ES2981759T3 - Nuevos depsipéptidos y sus usos - Google Patents

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Amy Spoering
Aaron Peoples
Losee Ling
Anthony Nitti
William Millett
Ashley Zullo
Kim Lewis
Slava Epstein
Alysha Desrosiers
Catherine Achorn
Kelly Demeo
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Abstract

La presente invención se refiere en general a nuevos depsipéptidos, a métodos para la preparación de los nuevos depsipéptidos, a composiciones farmacéuticas que comprenden los nuevos depsipéptidos; y a métodos de uso de los nuevos depsipéptidos para tratar o inhibir diversos trastornos. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN
Nuevos depsipéptidos y sus usos
Apoyo del Gobierno
[0001] Esta invención fue realizada con el apoyo del Gobierno bajo la subvención N.° R43AI136137-03 y R44AI091224-03 otorgada por los Institutos Nacionales de Salud. El Gobierno tiene ciertos derechos sobre la invención.
Antecedentes
[0002] Entre los grandes logros de la medicina moderna se encuentra el desarrollo y uso exitoso de antimicrobianos contra microbios causantes de enfermedades. Los antimicrobianos han salvado numerosas vidas y reducido las complicaciones de muchas enfermedades e infecciones. Sin embargo, los antimicrobianos disponibles actualmente no son tan efectivos como lo eran antes.
[0003] Con el tiempo, muchos microbios han desarrollado formas de eludir las acciones antimicrobianas de los antimicrobianos conocidos, y en los últimos años ha habido un aumento mundial de infecciones causadas por microbios resistentes a múltiples agentes antimicrobianos. Con la mayor disponibilidad y facilidad de los viajes globales, la rápida propagación de microbios resistentes a los medicamentos en todo el mundo se está convirtiendo en un problema serio. En la comunidad, la resistencia microbiana puede resultar de la adquisición nosocomial de patógenos resistentes a los medicamentos (por ejemplo, Staphylococcus aureus resistente a meticilina (MRSA), Enterococci resistente a vancomicina (VRE)), la aparición de resistencia debido al uso de antibióticos dentro de la comunidad (por ejemplo, Neisseria gonorrheae resistente a penicilina y quinolonas), la adquisición de patógenos resistentes como resultado de viajes (por ejemplo, Shigella resistente a antibióticos), o como resultado del uso de agentes antimicrobianos en animales con la posterior transmisión de patógenos resistentes a los humanos (por ejemplo, Salmonella resistente a antibióticos). La resistencia a los antibióticos en los hospitales generalmente ha resultado del uso excesivo de antibióticos y ha sido un problema serio con MRSA, VRE y bacilos Gram-negativos multirresistentes (MDR-GNB) (por ejemplo, Enterobacter, Klebsiella, Serratia, Citrobacter, Pseudomonas, y E. coli). En particular, las infecciones del torrente sanguíneo relacionadas con el catéter por bacterias y las infecciones de la piel y los tejidos blandos (SSTIs) se están convirtiendo en un problema creciente.
[0004] Las bacterias, los virus, los hongos y los parásitos han desarrollado resistencia a los antimicrobianos conocidos. La resistencia generalmente resulta de tres mecanismos: (i) alteración del objetivo del fármaco de tal manera que el agente antimicrobiano se une mal y, por lo tanto, tiene un efecto disminuido en el control de la infección; (ii) acceso reducido del fármaco a su objetivo como resultado de una penetración del fármaco deteriorada o un eflujo activo del fármaco; y (iii) inactivación enzimática del fármaco por enzimas producidas por el microbio. La resistencia a los antimicrobianos proporciona una ventaja de supervivencia a los microbios y hace que sea más difícil eliminar las infecciones microbianas del cuerpo. Esta mayor dificultad para combatir las infecciones microbianas ha llevado a un mayor riesgo de desarrollar infecciones en hospitales y otros entornos. Enfermedades como la tuberculosis, la malaria, la gonorrea y las infecciones de oído infantiles son ahora más difíciles de tratar que hace solo unas décadas. La resistencia a los medicamentos es un problema significativo para los hospitales que albergan a pacientes críticamente enfermos que son menos capaces de combatir las infecciones sin la ayuda de antibióticos. Desafortunadamente, el uso intensivo de antibióticos en estos pacientes selecciona cambios en los microbios que provocan resistencia a los medicamentos. Estas bacterias resistentes a los medicamentos son resistentes a nuestros antibióticos más fuertes y continúan atacando a los pacientes vulnerables del hospital. Se ha informado que del 5 al 10 por ciento de los pacientes admitidos en los hospitales adquieren una infección durante su estancia y que este riesgo ha aumentado constantemente en las últimas décadas.
[0005] En vista de estos problemas, hay una necesidad creciente de nuevos antimicrobianos para combatir las infecciones microbianas y el problema de la creciente resistencia a los medicamentos. Un enfoque renovado en el descubrimiento de fármacos antimicrobianos es crítico ya que los patógenos están desarrollando resistencia a los fármacos disponibles. Los compuestos sintéticos hasta ahora no han logrado reemplazar a los antibióticos naturales ni conducir a nuevas clases de compuestos de amplio espectro, a pesar de los esfuerzos combinados de la síntesis combinatoria, el cribado de alto rendimiento, la química medicinal avanzada, la genómica y la proteómica, y el diseño racional de fármacos. El problema con la obtención de nuevos antibióticos sintéticos puede estar relacionado en parte con el hecho de que los antibióticos sintéticos son invariablemente expulsados a través de la barrera de la membrana externa de las bacterias por las bombas de resistencia a múltiples fármacos (MDRs). La membrana externa de las bacterias es una barrera para los compuestos anfipáticos (que esencialmente son todos los medicamentos), y las MDRs expulsan los medicamentos a través de esta barrera. La evolución ha producido antibióticos que pueden eludir en gran medida este mecanismo de barrera/extrusión dual, pero los compuestos sintéticos casi invariablemente fallan.
[0006] Jun'ichi Shoji ET AL, " Isolation and characterization of hypeptin from Pseudomonas sp", The Journal of Antibiotics, vol. 42, no. 10, 1 de octubre de 1989, páginas 1460 - 1464, se relaciona con hypeptin y su aislamiento del caldo de cultivo de una cepa de Pseudomonas sp. H. Yang ET AL, "X-ray crystallographic structure of a teixobactin analogue revelas interactions of the teixobactin pharmacophore”., Chemical Communications, vol. 53, no. 18, Februrary 2017, pages 2772-2775, se refiere a la estructura cristalográfica de rayos x de un análogo truncado de la teixobactina Resumen de la Invención
[0007] En consecuencia, la presente invención proporciona nuevos compuestos antimicrobianos que son capaces de combatir infecciones microbianas para superar el problema del aumento de la resistencia a los medicamentos. La invención se expone en el conjunto de reivindicaciones adjuntas.
[0008] En algunas realizaciones, la presente invención proporciona un compuesto aislado seleccionado del grupo que consiste en los siguientes compuestos:
[0009] En algunos aspectos, la presente invención proporciona un medio de cultivo que comprende un compuesto de la invención como se describió anteriormente. En otros aspectos, el medio de cultivo también comprende una célula bacteriana perteneciente a la clase de Beta-Proteobacteria.
[0010] En algunas realizaciones, la presente invención también proporciona un lisado bacteriano que comprende un compuesto de la invención como se describe anteriormente. En otros aspectos, el lisado bacteriano se produce a partir de una célula bacteriana perteneciente a la clase de Beta-Proteobacteria. En algunos aspectos, la célula bacteriana es una célula bacteriana cultivada.
[0011] En algunas realizaciones, la presente invención también proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la invención como se describe anteriormente y un excipiente, portador o diluyente farmacéuticamente aceptable. En algunas realizaciones, la composición farmacéutica además comprende un agente seleccionado del grupo que consiste en un antibiótico, un agente antifúngico, un agente antiviral, un agente antiprotozoario, un agente antihelmíntico, un agente antineoplásico, un agente inmunorregulador, un agente antihipercolesterolemia y combinaciones de los mismos.
[0012] En algunas realizaciones, la presente invención también comprende un método para producir un compuesto de la invención como se describió anteriormente, que comprende cultivar una célula bacteriana perteneciente a la clase de Beta-Proteobacteria en un medio de cultivo, donde el medio de cultivo comprende una fuente asimilable de carbono, nitrógeno y sales inorgánicas bajo condiciones aeróbicas, produciendo así el compuesto. En otras realizaciones, el método también comprende aislar el compuesto.
[0013] En algunas realizaciones, la presente invención también proporciona un compuesto de la invención preparado según el método descrito anteriormente.
[0014] En algunos aspectos, la presente invención también proporciona un compuesto o una composición farmacéutica de la invención, para su uso en un método de tratamiento de un trastorno causado por una infección bacteriana en un sujeto que lo necesite, el método que comprende la administración al sujeto de una cantidad efectiva de un compuesto o composición farmacéutica de la invención como se describe anteriormente, tratando así el trastorno causado por una infección bacteriana en el sujeto.
[0015] En algunas realizaciones, el sujeto se selecciona del grupo que consiste en un animal y una planta. En otros aspectos, el animal es un mamífero, p.ej., un humano o un animal doméstico.
[0016] En un aspecto, la infección bacteriana es causada por una bacteria. En un aspecto adicional, la bacteria es una bacteria Gram-positiva, p.ej., una bacteria Gram-positiva perteneciente al género seleccionado del grupo que consiste en Streptococcus, Staphylococcus, Enterococcus, Corynebacteria, Listeria, Bacillus, Erysipelothrix, Mycobacterium, Clostridium, y Actinomycetales. En algunos aspectos, la bacteria Gram-positiva pertenece al género o especie seleccionada del grupo que consiste en estafilococos susceptibles a meticilina y resistentes a meticilina (incluyendo Staphylococcus aureus, Staphylococcus epidermidis, Staphylococcus haemolyticus, Staphylococcus hominis, Staphylococcus saprophyticus, y estafilococos coagulasa-negativos), glicopéptido intermedio-susceptible Staphylococcus aureus (GISA), estreptococos susceptibles a penicilina y resistentes a penicilina (incluyendo Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes, Streptococcus agalactiae, Streptococcus dysgalactiae, Streptococcus avium, Streptococcus bovis, Streptococcus lactis, Streptococcus sangius, Streptococcus anginosus, Streptococcus intermedius, Streptococcus constellatus y estreptococos del Grupo C, estreptococos del Grupo G y estreptococos Viridans), enterococos (incluyendo cepas susceptibles a vancomicina y resistentes a vancomicina como Enterococcus faecalis y Enterococcus faecium), Clostridium difficile, Clostridium clostridiiforme, Clostridium innocuum, Clostridium perfringens, Clostridium tetani, Mycobacterium tuberculosis, Mycobacterium avium, Mycobacterium intracellulare, Mycobacterium kansaii, Mycobacterium gordonae, Mycobacteria sporozoites, Listeria monocytogenes, Bacillus subtilis, Bacillus anthracis, Corynebacterium diphtheriae, Corynebacterium jeikeium, Corynebacterium sporozoites, Erysipelothrix rhusiopathiae, Staphylococcus warneri y Actinomyces israelli.
[0017] En una realización específica, la bacteria es Bacillus anthracis.
[0018] En algunas realizaciones, la bacteria es una bacteria Gram-negativa, p.ej., una bacteria Gram-negativa perteneciente a un género o especie seleccionada del grupo que consiste en Helicobacter pylori, Legionella pneumophilia , Neisseria gonorrhoeae, Neisseria meningitidis, patógenos Campylobacter sporozoites, Haemophilus influenzae, Enterobacter aerogenes, Enterobacter cloacae, Klebsiella pneumoniae, Klebsiella oxytoca, Pasteurella multocida, Bacteroides sporozoites, Bacteriodes fragilis, Bacteriodes thetaiotaomicron, Bacteriodes uniformis, Bacteriodes vulgatus Fusobacterium nucleatum, Streptobacillus moniliformis, Leptospira, Escherichia coli, Salmonella enterica, Salmonella salamae, Salmonella arizonae, Salmonella diarizonae, Salmonella houtenae, Salmonella bongori, Salmonella indica, Salmonella Enteritidis, Salmonella typhi, y Citrobacter freundii.
