ES2980410T3

ES2980410T3 - Inhibidores de PARP para el tratamiento del cáncer y del asma

Info

Publication number: ES2980410T3
Application number: ES19855560T
Authority: ES
Inventors: Michael Cohen; Ilsa Kirby
Original assignee: Oregon Health and Science University
Current assignee: Oregon Health and Science University
Priority date: 2018-08-27
Filing date: 2019-08-23
Publication date: 2024-10-01
Anticipated expiration: 2039-08-23
Also published as: EP3843726A4; US12404250B2; US20210347741A1; EP3843726A1; EP3843726B1; US20240409518A1; WO2020046753A1; US12030858B2

Abstract

Se proporcionan compuestos de 8-metilquinazolin-4(3H)-ona sustituidos útiles como inhibidores de PARP para el tratamiento del cáncer y el asma, así como composiciones farmacéuticas que los comprenden y métodos para su síntesis. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN

Inhibidores de PARP para el tratamiento del cáncer y del asma

Las PARP (poli-ADP-ribosa polimerasas, también conocidas como ADP-ribosiltransferasas) están surgiendo como efectores principales de la transducción de señales mediada por NAD+ en las células. Son una familia diversa de 17 enzimas de mamíferos (PARP1-17) que catalizan la modificación postraduccional reversible conocida como ADP-ribosilación, que implica la transferencia de ADP-ribosa desde NAD+ a las proteínas diana. Las PARP se pueden dividir en dos subfamilias: i. PARP que catalizan la poli-ADP-ribosilación (PARP1-5; PARP que contienen motivos de tríada H-Y-E, en donde el glutamato en la tercera posición de la tríada es fundamental para la actividad de poli-ADP-ribosilación), y ii. PARP que catalizan exclusivamente la mono-ADP-ribosilación (PARP6-8, 10-12, 14-16; PARP que contienen motivos de tríada H-Y-O, en donde O es un aminoácido hidrofóbico en lugar de un glutamato). Si bien estudios recientes demuestran que las PARP H-Y-O desempeñan funciones fundamentales en diversos procesos celulares (por ejemplo, la respuesta de la proteína desplegada PARP16 y la ramificación dendrítica de PARP6 en las neuronas), la mayoría de esta subfamilia permanece sin caracterizar. Como consecuencia, el papel celular de la mono-ADP-ribosilación no se conoce bien. Esto es debido, en gran parte, a la falta de inhibidores potentes y permeables a la membrana de los miembros de la familia PARP H-Y-O.

Wahlberget al.(Nature Biotechnology, 2012, 30, 283) describen un compuesto de 4-oxo-3,4-dihidroquinazolina 98 como inhibidor no selectivo de PARP1-4.

El documento WO 02/48117 describe compuestos de 4-oxo-3,4-dihidroquinazolina que tienen actividad inhibidora de PARP. El documento US 2017/197958 describe compuestos de 4-oxo-3,4-dihidroquinazolina, tales como los compuestos de los ejemplos 52 a 69. Estos compuestos se utilizan como agonistas del receptor de apelina.

El documento US 6667300 describe compuestos de 4-oxo-3,4-dihidroquinazolina que portan un sustituyente en la posición 3 del nitrógeno del anillo. Los compuestos se utilizan como inhibidores de la fosfatidilinositol 3-quinasa delta humana (PI3K8).

El documento US 2019/194174 describe compuestos de 4-oxo-3,4-dihidroquinazolina para su uso como inhibidores de PARP14.

Sigue existiendo la necesidad de inhibidores selectivos de las PARP H-Y-O, ya que la mayoría de los inhibidores no pueden distinguir entre las PARP H-Y-E y H-Y-O.

Sumario de la invención

La presente invención proporciona un compuesto de fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo:

en donde R<1>se selecciona entre alquilo C<1>-C<3>, alquenilo C<2>-C<3>y alquinilo C<2>-C<3>; y

R<2>se selecciona entre un anillo de fenilo y un heterociclo insaturado, parcialmente saturado o aromático de 3 a 10 miembros que contiene 1, 2, 3 o 4 átomos de nitrógeno en el anillo, estando el anillo de fenilo y el heterociclo insaturado, parcialmente saturado o aromático de 5 a 10 miembros sustituidos con 0, 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados del grupo de Cl, F, Br, I, OH, alquilo C<1>-C<6>, -O-alquilo C<1>-C<6>, -NH<2>, -NH(alquilo C<1>-C<6>), -N(alquilo C<1>-C<6>)<2>, -CO<2>H, -CO<2>(alquilo C<1>-C<6>), -CO<2>-fenilo y -CO<2>-bencilo;

en donde los anillos fenilo y bencilo de los grupos -CO<2>-fenilo, -CO<2>-bencilo de R<2>están sustituidos con 0, 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados del grupo de Cl, F, Br, I, OH, alquilo C<1>-C<6>, -O-alquilo C<1>-C<6>, -NH<2>, -NH(alquilo C<1>-C<6>) y -N(alquilo C<1>-C<6>)<2>.

La invención también proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de fórmula I, como se definió anteriormente, y un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable, y un compuesto de fórmula I, como se definió anteriormente, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o una composición farmacéutica para su uso en un método de tratamiento.

Breve descripción de los dibujos

La figura 1 proporciona una pureza comparativa de todas las proteínas utilizadas, en donde las muestras se procesaron en un gel SDS-PAGE con gradiente del 4-20 % (Bio-Rad) y se tomaron imágenes de la tinción con Coomassie en un sistema ChemiDoc MP (Bio-Rad).

La figura 2 representa el análisis de transferencia Western de PARP inmunoprecipitadas incubadas con DMSO o ITK7 (ejemplo 7).

La figura 3 proporciona curvas de respuesta a la dosis para ITK7 (ejemplo 7) que inhibe la MARilación mediada por PARP11 de SRPK2 y NXF1 usando 6-a-NAD+ o N<a>D+ nativo en ensayos en placain vitro.

La figura 4A proporciona una comparación de la falta de inhibición de la actividad de PARP1/2 estimulada por H2O2 frente al veliparib.

La figura 4B demuestra la inhibición de la autoMARilación de PARP10 lograda por ITK6 (ejemplo 6).

La figura 4C demuestra la inhibición de la autoMARilación de PARP 10 por ITK6, pero no por ITK7.

La figura 5A muestra la colocalización de GFP-PARP11 y mRuby2-Nup50 en la membrana nuclear de células HeLa.

La figura 5B muestra el tratamiento con ITK7 que causa la disociación de PARP11 de la membrana nuclear en células HeLa.

Descripción detallada de la invención

en donde R<1>se selecciona del grupo de alquilo C<1>-C<3>, alquenilo C<2>-C<3>y alquinilo C<2>-C<3>; y

R<2>se selecciona del grupo de un anillo de fenilo y un heterociclo parcialmente insaturado o aromático de 5 a 10 miembros que contiene 1, 2, 3 o 4 átomos de nitrógeno en el anillo, en donde el anillo de fenilo y el heterociclo insaturado, parcialmente insaturado o aromático de 5 a 10 miembros están cada uno independientemente sustituidos con 0, 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados del grupo de Cl, F, Br, I, OH, alquilo C<1>-C<6>, -O-alquilo C<1>-C6, -NH<2>, -NH(alquilo C<1>-C<6>), -N(alquilo C<1>-C<6>)<2>, -CO<2>H, -CO<2>(alquilo C<1>-C<6>), -CO<2>-fenilo y -CO<2>-bencilo;

En el presente documento se describe un compuesto de fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R<1>se selecciona entre alquilo C<1>-C<2>, alquenilo C<2>-C<3>y alquinilo C<2>-C<3>; y R<2>es como se ha definido anteriormente.

En el presente documento se describe un compuesto de fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R<1>se selecciona de CH<3>, alquenilo C<2>-C<3>y alquinilo C<2>-C<3>; y R<2>es como se ha definido anteriormente.

En el presente documento se describe un compuesto de fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R<1>se selecciona de CH<3>, -CH=CH2, y C<2>-C<3>alquinilo; y R<2>es como se ha definido anteriormente.

En el presente documento se describe un compuesto de fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R<1>se selecciona de CH<3>, -CH=CH<2>y -CEC-CH<3>; y R<2>es como se ha definido anteriormente.

Una realización proporciona un compuesto de fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde Ri es CH<3>; y R<2>es como se ha definido anteriormente.

En el presente documento se describe un compuesto de fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R<1>es -CEC-CH<3>; y R<2>es como se ha definido anteriormente.

Además se proporciona una realización que comprende un compuesto de fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo:

en donde Ri se selecciona del grupo de alquilo C<1>-C<3>, alquenilo C<2>-C<3>y alquinilo C<2>-C<3>; y

R<2>se selecciona del grupo de un anillo de fenilo y un heterociclo parcialmente insaturado o aromático de 5 a 10 miembros que contiene 1, 2, 3 o 4 átomos de nitrógeno en el anillo, en donde el anillo de fenilo y el heterociclo insaturado, parcialmente insaturado o aromático de 5 a 10 miembros están cada uno independientemente sustituidos con 0, 1 ,2 o 3 sustituyentes seleccionados del grupo de OH, alquilo C<1>-C<6>, -O-alquilo C<1>-C<6>, -NH<2>, -NH(alquilo C<1>-C<6>), -N(alquilo C<1>-C<6>)<2>, -CO<2>H, -CO<2>(alquilo C<1>-C<6>), -CO<2>-fenilo y -CO<2>-bencilo;

En el presente documento se describe un compuesto de fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R<1>se selecciona de CH<3>, alquenilo C<2>-C<3>y alquinilo C<2>-C<3>; y R<2>es como se ha definido anteriormente. En el presente documento se describe un compuesto de fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R<1>se selecciona de CH<3>, -CH=CH2, y C<2>-C<3>alquinilo; y R<2>es como se ha definido anteriormente.

En el presente documento se describe un compuesto de fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R<1>es CH<3>; y R<2>es como se ha definido anteriormente.

Además se proporciona una realización que comprende un compuesto de fórmula II, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo:

R<3>, R<4>y R<5>se seleccionan cada uno independientemente entre el grupo de OH, alquilo C<1>-C<6>, -O-alquilo C<1>-C<6>, -NH<2>, -NH(alquilo C<1>-C<6>), -N(alquilo C<1>-Ca)<2>, -CO<2>H, -CO<2>(alquilo C<1>-C<6>), -CO<2>-fenilo y -CO<2>-bencilo;

en donde los anillos fenilo y bencilo de los grupos -CO<2>-fenilo y -CO<2>-bencilo de R<3>, R<4>y R<5>están sustituidos con 0, 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados del grupo de Cl, F, Br, I, OH, alquilo C<1>-C<6>, -O-alquilo C<1>-C<6>, -NH<2>, -NH(alquilo C<1>-Ca) y -N(alquilo C<1>-Ca)<2>.

Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R<1>se selecciona entre alquilo C<1>-C<2>, alquenilo C<2>-C<3>y alquinilo C<2>-C<3>; y R<3>, R<4>y R<5>son como se han definido anteriormente.

En el presente documento se describe un compuesto de fórmula II, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R<1>se selecciona de CH<3>, alquenilo C<2>-C<3>y alquinilo C<2>-C<3>; y R<3>, R<4>y R<5>son como se han definido anteriormente.

En el presente documento se describe un compuesto de fórmula II, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R<1>se selecciona de CH<3>, -CH=CH2, y C<2>-C<3>alquinilo; y R<3>, R<4>y R<5>son como se han definido anteriormente. En el presente documento se describe un compuesto de fórmula II, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R<1>se selecciona de CH<3>, -CH=CH<2>y -CEC-CH<3>; y R<3>, R<4>y R<5>son como se han definido anteriormente. En el presente documento se describe un compuesto de fórmula II, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R<1>es CH<3>; y R<3>, R<4>y R<5>son como se han definido anteriormente.

En el presente documento se describe un compuesto de fórmula II, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R<1>es -CEC-CH<3>; y R<3>, R<4>y R<5>son como se han definido anteriormente.

Para cada opción descrita anteriormente para un compuesto de fórmula II, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se proporciona otra opción en la que R<1>, R<3>y R<4>son como se definen para la realización inicial a la que se hace referencia y R<5>es hidrógeno.

Para cada opción descrita anteriormente para un compuesto de fórmula II, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se proporciona una opción adicional en la que R<1>y R<3>son como se definen para la realización inicial a la que se hace referencia y R<4>y R<5>son ambos hidrógeno.

