,67 - 7,02 (m, 13H), 6,71 (t, JHF= 52,3 Hz, 1H), 5,52 (dd,J= 9,5, 4,4 Hz, 1H), 5,09 (dd,J= 11,6, 9,6 Hz, 1H), 4,73 (dd,J= 11,6, 4,5 Hz, 1H), 2,32 - 2,12 (m, 2H), 0,88 (s, 9H).
Ejemplo 69: Preparación del Compuesto 181
ElCompuesto 181se preparó mediante un método similar al de preparar el Compuesto 180, excepto que se usó piridin-2-amina en lugar de difluometilciclopropilamina. CLEM-ESI+ m/z calculada para C35H33ClF4N10O3[M+H+]: 753,2 [M+H+]; encontrado: 753,2. RMN<1>H (400 MHz, CD3CN) δ 8,56 (s, 1H), 8,28 (s, 1H), 8,18 (d,J= 5,1 Hz, 1H), 8,12- 8,04 (m, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,86 - 7,00 (m, 11H), 6,79 (t, JHF = 52,5 Hz, 1H), 5,65 - 5,50 (m, 1H), 5,22- 5,05 (m, 1H), 4,76 (dd,J= 11,7, 4,6 Hz, 1H), 2,31 - 2,14 (m, 2H), 0,87 (s, 9H).
Ejemplo 70: Preparación del Compuesto 182
ElCompuesto 182se preparó siguiendo el procedimiento usado para preparar elCompuesto 177, excepto que se usó ácido 3,3,3-trifluoro-2,2-dimetilpropanoico se utilizó en lugar de ácido 1-(trifluorometil)ciclopropano-1-carboxílico y cloruro de cobre en lugar de terc-butóxido de titanio (IV). CLEM-ESI+: calculado para C34H35ClF7N9O3: 786,2 (M+H+); encontrado: 786,4 (M+H+). RMN<1>H (400 MHz, Metanol-d4) δ 8,46 (s, 1H), 8,11 (s, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,70 - 7,50 (m, 5H), 7,49 - 7,17 (m, 3H), 6,78 (t, J =52 Hz, 1H), 5,68 (dd, J =9,3, 5,0 Hz, 1H), 5,09 (dd, J =11,5, 9,4 Hz, 1H), 4,65 (dd,J= 11,5, 5,0 Hz, 1H), 2,45 (d,J= 15,1 Hz, 1H), 2,18 (d,J= 15,1 Hz, 1H), 1,51 (s, 6H), 0,99 (s, 9H).
Ejemplo 71: Preparación del Compuesto 183
ElCompuesto 183se preparó siguiendo el procedimiento utilizado para prepararCompuesto 177, excepto que se usó 2-isocianato-2-metilpropano en lugar de 1-isocianato-1-(trifluorometil)ciclopropano y se usó MoO2Cl2(DMF)2en lugar de terc-butóxido de titanio (IV). CLEM-ESI+: calculado para C34H35ClF4N9O3: 732,3 (M+H+); encontrado: 732,4 (M+H+). RMN 1H (400 MHz, Metanol-d4) δ 8,47 (s, 1H), 8,11 (s, 1H), 8,04 (s, 1H), 7,70 - 7,50 (m, 5H), 7,46 - 7,18 (m, 3H), 6,8 (t, J =52 Hz, 1H), 5,65 (dd, J =9,4, 5,1 Hz, 1H), 5,02 (t, J =10,6 Hz, 1H), 4,63 (dd, J =11,5, 5,1 Hz, 1H), 2,48 (d, J =15,1 Hz, 1H), 2,17 (d, J =15,2 Hz, 1H), 1,29 (s, 9H), 1,00 (s, 9H).
Ejemplo 72: Preparación del Compuesto 184
Preparación de(S)-2-((R)-2-(((benciloxi)carbonil)imino)-4-(4-(1-(difluorometil)-1H-pirazol-4-il)fenil)-4-neopentil-5-oxoimidazolidin-1-il)-2-(4-cloro-3-(5-(difluorometil)-1H-1,2,4-triazol-1-il)fenil)etilo 3,3-difluoroazetidina-1-carboxilato:A una solución de ((R)-1-((S)-1-(4-cloro-3-(5-(difluorometil)-1H-1,2,4-triazol-1-il)fenil)-2-hidroxietil)-4-(4-(1-(difluorometil)-1H-pirazol-4-il)fenil)-4-neopentil-5-oxoimidazolidin-2-iliden)carbamato de bencilo (20 mg, 0,026 mmol) en DCM (2 ml) se añadieron diisopropiletilamina (33,6 mg, 0,26 mmol) y 1,1'-carbonildiimidazol (10,6 mg, 0,065 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 min y luego se añadió clorhidrato de 3,3-difluoroazetidina (16,9 mg, 0,13 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se trató con NaHCO3acuoso saturado y se extrajo con EtOAc. La fase orgánica se separó, se secó sobre MgSO4, se filtró, se concentró y se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (gradiente de 0-100 % de EtOAc/hexanos) para dar el producto. Preparación del Compuesto 187: Una solución de (S)-2-((R)-2-(((benciloxi)carbonil)imino)-4-(4-(1-(difluorometil)-1H-pirazol-4-il)fenil)-4-neopentil-5-oxoimidazolidin-1-il)-2-(4-cloro-3-(5-(difluorometil)-1H-1,2,4-triazol-1-il)fenil)etilo 3,3-difluoroazetidina-1-carboxilato (17 mg, 0,019 mmol) en TFA (1 ml) se calentó a 60 ºC durante 2 h. La mezcla de reacción se concentró, se disolvió en MeOH y se purificó mediante HPLC de fase inversa, eluyendo con acetonitrilo al 5-100 % en agua con TFA al 0,1 %, para dar el producto (12,2 mg, 87 %). CLEM-ESI+: calculado para C33H32ClF6N9O3: 752,2 [M+H]+; encontrado: 752,4 [M+H]+. RMN<1>H (400 MHz, Metanol-d4) δ 8,46 (d, J =0,7 Hz, 1H), 8,14- 7,96 (m, 2H), 7,71 - 7,25 (m, 8H), 6,82 (t, J=52 Hz, 1H), 5,67 (dd,J= 9,6, 14,6 Hz, 1H), 5,06 (dd,J= 11,5, 9,7 Hz, 1H), 4,88-4,79 (m, 1H), 4,29 (t,J= 11,8 Hz, 4H), 2,48 (d,J= 15,2 Hz, 1H), 2,13 (d,J= 15,2 Hz, 1H), 1,01 (s, 9H).
Ejemplo 73: Preparación del Compuesto 185
ElCompuesto 185se preparó siguiendo el procedimiento usado para preparar el Compuesto 177, excepto que se usó ácido 3,3-difluoro-2,2-dimetilpropanoico en lugar de ácido trifluorometilciclopropano-1-carboxílico y se usó cloruro de cobre en lugar de terc-butóxido de titanio (IV). CLEM-ESI+: calculado para C34H36ClF6N9O3: 768,3 (M+H+); Encontrado: 768,4 (M+H+). RMN<1>H (400 MHz, metanol-d4) δ 8,46 (d, J =0,8 Hz, 1H), 8,11 (s, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,73 - 7,13 (m, 9H), 6,80 (t, J =52 Hz, 1H), 6,14 (t, J =60 Hz, 1H), 5,68 (dd, J =9,4, 5,1 Hz, 1H), 5,10 - 5,00 (m, 1H), 4,67 (dd, J =11,6, 5,1 Hz, 1H), 2,45 (d, J =15,1 Hz, 1H), 2,18 (d, J =15,1 Hz, 1H), 1,32 (s, 6H), 1,00 (s, 9H).
Ejemplo 74: Preparación del Compuesto 186
Preparación delCompuesto 186:Una solución de ((R)-1-((S)-1-(4-cloro-3-(5-(difluorometil)-1H-1,2,4-triazol-1-il)fenil)-2-hidroxietil)-4-(4-(1-(difluorometil)-1H-pirazol-4-il)fenil)-4-neopentil-5-oxoimidazolidin-2-iliden)carbamato de bencilo (10 mg, 0,013 mmol) en TFA (1 ml) se calentó a 60 ºC durante 2 h. La mezcla de reacción se concentró, se disolvió en MeOH y se purificó mediante HPLC de fase inversa, eluyendo con acetonitrilo al 5-100 % en agua con TFA al 0,1 %, para dar el producto (4,3 mg, 44 %). CLEM-ESI+ m/z calculada para C29H29ClF4N5O2[M+H+]: 633,2; Encontrado: 633,5 [M+H+]. RMN<1>H (400 MHz, CD3CN) δ 8,35 (d, J =0,7 Hz, 1H), 8,18 (s, 1H), 8,09 (s, 1H), 7,74 - 7,23 (m, 9H), 6,84 (t, JHF = 52,31 Hz, 1H), 5,44 (dd, J =5,9, 3,0 Hz, 1H), 4,28 (dd, J =12,4, 5,9 Hz, 1H), 4,17 (dd, J =12,4, 3,1 Hz, 1H), 2,27 - 2,14 (m, 2H), 0,85 (s, 9H).
A menos que se indique lo contrario, los siguientes ejemplos se prepararon de manera similar.
Continuación
Continuación
Continuación
Continuación
Continuación
Continuación
Continuación
Continuación
Continuación
Continuación
Continuación
Continuación
Continuación
Continuación
Continuación
Continuación
Continuación
Ejemplo 75: Preparación del Compuesto 272
Compuesto 272
Preparación de((R)-4-(4-bromo-2-fluorofenil)-1-((S)-1-(4-cloro-3-(5-(difluorometil)-1H-1,2,4-triazol-1-il)fenil)-2-(((1-(trifluorometil)ciclopropil)carbamoil)oxi)etil)-4-neopentil-5-oxoimidazolidin-2-iliden)carbamato de bencilo:
A una solución de ((R)-4-(4-bromo-2-fluorofenil)-1-((S)-1-(4-cloro-3-(5-(difluorometil)-1H-1,2,4-triazol-1-il)fenil)-2-hidroxietil)-4-neopentil-5-oxoimidazolidin-2-iliden)carbamato de bencilo (120 mg, 0,16 mmol) en CH2Ch (1,0 ml) se añadió 1-isocianato-1-(trifluorometil)ciclopropano en tolueno (1,13 M, 1,0 ml), seguido de terc-butóxido de titanio (IV) (55 mg, 0,16 mmol). La mezcla de reacción se mantuvo a temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla de reacción se purificó directamente mediante cromatografía en columna de gel de sílice (eluyendo con EtOAc/hexanos al 0-100 %) para proporcionar el producto.
Preparación de((R)-1-((S)-1-(4-cloro-3-(5-(difluorometil)-1H-1,2,4-triazol-1-il)fenil)-2-(((1-(trifluorometil)ciclopropil)carbamoil)oxi)etil)-4-(2-fluoro-4-(tiazol-5-il)fenil)-4-neopentil-5-oxoimidazolidin-2-iliden)carbamato de bencilo:Una mezcla desgasificada de una solución de ((R)-4-(4-bromo-2-fluorofenil)-1-((S)-1-(4-cloro-3-(5-(difluorometil)-1H-1,2,4-triazol-1-il)fenil)-2-(((1-(trifluorometil)ciclopropil)carbamoil)oxi)etil)-4-neopentil-5-oxoimidazolidin-2-iliden)carbamato de bencilo (30 mg, 0,033 mmol) en dioxano (1 ml), 5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)tiazol (14 mg, 0,067 mmol), tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0) (7,7 mg, 7,0 umol) y carbonato de potasio (23 mg, 0,17 mmol) y agua (0,20 ml) se agitó a 100 ºC durante 0,5 h. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se trató con NH4Cl acuoso saturado y EtOAc. Después de agitar durante 10 minutos, las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo adicionalmente con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con NH4Cl acuoso saturado y luego con salmuera, se secaron (sobre Na2SO4), se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (EtOAc/hexanos al 0-100 %) para proporcionar el producto deseado.
Preparación delCompuesto 272:Una solución de ((R)-1-((S)-1-(4-cloro-3-(5-(difluorometil)-1H-1,2,4-triazol-1-il)fenil)-2-(((1-(trifluorometil)ciclopropil)carbamoil)oxi)etil)-4-(2-fluoro-4-(tiazol-5-il)fenil)-4-neopentil-5-oxoimidazolidin-2-iliden)carbamato de bencilo (21 mg, 0,023 mmol) en TFA (1,0 ml) se calentó a 60 ºC durante 2 h. La mezcla de reacción se concentró, se disolvió en MeOH y se purificó mediante HPLC de fase inversa, eluyendo con acetonitrilo al 5-100 % en agua que contenía TFA al 0,1 % para proporcionar el producto.
Ejemplo 76: Preparación del Compuesto 273
Preparación de3-(benzo[b]tiofen-2-il)-3-oxo-2-(tetrahidro-114-tiofen-1-iliden)propanonitrilo:A una solución de ácido benzo[b]tiofen-2-carboxílico (3,0 g, 17 mmol), 1-(cianometil)tetrahidro-1H-tiofen-1-io, sal de bromuro sulfurilida (4,6 g, 22 mmol) y HATU (7,0 g, 18,5 mmol) en diclorometano (100 ml) se añadióN,N-diisopropiletilamina (8,8 ml, 50,5 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla de reacción se inactivó mediante la adición de NH4Cl acuoso saturado y EtOAc. Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo adicionalmente con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron (sobre Na2SO4), se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (gradiente de 0-100 % de EtOAc/hexanos) para dar el producto, que se usó inmediatamente para la siguiente reacción.
Preparación deácido 2-(benzo[b]tiofen-2-il)-2-oxoacético:A una solución de 3-(benzo[b]tiofen-2-il)-3-oxo-2-(tetrahidro-114-tiofen-1-ilideno)propanonitrilo (4,8 g, 17 mmol) en DMF (100 ml) se añadió oxone<®>(peroxomonosulfato de potasio, 10 g, 33 mmol) como una solución en agua (100 ml) se añadió en un baño de agua. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h, luego se inactivó mediante la adición de tiosulfato de sodio acuoso saturado y EtOAc. Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo adicionalmente con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron (sobre Na2SO4), se filtraron y se concentraron al vacío. La mezcla bruta se llevó a cabo inmediatamente. Preparación de2-(benzo[b]tiofen-2-il)-2-oxoacetato de isopropilo: A una solución del ácido 2(benzo[b]tiofen-2-il)-2-oxoacético crudo (3,4 g, 0,020 mol) en diclorometano (100 ml) se añadieronN,N-diisopropiletilamina (7,3 ml, 0,042 mol), clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (4,8 g, 0,025 mol), 4-(dimetilamino)piridina (0,10 g, 0,083 mol) y 2-propanol (2,6 ml, 0,033 mol). La mezcla de reacción se mantuvo a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla de reacción se trató con NH4Cl saturado y EtOAc. Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo adicionalmente con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron (sobre Na2SO4), se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (EtOAc/hexanos al 0-100 %) para dar el producto.
A continuación, se preparó elCompuesto 275siguiendo el procedimiento para preparar elCompuesto 177.
Ejemplo 77: Preparación del Compuesto 274
Preparación de((R)-1-((S)-1-(4-cloro-3-(5-(difluorometil)-1H-1,2,4-triazol-1-il)fenil)-2-(((1-(trifluorometil)ciclopropil)carbamoil)oxi)etil)-4-neopentil-5-oxo-4-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)imidazolidin-2-iliden)carbamato de bencilo:Una mezcla desgasificada de una solución de ((R)-4-(4-bromofenil)-1-((S)-1-(4-cloro-3-(5-(difluorometil)-1H-1,2,4-triazol-1-il)fenil)-2-(((1-(trifluorometil)ciclopropil)carbamoil)oxi)etil)-4-neopentil-5-oxoimidazolidin-2-iliden)carbamato de bencilo (30 mg, 0,033 mmol) en dioxano (1 ml), bis(pinacolato)diboro (17,3 mg, 0,070 mmol), acetato de paladio (1,2 mg, 0,010 mmol), 2-(diciclohexilfosfino)-2',4',6'-triisopropilbifenilo (3,3 mg, 0,01 mmol) y acetato de potasio (10 mg, 0,10 mmol) se agitó a 100 ºC durante 0,5 h. La mezcla de reacción se enfrió a ta, se trató con bicarbonato sódico acuoso saturado y EtOAc. Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo adicionalmente con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se secaron (sobre Na2SO4), se filtraron y se concentraron al vacío. La mezcla bruta se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (EtOAc/hexanos al 0-100 %) para proporcionar el producto deseado.
Preparación de((R)-1-((S)-1-(4-cloro-3-(5-(difluorometil)-1H-1,2,4-triazol-1-il)fenil)-2-(((1-(trifluorometil)ciclopropil)carbamoil)oxi)etil)-4-(2-fluoro-4-(5-fluoropiridin-2-il)fenil)-4-neopentil-5-oxoimidazolidin-2-iliden)carbamato de bencilo: Una mezcla desgasificada de ((R)-1-((S)-1-(4-cloro-3-(5-(difluorometil)-1H-1,2,4-triazol-1-il)fenil)-2-(((1-(trifluorometil)ciclopropil)carbamoil)oxi)etil)-4-neopentil-5-oxo-4-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)imidazolidin-2-iliden)carbamato de bencilo (15 mg, 0,016 mmol) en dioxano (1,0 ml), 2-bromo-5-fluoropiridina (14 mg, 0,080 mmol), tetraquis(trifenilfosfina)paladio (2,8 mg, 1,0 umol), carbonato de potasio (18 mg, 0,029 mmol) y agua (0,20 ml) se agitaron a 100 ºC durante 45 min. La reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se inactivó mediante la adición de bicarbonato de sodio acuoso saturado, y la mezcla se extrajo con EtOAc. La capa acuosa se extrajo adicionalmente con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se secaron (sobre Na2SO4), se filtraron y se concentraron al vacío. La mezcla bruta se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (EtOAc/hexanos al 0-100 %) para proporcionar el producto deseado.
Preparación delCompuesto 274:Una solución de ((R)-1-((S)-1-(4-cloro-3-(5-(difluorometil)-1H-1,2,4-triazol-1-il)fenil)-2-(((1-(trifluorometil)ciclopropil)carbamoil)oxi)etil)-4-(2-fluoro-4-(5-fluoropiridin-2-il)fenil)-4-neopentil-5-oxoimidazolidin-2-iliden)carbamato de bencilo (5,0 mg, 0,0056 mmol) en TFA (1 ml) se calentó a 60 ºC durante 2 h. La mezcla de reacción se concentró, se disolvió en MeOH y se purificó mediante HPLC de fase inversa, eluyendo con acetonitrilo al 5-100 % en agua que contenía TFA al 0,1 % para proporcionar el Compuesto 274 (3,0 mg, 65 %). CLEM-ESI+ m/z calculada para C35H33ClF6N8O3[M+H+]: 763,2 (M+H+); encontrado: 763,4 (M+H+). RMN<1>H (400 MHz, Metanol-d4) δ 8,56 (dt, J =3,0, 0,6 Hz, 1H), 8,21 (s, 1H), 8,09 - 7,82 (m, 24H), 7,71 (ddd, J =8,9, 8,2, 3,0 Hz, 1H), 7,67 - 7,46 (m, 4H), 7,24 (s, 1H), 6,78 (t, J =52 Hz, 1H), 5,69 (dd, J =9,7, 4,9 Hz, 1H), 5,11 (dd, J =11,5, 9,8 Hz, 1H), 4,71 (dd,J= 11,5, 4,9 Hz, 1H), 2,51 (d,J= 15,1 Hz, 1H), 2,18 (d,J= 15,2 Hz, 1H), 1,30 - 1,25 (m, 2H), 1,09 (m, 2H), 1,01 (s, 9H).
De manera similar, se prepararon los siguientes ejemplos.
Continuación
Continuación
Continuación
Continuación
Continuación
Continuación
Continuación
Continuación
Continuación
Continuación
Ejemplo 78: Preparación del Compuesto 325
Compuesto 325
Preparación de((R)-1-((S)-1-(4-cloro-3-(5-(difluorometil)-1H-1,2,4-triazol-1-il)fenil)-2-(((1-(trifluorometil)ciclopropil)carbamoil)oxi)etil)-4-(4-cianofenil)-4-neopentil-5-oxoimidazolidin-2-iliden)carbamato de bencilo:Una solución desgasificada de ((R)-4-(4-bromofenil)-1-((S)-1-(4-cloro-3-(5-(difluorometil)-1H-1,2,4-triazol-1-il)fenil)-2-(((1-(trifluorometil)ciclopropil)carbamoil)oxi)etil)-4-neopentil-5-oxoimidazolidin-2-iliden)carbamato de bencilo (30 mg, 0,034 mmol), tetrakis(trifenilfosfina)paladio (5,9 mg, 10 umol), cianuro de zinc (12 mg, 0,10 mmol) en DMF (1,0 mL) se calentó a 100 ºC durante 1 h. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente, se diluyó con agua y se extrajo con EtOAC. La fase orgánica se lavó con cloruro de litio acuoso al 5 % y luego con salmuera, se secó sobre sulfato sódico, se concentró y se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (eluyendo con un gradiente de EtOAc/hexanos del 0-100 %) para dar el producto.
Preparación delCompuesto 325:Una solución de ((R)-1-((S)-1-(4-cloro-3-(5-(difluorometil)-1H-1,2,4-triazol-1-il)fenil)-2-(((1-(trifluorometil)ciclopropil)carbamoil)oxi)etil)-4-(4-cianofenil)-4-neopentil-5-oxoimidazolidin-2-iliden)carbamato de bencilo (15 mg, 0,018 mmol) en TFA (1,0 mL) se calentó a 60 ºC durante 2 h. La mezcla de reacción se concentró, se disolvió en MeOH y se purificó mediante HPLC de fase inversa, eluyendo con 5-100 % de acetonitrilo en agua que contenía 0,1 % de TFA, para proporcionar el producto.
Ejemplo 79: Preparación del Compuesto 326
Preparación de(R)-2-amino-4,4-dimetil-2-(4-(3-(trifluorometil)-5,6-dihidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-7(8H)-il)fenil)pentanoato de isopropilo:A una solución desgasificada de 1(R)-2-amino-2-(4-bromofenil)-4,4-dimetilpentanoato de isopropilo (57 mg, 0,017 mmol), 3-(trifluorometil)-5,6,7,8-tetrahidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazina (57 mg, 0,030 mmol), al precatalizador de cloruro de S-fosfenetilamina (12 mg, 0,015 mol) en 1,4-dioxano (2 ml) se le añadió t-butóxido de potasio (57 g, 0,51 mmol). La reacción se agitó a 100 ºC durante 15 min. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente, se trató con solución acuosa saturada de cloruro de amonio y EtOAc. La fase orgánica se secó sobre Na2SO4, se filtró, se concentró y el residuo se usó directamente en el siguiente paso. A continuación, se preparó elCompuesto 326siguiendo el procedimiento para preparar elCompuesto 177. CLEM-ESI+: calculado para C36H36CIF5N11O3[M+H+]: 858,3; Encontrado: 858,8 [M+H+]. RMN<1>H (400 MHz, CD3CN) δ 8,13 (s, 1H), 7,59 (d, J =8 Hz, 1H), 7,50 (d, J =8,5 Hz, 1H), 7,39 - 7,28 (m, 3H), 7,04 - 6,93 (m, 2H), 6,85 - 6,53 (m, 2H), 5,39 (dd, J =9,6, 4,5 Hz, 1H), 4,91 (t, J =10,6 Hz, 1H), 4,63 (s, 3H), 4,25 (t, J =5,4 Hz, 2H), 3,77 (t, J =5,5 Hz, 2H), 2,30 - 2,05 (m, 2H), 1,31 - 1,22 (m, 2H), 1,07 (s, 2H), 0,90 (s, 9H).
Ejemplo 80: Preparación del Compuesto 327
ElCompuesto 327se preparó siguiendo el procedimiento para preparar elCompuesto 179, comenzando con (R)-2-(3-bromoquinolin-6-il)-2-(((S)-terc-butilsulfinil)amino)-4,4-dimetilpentanoato de isopropilo CLEM-ESI+: calculado para C33H32BrClF4N8O3: 779,1 (M+H+); Encontrado: 779,4 (M+H+).7,96 (m, 2H), 7,94 - 7,79 (m, 2H), 7,57 (d, J =1,2 Hz, 2H), 7,22 (d, J =25,0 Hz, 1H), 6,691(s, 1H), 6,14 (s, 1H), 5,69 (dd, J =9,4, 5,1 Hz, 1H), 5,17 - 4,98 (m, 1H), 4,69 (dd, J =11,6, 5,2 Hz, 1H), 2,55 (d, J =15,1 Hz, 1H), 2,28 (d, J =15,1 Hz, 1H), 1,32 (s, 6H), 1,02 (s, 9H).
Ejemplo 81: Preparación del Compuesto 328
Preparación de(S)-2-((R)-2-(((benciloxi)carbonil)imino)-4-(2-metilalil)-5-oxo-4-(4-(pirazin-2-il)fenil)imidazolidin-1-il)-2-(4-cloro-3-(5-(difluorometil)-1H-1,2,4-triazol-1-il)fenil)etilo (1-(trifluorometil)ciclopropil)carbamato:(S)-2-((R)-2-(((benciloxi)carbonil)imino)-4-(2-metilalil)-5-oxo-4-(4-(pirazin-2-il)fenil)imidazolidin-1-il)-2-(4-cloro-3-(5-(difluorometil)-1H-1,2,4-triazol-1-il)fenil)etilo (1-(trifluorometil)ciclopropil)carbamato se preparó siguiendo el procedimiento para preparar ((R)-1-((S)-1-(4-cloro-3-(5-(difluorometil)-1H-1,2,4-triazol-1-il)fenil)2-hidroxietil)-4-(2-fluoro-4-(pirazin-2-il)fenil)-4-neopentil-5-oxoimidazolidin-2-iliden)carbamato de bencilo descrito en elEjemplo 75, comenzando con (R)-2-(4-bromofenil)-2-(((S)-terc-butilsulfinil)amino)-4-metilpent-4-enoato de isopropilo.
