ES2980575T3 - Derivados de 3-(5-metoxi-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona y usos de los mismos - Google Patents

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Artiom Cernijenko
Jennifer Stroka Cobb
Natalie Dales
John Ryan Kerrigan
Philip Lam
Hasnain Ahmed Malik
Gary O'brien
Andrew W Patterson
Noel Marie-France Thomsen
Pamela Ting
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Abstract

La presente divulgación se refiere a compuestos de fórmula (I') y composiciones farmacéuticas y su uso para reducir los niveles de expresión de motivos de dedos de zinc ampliamente interespaciados (WIZ), o inducir la expresión de hemoglobina fetal (HbF), y en el tratamiento de trastornos sanguíneos hereditarios (por ejemplo, hemoglobinopatías, por ejemplo, beta-hemoglobinopatías), tales como enfermedad de células falciformes y beta-talasemia. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN
Derivados de 3-(5-metoxi-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona y usos de los mismos
Campo de la invención
Reivindicación de prioridad
[0001]Esta solicitud reivindica el beneficio de prioridad de la solicitud provisional de EE. UU. n.° 62/950.048, presentada el 18 de diciembre de 2019.
Campo de la invención
[0002]La presente invención se refiere a compuestos de 3-(5-metoxi-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona y a composiciones farmacéuticas, así como a su uso para reducir los niveles de expresión de la proteína WIZ (proteína con motivos de dedos de cinc ampliamente espaciados entre sí) y/o inducir los niveles de expresión de la proteína hemoglobina fetal (HbF) y para el tratamiento de hemopatías hereditarias (hemoglobinopatías, p. ej., beta-hemoglobinopatías), como la anemia de células falciformes y la talasemia p.
Antecedentes de la invención
[0003]La anemia de células falciformes (ACF) es un grupo de hemopatías hereditarias graves que hacen que los glóbulos rojos se contorsionen en forma de hoz. Estas células pueden causar bloqueos en la circulación sanguínea, lo que provoca dolor intenso, daño en los órganos y muerte prematura. Las talasemias p son un grupo de hemopatías hereditarias provocadas por una síntesis reducida o ausente de betaglobina, lo que provoca anemia.
[0004]Se sabe que la inducción de hemoglobina fetal (HbF) mejora los síntomas de los pacientes con ACF y talasemia p, con validación tanto genética (polimorfismos de un solo nucleótido en el locus de control de globina y BCL11A) como farmacológica (hidroxiurea) en la práctica clínica (Vinjamur, D. S.,et al.(2018),The British Journal of Haematology,180(5), 630-643). La hidroxiurea es el tratamiento habitual actual para la ACF y se cree que proporciona beneficios mediante la inducción de HbF, pero es genotóxica, provoca neutrocitopenia limitante de la dosis y tiene una tasa de respuesta inferior al 40 %. Otros mecanismos a los que se dirige la práctica clínica y preclínica incluyen la inhibición de HDAC1/2 (Shearstoneet al.,2016,PLoS One,11(4), e0153767), LSD1 (Riverset al.,2018,Experimental Hematology,67, 60-64), DNMT1, PDE9a (McArthuret al.,2019,Haematologica.doi:10.3324/haematol.2018.213462), HRI cinasa (Grevetet al.,2018,Science,361(6399), 285-290) y G9a/GLP (Krivegaet al.,2015,Blood,126(5), 665-672; Rennevilleet al.,2015,Blood,126(16), 1930-1939). Además, los inmunomoduladores pomalidomida y lenalidomida inducen HbFex vivoen células eritroides primarias humanas (Moutouh-de Parseval, L. A.et al.(2008),The Journal of Clinical Investigation,118(1), 248-258) ein vivo(Meiler, S. E.et al.(2011),Blood,118(4), 1109-1112). WIZ se expresa de manera ubicua y participa en el direccionamiento de las histona metiltransferasas G9a/GLP hacia locus genómicos para regular la estructura y la transcripción de la cromatina (Bian, Chen,et al.(2015), eLife 2015;4:e05606.
Sumario de la invención
[0005]La divulgación se refiere a un agente terapéutico que es eficaz para reducir los niveles de expresión de la proteína WIZ y/o inducir la expresión de hemoglobina fetal (HbF). En una realización, el agente terapéutico es una molécula pequeña, ARNip, ARNhc, ASO, miARN, AMO. La invención se refiere a compuestos de 3-(5-metoxi-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona que son eficaces para reducir los niveles de expresión de la proteína WIZ y/o inducir la expresión de hemoglobina fetal (HbF), a sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, a composiciones de los mismos y a su uso en tratamientos de las afecciones y con las finalidades que se han detallado anteriormente.
[0006]La invención proporciona un compuesto de fórmula (I'), o una sal, hidrato, solvato, estereoisómero o tautómero farmacéuticamente aceptable del mismo,
en donde:
Y se selecciona entre O, CH<2>, CF<2>y CHF;
z es un número entero de 0 a 2;
cada RX1 y RX2 se selecciona independientemente entre hidrógeno y alquilo C<1>-C<6>;
cada RY1 y RY2 se selecciona independientemente entre hidrógeno y alquilo C<1>-C<6>;
RZ1 y RZ2 son ambos hidrógeno
0
1 de RZ1 y RZ2 y 1 de RY1 y RY2 forman juntos un grupo puente alquileno C<1>-C<2>y el otro de RZ1 y RZ2 y de RY1 y RY2 son ambos hidrógeno;
R1 se selecciona entre hidrógeno y alquilo C<1>-C<6>;
R2 se selecciona entre hidrógeno, -C(=O)-R3, cicloalquilo C<3>-C<8>, haloalquilo C<1>-C<6>y alquilo C<1>-C<10>, en donde el alquilo está sustituido con 0-1 sustituyente seleccionado independientemente entre arilo C<6>-C<10>, heteroarilo de 5 a 10 miembros que comprende 1-4 heteroátomos seleccionados independientemente entre N, O y S, heterociclilo de 4 a 11 miembros que comprende 1-2 heteroátomos seleccionados independientemente entre N, O y S, cicloalquilo C3-C8 y -O-(R2a),
en donde el arilo, heteroarilo, heterociclilo y cicloalquilo están cada uno independientemente sustituidos con 0-5 R4;
R2a es alquilo C<1>-C<6>, en donde el alquilo está sustituido con 0-1 sustituyente seleccionado independientemente entre arilo C<6>-C<10>;
R3 se selecciona entre -CH=CR3aR3b, arilo C<6>-C<10>, heteroarilo de 5 a 10 miembros que comprende 1-4 heteroátomos seleccionados independientemente entre N, O y S, heterociclilo de 4 a 6 miembros que comprende 1-2 heteroátomos seleccionados independientemente entre N, O y S, cicloalquilo C<3>-C<8>y alquilo C<1>-C<6>, en donde el alquilo está sustituido con 0-3 R3c, y
en donde el arilo, heteroarilo, heterociclilo y cicloalquilo están cada uno independientemente sustituidos con 0-5 R4;
R3a y R3b junto con el átomo de carbono al que están unidos forman un anillo cicloalquilo C3-Cs;
cada R3c se selecciona independientemente en cada aparición entre -C(=O)-R3d, NR3eR3f, alcoxilo C<1>-C<6>, -O-R3d, hidroxilo, -O-arilo C<6>-C<10>, aril C<1>-C<6>-alquil C<6>-C<10>-O-, -O-(heteroarilo de 5 a 10 miembros que comprende 1-4 heteroátomos seleccionados independientemente entre N, O y S), arilo C<6>-C<10>, heteroarilo de 5 a 10 miembros que comprende 1-4 heteroátomos seleccionados independientemente entre N, O y S, heterociclilo de 4 a 6 miembros que comprende 1-2 heteroátomos seleccionados independientemente entre N, O y S, y cicloalquilo C3-C8,
en donde cada -O-arilo, arilalquil-O- y -O-heteroarilo está sustituido independientemente con 0-3 R4a, y en donde el arilo, heteroarilo, heterociclilo y cicloalquilo están cada uno independientemente sustituidos con 0-5 R4;
R3d es un heterociclilo de 4 a 6 miembros que comprende 1-2 heteroátomos seleccionados independientemente entre N, O y S;
cada R3e y R3f se selecciona independientemente entre hidrógeno y alquilo C<1>-C<6>;
cada R4 se selecciona independientemente en cada aparición entre arilo C<6>-C<10>, -O-arilo C<6>-C<10>, aril C<1>-C<6>-alquil C<6>-C<10>-O-, -O-(heteroarilo de 5 a 10 miembros que comprende 1-4 heteroátomos seleccionados independientemente entre N, O y S), heteroarilo de 5 a 10 miembros que comprende 1-4 heteroátomos seleccionados independientemente entre N, O y S, heterociclilo de 4 a 6 miembros que comprende 1-2 heteroátomos seleccionados independientemente entre N, O y S, alquilo C<1>-C<10>, alcoxilo C<1>-C<6>, haloalquilo C<1>-C6, -SO<2>R4c, halógeno, hidroxilo, -CN, -O-heterociclilo de 4 a 6 miembros que comprende 1-2 heteroátomos seleccionados independientemente entre N, O y S, oxo, haloalcoxilo C<1>-C<6>, -C(=O)-O-(R5), -C(=O)-(R5), -C(=O)-NR6aR6b, NR6aR6b, -NH-C(=O)-O-(alquilo C<1>-C<6>) y cicloalquilo C<3>-C<8>, en donde el arilo, -O-arilo, arilalquil-O-, -O-heteroarilo, heteroarilo y heterociclilo están cada uno independientemente sustituidos con 0-3 R4a, en donde el alquilo y el alcoxilo están cada uno independientemente sustituidos con 0-1 R4b, y
en donde el cicloalquilo está sustituido con 0-3 sustituyentes, cada uno de ellos seleccionado independientemente entre -CN, alquilo C<1>-C<6>, alcoxilo C<1>-C<6>, hidroxilo y haloalquilo C<1>-C<6>;
R4a se selecciona independientemente en cada aparición entre -CN, alcoxilo C<1>-C<6>, haloalquilo C<1>-C<6>, halógeno, hidroxilo, -C(=O)-O-(R5), heteroarilo de 5 a 10 miembros que comprende 1-4 heteroátomos seleccionados independientemente entre N, O y S, di(alquil C<1>-C<6>)amino-alquilo C<1>-C<6>, alquilo C<1>-C<6>, heterociclilo de 4 a 6 miembros que comprende 1-2 heteroátomos seleccionados independientemente entre N, O y S, y cicloalquilo C<3>-C<6>, en donde el alquilo está sustituido con 0-1 R4b, y en donde el heteroarilo está sustituido con 0-3 R4a_1; R4a-1 se selecciona independientemente en cada aparición entre alquilo C<1>-C<6>, di(alquil C<1>-C<6>)amino-alquilo C<1>-C6, -CN, alcoxilo C<1>-C<6>y haloalquilo C<1>-C<6>;
R4b se selecciona independientemente en cada aparición entre -CN, halógeno, -C(=O)NR6aR6b, NR6aR6b, heteroarilo de 5 a 10 miembros que comprende 1-4 heteroátomos seleccionados independientemente entre N, O y S, -C(=O)-OH, alcoxilo C<1>-C<6>, heterociclilo de 4 a 6 miembros que comprende 1 o 2 heteroátomos seleccionados independientemente entre N, O y S, cicloalquilo C<3>-C<8>, alquinilo C<2>-C<4>y arilo C<6>-C<10>, en donde el arilo está sustituido con 0-1 sustituyente, cada uno seleccionado independientemente entre -CN, haloalquilo C<1>-C6 y alquilo C<1>-C<6>;
R4c se selecciona entre arilo C<6>-C<10>, hidroxilo, NH<2>y halógeno;
R5 se selecciona entre alquilo C<1>-C<6>, arilo C<6>-C<10>y aril C<6>-C<10>-alquilo C<1>-C<6>;
cada R6a y R6b se selecciona independientemente entre hidrógeno y alquilo C<1>-C<6>;
o R6a y R6b junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un heterociclilo de 5 o 6 miembros que comprende 0-1 heteroátomos adicionales seleccionados entre N, O y S, en donde el heterociclilo está sustituido con 0-2 R6c;
R6c se selecciona independientemente en cada aparición entre aril C<6>-C<10>-alquilo C<1>-C<6>, -C(=O)-O-(alquilo C<1>-C6), -C(=O)-(alquilo C<1>-C<6>), oxo y alquilo C<1>-C<6>, en donde el alquilo está sustituido con 0-1 sustituyente seleccionado independientemente entre -CN y heterociclilo de 4 a 6 miembros que comprende 1-2 heteroátomos seleccionados independientemente entre N, O y S.
[0007] En una realización, z es 1; y 1 de RZ1 y RZ2 y 1 de RY1 y RY2 forman juntos un grupo puente alquileno C<1>-C<2>y el otro de RZ1 y RZ2 y de RY1 y RY2 son ambos hidrógeno.
[0008] En una realización, z es 1; y 1 de RZ1 y RZ2 y 1 de RY1 y RY2 forman juntos un grupo puente alquileno C<1>y el otro de RZ1 y RZ2 y de RY1 y RY2 son ambos hidrógeno.
[0009] En una realización, z es 1; y 1 de RZ1 y RZ2 y 1 de RY1 y RY2 forman juntos un grupo puente alquileno C<2>y el otro de RZ1 y RZ2 y de RY1 y RY2 son ambos hidrógeno.
[0010]La invención proporciona, en un aspecto, un compuesto de fórmula (I) o una sal hidrato, solvato, estereoisómero o tautómero farmacéuticamente aceptable del mismo,
Y se selecciona entre O, CH<2>y CF<2>;
z es un número entero de 0 a 2;
cada RX1 y RX2 se selecciona independientemente entre hidrógeno y alquilo C<1>-C<6>;
cada RY1 y RY2 se selecciona independientemente entre hidrógeno y alquilo C<1>-C<6>;
R1 se selecciona entre hidrógeno y alquilo C<1>-C<6>;
R2 se selecciona entre hidrógeno, -C(=O)-R3, cicloalquilo C<3>-C<8>, haloalquilo C<1>-C<6>y alquilo C<1>-C<10>, en donde el alquilo está sustituido con 0-1 sustituyente seleccionado independientemente entre arilo C<6>-C<10>, heteroarilo de 5 a 10 miembros que comprende 1-4 heteroátomos seleccionados independientemente entre N, O y S, heterociclilo de 4 a 6 miembros que comprende 1-2 heteroátomos seleccionados independientemente entre N, O y S, y cicloalquilo C<3>-C<8>,
en donde el arilo, heteroarilo, heterociclilo y cicloalquilo están cada uno independientemente sustituidos con 0-5 R4;
R3 se selecciona entre -CH=CR3aR3b, arilo C<6>-C<10>, heteroarilo de 5 a 10 miembros que comprende 1-4 heteroátomos seleccionados independientemente entre N, O y S, heterociclilo de 4 a 6 miembros que comprende 1-2 heteroátomos seleccionados independientemente entre N, O y S, cicloalquilo C<3>-C<8>y alquilo C<1>-C<6>, en donde el alquilo está sustituido con 0-3 R3c, y
en donde el arilo, heteroarilo, heterociclilo y cicloalquilo están cada uno independientemente sustituidos con 0-5 R4;
R3a y R3b junto con el átomo de carbono al que están unidos forman un anillo cicloalquilo C<3>-Cs;
cada R3c se selecciona independientemente en cada aparición entre -C(=O)-R3d, NR3eR3f, alcoxilo C<1>-C<6>, -O-R3d, hidroxilo, -O-arilo C<6>-C<10>, aril C<1>-C<6>-alquil C<6>-C<10>-O-, -O-(heteroarilo de 5 a 10 miembros que comprende 1-4 heteroátomos seleccionados independientemente entre N, O y S), arilo C<6>-C<10>, heteroarilo de 5 a 10 miembros que comprende 1-4 heteroátomos seleccionados independientemente entre N, O y S, heterociclilo de 4 a 6 miembros que comprende 1-2 heteroátomos seleccionados independientemente entre N, O y S, y cicloalquilo C3-C8,
en donde cada -O-arilo, arilalquil-O- y -O-heteroarilo está sustituido independientemente con 0-3 R4a, y en donde el arilo, heteroarilo, heterociclilo y cicloalquilo están cada uno independientemente sustituidos con 0-5 R4;
R3d es un heterociclilo de 4 a 6 miembros que comprende 1-2 heteroátomos seleccionados independientemente entre N, O y S;
cada R3e y R3f se selecciona independientemente entre hidrógeno y alquilo C<1>-C<6>;
cada R4 se selecciona independientemente en cada aparición entre arilo C<6>-C<10>, -O-arilo C<6>-C<10>, aril Ci-C6-alquil C<6>-C<10>-O-, -O-(heteroarilo de 5 a 10 miembros que comprende 1-4 heteroátomos seleccionados independientemente entre N, O y S), heteroarilo de 5 a 10 miembros que comprende 1-4 heteroátomos seleccionados independientemente entre N, O y S, heterociclilo de 4 a 6 miembros que comprende 1-2 heteroátomos seleccionados independientemente entre N, O y S, alquilo C<1>-C<10>, alcoxilo C<1>-C<6>, haloalquilo C<1>-C6, -SO<2>R4c, halógeno, hidroxilo, -CN, -O-heterociclilo de 4 a 6 miembros que comprende 1-2 heteroátomos seleccionados independientemente entre N, O y S, oxo, haloalcoxilo C<1>-C<6>, -C(=O)-O-(R5), -C(=O)-(R5), -C(=O)-NR6aR6b, NR6aR6b, -NH-C(=O)-O-(alquilo C<1>-C<6>) y cicloalquilo C<3>-C<8>, en donde el arilo, -O-arilo, arilalquil-O-, -O-heteroarilo, heteroarilo y heterociclilo están cada uno independientemente sustituidos con 0-3 R4a,
en donde el alquilo y el alcoxilo están cada uno independientemente sustituidos con 0-1 R4b, y
en donde el cicloalquilo está sustituido con 0-3 sustituyentes, cada uno de ellos seleccionado independientemente entre -CN, alquilo C<1>-C<6>, alcoxilo C<1>-C<6>e hidroxilo;
R4a se selecciona independientemente en cada aparición entre -CN, alcoxilo C<1>-C<6>, haloalquilo C<1>-C<6>, halógeno, hidroxilo, -C(=O)-O-(R5), heteroarilo de 5 a 10 miembros que comprende 1-4 heteroátomos seleccionados independientemente entre N, O y S, di(alquil C<1>-C<6>)amino-alquilo C<1>-C<6>y alquilo C<1>-C<6>, en donde el alquilo está sustituido con 0-1 R4b, y en donde el heteroarilo está sustituido con 0-3 R4a_1;
R4a_1 se selecciona independientemente en cada aparición entre alquilo C<1>-C<6>, di(alquil C<1>-C<6>)amino-alquilo C<1>-C6, -CN, alcoxilo C<1>-C<6>y haloalquilo C<1>-C<6>;
R4b se selecciona independientemente en cada aparición entre -CN, -C(=O)NR6aR6b, NR6aR6b, heteroarilo de 5 a 10 miembros que comprende 1-4 heteroátomos seleccionados independientemente entre N, O y S, -C(=O)-OH, alcoxilo C<1>-C<6>, heterociclilo de 4 a 6 miembros que comprende 1 o 2 heteroátomos seleccionados independientemente entre N, O y S, cicloalquilo C<3>-C<8>, alquinilo C<2>-C<4>y arilo C<6>-C<10>, en donde el arilo está sustituido con 0-1 sustituyente, cada uno seleccionado independientemente entre -CN, haloalquilo C<1>-C<6>y alquilo C<1>-C<6>;
R4c se selecciona entre arilo C<6>-C<10>, hidroxilo, NH<2>y halógeno;
R5 se selecciona entre alquilo C<1>-C<6>, arilo C<6>-C<10>y aril C<6>-C<10>-alquilo C<1>-C<6>;
cada R6a y R6b se selecciona independientemente entre hidrógeno y alquilo C<1>-C<6>;
o R6a y R6b junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un heterociclilo de 5 o 6 miembros que comprende 0-1 heteroátomos adicionales seleccionados entre N, O y S, en donde el heterociclilo está sustituido con 0-2 R6c;
R6c se selecciona independientemente en cada aparición entre aril C<6>-C<10>-alquilo C<1>-C<6>, -C(=O)-O-(alquilo C<1>-C6), -C(=O)-(alquilo C<1>-C<6>), oxo y alquilo C<1>-C<6>, en donde el alquilo está sustituido con 0-1 sustituyente seleccionado independientemente entre -CN y heterociclilo de 4 a 6 miembros que comprende 1-2 heteroátomos seleccionados independientemente entre N, O y S.
[0011]En un segundo aspecto, la invención proporciona una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto, o una sal, hidrato, solvato, estereoisómero o tautómero farmacéuticamente aceptable del mismo, y un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable.
[0012]En un tercer aspecto, la invención proporciona un compuesto de fórmula (I'), (I), (I-i) o (I-ii), o una sal, hidrato, solvato, estereoisómero o tautómero farmacéuticamente aceptable del mismo, para usar como un medicamento.
[0013]En un aspecto adicional, la invención proporciona un compuesto de fórmula (I'), (I), (I-i) o (I-ii), o una sal, hidrato, solvato, estereoisómero o tautómero farmacéuticamente aceptable del mismo, para usar en el tratamiento de una enfermedad o trastorno seleccionado entre anemia de células falciformes y talasemia p.
[0014]En un aspecto adicional, la invención proporciona un compuesto de fórmula (I'), (I), (I-i) o (I-ii), o una sal, hidrato, solvato, estereoisómero o tautómero farmacéuticamente aceptable del mismo, para usar en el tratamiento de una hemoglobinopatía.
[0015]En un aspecto adicional, la invención proporciona un compuesto de fórmula (I'), (I), (I-i) o (I-ii), o una sal, hidrato, solvato, estereoisómero o tautómero farmacéuticamente aceptable del mismo, para usar en el tratamiento de una anemia de células falciformes
[0016]En un aspecto adicional, la invención proporciona un compuesto de fórmula (I'), (I), (I-i) o (I-ii), o una sal, hidrato, solvato, estereoisómero o tautómero farmacéuticamente aceptable del mismo, para usar en el tratamiento de la talasemia P.
[0017]En el presente documento y en las reivindicaciones se describen diferentes realizaciones de la invención.
[0018]A menos que se defina otra cosa, todos los términos científicos y técnicos utilizados en el presente documento tienen el mismo significado que entiende habitualmente un experto en la materia a la que pertenece esta invención. En la memoria descriptiva y en las reivindicaciones, las formas en singular también incluyen el plural, a menos que el contexto indique claramente lo contrario. Aunque se pueden utilizar métodos y materiales similares o equivalentes a los descritos en el presente documento en la práctica o evaluación de la invención, a continuación se describen métodos y materiales adecuados.
[0019]Otras características y ventajas de los compuestos, composiciones y métodos divulgados en el presente documento serán evidentes a partir de la siguiente descripción detallada y de las reivindicaciones.
Breve descripción de los dibujos
[0020]
LaFIG. 1Arepresenta un gráfico de volcán de genes expresados diferencialmente de células con WIZ desactivada en comparación con un control de ARNg desordenado. Cada punto representa un gen. Los genes HBG1/2 están regulados al alza diferencialmente con ARNg de WIZ_6 y WIZ_18 dirigidos a la desactivación de WIZ.
LaFIG. 1Brepresenta un gráfico de barras que muestra la frecuencia de células HbF+ debido a la pérdida de WIZ mediada por ARNhc en células eritroides derivadas de CD34+ de sangre periférica humana movilizada.
LaFIG. 1Crepresenta un gráfico de barras que muestra la frecuencia de células HbF+ debido a la pérdida de WIZ mediada por CRISPR/Cas9 en células eritroides derivadas de CD34+ de sangre periférica humana movilizada.
Descripción detallada de la invención
[0021]Los compuestos descritos en el presente documento son eficaces para reducir los niveles de expresión de la proteína WIZ o para inducir la expresión de hemoglobina fetal (HbF). Sin desear quedar ligados a teoría alguna, se cree que los compuestos divulgados pueden tratar hemopatías, tales como hemopatías hereditarias, p. ej., anemia de células falciformes y talasemia p al inducir la expresión de hemoglobina HbF fetal.
Definiciones
[0022]A menos que se especifique lo contrario, las expresiones "compuestos de la presente invención", "compuestos de la invención" o "compuesto de la invención" se refieren a compuestos de fórmula (I'), (I), (I-i), (I-ii), y sus subfórmulas divulgadas en el presente documento, compuestos ilustrados, sales de los mismos, particularmente sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, hidratos, solvatos, así como todos los estereoisómeros (incluidos diastereoisómeros y enantiómeros), rotámeros, tautómeros y compuestos marcados isotópicamente (incluidas las sustituciones de deuterio), así como restos formados inherentemente.
[0023]En los grupos, radicales o restos definidos a continuación, el número de átomos de carbono se especifica a menudo antes del grupo, por ejemplo, alquilo C<1>-C<10>significa un grupo o radical alquilo que tiene de 1 a 10 átomos de carbono. En general, para grupos que comprenden dos o más subgrupos, el último grupo mencionado es el punto de unión del radical, por ejemplo, "alquilarilo" significa un radical monovalente de fórmula alquil-aril-, mientras que "arilalquilo" significa un radical monovalente de fórmula aril-alquil-. Por tanto, el término aril C<6>-C<10>-alquilo C<1>-C<6>significa un radical monovalente de fórmula aril C<6>-C<10>-alquilo C<1>-C<6>, de modo que el grupo está unido a la molécula base a través del resto alquilo C<1>-C<6>.
[0024]En realizaciones en las que R3c o R4 son arilalquil-O-, esto significa un radical O monovalente de fórmula aril-alquil-O- u -O-alquil-arilo.
[0025]Además, el uso de un término que designe un radical monovalente cuando sea apropiado un radical divalente se interpretará para designar el radical divalente respectivo y viceversa. A menos que se especifique lo contrario, prevalecerán las definiciones convencionales de los términos, y se asumirán y alcanzarán las valencias atómicas estables convencionales en todas las fórmulas y grupos. Los artículos "un" y "una" se refieren a uno o más de uno (por ejemplo, al menos uno) del objeto gramatical del artículo. A modo de ejemplo, "un elemento" significa un elemento o más de un elemento.
[0026] El término "y/o" significa "y" u "o" a menos que se indique de otro modo.
[0027] El término "sustituido" significa que el grupo o resto especificado contiene uno o más sustituyentes adecuados en donde los sustituyentes pueden conectarse al grupo o resto especificado en una o más posiciones. Por ejemplo, un arilo sustituido con un cicloalquilo puede indicar que el cicloalquilo se conecta a un átomo del arilo con un enlace o condensándose con el arilo y compartiendo dos o más átomos comunes.
[0028] En realizaciones en las que el enlace a cualquier grupo R, por ejemplo, a R4, no está conectado a ningún átomo específico, por ejemplo, en el grupo heteroarilo como se muestra a continuación,
esto significa que el grupo R4 puede estar unido a través de cualquier átomo del anillo.
[0029] Como se usa en el presente documento, la expresión "alquilo C<1>-C<10>" se refiere a un radical de cadena hidrocarbonada lineal o ramificada que consiste únicamente en átomos de carbono e hidrógeno, que no contiene insaturación, que tiene de uno a diez átomos de carbono y que está unido al resto de la molécula por un enlace sencillo. Los términos "alquilo C<1>-C<3>", "alquilo C<1>-C<4>", "alquilo C<1>-C<6>", "alquilo C<1>-C<8>" deben interpretarse correspondientemente. Algunos ejemplos de alquilo C<1>-C<10>incluyen, pero sin limitación, metilo, etilo, n-propilo, 1 -metiletil(Zsopropilo), n-butilo, 1-metilpropil(sec-butilo), 2-metilpropil(/so-butilo), 1, 1 -dimetiletil(í-butilo), n-pentilo, n-hexilo, n-heptilo, 4-heptilo, n-octilo, 2-isopropil-3-metilbutilo, n-nonilo y n-decilo.
[0030] Como se usa en el presente documento, el término "alcoxilo C<1>-C<6>" se refiere a un radical de la fórmula -ORa, donde Ra es un radical alquilo C<1>-C<6>como se ha definido en general anteriormente. Algunos ejemplos de alcoxilo C<1>-C<6>incluyen, pero sin limitación, metoxi, etoxi, propoxi, /so-propoxi, butoxi, /so-butoxi, ferc-butoxi, sec-butoxi, pentoxi y hexoxi.
[0031] "Alquinilo" significa un hidrocarburo insaturado de cadena lineal o ramificada que contiene 2-12 átomos de carbono. El grupo "alquinilo" contiene al menos un triple enlace en la cadena. El término "alquinilo C<2>-C<4>" debe interpretarse correspondientemente. Algunos ejemplos de grupos alquinilo incluyen etinilo, propargilo, n-butinilo, isobutinilo, pentinilo o hexinilo. Un grupo alquinilo puede estar sustituido o sin sustituir.
[0032] Algunos ejemplos preferidos de "alquinilo C<2>-C<4>" incluyen, sin limitaciones, etinilo, prop-1-inilo, prop-2-inilo y but-2-inilo.
[0033] Como se usa en el presente documento, el término "haloalquilo C<1>-C<6>" se refiere a un radical alquilo C<1>-C<6>, como se ha definido anteriormente, sustituido con uno o más radicales halo, como se han definido en el presente documento. Los ejemplos de haloalquilo C<1>-C<6>incluyen, pero sin limitación, trifluorometilo, difluorometilo, fluorometilo, triclorometilo, 1, 1 -difluoroetilo, 2,2-difluoroetilo, 2,2,2-trifluoroetilo, 2-fluoropropilo, 3,3-difluoropropilo y 1-fluorometil-2-fluoroetilo, 1,3-dibromopropan-2-ilo, 3-bromo-2-fluoropropilo y 1,4,4-trifluorobutan-2-ilo.
[0034] Como se usa en el presente documento, el término "haloalcoxilo C<1>-C<6>" significa un grupo alcoxilo C<1>-C<6>como se define en el presente documento sustituido con uno o más radicales halo. Algunos ejemplos de grupos haloalcoxilo C<1>-C<6>incluyen, pero sin limitación, trifluorometoxi, difluorometoxi, fluorometoxi, triclorometoxi, 1,1-difluoroetoxi, 2,2-difluoroetoxi, 2,2,2-trifluoroetoxi, 1-fluorometil-2-fluoroetoxi, pentafluoroetoxi, 2-fluoropropoxi, 3,3-difluoropropoxi y 3-dibromopropoxi. Preferentemente, el uno o más radicales halo de haloalcoxilo C<1>-C<6>es fluoro. Preferentemente, el haloalcoxilo C<1>-C<6>se selecciona entre trifluorometoxi, difluorometoxi, fluorometoxi, 1,1-difluoroetoxi, 2,2-difluoroetoxi, 2,2,2-trifluoroetoxi, 1-fluorometil-2-fluoroetoxi y pentafluoroetoxi.
[0035] El término "halógeno" o "halo" significa flúor, cloro, bromo o yodo.
[0036] Como se usa en el presente documento, el término "cicloalquilo" significa un anillo de carbono monocíclico o policíclico saturado o parcialmente insaturado que contiene 3-18 átomos de carbono, en donde no hay electrones pi deslocalizados (aromaticidad) compartidos entre el carbono del anillo. Los términos "cicloalquilo C<3>-C<8>" y "cicloalquilo C<3>-C6" deben interpretarse correspondientemente. El término policíclico abarca cicloalquilo con puente (p. ej., norborneno), condensado (p. ej., decalina) y espirocíclico. Preferentemente, cicloalquilo, p. ej., cicloalquilo C<3>-C<8>, es un grupo hidrocarbonado monocíclico o con puente de 3 a 8 átomos de carbono.
[0037] Algunos ejemplos de grupos cicloalquilo incluyen, sin limitaciones, ciclopropenilo, ciclopropilciclobutilo, ciclobutenilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptanilo, ciclooctanilo, norboranilo, norborenilo, biciclo[2.2.2]octanilo, biciclo[2.2.2]octenilo, biciclo[1.1.1]pentanilo y derivados del mismo.
[0038] Algunos ejemplos preferidos de cicloalquilo C<3>-C<8>incluyen, pero sin limitación, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, biciclo[1.1.1]pentilo, biciclo[2.1.1]hexilo, biciclo[2.1.1]heptilo, biciclo[2.2.2]octilo y biciclo[1.1.1]pentanilo.
[0039] "Heterociclilo" significa un anillo monocíclico o policíclico saturado o parcialmente saturado que contiene carbono y al menos un heteroátomo seleccionado entre oxígeno, nitrógeno y azufre (O, N y S), y en donde no hay electrones pi deslocalizados (aromaticidad) compartidos entre el carbono o los heteroátomos del anillo. Los términos "heterociclilo de 4 a 6 miembros" y "heterociclilo de 4 a 11 miembros" deben interpretarse correspondientemente. La estructura anular de heterociclilo puede estar sustituida por uno o más sustituyentes. Los sustituyentes pueden estar a su vez opcionalmente sustituidos. El heterociclilo puede estar unido a través de un átomo de carbono o un heteroátomo. El término policíclico abarca heterociclilo con puente, condensado y espirocíclico.
[0040] Algunos ejemplos de anillos heterociclilo incluyen, pero sin limitación, oxetanilo, azetidinilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, pirrolidinilo, oxazolinilo, isoxazolinilo, oxazolidinilo, tiazolidinilo, piranilo, tiopiranilo, tetrahidropiranilo, dioxalinilo, piperidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, S-óxido de tiomorfolinilo, tiomorfolinilo S-dióxido, piperazinilo, azepinilo, oxepinilo, diazepinilo, tropanilo, oxazolidonilo, 1,4-dioxanilo, dihidrofuranilo, 1,3-dioxolanilo, imidazolidinilo, dihidroisoxazolinilo, pirrolinilo, pirazolinilo, oxazepinilo, ditiolanilo, homotropanilo, dihidropiranilo (p. ej., 3,6-dihidro-2H-piranilo), oxaespiroheptanilo (por ejemplo, 2-oxaespiro[3.3]heptan-6-ilo) y similares.
[0041] Los ejemplos preferidos de heterociclilo incluyen, sin limitaciones, azetidinilo, pirrolidinilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidrotienilo, piperidinilo, piperazinilo, dihidroisoxazolinilo, tetrahidropiranilo, morfolinilo, dihidropiranilo (p. ej., 3,6-dihidro-2H-piranilo) y oxaespiroheptanilo (p. ej., 2-oxaespiro[3.3]heptan-6-ilo).
[0042] Como se usa en el presente documento, el término "arilo" como se usa en el presente documento significa anillos aromáticos carbocíclicos monocíclicos, bicíclicos o policíclicos. Algunos ejemplos de arilo incluyen, pero sin limitación, fenilo, naftilo (p. ej., naft-1-ilo, naft-2-ilo), antrilo (p. ej., antr-1-ilo, antr-9-ilo), fenantrilo (p. ej., fenantr-1-ilo, fenantr-9-ilo) y similares. También se pretende que arilo incluya anillos aromáticos carbocíclicos monocíclicos, bicíclicos o policíclicos sustituidos con anillos aromáticos carbocíclicos. Algunos ejemplos representativos son bifenilo (p. ej., bifenil-2-ilo, bifenil-3-ilo, bifenil-4-ilo), fenilnaftilo (p. ej., 1-fenilnaft-2-ilo, 2-fenilnaft-1 -ilo) y similares. También se pretende que arilo incluya anillos carbocíclicos bicíclicos o policíclicos parcialmente saturados con al menos el resto insaturado (p. ej., un resto benzo). Algunos ejemplos representativos son, indanilo (p. ej., indan-1-ilo, indan-5-ilo), indenilo i (p. ej., inden-1-ilo, inden-5-ilo), 1,2,3,4-tetrahidronaftilo (p. ej., 1,2,3,4-tetrahidronaft-1 -ilo, 1,2,3,4-tetrahidronaft-2-ilo, 1,2,3,4-tetrahidronaft-6-ilo), 1,2-dihidronaftilo (p. ej., 1,2-dihidronaft-1-ilo, 1,2-dihidronaft-4-ilo, 1,2-dihidronaft-6-ilo), fluorenilo (p. ej., fluoren-1-ilo, fluoren-4-ilo, fluoren-9-ilo) y similares. También se pretende que arilo incluya anillos aromáticos carbocíclicos bicíclicos o policíclicos parcialmente saturados que contienen uno o dos puentes. Algunos ejemplos representativos son benzonorbornilo (p. ej., benzonorborn-3-ilo, benzonorborn-6-ilo), 1,4-etano-1,2,3,4-tetrahidronaftilo (p. ej., 1,4-etano-1.2.3.4- tetrahidronaft-2-ilo, 1,4-etano-1,2,3,4-tetrahidronaft-10-ilo), y similares. La expresión "arilo C<6>-C<10>" debe interpretarse correspondientemente.
[0043] Los ejemplos preferidos de arilo incluyen, pero sin limitación, indenilo, (p. ej., inden-1-ilo, inden-5-il)fenilo (C<6>H<5>), naftilo (C<10>H<7>) (p. ej., naft-1-ilo, naft-2-ilo), indanilo (p. ej., indan-1-ilo, indan-5-ilo) y tetrahidronaftalenilo (p. ej., 1,2,3,4-tetrahidronaftalenilo).
[0044] Preferentemente arilo C<6>-C<10>se refiere a un anillo aromático carbocíclico monocíclico o bicíclico.
[0045] Los ejemplos preferidos de arilo C<6>-C<10>incluyen, pero sin limitación, fenilo y naftilo. En una realización, arilo C6-C<10>es fenilo.
[0046] Como se usa en el presente documento, el término "heteroarilo" como se usa en el presente documento pretende incluir anillos aromáticos heterocíclicos monocíclicos que contienen uno o más heteroátomos seleccionados entre oxígeno, nitrógeno y azufre (O, N y S). Algunos ejemplos representativos son pirrolilo, furanilo, tienilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, pirazolilo, isotiazolilo, isooxazolilo, triazolilo, (p. ej., 1,2,4-triazolilo), oxadiazolilo, (p. ej., 1,2,3-oxadiazolilo, 1,2,4-oxadiazolilo, 1,2,5-oxadiazolilo, 1,3,4-oxadiazolilo), tiadiazolilo (p. ej., 1,2,3-tiadiazolilo, 1,2,4-tiadiazolilo, 1,2,5-tiadiazolilo, 1.3.4- tiadiazolilo), tetrazolilo, piranilo, piridinilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, 1,2,3-triazinilo, 1,2,4-triazinilo, 1,3,5-triazinilo, tiadiazinilo, azepinilo, azecinilo y similares.
[0047] También se pretende que heteroarilo incluya anillos aromáticos heterocíclicos bicíclicos que contienen uno o más heteroátomos seleccionados entre oxígeno, nitrógeno y azufre (O, N y S). Algunos ejemplos representativos son indolilo, isoindolilo, benzofuranilo, benzotiofenilo, indazolilo, benzopiranilo, bencimidazolilo, benzotiazolilo, benzoisotiazolilo, benzoxazolilo, benzoisoxazolilo, benzoxazinilo, benzotriazolilo, naftiridinilo, ftalazinilo, pteridinilo, purinilo, quinazolinilo, cinnolinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, quinoxalinilo, oxazolopiridinilo, isooxazolopiridinilo, pirrolopiridinilo, furopiridinilo, tienopiridinilo, imidazopiridinilo, imidazopirimidinilo, pirazolopiridinilo, pirazolopirimidinilo, pirazolotriazinilo, tiazolopiridinilo, tiazolopirimidinilo, imdazotiazolilo, triazolopiridinilo, triazolopirimidinilo y similares.
[0048] También se pretende que heteroarilo incluya anillos aromáticos heterocíclicos policíclicos que contienen uno o más heteroátomos seleccionados entre oxígeno, nitrógeno y azufre (O, N y S). Algunos ejemplos representativos son carbazolilo, fenoxazinilo, fenazinilo, acridinilo, fenotiazinilo, carbolinilo, fenantrolinilo y similares.
[0049] Heteroarilo también pretende incluir heterociclilos monocíclicos, bicíclicos o policíclicos parcialmente saturados que contienen uno o más heteroátomos seleccionados entre oxígeno, nitrógeno y azufre (O, N y S). Algunos ejemplos representativos son imidazolinilo, indolinilo, dihidrobenzofuranilo, dihidrobenzotienilo, dihidrobenzopiranilo, dihidropiridooxazinilo, dihidrobenzodioxinilo (p. ej., 2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxinilo), benzodioxolilo (p. ej., benzo[d][1,3]dioxol), dihidrobenzooxazinilo (p. ej., 3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oxazina), tetrahidroindazolilo, tetrahidrobencimidazolilo, tetrahidroimidazo[4,5-c]piridilo, tetrahidroquinolinilo, tetrahidroisoquinolinilo, tetrahidroquinoxalinilo y similares.
[0050] La estructura anular de heteroarilo puede estar sustituida por uno o más sustituyentes. Los sustituyentes pueden estar a su vez opcionalmente sustituidos. El anillo heteroarilo puede estar unido mediante un átomo de carbono o un heteroátomo.
[0051] La expresión "heteroarilo de 5-10 miembros" debe interpretarse correspondientemente.
[0052] Algunos ejemplos de heteroarilo de 5-10 miembros incluyen, pero sin limitación, indolilo, imidazopiridilo, isoquinolinilo, benzooxazolonilo, piridinilo, pirimidinilo, piridinonilo, benzotriazolilo, piridazinilo, pirazolotriazinilo, indazolilo, bencimidazolilo, quinolinilo, triazolilo, (p. ej.,1,2,4-triazolilo), pirazolilo, tiazolilo, oxazolilo, isooxazolilo, pirrolilo, oxadiazolilo, (p. ej., 1,2,3-oxadiazolilo, 1,2,4-oxadiazolilo, 1,2,5-oxadiazolilo, 1,3,4-oxadiazolilo), imidazolilo, pirrolopiridinilo, tetrahidroindazolilo, quinoxalinilo, tiadiazolilo (p. ej., 1,2,3-tiadiazolilo, 1,2,4-tiadiazolilo, 1,2,5-tiadiazolilo, 1,3,4-tiadiazolilo), pirazinilo, oxazolopiridinilo, pirazolopirimidinilo, benzoxazolilo, indolinilo, isooxazolopiridinilo, dihidropiridooxazinilo, tetrazolilo, dihidrobenzodioxinilo (p. ej., 2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxinilo), benzodioxolilo (p. ej., benzo[d][1,3]dioxol) y dihidrobenzooxazinilo (p. ej., 3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oxazina).
[0053] Como se usa en el presente documento, el término "aril C<6>-C<10>-alquilo C<1>-C<6>" se refiere a un radical monovalente de fórmula -Ra-arilo C<6>-C<10>, donde Ra es un radical alquilo C<1>-C<6>como se ha definido anteriormente en general. Algunos ejemplos de aril C<6>-C<10>-alquilo C<1>-C<6>incluyen, pero sin limitación, alquil C<1>-C<6>H<5>(bencilo), alquil C<1>-C<10>H<7>, -CH(CH3)-C<6>H<5>, -C(CH3)2-C6H5 y -(CH2)2-6-C6H5.
[0054] Como se usa en el presente documento, el término "oxo" se refiere al radical =O.
[0055] Como se usa en el presente documento, el término "di(alquil C<1>-C<6>)amino-alquilo C<1>-C<6>" se refiere a un radical de fórmula -Ra<1>-N(Ra<2>)-Ra<2>, donde Ra<1>es un radical alquilo C<1>-C<6>como se ha definido anteriormente y cada Ra<2>es un radical alquilo C<1>-C<6>, que pueden ser iguales o diferentes, como se ha definido anteriormente. El átomo de nitrógeno puede estar unido a cualquier átomo de carbono en cualquier radical alquilo. Algunos ejemplos incluyen, pero sin limitación, (alquil C1-NR6aR6b), (alquil C1-CH2-NR6aR6b), (-(CH2)3-NR6aR6b), (-(CH2)4-NR6aR6b), (-(CH2)5-NR6aR6b) y (-(CH<2>)<6>-NR6aR6b), en donde R6a y R6b son como se definen en el presente documento.
[0056] Como se usa en el presente documento, el término "di(alquil C<1>-C<6>)amino" se refiere a un radical amino de fórmula -N(Ra<1>)-Ra<1>, donde cada Ra<1>es un radical alquilo C<1>-C<6>, que puede ser igual o diferente, tal como se ha definido anteriormente.
[0057] "Ciano" o "-CN" significa un sustituyente que tiene un átomo de carbono unido a un átomo de nitrógeno mediante un triple enlace, p. ej., C=N.
[0058] Como se usa en el presente documento, la expresión "alquileno C<1>-C<2>" se refiere a un radical bivalente de cadena hidrocarbonada lineal o ramificada que consiste únicamente en átomos de carbono e hidrógeno, que no contiene insaturación, que tiene de uno a dos átomos de carbono. El término "alquileno C<1>-C<2>" se debe interpretar correspondientemente.
[0059] En relación con realizaciones en las que 1 de RZ1 y RZ2 y 1 de RY1 y RY2 forman un grupo puente, esto debe entenderse como un anillo formado en dos átomos de carbono no adyacentes del heterocicloalquilo que contiene N, unido para formar un enlazador de alquileno C<1>-C<2>, p. ej., grupo alquileno C<1>o C<2>. Un ejemplo de un grupo puente comprendido dentro de los compuestos de fórmula (I') incluye, pero sin limitación,
[0060] Como se usa en el presente documento, la expresión "opcionalmente sustituido" incluye sustituido o no sustituido.
[0061] Como se usa en este documento, "
" denota el punto de unión a la otra parte de la molécula.
[0062] Como se usa en el presente documento, el término grupo protector de nitrógeno (PG) en un compuesto de fórmula (X) o cualquier producto intermedio de cualquiera de los esquemas generales 1 a 4 y subfórmulas de los mismos se refiere a un grupo que debería proteger los grupos funcionales que intervienen contra reacciones secundarias no deseadas, tales como acilaciones, eterificaciones, esterificaciones, oxidaciones, solvólisis y reacciones similares. Puede eliminarse bajo condiciones de desprotección. Dependiendo del grupo protector empleado, el experto conocería cómo retirar el grupo protector para obtener el grupo de amina libre NH<2>mediante referencia a procedimientos conocidos. Estos incluyen referencias a procedimientos de libros de texto o artículos de química orgánica tales como J. F. W. McOmie, "Protective Groups in Organic Chemistry", Plenum Press, Londres y Nueva York 1973; T. W. Greene y P. G. M. Wuts, "Greene's Protective Groups in Organic Synthesis", cuarta edición, Wiley, Nueva York 2007; en "The Peptides"; volumen 3 (editores: E. Gross y J. Meienhofer), Academic Press, Londres y Nueva York 1981; P. J. Kocienski, "Protecting Groups", tercera edición, Georg Thieme Verlag, Stuttgart y Nueva York 2005; y en "Methoden der organischen Chemie" (Methods of Organic Chemistry), Houben Weyl, 4.a edición, volumen 15/I, Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974.
[0063] En general, los grupos protectores de nitrógeno preferidos comprenden: alquilo C<1>-C<6>(p. ej.,tere-butilo), preferentemente alquilo C<1>-C<4>, más preferentemente alquilo C<1>-C<2>, lo más preferentemente alquilo C<1>que está mono-, di o trisustituido con trialquilsilil-alcoxi C<1>-C<7>(p. ej., trimetilsiletoxi), arilo, preferentemente fenilo, o un grupo heterocíclico (p. ej., bencilo, cumilo, benzhidrilo, pirrolidinilo, tritilo, pirrolidinilmetilo, 1-metil-1,1-dimetilbencilo, (fenil)metilbenceno), en donde el anillo arilo o el grupo heterocíclico no está sustituido o está sustituido con uno o más, p. ej., dos o tres, residuos, p. ej., seleccionado del grupo que consiste en alquilo C<1>-C<7>, hidroxi, alcoxi C<1>-C<7>(p. ej., para-metoxibencilo (PMB)), alcanoil C<2>-Cs-oxi, halógeno, nitro, ciano y CF<3>, aril-alcoxicarbonilo C<1>-C<2>(preferentemente fenil-alcoxicarbonilo C<1>-C<2>(p. ej., benciloxicarbonilo (Cbz), benciloximetilo (BOM), pivaloiloximetilo (POM)), alqueniloxicarbonilo C<1>-C<10>, alquilcarbonilo C<1>-C<6>(p. ej., acetilo o pivaloílo), arilcarbonilo C<6>-C<10>; alcoxicarbonilo C<1>-C<6>(p. ej., tere-butoxicarbonilo (Boc), metilcarbonilo, tricloroetoxicarbonilo (Troc), pivaloílo (Piv), aliloxicarbonilo), aril C<6>-C<10>-alcoxicarbonilo C<1>-C<6>(p. ej., 9-fluorenilmetiloxicarbonilo (Fmoc)), alilo o cinamilo, sulfonilo o sulfenilo, grupo succinimidilo, grupos sililo (p. ej., triarilsililo, trialquilsililo, trietilsililo (TES), trimetilsililetoximetilo (SEM), trimetilsililo (TMS), triisopropilsililo o tere-butildimetilsililo).
[0064] De acuerdo con la invención, el grupo protector (PG) preferido se puede seleccionar del grupo que comprende tere-butiloxicarbonilo (Boc), benciloxicarbonilo (Cbz), para-metoxibencilo (PMB), metiloxicarbonilo, trimetilsililetoximetilo (SEM) y bencilo. El grupo protector (PG) es preferentemente tere-butiloxicarbonilo (Boc).
[0065] En algunas realizaciones, los compuestos de la invención son selectivos sobre otras proteínas.
[0066] Como se usa en el presente documento, la expresión "agente terapéutico" en relación con métodos para reducir los niveles de expresión de la proteína WIZ y/o inducir la expresión de hemoglobina fetal (HbF), se refiere a una sustancia que produce una expresión detectablemente más baja del gen WIZ o de la proteína WlZ o un nivel de actividad inferior de las proteínas WlZ en comparación con aquellos niveles sin dicha sustancia. En algunas realizaciones, la sustancia es un compuesto de molécula pequeña que puede dirigirse a WlZ para su degradación (p. ej., a través de la vía de la ubiquitina E3, también conocida como "degradante de WlZ", p. ej., un compuesto como se describe en el presente documento). En algunas realizaciones, la sustancia es un ARNhc anti-WIZ. En algunas realizaciones, la sustancia es un ARNip anti-WIZ. En algunas realizaciones, la sustancia es un ASO anti-WIZ. En algunas realizaciones, la sustancia es un AMO anti-WIZ (oligonucleótido anti-miARN). En algunas realizaciones, la sustancia es un ácido nucleico antisentido anti-WIZ. En algunas realizaciones, la sustancia es una composición o una célula o una población de células (que comprende moléculas de ARNg descritas en el presente documento) descritas en el presente documento.
[0067] Como se usa en el presente documento, el término "molécula pequeña" se refiere a un agente con un peso molecular <900 Da. La molécula pequeña de acuerdo con la presente invención puede dirigirse a la proteína WIZ para su degradación. p. ej., a través de la vía de la ubiquitina E3 y/o inducir la expresión de hemoglobina fetal (HbF). En una realización, la molécula pequeña se refiere a un compuesto como se divulga en el presente documento, p. ej., un compuesto de fórmula (I').
[0068]Como se usa en el presente documento, un "ARNip" se refiere a un ácido nucleico que forma un ARN bicatenario, cuyo ARN bicatenario tiene la capacidad de reducir o inhibir la expresión de un gen o gen diana cuando el ARNip está presente (p. ej., expresado) en la misma célula que el gen o gen diana. El ARNip normalmente tiene de aproximadamente 5 a aproximadamente 100 nucleótidos de longitud, más normalmente de aproximadamente 10 a aproximadamente 50 nucleótidos de longitud, más normalmente de aproximadamente 15 a aproximadamente 30 nucleótidos de longitud, lo más normalmente de aproximadamente 20-30 bases de nucleótido, o aproximadamente 20-25 o aproximadamente 24-29 nucleótidos de longitud, p. ej., 20, 21,22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29 o 30 nucleótidos de longitud. Las moléculas de ARNip y los métodos para generarlas se describen, por ejemplo, en Bass, 2001,Nature,411, 428-429; Elbashiret al.,2001,Nature,411, 494-498; y los documentos WO 00/44895; WO 01/36646; WO 99/32619; WO 00/01846; WO 01/29058; WO 99/07409; y WO 00/44914. Una molécula de ADN que transcribe ARNbc o ARNip (por ejemplo, como un dúplex en<horquilla) también proporciona ARNi. Las moléculas de ADN para transcribir ARNbc se describen en la patente de>E<e>.<UU.>n.° 6.573.099, y en las publicaciones de solicitudes de patente de EE. UU. n.° 2002/0160393 y 2003/0027783y Tuschl y Borkhardt,Molecular Interventions,2:158 (2002).
[0069]Como se utilizan en el presente documento, los oligonucleótidos antisentido (ASO) son cadenas simples de ADN o ARN que son complementarias a una secuencia seleccionada. En el caso del ARN antisentido, impiden la traducción de proteínas de determinadas cadenas de ARN mensajero uniéndose a ellas, en un proceso llamado hibridación. Se pueden usar oligonucleótidos antisentido para dirigirse a un ARN complementario específico (codificante o no codificante). Si se produce la unión, este híbrido puede ser degradado por la enzima RNasa H.
[0070]Como se usa en el presente documento "modulador" o "degradante", significa, por ejemplo, un compuesto de la invención que modula, disminuye o reduce eficazmente los niveles de una proteína específica (p. ej., WIZ) o degrada una proteína específica (p. ej., WIZ). La cantidad de una proteína específica (p. ej., WIZ) degradada se puede medir comparando la cantidad de proteína específica (p. ej., WIZ) que queda tras el tratamiento con un compuesto de la invención en comparación con la cantidad o nivel inicial de la proteína específica (p. ej., WIZ) presente medido antes del tratamiento con un compuesto de la invención.
[0071]Como se usa en el presente documento "modulador selectivo", "degradante selectivo" o "compuesto selectivo" significa, por ejemplo, un compuesto de la invención que modula, disminuye o reduce eficazmente los niveles de una proteína específica (p. ej., WIZ) o degrada una proteína específica (p. ej., WIZ) en mayor medida que cualquier otra proteína. Un "modulador selectivo", "degradante selectivo" o "compuesto selectivo" puede identificarse, por ejemplo, comparando la capacidad de un compuesto para modular, disminuir o reducir los niveles de o degradar una proteína específica (p. ej., WIZ) con su capacidad para modular, disminuir o reducir los niveles de o degradar otras proteínas. En algunas realizaciones, la selectividad puede identificarse midiendo la CE<50>o la CI<50>de los compuestos. La degradación se puede lograr mediante la mediación de una ligasa E3, p. ej., complejos de E3-ligasa que comprenden la proteína Cereblon.
[0072]En una realización, la proteína específica degradada es la proteína WIZ. En una realización , se degrada al menos aproximadamente el 30 % de WIZ en comparación con los niveles iniciales. En una realización, se degrada al menos aproximadamente el 40 % de WIZ en comparación con los niveles iniciales. En una realización, se degrada al menos aproximadamente el 50 % de WIZ en comparación con los niveles iniciales. En una realización, se degrada al menos aproximadamente el 60 % de WIZ en comparación con los niveles iniciales. En una realización, se degrada al menos aproximadamente el 70 % de WIZ en comparación con los niveles iniciales. En una realización, se degrada al menos aproximadamente el 75 % de WIZ en comparación con los niveles iniciales. En una realización, se degrada al menos aproximadamente el 80 % de WIZ en comparación con los niveles iniciales. En una realización, se degrada al menos aproximadamente el 85 % de WIZ en comparación con los niveles iniciales. En una realización, se degrada al menos aproximadamente el 90 % de WIZ en comparación con los niveles iniciales. En una realización, se degrada al menos aproximadamente el 95 % de WIZ en comparación con los niveles iniciales. En una realización, se degrada más del 95 % de WIZ en comparación con los niveles iniciales. En una realización, se degrada al menos aproximadamente el 99 % de WIZ en comparación con los niveles iniciales.
[0073]En una realización, la WIZ se degrada en una cantidad de aproximadamente el 30 % a aproximadamente el 99 % en comparación con los niveles iniciales. En una realización, la WIZ se degrada en una cantidad de aproximadamente el 40 % a aproximadamente el 99 % en comparación con los niveles iniciales. En una realización, la WIZ se degrada en una cantidad de aproximadamente el 50 % a aproximadamente el 99 % en comparación con los niveles iniciales. En una realización, la WIZ se degrada en una cantidad de aproximadamente el 60 % a aproximadamente el 99 % en comparación con los niveles iniciales. En una realización, la WIZ se degrada en una cantidad de aproximadamente el 70 % a aproximadamente el 99 % en comparación con los niveles iniciales. En una realización, la WIZ se degrada en una cantidad de aproximadamente el 80 % a aproximadamente el 99 % en comparación con los niveles iniciales. En una realización, la WIZ se degrada en una cantidad de aproximadamente el 90 % a aproximadamente el 99 % en comparación con los niveles iniciales. En una realización, la WIZ se degrada en una cantidad de aproximadamente el 95 % a aproximadamente el 99 % en comparación con los niveles iniciales. En una realización, la WIZ se degrada en una cantidad de aproximadamente el 90 % a aproximadamente el 95 % en comparación con los niveles iniciales.
[0074]Como se usan en el presente documento, las expresiones "inducir la hemoglobina fetal", "inducción de la hemoglobina fetal" o "aumentar la expresión de la hemoglobina fetal" se refieren a aumentar el porcentaje de HbF en la sangre de un sujeto. En una realización, aumenta la cantidad de HbF total en la sangre del sujeto. En una realización, aumenta la cantidad de hemoglobina total en la sangre del sujeto. En una realización, la cantidad de HbF se aumenta en al menos aproximadamente el 10 %, o al menos aproximadamente el 20 %, o al menos aproximadamente el 30 %, o al menos aproximadamente el 40 %, o al menos aproximadamente el 50 %, o al menos aproximadamente el 60 %, o al menos aproximadamente el 70 %, o al menos aproximadamente el 80 %, o al menos aproximadamente el 90 %, o al menos aproximadamente el 100 %, o en más del 100 %, por ejemplo, al menos aproximadamente 2 veces, o al menos aproximadamente 3 veces, o al menos aproximadamente 4 veces, o al menos aproximadamente 5 veces, o al menos aproximadamente 6 veces, o al menos aproximadamente 7 veces, o al menos aproximadamente 8 veces, o al menos aproximadamente 9 veces, o al menos aproximadamente 10 veces, o más de 10 veces en comparación con cualquiera en ausencia de un compuesto divulgado en el presente documento.
[0075]En una realización, la hemoglobina total en la sangre, p. ej., la sangre de un sujeto, se aumenta en al menos aproximadamente el 10 %, o al menos aproximadamente el 20 %, o al menos aproximadamente el 30 %, o al menos aproximadamente el 40 %, o al menos aproximadamente el 50 %, o al menos aproximadamente el 60 %, o al menos aproximadamente el 70 %, o al menos aproximadamente el 80 %, o al menos aproximadamente el 90 %, o al menos aproximadamente el 100 %, o en más del 100 %, por ejemplo, al menos aproximadamente 2 veces, o al menos aproximadamente 3 veces, o al menos aproximadamente 4 veces, o al menos aproximadamente 5 veces, o al menos aproximadamente 6 veces, o al menos aproximadamente 7 veces, o al menos aproximadamente 8 veces, o al menos aproximadamente 9 veces, o al menos aproximadamente 10 veces, o más de 10 veces en comparación con cualquiera en ausencia de un compuesto divulgado en el presente documento.
[0076]La expresión "una cantidad terapéuticamente eficaz" de un compuesto de la invención se refiere a una cantidad del compuesto de la invención que inducirá la respuesta biológica o médica de un sujeto, por ejemplo, la reducción o inhibición de la actividad de una enzima o una proteína, o que mejorará los síntomas, aliviará las afecciones, ralentizará o retrasará la progresión de una enfermedad, o la prevendrá, etc. En una realización, la expresión "una cantidad terapéuticamente eficaz" se refiere a la cantidad del compuesto de la invención que, cuando se administra a un sujeto, es eficaz para (1) aliviar, prevenir y/o mejorar, al menos parcialmente, una afección, o un trastorno o una enfermedad (i) mediado por WIZ, o (ii) asociado con la actividad de WIZ, o (iii) caracterizado por la actividad (normal o anormal) de WIZ: (2) reducir o inhibir la actividad de WIZ; o (3) reducir o inhibir la expresión de WIZ. En otra realización, la expresión "una cantidad terapéuticamente eficaz" se refiere a la cantidad del compuesto de la invención que, cuando se administra a una célula, o un tejido, o un material biológico no celular, o un medio, es eficaz para reducir o inhibir al menos parcialmente la actividad del WIZ; o para reducir o inhibir al menos parcialmente la expresión del WIZ.
[0077]"Enfermedad o trastorno dependiente de la HBF" se refiere a cualquier enfermedad o trastorno que se vea afectado directa o indirectamente por la modulación de los niveles de la proteína HbF.
[0078]Como se usa en el presente documento, el término "sujeto" se refiere a primates (p. ej., seres humanos, machos o hembras), perros, conejos, cobayas, cerdos, ratas y ratones. En ciertas realizaciones, el sujeto es un primate. En otras realizaciones más, el sujeto es un ser humano.
[0079]Como se usa en el presente documento, los términos "inhibir", "inhibición" o la expresión "que inhibe(n)" se refieren a la reducción o supresión de una determinada afección, síntoma, o trastorno o enfermedad, o a una disminución significativa en la actividad de base de una actividad o un proceso biológicos.
[0080]Como se usa en el presente documento, el término "tratar", "que trata" o "tratamiento" de cualquier enfermedad o trastorno se refiere a aliviar o mejorar la enfermedad o trastorno (es decir, ralentizar o detener el desarrollo de la enfermedad o al menos uno de los síntomas clínicos de esta); o aliviar o mejorar al menos un parámetro físico o biomarcador asociado a la enfermedad o trastorno, incluidos los que pueden no ser perceptibles para el paciente.
[0081]Como se usa en el presente documento, el término "prevenir", "que previene" o "prevención" de cualquier enfermedad o trastorno se refiere al tratamiento profiláctico de la enfermedad o trastorno; o al retraso del inicio o la progresión de la enfermedad o trastorno
[0082]Como se usa en el presente documento, un sujeto "necesita" un tratamiento si dicho sujeto se beneficiaría biológicamente, desde el punto de vista médico o en calidad de vida con dicho tratamiento.
[0083]Como se usa en el presente documento, el término "un", "una", "el" y "la" y términos similares utilizados en el contexto de la invención (especialmente en el contexto de las reivindicaciones) deben interpretarse de modo que cubran tanto el singular como el plural, a menos que se indique lo contrario en el presente documento o claramente contradicho por el contexto.
[0084] Varias realizaciones enumeradas en la invención se describen en este documento. Se reconocerá que las características especificadas en cada una de las realizaciones pueden combinarse con otras características especificadas para proporcionar realizaciones adicionales de la invención.
[0085] Dependiendo de la elección de los materiales de partida y los procedimientos, los compuestos se pueden encontrar presentes en forma de uno de los posibles isómeros o como mezclas de estos, por ejemplo, como isómeros ópticos puros, o como mezclas de isómeros tales como racematos y mezclas de diastereómeros, dependiendo del número de centros asimétricos. Se pretende que la invención incluya todos los posibles isómeros, incluidas mezclas racémicas, mezclas enantioméricamente enriquecidas, mezclas diastereoméricas y formas ópticamente puras. Los isómeros (R) y (S) ópticamente activos pueden prepararse utilizando sintones quirales o reactivos quirales, o pueden resolverse utilizando técnicas convencionales. Si el compuesto contiene un cicloalquilo disustituido o trisustituido, el (los) sustituyente(s) del cicloalquilo puede(n) tener una configuracióncisotrans.La invención incluye configuracionescisytransde grupos cicloalquilo sustituidos así como mezclas de las mismas. También se pretende que todas las formas tautoméricas estén incluidas. En particular, cuando un anillo de heteroarilo que contiene N como un átomo de anillo es 2-piridona, por ejemplo, se incluyen tautómeros en los que el carbonilo se representa como un hidroxi (p. ej., 2-hidroxipiridina).
Sales farmacéuticamente aceptables
[0086] Como se usa en el presente documento, el término "sal" o "sales" se refiere a una sal por adición de un ácido o por adición de una base de un compuesto de la invención. Las "sales" incluyen en particular "sales farmacéuticamente aceptables". La expresión "sales farmacéuticamente aceptables" se refiere a sales que conservan la efectividad biológica y las propiedades de los compuestos de esta invención y que normalmente no son biológicamente o de otra manera indeseables. Los compuestos de la invención pueden ser capaces de formar sales de carácter ácido y/o básico en virtud de la presencia de grupos amino y/o carboxilo o grupos similares a los mismos.
[0087] Las sales de adición de ácidos farmacéuticamente aceptables se pueden formar con ácidos inorgánicos y ácidos orgánicos. Los ácidos inorgánicos de los que se pueden obtener sales incluyen, por ejemplo, ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico y similares. Los ácidos orgánicos a partir de los cuales se pueden obtener sales incluyen, por ejemplo, ácido acético, ácido propiónico, ácido glicólico, ácido oxálico, ácido maleico, ácido malónico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido benzoico, ácido mandélico, ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido toluenosulfónico, ácido sulfosalicílico, ácido fórmico, ácido trifluoroacético y similares.
[0088] Las sales de adición de bases farmacéuticamente aceptables se pueden formar con bases inorgánicas y orgánicas. Las bases inorgánicas de las que se pueden obtener sales incluyen, por ejemplo, sales de amonio y metales de las columnas I a XII de la Tabla Periódica. En determinadas realizaciones, las sales se obtienen de sodio, potasio, amonio, calcio, magnesio, hierro, plata, cinc y cobre; sales particularmente adecuadas incluyen sales de amonio, potasio, sodio, calcio y magnesio.
[0089] Las bases orgánicas a partir de las cuales se pueden derivar sales incluyen, por ejemplo, aminas primarias, secundarias y terciarias, aminas sustituidas que incluyen aminas sustituidas de origen natural, aminas cíclicas, resinas de intercambio iónico básicas y similares. Algunas aminas orgánicas incluyen isopropilamina, benzatina, colinato, dietanolamina, dietilamina, lisina, meglumina, piperazina y trometamina.
[0090] En otro aspecto, la invención proporciona compuestos en forma de sal de acetato, ascorbato, adipato, aspartato, benzoato, besilato, bromuro/bromhidrato, bicarbonato/carbonato, bisulfato/sulfato, canforsulfonato, caprato, cloruro/clorhidrato, clorteofilonato, citrato, etandisulfonato, fumarato, gluceptato, gluconato, glucuronato, glutamato, glutarato, glicolato, hipurato, yodhidrato/yoduro, isetionato, lactato, lactobionato, laurilsulfato, malato, maleato, malonato, mandelato, mesilato, metilsulfato, mucato, naftoato, napsilato, nicotinato, nitrato, octadecanoato, oleato, oxalato, palmitato, pamoato, fosfato/hidrogenofosfato/dihidrogenofosfato, poligalacturonato, propionato, sebacato, estearato, succinato, sulfosalicilato, sulfato, tartrato, tosilato trifenatato, trifluoroacetato o xinafoato.
[0091] En otro aspecto, la invención proporciona compuestos en forma de sal de sodio, potasio, amonio, calcio, magnesio, hierro, plata, zinc, cobre, isopropilamina, benzatina, colinato, dietanolamina, dietilamina, lisina, meglumina, piperazina o trometamina.
[0092] Preferentemente, las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de fórmulas (I'), (I), (I-i) y (I-ii) son sales de adición de ácidos.
Compuestos marcados isotópicamente
[0093] Cualquier fórmula dada en la presente también pretende representar formas no marcadas, así como formas marcadas isotópicamente de los compuestos. Compuestos marcados isotópicamente tienen estructuras representadas por las fórmulas dadas en esta memoria, excepto que uno o más átomos se reemplazan por un átomo que tiene una masa atómica o un número de masa seleccionados. Algunos ejemplos de isótopos que pueden incorporarse a los compuestos de la invención incluyen isótopos de hidrógeno, carbono, nitrógeno, oxígeno, azufre, flúor, cloro y yodo, tales como 2H, 3H,
11C, 13C, 14C, 18O, 15N, 18F, 17O, 18O, 35S, 36Cl, 123I, 124I, 125I, respectivamente. La invención incl marcados isotópicamente como se definen en el presente documento, por ejemplo, aquellos en los que están presentes isótopos radiactivos, tales como 3H y 14C, o aquellos en los que están presentes isótopos no radiactivos, tales como 2H y
13C. Tales compuestos marcados isotópicamente son útiles en estudios metabólicos (con 14C), estudios de la cinética de reacción (con, por ejemplo, 2H o 3H), técnicas de detección o de obtención de imágenes, tales como la tomografía por emisión de positrones (PET) o la tomografía computarizada de emisión monofotónica (SPECT), que incluyen ensayos de distribución tisular de fármacos o sustratos, o en el tratamiento radiactivo de pacientes. En particular, un compuesto de
18F puede ser particularmente deseable para estudios de PET o SPECT. Los compuestos marcados isotópicamente de fórmulas (I'), (I), (I-i) y (I-ii) generalmente pueden prepararse mediante técnicas convencionales conocidas por los expertos en la materia o mediante procesos análogos a los descritos en los ejemplos adjuntos y los esquemas generales (p. ej., los esquemas generales 5a y 5b) usando un reactivo marcado isotópicamente apropiado en lugar del reactivo no marcado empleado previamente.
[0094] En una realización de cualquier aspecto de la presente invención, los hidrógenos en el compuesto de Fórmula (I') o Fórmula (I) están presentes en sus abundancias isotópicas normales. En otra realización, los hidrógenos están isotópicamente enriquecidos en deuterio (D), y en una realización particular de la invención, los hidrógenos de la parte de glutarimida en compuestos de Fórmula (I') o Fórmula (I) están enriquecidos, por ejemplo, en D.
[0095] Además, la sustitución con isótopos más pesados, en particular deuterio (es decir, 2H o D) puede proporcionar ciertas ventajas terapéuticas resultantes de una mayor estabilidad metabólica, por ejemplo, un aumento en la semividain vivoo menores requerimientos de dosis o una mejora en el índice terapéutico. Se entiende que el deuterio en este contexto se considera un sustituyente de un compuesto de fórmula (I'), (I), (I-i) o (I-ii). La concentración de un isótopo más pesado de este tipo, específicamente el deuterio, puede definirse por el factor de enriquecimiento isotópico. Como se usa en el presente documento, la expresión "factor de enriquecimiento isotópico" se refiere a la relación entre la abundancia isotópica y la abundancia natural de un isótopo especificado. Si un sustituyente en un compuesto de la presente invención se denomina deuterio, dicho compuesto tiene un factor de enriquecimiento isotópico para cada átomo de deuterio designado de al menos 3500 (52,5 % de incorporación de deuterio en cada átomo de deuterio designado), al menos 4000
(60 % de incorporación de deuterio), al menos 4500 (67,5 % de incorporación de deuterio), al menos 5000 (75 % de incorporación de deuterio), al menos 5500 (82,5 % de incorporación de deuterio), al menos 6000 (90 % de incorporación de deuterio), al menos 6333,3 (95 % de incorporación de deuterio), al menos 6466,7 (97 % de incorporación de deuterio), al menos 6600 (99 % de incorporación de deuterio), o al menos 6633,3 (99,5 % de incorporación de deuterio).
[0096] Los solvatos farmacéuticamente aceptables de conformidad con la invención, incluyen aquellos en los que el solvente de cristalización puede estar isotópicamente sustituido, p. ej., D<2>O, d6-acetona, d6-DMSO.
[0097] Compuestos de la invención, es decir, compuestos de fórmulas (I) (I'), (I), (I-i) y (I-ii) que contienen grupos capaces de actuar como donantes y/o aceptadores de enlaces hidrógeno pueden ser capaces de formar cocristales con formadores de cocristales adecuados. Estos cocristales se pueden preparar a partir de compuestos de fórmulas (I'), (I), (I-i) y (I-ii) mediante procedimientos conocidos de formación de cocristales. Procesos de este tipo incluyen triturar, calentar, cosublimar, cofundir o poner en contacto en solución compuestos de fórmulas (I) (I'), (I), (I-i) y (I-ii) con el formador de cocristales en condiciones de cristalización y aislar cocristales formados con ello. Los formadores de cocristales adecuados incluyen aquellos descritos en el documento WO 2004/078163.
[0098] Todos los métodos descritos en el presente documento pueden realizarse en cualquier orden adecuado, a menos que se indique lo contrario en el presente documento o el contexto lo contradiga claramente. El uso de todos y cada uno de los ejemplos o el lenguaje ilustrativo (p. ej., "tal/es como") proporcionado en el presente documento tiene por objeto únicamente ilustrar mejor la invención y no supone ninguna limitación del alcance de la invención que por lo demás se reivindica.
[0099] Cualquier átomo asimétrico (p. ej., carbono o similar) del compuesto o compuestos de la invención puede estar presente en forma racémica o enriquecida enantioméricamente, por ejemplo, la configuración (R), (S) o(R,S).En ciertas realizaciones, por ejemplo, como una mezcla de enantiómeros, cada centro asimétrico está presente en al menos el 10 %
de exceso enantiomérico, al menos el 20 % de exceso enantiomérico, al menos el 30 % de exceso enantiomérico, al menos el 40 % de exceso enantiomérico, al menos el 50 % de exceso enantiomérico, al menos el 60 % de exceso enantiomérico, al menos el 70 % de exceso enantiomérico, al menos el 80 % de exceso enantiomérico, al menos el 90 %
de exceso enantiomérico, al menos el 95 % de exceso enantiomérico o al menos el 99 % de exceso enantiomérico. En
ciertas realizaciones, por ejemplo, en forma enantioméricamente enriquecida, cada centro asimétrico está presente en al menos el 50 % de exceso enantiomérico, al menos el 60 % de exceso enantiomérico, al menos el 70 % de exceso enantiomérico, al menos el 80 % de exceso enantiomérico, al menos el 90 % de exceso enantiomérico, al menos el 95 % de exceso enantiomérico o al menos el 99 % de exceso enantiomérico. Así pues, los compuestos de la invención pueden estar presentes en una mezcla racémica o en forma enantioméricamente enriquecida o en forma enantiopura o como una mezcla de diastereoisómeros.
[0100]En una realización, el compuesto de fórmula (I') comprende un compuesto de fórmulas (I-i-a), (I-i-b), (I-ii-a) o (I-iib):
o una sales, hidrato, solvato, estereoisómero o tautómero farmacéuticamente aceptable del mismo.
[0101]En una realización, el compuesto de fórmula (I-i-a) comprende un compuesto de fórmulas (I-i-ai) o (I-i-aii):
o una sales, hidrato, solvato, estereoisómero o tautómero farmacéuticamente aceptable del mismo.
[0102]En una realización, el compuesto de fórmula (I-i-b) comprende un compuesto de fórmulas (I-i-bi) o (I-i-bii):
o una sales, hidrato, solvato, estereoisómero o tautómero farmacéuticamente aceptable del mismo.
[0103]En una realización, el compuesto de fórmula (I-ii-a) comprende un compuesto de fórmulas (I-ii-ai) o (I-ii-aii):
o una sales, hidrato, solvato, estereoisómero o tautómero farmacéuticamente aceptable del mismo.
[0104]En una realización, el compuesto de fórmula (I-ii-b) comprende un compuesto de fórmulas (I-ii-bi) o (I-ii-bii):
[0105]En otra realización, el compuesto de fórmula (I') comprende un compuesto de fórmulas (I-i) o (I-ii):
[0106]En las fórmulas de la presente solicitud el término "
" en C-sp3 indica la estereoquímica absoluta, ya sea (R) o (S). En las fórmulas de la presente solicitud el término "
" en C-sp3 indica la estereoquímica absoluta, ya sea (R) o (S). En las fórmulas de la presente solicitud el término "X
" en C-sp3 representa un enlace covalente en donde la estereoquímica del enlace no está definida. Esto significa que el término "
" en C-sp3 comprende una configuración (S) o una configuración (R) del respectivo centro quiral. Además también pueden estar presentes mezclas. Por lo tanto, las mezclas de estereoisómeros, por ejemplo, las mezclas de enantiómeros, como los racematos, y/o las mezclas de diastereoisómeros están incluidas en la presente invención.
[0107] Para evitar dudas, cuando las estructuras compuestas se dibujan con una estereoquímica indefinida con respecto a cualquier grupo R, por ejemplo, a R1 en la fórmula (I-i) o (I-ii), representado por un enlace (
), esto significa que el centro asimétrico tiene una configuración (R) o (S), o existe como una mezcla de las mismas y se declara como tal.