Para cada opción descrita anteriormente para un compuesto de fórmula II, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se proporciona una opción adicional en la que R<1>es como se define para la realización inicial a la que se hace referencia y R<3>, R<4>y R<5>son cada uno hidrógeno.

También se proporciona un compuesto de fórmula III, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo:

R<3>y R<4>se seleccionan cada uno independientemente del grupo de H, OH, alquilo C<1>-C<6>, -O-alquilo C<1>-C<6>, -NH<2>, -NH(alquilo C<1>-C<6>), -N(alquilo C<1>-Ca)<2>, -CO<2>H, -CO<2>(alquilo C<1>-C<6>), -CO<2>-fenilo y -CO<2>-bencilo;

en donde R6 se selecciona del grupo de H, alquilo C<1>-C<6>, fenilo y bencilo, en donde los anillos de los grupos fenilo y bencilo están sustituidos con 0, 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados del grupo de Cl, F, Br, I, OH, alquilo C<1>-C<6>, -O-alquilo C<1>-C<6>, -NH<2>, -NH(alquilo C<1>-C<6>) y -N(alquilo C<1>-C<6>)<2>.

En el presente documento se describe un compuesto de fórmula III, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R<1>se selecciona entre alquilo C<1>-C<2>, alquenilo C<2>-C<3>y alquinilo C<2>-C<3>; y R<2>es como se ha definido anteriormente.

En el presente documento se describe un compuesto de fórmula III, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R<1>se selecciona de CH<3>, alquenilo C<2>-C<3>y alquinilo C<2>-C<3>; y R<2>es como se ha definido anteriormente. En el presente documento se describe un compuesto de fórmula III, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R<1>se selecciona de CH<3>, -CH=CH2, y C<2>-C<3>alquinilo; y R<2>es como se ha definido anteriormente.

En el presente documento se describe un compuesto de fórmula III, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R<1>se selecciona de CH<3>, -CH=CH<2>y -CEC-CH<3>; y R<2>es como se ha definido anteriormente.

En el presente documento se describe un compuesto de fórmula III, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R<1>es CH<3>; y R<2>es como se ha definido anteriormente.

Otra opción proporciona un compuesto de fórmula III, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R<1>es -CEC-CH<3>; y R<2>es como se ha definido anteriormente.

Para cada opción descrita anteriormente para un compuesto de fórmula III, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se proporciona otra opción en la que R<1>, R<3>y R6 son como se definen para la realización inicial a la que se hace referencia y R<4>es hidrógeno.

Para cada opción descrita anteriormente para un compuesto de fórmula III, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se proporciona otra opción en la que R<1>y R6 son como se definen para la realización inicial a la que se hace referencia y R<3>y R<4>son ambos hidrógeno.

Se proporciona además un compuesto de fórmula IV, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo:

en donde R<1>se selecciona del grupo de alquilo C<1>-C<3>, alquenilo C<2>-C<3>y alquinilo C<2>-C<3>.

En el presente documento se describe un compuesto de fórmula IV, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R<1>se selecciona entre alquilo C<1>-C<2>, alquenilo C<2>-C<3>y alquinilo C<2>-C<3>.

En el presente documento se describe un compuesto de fórmula IV, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R<1>se selecciona de CH<3>, alquenilo C<2>-C<3>y alquinilo C<2>-C<3>.

En el presente documento se describe un compuesto de fórmula IV, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R<1>se selecciona de CH<3>, -CH=CH2 y C<2>-C<3>alquinilo.

En el presente documento se describe un compuesto de fórmula IV, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde Ri se selecciona de CH<3>, -CH=CH<2>y -CEC-CH<3>.

En el presente documento se describe un compuesto de fórmula IV, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde Ri es CH<3>.

En el presente documento se describe un compuesto de fórmula IV, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde Ri es -CEC-CH<3>.

Se proporciona además un compuesto de fórmula V, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo:

en donde Ri se selecciona del grupo de alquilo C<1>-C<3>, alquenilo C<2>-C<3>y alquinilo C<2>-C<3>.

En el presente documento se describe un compuesto de fórmula V, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R<1>se selecciona entre alquilo C<1>-C<2>, alquenilo C<2>-C<3>y alquinilo C<2>-C<3>.

En el presente documento se describe un compuesto de fórmula V, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R<1>se selecciona de CH<3>, alquenilo C<2>-C<3>y alquinilo C<2>-C<3>.

En el presente documento se describe un compuesto de fórmula V, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R<1>se selecciona de CH<3>, -CH=CH2 y C<2>-C<3>alquinilo.

En el presente documento se describe un compuesto de fórmula V, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R<1>se selecciona de CH<3>, -CH=CH<2>y -CEC-CH<3>.

En el presente documento se describe un compuesto de fórmula V, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R<1>es CH<3>.

En el presente documento se describe un compuesto de fórmula V, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R<1>es -CEC-CH<3>.

Se proporciona además un compuesto de fórmula VI, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo:

En el presente documento se describe un compuesto de fórmula VI, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R<1>se selecciona entre alquilo C<1>-C<2>, alquenilo C<2>-C<3>y alquinilo C<2>-C<3>.

En el presente documento se describe un compuesto de fórmula VI, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R<1>se selecciona de CH<3>, alquenilo C<2>-C<3>y alquinilo C<2>-C<3>.

En el presente documento se describe un compuesto de fórmula VI, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R<1>se selecciona de CH<3>, -CH=CH2 y C<2>-C<3>alquinilo.

En el presente documento se describe un compuesto de fórmula VI, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R<1>se selecciona de CH<3>, -CH=CH<2>y -CEC-CH<3>.

En el presente documento se describe un compuesto de fórmula VI, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R<1>es CH<3>.

En el presente documento se describe un compuesto de fórmula VI, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R<1>es -CEC-CH<3>.

Se proporciona además un compuesto de fórmula VII, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo:

en donde R<1>se selecciona del grupo de alquilo C<1>-C<3>, alquenilo C<2>-C<3>y alquinilo C<2>-C<3>; y R<7>se selecciona del grupo de H, -CH<3>, -NH<2>, -NH(alquilo CrCa) y -N(alquilo C<1>-Ca)<2>.

En el presente documento se describe un compuesto de fórmula VII, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R<1>se selecciona entre alquilo C<1>-C<2>, alquenilo C<2>-C<3>y alquinilo C<2>-C<3>; y R<7>es como se ha definido anteriormente.

En el presente documento se describe un compuesto de fórmula VII, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R<1>se selecciona de CH<3>, alquenilo C<2>-C<3>y alquinilo C<2>-C<3>; y R<7>es como se ha definido anteriormente.

En el presente documento se describe un compuesto de fórmula VII, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R<1>se selecciona de CH<3>, -CH=CH2, y C<2>-C<3>alquinilo; y R<7>es como se ha definido anteriormente. En el presente documento se describe un compuesto de fórmula VII, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R<1>se selecciona de CH<3>, -CH=CH<2>y -CEC-CH<3>; y R<7>es como se ha definido anteriormente.

En el presente documento se describe un compuesto de fórmula VII, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R<1>es CH<3>; y R<7>es como se ha definido anteriormente.

En el presente documento se describe un compuesto de fórmula VII, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R<1>es -CEC-CH<3>; y R<7>es como se ha definido anteriormente.

Dentro de cada uno de los grupos de descripción de compuestos en el presente documento con respecto a la fórmula I, fórmula II, fórmula III, fórmula IV, fórmula V y fórmula VII (fórmulas I-VII), existe una opción adicional en la que la variable R<1>es alquilo C<1>-C<3>y todas las demás variables son como se describen.

Dentro de cada uno de los grupos de descripción de compuestos en el presente documento con respecto a las fórmulas I-VII, existe una opción adicional en la que la variable Ri es -CH<3>y todas las demás variables son como se describen.

Dentro de cada uno de los grupos de descripción de compuestos en el presente documento con respecto a las fórmulas I-VII, existe una opción adicional en la que la variable Ri es alquenilo C<2>-C<3>y todas las demás variables son como se describen.

Dentro de cada uno de los grupos de descripción de compuestos en el presente documento con respecto a las fórmulas I-VII, existe una opción adicional en la que la variable Ri es alquinilo C<2>-C<3>y todas las demás variables son como se describen.

Algunos ejemplos de anillos que contienen nitrógeno en R<2>en las descripciones del presente documento incluyen lo siguiente:

Algunos ejemplos de anillos que contienen nitrógeno de 3 a 10 miembros en R<2>en las descripciones del presente documento incluyen: anillos de azirinilo y aziridinilo de 3 miembros; anillos de azetilo y 1,2-dihidroacetilo de 4 miembros,

anillos pirrolidinilo, 2,5-dihidro-1H-pirrolilo, 2,3-dihidro-1H-pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, 1H-1,2,4-triazolilo, 4H-1,2,4-triazolilo, 1H-1,2,3-triazolilo y 2H-1,2,3-triazolilo de 5 miembros;

anillos de piperidinilo, 1,2,3,4-tetrahidropiridinilo, 1,2,3,6-tetrahidropiridinilo, piridinilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, 1,2,3-triazinilo, 1,2,4-triazinilo, 1,3,5-triazinilo, 1,2,3,5-tetrazinilo, 1,2,4,5-tetrazinilo de 6 miembros y anillos de pentazinilo;

anillos de azepanilo, azepinal (incluido 2,3,4,5-tetrahidro-1H-azepinilo, 2,3,4,7-tetrahidro-1H-azepinilo y 2,3,6,7-tetrahidro-1H-azepinilo), 1,2-diazepinilo, 1,3-diazepinilo y 1,4-diazepinilo de 7 miembros;

anillos de indolinilo, 1H-indolilo, 3H-indolilo, 2H-isoindolilo, indolizinilo, 1H-indazolilo, benzimidazolilo, 7-azaindolilo, 4-azaindolilo, 5-azaindolilo, 6-azaindolilo, 7-azaindazolilo, pirazolo[1,5-a]pirmindinilo y purinilo de 9 miembros; y

anillos de 1,2-dihidroquinolinilo, 1,2-dihidroisoquinolinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, quinoxalinilo, ftalazinilo, quinazolinilo, decahidroisoquinolina, decahidroquinolina, 1,2,3,4-tetrahidroquinolina, cinolinilo, 1,8-naftiridinilo, pirido[3,2-d]pirimidinilo, pirido[4,3-d]pirimidinilo, pirido[3,4-pirazinilo, pirido[2,3-b]pirazinilo y pteridinilo de 10 miembros.

También se describen, para un compuesto de las fórmulas I, II, III, IV, V, VI y VII, así como para los compuestos individuales descritos en el presente documento, las sales farmacéuticamente aceptables, cocristales farmacéuticamente aceptables, ésteres farmacéuticamente aceptables, solvatos farmacéuticamente aceptables, hidratos, isómeros (incluidos isómeros ópticos, racematos u otras mezclas de los mismos), tautómeros, isótopos, polimorfos y profármacos farmacéuticamente aceptables de tales compuestos.

Los compuestos descritos en el presente documento pueden poseer un centro asimétrico y pueden producirse en forma de una mezcla racémica o en forma de enantiómeros individuales. Los enantiómeros individuales pueden obtenerse mediante síntesis asimétrica o resolviendo una mezcla racémica o no racémica de un intermedio en alguna etapa adecuada de la síntesis. Los enantiómeros individuales también pueden obtenerse mediante resolución del compuesto por medios convencionales, tales como cristalización en presencia de un agente de resolución o cromatografía, usando, por ejemplo, una columna de cromatografía líquida de alta presión ("high-pressure liquid chromatography", HPLC) quiral. Los enantiómeros individuales, así como las mezclas de enantiómeros racémicas y no racémicas, están dentro del alcance de la presente divulgación, todos los cuales están previstos para ser incluidos en las estructuras mostradas en la presente memoria descriptiva a menos que se indique específicamente lo contrario.

