ES2980828T3 - Pautas posológicas para el tratamiento de enfermedad de Pompe - Google Patents
Pautas posológicas para el tratamiento de enfermedad de Pompe Download PDFInfo
- Publication number
- ES2980828T3 ES2980828T3 ES20207542T ES20207542T ES2980828T3 ES 2980828 T3 ES2980828 T3 ES 2980828T3 ES 20207542 T ES20207542 T ES 20207542T ES 20207542 T ES20207542 T ES 20207542T ES 2980828 T3 ES2980828 T3 ES 2980828T3
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- dnj
- replacement therapy
- cohort
- activity
- deoxynojirimycin
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- 238000011282 treatment Methods 0.000 title claims abstract description 44
- 206010053185 Glycogen storage disease type II Diseases 0.000 title claims abstract description 41
- 201000004502 glycogen storage disease II Diseases 0.000 title claims abstract description 41
- 208000032007 Glycogen storage disease due to acid maltase deficiency Diseases 0.000 title claims abstract description 39
- 102100033448 Lysosomal alpha-glucosidase Human genes 0.000 title claims abstract description 35
- LXBIFEVIBLOUGU-JGWLITMVSA-N duvoglustat Chemical compound OC[C@H]1NC[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O LXBIFEVIBLOUGU-JGWLITMVSA-N 0.000 claims abstract description 140
- 101001018026 Homo sapiens Lysosomal alpha-glucosidase Proteins 0.000 claims abstract description 106
- 102000045921 human GAA Human genes 0.000 claims abstract description 106
- LXBIFEVIBLOUGU-UHFFFAOYSA-N Deoxymannojirimycin Natural products OCC1NCC(O)C(O)C1O LXBIFEVIBLOUGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 59
- 238000002641 enzyme replacement therapy Methods 0.000 claims abstract description 57
- 229960004593 alglucosidase alfa Drugs 0.000 claims abstract description 49
- 238000001802 infusion Methods 0.000 claims description 48
- UQRORFVVSGFNRO-UTINFBMNSA-N miglustat Chemical compound CCCCN1C[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1CO UQRORFVVSGFNRO-UTINFBMNSA-N 0.000 claims description 38
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 26
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 24
- 229960001512 miglustat Drugs 0.000 claims description 23
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 claims description 22
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 17
- ZJIHMALTJRDNQI-VFQQELCFSA-N (2r,3r,4r,5s)-2-(hydroxymethyl)piperidine-3,4,5-triol;hydrochloride Chemical compound Cl.OC[C@H]1NC[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O ZJIHMALTJRDNQI-VFQQELCFSA-N 0.000 abstract description 90
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 147
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 description 90
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 71
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 41
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 41
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 41
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 30
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 30
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 25
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 24
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 23
- 229920002527 Glycogen Polymers 0.000 description 21
- 229940096919 glycogen Drugs 0.000 description 21
- 230000008859 change Effects 0.000 description 19
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 18
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 18
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 17
- 238000001964 muscle biopsy Methods 0.000 description 17
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 16
- 102000016679 alpha-Glucosidases Human genes 0.000 description 13
- 108010028144 alpha-Glucosidases Proteins 0.000 description 13
- 238000001574 biopsy Methods 0.000 description 13
- 229940103023 myozyme Drugs 0.000 description 13
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 12
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 12
- 238000001262 western blot Methods 0.000 description 12
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 11
- 238000009533 lab test Methods 0.000 description 11
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 10
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 10
- 108020004774 Alkaline Phosphatase Proteins 0.000 description 9
- 102000002260 Alkaline Phosphatase Human genes 0.000 description 9
- -1 C1 -nonyl Chemical group 0.000 description 9
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 9
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 9
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 8
- 238000011813 knockout mouse model Methods 0.000 description 8
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 8
- 210000002027 skeletal muscle Anatomy 0.000 description 8
- 102000004420 Creatine Kinase Human genes 0.000 description 7
- 108010042126 Creatine kinase Proteins 0.000 description 7
- 238000002483 medication Methods 0.000 description 7
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 7
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 7
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 7
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 6
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 6
- 229940091827 lumizyme Drugs 0.000 description 6
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 108010073178 Glucan 1,4-alpha-Glucosidase Proteins 0.000 description 5
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 5
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 5
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 5
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 5
- 210000002216 heart Anatomy 0.000 description 5
- 210000003819 peripheral blood mononuclear cell Anatomy 0.000 description 5
- 230000003285 pharmacodynamic effect Effects 0.000 description 5
- 231100000279 safety data Toxicity 0.000 description 5
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 5
- 108010062580 Concanavalin A Proteins 0.000 description 4
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 4
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 4
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 4
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 4
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 4
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 4
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 4
- CVSVTCORWBXHQV-UHFFFAOYSA-N creatine Chemical compound NC(=[NH2+])N(C)CC([O-])=O CVSVTCORWBXHQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 4
- 230000005847 immunogenicity Effects 0.000 description 4
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 4
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 4
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 4
- 230000002485 urinary effect Effects 0.000 description 4
- ARQXEQLMMNGFDU-JHZZJYKESA-N 4-methylumbelliferone beta-D-glucuronide Chemical compound C1=CC=2C(C)=CC(=O)OC=2C=C1O[C@@H]1O[C@H](C(O)=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O ARQXEQLMMNGFDU-JHZZJYKESA-N 0.000 description 3
- ARQXEQLMMNGFDU-UHFFFAOYSA-N 4MUG Natural products C1=CC=2C(C)=CC(=O)OC=2C=C1OC1OC(C(O)=O)C(O)C(O)C1O ARQXEQLMMNGFDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108010006519 Molecular Chaperones Proteins 0.000 description 3
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 3
- 238000013103 analytical ultracentrifugation Methods 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 230000001174 ascending effect Effects 0.000 description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 3
- 238000011260 co-administration Methods 0.000 description 3
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 3
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 3
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 230000002132 lysosomal effect Effects 0.000 description 3
- 210000003712 lysosome Anatomy 0.000 description 3
- 230000001868 lysosomic effect Effects 0.000 description 3
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 3
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 3
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 3
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 3
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 3
- 230000004044 response Effects 0.000 description 3
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 3
- 230000004797 therapeutic response Effects 0.000 description 3
- 230000032258 transport Effects 0.000 description 3
- 210000000689 upper leg Anatomy 0.000 description 3
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 3
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000011816 wild-type C57Bl6 mouse Methods 0.000 description 3
- WSEQXVZVJXJVFP-HXUWFJFHSA-N (R)-citalopram Chemical compound C1([C@@]2(C3=CC=C(C=C3CO2)C#N)CCCN(C)C)=CC=C(F)C=C1 WSEQXVZVJXJVFP-HXUWFJFHSA-N 0.000 description 2
- BPYKTIZUTYGOLE-IFADSCNNSA-N Bilirubin Chemical compound N1C(=O)C(C)=C(C=C)\C1=C\C1=C(C)C(CCC(O)=O)=C(CC2=C(C(C)=C(\C=C/3C(=C(C=C)C(=O)N\3)C)N2)CCC(O)=O)N1 BPYKTIZUTYGOLE-IFADSCNNSA-N 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 208000031229 Cardiomyopathies Diseases 0.000 description 2
- 206010051093 Cardiopulmonary failure Diseases 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 2
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 description 2
- 208000021642 Muscular disease Diseases 0.000 description 2
- 201000009623 Myopathy Diseases 0.000 description 2
- 208000004756 Respiratory Insufficiency Diseases 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000011360 adjunctive therapy Methods 0.000 description 2
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004183 alkoxy alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000002877 alkyl aryl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- 238000009534 blood test Methods 0.000 description 2
- 230000036760 body temperature Effects 0.000 description 2
- FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L calcium hydrogenphosphate Chemical compound [Ca+2].OP([O-])([O-])=O FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 2
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 2
- 229960001653 citalopram Drugs 0.000 description 2
- 239000002131 composite material Substances 0.000 description 2
- 229960003624 creatine Drugs 0.000 description 2
- 239000006046 creatine Substances 0.000 description 2
- DDRJAANPRJIHGJ-UHFFFAOYSA-N creatinine Chemical compound CN1CC(=O)NC1=N DDRJAANPRJIHGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001186 cumulative effect Effects 0.000 description 2
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 2
- 235000019700 dicalcium phosphate Nutrition 0.000 description 2
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 2
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 2
- 230000002828 effect on organs or tissue Effects 0.000 description 2
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 2
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 238000001294 liquid chromatography-tandem mass spectrometry Methods 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 description 2
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 2
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 2
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 2
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 2
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 2
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 2
- 201000004193 respiratory failure Diseases 0.000 description 2
- 230000029058 respiratory gaseous exchange Effects 0.000 description 2
- 238000012552 review Methods 0.000 description 2
- 102200160443 rs560575383 Human genes 0.000 description 2
- 102220283970 rs766339217 Human genes 0.000 description 2
- 239000008109 sodium starch glycolate Substances 0.000 description 2
- 229920003109 sodium starch glycolate Polymers 0.000 description 2
- 229940079832 sodium starch glycolate Drugs 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 2
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000002562 urinalysis Methods 0.000 description 2
- OBHRVMZSZIDDEK-UHFFFAOYSA-N urobilinogen Chemical compound CCC1=C(C)C(=O)NC1CC1=C(C)C(CCC(O)=O)=C(CC2=C(C(C)=C(CC3C(=C(CC)C(=O)N3)C)N2)CCC(O)=O)N1 OBHRVMZSZIDDEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OKMWKBLSFKFYGZ-UHFFFAOYSA-N 1-behenoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO OKMWKBLSFKFYGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UQRORFVVSGFNRO-UHFFFAOYSA-N 1-butyl-2-(hydroxymethyl)piperidine-3,4,5-triol Chemical compound CCCCN1CC(O)C(O)C(O)C1CO UQRORFVVSGFNRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 100676-05-9 Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OCC1C(O)C(O)C(O)C(OC2C(OC(O)C(O)C2O)CO)O1 OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- 235000006491 Acacia senegal Nutrition 0.000 description 1
- 108010088751 Albumins Proteins 0.000 description 1
- 102000009027 Albumins Human genes 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 206010003084 Areflexia Diseases 0.000 description 1
- 208000008035 Back Pain Diseases 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000006029 Cardiomegaly Diseases 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 description 1
- 208000000059 Dyspnea Diseases 0.000 description 1
- 206010013975 Dyspnoeas Diseases 0.000 description 1
- 101150115151 GAA gene Proteins 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 102100022624 Glucoamylase Human genes 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 206010019233 Headaches Diseases 0.000 description 1
- 102000001554 Hemoglobins Human genes 0.000 description 1
- 108010054147 Hemoglobins Proteins 0.000 description 1
- 206010019842 Hepatomegaly Diseases 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010021118 Hypotonia Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- AYRXSINWFIIFAE-SCLMCMATSA-N Isomaltose Natural products OC[C@H]1O[C@H](OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C=O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O AYRXSINWFIIFAE-SCLMCMATSA-N 0.000 description 1
- 208000007623 Lordosis Diseases 0.000 description 1
- 208000008930 Low Back Pain Diseases 0.000 description 1
- 208000015439 Lysosomal storage disease Diseases 0.000 description 1
- 206010025391 Macroglossia Diseases 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N Maltose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)OC(O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N 0.000 description 1
- 240000003183 Manihot esculenta Species 0.000 description 1
- 235000016735 Manihot esculenta subsp esculenta Nutrition 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- 208000007379 Muscle Hypotonia Diseases 0.000 description 1
- 208000010428 Muscle Weakness Diseases 0.000 description 1
- 206010028372 Muscular weakness Diseases 0.000 description 1
- AAKDPDFZMNYDLR-XZBKPIIZSA-N N-methyl-1-deoxynojirimycin Chemical compound CN1C[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1CO AAKDPDFZMNYDLR-XZBKPIIZSA-N 0.000 description 1
- IOVCWXUNBOPUCH-UHFFFAOYSA-M Nitrite anion Chemical compound [O-]N=O IOVCWXUNBOPUCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010031123 Orthopnoea Diseases 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000012287 Prolapse Diseases 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 244000061456 Solanum tuberosum Species 0.000 description 1
- 235000002595 Solanum tuberosum Nutrition 0.000 description 1
- 206010041349 Somnolence Diseases 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 238000008050 Total Bilirubin Reagent Methods 0.000 description 1
- 240000008042 Zea mays Species 0.000 description 1
- 235000005824 Zea mays ssp. parviglumis Nutrition 0.000 description 1
- 235000002017 Zea mays subsp mays Nutrition 0.000 description 1
- PNNCWTXUWKENPE-UHFFFAOYSA-N [N].NC(N)=O Chemical compound [N].NC(N)=O PNNCWTXUWKENPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 238000009098 adjuvant therapy Methods 0.000 description 1
- 125000004103 aminoalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000000890 antigenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002238 attenuated effect Effects 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N beta-maltose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N 0.000 description 1
- 230000008827 biological function Effects 0.000 description 1
- 238000004820 blood count Methods 0.000 description 1
- 210000001772 blood platelet Anatomy 0.000 description 1
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 1
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 230000004637 cellular stress Effects 0.000 description 1
- 230000015271 coagulation Effects 0.000 description 1
- 238000005345 coagulation Methods 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 210000002808 connective tissue Anatomy 0.000 description 1
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 1
- 235000005822 corn Nutrition 0.000 description 1
- 229940109239 creatinine Drugs 0.000 description 1
- 229960001681 croscarmellose sodium Drugs 0.000 description 1
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 230000002950 deficient Effects 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 238000004925 denaturation Methods 0.000 description 1
- 230000036425 denaturation Effects 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 229940095079 dicalcium phosphate anhydrous Drugs 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 210000003743 erythrocyte Anatomy 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 210000001097 facial muscle Anatomy 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 230000006870 function Effects 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 1
- 230000009395 genetic defect Effects 0.000 description 1
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 1
- 238000003205 genotyping method Methods 0.000 description 1
- 229940049654 glyceryl behenate Drugs 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 1
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 1
- 230000005484 gravity Effects 0.000 description 1
- 231100000869 headache Toxicity 0.000 description 1
- 238000005534 hematocrit Methods 0.000 description 1
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004446 heteroarylalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- DLRVVLDZNNYCBX-RTPHMHGBSA-N isomaltose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1OC[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O1 DLRVVLDZNNYCBX-RTPHMHGBSA-N 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 108010000849 leukocyte esterase Proteins 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 210000005228 liver tissue Anatomy 0.000 description 1
- 238000011866 long-term treatment Methods 0.000 description 1
- 210000003141 lower extremity Anatomy 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 238000000386 microscopy Methods 0.000 description 1
- 238000010172 mouse model Methods 0.000 description 1
- 239000002324 mouth wash Substances 0.000 description 1
- 230000003387 muscular Effects 0.000 description 1
- 210000004165 myocardium Anatomy 0.000 description 1
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 description 1
- 210000000653 nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 208000012144 orthopnea Diseases 0.000 description 1
- 239000006072 paste Substances 0.000 description 1
- 235000010603 pastilles Nutrition 0.000 description 1
- 239000013610 patient sample Substances 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 208000026526 progressive weakness Diseases 0.000 description 1
- 238000003908 quality control method Methods 0.000 description 1
- 230000011514 reflex Effects 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 description 1
- 125000006413 ring segment Chemical group 0.000 description 1
- 102220328654 rs763027848 Human genes 0.000 description 1
- 206010039722 scoliosis Diseases 0.000 description 1
- 239000013049 sediment Substances 0.000 description 1
- 150000004760 silicates Chemical class 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 201000002859 sleep apnea Diseases 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 1
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 1
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 1
- 238000007619 statistical method Methods 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 210000004003 subcutaneous fat Anatomy 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 1
- 230000009747 swallowing Effects 0.000 description 1
- 238000002636 symptomatic treatment Methods 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 230000002123 temporal effect Effects 0.000 description 1
- 150000004044 tetrasaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 230000001052 transient effect Effects 0.000 description 1
- 230000003442 weekly effect Effects 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/43—Enzymes; Proenzymes; Derivatives thereof
- A61K38/46—Hydrolases (3)
- A61K38/47—Hydrolases (3) acting on glycosyl compounds (3.2), e.g. cellulases, lactases
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12Y—ENZYMES
- C12Y302/00—Hydrolases acting on glycosyl compounds, i.e. glycosylases (3.2)
- C12Y302/01—Glycosidases, i.e. enzymes hydrolysing O- and S-glycosyl compounds (3.2.1)
- C12Y302/0102—Alpha-glucosidase (3.2.1.20)
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Immunology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
Abstract
La presente invención proporciona un régimen de dosificación y un programa de administración para el uso de 1-desoxinojirimicina y terapia de reemplazo enzimático para el tratamiento de la enfermedad de Pompe. La presente invención proporciona además un régimen de dosificación y un programa de administración para el uso de clorhidrato de 1-desoxinojirimicina y alglucosidasa alfa para el tratamiento de la enfermedad de Pompe. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)
Description
DESCRIPCIÓN
Pautas posológicas para el tratamiento de enfermedad de Pompe
REFERENCIA CRUZADA A LAS SOLICITUDES RELACIONADAS
La presente solicitud reivindica el beneficio de la solicitud provisional de EE. UU. n.° de serie 61/642.311 presentada el 3 de mayo de 2012, la solicitud provisional de EE. UU. n.° de serie 61/664.011 presentada el 25 de junio de 2012, la solicitud provisional de EE. UU. n.° de serie 61/697.179 presentada el 5 de septiembre de 2012, la solicitud provisional de EE. UU. n.° de serie 61/749.132 presentada el 4 de enero de 2013 y la solicitud provisional de EE. UU. n.° de serie 61/749.234 presentada el 4 de enero de 2013, a cada una de las cuales se reivindica prioridad.