Preparación delCompuesto 328:Una solución de (S)-2-((R)-2-(((benciloxi)carbonil)imino)-4-(2-metilalil)-5-oxo-4-(4-(pirazina)-2-il)fenil)imidazolidin-1-il)-2-(4-cloro-3-(5-(difluorometil)-1H-1,2,4-triazol-1-il)fenil)etilo (1-(trifluorometil)ciclopropil)carbamato (126 mg, 0,146 mmol) en DCM (0,6 ml) se añadió a una botella de polipropileno que contenía HF-urea al 70 % (3 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 4 h. A continuación, la mezcla se añadió lentamente a una mezcla agitada de DCM (100 ml), NaOH acuoso (1 M, 100 ml) y gránulos de NaOH (10 g) a 0 ºC. La mezcla neutralizada se extrajo con DCM. La fase orgánica se lavó con agua y luego con salmuera, se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante HPLC de fase inversa, eluyendo con acetonitrilo al 5-100 % en agua que contenía TFA al 0,1 %, para dar el producto. CLEM-ESI+ m/z calculada para C33H30ClF6N9O3[M+H+]: 750,2; Encontrado: 750,6 [M+H+]. RMN<1>H (400 MHz, CD3CN) δ 9,11 (s, 1H), 8,66 (t, J =1,9 Hz, 1H), 8,56 (s, 1H), 8,16-8,01 (m, 3H), 7,70-7,37 (m, 5H), 6,72 (t, J =52,3 Hz, 1H), 6,50 (s, 1H), 5,48 (dd, J =9,0, 4,3 Hz, 1H), 4,97 - 4,82 (m, 1H), 4,62 (dd, J =11,5, 4,3 Hz, 1H), 2,90 - 2,43 (m, 2H), 1,44 - 1,32 (m, 6H), 1,29 - 1,20 (m, 2H), 1,09 - 0,99 (m, 2H).
Ejemplo 82: Preparación del Compuesto 329
A continuación, se preparó elCompuesto 329siguiendo el procedimiento para preparar elCompuesto 278, excepto que se usó 2-(tributilestannil)pirimidina en lugar de 2-(tributilestannil)pirazina. CLEM-ESI+ m/z calculada para C33H30ClF6N9O3[M+H+]: 750,2; Encontrado: 750,6 [M+H+]. RMN<1>H (400 MHz, Metanol-d4) δ 8,88 (d, J =4,9 Hz, 2H), 8,41 (d, J =8,6 Hz, 2H), 8,07 (s, 1H), 7,67 - 7,55 (m, 4H), 7,40 (t, J =4,9 Hz, 1H), 7,32 (d, J =2,1 Hz, 1H), 6,78 (t, J =52,2 Hz, 1H), 5,68 (dd, J =9,2, 5,2 Hz, 1H), 5,06 (dd, J =11,5, 9,3 Hz, 1H), 4,71 (dd, J =11,6, 5,1 Hz, 1H), 22,97 (dd, J =15,4, 8,9 Hz, 1H), 2,61 (dd, J =25,7, 15,4 Hz, 1H), 1,46 (d, J =22,2 Hz, 3H), 1,35 (d, J =21,6 Hz, 3H), 1,28 - 1,20 (m, 2H), 1,05 (s, 2H).
Ejemplo 83: Preparación del Compuesto 330 y el Compuesto 331
Tanto elCompuesto 330como elCompuesto 331se prepararon siguiendo el procedimiento para preparar elCompuesto 204, excepto que los dos diastereoisómeros individuales se obtienen mediante separación quiral en la Etapa protegida con Cbz (Chiralpak IC, 150 x 4,6 nm, 5 micras, 15 ml/min, 200 bar, heptano:isopropanol, 70:30) y pasó al paso final de desprotección individualmente. La estereoquímica de los dos diastereómeros en el grupo ciclopropilo se asigna arbitrariamente. Para el isómero de elución rápidaCompuesto 330: CLEM-ESI+: calculado para C34H33ClF4N9O3: 784,2 (M+H+); Encontrado: 784,3 (M+H+). RMN<1>H (400 MHz, Metanol-d4) δ 8,60 (s, 1H), 8,21 (d, J - 24,3 Hz, 2H), 7,85 - 7,30 (m, 8H), 6,94 (s, 1H), 5,79 (s, 1H), 5,22 (t, J - 10,5 Hz, 1H), 4,88 (dd, J =11,4, 5,2 Hz, 1H), 3,03 (s, 1H), 2,59 (dd, J =15,0, 4,2 Hz, 1H), 2,28 (d, J =15,3 Hz, 1H), 1,88 (s, 1H), 1,24 (d, J =37,4 Hz, 2H), 1,12 (s, 9H). Para el isómero de elución lentaCompuesto 331: CLEM-ESI+: calculado para C34H33ClF7N9O3: 784,2 (M+H+); Encontrado: 784,3 (M+H+). RMN<1>H (400 MHz, Metanol-d4) δ 8,45 (s, 1H), 8,10 (s, 1H), 8,04 (s, 1H), 7,71 - 7,16 (m, 8H), 6,80 (s, 1H), 5,65 (dd, J =9,4, 5,0 Hz, 1H), 5,10 (t, J =10,4 Hz, 1H), 4,73 (dd, J =11,6, 5,0 Hz, 1H), 2,87 (s, 1H), 2,46 (d, J =15,2 Hz, 1H), 2,15 (d, J =15,2 Hz, 1H), 1,74 (s, 1H), 1,18 - 1,10 (m, 1H), 1,05 (s, 1H), 0,99 (s, 9H).
Ejemplo 84: Preparación del Compuesto 332 y el Compuesto 333
Tanto elCompuesto 332como elCompuesto 333se prepararon siguiendo el procedimiento para preparar un par de diasteroisómeros individuales, elCompuesto 330y elCompuesto 331, excepto que se usó trans-2-(difluorometil)ciclopropilamina HCl. en lugar de trans-2-(trifluorometil)ciclopropilamina HCl. La estereoquímica de los productos se asigna aleatoriamente. Para elCompuesto 332, CLEM-ESI+: calculado para C34H34ClF6N9O3: 766,2 (M+H+); Encontrado: 766,2 (M+H+). RMN<1>H (400 MHz, Metanol-d4) δ 8,45 (s, 1H), 8,10 (s, 1H), 8,04 (s, 1H), 7,71 - 7,17 (m, 8H), 6,80 (s, 1H), 5,92 - 5,53 (m, 2H), 5,08 (t, J =10,5 Hz, 1H), 4,73 (dd, J =11,4, 5,2 Hz, 1H), 2,72 (s, 1H), 2,47 (d, J =15,2 Hz, 1H), 2,24-2,08 (m, 1H), 1,43 (s, 1H), 1,00 (s, 9H), 0,86 (d, J =14,2 Hz, 2H). Para elCompuesto 333, CLEM-ESI+: calculado para C34H34ClF6N9O3: 766,2 (M+H+); Encontrado: 766,3 (M+H+). RMN<1>H (400 MHz, Metanol-d4) δ 8,49 - 8,37 (m, 1H), 8,07 (d, J =22,4 Hz, 2H), 7,72 - 7,20 (m, 8H), 6,80 (s, 1H), 5,91 - 5,53 (m, 2H), 5,09 (t, J =10,5 Hz, 1H), 4,74 - 4,60 (m, 1H), 2,71 (s, 1H), 2,46 (d, J =15,1 Hz, 1H), 2,15 (d, J =15,1 Hz, 1H), 1,42 (s, 1H), 1,00 (s, 9H), 0,87 (s, 1H).
Ejemplo 85: Preparación del Compuesto 334 y el Compuesto 335
Cada uno de los dos estereoisómeros simples, elCompuesto 334y elCompuesto 335, se obtuvieron de una manera similar a la preparación de los diastereómeros simples, elCompuesto 330y elCompuesto 331, excepto que se usó clorhidrato de 2,2-difluorociclopropan-1-amina en lugar de HCl de trans-2-(trifluorometil)ciclopropilamina. La estereoquímica de los dos compuestos se asigna aleatoriamente. Para elCompuesto 334, CLEM-ESI+: calculado para C33H32ClF6N9O3: 752,2 (M+H+); Encontrado: 752,7 (M+H+). RMN<1>H (400 MHz, Metanol-d4) δ 8,44 (s, 1H), 8,09 (s, 1H), 8,04 (s, 1H), 7,81 - 7,33 (m, 8H), 7,25 (s, 1H), 6,78 (t, J =52,2 Hz, 1H), 5,65 (dd, J =9,0, 4,5 Hz, 1H), 5,14 (t, J =10,5 Hz, 1H), 4,73 (dd, J =11,6, 4,9 Hz, 1H), 3,24 - 3,10 (m, 1H), 2,44 (d, J =15,1 Hz, 1H), 2,15 (d, J =15,1 Hz, 1H), 1,88 - 1,66 (m, 1H), 1,50 - 1,31 (m, 1H), 0,98 (s, 9H). Para elCompuesto 335, CLEM-ESI+: calculado para C33H32ClF6N9O3: 752,2 1(M+H+); Encontrado: 752,7 (M+H+). RMN<1>H (400 MHz, Metanol-d4) δ 8,45 (s, 1H), 8,10 (s, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,69 - 7,35 (m, 7H), 7,23 (s, 1H), 6,79 (t, J =52,2 Hz, 1H), 5,69 (dd, J =9,6, 4,9 Hz, 1H), 5,29 - 5,05 (m, 1H), 4,74 (dd, J =11,6, 5,0 Hz, 1H), 3,16 - 3,00 (m, 1H), 2,45 (d, J =15,2 Hz, 1H), 2,14 (d, J =15,1 Hz, 1H), 1,84 - 1,66 (m, 1H), 1,52 - 1,32 (m, 1H), 0,99 (s, 9H).
Ejemplo 86: Preparación del Compuesto 336
Preparación de(R)-2-(3-((benciloxi)carbonil)tioureido)-2-(4-bromofenil)-4-metilpento-4-enoato de isopropilo:
Se preparó (R)-2-(3-((benciloxi)carbonil)tioureido)-2-(4-bromofenil)-4-metilpent-4-enoato de isopropilo siguiendo el procedimiento para preparar (R)-2-(3-((benciloxi)carbonil)tioureido)-2-(4-(1-(difluorometil)-1H-pirazol-4-il)fenil)-4,4-dimetilpentanoato de isopropilo descrito en elEjemplo 65.
Preparación de(R)-2-(3-((benciloxi)carbonil)tioureido)-2-(4-bromofenil)-4-ciano-4-metilpentanoato de isopropilo:El catalizador Co salen (7 mg, 0,01 mmol) se disolvió en EtOH (5,0 ml; absoluto) a temperatura ambiente en atmósfera de argón. Después de 2 minutos, se añadió (R)-2-(3-((benciloxi)carbonil)tioureido)-2-(4-bromofenil)-4-metilpent-4-enoato de isopropilo (300 mg, 0,58 mmol) a la solución roja seguida de TsCN (136 mg, 0,75 mmol). A continuación, se añadieron fenilsilano (0,08 ml, 0,58 mmol) y otra porción de EtOH (0,5 ml). La solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. El disolvente se eliminó por evaporación y el residuo bruto se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (gradiente de 0-100 % de EtOAc/hexanos) para proporcionar el producto.
Preparación de((R)-4-(4-bromofenil)-1-((S)-1-(4-cloro-3-(5-(difluorometil)-1H-1,2,4-triazol-1-il)fenil)-2-hidroxietil)-4-(2-ciano-2-metilpropil)-5-oxoimidazolidin-2-iliden)carbamato de bencilo:((R)-4-(4-bromofenil)-1-((S)-1-(4-cloro-3-(5-(difluorometil)-1H-1,2,4-triazol-1-il)fenil)-2-hidroxietil)-4-(2-ciano-2-metilpropil)-5-oxoimidazolidin-2-iliden)carbamato de bencilo se preparó siguiendo el procedimiento para preparar ((R)-1-((S)-1-(4-cloro-3-(5-(difluorometil)-1H-1,2,4-triazol-1-il)fenil)-2-hidroxietil)-4-(4-(1-(difluorometil)-1H-pirazol-4-il)fenil)-4-neopentil-5-oxoimidazolidin-2-iliden)carbamato descrito en elEjemplo 65.
A continuación, se preparó elCompuesto 336siguiendo el procedimiento para preparar elCompuesto 272, comenzando con ((R)-4-(4-bromofenil)-1-((S)-1-(4-cloro-3-(5-(difluorometil)-1H-1,2,4-triazol-1-il)fenil)-2-hidroxietil)-4-(2-ciano-12-metilpropil)-5-oxoimidazolidina-2-ilideno)carbamato de bencilo. CLEM-ESI+: calculado para C34H30ClF7N10O3: 795,2 (M+H+); Encontrado: 795,2 (M+H+). RMN<1>H (400 MHz, Metanol-d4) δ 8,46 (s, 1H), 8,10 (s, 1H), 8,05 (s, 1H), 8,02 (s, 1H), 7,70 - 7,33 (m, 7H), 7,28 (s, 1H), 6,79 (t, J =52,2 Hz, 1H), 5,69 (dd, J =9,2, 5,3 Hz, 1H), 5,06 (dd, J =11,6, 9,3 Hz, 1H), 4,79 (dd, J =11,6, 5,3 Hz, 1H), 2,80 (d, J =15,3 Hz, 1H), 2,52 (d, J =15,3 Hz, 1H), 1,48 - 1,39 (m, 6H), 1,29 -1,23 (m, 2H), 1,16 - 1,04 (m, 2H).
Ejemplo 87: Preparación del Compuesto 337 y el Compuesto 338
Cada uno de los dos diastereoisómeros individuales, elCompuesto 337y elCompuesto 338, se obtuvieron de una manera similar a la obtención delCompuesto 331y elCompuesto 332, excepto que se comenzó con ácido trans-2-fluorociclopropanocarboxílico en lugar de trans-2-(trifluorometil)ciclopropilamina HCl. Las estereoquímicas finales fueron asignadas al azar. Para elCompuesto 337: CLEM-ESI+: calculado para C33H33ClF5N9O3: 734,2 (M+H+); Encontrado: 734,2 (M+H+). RMN<1>H (400 MHz, Metanol-d4) δ 8,45 (s, 1H), 8,10 (s, 1H), 8,04 (s, 1H), 7,73 - 7,19 (m, 8H), 6,79 (s, 1H), 5,64 (s, 1H), 5,08 (t, J =10,5 Hz, 1H), 4,72 (dd, J =11,7, 4,9 Hz, 1H), 4,59 (s, 1H), 2,84 (s, 1H), 2,45 (d, J =15,1 Hz, 1H), 2,15 (d, J =15,2 Hz, 1H), 1,36 - 1,14 (m, 1H), 0,99 (s, 9H), 0,90 (dt, J =12,6, 6,5 Hz, 1H). Para elCompuesto 338: CLEM-ESI+: calculado para C33H33ClF5N9O3: 734,2 (M+H+); Encontrado: 734,2 (M+H+). RMN<1>H (400 MHz, Metanol-d4) δ 8,45 (s, 1H), 8,07 (d, J =20,8 Hz, 2H), 7,73 - 7,20 (m, 8H), 6,79 (t, J =50 Hz, 1H), 5,66-5,64 (m, 1H), 5,18 - 5,01 (m, 1H), 4,72 (dd, J =10,8, 4,7 Hz, 1H), 4,51 (d, J =60,6 Hz, 1H), 2,86-2,81 (m, 1H), 2,45 (d, J =15,1 Hz, 1H), 2,14 (d, J =15,1 Hz, 1H), 1,24 (dd, J =21,3, 10,0 Hz, 1H), 0,99 (s, 9H), 0,89 (dq, J =12,9, 7,0 Hz, 1H).
Ejemplo 88: Preparación del Compuesto 339 y el Compuesto 340
Cada uno de los dos disatereoisómeros individuales, elCompuesto 339y elCompuesto 340, se obtuvieron siguiendo el procedimiento para preparar elCompuesto 330y elCompuesto 331, excepto que se preparó ácido 2,2-difluorociclopropano-1-carboxílico utilizado en lugar de trans-2-(trifluorometil)ciclopropilamina HCl. Para elcompuesto339: CLEM-ESI+: calculado para C33H31ClF7N9O3: 770,2 (M+H+); Encontrado: 770,0 (M+H+). RMN 21H (400 MHz, Metanol-d4) δ 8,42 (d, J =1,6 Hz, 1H), 8,13 (s, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,75 - 7,16 (m, 6H), 6,76 (t, J =52,2 Hz, 1H), 5,44 (s, 1H), 5,07 (t, J =10,0 Hz, 1H), 4,70 (dd, J =11,1, 5,8 Hz, 1H), 3,10 (s, 1H), 2,25 (d, J =14,6 Hz, 1H), 1,92 (d, J =14,6 Hz, 1H), 1,80-1,67 (m, 1H), 1,43-1,30 (m, 1H), 0,95 (s, 9H). Para elCompuesto 340: CLEM-ESI+: calculado para C33H31ClF7N9O3: 770,2 (M+H+); Encontrado: 770,0 (M+H+). RMN<1>H (400 MHz, Metanol-d4) δ 8,50 - 8,26 (m, 1H), 8,14 (d, J =1,2 Hz, 1H), 8,02 (s, 1H), 7,78 - 7,15 (m, 7H), 6,76 (t, J =52,2 Hz, 1H), 5,60-5,40 (m, 1H), 5,22 - 5,03 (m, 1H), 4,66 (dd, J =11,1, 5,6 Hz, 1H), 3,20 - 2,99 (m, 1H), 2,25 (d, J =14,6 Hz, 1H), 1,99 - 1,83 (m, 1H), 1,78 - 1,67 (m, 1H), 1,46 -1,27 (m, 1H), 0,95 (s, 9H).
Ejemplo 89: Preparación del Compuesto 341 y el Compuesto 342
Cada uno de los dos diastereoisómerosCompuesto 341y elCompuesto 342se obtuvieron siguiendo el procedimiento para preparar elCompuesto 330y elCompuesto 331, excepto que se usó ácido espiro[2,2]pentano-1-carboxílico en lugar de trans-2-1(trifluorometil)ciclopropilamina HCl. Las estereoquímicas finales fueron asignadas al azar. Para elCompuesto 341: CLEM-ESI+: calculado para C35H36ClF4N9O3: 742,3 (M+H+); Encontrado: 742,4 (M+H+). RMN<1>H (400 MHz, Metanol-d4) δ 8,45 (s, 1H), 8,10 (s, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,72 - 7,10 (m, 8H), 6,80 (t, J =52 Hz, 1H), 5,65 (dd, J =9,3, 5,1 Hz, 1H), 5,17 - 4,95 (m, 1H), 4,70 (dd, J =11,5,5,0 Hz, 1H), 2,80 (d, J =5,8 Hz, 1H), 2,46 (d, J =15,2 Hz, 1H), 2,15 (d, J =15,1 Hz, 1H), 1,18 (q, J =7,0, 6,5 Hz, 2H), 1,00 (s, 9H), 0,95 - 0,84 (m, 2H), 0,78 (q, J =9,0 Hz, 2H). Para elCompuesto 342: CLEM-ESI+: calculado para C35H36ClF4N9O3: 742,3 (M+H+); Encontrado: 742,4 (M+H+). RMN<1>H (400 MHz, Metanol-d4) δ 8,45 (s, 1H), 8,10 (s, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,77 - 7,14 (m, 8H), 6,802(t, J =52 Hz, 1H), 5,66 (dd, J =9,4, 5,1 Hz, 1H), 5,06 (q, J =16,3, 13,5 Hz, 1H), 4,67 (dd, J =11,6, 5,2 Hz, 1H), 2,80 (d, J =4,1 Hz, 1H), 2,47 (d, J =15,2 Hz, 1H), 2,15 (d, J =15,1 Hz, 1H), 1,17 (t, J =6,1 Hz, 2H), 1,00 (s, 9H), 0,90 (d, J =14,6 Hz, 2H), 0,78 (d, J =17,1 Hz, 2H).
Ejemplo 90: Preparación del Compuesto 343 y el Compuesto 344
Cada uno de los dos estereoisómerosCompuesto 343y elCompuesto 344se obtuvieron de una manera similar a la delCompuesto 312, excepto que se usó 1,1-difluoropropan-2-amina en lugar de (R)-1.,1,1-Trifluoro-2-propilamina. Los dos intermedios isoméricos (S)-2-((R)-2-(((benciloxi)carbonil)imino)-4-(4-(1-(difluorometil)-1H-pirazol-4-il)fenil)-4-neopentil-5-oxoimidazolidin-1-il)-2-(4-cloro-3-(5-(difluorometil)-1H-1,2,4-triazol-1-il)fenil)etilo (1,1-difluoropropan-2-il)carbamato se separaron mediante HPLC quiral y la estereoquímica se asignó aleatoriamente. Para elCompuesto 343, CLEM-ESI+: calculado para C33H34ClF6N9O3: 754,2 (M+H); Encontrado: 754,31 (M+H). RMN<1>H (400 MHz, Metanol-d4) δ 8,60 - 7,90 (m, 3H), 7,73 - 7,15 (m, 9H), 6,79 (t, J =52,2 Hz, 1H), 5,77 (d, J =3,1 Hz, 1H), 5,64 (t, J =7,2 Hz, 1H), 5,29 - 5,00 (m, 1H), 4,71 (dd, J =11,6, 5,1 Hz, 1H), 2,46 (d, J =15,2 Hz, 1H), 2,15 (d, J =15,1 Hz, 1H), 1,17 (d, J =7,0 Hz, 3H), 1,00 (s, 9H). Para elCompuesto 344, CLEM-ESI+: calculado para C33H34ClF6N9O3: 754,2 (M+H); Encontrado: 754,3 (M+H). RMN<1>H (400 MHz, Metanol-d4) δ 8,60 - 7,92 (m, 3H), 7,83 - 7,14 (m, 8H), 6,79 (t, J =52,2 Hz, 1H), 5,85 - 5,58 (m, 2H), 5,09 (dd, J =11,6, 9,5 Hz, 1H), 4,73 (dd,J = 11,7, 5,1 Hz, 1H), 3,93 (s, 1H), 2,46 (d,J= 15,2 Hz, 1H), 2,16 (d, J =15,1 Hz, 1H), 1,18 (d, J =6,9 Hz, 3H), 1,00 (s, 9H).
Ejemplo 91: Preparación del Compuesto 345
Preparación de(R)-2-(((benciloxi)carbonil)amino)-2-(4-(1-(difluorometil)-1H-pirazol-4-il)fenil)-4-metilpent-4-enoato de isopropilo:(R)-2-(((benciloxi)carbonil)amino)-2-(4-(1-(difluorometil)-1H-pirazol-4-il)fenil)-4-metilpent-4-enoato de isopropilo se preparó siguiendo el procedimiento para preparar (R)-2-amino-2-(4-(1-(difluorometil)-1H-pirazol-4-il)fenil)-4-metilpentanoato de isopropilo descrito en elEjemplo 65.
Preparación de(R)-2-(((benciloxi)carbonil)amino)-2-(4-(1-(difluorometil)-1H-pirazol-4-il)fenil)-4-oxopentanoato de isopropilo: A una solución de (R)-2-(((benciloxi)carbonil)amino)-2-(4-(1-(difluorometil)-1H-pirazol-4-il)fenil)-4-metilpent-4-enoato de isopropilo (0,50 g, 1 mmol) en THF (18 ml) y agua (0,5 ml) se añadieron tetraóxido de osmio (3,15 ml, 0,25 mmol) y peryodato de sodio (2,15 g, 0,01 mol) secuencialmente. La mezcla de reacción se dejó agitar a temperatura ambiente durante la noche. Después, la mezcla se vertió sobre una solución de cloruro de amonio y acetato de etilo, y la capa acuosa se extrajo adicionalmente con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice, eluyendo con un gradiente de 0-100 % con acetato de etilo/hexanos para proporcionar el producto deseado.
Preparación de(R)-2-(((benciloxi)carbonil)amino)-2-(4-(1-(difluorometil)-1H-pirazol-4-il)fenil)-4-metil-5-(metilsulfonilo).)pent-4-enoato de isopropilo:A una solución de (metilsulfonilmetil)fosfonato de dietilo (0,14 g, 0,60 mmol) en THF (2 ml) a 0 ºC se le añadió una solución de n-butillitio en hexanos (2,5 M, 0,23 ml). La reacción se agitó a 0 ºC durante 30 minutos. A continuación, se añadió una solución de (R)-2-(((benciloxi)carbonil)amino)-2-(4-(1-(difluorometil)-1H-pirazol-4-il)fenil)-4-oxopentanoato (0,1 g, 0,2 mmol) en THF (1 ml). La reacción se dejó en agitación a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla bruta se concentró y se repartió entre agua y EtOAc. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice, eluyendo con un gradiente de 0-100 % con acetato de etilo/hexanos para proporcionar el producto deseado.
Preparación de(2R)-2-amino-2-(4-(1-(difluorometil)-1H-pirazol-4-il)fenil)-4-metil-5-(metilsulfonil)pentanoato de isopropilo:A una solución de (R)-2-(((benciloxi)carbonil)amino)-2-(4-(1-(difluorometil)-1H-pirazol-4-il)fenil)-4-metil-5-(metilsulfonil)pent-4-enoato (0,05 g, 0,087 mmol) en EtOH (1,5 ml) se añadió paladio sobre carbono (10 %, 0,046 g, 0,043 mmol) y se unió un balón de hidrógeno. La mezcla de reacción se agitó a ta durante 2 h. A continuación, la mezcla de reacción se filtró a través de Celite. El filtrado se concentró. El residuo se diluyó en metanol y se purificó mediante HPLC de fase inversa eluyendo con un gradiente de 30-100 % de acetonitrilo/agua, conteniendo ambos disolventes 0,1 % de TFA, para dar el producto.