Definiciones

El término "alquilo" se refiere un hidrocarburo lineal o ramificado. Por ejemplo, un grupo alquilo puede tener de 1 a 20 átomos de carbono (es decir, alquilo C<1>-C<20>), de 1 a 8 átomos de carbono (es decir, alquilo C-i-Cs), o de 1 a 6 átomos de carbono (es decir, alquilo C<1>-C<6>). Algunos ejemplos de grupos alquilo adecuados incluyen, entre otros, metilo (Me, -CH<3>), etilo (Et, -CH<2>CH<3>), 1 -propilo (n-Pr, n-propilo, -CH<2>CH<2>CH<3>), 2-propilo (i-Pr, i-propilo, -CH(CH<3>)<2>), 1 -butilo (n-Bu, n-butilo, -CH<2>CH<2>CH<2>CH<3>), 2-metil-1 -propilo (i-Bu, i-butilo, -CH<2>CH(CH<3>)<2>), 2-butilo (s-Bu, s-butilo, -CH(CH<3>)CH<2>CH<3>), 2- metil-2-propilo (t-Bu, t-butilo, -C(CH<3>)<3>), 1-pentilo (n-pentilo, -CH<2>CH<2>CH<2>CH<2>CH<3>), 2-pentilo (-CH(CH<3>)CH<2>CH<2>CH<3>), 3- pentilo (-CH(CH<2>CH<3>)<2>), 2-metil-2-butilo (-C(CH<3>)<2>CH<2>CH<3>), 3-metil-2-butilo (-CH(CH<3>)CH(CH<3>)<2>), 3-metil-1-butilo (-CH<2>CH<2>CH(CH<3>)<2>), 2-metil-1 -butilo (-CH<2>CH(CH<3>)CH<2>CH<3>), 1-hexilo (-CH<2>CH<2>CH<2>CH<2>CH<2>CH<3>), 2-hexilo (-CH(CH<3>)CH<2>CH<2>CH<2>CH<3>), 3-hexilo (-CH(CH<2>CH<3>)(CH<2>CH<2>CH<3>)), 2-metil-2-pentilo (-C(CH<3>)<2>CH<2>CH<2>CH<3>), 3-metil-2-pentilo (-CH(CH<3>)CH(CH<3>)CH<2>CH<3>), 4-metil-2-pentilo (-CH(CH<3>)CH<2>CH(CH<3>)<2>), 3-metil-3-pentilo (-C(CH<3>)(CH<2>CH<3>)<2>), 2-metil-3-pentilo (-CH(CH<2>CH<3>)CH(CH<3>)<2>), 2,3-dimetil-2-butilo (-C(CH<3>)<2>CH(CH<3>)<2>), 3,3-dimetil-2-butilo (-CH(CH3)C(CH3)3 y octilo (-(CH2)tCH3).

El término "alcoxi" se refiere a un grupo que tiene la fórmula -O-alquilo, en la que un grupo alquilo, como se ha definido anteriormente, está unido a la molécula precursora a través de un átomo de oxígeno. La porción de alquilo de un grupo alcoxi puede tener de 1 a 20 átomos de carbono (es decir, alcoxi C<1>-C<20>), de 1 a 12 átomos de carbono (es decir, alcoxi C<1>-C<12>) o de 1 a 6 átomos de carbono (es decir, alcoxi C<1>-C<6>). Algunos ejemplos de grupos alcoxi adecuados incluyen, entre otros, metoxi (-O-CH<3>o -OMe), etoxi (-OCH<2>CH<3>o -OEt), t-butoxi (-O-C(CH<3>)<3>o -OtBu) y similares.

El término "alquenilo" se refiere a un hidrocarburo lineal o ramificado con al menos un sitio de insaturación, es decir un doble enlace sp2 carbono-carbono. Por ejemplo, un grupo alquenilo puede tener de 2 a 20 átomos de carbono (es decir, alquenilo C<2>-C<20>), de 2 a 8 átomos de carbono (es decir, alquenilo C<2>-Ca) o de 2 a 6 átomos de carbono (es decir, alquenilo C<2>-C<6>). Algunos ejemplos de grupos alquenilo adecuados incluyen, entre otros, etileno o vinilo (-CH=CH<2>), alilo (- CH2CH=CH2), ciclopentenilo (-C<5>H<7>) y 5-hexenilo (-CH<2>CH<2>CH<2>CH<2>CH=CH<2>).

El término "alquinilo" se refiere a un hidrocarburo lineal o ramificado con al menos un sitio de insaturación, es decir un triple enlace sp carbono-carbono. Por ejemplo, un grupo alquinilo puede tener de 2 a 20 átomos de carbono (es decir, C<2>-C<20>alquinilo), de 2 a 8 átomos de carbono (es decir, alquinilo C<2>-Ca) o de 2 a 6 átomos de carbono (es decir, alquinilo C<2>-C<6>). Algunos ejemplos de grupos alquinilo adecuados incluyen, entre otros, acetilénico (-CECH), propargílico (-CH<2>CECH) y similares.

El término "heterociclo" o "heterociclilo", como se utiliza en el presente documento, incluye a modo de ejemplo y no de limitación, los heterociclos descritos en Paquette, Leo A., Principles of Modern Heterocyclic Chemistry (W. A. Benjamin, Nueva York, 1968), en especial, los capítulos 1, 3, 4, 6, 7 y 9; The Chemistry of Heterociclic Compounds, A Series of Monographs (John Wiley & Sons, Nueva York, 1950 hasta la actualidad), en especial, los volúmenes 13, 14, 16, 19 y 28; y J. Am. Chem. Soc. (1960), 82:5566. En una realización específica de la invención, "heterociclo" incluye un "carbociclo" como se define en el presente documento, en donde una o más (por ejemplo, 1,2, 3 o 4) átomos de carbono han sido reemplazados por un heteroátomo (por ejemplo, O, N o S). Los términos "heterociclo" o "heterociclilo" incluyen anillos saturados, anillos parcialmente insaturados y anillos aromáticos (es decir, anillos heteroaromáticos). Los heterociclilos sustituidos incluyen, por ejemplo, anillos heterocíclicos sustituidos con cualquiera de los sustituyentes descritos en el presente documento, incluidos grupos carbonilo.

El acrónimo "PARP" se refiere a una enzima del grupo de la familia de poli-ADP-ribosa polimerasas.

Las "sales farmacéuticamente aceptables", como se utiliza en el presente documento, incluyen, por ejemplo, sales con ácidos inorgánicos y las sales con un ácido orgánico. Algunos ejemplos de sales pueden incluir sales clorhidrato, fosfato, difosfato, bromhidrato, sulfato, sulfinato, nitrato, malato, maleato, fumarato, tartrato, succinato, citrato, acetato, lactato, metanosulfonato (mesilato), bencenosulfonato (besilato), p-toluenosulfonato (tosilato), 2-hidroxietilsulfonato, benzoato, salicilato, estearato y alcanoato (tal como acetato, HOOC-(CH<2>)n-COOH, en donde n es 0-4). Además, si los compuestos descritos en el presente documento se obtienen en forma de sal de adición de ácidos, la base libre se puede obtener basificando una solución de la sal de ácido. A la inversa, si el producto es una base libre, puede producirse una sal de adición, en concreto una sal de adición farmacéuticamente aceptable, disolviendo la base libre en un disolvente orgánico adecuado y tratando la solución con un ácido, de acuerdo con procedimientos convencionales para la preparación de sales de adición de ácidos a partir de compuestos básicos. Los expertos en la materia reconocerán diferentes metodologías de síntesis que se pueden usar para preparar sales de adición farmacéuticamente aceptables, no tóxicas.

También se proporcionan en el presente documento composiciones farmacéuticas que comprenden una cantidad farmacéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable.

Las expresiones "cantidad terapéuticamente eficaz" o "cantidad farmacéuticamente eficaz" se refieren a una cantidad que es suficiente para lograr el tratamiento, como se define a continuación, cuando se administra a un sujeto (por ejemplo, un mamífero, tal como un ser humano) que necesita dicho tratamiento. La cantidad terapéutica o farmacéuticamente eficaz variará dependiendo del sujeto y la patología que se esté tratando, el peso y la edad del sujeto, la gravedad de la patología, la forma de administración y similares, que pueden ser determinado con facilidad por el experto en la materia. Por ejemplo, una "cantidad terapéuticamente eficaz" o una "cantidad farmacéuticamente eficaz" de un compuesto de fórmula I (incluidos los de las fórmulas II, III, IV, V, VI y VII), o una sal o un cocristal farmacéuticamente aceptable del mismo, es una cantidad suficiente para modular la actividad en cuestión y, por lo tanto, tratar a un sujeto (por ejemplo, un ser humano) que sufre una indicación, o para mejorar o aliviar los síntomas existentes de la indicación. Por ejemplo, una cantidad terapéutica o farmacéuticamente eficaz puede ser una cantidad suficiente para disminuir un síntoma de una enfermedad o afección que responde a la actividad de inhibición de una o más Pa Rp .

Un médico puede determinar una cantidad farmacéuticamente eficaz de un compuesto del presente documento. Los intervalos de cantidades farmacéuticamente eficaces de los compuestos de la presente invención incluyen de aproximadamente 0,1 mg a aproximadamente 1000 mg, de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 500 mg, de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 400 mg, de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 300 mg, de aproximadamente 1 mg hasta aproximadamente 200 mg, desde aproximadamente 1 mg hasta aproximadamente 100 mg, desde aproximadamente 1 mg hasta aproximadamente 50 mg, desde aproximadamente 50 mg hasta aproximadamente 100 mg, desde aproximadamente 100 mg hasta aproximadamente 200 mg, desde aproximadamente 100 mg hasta aproximadamente 500 mg, y desde aproximadamente 500 mg hasta aproximadamente 1000 mg por dosis.

Los compuestos de fórmula I son para su uso en un método para inhibir la actividad de una enzima PARP en un ser humano, comprendiendo el método administrar al ser humano que lo necesita una cantidad farmacéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Los compuestos de fórmula I son para su uso en un método de tratamiento de una neoplasia maligna hematológica avanzada en un ser humano, comprendiendo el método administrar al ser humano que lo necesita una cantidad farmacéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Algunos ejemplos de neoplasias malignas hematológicas avanzadas incluyen formas avanzadas de leucemia, síndrome mielodisplásico, mieloma múltiple, enfermedad de Hodgkin (EH) o linfoma no hodgkiniano (LNH). Las leucemias en cuestión pueden ser las del grupo de la leucemia mieloide crónica (LMC), leucemia mieloide aguda (LMA), leucemia linfocítica aguda (LLA), leucemia linfocítica crónica (LLC) y leucemia mielomonocítica crónica (LMMC).

