ES2980849T3 - Elaboración de DO3A protegido - Google Patents

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ES2980849T3
ES2980849T3 ES20816879T ES20816879T ES2980849T3 ES 2980849 T3 ES2980849 T3 ES 2980849T3 ES 20816879 T ES20816879 T ES 20816879T ES 20816879 T ES20816879 T ES 20816879T ES 2980849 T3 ES2980849 T3 ES 2980849T3
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Aurelia Ferrigato
Sonia Gazzetto
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    • C07D257/00—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D257/02—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings

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Abstract

La invención se refiere a un proceso para la preparación y aislamiento en un solo paso de un DO3A protegido tal como DO3A-tri-terc-butil éster como una sal sólida. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN
Elaboración de DO3A protegido
CAMPO DE LA INVENCIÓN
La presente invención se refiere a la química orgánica, en particular a la preparación de DO3A protegido. Más particularmente, la invención se refiere a un procedimiento para la preparación y el aislamiento en una etapa de DO3A protegido tal como éster tri-ferc-butílico de DO3A (éster tri-ferc-butílico de ácido 1,4,7,10-tetraazaciclododecano-1,4,7-triacético) como sal.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN
La obtención de imágenes por resonancia magnética (MRI) es una técnica de obtención de imágenes diagnóstica renovada cada vez más usada en diagnóstico clínico para una número creciente de indicaciones.
La fuerte expansión de la MRI médica se ha beneficiado adicionalmente del desarrollo de una clase de compuestos, los agentes de contraste para MRI, que actúan provocando una variación drástica de las tasas de relajación de protones de agua próximos en los tejidos/órganos/líquidos en los que se distribuyen, añadiendo así una importante información fisiológica a la impresionante resolución anatómica normalmente obtenida en las imágenes de MRI sin contraste.
Ejemplos de agentes de contraste de MRI disponibles comercialmente incluyen los compuestos complejos del ion Gd3+ con quelantes lineales, tales como el ligando DTPA, comercializado como MAGNEVIST®; el complejo con Gd3+ del ligando DTPA-BMA, comercializado como OMNISCAN®; el complejo con Gd3+ de BOPTA, conocido como gadobenato de dimeglumina y comercializado como MultiHance™; y los compuestos de complejos de Gd3+ con quelantes cíclicos, tales como el ligando DOTA, comercializado como DOTAREM®; el complejo con Gd3+ del ligando tetraazamacrocíclico hidroxilado conocido como HPDO3A, comercializado durante mucho tiempo como ProHance® y el del correspondiente derivado de butiltriol, conocido como gadobutrol y comercializado como Gadavist®.
Productos intermedios clave en la preparación de muchos de estos ligandos quelantes macrocíclicos son el DO3A (ácido 1,4,7,10-tetraazaciclododecano-1,4,7-triacético), y los derivados protegidos del mismo, tales como el éster triferc-butílico de fórmula
Éster tri-ferc-butílico de DO3A
La preparación de éster tri-ferc-butílico de DO3A se lleva a cabo normalmente siguiendo dos rutas sintéticas principales que conducen al aislamiento del producto como base libre o, alternativamente, como una sal con el anión del agente alquilante.
El aislamiento del producto como hidrobromuro ha resultado ser preferible en preparaciones a gran escala, ya que permite recoger el producto en forma estable, que se puede almacenar convenientemente durante períodos incluso prolongados sin degradación. Cuando sea necesario, la sal de hidrobromuro se puede convertir a continuación en la correspondiente base libre antes de su uso en reacciones posteriores.
Se han realizado muchos intentos a lo largo del tiempo para optimizar la síntesis y el aislamiento del éster tri-fercbutílico de DO3A como sal de hidrobromuro.
El documento WO 93/02045 divulga un procedimiento para la trisalquilación de cicleno con bromoacetato de ferc-butilo en dimetilacetamida en presencia de NaOAc que requiere 19 días de tiempo de reacción para lar el hidrobromuro deseado con un rendimiento global de 56%.
Un procedimiento que permite reducir el tiempo de reacción a 60 h es divulgado por Moore en Org. Synth. 2008, 85, 10-14, que incluye la reacción de 1,4,7,10-tetraazaciclododecano y NaOAc con bromoacetato de ferc-butilo en DMAC y la precipitación de la sal de hidrobromuro del éster tri-ferc-butílico mediante dilución de la reacción en bruto con éter dietílico y enfriamiento. Se requiere entonces un procedimiento complicado y lento, que comprende múltiples etapas de disolución, lavados y reprecipitaciones, conduciendo al producto final con un rendimiento de 65-80%.
Jagadish y cols. (Tetrahedron Lett., 2011, 52(17), 2058-2061) divulgan un procedimiento que comprende trisalquilar 1,4,7,10-tetraazaciclododecano con bromoacetato de ferc-butilo en DMAC (dimetilacetamida) y en presencia de NaOAc durante 24 h a temperatura ambiente, verter la mezcla de reacción en agua para dar una solución transparente, y precipitar la sal de hidrobromuro mediante la adición de KHCO<3>. A continuación, el sólido obtenido se recoge, se disuelve en CHCh, se lava con agua, se concentra y se recristaliza mediante la adición de éter, para dar el producto deseado con un rendimiento de aproximadamente 80%.
El documento US8.138.332 divulga un procedimiento de elaboración que comprende hacer reaccionar 1,4,7,10-tetraazaciclododecano con bromoacetato de ferc-butilo en DMAC (dimetilacetamida) y en presencia de NaOAc a temperatura ambiente durante 5 días, verter la suspensión de reacción en un gran exceso de agua (3,9:1 (p/p) sobre la DMAC) para dar una solución acuosa transparente, ajustar el pH de la solución hasta 9 con NaHCO<3>sólido y precipitar la sal de hidrobromuro del éster tri-ferc-butílico de DO3A mediante la adición de una sal como KBr a la solución. La sal de hidrobromuro se recoge mediante filtración con un rendimiento de alrededor de 73%.
Los procedimientos anteriores requieren normalmente tiempos de reacción de varios días, seguido de purificaciones costosas y lentas de los productos en bruto, y, por lo tanto, son inadecuados para producciones a gran escala.
El interés creciente en agentes de contraste basados en Gd macrocíclicos tales como ProHance y gadobutrol y más generalmente, en derivados de DO3A, hace muy deseable tener procedimientos de elaboración optimizados que permitan superar las susodichas desventajas, y posibiliten una preparación conveniente de esta importante materia prima a mayor escala, p. ej. industrial.
