ES2982707T3

ES2982707T3 - Polimorfos de (R)-N-(5-(5-isopropil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)-2-metil-2H-tetrazol-5-carboxamida

Info

Publication number: ES2982707T3
Application number: ES20753564T
Authority: ES
Inventors: Norma TOM; Denise Andersen
Original assignee: Cytokinetics Inc
Current assignee: Cytokinetics Inc
Priority date: 2019-07-17
Filing date: 2020-07-16
Publication date: 2024-10-17
Anticipated expiration: 2040-07-16
Also published as: EP3999181C0; PH12022550084A1; JP2022542803A; TW202116764A; US20220274969A1; IL289881A; EP3999181A1; KR20220082803A; CL2022000089A1; CA3144974A1; WO2021011809A1; MX2022000498A; AU2020315433A1; CN114667283B; BR112022000523A2; EP3999181B1; CN114667283A; NZ784931A

Abstract

Se proporcionan polimorfos de (R)-N-(5-(5-isopropil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)-2-metil-2H-tetrazol-5-carboxamida, composiciones de los mismos, métodos de preparación de los mismos y métodos para sus usos. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN

Polimorfos de (R)-N-(5-(5-isopropil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)-2-metil-2H-tetrazol-5-carboxamida

CAMPO

[0002] En el presente documento se proporcionan polimorfos de (R)-N-(5-(5-isopropil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)-2-metil-2H-tetrazol-5-carboxamida, composiciones de la misma, métodos de preparación de la misma y métodos de sus usos.

ANTECEDENTES

[0003] El sarcómero cardíaco está compuesto por una red de proteínas contráctiles y estructurales que regulan la función del músculo cardíaco. Los componentes del sarcómero cardíaco presentan objetivos para el tratamiento de diversas enfermedades y afecciones cardíacas, por ejemplo aumentando la contractilidad o facilitando la relajación completa para modular la función sistólica y diastólica, respectivamente. La fuerza y velocidad de la contracción del músculo cardíaco es un determinante importante de la función del órgano y está modulada por las interacciones cíclicas de actina y miosina. La regulación de la unión de actina y miosina está determinada por una red de proteínas reguladoras de miofilamentos y el nivel de Ca2+ intracelular. El complejo de troponina y la tropomiosina son proteínas de filamentos finos que gobiernan la disponibilidad de sitios de unión de actina y las cadenas ligeras esenciales y reguladoras, y la proteína C de unión a miosina modula la posición y las propiedades mecánicas de la miosina.

[0004] Se han identificado anomalías en el sarcómero cardíaco como la causa principal de una variedad de enfermedades y afecciones cardíacas, como la miocardiopatía hipertrófica (MCH) y la insuficiencia cardíaca con fracción de eyección preservada (HFpEF). Las mutaciones en las proteínas del sarcómero causan enfermedades al hacer que el músculo cardíaco sea "hiper" o "hipo" contráctil. Se pueden utilizar moduladores del sarcómero cardíaco para reequilibrar la contractilidad y detener o revertir el curso de la enfermedad.

[0005] Los agentes actuales que se dirigen al sarcómero cardíaco, como los inotrópicos (fármacos que aumentan la capacidad contráctil del corazón) son poco selectivos para el tejido cardíaco, lo que conduce a efectos adversos reconocidos que limitan su uso. Estos efectos adversos incluyen daño celular causado por una mayor tasa de gasto de energía, exacerbación de las anomalías de la relajación y posibles efectos secundarios arritmogénicos que pueden resultar del aumento de las concentraciones de Ca++ citosólico y de AMP cíclico en el miocardio estimulado inotrópicamente. Dadas las limitaciones de los agentes actuales, se necesitan nuevos enfoques para mejorar la función cardíaca en la MCH y la HFpEF.

[0006] Sigue existiendo una gran necesidad de agentes que exploten nuevos mecanismos de acción y puedan tener mejores resultados en términos de alivio de los síntomas, seguridad y mortalidad del paciente, tanto a corto como a largo plazo. Los nuevos agentes con un índice terapéutico mejorado respecto a los agentes actuales proporcionarán un medio para lograr estos resultados clínicos. La selectividad de los agentes dirigidos al sarcómero cardíaco (por ejemplo, dirigiéndose a la miosina cardíaca) se ha identificado como un medio importante para lograr este índice terapéutico mejorado. (R)-N-(5-(5-isopropil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)-2-metil-2H-tetrazol-5-carboxamida es un inhibidor alostérico selectivo de la miosina cardíaca que tiene poco o ningún efecto sobre la miosina del músculo liso. Los beneficios de este compuesto incluyen un índice terapéutico más amplio, menor impacto en la relajación cardíaca, mejor farmacocinética y mayor seguridad y, por lo tanto, proporciona un tratamiento potencial para enfermedades y afecciones cardíacas.

[0007] Para mover un fármaco candidato como (R)-N-(5-(5-isopropil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)-2-metil-2H-tetrazol-5-carboxamida a un producto farmacéutico viable, puede ser importante comprender si el fármaco candidato tiene formas polimorfas, así como la estabilidad relativa y las interconversiones de estas formas en condiciones que probablemente se encontrarán en una gran escala. producción a escala, transporte, almacenamiento y preparación previa al uso. La capacidad de controlar y producir un polimorfo estable con un proceso de fabricación sólido puede ser clave para la aprobación regulatoria y la comercialización. Procesos de producción a gran escala para (R)-N-(5-(5-isopropil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)-2-metil-2H-tetrazol-5-carboxamida de alta pureza se puede mejorar mediante el uso de formas polimórficas particulares. Por consiguiente, existe la necesidad de diversas formas cristalinas nuevas de (R)-N-(5-(5-isopropil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)-2-metil-2H-tetrazol-5-carboxamida con diferentes estabilidades químicas y físicas, y formulaciones y usos de las mismas.

BREVE RESUMEN

[0008] En un aspecto, en el presente documento se proporcionan polimorfos de (R)-N-(5-(5-isopropil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)-2-metil-2H-tetrazol-5-carboxamida.

[0009] En otro aspecto, en el presente documento se proporcionan métodos para preparar polimorfos de (R)-N-(5-(5-isopropil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)-2-metil-2H-tetrazol-5-carboxamida.

[0010] En otro aspecto, se proporcionan en el presente documento composiciones que contienen los polimorfos de (R)-N-(5-(5-isopropil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)-2-metil-2H-tetrazol-5-carboxamida como se describe en el presente documento.

[0011] En otro aspecto, se proporcionan en el presente documento métodos para tratar enfermedades cardíacas en un sujeto que lo necesita usando polimorfos de (R)-N-(5-(5-isopropil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)-2-metil-2H-tetrazol-5-carboxamida.

DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS

[0012] FIG. 1A muestra un patrón experimental de difracción de rayos X en polvo (XRPD) de la Forma polimórfica I de (R)-N-(5-(5-isopropil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)-2-metil-2H-tetrazol-5-carboxamida.

[0013] FIG. 1B muestra gráficos de calorimetría diferencial de barrido (CDB) y análisis termogravimétrico (AGT) de la Forma polimórfica I de (R)-N-(5-(5-isopropil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)-2-metil-2H-tetrazol-5-carboxamida.

[0014] FIG. 1C muestra un gráfico cinético del gráfico de absorción dinámica de vapor (ADV) de la forma polimórfica I de (R)-N-(5-(5-isopropil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)-2-metil-2H-tetrazol-5-carboxamida.

[0015] FIG. 1D muestra un gráfico de isoterma del gráfico ADV de la Forma polimórfica I de (R)-N-(5-(5-isopropil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)-2-metil-2H-tetrazol-5-carboxamida.

[0016] FIG. 1E muestra patrones XRPD de la forma polimórfica I de (R)-N-(5-(5-isopropil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)-2-metil-2H-tetrazol-5-carboxamida después de almacenamiento durante 7 días a 40°C/75 % HR y 25°C/97 % HR.

[0017] FIG. 2A muestra patrones de XRPD de la Forma polimórfica I y la Forma II de (R)-N-(5-(5-isopropil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)-2-metil-2H-tetrazol-5-carboxamida y su mezcla (de arriba a abajo: mezcla de la Forma I y la Forma II, Forma II, Forma II, Forma I).

[0018] FIG. 2B muestra gráficos CDB y AGT de la Forma polimórfica II de (R)-N-(5-(5-isopropil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)-2-metil-2H-tetrazol-5-carboxamida. La muestra se calentó a 10°C/min cuando se midió el gráfico CDB.

[0019] FIG. 2C muestra un gráfico cinético del gráfico ADV de la Forma polimórfica II de (R)-N-(5-(5-isopropil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)-2-metil-2H-tetrazol-5-carboxamida.

[0020] FIG. 2D muestra un gráfico de isoterma del gráfico ADV de la Forma polimórfica II de (R)-N-(5-(5-isopropil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)-2-metil-2H-tetrazol-5-carboxamida.

[0021] FIG. 2E muestra patrones XRPD de la forma polimórfica II de (R)-N-(5-(5-isopropil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)-2-metil-2H-tetrazol-5-carboxamida después de almacenamiento durante 7 días a 40°C/75 % HR y 25°C/97 % HR.

[0022] FIG. 3 muestra los resultados de experimentos de suspensión competitivos entre la Forma I y Forma II.

DESCRIPCIÓN DETALLADA

Definiciones

[0023] Tal como se utiliza en el presente documento y en las reivindicaciones adjuntas, las formas singulares “un”, “una”, “el” y “ella” incluyen formas plurales, a menos que el contexto indique claramente lo contrario.

[0024] Como se usa en el presente documento, y a menos que se especifique lo contrario, los términos "aproximadamente" y "alrededor de", cuando se usan en relación con dosis, cantidades o porcentaje en peso de ingredientes de una composición o forma de dosificación, significan una dosis, cantidad o porcentaje en peso que los expertos en la técnica reconocen que proporciona un efecto farmacológico equivalente al obtenido a partir de la dosis, cantidad o porcentaje en peso especificados. Específicamente, los términos "aproximadamente” y “alrededor de", cuando se usan en este contexto, contemplan una dosis, cantidad o porcentaje en peso dentro del 15 %, dentro del 10 %, dentro del 5 %, dentro del 4 %, dentro del 3 %, dentro del 2 %. dentro del 1 % o dentro del 0,5 % de la dosis, cantidad o porcentaje en peso especificados.

[0025] Tal como se utiliza en el presente documento, el término "polimorfo" o "forma polimórfica" se refiere a una forma cristalina de un compuesto. Diferentes polimorfos pueden tener diferentes propiedades físicas tales como, por ejemplo, temperaturas de fusión, calores de fusión, solubilidades, velocidades de disolución y/o espectros vibratorios como resultado de la disposición o conformación de las moléculas o iones en la red cristalina. Las diferencias en las propiedades físicas exhibidas por los polimorfos pueden afectar los parámetros farmacéuticos, como la estabilidad en almacenamiento, la compresibilidad, la densidad (importante en la formulación y fabricación de productos) y la velocidad de disolución (un factor importante en la biodisponibilidad). Las diferencias en la estabilidad pueden resultar de cambios en la reactividad química (p. ej., oxidación diferencial, de modo que una forma farmacéutica se decolora más rápidamente cuando está compuesta de un polimorfo que cuando está compuesta de otro polimorfo), cambios mecánicos (p. ej., las tabletas se desmoronan durante el almacenamiento cuando un polimorfo cinéticamente favorecido se convierte en polimorfo termodinámicamente más estable), o ambos (por ejemplo, las tabletas de un polimorfo son más susceptibles a descomponerse con alta humedad). Como resultado de las diferencias de solubilidad/disolución, en el caso extremo, algunas transiciones polimórficas pueden resultar en falta de potencia o, en el otro extremo, toxicidad. Además, las propiedades físicas de una forma cristalina pueden ser importantes en el procesamiento; por ejemplo, un polimorfo podría tener más probabilidades de formar solvatos o podría ser difícil de filtrar y lavar para liberarlo de impurezas (por ejemplo, la forma de las partículas y la distribución del tamaño podrían ser diferentes entre los polimorfos).

[0026] Como se usa en el presente documento, "cantidad terapéuticamente eficaz" indica una cantidad que da como resultado un efecto farmacológico y/o fisiológico deseado para la afección. El efecto puede ser profiláctico en términos de prevenir total o parcialmente una afección o síntoma de la misma y/o puede ser terapéutico en términos de una curación parcial o completa de la afección y/o efecto adverso atribuible a la afección.

[0027] Como se usa en el presente documento, el término "vehículo farmacéuticamente aceptable", y sus equivalentes, se refiere a adyuvantes, aglutinantes, diluyentes, etc. conocidos por el experto en la técnica que son adecuados para la administración a un individuo (por ejemplo, un mamífero o un no mamífero). También se contemplan combinaciones de dos o más vehículos. Los vehículos farmacéuticamente aceptables y cualquier componente adicional, como se describe en el presente documento, deben ser compatibles para su uso en la vía de administración prevista (por ejemplo, oral, parenteral) para una forma de dosificación particular, como reconocerá el experto en la técnica.

[0028] Los términos "tratar", "tratado" y "tratamiento" pretenden incluir aliviar o anular un trastorno, enfermedad o afección, o uno o más de los síntomas asociados con el trastorno, enfermedad o afección; o para retardar la progresión, propagación o empeoramiento de una enfermedad, trastorno o condición o de uno o más síntomas de los mismos. A menudo, los efectos beneficiosos que un sujeto deriva de un agente terapéutico no resultan en una cura completa de la enfermedad, trastorno o condición.

[0029] El término "sujeto" se refiere a un animal, incluido, entre otros, un primate (por ejemplo, humano), mono, vaca, cerdo, oveja, cabra, caballo, perro, gato, conejo, rata o ratón. Los términos "sujeto" y "paciente" se usan indistintamente en el presente documento en referencia, por ejemplo, a un sujeto mamífero, tal como un ser humano.

[0030] Tal como se utiliza en el presente documento, el término "sustancialmente como se muestra en" cuando se refiere, por ejemplo, a un patrón XRPD, un gráfico CDB, un gráfico AGT o un gráfico GVS, incluye un patrón o gráfico que no es necesariamente idéntico a los representados en el presente documento., pero eso cae dentro de los límites de error o desviaciones experimentales cuando lo considera un experto en la técnica.

[0031] En algunas formas de realización, el término "sustancialmente puro" significa que la forma polimórfica contiene aproximadamente menos del 30%, aproximadamente menos del 20%, aproximadamente menos del 15%, aproximadamente menos del 10 %, aproximadamente menos del 5 % o aproximadamente menos del 1 % en peso de impurezas. En otras formas de realización, "sustancialmente pura" se refiere a una sustancia libre de impurezas. Las impurezas pueden incluir, por ejemplo, subproductos o reactivos sobrantes de reacciones químicas, contaminantes, productos de degradación, otras formas polimórficas, agua y disolventes.

[0032] Como se usa en el presente documento, el término "sustancialmente libre de" significa que la composición que comprende la forma polimórfica contiene menos del 50 %, menos del 40 %, menos del 30 %, menos del 20 %, menos del 15 %, menos del 10 %, menos del 5 %, menos del 4 %, menos del 3 %, menos del 2 % o menos del 1 % en peso de la sustancia o sustancias indicadas.

Polimorfos

[0033] En un aspecto, en el presente documento se proporcionan polimorfos de (R)-N-(5-(5-isopropil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)-2-metil-2H-tetrazol-5-carboxamida, un compuesto que tiene la estructura que se muestra a continuación.

[0034] Los polimorfos pueden tener propiedades tales como biodisponibilidad y estabilidad en ciertas condiciones que son adecuadas para uso médico o usos farmacéuticos.