Los compuestos de fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, son para su uso en un método de tratamiento de tumores sólidos avanzados o recurrentes en un ser humano, comprendiendo el método administrar al ser humano que lo necesita una cantidad farmacéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Los compuestos de fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, son para su uso en un método de tratamiento del cáncer de ovario en un ser humano, comprendiendo el método administrar al ser humano que lo necesita una cantidad farmacéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Los compuestos de fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, son para su uso en un método de tratamiento del cáncer de ovario avanzado en un ser humano, comprendiendo el método administrar al ser humano que lo necesita una cantidad farmacéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Los compuestos de fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, son para su uso en un método de tratamiento del cáncer de ovario metastásico en un ser humano, comprendiendo el método administrar al ser humano que lo necesita una cantidad farmacéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Los compuestos de fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, son para su uso en un método de tratamiento del cáncer de mama en un ser humano, comprendiendo el método administrar al ser humano que lo necesita una cantidad farmacéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Los compuestos de fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, son para su uso en un método de tratamiento del cáncer de mama triple negativo en un ser humano, comprendiendo el método administrar al ser humano que lo necesita una cantidad farmacéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Los compuestos de fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, son para su uso en un método de tratamiento del cáncer de mama metastásico en un ser humano, comprendiendo el método administrar al ser humano que lo necesita una cantidad farmacéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Los compuestos de fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, son para su uso en un método de tratamiento del cáncer de pulmón no microcítico en un ser humano, comprendiendo el método administrar al ser humano que lo necesita una cantidad farmacéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Los compuestos de fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, son para su uso en un método de tratamiento del melanoma en un ser humano, comprendiendo el método administrar al ser humano que lo necesita una cantidad farmacéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Los compuestos de fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, son para su uso en un método de tratamiento del melanoma metastásico en un ser humano, comprendiendo el método administrar al ser humano que lo necesita una cantidad farmacéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Los compuestos de fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, son para su uso en un método de tratamiento del cáncer colorrectal en un ser humano, comprendiendo el método administrar al ser humano que lo necesita una cantidad farmacéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Los compuestos de fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, son para su uso en un método de tratamiento del cáncer colorrectal metastásico en un ser humano, comprendiendo el método administrar al ser humano que lo necesita una cantidad farmacéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Los compuestos y las composiciones farmacéuticas descritas en el presente documento se pueden usar en el tratamiento de una afección relacionada con el estrés del RE que es un cáncer, una enfermedad de plegamiento/plegamiento incorrecto de proteínas, diabetes mellitus, síndrome de Wolcott-Rallison, lesión por isquemia/reperfusión, ictus, neurodegeneración, ateroesclerosis, neoplasia, hipoxia o hipoglucemia. Los cánceres que pueden tratarse con los compuestos de la presente invención incluyen adenocarcinoma de colon, adenocarcinoma de esófago, carcinoma hepatocelular de hígado, carcinoma epidermoide, adenocarcinoma de páncreas, tumor de células de los islotes, adenocarcinoma de recto, tumor del estroma gastrointestinal, adenocarcinoma de estómago, carcinoma cortical suprarrenal, carcinoma folicular, carcinoma papilar, cáncer de mama, carcinoma ductal, carcinoma lobular, carcinoma intraductal, carcinoma mucinoso, tumores filoides, sarcoma de Ewing, adenocarcinoma de ovario, adenocarcinoma de endometrio, tumor de células granulosas, cistadenocarcinoma mucinoso, adenocarcinoma de cuello uterino, carcinoma epidermoide de vulva, carcinoma de células basales, adenocarcinoma de próstata, tumor óseo de células gigantes, osteosarcoma óseo, carcinoma de laringe, adenocarcinoma de pulmón, carcinoma de riñón, carcinoma de vejiga urinaria, tumor de Wilm y linfoma. Las enfermedades por plegamiento/plegamiento incorrecto de proteínas incluyen la enfermedad de Huntington, atrofia muscular espinobulbar (enfermedad de Kennedy), enfermedad de Machado-Joseph, atrofia dentato-rubro-pálido-luisiana (síndrome de Haw River), ataxia espinocerebelosa, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, esclerosis lateral amiotrófica (ELA), enfermedad de Creutzfeldt-Jakob, encefalopatía espongiforme bovina (EEB), amiloidosis de cadena ligera (AL), amiloidosis de cadena pesada (AH), amiloidosis secundaria (AA), amiloidosis medial aórtica, amiloidosis por ApoA1, ApoAll y ApoAIV, amiloidosis por insulina, angiopatía cerebral por p-amiloides, degeneración de las células ganglionares de la retina en el glaucoma, enfermedades priónicas, cataratas, tauopatías, degeneración del lóbulo frontotemporal (DLFT), DLFT-FUS, esclerosis lateral amiotrófica (ELA, enfermedad de Lou Gehrig), arteriopatía cerebral autosómica dominante con infartos subcorticales y leucoencefalopatía (ACADISL), enfermedad de Alexander, neuropatía amiloidótica familiar, amiloidosis sistémica senil, serpinoftías, fibrosis quística y anemia de células falciformes.

Los compuestos de fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, son para su uso en un método de tratamiento de una enfermedad seleccionada del grupo anterior, comprendiendo el método administrar a un ser humano que lo necesite una cantidad farmacéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Otros métodos para el tratamiento de estas enfermedades comprenden la administración al ser humano que lo necesita de un compuesto de fórmula II, fórmula III, fórmula IV, fórmula V, fórmula VI, fórmula VII, o un compuesto individual del presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. El compuesto de la presente invención se puede administrar solo o en combinación con otros inhibidores de PARP, tales como inhibidores de molécula pequeña o anticuerpos. Para todos los métodos y usos descritos en el presente documento que comprenden el uso de un compuesto de fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se entiende que se proporcionan métodos o usos comparables utilizando, respectivamente, un compuesto de fórmula II, fórmula III, fórmula IV, fórmula V, fórmula VI, fórmula VII, y los compuestos individuales descritos en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.

Los compuestos de fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, son para su uso en un método de sensibilización de una célula, tal como una célula cancerosa, frente a un agente que daña el ADN, comprendiendo el método administrar a un ser humano que lo necesite una cantidad farmacéuticamente eficaz de un compuesto como se describe en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Los compuestos de fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, son para su uso en un método para tratar una enfermedad de plegamiento de proteínas o de plegamiento incorrecto de proteínas en un ser humano, comprendiendo el método administrar a un ser humano que lo necesite una cantidad farmacéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Los expertos en la técnica conocerán los agentes que dañan el ADN. Algunos ejemplos de agentes quimioterapéuticos que dañan el ADN incluyen cisplatino, carboplatino, oxaliplatino, picoplatino, dicicloplatino, eptaplatino, lobaplatino, miriplatino, nedaplatino, satraplatino, tetranitrato de triplatino, doxorubicina, daunorubicina, epirubicina, idarubicina, procarbazina, altretamina, radioterapia y radiomiméticos, tales como bleomicina, alquilantes monofuncionales, incluidos alquilsulfonatos, compuestos de nitrososourea (carmustina, lomustina, estreptozocina y semustina), temozolomida, antimetabolitos (5-fluorouracilo, capecitabina, floxuridina, gemcitabina, 6-mercaptopurina, 8-azaguanina, fludarabina, cladribina, metotrexato, aminopterina y pemetrexed), tiopurinas y análogos del folato y antifolatos (ralitrexed), inhibidores de la topoisomerasa, tales como camptotecinas y etopósido, inhibidores de la replicación, tales como afidicoliina y hidroxiurea, caliqueamicinas y conjugados de anticuerpo-fármaco derivados de caliqueamicina (ADC, tal como inotuzumab ozogamicina) y mostazas nitrogenadas (ciclofosfamida, clormetina, melfalán, clorambucilo, ifosfamida, bendamustina).

Los compuestos de fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, son para su uso en un método para mejorar la función de un agente que daña el ADN en un ser humano que lo necesita, comprendiendo el método administrar al ser humano una cantidad farmacéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Los métodos comparables para mejorar la función de un agente que daña el ADN incluyen el uso, respectivamente, de un compuesto de fórmula II, fórmula III, fórmula IV, fórmula V, fórmula VI, fórmula VII, o cualquiera de los compuestos específicos descritos en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. En una realización, el compuesto de la presente invención se administra simultáneamente con el agente que daña el ADN. En otras realizaciones, el compuesto de la presente invención se administra posteriormente al agente que daña el ADN. Por ejemplo, el compuesto de la presente invención se puede administrar a los 10 minutos, 20 minutos, 30 minutos, 45 minutos, 1 hora, 1 hora y media, 2 horas, 2 horas y media, 3 horas, 3 horas y media, 4 horas, 4 horas y media, 5 horas, 5 horas y media, 6 horas, 6 horas y media, 7 horas, 7 horas y media, 8 horas, etc., después de la administración del agente que daña el ADN. En otras realizaciones, el compuesto se administra antes que el agente que daña el ADN, incluso en períodos de tiempo de las duraciones que se acaban de enumerar para la administración posterior.

Los compuestos de fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, son para su uso en un método de tratamiento de un sujeto, tal como un sujeto humano, que padece una afección relacionada con el estrés del RE (retículo endoplásmico), comprendiendo el método administrar al ser humano que lo necesita una cantidad farmacéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Otras realizaciones también proporcionan el tratamiento de una afección relacionada con el estrés del RE en un ser humano que comprende, por separado, administrar al ser humano que lo necesita que lo necesite una cantidad farmacéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula II, fórmula III, fórmula IV, fórmula V, formula VI o fórmula VII, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Los compuestos de fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, se utilizan en un método para regular la respuesta de la proteína desplegada ("unfolded protein response", UPR) del retículo endoplásmico (RE) en un ser humano, comprendiendo el método administrar a un ser humano que lo necesite una cantidad farmacéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Los compuestos de fórmula I, fórmula II, fórmula III y fórmula IV, fórmula V, fórmula VI, fórmula VII, o una sal o un cocristal farmacéuticamente aceptable de los mismos, suelen administrarse en forma de composiciones farmacéuticas. Por lo tanto, esta divulgación proporciona composiciones farmacéuticas que contienen, como principio activo, uno o más de los compuestos descritos, o una sal farmacéuticamente aceptable, un cocristal farmacéuticamente aceptable o un éster farmacéuticamente aceptable del mismo, y uno o más vehículos farmacéuticamente aceptables, tales como excipientes, vehículos, incluidas cargas y diluyentes sólidos inertes, diluyentes, incluida una solución acuosa estéril y diversos disolventes orgánicos, potenciadores de la permeación, solubilizantes y coadyuvantes. Las composiciones farmacéuticas pueden administrarse en solitario o junto con otros agentes terapéuticos. Dichas composiciones se preparan de una manera bien conocida en la técnica farmacéutica (véase, por ejemplo, Remington's Pharmaceutical Sciences, Mace Publishing Co., Filadelfia, Pa. 17a ed. (1985); y Modern Pharmaceutics, Marcel Dekker, Inc., 3a ed. (G. S. Banker y C. T. Rhodes, eds.)

Las composiciones farmacéuticas pueden ser administradas en dosis únicas o múltiples mediante cualquiera de los modos de administración aceptados de agentes que tienen utilidades similares, incluidas la vías rectal, bucal, intranasal y transdérmica, mediante inyección intraarterial, intravenosa, intraperitoneal, parenteral, intramuscular, por vía subcutánea, oral, tópica, en forma de un inhalador, o a través de un dispositivo impregnado o recubierto, tal como una endoprótesis, por ejemplo, o un polímero cilíndrico insertado en una arteria.

Un modo de administración es la vía parenteral, especialmente mediante inyección. Las formas en las que el compuesto de fórmula I (incluidos los de las fórmulas II, III, IV, V y VI), o una sal o cocristal farmacéuticamente aceptable del mismo, pueden incorporarse para la administración mediante inyección incluyen suspensiones o emulsiones acuosas u oleosas, con aceite de sésamo, aceite de maíz, aceite de semilla de algodón o aceite de cacahuete, así como elixires, manitol, dextrosa, o una solución acuosa estéril, y vehículos farmacéuticos similares. También pueden utilizarse convencionalmente soluciones acuosas en solución salina para inyección. También puede emplearse etanol, glicerol, propilenglicol, polietilenglicol líquido y similares (y mezclas adecuadas de los mismos), derivados de ciclodextrina y aceites vegetales. La fluidez adecuada puede mantenerse, por ejemplo, usando un recubrimiento, tal como lecitina, mediante el mantenimiento del tamaño de partícula requerido en el caso de una dispersión y mediante el uso de tensioactivos. La prevención de la acción de microorganismos puede lograrse mediante diversos agentes antibacterianos y antifúngicos, por ejemplo, parabenos, clorobutanol, fenol, ácido sórbico, timerosal y similares.

Las soluciones inyectables estériles se preparan mediante la incorporación de un compuesto de acuerdo con la presente divulgación en la cantidad requerida en el solvente apropiado con diversos ingredientes diferentes como se enumera anteriormente, según sea necesario, seguido de esterilización por filtración. En general, se preparan dispersiones incorporando los diversos principios activos esterilizados en un vehículo estéril que contiene el medio de dispersión básico y los otros ingredientes necesarios de los enumerados anteriormente. En el caso de polvos estériles para la preparación de soluciones inyectables estériles, los métodos de preparación preferidos son las técnicas de secado al vacío y liofilización, que producen un polvo del principio activo más cualquier ingrediente adicional deseado, a partir de la solución de los mismos previamente esterilizada por filtración. En algunas realizaciones, para la administración parenteral, se preparan soluciones inyectables estériles que contienen una cantidad terapéuticamente eficaz, por ejemplo, de 0,1 a 1000 mg, del compuesto de fórmula I (incluidos los de las fórmulas II, III, IV, V, VI y VII), o una sal o cocristal farmacéuticamente aceptable del mismo. Se entenderá, sin embargo, que la cantidad del compuesto administrado realmente será determinada normalmente por un médico, a la luz de las circunstancias pertinentes, que incluyen la afección a tratar, la vía de administración elegida, el compuesto real administrado y su actividad relativa, la edad, el peso y la respuesta del sujeto individual, la gravedad de los síntomas del sujeto y similares.