CAMPO DE LA SOLICITUD
La presente solicitud proporciona una pauta posológica y programa de administración para el uso de 1-desoxinojirimicina y terapia enzimática sustitutiva para el tratamiento de enfermedad de Pompe.
ANTECEDENTES
Las mutaciones en la enzima lisosómica a-glucosidasa ácida (GAA) alteran el catabolismo del glucógeno lisosómico y conducen a la enfermedad de Pompe, también denominada enfermedad de almacenamiento de glucógeno de tipo II o deficiencia de maltasa ácida. La GAA hidroliza normalmente el glucógeno en los enlaces a-1,4 y a-1,6 dando glucosa. Las mutaciones en el gen GAA dan como resultado una deficiencia o ausencia de actividad de GAA, que conduce a una acumulación de glucógeno. Se cree que la acumulación de glucógeno conduce a miopatía muscular progresiva en todo el cuerpo, que afecta a diversos tejidos del cuerpo, particularmente al corazón, los músculos esqueléticos, el hígado y el sistema nervioso. En algunos casos de enfermedad de Pompe, se observan niveles reducidos de la proteína precursora de GAA de 110 kDa, mientras que en otros casos se sintetizan niveles normales de proteína precursora de 110 kDa, pero no se procesa en las formas maduras de GAA apropiadamente glucosiladas de 76 y 70 kDa.
La enfermedad de Pompe se ha dividido históricamente en tres expresiones fenotípicas principales (de aparición en la infancia, la juventud y la madurez). Sin embargo, actualmente se acepta que la enfermedad es un espectro de fenotipos, que varían desde la forma de aparición temprana más intensa hasta la forma de aparición tardía menos intensa. El trastorno es clínicamente heterogéneo en la edad de aparición, el grado de participación de los órganos y la tasa de progresión. La forma de aparición temprana de la enfermedad es la más intensa, y progresa con mayor rapidez, con acumulación de glucógeno más frecuentemente en el músculo cardíaco, músculo esquelético y tejido hepático. Esta forma de la enfermedad se caracteriza normalmente por síntomas musculoesqueléticos, pulmonares, gastrointestinales y cardíacos. La muerte debido a insuficiencia cardiorrespiratoria ocurre normalmente entre la edad de 1 y 2 años. La forma de aparición tardía de la enfermedad empieza normalmente entre la infancia y la adultez y tiene una tasa más lenta de progresión, normalmente sin participación cardíaca. El fenotipo se caracteriza por síntomas musculoesqueléticos y pulmonares que conducen a debilidad progresiva y a insuficiencia respiratoria. Los síntomas tienden a ser menos intensos, y la acumulación de glucógeno menos extensa, en la forma de aparición tardía que en la de aparición temprana de la enfermedad, dando como resultado mayor supervivencia. La muerte suele producirse debido a insuficiencia cardiorrespiratoria.
El documento de patente US 2006/264467 divulga un método para aumentar la actividad de una enzima alfaglucosidasa mutante o naturalin vitroein vivoponiendo en contacto la enzima con una chaperona farmacológica específica que es un derivado de 1-desoxinojirimicina.
El tratamiento actual para la enfermedad de Pompe implica el tratamiento sintomático de los síntomas cardíacos y respiratorios. No hay tratamiento autorizado para el defecto genético subyacente. El uso de GAA de sustitución, la alglucosidasa alfa (Myozyme® (Genzyme Corporation) y Lumizyme® (Genzyme Corporation)) está autorizado por la FDA de los Estados Unidos. Sin embargo, evaluaciones clínicas usando terapia enzimática sustitutiva (TES) para sustituir GAA defectuoso en pacientes infantiles con Pompe solo fueron moderadamente satisfactorias en mejorar la función cardíaca y esquelética (Klinge et al., Neuropediatrics. 2005; 36(1): 6-11). Se mostró que GAA recombinante era más eficaz en resolver la cardiomiopatía que la miopatía de músculo esquelético (Raben et al., Mol Ther. 2005; 11(1): 48-56), debido en gran medida a que la enzima recombinante no puede penetrar en el tejido conjuntivo. Un método de tratamiento de la enfermedad de Pompe usando GAA recombinante se describe específicamente en la patente de EE. UU. n.° 6.537.785 de Canfield. Una de las principales complicaciones con TES es la obtención y el mantenimiento de cantidades terapéuticamente eficaces de enzima debido a la rápida degradación de la enzima infundida.
La 1 -desoxinojirimicina y su sal, el clorhidrato de 1 -desoxinojirimicina, actúa de chaperona farmacológica para la GAA mutante uniéndose selectivamente a la enzima, aumentando así su estabilidad y ayudando a la enzima a plegarse en su forma tridimensional correcta. Esta estabilización de GAA permite que los mecanismos de control de calidad de la célula reconozcan la enzima como apropiadamente plegada, de manera que aumente el tráfico de la enzima al lisosoma, permitiendo que se lleve a cabo su función biológica prevista, el metabolismo del glucógeno. Como resultado de la restauración del tráfico apropiado de GAA desde el RE hasta el lisosoma, el clorhidrato de 1-desoxinojirimicina también reduce la acumulación de proteína erróneamente plegada en el RE, que puede aliviar el estrés en células y algunas respuestas de tipo inflamatorio que puedan estar contribuyendo a factores en la enfermedad de Pompe. Se han realizado múltiples estudios preclínicosin vitroein vivo, así como estudios clínicos, de clorhidrato de 1-desoxinojirimicina. Se ha mostrado que el clorhidrato de 1-desoxinojirimicina aumenta la cantidad de proteína GAA intracelular y potencia el transporte de enzima mutante al lisosoma.
SUMARIO
La invención se define en las reivindicaciones.
La presente solicitud proporciona una pauta posológica y programa de administración para el uso de 1-desoxinojirimicina y terapia enzimática sustitutiva para su uso en un método para el tratamiento de enfermedad de Pompe como se define en las reivindicaciones. Más particularmente, la presente solicitud proporciona una pauta posológica y programa de administración para el uso de clorhidrato de 1-desoxinojirimicina y alglucosidasa alfa para su uso en un método para el tratamiento de enfermedad de Pompe como se define en las reivindicaciones.
En una realización, el método incluye administrar una cantidad de 250 mg o 600 mg de 1-desoxinojirimicina y una cantidad eficaz de terapia enzimática sustitutiva con GAA a un paciente que lo necesita como se define en las reivindicaciones. La 1-desoxinojirimicina se administra antes de la terapia enzimática sustitutiva con GAA. En una realización, el paciente ayuna durante un periodo de tiempo que empieza aproximadamente 0,5 a aproximadamente 4 horas antes y que termina aproximadamente 0,5 a aproximadamente 4 horas tras la administración de 1 -desoxinojirimicina. En una realización adicional, el paciente ayuna durante al menos aproximadamente 2 horas antes y al menos aproximadamente 2 horas después de la administración de 1-desoxinojirimicina
En otra realización, la 1-desoxinojirimicina se administra inmediatamente antes de aproximadamente 4 horas antes de la administración de la con terapia enzimática sustitutiva GAA (desde T=-4 horas hasta T=0 horas). En una realización adicional, la 1-desoxinojirimicina se administra aproximadamente 2 horas antes de la administración de la terapia enzimática sustitutiva con GAA.
En una realización particular, la 1-desoxinojirimicina es clorhidrato de 1-desoxinojirimicina. En una realización, la terapia enzimática sustitutiva con GAA es GAAhr. En una realización adicional, la terapia enzimática sustitutiva con GAA es alglucosidasa alfa.
En una realización, la 1-desoxinojirimicina se administra como un adyuvante a la terapia enzimática sustitutiva con GAA. En otra realización, la 1-desoxinojirimicina y la terapia enzimática sustitutiva con GAA se administran como una terapia de combinación.
En una realización particular, la cantidad de 1-desoxinojirimicina administrada según el método descrito anteriormente es desde aproximadamente 50 mg hasta aproximadamente 600 mg. Según la presente invención, la cantidad de 1-desoxinojirimicina administrada se selecciona de 250 mg y 600 mg.
En una realización particular, la 1-desoxinojirimicina se administra inmediatamente antes de la administración de la terapia enzimática sustitutiva con GAA. En una realización alternativa, al paciente se le administra una segunda dosis de 1-desoxinojirimicina entre la administración de la terapia enzimática sustitutiva con GAA y aproximadamente 4 horas a partir de entonces.
En ciertas realizaciones, la 1-desoxinojirimicina se administra cada 1 a 4 semanas a un paciente que también está recibiendo la terapia enzimática sustitutiva con GAA. En una realización adicional, la 1 -desoxinojirimicina se administra cada 12 a 16 días a un paciente que también está recibiendo la terapia enzimática sustitutiva con GAA. En ciertas realizaciones, la terapia enzimática sustitutiva con GAA se administra cada 14 días al paciente que también se administra 1 -desoxinojirimicina como una combinación de terapia adyuvante.
La presente solicitud también proporciona un kit para tratar enfermedad de Pompe en un sujeto, comprendiendo el kit que comprende desde aproximadamente 25 mg hasta aproximadamente 1000 mg de 1-desoxinojirimicina y una cantidad eficaz de la terapia enzimática sustitutiva con GAA. Según la presente invención, la cantidad de 1-desoxinojirimicina en el kit se selecciona de 250 mg y 600 mg.
La presente solicitud proporciona una pauta posológica y programa de administración para el uso de derivados de 1-desoxinojirimicina (1 -DNJ) y terapia enzimática sustitutiva para el tratamiento de enfermedad de Pompe.
En una realización, según la divulgación, el método incluye administrar desde aproximadamente 25 mg hasta aproximadamente 1000 mg de un derivado de 1-desoxinojirimicina y una cantidad eficaz de la terapia enzimática sustitutiva con GAA a un paciente que lo necesita. El derivado de 1 -desoxinojirimicina se administra antes de la terapia enzimática sustitutiva con GAA. En una realización, el paciente ayuna durante un periodo de tiempo que empieza aproximadamente 0,5 a aproximadamente 4 horas antes y que termina aproximadamente 0,5 a aproximadamente 4 horas tras la administración de derivado de 1-desoxinojirimicina. En una realización adicional, el paciente ayuna durante al menos aproximadamente 2 horas antes y al menos aproximadamente 2 horas después de la administración de derivado de 1-desoxinojirimicina.
Según la invención reivindicada, el derivado de 1-desoxinojirimicina se administra inmediatamente antes de aproximadamente 4 horas antes de la administración de la terapia enzimática sustitutiva con GAA (desde T=-4 horas hasta T=0 horas). En una realización adicional, el derivado de 1-desoxinojirimicina se administra aproximadamente 2 horas antes de la administración de la terapia enzimática sustitutiva con GAA.
En algunas realizaciones, el derivado de 1-desoxinojirimicina es (2R,3R,4R,5S)-l=1-butil-2-(hidroximetil)piperidin-3,4,5-triol, o miglustat, o N-Butil DNJ. La terapia enzimática sustitutiva con GAA es GAAhr. En una realización adicional, la terapia enzimática sustitutiva con GAA es alglucosidasa alfa.
En una realización, el derivado de 1-desoxinojirimicina se administra como un adyuvante a la terapia enzimática sustitutiva con GAA. En otra realización, el derivado de 1 -desoxinojirimicina y la terapia enzimática sustitutiva con GAA se administran como una terapia de combinación.
En una realización particular, la cantidad de derivado de 1 -desoxinojirimicina administrada según el método descrito anteriormente es desde aproximadamente 50 mg hasta aproximadamente 600 mg. En una realización, según la invención reivindicada, la cantidad de derivado de 1-desoxinojirimicina administrado se selecciona de 250 mg y 600 mg.
En una realización particular, el derivado de 1-desoxinojirimicina se administra inmediatamente antes de la administración de la terapia enzimática sustitutiva con GAA. Al paciente se le puede administrar una segunda dosis de derivado de 1-desoxinojirimicina entre la administración de la terapia enzimática sustitutiva con GAA y aproximadamente 4 horas a partir de entonces.
En ciertas realizaciones, el derivado de 1-desoxinojirimicina se administra cada 1 a 4 semanas a un paciente que también está recibiendo la terapia enzimática sustitutiva con GAA. En una realización adicional, el derivado de 1-desoxinojirimicina se administra cada 12 a 16 días a un paciente que también está recibiendo la terapia enzimática sustitutiva con GAA. En ciertas realizaciones, la terapia enzimática sustitutiva con GAA se administra cada 14 días al paciente al que también se administra el derivado de 1-desoxinojirimicina como una combinación de terapia adyuvante. El derivado de 1 -DNJ se selecciona del grupo que consiste en N-metil-DNJ, N-butil-DNJ, N-ciclopropilmetil-DNJ, N-(2-(N,N-dimetilamido)etiloxi-DNJ, N-4-t-butiloxicarbonil-piperidinilmetil-DNJ, N-2-R-tetrahidrofuranilmetil-DNJ, N-2-R-tetrahidrofuranilmetil-DNJ, N-(2-(2,2,2-trifluoroetoxi)etil-DNJ, N-2-metoxietil-DNJ, N-2-etoxietil-DNJ, N-4-trifluorometilbencil-DNJ, N-alfa-ciano-4-trifluorometilbencil-DNJ, N-4-trifluorometoxibencil-DNJ, N-4-n-pentoxibencil-DNJ y N-4-n-butoxibencil-DNJ, o C1-nonil DNJ. Solo NB-DNJ es un derivado de DNJ según la invención, como se define en las reivindicaciones. La presente solicitud también proporciona un kit para tratar la enfermedad de Pompe en un sujeto, comprendiendo el kit desde aproximadamente 25 mg hasta aproximadamente 1000 mg de derivado de 1-desoxinojirimicina y una cantidad eficaz de la terapia enzimática sustitutiva con GAA. La cantidad de derivado de 1 -desoxinojirimicina en el kit se selecciona de 250 mg y 600 mg.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS
LaFigura 1A-Bmuestra gráficos combinados de la actividad plasmática de GAAhr en los sujetos de la cohorte 1 por tratamiento, como se describe por el Ejemplo 2. La Figura 1A muestra la actividad plasmática de GAAhr después del tratamiento con TES con GAA sola. La Figura 1B muestra la actividad plasmática de GAAhr después del tratamiento con administración conjunta de TES con GAA y 50 mg de clorhidrato de 1-desoxinojirimicina.
