ES2982782T3 - Parche adhesivo a base de agua - Google Patents

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Sadanobu Shirai
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Abstract

La presente invención proporciona un parche adhesivo a base de agua que puede contener de forma estable sólo uno de los isómeros ópticos, isómeros S y R, de un fármaco en una concentración relativamente alta durante un período prolongado y que tiene una excelente adherencia y capacidad de retención de la forma y, a pesar de esto, permite que el fármaco penetre en gran medida en la piel. En concreto, la presente invención proporciona un parche adhesivo a base de agua que incluye un parche que contiene sólo uno de los isómeros ópticos de un fármaco como ingrediente activo. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN
Parche adhesivo a base de agua
Campo técnico
La presente invención se refiere a un parche acuoso que comprende de manera estable un fármaco ópticamente activo, que es flurbiprofeno, a una concentración relativamente alta durante un largo período de tiempo y que tiene una excelente permeabilidad cutánea del fármaco para mejorar el efecto terapéutico del parche acuoso que comprende el fármaco ópticamente activo.
Antecedentes de la técnica
Algunos fármacos tienen un enantiómero S y un enantiómero R. Por ejemplo, el flurbiprofeno, que es un analgésico antiinflamatorio, tiene ácido (+)-2-(2-fluoro-4-bifenil)propiónico (en adelante denominado S-flurbiprofeno) y ácido (-)-2-(2-fluoro-4-bifenil)propiónico (en adelante denominado R-flurbiprofeno) como enantiómeros.
En cuanto al flurbiprofeno, un racemato económico que comprende una cantidad igual de enantiómeros, es decir, S-flurbiprofeno y R-flurbiprofeno (en lo sucesivo denominados flurbiprofeno racémico) se utilizan habitualmente en el campo farmacéutico.
En fechas recientes, el Documento de patente 1 y el Documento de patente 2 divulgan técnicas que se refieren a un parche acuoso (o cataplasma o emplasto) que comprende un enantiómero S de un analgésico antiinflamatorio. El Documento de patente 1 divulga una formulación externa que comprende S-flurbiprofeno y un alcohol polihídrico, y también divulga un parche acuoso como ejemplo del mismo. Asimismo, el Documento de patente 2 divulga un parche acuoso que comprende S-flurbiprofeno que comprende carboximetilcelulosa de sodio y poliacrilato de sodio como ingredientes base.
Estos documentos de patente indican la posibilidad de mejorar el efecto terapéutico de los parches acuosos mediante el uso de un enantiómero S que tiene un potente efecto farmacológico. Sin embargo, hasta ahora apenas se ha estudiado la estabilidad de la formulación de dichos parches. Especialmente, dichos parches tienen muchos aspectos que mejorar, tales como la solubilidad del fármaco en una formulación que comprende una concentración relativamente alta del fármaco, o el mantenimiento de la solubilidad del fármaco y la propiedad de formulación de una formulación almacenada durante un largo período de tiempo. Por tanto, se ha deseado proporcionar un parche acuoso que tenga tanto efectos terapéuticos como estabilidad de la formulación mejorados.
Lista de citas
Documento de patente
Documento de patente 1: JPH 06-199701 A
Documento de patente 2: JPH 08-119859 A
Sumario de la invención
Problema técnico
Generalmente, se espera que una mayor concentración del fármaco dé como resultado una mejor capacidad de absorción transdérmica y un efecto terapéutico. Por consiguiente, se puede lograr un efecto terapéutico mejorado aumentando la cantidad de fármaco. Sin embargo, muchos fármacos que se han utilizado en formulaciones transdérmicas son altamente lipófilos y es muy difícil incorporar de manera estable tales fármacos a un parche acuoso que comprende agua como ingrediente principal a una concentración alta y en estado disuelto.
Por ejemplo, es difícil incorporar S-flurbiprofeno en una preparación pastosa a una concentración alta en un parche acuoso convencional, y la concentración del mismo es muy baja y aproximadamente del 0,3 % p/p como máximo con respecto al peso de la preparación pastosa.