SUMARIO DE LA INVENCIÓN
El Solicitante ha encontrado ahora inesperadamente que la dilución con agua de la materia prima obtenida al hacer reaccionar 1,4,7,10-tetraazaciclododecano (o cicleno, según se usa indistintamente en el presente documento) con un éster acético activado, tal como bromoacetato de ferc-butilo, en un disolvente orgánico y en presencia de una base, hace posible aislar el triéster de DO3A respectivo como una sal sólida directamente de la reacción en bruto.
La presente invención se refiere generalmente a un procedimiento mejorado para la elaboración de DO3A protegido, tal como éster tri-ferc-butílico de DO3A, donde el compuesto se recoge como una sal sólida directamente de una reacción orgánica en bruto diluida con agua.
Más particularmente, la invención se refiere a un procedimiento optimizado para la preparación de DO3A que tiene grupos carboxilo protegidos con éster que comprende esencialmente diluir con agua la mezcla en bruto obtenida al hacer reaccionar 1,4,7,10-tetraazaciclododecano con un éster acético activado, tal como un éster ferc-butílico, en un disolvente orgánico y en presencia de una base auxiliar, y a continuación recoger el producto de triéster como una sal sólida, directamente de la mezcla diluida.
Opcionalmente, el procedimiento puede comprender la adición de agua complementaria al disolvente orgánico en el que se mezclan los reaccionantes.
Un aspecto de la invención se refiere a un procedimiento en una etapa para la elaboración de una sal de DO3A protegido de fórmula (I)
donde X es un anión cloro, yodo o, preferiblemente, bromo; y es un número entero de 1 a 3, p. ej. 1, 2 o 3, y R es un alquilo Cl-C6 o un grupo arilo;
comprendiendo esencialmente el procedimiento:
1) hacer reaccionar cicleno con un éster acético activado de fórmula XCH<2>COOR, en un disolvente orgánico y en presencia de una base auxiliar, para dar una mezcla de reacción en bruto;
2) añadir agua a la mezcla en bruto de la etapa 1), en una cantidad en peso de diez veces o menos con respecto a la cantidad de cicleno, para obtener una suspensión que comprende el DO3A protegido en forma de una sal sólida de fórmula (I); y
3) recoger y lavar la sal de DO3A.
Disolventes orgánicos para el uso en la reacción de la etapa 1) incluyen preferiblemente disolventes apróticos dipolares tales como DMF, DMSO MeCN y DMAC. Más preferiblemente, el disolvente orgánico es DMAC. La base auxiliar se selecciona preferiblemente de bases débiles tales como NaOAc, NaHCO3, Na2CO3, KHCO<3>, K<2>CO<3>, DIPEA, trietilamina; más preferiblemente es NaOAc.
Preferiblemente, en la fórmula (I) anterior, X es un bromo, y es 1 o 2; más preferiblemente y es 1. En una realización, en la fórmula (I) anterior, R es un bencilo, más preferiblemente, R es un alquilo Cl-C6.
Alquilos Cl-C6 según la invención incluyen una cadena lineal o ramificada que comprende de 1 a 6 átomos de carbono, tal como metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, ferc-butilo, pentilo, hexilo y similares. Lo más preferiblemente, en la fórmula (I), R es ferc-butilo.
En una realización, la mezcla de reacción de la etapa 1 comprende además agua.
En una realización preferida, la etapa 1) del procedimiento comprende hacer reaccionar 1,4,7,10-tetraazaciclododecano con bromoacetato de ferc-butilo, para la elaboración de DO3A protegido como éster tri-fercbutílico, tal como sal de monohidrobromuro de éster tri-ferc-butílico de DO3A.
Ventajosamente, el procedimiento de la invención permite recoger éster tri-ferc-butílico de DO3A como sal de hidrobromuro directamente de la mezcla de reacción en bruto con buen rendimiento y pureza óptima, que así se puede usar como tal (o convenientemente almacenado) sin necesitar más purificaciones o recristalizaciones complicadas y lentas.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN
En una realización, la presente invención se refiere a un procedimiento en una etapa para la elaboración de una sal de éster tri-ferc-butílico de DO3A de fórmula (IA)
donde y es un número entero de 1 a 3, preferiblemente de 1 a 2 y, más preferiblemente es 1, que comprende:
1) hacer reaccionar cicleno con bromoacetato de ferc-butilo en un disolvente orgánico y en presencia de una base auxiliar para dar una mezcla;
2) añadir agua a la mezcla de la etapa 1), en una cantidad en peso de diez veces o menos con respecto a la cantidad de cicleno, para obtener una suspensión que comprende el éster tri-ferc-butílico de DO3A como sal sólida de fórmula (IA); y
3) recoger y lavar la sal de éster tri-ferc-butílico de DO3A.
Etapa 1
La etapa 1) del procedimiento comprende hacer reaccionar cicleno con bromoacetato de ferc-butilo, esencialmente como se esquematiza en el siguiente esquema sintético 1
Esquema 1
Esta etapa comprende generalmente añadir bromoacetato de ferc-butilo al cicleno en un disolvente orgánico y en presencia de una base auxiliar para dar una mezcla que comprende éster tri-ferc-butílico de DO3A como una sal sólida.
A modo de ejemplo, el cicleno y la base auxiliar se mezclan en primer lugar en un disolvente orgánico, para dar una mezcla que a continuación se carga con bromoacetato de ferc-butilo.
En una realización, el bromoacetato de ferc-butilo se añade a la mezcla como tal, sin ninguna dilución previa del mismo.
En una realización preferida, la etapa 1) del procedimiento de la invención comprende i) obtener una solución de bromoacetato de ferc-butilo en un disolvente orgánico, y ii) añadir la solución obtenida a una mezcla de cicleno y una base auxiliar en el mismo disolvente orgánico. Disolventes orgánicos adecuados incluyen disolventes apróticos dipolares como los mencionados anteriormente; en una realización preferida, el disolvente orgánico para el uso en el procedimiento de la invención es DMAC.
A modo de ejemplo, el bromoacetato de ferc-butilo se diluye en primer lugar con DMAC, p. ej. a temperatura ambiente, para dar una solución de bromoacetato de ferc-butilo con una concentración preferiblemente de 3 a 7 mol/l (donde l se refiere a la DMAC), más preferiblemente de 3 a 5 y, lo más preferiblemente, de aproximadamente 4-5 mol/l.