Un polimorfo de (R)-N-(5-(5-isopropil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)-2-metil-2H-tetrazol-5-carboxamida puede proporcionar las ventajas de biodisponibilidad y estabilidad y puede ser adecuada para su uso como agente activo en una composición farmacéutica. Las variaciones en la estructura cristalina de una sustancia farmacéutica pueden afectar la velocidad de disolución (lo que puede afectar la biodisponibilidad, etc.), la capacidad de fabricación (p. ej., facilidad de manipulación, facilidad de purificación, capacidad para preparar consistentemente dosis de concentración conocida, etc.) y estabilidad (por ejemplo, estabilidad térmica, vida útil (incluida la resistencia a la degradación), etc.) de un producto farmacéutico. Tales variaciones pueden afectar los métodos de preparación o formulación de composiciones farmacéuticas en diferentes formas de dosificación o administración, tales como formas de dosificación orales sólidas que incluyen tabletas y cápsulas. En comparación con otras formas tales como formas no cristalinas o amorfas, los polimorfos pueden proporcionar higroscopicidad, control del tamaño de partículas, velocidad de disolución, solubilidad, pureza, estabilidad física y química, capacidad de fabricación, rendimiento, reproducibilidad y/o control del proceso deseados o adecuados. Así, los polimorfos de (R)-N-(5-(5-isopropil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)-2-metil-2H-tetrazol-5-carboxamida puede proporcionar ventajas al mejorar el proceso de fabricación de un agente activo o la estabilidad o capacidad de almacenamiento de una forma de producto farmacéutico del agente activo, o tener una biodisponibilidad y/o estabilidad adecuadas como agente activo.

[0035] Se ha descubierto que el uso de determinadas condiciones, como el uso de diferentes disolventes y/o temperaturas, produce diferentes polimorfos de (R)-N-(5-(5-isopropil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)-2-metil-2H-tetrazol-5-carboxamida, incluidas las Formas polimórficas I y II descritas en el presente documento, que pueden exhibir una o más características favorables descritas en el presente documento. Los procesos para la preparación de los polimorfos descritos en el presente documento y la caracterización de estos polimorfos se describen con mayor detalle a continuación. La invención se refleja en las reivindicaciones.

Forma I

[0036] En algunas formas de realización, se proporciona en el presente documento la Forma I polimórfica de (R)-N-(5-(5-isopropil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)-2-metil-2H-tetrazol-5-carboxamida.

[0037] En algunas formas de realización, la Forma I tiene un patrón XRPD sustancialmente como se muestra en la FIG. 1a. Los ángulos 2-theta y las intensidades máximas relativas que se pueden observar para la Forma I usando XRPD se muestran en la Tabla 1.

TABLA 1

[0038] En algunas formas de realización, la Forma polimórfica I tiene un patrón XRPD que muestra al menos dos, al menos tres, al menos cuatro, al menos cinco, al menos seis, al menos siete, al menos ocho, al menos nueve o al menos diez de los alcanza picos en ángulos 2-theta con la mayor intensidad en el patrón XRPD sustancialmente como se muestra en la FIG. 1A o como se ha proporcionado en la Tabla l. Debe entenderse que las intensidades relativas pueden variar dependiendo de una serie de factores, incluida la preparación de la muestra, el montaje y el instrumento y el procedimiento analítico y los ajustes utilizados para obtener el espectro. Las intensidades de pico relativas y las asignaciones de pico pueden variar dentro del error experimental. En algunas formas de realización, las asignaciones de picos enumeradas en el presente documento, incluida la Forma polimórfica I, pueden variar en aproximadamente±0,6 grados, ±0,4 grados, ±0,2 grados o ±0,1 grados 2-theta.

[0039] En algunas formas de realización, la Forma polimórfica I tiene un patrón XRPD que comprende picos en ángulos 2-theta de 7,1±0,2, 8,8±0,2, 9,9±0,2, 12,2±0,2, 13,3±0,2, 14,2±0,2, 14,9±0,2, 16,2±0,2,, 17,6±0,2, 18,3±0,2, 18,7±0,2, 19,4±0,2, 19,7±0,2, 20,2±0,2, 20,5±0,2, 21,0±0,2, 21,4±0,2, 21,8±0,2, 23,0±0,2, 23,3±0,2, 23,6±0,2, 24,1±0,2, 24,5±0,2, 25,3±0,2, 25,5±0,2, 26,7±0,2, 28,1±0,2, 28,7±0,2, 29,8±0,2 y 30,4±0,2 grados. En algunas formas de realización, la Forma polimórfica I tiene un patrón XRPD que comprende picos en ángulos 2-theta de 7,1±0,2, 9,9±0,2, 14,2±0,2, 14,9±0,2, 16,2±0,2, 17,6±0,2, 18,3±0,2, 21,0±0,2., 24,1±0,2 y 24,5±0,2 grados. En algunas formas de realización, la Forma I polimórfica tiene un patrón XRPD que comprende picos en ángulos 2-theta de 7,1±0,2, 14,2±0,2, 14,9±0,2, 16,2±0,2 y 18,3±0,2 grados. Debe entenderse que picos adicionales en el patrón XRPD distintos de los mostrados en la FIG. 1A o como se proporciona en la Tabla 1 puede observarse, por ejemplo, debido a la presencia de impurezas, solventes u otros polimorfos o formas amórficas presentes en la muestra de prueba.

[0040] En algunas formas de realización, la Forma I tiene un gráfico CDB sustancialmente como se muestra en la FIG. 1B. En algunas formas de realización, la Forma I se caracteriza por tener un inicio endotérmico a aproximadamente 153 °C según lo determinado por CDB. En algunas formas de realización, la Forma I se caracteriza por tener un inicio endotérmico a 153±2°C (p. ej., 153±1,9°C, 153±1,8°C, 153±1,7°C, 153±1,6°C, 153±1,5°C, 153±1,4°C, 153±1,3°C, 192±1,2°C, 153±1, 153±0,9°C, 153±0,8°C, 153±0,7°C, 153±0,6°C, 153±0,5°C, 153±0,4°C, 153±0,3°C, 153±0,2°C o 153±0,1 °C) según lo determinado por CDB.

[0041] En algunas formas de realización, la Forma I tiene un gráfico AGT sustancialmente como se muestra en la FIG.

1B. En algunas formas de realización, la Forma I se caracteriza por no mostrar pérdida de peso antes de la degradación, que comienza aproximadamente a 230 °C, según lo determinado por AGT.

[0042] En algunas formas de realización, la Forma I tiene un gráfico ADV sustancialmente como se muestra en la FIG. 1C o FIG. 1D. En algunas formas de realización, la Forma I tiene un gráfico ADV sustancialmente como se muestra en la FIG. CI. En algunas formas de realización, la Forma I tiene un gráfico ADV sustancialmente como se muestra en la FIG. 1D.

[0043] En algunas formas de realización de la Forma I, se aplican al menos uno, al menos dos, al menos tres, al menos cuatro, al menos cinco o todos los siguientes (a)-(f):

(a) La Forma I tiene un patrón XRPD que comprende picos en ángulos 2-theta de 7,1±0,2, 14,2±0,2, 14,9±0,2, 16,2±0,2 y 18,3±0,2 grados; un patrón XRPD que comprende picos en ángulos 2-theta de 7,1±0,2, 9,9±0,2, 14,2±0,2, 14,9±0,2, 16,2±0,2, 17,6±0,2, 18,3±0,2, 21,0±0,2, 24,1±0,2 y 24,5±0,2 grados; patrón XRPD naranja que comprende picos en ángulos 2-theta de 7,1±0,2, 8,8±0,2, 9,9±0,2, 12,2±0,2, 13,3±0,2, 14,2±0,2, 14,9±0,2, 16,2±0,2, 17,6±0,2, 18,3±0,2, 18,7±0,2, 19,4±0,2, 19,7±0,2, 20,2±0,2, 20,5±0,2, 21,0±0,2, 21,4±0,2, 21,8±0,2, 23,0±0,2, 23,3±0,2, 23,6±0,2, 24,1±0,2, 2 4.5±0,2, 25,3±0,2, 25,5±0,2, 26,7±0,2, 28,1±0,2, 28,7±0,2, 29,8±0,2 y 30,4±0,2 grados;

(b) La forma I tiene un patrón XRPD sustancialmente como se muestra en la FIG. 1A;

(c) La forma I tiene un gráfico CDB sustancialmente como se muestra en la FIG. 1B;

(d) La forma I se caracteriza por tener un inicio endotérmico a aproximadamente 153 °C según lo determinado por CDB;

(e) La forma I tiene un gráfico AGT sustancialmente como se muestra en la FIG. 1B; y

(f) la Forma I tiene un gráfico ADV sustancialmente como se muestra en la FIG. 1C o FIG. 1D.

Forma II

[0044] En algunas formas de realización, en el presente documento se proporciona la Forma II polimórfica de (R)-N-(5-(5-isopropil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)-2-metil-2H-tetrazol-5-carboxamida.

[0045] En algunas formas de realización, la Forma II tiene un patrón XRPD sustancialmente como se muestra en la FIG. 2A. Los ángulos 2-theta y las intensidades máximas relativas que se pueden observar para la Forma II usando XRPD se muestran en la Tabla 2.

TABLA 2

[0046] En algunas formas de realización, la Forma polimórfica II tiene un patrón XRPD que muestra al menos dos, al menos tres, al menos cuatro, al menos cinco, al menos seis, al menos siete, al menos ocho, al menos nueve o al menos diez de los alcanza picos en ángulos 2-theta con la mayor intensidad en el patrón XRPD sustancialmente como se muestra en la FIG. 2A o como se proporciona en la Tabla 2. Debe entenderse que las intensidades relativas pueden variar dependiendo de una serie de factores, incluida la preparación de la muestra, el montaje y el instrumento y el procedimiento analítico y los ajustes utilizados para obtener el espectro. Las intensidades de pico relativas y las asignaciones de pico pueden variar dentro del error experimental. En algunas formas de realización, las asignaciones de picos enumeradas en el presente documento, incluida la Forma polimórfica II, pueden variar en aproximadamente ±0,6 grados, ±0,4 grados, ±0,2 grados o ±0,1 grados 2-theta.

[0047] En algunas formas de realización, la forma polimórfica II tiene un patrón XRPD que comprende picos en ángulos 2-theta de 5,7±0,2, 9,4±0,2, 11,3±0,2, 13,6±0,2, 14,9±0,2, 16,0±0,2, 17,0±0,2, 18,8±0,2., 19,4±0,2, 19,8±0,2, 20,4±0,2, 20,8±0,2, 22,5±0,2, 22,7±0,2, 23,1±0,2, 23,6±0,2, 23,9±0,2, 24,2±0,2, 24,5±0,2, 25,1±0,2, 25.8±0,2, 26,0±0,2, 27,3±0,2, 28,3±0,2, 28,5±0,2, 28,8±0,2, 29,5±0,2, 29,8±0,2 y 30,1±0,2 grados. En algunas formas de realización, la forma polimórfica II tiene un patrón XRPD que comprende picos en ángulos 2-theta de 5,7±0,2, 9,4±0,2, 13,6±0,2, 14,9±0,2, 16,0±0,2, 18,8±0,2, 22,5±0,2, 22,7±0,2., 23,1±0,2 y 25,8±0,2 grados. En algunas formas de realización, la forma polimórfica II tiene un patrón XRPD que comprende picos en ángulos 2 theta de 14,9±0,2, 16,0±0,2, 18,8±0,2, 22,5±0,2 y 25,8±0,2 grados. Debe entenderse que picos adicionales en el patrón XRPD distintos de los mostrados en la FIG. 2A o como se proporciona en la Tabla 2 pueden observarse, por ejemplo, debido a la presencia de impurezas, solventes u otros polimorfos o formas amórficas presentes en la muestra de prueba.

[0048] En algunas formas de realización, la Forma II tiene un gráfico CDB sustancialmente como se muestra en la FIG. 2B. En algunas formas de realización, la Forma I se caracteriza por tener un inicio endotérmico a aproximadamente 133 °C según lo determinado por CDB, y/o un inicio exotérmico a aproximadamente 135 °C según lo determinado por CDB, y/o un inicio endotérmico a aproximadamente 152 °C según lo determinado por CDB. En algunas formas de realización, la Forma II se caracteriza por tener un inicio endotérmico a 133±2°C (p. ej., 133±1,9°C, 133±1,8°C, 133±1,7°C, 133±1,6°C, 133±1,5°C, 133±1,4°C, 133±1,3°C, 192±1,2°C, 133±1, 133±0,9°C, 133±0,8°C, 133±0,7°C, 133±0,6 °C, 133±0,5 °C, 133±0,4 °C, 133±0,3 °C, 133±0,2 °C o 133±0,1 °C) según lo determinado por CDB, y/o un inicio exotérmico a 135±2°C (p. ej., 135±1,9°C, 135±1,8°C, 135±1,7°C, 135±1,6°C, 135±1,5°C, 135±1,4°C, 135±1,3°C, 192±1,2°C, 135±1, 135±0,9°C, 135±0,8°C, 135±0,7°C, 135±0,6°C, 135±0,5°C, 135±0,4°C, 135±0,3°C, 135±0,2°C o 135±0,1 °C) según lo determinado por CDB, y/o un inicio endotérmico a 152±2°C (p. ej., 152±1,9°C, 152±1,8°C, 152±1,7°C, 152±1,6°C, 152±1,5°C, 152±1,4°C, 152±1,3°C, 192±1,2°C, 152±1, 152±0,9°C, 152±0,8°C, 152±0,7°C, 152± 0,6 °C, 152±0,5°C, 152±0,4°C, 152±0,3°C, 152±0,2°C o 152±0,1 °C) según lo determinado por CDB.

[0049] En algunas formas de realización, la Forma II tiene un gráfico AGT sustancialmente como se muestra en la FIG. 2B. En algunas formas de realización, la Forma II se caracteriza por mostrar una pérdida de peso de aproximadamente 1,1 % entre aproximadamente 83 °C y aproximadamente 160 °C antes de la degradación, según lo determinado por AGT.

[0050] En algunas formas de realización, la Forma II tiene un gráfico ADV sustancialmente como se muestra en la FIG. 2C o FIG. 2D. En algunas formas de realización, la Forma II tiene un gráfico ADV sustancialmente como se muestra en la FIG. 2C. En algunas formas de realización, la Forma II tiene un gráfico ADV sustancialmente como se muestra en la FIG. 2D.

[0051] En algunas formas de realización de la Forma II, se aplican al menos uno, al menos dos, al menos tres, al menos cuatro, al menos cinco o todos los siguientes (a)-(e):

(a) La Forma II tiene un patrón XRPD que comprende picos en ángulos 2-theta de 14,9±0,2, 16,0±0,2, 18,8±0,2, 22,5±0,2 y 25,8±0,2 grados; un patrón XRPD que comprende picos en ángulos 2-theta de 5,7±0,2, 9,4±0,2, 13,6±0,2, 14,9±0,2, 16,0±0,2, 18,8±0,2, 22,5±0,2, 22,7±0,2, 23,1±0,2 y 25,8±0,2 grados; Patrón XRPD naranja que comprende picos en ángulos 2-theta de 5,7±0,2, 9,4±0,2, 11,3±0,2, 13,6±0,2, 14,9±0,2, 16,0±0,2, 17,0±0,2, 18,8±0,2, 19,4±0,2, 19,8±0,2., 20,4±0,2, 20,8±0,2, 22,5±0,2, 22,7±0,2, 23,1±0,2, 23,6±0,2, 23,9±0,2, 24,2±0,2, 24,5±0,2, 25,1±0,2, 25,8±0,2, 26,0±0,2, 2 7.3±0,2, 28,3±0,2, 28,5±0,2, 28,8±0,2, 29,5±0,2, 29,8±0,2 y 30,1±0,2 grados;

(b) La Forma II tiene un patrón XRPD sustancialmente como se muestra en la FIG. 2A;

(c) La Forma II tiene un gráfico de CDB sustancialmente como se muestra en la FIG. 2B;

(d) La Forma II tiene un inicio endotérmico a aproximadamente 133 °C según lo determinado por CDB, y/o un inicio exotérmico a aproximadamente 135 °C según lo determinado por CDB, y/o un inicio endotérmico a aproximadamente 152 °C según lo determinado por CDB;

(e) La Forma II tiene un gráfico AGT sustancialmente como se muestra en la FIG. 2B; y

(f) la Forma II tiene un gráfico ADV sustancialmente como se muestra en la FIG. 2C o FIG. 2D.