[0019] En algunos aspectos, la presente invención también proporciona un método in vitro para inhibir el crecimiento de un agente infeccioso, el método comprende poner en contacto el agente con un compuesto de la invención como se describe anteriormente, inhibiendo así el crecimiento del agente infeccioso, donde el agente infeccioso es una bacteria.
[0020] En algunas realizaciones, la presente invención también proporciona un método in vitro para inhibir la síntesis de peptidoglicano en una célula bacteriana, el método comprende contactar la célula bacteriana con un compuesto de la invención como se describe anteriormente.
[0021] En algunas realizaciones, la presente invención también proporciona un compuesto de la invención como se describió anteriormente, para su uso en un método de inhibición de la síntesis de peptidoglicano en una célula bacteriana.
Breve Descripción de los Dibujos
[0022] Figura 1 es un gráfico de barras que ilustra el número promedio de colonias bacterianas (expresado como log10 promedio CFU/gramo de muslo) en un modelo de infección de muslo de ratón neutropénico infectado con S. aureus ATCC 33591 y tratado con un compuesto de la invención y vancomicina.
Descripción Detallada de la Invención
[0023] La presente invención se refiere generalmente a nuevos depsipéptidos, a procesos para la preparación de estos nuevos depsipéptidos, a composiciones farmacéuticas que comprenden los nuevos depsipéptidos, y a nuevos depsipéptidos para su uso en métodos de tratamiento o inhibición de varios trastornos, p.ej., infecciones bacterianas. La presente invención se refiere a un nuevo antibiótico que tiene una amplia actividad contra muchos patógenos bacterianos, incluidas cepas resistentes a otros antibióticos, y en particular, patógenos Gram-positivos. Los compuestos divulgados en el presente documento tienen una biodisponibilidad favorable y baja toxicidad.
Definiciones
[0024] Para mayor comodidad, ciertos términos empleados en la especificación, ejemplos y reclamaciones adjuntas se recopilan aquí. A menos que se defina lo contrario, todos los términos técnicos y científicos utilizados en el presente documento tienen el mismo significado que comúnmente se entiende por una persona con habilidades ordinarias enla técnica al que pertenece esta invención. La definición inicial proporcionada para un grupo o término aquí se aplica a ese grupo o término a lo largo de la presente especificación individualmente o como parte de otro grupo, a menos que se indique lo contrario.
[0025] Los artículos "un" y "una" se utilizan aquí para referirse a uno o más (es decir, al menos uno) del objeto gramatical del artículo. A modo de ejemplo, "un elemento" significa uno o más de un elemento.
[0026] El término "o" se usa aquí para significar, y se usa indistintamente con, el término "y/o", a menos que el contexto indique claramente lo contrario.
[0027] El término "sustancialmente el mismo" se utiliza aquí para significar que dos sujetos que se comparan comparten al menos el 90% de una característica común. En ciertas realizaciones, los dos sujetos comparten al menos el 95% de una característica común. En ciertas otras realizaciones, los dos sujetos comparten al menos el 99% de una característica común.
[0028] El término "aislado" se utiliza en el presente documento para referirse a compuestos de la invención que están sustancialmente libres de otros materiales asociados con él en su entorno natural. Por ejemplo, un compuesto aislado puede estar sustancialmente libre de materiales contaminantes, como material celular, materiales contaminantes de la célula de la que se deriva el compuesto, precursores químicos u otros productos químicos cuando se sintetiza químicamente. Sustancialmente libre de otros materiales se refiere generalmente a, por ejemplo, menos del 30%, o 20%, o 15%, o 10%, o 5%, o 2% (por peso seco) de impurezas. En algunas realizaciones, los compuestos aislados son sustancialmente puros. En algunas realizaciones, la preparación de un compuesto que tenga menos del 10% (en peso seco) de materiales contaminantes de la célula, o de precursores químicos, se considera sustancialmente puro. En otras realizaciones, la preparación de un compuesto que tenga menos del 5%, aproximadamente el 4%, aproximadamente el 3%, aproximadamente el 2%, aproximadamente el 1% (en peso seco) de materiales contaminantes de la célula, o de precursores químicos se considera sustancialmente puro.
[0029] A menos que se indique lo contrario, se asume que cualquier heteroátomo con valencias insatisfechas tiene átomos de hidrógeno suficientes para satisfacer las valencias.
[0030] El término "calefacción" incluye, pero no se limita a, el calentamiento por calefacción convencional (por ejemplo, calefacción eléctrica, calefacción a vapor, calefacción a gas, etc.) así como la calefacción por microondas.
[0031] El término "excipiente, vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable" tal como se usa aquí significa un material, composición o vehículo farmacéuticamente aceptable, como un relleno líquido o sólido, diluyente, excipiente, solvente o material de encapsulación, involucrado en llevar o transportar el agente farmacéutico en cuestión de un órgano, o parte del cuerpo, a otro órgano, o parte del cuerpo. Cada portador debe ser "aceptable" en el sentido de ser compatible con los otros ingredientes de la formulación y no ser perjudicial para un paciente.
[0032] El término "tratar" con respecto a un sujeto, se refiere a mejorar al menos un síntoma del trastorno del sujeto. Tratar puede ser curar el trastorno o la condición, o mejorarla.
[0033] El término "trastorno" se utiliza en el presente documento para referirse, y se utiliza indistintamente con, los términos enfermedad, condición o enfermedad, a menos que el contexto indique claramente lo contrario.
[0034] El término "microbio" se usa aquí para referirse a un organismo como una bacteria, un virus, un protozoo o un hongo, especialmente uno que transmite enfermedades.
[0035] La frase "farmacéuticamente aceptable" se emplea aquí para referirse a aquellos compuestos, materiales, composiciones y/o formas de dosificación que, dentro del alcance del juicio médico sensato, son adecuados para su uso en contacto con los tejidos de seres humanos, animales y plantas sin toxicidad excesiva, irritación, respuesta alérgica u otro problema o complicación, acorde con una relación beneficio/riesgo razonable.
[0036] A lo largo de la especificación, los grupos y sus sustituyentes pueden elegirse para proporcionar compuestos y grupos estables.
Compuestos
[0037] (Los siguientes compuestos no forman parte de la invención, con la excepción de los compuestos inventivos divulgados anteriormente en el "Resumen de la Invención" y establecidos en las reivindicaciones adjuntas).
[0038] En algunas realizaciones, las presentes enseñanzas se refieren a un compuesto aislado de la Fórmula (I):
o un enantiómero, diastereómero, tautómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde:
cada centro estereogénico se indica con un "*" y puede ser, independientemente, de configuración R o S;
cada Rr, R<2>', R<3>', R<4>', Rs y Re se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo sustituido o no sustituido, alquenilo sustituido o no sustituido, alquínilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, cicloalquenilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, -NRbRb', -CORc, -COORd, -CONReRe' y una cadena lateral de aminoácido;
donde cada Ra, Ra', Rb, Re, Rc, Rd, Re y Re' se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, cicloalquenilo sustituido o no sustituido y arilo sustituido o no sustituido;
X es -O-, -S- o -N-; y
n es un número entero del 1 al 5.
[0039] En una encarnación específica, X es -O-. En otro modo de realización específico, X es -N-. En otra realización específica, X es -S-.
[0040] En una realización, n es un número entero de 1 a 2. En una realización, n es un número entero de 2 a 3. En otra realización, n es un número entero de 3 a 4. En otra realización, n es un número entero de 4 a 5. En algunas realizaciones, n es 1, 2, 3, 4 o 5.
[0041] En algunas realizaciones, la cadena lateral de aminoácidos es una cadena lateral de aminoácidos natural. En otras realizaciones, la cadena lateral del aminoácido es una cadena lateral de aminoácido no natural.
[0042] En algunas realizaciones, Ra y Ra' son ambos hidrógeno.
[0043] En algunas realizaciones, Rb y Rb' son ambos hidrógeno.
[0044] En algunas realizaciones, Re y Re son ambos hidrógeno.
[0045] En algunas realizaciones, las enseñanzas actuales se refieren a un compuesto aislado de la Fórmula (II):
o un enantiómero, diastereómero, tautómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde:
cada centro estereogénico se indica con un "*" y puede ser, independientemente, de configuración R o S;
cada Ri, R<2>, R<3>, R<4>, R<5>, R6, R<7>y R8 se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo sustituido o no sustituido, alquenilo sustituido o no sustituido, alquínilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, cicloalquenilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, -NRbRb’, -CORc, -COORd, -CONReRe’ y una cadena lateral de aminoácido;
donde cada Rb, Rb’, Rc, Rd, Re, Re’, Rf y Rf se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, cicloalquenilo sustituido o no sustituido y arilo sustituido o no sustituido; y
X es -O-, -S- o -N-.
[0046] En una encarnación específica, X es -O-. En otro modo de realización específico, X es -N-. En otra realización específica, X es -S-.
[0047] En algunos ejemplos, X es -O- y Rf y Rf son ambos hidrógeno.
[0048] En algunos ejemplos, Ri puede ser bencilo. En algunos ejemplos, R<2>puede ser un alquilo sustituido o no sustituido, p. ej., metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo o isobutilo. En una encarnación específica, R<2>es isobutilo.
[0049] En algunos ejemplos, R<3>puede ser un alquilo sustituido o no sustituido, p. ej., butilo sustituido con un grupo amino. En algunos ejemplos, R<4>puede ser un alquilo sustituido o no sustituido, p.ej., metilo sustituido con un grupo hidroxilo. En algunos ejemplos, R<5>puede ser un alquilo sustituido o no sustituido, p.ej., metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo o isobutilo, o - CONReRe’. En un aspecto, R<5>es metilo. En otro aspecto, R<5>es -CONReRe’, y tanto Re como Re’ son hidrógeno.
[0050] En algunos aspectos, R6 puede ser un alquilo sustituido o no sustituido, p. ej., metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo o isobutilo. En una encarnación específica, R<2>es metilo. En algunos ejemplos, R<7>puede ser un alquilo sustituido o no sustituido, p.ej., metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo o isobutilo. En una encarnación específica, R<7>es isobutilo. En algunos ejemplos, R8 puede ser un alquilo sustituido o no sustituido, p. ej., metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo o isobutilo. En una encarnación específica, R8 es isobutilo.
[0051] En algunas realizaciones, cada Ri, R<2>, R<3>, R<4>, R<5>, R6, R<7>y R8 pueden ser, independientemente, una cadena lateral de aminoácido, p. ej., una cadena lateral de D-aminoácido o una cadena lateral de L-aminoácido. La cadena lateral del aminoácido puede ser una cadena de aminoácidos natural, p.ej., una cadena lateral de alanina, arginina, asparagina, ácido aspártico, cisteína, glutamina, ácido glutámico, glicina, histidina, isoleucina, leucina, lisina, metionina, fenilalanina, prolina, serina, treonina, triptófano, tirosina o valina. La cadena lateral de aminoácidos también puede ser una cadena lateral de aminoácidos no naturales, p. ej., una cadena lateral de cualquier aminoácido no natural conocido enla técnica. Ejemplos no limitantes de cadenas laterales de aminoácidos no naturales incluyen cadenas laterales de aminoácidos no naturales como se enumeran, p.ej., en un Catálogo de Sigma-Aldrich. En una realización, la cadena lateral del aminoácido no natural puede ser p-hidroxiglutamina.
[0052] Por ejemplo, en algunas realizaciones, Ri puede ser una cadena lateral de fenilalanina, p.ej., D-fenilalanina o L-fenilalanina. En algunos ejemplos, R<2>, R<7>o R8 pueden ser una cadena lateral de leucina, p.ej., D-leucina o L-leucina. En algunos ejemplos, R<3>puede ser una cadena lateral de lisina, p.ej., D-lisina o L-lisina. En algunos ejemplos, R<4>puede ser una cadena lateral de serina, p.ej., D-serina o L-serina. En algunos ejemplos, R6 puede ser una cadena lateral de alanina, p.ej., D-alanina o L-alanina.
[0053] En algunas realizaciones, Rb y Rb’ son ambos hidrógeno. En algunas realizaciones, Re y Re’ son ambos hidrógeno. En algunas realizaciones, Rf y Rf son ambos hidrógeno.