A continuación, la solución obtenida se añade a una mezcla de cicleno y una base auxiliar en DMAC. Preferiblemente, la base auxiliar en la mezcla es una base débil; en una realización preferida es NaOAc. Más típicamente, la mezcla es una suspensión.
En algunas realizaciones, la mezcla de cicleno y la base auxiliar en DMAC de la etapa 1) puede comprender además una cierta cantidad de agua (o agua de dilución).
Cuando esté presente, la cantidad de agua de dilución es (en peso) de 0,1 a 2, más preferiblemente de 0,5 a 1,5 veces la cantidad de cicleno en la mezcla. Más preferiblemente, es sustancialmente igual a la cantidad en peso de cicleno.
El procedimiento comprende preferiblemente preparar una suspensión de cicleno y NaOAc en DMAC (y opcionalmente agua) en la que la concentración final del cicleno es de 0,5 a 1,0, preferiblemente de 0,6 a 1,0 y, lo más preferiblemente, de 0,6 a 0,85 mol/l. A continuación, se carga en la suspensión una cantidad de bromoacetato de ferc-butilo que sea suficiente para garantizar la trialquilación deseada del cicleno y evitando una alquilación adicional no deseada.
En una realización, la reacción de alquilación de la etapa 1) se lleva a cabo usando una relación sustancialmente estequiométrica cicleno:bromoacetato de ferc-butilo de 1:3 (mol/mol). En una realización alternativa, se puede usar un exceso de bromoacetato de ferc-butilo, p. ej. de aproximadamente 1-30%, preferiblemente de 1-10%, correspondiente a una relación de cicleno:bromoacetato de ferc-butilo de 1:3 a 1:4 (mol/mol). De forma similar, en una realización, se usa una relación sustancialmente estequiométrica entre el cicleno y la base débil NaOAc de 1:3, mientras que en realizaciones alternativas, se puede usar un exceso de la base, que varía de 1 -30% y preferiblemente de 1 -10% sobre la cantidad estequiométrica.
La cantidad apropiada de solución de bromoacetato de ferc-butilo se carga preferiblemente en la suspensión obtenida de cicleno y NaOAc mantenida bajo agitación y a una temperatura de 0 a 25°C.
La adición se lleva a cabo convenientemente en un tiempo de 1-4 horas, preferiblemente de 2-3 horas.
Después de la adición, la mezcla de reacción se mantiene bajo agitación hasta la finalización de la reacción de alquilación, p. ej. durante un tiempo de aproximadamente 16-48 horas.
En una realización, la adición del bromoacetato de ferc-butilo y la finalización de la reacción se llevan a cabo a la misma temperatura, p. ej. que varía de 0 a 25°C, preferiblemente de 5 a 15°C, más preferiblemente de 10 a 15°C, p. ej. de aproximadamente 12°C; a continuación, la mezcla de reacción obtenida se eleva (o mantiene) a 25°C y se agita a esta temperatura durante aproximadamente 2-4 horas.
En una realización alternativa, la adición del bromoacetato de ferc-butilo se realiza a una temperatura inferior, preferiblemente de 0 a 15°C, mientras que la finalización de la reacción de alquilación se lleva a cabo a una temperatura superior, preferiblemente de 20 a 35°C.
A modo de ejemplo, en una realización, la etapa 1) del procedimiento comprende la adición de una solución de bromoacetato de ferc-butilo en DMAC a una suspensión de cicleno y NaOAc en el mismo disolvente (y agua opcional) a una temperatura de aproximadamente 10°C, lo que se lleva a cabo en un tiempo de aproximadamente 2,5 h, durante el cual la temperatura de la mezcla de reacción se mantiene a 10-15°C. A continuación, la mezcla de reacción obtenida se mantiene bajo agitación a esta temperatura hasta la finalización de la alquilación, a modo de ejemplo durante 20 48 h, preferiblemente durante 20-30 h, más preferiblemente 20-25. Después de la finalización, la temperatura de la mezcla de reacción se eleva preferiblemente a temperatura ambiente (p. ej. aproximadamente 25°C) y la mezcla se mantiene bajo agitación a esta temperatura durante 2-4 horas adicionales.
En una realización alternativa, después de la adición de la solución de bromoacetato de ferc-butilo, la temperatura de la mezcla de reacción obtenida se eleva, por ejemplo, hasta 23-35°C y la mezcla se mantiene bajo agitación a esta temperatura hasta la finalización de la alquilación. Preferiblemente, la mezcla de reacción se deja bajo agitación a una temperatura de 25-30°C durante 20-30 h, preferiblemente durante 20-25 h.
Bajo las condiciones anteriores, se obtiene la trialquilación selectiva del cicleno, con formación de éster tri-ferc-butílico de DO3A que permanece en suspensión como una sal sólida, a modo de ejemplo como una mezcla de hidrobromuros, más típicamente como monohidrobromuro.
Se obtiene así una mezcla en bruto, típicamente una suspensión o lechada, que comprende sales tri-ferc-butílicas de DO3A (p. ej. como hidrobromuro), sales obtenidas como subproducto (p. ej. NaBr) y cantidades menores opcionales de base sin reaccionar y/o impurezas orgánicas en la fase sólida suspendida.
Etapa 2
La etapa 2) se lleva a cabo convenientemente añadiendo agua (también identificada en el presente documento como "agua de tratamiento") a la lechada cruda obtenida de la etapa 1).
En efecto, el Solicitante ha encontrado inesperadamente que una adición adecuada de agua a la lechada recogida de la etapa 1) del procedimiento permite solubilizar subproductos y componentes sin reaccionar mientras que deja la sal (hidrobromuro) del éster tri-ferc-butílico de DO3A esencialmente como el único sólido restante en la suspensión en bruto resultante, que a continuación se puede recoger.
La cantidad de agua (en peso) a añadir a la mezcla en bruto recogida de la etapa 1) se puede determinar adecuadamente, p. ej., con respecto a la cantidad de cicleno (en peso) sometido a la reacción de alquilación.
Cantidades adecuadas de agua de tratamiento (en peso) pueden ser, p. ej., de diez veces o menos con respecto a la cantidad de cicleno de partida sometido a la reacción de alquilación. Esta cantidad de agua de tratamiento generalmente es independiente de la presencia de cantidades opcionales de agua en la mezcla de reacción inicial que comprende cicleno y base auxiliar en DMAC (con cantidades opcionales que son sin embargo no mayores que 2 veces la cantidad de cicleno).