[0108] Por consiguiente, tal como se utiliza en el presente documento, un compuesto de la invención puede estar en forma de uno de los posibles estereoisómeros, rotámeros, atropisómeros, tautómeros o mezclas de los mismos, por ejemplo, como estereoisómeros geométricos(cisotrans)sustancialmente puros, diastereómeros, isómeros ópticos, racematos o mezclas de los mismos.
[0109] Todas las mezclas de estereoisómeros resultantes se pueden separar, basándose en las diferencias fisicoquímicas de los constituyentes, en isómeros geométricos u ópticos puros o sustancialmente puros, diastereoisómeros, racematos, por ejemplo, mediante cromatografía y/o cristalización fraccionada.
[0110] Cualquier racemato resultante de los compuestos de la invención o de los productos intermedios se puede resolver en los isómeros ópticos (enantiómeros) mediante métodos conocidos, por ejemplo, mediante la separación de las sales diastereoméricas de los mismos, obtenidas con una base o ácido ópticamente activo, y la liberación del compuesto ácido o básico ópticamente activo. En particular, de esta manera puede emplearse un resto básico para resolver los compuestos de la invención en sus antípodas ópticas, por ejemplo, por cristalización fraccionada de una sal formada con un ácido ópticamente activo, por ejemplo, ácido tartárico, ácido dibenzoil tartárico, ácido diacetil tartárico, ácido di-0,0'-p-toluoiltartárico, ácido mandélico, ácido málico o ácido canfor-10-sulfónico. Los compuestos racémicos de la invención o los productos intermedios racémicos también pueden resolverse mediante cromatografía quiral, por ejemplo, cromatografía líquida de alto rendimiento (HPLC) usando un adsorbente quiral.
[0111] Por otra parte, los compuestos de la invención, incluidas sus sales, también se pueden obtener en la forma de sus hidratos, o incluir otros solventes utilizados para su cristalización. Los compuestos de la invención pueden formar, inherentemente o por diseño, solvatos con disolventes farmacéuticamente aceptables (incluida el agua); por lo tanto, se pretende que la invención abarque tanto formas solvatadas como no solvatadas. El término "solvato" se refiere a un complejo molecular de un compuesto de la invención (incluidas sus sales farmacéuticamente aceptables) con una o más moléculas de disolvente. Tales moléculas de disolvente son aquellas utilizadas comúnmente en el campo farmacéutico, que se sabe que son inocuas para el receptor, p. ej., agua, etanol y similares. El término "hidrato" se refiere al complejo donde la molécula de disolvente es agua. La presencia de solvatos se puede identificar por un experto en la materia con herramientas tales como RMN.
[0112] Los compuestos de la invención, incluyendo sales, hidratos y solvatos de los mismos, pueden inherentemente o por diseño, formar polimorfos.
[0113] En los compuestos de la presente invención, el estereocentro en C-3 del resto glutarimida (marcado con un *) puede ser propenso a la epimerización en condiciones básicas.
[0114] La separación de los diastereoisómeros (o enantiómeros, según sea el caso) en esta posición se puede lograr de acuerdo con técnicas de separación quirales conocidas en la técnica. En particular, la separación se puede llevar a cabo de acuerdo con el Ejemplo 26.
[0115] En una realización de los compuestos de la presente invención, la configuración absoluta en el estereocentro de glutarimida (marcado con un * encima) es S.
[0116] En otra realización de los compuestos de la presente invención, la configuración absoluta en el estereocentro de glutarimida (marcado con un * encima) esR.
[0117]En una realización, se proporciona un compuesto como se describe en cualquiera de los ejemplos o de acuerdo con cualquiera de las realizaciones 1 a 82, en donde la configuración absoluta en el estereocentro de glutarimida (marcado con un * encima) es S.
[0118]En otra realización, se proporciona un compuesto como se describe en cualquiera de los ejemplos o de acuerdo con cualquiera de las realizaciones 1 a 82, en donde la configuración absoluta en el estereocentro de glutarimida (marcado con un * encima) esR.
Métodos de fabricación
[0119]Los compuestos de la invención se pueden preparar de varias formas bien conocidas por los expertos en la materia de la síntesis orgánica. A modo de ejemplo, los compuestos de la presente invención se pueden sintetizar usando los métodos descritos a continuación, junto con métodos sintéticos conocidos en la técnica de la química orgánica sintética, o variaciones de los mismos, como apreciarán los expertos en la materia.
[0120]Generalmente, los compuestos de fórmula (I') y fórmula (I) se pueden preparar de acuerdo con los esquemas proporcionados a continuación.
Esquema general 1
acoplamiento de amida
[0121]Los materiales de partida para el esquema de reacción anterior se pueden adquirir de proveedores comerciales o se pueden preparar de acuerdo con métodos conocidos por un experto en la materia o mediante métodos divulgados en el presente documento. En general, los compuestos de la invención se preparan en elEsquema 1de reacción anterior como se indica a continuación:
Una reacción de metalafotorreducción, tal como un acoplamiento de fotorreducción catalizado por iridio (Ir) deINT-1con una pareja de alcohol de fórmulaINT-1Aen presencia de un disolvente polar, tal como acetonitrilo (ACN), puede proporcionar el producto de éter con acoplamiento cruzadoINT-2en la Etapa 1. La eliminación del grupo protector (p. ej., Boc) en condiciones ácidas puede proporcionar la amina libre(I)-1(Etapa 2), que luego se puede convertir en(I)-2mediante una aminación reductora (Etapa 3-i) con un aldehído apropiado en presencia de un reactivo de borohidruro, tal como acetato de borohidruro de sodio, o una reacción de alquilación (Etapa 3-ii) con un mesilato de alquilo apropiado en presencia de una base de amina y disolvente polar, tal como diisopropiletilamina (DIPEA) y dimetilformamida (DMF). Cuando los compuestos de fórmula (I)-2 contienen un resto N-protegido, p. ej., grupo piperazina N-protegido, estos se pueden convertir posteriormente en(I)-3en la Etapa 4 por desprotección (p. ej., Boc) en condiciones ácidas, y la posterior aminación reductora con un reactivo de aldehído y borohidruro de sodio apropiado, o reacción de alquilación con un reactivo alquilante apropiado, o acoplamiento de amida con un agente activador apropiado y una base, proporcionando un compuesto de fórmula (I)-4. Para elEsquema 1,R2, R6a, R6b y R6c son como se definen en el presente documento, en particular de acuerdo con cualquiera de las realizaciones 1 a 80 enumeradas.
Esquema general 2
[0122]Los materiales de partida para el esquema de reacción anterior se pueden adquirir de proveedores comerciales o se pueden preparar de acuerdo con métodos conocidos por un experto en la materia o mediante métodos divulgados en el presente documento. En general, los compuestos de la invención se preparan en elEsquema 2de reacción anterior como se indica a continuación: El compuesto de fórmula(I)-1se puede convertir en(I)-5mediante una aminación reductora (Etapa 3-i) con una cetona apropiada en presencia de un reactivo de borohidruro, como acetato de borohidruro de sodio o(I)-6mediante una reacción de alquilación con un yoduro de alquilo apropiado en presencia de una base, tal como K<2>CO<3>y un disolvente polar, tal como dimetilacetamida (DMA). Para elEsquema 2R2 es como se define en el presente documento, en particular de acuerdo con cualquiera de las realizaciones 1 a 80 enumeradas.
[0123]Los materiales de partida para el esquema de reacción anterior se pueden adquirir de proveedores comerciales o se pueden preparar de acuerdo con métodos conocidos por un experto en la materia o mediante métodos divulgados en el presente documento. En general, los compuestos de la invención se preparan en elEsquema 3de reacción anterior como se indica a continuación: Una reacción de acoplamiento de amida del compuesto.(I)-1con un ácido carboxílico apropiado, un agente activador, tal como HATU, y una base tal como DIPEA o NMM, proporciona el producto amida(I)-7.Para elEsquema 3R3 es como se define en el presente documento, en particular de acuerdo con cualquiera de las realizaciones 1 a 80 enumeradas.
Esquema general 4
alquilación
acoplamiento de amida
Eta a 5
o Fórmula (I) cuando RZ1 y RZ2 son ambos H
[0124]Los materiales de partida para el esquema de reacción anterior se pueden adquirir de proveedores comerciales o se pueden preparar de acuerdo con métodos conocidos por un experto en la materia o mediante métodos divulgados en el presente documento. En general, los compuestos de la invención se preparan en elEsquema 4de reacción anterior como se indica a continuación:
Una reacción de metalafotorreducción, tal como un acoplamiento de fotorreducción catalizado por iridio (Ir) de(INT-3)con una pareja de alcohol de fórmula(INT-1B)en presencia de un disolvente polar, tal como acetonitrilo (ACN), puede proporcionar el producto de éter con acoplamiento cruzado(4)-Ien la Etapa 1. La eliminación del grupo protector (p. ej., Boc) en condiciones ácidas puede proporcionar la amina libre(4)-II(Etapa 2), que luego se puede convertir en(4)-IIImediante aminación reductora (Etapa 3-i) con un aldehido apropiado en presencia de un reactivo de borohidruro, tal como acetato de borohidruro de sodio. Como alternativa,(4)-IIpuede convertirse en4-(III)mediante una reacción de alquilación (Etapa 3-ii) con un mesilato de alquilo o haluro de alquilo apropiado en presencia de una base de amina y un disolvente polar, tal como diisopropiletilamina (DIPEA) y dimetilformamida (DMF) como se describe en los esquemas generales 1 y 2. Como alternativa,(4)-IIpuede convertirse en4-(III)mediante una reacción de acoplamiento de amida (Etapa 3-iii) con un ácido carboxílico apropiado, un agente activador, tal como HATU, y una base, tal como DIPEA o NMM en un disolvente polar, tal como DMF, como se describe en los esquemas generales 1 y 3. La cloración con un agente adecuado, tal como SOCl<2>y la apertura del anillo de lactona(4)-IIIproporciona(4)-IV.Con el cierre posterior del anillo por amidación y sustitución nucleofílica utilizandoINT-ICen condiciones ácidas, se obtiene el producto final de Fórmula (I') o Fórmula (I). Para elEsquema 4,Y, z, RX1, RX2, RY1, RY2, RZ1, RZ2, R1 y R2 son como se definen en el presente documento, en particular de acuerdo con cualquiera de las realizaciones 1 a 80 enumeradas.
Esquemas 5a y 5b generales: Compuestos deuterados de la invención
[0125]
[0126]El compuesto (4)-IV se puede preparar de acuerdo con el Esquema General 4. El cierre posterior del anillo por amidación y sustitución nucleofílica utilizandoINT-XX-Ddeuterado (preparado de acuerdo con el documento WO 2012/068512) oINT-XX-D-ideuterado (preparado de acuerdo con el documento WO 2012/079022) en condiciones ácidas produce los compuestos deuterados finales de Fórmula (I'), en donde Y, z, R1, R2, RX1, RX2, RY1, RY2, RZ1, RZ2 son como se definen de acuerdo con cualquiera de las realizaciones 1 a 80.
Composiciones farmacéuticas
[0127]En otro aspecto, la invención proporciona una composición farmacéutica que comprende uno o más compuestos de los descritos en el presente documento o una sal, hidrato, solvato, estereoisómero o tautómero farmacéuticamente aceptable de los mismos, y uno o más vehículos farmacéuticamente aceptables. Como se usa en el presente documento, la expresión "composición farmacéutica" se refiere a un compuesto de la invención, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, junto con al menos el vehículo farmacéuticamente aceptable, en una forma adecuada para la administración oral o parenteral.
Como se usa en el presente documento, la expresión "vehículo farmacéuticamente aceptable" se refiere a una sustancia útil en la preparación o el uso de una composición farmacéutica e incluye, por ejemplo, diluyentes, disolventes, medios de dispersión, tensioactivos, antioxidantes, conservantes, agentes isotónicos, agentes tamponantes, emulsionantes, agentes que retrasan la absorción, sales, estabilizantes de fármacos, aglutinantes, excipientes, agentes de disgregación, lubricantes, agentes humectantes, agentes edulcorantes, agentes saporíferos, colorantes adecuados y combinaciones de los mismos, como sabrán los expertos en la materia (véase, por ejemplo, Remington,The Science and Practice of Pharmacy,22.a Ed. Pharmaceutical Press, 2013, págs. 1049-1070).
[0128]En un aspecto de la presente divulgación, se proporciona una composición farmacéutica que comprende un agente que es eficaz para reducir los niveles de expresión de la proteína WIZ y/o inducir la expresión de hemoglobina fetal (HbF). Tales composiciones incluyen, pero sin limitación, compuestos de molécula pequeña (p. ej., compuestos de molécula pequeña que pueden atacar la proteína WIZ para su degradación, p. ej., a través de la vía de la ubiquitina E3, p. ej., un compuesto como se describe en el presente documento), ARNip, ARNhc, ASO, miARN, AMO.
[0129]En otro aspecto, la invención proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la invención, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un vehículo farmacéuticamente aceptable. En una realización adicional, la composición comprende al menos dos vehículos farmacéuticamente aceptables tales como los descritos en el presente documento. A efectos de la invención, a menos que se designen de otro modo, los solvatos e hidratos se consideran, por lo general, composiciones. Preferentemente, los vehículos farmacéuticamente aceptables son estériles. La composición farmacéutica puede formularse para vías particulares de administración tales como administración oral, administración parenteral y administración rectal, etc. Además, las composiciones farmacéuticas de la invención se pueden preparar en forma sólida (que incluyen, sin limitación, cápsulas, comprimidos, píldoras, gránulos, polvos o supositorios), o en forma líquida (que incluyen, sin limitación, soluciones, suspensiones o emulsiones). Las composiciones farmacéuticas pueden someterse a las operaciones farmacéuticas convencionales tales como esterilización y/o pueden contener diluyentes inertes, agentes lubricantes o agentes tamponantes convencionales así como adyuvantes, tales como conservantes, estabilizantes, humectantes, emulsionantes y tampones, etc.
[0130]Normalmente, las composiciones farmacéuticas son comprimidos o cápsulas de gelatina que comprenden el principio activo junto con uno o más de:
a) diluyentes, p. ej., lactosa, dextrosa, sacarosa, manitol, sorbitol, celulosa y/o glicina;
b) lubricantes, p. ej., sílice, talco, ácido esteárico, su sal de magnesio o calcio y/o polietilenglicol;
c) aglutinantes, p. ej., silicato de magnesio y aluminio, pasta de almidón, gelatina, tragacanto, metilcelulosa, carboximetilcelulosa de sodio y/o polivinilpirrolidona;
d) disgregantes, p. ej., almidones, agar, ácido algínico o su sal de sodio, o mezclas efervescentes; y
e) absorbentes, colorantes, aromas y edulcorantes.
[0131]En una realización, las composiciones farmacéuticas son cápsulas que comprenden el principio activo solamente.
[0132]Los comprimidos pueden tener un recubrimiento de película o un recubrimiento entérico de acuerdo con los métodos conocidos en el área.
[0133]Las composiciones adecuadas para la administración oral incluyen una cantidad eficaz de un compuesto de la invención en forma de comprimidos, pastillas para chupar, suspensiones acuosas u oleosas, polvos o gránulos dispersables, emulsión, cápsulas duras o blandas, o jarabes o elixires, soluciones o dispersión sólida. Las composiciones previstas para uso oral se preparan de acuerdo con cualquier método conocido en la técnica para la elaboración de composiciones farmacéuticas y tales composiciones pueden contener uno o más agentes seleccionados del grupo que consiste en agentes edulcorantes, agentes aromatizantes, agentes colorantes y agentes conservantes, con el fin de proporcionar preparados farmacéuticamente elegantes y sabrosos. Los comprimidos pueden contener el principio activo mezclado con excipientes atóxicos, farmacéuticamente aceptables, que sean adecuados para la elaboración de comprimidos. Estos excipientes son, por ejemplo, diluyentes inertes, tales como carbonato cálcico, carbonato de sodio, lactosa, fosfato cálcico o fosfato de sodio; agentes de granulación y disgregantes, por ejemplo, almidón de maíz o ácido algínico; agentes aglutinantes, por ejemplo, almidón, gelatina o goma arábiga; y agentes lubricantes, por ejemplo, estearato de magnesio, ácido esteárico o talco. Los comprimidos están sin recubrir o se recubren mediante técnicas conocidas para retrasar la disgregación y la absorción en el tubo digestivo y de este modo proporcionan una acción sostenida durante un periodo más prolongado. Por ejemplo, se puede emplear un material retardante tal como monoestearato de glicerilo o diestearato de glicerilo. Las formulaciones para uso oral se pueden presentar como cápsulas de gelatina duras en donde el principio activo se mezcla con un diluyente sólido inerte, por ejemplo, carbonato de calcio, fosfato de calcio o caolín, o como cápsulas de gelatina blandas, en donde el principio activo se mezcla con agua o un medio oleoso, por ejemplo, aceite de cacahuete, parafina líquida o aceite de oliva.
[0134]Ciertas composiciones inyectables son soluciones o suspensiones acuosas isotónicas, y los supositorios se preparan ventajosamente a partir de emulsiones o suspensiones grasas. Dichas composiciones se pueden esterilizar y/o pueden contener adyuvantes, tales como agentes conservantes, estabilizantes, humectantes o emulsionantes, promotores de la solución, sales para regular la presión osmótica y/o tampones. Además, también pueden contener otras sustancias valiosas desde el punto de vista terapéutico. Dichas composiciones se preparan de acuerdo con métodos convencionales de mezclado, granulación o revestimiento, respectivamente, y contienen aproximadamente un 0,1-75 %, o contienen aproximadamente un 1-50 % del principio activo.
[0135]Las composiciones adecuadas para la aplicación transdérmica incluyen una cantidad eficaz de un compuesto de la invención con un soporte adecuado. Los vehículos adecuados para la administración transdérmica incluyen disolventes absorbibles farmacológicamente aceptables para facilitar el paso a través de la piel del hospedador. Por ejemplo, los dispositivos transdérmicos se encuentran en forma de un vendaje que comprende un miembro de soporte, un depósito que contiene el compuesto opcionalmente con vehículos, opcionalmente una barrera de control de la velocidad para suministrar el compuesto a la piel del hospedador a una velocidad controlada y predeterminada durante un periodo de tiempo prolongado y medios para fijar el dispositivo a la piel.
[0136]Las composiciones adecuadas para la aplicación tópica, p. ej., a la piel y los ojos, incluyen soluciones acuosas, suspensiones, ungüentos, cremas, geles o formulaciones que se pueden rociar, p. ej., para la administración mediante aerosol o similares. Sistemas de administración tópica de este tipo serán en particular apropiados para aplicación dérmica,p. ej.,para el tratamiento de cáncer de piel,p. ej.,para uso profiláctico en cremas solares, lociones, aerosoles y similares. Por lo tanto, son particularmente adecuados para usar en formulaciones tópicas, incluidas las cosméticas, bien conocidas en la técnica. Éstas pueden contener solubilizantes, estabilizantes, agentes potenciadores de la tonicidad, tampones y conservantes.
[0137]Como se usa en este documento, una aplicación tópica también se puede aplicar a una inhalación o una aplicación intranasal. Pueden administrarse convenientemente en forma de un polvo seco (ya sea solos, como una mezcla, por ejemplo, una mezcla seca con lactosa, o una partícula de componente mixto, por ejemplo, con fosfolípidos) de un inhalador de polvo seco o una presentación de aerosol de un recipiente presurizado, bomba, pulverización, atomizador o nebulizador, con o sin el uso de un propulsor adecuado.
[0138]Los compuestos de las fórmulas (I'), (I), (I-i), y (I-ii) en forma libre o en forma de sal farmacéuticamente aceptable, presentan valiosas propiedades farmacológicas, p. ej., propiedades moduladoras de WIZ o propiedades degradantes de WIZ o propiedades inductoras de Hbf, p. ej., como se indica en las pruebasin vitrotal y como se proporciona en los ejemplos, y por lo tanto están indicados para el tratamiento o para usar como productos químicos de investigación, p. ej., como compuestos de referencia.
[0139]Las propiedades adicionales de los compuestos divulgados incluyen tener buena potencia en los ensayos biológicos descritos en el presente documento, perfil de seguridad favorable y poseer propiedades farmacocinéticas favorables.
Enfermedades y trastornos
[0140]La presente divulgación proporciona un agente terapéutico que es eficaz para reducir los niveles de expresión de la proteína WIZ y/o inducir la expresión de hemoglobina fetal (HbF). En una realización adicional, el agente es una molécula pequeña (p. ej., compuestos de bajo peso molecular que pueden dirigirse a la proteína WIZ para su degradación, p. ej., a través de la vía de la ubiquitina E3, p. ej., un compuesto como se describe en el presente documento), ARNpi, ARNhc, ASO, miARN, AMO. En una realización, el método para reducir los niveles de expresión de la proteína WIZ y/o inducir la expresión de hemoglobina fetal (HbF) es para el tratamiento de una hemoglobinopatía, p. ej., hemoglobinopatía p, incluida la anemia de células falciformes (ACF) y la talasemia p.
[0141]Los compuestos de la invención se pueden usar para tratar una o más de las enfermedades o trastornos descritos en el presente documento a continuación. En una realización, la enfermedad o trastorno se ve afectado por la reducción de los niveles de expresión de la proteína WIZ y/o la inducción de los niveles de expresión de la proteína hemoglobina fetal. En otra realización, la enfermedad o trastorno es una hemoglobinopatía, p. ej., hemoglobinopatía p, incluida la anemia de células falciformes (ACF) y la talasemia p.
Métodos de uso
[0142]Vista su actividad como moduladores o degradantes de WIZ, los compuestos de la invención, p. ej., un compuesto de fórmula (I'), (I), (I-i) o (I-ii), en forma de sal libre o farmacéuticamente aceptable, son útiles en el tratamiento de afecciones que pueden tratarse mediante la modulación de los niveles de expresión de la proteína WIZ, la reducción de los niveles de expresión de la proteína WIZ o la inducción de la hemoglobina fetal (HbF), tal como en una hemopatía, p. ej., una hemopatía hereditaria, p. ej., anemia de células falciformes o talasemia p.
[0143]En otro aspecto, la invención proporciona un compuesto de fórmula (I'), (I), (I-i) o (I-ii), o una sal, hidrato, solvato, estereoisómero o tautómero farmacéuticamente aceptable del mismo para usar en el tratamiento una hemoglobinopatía, p. ej., una hemoglobinopatía p.
[0144]En otro aspecto, la invención proporciona un compuesto de fórmula (I'), (I), (I-i) o (I-ii), o una sal, hidrato, solvato, estereoisómero o tautómero farmacéuticamente aceptable del mismo para usar en el tratamiento de una anemia de células falciformes.
[0145]En otro aspecto, la invención proporciona un compuesto de fórmula (I'), (I), (I-i) o (I-ii), o una sal, hidrato, solvato, estereoisómero o tautómero farmacéuticamente aceptable del mismo para usar en el tratamiento de la talasemia p.
[0146]En una realización, la talasemia p mayor o intermedia es el resultado de mutaciones homocigóticas nulas o heterocigóticas compuestas que producen la deficiencia de betaglobina y las complicaciones fenotípicas de la talasemia p, ya sea dependiente de transfusión o no.
Pautas posológicas
[0147]La composición o combinación farmacéutica de la invención puede estar en dosis unitarias de aproximadamente 1-1000 mg de principio(s) activo(s) para un sujeto de aproximadamente 50-70 kg, o aproximadamente 1-500 mg o aproximadamente 1-250 mg o aproximadamente 1-150 mg o aproximadamente 0,5-100 mg, o aproximadamente 1-50 mg de principios activos. La dosis terapéuticamente eficaz de un compuesto, la composición farmacéutica o combinaciones de los mismos depende de la especie del sujeto, del peso corporal, de la edad y del estado del individuo, del trastorno o enfermedad o de la gravedad de estos que están siendo tratados.
[0148]Las propiedades de dosificación citadas anteriormente son demostrables en ensayosin vitroein vivoque usan convenientemente mamíferos, por ejemplo, ratones, ratas, perros, monos u órganos aislados, tejidos y preparaciones de los mismos. Los compuestos de la invención se pueden aplicarin vitroen forma de soluciones, por ejemplo, soluciones acuosas, ein vivopor vía enteral, parenteral, convenientemente por vía intravenosa, por ejemplo, en forma de una suspensión o en solución acuosa. La dosificaciónin vitropuede variar entre concentraciones de aproximadamente 10' 3 molar y 10‘9 molar. Una cantidad terapéuticamente eficazin vivopuede variar en función de la vía de administración, entre aproximadamente 0,1-500 mg/kg, o entre aproximadamente 1-100 mg/kg.
[0149]La actividad de un compuesto de acuerdo con la invención se puede evaluar mediante métodosin vitrodescritos en los ejemplos.
Politerapia
[0150]En otro aspecto, la invención proporciona una combinación farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I'), (I), (I-i) o (I-ii), o una sal, hidrato, solvato, estereoisómero o tautómero del mismo farmacéuticamente aceptable, y uno o más agentes terapéuticos adicionales para uso terapéutico simultáneo, separado o secuencial. En una realización, el agente terapéutico adicional es un agente mielosupresor, tal como hidroxiurea.
[0151]La politerapia incluye la administración de los compuestos en cuestión en combinación adicional con otros principios biológicamente activos (tales como, pero sin limitación, un segundo y diferente agente antineoplásico o un agente terapéutico que se dirige a Hbf u otra diana del cáncer) y terapias no farmacológicas (tales como, pero sin limitación, cirugía o radioterapia). Por ejemplo, los compuestos de la solicitud se pueden utilizar combinados con otros compuestos farmacéuticamente activos, preferentemente compuestos que pueden potenciar el efecto de los compuestos de la solicitud.
[0152]El compuesto de la invención se puede administrar simultáneamente con, antes o después de, uno o más de otros agentes terapéuticos. El compuesto de la invención se puede administrar por separado, mediante una vía de administración idéntica o diferente, o de forma conjunta en la misma composición farmacéutica que los demás agentes. Un agente terapéutico es, por ejemplo, un compuesto químico, péptido, anticuerpo, fragmento de anticuerpo o ácido nucleico, que es terapéuticamente activo o potencia la actividad terapéutica cuando se administra a un paciente junto con un compuesto de la invención. Así pues, en una realización, la invención proporciona una combinación que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula (I'), (I), (I-i) o (I-ii), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y uno o más agentes terapéuticamente activos adicionales.
[0153]En una realización, la invención proporciona un producto que comprende un compuesto de fórmula (I'), (I), (I-i) o (I-ii) y al menos otro agente terapéutico como una preparación combinada para uso simultáneo, separado o secuencial en terapia. En una realización, la terapia es el tratamiento de una enfermedad o afección modulada por WIZ. Los productos proporcionados como una preparación combinada incluyen una composición que comprende el compuesto de Fórmula (I'), (I), (I-i) o (I-ii) y el otro u otros agentes terapéuticos juntos en la misma composición farmacéutica, o el compuesto de Fórmula (I'), (I), (I-i) o (I-ii) y el otro u otros agentes terapéuticos en forma separada, por ejemplo, en forma de un kit.
[0154]En una realización, la invención proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I'), (I), (I-i) o (I-ii) y otro u otros agentes terapéuticos. Opcionalmente, la composición farmacéutica puede comprender un vehículo farmacéuticamente aceptable, como se ha descrito anteriormente.
[0155]En una realización, la invención proporciona un kit que comprende dos o más composiciones farmacéuticas separadas, al menos una de las cuales contiene un compuesto de fórmula (I'), (I), (I-i) o (I-ii). En una realización, el kit comprende medios para conservar por separado dichas composiciones, tal como un recipiente, un frasco dividido o un paquete de aluminio dividido. Un ejemplo de un kit de este tipo es un envase de tipo blíster, como los usados normalmente para el envasado de comprimidos, cápsulas y similares.
[0156]El kit de la invención se puede utilizar para administrar diferentes formas de dosificación, por ejemplo, oral y parenteral, para administrar las composiciones separadas a diferentes intervalos de dosificación, o para valorar las composiciones separadas entre sí. Para facilitar el cumplimiento, el kit de la invención comprende habitualmente instrucciones para su administración.
[0157]En las terapias combinadas de la invención, el compuesto de la invención y el otro agente terapéutico pueden fabricarse y/o formularse por el mismo fabricante o por fabricantes diferentes. Además, el compuesto de la invención y el otro agente terapéutico pueden ser integrados en una politerapia: (i) antes de dispensar el producto combinado a los facultativos (p. ej., en el caso de un kit que comprende el compuesto de la invención y el otro agente terapéutico), (ii) por parte de los propios facultativos (o bajo la supervisión del facultativo) poco antes de la administración; (iii) en los mismos pacientes, p. ej., durante la administración secuencial del compuesto de la invención y el otro agente terapéutico.
Preparación de los compuestos
[0158]Se entiende que en la siguiente descripción, las combinaciones de sustituyentes y/o variables de las fórmulas representadas son permisibles solo si tales combinaciones dan como resultado compuestos estables.
[0159]Los expertos en la materia también apreciarán que en los procesos descritos a continuación los grupos funcionales de los compuestos intermedios pueden requerir ser protegidos con grupos protectores adecuados. Tales grupos funcionales incluyen hidroxi, fenol, amino y ácido carboxílico. Los grupos protectores adecuados para hidroxi o fenol incluyen trialquilsililo o diarilalquilsililo (p. ej., f-butildimetilsililo, f-butildifenilsililo o trimetilsililo), tetrahidropiranilo, bencilo, bencilo sustituido, metilo y similares. Los grupos protectores adecuados para amino, amidino y guanidino incluyen tbutoxicarbonilo, benciloxicarbonilo y similares. Los grupos protectores adecuados para el ácido carboxílico incluyen ésteres de alquilo, arilo o arilalquilo.
[0160]Los grupos protectores se pueden añadir o eliminar de acuerdo con técnicas convencionales, que son muy conocidas por los expertos en la materia, y como se describe en el presente documento. El uso de grupos protectores se describe detalladamente en J. F. W. McOmie, "Protective Groups in Organic Chemistry", Plenum Press, Londres y Nueva York 1973; T W. Greene y P. G. M. Wuts, "Greene's Protective Groups in Organic Synthesis", cuarta edición, Wiley, Nueva York 2007; P. J. Kocienski, "Protecting Groups", tercera edición, Georg Thieme Verlag, Stuttgart y Nueva York 2005; y en "Methoden der organischen Chemie" (Methods of Organic Chemistry), Houben Weyl, 4.a edición, Volumen 15/I, Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974.
[0161]El grupo protector también puede ser una resina polimérica, tal como una resina Wang o una resina de cloruro de 2-clorotritilo.
[0162]Los siguientes esquemas de reacción ilustran métodos para preparar compuestos de esta invención. Se sobreentiende que un experto en la materia sería capaz de preparar estos compuestos mediante métodos similares o mediante métodos conocidos por un experto en la materia. En general, los componentes de partida y los reactivos se pueden obtener de proveedores tales como Sigma Aldrich, Lancaster Synthesis, Inc., Maybridge, Matrix Scientific, TCI y Fluorochem USA, Strem, otros proveedores comerciales, o se pueden sintetizar de acuerdo con fuentes conocidas por los expertos en la materia, o se pueden preparar como se describe en esta invención.
Métodos analíticos, materiales e instrumentación
[0163]A menos que se indique de otro modo, los reactivos y disolventes se usaron según se recibieron de los proveedores comerciales. Los espectros de resonancia magnética nuclear (RMN) se obtuvieron en un espectrómetro Bruker Avance o un espectrómetro Varian Oxford de 400 MHz, a menos que se indique de otro modo. Los espectros se proporcionan en ppm (ó) y las constantes de acoplamiento, J, se indican en Hercios. Se utilizó tetrametilsilano (TMS) como patrón interno. Los desplazamientos químicos se indican en ppm respecto al sulfóxido de dimetilo (ó 2,50), metanol (ó 3,31), cloroformo (ó 7,26) u otro disolvente según se indica en los datos de los espectros de RMN. Se disuelve una pequeña cantidad de la muestra seca (2-5 mg) en un disolvente deuterado adecuado (1 ml). Los nombres químicos se generan utilizando ChemBioDraw Ultra v12 de CambridgeSoft.
[0164]Los espectros de masas (ESI-MS) se recopilaron usando un sistema Waters (Acquity UPLC y un espectrómetro de masas Micromass ZQ) o Agilent-1260 Infinity (6120 Quadrupole); todas las masas se indican como la m/z de los iones precursores protonados a menos que se registre de otro modo. La muestra se disolvió en un disolvente adecuado, tal como MeCN, DMSO o MeOH, y se inyectó directamente en la columna mediante un manipulador de muestras automatizado. El análisis se realiza en el sistema UPLC Waters Acquity (Columna: Waters Acquity UpLC BEH C181,7 pm, 2,1 x 30 mm; Caudal: 1 ml/min; 55 °C (temperatura de la columna); Disolvente A: ácido fórmico al 0,05 % en agua, Disolvente B: ácido fórmico al 0,04 % en MeOH; gradiente del 95 % de Disolvente A de 0 a 0,10 min; 95 % de Disolvente A al 20 % de Disolvente A de 0,10 a 0,50 min; 20 % de Disolvente A al 5 % de Disolvente A de 0,50 a 0,60 min; mantenimiento al 5 % de Disolvente A de 0,6 min a 0,8 min; 5 % de Disolvente A al 95 % de Disolvente A de 0,80 a 0,90 min; y mantenimiento al 95 % de Disolvente A de 0,90 a 1,15 min.
Abreviaturas:
0165
Método general I: Procedimiento representativo de catálisis fotorreductora con lactona
[0166]Se cargó un vial de 40 ml con 5-bromoisobenzofuran-1(3H)-ona(5-I)(1 eq.), un componente básico de alcohol (1 eq.), NiCl<2>(glima) (0,05 eq.), dtbbpy (0,05 eq.) e Ir[(dF(CF3)ppy)2dtbbpy]PF6 (0,01 eq.). A continuación, se añadió ACN (0,186 M), seguido de 2,2,6,6-tetrametilpiperidina (1 eq.). Se creó el vacío en el matraz de reacción y se rellenó con nitrógeno tres veces. La mezcla resultante se colocó en un fotorreactor de luz LED azul MacMillian durante 18 horas. A continuación, se filtró la mezcla de reacción y se lavó el sólido con diclorometano. El filtrado se concentró y se purificó mediante HPLC de fase inversa o cromatografía en gel de sílice.
Método general II: Procedimiento representativo para la desprotección de Boc
[0167]Se suspendió aminoéter lactona ex.(4)-I(1 eq.) en dioxano (0,2 M). A continuación, se añadió HCl 4 M en dioxano (6 eq.) y la mezcla resultante se agitó a 40 °C durante 2 horas. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida, proporcionando aminoéter lactona libre ex.(4)-II.El producto obtenido pasó a la siguiente etapa sin purificación.
Método general III: Procedimiento representativo de aminación reductora
[0168]Se suspendió aminoéter lactona libre ex.(4)-II(1 eq.) en DMF (0,2 M). Se añadió aldehido (3 eq.). La reacción se agitó durante 5 minutos a t. a. y luego se añadió NaBH(OAc)3 (3 eq.). La reacción se agitó a t. a. durante 18 h. La reacción se detuvo con bicarbonato de sodio acuoso saturado y se extrajo tres veces con diclorometano. Las fases orgánicas se combinaron, se hicieron pasar a través de un separador de fases y se concentraron. El material en bruto se purificó mediante cromatografía en gel de sílice.
Método general IV: Procedimiento representativo de apertura de lactona de SOCl<2>
[0169]A una solución de lactona (1 eq.) en dicloroetano (0,2 M) y EtOH (0,2 M) agitada a 70 °C, se añadió cloruro de tionilo (12 eq.) gota a gota y la mezcla resultante se agitó a 70 °C durante una noche. La mezcla de reacción se enfrió a t. a., se diluyó con agua, y se detuvo con bicarbonato de sodio acuoso saturado. La mezcla de reacción se extrajo con EtOAc tres veces y las fases orgánicas combinadas se hicieron pasar a través de un separador de fases y se concentraron sobre celite®. El material en bruto se purificó mediante cromatografía en gel de sílice.
Método general V: Procedimiento representativo para el cierre del anillo de lactama
[0170]Se disolvió clorhidrato de 3-aminopiperidin-2,6-diona (2 eq.) en DMF (0,2 M) en un vial apto para microondas de 2 ml. A continuación, se añadió DIPEA (5 eq.) y la mezcla resultante se agitó a t. a. durante 15 minutos. Se disolvió acloroéster (1 eq.) en DMF (0,2 M), y se añadió y se siguió agitando a 85 °C durante 18 horas y luego a 150 °C durante 2 horas bajo radiación de microondas. La mezcla de reacción se concentró sobre celite® y se purificó mediante cromatografía en gel de sílice.
Método general VI: Procedimiento representativo para la catálisis de fotorreducción con 3-(5-bromo-1-oxoisoindolin-2-il)-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)piperidin-2,6-diona
[0171]A un vial de tapón rojo de 8 ml, se añadieron 3-(5-bromo-1-oxoisoindolin-2-il)-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)piperidin-2,6-dionaINT-XXX(1 eq.), componente básico de alcohol (1,2 eq.), dtbbpy (0,05 eq.), NiCh(glima) (0,05 eq.) e Ir[(dF(CF3)ppy)2dtbbpy]PF6 (0,01 eq.). A continuación, se añadió A<c>N (0,3 M) seguido de 2,2,6,6-tetrametilpiperidina (1,05 eq.). Se creó el vacío en el matraz de reacción y se rellenó con nitrógeno tres veces. La mezcla de reacción se colocó en una placa de fotorreactor bajo luz LED azul durante 18 horas, y luego se filtró y se concentró.
Método general VII: Procedimiento representativo de desprotección global
[0172]A una solución de glutarimida protegida por SEM, amina protegida por Boc y derivado de isoindolina (ex. INT-2) (1 eq.) en ACN (0,11 M), se añadió ácido metanosulfónico (11,2 eq.). La mezcla resultante se agitó a t. a. durante 72 h y luego se enfrió a 0 °C. A continuación, se añadió trietilamina (13,04 eq.), seguida de N1,N2-dimetiletano-1,2-diamina (1,5 eq.). A continuación, la mezcla de reacción se agitó a t. a. durante 4 horas, se concentró y se purificó mediante HPLC de fase inversa.
Método de preparación de INT-XXX:
3-(5-bromo-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona (INT-XX)
[0173]
Etapa 1.4-Bromo-2-(clorometil)benzoato de etilo (1 -1 b)
[0174]Una suspensión agitada de 5-bromoftalida1-1a(1200 g, 5,633 mol) en EtOH (12 l) a 68-72 °C. Después se añadió SOCl<2>gota a gota (2,40 l, 33,0 mol) durante un período de 7 h. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida a aproximadamente 4 l y después se añadieron agua (5 l) y MTBE (5 l). La mezcla resultante se agitó durante 40 min. Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con MTBE (1 x 5 l). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con NaHCO3 ac. al 5 % (5 l), se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron a sequedad, proporcionando1-1b(1450 g, 5,25 mol, rendimiento del 93 %) en forma de un sólido de color pardo pálido. MS [M+Na]+ = 298,9. 1H RMN (400 MHz, Cloroformo-d) ó 7,85 (d,J= 8,4 Hz, 1H), 7,72 (d,J= 2,0 Hz, 1H), 7,52 (dd,J= 8,3, 2,0 Hz, 1H), 5,00 (s, 2H), 4,38 (c,J= 7,1 Hz, 2H), 1,40 (t,J= 7,1 Hz, 3H).
Etapa 2.3-(5-bromo-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona (INT-XX)
[0175]A una suspensión agitada de clorhidrato de 3-aminopiperidin-2,6-diona1-1c(596,3 g, 3,623 mol) e /'-Pr<2>NEt (2,50 l, 14,3 mol) en DMF (5,0 l) se le añadió1-1b(1000 g, 3,623 mmol) y la mezcla de reacción resultante se agitó a 85-90 °C durante 24 h. Después, la mezcla de reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente, se añadió agua (20 l) y la mezcla resultante se agitó durante 12 h. El precipitado formado se filtró y se lavó con agua (5 l) y MeOH (2 l). El sólido en bruto se suspendió en MeOH (5 l) durante 1 h, se filtró y se lavó con MeOH (2 l). Después, el sólido resultante se recogió en EtOAc (10 l) y se agitó durante 1 h. Después, la suspensión obtenida se filtró, se lavó con EtOAc (5 l) y se secó a presión reducida a 45-50 °C, proporcionandoINT-XX(740 g, 2,29 mol, rendimiento de 63 %) en forma de un sólido de color blanquecino. MS [M+1]+ = 323,2. 1H RMN (400 MHz, DMSO-de) ó 10,99 (s, 1H), 7,91-7,88 (m, 1H), 7,72 (dd,J= 8,1, 1,6 Hz, 1H), 7,67 (d,J= 8,0 Hz, 1H), 5,11 (dd,J= 13,3, 5,1 Hz, 1H), 4,47 (d,J= 17,7 Hz, 1H), 4,34 (d,J= 17,7 Hz, 1H), 2,98 2,83 (m, 1H), 2,65-2,55 (m, 1H), 2,45-2,29 (m, 1H), 2,01 (dtd,J= 12,7, 5,3, 2,3 Hz, 1H).
3-(5-bromo-1-oxoisoindolin-2-il)-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)piperidin-2,6-diona (INT-XXX)
[0176]
A una solución agitada deINT-XX(10,0 g, 30,9 mmol) y DBU (6,9 ml, 46 mmol) en DMF (95 ml) se le añadió SEMCI (6,6 ml, 37 mmol) a 0 °C y la mezcla de reacción resultante se dejó calentar a temperatura ambiente y después se agitó durante 5 h. Se añadió una porción adicional de DBU (3,5 ml, 23 mmol) y SEMCI (3,3 ml, 19 mmol) y se siguió agitando durante 2 h adicionales. Después, la mezcla de reacción se detuvo con NH4Cl ac. sat. (250 ml) y se extrajo con EtOAc (x 3). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron a sequedad. El material en bruto se disolvió en una cantidad mínima de EtOAc (~50 ml) y se añadió Et<2>O:heptano (v/v = 1:2, 400 ml). La solución turbia resultante se dejó reposar a -5 °C durante una noche. El precipitado formado se filtró, se lavó con heptano (x3) y se secó al vacío, proporcionandoINT-XXX(11,53 g, 25,4 mmol, rendimiento del 82 %) en forma de un sólido de color blanquecino. MS [M+H]+ = 453,4. 1H RMN (400 MHz, Cloroformo-d) ó 7,75 (d,J= 8,6 Hz, 1H), 7,66-7,61 (m, 2H), 5,37 5,09 (m, 3H), 4,48 (d,J= 16,2 Hz, 1H), 4,32 (d,J= 16,2 Hz, 1H), 3,74-3,50 (m, 2H), 3,11-2,98 (m, 1H), 2,94-2,83 (m, 1H), 2,33 (qd,J= 13,2, 4,7 Hz, 1H), 2,24-2,15 (m, 1H), 0,97-0,90 (m, 2H), 0,00 (s, 9H).
Ejemplo 1: Mezcla diastereomérica de 2-(1-hidroxietil)piperidin-1-carboxilato de tere-butilo (INT-1)
[0177]
[0178]Se cargó un vial de 20 ml con 1-(piperidin-2-il)etanol (0,5 g, 3,87 mmol), dicarbonato de di-ferc-butilo (0,98 ml, 4,26 mmol), K<2>CO<3>(0,59 g, 4,26 mmol) y THF (20 ml) y la mezcla resultante se agitó vigorosamente a t. a. durante 48 horas. La mezcla de reacción se diluyó con salmuera y se extrajo con EtOAc tres veces. Las fases orgánicas se combinaron, se hicieron pasar a través de un separador de fases y se concentraron sobre celite®. El residuo de celite® se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (eluyendo con 0-100 % de acetato de etilo en heptano utilizando detección ELSD) para obtener una mezcla diastereomérica de 2-(1-hidroxietil)piperidin-1-carboxilato de ferc-butiloINT-1(680 mg, 2,97 mmol, rendimiento del 77 %) en forma de un aceite claro. 1H RMN (400 MHz, Cloroformo-d) ó 4,17 - 3,90 (m, 3H), 2,99 - 2,68 (m, 1H), 2,05 - 1,98 (m, 1H), 1,85 - 1,54 (m, 5H), 1,49 (s, 9H), 1,23 (dd,J= 9,3, 6,1 Hz, 3H).
Ejemplo 2: Diastereómeros de 5-(1-(1-etilpiperidin-2-il)etoxi)isobenzofuran-1(3H)-ona (INT-3)
[0179]
Etapa 1: Mezcla diastereomérica de 2-(1-((1-oxo-1,3-dihidroisobenzofuran-5-il)oxi)etil)piperidin-1-carboxilato de tere-butilo (1)
5-((R)-1-((S)-1-etilpiperidin-2-il)etoxi)isobenzofuran-1(3H)-ona, 5-((S)-1-((S)-1-etilpiperidin-2-il)etoxi)isobenzofuran-1(3H)-ona,
5-((S)-1-((R)-1-etilpiperidin-2-il)etoxi)isobenzofuran-1(3H)-ona, 5-((R)-1-((R)-1-etilpiperidin-2-il)etoxi)isobenzofuran-1(3H)-ona.
[0180]El producto se elaboró de acuerdo con el Método general I partiendo de 5-bromoisobenzofuran-1(3H)-ona y una mezcla diastereomérica de 2-(1-hidroxietil)piperidin-1-carboxilato de tere-butiloINT-1(0,67 g, 2,93 mmol). La mezcla de reacción se filtró y el sólido se lavó con diclorometano. El filtrado se concentró y el material en bruto se disolvió en una cantidad mínima de metanol y se purificó mediante cromatografía en gel de sílice activada por ELSD/uV en fase inversa (eluyendo con 5-50 % de ACN:H<2>O a 95:5 a H<2>O:ACN 95:5 ambos con NH4OAc 5 mM como modificador), proporcionando una mezcla diastereomérica de 2-(1-((1-oxo-1,3-dihidroisobenzofuran-5-il)oxi)etil)piperidin-1-carboxilato de tere-butilo1(533 mg, 1,46 mmol, rendimiento del 50,3 %) en forma de un sólido naranja. Como alternativa, el material en bruto se puede purificar mediante cromatografía en gel de sílice (eluyendo con 0-100 % de EtOAc:EtOH a 3:1 con TEA al 1 % en heptano), proporcionando el producto deseado. LCMS [M+H-t-butilo]+: 306,1. 1H RMN (400 MHz, Cloroformo-d) 57,69 (d,J= 8,5 Hz, 1H), 6,91 (dd,J= 8,5, 2,1 Hz, 1H), 6,79 (dd,J= 6,9, 2,0 Hz, 1H), 5,12 (d,J= 6,0 Hz, 2H), 4,64 (ddd,J= 14,1, 8,3, 6,2 Hz, 1H), 4,32 - 4,14 (m, 1H), 2,69 - 2,48 (m, 1H), 1,90 - 1,81 (m, 1H), 1,69 - 1,58 (m, 1H), 1,54 - 1,40 (m, 4H), 1,34 (s, 10H), 1,19 (d,J= 6,1 Hz, 3H).
Etapa 2: Mezcla diastereomérica de 5-(1-(piperidin-2-il)etoxi)isobenzofuran-1(3H)-ona (2)
[0181]El producto se elaboró de acuerdo con el Método general II, partiendo de una mezcla diastereomérica de 2-(1-((1-oxo-1,3-dihidroisobenzofuran-5-il)oxi)etil)piperidin-1-carboxilato de tere-butilo 1 (0,53 g, 1,46 mmol). La mezcla de reacción se concentró, proporcionando una mezcla diastereomérica de 5-(1-(piperidin-2-il)etoxi)isobenzofuran-1(3H)-ona 2 en forma de un sólido en bruto naranja. El producto en bruto pasó a la siguiente etapa sin purificación. LCMS [M+H]+: 262,1.
Etapa 3: Diastereómeros 5-(1-(1-etilpiperidin-2-il)etoxi)isobenzofuran-1(3H)-ona (INT-3):
[0182]El producto se elaboró de acuerdo con el Método general III, partiendo de una mezcla diastereomérica de 5-(1-(piperidin-2-il)etoxi)isobenzofuran-1(3H)-ona 2 (0,39 g, 1,48 mmol) y acetaldehído (0,25 ml, 4,42 mmol). La mezcla de reacción se detuvo con bicarbonato de sodio acuoso saturado y se extrajo tres veces con diclorometano. Las fases orgánicas se combinaron, se hicieron pasar a través de un separador de fases y se concentraron. El material en bruto se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (eluyendo con el 0-20 % de metanol en diclorometano), proporcionando una mezcla diastereomérica de 5-(1-(1-etilpiperidin-2-il)etoxi)isobenzofuran-1(3H)-onaINT-3(372 mg, 1,29 mmol, rendimiento del 87 %) en forma de un aceite pardo. LCMS [M+H]+: 290,2. 1H RMN (40o MHz, Cloroformo-d) 57,81 (dd,J= 8,5, 1,9 Hz, 1H), 7,03 (dd,J= 8,5, 2,1 Hz, 1H), 6,92 (s, 1H), 5,24 (s, 2H), 4,93 - 4,62 (m, 1H), 3,06 - 2,81 (m, 2H), 2,60 - 2,43 (m, 2H), 2,32 - 2,17 (m, 1H), 1,77 (dd,J =27,1, 14,7 Hz, 2H), 1,66 - 1,48 (m, 3H), 1,35 (dd,J= 11,4, 6,3 Hz, 4H), 1,11 - 0,97 (m, 3H). La mezcla diastereomérica de isómeros se separó mediante SFC quiral [columna Chiralpak IC de 21 x 250 mm; codisolvente para CO<2>:IPA al 30 % con NH<3>10 mM; a 80 g/min a 12.500 kPa (125 bar) a 25 °C], proporcionando una mezcla de dos diastereómeros y dos diastereómeros simples limpios:Pico 3:Diastereómero 3 de 5-(1-(1-etilpiperidin-2-il)etoxi)isobenzofuran-1(3H)-ona (101 mg, 0,349 mmol, 23,7 %) en forma de un sólido naranja. Tr de SFC quiral = 14 min.Pico 4:Diastereómero 4 de 5-(1-(1-etilpiperidin-2-il)etoxi)isobenzofuran-1(3H)-ona (105 mg, 0,363 mmol, 24,6 %) en forma de un sólido naranja. Tr de SFC quiral = 19 min. La mezcla de isómeros se separó adicionalmente mediante SFC quiral [columna Chiralpak IG de 21 x 250 mm; codisolvente para CO<2>: MeOH:IPA 25 % de a 1:1 con NH<3>10 mM; a 80 g/min a 12.500 kPa (125 bar) a 25 °C], proporcionando los otros dos diastereómeros:Pico 1:
Diastereómero 1 de 5-(1-(1-etilpiperidin-2-il)etoxi)isobenzofuran-1(3H)-ona (30,4 mg, 0,105 mmol, 7,1 %) en forma de un sólido naranja. Tr de<s>F<c>quiral = 4,9 min.Pico 2:Diastereómero 2 de 5-(1-(1-etilpiperidin-2-il)etoxi)isobenzofuran-1(3H)-ona (35 mg, 0,121 mmol, 8,2 %) en forma de un sólido naranja. Tr de SFC quiral = 4,7 min.
Ejemplo 3: Diastereómero de 3-(5-(1-(1-etilpiperidin-2-il)etoxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona (I-5)
[0183]
Etapa 1: Diastereómero individual de 2-(clorometil)-4-(1-(1-etilpiperidin-2-il)etoxi)benzoato de etilo (4)
[0184]El producto (4) se elaboró de acuerdo con el Método general IV a partir de un diastereómero individual 5-(1-(1-etilpiperidin-2-il)etoxi)isobenzofuran-1(3H)-onapico 3 de INT-3(0,1 g, 0,346 mmol). El material en bruto se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (eluyendo con 0-100 % de acetato de etilo en heptano), proporcionando un diastereómero individual de 2-(clorometil)-4-(1-(1-etilpiperidin-2-il)etoxi)benzoato de etilo4(102 mg, 0,288 mmol, rendimiento del 83 %) en forma de un aceite naranja. LCMS [M+H]+: 354,6. 1H RMN (400 MHz, Cloroformo-d) ó 7,98 (d,J= 8,7 Hz, 1H), 7,07 (d,J= 2,6 Hz, 1H), 6,85 (dd,J= 8,8, 2,6 Hz, 1H), 5,05 (s, 2H), 4,65 (qd,J= 6,4, 2,8 Hz, 1H), 4,35 (c,J=7,1Hz, 2H), 3,02 - 2,89 (m, 2H), 2,58 - 2,49 (m, 1H), 2,45 (dt,J= 10,2, 2,9 Hz, 1H), 2,23 (ddd,J= 12,0, 10,8, 3,2 Hz, 1H), 1,83 - 1,68 (m, 2H), 1,63 - 1,45 (m, 3H), 1,39 (t,J= 7,1 Hz, 3H), 1,36 - 1,21 (m, 4H), 1,02 (t,J= 7,1 Hz, 3H).
Etapa 2: Diastereómero 3-(5-(1-(1-etilpiperidin-2-il)etoxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona (I-5)
[0185]El compuestoI-5se elaboró de acuerdo con el Método general V a partir de un diastereómero individual 2-(clorometil)-4-(1-(1-etilpiperidin-2-il)etoxi)benzoato de etilo4(102 mg, 0,288 mmol). La mezcla de reacción se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (eluyendo con 0-100 % de EtOAc:EtOH a 3:1 con TEA al 1 % en EtOAc), proporcionando un diastereómero individual 3-(5-(1-(1-etilpiperidin-2-il)etoxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-dionaI-5(28,4 mg, 0,069 mmol, rendimiento del 23,92 %) en forma de un sólido blanco. LCMS [M+H]+: 400,3. 1H RMN (400 MHz, DMSO-de) ó 10,97 (s, 1H), 7,61 (d,J =8,4 Hz, 1H), 7,18 (d,J= 2,2 Hz, 1H), 7,03 (dd,J= 8,4, 2,2 Hz, 1H), 5,07 (dd,J= 13,3, 5,1 Hz, 1H), 4,77 - 4,68 (m, 1H), 4,39 (d,J= 17,2 Hz, 1H), 4,26 (d,J= 17,1 Hz, 1H), 2,96 - 2,83 (m, 3H), 2,64 - 2,54 (m, 1H), 2,45 - 2,30 (m, 2H), 2,26 - 2,13 (m, 1H), 2,01 - 1,92 (m, 1H), 1,70 (d,J= 10,2 Hz, 2H), 1,55 - 1,22 (m, 8H), 0,94 (t,J= 7,0 Hz, 3H).
E je m p lo 4: D ia s te re ó m e ro 3 -(5 -(1 -(1 -e tilp ip e r id in -2 -il)e to x i)-1 -o x o is o in d o lin -2 -il)p ip e r id in -2 ,6 -d io n a (I-7)
[0186 ]
Etapa 1: Diastereómero individual 2-(clorometil)-4-(1-(1-etilpiperidin-2-il)etoxi)benzoato de etilo (6)
[0187]El producto intermedio6se elaboró de acuerdo con el Método general IV a partir de un diastereómero individual 5-(1-(1-etilpiperidin-2-il)etoxi)isobenzofuran-1(3H)-onapico 4 de INT-3(0,1 g, 0,346 mmol). El material en bruto se purificó mediante cromatografía en gel de sílice de fase inversa (eluyendo con 5-60 % de ACN en agua con TFA al 0,1 % como modificador). Las fracciones que contenían producto se combinaron y concentraron hasta una fase acuosa mínima. La fase acuosa se extrajo con diclorometano tres veces. Las fases orgánicas se combinaron, se hicieron pasar a través de un separador de fases y se concentraron, proporcionando un diastereómero individual 2-(clorometil)-4-(1-(1-etilpiperidin-2-il)etoxi)benzoato de etilo 6 (104 mg, 0,294 mmol, rendimiento del 85 %) en forma de un aceite naranja. LCMS [M+H]+: 354,3.
Etapa 2: Diastereómero 3-(5-(1-(1-etilpiperidin-2-il)etoxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona (I-7)
[0188]El compuestoI-7se elaboró de acuerdo con el Método general V a partir de 2-(clorometil)-4-(1-(1-etilpiperidin-2-il)etoxi)benzoato de etilo6(104 mg, 0,294 mmol). El material en bruto se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (eluyendo con 0-100 % de EtOAc:EtOH a 3:1 con trietilamina al 1 % en EtOAc), proporcionando un diastereómero individual 3-(5-(1-(1-etilpiperidin-2-il)etoxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-dionaI-7(40,5 mg, 0,096 mmol, rendimiento del 32,8 %) en forma de un sólido gris. LCMS [M+H]+: 400,3. 1H RMN (400 MHz, DMSO-de) ó 10,99 (s, 1H), 7,65 (d,J= 8,4 Hz, 1H), 7,19 (d,J=2,1 Hz, 1H), 7,06 (dd,J= 8,5, 2,2 Hz, 1H), 5,04 (dd,J= 13,3, 5,1 Hz, 1H), 4,75 (dd,J= 6,3, 3,1 Hz, 1H), 4,41 (d,J= 17,3 Hz, 1H), 4,28 (d,J= 17,3 Hz, 1H), 2,96 - 2,82 (m, 3H), 2,67 - 2,59 (m, 1H), 2,50 - 2,32 (m, 2H), 2,24 (t,J= 11,2 Hz, 1H), 2,05 - 1,96 (m, 1H), 1,77 - 1,67 (m, 2H), 1,58 - 1,19 (m, 8H), 0,95 (t,J=7,0 Hz, 3H).
E je m p lo 5: D ia s te re ó m e ro 3 -(5 -(1 -(1 -e tilp ip e r id in -2 -il)e to x i)-1 -o x o is o in d o lin -2 -il)p ip e r id in -2 ,6 -d io n a (I-9) [0189 ]
Etapa 1: Diastereómero individual 2-(clorometil)-4-(1-(1-etilpiperidin-2-il)etoxi)benzoato de etilo (8)
[0190]El producto intermedio 8 se elaboró de acuerdo con el Método general IV a partir de 5-(1 -(piperidin-2-¡l)etoxi)¡sobenzofuran-1(3H)-onapico 2 de INT-3(43,1 mg, 0,149 mmol). El material en bruto se purificó mediante cromatografía en gel de sílice de fase inversa (5-50 % de ACN en agua con TFA al 0,1 % como modificador). Las fracciones que contenían producto se combinaron y concentraron en una fase acuosa mínima. La fase acuosa se extrajo con diclorometano tres veces. Las fases orgánicas se combinaron, se hicieron pasar a través de un separador de fases y se concentraron, proporcionando un diastereómero individual 2-(clorometil)-4-(1-(1-etilpiperidin-2-il)etoxi)benzoato de etilo 8 (52 mg, 0,147 mmol, rendimiento del 99 %) en forma de un aceite amarillo. LCMS [M+H]+: 354,3.
Etapa 2: Diastereómero 3-(5-(1-(1-etilpiperidin-2-il)etoxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona (I-9)
[0191]El compuestoI-9se elaboró de acuerdo con el Método general V a partir de un diastereómero individual 2-(clorometil)-4-(1-(1-etilpiperidin-2-il)etoxi)benzoato de etilo8(0,052 g, 0,147 mmol). La mezcla de reacción se purificó mediante gel de sílice (eluyendo con el 0-100 % de EtOAc:EtOH a 3:1 con TEA al 1 % en EtOAc), proporcionando un diastereómero individual 3-(5-(1-(1-etilpiperidin-2-il)etoxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-dionaI-9(16,6 mg, 37 pmol, rendimiento del 25,5 %) en forma de un sólido de color crema. LCMS [M+H]+: 400,1. 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) ó 10,97 (s, 1H), 7,61 (d,J= 8,4 Hz, 1H), 7,21 (d,J= 2,1 Hz, 1H), 7,06 (dd,J= 8,4, 2,2 Hz, 1H), 5,07 (dd,J= 13,3, 5,1 Hz, 1H), 4,98 (p,J= 6,1 Hz, 1H), 4,39 (d,J= 17,1 Hz, 1H), 4,26 (d,J= 17,1 Hz, 1H), 2,96 - 2,81 (m, 2H), 2,78 - 2,71 (m, 1H), 2,63 - 2,55 (m, 1H), 2,48 - 2,31 (m, 3H), 2,18 - 2,10 (m, 1H), 2,02 - 1,92 (m, 1H), 1,79 - 1,65 (m, 2H), 1,57 - 1,51 (m, 1H), 1,44 - 1,27 (m, 2H), 1,22 (dd,J= 6,2, 1,3 Hz, 3H), 1,19 - 1,11 (m, 1H), 0,96 (t,J= 7,1 Hz, 3H).
E je m p lo 6: D ia s te re ó m e ro 3 -(5 -(1 -(1 -e tilp ip e r id in -2 -il)e to x i)-1 -o x o is o in d o lin -2 -il)p ip e r id in -2 ,6 -d io n a (I-11)
[0192 ]
Etapa 1: Diastereómero individual 2-(clorometil)-4-(1-(1-etilpiperidin-2-il)etoxi)benzoato de etilo (10)
[0193]El producto intermedio10se elaboró de acuerdo con el Método general IV a partir de un diastereómero individual 5-(1-(piperidin-2-il)etoxi)isobenzofuran-1(3H)-onaPico 1 de INT-3(38 mg, 0,131 mmol). El material en bruto se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (eluyendo con 0-100 % de acetato de etilo en heptano), proporcionando un diastereómero individual de 2-(clorometil)-4-(1-(1-etilpiperidin-2-il)etoxi)benzoato de etilo10(43 mg, 0,122 mmol, rendimiento del 93 %) en forma de un aceite amarillo. LCMS [M+H]+: 354,1. 1H RMN (400 MHz, Cloroformo-d) ó 7,99 (d,J= 8,8 Hz, 1H), 7,10 (d,J= 2,5 Hz, 1H), 6,87 (dd,J= 8,7, 2,6 Hz, 1H), 5,06 (s, 2H), 4,92 - 4,83 (m, 1H), 4,37 (c,J= 7,1 Hz, 2H), 2,94 (dtd,J= 11,7, 3,8, 1,3 Hz, 1H), 2,86 - 2,75 (m, 1H), 2,59 - 2,50 (m, 2H), 2,24 (td,J =11,5, 3,2 Hz, 1H), 1,88 - 1,81 (m, 1H), 1,81 - 1,73 (m, 1H), 1,67 - 1,47 (m, 2H), 1,43 - 1,38 (m, 4H), 1,33 (d,J= 6,3 Hz, 3H), 1,30 - 1,21 (m, 1H), 1,07 (t,J= 7,1 Hz, 3H).
Etapa 2: Diastereómero 3-(5-(1-(1-etilpiperidin-2-il)etoxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona (I-11)
[0194]El compuestoI-11se elaboró de acuerdo con el Método general V a partir de un diastereómero individual 2-(clorometil)-4-(1-(1-etilpiperidin-2-il)etoxi)benzoato de etilo10(43 mg, 0,122 mmol). La mezcla de reacción se purificó mediante gel de sílice (eluyendo con el 0-100 % de EtOAc:EtOH a 3: con TEA al 1 % en acetato de etilo), proporcionando 3-(5-(1-(1-etilpiperidin-2-il)etoxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-dionaI-11(22,2 mg, 56 pmol, rendimiento del 45,7 %) en forma de un sólido de color crema. LCMS [M+H]+: 400,2. 1H RMN (400 MHz, DMSO-de) ó 10,97 (s, 1H), 7,61 (d,J= 8,4 Hz, 1H), 7,21 (d,J= 2,1 Hz, 1H), 7,06 (dd,J= 8,4, 2,2 Hz, 1H), 5,07 (dd,J= 13,3, 5,1 Hz, 1H), 4,98 (p,J= 6,1 Hz, 1H), 4,39 (d,J= 16,9 Hz, 1H), 4,26 (d,J= 17,1 Hz, 1H), 2,98 - 2,81 (m, 2H), 2,80 - 2,69 (m, 1H), 2,65 - 2,55 (m, 1H), 2,41 (ddd,J= 26,6, 13,6, 5,7 Hz, 3H), 2,20 - 2,08 (m, 1H), 1,98 (ddd,J= 10,3, 5,2, 2,8 Hz, 1H), 1,81 - 1,65 (m, 2H), 1,59 - 1,50 (m, 1H), 1,45 - 1,27 (m, 2H), 1,22 (dd,J= 6,2, 1,3 Hz, 3H), 1,19 - 1,11 (m, 1H), 0,96 (t,J=7,0 Hz, 3H).
Ejemplo 7: 2-(hidroximetil)-3,3-dimetilpiperidin-1-carboxilato de rac-terc-butilo (INT-12)
[0195]
[0196]Se disolvió ácido 1-(ferc-butoxicarbonil)-3,3-dimetilpiperidin-2-carboxílico racémico (0,3 g, 1,17 mmol) en THF (3,9 ml) y la mezcla resultante se enfrió a 0 °C. Se añadió gota a gota complejo de borano-tetrahidrofurano 1 M en THF (3,50 ml, 3,50 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a t. a. durante una noche, y luego se enfrió a 0 °C y se detuvo con metanol (3 ml, 74,2 mmol) y se agitó a t. a. durante 2 horas La mezcla de reacción se concentró a sequedad y luego se disolvió en metanol (5 ml) y se agitó a t. a. durante una noche. La mezcla de reacción se concentró sobre celite® y se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (eluyendo con el 0-100 % de acetato de etilo en heptano mediante detección ELSD), proporcionando 2-(hidroximetil)-3,3-dimetilpiperidin-1-carboxilato de rac-ferc-butiloINT-12(210 mg, 0,863 mmol, rendimiento del 74,0 %) en forma de un aceite transparente. LCMS [M+H-f-butilo]+: 188,3. 1H RMN (400 MHz, Cloroformo-d) ó 4,22 - 3,88 (m, 2H), 3,86 - 3,70 (m, 2H), 2,96 - 2,62 (m, 1H), 1,79 - 1,58 (m, 2H), 1,50 - 1,42 (m, 10H), 1,36 - 1,25 (m, 2H), 1,03 (s, 3H), 0,92 (s, 3H).
Ejemplo 8: Enantiómeros 3-(5-((1-etil-3,3-dimetilpiperidin-2-il)metoxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona (INT-15)
[0197]
Etapa 1: 3,3-dimetil-2-(((1-oxo-1,3-dihidroisobenzofuran-5-il)oxi)metil)piperidin-1-carboxilato de rac-ferc-butilo (13)
[0198]El producto intermedio13se elaboró de acuerdo con el Método general I a partir de una mezcla enantiomérica de 2-(hidroximetil)-3,3-dimetilpiperidin-1 -carboxilato de ferc-butiloINT-12(0,21 g, 0,863 mmol). La mezcla de reacción se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (eluyendo con el 0-100 % de acetato de etilo en heptano), proporcionando 3.3- dimetil-2-(((1-oxo-1,3-dihidroisobenzofuran-5-il)oxi)metil)piperidin-1-carboxilato de rac-ferc-butilo13(342 mg, 0,911 mmol, rendimiento del 108 %) en forma de un aceite amarillo. LCMS [M+H-f-butilo]+: 320,2. 1H RMN (400 MHz, Cloroformo-d) ó 7,72 - 7,64 (m, 1H), 6,94 (dd,J= 8,5, 2,1 Hz, 1H), 6,89 - 6,83 (m, 1H), 5,16 (s, 2H), 4,28 - 3,68 (m, 5H), 1,69 - 1,51 (m, 2H), 1,45 - 1,29 (m, 11H), 1,00 (s, 3H), 0,95 (s, 3H).
Etapa 2: rac-5-((3,3-dimetilpiperidin-2-il)metoxi)isobenzofuran-1(3H)-ona (14)
[0199]El producto intermedio14se elaboró de acuerdo con el Método general II a partir de una mezcla enantiomérica de 3.3- dimetil-2-(((1-oxo-1,3-dihidroisobenzofuran-5-il)oxi)metil)piperidin-1-carboxilato de ferc-butilo13(342 mg, 0,911 mmol), proporcionando rac-5-((3,3-dimetilpiperidin-2-il)metoxi)isobenzofuran-1(3H)-ona14en forma de un sólido blanco. El producto en bruto pasó a la siguiente etapa sin purificación. LCMS [M+H]+: 276,2.
Etapa 3: Enantiómeros 5-((1-etil-3,3-dimetilpiperidin-2-il)metoxi)isobenzofuran-1(3H)-ona (INT-15)
[0200] INT-15se elaboró de acuerdo con el Método general III a partir de rac-5-((3,3-dimetilpiperidin-2-il)metoxi)isobenzofuran-1(3H)-ona14(251 mg, 0,911 mmol) y acetaldehído (0,31 ml, 5,47 mmol). El material en bruto se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (eluyendo con el 0-100 % de acetato de etilo en heptano), proporcionando rac-5-((1-etil-3,3-dimetilpiperidin-2-il)metoxi)isobenzofuran-1(3H)-onaINT-15(143 mg, 0,471 mmol, rendimiento del 51,7 %) en forma de un aceite naranja. LCMS [M+H]+: 304,4. 1H RMN (400 MHz, Cloroformo-d) ó 7,84 (d,J= 8,5 Hz, 1H), 7,06 (dd,J= 8,5, 2,1 Hz, 1H), 6,99 - 6,90 (m, 1H), 5,27 (s, 2H), 4,20 - 4,04 (m, 2H), 2,98 (s, 3H), 2,91 (s, 3H), 2,78 - 2,64 (m, 2H), 2,62 - 2,52 (m, 2H), 2,46 - 2,35 (m, 1H), 1,68 - 1,59 (m, 2H), 1,50 - 1,39 (m, 1H), 1,35 - 1,25 (m, 1H), 1,06 (t,J= 7,0 Hz, 3H). La mezcla enantiomérica de isómeros se separó mediante SFC quiral [columna Chiralpak IG de 21 x 250 mm; codisolvente para CO<2>:MeOH al 25 % con NH<3>10 mM; a 80 g/min a 12.500 kPa (125 bar) a 25 °C] para producir enantiómeros:Pico 1:enantiómero 1 de 5-((1-etil-3,3-dimetilpiperidin-2-il)metoxi)isobenzofuran-1(3H)-ona (65,2 mg, 0,215 mmol, rendimiento del 23,59 %) en forma de un aceite amarillo. Tr de SFC quiral = 3,8 min.Pico 2:enantiómero 2 de 5-((1-etil-3,3-dimetilpiperidin-2-il)metoxi)isobenzofuran-1(3H)-ona (71 mg, 0,234 mmol, rendimiento del 25,7 %) en forma de un aceite naranja. Tr de SFC quiral = 5,9 min.
Ejemplo 9: Diastereómero 3-(5-((1-etil-3,3-dimetilpiperidin-2-il)metoxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona (I-17)
[0201]
Etapa 1: Enantiómero individual 2-(clorometil)-4-((1-etil-3,3-dimetilpiperidin-2-il)metoxi)benzoato de etilo (16)
[0202]El producto intermedio16se elaboró de acuerdo con el Método general IV a partir de un enantiómero individual de 5-((3,3-dimetilpiperidin-2-il)metoxi)isobenzofuran-1(3H)-onapico 1 de INT-15(65,2 mg, 0,215 mmol), proporcionando un enantiómero individual de 2-(clorometil)-4-((1-etil-3,3-dimetilpiperidin-2-il)metoxi)benzoato de etilo16en forma de un aceite pardo. El material en bruto se llevó a la siguiente etapa sin purificación. LCMS [M+H]+: 368,3.
Etapa 2: Diastereómero 3-(5-((1-etil-3,3-dimetilpiperidin-2-il)metoxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona (I-17)
[0203]El compuestoI-17se elaboró de acuerdo con el Método general V a partir de un enantiómero individual 2-(clorometil)-4-((1-etil-3,3-dimetilpiperidin-2-il)metoxi)benzoato de etilo16(79 mg, 0,215 mmol). La mezcla de reacción se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (eluyendo con el 0-100 % de EtOAc:EtOH a 3:1 con TEA al 1 % como modificador en heptano). Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron, se concentraron y se liofilizaron, proporcionando un diastereómero individual de 3-(5-((1 -etil-3,3-dimetilpiperidin-2-il)metoxi)-1 -oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona 1-17 (37,7 mg, 0,090 mmol, rendimiento del 42,0 %) en forma de un sólido violeta claro. LCMS [M+H]+: 414,5. 1H RMN (400 MHz, DMSO-de) ó 10,89 (s, 1H), 7,55 (d,J= 8,3 Hz, 1H), 7,20 - 7,12 (m, 1H), 6,99 (dd,J= 8,4, 2,2 Hz, 1H), 5,00 (dd,J= 13,4, 5,1 Hz, 1H), 4,32 (d,J= 17,3 Hz, 1H), 4,26 - 4,07 (m, 2H), 4,05 - 3,93 (m, 1H), 2,84 (ddd,J= 17,2, 13,6, 5,4 Hz, 1H), 2,63 - 2,48 (m, 4H), 2,37 - 2,19 (m, 3H), 1,95 - 1,85 (m, 1H), 1,51 - 1,41 (m, 2H), 1,39 -1,31 (m, 1H), 1,18 - 1,11 (m, 1H), 0,99 (s, 3H), 0,91 (t,J= 7,0 Hz, 3H), 0,86 (s, 3H).
Ejemplo 10: Diastereómero 3-(5-((1-etil-3,3-dimetilpiperidin-2-il)metoxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona (I-19)
[0204]
Etapa 1: Enantiómero individual 2-(clorometil)-4-((1-etil-3,3-dimetilpiperidin-2-il)metoxi)benzoato de etilo (18) [0205]El producto intermedio18se elaboró de acuerdo con el Método general IV a partir de un enantiómero individual de 5-((3,3-dimetilpiperidin-2-il)metoxi)isobenzofuran-1(3H)-onapico 2 de INT-15(71 mg, 0,234 mmol), proporcionando un enantiómero individual de 2-(clorometil)-4-((1-etil-3,3-dimetilpiperidin-2-il)metoxi)benzoato de etilo18en forma de un aceite pardo. El material en bruto se llevó a la siguiente etapa sin purificación. LCMS [M+H]+: 368,2.
Etapa 2: Diastereómero 3-(5-((1-etil-3,3-dimetilpiperidin-2-il)metoxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona (I-19)
[0206]El compuestoI-19se elaboró de acuerdo con el Método general V partiendo de un enantiómero individual 2-(clorometil)-4-((1-etil-3,3-dimetilpiperidin-2-il)metoxi)benzoato de etilo 18 (86 mg, 0,234 mmol). La mezcla de reacción se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (eluyendo con el 0-100 % de EtOAc:EtOH a 3:1 con TEA al 1 % como modificador en heptano). Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron, se concentraron y se liofilizaron, proporcionando una mezcla de diastereómeros de 3-(5-((1-etil-3,3-dimetilpiperidin-2-il)metoxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-dionaI-19(45,6 mg, 0,109 mmol, rendimiento del 46,7 %) en forma de un sólido violeta claro. LCMS [M+H]+: 414,3. 1H RMN (400 MHz, DMSO-de) ó 10,97 (s, 1H), 7,63 (d,J= 8,3 Hz, 1H), 7,23 (d,J= 2,2 Hz, 1H), 7,07 (dd,J= 8,4, 2,3 Hz, 1H), 5,08 (dd,J= 13,3, 5,1 Hz, 1H), 4,40 (d,J= 17,1 Hz, 1H), 4,27 (d,J= 17,3 Hz, 1H), 4,23 - 4,16 (m, 1H), 4,13 - 4,02 (m, 1H), 2,91 (ddd,J= 17,1, 13,6, 5,4 Hz, 1H), 2,70 - 2,56 (m, 4H), 2,47 - 2,27 (m, 3H), 2,03 - 1,93 (m, 1H), 1,57 - 1,47 (m, 2H), 1,47 - 1,38 (m, 1H), 1,27 - 1,18 (m, 1H), 1,06 (s, 3H), 0,99 (t,J= 7,0 Hz, 3H), 0,94 (s, 3H).Ejemplo 11: Mezcla diastereomérica (2S)-2-(1-hidroxietil)pirrolidin-1-carboxilato de tere-butilo (INT-20)
[0207]
[0208]A un mfr de 100 ml, se añadió N-Boc-L-prolinal (0,5 ml, 2,67 mmol), se disolvió en THF (21,3 ml) y la mezcla resultante se enfrió a -78 °C. Se añadió gota a gota bromuro de metilmagnesio 3 M en dietiléter (1,78 ml, 5,34 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a t. a. durante 2 horas y luego se enfrió a -78 °C. Se añadió más bromuro de metilmagnesio 3 M en dietiléter (1 ml, 3,00 mmol) con agitación. Se continuó a t. a. durante 2 horas. La mezcla de reacción se enfrió a 0 °C, se detuvo con cloruro de amonio acuoso saturado y se extrajo tres veces con acetato de etilo. Las fases orgánicas se combinaron, se hicieron pasar a través de un separador de fases y se concentraron sobre celite®. El material en bruto se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (eluyendo con el 0-100 % de acetato de etilo en heptano usando un detector ELSD), proporcionando una mezcla diastereomérica de (2S)-2-(1-hidroxietil)pirrolidin-1 -carboxilato de tere-butiloINT-20(541 mg, 2,51 mmol, rendimiento del 84 %) en forma de un aceite transparente. LCMS [M+H-t-butilo]+: 160,1. 1H RMN (400 MHz, Cloroformo-d) ó 4,01 - 3,90 (m, 1H), 3,78 - 3,64 (m, 1H), 3,62 - 3,47 (m, 1H), 3,34 - 3,22 (m, 1H), 2,07 -1,93 (m, 1H), 1,91 - 1,59 (m, 3H), 1,49 (s, 9H), 1,14 (dd,J= 25,7, 6,2 Hz, 3H).