LaFigura 2A-Bmuestra (A) la actividad plasmática de GAAhr media en los cuatro sujetos de la cohorte 1 por tratamiento, y (B) la proteína GAAhr total media como se mide por transferencia Western en los cuatro sujetos de la cohorte 1 por tratamiento, como se describe por el Ejemplo 2.
LaFigura 3A-Bmuestra gráficos combinados de la actividad plasmática de GAAhr en los seis sujetos de la cohorte 2 por tratamiento, como se describe por el Ejemplo 2. La Figura 3A muestra la actividad plasmática de GAAhr después del tratamiento con TES con GAA sola. La Figura 3B muestra la actividad plasmática de GAAhr después del tratamiento con la administración conjunta de TES con GAA y 104 mg de clorhidrato de 1-desoxinojirimicina.
LaFigura 4muestra la actividad plasmática de GAAhr media en los seis sujetos de la cohorte 2 por tratamiento.
LaFigura 5muestra los perfiles de concentración-tiempo de 1-DNJ-HCL en plasma medios (DE) de los sujetos de la cohorte 1 y 2 por tratamiento.
LaFigura 6muestra los perfiles concentración de proteína GAAhr en plasma total de los sujetos de la cohorte 1 y 2 por tratamiento, como se mide por transferencia Western.
LaFigura 7muestra los niveles de Hex 4 en orina por día de estudio de los sujetos de la cohorte 1 y 2, que se recogió como parte de los datos de seguridad.
LaFigura 8muestra los niveles de CPK en suero por día de estudio de los sujetos de la cohorte 1 y 2, que se recogió como parte de los datos de seguridad.
LaFigura 9A-Bmuestra la actividad de GAAhr en plasma combinada por periodo de tratamiento para los sujetos de la cohorte 3.
LaFigura 10A-Dmuestra la actividad de GAAhr en plasma media (DE) de AT2220-010 para las cohortes 1-4.
LaFigura 11muestra el gráfico de flechas de ABC para la actividad de GAAhr en plasma para los sujetos de la cohorte 3.
LaFigura 12A-Bmuestra la actividad de GAAhr en músculo de biopsias hechas en los días 3 o 7 de los periodos 1 y 2, y una biopsia basal en el seguimiento, para los sujetos de la cohorte 3.
LaFigura 13muestra un resumen de actividad de GAAhr de músculo combinada por periodo de tratamiento para los sujetos de la cohorte 1 -3.
LaFigura 14A-Bmuestra la actividad de GAAhr en CMSP (células mononucleares de sangre periférica): Día 3 combinaciones por tratamiento para los sujetos de la cohorte 3.
LaFigura 15A-Bmuestra la actividad de GAAhr en CMSP: Día 7 combinaciones por tratamiento para los sujetos de la cohorte 3.
LaFigura 16A-Bmuestra una combinación de concentraciones de AT2220 en plasma y un gráfico semilogarítmico para los sujetos de la cohorte 3.
LaFigura 17A-Bmuestra una combinación de actividad de GAAhr en plasma por periodo de tratamiento para los sujetos de la cohorte 4.
LaFigura 18muestra un gráfico de flechas de ABC para la actividad de GAAhr en plasma para los sujetos de la cohorte 4.
LaFigura 19muestra un resumen de actividad de GAAhr en músculo combinado por periodo de tratamiento para las cohortes 1-4.
LaFigura 20muestra IRM de músculo del muslo antes (arriba) y después (abajo) de TES. En un año, 9,8 % de disminución en la masa muscular en el muslo anterior, 11 % de disminución en la masa muscular en el muslo posterior y 8,9 % de aumento en la acumulación de grasa intramuscular (6,6 % de grasa subcutánea).
LaFigura 21muestra un resumen de actividad enzimática de GAAhr en el área bajo la curva (ABC) en plasma para las cohortes 1-4.
LaFigura 22muestra un resumen de actividad enzimática de GAA en el músculo en el día 3 para las cohortes 2-4.
LaFigura 23muestra que la distribución y semivida en músculo esquelético de N-butil-DNJ (AT2221) es similar a la de 1-DNJ (AT2220); Cmáx AT2220: 120 uM; AT2221: 140 uM. Se administraron ratones C57BL/6 naturales de ocho semanas con una dosis oral de 100 mg/kg de 1 -DNJ o N-butil-DNJ. Se recogieron muestras de plasma y de tejido 0,5, 2, 4, 24, 48, 72, 96, 120, 144 y 168 horas después de la administración y se analizó la presencia de fármaco. La concentración de fármaco en plasma se expresa como ng/mL. La concentración de fármaco en muestras de tejido se expresa como ng/g.
LaFigura 24muestra que N-butil-DNJ (AT2221) y 1-DNJ (AT2220) tienen un efecto similar sobre la farmacocinética de GAAhr. Se administraron ratones con genes GAA inactivados de ocho semanas con GAAhr (10 mg/kg IV). Se administró por vía oral AT2220 o AT2221 (100 mg/kg) 30 min antes de GAA (Myozyme); se recogieron muestras de plasma antes de la administración, 0,08, 0,25, 0,50, 0,75, 1,2, 4, 8 y 24 horas después de la administración de GAA y se determinó la actividad enzimática. AT2220 y AT2221 aumentó la semivida en circulación de GAAhr en al menos ~2 veces.
Figura 25Transferencia Western de GAA recombinante en plasma 2, 8 y 24 horas después de la administración i.v. de GAA.
Figura 26La administración conjunta de DNJ o NB-DNJ con GAAhr tiene un efecto similar sobre la reducción de glucógeno. Se administraron ratones con genes GAA inactivados de doce semanas con GAA humano recombinante (Myozyme) 20 mg/kg i.v. cada dos semanas durante 8 semanas. Se administró una dosis oral de AT2220 o AT2221 (30 mg/kg) 30 minutos antes de GAAhr Myozyme. Se recogieron los tejidos 21 días después de la última dosis de GAAhr y se midió el nivel de glucógeno (sustrato de GAA). n=5-ratones/grupo; *p<0,05 frente a la prueba de latpara no tratados; #p<0,05 frente a la prueba de latpara Myozyme solo; la línea de puntos indica niveles de glucógeno natural. Cmáx ~40 pM tras la administración de 30 mg/kg de AT2220 o AT2221; equivalente a aproximadamente 600 mg en seres humanos. ;DESCRIPCIÓN DETALLADA ;;La presente solicitud proporciona una pauta posológica y programa de administración para el uso de 1-desoxinojirimicina y terapia enzimática sustitutiva para el tratamiento de enfermedad de Pompe, como se define en las reivindicaciones. ;;Definiciones ;;"Enfermedad de Pompe", también denominada deficiencia de maltasa ácida, enfermedad de almacenamiento de glucógeno de tipo II (GSDII) y glucogenosis de tipo II, es un trastorno de almacenamiento lisosómico genético caracterizado por mutaciones en el gen GAA que metaboliza el glucógeno. Como se usa en el presente documento, este término incluye tipos de aparición en la infancia, la juventud y la madurez de la enfermedad. ;;La "a-glucosidasa ácida" (GAA) es una enzima lisosómica que hidroliza polímeros de D-glucosa unidos en a-1,4 y a-1,6 presentes en glucógeno, maltosa e isomaltosa. Los nombres alternativos son los siguientes: glucoamilasa; 1,4-a-D-glucanoglucohidrolasa; amiloglucosidasa; gamma-amilasa; y exo-1,4-a-glucosidasa y gamma-amilasa. ;;El término "GAAhr" se refiere a a-glucosidasa ácida humana recombinante. Los ejemplos no limitantes de GAAhr incluyen alglucosidasa alfa y los descritos en la patente de EE. UU. n.° 7.560.424 y la patente de EE. UU. n.° 7.396.811 de Lebowitz et al., solicitudes publicadas de EE. UU. n.22009/0203575, 2009/0029467, 2008/0299640, 2008/0241118, 2006/0121018 y 2005/0244400 de Lebowitz et al., las patentes de EE. UU. n.27.423.135, 6.534.300 y 6.537.785; solicitud publicada internacional n.° 2005/077093 y solicitudes publicadas de EE. UU. n.° 2007/0280925 y 2004/0029779. ;;El término "ABC" representa un cálculo matemático para evaluar la exposición total del cuerpo con el tiempo a un fármaco dado. En un gráfico que representa la concentración en la sangre después de la administración, la variable de la concentración de fármaco se encuentra en el eje y y el tiempo se encuentra en el eje x. El área entre una curva de concentración de fármaco y el eje x para un intervalo de tiempo designado es el ABC. Se usan las ABC como una guía para los programas de administración y para comparar la disponibilidad de diferentes fármacos en el cuerpo. ;El término "C<máx>" representa la máxima concentración plasmática alcanzada después de la administración. ;;Los términos "dosis terapéuticamente eficaz" y "cantidad eficaz" se refieren a la cantidad del compuesto farmacéutico específico o composición que es suficiente para dar como resultado una respuesta terapéutica beneficiosa. Una respuesta terapéutica beneficiosa puede ser cualquier respuesta que un usuario (por ejemplo, un profesional clínico) reconocerá como una respuesta eficaz a la terapia, que incluye los síntomas anteriores y marcadores clínicos indirectos. Así, una respuesta terapéutica será, en general, una mejora de uno o más síntomas de una enfermedad o trastorno, por ejemplo, la enfermedad de Pompe, tal como los conocidos en la técnica para la enfermedad o trastorno, por ejemplo, para la enfermedad de Pompe. ;;Los ejemplos no limitantes de síntomas o marcadores clínicos indirectos de la enfermedad de Pompe incluyen: disminución de la actividad tisular por GAA; cardiomiopatía; cardiomegalia; debilidad muscular progresiva, especialmente en el tronco o las extremidades inferiores; hipotonía profunda; macroglosia (y en algunos casos, prolapso de la lengua); dificultad para tragar, succionar y/o alimentarse; insuficiencia respiratoria; hepatomegalia (moderada); laxitud de los músculos faciales; arreflexia; intolerancia al ejercicio; disnea de esfuerzo; ortopnea; apnea del sueño; cefaleas matutinas; somnolencia; lordosis y/o escoliosis; disminución de los reflejos profundos; lumbalgia; y fracaso para cumplir hitos del desarrollo motor. ;;La expresión "farmacéuticamente aceptable" se refiere a entidades moleculares y composiciones que son fisiológicamente tolerables y no producen normalmente reacciones no deseadas cuando se administran a un humano. Preferentemente, como se usa en el presente documento, el término "farmacéuticamente aceptable" significa autorizado por una agencia reguladora del gobierno federal o estatal o listado en la Farmacopea Estadounidense u otra farmacopea, en general, reconocida para su uso en animales, y más particularmente en seres humanos. El término "vehículo" se refiere a un diluyente, adyuvante, excipiente o vehículo con el que se administra el compuesto. Dichos vehículos farmacéuticos pueden ser líquidos estériles, tales como agua y aceites. Se emplean preferentemente agua o soluciones salinas en disoluciones acuosas y disoluciones acuosas de dextrosa y glicerol como vehículos, particularmente para disoluciones inyectables. Los vehículos farmacéuticos adecuados se describen en "Remington's Pharmaceutical Sciences" por E.W. Martin, 18a edición, u otras ediciones, que se incorpora en la presente por referencia en su totalidad. ;;"1 -desoxinojirimicina" (DNJ) se refiere a (2R,3R,4R,5S)-2-hidroximetil-piperidin-3,4,5-triol. Como se usa en el presente documento, referencia a "1-desoxinojirimicina" o "DNJ" en todo él incluye tanto la base libre como cualquier forma de sal farmacéuticamente aceptable de la misma. La sal de clorhidrato de DNJ se conoce como "clorhidrato de 1-desoxinojirimicina" o "HCl DNJ". ;;"Derivado de 1-desoxinojirimicina" o "derivado de 1-DNJ" o "derivado de DNJ" se refiere a un compuesto con la siguiente estructura: ; ;;;
donde R<i>es H o un alquilo, cicloalquilo, alquenilo, alcoxialquilo o aminoalquilo lineal o ramificado que contiene 1 - 12 átomos de carbono, un arilo, alquilarilo, heteroarilo o heteroarilalquilo que contiene 5 - 12 átomos de anillo, donde R<1>está sustituido opcionalmente con uno o más -OH, -COOH, -Cl, -F, -CF<3>, -OCF<3>, -O-C(-O)N-(alquilo)<2>; ;;R<2>es H; un alquilo, cicloalquilo, alquenilo, alquilarilo o alcoxialquilo lineal o ramificado, que contiene 1 - 9 átomos de carbono o arilo que contiene 5 - 12 átomos de carbono, en donde R<2>está sustituido opcionalmente con -OH, -COOH, -CF<3>, -OCF<3>o un anillo heterocíclico; y al menos uno de R<1>y R<2>no es H; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. ;;"Derivado de 1-desoxinojirimicina" o "derivado de 1-DNJ" o "derivado de DNJ" según la invención se refiere a (2R,3R,4R,5S)-1-butil-2-(hidroximetil)piperidin-3,4,5-triol o miglustat o N-butil-DNJ. ;;El término "adyuvante" o "terapia con adyuvante" se refiere a cualquier sustancia, tratamiento o procedimiento adicional usado para aumentar la eficacia, seguridad, o facilitar o potenciar de otro modo el rendimiento de una sustancia primaria, tratamiento o procedimiento. ;;El término "terapia de combinación" se refiere a cualquier terapia en donde los resultados se potencian en comparación con el efecto de cada terapia cuando se realiza individualmente. Las terapias individuales en una terapia de combinación se pueden administrar simultáneamente o consecutivamente. ;;El potenciamiento puede incluir cualquier mejora del efecto de las diversas terapias que pueda dar como resultado un resultado ventajoso en comparación con los resultados logrados por las terapias cuando se realizan solas. Se pueden medir el efecto potenciado y la determinación del efecto potenciado por diversos parámetros tales como, pero no se limitan a: parámetros temporales (por ejemplo, duración del tratamiento, tiempo de recuperación, efecto del tratamiento a largo plazo o reversibilidad del tratamiento); parámetros biológicos (por ejemplo, número de células, volumen de células, composición de las células, volumen tisular, tamaño del tejido, composición del tejido); parámetros espaciales (por ejemplo, fortaleza del tejido, tamaño del tejido o accesibilidad al tejido) y parámetros fisiológicos (por ejemplo, delimitación del cuerpo, dolor, molestia, tiempo de recuperación o marcas visibles). El efecto potenciado puede incluir un potenciamiento sinérgico, en donde el efecto potenciado es superior a los efectos aditivos de cada terapia cuando se realiza por sí mismo. El efecto potenciado puede incluir un potenciamiento aditivo, en donde el efecto potenciado es sustancialmente igual al efecto aditivo de cada terapia cuando se realiza por sí misma. El efecto potenciado puede incluir menos de un efecto sinérgico, en donde el efecto potenciado es inferior al efecto aditivo de cada terapia cuando se realiza por sí misma, pero aún mejor que el efecto de cada terapia cuando se realiza por sí misma. ;;Los términos "alrededor de" y "aproximadamente" deben significar, en general, un grado aceptable de error para la