ES2980256T3 - Formas cristalinas de un estimulador SGC - Google Patents

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Kwame Nti-Addae
Leena Prasad
Thomas Storz
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Abstract

La presente divulgación se refiere a formas cristalinas de 8-(2-fluorobencil)-6-(3-(trifluorometil)-1H-1,2,4-triazol-5-il)imidazo[1,2-a]pirazina, que son útiles como estimuladores de la guanilato ciclasa soluble (sGC). La presente divulgación también proporciona composiciones farmacéuticamente aceptables que comprenden las formas cristalinas y métodos de uso de dichas composiciones en el tratamiento de diversos trastornos. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN
Formas cristalinas de un estimulador SGC
Aplicaciones relacionadas
Esta solicitud reivindica el beneficio de la fecha de presentación, según 35 U.S.C. §119(e), de la Solicitud Provisional de Estados Unidos No. 62/639,846, presentada el 7 de marzo de 2018.
Antecedentes
sGC es el principal receptor de NO in vivo. Al unirse a sGC, el NO activa su dominio catalítico y da como resultado la conversión de guanosina-5'-trifosfato (GTP) en el cGMP mensajero secundario. El aumento del nivel de cGMP, a su vez, modula la actividad de los efectores corriente abajo, incluidas las proteínas cinasas, las fosfodiesterasas (PDE) y los canales iónicos. En el cuerpo, el NO se sintetiza a partir de arginina y oxígeno mediante diversas enzimas óxido nítrico sintasa (NOS) y mediante reducción secuencial de nitrato inorgánico. La evidencia experimental y clínica indica que las concentraciones reducidas de NO, la biodisponibilidad reducida de NO y/o la capacidad de respuesta reducida al NO producido endógenamente contribuyen al desarrollo de numerosas enfermedades. Los estimuladores de sGC son agonistas dependientes de hemo de la enzima sGC que funcionan sinérgicamente con cantidades variables de NO para aumentar su conversión enzimática de GTP a cGMP. Los estimuladores de sGC están claramente diferenciados y estructuralmente no están relacionados con otra clase de agonistas de sGC, independientes de NO, independientes de hemo conocidos como activadores de sGC.
Uno de estos estimuladores de sGC es la 8-(2-fluorobencil)-6-(3-(trifluorometil)-1H-1,2,4-triazol-5-il)imidazo[1,2-a]pirazina, que se representa a continuación como un compuesto de fórmula (I):
Existe la necesidad de formas de este compuesto que sean cristalinas y que por lo demás tengan propiedades físicas que permitan la administración eficaz de este compuesto al paciente.
Sumario de la invención
En el presente documento se proporciona una nueva Forma A cristalina de 8-(2-fluorobencil)-6-(3-(trifluorometil)-1H-1,2,4-triazol-5-il)imidazo[1,2-a]pirazina.
También se proporciona en el presente documento uní a nueva Forma B cristalina de 8-(2-fluorobencil)-6-(3-(trifluorometil)-1H-1,2,4-triazol-5-il)imidazo[1,2-a]pirazina.
También se proporciona en el presente documento un nuevo Hidrato 1 cristalino de 8-(2-fluorobencil)-6-(3-(trifluorometil)-1H-1,2,4-triazol-5-il)imidazo[1,2-a]pirazina.
También se proporciona en el presente documento un nuevo Hidrato 2 cristalino de 8-(2-fluorobencil)-6-(3-(trifluorometil)-1H-1,2,4-triazol-5-il)imidazo[1,2-a]pirazina.
También se proporciona en el presente documento un nuevo Hidrato 3 cristalino de 8-(2-fluorobencil)-6-(3-(trifluorometil)-1H-1,2,4-triazol-5-il)imidazo[1,2-a]pirazina.
Además, los siguientes compuestos no se reivindican sino que solo se divulgan como referencia: un solvato de etanol cristalino de 8-(2-fluorobencil)-6-(3-(trifluorometil)-1H-1,2,4-triazol-5-il)imidazo[1,2-a]pirazina; un solvato de metanol cristalino de 8-(2-fluorobencil)-6-(3-(trifluorometil)-1H-1,2,4-triazol-5-il)imidazo[,2-a]pirazina; un solvato de metiletilcetona cristalino de 8-(2-fluorobencil)-6-(3-(trifluorometil)-1H-1,2,4-triazol-5-il)imidazo[,2-a]pirazina; un solvato de diclorometano cristalino de 8-(2-fluorobencil)-6-(3-(trifluorometil)-1H-1,2,4-triazol-5-il)imidazo[,2-a]pirazina; un solvato de acetonitrilo cristalino de 8-(2-fluorobencil)-6-(3-(trifluorometil)-1H-1,2,4-triazol-5-il)imidazo[1,2-a]pirazina.
Además, se proporcionan en el presente documento composiciones farmacéuticas que comprenden la Forma A cristalina de 8-(2-fluorobencil)-6-(3-(trifluorometil)-1H-1,2,4-triazol-5-il)imidazo[1,2-a]pirazina, métodos para su fabricación y usos de la misma para el tratamiento de diversas enfermedades, en las que es deseable un aumento en la concentración de óxido nítrico (NO) o un aumento en la concentración de guanosina 3',5'-monofosfato cíclico (cGMP) o ambos, o una regulación al alza de la vía del NO, tal como, por ejemplo, enfermedades del CNS.
Además, se proporcionan en el presente documento composiciones farmacéuticas que comprenden la Forma B cristalina de 8-(2-fluorobencil)-6-(3-(trifluorometil)-1H-1,2,4-triazol-5-il)imidazo[1,2-a]pirazina, métodos para su fabricación y usos de la misma para el tratamiento de diversas enfermedades, en las que es deseable un aumento en la concentración de óxido nítrico (NO) o un aumento en la concentración de guanosina 3',5'-monofosfato cíclico (cGMP) o ambos, o una regulación al alza de la vía del NO, tal como, por ejemplo, enfermedades del CNS.
Además, se proporcionan en el presente documento composiciones farmacéuticas que comprenden el Hidrato 1 cristalino de 8-(2-fluorobencil)-6-(3-(trifluorometil)-1H-1,2,4-triazol-5-il)imidazo[1,2-a]pirazina, métodos para su fabricación y usos de la misma para el tratamiento de diversas enfermedades, en las que es deseable un aumento en la concentración de óxido nítrico (NO) o un aumento en la concentración de guanosina 3',5'-monofosfato cíclico (cGMP) o ambos, o una regulación al alza de la vía del NO, tal como, por ejemplo, enfermedades del CNS.
Además, se proporcionan en el presente documento composiciones farmacéuticas que comprenden el Hidrato 2 cristalino de 8-(2-fluorobencil)-6-(3-(trifluorometil)-1H-1,2,4-triazol-5-il)imidazo[1,2-a]pirazina, métodos para su fabricación y usos de la misma para el tratamiento de diversas enfermedades, en las que es deseable un aumento en la concentración de óxido nítrico (NO) o un aumento en la concentración de guanosina 3',5'-monofosfato cíclico (cGMP) o ambos, o una regulación al alza de la vía del NO, tal como, por ejemplo, enfermedades del CNS.
Además, se proporcionan en el presente documento composiciones farmacéuticas que comprenden el Hidrato 3 cristalino de 8-(2-fluorobencil)-6-(3-(trifluorometil)-1H-1,2,4-triazol-5-il)imidazo[1,2-a]pirazina, métodos para su fabricación y usos de la misma para el tratamiento de diversas enfermedades, en las que es deseable un aumento en la concentración de óxido nítrico (NO) o un aumento en la concentración de guanosina 3',5'-monofosfato cíclico (cGMP) o ambos, o una regulación al alza de la vía del NO, tal como, por ejemplo, enfermedades del CNS (por ejemplo, enfermedad de Alzheimer y demencia mixta).
Además, se proporcionan en el presente documento composiciones farmacéuticas que comprenden solvato de etanol cristalino, solvato de metanol cristalino, solvato de metiletilcetona cristalino, solvato de diclorometano cristalino o solvato de acetonitrilo cristalino de 8-(2-fluorobencil)-6-(3-(trifluorometil)-1H-1,2,4-triazol-5-il)imidazo[1,2-a]pirazina, métodos para su fabricación y usos de la misma para tratar diversas enfermedades, en las que es deseable un aumento en la concentración de óxido nítrico (NO) o un aumento en la concentración de guanosina 3',5'-monofosfato cíclico (cGMP) o ambas, o una regulación al alza de la vía del NO, tal como, por ejemplo, enfermedades del CNS.
Breve descripción de las figuras
La figura 1A representa un patrón de difracción de rayos X en polvo (XRPD) de la Forma A de 8-(2-fluorobencil)-6-(3-(trifluorometil)-1H-1,2,4-triazol-5-il)imidazo[1,2-a]pirazina, adquirido a temperatura ambiente en modo de reflexión utilizando un sistema Bruker D8 Discover.
La figura 1B representa un patrón de difracción de rayos X en polvo (XRPD) de la Forma A de 8-(2-fluorobencil)-6-(3-(trifluorometil)-1H-1,2,4-triazol-5-il)imidazo[1,2-a]pirazina, adquirido a temperatura ambiente en modo de reflexión utilizando un sistema Panalytical Empyrean.
La figura 2 representa un análisis de calorimetría diferencial de barrido (DSC) de la Forma A de 8-(2-fluorobencil)-6-(3-(trifluorometil)-1H-1,2,4-triazol-5-il)imidazo[1,2-a]pirazina.
La figura 3 representa un análisis gravimétrico térmico (TGA) de la Forma A de 8-(2-fluorobencil)-6-(3-(trifluorometil)-1H-1,2,4-triazol-5-il)imidazo[1,2-a]pirazina.
La figura 4 representa un análisis de sorción dinámica de vapor (DVS) de la Forma A de 8-(2-fluorobencil)-6-(3-(trifluorometil)-1H-1,2,4-triazol-5-il)imidazo[1,2-a]pirazina.
La figura 5A representa un patrón de XRPD de la Forma B de 8-(2-fluorobencil)-6-(3-(trifluorometil)-1H-1,2,4-triazol-5-il)imidazo[1,2-a]pirazina, adquirido a temperatura ambiente en modo reflexión utilizando un sistema Bruker D8 Discover.
La figura 5B representa un patrón de difracción de rayos X en polvo (XRPD) de la Forma B de 8-(2-fluorobencil)-6-(3-(trifluorometil)-1H-1,2,4-triazol-5-il)imidazo[1,2-a]pirazina, adquirido a temperatura ambiente en modo de reflexión utilizando un sistema Panalytical Empyrean.
La figura 6 representa un análisis de DSC de la Forma B de 8-(2-fluorobencil)-6-(3-(trifluorometil)-1H-1,2,4-triazol-5-il)imidazo[1,2-a]pirazina.
La figura 7 representa un análisis TGA de la Forma B de 8-(2-fluorobencil)-6-(3-(trifluorometil)-1H-1,2,4-triazol-5-il)imidazo[1,2-a]pirazina.
La figura 8A representa un patrón de XRPD del Hidrato 1 de 8-(2-fluorobencil)-6-(3-(trifluorometil)-1H-1,2,4-triazol-5-il)imidazo[1,2-a]pirazina, adquirido a temperatura ambiente en modo reflexión utilizando un sistema Bruker D8 Discover.
La figura 8B representa un patrón de difracción de rayos X en polvo (XRPD) del Hidrato 1 de 8-(2-fluorobencil)-6-(3-(trifluorometil)-1H-1,2,4-triazol-5-il)imidazo[1,2-a]pirazina, adquirido a temperatura ambiente en modo de reflexión utilizando un sistema Panalytical Empyrean.
La figura 9 representa un análisis de DSC del Hidrato 1 de 8-(2-fluorobencil)-6-(3-(trifluorometil)-1H-1,2,4-triazol-5-il)imidazo[1,2-a]pirazina.
La figura 10 representa un análisis TGA del Hidrato 1 de 8-(2-fluorobencil)-6-(3-(trifluorometil)-1H-1,2,4-triazol-5-il)imidazo[1,2-a]pirazina.
La figura 11A es un patrón XRPD del Hidrato 2 de 8-(2-fluorobencil)-6-(3-(trifluorometil)-1H-1,2,4-triazol-5-il)imidazo[1,2-a]pirazina, adquirido a temperatura ambiente en modo reflexión utilizando un sistema Bruker D8 Discover.
La figura 11B representa un patrón de difracción de rayos X en polvo (XRPD) del Hidrato 2 de 8-(2-fluorobencil)-6-(3-(trifluorometil)-1H-1,2,4-triazol-5-il)imidazo[1,2-a]pirazina, adquirido a temperatura ambiente en modo de reflexión utilizando un sistema Panalytical Empyrean.
La figura 12 es un análisis de DSC del Hidrato 2 de 8-(2-fluorobencil)-6-(3-(trifluorometil)-1H-1,2,4-triazol-5-il)imidazo[1,2-a]pirazina.
La figura 13 es un análisis TGA del Hidrato 2 de 8-(2-fluorobencil)-6-(3-(trifluorometil)-1H-1,2,4-triazol-5-il)imidazo[1,2-a]pirazina.
La figura 14A es un patrón XRPD del Hidrato 3 de 8-(2-fluorobencil)-6-(3-(trifluorometil)-1H-1,2,4-triazol-5-il)imidazo[1,2-a]pirazina, adquirido a temperatura ambiente en modo reflexión utilizando un sistema Bruker D8 Discover.
La figura 15 es un análisis de DSC del Hidrato 3 de 8-(2-fluorobencil)-6-(3-(trifluorometil)-1H-1,2,4-triazol-5-il)imidazo[1,2-a]pirazina.
La figura 16 es un análisis TGA del Hidrato 3 de 8-(2-fluorobencil)-6-(3-(trifluorometil)-1H-1,2,4-triazol-5-il)imidazo[1,2-a]pirazina.
La figura 17 (referencia) es un patrón XRPD del solvato de etanol de 8-(2-fluorobencil)-6-(3-(trifluorometil)-1H-1,2,4-triazol-5-il)imidazo[1,2-a]pirazina, adquirido a temperatura ambiente en modo de reflexión utilizando un sistema Bruker D8 Discover.
La figura 18 (referencia) es un análisis TGA del solvato de etanol de 8-(2-fluorobencil)-6-(3-(trifluorometil)-1H-1,2,4-triazol-5-il)imidazo[1,2-a]pirazina.
La figura 19 (referencia) es un patrón XRPD del solvato de metanol de 8-(2-fluorobencil)-6-(3-(trifluorometil)-1H-1,2,4-triazol-5-il)imidazo[1,2-a]pirazina, adquirido a temperatura ambiente en modo de reflexión utilizando un sistema Bruker D8 Discover.
La figura 20 (referencia) es un análisis TGA del solvato de metanol de 8-(2-fluorobencil)-6-(3-(trifluorometil)-1H-1,2,4-triazol-5-il)imidazo[1,2-a]pirazina.
La figura 21 (referencia) es un patrón XRPD del solvato de metiletilcetona de 8-(2-fluorobencil)-6-(3-(trifluorometil)-1H-1.2.4- triazol-5-il)imidazo[1,2-a]pirazina, adquirido a temperatura ambiente en modo de reflexión utilizando un sistema Bruker D8 Discover.
La figura 22 (referencia) es un patrón XRPD del solvato de diclorometano de 8-(2-fluorobencil)-6-(3-(trifluorometil)-1H-1.2.4- triazol-5-il)imidazo[1,2-a]pirazina, adquirido a temperatura ambiente en modo de reflexión utilizando un sistema Bruker D8 Discover.
La figura 23 (referencia) es un análisis TGA de del solvato de diclorometano de 8-(2-fluorobencil)-6-(3-(trifluorometil)-1H-1,2,4-triazol-5-il)imidazo[1,2-a]pirazina.
La figura 24 (referencia) es un patrón XRPD del solvato de acetonitrilo de 8-(2-fluorobencil)-6-(3-(trifluorometil)-1H-1.2.4- triazol-5-il)imidazo[1,2-a]pirazina, adquirido a temperatura ambiente en modo de reflexión utilizando un sistema Bruker D8 Discover.
La figura 25 (referencia) es un análisis TGA del solvato de acetonitrilo de 8-(2-fluorobencil)-6-(3-(trifluorometil)-1H-1.2.4- triazol-5-il)imidazo[1,2-a]pirazina.
La figura 26 (referencia) es un patrón XRPD del solvato de acetato de etilo de 8-(2-fluorobencil)-6-(3-(trifluorometil)-1H-1,2,4-triazol-5-il)imidazo[1,2-a]pirazina, adquirido a temperatura ambiente en modo de reflexión utilizando un sistema Bruker D8 Discover.
La figura 27 (referencia) es un análisis TGAdel solvato de acetato de etilo de 8-(2-fluorobencil)-6-(3-(trifluorometil)-1H-1,2,4-triazol-5-il)imidazo[1,2-a]pirazina.
Descripción detallada
Definiciones
Cuando se usa solo, el término "Forma A" se refiere a la Forma A polimorfa cristalina de 8-(2-fluorobencil)-6-(3-(trifluorometil)-1H-1,2,4-triazol-5-il)imidazo[1,2-a]pirazina. Los términos "Forma A", "Forma A de 8-(2-fluorobencil)-6-(3-(trifluorometil)-1H-1,2,4-triazol-5-il)imidazo[1,2-a]pirazina" y "Forma cristalina A de 8-(2-fluorobencil)-6-(3-(trifluorometil)-1H-1,2,4-triazol-5-il)imidazo[1,2-a]pirazina" se usan indistintamente. Los términos "Forma A", "Forma A de 8-(2-fluorobencil)-6-(3-(trifluorometil)-1H-1,2,4-triazol-5-il)imidazo[1,2-a]pirazina" y "Forma cristalina A de 8-(2-fluorobencil)-6-(3-(trifluorometil)-1H-1,2,4-triazol-5-il)imidazo[1,2-a]pirazina" pretenden incluir sólo una forma anhidra de 8-(2-fluorobencil)-6-(3-(trifluorometil)-1H-1,2,4-triazol-5-il)imidazo[1,2-a]pirazina como la forma libre. La Forma A puede caracterizarse, por ejemplo, por XRPD solo o XRPD en combinación con uno cualquiera o más de DSC, DVS y TGA.
Cuando se usa solo, el término "Forma B" se refiere a la Forma B polimorfa cristalina de 8-(2-fluorobencil)-6-(3-(trifluorometil)-1H-1,2,4-triazol-5-il)imidazo[1,2-a]pirazina. Los términos "Forma B", "Forma B de 8-(2-fluorobencil)-6-(3-(trifluorometil)-1H-1,2,4-triazol-5-il)imidazo[1,2-a]pirazina" y "Forma B cristalina de 8-(2-fluorobencil)-6-(3-(trifluorometil)-1H-1,2,4-triazol-5-il)imidazo[1,2-a]pirazina" se usan indistintamente. Los términos "Forma B", "Forma B de 8-(2-fluorobencil)-6-(3-(trifluorometil)-1H-1,2,4-triazol-5-il)imidazo[1,2-a]pirazina" y "Forma B cristalina de 8-(2-fluorobencil)-6-(3-(trifluorometil)-1H-1,2,4-triazol-5-il)imidazo[1,2-a]pirazina" pretenden incluir sólo una forma anhidra de 8-(2-fluorobencil)-6-(3-(trifluorometil)-1H-1,2,4-triazol-5-il)imidazo[1,2-a]pirazina como una forma libre. La Forma B puede caracterizarse, por ejemplo, por XRPD solo o XRPD en combinación con uno cualquiera o más de DSC y TGA.
Cuando se usa solo, el término "Hidrato 1" se refiere al Hidrato 1 polimorfo cristalino de 8-(2-fluorobencil)-6-(3-(trifluorometil)-1H-1,2,4-triazol-5-il)imidazo. [1,2-a]pirazina. Los términos "Hidrato 1", "Hidrato 1 cristalino" e "Hidrato 1 cristalino de 8-(2-fluorobencil)-6-(3-(trifluorometil)-1H-1,2,4-triazol-5-il) imidazo[1,2-a]pirazina se usan indistintamente. Los términos "Hidrato 1", "Hidrato 1 de 8-(2-fluorobencil)-6-(3-(trifluorometil)-1H-1,2,4-triazol-5-il)imidazo[1,2-a] pirazina" e "Hidrato 1 cristalino de 8-(2-fluorobencil)-6-(3-(trifluorometil)-1H-1,2,4-triazol-5-il)imidazo[1,2-a]pirazina" pretenden incluir sólo una forma hidratada de 8-(2-fluorobencil)-6-(3-(trifluorometil)-1H-1,2,4-triazol-5-il)imidazo[1,2-a]pirazina como una forma libre. El Hidrato 1 puede caracterizarse, por ejemplo, por XRPD solo o XRPD en combinación con uno cualquiera o más de DSC y TGA.
Cuando se usa solo, el término "Hidrato 2" se refiere al Hidrato 2 polimorfo cristalino de 8-(2-fluorobencil)-6-(3-(trifluorometil)-1H-1,2,4-triazol-5-il)imidazo [1,2-a]pirazina. Los términos "Hidrato 2", "Hidrato 2 cristalino" e "Hidrato 2 cristalino de 8-(2-fluorobencil)-6-(3-(trifluorometil)-1H-1,2,4-triazol-5-il) imidazo[1,2-a]pirazina se usan indistintamente. Los términos "Hidrato 2", "Hidrato 2 de 8-(2-fluorobencil)-6-(3-(trifluorometil)-1H-1,2,4-triazol-5-il)imidazo[1,2-a] pirazina" e "Hidrato 2 cristalino de 8-(2-fluorobencil)-6-(3-(trifluorometil)-1H-1,2,4-triazol-5-il)imidazo[1,2-a]pirazina" pretenden incluir sólo una forma hidratada de 8-(2-fluorobencil)-6-(3-(trifluorometil)-1H-1,2,4-triazol-5-il)imidazo[1,2-a]pirazina como una forma libre. El Hidrato 2 puede caracterizarse, por ejemplo, por XRPD solo o XRPD en combinación con uno cualquiera o más de DSC y TGA.
Cuando se usa solo, el término "Hidrato 3" se refiere al Hidrato 3 polimorfo cristalino de 8-(2-fluorobencil)-6-(3-(trifluorometil)-1H-1,2,4-triazol-5-il)imidazo [1,2-a]pirazina. Los términos "Hidrato 3", "Hidrato 3 cristalino" e "Hidrato 3 cristalino de 8-(2-fluorobencil)-6-(3-(trifluorometil)-1H-1,2,4-triazol-5-il) imidazo[1,2-a]pirazina se usan indistintamente. Los términos "Hidrato 3", "Hidrato 3 de 8-(2-fluorobencil)-6-(3-(trifluorometil)-1H-1,2,4-triazol-5-il)imidazo[1,2-a] pirazina" e "Hidrato 3 cristalino de 8-(2-fluorobencil)-6-(3-(trifluorometil)-1H-1,2,4-triazol-5-il)imidazo[1,2-a]pirazina" pretenden incluir sólo una forma hidratada de 8-(2-fluorobencil)-6-(3-(trifluorometil)-1H-1,2,4-triazol-5-il)imidazo[1,2-a]pirazina como una forma libre. El Hidrato 3 puede caracterizarse, por ejemplo, por XRPD solo o XRPD en combinación con uno cualquiera o más de DSC y TGA.
Como se usa en el presente documento, el término "Forma" como en la Forma A y la Forma B se refiere a un aducto sólido cristalino que contiene sólo 8-(2-fluorobencil)-6-(3-(trifluorometil)-1H-1,2,4-triazol -5-il)imidazo[1,2-a]pirazina (es decir, el compuesto de fórmula (I)).
Como se usa en el presente documento, "cristalino" se refiere a un sólido que tiene una estructura cristalina en la que las moléculas individuales tienen una configuración química bloqueada regular altamente homogénea.
"Anhidro", como se usa en el presente documento, significa que la forma cristalina no comprende sustancialmente agua en la red cristalina, por ejemplo, menos del 1 % en peso según lo determinado por Karl Fisher (KF), o menos del 1 % en peso según lo determinado por otro análisis cuantitativo.
Como se usa en el presente documento, el término "solvato", como en solvato de etanol cristalino, solvato de metanol cristalino, solvato de metiletilcetona cristalino, solvato de diclorometano cristalino y solvato de acetonitrilo cristalino, se refiere a un aducto sólido cristalino que contiene un compuesto de fórmula (I) y cantidades ya sea estequiométrica o no estequiométrica de un disolvente incorporado dentro de la estructura cristalina. Las técnicas conocidas para un experto en la técnica para determinar la cantidad de disolvente presente incluyen, por ejemplo, HPLC, LCMS, GC, TGA, 1H RMN, etc.
Como se usa en el presente documento, el término "Hidrato" como en Hidrato 1, Hidrato 2 e Hidrato 3 se refiere a un aducto sólido cristalino que contiene un compuesto de fórmula (I) y ya sea cantidades estequiométricas o no estequiométricas de agua incorporadas dentro de la estructura cristalina. Las técnicas conocidas para un experto en la técnica para determinar la cantidad de agua presente incluyen, por ejemplo, TGA y KF.
El orden de los sólidos en estado sólido puede determinarse mediante técnicas estándar conocidas en la técnica, por ejemplo, mediante difracción de rayos X en polvo (XRPD), calorimetría diferencial de barrido (DSC) o análisis termogravimétrico (TGA). Los sólidos amorfos también se pueden diferenciar de los sólidos cristalinos, por ejemplo, mediante birrefringencia utilizando microscopía de luz polarizada. Los sólidos amorfos consisten en disposiciones desordenadas de moléculas y no poseen una red cristalina distinguible.
La intensidad relativa se calcula como una proporción entre la intensidad máxima del pico de interés y la intensidad máxima del pico más grande. En determinadas realizaciones, la intensidad relativa de los picos puede variar debido a la orientación preferida de la muestra. La orientación preferida en la muestra influye en las intensidades de diversas reflexiones, de modo que algunas son más intensas y otras menos intensas, en comparación con lo que se esperaría de una muestra completamente aleatoria. En general, la morfología de muchas partículas cristalinas tiende a dar una muestra que exhibe cierto grado de orientación preferida en el portamuestras. Esto es particularmente evidente para cristales en forma de agujas o placas cuando la reducción de tamaño produce agujas o plaquetas más finas.
En determinadas realizaciones, los patrones XRPD se adquieren a temperatura ambiente en modo de reflexión utilizando un sistema Bruker D8 Discover equipado con una fuente de tubo sellado y un detector de área Hi-Star (Bruker AXS, Madison, WI). El generador de rayos X se hizo funcionar con un voltaje de 40 kV y una corriente de 40 mA con un ánodo de Cu como fuente de rayos X (radiación CuKal, A=1.54056 A, 40 kV, 40 mA). La muestra de polvo se colocó en un soporte de fondo-bajo. Posteriormente, los datos se integraron en el intervalo de 5.000° - 45.000° 20 con un tamaño de paso de 0.020° y se fusionaron en un patrón continuo. Alternativamente, los patrones XRPD se adquieren a temperatura ambiente en modo de reflexión utilizando un sistema Panalytical Empyrean equipado con una fuente de tubo sellado y un detector PIXcelID. El generador de rayos X funciona con una tensión de 45 kV y una corriente de 40 mA con un ánodo de Cu como fuente de rayos X (radiación CuKal, A=1.54056 A, 40 kV, 40 mA). La muestra de polvo se coloca en un soporte sin fondo. Posteriormente, los datos se integran en el intervalo de 4.0° -40.0° 20 con un tamaño de paso de 0.026° y se fusionan en un patrón continuo.
En algunas realizaciones, la Forma A es al menos 70 %, 80 %, 90 %, 95 %, 98 %, 99 %, 99.5 % o 99.9 % pura. La pureza de la Forma Ase determina dividiendo el peso de la Forma A del compuesto de fórmula (I) en una composición que comprende el compuesto de fórmula (I) entre el peso total del compuesto de fórmula (I) en la composición.
En algunas realizaciones, la Forma B es al menos 70 %, 80 %, 90 %, 95 %, 98 %, 99 %, 99.5 % o 99.9 % pura. La pureza de la Forma B se determina dividiendo el peso de la Forma B del compuesto de fórmula (I) en una composición que comprende el compuesto de fórmula (I) entre el peso total del compuesto de fórmula (I) en la composición.
En algunas realizaciones, el Hidrato 1 es al menos 70 %, 80 %, 90 %, 95 %, 98 %, 99 %, 99.5 % o 99.9 % puro. La pureza del Hidrato 1 se determina dividiendo el peso del Hidrato 1 del compuesto de fórmula (I) en una composición que comprende el compuesto de fórmula (I) entre el peso total del compuesto de fórmula I en la composición.
En algunas realizaciones, el Hidrato 2 es al menos 70 %, 80 %, 90 %, 95 %, 98 %, 99 %, 99.5 % o 99.9 % puro. La pureza del Hidrato 2 se determina dividiendo el peso del Hidrato 2 del compuesto de fórmula (I) en una composición que comprende el compuesto de fórmula (I) entre el peso total del compuesto de fórmula (I) en la composición.
En algunas realizaciones, el Hidrato 3 es al menos 70 %, 80 %, 90 %, 95 %, 98 %, 99 %, 99.5 % o 99.9 % puro. La pureza del Hidrato 3 se determina dividiendo el peso del Hidrato 3 del compuesto de fórmula (I) en una composición que comprende el compuesto de fórmula (I) entre el peso total del compuesto de fórmula (I) en la composición.
En algunas realizaciones, solvato de etanol cristalino, solvato de metanol cristalino, solvato de metiletilcetona cristalino, solvato de diclorometano cristalino o solvato de acetonitrilo cristalino es al menos 70 %, 80 %, 90 %, 95 %, 98 %, 99 %, 99.5 %, o 99.9 % puro. La pureza del solvato de etanol cristalino, solvato de metanol cristalino, solvato de metiletilcetona cristalino, solvato de diclorometano cristalino o solvato de acetonitrilo cristalino se determina dividiendo el peso del solvato de etanol cristalino, solvato de metanol cristalino, solvato de metiletilcetona cristalino, solvato de diclorometano cristalino, o solvato de acetonitrilo cristalino del compuesto de fórmula (I) en una composición que comprende el compuesto de fórmula (I) sobre el peso total del compuesto de fórmula (I) en la composición.