Ejemplo 12: Diastereómeros 5-((S)-1-((S)-1-etilpirrolidin-2-il)etoxi)isobenzofuran-1(3H)-ona
[0209]
Etapa 1: Mezcla diastereomérica (2S)-2-(1-((1-oxo-1,3-dihidroisobenzofuran-5-il)oxi)etil)pirrolidin-1-carboxilato de tere-butilo (21)
[0210]El producto intermedio1se elaboró de acuerdo con el Método general I a partir de una mezcla diastereomérica de (2S)-2-(1 -hidroxietil)pirrolidin-1 -carboxilato de tere-butiloINT-20(0,541 g, 2,51 mmol). La mezcla de reacción se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (eluyendo con el 0-100 % de acetato de etilo en heptano), proporcionando una mezcla diastereomérica impura de (2S)-2-(1-((1-oxo-1,3-dihidroisobenzofuran-5-il)oxi)etil)pirrolidin-1-carboxilato de terebutilo21(716 mg, 2,06 mmol, rendimiento del 82 %) en forma de un aceite amarillo. LC<m>S [M+H]+: 348,2.
Etapa 2: Mezcla diastereomérica 5-(1-((S)-pirrolidin-2-il)etoxi)isobenzofuran-1(3H)-ona (22)
[0211]El producto intermedio22se elaboró de acuerdo con el Método general II a partir de una mezcla diastereomérica de (2S)-2-(1-((1-oxo-1,3-dihidroisobenzofuran-5-il)oxi)etil)pirrolidin-1-carboxilato de tere-butilo21(716 mg, 2,06 mmol). La mezcla de reacción se concentró, proporcionando una mezcla diastereomérica 5-(1-((S)-pirrolidin-2-il)etoxi)isobenzofuran-1(3H)-ona22en forma de un sólido naranja. El material en bruto se llevó a la siguiente reacción sin purificación. LCMS [M+H]+: 248,2.
Etapa 3: Diastereómero 5-(1-((S)-1-etilpirrolidin-2-il)etoxi)isobenzofuran-1(3H)-ona (INT-23)
[0212]El producto intermedio23se elaboró de acuerdo con el Método general III a partir de 5-(1-((S)-pirrolidin-2-il)etoxi)isobenzofuran-1(3H)-ona22(510 mg, 2,06 mmol) y acetaldehído (0,35 ml, 6,18 mmol). El material en bruto se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (eluyendo con el 0-20 % de metanol en diclorometano), proporcionando 5-(1-((S)-1-etilpirrolidin-2-il)etoxi)isobenzofuran-1(3H)-onaINT-23(330 mg, 1,198 mmol, rendimiento del 58,2 %) en forma de un aceite amarillo claro. LCMS [M+H]+: 276,1. La mezcla de diastereómeros se separó mediante SFC quiral [columna Chiralpak IG de 21 x 250 mm; codisolvente para CO<2>: MeOH al 13 % con NH<3>10 mM; a 80 g/min a 15000 kPa (150 bar) a 25 °C] para producir diastereómeros:Pico 1:Diastereómero 1 de 5-(1-((S)-1-etilpirrolidin-2-il)etoxi)isobenzofuran-1(3H)-ona (145,1 mg, 0,527 mmol, rendimiento del 25,6 %) en forma de un aceite naranja. Tr de SFC quiral = 8,4 min. 1H RMN (400 MHz, Cloroformo-d) 87,72 (d,J= 8,5 Hz, 1H), 6,98 (d,J= 8,6 Hz, 1H), 6,90 (s, 1H), 5,19 (s, 2H), 4,53 - 4,39 (m, 1H), 3,10 (dt,J= 8,8, 4,1 Hz, 1H), 2,87 (dq,J= 14,6, 7,5 Hz, 1H), 2,62 (td,J= 7,7, 7,2, 3,7 Hz, 1H), 2,32 (dq,J= 13,7, 7,1 Hz,
1H), 2,18 (c,J= 8,5 Hz, 1H), 1,88 - 1,63 (m, 4H), 1,28 (d,J= 6,3 Hz, 3H), 1,03 (t,J= 7,2 Hz, 3H).Pico 2:Diastereómero
2 de 5-(1-((S)-1-etilpirrolidin-2-il)etoxi)isobenzofuran-1(3H)-ona (116,5 mg, 0,423 mmol, rendimiento del 20,53 %) en forma de un aceite naranja. Tr de SFC quiral = 11,6 min. 1H RMN (400 MHz, cloroformo-d) 87,71 (d,J= 8,5 Hz, 1H), 6,97
(dd,J= 8,5, 2,1 Hz, 1H), 6,90 (d,J= 2,0 Hz, 1H), 5,18 (s, 2H), 4,45 (p,J= 6,2 Hz, 1H), 3,11 (dt,J= 9,2, 4,6 Hz, 1H), 2,92
(dc,J= 12,0, 7,4 Hz, 1H), 2,74 (dt,J= 8,6, 5,5 Hz, 1H), 2,35 (dc,J= 11,8, 7,0 Hz, 1H), 2,20 (c,J= 8,3 Hz, 1H), 1,89-1,77
(m, 1H), 1,74-1,62 (m, 3H), 1,25 (d,J= 6,2 Hz, 3H), 1,00 (t,J= 7,2 Hz, 3H).
Ejemplo 13: Diastereómero 3-(5-(1-((S)-1-etilpirrolidin-2-il)etoxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona
[0213]
Etapa 1: Diastereómero individual 2-(clorometil)-4-(1-((S)-1-etilpirrolidin-2-il)etoxi)benzoato de etilo (24)
[0214]El producto intermedio24se elaboró de acuerdo con el Método general IV a partir de 5-(1-((S)-1 -etilpirrolidin-2-il)etoxi)isobenzofuran-1(3H)-onapico 2 de INT-23(145,1 mg, 0,527 mmol). El material en bruto se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (eluyendo con el 0-100 % de acetato de etilo en heptano), proporcionando 2-(clorometil)-4-(1-((S)-1-etilpirrolidin-2-il)etoxi)benzoato de etilo24(152 mg, 0,447 mmol, rendimiento del 85 %) en forma de un aceite pardo. LCMS [M+H]+: 340,2. 1H RMN (400 MHz, Cloroformo-d) 87,97 (d,J= 8,7 Hz, 1H), 7,08 (d,J= 2,6 Hz, 1H), 6,87
(dd,J= 8,8, 2,6 Hz, 1H), 5,05 (s, 2H), 4,50 (p,J= 6,1 Hz, 1H), 4,35 (c,J= 7,1 Hz, 2H), 3,20 - 3,12 (m, 1H), 2,97 (dq,J=
12,0, 7,4 Hz, 1H), 2,77 (dt,J= 8,5, 5,6 Hz, 1H), 2,39 (dq,J= 12,0, 7,0 Hz, 1H), 2,28 - 2,19 (m, 1H), 1,92 - 1,68 (m, 4 1,39 (t,J= 7,1 Hz, 3H), 1,29 (d,J= 6,2 Hz, 3H), 1,07 (t,J= 7,2 Hz, 3H).
Etapa 2: Diastereómero 3-(5-(1-((S)-1-etilpirrolidin-2-il)etoxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona (I-25)
[0215]El compuestoI-25se elaboró de acuerdo con el Método general V a partir de 2-(clorometil)-4-(1-((S)-1 -etilpirrolidin-2-il)etoxi)benzoato de etilo24(152 mg, 0,447 mmol). La mezcla de reacción se purificó mediante gel de sílice (eluyendo con el 100 % de EtOAc:EtOH a 3:1 con TEA al 1 % en acetato de etilo), proporcionando el diastereómero 3-(5-(1-((S)-1-etilpirrolidin-2-il)etoxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-dionaI-25(95,9 mg, 0,246 mmol, rendimiento del 55,1 %) en forma de un sólido blanquecino. LCMS [M+H]+: 386,2. 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfó) 810,97 (s, 1H), 7,60 (d,J= 8,4 Hz,
1H), 7,17 (d,J= 2,1 Hz, 1H), 7,03 (dd,J= 8,4, 2,2 Hz, 1H), 5,07 (dd,J= 13,3, 5,1 Hz, 1H), 4,59 (p,J= 6,1 Hz, 1H), 4,38
(dd,J= 17,1, 4,9 Hz, 1H), 4,25 (dd,J= 17,2, 4,2 Hz, 1H), 3,10 - 3,02 (m, 1H), 3,00 - 2,85 (m, 2H), 2,76 - 2,68 (m, 1 2,64 - 2,55 (m, 1H), 2,45 - 2,25 (m, 2H), 2,19 - 2,11 (m, 1H), 2,04 - 1,93 (m, 1H), 1,84 - 1,57 (m, 4H), 1,21 (dd,J= 6,2, 1,1
Hz, 3H), 0,99 (t,J= 7,2 Hz, 3H).
E je m p lo 14: D ia s te re ó m e ro 3 -(5 -(1 -((S )-1 -e tilp ir ro lid in -2 -il)e to x i)-1 -o x o is o in d o lin -2 -il)p ip e r id in -2 ,6 -d io n a (I-27 )
[0216 ]
Etapa 1: Diastereómero individual 2-(clorometil)-4-(1-((S)-1-etilpirrolidin-2-il)etoxi)benzoato de etilo (26)
[0217]El producto intermedio26se elaboró de acuerdo con el Método general IV a partir de 5-(1-((S)-1-etilpirrolidin-2-¡l)etoxi)¡sobenzofuran-1(3H)-onapico 1 de INT-23(116,5 mg, 0,423 mmol). El material en bruto se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (eluyendo con el 0-100 % de acetato de etilo en heptano), proporcionando un diastereómero individual de 2-(clorometil)-4-(1-((S)-1-etilpirrolidin-2-il)etoxi)benzoato de etilo26(117 mg, 0,344 mmol, rendimiento del 81 %) en forma de un aceite pardo. LCMS [M+H]+: 340,1. 1H RMN (400 MHz, Cloroformo-d) ó 7,96 (d,J= 8,8 Hz, 1H), 7,08 (d,J= 2,6 Hz, 1H), 6,86 (dd,J= 8,8, 2,6 Hz, 1H), 5,04 (s, 2H), 4,46 (qd,J= 6,3, 3,9 Hz, 1H), 4,34 (c,J= 7,1 Hz, 2H), 3,15 (ddd,J= 9,0, 5,8, 2,9 Hz, 1H), 2,93 (dq,J= 12,0, 7,4 Hz, 1H), 2,64 (ddd,J= 7,7, 6,3, 3,8 Hz, 1H), 2,35 (dq,J=12,0, 7,0 Hz, 1H), 2,25 - 2,17 (m, 1H), 1,90 - 1,69 (m, 4H), 1,38 (t,J= 7,1 Hz, 3H), 1,30 (d,J= 6,2 Hz, 3H), 1,08 (t,J= 7,2 Hz, 3H).
Etapa 2: Diastereómero 3-(5-(1-((S)-1-etilpirrolidin-2-il)etoxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona (I-27)
[0218]El compuestoI-27se elaboró de acuerdo con el Método general V a partir de 2-(clorometil)-4-(1-((S)-1 -etilpirrolidin-2-il)etoxi)benzoato de etilo26(117 mg, 0,344 mmol). El material en bruto se purificó mediante gel de sílice (eluyendo con el 0-100 % de EtOAc:EtOH a 3:1 con TEA al 1 % en acetato de etilo), proporcionando 3-(5-(1-((S)-1-etilpirrolidin-2-il)etoxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-dionaI-27(68 mg, 0,162 mmol, rendimiento del 47,1 %) en forma de un sólido blanquecino. LCMS [M+H]+: 386,1. 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) ó 10,96 (s, 1H), 7,59 (d,J= 8,4 Hz, 1H), 7,15 (d,J= 2.2 Hz, 1H), 7,02 (dd,J= 8,4, 2,2 Hz, 1H), 5,07 (dd,J= 13,3, 5,1 Hz, 1H), 4,60 - 4,48 (m, 1H), 4,37 (dd,J= 17,2, 5,9 Hz, 1H), 4,31 - 4,19 (m, 1H), 3,06 - 2,99 (m, 1H), 2,96 - 2,85 (m, 2H), 2,68 - 2,55 (m, 2H), 2,43 - 2,22 (m, 2H), 2,18 - 2,11 (m, 1H), 2,02 - 1,94 (m, 1H), 1,88 - 1,78 (m, 1H), 1,77 - 1,62 (m, 3H), 1,26 - 1,21 (m, 3H), 0,98 (t,J= 7,2 Hz, 3H).
Ejemplo 15: Mezcla diastereomérica (2S)-2-(1-hidroxipropil)pirrolidin-1-carboxilato de tere-butilo (INT-28)
[0219]A un mfr de 100 ml y se enfrió a -78 °C se añadió N-Boc-L-prolinal (1 ml, 5,34 mmol) y se disolvió en THF (42,7 ml). A continuación, se añadió gota a gota bromuro de etilmagnesio 1 M en THF (16,0 ml, 16,01 mmol) y la mezcla resultante se agitó a t. a. durante 3 horas, se enfrió a 0 °C, se detuvo con cloruro de amonio acuoso saturado y se extrajo tres veces con acetato de etilo. Las fases orgánicas se combinaron, se hicieron pasar a través de un separador de fases y se concentraron sobre celite®. El material en bruto se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (eluyendo con el 0 100 % de acetato de etilo en heptano usando un detector ELSD), proporcionando (2S)-2-(1-hidroxipropil)pirrolidin-1-carboxilato de ferc-butiloINT-28(1,09 g, 4,75 mmol, rendimiento del 89 %) en forma de un aceite transparente. LCMS [M+H-f-butilo]+: 174,1. 1H RMN (400 MHz, Cloroformo-d) ó 3,95 - 3,71 (m, 2H), 3,61 - 3,39 (m, 2H), 3,35 - 3,22 (m, 1H), 2.03 - 1,52 (m, 5H), 1,49 (s, 9H), 1,44 - 1,31 (m, 1H), 1,03 (td,J= 7,4, 2,4 Hz, 3H).
E je m p lo 16: D ia s te re ó m e ro s 5 -(1 -((S )-1 -e tilp irro lid in -2 -il)p ro p o x i)is o b e n z o fu ra n -1 (3 H )-o n a
[0220]
Etapa 1: Mezcla diastereomérica (2S)-2-(1-((1-oxo-1,3-dihidroisobenzofuran-5-il)oxi)propil)pirrolidin-1-carboxilato de tere-butilo (29)
[0221]El producto intermedio29se elaboró de acuerdo con el Método general I a partir de (2S)-2-(1-hidroxipropM)pirrolidin-1 -carboxilato de tere-butiloINT-28(538 mg, 2,347 mmol). La mezcla de reacción se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (eluyendo con el 0-100 % de acetato de etilo en heptano), proporcionando una mezcla diastereomérica de (2S)-2-(1-((1-oxo-1,3-dihidroisobenzofuran-5-il)oxi)propil)pirrolidin-1-carboxilato de tere-butilo29(526 mg, 1,455 mmol, rendimiento del 62,0 %) en forma de un aceite amarillo. LCMS [M+H]+: 362,2.
Etapa 2: Mezcla diastereomérica 5-(1-((S)-pirrolidin-2-il)propoxi)isobenzofuran-1(3H)-ona (30)
[0222]El producto intermedio30se elaboró de acuerdo con el Método general II a partir de una mezcla diastereomérica de (2S)-2-(1-((1-oxo-1,3-dihidroisobenzofuran-5-il)oxi)propil)pirrolidin-1-carboxilato de tere-butilo29(526 mg, 1,46 mmol), proporcionando una mezcla diastereomérica 5-(1-((S)-pirrolidin-2-il)propoxi)isobenzofuran-1(3H)-ona30en forma de un sólido naranja. El material en bruto se utilizó directamente en la siguiente etapa sin purificación. LCMS [M+H]+: 262,2.
Etapa 3: Diastereómeros 5-(1-((S)-1-etilpirrolidin-2-il)propoxi)isobenzofuran-1(3H)-ona (INT-31)
[0223] INT-31se elaboró de acuerdo con el Método general III partiendo de una mezcla diastereomérica 5-(1-((S)-pirrolidin-2-il)propoxi)isobenzofuran-1(3H)-ona (380 mg, 1,46 mmol) y acetaldehído (0,25 ml, 4,27 mmol). El material en bruto se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (eluyendo con el 0-100 % de acetato de etilo en heptano), proporcionando una mezcla diastereomérica de 5-(1-((S)-1-etilpirrolidin-2-il)propoxi)isobenzofuran-1(3H)-onaINT-31(221 mg, 0,764 mmol, rendimiento del 52,5 %) en forma de un aceite amarillo. Lc Ms [M+H]+: 290,2. La mezcla de isómeros se separó mediante SFC quiral [columna Chiralpak IG de 21 x 250 mm; codisolvente para CO<2>: MeOH al 18 % con NH<3>10 mM; a 80 g/min a 15000 kPa (150 bar) a 25 °C] para producir diastereómeros:Pico 1:diastereómero 1 de 5-(1-((S)-1-etilpirrolidin-2-il)propoxi)isobenzofuran-1(3H)-ona (92,8 mg, 0,321 mmol, rendimiento del 22,04 %) en forma de un aceite naranja. Tr de S<f>C quiral = 3,8 min. 1H RMN (400 MHz, Cloroformo-d) 57,74 (d,J= 8,5 Hz, 1H), 7,04 (dd,J= 8,5, 2,1 Hz, 1H), 6,97 (d,J= 2,1 Hz, 1H), 5,20 (s, 2H), 4,32 (ddd,J= 7,7, 5,1, 2,7 Hz, 1H), 3,06 (dt,J= 9,1, 4,3 Hz, 1H), 2,86 (dq,J= 11,9, 7,4 Hz, 1H), 2,66 (ddd,J= 8,7, 5,7, 2,8 Hz, 1H), 2,27 (dq,J= 11,9, 7,0 Hz, 1H), 2,12 (c,J= 8,6 Hz, 1H), 1,93 - 1,57 (m, 6H), 1,01 (t,J= 7,2 Hz, 3H), 0,95 (t,J= 7,4 Hz, 3H).Pico 2:Diastereómero 2 de 5-(1-((S)-1-etilpirrolidin-2-il)propoxi)isobenzofuran-1(3H)-ona (116,3 mg, 0,402 mmol, rendimiento del 27,6 %) en forma de un aceite naranja. Tr de SFC quiral = 5,1 min. 1H RMN (400 MHz, cloroformo-d) 57,73 (d,J= 8,5 Hz, 1H), 7,04 (dd,J= 8,5, 2,1 Hz, 1H), 6,97 (s, 1H), 5,20 (s, 2H), 4,34-4,18 (m, 1H), 3,11 (dt,J= 9,1,4,5 Hz, 1H), 2,94-2,82 (m, 1H), 2,78 (dt,J= 8,4, 5,2 Hz, 1H), 2,32 (dc,J= 13,6, 7,0 Hz, 1H), 2,18 (c,J= 8,1 Hz, 1H), 1,89-1,75 (m, 2H), 1,75-1,52 (m, 4H), 1,01-0,88 (m, 6H).
E je m p lo 17: D ia s te re ó m e ro 3 -(5 -(1 -((S )-1 -e tilp ir ro lid in -2 -il)p ro p o x i)-1 -o x o is o in d o lin -2 -il)p ip e r id in -2 ,6 -d io n a
[0224 ]
Etapa 1: diastereómero individual 2-(clorometil)-4-(1-((S)-1-etilpirrolidin-2-il)propoxi)benzoato de etilo (32)
[0225]El producto intermedio32se elaboró de acuerdo con el Método general IV a partir de 5-(1-((S)-1-etilpirrolidin-2-¡l)propoxi)¡sobenzofuran-1(3H)-onapico 2 de INT-31(116,3 mg, 0,402 mmol). El material en bruto se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (eluyendo con el 0-100 % de acetato de etilo en heptano), proporcionando 2-(clorometil)-4-(1-((S)-1-etilpirrolidin-2-il)propoxi)benzoato de etilo32(113 mg, 0,319 mmol, rendimiento del 79 %) en forma de un aceite pardo. LCMS [M+H]+: 354,6. 1H RMN (400 MHz, Cloroformo-d) ó 7,98 (d,J= 8,8 Hz, 1H), 7,15 (d,J= 2,6 Hz, 1H), 6,92 (dd,J= 8,8, 2,6 Hz, 1H), 5,06 (s, 2H), 4,40 - 4,25 (m, 3H), 3,15 (ddd,J= 9,4, 6,2, 3,6 Hz, 1H), 2,93 (dq,J= 11,9, 7,4 Hz, 1H), 2,81 (dt,J= 8,2, 5,4 Hz, 1H), 2,36 (dq,J= 11,9, 7,0 Hz, 1H), 2,26 - 2,15 (m, 1H), 1,93 - 1,57 (m, 6H), 1,40 (t,J= 7,1 Hz, 3H), 1,03 (t,J= 7,2 Hz, 3H), 0,98 (t,J= 7,4 Hz, 3H).
Etapa 2: Diastereómero 3-(5-(1-((S)-1-etilpirrolidin-2-il)propoxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona (I-33)
[0226]El compuestoI-33se elaboró de acuerdo con el Método general V a partir de 2-(clorometil)-4-(1-((S)-1 -etilpirrolidin-2-il)propoxi)benzoato de etilo32(113 mg, 0,319 mmol). El material en bruto se purificó mediante gel de sílice (eluyendo con el 0-100 % de EtOAc:EtOH a 3:1 con TEA al 1 % en acetato de etilo), proporcionando un producto impuro. El material se purificó adicionalmente mediante HPLC de fase inversa activada por masa básica (25-50 % de ACN en agua con NH<4>OH 5 mM). Los tubos de fracción contenían 3 gotas de ácido fórmico antes de la recolección. Las fracciones que contenían el producto deseado puro se combinaron, se concentraron y se liofilizaron, proporcionando el diastereómero 3-(5-(1-((S)-1-etilpirrolidin-2-il)propoxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-dionaI-33(37,9 mg, 73 pmol, rendimiento del 23 %) en forma de un sólido blanco. LCMS [M+H]+: 400,5. 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) ó 8,32 (s, 1H), 7,61 (d,J= 8,4 Hz, 1H), 7,20 (d,J= 2,1 Hz, 1H), 7,08 (dd,J= 8,4, 2,1 Hz, 1H), 5,07 (dd,J= 13,3, 5,1 Hz, 1H), 4,48 - 4,34 (m, 2H), 4,26 (d,J= 17,2 Hz, 1H), 3,13 - 3,06 (m, 1H), 3,00 - 2,78 (m, 3H), 2,60 (ddd,J= 17,3, 4,4, 2,3 Hz, 1H), 2,44 - 2,28 (m, 2H), 2,24 - 2,16 (m, 1H), 2,02 - 1,94 (m, 1H), 1,86 - 1,62 (m, 5H), 1,55 (dt,J= 14,6, 7,4 Hz, 1H), 0,94 (dt,J= 16,2, 7,2 Hz, 6H).
E je m p lo 18: D ia s te re ó m e ro 3 -(5 -(1 -((S )-1 -e tilp ir ro lid in -2 -il)p ro p o x i)-1 -o x o is o in d o lin -2 -il)p ip e r id in -2 ,6 -d io n a (I-35 )
[0227 ]
Etapa 1: diastereómero individual 2-(clorometil)-4-(1-((S)-1-etilpirrolidin-2-il)propoxi)benzoato de etilo (34)
[0228]El producto intermedio34se elaboró de acuerdo con el Método general IV a partir de 5-(1-((S)-1-etilpirrolidin-2-¡l)propoxi)¡sobenzofuran-1(3H)-onapico 1 de INT-31(92,8 mg, 0,321 mmol). El material en bruto se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (eluyendo con el 0-100 % de acetato de etilo en heptano), proporcionando un diastereómero individual de 2-(clorometil)-4-(1-((S)-1-etilpirrolidin-2-il)propoxi)benzoato de etilo34(90 mg, 0,254 mmol, rendimiento del 79 %) en forma de un aceite pardo. LCMS [M+H]+: 354,1. 1H RMN (400 MHz, Cloroformo-d) ó 7,97 (d,J= 8,7 Hz, 1H), 7,15 (d,J= 2,6 Hz, 1H), 6,91 (dd,J= 8,8, 2,6 Hz, 1H), 5,06 (s, 2H), 4,42 - 4,29 (m, 3H), 3,12 (ddd,J= 9,0, 5,1, 3,2 Hz, 1H), 2,91 (dq,J= 11,9, 7,4 Hz, 1H), 2,68 (ddd,J= 8,8, 5,6, 3,0 Hz, 1H), 2,30 (dq,J= 11,9, 7,0 Hz, 1H), 2,20 - 2,11 (m, 1H), 1,94 - 1,63 (m, 6H), 1,40 (t,J= 7,1 Hz, 3H), 1,07 (t,J= 7,2 Hz, 3H), 0,98 (t,J= 7,4 Hz, 3H).
Etapa 2: Diastereómero 3-(5-(1-((S)-1-etilpirrolidin-2-il)propoxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona (I-35)
[0229]El compuestoI-35se elaboró de acuerdo con el Método general V a partir de un diastereómero individual de 2-(clorometil)-4-(1-((S)-1-etilpirrolidin-2-il)propoxi)benzoato de etilo34(90 mg, 0,254 mmol). La mezcla de reacción se purificó mediante gel de sílice (eluyendo con el 0-100 % de EtOAc:EtOH a 3:1 con TEA al 1 % en acetato de etilo), proporcionando un producto impuro. El producto se purificó adicionalmente mediante HPLC de fase inversa activada por masa básica (eluyendo con 25-50 % de ACN en agua con NH<4>OH 5 mM). Los tubos de fracción contenían 3 gotas de ácido fórmico antes de la recolección. Las fracciones que contenían el producto deseado puro se combinaron, se concentraron y se liofilizaron, proporcionando el diastereómero 3-(5-(1-((S)-1-etilpirrolidin-2-il)propoxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-dionaI-35(19,6 mg, 0,040 mmol, rendimiento del 15,63 %) en forma de un sólido blanco. LCMS [M+H]+: 400,3. 1H RMN (400 MHz, DMSO-de)ó8,30 (s, 1H), 7,58 (d,J= 8,4 Hz, 1H), 7,19 (d,J= 2,1 Hz, 1H), 7,06 (dt,J= 8,5, 1,8 Hz, 1H), 5,06 (dd,J= 13,3, 5,1 Hz, 1H), 4,49 - 4,31 (m, 2H), 4,24 (dd,J= 17,1, 6,0 Hz, 1H), 3,02 - 2,84 (m, 3H), 2,67 (td,J= 7,3, 2,6 Hz, 1H), 2,63 - 2,56 (m, 1H), 2,37 (qd,J= 13,2, 4,4 Hz, 1H), 2,21 (dq,J= 11,8, 6,9 Hz, 1H), 2,13 - 2,04 (m, 1H), 2,02 - 1,93 (m, 1H), 1,84 - 1,75 (m, 2H), 1,71 - 1,57 (m, 4H), 0,98 - 0,90 (m, 6H).
Ejemplo 19: Diastereómeros 2-(1-((1-oxo-1,3-dihidroisobenzofuran-5-il)oxi)propil)pirrolidin-1-carboxilato de (2S)-terc-butilo (INT-36)
[0230]
[0231] INT-36se elaboró de acuerdo con el Método general I a partir de 2-((S)-1-h¡drox¡prop¡l)p¡rrolid¡n-1-carbox¡lato de (S)-ferc-butiloINT-28(541 mg, 2,361 mmol). El producto en bruto se pur¡f¡có med¡ante cromatografía en gel de sílice (eluyendo con el 0-100 % de acetato de et¡lo en heptano), proporc¡onando una mezcla l¡geramente ¡impura de d¡astereómeros 2-(1-((1-oxo-1,3-d¡h¡dro¡sobenzofuran-5-¡l)ox¡)prop¡l)p¡rrol¡d¡n-1-carbox¡lato de (2S)-terc-but¡loINT-36(774 mg, 1,820 mmol, rend¡m¡ento del 77 %) en forma de un ace¡te amar¡llo. LCMS [M+H]+: 362,2. La mezcla de ¡sómeros se separó med¡ante SFC qu¡ral [columna Phenomenx ¡-Celulosa-5 de 21 x 250 mm; cod¡solvente para CO<2>: MeOH al 20 %; a 80 g/m¡n a 15000 kPa (150 bar) a 25 °C] para produc¡r dos d¡astereómeros:Pico 1:d¡astereómero 1 de 2-(1-((1-oxo-1,3-d¡h¡dro¡sobenzofuran-5-¡l)ox¡)prop¡l)p¡rrol¡d¡n-1-carbox¡lato de (2S)-terc-but¡lo (124,2 mg, 0,343 mmol, rend¡m¡ento del 14,6 %) en forma de un ace¡te amar¡llo v¡scoso. Tr de SFC qu¡ral = 5,2 m¡n.Pico 2:d¡astereómero 2 de 2-(1-((1-oxo-1,3-d¡h¡dro¡sobenzofuran-5-¡l)ox¡)prop¡l)p¡rrol¡d¡n-1-carbox¡lato de (2S)-terc-but¡lo (390,6 mg, 1,08 mmol, rend¡m¡ento del 45,8 % ) en forma de un ace¡te amar¡llo v¡scoso. Tr de SFC qu¡ral = 6,5 m¡n.
Ejemplo 20: diastereómero 3-(5-(1-((S)-1-bencilpirrolidin-2-il)propoxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona (I-39)
[0232]
Etapa 1: diastereómero individual 5-(1-((S)-pirrolidin-2-il)propoxi)isobenzofuran-1(3H)-ona (36)
[0233]El producto ¡ntermed¡o36se elaboró de acuerdo con el Método general II a part¡r de 2-(1-((1-oxo-1,3-d¡h¡dro¡sobenzofuran-5-¡l)ox¡)prop¡l)p¡rrol¡d¡n-1-carbox¡lato de (2S)-terc-but¡lopico 1 de INT-36(124,2 mg, 0,343 mmol), proporc¡onando 5-(1-((S)-p¡rrol¡d¡n-2-¡l)propox¡)¡sobenzofuran-1(3H)-ona36en forma de un ace¡te pardo. El mater¡al en bruto se usó para la s¡gu¡ente reacc¡ón s¡n pur¡f¡cac¡ón. LCMS [M+H]+: 262,4.
Etapa 2: D ia s te re ó m e ro in d iv id u a l 5 -(1 -((S )-1 -b e n c ilp irro lid in -2 -il)p ro p o x i)is o b e n z o fu ra n -1 (3 H )-o n a (37 )
[0234]El producto intermedio37se elaboró de acuerdo con el Método general III a partir de 5-(1-((S)-pirrolidin-2-¡l)propoxi)¡sobenzofuran-1(3H)-ona36(90 mg, 0,343 mmol) y benzaldehído (0,10 ml, 1,030 mmol). El material en bruto se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (eluyendo con el 0-100 % de acetato de etilo en heptano), proporcionando 5-(1-((S)-1-bencilpirrolidin-2-il)propoxi)isobenzofuran-1(3H)-ona37(150 mg, 0,427 mmol, rendimiento cuantitativo) en forma de un aceite amarillo. LCMS [M+H]+: 352.1. 1H RMN (400 MHz, Cloroformo-d) ó 7,79 (d,J =8,5 Hz, 1H), 7,37 - 7,36 (m, 1H), 7,24 (ddd,J= 5,3, 4,2, 2,4 Hz, 2H), 7,16 (dd,J= 7,4, 2,2 Hz, 2H), 7,07 (dd,J= 8,5, 2,1 Hz, 1H), 6,94 (d,J= 2,0 Hz, 1H), 5,19 (d,J= 15,2 Hz, 1H), 5,12 (d,J= 15,2 Hz, 1H), 4,36 (ddd,J= 7,6, 4,9, 2,3 Hz, 1H), 4,06 (d,J= 13,4 Hz, 1H), 3,42 (d,J= 13,4 Hz, 1H), 2,94 (ddd,J= 9,1, 5,5, 3,6 Hz, 1H), 2,88 (ddd,J= 9,2, 5,5, 2,3 Hz, 1H), 2,20 (td,J= 9,1, 7,7 Hz, 1H), 2,05 - 1,66 (m, 6H), 1,01 (t,J= 7,5 Hz, 3H).
Etapa 3: diastereómero individual 4-(1-((S)-1-bencilpirrolidin-2-il)propoxi)-2-(clorometil)benzoato de etilo (38)
[0235]El producto intermedio 38 se elaboró de acuerdo con Método general IV a partir de 5-(1-((S)-1 -bencilpirrolidin-2-il)propoxi)isobenzofuran-1(3H)-ona37(150 mg, 0,427 mmol). El material en bruto se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (eluyendo con el 0-100 % de acetato de etilo en heptano), proporcionando 2-(clorometil)-4-(1-((S)-1-etilpirrolidin-2-il)propoxi)benzoato de etilo38(134 mg, 0,322 mmol, rendimiento del 75 %) en forma de un aceite naranja. LCMS [M+H]+: 416,3. 1H RMN (400 MHz, Cloroformo-d) ó 7,99 (d,J= 8,7 Hz, 1H), 7,33 - 7,18 (m, 5H), 7,13 (d,J= 2,6 Hz, 1H), 6,91 (dd,J= 8,8, 2,6 Hz, 1H), 5,11 - 4,99 (m, 2H), 4,40 (c,J= 7,1 Hz, 2H), 4,33 (td,J= 4,9, 2,4 Hz, 1H), 4,08 (d,J= 13,2 Hz, 1H), 3,40 (d,J= 13,2 Hz, 1H), 2,97 - 2,84 (m, 2H), 2,20 (td,J= 9,3, 7,0 Hz, 1H), 2,01 - 1,65 (m, 6H), 1,43 (t,J= 7,1 Hz, 3H), 1,00 (t,J= 7,4 Hz, 3H).
Etapa 4: diastereómero 3-(5-(1-((S)-1-bencilpirrolidin-2-il)propoxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona (I-39)
[0236]El compuestoI-39se elaboró de acuerdo con el Método general V a partir de 2-(clorometil)-4-(1-((S)-1 -etilpirrolidin-2-il)propoxi)benzoato de etilo38(134 mg, 0,322 mmol). El material en bruto se purificó mediante gel de sílice (eluyendo con el 0-100 % de EtOAc:EtOH a 3:1 con TEA al 1 % en acetato de etilo), proporcionando 3-(5-(1-((S)-1-bencilpirrolidin-2-il)propoxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-dionaI-39(7,4 mg, 0,016 mmol, rendimiento del 4,83 %) en forma de un sólido blanco. LCMS [M+H]+: 462,4. 1H RMN (400 MHz, DMSO-de) ó 10,97 (s, 1H), 7,58 (d,J= 8,4 Hz, 1H), 7,26 - 7,13 (m, 4H), 7,13 - 7,00 (m, 3H), 5,08 (dd,J= 13,4, 5,1 Hz, 1H), 4,60 - 4,51 (m, 1H), 4,42 - 4,32 (m, 1H), 4,24 (d,J= 6,9 Hz, 1H), 4,10 (dd,J= 13,4, 3,6 Hz, 1H), 3,28 - 3,19 (m, 1H), 2,91 (ddd,J= 18,3, 13,6, 5,4 Hz, 1H), 2,85 - 2,77 (m, 1H), 2,72 -2,64 (m, 1H), 2,64 - 2,54 (m, 1H), 2,42 - 2,31 (m, 1H), 2,12 - 1,94 (m, 2H), 1,90 - 1,80 (m, 2H), 1,75 - 1,58 (m, 4H), 0,96 (td,J= 7,4, 3,4 Hz, 3H).
Ejemplo 21: diastereómero 3-(5-(1-((S)-1-bencilpirrolidin-2-il)propoxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona (I-43)
[0237]
Etapa 1: d ia s te re ó m e ro in d iv id u a l 5 -(1 -((S )-p irro lid in -2 -il)p ro p o x i)is o b e n z o fu ra n -1 (3 H )-o n a (40 )
[0238]El producto intermedio40se elaboró de acuerdo con el Método general II a partir de 2-(1-((1-oxo-1,3-dihidroisobenzofuran-5-il)oxi)propil)pirrolidin-1-carboxilato de (2S)-ferc-butilopico 2 de INT-36(290,6 mg, 0,804 mmol). La mezcla de reacción se concentró, proporcionando 5-(1-((S)-pirrolidin-2-il)propoxi)isobenzofuran-1(3H)-ona40en forma de un aceite de color pardo. El material en bruto se usó para la siguiente reacción sin purificación. LCMS [M+H]+: 262,2.
Etapa 2: Diastereómero individual 5-(1-((S)-1-bencilpirrolidin-2-il)propoxi)isobenzofuran-1(3H)-ona (41)
[0239]El producto intermedio41se elaboró de acuerdo con el Método general III a partir de 5-(1-((S)-pirrolidin-2-il)propoxi)isobenzofuran-1(3H)-ona40(210 mg, 0,804 mmol) y benzaldehído (0,24 ml, 2,41 mmol). El material en bruto se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (eluyendo con el 0-100 % de acetato de etilo en heptano), proporcionando un producto impuro. El material se purificó adicionalmente mediante cromatografía en gel de sílice (eluyendo con el 0-100 % de acetato de etilo en heptano), proporcionando 5-(1-((S)-1-bencilpirrolidin-2-il)propoxi)isobenzofuran-1(3H)-ona41(155 mg, 0,441 mmol, rendimiento del 54,9 %) en forma de un aceite amarillo. LCMS [M+H]+: 352,2. 1H RMN (400 MHz, Cloroformo-d) ó 7,74 (d,J= 8,5 Hz, 1H), 7,35 - 7,20 (m, 5H), 6,92 (dd,J= 8,5, 2.2 Hz, 1H), 6,70 (d,J= 2,0 Hz, 1H), 5,24 - 5,11 (m, 2H), 4,17 (ddd,J= 8,7, 5,8, 2,7 Hz, 1H), 3,96 (d,J= 13,1 Hz, 1H), 3,64 (d,J= 13,1 Hz, 1H), 3,08 - 2,92 (m, 2H), 2,40 - 2,31 (m, 1H), 2,01 - 1,55 (m, 6H), 0,96 (t,J= 7,4 Hz, 3H).
Etapa 3: diastereómero individual 4-(1-((S)-1-bencilpirrolidin-2-il)propoxi)-2-(clorometil)benzoato de etilo (42)
[0240]El producto intermedio42se elaboró de acuerdo con el Método general IV a partir de 5-(1-((S)-1 -bencilpirrolidin-2- il)propoxi)isobenzofuran-1(3H)-ona41(155 mg, 0,441 mmol). El material en bruto se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (eluyendo con el 0-100 % de acetato de etilo en heptano, proporcionando 4-(1 -((S)-1 -bencilpirrolidin-2-il)propoxi)-2-(clorometil)benzoato de etilo42(133 mg, 0,320 mmol, rendimiento del 72,5 %) en forma de un aceite naranja. LCMS [M+H]+: 416,7. 1H RMN (400 MHz, Cloroformo-d) ó 7,96 (d,J= 8,7 Hz, 1H), 7,36 - 7,23 (m, 5H), 7,04 (d,J= 2,6 Hz, 1H), 6,79 (dd,J= 8,8, 2,6 Hz, 1H), 5,14 - 4,97 (m, 2H), 4,39 (c,J= 7,1 Hz, 2H), 4,19 (ddd,J= 8,6, 5,6, 2,7 Hz, 1H), 4,02 (d,J= 13,1 Hz, 1H), 3,61 (d,J= 13,1 Hz, 1H), 3,07 - 2,93 (m, 2H), 2,33 (dt,J= 9,1, 8,3 Hz, 1H), 2,04 - 1,59 (m, 6H), 1,43 (t,J= 7,1 Hz, 3H), 0,97 (t,J= 7,4 Hz, 3H).
Etapa 4: diastereómero 3-(5-(1-((S)-1-bencilpirrolidin-2-il)propoxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona (I-43)
[0241]El compuestoI-43se elaboró de acuerdo con el Método general V a partir de 4-(1-((S)-1 -bencilpirrolidin-2-il)propoxi)-2-(clorometil)benzoato de etilo42(133 mg, 0,320 mmol). El material en bruto se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (eluyendo con el 0-50 % de EtOAc:EtOH a 3:1 con TEA al 1 % en heptano), proporcionando 3- (5-(1-((S)-1-bencilpirrolidin-2-il)propoxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-dionaI-43(10 mg, 0,021 mmol, rendimiento del 6,71 %) en forma de un sólido blanco. LCMS [M+H]+: 462,3. 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfó) ó 11,02 - 10,90 (m, 1H), 7,57 (d,J= 8,3 Hz, 1H), 7,35 - 7,15 (m, 5H), 7,09 - 6,90 (m, 2H), 5,07 (ddd,J= 13,3, 5,1, 3,2 Hz, 1H), 4,44 - 4,15 (m, 3H), 4.02 (d,J= 13,1 Hz, 1H), 3,49 (d,J= 13,1 Hz, 1H), 2,97 - 2,81 (m, 3H), 2,67 - 2,53 (m, 1H), 2,46 - 2,30 (m, 1H), 2,26 -2,18 (m, 1H), 2,03 - 1,84 (m, 2H), 1,82 - 1,72 (m, 2H), 1,68 - 1,50 (m, 3H), 0,94 - 0,85 (m, 3H).
Ejemplo 22: Diastereómero 3-(1-oxo-5-(1-((S)-pirrolidin-2-il)propoxi)isoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona
[0242]Se disolvió 3-(5-(1-((S)-1-bencilpirrolidin-2-il)propoxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-dionaI-39(76,8 mg, 0,166 mmol) en DMF (2 ml) y la mezcla resultante se purgó con nitrógeno durante 5 minutos. Se añadió Pd-C (1,8 mg, 0,017 mmol) y la mezcla de reacción se purgó con hidrógeno durante 5 minutos. Se colocó un globo de hidrógeno encima de la mezcla de reacción y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla de reacción se purgó con nitrógeno durante 5 minutos, se filtró a través de un filtro de jeringa con acetonitrilo y se concentró. El material en bruto se purificó mediante HPLC de fase inversa activada por masa básica (eluyendo con el 15-40 % de ACN en agua con NH<4>OH 5 mM). Los tubos de fracción contenían 3 gotas de ácido fórmico antes de la recolección. Las fracciones que contenían el producto deseado puro se combinaron, se concentraron y se liofilizaron, proporcionando el diastereómero 3-(1-oxo-5-(1-((S)-pirrolidin-2-il)propoxi)isoindolin-2-il)piperidin-2,6-dionaI-44(19,7 mg, 0,045 mmol, rendimiento del 27,2 %) en forma de un sólido blanco. LCMS [M+H]+: 372,1. 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfó) ó 10,97 (s, 1H), 8,19, (s, 1H), 7,61 (d,J= 8,4 Hz, 1H), 7,21 (s, 1H), 7,08 (d,J= 8,6 Hz, 1H), 5,07 (dd,J= 13,3, 5,1 Hz, 1H), 4,38 (dd,J= 17,0, 4,5 Hz, 2H), 4,25 (dd,J= 17,1,4,0 Hz, 1H), 3,41 - 3,37 (m, 1H), 2,97 - 2,85 (m, 3H), 2,64 - 2,54 (m, 2H), 2,43 - 2,31 (m, 1H), 2,02 - 1,94 (m, 1H), 1,92 - 1,82 (m, 1H), 1,77 - 1,58 (m, 5H), 0,90 (t,J= 7,4 Hz, 3H).
Ejemplo 23: diastereómero 3-(1-oxo-5-(1-((S)-pirrolidin-2-il)propoxi)isoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona (I-45)
[0243]Se disolvió 3-(5-(1-((S)-1-bencilpirrolidin-2-il)propoxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-dionaI-43(73,6 mg, 0,159 mmol) en DMF (2 ml) y la mezcla resultante se purgó con nitrógeno durante 5 minutos. Se añadió Pd-C (1,7 mg, 0,016 mmol) y la mezcla de reacción se purgó con hidrógeno durante 5 minutos. Se colocó un globo de hidrógeno encima de la reacción y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla de reacción se purgó con nitrógeno durante 5 minutos, se filtró a través de un filtro de jeringa con acetonitrilo y se concentró. El material en bruto se purificó mediante HPLC de fase inversa activada por masa básica (eluyendo con el 15-40 % de ACN en agua con NH<4>OH 5 mM). Los tubos de fracción contenían 3 gotas de ácido fórmico antes de la recolección. Las fracciones que contenían el producto deseado puro se combinaron, se concentraron y se liofilizaron, proporcionando una mezcla de diastereómeros de 3-(1-oxo-5-(1-((S)-pirrolidin-2-il)propoxi)isoindolin-2-il)piperidin-2,6-dionaI-45(27,7 mg, 0,061 mmol, rendimiento del 38,4 %) en forma de un sólido blanco. LCMS [M+H]+: 372,1. 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfó) ó 10,97 (s, 1H), 8,24 (s, 1H) 7,62 (d,J= 8,4 Hz, 1H), 7,23 (s, 1H), 7,10 (d,J= 8,5 Hz, 1H), 5,07 (dd,J= 13,3, 5,1 Hz, 1H), 4,51 - 4,34 (m, 2H), 4,26 (dd,J= 17,2, 5,7 Hz, 1H), 3,48 - 3,43 (m, 1H), 3,02 - 2,85 (m, 4H), 2,63 - 2,55 (m, 1H), 2,38 (dd,J= 13,1, 4,5 Hz, 1H), 2,02 - 1,94 (m, 1H), 1,89 (s, 1H), 1,78 (dq,J= 13,9, 7,1 Hz, 3H), 1,61 (dt,J= 14,2, 6,9 Hz, 1H), 1,51 (c,J= 10,2, 9,6 Hz, 1H), 0,90 (t,J= 7,4 Hz, 3H).
Ejemplo 24: Diastereómero 3-(1-oxo-5-(((R)-piperidin-2-il)metoxi)isoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona (I-47)
[0244]
Etapa 1: Diastereoisómero (2R)-2-(((2-(2,6-dioxo-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)piperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-5-il)oxi)metil)piperidin-1-carboxilato de tere-butilo (46)
[0245]El producto intermedio46se elaboró de acuerdo con el Método general VI a partir de (R)-1-N-Boc-2-hidroximetilpiperidina (28 mg, 0,132 mmol) y 3-(5-bromo-1-oxoisoindolin-2-il)-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)piperidin-2,6-diona INT-XXX. La mezcla de reacción se filtró y se concentró, proporcionando el diastereómero (2R)-2-(((2-(2,6-dioxo-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)piperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-5-il)oxi)metil)piperidin-1-carboxilato de ferc-butilo46en forma de un sólido de color pardo. El material en bruto se llevó a la siguiente etapa sin purificación. LCMS [M+H-156,3 (TMSCH2CH2, f-butilo)]+: 432,26.
Etapa 2: Diastereómero 3-(1-oxo-5-(((R)-piperidin-2-il)metoxi)isoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona (I-47)
[0246]El compuestoI-47se preparó de acuerdo con el Método general VII a partir de (2R)-2-(((2-(2,6-dioxo-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)piperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-5-il)oxi)metil)piperidin-1-carboxilato de ferc-butilo46(64,7 mg, 0,11 mmol). La mezcla de reacción se concentró, se disolvió en DMSO y se purificó mediante HPLC de fase inversa activada por masa básica (eluyendo con el 10-30 % de ACN en agua con NH4OH 5 mM como modificador). Cada tubo de ensayo contenía 3 gotas de ácido fórmico antes de su recolección. Las fracciones puras se combinaron, se concentraron y se liofilizaron, proporcionando el diastereómero 3-(1-oxo-5-(((R)-piperidin-2-il)metoxi)isoindolin-2-il)piperidin-2,6-dionaI-47(4,55 mg, 9,62 pmol, rendimiento del 8,74 %) en forma de un sólido de color crema. LCMS [M+H]+: 358,3. 1H RMN (400 MHz, DMSO-de) ó 10,95 (s, 1H), 8,29 (s, 1H), 7,62 (d,J= 8,4 Hz, 1H), 7,18 (d,J= 2,3 Hz, 1H), 7,06 (dd,J= 8,5, 2,2 Hz, 1H), 5,07 (dd,J= 13,3, 5,0 Hz, 1H), 4,39 (d,J= 17,1 Hz, 1H), 4,26 (d,J=17,3 Hz, 1H), 3,98 (dd,J= 9,5, 4,6 Hz, 1H), 3,88 (ddd,J= 9,2, 7,2, 1,6 Hz, 1H), 3,03 - 2,83 (m, 3H), 2,68 - 2,55 (m, 2H), 2,44 - 2,29 (m, 1H), 2,03 - 1,92 (m, 1H), 1,80 - 1,61 (m, 2H), 1,59 - 1,52 (m, 1H), 1,49 - 1,43 (m, 1H), 1,38 - 1,29 (m, 2H), 1,21 - 1,10 (m, 1H).
Ejemplo 25: Diastereómero 1-(hidroximetil)-3-(1-oxo-5-(((S)-piperidin-2-il)metoxi)isoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona (I-49)
[0247]
Etapa 1: Diastereoisómero (2S)-2-(((2-(2,6-dioxo-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)piperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-5-il)oxi)metil)piperidin-1-carboxilato de tere-butilo (48)
[0248]El producto intermedio48se elaboró de acuerdo con el Método general VI a partir de (S)-N-Boc-p¡per¡d¡n-2-metanol (28 mg, 0,132 mmol) y 3-(5-bromo-1-oxoisoindolin-2-il)-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)piperidin-2,6-diona INT-XXX. La mezcla de reacción se filtró y se concentró, proporcionando (2S)-2-(((2-(2,6-dioxo-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)piperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-5-il)oxi)metil)piperidin-1-carboxilato de tere-butilo48en forma de un aceite de color pardo. El material en bruto se llevó a la siguiente reacción sin purificación. LCMS [M+H-156,3 (TMSCH2CH2, t-butilo)]+: 432,2.
Etapa 2: Diastereómero 3-(1-oxo-5-(((S)-piperidin-2-il)metoxi)isoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona (I-49)
[0249]El compuesto I-49se preparó de acuerdo con el Método general VII a partir de (2S)-2-(((2-(2,6-dioxo-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)piperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-5-il)oxi)metil)piperidin-1-carboxilato de tere-butilo48(64,7 mg, 0,11 mmol). La mezcla de reacción se concentró y un tercio del material se purificó mediante HPLC de fase inversa activada por masa básica (eluyendo con 10-30 % de ACN en agua con NH4OH 5 mM como modificador). Cada tubo de ensayo contenía 3 gotas de ácido fórmico antes de su recolección. Las fracciones puras se combinaron, se concentraron y se liofilizaron, proporcionando el diastereómero 3-(1-oxo-5-(((S)-piperidin-2-il)metoxi)isoindolin-2-il)piperidin-2,6-dionaI-49(3,94 mg, 8,33 pmol, rendimiento del 4,48 %) en forma de un sólido de color crema. El resto del material se llevó a la siguiente reacción sin purificación. LCMS [M+H]+: 358,2. 1H RMN (400 MHz, DMSO-de) ó 10,92 (s, 1H), 7,62 (d,J= 8,4 Hz, 1H), 7,21 - 7,15 (m, 1H), 7,06 (dd,J= 8,4, 2,3 Hz, 1H), 5,07 (dd,J= 13,3, 5,0 Hz, 1H), 4,39 (d,J= 17,3 Hz, 1H), 4,26 (d,J= 17,3 Hz, 1H), 4,05 - 3,96 (m, 1H), 3,96 - 3,83 (m, 1H), 3,02 - 2,87 (m, 3H), 2,63 - 2,54 (m, 2H), 2,45 - 2,33 (m, 1H), 2,03 - 1,91 (m, 1H), 1,80 - 1,59 (m, 2H), 1,59 - 1,50 (m, 1H), 1,49 - 1,43 (m, 2H), 1,38 - 1,31 (m, 1H), 1,21 - 1,09 (m, 1H).
Ejemplo 26: 3-(5-(((R)-1-etilpiperidin-2-il)metoxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona
[0250]
[0251] El compuesto I-50 se preparó de acuerdo con el Método general III a partir de 1-(hidrox¡met¡l)-3-(1-oxo-5-(((R)-piperidin-2-il)metoxi)isoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona I-47 (26 mg, 0,073 mmol) y acetaldehído (0,5 ml, 8,85 mmol). La mezcla de reacción se detuvo con bicarbonato de sodio acuoso saturado y se extrajo 4 veces con diclorometano:isopropanol a 4:1. Las fases orgánicas se combinaron, se hicieron pasar a través de un separador de fases y se concentraron. El material en bruto se purificó mediante HPLC de fase inversa activada por masa básica (eluyendo con el 15-40 % de ACN en agua con NH<4>OH 5 mM como modificador). Cada tubo de ensayo contenía 3 gotas de ácido fórmico antes de la recolección de la muestra. Las fracciones puras se combinaron, se concentraron y se liofilizaron, proporcionando 3-(5-(((R)-1-et¡lp¡per¡d¡n-2-¡l)metox¡)-1-oxo¡so¡ndol¡n-2-¡l)p¡per¡d¡n-2,6-d¡ona I-50 (4,59 mg, 9,90 pmol, rendimiento del 13,56 %) en forma de un sólido naranja. LCMS [M+H]+: 386,3. 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfó) 510,96 (s, 1H), 8,23 (s, 1H), 7,62 (d,J= 8,4 Hz, 1H), 7,23 - 7,14 (m, 1H), 7,05 (dd,J= 8,4, 2,2 Hz, 1H), 5,07 (dd,J= 13,3, 5,1 Hz, 1H), 4,39 (d,J= 17,2 Hz, 1H), 4,26 (d,J= 17,2 Hz, 1H), 4,21 - 4,11 (m, 1H), 4,07 - 3,95 (m, 1H), 2,91 (ddd,J= 18,0, 13,6, 5.5 Hz, 1H), 2,81 - 2,55 (m, 3H), 2,44 - 2,32 (m, 2H), 2,24 (td,J= 11,6, 10,6, 3,2 Hz, 1H), 2,17 - 2,10 (m, 1H), 2,02 - 1,93 (m, 1H), 1,78 - 1,70 (m, 1H), 1,70 - 1,61 (m, 1H), 1,58 - 1,51 (m, 1H), 1,50 - 1,40 (m, 2H), 1,35 - 1,22 (m, 1H), 0,97 (t,J= 7,1 Hz, 3H).
[0252] La mezcla diastereomérica de I-50 se separó mediante SFC quiral [columna Chiralpak IH de 21 x 250 mm; codisolvente para CO<2>: IPA al 30 % con NH<3>10 mM; a 100 g/min a 12500 kPa (125 bar) a 25 °C] para producir los diastereómeros individuales: Pico 1: diastereómero 1 de 3-(5-(((R)-1 -etilpiperidin-2-il)metoxi)-1 -oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona (32,1 mg, 0,082 mmol, rendimiento del 31,80 % ) en forma de un sólido blanco. Tr de SFC quiral = 3.6 min. 1H RMN (400 MHz, DMSO-de) 57,62 (d,J=8,4 Hz, 1H), 7,19 (d,J= 2,2 Hz, 1H), 7,06 (dd,J= 8,4, 2,2 Hz, 1H), 5.07 (dd,J= 13,3, 5,1 Hz, 1H), 4,39 (d,J= 17,2 Hz, 1H), 4,26 (d,J= 17,2 Hz, 1H), 4,18 (dd,J= 10,3, 4,7 Hz, 1H), 4,02 (dd,J= 10,2, 5,0 Hz, 1H), 2,98 - 2,65 (m, 4H), 2,64 - 2,53 (m, 1H), 2,37 (td,J= 12,9, 4,3 Hz, 2H), 2,31 - 2,22 (m, 1H), 2,03 - 1,94 (m, 1H), 1,80 - 1,36 (m, 6H), 0,97 (t,J= 7,1 Hz, 3H).
Pico 2: diastereómero 2 de 3-(5-(((R)-1-et¡lp¡per¡d¡n-2-¡l)metox¡)-1-oxo¡so¡ndol¡n-2-¡l)p¡per¡d¡n-2,6-d¡ona (16,2 mg, 0,042 mmol, rendimiento del 16,04 % ) en forma de un sólido blanco. Tr de SFC quiral = 6,5 min. 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 5 10,97 (s, 1H), 7,63 (d,J= 8,4 Hz, 1H), 7,19 (d,J= 2,2 Hz, 1H), 7,06 (dd,J= 8,4, 2,2 Hz, 1H), 5,07 (dd,J= 13,3, 5,1 Hz, 1H), 4,39 (d,J= 17,2 Hz, 1H), 4,26 (d,J= 17,2 Hz, 1H), 4,18 (dd,J= 10,3, 4,7 Hz, 1H), 4,05 (dd,J= 10,3, 4,9 Hz, 1H), 2,96 - 2,73 (m, 4H), 2,58 (dd,J= 13,5, 6,8 Hz, 2H), 2,38 (dd,J= 13,4, 4,6 Hz, 1H), 2,33 (s, 1H), 2,02 - 1,93 (m, 1H), 1,76 (d,J= 12,7 Hz, 1H), 1,71 - 1,63 (m, 1H), 1,56 (s, 1H), 1,47 (d,J= 11,1 Hz, 3H), 0,99 (t,J= 7,1 Hz, 3H).
[0253] Los siguientes compuestos se prepararon de acuerdo con el ejemplo 26, a partir del producto final de cualquiera de los dos entre el eemplo 24 I-47 o el Eemplo 25 I-49.
Ejemplo 27: metanosulfonato de (3,3-difluorociclobutil)metilo (INT-51)
[0254]
[0255] A una solución de (3,3-difluorociclobutil)metanol (0,16 g, 1,310 mmol) en DCM (1,4 ml), se añadieron DIPEA (0,46 ml, 2,62 mmol), 1-metil-1H-imidazol (0,21 ml, 2,62 mmol) y cloruro de metanosulfonilo (0,15 ml, 1,96 mmol) gota a gota. La mezcla resultante se agitó a t. a. durante 18 horas y luego se diluyó con DCM (30 ml). La fase orgánica se lavó con HCl acuoso 1 M tres veces y bicarbonato de sodio acuoso saturado dos veces. Las fases orgánicas combinadas se hicieron pasar a través de un separador de fases y se concentraron, proporcionando metanosulfonato de (3,3-difluorociclobutil)metilo INT-51 (227 mg, 1,134 mmol, rendimiento del 87 %) en forma de un aceite naranja. 1H RMN (400 MHz, Cloroformo-d) 54,33 - 4,24 (m, 2H), 3,07 (s, 3H), 2,82 - 2,68 (m, 2H), 2,67 - 2,53 (m, 1H), 2,52 - 2,36 (m, 2H).
Ejemplo 28: Diastereómero 3-(5-(((R)-1-((3,3-difluorociclobutil)metil)piperidin-2-il)metoxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona
[0256]
[0257] Se añadió metanosulfonato de (3,3-difluorociclobutil)metilo INT-51 (101 mg, 0,504 mmol) a un vial de 40 ml y se disolvió en DMF (2,1 ml). Se añadió 1-(hidroximetil)-3-(1-oxo-5-(((R)-piperidin-2-il)metoxi)isoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona I-47 (0,15 g, 0,420 mmol) seguido de la adición de DIPEA (0,15 ml, 0,839 mmol). La mezcla resultante se agitó a t. a. durante 72 h, a 50 °C durante 18 h, a 60 °C durante 24 h, luego a 100 °C durante 24 h. La mezcla de reacción se detuvo con bicarbonato de sodio acuoso saturado y se extrajo con DCM:iPrOH a 4:1 tres veces. Las fases orgánicas se combinaron, se hicieron pasar a través de un separador de fases y se concentraron sobre celite®. El material en bruto se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (eluyendo con 0-100 % de EtOAc:EtOH a 3:1 con TEA al 1 % en heptano), proporcionando 3-(5-(((R)-1-((3,3-difluorociclobutil)metil)piperidin-2-il)metoxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona I-52 (38,9 mg, 0,081 mmol, rendimiento del 19,28 %) en forma de un sólido blanco. LCMS [M+H]+: 462,5. 1H RMN (400 MHz, DMSO-de) ó 10,97 (s, 1H), 7,64 (d,J= 8,4 Hz, 1H), 7,20 (d,J= 2,3 Hz, 1H), 7,07 (dd,J= 8,4, 2,3 Hz, 1H), 5,08 (dd,J= 13,3, 5,2 Hz, 1H), 4,40 (d,J=17,1 Hz, 1H), 4,28 (d,J= 17,3 Hz, 1H), 4,23 - 4,13 (m, 1H), 4,13 - 4,01 (m, 1H), 2,98 - 2,77 (m, 3H), 2,74 - 2,57 (m, 4H), 2,45 - 2,13 (m, 6H), 2,04 - 1,93 (m, 1H), 1,77 - 1,60 (m, 2H), 1,58 - 1,27 (m, 4H).
Ejemplo 29: 3-(5-(((R)-1-isopropilpiperidin-2-il)metoxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona (I-53)
[0258]
[0259] Se suspendió 3-(1-oxo-5-(((R)-piperidin-2-il)metoxi)isoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona I-47 (68 mg, 0,190 mmol) en DMA. (1,90 ml). Se añadió K<2>CO<3>(39 mg, 0,285 mmol) y se creó el vacío en la mezcla resultante y se rellenó con nitrógeno 3 veces. Se añadió 2-yodopropano (0,10 ml, 0,95 mmol) y la mezcla de reacción se calentó a 100 °C durante 3 horas bajo radiación de microondas. La mezcla de reacción se detuvo con bicarbonato de sodio acuoso saturado al 50 % y se extrajo tres veces con DCM:iPrOH a 4:1. Las fases orgánicas se combinaron, se hicieron pasar a través de un separador de fases y se concentraron sobre celite®. El material en bruto se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (eluyendo con el 0-100 % de acetato de etilo:etanol a 3:1 con TEA al 1 % en heptano). Las fracciones puras se combinaron, se concentraron y se liofilizaron, proporcionando 3-(5-(((R)-1-isopropilpiperidin-2-il)metoxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona I-53 (52,96 mg, 0,130 mmol, rendimiento del 68,3 %) en forma de un sólido blanco. LCMS [M+H]+: 400,6. 1H RMN (400 MHz, DMSO-de) ó 10,96 (s, 1H), 7,62 (d,J=8,3 Hz, 1H), 7,19 (d,J=2,3 Hz, 1H), 7,05 (dd, J= 8,7, 2,1 Hz, 1H), 5,07 (dd,J =13,3, 5,2 Hz, 1H), 4,39 (d,J =17,1 Hz, 1H), 4,26 (d,J =17,2 Hz, 1H), 4,20 - 3,92 (m, 2H), 3,25 - 3,09 (m, 1H), 2,97 - 2,70 (m, 3H), 2,59 (ddd,J= 17,2, 4,7, 2,2 Hz, 1H), 2,45 - 2,31 (m, 1H), 2,15 (s, 1H), 2,02 - 1,91 (m, 1H), 1,82 - 1,64 (m, 2H), 1,62 - 1,52 (m, 1H), 1,44 - 1,22 (m, 3H), 1,12 - 0,98 (m, 3H), 0,96 - 0,86 (m, 3H).
E je m p lo 30: E n a n tió m e ro s 5 -((4 -e til-6 ,6 -d im e tilm o rfo lin -3 -il)m e to x i)is o b e n z o fu ra n -1 (3 H )-o n a (IN T -56 )
[0260]
Etapa 1: 2,2-dimetil-5-(((1-oxo-1,3-dihidroisobenzofuran-5-il)oxi)metil)morfolin-4-carboxilato de rac-terc-butilo (54)
[0261]El producto intermedio54se elaboró de acuerdo con el Método general I a partir de 4-boc-5-hidroximetil-2,2-dimetilmorfolina (507 mg, 2,065 mmol). El material en bruto se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (eluyendo con el 0-100 % de acetato de etilo en heptano), proporcionando 2,2-dimetil-5-(((1-oxo-1,3-dihidroisobenzofuran-5-il)oxi)metil)morfolin-4-carboxilato de rac-ferc-butilo54(587 mg, 1,555 mmol, rendimiento del 83 %) en forma de un sólido de color crema. LCMS [M+H]+: 322,1 (masa sin ferc-butilo). 1H RMN (400 MHz, Cloroformo-d) ó 7,73 (d,J= 8,5 Hz, 1H), 7,00 (dd,J= 8,5, 2,2 Hz, 1H), 6,93 (d,J= 2,1 Hz, 1H), 5,19 (s, 2H), 4,29 - 4,06 (m, 2H), 3,94 - 3,54 (m, 5H), 1,41 (s, 9H), 1,20 (s, 3H), 1,16 (s, 3H).
Etapa 2: rac-5-((6,6-dimetilmorfolin-3-il)metoxi)isobenzofuran-1(3H)-ona (55)
[0262]El producto intermedio55se elaboró de acuerdo con el Método general II a partir de 2,2-dimetil-5-(((1-oxo-1,3-dihidroisobenzofuran-5-il)oxi)metil)morfolin-4-carboxilato de ferc-butilo54(0,587 g, 1,555 mmol). La mezcla de reacción se concentró, proporcionando 5-((6,6-dimetilmorfolin-3-il)metoxi)isobenzofuran-1 (3H)-ona55en forma de un sólido blanco. El material en bruto se usó para la siguiente reacción sin purificación. LCMS [M+H]+: 278,3.
Etapa 3: Enantiómeros 5-((4-etil-6,6-dimetilmorfolin-3-il)metoxi)isobenzofuran-1(3H)-ona (INT-56)
[0263] INT-56se preparó de acuerdo con el Método general III a partir de 5-((6,6-dimetilmorfolin-3-il)metoxi)isobenzofuran-1(3H)-ona55(1,11 g, 4,0 mmol) y acetaldehído (0,5 ml, 9,33 mmol). El material en bruto se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (eluyendo con el 0-100 % de EtOAc:EtOH a 3:1 con TEA al 1 % en heptano), proporcionando 5-((4-etil-6,6-dimetilmorfolin-3-il)metoxi)isobenzofuran-1(3H)-onaINT-56(275 mg, 0,901 mmol, rendimiento del 22,51 %) en forma de un sólido rosado. LCMS [M+H]+: 306,5. 1H RMN (400 MHz, Cloroformo-d) ó 7,79 (d,J=8,5 Hz, 1H), 7,03 (dd,J= 8,5, 2,2 Hz, 1H), 6,95 - 6,89 (m, 1H), 5,23 (s, 2H), 4,20 (dd,J= 9,5, 4,4 Hz, 1H), 4,07 (dd,J= 9,5, 6,4 Hz, 1H), 3,85 (dd,J= 11,6, 3,5 Hz, 1H), 3,70 (dd,J= 11,6, 7,0 Hz, 1H), 2,92 - 2,79 (m, 1H), 2,79 - 2,66 (m, 1H), 2,62 - 2,47 (m, 2H), 2,23 (d,J= 11,5 Hz, 1H), 1,28 (s, 3H), 1,25 (s, 3H), 1,05 (t,J= 7,1 Hz, 3H). La mezcla de isómeros se separó mediante SFC quiral [columna chiralpak IF de 21 x 250 mm; codisolvente para CO<2>: MeOH al 25 %; a 80 g/min a 12500 kPa (125 bar) a 25 °C] para producir dos enantiómeros:Pico 1:Enantiómero 1 de 5-((4-etil-6,6-dimetilmorfolin-3-il)metoxi)isobenzofuran-1(3H)-ona (99 mg, 0,324 mmol, rendimiento del 8,10 %) en forma de un sólido amarillo claro. Tr de SFC quiral = 2,5 min.Pico 2:Enantiómero 2 de 5-((4-etil-6,6-dimetilmorfolin-3-il)metoxi)isobenzofuran-1(3H)-ona (111,5 mg, 0,365 mmol, rendimiento del 9,13 %) en forma de un sólido rojo claro. Tr de SFC quiral = 3,7 min.
E je m p lo 31: D ia s te re ó m e ro 3 -(5 -((4 -e til-6 ,6 -d im e tilm o rfo lin -3 -il)m e to x i)-1 -o x o is o in d o lin -2 -il)p ip e r id in -2 ,6 -d io n a (I-58 )
[0264]
Etapa 1: Enantiómero individual 2-(clorometil)-4-((4-etil-6,6-dimetilmorfolin-3-il)metoxi)benzoato de etilo (57)
[0265]El producto intermedio57se elaboró de acuerdo con el Método general IV a partir de 5-((6,6-dimetilmorfolin-3-¡l)metoxi)¡sobenzofuran-1(3H)-onapico 1 de INT-56(99 mg, 0,324 mmol), proporcionando un enantiómero individual 2-(clorometil)-4-((4-etil-6,6-dimetilmorfolin-3-il)metoxi)benzoato de etilo57en forma de un aceite pardo. El material en bruto se llevó a la siguiente etapa sin purificación. LCMS [M+H]+: 370,4.
Etapa 2: Diastereómero 3-(5-((4-etil-6,6-dimetilmorfolin-3-il)metoxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona (I-58)
[0266]El compuestoI-58se elaboró de acuerdo con el Método general V a partir de 2-(clorometil)-4-((4-etil-6,6-dimetilmorfolin-3-il)metoxi)benzoato de etilo57(120 mg, 0,324 mmol). El material en bruto se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (eluyendo con el 0-100 % de acetato de etilo:etanol a 3:1 con TEA al 1 % como modificador en heptano). Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron, se concentraron y se liofilizaron, proporcionando 3-(5-((4-etil-6,6-dimetilmorfolin-3-il)metoxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-dionaI-58(71 mg,<0 , 16 9>mmol, rendimiento del 52,2 %) en forma de un sólido violeta claro. LCMS [M+H]+: 416,6. 1H RMN (400 MHz, DMSO-de)ó 10,97 (s, 1H), 7,63 (d,J= 8,3 Hz, 1H), 7,26 - 7,15 (m, 1H), 7,08 (dd,J= 8,4, 2,3 Hz, 1H), 5,08 (dd,J= 13,3, 5,2 Hz, 1H), 4,40 (dd,J= 17,4, 1,8 Hz, 1H), 4,34 - 4,15 (m, 2H), 4,12 - 4,00 (m, 1H), 3,74 (dd,J= 11,6, 3,4 Hz, 1H), 3,57 (dd,J= 11,4, 7,4 Hz, 1H), 2,91 (ddd,J= 17,3, 13,6, 5,4 Hz, 1H), 2,78 - 2,65 (m, 2H), 2,64 - 2,49 (m, 2H), 2,48 - 2,31 (m, 2H), 2,13 (d,J= 11,4 Hz, 1H), 2,03 - 1,93 (m, 1H), 1,21 (s, 3H), 1,16 (s, 3H), 0,98 (t,J= 7,1 Hz, 3H).
E je m p lo 32: D ia s te re ó m e ro 3 -(5 -((4 -e til-6 ,6 -d im e tilm o rfo lin -3 -il)m e to x i)-1 -o x o is o in d o lin -2 -il)p ip e r id in -2 ,6 -d io n a (I-60 )
[0267]
Etapa 1: Enantiómero individual 2-(clorometil)-4-((4-etil-6,6-dimetilmorfolin-3-il)metoxi)benzoato de etilo (59)
[0268]El producto intermedio59se elaboró de acuerdo con el Método general IV a partir de 5-((6,6-dimetilmorfolin-3-¡l)metoxi)¡sobenzofuran-1(3H)-onapico 2 de INT-56(111,5 mg, 0,365 mmol), proporcionando 2-(clorometil)-4-((4-etil-6,6-dimetilmorfolin-3-il)metoxi)benzoato de etilo59en forma de un aceite pardo. El material en bruto se llevó a la siguiente etapa sin purificación. L<c>M<s>[M+H]+: 370,4.
Etapa 2: Diastereómero (5-((4-etil-6,6-dimetilmorfolin-3-il)metoxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona (I-60)
[0269]El compuestoI-60se elaboró de acuerdo con el Método general V a partir de 2-(clorometil)-4-((4-etil-6,6-dimetilmorfolin-3-il)metoxi)benzoato de etilo59(135 mg, 0,365 mmol). El material en bruto se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (eluyendo con el 0-100 % de acetato de etilo:etanol a 3:1 con TEA al 1 % como modificador en heptano). Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron, se concentraron y se liofilizaron, proporcionando (5-((4-etil-6,6-dimetilmorfolin-3-il)metoxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-dionaI-60(68,1 mg, 0,161 mmol, rendimiento del 44,0 %) en forma de un sólido violeta claro. LCMS [M+H]+: 416,4. 1H RMN (400 MHz, DMSO-de)ó 10,97 (s, 1H), 7,63 (d,J= 8,5 Hz, 1H), 7,25 - 7,17 (m, 1H), 7,08 (dd,J= 8,5, 2,2 Hz, 1H), 5,08 (dd,J= 13,3, 5,0 Hz, 1H), 4,40 (dd,J= 17,6, 1,8 Hz, 1H), 4,34 - 4,16 (m, 2H), 4,12 - 4,01 (m, 1H), 3,74 (dd,J= 11,3, 3,4 Hz, 1H), 3,57 (dd,J= 11,6, 7,4 Hz, 1H), 2,91 (ddd,J= 17,2, 13,6, 5,4 Hz, 1H), 2,78 - 2,64 (m, 2H), 2,63 - 2,54 (m, 2H), 2,48 - 2,31 (m, 2H), 2,17 - 2,10 (m, 1H), 2,03 - 1,92 (m, 1H), 1,21 (s, 3H), 1,16 (s, 3H), 0,98 (t,J= 7,1 Hz, 3H).
Ejemplo 33: (R)-3-(hidroximetil)morfolin-4-carboxilato de tere-butilo (INT-61)
[0270]
[0271]Se disolvió ácido (S)-4-(ferc-butoxicarbonil)morfolin-3-carboxílico (0,2 g, 0,865 mmol) en THF (2,9 ml) y se enfrió a 0 °C. Se añadió gota a gota complejo de borano-tetrahidrofurano 1 M en THF (2,6 ml, 2,59 mmol). La mezcla resultante se agitó a t. a. durante una noche y luego se enfrió a 0 °C, se detuvo con metanol (2 ml, 49,4 mmol) y se agitó a t. a. durante 2 h. La mezcla de reacción se concentró a sequedad, se disolvió en metanol (5 ml) y se agitó a t. a. durante una noche. La mezcla de reacción se concentró sobre celite® y se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (eluyendo con el 0-100 % de acetato de etilo en heptano mediante detección ELSD), proporcionando (R)-3-(hidroximetil)morfolin-4-carboxilato de tere-butiloINT-61(85 mg, 0,391 mmol, rendimiento del 45,2 %) en forma de un sólido blanco. 1H RMN (400 MHz, Cloroformo-d) ó 4,04 (s, 1H), 3,94 (d,J= 12,0 Hz, 1H), 3,91 - 3,81 (m, 3H), 3,77 (d,J= 13,8 Hz, 1H), 3,60 (dd,J= 11,9, 3,5 Hz, 1H), 3,49 (td,J= 11,8, 3,1 Hz, 1H), 3,21 (t,J= 12,6 Hz, 1H), 1,50 (s, 9H).
Ejemplo 34: Diastereómero 3-(5-(((S)-4-etilmorfolin-3-il)metoxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona (I-64)
[0272]
Etapa 1: (3S)-3-(((2-(2,6-dioxo-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)piperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-5-il)oxi)metil)morfolin-4-carboxilato de tere-butilo (62)
[0273]El producto intermedio62se elaboró de acuerdo con el Método general VI a partir de (R)-3-(hidroximetil)morfolin-4-carboxilato de tere-butiloINT-61(58 mg, 0,265 mmol). El material en bruto se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (eluyendo con el 0-100 % de acetato de etilo en heptano), proporcionando (3S)-3-(((2-(2,6-dioxo-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)piperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-5-il)oxi)metil)morfolin-4-carboxilato de tere-butilo62(119 mg, 0,202 mmol, rendimiento del 91 %) en forma de un sólido viscoso de color blanco. LCMS [M+H-156,3 (TMSCH2CH2,t-butilo)]+: 434,4. 1H RMN (400 MHz, Cloroformo-d) ó 7,79 (d,J= 8,4 Hz, 1H), 7,03 (dd,J= 8,4, 2,2 Hz, 1H), 6,98 (s, 1H), 5,29 - 5,13 (m, 3H), 4,43 (d,J= 15,9 Hz, 1H), 4,32 - 4,23 (m, 3H), 4,18 - 4,02 (m, 2H), 3,96 - 3,71 (m, 2H), 3,67 - 3,57 (m, 3H), 3,51 (td,J= 11,9, 3,0 Hz, 1H), 3,13 (t,J= 12,7 Hz, 1H), 3,02 (ddd,J= 17,8, 4,7, 2,5 Hz, 1H), 2,89 (ddd,J= 18,1, 13,3, 5,5 Hz, 1H), 2,32 (qd, J= 13,2, 4,7 Hz, 1H), 2,18 (dtd,J= 12,8, 5,3, 2,4 Hz, 1H), 1,49 (s, 9H), 0,94 (dd,J= 9,2, 7,3 Hz, 2H), 0,00 (s, 9H).