En el caso del flurbiprofeno, aunque el fármaco enantiómero S, es decir, el S-flurbiprofeno en sí tiene una acción antiinflamatoria muy potente, no se puede esperar un efecto terapéutico adicional sin incorporarlo en cierta medida a un parche acuoso a una concentración alta. Por consiguiente, es un problema importante para la aplicación práctica mantener de forma estable una alta concentración de fármaco en una formulación durante un largo período de tiempo.
Solución del problema
Los presentes inventores han estudiado mucho para resolver los problemas anteriores y, como resultado, encontraron que un parche acuoso, que tiene excelentes propiedades adhesivas y propiedades de retención de la forma, puede comprender de forma estable un fármaco, que es flurbiprofeno, a una concentración relativamente alta durante un largo período de tiempo y que además muestra una alta permeabilidad cutánea del fármaco, se puede preparar usando solo uno de los enantiómeros del fármaco que tiene un enantiómero S y un enantiómero R como enantiómeros junto con una amina orgánica hidrosoluble, que es una o más seleccionadas del grupo que consiste en monometanolamina, monoetanolamina, monopropanolamina, monoisopropanolamina, dimetanolamina, dietanolamina, dipropanolamina, diisopropanolamina, dibutanolamina, diisobutanolamina, trimetanolamina, trietanolamina, tripropanolamina, triisopropanolamina, tributanolamina, triisobutanolamina, metilamina, etilamina, propilamina, dimetilamina, dietilamina, dipropilamina, diisopropilamina, trimetilamina, trietilamina, tripropilamina y triisopropilamina, más preferentemente mezclando el fármaco con una base de preparación pastosa que comprende una combinación apropiada de agua, un humectante, un polímero hidrosoluble, un agente de reticulación, un regulador del pH y similares, y finalmente completar la presente invención.
Concretamente, la presente invención se define por las reivindicaciones adjuntas. En el presente documento se divulgan los siguientes aspectos.
[ I] a [4] Un parche acuoso que comprende solo uno de los enantiómeros de un fármaco como principio activo en una preparación pastosa en donde el fármaco es flurbiprofeno.
[5] El parche acuoso de acuerdo con uno cualquiera de [1] a [4], en donde la cantidad del fármaco es del 0,5 al 6 % p/p con respecto al peso de la preparación pastosa.
[6] a [7] El parche acuoso de acuerdo con una cualquiera de [1] a [5], que comprende además una amina orgánica hidrosoluble en la preparación pastosa en donde la amina orgánica hidrosoluble es una o más seleccionadas entre monometanolamina, monoetanolamina, monopropanolamina, monoisopropanolamina, dimetanolamina, dietanolamina, dipropanolamina, diisopropanolamina, dibutanolamina, diisobutanolamina, trimetanolamina, trietanolamina, tripropanolamina, triisopropanolamina, tributanolamina, triisobutanolamina, metilamina, etilamina, propilamina, dimetilamina, dietilamina, dipropilamina, diisopropilamina, trimetilamina, trietilamina, tripropilamina y triisopropilamina.
[8] El parche acuoso de acuerdo con [6] o [7], en donde la cantidad de amina orgánica hidrosoluble es del 0,2 al 5 % p/p con respecto al peso de la preparación pastosa.
[9] El parche acuoso de acuerdo con uno cualquiera de [6] a [8], en donde la proporción en peso de la amina orgánica hidrosoluble con respecto al enantiómero del fármaco es de 0,25 a 5.
[10] El parche acuoso de acuerdo con uno cualquiera de [1] a [9], en donde el enantiómero del fármaco es un enantiómero S.
[ I I ] El parche acuoso de acuerdo con uno cualquiera de [1] a [10], que además comprende uno o más ingredientes seleccionados entre agua, ácido poliacrílico o una sal del mismo, un derivado de celulosa, un agente de reticulación, un humectante y un regulador del pH en la preparación pastosa.