Descripción de compuestos de ejemplo
Las formas cristalinas divulgadas en la presente solicitud, por ejemplo, Forma A, Forma B, Hidrato 1, Hidrato 2 e Hidrato 3, tienen numerosas ventajas y resuelven problemas asociados con el solvato de acetato de etilo de Fórmula (I) como se describe en la Solicitud Internacional No. PCT/US2017/049834, como alta estabilidad e idoneidad para usos farmacéuticos. En particular, la Forma A y la Forma B son más estables que el solvato de acetato de etilo.
Además, la Forma A, la Forma B, el Hidrato 1, el Hidrato 2 y el Hidrato 3 son todos adecuados para uso farmacéutico, mientras que el solvato de acetato de etilo es incompatible con una formulación para uso humano. Otras ventajas pueden incluir propiedades farmacocinéticas favorables, facilidad de aislamiento, reproducibilidad del procedimiento, idoneidad para procedimientos de fabricación a gran escala, etc.
Debe entenderse que, a efectos de comparación, existe cierta variabilidad en la posición del pico de los que se enumeran a continuación para la Forma A, la Forma B, el Hidrato 1, el Hidrato 2 y el Hidrato 3 y en las tablas 1A, 1B, 2A, 2B, 3A, 3B, 4A, 4B, 5<a>, 6, 7, 8, 9, 10 y 11 están permitidos, como ±0.2 grados dos theta. En una realización particular, la variación para un pico dado es ±0.2 grados dos theta.
En un aspecto, la presente divulgación proporciona la Forma A cristalina de 8-(2-fluorobencil)-6-(3-(trifluorometil)-1H-I , 2,4-triazol-5-il)imidazo[1,2-a]pirazina.
En un aspecto, la Forma A cristalina de 8-(2-fluorobencil)-6-(3-(trifluorometil)-1H-1,2,4-triazol-5-il)imidazo[1,2-a]pirazina se caracteriza mediante patrón de difracción de rayos X en polvo. El patrón de difracción de rayos X en polvo se puede adquirir a temperatura ambiente en modo de reflexión utilizando un sistema Bruker D8 Discover descrito en el presente documento. En una realización, la Forma A cristalina se caracteriza por al menos tres, al menos cuatro o al menos cinco picos de difracción de rayos X en polvo en ángulos 2© seleccionados entre 7.0°, 8.3°, 11.1°, 14.3° y 15.0°. Alternativamente, la Forma A cristalina se caracteriza por al menos tres, al menos cuatro, al menos cinco, al menos seis, al menos siete, al menos ocho, al menos nueve o al menos diez picos de difracción de rayos X en polvo en ángulos 2© 7.0°, 8.3°, 11.1°, 14.3°, 15.0°, 15.9°, 16.7°, 17.6°, 19.1°, 20.2°, 21.6°, 24.9° y 25.8°. Alternativamente, la Forma A cristalina se caracteriza por picos de difracción de rayos X en polvo en ángulos 2© 7.0°, 8.3°, 11.1°, 14.3°, 15.0°, 15.9°, 16.7°, 17.6°, 19.1°, 20.2°, 21.6°, 24.9° y 25.8°. Alternativamente, la Forma A cristalina se caracteriza por al menos tres, al menos cuatro, al menos cinco, al menos seis, al menos siete, al menos ocho o al menos nueve picos de difracción de rayos X en polvo en ángulos 2© de 7.0°, 8.3°, 11.1°, 14.3°, 15.0°, 17.6°, 19.1°, 20.2° y 21.6°. Alternativamente, la Forma A cristalina se caracteriza por picos de difracción de rayos X en polvo en ángulos 2© de 7.0°, 8.3°, 11.1°, 14.3°, 15.0°, 17.6°, 19.1°, 20.2° y 21.6°. Alternativamente, la Forma A cristalina se caracteriza por al menos tres, al menos cuatro, al menos cinco, al menos seis, al menos siete, al menos ocho, al menos nueve o al menos diez picos de difracción de rayos X en polvo en ángulos 2© seleccionados desde 4.9°, 7.0°, 8.3°, 10.6°, 11.1°, 14.3°, 15.0°, 15.9°, 16.7°, 17.6°, 18.2°, 19.1°, 19.7°, 20.2°, 21.6°, 23.2°, 24.9°, 25.8°, 27.1°, 28.2°, 28.8°, 29.9°, 30.8°, 32.1° y 33.1°. En otra alternativa, la Forma A cristalina se caracteriza por picos de difracción de rayos X en polvo en ángulos 2© de 4.9°, 7.0°, 8.3°, 10.6°, 11.1°, 14.3°, 15.0°, 15.9°, 16.7°, 17.6°, 18.2°, 19.1°, 19.7°, 20.2°, 21.6°, 23.2°, 24.9°, 25.8°, 27.1°, 28.2°, 28.8°, 29.9°, 30.8°, 32.1° y 33.1°. En algunas realizaciones, los picos descritos anteriormente para la Forma A cristalina tienen una intensidad relativa de al menos el 10 %, de al menos el 15 %, de al menos el 20 % o de al menos el 25 %.
En otro aspecto, la Forma A cristalina de 8-(2-fluorobencil)-6-(3-(trifluorometil)-1H-1,2,4-triazol-5-il)imidazo[1,2-a]pirazina tiene un patrón XRPD que es sustancialmente el mismo patrón XRPD mostrado en la figura 1A.
En otro aspecto, la Forma A cristalina de 8-(2-fluorobencil)-6-(3-(trifluorometil)-1H-1,2,4-triazol-5-il)imidazo[1,2-a]pirazina tiene un patrón XRPD que incluye sustancialmente los picos de la tabla 1A.
En un aspecto, la Forma A cristalina de 8-(2-fluorobencil)-6-(3-(trifluorometil)-1H-1,2,4-triazol-5-il)imidazo[1,2-a]pirazina se caracteriza mediante patrón de difracción de rayos X en polvo, adquirido a temperatura ambiente en modo de reflexión utilizando un sistema Panalytical Empyrean descrito en el presente documento. En una realización, la Forma A cristalina se caracteriza por al menos tres, al menos cuatro o al menos cinco picos de difracción de rayos X en polvo en ángulos 2© seleccionados entre 8.3°, 8.5°, 11.3°, 15.0°, 15.2° y 19.3°. Alternativamente, la Forma A cristalina se caracteriza por al menos tres, al menos cuatro, al menos cinco, al menos seis, al menos siete, al menos ocho, al menos nueve o al menos diez picos de difracción de rayos X en polvo en ángulos 2© de 7.0°, 8.3°, 8.5°, I I . 3°, 15.0°, 15.2°, 16.2°, 17.0°, 17.8°, 19.3°, 19.9°, 21.6°, 22.0° y 22.2°. Alternativamente, la Forma A cristalina se caracteriza por picos de difracción de rayos X en polvo en ángulos de 2© 7.0°, 8.3°, 8.5°, 11.3°, 15.0°, 15.2°, 16.2°, 17.0°, 17.8°, 19.3°, 19.9°. 21.6°, 22.0° y 22.2°. Alternativamente, la Forma A cristalina se caracteriza por al menos tres, al menos cuatro, al menos cinco, al menos seis, al menos siete, al menos ocho, al menos nueve o al menos diez picos de difracción de rayos X en polvo en ángulos 2© seleccionados entre 5.0°, 7.0°, 7.2°, 8.3°, 8.5°, 10.4°, 10.8°, 11.3°, 12.4°, 14.2°, 14.4°, 14.6°, 15.0°, 15.2°, 16.2°, 17.0°, 17.8°, 18.5°, 19.3°, 19.9°, 20.3°, 21.6°, 22.0°, 22.2°, 22.6°, 22.9°, 23.4°, 24.2°, 25.1°, 25.7°, 25.9°, 26.4°, 27.4°, 28.4°, 29.0°, 29.6°, 30.1°, 30.2°, 31.0°, 31.8°, 32.2°, 33.3°, 33.7°, 36.2° y 36.7°. En otra alternativa, la Forma A cristalina se caracteriza por picos de difracción de rayos X en polvo en ángulos 2© de 5.0°, 7.0°, 7.2°, 8.3°, 8.5°, 10.4°, 10.8°, 11.3°, 12.4°, 14.2°, 14.4°, 14.6°, 15.0°, 15.2°, 16.2°, 17.0°, 17.8°, 18.5°, 19.3°, 19.9°, 20.3°, 21.6°, 22.0°, 22.2°, 22.6°, 22.9°, 23.4°, 24.2°, 25.1°, 25.7°, 25.9°, 26.4°, 27.4°, 28.4°, 29.0°, 29.6°, 30.1°, 30.2°, 31.0°, 31.8°, 32.2°, 33.3°, 33.7°, 36.2°, y 36.7°. En algunas realizaciones, los picos descritos anteriormente para la Forma A cristalina tienen una intensidad relativa de al menos el 10 %, de al menos el 15 %, de al menos el 20 % o de al menos el 25 %.
En otro aspecto, la Forma A cristalina de 8-(2-fluorobencil)-6-(3-(trifluorometil)-1H-1,2,4-triazol-5-il)imidazo[1,2-a]pirazina tiene un patrón XRPD que es sustancialmente el mismo patrón XRPD mostrado en la figura 1B.
En otro aspecto, la Forma A cristalina de 8-(2-fluorobencil)-6-(3-(trifluorometil)-1H-1,2,4-triazol-5-il)imidazo[1,2-a]pirazina tiene un patrón XRPD que incluye sustancialmente los picos de la tabla 1B.
En un aspecto, la Forma A cristalina de 8-(2-fluorobencil)-6-(3-(trifluorometil)-1H-1,2,4-triazol-5-il)imidazo[1,2-a]pirazina tiene un patrón de DSC que es sustancialmente el mismo patrón de DSC mostrado en la figura 2. En particular, la Forma A cristalina se caracteriza por una temperatura de fusión DSC de 195 °C ± 2 °C.
En un aspecto, la Forma A cristalina de 8-(2-fluorobencil)-6-(3-(trifluorometil)-1H-1,2,4-triazol-5-il)imidazo[1,2-a]pirazina tiene un patrón TGAque es sustancialmente el mismo patrón TGA mostrado en la figura 3.
En un aspecto, la Forma A cristalina de 8-(2-fluorobencil)-6-(3-(trifluorometil)-1H-1,2,4-triazol-5-il)imidazo[1,2-a]pirazina tiene un patrón DVS que es sustancialmente el mismo patrón DVS mostrado en la figura 4.
En un aspecto, la Forma A cristalina de 8-(2-fluorobencil)-6-(3-(trifluorometil)-1H-1,2,4-triazol-5-il)imidazo[1,2-a]pirazina se caracteriza por al menos tres, al menos cuatro o al menos cinco picos de difracción de rayos X en polvo en ángulos 2© seleccionados entre 7.0°, 8.3°, 11.1°, 14.3° y 15.0°; opcionalmente junto con uno, dos o tres de los parámetros TGA, DSC, DVS citados anteriormente para la Forma A. Alternativamente, la Forma A cristalina se caracteriza por al menos tres, al menos cuatro, al menos cinco, al menos seis, al menos siete, al menos ocho, al menos nueve o al menos diez picos de difracción de rayos X en polvo en ángulos 2© seleccionados entre 7.0°, 8.3°, 11.1°, 14.3°, 15.0°, 15.9°, 16.7°, 17.6°, 19.1°, 20.2°, 21.6°, 24.9° y 25.8° opcionalmente junto con uno, dos o tres de los parámetros TGA, DSC, DVS citados anteriormente para la Forma A.
En un aspecto, la Forma A cristalina de 8-(2-fluorobencil)-6-(3-(trifluorometil)-1H-1,2,4-triazol-5-il)imidazo[1,2-a]pirazina se caracteriza por al menos tres, al menos cuatro o al menos cinco picos de difracción de rayos X en polvo en ángulos 2© seleccionados entre 8.3°, 8.5°, 11.3°, 15.0°, 15.2° y 19.3°; opcionalmente junto con uno, dos o tres de los parámetros TGA, DSC, DVS citados anteriormente para la Forma A. Alternativamente, la Forma A cristalina se caracteriza por al menos tres, al menos cuatro, al menos cinco, al menos seis, al menos siete, al menos ocho, al menos nueve o al menos diez picos de difracción de rayos X en polvo en ángulos 2© seleccionados entre 7.0°, 8.3°, 8.5°, 11.3°, 15.0°, 15.2°, 16.2°, 17.0°, 17.8°, 19.3°, 19.9°, 21.6°, 22.0° y 22.2° opcionalmente junto con uno, dos o tres de los parámetros TGA, DSC, DVS citados anteriormente para la Forma A.
En un aspecto, la Forma A cristalina de 8-(2-fluorobencil)-6-(3-(trifluorometil)-1H-1,2,4-triazol-5-il)imidazo[1,2-a]pirazina se caracteriza por al menos tres, al menos cuatro, al menos cinco, al menos seis, al menos siete, al menos ocho o al menos nueve picos de difracción de rayos X en polvo en ángulos 2© de 7.0°, 8.3°, 11.1°, 14.3°, 15.0°, 17.6°, 19.1°, 20.2° y 21.6° opcionalmente junto con uno, dos o tres de los parámetros TGA, DSC, DVS citados anteriormente para la Forma A.
En un aspecto, la forma cristalina B de 8-(2-fluorobencil)-6-(3-(trifluorometil)-1H-1,2,4-triazol-5-il)imidazo[1,2-a]pirazina se caracteriza mediante patrón de difracción de rayos X en polvo. El patrón de difracción de rayos X en polvo se puede adquirir a temperatura ambiente en modo de reflexión utilizando un sistema Bruker D8 Discover descrito en el presente documento. En una realización, la Forma B cristalina se caracteriza por al menos tres, al menos cuatro o al menos cinco picos de difracción de rayos X en polvo en ángulos 2© seleccionados entre 8.9°, 12.2°, 13.6°, 17.2° y 21.0°. Alternativamente, la Forma B cristalina se caracteriza por al menos tres, al menos cuatro, al menos cinco, al menos seis, al menos siete, al menos ocho, al menos nueve o al menos diez picos de difracción de rayos X en polvo en ángulos 2© seleccionados entre 8.9°, 12.2°, 13.6°, 14.5°, 15.7°, 17.2°, 17.7°, 21.0°, 22.7°, 23.9°, 25.0°, 26.7° y 27.6°. Alternativamente, la Forma B cristalina se caracteriza por picos de difracción de rayos X en polvo en ángulos 2© 8.9°, 12.2°, 13.6°, 14.5°, 15.7°, 17.2°, 17.7°, 21.0°, 22.7°, 23.9°, 25.0°. 26.7° y 27.6°. Alternativamente, la Forma B cristalina se caracteriza por al menos tres, al menos cuatro, al menos cinco, al menos seis, al menos siete, al menos ocho o al menos nueve picos de difracción de rayos X en polvo en ángulos 2© seleccionados entre 8.9°, 12.2°, 13.6°, 14.5°, 15.7°, 17.2°, 21.0°, 22.7° y 23.9°. Alternativamente, la Forma B cristalina se caracteriza por picos de difracción de rayos X en polvo en ángulos 2© de 8.9°, 12.2°, 13.6°, 14.5°, 15.7°, 17.2°, 21.0°, 22.7° y 23.9°. En otra forma cristalina alternativa B se caracteriza por picos de difracción de rayos X en polvo en ángulos 2© de 8.9°, 12.2°, 13.6°, 14.5°, 15.7°, 17.2°, 17.7°, 18.3°, 21.0°, 22.7°, 23.9°, 24.2°, 25.0°, 25.6°, 26.7°, 27.6° y 29.6°. En algunas realizaciones, los picos descritos anteriormente para la Forma B cristalina tienen una intensidad relativa de al menos el 10 %, de al menos el 15 %, de al menos el 20 % o de al menos el 25 %.
En otro aspecto, la forma cristalina B de 8-(2-fluorobencil)-6-(3-(trifluorometil)-1H-1,2,4-triazol-5-il)imidazo[1,2-a]pirazina tiene un patrón XRPD que es sustancialmente el mismo patrón XRPD mostrado en la figura 5A.
En otro aspecto, la forma cristalina B de 8-(2-fluorobencil)-6-(3-(trifluorometil)-1H-1,2,4-triazol-5-il)imidazo[1,2-a]pirazina tiene un patrón XRPD que incluye sustancialmente los picos de la tabla 2A.
En un aspecto, la forma cristalina B de 8-(2-fluorobencil)-6-(3-(trifluorometil)-1H-1,2,4-triazol-5-il)imidazo[1,2-a]pirazina se caracteriza mediante patrón de difracción de rayos X en polvo, adquirido a temperatura ambiente en modo de reflexión utilizando un sistema Panalytical Empyrean descrito en el presente documento. En una realización, la Forma B cristalina se caracteriza por al menos tres, al menos cuatro o al menos cinco picos de difracción de rayos X en polvo en ángulos 2© seleccionados entre 13.8°, 16.0°, 17.4°, 18.0°, 18.5° y 21.2°. Alternativamente, la Forma B cristalina se caracteriza por al menos tres, al menos cuatro, al menos cinco, al menos seis, al menos siete, al menos ocho, al menos nueve o al menos diez picos de difracción de rayos X en polvo en ángulos 2© seleccionados desde 9.1°, 10.9°, 12.4°, 13.8°, 14.8°, 16.0°, 17.4°, 18.0°, 18.5°, 21.2°, 22.9°, 24.1°, 24.5°, 27.8°, 30.0°. Alternativamente, la Forma B cristalina se caracteriza por picos de difracción de rayos X en polvo en ángulos 2© de 9.1°, 10.9°, 12.4°, 13.8°, 14.8°, 16.0°, 17.4°, 18.0°, 18.5°, 21.2°, 22.9°, 24.1°, 24.5°, 27.8°, 30.0°. En otra forma cristalina alternativa B se caracteriza por picos de difracción de rayos X en polvo en ángulos 2© 8.5°, 9.1°, 10.9°, 12.4°, 13.8°, 14.6°, 14.8°, 15.7°, 16.0°, 17.4°, 18.0°, 18.2°, 18.5°, 20.4°, 21.2°, 22.1°, 22.6°, 22.9°, 23.5°, 24.1°, 24.5°, 25.2°, 25.7°, 25.9°, 26.8°, 27.1°, 27.8°, 28.8°, 29.4°, 29.7°, 30.0°, 31.1°, 31.6°, 32.3°, 33.5°, 34.0°, 35.2°, 35.7°, 36.8° y 38.0°. En algunas realizaciones, los picos descritos anteriormente para la Forma B cristalina tienen una intensidad relativa de al menos el 10 %, de al menos el 15 %, de al menos el 20 % o de al menos el 25 %.
En otro aspecto, la forma cristalina B de 8-(2-fluorobencil)-6-(3-(trifluorometil)-1H-1,2,4-triazol-5-il)imidazo[1,2-a]pirazina tiene un patrón XRPD que es sustancialmente el mismo patrón XRPD mostrado en la figura 5B.
En otro aspecto, la forma cristalina B de 8-(2-fluorobencil)-6-(3-(trifluorometil)-1H-1,2,4-triazol-5-il)imidazo[1,2-a]pirazina tiene un patrón XRPD que incluye sustancialmente los picos de la tabla 2B.
En un aspecto, la forma cristalina B de 8-(2-fluorobencil)-6-(3-(trifluorometil)-1H-1,2,4-triazol-5-il)imidazo[1,2-a]pirazina tiene un patrón de DSC que es sustancialmente el mismo patrón de DSC mostrado en la figura 6. En particular, la Forma B cristalina se caracteriza por una temperatura de transición de fase DSC de 177 °± 2 °C y una masa fundida a 195 °C± 2 °C.
En un aspecto, la forma cristalina B de 8-(2-fluorobencil)-6-(3-(trifluorometil)-1H-1,2,4-triazol-5-il)imidazo[1,2-a]pirazina tiene un patrón TGAque es sustancialmente el mismo patrón TGA mostrado en la figura 7.
En un aspecto, la forma cristalina B de 8-(2-fluorobencil)-6-(3-(trifluorometil)-1H-1,2,4-triazol-5-il)imidazo[1,2-a]pirazina se caracteriza por al menos tres, al menos cuatro o al menos cinco picos de difracción de rayos X en polvo en ángulos 2© seleccionados entre 8.9°, 12.2°, 13.6°, 17.2° y21.0°; opcionalmente junto con uno o ambos de los parámetros TGA y DSC citados anteriormente para la Forma B. Alternativamente, la Forma B cristalina se caracteriza por al menos tres, al menos cuatro, al menos cinco, al menos seis, al menos siete, al menos ocho, al menos nueve, o al menos diez picos de difracción de rayos X en polvo en ángulos 2© seleccionados entre 8.9°, 12.2°, 13.6°, 14.5°, 15.7°, 17.2°, 17.7°, 21.0°, 22.7°, 23.9°, 25.0°, 26.7° y 27.6° opcionalmente junto con uno o ambos de los parámetros TGA y DSC citados anteriormente para la Forma B.
En un aspecto, la forma cristalina B de 8-(2-fluorobencil)-6-(3-(trifluorometil)-1H-1,2,4-triazol-5-il)imidazo[1,2-a]pirazina se caracteriza por al menos tres, al menos cuatro o al menos cinco picos de difracción de rayos X en polvo en ángulos 2© seleccionados entre 13.8°, 16.0°, 17.4°, 18.0°, 18.5° y 21.2°; opcionalmente junto con uno o ambos de los parámetros TGA y DSC citados anteriormente para la Forma B. Alternativamente, la Forma B cristalina se caracteriza por al menos tres, al menos cuatro, al menos cinco, al menos seis, al menos siete, al menos ocho, al menos nueve, o al menos diez picos de difracción de rayos X en polvo en ángulos 2© seleccionados entre 9.1°, 10.9°, 12.4°, 13.8°, 14.8°, 16.0°, 17.4°, 18.0°, 18.5°, 21.2°, 22.9°, 24.1°, 24.5°, 27.8°, 30.0°, opcionalmente junto con uno o ambos de los parámetros TGA y DSC citados anteriormente para la Forma B.
En un aspecto, la forma cristalina B de 8-(2-fluorobencil)-6-(3-(trifluorometil)-1H-1,2,4-triazol-5-il)imidazo[1,2-a]pirazina se caracteriza por al menos tres, al menos cuatro, al menos cinco, al menos seis, al menos siete, al menos ocho o al menos nueve picos de difracción de rayos X en polvo en ángulos 2© seleccionados entre 8.9°, 12.2°, 13.6°, 14.5°, 15.7°, 17.2°, 21.0°, 22.7° y 23.9°, opcionalmente junto con uno o ambos de los parámetros TGA y DSC citados anteriormente para la Forma B.
En un aspecto, el Hidrato 1 cristalino de 8-(2-fluorobencil)-6-(3-(trifluorometil)-1H-1,2,4-triazol-5-il)imidazo[1,2-a]pirazina se caracteriza mediante patrón de difracción de rayos X en polvo. El patrón de difracción de rayos X en polvo se puede adquirir a temperatura ambiente en modo de reflexión utilizando un sistema Bruker D8 Discover descrito en el presente documento. En una realización, el Hidrato 1 cristalino se caracteriza por al menos tres, al menos cuatro o al menos cinco picos de difracción de rayos X en polvo en ángulos 2© seleccionados entre 11.5°, 15.2°, 17.0°, 17.7° y 18.3°. Alternativamente, el Hidrato 1 cristalino de 8-(2-fluorobencil)-6-(3-(trifluorometil)-1H-1,2,4-triazol-5-il)imidazo[1,2-a]pirazina se caracteriza por al menos al menos tres, o al menos cuatro picos de difracción de rayos X en polvo en ángulos 2© seleccionados entre 11.5°, 15.2°, 17.0° y 18.3°. Alternativamente, el Hidrato 1 cristalino se caracteriza por al menos tres, al menos cuatro, al menos cinco, al menos seis, al menos siete, al menos ocho, al menos nueve o al menos diez picos de difracción de rayos X en polvo en ángulos 2© seleccionados entre 11.5°, 13.5°, 15.2°, 17.0°, 17.7°, 18.3°, 19.1°, 22.1°, 23.1°, 23.3°, 24.2°, 24.9° y 29.4°. Alternativamente, el Hidrato 1 cristalino se caracteriza por picos de difracción de rayos X en polvo en ángulos 2© 11.5°, 13.5°, 15.2°, 17.0°, 17.7°, 18.3°, 19.1°, 22.1°, 23.1°, 23.3°, 24.2°. 24.9° y 29.4°. Alternativamente, el Hidrato 1 cristalino se caracteriza por al menos tres, al menos cuatro, al menos cinco, al menos seis, al menos siete, al menos ocho, al menos nueve o al menos diez picos de difracción de rayos X en polvo en ángulos 2© seleccionados entre 11.5°, 13.5°, 17.0°, 17.7°, 18.3°, 22.1°, 23.1°, 23.3°, 24.2°, 24.9° y 29.4°. Alternativamente, el Hidrato 1 cristalino se caracteriza por picos de difracción de rayos X en polvo en ángulos 2© de 11.5°, 13.5°, 17.0°, 17.7°, 18.3°, 22.1°, 23.1°, 23.3°, 24.2°, 24.9° y 29.4°. En otra alternativa, el Hidrato 1 cristalino se caracteriza por picos de difracción de rayos X en polvo en ángulos 2© de 9.1°, 11.5°, 13.5°, 15.2°, 17.0°, 17.7°, 18.3°, 19.1°, 20.1°, 22.1°, 23.1°, 23.3°, 24.2°, 24.9°, 25.4°, 26.7°, 27.5°, 29.4°, 29.9°, 30.6° y 33.5°. En algunas realizaciones, los picos descritos anteriormente para el Hidrato 1 cristalino tienen una intensidad relativa de al menos el 10 %, de al menos el 15 %, de al menos el 20 % o de al menos el 25 %.
En otro aspecto, el Hidrato 1 cristalino de 8-(2-fluorobencil)-6-(3-(trifluorometil)-1H-1,2,4-triazol-5-il)imidazo[1,2-a]pirazina tiene un patrón XRPD que es sustancialmente el mismo patrón XRPD mostrado en la figura 8A.
En otro aspecto, el Hidrato 1 cristalino de 8-(2-fluorobencil)-6-(3-(trifluorometil)-1H-1,2,4-triazol-5-il)imidazo[1,2-a]pirazina tiene un patrón XRPD que incluye sustancialmente los picos de la tabla 3A.
En un aspecto, el Hidrato 1 cristalino de 8-(2-fluorobencil)-6-(3-(trifluorometil)-1H-1,2,4-triazol-5-il)imidazo[1,2-a]pirazina se caracteriza mediante patrón de difracción de rayos X en polvo, adquirido a temperatura ambiente en modo de reflexión utilizando un sistema Panalytical Empyrean descrito en el presente documento. En una realización, el Hidrato 1 cristalino se caracteriza por al menos tres, al menos cuatro o al menos cinco picos de difracción de rayos X en polvo en ángulos 2© seleccionados entre 11.7°, 15.5°, 17.2°, 17.9°, 18.5°, 23.3° y 25.1°. Alternativamente, el Hidrato 1 cristalino de 8-(2-fluorobencil)-6-(3-(trifluorometil)-1H-1,2,4-triazol-5-il)imidazo[1,2-a]pirazina se caracteriza por al menos al menos tres, o al menos cuatro picos de difracción de rayos X en polvo en ángulos 2© seleccionados entre 11.7°, 15.5°, 17.2°, 17.9°, 18.5°, 23.3° y 25.1°. Alternativamente, el Hidrato 1 cristalino se caracteriza por al menos tres, al menos cuatro, al menos cinco, al menos seis, al menos siete, al menos ocho, al menos nueve o al menos diez picos de difracción de rayos X en polvo en ángulos 2© seleccionados entre 9.4°, 11.7°, 13.7°, 15.5°, 17.2°, 17.9°, 18.5°, 22.3°, 23.3°, 24.4°, 25.1°, 29.6° y 30.1°. Alternativamente, el Hidrato 1 cristalino se caracteriza por picos de difracción de rayos X en polvo en ángulos 2© de 9.4°, 11.7°, 13.7°, 15.5°, 17.2°, 17.9°, 18.5°, 22.3°, 23.3°, 24.4°, 25.1°. 29.6° y 30.1°. En otra alternativa, el Hidrato 1 cristalino se caracteriza por picos de difracción de rayos X en polvo en ángulos 2© de 8.8°, 9.4°, 11.7°, 12.2°, 13.7°, 14.0°, 15.5°, 16.7°, 17.2°, 17.9°, 18.5°, 19.4°, 20.3°, 21.4°, 22.3°, 23.3°, 23.6°, 24.4°, 25.1°, 25.6°, 27.0°, 27.7°, 28.6°, 29.6°, 30.1°, 30.9°, 32.2°, 33.6°, 34.0°, 35.0°, 37.6° y 38.9°. En algunas realizaciones, los picos descritos anteriormente para el Hidrato 1 cristalino tienen una intensidad relativa de al menos el 10 %, de al menos el 15 %, de al menos el 20 % o de al menos el 25 %.
En otro aspecto, el Hidrato 1 cristalino de 8-(2-fluorobencil)-6-(3-(trifluorometil)-1H-1,2,4-triazol-5-il)imidazo[1,2-a]pirazina tiene un patrón XRPD que es sustancialmente el mismo patrón XRPD mostrado en la figura 8B.
En otro aspecto, el Hidrato 1 cristalino de 8-(2-fluorobencil)-6-(3-(trifluorometil)-1H-1,2,4-triazol-5-il)imidazo[1,2-a]pirazina tiene un patrón XRPD que incluye sustancialmente los picos de la tabla 3B.
En un aspecto, el Hidrato 1 cristalino de 8-(2-fluorobencil)-6-(3-(trifluorometil)-1H-1,2,4-triazol-5-il)imidazo[1,2-a]pirazina tiene un patrón de DSC que es sustancialmente el mismo patrón de DSC mostrado en la figura 9. En particular, el Hidrato 1 cristalino se caracteriza por dos endotermas en el análisis DSC a 58 °± 2 °C, 92 °± 2 °C y una masa fundida a 195 °C± 2 °C.
En un aspecto, el Hidrato 1 cristalino de 8-(2-fluorobencil)-6-(3-(trifluorometil)-1H-1,2,4-triazol-5-il)imidazo[1,2-a]pirazina tiene un patrón TGAque es sustancialmente el mismo patrón TGA mostrado en la figura 10.