Etapa 2: 3-(5-(((S)-morfolin-3-il)metoxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona (63)
[0274]El producto intermedio63se elaboró de acuerdo con el Método general VII a partir de (3S)-3-(((2-(2,6-dioxo-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)piperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-5-il)oxi)metil)morfolin-4-carboxilato de tere-butilo62(119 mg, 0,202 mmol). El material en bruto se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (eluyendo con el 0-100 % de etanol con TEA al 1 % en diclorometano), proporcionando 3-(5-(((S)-morfolin-3-il)metoxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona63(54,5 mg, 0,152 mmol, rendimiento del 75 %) en forma de un sólido blanco.<l>C<m>S [M+H]+: 360,3. 1H RMN (400 MHz, Cloroformo-d) ó 7,76 (d,J= 8,4 Hz, 1H), 6,97 (dd,J= 8,4, 2,2 Hz, 1H), 6,93 - 6,87 (m, 1H), 5,15 (ddd,J= 13,2, 5,2, 1,2 Hz, 1H), 4,38 (d,J= 15,9 Hz, 1H), 4,24 (d,J= 15,9 Hz, 1H), 4,00 - 3,85 (m, 3H), 3,85 - 3,77 (m, 1H), 3,63 - 3,51 (m, 1H), 3,42 (ddd,J= 11,0, 9,3, 3,1 Hz, 1H), 3,35 - 3,24 (m, 1H), 3,02 - 2,92 (m, 3H), 2,90 - 2,72 (m, 2H), 2,28 (qd,J= 12,9, 5,2 Hz, 1H), 2,21 - 2,11 (m, 1H).
Etapa 3: 3-(5-(((S)-4-etilmorfolin-3-il)metoxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona (I-64)
[0275]El compuesto I-64se preparó de acuerdo con el Método general III a partir de una solución de 3-(5-(((S)-morfolin-3-il)metoxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona63(54,5 mg, 0,152 mmol) y acetaldehído (0,05 ml, 0,91 mmol). El material en bruto se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (eluyendo con el 0-100 % de acetato de etilo:etanol a 3:1 con TEA al 1 % en heptano). Las fracciones puras se combinaron, se concentraron y se liofilizaron, proporcionando 3-(5-(((S)-4-etilmorfolin-3-il)metoxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-dionaI-64(24,6 mg, 0,062 mmol, rendimiento del 40,6 %) en forma de un sólido naranja. LCMS [M+H]+: 388,5. 1H RMN (400 MHz, DMSO-de) 610,89 (s, 1H), 7,55 (d,J= 8,3 Hz, 1H), 7,18 - 7,06 (m, 1H), 7,00 (dd,J= 8,4, 2,2 Hz, 1H), 5,00 (dd,J= 13,3, 5,0 Hz, 1H), 4,32 (d,J= 17,2 Hz, 1H), 4,24 - 4,09 (m, 2H), 3,98 (ddd,J= 9,8, 6,2, 1,9 Hz, 1H), 3,72 (dd,J= 11,1, 3,0 Hz, 1H), 3,65 - 3,55 (m, 1H), 3,55 - 3,45 (m, 1H), 3,41 (dd,J= 11,0, 7,3 Hz, 1H), 2,91 - 2,76 (m, 1H), 2,75 - 2,56 (m, 3H), 2,57 - 2,48 (m, 1H), 2,38 - 2,21 (m, 3H), 1,95 - 1,87 (m, 1H), 0,93 (t,J= 7,1 Hz, 3H).
Ejemplo 35: 2-(Hidroximetil)azepan-1-carboxilato de tere-butilo, ácido 2-(hidroximetil)azepan-1-carboxílico (INT-65)
[0276]
[0277]Se disolvió ácido 1-(ferc-butoxicarbonil)azepan-2-carboxílico (0,3 g, 1,233 mmol) en THF (4,1 ml) y se enfrió a 0 °C. Se añadió gota a gota complejo de borano-tetrahidrofurano 1 M en THF (3,70 ml, 3,70 mmol). La mezcla resultante se agitó a t. a. durante una noche, se enfrió a 0 °C y se detuvo con metanol (3 ml, 74,2 mmol) y se agitó a t. a. durante 2 h. La mezcla de reacción se concentró a sequedad y luego se volvió a disolver en metanol (5 ml) agitado a t. a. durante una noche. La mezcla de reacción se concentró sobre celite® y se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (eluyendo con el 0-100 % de acetato de etilo en heptano mediante un detector ELSD), proporcionando 2-(hidroximetil)azepan-1-carboxilato de ferc-butiloINT-65(209 mg, 0,911 mmol, rendimiento del 73,9 %) en forma de un aceite transparente. LCMS [M+H-f-butilo]+: 174,2. 1H RMN (400 MHz, Cloroformo-d) 64,10 - 3,97 (m, 1H), 3,95 - 3,65 (m, 1H), 3,62 - 3,52 (m, 1H), 3,51 - 3,33 (m, 2H), 3,21 (s, 1H), 2,76 - 2,63 (m, 1H), 1,99 - 1,86 (m, 1H), 1,78 - 1,66 (m, 2H), 1,63 - 1,55 (m, 1H), 1,42 -1,33 (m, 9H), 1,25 - 1,10 (m, 2H).
Ejemplo 36: Enantiómeros 5-((1-etilazepan-2-il)metoxi)isobenzofuran-1(3H)-ona (INT-68)
[0278]
Etapa 1: 2-(((1-oxo-1,3-dihidroisobenzofuran-5-il)oxi)metil)azepan-1-carboxilato de rac-tere-butilo (66)
[0279]El producto intermedio66se elaboró de acuerdo con el Método general I a partir de 2-(hidroximetil)azepan-1-carboxilato de ferc-butiloINT-65(209 mg, 0,912 mmol). El material en bruto se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (eluyendo con el 0-100 % de acetato de etilo en heptano), proporcionando 2-(((1-oxo-1,3-dihidroisobenzofuran-5il)oxi)metil)azepan-1-carboxilato de ferc-butilo66(245 mg, 0,678 mmol, rendimiento del 78 %) en forma de un sólido amarillo viscoso. LCMS [M+H-6,3 (TMSCH<2>CH<2>, f-butilo)]+: 306,3. 1H RMN (400 MHz, Cloroformo-d) ó 7,77 - 7,70 (m, 1H), 6,99 (dt,J= 8,5, 2,4 Hz, 1H), 6,91 (dd,J= 14,4, 2,1 Hz, 1H), 5,23 - 5,12 (m, 2H), 4,40 - 4,21 (m, 1H), 4,06 - 3,89 (m, 2H), 3,87 - 3,65 (m, 1H), 2,93 - 2,77 (m, 1H), 2,21 - 2,03 (m, 1H), 1,91 - 1,74 (m, 2H), 1,73 - 1,64 (m, 1H), 1,62 - 1,46 (m, 1H), 1,45 - 1,39 (m, 9H), 1,28 - 1,17 (m, 3H).
Etapa 2: rac-5-(azepan-2-ilmetoxi)isobenzofuran-1(3H)-ona (67)
[0280]El producto intermedio67se elaboró de acuerdo con el Método general II a partir de 2-(((1-oxo-1,3-dihidroisobenzofuran-5-il)oxi)metil)azepan-1-carboxilato de ferc-butilo66(245 mg, 0,678 mmol), proporcionando 5-(azepan-2-ilmetoxi)isobenzofuran-1(3H)-ona67en forma de un sólido blanco. El material en bruto se usó en la siguiente etapa sin purificación. LCMS [M+H]+:<2 6 2>,<2>.
Etapa 3: Enantiómeros de 5-((1-etilazepan-2-il)metoxi)isobenzofuran-1(3H)-ona (INT-68)
[0281] INT-68se preparó de acuerdo con el Método general III a partir de 5-(azepan-2-ilmetoxi)isobenzofuran-1(3H)-ona67(0,18 g, 0,678 mmol) y acetaldehído (0,23 ml, 4,07 mmol). El material en bruto se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (eluyendo con el 0-100 % de acetato de etilo en heptano), proporcionando la mezcla enantiomérica 5-((1-etilazepan-2-il)metoxi)isobenzofuran-1(3H)-onaINT-68(101 mg, 0,349 mmol, rendimiento del 51,5 %) en forma de un sólido de color crema. LCMS [M+H]+: 290,4. 1H RMN (400 MHz, Cloroformo-d) ó 7,81 (d,J= 8,5 Hz, 1H), 7,05 (dd,J= 8,5, 2,1 Hz, 1H), 6,94 -<6 , 8 8>(m, 1H), 5,25 (s, 2H), 3,99 (dd,J= 9,1, 4,9 Hz, 1H), 3,82 (dd,J= 9,1, 7,7 Hz, 1H), 3,09 - 3,00 (m, 1H), 2,93 - 2,87 (m, 2H), 2,84 - 2,69 (m, 2H), 2,07 - 1,97 (m, 1H), 1,85 - 1,75 (m, 1H), 1,74 - 1,34 (m,<6>H), 1,09 (t,J= 7,1 Hz, 3H). La mezcla de isómeros se separó mediante SFC quiral [columna Chiralcel OD-H de 2,1 x 25,0 cm; codisolvente para CO<2>: IPA al 15 % con isopropilamina al 0,25 %; a 100 g/min a 10.000 kPa (100 bar) 25 °C] para producir dos enantiómeros:Pico 1:Enantiómero<1>de 5-((1-etilazepan-2-il)metoxi)isobenzofuran-1(3H)-ona (27,7 mg, 0,096 mmol, rendimiento del 14,12 %) en forma de un sólido blanco. Tr de SFC quiral = 1,84 min.Pico 2:Enantiómero 2 de 5-((1-etilazepan-2-il)metoxi)isobenzofuran-1(3H)-ona (30 mg, 0,104 mmol, rendimiento del 15,29 %) en forma de un sólido blanco. Tr de SFC quiral = 2,05 min.
Ejemplo 37: 3-(5-((1-etilazepan-2-il)metoxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona (I-70)
[0282]
[0283]El producto intermedio69se elaboró de acuerdo con el Método general IV a partir de 5-(azepan-2-ilmetoxi)isobenzofuran-1(3H)-onapico 2 de INT 68(30 mg, 0,104 mmol), proporcionando 2-(clorometil)-4-((1-etilazepan-2-il)metoxi)benzoato de etilo 69 en forma de un aceite pardo. El material en bruto se llevó a la siguiente etapa sin purificación. LCMS [M+H]+: 354,1.
Etapa 2: Mezcla diastereomérica 3-(5-((1-etilazepan-2-il)metoxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona (I-70)
[0284]El compuestoI-70se elaboró de acuerdo con el Método general V a partir de 2-(clorometil)-4-((1-etilazepan-2-il)metoxi)benzoato de etilo69(36,8 mg, 0,104 mmol). El material en bruto se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (eluyendo con el 0-100 % de acetato de etilo:etanol a 3:1 con trietilamina al 1 % como modificador en heptano). Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron, se concentraron y se liofilizaron, proporcionando un producto impuro. El material en bruto se purificó adicionalmente mediante HPLC básica de fase inversa (eluyendo con el 35-60 % de ACN en agua con NH<4>OH 5 mM como modificador). Se liofilizaron fracciones puras, proporcionando 3-(5-((1-etilazepan-2-il)metoxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-dionaI-70(3,95 mg, 9,00 pmol, rendimiento del 8,65 %) en forma de un sólido blanco. LCMS [M+H]+: 400,2. 1H RMN (400 MHz, DMSO-de) 5 10,89 (s, 1H), 7,54 (d,J= 8,4 Hz, 1H), 7,12 -7,04 (m, 1H), 6,97 (dd,J= 8,4, 2,3 Hz, 1H), 5,00 (dd,J= 13,3, 5,0 Hz, 1H), 4,31 (d,J =17,2 Hz, 1H), 4,19 (d,J= 17,2 Hz, 1H), 3,96 - 3,65 (m, 2H), 2,98 - 2,60 (m, 5H), 2,57 - 2,49 (m, 1H), 2,37 - 2,26 (m, 1H), 1,95 - 1,83 (m, 2H), 1,68 - 1,19 (m,<8>H), 0,93 (t,J= 7,2 Hz, 3H).
Ejemplo 38: 3-(5-(((R)-1-benzoilpiperidin-2-il)metoxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona (I-71)
[0285]
[0286]Se disolvió ácido benzoico (9,16 mg, 0,075 mmol) en DMF (0,75 ml). Se añadieron HATU (34 mg, 0,090 mmol) y DIPEA (0,03 ml, 0,15 mmol) y la mezcla resultante se agitó a t. a. durante 15 minutos. Una solución de 3-(1-oxo-5-(((R)-piperidin-2-il)metoxi)isoindolin-2-il)piperidin-2,6-dionaI-47(27 mg, 0,075 mmol) en DMF (0,75 ml) y se siguió agitando a t. a. durante una noche. La mezcla de reacción se concentró y se purificó mediante HPLC ácida de fase inversa (eluyendo con el 15-40 % de ACN en agua con ácido fórmico al 0,1 % como modificador). Las fracciones puras se combinaron y se liofilizaron, proporcionando 3-(5-(((R)-1-benzoilpiperidin-2-il)metoxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-dionaI-71(21,3 mg, 0,046 mmol, rendimiento del 61,5 %) en forma de un sólido blanco. LCMS [M+H]+: 462,3. 1H RMN (400 MHz, DMSO-CÍ6) 5 10,97 (s, 1H), 7,61 (d,J= 8,3 Hz, 1H), 7,48 -<6 , 8 6>(m, 7H), 5,08 (dd,J= 13,2, 5,2 Hz, 1H), 4,60 - 3,94 (m, 5H), 3,31 -3,25 (m, 2H), 2,91 (ddd,J= 17,3, 13,6, 5,4 Hz, 1H), 2,59 (dt,J= 16,6, 3,5 Hz, 1H), 2,45 - 2,35 (m, 1H), 2,03 - 1,94 (m, 1H), 1,86 - 1,55 (m, 5H), 1,50 - 1,33 (m, 1H).
[0287]Los siguientes compuestos se prepararon de acuerdo con elejemplo 38a partir del producto final de cualquiera de los dos entre eleemplo 24 I-47o elE emplo 25 I-49.
Ejemplo 39: 3-(5-(((S)-1-(2-(naftalen-2-iloxi)acetil)piperidin-2-il)metoxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona ( I-72)
[0288]
[0289] A un vial de reacción que contenía ácido 2-(naftalen-2-iloxi)acético (11,9 mg, 0,059 mmol) en DMF (200 gl), se añadió una solución de HATU (22,3 mg, 0,059 mmol) en DMF (200 gl) seguido de mezcla de 3-(1-oxo-5-(((S)-piperidin-2-il)metoxi)isoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona I-49 (12 mg, 0,034 mmol) y NMM (0,02 ml, 0,168 mmol) en d Mf (600 gl). La mezcla resultante se agitó a t. a. durante una noche. La mezcla de reacción se concentró y se purificó mediante HPLC ácida de fase inversa (eluyendo con el 10-90 % de ACN en agua con ácido fórmico al 0,1 % como modificador), proporcionando 3-(5-(((S)-1-(2-(naftalen-2-iloxi)acetil)piperidin-2-il)metoxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona I-72 (10,9 mg, 0,019 mmol, rendimiento del 55,9 %). LCMS [M+H]+: 542,3, Tr = 0,62 min.
[0290] Los siguientes compuestos se prepararon de acuerdo con el ejemplo 39 a partir del producto final de cualquiera de los dos entre el ejemplo 24 (I-47) o el Ejemplo 25 (I-49).
Ejemplo 40: 4-(4-(((2R)-2-(((2-(2,6-Dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-5-il)oxi)metil)piperidin-1-il)metil)fenil)piperazin-1-carboxilato de tere-butilo (I-73)
[0291]
[0292] El compuesto I-73 se preparó de acuerdo con el Método general III a partir de 3-(1-oxo-5-(((R)-piperid¡n-2-¡l)metox¡)¡so¡ndol¡n-2-¡l)p¡per¡d¡n-2,6-d¡ona I-47 (0,45 g, 1,259 mmol) y 1-boc-4-(4-formilfenil)p¡peraz¡na (550 mg, 1,894 mmol). El material en bruto se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (eluyendo con el 0-100 % de acetato de etilo:etanol a 3:1 con TEA al 1 % en heptano). Las fracciones puras se combinaron, se concentraron y se liofilizaron, proporcionando 4-(4-(((2R)-2-(((2-(2,6-d¡oxop¡per¡d¡n-3-¡l)-1-oxo¡so¡ndol¡n-5-¡l)ox¡)metil)p¡per¡d¡n-1-¡l)met¡l)fen¡l)p¡peraz¡n-1-carboxilato de tere-butilo I-73 (599 mg, 0,948 mmol, rendimiento del 75 %) en forma de un sólido blanco. LCMS [M+H]+: 632,6. 1H RMN (400 MHz, Cloroformo-d) ó 7,98 (d,J= 14,3 Hz, 1H), 7,81 (d,J= 8,4 Hz, 1H), 7,25 (d,J= 8,2 Hz, 2H), 7,03 (dd,J= 8,3, 2,2 Hz, 1H), 6,95 (s, 1H), 6,89 (d,J=8,4 Hz, 2H), 5,22 (dd,J= 13,2, 5,2 Hz, 1H), 4,46 (d,J= 15,8 Hz, 1H), 4,32 - 4,19 (m, 2H), 4,09 (dd,J= 9,8, 4,8 Hz, 1H), 3,99 (d,J= 13,6 Hz, 1H), 3,63 - 3,53 (m, 4H), 3,39 (d,J= 13,6 Hz, 1H), 3,16 - 3,06 (m, 4H), 2,99 - 2,74 (m, 4H), 2,36 (qd,J= 13,0, 5,0 Hz, 1H), 2,27 - 2,12 (m, 2H), 1,91 - 1,80 (m, 1H), 1,76 - 1,70 (m, 1H), 1,68 - 1,46 (m, 13H).
Ejemplo 41: 3-(1-oxo-5-(((R)-1-(4-(piperazin-1-il)bencil)piperidin-2-il)metoxi)isoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona (INT-74)
[0293]
[0294] Se suspendió 4-(4-(((2R)-2-(((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-5-il)oxi)metil)piperidin-1-il)metil)fenil)piperazin-1-carboxilato de ferc-butilo I-73 (0,599 g, 0,948 mmol) en dioxano (volumen: 4 ml, proporción: 1,333) y se disolvió en trifluoroetanol (volumen: 3 ml, proporción: 1,000). Se añadió HCl 4 M en dioxano (1,422 ml, 5,69 mmol) y la mezcla resultante se agitó a t. a. durante una noche. La mezcla de reacción se concentró, proporcionando 3-(1-oxo-5-(((R)-1-(4-(piperazin-1-il)bencil)piperidin-2-il)metoxi)isoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona INT-74 (700 mg, 1,317 mmol) en forma de un sólido rosado. El material en bruto se usó en la siguiente etapa sin purificación. LCMS [M+H]+: 532,5.
Ejemplo 42: 3-(5-(((R)-1-(4-(4-etilpiperazin-1-il)bencil)piperidin-2-il)metoxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona (I-75)
[0295]
[0296] INT-74 se preparó de acuerdo con el Método general III a partir de 3-(1-oxo-5-(((R)-1-(4-(piperazin-1-il)bencil)piperidin-2-il)metoxi)isoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona INT-74 (0,1 g, 0,188 mmol) y acetaldehído (50 mg, 1,129 mmol). El material en bruto se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (eluyendo con el 0-100 % de acetato de etilo:etanol a 3:1 con TEA al 1 % en heptano). Las fracciones puras se combinaron, se concentraron y se liofilizaron, proporcionando 3-(5-(((R)-1-(4-(4-etilpiperazin-1-il)bencil)piperidin-2-il)metoxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona I-75 (41,77 mg, 0,073 mmol, rendimiento del 38,9 %) en forma de un sólido blanco. LCMS [M+H]+: 560,3. 1H RMN (400 MHz, DMSO-de) ó 10,90 (s, 1H), 7,54 (d,J= 8,4 Hz, 1H), 7,14 - 7,02 (m, 3H), 6,99 (dd,J= 8,4, 2,3 Hz, 1H), 6,78 (d,J= 8,4 Hz, 2H), 5,00 (dd,J= 13,3, 5,2 Hz, 1H), 4,32 - 4,11 (m, 3H), 4,05 (dd,J= 10,3, 5,5 Hz, 1H), 3,81 (d,J= 13,5 Hz, 1H), 3,23 - 3,18 (m, 1H), 3,01 (t,J= 5,0 Hz, 4H), 2,84 (ddd,J= 17,2, 13,6, 5,4 Hz, 1H), 2,69 - 2,56 (m, 2H), 2,56 - 2,48 (m, 1H), 2,42 - 2,23 (m, 7H), 2,07 - 1,97 (m, 1H), 1,96 - 1,85 (m, 1H), 1,74 - 1,66 (m, 1H), 1,62 - 1,53 (m, 1H), 1,49 - 1,36 (m, 2H), 1,36 - 1,21 (m, 2H), 0,95 (t,J= 7,1 Hz, 3H).
Ejemplo 43: 3-(5-(((R)-1-(4-(4-(oxetan-3-ilmetil)piperazin-1-il)bencil)piperidin-2-il)metoxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona (I-76)
[0297]
[0298] INT-74 se preparó de acuerdo con el Método general III a partir de 3-(1-oxo-5-(((R)-1-(4-(p¡peraz¡n-1-¡l)benc¡l)p¡per¡d¡n-2-¡l)metox¡)¡so¡ndol¡n-2-¡l)p¡per¡d¡n-2,6-d¡ona INT-74 (0,15 g, 0,282 mmol) y oxetano-3-carbaldehído (49 mg, 0,564 mmol). El mater¡al en bruto se pur¡f¡có med¡ante cromatografía en gel de sílice (eluyendo con el 0-100 % de acetato de et¡lo:etanol a 3:1 con TEA al 1 % en heptano). Las fracc¡ones puras se comb¡naron, se concentraron y se l¡of¡l¡zaron, proporc¡onando 3-(5-(((R)-1-(4-(4-(oxetan-3-¡lmet¡l)p¡peraz¡n-1-¡l)benc¡l)p¡per¡d¡n-2-¡l)metox¡)-1-oxo¡so¡ndol¡n-2-¡l)p¡per¡d¡n-2,6-d¡ona I-76 (43,17 mg, 0,072 mmol, rend¡m¡ento del 25,4 %) en forma de un sól¡do blanco. LCMS [M+H]+: 602,3. 1H RMN (400 MHz, DMSO-de) ó 10,90 (s, 1H), 7,54 (d,J= 8,4 Hz, 1H), 7,13 - 7,03 (m, 3H), 6,99 (dd,J= 8,6, 2,2 Hz, 1H), 6,77 (d,J=8,4 Hz, 2H), 5,00 (dd,J= 13,2, 5,0 Hz, 1H), 4,58 (dd,J= 7,8, 5,8 Hz, 2H), 4,37 - 4,13 (m, 5H), 4,05 (dd,J= 10,3, 5,5 Hz, 1H), 3,81 (d,J= 13,2 Hz, 1H), 3,24 - 3,19 (m, 1H), 3,18 - 3,07 (m, 1H), 3,03 - 2,93 (m, 4H), 2,84 (ddd,J= 17,3, 13,6, 5,4 Hz, 1H), 2,71 - 2,48 (m, 5H), 2,39 - 2,28 (m, 5H), 2,07 - 1,96 (m, 1H), 1,96 - 1,86 (m, 1H), 1,75 -1,64 (m, 1H), 1,63 - 1,51 (m, 1H), 1,51 - 1,22 (m, 4H).
Ejemplo 44: 3-(5-(((R)-1-(4-(4-isobutilpiperazin-1-il)bencil)piperidin-2-il)metoxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona (I-77)
[0299]
[0300] INT_70se preparó de acuerdo con el Método general III a partir de 3-(1-oxo-5-(((R)-1-(4-(p¡peraz¡n-1-¡l)benc¡l)p¡per¡d¡n-2-¡l)metox¡)¡so¡ndol¡n-2-¡l)p¡per¡d¡n-2,6-d¡onaINT-74(0,1 g, 0,188 mmol) e ¡sobutanal (0,034 ml, 0,376 mmol). El mater¡al en bruto se pur¡f¡có med¡ante cromatografía en gel de síl¡ce (eluyendo con el 0-100 % de acetato de et¡lo:etanol a 3:1 con TEA al 1 % en heptano). Las fracc¡ones puras se comb¡naron, se concentraron y se l¡of¡l¡zaron, proporc¡onando 3-(5-(((R)-1-(4-(4-¡sobut¡lp¡peraz¡n-1-¡l)benc¡l)p¡per¡d¡n-2-¡l)metox¡)-1-oxo¡so¡ndol¡n-2-¡l)p¡per¡d¡n-2,6-d¡onaI-77(39 mg, 0,063 mmol, rend¡m¡ento del 33,5 %) en forma de un sól¡do blanco. LCMS [M+H]+: 588,6. 1H RMN (400 MHz, DMSO-de) ó 10,89 (s, 1H), 7,54 (d,J= 8,4 Hz, 1H), 7,13 - 7,01 (m, 3H), 6,99 (dd,J= 8,4, 2,3 Hz, 1H), 6,78 (d,J =8,3 Hz, 2H), 5,00 (dd,J= 13,2, 5,0 Hz, 1H), 4,36 - 4,10 (m, 3H), 4,05 (dd,J= 10,2, 5,4 Hz, 1H), 3,81 (d,J= 13,4 Hz, 1H), 3,24 -3,17 (m, 1H), 3,01 (t,J= 4,9 Hz, 4H), 2,84 (ddd,J= 17,3, 13,7, 5,4 Hz, 1H), 2,68 - 2,57 (m, 2H), 2,56 - 2,47 (m, 1H), 2,41 - 2,24 (m, 5H), 2,06 - 1,97 (m, 3H), 1,95 - 1,86 (m, 1H), 1,77 - 1,65 (m, 2H), 1,63 - 1,53 (m, 1H), 1,49 - 1,21 (m, 4H), 0,80 (d,J= 6,6 Hz, 6H).
Ejemplo 45: 3-(1-oxo-5-(((S)-pirrolidin-2-il)metoxi)isoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona (I-79)
[0301]
Etapa 1: (2S)-2-(((2-(2,6-dioxo-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)piperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-5-il)oxi)metil)pirrolidin-1-carboxilato de tere-butilo (78)
[0302]El producto ¡ntermed¡o78se elaboró de acuerdo con el Método general VI a partir de 1-Boc-L-Prol¡nol (27 mg, 0,132 mmol), proporc¡onando (2S)-2-(((2-(2,6-d¡oxo-1-((2-(tr¡met¡ls¡l¡l)etox¡)met¡l)p¡per¡d¡n-3-¡l)-1-oxo¡so¡ndol¡n-5-¡l)ox¡)met¡l)p¡rrol¡d¡n-1-carbox¡lato de terc-but¡lo78.El mater¡al en bruto se llevó a la s¡gu¡ente etapa como una soluc¡ón s¡n tratam¡ento n¡ pur¡f¡cac¡ón. LCMS [M+H-156,3 (TMSCH<2>CH<2>, t-but¡lo)]+: 418,2.
Etapa 2: 3-(1-oxo-5-(((S)-pirrolidin-2-il)metoxi)isoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona (I-79)
[0303]El compuestoI-79se preparó de acuerdo con el Método general VII a partir de (2S)-2-(((2-(2,6-d¡oxo-1-((2-(tr¡met¡ls¡l¡l)etox¡)met¡l)p¡per¡d¡n-3-¡l)-1-oxo¡so¡ndol¡n-5-¡l)ox¡)met¡l)p¡rrol¡d¡n-1-carbox¡lato de terc-but¡lo78(63 mg, 0,110 mmol). La mezcla de reacc¡ón se concentró. Se lavó prev¡amente una columna PL-HCO3 MP SPE (Polymer Lab (Var¡an), n.° de p¡eza PL3540-C603, 500 mg de res¡na prev¡amente rellena en un tubo de 6 ml) con EtOH (5 ml). El mater¡al en bruto se d¡solv¡ó en EtOH (3 ml) y se f¡ltró a través de una columna apl¡cando pres¡ón pos¡t¡va. La columna se lavó con EtOH (5 ml) y el f¡ltrado se concentró y se pur¡f¡có med¡ante HPLC de fase ¡nversa act¡vada por masa bás¡ca (eluyendo con el 10-30 % de ACN en agua con NH4OH 5 mM como mod¡f¡cador). Cada tubo de ensayo contenía 3 gotas de ác¡do fórm¡co antes de la recolecc¡ón de la muestra. Las fracc¡ones puras se comb¡naron, se concentraron y se l¡of¡l¡zaron, proporc¡onando 3-(1-oxo-5-(((S)-p¡rrol¡d¡n-2-¡l)metox¡)¡so¡ndol¡n-2-¡l)p¡per¡d¡n-2,6-d¡onaI-79(18,9 mg, 0,047 mmol, rend¡m¡ento del 42,3 %) en forma de un sól¡do de color crema. Lc Ms [M+H]+: 344,2. 1H RMN (400 MHz, DMSO-de) ó 10,96 (s, 1H), 8,27 (s, 1H), 7,63 (d,J= 8,4 Hz, 1H), 7,18 (d,J= 2,2 Hz, 1H), 7,06 (dd,J= 8,4, 2,3 Hz, 1H), 5,07 (dd,J= 13,4, 5,1 Hz, 1H), 4,39 (d,J= 17,2 Hz, 1H), 4,26 (d,J= 17,2 Hz, 1H), 4,06 - 3,93 (m, 2H), 3,55 (p,J =6,8 Hz, 1H), 2,96 -2,85 (m, 3H), 2,59 (dd,J= 16,8, 3,4 Hz, 1H), 2,44 - 2,32 (m, 1H), 2,03 - 1,87 (m, 2H), 1,83 - 1,66 (m, 2H), 1,59 - 1,47 (m, 1H).
Ejemplo 46: 3-(1-oxo-5-(((R)-pirrolidin-2-il)metoxi)isoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona (I-81)
[0304]
Etapa 1: (2R)-2-(((2-(2,6-dioxo-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)piperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-5-il)oxi)metil)pirrolidin-1-carboxilato de tere-butilo (80)
[0305]El producto intermedio 80 se preparó de acuerdo con el Método general VI a partir de N-Boc-D-prolinol (27 mg, 0,132 mmol) y 3-(5-bromo-1-oxoisoindolin-2-il)-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)piperidin-2,6-diona INT-XXX, proporcionando (2R)-2-(((2-(2,6-dioxo-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)piperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-5-il)oxi)metil)pirrolidin-1-carboxilato de tere-butilo80.El material en bruto se llevó a la siguiente etapa como una solución sin tratamiento ni purificación. LCMS [M+H-156,3 (TMSCH2CH2, t-butilo)]+: 418,6.Etapa 2:46: 3-(1-oxo-5-(((R)-pirrolidin-2-il)metoxi)isoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona (I-81)
[0306]El compuestoI-81se preparó de acuerdo con el Método general VII a partir de (2R)-2-(((2-(2,6-dioxo-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)piperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-5-il)oxi)metil)pirrolidin-1-carboxilato de tere-butilo80(63 mg, 0,110 mmol). El material en bruto se concentró y se purificó mediante HPLC de fase inversa activada por masa básica (eluyendo con el 10-30 % de ACN en agua con NH4OH 5 mM como modificador). Cada tubo de ensayo contenía 3 gotas de ácido fórmico antes de la recolección de la muestra. Las fracciones puras se combinaron, se concentraron y se liofilizaron, proporcionando el producto en forma de una sal de trietilamina. Se lavó previamente una columna PL-HCO3 MP SPE (Polymer Lab (Varian), n.° de pieza PL3540-C603 (o equivalente), 500 mg de resina previamente rellena en un tubo de 6 ml) con EtOH (5 ml). El producto se disolvió en EtOH (3 ml) y se filtró a través de una columna aplicando una pequeña presión. La columna se lavó con EtOH (5 ml) y el filtrado se concentró y se liofilizó, proporcionando 3-(1-oxo-5-(((R)-pirrolidin-2-il)metoxi)isoindolin-2-il)piperidin-2,6-dionaI-81(7,3 mg, 0,021 mmol, rendimiento del 19,09 %) en forma de un sólido blanco. LCMS [M+H]+: 344,3. 1H RMN (400 MHz, DMSO-de) ó 10,93 (s, 1H), 7,63 (d,J= 8,4 Hz, 1H), 7,17 (d,J= 2,2 Hz, 1H), 7,05 (dd,J =8,3, 2,3 Hz, 1H), 5,07 (dd,J= 13,3, 5,1 Hz, 1H), 4,39 (d,J =17,1 Hz, 1H), 4,26 (d,J= 17,2 Hz, 1H), 4,05 - 3,92 (m, 2H), 3,54 (p,J= 6,8 Hz, 1H), 2,97 - 2,83 (m, 3H), 2,59 (ddd,J= 17,2, 4,6, 2,2 Hz, 1H), 2,45 - 2,30 (m, 1H), 2,03 - 1,86 (m, 2H), 1,86 - 1,62 (m, 2H), 1,59 - 1,44 (m, 2H).
Ejemplo 47: (2S)-2-(((2-(2,6-Dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-5-il)oxi)metil)pirrolidin-1-carboxilato de bencilo (I-82)
[0307]
El compuesto I-82 se preparó de acuerdo con el Procedimiento general X:
[0308] Preparación de INT-47a 0,2 M y solución madre de TMP 0,3 M catalizador flrl 0,004 M en ACN: Se cargó un vial de 100 ml con INT-47a (4,50 g, 9,92 mmol), TMP (2,6 ml, 14,8 mmol) e Ir[(dF(CF3)ppy)2dtbbpy]PF6 (122 mg, 0,10 mmol) y luego se diluyó con ACN hasta un volumen total de 50 ml. Preparación de solución de catalizador de [Ni] 0,025 M en ACN: A un vial de 40 ml bajo nitrógeno se añadió NiCl<2>(glima) (113 mg, 0,50 mmol) y dtbbpy (138 mg, 0,50 mmol), y luego se diluyó con ACN hasta un volumen total de 20 ml. La mezcla obtenida se agitó vigorosamente hasta que volvió homogénea. Si se produjo precipitación del catalizador, la mezcla de reacción se calentó a 70 °C durante 15 minutos produciendo una solución homogénea que permaneció homogénea incluso a t. a.
[0309] Se cargó un vial de 3,70 ml (1 dracma) con (S)-2-(hidroximetil)pirrolidin-1 -carboxilato de bencilo (35 mg, 0,15 mmol). A continuación, se añadió solución 0,2 M de INT-47a solución madre de TMP [Ir] en ACN (0,55 ml, 0,110 mmol), seguida de una solución de catalizador [Ni] 0,025 M en ACN (0,22 ml, 5,51 pmol). A continuación, se agitó vigorosamente la mezcla de reacción durante 48 h bajo irradiación de luz LED azul a t. a. en reactor de LED Rayonet. A continuación, se añadió ácido metanosulfónico (0,072 ml, 1,103 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a t. a. durante una noche. Se añadieron simultáneamente TEA (0,22 ml, 1,544 mmol) y N1,N2-dimetiletan-1,2-diamina (0,014 ml, 0,132 mmol) a 0 °C y se siguió agitando a t. a. durante una noche. La mezcla de reacción se concentró a sequedad y se purificó mediante HPLC de fase inversa (eluyendo con el 15-95 % de ACN en agua con ácido fórmico al 0,1 % como modificador), proporcionando (2S)-2-(((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-5-il)oxi)metil)pirrolidin-1 -carboxilato de bencilo I-82 (2,5 mg, 4,97 pmol, rendimiento del 4,5 %). LCMS [M+H]+: 478,3, Tr = 0,61 min.
Ejemplo 48: 3-(5-(((R)-1-(2-metoxibenzoil)pirrolidin-2-il)metoxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona (I-83)
[0310]
[0311] El compuesto I-83 se preparó de acuerdo con el Procedimiento general X a partir de (R)-(2-(hidroximetil)pirrolidin-1-¡l)(2-metoxifen¡l)metanona (lNT-48a, 35 mg, 0,15 mmol). La mezcla de reacción se concentró a sequedad y se purificó mediante HPLC de fase inversa (eluyendo con el 15-95 % de ACN en agua con ácido fórmico al 0,1 % como modificador), proporcionando 3-(5-(((R)-1-(2-metoxibenzoil)pirrolidin-2-il)metoxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona I-83 (25,1 mg, 0,050 mmol, rendimiento del 45,3 %). LCMS [M+H]+: 478,3, Tr = 0,56 min.
Ejemplo 49: 3-(5-(((S)-4,4-difluoropirrolidin-2-il)metoxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona (I-84)
[0312]
[0313] INT XXX se preparó de acuerdo con el Procedimiento general X a partir de (S)-4,4-difluoro-2-(hidroximetil)pirrolidin-1-carboxilato de tere-butilo (35,3 mg, 0,15 mmol). La mezcla de reacción se concentró a sequedad y se purificó mediante HPLC de fase inversa (eluyendo con el 5-95 % de ACN en agua con ácido fórmico al 0,1 % como modificador), proporcionando 3-(5-(((S)-4,4-difluoropirrolidin-2-il)metoxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona I-84 (11,2 mg, 0,025 mmol, rendimiento del 22,7 %). LCMS [M+H]+: 380,2, Tr = 0,35 min.
Ejemplo 50: 3-(5-(((S)-1-bencilpirrolidin-2-il)metoxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona (I-90)
[0314]
Etapa 1: 2-(((1-Oxo-1,3-dihidroisobenzofuran-5-il)oxi)metil)pirrolidin-1-carboxilato de (S)-terc-butilo (86)
[0315]Referencia:Angew. Chem. Int.Ed., 2011, 50, 9943. A un vial de reacción, se añadieron 5-bromoftalida (98,4 mg, 0,462 mmol), Boc-L-prolinol (281,6 mg, 1,399 mmol), carbonato de cesio (231,1 mg, 0,709 mmol) y catalizador de Pd RockPhos G3 (27,6 mg, 0,033 mmol), y se creó el vacío en el vial y se rellenó con nitrógeno tres veces. Se añadió tolueno (2,0 ml) y la mezcla resultante se agitó a 90 °C durante<6>horas. La solución se diluyó con acetato de etilo (80 ml) y se lavó con agua (20 ml), solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio (20 ml) y salmuera (20 ml). La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró. El producto en bruto se diluyó con diclorometano y se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (eluyendo con el 0-100 % de EtOAc en heptano), proporcionando el producto. El material se purificó adicionalmente mediante HPLC de fase inversa activada por masa básica (eluyendo con el 35-60 % de ACN en agua con NH<4>OH 10 mM como modificador). Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se concentraron, proporcionando 2-(((1-oxo-1,3-dihidroisobenzofuran-5-il)oxi)metil)pirrolidin-1-carboxilato de (S)-tercbutilo86(100,9 mg, 0,303 mmol, rendimiento del 65,5 %) en forma de un sólido amarillo. LCMS [M+H]+: 334,4. 1H RMN (400 MHz, Cloruro de metileno-d2) ó 7,80 (d,J= 8,5 Hz, 1H), 7,12 (dd,J= 8,5, 2,2 Hz, 1H), 7,04 (s, 1H), 5,26 (s, 2H), 4,26 (s, 1H), 4,17 (d,J =4,4 Hz, 1H), 4,03 (s, 1H), 3,40 (d,J =7,6 Hz, 2H), 2,13 - 2,02 (m, 2H), 2,02 - 1,95 (m, 1H), 1,95 - 1,85 (m, 1H), 1,49 (s, 9H).
Etapa 2: Sal de TFA de (S)-5-(pirrolidin-2-ilmetoxi)isobenzofuran-1(3H)-ona (87)
[0316]A un vial de reacción que contenía 2-(((1-oxo-1,3-dihidroisobenzofuran-5-il)oxi)metil)pirrolidin-1-carboxilato de (S)-terc-butilo<86>(100,9 mg, 0,303 mmol) disuelto en DCM (1 ml), se añadió ácido trifluoroacético (0,1 ml, 1,298 mmol) y la mezcla resultante se agitó a t. a. hasta que se observó el consumo completo del material de partida. A continuación, se concentró la mezcla de reacción, proporcionando sal de TFA de (S)-5-(pirrolidin-2-ilmetoxi)isobenzofuran-1(3H)-ona87(150 mg, 0,643 mmol) en forma de goma transparente. LCMS [M+H]+: 234,3. 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfó) ó 9,21 (s, 1H), 8,76 (s, 1H), 7,81 (d,J= 8,5 Hz, 1H), 7,25 (t,J= 1,4 Hz, 1H), 7,17 (dd,J= 8,5, 2,3 Hz, 1H), 5,36 (s, 2H), 4,40 (dd,J= 10,7, 3,5 Hz, 1H), 4,21 (dd,J= 10,8, 8,4 Hz, 1H), 3,97 (dt,J= 9,0, 3,4 Hz, 1H), 3,24 (dtd,J= 11,7, 6,7, 5,8, 2,0 Hz, 2H), 2,15 (dtd,J= 12,7, 7,8, 4,9 Hz, 1H), 2,06 - 1,84 (m, 2H), 1,75 (dq,J= 12,8, 8,2 Hz, 1H).
Etapa 3: (S)-5-((1-bencilpirrolidin-2-il)metoxi)isobenzofuran-1(3H)-ona (88)
[0317]Referencias:Heterocycles,2006, vol. 67, n.° 2 pág. 519-522;Bioorganic and Medicinal Chemistry,2001, vol. 9, n.° 2 pág. 237-243.
[0318]A un vial de reacción que contenía (S)-5-(pirrolidin-2-ilmetoxi)isobenzofuran-1(3H)-ona87(70,6 mg, 0,303 mmol) disuelta en DCE (1,5 ml), se añadió trietilamina (0,065 ml, 0,466 mmol). La mezcla resultante se agitó a t. a. durante 5 minutos y luego se añadió benzaldehído (0,035 ml, 0,344 mmol) y se siguió agitando a t. a. durante 1 hora. Se añadió triacetoxiborohidruro de sodio (92,0 mg, 0,434 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a t. a. durante una noche y luego se diluyó con EtOAc (40 ml) y se lavó dos veces con bicarbonato de sodio acuoso saturado y salmuera. La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró. El material en bruto se diluyó con diclorometano y se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (eluyendo con el 0-80 % de EtOAc con TEA al 0,1 % en heptano), proporcionando (S)-5-((1-bencilpirrolidin-2-il)metoxi)isobenzofuran-1(3H)-ona88(59,8 mg, 0,185 mmol, rendimiento del 61,1 %). LCMS [M+H]+: 324,4.1HRMN (400 MHz, Cloruro de metileno-d2) 87,78 (d,J= 8,5 Hz, 1H), 7,43 - 7,30 (m, 4H), 7,26 (t,J= 7,1 Hz, 1H), 7,03 (dd,J= 8,5, 2,2 Hz, 1H), 6,89 (s, 1H), 5,24 (s, 2H), 4,17 - 4,08 (m, 1H), 4,05 (dd,J= 9,3, 5,2 Hz, 1H), 3,94 (dd,J= 9,3, 6,4 Hz, 1H), 3,59 (d,J= 13,2 Hz, 1H), 3,13 - 3,03 (m, 1H), 2,99 (dd,J= 8,6, 5,2 Hz, 1H), 2,37 (c,J= 8,4 Hz, 1H), 2,14 - 2,04 (m, 1H), 1,80 (c,J= 6,8, 5,9 Hz, 3H).
Etapa 4 :4-((1-bencilpirrolidin-2-il)metoxi)-2-(clorometil)benzoato de (S)-etilo (89)
[0319]Un matraz de fondo redondo de 2 bocas que contenía (S)-5-((1-bencilpirrolidin-2-il)metoxi)isobenzofuran-1(3H)-ona88(59,8 mg, 0,185 mmol) disuelto en etanol (2 ml) se equipó con un condensador de reflujo y se calentó a 70 °C. El condensador de reflujo estaba equipado con un lavador de bicarbonato de sodio. Se añadió cloruro de tionilo (0,08 ml, 1,096 mmol) a la reacción a través de la boca lateral y la mezcla resultante se agitó a 70 °C durante 4 horas. A continuación, se diluyó la solución con agua y se neutralizó con bicarbonato de sodio acuoso saturado. La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo tres veces. Las fases orgánicas se combinaron, se lavaron con solución de bicarbonato de sodio al 5 % y salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron, proporcionando 4-((1-bencilpirrolidin-2-il)metoxi)-2-(clorometil)benzoato de (S)-etilo89(59,7 mg, 0,139 mmol, rendimiento del 74,9 %) en forma de una goma parda. El material se llevó a la siguiente etapa sin purificación. LCMS [M+H]+: 388,3. 1H RMN (400 MHz, Cloruro de metileno-d2) 88,00 (d,J =8,7 Hz, 1H), 7,35 (dt,J= 14,6, 7,5 Hz, 4H), 7,26 (t,J= 7,0 Hz, 1H), 7,07 (d,J= 2,6 Hz, 1H), 6,88 (dd,J= 8,8, 2,6 Hz, 1H), 5,07 (s, 2H), 4,37 (c,J= 7,1 Hz, 2H), 4,20 - 4,11 (m, 1H), 4,03 (d,J= 7,6 Hz, 1H), 3,92 (dd,J= 14,4, 6,0 Hz, 1H), 3,57 (d,J= 13,1 Hz, 1H), 3,02 (d,J= 29,4 Hz, 2H), 2,43 - 2,31 (m, 1H), 2,08 (dt,J= 8,1, 4,9 Hz, 1H), 1,80 (s, 3H), 1,42 (t,J= 7,1 Hz, 3H).
Etapa 5: 3-(5-(((S)-1-bencilpirrolidin-2-il)metoxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona (I-90)
[0320]A un vial de reacción que contenía clorhidrato de 3-aminopiperidin-2,6-diona (26,8 mg, 0,163 mmol) disuelto en DMF (0,5 ml), se añadió DIPEA (0,07 ml, 0,401 mmol) y la mezcla resultante se agitó a t. a. durante 15 minutos. Se añadió 4-((1-bencilpirrolidin-2-il)metoxi)-2-(clorometil)benzoato de (S)-etilo89(59,7 mg, 0,154 mmol) en DMF (0,5 ml) y la mezcla de reacción se agitó a 85 °C durante una noche. La solución se enfrió hasta t. a. y se concentró. El material en bruto se purificó mediante cromatografía en columna ácida de fase inversa (eluyendo con 10-30 % de ACN en agua con ácido fórmico al 0,1 % como modificador). Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y concentraron, proporcionando 3-(5-(((S)-1-bencilpirrolidin-2-il)metoxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-dionaI-90(22,7 mg, 0,045 mmol, rendimiento del 29,2 %) en forma de un sólido de color pardo. LCMS [M+H]+: 434,5. 1H RMN (400 MHz, DMSO-de) 810,96 (s, 1H), 8,14 (s, 1H), 7,60 (d,J =8,4 Hz, 1H), 7,37 - 7,27 (m, 4H), 7,23 (ddt,J= 8,5, 5,1, 2,6 Hz, 1H), 7,12 (d,J= 2,2 Hz, 1H), 7,02 (ddd,J= 8,5, 2,2, 0,9 Hz, 1H), 5,07 (dd,J= 13,3, 5,1 Hz, 1H), 4,44 - 4,19 (m, 2H), 4,18 - 4,04 (m, 2H), 3,94 (dd,J= 9,7, 6,5 Hz, 1H), 3,48 (d,J= 13,2 Hz, 1H), 2,98 (d,J= 20,2 Hz, 1H), 2,90 - 2,79 (m, 2H), 2,64 - 2,55 (m, 1H), 2,38 (dd,J= 13,2, 4,3 Hz, 1H), 2,26 (t,J= 7,9 Hz, 1H), 1,99 (dt,J= 7,2, 5,0 Hz, 2H), 1,69 (c,J= 9,5, 8,9 Hz, 3H).
Ejemplo 51: 3-(5-(((R)-1-((6-fluoropiridin-3-il)metil)piperidin-2-il)metoxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona ( I-91)
[0321]
El compuesto I-47 se preparó de acuerdo con el Método general III a partir de 3-(1-oxo-5-(((R)-piperidin-2-¡l)metox¡)¡so¡ndol¡n-2-¡l)p¡per¡d¡n-2,6-d¡ona I-47 (0,15 g, 0,420 mmol) y 6-fluoropiridin-3-carboxaldehído (0,079 g, 0. 630 mmol). La mezcla de reacción se detuvo con bicarbonato de sodio acuoso saturado al 50 % en agua y se extrajo 4 veces con diclorometano:isopropanol a 4:1. Las fases orgánicas se combinaron, se hicieron pasar a través de un separador de fases y se concentraron. El material se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (eluyendo con el 0 100 % de acetato de etilo:etanol a 3:1 con TEA al 1 % en heptano). Las fracciones puras se combinaron, se concentraron y se colocaron a alto vacío durante una noche, proporcionando 3-(5-(((R)-1-((6-fluoropiridin-3-il)metil)piperidin-2-il)metoxi)-1. -oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona I-91 (69,7 mg, 0,134 mmol, rendimiento del 32,0 %) en forma de un sólido blanco. LCMS [M+H]+: 467,2. 1H RMN (400 MHz, DMSO-de) 611,00 (s, 1H), 8,16 (d,J= 2,4 Hz, 1H), 8,07 - 7,82 (m, 1H), 7,64 (d,J= 8,4 Hz, 1H), 7,21 (d,J= 2,2 Hz, 1H), 7,10 (ddd,J= 13,4, 8,4, 2,5 Hz, 2H), 5,10 (dd,J= 13,3, 5,1 Hz, 1H), 4,48 - 4,24 (m, 3H), 4,19 - 4,12 (m, 1H), 4,08 - 3,97 (m, 1H), 3,48 (d,J= 14,1 Hz, 1H), 2,99 - 2,87 (m, 1H), 2,82 - 2,75 (m, 1H), 2,72 -2,58 (m, 2H), 2,40 (qd,J= 13,3, 4,5 Hz, 1H), 2,21 - 2,10 (m, 1H), 2,05 - 1,95 (m, 1H), 1,84 - 1,75 (m, 1H), 1,72 - 1,62 (m, 1H), 1,59 - 1,33 (m, 4H).
Ejemplo 52: 3-(5-(((R)-1-(4,4-difluorociclohexil)piperidin-2-il)metoxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona (I-92)
[0322]
[0323] Se cargó un vial de 40 ml con 3-(1-oxo-5-(((R)-piperidin-2-il)metoxi)isoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona I-47 (0,2 g, 0,560 mmol), 4,4-difluorociclohexan-1-ona (1,50 g, 11,19 mmol), MgSOa (0,202 g, 1,679 mmol) y DMF (2 ml) y la suspensión resultante se agitó a t. a. durante 15 minutos. A continuación, se añadió NaBH(OAc)3 (0,237 g, 1,119 mmol) y se siguió agitando durante una noche a 60 °C. La mezcla de reacción se enfrió a t. a. y se detuvo con bicarbonato de sodio acuoso saturado al 50 % y se extrajo tres veces con DCM:iPrOH a 4:1. Las fases orgánicas se combinaron, se hicieron pasar a través de un separador de fases y se concentraron. El material en bruto se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (eluyendo con el 0-100 % de EtOAc:EtOH a 3:1 con TEA al 1 % en heptano), proporcionando 3-(5-(((R)-1-(4,4-difluorociclohexil)piperidin-2-il)metoxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona I-92 (60,19 mg, 0,123 mmol, rendimiento del 21,94 %) en forma de un sólido de color crema. LCMS [M+H]+: 476,2. 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 6 10,99 (s, 1H), 7,65 (d,J =8,4 Hz, 1H), 7,20 (s, 1H), 7,07 (d,J=8,5 Hz, 1H), 5,09 (dd,J= 13,3, 5,1 Hz, 1H), 4,40 (dd,J= 17,2, 4,2 Hz, 1H), 4,34 - 4,11 (m, 2H), 4,11 - 3,96 (m, 1H), 2,97 - 2,87 (m, 3H), 2,83 - 2,76 (m, 1H), 2,65 - 2,56 (m, 1H), 2,40 (qd,J= 12,9, 4,3 Hz, 1H), 2,26 (t,J= 9,3 Hz, 1H), 2,09 - 1,95 (m, 3H), 1,90 - 1,52 (m, 8H), 1,48 - 1,24 (m, 4H).
Ejemplo 53: metanosulfonato de (3-cianobiciclo[1.1.1]pentan-1-il)metilo (INT-93)
[0324]
[0325]A una solución de 3-(hidroximetil)biciclo[1.1.1]pentano-1-carbonitrilo (0,117 g, 0,950 mmol) en DCM (1,49 ml), se añadieron DIPEA (0,33 ml, 1,900 mmol) y 1-metil-1H-imidazol (0,15 ml, 1,900 mmol), seguidos de cloruro de metanosulfonilo (0,11 ml, 1,425 mmol) gota a gota. La mezcla resultante se agitó a t. a. durante 18 h. La mezcla de reacción se diluyó con DCM (30 ml). La fase orgánica se lavó con HCl acuoso 1 M tres veces y bicarbonato de sodio acuoso saturado dos veces. La fase orgánica se pasó a través de un separador de fases y se concentró para producir metanosulfonato de (3-cianobiciclo[1.1.1]pentan-1-il)metilo INT-93 (164 mg, 0,815 mmol, rendimiento del 86 %) en forma de un sólido beis. 1H RMN (400 MHz, Cloroformo-d) 54,12 (s, 2H), 2,95 (s, 3H), 2,23 (s, 6H).
Ejemplo 54: 3-(((2R)-2-(((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-5-il)oxi)metil)piperidin-1-il)metil)biciclo[1.1.1]pentano-1-carbonitrilo (I-94)
[0326]
[0327]Se añadió metanosulfonato de (3-cianobiciclo[1.1.1]pentan-1-il)metiloINT-93(81 mg, 0,403 mmol) a un vial apto para microondas de 2 ml y se disolvió en DMF (1,68 ml). Se añadió 3-(1-oxo-5-(((R)-piperidin-2-il)metoxi)isoindolin-2-il)piperidin-2,6-dionaI-47(0,12 g, 0,336 mmol), seguida de la adición deDIPeA(0,12 ml, 0,671 mmol). La mezcla resultante se agitó a 100 °C durante un total de 22 h bajo radiación de microondas. La mezcla de reacción se detuvo con bicarbonato de sodio acuoso saturado al 50 % y se extrajo con DCM:iPrOH a 4:1 tres veces. Las fases orgánicas se combinaron, se hicieron pasar a través de un separador de fases y se concentraron. El material en bruto se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (eluyendo con el 0-100 % de EtOAc:EtOH a 3:1 con TEA al 1 % en heptano), proporcionando 3-(((2R)-2-(((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-5-il)oxi)metil)piperidin-1-il)metil)biciclo[1.1.1]pentano-1-carbonitriloI-94(18,3 mg, 0,036 mmol, rendimiento del 10,84 %) en forma de un sólido blanco. LCMS [M+H]+: 463,2. 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 510,90 (s, 1H), 7,56 (d,J= 8,3 Hz, 1H), 7,11 (d,J= 2,3 Hz, 1H), 6,99 (dd,J= 8,3, 2,4 Hz, 1H), 5,00 (dd,J= 13,3, 5,0 Hz, 1H), 4,32 (d,J= 17,4 Hz, 1H), 4,20 (d,J= 17,3 Hz, 1H), 4,08 - 4,00 (m, 1H), 3,96 - 3,82 (m, 1H), 2,90 - 2,78 (m, 1H), 2,75 - 2,63 (m, 3H), 2,56 - 2,49 (m, 1H), 2,35-2,22 (m, 3H), 2,11 - 2,04 (m, 6H), 1,96 - 1,87 (m, 1H), 1,68 - 1,52 (m, 2H), 1,47 - 1,19 (m, 4H).
Ejemplo 55: metanosulfonato de ((1r,3r)-3-metoxiciclobutil)metilo (INT-96)
Etapa 1: ((1r,3r)-3-metoxiciclobutil)metanol (95)
[0328]Se disolvió ácido trans-3-metoxiciclobutano-1-carboxílico (0,1 g, 0,768 mmol) en THF (2,56 ml) y se enfrió a 0 °C. Se añadió gota a gota complejo de borano y THF 1 M en THF (2,3 ml, 2,31 mmol). La reacción se agitó a t. a. durante una noche. La reacción se enfrió a 0 °C y se detuvo con metanol (1,87 ml, 46,1 mmol) y se agitó a t. a. durante 2 h. La reacción se concentró a sequedad y luego se volvió a disolver en metanol (5 ml). La reacción se agitó a t. a. durante una noche. La reacción se concentró para producir ((1r,3r)-3-metoxiciclobutil)metanol95(89 mg, 0,768 mmol, rendimiento del 100 %) en forma de un aceite transparente. El material se llevó a la siguiente etapa sin purificación, suponiendo un rendimiento cuantitativo.
Etapa 2: metanosulfonato de ((1r,3r)-3-metoxiciclobutil)metilo (INT-96)
[0329]A una solución de ((1r,3r)-3-metoxiciclobutil)metanol95(89 mg, 0,768 mmol) en DCM (1,5 ml), se añadieron DIPEA (268 gl, 1,536 mmol) y 1-metil-1H-imidazol (122 gl, 1,536 mmol), y a continuación, cloruro de metanosulfonilo (90 gl, 1,152 mmol) gota a gota. La reacción se agitó a t. a. durante 18 h. La reacción se diluyó con DCM (30 ml). La capa orgánica se lavó con HCl acuoso 1 M tres veces y bicarbonato de sodio acuoso saturado dos veces. La capa orgánica se pasó a través de un separador de fases y se concentró, proporcionando metanosulfonato de ((1r,3r)-3-metoxiciclobutil)metiloINT-96(176 mg, 0,906 mmol, rendimiento del 118 %) en forma de un aceite granate. El material se llevó a la siguiente etapa sin purificación y con un rendimiento superior al cuantitativo debido a la presencia de impurezas.
1H RMN (400 MHz, CDCls) 54,16 (d,J= 6,8 Hz, 2H), 3,94 - 3,82 (m, 1H), 3,16 (s, 3H), 2,96 (s, 3H), 2,63 - 2,51 (m, 1H), 2,09 (t,J= 6,8 Hz, 4H).
Ejemplo 56: 3-(5-(((ft)-1-(((1r,3ft)-3-metoxiciclobutil)metil)piperidin-2-il)metoxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona (I-97)
[0330]
[0331]Se añadió metanosulfonato de ((1r,3r)-3-metoxiciclobutil)metiloINT-96(112 mg, 575 gmol) a un vial apto para microondas de 2 ml y se disolvió en D<m>F (1,92 ml). Se añadió 3-(1-oxo-5-(((R)-piperidin-2-il)metoxi)isoindolin-2-il)piperidin-2,6-dionaI-47(137 mg, 0,383 mmol) seguida de la adición de DIPEA (0,13 ml, 0,767 mmol). Se creó el vacío en la reacción y se rellenó con nitrógeno varias veces. La reacción se agitó a 100 °C durante un total de 15 horas bajo radiación de microondas. Se añadieron metanosulfonato de ((1r,3r)-3-metoxiciclobutil)metilo adicionalINT-96(64 mg, 0,329 mmol) y DIPEA (0,13 ml, 0,767 mmol), y se creó el vacío en la reacción y se rellenó con nitrógeno tres veces. La reacción se agitó a 100 °C durante 12 horas más bajo radiación de microondas. La reacción se detuvo con bicarbonato de sodio acuoso saturado y se extrajo con DCM:iPrOH a 4:1 tres veces. Las capas orgánicas se combinaron, se hicieron pasar a través de un separador de fases y se concentraron sobre Celite. El material en bruto se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (0-100 % de EtOAc:EtOH a 3:1 con TEA al 1 % en heptano), proporcionando un producto impuro. El material se purificó adicionalmente mediante HPLC de fase inversa activada por masa básica (25-50 % de ACN en agua con NH<4>OH 5 mM como modificador). Los tubos de ensayo contenían 3 gotas de ácido fórmico antes de la recolección de la muestra. Las fracciones puras se combinaron y liofilizaron, proporcionando la sal formiato 3-(5-(((R)-1-(((1r,3R)-3-metoxiciclobutil)metil)piperidin-2-il)metoxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-dionaI-97(44,6 mg, 0,089 mmol, rendimiento del 23,2 %) en forma de un sólido blanco. LCMS [M+H]+: 456,1. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 10,84 (s, 1H), 8,24 (t,J= 5,4 Hz, 1H), 7,56 (d,J= 8,4 Hz, 1H), 7,13 (d,J= 2,3 Hz, 1H), 6,99 (dd,J= 8,4, 2,2 Hz, 1H), 5,00 (dd,J= 13,3, 5,1 Hz, 1H), 4,32 (d,J= 17,2 Hz, 1H), 4,20 (d,J= 17,2 Hz, 1H), 4,15 - 4,04 (m, 1H), 4,03 - 3,91 (m, 1H), 3,73 (p,J=6,3Hz, 1H), 2,97 (s, 3H), 2,84 (ddd,J= 17,1, 13,6, 5,4 Hz, 1H), 2,77 - 2,64 (m, 2H), 2,63 - 2,48 (m, 2H), 2,35 - 2,24 (m, 3H), 2,13 - 2,04 (m, 1H), 1,98 - 1,72 (m, 5H), 1,68 - 1,52 (m, 2H), 1,46 - 1,20 (m, 4H).
Ejemplo 57: 3-fluorobiciclo[1.1.1]pentan-1-carbaldehído (INT-99)
Etapa 1: (3-fluorobiciclo[1.1.1]pentan-1-il)metanol (98)
[0332]En una atmósfera de nitrógeno, se disolvió ácido 3-fluorobiciclo[1.1.1]pentano-1-carboxílico en THF (ml) y se enfrió a 0 °C. Se añadió gota a gota complejo de borano y THF 1 M en THF (ml, mmol) durante 10 min. Se dejó que la reacción se calentara hasta t. a. y se agitó a t. a. durante 72 h. La reacción se enfrió a 0 °C y se añadió gota a gota MeOH (1 ml). Una vez detenido el desprendimiento de gas, se concentró el disolvente, proporcionando (3-fluorobiciclo[1.1.1]pentan-1il)metanol98(650 mg, 5,6 mmol, rendimiento del 143%). El material se usó directamente en la siguiente etapa sin purificación con un rendimiento superior al cuantitativo debido a impurezas.
Etapa 2: 3-fluorobiciclo[1.1.1]pentan-1-carbaldehído (INT-99)
[0333]Se cargó un vial de 40 ml con (3-fluorobiciclo[1.1.1]pentan-1-il)metanol98(454 mg, 3,91 mmol), NaHCO3 (750 mg, 8,93 mmol) y DCM (6 ml). Se añadió peryodinano de Dess-Martin (2,49 g, 5,87 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a t. a. durante 3 h. Se añadió éter (18 ml) a la reacción y la reacción se filtró dos veces. El filtrado se concentró, se añadió éter (20 ml) y el sólido se filtró. El filtrado se concentró de nuevo para dar 3-fluorobiciclo[1.1.1]pentano-1-carbaldehídoINT-99(449 mg, 3,93 mmol, rendimiento del 100 %) en forma de un aceite amarillo que contenía algo de sólido blanco. Se preparó una solución 1 M en DMF y el material se usó directamente en la siguiente etapa sin que la purificación supusiera un rendimiento cuantitativo.
Ejemplo 58: 3-(5-(((ft)-1-((3-fluorobiciclo[1.1.1]pentan-1-il)metil)piperidin-2-il)metoxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona (I-100)
[0334]
[0335]Se añadió 3-fluorobiciclo[1.1.1]pentano-1-carbaldehído 1 MINT-99en DMF (0,8 ml, 0,80 mmol) a 3-(1-oxo-5-(((R)-piperidin-2-il)metoxi)isoindolin-2-il)piperidin-2,6-dionaI-47(150 mg, 0,420 mmol) en DMF (1,8 ml). La mezcla de reacción se agitó a t. a. durante 15 min. Se añadió triacetoxiborohidruro de sodio (205 mg, 0,965 mmol) y la reacción se agitó a t. a. durante una noche. Se añadieron una pequeña cantidad de tamices moleculares y 3-fluorobiciclo[1.1.1]pentano-1-carbaldehído 1 M adicionalINT-99en DMF (0,8 ml, 0,80 mmol). La reacción se agitó a 50 °C durante 1 h. Se añadió más triacetoxiborohidruro de sodio (205 mg, 0,965 mmol) y la reacción se agitó a 50 °C durante una noche. La reacción se detuvo con bicarbonato de sodio acuoso saturado al 50 % y se extrajo tres veces con DCM:iPrOH a 4:1. El material en bruto se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (1-25 % de EtOH con TEA al 1 % en DCM con TEA al 0,1 %), proporcionando 3-(5-(((R)-1-((3-fluorobiciclo[1.1.1]pentan-1-il)metil)piperidin-2-il)metoxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona I-100(17 mg, 0,036 mmol, rendimiento del 8,5 %). LCMS [M+H]+: 456,5. 1H RMN (400 MHz, DMSO-da) ó 10,96 (s, 1H), 7,62 (d,J= 8,4 Hz, 1H), 7,18 (d,J= 2,3 Hz, 1H), 7,06 (dd,J= 8,6, 2,2 Hz, 1H), 5,07 (dd,J= 13,3, 5,2 Hz, 1H), 4,39 (d,J=17,2 Hz, 1H), 4,27 (d,J= 17,1 Hz, 1H), 4,18 - 3,90 (m, 2H), 3,30 - 3,28 (m, 1H), 3,03 - 2,85 (m, 2H), 2,84 - 2,71 (m, 3H), 2,63 - 2,55 (m, 1H), 2,44 - 2,35 (m, 2H), 2,03 - 1,90 (m, 7H), 1,75 - 1,59 (m, 2H), 1,51 - 1,31 (m, 3H).
[0336]Los siguientes compuestos se prepararon de acuerdo con elEjemplo 26,a partir del producto final deEjemplo 24 I-47.
Ejemplo 60: 3-(5-(((R)-1-(4-(4-(ciclopropilmetil)piperazin-1-il)bencil)piperidin-2-il)metoxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona (I-102)
[0337]
[0338] El compuesto I-102 se preparó de acuerdo con el Método general III a partir de 3-(1-oxo-5-(((R)-1-(4-(p¡peraz¡n-1-¡l)benc¡l)p¡per¡d¡n-2-¡l)metox¡)¡so¡ndol¡n-2-¡l)p¡per¡d¡n-2,6-d¡ona INT-74 (100 mg, 0,188 mmol) y ciclopropanocarboxaldehído (28 pl, 0,376 mmol). La reacc¡ón se detuvo con b¡carbonato de sod¡o acuoso saturado al 50 % en agua y se extrajo 4 veces con d¡clorometano:¡sopropanol a 4:1. Las capas orgán¡cas se comb¡naron, se h¡c¡eron pasar a través de un separador de fases y se concentraron a sequedad. El mater¡al se pur¡f¡có med¡ante cromatografía en gel de síl¡ce (0-100 % de acetato de et¡lo:etanol a 3:1 con TEA al 1 % en heptano). Las fracc¡ones puras se comb¡naron, se concentraron y se l¡of¡l¡zaron, proporc¡onando 3-(5-(((R)-1-(4-(4-(c¡cloprop¡lmet¡l)p¡peraz¡n-1-¡l)benc¡l)p¡per¡d¡n-2-¡l)metox¡)-1-oxo¡so¡ndol¡n-2-¡l)p¡per¡d¡n-2,6-d¡ona I-102 (65,9 mg, 0,111 mmol, rend¡m¡ento del 59,2 %) en forma de un sól¡do blanco. LCMS [M+H]+: 586,6. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) ó 10,87 (s, 1H), 7,52 (d,J= 8,4 Hz, 1H), 7,13 - 7,01 (m, 3H), 6,97 (dd,J= 8,6, 2,2 Hz, 1H), 6,76 (d,J= 8,3 Hz, 2H), 4,98 (dd,J= 13,3, 5,1 Hz, 1H), 4,34 - 4,08 (m, 3H), 4,02 (dd,J= 10,3, 5,6 Hz, 1H), 3,79 (d,J= 13,5 Hz, 1H), 3,03 - 2,95 (m, 4H), 2,86 - 2,75 (m, 1H), 2,65 - 2,56 (m, 2H), 2,53 -2,42 (m, 6H), 2,35 - 2,22 (m, 1H), 2,12 (d,J= 6,6 Hz, 2H), 2,02 - 1,95 (m, 1H), 1,92 - 1,84 (m, 1H), 1,71 - 1,63 (m, 1H), 1,62 - 1,49 (m, 1H), 1,46 - 1,16 (m, 4H), 0,82 - 0,68 (m, 1H), 0,42 - 0,35 (m, 2H), 0,03 - -0,04 (m, 2H).
Ejemplo 61: metanosulfonato de (2-oxaespiro[3.3]heptan-6-il)metilo (INT-103)
[0339] A una soluc¡ón de (2-oxaesp¡ro[3,3]heptan-6-¡l)metanol (0,1 g, 0,780 mmol) en DCM (1,5 ml), se añad¡eron DIPEA (0,27 ml, 1,56 mmol) y 1-met¡l-1H-¡m¡dazol ( 0,12 ml, 1,56 mmol), y a cont¡nuac¡ón, cloruro de metanosulfon¡lo (0,09 ml, 1,17 mmol) gota a gota. La reacc¡ón se ag¡tó a t. a. durante 18 h. La reacc¡ón se diluyó con DCM (30 ml). La capa orgán¡ca se lavó con HCl acuoso 1 M tres veces y b¡carbonato de sod¡o acuoso saturado dos veces. La capa orgán¡ca se pasó a través de un separador de fases y se concentró, proporc¡onando metanosulfonato de (2-oxaesp¡ro[3.3]heptan-6-¡l)met¡lo INT-103 (137,5 mg, 0,667 mmol, rend¡m¡ento del 85 %) en forma de un ace¡te de color pardo. 1H r Mn (400 MHz, CDCb)ó4,73 (s, 2H), 4,64 (s, 2H), 4,15 (d,J= 6,2 Hz, 2H), 3,03 (s, 3H), 2,59 - 2,49 (m, 1H), 2,47 - 2,38 (m, 2H), 2,13 - 2,03 (m, 2H).
Ejemplo 62: 3-(5-(((ft)-1-((2-oxaespiro[3.3]heptan-6-il)metil)piperidin-2-il)metoxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona (I-104)
[0340]
[0341] Se añadió metanosulfonato de (2-oxaespiro[3.3]heptan-6-il)metilo INT-103 (95 mg, 0,462 mmol) a un vial apto para microondas de 2 ml y se disolvió en DMF (1,5 ml). Se añadió 3-(1-oxo-5-(((R)-piperidin-2-il)metoxi)isoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona I-47 (0,11 g, 0,308 mmol) seguida de la adición de DIPEA (0,11 ml, 0,616 mmol). Se creó el vacío en la reacción y se rellenó con nitrógeno varias veces. La reacción se agitó a 100 °C durante 12 h bajo radiación de microondas. La reacción se detuvo con bicarbonato de sodio acuoso saturado al 50 % y se extrajo con DCM:iPrOH a 4:1 tres veces. Las capas orgánicas se combinaron, se hicieron pasar a través de un separador de fases y se concentraron sobre Celite. El material en bruto se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (0-100 % de EtOAc:EtOH a 3:1 con TEA al 1 % en heptano), proporcionando 3-(5-(((R)-1 -((2-oxaespiro[3.3]heptan-6-il)metil)piperidin-2-il)metoxi)-1 -oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona INT-104 (46,1 mg, 0,094 mmol, rendimiento del 30,4 %) en forma de un sólido blanco. LCMS [M+H]+: 468,5. 1H RMN (400 MHz, DMSO-CÍ6) 510,97 (s, 1H), 7,63 (d,J= 8,5 Hz, 1H), 7,19 (d,J= 2,3 Hz, 1H), 7,06 (dd,J= 8,4, 2,3 Hz, 1H), 5,08 (dd,J= 13,3, 5,0 Hz, 1H), 4,54 (s, 2H), 4,43 - 4,33 (m, 3H), 4,27 (d,J= 17,1 Hz, 1H), 4,16 - 4,10 (m, 1H), 4,06 - 3,98 (m, 1H), 2,91 (ddd,J= 17,2, 13,5, 5,4 Hz, 1H), 2,81 - 2,71 (m, 1H), 2,65 - 2,56 (m, 3H), 2,43 - 2,31 (m, 2H), 2,29 - 2,20 (m, 3H), 2,18 - 2,10 (m, 1H), 2,02 - 1,95 (m, 1H), 1,84 - 1,60 (m, 4H), 1,54 - 1,25 (m, 4H).
Ejemplo 63: 4-(2-(((2ft)-2-(((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-5-il)oxi)metil)piperidin-1-il)metil)fenil)piperazin-1-carboxilato de tere-butilo (I-105)
[0342]
[0343] El compuesto I-105 se preparó de acuerdo con el Método general III a partir de 3-(1-oxo-5-(((R)-piperidin-2-il)metoxi)isoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona I-47 (100 mg, 0,280 mmol) y 4-(2-formilfenil)piperazin-1-carboxilato deterebutilo(122 mg, 0,420 mmol). La reacción se detuvo con bicarbonato de sodio acuoso saturado al 50 % y se extrajo con DCM:iPrOH a 4:1 tres veces. Las capas orgánicas se combinaron, se hicieron pasar a través de un separador de fases y se concentraron sobre Celite. El material en bruto se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (0-100 % de EtOAc:EtOH a 3:1 con TEA al 1 % en heptano), proporcionando 4-(2-(((2R)-2-(((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-5-il)oxi)metil)piperidin-1-il)metil)fenil)piperazin-1-carboxilato de tere-butilo I-105 (170,6 mg, 0,268 mmol, rendimiento del 95,4 %) en forma de un sólido blanco. LCMS [M+H]+: 632,6. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 10,97 (s, 1H), 7,61 (d,J= 8,3 Hz, 1H), 7,51 - 7,42 (m, 1H), 7,22 - 7,12 (m, 2H), 7,10 - 6,99 (m, 3H), 5,08 (dd,J= 13,2, 5,0 Hz, 1H), 4,42 - 4,19 (m, 3H), 4,16 - 4,04 (m, 1H), 3,95 (d,J =13,8 Hz, 1H), 3,58 (d,J= 13,8 Hz, 1H), 3,49 - 3,36 (m, 4H), 2,97 - 2,70 (m, 7H), 2,63 - 2,55 (m, 1H), 2,44 - 2,32 (m, 1H), 2,28 - 2,18 (m, 1H), 2,02 - 1,93 (m, 1H), 1,83 - 1,72 (m, 1H), 1,69 - 1,54 (m, 2H), 1,50 - 1,37 (m, 12H).
Ejemplo 64: 3-(1-oxo-5-(((R)-1-(2-(piperazin-1-il)bencil)piperidin-2-il)metoxi)isoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona (I-106)
[0344]
[0345] Se suspendió 4-(2-(((2R)-2-(((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-5-il)oxi)metil)piperidin-1-il)metil)fenil)piperazin-1-carboxilato de terc-butilo I-105 (0,14 g, 0,222 mmol) en dioxano (0,89 ml) y se disolvió en trifluoroetanol (0,59 ml). Se añadió HCl 4 M en dioxano (0,33 ml, 1,33 mmol) y la reacción se agitó a t. a. durante una noche. La reacción se concentró y luego se diluyó con DCM:iPrOH a 4:1. La reacción se detuvo con bicarbonato de sodio acuoso saturado al 50 %. La capa acuosa se extrajo 4 veces con DCM:iPrOH a 4:1. Las capas orgánicas se combinaron, se hicieron pasar a través de un separador de fases y se concentraron a sequedad. El material en bruto se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (0-100 % de EtOH con TEA al 1 % en DCM), proporcionando 3-(1-oxo-5-(((R)-1-(2-(piperazin-1-il)bencil)piperidin-2-il)metoxi)isoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona I-106 (80,1 mg, 0,140 mmol, rendimiento del 63,2 %) en forma de un sólido blanco. LCMS [M+H]+: 532,4. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) ó 10,97 (s, 1H), 7,61 (d,J= 8,6 Hz, 1H), 7,53 - 7,44 (m, 1H), 7,22 - 7,10 (m, 2H), 7,08 - 6,97 (m, 3H), 5,08 (dd,J= 13,3, 5,1 Hz, 1H), 4,44 - 4,19 (m, 3H), 4,14 - 4,04 (m, 1H), 3,93 (d,J= 13,9 Hz, 1H), 3,58 (d,J= 13,9 Hz, 1H), 2,97 - 2,66 (m, 11H), 2,64 - 2,56 (m, 1H), 2,45 - 2,33 (m, 1H), 2,28 - 2,19 (m, 1H), 2,03 - 1,94 (m, 1H), 1,82 - 1,74 (m, 1H), 1,70 - 1,62 (m, 1H), 1,60 - 1,36 (m, 4H).