[0054] Los términos "alquilo" se refieren a un grupo alifático de cadena recta o ramificada que contiene de 1 a 12 átomos de carbono, p.ej., de 1 a 6 átomos de carbono para cadena recta o de 3 a 6 átomos de carbono para cadena ramificada). Grupos "alquilo" ejemplares incluyen metilo, etilo, propilo, isopropilo, n-butilo, t-butilo, isobutilo, pentilo, hexilo, isohexilo, heptilo, 4,4-dimetilpentilo, octilo, 2,2,4-trimetilpentilo, nonilo, decilo, undecilo, dodecilo, y similares.
[0055] El término "alquenilo" se refiere a un grupo hidrocarbonado de cadena recta o ramificada que contiene de 2 a Í2 átomos de carbono, p.ej., de 2 a 6 átomos de carbono para cadena recta, o de 3 a 6 átomos de carbono para cadena ramificada, y al menos un doble enlace carbono-carbono. Los grupos "alquenilo" ejemplares incluyen etenilo, propenilo, butenilo, pentenilo, hexenilo, heptenilo, octenilo, nonenilo, decenilo, y similares.
[0056] El término "alquinilo" se refiere a un grupo hidrocarbonado de cadena recta o ramificada que contiene de 2 a 12 átomos de carbono, p.ej., de 2 a 6 átomos de carbono para cadena recta o de 3 a 6 átomos de carbono para cadena ramificada, y al menos un enlace triple carbono-carbono. Grupos ejemplares de este tipo incluyen etilenilo, propenilo, butenilo, pentenilo, hexenilo, heptenilo, octenilo, nonenilo, decenilo y similares.
[0057] El término "cicloalquilo" se refiere a un grupo hidrocarburo cíclico completamente saturado que contiene de 1 a 4 anillos y de 3 a 8 carbonos por anillo. Ejemplares de tales grupos incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo y similares. El término "cicloalquilo" incluye además grupos cicloalquilo que pueden incluir además átomos de oxígeno, nitrógeno, azufre o fósforo que reemplazan uno o más carbonos de la columna vertebral del hidrocarburo.
[0058] El término "cicloalquenilo" se refiere a un grupo hidrocarburo cíclico parcialmente insaturado que contiene de 1 a 4 anillos y de 3 a 8 carbonos por anillo. Grupos ejemplares de este tipo incluyen ciclobutenilo, ciclopentenilo, ciclohexenilo, etc.
[0059] El término "arilo" se refiere a grupos hidrocarburos cíclicos y aromáticos que contienen de 1 a 5 anillos aromáticos, especialmente grupos monocíclicos o biciclicos como fenilo, bifenilo o naftilo. Donde contienen dos o más anillos aromáticos (p.ej., bicíclicos o tricíclicos), los anillos aromáticos del grupo arilo pueden unirse en un solo punto (p.ej., bifenilo), o fusionarse (p.ej., naftilo, fenantreno y similares). El término "arilo" también se refiere a grupos, p.ej., grupos aromáticos de anillo único de 5 y 6 miembros, que pueden incluir de cero a cuatro heteroátomos, como pirrol, furano, tiofeno, tiazol, isotiiazol, imidazol, triazol, tetrazol, pirazol, oxazol, isooxazol, piridina, pirazina, piridazina y pirimidina, y similares. Además, el término "arilo" incluye grupos arilo policíclicos, p.ej., tricíclicos, bicíclicos, p.ej., naftaleno, benzoxazol, benzodioxazol, benzotiazol, benzoimidazol, benzotiofeno, metilendioxifenilo, quinolina, isoquinolina, naptridina, indol, benzofurano, purina, benzofurano, deazapurina o indolizina. Aquellos grupos arilo que tienen heteroátomos en la estructura del anillo también pueden denominarse "heterociclos arilo", "heterociclos", "heteroarilos" o "heteroaromáticos".
[0060] Grupos alquilo, alquenilo, alquino, cicloalquilo, cicloalquenilo o arilo como se describe en las enseñanzas actuales pueden estar no sustituidos o sustituidos. El término "sustituido" se refiere a grupos alquilo, alquenilo, alquilino, cicloalquilo, cicloalquenilo o arilo que tienen al menos uno, por ejemplo, uno, dos, tres, cuatro o más, sustituyente que reemplaza un hidrógeno en uno o más carbonos de la columna vertebral del hidrocarburo. Tales sustituyentes pueden incluir, por ejemplo, alquilo, alquenilo, alquilino, acetilo, arilo, hidroxilo, halógeno (p.ej., -Br, -Cl, -I o -F), -OR, SR, NR<2>, COOH, COOR o COR, donde R es un hidrógeno o un alquilo que contiene de 1 a 6 carbonos.
[0061] En algunos ejemplos, el compuesto aislado es un compuesto de la Fórmula
donde cada centro estereogénico está indicado con un "*" y puede ser, independientemente, de configuración R o S, de los cuales los compuestos numerados y en la tabla 1 a continuación son compuestos de la invención.
[0062] En algunas realizaciones, el compuesto aislado es un compuesto que tiene una estructura como se muestra en la Tabla 1 a continuación.
Tabla 1. Compuestos
(continuación)
(continuación)
[0063] En algunas realizaciones, un compuesto de la invención, puede denominarse Novo29. Novo29 es un depsipéptido con un peso molecular de 902 g/mol. Sin desear estar sujeto a la teoría, se cree que Novo29 puede ser un inhibidor de la síntesis de peptidoglicano que puede ejercer sus propiedades antibacterianas actuando a través de la unión a los lípidos II y III.
[0064] En algunas realizaciones, los compuestos de la invención no muestran gelificación cuando se añaden al suero a hasta 500 pg/mL.
[0065] En algunas realizaciones, cualquier carbono o hidrógeno en los compuestos de la invención, p.ej., compuestos de la Fórmula (I), (II), (III), o compuestos de la Tabla 1, también pueden ser reemplazados con 13C o 2H, respectivamente.
[0066] La frase "compuesto de la invención", "un compuesto de la Fórmula (I)", "un compuesto de la Fórmula (II)", "un compuesto de la Fórmula (III)", o "un compuesto de la Tabla 1", como se usa aquí, está destinada a incluir enantiómeros, diastereómeros, tautómeros y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. Los compuestos de depsipéptidos de la presente invención, y sus sales, pueden existir en su forma tautomérica (por ejemplo, como una amida o guanidina). Todas esas formas tautomericas se contemplan en el presente como parte de la presente invención. Un compuesto de la invención, p.ej., un compuesto aislado de una beta-proteobacteria, también puede denominarse "Novo29". En algunas realizaciones, las presentes enseñanzas se refieren a una mezcla de estereoisómeros. En otras realizaciones, las presentes enseñanzas se refieren específicamente a un solo estereoisómero de un compuesto de la invención.
[0067] En algunas realizaciones, el compuesto de la invención es un producto natural aislado de una especie bacteriana. Por ejemplo, en algunas realizaciones, el compuesto de la invención es un producto natural aislado de una beta-proteobacteria previamente no cultivada.
[0068] Todos los estereoisómeros de los compuestos de depsipéptidos de la presente invención (por ejemplo, aquellos que pueden existir debido a carbonos asimétricos en varios sustituyentes), incluidas las formas enantioméricas y las formas diastereoméricas, están contemplados dentro del alcance de esta presente invención. En una realización, los compuestos de la invención son mezclas. Alternativamente, sin embargo, los compuestos de la invención son estereoisómeros únicos sustancialmente libres de otros estereoisómeros (p.ej., como un isómero óptico puro o sustancialmente puro que tiene una actividad especificada). En algunas realizaciones, la presente invención se refiere a un solo estereoisómero en presencia de menos del 10% (en peso seco) de otros isómeros. En algunas manifestaciones, la presente invención se refiere a un único estereoisómero en presencia de menos del 5% (por peso seco) de otros isómeros. En algunas realizaciones, la presente invención se refiere a un solo estereoisómero en presencia de menos del 2% (en peso seco) de otros isómeros. En algunas realizaciones, la presente invención se refiere a un solo estereoisómero en presencia de menos del 1% (en peso seco) de otros isómeros. En algunas realizaciones, la presente invención se refiere a un único estereoisómero en presencia de aproximadamente un 5% (en peso seco) a aproximadamente un 10% (en peso seco) de otros isómeros. En algunas realizaciones, la presente invención se refiere a un único estereoisómero en presencia de aproximadamente un 1% (en peso seco) a aproximadamente un 5% (en peso seco) de otros isómeros. En algunas realizaciones, la presente invención se refiere a un único estereoisómero en presencia de aproximadamente 1% (por peso seco) a aproximadamente 10% (por peso seco) de otros isómeros. En algunas realizaciones, la presente invención se refiere a un único estereoisómero en presencia de aproximadamente un 5% (en peso seco) a aproximadamente un 10% (en peso seco) de otros isómeros. Los compuestos no relacionados constituyen menos del 2% (en peso seco). En otras realizaciones, las enseñanzas actuales están dirigidas a mezclas de estereoisómeros. Los centros quirales de los compuestos de la invención pueden tener la configuración S o R según lo definido por las Recomendaciones de la IUPAC de 1974. Las formas estereoisoméricas pueden resolverse mediante métodos físicos, como, por ejemplo, cristalización fraccionada, separación o cristalización de derivados diastereoméricos o separación por cromatografía en columna quiral. Los isómeros ópticos individuales se pueden obtener a partir de una mezcla de estereoisómeros mediante cualquier método adecuado, incluidos, entre otros, métodos convencionales, como, por ejemplo, la formación de sales con un ácido ópticamente activo seguida de cristalización.
[0069] Los compuestos de depsipéptidos de la presente invención pueden ser, después de su preparación, p.ej., aislados y purificados para obtener una composición que contenga una cantidad en peso igual o superior al 90% (en peso seco), que luego se utiliza o formula como se describe aquí. Los compuestos de depsipéptidos de la presente invención pueden ser, después de su preparación, p.ej., aislados y purificados para obtener una composición que contenga una cantidad en peso igual o superior al 95% (en peso seco), que luego se utiliza o formula como se describe aquí. Los compuestos de depsipéptidos de la presente invención pueden ser, después de su preparación, p.ej., aislados y purificados para obtener una composición que contenga una cantidad en peso de aproximadamente 90% (en peso seco) a aproximadamente 95% (en peso seco), que luego se utiliza o formula como se describe aquí. Los compuestos de depsipéptidos de la presente invención pueden ser, después de su preparación, p.ej., aislados y purificados para obtener una composición que contenga una cantidad en peso de aproximadamente 85% (en peso seco) a aproximadamente 95% (en peso seco), que luego se utiliza o formula como se describe en el presente documento. Los compuestos de depsipéptidos de la presente invención pueden ser, después de su preparación, p.ej., aislados y purificados para obtener una composición que contenga una cantidad en peso de aproximadamente 95% (en peso seco) a aproximadamente 99% (en peso seco), que luego se utiliza o formula como se describe aquí.
[0070] Se contemplan todas las isómeras configuracionales de los compuestos de la presente invención, ya sea en mezcla o en forma pura o sustancialmente pura.
[0071] En otra realización, la presente invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende un compuesto descrito en las presentes enseñanzas y un excipiente, vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable. En ciertas realizaciones, la composición incluye además un agente seleccionado del grupo que consiste en un antibiótico, un agente antifúngico, un agente antiviral, un agente antiprotozoario, un agente antihelmíntico, un agente antineoplásico, un agente inmunorregulador, un agente antihipercolesterolemia y combinaciones de los mismos.
[0072] Los compuestos de depsipéptidos de la presente invención pueden formar sales que también están dentro del alcance de esta presente invención. La referencia a un compuesto de la presente invención aquí se entiende que incluye la referencia a sus sales, a menos que se indique lo contrario. El término "sal(es)", tal como se emplea aquí, denota sales ácidas formadas con ácidos inorgánicos y/o orgánicos. Sales farmacéuticamente aceptables (es decir., no tóxicas, fisiológicamente aceptables) son preferidas, aunque otras sales también son útiles, por ejemplo, en pasos de aislamiento o purificación que pueden emplearse durante la preparación. Las sales de los compuestos de la presente invención pueden formarse, por ejemplo, reaccionando un compuesto de la invención con una cantidad de ácido, como una cantidad equivalente, en un medio como uno en el que la sal precipita o en un medio acuoso o acuoso y orgánico seguido de liofilización.