En un aspecto, el Hidrato 1 cristalino de 8-(2-fluorobencil)-6-(3-(trifluorometil)-1H-1,2,4-triazol-5-il)imidazo[1,2-a]pirazina se caracteriza por al menos tres, al menos cuatro o al menos cinco picos de difracción de rayos X en polvo en ángulos 2© seleccionados entre 11.5°, 15.2°, 17.0°, 17.7° y 18.3°; opcionalmente junto con uno o ambos parámetros TGA o DSC citados anteriormente para el Hidrato 1. Alternativamente, el Hidrato 1 cristalino se caracteriza por al menos tres, al menos cuatro, al menos cinco, al menos seis, al menos siete, al menos ocho, al menos nueve o al menos diez picos de difracción de rayos X en polvo en ángulos 2© seleccionados entre 11.5°, 13.5°, 15.2°, 17.0°, 17.7°, 18.3°, 19.1°, 22.1°, 23.1°, 23.3°, 24.2°, 24.9° y 29.4° opcionalmente junto con uno o ambos TGA, o parámetros DSC citados anteriormente para el Hidrato 1.
En un aspecto, el Hidrato 1 cristalino de 8-(2-fluorobencil)-6-(3-(trifluorometil)-1H-1,2,4-triazol-5-il)imidazo[1,2-a]pirazina se caracteriza por al menos tres, al menos cuatro o al menos cinco picos de difracción de rayos X en polvo en ángulos 2© seleccionados entre 11.7°, 15.5°, 17.2°, 17.9°, 18.5°, 23.3° y 25.1°; opcionalmente junto con uno o ambos parámetros TGA o DSC citados anteriormente para el Hidrato 1. Alternativamente, el Hidrato 1 cristalino se caracteriza por al menos tres, al menos cuatro, al menos cinco, al menos seis, al menos siete, al menos ocho, al menos nueve o al menos diez picos de difracción de rayos X en polvo en ángulos 2© seleccionados entre 9.4°, 11.7°, 13.7°, 15.5°, 17.2°, 17.9°, 18.5°, 22.3°, 23.3°, 24.4°, 25.1°, 29.6° y 30.1°, opcionalmente junto con uno o ambos TGA, o los parámetros DSC citados anteriormente para el Hidrato 1.
En un aspecto, el Hidrato 1 cristalino de 8-(2-fluorobencil)-6-(3-(trifluorometil)-1H-1,2,4-triazol-5-il)imidazo[1,2-a]pirazina se caracteriza por al menos tres, al menos cuatro, al menos cinco, al menos seis, al menos siete, al menos ocho, al menos nueve o al menos diez picos de difracción de rayos X en polvo en ángulos 2© seleccionados entre 11.5°, 13.5°, 17.0°, 17.7°, 18.3°, 22.1°, 23.1°, 23.3°, 24.2°, 24.9° y 29.4°; opcionalmente junto con uno o ambos parámetros TGA o DSC citados anteriormente para el Hidrato 1. En un aspecto, el Hidrato 2 cristalino de 8-(2-fluorobencil)-6-(3-(trifluorometil)-1H-1,2,4-triazol-5-il)imidazo[1,2-a]pirazina se caracteriza mediante patrón de difracción de rayos X en polvo. El patrón de difracción de rayos X en polvo se puede adquirir a temperatura ambiente en modo de reflexión utilizando un sistema Bruker D8 Discover descrito en el presente documento. En una realización, el Hidrato 2 cristalino se caracteriza por al menos tres, al menos cuatro o al menos cinco picos de difracción de rayos X en polvo en ángulos 2© seleccionados entre 10.4°, 15.5°, 18.4°, 18.7° y 21.9°. Alternativamente, el Hidrato 2 cristalino de 8-(2-fluorobencil)-6-(3-(trifluorometil)-1H-1,2,4-triazol-5-il)imidazo[1,2-a]pirazina se caracteriza al menos tres, o al menos cuatro picos de difracción de rayos X en polvo en ángulos 2© seleccionados entre 10.4°, 15.5°, 18.4° y 18.7°. Alternativamente, el Hidrato 2 cristalino se caracteriza por al menos tres, al menos cuatro, al menos cinco, al menos seis, al menos siete, al menos ocho, al menos nueve o al menos diez picos de difracción de rayos X en polvo en ángulos 2© seleccionados entre 10.4°, 15.5°, 18.4°, 18.7°, 20.7°, 21.2°, 21.9°, 22.7°, 24.6°, 25.9°, 26.3° y 27.4°. Alternativamente, el Hidrato 2 cristalino se caracteriza por picos de difracción de rayos X en polvo en ángulos 2© de 10.4°, 15.5°, 18.4°, 18.7°, 20.7°, 21.2°, 21.9°, 22.7°, 24.6°, 25.9°, 26.3°. y 27.4°.Alternativamente, el Hidrato 2 cristalino se caracteriza por al menos tres, al menos cuatro o al menos cinco picos de difracción de rayos X en polvo en ángulos 2© seleccionados entre 10.4°, 18.7°, 21.2°, 24.6° y 27.4°. Alternativamente, el Hidrato 2 cristalino se caracteriza por picos de difracción de rayos X en polvo en ángulos 2© de 10.4°, 18.7°, 21.2°, 24.6° y 27.4°. En otra alternativa, el Hidrato 2 cristalino se caracteriza por picos de difracción de rayos X en polvo en ángulos 2© de 9.0°, 10.4°, 14.9°, 15.5°, 17.8°, 18.4°, 18.7°, 20.7°, 21.2°, 21.9°, 22.7°, 24.6°, 25.9°, 26.3°, 27.4°, 28.0°, 29.5°, 31.0°, 31.7°, 32.6° y 34.5°. En algunas realizaciones, los picos descritos anteriormente para el Hidrato 2 cristalino tienen una intensidad relativa de al menos el 10 %, de al menos el 15 %, de al menos el 20 % o de al menos el 25 %.
En otro aspecto, el Hidrato 2 cristalino de 8-(2-fluorobencil)-6-(3-(trifluorometil)-1H-1,2,4-triazol-5-il)imidazo[1,2-a]pirazina tiene un patrón XRPD que es sustancialmente el mismo patrón XRPD mostrado en la figura 11A.
En otro aspecto, el Hidrato 2 cristalino de 8-(2-fluorobencil)-6-(3-(trifluorometil)-1H-1,2,4-triazol-5-il)imidazo[1,2-a]pirazina tiene un patrón XRPD que incluye sustancialmente los picos de la tabla 4A.
En un aspecto, el Hidrato 2 cristalino de 8-(2-fluorobencil)-6-(3-(trifluorometil)-1H-1,2,4-triazol-5-il)imidazo[1,2-a]pirazina se caracteriza mediante patrón de difracción de rayos X en polvo, adquirido a temperatura ambiente en modo de reflexión utilizando un sistema Panalytical Empyrean descrito en el presente documento. En una realización, el Hidrato 2 cristalino se caracteriza por al menos tres, al menos cuatro o al menos cinco picos de difracción de rayos X en polvo en ángulos 2© seleccionados entre 7.3°, 10.6°, 15.8°, 15.9° y 27.6°. Alternativamente, el Hidrato 2 cristalino de 8-(2-fluorobencil)-6-(3-(trifluorometil)-1H-1,2,4-triazol-5-il)imidazo[1,2-a]pirazina se caracteriza al menos tres, o al menos cuatro picos de difracción de rayos X en polvo en ángulos 2© seleccionados entre 7.3°, 10.6°, 15.8°, 15.9° y 27.6°. Alternativamente, el Hidrato 2 cristalino se caracteriza por al menos tres, al menos cuatro, al menos cinco, al menos seis, al menos siete, al menos ocho, al menos nueve o al menos diez picos de difracción de rayos X en polvo en ángulos 2© seleccionados desde 7.3°, 10.6°, 15.2°, 15.8°, 15.9°, 18.1°, 18.7°, 19.0°, 23.0°, 24.8°, 25.1°, 26.6°, 27.6° y 29.8°. Alternativamente, el Hidrato 2 cristalino se caracteriza por picos de difracción de rayos X en polvo en ángulos 2© 7.3°, 10.6°, 15.2°, 15.8°, 15.9°, 18.1°, 18.7°, 19.0°, 23.0°, 24.8°, 25.1°. 26.6°, 27.6° y 29.8°. En otra alternativa, el Hidrato 2 cristalino se caracteriza por picos de difracción de rayos X en polvo en ángulos 2© 7.3°, 9.3°, 10.6°, 13.2°, 15.2°, 15.8°, 15.9°, 17.1°, 18.1°, 18.7°, 19.0°, 21.0°, 21.5°, 22.2°, 23.0°, 23.8°, 24.8°, 25.1°, 26.2°, 26.6°, 27.6°, 29.8°, 31.2°, 32.0°, 32.8°, 34.6°, 35.1°, y 36.9°. En algunas realizaciones, los picos descritos anteriormente para el Hidrato 2 cristalino tienen una intensidad relativa de al menos el 10 %, de al menos el 15 %, de al menos el 20 % o de al menos el 25 %.
En otro aspecto, el Hidrato 2 cristalino de 8-(2-fluorobencil)-6-(3-(trifluorometil)-1H-1,2,4-triazol-5-il)imidazo[1,2-a]pirazina tiene un patrón XRPD que es sustancialmente el mismo patrón XRPD mostrado en la figura 11B.
En otro aspecto, el Hidrato 2 cristalino de 8-(2-fluorobencil)-6-(3-(trifluorometil)-1H-1,2,4-triazol-5-il)imidazo[1,2-a]pirazina tiene un patrón XRPD que incluye sustancialmente los picos de la tabla 4B.
En un aspecto, el Hidrato 2 cristalino de 8-(2-fluorobencil)-6-(3-(trifluorometil)-1H-1,2,4-triazol-5-il)imidazo[1,2-a]pirazina tiene un patrón de DSC que es sustancialmente el mismo patrón de DSC mostrado en la figura 12. En particular, el Hidrato 2 cristalino se caracteriza por DSC, una endotermia a 87 °± 2 °C y una masa fundida a 195 °C± 2°C.
En un aspecto, el Hidrato 2 cristalino de 8-(2-fluorobencil)-6-(3-(trifluorometil)-1H-1,2,4-triazol-5-il)imidazo[1,2-a]pirazina tiene un patrón TGAque es sustancialmente el mismo patrón TGA mostrado en la figura 13.
En un aspecto, el Hidrato 2 cristalino de 8-(2-fluorobencil)-6-(3-(trifluorometil)-1H-1,2,4-triazol-5-il)imidazo[1,2-a]pirazina se caracteriza por al menos tres, al menos cuatro o al menos cinco picos de difracción de rayos X en polvo en ángulos 2© seleccionados entre 10.4°, 15.5°, 17.8°, 18.4° y 18.7°; opcionalmente junto con uno o ambos parámetros TGA o DSC citados anteriormente para el Hidrato 2. Alternativamente, el Hidrato 2 cristalino se caracteriza por al menos tres, al menos cuatro, al menos cinco, al menos seis, al menos siete, al menos ocho, al menos nueve o al menos diez picos de difracción de rayos X en polvo en ángulos 2© seleccionados entre 10.4°, 15.5°, 18.4°, 18.7°, 20.7°, 21.2°, 21.9°, 22.7°, 24.6°, 25.9°, 26.3° y 27.4° opcionalmente junto con uno o ambos parámetros TGA o DSC mencionado anteriormente para el Hidrato 2.
En un aspecto, el Hidrato 2 cristalino de 8-(2-fluorobencil)-6-(3-(trifluorometil)-1H-1,2,4-triazol-5-il)imidazo[1,2-a]pirazina se caracteriza por al menos tres, al menos cuatro o al menos cinco picos de difracción de rayos X en polvo en ángulos 2© seleccionados entre 7.3°, 10.6°, 15.8°, 15.9° y 27.6°; opcionalmente junto con uno o ambos parámetros TGA o DSC citados anteriormente para el Hidrato 2. Alternativamente, el Hidrato 2 cristalino se caracteriza por al menos tres, al menos cuatro, al menos cinco, al menos seis, al menos siete, al menos ocho, al menos nueve o al menos diez picos de difracción de rayos X en polvo en ángulos 2© seleccionados desde 7.3°, 10.6°, 15.2°, 15.8°, 15.9°, 18.1°, 18.7°, 19.0°, 23.0°, 24.8°, 25.1°, 26.6°, 27.6° y 29.8°, opcionalmente junto con uno o ambos de los parámetros TGA o DSC citados anteriormente para el Hidrato 2.
En un aspecto, el Hidrato 2 cristalino de 8-(2-fluorobencil)-6-(3-(trifluorometil)-1H-1,2,4-triazol-5-il)imidazo[1,2-a]pirazina se caracteriza por al menos tres, al menos cuatro o al menos cinco picos de difracción de rayos X en polvo en ángulos 2© seleccionados entre 10.4°, 18.7°, 21.2°, 24.6° y 27.4°; opcionalmente junto con uno o ambos parámetros TGA o DSC citados anteriormente para el Hidrato 2. En un aspecto, el Hidrato 3 cristalino de 8-(2-fluorobencil)-6-(3-(trifluorometil)-1H-1,2,4-triazol-5-il)imidazo[1,2-a]pirazina se caracteriza mediante patrón de difracción de rayos X en polvo. El patrón de difracción de rayos X en polvo se puede adquirir a temperatura ambiente en modo de reflexión utilizando un sistema Bruker D8 Discover descrito en el presente documento. En una realización, el Hidrato 3 cristalino se caracteriza por al menos tres, al menos cuatro o al menos cinco picos de difracción de rayos X en polvo en ángulos 2© seleccionados entre 10.3°, 12.1°, 13.5°, 16.9° y 24.4°. Alternativamente, el Hidrato 3 cristalino se caracteriza por al menos tres, al menos cuatro, al menos cinco, al menos seis, al menos siete, al menos ocho, al menos nueve o al menos diez picos de difracción de rayos X en polvo en ángulos 2© seleccionados desde 10.3°, 12.1°, 13.5°, 15.9°, 16.9°, 17.6°, 22.0°, 22.9°, 24.4° y 28.9°. Alternativamente, el Hidrato 3 cristalino se caracteriza por picos de difracción de rayos X en polvo en ángulos 2© de 10.3°, 12.1°, 13.5°, 15.9°, 16.9°, 17.6°, 22.0°, 22.9°, 24.4° y 28.9°. Alternativamente, el Hidrato 3 cristalino se caracteriza por al menos tres, o al menos cuatro picos de difracción de rayos X en polvo en ángulos 2© seleccionados entre 10.3°, 12.1°, 17.6° y 22.0°. Alternativamente, el Hidrato 3 cristalino se caracteriza por picos de difracción de rayos X en polvo en ángulos 2© de 10.3°, 12.1°, 17.6° y 22.0°. En otra alternativa, el Hidrato 3 cristalino se caracteriza por picos de difracción de rayos X en polvo en ángulos 2© 8.5°, 10.3°, 12.1°, 13.5°, 14.5°, 15.9°, 16.9°, 17.6°, 18.5°, 20.3°, 21.0°, 22.0°, 22.9°, 24.4°, 25.0°, 26.6°, 28.9°, 30.8°, 33.0° y 36.0°. En algunas realizaciones, los picos descritos anteriormente para el Hidrato 3 cristalino tienen una intensidad relativa de al menos el 10 %, de al menos el 15 %, de al menos el 20 % o de al menos el 25 %.
En otro aspecto, el Hidrato 3 cristalino de 8-(2-fluorobencil)-6-(3-(trifluorometil)-1H-1,2,4-triazol-5-il)imidazo[1,2-a]pirazina tiene un patrón XRPD que es sustancialmente el mismo patrón XRPD mostrado en la figura 14A.
En otro aspecto, el Hidrato 3 cristalino de 8-(2-fluorobencil)-6-(3-(trifluorometil)-1H-1,2,4-triazol-5-il)imidazo[1,2-a]pirazina tiene un patrón XRPD que incluye sustancialmente los picos de la tabla 5A.
En un aspecto, el Hidrato 3 cristalino de 8-(2-fluorobencil)-6-(3-(trifluorometil)-1H-1,2,4-triazol-5-il)imidazo[1,2-a]pirazina se caracteriza mediante patrón de difracción de rayos X en polvo, adquirido a temperatura ambiente en modo de reflexión utilizando un sistema Panalytical Empyrean descrito en el presente documento. En una realización, el Hidrato 3 cristalino se caracteriza por al menos tres, al menos cuatro o al menos cinco picos de difracción de rayos X en polvo en ángulos 2© seleccionados entre 10.5°, 13.9°, 15.0°, 16.5°, 17.2° y 17.6°. Alternativamente, el Hidrato 3 cristalino se caracteriza por al menos tres, al menos cuatro, al menos cinco, al menos seis, al menos siete, al menos ocho, al menos nueve o al menos diez picos de difracción de rayos X en polvo en ángulos 2© seleccionados entre 10.5°, 13.9°, 15.0°, 16.5°, 17.2°, 17.6°, 18.3°, 19.1°, 20.3°, 23.7° y 30.1°. Alternativamente, el Hidrato 3 cristalino se caracteriza por picos de difracción de rayos X en polvo en ángulos 2© de 10.5°, 13.9°, 15.0°, 16.5°, 17.2°, 17.6°, 18.3°, 19.1°, 20.3°, 23.7° y 30.1°. En otra alternativa, el Hidrato 3 cristalino se caracteriza por picos de difracción de rayos X en polvo en ángulos 2© de 8.3°, 8.7°, 10.5°, 12.0°, 12.8°, 13.9°, 14.5°, 15.0°, 16.5°, 17.2°, 17.6°, 18.3°, 19.1°, 20.3°, 21.1°, 21.6°, 22.2°, 22.6°, 23.7°, 24.1°, 24.7°, 25.0°, 25.6°, 26.2°, 27.7°, 28.5°, 30.1°, 31.9°, 34.1°, 35.0°, 35.6°, 37.1° y 38.8°. En algunas realizaciones, los picos descritos anteriormente para el Hidrato 3 cristalino tienen una intensidad relativa de al menos el 10 %, de al menos el 15 %, de al menos el 20 % o de al menos el 25 %.
En un aspecto, el Hidrato 3 cristalino de 8-(2-fluorobencil)-6-(3-(trifluorometil)-1H-1,2,4-triazol-5-il)imidazo[1,2-a]pirazina tiene un patrón de DSC que es sustancialmente el mismo patrón de DSC mostrado en la figura 15. En particular, el Hidrato 3 cristalino se caracteriza por una endotermia a 64 °± 2 °C y una fusión a 195 ° C± 2 °C.
En un aspecto, el Hidrato 3 cristalino de 8-(2-fluorobencil)-6-(3-(trifluorometil)-1H-1,2,4-triazol-5-il)imidazo[1,2-a]pirazina tiene un patrón TGA que es sustancialmente el mismo patrón TGA mostrado en la figura 16.
En un aspecto, el Hidrato 3 cristalino de 8-(2-fluorobencil)-6-(3-(trifluorometil)-1H-1,2,4-triazol-5-il)imidazo[1,2-a]pirazina se caracteriza por al menos tres, al menos cuatro o al menos cinco picos de difracción de rayos X en polvo en ángulos 2© seleccionados entre 10.3°, 12.1°, 13.5°, 16.9° y 24.4°; opcionalmente junto con uno o ambos parámetros TGAy DSC citados anteriormente para el Hidrato 3. Alternativamente, el Hidrato 3 cristalino se caracteriza por al menos tres, al menos cuatro, al menos cinco, al menos seis, al menos siete, al menos ocho, al menos nueve o al menos diez picos de difracción de rayos X en polvo en ángulos 2© seleccionados entre 10.3°, 12.1°, 13.5°, 15.9°, 16.9°, 17.6°, 22.0°, 22.9°, 24.4° y 28.9° opcionalmente junto con uno o ambos de los parámetros TGAy DSC citados anteriormente para el Hidrato 3.
En un aspecto, el Hidrato 3 cristalino de 8-(2-fluorobencil)-6-(3-(trifluorometil)-1H-1,2,4-triazol-5-il)imidazo[1,2-a]pirazina se caracteriza por al menos tres, al menos cuatro o al menos cinco picos de difracción de rayos X en polvo en ángulos 2© seleccionados entre 10.5°, 13.9°, 15.0°, 16.5°, 17.2° y 17.6°, opcionalmente junto con uno o ambos parámetros TGAy DSC citados anteriormente para el Hidrato 3. Alternativamente, el Hidrato 3 cristalino se caracteriza por al menos tres, al menos cuatro, al menos cinco, al menos seis, al menos siete, al menos ocho, al menos nueve o al menos diez picos de difracción de rayos X en polvo en ángulos 2© seleccionados entre 10.5°, 13.9°, 15.0°, 16.5°, 17.2°, 17.6°, 18.3°, 19.1°, 20.3°, 23.7° y 30.1°, opcionalmente junto con uno o ambos de los parámetros TGAy DSC citados anteriormente para el Hidrato 3.
En un aspecto, el Hidrato 3 cristalino de 8-(2-fluorobencil)-6-(3-(trifluorometil)-1H-1,2,4-triazol-5-il)imidazo[1,2-a]pirazina se caracteriza por al menos tres, al menos cuatro o al menos cinco picos de difracción de rayos X en polvo en ángulos 2© seleccionados de al menos tres, o al menos cuatro picos de difracción de rayos X en polvo en ángulos 2© seleccionados entre 10.3°, 12.1°, 17.6° y 22.0°, opcionalmente junto con uno o ambos de los parámetros TGA y DSC citados anteriormente para el Hidrato 3.
En un aspecto, se caracteriza el solvato de etanol cristalino de 8-(2-fluorobencil)-6-(3-(trifluorometil)-1H-1,2,4-triazol-5-il)imidazo[1,2-a]pirazina mediante patrón de difracción de rayos X en polvo. El patrón de difracción de rayos X en polvo se puede adquirir a temperatura ambiente en modo de reflexión utilizando un sistema Bruker D8 Discover descrito en el presente documento. En una realización, el solvato de etanol cristalino se caracteriza por al menos tres, al menos cuatro, al menos cinco, al menos seis o al menos siete picos de difracción de rayos X en polvo en ángulos 2© seleccionados entre 10.4°, 13.8°, 17.1°, 17.5°, 20.2°, 25.5° y 30.0°. En algunas realizaciones, los picos descritos anteriormente para el solvato de etanol cristalino tienen una intensidad relativa de al menos el 10 %, de al menos el 15 %, de al menos el 20 % o de al menos el 25 %.
En otro aspecto, el solvato de etanol cristalino de 8-(2-fluorobencil)-6-(3-(trifluorometil)-1H-1,2,4-triazol-5-il)imidazo[1,2-a]pirazina tiene un patrón XRPD que es sustancialmente el mismo patrón XRPD mostrado en la figura 17.
En otro aspecto, el solvato de etanol cristalino de 8-(2-fluorobencil)-6-(3-(trifluorometil)-1H-1,2,4-triazol-5-il)imidazo[1,2-a]pirazina tiene un patrón XRPD que incluye sustancialmente los picos de la tabla 6.
En un aspecto, el solvato de etanol cristalino de 8-(2-fluorobencil)-6-(3-(trifluorometil)-1H-1,2,4-triazol-5-il)imidazo[1,2-a]pirazina tiene un patrón TGA que es sustancialmente el mismo patrón TGA mostrado en la figura 18.
En un aspecto, el solvato de etanol cristalino de 8-(2-fluorobencil)-6-(3-(trifluorometil)-1H-1,2,4-triazol-5-il)imidazo[1,2-a]pirazina se caracteriza por al menos tres, al menos cuatro, al menos cinco, al menos seis o al menos siete picos de difracción de rayos X en polvo en ángulos 2© seleccionados entre 10.4°, 13.8°, 17.1°, 17.5°, 20.2°, 25.5° y 30.0°; junto con los parámetros TGA citados anteriormente para el solvato de etanol.
En un aspecto, se caracteriza el solvato de metanol cristalino de 8-(2-fluorobencil)-6-(3-(trifluorometil)-1H-1,2,4-triazol-5-il)imidazo[1,2-a]pirazina mediante patrón de difracción de rayos X en polvo. El patrón de difracción de rayos X en polvo se puede adquirir a temperatura ambiente en modo de reflexión utilizando un sistema Bruker D8 Discover descrito en el presente documento. En una realización, el solvato de metanol cristalino se caracteriza por al menos tres, al menos cuatro, al menos cinco, al menos seis, al menos siete o al menos ocho picos de difracción de rayos X en polvo en ángulos 2© seleccionados entre 7.7°, 11.0°, 14.2°, 16.2°, 17.1°, 23.0° y 24.2°. En algunas realizaciones, los picos descritos anteriormente para el solvato de metanol cristalino tienen una intensidad relativa de al menos el 10 %, de al menos el 15 %, de al menos el 20 % o de al menos el 25 %.
En otro aspecto, el solvato de metanol cristalino de 8-(2-fluorobencil)-6-(3-(trifluorometil)-1H-1,2,4-triazol-5-il)imidazo[1,2-a]pirazina tiene un patrón XRPD que es sustancialmente el mismo patrón XRPD mostrado en la figura 19.
En otro aspecto, el solvato de metanol cristalino de 8-(2-fluorobencil)-6-(3-(trifluorometil)-1H-1,2,4-triazol-5-il)imidazo[1,2-a]pirazina tiene un patrón XRPD que incluye sustancialmente los picos de la tabla 7.
En un aspecto, el solvato de metanol cristalino de 8-(2-fluorobencil)-6-(3-(trifluorometil)-1H-1,2,4-triazol-5-il)imidazo[1,2-a]pirazina tiene un patrón TGA que es sustancialmente el mismo patrón TGA mostrado en la figura 20.
En un aspecto, el solvato de metanol cristalino de 8-(2-fluorobencil)-6-(3-(trifluorometil)-1H-1,2,4-triazol-5-il)imidazo[1,2-a]pirazina se caracteriza por al menos tres, al menos cuatro, al menos cinco, al menos seis, al menos siete u al menos ocho picos de difracción de rayos X en polvo en ángulos 2© seleccionados entre 7.7°, 13.8°, 11.0°, 14.2°, 16.2°, 17.1°, 23.0° y 24.2°; junto con los parámetros TGA citados anteriormente para el solvato de metanol.
En un aspecto, solvato de metiletilcetona cristalino de 8-(2-fluorobencil)-6-(3-(trifluorometil)-1H-1,2,4-triazol-5-il)imidazo[1,2-a]pirazina se caracteriza por un patrón de difracción de rayos X en polvo. El patrón de difracción de rayos X en polvo se puede adquirir a temperatura ambiente en modo de reflexión utilizando un sistema Bruker D8 Discover descrito en el presente documento. En una realización, el solvato de metiletilcetona cristalino se caracteriza por al menos tres, al menos cuatro, al menos cinco, al menos seis, al menos siete, al menos ocho, al menos nueve o al menos diez picos de difracción de rayos X en polvo a ángulos 2© seleccionados entre 13.7°, 17.3°, 17.8°, 18.4°, 21.1°, 22.8°, 24.0°, 24.3° y 25.1°. En algunas realizaciones, los picos descritos anteriormente para el solvato de metiletilcetona cristalino tienen una intensidad relativa de al menos el 10 %, de al menos el 15 %, de al menos el 20%o de al menos el 25 %.
En otro aspecto, solvato de metiletilcetona cristalino de 8-(2-fluorobencil)-6-(3-(trifluorometil)-1H-1,2,4-triazol-5-il)imidazo[1,2-a]pirazina tiene un patrón XRPD que es sustancialmente el mismo patrón XRPD mostrado en la figura 21.
En otro aspecto, solvato de metiletilcetona cristalino de 8-(2-fluorobencil)-6-(3-(trifluorometil)-1H-1,2,4-triazol-5-il)imidazo[1,2-a]pirazina tiene un patrón XRPD que incluye sustancialmente los picos de la tabla 8.
En un aspecto, se caracteriza el solvato de diclorometano cristalino de 8-(2-fluorobencil)-6-(3-(trifluorometil)-1H-1,2,4-triazol-5-il)imidazo[1,2-a]pirazina mediante patrón de difracción de rayos X en polvo. El patrón de difracción de rayos X en polvo se puede adquirir a temperatura ambiente en modo de reflexión utilizando un sistema Bruker D8 Discover descrito en el presente documento. En una realización, el solvato de diclorometano cristalino se caracteriza por al menos tres, al menos cuatro, al menos cinco, al menos seis o al menos siete picos de difracción de rayos X en polvo en ángulos 2© seleccionados entre 14.4°, 15.7°, 19.7°, 20.9°, 21.8°, 22.7° y 24.0°. En algunas realizaciones, los picos descritos anteriormente para el solvato de diclorometano cristalino tienen una intensidad relativa de al menos el 10 %, de al menos el 15 %, de al menos el 20 % o de al menos el 25 %.
En otro aspecto, el solvato de diclorometano cristalino de 8-(2-fluorobencil)-6-(3-(trifluorometil)-1H-1,2,4-triazol-5-il)imidazo[1,2-a]pirazina tiene un patrón XRPD que es sustancialmente el mismo patrón XRPD mostrado en la figura 22.
En otro aspecto, el solvato de diclorometano cristalino de 8-(2-fluorobencil)-6-(3-(trifluorometil)-1H-1,2,4-triazol-5-il)imidazo[1,2-a]pirazina tiene un patrón XRPD que incluye sustancialmente los picos de la tabla 9.
En un aspecto, el solvato de diclorometano cristalino de 8-(2-fluorobencil)-6-(3-(trifluorometil)-1H-1,2,4-triazol-5-il)imidazo[1,2-a]pirazina tiene un patrón TGA que es sustancialmente el mismo patrón TGA mostrado en la figura 23.
En un aspecto, el solvato de diclorometano cristalino de 8-(2-fluorobencil)-6-(3-(trifluorometil)-1H-1,2,4-triazol-5-il)imidazo[1,2-a]pirazina se caracteriza por al menos tres, al menos cuatro, al menos cinco, al menos seis, al menos siete u al menos ocho picos de difracción de rayos X en polvo en ángulos 2© seleccionados entre 14.4°, 15.7°, 19.7°, 20.9°, 21.8°, 22.7° y 24.0°; junto con los parámetros TGA citados anteriormente para el solvato de diclorometano.