A continuación, se preparó elCompuesto 345siguiendo el procedimiento para preparar elCompuesto 178y elCompuesto 179. CLEM-ESI+: calculado para C34H33ClF7N9O5S: 848,2 (M+H+); Encontrado: 848,2 (M+H+). RMN<1>H (400 MHz, Metanol-d4) δ 8,46 (s, 1H), 8,11 (d, J =6,7 Hz, 2H), 7,85 - 7,37 (m, 8H), 6,83 (t,J= 52,0 Hz lH), 5,66 (s, 1H), 5,10 -4,97 (m, 1H), 4,80-4,78 (m, 1H), 3,15 (s, 1H), 2,97 (d,J= 11,0 Hz, 3H), 2,89 (s, 1H), 2,30 (dd,J= 14,3, 8,0 Hz, 2H), 1,27 (d,J= 10,9 Hz, 2H), 1,21 - 1,01 (m, 4H), 0,88 (d, J =15,8Hz, 2H).
Ejemplo 92: Preparación del Compuesto 346 y del Compuesto 347
Preparación de(R)-2-(((benciloxi)carbonil)amino)-2-(4-bromofenil)-5-ciano-4-metilpent-4-enoato de isopropilo:A una solución de (R)-2-(((benciloxi)carbonil)amino)-2-(4-bromofenil)-4-oxopentanoato de isopropilo (172 mg, 0,37 mmol) en THF (3,8 ml) se añadió éster dietílico del ácido cianometilfosfónico (0,24 ml, 1,49 mmol) a -20 ºC. Se dejó que la reacción se calentara lentamente hasta temperatura ambiente durante 2 h. La reacción se detuvo añadiendo cloruro de amonio saturado y la mezcla se extrajo con EtOAc. El extracto de acetato de etilo se secó sobre MgSO4, se filtró, se concentró y se purificó mediante columna de gel de sílice, eluyendo con un gradiente de EtOAc/hexanos del 0-100 % para dar el producto deseado. Preparación de(R)-2-(((benciloxi)carbonil)amino)-5-ciano-2-(4-(1-(difluorometil)-1H-pirazol-4-il)fenil)-4-metilpent-4-enoato de isopropilo:(R)-2-(((benciloxi)carbonil)amino)-5-ciano-2-(4-(1-(difluorometil)-1H-pirazol-4-il)fenil)-4-metilpent-4-enoato de isopropilo se preparó siguiendo el procedimiento para preparar (R)-2-amino-2-(4-(1-(difluorometil)-1H-pirazol-4-il)fenil)-4-metilpentanoato de isopropilo descrito en elEjemplo 65.
Preparación de(2R)-2-(3-((benciloxi)carbonil)tioureido)-5-ciano-2-(4-(1-(difluorometil)-1H-pirazol-4-il)fenil)-4-metilpentanoato de isopropilo: (2R)-2-(3-((benciloxi)carbonil)tioureido)-5-ciano-2-(4-(1-(difluorometil)-1H-pirazol-4-il)fenil)-4-metilpentanoato de isopropilo se preparó siguiendo el procedimiento para preparar (2R)-2-(3-((benciloxi)carbonil)tioureido)-2-(4-(1-(difluorometil)-1H-pirazol-4-il)fenil-4-metil-5-(metilsulfonil)pentanoato de isopropilo descrito en elEjemplo 91. Los dos isómeros se separaron mediante cromatografía en columna de gel de sílice y avanzaron respectivamente.
Preparación de((4R)-1-((S)-1-(4-cloro-3-(5-(difluorometil)-1H-1,2,4-triazol-1-il)fenil)-2-(((1-(trifluorometil)ciclopropil)carbamoil)oxi)etil)-4-(3-ciano-2-2metilpropil)-4-(4-(1-(difluorometil)-1H-pirazol-4-il)fenilo)-5-oxoimidazolidin-2-iliden)carbamato de bencilo:A una solución de (2R)-2-(3-((benciloxi)carbonil)tioureido)-5-ciano-2-(4-(1-(difluorometil)-1H-pirazol-4-il)fenil-4-metilpentanoato isopropilo (30 mg, 0,05 mmol) en DMF (0,5 ml) se añadió (S)-2-amino-2-(4-cloro-3-(5-(difluorometil)-1H-1,2,4-triazol-1-il)fenil)etilo (1-(trifluorometil)ciclopropil)carbamato (34 mg, 0,08 mmol), clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (30 mg, 0,15 mmol) yN,N-diisopropiletilamina (0,04 ml, 0,26 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 65 ºC durante la noche. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se trató con una solución saturada de cloruro de amonio y se extrajo con EtOAc. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó (sobre sulfato sódico), se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (gradiente de 0-100 % de EtOAc/hexanos) para dar el producto.
A continuación, se obtuvo cada uno de los dos isómeros, elCompuesto 346y elCompuesto 347, de una manera similar a la preparación delCompuesto 177, comenzando con ((4R)-1-((S)-1-(4-cloro-3-(5-(difluorometil)-1H-1,2,4-triazol-1-il)fenil)-2-(((1-(trifluorometil)ciclopropil)carbamoil)oxi)etil)-4-(3-ciano-2-metilpropil)-4-(4-(1-(difluorometil)-1H-pirazol-4-il)fenil)-5-oxoimidazolidin-2-iliden)carbamato de bencilo. La estereoquímica de los dos compuestos se asignó arbitrariamente. Para elCompuesto 346: CLEM-ESI+: calculado para C34H30ClF7N10O3: 795,2 (M+H+); Encontrado: 795,3 (M+H+). RMN<1>H (400 MHz, Metanol-d4) δ 8,47 (d, J =4,6 Hz, 1H), 8,30 (s, 0,2H), 8,17 (s, 0,8H), 8,11 (d, J =2,3 Hz, 1,6H), 8,01 (s, 0,4H), 7,98 - 7,33 (m, 9H), 7,20 - 6,61 (m, 1H), 5,70 - 5,59 (m, 1H), 5,22 - 5,11 (m, 0,8H), 4,99 (t, J =10,6 Hz, 0,2H), 4,74 (dd, J =11,8, 4,7 Hz, 0,8H), 4,69 (dd, J =11,6, 5,1 Hz, 0,2H), 2,57 - 2,12 (m, 4H), 2,12 - 1,97 (m, 0,8H), 1,85 - 1,66 (m, 0,2H), 1,35 - 1,21 (m, 2H), 1,12 (m, 2H), 1,00 (d, J =6,7 Hz, 2,4H), 0,93 (d, J =6,8 Hz, 0,6 H). Para elCompuesto 347: CLEM-ESI+: calculado para C34H30ClF7N10O3: 795,2 (M+H+); Encontrado: 795,3 (M+H+). RMN<1>H (400 MHz, Metanol-d4) δ 8,47 (d, J =4,5 Hz, 1H), 8,28 (s, 0,2H), 8,24 (s, 0,8H), 8,15-7,96 (m, 2H), 7,89 - 7,30 (m, 9H), 7,24 -6,40 (m, 1H), 5,65 (dd, J =9,7, 4,6 Hz, 1H), 5,18 (t, J =10,7 Hz, 0,8H), 5,00 (t, J =10,7 Hz, 0,2H), 4,71 (dd, J =211,7, 4,7 Hz, 0,8H), 4,65 (dd, J =11,5,5,0 Hz, 0,2H), 2,53 - 2,18 (m, 4H), 2,06 (m, 0,8 H), 1,86 (m, 0,2H), 1,35 - 1,20 (m, 2H), 1,14 (m, 2H), 1,08 (d, J =6,7 Hz, 2,4H), 0,81 (d, J =6,7 Hz, 0,6 H).
Ejemplo 93: Preparación del Compuesto 348
Preparación de(S)-2-((R)-2-(((benciloxi)carbonil)imino)-4-(1-formilisoquinolin-6-il)-4-neopentil-5-oxoimidazolidin-1-il)-2-(4-cloro-3-(5-(difluorometil)-1H-1,2,4-triazol-1-il)fenil)etilo (1-(trifluorometil)ciclopropil)carbamato:A una solución de (S)-2-((R)-2-(((benciloxi)carbonil)imino)-4-(1-metilisoquinolin-6-il)-4-neopentil-5-oxoimidazolidin-1-il)-2-(4-cloro-3-(5-(difluorometil)-1H-1,2,4-triazol-1-il)fenil)etilo (1-(trifluorometil)ciclopropil)carbamato (100 mg, 0,12 mmol) en dioxano (2 ml) se añadió óxido de selenio (IV) (13 mg, 0,12 mmol). La reacción se calentó a 60 ºC durante 2 h. La mezcla de reacción se concentró y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (gradiente de 0-100 % de EtOAc/hexanos) para dar el producto.
Preparación de(S)-2-((R)-2-(((benciloxi)carbonil)imino)-4-(1-(difluorometil)isoquinolin-6-il)-4-neopentil-5-oxoimidazolidin-1-il)-2-(4-cloro-3-(5-(difluorometil)-1H-1,2,4-triazol-1-il)fenil)etilo (1-(trifluorometil)ciclopropil)carbamato:En una solución de (S)-2-((R)-2-(((benciloxi)carbonil)imino)-4-(1-formilisoquinolin-6-il)-4-neopentil-5-oxoimidazolidin-1-il)-2-(4-cloro-3-(5-(difluorometil)-1H-1,2,4-triazol-1-il)fenil)etilo (1-(trifluorometil)ciclopropil)carbamato (80 mg, 0,09 mmol) en DCM (2 ml, que contiene 2 gotas de etanol) se le añadió deoxofluor (30 mg, 0,014 moles). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. La mezcla se vertió en una solución acuosa de bicarbonato de sodio helada y se extrajo con diclorometano. La fase orgánica se secó sobre MgSO4, se filtró, se concentró y se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (gradiente de 0-100 % de EtOAc/hexanos) para dar el producto.
A continuación, se preparó elCompuesto 348siguiendo el procedimiento para preparar elCompuesto 177, comenzando con (S)-2-((R)-2-(((benciloxi)carbonil)imino)-4-(1-(difluorometil)isoquinolin-6. - il)-4-neopentil-5-oxoimidazolidin-1-il)-2-(4-cloro-3-(5-(difluorometil)-1H-1,2,4-triazol-1-il)fenil)etilo (1-(trifluorometil)ciclopropil)carbamato. CLEM-ESI+: calculado para C34H32ClF7N8O3: 769,2 (M+H+); Encontrado: 769,7 (M+H+). RMN<1>H (400 MHz, Metanol-d4) δ 8,56 (d, J =5,7 Hz, 1H), 8,45 (d, J =9,1 Hz, 1H), 8,19 (s, 1H, D2O intercambiable), 8,02 (d, J =2,0 Hz, 1H), 7,98 - 7,89 (m, 2H), 7,86 (dd, J =9., 2,1 Hz, 1H), 7,64 - 7,50 (m, 2H), 7,23 (d, J =18,3 Hz, 1H), 7,05 (d, J =54,01 Hz, 1H), 6,64 (t, J =52,3 Hz, 1H), 5,70 (dd, J =9,7, 4,8 Hz, 1H), 5,13 (t, J =10,6 Hz, 1H), 4,72 (dd, J =11,6, 4,9 Hz, 1H), 2,57 (d, J =15,2 Hz, 1H), 2,26 (d, J =15,2 Hz, 1H), 1,29 (dt, J =12,8, 6,7 Hz, 2H), 1,08 (s, 2H), 1,01 (s, 9H).
Ejemplo 94: Preparación del Compuesto 349
Preparación de(R)-2-(((benciloxi)carbonil)amino)-4,4-dimetil-2-(2-oxo-1,2-dihidroquinolin-6-il)pentanoato de isopropilo:A una suspensión de hidrocloruro de (R)-2-amino-4,4-dimetil-2-(2-oxo-1,2-dihidroquinolin-6-il)pentanoato de isopropilo (se añadió solución saturada de NaHCO3(50 ml) a 1,0 g, 2,72 mmol) en EtOAc (50 ml). Después de que se disolvió todo el sólido, se añadió cloroformiato de bencilo (0,97 ml, 6,81 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La fase orgánica se separó y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice para dar el producto.
Preparación de(R)-2-(((benciloxi)carbonil)amino)-4,4-dimetil-2-(1-metil-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-6-il)pentanoato de isopropilo:A una solución de (R)-2-(((benciloxi)carbonil)amino)-4,4-dimetil-2-(2-oxo-1,2-dihidroquinolin-6-il)pentanoato de isopropilo (60 mg, 0,129 mmol) en DMF (1,5 ml) se añadió carbonato de cesio (126 mg, 0,39 mmol) y yodometano (16 µl, 0,26 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 55 ºC durante 90 min. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente. La reacción se detuvo añadiendo agua y se extrajo con EtOAc. La fase orgánica se separó y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice para dar el producto.
Preparación de(R)-2-amino-4,4-dimetil-2-(1-metil-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-6-il)pentanoato de isopropilo:
Una solución de (R)-2-(((benciloxi)carbonil)amino)-4,4-dimetil-2-(1-metil-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-6-il)pentanoato (55 mg, 0,11 mmol) en TFA (1 ml) se calentó a 60 ºC durante 6 h. A continuación, la mezcla de reacción se agitó a 50 ºC durante la noche. La mezcla bruta se concentró y se usó para la siguiente reacción sin purificación adicional. A continuación, se preparó elCompuesto 351siguiendo el procedimiento para preparar elCompuesto 349. CLEM-ESI+: calculado para C34H35CIF5N5O3: 749,2 (M+H+); Encontrado: 749,2 (M+H+). RMN<1>H (400 MHz, Metanol-d4) δ 8,19 (s, 1H), 8,02 (s, 1H), 7,83 (d, J =9,5 Hz, 1H), 7,75 - 7,45 (m, 5H), 7,04 (s, 1H), 6,89 - 6,44 (m, 1H), 5,69 (dd, J =9,7, 4,9 Hz, 1H), 5,10 (dd, J =11,5, 9,8 Hz, 1H), 4,71 (dd, J =11,5, 4,9 Hz, 1H), 3,72 (d, J =1,0 Hz, 3H), 2,51 (d, J =15,2 Hz, 1H), 2,17 (d, J =15,Hz, 1H), 1,35 - 1,16 (m, 2H), 1,09 (s, 2H), 1,00 (s, 9H).
Ejemplo 95: Preparación del Compuesto 350
Preparación de(R)-2-(((benciloxi)carbonil)amino)-4,4-dimetil-2-(2-(((trifluorometilo)sulfonil)oxi)quinolin-6-il)pentanoato de isopropilo:A una solución de (R)-2-(((benciloxi)carbonil)amino)-4,4-dimetil-2-(2-oxo-1,2-dihidroquinolin-6-il)pentanoato de isopropilo en pirida (1,5 ml) se añadió anhídrido trifluorometanosulfónico (0,12 ml, 0,71 mmol) gota a gota a 0 ºC. A continuación, se dejó que la mezcla de reacción se calentara lentamente hasta temperatura ambiente y se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La reacción se detuvo añadiendo agua y se extrajo con EtOAc. La fase orgánica se separó y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice para dar el producto.
Preparación de(R)-2-(((benciloxi)carbonil)amino)-2-(2-(1-(difluorometil)-1H-pirazol-4-il)quinolin-6-il)-4,4-dimetilpentanoato de isopropilo: Una solución de (R)-2-(((benciloxi)carbonil)amino)-4,4-dimetil-2-(2-(((trifluorometil)sulfonil)oxi)quinolin-6-il)pentanoato de isopropilo (50 mg, 0,08 mmol), 1-(difluorometil)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol (102 mg, 0,42 mmol), se agitó tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0) (9,7 mg, 0,01 mmol) y carbonato de potasio (116 mg, 0,84 mmol) en dioxano (2 ml) y agua (0,5 ml) a 80 ºC durante 30 min. La mezcla de reacción se enfrió hasta ta. La reacción se detuvo añadiendo una solución saturada de cloruro de amonio y la mezcla se extrajo con EtOAc. La fase orgánica se separó y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice para dar el producto.
A continuación, se preparó elCompuesto 350siguiendo el procedimiento para preparar elCompuesto 349, comenzando con (R)-2-(((benciloxi)carbonil)amino)-2-(2-(1-(difluorometil)-1H-pirazol-4-il)quinolin-6-il)-4,4-dimetilpentanoato de isopropilo. CLEM-ESI+: calculado para C39H36ClF10N10O4: 835,2 (M+H+); Encontrado: 835,6 (M+H+). RMN<1>H (400 MHz, Metanol-d4) δ 8,89 (s, 1H), 8,49 (s, 1H), 8,35 (d, J =8,6 Hz, 1H), 8,18 (s, 1H), 8,11 - 7,41 (m, 7H), 7,17 (s, 1H), 6,68 (t, J =52,2 Hz, 1H), 5,70 (dd, J =9,7, 4,9 Hz, 1H), 5,12 (t, J =10,6 Hz, 1H), 4,72 (dd, J =11,6, 4,9 Hz, 1H), 2,58 (d, J =15,2 Hz, 1H), 2,26 (d, J =15,2 Hz, 1H), 1,28 (s, 2H), 1,09 (s, 2H), 1,02 (s, 9H).
Ejemplo 96: Preparación del Compuesto 351
Preparación deisopropilo (R)-2-amino-2-(4-azidofenil)-4,4-dimetilpentanoato:La solución de (R)-2-amino-2-(4-bromofenil)-4,4-dimetilpentanoato de isopropilo (1000 mg, 2,92 mmol), se roció azida sódica (380 mg, 5,84 mmol) y ascorbato sódico (+) (29 mg, 0,15 mmol) en alcohol isopropílico (3,5 ml) y agua (1,5 ml) con argón durante 5 min. A continuación, se añadió yoduro de cobre y nuevamente se roció con argón durante 3 minutos. La mezcla de reacción se calentó a 80 ºC en un tubo sellado. Después de 4,5 h, se añadieron azida sódica (596 mg, 9,17 mmol) y ascorbato sódico (+) (44 mg, 0,23 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a 80 ºC. La mezcla resultante se trató con una solución saturada de cloruro de amonio y se extrajo con EtOAc. La fase orgánica se separó, se concentró y se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (gradiente de 0-100 % de EtOAc/hexanos) para dar el producto.
Preparación de(R)-2-amino-4,4-dimetil-2-(4-(4-(trimetilsilil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)fenil)pentanoato de isopropilo:A una solución de (R)-2-amino-2-(4-azidofenil)-4,4-dimetilpentanoato de isopropilo (150 mg, 0,49 mmol) en THF (1 ml) se añadió etiniltrimetilsilano (95 %, 66 mg, 0,64 mmol) y tiofeno-2-carboxilato de cobre(I) en THF (0,1 M, 0,74 ml). La suspensión se sonicó durante 30 segundos y luego se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. La mezcla de reacción se trató con salmuera y se extrajo con EtOAc. La fase orgánica se separó, se concentró y se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice para dar el producto.
Preparación de((R)-1-((S)-1-(4-cloro-3-(5-(difluorometil)-1H-1,2,4-triazol-1-il)fenil)-2-(((1-(trifluorometil)ciclopropil)carbamoil)oxi)etil)-4-neopentil-5-oxo-4-(4-(4-(trimetilsilil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)fenil)imidazolidin-2-iliden)carbamato de bencilo: ((R)-1-((S)-1-(4-cloro-3-(5-(difluorometil)-1H-1,2,4-triazol-1-il)fenil)-2-(((1-(trifluorometil)ciclopropil)carbamoil)oxi)etil)-4-neopentil-5-oxo-4-(4-(4-(trimetilsilil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)fenil)imidazolidin-2-iliden)carbamato de bencilo se preparó siguiendo el procedimiento para preparar ((R)-1-((S)-1-(4-cloro-3-(5-(difluorometil)-1H-1,2,4-triazol-1-il)fenil)-2-(((1-(trifluorometil)ciclopropil)carbamoil)oxi)etil)-4-(1-metil-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-6-il)-4-neopentil-5-oxoimidazolidin-2-iliden)carbamato de bencilo descrito en elEjemplo 94, comenzando con (R)-2-amino-4,4-dimetil-2-(4-(4-(trimetilsilil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)fenil)pentanoato de isopropilo.
Preparación delCompuesto 351:La solución de ((R)-1-((S)-1-(4-cloro-3-(5-(difluorometil)-1H-1,2,4-triazol-1-il)fenil)-2-(((1-(trifluorometil)ciclopropil)carbamoil)oxi)etil)-4-neopentil-5-oxo-4-(4-(4-(trimetilsilil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)fenil)imidazolidin-2-iliden)carbamato de bencilo (38 mg, 0,04 mmol) en fluoruro de hidrógeno-urea (1 ml) en un vial falcon se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. A continuación, se neutralizó la mezcla de reacción a pH=8 y se extrajo con EtOAc. La fase orgánica se concentró y el residuo se purificó mediante HPLC en fase de reserva, eluyendo con 5-100 % de acetonitrilo en agua que contenía 0,1 % de TFA, para dar el producto (4 mg, 13 %). CLEM-ESI+: calculado para C32H32ClF5N10O3, 735,2 (M+H); Encontrado 735,3 (M+H). RMN<1>H (400 MHz, Metanol-d4) δ 8,56 (d, J =1,2 Hz, 1H), 8,01 (s, 1H), 7,94 (d,J= 1,2 Hz, 1H), 7,92-7,84 (m, 2H), 7,63 (d,J= 8,2 Hz, 3H), 7,58 (dd,J= 8,5, 2,2 Hz, 1H), 7,21 (d,J= 3,5 Hz, 1H), 6,80 (t, J =52,2 Hz, 1H), 5,69 (dd,J= 9,6, 5,0 Hz, 1H), 5,16- 5,06 (m, 1H), 4,72 (dd,J= 11,6, 5,0 Hz, 1H), 2,52 (d, J =15,1 Hz, 1H), 2,19 (d, J =15,2 Hz, 1H), 1,30-1,26 (m, 2H), 1,12-1,08 (m, 2H), 1,02 (s, 9H).
Ejemplo 97: Preparación del Compuesto 352
Preparación de (R)-2-amino-2-(3-fluoro-4-((trimetilsilil)etinil)fenil)-4,4-dimetilpentanoato de isopropilo:A una solución de (R)-2-amino-2-(4-bromofenil)-4,4-dimetilpentanoato (1000 mg, 2,78 mmol) en trietilamina (7 ml) se le añadió acetileno TMS (1,78 ml, 12,5 mmol) y CuI (264 mg, 1,39 mmol) en atmósfera de argón. La mezcla se roció con argón. A continuación, se añadió tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0) (1058 mg, 0,92 mmol) y se roció con argón. A continuación, la mezcla de reacción se calentó a 90 ºC durante 1,5 h. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc y agua. La mezcla resultante se filtró a través de Celite. Se separaron las dos capas y la fase acuosa se extrajo con EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera y se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice para dar el producto.
Preparación de(R)-2-amino-2-(4-etinil-3-fluorofenil)-4,4-dimetilpentanoato de isopropilo:A una solución de (R)-2-amino-2-(3-fluoro-4-((trimetilsilil)etinil)fenil)-4,4-dimetilpentanoato (417 mg, 1,1 mmol) en THF (8 ml) se añadió fluoruro detetra-n-butilamonio en THF (1,5 M, 0,74 ml) gota a gota a temperatura ambiente. La mezcla se agitó a temperatura ambiente en una atmósfera de argón durante 10 min. La mezcla de reacción se repartió entre agua y EtOAc. La fase orgánica se lavó con una solución saturada de cloruro de amonio y luego con agua y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice para dar el producto.
Preparación de(R)-2-amino-2-(4-(1-ciclopropil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-3-fluorofenil)-4,4-dimetilpentanoato de isopropilo:A una solución de (R)-2-amino-2-(4-etinil-3-fluorofenil)-4,4-dimetilpentanoato de isopropilo (400 mg, 1,39 mmol) en THF (4 ml) en una atmósfera de argón se añadió azida de ciclopropilo (95 %, 158 mg, 1,81 mmol) y tiofen-2-carboxilato de cobre(I) en THF (0,1 M, 2,09 ml). La mezcla de reacción se agitó a ta durante 30 min. La mezcla de reacción se repartió entre una solución saturada de NaHCO3y EtOAc. La fase orgánica se lavó con salmuera, se concentró y se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice para dar el producto.
A continuación, se preparó elCompuesto 352siguiendo el procedimiento para preparar elCompuesto 350, comenzando con (R)-2-amino-2-(4-(1-ciclopropil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-3-fluorofenil)-4,4-dimetilpentanoato de isopropilo. CLEM-ESI+: calculado para C35H35ClF6N10O3: 793,2 (M+H+); Encontrado: 793,5 (M+H+). RMN<1>H (400 MHz, Metanol-d4) δ 8,32 (d, J =3,5 Hz, 1H), 8,11 - 8,00 (m, 2H), 7,68 - 7,55 (m, 2H), 7,37 - 7,28 (m, 2H), 7,21 (s, 1H), 6,78 (t,J= 52,2 Hz, 1H), 5,68 (dd,J= 9,6, 4,9 Hz, 1H), 5,10 (dd, J =11,5, 9,7 Hz, 1H), 4,71 (dd, J =11,6, 5,0 Hz, 1H), 4,01 (tt, J =7,5, 3,9 Hz, 1H), 2,47 (d, J =15,1 Hz, 1H), 2,15 (d, J =15,2 Hz, 1H), 1,35 - 21,31 (m, 2H), 1,31-1,20 (m, 4H), 1,11-1,07 (m, 2H), 1,00 (s, 9H).