En una realización preferida, la etapa 2) del procedimiento se lleva a cabo diluyendo la lechada en crudo obtenida de la etapa 1) con una cantidad de agua de tratamiento que preferiblemente es más de dos veces (p. ej. aproximadamente 2,5 veces) la cantidad de cicleno (p/p) que se somete a la reacción de alquilación. Preferiblemente, la cantidad de agua es, en peso, de 3 a 10 veces, más preferiblemente de 3 a 8, lo más preferiblemente de 3 a 6, de forma particularmente preferible de 4 a 6, tal como aproximadamente 4, 5 o 6 veces la cantidad de cicleno (p/p) bajo reacción.
En efecto, según se confirma por los resultados experimentales, una dilución de la suspensión en bruto obtenida de la etapa 1) con una cantidad de agua por encima de 2 veces, p. ej. correspondiente a 2,5 - 8 veces, preferiblemente a 3 - 8 veces la cantidad (en peso) del respectivo cicleno de partida (sometido a trialquilación) permite solubilizar la mayoría de las sales/impurezas no deseadas en suspensión, mientras evita la pérdida del producto deseado, conduciendo así a conseguir el producto deseado con buen rendimiento y pureza.
La dilución se lleva a cabo típicamente con agua purificada, tal como Milli-Q o agua purificada, p. ej., mediante ósmosis inversa que tiene una temperatura de 15-20°C.
Preferiblemente, la dilución se lleva a cabo a una temperatura de 20-25°C, más preferiblemente de aproximadamente 20°C, y en un tiempo de aproximadamente 0,5-1 horas, más preferiblemente en aproximadamente 0,5 h.
En una realización particularmente preferida, la etapa 2) del procedimiento comprende diluir la suspensión recogida de la etapa 1) con una cantidad de agua purificada como la mencionada anteriormente, preferiblemente que varía de 3 a 8, más preferiblemente de 3 a 6 y, lo más preferiblemente de 4 a 6 veces la cantidad (en peso) de cicleno de partida, en un tiempo de aproximadamente media hora y a una temperatura de 20-25°C y, y a continuación manteniendo la mezcla en bruto bajo agitación a aproximadamente 20°C durante un tiempo de 0,5-3 horas, preferiblemente de aproximadamente 2 horas.
Se obtiene así una suspensión, en la que la fase sólida está constituida esencialmente por la sal de hidrobromuro del éster tri-ferc-butílico de DO3A y, opcionalmente, cantidades residuales menores de sales de reacción no deseadas. La cantidad total de agua en la suspensión (es decir, incluyendo el agua añadida en la etapa 2) y agua opcional procedente de la etapa 1)) es de al menos 2,5 veces, más preferiblemente al menos 3 veces, y aún más preferiblemente de al menos cuatro veces la cantidad de cicleno añadida en la etapa 1) (p/p), hasta diez veces, preferiblemente hasta ocho veces la cantidad de cicleno.
Etapa 3
La etapa 3) del procedimiento comprende recoger y a continuación lavar el producto sólido presente en la suspensión resultante de la etapa 2). El sólido se puede recoger convenientemente usando procedimientos conocidos por el profesional experto.
En una realización, el sólido se recoge mediante la filtración de la suspensión en bruto.
En una realización alternativa, que se prefiere particularmente cuando se trabaja a escala industrial, la suspensión obtenida en la etapa 2) del procedimiento se somete a una centrifugación, que permite retirar, en la fase líquida, cantidades residuales de DMAC, agua, sales de reacción solubilizadas e impurezas líquidas opcionales, para obtener un sólido húmedo que comprende el producto en bruto como sal sólida que se recoge a continuación.
Típicamente, la centrifugación se lleva a cabo a alta velocidad (p. ej. entre 1800 y 2500 rpm).
La torta recogida que comprende el producto en bruto se lava a continuación.
Preferiblemente, el producto en bruto recogido se lava con agua (o "agua de lavado").
En una realización preferida, el sólido húmedo recogido que comprende el producto en bruto se lava con una cantidad de agua que, en peso, es de 4 a 20 veces el peso del cicleno sometido a reacción.
En este sentido, la cantidad apropiada de agua que permite disolver y, así, recuperar sales residuales/impurezas opcionales se determina preferiblemente con referencia a la cantidad del agua añadida a la lechada en crudo en la etapa 2) del procedimiento.
En efecto, está claro para un profesional experto que diluciones menores de la mezcla en crudo en la etapa 2) se asocian preferiblemente con el lavado del producto en bruto procedente de la etapa 3) con cantidades mayores de agua. A la inversa, las diluciones usando cantidades mayores de agua de la mezcla en crudo permiten el uso de cantidades menores de agua de lavado.
A modo de ejemplo, según se confirma por los resultados experimentales, cuando la lechada en crudo obtenida de la etapa 1) del procedimiento se diluye con una cantidad de agua de tratamiento de aproximadamente 8 veces (p/p) la cantidad (en peso) de cicleno de partida, el producto en bruto recogido en la etapa 3) se puede lavar apropiadamente dos veces con una cantidad de agua de lavado, cada una correspondiente, en peso, a de 2 a 8 veces o, más preferiblemente, de 2 a 4 veces la cantidad en peso del cicleno, obteniendo todavía un producto con pureza óptima.
Cuando, en cambio, la lechada en crudo se diluye con cantidades inferiores de agua de tratamiento, p. ej. de aproximadamente 3-4 veces la cantidad en peso del cicleno, el producto en bruto recogido preferiblemente se lava dos veces con una cantidad superior de agua, variando cada una, p. ej., de 4 hasta 10 o, más preferiblemente, de 4 a 8 veces el peso del cicleno de partida.
En una realización preferida, la lechada en crudo obtenida de la etapa 1) del procedimiento se diluye con una cantidad de agua que es aproximadamente 4 veces la cantidad (en peso) de cicleno, para dar un producto en bruto que a continuación se lava dos veces, cada una con una cantidad de agua de aproximadamente 4 veces la cantidad (en peso) de cicleno, correspondiente, en este caso, a una relación disolvente orgánico:cantidad de agua total de aproximadamente 1:1 - 1:1,1 (p/p).
Después del lavado, el producto se recoge, p. ej. mediante filtración o centrifugación del sólido, y el producto húmedo se seca a continuación, p. ej. a temperaturas por encima de temperatura ambiente (t. a.) y/o bajo presión reducida.
En una realización preferida, el producto se seca a una temperatura de 35-40°C y presión reducida (p. ej. de 5 a 25 mbar) durante un tiempo de 20-25 h, para dar éster tri-ferc-butílico de DO3A como sal de monohidrobromuro con un rendimiento de 73-83%.