La administración oral es otra vía para la administración del compuesto de fórmula I (incluidos los de las fórmulas II, III, IV, V, VI y VII), o una sal o cocristal farmacéuticamente aceptable del mismo. La administración puede ser a través de cápsulas o comprimidos con revestimiento entérico o similares. Al elaborar las composiciones farmacéuticas que incluyen el compuesto de fórmula I (incluidos los de las fórmulas II, III, IV, V, VI y VII), o una sal o un cocristal farmacéuticamente aceptable del mismo, el principio activo se diluye generalmente en un excipiente y/o se incluye dentro de tal vehículo que puede estar en forma de cápsula, sobre, papel u otro recipiente. Cuando el excipiente actúa como diluyente, puede estar en la forma de un material sólido, semisólido o líquido (como anteriormente), que actúa como vehículo, portador o medio para el principio activo. Por lo tanto, las composiciones pueden estar en forma de comprimidos, píldoras, polvos, pastillas para chupar, sobres, sellos, elixires, suspensiones, emulsiones, soluciones, jarabes, aerosoles (en forma de sólido o en un medio líquido), ungüentos que contienen, por ejemplo, hasta el 10 % en peso del principio activo, cápsulas de gelatina blanda y dura, soluciones inyectables estériles y polvos envasados estériles.

Algunos ejemplos de excipientes adecuados en una formulación oral incluyen lactosa, dextrosa, sacarosa, sorbitol, manitol, almidones, goma arábiga, fosfato de calcio, alginatos, tragacanto, gelatina, silicato de calcio, celulosa microcristalina, polivinilpirrolidona, celulosa, agua estéril, jarabe y metilcelulosa. Las formulaciones también pueden incluir: agentes lubricantes, tales como talco, estearato de magnesio y aceite mineral; agentes humectantes; agentes emulsionantes y de suspensión; agentes conservantes, tales como metil- y propilhidroxibenzoatos; agentes edulcorantes; y agentes aromatizantes.

Las composiciones farmacéuticas descritas en el presente documento pueden formularse para proporcionar una liberación rápida, sostenida o retardada del principio activo después de la administración al sujeto empleando procedimientos conocidos en la técnica. Los sistemas de administración de fármacos de liberación controlada para la administración oral incluyen sistemas de bomba osmótica y sistemas de disolución que contienen depósitos recubiertos con polímeros o formulaciones de matriz de polímeros-fármaco. Se ofrecen ejemplos de sistemas de liberación controlada en las patentes de EE. UU. n.os 3845770; 4326525; 4902514; y 5616345. Otra formulación para su uso en los métodos de la presente divulgación emplea dispositivos de administración transdérmica (parches). Tales parches transdérmicos se pueden usar para proporcionar una infusión continua o discontinua de los compuestos de la presente divulgación en cantidades controladas. En la materia se conocen bien la construcción y el uso de parches transdérmicos para el suministro de agentes farmacéuticos. Véanse, por ejemplo, las patentes de EE. UU. n.os 5023252, 4992445 y 5001 139. Tales parches pueden construirse para la administración continua, pulsátil o bajo demanda de agentes farmacéuticos.

Para preparar composiciones sólidas, tales como comprimidos, el principio activo principal se mezcla con un excipiente farmacéutico para formar una composición de preformulación sólida que contiene una mezcla homogénea del compuesto de fórmula I (incluidos los de las fórmulas II, III, IV, V, VI y VII), o una sal o cocristal farmacéuticamente aceptable del mismo. Al referirse a estas composiciones de preformulación como homogéneas, esto significa que el principio activo se dispersa uniformemente por toda la composición, de manera que la composición pueda subdividirse con facilidad en formas farmacéuticas unitarias igualmente eficaces, tales como comprimidos, píldoras y cápsulas. Los comprimidos o las píldoras de la presente descripción pueden estar recubiertas o compuestos de otro modo para proporcionar una forma farmacéutica que ofrezca la ventaja de una acción prolongada, o para proporcionar protección frente a las condiciones ácidas del estómago. Por ejemplo, el comprimido o la píldora puede comprender un componente de administración interno y un componente de administración externo, estando este último en forma de envuelta sobre el primero. Los dos componentes pueden estar separados por una capa entérica que actúa para resistir la disgregación en el estómago y permitir que el componente interior pase intacto al duodeno o se retrase en su liberación. Puede usarse una diversidad de materiales para tales capas o recubrimientos entéricos, incluyendo tales materiales varios ácidos poliméricos y mezclas de ácidos poliméricos con materiales, tales como goma laca, alcohol cetílico y acetato de celulosa.

En cualquiera de las dosis unitarias como se describe en el presente documento, se entenderá, sin embargo, que la cantidad del compuesto administrado realmente será determinada normalmente por un médico, a la luz de las circunstancias pertinentes, que incluyen la afección a tratar, la vía de administración elegida, el compuesto real administrado y su actividad relativa, la edad, el peso y la respuesta del sujeto individual, la gravedad de los síntomas del sujeto y similares.

El modificador "aproximadamente" usado en relación con una cantidad incluye el valor indicado y tiene el significado dictado por el contexto (por ejemplo, incluye el grado de error asociado con la medición de la cantidad concreta). El término "tratar", como se utiliza en el presente documento, salvo que se indique lo contrario, significa revertir, aliviar, inhibir el progreso o prevenir el trastorno o la afección al que se aplica dicho término, o uno o más síntomas de dicho trastorno o afección. El término "tratamiento", como se utiliza en el presente documento, se refiere al acto de tratar, en el sentido de "tratar" que se ha definido inmediatamente antes.

El esquema 1 a continuación representa una vía sintética hasta ITK1-4 (ejemplos 1-4), con los reactivos y las condiciones a) H2SO4, MeOH, 80 °C; b) cloracetonitrilo, HCl 4 M (1,4-dioxano), 110 °C; y c) NaH, DMF, TA.

El esquema 2, a continuación, proporciona una síntesis para ITK5-ITK7 (ejemplos 5 a 7). Reactivos y condiciones: a) (NH2OH)2^H2SO4, HCl, NaSO4, H2O, 35-75 °C; b) H2SO4, 80 °C; c) H2O2 (al 30 %), NaOH 1 M, luego HCl, TA; d) H2SO4 cat., MeOH, 80 °C; e) ITK5: TMS-acetileno y Pd(PPh3)2CI2 (al 10 % molar), ITK6 e ITK7: tributil(1-propinil)estaño y paladio tetrakis (al 10 % molar), tolueno, 115 °C; f) cloroacetonitrilo, HCl 4 M (1,4-dioxano), 110 °C; g) NaH, DMF, TA.

Síntesis química

General:Los espectros de RMN de 1H se registraron en un espectrómetro Bruker DPX a 400 MHz. Los desplazamientos químicos se indican como partes por millón (ppm) campo abajo de un patrón interno de tetrametilsilano o referencias de disolventes. Para las reacciones sensibles al aire y al agua, los utensilios de vidrio se secaron al fuego o en la estufa antes de su uso y las reacciones se realizaron en argón. La dimetilformamida se secó utilizando el sistema de purificación de disolventes fabricado por Glass Contour, Inc. (Laguna Beach, California). Todos los demás disolventes eran de calidad química ACS (Fisher Scientific) y se usaron sin más purificación, a menos que se indique lo contrario. Se utilizaron reactivos de partida disponibles en el mercado sin más purificación. La cromatografía analítica en capa fina se realizó con placas de vidrio de gel de sílice 60 F254 (SiliCycle). La cromatografía en columna rápida se realizó en columnas autocargadas que contenían gel de sílice de malla 200-400 (SiliCycle) en un sistema de purificación Combiflash® Companion® (Teledyne ISCO). La cromatografía líquida de alta resolución (HPLC) se realizó en un Varian Prostar 210 (Agilent) usando columnas Polaris 5 C18-A (analítica: 150 x 4,6 mm, 3 ^m; preparativa: 150 x 21,2 mm, 5 ^m) (Agilent). Todos los productos finales tenían una pureza >95 % según lo evaluado mediante HPLC analítica (fase móvil A: ácido fórmico al 0,1 % (acuoso), fase móvil B: ácido fórmico al 0,1 % en acetonitrilo; caudal = 1,0 ml/min; condiciones: preejecución A = % B = 30 %, 10 min A = 5 % B = 95 %, 12 min A = 5 % B = 95 %, 13 min A = 70 % B = 30 %; detección UV-Vis:Á1= 254 nm,Á2= 220 nm. Los tiempos de retención (tR) se refieren a UV = 254 nm.

2-hidroxiimino-N-(2-metil-3-bromofenil)-acetamida:Se disolvieron tricloroacetilaldehido hidratado (976 mg, 5,92 mmol) y sulfato de sodio anhidro (4,5 mg, 32 mmol) en agua (15 ml) y se disolvió una suspensión de 3-bromo-2-metilanilina (0,67 ml, 5,38 mmol) y sulfato de hidroxilamina. (4,4 g, 27 mmol) en HCl 1 N (6 ml). La suspensión resultante de sólidos blancos en solución transparente se agitó a 35 °C durante 1 h, luego a 52 °C durante 1,5 h y finalmente a 75 °C durante 1 h. La mezcla de reacción se enfrió hasta la temperatura ambiente y el producto se aisló en forma de sólidos de color tostado pálido mediante filtración al vacío: 1,61 g (117 % bruto); RMN de 1H (400 MHz, cloroformo-d) 58,23 (s, 1H), 7,88 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,83 (s, 1H), 7,61 (s, 1H), 7,41 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,10 (t, J = 8,1 Hz, 1H), 2,39 (s, 3H).

6-bromo-7-metilindolin-2,3-diona:Se añadió 2-hidroxiimino-N-(2-metil-3-bromofenil)-acetamida (1,61 g, 6,24 mmol) en pequeñas porciones a ácido sulfúrico a 60 °C y se agitó a 80 °C durante 1 h. La mezcla de reacción se enfrió hasta la temperatura ambiente y el producto se aisló en forma de sólidos de color naranja brillante mediante filtración al vacío: 649 mg (50 % bruto); RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) 511,28 (s, 1H), 7,34 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,28 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 2,24 (s, 3H).

Ácido 2-acetoxi-4-bromo-3-metilbenzoico:Se combinó 6-bromo-7-metilindolin-2,3-diona (649 mg, 2,70 mmol) disuelta en NaOH 1,3 N (135 ml) con H2O2 al 30 % (7,0 ml) y agua (70 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla de reacción se aciduló con HCl 1 N y el producto precipitó en forma de un sólido blanco: 620 mg (99 % bruto, 45 % en tres etapas); RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) 57,52 (d,J= 8,6 Hz, 1H), 6,78 (d,J= 8,7 Hz, 1H), 2,22 (s, 2H).

Procedimiento general para la síntesis de benzoatos: A una solución del ácido benzoico apropiado en metanol se le añadió ácido sulfúrico concentrado (al 1 % v/v) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se calentó a reflujo a 90 °C durante 18 h, controlando mediante análisis TLC (EtOAc al 20 % en hexanos). Una vez completada, la mezcla de reacción se vertió sobre bicarbonato de sodio acuoso saturado y se separó con EtOAc. La capa acuosa se extrajo con EtOAc (3x). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con bicarbonato de sodio acuoso sat. (1x), agua (1x) y salmuera (1x), después se secó sobre sulfato de sodio y se concentró al vacío para producir el benzoato deseado.

2-Amino-3-metilbenzoato de metilo:A partir del ácido 2-amino-3-metilbenzoico (500 mg, 3,3 mmol); rendimiento de 348 mg (64 %); RMN de 1H (400 MHz, cloroformo-d) 57,77 (ddd,J= 8,1, 1,6, 0,6 Hz, 1H), 7,19 (ddq,J= 7,2, 1,7, 0,8 Hz, 1H), 6,59 (dd,J= 8,1,7,2 Hz, 1H), 5,83 (s, 2H), 3,87 (s, 3H), 2,17 (d,J= 0,7 Hz, 3H).

2-Amino-3,4-dimetilbenzoato de metilo:A partir del ácido 2-amino-3,4-dimetilbenzoico (500 mg, 3,0 mmol); rendimiento de 400 mg (75 %); RMN de 1H (400 MHz, cloroformo-d) 87,67 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 6,52 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 5,86 (s, 2H), 3,86 (s, 3H), 2,29 (s, 3H), 2,07 (s, 3H).

2-Amino-4-bromo-3-metilbenzoato de metilo:A partir del ácido 2-amino-4-bromo-3-metilbenzoico (620 mg, 2,69 mmol); rendimiento de 454 mg (69 %); RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) 87,52 (dd, J = 8,7, 4,5 Hz, 1H), 6,85 (s, 2H), 6,83 6,79 (m, 1H), 3,79 (d, J = 1,4 Hz, 3H), 2,23 (d, J = 5,4 Hz, 3H).