Ejemplo 98: Preparación del Compuesto 353
Preparación de(R)-2-(((benciloxi)carbonil)amino)-4,4-dimetil-2-(2-vinilquinolin-6-il)pentanoato de isopropilo:Una mezcla de (R)-2-(((benciloxi)carbonil)amino)-4,4-dimetil-2-(2-(((trifluorometilo)sulfonil)oxi)quinolin-6-il)pentanoato de isopropilo (100 mg, 0,17 mmol), 4,4,5,5-tetrametil-2-vinil-1,3,2-dioxaborolano (0,14 ml, 0,84 mmol), tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0) (19 mg, 0,02 mmol), carbonato de potasio (232 mg, 1,68 mmol) y trimetilacetato de paladio (II) (10 mg, 0,03 mmol) en THF (2 ml) y agua (0,3 ml). Se agitó a 80 ºC durante 1 h. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con NaHCO3saturado y se extrajo con EtOAc. La fase orgánica se lavó con salmuera, se concentró y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice para dar el producto. Preparación de(R)-2-(((benciloxi)carbonil)amino)-2-(2-ciclopropilquinolin-6-il)-4,4-dimetilpentanoato de isopropilo: Se preparó diametano mediante el siguiente procedimiento: A una suspensión de 1-metil-3-nitro-1-nitrosoguaidina en éster etílico (1 ml) a 0 ºC se le añadió hidróxido de potasio al 50 % (1 ml). A continuación, la capa orgánica resultante se usó para la siguiente reacción. A una solución de (R)-2-(((benciloxi)carbonil)amino)-4,4-dimetil-2-(2-vinilquinolin-6-il)pentanoato de isopropilo (28 mg, 0,06 mmol) se le añadió paladio (II) acetato de trimetilo (3,6 mg, 0,01 mmol). A la mezcla se añadió gota a gota la solución de diazometano recién preparada en éster etílico. La mezcla de reacción se agitó a 0 ºC durante 5 min. La mezcla se concentró y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice para dar el producto.
A continuación, se preparó elCompuesto 353siguiendo el procedimiento para preparar elCompuesto 349, comenzando con (R)-2-(((benciloxi)carbonil)amino)-2-(2-ciclopropilquinolin-6-il)-4,4-dimetilpentanoato de isopropilo. CLEM-ESI+: calculado para C36H31ClF5N8O3: 759,3 (M+H+); Encontrado: 759,6 (M+H+). RMN<1>H (400 MHz, Metanol-d4) δ 8,50 (d, J =8,8 Hz, 1H), 8,19 (s, 1H), 8,04 (s, 1H), 7,99 (d, J =4,0 Hz, 3H), 7,57 (d, J =1,3 Hz, 2H), 7,47 (d, J =8,8 Hz, 1H), 7,15 (s, 1H), 6,67 (t, J =52,2 Hz, 1H), 5,69 (dd, J =9,7, 4,9 Hz, 1H), 5,12 (t, J =10,6 Hz, 1H), 4,71 (dd, J =11,5, 4,9 Hz, 1H), 2,57 (d, J =15,1 Hz, 1H), 2,46 (dt, J =8,1, 3,7 Hz, 1H), 2,24 (d, J =15,2 Hz, 1H), 1,53 - 1,41 (m, 2H), 1,42 - 1,32 (m, 2H), 1,27 (d, J =6,5 Hz, 2H), 1,09 (s, 2H), 1,01 (s, 9H).
Ejemplo 99: Preparación del Compuesto 354
Preparación deisopropilo (R)-2-(((benciloxi)carbonil)amino)-2-(2-formilquinolin-6-il)-4,4-dimetilpentanoato:
A una solución de (R)-2-(((benciloxi)carbonil)amino)-4,4-dimetil-2-(2-vinilquinolin-6-il)pentanoato de isopropilo (30 mg, 0,063 mmol) en THF (1,5 ml) y agua (1,2 ml) se añadió tetraóxido de osmio en t-BuOH (2,5 % en peso, 12,86 µL, 0,001 mmol). La mezcla de reacción se agitó a ta durante 30 min. Se añadió peryodato de sodio (41 mg, 0,19 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc y se lavó con H2O y luego con salmuera. El extracto orgánico se concentró y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice para dar el producto.
Preparación de(R)-2-(((benciloxi)carbonil)amino)-2-(2-(difluorometil)quinolin-6-il)-4,4-dimetilpentanoato de isopropilo:A una solución de (R)-2-(((benciloxi)carbonil)amino)-2-(2-formilquinolin-6-il)-4,4-dimetilpentanoato de isopropilo (15 mg, 31 µmol) en DCM (2 ml) se añadió deoxo-flúor (209 mg, 0,094 mmol). La reacción final se agitó a temperatura ambiente. La mezcla bruta se añadió gota a gota a una solución saturada de carbonato de sodio enfriada con hielo. Esta mezcla acuosa se extrajo con EtOAc. La fase orgánica se concentró y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice para dar el producto. A continuación, se preparó elCompuesto 354siguiendo el procedimiento para preparar elCompuesto 349, comenzando con (R)-2-(((benciloxi)carbonil)amino)-2-(2-(difluorometil)quinolin-6-il)-4,4-dimetilpentanoato de isopropilo. CLEM-ESI+: calculado para C34H33ClF7N8O3: 769,2 (M+H+); Encontrado: 769,5 (M+H+). RMN<1>H (400 MHz, Metanol-d4) δ 8,47 (d, J =8,6 Hz, 1H), 8,19 (s, 1H), 8,09 (d, J =9,0 Hz, 1H), 8,03 - 7,87 (m, 2H), 7,83 (d, J =8,5 Hz, 1H), 7,56 (d, J =1,3 Hz, 2H), 7,15 (s, 1H), 7,06 - 6,45 (m, 2H), 5,70 (dd, J =9,6, 4,9 Hz, 1H), 5,12 (dd, J =11,5, 9,7 Hz, 1H), 4,72 (dd, J =11,6, 4,9 Hz, 1H), 2,59 (d, J =15,2 Hz, 1H), 2,26 (d, J =15 Hz, 1H), 1,36 - 1,22 (m, 2H), 1,08 (s, 2H), 1,02 (s, 9H).
Ejemplo 100: Preparación del Compuesto 355
Preparación de(R)-2-(((benciloxi)carbonil)amino)-2-(4-bromo-3-fluorofenil)-4,4-dimetilpentanoato de isopropilo:A una solución bifásica de (R)-2-amino-2-(4-bromo-3-fluorofenil)-4,4-dimetilpentanoato de isopropilo (1,0 g, 2,78 mmol) en EtOAc (50 ml) y NaHCO3acuoso saturado (50 ml) se añadió colorormato de bencilo (0,99 ml, 6,94 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La fase orgánica se concentró y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice para dar el producto.
Preparación de(R)-2-(((benciloxi)carbonil)amino)-2-(4-((difenilmetilen)amino)-3-fluorofenil)-4,4-dimetilpentanoato de isopropilo:A una solución de (R)-2-(((benciloxi)carbonil)amino)-2-(4-bromo-3-fluorofenil)-4,4-dimetilpentanoato de isopropilo (400 mg, 0,81 mmol) en tolueno (6 ml) se añadió 2-(di-t-butilfosfino)bifenilo (56 mg, 0,19 mmol), tris(dibencilidenacetona)dipaladio (0) (89 mg, 0,1 mmol) y t-butóxido de sodio (194 mg, 2,02 mmol). La mezcla se purgó con argón y luego se calentó a 63 ºC durante 2 h. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se filtró a través de Celite. El filtrado se concentró y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice para dar el producto.
Preparación de(R)-2-(4-amino-3-fluorofenil)-2-(((benciloxi)carbonil)amino)-4,4-dimetilpentanoato de isopropilo:A una solución de (R)-2-(((benciloxi)carbonil)amino)-2-(4-((difenilmetilen)amino)-3-fluorofenil)-4,4-dimetilpentanoato (481 mg, 0,81 mmol) en THF (5 ml) se añadió HCl concentrado (2 ml) gota a gota. La mezcla de reacción se agitó a ta durante 5 min. La mezcla se diluyó con salmuera y se extrajo con EtOAc. La fase orgánica se lavó con NaHCO3acuoso saturado y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice para dar el producto. Preparación de(R)-2-(((benciloxi)carbonil)amino)-2-(3-fluoro-4-(1H-tetrazol-1-il)fenil)-4,4-dimetilpentanoato de isopropilo:A una solución de (R)-2-(4-amino-3-fluorofenil)-2-(((benciloxi)carbonil)amino)-4,4-dimetilpentanoato de isopropilo (169 mg, 392 µmol) en AcOH (4 ml) se añadió azida de sodio (0,08 g, 1,18 mmol). Se añadió ortoformiato de trimetilo (0,13 ml, 1,21 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se diluyó con tolueno y luego se concentró para eliminar AcOH. El residuo se diluyó con NaHCO3saturado y se extrajo con EtOAc. La fase orgánica se concentró y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (gradiente de 0-100 % de EtOAc/hexanos) para dar el producto.
A continuación, se preparó elCompuesto 355siguiendo el procedimiento para preparar elCompuesto 349, comenzando con (R)-2-(((benciloxi)carbonil)amino)-2-(3-fluoro-4-(1H-tetrazol-1-il)fenil)-4,4-dimetilpentanoato de isopropilo. CLEM-ESI+: calculado para C31H31ClF6N11O3: 754,2 (M+H+); Encontrado: 754,3 (M+H+). RMN<1>H (400 MHz, Metanol-d4) δ 9,63 (d, J =2,1 Hz, 1H), 8,20 (s, 1H), 8,13 (s, 1H), 7,91 (t, J =8,1 Hz, 1H), 7,63 (dt, J =12,0, 5,2 Hz, 2H), 7,53 (dd, J =8,8, 2,1 Hz, 1H), 7,36 (d, J =2,0 Hz, 1H), 6,84 (t, J =52,2 Hz, 1H), 5,69 (dd, J =9,7, 4,7 Hz, 1H), 5,12 (dd, J=11,5, 9,8 Hz, 1H), 4,71 (dd, J =11,6, 4,8 Hz, 1H), 2,46 (d, J =15,1 Hz, 1H), 2,19 (d, J =15,1 Hz, 1H), 1,28 (d, J =2,3 Hz, 2H), 1,09 (s, 2H), 1,00 (s, 9H).
Ejemplo 101: Preparación del Compuesto 356
Preparación de(R)-2-amino-2-(4-cianofenil)-4,4-dimetilpentanoato de isopropilo:A una solución de (R)-2-amino-2-(4-bromofenil)-4,4-dimetilpentanoato (100 mg, 0,29 mmol) en DMF (1,0 ml) y agua (0,01 ml) se añadieron cianuro de zinc (34 mg, 0,29 mmol), cloro(2-diciclohexilfosfino-2’,6'-dimetoxi-1,1'-bifenil)(2'-amino-1,1'-bifenil-2-il) paladio(II) min.
98 % [SPhos Palladacycle] (40,1 mg, 0,06 mmol), tris(dibencilidenacetona)dipaladio (0) (27 mg, 0,03 mmol) y 1,1' bis(difenilfosfino)ferroceno (32 mg, 0,06 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 95 ºC durante 16 h. La mezcla de reacción se trató con una solución saturada de cloruro de amonio y se extrajo con EtOAc. La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (gradiente de 0-100 % de EtOAc/hexanos) para dar el producto.
Preparación de(R)-2-(4-(2H-tetrazol-5-il)fenil)-2-amino-4,4-dimetilpentanoato de isopropilo:Una mezcla de (R)-2-amino-2-(4-cianofenil)-4,4-dimetilpentanoato de isopropilo (450 mg, 1,56 mmol) y azida sódica (182 mg, 2,81 mmol) en DMF (1,5 ml) se calentaron a 110 ºC durante 10 h. Después de enfriar, la mezcla se repartió entre acetato de etilo y agua. La capa de acetato de etilo se lavó con LiCl al 10 % y luego con salmuera y se concentró. El crudo se trató con diclorometano. El precipitado resultante se recogió mediante filtración para dar el producto (180 mg). El filtrado se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (gradiente de EtOAc/hexanos del 0 al 100 %) para obtener el producto.
Preparación de(R)-2-amino-2-(4-(2-ciclopropil-2H-tetrazol-5-il)fenil)-4,4-dimetilpentanoato de isopropilo:
Una mezcla de acetato cúprico (anhidro, 164 mg, 0,91 mmol) y 2,2'-bipiridilo (141 mg, 0,91 mmol) en DCE (1 ml) se agitó a 70 ºC durante 30 min. A continuación, a la mezcla se le añadieron ácido ciclopropilborónico (97 mg, 1,13 mmol), carbonato de sodio (120 mg, 1,13 mmol) y una solución de isopropilo (R)-2-(4-(2H-tetrazol-5-il)fenilo)-2-amino-4,4-dimetilpentanoato (150 mg, 0,45 mmol) en DCE y 2-Me THF (1 ml, 1:1). La mezcla de reacción se agitó a 70 ºC durante 3 h. La reacción se detuvo añadiendo una solución saturada de cloruro de amonio y la mezcla se extrajo con EtOAc. La fase orgánica se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice para dar el producto. A continuación, se preparó elCompuesto 356de una manera similar a la de la preparación delCompuesto 349, comenzando con (R)-2-amino-2-(4-(2-ciclopropil-2H-tetrazol-5-il)fenil)-4.,4-dimetilpentanoato de isopropilo. CLEM-ESI+: calculado para C34H35CIF5N11O3: 776,2 (M+H+); Encontrado: 776,6 (M+H+). RMN<1>H (400 MHz, Metanol-d4) δ 8,21 (s, 1H), 8,11 - 7,94 (m, 3H), 7,66 - 7,51 (m, 4H), 7,31 - 7,18 (m, 1H), 6,75 (t, J =52,2 Hz, 1H), 5,70 (dd, J =9,8, 4,8 Hz, 1H), 5,11 (dd, J =11,4, 9,8 Hz, 1H), 4,70 (dd, J =11,4, 4,8 Hz, 1H), 4,40 (tt, J =7,5, 3,8 Hz, 1H), 2,46 (d, J =15,1 Hz, 1H), 2,18 (d, J =15,1 Hz, 1H), 1,49 (ddt, J =5,7, 4,4, 2,9 Hz, 2H), 1,35 - 1,24 (m, 4H), 1,09 (s, 2H), 1,03 - 0,92 (m, 9H).
Ejemplo 102: Preparación del Compuesto 357 y Compuesto 358
Preparación de(R)-2-amino-4,4-dimetil-2-(4-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)fenilo)pentanoato de isopropilo y (R)-2-amino-4,4-dimetil-2-(4-(1-metil-1H-tetrazol-5-il)fenil)pentanoato de isopropilo:A una solución de (R)-2-(4-(2H-tetrazol-5-il)fenil)-2-amino-4,4-dimetilpentanoato de isopropilo (100 mg, 0,30 mmol) en tolueno (3,0 ml) y metanol (1,5 ml) se añadió solución de (trimetilsilil)diazometano en hexanos (2 M, 0,18 ml). La mezcla de reacción se mantuvo a temperatura ambiente durante 0,5 h. La mezcla de reacción se concentró al vacío y se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (EtOAc al 0-100 %/hexano) para proporcionar los productos. El primer isómero eluido fue el principal y tentativamente designado como isómero N2. También se recogió el isómero menor.
A continuación, se prepararon tanto elCompuesto 357como elCompuesto 358siguiendo el procedimiento para preparar elCompuesto 356, comenzando con (R)-2-amino-4,4-dimetil-2-(4-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)fenil)pentanoato de isopropilo. Para elCompuesto 357: CLEM-ESI+: calculado para C32H33ClF5N11O3: 750,2 (M+H+); Encontrado: 750,6 (M+H+). RMN<1>H (400 MHz, Metanol-d4) δ 8,22 (s, 1H), 8,10 - 8,02 (m, 3H), 7,65 - 7,52 (m, 4H), 7,20 (d, J =2,1 Hz, 1H), 6,76 (t, J =52,2 Hz, 1H), 5,70 (dd, J =9,8, 4,8 Hz, 1H), 5,10 (dd, J =11,4, 9,8 Hz, 1H), 4,71 (dd, J =11,5, 4,8 Hz, 1H), 4,44 (s, 3H), 2,48 (d, J =15,1 Hz, 1H), 2,18 (d, J =15,1 Hz, 1H), 1,34 - 1,241(m, 2H), 1,11 - 1,01 (m, 2H), 1,00 (s, 9H). Para elCompuesto 358: CLEM-ESI+: calculado para C32H33ClF5N11O3: 750,2 (M+H+); Encontrado: 750,6 (M+H+). RMN<1>H (400 MHz, Metanol-d4) δ 8,24 (s, 1H), 8,11 (s, 1H), 7,90 - 7,81 (m, 2H), 7,69 (d, J =8,6 Hz, 2H), 7,67 - 7,52 (m, 2H), 7,38 (s, 1H), 6,84 (t, J =52,1 Hz, 1H), 5,68 (dd, J =9,8, 4,8 Hz, 1H), 5,13 (t, J =10,6 Hz, 1H), 4,71 (dd, J =11,5, 4,8 Hz, 1H), 4,19 (s, 3H), 2,48 (d, J =15,2 Hz, 1H), 2,20 (d, J =15,2 Hz, 1H), 1,33 - 1,22 (m, 2H), 1,14 - 1,05 (m, 2H), 1,00 (s, 9H).
Ejemplo 103: Preparación del Compuesto 359
Preparación de(R)-2-amino-2-(4-aminofenil)-4,4-dimetilpentanoato de isopropilo:(R)-2-amino-2-(4-aminofenil)-4,4-dimetilpentanoato de isopropilo se preparó siguiendo el procedimiento para preparar (R)-2-(4-amino-3-fluorofenil)-2-(((benciloxi)carbonil)amino)-4,4-dimetilpentanoato de isopropilo descrito en elEjemplo 100, comenzando con (R)-2-amino-2-(4-bromofenil)-4,4-dimetilpentanoato de isopropilo.
Preparación de(R)-2-(4-(4H-1,2,4-triazol-4-il)fenil)-2-amino-4,4-dimetilpentanoato de isopropilo:A una solución de (R)-2-amino-2-(4-((difenilmetilen)amino)fenil)-4,4-dimetilpentanoato de isopropilo (100 mg, 0,23 mmol) en THF (2 ml) se añadió gota a gota HCl concentrado (0,35 ml). La mezcla de reacción se agitó durante 5 min a temperatura ambiente. La mezcla se repartió entre EtOAc y salmuera. La capa orgánica se lavó adicionalmente con NaHCO3acuoso saturado, se filtró y se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (gradiente de EtOAc/hexanos del 0 al 100 %) para dar el producto.
A continuación, se preparó elCompuesto 359siguiendo el procedimiento para preparar elCompuesto 349, comenzando con (R)-2-(4-(4H-1,2,4-triazol-4-il)fenil)-2-amino-4,4-dimetilpentanoato de isopropilo. CLEM-ESI+: C32H32ClF5N10O3calculado, 735,2 según (M+H+); Encontrado: 735,3 (M+H+). RMN<1>H (400 MHz, Metanol-d4) δ 9,05 (s, 1H), 8,09 (s, 1H), 7,65-7,55 (m, 7H), 7,25 (s, 1H), 6,82 (t,J= 52,2 Hz, 1H), 5,68 (dd, J =9,7, 4,8 Hz, 1H), 5,11 (dd, J =11,5, 9,7 Hz, 1H), 4,71 (dd, J =11,5, 4,9 Hz, 1H), 2,48 (d, J =15,2 Hz, 1H), 2,17 (d, J =15,1 Hz, 1H), 1,34 - 1,23 (m, 2H), 1,11-1,08 (m, 2H), 1,00 (s, 9H).
Ejemplo 104: Preparación del Compuesto 360
Preparación de(R)-2-(((benciloxi)carbonil)amino)-4,4-dimetil-2-(2-(feniletinil)quinolin-6-il)pentanoato de isopropilo:Para una mezcla de (R)-2-(((benciloxi)carbonil)amino)-4,4-dimetil-2-(2-(((trifluorometil)sulfonil)oxi)quinolin-6-il)pentanoato de isopropilo (140 mg, 0,23 mmol), acetileno de fenilo (36 mg, 0,35 mmol), trietilamina (1 ml) y acetato de etilo (1 ml) purgados con argón se añadieron yoduro de cobre(i) (3 mg, 0,016 mmol) y dicloruro de bis(trifenilfosfina)paladio(II) (21 mg, 0,03 mmol). La mezcla de reacción se agitó a ta durante 16 h. A continuación, la mezcla se repartió entre agua y EtOAc. La fase orgánica se concentró y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice para dar el producto.
Preparación de(R)-2-amino-4,4-dimetil-2-(2-(feniletinil)quinolin-6-il)pentanoato de isopropilo:La mezcla de (R)-2-(((benciloxi)carbonilo)amino)-4,4-dimetil-2-(2-(feniletinil)quinolin-6-il)pentanoato de isopropilo (120 mg, 0,219 mmol) en TFA (2,0 mL) se calentó a 60 ºC durante 16 h. A continuación, se enfrió la mezcla de reacción, se concentró y se usó para la siguiente reacción sin purificación adicional.
A continuación, se preparó elCompuesto 362siguiendo el procedimiento para preparar elCompuesto 178y elCompuesto 179, comenzando con (R)-2-amino-4,4-dimetil-2-(2-(feniletinil)quinolin-6-il)pentanoato de isopropilo. CLEM-ESI+: C41H36ClF5N8O3calculado: 819,2 (M+H+); Encontrado: 820,2 (M+H+). RMN<1>H (400 MHz, Metanol-d4) δ 8,36 (d, J =8,5 Hz, 1H), 8,19 (s, 1H), 8,04 - 7,94 (m, 3H), 7,90 (dd, J =9,0, 2,3 Hz, 1H), 7,78 (d, J =8,5 Hz, 1H), 7,73 - 7,65 (m, 2H), 7,57 (d, J =1,3 Hz, 2H), 7,51 - 7,41 (m, 3H), 7,21 (s, 1H)), 6,69 (t, J =52,1 Hz, 1H), 5,70 (dd, J =9,7, 4,8 Hz, 1H), 5,12 (t, J =10,6 Hz, 1H), 4,72 (dd, J =11,5, 4,9 Hz, 1H), 2,57 (d, J =15,2 Hz, 1H), 2,26 (d, J =15,2 Hz, 1H), 1,28 (dt, J =7,6, 3,5 Hz, 2H), 1,09 (s, 2H), 1,01 (s, 9H).
Ejemplo 105: Preparación del Compuesto 361
Preparación de(R)-2-amino-2-(4-((1-(difluorometil)-1H-pirazol-4-il)etinil)-3-fluorofenil)-4,4-dimetilpentanoato de isopropilo:A una solución de (R)-2-amino-2-(4-etinil-3-fluorofenil)-4,4-dimetilpentanoato de isopropilo (200 mg, 0,65 mmol) en trietilamina (14 ml) se añadieron 1-(difluorometil)-4-yodo-1H-pirazol (1,04 ml, 2,95 mmol), Cul (62 mg, 0,33 mmol) y Pd(PPh3)4(250 mg, 0,22 mmol). La mezcla se roció con argón durante 3 min y luego se calentó a 85 ºC durante 2 h. La mezcla de reacción se concentró y se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice para dar el producto.
A continuación, se preparó elCompuesto 361siguiendo el procedimiento para preparar elCompuesto 352. CLEM-ESI+: calculado para C36H32ClF5N9O3, 826,2 (M+H); Encontrado, 826,3 (M+H). RMN<1>H (400 MHz, Metanol-d4) δ 8,40 (d,J= 0,6 Hz, 1H), 8,22 (s, 1H), 7,92 (s, 1H), 7,66-7,37 (t, J=60 Hz, 1H), 7,64 - 7,56 (m, 2H), 7,50 - 7,461(m, 1H), 7,33 - 7,23 (m, 3H), 6,98-6,72 (t, J=52 Hz, 1H), 5,67 (dd,J= 9,7, 4,8 Hz, 1H), 5,09 (dd, J =11,5, 9,8 Hz, 1H), 4,70 (dd, J =11,5, 4,8 Hz, 1H), 2,40 (d, J =15,1 Hz, 1H), 2,13 (d, J =15,2 Hz, 1H), 1,33 - 1,24 (m, 2H), 1,11-1,07 (m, 2H), 0,99 (s, 9H).
Ejemplo 106: Preparación del Compuesto 362
Preparación de5-amino-3,3-dimetil-5-oxopentanoato de etilo:Se utilizó una solución de ácido 5-etoxi-3,3-dimetil-5-oxopentanoico (4,0 g, 21,3 mmol), cloruro de amonio (3,13 g, 58,4 mmol), HATU (12,1 g, 31,9 mmol) en DMF (30 ml) se añadióN,N-diisopropiletilamina (14,8 ml, 85 mmol). La mezcla de reacción se mantuvo a temperatura ambiente durante 3 h. A continuación, la mezcla de reacción se inactivó mediante la adición de NH4Cl sat. y EtOAc. Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo adicionalmente con EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con LiCl (acuoso) al 10 % y luego con salmuera, se secaron (sobre sulfato de sodio), se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (oro ISCO, columna de 120 g; gradiente de 0-100 % de EtOAc/hexanos) para proporcionar el producto.
Preparación de4-ciano-3,3-dimetilbutanoato de etilo:En una solución de baño de hielo (0 ºC) de 5-amino-3,3-dimetil-5-oxopentanoato de etilo (4,0 g, 21,4 mmol) y trietilamina (6,0 ml, 42,7 mmol) en CH2Cl2(200 ml) se añadió lentamente anhídrido trifluorometanosulfónico (4,03 ml, 24,6 mmol) como una corriente constante por el lateral del recipiente de reacción. La mezcla se mantuvo a 0 ºC durante 30 min y luego se inactivó mediante la adición de agua y EtOAc. Se separaron las capas inferiores y la capa acuosa se extrajo adicionalmente con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron (sobre sulfato de sodio), se filtraron y se concentraron al vacío. La mezcla bruta se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (oro de ISCO, columna de 120 g; gradiente de 0-100 % de EtOAc/hexanos) para proporcionar el producto.