En un aspecto, se caracteriza el solvato de acetonitrilo cristalino de 8-(2-fluorobencil)-6-(3-(trifluorometil)-1H-1,2,4-triazol-5-il)imidazo[1,2-a]pirazina mediante patrón de difracción de rayos X en polvo. El patrón de difracción de rayos X en polvo se puede adquirir a temperatura ambiente en modo de reflexión utilizando un sistema Bruker D8 Discover descrito en el presente documento. En una realización, el solvato de acetonitrilo cristalino se caracteriza por al menos tres, al menos cuatro, al menos cinco, al menos seis o al menos siete picos de difracción de rayos X en polvo en ángulos 2© seleccionados entre 10.6°, 14.4°, 17.3°, 18.7°, 21.7°, 25.3° y 25.9°. En algunas realizaciones, los picos descritos anteriormente para el solvato de acetonitrilo cristalino tienen una intensidad relativa de al menos el 10 %, de al menos el 15 %, de al menos el 20 % o de al menos el 25 %.
En otro aspecto, el solvato de acetonitrilo cristalino de 8-(2-fluorobencil)-6-(3-(trifluorometil)-1H-1,2,4-triazol-5-il)imidazo[1,2-a]pirazina tiene un patrón XRPD que es sustancialmente el mismo patrón XRPD mostrado en la figura 24.
En otro aspecto, el solvato de acetonitrilo cristalino de 8-(2-fluorobencil)-6-(3-(trifluorometil)-1H-1,2,4-triazol-5-il)imidazo[1,2-a]pirazina tiene un patrón XRPD que incluye sustancialmente los picos de la tabla 10.
En un aspecto, el solvato de acetonitrilo cristalino de 8-(2-fluorobencil)-6-(3-(trifluorometil)-1H-1,2,4-triazol-5-il)imidazo[1,2-a]pirazina tiene un patrón TGA que es sustancialmente el mismo patrón TGA mostrado en la figura 25.
En un aspecto, el solvato de acetonitrilo cristalino de 8-(2-fluorobencil)-6-(3-(trifluorometil)-1H-1,2,4-triazol-5-il)imidazo[1,2-a]pirazina se caracteriza por al menos tres, al menos cuatro, al menos cinco, al menos seis, al menos siete u al menos ocho picos de difracción de rayos X en polvo en ángulos 2© seleccionados entre 10.6°, 14.4°, 17.3°, 18.7°, 21.7°, 25.3° y 25.9°; junto con los parámetros TGA citados anteriormente para el solvato de acetonitrilo.
Se entenderá que los valores 2-theta de los patrones de difracción de rayos X en polvo para la Forma A cristalina, Forma B, Hidrato 1, Hidrato 2, Hidrato 3, solvato de etanol, solvato de metanol, solvato de metiletilcetona, solvato de diclorometano o el solvato de acetonitrilo puede variar ligeramente de un instrumento a otro y dependiendo de las variaciones en la preparación de la muestra y de la variación de un lote a otro. Por lo tanto, las posiciones de los picos de XRPD para la Forma A cristalina, Forma B, Hidrato 1, Hidrato 2, Hidrato 3, solvato de etanol, solvato de metanol, solvato de metiletilcetona, solvato de diclorometano o solvato de acetonitrilo no deben interpretarse como absolutas y pueden variar ±0.2 grados.
Como se pretende en el presente documento, "sustancialmente el mismo patrón de XRPD que se muestra en la figura 1A" y "sustancialmente el mismo patrón XRPD que se muestra en la figura 1B" y "sustancialmente el mismo patrón XRPD que se muestra en la figura 5A" y "sustancialmente el mismo patrón XRPD que se muestra en la figura 5B" y "sustancialmente el mismo patrón XRPD que se muestra en la figura 8A" y "sustancialmente el mismo patrón XRPD que se muestra en la figura 8B" y "sustancialmente el mismo patrón XRPD que se muestra en la figura 11A" y "sustancialmente el mismo patrón XRPD que se muestra en la figura 11B" y "sustancialmente el mismo patrón XRPD que se muestra en la figura 14A" significa que, para fines de comparación, al menos el 90 % de los picos mostrados en la figura 1A, figura 1B, figura 5A, figura 5B, figura 8A, figura 8B, figura 11A, figura 11B, y la figura 14A están presentes. Debe entenderse además que, a efectos de comparación, se permite cierta variabilidad en la posición del pico con respecto a las mostradas en la figura 1A, figura 1B, figura 5A, figura 5B, figura 8A, figura 8B, figura 11A, figura 11B, y la figura 14A, tal como ±0.2 grados. De manera similar, sustancialmente el mismo patrón XRPD como se muestra en la figura 17 (o figura 19 o figura 21 o figura 22 o figura 24 o figura 26) " significa que, para fines de comparación, al menos el 90 % de los picos mostrados en la figura 17 (o figura 19, figura 21, figura 22, figura 24, o figura 26) están presentes. Debe entenderse además que, a efectos de comparación, se permite cierta variabilidad en la posición del pico con respecto a las mostradas en la figura 17, figura 19, figura 21, figura 22, figura 24, figura 26, tal como ±0.2 grados.
En un aspecto, la presente divulgación proporciona un procedimiento para preparar la Forma A cristalina de 8-(2-fluorobencil)-6-(3-(trifluorometil)-1H-1,2,4-triazol-5-il)imidazo[1,2-a]pirazina. Dicho procedimiento incluye, por ejemplo, formar la Forma A cristalina a partir de una mezcla que comprende 8-(2-fluorobencil)-6-(3-(trifluorometil)-1H-1,2,4-triazol-5-il)imidazo[1,2-a]pirazina, acetato de isopropilo (IPAC) y n-heptano, donde el n-heptano constituye más del 50 % en volumen de la composición. En un aspecto, el procedimiento comprende agitar la mezcla que comprende 8-(2-fluorobencil)-6-(3-(trifluorometil)-1H-1,2,4-triazol-5-il)imidazo[1,2-a] pirazina e IPAC y n-heptano, donde el n-heptano constituye más del 50 % en volumen de la composición durante 24 horas hasta 1 semana a temperatura ambiente. En un aspecto, los procedimientos descritos anteriormente dan como resultado la formación de la Forma A cristalina.
En un aspecto, la presente divulgación proporciona un procedimiento para preparar la Forma A cristalina de 8-(2-fluorobencil)-6-(3-(trifluorometil)-1H-1,2,4-triazol-5-il)imidazo[1,2-a]pirazina. Dicho procedimiento incluye, por ejemplo, formar la Forma A cristalina a partir de una mezcla que comprende 8-(2-fluorobencil)-6-(3-(trifluorometil)-1H-1,2,4-triazol-5-il)imidazo[1,2-a]pirazina y 100 % n-heptano o ciclohexano. En un aspecto, el procedimiento comprende agitar la mezcla que comprende 8-(2-fluorobencil)-6-(3-(trifluorometil)-1H-1,2,4-triazol-5-il)imidazo[1,2-a] pirazina y 100 % nheptano o ciclohexano durante 24 horas hasta 1 semana a temperatura ambiente. En un aspecto, los procedimientos descritos anteriormente dan como resultado la formación de la Forma A cristalina.
En un aspecto, la presente divulgación proporciona un procedimiento para preparar la Forma A cristalina de 8-(2-fluorobencil)-6-(3-(trifluorometil)-1H-1,2,4-triazol-5-il)imidazo[1,2-a]pirazina. Dicho procedimiento incluye, por ejemplo, formar la Forma A cristalina a partir de una mezcla que comprende 8-(2-fluorobencil)-6-(3-(trifluorometil)-1H-1,2,4-triazol-5-il)imidazo[1,2-a]pirazina y acetato de isopropilo y calentando la mezcla a 45°, diluyendo inmediatamente la suspensión con n-heptano y agitando durante 2 horas mientras se enfriaba lentamente a 20°, y luego agitando durante otras 2 horas a 5°. En un aspecto, los procedimientos descritos anteriormente dan como resultado la formación de la Forma A cristalina.
En un aspecto, la presente divulgación proporciona un procedimiento para preparar la Forma B cristalina de 8-(2-fluorobencil)-6-(3-(trifluorometil)-1H-1,2,4-triazol-5-il)imidazo[1,2-a]pirazina. Dicho procedimiento incluye, por ejemplo, formar la Forma B cristalina a partir de una mezcla que comprende 8-(2-fluorobencil)-6-(3-(trifluorometil)-1H-1,2,4-triazol-5-il)imidazo[1,2-a]pirazina Forma A y un disolvente seleccionado entre (i) acetato de isopropilo (IPAC), (ii) alcohol isopropílico (IPA); (iii) mezclas de IPA/IPAC; (iv) mezclas de IPAC y hexano, constituyendo IPAC el 50 % o más en volumen de la composición, y (v) tetrahidrofurano. En un aspecto, el procedimiento comprende agitar la mezcla que comprende la Forma A de 8-(2-fluorobencil)-6-(3-(trifluorometil)-1H-1,2,4-triazol-5-il)imidazo[1,2-a] pirazina y en un disolvente seleccionado entre acetato de isopropilo (IPAC), alcohol isopropílico (IPA); mezclas IPA/IPAC; mezclas de IPAC y hexano con IPAC constituyendo el 50 % o más en volumen de la composición, y tetrahidrofurano durante 24 horas hasta 1 semana a temperatura ambiente. En un aspecto, los procedimientos descritos anteriormente dan como resultado la formación de la Forma B cristalina.
En un aspecto, la presente divulgación proporciona un procedimiento para preparar el Hidrato 1 cristalino de 8-(2-fluorobencil)-6-(3-(trifluorometil)-1H-1,2,4-triazol-5-il)imidazo[1,2-a]pirazina. Dicho procedimiento incluye, por ejemplo, formar el Hidrato 1 cristalino a partir de una mezcla que comprende la Forma A o la Forma B de 8-(2-fluorobencil)-6-(3-(trifluorometil)-1H-1,2,4-triazol-5-il)imidazo[1,2-a]pirazinayagua. En un aspecto, el procedimiento comprende agitar la mezcla que comprende la Forma A o la Forma B 8-(2-fluorobencil)-6-(3-(trifluorometil)-1H-1,2,4-triazol-5-il)imidazo[1,2-a] pirazina y agua durante 24 horas hasta 1 semana a temperatura ambiente. En un aspecto, los procedimientos descritos anteriormente dan como resultado la formación del Hidrato 1 cristalino.
En un aspecto, la presente divulgación proporciona un procedimiento para preparar el Hidrato 2 cristalino de 8-(2-fluorobencil)-6-(3-(trifluorometil)-1H-1,2,4-triazol-5-il)imidazo[1,2-a]pirazina. Dicho procedimiento incluye, por ejemplo, formar el Hidrato 1 cristalino a partir de una mezcla que comprende la Forma A o la Forma B de 8-(2-fluorobencil)-6-(3-(trifluorometil)-1H-1,2,4-triazol-5-il)imidazo[1,2-a]pirazina y una mezcla acuosa que contiene polímeros a base de celulosa tales como metilcelulosa, surfactantes tales como Tween 80 y laurilsulfato de sodio, o una combinación de los mismos; o formar el Hidrato 1 cristalino a partir de una mezcla que comprende la Forma A o la Forma B de 8-(2-fluorobencil)-6-(3-(trifluorometil)-1H-1,2,4-triazol-5-il)imidazo[1,2-a]pirazina y una mezcla acuosa que contiene 10 % de disolventes orgánicos tales como alcohol isopropílico. En un aspecto, el procedimiento comprende agitar la mezcla que comprende la Forma A o la Forma B de 8-(2-fluorobencil)-6-(3-(trifluorometil)-1H-1,2,4-triazol-5-il)imidazo[1,2-a]pirazina y una mezcla acuosa que contiene polímeros a base de celulosa tales como metilcelulosa, surfactantes tales como Tween 80 y laurilsulfato de sodio, o una combinación de los mismos; o la mezcla que comprende la Forma A o la Forma B de 8-(2-fluorobencil)-6-(3-(trifluorometil)-1H-1,2,4-triazol-5-il)imidazo[1,2-a]pirazina y una mezcla acuosa que contiene 10 % de disolventes orgánicos como alcohol isopropílico durante 24 horas hasta 1 semana a temperatura ambiente. En un aspecto, los procedimientos descritos anteriormente dan como resultado la formación del Hidrato 1 cristalino.
En un aspecto, la presente divulgación proporciona un procedimiento para preparar el Hidrato 3 cristalino de 8-(2-fluorobencil)-6-(3-(trifluorometil)-1H-1,2,4-triazol-5-il)imidazo[1,2-a]pirazina. Dicho procedimiento incluye, por ejemplo, formar el Hidrato 3 cristalino a partir de una mezcla que comprende la Forma A o la Forma B de 8-(2-fluorobencil)-6-(3-(trifluorometil)-1H-1,2,4-triazol-5-il)imidazo[1,2-a]pirazina y una mezcla de disolventes que contiene 50 % de agua y 50 % de disolvente orgánico tal como alcohol isopropílico. En un aspecto, el procedimiento comprende agitar la mezcla que comprende la Forma A o la Forma B de 8-(2-fluorobencil)-6-(3-(trifluorometil)-1H-1,2,4-triazol-5-il)imidazo[1,2-a]pirazina y una mezcla de disolventes que contiene 50 % de agua y 50 % de disolvente orgánico tal como alcohol isopropílico durante 24 horas hasta 1 semana a temperatura ambiente. En un aspecto, los procedimientos descritos anteriormente dan como resultado la formación del Hidrato 3 cristalino.
En un aspecto, la presente divulgación proporciona un procedimiento para preparar solvato de etanol cristalino de 8-(2-fluorobencil)-6-(3-(trifluorometil)-1H-1,2,4-triazol-5-il)imidazo[1,2-a]pirazina. Dicho procedimiento incluye, por ejemplo, formar solvato de etanol cristalino a partir de una mezcla que comprende la Forma A o la Forma B de 8-(2-fluorobencil)-6-(3-(trifluorometil)-1H-1,2,4-triazol-5-il)imidazo[1,2-a]pirazina y etanol al 100 %. En un aspecto, el procedimiento comprende agitar la mezcla que comprende la Forma A o la Forma B de 8-(2-fluorobencil)-6-(3-(trifluorometil)-1H-1,2,4-triazol-5-il)imidazo[1,2-a]pirazina y etanol durante 24 horas hasta 1 semana a temperatura ambiente. En un aspecto, los procedimientos descritos anteriormente dan como resultado la formación de solvato de etanol cristalino.
En un aspecto, la presente divulgación proporciona un procedimiento para preparar solvato de metanol cristalino de 8-(2-fluorobencil)-6-(3-(trifluorometil)-1H-1,2,4-triazol-5-il)imidazo[1,2-a]pirazina. Dicho procedimiento incluye, por ejemplo, formar solvato de metanol cristalino a partir de una mezcla que comprende la Forma A o la Forma B de 8-(2-fluorobencil)-6-(3-(trifluorometil)-1H-1,2,4-triazol-5-il)imidazo[1,2-a]pirazina y 100 % de metanol. En un aspecto, el procedimiento comprende agitar la mezcla que comprende la Forma A o la Forma B de 8-(2-fluorobencil)-6-(3-(trifluorometil)-1H-1,2,4-triazol-5-il)imidazo[1,2-a]pirazina y metanol durante 24 horas hasta 1 semana a temperatura ambiente. En un aspecto, los procedimientos descritos anteriormente dan como resultado la formación de solvato de metanol cristalino.
En un aspecto, la presente divulgación proporciona un procedimiento para preparar solvato de metiletilcetona cristalino de 8-(2-fluorobencil)-6-(3-(trifluorometil)-1H-1,2,4-triazol-5-il)imidazo[1,2-a]pirazina. Dicho procedimiento incluye, por ejemplo, formar solvato de metiletilcetona cristalino a partir de una mezcla que comprende la Forma A o la Forma B de 8-(2-fluorobencil)-6-(3-(trifluorometil)-1H-1,2,4-triazol-5-il)imidazo[1,2-a]pirazina y 100 % de metiletilcetona. En un aspecto, el procedimiento comprende agitar la mezcla que comprende la Forma A o la Forma B de 8-(2-fluorobencil)-6-(3-(trifluorometil)-1H-1,2,4-triazol-5-il)imidazo[1,2-a]pirazina y metiletilcetona durante 24 horas hasta 1 semana a temperatura ambiente. En un aspecto, los procedimientos descritos anteriormente dan como resultado la formación de solvato de metiletilcetona cristalino.
En un aspecto, la presente divulgación proporciona un procedimiento para preparar solvato de diclorometano cristalino de 8-(2-fluorobencil)-6-(3-(trifluorometil)-1H-1,2,4-triazol-5-il)imidazo[1,2-a]pirazina. Dicho procedimiento incluye, por ejemplo, formar solvato de diclorometano cristalino a partir de una mezcla que comprende la Forma A o la Forma B de 8-(2-fluorobencil)-6-(3-(trifluorometil)-1H-1,2,4-triazol-5-il)imidazo[1,2-a]pirazina y 100 % de diclorometano. En un aspecto, el procedimiento comprende agitar la mezcla que comprende la Forma A o la Forma B de 8-(2-fluorobencil)-6-(3-(trifluorometil)-1H-1,2,4-triazol-5-il)imidazo[1,2-a]pirazina y diclorometano durante 24 horas hasta 1 semana a temperatura ambiente. En un aspecto, los procedimientos descritos anteriormente dan como resultado la formación de solvato de diclorometano cristalino.
En un aspecto, la presente divulgación proporciona un procedimiento para preparar solvato de acetonitrilo cristalino de 8-(2-fluorobencil)-6-(3-(trifluorometil)-1H-1,2,4-triazol-5-il)imidazo[1,2-a]pirazina. Dicho procedimiento incluye, por ejemplo, formar solvato de acetonitrilo cristalino a partir de una mezcla que comprende la Forma A o la Forma B de 8-(2-fluorobencil)-6-(3-(trifluorometil)-1H-1,2,4-triazol-5-il)imidazo[1,2-a]pirazina y 100 % de acetonitrilo. En un aspecto, el procedimiento comprende agitar la mezcla que comprende la Forma A o la Forma B de 8-(2-fluorobencil)-6-(3-(trifluorometil)-1H-1,2,4-triazol-5-il)imidazo[1,2-a]pirazina y en acetonitrilo durante 24 horas hasta 1 semana a temperatura ambiente. En un aspecto, los procedimientos descritos anteriormente dan como resultado la formación de solvato de acetonitrilo cristalino.
Composiciones farmacéuticas y métodos de administración
Las formas polimórficas descritas en el presente documento (por ejemplo, Forma A, Forma B, Hidrato 1, Hidrato 2, Hidrato 3, solvato de etanol, solvato de metanol, solvato de metiletilcetona, solvato de diclorometano o solvato de acetonitrilo del compuesto de fórmula (I)) pueden formularse como composiciones o "formulaciones" farmacéuticas.
Una formulación típica se prepara mezclando la Forma A, la Forma B, el Hidrato 1, el Hidrato 2, el Hidrato 3, solvato de etanol, solvato de metanol, solvato de metiletilcetona, solvato de diclorometano o solvato de acetonitrilo del compuesto de fórmula (I) y un portador, diluyente o excipiente. Los portadores, diluyentes y excipientes adecuados son bien conocidos para los expertos en la técnica e incluyen materiales tales como carbohidratos, ceras, polímeros solubles en agua y/o hinchables, materiales hidrofílicos o hidrofóbicos, gelatina, aceites, disolventes, agua y similares. El portador, diluyente o excipiente particular usado dependerá de los medios y el propósito para el cual se formula un compuesto de fórmula I. Los disolventes se seleccionan generalmente basándose en disolventes reconocidos por los expertos en la técnica como seguros (GRAS - Generalmente Considerados como Seguros) para ser administrados a un mamífero. En general, los disolventes seguros son disolventes acuosos no tóxicos tales como el agua y otros disolventes no tóxicos que son solubles o miscibles en agua. Los disolventes acuosos adecuados incluyen agua, etanol, propilenglicol, polietilenglicoles (por ejemplo, PEG400, PEG300), etc. y mezclas de los mismos. Las formulaciones también pueden incluir otros tipos de excipientes tales como uno o más agentes reguladores, agentes estabilizantes, anti adherentes, surfactantes, agentes humectantes, agentes lubricantes, emulsionantes, aglutinantes, agentes de suspensión, desintegrantes, rellenos, sorbentes, recubrimientos (por ejemplo, entéricos o de liberación lenta) conservantes, antioxidantes, agentes opacificantes, deslizantes, coadyuvantes de procesamiento, colorantes, edulcorantes, agentes perfumantes, agentes saborizantes y otros aditivos conocidos para proporcionar una presentación elegante del medicamento (es decir, un compuesto de fórmula I o una composición farmacéutica del mismo) o ayuda en la fabricación del producto farmacéutico (es decir, medicamento).
Los diluyentes, portadores, excipientes y estabilizadores aceptables son aquellos que no son tóxicos para los receptores en las dosificaciones y concentraciones empleadas, e incluyen agentes reguladores tales como fosfato, citrato y otros ácidos orgánicos; antioxidantes que incluyen ácido ascórbico y metionina; conservantes (tales como cloruro de octadecildimetilbencilamonio; cloruro de hexametonio; cloruro de benzalconio, cloruro de bencetonio; fenol, alcohol butílico o bencílico; alquilparabenos tales como metil o propilparabeno; catecol; resorcinol; ciclohexanol; 3-pentanol; y m-cresol); proteínas, tales como albúmina sérica, gelatina o inmunoglobulinas; polímeros hidrofílicos tales como polivinilpirrolidona; aminoácidos tales como glicina, glutamina, asparagina, histidina, arginina o lisina; monosacáridos, disacáridos y otros carbohidratos, incluidos glucosa, manosa o dextrinas; agentes quelantes tales como EDTA; azúcares tales como sacarosa, manitol, trehalosa o sorbitol; contraiones formadores de sales tales como sodio; complejos metálicos (por ejemplo complejos de Zn-proteína); y/o surfactantes no iónicos tales como TWEEN™, PLURONIC<s>™ o polietilenglicol (PEG). Los ingredientes farmacéuticos activos también pueden quedar atrapados en microcápsulas preparadas, por ejemplo, mediante técnicas de coacervación o mediante polimerización interfacial, por ejemplo, microcápsulas de hidroximetilcelulosa o gelatina y microcápsulas de poli-(metacilato de metilo), respectivamente; en sistemas de administración de fármacos coloidales (por ejemplo, liposomas, microesferas de albúmina, microemulsiones, nanopartículas y nanocápsulas) o en macroemulsiones. Tales técnicas se divulgan en Remington's: The Science and Practice of Pharmacy, 21a edición, Universidad de Ciencias de Filadelfia, Eds., 2005 (en lo que sigue "Remington's").
Las formulaciones se pueden preparar usando procedimientos convencionales de disolución y mezclado. La expresión "cantidad terapéuticamente eficaz", como se utiliza en el presente documento, significa la cantidad de compuesto activo o agente farmacéutico que provoca la respuesta biológica o medicinal en un tejido, sistema, animal o ser humano que busca un investigador, veterinario, médico u otro clínico. La cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto que se va a administrar se regirá por dichas consideraciones y es la cantidad mínima necesaria para mejorar, curar o tratar la enfermedad, o uno o más de sus síntomas.
Los términos "administrar", "que administra" o "administración" en referencia a un compuesto, composición o forma de dosificación de la invención significan introducir el compuesto en el sistema del sujeto o paciente que necesita tratamiento. Cuando un compuesto de la invención se proporciona en combinación con uno o más agentes activos diferentes, se entiende que "administración" y sus variantes incluyen la introducción concurrente y/o secuencial del compuesto y los otros agentes activos.
Las composiciones descritas en el presente documento pueden administrarse sistémica o localmente, por ejemplo, por vía oral (incluidas, pero no limitadas a, formas farmacéuticas sólidas que incluyen cápsulas duras o blandas (por ejemplo, cápsulas de gelatina), comprimidos, píldoras, polvos, comprimidos sublinguales, pastillas, comprimidos para deshacer en la boca y gránulos; y formas de dosificación líquidas que incluyen, pero no se limitan a, emulsiones, microemulsiones, soluciones acuosas u oleosas, suspensiones, jarabes y elixires farmacéuticamente aceptables, por inhalación (por ejemplo, con un aerosol, gas, inhalador, nebulizador o similar), en el oído (por ejemplo, usando gotas para los oídos), por vía tópica (por ejemplo, usando cremas, geles, inhalantes, linimentos, lociones, ungüentos, parches, pastas, polvos, soluciones, aerosoles, parches transdérmicos, etc.), por vía oftálmica (por ejemplo, con gotas para los ojos, geles oftálmicos, ungüentos oftálmicos), por vía rectal (por ejemplo, usando enemas o supositorios), por vía nasal, bucal, vaginal (por ejemplo, mediante duchas vaginales, dispositivos intrauterinos, supositorios vaginales, anillos o comprimidos vaginales, etc.), mediante gotas para los oídos, mediante un reservorio implantado o similar, o por vía parenteral, dependiendo de la gravedad y el tipo de la enfermedad que se esté siendo tratada. El término "parenteral" como se usa en el presente documento incluye, pero no se limita a, técnicas de inyección o infusión subcutánea, intravenosa, intramuscular, intraarticular, intrasinovial, intraesternal, intratecal, intrahepática, intralesional e intracraneal. Preferiblemente, las composiciones se administran por vía oral, intraperitoneal o intravenosa.
Las formulaciones de un compuesto destinado al uso oral se pueden preparar según cualquier método conocido en la técnica para la fabricación de composiciones farmacéuticas.
En formas de dosificación sólidas, el compuesto activo se mezcla con al menos un excipiente o portador inerte farmacéuticamente aceptable tal como citrato de sodio o fosfato dicálcico y/o a) cargas o extensores tales como almidones, lactosa, sacarosa, glucosa, manitol y ácido silícico, b) aglutinantes tales como, por ejemplo, carboximetilcelulosa, alginatos, gelatina, polivinilpirrolidinona, sacarosa y goma arábiga, c) humectantes tales como glicerol, d) agentes desintegrantes tales como agar, carbonato cálcico, almidón de patata o tapioca, ácido algínico, ciertos silicatos y carbonato de sodio, e) agentes retardadores de solución tales como parafina, f) aceleradores de la absorción tales como compuestos de amonio cuaternario, g) agentes humectantes tales como, por ejemplo, alcohol cetílico y monoestearato de glicerol, h) absorbentes tales como caolín y bentonita arcilla, e i) lubricantes tales como talco, estearato de calcio, estearato de magnesio, polietilenglicoles sólidos, laurilsulfato de sodio y mezclas de los mismos. Los comprimidos pueden estar sin recubrir o pueden recubrirse mediante técnicas conocidas que incluyen microencapsulación para enmascarar un sabor desagradable o para retrasar la desintegración y la adsorción en el tracto gastrointestinal y proporcionar así una acción sostenida durante un período más largo. Por ejemplo, se puede emplear un material retardador tal como monoestearato de glicerilo o diestearato de glicerilo solo o con una cera. Se puede emplear un material enmascarador del sabor soluble en agua tal como hidroxipropilmetilcelulosa o hidroxipropilcelulosa.
Además de los compuestos activos, las formas de dosificación líquidas pueden contener diluyentes inertes comúnmente utilizados en la técnica tales como, por ejemplo, agua u otros disolventes, agentes solubilizantes y emulsionantes tales como alcohol etílico, alcohol isopropílico, carbonato de etilo, acetato de etilo, alcohol bencílico, benzoato de bencilo, propilenglicol, 1,3-butilenglicol, dimetilformamida, aceites (en particular, aceites de semilla de algodón, maní, maíz, germen, oliva, ricino y sésamo), glicerol, alcohol tetrahidrofurfurílico, polietilenglicoles y ésteres de ácidos grasos de sorbitán y mezclas de los mismos. Además de diluyentes inertes, las composiciones orales también pueden incluir adyuvantes tales como agentes humectantes, agentes emulsionantes y de suspensión, edulcorantes, saborizantes y agentes perfumantes.
Las composiciones orales (ya sea sólidas o líquidas) también pueden incluir excipientes y adyuvantes tales como agentes dispersantes o humectantes, tales como un fosfátido natural (por ejemplo, lecitina), un producto de condensación de un óxido de alquileno con un ácido graso (por ejemplo, estearato de polioxietileno), un producto de condensación de óxido de etileno con un alcohol alifático de cadena larga (por ejemplo, heptadecaetilenoxicetanol), un producto de condensación de óxido de etileno con un éster parcial derivado de un ácido graso y un anhídrido de hexitol (por ejemplo, monooleato de polioxietilensorbitán); agentes emulsionantes y de suspensión, tales como carboximetilcelulosa sódica, croscarmelosa, povidona, metilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, alginato sódico, polivinilpirrolidona, goma tragacanto y goma arábiga; agentes edulcorantes, saborizantes y perfumantes; y/o uno o más conservantes tales como p-hidroxibenzoato de etilo o n-propilo, uno o más agentes colorantes, uno o más agentes saborizantes y uno o más agentes edulcorantes, tales como sacarosa o sacarina.
Las composiciones farmacéuticas también pueden administrarse mediante aerosol nasal o mediante inhalación. Tales composiciones se preparan según técnicas bien conocidas en la técnica de la formulación farmacéutica y pueden prepararse como soluciones en solución salina, empleando alcohol bencílico u otros conservantes adecuados, promotores de la absorción para potenciar la biodisponibilidad, fluorocarbonos y/u otros agentes solubilizantes o dispersantes convencionales. Las formulaciones adecuadas para administración intrapulmonar o nasal tienen un tamaño de partícula, por ejemplo, en el intervalo de 0.1 a 500 micrómetros (incluidas partículas en un intervalo de entre 0.1 y 500 micrómetros en incrementos de micrómetros tales como 0.5, 1, 30, 35 micrómetros, etc.) que se administra por inhalación rápida a través de las fosas nasales o por inhalación por la boca hasta llegar a los sacos alveolares.