Ejemplo 65: 3-(5-(((R)-1-(2-(4-isobutilpiperazin-1-il)bencil)piperidin-2-il)metoxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona (I-107)
[0346]
[0347] El compuesto I-107 se preparó de acuerdo con el Método general III a partir de 3-(1-oxo-5-(((R)-1-(2-(piperazin-1-il)bencil)piperidin-2-il)metoxi)isoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona I-106 (75 mg, 0,141 mmol) e isobutanal (0,02 ml, 0,212 mmol). La reacción se detuvo con bicarbonato de sodio acuoso saturado al 50 % y se extrajo con DCM:iPrOH a 4:1 tres veces. Las capas orgánicas se combinaron, se hicieron pasar a través de un separador de fases y se concentraron sobre Celite. El material en bruto se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (0-100 % de EtOAc:EtOH a 3:1 con TEA al 1 % en heptano), proporcionando 3-(5-(((R)-1-(2-(4-isobutilpiperazin-1-il)bencil)piperidin-2-il)metoxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona I-107 (53,8 mg, 0,090 mmol, rendimiento del 63,6 %) en forma de un sólido blanco. LCMS [M+H]+: 588,2. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) ó 10,97 (s, 1H), 7,61 (d,J =8,3 Hz, 1H), 7,47 (dd,J= 7,8, 1,8 Hz, 1H), 7,23 - 7,09 (m, 2H), 7,09 - 6,97 (m, 3H), 5,08 (dd,J= 13,4, 5,1 Hz, 1H), 4,43 - 4,20 (m, 3H), 4,14 - 4,05 (m, 1H), 3,93 (d,J= 13,8 Hz, 1H), 3,55 (d,J= 13,8 Hz, 1H), 2,97 - 2,76 (m, 6H), 2,74 - 2,69 (m, 1H), 2,62 - 2,56 (m, 1H), 2,41 (ddd,J= 22,3, 10,9, 4,5 Hz, 5H), 2,27 - 2,18 (m, 1H), 2,07 - 1,94 (m, 3H), 1,82 - 1,72 (m, 2H), 1,68 - 1,37 (m, 5H), 0,86 (d,J= 6,4 Hz, 6H).
Ejemplo 66: 3-(1-oxo-5-(((R)-1-(2-(4-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)piperazin-1-il)bencil)piperidin-2-il)metoxi)isoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona (I-108)
[0348]
[0349] El compuesto I-108 se preparó de acuerdo con el Método general III a partir de 3-(1-oxo-5-(((R)-1-(2-(piperazin-1-¡l)benc¡l)p¡per¡d¡n-2-¡l)metox¡)¡so¡ndol¡n-2-¡l)p¡per¡d¡n-2,6-d¡ona I-106 (75 mg, 0,141 mmol) y tetrahidro-2H-piran-4-carbaldehído (22 pl, 0,212 mmol). La reacción se detuvo con bicarbonato de sodio acuoso saturado al 50 % y se extrajo con DCM:¡PrOH a 4:1 tres veces. Las capas orgánicas se combinaron, se hicieron pasar a través de un separador de fases y se concentraron sobre Celite. El material en bruto se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (0-100 % de EtOAc:EtOH a 3:1 con TEA al 1 % en heptano), proporcionando 3-(1-oxo-5-(((R)-1-(2-(4-((tetrahidro-2H-piran-4-¡l)met¡l)p¡peraz¡n-1-¡l)benc¡l)p¡per¡d¡n-2-¡l)metoxi)¡so¡ndol¡n-2-¡l)p¡per¡d¡n-2,6-d¡ona I-108 (61,5 mg, 0,095 mmol, rendimiento del 67,1 %) en forma de un sólido blanco. LCMS [M+H]+: 630,6. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) ó 10,89 (s, 1H), 7,54 (d,J= 8,4 Hz, 1H), 7,45 - 7,35 (m, 1H), 7,17 - 7,02 (m, 2H), 7,02 - 6,90 (m, 3H), 5,00 (dd,J= 13,3, 5,2 Hz, 1H), 4,36 - 4,15 (m, 3H), 4,09 - 3,97 (m, 1H), 3,85 (d,J=13,8 Hz, 1H), 3,80 - 3,69 (m, 2H), 3,47 (d,J=13,9 Hz, 1H), 3,23 - 3,16 (m, 3H), 2,90 - 2,63 (m, 6H), 2,56 - 2,49 (m, 1H), 2,39 - 2,27 (m, 4H), 2,21 - 2,10 (m, 1H), 2,08 - 2,03 (m, 2H), 1,94 - 1,85 (m, 1H), 1,75 - 1,26 (m, 10H), 1,11 - 0,97 (m, 2H).
Ejemplo 67: 3-(1-oxo-5-(((R)-1-(4-(4-(tetrahidro-2H-piran-4-il)piperazin-1-il)bencil)piperidin-2-il)metoxi)isoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona (M09)
[0350]
[0351] Se cargó un vial de 40 ml con 3-(1-oxo-5-(((R)-1-(4-(p¡peraz¡n-1-¡l)bencil)p¡per¡d¡n-2-¡l)metox¡)¡so¡ndol¡n-2-il)piper¡d¡n-2,6-d¡ona INT-74 (0,1 g, 0,188 mmol), tetrahidro-4H-piran-4-ona (0,35 ml, 3,76 mmol), MgSo4 (68 mg, 0,564 mmol) y DMF (1 ml). La suspensión se agitó a t. a. durante 15 min. Se añadió NaB(OAc)3H (80 mg, 0,376 mmol) y la mezcla de reacción se agitó durante una noche a 60 °C. La reacción se enfrió a t. a. y se detuvo con bicarbonato de sodio acuoso saturado al 50 % y se extrajo tres veces con DCM:¡PrOH a 4:1. Las capas orgánicas se combinaron, se hicieron pasar a través de un separador de fases y se concentraron a sequedad. El material en bruto se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (0-100 % de EtOAc:EtOH a 3:1 con TEA al 1 % en heptanos). Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y concentraron. El producto se purificó adicionalmente mediante HPLC básica de fase inversa (25-50 % de ACN en agua con NH<4>OH 5 mM como modificador). Los tubos de ensayo contenían 3 gotas de ácido fórmico antes de la recolección de la muestra. Las fracciones que contenían producto puro se combinaron y se liofilizaron, proporcionando 3-(1-oxo-5-(((R)-1-(4-(4-(tetrahidro-2H-piran-4-il)piperazin-1-il)bencil)piperidin-2-il)metoxi)isoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona I-109 (47,4 mg, 0,075 mmol, rendimiento del 39,7 %) en forma de un sólido blanco. LCMS [M+H]+: 616,6. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 610,90 (s, 1H), 7,55 (d,J= 8,3 Hz, 1H), 7,15 - 7,04 (m, 3H), 7,00 (d,J= 8,3 Hz, 1H), 6,79 (d,J= 8,2 Hz, 2H), 5,00 (dd,J= 13,4, 5,2 Hz, 1H), 4,36 - 4,12 (m, 3H), 4,11 - 3,99 (m, 1H), 3,83 (dd,J= 10,7, 4,4 Hz, 3H), 3,23 - 3,18 (m, 4H), 3,06 - 2,96 (m, 4H), 2,91 - 2,77 (m, 1H), 2,68 - 2,62 (m, 1H), 2,57 -2,51 (m, 3H), 2,39 - 2,28 (m, 4H), 2,06 - 1,97 (m, 1H), 1,95 - 1,87 (m, 1H), 1,76 - 1,62 (m, 3H), 1,62 - 1,54 (m, 1H), 1,51 -1,24 (m, 6H).
Ejemplo 68: 7-(((2R)-2-(((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-5-il)oxi)metil)piperidin-1-il)metil)1-carboxilato de indolina de tere-butilo (I-110)
[0352]
[0353] El compuesto I 10 se preparó de acuerdo con el Método general III a partir de 1-(hidroximetil)-3-(1-oxo-5-(((R)-piperidin-2-il)metoxi)isoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona I-47 (75 mg, 0,210 mmol) y 7-formilindolin-1-carboxilato deterc-butilo (78 mg, 0,315 mmol). La reacción se detuvo con bicarbonato de sodio acuoso saturado al 50 % y se extrajo con DCM:iPrOH a 4:1 tres veces. Las capas orgánicas se combinaron, se hicieron pasar a través de un separador de fases y se concentraron sobre Celite. El material en bruto se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (0-100 % de EtOAc:EtOH a 3:1 con TEA al 1 % en heptano), proporcionando 7-(((2R)-2-(((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-5-il)oxi)metil)piperidin-1 -il)metil)indolin-1 -carboxilato de terc-butilo I-110 (87,3 mg, 0,148 mmol, rendimiento del 70,3 %) en forma de un sólido blanco. LCMS [M+H]+: 589,2. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 610,97 (s, 1H), 7,60 (d,J= 8,5 Hz, 1H), 7,35 (d,J= 7,7 Hz, 1H), 7,13 - 7,06 (m, 2H), 7,02 (t,J= 7,6 Hz, 2H), 5,08 (dd,J= 13,3, 5,0 Hz, 1H), 4,37 (d,J= 17,2 Hz, 1H), 4,31 - 4,18 (m, 2H), 4,10 - 3,89 (m, 4H), 3,50 (d,J= 15,1 Hz, 1H), 2,98 - 2,85 (m, 3H), 2,79 - 2,70 (m, 1H), 2,63 - 2,56 (m, 2H), 2,44 - 2,31 (m, 1H), 2,14 - 2,06 (m, 1H), 2,03 - 1,93 (m, 1H), 1,81 - 1,71 (m, 1H), 1,65 - 1,33 (m, 14H).
Ejemplo 69: 3-(5-(((R)-1-(indolin-7-ilmetil)piperidin-2-il)metoxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona (I-111)
[0354]
[0355] Se suspendió 7-(((2R)-2-(((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-5-il)oxi)metil)piperidin-1-il)metil)indolin-1-carboxilato de terc-butilo I-110 (78,6 mg, 0,134 mmol) en dioxano (0,45 ml) y se disolvió en trifluoroetanol (0,45 ml). Se añadió HCl 4 M en dioxano (0,20 ml, 0,801 mmol) y la reacción se agitó a t. a. durante 72 h. La reacción se concentró y luego se diluyó con DCM:iPrOH a 4:1. La reacción se detuvo con bicarbonato de sodio acuoso saturado al 50 %. La capa acuosa se extrajo 4 veces con DCM:iPrOH a 4:1. Las capas orgánicas se combinaron, se pasaron a través de un separador de fases y se concentraron, proporcionando 3-(5-(((R)-1-(indolin-7-ilmetil)piperidin-2-il)metoxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona I-111 (32,7 mg, 67 pmol, rendimiento del 50 %) en forma de un sólido blanco. Este material se llevó a la siguiente etapa sin purificación. El resto del material se purificó mediante HPLC básica de fase inversa (35-60 % de ACN en H<2>O con NH<4>OH 5 mM como modificador). Los tubos de ensayo contenían 3 gotas de ácido fórmico antes de la recolección de la muestra. Las fracciones que contenían producto se combinaron y liofilizaron, proporcionando un producto impuro. El material se purificó adicionalmente mediante HPLC de fase inversa ácida aquiral (5-95 % de ACN en H2O con ácido acético al 0,1 % como modificador, Xbridge Prep C18, 19 x 50 mm, 5 pm de OBD, caudal de 25 ml/min a 25 °C), proporcionando el producto, que se disolvió en ACN y agua y se liofilizó, proporcionando 3-(5-(((R)-1-(indolin-7-ilmetil)piperidin-2-il)metoxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona I-111 (4 mg, 7,61 pmol, rendimiento del 5,70 %) en forma de un sólido blanco. LCMS [M+H]+: 489,2. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) ó 10,91 (s, 1H), 7,62 (dd, J= 13,5, 6,4 Hz, 1H), 7,22 - 6,91 (m, 4H), 6,57 - 6,36 (m, 1H), 5,02 (dd,J= 13,4, 5,1 Hz, 1H), 4,60 - 4,33 (m, 3H), 4,23 (d,J= 16,9 Hz, 1H), 4.10 (ddd, J = 8,9, 5,8, 3,1 Hz, 1H), 3,74 (d, J = 85,7 Hz, 1H), 3,46 - 3,37 (m, 2H), 2,99 (s, 1H), 2,92 - 2,82 (m, 2H), 2,57 -2,50 (m, 1H), 2,34 (dt,J= 12,8, 6,6 Hz, 1H), 1,94 (t,J= 9,1 Hz, 1H), 1,74 - 1,67 (m, 2H), 1,52 - 1,39 (m, 1H), 1,13 (s, 2H), 1.11 - 1,07 (m, 3H), 1,04 (s, 1H), 0,98 (d,J= 6,2 Hz, 1H).
Ejemplo 70: 3-(5-(((R)-1-((1-etilindolin-7-il)metil)piperidin-2-il)metoxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona ( I-112)
[0356]
[0357] El compuesto I-112 se preparó de acuerdo con el Método general III a partir de 3-(5-(((R)-1 -(indolin-7-ilmetil)piperidin-2-il)metoxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona I-111 (32,7 mg, 67 pmol) y acetaldehído (0,01 ml, 0,177 mmol). La reacción se detuvo con bicarbonato de sodio acuoso saturado al 50 % y se extrajo con DCM:iPrOH a 4:1 tres veces. Las capas orgánicas se combinaron, se hicieron pasar a través de un separador de fases y se concentraron sobre Celite. El material en bruto se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (0-100 % de EtOAc:EtOH a 3:1 con TEA al 1 % en heptano), proporcionando 3-(5-(((R)-1-((1-etilindolin-7-il)metil)piperidin-2-il)metoxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona I-112 (25,5 mg, 0,047 mmol, rendimiento del 70,7 %) en forma de un sólido blanco. LCMS [M-H]v 515,4. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) ó 10,89 (s, 1H), 7,54 (d,J= 8,4 Hz, 1H), 7,09 (d,J= 2,4 Hz, 1H), 6,97 (dd,J= 8,3, 2,3 Hz, 1H), 6,93 - 6,79 (m, 2H), 6,47 (t,J= 7,3 Hz, 1H), 5,00 (dd,J= 13,3, 5,1 Hz, 1H), 4,31 (d,J= 17,6 Hz, 1H), 4,27 -4,07 (m, 3H), 3,91 (d,J= 13,2 Hz, 1H), 3,47 - 3,36 (m, 1H), 3,29 (d,J= 10,8 Hz, 2H), 2,89 - 2,76 (m, 3H), 2,72 - 2,65 (m, 1H), 2,54 (tt,J= 15,0, 3,0 Hz, 2H), 2,37 - 2,28 (m, 1H), 2,10 - 1,87 (m, 3H), 1,70 - 1,63 (m, 1H), 1,60 - 1,48 (m, 2H), 1,47 - 1,26 (m, 4H), 0,92 (t,J= 7,0 Hz, 3H).
Ejemplo 74: metanosulfonato de ((1s,3s)-3-metoxiciclobutil)metilo (INT-117)
[0358]
Etapa 1: ((1s,3s)-3-metoxiciclobutil)metanol (116)
[0359]Se disolvió ácido cis-3-metoxiciclobutanocarboxílico (0,1 g, 0,768 mmol) en THF (2,56 ml) y se enfrió a 0 °C. Se añadió gota a gota complejo de borano y THF 1 M en THF (2,31 ml, 2,31 mmol). La reacción se agitó a t. a. durante una noche. La reacción se enfrió a 0 °C y se detuvo con metanol (1,87 ml, 46,1 mmol) y se agitó a t. a. durante 2 h. La reacción se concentró a sequedad y se volvió a disolver en metanol (5 ml). La reacción se agitó a t. a. durante una noche. La reacción se concentró para producir ((1s,3s)-3-metoxiciclobutil)metanol116(89 mg, 0,768 mmol, rendimiento del 100 %) en forma de un aceite transparente. El material se llevó en bruto a la siguiente reacción sin purificación, suponiendo un rendimiento cuantitativo 1H RMN (400 MHz, CDCb) 53,81 (p,J= 7,2 Hz, 1H), 3,63 (d,J= 6,2 Hz, 2H), 3,26 (s, 3H), 2,42 - 2,33 (m, 2H), 2,15 - 2,01 (m, 1H), 1,73 - 1,63 (m, 3H).
Etapa 2: metanosulfonato de ((1s,3s)-3-metoxiciclobutil)metilo (INT-117)
[0360]A una solución de ((1s,3s)-3-metoxiciclobutil)metanol116(89 mg, 0,768 mmol) en DCM (1,5 ml), se añadieron DIPEA (268 gl, 1,536 mmol) y 1 -metil-1 H-imidazol (122 gl, 1,536 mmol), y a continuación, cloruro de metanosulfonilo (90 gl, 1,152 mmol) gota a gota. La reacción se agitó a t. a. durante 18 h. La reacción se diluyó con DCM (30 ml). La capa orgánica se lavó con HCl acuoso 1 M tres veces y bicarbonato de sodio acuoso saturado dos veces. La capa orgánica se pasó a través de un separador de fases y se concentró, proporcionando metanosulfonato de ((1s,3s)-3-metoxiciclobutil)metiloINT-117(121 mg, 0,623 mmol, rendimiento del 81 %) en forma de un aceite de color pardo. 1H RMN (400 MHz, CDCb) 54,22 (d,J= 6,4 Hz, 2H), 3,82 (p,J= 7,2 Hz, 1H), 3,25 (s, 3H), 3,03 (s, 3H), 2,50 - 2,39 (m, 2H), 2,34 - 2,21 (m, 1H), 1,81 - 1,68 (m, 2H).
Ejemplo 75: 3-(5-(((ft)-1-(((1s,3S)-3-metoxiciclobutil)metil)piperidin-2-il)metoxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona (I-118)
[0361]
[0362]Se añadió metanosulfonato de ((1s,3s)-3-metoxiciclobutil)metiloINT-117(121 mg, 0,623 mmol) a un vial apto para microondas de 2 ml y se disolvió en DMF (1,92 ml). Se añadió 3-(1-oxo-5-(((R)-piperidin-2-il)metoxi)isoindolin-2-il)piperidin-2,6-dionaI-47(137 mg, 0,383 mmol) seguida de la adición de DIPEA (0,15 ml, 0,843 mmol). Se creó el vacío en la reacción y se rellenó con nitrógeno varias veces. La reacción se agitó a 100 °C durante 12 h bajo radiación de microondas. La reacción se detuvo con bicarbonato de sodio acuoso saturado al 50 % y se extrajo con DCM:iPrOH a 4:1 tres veces. Las capas orgánicas se combinaron, se hicieron pasar a través de un separador de fases y se concentraron sobre Celite. El material en bruto se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (0-100 % de EtoAc:EtOH a 3:1 con TEA al 1 % en heptano), proporcionando un producto ligeramente impuro. El material se purificó adicionalmente mediante HPLC de fase inversa activada por masa básica (25-50 % de ACN en agua con NH<4>OH 5 mM como modificador). Los tubos de ensayo contenían 3 gotas de ácido fórmico antes de la recolección de la muestra. Las fracciones puras se combinaron y se liofilizaron para producir la sal formiato de 3-(5-(((R)-1-(((1s,3S)-3-metoxiciclobutil)metil)piperidin-2-il)metoxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-dionaI-118(44,2 mg, 0,087 mmol, rendimiento del 22,76 %) en forma de un sólido blanco. LCMS [M+H]+: 456,5. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 510,89 (s, 1H), 8,16 (s, 1H), 7,55 (d,J= 8,3 Hz, 1H), 7,12 (d,J= 2,2 Hz, 1H), 6,98 (dd,J= 8,4, 2,3 Hz, 1H), 5,00 (dd,J= 13,3, 5,1 Hz, 1H), 4,32 (d,J= 17,2 Hz, 1H), 4,20 (d,J= 17,1 Hz, 1H), 4,13 - 4,02 (m, 1H), 3,96 - 3,88 (m, 1H), 3,57 (p,J= 7,3 Hz, 2H), 2,99 (s, 3H), 2,89 - 2,78 (m, 1H), 2,76 - 2,68 (m, 1H), 2,67 - 2,48 (m, 3H), 2,40 - 2,35 (m, 1H), 2,31 (dd,J= 13,2, 4,5 Hz, 1H), 2,27 - 2,16 (m, 2H), 2,16-2,07 (m, 1H), 1,97 - 1,84 (m, 2H), 1,70 - 1,50 (m, 2H), 1,49 - 1,15 (m, 5H).
Ejemplo 77: 4-(2-Formilfenil)piperidin-1-carboxilato de tere-butilo (INT-121)
[0363]
Etapa 1: 4-(2-(Hidroximetil)fenil)piperidin-1-carboxilato de tere-butilo, (2-(piperidin-4-il)fenil)metanol (120)
[0364]Se disolvió ácido 2-(1-(terc-butoxicarbonil)piperidin-4-il)benzoico (0,2 g, 0,655 mmol) en THF (2,18 ml) y se enfrió a 0 °C. Se añadió gota a gota complejo de borano y THF 1 M en THF (1,96 ml, 1,97 mmol). La reacción se agitó a t. a. durante una noche. La reacción se enfrió a 0 °C y se detuvo con metanol (1,59 ml, 39,3 mmol) y se agitó a t. a. durante 2 h. La reacción se concentró a sequedad y se volvió a disolver en metanol (5 ml). La reacción se agitó a t. a. durante una noche. La reacción se concentró para producir 4-(2-(hidroximetil)fenil)piperidin-1 -carboxilato de ferc-butilo120(191 mg, 0,655 mmol, rendimiento del 100 %) en forma de un aceite transparente y pegajoso. El material se llevó en bruto a la siguiente etapa asumiendo un rendimiento cuantitativo. LCMS [M+H-ferc-butilo]+: 192,1. 1H RMN (400 MHz, CD<3>OD) 5 7,23 (d,J= 7,5 Hz, 1H), 7,17 - 7,11 (m, 2H), 7,09 - 7,03 (m, 1H), 4,58 (s, 2H), 4,16 - 4,05 (m, 2H), 2,88 - 2,71 (m, 2H), 1,72 - 1,62 (m, 2H), 1,58 - 1,46 (m, 3H), 1,38 (s, 9H).
Etapa 2: 4-(2-Formilfenil)piperidin-1-carboxilato de tere-butilo (INT-121)
[0365]Se disolvió 4-(2-(hidroximetil)fenil)piperidin-1 -carboxilato de ferc-butilo120(191 mg, 0,655 mmol) en DCM (3,28 ml). Se añadió MnOz (569 mg, 6,55 mmol) y la mezcla de reacción se agitó durante 3 h a t. a. Se añadió MnOz adicional (569 mg, 6,55 mmol) y la reacción se agitó a t. a. durante 18 h. La reacción se diluyó con DCM y se pasó a través de una capa de Celite. El filtrado se concentró, proporcionando 4-(2-formilfenil)piperidin-1-carboxilato de ferc-butiloINT-121(180 mg, 0,622 mmol, rendimiento del 95 %) en forma de un aceite amarillo. LCMS [M+H-ferc-butilo]+: 190,2. 1H RMN (400 MHz, CDCla) 510,19 (s, 1H), 7,74 (dd,J= 7,9, 1,6 Hz, 1H), 7,49 (td,J= 7,6, 1,5 Hz, 1H), 7,39 - 7,30 (m, 2H), 4,26 - 4,12 (m, 2H), 2,87 - 2,71 (m, 2H), 1,78 - 1,70 (m, 2H), 1,64 - 1,52 (m, 3H), 1,42 (s, 9H).
Ejemplo 78: 4-(2-(((2R)-2-(((2-(2,6-Dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-5-il)oxi)metil)piperidin-1-il)metil)fenil)piperidin-1-carboxilato de tere-butilo (I-122)
[0366]
[0367]El compuestoI-122se preparó de acuerdo con el Método general III a partir de 3-(1-oxo-5-(((R)-piperidin-2-il)metoxi)isoindolin-2-il)piperidin-2,6-dionaI-47(150 mg, 0,420 mmol) y 4-(2-formilfenil)piperidin-1-carboxilato de fercbutiloINT-121(182 mg, 0,630 mmol). La reacción se detuvo con bicarbonato de sodio acuoso saturado al 50 % y se extrajo tres veces con DCM:iPrOH a 4:1. Las capas orgánicas se combinaron, se hicieron pasar a través de un separador de fases y se concentraron. El material en bruto se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (0-100 % de EtOAc:EtOH a 3:1 con TEA al 1 % en heptano), proporcionando 4-(2-(((2R)-2-(((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-5-il)oxi)metil)piperidin-1 -il)metil)fenil)piperidin-1 -carboxilato de ferc-butiloI-122(208 mg, 0,330 mmol, rendimiento del 78,5 %) en forma de un sólido blanco. LCMS [M+H]+: 631,4. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 10,97 (s, 1H), 7,63 (d,J= 8,4 Hz, 1H), 7,27 - 7,17 (m, 4H), 7,10 (td,J= 8,6, 7,9, 2,1 Hz, 2H), 5,08 (dd,J= 13,3, 5,1 Hz, 1H), 4,42 - 4,32 (m, 2H), 4,30 - 4,22 (m, 2H), 4,15 - 3,99 (m, 3H), 3,42 - 3,35 (m, 1H), 3,20 - 3,10 (m, 1H), 2,97 - 2,77 (m, 3H), 2,64 - 2,56 (m, 2H), 2,42 - 2,35 (m, 1H), 2,14 - 2,05 (m, 1H), 2,03 - 1,94 (m, 1H), 1,42 (s, 20H).
Ejemplo 79: 3-(5-(((R)-1-(2-(1-etilpiperidin-4-il)bencil)piperidin-2-il)metoxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona (I-124)
[0368]
[0369]Se suspendió 4-(2-(((2R)-2-(((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-5-il)oxi)metil)piperidin-1-il)metil)fenil)piperidin-1 -carboxilato de ferc-butiloI-122(191 mg, 0,303 mmol) en dioxano (1,0 ml) y se disolvió en trifluoroetanol (1,0 ml). Se añadió HCl 4 M en dioxano (0,45 ml, 1,817 mmol) y la reacción se agitó a t. a. durante 72 h. La reacción se concentró y luego se diluyó con DCM:iPrOH a 4:1. La reacción se detuvo con bicarbonato de sodio acuoso saturado al 50 %. La capa acuosa se extrajo 4 veces con DCM:iPrOH a 4:1. Las capas orgánicas se combinaron, se pasaron a través de un separador de fases y se concentraron, proporcionando 3-(1-oxo-5-(((R)-1-(2-(piperidin-4-il)bencil)piperidin-2-il)metoxi)isoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona 123 (159 mg, 0,300 mmol, rendimiento del 99 %) en forma de un sólido blanco pegajoso. LCMS [M+<h>]+: 531,5.
Etapa 2: 3-(5-(((R)-1-(2-(1-etilpiperidin-4-il)bencil)piperidin-2-il)metoxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona (I-124)
[0370]El compuestoI-124se preparó de acuerdo con el Método general III a partir de 3-(1-oxo-5-(((R)-1-(2-(piperidin-4-il)bencil)piperidin-2-il)metoxi)isoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona123(159 mg, 0,300 mmol) y acetaldehído (0,03 ml, 0,531 mmol). La reacción se detuvo con bicarbonato de sodio acuoso saturado al 50 % y se extrajo con DCM:iPrOH a 4:1 tres veces. Las capas orgánicas se combinaron, se hicieron pasar a través de un separador de fases y se concentraron sobre Celite. El material en bruto se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (0-100 % de EtOAc:EtOH a 3:1 con TEA al 1 % en heptano), proporcionando 3-(5-(((R)-1-(2-(1-etilpiperidin-4-il)bencil)piperidin-2-il)metoxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-dionaI-124(58 mg, 0,102 mmol, rendimiento del 34,0 %) en forma de un sólido blanco. LCMS [M+H]'+: 559,6. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) ó 10,89 (s, 1H), 7,56 (d,J= 8,4 Hz, 1H), 7,21 - 7,11 (m, 4H), 7,03 (dd,J= 8,1, 1,9 Hz, 2H), 5,01 (dd,J= 13,4, 5,1 Hz, 1H), 4,35 - 4,26 (m, 2H), 4,23 - 4,12 (m, 2H), 4,03 (d,J= 13,0 Hz, 1H), 3,32 - 3,26 (m, 1H), 2,95 - 2,77 (m, 4H), 2,77 - 2,69 (m, 1H), 2,57 - 2,47 (m, 2H), 2,35 - 2,22 (m, 3H), 2,05 - 1,96 (m, 1H), 1,95 - 1,86 (m, 2H), 1,80 - 1,72 (m, 1H), 1,70 - 1,45 (m, 7H), 1,41 - 1,24 (m, 3H), 0,94 (t,J= 7,1 Hz, 3H).
Ejemplo 80: 4-(4-Formilfenil)piperidin-1-carboxilato de tere-butilo, ácido 4-(4-formilfenil)piperidin-1-carboxílico, 4-(piperidin-4-il)benzaldehído ( iNt -126)
Etapa 1: 4-(4-(Hidroximetil)fenil)piperidin-1-carboxilato de tere-butilo, (4-(piperidin-4-il)fenil)metanol (125)
[0371]Se disolvió ácido 4-(1-(ferc-butoxicarbonil)piperidin-4-il)benzoico (0,2 g, 0,655 mmol) en THF (2,18 ml) y se enfrió a 0 °C. Se añadió gota a gota complejo de borano y THF 1 M en THF (1,97 ml, 1,97 mmol). La reacción se agitó a t. a. durante una noche. La reacción se enfrió a 0 °C y se detuvo con metanol (1,59 ml, 39,3 mmol) y se agitó a t. a. durante 2 h. La reacción se concentró a sequedad y se volvió a disolver en metanol (5 ml). La reacción se agitó a t. a. durante una noche. La reacción se concentró para producir 4-(4-(hidroximetil)fenil)piperidin-1 -carboxilato de ferc-butilo125(191 mg, 0,655 mmol, rendimiento del 100 %) en forma de un aceite transparente y pegajoso. El material se llevó en bruto a la siguiente etapa asumiendo un rendimiento cuantitativo. LCMS [M+H-ferc-butilo]+: 192,3. 1H RMN (400 MHz, CD<3>OD)ó7,18 (d,J= 8,0 Hz, 2H), 7,10 (d,J= 8,1 Hz, 2H), 4,46 (s, 2H), 4,13 - 4,04 (m, 2H), 2,89 - 2,66 (m, 2H), 2,66 - 2,55 (m, 1H), 1,70 (d,J= 12,4 Hz, 2H), 1,54 - 1,42 (m, 3H), 1,38 (s, 9H).
Etapa 2: 4-(4-Formilfenil)piperidin-1-carboxilato de tere-butilo, ácido 4-(4-formilfenil)piperidin-1-carboxílico, 4-(piperidin-4-il)benzaldehído (INT-126)
[0372]Se disolvió 4-(4-(hidroximetil)fenil)piperidin-1 -carboxilato de ferc-butilo125(191 mg, 0,655 mmol) en DCM (3,28 ml). Se añadió MnO<2>(569 mg, 6,55 mmol) y la mezcla de reacción se agitó durante 3 h a t. a. Se añadió MnO<2>adicional (569 mg, 6,55 mmol) y la reacción se agitó a t. a. durante 18 h. La reacción se diluyó con DCM y se pasó a través de una capa de Celite. El filtrado se concentró, proporcionando 4-(4-formilfenil)piperidin-1-carboxilato de ferc-butiloINT-126(208 mg, 0,719 mmol, rendimiento del 110 %) en forma de un aceite amarillo. El material se llevó en bruto a la siguiente etapa sin purificación y con un rendimiento superior al 100 % debido a la presencia de impurezas. LCMS [M+H-ferc-butilo]+: 190,2. 1H RMN (400 MHz, CDCla) 59,91 (s, 1H), 7,82 - 7,70 (m, 2H), 7,34 - 7,27 (m, 2H), 4,33 - 4,12 (m, 2H), 2,82 - 2,63 (m, 2H), 1,83 - 1,73 (m, 2H), 1,66 - 1,54 (m, 3H), 1,42 (s, 9H).
Ejemplo 81: 4-(4-(((2R)-2-(((2-(2,6-Dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-5-il)oxi)metil)piperidin-1-il)metil)fenil)piperidin-1-carboxilato detere-butilo (I-127)
[0373]
[0374]El compuestoI-127se preparó de acuerdo con el Método general III a partir de 3-(1-oxo-5-(((R)-piperidin-2-il)metoxi)isoindolin-2-il)piperidin-2,6-dionaI-47(150 mg, 0,420 mmol) y 4-(4-formilfenil)piperidin-1-carboxilato de fercbutiloINT-126(182 mg, 0,630 mmol). La reacción se detuvo con bicarbonato de sodio acuoso saturado al 50 % y se extrajo tres veces con DCM:iPrOH a 4:1. Las capas orgánicas se combinaron, se hicieron pasar a través de un separador de fases y se concentraron. El material en bruto se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (0-100 % de EtOAc:EtOH a 3:1 con TEA al 1 % en heptano), proporcionando 4-(4-(((2R)-2-(((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-5-il)oxi)metil)piperidin-1-il)metil)fenil)piperidin-1-carboxilato de ferc-butiloI-127(241 mg, 0,381 mmol, rendimiento del 90,5 %) en forma de un sólido blanco. LCMS [M+H]+: 631,6. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 10,89 (s, 1H), 7,54 (d,J= 8,4 Hz, 1H), 7,17 (d,J= 7,9 Hz, 2H), 7,13 - 7,05 (m, 3H), 6,98 (dd,J= 8,4, 2,3 Hz, 1H), 5,00 (dd,J= 13,2, 5,0 Hz, 1H), 4,36 - 4,14 (m, 3H), 4,10 - 3,84 (m, 4H), 2,90 - 2,58 (m, 5H), 2,56 - 2,47 (m, 2H), 2,36 - 2,27 (m, 1H), 2,08 - 1,99 (m, 1H), 1,95 - 1,86 (m, 1H), 1,77 - 1,54 (m, 4H), 1,51 - 1,25 (m, 16H).
Ejemplo 82: 3-(1-oxo-5-(((R)-1-(4-(piperidin-4-il)bencil)piperidin-2-il)metoxi)isoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona (INT-128)
[0375]Se suspendió 4-(4-(((2R)-2-(((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-5-il)oxi)metil)piperidin-1-il)metil)fenil)piperidin-1 -carboxilato de ferc-butiloI-127(223 mg, 0,354 mmol) en dioxano (1,18 ml) y se disolvió en trifluoroetanol (1,18 ml). Se añadió HCl 4 M en dioxano (0,53 ml, 2,121 mmol) y la reacción se agitó a t. a. durante 72 h. La reacción se concentró y se diluyó con DCM:iPrOH a 4:1. La reacción se detuvo con bicarbonato de sodio acuoso saturado al 50 %. La capa acuosa se extrajo 4 veces con DCM:iPrOH a 4:1. Las capas orgánicas se combinaron, se pasaron a través de un separador de fases y se concentraron, proporcionando 3-(1-oxo-5-(((R)-1-(4-(piperidin-4-il)bencil)piperidin-2-il)metoxi)isoindolin-2-il)piperidin-2,6-dionaINT-128(250 mg, 0,471 mmol, rendimiento del 133 %) en forma de un aceite transparente. El material se llevó a la siguiente etapa sin purificación y con un rendimiento mayor que el cuantitativo debido a las impurezas. LCMS [M+H]+: 531,5.
E je m p lo 83: 3 -(5 -(((R )-1 -(4 -(1 -e tilp ip e r id in -4 -il)b e n c il)p ip e r id in -2 -il)m e to x i)-1 -o x o is o in d o lin -2 -il)p ip e r id in -2 ,6 -d io n a (I-129 )
[0376]
[0377] El compuesto I-129 se preparó de acuerdo con el Método general III a partir de 3-(1-oxo-5-(((R)-1-(4-(p¡per¡d¡n-4-¡l)benc¡l)p¡per¡d¡n-2-¡l)metox¡)¡so¡ndol¡n-2-¡l)p¡per¡d¡n-2,6-d¡ona INT-128 (250 mg, 0,471 mmol) y acetaldehído (0,04 ml, 0,707 mmol). La reacc¡ón se detuvo con b¡carbonato de sod¡o acuoso saturado al 50 % y se extrajo con DCM:¡PrOH a 4:1 tres veces. Las capas orgán¡cas se comb¡naron, se h¡c¡eron pasar a través de un separador de fases y se concentraron sobre Cel¡te. El mater¡al en bruto se pur¡f¡có med¡ante cromatografía en gel de síl¡ce (0-100 % de EtOAc:EtOH a 3:1 con TEA al 1 % en heptano), proporc¡onando 3-(5-(((R)-1-(4-(1-et¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)benc¡l)p¡per¡d¡n-2-¡l)metox¡)-1-oxo¡so¡ndol¡n-2-¡l)p¡per¡d¡n-2,6-d¡ona I-129 (77,7 mg, 0,135 mmol, rend¡m¡ento del 28,6 %) en forma de un sól¡do blanco. LCMS [M+H]'+: 559,5. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) ó 10,89 (s, 1H), 7,53 (d,J= 8,4 Hz, 1H), 7,16 (d,J= 7,9 Hz, 2H), 7,13 - 7,06 (m, 3H), 6,98 (dd,J= 8,4, 2,2 Hz, 1H), 5,00 (dd,J= 13,3, 5,1 Hz, 1H), 4,36 - 4,13 (m, 3H), 4,05 (dd,J= 10,3, 5,3 Hz, 1H), 3,88 (d,J =13,6 Hz, 1H), 3,30 - 3,26 (m, 1H), 2,95 - 2,78 (m, 3H), 2,71 - 2,58 (m, 2H), 2,56 - 2,47 (m, 1H), 2,40 - 2,24 (m, 4H), 2,08 - 1,99 (m, 1H), 1,97 - 1,83 (m, 3H), 1,75 - 1,69 (m, 1H), 1,68 - 1,24 (m, 9H), 0,95 (t,J= 7,1 Hz, 3H).
Ejemplo 84: 2,4-dimetoxibenzaldehído (INT-130)
[0378] Se d¡solv¡ó (2,4-d¡metox¡fen¡l)metanol (0,1 g, 0,595 mmol) en DCM (2,97 ml). Se añad¡ó MnO<2>(1,03 g, 11,89 mmol) y la mezcla de reacc¡ón se ag¡tó a t. a. durante 24 h. La reacc¡ón se diluyó con DCM y se pasó a través de una capa de Cel¡te. El f¡ltrado se concentró, proporc¡onando 2,4-d¡metox¡benzaldehído INT-130 (110 mg, 0,662 mmol, rend¡m¡ento del 111 %) en forma de un sól¡do amar¡llo. El mater¡al se llevó a la s¡gu¡ente etapa s¡n pur¡f¡cac¡ón y con un rend¡m¡ento super¡or al cuant¡tat¡vo deb¡do a una l¡gera ¡mpureza. LCMS [M+H]+: 167,1. 1H RMN (40o MHz, Cloroformo-d)ó10,32 (s, 1H), 7,84 (d,J= 8,7 Hz, 1H), 6,57 (dd,J= 8,7, 2,2 Hz, 1H), 6,47 (d,J= 2,3 Hz, 1H), 3,93 (s, 3H), 3,90 (s, 3H).
Ejemplo 85: 3-(5-(((R)-1-(2,4-dimetoxibencil)piperidin-2-il)metoxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona (I-131)
[0379]
[0380] El compuesto I-131 se preparó de acuerdo con el Método general III a partir de 3-(1-oxo-5-(((R)-piperid¡n-2-¡l)metox¡)¡so¡ndol¡n-2-¡l)p¡per¡d¡n-2,6-d¡ona I-47 (150 mg, 0,420 mmol) y 2,4-dimetoxibenzaldehído INT-130 (105 mg, 0,630 mmol). La reacción se detuvo con bicarbonato de sodio acuoso saturado al 50 % y se extrajo tres veces con DCM:¡PrOH a 4:1. Las capas orgánicas se combinaron, se hicieron pasar a través de un separador de fases y se concentraron. El material en bruto se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (0-100 % de EtOAc:EtOH a 3:1 con TEA al 1 % en heptano), proporcionando 3-(5-(((R)-1-(2,4-d¡metox¡benc¡l)p¡per¡d¡n-2-il)metox¡)-1-oxo¡so¡ndol¡n-2-il)piper¡d¡n-2,6-d¡ona I-131 (80,5 mg, 0,152 mmol, rendimiento del 36,3 %) en forma de un sólido blanco. LCMS [M+H]+: 508,3. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) ó 10,97 (s, 1H), 7,62 (d,J= 8,3 Hz, 1H), 7,26 - 7,15 (m, 2H), 7,06 (dd,J= 8,4, 2,2 Hz, 1H), 6,53 - 6,41 (m, 2H), 5,08 (dd,J= 13,3, 5,1 Hz, 1H), 4,43 - 4,22 (m, 3H), 4,09 (dd,J= 10,1, 5,4 Hz, 1H), 3,85 (d,J= 13,9 Hz, 1H), 3,73 (s, 3H), 3,72 (s, 3H), 3,39 - 3,33 (m, 1H), 2,97 - 2,85 (m, 1H), 2,78 - 2,68 (m, 2H), 2,67 - 2,55 (m, 1H), 2,39 (qd,J= 13,0, 4,3 Hz, 1H), 2,18 - 2,08 (m, 1H), 2,03 - 1,95 (m, 1H), 1,83 - 1,75 (m, 1H), 1,71 - 1,61 (m, 1H), 1,56 - 1,31 (m, 4H).
Ejemplo 86: 2-metoxibenzaldehído (INT-132)
[0381] Se disolvió (2-metoxifenil)metanol (96 pl, 0,724 mmol) en DCM (3,62 ml). Se añadió MnO<2>(1,26 g, 14,5 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a t. a. durante 24 h. La reacción se diluyó con DCM y se pasó a través de una capa de Celite. El filtrado se concentró, proporcionando 2-metoxibenzaldehído. INT-132 (105 mg, 0,771 mmol, rendimiento del 107 %) en forma de un aceite amarillo. El material se llevó a la siguiente etapa sin purificación y con un rendimiento cuantitativo superior debido a una ligera impureza. LCMS [M+H]+: 137,0. 1H RMN (400 MHz, CDCla) ó 10,50 (s, 1H), 7,86 (dd,J= 7,7, 1,9 Hz, 1H), 7,65 - 7,50 (m, 1H), 7,09 - 6,97 (m, 2H), 3,96 (s, 3H).
Ejemplo 87: 3-(5-(((R)-1-(2-metoxibencil)piperidin-2-il)metoxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona (I-133)
[0382]
[0383] El compuesto I-133 se preparó de acuerdo con el Método general III a partir de 3-(1-oxo-5-(((R)-piperidin-2-¡l)metoxi)¡so¡ndol¡n-2-¡l)p¡per¡d¡n-2,6-d¡ona I-47 (150 mg, 0,420 mmol) y 2-metoxibenzaldehídoiNT-132(86 mg, 0,630 mmol). La reacción se detuvo con bicarbonato de sodio acuoso saturado al 50 % y se extrajo tres veces con DCM:¡PrOH a 4:1. Las capas orgánicas se combinaron, se hicieron pasar a través de un separador de fases y se concentraron. El material en bruto se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (0-100 % de EtOAc:EtOH a 3:1 con TEA al 1 % en heptano), proporcionando 3-(5-(((R)-1-(2-metox¡benc¡l)p¡per¡d¡n-2-il)metox¡)-1-oxo¡so¡ndol¡n-2-¡l)p¡per¡d¡n-2,6-diona I-133 (75 mg, 0,151 mmol, rendimiento del 35,9 %) en forma de un sólido blanco. LCMS [M+H]+: 478,4. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) ó 10,97 (s, 1H), 7,62 (d,J= 8,4 Hz, 1H), 7,38 (dd,J= 7,3, 1,8 Hz, 1H), 7,23 - 7,16 (m, 2H), 7,06 (dd,J= 8,3, 2,3 Hz, 1H), 6,98 - 6,87 (m, 2H), 5,08 (dd,J= 13,3, 5,1 Hz, 1H), 4,42 - 4,24 (m, 3H), 4,10 (dd,J= 10,2, 5,4 Hz, 1H), 3,93 (d,J= 14,6 Hz, 1H), 3,74 (s, 3H), 3,44 (d,J= 14,5 Hz, 1H), 2,97 - 2,87 (m, 1H), 2,81 - 2,71 (m, 2H), 2,64 -2,56 (m, 1 H), 2,39 (qd,J= 13,1, 4,3 Hz, 1H), 2,21 - 2,14 (m, 1H), 2,04 - 1,95 (m, 1H), 1,85 - 1,78 (m, 1H), 1,73 - 1,63 (m, 1H), 1,57 - 1,33 (m, 4H).
Ejemplo 88: 2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-5-carbaldehído (INT-134)
[0384] Se disolvió (2,3-dihidrobenzo[b][1,4]d¡ox¡n-5-¡l)metanol (0,1 g, 0,602 mmol) en DCM (3,01 ml). Se añadió MnO<2>(1,05 g, 12,0 mmol) y la mezcla de reacción se agitó durante 3 h a t. a. Se añadió MnOz adicional (1,05 g, 12,0 mmol) y la reacción se agitó a t. a. durante 18 h. la reacción se diluyó con DCM y se pasó a través de una capa de Celite. El filtrado se concentró, proporcionando 2,3-dihidrobenzo[b][1,4]d¡ox¡n-5-carbaldehído INT-134 (75 mg, 0,457 mmol, rendimiento del 76 %) en forma de un sólido blanco. El material se llevó a la siguiente etapa sin purificación. LCMS [M+H]+: 165,2. 1H RMN (400 MHz, CDCla) ó 10,39 (s, 1H), 7,42 (dd,J= 7,8, 1,6 Hz, 1H), 7,12 (dd,J= 8,0, 1,6 Hz, 1H), 6,93 (t,J= 7,9 Hz,<1>H), 4,45 - 4,38 (m, 2H), 4,38 - 4,30 (m, 2H).
E je m p lo 89: 3 -(5 -(( (R )-1 -((2 ,3 -d ih id ro b e n z o [b ][1 ,4 ]d io x in -5 -il)m e til)p ip e r id in -2 -il)m e to x i)-1 -o x o is o in d o lin -2 -il)p ip e rid in -2 ,6 -d io n a (I-135 )
[0385]
[0386] El compuesto I-135 se preparó de acuerdo con el Método general III a partir de 3-(1-oxo-5-(((R)-piperid¡n-2-¡l)metox¡)¡so¡ndol¡n-2-¡l)p¡per¡d¡n-2,6-d¡ona I-47 (110 mg, 0,308 mmol) y 2,3-dihidrobenzo[b][1,4]d¡ox¡n-5-carbaldehído INT-134 (76 mg, 0,462 mmol). La reacción se detuvo con bicarbonato de sodio acuoso saturado al 50 % y se extrajo tres veces con DCM:¡PrOH a 4:1. Las capas orgánicas se combinaron, se hicieron pasar a través de un separador de fases y se concentraron. El material en bruto se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (0-100 % de EtOAc:EtOH:TEA a 3:1:0,01 en heptano), proporcionando 3-(5-(((R)-1-((2,3-d¡h¡drobenzo[b][1,4]d¡ox¡n-5-¡l)met¡l)p¡perid¡n-2-¡l)metox¡)-1-oxo¡so¡ndol¡n-2-¡l)piperid¡n-2,6-diona I-135 (84,7 mg, 0,164 mmol, rendimiento del 53,3 %) en forma de un sólido blanco. LCMS [M+H]+: 506,5. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) ó 10,97 (s, 1H), 7,62 (d,J= 8,4 Hz, 1H), 7,18 (d,J= 2,4 Hz, 1H), 7,06 (dd,J= 8,4, 2,3 Hz, 1H), 6,94 (dd,J= 7,4, 1,8 Hz, 1H), 6,77 (t,J= 7,8 Hz, 1H), 6,73 - 6,67 (m, 1H), 5,08 (dd,J= 13,3, 5,0 Hz, 1H), 4,45 - 4,24 (m, 3H), 4,19 (d,J= 2,7 Hz, 4H), 4,10 (dd,J= 10,2, 5,4 Hz, 1H), 3,90 (d,J= 14,4 Hz, 1H), 3,43 (d,J= 14,6 Hz, 1H), 2,97 - 2,86 (m, 1H), 2,81 - 2,74 (m, 2H), 2,64 - 2,56 (m, 1H), 2,39 (qd,J= 13,1,4,3 Hz, 1H), 2,21 - 2,14 (m, 1H), 2,03 - 1,95 (m, 1H), 1,85 - 1,76 (m, 1H), 1,71 - 1,63 (m, 1H), 1,56 - 1,33 (m, 4H).
Ejemplo 90: Benzo[d][1,3]dioxol-5-carbaldehído (INT-136)
[0387] Se disolvió alcohol piperonílico (0,1 g, 0,657 mmol) en DCM (3,29 ml). Se añadió MnO<2>(1,14 g, 13,2 mmol) y la mezcla de reacción se agitó durante 3 h a t. a. Se añadió más MnOz (1,14 g, 13,2 mmol) y la reacción se agitó a t. a. durante 18 h. La reacc¡ón se d¡luyó con DCM y se pasó a través de una capa de Cel¡te. El f¡ltrado se concentró para producir benzo[d][1,3]dioxol-5-carbaldehído INT-136 (87 mg, 0,579 mmol, rendimiento del 88 %) en forma de un aceite transparente. El material se llevó a la siguiente etapa sin purificación. LCMS [M+H]+: 151,1. 1H RMN (400 MHz, CDCb)ó9,84 (s, 1H), 7,44 (dd,J= 7,9, 1,6 Hz, 1H), 7,37 (d,J= 1,6 Hz, 1H), 6,96 (d,J= 7,9 Hz, 1H), 6,10 (s, 2H).
Ejemplo 91: 3-(5-(((R)-1-(benzo[d][1,3]dioxol-5-ilmetil)piperidin-2-il)metoxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona (I-137)
[0388]
[0389] El compuesto I-137 se preparó de acuerdo con el Método general III a partir de 3-(1-oxo-5-(((R)-piperidin-2-¡l)metoxi)¡so¡ndol¡n-2-¡l)p¡per¡d¡n-2,6-d¡ona I-47 (130 mg, 0,364 mmol) y benzo[d][1,3]dioxol-5-carbaldehído INT-136 (82 mg, 0,546 mmol). La reacción se detuvo con bicarbonato de sodio acuoso saturado al 50 % y se extrajo tres veces con DCM:iPrOH a 4:1. Las capas orgánicas se combinaron, se hicieron pasar a través de un separador de fases y se concentraron. El material en bruto se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (0-100 % de EtOAc:EtOH a 3:1 con TEA al 1 % en heptano), proporcionando 3-(5-(((R)-1-(benzo[d][1,3]dioxol-5-ilmetil)piperidin-2-il)metoxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-dionaI-137(68 mg, 0,137 mmol, rendimiento del 37,7 %) en forma de un sólido blanco. LCMS [M+H]+: 492,2. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) ó 10,89 (s, 1H), 7,54 (d,J= 8,4 Hz, 1H), 7,16 - 7,04 (m, 1H), 6,99 (dd,J= 8,4, 2,2 Hz, 1H), 6,81 (d,J= 1,5 Hz, 1H), 6,76 - 6,66 (m, 2H), 5,89 (s, 2H), 5,00 (dd,J= 13,3, 5,1 Hz, 1H), 4,37 - 4,11 (m, 3H), 4,05 (dd,J= 11,2, 5,2 Hz, 1H), 3,82 (d,J= 13,6 Hz, 1H), 3,24 - 3,21 (m, 1H), 2,89 - 2,76 (m, 1H), 2,71 - 2,58 (m, 2H), 2,56 - 2,47 (m, 1H), 2,37 - 2,24 (m, 1H), 2,07 - 1,99 (m, 1H), 1,95 - 1,86 (m, 1H), 1,74 - 1,66 (m, 1H), 1,63 - 1,55 (m, 1H), 1,49 - 1,22 (m, 4H).
Ejemplo 92: (1r,3r)-3-((ferc-butildifenilsilil)oxi)ciclobutano-1-carbaldehído (INT-139)
[0390]
[0391]Se disolvió ácido (1 r,3r)-3-((ferc-butildifenilsilil)oxi)ciclobutano-1 -carboxílico (1,77 g, 4,99 mmol) en THF (16,6 ml) y se enfrió a 0 °C. Se añadió gota a gota complejo de borano y THF 1 M en THF (15 ml, 15 mmol). La reacción se agitó a t. a. durante una noche. La reacción se enfrió a 0 °C y se detuvo con metanol (12,1 ml, 299 mmol) y se agitó a t. a. durante 2 h. La reacción se concentró a sequedad y se volvió a disolver en metanol (5 ml). La reacción se dejó agitar a t. a. durante una noche. La reacción se concentró, proporcionando un producto ligeramente impuro. El material se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (0-100 % de EtOAc en heptano), proporcionando ((1r,3r)-3-((tercbutildifenilsilil)oxi)ciclobutil)metanol138(1,12 g, 3,29 mmol, rendimiento del 65,9 %) en forma de un aceite transparente. LCMS [M+H]+: 341,4. 1H RMN (400 MHz, CDCla) ó 7,76 - 7,66 (m, 4H), 7,50 - 7,37 (m, 6H), 4,41 (p,J= 6,9 Hz, 1H), 3,50 (d,J= 7,1 Hz, 2H), 2,42 - 2,19 (m, 3H), 2,11 - 1,98 (m, 2H), 1,08 (s, 9H).
Etapa 2: (1r,3r)-3-((ferc-butildifenilsilil)oxi)ciclobutano-1-carbaldehído (INT-139)
[0392]En un vial de 40 ml, se añadió DCM (0,73 ml) seguido de cloruro de oxalilo (0,02 ml, 0,228 mmol) y luego se enfrió a -78 °C. Se añadió gota a gota DMSO (0,03 ml, 0,423 mmol) en DCM (0,73 ml) y la mezcla de reacción se siguió agitando a -78 °C durante 30 min. ((1r,3r)-3-((terc-butildifenilsilil)oxi)ciclobutil)metanol138(50 mg, 0,147 mmol) en DCM (1,47 ml) se añadió gota a gota y la mezcla de reacción siguió agitando a -78 °C durante 1 h. Se añadió trietilamina (102 pl, 0,734 mmol) y la reacción se puso a t. a. durante 1 h. La reacción se detuvo con cloruro de amonio acuoso saturado y se extrajo con DCM tres veces. Las capas orgánicas se combinaron, se pasaron a través de un separador de fases y se concentraron al vacío, proporcionando (1r,3r)-3-((terc-butildifenilsilil)oxi)ciclobutano-1 -carbaldehídoINT-139(66 mg, 0,195 mmol, rendimiento del 133 %) en forma de un sólido de color crema viscoso. El material se pasó a la siguiente etapa sin purificación. 1H RMN (400 MHz, CDCla) ó 9,61 (d,J= 1,9 Hz, 1H), 7,60 - 7,53 (m, 4H), 7,36 - 7,27 (m, 6H), 4,31 - 4,19 (m, 1H), 2,97 - 2,86 (m, 1H), 2,43 - 2,32 (m, 2H), 2,32 - 2,18 (m, 2H), 0,96 (s, 9H).
Ejemplo 93: 3-(5-(((R)-1-(((1r,3R)-3-hidroxiciclobutil)metil)piperidin-2-il)metoxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona y 3-(5-(((R)-1-(((1s,3S)-3-hidroxiciclobutil)metil)piperidin-2-il)metoxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona (I-141 a y I-141 b)
[0393]
Etapa 1: 3-(5-(((R)-1-(((1r,3R)-3-((terc-butildifenilsilil)oxi)ciclobutil)metil)piperidin-2-il)metoxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona y 3-(5-(((R)-1-(((1s,3S)-3-((terc-butildifenilsilil)oxi)ciclobutil)metil)piperidin-2-il)metoxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona (140a y 140b)
[0394]El compuestoI-140ase preparó de acuerdo con el Método general III a partir de 3-(1-oxo-5-(((R)-p¡per¡d¡n-2-¡l)metox¡)¡so¡ndol¡n-2-¡l)p¡per¡d¡n-2,6-d¡onaI-47(45 mg, 0,126 mmol) y (1r,3r)-3-((terc-but¡ld¡fen¡ls¡l¡l)ox¡)c¡clobutano-1-carbaldehídoINT-139(50 mg, 0,148 mmol). La reacc¡ón se detuvo con b¡carbonato de sod¡o acuoso saturado al 50 % y se extrajo tres veces con DCM:¡PrOH a 4:1. Las capas orgán¡cas se comb¡naron, se h¡c¡eron pasar a través de un separador de fases y se concentraron. El mater¡al en bruto se pur¡f¡có med¡ante cromatografía en gel de síl¡ce (0-100 % de EtOAc:EtOH a 3:1 con TEA al 1 % en heptano), proporc¡onando 3-(5-(((R)-1-(((1r,3R)-3-((tercbut¡ld¡fen¡ls¡l¡l)ox¡)c¡clobut¡l)met¡l)p¡per¡d¡n-2-¡l)metox¡)-1-oxo¡so¡ndol¡n-2-¡l)p¡per¡d¡n-2,6-d¡ona140a(45 mg, 0,066 mmol, rend¡m¡ento del 52,6 %) y 3-(5-(((R)-1-(((1s,3S)-3-((terc-but¡ld¡fen¡ls¡l¡l)ox¡)c¡clobut¡l)met¡l)p¡per¡d¡n-2-¡l)metox¡)-1-oxo¡so¡ndol¡n-2-¡l)p¡per¡d¡n-2,6-d¡ona140b(27 mg, 0,040 mmol, rend¡m¡ento del 31,5 %) ambos en forma de un ace¡tes transparentes. LCMS [M+H]+: 680,3.
Etapa 2: 3-(5-(((R)-1-(((1r,3R)-3-hidroxiciclobutil)metil)piperidin-2-il)metoxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona y 3-(5-(((R)-1-(((1s,3S)-3-hidroxiciclobutil)metil)piperidin-2-il)metoxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona (I-141 a y i-141 b)
[0395]Se d¡solv¡ó 3-(5-(((R)-1-(((1r,3R)-3-((terc-but¡ld¡fen¡ls¡l¡l)ox¡)c¡clobut¡l)met¡l)p¡per¡d¡n-2-¡l)metox¡)-1-oxo¡so¡ndol¡n-2-¡l)p¡per¡d¡n-2,6-d¡ona140a(45 mg, 0,066 mmol) en TFA (1,32 ml) y se transf¡r¡ó a un v¡al apto para m¡croondas de 2 ml. La reacc¡ón se agitó a 80 °C durante 2 h bajo rad¡ac¡ón de m¡croondas. El mater¡al se d¡solv¡ó en DCM:¡PrOH a 4:1 y se detuvo con b¡carbonato de sod¡o acuoso saturado. La capa acuosa se extrajo tres veces con DCM:¡PrOH a 4:1. Las capas orgán¡cas se comb¡naron, se h¡c¡eron pasar a través de un separador de fases y se concentraron a sequedad. El mater¡al en bruto se pur¡f¡có med¡ante HPLC de fase ¡nversa act¡vada por masa bás¡ca (15-40 % de ACN en agua con NH<4>OH 5 mM como mod¡f¡cador). Los tubos de ensayo contenían 3 gotas de ác¡do fórm¡co antes de la recolecc¡ón de la muestra. Las fracc¡ones que contenían el producto deseado se comb¡naron y l¡of¡l¡zaron, proporc¡onando una relac¡ón trans:c¡s a 6,7:1 de 3-(5-(((R)-1-(((1r,3R)-3-h¡drox¡c¡clobut¡l)met¡l)p¡per¡d¡n-2-¡l)metox¡)-1-oxo¡so¡ndol¡n-2-¡l)p¡per¡d¡n-2,6-d¡ona y 3-(5-(((R)-1-(((1s,3S)-3-h¡drox¡c¡clobut¡l)met¡l)p¡per¡d¡n-2-¡l)metox¡)-1-oxo¡so¡ndol¡n-2-¡l)p¡per¡d¡n-2,6-d¡onai-141 a y i-141b(17 mg, 0,039 mmol, rend¡m¡ento del 58,2 %) en forma de un sól¡do blanco. LCMS [M+H]+: 442,4. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) ó 10,90 (s, 1H), 7,56 (d,J= 8,4 Hz, 1H), 7,12 (d,J= 2,4 Hz, 1H), 6,99 (dd,J= 8,5, 2,2 Hz, 1H), 5,01 (dd,J= 13,3, 5,1 Hz, 1H), 4,77 (s, 1H), 4,33 (d,J =17,2 Hz, 1H), 4,20 (d,J =17,2 Hz, 1H), 4,14 - 3,92 (m, 3H), 2,89 - 2,79 (m, 1H), 2,77 - 2,65 (m, 2H), 2,58 - 2,48 (m, 2H), 2,38 - 2,16 (m, 3H), 2,11 - 2,03 (m, 1H), 1,95 - 1,85 (m, 2H), 1,84 - 1,73 (m, 3H), 1,68 - 1,52 (m, 2H), 1,46 - 1,23 (m, 4H).
E jem p lo 94: 3 -(5 -(((R )-1 -(3 -flu o ro -4 -m e to x ib e n c il)p ip e r id in -2 -il)m e to x i)-1 -o x o is o in d o lin -2 -il)p ip e r id in -2 ,6 -d io n a (I-142)
[0396]
[0397] A una solución agitada de 3-(1-oxo-5-(((R)-piperidin-2-il)metoxi)isoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona I-47 (100 mg, 0,27 mmol) en DMF (3 ml), se añadieron 4-fluoro-3-metoxibenzaldehído (84 mg, 0,55 mmol) y AcOH (0,01 ml). La reacción se agitó a t. a. durante 30 min. Se añadió triacetoxiborohidruro de sodio (116 mg, 0,55 mmol) y la reacción se agitó a 80 °C durante 16 h. La reacción se detuvo con hidrogenocarbonato de sodio acuoso saturado al 50 % y se extrajo con DCM:iPrOH 4:1. La capa orgánica se concentró y el material en bruto se purificó mediante cromatografía en gel de sílice ( 80 % de EtOAc en hexano), proporcionando 3-(5-(((R)-1-(3-fluoro-4-metoxibencil)piperidin-2-il)metoxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona I-142 (15 mg, 0,03 mmol, rendimiento del 11,1 %) en forma de un sólido pegajoso de color amarillo claro. LCMS [M+H]+: 496,15. 1H RMN (300 MHz, DMSO-CÍ6): 57,69 (d,J= 8,7 Hz, 1H), 7,11-7,07 (m, 3H), 7,00-6,93 (m, 1H), 6,88-6,86 (m, 1H), 5,14-5,08 (m, 1H), 4,43-4,42 (m, 2H), 4,28-4,20 (m 2H), 4,02 (d,J= 13,2 Hz, 1H), 3,81 (s, 3H), 3,39 (d,J= 13,8 Hz, 1H), 2,90-2,74 (m ,4H), 2,55-2,45 (m 1H), 2,18-2,13 (m, 2H), 1,82 (m ,2H), 1,65-1,55 (m, 3H), 1,39 (m 1H).
[0398] Los siguientes compuestos se prepararon de acuerdo con el Ejemplo 94, a partir del producto final de Ejemplo 24 I-47.
Ejemplo 105: 4-(2-Etil-4-form ilfenil)piperidin-1-carboxilato de tere-butilo (INT-154)
[0399] Se suspendieron 4-(2-etil-4-(hidroximetil)fenil)piperidin-1-carboxilato de ferc-butilo 153 (147,6 mg, 0,462 mmol) y dióxido de manganeso (415,7 mg, 4,78 mmol) en DCM (2 ml). La reacción se agitó a t. a. durante 22 h. La reacción se filtró a través de Celite y se lavó con diclorometano. El filtrado se concentró y se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (0-60 % de EtOAc en heptano), proporcionando 4-(2-etil-4-formilfenil)piperidin-1-carboxilato de ferc-butilo INT-154 (157 mg, 0,485 mmol, rendimiento del 105 %) en forma de un líquido transparente. LCMS [M+H-ferc-butilo]+: 262,2.
1H RMN (400 MHz, CDsCb) 59,94 (s, 1H), 7,72 - 7,64 (m, 2H), 7,37 (d,J= 7,9 Hz, 1H), 4,25 (dp,J= 13,5, 1,9 Hz, 2H), 2,98 (tt,J= 11,6, 3,9 Hz, 1H), 2,90 - 2,72 (m, 4H), 1,80 - 1,55 (m, 4H), 1,47 (s, 9H), 1,32 - 1,25 (m, 3H).
Ejemplo 106: 4-(4-(((2R)-2-(((2-(2,6-Dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-5-il)oxi)metil)piperidin-1-il)metil)-2-etilfenil)piperidin-1-carboxilato de tere-butilo (I-155)
[0400]
[0401] Se disolvieron 3-(1-oxo-5-(((R)-piperidin-2-il)metoxi)isoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona I-47 (57,8 mg, 0,162 mmol) y 4-(2-etil-4-formilfenil)piperidin-1-carboxilato de ferc-butilo INT-154 (72,3 mg, 0,228 mmol) en DMF (1 ml). Se añadió triacetoxiborohidruro de sodio (78,6 mg, 0,371 mmol) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante una noche. La reacción se detuvo con bicarbonato de sodio acuoso saturado al 50 %. La reacción se extrajo con diclorometano:isopropanol a 4:1. Las capas orgánicas se combinaron, se pasaron a través de un separador de fases y se concentraron al vacío. El material en bruto se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (0-80 % de EtOAc:EtOH a 3:1 con TEA al 1 % en DCM), proporcionando 4-(4-(((2R)-2-(((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-5-il)oxi)metil)piperidin-1 -il)metil)-2-etilfenil)piperidin-1 -carboxilato de ferc-butilo I-155 (36,9 mg, 0,055 mmol, rendimiento del 34 %) en forma de un sólido blanco. LCMS [M+H]+: 659,6. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 610,95 (s, 1H), 7,60 (d, J= 8,4 Hz, 1H), 7,17 (d,J= 2,2 Hz, 1H), 7,14 - 7,00 (m, 4H), 5,07 (dd,J= 13,3, 5,1 Hz, 1H), 4,43 - 4,18 (m, 3H), 4,16 - 3,98 (m, 3H), 3,92 (d,J= 13,8 Hz, 1H), 2,98 - 2,65 (m, 8H), 2,65 - 2,55 (m, 3H), 2,44 - 2,33 (m, 1H), 2,11 (t,J= 9,5 Hz, 1H), 2,03 -1,93 (m, 1H), 1,86 - 1,72 (m, 1H), 1,71 - 1,29 (m, 17H), 1,16 - 1,07 (m, 3H).
Ejemplo 107: 3-(5-(((R)-1-(3-etil-4-(piperidin-4-il)bencil)piperidin-2-il)metoxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona (I-156)
[0402]
[0403]Se disolvió 4-(4-(((2R)-2-(((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-5-il)oxi)metil)piperidin-1-il)metil)-2-etilfenil)piperidin-1-carboxilato de tere-butiloI-155(30 mg, 0,046 mmol) en HCl 4 M en dioxano (1 ml, 4,00 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante una noche. La reacción se concentró, se trituró con éter dietílico, se filtró y se colocó bajo alto vacío durante una noche, proporcionando 3-(5-(((R)-1-(3-etil-4-(piperidin-4-il)bencil)piperidin-2-il)metoxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-dionaI-156(25 mg, 0,038 mmol, rendimiento del 83 %) en forma de un sólido blanco. LCMS [M+H]+: 559,8. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) ó 10,97 (s, 1H), 10,32 - 10,07 (m, 1H), 8,83 - 8,59 (m, 2H), 7,69 (d,J= 8,4 Hz, 1H), 7,49 - 7,33 (m, 2H), 7,26 (s, 1H), 7,22 - 7,07 (m, 2H), 5,09 (dd,J= 13,3, 5,1 Hz, 1H), 4,73 - 4,48 (m, 3H), 4,48 - 4,24 (m, 4H), 4,16 (dd,J= 13,2, 7,0 Hz, 1H), 3,37 - 3,30 (m, 2H), 3,13 - 2,88 (m, 5H), 2,68 - 2,61 (m, 2H), 2,44 -2,36 (m, 1H), 2,11 - 1,65 (m, 10H), 1,19 - 1,13 (m, 3H).
Ejemplo 108: 3-(5-(((R)-1-(3-etil-4-(1-etilpiperidin-4-il)bencil)piperidin-2-il)metoxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona (I-157 )
[0404]
[0405]Se disolvieron 3-(5-(((R)-1-(3-etil-4-(piperidin-4-il)bencil)piperidin-2-il)metoxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-dionaI-156(25 mg, 0,040 mmol) y acetaldehído (3,11 pl, 0,055 mmol) en 2,2,2-trifluoroetanol (0,5 ml) y se agitaron durante 5 minutos. Se añadió triacetoxiborohidruro de sodio (16,78 mg, 0,079 mmol) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante una noche. La reacción se detuvo con bicarbonato de sodio acuoso saturado al 50 %. La reacción se extrajo con diclorometano:isopropanol a 4:1. Las capas orgánicas se combinaron, se pasaron a través de un separador de fases y se concentraron al vacío. El material en bruto se purificó mediante cromatografía en gel de sílice ( 0-60 % de EtOAc:EtOH a 3:1 con TEA al 1 % en DCM), proporcionando 3-(5-(((R)-1-(3-etil-4-(1-etilpiperidin-4-il)bencil)piperidin-2-il)metoxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-dionaI-157(11,8 mg, 0,020 mmol, rendimiento del 50 %) en forma de un sólido blanco. LCMS [M+H]+: 587,8. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) ó 10,96 (s, 1H), 7,60 (d,J= 8,4 Hz, 1H), 7,26 - 6,91 (m, 5H), 5,07 (dd,J= 13,3, 5,1 Hz, 1H), 4,47 - 4,18 (m, 3H), 4,11 (dd,J= 10,3, 5,3 Hz, 1H), 3,92 (d,J= 13,8 Hz, 1H), 3,03 - 2,84 (m, 3H), 2,74 (dt,J= 8,9, 4,7 Hz, 2H), 2,58 (c,J= 7,3 Hz, 4H), 2,43 - 2,32 (m, 3H), 2,11 (ddd,J= 11,5, 8,6, 3,1 Hz, 1H), 2,01 - 1,89 (m, 3H), 1,78 (d,J= 11,3 Hz, 1H), 1,72 - 1,30 (m, 10H), 1,10 (t,J= 7,5 Hz, 3H), 1,01 (t,J= 7,1 Hz, 3H).
Ejemplo 110: 4-(piperidin-1-il)benzaldehído (INT-160)
Etapa 1: (4-(piperidin-1-il)fenil)metanol (159)
[0406]Se añadió DIBAL-H 1 M en tolueno (259 mg, 1,824 mmol) a una mezcla de 4-(piperidin-1-il)benzoato de metilo (200 mg, 0,912 mmol) en THF (4,5 ml) a 0 °C. La reacción se calentó lentamente hasta temperatura ambiente durante 17 h. Se añadió más DIBAL-H 1 M en tolueno (259 mg, 1,824 mmol) y la solución se agitó a temperatura ambiente durante 2,5 h. La reacción se detuvo con sal de Rochelle acuosa saturada, se diluyó adicionalmente con agua y se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera, se secaron con Na2SO4, se filtraron y se concentraron al vacío. El material en bruto se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (0-100 % de EtOAc en heptano), proporcionando (4-(piperidin-1-il)fenil)metanol159(90,5 mg, 0,473 mmol, rendimiento del 52 %) en forma de un aceite transparente. LCMS [M+H]+: 192,3. 1H RMN (400 MHz, CDCla) ó 7,25 (d,J= 8,3 Hz, 2H), 6,93 (d,J= 8,2 Hz, 2H), 4,59 (d,J= 4,9 Hz, 2H), 3,20 - 3,10 (m, 4H), 1,71 (p,J= 5,7 Hz, 4H), 1,58 (p,J= 5,7, 5,3 Hz, 2H), 1,46 (t,J= 5,7 Hz, 1H).
Etapa 2: 4-(piperidin-1-il)benzaldehído (INT-160)
[0407]Se suspendieron (4-(piperidin-1-il)fenil)metanol159(90,5 mg, 0,473 mmol) y dióxido de manganeso (411 mg, 4,73 mmol) en DCM (2 ml). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante una noche. La reacción se filtró a través de Celite y se lavó con diclorometano. El filtrado se concentró al vacío. El material en bruto se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (0-60 % de EtOAc en heptano), proporcionando 4-(piperidin-1-il)benzaldehídoINT-160(73,9 mg, 0,387 mmol, rendimiento del 82 %) en forma de un líquido transparente que cristalizó en un sólido blanco. LCMS [M+H]+: 190,0. 1H RMN (400 MHz, CD<2>Cb) ó 9,74 (s, 1H), 7,81 - 7,66 (m, 2H), 7,01 (d,J= 8,5 Hz, 2H), 3,47 - 3,33 (m, 4H), 1,80 - 1,61 (m, 6H).
Ejemplo 111: 3-(1-oxo-5-(((R)-1-(4-(piperidin-1-il)bencil)piperidin-2-il)metoxi)isoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona (I-161)
[0408]
[0409]Se disolvieron 3-(1-oxo-5-(((R)-piperidin-2-il)metoxi)isoindolin-2-il)piperidin-2,6-dionaI-47(26,5 mg, 0,074 mmol) y 4-(piperidin-1-il)benzaldehídoINT-160(16,6 mg, 0,088 mmol) en DMF (0,5 ml). Se añadió triacetoxiborohidruro de sodio (44 mg, 0,208 mmol) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante una noche. La reacción se detuvo con bicarbonato de sodio acuoso saturado al 50 %. La reacción se extrajo con diclorometano:isopropanol a 4:1. Las capas orgánicas se combinaron, se pasaron a través de un separador de fases y se concentraron al vacío. El material en bruto se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (0-100 % de EtOAc:EtOH a 3:1 con TEA al 1 % en DCM), proporcionando 3-(1-oxo-5-(((R)-1-(4-(piperidin-1-il)bencil)piperidin-2-il)metoxi)isoindolin-2-il)piperidin-2,6-dionaI-161(15,9 mg, 0,029 mmol, rendimiento del 39 %) en forma de un sólido blanco. lCm S [M+H]+: 531,4. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) ó 10,96 (s, 1H), 7,61 (d,J= 8,4 Hz, 1H), 7,17 (s, 1H), 7,12 (d,J= 8,5 Hz, 2H), 7,06 (dd,J= 8,4, 2,2 Hz, 1H), 6,90 - 6,79 (m, 2H), 5,07 (dd,J= 13,3, 5,1 Hz, 1H), 4,46 - 4,18 (m, 3H), 4,17 - 4,08 (m, 1H), 3,87 (d,J= 13,3 Hz, 1H), 3,06 (t,J= 5,4 Hz, 4H), 2,91 (ddd,J= 18,0, 13,6, 5,4 Hz, 1H), 2,77 - 2,66 (m, 2H), 2,59 (d,J= 17,5 Hz, 1H), 2,38 (dd,J= 13,2, 4,4 Hz, 1H), 2,08 (t,J= 9,8 Hz, 1H), 1,97 (d,J= 10,6 Hz, 1H), 1,76 (d,J= 4,4 Hz, 1H), 1,70 - 1,43 (m, 10H), 1,35 (c,J= 11,8 Hz, 2H).
Ejemplo 112: 3-metoxibiciclo[1.1.1]pentano-1-carbaldehído (INT-162)
[0410]En un vial de 40 ml, se añadió DCM (1,5 ml) seguido de cloruro de oxalilo (0,08 ml, 0,914 mmol) y luego se enfrió a -78 °C. Se añadió gota a gota DMSO (0,15 ml, 2,11 mmol) en DCM (1,5 ml) y la mezcla de reacción se siguió agitando a -78 °C durante 30 min. Se añadió gota a gota (3-metoxibiciclo[1.1.1]pentan-1-il)metanol (89,2 mg, 0,696 mmol) en DCM (3 ml) y la mezcla de reacción siguió agitando a -78 °C durante 1 h. Se añadió trietilamina (500 pl, 3,59 mmol) y la reacción se calentó hasta t. a. durante una noche. La reacción se detuvo con cloruro de amonio acuoso saturado y se extrajo con DCM tres veces. Las capas orgánicas se combinaron, se hicieron pasar a través de una fase separada y se concentraron al vacío. El material en bruto se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (0-100 % de EtOAc en heptano), proporcionando 3-metoxibiciclo[1.1.1]pentano-1-carbaldehídoINT-162(27,6 mg, 0,208 mmol, rendimiento del 30 %) en forma de un líquido transparente. 1H RMN (400 MHz, CD<2>Cl<2>) ó 9,71 (s, 1H), 3,28 (s, 3H), 2,13 (s, 6H).