Preparación deácido 4-ciano-3,3-dimetilbutanoico:A una solución de 4-ciano-3,3-dimetilbutanoato de etilo (2,6 g, 15,4 mmol) en THF/metanol (50 ml y 15 ml) se añadió solución de hidróxido de sodio 2M (9,6 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente hasta que se consumió el material de partida (~7 h). La mezcla de reacción se neutralizó mediante la adición de HCl 2N y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se separó y la capa acuosa se extrajo adicionalmente con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron (sobre sulfato de sodio), se filtraron y se concentraron al vacío. El producto bruto se procesó inmediatamente en la siguiente etapa (2,23 g).
Preparación debromuro de 1-(cianometil)tetrahidro-1H-tiofen-1-io:A tetrahidrotiofeno (2,0 g, 23 mmol) se le añadió bromoacetonitrilo (2,72 g, 23 mmol) a ta. La mezcla se agitó durante 24 h a temperatura ambiente. El sólido resultante se lavó con éter dietílico (3 x 20 ml) y se secó al vacío para proporcionar el producto, que se almacenó bajo nitrógeno en el refrigerador antes de su uso.
Preparación de5,5-dimetil-3-oxo-2-(tetrahidro-1-λ4-tiofen-1-iliden)heptanodinitrilo:
A una solución de ácido 4-ciano-3,3-dimetilbutanoico (2,2 g, 15,6 mmol) y bromuro de 1-(cianometil)tetrahidro-1H-tiofen-1-io (4,87 g, 23,4 mmol) en DCM (40 ml) y DMF (4 ml). Se añadió HATU (8,89 g, 23,4 mmol) y DIEA (8,1 ml, 46,8 mmol). La mezcla de reacción se agitó a ta durante 17 h. Después de este período, la mezcla de reacción se concentró y el residuo se cargó en un cartucho de gel de sílice de 80 g y se purificó mediante cromatografía en columna eluyendo con un gradiente de 0-50 % de DCM/(20 % de MeOH en DCM). El producto eluyó aproximadamente el 25 % de MeOH al 20 % en DCM (3,9 g, 99 %).
Preparación deácido 5-ciano-4,4-dimetil-2-oxopentanoico:El producto del paso anterior 5,5-dimetil-3-oxo-2-(tetrahidro-1-λ<4>-tiofen-1-iliden)heptanodinitrilo se disuelto en THF (100 ml). A esta mezcla se añadió el compuesto monopersulfato OXONE<(R)>(10,3 g, 33,4 mmol) como una solución en agua (100 ml), mientras se enfriaba en un baño de agua. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h y luego se inactivó mediante la adición de tiosulfato de sodio acuoso saturado y EtOAc. Se separaron las capas acuosas y la capa acuosa se extrajo adicionalmente con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron al vacío. inmediatamente.
Preparación de5-ciano-4,4-dimetil-2-oxopentanoato de metilo:A una solución de ácido 5-ciano-4,4-dimetil-2-oxopentanoico (2,6 g, 15,6 mmol) en DCM (45 ml) se le añadió TEA (2,17 ml, 15,6 mmol) y la solución se enfrió a 0 ºC. A continuación, a esta solución se le añadió cloroformiato de metilo (1,2 ml, 15,6 mmol) y se agitó durante 30 min. Después de este período, la mezcla de reacción se trató con agua y éter dietílico. Se tomó la capa orgánica y la capa acuosa se extrajo adicionalmente con éter dietílico. Las capas orgánicas se combinaron, se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron. La mezcla en bruto se cargó en una columna de gel de sílice en una columna y se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (gradiente de 0-100 % de EtOAc/hexanos) para proporcionar el producto.
Preparación de(S)-2-((terc-butoxisulfinil)imino)-5-ciano-4,4-dimetilpentanoato de isopropilo:A una solución de (0,37 g, 2,0 mmol) y (S)-(-)-2-metil-2-propanosulfinamida (0,27 g, 2,2 mmol) se añadió gota a gota a temperatura ambiente isopropóxido de titanio (IV) (0,66 ml, 2,24 mmol). Después de agitar durante 2 h, se añadió NH4Cl acuoso saturado. La mezcla resultante se diluyó con EtOAc, se filtró a través de Celite y las tortas de filtración se lavaron con EtOAc. Se separaron las capas inferiores y la capa orgánica se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía combinada flash (columna de oro de 24 g, (gradiente de 0-100 % de EtOAc/hexanos)) para dar el producto.
Preparación de2-((terc-butoxisulfinil)amino)-2-(4-clorofenil)-5-ciano-4,4-dimetilpentanoato de isopropilo:
(S)-2-((terc-butoxisulfinil)imino)-5-ciano-4,4-dimetilpentanoato de isopropilo (240 mg, 0,76 mmol) se disolvió en THF (2 mL) y se enfrió a 0 ºC, se añadió gota a gota bromuro de 4-clorofenilmagnesio (1 M en THF, 0,99 ml, 0,99 mmol) a la misma temperatura. La mezcla de reacción se mantuvo en agitación a 0 ºC durante 1 h y luego se trató con NH4Cl/agua a 0 ºC. La mezcla se extrajo con acetato de etilo y la capa orgánica se lavó con salmuera, se concentró y se purificó en una columna de gel de sílice, eluyendo con EtOAc/hexanos al 0-100 %, para dar el producto.
A continuación, se preparó elCompuesto 362según un procedimiento similar para preparar elCompuesto 234, excepto que (S)-2-amino-2-(4-cloro-3-(5-(difluorometil)-1H-1,2,4-triazol-1-il)fenil)etilo (1-(trifluorometil)ciclopropil)carbamato 2,2,2-trifluoroacetato se usó para la ciclación para preparar (2S)-2-((E)-2-(((benciloxi)carbonil)imino)-4-(3-ciano-2,2-dimetilpropil)-4-(4-(1-ciclopropil-1H-pirazol-4-il)fenil)-5-oxoimidazolidin-1-il)-2-(4-cloro-3-(5-(difluorometil)-1H-1,2,4-triazol-1-il)fenil)etilo (1-(trifluorometil)ciclopropil)carbamato. Este producto de ciclación era una mezcla de los dos diastereómeros y se sometió además a una condición de SFC quiral para producir el diastereómero deseado (S)-2-((R)-2-(((benciloxi)carbonil)imino)-4-(3-ciano-2,2-dimetilpropil)-4-(4-(1-ciclopropil-1H-pirazol-4-il)fenil)-5-oxoimidazolidin-1-il)-(1-(trifluorometil)ciclopropil)carbamato de 2-(4-cloro-3-(5-(difluorometil)-1H-1,2,4-triazol-1-il)fenil)etilo, que es el isómero con mayor tiempo de retención (IF SFC 5 µM 21x250 mm con 30 % de IPA como cosolvente). Para elCompuesto 362: CLEM-ESI+: calculado para C37H36ClF5N10O3: 799,3 (M+H); Encontrado: 799,7 (M+H). RMN<1>H (400 MHz, Metanol-d4) δ 8,18 (s, 1H), 8,09 (s, 1H), 8,02 (s, 1H), 7,84 (d, J =0,8 Hz, 1H), 7,62 (d, J =8,5 Hz, 1H), 7,59 - 7,50 (m, 3H), 7,45 - 7,37 (m, 2H), 7,23 (s, 1H), 6,79 (t, J =52,2 Hz, 1H), 5,68 (dd, J =9,8, 4,8 Hz, 1H), 5,11 (q, J =10,9 Hz, 1H), 4,74 (dd, J =11,6, 4,8 Hz, 1H), 3,71 (tt, J =7,3, 3,9 Hz, 1H), 2,55 (d, J =15,4 Hz, 1H), 2,50 - 2,27 (m, 3H), 1,34 - 1,25 (m, 2H), 1,19 - 1,06 (m, 12H).
Ejemplo 107: Preparación del Compuesto 363
Preparación de(R)-2-amino-4,4-dimetil-2-(4-(1-(1-(trifluorometil)ciclopropil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)fenil)pentanoato de isopropilo:
Se preparó (R)-2-amino-2-(4-etinil)-4,4-dimetilpentanoato de isopropilo siguiendo el procedimiento para preparar (R)-2-amino-2-(4-etinil-3-fluorofenil)-4,4-dimetilpentanoato de isopropilo descrito en elEjemplo 97. A una solución de (R)-2-amino-2-(4-etinilfenil)-4,4-dimetilpentanoato de isopropilo (93 mg, 0,32 mmol) en benceno (1,5 ml) se añadieron tiofen-2-carboxilato de cobre(I) (12 mg, 0,06 mmol) y 1-azido-1-(trifluorometil)ciclopropano (51 mg, 0,34 mmol). La mezcla de reacción se agitó a ta durante 2 h. A continuación, la mezcla de reacción se trató con salmuera y se extrajo con EtOAc. La fase orgánica se concentró y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice para dar el producto.
A continuación, se preparó elCompuesto 363siguiendo el procedimiento para preparar elCompuesto 236. CLEM-ESI+: C35H36ClF5N10O3calculado: 831,2 (M+H+); Encontrado: 831,7 (M+H+). RMN<1>H (400 MHz, Metanol-d4) δ 8,68 (s, 1H), 7,98 (s, 1H), 7,90 - 7,76 (m, 2H), 7,70 - 7,41 (m, 4H), 7,14 (d, J =2,1 Hz, 1H), 6,77 (t, J =52,2 Hz, 1H), 5,76 (dd, J =9,6, 5,0 Hz, 1H), 5,10 (dd, J =11,6, 9,7 Hz, 1H), 4,75 (dd, J =11,7, 5,1 Hz, 1H), 4,42 - 4,19 (m, 1H), 2,49 (d, J =15,1 Hz, 1H), 2,17 (d, J =15,2 Hz, 1H), 1,81 (s, 4H), 1,29 (d, J =7,1 Hz, 3H), 1,01 (s, 9H).
Ejemplo 108: Preparación del Compuesto 364
ElCompuesto 364se preparó siguiendo el procedimiento para prepararCompuesto 220. CLEM-ESI+: C36H36ClF8N10O3calculado: 843,2 (M+H+); Encontrado: 843,3 (M+H+), 8,16 (s, 1H), 7,99 (s, 1H), 7,88 - 7,73 (m, 2H), 7,69 - 7,38 (m, 4H), 7,15 (s, 1H), 6,76 (t, J =52,2 Hz, 1H), 5,69 (dd, J =9,7, 4,9 Hz, 1H), 5,09 (t, J =10,6 Hz, 1H), 4,70 (dd, J =11,6, 4,9 Hz, 1H), 2,48 (d,J= 15,2 Hz, 1H), 2,17 (d,J= 15,1 Hz, 1H), 1,81 (s, 4H), 1,32 - 1,21 (m, 2H), 1,08 (s, 2H), 1,00 (s, 9H).
Ejemplo 109: Preparación del Compuesto 365
Preparación de(S)-(1-(4-cloro-3-(5-(difluorometil)-1H-1,2,4-triazol-1-il)fenil)-2-(2,4-difluorofenoxi)etil)carbamato de terc-butilo:Una mezcla de (S)-(1-(4-cloro-3-(5-(difluorometil)-1H-1,2,4-triazol-1)-il)fenil)-2-hidroxietil)carbamato deterc-butilo (50 mg, 0,13 mmol), 2,4-difluorofenol (33 mg, 0,26 mmol), trifenilfosfina (38 mg, 0,15 mmol) en THF (1,3 ml) se enfriaron a 0 ºC y a la mezcla se le añadió azodicarboxilato de diisopropilo (0,03 ml, 0,15 mmol). A continuación, se dejó calentar la mezcla de reacción y se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se concentró y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (gradiente de 0-100 % de EtOAc/hexanos) para dar el producto.
Preparación de(S)-1-(4-cloro-3-(5-(difluorometil)-1H-1,2,4-triazol-1-il)fenil)-2-(2,4-difluorofenoxi)etan-1-amina:Una mezcla de (S)-1(1-(4-cloro-3-(5-(difluorometil)-1H-1,2,4-triazol-1-il)fenil)-2-(2,4-difluorofenoxi)etil)carbamato deterc-butilo (50 mg, 0,1 mmol) y TFA (0,5 ml) se agitaron a temperatura ambiente durante 30 min. A continuación, la mezcla de reacción se concentró y se usó directamente para la siguiente reacción sin purificación.
A continuación, se preparó elCompuesto 365siguiendo el procedimiento para preparar elCompuesto 220, excepto que (S)-1-(4-cloro-3-(5-(difluorometil)-1H-1,2,4-triazol-1-il)fenil)-2-(2,4-difluorofenoxi)etan-1-amina se usó en lugar de (S)-2-amino-2-(4-cloro-3-(5-(difluorometil)-1H-1,2,4-triazol-1-il)fenil)etilo (1-(trifluorometil)ciclopropil)carbamato. CLEM-ESI+: calculado C35H31ClF6N5O2: 745,2 (M+H+); Encontrado: 745,3 (M+H+). RMN<1>H (400 MHz, Metanol-d4) δ 8,44 (s, 1H), 8,07 (d, J =13,5 Hz, 2H), 7,71 - 7,32 (m, 8H), 7,22 (td, J =9,3, 5,1 Hz, 1H), 7,04 (ddd, J =11,3, 8,5, 3,0 Hz, 1H), 7,00 - 6,58 (m, 2H), 5,84 (dd, J =10,3, 4,2 Hz, 1H), 5,10 (t, J =10,1 Hz, 1H), 4,76 (dd, J =9,8, 4,3 Hz, 1H), 2,39 (d, J =15,2 Hz, 1H), 2,07 (d, J =15,2 Hz, 1H), 0,89 (s, 9H).
Ejemplo 110: Preparación del Compuesto 366
Preparación deimidazo[1,2-a]piridina-6-carbaldehído:A una solución de 6-bromoimidazo[1,2-a]piridina (110 g, 558 mmol) en DMF (2,5 l) se le añadieron cloruro de bis(trifenilfosfina)paladio(II) (11,8 g, 16,8 mmol), formiato de sodio (98 g, 1,4 mol) y trifenilfosfina (7,3 g, 28 mmol). La mezcla de reacción se desgasificó y se purgó con CO. La mezcla de reacción se agitó a 110 ºC en atmósfera de CO (120 psi) durante 12 h, se concentró y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (gradiente de 0-100 % de EtOAc/hexanos) para dar el producto.
Preparación de2-(imidazo[1,2-a]piridin-6-il)-2-((trimetilsilil)oxi)acetonitrilo:A una solución de imidazo[1,2-a]piridin-6-carbaldehído (35 g, 239 mmol) y se añadió 1,4-diazabiciclo[2.2.2]octano (0,81 g, 7,18 mmol) TMSCN (33 g, 335 mmol) a 0 ºC. A continuación, se dejó que la mezcla de reacción se calentara hasta temperatura ambiente y se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. A la mezcla se añadió agua y se formó un precipitado para dar el producto.
Preparación deácido 2-hidroxi-2-(imidazo[1,2-a]piridin-6-il)acético:La mezcla de reacción de 2-(imidazo[1,2-a]piridin-6-il)-2-((trimetilsilil)oxi)acetonitrilo (118 g, 481 mmol) en solución de HCl 12 N (300 ml) se agitó a 100 ºC durante 2 h. A continuación, la mezcla de reacción se concentró hasta sequedad y el residuo (92 g, bruto) se usó sin purificación.
Preparación de2-hidroxi-2-(imidazo[1,2-a]piridin-6-il)acetato de metilo:A una solución de ácido 2-hidroxi-2-(imidazo[1,2-a]piridin-6-il)acético (95 g, 479 mmol) en MeOH anhidro (800 ml) se añadió SOCl2(228 g, 1,91 mol) en 15 min. A continuación, la mezcla de reacción se agitó a 80 ºC durante 12 h. La mezcla de reacción se concentró. El residuo se lavó con una solución saturada de NaHCO3y se extrajo con DCM/MeOH (1:1). La fase orgánica se secó sobre Na2SO4, se filtró, se concentró y se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice para dar el producto.
Preparación de2-(imidazo[1,2-a]piridin-6-il)-2-oxoacetato de metilo:A una solución de 2-hidroxi-2-(imidazo[1,2-a]piridin-6-il)acetato de metilo (30 g, 145,2 mmol) en DCM (700 ml) se añadió periodinano de Dess-Martin (74 g, 174 mmol) a 0 ºC. A continuación, se dejó que la reacción se calentara hasta temperatura ambiente y se agitó durante 2 h. La mezcla de reacción se lavó con una solución saturada de NaHCO3y salmuera. La fase orgánica se secó sobre Na2SO4, se filtró, se concentró y se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (gradiente de 0-100 % de EtOAc/hexanos) para dar el producto (30 g, cuantitativo).
Preparación de(R)-2-amino-2-(imidazo[1,2-a]piridin-6-il)-4,4-dimetilpentanoato de isopropilo:(R)-2-amino-2-(imidazo[1,2-a]piridin-6-il)-4,4-dimetilpentanoato de isopropilo se preparó siguiendo el procedimiento para preparar (R)-2-amino-2-(4-bromofenil)-4,4-dimetilpentanoato de isopropilo, comenzando con 2-(imidazo[1,2-a]piridin-6-il)-2-oxoacetato de metilo.
Preparación de(R)-2-(3-((benciloxi)carbonil)tioureido)-2-(imidazo[1,2-a]piridin-6-il)-4,4-dimetilpentanoato de isopropilo:Se preparó (R)-2-(3-((benciloxi)carbonil)tioureido)-2-(imidazo[1,2-a]piridin-6-il)-4,4-dimetilpentanoato siguiendo el procedimiento para preparar (R)-2-(3-((benciloxi)carbonil)tioureido)-2-(4-(1-(difluorometil)-1H-pirazol-4-il)fenil)-4,4-dimetilpentanoato de isopropilo, comenzando con (R)-2-amino-2-(imidazo[1,2-a]piridin-6-il)-4,4-dimetilpentanoato de isopropilo.
A continuación, se preparó elCompuesto 366siguiendo el procedimiento para preparar elCompuesto 220, excepto que (S)-2-amino-2-(4-cloro-3-(5-(difluorometil)-1H-1,2,4-triazol-1-il)fenil)etilo ((S)-1,1,1-trifluoropropan-2-il)carbamato se usó lugar de (S)-2-amino-2-(4-cloro-3-(5-(difluorometil)-1H-1,2,4-triazol-1-il)fenil)etilo (1-(trifluorometil)ciclopropil)carbamato, comenzando con (R)-2-(3-((benciloxi)carbonil)tioureido)-2-(imidazo[1,2-a]piridin-6-il)-4,4-dimetilpentanoato de isopropilo. CLEM-ESI+: C30H32ClF5N9O3calculado: 696,2 (M+H+); Encontrado: 696,9 (M+H+). RMN<1>H (400 MHz, Metanol-d4) δ 8,88 (s, 1H), 8,21 - 7,94 (m, 4H), 7,88 (d, J =9,6 Hz, 1H), 7,70 - 7,51 (m, 2H), 7,39 (s, 1H), 6,77 (t, J =52,2 Hz, 1H), 5,71 (dd, J =9,6, 5,0 Hz, 1H), 5,20 - 5,03 (m, 1H), 4,79 - 4,75 (m, 1H), 4,39 - 4,19 (m, 1H), 2,47 (d, J =15,0 Hz, 1H), 2,21 (d, J =15,0 Hz, 1H), 1,30 (d, J =7,1 Hz, 3H), 1,02 (s, 9H).
Ejemplo 111: Preparación del Compuesto 367
ElCompuesto 367se preparó siguiendo el procedimiento para preparar elCompuesto 366. CLEM-ESI+: C30H32ClF5N9O3calculado: 696,2 (M+H+); Encontrado: 696,9 (M+H+). RMN<1>H (400 MHz, Metanol-d4) δ 8,49 (d,J= 7,5 Hz, 1H), 8,10 – 7,97 (m, 2H), 7,68 – 7,52 (m, 3H), 7,28 (s, 1H), 7,04 - 6,49 (m, 3H), 5,76 (dd, J =9,6, 5,0 Hz, 1H), 5,19 -5,04 (m, 1H), 4,80 - 4,68 (m, 1H), 4,36 - 4,12 (m, 1H), 2,49 (d, J =15,1 Hz, 1H), 2,18 (d, J =15,2 Hz, 1H), 1,25 (d, J =7,1 Hz, 3H), 1,02 (s, 9H).
Ejemplo 112: Preparación del Compuesto 368
Preparación de(R)-2-(2-azidoquinolin-6-il)-2-(((benciloxi)carbonil)amino)-4,4-dimetilpentanoato de isopropilo: Una mezcla de (R)-2-(((benciloxi)carbonil)amino)-2-(2-hidroxiquinolin-6-il)-4,4-dimetilpentanoato de isopropilo (0,52 g, 1,12 mmol) y fosforazidato de difenilo (0,37 g, 1,34 mmol) en piridina (3,0 ml) se agitó a 120 ºC durante 16 h. La mezcla de reacción se dividió entre acetato de etilo y solución saturada de NaHCO3. La capa orgánica se concentró y se usó directamente para la siguiente reacción sin purificación adicional.
Preparación de(R)-2-(2-aminoquinolin-6-il)-2-(((benciloxi)carbonil)amino)-4,4-dimetilpentanoato de isopropilo:Una mezcla de (R)-2-(2-azidoquinolin-6-il)-2-(((benciloxi)carbonil)amino)-4,4-dimetilpentanoato (0,55 g, 1,12 mmol) y trietilfosfina (0,4 g, 3,39 mmol) en THF (20 ml) y agua (2 ml) se agitó a 80 ºC durante 16 h. La mezcla de reacción se repartió entre acetato de etilo y una solución saturada de NaHCO3. La capa orgánica se concentró y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (gradiente de 0-100 % de EtOAc/hexanos) para dar el producto.
Preparación de (R)-2-([1,2,4]triazolo[1,5-a]quinolin-7-il)-2-(((benciloxi)carbonil)amino)-4,4-dimetilpentanoato de isopropilo:Una mezcla de (R)-2-(2-aminoquinolin-6-il)-2-(((benciloxi)carbonil)amino)-4,4-dimetilpentanoato de isopropilo (0,46 g, 0,99 mmol), dimetoximetildimetilamina (1,18 g, 9,92 mmol) en DMF (2 ml) se calentó a 130 ºC durante 1 h. A continuación, se concentró la mezcla de reacción. El residuo se disolvió en metanol (3 ml) y piridina (1 ml). A la solución se le añadió hidroxilamina-O-sulfonato (0,22 g, 1,98 mmol). La mezcla se agitó a 45 ºC durante 16 h. La mezcla de reacción se concentró. El residuo se repartió entre acetato de etilo y agua. La fase orgánica se concentró y se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (gradiente de 0-100 % de EtOAc/hexanos) para dar el producto.
Preparación de(R)-2-([1,2,4]triazolo[1,5-a]quinolin-7-il)-2-amino-4,4-dimetilpentanoato de isopropilo:Una solución de (R)-2-([1,2,4]triazolo[1,5-a]quinolin-7-il)-2-(((benciloxi)carbonil)amino)-4,4-dimetilpentanoato (0,24 g, 0,49 mmol) en TFA (2,0 ml) se calentó a 60 ºC durante 8 h. La mezcla se concentró y se usó directamente en la siguiente reacción.
A continuación, se preparó elCompuesto 368siguiendo el procedimiento para preparar elCompuesto 220. CLEM-ESI+: C34H33ClF5N10O3calculado: 759,2 (M+H+); Encontrado: 759,8 (M+H+). RMN<1>H (400 MHz, Metanol-d4). 8 8,55 (s, 1H), 8,48 (d, J =8,9 Hz, 1H), 8,19 (s, 1H), 8,09 (d, J =2,1 Hz, 1H), 8,02 (d, J =9,4 Hz, 1H), 7,93 (dd, J =8,9, 2,2 Hz, 1H), 7,85 - 7,66 (m, 2H), 7,58 (d, J =1,3 Hz, 2H), 7,03 (s, 1H), 6,63 (t, J =52,1 Hz, 1H), 5,71 (dd, J =9,7, 4,9 Hz, 1H), 5,11 (t, J =10,6 Hz, 1H), 4,72 (dd, J =11,5, 4,9 Hz, 1H), 2,61 (d, J =15,2 Hz, 1H), 2,26 (d, J =15,2 Hz, 1H), 1,27 (d, J =6,4 Hz, 2H), 1,09 (s, 2H), 1,03 (s, 9H).
Ejemplo 113: Preparación del Compuesto 369
Preparación de5-bromo-1-ciclopropil-1H-indazol:A una mezcla de 5-bromo-1H-indazol (150 g, 761 mmol) en DCM (4,0 L) se añadió ácido ciclopropilborónico (131 g, 1,52 mol), bipiridinilo (119 g, 761 mmol), Cu(OAc)2(138 g, 761 mmol) y Na2CO3(161 g, 1,52 mol). La mezcla de reacción se agitó a 60 ºC durante 12 h. La mezcla de reacción se filtró a través de Celite y la torta de filtración se lavó con DCM. El filtrado y los lavados se lavaron con HCl 1 N y luego con salmuera, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (gradiente de 0-100 % de EtOAc/hexanos) para dar el producto.
A continuación, se preparó elCompuesto 369siguiendo el procedimiento para preparar elCompuesto 366, excepto que (S)-2-amino-2-(4-cloro-3-(5-(difluorometil)-1H-1,2,4-triazol-1-il)fenil)etilo ((S)-1,1,1-trifluoropropan-2-il)carbamato se utilizó en lugar de (S)-2-amino-2-(4-cloro-3-(5-(difluorometil)-1H-1,2,4-triazol-1-il)fenil)etilo ((S)-1,1,1-trifluoropropan-2-il)carbamato. CLEM-ESI+: C34H36ClF5N9O3calculado: 748,2 (M+H+); Encontrado: 748,4 (M+H+). RMN<1>H (400 MHz, Metanol-d4) δ 8,17 (s, 1H), 7,98 (s, 1H), 7,94 (d, J =0,9 Hz, 1H), 7,73 (dd, J =1,9, 0,8 Hz, 1H), 7,69 - 7,43 (m, 4H), 7,02 (s, 1H), 6,64 (t, J =52,2 Hz, 1H), 5,69 (dd, J =9,6, 4,9 Hz, 1H), 5,10 (t, J =10,6 Hz, 1H), 4,70 (dd, J =11,5, 5,0 Hz, 1H), 3,69 (p, J =5,4 Hz, 1H), 2,53 (d, J =15,2 Hz, 1H), 2,18 (d, J =15,1 Hz, 1H), 1,32 - 1,23 (m, 2H), 1,24 - 1,15 (m, 4H), 1,08 (s, 2H), 1,00 (s, 9H).