[0073] Los compuestos de depsipéptidos de la presente invención que contienen una porción básica, como, pero no limitado a una amina, pueden formar sales con una variedad de ácidos orgánicos e inorgánicos. Ejemplares de sales de adición ácida incluyen acetatos (como los formados con ácido acético o ácido trihaloacético, por ejemplo, ácido trifluoroacético), adipatos, alginatos, ascorbatos, aspartatos, benzoatos, bencenosulfonatos, bisulfatos, boratos, butiratos, citratos, camforatos, camforsulfonatos, ciclopentanopropionatos, digluconatos, dodecilsulfatos, etanosulfonatos, fumaratos, glucoheptonatos, glicerofosfatos, hemisulfatos, heptanoatos, hexanoatos, hidrocloruros, hidrobromuros, hidroioduros, hidroxietanosulfonatos (por ejemplo, 2-hidroxietanosulfonatos), lactatos, maleatos, metanosulfonatos, naftalenosulfonatos (por ejemplo, 2-naftalenosulfonatos), nicotinatos, nitratos, oxalatos, pectinatos, persulfatos, fenilpropionatos (por ejemplo, 3-fenilpropionatos), fosfatos, picratos, pivalatos, propionatos, salicilatos, succinatos, sulfatos (como los formados con ácido sulfúrico), sulfonatos, tartratos, tiocianatos, toluenosulfonatos como tosilatos, undecanoatos, y similares.
Métodos de Preparación de los Compuestos de la Invención
[0074] Las presentes enseñanzas también se refieren a métodos para producir un compuesto de la invención, como se describió anteriormente.
[0075] El método incluye cultivar o cultivar una beta-proteobacteria en un medio de cultivo que comprende fuentes asimilables de carbono, nitrógeno y sales inorgánicas bajo condiciones aeróbicas, y permitir la producción de una cantidad evaluable del compuesto de la invención.
[0076] En ciertas modalidades, el método además comprende aislar y/o purificar el compuesto de la invención. El compuesto de la invención puede aislarse centrifugando el caldo de fermentación (p. ej., centrifugando a 10,000 rpm durante 20 minutos) y aislando y/o purificando el compuesto de la invención, p. ej., mediante cromatografía de fase inversa.
[0077] En algunas realizaciones, el método además comprende aislar y/o purificar el compuesto de la invención a al menos aproximadamente 75% de pureza (por peso seco), p. ej., a al menos aproximadamente 80% de pureza (por peso seco), al menos aproximadamente 85% de pureza (por peso seco), al menos aproximadamente 90% de pureza (por peso seco), al menos aproximadamente 95% de pureza (por peso seco), al menos aproximadamente 97% de pureza (por peso seco), o al menos aproximadamente 99% de pureza (por peso seco).
[0078] En otra realización, la presente invención se refiere a un compuesto de la invención preparado según el método descrito en el presente documento.
[0079] En algunas realizaciones, la presente invención también proporciona un medio de cultivo que comprende el compuesto de la invención. El medio de cultivo puede ser un medio de cultivo apropiado para cultivar una célula bacteriana, p.ej., una célula bacteriana perteneciente a la clase de Beta-Proteobacteria.
[0080] En algunas realizaciones, la presente invención también proporciona un lisado celular, por ejemplo, un lisado celular bacteriano, que comprende el compuesto de la invención. El lisado celular bacteriano puede prepararse utilizando células bacterianas, p. ej., células bacterianas cultivadas, pertenecientes a la clase de Beta-Proteobacterias.
[0081] Alternativamente, los compuestos de la invención pueden ser sintetizados utilizando métodos de síntesis conocidos enla técnica.
Compuestos de la Invención para su uso en Métodos de Tratamiento
[0082] Los compuestos de la presente invención pueden ser utilizados en métodos para inhibir el crecimiento de un patógeno. Los métodos implican contactar el patógeno con una cantidad efectiva de uno o más compuestos depsipéptidos de la invención, inhibiendo así el crecimiento del patógeno en comparación con el crecimiento del patógeno en ausencia de tratamiento con el compuesto. En ciertas modalidades, el método reduce el crecimiento del patógeno en comparación con el crecimiento del patógeno en ausencia de tratamiento con el compuesto. En otros casos, el tratamiento resulta en la eliminación del patógeno. Ejemplos no limitantes de un patógeno incluyen, pero no se limitan a, una bacteria, un hongo, un virus, un protozoo, un helminto, un parásito y combinaciones de los mismos. Estos métodos pueden practicarse in vivo o in vitro.
[0083] La actividad antibacteriana de los compuestos de depsipéptidos de la invención con respecto a una bacteria específica puede evaluarse mediante ensayos in vitro, como el monitoreo de la zona de inhibición y los ensayos de concentración mínima inhibitoria (MIC). La actividad antifúngica de los compuestos depsipéptidos de la invención puede determinarse, por ejemplo, siguiendo la viabilidad de los patógenos fúngicos deseados (como Candida albicans, y especies de Aspergillus) por ejemplo como se describe en Sanati et al., Un nuevo triazol, voriconazol (UK-109,496), bloquea la biosíntesis de esteroles en Candida albicans y Candida krusei, Antimicrob. Agents Chemother., 1997 November; 41(11): 2492-2496. Las propiedades antivirales de los compuestos de depsipéptidos de la invención pueden determinarse, por ejemplo, monitoreando la inhibición de la neuraminidasa de la influenza o evaluando la viabilidad viral como se describe en Tisdale M., Monitoreo de la susceptibilidad viral: nuevos desafíos con el desarrollo de inhibidores de la NA de la influenza, Rev. Med. Virol., 2000 Jan-Feb;10(1):45-55. La actividad anti-protozoaria de los compuestos depsipéptidos de la invención puede determinarse siguiendo la viabilidad de parásitos protozoarios como Trichomonas vaginalis y Giardia lamblia como se describe en Katiyar et al., Actividades antiprotozoarias de benzimidazoles y correlaciones con la secuencia de beta-tubulina, Antimicrob. Agentes Quimioter., 1994 Septiembre; 38(9): 2086-2090. La actividad antihelmíntica de los compuestos depsipéptidos de la invención puede determinarse, por ejemplo, siguiendo el efecto de los compuestos sobre la viabilidad de nematodos como Schistosoma mansoni, Schistosoma cercariae y Caenorhabditis elegans como se describe en Molgaard P. et al., Remedios herbales tradicionales utilizados para el tratamiento de la urinaria schistosomiasis in Zimbabwe, J. Ethnopharmacol., 1994 Apr; 42(2): 125-32.
[0084] En otras realizaciones, los compuestos de la presente invención pueden ser utilizados en métodos de tratamiento de un trastorno, p. ej., una infección por patógenos, en un sujeto que lo necesite, administrando al sujeto una cantidad efectiva de uno o más compuestos de depsipéptidos descritos en el presente documento. En ciertas modalidades, el trastorno es causado por un patógeno como, pero no limitado a, una bacteria, un hongo, un virus, un protozoo, un helminto, un parásito, o una combinación de estos.
[0085] En algunas realizaciones, el trastorno es causado por una bacteria. Los compuestos de depsipéptidos descritos en el presente documento pueden ser útiles contra bacterias Gram-positivas y Gram-negativas. En particular, el trastorno puede ser causado por una bacteria Gram-positiva. Alternativamente, el trastorno puede ser causado por una bacteria Gram-negativa. Ejemplos no limitantes de bacterias Gram-positivas incluyen bacterias pertenecientes al género seleccionado del grupo que consiste en Strepto- coccus, Staphylococcus, Enterococcus, Corynebacteria, Listeria, Bacillus, Erysipelothrix, y Actinomycetes. En algunas realizaciones, los compuestos de la invención se utilizan para tratar una infección por uno o más de: Helicobacter pylori, Legionella pneumophilia, Mycobacterium tuberculosis, Mycobacterium avium, Mycobacterium intracellulare, Mycobac- terium kansaii, Mycobacterium gordonae, Mycobacteria esporozoitos, Staphylococcus aureus, Staphylococcus epider- midis, Neisseria gonorrhoeae, Neisseria meningitidis, Listeria monocytogenes, Streptococcus pyogenes (Grupo A Estreptococo), Streptococcus agalactiae pyogenes (Grupo B Estreptococo), Streptococcus dysgalactia, Streptococcus faecalis, Streptococcus bovis, Streptococcus pneumoniae, patógenos Campylobacter esporozoitos, Enterococcus esporozoitos, Haemophilus influenzae, Bacillus anthracis, Bacillus subtilis, Escherichia coli, Corynebacterium diphtheriae, Corynebacterium jeikeium, Corynebacterium esporozoitos, Erysipelothrix rhusiopathiae, Clostridium perfringens, Clostrid- ium tetani, Clostridium difficile, Enterobacter aerogenes, Klebsiella pneumoniae, Pasturella multocida, Bacteroides thetaiotamicron, Bacteroides uniformis, Bacteroides vulgatus, Fusobacterium nucleatum, Streptobacillus moniliformis, Leptospira, y Actinomyces israelli. En ciertos casos, los compuestos descritos aquí pueden ser útiles para tratar una infección por Staphylococcus aureus resistente a la meticilina (MRSA) o por Enterococos resistentes a la vancomicina (VRE). El SARM contribuye a aproximadamente 19,000 muertes anuales en los Estados Unidos. Aunque la mayoría de estas muertes se deben a MRSA adquirida en el hospital (HA-MRSA), la MRSA adquirida en la comunidad (CA-MRSA) es en realidad más virulenta y se sabe que puede ser potencialmente fatal para individuos previamente sanos. La virulencia de CA-MRSA se debe en parte a la expresión de modulinas solubles en fenol o péptidos PSM. En consecuencia, al tratar el CA-MRSA, se puede usar un compuesto de la invención en combinación con un agente que modula la expresión y/o actividad de factores de virulencia, tales como, pero no limitados a, péptidos PSM. En ciertas modalidades, los compuestos de depsipéptidos de la invención pueden usarse para tratar espiroquetas como Borelia burgdorferi, Treponema pallidium, y Treponema pertenue.
[0086] En una encarnación particular, las bacterias Gram-positivas pueden seleccionarse de Staphylococcus (incluyendo, por ejemplo, S. aureus spp., S. epidermidis spp., S. warneri spp. y S. haemolyticus spp.); Streptococcus (incluyendo, por ejemplo, S. viridans spp., S. pneumoniae spp., S. agalactiae spp., y S. pyogenes spp.); Bacillus (incluyendo, por ejemplo, B. anthracis spp. y B. subtilis, spp.); Clostridium (incluyendo, por ejemplo, C. difficile spp.); Propionibacterium (incluyendo, por ejemplo, P. acnes spp.); Enterococcus (incluyendo, por ejemplo, E. faecium spp., E. faecalis spp., E. faecium spp. resistente a la vancomicina, y E. faecalis spp. resistente a la vancomicina,); y Mycobacterium (incluyendo, por ejemplo, M. smegmatis spp. y M. tuberculosis spp.). Los compuestos descritos en el presente son útiles para tratar trastornos causados por estas bacterias. Ejemplos de tales trastornos incluyen infecciones bacterianas agudas de la piel y estructuras de la piel, C.difficile diarrea asociada, ántrax, sepsis, botulismo, infecciones del tracto urinario, bacteriemia, endocarditis bacteriana, diverticulitis, meningitis, neumonía y tuberculosis.