Composiciones

[0052] También se proporcionan en el presente documento composiciones que contienen polimorfos descritos en el presente documento, tales como la Forma I, la Forma II o una mezcla de las mismas. En algunas formas de realización, la composición contiene la Forma I. En algunas formas de realización, la composición contiene la Forma II. En alguna realización, la composición comprende además un vehículo farmacéuticamente aceptable.

[0053] En algunas formas de realización, se proporciona una composición que contiene la Forma I de (R)-N-(5-(5-isopropil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)-2-metil-2H-tetrazol-5-carboxamida. En algunas formas de realización, la composición está sustancialmente libre de Formas polimórficas II de (R)-N-(5-(5-isopropil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)-2-metil-2H-tetrazol-5-carboxamida. En algunas formas de realización, la composición está sustancialmente libre de forma amorfa o no cristalina de (R)-N-(5-(5-isopropil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)-2-metil-2H-tetrazol-5-carboxamida. En algunas formas de realización, la composición está sustancialmente libre de sales de (R)-N-(5-(5-isopropil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)-2-metil-2H-tetrazol-5-carboxamida.

[0054] En algunas formas de realización de la composición que contiene la Forma I de (R)-N-(5-(5-isopropil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)-2-metil-2H-tetrazol-5-carboxamida, al menos aproximadamente 0,1 %, al menos aproximadamente 0,3 %, al menos aproximadamente 0,5 %, al menos aproximadamente 0,8 %, al menos aproximadamente 1,0%, al menos aproximadamente 5,0%, al menos aproximadamente el 10%, al menos aproximadamente el 20 %, al menos aproximadamente el 30 %, al menos aproximadamente el 40 %, al menos aproximadamente el 50 %, al menos aproximadamente el 60 %, al menos aproximadamente el 70 %, al menos aproximadamente el 80 %, al menos aproximadamente 85 %, al menos aproximadamente 90 %, al menos aproximadamente 95 %, al menos aproximadamente 96 %, al menos aproximadamente 97 %, al menos aproximadamente 98 %, al menos aproximadamente 99 % o al menos aproximadamente 99,9 % en peso de la composición total es la Forma I. En algunas formas de realización de la composición que contienen la Forma I de (R)-N-(5-(5-isopropil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)-2-metil-2H-tetrazol-5-carboxamida, al menos aproximadamente 0,1 %, al menos aproximadamente 0,3 %, al menos aproximadamente 0,5 %, al menos aproximadamente 0,8 %, al menos aproximadamente 1,0%, al menos aproximadamente 5,0%, al menos aproximadamente 10%, al menos aproximadamente 20 %, al menos aproximadamente 30 %, al menos aproximadamente 40 %, al menos aproximadamente 50 %, al menos aproximadamente 60 %, al menos aproximadamente 70 %, al menos aproximadamente el 80 %, al menos aproximadamente el 85 %, al menos aproximadamente el 90 %, al menos aproximadamente el 95 %, al menos aproximadamente el 96 %, al menos aproximadamente el 97 %, al menos aproximadamente el 98 %, al menos aproximadamente el 99 %, o al menos aproximadamente 99,9 % en peso de (R)-N-(5-(5-isopropil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)-2-metilo-2H-tetrazol-5-carboxarnida existe en la Forma I.

[0055] En algunas formas de realización, se proporciona una composición que contiene la Forma II de (R)-N-(5-(5-isopropil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)-2-metil-2H-tetrazol-5-carboxamida. En algunas formas de realización, la composición está sustancialmente libre de formas polimórficas I de (R)-N-(5-(5-isopropil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)-2-metil-2H-tetrazol-5-carboxamida. En algunas formas de realización, la composición está sustancialmente libre de formas amorfas o no cristalinas de (R)-N-(5-(5-isopropil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)-2-metil-2H-tetrazol-5-carboxamida. En algunas formas de realización, la composición está sustancialmente libre de sales de (R)-N-(5-(5-isopropil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)-2-metil-2H-tetrazol-5-carboxamida.

[0056] En algunas formas de realización de la composición que contiene la Forma II de (R)-N-(5-(5-isopropil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)-2-metil-2H-tetrazol-5-carboxamida, al menos aproximadamente 0,1 %, al menos aproximadamente 0,3 %, al menos aproximadamente 0,5 %, al menos aproximadamente 0,8 %, al menos aproximadamente 1,0%, al menos aproximadamente 5,0%, al menos aproximadamente el 10%, al menos aproximadamente el 20 %, al menos aproximadamente el 30 %, al menos aproximadamente el 40 %, al menos aproximadamente el 50 %, al menos aproximadamente el 60 %, al menos aproximadamente el 70 %, al menos aproximadamente el 80 %, al menos aproximadamente 85 %, al menos aproximadamente 90 %, al menos aproximadamente 95 %, al menos aproximadamente 96 %, al menos aproximadamente 97 %, al menos aproximadamente

98 %, al menos aproximadamente 99 % o al menos aproximadamente 99,9 % en peso del La composición total es la Forma II. En algunas formas de realización de la composición que contiene la Forma II de (R)-N-(5-(5-isopropil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-2,3-dihidro-1H-inden-l il)-2-metil-2H-tetrazol-5-carboxamida, al menos aproximadamente 0,1 %, al menos aproximadamente 0,3 %, al menos aproximadamente 0,5 %, al menos aproximadamente 0,8 %, al menos aproximadamente 1,0%, al menos aproximadamente 5,0%, en al menos aproximadamente 10%, al menos aproximadamente 20 %, al menos aproximadamente 30 %, al menos aproximadamente 40 %, al menos aproximadamente

50 %, al menos aproximadamente 60 %, al menos aproximadamente 70 %, al menos aproximadamente 80 %, al menos aproximadamente 85 %, al menos aproximadamente 90 %, al menos aproximadamente 95 %, al menos aproximadamente

96 %, al menos aproximadamente 97 %, al menos aproximadamente 98 %, al menos aproximadamente 99 % o al menos aproximadamente 99,9% en peso de (R)-N-(5-(5-isopropil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)-2-metil-2H-tetrazol-5-carboxarnida existe en la Forma II.

[0057] En algunas formas de realización, se proporciona una composición que contiene la Forma I y la Forma II de (R)-N-(5-(5-isopropil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)-2-metil-2H-tetrazol-5-carboxamida. En algunas formas de realización, la Forma I y la Forma II están presentes en una proporción en peso de 99 a 1, 90 a 10, 80 a 20, 70 a 30, 60 a 40, 50 a 50, 40 a 60, 30 a 70, 20 a 80, 10 a 90 o 1 a 99. En algunas formas de realización, la relación en peso de la Forma I a la Forma II está entre 90 a 10 y 99 a 1. En algunas formas de realización de una composición que contiene la Forma I y la Forma II, al menos aproximadamente 0,1 %, al menos aproximadamente 0,3 %, al menos aproximadamente

0,5 %, al menos aproximadamente 0,8 %, al menos aproximadamente 1,0 %, al menos aproximadamente 5,0 %, al menos aproximadamente 10 %, al menos aproximadamente 20 %, al menos aproximadamente 30 %, al menos aproximadamente el 40 %, al menos aproximadamente el 50 %, al menos aproximadamente el 60 %, al menos aproximadamente el 70 %, al menos aproximadamente el 80 %, al menos aproximadamente el 85 %, al menos aproximadamente el 90 %, al menos aproximadamente el 95 %, en al menos aproximadamente el 96 %, al menos aproximadamente el 97 %, al menos aproximadamente el 98 %, al menos aproximadamente el 99 % o al menos aproximadamente el 99,9 % en peso de la composición total es la Forma I. En algunas formas de realización de una composición que contiene la Forma I y la Forma

II, al menos aproximadamente 0,1 %, al menos aproximadamente 0,3 %, al menos aproximadamente 0,5 %, al menos aproximadamente 0,8%, al menos aproximadamente 1,0%, al menos aproximadamente 5,0%, al menos aproximadamente 10%, al menos aproximadamente 20%, al menos aproximadamente el 30%, al menos aproximadamente el 40 %, al menos aproximadamente el 50 %, al menos aproximad al m menetneo esl 60 %, aproximadamente el 70 %, al menos aproximadamente el 80 %, al menos aproximadamente el 85 %, al menos aproximadamente el 90 %, al menos aproximadamente 95 %, al menos aproximadamente 96 %, al menos aproximadamente 97 %, al menos aproximadamente 98 %, al menos aproximadamente 99 % o al menos aproximadamente 99,9% en peso de (R)-N-(5-(5-isopropil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)-2-metil-2H-tetrazol-5-carboxamida existe en la Forma I. En algunas formas de realización de una composición que contiene la Forma

I y la Forma II, al menos aproximadamente 0,1 %, al menos aproximadamente 0,3 %, al menos aproximadamente 0,5 %, al menos aproximadamente 0,8%, al menos aproximadamente 1,0%, al menos aproximadamente 5,0%, al menos aproximadamente 10 %, en al menos aproximadamente 20 %, al menos aproximadamente 30 %, al menos aproximadamente 40 %, al menos aproximadamente 50 %, al menos aproximadamente 60 %, al menos aproximadamente

70 %, al menos aproximadamente 80 %, al menos aproximadamente 85 %, al menos aproximadamente 90 %, al menos aproximadamente el 95 %, al menos aproximadamente el 96 %, al menos aproximadamente el 97 %, al menos aproximadamente el 98 %, al menos aproximadamente el 99 % o al menos aproximadamente el 99,9 % en peso de la composición total es la Forma II. En algunas formas de realización de una composición que contiene la Forma I y la Forma

II, al menos aproximadamente 0,1 %, al menos aproximadamente 0,3 %, al menos aproximadamente 0,5 %, al menos aproximadamente 0,8%, al menos aproximadamente 1,0%, al menos aproximadamente 5,0%, al menos aproximadamente 10 %, al menos aproximadamente 20 %, al menos aproximadamente 30 %, al menos aproximadamente

40 %, al menos aproximadamente 50 %, al menos aproximadamente 60 %, al menos aproximadamente 70 %, al menos aproximadamente 80 %, al menos aproximadamente 85 %, al menos aproximadamente el 90 %, al menos aproximadamente el 95 %, al menos aproximadamente el 96 %, al menos aproximadamente el 97 %, al menos aproximadamente el 98 %, al menos aproximadamente el 99 % o al menos aproximadamente el 99,9 % en peso de (R)-N-(5-(5-isopropil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)-2-metil-2H-tetrazol-5-carboxamida existe en la Forma II.

[0058] En algunas formas de realización, se proporciona una tableta o cápsula que contiene una o más de las formas polimórficas descritas en el presente documento (por ejemplo, la Forma I, II o una mezcla de las mismas) y uno o más vehículos farmacéuticamente aceptables. En algunas formas de realización, se proporciona una tableta o cápsula que contiene la Forma I polimórfica sustancialmente pura de (R)-N-(5-(5-isopropil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)-2-metil-2H-tetrazol-5-carboxamida y uno o más vehículos farmacéuticamente aceptables. En algunas formas de realización, se proporciona una tableta o cápsula que contiene la Forma II polimórfica sustancialmente pura de (R)-N-(5(5-isopropil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)-2-metil-2H-tetrazol-5-carboxamida y uno o más vehículos farmacéuticamente aceptables.

Métodos de preparación

Forma I

[0059] En algunas formas de realización, se proporciona un método para preparar la Forma polimórfica I de (R)-N-(5-(5-isopropil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)-2-metil-2H-tetrazol-5-carboxamida, que comprende: (1) formar una mezcla de (R)-N-(5-(5-isopropil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)-2-metil-2H-tetrazol-5-carboxamida y un disolvente; y (2) enfriar o evaporar la mezcla del paso (1). En algunas formas de realización, el disolvente comprende un alcohol (p. ej., metanol, etanol o propano), un acetato (p. ej., acetato de isopropilo o acetato de etilo), un éter (p. ej., metil t-butil éter, dietil éter o 2-metil tetrahidrofurano), una cetona (p. ej., metil etil cetona o metil isobutil cetona), un nitrilo (p. ej., acetonitrilo), una amida (p. ej., N,N-dimetilformamida), un hidrocarburo no aromático (p. ej., hexano), un hidrocarburo aromático (por ejemplo, tolueno), o agua, o una mezcla de los mismos. En algunas formas de realización, el disolvente comprende n-heptano, éter dietílico, acetato de etilo, acetato de isopropilo (iProAc), metil isobutil cetona (MIBC), 2-propanol (IPA), metiletilcetona (MEC), 1-propanol, acetona, etanol (EtOH), dimetilsulfóxido (DMSO), agua, metanol (MeOH), terc-butilmetiléter (TBME), ciclohexano, 1,4-dioxano, tolueno, cloroformo, 1,2-dimetoxietano, tetrahidrofurano (THF), diclorometano (Dc M), 2-metoxietanol, 2-metil-1-propanol, N,N-dimetilformamida (DMF), acetonitrilo (MeCN), etilenglicol, nitrometano o N-metilpirrolidona (NMP), o una mezcla de los mismos. En algunas formas de realización, el disolvente comprende acetonitrilo. En algunas formas de realización, la etapa (1) comprende calentar la mezcla a una temperatura elevada tal como aproximadamente 80 °C, aproximadamente 75 °C, aproximadamente 70 °C, aproximadamente 65 °C, aproximadamente 60 °C, aproximadamente 55 °C, aproximadamente 50 °C, aproximadamente 45 °C, aproximadamente 40 °C, o unos 35 °C. En algunas formas de realización, la etapa (1) comprende calentar la mezcla a aproximadamente 70 °C. En algunas formas de realización, se añade un antidisolvente antes de realizar el paso (2). En algunas formas de realización, el antidisolvente es agua o IPA. En algunas formas de realización, el antidisolvente es agua. En algunas formas de realización, el paso (2) comprende enfriar la mezcla del paso (1). En algunas formas de realización, el paso (2) comprende evaporar la mezcla del paso (1). En algunas formas de realización, el paso (2) comprende enfriar la mezcla del paso (1) a una temperatura inferior a la temperatura a la que se realiza el paso (1), tal como enfriar la mezcla del paso (1) a aproximadamente 20 °C, aproximadamente 15 °C, unos 10 °C, unos 5 °C, unos O °C, aproximadamente -5 °C, aproximadamente -10 °C, aproximadamente -15 °C o aproximadamente -20 °C. En algunas formas de realización, el paso (2) comprende enfriar la mezcla del paso (1) a temperatura ambiente. En algunas formas de realización, el paso (1) comprende calentar la mezcla a aproximadamente 70 °C y el paso (2) comprende enfriar la mezcla del paso (1) a temperatura ambiente. Se entiende que la Forma I también puede prepararse usando un método adecuado como se describe en el Ejemplo 3 a continuación.