Las composiciones farmacéuticas descritas en el presente documento también se pueden administrar por vía tópica, especialmente cuando el objetivo del tratamiento incluye áreas u órganos fácilmente accesibles mediante aplicación tópica, incluidas enfermedades del ojo, el oído, la piel o el tracto intestinal inferior. Se preparan fácilmente formulaciones tópicas adecuadas para cada una de estas áreas u órganos. El componente activo se mezcla en condiciones estériles con un portador farmacéuticamente aceptable y cualquier conservante o solución reguladora necesario según sea necesario.
Para aplicaciones tópicas, las composiciones farmacéuticas se pueden formular en un ungüento adecuado que contenga el componente activo suspendido o disuelto en uno o más portadores. Los portadores para la administración tópica de los compuestos de esta invención incluyen, pero no se limitan a, aceite mineral, vaselina líquida, vaselina blanca, propilenglicol, polioxietileno, compuesto de polioxipropileno, cera emulsionante y agua. Alternativamente, las composiciones farmacéuticas se pueden formular en una loción o crema adecuada que contenga los componentes activos suspendidos o disueltos en uno o más portadores farmacéuticamente aceptables. Los portadores adecuados incluyen, pero no se limitan a, aceite mineral, monoestearato de sorbitán, polisorbato 60, cera de ésteres cetílicos, alcohol cetearílico, 2 octildodecanol, alcohol bencílico y agua.
Alternativamente, los ingredientes activos pueden formularse en una crema con una base de crema de aceite en agua. Si se desea, la fase acuosa de la base de crema puede incluir un alcohol polihídrico, es decir, un alcohol que tiene dos o más grupos hidroxilo tales como propilenglicol, butano 1,3-diol, manitol, sorbitol, glicerol y polietilenglicol (incluido PEG 400) y mezclas de los mismos. Las formulaciones tópicas pueden incluir deseablemente un compuesto que potencie la absorción o penetración del ingrediente activo a través de la piel u otras áreas afectadas. Ejemplos de tales potenciadores de la penetración dérmica incluyen dimetilsulfóxido y análogos relacionados.
La fase oleosa de las emulsiones preparadas usando un compuesto de fórmula I puede estar constituida de manera conocida a partir de ingredientes conocidos. Si bien la fase puede comprender simplemente un emulsionante (también conocido como emulgente), deseablemente comprende una mezcla de al menos un emulsionante con una grasa o un aceite o con una grasa y un aceite. Se puede incluir un emulsionante hidrofílico junto con un emulsionante lipofílico que actúa como estabilizador. En algunas realizaciones, el emulsionante incluye tanto un aceite como una grasa. Juntos, el(los) emulsionante(s) con o sin estabilizante(s) forman la llamada cera emulsionante, y la cera junto con el aceite y la grasa forman la llamada base de ungüento emulsionante que forma la fase oleosa dispersa de las formulaciones en crema. Los emulgentes y estabilizadores de emulsión adecuados para usar en la formulación de un compuesto de fórmula I incluyen Tween™-60, Span™-80, alcohol cetoestearílico, alcohol bencílico, alcohol miristílico, monoestearato de glicerilo y lauril sulfato de sodio.
Además, la presente invención contempla el uso de parches transdérmicos, que tienen la ventaja adicional de proporcionar una administración controlada de un compuesto al cuerpo. Tales formas de dosificación se pueden preparar disolviendo o dispensando el compuesto en el medio adecuado. También se pueden utilizar potenciadores de la absorción para aumentar el flujo del compuesto a través de la piel. La velocidad se puede controlar proporcionando una membrana controladora de velocidad o dispersando el compuesto en una matriz o gel polimérico.
Para uso oftálmico, las composiciones farmacéuticas se pueden formular como suspensiones micronizadas en solución salina isotónica estéril con pH ajustado o, preferiblemente, como soluciones en solución salina isotónica estéril con pH ajustado, con o sin un conservante tal como cloruro de bencilalconio. Alternativamente, para usos oftálmicos, las composiciones farmacéuticas pueden formularse en un ungüento tal como vaselina. Para el tratamiento del ojo u otros tejidos externos, por ejemplo, boca y piel, las formulaciones se pueden aplicar como un ungüento o crema tópica que contiene el(los) ingrediente(s) activo(s) en una cantidad de, por ejemplo, 0.075 a 20 % p/p. Cuando se formulan en un ungüento, los ingredientes activos se pueden emplear con una base de ungüento a base de aceite, parafínica o miscible en agua.
Las composiciones para administración rectal o vaginal son preferiblemente supositorios que se pueden preparar mezclando los compuestos descritos en el presente documento con excipientes o portadores no irritantes adecuados tales como manteca de cacao, cera de abejas, polietilenglicol o una cera para supositorios que son sólidos a temperatura ambiente pero líquidos a temperatura corporal y por lo tanto se derriten en el recto o cavidad vaginal y liberan el compuesto activo. Otras formulaciones adecuadas para administración vaginal pueden presentarse como pesarios, agentes reguladores, cremas, geles, pastas, espumas o aerosoles.
Formas inyectables estériles de las composiciones descritas en el presente documento (por ejemplo, para administración parenteral) puede ser una suspensión acuosa u oleaginosa. Estas suspensiones se pueden formular según técnicas conocidas en la técnica usando agentes dispersantes o humectantes y agentes de suspensión adecuados (incluidos los descritos en el párrafo anterior). La preparación inyectable estéril también puede ser una solución o suspensión inyectable estéril en un diluyente o disolvente no tóxico aceptable parenteralmente, por ejemplo, como una solución en 1,3-butanodiol. Entre los vehículos y disolventes aceptables que pueden emplearse se encuentran agua, solución de Ringer y solución isotónica de cloruro de sodio. Además, convencionalmente se emplean aceites fijos estériles como disolvente o medio de suspensión. Para este fin, se puede emplear cualquier aceite fijo suave, incluidos monoglicéridos o diglicéridos sintéticos. Los ácidos grasos, tales como el ácido oleico y sus derivados glicéridos, son útiles en la preparación de inyectables, al igual que los aceites naturales farmacéuticamente aceptables, tales como un aceite vegetal, por ejemplo aceite de arachis, aceite de oliva, aceite de sésamo o aceite de coco, especialmente en sus versiones polioxietiladas, o en aceite mineral como parafina líquida. Estas soluciones o suspensiones de aceite también pueden contener un diluyente o dispersante de alcohol de cadena larga, tal como carboximetilcelulosa o agentes dispersantes similares que se usan comúnmente en la formulación de formas de dosificación farmacéuticamente aceptables que incluyen emulsiones y suspensiones. También se pueden usar otros surfactantes comúnmente usados, tales como Tweens, Spans y otros agentes emulsionantes o potenciadores de la biodisponibilidad que se usan comúnmente en la fabricación de formas farmacéuticas sólidas, líquidas u otras formas de dosificación farmacéuticamente aceptables para los fines de formulaciones inyectables. Las suspensiones oleosas pueden contener un agente espesante, por ejemplo cera de abejas, parafina dura o alcohol cetílico. Se pueden agregar agentes edulcorantes como los expuestos anteriormente y agentes aromatizantes para proporcionar una preparación oral sabrosa. Estas composiciones pueden conservarse mediante la adición de un antioxidante tal como hidroxianisol butilado o alfa-tocoferol.
En otro aspecto, la Forma A, Forma B, Hidrato 1, Hidrato 2, Hidrato 3, solvato de etanol, solvato de metanol, solvato de metiletilcetona, solvato de diclorometano o solvato de acetonitrilo del compuesto de fórmula (I) se pueden formular en una composición veterinaria que comprende un portador de uso veterinario. Los portadores de uso veterinario son materiales útiles con el fin de administrar la composición y pueden ser materiales sólidos, líquidos o gaseosos que de otro modo son inertes. En la técnica veterinaria y son compatibles con el ingrediente activo. Estas composiciones veterinarias pueden administrarse por vía parenteral, oral o por cualquier otra vía deseada.
Métodos terapéuticos
En otro aspecto, la invención también proporciona compuestos para usar en un método para tratar una enfermedad en un sujeto que lo necesita, que comprende administrar, solos o en terapia combinada, una cantidad terapéuticamente eficaz de la Forma A, Forma B, Hidrato 1, Hidrato 2, Hidrato 3, solvato de etanol, solvato de metanol, solvato de metiletilcetona, solvato de diclorometano o solvato de acetonitrilo del compuesto de fórmula (I) al sujeto; en la que la enfermedad es una que se beneficia de la estimulación de sGC o de un aumento en la concentración de NO o cGMP o ambos, o de la regulación al alza de la vía del NO. La invención también proporciona compuestos para usar en un método para tratar una enfermedad en un sujeto que lo necesita, que comprende administrar, sola o en terapia combinada, una composición farmacéutica que comprende la Forma A, Forma B, Hidrato 1, Hidrato 2, Hidrato 3, solvato de etanol, solvato de metanol, solvato de metiletilcetona, solvato de diclorometano o solvato de acetonitrilo al sujeto o una forma de dosificación que comprende la composición farmacéutica, en la que la enfermedad es una que se beneficia de la estimulación de sGC o de un aumento en la concentración de NO o cGMP o ambos, o de la regulación al alza de la vía del NO.
En algunas realizaciones, los compuestos aquí divulgados son estimuladores de sGC que pueden ser útiles en la prevención y/o tratamiento de enfermedades caracterizadas por una biodisponibilidad reducida indeseable y/o sensibilidad al NO, tales como aquellas asociadas con condiciones de estrés oxidativo o estrés nitrosativo.
El aumento de la concentración de cGMP produce vasodilatación, inhibición de la agregación y adhesión plaquetaria, efectos antihipertensivos, efectos antiremodelación, efectos antiapoptóticos, efectos antiinflamatorios, antifibróticos, efectos metabólicos y efectos de transmisión de señales neuronales. De esta forma, los estimuladores de sGC se pueden usar para tratar y/o prevenir una variedad de enfermedades.
Enfermedades o trastornos específicos que pueden tratarse y/o prevenirse administrando un estimulador de sGC de la invención (por ejemplo, Forma A, Forma B, Hidrato 1, Hidrato 2, Hidrato 3, solvato de etanol, solvato de metanol, metiletilcetona solvato, solvato de diclorometano o solvato de acetonitrilo), incluyen, pero no se limitan a:
Abetalipoproteinemia, acalasia (por ejemplo, acalasia esofágica), síndrome de dificultad respiratoria aguda (ARDS), capsulitis adhesiva, alteraciones del aprendizaje y la memoria relacionados con la edad, pérdida de memoria relacionada con la edad, alcoholismo, alopecia o caída del cabello, mal de altura, enfermedad de Alzheimer (incluida la pre -enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Alzheimer leve a moderada y enfermedad de Alzheimer moderada a grave), esclerosis lateral amiotrófica (ALS o enfermedad de Lou Gehrig), fisuras anales, aneurisma, angina (por ejemplo, angina de pecho estable o inestable, angina variante, angina de Prinzmetal angina microvascular), ansiedad o trastornos de ansiedad, aciduria arginosuccínica, trombosis arterial y venosa, artritis, síndrome de Asperger, asma y enfermedades asmáticas, ataxia, telangliectasia, aterosclerosis (por ejemplo, aterosclerosis asociada con lesión endotelial, adhesión y agregación de plaquetas y monocitos, proliferación del músculo liso o migración), vaginitis atrófica, trastorno por déficit de atención (ADD) y trastorno por déficit de atención con hiperactividad (ADHD), autismo y trastornos del espectro autista, hiperplasia prostática benigna (BPH) o hipertrofia o agrandamiento, trastorno bipolar, obstrucción de la salida de la vejiga, síndrome de dolor de vejiga (BPS), blefaritis, alteraciones del metabolismo óseo y de carbohidratos, curación ósea (por ejemplo, curación ósea tras remodelado óseo osteoclástico, resorción ósea osteoclástica, formación de hueso nuevo), aneurisma cerebral, hipoxia cerebral, metástasis de cáncer, angiopatía amiloide cerebral (CAA) o angiopatía congofílica, arteriopatía cerebral autosómica dominante con infartos subcorticales y leucoencefalopatía (CADASIL o síndrome CADASIL), perfusión cerebral, enfermedad cerebral de pequeños vasos, vasoespasmo cerebral, quimiocerebro, trastorno desintegrativo infantil, bronquitis crónica, fatiga crónica, encefalopatía traumática crónica (CTE), ciliopatías, cirrosis (por ejemplo, cirrosis hepática, cirrosis hepática asociada con enfermedad hepática crónica, cirrosis biliar primaria), disfunción sexual relacionada con enfermedades del CNS, alteraciones del sueño relacionadas con enfermedades del CNS, defecto cognitivo asociado con la enfermedad de Huntington, disfunción cognitiva, deterioro cognitivo (por ejemplo, deterioro cognitivo vascular, deterioro cognitivo leve, deterioro cognitivo asociado con diabetes, deterioro cognitivo asociado con esclerosis múltiple, deterioro cognitivo asociado con apnea obstructiva del sueño, deterioro cognitivo asociado con esquizofrenia (CIAS), deterioro cognitivo asociado con anemia falciforme, conmoción cerebral, síndrome miasténico congénito, enfermedad del tejido conectivo, consecuencias de un infarto cerebral (apoplexia cerebri), conservación de sustituyentes sanguíneos en pacientes traumatizados, síndrome CREST, enfermedad de Crohn, fibrosis quística (CF), trastorno delirante, demencia (por ejemplo, demencia vascular, demencia después del ictus, demencia con cuerpos de Lewy, demencia con degeneración del lóbulo frontal, demencia con degeneración del lóbulo frontotemporal, demencia con degeneración corticobasal, demencia de Creutzfeldt-Jakob, demencia por HIV, demencia por infarto múltiple, demencia postoperatoria, demencia por infarto único estratégico, demencia asociada al HIV (incluido el deterioro neurocognitivo asintomático (ANI), el trastorno neurocognitivo menor (MND), la demencia asociada al HIV (HAD, también llamada complejo de demencia del AIDS [ADC] o encefalopatía del HIV), la demencia presenil (deterioro cognitivo leve, MCI), demencia mixta, demencia de Binswanger (encefalopatía arteriosclerótica subcortical), demencia de Parkinson), desmielinización, depresión, trastorno depresivo, dermatomiositis, angiopatía diabética, edema macular diabético, microangiopatías diabéticas, úlceras o heridas diabéticas (por ejemplo, úlcera alimentaria diabética), enfermedades asociadas con o relacionado con el síndrome metabólico (por ejemplo obesidad, diabetes, resistencia a la insulina, glucosa elevada en ayunas, insulina elevada en ayunas, lípidos elevados), enfermedades que implican neurotransmisores regulados a la baja, enfermedades que implican un flujo sanguíneo cerebral alterado, enfermedades que implican una neurodegeneración alterada, enfermedades que implican una función sináptica alterada, enfermedades que implican una neuroinflamación, enfermedades que implican neurotoxicidad, enfermedades de los órganos del sistema urogenital masculino y femenino (benignas y malignas), alteraciones de la concentración en niños con problemas de aprendizaje y memoria, síndrome de Down, drogadicción, psicosis inducida por drogas, síndrome del ojo seco, distrofia muscular de Duchenne, contractura de Dupuytren, discinesia (por ejemplo, discinesia aguda, discinesia crónica o tardía, discinesia no motora, discinesia inducida por levodopa (LID)), dismenhorrea (por ejemplo, dismenhorrea primaria, dismenhorrea secundaria), dispaneuria, disfagia, distonía (por ejemplo, distonía generalizada, distonía focal, distonía segmentaria, distonía sexual, distonía intermedia, reacción distónica aguda, distonía genética o primaria), edema, alteraciones electrolíticas (por ejemplo, hiperpotasemia, hiponatremia), enfisema, endometriosis, disfunción o lesión endotelial y enfermedades asociadas con disfunción endotelial, disfunción eréctil, acalasia esofágica, enfermedad de Fabry, disfunción sexual femenina (por ejemplo, disfunción de la excitación sexual femenina), fibromialgia, fibrosis (por ejemplo, fibrosis endomiocárdica, fibrosis auricular, fibrosis intersticial cardíaca, fibrosis cardíaca, fibrosis pulmonar, fibrosis ocular, fibrosis cutánea, fibrosis intestinal, fibrosis del riñón o renal, fibrosis renal intersticial, fibrosis pulmonar, fibrosis pulmonar idiopática, fibrosis masiva progresiva de los pulmones, fibrosis hepática, fibrosis mediastínica, fibrosis retroperitoneal, artrofibrosis, fibrosis de la médula ósea, mielofibrosis, osteomielofibrosis, fibrosis inducida por radiación, fibrosis pancreática), X frágil, dispepsia funcional, gastroparesia, enfermedad de Gaucher, alteraciones generales de la concentración, psicosis general, glaucoma, glioblastoma, glomerulopatías (por ejemplo, glomerulonefritis, glomerulonefritis aguda, glomeruloesclerosis, glomeruloesclerosis focal y segmentaria), granulomas, lesión en la cabeza, discapacidad auditiva (por ejemplo, pérdida auditiva parcial, pérdida auditiva total, sordera parcial, sordera total, pérdida auditiva inducida por ruido), enfermedad cardíaca (por ejemplo, remodelado miocárdico del ventrículo izquierdo, disfunción sistólica del ventrículo izquierdo, miocardiopatía isquémica, miocardiopatía dilatada, miocardiopatía alcohólica, miocardiopatías por almacenamiento, defectos cardíacos congénitos, disminución del flujo sanguíneo coronario, disfunción diastólica o sistólica, insuficiencia coronaria, síndrome coronario agudo, enfermedad de las arterias coronarias, arritmias, reducción de la precarga ventricular, hipertrofia cardíaca, hipertrofia del corazón derecho, alteraciones del ritmo auricular y ventricular y alteraciones de la conducción cardíaca, bloqueos auriculoventriculares de grado I-III (AVB I-III), taquiarritmia supraventricular, contracción ventricular prematura, fibrilación auricular, aleteo auricular, fibrilación ventricular, aleteo ventricular, taquiarritmia ventricular, taquicardia de torsade de pointes, extrasístoles auriculares y ventriculares, extrasístoles de la unión AV, síndrome del seno enfermo, taquicardia por reentrada del nódulo AV, síndrome de Wolff-Parkinson-White, insuficiencia miocárdica, miocarditis crónica, aguda o viral, choque cardiógeno, remodelado cardíaco), insuficiencia cardíaca (HF; por ejemplo: insuficiencia cardíaca con fracción de eyección conservada (HFPEF), insuficiencia cardíaca con fracción de eyección reducida (HFREF), insuficiencia cardíaca aguda, insuficiencia cardíaca crónica, fases agudas de una insuficiencia cardíaca crónica existente (empeoramiento de HF), insuficiencia cardíaca transitoria, insuficiencia cardíaca posaguda, insuficiencia cardíaca sistólica, insuficiencia cardíaca diastólica, insuficiencia cardíaca congestiva, insuficiencia cardíaca aguda descompensada, insuficiencia ventricular derecha, insuficiencia cardíaca total, insuficiencia cardíaca de alto gasto, insuficiencia cardíaca con defectos valvulares, insuficiencia cardíaca diabética, insuficiencia cardíaca/síndrome cardiorrenal, insuficiencia cardíaca derecha), alta concentración de inhibidor del activador del plasminógeno 1 (PA-1), niveles altos de fibrinógeno y DLD de baja densidad, histiocitosis X, enfermedad de Huntington o corea (HD), hiperamonemia e hipertensión relacionada (por ejemplo, hipertensión arterial, hipertensión resistente, hipertensión diabética, hipertensión idiopática, hipertensión esencial, hipertensión secundaria, hipertensión gestacional, hipertensión portal, hipertensión sistémica, preeclampsia, aumento de la presión arterial coronaria aguda y crónica), hipertonía, cicatrices hipertróficas, trastorno de excitación sexual hipoactiva, hipoperfusión, impotencia, enfermedad inflamatoria intestinal (por ejemplo, enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa), inflamación causada por malaria cerebral, inflamación causada por enfermedades infecciosas, respuesta inflamatoria en cuidados perioperativos, agregación plaquetaria, discapacidad intelectual, claudicación intermitente, cistitis intersticial (IC), hipotensión intradiálisis, isquemia (por ejemplo, isquemia cerebral, isquemia miocárdica, isquemia tromboembólica, isquemia crítica de miembros), queloides, enfermedad renal (por ejemplo, enfermedad renal crónica, insuficiencia renal aguda y crónica, insuficiencia renal aguda y crónica, secuelas de insuficiencia renal, insuficiencia renal relacionada con enema pulmonar, insuficiencia renal relacionada con HF, insuficiencia renal relacionada con uremia o anemia, enfermedad renal primaria, enfermedad renal congénita, progresión de la poliquistosis renal, rechazo de trasplante de riñón, enfermedad renal inducida por complejos inmunes, creatinina anormalmente reducida y/o excreción de agua, concentraciones sanguíneas anormalmente aumentadas de urea, nitrógeno, potasio y/o creatinina, actividad alterada de las enzimas renales (por ejemplo, glutamil sintetasa), osmolaridad o volumen de orina alterados, aumento de microalbuminuria, macroalbuminuria, lesiones de glomérulos y arteriolas, dilatación tubular, hiperfosfatemia, enfermedad renal vascular, quistes renales, edema renal debido a HF), sitosterolemia, enfermedad del hígado graso, esteatosis hepática o acumulación anormal de lípidos en el hígado, esteatosis del corazón, riñón o músculo, sitosterolemia, xantomatosis, enfermedad de Tánger), enfermedades hepáticas (por ejemplo, enfermedad vascular del hígado, activación de las células estrelladas hepáticas, colágeno fibroso hepático y acumulación total de colágeno, enfermedad hepática necroinflamatoria y/o inmunológica, enfermedad hepática colestásica asociada a enfermedades hepáticas granulomatosas, enfermedad hepática colestásica asociada a neoplasias malignas hepáticas, enfermedad hepática colestásica asociada a colestasis intrahepática del embarazo, enfermedad hepática colestásica asociada con hepatitis, enfermedad hepática colestásica asociada con sepsis, enfermedad hepática colestásica asociada con drogas o toxinas, enfermedad hepática colestásica asociada con enfermedad de injerto contra huésped, enfermedad hepática colestásica asociada con postrasplante de hígado, enfermedad hepática colestásica asociada con coledocolitiasis, enfermedad hepática colestásica asociada con tumores de las vías biliares, enfermedad hepática colestásica asociada con carcinoma de páncreas, enfermedad hepática colestásica asociada con el síndrome de Mirizzi, enfermedad hepática colestásica asociada con AIDS, colangiopatía, enfermedad hepática colestásica asociada con parásitos, enfermedad hepática colestásica asociada con esquistosomiasis, hepatitis, esteatohepatitis no alcohólica (NASH), enfermedad del hígado graso no alcohólico (NAFLD), enfermedad vasooclusiva hepática (VOD), síndrome de obstrucción sinusoidal hepática (SOS), encefalopatía hepática), trombosis localizada, síndromes del tracto urinario inferior (LUTS), estenosis del canal espinal lumbar, nefritis lúpica, lupus o lupus eritematoso sistémico, microalbuminuria, anomalías de la microcirculación, migrañas, trastorno neurocognitivo menor (MND), morfea, moyamoya, infarto lacunar múltiple, síndrome de disfunción orgánica múltiple (MODS), insuficiencia orgánica múltiple (MOF), esclerosis múltiple (MS, incluido el síndrome clínicamente aislado (CIS), MS remitente-recidivante (RRMS), MS primaria progresiva (PPMS), MS secundaria progresiva (SPMS)), atrofia multisistémica (MSA), infarto de miocardio. o ataque cardíaco (por ejemplo, infarto de miocardio con elevación del segmento ST, infarto de miocardio sin elevación del segmento ST, infarto de miocardio antiguo), neovascularización coroidea miópica, nevus, dependencia de narcóticos, nefropatías (por ejemplo, nefropatía diabética, nefropatía no diabética, nefritis, nefropatía inducida por toxinas, nefropatía inducida por medios de contraste, nefroesclerosis diabética o no diabética, síndrome nefrótico, pielonefritis, fibrosis nefrogénica), enfermedades neurodegenerativas, vejiga neurogénica e incontinencia, neuroinflamación, trastornos neurológicos asociados con una disminución de la producción de óxido nítrico, enfermedades neuromusculares (por ejemplo, distrofia muscular de Duchenne (DMD), distrofia muscular de Becker (BMD), distrofias musculares de cinturas, miopatías distales, distrofias miotónicas tipo I y tipo II, distrofia muscular facio-escápulo-peronea, distrofia muscular de Emery-Dreifuss autosómica y ligada al cromosoma X, distrofia muscular oculofaríngea, esclerosis lateral amiotrófica, atrofia del músculo espinal (SMA)), neuromielitis óptica, neuropatías (por ejemplo, neuropatía periférica, neuropatía autonómica, neuropatía del sistema nervioso central, neuropatía inducida por quimioterapia, neuropatía diabética, neuropatías dolorosas, dolor neuropático, neuropatías no dolorosas, neuropatía diabética dolorosa, neuropatía diabética no dolorosa, neuropatías asociadas a una enfermedad del CNS (por ejemplo, esclerosis múltiple, MS), neuropatía inducida por radiación), dolor neuropático asociado con el herpes zóster, dolor neuropático asociado con la cirugía de columna), trastorno obsesivo compulsivo (OCD), tromboanginitis obstructiva, uropatía obstructiva, fascitis esinofílica, osteoporosis, vejiga hiperactiva, dolor (por ejemplo, dolor agudo, síndrome de dolor central, dolor inflamatorio, dolor posoperatorio, dolor tónico, dolor visceral, dolor por claudicación, indicaciones de dolor huérfano (por ejemplo, miotonía sensible a acetazolamida, síndrome de sensibilización de autoeritrocitos, enfermedad de Charcot-Marie-Tooth autosómica dominante tipo 2V, enfermedad de Charcot-Marie-Tooth autosómica dominante intermedia con dolor neuropático, distrofia muscular de cinturas autosómica recesiva tipo 2A, insensibilidad congénita al dolor asociada a canalopatía, dolor crónico que requiere analgesia intraespinal, síndrome de dolor regional complejo, síndrome de dolor regional complejo tipo 1, síndrome de dolor regional complejo tipo 2, insensibilidad congénita al dolor con hiperhidrosis, insensibilidad congénita al dolor con discapacidad intelectual grave, Síndrome de insensibilidad congénita al dolorhipohidrosis, queratodermia palmoplantar difusa con fisuras dolorosas, síndrome de dolor episódico familiar, síndrome de dolor episódico familiar con afectación predominante de las extremidades inferiores, síndrome de dolor episódico familiar con afectación predominante de la parte superior del cuerpo, callosidades dolorosas hereditarias, neuropatía sensitiva y autonómica hereditaria tipo 4, neuropatía sensitiva y autonómica hereditaria tipo 5, neuropatía sensitiva y autonómica hereditaria tipo 7, cistitis intersticial, neurofibromas sistémicos y orbitarios dolorosos-síndrome de hábito marfanoide, trastorno de dolor paroxístico extremo, dolor facial idiopático persistente, defectos cualitativos o cuantitativos de la calpaína, síndrome de Tolosa-Hunt, pancreatitis, trastorno de pánico, enfermedad de Parkinson, parkinsonismo Plus, disfagia de Parkinson, trastornos alimentarios patológicos, dolor pélvico, enfermedad vascular periférica (por ejemplo, enfermedad arterial periférica, enfermedad oclusiva arterial periférica, embolia periférica, alteraciones de la perfusión periférica), peritonitis, trastorno generalizado del desarrollo, enfermedad de Peyronie, síndrome de Picks, policondritis, polimiositis, neuralgia postherpética, traumatismo craneoencefálico postraumático, trastorno de estrés postraumático (PTSD), eyaculación precoz, parálisis nuclear progresiva, hipertrofia de próstata, enfermedad pulmonar (por ejemplo, arteriopatía pulmonar plexógena, broncoconstricción o broncoconstricción pulmonar, enfermedad vascular del pulmón, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD),hemangiomatosis capilar pulmonar, linfangiomatosis y vasos pulmonares comprimidos (por ejemplo, debido a adenopatía, tumor o mediastinitis fibrosante), remodelado vascular pulmonar, hipertonía pulmonar), hipertensión pulmonar (PH, por ejemplo, hipertensión arterial pulmonar (PAH), PH primaria, PH secundaria, PH esporádica, PH precapical, PH idiopática, PH asociada con enfermedad del ventrículo izquierdo, PH asociada con HIV, PH asociada con SCD, PH asociada con tromboembolismo (PH tromboembólica crónica o CTEPH), PH asociada con sarcoidosis, PH asociada con enfermedad pulmonar obstructiva crónica, PH asociada con síndrome de dificultad respiratoria aguda (ARDS), PH asociada con lesión pulmonar aguda, PH asociada con deficiencia de alfa-1-antitripsina (AATD), PH asociada con enfisema pulmonar (por ejemplo, enfisema inducido por fumar), PH asociada con enfermedad pulmonar, PH asociada con hipoxemia, PH asociada con esclerodermia, PH asociada a fibrosis quística (CF), PH asociada a disfunción ventricular izquierda, PH asociada a hipoxemia, PH (grupos I, II, III, IV y V de WHO), PH asociada a valvulopatía mitral, PH asociada a pericarditis, PH asociada con pericarditis constrictiva, Ph asociada con estenosis aórtica, PH asociada con miocardiopatía dilatada, PH asociada con miocardiopatía hipertrófica, PH asociada con miocardiopatía restrictiva, PH asociada a fibrosis mediastínica, PH asociada a fibrosis pulmonar, PH asociada a drenaje venoso pulmonar anómalo, PH asociada a enfermedad venooclusiva pulmonar, PH asociada a vasculitis pulmonar, PH asociada a enfermedad vascular del colágeno, PH asociada a cardiopatía congénita, PH asociada con hipertensión venosa pulmonar, PH asociada con enfermedad pulmonar intersticial, PH asociada con trastornos respiratorios del sueño, PH asociada con obstrucción crónica del flujo de aire, PH asociada con apnea obstructiva del sueño, PH asociada con apnea central del sueño, PH asociada con apnea mixta del sueño, PH asociada con trastornos de hipoventilación alveolar, PH asociada con exposición crónica a gran altitud, PH asociada con enfermedad pulmonar neonatal, PH asociada con displasia alveolar-capilar, PH asociada con anemia falciforme, PH asociada con otros trastornos de la coagulación, PH asociada con enfermedades crónicas tromboembolismo), radiculopatía, enfermedad de Raynaud, síndrome de Raynaud (primario o secundario), epilepsia refractaria, síndrome de Renpennings, lesión por reperfusión (por ejemplo, daño por isquemia-reperfusión, isquemia-reperfusión asociada con trasplante de órganos), reestenosis (por ejemplo, reestenosis desarrollada después de terapias de trombólisis, después de angioplastias transluminales percutáneas (PTA), después de angioplastias coronarias transluminales (PTCA), después de un trasplante de corazón o después de operaciones de bypass), retinopatías (por ejemplo, retinopatía diabética, retinopatía no diabética, retinopatía diabética no proliferativa, vitroretinopatía proliferativa, degeneración periférica de la retina, oclusión de la vena retiniana), trastorno de Rhett, enfermedad reumatoide o reumática (por ejemplo, artritis, artritis reumatoide), sarcoidosis, sarcoides, esquistosomiasis, trastorno esquizoafectivo, esquizofrenia, esquizofrenia con demencia, esclerodermia (por ejemplo, esclerodermia localizada o esclerodermia circunscrita, esclerodermia sistémica), esclerosis (por ejemplo, esclerosis renal, esclerosis progresiva, esclerosis hepática, colanginitis esclerosante primaria, esclerosis del tracto gastrointestinal, esclerosis del hipocampo, esclerosis focal, esclerosis lateral primaria, osteosclerosis, otoesclerosis, aterosclerosis, esclerosis tuberosa, esclerosis sistémica), sepsis o choque séptico o choque anafiláctico, anemia de células falciformes, enfermedad de células falciformes, síndrome de Sjogren, trastornos del sueño-vigilia, síndrome de Sneddon, espasmos (por ejemplo, espasmos coronarios, espasmos, vasculares, espasmos de las arterias periféricas), lesión de la médula espinal, atrofia muscular espinal, subluxaciones espinales, ataxias espinocerebelosas, enfermedad de Steel-Richardson-Olszewski (parálisis supranuclear progresiva), accidente cerebrovascular, hemorragia subaracnoidea, encefalopatía arterioesclerótica subcortical, síncopes, tauopatías, tensión, degeneración talámica, trastornos tromboembólicos o trombogénicos, ataques isquémicos transitorios (TIA), lesión cerebral traumática, enfermedades tubulointersticiales, úlceras, fibromas uterinos, atrofia vaginal, defectos valvulares (por ejemplo, estenosis de la válvula mitral, insuficiencia o incompetencia de la válvula mitral, estenosis de la válvula aórtica, insuficiencia de la válvula aórtica, insuficiencia de la válvula tricúspide, estenosis de la válvula pulmonar, insuficiencia de la válvula pulmonar, defectos valvulares combinados), enfermedad vascular del cerebro, trastorno vascular resultante de complicaciones cardíacas y renales, fuga o permeabilidad vascular, vasculitis (por ejemplo, vasculitis trombótica, vasculitis trombótica oclusiva, enfermedad de Kawasaki, arteritis, aortitis), crisis vasooclusiva, fracaso del injerto venoso, degeneración macular húmeda relacionada con la edad y síndrome de Williams.