[0087] En una encarnación particular, las bacterias Gram-negativas se seleccionan de Haemophilus (incluyendo, por ejemplo, H. influenzae spp.); Klebsiella (incluyendo, por ejemplo, K. pneumoniae spp.); Pseudomonas (incluyendo, por ejemplo, P. aeruginosa spp.); Escherichia (incluyendo, por ejemplo, E. coli spp.); Yersinia (incluyendo, por ejemplo, Y. pestis spp.); Neisseria (incluyendo, por ejemplo, N. gonorrhoeae spp.); Bacteriodes (incluyendo, por ejemplo, B. fragilis spp.); Proteus (incluyendo, por ejemplo, P. mirabilis spp. y P. vulgaris spp.); Enterobacter (incluyendo, por ejemplo, E. cloacae spp. y E. aerogenes spp.; Serratia (incluyendo, por ejemplo, S. marcescens spp.); Acinetobacter (incluyendo, por ejemplo, A. baumannii spp.); y Moraxella (incluyendo, por ejemplo, M. catarrhalis spp.). En una realización específica, la bacteria Gram-negativa es Haemophilus, y en particular, H. influenzae; o Moraxella, y en particular, M. catarrhalis spp. Los compuestos descritos en el presente son útiles para tratar los trastornos causados por estas bacterias. Ejemplos de tales trastornos incluyen la influenza, bacteriemia, neumonía, meningitis bacteriana aguda, gonorrea, infecciones del tracto urinario, infecciones del tracto respiratorio, bacteriemia asociada a catéter, infecciones de heridas, otitis media, bronquitis, sinusitis y laringitis.
[0088] En otras modalidades, los compuestos de depsipéptidos descritos aquí pueden ser útiles en el tratamiento de trastornos virales. Ejemplos no limitantes de virus infecciosos que pueden causar los trastornos que serán tratados por los compuestos de la invención incluyen: Retroviridae (p. ej., virus de la inmunodeficiencia humana, como el VIH-1 (también conocido como HTLV-III, LAV o HTLV-III/LAV), o VIH-III; y otros aislados, como el VIH-LP; Picornaviridae (p. ej., virus de la polio, virus de la hepatitis A; enterovirus, virus coxsackie humanos, rinovirus, echovirus); Calciviridae (p. ej., cepas que causan gastroenteritis); Togaviridae (p. ej., virus de la encefalitis equina, virus de la rubéola); Flaviridae (p. ej., virus del dengue, virus de la encefalitis, virus de la fiebre amarilla); Coronaviridae (p. ej., coronavirus, virus del síndrome respiratorio agudo severo (SARS)); Rhabdoviridae (p. ej., virus de la estomatitis vesicular, virus de la rabia); Filoviridae (p. ej., virus del ébola); Paramyxoviridae (p. ej., virus de la parainfluenza, virus de las paperas, virus del sarampión, virus respiratorio sincitial); Orthomyxoviridae (p. ej., virus de la influenza); Bungaviridae (p. ej., virus Hantaan, virus bunga, flebovirus y virus Nairo); Arenaviridae (virus de la fiebre hemorrágica); Reoviridae (p. ej., reovirus, orbivirus y rotavirus); Birnaviridae; Hepadnaviridae (p. ej., virus de la Hepatitis B); Parvoviridae (parvovirus); Papovaviridae (virus del papiloma, virus del polioma); Adenoviridae (la mayoría de los adenovirus); Herpesviridae (p. ej., virus del herpes simple (<v>H<s>) 1 y 2, virus de la varicela zóster, citomegalovirus (CMV), virus del herpes); Poxviridae (p. ej., virus de la viruela, virus de la vaccinia, virus de la viruela); y Iridoviridae (p. ej., virus de la fiebre porcina africana); y virus no clasificados (p. ej., los agentes etiológicos de las encefalopatías espongiformes, el agente de la hepatitis delta (se cree que es un satélite defectuoso del virus de la hepatitis B), los agentes de la hepatitis no A, no B (clase 1=transmitida internamente; clase 2=transmitida parenteralmente, es decir, Hepatitis C); virus de Norwalk y virus relacionados, y astrovirus). En encarnaciones específicas, los compuestos de la invención se utilizan para tratar un virus de la influenza, el virus de la inmunodeficiencia humana y el virus del herpes simple.
[0089] En algunas realizaciones, los compuestos de depsipéptidos de la invención pueden ser útiles para tratar trastornos causados por hongos. Ejemplos no limitantes de hongos que pueden ser inhibidos por los compuestos de la invención incluyen, pero no se limitan a, Cryptococcus neoformans, Histoplasma capsulatum, Coccidioides immitis, Blastomyces dermatitidis, Chlamy- dia trachomatis, Candida albicans, Candida tropicalis, Candida glabrata, Candida krusei, Candida parapsilosis, Candida dubliniensis, Candida lusitaniae, Epidermophyton floccosum, Microsporum audouinii, Microsporum canis, Microsporum canis var. distortum Microsporum cookei, Microsporum equinum, Microsporum ferrugineum, Microsporum fulvum, Mi- crosporum gallinae, Microsporum gypseum, Microsporum nanum, Microsporum persicolor, Trichophyton ajelloi, Tricho- phyton concentricum, Trichophyton equinum, Trichophyton flavescens, Trichophyton gloriae, Trichophyton megnini, Trichophyton mentagrophytes var. erinacei, Trichophyton mentagrophytes var. interdigitale, Trichophyton phaseoliforme, Trichophyton rubrum, Trichophyton rubrum downy strain, Trichophyton rubrum granular strain, Trichophyton schoenleinii, Trichophyton simii, Trichophyton soudanense, Trichophyton terrestre, Trichophyton tonsurans, Trichophyton van- breuseghemii, Trichophyton verrucosum, Trichophyton violaceum, Trichophyton yaoundei, Aspergillus fumigatus, As- pergillus flavus, and Aspergillus clavatus.
[0090] En otras realizaciones, los compuestos de depsipéptidos descritos aquí pueden ser útiles para tratar trastornos causados por protozoos. Ejemplos no limitantes de protozoos que pueden ser inhibidos por los compuestos de la invención incluyen, pero no se limitan a, Trichomonas vaginalis, Giardia lamblia, Entamoeba histolytica, Balantidium coli, Cryptosporidium parvum e Isospora belli, Trypansoma cruzi, Trypanosoma gambiense, Leishmania donovani, y Naegleria fowleri.
[0091] En ciertas modalidades, los compuestos de depsipéptidos descritos aquí son útiles para tratar trastornos causados por helmintos. Ejemplos no limitantes de helmintos que pueden ser inhibidos por los compuestos de la invención incluyen, pero no se limitan a: Schistosoma mansoni, Schistosoma cercariae, , Schistosoma japonicum, , Schistosoma mekongi, Schistosoma hematobium, Ascaris lumbricoides, Strongyloides stercoralis, Echinococcus granulosus, Echinococcus multilocularis, Angiostrongylus cantonensis, Angiostrongylus costaricensis, Fasciolopsis buski, Capillaria philippinensis, Paragonimus westermani, Ancylostoma duodenale, Necator americanus,. Trichinella spiralis, Wuchereria bancrofti, Brugia malayi, y Brugia timori, Toxocara canis, Toxocara cati, Toxocara vitulorum, Caenorhabiditis elegans, y Anisakis especies.
[0092] En algunas realizaciones, los compuestos de depsipéptidos descritos aquí son útiles para tratar trastornos causados por parásitos. Ejemplos no limitantes de parásitos que pueden ser inhibidos por los compuestos de la invención incluyen, pero no se limitan a, Plasmodium falciparum, Plasmodium yoelli, Hymenolepis nana, Clonorchis sinensis, Loa loa, Paragonimus westermani, Fasciola hepatica, y Toxoplasma gondii. En realizaciones específicas, el parásito es un parásito de la malaria.
[0093] En otras modalidades, los compuestos de depsipéptidos pueden usarse para inhibir el crecimiento de un agente infeccioso en comparación con el crecimiento del agente infeccioso en ausencia de tratamiento con el compuesto. Ejemplos no limitantes de agentes infecciosos incluyen, pero no se limitan a, bacterias, hongos, virus, protozoos, helmintos, parásitos y combinaciones de los mismos. Los compuestos de depsipéptidos pueden usarse para inhibir el agente in vivo o in vitro.
Composiciones farmacéuticas que comprenden los compuestos de la invención
[0094] La presente invención también proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden al menos uno de los compuestos de depsipéptidos de la invención, y un vehículo farmacéuticamente aceptable, como un vehículo que solubiliza los compuestos de depsipéptidos de la invención. Estas composiciones de depsipéptidos son adecuadas para la administración a un sujeto (por ejemplo, un mamífero como un humano). La composición farmacéutica puede usarse para tratar un trastorno. Ejemplos no limitantes de tales trastornos se proporcionan arriba e incluyen una infección por un patógeno, p. ej., una bacteria.
[0095] En una realización, los compuestos de depsipéptidos se administran en un vehículo farmacéuticamente aceptable. Cualquier portador adecuado conocido enla técnica puede ser utilizado. Se prefieren los portadores que solubilizan eficientemente los compuestos de la invención. Los portadores incluyen, pero no se limitan a, un sólido, un líquido o una mezcla de un sólido y un líquido. Los portadores pueden tomar la forma de cápsulas, tabletas, píldoras, polvos, pastillas, suspensiones, emulsiones o jarabes. Los portadores pueden incluir sustancias que actúen como agentes aromatizantes, lubricantes, solubilizantes, agentes de suspensión, aglutinantes, estabilizadores, agentes desintegradores de comprimidos y materiales de encapsulación. La frase "farmacéuticamente aceptable" se emplea aquí para referirse a aquellos compuestos, materiales, composiciones y/o formas de dosificación que son, dentro del ámbito del buen juicio médico, adecuados para su uso en contacto con los tejidos de seres humanos y animales sin excesiva toxicidad, irritación, respuesta alérgica u otro problema o complicación, acorde con una relación beneficio/riesgo razonable.
[0096] Ejemplos no limitantes de materiales que pueden servir como vehículos farmacéuticamente aceptables incluyen: (1) azúcares, como lactosa, glucosa y sacarosa; (2) almidones, como almidón de maíz y almidón de papa; (3) celulosa y sus derivados, como carboximetilcelulosa sódica, etilcelulosa y acetato de celulosa; (4) tragacanto en polvo; (5) malta; (6) gelatina; (7) talco; (8) excipientes, como manteca de cacao y ceras para supositorios; (9) aceites, como aceite de maní, aceite de semilla de algodón, aceite de cártamo, aceite de sésamo, aceite de oliva, aceite de maíz y aceite de soja; (10) glicoles, como propilenglicol; (11) polioles, como glicerina, sorbitol, manitol y polietilenglicol; (12) ésteres, como oleato de etilo y laurato de etilo; (13) agar; (14) agentes tamponadores, como hidróxido de magnesio e hidróxido de aluminio; (15) ácido algínico; (16) agua libre de pirógenos; (17) solución salina isotónica, (18) solución de Ringer, (19) alcohol etílico; (20) soluciones tampón de fosfato; y (21) otras sustancias compatibles no tóxicas empleadas en formulaciones farmacéuticas.
[0097] Las formulaciones pueden presentarse convenientemente en forma de dosis unitaria y pueden prepararse por cualquier método bien conocido enla técnica de la farmacia. La cantidad de ingrediente activo que se puede combinar con un material portador para producir una forma de dosificación única variará dependiendo del sujeto que se esté tratando, el modo particular de administración y la condición particular que se esté tratando, entre otros. La cantidad de ingrediente activo que se puede combinar con un material portador para producir una forma de dosificación única será generalmente la cantidad del compuesto que produce un efecto terapéutico. Generalmente, de cada cien por ciento, esta cantidad variará de aproximadamente 1 por ciento a aproximadamente noventa y nueve por ciento de ingrediente activo, preferiblemente de aproximadamente 5 por ciento a aproximadamente 70 por ciento, y más preferiblemente de aproximadamente 10 por ciento a aproximadamente 30 por ciento.
[0098] Métodos de preparación de estas formulaciones o composiciones incluyen el paso de asociar un compuesto de la invención con el portador y, opcionalmente, uno o más ingredientes accesorios. En general, las formulaciones se preparan asociando de manera uniforme e íntima un compuesto de depsipéptido de la invención con portadores líquidos, o portadores sólidos finamente divididos, o ambos, y luego, si es necesario, moldeando el producto.