[0060] En algunas formas de realización, se puede utilizar un método para preparar la Forma I polimórfica de (R)-N-(5-(5-isopropil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)-2-metil-2H-tetrazol-5-carboxamida comprende, además, un método para preparar (R)-N-(5-(5-isopropil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)-2-metil-2H-tetrazol-5-carboxamida, que comprende: (a) hacer reaccionar ácido 2-metil-2H-tetrazol-5-carboxílico con (R)-1-clorhidrato de amino-2,3-dihidro-1H-inden-5-carbonitrilo, generando así (R)-N-(5-ciano-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)-2-metil-2H-tetrazol-5-carboxamida; (b) hacer reaccionar (R)-N-(5-ciano-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)-2-metil-2H-tetrazol-5-carboxamida con hidroxilamina, generando de este modo (R,Z)-N-(5-(N'-hidroxicarbamimidoil)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)-2-metil-2H-tetrazol-5-carboxamida; y (c) hacer reaccionar (R,Z)-N-(5-(N'-hidroxicarbamimidoil)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)-2-metil-2H-tetrazol-5-carboxamida con ácido isobutírico, generando así (R)-N-(5-(5-isopropil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)-2-metilo-2H-tetrazol-5-carboxamida.

Forma II

[0061] En algunas formas de realización, se proporciona un método para preparar la Forma II polimórfica de (R)-N-(5-(5-isopropil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)-2-metil-2H-tetrazol-5-carboxamida, que comprende: (1) formar una mezcla de la Forma polimórfica I de (R)-N (5-(5-isopropil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)-2-metil-2H-tetrazol-5-carboxamida y un disolvente; y (2) eliminar el disolvente. En algunas formas de realización, el disolvente comprende un acetato (por ejemplo, acetato de isopropilo o acetato de etilo). En algunas formas de realización, el disolvente comprende acetato de n-propilo. En algunas formas de realización, la etapa (1) comprende calentar la mezcla a una temperatura elevada tal como aproximadamente 80 °C, aproximadamente 75 °C, aproximadamente 70 °C, aproximadamente 65 °C, aproximadamente 60 °C, aproximadamente 55 °C, aproximadamente 50 °C, aproximadamente 45 °C, aproximadamente 40 °C, o unos 35 °C. En algunas formas de realización, la etapa (1) comprende calentar la mezcla a aproximadamente 50 °C. En algunas formas de realización, la mezcla del paso (1) se agita antes de realizar el paso (2). En algunas formas de realización, la mezcla de la etapa (1) se agita durante aproximadamente 10 minutos, aproximadamente 20 minutos, aproximadamente 30 minutos, aproximadamente 40 minutos, aproximadamente 50 minutos, aproximadamente 1 hora, aproximadamente 2 horas, aproximadamente 3 horas, aproximadamente 4 horas. unas 5 horas, o unas 6 horas. En algunas formas de realización, la mezcla del paso (1) se agita durante aproximadamente 10 minutos. Se entiende que la Forma I también puede prepararse usando un método adecuado como se describe en el Ejemplo 3 a continuación.

Métodos de uso

[0062] Las referencias a los métodos de tratamiento mediante terapia o cirugía o métodos de diagnóstico in vivo en la descripción deben interpretarse como referencias a compuestos, composiciones farmacéuticas y medicamentos para su uso en esos métodos. Las formas polimórficas y composiciones proporcionadas en el presente documento se pueden usar para tratar o prevenir una enfermedad o afección en un individuo o sujeto.

[0063] Sin estar ligado a ninguna teoría, se cree que las formas polimórficas y composiciones proporcionadas actúan inhibiendo la miosina. Esta inhibición disminuye potencialmente el número de cabezas de miosina independientes que interactúan con los filamentos de actina, lo que reduce la cantidad de contracción. Reducir la contracción del músculo cardíaco puede ser importante para el tratamiento de enfermedades cardíacas en las que la contracción excesiva es un problema. En algunas formas de realización, se proporcionan métodos para tratar o prevenir enfermedades cardíacas en un individuo o sujeto, que comprenden administrar al individuo o sujeto que lo necesita una forma o composición polimórfica proporcionada en el presente documento. En algunas formas de realización, se proporcionan métodos para tratar o prevenir enfermedades cardíacas en un sujeto que lo necesita, que comprenden administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de una forma o composición polimórfica proporcionada en el presente documento. En algunas formas de realización, se proporcionan métodos para tratar enfermedades cardíacas en un sujeto que lo necesita, que comprenden administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de una forma o composición polimórfica proporcionada en el presente documento. En algunas formas de realización, se proporcionan métodos para tratar una enfermedad cardíaca establecida o diagnosticada en un sujeto que lo necesita, que comprenden administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de una forma o composición polimórfica proporcionada en el presente documento. En algunas formas de realización, se proporcionan métodos para prevenir enfermedades cardíacas en un sujeto que lo necesita, que comprenden administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de una forma o composición polimórfica proporcionada en el presente documento.

[0064] También se proporciona en el presente documento el uso de una forma o composición polimórfica proporcionada en el presente documento en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad cardíaca en un sujeto. En algunos aspectos, se proporciona una forma o composición polimórfica como se describe en el presente documento para su uso en un método de tratamiento del cuerpo humano o animal mediante terapia. En algunas formas de realización, en el presente documento se proporciona una forma polimórfica, tal como la Forma I o la Forma II, o una composición de las mismas, para su uso en un método de tratamiento del cuerpo humano o animal mediante terapia. En algunas formas de realización, en el presente documento se proporciona una forma polimórfica, tal como la Forma I o la Forma II, o una composición de las mismas, para usar en el tratamiento o prevención de enfermedades cardíacas. En algunas formas de realización, en el presente documento se proporciona una forma polimórfica, tal como la Forma I o la Forma II, o una composición de las mismas, para su uso en el tratamiento de enfermedades cardíacas. En algunas formas de realización, en el presente documento se proporciona una forma polimórfica, tal como la Forma I o la Forma II, o una composición de las mismas, para su uso en el tratamiento de una enfermedad cardíaca establecida o diagnosticada. En otras formas de realización, en el presente documento se proporciona una forma polimórfica, tal como la Forma I o la Forma II, o una composición de las mismas, para usar en la prevención de enfermedades cardíacas. En algunas formas de realización, en el presente documento se proporciona una forma polimórfica, tal como la Forma I o la Forma II, o una composición de las mismas, para su uso en el tratamiento de una enfermedad o afección asociada con la MCH. En algunas formas de realización, en el presente documento se proporciona una forma polimórfica, tal como la Forma I o la Forma II, o una composición de las mismas, para su uso en el tratamiento de una enfermedad o afección asociada con el engrosamiento secundario de la pared del ventrículo izquierdo. En algunas formas de realización, en el presente documento se proporciona una forma polimórfica, tal como la Forma I o la Forma II, o una composición de las mismas, para usar en la mejora de un síntoma asociado con una enfermedad cardíaca. En otras formas de realización, en el presente documento se proporciona una forma polimórfica, tal como la Forma I o la Forma II, o una composición de las mismas, para usar en la reducción del riesgo de un síntoma asociado con una enfermedad cardíaca. En otras formas de realización, se proporciona en el presente documento una forma polimórfica, tal como la Forma I o la Forma II, o una composición de la misma, para su uso en el tratamiento de una enfermedad o afección asociada con una cavidad ventricular izquierda pequeña, obliteración de la cavidad, contracción hiperdinámica del ventrículo izquierdo, obstrucción del flujo sanguíneo. fuera del ventrículo izquierdo, hipertrofia cardíaca, volumen sistólico cardíaco pequeño, alteración de la relajación del ventrículo izquierdo, presión de llenado alta del ventrículo izquierdo, isquemia miocárdica o fibrosis cardíaca. En ciertas formas de realización, se proporciona en el presente documento una forma polimórfica, tal como la Forma I o la Forma II, o una composición de la misma, para su uso en el tratamiento de una enfermedad o afección asociada con la cavidad ventricular izquierda pequeña y la obliteración de la cavidad, la contracción hiperdinámica del ventrículo izquierdo, la isquemia miocárdica o fibrosis cardíaca. En algunas formas de realización, en el presente documento se proporciona una forma polimórfica, tal como la Forma I o la Forma II, o una composición de las mismas, para su uso en el tratamiento de distrofias musculares. En algunas formas de realización, se proporciona en el presente documento una forma polimórfica, tal como la Forma I o la Forma II, o una composición de las mismas, para su uso en el tratamiento de una enfermedad por almacenamiento de glucógeno. En otras formas de realización, en el presente documento se proporciona una forma polimórfica, tal como la Forma I o la Forma II, o una composición de las mismas, para su uso en la modulación del sarcómero cardíaco, tal como la inhibición del sarcómero cardíaco. En otras formas de realización más, se proporciona en el presente documento una forma polimórfica, tal como la Forma I o la Forma II, o una composición de las mismas, para su uso en la potenciación del misma cardíaco.

[0065] En algunas formas de realización, el sujeto es un mamífero. En algunas formas de realización, el sujeto es un ratón, rata, perro, gato, cerdo, oveja, caballo, vaca o ser humano. En algunas formas de realización, el sujeto es un ser humano. En algunas formas de realización, el sujeto tiene una enfermedad cardíaca establecida o diagnosticada. En algunas formas de realización, el sujeto tiene miocardiopatía hipertrófica (MCH) establecida o diagnosticada. En algunas formas de realización, el sujeto tiene riesgo de desarrollar una enfermedad cardíaca. En algunas formas de realización, el sujeto tiene una mutación que aumenta el riesgo de enfermedad cardíaca. En algunas formas de realización, el sujeto tiene una mutación que aumenta el riesgo de miocardiopatía hipertrófica (MCH). En algunas formas de realización, la mutación es una mutación sarcomérica. En algunas formas de realización, la mutación es una mutación en la cadena pesada de miosina p (MHC-p), la troponina T del músculo cardíaco (cTnT), la cadena de tropomiosina alfa-1 (TPM1), la proteína C de unión a miosina de tipo cardíaco (MYBPC3), la troponina I cardíaca (cTnl), cadena ligera esencial de miosina (ELC), titina (TTN), cadena ligera reguladora de miosina 2 isoforma del músculo ventricular/cardíaco (MLC-2), alfa actina del músculo cardíaco, proteína LIM muscular (MLP) o proteína quinasa AMP-subunidad gamma 2 no catalítica activada (PRKAG2). En algunas formas de realización, la mutación es una mutación en MHC-p. En algunas formas de realización, el sujeto tiene miocardiopatía hipertrófica establecida o diagnosticada sin una etiología genética confirmada.

[0066] En algunas formas de realización, el sujeto tiene un alto riesgo de presentar síntomas progresivos. En algunas formas de realización, el sujeto tiene un alto riesgo de fibrilación auricular, taquiarritmias ventriculares, accidente cerebrovascular y/o muerte súbita. En algunas formas de realización, el sujeto tiene una capacidad de ejercicio reducida. En algunas formas de realización, la capacidad de ejercicio reducida se compara con una población de control de la misma edad. En algunas formas de realización, el sujeto es elegible para una intervención quirúrgica o ablación percutánea para tratar la enfermedad cardíaca.

[0067] En algunas formas de realización, la enfermedad cardíaca es miocardiopatía hipertrófica (MCH). En algunas formas de realización, la enfermedad cardíaca es MCH obstructiva. En algunas formas de realización, la enfermedad cardíaca es MCH no obstructiva. En algunas formas de realización, la MCH está asociada con una mutación sarcomérica. En algunas formas de realización, la MCH está asociada con una mutación no sarcomérica. En algunas formas de realización, la enfermedad cardíaca es MCH obstructiva o no obstructiva causada por mutaciones sarcoméricas y/o no sarcoméricas. En algunas formas de realización, la mutación sarcomérica es una mutación en una cadena pesada de miosina (MHC-), troponina T del músculo cardíaco (cTnT), cadena de tropomiosina alfa-1 (TPM1), proteína C de unión a miosina de tipo cardíaco (MYBPC3), troponina cardíaca I (cTnl), cadena ligera esencial de miosina (ELC), titina (TTN), isoforma 2 de cadena ligera reguladora de miosina ventricular/músculo cardíaco (MLC-2), alfa actina del músculo cardíaco o proteína LIM muscular (MLP). En algunas formas de realización, la mutación sarcomérica es una mutación en MHC-p. En algunas formas de realización, la mutación no sarcomérica es una mutación en la subunidad gamma 2 no catalítica activada por AMP de la proteína quinasa (PRKAG2).

[0068] En algunas formas de realización, en el presente documento se proporcionan métodos para tratar una enfermedad o afección asociada con la MCH, que comprenden administrar al individuo o sujeto que lo necesita una forma o composición polimórfica proporcionada en el presente documento. En algunas formas de realización, la enfermedad o afección es la enfermedad de Fabry, la enfermedad de Danon, las miocardiopatías mitocondriales o el síndrome de Noonan.

[0069] También se proporciona en el presente documento el uso de una forma o composición polimórfica proporcionada en el presente documento en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad o afección asociada con la MCH.

[0070] En algunas formas de realización, la enfermedad cardíaca es insuficiencia cardíaca con fracción de eyección preservada (HFpEF). En algunas formas de realización, la enfermedad cardíaca es disfunción diastólica. En algunas formas de realización, la enfermedad cardíaca es miocardiopatía. En algunas formas de realización, la enfermedad cardíaca es una miocardiopatía restrictiva primaria o secundaria. En algunas formas de realización, la enfermedad cardíaca es una afección o síntomas causados por una enfermedad de las arterias coronarias. En algunas formas de realización, la enfermedad cardiaca es un infarto de miocardio o angina de pecho. En algunas formas de realización, la enfermedad cardiaca es una obstrucción del tracto de salida del ventrículo izquierdo. En algunas formas de realización, la enfermedad cardíaca es una enfermedad cardíaca hipertensiva. En algunas formas de realización, la enfermedad cardíaca es una enfermedad cardíaca congénita. En algunas formas de realización, la enfermedad cardíaca es isquemia cardíaca y/o enfermedad cardíaca coronaria. En algunas formas de realización, la enfermedad cardíaca es una enfermedad cardíaca diabética. En otras formas de realización, la enfermedad cardíaca es insuficiencia cardíaca congestiva. En algunas formas de realización, la enfermedad cardíaca es insuficiencia cardíaca derecha. En otras formas de realización, la enfermedad cardíaca es síndrome cardiorrenal. En algunas formas de realización, la enfermedad cardiaca es miocardiopatía infiltrativa. En algunas formas de realización, la enfermedad cardíaca es una afección que está o está relacionada con la senescencia cardíaca o la disfunción diastólica debido al envejecimiento. En algunas formas de realización, la enfermedad cardíaca es una afección que está o está relacionada con hipertrofia ventricular izquierda y/o remodelación concéntrica del ventrículo izquierdo.

[0071] En algunas formas de realización, se proporcionan métodos para tratar una enfermedad o afección asociada con el engrosamiento secundario de la pared del ventrículo izquierdo en un individuo o sujeto, que comprenden administrar al individuo o sujeto que lo necesita una forma o composición polimórfica proporcionada en el presente documento. En algunas formas de realización, la enfermedad es hipertensión, valvulopatías (estenosis aórtica, insuficiencia de la válvula mitral), síndromes metabólicos (diabetes, obesidad), enfermedad renal terminal, esclerodermia, apnea del sueño, amiloidosis, enfermedad de Fabry, ataxia de Friedreich, enfermedad de Danon, síndrome de Noonan o enfermedad de Pompe.

[0072] También se proporciona en el presente documento el uso de una forma o composición polimórfica proporcionada en el presente documento en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad o afección asociada con el engrosamiento secundario de la pared del ventrículo izquierdo.

[0073] En algunas formas de realización, se proporcionan métodos para mejorar un síntoma asociado con una enfermedad cardíaca en un sujeto, que comprenden administrar al individuo o sujeto que lo necesita una forma o composición polimórfica proporcionada en el presente documento, en donde el síntoma es uno o más seleccionados de insuficiencia cardíaca o reducción. elasticidad, relajación diastólica deficiente o reducida del ventrículo izquierdo, presión anormal de la aurícula izquierda (p. ej., presión auricular izquierda anormalmente alta), fibrilación auricular paroxística o permanente, aumento de las presiones de enclavamiento de la aurícula izquierda y del capilar pulmonar, aumento de las presiones diastólicas del ventrículo izquierdo, síncope, relajación ventricular durante diástole, fibrosis ventricular, hipertrofia ventricular izquierda, masa ventricular izquierda, aumento del grosor de la pared del ventrículo izquierdo, obstrucción de la cavidad media del ventrículo izquierdo, aumento del movimiento sistólico anterior de la válvula mitral, obstrucción del tracto de salida del ventrículo izquierdo, dolor torácico, disnea de esfuerzo, presíncope, capacidad anormal de ejercicio y fatiga.