Aunque la descripción anterior se refiere específicamente a la preparación de la sal de hidrobromuro de éster tri-tercbutílico de DO3A, es decir un compuesto de fórmula (I) donde X es un anión bromo y R es terc-butilo, sin embargo un experto sabe que el procedimiento divulgado se puede poner en práctica de forma similar para la preparación de compuestos de fórmula (I)
donde X es un anión cloro, flúor o yodo; y es 2 o 3, y R es bencilo o, preferiblemente, un alquilo Cl-C6 distinto de tercbutilo.
El uso del procedimiento de la invención permite ventajosamente una reducción significativa de los tiempos tanto de reacción como de tratamiento.
A modo de ejemplo, el procedimiento de la invención permite alcanzar el producto deseado con un rendimiento de aproximadamente 83%, o incluso superior cuando se trabaja a escala industrial, en un tiempo de reacción de aproximadamente 24 horas, que está muy por debajo de los tiempos de reacción requeridos por los procedimientos conocidos.
Más en particular, el procedimiento propuesto permite obtener éster tri-ferc-butílico de DO3A como sal de hidrobromuro con el rendimiento anterior y una pureza de al menos 95%, preferiblemente de al menos 97%, más preferiblemente al menos 98%, lo más preferiblemente de al menos 99%, p. ej. hasta 99,5%, directamente a partir de la mezcla de reacción en bruto (obtenida al hacer reaccionar 1,4,7,10-tetraazaciclododecano con bromoacetato de ferc-butilo en un disolvente orgánico tal como DMAC y en presencia de una base débil, tal como NaOAc), simplemente al diluir el material en bruto con agua, recoger y lavar con agua la sal de hidrobromuro sólida. Según esto, el producto recogido se puede usar ventajosamente como tal, sin requerir ninguna etapa adicional de purificación o reprecipitación o recristalización costosa y/o lenta, donde esto hace al procedimiento particularmente ventajoso para producciones a gran escala, p. ej. producciones industriales.
La pureza del hidrobromuro recogido se puede determinar mediante diferentes métodos analíticos, p. ej. incluyendo NMR frente a un patrón, confirmando la estructura, y un ensayo del compuesto recogido, HPLC para determinar la pureza, y mediante valoración, para determinar la presencia opcional de NaBr residual.
También se divulga en el presente documento, pero no es parte de la invención, un nuevo procedimiento para la elaboración de un ligando quelante macrocíclico de fórmula (II)
en la que R<1>y R<2>son ambos -CH<2>OH o R<1>es H y R<2>es -CH<3>, o un complejo de quelato del mismo con un ion metálico paramagnético seleccionado del grupo que consiste en Fe2+, Fe3+, Cu2+, Cr3+, Gd3+, Eu3+, Dy3+, La3+, Yb3+ o Mn2+, o un ion de metal alcalinotérreo, o una sal del mismo, donde dicho procedimiento comprende:
a) preparar una sal de hidrobromuro del éster tri-ferc-butílico de DO3A según el procedimiento sintético descrito anteriormente;
b) convertir la sal de hidrobromuro obtenida en el ligando deseado de fórmula (II); y,
c) cuando sea aplicable, complejar el ligando obtenido con un ion metálico y aislar el complejo.
Preferiblemente, el ion metálico paramagnético es Gd3+ y el ion de metal alcalinotérreo es Ca2+ y el complejo de quelato preparado es gadobutrol, gadoteridol o calteridol.
Más preferiblemente, el ion metálico es Gd3+ y el complejo de quelato preparado es gadoteridol o gadobutrol de fórmula
Más particularmente, también se divulga, pero no es parte de la invención, un nuevo procedimiento para la preparación sintética de gadoteridol o gadobutrol que comprende:
a) preparar éster tri-ferc-butílico de DO3A como sal de hidrobromuro según el procedimiento de la presente invención; b) convertir la sal de hidrobromuro obtenida en el ligando deseado de fórmula (II); y
c) complejar el ligando obtenido con un ion metálico Gd3+ y aislar el respectivo complejo de gadoteridol o gadobutrol. En el procedimiento anterior, la etapa a) que comprende la preparación del éster tri-terc-butílico de DO3A como sal de hidrobromuro se lleva a cabo mediante el procedimiento de elaboración de esta invención, según se presenta extensamente anteriormente, mientras que las etapas b) y c), que integran las condiciones experimentales y variantes opcionales de las mismas, se llevan a cabo según un procedimiento conocido en la técnica.
A modo de ejemplo, la etapa b) puede comprender i) la neutralización de la sal de hidrobromuro recogida y su desprotección para dar el ligando DO3A donde los grupos carboxílicos están en forma ácida desprotegida; y ii) la alquilación del DO3A para alcanzar el ligando deseado en forma ácida.
La neutralización y la retirada de grupos protectores de la sal de hidrobromuro recogida de la etapa a) se pueden llevar a cabo según técnicas conocidas, p. ej. mediante hidrólisis en presencia de una base, o tratamiento con ácido trifluoroacético. La alquilación del DO3A obtenido se puede realizar, p. ej., usando un epóxido adecuado según se divulga a modo de ejemplo en el documento EP0988294, para conseguir el ligando de ácido 10-(2-hidroxipropil)-1,4,7,10-tetraazaciclododecano-1,4,7-triacético (HPDO3A) o ácido [10-[2,3-dihidroxi-1 -(hidroximetil)propil]-1,4,7,10-tetraazaciclododecano-1,4,7-triacético (DO3A butiltriol).
Alternativamente, el ligando de fórmula (II) se puede preparar mediante alquilación en presencia de una base de la sal de hidrobromuro recogida de la etapa a), o del éster tri-ferc-butílico de DO3A recogido después de la neutralización de la sal, realizada en una etapa separada. La reacción de alquilación se puede llevar a cabo según un procedimiento convencional, p. ej. que incluye la reacción del éster con un grupo alquilante opcionalmente protegido, o con un epóxido, p. ej. según se esquematiza en el siguiente esquema 1
El éster alquilado obtenido se desprotege a continuación según técnicas convencionales, p. ej. usando ácido trifluoroacético, para conseguir el respectivo ligando desprotegido.
La etapa c) del procedimiento que comprende la complejación con gadolinio del ligando obtenido de la etapa b) se puede realizar, p. ej., mediante la adición estequiométrica de un derivado de Gd(III) adecuado, particularmente una sal o un óxido de Gd(III), a una solución del ligando, p. ej. trabajando según métodos experimentales bien conocidos, a modo de ejemplo según se presenta en el documento EP 230893.