[0099] En formas de dosificación sólida para administración oral (por ejemplo., cápsulas, tabletas, píldoras, grageas, polvos, gránulos y similares), el ingrediente activo se mezcla con uno o más ingredientes adicionales, como citrato de sodio o fosfato dicálcico, y/o cualquiera de los siguientes: rellenos o extensores, tales como, pero no limitados a, almidones, lactosa, sacarosa, glucosa, manitol y/o ácido silícico; aglutinantes, tales como, pero no limitados a, carboximetilcelulosa, alginatos, gelatina, polivinilpirrolidona, sacarosa y/o acacia; humectantes, tales como, pero no limitados a, glicerol; agentes desintegrantes, tales como, pero no limitados a, agar, carbonato de calcio, almidón de patata o tapioca, ácido algínico, ciertos silicatos y carbonato de sodio; agentes retardantes de solución, tales como, pero no limitados a, parafina; aceleradores de absorción, tales como, pero no limitados a, compuestos de amonio cuaternario; agentes humectantes, tales como, pero no limitados a, alcohol cetílico y monostearato de glicerol; absorbentes, tales como, pero no limitados a, caolín y arcilla de bentonita; lubricantes, tales como, pero no limitados a, talco, estearato de calcio, estearato de magnesio, polietilenglicoles sólidos, lauril sulfato de sodio y mezclas de los mismos; y agentes colorantes. En el caso de cápsulas, tabletas y píldoras, las composiciones farmacéuticas también pueden comprender agentes tamponadores. Las composiciones sólidas de un tipo similar también pueden emplearse como rellenos en cápsulas de gelatina blandas y duras utilizando excipientes como lactosa o azúcares de leche, así como polietilenglicoles de alto peso molecular, y similares.
[0100] En los polvos, el portador es un sólido finamente dividido, que se mezcla con una cantidad efectiva de un agente finamente dividido. Los polvos y aerosoles pueden contener, además de un compuesto de la invención, excipientes, como lactosa, talco, ácido silícico, hidróxido de aluminio, silicatos de calcio y polvo de poliamida, o mezclas de estas sustancias. Los aerosoles pueden contener adicionalmente propulsores habituales, como clorofluorocarbonos y hidrocarburos volátiles no sustituidos, como butano y propano.
[0101] Las tabletas para administración oral sistémica pueden incluir uno o más excipientes como se conoce enla técnica, tales como, por ejemplo, carbonato de calcio, carbonato de sodio, azúcares (por ejemplo, lactosa, sacarosa, manitol, sorbitol), celulosas (por ejemplo, metilcelulosa, carboximetilcelulosa sódica), gomas (por ejemplo, arábiga, tragacanto), junto con uno o más agentes desintegrantes (por ejemplo, maíz, almidón o ácido algínico, agentes aglutinantes, tales como, por ejemplo, gelatina, colágeno o acacia), agentes lubricantes (por ejemplo, estearato de magnesio, ácido esteárico o talco), diluyentes inertes, conservantes, desintegrantes (por ejemplo, glicolato de almidón sódico), agentes tensioactivos y/o dispersantes. Una tableta puede hacerse por compresión o moldeo, opcionalmente con uno o más ingredientes accesorios.
[0102] En soluciones, suspensiones, emulsiones o jarabes, se disuelve o suspende una cantidad efectiva del compuesto depsipéptido en un vehículo, como agua estéril o un disolvente orgánico, como propilenglicol acuoso. Otras composiciones pueden hacerse dispersando el compuesto en una solución acuosa de almidón o carboximetilcelulosa sódica o en un aceite adecuado conocido enla técnica. Las formas de dosificación líquidas pueden contener diluyentes inertes comúnmente utilizados enla técnica, tales como, por ejemplo, agua u otros disolventes, agentes solubilizantes y emulsionantes, tales como, pero no limitados a, alcohol etílico, alcohol isopropílico, carbonato de etilo, acetato de etilo, alcohol bencílico, benzoato de bencilo, propilenglicol, 1,3-butilenglicol, aceites (en particular, de semilla de algodón, cacahuete, maíz, germen, oliva, ricino y sésamo), glicerol, alcohol tetrahidrofúrico, polietilenglicoles y ésteres de ácidos grasos de sorbitán, y mezclas de los mismos.
[0103] Además de diluyentes inertes, las composiciones orales también pueden incluir adyuvantes, como agentes humectantes, emulsionantes y suspensores, agentes edulcorantes, saborizantes, colorantes, perfumantes y conservantes.
[0104] Las suspensiones, además del compuesto activo, pueden contener agentes suspensores como, por ejemplo, alcoholes isosteáricos etoxilados, sorbitol polioxietileno y ésteres de sorbitán, celulosa microcristalina, metahidróxido de aluminio, bentonita, agar y tragacanto, y mezclas de los mismos.
[0105] Las formulaciones de las composiciones farmacéuticas para administración rectal o vaginal pueden presentarse como un supositorio, que puede prepararse mezclando uno o más compuestos de la invención con uno o más excipientes o vehículos no irritantes adecuados que comprenden, por ejemplo, manteca de cacao, polietilenglicol, una cera de supositorio o un salicilato, y que es sólido a temperatura ambiente pero líquido a temperatura corporal y, por lo tanto, se derretirá en el recto o la cavidad vaginal y liberará los agentes. Formulaciones adecuadas para la administración vaginal también incluyen pesarios, tampones, cremas, geles, pastas, espumas o formulaciones en aerosol que contienen tales vehículos como se conocen enla técnica para ser apropiados.
[0106] Formas de dosificación para la administración tópica o transdérmica de un compuesto de la invención incluyen polvos, aerosoles, ungüentos, pastas, cremas, lociones, geles, soluciones, gotas, parches e inhalantes. El compuesto depsipéptido activo puede mezclarse en condiciones estériles con un vehículo farmacéuticamente aceptable, y con cualquier conservante, tampón o propulsor que pueda ser necesario.
[0107] Los ungüentos, pastas, cremas y geles pueden contener, además de un compuesto activo, excipientes, como grasas animales y vegetales, aceites, ceras, parafinas, almidón, tragacanto, derivados de celulosa, polietilenglicoles, siliconas, bentonitas, ácido silícico, talco y óxido de zinc, o mezclas de los mismos.
[0108] Los parches transdérmicos tienen la ventaja adicional de proporcionar una liberación controlada de un compuesto de la invención al cuerpo. Tales formas de dosificación pueden hacerse disolviendo o dispersando los agentes en el medio adecuado. Los potenciadores de absorción también se pueden usar para aumentar el flujo de los agentes a través de la piel. La tasa de dicho flujo puede controlarse proporcionando una membrana de control de tasa o dispersando el compuesto de depsipéptido en una matriz de polímero o gel.
[0109] Los compuestos de depsipéptido se administran en una cantidad efectiva a un sujeto que necesita dicho tratamiento. La frase "cantidad efectiva" tal como se usa aquí significa la cantidad de un compuesto de la invención, o composición que comprende el compuesto de la invención, que es efectiva para producir algún efecto deseado en un animal. Se reconoce que cuando se utiliza un agente para lograr un efecto terapéutico, la dosis real que comprende la "cantidad efectiva" variará dependiendo de una serie de condiciones, incluyendo, pero no limitado a, la condición particular que se está tratando, la severidad de la enfermedad, el tamaño y la salud del paciente, la vía de administración. Un médico capacitado puede determinar fácilmente la dosis adecuada utilizando métodos bien conocidos en las artes médicas. En algunas realizaciones, una cantidad efectiva es una cantidad efectiva para tratar un trastorno en un sujeto que lo necesita. Además, un practicante hábil apreciará que la cantidad efectiva del compuesto depsipéptido puede reducirse o aumentarse ajustando y/o administrando más de un compuesto depsipéptido, o administrando un compuesto depsipéptido junto con un segundo agente (p.ej., antibióticos, antifúngicos, antivirales, AINE, FAME, esteroides, etc.). Una cantidad efectiva puede determinarse, por ejemplo, empíricamente comenzando con cantidades relativamente bajas y con incrementos graduales con evaluación concurrente del efecto beneficioso (por ejemplo, reducción de síntomas). La cantidad efectiva real se establecerá mediante ensayos de dosis/respuesta utilizando métodos estándar enla técnica (Johnson et al., Diabetes). 42:1179, (1993)). Como es conocido por aquellos enla técnica, la cantidad efectiva dependerá de la biodisponibilidad, bioactividad y biodegradabilidad del compuesto depsipéptido.
[0110] En algunas realizaciones, una cantidad efectiva es una cantidad que es capaz de reducir los síntomas del trastorno en un sujeto. En consecuencia, la cantidad puede variar según el tema que se esté tratando. Por ejemplo, la cantidad efectiva del compuesto depsipéptido puede comprender desde aproximadamente 1 pg/kg de peso corporal hasta aproximadamente 100 mg/kg de peso corporal. En una encarnación, la cantidad efectiva del compuesto comprende de aproximadamente 1 pg/kg de peso corporal a aproximadamente 50 mg/kg de peso corporal. En una realización adicional, la cantidad efectiva del compuesto comprende de aproximadamente 10 pg/kg de peso corporal a aproximadamente 10 mg/kg de peso corporal. Cuando uno o más compuestos o agentes depsipéptidos se combinan con un vehículo, pueden estar presentes en una cantidad de aproximadamente 1 por ciento en peso a aproximadamente 99 por ciento en peso, el resto se compone del vehículo farmacéuticamente aceptable. En algunas realizaciones, una cantidad efectiva está entre aproximadamente 1 mg y aproximadamente 10 g por dosis, p.ej., entre aproximadamente 10 mg y aproximadamente 1 g por dosis. Los valores y rangos intermedios a los rangos antes mencionados están destinados a estar abarcados por las presentes enseñanzas.
[0111] La administración del compuesto depsipéptido puede ser por hora, diaria, semanal, mensual, anual o un solo evento. Además, la administración puede tener una duración de un día a un año o más. En algunas realizaciones, la administración se refiere a la administración diaria durante un período de tiempo, p.ej., durante aproximadamente una semana, dos semanas, tres semanas, un mes, tres meses, seis meses o un año. En algunas realizaciones, la administración se refiere a la administración semanal durante un período de tiempo, p.ej., durante aproximadamente un mes, tres meses, seis meses, un año o más.
[0112] Los compuestos de la presente invención también pueden proporcionarse como un kit que comprende al menos un compuesto depsipéptido de la invención. Los kits pueden contener al menos un contenedor y también pueden incluir instrucciones que dirijan el uso de estos materiales. En otra realización, un kit puede incluir un agente utilizado para tratar el trastorno en cuestión con o sin dichos materiales mencionados anteriormente que pueden estar presentes para determinar si un sujeto tiene una enfermedad inflamatoria.
Administración de las Composiciones Farmacéuticas de la Invención
[0113] Los métodos de administración de las formulaciones de la presente invención que comprenden los compuestos de depsipéptidos de la invención descritos en este documento pueden ser por cualquiera de una serie de métodos bien conocidos enla técnica. Estos métodos incluyen la administración local o sistémica. Rutas ejemplares de administración incluyen oral, parenteral, transdérmica, intradérmica, intramuscular, intraperitoneal, intravenosa, subcutánea, intranasal (por ejemplo, nebulizador, inhalador, dispensador de aerosol), intraocular (por ejemplo, para el tratamiento de la conjuntivitis), intraaural (por ejemplo, para el tratamiento de infecciones del oído), colorrectal, rectal, intravaginal, y cualquier combinación de las mismas. Además, puede ser deseable introducir las composiciones farmacéuticas de la presente invención en el sistema nervioso central por cualquier vía adecuada, incluidas las inyecciones intraventricular e intratecal. La inyección intraventricular puede facilitarse mediante un catéter intraventricular, por ejemplo, conectado a un reservorio, como un reservorio de Ommaya. Los métodos de introducción también pueden ser proporcionados por dispositivos recargables o biodegradables, p.ej., depósitos. Además, se contempla que la administración puede ocurrir mediante el recubrimiento de un dispositivo, implante, stent o prótesis. Los compuestos de la invención también se pueden usar para recubrir catéteres en cualquier situación en la que se inserten catéteres en el cuerpo.
[0114] En otra realización, los compuestos de depsipéptidos sujetos pueden administrarse como parte de una terapia combinada con otros agentes. La terapia combinada se refiere a cualquier forma de administración que combine dos o más compuestos terapéuticos diferentes de tal manera que el segundo compuesto se administre mientras el compuesto terapéutico administrado previamente aún sea efectivo en el cuerpo (por ejemplo, los dos compuestos son simultáneamente efectivos en el paciente, lo que puede incluir efectos sinérgicos de los dos compuestos). Por ejemplo, los diferentes compuestos terapéuticos pueden administrarse ya sea en la misma formulación o en una formulación separada, ya sea simultáneamente o secuencialmente. Así, un individuo que recibe tal tratamiento puede tener un efecto combinado de diferentes compuestos terapéuticos.