2-Amino-4-etinil-3-metilbenzoato de metilo:Se disolvieron TMS-acetileno (0,85 ml, 6,15 mmol) y Cul (78 mg, 0,41 mmol) en DMF anhidro (2 ml) en un matraz bomba secado en estufa (15 ml de capacidad) y se agitaron en atmósfera de argón a temperatura ambiente durante 30 min; la solución pasó de transparente a naranja. Se añadieron rápidamente Pd(Pph3)2CI2 (144 mg, 0,205 mmol), TEA (0,36 ml, 4,10 mmol) y 2-amino-4-bromo-3-metilbenzoato de metilo (500 mg, 2,05 mmol) y más DMF anhidra (10 ml) y el matraz se cerró herméticamente en argón. La reacción se desarrolló a 110 °C durante 18 h, la solución se volvió negra en el transcurso de varias horas. El matraz se enfrió hasta la temperatura ambiente y la mezcla de reacción se diluyó en EtOAc (20 ml) y se filtró a través de Celite. Las sustancias orgánicas se lavaron con agua (100 ml, 3x) y salmuera (100 ml, 3x). La reacción se concentró al vacío y el residuo se purificó en un sistema Combiflash® Companion® (columna de sílice Redisep de 4 g; EtOAc al 0-10 % en hexanos). Se obtuvo una mezcla del producto (al 70 %) y el material de partida (al 30 %) en forma de un aceite amarillo y se utilizó bruto: 328 mg. RMN de 1H (400 MHz, DMSO d6) 87,53 (d,J =8,6 Hz, 1H), 6,85 (s, 2H), 6,81 (dd,J= 8,7, 1,5 Hz, 1H), 3,79 (d,J= 1,5 Hz, 3H), 2,23 (d,J= 1,4 Hz, 3H).

2-Amino-3-metil-4-(prop-1-in-1-il)benzoato de metilo:Se disolvió 2-amino-3-metil-4-bromobenzoato de metilo (200 mg, 0,99 mmol) en tolueno anhidro y se concentró (3 x 4 ml) y luego se secó al vacío durante 1 h. El matraz se sometió a vacío y se rellenó con gas argón (3x), luego se añadió tolueno anhidro (8 ml) mediante una jeringa y la solución se desgasificó con argón durante 10 minutos. Se añadió tributil(1-propinil)estaño (0,36 ml, 1,20 mmol) mediante una jeringa y la solución se desgasificó durante 5 min. Se añadió rápidamente paladio tetrakis (124 mg, 0,11 mmol) y la solución se desgasificó con argón durante 3 minutos. La mezcla de reacción se sometió a reflujo a 115 °C durante 2,5 h. El análisis de TLC (EtOAc al 10 % en hexanos) mostró el consumo de benzoato de partida. La reacción se enfrió hasta la temperatura ambiente y se concentró al vacío. El residuo bruto se purificó mediante un sistema Combiflash® Companion® (columna de sílice Redispe de 4 g; EtOAc al 0-20 % en hexanos). El producto se aisló en forma de un sólido: 130 mg (80 %); RMN de 1H (400 MHz, cloroformo-d) 57,68 (d,J= 8,3 Hz, 1H), 6,71 (d,J= 8,4 Hz, 1H), 5,88 (s, 2H), 3,86 (s, 3H), 2,28 (s, 3H), 2,11 (s, 3H).

Procedimiento general para la síntesis de quinazolin-4(3H)-onas: Se añadió el benzoato apropiado a un matraz secado a la llama y se disolvió en HCl 4 M (1,4-dioxano) en una atmósfera de argón. A esta solución se le añadió cloroacetonitrilo (3 equivalentes) y la mezcla de reacción se sometió a reflujo en una atmósfera de argón a 125 °C durante la noche. Una vez que el análisis de TLC reveló el consumo del benzoato de partida, la reacción se enfrió hasta la temperatura ambiente y se vertió sobre bicarbonato de sodio acuoso saturado frío y se dejó reposar a 4 °C. La quinazolin-4(3H)-ona deseada precipitó fácilmente y se recogió mediante filtración al vacío.

2-(Clorometil)-8-metilquinazolin-4(3H)-ona:A partir de 2-amino-3-metilbenzoato de metilo (250 mg, 1,52 mmol); rendimiento de 210 mg (48 %); RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 = 12,57 (s, 1H), 7,97 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,70 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,44 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 4,56 (d, J = 1,3 Hz, 2H), 2,53 (d, J = 9,2 Hz, 3H).

2-(Clorometil)-7,8-dimetilquinazolin-4(3H)-ona):A partir de 2-amino-3,4-dimetilbenzoato de metilo (400 mg, 2,23 mmol); rendimiento de 343 mg (69 %); RMN de 1H (400 MHz, cloroformo-d)59,53 (s, 1H), 8,05 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,33 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 4,60 (s, 2H), 2,54 (s, 3H), 2,44 (s, 3H).

2-(Clorometil)-7-etinil-8-metilquinazolin-4(3H)-ona:A partir de 2-amino-4-etinil-3-metilbenzoato de metilo (117 mg, 0,45 mmol); rendimiento de 80 mg (77 %); RMN de 1H (400 MHz, cloroformo-d)510,48 (s, 1H), 8,10-8,05 (m, 1H), 7,55 (d,J= 8,3 Hz, 1H), 4,61 (s, 2H), 2,71 (s, 3H), 0,30 (s, 9H).

2-(Clorometil)-8-metil-7-(prop-1-in-1-il)quinazolin-4(3H)-ona:A partir de 2-amino-3-metil-4-(prop-1-in-1-il)benzoato de metilo (125 mg, 0,62 mmol); rendimiento de 115 mg (82 %). RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) 6 12,64 (s, 1H), 7,90 (d,J= 8,2 Hz, 1H), 7,47 (d,J= 8,2 Hz, 1H), 4,56 (s, 2H), 2,62 (s, 3H), 2,16 (s, 3H).

Procedimiento general para la síntesis de ((pirimidin-2-iltio)metil)quinazolin-4(3H)-onas:

El tiol apropiado (2 eq.) e hidruro de sodio (2 eq.) se disolvieron en DMF anhidro y se agitaron a temperatura ambiente durante 20 min. Se añadió la quinazolin-4(3H)-ona apropiada en forma de un sólido y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 20 min. Una vez completada mediante análisis TLC (EtOAc al 100 %), la reacción se vertió sobre agua, se aisló y se purificó como se indica.

Ejemplo de referencia 1.8-Metu-2-((pmmidm-2-imo)metu)qumazolm-4(3H)-ona,QDR2: A partir de 2-(clorometil)-8-metilquinazolin-4(3H)-ona (112 mg, 0,54 mmol); la reacción se concentró al vacío y el producto se recuperó en forma de un sólido blanco; rendimiento de 55,3 mg (36 %); RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) 612,46 (s, 1H), 8,70 (d,J= 4,9 Hz, 2H), 7,98-7,94 (m, 1H), 7,70-7,64 (m, 1H), 7,40 (t,J= 7,6 Hz, 1H), 7,29 (t,J= 4,9 Hz, 1H), 4,48 (s, 2H), 2,48 (s, 3H); tR: 5,81 minutos. HRMS m/z [M+H]+ para C14H13N4OS: 285,08046, encontrado 285,08128.

Ejemplo 2.7,8-Dimetil-2-((pirimidin-2-iltio)metil)quinazolin-4(3H)-ona,ITK1: A partir de 2-(clorometil)-7-metilquinazolin-4(3H)-ona (18 mg, 0,08 mmol) y 2-mercaptopirimidina; producto precipitado en forma de sólidos blancos finos en agua; rendimiento de 15 mg (63 %); RMN de 1H (400 MHz, cloroformo-d) 610,96 (s, 1H), 8,68 (d, J = 4,9 Hz, 2H), 8,01 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,17 (t, J = 4,9 Hz, 1H), 4,33 (s, 2H), 2,56 (s, 3H), 2,43 (s, 3H); tR: 7,58 min. HRMS m/z [M+H]+ para C15H16N4OS: 299,09611, encontrado 299,09727.

Ejemplo 3.2-(((7H-Purin-6-il)tio)metil)-7,8-dimetilquinazolin-4(3H)-ona,ITK2: A partir de 2-(clorometil)-7,8-dimetilquinazolin-4(3H)-ona (25 mg, 0,11 mmol) y mercaptopurina; el producto precipitó en forma de un reparto sólido blanco entre agua y EtOAc; rendimiento de 9,9 mg (27 %); RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) 68,73 (s, 1H), 8,54 (s, 1H), 7,84 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,30 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 4,68 (s, 2H), 3,57 (d, J = 1,8 Hz, 2H), 2,39 (s, 6H); tR: 5,84 minutos. HRMS m/z [M-H]+ para C16H15N6OS: 337,08661, encontrado 337,08676.

Ejemplo 4.2-(((5-Amino-4H-1,2,4-triazol-3-il)tio)metil)-7,8-dimetilquinazolin-4(3H)-ona,ITK3: A partir de 2-(clorometil)-7,8-dimetilquinazolin-4(3H)-ona (25 mg, 0,11 mmol) y 3-amino-5-mercapto-1,2,4-triazol; producto precipitado en forma de sólidos blancos finos en agua; rendimiento de 25 mg (76 %); RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 12,28 (s, 1H), 12,09 (s, 1H), 7,84 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,31 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,20 (s, 2H), 4,19 (s, 2H), 2,44 (s, 3H), 2,38 (s, 3H); tR: 4,76 minutos. HRMS m/z [M-H]+ para C13H15N6OS: 301,08661, encontrado 301,08712.

Ejemplo 5.Ácido 4-(((7,8-dimetil-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)metil)tio)benzoico,ITK4: A partir de 2-(clorometil)-7,8-dimetilquinazolin-4(3H)-ona (25 mg, 0,11 mmol) y ácido 4-mercaptobenzoico; el producto precipitó en forma de sólidos de color amarillo pálido en agua; rendimiento de 27 mg (73 %); RMN de 1H (400 MHz, DMSo-d6) 5 12,95 (s, 1H), 12,33 (s, 1H), 7,93 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,83 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 7,63 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,29 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 4,26 (s, 2H), 2,41 (s, 3H), 2,36 (s, 3H); tR: 6,70 min. HRMS m/z [M-H]+ para C18H16N2O3S: 339,07979, encontrado 339,08030.

Ejemplo 6.Ácido 4-(((7-etinil-8-metil-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)metil)tio)benzoico,ITK5: A partir de 2-(clorometil)-7-etinil-8-metilquinazolin-4(3H)-ona (10 mg, 0,043 mmol); el producto bruto precipitó en forma de sólidos finos de color blanco en agua y luego se purificó mediante HPLC (fase móvil A: agua; fase móvil B: metanol; caudal: 20 ml/min; condiciones: preejecución A = 5 % B =95 %, 7 min: A = 5 % B = 95 %, 10 min: A = 5 % B = 95 %, 11 min: A = 35 % B = 65 %, 15 min: A = 35 % B = 95; Tiempo de retención: 4,29 min; detección UV-Vis: ^1 = 254 nm,Á2= 220 nm. Rendimiento 6,1 mg (42 %); RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 12,55 (s, 1H), 7,89 (d,J= 8,2 Hz, 1H), 7,85 (d,J= 8,1 Hz, 2H), 7,62 (d,J= 8,0 Hz, 2H), 7,49 (d,J= 8,2 Hz, 1H), 4,70 (s, 1H), 4,26 (s, 2H), 2,56 (s, 3H); tR: 8,21 min. HRMS m/z [M-H]+ para C19H14N2O3S: 349,06414, encontrado 349,06489.

Ejemplo 6.Ácido 4-(((8-metil-4-oxo-7-(prop-1-in-1-il)-3,4-dihidroquinazolin-2-il)metil)tio)benzoico,ITK6: A partir de 2-(clorometil)-8-met¡l-7-(prop-1-¡n-1-¡l)qu¡nazol¡n-4(3H)-ona (90 mg, 0,39 mmol); el producto precipitó en forma de un sólido blanco en agua; rendimiento de 80,2 mg (56 %); RMN de 1H (400 MHz, DMsO-d6) 5 12,96 (s, 1H), 12,50 (s, 1H), 7,88-7,82 (m, 3H), 7,62 (d,J= 8,3 Hz, 2H), 7,40 (d,J= 8,2 Hz, 1H), 4,25 (s, 3H), 2,14 (s, 3H); tR: 8,85 min. HRMS m/z [M+H]+ para C20H17N2O3S: 365,09544, encontrado 365,09574.