En una realización adicional, la invención se refiere a un nuevo procedimiento en el que la sal de hidrobromuro del éster tri-ferc-butílico de DO3A obtenida según el método de la invención se usa como materia prima para la preparación de compuestos divulgados en los documentos WO2017/098038, WO2017/098044 o en el documento WO2018/108780.
Todas las materias primas, incluyendo disolventes y reaccionantes auxiliares tales como NaOAc u otras bases en el procedimiento de la invención, están disponibles comercialmente.
Detalles adicionales sobre el procedimiento de la invención se presentan entonces en la siguientes Sección Experimental, que constituye una referencia general a las condiciones de operación que se emplean en un procedimiento según la invención.
PARTE EXPERIMENTAL
Abreviaturas y definición de términos
DO3A: Ácido 1,4,7,10-tetraazaciclododecano-1,4,7-triacético
DO3A éster tri-ferc-butílico: Éster tris(1,1 -dimetiletílico) de ácido 1,4,7,10-tetraazaciclododecano-1,4,7-triacético
(HBr) y de éster tri-ferc-butílico de DO3A Sal de hidrobromuro de éster tris(1,1 -dimetiletílico) de ácido 1,4,7,10-tetraazaciclododecano-1,4,7-triacético
Cicleno 1,4,7,10-tetraazaciclododecano
HPDO3A: Ácido 10-(2-hidroxipropil)-1,4,7,10-tetraazaciclododecano-1,4,7-triacético
NMR: Resonancia magnética nuclear
MRI Obtención de imágenes por resonancia magnética NaOAc Acetato sódico
DMAC N,N-dimetilacetamida
DMF N,N-dimetilformamida
DMSO Dimetilsulfóxido
MeCN Acetonitrilo
CHCla Cloroformo
NaHCOa Hidrogenocarbonato sódico
Na2CO3 Carbonato sódico
KHCO<3>Hidrogenocarbonato potásico
K<2>CO<3>Carbonato potásico
DIPEA N,N-diisopropiletilamina
rpm Revoluciones por minuto
Determinación por HPLC del ensayo de DO3A-tri-ferc-butil-HBr
Procedimiento general
Caracterización por HPLC de la sal de hidrobromuro del éster tri-ferc-butílico de DO3A recogida
La caracterización por HPLC de la sal de hidrobromuro del éster tri-ferc-butílico de DO3A obtenida con el procedimiento de la invención se realizó con el sistema cromatográfico de líquidos Agilent 1100. La configuración experimental de las mediciones por HPLC se resume posteriormente.
Condiciones analíticas
Sistema de HPLC HPLC equipado con sistema de aporte de disolvente, automuestreador, termostato de columna, desgasificador y detector de matriz de diodos o detector de longitud de onda variable (o equivalente).
Fase estacionaria: Zorbax Eclipse XDB-C8, 5 pm, 150x4,6 mm
Temperatura de la 45°C
columna
Fase móvil: A: K<2>HPO<4>0,01 M, H<3>PO<4>0,017 M
B: Acetonitrilo
Elución: GradienteTiempo (min) % B
0 5
30 80
35 80
38 5
45 5
Flujo 1 ml/min
Temperatura 45°C
Detección UV, 210 nm, Bw=8 nm; Referencia 360 nm, Bw=100 nm
Volumen de inyección 10 pl
Tiempo de parada 35 min
Pico de referencia DO3A 3tBu
Tiempo de retención DO3A 3tBu s 14,5 min.
Determinación del ensayo de bromuro en DO3A-tri-ferc-butil-HBr.
Procedimiento general
La determinación del contenido de iones bromuro en el DO3A tri-t-butil HBr recogido se realiza mediante valoración potenciométrica usando solución de nitrato de plata 0,1 N con un electrodo combinado de Ag/AgCl, según procedimientos conocidos.
Ejemplo 1: síntesis de sal de monohidrobromuro de éster tri-ferc-butílico de DO3A:
Agua de tratamiento 4x y agua de lavado 2(4x) (p/p) sobre el cicleno de partida
La síntesis se lleva a cabo según el siguiente esquema sintético
A una suspensión de 1,4,7,10-tetraazaciclododecano disponible comercialmente (15,1 kg; 87,65 mol; conc.= 0,83 mol/l de DMAC) y acetato sódico (22,65 kg; 276,11 mol) en d Ma C (99 kg; 105,3 l) se añadió una solución de bromoacetato de ferc-butilo (53,87 kg; 276,11 mol; conc = 4,88 mol/l de DMAC) en DMAC (53,23 kg; 56,63 l) a 10°C durante 2,5 h. A continuación, la temperatura se elevó hasta 25°C y la mezcla se agitó durante 24 h. A continuación, se añadió agua (60,0 kg; 4:1 p/p sobre el cicleno de partida) en 0,5 h. Después de 2 h, la mezcla se centrifugó, y la torta recogida se lavó con agua (2 x 60,0 kg = 2 x 4:1 p/p sobre el cicleno de partida). El sólido húmedo se secó bajo vacío obteniendo 38,43 kg de la sal de hidrobromuro deseada como un polvo blanco.
Rendimiento: 73,5% de rendimiento.
HPLC del epígrafe: (frente al patrón) es 100%
NMR del epígrafe: (frente al patrón) 99,86%
Ensayo de bromo: 100,7%
Ejemplo 2: síntesis de sal de hidrobromuro de éster tri-ferc-butílico de DO3A
Agua de tratamiento 4x y agua de lavado 5,3x 4x (p/p) sobre el cicleno de partida
Se cargaron en un reactor cicleno (9 kg; 52,24 mol; 0,83 mol/l de DMAC) y acetato sódico (13,5 kg; 164,57 mol) en DMAC (59,3 kg; 63,1 l). La suspensión resultante se mantiene bajo agitación durante 30 min a 25°C. A continuación, la suspensión se enfría a 10°C y se añade una solución de bromoacetato de ferc-butilo (32,1 kg; 164,57 mol; 4,85 mol/l de DMAC) en DMAC (31,9 kg; 33,9 l) durante 3 h. El conducto se lava con DMAC (2,15 kg; 2,29 l) que a continuación se añade a la mezcla de reacción. A continuación, la temperatura se elevó hasta 25°C y la mezcla se agitó durante 24 h. A continuación, se añadió agua (36,1 kg; 4:1 p/p sobre el cicleno de partida) en 0,5 h y después de 2 h la mezcla se centrifugó, y la torta se lavó con agua (47,4 kg 36,5 kg). El sólido húmedo se secó bajo vacío obteniendo 22,70 kg de la sal de hidrobromuro.