E je m p lo 113: 3 -(5 -(( (R )-1 -((3 -m e to x ib ic ic lo [1.1.1 ]p e n ta n -1 -il)m e til)p ip e r id in -2 -il)m e to x i)-1 -o x o is o in d o lin -2 -il)p ip e rid in -2 ,6 -d io n a (I-163 )
[0411]
[0412]Se disolvieron 3-(1-oxo-5-(((R)-piperidin-2-il)metoxi)isoindolin-2-il)piperidin-2,6-dionaI-47(48,3 mg, 0,135 mmol) y 3-metoxibiciclo[1.1.1]pentano-1-carbaldehídoINT-162(27,6 mg, 0,219 mmol) en DMF (0,5 ml). Se añadió triacetoxiborohidruro de sodio (93 mg, 0,439 mmol) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante una noche. La reacción se detuvo con bicarbonato de sodio acuoso saturado al 50 %. La reacción se extrajo con diclorometano:isopropanol a 4:1. Las capas orgánicas se combinaron, se pasaron a través de un separador de fases y se concentraron al vacío. El material en bruto se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (0-80 % de EtOAc:EtOH a 3:1 con TEA al 1 % en DCM), proporcionando 3-(5-(((R)-1-((3-metoxibiciclo[1.1.1]pentan-1-il)metil)piperidin-2-il)metoxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-dionaI-163(33,6 mg, 0,070 mmol, rendimiento del 52,1 %) en forma de un sólido blanquecino. LCMS [M+H]+: 468,5. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 6 10,96 (s, 1H), 7,62 (d,J= 8,4 Hz, 1H), 7,18 (d,J= 2,2 Hz, 1H), 7,05 (dd,J= 8,4, 2,2 Hz, 1H), 5,07 (dd,J= 13,3, 5,1 Hz, 1H), 4,44 - 4,22 (m, 2H), 4,14 (ddd,J=10,1, 4,7, 2,6 Hz, 1H), 3,99 (ddd,J=10,0, 5,4, 2,1 Hz, 1H), 3,14 (s, 3H), 2,97 - 2,84 (m, 2H), 2,85 - 2,74 (m, 2H), 2,70 - 2,64 (m, 1H), 2,63 - 2,54 (m, 1H), 2,45 - 2,35 (m, 2H), 2,04 - 1,93 (m, 1H), 1,78 - 1,68 (m, 7H), 1,68 - 1,58 (m, 1H), 1,57 - 1,25 (m, 4H).
Ejemplo 114: 4-(4-Fluoro-2-formilfenil)piperazin-1-carboxilato de tere-butilo (INT-166)
[0413]
Etapa 1: ácido 2-(4-(tere-butoxicarbonil)piperazin-1-il)-5-fluorobenzoico (164)
[0414]Se suspendieron ácido 5-fluoro-2-(piperazin-1-il)benzoico (300,9 mg, 1,342 mmol), anhídrido de Boc (352,4 mg, 1,615 mmol) y bicarbonato de sodio (353,0 mg, 4,20 mmol) en THF (4,5 ml). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante una noche. La reacción se detuvo con agua y se lavó con DCM. La capa de DCM se separó y se desechó. La capa acuosa se acidificó con HCl 1 N hasta pH 5 y se extrajo con DCM tres veces. Las capas orgánicas se combinaron, se diluyeron con sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron. al vacío, proporcionando ácido2-(4-(terc-butoxicarbonil)piperazin-1-il)-5-fluorobenzoico164(46,0 mg, 0,140 mmol, rendimiento del 10,5 %) en forma de una espuma blanca. LCMS [M+H]+: 325,6. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 67,72 (dd, J = 8,9, 4,9 Hz, 1H), 7,67 (dd, J = 9,1, 3,1 Hz, 1H), 7,50 (ddd, J = 8,9, 8,0, 3,2 Hz, 1H), 3,52 (t, J = 5,0 Hz, 4H), 3,02 (t, J = 5,0 Hz, 4H), 1,43 (s, 9H).
Etapa 2: 4-(4-Fluoro-2-(hidroximetil)fenil)piperazin-1-carboxilato de tere-butilo (165)
[0415]Se disolvió ácido 2-(4-(tere-butoxicarbonil)piperazin-1-il)-5-fluorobenzoico164(46 mg, 0,142 mmol) en THF (0,5 ml) y se enfrió a 0 °C. Se añadió complejo de borano-tetrahidrofurano 1 M en THF (0,5 ml, 0,500 mmol) y la reacción se calentó a temperatura ambiente durante una noche. La reacción se enfrió hasta 0 °C y se detuvo con metanol (0,3 ml). A continuación, la solución se concentró a sequedad y se reconstituyó en MeOH (1000 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante una noche. La reacción se concentró al vacío y se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (0-80 % de EtOAc en heptano), proporcionando 4-(4-fluoro-2-(hidroximetil)fenil)piperazin-1-carboxilato de tere-butilo 165 (41,7 mg, 0,134 mmol, rendimiento del 95 %) en forma de un líquido transparente y viscoso. LCMS [M+H]+: 311,2. 1H RMN (400 MHz, CD<2>Cl<2>) ó 7,22 - 7,12 (m, 1H), 7,06 - 6,94 (m, 2H), 4,76 (s, 2H), 3,61 (t, J = 5,0 Hz, 4H), 2,91 (t, J = 5,0 Hz, 4H), 1,46 (s, 9H).
Etapa 3: 4-(4-Fluoro-2-formilfenil)piperazin-1-carboxilato detere-butilo (INT-166)
[0416]Se suspendieron 4-(4-fluoro-2-(hidroximetil)fenil)piperazin-1-carboxilato de tere-butilo165(41,7 mg, 0,134 mmol) y dióxido de manganeso (122,4 mg, 1,408 mmol) en DCM (1 ml). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 4 días. La reacción se filtró con Celite y se lavó con DCM. El filtrado se concentró al vacío y se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (0-60 % de EtOAc en heptano), proporcionando 4-(4-fluoro-2-formilfenil)piperazin-1-carboxilato de tere-butiloINT-166(26,3 mg, 0,085 mmol, rendimiento del 63,5 %) en forma de una goma viscosa de color amarillo. LCMS [M+H]+: 309,5. 1H RMN (400 MHz, CD<2>Cl<2>) ó 10,37 (d,J= 2,9 Hz, 1H), 7,53 - 7,46 (m, 1H), 7,28 (ddd,J= 8,9, 7,7, 3,1 Hz, 1H), 7,25 - 7,19 (m, 1H), 3,65 - 3,58 (m, 4H), 3,04 - 2,96 (m, 4H), 1,46 (s, 9H).
Ejemplo 115: 4-(2-(((2R)-2-(((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-5-il)oxi)metil)piperidin-1-il)metil)-4-fluorofenil)piperazin-1-carboxilato detere-butilo (I-167)
[0417]
[0418]Se disolvieron 3-(1-oxo-5-(((R)-piperidin-2-il)metoxi)isoindolin-2-il)piperidin-2,6-dionaI-47(25,8 mg, 0,072 mmol) y 4-(4-fluoro-2-formilfenil)piperazin-1-carboxilato de tere-butiloINT-166(26,3 mg, 0,085 mmol) en D<m>F (0,5 ml). Se añadió triacetoxiborohidruro de sodio (50,6 mg, 0,239 mmol) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 36 h. La reacción se detuvo con bicarbonato de sodio acuoso saturado al 50 %. La reacción se extrajo con diclorometano:isopropanol a 4:1. Las capas orgánicas se combinaron, se pasaron a través de un separador de fases y se concentraron al vacío. El material en bruto se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (0-80 % de EtOAc:EtOH a 3:1 con TEA al 1 % en DCM), proporcionando 4-(2-(((2R)-2-(((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-5-il)oxi)metil)piperidin-1-il)metil)-4-fluorofenil)piperazin-1-carboxilato de tere-butiloI-167(20,3 mg, 0,030 mmol, rendimiento del 42,0 %) que se aisló en forma de un sólido blanco. LCMS [M+H]+: 468,5. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) ó 10,96 (s, 1H), 7,62 (d,J= 8,4 Hz, 1H), 7,18 (d,J= 2,2 Hz, 1H), 7,05 (dd,J= 8,4, 2,2 Hz, 1H), 5,07 (dd,J= 13,3, 5,1 Hz, 1H), 4,44 - 4,22 (m, 2H), 4,14 (ddd,J= 10,1,4,7, 2,6 Hz, 1H), 3,99 (ddd,J= 10,0, 5,4, 2,1 Hz, 1H), 3,14 (s, 3H), 2,97 - 2,84 (m, 2H), 2,85 - 2,74 (m, 2H), 2,70 - 2,64 (m, 1H), 2,63 - 2,54 (m, 1H), 2,45 - 2,35 (m, 2H), 2,04 - 1,93 (m, 1H), 1,78 - 1,68 (m, 7H), 1,68 - 1,58 (m, 1H), 1,57 - 1,25 (m, 4H).
E je m p lo 116: 3 -(5 -(( (R )-1 -(5 -flu o ro -2 -(p ip e ra z in -1 -il)b e n c il)p ip e r id in -2 -il)m e to x i)-1 -o x o is o in d o lin -2 -il)p ip e r id in -2 ,6 -d io n a (I-168 )
[0419]
[0420] Se disolvió 4-(2-(((2R)-2-(((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-5-il)oxi)metil)piperidin-1-il)metil)-4-fluorofenil)piperazin-1-carboxilato de ferc-butilo I-167 (18,0 mg, 0,028 mmol) en HCl 4 M en dioxano (0,8 ml, 3,20 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante una noche. La reacción se concentró y se trituró con éter dietílico, se filtró y se secó a alto vacío durante una noche, proporcionando la sal HCl de 3-(5-(((R)-1-(5-fluoro-2-(piperazin-1-il)bencil)piperidin-2-il)metoxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona I-168 (14,8 mg, 0,024 mmol, rendimiento del 86 %) en forma de un sólido blanco. LCMS [M+H]+: 550,5. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) ó 10,98 (s, 1H), 10,12 - 9,72 (m, 1H), 9,06 (s, 2H), 7,77 - 7,57 (m, 2H), 7,43 - 7,22 (m, 3H), 7,21 - 7,09 (m, 1H), 5,10 (ddd,J= 13,2, 5,2, 2,2 Hz, 1H), 4,65 (t,J= 11,5 Hz, 1H), 4,58 - 4,24 (m, 4H), 3,90 (d,J= 33,5 Hz, 1H), 3,30 - 3,11 (m, 4H), 3,10 - 2,86 (m, 5H), 2,67 - 2,57 (m, 1H), 2,47 - 2,36 (m, 1H), 2,21 - 1,88 (m, 3H), 1,88 - 1,69 (m, 3H), 1,69 - 1,52 (m, 1H), 1,10 (t,J= 7,0 Hz, 3H).
Ejemplo 117: 3-(5-(((R)-1-(2-(4-etilpiperazin-1-il)-5-fluorobencil)piperidin-2-il)metoxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona (I-169)
[0421]
[0422] Se disolvieron 3-(5-(((R)-1-(5-fluoro-2-(piperazin-1-il)bencil)piperidin-2-il)metoxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona I-168 (13,5 mg, 0,023 mmol) y acetaldehído (1,81 pl, 0,032 mmol) en 2,2,2-trifluoroetanol (0,5 ml) y se agitaron durante 5 minutos. Se añadió triacetoxiborohidruro de sodio (9,76 mg, 0,046 mmol) en una porción y se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La reacción se detuvo con bicarbonato de sodio acuoso saturado al 50 %. La reacción se extrajo con diclorometano:isopropanol a 4:1. Las capas orgánicas se combinaron, se pasaron a través de un separador de fases y se concentraron al vacío. El material en bruto se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (0-60 % de EtOAc:EtOH a 3:1 con TEA al 1 % en DCM), proporcionando 3-(5-(((R)-1-(2-(4-etilpiperazin-1-il)-5-fluorobencil)piperidin-2-il)metoxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona i-169 (9,1 mg, 0,015 mmol, rendimiento del 67 %) en forma de un sólido blanco. LCMS [M+H]+: 578,5. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) ó 10,95 (s, 1H), 7,60 (d,J= 8,4 Hz, 1H), 7,28 (dd,J= 10,2, 3,2 Hz, 1H), 7,15 - 7,10 (m, 1H), 7,07 (dd,J= 8,8, 5,3 Hz, 1H), 7,04 - 6,88 (m, 2H), 5,07 (dd,J= 13,3, 5,1 Hz, 1H), 4,42 - 4,19 (m, 3H), 4,12 - 4,04 (m, 1H), 3,92 (d,J= 14,7 Hz, 1H), 3,56 (d,J= 14,7 Hz, 1H), 2,98 - 2,69 (m, 6H), 2,64 -2,54 (m, 1H), 2,47 - 2,28 (m, 8H), 2,26 - 2,16 (m, 1H), 2,01 - 1,92 (m, 1H), 1,84 - 1,71 (m, 1H), 1,71 - 1,34 (m, 5H), 1,00 (t,J= 7,1 Hz, 3H).
Ejemplo 118: 4-(1-(trifluorometil)ciclopropil)benzaldehído (INT-172)
[0423]
170 procede deACS medicinal chemistry letters,2013, Vol. 4(6), pág. 514-516; DOI: 10.1021/ml400045j
Etapa 1: (4-(1-(trifluorometil)ciclopropil)fenil)metanol (171)
[0424]Se disolvió ácido 4-(1-(trifluorometil)ciclopropil)benzoico170(257,4 mg, 1,118 mmol) en THF (3,5 ml) y se enfrió a 0 °C. Se añadió complejo de borano-tetrahidrofurano 1 M en THF (3,1 ml, 3,10 mmol) y la reacción se calentó a temperatura ambiente durante una noche. La reacción se enfrió a 0 °C y se detuvo con metanol (2,2 ml). La reacción se concentró a sequedad, se reconstituyó en MeOH (7 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante una noche. La reacción se concentró al vacío y se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (0-80 % de EtOAc en heptano), proporcionando (4-(1-(trifluorometil)ciclopropil)fenil)metanol171(163,7 mg, 0,757 mmol, rendimiento del 67,7 %) en forma de un líquido transparente. 1H RMN (400 MHz, CD<2>Cb) 67,50 (d,J= 8,1 Hz, 2H), 7,42 - 7,34 (m, 2H), 4,71 (s, 2H), 1,42 - 1,36 (m, 2H), 1,12 - 1,04 (m, 2H).
Etapa 2: 4-(1-(trifluorometil)ciclopropil)benzaldehído (INT-172)
[0425]Se suspendieron (4-(1-(trifluorometil)ciclopropil)fenil)metanol171(163,7 mg, 0,757 mmol) y dióxido de manganeso (659,7 mg, 7,59 mmol) en DCM (5 ml). Se agitó a temperatura ambiente durante 36 h. La reacción se filtró a través de Celite y se lavó con DCM. El filtrado se concentró al vacío y se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (0-60 % de EtOAc en heptano), proporcionando 4-(1-(trifluorometil)ciclopropil)benzaldehídoINT-172(114,4 mg, 0,529 mmol, rendimiento del 69,8 %) en forma de un líquido transparente. L<c>M<s>[M+H]+: 215,1. 1H RMN (400 MHz, CD<2>Cb) 610,02 (s, 1H), 7,91 - 7,82 (m, 2H), 7,71 - 7,59 (m, 2H), 1,47 - 1,40 (m, 2H), 1,14 - 1,08 (m, 2H).
Ejemplo 119: 3-(1-oxo-5-(((R)-1-(4-(1-(trifluorometil)ciclopropil)bencil)piperidin-2-il)metoxi)isoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona (I-173)
[0426]
[0427]Se disolvieron 3-(1-oxo-5-(((R)-piperidin-2-il)metoxi)isoindolin-2-il)piperidin-2,6-dionaI-47(133,2 mg, 0,373 mmol) y 4-(1-(trifluorometil)ciclopropil)benzaldehídoINT-172(114,4 mg, 0,534 mmol) en DMF (2 ml). Se añadió triacetoxiborohidruro de sodio (246 mg, 1,161 mmol) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante una noche. La reacción se detuvo con bicarbonato de sodio acuoso saturado al 50 %. La reacción se extrajo con diclorometano:isopropanol a 4:1. Las capas orgánicas se combinaron, se pasaron a través de un separador de fases y se concentraron al vacío. El material en bruto se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (0-80 % de EtOAc:EtOH a 3:1 con TEA al 1 % en DCM), proporcionando 3-(1-oxo-5-(((R)-1-(4-(1-(trifluorometil)ciclopropil)bencil)piperidin-2-il)metoxi)isoindolin-2-il)piperidin-2,6-dionai-173(138,9 mg, 0,248 mmol, rendimiento del 66,4 %) que se aisló en forma de un sólido blanco. LCMS [M+H]+: 556,2. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d<6>) ó 10,95 (s, 1H), 7,60 (d,J= 8,4 Hz, 1H), 7,41 - 7,28 (m, 4H), 7,20 - 7,13 (m, 1H), 7,04 (dd,J= 8,4, 2,2 Hz, 1H), 5,07 (dd,J= 13,3, 5,1 Hz, 1H), 4,44 - 4,20 (m, 3H), 4,16 - 4,06 (m, 1 H), 4,00 (d,J= 14,1 Hz, 1H), 3,41 (d,J= 14,1 Hz, 1 H), 2,90 (ddd,J= 17,2, 13,4, 5,4 Hz, 1H), 2,81 - 2,64 (m, 2H), 2,64 - 2,54 (m, 1H), 2,44 - 2,32 (m, 1H), 2,19 - 2,08 (m, 1H), 2,03 - 1,90 (m, 1H), 1,86 - 1,74 (m, 1H), 1,72 - 1,61 (m, 1H), 1,60 - 1,32 (m, 4H), 1,32-1,26 (m, 2H), 1,09 - 1,01 (m, 2H).
Ejemplo 120: 3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-5-carbaldehído (INT-176) y 3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-5-carbaldehído (INT-177)
[0428]
[0429]Se disolvió 3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-5-carboxilato de metilo (207,6 mg, 1,08 mmol) en MeOH (1,5 ml) y agua (1 ml). Se añadió hidróxido de sodio acuoso 1 M (2,2 ml, 2,200 mmol) y la reacción se agitó a 55 °C durante 25 h. La reacción se concentró parcialmente para eliminar el metanol y luego se acidificó con una solución de HCl 1 M hasta un pH ~2. El precipitado se recogió mediante filtración y se lavó con éter dietílico, proporcionando ácido 3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-5-carboxílico174(61,9 mg, 0,339 mmol, rendimiento del 31,5 %) en forma de un sólido blanco. El material se llevó a la siguiente etapa sin purificación. LCMS [M+H]+ = 180,1. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d<6>) ó 12,54 (s, 1H), 8,51 - 7,37 (m, 1H), 7,34 (dd,J= 8,1, 1,5 Hz, 1H), 6,83 (dd,J= 7,7, 1,5 Hz, 1H), 6,43 (t,J= 7,9 Hz, 1H), 4,18 - 4,02 (m, 2H), 3,51 - 3,40 (m, 2H).Etapa 2:(3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-5-il)metanol (175)Se disolvió ácido 3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-5-carboxílico174(61,9 mg, 0,345 mmol) en THF (1 ml) y se enfrió a 0 °C. A la reacción se añadió complejo de borano-tetrahidrofurano 1 M en THF (1 ml, 1,00 mmol). La reacción se calentó a t. a. durante una noche. La reacción se enfrió a 0 °C y se detuvo con metanol (0,7 ml). La reacción se concentró a sequedad, se reconstituyó en MeOH (2 ml) y se agitó a t. a. durante una noche. La reacción se concentró y se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (0-100 % de EtOAc en heptano), proporcionando (3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-5-il)metanol175(62,5 mg, 0,341 mmol, rendimiento del 99 %) en forma de un líquido viscoso y opaco. lCMs [M+H]+ =<1 6 6>,<2>. 1H RMN (400 MHz, CD<2>Cl<2>) ó 6,73 (dd,J= 7,9, 1,6 Hz, 1H), 6,71 - 6,67 (m, 1H), 6,64 - 6,56 (m, 1H), 4,63 (s, 2H), 4,25 - 4,17 (m, 2H), 3,51 - 3,42 (m, 2H).
Etapa 3: 3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-5-carbaldehído (INT-176) y 3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-5-carbaldehído (INT-177)
[0430]Se suspendieron (3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-5-il)metanol175(57,1 mg, 0,346 mmol) y dióxido de manganeso (306,5 mg, 3,53 mmol) en DCM (2 ml). La reacción se agitó a t. a. durante una noche. La reacción se filtró a través de Celite y se lavó con DCM. El filtrado se concentró y se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (0-60 % de EtOAc en heptano), proporcionando 3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oxazina-5-carbaldehídoINT-176(11,5 mg, 0,070 mmol, rendimiento del 20,2 %) en forma de un líquido amarillo y 3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oxazina-5-carbaldehídoINT-177(12,2 mg, 0,067 mmol, rendimiento del 19,3 %) en forma de un sólido naranja.3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-5-carbaldehído INT-176:LCMS [M+H]+ = 164,2. 1H RMN (400 MHz, CD<2>Ch) ó 9,86 (s, 1H), 8,57 -7,27 (m, 1H), 7,16 (dd,J= 7,8, 1,5 Hz, 1H), 6,95 (dd,J= 7,7, 1,5 Hz, 1H), 6,64 (t,J= 7,8 Hz, 1H), 4,29 - 4,21 (m, 2H), 3,63 - 3,53 (m, 2H).3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-5-carbaldehído INT-177:LCMS [M+H]+ = 178,2. 1H RMN (400 MHz, CD<2>Cl<2>) ó 10,37 (s, 1H), 9,96 (s, 1H), 7,40 (dd, J = 7,6, 1,4 Hz, 1H), 7,23 (ddd, J = 8,1, 1,4, 0,7 Hz, 1H), 7,17 -7,09 (m, 1H), 4,66 (s, 2H).
E je m p lo 121: 3 -(5 -(((R )-1 -((3 ,4 -d ih id ro -2 H -b e n z o [b ][1 ,4 ]o x a z in -5 -il)m e til)p ip e r id in -2 -il)m e to x i)-1 -o x o is o in d o lin -2 -il)p ip e rid in -2 ,6 -d io n a (I-178 )
[0431]
[0432] Se disolvieron 3-(1-oxo-5-(((R)-piperidin-2-il)metoxi)isoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona I-47 (18,3 mg, 0,051 mmol) y 3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-5-carbaldehído INT-176 (11,5 mg, 0,070 mmol) en DMF (0,5 ml). Se añadió triacetoxiborohidruro sódico (34,5 mg, 0,163 mmol) y la reacción se agitó a t. a. durante 5 días. La reacción se detuvo con bicarbonato de sodio acuoso saturado al 50 %. La reacción se extrajo tres veces con diclorometano:isopropanol a 4:1. Las capas orgánicas se combinaron, se pasaron a través de un separador de fases y se concentraron al vacío. El material en bruto se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (0-80 % de EtOAc:EtOH a 3:1 con TEA al 1 % en DCM), proporcionando 3-(5-(((R)-1-((3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-5-il)metil)piperidin-2-il)metoxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona I-178 (7,9 mg, 0,015 mmol, rendimiento del 29,0 %) en forma de un sólido blanco. LCMS [M+H]+: 468,5. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 610,96 (s, 1H), 7,63 (d,J= 8,4 Hz, 1H), 7,19 (d,J= 2,2 Hz, 1H), 7,08 (dd,J= 8,4, 2,2 Hz, 1H), 6,58 (ddd,J= 12,3, 7,7, 1,5 Hz, 2H), 6,42 (dd,J= 8,0, 7,3 Hz, 1H), 5,92 (s, 1H), 5,07 (dd,J= 13,3, 5,1 Hz, 1H), 4,49 - 4,18 (m, 4H), 4,15 - 3,93 (m, 3H), 3,45 - 3,36 (m, 1H), 3,23 (dd,J= 12,8, 3,3 Hz, 1H), 2,97 - 2,84 (m, 1H), 2,73 - 2,70 (m, 1H), 2,70 - 2,64 (m, 2H), 2,63 - 2,54 (m, 1H), 2,38 (dd,J= 13,2, 4,5 Hz, 1H), 2,11 - 1,94 (m, 2H), 1,70 (dd,J= 21,6, 11,9 Hz, 3H), 1,59 - 1,45 (m, 1H), 1,45 - 1,32 (m, 2H).
Ejemplo 122: 3-(5-(((R)-1-((4-etil-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-5-il)metil)piperidin-2-il)metoxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona (I-179)
[0433]
[0434] Se disolvieron 3-(5-(((R)-1-((3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-5-il)metil)piperidin-2-il)metoxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona I-178 (9,5 mg, 0,019 mmol) y bromoetano (2,46 mg, 0,023 mmol) en acetonitrilo (0,5 ml). Se añadió DIPEA (0,01 ml, 0,057 mmol) y la reacción se agitó a 60 °C durante 72 h. La solución se transfirió a un vial apto para microondas y se añadió más bromoetano (2,46 mg, 0,023 mmol). La reacción se agitó a 90 °C bajo radiación de microondas durante 3 horas. Se añadieron más bromoetano (2,46 mg, 0,023 mmol) y DIPEA (0,01 ml, 0,057 mmol). La reacción se agitó a 110 °C bajo radiación de microondas durante 8 h. La reacción se detuvo con bicarbonato de sodio acuoso saturado al 50 %. La reacción se extrajo tres veces con diclorometano:isopropanol a 4:1. Las capas orgánicas se combinaron, se pasaron a través de un separador de fases y se concentraron al vacío. El material en bruto se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (0-50 % de EtOAc:EtOH a 3:1 con TEA al 1 % en DCM), proporcionando 3-(5-(((R)-1-((4-etil-3, 4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-5-il)metil)piperidin-2-il)metoxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona I-179 (2,7 mg, 4,56 pmol, rendimiento del 24,23 %) en forma de un sólido blanco. LCMS [M+H]+: 533,8. 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 8 10,95 (s, 1H), 7,60 (d,J =8,4 Hz, 1H), 7,14 - 7,11 (m, 1H), 7,08 (dd,J =7,6, 1,6 Hz, 1H), 7,02 (dd,J =8,4, 2,2 Hz, 1H), 6,85 (t,J= 7,8 Hz, 1H), 6,66 - 6,61 (m, 1H), 5,06 (dd,J= 13,3, 5,1 Hz, 1H), 4,42 - 4,21 (m, 3H), 4,12 - 3,97 (m, 4H), 3,87 (d,J= 14,5 Hz, 1H), 3,50 (d,J= 14,5 Hz, 1H), 3,04 - 2,88 (m, 2H), 2,88 - 2,69 (m, 3H), 2,64 - 2,54 (m, 1H), 2,46 - 2,35 (m, 3H), 2,28 - 2,17 (m, 1H), 2,04 - 1,93 (m, 1H), 1,85 - 1,74 (m, 1H), 1,70 - 1,60 (m, 1H), 1,59 - 1,33 (m, 3H), 1,21 - 1,13 (m, 3H).
Ejemplo 123: 3-(1-oxo-5-(((R)-1-((3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-5-il)metil)piperidin-2-il)metoxi)isoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona (I-180)
[0435]
[0436]Se disolvieron 3-(1 -oxo-5-(((R)-piperidin-2-il)metoxi)isoindolin-2-il)piperidin-2,6-dionaI-47(26,8 mg, 0,075 mmol) y 3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-5-carbaldehídoINT-177(12,2 mg, 0,069 mmol) en DMF (0,5 ml). Se añadió triacetoxiborohidruro de sodio (44,7 mg, 0,211 mmol) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 80 h. La reacción se detuvo con bicarbonato de sodio acuoso saturado al 50 %. La reacción se extrajo tres veces con diclorometano:isopropanol a 4:1. Las capas orgánicas se combinaron, se pasaron a través de un separador de fases y se concentraron al vacío. El material en bruto se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (0-80 % de EtOAc:EtOH a 3:1 con TEA al 1 % en DCM), proporcionando 3-(1-oxo-5-(((R)-1-((3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-5-il)metil)piperidin-2-il)metoxi)isoindolin-2-il)piperidin-2,6-dionaI-180(3,1 mg, 5,80 pmol, rendimiento del 7,73 %) en forma de un sólido blanco. LCMS [M+H]+: 519,3. 1H RMN (400 MHz, CDCla) 810,62 (s, 1H), 7,94 (d,J= 6,2 Hz, 1H), 7,79 (d,J= 8,5 Hz, 1H), 7,24 - 7,14 (m, 1H), 7,10 (dt,J= 8,5, 1,9 Hz, 1H), 6,92 - 6,77 (m, 2H), 6,77 - 6,68 (m, 1H), 5,18 (ddd,J= 13,3, 5,3, 1,5 Hz, 1H), 4,67 - 4,19 (m, 6H), 4,03 (ddd,J= 10,2, 4,8, 3,2 Hz, 1H), 3,31 (d,J= 13,3 Hz, 1H), 2,98 - 2,75 (m, 3H), 2,71 - 2,58 (m, 1H), 2,33 (qd,J= 13,1, 5,0 Hz, 1H), 2,25 - 2,14 (m, 1H), 2,13 - 2,06 (m, 1H), 2,00 - 1,88 (m, 1H), 1,86 - 1,78 (m, 1H), 1,78-1,67 (m, 1H), 1,50 - 1,37 (m, 2H).
Ejemplo 124: 2-(benciloxi)acetaldehído (INT-182)
[0437]
Etapa 1: 2-(benciloxi)etan-1-ol (181)
[0438]Se disolvió ácido 2-(benciloxi)acético (319,6 mg, 1,923 mmol) en THF (4 ml) y se enfrió a 0 °C. Se añadió complejo de borano-tetrahidrofurano 1 M en THF (5,3 ml, 5,30 mmol) y la reacción se calentó a temperatura ambiente durante una noche. La reacción se enfrió a 0 °C y se detuvo con metanol (4 ml). La reacción se concentró a sequedad y se reconstituyó en MeOH (8,00 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante una noche. La reacción se concentró y se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (0-100 % de EtOAc en heptano), proporcionando 2-(benciloxi)etan-1-ol181en forma de un líquido transparente. 1H RMN (400 MHz, CD<2>CI<2>) 57,39 - 7,25 (m, 5H), 4,55 (s, 2H), 3,74 - 3,67 (m, 2H), 3,62 - 3,53 (m, 2H).
Etapa 2: 2-(benciloxi)acetaldehído
[0439]En un vial de 40 ml, se añadió DCM (3,0 ml) seguido de cloruro de oxalilo (0,2 ml, 2,29 mmol) y luego se enfrió a -78 °C. Se añadió gota a gota DMSO (0,4 ml, 5,64 mmol) en DCM (3,0 ml) y la mezcla de reacción se siguió agitando a -78 °C durante 30 min. Se añadió 2-(benciloxi)etan-1-ol181(293 mg, 1,925 mmol) en DCM (6 ml) gota a gota y la mezcla de reacción siguió agitando a -78 °C durante 1 h. Se añadió trietilamina (1,3 ml, 9,33 mmol) y la reacción se calentó a t. a. durante una noche. La reacción se detuvo con cloruro de amonio acuoso saturado y se extrajo con DCM tres veces. Las capas orgánicas se combinaron, se hicieron pasar a través de una fase separada y se concentraron al vacío. El material en bruto se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (0-100 % de EtOAc en heptano), proporcionando 2-(benciloxi)acetaldehídoINT-182(57,0 mg, 0,380 mmol, rendimiento del 19,7 %) en forma de un líquido amarillo. 1H RMN (400 MHz, CD<2>Cl<2>) 59,71 (s, 1H), 3,28 (s, 3H), 2,13 (s, 6H).
Ejemplo 125: 3-(5-(((R)-1-(2-(benciloxi)etil)piperidin-2-il)metoxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona (I-183)
[0440]
[0441]Se disolvieron 3-(1-oxo-5-(((R)-piperidin-2-il)metoxi)isoindolin-2-il)piperidin-2,6-dionaI-47(42,5 mg, 0,119 mmol) y 2-(benciloxi)acetaldehídoINT-182(57,0 mg, 0,380 mmol) en DMF (0,8 ml). Se añadió triacetoxiborohidruro de sodio (83,9 mg, 0,396 mmol) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante una noche. La reacción se detuvo con bicarbonato de sodio acuoso saturado al 50 %. La reacción se extrajo tres veces con diclorometano:isopropanol a 4:1. Las capas orgánicas se combinaron, se pasaron a través de un separador de fases y se concentraron al vacío. El material en bruto se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (0-80 % de EtOAc:EtOH a 3:1 con TEA al 1 % en DCM), proporcionando 3-(5-(((R)-1-(2-(benciloxi)etil)piperidin-2-il)metoxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-dionaI-183(33,3 mg, 0,065 mmol, rendimiento del 54,7 %) en forma de un sólido blanco. LCMS [M+H]+: 492,7. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 10,96 (s, 1H), 7,60 (d,J= 8,4 Hz, 1H), 7,36 - 7,21 (m, 5H), 7,14 (d,J= 2,2 Hz, 1H), 7,03 (dd,J= 8,4, 2,2 Hz, 1H), 5,07 (dd,J= 13,3, 5,1 Hz, 1H), 4,45 (s, 2H), 4,42 - 4,15 (m, 3H), 4,05 - 3,98 (m, 1H), 3,60 - 3,46 (m, 2H), 2,98 - 2,80 (m, 3H), 2,78 - 2,55 (m, 3H), 2,41 - 2,29 (m, 2H), 2,04 - 1,93 (m, 1H), 1,79 - 1,69 (m, 1H), 1,69 - 1,58 (m, 1H), 1,58 - 1,36 (m, 3H), 1,36 - 1,22 (m, 1H).
Ejemplo 127: 6-morfolinonicotinaldehído (INT-185)
[0442]Se disolvió (6-morfolinopiridin-3-il)metanol (150 mg, 0,772 mmol) en DCM (3,9 ml). Se añadió MnO<2>(1,34 g, 15,45 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a t. a. durante 36 h. La reacción se diluyó con DCM y se pasó a través de una capa de Celite. El filtrado se concentró al vacío, proporcionando 6-morfolinonicotinaldehídoINT-185(121,5 mg, 0,632 mmol, rendimiento del 82 %) en forma de un sólido amarillo claro. LCMS [M+H]+: 193,2. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 59,76 (s, 1H), 8,61 (d,J= 2,3 Hz, 1H), 7,91 (dd,J= 9,1,2,4 Hz, 1H), 6,96 (d,J= 9,0 Hz, 1H), 3,69 (s, 8H).
E je m p lo 128: 3 -(5 -(( (R )-1 -((6 -m o rfo lin o p ir id in -3 -il)m e til)p ip e r id in -2 -il)m e to x i)-1 -o x o is o in d o lin -2 -il)p ip e r id in -2 ,6 -d io n a ( I-186 )
[0443]
[0444] El compuesto I-186 se preparó de acuerdo con el Método general III a partir de 3-(1-oxo-5-(((R)-piperidin-2-¡l)metox¡)¡so¡ndol¡n-2-¡l)p¡per¡d¡n-2,6-d¡ona I-47 (0,1 g, 0,280 mmol) y 6-morfolinonicotinaldehído INT-185 (81 mg, 0,420 mmol). La reacción se detuvo con bicarbonato de sodio acuoso saturado al 50 % y se extrajo tres veces con DCM:iPrOH a 4:1. Las capas orgánicas se combinaron, se hicieron pasar a través de un separador de fases y se concentraron. El material en bruto se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (0-100 % de EtOAc:EtOH:TEA a 3:1:0,01 en heptano). Las fracciones que contenían el producto deseado se concentraron y liofilizaron, proporcionando 3-(5-(((R)-1-((6-morfolinopiridin-3-il)metil)piperidin-2-il)metoxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona I-186 (73,6 mg, 0,138 mmol, rendimiento del 49,3 %) en forma de un sólido blanco. LCMS [M+H]+: 534,5. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) ó 10,89 (s, 1H), 7,96 (d,J= 2,3 Hz, 1H), 7,55 (d,J= 8,4 Hz, 1H), 7,43 (dd,J= 8,7, 2,3 Hz, 1H), 7,13 (s, 1H), 7,00 (dd,J= 8,4, 2,3 Hz, 1H), 6,70 (d,J =8,7 Hz, 1H), 5,00 (dd,J= 13,2, 5,0 Hz, 1H), 4,35 - 4,16 (m, 3H), 4,12 - 4,00 (m, 1H), 3,78 (d,J= 13,5 Hz, 1H), 3,61 (dd,J= 5,7, 3,9 Hz, 4H), 3,31 (t,J= 4,9 Hz, 4H), 3,24 - 3,20 (m, 1H), 2,84 (ddd,J= 17,2, 13,7, 5,4 Hz, 1H), 2,68 - 2,58 (m, 2H), 2,56 - 2,49 (m, 1H), 2,37 - 2,27 (m, 1H), 2,10 - 1,98 (m, 1H), 1,95 - 1,86 (m, 1H), 1,74 - 1,64 (m, 1H), 1,63 - 1,52 (m, 1H), 1,51 - 1,37 (m, 2H), 1,35 - 1,22 (m, 2H).
Ejemplo 129: 4-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)benzaldehído (INT-187)
[0445]
[0446] A un vial apto para microondas de 5 ml, se añadieron 4-bromobenzaldehído (0,3 g, 1,62 mmol), 2-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (0,511 g, 2,43 mmol), K<2>CO<3>(0,672 g, 4,86 mmol) y el ciclo de Pd XPhos G1 (0,120 g, 0,162 mmol) y se suspendieron en acetonitrilo (13 ml) y agua (3,24 ml). Se creó el vacío en la reacción y se rellenó con nitrógeno varias veces. La reacción se agitó a 100 °C durante 1 h bajo radiación de microondas. La reacción se diluyó con cloruro de amonio saturado y se extrajo tres veces con diclorometano. Las capas orgánicas se combinaron, se hicieron pasar a través de un separador de fases y se concentraron sobre Celite. El material en bruto se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (0-50 % de acetato de etilo en heptano), proporcionando 4-(3,6-dihidro-2H-piran-4-¡l)benzaldehído INT-187 (290 mg, 1,541 mmol, rendimiento del 95 %) en forma de un aceite negro. LCMS [M+H]+: 189,1.
1H RMN (400 MHz, CDCI<3>) 810,02 (s, 1H), 7,91 - 7,82 (m, 2H), 7,60 - 7,54 (m, 2H), 6,34 (tt,J= 3,1, 1,6 Hz, 1H), 4,39 (c,J= 2,8 Hz, 2H), 3,98 (t,J= 5,4 Hz, 2H), 2,62 - 2,52 (m, 2H).
Ejemplo 130: 3-(5-(((R)-1-(4-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)bencil)piperidin-2-il)metoxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona (I-188)
[0447]
[0448] El compuesto I-188 se preparó de acuerdo con el Método general III a partir de 3-(1-oxo-5-(((R)-piperidin-2-il)metoxi)isoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona I-47 (0,25 g, 0,699 mmol) y 4-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)benzaldehído INT-187 (0,197 g, 1,049 mmol). La reacción se detuvo con bicarbonato de sodio acuoso saturado al 50 % y se extrajo tres veces con DCM:iPrOH a 4:1. Las capas orgánicas se combinaron, se pasaron a través de un separador de fases y se concentraron al vacío. El material en bruto se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (0-100 % de EtOAc:EtOH:TEA a 3:1:0,01 en heptano), proporcionando 3-(5-(((R)-1-(4-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)bencil)piperidin-2-il)metoxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona I-188 (159 mg, 0,300 mmol, rendimiento del 42,9 %) en forma de un sólido blanco. LCMS [M+H]+: 530,1. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 810,89 (s, 1H), 7,54 (d,J= 8,4 Hz, 1H), 7,30 (d,J= 8,2 Hz, 2H), 7,23 (d,J= 8,0 Hz, 2H), 7,10 (d,J= 2,4 Hz, 1H), 6,99 (dd,J= 8,4, 2,3 Hz, 1H), 6,16 - 6,09 (m, 1H), 5,00 (dd,J= 13,3, 5,0 Hz, 1H), 4,33 - 4,09 (m, 5H), 4,06 (dd,J= 10,3, 5,4 Hz, 1H), 3,91 (d,J= 13,9 Hz, 1H), 3,74 (t,J= 5,4 Hz, 2H), 3,33 (d,J= 13,8 Hz, 1H), 2,84 (ddd,J= 17,2, 13,6, 5,4 Hz, 1H), 2,72 - 2,57 (m, 2H), 2,57 - 2,48 (m, 1H), 2,38 - 2,28 (m, 3H), 2,11 - 2,01 (m, 1H), 1,96 - 1,86 (m, 1H), 1,75-1,68 (m, 1H), 1,64 - 1,52 (m, 1H), 1,51 - 1,25 (m, 4H).
Ejemplo 131: 4-(5-(((2R)-2-(((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-5-il)oxi)metil)piperidin-1-il)metil)piridin-2-il)piperazin-1-carboxilato de tere-butilo (I-189)
[0449]
[0450]El compuestoI-189se preparó de acuerdo con el Método general III a partir de 3-(1-oxo-5-(((R)-piperid¡n-2-¡l)metox¡)¡so¡ndol¡n-2-¡l)p¡per¡d¡n-2,6-d¡onaI-47(0,121 g, 0,339 mmol) y 4-(5-formilp¡r¡d¡n-2-¡l)piperaz¡na, protegida con N1-boc (0,148 g, 0,508 mmol). La reacción se detuvo con bicarbonato de sodio acuoso saturado al 50 % y se extrajo tres veces con DCM:¡PrOH a 4:1. Las capas orgánicas se combinaron, se pasaron a través de un separador de fases y se concentraron al vacío. El material en bruto se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (0-100 % de EtOAc:EtOH:TEA a 3:1:0,01 en heptano), proporcionando 4-(5-(((2R)-2-(((2-(2,6-d¡oxop¡perid¡n-3-¡l)-1-oxo¡so¡ndol¡n-5-¡l)ox¡)met¡l)p¡per¡d¡n-1-il)met¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l)p¡peraz¡n-1-carbox¡lato de tere-butiloI-189(104 mg, 0,164 mmol, rendimiento del 48.5 %) en forma de un sólido blanco. LCMS [M+H]+: 633,6. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) ó 10,97 (s, 1H), 8,03 (d,J= 2,4 Hz, 1H), 7,62 (d,J= 8,5 Hz, 1H), 7,50 (dd,J= 8,7, 2,3 Hz, 1H), 7,21 (d,J= 2,2 Hz, 1H), 7,08 (dd,J= 8,4, 2,2 Hz, 1H), 6,80 (d,J= 8,7 Hz, 1H), 5,08 (dd,J= 13,3, 5,1 Hz, 1H), 4,43 - 4,23 (m, 4H), 4,14 (dd,J= 10,3, 5,3 Hz, 1H), 3,85 (d,J= 13.6 Hz, 1H), 2,96 - 2,78 (m, 3H), 2,76 - 2,69 (m, 2H), 2,63 - 2,56 (m, 1H), 2,43 - 2,37 (m, 1H), 2,15 - 2,04 (m, 1H), 2,02 -1,94 (m, 1H), 1,82 - 1,73 (m, 2H), 1,69 - 1,59 (m, 2H), 1,53 - 1,46 (m, 4H), 1,45 - 1,40 (m, 11H), 1,38 - 1,32 (m, 2H).
Ejemplo 132: 3-(5-(((R)-1-((6-(4-etilpiperazin-1-il)piridin-3-il)metil)piperidin-2-il)metoxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona (I-191)
[0451]
Etapa 1: 3-(1-oxo-5-(((R)-1-((6-(piperazin-1-il)piridin-3-il)metil)piperidin-2-il)metoxi)isoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona (190)
[0452]Se suspendió 4-(5-(((2R)-2-(((2-(2,6-d¡oxop¡per¡d¡n-3-¡l)-1-oxo¡so¡ndol¡n-5-¡l)ox¡)metil)p¡per¡d¡n-1-¡l)met¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l)piperazin-1-carbox¡lato de tere-butiloI-189(0,104 g, 0,164 mmol) en dioxano (0,55 ml) y se disolvió en trifluoroetanol (0,55 ml). Se añadió HCl 4 M en dioxano (0,25 ml, 0,986 mmol) y la reacción se agitó a t. a. durante 96 h. La reacción se concentró y luego se diluyó con DCM:¡PrOH a 4:1. La reacción se detuvo con bicarbonato de sodio acuoso saturado al 50 %. La capa acuosa se extrajo 4 veces con DCM:¡PrOH a 4:1. Las capas orgánicas se combinaron, se pasaron a través de un separador de fases y se concentraron, proporcionando 3-(1-oxo-5-(((R)-1-((6-(piperaz¡n-1-¡l)pir¡d¡n-3il)metil)piperidin-2-il)metoxi)isoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona190en forma de un sólido de color crema. El material se llevó a la siguiente etapa sin purificación. LCMS [M+H]+: 533,5.
Etapa 2: 3-(5-(((R)-1-((6-(4-etilpiperazin-1-il)piridin-3-il)metil)piperidin-2-il)metoxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona (I-191)
[0453]A una solución de 3-(1-oxo-5-(((R)-1-((6-(piperazin-1-il)piridin-3-il)metil)piperidin-2-il)metoxi)isoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona190(93,6 mg, 0,176 mmol) en DMF (1 ml), se añadió triacetoxiborohidruro de sodio (74 mg, 0,351 mmol). Después, se añadió acetaldehído (0,015 ml, 0,264 mmol). La reacción se agitó a t. a. durante 36 h. La reacción se detuvo con bicarbonato de sodio acuoso saturado al 50 % y se extrajo con DCM:iPrOH a 4:1 tres veces. Las capas orgánicas se combinaron, se hicieron pasar a través de un separador de fases y se concentraron sobre Celite. El material en bruto se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (0-100 % de EtOAc:EtOH a 3:1 con TEA al 1 % en heptano), proporcionando 3-(5-(((R)-1-((6-(4-etilpiperazin-1-il)piridin-3-il)metil)piperidin-2-il)metoxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-dionaI-191(61,4 mg, 0,108 mmol, rendimiento del 61,7 %) en forma de un sólido blanco. LCMS [M+H]+: 561,6. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d<6>) ó 10,89 (s, 1H), 7,93 (d,J= 2,3 Hz, 1H), 7,55 (d,J= 8,4 Hz, 1H), 7,40 (dd,J= 8,3, 2,3 Hz, 1H), 7,18 - 7,09 (m, 1H), 7,00 (dd,J= 8,3, 2,3 Hz, 1H), 6,70 (d,J =<8 , 6>Hz, 1H), 5,00 (dd,J= 13,2, 5,0 Hz, 1H), 4,36 - 4,14 (m, 3H), 4,06 (dd,J= 10,3, 5,4 Hz, 1H), 3,76 (d,J= 13,5 Hz, 1H), 3,40 - 3,30 (m, 4H), 3,23 - 3,19 (m, 1H), 2,84 (ddd,J= 17,2, 13,6, 5,5 Hz, 1H), 2,64 (dt,J= 9,0, 4,5 Hz, 2H), 2,56 - 2,48 (m, 1H), 2,38 - 2,25 (m, 7H), 2,06 - 1,98 (m, 1H), 1,95 - 1,86 (m, 1H), 1,74 - 1,66 (m, 1H), 1,61 - 1,52 (m, 1H), 1,48 - 1,37 (m, 2H), 1,35 - 1,21 (m, 2H), 0,96 (t,J= 7,2 Hz, 3H).
Ejemplo 135: 5-formil-2-metoxibenzonitrilo (INT-195)
[0454]
Etapa 1: 5-(hidroximetil)-2-metoxibenzonitrilo, (3-(aminometil)-4-metoxifenil)metanol (194)
[0455]Se disolvió 3-ciano-4-metoxibenzoato de metilo (0,15 g, 0,785 mmol) en THF (3,92 ml) y se enfrió a 0 °C. Se añadió LiBH<4>2 M gota a gota en THF (1,57 ml, 3,14 mmol) y la reacción se agitó a t. a. durante 36 h. La reacción se enfrió a 0 °C y se detuvo con MeOH (10 ml). La reacción se agitó a t. a. durante 2 h. La reacción se concentró, se diluyó con EtOAc y se lavó con cloruro de amonio acuoso saturado. La capa acuosa se extrajo tres veces con EtOAc. Las capas orgánicas se combinaron, se pasaron a través de un separador de fases y se concentraron, proporcionando 5-(hidroximetil)-2-metoxibenzonitrilo194en forma de un aceite claro de color amarillo claro. El material se llevó a la siguiente etapa sin purificación. 1H RMN (400 MHz, CD<3>OD) ó 7,53 - 7,42 (m, 2H), 7,02 (d,J=<8 , 6>Hz, 1H), 4,44 (s, 2H), 3,82 (s, 3H).
Etapa 2: 5-formil-2-metoxibenzonitrilo (INT-195)
[0456]Se disolvió 5-(hidroximetil)-2-metoxibenzonitrilo194(0,137 g, 0,840 mmol) en DCM (4,2 ml). Se añadió MnO<2>(1,46 g, 16,79 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a t. a. durante 18 h. La reacción se diluyó con DCM y se pasó a través de una capa de Celite. El filtrado se concentró, proporcionando 5-formil-2-metoxibenzonitriloINT-195(101 mg, 0,627 mmol, rendimiento del 74,6 %) en forma de un sólido de color crema claro. El material se llevó a la siguiente etapa sin purificación. 1H RMN (400 MHz, CDCla) ó 9,83 (s, 1H), 8,06 - 7,98 (m, 2H), 7,06 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 3,98 (s, 3H).
Ejemplo 136: 5-(((2R)-2-(((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-5-il)oxi)metil)piperidin-1-il)metil)-2-metoxibenzonitrilo (I-196)
[0457]
[0458] El compuesto I-196 se preparó de acuerdo con el Método general III a partir de 3-(1-oxo-5-(((R)-piperidin-2-¡l)metox¡)¡so¡ndol¡n-2-¡l)p¡per¡d¡n-2,6-d¡ona I-47 (0,17 g, 0,476 mmol) y 5-formil-2-metoxibenzonitrilo INT-195 (0,101 g, 0,627 mmol). La reacción se detuvo con bicarbonato de sodio acuoso saturado al 50 % y se extrajo con DCM:iPrOH a 4:1 tres veces. Las capas orgánicas se combinaron, se hicieron pasar a través de un separador de fases y se concentraron sobre Celite. El material en bruto se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (0-100 % de EtOAc:EtOH a 3:1 con TEA al 1 % en heptano), proporcionando 5-(((2R)-2-(((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-5-il)oxi)metil)piperidin-1-il)metil)-2-metoxibenzonitrilo I-196 (60,8 mg, 0,121 mmol, rendimiento del 25,4 %) en forma de un sólido blanco. LCMS [M+H]-+: 503,2. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) ó 10,89 (s, 1H), 7,61 - 7,45 (m, 3H), 7,12 - 7,02 (m, 2H), 6,97 (dt,J= 8,3, 2,4 Hz, 1H), 5,00 (dd,J= 13,3, 5,0 Hz, 1H), 4,31 (d,J= 17,1 Hz, 1H), 4,26 - 4,13 (m, 2H), 4,10 - 4,00 (m, 1H), 3,85 (d,J= 14,0 Hz, 1H), 3,79 (d,J= 1,5 Hz, 3H), 3,33 (d,J= 13,9 Hz, 1H), 2,84 (ddd,J= 17,2, 13,5, 5,4 Hz, 1H), 2,70 - 2,60 (m, 2H), 2,56 - 2,49 (m, 1H), 2,38 - 2,24 (m, 1H), 2,11 - 2,03 (m, 1H), 1,95 - 1,87 (m, 1H), 1,74 - 1,67 (m, 1H), 1,64 - 1,54 (m, 1H), 1,51 - 1,25 (m, 4H).
Ejemplo 137: 3-(1-oxo-5-(((R)-1-(4-(1-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)piperidin-4-il)bencil)piperidin-2-il)metoxi)isoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona (I-197)
[0459]
[0460] A una suspensión de 3-(1-oxo-5-(((R)-1-(4-(piperidin-4-il)bencil)piperidin-2-il)metoxi)isoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona INT-128 (75 mg, 0,141 mmol) en ACN<(1>ml), se añadió 4-(bromometil)tetrahidro-2H-pirano (0,028 ml, 0,212 mmol). Se añadió DIPEA (0,074 ml, 0,424 mmol) y la reacción se agitó a 60 °C durante una noche. La reacción se detuvo con bicarbonato de sodio acuoso saturado al 50 % y se extrajo con DCM:iPrOH a 4:1 tres veces. Las capas orgánicas se combinaron, se hicieron pasar a través de un separador de fases y se concentraron sobre Celite. El material en bruto se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (0-100 % de EtOAc:EtOH a 3:1 con TEA al 1 % en heptano), proporcionando 3-(1-oxo-5-(((R)-1-(4-(1-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)piperidin-4-il)bencil)piperidin-2-il)metoxi)isoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona I-197 (22,6 mg, 0,033 mmol, rendimiento del 23,40 %) en forma de un sólido blanco. LCMS [M+H]-+: 629,6. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) ó 10,89 (s, 1H), 7,53 (d,J= 8,4 Hz, 1H), 7,16 (d,J= 7,9 Hz, 2H), 7,13 - 7,05 (m, 3H), 6,98 (dd,J= 8,4, 2,2 Hz, 1H), 5,00 (dd,J= 13,3, 5,1 Hz, 1H), 4,34 - 4,10 (m, 3H), 4,05 (dd,J= 10,3, 5,3 Hz, 1H), 3,88 (d,J= 13,7 Hz, 1H), 3,81 - 3,70 (m, 2H), 3,23 - 3,21 (m, 2H), 2,90 - 2,77 (m, 3H), 2,71 - 2,62 (m, 2H), 2,56 - 2,48 (m, 1H), 2,36 - 2,28 (m, 2H), 2,09 - 1,99 (m, 3H), 1,96 - 1,81 (m, 3H), 1,77 - 1,24 (m, 14H), 1,06 (dd,J= 12,7, 8,5 Hz, 2H).
Ejemplo 138: 3-(5-(((R)-1-(4-(1-(2-fluoroetil)piperidin-4-il)bencil)piperidin-2-il)metoxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona (I-1<9 8>)
[0461]
[0462] A una suspensión de 3-(1-oxo-5-(((R)-1-(4-(piperidin-4-il)bencil)piperidin-2-il)metoxi)isoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona INT-128 (75 mg, 0,141 mmol) en A<c>N (1 ml), se añadió 1-bromo-2-fluoroetano (0,016 ml, 0,212 mmol). Después, se añadió DIPEA (0,074 ml, 0,424 mmol). La reacción se agitó a 60 °C durante una noche. La reacción se detuvo con bicarbonato de sodio acuoso saturado al 50 % y se extrajo con DCM:iPrOH a 4:1 tres veces. Las capas orgánicas se combinaron, se hicieron pasar a través de un separador de fases y se concentraron sobre Celite. El material en bruto se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (0-100 % de EtOAc:EtOH a 3:1 con TEA al 1 % en heptano), proporcionando 3-(5-(((R)-1-(4-(1-(2-fluoroetil)piperidin-4-il)bencil)piperidin-2-il)metoxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona I-198 (48,9 mg, 0,083 mmol, rendimiento del 58,8 %) en forma de un sólido blanco. LCMS [M+H]'+: 577,6. 1H r Mn (400 MHz, DMSO-d6)ó10,89 (s, 1H), 7,54 (d,J= 8,4 Hz, 1H), 7,16 (d,J= 8,1 Hz, 2H), 7,12 - 7,05 (m, 3H), 6,98 (dd,J= 8,7, 2,3 Hz, 1H), 5,00 (dd,J= 13,3, 5,1 Hz, 1H), 4,53 (t,J= 4,9 Hz, 1H), 4,41 (t,J= 4,9 Hz, 1H), 4,36 - 4,14 (m, 3H), 4,05 (dd,J= 10,3, 5,3 Hz, 1H), 3,89 (d,J= 13,8 Hz, 1H), 2,95 - 2,78 (m, 3H), 2,72 - 2,57 (m, 3H), 2,56 - 2,48 (m, 2H), 2,38 -2,27 (m, 2H), 2,10 - 1,97 (m, 3H), 1,95 - 1,86 (m, 1H), 1,76 - 1,23 (m, 11H).
Ejemplo 139: Benzo[d]oxazol-5-carbaldehído (INT-200)
[0463]
Etapa 1: Benzo[d]oxazol-5-ilmetanol (199)
[0464]Se disolvió ácido benzo[d]oxazol-5-carboxílico (0,1 g, 0,613 mmol) en THF (2,04 ml) y se enfrió a 0 °C. Se añadió gota a gota complejo de borano-tetrahidrofurano 1 M en THF (1,84 ml, 1,84 mmol). La reacción se agitó a t. a. durante 36 h. La reacción se enfrió a 0 °C y se detuvo con metanol (1,5 ml) y se agitó a t. a. durante 2 h. La reacción se concentró a sequedad y luego se volvió a disolver en metanol (5 ml). La reacción se dejó en agitación a t. a. durante 96 h. La reacción se concentró, proporcionando benzo[d]oxazol-5-il-metanol199en forma de un aceite de color pardo. El material se llevó a la siguiente etapa sin purificación, asumiendo un rendimiento cuantitativo. LCMS [M+H]+: 150,1.
Etapa 2: Benzo[d]oxazol-5-carbaldehído (INT-200)
[0465]Se disolvió benzo[d]oxazol-5-ilmetanol199(91 mg, 0,613 mmol) en DCM (3,9 ml). Se añadió MnO<2>(1,07 g, 12,3 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a t. a. durante 36 h. La reacción se diluyó con DCM y se pasó a través de una capa de Celite. El filtrado se concentró, proporcionando benzo[d]oxazol-5-carbaldehídoINT-200(46,5 mg, 0,316 mmol, rendimiento del 51,6 %) en forma de un sólido de color pardo rojizo. LCMS [M+H]+: 148,1. 1H RMN (400 MHz, CDCb) ó 10,05 (s, 1H), 8,26 (d,J= 1,6 Hz, 1H), 8,15 (s, 1H), 7,94 (dd,J= 8,4, 1,6 Hz, 1H), 7,67 (d,J= 8,5 Hz, 1H).
Ejemplo 140: 3-(5-(((R)-1-(benzo[d]oxazol-5-ilmetil)piperidin-2-il)metoxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona (I-201)
[0466]
[0467]El compuestoI-201se preparó de acuerdo con el Método general III a partir de 3-(1-oxo-5-(((R)-piperidin-2-il)metoxi)isoindolin-2-il)piperidin-2,6-dionaI-47(0,08 g, 0,224 mmol) y benzo[d]oxazol-5-carbaldehído In T-200 (46,5 mg, 0,316 mmol). La reacción se detuvo con bicarbonato de sodio acuoso saturado al 50 % y se extrajo tres veces con DCM:iPrOH a 4:1. Las capas orgánicas se combinaron, se pasaron a través de un separador de fases y se concentraron al vacío. El material en bruto se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (0-100 % de EtOAc:EtOH:TEA a 3:1:0,01 en heptano). El producto se purificó adicionalmente mediante HPLC de fase inversa (25-50 % de ACN en H<2>O con NH<4>OH 5 mM como modificador). Las fracciones contenían 3 gotas de ácido fórmico antes de la recolección de la muestra. Las fracciones que contenían el producto puro se combinaron y se liofilizaron, proporcionando la sal formiato de 3-(5-(((R)-1-(benzo[d]oxazol-5-ilmetil)piperidin-2-il)metoxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-dionaI-201(3,17 mg, 5,63 pmol, rendimiento del 2,52 %) en forma de un sólido beis claro. LCMS [M+H]+: 489,4. 1H RMN (400 MHz, DMSO-Ó6) ó 10,89 (s, 1H), 8,61 (d,J= 1,4 Hz, 1H), 8,20 (s, 1H), 7,66 (d,J= 1,5 Hz, 1H), 7,60 (d,J= 8,3 Hz, 1H), 7,53 (d,J= 8,4 Hz, 1H), 7,35 (dd,J= 8,5, 1,5 Hz, 1H), 7,11 (t,J= 2,7 Hz, 1H), 7,05 - 6,96 (m, 1H), 5,00 (dd,J= 13,3, 5,1 Hz, 1H), 4,35 - 4,24 (m, 2H), 4,24 - 3,98 (m, 3H), 3,47 (d,J= 13,7 Hz, 1H), 2,89 - 2,79 (m, 1H), 2,76 - 2,69 (m, 1H), 2,69 - 2,63 (m, 1H), 2,56 - 2,49 (m, 1H), 2,37 - 2,27 (m, 1H), 2,15 - 2,06 (m, 1H), 1,95 - 1,89 (m, 1H), 1,79 - 1,70 (m, 1H), 1,64 - 1,56 (m, 1H), 1,51 - 1,27 (m, 4H).
E je m p lo 142: 3 -(5 -(( (R )-1 -(4 -(1 -(o x e ta n -3 -ilm e til)p ip e r id in -4 -il)b e n c il)p ip e r id in -2 -il)m e to x i)-1 -o x o is o in d o lin -2 -il)p ip e rid in -2 ,6 -d io n a (I-203 )
[0468]
[0469] El compuesto I-203 se preparó de acuerdo con el Método general III a partir de 3-(1-oxo-5-(((R)-1-(4-(piperid¡n-4-¡l)benc¡l)p¡per¡d¡n-2-¡l)metox¡)¡so¡ndol¡n-2-¡l)p¡per¡d¡n-2,6-d¡ona INT-128 (0,078 g, 0,147 mmol) y oxetano-3-carbaldehído (0,015 ml, 0,220 mmol). La reacc¡ón se detuvo con b¡carbonato de sod¡o acuoso saturado al 50 % y se extrajo con DCM:¡PrOH a 4:1 tres veces. Las capas orgán¡cas se comb¡naron, se h¡c¡eron pasar a través de un separador de fases y se concentraron sobre Cel¡te. El mater¡al en bruto se pur¡f¡có med¡ante cromatografía en gel de síl¡ce (0-100 % de EtOAc:EtOH a 3:1 con TEA al 1 % en heptano), proporc¡onando 3-(5-(((R)-1-(4-(1-(oxetan-3-¡lmet¡l)p¡per¡d¡n-4-¡l)benc¡l)p¡pend¡n-2-¡l)metox¡)-1-oxo¡so¡ndoMn-2-¡l)p¡per¡d¡n-2,6-d¡ona I-203 (40,2 mg, 0,066 mmol, rend¡m¡ento del 45,1 %) en forma de un sól¡do blanco. LCMS [M+H]-+: 601,3. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) ó 10,97 (s, 1H), 7,61 (d,J= 8,4 Hz, 1H), 7,23 (d,J= 7,8 Hz, 2H), 7,21 - 7,10 (m, 3H), 7,06 (dd,J= 8,4, 2,2 Hz, 1H), 5,08 (dd,J= 13,4, 5,1 Hz, 1H), 4,65 (dd,J= 7,8, 5,8 Hz, 2H), 4,42 - 4,21 (m, 5H), 4,12 (dd,J= 10,2, 5,3 Hz, 1H), 3,96 (d,J= 13,8 Hz, 1H), 3,24 - 3,14 (m, 1H), 2,96 - 2,80 (m, 3H), 2,78 - 2,70 (m, 2H), 2,66 - 2,56 (m, 3H), 2,45 - 2,36 (m, 2H), 2,16 - 2,06 (m, 1H), 2,03 - 1,93 (m, 3H), 1,84 - 1,74 (m, 1H), 1,72 - 1,30 (m, 10H).
Ejemplo 143: Tetrahidrofurano-3-carbaldehído (INT-205)
[0470]
[0471] Se d¡solv¡ó ác¡do tetrah¡drofuran-3-carboxíl¡co (304 mg, 2,62 mmol) en THF (4 ml) y se enfr¡ó a 0 °C. Se añad¡ó complejo de borano-tetrah¡drofurano 1 M en THF (7,9 ml, 7,90 mmol) y la reacc¡ón se calentó a t. a. durante una noche. A cont¡nuac¡ón, se enfr¡ó la reacc¡ón a 0 °C y se detuvo con metanol (5 ml). La reacc¡ón se concentró a sequedad, se reconstruyó en MeOH (8,00 ml) y se agitó a t. a. durante una noche. La reacc¡ón se concentró y se purificó med¡ante cromatografía en gel de síl¡ce (0-80 % de EtOAc:EtOH:TEA a 3:1:0,01 en d¡clorometano), proporc¡onando (tetrah¡drofuran-3-¡l)metanol 204 (162,2 mg, 1,59 mmol, rend¡m¡ento del 60,6 %) en forma de un líqu¡do transparente. 1H RMN (400 MHz, CDCla)ó3,91 - 3,80 (m, 2H), 3,74 (ddd,J= 8,5, 7,6, 6,9 Hz, 1H), 3,68 - 3,54 (m, 3H), 2,55 - 2,37 (m, 1H), 2,10 - 1,96 (m, 1H), 1,64 (dddd,J= 12,5, 8,0, 7,0, 5,6 Hz, 1H).
Etapa 2: Tetrahidrofurano-3-carbaldehído (INT-205)
[0472]En un vial de 40 ml, se añadió DCM (2,0 ml) seguido de cloruro de oxalilo (0,18 ml, 2,056 mmol) y luego se enfrió a -78 °C. Se añadió gota a gota DMSO (0,35 ml, 4,93 mmol) en DCM (2,0 ml) y la mezcla de reacción se siguió agitando a -78 °C durante 30 min. Se añadió (tetrahidrofuran-3-il)metanol204(162,2 mg, 1,59 mmol) en DCM (3 ml) gota a gota y la mezcla de reacción siguió agitando a -78 °C durante 1 h. Se añadió trietilamina (1,1 ml, 7,89 mmol) y la reacción se calentó a t. a. durante una noche. La reacción se detuvo con cloruro de amonio acuoso saturado y se extrajo con DCM tres veces. Las capas orgánicas se combinaron, se hicieron pasar a través de una fase separada y se concentraron, proporcionando tetrahidrofuran-3-carbaldehídoINT-205en forma de un líquido amarillo con un precipitado blanco. El material se llevó a la siguiente etapa sin purificación.
Ejemplo 144: Diastereómeros 5-(((2R)-1-((tetrahidrofuran-3-il)metil)piperidin-2-il)metoxi)isobenzofuran-1(3H)-ona (INT-209)
[0473]
Etapa 1: (R)-2-(hidroximetil)piperidin-1-carboxilato de bencilo (206)
[0474]A una solución de ácido (P)-1-((benciloxi)carbonil)piperidin-2-carboxílico (5 g, 19 mmol) en THF (76 ml) a 0-5 °C, se añadió complejo de borano-tetrahidrofurano 1 M en THF (3,1 g, 36,1 mmol) gota a gota manteniendo la temperatura interna por debajo de 5 °C. La reacción se calentó a temperatura ambiente y se agitó a temperatura ambiente durante una noche. Se añadió lentamente hielo a la reacción y se dejó que la reacción llegara a t. a. La reacción se extrajo dos veces con EtOAc. Las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera, se desecaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se concentraron al vacío. El material en bruto se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (0-100 % de EtOAc en heptano), proporcionando (P)-2-(hidroximetil)piperidin-1-carboxilato de bencilo206(4,15 g, 16,7 mmol, rendimiento del 88 %) en forma de un aceite. L<c>M<s>[M+H]'+: 250,2.
Etapa 2: (R)-2-(((1-Oxo-1,3-dihidroisobenzofuran-5-il)oxi)metil)piperidin-1-carboxilato de bencilo (207)
[0475]Se suspendieron CsF (1,23 g, 8,06 mmol), bppyphos (68 mg, 0,134 mmol), Pd<2>dba<3>(62 mg, 0,067 mmol) y 5-bromoisobenzofuran-1(3H)-ona (687 mg, 3,22 mmol) en tolueno (13,4 ml) y se purgaron con nitrógeno. La mezcla de reacción se agitó a 90 °C y hasta que fue visible un cambio de color. Se añadió (P)-2-(hidroximetil)piperidin-1-carboxilato de bencilo206(670 mg, 2,69 mmol) y la reacción se agitó a 90 °C durante una noche. La mezcla de reacción se enfrió hasta t. a. y se filtró a través de un lecho corto de Celite. La mezcla se lavó con NaHCO3 acuoso saturado, salmuera, se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró al vacío. El material en bruto se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (10-60 % de EtOAc en heptano), proporcionando (R)-2-(((1-oxo-1,3-dihidroisobenzofuran-5-il)oxi)metil)piperidin-1-carboxilato de bencilo207(880 mg, 2,3l mmol, rendimiento del 86 %). LCMS [M+H]'+: 382,4.
Etapa 3: (R)-5-(piperidin-2-ilmetoxi)isobenzofuran-1(3H)-ona (208)
[0476](R)-2-(((1-oxo-1,3-dihidroisobenzofuran-5-il)oxi)metil)piperidin-1-carboxilato de bencilo207(0,880 g, 2,307 mmol) en EtOH (23,1 ml). La reacción se purgó con nitrógeno durante 5 minutos. A continuación, se añadió Pd húmedo al 10 % sobre carbono (0,246 g, 0,231 mmol). La reacción se purgó con un globo de hidrógeno durante 10 minutos. La reacción se agitó a t. a. durante 24 h con un globo de hidrógeno encima. La reacción se purgó con nitrógeno durante 5 minutos y luego se pasó a través de un tapón de Celite y se enjuagó con DCM. El filtrado se concentró, proporcionando (R)-5-(piperidin-2-ilmetoxi)isobenzofuran-1(3H)-ona208(556,7 mg, 2,251 mmol, rendimiento del 98 %) en forma de un sólido de color crema. El material se llevó a la siguiente etapa sin purificación. LCMS [M+H]+: 248,3.
Etapa 4: Diastereómeros 5-(((2R)-1-((tetrahidrofuran-3-il)metil)piperidin-2-il)metoxi)isobenzofuran-1(3H)-ona (INT-209)
[0477]Se disolvieron (R)-5-(piperidin-2-ilmetoxi)isobenzofuran-1(3H)-ona208(112,6 mg, 0,455 mmol) y tetrahidrofuran-3-carbaldehídoINT-205(325,8 mg, 1,627 mmol) en DMF (1,5 ml). Se añadió triacetoxiborohidruro de sodio (280 mg, 1,321 mmol) y la reacción se agitó a t. a. 48 h. La reacción se detuvo con bicarbonato de sodio acuoso saturado al 50 % y se extrajo con DCM:iPrOH a 4:1 tres veces. Las capas orgánicas se combinaron, se hicieron pasar a través de un separador de fases y se concentraron sobre Celite. El material en bruto se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (0-80 % de EtOAc:EtOH a 3:1 con TEA al 1 % en heptano), proporcionando una mezcla de diastereómeros 5-(((2R)-1-((tetrahidrofuran-3-il)metil)piperidin-2-il)metoxi)isobenzofuran-1(3H)-onaINT-209(187,1 mg, 0,565 mmol) en forma de un líquido amarillo. LCMS [M+H]+: 332,2. La mezcla de diastereómeros se separó mediante SFC quiral [columna Chiralcel o J-H 21 x 250 mm 5 uM, codisolvente para CO<2>:MeOH al 10-30 % con NH<3>10 mM; a 80 g/min a 12500 kPa (125 bar)] para producir diastereómeros:Pico 1: diastereómero 1 de 5-(((2R)-1-((tetrahidrofuran-3-il)metil)piperidin-2-il)metoxi)isobenzofuran-1(3H)-ona (30,5 mg, 0,092 mmol). Tr de SFC quiral = 1,35 min. 1H RMN (400 MHz, CD<2>CD ó 7,86 - 7,71 (m, 1H), 7,16 - 6,89 (m, 2H), 5,27 - 5,19 (m, 2H), 4,24 - 4,09 (m, 1H), 4,07 - 3,92 (m, 1H), 3,87 - 3,61 (m, 3H), 3,61 - 3,09 (m, 2H), 3,00 - 2,81 (m, 1H), 2,79 - 2,59 (m, 2H), 2,52 - 2,15 (m, 3H), 2,10 - 1,82 (m, 2H), 1,81 - 1,34 (m, 5H).Pico 2: diastereómero 2 de 5-(((2R)-1-((tetrahidrofuran-3-il)metil)piperidin-2-il)metoxi)isobenzofuran-1(3H)-ona (28,6 mg, 0,086 mmol). Tr de SFC quiral = 1,43 min. 1H RMN (400 MHz, CD<2>CD ó 7,77 (d,J= 8,5 Hz, 1H), 7,13 - 6,87 (m, 2H), 5,23 (s, 2H), 4,22 - 4,09 (m, 1H), 4,09 - 3,96 (m, 1H), 3,83 - 3,61 (m, 3H), 3,49 - 3,36 (m, 1H), 2,95 - 2,83 (m, 1H), 2,83 - 2,63 (m, 2H), 2,49 - 2,22 (m, 3H), 2,02 - 1,87 (m, 1H), 1,84 - 1,72 (m, 1H), 1,71 - 1,52 (m, 5H), 1,47 - 1,34 (m, 1H).
E je m p lo 145: D ia s te re ó m e ro 3 -(1 -o x o -5 -(((2 R )-1 -((te tra h id ro fu ra n -3 -il)m e til)p ip e r id in -2 -il)m e to x i)is o in d o lin -2 -il)p ip e rid in -2 ,6 -d io n a (I-211 )
[0478]
Etapa 1: Diastereoisómero individual 2-(clorometil)-4-(((2R)-1-((tetrahidrofuran-3-il)metil)piperidin-2-il)metoxi)benzoato de etilo (210)
[0479]El compuesto210se preparó de acuerdo con el Método general IV a partir de 5-(((2R)-1-((tetrahidrofuran-3-¡l)met¡l)p¡per¡d¡n-2-¡l)metox¡)¡sobenzofuran-1(3H)-onaINT-209 pico 1(30,5 mg, 0,092 mmol). La reacción se enfrió a t. a., se diluyó con agua, y se detuvo con bicarbonato de sodio acuoso saturado. La reacción se extrajo con acetato de etilo 3 veces. Las capas orgánicas se combinaron, se pasaron a través de un separador de fases y se concentraron, proporcionando un diastereómero individual de 2-(clorometil)-4-(((2R)-1-((tetrah¡drofuran-3-¡l)met¡l)p¡per¡d¡n-2-il)metoxi)benzoato de etilo (36,4 mg, 0,092 mmol, rendimiento del 100 %)210en forma de un aceite de color pardo. El material se llevó a la siguiente etapa sin purificación, asumiendo un rendimiento cuantitativo. LCMS [M+H]+: 396,3.
Etapa 2: Diastereómero 3-(1-oxo-5-(((2R)-1-((tetrahidrofuran-3-il)metil)piperidin-2-il)metoxi)isoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona (I-211)
[0480]El compuestoI-211se preparó de acuerdo con el Método general V a partir de un diastereómero individual 2-(clorometil)-4-(((2R)-1-((tetrah¡drofuran-3-¡l)met¡l)p¡per¡d¡n-2-¡l)metox¡)benzoato de etilo210(36,4 mg, 0,092 mmol). La reacción se concentró y se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (0-100 % de EtOAc:EtOH a 3:1 con TEA al 1 % en heptano), proporcionando el diastereómero 3-(1-oxo-5-(((2R)-1-((tetrahidrofuran-3-¡l)met¡l)piper¡d¡n-2-¡l)metoxi)¡so¡ndol¡n-2-¡l)p¡per¡d¡n-2,6-d¡onaI-211(18,2 mg, 0,039 mmol, rendimiento del 42,6 %) en forma de un sólido color crema. LCMS [M+H]+: 442,3. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) ó 10,89 (s, 1H), 7,55 (d,J= 8,3 Hz, 1H), 7,12 (d,J= 2,2 Hz, 1H), 6,98 (dd,J= 8,4, 2,1 Hz, 1H), 5,00 (dd,J= 13,3, 5,2 Hz, 1H), 4,32 (d,J= 17,2 Hz, 1H), 4,19 (d,J= 17,2 Hz, 1H), 4,14 - 4,04 (m, 1H), 4,02 - 3,92 (m, 1H), 3,66 - 3,53 (m, 2H), 3,49 (c,J= 7,6 Hz, 1H), 3,31 (dd,J= 8,3, 5,8 Hz, 1H), 2,85 - 2,78 (m, 1H), 2,61 - 2,49 (m, 3H), 2,36 - 2,25 (m, 3H), 2,14 - 2,05 (m, 1H), 1,95 - 1,79 (m, 3H), 1,68 - 1,53 (m, 2H), 1,49 - 1,23 (m, 5H).