Ejemplo 7.8-Metil-7-(prop-1-in-1-il)-2-((pirimidin-2-iltio)metil)quinazolin-4(3H)-ona,ITK7: A partir de 2-(clorometil)-8-metil-7-(prop-1-in-1-¡l)qu¡nazol¡n-4(3H)-ona (15 mg, 0,06 mmol); la reacción se vertió sobre agua y se extrajo con EtOAc (3x), las capas orgánicas reunidas se lavaron con bicarbonato de sodio acuoso saturado (2x) y salmuera (2x), luego se secó sobre sulfato de sodio y se concentró al vacío para obtener sólidos de color tostado; rendimiento de 15,1 mg (76 %); RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) 12,49 (s, 1H), 8,66 (d,J= 4,9 Hz, 2H), 7,87 (d,J= 8,0 Hz, 1H), 7,41 (d,J= 8,2 Hz, 1H), 7,25 (t,J= 4,9 Hz, 1H), 4,44 (s, 2H), 2,53 (s, 3H), 2,14 (s, 3H). tR: 8,90 min. HRMS m/z [M+Ht para C17H15N401S1: 323,09611, encontrado 323,09656.

Estudios de cristalografía

Clonación molecular, expresión y purificación de proteínas.

Se obtuvo un fragmento de ADNc sintético que codifica un segmento C-terminal de PARP14 humana (Q460N5-6), con optimización de codones para la expresión enEscherichia colien Genscript. El fragmento que codifica Asp1611-Lys1801 se insertó en pNlC-NHD (GenBank: FN677494.1). La construcción de expresión incluía un marcador de afinidad N-terminal que consistía en una secuencia de hexahistidina separada de la secuencia de proteína por un sitio de escisión de proteasa TEV (virus del grabado del tabaco) (secuencia: MHHHHHHSSGVDLGTENLy Fq SM). Se usaron células deEscherichia coliBL21 (DE3) R3 pRARE transformadas con la construcción de expresión para inocular 3 l de medio Terrific Broth suplementado con 8 g/l de glicerol, kanamicina 50 ^g/ml y Antifoam 204 (Sigma). Los cultivos se cultivaron en matraces agitadores Tune Air a 37 °C. Cuando se alcanzó una DO600 de aproximadamente 1,5, la temperatura se redujo a 18 °C y se indujo la expresión de proteínas mediante la adición de isopropil p-D-tiogalactopiranósido 0,5 mM y se continuó durante aproximadamente 20 h. Las células se recogieron mediante centrifugación a 4430 g durante 10 minutos en un rotor Sorvall SLC-6000.

El sedimento resultante se suspendió en 80 ml de tampón de lisis (HEPES 100 mM, NaCl 500 mM, glicerol al 10 %, imidazol 10 mM, TCEP 0,5 mM, pH 8,0) suplementado con 1 comprimido de inhibidor de proteasas completo sin EDTA (Roche Biosciences) y 8 ^l de benzonasa (2000 U). Las células suspendidas se almacenaron a -80 °C. Las células se descongelaron y se sonicaron en hielo (Sonics VibraCell) al 80 % de amplitud, pulso: 4 s encendido y 4 s apagado, por un tiempo total de 3 minutos, seguido de centrifugación a 49000 x g en un rotor Sorvall SA-800, 20 minutos a 4 °C. La fracción soluble se decantó y se filtró a través de un filtro de 0,45 ^m. La purificación de proteínas mediante cromatografía de afinidad con metales inmovilizados, seguida de cromatografía de exclusión por tamaño, se llevó a cabo como se describió anteriormente3. La masa de la proteína diana se verificó mediante espectrometría de masas.

Cristalización de proteínas.

Los cristales del complejo de PARP14-ITK1 se obtuvieron mediante el método de difusión de vapor con gota posada en una placa de 96 pocillos (Corning) mezclando 0,2 |jl de proteína en una concentración de 28 mg/ml, incluido ITK1 disuelto en dimetilsulfóxido (DMSO) y 0,2 j l de solución de depósito que contenía polietilenglicol al 20 %) 3350, nitrato de sodio 0,2 M. La placa se incubó a 20 °C. Después de tres semanas sin ningún signo de crecimiento de cristales, la placa se movió a 4 °C y aparecieron pequeños cristales en forma de varilla al cabo de cinco días. Los cristales se empaparon rápidamente en una solución criogénica suplementada con glicerol al 20 %,

cloruro de sodio 300 mM y ITK1 0,2 mM y luego se almacenaron en nitrógeno líquido.

Se obtuvieron cristales del complejo de PARP14-ITK6 mezclando 0,1 j l de proteína en una concentración de 30 mg/ml, incluido ITK6 disuelto en dimetilsulfóxido (DMSO) y 0,2 j l de solución de depósito que contenía polietilenglicol al 20 %) 3350, nitrato de sodio 0,2 M y bis-Tris-propano 0,1 M, pH 6,5. La placa se incubó a 4 °C. En siete semanas aparecieron cristales en forma de placas. Los cristales se empaparon brevemente en una solución criogénica suplementada con glicerol al 20 %, cloruro de sodio 200 mM y ITK64 mM y luego se almacenaron en nitrógeno líquido.

Recopilación de datos cristalográficos, formación de fases y refinamiento.

Se recopiló un conjunto de datos con una resolución de 2,15 A en un cristal PARP14-ITK1 a una longitud de onda de 0,92819 A en un detector Dectris Pilatus 6M en la línea de luz i04-1 en Diamond Light Source (Oxfordshire, Reino Unido). Los datos se integraron y escalaron usando xia24 El cristal pertenecía al grupo espacial P1 y el coeficiente de Matthew sugirió la presencia de cuatro monómeros en la unidad asimétrica. La estructura se resolvió mediante reemplazo molecular usando Phaser5 y una estructura previa de PARP14 humana (entrada PDB: 4F1L)3 como modelo de búsqueda. Se observó la densidad del ligando en todas las cadenas y la construcción manual del modelo se realizó utilizando COOT6 El refinamiento de la estructura se realizó utilizando datos en el intervalo de resolución de 30,92 2,15 A con Buster7 y se siguió el avance del refinamiento por una disminución de los valores de R yRlibre.El grado se utilizó para obtener restricciones de ligando8.

Se recopiló un conjunto de datos con una resolución de 2,67 A en el mejor cristal de PARP14-ITK6 a una longitud de onda de 0,96858 A en un detector Dectris Pilatus3 6M en la línea de luz i24 en Diamond Light Source (Oxfordshire, Reino Unido). Los datos se integraron y escalaron usando XDSAPP9'. El cristal pertenecía al grupo espacial P6122 y el coeficiente de Matthew sugirió la presencia de dos monómeros en la unidad asimétrica. La estructura se resolvió mediante reemplazo molecular usando Phaser5 y la estructura de PARP14HTK1 como modelo de búsqueda. Se observó la densidad del ligando en ambas cadenas, y la construcción manual del modelo se realizó utilizando COOT6. El refinamiento de la estructura se realizó utilizando Buster7. En el refinamiento se utilizaron datos en el intervalo de resolución de 49,76-2,67 A y se siguió el avance del refinamiento por una disminución de los valores de R yRlibre.El grado se utilizó para obtener restricciones de ligando8. Tablas 1a y 1b: Valores de CI50 (|jM)in vitropara ITK1-6; EEM de un mínimo de tres experimentos de dosis-respuesta.

Tabla 1a:

Tabla 1b:

Tabla 2: Valores de CI50in vitropara olaparib, rucaparib e ITK7; CI50 (pM) mostrada con EEM de un mínimo de tres ex erimentos de dosis-res uesta.

Para la figura 1, se utilizaron PARP recombinantes en este estudio. Las muestras de proteínas se procesaron en un gel SDS-PAGE con gradiente del 4-20 % (Bio-Rad) y se tomaron imágenes de la tinción con Coomassie en un sistema ChemiDoc MP (Bio-Rad).

La figura 2 representa células HEK 293T transfectadas con GFP-PARP6, GFP-PARP8, GFP-PARP12 o GFP-PARP16 se lisaron después de 24 h y las GFP-PARP inmunoprecipitaron sobre esferas magnéticas. Las PARP inmunoprecipitadas se incubaron con DMSO o ITK7 (3 pM) durante 1,5 h a 25 °C con 6-a-NAD+ 100 pM (GFP-PARP6-12) o 400 pM (GFP-PARP16) según la bibliografía de la Km de NAD+ (Thorsellet al.,2017). La autoMARilación se analizó mediante transferencia Western con un reactivo de unión a ADP-ribosa (ADPr) (las transferencias sin recortar se muestran a continuación).

La figura 3 representa curvas de respuesta a la dosis para ITK7 que inhibe la MARilación mediada por PARP11 de SRPK2 y NXF1 usando 6-a-NAD+ o NAD+ nativo en ensayos en placain vitro.Las curvas se generaron con Prism 7 (Graph Pad); las barras de error indican ±EEM de al menos dos réplicas.

Las figuras 4A, 4B y 4C demuestran que ITK7 (ejemplo 7) no inhibe PARP1/2 o PARP10 en las células.

(4A) ITK7 no inhibe la actividad de PARP1/2 estimulada por H2O2 en las células. Se estimularon células HEK 293T con H2O2 (500 pM) durante 15 min en presencia de DMSO, ITK7 o veliparib. Como se esperaba, el veliparib, un inhibidor selectivo de PARP1/2, inhibe completamente la PARilación de PARP1 mediada por H2O2, mientras que ITK7 no tiene ningún efecto. Se prepararon lisados y se analizó la PAR/MARilación mediante transferencia Western con un reactivo de unión a ADP-ribosa (ADPr). La transferencia también se sondó con anticuerpos para GFP y actina. La banda de interés representa GFP-PARP1 autoPARilada.

(4B) El ITK6, un inhibidor de PARP pan-H-Y-O, inhibe la autoMARilación de PARP10 en las células de forma dependiente de la dosis. Se transfectaron células HEK 293T con GFP-PARP10. Luego, las células se incubaron con concentraciones crecientes de ITK6 durante 90 minutos. Se prepararon lisados y se analizó la MARilación de PARP10 mediante transferencia Western con un reactivo de unión a ADP-ribosa (ADPr). La transferencia también se sondó con anticuerpos para GFP y actina.

(4C) El ITK6 inhibe la autoMARilación de PARP10 en las células, mientras que ITK7 no inhibe la PARP10. Se transfectaron células HEK 293T con GFP-PARP10. Veinticuatro horas después de la transfección, las células se trataron con ITK6 (3 pM) o ITK7 (3 pM) durante 3 h. Se prepararon lisados y se analizó la PAR/MARilación mediante transferencia Western con un reactivo de unión a ADP-ribosa (ADPr). La transferencia también se sondó con anticuerpos para GFP y actina.

Las figuras 5A y 5B representan la disociación de la membrana nuclear en células HeLa después del tratamiento con ITK7 (ejemplo 7). El ITK7 hace que GFP-PARP11 se disocie de la membrana nuclear. Las células HeLa se transfectaron con GFP-PARP11 cultivadas en cubreobjetos de vidrio. Después del tratamiento con ITK7 (1 |<j>M) durante 1 o 18 h, las células se fijaron y montaron utilizando un medio de montaje que contenía DAPI. Las imágenes se tomaron en el microscopio Olympus Fluoview 2000 utilizando un objetivo de aceite de 60x/NA 1,40 (barra de escala de 10 jm).

GFP-PARP11 se colocaliza con la proteína NUP50 del complejo de poro nuclear ("nuclear pore complex", NPC) y el tratamiento con ITK7 hace que PARP11 se disocie de la membrana nuclear.

(5A) GFP-PARP11 y mRuby2-Nup50 se colocalizan en la membrana nuclear. Se transfectaron GFP-PARP11 y mRuby2-Nup50 en células HeLa. Las células se cultivaron en Lab-Tek de 8 pocillos con fondo de vidrio. Las imágenes se tomaron secuencialmente para evitar cualquier posible traspaso de GFP al canal del rojo. Las imágenes se adquirieron con un objetivo de aceite 60x/NA 1,40 en un microscopio Olympus FluoView 12000, con zoom de 5x, 10x o 20x (barra de escala de 10 jm en zoom de 5x y de 5 jm en zoom de 10x y 20x).