Rendimiento: 72,8%.
HPLC del epígrafe: (frente al patrón) es 100%
NMR del epígrafe: (frente al patrón) 99,86%
Ensayo de bromo: 100,6%
Ejemplo 3: síntesis de sal de hidrobromuro de éster tri-ferc-butílico de DO3A
Agua de tratamiento 4x y agua de lavado 2(4x) (p/p) sobre el cicleno de partida
Se cargaron en un reactor cicleno (9 kg; 52,24 mol; 0,83 mol/l de DMAC) y acetato sódico (13,5 kg; 164,57 mol) en DMAC (59,15 kg; 62,93 l). La suspensión resultante se mantiene bajo agitación durante 30 min a 25°C. A continuación, la suspensión se enfría a 10°C y se añade una solución de bromoacetato de ferc-butilo (32,14 kg; 164,74 mol; 4,86 mol/l de DMAC) en DMAC (31,85 kg; 33,88 l) durante 3 h. El conducto se lava con DMAC (2,15 kg; 2,29 l) que a continuación se añade a la mezcla de reacción. A continuación, la temperatura se eleva hasta 25°C y la mezcla se agita durante 24 h. A continuación, se añadió agua (36 kg) en 0,5 h y después de 2 h la mezcla se centrifugó, y la torta se lavó con agua (36,7 kg 36,8 kg). El sólido húmedo se secó bajo vacío obteniendo 24,16 kg de la sal de hidrobromuro.
Rendimiento: 76,7%.
HPLC del epígrafe: (frente al patrón) es 100%
NMR del epígrafe: (frente al patrón) 98,84%
Ensayo de bromo: 99,9%
Ejemplo 4: síntesis de sal de hidrobromuro de éster tri-ferc-butílico de DO3A
Agua de tratamiento 4x (p/p) y agua de lavado 2(4x) (p/p) sobre el cicleno de partida
Se cargaron en un reactor cicleno (10,0 g; 58,05 mmol) y acetato sódico (17,9 g; 217,68 mmol) en DMAC (72,5 ml). La suspensión resultante se mantuvo bajo agitación (250 rpm) durante 30 min a 25°C. A continuación, la suspensión se enfrió a 12°C y se añadió una solución de bromoacetato de ferc-butilo (42,5 g; 217,68 mmol) en DMAC (37,5 ml) a 12°C durante 1,5 h. La mezcla se agitó durante 24 h a esta temperatura, a continuación se calentó hasta 25°C y se agitó durante 2 h a esta temperatura. Después de enfriar a aproximadamente 18-20°C, se añadió agua (40 ml) en 0,25 h y después de 1 h la mezcla se filtró sobre un tabique poroso P3 y se lavó con agua (40 ml 40 ml). El sólido húmedo se secó bajo vacío.
Rendimiento: 82,9%
% Superficie HPLC: 99,2%
NMR del epígrafe (frente al patrón): 97,6%
Ensayo de bromo: 102,0%
Ejemplo 5: síntesis de sal de hidrobromuro de éster tri-ferc-butílico de DO3A
Agua de dilución 1x, agua de tratamiento 8x y agua de lavado 2(2x) (p/p) sobre el cicleno de partida
Se cargaron en un reactor cicleno (10,0 g; 58,05 mmol) y acetato sódico (17,9 g; 217,68 mmol) en DMAC (72,5 ml). La suspensión resultante se mantuvo bajo agitación (250 rpm) durante 30 min a 25°C. A continuación, la suspensión se enfrió a 12°C y se añadió agua (10 ml). Manteniendo la temperatura a 12°C, se añadió una solución de bromoacetato de ferc-butilo (42,5 g; 217,68 mmol) en DMAC (37,5 ml) durante 2,25 h. La mezcla se agitó durante 24 h a esta temperatura, a continuación se calentó hasta 25°C y se agitó durante 2 h a esta temperatura. Después de enfriar a aproximadamente 18-20°C, se añadió agua (80 ml) en 0,5 h y después de 1 h la mezcla se filtró sobre un tabique poroso P3 y se lavó con agua (20 ml 20 ml). El sólido húmedo se secó bajo vacío.
Rendimiento: 80,4%
% Superficie HPLC: 98,1%
NMR del epígrafe (frente al patrón): 97,7%
Ensayo de bromo: 103,6%
Ejemplo 6: síntesis de sal de hidrobromuro de éster tri-ferc-butílico de DO3A
Agua de dilución 1x, agua de tratamiento 8x y agua de lavado 2(2x) (p/p) sobre el cicleno de partida
Se cargaron en un reactor cicleno (10,0 g; 58,05 mmol) y acetato sódico (16,7 g; 203,17 mmol) en DMAC (72,5 ml). La suspensión resultante se mantuvo bajo agitación (250 rpm) durante 30 min a 25°C. A continuación, la suspensión se enfrió a 0°C y se añadió agua (10 ml). Manteniendo la temperatura a 0°C, se añadió una solución de bromoacetato de ferc-butilo (39,6 g; 203,17 mmol) en DMAC (37,5 ml) durante 2,25 h. La mezcla se agitó durante 24 h a esta temperatura, a continuación se calentó hasta 25°C y se agitó durante 2 h a esta temperatura. Después de enfriar a aproximadamente 18-20°C, se añadió agua (80 ml) en 0,5 h y después de 1 h la mezcla se filtró sobre un tabique poroso P3 y se lavó agua (20 ml 20 ml). El sólido húmedo se secó bajo vacío.