[12] El parche acuoso de acuerdo con [11], en donde el ácido poliacrílico o una sal del mismo es uno o más seleccionados entre ácido poliacrílico, poliacrilato de sodio y poliacrilato parcialmente neutralizado;
el derivado de celulosa es uno o más seleccionados entre carboximetilcelulosa sódica, hidroxipropilcelulosa e hidroximetilcelulosa;
el agente de reticulación es uno o más seleccionados entre aminoacetato de dihidroxialuminio, aluminometasilicato de magnesio, hidróxido de aluminio e hidrotalcita sintética;
el humectante es uno o más seleccionados entre glicerina, 1,3-butilenglicol, propilenglicol, polipropilenglicol, D-sorbitol y polietilenglicol 400; y
el regulador del pH es uno o más seleccionados entre ácido tartárico, ácido láctico y ácido málico.
[13] El parche acuoso de acuerdo con [11] o [12], en donde la cantidad del agua es del 20 al 70 % p/p, la cantidad del ácido poliacrílico o una sal del mismo es del 2 al 20 % p/p, la cantidad del derivado de celulosa es del 2 al 20 % p/p, la cantidad del agente de reticulación es del 0,02 al 3,5 % p/p, la cantidad del humectante es del 5 al 60 % p/p, y la cantidad del regulador del pH es del 0,2 a 10 % p/p, con respecto al peso de la preparación pastosa.
Además, la presente invención también se refiere a lo siguiente.
[14] a [16] El parche acuoso de acuerdo con una cualquiera de [1] a [13], en donde el fármaco es S-flurbiprofeno, en donde la amina orgánica hidrosoluble es una o más seleccionadas entre diisopropanolamina, monoetanolamina, dietanolamina, trietanolamina y trietilamina.
[17] El parche acuoso de acuerdo con uno cualquiera de [1] a [16], que comprende además crotamitón en la preparación pastosa.
[18] El parche acuoso de acuerdo con uno cualquiera de [1] a [17], que comprende además uno o más ingredientes seleccionados entre un polímero hidrosoluble distinto del ácido poliacrílico o una sal del mismo y el derivado de celulosa, un excipiente, un agente estabilizante y un conservante en la preparación pastosa.
[19] El parche acuoso de acuerdo con uno cualquiera de [1] a [18], en donde la preparación pastosa consiste en uno de los enantiómeros del fármaco, una amina orgánica hidrosoluble, agua, un ácido poliacrílico o una sal del mismo, un derivado de celulosa, un agente de reticulación, un humectante y un regulador del pH, y uno o más ingredientes seleccionados entre crotamitón, un polímero hidrosoluble distinto del ácido poliacrílico o una sal del mismo y el derivado de celulosa, un excipiente, un agente estabilizante y un conservante como ingrediente(s) opcional(es).
Efecto de la invención
De acuerdo con la presente invención, un parche acuoso, que puede comprender y mantener de forma estable un fármaco en una formulación a una alta concentración, que muestra una alta permeabilidad cutánea del fármaco y que tiene excelentes propiedades adhesivas y de retención de la forma, se puede proporcionar usando solo uno de los enantiómeros del fármaco en un parche acuoso, preferentemente combinando el enantiómero con una amina orgánica hidrosoluble.
Breve descripción de los dibujos
[Figura 1] Una figura que muestra cantidades de permeación cutánea acumulada de S-flurbiprofeno usando un parche acuoso de la presente invención y parches acuosos de ejemplos comparativos.
Descripción de las realizaciones
En lo sucesivo en el presente documento, los parches acuosos de la presente invención se ilustran con mayor detalle.
Los parches acuosos de la presente invención son parches acuosos que normalmente comprenden de manera estable un fármaco en una preparación pastosa en una concentración relativamente alta para lograr efectos terapéuticos elevados, que consiguen excelentes cantidades de permeación del fármaco a través de la piel, y que consiguen una excelente estabilidad de almacenamiento del fármaco.