Ejemplo 114: Preparación del Compuesto 370
ElCompuesto 370se preparó siguiendo el procedimiento para preparar elCompuesto 366, excepto que (S)-2-amino-2-(4-cloro-3-(5-(difluorometil)-1H-1,2,4-triazol-1-il)fenil)etilo ((S)-1,1,1-trifluoropropan-2-il)carbamato se usó en lugar de 1(S)-2-amino-2-(4-cloro-3-(5-(difluorometil)-1H-1,2,4-triazol-1-il)fenil)etilo ((S)-1,1,1-trifluoropropan-2-il)carbamato. CLEM-ESI+: calculado C31H32ClF5N9O3: 708,2 (M+H+); Encontrado 708,2 (M+H+). RMN<1>H (400 MHz, Metanol-d4) δ 9,04 (s, 1H), 8,36 (dd, J =7,7, 1,2 Hz, 1 H), 8,19 (s, 1 H), 8,06 (s, 1 H), 7,77 (s, 1H), 7,68 (s, 1H), 7,63 (d, J =1,3 Hz, 2H), 7,32 (s, 1H), 7,08 (dd, J =7,6, 2,0 Hz, 1H), 6,77 (t, J =52,2 Hz, 1H), 5,67 (dd, J =9,7, 4,8 Hz, 1H), 5,11 (t, J =10,7 Hz, 1H), 4,72 (dd, J =11,5, 4,9 Hz, 1H), 2,44 (d, J =15,2 Hz, 1H), 2,15 (d, J =15,2 Hz, 1H), 1,36 - 1,20 (m, 2H), 1,09 (s, 2H), 1,01 (s, 9H).
Ejemplo 115: Preparación del Compuesto 371 y Compuesto 372
Preparación de4,5-dibromo-2-(terc-butil)-2H-1,2,3-triazol:Se calentó la mezcla de reacción de 4,5-dibromo-2H-1,2,3-triazol (100 mg, 0,44 mmol) y ácido sulfúrico (17,8 M, 0,025 ml) en terc-butanol (2,5 ml). a 80 ºC durante la noche. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc y se inactivó cuidadosamente con NaHCO3acuoso saturado. Se separaron las dos capas y la capa acuosa se extrajo adicionalmente con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron (sobre Na2SO4), se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (EtOAc/hexanos al 0-100 %) para dar el producto.
ElCompuesto 371y elCompuesto 372se prepararon siguiendo el procedimiento para preparar elCompuesto 222, excepto que se utilizó 4,4,5-dibromo-2-(terc-butil)-2H-1,2,3-triazol en lugar de 4,5-dibromo-2-(metil-d3)-2H-1,2,3-triazol. Para elCompuesto 371: CLEM-ESI+: C36H40ClF5N10O3calculado: 791,3 (M+H+); Encontrado: 791,2 (M+H+). RMN<1>H (400 MHz, Metanol-d4) δ 8,16 (s, 1H), 7,99 (d, J =3,7 Hz, 2H), 7,79 (d, J =8,4 Hz, 2H), 7,61 (d, J =8,4 Hz, 1H), 7,55 (dd, J =8,6, 2,2 Hz, 1H), 7,47 (d, J =8,5 Hz, 2H), 7,23 (s, 1H), 6,77 (t, J =52,2 Hz, 1H), 5,68 (dd, J =9,7, 4,9 Hz, 1H), 5,10 (t, J =10,6 Hz, 1H), 4,70 (dd, J =11,5, 4,9 Hz, 1H), 2,46 (d, J =15,2 Hz, 1H), 2,16 (d, J =15,1 Hz, 1H), 1,72 (s, 9H), 1,26 (t, J =3,9 Hz, 2H), 1,08 (m, 2H), 0,99 (s, 9H). Para elCompuesto 372: CLEM-ESI+: C32H32ClF5N10O3calculado: 735,2 (M+H+); Encontrado: 735,2 (M+H+). RMN<1>H (400 MHz, Metanol-d4) δ 8,19 (d, J =7,1 Hz, 2H), 8,01 (s, 1H), 7,88 -7,78 (m, 2H), 7,61 (d, J =8,4 Hz, 1H), 7,55 (dd, J =8,6, 2,2 Hz, 1H), 7,52 - 7,43 (m, 2H), 7,22 (s, 1H), 6,78 (t, J =52,2 Hz, 1H), 5,69 (dd, J =9,8, 4,8 Hz, 1H), 5,10 (t, J =10,6 Hz, 1H), 4,71 (dd,J= 11,5, 4,9 Hz, 1H), 2,48 (d,J= 15,1 Hz, 1H), 2,17 (d,J = 15,0 Hz, 1H), 1,32 - 1,25 (m, 2H), 1,13 - 1,05 (m, 2H), 1,00 (s, 9H).1,13 - 1,05 (m, 2H), 1,00 (s, 9H).
Ejemplo 116: Preparación del Compuesto 373
Preparación de(R)-2-amino-4,4-dimetil-2-(4-(trifluorometil)fenil)pentanoato de isopropilo:Una mezcla de (R)-2-amino-4,4-dimetil-2-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)pentanoato de isopropilo (150 mg, 0,39 mmol), reactivo de Hartwig (144 mg, 0,46 mmol) y fluoruro de potasio (22 mg, 0,39 mmol) en DMF (3,5 ml) se agitó a 50 ºC durante la noche. La mezcla de reacción se enfrió y se filtró a través de un lecho de celite. El filtrado se lavó con cloruro de litio al 10 % y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (gradiente de 0-100 % de EtOAc/hexanos) para dar el producto.
A continuación, se preparó elCompuesto 373siguiendo el procedimiento para preparar elCompuesto 220. CLEM-ESI+: calculado para C31H30ClF5N7O3: 736,20 (M+H); Encontrado: 736,71 (M+H). RMN<1>H (400 MHz, Metanol-d4) δ 8,22 - 8,17 (m, 2H), 7,71 - 7,53 (m, 6H), 7,43 - 7,33 (m, 1H), 6,80 (t, J =52,2 Hz, 1H), 5,66 (dd, J =9,8, 4,8 Hz, 1H), 5,11 (dd, J =11,5, 9,9 Hz, 1H), 4,69 (dd, J =11,5, 4,8 Hz, 1H), 2,43 (d, J =15,1 Hz, 1H), 2,16 (d, J =15,1 Hz, 1H), 1,29 - 1,24 (m, 2H), 1,11 - 1,03(m, 2H), 0,97 (s, 9H).
Ejemplo 117: Preparación del Compuesto 374
Preparación de(R)-2-(((benciloxi)carbonil)amino)-4,4-dimetil-2-(quinolin-6-il))pentanoato de isopropilo:Una mezcla de (R)-2-(((benciloxi)carbonil)amino)-4,4-dimetil-2-(2-(((trifluorometil)sulfonil)oxi)quinolin-6-il)pentanoato de isopropilo. (0,35 g, 0,59 mmol), Pd(PPh3)4(100 mg, 0,086 mmol), trietilsilano (2 ml, 12,5 mmol), TEA (0,5 ml, 3,58 mmol) en THF (20 ml) se calentó a 80 ºC durante 16 h. La mezcla de reacción se concentró y se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (gradiente de 0-100 % de EtOAc/hexanos) para dar el producto.
Preparación dehidrogenofosfato de difenilo, sal de (R)-1-amino-6-(2-(((benciloxi)carbonil)amino)-1-isopropoxi-4,4-dimetil-1-oxopentan-2-il)quinolin-1-io:Una mezcla de (R)-2-(((benciloxi)carbonil)amino)-4,4-dimetil-2-(quinolin-6-il)pentanoato de isopropilo (0,22 g, 0,49 mmol), difenilo (aminooxi)fosfonato (0,17 g, 0,64 mmol) en 1,2-dicloroetano (5 ml) se calentó a 60 ºC durante 16 h. La mezcla de reacción se concentró y se usó directamente para la siguiente reacción.
Preparación de(R)-2-(((benciloxi)carbonil)amino)-2-(3-cianopirazolo[1,5-a]quinolin-7-il)-4,4-dimetilpentanoato de isopropilo:Una mezcla de hidrógeno de difenilo fosfato, sal de (R)-1-amino-6-(2-(((benciloxi)carbonil)amino)-1 isopropoxi-4,4-dimetil-1-oxopentan-2-il)quinolin-1-io (0,18 g, 0,245 mmol) se disolvió en etanol (5 ml). A esta mezcla se le añadió trietilamina (0,07 g, 0,73 mmol) y 3-metoxiacrilonitrilo (0,06 g, 0,73 mmol). La mezcla se agitó a 60 ºC durante 16 h. La mezcla se concentró y se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (gradiente de 0-100 % de EtOAc/hexanos) para dar el producto.
Preparación de(R)-2-amino-2-(3-cianopirazolo[1,5-a]quinolin-7-il)-4,4-dimetilpentanoato de isopropilo:Una mezcla de (R)-2-(((benciloxi)carbonil)amino)-2-(3-cianopirazolo[1,5-a]quinolin-7-il)-4,4-dimetilpentanoato (0,096 g, 0,19 mmol) y TFA (1 ml) se calentó a 60 ºC durante 4 h. La mezcla de reacción se concentró y se usó directamente en el siguiente paso. A continuación, se preparó elCompuesto 374siguiendo el procedimiento para preparar elCompuesto 220. CLEM-ESI+: C36H32ClF5N10O3calculado: 783. (M+H+); Encontrado: 783,3 (M+H+). RMN<1>H (400 MHz, Metanol-d4) δ 8,55 (d, J =9,0 Hz, 1H), 8,50 (s, 1H), 8,22 (s, 1H), 8,04 (d, J =2,2 Hz, 1H), 7,94 - 7,83 (m, 2H), 7,79 (d, J =9,Hz, 2H), 7,58 (d, J =1,3 Hz, 2H), 7,01 (s, 1H), 6,64 (t, J =52,3 Hz, 1H), 5,72 (dd, J =9,7, 4,8 Hz, 1H), 5,16 - 5,04 (m, 1H), 4,72 (dd, J =11,5, 4,9 Hz, 1H), 2,61 (d, J =15,2 Hz, 1H), 2,24 (d, J =15,2 Hz, 1H), 1,27 (d, J =6,1 Hz, 2H), 1,09 (s, 2H), 1,03 (s, 9H).
Ejemplo 118: Preparación del Compuesto 375
Preparación delCompuesto 375:A una solución delCompuesto 178(9 mg, 0,01 mmol) en etanol (1,0 ml) bajo una atmósfera de argón se le añadió óxido de platino (IV) (4,9 mg, 0,02 mmoles). Se reemplazó argón por hidrógeno (globo de gas hidrógeno) mediante varios ciclos de bomba de purga y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se filtró a través de un lecho de Celite y se purificó mediante HPLC de fase inversa (MeCN/H2O TFA al 0,1 %), que se volvió a purificar mediante cromatografía en columna de gel de sílice (MeOH/(CH2Cb/hexanos, 3:1) para dar el producto CLEM-ESI+: calculado para C34H31F4N9O3: 696,3 (M+H+); encontrado: 696,4 (M+H+), 8,05 (s), 1H), 8,00 (s, 1H), 7,71 - 7,23 (m, 9H), 6,81 (t, J =52,1 Hz, 1H), 5,60 - 5,41 (m, 1H), 5,01 (t, J =10,1 Hz, 1H), 4,65 (dd, J =11,1, 5,7 Hz, 1H), 2,31 (d, J =14,6 Hz, 1H), 1,96 (d, J =14,6 Hz, 1H), 1,28 (s, 3H), 0,96 (s, 9H), 0,65 (s, 2H), 0,53 (s, 2H).
Ejemplo 119: Preparación del Compuesto 376
Preparación de((R)-1-((S)-1-(4-cloro-3-(1H-1,2,4-triazol-1-il)fenil)-2-(((4-nitrofenoxi)carbonil)oxi)etil)-4-(4-(1-(difluorometil)-1H-pirazol-4-il)fenil)-4-neopentil-5-oxoimidazolidin-2-iliden)carbamato de bencilo:A una solución de ((R)-1-((S)-1-(4-cloro-3-(1H-1,2,4-triazol-1-il)fenil)-2-hidroxietil)-4-(4-(1-(difluorometil)-1H-pirazol-4-il)fenil)-4-neopentil-5-oxoimidazolidin-2-iliden)carbamato de bencilo (130 mg, 0,18 mmol) en DCM (2 ml) se añadió carbonocloridato de 4-nitrofenilo (54,8 mg, 0,27 mmol) seguido deN,N-diisopropiletilamina (0,22 ml, 1,27 mmol). La mezcla de reacción se agitó a ta durante 24 h. La mezcla se concentró y se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (gradiente de 0-100 % de EtOAc/hexanos) para dar el producto.
Preparación de(S)-2-((R)-2-(((benciloxi)carbonil)imino)-4-(4-(1-(difluorometil)-1H-pirazol-4-il)fenil)-4-neopentil-5-oxoimidazolidin-1-il)-2-(4-cloro-3-(1H-1,2,4-triazol-1-il)fenil)etilo ciclopropil(2,2-difluoroetil)carbamato:A una solución de ((R)-1-((S)-1-(4-cloro-3-(lH1,2,4-triazol-1-il)fenil)-2-(((4-nitrofenoxi)carbonil)oxi)etil)-4-(4-(1-(difluorometil)-1H-pirazol-4-il)fenil)-4-neopentil-5-oxoimidazolidin-2-iliden)carbamato de bencilo (22 mg, 0,02 mmol) en DCM (1 ml) se añadieron clorhidrato de N-(2,2-difluoroetil)ciclopropanamina (39,3 mg, 0,25 mmol) y N-etildiisopropilamina (0,22 ml, 1,25 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 40 ºC durante 24 h. La mezcla de reacción se concentró y se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice para dar el producto.
A continuación, se preparó elCompuesto 376siguiendo el procedimiento para preparar elCompuesto 244, comenzando con (S)-2-((R)-2-(((benciloxi)carbonil)imino)-4-(4-(1-(difluorometil)-1H-pirazol-4-il)fenil)-4-neopentil-5-oxoimidazolidin-1-il)-2-(4-cloro-3-(1H-1,2,4-triazol-1-il)fenil)ciclopropil(2,2-difluoroetil)carbamato de etilo. CLEM-ESI+: calculado para C34H36ClF4N9O3: 730,3 (M+H+); Encontrado: 730,0 (M+H+). RMN<1>H (400 MHz, Metanol-d4) δ 8,70 (s, 1H), 8,47 (s, 1H), 8,08 (d, J =22,2 Hz, 2H), 7,80- 7,23 (m, 7H), 7,37- 7,32 (m, 1H), 5,99 (s, 1H), 5,28 - 5,05 (m, 1H), 4,84 (s, 1H), 3,84 - 3,37 (m, 2H), 3,17 - 2,77 (m, 2H), 2,99 (t, J =56 Hz, 1H), 2,47 (d, J =15,3 Hz, 1H), J =1,00 (s, 9H), 0,71 (d, J =40,3 Hz, 4H).
Ejemplo 120: Preparación del Compuesto 377
Preparación de((R)-1-((S)-1-(4-cloro-3-(1H-1,2,4-triazol-1-il)fenil)-2-hidroxietil)-4-(4-(3-metil-3-(metilsulfonil)but-1-in-1-il)fenil)-4-neopentil-5-oxoimidazolidin-2-iliden)carbamato de bencilo:Una mezcla de ((R)-4-(4-bromofenil)-1-((S)-1-(4-cloro-3-(1H-1,2,4-triazol-1-il)fenil)-2-hidroxietil)-4-neopentil-5-oxoimidazolidin-2-iliden)carbamato de bencilo (30 mg, 0,04 mmol), 3-metil-3-(metilsulfonil)but-1-ino (45 mg, 0,31 mmol), yoduro cuproso (8,4 mg, 0,04 mmol), trakis(trifenilfosfina)paladio (13 mg, 0,088 mmol) y trietilamina (1,5 ml) se agitaron a 80 ºC durante 17 h. La mezcla de reacción se trató con agua y se extrajo con EtOAc. La fase orgánica se lavó con agua y salmuera y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (gradiente de 0-100 % de EtOAc/hexanos) para dar el producto.
A continuación, se preparó elCompuesto 377siguiendo el procedimiento para preparar elCompuesto 177, excepto que se usó ácido 3,3-difluoro-2,2-dimetilpropanoico en lugar de ácido 1-(trifluorometil)ciclopropano-1-carboxílico. CLEM-ESI+: calculado para C35H42ClF2N7O5S: 746,3 (M+H+); Encontrado: 747,9 (M+H+). RMN<1>H (400 MHz, Metanol-d4) δ 8,71 (s, 1H), 8,18 (s, 1H), 7,62 (d, J =8,5 Hz, 1H), 7,45 (s, 5H), 7,21 (d, J =2,3 Hz, 1H), 6,13 (t, J =57,3 Hz, 1H), 5,65 (dd, J =9,4, 5 Hz, 1H), 5,02 (dd, J =11,5, 9,4 Hz, 1H), 4,67 (dd, J =11,6, 5,2 Hz, 1H), 3,15 (s, 3H), 2,43 (d, J =15,1 Hz, 1H), 2,16 (d, J =15,1 Hz, 1H), 1,74 (s, 6H), 1,42 - 11,21 (m, 6H), 0,98 (s, 9H).
Ejemplo 121: Preparación del Compuesto 378
Preparación de((R)-1-((S)-1-(4-cloro-3-(1H-1,2,4-triazol-1-il)fenil)-2-hidroxietil)-4-(4-cianofenil)-4-neopentil-5-oxoimidazolidin-2-iliden)carbamato de bencilo:Una mezcla de ((R)-4-(4-bromofenil)-1-((S)-1-(4-cloro-3-(1H-1,2,4-triazol-1-il)fenil)-2-hidroxietil)-4-neopentil-5-oxoimidazolidin-2-iliden)carbamato (200 mg, 0,32 mmol), cianuro de zinc (152 mg, 1,29 mmol) y tetrakis(trifenilfosfina)paladio (56 mg, 0,05 mmol) en DMF (1,6 ml) se rociaron con N2durante 5 minutos, luego la mezcla se calentó a 100 ºC durante 2 h. La mezcla de reacción se enfrió y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (EtOAc/hexanos) para dar el producto (200 mg, 98 %).
Preparación de((R)-1-((S)-1-(4-cloro-3-(1H-1,2,4-triazol-1-il)fenil)-2-hidroxietil)-4-(4-(N-hidroxicarbamimidoil)fenil)-4-neopentil-5-oxoimidazolidin-2-iliden)carbamato de bencilo: Una mezcla de ((R)-1-((S)-1-(4-cloro-3-(1H-1,2,4-triazol-1-il)fenil)-2-hidroxietil)-4-(4-cianofenil)-4-neopentil-5-oxoimidazolidin-2-iliden)carbamato de bencilo (200 mg, 0,32 mmol), se calentó clorhidrato de hidroxilamina (67 mg, 0,96 mmol) y trietilamina (0,45 ml, 3 mmol) en EtOH (4,0 ml) a 100 ºC durante 4 h. Se enfrió la mezcla de reacción hasta ta y se concentró. El residuo se lavó con salmuera y se extrajo con EtOAc. La fase orgánica se secó sobre Na2SO4, se filtró, se concentró y se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (gradiente de 0-100 % de EtOAc/hexanos) para dar el producto.
Preparación de((R)-4-(4-(1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil)-1-((S)-1-(4-cloro-3-(1H-1,2,4-triazol-1-il)fenil)-2-hidroxietil)-4-neopentil-5-oxoimidazolidin-2-iliden)carbamato de etilo: Una mezcla de ((R)-1-((S)-1-(4-cloro-3-(1H-1,2,4-triazol-1-il)fenil)-2-hidroxietil)-4-(4-(N-hidroxicarbamimidoil)fenil)-4-neopentil-5-oxoimidazolidin-2-iliden)carbamato (200 mg, 0,3 mmol) y ortoformiato de trietilo (45 mg, 0,30 mmol) se calentaron a 150 ºC durante 20 h. Después la mezcla de reacción se enfrió y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (gradiente de EtOAc/hexanos del 0 al 1100 %) para dar el producto.
Preparación de((R)-4-(4-(1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil)-1-((S)-1-(4-cloro-3-(1H-1,2,4-triazol-1-il)fenil)-2-(((1-(trifluorometil)ciclopropil)carbamoil)oxi)etil)-4-neopentil-5-oxoimidazolidin-2-iliden)carbamato de etilo: ((R))-4-(4-(1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil)-1-((S)-1-(4-cloro-3-(1H-1,2,4-triazol-1-il)fenil)-2-(((1-(trifluorometil)ciclopropil)carbamoil)oxi)etil)-4-neopentil-5-oxoimidazolidin-2-iliden)carbamato se preparó siguiendo el procedimiento para preparar ((R)-1-((S)-1-(4-cloro-3-(5-(difluorometil)-1H-1,2,4-triazol-1-il)fenil)-2-(((1-(trifluorometil)ciclopropil)carbamoil)oxi)etil)-4-(4-(1-(difluorometil)-1H-pirazol-4-il)fenil)-4-neopentil-5-oxoimidazolidin-2-iliden)carbamato descrito en elEjemplo 65, comenzando con ((R)-1-((S)-1-(4-cloro-3-(1H-1,2,4-triazol-1-il)fenil)-2-hidroxietil)-4-(4-(N-hidroxicarbamimidoil)fenil)-4-neopentil-5-oxoimidazolidin-2-iliden)carbamato de bencilo.
Preparación delCompuesto 378:Una mezcla de ((R)-4-(4-(1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil)-1-((S)-1-(4-cloro-3-(1H-1,2,4-triazol-1-il)fenil)-2-(((1-(trifluorometil)ciclopropil)carbamoil)oxi)etil)-4-neopentil-5-oxoimidazolidin-2-iliden)carbamato de etilo (120 mg, 0,16 mmol) y bromotrimetilsilano (300 µL, 2,25 mmol) en 1-metil-2-pirrolidinona (2 ml) se calentó a 120 ºC durante 30 min usando un reactor de microondas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con EtOAc, se lavó con una solución de cloruro de litio al 3 % y luego con salmuera. La fase orgánica se secó sobre Na2SO4, se filtró, se concentró y se purificó mediante HPLC de fase inversa con 10-90 % de MeCN/agua que contenía 0,1 % de TFA para dar el producto. CLEM-ESI+: calculado para C31H31ClF3N9O4: 686,2 (M+H+); Encontrado: 686,2 (M+H+). RMN<1>H (400 MHz, cloroformo-d) δ 8,96 (s, 1H), 8,81 (s, 1H), 8,30 (d, J =19,3 Hz, 1H), 8,12 (d, J =8,1 Hz, 2H), 7,60 (dd, J =27,6, 15,2 Hz, 4H), 7,40 (d, J =8,6 Hz, 1H), 6,13 (d, J =41,1-Hz, 1H), 5,65 (s, 1H), 5,13 (t, J =10,2 Hz, 1H), 4,55 (d, J =12,7 Hz, 1H), 2,37 (t, J =7,5 Hz, 1H), 2,33 - 2,13 (m, 1H), 1,68 - 1,57 (m, 2H), 1,07 (t, J =13,6 Hz, 2H), 0,91 (s, 9H).
Preparación de una mezcla de(S)-4-(3-(5-(difluorometil)-1H-1,2,4-triazol-1-il)-4-fluorofenil)-2,2-dimetiloxazolidina-3-carboxilato de terc-butiloy(S)-4-(4-(5-(difluorometil)-1H-1,2,4-triazol-1-il)-3-fluorofenil)-2,2-dimetiloxazolidina-3-carboxilato de terc-butilo
Preparación deuna mezcla de (S)-4-(3-(5-(difluorometil)-1H-1,2,4-triazol-1-il)-4-fluorofenil)-2,2-dimetiloxazolidina-3-carboxilato de terc-butilo y (S)-4-(4-(5-(difluorometil)-1H-1,2,4-triazol-1-il)-3-fluorofenil)-2,2-dimetiloxazolidina-3-carboxilato de terc-butilo:Una mezcla de (S)-4-(3-(5-(difluorometil)-1H-1,2,4-triazol-1-il)-4-fluorofenil)-2,2-dimetiloxazolidina-3-carboxilato deterc-butilo y (S)-4-(4-(5-(difluorometil)-1H-1,2,4-triazol-1-il)-3-fluorofenil)-2,2-dimetiloxazolidina-3-carboxilato deterc-butilo se preparó siguiendo el procedimiento descrito en la preparación de (S)-2-amino-2-(4-cloro-3-(5-(difluorometil)-1H-1,2,4-triazol-1-il)fenil)etan-1-ol.