cantidad medida dada la naturaleza o precisión de las mediciones. Grados de error típicos a modo de ejemplo están dentro del 20 por ciento (%), preferentemente dentro del 10 %, y más preferentemente dentro del 5 % de un valor o intervalo de valores dado. Alternativamente, y particularmente en sistemas biológicos, los términos "alrededor de" y "aproximadamente" pueden significar valores que están dentro de un orden de magnitud, preferentemente dentro de 5 veces y más preferentemente dentro de 2 veces de un valor dado. Las cantidades numéricas dadas en el presente documento son aproximadas, a menos que se establezca de otro modo. ;;Formulación y administración ;;Se puede administrar 1 -desoxinojirimicina como la base libre o como una forma de sal farmacológicamente aceptable, que incluye clorhidrato de 1-desoxinojirimicina. Se puede administrar en una forma adecuada por cualquier vía de administración, que incluye, por ejemplo, por vía oral en forma de comprimidos, cápsulas o líquido, o en disolución acuosa estéril para inyección. Se puede administrar por vía oral en forma de comprimidos, cápsulas, óvulos, elixires, disoluciones o suspensiones, geles, jarabes, enjuagues bucales, o un polvo seco para constitución con agua u otro vehículo adecuado antes de uso, opcionalmente con aromatizantes y colorantes para administraciones de liberación inmediata, retardada, modificada, sostenida, pulsada o controlada. También se pueden usar composiciones sólidas tales como comprimidos, cápsulas, pastillas para chupar, pastillas, píldoras, bolos, polvo, pastas, gránulos, balas, o preparaciones de premezcla también. Se pueden preparar composiciones sólidas y líquidas para uso oral según métodos bien conocidos en la técnica. Dichas composiciones también pueden contener uno o más vehículos y excipientes farmacéuticamente aceptables que pueden estar en forma sólida o líquida. Cuando el compuesto se formula para administración por vía oral, los comprimidos o cápsulas se pueden preparar mediante medios convencionales con excipientes farmacéuticamente aceptables tales como aglutinantes (por ejemplo, almidón pregelatinizado, polivinilpirrolidona o hidroxipropilmetilcelulosa); cargas (por ejemplo, lactosa, celulosa microcristalina o hidrogenofosfato de calcio); lubricantes (por ejemplo, estearato de magnesio, talco o sílice); disgregantes (por ejemplo, almidón de patata o glicolato sódico de almidón); o agentes humectantes (por ejemplo, laurilsulfato de sodio). Los comprimidos se pueden recubrir por métodos bien conocidos en la técnica. ;;Los excipientes farmacéuticamente aceptables también incluyen, pero no se limitan a, celulosa microcristalina, lactosa, citrato de sodio, carbonato cálcico, fosfato de calcio dibásico y glicina, disgregantes tales como almidón (preferentemente almidón de maíz, patata o tapioca), glicolato sódico de almidón, croscarmelosa sódica y ciertos silicatos complejos, y aglutinantes de granulación tales como polivinilpirrolidona, hidroxipropiletilcelulosa (HPMC), hidroxipropilcelulosa (HPC), sacarosa, gelatina y goma arábiga. Además, se pueden incluir lubricantes tales como estearato de magnesio, ácido esteárico, behenato de glicerilo y talco. ;;En una realización específica, se formula clorhidrato de 1-desoxinojirimicina con estearato de magnesio y almidón pregelatinizado en una cápsula de gelatina dura blanca. ;;Terapia enzimática sustitutiva ;;El actual tratamiento autorizado para la enfermedad de Pompe es la terapia enzimática sustitutiva. Están actualmente disponibles dos productos de alglucosidasa alfa para el tratamiento de la enfermedad de Pompe: Myozyme® (Genzyme Corporation) y Lumizyme® (Genzyme Corporation). Estas dos formas de TES están previstas para compensar la actividad de GGA insuficiente de un paciente con una forma recombinante de la enzima, administradas por vía intravenosa. Mientras que TES es eficaz en muchos ámbitos, la GAAhr tiene una semivida circulante corta, baja captación tisular, y puede provocar respuestas inmunitarias que afectan adversamente la tolerabilidad y la eficacia ;La dosis recomendada de alglucosidasa alfa es 20 mg/kg de peso corporal infundida cada 2 semanas como una infusión intravenosa. Esta infusión se administra durante un periodo de 4 horas. ;;El clorhidrato de 1-desoxinojirimicina estabiliza la GAAhrin vitroein vivo.La unión del clorhidrato de 1-desoxinojirimicina a GAAhr da como resultado aumentos significativos dependientes de la concentración en la estabilidad física de la enzima en un tampón a pH neutro, como se mide por desnaturalización térmica y por actividad enzimática. Además, la estabilidad de GAAhr en sangre humana disminuye significativamente cuando se incuba con clorhidrato de 1-desoxinojirimicina, como se mide por la actividad (la semivida es aproximadamente 6 horas en ausencia de clorhidrato de 1-desoxinojirimicina, mientras que en presencia de clorhidrato de 1-desoxinojirimicina no hubo pérdida medible en la actividad enzimática durante un periodo de 24 horas). ;;En ratas, la administración intravenosa en bolo de 10 mg/kg de GAAhr 30 minutos después de una única administración por vía oral de 3 o 30 mg/kg de clorhidrato de 1-desoxinojirimicina produjo aumentos de 1,5 y 2,1 veces en la semivida circulante de GAAhr, respectivamente, como se mide por actividad y transferencia Western. Se observaron efectos similares sobre la semivida circulante de GAAhr cuando el clorhidrato de 1-desoxinojirimicina (3 o 30 mg/kg PO) se administró a ratas, seguido 30 minutos después por una infusión intravenosa de 1 hora de GAAhr (10 mg/kg). Y, lo que es más importante, estas dosis de clorhidrato de 1-desoxinojirimicina dan como resultado niveles de exposición plasmática en la rata que son comparables a los que se pueden lograr tras la administración por vía oral de 50 o 600 mg de clorhidrato de 1-desoxinojirimicina, respectivamente, a seres humanos. ;;En ratones con genes GAA inactivados, la administración por vía oral de 10, 100 o 1000 mg/kg de clorhidrato de 1-desoxinojirimicina 30 minutos antes y 8, 16 y 24 horas después de la administración intravenosa en bolo de GAAhr (10 mg/kg, una vez por semana hasta 1,2 o 3 semanas) produjo aumentos significativos y dependientes de la dosis en los niveles de GAA tisular como se mide por actividad y transferencia Western 2, 4 y 7 días después de la administración. La administración conjunta de 10 mg/kg de clorhidrato de 1-desoxinojirimicina (que da exposición en ratones que es comparable a la observada en seres humanos tras la administración de aproximadamente 200 mg) produjo aumentos máximos de GAA que fueron hasta 2,5, 2,3, 2,2, 4,0 y 1,7 veces mayores en corazón, diafragma, cuádriceps, gastrocnemio y tríceps, respectivamente, en comparación con los observados tras la administración de GAAhr sola. Se observaron resultados similares en ratones C57BL/6 naturales después de una administración única de 3, 30 o 100 mg/kg de clorhidrato de 1 -desoxinojirimicina 30 minutos antes de una administración única intravenosa en bolo de GAAhr (10 mg/kg). Y, lo que es más importante, las dosis de 3, 10 y 30 mg/kg de clorhidrato de 1-desoxinojirimicina dan como resultado niveles de exposición en plasma en el ratón que son comparables a los que se pueden lograr después de la administración por vía oral de 50, 150 o 600 mg de clorhidrato de 1 -desoxinojirimicina, respectivamente, a seres humanos. ;;Se estudió el efecto de una administración única por vía oral de clorhidrato de 1-desoxinojirimicina sobre la captación tisular de GAAhr en ratones con genes GAA inactivados. La administración intravenosa en bolo de GAAhr (20 mg/kg) 30 minutos después de una administración única por vía oral de clorhidrato de 1-desoxinojirimicina (30 mg/kg cada dos semanas durante 8 semanas; cuatro administraciones en total) produjo un aumento significativo en la actividad de GAA medida 7 días después de la última inyección. Los aumentos en la actividad de GAA fueron aproximadamente 2,1,2,0, 1,5, 1,7, 1,6 y 2,0 veces mayores después de la administración conjunta de clorhidrato de 1-desoxinojirimicina en comparación con la administración de GAAhr sola, en corazón, diafragma, gastrocnemio, cuádriceps, tríceps y la lengua, respectivamente. Estos datos indican que en ratones con genes GAA inactivados, la administración de 30 mg/kg de clorhidrato de 1-desoxinojirimicina antes de la administración de GAAhr cada dos semanas durante 8 semanas da captación tisular de GAAhr significativamente mayor en comparación con la observada después de la administración de GAAhr sola. ;;Se realizaron estudios de administración repetida de GAAhr en ratones con genes GAA inactivados para evaluar los efectos sobre los niveles de glucógeno tisular. La administración intravenosa en bolo de GAAhr (20 mg/kg) 30 minutos después de una administración única por vía oral de clorhidrato de 1 -desoxinojirimicina (10 o 30 mg/kg) una vez cada dos semanas durante 8 semanas produjo una reducción dependiente de la dosis en los niveles de glucógeno tisular medidos 21 días después de la última inyección. La reducción de glucógeno fue aproximadamente 2,3, 1,6, 2,6, 2,7, 2,2, 1,2, 1,4 y 1,3 veces mayor en corazón, diafragma, cuádriceps, gastrocnemio, tríceps, sóleo, bíceps y la lengua, respectivamente, después de la administración conjunta de clorhidrato de 1-desoxinojirimicina en comparación con GAAhr sola, respectivamente. Se observaron efectos similares sobre los niveles de glucógeno tisular después de cuatro administraciones por vía oral cada dos semanas de clorhidrato de 1-desoxinojirimicina (30 mg/kg), seguida 30 minutos después por la administración intravenosa en bolo de GAAhr (40 mg/kg). ;;EJEMPLOS;EJEMPLO 1: Pauta posológica para el tratamiento de enfermedad de Pompe usando clorhidrato de 1-desoxinojirimicina y alglucosidasa alfa;;Es un objetivo del estudio evaluar la seguridad, eficacia y farmacodinámica de pautas posológicas que comprenden administrar conjuntamente clorhidrato de 1 -desoxinojirimicina (también denominado AT2220) y alglucosidasa alfa en pacientes con enfermedad de Pompe. ;;Es otro objetivo del estudio evaluar los efectos de diversas dosis de clorhidrato de 1-desoxinojirimicina sobre la actividad de GAA. Esto se evaluará midiendo la actividad de GAA en músculo después de administrar alglucosidasa alfa sola y alglucosidasa alfa en combinación con clorhidrato de 1-desoxinojirimicina, 3 y/o 7 días después de la administración, midiendo la actividad de GAA y los niveles de proteína. ;;Se medirán la actividad de GAA en leucocitos (CMSP) y los niveles de proteína, así como el título de anticuerpos anti-GAAhr antes del inicio de una infusión de alglucosidasa alfa. Todas las mediciones de actividad enzimática de GAA en plasma, leucocitos y músculo se realizan con y sin captura de Con A y la determinación de los niveles de proteína es por transferencia Western. ;;Diseño del estudio.Es un estudio clínico de fase 2, de dosis única, de etiqueta abierta, para evaluar la seguridad y la eficacia de la administración conjunta de clorhidrato de 1-desoxinojirimicina y alglucosidasa alfa. El estudio se realizará en hombres y mujeres de entre 18 y 65 años que han estado recibiendo una dosis estable de alglucosidasa alfa durante al menos un mes antes de la entrada en el estudio. Se reclutarán aproximadamente 16 sujetos. ;;Este estudio será para evaluar la seguridad y el efecto de dosis ascendentes (50, 100, 250 y 600 mg) de clorhidrato de 1-desoxinojirimicina administrado 1 hora antes del inicio de una infusión de alglucosidasa alfa sobre la farmacocinética de GAA. Se reclutarán cuatro sujetos en cada uno de los cuatro niveles de dosis de clorhidrato de 1-desoxinojirimicina. Cada cohorte de cuatro sujetos recibirá una única infusión intravenosa de alglucosidasa alfa sola, seguido dos a cuatro semanas después por una única dosis oral de clorhidrato de 1 -desoxinojirimicina administrado 1 hora antes del inicio de una infusión intravenosa de alglucosidasa alfa. ;;El aumento de dosis hasta el siguiente nivel de dosis de clorhidrato de 1 -desoxinojirimicina puede transcurrir después de la revisión de los datos de seguridad y de tolerabilidad del (de los) grupo(s) del nivel de dosis previa. Los datos de seguridad revisados incluirán acontecimientos adversos (incluyendo reacciones a la infusión), pruebas analíticas (incluyendo creatina cinasa, LDH (LDH-5), fosfatasa alcalina, AST, ALT), Hex4, ECG de 12 derivaciones, exploraciones físicas, pruebas de fuerza muscular y constantes vitales. ;;Cada sujeto recibirá alglucosidasa alfa sola como una infusión intravenosa en el periodo 1 y una dosis única de clorhidrato de 1-desoxinojirimicina una hora antes del inicio de una infusión intravenosa de alglucosidasa alfa en el periodo 2. La dosis de alglucosidasa alfa administrada en los periodos 1 y 2 serán idénticas. ;;Cada cohorte consistirá en 4 sujetos. Los sujetos se reclutarán en orden a una de las cuatro cohortes de administración a clorhidrato de 1 -desoxinojirimicina en los siguientes niveles de dosis en el periodo 2: ;;Cohorte 1: Una dosis única oral de 50 mg de clorhidrato de 1 -desoxinojirimicina; ;;Cohorte 2: Una dosis única oral de 100 mg de clorhidrato de 1 -desoxinojirimicina; ;;Cohorte 3: Una dosis única oral de 250 mg de clorhidrato de 1 -desoxinojirimicina; ;;Cohorte 4: Una dosis única oral de 600 mg de clorhidrato de 1 -desoxinojirimicina. ;;Para el periodo 1, antes de su siguiente infusión de alglucosidasa alfa programada, a los sujetos se les harán las siguientes evaluaciones: evaluación de acontecimientos adversos, medicaciones simultáneas, exploración física, peso, constantes vitales, ECG de 12 derivaciones, pruebas analíticas (incluyendo análisis de creatina, LDH (LDH-5), fosfatasa alcalina, AST, ALT), Hex4 y pruebas de fuerza muscular. ;;En la mañana del día 1, se administrará la dosis de alglucosidasa alfa actual del sujeto como una infusión usando una bomba de infusión. La tasa de infusión (y cualquier cambio en la tasa durante la infusión), la duración de la infusión y la dosis de alglucosidasa