[0074] En algunas formas de realización, se proporcionan métodos para tratar una enfermedad o afección asociada con una cavidad ventricular izquierda pequeña, obliteración de la cavidad, contracción hiperdinámica del ventrículo izquierdo, obstrucción del flujo sanguíneo que sale del ventrículo izquierdo, hipertrofia cardíaca, volumen sistólico cardíaco pequeño, relajación alterada del ventrículo izquierdo, alta presión de llenado del ventrículo izquierdo, isquemia miocárdica o fibrosis cardíaca en un individuo o sujeto, que comprende administrar al individuo o sujeto que lo necesita una forma o composición polimórfica proporcionada en el presente documento.

[0075] En algunas formas de realización, se proporcionan métodos para tratar una enfermedad o afección asociada con una cavidad ventricular izquierda pequeña y obliteración de la cavidad, contracción hiperdinámica del ventrículo izquierdo, isquemia miocárdica o fibrosis cardíaca en un individuo o sujeto, que comprende administrar al individuo o sujeto que lo necesita una forma o composición polimórfica proporcionada en el presente documento.

[0076] También se proporciona en el presente documento el uso de una forma o composición polimórfica proporcionada en el presente documento en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad o afección asociada con la cavidad pequeña del ventrículo izquierdo y la obliteración de la cavidad, la contracción hiperdinámica del ventrículo izquierdo, la isquemia miocárdica o la fibrosis cardíaca.

[0077] En algunas formas de realización, se proporcionan métodos para tratar distrofias musculares en un individuo o sujeto (por ejemplo, distrofia muscular de Duchenne), que comprenden administrar al individuo o sujeto que lo necesita una forma o composición polimórfica proporcionada en el presente documento. También se proporciona en el presente documento el uso de una forma o composición polimórfica proporcionada en el presente documento en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de distrofias musculares (por ejemplo, distrofia muscular de Duchenne).

[0078] En algunas formas de realización, se proporcionan métodos para tratar una enfermedad por almacenamiento de glucógeno en un individuo o sujeto, que comprenden administrar al individuo o sujeto que lo necesita una forma o composición polimórfica proporcionada en el presente documento. También se proporciona en el presente documento el uso de una forma o composición polimórfica proporcionada en el presente documento en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad por almacenamiento de glucógeno.

[0079] También se proporcionan métodos para modular el sarcómero cardíaco en un individuo o sujeto, método que comprende administrar a un individuo o sujeto que lo necesite una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos una entidad química como se describe en el presente documento. En algunas formas de realización, se proporcionan métodos para inhibir el sarcómero cardíaco, que comprenden poner en contacto el sarcómero cardíaco con al menos una entidad química como se describe en el presente documento, tal como una forma o composición polimórfica proporcionada en el presente documento. Además, en el presente documento se proporciona el uso de al menos una entidad química como se describe en el presente documento, tal como una forma o composición polimórfica proporcionada en el presente documento en la fabricación de un medicamento para inhibir el sarcómero cardíaco de un individuo o sujeto.

[0080] También se proporcionan métodos para potenciar la miosina cardíaca en un individuo o sujeto, método que comprende administrar a un individuo o sujeto que lo necesita una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos una entidad química como se describe en el presente documento, tal como una forma o composición polimórfica proporcionada en el presente documento. Además, en el presente documento se proporciona el uso de al menos una entidad química como se describe en el presente documento, tal como una forma o composición polimórfica proporcionada en el presente documento en la fabricación de un medicamento para potenciar la miosina cardíaca en un individuo o sujeto.

[0081] En algunas formas de realización, los métodos proporcionados en el presente documento comprenden además controlar la eficacia del tratamiento. Ejemplos de indicadores incluyen, entre otros, mejora en uno o más de los siguientes: clasificación funcional de la New York Heart Association (NYHA), capacidad de ejercicio, elasticidad cardíaca, relajación diastólica del ventrículo izquierdo, presión auricular izquierda, fibrilación auricular paroxística o permanente, presiones de enclavamiento de la aurícula izquierda y del capilar pulmonar, presiones diastólicas del ventrículo izquierdo, síncope, relajación ventricular durante la diástole, fibrosis ventricular, hipertrofia del ventrículo izquierdo, masa del ventrículo izquierdo, espesor de la pared del ventrículo izquierdo, obstrucción de la cavidad media del ventrículo izquierdo, movimiento sistólico anterior de la válvula mitral, izquierda obstrucción del tracto de salida ventricular, dolor torácico, disnea de esfuerzo, presíncope, capacidad anormal de ejercicio y fatiga. Estos indicadores pueden monitorearse mediante técnicas conocidas en la técnica que incluyen autoinforme; ECG, incluido ECG ambulatorio; ecocardiografía; resonancia magnética cardíaca; CT; biopsia; prueba de ejercicio cardiopulmonar (CPET); y actigrafía.

[0082] En algunas formas de realización, las formas o composiciones polimórficas descritas en el mismo reducen la contractilidad de un cardiomiocito. En algunas formas de realización, las formas o composiciones polimórficas reducen la contractilidad de un cardiomiocito en más del 40 %, tal como más del 45 %, 50 %, 60 %, 70 %, 80 % o 90 %. En algunas formas de realización, las formas o composiciones polimórficas reducen la contractilidad de un cardiomiocito entre un 40 % y un 90 %, tal como entre un 40 % y un 80 %, un 40 % y un 70 %, un 50 % y un 90 %, un 50 % y un 80 % o un 50 % y un 70 %. En algunas formas de realización, las formas o composiciones polimórficas no alteran significativamente los transitorios de calcio en el cardiomiocito. En algunas formas de realización, las formas o composiciones polimórficas disminuyen la actividad ATPasa en un cardiomiocito. En la técnica se conocen métodos para medir la contractilidad, la actividad de la ATPasa y los transitorios de calcio, por ejemplo, mediante marcaje de calcio, registros electrofisiológicos e imágenes microscópicas. En algunas formas de realización, las formas o composiciones polimórficas no inhiben ni inducen significativamente una proteína del citocromo P450 (CYP).

[0083] En algunas formas de realización, el sujeto tiene una pared ventricular izquierda que es más gruesa de lo normal antes del tratamiento. En algunas formas de realización, el sujeto tiene un espesor de pared del ventrículo izquierdo superior a 15 mm, tal como superior a 18 mm, 20 mm, 22 mm, 25 mm o 30 mm antes del tratamiento. En algunas formas de realización, el espesor de la pared del ventrículo izquierdo se reduce en más del 5 %, tal como en más del 8 %, 10 %, 12 %, 15 %, 20 % o 30 % después del tratamiento. El espesor de la pared ventricular izquierda se puede medir mediante métodos conocidos en la técnica, tales como ecocardiografía, tomografía computarizada o resonancia magnética cardíaca.

[0084] En algunas formas de realización, el sujeto tiene fibrosis cardíaca anormal antes del tratamiento. En algunas formas de realización, la fibrosis cardíaca anormal se reduce en más del 5 %, tal como en más del 8 %, 10 %, 12 %, 15 %, 20 % o 30 % después del tratamiento. La fibrosis cardíaca se puede medir mediante métodos conocidos en la técnica, tales como biopsia o resonancia magnética cardíaca.

[0085] En algunas formas de realización, el sujeto tiene una capacidad de ejercicio reducida antes del tratamiento. En algunas formas de realización, la capacidad de ejercicio del sujeto aumenta en más del 5 %, tal como en más del 8 %, 10 %, 12 %, 15 %, 20 % o 30 % después del tratamiento. En algunas formas de realización, la capacidad de ejercicio se mide mediante una prueba de ejercicio cardiopulmonar (CPET). CPET mide los cambios en el consumo de oxígeno (VO<2>máx). Los métodos para medir CPET y VO<2>máx son bien conocidos en la técnica (Malhotra et al., JACC: Heart Failure, 2016, 4(8): 607-616; Guazzi et al., J Amer College Cardiol, 2017, 70 (13): 1618-1636; Rowin et al., JACC: Cariovasc Imaging, 2017, 10(11):1374-1386). En algunas formas de realización, el VO<2>máx se mejora en más de 1 ml/kg/m2, tal como más de 1,2 ml/kg/m2, 1,4 ml/kg/m2, 1,5 ml/kg/m2, 1,7 ml/kg/m2, 2 ml/kg/m2, 2,2 ml/kg/m2, 2,5 ml/kg/m2, 3 ml/kg/m2, 3,2 ml/kg/m2 o 3,5 ml/kg/m2 después del tratamiento.

[0086] En algunas formas de realización, el sujeto tiene una clasificación funcional II, III o IV de la New York Heart Association (NYHA) antes del tratamiento. En algunas formas de realización, el sujeto tiene una clasificación funcional III o IV de la New York Heart Association (NYHA) antes del tratamiento. En algunas formas de realización, el sujeto tiene una clasificación funcional IV de la New York Heart Association (NYHA) antes del tratamiento. En algunas formas de realización, el sujeto permanece en la misma clase funcional de la NYHA o tiene una clase funcional de la NYHA reducida después del tratamiento.

[0087] En algunas formas de realización, el VO<2>máx se mejora en más de 1 ml/kg/m2, tal como más de 1,2 ml/kg/m2, 1,4 ml/kg/m2, 1,5 ml/kg/m2, 1,7 ml/kg/m2, o 2 ml/kg/m2 y el sujeto tiene una clase funcional NYHA reducida después del tratamiento. En algunas formas de realización, el VO<2>máx mejora en más de 2,5 ml/kg/m2, 3 ml/kg/m2, 3,2 ml/kg/m2 o 3,5 ml/kg/m2 y el sujeto permanece en la misma clase funcional de la NYHA o tiene una clase funcional NYHA reducida después del tratamiento.

[0088] En algunas formas de realización, la función diaria y/o el nivel de actividad del sujeto mejoran después del tratamiento. La función diaria mejorada y/o el nivel de actividad se pueden medir, por ejemplo, mediante registros o actigrafía, tales como un FitBit o monitores similares a FitBit.

[0089] En algunas formas de realización, el sujeto tiene uno o más de disminución de la dificultad para respirar, disminución del dolor en el pecho, disminución de la carga de arritmias, tales como fibrilación auricular y arritmias ventriculares, disminución de la incidencia de insuficiencia cardíaca y disminución de la obstrucción del flujo de salida ventricular después del tratamiento.

Dosis

[0090] Las formas polimórficas y composiciones divulgadas y/o descritas en el presente documento se administran en una dosis terapéuticamente eficaz, por ejemplo, una dosis suficiente para proporcionar tratamiento para el estado patológico. Si bien los niveles de dosificación humana todavía tienen que optimizarse para las entidades químicas descritas en el presente documento, en general, una dosis diaria oscila entre aproximadamente 0,01 y 100 mg/kg de peso corporal; en algunas formas de realización, de aproximadamente 0,05 a 10,0 mg/kg de peso corporal, y en algunas formas de realización, de aproximadamente 0,10 a 1,4 mg/kg de peso corporal. Por tanto, para la administración a una persona de 70 kg, en algunas formas de realización, el intervalo de dosificación sería aproximadamente de 0,7 a 7000 mg por día; en algunas formas de realización, aproximadamente de 3,5 a 700,0 mg por día, y en algunas formas de realización, aproximadamente de 7 a 100,0 mg por día. La cantidad de entidad química administrada dependerá, por ejemplo, del sujeto y del estado de enfermedad que se esté tratando, la gravedad de la afección, la forma y el programa de administración y el criterio del médico que prescribe. Por ejemplo, un intervalo de dosificación ejemplar para administración oral es de aproximadamente 5 mg a aproximadamente 500 mg por día, y una dosis de administración intravenosa ejemplar es de aproximadamente 5 mg a aproximadamente 500 mg por día, cada uno dependiendo de la farmacocinética.

[0091] Una dosis diaria es la cantidad total administrada en un día. Una dosis diaria puede administrarse, entre otras cosas, cada día, cada dos días, cada semana, cada 2 semanas, cada mes o en un intervalo variado. En algunas formas de realización, la dosis diaria se administra durante un período que va desde un solo día hasta la vida del sujeto. En algunas formas de realización, la dosis diaria se administra una vez al día. En algunas formas de realización, la dosis diaria se administra en múltiples dosis divididas, tal como en 2, 3 o 4 dosis divididas. En algunas formas de realización, la dosis diaria se administra en 2 dosis divididas.

[0092] La administración de las formas y composiciones polimórficas descritas en el presente documento puede realizarse mediante cualquier modo de administración aceptado para agentes terapéuticos que incluyen, entre otros, oral, sublingual, subcutáneo, parenteral, intravenoso, intranasal, tópico, transdérmico, intraperitoneal, intramuscular, intrapulmonar, vaginal, rectal o intraocular. En algunas formas de realización, la forma o composición polimórfica se administra por vía oral o intravenosa. En algunas formas de realización, la forma o composición polimórfica divulgada y/o descrita en el presente documento se administra por vía oral.

[0093] Las composiciones farmacéuticamente aceptables incluyen formas de dosificación sólidas, semisólidas, líquidas y en aerosol, tales como formas de comprimidos, cápsulas, polvos, líquidos, suspensiones, supositorios y aerosoles. Las formas polimórficas divulgadas y/o descritas en el presente documento también se pueden administrar en formas de dosificación de liberación sostenida o controlada (por ejemplo, píldora de liberación controlada/sostenida, inyección de depósito, bomba osmótica o formas de parche transdérmico (incluido electrotransporte)) durante un tiempo prolongado y/o o administración pulsada a una velocidad predeterminada. En algunas formas de realización, las composiciones se proporcionan en formas de dosificación unitaria adecuadas para la administración única de una dosis precisa.

[0094] Las formas polimórficas descritas en el presente documento se pueden administrar solas o en combinación con uno o más vehículos o excipientes farmacéuticos convencionales (por ejemplo, manitol, lactasa, almidón, estearato de magnesio, sacarina sódica, talco, celulosa, croscarmelosa sódica, glucosa, gelatina, sacarosa, carbonato de magnesio). Si se desea, la composición farmacéutica también puede contener cantidades mínimas de sustancias auxiliares no tóxicas tales como agentes humectantes, agentes emulsionantes, agentes solubilizantes, agentes tampón del pH y similares (por ejemplo, acetato de sodio, citrato de sodio, derivados de ciclodextrina, monolaurato de sorbitán, acetato de trietanolamina, oleato de trietanolamina). Generalmente, dependiendo del modo de administración previsto, la composición farmacéutica contendrá aproximadamente del 0,005 % al 95 %, o aproximadamente del 0,5 % al 50 %, en peso de una forma polimórfica divulgada y/o descrita en el presente documento. Los métodos reales para preparar dichas formas de dosificación son conocidos, o serán evidentes, para los expertos en esta técnica; por ejemplo, véase Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton, Pensilvania.

[0095] En algunas formas de realización, las composiciones tomarán la forma de una píldora o tableta y, por lo tanto, la composición puede contener, junto con una forma polimórfica divulgada y/o descrita en el presente documento, uno o más de un diluyente (por ejemplo, lactasa, sacarosa, fosfato dicálcico), un lubricante (por ejemplo, estearato de magnesio) y/o un aglutinante (por ejemplo, almidón, goma de acacia, polivinilpirrolidina, gelatina, celulosa, derivados de celulosa). Otras formas de dosificación sólidas incluyen un polvo, marume, solución o suspensión (por ejemplo, en carbonato de propileno, aceites vegetales o triglicéridos) encapsulados en una cápsula de gelatina.