[0115] Por ejemplo, los compuestos de depsipéptidos pueden usarse en combinación con otros antibióticos conocidos. Los compuestos de depsipéptidos de la invención pueden administrarse secuencialmente o sustancialmente al mismo tiempo. Variar el antibiótico puede ser útil para reducir la capacidad del patógeno de desarrollar resistencia al medicamento. Ejemplos no limitantes de antibióticos incluyen penicilinas (por ejemplo, penicilinas naturales, penicilinas resistentes a la penicilinasa, penicilinas antipseudomonas, aminopenicilinas), tetraciclinas, macrólidos (por ejemplo, eritromicina), lincosamidas (por ejemplo, clindamicina), estreptograminas (por ejemplo, Synercid), aminoglucósidos y sulfonamidas. En algunas realizaciones, los compuestos de depsipéptidos de la invención se utilizan en combinación con compuestos que apuntan a factores de virulencia tales como, pero no limitados a, modulinas solubles en fenol. En algunas realizaciones, los compuestos de depsipéptidos de la invención se utilizan en combinación con compuestos que apuntan a las bombas de eflujo de los patógenos.
Kits y Artículos de Fabricación que Comprenden Composiciones Farmacéuticas de Compuestos de la Invención
[0116] Los compuestos de la presente invención pueden proporcionarse como kits que comprenden los compuestos de la invención, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, e instrucciones para su uso. El término "kit" tal como se usa aquí se refiere a un producto empaquetado que comprende componentes con los cuales administrar una composición farmacéutica que comprende los compuestos de la invención, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, de la invención para el tratamiento de un trastorno causado por un patógeno. El kit preferiblemente comprende una caja o contenedor que contiene los componentes del kit. La caja o el contenedor está fijado con una etiqueta o un protocolo aprobado por la Administración de Alimentos y Medicamentos. La caja o contenedor contiene componentes de la invención que preferiblemente están contenidos dentro de recipientes de plástico, polietileno, polipropileno, etileno o propileno. Los recipientes pueden ser tubos tapados o botellas o botellas que contienen un gotero adecuado para la administración en gotas de una solución que contiene los compuestos de la invención, p.ej., en el oído o el ojo de un sujeto. El kit también puede incluir instrucciones para administrar una composición farmacéutica que comprende compuestos de la invención, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma. En una realización particular, el kit puede comprender (a) una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la invención o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde la composición farmacéutica está en un contenedor; y (b) instrucciones que describen un método de uso de la composición farmacéutica.
[0117] El kit puede contener además un reactivo adicional, como un antibiótico, un agente antifúngico, un agente antiviral, un agente antiprotozoario, un agente antihelmíntico, un agente antineoplásico, un agente inmunorregulador, un agente antihipercolesterolemia y combinaciones de los mismos. Los kits suelen incluir una etiqueta que indica el uso previsto del contenido del kit. El término etiqueta incluye cualquier escritura o material grabado suministrado en o con el kit, o que de otro modo acompaña al kit.
[0118] Los compuestos de la presente invención también pueden proporcionarse como un paquete o kit farmacéutico que comprende uno o más contenedores llenos con una formulación líquida de una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la invención, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En una realización, un contenedor lleno con una formulación líquida de la invención es una jeringa prellenada. En una realización específica, las formulaciones de la invención se formulan en viales de dosis única como un líquido estéril. Por ejemplo, las formulaciones pueden suministrarse en viales ámbar de borosilicato USP Tipo I de 3 cc (West Pharmaceutical Services - N.° de parte 6800-0675) con un volumen objetivo de 1,2 mL. Opcionalmente asociado con dicho(s) contenedor(es) puede haber un aviso en la forma prescrita por una agencia gubernamental que regula la fabricación, uso o venta de productos farmacéuticos o biológicos, cuyo aviso refleja la aprobación por parte de la agencia de fabricación, uso o venta para la administración humana.
[0119] Cualquier jeringa precargada conocida por un experto enla técnica puede usarse en combinación con una formulación líquida de la invención. Las jeringas prellenadas que se pueden usar se describen, por ejemplo, pero no se limitan a, las publicaciones PCT WO05032627, WO08094984, WO9945985, WO03077976, las patentes de EE. UU. US6792743, US5607400, US5893842, US7081107, US7041087, US5989227, US6807797, US6142976, US5899889, las publicaciones de patentes de EE. UU. US20070161961A1, US20050075611A1, US20070092487A1, US20040267194A1, US20060129108A1. Las jeringas prellenadas pueden estar hechas de varios materiales. En una realización, una jeringa prellenada es una jeringa de vidrio. En otra realización, una jeringa prellenada es una jeringa de plástico. Uno de habilidad enla técnica entiende que la naturaleza y/o calidad de los materiales utilizados para fabricar la jeringa pueden influir en la estabilidad de una formulación de compuesto almacenada en la jeringa. Por ejemplo, se entiende que los lubricantes a base de silicona depositados en la superficie interna de la cámara de la jeringa pueden afectar la formación de partículas en la formulación del compuesto. En una realización, una jeringa prellenada comprende un lubricante a base de silicona. En una realización, una jeringa prellenada comprende silicona horneada. En otra realización, una jeringa prellenada está libre de lubricantes a base de silicona. Uno de habilidad enla técnica también entiende que pequeñas cantidades de elementos contaminantes que se filtran en la formulación desde el barril de la jeringa, la tapa de la punta de la jeringa, el émbolo o el tapón también pueden influir en la estabilidad de la formulación. Por ejemplo, se entiende que el tungsteno introducido durante el proceso de fabricación puede afectar negativamente la estabilidad de la formulación. En una realización, una jeringa prellenada puede contener tungsteno a un nivel superior a 500 ppb. En otra realización, una jeringa prellenada es una jeringa de bajo tungsteno. En otra realización, una jeringa prellenada puede comprender tungsteno a un nivel entre aproximadamente 500 ppb y aproximadamente 10 ppb, entre aproximadamente 400 ppb y aproximadamente 10 ppb, entre aproximadamente 300 ppb y aproximadamente 10 ppb, entre aproximadamente 200 ppb y aproximadamente 10 ppb, entre aproximadamente 100 ppb y aproximadamente 10 ppb, entre aproximadamente 50 ppb y aproximadamente 10 ppb, entre aproximadamente 25 ppb y aproximadamente 10 ppb.
[0120] Los compuestos de la presente invención también pueden presentarse como un producto farmacéutico terminado, empaquetado y etiquetado. Este artículo de fabricación incluye la forma de dosificación unitaria adecuada en un recipiente o contenedor apropiado, como un vial de vidrio, una jeringa prellenada u otro contenedor que esté herméticamente sellado. En una realización, la forma de dosificación unitaria se proporciona como una solución estéril libre de partículas que comprende una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la invención, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que es adecuada para la administración parenteral. En otra realización, la forma de dosificación unitaria se proporciona como un polvo liofilizado estéril que comprende una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la invención, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que es adecuada para la reconstitución.
[0121] En una realización, la forma de dosificación unitaria es adecuada para la administración intravenosa, intramuscular, intranasal, oral, tópica o subcutánea. Así, la invención abarca soluciones estériles adecuadas para cada vía de administración. La invención también abarca polvos liofilizados estériles que son adecuados para la reconstitución.
[0122] Como con cualquier producto farmacéutico, el material de embalaje y el contenedor están diseñados para proteger la estabilidad del producto durante el almacenamiento y el envío. Además, los productos de la invención incluyen instrucciones de uso u otro material informativo que aconseja al médico, técnico o paciente sobre cómo prevenir o tratar adecuadamente la enfermedad o trastorno en cuestión, así como cómo y con qué frecuencia administrar el fármaco. En otras palabras, el artículo de fabricación incluye medios de instrucción que indican o sugieren un régimen de dosificación que incluye, pero no se limita a, dosis reales, procedimientos de monitoreo y otra información de monitoreo.
[0123] Específicamente, la invención proporciona un artículo de fabricación que comprende material de embalaje, como una caja, botella, tubo, vial, contenedor, jeringa prellenada, rociador, insuflador, bolsa intravenosa (i.v.), sobre y similares; y al menos una forma de dosificación unitaria de un compuesto de la invención contenido dentro del material de embalaje, donde el compuesto comprende una formulación líquida que contiene un antibiótico. El material de embalaje incluye medios de instrucción que indican cómo se puede usar el compuesto para prevenir, tratar y/o manejar uno o más síntomas asociados con una enfermedad o trastorno.
Ejemplos
Ejemplo 1. Aislamiento y estructura química de un compuesto de la invención
[0124] Un compuesto de la Fórmula (III) ha sido aislado de un extracto producido por una beta-proteobacteria previamente no cultivada. Un aislado de la beta-proteobacteria se cultivó en una placa de agar, y luego se utilizó una colonia para inocular el caldo. Después de la fermentación, el caldo se centrifugó y el sobrenadante se adsorbió en una resina de fase inversa. Después del lavado, el compuesto de la invención se eluyó de la resina y se purificó aún más utilizando HPLC. La estructura del compuesto de la invención se determinó utilizando RMN y espectrometría de masas.
Ejemplo 2. Actividad antibacteriana de un compuesto de la invención
[0125] El espectro de la actividad antibacteriana del compuesto de la Fórmula (III) fue determinado y se muestra en la Tabla 2.
Tabla 2. Panel de prueba antibacteriana
[0126] Los resultados en la Tabla 2 demuestran que el compuesto de la Fórmula (III) tiene una excelente actividad contra patógenos Gram-positivos, incluidas cepas resistentes a otros inhibidores de peptidoglicano, y una menor actividad contra la mayoría de las bacterias Gram-negativas. La presencia de suero al 10% no tuvo efecto sobre los valores MIC mínimos inhibitorios. El compuesto de la Fórmula (III) muestra una excelente actividad bactericida contra S. aureus, con una concentración bactericida mínima (CBM) de 2xCIM.
Ejemplo 3. Frecuencia de Resistencia
[0127] Los intentos de generar mutantes resistentes espontáneos de S.aureusno tuvieron éxito (probado hasta 1.2x 1010CFU). Esto indica una excelente frecuencia de resistencia espontánea de <10'10 (probado a 4xMIC).
Ejemplo 4. Especificidad de la acción: Estudios de Síntesis Macromolecular
[0128] Para obtener información sobre el mecanismo y la especificidad de acción del compuesto de la Fórmula (III), se realizó un macromolecular estudio de síntesis con S. aureus. La incorporación de timidina tritiada, uridina, leucina o N-acetil-glucosamina en ADN, ARN, proteína o peptidoglicano mostró que el compuesto de la Fórmula (III) inhibió fuertemente la síntesis de peptidoglicano (comparable a la vancomicina) y ninguna otra vía principal.
Ejemplo 5. Citotoxicidad y actividad hemolítica
[0129] El compuesto de la invención no mostró citotoxicidad contra dos líneas celulares de mamíferos, NIH3T3 y HepG2 a 64 |jg/mL (la dosis más alta probada). El compuesto de la Fórmula (III) tampoco mostró actividad hemolítica contra los glóbulos rojos humanos hasta 64 jg/m L (dosis más alta probada). La adición de ADN no afectó la CIM, lo que indica que el compuesto de la invención no se une al ADN.
Ejemplo 6. Eficacia in vivo del compuesto de la invención en un modelo de septicemia en ratón
[0130] La in vivo eficacia del compuesto de la Fórmula (III) se probó en un modelo de septicemia en ratones. Para el estudio, seis ratones hembra CD-1 fueron infectados con 7.8x107 UFC de SARM ATCC 33591 mediante inyección intraperitoneal. A una hora después de la infección, a los ratones se les administró por vía intravenosa el compuesto de la Fórmula (III) a las dosis de 2.5 mg/kg, 5.0 mg/kg, 10.0 mg/kg o 20.0 mg/kg, o vancomicina a la dosis de 2.5 mg/kg como control. Los ratones que recibieron el compuesto de la Fórmula (III) demostraron un valor de Dosis Protectora (PD<50>) del 50% de 5.2 mg/kg. Los ratones de control que recibieron vancomicina a una dosis de 2.5 mg/kg sobrevivieron todos, en comparación con los animales no tratados que mostraron solo un 17% de supervivencia.