alfa administrada deben ser idénticas en los periodos 1 y 2. Se recogerán muestras de sangre para el análisis farmacocinético inmediatamente antes del inicio de la infusión de alglucosidasa alfa y durante un periodo de 24 horas después del inicio de la infusión de alglucosidasa alfa. Se determinarán la actividad enzimática de GAA en plasma y leucocitos y el título de anticuerpos anti-GAAhr en plasma a partir de las muestras de sangre recogidas en los momentos resumidos en la Tabla 2. Se realizará un ECG de 12 derivaciones al final de la infusión de alglucosidasa alfa, inmediatamente después de la recogida de la muestra de sangre después de la infusión. ;;Después de la recogida de la última muestra para farmacocinética, se harán las siguientes evaluaciones: evaluación de acontecimientos adversos (incluyendo reacciones a la infusión), medicaciones simultáneas, constantes vitales, ECG de 12 derivaciones, pruebas analíticas (incluyendo creatina cinasa, LDH (LDH-5), fosfatasa alcalina, AST, ALT), Hex4 y pruebas de fuerza muscular. ;;En el día 7, se les harán las siguientes evaluaciones a los sujetos: evaluación de acontecimientos adversos, medicaciones simultáneas, exploración física, constantes vitales, pruebas analíticas (incluyendo creatina cinasa, LDH (LDH-5), fosfatasa alcalina, AST, ALT), Hex4 y pruebas de fuerza muscular. Se hará una biopsia de músculo a partir de la cual se determinará la actividad enzimática de GAA. También se recogerá una muestra de sangre para las determinaciones del nivel de GAA enzimática en plasma y leucocitos. ;;También se hará una biopsia de músculo a partir de la cual se determinará la actividad enzimática de GAA y los niveles de clorhidrato de 1-desoxinojirimicina, en el día 3. ;;Para el periodo 2, antes de su siguiente infusión de alglucosidasa alfa programada, aproximadamente 2 semanas después de la administración de la infusión de alglucosidasa alfa en el periodo 1, a los sujetos se les harán las siguientes evaluaciones: evaluación de acontecimientos adversos, medicaciones simultáneas, exploración física, peso, constantes vitales, ECG de 12 derivaciones, pruebas analíticas (incluyendo análisis de creatina, LDH (LDH-5), fosfatasa alcalina, AST, ALT), Hex4 y pruebas de fuerza muscular. ;;En la mañana del día 1, se administrará una dosis oral de clorhidrato de 1 -desoxinojirimicina 1 hora antes de la infusión de alglucosidasa alfa programada. Los sujetos ayunarán durante al menos 2 horas antes y 2 horas después de la administración de clorhidrato de 1-desoxinojirimicina. La tasa de infusión (y cualquier cambio en la tasa durante la infusión), la duración de la infusión y la dosis de alglucosidasa alfa administrada deben ser idénticas en los periodos 1 y 2. ;;Se recogerán muestras de sangre para el análisis farmacocinético antes de administrar el clorhidrato de 1-desoxinojirimicina y 1 hora después de la administración del clorhidrato de 1-desoxinojirimicina (es decir, inmediatamente antes del inicio de la infusión de alglucosidasa alfa) y durante el periodo de 24 horas después del inicio de la infusión de alglucosidasa alfa. Se determinarán la actividad enzimática de GAA en plasma y leucocitos, concentraciones de clorhidrato de 1-desoxinojirimicina en plasma y título de anticuerpos anti-GAAhr en plasma a partir de las muestras de sangre recogidas en los momentos resumidos en la Tabla 2. Se hará un ECG de 12 derivaciones al final de la infusión de alglucosidasa alfa, inmediatamente después de la recogida de la muestra de sangre después de la infusión. ;;Después de la recogida de la última muestra para farmacocinética, se harán las siguientes evaluaciones: evaluación de acontecimientos adversos (incluyendo reacciones a la infusión), medicaciones simultáneas, constantes vitales, ECG de 12 derivaciones, pruebas analíticas (incluyendo creatina cinasa, LDH (LDH-5), fosfatasa alcalina, AST, ALT), Hex4 y pruebas de fuerza muscular. ;;En el día 7, se les hará las siguientes evaluaciones a los sujetos: evaluación de acontecimientos adversos, medicaciones simultáneas, exploración física, constantes vitales, pruebas analíticas (incluyendo creatina cinasa, LDH (LDH-5), fosfatasa alcalina, AST, ALT), Hex4 y pruebas de fuerza muscular. Se hará una biopsia de músculo a partir de la cual se determinará la actividad enzimática de GAA y se determinarán los niveles de clorhidrato de 1-desoxinojirimicina. También se recogerán una muestra de sangre para las determinaciones del nivel de GAA enzimática en plasma y leucocitos. ;;También se hará una biopsia de músculo a partir de la cual se determinará la actividad enzimática de GAA y los niveles de clorhidrato de 1-desoxinojirimicina, en el día 3. ;;En el seguimiento 26 a 30 días después de la administración del clorhidrato de 1 -desoxinojirimicina y la alglucosidasa alfa en el periodo 2, se harán las siguientes evaluaciones a los sujetos: evaluación de acontecimientos adversos, medicaciones simultáneas, exploración física, constantes vitales, ECG de 12 derivaciones, pruebas analíticas (incluyendo creatina cinasa, LDH (LDH-5), fosfatasa alcalina, AST, ALT), Hex4, pruebas de fuerza muscular y títulos de anticuerpos anti-GAAhr. ;Programa de evaluaciones y de recogida de muestras.La Tabla 1 muestra el programa de evaluaciones durante los periodos 1 y 2. Los momentos de recogida de muestras y los analitos para administración conjunta de clorhidrato de 1-desoxinojirimicina con alglucosidasa alfa se muestran en la Tabla 2. ;Tabla 1: Programa de evaluaciones;; ;
Tabla 2: Momentos de recogida de sangre y músculo y análisis de muestras; ;
Farmacocinética en plasma de clorhidrato de 1-desoxinojirimicina y GAA.Se medirán en plasma las concentraciones de clorhidrato de 1-desoxinojirimicina en muestras de sangre usando un ensayo de CL-EM/EM validado. Se determinará la actividad de GAA en plasma por un ensayo validado que mide la actividad enzimática usando 4-MUG, con y sin Con A. Se medirán los niveles de proteína GAA por transferencia Western usando anticuerpo anti-GAA humana. ;;Actividad enzimática de GAA y niveles de clorhidrato de 1-desoxinojirimicina en músculo.Se examinará la actividad enzimática de GAA en muestras de biopsia de músculo. Se extirpará un trozo de tejido muscular como se describe en la Tabla 1. La actividad de GAA en músculo se determinará por un ensayo validado que mide la actividad enzimática usando 4-MUG, con y sin Con A. Se medirán los niveles de proteína GAA por transferencia Western usando anticuerpo anti-GAA humana. Se determinará las concentraciones de clorhidrato de 1-desoxinojirimicina en muestras de músculo recogidas en el periodo 2 usando un ensayo de CL-EM/EM validado. ;;Actividad de GAA en leucocitos (CMSP).Se determinará la actividad de GAA en leucocitos en muestras de sangre por un ensayo validado que mide la actividad enzimática usando 4-MUG, con y sin Con A. Se medirán los niveles de proteína GAA por transferencia Western usando anticuerpo anti-GAA humana. ;;Título de anticuerpos anti-GAAhr.Se recogerán muestras de sangre y se medirán los títulos de anticuerpos anti-GAAhr en las muestras descritas en la Tabla 2. ;;Parámetros de seguridad.Se evaluarán los parámetros de seguridad por revisión de los cambios en los datos obtenidos en la exploración clínica, constantes vitales, cambios de ECG con el tiempo, pruebas analíticas, Hex4 y acontecimientos adversos. ;;Constantes vitales, peso y altura.Se medirán la temperatura corporal y la respiración en la selección y el registro. Para monitorizar la seguridad, se medirán la temperatura corporal, respiración, tensión arterial sentado y frecuencia cardíaca antes de la administración y aproximadamente 1, 2, 3, 4 y 6 horas después de la administración de alglucosidasa alfa (periodo 1) o clorhidrato de 1-desoxinojirimicina (periodos 2), y en los días descritos en la Tabla 1. Si el momento de control de las constantes vitales coincide con un análisis de sangre, el análisis de sangre tiene prioridad y las constantes vitales se ajustarán en consecuencia. ;;Monitorización del ECG.La monitorización del ECG se realizará con un ECG de 12 derivaciones habitual. ;;Pruebas analíticas.Se recogerán muestras de sangre para pruebas analíticas (hematología, bioquímica sérica) y análisis de orina según el programa en la Tabla 1. ;;■ Las pruebas de hematología incluyen hemoglobina total, hematocrito, recuentos de eritrocitos, plaquetas y leucocitos con diferencial. ;;■ La coagulación (selección solo) incluye INR y aPTT. ;;■ La bioquímica sérica incluye medición de AST, ALT, fosfatasa alcalina, bilirrubina total, creatinina, creatina cinasa, urea, glucosa, calcio, sodio, potasio, magnesio, proteína total, albúmina, bicarbonato, LDH (LDH-5), nitrógeno ureico en sangre, cloruro y fosfato. ;;■ El análisis de orina incluye color, aspecto, gravedad específica, pH, proteína, glucosa, cetonas, sangre, esterasa leucocitaria, nitrito, bilirrubina, urobilinógeno y microscopía del sedimento ;;Tetrasacáridos urinarios (Hex4).Se recogerán muestras de orina para las determinaciones de Hex4 en los momentos indicados en la Tabla 1. ;;Pruebas de fuerza muscular (dinamómetro portátil).Se realizarán pruebas de fuerza muscular, evaluadas por dinamómetro portátil, en la selección, días -1 y 7 de cada periodo y en el seguimiento. Se evaluarán grupos de músculos proximales y distales. ;;Parámetros farmacocinéticos.Se calcularán los parámetros farmacocinéticos no compartimentales de ABC<0-t>, ABC<infinito>, C<máx>, t<máx>, k<el>y semivida a partir de las concentraciones de clorhidrato de 1-desoxinojirimicina en plasma y los niveles de la enzima GAAhr en plasma. Se resumirán los parámetros farmacocinéticos por tratamiento usando estadística descriptiva. Se calcularán las relaciones de ABC<0-t>, ABC<infinito>para actividad enzimática de GAA sola o después de la administración con clorhidrato de 1-desoxinojirimicina. Se analizarán por separado datos farmacocinéticos y farmacodinámicos para los sujetos que reciben Myozyme® y Lumizyme®. ;;Análisis estadístico.Se proporcionará estadística descriptiva (N, media, desviación estándar y coeficiente de variación, error estándar, mediana, mínimo y máximo) según convenga. Se evaluará el efecto del clorhidrato de 1-desoxinojirimicina sobre la actividad enzimática de GAA por cálculo de las relaciones de ABC y C<máx>individuales (por sujeto) del siguiente modo: ;ABC ;Relación de ABC = -------<infinito(combinación)>;ABC<inf inito (solo)>;C<t>R<"»>e<i>laci<•>ón<^>de Cmá -x = ---<m>--<ax(combinación)>;C- ------------ -máx(solo) ;;Se expresarán las relaciones de ABC y de C<máx>como una media de las relaciones individuales y 90 % de intervalo de confianza para la media. Se analizarán por separado los datos farmacocinéticos y farmacodinámicos para los sujetos que reciben Myozyme® y Lumizyme®. Se comparará la actividad de GAA en músculo con y sin administración conjunta de clorhidrato de 1-desoxinojirimicina. Los resultados se presentarán en formas tabulada y gráfica, según convenga. Se incluirán en los análisis de seguridad y farmacocinético todos los sujetos que se administren con la medicación del estudio y tengan datos suficientes para generar parámetros farmacocinéticos fiables. ;La presente solicitud no se debe limitar en alcance por las realizaciones específicas descritas en el presente documento. De hecho, diversas modificaciones de la solicitud, además de las descritas en el presente documento, serán evidente para los expertos en la técnica a partir de la descripción anterior y las figuras adjuntas. Dichas modificaciones pretenden entrar dentro del alcance de las reivindicaciones adjuntas. ;Se debe entender además que todos los valores son aproximados, y se proporcionan para descripción. ;EJEMPLO DE REFERENCIA 2: Pauta posológica para el tratamiento de enfermedad de Pompe usando clorhidrato de 1-desoxinojirimicina y alglucosidasa alfa -- Cohortes 1 y 2;Era un objetivo del estudio evaluar la seguridad, eficacia y farmacodinámica de pautas posológicas que comprenden administrar conjuntamente clorhidrato de 1-desoxinojirimicina y alglucosidasa alfa en pacientes con enfermedad de Pompe. ;Era otro objetivo del estudio evaluar los efectos de diversas dosis de clorhidrato de 1-desoxinojirimicina sobre la actividad de GAA. Esto se evaluó midiendo la actividad enzimática de GAA y los niveles de proteína en músculo esquelético en el día 3 y/o día 7 después de una única infusión intravenosa con alglucosidasa alfa sola y después de la administración previa de una dosis oral ascendente única de clorhidrato de 1-desoxinojirimicina. ;Métodos.El estudio se realizó esencialmente según los métodos descritos en el Ejemplo 1. La cohorte 1 comprendió 4 sujetos. La cohorte 2 comprendió 6 sujetos. Cada sujeto recibió alglucosidasa alfa sola como una infusión intravenosa en el periodo 1 y una dosis única de 50 mg (cohorte 1) o 100 mg (cohorte 2) de clorhidrato de 1-desoxinojirimicina una hora antes del inicio de una infusión intravenosa de alglucosidasa alfa en el periodo 2. Se muestra a continuación el genotipo, que incluye cambios de nucleótidos y de aminoácidos, para cada sujeto (cuanto esté disponible): ;Genotipos de GAA;;Paciente ID Cambio de nucleótido Cambio de aminoácido;A c.-32-13T>G Mutación de corte y empalmeBNo disponible -C No disponible -D c.1222A>G/c.-32-13T>G M408V / Mutación de corte y empalme E c.-32-13T>G Mutación de corte y empalme F No disponible -G c.-32-13T>G / c.1445C>G Mutación de corte y empalme / P482R H No disponible ;I c.692+5G>T/c,1211A>G Mutación de corte y empalme / D404G J No disponible ;Resultados: Cohorte 1 ;La actividad de GAAhr en plasma aumenta con la administración conjunta de clorhidrato de 1-desoxino¡irimicina y aglucosidasa ácida con respecto a a-glucosidasa ácida sola ;Para la administración conjunta de a-glucosidasa ácida con 50 mg de clorhidrato de 1-desoxinojirimicina (periodo 2) con respecto a TES sola (periodo 1), se observó un aumento medio de 1,5 veces en el ABC (área bajo la curva) de la actividad de GAAhr en plasma como se muestra en la Tabla 3. La Tabla 3 también muestra el cambio en veces en la actividad de GAAhr entre los periodos 1 y 2 en las biopsias de músculo del día 7 de los sujetos de la cohorte 1. ;Tabla 3. Resumen FC de la actividad de GAAhr media en plasma para la cohorte 1 (4 sujetos): ;;; ;;;