[0096] Las composiciones líquidas farmacéuticamente administrables se pueden preparar, por ejemplo, disolviendo, dispersando o suspendiendo, etc., una forma polimórfica divulgada y/o descrita en el presente documento y aditivos farmacéuticos opcionales en un vehículo (por ejemplo, agua, solución salina, dextrosa acuosa, glicerol, glicoles, etanol). o similares) para formar una solución o suspensión. Los inyectables se pueden preparar en formas convencionales, ya sea como soluciones o suspensiones líquidas, como emulsiones o en formas sólidas adecuadas para disolución o suspensión en líquido antes de la inyección. El porcentaje de la forma polimórfica contenida en dichas composiciones parenterales depende, por ejemplo, de la naturaleza física de la forma polimórfica, la actividad de la forma polimórfica y las necesidades del sujeto. Sin embargo, se pueden emplear porcentajes de ingrediente activo del 0,01 % al 10 % en solución, y pueden ser mayores si la composición es un sólido que posteriormente se diluirá a otra concentración. En algunas formas de realización, la composición comprenderá de aproximadamente 0,2 a 2 % de una forma polimórfica divulgada y/o descrita en el presente documento en solución.

[0097] Las composiciones farmacéuticas de las formas polimórficas y composiciones descritas en el presente documento también se pueden administrar al tracto respiratorio como un aerosol o solución para un nebulizador, o como un polvo microfino para insuflación, solos o en combinación con un vehículo inerte tal como lactasa. En tal caso, las partículas de la composición farmacéutica pueden tener diámetros de menos de 50 micrómetros, o en algunas formas de realización, menos de 10 micrómetros.

[0098] Además, las composiciones farmacéuticas pueden incluir una forma polimórfica divulgada y/o descrita en el presente documento y uno o más agentes medicinales, agentes farmacéuticos, adyuvantes y similares adicionales. Los agentes medicinales y farmacéuticos adecuados incluyen los descritos en el presente documento.

Kits

[0099] También se proporcionan artículos de fabricación y kits que contienen cualquiera de las formas o composiciones polimórficas proporcionadas en el presente documento. El artículo de fabricación puede comprender un recipiente con una etiqueta. Los recipientes adecuados incluyen, por ejemplo, botellas, viales y tubos de ensayo. Los recipientes pueden formarse a partir de una variedad de materiales tales como vidrio o plástico. El recipiente puede contener una composición farmacéutica proporcionada en el presente documento. La etiqueta en el recipiente puede indicar que la composición farmacéutica se usa para prevenir, tratar o suprimir una condición descrita en el presente documento, y también puede indicar instrucciones para uso in vivo o in vitro.

[0100] En un aspecto, en el presente documento se proporcionan kits que contienen una forma o composición polimórfica descrita en el presente documento e instrucciones de uso. Los kits pueden contener instrucciones para su uso en el tratamiento de una enfermedad cardíaca en un individuo o sujeto que lo necesite. Un kit puede contener adicionalmente cualquier material o equipo que pueda usarse en la administración de las formas o composiciones polimórficas, tales como viales, jeringas o bolsas intravenosas. Un kit también puede contener un embalaje estéril.

Combinaciones

[0101] Las formas polimórficas y composiciones descritas en el presente documento se pueden administrar solas o en combinación con otras terapias y/o agentes terapéuticos útiles en el tratamiento de los trastornos, enfermedades o afecciones antes mencionados.

[0102] Las formas polimórficas y composiciones descritas en el presente documento se pueden combinar con una o más terapias diferentes para tratar una enfermedad cardíaca, tal como MCH o HFpEF. En algunas formas de realización, una o más terapias incluyen terapias que retardan la progresión de la insuficiencia cardíaca regulando negativamente la estimulación neurohormonal del corazón e intentan prevenir la remodelación cardíaca (por ejemplo, inhibidores de la ECA, bloqueadores de los receptores de angiotensina (BRA), bloqueadores p, aldosterona). antagonistas de los receptores o inhibidores de la endopeptidasa neural). En algunas formas de realización, una o más terapias incluyen terapias que mejoran la función cardíaca estimulando la contractilidad cardíaca (por ejemplo, agentes inotrópicos positivos, tales como el agonista adrenérgico p dobutamina o el inhibidor de la fosfodiesterasa milrinona). En otras formas de realización, la una o más terapias incluyen terapias que reducen la precarga cardíaca (p. ej., diuréticos, como furosemida) o poscarga (vasodilatadores de cualquier clase, incluidos, entre otros, bloqueadores de los canales de calcio, inhibidores de la fosfodiesterasa, antagonistas del receptor de endotelina, inhibidores de la renina)., o moduladores de miosina del músculo liso).

[0103] Las formas polimórficas y composiciones descritas en el presente documento se pueden combinar con una o más terapias diferentes para tratar la MCH o la HFpEF. En algunas formas de realización, las formas y/composiciones polimórficas se pueden combinar con un bloqueador, verapamilo y/o disopiramida.

Ejemplos

[0105] Los siguientes ejemplos se proporcionan para ayudar aún más a comprender las formas de realización descritas en la solicitud, y presuponen una comprensión de los métodos convencionales bien conocidos por aquellas personas con conocimientos habituales en la técnica a la que pertenecen los ejemplos. Los materiales y condiciones particulares que se describen a continuación tienen como objetivo ejemplificar aspectos particulares de las formas de realización descritas en este documento y no deben interpretarse como limitantes del alcance razonable de los mismos.

[0106] En este documento se pueden utilizar las siguientes abreviaturas:

[0107] Las formas polimórficas de (R)-N-(5-(5-isopropiM,2,4-oxadiazol-3-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)-2-metil-2H-tetrazol-5-carboxamida se caracterizó mediante diversas técnicas analíticas, incluidas XRPD, CDB y AGT, utilizando los procedimientos que se describen a continuación.

XRPD

[0108] Los difractogramas XRPD se recogieron en un difractómetro PANalytical Empyrean utilizando radiación Cu Ka (45 kV, 40 mA) en geometría de transmisión. En el haz incidente se utilizó una rendija de 0,5°, una máscara de 4 mm y rendijas de Soller de 0,04 rad con un espejo de enfoque. Un detector PIXcel3D, colocado sobre el haz difractado, estaba equipado con una rendija receptora y rendijas de Soller de 0,04 rad. El software utilizado para la recolección de datos fue X'Pert Data Collector utilizando la interfaz de operador X'Pert. Los datos fueron analizados y presentados utilizando Diffrac Plus EVA o HighScore Plus.

[0109] Las muestras se prepararon y analizaron en una placa de metal o Millipore de 96 pocillos en modo de transmisión. Se usó una película transparente a los rayos X entre las láminas de metal sobre la placa de pocillos de metal y se usaron polvos (aproximadamente 1-2 mg) tal como se recibieron. La placa Millipore se usó para aislar y analizar sólidos de suspensiones agregando una pequeña cantidad de suspensión directamente a la placa antes de la filtración bajo un ligero vacío.

[0110] El modo de barrido para la placa de metal utilizó el eje de barrido gonio, mientras que se utilizó un modo de barrido 20 para la placa Millipore.

[0111] Los detalles del método estándar de recolección de datos de detección son:

■ Rango angular: 2,5 a 32,0° 20;

■ Tamaño de paso: 0,0130° 20;

■ Tiempo de recogida: 12,75 s/paso (tiempo total de recogida de 2,07 min).

CDB

[0112] Los datos de CDB se recopilaron en un TA Instruments Q2000 equipado con un muestreador automático de 50 posiciones o un TA Instruments Discovery CDB equipado con un muestreador automático de 50 posiciones. Normalmente, se calentaron entre 0,5 y 3 mg de cada muestra, en una bandeja de aluminio con orificios, a 10 °C/min, de 25 °C a 350 °C. Se mantuvo sobre la muestra una purga de nitrógeno seco a 50 ml/min. El software de control del instrumento fue TRIOS y los datos se analizaron mediante TRIOS o Universal Analysis. Para TA Instruments Q2000, el software de control del instrumento fue Advantage para Q Series y Thermal Advantage y los datos se analizaron utilizando Universal Analysis o TRIOS. Para TA Instruments Discovery<c>D<b>, el software de control del instrumento fue TRIOS y los datos se analizaron mediante TRIOS o Universal Analysis.

AGT

[0113] Los datos de AGT se recopilaron en un TA Instruments Q500 AGT equipado con un muestreador automático de 16 posiciones o en un TA Instruments Discovery AGT equipado con un muestreador automático de 25 posiciones. Para TA Instruments Q500 AGT, normalmente se cargaron de 5 a 10 mg de cada muestra en una bandeja de CDB de aluminio pretarada y se calentaron a 10 °C/min desde temperatura ambiente hasta 350 °C. Se mantuvo sobre la muestra una purga de nitrógeno a 60 ml/min. El software de control del instrumento fue Advantage para Q Series y Thermal Advantage y los datos se analizaron mediante Universal Analysis o TRIOS. Para TA Instruments Discovery AGT, normalmente se cargaron entre 5 y 10 mg de cada muestra en una bandeja de CDB de aluminio pretarada y se calentaron a 10°C/min desde temperatura ambiente hasta 350 °C. Se mantuvo sobre la muestra una purga de nitrógeno a 25 ml/min. El software de control del instrumento fue TRIOS y los datos se analizaron mediante TRIOS o Universal Analysis.

ADV

[0114] Los datos de ADV se obtuvieron utilizando un analizador de sorción de humedad intrínseca SMS ADV, controlado por el software ADV Intrinsic Control. La temperatura de la muestra se mantuvo a 25 °C mediante los controles del instrumento. La humedad se controló mezclando corrientes de nitrógeno seco y húmedo, con un caudal total de 200 ml/min. La humedad relativa se midió mediante una sonda Rotronic calibrada (rango dinámico de 1,0-100 % HR), ubicada cerca de la muestra. El cambio de peso (relajación de masa) de la muestra en función del %HR se controló constantemente mediante una microbalanza (precisión ±0,005 mg).

[0115] Normalmente, se colocaron entre 5 y 30 mg de muestra en una cesta de acero inoxidable de malla tarada en condiciones ambientales. La muestra se cargó y descargó a 40 % HR y 25 °C (condiciones ambientales típicas). Se realizó una isoterma de sorción de humedad como se describe a continuación (2 exploraciones por ciclo completo). La isoterma estándar se realizó a 25 °C en intervalos de 10 %HR en un rango de 0 - 90 %HR. Normalmente se realizó un ciclo doble (4 exploraciones). El análisis de los datos se llevó a cabo en Microsoft Excel utilizando ADV Analysis Suite.

Parámetros del método para experimentos intrínsicos SMS ADV

Ejemplo 1. Preparación de la Forma I

[0116] Forma polimórfica I de (R)-N-(5-(5-isopropil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)-2-metil-2H-tetrazol-5-carboxamida se preparó según el esquema proporcionado a continuación.

[0117] Paso 1: preparación de (R)-N-(5-cian-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)-2-metil-2H-tetrazol-5-carboxamida. Una mezcla de ácido 2-metil-2H-tetrazol-5-earboxílico (78,7 g, 0,614 mol, 1,2 equiv.) y N,N-dimetilforamida (0,4 ml, 0,005 mol, 0,01 equiv.) en 2-MeTHF (630 ml, 6,3 vol.) se agitó a temperatura ambiente. Se añadió lentamente cloruro de oxalilo (50,7 ml, 0,591 mol, 1,15 equiv.) y la mezcla de reacción se agitó hasta que quedó < 15 % del material de partida, 2-metil-2H-tetrazol-5-earboxilia. Se trató una mezcla de clorhidrato de (R)-1-amino-2,3-dihidro-1H-indeno-5-carbonitrilo (100 g, 0,514 mol, 1,0 equiv.) en 2-MeTHF (630 ml, 6,3 vol.) con una solución de hidróxido de sodio (72,2 g, 1805 mmol, 3,5 equiv.) en agua (510 ml) a temperatura ambiente. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante al menos 30 minutos (Recipiente 2). La solución de cloruro de ácido 2-metil-2H-tetrazol-5-carboxílico recién preparada se añadió a la mezcla de reacción mientras se mantenía una temperatura < 30 °C. La solución de cloruro de ácido se enjuagó con 2-MeTHF (65 ml, 0,65 vol.). Después de completar la adición, la mezcla se dejó reaccionar a temperatura ambiente hasta que quedó < 5 % del hidrocloruro de (R)-1-amino-2,3-dihidro-1H-indeno-5-carbonitrilo intermedio. Después de confirmar el punto final de la reacción, se añade n-heptano (950 ml, 9,5 vol.) durante 1 hora. Luego se filtró la mezcla. La torta de filtración resultante se lavó con agua (3 x 630 ml, 6,3 vol.). A continuación, la solución se secó y se aisló. Se obtuvieron 126,5 g (91,8 %) de (R)-N-(5-ciano-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)-2-metil-2H-tetrazol-5-carboxamida.

[0118] Paso 2: preparación de (R,Z)-N-(5-(N'-hidroxicarbamimidoil)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)-2-metil-2H-tetrazol-5-carboxamida. Se añadió lentamente hidroxilamina acuosa (90,0 ml, 1,47 mol, 3,2 equiv.) a una solución de (R)-N-(5-ciano-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)-2-metil-2H-tetrazol-5-carboxamida (121,3 g, 0,452 mol, 1,0 equiv.) en W-metil-2-pirrolidinona (NMP, 600 ml, 5,0 vol.). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente hasta que se completó la reacción (< 2 % de CK-3831269). La mezcla de reacción se inactivó con agua (1200 ml, 10 vol.) mientras se mantenía la temperatura por debajo de 40 °C y la mezcla resultante se filtró. La torta de filtración se lava con agua (3 x 600 ml, 5 vol.), se seca al vacío a temperatura ambiente y se aísla. Se obtuvieron 129,8 g (95,3 %) de (R,Z)-N-(5-(N'-hidroxicarbamimidoil)-2,3-dihidro-1H-inden-1 -il)-2-metil-2H-tetrazol-5-carboxamida.

[0119] Paso 3: preparación de la forma polimórfica I de (R)-N-(5-(5-isopropil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-ilo)-2-metil-2H-tetrazol-5-carboxamida. Una mezcla de ácido isobutírico (310,3 g, 3,52 mol, 1,10 equiv.) y 1,1'-carbonildiimidazol (CDI, 549,5 g, 3,39 mol, 1,06 equiv.) en acetonitrilo (7,65 kg) se agitó a temperatura ambiente hasta que no quedó más del 20% del ácido sin reaccionar. (R,Z)-N-(5-(N'-hidroxicarbamimidoil)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)-2-metil-2H-tetrazol-5-carboxamida (964 g, 3,20 mol, 1 equiv.) se cargó al ácido activado. Enjuague con acetonitrilo (381 g). La temperatura de la mezcla de reacción se ajustó a 50±5 °C y la mezcla se agitó a 50±5 °C hasta que se formó el (R,Z)-N-(5-(N'-hidroxicarbamimidoil)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)-2-metil-2H-tetrazol-5-carboxamida restante fue < 2% . Una vez confirmada la finalización de la reacción, se añadió 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (DBU) (975,1 g, 6,41 mol, 2,0 equiv.) a la mezcla de reacción. La temperatura de la mezcla se ajustó a 70 ± 5 °C y la mezcla se agitó a 70 ± 5 °C hasta que no quedara más del 2% del intermedio no ciclado. Después de la confirmación de la finalización de la reacción, la mezcla de reacción se inactivó con agua (28,96 kg). La mezcla se enfrió lentamente hasta temperatura ambiente y se mantuvo. La mezcla se filtró y el producto se secó al vacío. Se obtuvieron un total de 1,018 g (90% de rendimiento) de la Forma polimórfica I de (R)-N-(5-(5-isopropil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)-2-metil-2H-tetrazol-5-carboxamida se obtuvo como un polvo gris claro.