Ejemplo 122: Preparación del Compuesto 379 y el Compuesto 380
ElCompuesto 379y elCompuesto 380se prepararon de una manera similar a la preparación delCompuesto 177, comenzando con (R)-2-(3-((benciloxi)carbonil)tioureido)-2-(4-(1-(difluorometil)-1H-pirazol-4-il)fenil)-4,4-dimetilpentanoato de isopropilo, excepto que una mezcla de (S)-4-(3-(5-(difluorometil)-1H-1,2,4-triazol-1-il)-4-fluorofenil)-2,2-dimetiloxazolidina-3-carboxilato deterc-butilo y (S)-4-(4-(5-(difluorometil)-1H-1,2,4-triazol-1-il)-3-fluorofenil)-2,2-dimetiloxazolidina-3-carboxilato deterc-butilo se utilizó en lugar de (S)-2-amino-2-(4-cloro-3-(5-(difluorometil)-1H-1,2,4-triazol-1-il)fenil)etan-1-ol. Los dos isómeros se separaron antes de la desprotección del grupo Cbz. Para elCompuesto 379: CLEM-ESI+: calculado para C34H33F8N9O3: 768,3 (M+H+); Encontrado: 768,4 (M+H+). RMN<1>H (400 MHz, Metanol-d4) δ 8,37 (s, 1H), 8,20 (s, 1H), 8,04 (s, 1H), 7,63 - 7,39 (m, 6H), 7,34 - 7,22 (m, 2H), 6,89 (t, J =52,2 Hz, 1H), 5,61 - 5,37 (m, 1H), 5,11 - 4,99 (m, 1H), 4,70 (dd, J =11,1, 5,9 Hz, 1H), 2,31 (d, J =14,7 Hz, 1H), 1,99 (d, J =14,8 Hz, 1H), 1,14- 1,11 (m, 2H) 1,06 - 1,02 (m, 2H), 0,96 (s, J =9H). Para elCompuesto 380: CLEM-ESI+: calculado para C34H33F8N9O3: 768,3 (M+H+); Encontrado: 768,4 (M+H+). RMN<1>H (400 MHz, Metanol-d4) δ 8,38 (s, 1H), 8,06 (s, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,67 - 7,33 (m, 6H), 7,29 (t, J =9,0 Hz, 2H), 6,80 (t, J =52,2 Hz, 1H), 5,50 (dd, J =8,9, 5,8 Hz, 1H), 5,051(dd, J =11,0, 9,0 Hz, 1H), 4,65 (dd, J =11,1, 5,7 Hz, 1H), 2,30 (d, J =14,7 Hz, 1H), 1,95 (d, J =14,7 Hz, 1H), 1,04 (s, 2H), 0,99 - 0,88 (m, 11H).
Ejemplo 123: Preparación del Compuesto 381
Preparación demetanosulfonato de (S)-2-((terc-butoxicarbonil)amino)-2-(4-cloro-3-(5-(difluorometil)-1H-1,2,4-triazol-1-il)fenil)etilo:A una solución de (S)-(1-(4-cloro-3-(5-(difluorometil)-1H-1,2,4-triazol-1-il)fenil)-2-hidroxietil)carbamato deterc-butilo (4,5 g, 11,6 mmol), Et3N (1,75 ml, 12,7 mmol) en DCM (35 ml) a 0 ºC se añadió cloruro de metanosulfonilo (0,90 ml, 11,6 mmol). La mezcla de reacción se dejó calentar lentamente hasta temperatura ambiente y luego se calentó a 40 ºC. Después de 16 h, la mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se trató con NH4Cl sat. y EtOAc. Las capas fueron separadas y la capa acousa se extrajo adicionalmente con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron (sobre sulfato de sodio), se filtraron y se concentraron al vacío para proporcionar el producto.
Preparación de(S)-(2-azido-1-(4-cloro-3-(5-(difluorometil)-1H-1,2,4-triazol-1-il)fenil)etil)carbamato de terc-butilo:Se combinaron metanosulfonato de (S)-2-((terc-butoxicarbonil)amino)-12-(4-cloro-3-(5-(difluorometil)-1H-1,2,4-triazol-1-il)fenil)etilo (5,2 g, 11,1 mmol) y NaN3(2,17 g, 33,4 mmol) en DMF (30 ml). La mezcla de reacción se agitó a 60 ºC durante 4 h (nota: se usó un escudo contra explosiones para cubrir la mezcla de reacción y se usó ventilación adecuada para asegurar una acumulación mínima de presión). La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se inactivó mediante la adición de NH4Cl saturado y EtOAc. Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo adicionalmente con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron (sobre sulfato de sodio), se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo bruto se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (oro de ISCO, columna de 120 g; 0-100 % de EtOAc/hexanos) para proporcionar el producto (4,0 g, 87 %).
Preparación de(S)-(2-amino-1-(4-cloro-3-(5-(difluorometil)-1H-1,2,4-triazol-1-il)fenil)etil)carbamato de terc-butilo:(S)-(2-azido-1-(4-cloro-3-(5-(difluorometil)-1H-1,2,4-triazol-1-il)fenil)etil)carbamato deterc-butilo (0,75 g, 1,81 mmol) y PPh3(0,59 g, 2,27 mmol) se mezclaron en THF (10 ml) y agua (2 ml). La mezcla de reacción se agitó a 50 ºC durante 17 h. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc y se trató con una solución acuosa de ácido cítrico al 10 % (30 ml). La capa acuosa se aisló y luego se neutralizó con una solución saturada de NaHCO3hasta pH=8. A continuación, se extrajo la mezcla con MTBE (2 x 50 ml). La capa orgánica se separó y se pasó sobre sulfato de sodio. La evaporación de disolvente de la capa orgánica proporcionó el producto (0,42 g, 60 %).
Preparación de(S)-(1-(4-cloro-3-(5-(difluorometil)-1H-1,2,4-triazol-1-il)fenil)-2-(ciclopropanocarboxamido) etil)carbamato de terc-butilo:Una solución de (S)-(2-amino-1-(4-cloro-3-(5-(difluorometil)-1H-1,2,4-triazol-1-il)fenil)etil)carbamato deterc-butilo (100 mg, 0,26 mmol), ácido ciclopropanocarboxílico (33,3 mg, 0,39 mmol), EDCI (74 mg, 0,39 mmol), DMAP (47 mg, 0,39 mmol) en DMF (1 ml) y DCM (1 ml) se agitó a ta. Después de 3 h, la mezcla de reacción se diluyó con EtOAc y una solución acuosa saturada de NaHCO3. Se tomó la capa orgánica y se extrajo la capa acuosa con EtOAc. Se combinaron las capas orgánicas, se lavaron con salmuera y se concentraron. El residuo se purificó en una columna de gel de sílice eluida con EtOAc/hexanos para dar el producto (95 mg, 80 %).
Preparación de(S)-N-(2-amino-2-(4-cloro-3-(5-(difluorometil)-1H-1,2,4-triazol-1-il)fenil)etil) ciclopropanocarboxamida: Para una solución de (S)-(1-(4-cloro-3-(5-(difluorometil)-1H-1,2,4-triazol-1-il)fenil)-2-(ciclopropanocarboxamido)etilo)carbamato deterc-butilo (100 mg, 0,22 mmol) en DCM (1 ml) se añadió TFA (0,3 ml). Después de 1 h, la mezcla de reacción se concentró hasta sequedad. El material bruto se destiló azeotrópicamente con tolueno para dar el producto (78 mg, rendimiento cuantitativo).
Preparación de((R)-1-((S)-1-(4-cloro-3-(5-(difluorometil)-1H-1,2,4-triazol-1-il)fenil)-2-(ciclopropanocarboxamido)etil)-4-(4-(2-ciclopropil-2H-1,2,3-triazol-4-il)fenil)-4-neopentil-5-oxoimidazolidin-2-iliden)carbamato de bencilo:A una mezcla de sal de TFA de (S)-N-(2-amino-2-(4-cloro-3-(5-(difluorometil)-1H-1,2,4-triazol-1-il)fenil)etil)ciclopropanocarboxamida (87,5 mg, 0,186 mmol) y (R)-2-(3-((benciloxi)carbonil)tioureido)-2-(4-(2-ciclopropil-2H-1,2,3-triazol-4-il)fenilo)-4,4-dimetilpentanoato de isopropilo (70 mg, 0,124 mmol) en DMF (1,5 ml) se añadieron DIEPA (0,11 ml, 0,62 mmol) y EDCI (71 mg, 0,37 mmol), y se agitó a temperatura ambiente durante 2 h y luego se calentó a 50 ºC durante 17 h. A continuación, se diluyó la mezcla con EtOAc y se trató con una solución acuosa saturada de NaHCO3. Se tomó la capa orgánica y la capa acuosa se extrajo con EtOAc. Se combinaron las capas orgánicas, se lavaron con salmuera y se concentraron. El residuo se purificó en una columna de gel de sílice eluida con un gradiente de EtOAc/hexanos del 0-100 % para proporcionar el producto.
Preparación delCompuesto 381:((R)-1-((S)-1-(4-cloro-3-(5-(difluorometil)1H-1,2,4-triazol-1-il)fenil)-2-(ciclopropanocarboxamido)etil)-4-(4-(2-ciclopropil-2H-1,2,3-triazol-4-il)fenil)-4-neopentil-5-oxoimidazolidin-2-iliden)carbamato de bencilo (86 mg, 0,10 mmol) se disolvió en TFA (1 ml) y se calentó a 60 ºC durante 2 h. La mezcla se concentró y se azeótropó con tolueno. El residuo se purificó mediante HPLC preparativa de fase inversa con 10-90 % de MeCN/agua que contenía 0,1 % de TFA para proporcionar el producto.
De manera similar, se prepararon los siguientes ejemplos.
Continuación
Continuación
Ejemplo 124: Preparación del Compuesto 392
Preparación de(1-(4-cloro-3-(5-(difluorometil)-1H-1,2,4-triazol-1-il)fenil)etano-1,2-diil)(S)-dicarbamato de ciclopropilo terc-butílico:Se disolvió alcohol ciclopropílico (29,7 mg, 0,511 mmol) en DCM (3 ml) a temperatura ambiente. A esta solución se le añadió DIEA (0,16 ml, 0,93 mmol) y se añadieron secuencialmente CDI (75 mg, 0,46 mmol) y se agitaron durante 25 min. Se añadió una solución de (S)-(2-amino-1-(4-cloro-3-(5-(difluorometil)-1H-1,2,4-triazol-1-il)fenil)etil)carbamato deterc-butilo (180 mg, 0,46 mmol) en DCM (2 ml) se añadió. Después de una hora, se añadió otra porción de DIEA (0,16 ml, 0,93 mmol), alcohol ciclopropílico (60 mg, 1,0 mmol) y CDI (75 mg, 0,46 mmol). Después de 17 h, la mezcla de reacción se concentró y el residuo se repartió entre NaHCO3acuoso saturado y EtOAc. La fase orgánica se separó, se concentró y se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice con gradiente de 0-100 % de EtOAc/hexanos para proporcionar el producto.
A continuación, se preparó elCompuesto 392según un procedimiento similar al delEjemplo 123. CLEM-ESI+: calculado para C34H34ClF5N10O3, 761,3 (M+H); Encontrado 761,4 (M+H). RMN<1>H (400 MHz, Metanol-d4) δ 8,04 (s, 1H), 8,00 (s, 1H), 7,84 - 7,75 (m, 2H), 7,65 - 7,48 (m, 4H), 7,22 (s, 1H), 6,79 (t, J =52,2 Hz, 1H), 5,54 (dd, J =9,1, 5,7 Hz, 1H), 4,24-4,05 (m, 1H), 3,89 (dt, J =14,3, 6,8 Hz, 1H), 2,72 (d, J =15,4 Hz, 1H), 2,51 (d, J =15,4 Hz, 1H), 1,39 - 1,32 (m, 2H), 1,17 (s, 3H), 1,16 - 1,12 (m, 2H), 1,10 (s, 3H), 0,70 - 0,55 (m, 5H).
Ejemplo 125: Preparación del Compuesto 393
ElCompuesto 393se preparó según el mismo procedimiento como el para preparar elCompuesto 392, excepto que se usó CD3OH para preparar (metil-d3) (1-(4-cloro-3-(5-(difluorometil)-1H-1,2,4-triazol-1-il)fenil)etano-1,2-diilo (S)-dicarbamato deterc-butilo. CLEM-ESI+: calculado para C32H29D3ClF5N10O3, 738,3 (M+H+); Encontrado 738,5 (M+H+) RMN<1>H (400 MHz, Metanol-d4) δ 8,04 (s, 1H), 8,01 (s, 1H), 7,82 (d, J =1,9 Hz, 1H), 7,81 (d, J =2,0 Hz, 1H), 7,64 - 7,47 (m, 4H), 7,23 (s, 1H), 6,80 (t, J =52,2 Hz, 1H), 5,61 - 5,50 (m, 1H), 4,19-4,15 (m, 1H), 4,15-4,09 (m, 1H), 3,89 (dd, J =14,3, 5,8 Hz, 1H), 2,75 (d, J =15,5 Hz, 1H), 2,54 (d, J =15,5 Hz, 1H), 1,38 - 1,33 (m, 2H), l.18 (s, 3H), 1,19 - 1,12 (m, 2H), 1,10 (s, 3H).
2. Ensayos biológicos
Ensayo de VIH MT-4.
Los compuestos se probaron en un formato de ensayo de 384 pocillos de alto rendimiento para determinar su capacidad para inhibir la replicación del VIH-1 (IIIB) en células MT-4. Los compuestos se diluyeron en serie (1:3) en DMSO en placas de polipropileno de 384 pocillos y se diluyeron adicionalmente 200 veces en medio RPMI completo (10 % FBS, 1 % P/S) usando el dispensador acústico Biotek Micro Flow y Agilent ECHO. Cada placa contenía hasta 8 compuestos de prueba, con controles negativos (sin control de fármacos) y positivos de AZT 5 uM. Las células MT-4 se preinfectaron con 10 uL de RPMI (infección simulada) o una dilución fresca 1:250 de una solución madre de virus concentrada de VIH-1 (IIIB). Las células MT-4 infectadas y no infectadas se diluyeron adicionalmente en medio RPMI completo y se agregaron a cada placa usando un dispensador Micro Flow. Después de 5 días de incubación en una incubadora humidificada y con temperatura controlada (37 ºC), se añadió Cell Titer Glo (Promega) a las placas de ensayo para cuantificar la cantidad de luciferasa. Los valores de CE50y CC50se definieron como la concentración del compuesto que provoca una disminución del 50 % en la señal de luminiscencia y se calcularon utilizando un modelo sigmoideo dosis-respuesta para generar ajustes de curva. Los datos para ciertos compuestos se presentan en la Tabla 1 a continuación.
Ensayo antiviral de alta resolución para VIH MT-4
El protocolo del ensayo es idéntico al descrito para el ensayo antiviral MT-4 con los siguientes cambios: cada fármaco se analiza en 2 series de cuadruplicados con diferentes concentraciones iniciales para cada serie y se realizan 19 diluciones de 1,5 veces a lo largo de la placa. Esto da como resultado una curva de inhibición con 40 puntos de datos para cada compuesto. Los datos se analizan y los coeficientes de Hill se determinan en Graph Pad Prism (San Diego, CA). Las CE95se determinaron mediante la fórmula CE95= (19)<coeficiente 1/hill>x CE50. Los valores HD se determinaron para ciertos compuestos y se informaron en la Tabla 1 a continuación como un ejemplo ilustrativo.
Protocolo de estabilidad microsomal hepática
Se probaron compuestos de prueba y un compuesto de control (verapamilo) en 3 especies diferentes en conjuntos duplicados.
Condiciones generales:
Concentración del compuesto de prueba: 1 uM; Concentración de proteínas: 0,5 mg/ml (para microsomas de hígado de perro, rata y humano); Cofactor: solución NADPH-Sistema regenerador (NRS); Puntos de tiempo: 2, 12, 25, 45 y 65 minutos.
La composición de reacción (en cada pocillo de incubación) contiene:
5 ul compuesto (50 uM de solución stock, 50:50 ACN:H2O)
25 ul solución NRS
6,25 ul 20 mg/ml de microsomas hepáticos
213,75 ul 100 mM KPO4, pH 7,4
---------- --------------------------------------------------------------------
250 ul volumen total
A una temperatura de incubación de 37 ºC, se inició la reacción con la adición de Sistema de Regeneración NADPH, en cada punto de tiempo, se retiraron 25 ul de la mezcla de reacción y se agregaron a una placa con 225 ul de solución de extinción (50 (% de MeOH, 25 % de ACN, 25 % de H2O y labetalol 200 nM como estándar interno). Después de agitar las placas, se centrifugaron durante 30 minutos para eliminar las proteínas. Se retiraron aproximadamente 100 µl de sobrenadante a una placa nueva y se diluyeron con 150 µL de agua. Se inyectaron aproximadamente 20 µl de la mezcla en el sistema CL/EM/EM para controlar la respuesta del compuesto. Se usó t1/2 medidoin vitropara calcular los valores Clint.
Las vidas medias de atazanavir y darunavir medidas en este ensayo usando microsomas de hígado humano.26-107 min y 16-32 min, respectivamente. Los siguientes compuestos fueron ≥395 min: Compuestos 17, 20, 34, 72, 78, 89, 91, 97, 105, 110, 129, 131, 134, 135, 146, 152, 153, 154, 155, 160, 163, 179.182, 194, 195, 217, 223, 224, 236, 242, 270, 278, 289, 290, 291, 295, 303, 308, 311, 312, 317, 331, 336, 339, 344, 345, 350, 351, 352, 359, 360, 361, 363, 372, 380, 387, 389, 391 y 392.
Actividad de inhibición de la enzima proteasa del VIH (PI)
La potencia del inhibidor contra la proteasa del VIH se midió utilizando un ensayo enzimático con una lectura fluorogénica. A un tampón de reacción que contenía acetato de amonio 100 mM a pH 5,3, NaCl 100 mM, EDTA 1 mM, DTT 1 mM, BSA 0,25 mg/ml y DMSO al 1 % se le añadieron 10 nM de proteasa de VIH recombinante (concentración basada en el monómero proteico) y se analizó el compuesto en una de varias concentraciones. Después de una preincubación de 10 minutos, la reacción enzimática se inició mediante la adición del sustrato fluorogénico (2-aminobenzoil)Thr-Ile-Nle (p-nitro)Phe-Gln-Arg (Bachem) (SEQ ID NO: 1) hasta una concentración final de 40 µM. El volumen total de la solución de ensayo fue de 100 µl. La reacción se midió durante 10 minutos en un lector de placas Tecan Infinite M1000 usando una longitud de onda de excitación de 320 nm y una longitud de onda de detección de 420 nm. Las pendientes de las curvas de progreso eran la medida de las velocidades de reacción. Las velocidades de reacción se representaron en función de la concentración de inhibidor y los datos se ajustaron con un ajuste logístico de cuatro parámetros utilizando el software Graphpad PRISM para obtener valores de CI50. Los datos para ciertos compuestos se presentan en la Tabla 1 a continuación. Los compuestos se analizaron según los ensayos biológicos. La actividad se enumera en la Tabla 1.
TABLA 1:
(Continuación)
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Ensayo de inhibición de la betasecretasa (BACE)
Potencia inhibidora contra β-secretasa (BACE) se midió usando un ensayo enzimático con una lectura fluorogénica. 50 nM de BACE-1 humana recombinante (R&D Systems) y se añadió el compuesto de prueba en una de varias concentraciones a un tampón de reacción que contenía acetato de sodio 20 mM a pH 4,8, con Triton X-100 al 0,06 % y DMSO al 1 %. Después de una preincubación de 15 minutos, la reacción enzimática se inició mediante la adición del sustrato fluorogénico Mca-SEVNLDAEFRK(Dnp)RR-NH2 (R&D Systems) (SEQ ID NO: 2) hasta una concentración final de 1,0 µM. El volumen total de la solución de ensayo fue de 100 µL. A continuación, la reacción se midió durante 10 minutos en un lector de placas Tecan Infinite M1000 usando una longitud de onda de excitación de 320 nm y una longitud de onda de detección de 405 nm. Las pendientes de las curvas de progreso fueron la medida de las velocidades de reacción. Las velocidades de reacción se representaron en función de la concentración del inhibidor y los datos se ajustaron con un ajuste logístico de cuatro parámetros utilizando el software Graphpad PRISM para obtener valores de CI50. Un compuesto de control positivo utilizado en este ensayo es un inhibidor de beta-secretasa IV (disponible comercialmente, CAS# 797035-11-1) descrito como compuesto 3 en J Med Chem 2004, 47(26), 6447-6450, que mostró un promedio CI50de 37 nM.
Para un subconjunto de los compuestos descritos en el presente documento, se determinó la actividad inhibidora de BACE. Para compuestos 32, 90, 113, 131, 146, 152, 155, 177, 185, 194, 195, 212, 218, 223, 236, 242, 244, 270, 271, 286, 311, 335, 348, 349 y 389, los valores BACE CI50correspondientes fueron todos superiores a 100.000 nM. En consecuencia, los compuestos son inactivos en BACE y demuestran inhibidores selectivos de la proteasa del VIH.Perfiles de resistencia
Las pruebas de resistencia fueron realizadas por Monogram Biosciences utilizando su ensayo patentado PhenoSense VIH. Este ensayo evalúa la susceptibilidad al fármaco mediante el uso de un virus recombinante de ciclo de replicación único que contiene la proteasa (aminoácidos 1-99 más sitios de escisión gag p7/p1/p6) y la transcriptasa inversa (aminoácidos 1-304) que codifican las regiones del VIH-1 de una muestra de sangre de un paciente. Los cambios en CE50se informaron en la Tabla 2.
TABLA 2

Claims (35)

  1. REIVINDICACIONES 1. Un compuesto de fórmula (I):
    en el que, n es 0-2; m es 0-1; R<1>se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, ciano, alquinilo C2-6, -ORª, heteroarilo de 5-10 miembros, heterociclilo de 3-12 miembros, arilo de 6-10 miembros y cicloalquilo de 3-10 miembros, en el que cada heteroarilo de 5-10 miembros, heterociclilo de 3-12 miembros, arilo de 6-10 miembros y cicloalquilo de 3-10 miembros está opcionalmente sustituido con 1 a 5 grupos R<20>; cada R<2>se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-6, -NRªR<b>, halógeno, ciano y -ORª en el que el alquilo C1-6está opcionalmente sustituido con 1-5 grupos R<20>; o R<1>y R<2>junto con los átomos a los que están unidos forman un heteroarilo opcionalmente sustituido con 1-5 grupos R<20>; R<3>es alquilo C1-6, alquinilo C2-6o cicloalquilo de 3-10 miembros, cada uno opcionalmente sustituido con 1-5 grupos R<20>; R<4>se selecciona del grupo que consiste en -C(O)Rª, -C(O)ORª, -C(O)NRªR<b>, -OC(O)NRªR<b>, -NRªC(O)R<b>, -NRªC(O)OR<b>, -S(O)0-2Rª, -S(O)2NRªR<b>, -NRªS(O)2R<b>, -NRªS(O)1-2OR<b>, -OS(O)1-2NRªR<b>y -ORª; R<5>se selecciona del grupo que consiste en ciano, halo y heteroarilo de 5 a 10 miembros, donde el heteroarilo de 5 a 10 miembros está opcionalmente sustituido con 1 a 5 grupos R<20>; R<6>es hidrógeno, halógeno, ciano, haloalcoxi C1-3, -C(O)NRªR<b>o heteroarilo de 5-10 miembros opcionalmente sustituido con 1-5 grupos R<20>; cada R<7>se selecciona independientemente del grupo que consiste en alquilo C1-6, alcoxi C1-6, -NRªR<b>, halógeno, ciano, arilo de 6-10 miembros, cicloalquilo de 3-6 miembros, heteroarilo de 5-10 miembros y heterociclilo de 3-12 miembros, en donde cada alquilo C1-6, alcoxi C1-6, arilo de 6-10 miembros, cicloalquilo de 3-6 miembros, heteroarilo de 5-10 miembros y heterociclilo de 3-12 miembros está opcionalmente sustituido con 1-5 grupos R<20>; cada Rª y R<b>se selecciona independientemente del grupo que consiste en H, alquilo C1-6, cicloalquilo de 3-10 miembros, heterociclilo de 3-12 miembros, arilo de 6-10 miembros y heteroarilo de 5-10 miembros, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con de uno a cinco grupos R<21>; o Rª y R<b>junto con los átomos a los que están unidos formando heterociclilo de 3-12 miembros opcionalmente sustituido con uno a cinco grupos R<21>; cada R<20>se selecciona independientemente del grupo que consiste en alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, cicloalquilo de 3-10 miembros, alcoxi C1-6, heterociclilo de 3-12 miembros, arilo de 6-10 miembros, heteroarilo de 5-10 miembros, halógeno, oxo, -ORª, -C(O)Rª, -C(O)ORª, -C(O)NRªR<b>, -OC(O)NRªR<b>, -NRªR<b>, -NRªC(O)R<b>, -NRªC(O)OR<b>, -S(O)0-2Rª, -S(O)2NRªR<b>, -NRªS(O)2R<b>, -N3, -CN y, -NO2, o dos grupos R<20>añadidos al mismo grupo pueden unirse para formar un cicloalquilo C3-10fusionado, espiro o puenteado o anillo de heterociclilo de 3-12 miembros, en el que cada alquilo C1-6, cicloalquilo de 3-10 miembros, alcoxi C1-6, heterociclilo de 3-12 miembros, arilo de 6-10 miembros y arilo de heteroarilo de 5-10 miembros está opcionalmente sustituido con de uno a cinco halógenos, oxo, -ORª, -C(O)Rª, -C(O)ORª, -C(O)NRªR<b>, -OC(O)NRªR<b>, -NRªR<b>, -NRªC(O)R<b>, -NRªC(O)OR<b>, -S(O)0-2Rª, -S(O)2NRªR<b>, -NRªS(O)2R<b>, -N3, -CN, heterociclilo de 3-12 miembros, o -NO2; y cada R<21>se selecciona independientemente del grupo que consiste en alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, cicloalquilo de 3-10 miembros, alcoxi C1-6, heterociclilo de 3-12 miembros, arilo de 6-10 miembros, heteroarilo de 5-10 miembros, hidroxilo, amino, -S(O)2-CH3, alquilamino C1-6, -CN y halógeno; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
  2. 2. El compuesto de la reivindicación 1, en el que R<1>es: (a) un heteroarilo de 5-10 miembros sustituido con 1-2 grupos R<20>; o: (b) un heteroarilo de 5 a 10 miembros sustituido con cicloalquilo de 3 a 6 miembros.