<a>Media geométrica (% de CV) ;<b>Mediana (intervalo) ;<c>Media aritmética (DE) ;<d>F<rel>= Media geométrica de las relaciones de ABC<o>-~ ;;; ;;
Para la administración conjunta de a-glucosidasa ácida con 50 mg de clorhidrato de 1-desoxinojirimicina (periodo 2) con respecto a TES sola (periodo 1), los aumentos individuales del sujeto en el ABC para actividad de GAAhr en plasma fueron 1,2, 1,5, 1,5 y 1,6 veces, como se muestra en las Tablas 4-7. Las Tablas 4-7 también muestran el cambio en veces en la actividad de GAAhr entre los periodos 1 y 2 en las biopsias de músculo del día 7. ;Tabla 4. Actividad de GAAhr en plasma y músculo para el sujeto 2031 -0101 (paciente A) (cohorte 1) ;;; ;;
Peso corporal: 71,8 kg ; ;;
Tabla 5. Actividad de GAAhr en plasma y músculo para el sujeto 2031 -0102 (paciente B) (cohorte 1) ;;; ;;
Peso corporal: 89,8 kg ;;; ;;
Tabla 6. Actividad de GAAhr en plasma y músculo para el sujeto 2031-0103 (paciente C) (cohorte 1) ;;; ;;
Peso corporal: 55,8 kg ;;; ;
Tabla 7. Actividad de GAAhr en plasma y músculo para el sujeto 6003-0101 (paciente D) (cohorte 1) ;;; ;;
Peso corporal: 109,0 kg ;;; ;;
La siguiente Tabla 8 muestra las ABC acumuladas para actividad de GAAhr en plasma de la cohorte 1. ;Tabla 8. ;;; ;;
La Tabla 9 muestra la proteína GAAhr total en el resumen FC en plasma por transferencia Western (cohorte 1) Tabla 9. ;; ;;; ;;
Resultados: Cohorte 2 ;La actividad de GAAhr en plasma aumenta con la administración conjunta de clorhidrato de 1-desoxino¡irimicina y aglucosidasa ácida con respecto a a-glucosidasa ácida sola ;Para la administración conjunta de a-glucosidasa ácida con 100 mg de clorhidrato de 1-desoxinojirimicina (periodo 2) con respecto a TES sola (periodo 1), se observó un aumento medio de 1,7 veces en la ABC (área bajo la curva) para actividad de GAAhr en plasma, como se muestra en la Tabla 10A. La Tabla 10A también muestra el cambio en veces en la actividad de GAAhr entre los periodos 1 y 2 en las biopsias de músculo del día 3 y día 7 de los sujetos de la cohorte 2. La Tabla 10B muestra el resumen FC en plasma para el clorhidrato de 1-desoxinojirimicina a partir del periodo 2 de las cohortes 1 y 2. La Tabla 10C muestra las concentraciones de proteína GAAhr total de las cohortes 1 y 2 como se mide por transferencia Western. ;;Tabla 10A. Sumario FC de la actividad media de GAAhr en plasma para las cohortes 1 (4 sujetos) y la cohorte 2 (6 sujetos), y actividad media de GAAhr en biopsia de músculo para la cohorte 2 (6 sujetos): ;;; ;;;
aMedia geométrica (% de CV) ;;bMediana (intervalo) (DE) ;;cMedia aritmética (DE) ;;; ;;;
Tabla 10B. Resumen FC medio de AT2220 para las cohortes 1 y 2 ;;; ;
Tabla 10C. Resumen FC de proteína GAAhr en plasma de las cohortes 1 y 2 ;;; ;;
Para la administración conjunta con 100 mg de clorhidrato de 1 -desoxinojirimicina (periodo 2) con respecto a TES sola (periodo 1), los aumentos del sujeto individual en el ABC para actividad de GAAhr plasmática fueron 1,5, 1,5, 1,6, 1,7, 1,8 y 1,9 veces, como se muestra en las Tablas 11-16. Las Tablas 11-16 también muestran el cambio en veces en la actividad de GAAhr entre los periodos 1 y 2 en las biopsias de músculo del día 3 o día 7 de los sujetos de la cohorte 2. ;Tabla 11. Actividad de GAAhr en plasma y músculo para el sujeto 2028-0201 (paciente F) (cohorte 2) ;;; ;;
Peso corporal: 101,5 kg ;; ;
Tabla 12. Actividad de GAAhr en plasma y músculo para el sujeto 2029-0202 (paciente G) (cohorte 2) ;;; ;;
Peso corporal: 70,4 kg ;; ;;
Tabla 13. Actividad de GAAhr en plasma y músculo para el sujeto 6003-0202 (paciente I) (cohorte 2) ;;; ;;
Peso corporal: 105,1 kg ;; ;
Tabla 14. Actividad de GAAhr en plasma y músculo para el sujeto 2029-0203 (paciente H) (cohorte 2) ;;; ;;
Peso corporal: 89,7 kg ;; ;;
Tabla 15. Actividad de GAAhr en plasma y músculo para el sujeto 6003-0203 (paciente J) (cohorte 2) ;;; ;;
Peso corporal: 73,0 kg ;; ;
Tabla 16. Actividad de GAAhr en plasma y músculo para el sujeto 2001 -0201 (paciente E) (cohorte 2) ;; ;;
Peso corporal: 106,9 kg ;; ;;
La siguiente Tabla 17 muestra las ABC acumuladas para actividad de GAAhr en plasma de la cohorte 2. ; ;
La Tabla 18A muestra la actividad de GAAhr de las biopsias de músculo tomadas en los días 3 o 7 de los periodos 1 y 2, más una biopsia opcional en el seguimiento para el sujeto de la cohorte 2. ;Tabla 18A. Actividad de GAAhr en músculo (cohorte 2) ;;; ;;;
La Tabla 18B muestra las concentraciones de 1-DNJ-HCL (AT2220) en músculo individual tomadas en los días 3 o 7 de las cohortes 1 y 2. ;Tabla 18B. Concentraciones de 1-DNJ-HCL (AT2220) en músculo individual ;;; ;
Resumen de resultados ;;Se ha encontrado que dosis únicas de 50 mg y 100 mg de 1-DNJ-HCl (AT2220) son seguras y bien toleradas en pacientes con enfermedad de Pompe. Solo se ha informado de acontecimientos adversos (AA) transitorios leves, ninguno de los cuales estuvo relacionado con AT2220 (los acontecimientos adversos representativos se describen a continuación). Un AA grave fue la prolongación de QTc inducida por citalopram. La prolongación de QTc se atenuó después de la reducción de dosis de citalopram. En general, los niveles de hex 4 en orina o no cambiaron desde el nivel basal, o no mostraron una tendencia coherente después de una dosis única de AT2220 (Fig. 7). Además, los niveles de CPK no cambiaron apreciablemente desde el nivel basal en las cohortes 1 y 2 (Fig. 8). ;;El ABC para actividad de GAAhr en plasma aumentó para todos los pacientes para ambas dosis conjuntas administradas con respecto a la alglucosidasa alfa sola. Los aumentos en ABC fueron principalmente inducidos por la semivida en plasma prolongada debido a aumentos en la actividad de GAAhr en momentos de tiempo posteriores a Tmáx (Tabla 10A, Fig. 2A y Fig. 4). Los aumentos en el ABC para actividad de GAAhr en plasma sugieren un aumento en la captación estabilizada de GAAhr para distribución tisular. ;;Se hicieron biopsias de músculo en el día 7 para los cuatro pacientes de la cohorte 1, y en el día 3 o día 7 para 3 de los 6 pacientes de la cohorte 2. Tres pacientes de la cohorte 2 tuvieron una biopsia de músculo opcional en el día 30, que se usó como un nivel basal para los pacientes. De los pacientes de la cohorte 1, después de la administración conjunta de 50 mg de AT2220, uno tuvo un aumento del 40 % en la actividad de GAAhr en músculo, dos no mostraron cambio y uno tuvo una disminución del 30 % en la actividad de GAAhr con respecto a GAAhr sola. De los pacientes de la cohorte 2, después de la administración conjunta de 100 mg de AT2220, dos pacientes tuvieron aumentos del 60 % y 40 % en la actividad de GAAhr con respecto a GAAhr sola, pero uno disminuyó en 20 % de las biopsias tomadas en el día 3. A partir de las biopsias tomadas en el día 7, dos aumentaron en 60 % y 10 %, y una no mostró cambio en la actividad de GAAhr. ;;La farmacocinética de AT2220 en plasma es aproximadamente lineal para las dosis de 50 mg y 100 mg evaluadas en este momento en el estudio. Se observa un aumento aproximado de 2 veces en Cmáx y ABC con la dosis (Tabla 10B, Fig. 5). La tasa de absorción (Tmáx) es 2 a 3 horas, que indica que todo el fármaco biodisponible se ha absorbido pronto durante la infusión de GAAhr. Las concentraciones de AT2220 en músculo a partir de las biopsias del día 3 o día 7 estuvieron o por debajo o cerca del límite inferior de cuantificación de 8 ng/g (Tabla 18B). ;;La proteína GAAhr en plasma total por transferencia Western siguió una tendencia similar a la actividad de GAAhr en plasma en términos de aumentos relacionados con la dosis de AT2220 (Fig. 6, Tabla 10C). ;;Conclusiones ;;1 -DNJ-HCl fue seguro y bien tolerado en los niveles de dosis de tanto 50 mg como 100 mg evaluados hasta la fecha. ;La actividad de GAAhr en plasma aumentó 20 % a 40 % y 50 % a 90 % después de la dosis única de 50 mg y 100 mg de 1-DNJ-HCl, respectivamente. ;;Al nivel de dosis de 50 mg, 1 de cada 4 pacientes tuvieron un aumento de la actividad de GAAhr en músculo; sin embargo, a 100 mg de 1-DNJ-HCl, 4 de cada 6 pacientes tuvieron hasta un aumento del 60 % en la actividad de GAAhr en músculo. ;;1-DNJ-HCl en plasma demostró FC aproximadamente lineal para las 2 dosis evaluadas hasta la fecha. ;;Las concentraciones de 1-DNJ-HCl en músculo estuvieron o por debajo o por encima del límite inferior de cuantificación de las biopsias del día 3 o 7, que sugiere que 1-DNJ-HCl no se puede acumular después de la administración múltiple cada 14 días. ;;La FC de la proteína GAAhr total en plasma siguió una tendencia similar a la FC de la actividad de GAAhr. ;;Acontecimientos adversos ;;Se ha informado de 20 acontecimientos adversos (AA), uno de los cuales fue grave. Los acontecimientos adversos representativos se muestran en las Tablas 19 y 20. El AA grave, intervalo de QTc prolongado desde 473 hasta 493 ms, que ocurrió después de la visita de selección, pero antes de la administración, fue de intensidad moderada, y el investigador lo consideró no relacionado con el fármaco del estudio. Todos los AA fueron de intensidad leve, todos se consideraron no relacionados con el fármaco del estudio, y se resolvieron sin tratamiento. Se presentan los niveles del tetrasacárido A de hexosa en orina (Hex 4 en orina) y los niveles de CPK en suero para cada paciente en las Figuras 7 y 8. ; ;
■ Se revisaron los datos de seguridad para 4 sujetos ;■ Sin AAG o AA relacionados con el fármaco ;■ Hex4 en orina: sin elevaciones relacionadas con el fármaco ;ALT/AST: sin elevaciones relacionadas con el fármaco ;CPK: sin elevaciones relacionadas con el fármaco más allá del intervalo de valores basales del sujeto -cambios no clínicamente significativos ;■ Fuerza muscular: sin cambio entre los periodos 1 y 2 ;■ El seguimiento ocurre 24 - 30 días después del periodo 2, visita 4 ;° 3 sujetos mostraron elevación en los niveles de Hex4 y CPK ;° El seguimiento adicional mostró que los 3 sujetos tuvieron niveles de Hex4 y CPK dentro del intervalo basal ;° Los cambios estuvieron de acuerdo con el ruido de fondo ; ;;;
�� ■ Se revisaron los datos de seguridad para 5 sujetos ;■ Sin AAG o AA relacionados con el fármaco ;■ Hex4: sin elevaciones relacionadas con el fármaco ;■ ALT/AST: sin elevaciones relacionadas con el fármaco ;■ CPK: sin elevaciones relacionadas con el fármaco más allá del intervalo de niveles basales del sujeto ■ Fuerza muscular: sin cambio entre los periodos 1 y 2 ;EJEMPLO 3: Pauta posológica para el tratamiento de enfermedad de Pompe usando clorhidrato de 1-desoxinojirimicina y alglucosidasa alfa -- Cohortes 3 y 4;Era objetivo del estudio evaluar la seguridad, eficacia y farmacodinámica de pautas posológicas que comprenden administrar conjuntamente clorhidrato de 1-desoxinojirimicina y alglucosidasa alfa en pacientes con enfermedad de Pompe. ;Era otro objetivo del estudio evaluar los efectos de diversas dosis de clorhidrato de 1-desoxinojirimicina sobre la actividad de GAA. Esto se evaluó midiendo la actividad enzimática de GAA y los niveles de proteína en músculo esquelético en el día 3 y/o día 7 después de una única infusión intravenosa con alglucosidasa alfa sola y después de la administración previa de una única dosis oral ascendente de clorhidrato de 1 -desoxinojirimicina. ;Métodos.El estudio se realizó esencialmente según los métodos descritos en el Ejemplo 1. La cohorte 3 comprendió 6 sujetos. La cohorte 4 comprendió 7 sujetos. Cada sujeto recibió alglucosidasa alfa sola como una infusión intravenosa en el periodo 1 y una única dosis de 250 mg (cohorte 3) o 600 mg (cohorte 4) de clorhidrato de 1-desoxinojirimicina una hora antes del inicio de una infusión intravenosa de alglucosidasa alfa en el periodo 2. ;Resultados: Cohorte 3;La actividad de GAAhr en plasma y músculo aumenta con la administración conjunta de clorhidrato de 1-desoxinojirimicina y a-glucosidasa ácida con respecto a la a-glucosidasa ácida sola ;Para la administración conjunta de a-glucosidasa ácida con 250 mg de clorhidrato de 1-desoxinojirimicina (periodo 2) con respecto a TES sola (periodo 1), se observó un aumento medio de 2,0 veces en la actividad de GAAhr en plasma, como se muestra en la Tabla 21. ;Para la administración conjunta de a-glucosidasa ácida con 250 mg de clorhidrato de 1-desoxinojirimicina (periodo 2) con respecto a TES sola (periodo 1), se muestran los aumentos en la actividad de GAAhr en plasma de los sujetos de la cohorte 3 en las Tablas 22-35. Estas tablas también muestran el aumento en GAAhr en tejido muscular después de la administración conjunta de a-glucosidasa ácida con 250 mg de clorhidrato de 1-desoxinojirimicina (periodo 2) con respecto a TES sola (periodo 1). ;;Tabla 22. Actividad de GAAhr en plasma para el sujeto 2027-0301. ;;; ;;;
Tabla 23. Actividad de GAAhr en plasma para el sujeto 2029-0304. ;;; ;;;
Tabla 24. Actividad de GAAhr en plasma para el sujeto 2029-0305. ;;; ; ;;
Tabla 25. Actividad de GAAhr en plasma para el sujeto 2029-0306. ;;
Tabla 26. Actividad de GAAhr en plasma para el sujeto 2029-0307. ;
Tabla 27. Actividad de GAAhr en plasma para el sujeto 6003-0304. ; ; ;;;
�� ; ;;;
�� ;;;
��Tabla 31. Perfil de AT2220 en plasma medio (DE) para la cohortes 1 N=4, 2 (N=6) y 3 (N=6). ;;
Tabla 32. Tabla resumen de FC de AT2220 en plasma para la cohorte 3.;; ;