[0120] Forma polimórfica I de (R)-N-(5-(5-isopropiM,2,4-oxadiazol-3-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)-2-metil-2H-tetrazol-5-carboxamida se analizó mediante Xr Pd , CDB, AGT y ADV. FIG. 1A muestra un patrón XRPD de la Forma l. FIG. 1B muestra gráficos CDB y AGT de la Forma l. Como se muestra en el gráfico CDB, se observó un inicio de endotermia alrededor de 153 °C. Como se muestra en el gráfico de AGT, no se observó pérdida de peso antes de la degradación, que comienza alrededor de los 230 °C. FIG. 1C muestra una gráfica cinética del gráfico ADV de la Forma l. FIG. 1D muestra un diagrama de isoterma del gráfico ADV de la Forma l. Como se muestra en las FIGS. 1C y 1D, se observó una absorción de humedad del 0,36 % p/p en un rango de humedad relativa (HR) de 0 a 90 % según lo determinado por ADV. También se realizó un estudio de estabilidad química de la Forma I. Los patrones de XRPD se midieron después del almacenamiento de muestras de la Forma I durante 7 días a 40°C/75 % HR y 25°C/97 % HR. Los resultados se muestran en la FIG. 1E. No se observaron cambios significativos en los patrones de XRPD después del almacenamiento.

Ejemplo 2. Preparación de la Forma II

[0121] Se suspendió la Forma polimórfica I de (R)-N-(5-(5-isopropil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)-2-metil-2H-tetrazol-5-carboxamida (500 mg) en acetato de n-propilo (50 vol) y se agitó a 50 °C. Después de 10 minutos, se obtuvo una solución transparente. El disolvente se eliminó a presión reducida (matraz de fondo redondo de 100 ml). El sólido obtenido se analizó mediante XRPD y se determinó como una mezcla de la Forma I y la Forma II. El sólido se suspendió en acetato de n-propilo (40 vol) y se agitó a 50 °C. Después de 10 minutos, se obtuvo una solución transparente. El disolvente se eliminó a presión reducida en un matraz más grande (matraz de fondo redondo de 250 ml). El sólido resultante se analizó mediante XRPD, CDB, AGT y GVS y se determinó como Forma II. La FIG. 2A muestra patrones de XRPD de la Forma polimórfica I y la Forma II y su mezcla de las mismas (de arriba a abajo: mezcla de la Forma I y la Forma II, Forma II, Forma II, Forma I). FIG. 2B muestra gráficos CDB y AGT de la Forma polimórfica II. Como se muestra en el gráfico CDB (muestra calentada a 10 °C/min), un inicio endotérmico a aproximadamente 133 °C, un inicio exotérmico a aproximadamente 135 °C y un inicio endotérmico a aproximadamente 152 °C fueron observados. Como se muestra en el gráfico de AGT, se observó una pérdida de peso de aproximadamente el 1,1 % entre aproximadamente 83 °C y aproximadamente 160 °C antes de la degradación. FIG. 2C muestra una representación cinética del gráfico ADV de la Forma II. La FIG. 2D muestra un gráfico de isoterma del gráfico ADV de la Forma polimórfica II. Como se muestra en las FIGs. 2C y 2D, se observó una absorción de humedad del 0,24 % p/p en un rango de humedad relativa del 0 al 90 % según lo determinado por ADV. También se realizó un estudio de estabilidad química de la Forma II. Los patrones de XRPD se midieron después del almacenamiento de muestras de la Forma II durante 7 días a 40°C/75 % HR y 25°C/97 % HR. Los resultados se muestran en la FIG. 2E. No se observaron cambios significativos en los patrones de XRPD después del almacenamiento.

Ejemplo 3. Selección de polimorfos

[0122] Selección de polimorfos para (R)-N-(5-(5-isopropil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)-2-metil-2H-tetrazol-5-carboxamida se realizó como se detalla a continuación.

Ejemplo 3.1. Evaluación de solubilidad

[0123] Se trató la Forma polimórfica I de (R)-N-(5-(5-isopropil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)-2-metil-2H-tetrazol-5-carboxamida (aprox. 15 mg) con alícuotas crecientes de disolvente hasta que se observó disolución o se añadió un máximo de 100 vol. La evaluación de la solubilidad se realizó a temperatura ambiente. Las muestras se agitaron entre cada adición de disolvente.

[0124] Las soluciones obtenidas se almacenaron a 5 °C. Las soluciones obtenidas a partir de disolventes con bajo punto de congelación (inferior a 20 °C) se dejaron evaporar en condiciones ambientales. Después de 4 días, se dejó que las muestras restantes como soluciones se evaporaran en condiciones ambientales.

[0125] Las suspensiones obtenidas se colocaron para maduración (TA/50 °C, ciclos de 4 horas) durante 4 días. Se filtró una alícuota de cada suspensión a través de una placa Millipore y se secó durante 5 minutos antes de la XRPD. Los sólidos aislados del tamiz se analizaron mediante XRPD y los resultados se muestran a continuación en la Tabla 3. La forma I se obtuvo de la mayoría de los sólidos aislados. La Forma II se aisló por evaporación de acetato de n-propilo. Se aisló una mezcla de la Forma I y la Forma II a partir de la evaporación de MEC.

TABLA 3

(Continuación)

Ejemplo 3.2. Maduración isotérmica

[0126] Se suspendió la Forma polimórfica I de (R)-N-(5-(5-isopropil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)-2-metil-2H-tetrazol-5-carboxamida (aprox. 2 g) en MeCN:H<2>O (90 vol) y se agitó a 50 °C durante 40 minutos. La solución transparente se filtró y se congeló instantáneamente en un baño de hielo seco/acetona y se colocó para liofilización. El sólido aislado se analizó mediante XRPD y se determinó que era la Forma I poco cristalina.

[0127] Se dispensó la Forma I poco cristalina (aprox. 15 mg) en viales de HPLC. Se añadió disolvente (10 vol) y las muestras se agitaron/agitaron a 50 °C. Después de 6 días, las suspensiones se filtraron a través de una placa de filtro Millipore y se secaron bajo succión durante 30 minutos antes del análisis XPRD. Como se muestra en la Tabla 4 a continuación, no se identificaron nuevas formas, lo que sugiere que la Forma I es la forma más estable bajo la condición investigada.

TABLA 4

(Continuación)

Ejemplo 3.3. Molienda asistida por líquido

[0128] Se dispensó la Forma polimórfica I de (R)-N-(5-(5-isopropiM,2,4-oxadiazol-3-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)-2-metil-2H-tetrazol-5-carboxamida en viales de HPLC y se añadieron dos bolas de molienda de acero inoxidable (3 mm de diámetro). Se añadió disolvente (10 j l ) y las muestras se sometieron a molienda en un molino planetario Fritsch (500 rpm, 2 horas de duración). Los sólidos obtenidos después de la molienda se analizaron mediante XRPD. Como se muestra a continuación en la Tabla 5, la Forma I se obtuvo de todos los experimentos. No se identificaron nuevas formas, lo que sugiere que la Forma I es la más estable en las condiciones investigadas.

TABLA 5

Ejemplo 3.4. Maduración por ciclos de temperatura.

[0129] Se dispensó la Forma polimórfica I de (R)-N-(5-(5-isopropiM,2,4-oxadiazol-3-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)-2-metil-2H-tetrazol-5-carboxamida (20 mg) en viales de HPLC. El solvente seleccionado se agregó (5 vol) a cada muestra y luego se colocó para maduración (TA/50 °C, ciclado con 4 horas a cada temperatura). Después de 2 días, las muestras se retiraron de la cámara de maduración. Las suspensiones se filtraron a través de una placa Millipore y se secaron bajo succión durante 20 minutos antes del análisis XRPD. Las soluciones obtenidas se trataron con alícuotas crecientes de antisolvente hasta obtener una suspensión o máximo de 5 eq. había sido añadido. Las muestras se agitaron a 25 °C durante 30 minutos. Las suspensiones obtenidas después de agitar se filtraron a través de una placa Millipore y se secaron bajo succión durante 20 minutos antes del análisis XRPD. Las soluciones y muestras que contenían una pequeña cantidad de sólido se agitaron a 25 °C durante la noche y las soluciones obtenidas se dejaron evaporar a temperatura ambiente. Las suspensiones obtenidas se filtraron a través de una placa Millipore y se secaron bajo succión durante 20 minutos antes del análisis XRPD.

[0130] Como se muestra a continuación en la Tabla 6, la Forma I se obtuvo a partir de suspensiones posteriores a la maduración. Se añadió antisolvente a las muestras que quedaron como soluciones. Como se muestra a continuación en la Tabla 7, la Forma I también se obtuvo del tamiz antidisolvente. No se identificaron nuevas formas, lo que sugiere que la Forma I es la más estable en las condiciones investigadas.

TABLA 6

TABLA 7

Ejemplo 3.5. Experimentos antisolventes

[0131] Se dispensó la Forma polimórfica I de (R)-N-(5-(5-isopropiM,2,4-oxadiazol-3-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)-2-metil-2H-tetrazol-5-carboxamida (20 mg) en viales de HPLC y se disolvió en el disolvente seleccionado (10 vol). Se agregaron alícuotas crecientes de antidisolvente hasta obtener una suspensión o un máximo de 5 eq. había sido añadido. Las muestras se agitaron a 25 °C durante 30 minutos.

[0132] Las suspensiones obtenidas se filtraron a través de una placa Millipore y se secaron bajo succión durante 20 minutos antes del análisis XRPD. Las soluciones y las soluciones turbias se agitaron a 25 °C durante la noche. Las suspensiones obtenidas se filtraron a través de una placa Millipore y se secaron bajo succión durante 20 minutos antes del análisis XRPD. Las soluciones obtenidas después de la agitación se dejaron evaporar en condiciones ambientales.

[0133] Se realizaron experimentos antidisolventes utilizando IPA, heptano, agua y TBME como antidisolventes. Las observaciones de los experimentos se pueden encontrar a continuación en las Tablas 8 y 9. La forma I se obtuvo de la mayoría de los experimentos. Del experimento se obtuvo una mezcla potencial de las Formas I y II usando cloroformo y TBME.

TABLA 8

TABLA 9

Ejemplo 4. Experimentos de suspensión competitivos entre la Forma I y la Forma II

[0134] Se llevaron a cabo experimentos de suspensión competitivos entre la Forma I y la Forma II en diferentes disolventes. La forma I se suspendió en los disolventes seleccionados a 50 °C y 5 °C y se agitó durante un mínimo de 1 hora antes de la filtración para crear una solución saturada. La Forma I (aproximadamente 10 mg) y la Forma II (aproximadamente 10 mg) se combinaron en un vial de HPLC. Cada muestra se trató con 0,5 ml de la solución saturada seleccionada. Las muestras se agitaron a la temperatura seleccionada durante 6 días. Los sólidos obtenidos se filtraron y secaron con succión durante unos minutos antes de la caracterización. Las muestras estaban ligeramente húmedas durante el análisis XRPD. Los resultados de los experimentos se muestran en la FIG. 3 y se resumen en la Tabla 10.

TABLA 10

Ejemplo 5. Ensayos de miofibrillas

[0135] Para evaluar el efecto de (R)-N-(5-(5-isopropiM,2,4-oxadiazol-3-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)-2-metilo-2H-tetrazol-5-carboxamida sobre la actividad ATPasa de la miosina cardíaca de longitud completa en el contexto del sarcómero nativo, se realizaron ensayos de miofibrillas cutáneas. Se obtuvieron miofibrillas cardíacas bovinas homogeneizando tejido ventricular izquierdo cardíaco bovino en presencia de un detergente tal como Triton X-100. Dicho tratamiento elimina las membranas y la mayoría de las proteínas citoplasmáticas solubles, pero deja intacto el aparato sarcomérico de actomiosina cardíaco. Las preparaciones de miofibrillas conservan la capacidad de hidrolizar ATP de manera regulada por Ca2+. Las actividades ATPasa de tales preparaciones de miofibrillas en presencia y ausencia de compuestos se analizaron en concentraciones de Ca2+ que activaban a una fracción definida de la tasa máxima (es decir, 25 %, 75 %). Se evaluó la capacidad de los agentes de molécula pequeña para inhibir la actividad ATPasa en estado estacionario de las miofibrillas cardíacas bovinas utilizando un sistema enzimático acoplado a piruvato quinasa y lactato deshidrogenasa (PK/LDH). Este ensayo regenera el ADP producido por miosina en ATP mediante la oxidación del NADH, lo que produce un cambio de absorbancia a 340 nm. Antes de probar los agentes de molécula pequeña, se evaluó la capacidad de respuesta al calcio de las miofibrillas cardíacas bovinas y se eligió la concentración de calcio que alcanza una activación del 50 % (pCa<50>) o del 75 % (pCa<75>) del sistema de miofibrillas como condición final para evaluar la actividad inhibidora de los agentes de molécula pequeña. Toda la actividad enzimática se midió en una solución tamponada que contenía PIPES 12 mM (piperazina-N,N'-bis(ácido 2-etanosulfónico), cloruro de magnesio 2 mM a pH 6,8 (tampón Pm 12). Las condiciones finales del ensayo fueron 1 mg/mL de miofibrillas cardíacas bovinas, 4 U/mL de piruvato quinasa, 6 U/mL de lactato deshidrogenasa, 50 pM ATP, 0,1 mg/mL de BSA (albúmina sérica bovina), 10 ppm de antiespumante, 1 mM de DTT, 0,5 mM de NADH, 1,5 mM de PEP, 0,6 mM EGTA y una cantidad de CaCh suficiente para lograr una activación del 50 % o del 75 % de la actividad ATPasa de las miofibrillas. El CI<15>(CDMF75) para (R)-N-(5-(5-isopropil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)-2-metil-2H-tetrazol-5-carboxamida es 0,5 pM y CI<50>(CDMF75) para (R)-N-(5-(5-isopropil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)-2-metil-2H-tetrazol-5-carboxamida es 2,4 pM.

Ejemplo 6. Ensayos de miocitos

[0136] Se anestesiaron ratas Sprague-Dawley macho adultas y se extirparon rápidamente los corazones, se lavaron y se canuló la aorta ascendente. Se inició una perfusión retrógrada continua en los corazones con una presión de perfusión de 60 cm H<2>O. Primero se perfundieron los corazones con una solución de Krebs modificada nominalmente libre de Ca2+ de la siguiente composición: NaCl 113 mM, KCI 4,7 mM, KH<2>PO<4>0,6 mM, Na<2>HPO<4>0,6 mM, MgSO<4>12 mM, NaHCO<3>12 mM, KHCO<3>10 mM, taurina 30 mM, glucosa 5,5 mM y Hepes 10 mM (todos Sigma). Este medio no se recircula y se airea continuamente con una mezcla O<2>al 95 %/CO<2>al 5 %. Después de aproximadamente 3 minutos, se perfundió el corazón con un tampón de Krebs modificado suplementado con colagenasa (Worthington) y una concentración final de calcio de 12,5 pM. El corazón se extrajo de las cánulas después de que el corazón apareciera pálido y de apariencia suave. Se extrajeron las aurículas y los vasos y los ventrículos se diseccionaron suavemente en trozos más pequeños con unas pinzas. El tejido se homogeneizó mediante trituración repetida con pipeta y la reacción de colagenasa se detuvo mediante suero de ternera bovino (BCS) al 10 %, sedimentación y resuspensión en tampón de perfusión que contenía BCS al 5 % y CaCl<2>12,5 uM. Los miocitos se hicieron tolerantes al calcio mediante la adición gradual de una solución de CaCh hasta una concentración final de 1,2 mM. A continuación, las células se lavaron y se resuspendieron en tampón de Tyrode (NaCl 137 mM, KCl 3,7 mM, MgCh 0,5 mM, glucosa 11 mM, Hepes 4 mM y CaCh 1,2 mM, pH 7,4). Las células se mantuvieron durante 60 minutos a 37°C antes de iniciar los experimentos y se utilizaron dentro de las 5 horas posteriores al aislamiento. Las preparaciones de células se usaron solo si las células pasaron por primera vez los criterios de control de calidad al demostrar una respuesta contráctil al tratamiento estándar (>150 % del basal) y con isoproterenol (ISO; >250 % del basal). Además, en experimentos posteriores con compuestos sólo se utilizaron células cuya contractilidad basal estaba entre el 3 y el 8 %.