En una realización específica de la invención, la enfermedad se selecciona entre, por ejemplo, enfermedad de Alzheimer (incluyendo enfermedad de pre-Alzheimer, enfermedad de Alzheimer de leve a moderada y enfermedad de Alzheimer de moderada a grave), demencia (por ejemplo, demencia vascular, demencia después del accidente cerebrovascular, demencia con cuerpos de Lewy, demencia con degeneración del lóbulo frontal, demencia con degeneración del lóbulo frontotemporal, demencia con degeneración corticobasal, demencia de Creutzfeldt-Jakob, demencia por HIV, demencia por infarto múltiple, demencia postoperatoria, demencia por infarto único estratégico, demencia asociada al HIV (incluido el deterioro neurocognitivo asintomático (ANI), el trastorno neurocognitivo menor (MND), la demencia asociada al HIV (HAD, también llamada complejo de demencia del AIDS [ADC] o encefalopatía por HIV), la demencia presenil (deterioro cognitivo leve, MCI), demencia mixta, demencia de Binswanger (encefalopatía arteriosclerótica subcortical), demencia de Parkinson); -encefalopatía traumática crónica (CTE) -lesión cerebral traumática; concusión; isquemia (por ejemplo, isquemia cerebral, isquemia miocárdica, isquemia tromboembólica, isquemia crítica de extremidades) y neuropatías (por ejemplo, neuropatía periférica, neuropatía autonómica, neuropatía del sistema nervioso central, neuropatía inducida por quimioterapia, neuropatía diabética, neuropatías dolorosas, dolor neuropático, neuropatía no dolorosa, neuropatía diabética dolorosa, neuropatía diabética no dolorosa, neuropatías asociadas a una enfermedad del CNS (por ejemplo, esclerosis múltiple, MS), neuropatía inducida por radiación), dolor neuropático asociado con el herpes zóster, dolor neuropático asociado con cirugía de columna).
El término "enfermedad", como se utiliza en el presente documento, se refiere a cualquier desviación o interrupción de la estructura o función normal de cualquier parte, órgano o sistema del cuerpo que se manifiesta por un conjunto característico de síntomas y signos y cuya etiología, patología y pronóstico puede ser conocido o desconocido. El término enfermedad abarca otros términos relacionados, tales como trastorno y afección (o afección médica), así como síndromes, que se definen como una combinación de síntomas resultantes de una causa única o que ocurren juntos con tanta frecuencia que constituyen un cuadro clínico distinto. En algunas realizaciones, el término enfermedad se refiere a una enfermedad médica o patológica mediada por sGC, cGMP y/o NO.
Como se utilizan en el presente documento, los términos "sujeto" y "paciente" se utilizan indistintamente. Los términos "sujeto" y "paciente" se refieren a un animal (por ejemplo, un ave tal como un pollo, codorniz o pavo, o un mamífero), específicamente un "mamífero" que incluye un no primate (por ejemplo, una vaca, un cerdo, caballo, oveja, conejo, cobaya, rata, gato, perro y ratón) y un primate (por ejemplo, un mono, chimpancé y un ser humano), y más específicamente un ser humano. En algunas realizaciones, el sujeto es un animal no humano tal como un animal de granja (por ejemplo, un caballo, vaca, cerdo u oveja), o un animal de compañía o mascota (por ejemplo, un perro, gato, ratones, ratas, hámsteres, jerbos, cobayas o conejos). En algunas realizaciones, el sujeto es un ser humano.
La invención también proporciona compuestos para usar en un método para tratar una de las enfermedades anteriores en un sujeto, que comprende administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de la Forma A, la Forma B, el Hidrato 1, el Hidrato 2, el Hidrato 3, el solvato de etanol, el solvato de metanol, el solvato de metiletilcetona, el solvato de diclorometano o el solvato de acetonitrilo al sujeto que necesita el tratamiento. Alternativamente, la invención proporciona el uso de la Forma A, la Forma B, el Hidrato 1, el Hidrato 2, el Hidrato 3, el solvato de etanol, el solvato de metanol, el solvato de metiletilcetona, el solvato de diclorometano o el solvato de acetonitrilo en el tratamiento de una de estas enfermedades en un sujeto que necesita el tratamiento. También se incluye en la invención el uso de la Forma A, la Forma B, el Hidrato 1, el Hidrato 2, el Hidrato 3, el solvato de etanol, el solvato de metanol, el solvato de metiletilcetona, el solvato de diclorometano o el solvato de acetonitrilo para la fabricación de un medicamento para tratar una de las enfermedades anteriores en un sujeto que necesita el tratamiento. La invención proporciona además un método para elaborar o fabricar un medicamento útil para tratar una de estas enfermedades que comprende usar la Forma A, la Forma B, el Hidrato 1, el Hidrato 2, el Hidrato 3, el solvato de etanol, el solvato de metanol, el solvato de metiletilcetona, el solvato de diclorometano o el solvato de acetonitrilo.
El término "muestra biológica", como se utiliza en el presente documento, se refiere a una muestrain vitrooex-vivo,e incluye, sin limitación, cultivos celulares o extractos de los mismos; material biopsiado obtenido de un mamífero o extractos del mismo; sangre, saliva, orina, heces, semen, lágrimas, líquido linfático, líquido ocular, humor vítreo, líquido cefalorraquídeo (CSF) u otros fluidos corporales o extractos de los mismos.
"Tratar", "que trata" o "tratamiento" con respecto a una enfermedad, se refiere a aliviar o anular la causa y/o los efectos de la enfermedad. En una realización, los términos "tratar", "tratamiento" y "que trata" se refieren a la reducción o mejora de la progresión, gravedad y/o duración de la enfermedad, o la mejora de uno o más síntomas de la enfermedad (es decir, " "manejar" sin "curar" la enfermedad). En realizaciones específicas, los términos "tratar"; "tratamiento" y "que trata" se refieren a la mejora de al menos un parámetro físico mensurable de una enfermedad. En otras realizaciones, los términos "tratar'1, "tratamiento" y "que trata" se refieren a la inhibición de la progresión de una enfermedad, ya sea físicamente mediante, por ejemplo, la estabilización de un síntoma discernible o fisiológicamente mediante, por ejemplo, la estabilización de un parámetro fisiológico o ambos.
Los compuestos y composiciones farmacéuticas descritos en el presente documento se pueden usar solos o en terapia combinada para el tratamiento de una enfermedad mediada, regulada o influenciada por sGC, cGMP y/o NO.
En otras realizaciones, la invención proporciona un método para estimular la actividad de sGC en una muestra biológica, que comprende poner en contacto dicha muestra biológica con un compuesto o composición de la invención. El uso de un estimulador de sGC en una muestra biológica es útil para una variedad de propósitos conocidos para un experto en la técnica. Ejemplos de tales propósitos incluyen, sin limitación, ensayos biológicos y almacenamiento de muestras biológicas.
Terapias combinadas
Como se usan en el presente documento, los términos "en combinación" (como en la frase "en terapia combinada") o "coadministración" se pueden usar indistintamente para referirse al uso de más de una terapia (por ejemplo, uno o más agentes terapéuticos). El uso de los términos no restringe el orden en el que se administran las terapias (por ejemplo, agentes terapéuticos) a un sujeto.
Los compuestos y composiciones farmacéuticas descritos en el presente documento se pueden usar en terapia combinada con uno o más agentes terapéuticos adicionales. Para el tratamiento combinado con más de un agente activo, donde los agentes activos están en formulaciones de dosificación separadas, los agentes activos pueden administrarse por separado o en conjunto. Además, la administración de un elemento puede ser anterior, simultánea o posterior a la administración del otro agente.
Cuando se usa en terapia combinada con otros agentes, una "cantidad terapéuticamente eficaz" de los compuestos y composiciones farmacéuticas descritas en el presente documento y del otro agente o agentes dependerá del tipo de fármaco utilizado. Se conocen dosificaciones adecuadas para los agentes aprobados y el experto en la técnica puede ajustarlas según la afección del sujeto, el tipo de afección que se está tratando y la cantidad de un compuesto descrito en el presente documento que se utiliza. En los casos en los que no se indique expresamente ninguna cantidad, deberá asumirse una cantidad eficaz.
En algunas realizaciones, la coadministración o terapia combinada abarca la administración de la primera y segunda cantidades de los compuestos de una manera esencialmente simultánea, tal como en una única composición farmacéutica, por ejemplo, cápsula o comprimido que tiene una proporción fija de primera y segunda cantidades, o en múltiples cápsulas o comprimidos separados para cada una. Además, tal coadministración también abarca el uso de cada compuesto de manera secuencial en cualquier orden.
Cuando la coadministración implica la administración por separado de una primera cantidad de un compuesto de fórmula I y una segunda cantidad de un agente terapéutico adicional, los compuestos se administran lo suficientemente cerca en el tiempo para tener el efecto terapéutico deseado. Por ejemplo, el período de tiempo entre cada administración que puede dar como resultado el efecto terapéutico deseado, puede variar de minutos a horas y puede determinarse teniendo en cuenta las propiedades de cada compuesto tales como potencia, solubilidad, biodisponibilidad, semivida plasmática y perfil cinético. Por ejemplo, un compuesto de fórmula I y el segundo agente terapéutico se pueden administrar en cualquier orden con aproximadamente 24 horas de diferencia entre sí, con aproximadamente 16 horas de diferencia entre sí, con aproximadamente 8 horas de diferencia entre sí, con aproximadamente 4 horas de diferencia entre sí, con aproximadamente 1 hora de diferencia entre sí o con aproximadamente 30 minutos de diferencia entre sí.
Ejemplos de otros agentes terapéuticos que pueden combinarse con la Forma A, la Forma B, el Hidrato 1, el Hidrato 2, el Hidrato 3, el solvato de etanol, el solvato de metanol, el solvato de metiletilcetona, el solvato de diclorometano o el solvato de acetonitrilo, ya sea administrados por separado o en el mismo producto farmacéutico. La composición incluye, entre otros:
(1) Factor liberador derivado del endotelio (EDRF) o gas NO.
(2) Donantes de NO tales como un nitrosotiol, un nitrito, una sydnonimina, un NONOato, una N-nitrosamina, una N-hidroxilnitrosamina, una nitrosimina, nitrotirosina, un dióxido de diazetina, un oxatriazol 5-imina, una oxima, una hidroxilamina, una N-hidroxiguanidina, una hidroxiurea o un furoxano. Algunos ejemplos de este tipo de compuestos incluyen: trinitrato de glicerilo (también conocido como GTN, nitroglicerina, nitroglicerina y trinitroglicerina), el éster nitrato de glicerol; nitroprusiato de sodio (SNP), en el que una molécula de óxido nítrico está coordinada con el hierro metálico formando un complejo bipiramidal cuadrado; 3-morfolinosidnonimina (SIN-1), un compuesto zwitteriónico formado por la combinación de una morfolina y una sydnonimina; S-nitroso-N-acetilpenicilamina (SNAP), un derivado de aminoácido N-acetilado con un grupo funcional nitrosotiol; dietilentriamina/NO (DETA/NO), un compuesto de óxido nítrico unido covalentemente a dietilentriamina; un éster m-nitroximetilfenílico del ácido acetilsalicílico. Ejemplos más específicos de algunas de estas clases de donantes de NO incluyen: los nitrovasodilatadores clásicos, tales como nitrato orgánico y ésteres de nitrito, que incluyen nitroglicerina, nitrito de amilo, dinitrato de isosorbida, 5-mononitrato de isosorbida y nicorandil; isosorbida (dilatrato®-SR, Imdur®, ismo®, Isordil®, Isordil®, Titradose®, monoket®), 3-morfolinosidnonimina; clorhidrato de linsidomina ("SIN-1"); S-nitroso-N-acetilpenicilamina ("SNAP"); S-nitrosoglutatión (GSNO), nitroprusiato de sodio, éster monoetílico de S-nitrosoglutatión (éster GSNO), 6-(2-hidroxi-1-metiln¡trosoh¡draz¡no)-A/-met¡l-1-hexanam¡na o NONOato de dietilamina.
(3) Otras sustancias que potencian las concentraciones de cGMP, tales como la protoporfirina IX, el ácido araquidónico y los derivados de fenilhidrazina.
(4) Sustratos de óxido nítrico sintasa: por ejemplo, L-arginina, análogos basados en n-hidroxiguanidina, tales como N[G]-hidroxi-L-arginina (NOHA), 1-(3,4-dimetoxi-2-clorobencilidenamino)-3-hidroxiguanidina y PR5 (1-(3,4-dimetoxi-2-clorobencilidenamino)-3-hidroxiguanidina); derivados de L-arginina (tales como homo-Arg, homo-NOHA, N-tercbutiloxi- y N-(3-metil-2-butenil)oxi-L-arginina, canavanina, ácido épsilon guanidina-carpoico, agmatina, hidroxiloagmatina y L-tirosil-L-arginina); N-alquil-N'-hidroxiguanidinas (tales como N-ciclopropil-N'-hidroxiguanidina y N-butil-N'-hidroxiguanidina), N-aril-N'-hidroxiguanidinas (tales como N-fenil-N'-hidroxiguanidina y sus derivados para sustituidos que llevan los sustituyentes -F, -Cl, -metilo, -OH, respectivamente); derivados de guanidina tales como 3-(trifluorometil)propilguanidina.
(5) Compuestos que potencian la transcripción de eNOS.
(6) activadores de sGC independientes hemo independientes de NO, incluidos, pero no limitados a:
BAY 58-2667 (descrito en la Publicación de Patente DE19943635); HMR-1766 (ataciguat sódico, descrito en la Publicación de Patente WO2000002851); S 3448 (2-(4-cloro-fenilsulfonilamino)-4,5-dimetoxi-N-(4-(tiomorfolin-4-sulfonil)-fenil)-benzamida (descrita en las Publicaciones de Patentes DE19830430 y WO2000002851); y HMR-1069 (Sanofi-Aventis).
(7) Estimuladores de sGC dependientes de hemo e independientes de NO, incluidos, pero no limitados a:
YC-1 (véanse las Publicaciones de Patentes EP667345 y DE19744026); riociguat (BAY 63-2521, Adempas®, descrito en DE19834044); neliciguat (BAY 60-4552, descrito en WO 2003095451); vericiguat (BAY 1021189); BAY 41-2272 (descrito en DE19834047 y DE19942809); BAY 41-8543 (descrito en DE19834044); etriciguat (descrito en WO 2003086407); CFM-1571 (descrito en la Publicación de Patente WO2000027394); A-344905, su análogo de acrilamida A-350619 y el análogo de aminopirimidina A-778935;
otros estimuladores de sGC descritos en una de las publicaciones US20090209556, US8455638, US20110118282 (WO2009032249), US20100292192, US20110201621, US7947664, US8053455 (WO2009094242), US20100216764, US8507512, (WO2010099054) US20110218202 (WO2010065275), US20130012511 (WO2011119518), US20130072492 (WO2011149921), US20130210798 (WO2012058132) y Tetrahedron Letters (2003), 44(48): 8661 8663; e IW-1973 e IW1701.
(8) Compuestos que inhiben la degradación de cGMP y/o cAMP, tales como:
Inhibidores de PDE1, inhibidores de PDE2, inhibidores de PDE-3 tales como, por ejemplo, amrinona, milrinona, enoximona, vesnarinona, pimobendan y olprinona, inhibidores de PDE4, tales como, por ejemplo, rolumilast, inhibidores de PDE5, como, por ejemplo, sildenafilo (Viagra®) y agentes relacionados tales como avanafilo, lodenafilo, mirodenafilo, citrato de sildenafilo (Revatio®), tadalafilo (Cialis® o Adcirca®), vardenafilo (Levitra®) y udenafilo; alprostadilo; dipiridamol y PF-00489791; inhibidores de PDE6, inhibidores de PDE9, tales como por ejemplo PF-04447943, inhibidores de PDE10 tales como por ejemplo PF-02545920 (PF-10), e inhibidores de PDE11.
(9) Bloqueadores de los canales de calcio de los siguientes tipos:
bloqueadores de los canales de calcio dihidropiridina tales como amlodipino (Norvasc®), aranidipino (Sapresta®), azelnidipino (Calblock®), bamidipina (HypoCa®), benidipina (Coniel®), cilnidipino (Atelec®, Cinalong®, Siscard®), clevidipina (Cleviprex®), diltiazem, efonidipino (Landel®), felodipino (Plendil®), lacidipina (Motens®, Lacipil®), lercanidipino (Zanidip®), manidipina (Calslot®, Madipina®), nicardipina (Cardene®, Carden SR®), nifedipina (Procardia®, Adalat®), nilvadipina (Nivadil®), nimodipina (Nimotop®), nisoldipino (Baymycard®, Sular®, Syscor®), nitrendipino (Cardif®, Nitrepin®, Baylotensin®), pranidipino (Acalas®), e isradipina (Lomir®);
Bloqueadores de los canales de calcio de fenilalquilamina tales como verapamilo (Calan®, Isoptin®); y gallopamilo (Procorum®, D600);
benzotiazepinas tales como diltiazem (Cardizem®); e
inhibidores no selectivos de los canales de calcio tales como mibefradil, bepridil, fluspirileno y fendilina.
(10) Antagonistas de los receptores de endotelina (ERA), tales como el dual (ET<a>y ET<b>) antagonista del receptor de endotelina bosentán (Tracleer®), sitaxentan (Thelin®) o ambrisentan (Letairis®).
(11) Derivados o análogos de la prostaciclina, tales como la prostaciclina (prostaglandina I<2>), epoprostenol (prostaciclina sintética, Flolan®), treprostinil (Remodulin®), iloprost (Ilomedin®), iloprost (Ventavis®); y formas orales e inhaladas de Remodulin® en desarrollo.
(12) Antihiperlipidémicos tales como los siguientes tipos:
secuestrantes de ácidos biliares tales como colestiramina, colestipol, colestilan, colesevelam o sevelamer; estatinas tales como atorvastatina, simvastatina, lovastatina, fluvastatina, pitavastatina, rosuvastatina y pravastatina; inhibidores de la absorción de colesterol tales como ezetimiba;
otros agentes reductores de lípidos tales como éster etílico de icosapento, ésteres etílicos de ácidos omega-3, reducol; derivados del ácido fíbrico tales como clofibrato, bezafibrato, clinofibrato, gemfibrozilo, ronifibrato, binifibrato, fenofibrato, ciprofibrato, fenofibrato de colina;
derivados del ácido nicotínico tales como acipimox y niacina;
combinaciones de estatinas, niacina y suplementos inhibidores de la absorción intestinal de colesterol (ezetimiba y otros) y fibratos; y
terapias antiplaquetarias tales como el bisulfato de clopidogrel.
(13) Anticoagulantes, tales como los siguientes tipos:
cumarinas (antagonistas de la vitamina K) tales como warfarina (Coumadin®), cenocumarol, fenprocumón y fenindiona; heparina y derivados tales como heparina de bajo peso molecular, fondaparinux e idraparinux;
inhibidores directos de la trombina tales como argatroban, lepirudina, bivalirudina, dabigatrán y ximelagatrán (Exanta®); y
activadores del plasminógeno tisular, utilizados para disolver coágulos y desbloquear arterias, tales como la alteplasa. (14) Fármacos antiplaquetarios tales como, por ejemplo, topidogrel, ticlopidina, dipiridamol y aspirina.
(15) Inhibidores de la ACE, por ejemplo los siguientes tipos:
agentes que contienen sulfhidrilo tales como captopril (Capoten®) y zofenopril;
agentes que contienen dicarboxilato tales como enalapril (Vasotec/Renitec®), ramipril (Altace®/Tritacia®/Ramace®/Ramiwin®), quinapril (Accupril®), perindopril (Coversyl®/Aceón®), lisinopril (Lisodur®/Lopril®/Novatec®/principal®/Zestril®) y benazepril (Lotensin®);
agentes que contienen fosfonato tales como fosinopril;
inhibidores de la ACE de origen natural, tales como las casoquininas y lactoquininas, que son productos de descomposición de la caseína y el suero que se producen de forma natural después de la ingestión de productos lácteos, especialmente leche cultivada;
los lactotripéptidos Val-Pro-Pro e Ile-Pro-Pro producidos por el probióticoLactobacillus helveticuso derivados de caseína que también tienen funciones inhibidoras de la ACE y antihipertensivas;
otros inhibidores de la ACE tales como alacepril, delapril, cilazapril, imidapril, trandolapril, temocapril, moexipril y pirapril.
(16) Oxigenoterapia suplementaria.
(17) Bloqueadores beta, tales como los siguientes tipos:
agentes no selectivos tales como alprenolol, bucindolol, carteolol, carvedilol, labetalol, nadolol, penbutolol, pindolol, oxprenonol, acebutolol, sotalol, mepindolol, celiprolol, arotinolol, tertatolol, amosulalol, nipradilol, propranolol ytimolol; Agentes selectivos de P<1>tales como cebutolol, atenolol, betaxolol, bisoprolol, celiprolol, clorhidrato de dobutamina, maleato de irsogladina, carvedilol, talinolol, esmolol, metoprolol y nebivolol; y
Agentes selectivos de P<2>tales como la butaxamina.
(18) Agentes antiarrítmicos tales como los siguientes tipos:
Tipo I (bloqueadores de los canales de sodio) tales como quinidina, lidocaína, fenitoína, propafenona;
Tipo III (bloqueadores de los canales de potasio) tales como amiodarona, dofetilida y sotalol; y
Tipo V tales como adenosina y digoxina.
(19) Diuréticos tales como diuréticos tiazídicos, por ejemplo clorotiazida, clortalidona e hidroclorotiazida, bendroflumetiazida, ciclopentiazida, metilclotiazida, politiazida, quinetazona, xipamida, metolazona, indapamida, cicletanina; diuréticos de asa, tales como furosemida y toresamida; diuréticos ahorradores de potasio tales como amilorida, espironolactona, canrenoato de potasio, eplerenona y triamtereno; combinaciones de estos agentes; otros diuréticos tales como acetazolamida y carperitida.
(20) Vasodilatadores de acción directa tales como clorhidrato de hidralazina, diazóxido, nitroprusiato de sodio, cadralazina; otros vasodilatadores tales como el dinitrato de isosorbida y el 5-mononitrato de isosorbida.
(21) Vasodilatadores exógenos tales como Adenocard® y alfabloqueantes.
(22) Antagonistas de los receptores adrenérgicos alfa-1 tales como prazosina, indoramina, urapidil, bunazosina, terazosina y doxazosina; péptido natriurético auricular (ANP), etanol, inductores de histamina, tetrahidrocannabinol (THC) y papaverina.
(23) Broncodilatadores de los siguientes tipos:
agonistas p<2>de acción corta, tales como albutamol o albuterol (Ventolin®) y terbutalina;
agonistas p<2>de acción larga (LABA) tales como salmeterol y formoterol;
anticolinérgicos tales como pratropio y tiotropio; y
teofilina, un broncodilatador e inhibidor de la fosfodiesterasa.
(24) Corticosteroides tales como beclometasona, metilprednisolona, betametasona, prednisona, prednisolona, triamcinolona, dexametasona, fluticasona, flunisolida, hidrocortisona y análogos de corticosteroides tales como budesonida.
(25) Suplementos dietéticos tales como, por ejemplo, aceites omega-3; ácido fólico, niacina, zinc, cobre, raíz de ginseng rojo coreano, ginkgo, corteza de pino,Tribulus terrestris,arginina,Avena sativa,hierba de cabra en celo, raíz de maca, muira puama, palma enana americana y polen de flores suecas; vitamina C, vitamina E, vitamina K2; suplementos de testosterona, parche transdérmico de testosterona; zoraxel, naltrexona, bremelanotida y melanotan II.
(26) Antagonistas del receptor PGD2.
(27) Inmunosupresores tales como la ciclosporina (ciclosporina A, Sandimmune®, Neoral®), tacrolimus (FK-506, Prograf®), rapamicina (Sirolimus®, Rapamune®) y otros inmunosupresores tipo FK-506, micofenolato, por ejemplo, micofenolato de mofetilo (CellCept®).
(28) Antiasmáticos no esteroides tales como agonistas p2 tales comoterbutalina, metaproterenol, fenoterol, isoetarina, albuterol, salmeterol, bitolterol y pirbuterol; Combinaciones de agonistas p2 y corticosteroides tales como salmeterolfluticasona (Advair®), formoterolbudesonida (Symbicort®), teofilina, cromolín, cromolín sódico, nedocromil, atropina, ipratropio, bromuro de ipratropio e inhibidores de la biosíntesis de leucotrienos (zileuton, BAY1005).
(29) Agentes antiinflamatorios no esteroideos (NSAID) tales como derivados del ácido propiónico como alminoprofeno, benoxaprofeno, ácido bucloxico, carprofeno, fenbufeno, fenoprofeno, fluprofeno, flurbiprofeno, ibuprofeno, indoprofeno, ketoprofeno, miroprofeno, naproxeno, oxaprozina, pirprofeno, pranoprofeno, suprofeno, ácido tiaprofénico y tioxaprofeno); derivados del ácido acético tales como indometacina, acemetacina, alclofenaco, clidanaco, diclofenaco, fenclofenaco, ácido fenclozico, fentiazac, furofenaco, ibufenaco, isoxepac, oxpinac, sulindac, tiopinac, tolmetina, zidometacina y zomepirac; derivados del ácido fenámico tales como ácido flufenámico, ácido meclofenámico, ácido mefenámico, ácido niflúmico y ácido tolfenámico; derivados del ácido bifenilcarboxílico tales como diflunisal y flufenisal; oxicams tales como isoxicam, piroxicam, sudoxicam y tenoxican; salicilatos tales como ácido acetilsalicílico y sulfasalazina; y las pirazolonas tales como apazona, bezpiperilona, feprazona, mofebutazona, oxifenbutazona y fenilbutazona.
(30) Inhibidores de la ciclooxigenasa-2 (COX-2) tales como celecoxib (Celebrex®), rofecoxib (Vioxx®), valdecoxib, etoricoxib, parecoxib y lumiracoxib; analgésicos opioides tales como codeína, fentanilo, hidromorfona, levorfanol, meperidina, metadona, morfina, oxicodona, oximorfona, propoxifeno, buprenorfina, butorfanol, dezocina, nalbufina y pentazocina;
(31) Agentes antidiabéticos tales como insulina y miméticos de insulina; sulfonilureas tales como gliburida, glibenclamida, glipizida, gliclazida, gliquidona, glimepirida, meglinatida, tolbutamida, clorpropamida, acetohexamida y olazamida; biguanidas tales como la metformina (Glucophage®); inhibidores de a-glucosidasa tales como acarbosa, epalrestat, voglibosa, miglitol; compuestos de tiazolidinona tales como rosiglitazona (Avandia®), troglitazona (Rezulin®), ciglitazona, pioglitazona (Actos®) y englitazona; sensibilizadores de insulina tales como pioglitazona y rosiglitazona; secretagogos de insulina tales como repaglinida, nateglinida y mitiglinida; miméticos de incretina tales como exanatida y liraglutida; análogos de amilina tales como pramlintida; agentes reductores de glucosa tales como picolinato de cromo, opcionalmente combinados con biotina; inhibidores de la dipeptidil peptidasa IV tales como sitagliptina, vildagliptina, saxagliptina, alogliptina y linagliptina.