  3. 3. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-2, en el que n es 0.
  4. 4. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-3, en el que R<3>es alquilo C1-6o haloalquilo C1-6.
  5. 5. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-4, en el que R<4>es -OC(O)NHR<b>o -NHC(O)R<b>.
  6. 6. El compuesto de la reivindicación 5, en el que R<4>es: (a) -OC(O)NHR<b>y R<b>es ciclopropilo sustituido con haloalquilo C1-6; o: (b) -NHC(O)R<b>y R<b>es ciclopropilo sustituido con haloalquilo C1-6.
  7. 7. El compuesto de la reivindicación 6, en el que el haloalquilo C1-6es CF3o CHF2.
  8. 8. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-7, en el que R<5>es heteroarilo de 5-10 miembros sustituido con 1-2 grupos R<20>; por ejemplo, en el que R<5>es heteroarilo de 5-10 miembros sustituido con haloalquilo C1-6.
  9. 9. El compuesto de la reivindicación 8, en el que el haloalquilo C1-6es CHF2.
  10. 10. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-9, en el que: (a) m es 1; o: (b) m es 0.
  11. 11. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-10, en el que: (a) R<6>es halo; o: (b) R<6>es cloro.
  12. 12. Un compuesto de fórmula (la):
    en el que n es 0-2; m es 0-1; R<1>se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, ciano, alquinilo C2-6, ORª heteroarilo de 5-10 miembros, heterociclilo de 3-12 miembros, arilo de 6-10 miembros y cicloalquilo de 3-10 miembros, en el que cada heteroarilo de 5-10 miembros, heterociclilo de 3 a 12 miembros, arilo de 6 a 10 miembros y cicloalquilo de 3 a 10 miembros está opcionalmente sustituido con 1 a 5 grupos R<20>; cada R<2>se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, ciano, alquilo C1-6, -NRªR<b>, halógeno o -ORª en el que el alquilo C1-6está opcionalmente sustituido con 1-5 grupos R<20>; o en donde R<1>y R<2>junto con los átomos a los que están unidos, forman heteroarilo opcionalmente sustituido con 1-5 grupos R<20>; R<3>es alquilo C1-6, alquinilo C2-6o cicloalquilo de 3-10 miembros, cada uno opcionalmente sustituido con 1-5 grupos R<20>; X es oxígeno o NRª; Y es -NRªR<b>; R<5>se selecciona del grupo que consiste en ciano, halo y heteroarilo de 5-10 miembros, donde el heteroarilo de 5-10 miembros está opcionalmente sustituido con 1-5 grupos R<20>; R<6>es hidrógeno, halógeno -CN, haloalcoxi C1-3, -C(O)NRªR<b>o heteroarilo de 6-10 miembros opcionalmente sustituido con 1-5 grupos R<20>; cada R<7>se selecciona independientemente del grupo que consiste en ciano, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, -NRªR<b>, halógeno, arilo de 6-10 miembros, cicloalquilo de 3-6 miembros, heteroarilo de 5-10 miembros y heterociclilo de 3-12 miembros, en donde cada alquilo C1-6, alcoxi C1-6, arilo de 5-10 miembros, cicloalquilo de 3-6 miembros, heteroarilo de 5-10 miembros y heterociclilo de 3-12 miembros está opcionalmente sustituido con 1-5 grupos R<20>; cada Rª y R<b>se selecciona independientemente del grupo que consiste en H, alquilo C1-6, cicloalquilo de 3-10 miembros, heterociclilo de 3-12 miembros, arilo de 6-10 miembros, heteroarilo de 5-10 miembros, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con de uno a cinco grupos R<21>; o Rª y R<b>junto con los átomos a los que están unidos formando heterociclilo de 3-12 miembros opcionalmente sustituido con uno a cinco grupos R<21>; cada R<20>se selecciona independientemente del grupo que consiste en alquilo C1-6, cicloalquilo de 3-10 miembros, alcoxi C1-6, heterociclilo de 3-12 miembros, arilo de 6-10 miembros, heteroarilo de 5-10 miembros, halógeno, oxo, -ORª, -C(O)Rª, -C(O)ORª, -C(O)NRªR<b>, -OC(O)NRªR<b>, -NRªR<b>, -NRªC(O)R<b>, -NRªC(O)OR<b>, -S(O)0-2Rª, -S(O)2NRªR<b>, -NRªS(O)2R<b>, -N3, -CN, o -NO2, o dos grupos R<20>añadidos al mismo grupo pueden unirse para formar un cicloalquilo C3-10fusionado, espiro o puenteado o anillo de heterociclilo de 3-12 miembros, en el que cada alquilo C1-6, cicloalquilo de 3-10 miembros, alcoxi C1-6, heterociclilo de 3-12 miembros, arilo de 6-10 miembros, heteroarilo de 5-10 miembros está opcionalmente sustituido con de uno a cinco halógenos, oxo, -ORª, -C(O)Rª, -C(O)ORª, -C(O)NRªR<b>, -OC(O)NRªR<b>, -NRªR<b>, -NRªC(O)R<b>, -NRªC(O)OR<b>, -S(O)0-2Rª, -S(O)2NRªR<b>, -NRªS(O)2R<b>, -N3, -CN, heterociclilo de 3-12 miembros, o - NO2; y cada R<21>se selecciona independientemente del grupo que consiste en alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, cicloalquilo de 3-10 miembros, alcoxi C1-6, heterociclilo de 3-12 miembros, arilo de 6-10 miembros, heteroarilo de 5-10 miembros, hidroxilo, amino, -S(O)2-CH3, alquilamino C1-6-CN o halógeno; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
  13. 13. El compuesto de la reivindicación 12, en el que X es oxígeno.
  14. 14. El compuesto de la reivindicación 12, en el que Y es -NHRª en el que R<b>es ciclopropilo sustituido con haloalquilo C1-6; por ejemplo, en el que el haloalquilo C1-6es CF3o CHF2.
  15. 15. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que el compuesto tiene la fórmula (lb):
    en el que n es 0-2; m es 0-1; R<1>se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, ciano, alquinilo C2-6,-ORª, heteroarilo de 5-10 miembros, heterociclilo de 3-12 miembros, arilo de 6-10 miembros y cicloalquilo de 3-10 miembros, en el que cada heteroarilo de 5-10 miembros, heterociclilo de 3-12 miembros, arilo de 6-10 miembros y cicloalquilo de 3-10 miembros está opcionalmente sustituido con 1-5 grupos R<20>; cada R<2>se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, ciano, alquilo C1-6, -NRªR<b>, halógeno o -ORª en el que el alquilo C1-6está opcionalmente sustituido con 1-5 grupos R<20>; o en donde R<1>y R<2>junto con los átomos a los que están unidos forman un heteroarilo opcionalmente sustituido con 1-5 grupos R<20>; R<3>es alquilo C1-6, alquinilo C2-6o cicloalquilo de 3-10 miembros, cada uno opcionalmente sustituido con 1-5 grupos R<20>; R<5>se selecciona del grupo que consiste en ciano, halo y heteroarilo de 5-10 miembros, donde el heteroarilo de 5-10 miembros está opcionalmente sustituido con 1-5 grupos R<20>; R<6>es hidrógeno, halógeno, -CN, haloalcoxi C1-3, -C(O)NRªR<b>o heteroarilo de 5-10 miembros opcionalmente sustituido con 1-5 grupos R<20>; cada R<7>se selecciona independientemente del grupo que consiste en ciano, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, -NRªR<b>, halógeno, arilo de 6-10 miembros, cicloalquilo de 3-6 miembros, heteroarilo de 5-10 miembros y heterociclilo de 3-12 miembros, en el que cada alquilo C1-6, alcoxi C1-6, arilo de 6-10 miembros, cicloalquilo de 3-6 miembros, heteroarilo de 5-10 miembros y heterociclilo de 3-12 miembros está opcionalmente sustituido con 1-5 grupos R<20>; cada Rª y R<b>se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-6, cicloalquilo de 3-10 miembros, heterociclilo de 3-12 miembros, arilo de 6-10 miembros y heteroarilo de 5-10 miembros, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con de uno a cinco grupos R<21>; o Rª y R<b>junto con los átomos a los que están unidos formando heterociclilo de 3-12 miembros opcionalmente sustituido con uno a cinco grupos R<21>; cada R<20>se selecciona independientemente del grupo que consiste en alquilo C1-6, cicloalquilo de 3-10 miembros, alcoxi C1-6, heterociclilo de 3-12 miembros, arilo de 6-10 miembros, heteroarilo de 5-10 miembros, halógeno, oxo, -ORª, -C(O)Rª, -C(O)ORª, -C(O)NRªR<b>, -OC(O)NRªR<b>, -NRªR<b>, -NRªC(O)R<b>, -NRªC(O)OR<b>, -S(O)0-2Rª, -S(O)2NRªR<b>, -NRªS(O)2R<b>, -N3, -CN, o -NO2, o dos grupos R<20>añadidos al mismo grupo pueden unirse para formar un cicloalquilo C3-10fusionado, espiro o puenteado o un anillo de heterociclilo de 3-12 miembros, en el que cada alquilo C1-6, cicloalquilo de 3-10 miembros, alcoxi C1-6, heterociclilo de 3-12 miembros, arilo de 6-10 miembros, heteroarilo de 5-10 miembros está opcionalmente sustituido con, de uno a cinco halógenos, oxo, -ORª, -C(O)Rª, -C(O)ORª, -C(O)NRªR<b>, -OC(O)NRªR<b>, -NRªR<b>, -NRªC(O)R<b>, -NRªC(O)OR<b>, -S(O)0-2Rª, -S(O)2NRªR<b>, -NRªS(O)2R<b>, -N3, -CN, heterociclilo de 3-12 miembros, o -NO2; Rª<1>y R<b1>se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-6, cicloalquilo de 3-10 miembros -S(O)2R<21>, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno a cinco grupos R<21>; o en el que Rª<1>y R<b1>están unidos al mismo grupo para formar heterociclilo de 3-12 miembros opcionalmente sustituido con de uno a cinco grupos R<21>; y cada R<21>se selecciona independientemente del grupo que consiste en alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, cicloalquilo de 3-10 miembros, alcoxi C1-6, heterociclilo de 3-12 miembros, arilo de 6-10 miembros, heteroarilo de 5-10 miembros, hidroxilo, amino, -S(O)2-CH3, alquilamino C1-6, -CN o halógeno; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
  16. 16. El compuesto de la reivindicación 15, en el que Rª<1>y R<b1>se seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno o ciclopropilo, en el que el ciclopropilo está opcionalmente sustituido con haloalquilo C1-6; por ejemplo, en el que el haloalquilo C1-6es CF3o CHF2.
  17. 17. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que el compuesto tiene una fórmula (Ic):
    en el que n es 0-2; m es 0-1; R<1>se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, ciano, alquinilo C2-6, -ORª, heteroarilo de 5-10 miembros, heterociclilo de 3-12 miembros, arilo de 6-10 miembros y cicloalquilo de 3-10 miembros, en el que cada heteroarilo de 5-10 miembros, heterociclilo de 3 a 12 miembros, arilo de 6 a 10 miembros y cicloalquilo de 3 a 10 miembros está opcionalmente sustituido con 1 a 5 grupos R<20>; cada R<2>se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, ciano, alquilo C1-6, -NRªR<b>, halógeno o -ORª en el que el alquilo C1-6está opcionalmente sustituido con 1-5 grupos R<20>; o en donde R<1>y R<2>junto con los átomos a los que están unidos, forman heteroarilo opcionalmente sustituido con 1-5 grupos R<20>; R<3>es alquilo C1-6, alquinilo C2-6o cicloalquilo de 3-10 miembros, cada uno opcionalmente sustituido con 1-5 grupos R<20>; R<6>es hidrógeno, halógeno, -CN, haloalcoxi C1-3, -C(O)NRªR<b>o heteroarilo de 5-10 miembros opcionalmente sustituido con 1-5 grupos R<20>; cada R<7>se selecciona independientemente del grupo que consiste en alquilo C1-6, alcoxi C1-6, -NRªR<b>, halógeno, ciano, arilo de 6-10 miembros, cicloalquilo de 3-6 miembros, heteroarilo de 5-10 miembros y heterociclilo de 3-12 miembros, en donde cada alquilo C1-6, alcoxi C1-6, arilo de 6-10 miembros, cicloalquilo de 3-6 miembros, heteroarilo de 5-10 miembros y heterociclilo de 3-12 miembros está opcionalmente sustituido con 1-5 grupos R<20>; cada Rª y R<b>se selecciona independientemente del grupo que consiste en H, alquilo C1-6, cicloalquilo de 3-10 miembros, heterociclilo de 3-12 miembros, arilo de 6-10 miembros, heteroarilo de 5-10 miembros, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con, de uno a cinco grupos R<21>; o Rª y R<b>junto con los átomos a los que están unidos formando heterociclilo de 3-12 miembros opcionalmente sustituido con uno a cinco grupos R<21>; cada R<20>se selecciona independientemente del grupo que consiste en alquilo C1-6, cicloalquilo de 3-10 miembros, alcoxi C1-6, heterociclilo de 3-12 miembros, arilo de 6-10 miembros, heteroarilo de 5-10 miembros, halógeno, oxo, -ORª, -C(O)Rª, -C(O)ORª, -C(O)NRªR<b>, -OC(O)NRªR<b>, -NRªR<b>, -NRªC(O)R<b>, -NRªC(O)OR<b>, -S(O)0-2Rª, -S(O)2NRªR<b>, -NRªS(O)2R<b>, -N3, -CN, o -NO2, o dos grupos R<20>unidos al mismo grupo pueden unirse para formar un cicloalquilo C3-10fusionado, espiro o puenteado, o un anillo de heterociclilo de 3-12 miembros, en el que cada alquilo C1-6, cicloalquilo de 3-10 miembros, alcoxi C1-6, heterociclilo de 3-12 miembros, arilo de 6-10 miembros, heteroarilo de 5-10 miembros está opcionalmente sustituido con de uno a cinco halógenos, oxo, -ORª, -C(O)Rª, -C(O)ORª, -C(O)NRªR<b>, -OC(O)NRªR<b>, -NRªR<b>, -NRªC(O)R<b>, -NRªC(O)OR<b>, -S(O)0-2Rª, -S(O)2NRªR<b>, -NRªS(O)2R<b>, -N3, -CN, heterociclilo de 3-12 miembros, o -NO2; R<8>es halógeno, oxo, -CN, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, cicloalquilo de 3-6 miembros, -COR<21>, Rª<1>y R<b1>, cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-6, cicloalquilo de 3-10 miembros -S(O)2R<21>, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno a cinco grupos R<21>; o en el que Rª<1>y R<b1>están unidos al mismo grupo para formar heterociclilo de 3-12 miembros opcionalmente sustituido con de uno a cinco grupos R<21>; y cada R<21>se selecciona independientemente del grupo que consiste en alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, cicloalquilo de 3-10 miembros, alcoxi C1-6, heterociclilo de 3-12 miembros, arilo de 6-10 miembros, heteroarilo de 5-10 miembros, hidroxilo, amino, -S(O)2-CH3, alquilamino C1-6, -CN o halógeno; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
  18. 18. El compuesto de la reivindicación 17, en el que Rª<1>y R<b1>se seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno o ciclopropilo, en el que el ciclopropilo está opcionalmente sustituido con haloalquilo C1-6; por ejemplo, en el que el haloalquilo C1-6es CF3o CHF2.
  19. 19. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 17-18, en el que R<8>es haloalquilo C1-6; por ejemplo, en el que el haloalquilo C1-6es CHF2.
  20. 20. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que el compuesto tiene la fórmula (Id):
    en el que, n es 0-2; m es 0-1; R<1>se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, ciano, alquinilo C2-6, -OR<20>, heteroarilo de 5-10 miembros, heterociclilo de 3-12 miembros, arilo de 6-10 miembros y cicloalquilo de 3-10 miembros, en el que cada heteroarilo de 5-10 miembros, heterociclilo de 3 a 12 miembros, arilo de 6 a 10 miembros y cicloalquilo de 3 a 10 miembros está opcionalmente sustituido con 1 a 5 grupos R<20>; cada R<2>se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-6, -NRªR<b>, halógeno, ciano u -ORª en el que el alquilo C1-6está opcionalmente sustituido con 1-5 grupos R<20>; o en donde R<1>y R<2>están unidos a forma heteroarilo de 5-10 miembros opcionalmente sustituido con 1-5 grupos R<20>; R<3>es alquilo C1-6, alquinilo C2-6o cicloalquilo de 3-10 miembros, cada uno opcionalmente sustituido con 1-5 grupos R<20>; R<6>es halógeno, -CN, -OCRª, haloalcoxi C1-3, -C(O)NRªR<b>o heteroarilo de 5-10 miembros opcionalmente sustituido con 1-5 grupos R<20>; cada R<7>se selecciona independientemente del grupo que consiste en alquilo C1-6, alcoxi C1-6, -NRªR<b>, halógeno, ciano, arilo de 6-10 miembros, cicloalquilo de 3-6 miembros, heteroarilo de 5-10 miembros y heterociclilo de 3-12 miembros, en donde cada alquilo C1-6, alcoxi C1-6, arilo de 6-10 miembros, cicloalquilo de 3-6 miembros, heteroarilo de 5-10 miembros y heterociclilo de 3-12 miembros está opcionalmente sustituido con 1-5 grupos R<20>; cada Rª y R<b>se selecciona independientemente del grupo que consiste en H; o alquilo C1-6, cicloalquilo de 3-10 miembros, heterociclilo de 3-12 miembros, arilo de 6-10 miembros, heteroarilo de 5-10 miembros, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con de uno a cinco grupos R<21>; o Rª y R<b>junto con los átomos a los que están unidos formando heterociclilo de 3-12 miembros opcionalmente sustituido con uno a cinco grupos R<21>; cada R<20>se selecciona independientemente del grupo que consiste en alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, cicloalquilo de 3-10 miembros, alcoxi C1-6, heterociclilo de 3-12 miembros, arilo de 6-10 miembros, heteroarilo de 5-10 miembros, halógeno, oxo, -ORª, -C(O)Rª, -C(O)ORª, -C(O)NRªR<b>, -OC(O)NRªR<b>, -NRªR<b>, -NRªC(O)R<b>, -NRªC(O)OR<b>, -S(O)0-2Rª, -S(O)2NRªR<b>, -NRªS(O)2R<b>, -N3, -CN, o -NO2, o dos grupos R<20>añadidos al mismo grupo pueden unirse para formar un cicloalquilo C3-10fusionado, espiro o puenteado o anillo de heterociclilo de 3-12 miembros, en el que cada alquilo C1-6, cicloalquilo de 3-10 miembros, alcoxi C1-6, heterociclilo de 3-12 miembros, arilo de 6-10 miembros, heteroarilo de 5-10 miembros se sustituye opcionalmente con de uno a cinco halógenos, oxo, -ORª, -C(O)Rª, -C(O)ORª, -C(O)NRªR<b>, -OC(O)NRªR<b>, -NRªR<b>, -NRªC(O)R<b>, -NRªC(O)OR<b>, -S(O)0-2Rª, -S(O)2NRªR<b>, -NRªS(O)2R<b>, -N3, -CN, heterociclilo de 3-12 miembros, o -NO2; R<8>es halógeno, oxo, -CN, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, cicloalquilo de 3-6 miembros, -COR<21>, Rª<1>y R<b1>, cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-6, cicloalquilo de 3-10 miembros -S(O)2R<21>, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno a cinco grupos R<21>; o en el que Rª<1>y R<b1>están unidos al mismo grupo para formar heterociclilo de 3 a 12 miembros opcionalmente sustituido con de uno a cinco grupos R<21>; y cada R<21>se selecciona independientemente del grupo que consiste en alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, cicloalquilo de 3-10 miembros, alcoxi C1-6, heterociclilo de 3-12 miembros, arilo de 6-10 miembros, heteroarilo de 5-10 miembros, hidroxilo, amino, -S(O)2-CH3, alquilamino C1-6, -CN o halógeno; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
  21. 21. El compuesto de la reivindicación 20, en el que Rª<1>y R<b1>se seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno o ciclopropilo, en el que el ciclopropilo está opcionalmente sustituido con haloalquilo C1-6; por ejemplo, en el que el haloalquilo C1-6es CF3o CHF2.
  22. 22. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 20-21, en el que R<8>es haloalquilo C1-6; por ejemplo, en el que el haloalquilo C1-6es CHF2.
  23. 23. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1, y 3-22, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en el que R<1>se selecciona del grupo que consiste en:
  24. 24. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 y 3-22, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en el que R<1>y R<2>tomados junto con los carbonos y/o heteroátomo al que están unidos, forman grupos que consisten en:
  25. 25. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-3 y 5-24, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en donde R<3>se selecciona del grupo que consiste en:
  26. 26. El compuesto de cualquier una de las reivindicaciones 1-4 y 8-25, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en la que R<4>se selecciona del grupo que consiste en:
  27. 27. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-7 y 10-26, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que R<5>se selecciona del grupo que consiste en:
  28. 28. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que el compuesto se selecciona del grupo que consiste en:
    o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
  29. 29. El compuesto según la reivindicación 1, en el que el compuesto es: (a)
    o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; o: (b)
    o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o: (c)
    o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o: (d)
    o farmacéuticamente aceptable; sal del mismo; o: (e)
    o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
  30. 30. Un compuesto seleccionado de un grupo que consiste en:
    o una sal farmacéuticamente aceptable.
  31. 31. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 30, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un excipiente farmacéuticamente aceptable.
  32. 32. La composición farmacéutica de la reivindicación 31, que comprende además uno, dos, tres o cuatro agentes terapéuticos adicionales; por ejemplo, en donde los agentes terapéuticos adicionales se seleccionan del grupo que consiste en: (a) medicamentos combinados para el VIH, otros medicamentos para tratar el VIH, inhibidores de la proteasa del VIH, inhibidores no nucleósidos o no nucleótidos de la transcriptasa inversa del VIH, inhibidores de nucleósidos o nucleótidos de la transcriptasa inversa del VIH, inhibidores de la integrasa del VIH, inhibidores de la integrasa del sitio no catalítico (o alostérico) del VIH, inhibidores de la entrada del VIH, inmunomoduladores, agentes inmunoterapéuticos, conjugados anticuerpo-fármaco, modificadores de genes, editores de genes (como CRISPR/Cas9, nucleasas con dedos de zinc, nucleasas homing, nucleasas sintéticas, TALEN), terapias celulares (como receptor de antígeno quimérico de células T, CAR-T y receptores de células T modificados, TCR-T), inhibidores de la maduración del VIH, agentes que revierten la latencia, compuestos que se dirigen a la cápside del VIH, terapias de base inmunitaria, inhibidores de la fosfatidilinositol 3-quinasa (PBK), anticuerpos contra el VIH, anticuerpos biespecíficos y proteínas terapéuticas "similares a anticuerpos", inhibidores de la proteína de la matriz p17 del VIH, antagonistas de IL-13, moduladores de peptidil-prolil cis-trans isomerasa A, inhibidores de la proteína disulfuro isomerasa, antagonistas del receptor C5a del complemento, inhibidor de la ADN metiltransferasa, moduladores del gen Vif del VIH, antagonistas de la dimerización de Vif, inhibidores del factor de infectividad viral del VIH-1, inhibidores de la proteína TAT, Nef del VIH-1 moduladores, moduladores de tirosina quinasa Hck, inhibidores de quinasa-3 de linaje mixto (MLK-3), inhibidores de empalme de VIH-1, inhibidores de proteína Rev, antagonistas de integrinas, inhibidores de nucleoproteínas, moduladores del factor de empalme, moduladores de proteína 1 que contienen dominio COMM, inhibidores de ribonucleasa H de VIH, moduladores de retrociclina, inhibidores de CDK-9, inhibidores dendríticos de ICAM-3 no integrina 1, inhibidores de la proteína GAG del VIH, inhibidores de la proteína POL del VIH, moduladores del factor H del complemento, inhibidores de la ubiquitina ligasa, inhibidores de la desoxicitidina quinasa, inhibidores de la quinasa dependiente de ciclina, estimuladores de la proproteína convertasa PC9, inhibidores de la ARN helicasa DDX3X dependiente de ATP, inhibidores del complejo de cebado de la transcriptasa inversa, inhibidores de G6PD y NADH-oxidasa, potenciadores farmacocinéticos, terapia génica del VIH y vacunas contra el VIH, o cualquier combinación de los mismos; o (b) compuestos inhibidores de la proteasa del VIH, inhibidores no nucleósidos de la transcriptasa inversa del VIH, inhibidores no nucleótidos de la transcriptasa inversa del VIH, inhibidores nucleósidos de la transcriptasa inversa del VIH, inhibidores nucleótidos de la transcriptasa inversa del VIH, inhibidores de la integrasa del VIH, inhibidores de gp41, inhibidores de CXCR4, inhibidores de gp120, inhibidores de CCR5, inhibidores de la polimerización de la cápside, potenciadores farmacocinéticos y otros fármacos para el tratamiento del VIH, o cualquier combinación de los mismos.
  33. 33. La composición farmacéutica de la reivindicación 32, en la que los agentes terapéuticos adicionales se seleccionan del grupo que consiste en: (a) sulfato de abacavir, bictegravir, tenofovir, tenofovir disoproxilo, fumarato de tenofovir disoproxilo, hemifumarato de tenofovir disoproxilo, tenofovir alafenamida y hemifumarato de tenofovir alafenamida.; o: (b) tenofovir alafenamida, fumarato de tenofovir alafenamida y hemifumarato de tenofovir alafenamida.
  34. 34. Un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-30, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para usar en un método para tratar o prevenir una infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), comprendiendo dicho método administrar una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto, o sal del mismo, a un sujeto que lo necesite.
  35. 35. El compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para uso según la reivindicación 34, en el que dicho método comprende administrar el compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en combinación con uno, dos, tres o cuatro agentes terapéuticos adicionales.
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