[0137] Se colocaron alícuotas de miocitos en tampón de Tyrode en cámaras de perfusión (serie 20 RC-27NE; Warner Instruments) completas con plataformas de calentamiento. Se permitió que los miocitos se adhirieran, las cámaras se calentaron a 37°C y las células se perfundieron con tampón Tyrode a 37°C. Los miocitos se estimularon en campo a 1 Hz con electrodos de platino (20 % por encima del umbral). Para los experimentos de contractilidad sólo se utilizaron células que tenían estrías claras y estaban inactivas antes de la estimulación. Para determinar la contractilidad basal, se tomaron imágenes de los miocitos a través de un objetivo de 40x. Utilizando una cámara de dispositivo con carga acoplada de velocidad de fotogramas variable (60-240 Hz), las imágenes se digitalizaron y se mostraron en una pantalla de computadora a una velocidad de muestreo de 240 Hz (lonOptix Milton, MA). Una vez que la contracción celular fue estable en el tiempo, los compuestos de prueba (0,01-15<j>M) se perfundieron en las cámaras de los miocitos durante 5 minutos. A continuación se registraron la contractilidad de los miocitos y las velocidades de contracción y relajación mediante detección de bordes.

[0138] Se ensayaron cinco o más miocitos individuales por compuesto de dos o más preparaciones de miocitos diferentes. Para cada célula, se promediaron y compararon veinte o más transitorios de contractilidad basal (definidos como 1 min antes de la infusión del compuesto) y después de la adición del compuesto (definido como 5 min después de iniciar la perfusión del compuesto). Estos transitorios promedio se analizaron utilizando el software lonWizard (lonOptix) para determinar los cambios en la longitud diastólica y el acortamiento fraccional. El acortamiento fraccional se calculó como: ((longitud en reposo - longitud en el pico de contracción) dividido por la longitud en reposo). El cambio porcentual en el acortamiento fraccional desde el inicio se calculó como: ((acortamiento fraccional posterior a la dosis/acortamiento fraccional basal)*100). La reducción porcentual en el acortamiento fraccional desde el inicio se calculó como: (cambio del 100 por ciento en el acortamiento fraccional desde el inicio). También se determinaron las velocidades máximas de contracción y relajación (um/seg). Se promedian los resultados de las células individuales y se calcula el SEM. El efecto de (R)-N-(5-(5-isopropil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)-2-metil-2H-tetrazol-5-carboxamida se proporciona a continuación.

%FS = Promedio de cada célula (porcentaje de altura del pico posterior al inicio / porcentaje de altura del pico antes del inicio) x 100

Ejemplo 7. Evaluación ecocardiográfica del efecto farmacodinámico agudo en la contractilidad cardíaca de ratas.

[0139] La evaluación de la función cardíaca in vivo mediante ecocardiografía se realizó en ratas macho Sprague Dawley bajo anestesia con isoflurano (1-3 %). Se adquirieron imágenes en modo M 2-D del ventrículo izquierdo en la vista paraestemal de eje largo antes, durante y después de la administración de compuestos mediante infusión intravenosa continua o sonda oral. El acortamiento fraccional in vivo se determinó mediante análisis de imágenes en modo M con el siguiente cálculo: ((diámetro telediastólico-diámetro telediastólico)/diámetro telediastólico x 100). Para experimentos de infusión IV continua, se tomaron tres imágenes basales en modo M previas a la dosis a intervalos de 1 minuto antes de la infusión del compuesto. Los compuestos se formularon en 50% de propilenglicol (PG): 16% de captisol: 10% de dimetilacetamida (DMA) y se administraron a través de un catéter en la vena yugular a una velocidad de 1 ml/kg/h. Durante la infusión, se tomaron imágenes en modo M a intervalos de 5 minutos. La infusión se detuvo cuando el acortamiento fraccionado alcanzó una reducción de hasta el 60 % con respecto al valor inicial. Se tomaron muestras de sangre para determinar la concentración plasmática de los compuestos. Los datos se informaron como un valor estimado de CI<50>, que es la concentración en la que el acortamiento fraccional es el 50 % de la contractilidad inicial previa a la dosis. El valor CI<50>obtenido para (R)-N-(5-(5-isopropil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)-2-metilo-2H-tetrazol-5-carboxamida es 2,7 ± 0,12 j M (media ± D.E.).

[0140] Para los estudios de dosificación oral, se tomaron tres imágenes basales en modo M previas a la dosis a intervalos de 1 minuto antes de la administración del compuesto. (R)-N-(5-(5-isopropil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)-2-metil-2H-tetrazol-5-carboxamida se formuló en una suspensión de hidroxipropilmetilcelulosa 2910 al 0,5% (HPMC 2910): suspensión de Tween 80 al 0,1 % y se administró como una dosis única (5 ml/kg) mediante sonda oral. Las ratas se anestesiaron ligeramente para realizar mediciones de ecocardiografía en modo M en momentos seleccionados durante un período de 24 horas. Se evaluaron diferentes niveles de dosis. El efecto compuesto sobre el acortamiento fraccional cardíaco con la dosis más alta evaluada se presenta a continuación como una reducción porcentual del acortamiento fraccional inicial (=100 %).

[0141] Simultáneamente con las mediciones de ecocardiografía, se tomaron muestras de sangre para determinar la concentración plasmática del compuesto correspondiente. Los valores estimados de CI<50>e CI<10>, que son la concentración a la que el acortamiento fraccional es del 50 % y el 10 % de la contractilidad inicial previa a la dosis, respectivamente, son 2,9 |jM (CI<50>) y 0,7 |jM (CI<10>).

[0142] Si bien la descripción escrita anterior de los compuestos, usos y métodos descritos en el presente documento permite a un experto en la técnica elaborar y utilizar los compuestos, usos y métodos descritos en el presente documento, aquellos con experiencia habitual en la técnica comprenderán y apreciarán la existencia de variaciones, combinaciones y equivalentes de la realización, método y ejemplos específicos del presente documento. Por lo tanto, los compuestos, usos y métodos proporcionados en el presente documento no deben estar limitados por las formas de realización, métodos o ejemplos descritos anteriormente, sino que abarcan todas las formas de realización y métodos dentro del alcance de los compuestos, usos y métodos definidos en las reivindicaciones.

Claims

REIVINDICACIONES

1. Un polimorfo de (R)-N-(5-(5-isopropil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)-2-metil-2H-tetrazol-5-carboxamida, en el que el polimorfo es la Forma polimórfica 1, en la que la Forma polimórfica I tiene un patrón XRPD que comprende picos en ángulos 2-theta de 7,1±0,2, 14,2±0,2, 14,9±0,2, 16,2±0,2 y 18,3±0,2 grados.

2. El polimorfo de la reivindicación 1, en el que la Forma polimórfica I tiene un patrón XRPD que comprende picos en ángulos 2-theta de 7,1±0,2, 9,9±0,2, 14,2±0,2, 14,9±0,2, 16,2±0,2, 17,6±0,2, 18,3±0,2, 21,0±0,2, 24,1±0,2 y 24,5±0,2 grados.

3. El polimorfo de la reivindicación 1 o la reivindicación 2, en el que la Forma polimórfica I tiene un patrón XRPD que comprende picos en ángulos 2-theta de 7,1±0,2, 8,8±0,2, 9,9±0,2, 12,2±0,2, 13,3±0,2, 14,2± 0,2, 14,9±0,2, 16,2±0,2, 17,6±0,2, 18,3±0,2, 18,7±0,2, 19,4±0,2, 19,7±0,2, 20,2±0,2, 20,5±0,2, 21,0±0,2, 21,4±0,2, 21,8±0,2, 23,0±0,2, 23,3±0,2, 23,6±0,2, 24,1±0,2, 24,5±0,2, 25,3±0,2, 25,5±0,2, 26,7±0,2, 28,1±0,2, 28,7±0,2, 29,8±0,2 y 30,4±0,2 grados.

4. El polimorfo de cualquiera de las reivindicaciones 1-3, en el que la Forma polimórfica I tiene un inicio endotérmico a 153±2 °C según lo determinado por CDB.

5. El polimorfo de cualquiera de las reivindicaciones 1-4, en el que la Forma polimórfica I no tiene pérdida de peso antes de la degradación, que comienza a aproximadamente 230 °C, según lo determinado por AGT.

6. El polimorfo de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que la Forma polimórfica I tiene una absorción de humedad del 0,36 % p/p en un rango de humedad relativa (HR) del 0 al 90 % según lo determinado por ADV.

7. Un polimorfo de (R)-N-(5-(5-isopropil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)-2-metilo-2H-tetrazol-5-carboxamida, en donde el polimorfo es la Forma polimórfica II, en donde la Forma polimórfica II tiene un patrón XRPD que comprende picos en ángulos 2-theta de 14,9±0,2, 16,0±0,2, 18,8±0,2, 22,5±0,2, y 25,8±0,2 grados.

8. El polimorfo de la reivindicación 7, en el que la Forma polimórfica II tiene un patrón XRPD que comprende picos en ángulos 2-theta de 5,7±0,2, 9,4±0,2, 13,6±0,2, 14,9±0,2, 16,0±0,2, 18,8±0,2, 22,5±0,2, 22,7±0,2, 23,1±0,2 y 25,8±0,2 grados.

9. El polimorfo de la reivindicación 7 o la reivindicación 8, en el que la Forma polimórfica II tiene un patrón XRPD que comprende picos en ángulos 2-theta de 5,7±0,2, 9,4±0,2, 11,3±0,2, 13,6±0,2, 14,9±0,2, 16,0± 0,2, 17,0±0,2, 18,8±0,2, 19,4±0,2, 19,8±0,2, 20,4±0,2, 20,8±0,2, 22,5±0,2, 22,7±0,2, 23,1±0,2, 23,6±0,2, 23,9±0,2, 24,2±0,2, 24,5±0,2, 25,1±0,2, 25,8±0,2, 26,0±0,2, 27,3±0,2, 28,3±0,2, 28,5±0,2, 28,8±0,2, 29,5±0,2, 29,8±0,2 y 30,1±0,2 grados.

10. El polimorfo de cualquiera de las reivindicaciones 7-9, en el que la Forma polimórfica II tiene un inicio endotérmico a 133±2 °C según lo determinado por CDB, y/o un inicio exotérmico a 135±2 °C según lo determinado por CDB, y/o un inicio endotérmico a 152±2 °C según lo determinado por CDB.

11. El polimorfo de cualquiera de las reivindicaciones 7-10, en el que la Forma polimórfica II tiene una pérdida de peso de aproximadamente 1,1 % entre aproximadamente 83 °C y aproximadamente 160 °C antes de la degradación, según lo determinado por AGT.

12. El polimorfo de cualquiera de las reivindicaciones 7-11, en el que la Forma polimórfica II tiene una absorción de humedad del 0,24 % p/p en un rango de 0-90 % de HR según lo determinado por ADV.

13. Un método para preparar el polimorfo de cualquiera de las reivindicaciones 1-6, que comprende:

(1) formar una mezcla de (R)-N-(5-(5-isopropil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-2,3-dihidro-1H-indenl-il)-2-metil-2H-tetrazol-5-carboxamida y un disolvente; y

(2) enfriar o evaporar la mezcla del paso (1); opcionalmente en el que:

a) el disolvente comprende acetonitrilo; y/o

b) la etapa (1) comprende calentar la mezcla a aproximadamente 70 °C; y/o

c) el paso (2) comprende enfriar la mezcla del paso (1) a temperatura ambiente; y/o d) se añade un antidisolvente antes de realizar la etapa (2), en el que el antidisolvente es agua.

14. Un método para preparar el polimorfo de cualquiera de las reivindicaciones 7-12, que comprende:

(1) formar una mezcla de la Forma polimórfica I de (R)-N-(5-(5-isopropil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)-2-metil-2H-tetrazol-5-carboxamida y un disolvente, en el que la Forma polimórfica I tiene un patrón XRPD que comprende picos en ángulos 2-theta de 7,1±0,2, 14,2±0,2, 14,9±0,2, 16,2±0,2 y 18,3±0,2 grados; y (2) eliminar el disolvente; opcionalmente en el que:

a) el disolvente comprende acetato de n-propilo; y/o

b) la etapa (1) comprende calentar la mezcla a aproximadamente 50°C.

15. Una composición farmacéutica que comprende el polimorfo de cualquiera de las reivindicaciones 1-12, y un excipiente farmacéuticamente aceptable.

16. El polimorfo de una cualquiera de las reivindicaciones 1-12, o la composición de la reivindicación 15, para usar en un método para tratar enfermedades cardíacas en un sujeto que lo necesita, que comprende administrar al sujeto el polimorfo de una cualquiera de las reivindicaciones 1-12, o la composición de la reivindicación 15.

17. El polimorfo o composición para uso según la reivindicación 16, en el que la enfermedad cardiaca es miocardiopatía hipertrófica (MCH).

18. El polimorfo o composición para uso según la reivindicación 17, en el que la MCH es obstructiva o no obstructiva o está asociada con una mutación sarcomérica y/o no sarcomérica.

19. El polimorfo o composición para uso según la reivindicación 16, en el que la enfermedad cardíaca es insuficiencia cardíaca con fracción de eyección preservada (HFpEF).

20. El polimorfo o composición para uso según la reivindicación 16, en el que la enfermedad cardíaca se selecciona del grupo que consiste en disfunción diastólica, miocardiopatía restrictiva primaria o secundaria, infarto de miocardio y angina de pecho, obstrucción del tracto de salida del ventrículo izquierdo, enfermedad cardíaca hipertensiva, enfermedad cardíaca congénita, isquemia cardíaca, enfermedad coronaria, cardiopatía diabética, insuficiencia cardíaca congestiva, insuficiencia cardíaca derecha, síndrome cardiorrenal y miocardiopatía infiltrativa.

21. El polimorfo o composición para uso según la reivindicación 16, en el que la enfermedad cardíaca es o está relacionada con una o más afecciones seleccionadas del grupo que consiste en senescencia cardíaca, disfunción diastólica debido al envejecimiento, hipertrofia ventricular izquierda y remodelación concéntrica del ventrículo izquierdo.

22. El polimorfo de cualquiera de las reivindicaciones 1-12, o la composición farmacéutica de la reivindicación 15, para uso en un método de tratamiento de una enfermedad o afección que está asociada con cavidad pequeña del ventrículo izquierdo y obliteración de la cavidad, contracción hiperdinámica del ventrículo izquierdo, isquemia miocárdica o fibrosis cardíaca en un sujeto que lo necesita, que comprende administrar al sujeto el polimorfo de una cualquiera de las reivindicaciones 1-12, o la composición farmacéutica de la reivindicación 15.

23. El polimorfo de una cualquiera de las reivindicaciones 1-12, o la composición farmacéutica de la reivindicación 15, para uso en un método de inhibición del sarcómero cardíaco, que comprende poner en contacto el sarcómero cardíaco con el polimorfo de una cualquiera de las reivindicaciones 1-12, o la composición farmacéutica de la reivindicación 15.