Tabla 33. Resumen de actividad de GAAhr en músculo de las cohortes 1-3. ;;Actividad de GAAhr en músculo de AT2220-010 para todas las cohortes;;% de cambio % de Actividad de desde cambio GAAhr en el desde Sujeto Biopsia músculo Relación periodo el nivel ID Cohorte Periodo Tratamiento Día (pmol/mg/h) P2/P1 1 basal;2031 Cohorte Periodo 1 GAAhr sola 7 1352,8 ;0101 1 ;;2031 Cohorte Periodo 2 GAAhr 50 mg 7 1398,5 1,0 3,4 ;0101 1 de AT2220 ;;2031 Cohorte Periodo 1 GAAhr sola 7 1010,5 ;0102 1 ;;2031 Cohorte Periodo 2 GAAhr 50 mg 7 956,3 0,95 -5,4 ;0102 1 de AT2220 ;;2031 Cohorte Periodo 1 GAAhr sola 7 988,4 ;0103 1 ;;2031 Cohorte Periodo 2 GAAhr 50 mg 7 1383,1 1,4 39,9 ;0103 1 de AT2220 ;;6003 Cohorte Periodo 1 GAAhr sola 7 1620,4 ;0101 1 ;;6003 Cohorte Periodo 2 GAAhr 50 mg 7 1109,0 0,68 -31,6 ;0101 1 de AT2220 ;;2028 Cohorte Periodo 1 GAAhr sola 7 756,4 13,6 0201 2 ;;2028 Cohorte Periodo 2 GAAhr 100 7 794,1 1,0 5,0 19,2 0201 2 mg de AT2220 ;;2028 Cohorte Seguimiento Nivel basal 28 666,0 ;0201 2 ;;2029 Cohorte Periodo 1 GAAhr sola 7 1019,9 178 0202 2 ;;2029 Cohorte Periodo 2 GAAhr 100 7 1608,9 1,6 57,8 339 0202 2 mg de AT2220 ;;2029 Cohorte Seguimiento Nivel basal 28 366,8 ;0202 2 ;;2029 Cohorte Periodo 1 GAAhr sola 3 1347,7 54,8 0203 2 ;;2029 Cohorte Periodo 2 GAAhr 100 3 1103,2 0,82 -18,1 26,7 0203 2 mg de AT2220 ;;2029 Cohorte Seguimiento Nivel basal 28 870,7 ;0203 2 ;;6003 Cohorte Periodo 1 GAAhr sola 7 844,7 ;0202 2 ;;6003 Cohorte Periodo 2 GAAhr 100 7 942,0 1,1 11,5 ;0202 2 mg de AT2220 ;Actividad de GAAhr en músculo de AT2220-010 para todas las cohortes;;% de cambio % de Actividad de desde cambio GAAhr en el desde Sujeto Biopsia músculo Relación periodo el nivel ID Cohorte Periodo Tratamiento Día (pmol/mg/h) P2/P1 1 basal;6003 Cohorte Periodo 1 GAAhr sola 3 3908,7 ;0203 2 ;;6003 Cohorte Periodo 2 GAAhr 100 3 5296,6 1,4 35,5 ;0203 2 mg de AT2220 ;;2001 Cohorte Periodo 1 GAAhr sola 3 1355,4 ;0201 2 ;;2001 Cohorte Periodo 2 GAAhr 100 3 2138,5 1,6 57,8 ;0201 2 mg de AT2220 ;;2027 Cohorte Periodo 1 GAAhr sola 7 BLQ ;0301 3 ;;2027 Cohorte Periodo 2 GAAhr 250 7 2090,7<M M>;0301 3 mg de AT2220 ;;2029 Cohorte Periodo 1 GAAhr sola 7 1350,2 ;0304 3 ;;2029 Cohorte Periodo 2 GAAhr 250 7 1322,0 1,0 -2,1 ;0304 3 mg de AT2220 ;;2029 Cohorte Periodo 1 GAAhr sola 7 937,9 ;0305 3 ;;2029 Cohorte Periodo 2 GAAhr 250 7 1746,6 1,9 86,2 ;0305 3 mg de AT2220 ;;2029 Cohorte Periodo 1 GAAhr sola 3 2934,9 1100 0306 3 ;;2029 Cohorte Periodo 2 GAAhr 250 3 2819 1,0 -3,9 1053 0306 3 mg de AT2220 ;;2029 Cohorte Seguimiento Nivel basal 28 244,5 ;0306 3 ;;2029 Cohorte Periodo 1 GAAhr sola 3 2228,9 ;0307 3 ;;2029 Cohorte Periodo 2 GAAhr 250 3 1883,9 0,85 -15,5 ;0307 3 mg de AT2220 ;;6003 Cohorte Periodo 1 GAAhr sola 3 2755 ;0304 3 ;;6003 Cohorte Periodo 2 GAAhr 250 3 3896,9 1,4 41,4 ;0304 3 mg de AT2220 ;;Media Cohorte Día 7 N=4 1,0 1,6;1;;Media Cohorte Día 3 N=3 1,3 25,0;2;;Media Cohorte Día 7 N=3 1,2 24,8;2;Actividad de GAAhr en músculo de AT2220-010 para todas las cohortes;;% de cambio % de Actividad de desde cambio GAAhr en el desde Sujeto Biopsia músculo Relación periodo el nivel ID Cohorte Periodo Tratamiento Día (pmol/mg/h) P2/P1 1 basal;Media Cohorte Día 3 N=3 1,1 7,3;3;;Media Cohorte Día 7 N=2 1,4 42,1;3;;Tabla 34. Concentraciones de AT2220 en músculo de biopsias tomadas 3 o 7 días después de la dosis en las cohortes 1-3. ;;; ; ;;
Tabla 35. Actividad de GAAhr en CMSP: Resumen de las cohortes 1-3. ;;; ;;
Resultados: Cohorte 4 ;La actividad de GAAhr en plasma y músculo aumenta con la administración conjunta de clorhidrato de 1-desoxinojirimicina y a-glucosidasa ácida con respecto a a-glucosidasa ácida sola ;Para la administración conjunta de a-glucosidasa ácida con 600 mg de clorhidrato de 1-desoxinojirimicina (periodo 2) con respecto a TES sola (periodo 1), se muestran aumentos en la actividad de GAAhr en plasma de los sujetos de la cohorte 4 en las Tablas 36-38. Estas tablas también muestran el aumento en GAAhr en tejido muscular después de la administración conjunta de a-glucosidasa ácida con 600 mg de clorhidrato de 1-desoxinojirimicina (periodo 2) con respecto a TES sola (periodo 1). ; ; ;;;
�� ; ;;;
�� Tabla 38. Resumen de actividad de GAAhr en músculo de AT2220-010 de los sujetos de la cohorte 4. ;;; ;;;
Resumen de resultados ;;Para personas con enfermedad de Pompe, la deficiencia de enzima GAA conduce a la acumulación de glucógeno en tejidos afectados por enfermedad (principalmente músculo). Los datos preclínicos (Khanna et al. PLoS ONE (2012) 7(7): e40776. doi:10.1371/journal.pone,0040776) demostraron que AT2220 en combinación con TES potencia la actividad de GAAhr enzimática, reduce la acumulación de glucógeno y posiblemente mitiga la inmunogenicidad relacionada con TES en un modelo de ratón de enfermedad de Pompe. En el presente estudio descrito por los Ejemplos 1-3, la administración conjunta de AT2220 a pacientes con Pompe aumentó la actividad de GAAhr enzimática y potenció la captación de enzima GAAhr en tejido muscular en comparación con TES sola. ;;El estudio descrito por los Ejemplos 1-3 es un estudio de fase 2, multicéntrico, de etiqueta abierta para evaluar la seguridad y los efectos FC de cuatro dosis orales crecientes de AT2220 (50 mg (cohorte 1), 100 mg (cohorte 2), 250 mg (cohorte 3) o 600 mg (cohorte 4)) administradas conjuntamente con TES (Myozyme®/Lumizyme®) frente a TES sola en hombres y mujeres con enfermedad de Pompe. El estudio reclutó pacientes masculinos y femeninos que estaban con una dosis y pauta estable de TES durante al menos tres meses. Se administró a todos los pacientes una infusión de TES regularmente programada. Una hora antes del inicio de la siguiente infusión de TES, los pacientes recibieron una dosis oral única de AT2220. Se evaluaron la actividad de GAAhr en plasma y los niveles de proteína durante cada infusión. Se hicieron biopsias de músculo en cada paciente tres o siete días después de cada infusión para medir la actividad de GAA enzimática en tejido con y sin la chaperona, así como para medir el nivel de AT2220 en el músculo. ;;Seguridad: Dosis únicas de AT2220 administrado conjuntamente con TES fueron bien toleradas, no se informaron acontecimientos adversos relacionados con el fármaco. Además, AT2220 se eliminó del músculo hasta niveles casi indetectables en el día 7 en las cuatro cohortes. ;;Actividad enzimática de GAA humana recombinante (GAAhr) en plasma: Se midió la farmacocinética (FC) en plasma a las 24 horas y después de cada infusión. La actividad de GAAhr en plasma aumentó en 23 de los 23 pacientes (100 %) después de la administración conjunta y los aumentos estuvieron relacionados con la dosis. Estos datos sugieren que la administración conjunta aumenta la cantidad de enzima GAAhr estabilizada, apropiadamente plegada y activa disponible para captación en el tejido. La Tabla 39 y la Figura 21 muestran un resumen de la actividad enzimática de GAAhr en el área bajo curva (ABC) en plasma para las cohortes 1-4 descritas por los Ejemplos 1-3. ;;Tabla 39. Actividad enzimática de GAAhr en el área bajo la curva (ABC) en plasma para las cohortes 1 -4. ;;Actividad enzimática de GAAhr en el área bajo la curva (ABC) en plasma de TES AT2220 frente a TES sola ;;Cohorte % de aumento frente a TES sola;;1 (n=4) 50 % ;;2 (n=6) 70 % ;;3 (n=6) 100 % ;;4 (n=7) 110 % ;;Actividad enzimática en músculo:Se hicieron biopsias de músculo para medir la captación de la enzima GAA en tejido muscular, con y sin AT2220. En la cohorte 1, los 4 pacientes se sometieron a biopsias de músculo en el día 7. En las cohortes 2-4, se hicieron biopsias de músculo en el día 3 para la mitad de los pacientes, y en el día 7 para la otra mitad de los pacientes. ;;En la cohorte 1, no se observó cambio coherente en la actividad enzimática de GAA en el día 7. En la cohortes 2, 3 y 4 los resultados muestran que se recoge más enzima en tejido muscular después de la administración conjunta de AT2220 en comparación con TES sola. El efecto fue más marcado a la dosis más alta (600 mg) de AT2220. La Tabla 40 y la Figura 22 muestran un resumen de actividad enzimática de GAA en músculo en el día 3 para las cohortes 2-4 descritas por los Ejemplos 1-3. ;;Tabla 40. Actividad enzimática de GAA en músculo en el día 3 para las cohortes 2-4. ;;Actividad enzimática de GAA en músculo en el día 3;;TES + AT2220 frente a TES sola;;Cohorte % de aumento frente a TES sola;;2 (n=3) 25 % ;;3 (n=3) 7 % ;;4 (n=2) 133 % ;En el día 3, la actividad enzimática de GAA en músculo después de la administración conjunta en comparación con TES sola en pacientes con biopsias evaluables aumentó en lo siguiente: 25 % en la cohorte 2 (n=3), 7 % en la cohorte 3 (n=3) y 133 % en la cohorte 4 (n=2). En el día 7, la actividad enzimática de GAA en músculo fue más baja con respecto al día 3, como era de esperar basándose en la semivida celular de la enzima. Sin embargo, después de la administración conjunta en comparación con TES sola en pacientes con biopsias evaluables, se mantuvieron los siguientes aumentos: 20 % en la cohorte 2 (n=3), 40 % en la cohorte 3 (n=2) y 20 % en la cohorte 4 (n=3). ;;Efecto de AT2220 sobre la inmunogenicidad relacionada con TES medida e x v iv o :Por estabilización de la forma plegada y activa de la enzima GAAhr, AT2220 puede mitigar la inmunogenicidad inducida por TES puesto que las proteínas sin plegar y agregadas son, en general, más antigénicas que las proteínas apropiadamente plegadas. Estudios publicados recientes muestran que aproximadamente 40 % de TES administrado puede ser capturado por anticuerpos circulantes y las reacciones asociadas a la infusión ocurren en aproximadamente 50 % de los pacientes con Pompe que reciben infusiones de TES (Banati et al., Muscle Nerve. 2011 Nov;44(5):720-6). Estudiosin vivoiniciales usando linfocitos T derivados de sangre de 50 donantes sanos demostraron que la adición de AT2220 puede reducir significativamente la inmunogenicidad de Myozyme® y Lumizyme®. Los estudios utilizaron el ensayo EpiScreen™ de Antitope Ltd. y están siendo repetidos en muestras de pacientes con Pompe en el estudio descrito para los Ejemplos 1-3. ;;EJEMPLO 4: La distribución y la semivida en músculo esquelético de N-butil-DNJ (AT2221) es similar a 1-DNJ (AT2220);;Se administraron ratones C57BL/6 naturales de ocho semanas con una dosis oral de 100 mg/kg de 1-DNJ o N-butil-DNJ. Se recogieron muestras de plasma y de tejido a las 0,5, 2, 4, 24, 48, 72, 96, 120, 144 y 168 horas después de la administración y se analizó la presencia de fármaco. La concentración de fármaco en plasma se expresa como ng/mL. La concentración de fármaco en muestras de tejido se expresa como ng/g. ;;Como se muestra en la Figura 23, la distribución y la semivida en músculo esquelético de N-butil-DNJ (AT2221) es similar a 1-DNJ (AT2220). La Cmáx de AT2220 fue 120 uM. La Cmáx de AT2221 fue 140 uM. ;;EJEMPLO 5: N-butil-DNJ (AT2221) y 1-DNJ (AT2220) tienen un efecto similar sobre la farmacocinética de GAAhr.;;Se administraron ratones inactivados en el gen GAA de ocho semanas con GAAhr (10 mg/kg IV). Se administró AT2220 o AT2221 oral (100 mg/kg) 30 min antes de GAA (Myozyme); se recogieron muestras de plasma antes de la dosis, 0,08, 0,25, 0,50, 0,75, 1, 2, 4, 8 y 24 horas después de la administración de GAA y se determinó la actividad enzimática. ;;Como se muestra en la Figura 24, AT2220 y AT2221 aumentaron la semivida en circulación de GAAhr en al menos ~2 veces. N-butil-DNJ (AT2221) y 1 -DNJ (AT2220) tienen un efecto similar sobre la farmacocinética de GAAhr. ;Una transferencia Western de GAA recombinante en plasma a las 2, 8 y 24 horas después de la administración i.v. de GAA se muestra en la Figura 25 para ratones administrados con GAAhr con o sin AT2220 o AT2221. ;;EJEMPLO 6: La administración conjunta de DNJ o NB-DNJ con GAAhr tiene un efecto similar sobre la reducción de glucógeno;;Se administraron ratones inactivados en el gen GAA de doce semanas con 20 mg/kg i.v. de GAA humana recombinante (Myozyme) cada dos semanas durante 8 semanas. Se administró una dosis oral de AT2220 o AT2221 (30 mg/kg) 30 minutos antes de GAAhr (Myozyme). Los tejidos se recogieron 21 días después de la última dosis de GAAhr y se midió el nivel de glucógeno (sustrato de GAA). ;;Como se muestra en la Figura 26, la administración conjunta de DNJ o NB-DNJ con GAAhr tiene un efecto similar sobre la reducción de glucógeno. n=5-ratones/grupo; *p<0,05 frente a la prueba de latpara no tratados; #p<0,05 frente a la prueba de latpara Myozyme sola; la línea de puntos indica los niveles de glucógeno natural. Cmáx ~40 pM tras la administración de 30 mg/kg de AT2220 o AT2221; equivalente a aproximadamente 600 mg en seres humanos.
Claims (11)
1. 1-Desoxinojirimicina (1-DNJ), n-butil desoxinojirimicina (NB-DNJ), o una sal farmacéuticamente aceptable de las mismas, y terapia enzimática sustitutiva con a-glucosidasa ácida humana recombinante para su uso en un método para el tratamiento de enfermedad de Pompe en un sujeto humano; en donde la terapia enzimática sustitutiva con aglucosidasa ácida humana recombinante se administra por infusión intravenosa en dosis de 20 mg/kg, y en donde la 1-DNJ, la NB-DNJ, o la sal farmacéuticamente aceptable de las mismas, se administra en una cantidad de 250 mg o 600 mg y se administra inmediatamente antes o durante un periodo de cuatro horas antes de la administración de la terapia enzimática sustitutiva con a-glucosidasa ácida humana recombinante.
2. 1-DNJ, NB-DNJ, o una sal farmacéuticamente aceptable de las mismas, y terapia enzimática sustitutiva con aglucosidasa ácida humana recombinante para su uso según la reivindicación 1, en donde el sujeto humano ayuna durante un periodo de tiempo que empieza 0,5 a 4 horas antes y que termina 0,5 a 4 horas después de la administración de 1-DNJ, NB-DNJ, o sal farmacéuticamente aceptable de las mismas.
3. 1-DNJ, NB-DNJ, o una sal farmacéuticamente aceptable de las mismas, y terapia enzimática sustitutiva con aglucosidasa ácida humana recombinante para su uso según la reivindicación 2, en donde el sujeto humano ayuna durante al menos 2 horas antes y al menos 2 horas después de la administración de 1-DNj , NB-DNJ, o sal farmacéuticamente aceptable de las mismas.
4. 1-DNJ, NB-DNJ, o una sal farmacéuticamente aceptable de las mismas, y terapia enzimática sustitutiva con aglucosidasa ácida humana recombinante para su uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1-3, en donde la 1-DNJ, NB-DNJ, o sal farmacéuticamente aceptable de las mismas, se administra aproximadamente 2 horas antes de administración de la terapia enzimática sustitutiva con a-glucosidasa ácida humana recombinante.