(32) Agentes que aumentan el colesterol HDL tales como anacetrapib y dalcetrapib.
(33) Fármacos contra la obesidad tales como el clorhidrato de metanfetamina, el clorhidrato de anfepramona (Tenuate®), fentermina (lonamin®), clorhidrato de benzofetamina (Didrex®), tartrato de fendimetrazina (Bontril®, Prelu-2®, plegine®), mazindol (Sanorex®), orlistat (Xenical®), clorhidrato de sibutramina monohidrato (Meridia®, Reductil®), rimonabant (Acomplia®), anfepramona, picolinato de cromo; combinación tal como fentermina/topiramato, bupropión/naltrexona, sibutramina/metformina, bupropión SR/zonisamida SR, salmeterol, xinafoato/propionato de fluticasona; clorhidrato de lorcaserina, fentermina/topiramato, cetilistat, exenatida, liraglutida, clorhidrato de metformina, sibutramina/metformina, bupropión SR/zonisamida SR, CORT-108297, canagliflozina, picolinato de cromo, GSK-1521498, LY-377604, metreleptina, obinepitida, P-57AS3, PSN-821, xinafoato de salmeterol/propionato de fluticasona, tungstato de sodio, somatropina (recombinante), tesamorelina, tesofensina, velneperita, zonisamida, hemioxalato de beloranib, insulinotropina, resveratrol, sobetirome, tetrahidrocannabivarina y beta-lapachona.
(34) Bloqueadores de los receptores de angiotensina tales como losartán, valsartán, candesartán, cilexetilo, eprosarán, irbesartán, telmisartán, olmesartrán, medoxomilo, azilsartán y medoxomilo.
(35) Inhibidores de la renina tales como el hemifumirato de aliskiren.
(36) Agonistas de los receptores adrenérgicos alfa-2 de acción central, tales como metildopa, clonidina y guanfacina.
(37) Bloqueadores de neuronas adrenérgicas tales como guanetidina y guanadrel.
(38) Agonistas del receptor de imidazolina I-1, tales como dihidrógenofosfato de rimenidina y clorhidrato de moxonidina hidrato.
(39) Antagonistas de la aldosterona tales como la espironolactona y la eplerenona.
(40) Activadores de los canales de potasio tales como el pinacidil.
(41) Agonistas de dopamina D1 tales como mesilato de fenoldopam; otros agonistas de la dopamina tales como ibopamina, dopexamina y docarpamina.
(42) Antagonistas 5-HT2 tales como la ketanserina.
(43) Antagonistas de vasopresina tales como tolvaptán.
(44) Sensibilizadores de los canales de calcio tales como levosimendán o activadores tales como nicorandil.
(45) Activadores de adenilato ciclasa tales como clorhidrato de dapropato de colforsina.
(46) Agentes inotrópicos positivos tales como digoxina y metildigoxina; agentes cardiotónicos metabólicos tales como ubidecarenona; péptidos natriuréticos cerebrales tales como la nesiritida.
(47) Fármacos utilizados para el tratamiento de la disfunción eréctil tales como alprostadil, aviptadil y mesilato de fentolamina.
(48) Fármacos utilizados en el tratamiento de la obesidad, incluidos, pero no limitados a, clorhidrato de metanfetamina (Desoxyn®), clorhidrato de anfepramona (Tenuate®), fentermina (Ionamin®), clorhidrato de benzofetamina (Didrex®), clorhidrato de fendimetrazina (Bontril®, Prelu-2®, plegine®), mazindol (Sanorex®) y orlistat (Xenical®).
(49) Fármacos utilizados para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer y demencias, tales como los siguientes tipos: inhibidores de la acetilcolinesterasa, incluida la galantamina (Razadyne®), rivastigmina (Exelon®), donepezilo (Aricept®) y tacrina (Cognex®); antagonistas del receptor NMDAtales como memantina (Namenda®); e inhibidores de oxidorreductasa tales como idebenona.
(50) Medicamentos psiquiátricos tales como los siguientes tipos:
ziprasidona (Geodon™), risperidona (Risperdal™), olanzapina (Zyprexa™), valproato;
antagonistas del receptor de dopamina D4 tales como clozapina;
antagonistas del receptor D2 de dopamina tales como nemonaprida;
antagonistas mixtos de los receptores de dopamina D1/D2 tales como zuclopentixol;
moduladores del receptor GABA A tales como carbamazepina;
inhibidores de los canales de sodio tales como lamotrigina;
inhibidores de la monoaminooxidasa tales como moclobemida e indeloxazina; y
primavanserina y perospirona.
(51) Fármacos utilizados para el tratamiento de trastornos o síntomas del movimiento tales como los siguientes tipos: inhibidores de catecol-O-metiltransferasa tales como entacapona;
inhibidores de la monoaminooxidasa B tales como selegilina;
moduladores del receptor de dopamina tales como levodopa;
agonistas del receptor de dopamina D3 tales como pramipexol;
inhibidores de la descarboxilasa tales como carbidopa;
otros agonistas de los receptores de dopamina tales como pergolida, ropinirol, cabergolina;
ritigonida, istradefilina, talipexol; zonisamida y safinamida; e
inhibidores del transportador de aminas vesiculares sinápticos tales como la tetrabenazina.
(52) Fármacos utilizados para el tratamiento de trastornos del estado de ánimo o afectivos u OCD, tales como los siguientes tipos:
antidepresivos tricíclicos tales como la amitriptilina (Elavil®), desipramina (Norpramin®), imipramina (Tofranil®), amoxapina (Asendin®), nortriptilina y clomipramina;
inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (SNRI), tales como paroxetina (Paxil®), fluoxetina (Prozac®), sertralina (Zoloft®), y citralopram (Celexa®);
doxepina (Sinequan®), trazodona (Desyrel®) y agomelatina;
inhibidores selectivos de la recaptación de norepinefrina (SNRI) tales como venlafaxina, reboxetina y atomoxetina; antidepresivos dopaminérgicos tales como bupropión y amineptina.
(53) Fármacos para la potenciación de plasticidad sináptica, tales como los siguientes tipos:
antagonistas de los receptores nicotínicos tales como mecamilamina; y
Agonistas mixtos de los receptores de 5-HT, dopamina y norepinefrina tales como la lurasidona.
(54) Fármacos utilizados para el tratamiento del TDAH, tales como la anfetamina; moduladores del receptor 5-HT tales como la vortioxetina y agonistas de los receptores adrenérgicos alfa -2 tales como la clonidina.
(55) Inhibidores de la endopeptidasa neutra (NEP) tales como sacubitril, omapatrilat; y azul de metileno (MB).
(56) Cofactores de óxido nítrico sintasa tales como: tetrahidrobiopterina, dihidrobiopterina y sapropterina (Kuvan®)
Embalajes y kits
La composición (o formulación) farmacéutica para su uso puede envasarse de diversas formas dependiendo del método utilizado para administrar el fármaco. Generalmente, un artículo para distribución incluye un recipiente en el que se ha depositado la formulación farmacéutica en una forma apropiada. Los contenedores adecuados son bien conocidos para los expertos en la técnica e incluyen materiales tales como botellas (plástico y vidrio), bolsitas, ampollas, bolsas de plástico, cilindros metálicos y similares. El contenedor también puede incluir un conjunto a prueba de manipulaciones para evitar el acceso indiscreto al contenido del paquete. Además, el contenedor tiene depositada sobre el mismo una etiqueta que describe el contenido del contenedor. La etiqueta también puede incluir advertencias apropiadas.
Los compuestos y formulaciones farmacéuticas descritas en el presente documento pueden estar contenidos en un kit. El kit puede incluir dosis únicas o múltiples de dos o más agentes, cada uno empaquetado o formulado individualmente, o dosis únicas o múltiples de dos o más agentes empaquetados o formulados en combinación. De esta forma, uno o más agentes pueden estar presentes en el primer recipiente, y el kit puede incluir opcionalmente uno o más agentes en un segundo recipiente. El recipiente o recipientes se colocan dentro de un paquete, y el paquete puede incluir opcionalmente instrucciones de administración o dosificación. Un kit puede incluir componentes adicionales tales como jeringas u otros medios para administrar los agentes así como diluyentes u otros medios para la formulación. De esta forma, los kits pueden comprender: a) una composición farmacéutica que comprende un compuesto descrito en el presente documento y un portador, vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable; y b) un recipiente o embalaje. Los kits pueden comprender opcionalmente instrucciones que describen un método para usar las composiciones farmacéuticas en uno o más de los métodos descritos en el presente documento (por ejemplo, prevenir o tratar una o más de las enfermedades y trastornos descritos en el presente documento). El kit puede comprender opcionalmente una segunda composición farmacéutica que comprende uno o más agentes adicionales descritos en el presente documento para uso conjunto en terapia, un portador, vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable. La composición farmacéutica que comprende el compuesto descrito en el presente documento y la segunda composición farmacéutica contenida en el kit se pueden combinar opcionalmente en la misma composición farmacéutica.
Ejemplificación
Preparación y caracterización de la 8-(2-fluorobencil)-6-(3-(trifluorometil)-1H-1,2,4-triazol-5-il)imidazo[1,2-a]pirazina
Forma A
Síntesis de 8-(2-fluorobencil)imidazo[1,2-a]pirazina-6-carbonitrilo (nitrilo)
El compuesto base se sintetizó en 2 etapas según un procedimiento de la literatura de patentes (WO2015/187470A1) como un sólido de color amarillo (0.60 g, rendimiento del 39 % en 2 etapas). 1H RMN (500 MHz, metanol-c^) 8 (ppm) 9.09 (s, 1 H), 8.14 (s, 1 H), 7.91 (s, 1 H), 7.35 (t, 1 H), 7.28 (m, 1 H), 7.10 (m, 2 H), 4.60 (s, 2 H).
Síntesis de 2-((8-(2-fluorobencil)imidazo[1,2-a]pirazin-6-il)(imino)metil)hidrazina-1-carboxilato de terc-butilo (BOC-Amidrazona)
Se cargó 1 mol (252.25 g) del compuesto de nitrilo en un reactor cilindrico de 2 L equipado con un agitador mecánico, seguido de metanol seco (1.5 L). Se agitó a 120-140 RPM para dar una suspensión granulada, de color ocre. A la suspensión, se le agregó 5 % mol (100 ml de solución 0.5 M) de metóxido de sodio en metanol a temperatura ambiente. La temperatura de la camisa del reactor se ajustó a 18 °C y la mezcla se agitó en una atmósfera de nitrógeno hasta que la HPLC indicó la conversión completa al imidato de metilo intermedio (LC-MS: 100 % de A MH<+>285). Después se agregaron en porciones 1.03 eq (136 g) de carbazato de t-butilo durante 15 min. La temperatura bajó a 9.2 °C y se agregó lentamente ácido acético (0.1 eq., 5.7 mL) mediante una jeringa a través del tabique. La temperatura de la mezcla de reacción aumentó lentamente desde 11.2 °C a 17.2 °C, dando como resultado una solución transparente de color marrón café. La temperatura de la carcasa del reactor se elevó a 18 °C y la velocidad de agitación se aumentó a 165 RPM. Después de 1 h, se formó una suspensión de color amarillo muy espesa (temperatura de la mezcla de reacción a ~ 21 °C). Luego se agregó MeOH seco adicional (550 mL). Después de aproximadamente 24 h, LC-MS indicó una conversión completa a BOC-Amidrazona (MH<+>385) sin imidato de metilo detectable por LC-MS. La suspensión se enfrió a 8-10°C y 0.06 eq. (60 mL). Se agregó NaOH ac. 1 M, seguido de NaCl ac. sat.(150 mL) y agua DI (200 mL). La mezcla resultante se agitó durante varias horas, antes de ajustar el pH a 8-9 con solución ac. de carbonato de sodio al 10 %. La mezcla resultante luego se diluyó con agua (250 mL) y se filtró sobre una frita de vidrio de porosidad media de 2 L, se lavó con agua DI (3 x 300 mL), y se secó con succión en el filtro durante ~45 min. La torta húmeda se lavó con n-heptano (4 x 200 mL) y se secó con succión en el filtro durante 1 h, luego se secó hasta peso constante en la estufa de secado al vacío a 40 °C. El producto se obtuvo como un material en polvo de color amarillo claro, 358.86 g (93 %). Pf (DSC) 181 °C. HPLC (RP) [240 nm]: 99.8 % de A. MS: MH+ 385 (100 %).
<1>H RMN (D<6>-DMSO): 8 ppm 1.47 (s, 9 H), 4.56 (s, 2 H), 6.34 (s, 2 H), 7.12 (t,j=7.48 Hz, 1 H), 7.15 -7.21 (m, 1 H), 7.25 - 7.33 (m, 1 H), 7.42 (t, j=7.63 Hz, 1 H), 7.82 (s, 1 H), 8.29 (s, 1 H), 9.00 -9.09 (m, 1 H), 9.13 (br s, 1 H).
<13>C-RMN (D<6>-DMSO): 8 ppm 28.15, 31.91, 78.44, 115.04, 116.28, 116.50, 124.14, 124.37, 128.56, 131.58, 131.79, 135.40, 139.09, 142.53, 149.66, 152.87, 160.39.
Síntesis de la 8-(2-fluorobencil)-6-(3-(trifluorometil)-1H-1,2,4-triazol-5-il)imidazo[1,2-a]pirazina (compuesto de fórmula (I)).
Se cargaron 50 mmol (19.22 g) de BOC-Amidrazona y 2.2 eq. de DABCO (12.34 g) en un matraz con forma de pera de 500 ml con una barra agitadora magnética. Luego se agregó acetato de isopropilo (300 ml) y la mezcla se agitó en una atmósfera de nitrógeno durante 2 minutos a temperatura ambiente, dando como resultado una suspensión fina de color blanco. A la suspensión se le agregó trifluoroacetato de trifluoroetilo (2.5 eq., 25 g) y la suspensión se agitó a temperatura ambiente, bajo nitrógeno hasta que la HPLC y la LC-MS mostraron la conversión completa del material de partida. La suspensión resultante se lavó secuencialmente con bicarbonato de sodio acuoso saturado, cloruro de sodio acuoso saturado y agua destilada. La fase orgánica se filtró sobre un tapón corto de gel de sílice/celite y se concentró hasta un pequeño volumen (-50-70 mL) en el rotavapor. (temperatura del baño de agua: 45-50 °C). La suspensión caliente se diluyó inmediatamente con n-heptano (150 mL), se agitó durante 2 horas mientras se enfriaba lentamente a 20°, y luego se agitó durante otras 2 horas a 5°, y se filtró. La torta húmeda se lavó con n-heptano (2 x 50 mL) y se secó en la estufa de secado al vacío hasta peso constante. La Forma Ase obtuvo como un polvo blanco como la nieve, 16.7 g (92 %). Pf (DSC) 196 °C. HPLC (RP) [240 nm]: 99.8 % de A. MS: MH+ 363 (100 %).
<1>H RMN (D<a>-DMSO): 8 ppm 4.60 (s, 2 H) 7.05 -7.11 (m, 1 H) 7.14 -7.20 (m, 1 H) 7.22 -7.29 (m, 1 H) 7.43 (br t, j=7.63 Hz, 1 H) 7.84 -7.87 (m, 1 H) 8.23 -8.27 (m, 1 H) 9.44 (d, j=1.83 Hz, 1 H) 15.43 (br s, 1 H).
<13>C-RMN (D<6>-DMSO): 8 ppm 160.90, 158.95, 154.13, 152.73, 152.43, 151.76, 138.89, 135.50, 130.91, 130.87, 128.34, 128.27, 126.39, 124.11, 124.02, 122.47, 120.33, 119.12, 118.18, 116.68, 116.04, 115.01, 114.84, 31.64, 31.61.
<19>F-RMN (D<6>-DMSO): 8 ppm -116.96, -63.93.
La Forma Atambién se puede hacer mediante suspensión (por ejemplo, mezclando el compuesto con un disolvente y agitando continuamente) el compuesto de fórmula (I) usando una mezcla de acetato de isopropilo (IPAC) y n-heptano, donde el n-heptano constituye más del 50 % en volumen de la composición durante 24 horas hasta 1 semana a temperatura ambiente. La Forma Atambién se forma cuando la 8-(2-fluorobencil)-6-(3-(trifluorometil)-1H-1,2,4-triazol-5-il)imidazo[1,2-a]pirazina se suspende o recristaliza en el 100 % de n-heptano o ciclohexano.
Forma B
La Forma B de 8-(2-fluorobencil)-6-(3-(trifluorometil)-1H-1,2,4-triazol-5-il)imidazo[1,2-a]pirazina se sintetizó mediante suspensión de la Forma A de 8-(2 -fluorobencil)-6-(3-(trifluorometil)-1H-1,2,4-triazol-5-il)imidazo[1,2-a]pirazina en acetato de isopropilo (IPAC) durante 24 horas hasta 1 semana a temperatura ambiente. Los disolventes alternativos que se pueden utilizar en este método incluyen (a) alcohol isopropílico (IPA); (b) mezclas de IPA/IPAC; (c) mezclas de IPAC y hexano, constituyendo IPAC el 50 % o más en volumen de la composición; y (d) tetrahidrofurano.
Hidrato 1
El Hidrato 1 8-(2-fluorobencil)-6-(3-(trifluorometil)-1H-1,2,4-triazol-5-il)imidazo[1,2-a]pirazina se aisló mediante suspensión de 8-(2-fluorobencil)-6-(3-(trifluorometil)-1H-1,2,4-triazol-5-il)imidazo[1,2-a]pirazina anhidra (ya sea la Forma A o la Forma B) en 100 % de agua durante 24 horas hasta 1 semana a temperatura ambiente.
Hidrato 2
El Hidrato 2 de 8-(2-fluorobencil)-6-(3-(trifluorometil)-1H-1,2,4-triazol-5-il)imidazo[1,2-a]pirazina se cristalizó mediante suspensión de 8-(2-fluorobencil)-6-(3-(trifluorometil)-1H-1,2,4-triazol-5-il)imidazo[1,2-a]pirazina anhidra (ya sea la Forma A o la Forma B) en mezclas acuosas que contienen polímeros a base de celulosa tales como metilcelulosa y/o surfactantes tales como Tween 80 y lauril sulfato de sodio durante 24 horas hasta 1 semana a temperatura ambiente. El Hidrato 2 también se puede cristalizar en soluciones acuosas que contienen un 10 % de disolventes orgánicos tales como el alcohol isopropílico.
Hidrato 3
El Hidrato 3 de 8-(2-fluorobencil)-6-(3-(trifluorometil)-1H-1,2,4-triazol-5-il)imidazo[1,2-a]pirazina se preparó suspendiendo 8-(2-fluorobencil)-6-(3-(trifluorometil)-1H-1,2,4-triazol-5-il)imidazo[1,2-a]pirazina anhidra (ya sea la Forma A o la Forma B) en una mezcla de IPA que contenga hasta un 50 % de humedad o agua. La mezcla se suspendió durante un período de 24 horas, se filtró y los sólidos residuales se secaron al vacío a temperatura ambiente.
Solvato de etanol
El solvato de etanol se aisló mediante suspensión de 8-(2-fluorobencil)-6-(3-(trifluorometil)-1H-1,2,4-triazol-5-il)imidazo[1,2-a]pirazina (ya sea la Forma A o la Forma B) en etanol al 100 % durante 24 horas hasta 1 semana a temperatura ambiente.
Solvato de metanol
El solvato de metanol se aisló mediante suspensión de 8-(2-fluorobencil)-6-(3-(trifluorometil)-1H-1,2,4-triazol-5-il)imidazo[1,2-a]pirazina (ya sea la Forma A o la Forma B) en metanol al 100 % durante 24 horas hasta 1 semana a temperatura ambiente.
Solvato de metiletilcetona
Se aisló solvato de metiletilcetona mediante suspensión de 8-(2-fluorobencil)-6-(3-(trifluorometil)-1H-1,2,4-triazol-5-il)imidazo[1,2-a]pirazina (ya sea la Forma A o la Forma B) en metiletilcetona al 100 % durante 24 horas hasta 1 semana a temperatura ambiente.
Solvato de diclorometano
El solvato de diclorometano (DCM) se aisló mediante suspensión de 8-(2-fluorobencil)-6-(3-(trifluorometil)-1H-1,2,4-triazol-5-il)imidazo[1,2-a]pirazina (ya sea la Forma A o la Forma B) en 100 % DCM durante 24 horas hasta 1 semana a temperatura ambiente.
Solvato de acetonitrilo
El solvato de acetonitrilo (ACN) se aisló mediante suspensión de 8-(2-fluorobencil)-6-(3-(trifluorometil)-1H-1,2,4-triazol-5-il)imidazo[1,2-a]pirazina (ya sea la Forma A o la Forma B) en 100 % ACN durante 24 horas hasta 1 semana a temperatura ambiente.
Solvato de acetato de etilo
A una solución del compuesto de nitrilo (4.0 g, 16 mmol) en metanol (40 mL) se le agregó hidrazina anhidra (3.1 mL, 100 mmol). Después de agitar a temperatura ambiente durante la noche, se observó la desaparición completa del material de partida. La reacción se concentró al vacío, la hidrazina residual se eliminó con metanol y tolueno, y la espuma resultante se secó al vacío durante la noche. La espuma de color marrón se recogió en DCM (75 mL) y se agregó gota a gota anhídrido 2,2,2-trifluoroacético (3.8 ml, 27 mmol) para evitar una fuerte reacción exotérmica. La reacción se agitó a temperatura ambiente hasta el consumo completo del intermedio de amidrazona. Se eliminó el disolvente al vacío y se secó hasta obtener un residuo de color amarillo. El residuo se recogió en AcOH (10 mL) y EtOH (100 mL) y se calentó a 90 °C durante 1 hora. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se concentró hasta la mitad del volumen de reacción. La suspensión espesa resultante se filtró y el filtrado se concentró hasta obtener un aceite de color marrón. El material en bruto se purificó usando cromatografía en gel de sílice (gradiente de EtOAc/hexanos al 10-100 %) para aislar el solvato de acetato de etilo (4.0 g, rendimiento del 69 %) como un sólido de color canela.
1H RMN (500 MHz, DMSO-da) 8 (ppm) 15.46 (s, 1 H), 9.45 (s, 1 H), 8.26 (s, 1 H), 7.87 (s, 1 H), 7.43 (t, 1 H), 7.22 -7.32 (m, 1 H), 7.14 - 7.22 (m, 1 H), 7.09 (t, 1 H), 4.60 (s, 2 H). LCMS [M+H] = 363.1
Alternativamente, el solvato de acetato de etilo se aisló mediante suspensión de 8-(2-fluorobencil)-6-(3-(trifluorometil)-1H-1,2,4-triazol-5-il)imidazo[1,2-a]pirazina (ya sea la Forma A o la Forma B) en acetato de etilo al 100 % durante 24 horas hasta 1 semana a temperatura ambiente.
Difracción de rayos X en polvo
Para la figura 1A, 5A, 8A, 11A, 14A, 17, 19, 21, 22, 24 y 26, los patrones XRPD se adquirieron a temperatura ambiente en modo de reflexión utilizando un sistema Bruker D8 Discover equipado con una fuente de tubo sellado y un detector Hi-Star area (Bruker AXS, Madison, WI). El generador de rayos X funcionó con un voltaje de 40 kV y una corriente de 40 mA. La muestra de polvo se colocó en un soporte de fondo-bajo. Posteriormente, los datos se integraron en el intervalo de 5.000° - 45.000° 2© con un tamaño de paso de 0.020° y se fusionaron en un patrón continuo. El patrón de difracción de rayos X en polvo se elabora utilizando radiación CuKa1 (longitud de onda de Cu de 1.54060 nm).
Para la figura 1B, 5B, 8B y 11B, los patrones XRPD se adquieren a temperatura ambiente en modo de reflexión utilizando un sistema Panalytical Empyrean equipado con una fuente de tubo sellado y un detector PIXcelID. El generador de rayos X funciona con un voltaje de 45 kV y una corriente de 40 mA. La muestra de polvo se colocó en un soporte sin-fondo. Posteriormente, los datos se integraron en el intervalo de 4.0° - 40.0° 2© con un tamaño de paso de 0.026° y se fusionaron en un patrón continuo. El patrón de difracción de rayos X en polvo se elabora utilizando radiación CuKa1 (longitud de onda de Cu de 1.54060 nm).
El patrón de difracción de rayos X en polvo (XRPD) de la Forma A de 8-(2-fluorobencil)-6-(3-(trifluorometil)-1H-1,2,4-triazol-5-il)imidazo[1,2-a]pirazina se muestra en la figura 1A. El patrón de difracción de rayos X en polvo (XRPD) de la Forma A de 8-(2-fluorobencil)-6-(3-(trifluorometil)-1H-1,2,4-triazol-5-il)imidazo[1,2-a]pirazina se muestra en la figura 1B. El patrón XRPD de la Forma B de 8-(2-fluorobencil)-6-(3-(trifluorometil)-1H-1,2,4-triazol-5-il)imidazo[1,2-a]pirazina se muestra en la figura 5A. El patrón XRPD de la Forma B de 8-(2-fluorobencil)-6-(3-(trifluorometil)-1H-1,2,4-triazol-5-il)imidazo[1,2-a]pirazina se muestra en la figura 5B. El patrón XRPD del Hidrato 1 de 8-(2-fluorobencil)-6-(3-(trifluorometil)-1H-1,2,4-triazol-5-il)imidazo[1,2-a]pirazina se muestra en la figura 8A. El patrón XRPD del Hidrato 1 de 8-(2-fluorobencil)-6-(3-(trifluorometil)-1H-1,2,4-triazol-5-il)imidazo[1,2-a]pirazina se muestra en la figura 8B. El patrón XRPD del Hidrato 2 de 8-(2-fluorobencil)-6-(3-(trifluorometil)-1H-1,2,4-triazol-5-il)imidazo[1,2-a]pirazina se muestra en la figura 11A. El patrón XRPD del Hidrato 2 de 8-(2-fluorobencil)-6-(3-(trifluorometil)-1H-1,2,4-triazol-5-il)imidazo[1,2-a]pirazina se muestra en la figura 11B. El patrón x Rp D del Hidrato 3 de 8-(2-fluorobencil)-6-(3-(trifluorometil)-1H-1,2,4-triazol-5-il)imidazo[1,2-a]pirazina se muestra en la figura 14A. El patrón XRPD del solvato de etanol de 8-(2fluorobencil)-6-(3-(trifluorometil)-1H-1,2,4-triazol-5-il)imidazo[1,2-a]pirazina se muestra en la figura 17. El patrón XRPD del solvato de metanol de 8-(2-fluorobencil)-6-(3-(trifluorometil)-1H-1,2,4-triazol-5-il)imidazo[1,2-a]pirazina se muestra en la figura 19. El patrón x Rp D del solvato de metil etil de 8-(2-fluorobencil)-6-(3-(trifluorometil)-1H-1,2,4-triazol-5-il)imidazo[1,2-a]pirazina se muestra en la figura 21. El patrón XRPD del solvato de diclorometano de 8-(2-fluorobencil)-6-(3-(trifluorometil)-1H-1,2,4-triazol-5-il)imidazo[1,2-a]pirazina se muestra en la figura 22. El patrón XRPD del solvato de acetonitrilo de 8-(2-fluorobencil)-6-(3-(trifluorometil)-1H-1,2,4-triazol-5-il)imidazo[1,2-a]pirazina se muestra en la figura 24. El patrón XRPD del solvato de acetato de etilo de 8-(2-fluorobencil)-6-(3-(trifluorometil)-1H-1,2,4-triazol-5-il)imidazo[1,2-a]pirazina se muestra en la figura 26.
Tabla 1A. Lista de picos de XRPD para la Forma A de 8-(2-fluorobencil)-6-(3-(trifluorometil)-1H-1,2,4-triazol-5-il)imidazo[1,2-a]pirazina, adquirido a temperatura ambiente en modo de reflexión usando un sistema Bruker D8 Discover descrito anteriormente.
Tabla 1B. Lista de picos de XRPD para la Forma A de 8-(2-fluorobencN)-6-(3-(tnfluorometN)-1H-1,2,4-tnazol-5-il)imidazo[1,2-a]pirazina, adquirido a temperatura ambiente en modo de reflexión usando un sistema Panalytical Empyrean descrito anteriormente.
Tabla 2A. Lista de picos de XRPD para la Forma B de 8-(2-fluorobencN)-6-(3-(tnfluorometN)-1H-1,2,4-triazol-5-il)imidazo[1,2-a]pirazina, adquirido a temperatura ambiente en modo de reflexión usando un sistema Bruker D8 Discover descrito anteriormente.
Tabla 2B. Lista de picos de XRPD para la Forma B de 8-(2-fluorobencN)-6-(3-(tnfluorometN)-1H-1,2,4-triazol-5-il)imidazo[1,2-a]pirazina, adquirido a temperatura ambiente en modo de reflexión usando un sistema Panalytical Empyrean descrito anteriormente.
Tabla 3A. Lista de picos de XRPD para el Hidrato 1 de 8-(2-fluorobencN)-6-(3-(trifluoroiTietN)-1H-1,2,4-tnazol-5-il)imidazo[1,2-a]pirazina, adquirido a temperatura ambiente en modo de reflexión utilizando un sistema Bruker D8 Discover descrito anteriormente.
Tabla 3B. Lista de picos de XRPD para el Hidrato 1 de 8-(2-fluorobencN)-6-(3-(trifluoroiTietN)-1H-1,2,4-tnazol-5-il)imidazo[1,2-a]pirazina, adquirido a temperatura ambiente en modo de reflexión usando un sistema Panalytical Empyrean descrito anteriormente.
Tabla 4A. Lista de picos de XRPD para el Hidrato 2 de 8-(2-fluorobencN)-6-(3-(trifluoroiTietN)-1H-1,2,4-tnazol-5-il)imidazo[1,2-a]pirazina, adquirido a temperatura ambiente en modo de reflexión usando un sistema Bruker D8 Discover descrito anteriormente.
Tabla 4B. Lista de picos de XRPD para el Hidrato 2 de 8-(2-fluorobencN)-6-(3-(trifluoroiTietN)-1H-1,2,4-tnazol-5-il)imidazo[1,2-a]pirazina, adquirido a temperatura ambiente en modo de reflexión usando un sistema Panalytical Empyrean descrito anteriormente.