Rendimiento: 77,3%
% Superficie HPLC: 98,3%
NMR del epígrafe (frente al patrón): 97,5%
Ensayo de bromo: 106,9%
Ejemplo 7: síntesis de sal de hidrobromuro de éster tri-ferc-butílico de DO3A
Agua de tratamiento 2x y agua de lavado 2(2x) (p/p) sobre el cicleno de partida
Se cargaron en un reactor cicleno (10,0 g; 58,05 mmol) y acetato sódico (15,0 g; 182,85 mmol) en DMAC (72,5 ml). La suspensión resultante se mantuvo bajo agitación (250 rpm) durante 30 min a 25°C. A continuación, la suspensión se enfrió a 10°C y se añadió una solución de bromoacetato de ferc-butilo (35,7 g; 182,85 mmol) en DMAC (38,0 ml) a 11 °C durante 2,5 h. A continuación, la temperatura se elevó hasta 25°C en 1 h y la mezcla se agitó durante 24 h a esta temperatura. Después de enfriar a aproximadamente 18-20°C, se añadió agua (20 ml) en 0,5 h y después de 2 h la mezcla se filtró sobre un tabique poroso P3 y se lavó con agua (20 ml 20 ml). El sólido húmedo se secó bajo vacío. Rendimiento: 72,6%
% Superficie HPLC : 99,0%
NMR del epígrafe (frente al patrón): 95,9%
Ensayo de bromo: 104,3%
Ejemplo 8: determinación del efecto de la cantidad de agua
Para determinar cantidades adecuadas de agua a añadir a la suspensión en bruto obtenida mediante la reacción de 1,4,7,10-tetraazaciclododecano con bromoacetato de ferc-butilo en DMAc y NaOAc, se llevaron a cabo pruebas usando 10 g de cicleno de partida, las mismas cantidades de DMAc (110 ml de cantidad total) y bromoacetato de fercbutilo, una relación fija de bromoacetato de ferc-butilo:cicleno y cantidades variables de agua de tratamiento/lavado. Se cargaron en un reactor cicleno (10,0 g; 58,05 mmol) y acetato sódico (15,0 g; 182,85 mmol) en DMAC (72,5 ml). La suspensión resultante se mantiene bajo agitación (250 rpm) durante 30 min a 25°C. A continuación, la suspensión se enfría a 10°C y se añade una solución de bromoacetato de terc-butilo (35,7 g; 182,85 mmol) en DMAC (37,5 ml) a 10°C durante 2,5 h. A continuación, la temperatura se elevó hasta 25°C en 1 h y la mezcla se agitó durante 24 h a esta temperatura. Después de enfriar a aproximadamente 18-20°C, la cantidad de agua se añadió (véase la siguiente tabla) en 0,5 h y después de 2 h la mezcla se filtró sobre un tabique poroso P3 y se lavó con agua. El sólido húmedo se secó bajo vacío. Los resultados de las diferentes pruebas llevadas a cabo con diferentes cantidades de agua de tratamiento y lavado (las cantidades de agua se proporcionan como partes en peso, con referencia a la cantidad de cicleno de partida) se muestran el la siguiente tabla 1, donde la pureza del producto recogido se proporciona como HPLC (% de superficie) y NMR del epígrafe (frente al patrón).
Tabla 1
a escala de laboratorio
b escala en planta piloto, ejemplo 3
*partes en peso con respecto a la cantidad de cicleno
Resultados
Aunque se han obtenido con pruebas llevadas a cabo a escala de laboratorio (que dan como resultado un lavado y una filtración menos eficaces que los obtenidos en una planta piloto o industrial), los resultados presentados en la tabla anterior confirman que las condiciones de trabajo identificadas permiten aislar el producto deseado con buen rendimiento, y un grado de pureza óptimo, que supera 95%, permitiendo su uso como tales, sin requerir tratamiento o purificación adicionales.

Claims (15)

  1. REIVINDICACIONES 1. Un procedimiento en una etapa para una preparación de una sal de DO3A protegido de fórmula (I)
    donde: X es un anión cloro, yodo o bromo; y es un número entero de 1 a 3; y R es un alquilo Cl-C6 o un grupo arilo; comprendiendo dicho procedimiento: 1) hacer reaccionar cicleno con un éster acético activado de fórmula XCH<2>COOR, en un disolvente orgánico y en presencia de una base auxiliar, para dar una mezcla; 2) añadir agua a la mezcla de la etapa 1) en una cantidad en peso de diez veces o menos con respecto a la cantidad de cicleno, para obtener una suspensión que comprende DO3A protegido como una sal sólida de fórmula (I); y 3) recoger y lavar la sal de DO3A protegido.
  2. 2. El procedimiento según la reivindicación 1, donde la mezcla de la etapa 1) comprende además agua.
  3. 3. El procedimiento según la reivindicación 2, donde el agua en la mezcla de la etapa 1) está en una cantidad de 0,1 a 2 veces la cantidad de cicleno (p/p).
  4. 4. El procedimiento según las reivindicaciones 1 -3, donde en la fórmula (I) X es bromo y R es ferc-butilo.
  5. 5. El procedimiento según las reivindicaciones 1-4, donde en la etapa 1) el disolvente orgánico es DMAC y la base auxiliar es NaOAc.
  6. 6. El procedimiento según la reivindicación 5, donde la reacción de la etapa 1) se lleva a cabo usando una relación cicleno:bromoacetato de ferc-butilo y cicleno:NaOAc de 1:3 a 1:4 (mol/mol).
  7. 7. El procedimiento según la reivindicación 6, donde la relación cicleno:bromoacetato de ferc-butilo y cicleno:NaOAc es de 1:3 a 1:3,3.
  8. 8. El procedimiento según las reivindicaciones 5-7, donde la etapa 1) del procedimiento comprende: i) obtener una solución de bromoacetato de ferc-butilo en DMAC; ii) añadir la solución obtenida a una suspensión de cicleno y NaOAc en DMAC.
  9. 9. El procedimiento según la reivindicación 8, donde la concentración del bromoacetato de ferc-butilo en la solución es de 3 a 5 mol/l, y la del cicleno en la suspensión es de 0,5 a 1,0 mol/l.
  10. 10. El procedimiento según las reivindicaciones 8-9, donde la solución de bromoacetato de ferc-butilo se añade a la suspensión de cicleno y NaOAc agitada a una temperatura de 0-25°C, preferiblemente de 0-15°C.
  11. 11. El procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones precedentes 1-10, donde el agua añadida en la etapa 2) está en una cantidad de 2,5-10 veces (p/p) con respecto a la cantidad de cicleno en la etapa 1).
  12. 12. El procedimiento según las reivindicaciones 1-11, donde la etapa 3) comprende recoger la sal de DO3A protegido de fórmula (I) obtenida de la etapa 2), preferiblemente mediante filtración o centrifugación, y lavar la sal recogida con agua.
  13. 13. El procedimiento según la reivindicación 12, donde la cantidad de agua de lavado es de 4 a 20 veces la cantidad de cicleno en la etapa 1) (p/p).
  14. 14. El procedimiento según las reivindicaciones 1-13, donde la sal de DO3A protegido recogida es monohidrobromuro de éster tri-ferc-butílico de DO3A.
  15. 15. El procedimiento según la reivindicación 14, donde el monohidrobromuro de éster tri-ferc-butílico de DO3A tiene una pureza de al menos 95%.
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