5. 1-DNJ, NB-DNJ, o una sal farmacéuticamente aceptable de las mismas, y terapia enzimática sustitutiva con aglucosidasa ácida humana recombinante para su uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1-3, en donde la 1-DNJ, NB-DNJ, o sal farmacéuticamente aceptable de las mismas, se administra aproximadamente 1 hora antes de la administración de la terapia enzimática sustitutiva con a-glucosidasa ácida humana recombinante.
6. 1-DNJ, NB-DNJ, o una sal farmacéuticamente aceptable de las mismas, y terapia enzimática sustitutiva con aglucosidasa ácida humana recombinante para su uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1-5, en donde la terapia enzimática sustitutiva con a-glucosidasa ácida humana recombinante es alglucosidasa alfa.
7. 1-DNJ, NB-DNJ, o una sal farmacéuticamente aceptable de las mismas, y terapia enzimática sustitutiva con aglucosidasa ácida humana recombinante para su uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1-6, en donde al sujeto humano se le administra una segunda dosis de 1-DNJ, NB-DN<j>, o sal farmacéuticamente aceptable de las mismas, entre la administración de la terapia enzimática sustitutiva con a-glucosidasa ácida humana recombinante y aproximadamente 4 horas a partir de entonces.
8. 1-DNJ, NB-DNJ, o una sal farmacéuticamente aceptable de las mismas, y terapia enzimática sustitutiva con aglucosidasa ácida humana recombinante para su uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1-7, en donde la 1-DNJ, NB-DNJ o sal farmacéuticamente aceptable de las mismas, y la terapia enzimática sustitutiva con aglucosidasa ácida humana recombinante se administran cada 1 a 4 semanas.
9. 1-DNJ, NB-DNJ, o una sal farmacéuticamente aceptable de las mismas, y terapia enzimática sustitutiva con aglucosidasa ácida humana recombinante para su uso según la reivindicación 8, en donde la 1-DNJ, NB-DNJ, o sal farmacéuticamente aceptable de las mismas, y la terapia enzimática sustitutiva con a-glucosidasa ácida humana recombinante se administran cada 2 semanas.
10. Un kit para su uso en el tratamiento de enfermedad de Pompe en un sujeto humano, comprendiendo el kit 250 mg o 600 mg de 1 -desoxinojirimicina (1 -DNJ), n-butil-desoxinojirimicina (NB-DNJ), o una sal farmacéuticamente aceptable de las mismas; y terapia enzimática sustitutiva con a-glucosidasa ácida humana recombinante; en donde la terapia enzimática sustitutiva con a-glucosidasa ácida humana recombinante se administra por infusión intravenosa en dosis de 20 mg/kg, y la 1 -DNJ, NB-DNJ, o la sal farmacéuticamente aceptable de las mismas se administra inmediatamente antes o durante un periodo de cuatro horas antes de la administración de la terapia enzimática sustitutiva con aglucosidasa ácida humana recombinante.
11. El kit para su uso según la reivindicación 10, en donde la 1 -DNJ, NB-DNJ, o sal farmacéuticamente aceptable de las mismas, se administra aproximadamente 1 hora antes de la administración de la terapia enzimática sustitutiva con a-glucosidasa ácida humana recombinante.
Applications Claiming Priority (5)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US201261642311P | 2012-05-03 | 2012-05-03 | |
| US201261664011P | 2012-06-25 | 2012-06-25 | |
| US201261697179P | 2012-09-05 | 2012-09-05 | |
| US201361749132P | 2013-01-04 | 2013-01-04 | |
| US201361749234P | 2013-01-04 | 2013-01-04 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ES2980828T3 true ES2980828T3 (es) | 2024-10-03 |
Family
ID=49514881
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ES20207542T Active ES2980828T3 (es) | 2012-05-03 | 2013-05-02 | Pautas posológicas para el tratamiento de enfermedad de Pompe |
| ES13785028T Active ES2859761T3 (es) | 2012-05-03 | 2013-05-02 | Pautas posológicas para el tratamiento de enfermedad de Pompe |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ES13785028T Active ES2859761T3 (es) | 2012-05-03 | 2013-05-02 | Pautas posológicas para el tratamiento de enfermedad de Pompe |
Country Status (15)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US20150086530A1 (es) |
| EP (3) | EP4397364A3 (es) |
| JP (6) | JP6381521B2 (es) |
| CY (1) | CY1124135T1 (es) |
| DK (1) | DK2844279T3 (es) |
| ES (2) | ES2980828T3 (es) |
| HR (1) | HRP20210398T1 (es) |
| HU (1) | HUE053565T2 (es) |
| LT (1) | LT2844279T (es) |
| PL (1) | PL2844279T3 (es) |
| PT (1) | PT2844279T (es) |
| RS (1) | RS61598B1 (es) |
| SI (1) | SI2844279T1 (es) |
| SM (1) | SMT202100136T1 (es) |
| WO (1) | WO2013166249A1 (es) |
Families Citing this family (20)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US10238602B2 (en) | 2011-06-03 | 2019-03-26 | Signpath Pharma, Inc. | Protective effect of DMPC, DMPG, DMPC/DMPG, LysoPG and LysoPC against drugs that cause channelopathies |
| WO2012167212A2 (en) | 2011-06-03 | 2012-12-06 | Signpath Pharma Inc. | Liposomal mitigation of drug-induced long qt syndrome and potassium delayed-rectifier current |
| US10449193B2 (en) | 2011-06-03 | 2019-10-22 | Signpath Pharma Inc. | Protective effect of DMPC, DMPG, DMPC/DMPG, lysoPG and lysoPC against drugs that cause channelopathies |
| US10349884B2 (en) | 2011-06-03 | 2019-07-16 | Sighpath Pharma Inc. | Liposomal mitigation of drug-induced inhibition of the cardiac ikr channel |
| US12004868B2 (en) | 2011-06-03 | 2024-06-11 | Signpath Pharma Inc. | Liposomal mitigation of drug-induced inhibition of the cardiac IKr channel |
| US10117881B2 (en) | 2011-06-03 | 2018-11-06 | Signpath Pharma, Inc. | Protective effect of DMPC, DMPG, DMPC/DMPG, LYSOPG and LYSOPC against drugs that cause channelopathies |
| HRP20210398T1 (hr) * | 2012-05-03 | 2021-05-28 | Amicus Therapeutics, Inc. | Režimi doziranja za liječenje pompeove bolesti |
| JP6895252B2 (ja) * | 2013-12-18 | 2021-06-30 | サインパス ファルマ, インク.Signpath Pharma, Inc. | 心筋ｉｋｒチャネルの薬剤誘発性阻害のリポソームによる軽減 |
| US9675627B2 (en) * | 2014-04-14 | 2017-06-13 | Amicus Therapeutics, Inc. | Dosing regimens for treating and/or preventing cerebral amyloidoses |
| JP2017516813A (ja) | 2014-06-03 | 2017-06-22 | サインパス ファルマ, インク.Signpath Pharma, Inc. | チャネル病を引き起こす薬物に対するｄｍｐｃ、ｄｍｐｇ、ｄｍｐｃ／ｄｍｐｇ、ｅｇｐｇ、ｌｙｓｏｐｇ及びｌｙｓｏｐｃの防御効果 |
| WO2016054231A1 (en) | 2014-09-30 | 2016-04-07 | Amicus Therapeutics, Inc. | Highly potent acid alpha-glucosidase with enhanced carbohydrates |
| TWI789758B (zh) * | 2014-09-30 | 2023-01-11 | 美商阿米庫斯醫療股份有限公司 | 高效經修飾之酸性α-葡萄糖苷酶及其製造與使用方法 |
| KR102510941B1 (ko) | 2015-12-30 | 2023-03-20 | 아미쿠스 세라퓨틱스, 인코포레이티드 | 폼페병 치료용의 강화된 산 알파-글루코시다제 |
| PT4285902T (pt) | 2015-12-30 | 2026-02-10 | Amicus Therapeutics Inc | Alfa-glicosidase ácida aumentada para o tratamento da doença de pompe |
| US10227577B2 (en) | 2016-03-30 | 2019-03-12 | Amicus Therapeutics, Inc. | Method for selection of high M6P recombinant proteins |
| IL325155A (en) | 2016-03-30 | 2026-02-01 | Amicus Therapeutics Inc | Formulations containing recombinant acid alpha-glucosidase |
| KR102638618B1 (ko) | 2016-04-27 | 2024-02-21 | 사인패스 파마 인코포레이티드 | 약물 유발된 방실 차단의 방지 |
| WO2018209300A1 (en) * | 2017-05-12 | 2018-11-15 | Duke University | Methods for the use of low-dose immune modulators transiently for treating patients undergoing protein replacement therapy |
| EP3624831B1 (en) | 2017-05-15 | 2023-03-29 | Amicus Therapeutics, Inc. | Recombinant human acid alpha-glucosidase |
| WO2022227287A1 (zh) * | 2021-04-25 | 2022-11-03 | 中南大学 | Dnj及其衍生物在制备预防和/或治疗肺动脉高压药物中的应用 |
Family Cites Families (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6537785B1 (en) | 1999-09-14 | 2003-03-25 | Genzyme Glycobiology Research Institute, Inc. | Methods of treating lysosomal storage diseases |
| WO2001097829A2 (en) | 2000-06-19 | 2001-12-27 | Genzyme Corporation | Combination enzyme replacement, gene therapy and small molecule therapy for lysosomal storage diseases |
| US7560424B2 (en) | 2001-04-30 | 2009-07-14 | Zystor Therapeutics, Inc. | Targeted therapeutic proteins |
| ATE384736T1 (de) | 2001-04-30 | 2008-02-15 | Zystor Therapeutics Inc | Subzelluläres targeting von therapeutischen proteinen |
| US20030072761A1 (en) | 2001-10-16 | 2003-04-17 | Lebowitz Jonathan | Methods and compositions for targeting proteins across the blood brain barrier |
| AU2003224880A1 (en) | 2002-04-05 | 2003-10-27 | Genzyme Corporation | Methods of enhancing lysosomal storage disease therapy |
| ES2541136T3 (es) | 2003-06-24 | 2015-07-16 | Genzyme Corporation | Nuevos promotores de la beta-actina y rpS21, y sus usos |
| CA2556245A1 (en) | 2004-02-06 | 2005-08-25 | Biomarin Pharmaceutical Inc. | Manufacture of highly phosphorylated lysosomal enzymes and uses thereof |
| CN1922313B (zh) | 2004-02-10 | 2011-10-26 | 生物马林医药公司 | 酸性α-糖苷酶及其片段 |
| EP2932982B1 (en) * | 2005-05-17 | 2018-10-03 | Amicus Therapeutics, Inc. | A method for the treatment of pompe disease using 1-deoxynojirimycin and derivatives |
| EP2150254A4 (en) * | 2007-04-26 | 2010-11-10 | Amicus Therapeutics Inc | DOSAGES FOR THE TREATMENT OF LYSOSOMAL STORAGE DISEASES WITH PHARMACOLOGICAL CHAPTERONES |
| US20100119502A1 (en) * | 2008-11-11 | 2010-05-13 | Amicus Therapeutics, Inc. | Therapy regimens, dosing regimens and stable medicaments for the treatment of pompe disease |
| HRP20210398T1 (hr) * | 2012-05-03 | 2021-05-28 | Amicus Therapeutics, Inc. | Režimi doziranja za liječenje pompeove bolesti |
-
2013
- 2013-05-02 HR HRP20210398TT patent/HRP20210398T1/hr unknown
- 2013-05-02 US US14/398,210 patent/US20150086530A1/en active Pending
- 2013-05-02 SI SI201331858T patent/SI2844279T1/sl unknown
- 2013-05-02 RS RS20210295A patent/RS61598B1/sr unknown
- 2013-05-02 ES ES20207542T patent/ES2980828T3/es active Active
- 2013-05-02 EP EP24161179.7A patent/EP4397364A3/en active Pending
- 2013-05-02 PT PT137850285T patent/PT2844279T/pt unknown
- 2013-05-02 PL PL13785028T patent/PL2844279T3/pl unknown
- 2013-05-02 DK DK13785028.5T patent/DK2844279T3/da active
- 2013-05-02 EP EP13785028.5A patent/EP2844279B1/en active Active
- 2013-05-02 WO PCT/US2013/039215 patent/WO2013166249A1/en not_active Ceased
- 2013-05-02 HU HUE13785028A patent/HUE053565T2/hu unknown
- 2013-05-02 LT LTEP13785028.5T patent/LT2844279T/lt unknown
- 2013-05-02 ES ES13785028T patent/ES2859761T3/es active Active
- 2013-05-02 SM SM20210136T patent/SMT202100136T1/it unknown
- 2013-05-02 JP JP2015510446A patent/JP6381521B2/ja active Active
- 2013-05-02 EP EP20207542.0A patent/EP3871688B1/en active Active
-
2018
- 2018-01-19 JP JP2018007672A patent/JP6612370B2/ja active Active
-
2019
- 2019-10-29 JP JP2019196583A patent/JP6876111B2/ja active Active
-
2021
- 2021-01-27 JP JP2021010931A patent/JP7046241B2/ja active Active
- 2021-03-09 CY CY20211100202T patent/CY1124135T1/el unknown
-
2022
- 2022-03-22 JP JP2022044812A patent/JP2022101544A/ja not_active Withdrawn
-
2024
- 2024-03-07 JP JP2024034587A patent/JP2024081667A/ja active Pending
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JP6612370B2 (ja) | 2019-11-27 |
| JP7046241B2 (ja) | 2022-04-01 |
| EP2844279B1 (en) | 2020-12-09 |
| PT2844279T (pt) | 2021-03-11 |
| JP6876111B2 (ja) | 2021-05-26 |
| LT2844279T (lt) | 2021-03-25 |
| PL2844279T3 (pl) | 2021-08-16 |
| EP4397364A2 (en) | 2024-07-10 |
| CY1124135T1 (el) | 2022-05-27 |
| JP2015519329A (ja) | 2015-07-09 |
| EP2844279A4 (en) | 2015-12-16 |
| WO2013166249A1 (en) | 2013-11-07 |
| DK2844279T3 (da) | 2021-03-15 |
| SMT202100136T1 (it) | 2021-05-07 |
| JP2022101544A (ja) | 2022-07-06 |
| HUE053565T2 (hu) | 2021-07-28 |
| JP2024081667A (ja) | 2024-06-18 |
| ES2859761T3 (es) | 2021-10-04 |
| JP2018109003A (ja) | 2018-07-12 |
| SI2844279T1 (sl) | 2021-04-30 |
| EP3871688B1 (en) | 2024-03-06 |
| JP2021088561A (ja) | 2021-06-10 |
| EP2844279A1 (en) | 2015-03-11 |
| JP6381521B2 (ja) | 2018-08-29 |
| JP2020045346A (ja) | 2020-03-26 |
| EP4397364A3 (en) | 2024-09-04 |
| US20150086530A1 (en) | 2015-03-26 |
| RS61598B1 (sr) | 2021-04-29 |
| HRP20210398T1 (hr) | 2021-05-28 |
| EP3871688A1 (en) | 2021-09-01 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| ES2980828T3 (es) | Pautas posológicas para el tratamiento de enfermedad de Pompe | |
| US20240115708A1 (en) | Dosing Regimens For The Treatment Of Fabry Disease | |
| HK40112795A (en) | Dosing regimens for the treatment of pompe disease | |
| HK40058710B (en) | Dosing regimens for the treatment of pompe disease | |
| HK40058710A (en) | Dosing regimens for the treatment of pompe disease | |
| HK40036814A (en) | Dosing regimens for the treatment of fabry disease | |
| NZ615726B2 (en) | Dosing regimens for the treatment of fabry disease |