E je m p lo 146: D ia s te re ó m e ro 3 -(1 -o x o -5 -(((2 R )-1 -((te tra h id ro fu ra n -3 -il)m e til)p ip e r id in -2 -il)m e to x i)is o in d o lin -2 -il)p ip e rid in -2 ,6 -d io n a (I-213 )
[0481]
Etapa 1: Diastereoisómero individual 2-(clorometil)-4-(((2R)-1-((tetrahidrofuran-3-il)metil)piperidin-2-il)metoxi)benzoato de etilo (212)
[0482]El compuesto212se preparó de acuerdo con el Método general IV a partir de 5-(((2R)-1-((tetrahidrofuran-3-¡l)met¡l)p¡per¡d¡n-2-¡l)metox¡)¡sobenzofuran-1(3H)-onaINT-209 pico 2(28,6 mg, 0,086 mmol). La reacción se enfrió a t. a., se diluyó con agua y se detuvo con bicarbonato de sodio saturado. La reacción se extrajo con acetato de etilo 3 veces. Las capas orgánicas se combinaron, se pasaron a través de un separador de fases y se concentraron, proporcionando un diastereómero individual de 2-(cloromet¡l)-4-(((2R)-1-((tetrah¡drofuran-3-¡l)metil)p¡per¡d¡n-2-¡l)metox¡)benzoato de etilo212(34 mg, 0,086 mmol, rendimiento del 100 %) en forma de un aceite de color pardo. El material se llevó a la siguiente etapa sin purificación, asumiendo un rendimiento cuantitativo. LCMS [M+H]+: 396,5.
Etapa 2: Diastereómero 3-(1-oxo-5-(((2R)-1-((tetrahidrofuran-3-il)metil)piperidin-2-il)metoxi)isoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona (I-213)
[0483]El compuestoI-213se preparó de acuerdo con el Método general V a partir de un diastereómero individual 2-(clorometil)-4-(((2R)-1-((tetrah¡drofuran-3-¡l)met¡l)p¡per¡d¡n-2-¡l)metox¡)benzoato de etilo212(34,0 mg, 0,086 mmol). La reacción se concentró y se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (0-100 % de EtOAc:EtOH a 3:1 con TEA al 1 % en heptano), proporcionando el diastereómero 3-(1-oxo-5-(((2R)-1-((tetrahidrofuran-3-¡l)met¡l)piper¡d¡n-2-¡l)metoxi)¡so¡ndol¡n-2-¡l)p¡per¡d¡n-2,6-d¡onaI-213(17,6 mg, 0,038 mmol, rendimiento del 44,0 %) en forma de un sólido color crema. LCMS [M+H]+: 442,4. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) ó 10,97 (s, 1H), 7,63 (d,J= 8,4 Hz, 1H), 7,20 (d,J= 2,2 Hz, 1H), 7,06 (dd,J= 8,8, 2,0 Hz, 1H), 5,08 (dd,J= 13,3, 5,2 Hz, 1H), 4,40 (d,J= 17,1 Hz, 1H), 4,27 (d,J= 17,1 Hz, 1H), 4,21 - 4,12 (m, 1H), 4,12 - 4,02 (m, 1H), 3,75 - 3,52 (m, 3H), 2,98 - 2,82 (m, 2H), 2,77 - 2,65 (m, 2H), 2,65 - 2,55 (m, 1H), 2,43 - 2,36 (m, 2H), 2,31 - 2,21 (m, 2H), 2,02 - 1,83 (m, 3H), 1,76 - 1,45 (m, 6H), 1,40 - 1,31 (m, 1H).
Ejemplo 147: 3-(5-(((R)-1-(ciclopropilmetil)piperidin-2-il)metoxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona (I-214)
[0484]
[0485] A una solución de 3-(1-oxo-5-(((R)-piperidin-2-il)metoxi)isoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona I-47 (100 mg, 0,280 mmol) en EtOH (1,5 ml), se añadió triacetoxiborohidruro de sodio (119 mg, 0,560 mmol) y después ciclopropanocarbaldehído (29 mg, 0,420 mmol). La reacción se agitó a t. a. y después de 1 h, se añadió más ciclopropanocarbaldehído (14 mg, 0,167 mmol) y la reacción se agitó a t. a. durante una noche. Se añadió EtOH adicional (1 ml) seguido de triacetoxiborohidruro de sodio (80 mg, 0,377 mmol) y ciclopropanocarbaldehído (14 mg, 0,167 mmol). La reacción se agitó a t. a. durante 1 h adicional. La reacción se concentró sobre Isolute y se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (0-100 % de EtOAc:EtOH a 3:1 con TEA al 1 % en DCM). El producto se concentró, se diluyó con agua:acetonitrilo a 1:1 y se liofilizó, proporcionando 3-(5-(((R)-1-(ciclopropilmetil)piperidin-2-il)metoxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona I-214 (67 mg, 0,155 mmol, rendimiento del 55,3 %). LCMS [M+H]+ = 412,7. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) ó 10,96 (s, 1H), 7,61 (d,J= 8,4 Hz, 1H), 7,19 (d,J= 2,2 Hz, 1H), 7,05 (dd,J= 8,4, 2,3 Hz, 1H), 5,07 (dd,J= 13,3, 5,0 Hz, 1H), 4,44 - 4,21 (m, 2H), 4,17 (ddd,J= 10,3, 4,8, 2,2 Hz, 1H), 4,02 (dd,J= 10,2, 5,3 Hz, 1H), 3,05 - 2,83 (m, 2H), 2,75 - 2,64 (m, 1H), 2,64 - 2,52 (m, 2H), 2,43 - 2,25 (m, 3H), 2,05 - 1,91 (m, 1H), 1,82 - 1,70 (m, 1H), 1,65 (dt,J= 8,8, 4,3 Hz, 1H), 1,55 (dt,J= 8,3, 4,1 Hz, 1H), 1,50 - 1,37 (m, 2H), 1,37 - 1,25 (m, 1H), 0,91 - 0,77 (m, 1H), 0,43 (dt,J= 7,7, 3,5 Hz, 2H), 0,05 (c,J= 4,0 Hz, 2H).
Ejemplo 148: 5-(1-(1-(((1r,4r)-4-metoxiciclohexil)metil)piperidin-2-il)etoxi)isobenzofuran-1(3H)-ona (INT-215)
[0486]
[0487] El compuesto INT-215 se preparó de acuerdo con el Método general III a partir de 5-(1-(piperidin-2-il)etoxi)isobenzofuran-1(3H)-ona 2 (0,62 g, 1,19 mmol) y (1r,4r)-4-metoxiciclohexano-1-carbaldehído (0,227 g, 1,596 mmol). El material en bruto se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (0-100 % de acetato de etilo en heptano), proporcionando una mezcla de diastereómeros 5-(1-(1-((4-metoxiciclohexil)metil)piperidin-2-il)etoxi)isobenzofuran-1(3H)-ona desde un pico principal INT-215 (227 mg, 0,586 mmol, rendimiento del 49,4 %) en forma de un aceite naranja y una mezcla de diastereómeros 5-(1-(1-((4-metoxiciclohexil)metil)piperidin-2-il)etoxi)isobenzofuran-1(3H)-ona de un pico secundario (32,5 mg, 0,084 mmol, rendimiento del 7,07 %) en forma de un aceite naranja. LCMS [M+H]+: 388,6.
[0488] La mezcla de diastereómeros del pico principal se separó primero mediante SFC quiral [columna Chiralpak IB de 21 x 250 mm de 5 um, codisolvente para CO<2>:MeOH al 15 % con NH<3>10 mM; a 80 g/min a 12500 kPa (125 bar)] para producir dos picos. El pico 1 se separó aún más mediante SFC quiral [columna ChiralPak IA de 21 x 250 mm, codisolvente para CO<2>:MeOH:IPA al 10 % a 1:1 con NH<3>10 mM; a 80 g/min a 12500 kPa (125 bar)] para producir diastereómeros:Fracción 10: diastereómero 1 de 5-(1-(1-((4-metoxiciclohexil)metil)piperidin-2-il)etoxi)isobenzofuran-1(3H)-ona (32,5 mg, 0,084 mmol). Tr de SFC quiral = 1,72 min.Fracción 12: diastereómero 2 de 5-(1-(1-((4-metoxiciclohexil)metil)piperidin-2-il)etoxi)isobenzofuran-1(3H)-ona (29,6 mg, 0,076 mmol). Tr de SFC quiral = 1,79 min. El pico 2 se separó aún más mediante SFC quiral [columna ChiralPak IG de 21 x 250 mm, codisolvente para CO<2>:MeOH al 15 % 1 con NH<4>OH 10 mM; a 80 g/min a 12500 kPa (125 bar)] para producir diastereómeros:Fracción 5: diastereómero 3 de 5-(1-(1-((4-metoxiciclohexil)metil)piperidin-2-il)etoxi)isobenzofuran-1(3H)-ona (11,1 mg, 0,029 mmol). Tr de SFC quiral = 2,44 min.
Fracción 7: diastereómero 4 de 5-(1-(1-((4-metoxiciclohexil)metil)piperidin-2-il)etoxi)isobenzofuran-1(3H)-ona (11,3 mg, 0,029 mmol). Tr de SFC quiral = 2,55 min.
Ejemplo 149: Diastereómeros 3-(5-(1-(1-((4-metoxiciclohexil)metil)piperidin-2-il)etoxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona (I-217)
[0489]
Etapa 1: Diastereómero individual 2-(clorometil)-4-(1-(1-((4-metoxiciclohexil)metil)piperidin-2-il)etoxi)benzoato de etilo (216)
[0490]El compuesto216se preparó de acuerdo con el Método general IV a partir de 5-(1-(1-(((1r,4r)-4-metoxiciclohexil)metil)piperidin-2-il)etoxi)isobenzofuran-1(3H)-onaFracción 10 de INT-215(32,5 g, 0,084 mmol). La reacción se enfrió a t. a., se diluyó con agua y se detuvo con bicarbonato de sodio saturado. La reacción se extrajo con acetato de etilo 3 veces. Las capas orgánicas se combinaron, se pasaron a través de un separador de fases y se concentraron, proporcionando un diastereómero individual 2-(clorometil)-4-(1-(1-((4-metoxiciclohexil)metil)piperidin-2-il)etoxi) de etilo216(38 mg, 0,084 mmol) en forma de un aceite de color pardo. El material se llevó a la siguiente etapa sin que la purificación supusiera un rendimiento cuantitativo. LCMS [M+H]+: 452,2.
Etapa 2: Diastereómeros 3-(5-(1-(1-((4-metoxiciclohexil)metil)piperidin-2-il)etoxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona (I-217)
[0491]El compuestoI-217se preparó de acuerdo con el Método general V a partir de 2-(clorometil)-4-(1-(1-((4-metoxiciclohexil)metil)piperidin-2-il)etoxi)benzoato de etilo216(38,0 mg, 0,084 mmol). La reacción se concentró y se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (0-100 % de acetato de etilo:etanol a 3:1 con trietilamina al 1 % en heptano), proporcionando un producto impuro. El material se purificó adicionalmente mediante HPLC de fase inversa activada por masa básica (35-60 % de ACN en agua con NH4OH 5 mM como modificador). Los tubos de ensayo contenían 3 gotas de ácido fórmico antes de la recolección de la muestra. Las fracciones que contenían el producto puro se combinaron y se liofilizaron, proporcionando la sal formiato de los diastereómeros 3-(5-(1-(1-((4-metoxiciclohexil)metil)piperidin-2-il)etoxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-dionaI-217(8,07 mg, 0,015 mmol, rendimiento del 17,38 %) en forma de un sólido blanco. LCMS [M+H]+: 498,2. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 610,89 (s, 1H), 8,18 (s, 1H), 7,54 (d,J =8,4 Hz, 1H), 7,12 (d,J =2,3 Hz, 1H), 6,96 (dd,J =8,5, 2,1 Hz, 1H), 5,00 (dd,J =13,3, 5,0 Hz, 1H), 4,70 (p,J= 6,0 Hz, 1H), 4,31 (dd,J= 17,1,4,9 Hz, 1H), 4,19 (dd,J= 17,3, 3,3 Hz, 1H), 2,99 - 2,75 (m, 3H), 2,61 - 2,48 (m, 3H), 2,37 - 2,24 (m, 4H), 2,14 - 1,98 (m, 2H), 1,94 - 1,81 (m, 3H), 1,79 - 1,52 (m, 4H), 1,46 - 1,37 (m, 2H), 1,32 - 1,17 (m, 6H), 1,01 - 0,86 (m, 2H), 0,85 - 0,63 (m, 2H).
Ejemplo 150: Diastereómeros 3-(5-(1-(1-((4-metoxiciclohexil)metil)piperidin-2-il)etoxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona (I-219)
[0492]
[0493] El compuesto I-219 se preparó de la misma manera que el ejemplo 149 a partir de la Fracción 12 de INT-215. La reacción de la Etapa 2 se concentró y se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (0-100 % de acetato de etilo:etanol a 3:1 con trietilamina al 1 % como modificador en heptano). Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron, se concentraron y se liofilizaron, proporcionando 3-(5-(1-(1-((4-metoxiciclohexil)metil)piperidin-2-il)etoxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona I-219 (15,8 mg, 0,030 mmol, rendimiento del 39,7 %) en forma de un sólido gris. LCMS [M+H]+: 498,2. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) ó 10,89 (s, 1H), 7,54 (d,J =8,3 Hz, 1H), 7,12 (d,J= 2,3 Hz, 1H), 6,96 (dd,J= 8,4, 2,2 Hz, 1H), 5,00 (dd,J= 13,3, 5,1 Hz, 1H), 4,70 (p,J= 6,1 Hz, 1H), 4,31 (dd,J= 17,1,4,9 Hz, 1H), 4,19 (dd,J= 17,4, 3,4 Hz, 1H), 2,99 - 2,78 (m, 3H), 2,71 - 2,48 (m, 4H), 2,39 - 2,27 (m, 3H), 2,14 - 1,97 (m, 2H), 1,96 - 1,81 (m, 3H), 1,78 - 1,53 (m, 4H), 1,46 - 1,36 (m, 2H), 1,32 - 1,17 (m, 6H), 1,01 - 0,87 (m, 2H), 0,83 - 0,64 (m, 2H).
E je m p lo 151: 3 -(5 -(((1 R ,3 S ,4 S )-2 -e til-2 -a z a b ic ic lo [2.2.1 ]h e p ta n -3 -il)m e to x i)-1 -o x o is o in d o lin -2 -il)p ip e r id in -2 ,6 -d io n a (I-223 )
[0494]
[0495]Se disolvió ácido (1R,3S,4S)-2-(tere-butoxicarbonil)-2-azabiciclo[2.2.1]heptano-3-carboxílico (0,113 g, 0,468 mmol) en THF (1,56 ml) y se enfrió a 0 °C. Se añadió gota a gota hidruro de litio y aluminio 2 M en THF (0,35 ml, 0,702 mmol) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La reacción se detuvo con sales de Rochelle saturadas y se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La reacción se extrajo 3 veces con DCM y 2 veces con EtOAc. Las capas orgánicas se combinaron y se concentraron, proporcionando (1R,3S,4S)-3-(hidroximetil)-2-azabiciclo[2.2.1]heptano-2-carboxilato de tere-butilo220(98 mg, 0,431 mmol, rendimiento del 92 %) en forma de un aceite transparente.Etapa 2:
(1R,3S,4S)-3-(((2-(2,6-dioxo-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)piperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-5-il)oxi)metil)-2-azabiciclo[2.2.1]heptano-2-carboxilato de ferc-butilo (221)
[0496]El compuesto221se preparó de acuerdo con el Método general VI a partir de 3-(5-bromo-1-oxoisoindolin-2-il)-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)piperidin-2,6-diona (0,12 g, 0,265 mmol) y (1R,3S,4S)-3-(hidroximetil)-2-azabiciclo[2.2.1]heptano-2-carboxilato de tere-butilo220(98 mg, 0,431 mmol). La reacción se concentró y se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (0-100 % de EtOAc en heptano), proporcionando (1R,3S,4S)-3-(((2-(2,6-dioxo-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)piperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-5-il)oxi)metil)-2-azabiciclo[2.2.1]heptano-2-carboxilato de terebutilo221(134 mg, 0,223 mmol, rendimiento del 84 %) en forma de un aceite amarillo. LCMS [M+H- 156,3 (TMSCH<2>CH<2>,tbutilo)]+: 444,4.
Etapa 3 :3-(5-(((1R,3S,4S)-2-azabiciclo[2.2.1]heptan-3-il)metoxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona (222)
[0497]El compuesto222se preparó de acuerdo con el Método general VII a partir de (1R,3S,4S)-3-(((2-(2,6-dioxo-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)piperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-5-il)oxi)metil)-2-azabiciclo[2.2.1]heptano-2-carboxilato de tere-butilo221(134 mg, 0,223 mmol). La reacción se detuvo con hidrogenocarbonato de sodio acuoso saturado al 50% y se extrajo con DCM:iPrOH a 4:1 cuatro veces. Las capas orgánicas se combinaron, se pasaron a través de un separador de fases y se concentraron, proporcionando 3-(5-(((1R,3S,4S)-2-azabiciclo[2.2.1]heptan-3-il)metoxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona222(105 mg, 0,284 mmol, rendimiento del 127 %) en forma de un sólido amarillo. LCMS [M+H]+: 370,4.
Etapa 4: 3-(5-(((1R,3S,4S)-2-etil-2-azabiciclo[2.2.1]heptan-3-il)metoxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona (I-223)
[0498]El compuestoI-223se preparó de acuerdo con el Método general III a partir de 3-(5-(((1R,3S,4S)-2-azabiciclo[2.2.1]heptan-3-il)metoxi)-1-oxoisoindolin-2-il)-1-(hidroximetil)piperidin-2,6-diona222(105 mg, 0,284 mmol) y acetaldehído (0,08 ml, 1,42 mmol). La reacción se detuvo con bicarbonato de sodio acuoso saturado al 50 % en agua y se extrajo 4 veces con diclorometano:isopropanol a 4:1. Las capas orgánicas se combinaron, se hicieron pasar a través de un separador de fases y se concentraron a sequedad. El material en bruto se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (0-100 % de acetato de etilo:etanol a 3:1 con TEA al 1 % en heptano). Las fracciones se combinaron, se concentraron y se sometieron a alto vacío durante una noche, proporcionando un producto ligeramente impuro. El material se purificó adicionalmente mediante HPLC básica de fase inversa (25-50 % de ACN en agua con NH<4>OH 5 mM como modificador). Los tubos de ensayo contenían 3 gotas de ácido fórmico antes de la recolección de la muestra. Las fracciones se combinaron y se liofilizaron, proporcionando la sal formiato de 3-(5-(((1R,3S,4S)-2-etil-2-azabiciclo[2.2.1]heptan-3-il)metoxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-dionaI-223(4,95 mg, 10,60 pmol, rendimiento del 3,73 %) en forma de un sólido blanco. LCMS [M+H]+: 398,3. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) ó 10,89 (s, 1H), 8,18 (s, 1H), 7,53 (d,J= 8,4 Hz, 1H), 7,09 (d,J= 2,2 Hz, 1H), 6,97 (dd,J= 8,6, 2,2 Hz, 1H), 5,00 (dd,J= 13,3, 5,1 Hz, 1H), 4,31 (d,J= 17,3 Hz, 1H), 4,18 (d,J= 17,1 Hz, 1H), 3,77 - 3,69 (m, 1H), 3,69 - 3,61 (m, 1H), 2,84 (ddd,J= 17,1, 13,5, 5,4 Hz, 1H), 2,64 - 2,47 (m, 2H), 2,39 - 2,25 (m, 2H), 2,22 - 2,15 (m, 2H), 1,95 - 1,85 (m, 1H), 1,81 - 1,70 (m, 1H), 1,60 (d,J= 9,6 Hz, 1H), 1,57 - 1,46 (m, 1H), 1,26 - 1,10 (m, 4H), 0,92 (t,J= 7,2 Hz, 3H).
Ejemplo 152: 1-(4-(clorometil)fenil)-4-isopropilpiperazina (INT-226)
[0499]
Etapa 1: 4-(4-isopropilpiperazin-1-il)benzaldehído (224):
[0500]A una solución de 4-fluorobenzaldehído (1,00 g, 8,06 mmol) en DMF (10 ml), se añadieron 1-isopropilpiperazina (1,24 g, 9,67 mmol) y K<2>CO<3>(1,67 g, 12,09 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 130 °C durante 16 h. La reacción se detuvo con H<2>O (40 ml) y se extrajo tres veces con acetato de etilo. Las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con cloruro de sodio acuoso saturado, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron al vacío, proporcionando 4-(4-isopropilpiperazin-1-il)benzaldehído224en forma de un sólido amarillo. El material se llevó a la siguiente etapa sin purificación. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) ó =9,71 (s, 1H), 7,76 - 7,60 (m, 2H), 7,02 (d,J= 8,8 Hz, 2H), 3,37 - 3,34 (m, 4H), 2,70 - 2,63 (m, 1H), 2,57 - 2,51 (m, 4H), 0,99 (d,J= 6,4 Hz, 6H).
Etapa 2: (4-(4-isopropilpiperazin-1-il)fenil)metanol (225):
[0501]A una solución de 4-(4-isopropilpiperazin-1-il)benzaldehído224(500 mg, 2,15 mmol) en MeOH (5 ml), se añadió lentamente NaBH4 (122,1 mg, 3,23 mmol) a 0 °C bajo atmósfera de N<2>. Se llevó la reacción a t. a. y se agitó durante 2 h. La reacción se filtró para eliminar el material insoluble y se concentró al vacío, proporcionando (4-(4-isopropilpiperazin-1-il)fenil)metanol225(0,5 g, 2,13 mmol, rendimiento del 99 %) en forma de un sólido blanco. El producto en bruto se utilizó en la siguiente etapa directamente. LCMS [M+H]+: 235,2.
Etapa 3: 1-(4-(clorometil)fenil)-4-isopropilpiperazina (INT-226):
[0502]A una solución de (4-(4-isopropilpiperazin-1-il)fenil)metanol225(500 mg, 2,13 mmol) en DCM (5 ml), se añadió SOCl<2>(0,76 ml, 10,67 mmol) a 25 °C. La reacción se agitó a 40 °C durante 2 horas. La reacción se concentró a presión reducida, proporcionando 1-(4-(clorometil)fenil)-4-isopropilpiperazinaINT-226(0,5 g, 1,98 mmol, rendimiento del 93 %) en forma de un sólido amarillo. El producto en bruto se utilizó en la siguiente etapa directamente.
E je m p lo 153: 3 -(5 -(( (R )-1 -(4 -(4 -is o p ro p ilp ip e ra z in -1 -il)b e n c il)p ip e r id in -2 -il)m e to x i)-1 -o x o is o in d o lin -2 -il)p ip e r id in -2 ,6 -d io n a (I-227 )
[0503]
[0504] A una solución de 3-(1-oxo-5-(((R)-piperidin-2-il)metoxi)isoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona I-47 (200 mg, 0,7 mmol) y 1-(4-(clorometil)fenil)-4-isopropilpiperazina INT-226 (283 mg, 1,12 mmol) en CH<3>CN (2 ml), se añadió NaHCO3 (199 mg, 2,3 mmol) a 25 °C. La reacción se agitó a 60 °C durante 12 h. La reacción se filtró para eliminar el material insoluble. El filtrado se concentró al vacío. El material en bruto se purificó mediante HPLC de fase inversa (columna: Waters Xbridge 150 x 25 mm, 5 um; Fase móvil: A para H<2>O (NH<4>HCO<3>10 mM) y B para acetonitrilo; gradiente: 35 %-65 % de B en 10 min linealmente; caudal: 25 ml/minuto; temperatura de la columna: t. a. Longitud de onda: 220 nm/254 nm), proporcionando la sal formiato de 3-(5-(((R)-1-(4-(4-isopropilpiperazin-1-il)bencil)piperidin-2-il)metoxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona I-227 (42,31 mg, 0,08 mmol, rendimiento del 27 %, 100 % de pureza). LCMS [M+H]+: 574,2. 1H RMN (400MHz, DMSO-d6) ó = 10,97 (s, 1H), 8,20 (s, 1H), 7,62 (d,J= 8,4 Hz, 1H), 7,22 - 7,11 (m, 3H), 7,10 - 7,05 (m, 1H), 6,86 (m, 2H), 5,08 (m, 1H), 4,35 - 4,27 (m, 2H), 4,13 (m, 2H), 3,89 (m, 2H), 3,32 (m, 2H), 3,09 (m, 4H), 2,77 - 2,69 (m, 4H), 2,61 (m, 2H), 2,43 - 2,32 (m, 2H), 2,15 - 2,08 (m, 1H), 2,03 - 1,95 (m, 1H), 1,82 - 1,75 (m, 1H), 1,65 (m, 1H), 1,56 - 1,46 (m, 2H), 1,42 -1,31 (m, 2H), 1,02 (d,J= 6,4 Hz, 6H).
Ejemplo 154: 4-(4-(ferc-butil)piperazin-1-il)benzaldehído (INT-228).
[0505] A una solución de 4-fluorobenzaldehído (1,00 g, 8,06 mmol) en DMF (10 ml), se añadieron 1-(terc-butil)piperazina (1,65 g, 12,0 mmol) y K<2>CO<3>(1,67 g, 12,09 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 130 °C durante 16 h. La reacción se detuvo con H<2>O (40 ml) y se extrajo tres veces con acetato de etilo. Las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con cloruro de sodio acuoso saturado, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron al vacío, proporcionando 4-(4-(terc-butil)piperazin-1-il)benzaldehído INT-228 (1,5 g, 6,09 mmol, rendimiento del 76,1 %) en forma de un sólido amarillo. El material se llevó a la siguiente etapa sin purificación. 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6)ó=9,70 (s, 1H), 7,70 (d,J= 8,8 Hz, 2H), 7,02 (d,J= 8,8 Hz, 2H), 3,36 (s a, 4H), 2,64 - 2,57 (m, 4H), 1,04 (s, 9H).
E je m p lo 155: 3 -(5 -(((R )-1 -(4 -(4 -(fe rc -b u til)p ip e ra z in -1 -il)b e n c il)p ip e r id in -2 -il)m e to x i)-1 -o x o is o in d o lin -2 -il)p ip e r id in -2 ,6 -d io n a (I-229 )
[0506]
[0507]A una solución de 3-(1-oxo-5-(((R)-piperidin-2-il)metoxi)isoindolin-2-il)piperidin-2,6-dionaI-47(200 mg, 0,55 mmol, sal de ácido fórmico) y 4-(4-(ferc-butil)piperazin-1-il)benzaldehídoINT-228(275 mg, 1,12 mmol) en DMF (2 ml), se añadió NaBH<3>CN (70 mg, 1,12 mmol) a temperatura ambiente. La reacción se agitó a 60 °C durante 12 h. La reacción se diluyó con agua (2 ml) y se extrajo tres veces con acetato de etilo. Las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con cloruro de sodio acuoso saturado, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron al vacío. El material en bruto se purificó mediante HPLC de fase inversa (instrumento: ACS-WH-GX-F; columna: Phenomenex luna C18150 x 25 mm, 10 um; fase móvil: A para H<2>O (FA al 0,225 %) y B para acetonitrilo; gradiente: 6 %-36 % de B en 10 min linealmente; caudal: 25 ml/minuto; temperatura de la columna: t. a. Longitud de onda: 220 nm/254 nm), proporcionando el 3-(5-(((R)-1-(4-(4-(ferc-butil)piperazin-1-il)bencil)piperidin-2-il)metoxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-dionaI-229 S0-EE-STCJ(59,33 mg, 0,10 mmol, rendimiento del 18 %) en forma de un aceite amarillo. LCMS [M+H]+: 588,7. 1H RMN (400MHz, DMSO-d6) ó 8,37 - 8,24 (m, 1H), 7,61 (d,J= 8,4 Hz, 1H), 7,22 - 7,11 (m, 3H), 7,08 - 7,04 (m, 1H), 6,84 (d,J= 8,4 Hz, 2H), 5,10 - 5,04 (m, 1H), 4,41 - 4,21 (m, 4H), 4,14 - 4,09 (m, 1H), 3,90 - 3,86 (m, 1H), 3,31 - 3,27 (m, 1H), 3,12 - 2,99 (m, 4H), 2,96 - 2,84 (m, 1H), 2,76 - 2,58 (m, 6H), 2,40 - 2,35 (m, 1H), 2,12 - 2,04 (m, 1H), 2,02 - 1,93 (m, 1H), 1,82 -1,72 (m, 1H), 1,70 - 1,57 (m, 1H), 1,55 - 1,28 (m, 4H), 1,04 (s, 9H).
Ejemplo 156: 1-(4-(clorometil)fenil)-4-ciclopropilpiperazina (INT-232)
[0508]
Etapa 1: 4-(4-ciclopropilpiperazin-1-il)benzaldehído (230).
[0509]A una solución de 4-fluorobenzaldehído (1,00 g, 8,06 mmol) en DMF (10 ml), se añadieron 1-ciclopropilpiperazina (1,22 g, 9,67 mmol) y K<2>CO<3>(1,67 g, 12,09 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 130 °C durante 16 h. La reacción se detuvo con H<2>O (40 ml) y se extrajo tres veces con acetato de etilo. Las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con cloruro de sodio acuoso saturado, se secaron sobre Na<2>SO<4>, se filtraron y se concentraron al vacío. El material en bruto se trituró con éter de petróleo (10 ml), se filtró y la torta de filtración se lavó con más éter de petróleo. La torta de filtración se recogió, proporcionando 4-(4-ciclopropilpiperazin-1-il)benzaldehído230(1,1 g, 4,73 mmol, rendimiento del 58,7 %) en forma de un sólido amarillo. 1HNMR (400 MHz, CDCla)ó =9,69 (s, 1H), 7,70 - 7,61 (m, 2H), 6,84 (d,J= 8,8 Hz, 2H), 3,35 - 3,26 (m, 4H), 2,71 - 2,62 (m, 4H), 1,62 - 1,54 (m, 1H), 0,44 - 0,37 (m, 4H).
Etapa 2:(4-(4-ciclopropilpiperazin-1-il)fenil)metanol (231):
[0510] A una solución de 4-(4-ciclopropilpiperazin-1-il)benzaldehído 230 (500 mg, 2,17 mmol) en MeOH (5 ml), se añadió lentamente NaBH4 (164 mg, 4,34 mmol) a 0 °C bajo atmósfera de N<2>. Se llevó la reacción a t. a. y se agitó durante 2 g. La reacción se filtró para eliminar el material insoluble y se concentró al vacío, produciendo (4-(4-ciclopropilpiperazin-1-il)fenil)metanol 231 (0,5 g, 2,15 mmol, rendimiento del 99 %) en forma de un sólido blanco. El producto en bruto se utilizó directamente en la siguiente etapa. LCMS [M+H]+: 233,2.
Etapa 3:1-(4-(clorometil)fenil)-4-ciclopropilpiperazina (INT-232):
[0511] A una solución de (4-(4-ciclopropilpiperazin-1-il)fenil)metanol 231 (400 mg, 1,72 mmol) en DCM (4 ml), se añadió SOCl<2>(1,02 ml, 8,61 mmol) a 25 °C. La reacción se agitó a 40 °C durante 2 horas. La reacción se concentró a presión reducida, proporcionando 1-(4-(clorometil)fenil)-4-ciclopropilpiperazina INT-232 (0,4 g, 1,60 mmol, rendimiento del 93 %) en forma de un sólido amarillo. El producto en bruto se utilizó directamente en la siguiente etapa.
Ejemplo 157: 3-(5-(((R)-1-(4-(4-ciclopropilpiperazin-1-il)bencil)piperidin-2-il)metoxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona (I-233)
[0512]
[0513] A una solución de 3-(1-oxo-5-(((R)-piperidin-2-il)metoxi)isoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona I-47 (200 mg, 0,55 mmol) y 1-(4-(clorometil)fenil)-4-ciclopropilpiperazina INT-232 (280 mg, 1,12 mmol) en ACN (2 ml), se añadió NaHCO3 (188 mg, 2,24 mmol) a temperatura ambiente. La reacción se agitó a 40 °C durante 12 h. La reacción se concentró al vacío. El material en bruto se purificó mediante HPLC de fase inversa (columna: Waters Xbridge 150 x 25 mm, 5 um; fase móvil:
[agua (NH4HCO3 10 mM)-ACN]; % de B: 38-68 %, 10 min) y se purifica adicionalmente mediante HPLC de fase inversa (columna: Waters Xbridge 150 x 25 mm, 5 um; fase móvil: [agua (NH<4>HCO<3>10 mM)-ACN]; % de B: 45 %-75 %, 10 min), proporcionando el 3-(5-(((R)-1-(4-(4-ciclopropilpiperazin-1-il)bencil)piperidin-2-il)metoxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona I-233 S0-EE-s Te N (21,3 mg, 0,037 mmol, rendimiento del<6 , 6 5>%) en forma de un sólido blanquecino. Lc MS [M+H]+: 572,4. 1H RMN (400MHz, DMSO-d6) ó = 8,28 (s, 1H), 7,61 (d,J= 8,0 Hz, 1H), 7,21 - 7,12 (m, 3H), 7,07 (m, 1H), 6,85 (d,J= 8,0 Hz, 2H), 5,08 (m, 1H), 4,41 - 4,26 (m, 4H), 4,12 (m, 2H), 3,90 (m, 2H), 3,29 (m, 2H), 3,07 - 3,02 (m, 4H), 2,91 (m, 1H), 2,66 (m, 4H), 2,12 - 2,07 (m, 1H), 2,02 - 1,96 (m, 1H), 1,83 - 1,76 (m, 1H), 1,67 - 1,62 (m, 2H), 1,54 - 1,45 (m, 2H), 1,42 - 1,32 (m, 2H), 0,47 - 0,41 (m, 2H), 0,34 (m, 2H).
Ejemplo 158: (2R,4R)-4-Fluoro-1-((R)-1-feniletil)piperidin-2-carboxilato (INT-238) de metilo y (2S,4S)-4-fluoro-1-((R)-1-feniletil)piperidin-2-carboxilato de metilo (INT-239)
[0514]
[0515]A una solución de (R)-1-feniletan-1-amina (15 g, 123,8 mmol) en DMF (123 ml), se añadieron 4-bromobut-1-eno (16,7 g, 45,4 mmol) y K<2>CO<3>(17,1 g, 123,8 mmol). La mezcla se agitó a t. a. durante 16 h en atmósfera de N<2>. La mezcla de reacción se diluyó con agua (200 ml) y se extrajo tres veces con acetato de etilo. Las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con cloruro de sodio acuoso saturado tres veces, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron al vacío. El material en bruto se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (0-40 % de acetato de etilo en éter de petróleo), proporcionando (R)-N-(1-feniletil)but-3-en-1-amina234(14,4 g, 80,5 mmol, rendimiento del 65 %) en forma de un aceite amarillo. LCMS [M+H]+: 176,1. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) ó = 7,34 - 7,26 (m, 4H), 7,23 - 7,15 (m, 1H), 5,82 - 5,72 (m, 1H), 5,03 - 4,91 (m, 2H), 3,70 - 3,65 (m, 1H), 2,46 - 2,27 (m, 2H), 2,17 - 2,09 (m, 2H), 1,92 - 1,81 (m, 1H), 1,23 (d, J= 6,4 Hz, 3H).
Etapa 2: (1R,5S)-2-((R)-1-feniletil)-6-oxa-2-azabiciclo[3.2.1]octan-7-ona (235).
[0516]A una solución de (R)-N-(1-feniletil)but-3-en-1-amina234(18,8 g, 107,3 mmol) en ACN (188 ml), se añadieron ácido<2>-oxoacético (25,4 g, 171,6 mmol) y tamices moleculares de 4 A<( 10>g). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 h en atmósfera de N<2>. La mezcla de reacción se filtró, se diluyó con agua (200 ml) y se extrajo tres veces con acetato de etilo. Las capas orgánicas se combinaron, se secaron con Na2SO4, se filtraron y se concentraron al vacío. El material en bruto se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (0-100 % de acetato de etilo en éter de petróleo), proporcionando (1R,5S)-2-((R)-1-feniletil)-6-oxa-2-azabiciclo[3.2.1]octan-7-ona235(18,50 g, 72.0 mmol, rendimiento del<67 , 1>%) en forma de un aceite amarillo. LCMS [M+H]+: 232,3.
Etapa 3: (2R,4S)-4-Hidroxi-1-((R)-1-feniletil)piperidin-2-carboxilato de metilo (236) y (2S,4R)-4-hidroxi-1-((R)-1-feniletil)piperidin-2-carboxilato de metilo (237).
[0517]A una solución de (1R,5S)-2-((R)-1-feniletil)-6-oxa-2-azabiciclo[3.2.1]octan-7-ona235(18,5 g, 80,0 mmol) en MeOH (185 ml) se añadió NH3^H2O (4,62 ml, 120 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla de reacción se concentró al vacío y se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (0-100 % de acetato de etilo en éter de petróleo), proporcionando (2R,4S)-4-hidroxi-1-((R)-1-feniletil)piperidin-2-carboxilato236(8,20 g, 30.1 mmol, rendimiento del 37,7 %) en forma de un aceite amarillo y (2S,4R)-4-hidroxi-1-((R)-1-feniletil)piperidin-2-carboxilato de metilo237(9,90 g, 37,6 mmol, rendimiento del 46,2 %) en forma de un aceite amarillo.
[0518] (2R,4S)-4-Hidroxi-1-((R)-1-feniletil)piperidin-2-carboxilato de metilo (236): LCMS [M+H]+: 264,3, Tr = 1,073 min.
1H RMN (400 MHz, CDCla) ó = 7,44 - 7,40 (m, 2H), 7,35 - 7,30 (m, 2H), 7,27 - 7,22 (m, 1H), 4,01 - 3,94 (m, 1H), 3,89 -3,84 (m, 1H), 3,77 (s, 3H), 3,75 - 3,72 (m, 1H), 2,91 - 2,84 (m, 1H), 2,35 - 2,29 (m, 1H), 2,16 - 2,08 (m, 2H), 1,80 - 1,70 (m, 1H), 1,56 -<1 , 48>(m, 1H), 1,31 - 1,28 (m, 3H). Rotación óptica: Rotación específica = 87,207°, C = 1 g/100 ml de CHCla a 25 °C
[0519] (2S,4R)-4-hidroxi-1-((R)-1-feniletil)piperidin-2-carboxilato de metilo (237):referencia para asignar la estereoquímica: Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, Vol.<6>, n.°<8>, pág. 963-966, 1996. LCMS [M+H]+: 264,3, Tr = 1,009 min. 1H RMN (400 MHz, CDCls) ó = 7,36 - 7,31 (m, 2H), 7,30 - 7,26 (m, 1H), 7,25 - 7,20 (m, 2H), 3,98 - 3,93 (m, 1H), 3,77 (s, 3H), 3,70 - 3,64 (m, 1H), 3,23 - 3,13 (m, 2H), 2,33 - 2,27 (m, 1H), 2,03 - 1,98 (m, 1H), 1,93 - 1,81 (m, 2H), 1,75 -1,65 (m, 1<h>), 1,46 (d,J= 6,8 Hz, 3H). Rotación óptica: Rotación específica = 13,951°, C = 1 g/100 ml de CHCI<3>a 25 °C.
Etapa 4: Diastereoisómero individual 4-fluoro-1-((R)-1-feniletil)piperidin-2-carboxilato de metilo (INT-238) y diastereómero individual 4-fluoro-1-((R)-1-feniletil)piperidin-2-carboxilato de metilo (INT-239)
[0520]A una solución de (2S,4R)-4-hidroxi-1-((R)-1-feniletil)piperidin-2-carboxilato de metilo237(5,0 g, 19,0 mmol) en DCM (50 ml), se añadió DAST (6,98 ml, 57,0 mmol) a 0 °C. La mezcla se agitó a t. a. durante 16 horas en atmósfera de N<2>. La mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo tres veces con acetato de etilo. Las capas orgánicas se combinaron, se secaron con Na2SO4, se filtraron y se concentraron al vacío. El material en bruto se purificó mediante HPLC de fase inversa (columna: Waters Xbridge BEH C18250 x 50 mm, 10 um); fase móvil: [agua (hidróxido de amonio al 0,05 % v/v)-ACN]; % de B: 45 %-75 %, 20 min). Las fracciones que contenían los productos deseados se concentraron para eliminar los disolventes orgánicos y luego se liofilizaron, proporcionando el diastereómero individual (2S,4S)-4-fluoro-1-((R)-1-feniletil)piperidin-2-carboxilato de metiloINT-239(1,2 g, 4,50 mmol, rendimiento del 23,7 %) en forma de un aceite amarillo y el diastereómero individual (2R,4R)-4-fluoro-1-((R)-1-feniletil)piperidin-2-carboxilato de metiloINT-238(0,62 g, 2,34 mmol, rendimiento del 12,3 %) en forma de un aceite amarillo.
[0521] Diastereoisómero individual 4-fluoro-1-((R)-1-feniletil)piperidin-2-carboxilato de metilo (INT-239):LCMS [M+H]+: 266,3, Tr = 1,287 min. 1H RMN (400 MHz, DMSO-de) ó = 7,36 - 7,27 (m, 3H), 7,25 - 7,21 (m, 2H), 4,83 - 4,65 (m, 1H), 3,89 - 3,81 (m, 1H), 3,66 (s, 3H), 2,94 - 2,88 (m, 1H), 2,59 - 2,52 (m, 1H), 2,48 - 2,21 (m, 1H), 1,95 - 1,85 (m, 1H), 1,84 - 1,63 (m, 2H), 1,33 (d,J= 6,8 Hz, 3H), 1,30 - 1,21 (m, 1H).
[0522] Diastereoisómero individual 4-fluoro-1-((R)-1-feniletil)piperidin-2-carboxilato de metilo (INT-238):LCMS [M+H]+: 266,3, Tr = 1,191 min. 1H RMN (400 MHz, DMSO-de) ó = 7,39 - 7,28 (m, 4H), 7,26 - 7,19 (m, 1H), 4,83 - 4,65 (m, 1H), 3,94 - 3,92 (m, 1H), 3,89 - 3,94 (m, 1H), 3,68 (s, 3H), 2,57 - 2,52 (m, 1H), 2,47 (s, 1H), 2,27 - 2,12 (m, 1H), 1,98 - 1,86 (m, 1H), 1,84 - 1,69 (m, 1H), 1,63 - 1,47 (m, 1H), 1,24 (d,J= 6,8 Hz, 3H).
Ejemplo 159: 3-(5-(((2R,4R)-1-etil-4-fluoropiperidin-2-il)metoxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona (I-244)
[0523]
Etapa 1: (4-fluoro-1-((R)-1-feniletil)piperidin-2-il)metanol (240).
[0524]A una solución de 4-fluoro-1-((R)-1-feniletil)piperidin-2-carboxilato de metiloINT-238(620 mg, 2,34 mmol) en THF (12 ml), se añadió LAH (133 mg, 3,51 mmol) en porciones a 0 °C. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se detuvo con NH4Cl acuoso saturado (10 ml) y se extrajo dos veces con acetato de etilo. Las capas orgánicas se combinaron, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron al vacío, proporcionando (4-fluoro-1-((R)-1-feniletil)piperidin-2-il)metanol240en forma de un aceite incoloro. El material se utilizó directamente en la siguiente etapa sin purificación. L<c>M<s>[M+H]+: 238,2.
Etapa 2 :4-fluoro-2-(hidroximetil)piperidin-1-carboxilato de tere-butilo (241).
[0525]A una solución de (4-fluoro-1-((R)-1-feniletil)piperidin-2-il)metanol240(620 mg, 2,61 mmol) en MeOH (6 ml), se añadieron Boc<2>O (627 mg, 2,87 mmol) y Pd/C al 10 % (150 mg, 0,141 mmol). La reacción se agitó a 40 C durante 16 h en atmósfera de H<2>103,421 kPa ([15 psi]). La suspensión se filtró a través de un lecho corto de Celite y se lavó tres veces con acetato de etilo. Los filtrados combinados se concentraron al vacío, proporcionando 4-fluoro-2-(hidroximetil)piperidin-1-carboxilato de tere-butilo241(550 mg, 2,35 mmol, rendimiento del 90 %) en forma de un aceite incoloro. El material se utilizó directamente en la siguiente etapa sin ninguna otra purificación. 1H RMN (400 MHz, CDCb) ó 4,98 - 4,66 (m, 1H), 4,48 - 4,31 (m, 1H), 4,04 - 4,01 (m, 1H), 3,78 - 3,61 (m, 2H), 3,08 - 3,01 (m, 1H), 2,19 - 1,97 (m, 2H), 1,84 - 1,59 (m, 2H), 1,47 (s, 9H).
Etapa 3: 2-(((2-(2,6-dioxo-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)piperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-5-il)oxi)metil)-4-fluoropiperidin-1-carboxilato de tere-butilo (242).
[0526]Se desgasificó una mezcla de 4-fluoro-2-(hidroximetil)piperidin-1-carboxilato de tere-butilo241(550 mg, 2,36 mmol), 3-(5-bromo-1-oxoisoindolin-2-il)-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)piperidin-2,6-diona (356 mg, 0,79 mmol ), Ir[dF(CF3)ppy]2(dtbpy)(PF6) (9 mg, 0,008 mmol) y NiCb^dtbbpy (15 mg, 0,039 mmol), quinuclidina (9 mg, 0,079 mmol), TMP (217 mg, 1,58 mmol) en MeCN (10 ml) tres veces en atmósfera de N<2>. A continuación, se selló el vial de reacción con parafilm, se colocó a 2 cm de distancia de una luz LED azul y se irradió a 25 °C durante 16 horas. La mezcla de reacción se filtró y la torta de filtración se lavó tres veces con ACN. Los filtrados combinados se concentraron y se purificaron mediante cromatografía en gel de sílice (0-100 % de acetato de etilo en éter de petróleo). Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se concentraron, proporcionando 2-(((2-(2,6-dioxo-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)piperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-5-il)oxi)metil)-4-fluoropiperidin-1-carboxilato detere-butilo242(320 mg, 0,528 mmol, rendimiento del 67,2 %) en forma de un aceite de color amarillo brillante. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) ó 7,64 (d,J= 8,4 Hz, 1H), 7,20 (s, 1H), 7,10 - 7,04 (m, 1H), 5,24 - 5,14 (m, 1H), 5,11 - 4,88 (m, 3H), 4,73 - 4,59 (m, 1H), 4,46 - 4,36 (m, 1H), 4,29 - 4,13 (m, 3H), 3,60 - 3,45 (m, 2H), 3,13 - 2,91 (m, 2H), 2,86 - 2,71 (m, 1H), 2,46 - 2,30 (m, 2H), 2,26 - 2,16 (m, 1H), 2,10 - 2,00 (m, 2H), 1,73 - 1,62 (m, 1H), 1,52 - 1,42 (m, 1H), 1,36 (s, 9H), 0,89 - 0,77 (m, 2H), -0,02 (s, 9H).
Etapa 4 :3-(5-((4-fluoropiperidin-2-il)metoxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona (243).
[0527]A una solución de 2-(((2-(2,6-dioxo-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)piperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-5-il)oxi)metil)-4-fluoropiperidin-1-carboxilato de tere-butilo242(320 mg, 0,53 mmol) en ACN (2 ml), se añadió MsOH (0,34 ml, 5,28 mmol). La reacción se agitó a 40 °C durante 3 h. Se añadieron trietilamina (0,94 ml, 6,87 mmol) y DMEDA (0,23 ml, 2,11 mmol) a 0 °C. La mezcla de reacción se agitó a t. a. durante 16 h. La reacción se concentró, proporcionando material en bruto. El producto en bruto se disolvió con H<2>O (2 ml) y se purificó mediante HPLC de fase inversa (columna: 26,8 x 125 mm, 40 g de XB-C18, 20-40 pm, 120 A; fase móvil: A para H<2>O (FA al 0,1 % v/v) y B para acetonitrilo; gradiente: 0 %-40 % de B en 15 min; caudal: 25-40 ml/min; temperatura de la columna: t. a. Longitud de onda: 220 nm/254 nm). El eluyente se concentró para eliminar el ACN y se liofilizó, proporcionando 3-(5-((4-fluoropiperidin-2-il)metoxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona243(120 mg, 0,32 mmol, rendimiento del 60,5 %) en forma de un sólido amarillo. LCMS [M+H]+: 376,2.
Etapa 5: 3-(5-((1-etil-4-fluoropiperidin-2-il)metoxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona (I-244).
[0528]A una solución de 3-(5-((4-fluoropiperidin-2-il)metoxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona243(120 mg, 0,32 mmol) y acetaldehído (176 mg, 1,6 mmol) en THF (0,6 ml), y se añadió EtOH (0,6 ml) ZnCl22 M en THF (218 mg, 0,8 ml, 1,6 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora, y a continuación se añadió NaBHaCN (58 mg, 0,96 mmol). La mezcla de reacción se agitó a t. a. durante 15 h. La mezcla de reacción se filtró, se concentró y se purificó mediante HPLC preparatoria (columna: Waters Xbridge 150 x 25 mm, 5 um; fase móvil: [agua (NH<4>HCO<3>10 mM)-ACN]; % de B: 15 %-45 %, 9 min). Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron, se concentraron para eliminar los disolventes orgánicos y la solución acuosa residual se liofilizó, proporcionando sal formiato de 3-(5-((1-etil-4-fluoropiperidin-2-il)metoxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-dionaI-244(42,1 mg, 0,104 mmol, rendimiento del 32,6 %) en forma de un sólido blanquecino. LCMS [M+H]+: 404,4. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) ó = 10,96 (s a, 1H), 8,22 (s, 1H), 7,62 (d,J= 8,4 Hz, 1H), 7,24 - 7,02 (m, 2H), 5,11 - 5,03 (m, 1H), 5,03 - 4,84 (m, 1H), 4,43 - 4,22 (m, 2H), 4,17 - 4,04 (m, 2H), 2,99 - 2,85 (m, 2H), 2,78 - 2,66 (m, 2H), 2,63 - 2,52 (m, 3H), 2,44 - 2,33 (m, 1H), 2,06 - 1,90 (m, 2H), 1,88 - 1,66 (m, 3H), 0,98 (t,J= 7,2 Hz, 3H),
E jem p lo 160: 3 -(5 -(( (2 S ,4 S )-1 -e til-4 -f lu o ro p ip e rid in -2 -il)m e to x i)-1 -o x o is o in d o lin -2 -il)p ip e r id in -2 ,6 -d io n a (I-249 )
[0529] El ejemplo 160 se preparó de manera análoga al ejemplo 159 excepto que se usó el diastereoisómero individual INT-239 en lugar de INT-238.
[0530] 3-(5-((1 -etil-4-fluoropiperidin-2-il)metoxi)-1 -oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona I-249, obtenida en la Etapa 5, se purificó mediante HPLC de fase inversa (columna: Waters Xbridge 150 x 25 mm, 5 um; fase móvil: [agua (NH<4>HCO<3>10 mM)-ACN]; % de B: 15 %-45 %, 9 min). Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron, se concentraron para eliminar los disolventes orgánicos y la solución acuosa residual se liofilizó, proporcionando la sal formiato de 3-(5-((1 -etil-4-fluoropiperidin-2-il)metoxi)-1 -oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona I-249 (80,9 mg, 0,20 mmol, rendimiento del 62,7 %) en forma de un sólido blanquecino. LCMS [M+H]+: 404,3. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 510,95 (s a, 1H), 8,22 (s, 1H), 7,62 (d,J= 8,4 Hz, 1H), 7,22 - 7,02 (m, 2H), 5,11 - 5,03 (m, 1H), 5,02 - 4,85 (m, 1H), 4,41 - 4,24 (m, 2H), 4,16 - 4,07 (m, 2H), 3,01 - 2,84 (m, 2H), 2,80 - 2,66 (m, 2H), 2,62 - 2,52 (m, 3H), 2,43 - 2,32 (m, 1H), 2,03 - 1,91 (m, 2H), 1,87 - 1,69 (m, 3H), 0,98 (t,J= 7,2 Hz, 3H).
Ejemplo 161: 3-(5-((4,4-difluoropiperidin-2-il)metoxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona (I-251)
[0531]
[0532] La catálisis de fotorreducción entre 3-(5-bromo-1-oxoisoindolin-2-il)-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)piperidin-2,6-diona (907 mg, 2,00 mmol) y 4,4-difluoro-2-(hidroximetil)piperidin-1-carboxilato de tere-butilo 250 (preparado como se describe en el documento WO2013/127913 A1) (553 mg, 2,19 mmol) mediante el Método general VI, seguido de la desprotección global (Método general VII) y la purificación mediante cromatografía en gel de sílice (EtOH al 15-100 % en DCM, con TEA al 1 % como modificador) proporcionó 3-(5-((4,4-difluoropiperidin-2-il)metoxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona I-251 (556 mg, 1,41 mmol, rendimiento del 70 %) en forma de un sólido blanco. LCMS [M+H]+: 394,4. 1H Rm N (400 MHz, CD<2>CE) 5 7,96 (s, 1H), 7,64 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,95 (dd, J = 8,4, 2,2 Hz, 1H), 6,91 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 5,04 (dd, J = 13,4, 5,2 Hz, 1H), 4,29 (d, J = 16,1 Hz, 1H), 4,22 (d, J = 16,1 Hz, 1H), 4,01 (dd, J = 9,2, 3,7 Hz, 1H), 3,91 (dd, J = 9,1,7,0 Hz, 1H), 3,20 (td, J = 7,7, 7,2, 3,6 Hz, 1H), 3,10 (ddt, J = 12,7, 5,4, 2,7 Hz, 1H), 2,86 - 2,66 (m, 3H), 2,26 (qd, J = 12,8, 5,6 Hz, 1H), 2,18 - 1,93 (m, 3H), 1,93 - 1,61 (m, 2H).
Ejemplo 162: Diastereómeros 3-(5-((1-etil-4,4-difluoropiperidin-2-il)metoxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona (I-252)
[0533]
[0534] Se sometieron 3-(5-((4,4-difluoropiperidin-2-il)metoxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona I-251 (200 mg, 0,51 mmol) y acetaldehído (0,09 ml, 1,53 mmol) a una aminación reductora mediante el Método general III. El material en bruto se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (gel de sílice saturado con Et3N, 15-80 % de EtOAc:EtOH a 3:1 en heptano), proporcionando una mezcla de isómeros 3-(5-((1-etil-4,4-difluoropiperidin-2-il)metoxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona I-252 (130 mg, 0,31 mmol, rendimiento del 60 %) en forma de un sólido blanco.<l>C<m>S [M+H]+: 422,4. La mezcla de isómeros se separó mediante SFC quiral [columna Chiralpak IC de 21 x 250 mm, codisolvente para CO<2>: ACN:EtOH al 50 % a 3:1; a 70 g/min a 10000 kPa (100 bar)] para producir dos picos. ElPico 1se purificó adicionalmente mediante SFC quiral [columna Chiralpak AD-H de 21 x 250 mm, codisolvente para CO<2>de ACN:EtOH al 45 % a 1:1; a 70 g/min y 10000 kPa (100 bar)], para proporcionar dos isómeros.Isómero1 de 3-(5-((1-etil-4,4-difluoropiperidin-2-il)metoxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona (6,4 mg, 0,02 mmol) en forma de un sólido blanco; Tr de SFC quiral = 1,8 min [columna Chiralpak AD-H de 4,6 x 100 mm, codisolvente para CO<2>: ACN:EtOH al 40 % a 1:1; a 4 ml/min a 12500 kPa (125 bar)]; 1H RMN (400 MHz, CD<2>Cb) ó 7,97 (s, 1H), 7,75 (d,J= 8,8 Hz, 1H), 7,04 (d,J= 6,6 Hz, 2H), 5,17 -5,07 (m, 1H), 4,39 (d,J= 16,1 Hz, 1H), 4,32 (d,J= 16,1 Hz, 1H), 4,15 (s, 2H), 3,24 - 2,95 (m, 1H), 2,94 - 2,72 (m, 4H), 2,75 - 2,56 (m, 1H), 2,35 (qd,J= 12,9, 5,6 Hz, 1H), 2,20 (dtd,J= 13,0, 5,0, 2,8 Hz, 2H), 2,13 - 1,90 (m, 2H), 1,74 - 1,42 (m, 2H), 1,43 - 1,01 (m, 3H).Isómero 2de 3-(5-((1 -etil-4,4-difluoropiperidin-2-il)metoxi)-1 -oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona (6,0 mg, 0,01 mmol) en forma de un sólido blanco; Tr de SFC quiral = 2,3 min [columna Chiralpak AD-H de 4,6 x 100 mm, codisolvente para CO<2>: ACN:EtOH al 40 % a 1:1; a 4 ml/min a 12500 kPa (125 bar)]; 1H RMN (400 MHz, CD<2>Cl<2>) ó 7,94 (s, 1H), 7,76 (d,J= 8,8 Hz, 1H), 7,05 (d,J= 9,0 Hz, 2H), 5,16 - 5,03 (m, 1H), 4,40 (d,J= 16,1 Hz, 1H), 4,32 (d,J= 16,1 Hz, 1H), 4,28 - 3,99 (m, 2H), 3,05 - 2,92 (m, 1H), 2,92 - 2,73 (m, 4H), 2,71 - 2,56 (m, 1H) 2,35 (qd,J= 12,9, 5,5 Hz, 2H) 2,20 (dtd,J= 13,0, 5,1, 2,7 Hz, 2H), 1,99 (d,J= 29,1 Hz, 1H), 1,64 - 1,38 (m, 2H), 1,31 - 0,98 (m, 3H). ElPico 2se purificó adicionalmente mediante SFC quiral [columna Chiralpak AD-H de 21 x 250 mm, codisolvente para CO<2>: isopropanol al 35 %; a 70 g/min a 10000 kPa (100 bar)] para producir dos isómeros.Isómero 3de 3-(5-((1-etil-4,4-difluoropiperidin-2-il)metoxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona (7,0 mg, 0,02 mmol) en forma de un sólido blanco; Tr de SFC quiral = 2,1 min [columna Chiralpak AD-H de 4,6 x 100 mm, codisolvente para CO<2>: isopropanol al 35 %; a 4 ml/min a 12500 kPa (125 bar)]; 1H RMN (400 MHz, CD<2>Cb) ó 7,97 (s, 1H), 7,74 (d,J= 8,3 Hz, 1H), 7,21 - 6,81 (m, 2H), 5,13 (dd,J= 13,3, 5,2 Hz, 1H), 4,39 (d,J= 16,1 Hz, 1H), 4,31 (d,J= 16,1 Hz, 1H), 4,11 (s, 2H), 2,99 (s, 1H), 2,94 -2,74 (m, 4H), 2,66 (s, 1H), 2,35 (qd,J= 12,9, 5,6 Hz, 1H), 2,20 (dtd,J= 13,2, 5,2, 2,9 Hz, 2H), 2,06 (s, 2H), 1,53 (s, 2H), 1,09 (s, 3H).Isómero 4de 3-(5-((1-etil-4,4-difluoropiperidin-2-il)metoxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona (6,0 mg, 0,01 mmol) en forma de un sólido blanco; Tr de SFC quiral = 3,1 min [columna Chiralpak AD-H de 4,6 x 100 mm, codisolvente para CO<2>: isopropanol al 35 %; a 4 ml/min a 12500 kPa (125 bar)]; 1H RMN (400 MHz, CD<2>Cb) ó 7,99 (s, 1H), 7,74 (d,J= 8,4 Hz, 1H), 7,16 - 6,89 (m, 2H), 5,13 (dd,J= 13,3, 5,1 Hz, 1H), 4,39 (d,J= 16,1 Hz, 1H), 4,31 (d,J= 16,1 Hz, 1H), 4,21 - 4,00 (m, 2H), 3,11 - 2,93 (m, 1H), 2,94 - 2,75 (m, 3H), 2,75 - 2,50 (m, 2H), 2,35 (qd,J= 12,8, 5,5 Hz, 1H), 2,20 (dtd,J= 13,0, 5,1, 2,8 Hz, 2H), 2,04 (s, 2H), 1,73 - 1,42 (m, 2H), 1,08 (s, 3H).
Ejemplo 163: Diastereómeros 3-(5-((endo-2-etil-2-azabiciclo[2.2.1]heptan-3-il)metoxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona (I-255)
[0535]
Etapa 1: (endo)-3-(hidroximetil)-2-azabiciclo[2.2.1]heptano-2-carboxilato de tere-butilo (253).
[0536]Se disolvió el racemato ácido endo-2-(tere-butoxicarbonil)-2-azabiciclo[2.2.1]heptano-3-carboxílico (0,30 g, 1,24 mmol) en THF (6 ml) y se enfrió a 0 °C. Se añadió gota a gota complejo de borano y THF 1 M en THF (2,6 ml, 2,60 mmol). La reacción se agitó a t. a. durante una noche. La reacción se enfrió a 0 °C y se detuvo con metanol (<1>,0 ml, 24,7 mmol) y se agitó a t. a. durante 2 h. La reacción se concentró a sequedad y luego se volvió a disolver en metanol (5 ml). La reacción se agitó a t. a. durante una noche. La reacción se concentró, proporcionando una mezcla racémica de (endo)-3-(hidroximetil)-2-azabiciclo[2.2.1]heptano-2-carboxilato de tere-butilo253(256 mg, 1,13 mmol, rendimiento del 91 %) en forma de un aceite transparente. El material se llevó a la siguiente etapa sin purificación.
Etapa 2: 3 -(5 -((e n d o -2 -a z a b ic ic lo [2.2.1 ]h e p ta n -3 -il)m e to x i)-1 -o x o is o in d o lin -2 -il)p ip e r id in -2 ,6 -d io n a (254).
[0537] La catálisis de fotorreducción entre el racemato endo-3-(hidroximetil)-2-azabiciclo[2.2.1]heptano-2-carboxilato de tere-butilo 253 (1,65 g, 7,28 mmol) y 3-(5-bromo-1-oxoisoindolin-2-il)-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)piperidin-2,6-diona (3,00 g, 6,62 mmol ) mediante el Método general VI, seguido de la desprotección global (Método general VII) y la purificación mediante cromatografía en gel de sílice (EtOH al 15-100 % en DCM, TEA al 1 % como modificador) proporcionó 3-(5-((endo-2-azabiciclo[2.2.1]heptan-3-il)metoxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona 254 (1,07 g, 2,90 mmol, rendimiento del 44 %) en forma de un sólido blanco. LCMS [M+H]+: 370,4.
Etapa 3:Diastereómeros 3-(5-((endo-2-etil-2-azabiciclo[2.2.1]heptan-3-il)metoxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona (I-255)
[0538] Se sometieron 3-(5-((endo-2-azabiciclo[2.2.1]heptan-3-il)metoxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona 254 (200 mg, 0,54 mmol) y acetaldehído (0,09 ml, 1,62 mmol) a una aminación reductora mediante el Método general III. El material en bruto se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (gel de sílice saturado con TEA, 15-80 % de EtOAc:EtOH a 3:1 en heptano), proporcionando una mezcla isomérica de 3-(5-((endo-2-etil-2-azabiciclo[2.2.1]heptan-3-il)metoxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona I-255 (103 mg, 0,26 mmol, rendimiento del 48 %) en forma de un sólido blanco. LCMS [M+H]+: 398,3. La mezcla de isómeros se separó mediante SFC quiral [columna Chiralpak IC de 21 x 250 mm, codisolvente para CO<2>: ACN:EtOH al 50 % a 3:1 con TEA al 0,25 %; a 80 g/min a 10000 kPa (100 bar)] para producir dos picos. El Pico 1 se purificó adicionalmente mediante HPLC quiral [columna Chiralpak ID 30 x 250 mm, TBME:EtOH a 3:1 con TEA al 0,05 %, a 20 ml/min], proporcionando dos isómeros. Isómero 3 de 3-(5-((endo-2-etil-2-azabiciclo[2.2.1]heptan-3-il)metoxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona (5,5 mg, 0,01 mmol) en forma de un sólido blanco; Tr de SFC quiral = 3,9 min [columna Chiralpak iA-3 de 3 x 100 mm, codisolvente para CO<2>: MeOH al 30 % con NH<4>OH al 0,1 %; a 2,5 ml/min a 12.410,56 kPa (1800 psi)]; 1H RMN (400 MHz, CD<2>CD 67,95 (s, 1H), 7,74 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,12 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,07 (dd, J = 8,4, 2,3 Hz, 1H), 5,12 (dd, J = 13,3, 5,0 Hz, 1H), 4,79 (s, 1H), 4,40 (d, J = 16,1 Hz, 1H), 4,33 (d, J = 16,1 Hz, 1H), 3,89 (s, 1H), 3,45 (s, 1H), 3,11 (s, 2H), 2,94 -2,72 (m, 3H), 2,36 (qd, J = 12,9, 5,6 Hz, 1H), 2,19 (dtd, J = 13,1, 5,3, 2,9 Hz, 1H), 2,05 - 1,93 (m, 1H), 1,84 - 1,40 (m, 9H). Isómero 4 de 3-(5-((endo-2-etil-2-azabiciclo[2.2.1]heptan-3-il)metoxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona (5,6 mg, 0,01 mmol) en forma de un sólido blanco; Tr de SFC quiral = 4,5 min [columna Chiralpak<i>A-3 de 3 x 100 mm, codisolvente para CO<2>: MeOH al 30 % con NH<4>OH al 0,1 %; a 2,5 ml/min a 12.410,56 kPa (1800 psi)]; 1H RMN (400 MHz, CD<2>CD 67,95 (s, 1H), 7,72 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,08 - 7,01 (m, 2H), 5,21 - 5,02 (m, 1H), 4,38 (d, J = 16,0 Hz, 1H), 4,31 (d, J = 16,1 Hz, 1H), 4,21 - 3,79 (m, 1H), 3,19 (s, 1H), 3,04 - 2,74 (m, 3H), 2,74 - 2,45 (m, 2H), 2,35 (qd, J = 12,9, 5,8 Hz, 1H), 2,19 (dtd, J = 13,1, 5,1, 2,8 Hz, 1H), 1,85 - 0,92 (m, 11H). El Pico 2 se separó aún más mediante SFC quiral [columna Chiralpak AD-H de 21 x 250 mm, codisolvente para CO<2>: isopropanol al 35 % con TEA al 0,25 %; a 70 g/min a 10000 kPa (100 bar)] para producir dos isómeros. Isómero 1 de 3-(5-((endo-2-etil-2-azabiciclo[2.2.1]heptan-3-il)metoxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona (13 mg, 0,03 mmol) en forma de un sólido blanco; Tr de SFC quiral = 3,4 min [columna Chiralpak IA-3 de 3 x 100 mm, codisolvente para CO<2>: MeOH al 30 % con NH<4>OH al 0,1 %; a 2,5 ml/min a 12.410,56 kPa (1800 psi)]; 1H RMN (400 MHz, CD<2>CD 67,95 (s, 1H), 7,74 (d,J= 8,4 Hz, 1H), 7,27 - 6,90 (m, 2H), 5,19 - 5,02 (m, 1H), 4,82 (s, 1H), 4,40 (d,J= 16,3 Hz, 1H), 4,33 (d,J= 16,1 Hz, 1H), 3,92 (s, 1H), 3,47 (s, 1H), 3,13 (s, 2H), 2,97 - 2,72 (m, 3H), 2,36 (qd,J= 12,9, 5,5 Hz, 1H), 2,26 - 2,12 (m, 1H), 2,09 - 1,92 (m, 1H), 1,87 - 1,36 (m, 9H). Isómero 2 de 3-(5-((endo-2-etil-2-azabiciclo[2.2.1]heptan-3-il)metoxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona (3,0 mg, 0,01 mmol) en forma de un sólido blanco; Tr de SFC quiral = 3,8 min [columna Chiralpak IA-3 de 3 x 100 mm, codisolvente para CO<2>: MeOH al 30 % con NH<4>OH al 0,1 %; a 2,5 ml/min a 12.410,56 kPa (1800 psi)]; 1H RMN (400 MHz, CD<2>CD 67,94 (s, 1H), 7,73 (d,J= 8,4 Hz, 1H), 7,05 (d,J= 9,2 Hz, 2H), 5,18- 5,02 (m, 1H), 4,39 (d,J= 16,0 Hz, 1H), 4,32 (d,J= 16,3 Hz, 1H), 3,92 (s, 1H), 3,11 (s, 1H), 2,97 -2,72 (m, 3H), 2,63 (s, 2H), 2,35 (qd,J= 12,9, 5,6 Hz, 1H), 2,28 - 2,11 (m, 1H), 1,90 - 0,97 (m, 11H).
Datos biológicos
Abreviaturas
[0539]
Materiales y métodos
Ejemplo 55: Cuantificación de los niveles de proteína WIZ en el ensayo de proteína de fusión con etiqueta HiBit
[0540] El sistema Hibit de Promega se utilizó para desarrollar ensayos cuantitativos y de alto rendimiento para medir los cambios en los niveles de proteína WIZ en respuesta a los compuestos. La etiqueta HiBit se obtuvo de una nanoluciferasa fraccionada y tiene la siguiente secuencia de proteínas: VSGWRLFKKIS (SEQ ID NO: 1). El fragmento complementario de Nanoluciferasa (conocido como LgBit, de Promega) se añadió a la etiqueta HiBit para formar una enzima Nanoluciferasa activa cuya actividad se puede medir con precisión. De esta forma, los niveles de una proteína de fusión con la etiqueta HiBit pueden cuantificarse en lisados celulares.
[0541] Se construyeron vectores lentivíricos, basados en la estructura principal Invitrogen™ pLenti6.2/V5 DEST que coloca la etiqueta HiBit en dirección 5' de WIZ y se expresó la proteína de fusión a partir de un promotor HSVTK.
[0542] Para garantizar una expresión moderada y uniforme de la proteína de fusión HiBit-WIZ en todas las células de la población, se construyeron estirpes celulares estables a partir de células que albergaban una única copia de la construcción. El lentivirus empaquetado con las construcciones se preparó usando el kit ViraPower™ de Invitrogen™. Las células 293T de ATCC (número de catálogo: CRL-3216), se infectaron con el virus a baja multiplicidad de infección y se seleccionaron mediante 5 pg/ml de blasticidina en medios de cultivo durante 2 semanas.
[0543] Los niveles de proteínas de fusión HiBit-WIZ marcadas en estirpes celulares tratadas con compuestos se midieron de la siguiente manera:
El día 1, las células se diluyeron hasta 1,0 * 106 células/ml en medio de crecimiento normal. Se colocaron 20 pl de suspensión celular en cada pocillo de una placa de 384 pocillos de color blanco sólido. Las placas se incubaron durante una noche a 37 °C e incubadora de cultivo de tejidos humidificada de CO<2>al 5 %.
El día 2, se realizaron diluciones seriadas de compuestos en placas de 384 pocillos. Se prepararon placas de compuestos con DMSO en las columnas 1, 2, 23, 24 y series de diluciones de compuestos de 10 puntos en las columnas 3-12 y 13-22. Se colocó una solución madre 10 mM del compuesto en la columna 3 o 13 y se llevó a cabo una dilución en serie a 1:5 hasta que hubo una serie de diluciones de 10 puntos por compuesto. Se transfirieron 50 nl de compuestos diluidos a las células sembradas mediante transferencia acústica Echo® (Labcyte). La concentración más alta de compuesto fue 25 pM. Las placas se incubaron durante una noche (aproximadamente 18 horas) a 37 °C e incubadora de cultivo de tejidos humidificada de CO<2>al 5 %.
El día 3, las placas se retiraron de la incubadora y se dejaron equilibrar a temperatura ambiente durante 60 minutos. El sustrato HiBit (sistema de detección lítica de HiBit Nano-Glo®, número de catálogo de Promega: N3050) se añadió según se describe en los protocolos del fabricante. Las placas se incubaron a temperatura ambiente durante 30 minutos y se leyó la luminiscencia utilizando un lector EnVision® (PerkinElmer®). Los datos se analizaron y se visualizaron utilizando el paquete de software Spotfire®. Actividad de degradación de WIZ de los compuestos (Tabla 1)
[0544] La Tabla 1 muestra la actividad de degradación de WIZ de los compuestos de la invención en el ensayo de WIZ con HiBit en células 293T. Amáx de WIZ refleja el porcentaje de WIZ-HiBit ajustado en curva y normalizado con DMSO que permanece en 25 uM. Se calculó normalizando los controles de DMSO al 100 %, ajustando la curva paramétrica de los datos de respuesta a la dosis (10 puntos, 5 veces), seguido del cálculo de la respuesta a 25 uM usando la ecuación ajustada (n. d. = no determinado).
Tabla 1:
¿40
n. d. = no determinado
Ejemplo 56: Ensayo de inducción de HbF de molécula pequeña
[0545] Las células madre y progenitoras hematopoyéticas CD34+ primarias humanas criopreservadas se obtuvieron de AlICells, LLC. Las células CD34+ se aislaron de la sangre periférica de donantes sanos tras su movilización mediante la administración de factor estimulante de colonias de granulocitos. Las células se diferenciaronex vivohacia el linaje eritroide utilizando un método de cultivo en 2 fases. En la primera fase, las células se cultivaron en medios de expansión sin suero StemSpan™ (SFEM) (STEMCELL Technologies Inc.) suplementados con rhSCF (50 ng/ml, Peprotech®, Inc.), rhlL-6 (50 ng/ml, Peprotech®, Inc. ), rhlL-3 (50 ng/ml, Peprotech®, Inc.) y rhFlt3L (50 ng/ml, Peprotech®, Inc.), y 1* antibiótico-antimicótico (Life Technologies, Thermo Fisher Scientific) durante 6 días a 37 °C con CO<2>al 5 %. Durante la segunda fase, las células se cultivaron en medios de diferenciación eritroide a 5000 células/ml en presencia del compuesto durante 7 días a 37 °C con CO<2>al 5 %. El medio de diferenciación eritroide se compone de iMd M (Life Technologies) suplementado con insulina (10 pg/ml, Sigma Aldrich), heparina (2 U/ml de Sigma Aldrich), holo-transferrina (330 pg/ml, Sigma Aldrich), suero humano AB (5 %, Sigma Aldrich), hidrocortisona (1 pM, STEMCELL Technologies), rhSCF (100 ng/ml, Peprotech®, Inc. ), rhlL-3 (5 ng/ml, Peprotech®, Inc.), rhEPO (3 U/ml, Peprotech®, Inc.), y antibióticoantimicótico 1X. Todos los compuestos se disolvieron y diluyeron en dimetilsulfóxido (DMSO) y se añadieron a los medios de cultivo para obtener una concentración final de 0,3 % de DMSO para las pruebas en una serie de dilución de 7 puntos, 1:3, comenzando en 30 uM.
Tinción y citometría de flu jo
[0546] Para el análisis de viabilidad, las muestras se lavaron y resuspendieron en solución salina tamponada con fosfato (PBS) y se tiñeron con el kit de tinción de células muertas con violeta fijable LIVE/DEAD™ (Life Technologies, L34963) durante 20 minutos. A continuación, las células se lavaron de nuevo con PBS y se resuspendieron en PBS suplementado con un 2 % de suero bovino fetal (FBS), y EDTA 2 mM para prepararlas para el análisis de marcadores de la superficie celular. Las células se marcaron con los anticuerpos CD235a conjugado con aloficocianina (1:100, BD Biosciences, 551336) y CD71 conjugado con violeta brillante (1:100, BD Biosciences, 563767) durante 20 minutos. Para el análisis de la hemoglobina fetal (HbF) citoplasmática, las células se fijaron y permeabilizaron utilizando los tampones de fijación (BioLegend®, 420801) y lavado de permeabilización (BioLegend®, 421002) según el protocolo del fabricante. Durante la etapa de permeabilización, las células se tiñeron con anticuerpo específico de la HbF conjugado con ficoeritrina o con FITC (1:10-1:25, Invitrogen™, MHFH04-4) durante 30 minutos. Las células teñidas se lavaron con solución salina tamponada con fosfato antes del análisis en el citómetro de flujo FACSCanto™ II o LSRFortessa™ (BD Biosciences). El análisis de datos se realizó con elsoftwareFlowJo™ (BD Biosciences).
Actividad de inducción de HbF de los compuestos (Tabla 2)
[0547] Las células mPB CD34+ se expandieron durante 6 días y luego se diferenciaron eritroides en presencia del compuesto durante 7 días. Las células se fijaron, tiñeron y analizaron por citometría de flujo. La Tabla 2 muestra la actividad de inducción de HbF de los compuestos. Amáx de HbF = el porcentaje más alto de células con tinción positiva para HbF (% de células HbF) en la curva de dosis-respuesta ajustada. El % de células HbF basal para las células tratadas con DMSO es de aproximadamente el 30-40 %.
Tabla 2:
Ejemplo 57: Cultivo celular para ensayos de ARNhc y CRISPR
[0548] Las células HEK293T se mantuvieron en medio DMEM completo con alto contenido en glucosa, piruvato sódico, aminoácidos no esenciales, FBS al 10 %, L-glutamina 2 mM, 100 U/ml de pen/estrep, HEPES 25 mM. A menos que se indique lo contrario, todos los reactivos para el cultivo de células HEK293T se obtuvieron de Invitrogen™.