Ejemplo 7. Eficacia in vivo del compuesto de la invención en un modelo de infección en el muslo de ratón[0131] El compuesto de la Fórmula (III) fue evaluado a continuación en un modelo de infección en el muslo de ratón neutropénico contra S. aureus ATCC 33591. Para el estudio, ratones desafiados con S. aureus ATCC 33591 fueron administrados por vía intravenosa con dos dosis de 5 mg/kg, 10 mg/kg, 20 mg/kg y 30 mg/kg del compuesto de la Fórmula (III) a las 2 y 4 horas post-infección, o vancomicina como una sola dosis de 50 mg/kg como control. La carga bacteriana en el muslo a las 26 horas después de la infección fue medida.
[0132] Como se muestra en la Figura 1, los controles de infección demostraron una carga biológica de 6.07 UFC lógicas/gramo de muslo en el momento del tratamiento (2 horas). Los controles de infección de 26 horas demostraron un aumento en la carga biológica de 3.11 UFC lógicas desde el momento del tratamiento. Se observaron reducciones de UFC a partir de los controles de infección de 26 horas en las cuatro dosis estudiadas del compuesto de Fórmula (III) de manera dependiente de la dosis. El compuesto de la Fórmula (III) administrado en dos dosis de 30 mg/kg con 2 horas de diferencia resultó en una reducción de 3.59 log CFU desde los controles de infección de 26 horas y una reducción de 0.48 log-<10>CFU desde el inicio de la terapia (T=2 hr). Los ratones que recibieron vancomicina demostraron reducciones de 0.54 y 3.65 log-<10>UFC de los controles de infección de 2 horas y 26 horas, respectivamente.
[0133] Los resultados mostrados en la Figura 1 indican que el compuesto de la Fórmula (III) muestra una buena penetración en los tejidos y un potencial para tratar infecciones cutáneas resistentes a los medicamentos.

Claims (17)

  1. REIVINDICACIONES 1. Un compuesto aislado representado por la siguiente fórmula estructural:
    o un tautómero, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
  2. 2. El compuesto aislado de la reivindicación 1 representado por la siguiente fórmula estructural:
    o un tautómero, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
  3. 3. El compuesto aislado de la reivindicación 1, representado por la siguiente fórmula estructural:
    o un tautómero, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
  4. 4. Un medio de cultivo que comprende el compuesto de la reivindicación 2 y, opcionalmente, una célula bacteriana perteneciente a la clase de Beta-Proteobacteria.
  5. 5. Un lisado bacteriano que comprende el compuesto de la reivindicación 2, opcionalmente donde el lisado bacteriano se produce a partir de una célula bacteriana perteneciente a la clase de Beta-Proteobacteria, opcionalmente donde dicha célula bacteriana es una célula bacteriana cultivada.
  6. 6. Una composición farmacéutica que comprende el compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-3 y un excipiente, vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable.
  7. 7. La composición farmacéutica de la reivindicación 6, en la que dicho compuesto está presente en dicha composición farmacéutica como un único estereoisómero en presencia de menos del 10% en peso seco de otros isómeros, opcionalmente menos de aproximadamente el 5% en peso seco de otros isómeros, opcionalmente menos del 2% en peso seco de otros isómeros, u opcionalmente menos del 1% en peso seco de otros isómeros.
  8. 8. Un método para producir el compuesto de la reivindicación 2, que comprende cultivar una célula bacteriana perteneciente a la clase de Beta-Proteobacteria en un medio de cultivo, donde el medio de cultivo comprende una fuente asimilable de carbono, nitrógeno y sales inorgánicas bajo condiciones aeróbicas, produciendo así dicho compuesto.
  9. 9. El método de la reivindicación 8, que comprende además aislar dicho compuesto.
  10. 10. El compuesto de la reivindicación 2 preparado según el método de la reivindicación 8 o 9.
  11. 11. Un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-3, o la composición farmacéutica de la reivindicación 6 o 7, para su uso en un método de tratamiento de un trastorno causado por una infección bacteriana en un sujeto que lo necesite, el método que comprende administrar al sujeto una cantidad efectiva de dicho compuesto o composición farmacéutica, tratando así el trastorno causado por una infección bacteriana en el sujeto.
  12. 12. El compuesto, o la composición farmacéutica para su uso según lo reivindicado en la reivindicación 11, en donde: (a) el sujeto se selecciona del grupo que consiste en un animal y una planta; (b) el sujeto es un mamífero; o (c) el sujeto es un humano o un animal doméstico.
  13. 13. El compuesto, o la composición farmacéutica para su uso según lo reivindicado en la reivindicación 11 o la reivindicación 12, donde la infección bacteriana es causada por una bacteria que es: (a) una bacteria Gram-positiva; (b) una bacteria Gram-positiva que pertenece al género seleccionado del grupo que consiste en Streptococcus, Staphylococcus, Enterococcus, Corynebacteria, Listeria, Bacillus, Erysipelothrix, Mycobacterium, Clostridium, y Actinomycetales; (c) una bacteria Gram-positiva que pertenece al género o especie seleccionada del grupo que consiste en estafilococos susceptibles a meticilina y resistentes a meticilina (incluyendo Staphylococcus aureus, Staphylococcus epidermidis, Staphylococcus haemolyticus, Staphylococcus hominis, Staphylococcus saprophyticus, y estafilococos coagulasanegativos), Staphylococcus aureus intermedio-susceptible a glicopéptidos (GISA), estreptococos susceptibles a penicilina y resistentes a penicilina (incluyendo Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes, Streptococcus agalactiae, Streptococcus dysgalactiae, Streptococcus avium, Streptococcus bovis, Streptococcus lactis, Streptococcus sangius, Streptococcus anginosus, Streptococcus intermedius, Streptococcus constellatus y estreptococos del Grupo C, estreptococos del Grupo G y estreptococos Viridans), enterococos (incluyendo cepas susceptibles a vancomicina y resistentes a vancomicina como Enterococcus faecalis y Enterococcus faecium), Clostridium difficile, Clostridium clostridiiforme, Clostridium innocuum, Clostridium perfringens, Clostridium tetani, Mycobacterium tuberculosis, Mycobacterium avium, Mycobacterium intracellulare, Mycobacterium kansaii, Mycobacterium gordonae, Mycobacteria sporozoites, Listeria monocytogenes, Bacillus subtilis, Bacillus anthracis, Corynebacterium diphtheriae, Corynebacterium jeikeium, Corynebacterium sporozoites, Erysipelothrix rhusiopathiae, Staphylococcus warneri y Actinomyces israelli; (d) Bacillus anthracis; (e) una bacteria gramnegativa; o (f) una bacteria Gram-negativa que pertenece a un género o especie seleccionada del grupo que consiste en Helicobacter pylori, Legionella pneumophilia, Neisseria gonorrhoeae, Neisseria meningitidis, patógenos Campylobacter sporozoites, Haemophilus influenzae, Enterobacter aerogenes, Enterobacter cloacae, Klebsiella pneumoniae, Klebsiella oxytoca, Pasteurella multocida, Bacteroides sporozoites, Bacteriodes fragilis, Bacteriodes thetaiotaomicron, Bacteriodes uniformis, Bacteriodes vulgatus Fusobacterium nucleatum, Streptobacillus moniliformis, Leptospira, Escherichia coli, Salmonella enterica, Salmonella salamae, Salmonella arizonae, Salmonella diarizonae, Salmonella houtenae, Salmonella bongori, Salmonella indica, Salmonella Enteritidis, Salmonella typhi, y Citrobacter freundii.
  14. 14. Un método in vitro para inhibir el crecimiento de un agente infeccioso, el método comprende contactar el agente infeccioso con un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-3, inhibiendo así el crecimiento del agente infeccioso, donde el agente infeccioso es una bacteria.
  15. 15. El compuesto, o la composición farmacéutica para su uso según lo reivindicado en la reivindicación 11, en donde el método de tratar un trastorno causado por una infección bacteriana comprende inhibir el crecimiento de un agente infeccioso, en donde el agente infeccioso es una bacteria.
  16. 16. Un método in vitro para inhibir la síntesis de peptidoglicano en una célula bacteriana, el método comprende poner en contacto la célula bacteriana con un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-3, inhibiendo así la síntesis de peptidoglicano en la célula bacteriana.
  17. 17. El compuesto, o la composición farmacéutica para su uso según lo reivindicado en la reivindicación 11, en donde el método de tratar un trastorno causado por una infección bacteriana comprende inhibir la síntesis de peptidoglicano en una célula bacteriana.
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Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP3606941B1 (en) * 2017-04-04 2024-05-01 Novobiotic Pharmaceuticals, LLC Novel depsipeptides and uses thereof
WO2019134530A1 (en) * 2018-01-03 2019-07-11 Versitech Limited Novel antibiotics and methods of using them
US11643438B2 (en) 2018-07-20 2023-05-09 The Board Of Regents Of The University Of Oklahoma Antimicrobial peptides and methods of use
GB202216558D0 (en) 2022-11-07 2022-12-21 Univ Liverpool New antibacterial products

Family Cites Families (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU682670B2 (en) 1993-02-05 1997-10-16 Becton Dickinson & Company Syringe needle isolation device
US5607400A (en) 1995-05-19 1997-03-04 Becton, Dickinson And Company Pre-fillable syringe and stopper assembly therefor
JPH09173450A (ja) 1995-12-26 1997-07-08 Nissho Corp プレフィルドシリンジ
JP3293122B2 (ja) 1996-12-13 2002-06-17 ニプロ株式会社 プレフィルドシリンジ
SE9703425D0 (sv) 1997-09-23 1997-09-23 Pharmacia & Upjohn Ab Prefilled ampooules and manufacture thereof
DE19751219A1 (de) 1997-11-19 1999-05-27 Vetter & Co Apotheker Spritze, insbesondere vorgefüllte Spritze, oder Karpule
AU3001299A (en) 1998-03-13 1999-09-27 Becton Dickinson & Company Method for manufacturing, filling and packaging medical containers
JP3591636B2 (ja) 2000-04-03 2004-11-24 ニプロ株式会社 プレフィルドシリンジ
JP4141156B2 (ja) 2002-03-15 2008-08-27 日本ベクトン・ディッキンソン株式会社 プランジャ後退制限機構付きプレフィルドシリンジ
WO2004004811A1 (ja) 2002-07-02 2004-01-15 Terumo Kabushiki Kaisha シリンジおよびプレフィルドシリンジ
DE10254321A1 (de) 2002-11-21 2004-06-17 Arzneimittel Gmbh Apotheker Vetter & Co. Ravensburg Vorgefüllte Spritze
JP2004229750A (ja) 2003-01-28 2004-08-19 Nipro Corp プレフィルドシリンジ及びそのバレルの製造方法
AR044302A1 (es) 2003-05-13 2005-09-07 Ares Trading Sa Formulaciones con proteinas liquidas estabilizadas en recipientes farmaceuticos
US20050075611A1 (en) 2003-10-01 2005-04-07 Hetzler Kevin G. Low extractable, thermoplastic syringe and tip cap
US7988675B2 (en) 2005-12-08 2011-08-02 West Pharmaceutical Services Of Delaware, Inc. Automatic injection and retraction devices for use with pre-filled syringe cartridges
JP4682850B2 (ja) 2006-01-12 2011-05-11 ニプロ株式会社 プレフィルドシリンジ
CN101173004A (zh) * 2007-10-30 2008-05-07 沈子龙 一种昆虫抗菌肽Thanatin及其缺失突变体的制备方法
TW202244057A (zh) 2012-12-03 2022-11-16 美商諾維生物製藥有限公司 新穎縮肽及其用途
US10791740B2 (en) * 2014-06-06 2020-10-06 The Curators Of The University Of Missouri Enhancement of antibiotic efficacy
EP3606941B1 (en) * 2017-04-04 2024-05-01 Novobiotic Pharmaceuticals, LLC Novel depsipeptides and uses thereof

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