Tabla 5A. Lista de picos de XRPD para el Hidrato 3 de 8-(2-fluorobencN)-6-(3-(trifluoroiTietN)-1H-1,2,4-tnazol-5-il)imidazo[1,2-a]pirazina, adquirido a temperatura ambiente en modo de reflexión usando un sistema Bruker D8 Discover descrito anteriormente.
Tabla 6. Lista de picos de XRPD para el solvato de etanol de 8-(2-fluorobencN)-6-(3-(trifluoroiTietN)-1H-1,2,4-tnazol-5-il)imidazo[1,2-a]pirazina, adquirido a temperatura ambiente en modo de reflexión usando un sistema Bruker D8 Discover descrito anteriormente.
Tabla 7. Lista de picos de XRPD para solvato de metanol de 8-(2-fluorobencN)-6-(3-(trifluoroiTietN)-1H-1,2,4-triazol-5-il)imidazo[1,2-a]pirazina, adquirido a temperatura ambiente en modo de reflexión utilizando un sistema Bruker D8 Discover descrito anteriormente.
Tabla 8. Lista de picos de XRPD para solvato de metiletilcetona de 8-(2-fluorobencN)-6-(3-(trifluoroiTietN)-1H-1,2,4-triazol-5-il)imidazo[1,2-a]pirazina, adquirido a temperatura ambiente en modo de reflexión usando un sistema Bruker D8 Discover descrito anteriormente.
Tabla 9. Lista de picos de XRPD para solvato de diclorometano de 8-(2-fluorobencil)-6-(3-(trifluorometil)-1H-1,2,4-triazol-5-il)imidazo[1,2-a]pirazina, adquirido a temperatura ambiente en modo de reflexión usando un sistema Bruker D8 Discover descrito anteriormente.
Tabla 10. Lista de picos de XRPD para el solvato de acetonitrilo de 8-(2-fluorobencil)-6-(3-(trifluorometil)-1H-1,2,4-triazol-5-il)imidazo[1,2-a]pirazina, adquirido a temperatura ambiente en modo de reflexión usando un sistema Bruker D8 Discover descrito anteriormente.
Tabla 11. Lista de picos de XRPD para solvato de acetato de etilo de 8-(2-fluorobencil)-6-(3-(trifluorometil)-1H-1,2,4-triazol-5-il)imidazo[1,2-a]pirazina, adquirido a temperatura ambiente en modo de reflexión usando un sistema Bruker D8 Discover descrito anteriormente.
Calorimetría diferencial de barrido (DSC)
Se utilizó calorimetría diferencial de barrido (DSC) para determinar el punto de fusión de materiales cristalinos y discriminar entre diferentes polimorfos. El análisis se llevó a cabo en un instrumento Q200 V24.3 Build 115. Se pesaron tamaños de muestra de 0.5 a 2.0 mg en recipientes t-zero de aluminio tarados, sellados herméticamente y perforados. Las muestras se equilibraron a 25 °C y luego se calentaron a 5.0 °C por minuto hasta 250 °C. Los datos fueron analizados con el software Universal Analysis 2000.
El análisis por calorimetría diferencial de barrido (DSC) de la Forma A de 8-(2-fluorobencil)-6-(3-(trifluorometil)-1H-1,2,4-triazol-5-il)imidazo[1,2-a]pirazina muestra que la Forma Atiene un punto de fusión de 195 - 196 °C (Figura 2).
El análisis DSC de la Forma B de 8-(2-fluorobencil)-6-(3-(trifluorometil)-1H-1,2,4-triazol-5-il)imidazo[1,2-a]pirazina muestra que la Forma B tiene un punto de fusión inicial de 177°C, al que le sigue una cristalización inmediata a la Forma A anhidra, que funde a 196.4°C (Figura 6).
El análisis DSC del Hidrato 1 de 8-(2-fluorobencil)-6-(3-(trifluorometil)-1H-1,2,4-triazol-5-il)imidazo[1,2-a]pirazina se representa en la figura 9. Son evidentes dos endotermas iniciales por debajo de 100°C, lo que significa pérdida de agua. No se observa recristalización, pero la fusión observada a 195°C es consistente con el punto de fusión de la Forma A, lo que indica que la pérdida de humedad del Hidrato 1 da como resultado la formación de la Forma Aanhidra.
El análisis DSC del Hidrato 2 de 8-(2-fluorobencil)-6-(3-(trifluorometil)-1H-1,2,4-triazol-5-il)imidazo[1,2-a]pirazina 2 se representa en la figura 12. Es evidente una endotermia a ~88°C, lo que significa pérdida de agua. No se observa recristalización, pero la fusión observada a ~195°C es consistente con la fusión de la Forma A, lo que indica que la pérdida de humedad del Hidrato 2 da como resultado la formación de la Forma Aanhidra.
El análisis DSC del Hidrato 3 de 8-(2-fluorobencil)-6-(3-(trifluorometil)-1H-1,2,4-triazol-5-il)imidazo[1,2-a]pirazina se representa en la figura 15. Es evidente una endotermia a ~64°C, lo que significa pérdida de agua. No se observa recristalización, pero la fusión observada a 195°C es consistente con la fusión de la Forma A, lo que indica que la pérdida de humedad del Hidrato 3 da como resultado la formación de la Forma Aanhidra.
Análisis Termogravimétrico (TGA)
Los resultados del análisis termogravimétrico (TGA) para sólidos residuales se obtuvieron utilizando el modelo Q5000 TGA V3.8 Build 256 de TA Instruments. Se agregaron tamaños de muestra de 2 a 10 mg a recipientes de muestra de platino tarados y se calentaron a 5 °C/min desde temperatura ambiente hasta 250°C. Los datos fueron analizados con el software Universal Analysis 2000.
El análisis termogravimétrico (TGA) de la Forma A de 8-(2-fluorobencil)-6-(3-(trifluorometil)-1H-1,2,4-triazol-5-il)imidazo[1,2-a]pirazina indica que no hay pérdida de peso hasta que se funde, lo que significa que la Forma A es anhidra (Figura 3).
El análisis TGA de la Forma B de 8-(2-fluorobencil)-6-(3-(trifluorometil)-1H-1,2,4-triazol-5-il)imidazo[1,2-a]pirazina no indica pérdida de peso hasta que se derrita, lo que significa que la Forma B es anhidra (Figura 7).
El análisis TGA del Hidrato 1 de 8-(2-fluorobencil)-6-(3-(trifluorometil)-1H-1,2,4-triazol-5-il)imidazo[1,2-a]pirazina muestra una pérdida de peso de 4.67 % antes de los 100 °C, consistente con la pérdida de 1 M Eq de agua (Figura 10) . Es probable que el Hidrato 1 sea un monohidrato.
El análisis TGA del Hidrato 2 de 8-(2-fluorobencil)-6-(3-(trifluorometil)-1H-1,2,4-triazol-5-il)imidazo[1,2-a]pirazina muestra una pérdida de peso de 4.75 % antes de los 100 °C, consistente con la pérdida de 1 M Eq de agua (Figura 13). Es probable que el Hidrato 2 sea un monohidrato.
El análisis TGA del Hidrato 3 de 8-(2-fluorobencil)-6-(3-(trifluorometil)-1H-1,2,4-triazol-5-il)imidazo[1,2-a]pirazina muestra una pérdida de peso de dos etapas del 3.32 % de pérdida de peso antes de 100 °C (Figura 16). La pérdida de peso inicial comienza desde el inicio del calentamiento, lo que indica la posibilidad de humedad residual. La pérdida de peso total observada es menor que la requerida para un monohidrato, por lo que es probable que el Hidrato 3 sea un hemihidrato con presencia de humedad residual adicional.
El análisis TGA del solvato de etanol de 8-(2-fluorobencil)-6-(3-(trifluorometil)-1H-1,2,4-triazol-5-il)imidazo[1,2-a]pirazina muestra una pérdida de peso del 4.80 % de pérdida de peso antes de 100 °C (Figura 18).
El análisis TGA del solvato de metanol de 8-(2-fluorobencil)-6-(3-(trifluorometil)-1H-1,2,4-triazol-5-il)imidazo[1,2-a]pirazina muestra una pérdida de peso del 6.76 % antes de los 100 °C (Figura 20).
El análisis TGA del solvato de diclorometano de 8-(2-fluorobencil)-6-(3-(trifluorometil)-1H-1,2,4-triazol-5-il)imidazo[1,2-a]pirazina muestra una pérdida de peso del 5.39 % después de 100 °C (Figura 23).
El análisis TGA del solvato de acetonitrilo de 8-(2-fluorobencil)-6-(3-(trifluorometil)-1H-1,2,4-triazol-5-il)imidazo[1,2-a]pirazina muestra una pérdida de peso inicial del 0.98 % seguida de una pérdida de peso del 2 % antes de 100 °C. (Figura 25).
El análisis TGA del solvato de acetato de etilo de 8-(2-fluorobencil)-6-(3-(trifluorometil)-1H-1,2,4-triazol-5-11) imidazo[1,2-a]pirazina muestra un pérdida de peso del 4.81 % después de 100°C (Figura 27).
Sorción dinámica de vapor (DVS)
La determinación de adsorción/desorción se realizó utilizando un instrumento Q5000 V3.3 TGA-SA. La muestra se dispensó en un recipiente de platino alquitranado y se realizó una rampa desde el 10 % de humedad relativa (RH) hasta el 90 % de RH y luego se volvió a bajar hasta el 10 % de RH con incrementos del 10 % de RH. La rampa era isotérmica a 25 °C. Se utilizó agua como disolvente para todos los análisis DVS. Los datos fueron analizados con el software Universal Analysis 2000.
El análisis de sorción dinámica de vapor (DVS) de 8-(2-fluorobencil)-6-(3-(trifluoroirietil)-1H-1,2,4-triazol-5-il)imidazo[1,2-a]pirazina muestra que la Forma A es anhidra y absorbe menos del 0.4 % de humedad hasta un 95 % de RH Figura 4).

Claims (14)

REIVINDICACIONES
1. Una forma cristalina de 8-(2-fluorobencil)-6-(3-(trifluorometil)-1H-1,2,4-triazol-5-il)imidazo[1,2-a]pirazina, en la que
(1) la forma cristalina es la forma cristalina, Forma A caracterizada por (i) al menos tres picos de difracción de rayos X en polvo en ángulos 2© seleccionados entre 7.0°, 8.3°, 11.1°, 14.3°, y 15.0°; o (ii) al menos cuatro picos de difracción de rayos X en polvo en ángulos 2© seleccionados entre 7.0°, 8.3°, 11.1°, 14.3°, y 15.0°; o (iii) picos de difracción de rayos X en polvo en ángulos 2© de 7.0°, 8.3°, 11.1°, 14.3°, y 15.0°; o (iv) picos de difracción de rayos X en polvo en ángulos 2© de 7.0°, 8.3°, 11.1°, 14.3°, 15.0°, 15.9°, 16.7°, 17.6°, 19.1°, 20.2°, 21.6°, 24.9°, y 25.8°; o (v) un patrón de DSC que es el mismo patrón de DSC mostrado en la figura 2; o (vi) un patrón TGA que es el mismo patrón TGA mostrado en la figura 3; o (vii) un patrón DVS que es el mismo patrón DVS mostrado en la figura 4;
(2) la forma cristalina es la forma cristalina, Forma B caracterizada por (i) al menos tres picos de difracción de rayos X en polvo en ángulos 2© seleccionados entre 8.9°, 12.2°, 13.6°, 17.2°, y 21.0°; o (ii) al menos cuatro picos de difracción de rayos X en polvo en ángulos 2© seleccionados entre 8.9°, 12.2°, 13.6°, 17.2°, y 21.0°; o (iii) picos de difracción de rayos X en polvo en ángulos 2© de 8.9°, 12.2°, 13.6°, 17.2°, y 21.0°; o (iv) picos de difracción de rayos X en polvo en ángulos 2© de 8.9°, 12.2°, 13.6°, 14.5°, 15.7°, 17.2°, 17.7°, 21.0°, 22.7°, 23.9°, 25.0°, 26.7°, y 27.6°; o (v) un patrón de DSC que es el mismo patrón de DSC mostrado en la figura 6; o (vi) un patrón TGA que es el mismo patrón TGA mostrado en la figura 7;
(3) la forma cristalina es Hidrato 1 cristalino caracterizado por (i) al menos tres picos de difracción de rayos X en polvo en ángulos 2© seleccionados entre 11.5°, 15.2°, 17.0°, 17.7°, y 18.3°; o (ii) al menos cuatro picos de difracción de rayos X en polvo en ángulos 2© seleccionados entre 11.5°, 15.2°, 17.0°, 17.7°, y 18.3°; o (iii) picos de difracción de rayos X en polvo en ángulos 2© de 11.5°, 15.2°, 17.0°, 17.7°, y 18.3°; o (iv) picos de difracción de rayos X en polvo en ángulos 2© de 11.5°, 13.5°, 15.2°, 17.0°, 17.7°, 18.3°, 19.1°, 22.1°, 23.1°, 23.3°, 24.2°, 24.9°, y 29.4°; o (v) un patrón de DSC que es el mismo patrón de DSC mostrado en la figura 9; o (vi) un patrón TGA que es el mismo patrón TGA mostrado en la figura 10;
(4) la forma cristalina es Hidrato 2 cristalino caracterizado por (i) al menos tres picos de difracción de rayos X en polvo en ángulos 2© seleccionados entre 10.4°, 15.5°, 18.4°, 18.7°, y 21.9°; o (ii) al menos cuatro picos de difracción de rayos X en polvo en ángulos 2© seleccionados entre 10.4°, 15.5°, 18.4°, 18.7°, y 21.9°; o (iii) picos de difracción de rayos X en polvo en ángulos 2© de 10.4°, 15.5°, 18.4°, 18.7°, y 21.9°; o (iv) picos de difracción de rayos X en polvo en ángulos 2© de 10.4°, 15.5°, 18.4°, 18.7°, 20.7°, 21.2°, 21.9°, 22.7°, 24.6°, 25.9°, 26.3°, y 27.4°; o (v) un patrón de DSC que es el mismo patrón de DSC mostrado en la figura 12; o (vi) un patrón TGA que es el mismo patrón TGA mostrado en la figura 13; o
(5) la forma cristalina es Hidrato 3 cristalino caracterizado por (i) al menos tres picos de difracción de rayos X en polvo en ángulos 2© seleccionados entre 10.3°, 12.1°, 13.5°, 16.9°, y 24.4°; o (ii) al menos cuatro picos de difracción de rayos X en polvo en ángulos 2© seleccionados entre 10.3°, 12.1°, 13.5°, 16.9°, y 24.4°; o (iii) picos de difracción de rayos X en polvo en ángulos 2© de 10.3°, 12.1°, 13.5°, 16.9°, y 24.4°; o (iv) picos de difracción de rayos X en polvo en ángulos 2© de 10.3°, 12.1°, 13.5°, 15.9°, 16.9°, 17.6°, 22.0°, 22.9°, 24.4°, y 28.9°; o (v) un patrón de DSC que es el mismo patrón de DSC mostrado en la figura 15; o (vi) un patrón TGA que es el mismo patrón TGA mostrado en la figura 16.
2. La forma cristalina de la reivindicación 1, en la que la forma cristalina es la forma cristalina, Forma A, en la que la forma cristalina se caracterizada por (i) al menos tres picos de difracción de rayos X en polvo en ángulos 2© seleccionados entre 7.0°, 8.3°, 11.1°, 14.3°, y 15.0°; o (ii) al menos cuatro picos de difracción de rayos X en polvo en ángulos 2© seleccionados entre 7.0°, 8.3°, 11.1°, 14.3°, y 15.0°; o (iii) picos de difracción de rayos X en polvo en ángulos 2© de 7.0°, 8.3°, 11.1°, 14.3°, y 15.0°; o (iv) picos de difracción de rayos X en polvo en ángulos 2© de 7.0°, 8.3°, 11.1°, 14.3°, 15.0°, 15.9°, 16.7°, 17.6°, 19.1°, 20.2°, 21.6°, 24.9°, y 25.8°; o (v) un patrón de DSC que es el mismo patrón de DSC mostrado en la figura 2; o (vi) un patrón TGA que es el mismo patrón TGA mostrado en la figura 3; o (vii) un patrón DVS que es el mismo patrón DVS mostrado en la figura 4.
3. La forma cristalina de la reivindicación 2, en la que la forma cristalina se caracteriza por al menos cuatro picos de difracción de rayos X en polvo en ángulos 2© seleccionados entre 7.0°, 8.3°, 11.1°, 14.3°, y 15.0°, u opcionalmente en la que la forma cristalina se caracteriza por picos de difracción de rayos X en polvo en ángulos 2© de 7.0°, 8.3°, 11.1°, 14.3°, y 15.0°, u opcionalmente, en la que la forma cristalina se caracteriza por al menos cinco, o al menos seis, o al menos siete, o al menos ocho, o al menos nueve, o al menos diez picos de difracción de rayos X en polvo en ángulos 2© seleccionados entre 7.0°, 8.3°, 8.5°, 11.3°, 15.0°, 15.2°, 16.2°, 17.0°, 17.8°, 19.3°, 19.9°, 21.6°, 22.0°, y 22.2°.
4. La forma cristalina de la reivindicación 1, en la que la forma cristalina es la forma cristalina, Forma B, en la que la forma cristalina se caracteriza por (i) al menos tres picos de difracción de rayos X en polvo en ángulos 2© seleccionados entre 8.9°, 12.2°, 13.6°, 17.2° y 21.0°; o (ii) al menos cuatro picos de difracción de rayos X en polvo en ángulos 2© seleccionados entre 8.9°, 12.2°, 13.6°, 17.2°, y 21.0°; o (iii) picos de difracción de rayos X en polvo en ángulos 2© de 8.9°, 12.2°, 13.6°, 17.2°, y 21.0°; o (iv) picos de difracción de rayos X en polvo en ángulos 2© de 8.9°, 12.2°, 13.6°, 14.5°, 15.7°, 17.2°, 17.7°, 21.0°, 22.7°, 23.9°, 25.0°, 26.7°, y 27.6°; o (v) un patrón de DSC que es el mismo patrón de DSC mostrado en la figura 6; o (vi) un patrón TGAque es el mismo patrón TGA mostrado en la figura 7.
5. La forma cristalina de la reivindicación 4, en la que la forma cristalina se caracteriza por al menos cuatro picos de difracción de rayos X en polvo en ángulos 2© seleccionados entre 8.9°, 12.2°, 13.6°, 17.2°, y 21.0°, u opcionalmente en la que la forma cristalina se caracteriza por picos de difracción de rayos X en polvo en ángulos 2© de 8.9°, 12.2°, 13.6°, 17.2°, y 21.0°, u opcionalmente, en la que la forma cristalina se caracteriza por al menos cinco, o al menos seis, o al menos siete, o al menos ocho, o al menos nueve, o al menos diez picos de difracción de rayos X en polvo en ángulos 2© seleccionados entre 8.9°, 12.2°, 13.6°, 14.5°, 15.7°, 17.2°, 17.7°, 21.0°, 22.7°, 23.9°, 25.0°, 26.7° y 27.6°.
6. La forma cristalina de la reivindicación 1, en la que la forma cristalina es Hidrato 1 cristalino, en la que la forma cristalina se caracteriza por (i) al menos tres picos de difracción de rayos X en polvo en ángulos 2© seleccionados entre 11.5°, 15.2°, 17.0°, 17.7°, y 18.3°; o (ii) al menos cuatro picos de difracción de rayos X en polvo en ángulos 2© seleccionados entre 11.5°, 15.2°, 17.0°, 17.7°, y 18.3°; o (iii) picos de difracción de rayos X en polvo en ángulos 2© de 11.5°, 15.2°, 17.0°, 17.7°, y 18.3°; o (iv) picos de difracción de rayos X en polvo en ángulos 2© de 11.5°, 13.5°, 15.2°, 17.0°, 17.7°, 18.3°, 19.1°, 22.1°, 23.1°, 23.3°, 24.2°, 24.9°, y 29.4°; o (v) un patrón de DSC que es el mismo patrón de DSC mostrado en la figura 9; o (vi) un patrón TGAque es el mismo patrón TGA mostrado en la figura 10.
7. La forma cristalina de la reivindicación 6, en la que la forma cristalina se caracteriza por al menos cuatro picos de difracción de rayos X en polvo en ángulos 2© seleccionados entre 11.5°, 15.2°, 17.0°, 17.7°, y 18.3°, u opcionalmente en la que la forma cristalina se caracteriza por picos de difracción de rayos X en polvo en ángulos 2© de 11.5°, 15.2°, 17.0°, 17.7,° y 18.3°, u opcionalmente, en la que la forma cristalina se caracteriza por al menos cinco, o al menos seis, o al menos siete, o al menos ocho, o al menos nueve, o al menos diez picos de difracción de rayos X en polvo en ángulos 2© seleccionados entre 11.5°, 13.5°, 15.2°, 17.0°, 17.7°, 18.3°, 19.1°, 22.1°, 23.1°, 23.3°, 24.2°, 24.9° y 29.4°.
8. La forma cristalina de la reivindicación 1, en la que la forma cristalina es Hidrato 2 cristalino, en la que la forma cristalina se caracteriza por (i) al menos tres picos de difracción de rayos X en polvo en ángulos 2© seleccionados entre 10.4°, 15.5°, 18.4°, 18.7°, y 21.9°; o (ii) al menos cuatro picos de difracción de rayos X en polvo en ángulos 2© seleccionados entre 10.4°, 15.5°, 18.4°, 18.7°, y 21.9°; o (iii) picos de difracción de rayos X en polvo en ángulos 2© de 10.4°, 15.5°, 18.4°, 18.7°, y 21.9°; o (iv) picos de difracción de rayos X en polvo en ángulos 2© de 10.4°, 15.5°, 18.4°, 18.7°, 20.7°, 21.2°, 21.9°, 22.7°, 24.6°, 25.9°, 26.3°, y 27.4°; o (v) un patrón de DSC que es el mismo patrón de DSC mostrado en la figura 12; o (vi) un patrón TGAque es el mismo patrón TGA mostrado en la figura 13.
9. La forma cristalina de la reivindicación 8, en la que la forma cristalina se caracteriza por al menos cuatro picos de difracción de rayos X en polvo en ángulos2© seleccionados entre 10.4°, 15.5°, 18.4°, 18.7°, y21.9°, u opcionalmente en la que la forma cristalina se caracteriza por picos de difracción de rayos X en polvo en ángulos 2© de 10.4°, 15.5°, 18.4°, 18.7°, y 21.9°, u opcionalmente, en la que la forma cristalina se caracteriza por al menos cinco, o al menos seis, o al menos siete, o al menos ocho, o al menos nueve, o al menos diez picos de difracción de rayos X en polvo en ángulos 2© seleccionados entre 10.4°, 15.5°, 18.4°, 18.7°, 20.7°, 21.2°, 21.9°, 22.7°, 24.6°, 25.9°, 26.3°, y 27.4°.
10. La forma cristalina de la reivindicación 1, en la que la forma cristalina es Hidrato 3 cristalino, en la que la forma cristalina se caracteriza por (i) al menos tres picos de difracción de rayos X en polvo en ángulos 2© seleccionados entre 10.3°, 12.1°, 13.5°, 16.9°, y 24.4°; o (ii) al menos cuatro picos de difracción de rayos X en polvo en ángulos 2© seleccionados entre 10.3°, 12.1°, 13.5°, 16.9°, y 24.4°; o (iii) picos de difracción de rayos X en polvo en ángulos 2© de 10.3°, 12.1°, 13.5°, 16.9°, y 24.4°; o (iv) picos de difracción de rayos X en polvo en ángulos 2© de 10.3°, 12.1°, 13.5°, 15.9°, 16.9°, 17.6°, 22.0°, 22.9°, 24.4°, y 28.9°; o (v) un patrón de DSC que es el mismo patrón de DSC mostrado en la figura 15; o (vi) un patrón TGAque es el mismo patrón TGA mostrado en la figura 16.
11. La forma cristalina de la reivindicación 10, en la que la forma cristalina se caracteriza por al menos cuatro picos de difracción de rayos X en polvo en ángulos 2© seleccionados entre 10.3°, 12.1°, 13.5°, 16.9°, y 24.4°, u opcionalmente en la que la forma cristalina se caracteriza por picos de difracción de rayos X en polvo en ángulos 2© de 10.3°, 12.1°, 13.5°, 16.9°, y 24.4°, u opcionalmente, en la que la forma cristalina se caracteriza por al menos cinco, o al menos seis, o al menos siete, o al menos ocho, o al menos nueve, o al menos diez picos de difracción de rayos X en polvo en ángulos 2© seleccionados entre 10.3°, 12.1°, 13.5°, 15.9°, 16.9°, 17.6°, 22.0°, 22.9°, 24.4°, y 28.9°.
12. La forma cristalina de una cualquiera de las reivindicaciones 1-11, en la que los picos tienen una intensidad relativa de al menos el 10 %, o de al menos el 15 %, o de al menos el 20 %, o de al menos el 25 %.
13. Una composición farmacéutica que comprende la forma cristalina de cualquiera de las reivindicaciones 1-12; y un portador o diluyente farmacéuticamente aceptable.
14. La forma cristalina de una cualquiera de las reivindicaciones 1-12 para su uso en el tratamiento de un trastorno del CNS.
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Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU2019231724B2 (en) 2018-03-07 2024-06-27 Tisento Therapeutics Inc. Crystalline forms of an sGC stimulator
KR20210031931A (ko) * 2018-07-11 2021-03-23 사이클리온 테라퓨틱스, 인크. 미토콘드리아 장애의 치료를 위한 sGC 자극제의 용도
US20230130739A1 (en) * 2020-03-26 2023-04-27 Cyclerion Therapeutics, Inc. DEUTERATED sGC STIMULATORS
EP4640676A1 (en) * 2022-12-21 2025-10-29 Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. Crystal form of fluorine-substituted indazole compound and use thereof
AU2023412238A1 (en) * 2022-12-21 2025-07-03 Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. Crystal form of fluorine-substituted indazole compound and use thereof

Family Cites Families (28)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2928079B2 (ja) 1994-02-14 1999-07-28 永信薬品工業股▲ふん▼有限公司 １−（置換ベンジル）−３−（置換アリール）縮合ピラゾール類、その製造法及びその用途
DE19744026A1 (de) 1997-10-06 1999-04-08 Hoechst Marion Roussel De Gmbh Pyrazol-Derivate, ihre Herstellung und ihre Verwendung in Arzneimitteln
CN1332943C (zh) 1998-07-08 2007-08-22 萨诺费－阿文蒂斯德国有限公司 硫取代的磺酰基氨基羧酸n－芳基酰胺,其制备方法、用途以及含有该化合物的药物制剂
DE19830430A1 (de) 1998-07-08 2000-01-13 Hoechst Marion Roussel De Gmbh Schwefelsubstituierte Sulfonylamino-carbonsäure-N-arylamide, ihre Herstellung, ihre Verwendung und sie enthaltende pharmazeutische Präparate
DE19834044A1 (de) 1998-07-29 2000-02-03 Bayer Ag Neue substituierte Pyrazolderivate
DE19834047A1 (de) 1998-07-29 2000-02-03 Bayer Ag Substituierte Pyrazolderivate
GB9824310D0 (en) 1998-11-05 1998-12-30 Univ London Activators of soluble guanylate cyclase
DE19942809A1 (de) 1999-09-08 2001-03-15 Bayer Ag Verfahren zur Herstellung substituierter Pyrimidinderivate
DE19943635A1 (de) 1999-09-13 2001-03-15 Bayer Ag Neuartige Aminodicarbonsäurederivate mit pharmazeutischen Eigenschaften
DE10216145A1 (de) 2002-04-12 2003-10-23 Bayer Ag Verwendung von Stimulatoren der löslichen Guanylatcyclase zur Behandlung von Glaukom
DE10220570A1 (de) 2002-05-08 2003-11-20 Bayer Ag Carbamat-substituierte Pyrazolopyridine
KR20100059952A (ko) 2007-09-06 2010-06-04 머크 샤프 앤드 돔 코포레이션 가용성 구아닐레이트 사이클라제 활성제
WO2009094242A1 (en) 2008-01-24 2009-07-30 Merck & Co., Inc. Angiotensin ii receptor antagonists
AU2009322836B2 (en) 2008-11-25 2013-04-04 Merck Sharp & Dohme Corp. Soluble guanylate cyclase activators
CN102414194A (zh) 2009-02-26 2012-04-11 默沙东公司 可溶性鸟苷酸环化酶激活剂
US9284301B2 (en) 2010-03-25 2016-03-15 Merck Sharp & Dohme Corp. Soluble guanylate cyclase activators
UA107112C2 (uk) 2010-05-27 2014-11-25 Мерк Шарп Енд Доме Корп. Активатори розчинної гуанілатциклази
AR088020A1 (es) 2010-06-30 2014-05-07 Ironwood Pharmaceuticals Inc Compuestos heterociclicos como estimuladores de sgc
EP2632551B1 (en) 2010-10-28 2016-07-06 Merck Sharp & Dohme Corp. Soluble guanylate cyclase activators
EP2637659B1 (en) 2010-11-09 2016-05-18 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Sgc stimulators
CA2891976C (en) 2012-11-30 2020-07-21 Astellas Pharma Inc. Imidazopyridine compounds
US9776997B2 (en) 2013-06-04 2017-10-03 Bayer Pharma Aktiengesellschaft 3-aryl-substituted imidazo[1,2-A]pyridines and their use
CN104327107A (zh) 2013-10-17 2015-02-04 广东东阳光药业有限公司 一种氟喹诺酮类抗菌药物的制备方法
US9796733B2 (en) 2014-06-04 2017-10-24 Merck Sharp & Dohme Corp. Imidazo-pyrazine derivatives useful as soluble guanylate cyclase activators
EP3194386A2 (en) 2014-09-17 2017-07-26 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Sgc stimulators
CN107257796A (zh) * 2014-12-02 2017-10-17 拜耳医药股份有限公司 取代的吡唑并[1,5‑a]吡啶和咪唑并[1,2‑a]吡嗪及其用途
CR20220309A (es) * 2016-09-02 2022-09-16 Cyclerion Therapeutics Inc Estimuladores de sgc
AU2019231724B2 (en) 2018-03-07 2024-06-27 Tisento Therapeutics Inc. Crystalline forms of an sGC stimulator

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