(5B) El ITK7 hace que GFP-PARP11 se disocie de la membrana nuclear. Las células HeLa se transfectaron con GFP-PARP11 cultivadas en cubreobjetos de vidrio. Después del tratamiento con ITK7 (1<j>M) durante 1 o 18 h, las células se fijaron y montaron utilizando un medio de montaje que contenía DAPI. Las imágenes se tomaron en el microscopio Olympus Fluoview 2000 utilizando un objetivo de aceite de 60x/NA 1,40 (barra de escala de 10 jm).

ITK7 no inhibe la actividad de PARP1/2 estimulada por H<2>O<2>en las células. Se estimularon células HEK 293T con H<2>O<2>(500 j M) durante 15 min en presencia de DMSO, ITK7 o veliparib. Como se esperaba, el veliparib, un inhibidor selectivo de PARP1/2, inhibe completamente la PARilación de PARP1 mediada por H<2>O<2>, mientras que ITK7 no tiene ningún efecto. Se prepararon lisados y se analizó la PAR/MARilación mediante transferencia Western con un reactivo de unión a ADP-ribosa (ADPr). La transferencia también se sondó con anticuerpos para GFP y actina. La banda de interés representa GFP-PARP1 autoPARilada.

ITK6, un inhibidor de PARP pan-H-Y-O, inhibe la autoMARilación de PARP10 en las células de forma dependiente de la dosis. Se transfectaron células HEK 293T con GFP-PARP10. A continuación, las células se incubaron con concentraciones crecientes de ITK6 durante 90 minutos. Se prepararon lisados y se analizó la MARilación de PARP10 por transferencia Western.

El ITK6 inhibe la autoMARilación de PARP10 en las células, mientras que ITK7 no inhibe la PARP10. Se transfectaron células HEK 293T con GFP-PARP10. Veinticuatro horas después de la transfección, las células se trataron con ITK6 (3 j M) o ITK7 (3 j M) durante 3 h. Se prepararon lisados y se analizó la PAR/MARilación mediante transferencia Western con un reactivo de unión a ADP-ribosa (ADPr).

Claims

REIVINDICACIONES 1. Un compuesto de fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo:

en donde R<1>se selecciona entre alquilo C<1>-C<3>, alquenilo C<2>-C<3>y alquinilo C<2>-C<3>; y R<2>se selecciona entre un heterociclo insaturado, parcialmente saturado o aromático de 3 a 10 miembros que contiene 1,2, 3 o 4 átomos de nitrógeno en el anillo y un anillo de fenilo, estando el anillo de fenilo y el heterociclo insaturado, parcialmente saturado o aromático de 5 a 10 miembros sustituidos con 0, 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados del grupo de Cl, F, Br, I, OH, alquilo C<1>-C<6>, -O-alquilo C<1>-C<6>, -NH<2>, -NH(alquilo C<1>-C<6>), -N(alquilo C<1>-C<6>)<2>, -CO<2>H, -CO<2>(alquilo C<1>-C<6>), -CO<2>-fenilo y -CO<2>-bencilo; en donde los anillos fenilo y bencilo de los grupos -CO<2>-fenilo, -CO<2>-bencilo de R<2>están sustituidos con 0, 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados del grupo de Cl, F, Br, I, OH, alquilo C<1>-C<6>, -O-alquilo C<1>-C<6>, -NH<2>, -NH(alquilo C<1>-C<6>) y -N(alquilo C<1>-C<6>)<2>.
2. Un compuesto de la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R<1>se selecciona del grupo de alquilo C<1>-C<3>, alquenilo C<2>-C<3>y alquinilo C<2>-C<3>; y R<2>se selecciona del grupo de un heterociclo parcialmente insaturado o aromático de 5 a 10 miembros que contiene 1, 2, 3 o 4 átomos de nitrógeno en el anillo y un anillo de fenilo, en donde el anillo de fenilo y el heterociclo insaturado, parcialmente insaturado o aromático de 5 a 10 miembros están cada uno independientemente sustituidos con 0, 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados del grupo de Cl, F, Br, I, OH, alquilo C<1>-C<6>, -O-alquilo C<1>-C6, -NH<2>, -NH(alquilo C<1>-C<6>), -N(alquilo C<1>-C<6>)<2>, -CO<2>H, -CO<2>(alquilo C<1>-C<6>), -CO<2>-fenilo y -CO<2>-bencilo; en donde los anillos fenilo y bencilo de los grupos -CO<2>-fenilo, -CO<2>-bencilo de R<2>están sustituidos con 0, 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados del grupo de Cl, F, Br, I, OH, alquilo C<1>-C<6>, -O-alquilo C<1>-C<6>, -NH<2>, -NH(alquilo C<1>-C<6>) y -N(alquilo C<1>-C<6>)<2>.
3. Un compuesto de la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R<1>se selecciona del grupo de alquilo C<1>-C<3>, alquenilo C<2>-C<3>y alquinilo C<2>-C<3>; y R<2>se selecciona del grupo de un heterociclo parcialmente insaturado o aromático de 5 a 10 miembros que contiene 1, 2, 3 o 4 átomos de nitrógeno en el anillo y un anillo de fenilo, en donde el anillo de fenilo y el heterociclo insaturado, parcialmente insaturado o aromático de 5 a 10 miembros están cada uno independientemente sustituidos con 0, 1 ,2 o 3 sustituyentes seleccionados del grupo de OH, alquilo C<1>-C<6>, -O-alquilo C<1>-C<6>, -NH<2>, -NH(alquilo C<1>-C<6>), -N(alquilo C<1>-C<6>)<2>, -CO<2>H, -CO<2>(alquilo C<1>-C<6>), -CO<2>-fenilo y -CO<2>-bencilo; en donde los anillos fenilo y bencilo de los grupos -CO<2>-fenilo, -CO<2>-bencilo de R<2>están sustituidos con 0, 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados del grupo de Cl, F, Br, I, OH, alquilo C<1>-C<6>, -O-alquilo C<1>-C<6>, -NH<2>, -NH(alquilo C<1>-C<6>) y -N(alquilo C<1>-C<6>)<2>.
4. Un compuesto de la reivindicación 1 de fórmula V, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo:

en donde Ri se selecciona del grupo de alquilo C<1>-C<3>, alquenilo C<2>-C<3>y alquinilo C<2>-C<3>.
5. Un compuesto de la reivindicación 1 de fórmula II, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo:

en donde R<1>se selecciona del grupo de alquilo C<1>-C<3>, alquenilo C<2>-C<3>y alquinilo C<2>-C<3>; y R<3>, R<4>y R<5>se seleccionan cada uno independientemente entre el grupo de OH, alquilo C<1>-C<6>, -O-alquilo C<1>-C<6>, -NH<2>, -NH(alquilo C<1>-C<6>), -N(alquilo C<1>-Ca)<2>, -CO<2>H, -CO<2>(alquilo C<1>-C<6>), -CO<2>-fenilo y -CO<2>-bencilo; en donde los anillos fenilo y bencilo de los grupos -CO<2>-fenilo y -CO<2>-bencilo de R<3>, R<4>y R<5>están sustituidos con 0, 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados del grupo de Cl, F, Br, I, OH, alquilo C<1>-C<6>, -O-alquilo C<1>-C<6>, -NH<2>, -NH(alquilo C<1>-Ca) y -N(alquilo C<1>-Ca)<2>.
6. Un compuesto de la reivindicación 1 de fórmula III, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo:

en donde R<1>se selecciona del grupo de alquilo C<1>-C<3>, alquenilo C<2>-C<3>y alquinilo C<2>-C<3>; y R<3>y R<4>se seleccionan cada uno independientemente del grupo de OH, alquilo C<1>-C<6>, -O-alquilo C<1>-C<6>, -NH<2>, -NH(alquilo C<1>-C<6>), -N(alquilo C<1>-C<6>)<2>, -CO<2>H, -CO<2>(alquilo C<1>-C<6>), -CO<2>-fenilo y -CO<2>-bencilo; en donde R6 se selecciona del grupo de alquilo C<1>-C<6>, fenilo y bencilo, en donde los anillos de los grupos fenilo y bencilo están sustituidos con 0, 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados del grupo de Cl, F, Br, I, OH, alquilo C<1>-C<6>, -O-alquilo C<1>-C<6>, -NH<2>, -NH(alquilo C<1>-C<6>) y -N(alquilo C<1>-C<6>)<2>.
7. Un compuesto de la reivindicación 1 de fórmula VI, o una sal farmacéuticamente aceptable:

en donde Ri se selecciona del grupo de alquilo C<1>-C<3>, alquenilo C<2>-C<3>y alquinilo C<2>-C<3>.
8. Un compuesto de la reivindicación 1 de fórmula VII, o una sal farmacéuticamente aceptable:

en donde R<1>se selecciona del grupo de alquilo C<1>-C<3>, alquenilo C<2>-C<3>y alquinilo C<2>-C<3>; y R<7>se selecciona del grupo de H, -CH<3>, -NH<2>, -NH(alquilo Cr Ca) y -N(alquilo C<1>-Ca)<2>.
9. El compuesto de la reivindicación 1, en donde R<1>es: alquilo C<1>-C<3>, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; o -CH<3>, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; o alquenilo C<2>-C<3>, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; o alquinilo C<2>-C<3>, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
10. Un compuesto de la reivindicación 1 seleccionado del grupo de:

o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
11. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad farmacéuticamente eficaz de un compuesto de la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable.
12. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación<11>, para su uso en un método de tratamiento.
13. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación<11>, para su uso en un método para sensibilizar una célula a un agente que daña el ADN, comprendiendo el método administrar a un ser humano que lo necesite una cantidad farmacéuticamente eficaz del compuesto o de la composición.
14. El compuesto o la composición para el uso de la reivindicación 13, en donde el agente que daña el ADN se selecciona del grupo de cisplatino, carboplatino, oxaliplatino, picoplatino, dicicloplatino, eptaplatino, lobaplatino, miriplatino, nedaplatino, satraplatino, tetranitrato de triplatino, doxorubicina, daunorubicina, epirubicina, idarubicina, procarbazina, altretamina, bleomicina, carmustina, lomustina, estreptozocina, semustina, temozolomida, 5-fluorouracilo, capecitabina, floxuridina, gemcitabina,<6>-mercaptopurina,<8>-azaguanina, fludarabina, cladribina, metotrexato, aminopterina, pemetrexed), ralitrexed, etopósido, afidicolina, hidroxiurea, inotuzumab ozogamicina, ciclofosfamida, clormetina, melfalán, clorambucilo, ifosfamida y bendamustina.
15. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación<11>, para su uso en un método para tratar una enfermedad de plegamiento de proteínas o de plegamiento incorrecto de proteínas en un ser humano, comprendiendo el método administrar a un ser humano que lo necesite una cantidad farmacéuticamente eficaz del compuesto o de la composición.
16. El compuesto o la composición para el uso de la reivindicación 15, en donde la enfermedad de plegamiento de proteínas o de plegamiento incorrecto de proteínas en un ser humano se selecciona del grupo de la enfermedad de Huntington, atrofia muscular espinobulbar, enfermedad de Machado-Joseph, atrofia dentato-rubro-pálido-luisiana, ataxia espinocerebelosa, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, esclerosis lateral amiotrófica, enfermedad de Creutzfeldt-Jakob, encefalopatía espongiforme bovina, amiloidosis de cadena ligera, amiloidosis de cadena pesada, amiloidosis secundaria, amiloidosis medial aórtica, amiloidosis por ApoA1, ApoAll y ApoAIV, amiloidosis por insulina, angiopatía cerebral por p-amiloides, degeneración de las células ganglionares de la retina en el glaucoma, enfermedades priónicas, cataratas, tauopatías, degeneración lobular frontotemporal, DLFT-FUS, esclerosis lateral amiotrófica, arteriopatía cerebral autosómica dominante con infartos subcorticales y leucoencefalopatía, enfermedad de Alexander, neuropatía amiloidótica familiar, amiloidosis sistémica senil, serpinoftías, fibrosis quística y anemia de células falciformes.
17. Un agente que daña el ADN para su uso en un método de tratamiento, comprendiendo el método sensibilizar una célula con un compuesto de acuerdo con la reivindicación<1>o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación<11>, y administrar a un ser humano que lo necesite una cantidad farmacéuticamente eficaz del agente que daña el ADN.