[0549] Las células CD34+ de sangre periférica movilizada (mPB) (AllCells, LLC) se mantuvieron en medios de expansión sin suero StemSpan™ (SFEM) ( STEMCELL Technologies Inc.) suplementados con 50 ng/ml de cada uno de rhTPO, rhlL-6, rhFLT3L, rhSCF durante 2-3 días antes de la transducción de ARNhc o la electroporación de ribonucleoproteína (RNP) dirigida a WIZ. Todas las citocinas se obtuvieron de Peprotech®, Inc. Los cultivos celulares se mantuvieron a 37 °C y CO<2>al 5 % en una incubadora de cultivo tisular humidificada.
Generación de clones lentivíricos de ARNhc d irig idos a WIZ
[0550] Los oligos de ADN monocatenario complementarios sentido y antisentido 5'-fosforilados de los respectivos ARNhc contra WIZ fueron sintetizados por Integrated DNA Technologies, Inc. (IDT). Cada oligonucleótido de ADN se diseñó con protuberancias de restricción con Pmel/Ascl en los extremos 5' y 3', respectivamente, para una ligadura compatible posterior en la estructura principal del vector lentivírico. Se hibridaron cantidades equimolares de cada uno de los oligonucleótidos complementarios en tampón NEB 2 (New England Biolabs® Inc.) mediante calentamiento en un bloque calefactor a 98 °C durante 5 minutos, seguido de enfriamiento a temperatura ambiente en la mesa de trabajo. Los oligonucleótidos de ADN bicatenarios hibridados se ligaron en la cadena principal lentivírica pHAGE digerida con Pmel/Ascl utilizando el kit de ADN ligasa T4 (New England Biolabs). Las reacciones de ligación se transformaron en células Stbl3 químicamente competentes (Invitrogen™) según el protocolo del fabricante. Los clones positivos se verificaron utilizando el cebador de secuenciación (5'-ctacattttacatgatagg-3') y los plásmidos fueron purificados por Alta Biotech LLC.
[0551] Las partículas lentivíricas para las respectivas construcciones de ARNhc se generaron mediante la cotransfección de células HEK293T con el plásmido de la envoltura que expresa pCMV-dR8.91 y pCMV-VSV-G utilizando el reactivo Lipofectamine 3000 en un formato de placa de cultivo tisular de 150 mm según las instrucciones del fabricante (Invitrogen™). El sobrenadante del lentivirus se recolectó 48 horas después de la cotransfección, se filtró a través de un filtro de 0,45 pm (Millipore) y se concentró utilizando Amicon Ultra 15 con membrana Ultracel-100 (Millipore). Las unidades infecciosas de cada una de las partículas lentivirus se determinaron mediante citometría de flujo utilizando la expresión de eGFP como marcador de transducción tras la dilución en serie y la infección de células HEK293T.
[0552] Las secuencias de ARNhc son las siguientes:
shWIZ_#1 5'-AGCCCACAATGCCACGGAAAT-3' (SEQ ID NO: 2);
shWIZ_#25'-GCAACATCTACACCCTCAAAT-3' (SEQ ID NO: 3);
shWIZ_#45'-TGACCGAGTGGTACGTCAATG-3' (SEQ ID NO: 4);
shWIZ_#55'-AGCGGCAGAACATCAACAAAT-3' (SEQ ID NO: 5).
Transducción lentivírica de ARNhc y FACS de células mPB CD34+
[0553] La transducción de mPB CD34+ se realizó en placas de fondo plano de 96 pocillos no tratadas con cultivo de tejidos y recubiertas con retronectina (Corning, Inc.). Brevemente, las placas se recubrieron con 100 pl de RetroNectin® (1 pg/ml) (TAKARABIO, Inc.), se sellaron y se incubaron a 4 °C durante una noche. A continuación, se retiró la RetroNectin® y las placas se incubaron con BSA (albúmina de suero bovino) (1 %) en PBS durante 30 minutos a temperatura ambiente. Posteriormente, se aspiró la BSA (albúmina de suero bovino) y se sustituyó por 100 pl de concentrado lentivírico y se centrifugó a 2000xg durante 2 horas a temperatura ambiente. A continuación, se pipeteó suavemente el sobrenadante residual y quedó listo para las transducciones de células mPB CD34+. Se sembraron diez mil células en 150 pl de medio de expansión sin suero StemSpan™ (SFEM) suplementado con 50 ng/ml cada uno de rhTPO, rhIL-6, rhFLT3L, rhSCF para iniciar la transducción. Las células se cultivaron durante 72 horas antes de evaluar las eficiencias de transducción utilizando la expresión de eGFP como marcador.
[0554] Las células con eGFP se clasificaron en un FACSAria™ III (BD Biosciences). Brevemente, la población de células mPB CD34+ transducidas se lavó y se volvió a suspender con tampón FACS que contenía 1x solución salina tamponada de Hank, EDTA (1 mM) y FBS (2 %). Las células con eGFP clasificadas se utilizaron para el ensayo de diferenciación eritroide.
Direccionamiento de desactivación de CRISPR de WIZ
[0555] ARNcr y ARNtracr de CRISPR-Cas9 Alt-R (5'-AGCAUAGCAAGUUAAAAUAAGGCUAGUCCGUUAUCAACUUGAAAAAGUGGCACCGAGUC GGUGCUUU-3'; SEQ ID NO: 6) se adquirieron en Integrated DNA Technologies, Inc. El ARNtracr equimolar se hibridó con el ARNcr dirigido a WIZ (Tabla 3) en tampón Tris (10 mM, pH 7,5) calentándolo a 95 °C durante 5 minutos con una máquina de reacción en cadena de la polimerasa (PCR) (Bio-Rad), seguido de un enfriamiento a temperatura ambiente en la mesa de trabajo. Posteriormente, se generó un complejo de ribonucleoproteína (RNP) mezclando el ARNtracr:ARNcr hibridado con 6 ug de Cas9 a 37 °C durante 5 minutos en un tampón 1x que contenía HEPES (100 mM), KCI (50 mM), MgCl<2>(2,5 mM), glicerol (0,03 %), DTT (1 mM) y Tris pH 7,5 (2 mM).
[0556] La electroporación del complejo de RNP se realizó en un 4D-Nucleofector™ (Lonza) de acuerdo con recomendación del fabricante. Brevemente, 50.000 células mPB CD34+ resuspendidas en tampón P3 de células primarias con suplemento (Lonza) se mezclaron previamente con 5 pl de complejo de RNP por pocillo en nucleocubetas y se incubaron durante 5 minutos a temperatura ambiente. Posteriormente, la mezcla se electroporó utilizando el programa CM-137. Las células se cultivaron durante 72 horas después de la electroporación de RNP antes de iniciar la diferenciación eritroide. Las secuencias de ARNcr se muestran en la Tabla 3 a continuación.
Tabla 3.
Diferenciación eritroide de células mPB CD34+ transducidas con ARNhc o electroporadas con RNP
[0557] La diferenciación eritroide se inició sembrando 8000 células mPB CD34+ electroporadas con RNP o clasificadas por FACS eGFP+ por pocillo en una placa de cultivo tisular de 96 pocillos. El medio de diferenciación base consiste en IMDM (medio de Dulbecco modificado de Iscove), suero AB humano (5 %), transferrina (330 pg/ml), insulina (10 pg/ml) y heparina (2 Ul/ml). El medio de diferenciación se complementó con rhSCF (100 ng/ml), rhlL-3 (10 ng/ml), rhEPO (2,5 U/ml) e hidrocortisona (1 pM). Tras 4 días de diferenciación, las células se dividieron (1:4) en medios frescos para mantener una densidad de crecimiento óptima. Las células se cultivaron durante 3 días más y se utilizaron para evaluar la expresión de hemoglobina fetal (HbF).
Análisis de la expresión del gen HbF mediante seq de ARN
[0558] Se realizaron dos desactivaciones (KO) CRISPR/Cas9 dirigidas e independientes de WIZ utilizando los ARNg WIZ_6 y WIZ_18 o un control negativo de ARNg desordenado no dirigido en HSC mPB CD34+. A continuación, las células con desactivación y de control negativo se cultivaron durante 7 días para la diferenciación eritroide y se utilizaron para el aislamiento del ARN total (Zymo Research, catálogo n.° R1053). La calidad del ARN aislado se determinó antes de la secuenciación utilizando el kit Agilent RNA 6000 Pico (Agilent, catálogo n° 5067-1513). Las genotecas de secuenciación de ARN se prepararon utilizando el protocolo Illumina TruSeq Stranded mRNA Sample Prep y se secuenciaron utilizando la plataforma Illumina NovaSeq6000 (Illumina). Las muestras se secuenciaron con una longitud de 2 x 76 pares de bases. Para cada muestra, se utilizó la versión 0.8.2 de salmón (Patroet al.2017; doi: 10.1038/nmeth.4197) a fin de cartografiar los fragmentos secuenciados con las transcripciones anotadas en el genoma humano de referencia hg38 proporcionado por la base de datos ENSEMBL. Los niveles de expresión por gen se obtuvieron sumando los valores de los niveles de transcripción mediante tximport (Sonesonet al.2015; doi: 10.12688/f1000research.7563.1). Se utilizó DESeq2 para normalizar el tamaño de la biblioteca y las diferencias de longitud de las transcripciones, y para comprobar la expresión diferencial entre las muestras tratadas con los ARNg dirigidos a WIZ y las muestras tratadas con los controles de ARNg codificados (Loveet al.2014; doi: 10.1186/s13059-014-0550-8). Los datos se visualizaron utilizando ggplot2 (Wickham H (2016). ggplot2: Elegant Graphics for Data Analysis. Springer-Verlag, Nueva York. ISBN 978-3-319-24277-4; https://ggplot2.tidyverse.org).
Tinción intracelular de HbF
[0559] Se dividieron en alícuotas cien mil células en una placa de 96 pocillos con fondo en U y se tiñeron durante 20 min en la oscuridad con tinte de viabilidad violeta fijable LIVE/DEAD diluido según las recomendaciones del fabricante (Invitrogen). Las células se lavaron con tampón de tinción FACS y posteriormente se tiñeron con anti-CD71-BV711 (BD Biosciences) y anti-CD235a-APC (BD Biosciences) durante 20 min en la oscuridad. Tras dos tandas de lavados con tres volúmenes de 1x PBS, las células se fijaron y permeabilizaron con 1X BD Cytofix/Cytoperm (BD Biosciences) durante 30 minutos a temperatura ambiente en la oscuridad. Posteriormente, las células se lavaron dos veces con tres volúmenes de tampón 1x Perm/lavado (BD Biosciences). El anti-HbF-FITC (ThermoScientific) se diluyó (1:25) en tampón 1x perm/lavado, se añadió a las células permeabilizadas y se incubó durante 30 minutos a temperatura ambiente en la oscuridad. A continuación, las células se lavaron dos veces con tres volúmenes de tampón 1x perm/lavado y se analizaron por citometría de flujo utilizando LSR Fortessa (BD Biosciences). Los datos se analizaron con elsoftwareFlowJo.
Resultados
WIZ KO regula al alza la expresión de HBG1/2 tras la diferenciación eritroide
[0560] La desactivación dirigida de WIZ utilizando dos ARNg independientes (WIZ_6 y WIZ_18) demostró la regulación al alza de los genes de hemoglobina fetal (HBG1/2), como se presenta en la figura 1A.
La pérdida de WIZ induce la expresión de hemoglobina fetal en células eritroides derivadas de mPB CD34+
[0561] Para validar si WIZ es un regulador negativo de la expresión de HbF, se emplearon enfoques genéticos funcionales de atenuación y desactivación mediados por ARNhc y CRISPR-Cas9. Las células mPB CD34+ se trataron con ARNhc o reactivos CRISPR-Cas9 y se diferenciaron eritroides durante 7 días antes del análisis de citometría de flujo. La atenuación dirigida de la transcripción de WIZ produce un 78-91 % de células HbF+ en comparación con el 40 % para el control negativo de ARNhc desordenado. Las barras de error representan el error estándar de dos réplicas biológicas con tres réplicas técnicas cada una (figura 1B). La pérdida dirigida de WIZ mediada por CRISPR/Cas9 produce un 62-88 % de células HbF en comparación con el 39 % para el ARNcr de guía aleatoria. Las barras de error representan el error estándar de una muestra biológica con cuatro réplicas técnicas (figura 1C). En resumen, los resultados indican que la pérdida de WIZ induce HbF en células eritroides primarias humanas. Como tal, el factor de transcripción de dedos de cinc WIZ (motivos de dedos de cinc ampliamente espaciados entre sí) se identificó como una nueva diana para la inducción de HbF. Estos datos proporcionan pruebas genéticas de que WIZ es un regulador de la expresión de hemoglobina fetal y que representa una nueva diana para el tratamiento de la anemia de células falciformes y la talasemia p.

Claims (15)

  1. REIVINDICACIONES 1. Un compuesto de fórmula (I'), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo
    en donde: Y se selecciona entre O, CH<2>, CF<2>y CHF; z es un número entero de 0 a 2; cada RX1 y RX2 se selecciona independientemente entre hidrógeno y alquilo C<1>-C<6>; cada RY1 y RY2 se selecciona independientemente entre hidrógeno y alquilo C1-C6; RZ1 y RZ2 son ambos hidrógeno 0 1 de RZ1 y RZ2 y 1 de RY1 y RY2 forman juntos un grupo puente alquileno C<1>-C<2>y el otro de RZ1 y RZ2 y de RY1 y RY2 son ambos hidrógeno; R1 se selecciona entre hidrógeno y alquilo C1-C6; R2 se selecciona entre hidrógeno, -C(=O)-R3, cicloalquilo C<3>-C<8>, haloalquilo C<1>-C<6>y alquilo C<1>-C<10>, en donde el alquilo está sustituido con 0-1 sustituyente seleccionado independientemente entre arilo C<6>-C<10>, heteroarilo de 5 a 10 miembros que comprende 1-4 heteroátomos seleccionados independientemente entre N, O y S, heterociclilo de 4 a 11 miembros que comprende 1-2 heteroátomos seleccionados independientemente entre N, O y S, cicloalquilo C<3>-C<8>y -O-(R2a), en donde el arilo, heteroarilo, heterociclilo y cicloalquilo están cada uno independientemente sustituidos con 0-5 R4; R2a es alquilo C<1>-C<6>, en donde el alquilo está sustituido con 0-1 sustituyente seleccionado independientemente entre arilo C6-C10; R3 se selecciona entre -CH=CR3aR3b, arilo C<6>-C<10>, heteroarilo de 5 a 10 miembros que comprende 1-4 heteroátomos seleccionados independientemente entre N, O y S, heterociclilo de 4 a 6 miembros que comprende 1-2 heteroátomos seleccionados independientemente entre N, O y S, cicloalquilo C<3>-C<8>y alquilo C<1>-C<6>, en donde el alquilo está sustituido con 0-3 R3c, y en donde el arilo, heteroarilo, heterociclilo y cicloalquilo están cada uno independientemente sustituidos con 0-5 R4; R3a y R3b junto con el átomo de carbono al que están unidos forman un anillo cicloalquilo C<3>-C<8>; cada R3c se selecciona independientemente en cada aparición entre -C(=O)-R3d, NR3eR3f, alcoxilo C<1>-C<6>, -O-R3d, hidroxilo, -O-arilo C<6>-C<10>, aril C1-C6-alquil C<6>-C<10>-O-, -O-(heteroarilo de 5 a 10 miembros que comprende 1-4 heteroátomos seleccionados independientemente entre N, O y S), arilo C<6>-C<10>, heteroarilo de 5 a 10 miembros que comprende 1-4 heteroátomos seleccionados independientemente entre N, O y S, heterociclilo de 4 a 6 miembros que comprende 1-2 heteroátomos seleccionados independientemente entre N, O y S, y cicloalquilo C<3>-C<8>, en donde cada -O-arilo, arilalquil-O- y -O-heteroarilo está sustituido independientemente con 0-3 R4a, y en donde el arilo, heteroarilo, heterociclilo y cicloalquilo están cada uno independientemente sustituidos con 0-5 R4; R3d es un heterociclilo de 4 a 6 miembros que comprende 1-2 heteroátomos seleccionados independientemente entre N, O y S; cada R3e y R3f se selecciona independientemente entre hidrógeno y alquilo C<1>-C<6>; cada R4 se selecciona independientemente en cada aparición entre arilo C<6>-C<10>, -O-arilo C<6>-C<10>, aril C<1>-C<6>-alquil C<6>-C<10>-O-, -O-(heteroarilo de 5 a 10 miembros que comprende 1-4 heteroátomos seleccionados independientemente entre N, O y S), heteroarilo de 5 a 10 miembros que comprende 1-4 heteroátomos seleccionados independientemente entre N, O y S, heterociclilo de 4 a 6 miembros que comprende 1-2 heteroátomos seleccionados independientemente entre N, O y S, alquilo C<1>-C<10>, alcoxilo C<1>-C<6>, haloalquilo C<1>-C<6>, -SO<2>R4c, halógeno, hidroxilo, -CN, -O-heterociclilo de 4 a 6 miembros que comprende 1-2 heteroátomos seleccionados independientemente entre N, O y S, oxo, haloalcoxilo C<1>-C<6>, -C(=O)-O-(R5), -C(=O)-(R5), -C(=O)-NR6aR6b, NR6aR6b, -NH-C(=O)-O-(alquilo C<1>-C<6>), y cicloalquilo C<3>-C<8>, en donde arilo, -O-arilo, arilalquil-O-, -O-heteroarilo, heteroarilo y heterociclilo están cada uno independientemente sustituidos con 0-3 R4a, en donde el alquilo y el alcoxilo están cada uno independientemente sustituidos con 0-1 R4b, y en donde el cicloalquilo está sustituido con 0-3 sustituyentes, cada uno de ellos seleccionado independientemente entre -CN, alquilo C<1>-C<6>, alcoxilo C<1>-C<6>, hidroxilo y haloalquilo C<1>-C<6>; R4a se selecciona independientemente en cada aparición entre -CN, alcoxilo C<1>-C<6>, haloalquilo C<1>-C<6>, halógeno, hidroxilo, -C(=O)-O-(R5), heteroarilo de 5 a 10 miembros que comprende 1-4 heteroátomos seleccionados independientemente entre N, O y S, di(alquil Ci-C6)amino-alquilo C<1>-C<6>, alquilo C<1>-C<6>, heterociclilo de 4 a 6 miembros que comprende 1-2 heteroátomos seleccionados independientemente entre N, O y S, y cicloalquilo C<3>-C<6>, en donde el alquilo está sustituido con 0-1 R4b, y en donde el heteroarilo está sustituido con 0-3 R4a-1; R4a-1 se selecciona independientemente en cada aparición entre alquilo C<1>-C<6>, di(alquil C<1>-C<6>)amino-alquilo C<1>-C<6>, -CN, alcoxilo C<1>-C<6>y haloalquilo C<1>-C<6>; R4b se selecciona independientemente en cada aparición entre -CN, halógeno, -C(=O)NR6aR6b, NR6aR6b, heteroarilo de 5 a 10 miembros que comprende 1-4 heteroátomos seleccionados independientemente entre N, O y S, -C(=O)-OH, alcoxilo C<1>-C<6>, heterociclilo de 4 a 6 miembros que comprende 1 o 2 heteroátomos seleccionados independientemente entre N, O y S, cicloalquilo C<3>-C<8>, alquinilo C<2>-C<4>y arilo C<6>-C<10>, en donde el arilo está sustituido con 0-1 sustituyente, cada uno seleccionado independientemente entre -CN, haloalquilo C<1>-C<6>y alquilo C<1>-C<6>; R4c se selecciona entre arilo C<6>-C<10>, hidroxilo, NH<2>y halógeno; R5 se selecciona entre alquilo C<1>-C<6>, arilo C<6>-C<10>y aril C<6>-C<10>-alquilo C<1>-C<6>; cada R6a y R6b se selecciona independientemente entre hidrógeno y alquilo C<1>-C<6>; o R6a y R6b junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un heterociclilo de 5 o 6 miembros que comprende 0-1 heteroátomos adicionales seleccionados entre N, O y S, en donde el heterociclilo está sustituido con 0-2 R6c; R6c se selecciona independientemente en cada aparición entre aril C<6>-C<10>-alquilo C<1>-C<6>, -C(=O)-O-(alquilo C<1>-C<6>), -C(=O)-(alquilo C<1>-C<6>), oxo y alquilo C<1>-C<6>, en donde el alquilo está sustituido con 0-1 sustituyente seleccionado independientemente entre -CN y heterociclilo de 4 a 6 miembros que comprende 1-2 heteroátomos seleccionados independientemente entre N, O y S.
  2. 2. Un compuesto de fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,
    en donde: Y se selecciona entre O, CH<2>y CF<2>; z es un número entero de 0 a 2; cada RX1 y RX2 se selecciona independientemente entre hidrógeno y alquilo C<1>-C<6>; cada RY1 y RY2 se selecciona independientemente entre hidrógeno y alquilo C<1>-C<6>; R1 se selecciona entre hidrógeno y alquilo C<1>-C<6>; R2 se selecciona entre hidrógeno, -C(=O)-R3, cicloalquilo C<3>-C<8>, haloalquilo C<1>-C<6>y alquilo C<1>-C<10>, en donde el alquilo está sustituido con 0-1 sustituyente seleccionado independientemente entre arilo C<6>-C<10>, heteroarilo de 5 a 10 miembros que comprende 1-4 heteroátomos seleccionados independientemente entre N, O y S, heterociclilo de 4 a 6 miembros que comprende 1-2 heteroátomos seleccionados independientemente entre N, O y S, y cicloalquilo C<3>-C<8>, en donde el arilo, heteroarilo, heterociclilo y cicloalquilo están cada uno independientemente sustituidos con 0-5 R4; R3 se selecciona entre -CH=CR3aR3b, arilo C<6>-C<10>, heteroarilo de 5 a 10 miembros que comprende 1-4 heteroátomos seleccionados independientemente entre N, O y S, heterociclilo de 4 a 6 miembros que comprende 1-2 heteroátomos seleccionados independientemente entre N, O y S, cicloalquilo C<3>-C<8>y alquilo C<1>-C<6>, en donde el alquilo está sustituido con 0-3 R3c, y en donde el arilo, heteroarilo, heterociclilo y cicloalquilo están cada uno independientemente sustituidos con 0-5 R4; R3a y R3b junto con el átomo de carbono al que están unidos forman un anillo cicloalquilo C<3>-C<8>; cada R3c se selecciona independientemente en cada aparición entre -C(=O)-R3d, NR3eR3f, alcoxilo C<1>-C<6>, -O-R3d, hidroxilo, -O-arilo C<6>-C<10>, aril C<1>-C<6>-alquil C<6>-C<10>-O-, -O-(heteroarilo de 5 a 10 miembros que comprende 1-4 heteroátomos seleccionados independientemente entre N, O y S), arilo C<6>-C<10>, heteroarilo de 5 a 10 miembros que comprende 1-4 heteroátomos seleccionados independientemente entre N, O y S, heterociclilo de 4 a 6 miembros que comprende 1-2 heteroátomos seleccionados independientemente entre N, O y S, y cicloalquilo C<3>-C<8>, en donde cada -O-arilo, arilalquil-O- y -O-heteroarilo está sustituido independientemente con 0-3 R4a, y en donde el arilo, heteroarilo, heterociclilo y cicloalquilo están cada uno independientemente sustituidos con 0-5 R4; R3d es un heterociclilo de 4 a 6 miembros que comprende 1-2 heteroátomos seleccionados independientemente entre N, O y S; cada R3e y R3f se selecciona independientemente entre hidrógeno y alquilo C<1>-C<6>; cada R4 se selecciona independientemente en cada aparición entre arilo C<6>-C<10>, -O-arilo C<6>-C<10>, aril Ci-C6-alquil C<6>-C<10>-O-, -O-(heteroarilo de 5 a 10 miembros que comprende 1-4 heteroátomos seleccionados independientemente entre N, O y S), heteroarilo de 5 a 10 miembros que comprende 1-4 heteroátomos seleccionados independientemente entre N, O y S, heterociclilo de 4 a 6 miembros que comprende 1-2 heteroátomos seleccionados independientemente entre N, O y S, alquilo C<1>-C<10>, alcoxilo C<1>-C<6>, haloalquilo C<1>-C<6>, -SO<2>R4c, halógeno, hidroxilo, -CN, -O-heterociclilo de 4podrug a 6 miembros que comprende 1-2 heteroátomos seleccionados independientemente entre N, O y S, oxo, haloalcoxilo C<1>-C6, -C(=O)-O-(R5), -C(=O)-(R5), -C(=O)-NR6aR6b, NR6aR6b, -NH-C(=O)-O-(alquilo C<1>-C<6>) y cicloalquilo C<3>-C<8>, en donde arilo, -O-arilo, arilalquil-O-, -O-heteroarilo, heteroarilo y heterociclilo están cada uno independientemente sustituidos con 0-3 R4a, en donde el alquilo y el alcoxilo están cada uno independientemente sustituidos con 0-1 R4b, y en donde el cicloalquilo está sustituido con 0-3 sustituyentes, cada uno de ellos seleccionado independientemente entre -CN, alquilo C<1>-C<6>, alcoxilo C<1>-C<6>e hidroxilo; R4a se selecciona independientemente en cada aparición entre -CN, alcoxilo C<1>-C<6>, haloalquilo C<1>-C<6>, halógeno, hidroxilo, -C(=O)-O-(R5), heteroarilo de 5 a 10 miembros que comprende 1-4 heteroátomos seleccionados independientemente entre N, O y S, di(alquil C<1>-C<6>)amino-alquilo C<1>-C<6>y alquilo C<1>-C<6>, en donde el alquilo está sustituido con 0-1 R4b, y en donde el heteroarilo está sustituido con 0-3 R4a-1; R4a-1 se selecciona independientemente en cada aparición entre alquilo C<1>-C<6>, di(alquil C<1>-C<6>)amino-alquilo C<1>-C<6>, -CN, alcoxilo C<1>-C<6>y haloalquilo C<1>-C<6>; R4b se selecciona independientemente en cada aparición entre -CN, -C(=O)NR6aR6b, NR6aR6b, heteroarilo de 5 a 10 miembros que comprende 1-4 heteroátomos seleccionados independientemente entre N, O y S, -C(=O)-OH, alcoxilo C<1>-C6, heterociclilo de 4 a 6 miembros que comprende 1 o 2 heteroátomos seleccionados independientemente entre N, O y S, cicloalquilo C<3>-C<8>, alquinilo C<2>-C<4>y arilo C<6>-C<10>, en donde el arilo está sustituido con 0-1 sustituyente, cada uno seleccionado independientemente entre -CN, haloalquilo C<1>-C<6>y alquilo C<1>-C<6>; R4c se selecciona entre arilo C<6>-C<10>, hidroxilo, NH<2>y halógeno; R5 se selecciona entre alquilo C<1>-C<6>, arilo C<6>-C<10>y aril C<6>-C<10>-alquilo C<1>-C<6>; cada R6a y R6b se selecciona independientemente entre hidrógeno y alquilo C<1>-C<6>; o R6a y R6b junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un heterociclilo de 5 o 6 miembros que comprende 0-1 heteroátomos adicionales seleccionados entre N, O y S, en donde el heterociclilo está sustituido con 0-2 R6c; R6c se selecciona independientemente en cada aparición entre aril C<6>-C<10>-alquilo C<1>-C<6>, -C(=O)-O-(alquilo C<1>-C<6>), -C(=O)-(alquilo C<1>-C<6>), oxo y alquilo C<1>-C<6>, en donde el alquilo está sustituido con 0-1 sustituyente seleccionado independientemente entre -CN y heterociclilo de 4 a 6 miembros que comprende 1-2 heteroátomos seleccionados independientemente entre N, O y S.
  3. 3. El compuesto de la reivindicación 1 o 2, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de fórmula (I-i) o fórmula (I-ii)
    en donde Y, RX1, RX2, RY1, RY2, R1, R2, z se definen de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores.
  4. 4. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones anteriores, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde: Y se selecciona entre O, CH<2>y CF<2>; z es un número entero de 0 a 2; cada RX1 y RX2 se selecciona independientemente entre hidrógeno y alquilo C<1>-C<6>; cada RY1 y RY2 se selecciona independientemente entre hidrógeno y alquilo C<1>-C<6>; R1 se selecciona entre hidrógeno y alquilo C<1>-C<6>; R2 se selecciona entre hidrógeno, -C(=O)-R3, cicloalquilo C<3>-C<8>y alquilo C<1>-C<10>, en donde el alquilo está sustituido con 0 1 sustituyente seleccionado independientemente entre arilo C<6>-C<10>, heteroarilo de 5 a 10 miembros que comprende 1-4 heteroátomos seleccionados independientemente entre N, O y S, heterociclilo de 4 a 6 miembros que comprende 1-2 heteroátomos seleccionados independientemente entre N, O y S, y cicloalquilo C3-C8, y en donde el arilo, heteroarilo, heterociclilo y cicloalquilo están cada uno independientemente sustituidos con 0-5 R4; R3 se selecciona entre arilo C<6>-C<10>, heteroarilo de 5 a 10 miembros que comprende 1-4 heteroátomos seleccionados independientemente entre N, O y S, heterociclilo de 4 a 6 miembros que comprende 1-2 heteroátomos seleccionados independientemente entre N, O y S, cicloalquilo C<3>-C<8>y alquilo C<1>-C<6>, en donde el alquilo está sustituido con 0-3 R3c, y en donde el arilo, heteroarilo, heterociclilo y cicloalquilo están cada uno independientemente sustituidos con 0-5 R4; R3c se selecciona independientemente en cada aparición entre NR3eR3f, alcoxilo C<1>-C<6>, -O-R3d, hidroxilo, -O-arilo C<6>-C<10>, aril C1-C6- alquil C<6>-C<10>-O-, -O-(heteroarilo de 5 a 10 miembros que comprende 1-4 heteroátomos seleccionados independientemente entre N, O y S), arilo C<6>-C<10>, heteroarilo de 5 a 10 miembros que comprende 1-4 heteroátomos seleccionados independientemente entre N, O y S, heterociclilo de 4 a 6 miembros que comprende 1-2 heteroátomos seleccionados independientemente entre N, O y S, y cicloalquilo C3-C8, en donde cada -O-arilo, arilalquil-O- y -O-heteroarilo está sustituido independientemente con 0-3 R4a, y en donde el arilo, heteroarilo, heterociclilo y cicloalquilo están cada uno independientemente sustituidos con 0-5 R4; R3d es un heterociclilo de 4 a 6 miembros que comprende 1-2 heteroátomos seleccionados independientemente entre N, O y S; cada R3e y R3f se selecciona independientemente entre hidrógeno y alquilo C<1>-C<6>; R4 se selecciona independientemente en cada aparición entre arilo C<6>-C<10>, -O-arilo C<6>-C<10>, aril C<1>-C<6>-alquil C<6>-C<10>-O-, -O-(heteroarilo de 5 a 10 miembros que comprende 1-4 heteroátomos seleccionados independientemente entre N, O y S), heteroarilo de 5 a 10 miembros que comprende 1-4 heteroátomos seleccionados independientemente entre N, O y S, heterociclilo de 4 a 6 miembros que comprende 1-2 heteroátomos seleccionados independientemente entre N, O y S, alquilo C<1>-C<10>, alcoxilo C<1>-C<6>, haloalquilo C<1>-C<6>, -SO<2>R4c, halógeno, hidroxilo, -CN, -O-heterociclilo de 4 a 6 miembros que comprende 1-2 heteroátomos seleccionados independientemente entre N, O y S, oxo, haloalcoxilo C<1>-C<6>, -C(=O)-O-(R5), -C(=O)-(R5), -C(=O)-NR6aR6b, NR6aR6b, -NH-C(=O)-O-(alquilo C<1>-C<6>) y cicloalquilo C<3>-C<8>, en donde arilo, -O-arilo, arilalquil-O-, -O-heteroarilo, heteroarilo y heterociclilo están cada uno independientemente sustituidos con 0-3 R4a, en donde el alquilo y el alcoxilo están cada uno independientemente sustituidos con 0-1 R4b, y en donde el cicloalquilo está sustituido con 0-2 sustituyentes, cada uno de ellos seleccionado independientemente entre -CN, alquilo C<1>-C<6>y alcoxilo C<1>-C<6>; R4a se selecciona independientemente en cada aparición entre -CN, alcoxilo C<1>-C<6>, haloalquilo C<1>-C<6>, halógeno, hidroxilo, -C(=O)-O-(R5), heteroarilo de 5 a 10 miembros que comprende 1-4 heteroátomos seleccionados independientemente entre N, O y S, di(alquil C<1>-C<6>)amino-alquilo C<1>-C<6>y alquilo C<1>-C<6>, en donde el alquilo está sustituido con 0-1 R4b, y en donde el heteroarilo está sustituido con 0-3 R4a_1; R4a_1 se selecciona independientemente en cada aparición entre alquilo C<1>-C<6>, di(alquil C<1>-C<6>)amino-alquilo C<1>-C<6>, -CN, alcoxilo C<1>-C<6>y haloalquilo C<1>-C<6>; R4b se selecciona independientemente en cada aparición entre -CN, -C(=O)NR6aR6b, NR6aR6b, heteroarilo de 5 a 10 miembros que comprende 1-4 heteroátomos seleccionados independientemente entre N, O y S, -C(=O)-OH, alcoxilo C<1>-C6, heterociclilo de 4 a 6 miembros que comprende 1 o 2 heteroátomos seleccionados independientemente entre N, O y 5, cicloalquilo C3-C8, alquinilo C2-C4 y arilo C<6>-C<10>, en donde el arilo está sustituido con 0-1 sustituyente, cada uno seleccionado independientemente entre -CN, haloalquilo C<1>-C<6>y alquilo C<1>-C<6>; R4c se selecciona entre arilo C<6>-C<10>, hidroxilo, NH<2>y halógeno; R5 se selecciona entre alquilo C<1>-C<6>, arilo C<6>-C<10>y aril C<6>-C<10>-alquilo C<1>-C<6>; cada R6a y R6b se selecciona independientemente entre hidrógeno y alquilo C<1>-C<6>; o R6a y R6b junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un heterociclilo de 5 o 6 miembros que comprende 0-1 heteroátomos adicionales seleccionados entre N, O y S, en donde el heterociclilo está sustituido con 0-2 R6c; R6c se selecciona independientemente en cada aparición entre aril C<6>-C<10>-alquilo C<1>-C<6>, -C(=O)-O-(alquilo C<1>-C<6>), -C(=O)-(alquilo C<1>-C<6>), oxo y alquilo C<1>-C<6>, en donde el alquilo está sustituido con 0-1 sustituyente seleccionado independientemente entre -CN y heterociclilo de 4 a 6 miembros que comprende 1-2 heteroátomos seleccionados independientemente entre N, O y S.
  5. 5. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones anteriores, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde: Y se selecciona entre O y CH<2>; z es un número entero de 0 a 2; cada RX1 y RX2 se selecciona independientemente entre hidrógeno y alquilo C<1>-C<6>; cada RY1 y RY2 se selecciona independientemente entre hidrógeno y alquilo C<1>-C<6>; en donde cuando RX1 y RX2 son ambos alquilo C<1>-C<6>, entonces RY1 y RY2 son ambos hidrógeno, y en donde cuando RX1 y RX2 son ambos hidrógeno, entonces RY1 y RY2 son ambos alquilo C<1>-C<6>; R1 se selecciona entre hidrógeno y alquilo C<1>-C<6>; R2 se selecciona entre hidrógeno, -C(=O)-R3, cicloalquilo C<3>-C<8>y alquilo C<1>-C<6>, en donde el alquilo está sustituido con 0 1 sustituyente seleccionado independientemente entre arilo C<6>-C<10>, heteroarilo de 5 a 10 miembros que comprende 1-4 heteroátomos seleccionados independientemente entre N, O y S, heterociclilo de 4 a 6 miembros que comprende 1-2 heteroátomos seleccionados independientemente entre N, O y S, y cicloalquilo C3-C8, y en donde el arilo, heteroarilo, heterociclilo y cicloalquilo están cada uno independientemente sustituidos con 0-5 R4; R3 se selecciona entre arilo C<6>-C<10>, heteroarilo de 5 a 10 miembros que comprende 1-4 heteroátomos seleccionados independientemente entre N, O y S, y cicloalquilo C<3>-C<8>y alquilo C<1>-C<3>, en donde el alquilo está sustituido con 0-2 R3c, y en donde el arilo, heteroarilo y cicloalquilo están cada uno independientemente sustituidos con 0-5 R4; R3c se selecciona independientemente en cada aparición entre arilo C<6>-C<10>, heteroarilo de 5 a 10 miembros que comprende 1-4 heteroátomos seleccionados independientemente entre N, O y S, y cicloalquilo C<3>-C<8>, en donde el arilo, heteroarilo y cicloalquilo están cada uno independientemente sustituidos con 0-5 R4; R4 se selecciona independientemente en cada aparición entre arilo C<6>-C<10>, -O-arilo C<6>-C<10>, aril C<1>-C<6>-alquil C<6>-C<10>-O-, -O-(heteroarilo de 5 a 10 miembros que comprende 1-4 heteroátomos seleccionados independientemente entre N, O y S), heteroarilo de 5 a 10 miembros que comprende 1-4 heteroátomos seleccionados independientemente entre N, O y S, heterociclilo de 4 a 6 miembros que comprende 1-2 heteroátomos seleccionados independientemente entre N y O, alquilo C<1>-C<10>, alcoxilo C<1>-C<6>, haloalquilo C<1>-C<6>, -SO<2>R4c, halógeno, hidroxilo, -CN, oxo, haloalcoxilo C<1>-C<6>, -C(=O)-O-(R5), C(=O)-NR6aR6b, NR6aR6b, -NH-C(=O)-O-(alquilo C<1>-C<6>) y cicloalquilo C<3>-C<8>, en donde arilo, -O-arilo, arilalquil-O-, -O-heteroarilo, heteroarilo y heterociclilo están cada uno independientemente sustituidos con 0-3 R4a, en donde el alquilo y el alcoxilo están cada uno independientemente sustituidos con 0-1 R4b, y en donde el cicloalquilo está sustituido con 0-1 sustituyente seleccionado independientemente entre -CN; R4a se selecciona independientemente en cada aparición entre -CN, alcoxilo C<1>-C<6>, haloalquilo C<1>-C<6>, halógeno, hidroxilo, -C(=O)-O-(R5), heteroarilo de 5 a 10 miembros que comprende 1-4 heteroátomos seleccionados independientemente entre N, O y S, di(alquil C<1>-C<6>)amino-alquilo C<1>-C<6>y alquilo C<1>-C<6>, en donde el alquilo está sustituido con 0-1 R4b, y en donde el heteroarilo está sustituido con 0-3 R4a-1; R4a_1 se selecciona independientemente en cada aparición entre alquilo C<1>-C<6>, di(alquil C<1>-C<6>)amino-alquilo C<1>-C<6>, -CN, alcoxilo C<1>-C<6>y haloalquilo C<1>-C<6>; R4b se selecciona en cada aparición independientemente entre -CN, -C(=O)NR6aR6b, heteroarilo de 5 a 10 miembros que comprende 1-4 heteroátomos seleccionados independientemente entre N, O y S, -C(=O)-OH, heterociclilo de 4 a 6 miembros que comprende 1 o 2 heteroátomos seleccionados independientemente entre N, O y S, cicloalquilo C<3>-C<8>, alquinilo C<2>-C<4>y arilo C<6>-C<10>, en donde el arilo está sustituido con 0-1 sustituyente, cada uno seleccionado independientemente entre -CN, haloalquilo C<1>-C<6>y alquilo C<1>-C<6>; R4c se selecciona entre arilo C<6>-C<10>, NH<2>y halógeno; R5 se selecciona entre alquilo C<1>-C<6>y aril C<6>-C<10>-alquilo C<1>-C<6>; cada R6a y R6b se selecciona independientemente entre hidrógeno y alquilo C<1>-C<6>; o R6a y R6b junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un heterociclilo de 5 o 6 miembros que comprende 0-1 heteroátomos adicionales seleccionados entre N y O, en donde el heterociclilo está sustituido con 0-2 R6c; R6c se selecciona independientemente en cada aparición entre aril C<6>-C<10>-alquilo C<1>-C<6>, -C(=O)-O-(alquilo C<1>-C<6>), -C(=O)-(alquilo C<1>-C<6>), oxo y alquilo C<1>-C<6>, en donde el alquilo está sustituido con 0-1 sustituyente seleccionado independientemente entre heterociclilo de 4 a 6 miembros que comprende 1-2 heteroátomos seleccionados independientemente entre N, O y S.
  6. 6. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones anteriores, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R3 se selecciona entre fenilo, heteroarilo de 5 a 10 miembros que comprende 1-4 heteroátomos seleccionados independientemente entre N, O y S, heterociclilo de 4 a 6 miembros que comprende 1-2 heteroátomos seleccionados independientemente entre N y O, cicloalquilo C<3>-C<6>y alquilo C<1>-C<6>, en donde el alquilo está sustituido con 0-3 R3c, y en donde el fenilo, heteroarilo, heterociclilo y cicloalquilo están cada uno independientemente sustituidos con 0-4 R4
  7. 7. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones anteriores, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R2 es alquilo C<1>-C<6>no sustituido o alquilo C<1>-C<10>(p. ej., alquilo C<1>-C<6>, p. ej., alquilo C<1>) sustituido con heterociclilo de 4 a 6 miembros que comprende 1-2 heteroátomos seleccionados independientemente entre N, O y S, o -C(=O)-R3, en donde R3 es heterociclilo de 4 a 6 miembros que comprende 1-2 heteroátomos seleccionados independientemente entre N, O y S, o alquilo C<1>-C<6>sustituido con heterociclilo de 4 a 6 miembros que comprende 1-2 heteroátomos seleccionados independientemente entre N, O y S, en donde el heterociclilo se selecciona, en cada aparición, independientemente entre piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, tetrahidrofurano, dihidroisoxazolilo, tetrahidropirano, pirrolidinilo y 2-oxaespiro[3,3]heptanilo, y en donde dicho heterociclilo está, en cada aparición, sustituido independientemente con 0-4 R4, en donde R4 es como se define de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores.
  8. 8. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones anteriores, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R2 se selecciona entre alquilo C<1>-C<6>(p. ej., alquilo C<1>-C<6>no sustituido, p. ej., metilo, etilo, propilo) y -(CH<2>)-fenilo, en donde el fenilo está sustituido en 0-4 apariciones con R4.
  9. 9. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, seleccionado entre: 3-(5-(((R)-1-((1-ciclohexil-1H-pirazol-4-il)metil)piperidin-2-il)metoxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3- (5-(((R)-1-((1-metil-5-fenil-1H-pirazol-3-il)metil)piperidin-2-il)metoxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 4- (4-(((2R)-2-(((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-5-il)oxi)metil)piperidin-1-il)metil)fenoxi)benzoato de metilo; 3-(5-(((R)-1-((1-bencil-1H-pirazol-4-il)metil)piperidin-2-il)metoxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-(1-oxo-5-(((R)-1-(3-(pirrolidin-1-il)bencil)piperidin-2-il)metoxi)isoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-(5-(((R)-1-(3-((1H-pirazol-1-il)metil)bencil)piperidin-2-il)metoxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-(1-oxo-5-(((R)-1-((3-(m-tolil)-1H-pirazol-4-il)metil)piperidin-2-il)metoxi)isoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-(5-(((R)-1-(4-(2H-1,2,3-triazol-2-il)bencil)piperidin-2-il)metoxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-( 1 -oxo-5-(((R)-1 -((6-(pirrolidin-1-il)piridin-3-il)metil)piperidin-2-il)metoxi)isoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-(5-(((R)-1-(3-metoxi-4-metilbencil)piperidin-2-il)metoxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-(5-(((R)-1 -(4-(2-metil-1 H-imidazol-1 -il)bencil)piperidin-2-il)metoxi)-1 -oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-(5-(((R)-1-(4-((1H-imidazol-1-il)metil)bencil)piperidin-2-il)metoxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-(5-(((R)-1-((1-isobutil-1H-pirazol-4-il)metil)piperidin-2-il)metoxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-(5-(((2S)-1-((1-(ciclohex-3-en-1-ilmetil)piperidin-4-il)metil)piperidin-2-il)metoxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-(5-(((R)-1-((6-(dietilamino)piridin-3-il)metil)piperidin-2-il)metoxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-(5-(((S)-1-(2-cloro-6-fluorobencil)piperidin-2-il)metoxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-(5-(((R)-1-((5-(benciloxi)-6-metoxi-1H-indazol-3-il)metil)piperidin-2-il)metoxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-(5-(((R)-1-((1-bencilpiperidin-4-il)metil)piperidin-2-il)metoxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-(5-(((R)-1-(4-morfolinobencil)piperidin-2-il)metoxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3- (5-((R)-1 -((R)-1 -etilpiperidin-2-il)etoxi)-1 -oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 4- (4-(((2R)-2-(((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-5-il)oxi)metil)piperidin-1-il)metil)fenil)piperazin-1-carboxilato de tere-butilo; 3-(5-(((R)-1-(3-((1H-imidazol-1-il)metil)bencil)piperidin-2-il)metoxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-(5-(((S)-1-((3,5-dimetilisoxazol-4-il)metil)piperidin-2-il)metoxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-(5-(((R)-1-((1-metil-1H-indol-4-il)metil)piperidin-2-il)metoxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-(5-(((R)-1-(2-(4-metilpiperazin-1-il)bencil)piperidin-2-il)metoxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-(1-oxo-5-(((S)-1-(3-(pirrolidin-1-il)bencil)piperidin-2-il)metoxi)isoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-( 1 -oxo-5-(((R)-1 -(4-(pirrolidin-1 -carbonil)bencil)piperidin-2-il)metoxi)isoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-(5-(((R)-1-(4-(4-bencilpiperazin-1-il)bencil)piperidin-2-il)metoxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-(5-(((R)-1-((1-etil-1H-pirazol-4-il)metil)piperidin-2-il)metoxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-(5-(((S)-1-((5-(ciclohexa-1,5-dien-1-il)-1-metil-1H-pirazol-3-il)metil)piperidin-2-il)metoxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-(5-(((S)-1-((1-ciclohexil-1H-pirazol-4-il)metil)piperidin-2-il)metoxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-(5-(((R)-1-(4-(2-morfolinoetoxi)bencil)piperidin-2-il)metoxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-(5-(((S)-1 -((1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)metil)piperidin-2-il)metoxi)-1 -oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-(5-(((R)-1 -((1-bencil-1 H-imidazol-2-il)metil)piperidin-2-il)metoxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-(5-(((S)-1-etilpiperidin-2-il)metoxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; (R) -3-(5-(((S)-1-etilpiperidin-2-il)metoxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; (S) -3-(5-(((S)-1-etilpiperidin-2-il)metoxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-(5-(((R)-1 -(4-(4-metilpiperazin-1-il)bencil)piperidin-2-il)metoxi)-1 -oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-(5-(((S)-1-((4-metil-1H-imidazol-5-il)metil)piperidin-2-il)metoxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-(5-(((R)-1-(2-(2-morfolinoetoxi)bencil)piperidin-2-il)metoxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-(5-(((R)-1-etilpiperidin-2-il)metoxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; (R) -3-(5-(((R)-1-etilpiperidin-2-il)metoxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; (S) -3-(5-(((R)-1-etilpiperidin-2-il)metoxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-(((2R)-2-(((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-5-il)oxi)metil)piperidin-1-il)metil)-1H-indazol-4-carboxilato de etilo; 3- (5-(((S)-1-((2-etil-4-metil-1H-imidazol-5-il)metil)piperidin-2-il)metoxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 4- (4-(((2S)-2-(((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1-oxo-2,3,3a,7a-tetrahidro-1H-isoindol-5-il)oxi)metil)piperidin-1-il)metil)fenoxi)benzoato de metilo; 3-(5-(((R)-1-((5-metilisoxazol-3-il)metil)piperidin-2-il)metoxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-(5-(((R)-1-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)metil)piperidin-2-il)metoxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-(5-(((R)-1-((2-morfolinopiridin-4-il)metil)piperidin-2-il)metoxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-(5-(((R)-1-((1-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)metil)piperidin-2-il)metoxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3- (5-(((S)-1 -((1 -metil-1 H-indol-4-il)metil)piperidin-2-il)metoxi)-1 -oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 4- (((2R)-2-(((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindoIin-5-il)oxi)metil)piperidin-1-il)metil)bencenosulfonamida; 3-(5-(((S)-1-(3-((1H-pirazol-1-il)metil)bencil)piperidin-2-il)metoxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-(5-(((S)-1-((6-(dietilamino)piridin-3-il)metil)piperidin-2-il)metoxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-(5-(((S)-1-(3-metoxi-4-metilbencil)piperidin-2-il)metoxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-(5-(((S)-1-((1-isobutil-1H-pirazol-4-il)metil)piperidin-2-il)metoxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-(5-(((S)-1-((1-bencil-1H-pirazol-4-il)metil)piperidin-2-il)metoxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-(5-(((S)-1-(3-cloro-4-hidroxibencil)piperidin-2-il)metoxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-( 1 -oxo-5-(((S)-1 -((1-(fenilsulfonil)-1 H-pirrol-2-il)metil)piperidin-2-il)metoxi)isoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-(5-(((S)-1-(2-(4-metilpiperazin-1-il)bencil)piperidin-2-il)metoxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-(5-(((R)-1-((1H-pirazol-4-il)metil)piperidin-2-il)metoxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-(1-oxo-5-(((S)-1-((6-(pirrolidin-1-il)piridin-3-il)metil)piperidin-2-il)metoxi)isoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-(5-(((R)-1-((1-isopropilpiperidin-4-il)metil)piperidin-2-il)metoxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-(1-oxo-5-(((R)-1-((1-(pirazin-2-il)-1H-pirazol-4-il)metil)piperidin-2-il)metoxi)isoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-(5-(((S)-1 -(3-isopropil-1 -metil-1 H-pirazol-5-carbonil)piperidin-2-il)metoxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-(5-(((R)-1-isopropilpiperidin-2-il)metoxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-(5-(((S)-1-((5-cloro-3-(4-(2-((dimetilamino)metil)-1-metil-1H-imidazol-5-il)fenoxi)piridin-2-il)metil)piperidin-2-il)metoxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-(5-(((R)-1-((5-cloro-3-(4-(2-((dimetilamino)metil)-1-metil-1H-imidazol-5-il)fenoxi)piridin-2-il)metil)piperidin-2-il)metoxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-(5-(((S)-1-(5-(4-bromofenil)isoxazol-3-carbonil)piperidin-2-il)metoxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-(5-(((R)-1-(3-(5-metil-1,2,4-oxadiazol-3-il)bencil)piperidin-2-il)metoxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-(5-(((S)-1-(2-metoxibencil)piperidin-2-il)metoxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-(5-(((R)-1 -((2-(dimetilamino)pirimidin-5-il)metil)piperidin-2-il)metoxi)-1 -oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-(5-(((S)-1-(3,5-dietilisoxazol-4-carbonil)piperidin-2-il)metoxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-(5-(((s )-1 -(4-(2H-1,2,3-triazol-2-il)bencil)piperidin-2-il)metoxi)-1 -oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3- (5-(((S)-1-(3',5-dimetil-[3,5'-biisoxazol]-4'-carbonil)piperidin-2-il)metoxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 4- (((2R)-2-(((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1 -oxoisoindolin-5-il)oxi)metil)piperidin-1 -il)metil)piperidin-1 -carboxilato de bencilo; 3-(5-(((R)-1-(imidazo[1,2-a]piridin-8-ilmetil)piperidin-2-il)metoxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-(5-(((S)-1 -((2-morfolinopiridin-4-il)metil)piperidin-2-il)metoxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-(5-(((S)-1-(3,4-dimetoxibencil)piperidin-2-il)metoxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-(5-(((S)-1-(4-(4-metilpiperazin-1-il)bencil)piperidin-2-il)metoxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-(5-(((S)-1-((1-isopropilpiperidin-4-il)metil)piperidin-2-il)metoxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-(5-(((S)-1-(3,5-difluoro-4-metoxibenzoil)piperidin-2-il)metoxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; (1R,3S)-3-(((2R)-2-(((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-5-il)oxi)metil)piperidin-1-il)metil)ciclopentano-1-carboxilato de metilo; 3-(5-(((R)-1-(((1r,4R)-4-metoxiciclohexil)metil)piperidin-2-il)metoxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-(5-(((R)-1-((2-(metilamino)piridin-3-il)metil)piperidin-2-il)metoxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-(5-(((S)-1-(4-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)benzoil)piperidin-2-il)metoxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-(5-(((S)-1-(2,5-dimetil-1-(5-metilisoxazol-3-il)-1H-pirrol-3-carbonil)piperidin-2-il)metoxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2.6- diona; 3-(5-(((S)-1-((1H-pirazol-4-il)metil)piperidin-2-il)metoxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-(5-(((S)-1-(3-(benciloxi)-4-metoxibenzoil)piperidin-2-il)metoxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-(1-oxo-5-(((R)-1-(2-(2-oxo-2-(piperidin-1-il)etoxi)bencil)piperidin-2-il)metoxi)isoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-(5-(((R)-1-(((1s,4S)-4-metoxiciclohexil)metil)piperidin-2-il)metoxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-(5-(((R)-1-((4-metil-1H-imidazol-5-il)metil)piperidin-2-il)metoxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-(5-(((R)-1-((1H-imidazol-4-il)metil)piperidin-2-il)metoxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-(1-oxo-5-(((S)-1-(2-(piperidin-1-il)tiazol-5-carbonil)piperidin-2-il)metoxi)isoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-(5-(((S)-1 -(4-(2-metil-1 H-imidazol-1 -il)bencil)piperidin-2-il)metoxi)-1 -oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-( 1 -oxo-5-(((S)-1 -(4-pentilbenzoil)piperidin-2-il)metoxi)isoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-(5-(((R)-1-((2-metilimidazo[1,2-a]piridin-3-il)metil)piperidin-2-il)metoxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-(5-(((R)-1-((3,3-difluorociclobutil)metil)piperidin-2-il)metoxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-(5-(((S)-1-(4-metil-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]oxazin-7-carbonil)piperidin-2-il)metoxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2.6- diona; 3- (5-(((S)-4-etil-6,6-dimetilmorfolin-3-il)metoxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 4- (((2R)-2-(((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-5-il)oxi)metil)piperidin-1-il)metil)-3-metoxibenzonitrilo; 2- (((2R)-2-(((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-5-il)oxi)metil)piperidin-1-il)metil)imidazo[1,2-a]piridin-7-carbonitrilo; 3- (5-(((R)-1-((2-etil-4-metil-1H-imidazol-5-il)metil)piperidin-2-il)metoxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-(5-(((R)-1-(ciclohexilmetil)piperidin-2-il)metoxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-(5-(((R)-1-((2-metil-1H-imidazol-5-il)metil)piperidin-2-il)metoxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-(1-oxo-5-(((R)-1-((2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-il)metil)piperidin-2-il)metoxi)isoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-(1-oxo-5-(((S)-1-(4-(pirrolidin-1-carbonil)bencil)piperidin-2-il)metoxi)isoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-((3-(((2R)-2-(((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-5-il)oxi)metil)piperidin-1-il) metil)-2-oxopiridin-1(2H)-il)metil)benzonitrilo; ácido 2-(4-(((2R)-2-(((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1 -oxoisoindolin-5-il)oxi)metil)piperidin-1-il)metil)-1 H-imidazol-1 -il)acético; 3-(5-(((R)-1-(4-(5-metil-1,3,4-oxadiazol-2-il)bencil)piperidin-2-il)metoxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-(5-(((S)-1-(5-(4-fluorofenil)picolinoil)piperidin-2-il)metoxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-(5-(((S)-1 -((1 -metil-1 H-imidazol-5-il)metil)piperidin-2-il)metoxi)-1 -oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 2- (((2R)-2-(((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-5-il)oxi)metil)piperidin-1-il)metil)benzonitrilo; 3- (5-(((S)-1-(5-butil-4-metoxipirimidin-2-carbonil)piperidin-2-il)metoxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 2- (((2S)-2-(((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-5-il)oxi)metil)piperidin-1-il)metil)benzonitrilo; 4- (((2R)-2-(((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1 -oxoisoindolin-5-il)oxi)metil)piperidin-1 -il)metil)-1 H-pirazol-3-carboxilato de etilo; 4-(((2S)-2-(((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-5-il)oxi)metil)piperidin-1-il)metil)bencenosulfonamida; 3- ( 1 -oxo-5-(((S)-1 -(4-(2-oxopirrolidin-1 -il)bencil)piperidin-2-il)metoxi)isoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-(5-(((S)-1-(4-(3-metiloxetan-3-il)benzoil)piperidin-2-il)metoxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-(5-(((S)-1-(3,5-dimetil-1-fenil-1H-pirazol-4-carbonil)piperidin-2-il)metoxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-(5-(((S)-1-((6-morfolinopiridin-2-il)metil)piperidin-2-il)metoxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-( 1 -oxo-5-(((S)-1 -((5-(piridin-3-iloxi)-1 H-indazol-3-il)metil)piperidin-2-il)metoxi)isoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-(5-(((S)-1 -(3-(5-metil-1,2,4-oxadiazol-3-il)bencil)piperidin-2-il)metoxi)-1 -oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-(5-(((S)-1-(2,3-dihidroxibencil)piperidin-2-il)metoxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-(5-(((R)-1 -((1 -metil-1 H-imidazol-5-il)metil)piperidin-2-il)metoxi)-1 -oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-(1-oxo-5-(((S)-1-(4-(pent-3-in-1-iloxi)benzoil)piperidin-2-il)metoxi)isoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-(5-(((S)-1 -((1 H-imidazol-4-il)metil)piperidin-2-il)metoxi)-1 -oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-(5-(((S)-1-(4-morfolinobenzoil)piperidin-2-il)metoxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3- (5-(((S)-1-((5-(benciloxi)-6-metoxi-1H-indazol-3-il)metil)piperidin-2-il)metoxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 4- (((2S)-2-(((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-5-il)oxi)metil)piperidin-1-il)metil)piperidin-1-carboxilato de bencilo; 3-(5-(((S)-1-(4-cloro-3-yodobenzoil)piperidin-2-il)metoxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-(5-(((S)-1-(3-fluoro-4-metoxibencil)piperidin-2-il)metoxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-(5-(((S)-1-(4-metil-3-fenil-1H-pirazol-5-carbonil)piperidin-2-il)metoxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-(1-oxo-5-(((R)-1-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)piperidin-2-il)metoxi)isoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-(5-(((S)-1 -((6-metoxipiridin-3-il)metil)piperidin-2-il)metoxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-(5-(((S)-1-(2-(2-morfolinoetoxi)bencil)piperidin-2-il)metoxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; (1R,3S)-3-(((2S)-2-(((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-5-il)oxi)metil)piperidin-1-il)metil)ciclopentano-1-carboxilato de metilo; 3-(5-(((R)-1-((1H-imidazol-2-il)metil)piperidin-2-il)metoxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-( 1 -oxo-5-(((S)-1 -(1-fenil-1 H-1,2,4-triazol-3-carbonil)piperidin-2-il)metoxi)isoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-(5-(((S)-1-(5-neopentilisoxazol-3-carbonil)piperidin-2-il)metoxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-(5-(1-((S)-1-etilpirrolidin-2-il)etoxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-(5-((R)-1 -((S)-1 -etilpirrolidin-2-il)etoxi)-1 -oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-(5-(((S)-1-((2-(dimetilamino)pirimidin-5-il)metil)piperidin-2-il)metoxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-(5-(((S)-1-((1-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)metil)piperidin-2-il)metoxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-(5-(((S)-1-(4-(5-metil-1,3,4-oxadiazol-2-il)benzoil)piperidin-2-il)metoxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-(5-(((R)-1-isobutilpiperidin-2-il)metoxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-(1-oxo-5-(((R)-1-(pirimidin-5-ilmetil)piperidin-2-il)metoxi)isoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-(5-(((S)-1 -((2-hidroxipiridin-4-il)metil)piperidin-2-il)metoxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-(5-(((S)-1-((2-aminopirimidin-5-il)metil)piperidin-2-il)metoxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-(5-(((S)-1-(3-(4-metoxifenil)-1H-pirazol-5-carbonil)piperidin-2-il)metoxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 2- cloro-5-(((2S)-2-(((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-5-il)oxi)metil)piperidin-1-il)metil)bencenosulfonamida; 3- (5-(((S)-1-(oxazol-4-ilmetil)piperidin-2-il)metoxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-(1-oxo-5-(((S)-1-(2-(2-oxo-2-(piperidin-1-il)etoxi)bencil)piperidin-2-il)metoxi)isoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3- (1-oxo-5-(((S)-1-(5-propilisoxazol-3-carbonil)piperidin-2-il)metoxi)isoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 4- (((2R)-2-(((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1 -oxoisoindolin-5-il)oxi)metil)piperidin-1 -il)metil)-1 -(3-(trifluorometil)fenil)-1 H-pirazol-3-carboxilato de metilo; 3-(5-(((R)-1-(2-((1H-1,2,4-triazol-1-il)metil)bencil)piperidin-2-il)metoxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-(5-(((R)-1-((1-metil-1H-benzo[d]imidazol-2-il)metil)piperidin-2-il)metoxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 2- (((2S)-2-(((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-5-il)oxi)metil)piperidin-1-il)metil)imidazo[1,2-a]piridin-7-carbonitrilo; (1-(((2R)-2-(((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-5-il)oxi)metil)piperidin-1-il)metil)ciclopentil)carbamato deterc-butilo; 3- (((2S)-2-(((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-5-il)oxi)metil)piperidin-1-il)metil)benzonitrilo; 3-(5-(((S)-1-(1-metil-5-fenil-1H-pirazol-3-carbonil)piperidin-2-il)metoxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-(5-(((S)-1-(5-isopropilisoxazol-3-carbonil)piperidin-2-il)metoxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-(1-oxo-5-(((S)-1-((2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-il)metil)piperidin-2-il)metoxi)isoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-(5-((1-etil-3,3-dimetilpiperidin-2-il)metoxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3- (5-(((S)-1-etil-3,3-dimetilpiperidin-2-il)metoxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 4- (((2S)-2-(((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-5-il)oxi)metil)piperidin-1-il)metil)-3-metoxibenzonitrilo; 3-(5-(((S)-1-(2-etiltiazol-5-carbonil)piperidin-2-il)metoxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-(5-(((S)-1-((2-(metilamino)piridin-3-il)metil)piperidin-2-il)metoxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-(5-(((R)-1-(2-hidroxi-5-(5-(trifluorometil)-1H-tetrazol-1-il)bencil)piperidin-2-il)metoxi)-1-oxo-1,3,3a,4,7,7a-hexahidro-2H-isoindol-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-(5-(((S)-1-(7-metoxi-1H-indol-3-carbonil)piperidin-2-il)metoxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-(5-(((S)-1-(3-isopropilisoxazol-5-carbonil)piperidin-2-il)metoxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-(5-(((R)-1-((3,5-dimetilisoxazol-4-il)metil)piperidin-2-il)metoxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-(5-(((S)-1-((1-metil-1H-benzo[d]imidazol-2-il)metil)piperidin-2-il)metoxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-(5-(1-((S)-1-etilpirrolidin-2-il)etoxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-(5-((S)-1-((S)-1-etilpirrolidin-2-il)etoxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-(5-((4-etil-6,6-dimetilmorfolin-3-il)metoxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-(5-(((R)-4-etil-6,6-dimetilmorfolin-3-il)metoxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-(5-(((R)-1-((4-metiltetrahidro-2H-piran-4-il)metil)piperidin-2-il)metoxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-(5-(((S)-4-etilmorfolin-3-il)metoxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-(1-oxo-5-(((S)-1-(pirimidin-5-ilmetil)piperidin-2-il)metoxi)isoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3- (5-(((S)-1-((5-metilisoxazol-3-il)metil)piperidin-2-il)metoxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 4- (((2S)-2-(((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-5-il)oxi)metil)piperidin-1-il)metil)picolinonitrilo; 3-(1-oxo-5-(((S)-1-(quinoxalin-6-carbonil)piperidin-2-il)metoxi)isoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-(5-(((S)-1-(3-(difluorometoxi)benzoil)piperidin-2-il)metoxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-(5-(((S)-1-(3-(1-metil-1H-pirazol-3-il)benzoil)piperidin-2-il)metoxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-(5-(((S)-1-(2-morfolinotiazol-4-carbonil)piperidin-2-il)metoxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-(5-(((S)-1-(3-fluorobiciclo[1.1.1]pentano-1-carbonil)piperidin-2-il)metoxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-(5-((1-etil-3,3-dimetilpiperidin-2-il)metoxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-(5-(((R)-1-etil-3,3-dimetilpiperidin-2-il)metoxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-(5-(((R)-1-((6-fluoropiridin-3-il)metil)piperidin-2-il)metoxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-(5-(((R)-1-(4,4-difluorociclohexil)piperidin-2-il)metoxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-(5-(((R)-1-(4-(4-etilpiperazin-1-il)bencil)piperidin-2-il)metoxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-(1-oxo-5-(((R)-1-(4-(trifluorometoxi)bencil)piperidin-2-il)metoxi)isoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-(5-((S)-1-((R)-1-etilpiperidin-2-il)etoxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-(5-((S)-1 -((S)-1 -etilpiperidin-2-il)etoxi)-1 -oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-(5-(((R)-1-isobutirilpiperidin-2-il)metoxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-(5-(((R)-1-(2,4-difluorobencil)piperidin-2-il)metoxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-(((2R)-2-(((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1 -oxoisoindolin-5-il)oxi)metil)piperidin-1 -il)metil)biciclo[1.1.1 ]pentano-1 -carbonitrilo; 3-(5-(((R)-1-(4-(4-(oxetan-3-ilmetil)piperazin-1-il)bencil)piperidin-2-il)metoxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-(5-(((R)-1-(3,4-difluorobencil)piperidin-2-il)metoxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-(5-((R)-1 -((S)-1 -etilpiperidin-2-il)etoxi)-1 -oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-(5-(((R)-1-(4-(4-isobutilpiperazin-1-il)bencil)piperidin-2-il)metoxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-(5-(((R)-1-benzoilpiperidin-2-il)metoxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-(5-((1-etilazepan-2-il)metoxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-(5-(((R)-1-(oxazol-5-carbonil)piperidin-2-il)metoxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-(5-(((R)-1-(((1r,3R)-3-metoxicidobutil)metil)piperidin-2-il)metoxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-(5-(((R)-1-((3-fluorobiciclo[1.1.1]pentan-1-il)metil)piperidin-2-il)metoxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-(5-(((R)-1-(2-morfolinobencil)piperidin-2-il)metoxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-(5-(((R)-1-(4-(4-(ciclopropilmetil)piperazin-1-il)bencil)piperidin-2-il)metoxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3- (5-(((R)-1-((2-oxaespiro[3.3]heptan-6-il)metil)piperidin-2-il)metoxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 4- (2-(((2R)-2-(((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-5-il)oxi)metil)piperidin-1-il)metil)fenil)piperazin-1-carboxilato de ferc-butilo; 3-(1-oxo-5-(((R)-1-(2-(piperazin-1-il)bencil)piperidin-2-il)metoxi)isoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-(5-(((R)-1-(2-(4-isobutilpiperazin-1-il)bencil)piperidin-2-il)metoxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-(1-oxo-5-(((R)-1-(2-(4-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)piperazin-1-il)bencil)piperidin-2-il)metoxi)isoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-(1-oxo-5-(((R)-1-(4-(4-(tetrahidro-2H-piran-4-il)piperazin-1-il)bencil)piperidin-2-il)metoxi)isoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 7-(((2R)-2-(((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-5-il)oxi)metil)piperidin-1-il)metil)indolin-1-carboxilato de ferc-butilo; 3-(5-(((R)-1-(indolin-7-ilmetil)piperidin-2-il)metoxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-(5-(((R)-1-((1-etilindolin-7-il)metil)piperidin-2-il)metoxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-(5-(((R)-1-(4-fluorobencil)piperidin-2-il)metoxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-(5-(((R)-1-(2-cloro-4-fluorobencil)piperidin-2-il)metoxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-(5-(((R)-1-((5-fluoropiridin-2-il)metil)piperidin-2-il)metoxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-(5-(((R)-1-(((1s,3S)-3-metoxiciclobutil)metil)piperidin-2-il)metoxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3- (1-oxo-5-(((R)-1-(2-(piperidin-1-il)bencil)piperidin-2-il)metoxi)isoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 4- (2-(((2R)-2-(((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1 -oxoisoindolin-5-il)oxi)metil)piperidin-1 -il)metil)fenil)piperidin-1 -carboxilato de ferc-butilo; 3- (5-(((R)-1-(2-(1-etilpiperidin-4-il)bencil)piperidin-2-il)metoxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 4- (4-(((2R)-2-(((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1 -oxoisoindolin-5-il)oxi)metil)piperidin-1 -il)metil)fenil)piperidin-1 -carboxilato de ferc-butilo; 3-(5-(((R)-1-(4-(1-etilpiperidin-4-il)bencil)piperidin-2-il)metoxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-(5-(((R)-1-(2,4-dimetoxibencil)piperidin-2-il)metoxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-(5-(((R)-1-(2-metoxibencil)piperidin-2-il)metoxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-(5-(((R)-1-((2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-5-il)metil)piperidin-2-il)metoxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-(5-(((R)-1-(benzo[d][1,3]dioxol-5-ilmetil)piperidin-2-il)metoxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-(5-(((R)-1-(((1r,3R)-3-hidroxiciclobutil)metil)piperidin-2-il)metoxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-(5-(((R)-1-(((1s,3S)-3-hidroxiciclobutil)metil)piperidin-2-il)metoxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-(5-(((R)-1-(3-fluoro-4-metoxibencil)piperidin-2-il)metoxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-(5-(((R)-1-(3-fluoro-2-hidroxibencil)piperidin-2-il)metoxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-(1-oxo-5-(((R)-1-(3,4,5-trifluorobencil)piperidin-2-il)metoxi)isoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; (5-(((R)-1-((2,4-dimetiltiazol-5-il)metil)piperidin-2-il)metoxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-(5-(((R)-1-((2,4-dimetiltiazol-5-il)metil)piperidin-2-il)metoxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-(1-oxo-5-(((R)-1-(piridin-4-ilmetil)piperidin-2-il)metoxi)isoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-(5-(((R)-1-(2,6-difluorobencil)piperidin-2-il)metoxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-(5-(((R)-1-(4-hidroxibencil)piperidin-2-il)metoxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-(5-(((R)-1-((2-fluoropiridin-3-il)metil)piperidin-2-il)metoxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-(1-oxo-5-(((R)-1-(quinolin-3-ilmetil)piperidin-2-il)metoxi)isoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-(5-(((R)-1-((4-metiltiazol-2-il)metil)piperidin-2-il)metoxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3- (1-oxo-5-(((R)-1-(quinolin-2-ilmetil)piperidin-2-il)metoxi)isoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 4- (4-(((2R)-2-(((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-5-il)oxi)metil)piperidin-1-il)metil)-2-etilfenil)piperidin-1-carboxilato de ferc-butilo; 3-(5-(((R)-1-(3-etil-4-(piperidin-4-il)bencil)piperidin-2-il)metoxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-(5-(((R)-1-(3-etil-4-(1-etilpiperidin-4-il)bencil)piperidin-2-il)metoxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-(5-(((R)-1-(4-(ferc-butil)bencil)piperidin-2-il)metoxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-(1-oxo-5-(((R)-1-(4-(piperidin-1-il)bencil)piperidin-2-il)metoxi)isoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3- (5-(((R)-1-((3-metoxibiciclo[1.1.1]pentan-1-il)metil)piperidin-2-il)metoxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 4- (2-(((2R)-2-(((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-5-il)oxi)metil)piperidin-1-il)metil)-4-fluorofenil)piperazin-1-carboxilato de ferc-butilo; 3-(5-(((R)-1-(5-fluoro-2-(piperazin-1-il)bencil)piperidin-2-il)metoxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-(5-(((R)-1-(2-(4-etilpiperazin-1-il)-5-fluorobencil)piperidin-2-il)metoxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-(1-oxo-5-(((R)-1-(4-(1-(trifluorometil)ciclopropil)bencil)piperidin-2-il)metoxi)isoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-(5-(((R)-1-((3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-5-il)metil)piperidin-2-il)metoxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-(5-(((R)-1-((4-etil-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-5-il)metil)piperidin-2-il)metoxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-(1-oxo-5-(((R)-1-((3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-5-il)metil)piperidin-2-il)metoxi)isoindolin-2-il)piperidina -2,6-diona; 3-(5-(((R)-1-(2-(benciloxi)etil)piperidin-2-il)metoxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-(5-(((R)-1-((2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)metil)piperidin-2-il)metoxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-(5-(((R)-1-((6-morfolinopiridin-3-il)metil)piperidin-2-il)metoxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3- (5-(((R)-1-(4-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)bencil)piperidin-2-il)metoxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 4- (5-(((2R)-2-(((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-5-il)oxi)metil)piperidin-1-il)metil)piridin-2-il)piperazin-1-carboxilato de ferc-butilo; 3- (5-(((R)-1-((6-(4-etilpiperazin-1-il)piridin-3-il)metil)piperidin-2-il)metoxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 4- (((2R)-2-(((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-5-il)oxi)metil)piperidin-1-il)metil)-2-metoxibenzonitrilo; 3-(5-(((R)-1-((1 H-benzo[d]imidazol-5-il)metil)piperidin-2-il)metoxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 5- (((2R)-2-(((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-5-il)oxi)metil)piperidin-1-il)metil)-2-metoxibenzonitrilo; 3-(1-oxo-5-(((R)-1-(4-(1-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)piperidin-4-il)bencil)piperidin-2-il)metoxi)isoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-(5-(((R)-1-(4-(1-(2-fluoroetil)piperidin-4-il)bencil)piperidin-2-il)metoxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-(5-(((R)-1-(benzo[d]oxazol-5-ilmetil)piperidin-2-il)metoxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-(5-(((R)-1-(oxetan-3-ilmetil)piperidin-2-il)metoxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-(5-(((R)-1-(4-(1-(oxetan-3-ilmetil)piperidin-4-il)bencil)piperidin-2-il)metoxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-(1-oxo-5-(((R)-1-(((R)-tetrahidrofuran-3-il)metil)piperidin-2-il)metoxi)isoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-(1-oxo-5-(((R)-1-(((S)-tetrahidrofuran-3-il)metil)piperidin-2-il)metoxi)isoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-(5-(((R)-1-(ciclopropilmetil)piperidin-2-il)metoxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-(5-((1 S)-1-(1-(((1 r,4S)-4-metoxiciclohexil)metil)piperidin-2-il)etoxi)-1 -oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-(5-((1R)-1-(1-(((1r,4R)-4-metoxiciclohexil)metil)piperidin-2-il)etoxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-(5-(((1R,3S,4S)-2-etil-2-azabiciclo[2.2.1]heptan-3-il)metoxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-(5-(((R)-1-(4-(4-isopropilpiperazin-1-il)bencil)piperidin-2-il)metoxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-(5-(((R)-1-(4-(4-(ferc-butil)piperazin-1-il)bencil)piperidin-2-il)metoxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-(5-(((R)-1-(4-(4-ciclopropilpiperazin-1-il)bencil)piperidin-2-il)metoxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-(5-((1-etil-4-fluoropiperidin-2-il)metoxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-(5-((4,4-difluoropiperidin-2-il)metoxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; (S)-3-(5-(((S)-1-etil-4,4-difluoropiperidin-2-il)metoxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; (R)-3-(5-(((S)-1-etil-4,4-difluoropiperidin-2-il)metoxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; (R) -3-(5-(((R)-1-etil-4,4-difluoropiperidin-2-il)metoxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; (S) -3-(5-(((R)-1-etil-4,4-difluoropiperidin-2-il)metoxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; (R) -3-(5-(((1S,3S,4R)-2-etil-2-azabiciclo[2.2.1]heptan-3-il)metoxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; (S) -3-(5-(((1S,3S,4R)-2-etil-2-azabiciclo[2.2.1]heptan-3-il)metoxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; (R) -3-(5-(((1R,3R,4S)-2-etil-2-azabiciclo[2.2.1]heptan-3-il)metoxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona y (S) -3-(5-(((1R,3R,4S)-2-etil-2-azabiciclo[2.2.1]heptan-3-il)metoxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona.
  10. 10. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde la sal farmacéuticamente aceptable es una sal de adición de ácido.
  11. 11. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable.
  12. 12. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, o una sal, hidrato, solvato, estereoisómero o tautómero farmacéuticamente aceptable del mismo, para usar como un medicamento.
  13. 13. Un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, o una sal, hidrato, solvato, estereoisómero o tautómero farmacéuticamente aceptable del mismo, para usar en el tratamiento de una hemoglobinopatía, p. ej., una hemoglobinopatía p.
  14. 14. Un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, o una sal, hidrato, solvato, estereoisómero o tautómero farmacéuticamente aceptable del mismo, para usar en el tratamiento de la anemia de células falciformes o talasemia p.
  15. 15. Una combinación farmacéutica que comprende un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, o una sal, hidrato, solvato, estereoisómero o tautómero farmacéuticamente aceptable del mismo, y uno o más agentes terapéuticos adicionales.
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