La preparación pastosa es una composición pastosa adhesiva que comprende un fármaco. Asimismo, una base de preparación pastosa significa una mezcla de ingrediente(s) que constituye la preparación pastosa excepto un fármaco
El fármaco que puede estar contenido en el parche acuoso de la presente invención no está limitado siempre que sea flurbiprofeno y tenga un enantiómero S y un enantiómero R como enantiómeros. Los ejemplos del fármaco incluyen un antiflogístico o un analgésico, o un coadyuvante de los mismos; un antihipertensor; un antiemético; un agente mejorador de la circulación cerebral; un antidepresivo; una hormona sexual; un antitusivo; un agente antitumoral; un antihistamínico; un vasodilatador coronario; un agente antifúngico; un agente antibacteriano; un anestésico general; un hipnótico sedante; un fármaco contra la demencia; un fármaco antiparkinsoniano; un tranquilizante; un desinfectante y similares, y un antiflogístico o analgésico, o un coadyuvante de los mismos, con los que, preferentemente, se espera lograr una acción combinada con la sensación de frescor causada por el parche acuoso. Algunos ejemplos de antiflogístico o analgésico, o un coadyuvante de los mismos que se pueden usar en el parche acuoso de la presente invención incluyen un analgésico antiinflamatorio, un anestésico local, un opioide, un antagonista de opioides y similares, y algunos ejemplos específicos de los mismos incluyen flurbiprofeno, ketoprofeno, ibuprofeno, naproxeno, loxoprofeno, zaltoprofeno, ketorolaco, cortisol, prednisolona, metilprednisolona, triamcinolona, dexametasona, betametasona, morfina, oxicodona, metadona, codeína, buprenorfina, tramadol, tapentadol, pentazocina, nalorfina, butorfanol, levalorfano, eptazocina, nalbufina, nalfurafina, naloxona, prilocaína, mepivacaína, bupivacaína, ropivacaína y una sal o éster farmacéuticamente aceptable de los mismos. Puede utilizarse cualquiera de ellos o una combinación de dos o más. Un antiflogístico o analgésico preferible, o un coadyuvante del mismo, es un analgésico antiinflamatorio, además preferentemente es uno o más seleccionados entre flurbiprofeno, ketoprofeno e ibuprofeno, y de forma especialmente preferida es flurbiprofeno. De acuerdo con la invención, el fármaco es flurbiprofeno.
Aunque cada uno de estos fármacos tiene un enantiómero S y un enantiómero R como enantiómeros, el enantiómero que se vaya a utilizar debe ser solo uno de ellos, puede ser solo un enantiómero S o solo un enantiómero R, y preferentemente un enantiómero S que tenga un efecto farmacológico destacado. Sin embargo, la cantidad del otro enantiómero inevitablemente incorporada en la preparación de un ingrediente farmacéutico activo, o la cantidad del otro enantiómero producido por la reacción de descomposición en el almacenamiento de un ingrediente farmacéutico activo es muy pequeña y no provoca ningún problema sustancial.
La cantidad del fármaco es preferentemente del 0,5 al 6 % p/p, más preferentemente del 1 al 3 % p/p, y aún más preferentemente del 1 al 2 % p/p, con respecto al peso de la preparación pastosa. Cuando la cantidad es inferior al 0,5 % p/p, el efecto terapéutico disminuye. Cuando la cantidad es superior al 6 % p/p, el fármaco puede precipitar en la preparación pastosa y la capacidad de absorción transdérmica del parche acuoso puede disminuir. Cuando se utiliza la expresión "concentración relativamente alta" en relación con la cantidad del fármaco en la presente descripción, dicho término se refiere al intervalo anterior.
De acuerdo con la invención, el parche acuoso de la presente invención comprende una amina orgánica hidrosoluble en la preparación pastosa. La amina orgánica hidrosoluble tiene la función de disolver de manera estable uno de los enantiómeros de un fármaco en la preparación pastosa.
En la presente invención, la amina orgánica hidrosoluble se selecciona entre aquellas que se disuelven de manera estable en agua y son monometanolamina, monoetanolamina, monopropanolamina, monoisopropanolamina, dimetanolamina, dietanolamina, dipropanolamina, diisopropanolamina, dibutanolamina, diisobutanolamina, trimetanolamina, trietanolamina, tripropanolamina, triisopropanolamina, tributanolamina, triisobutanolamina, metilamina, etilamina, propilamina, dimetilamina, dietilamina, dipropilamina, diisopropilamina, trimetilamina, trietilamina, tripropilamina, triisopropilamina, y puede utilizarse uno cualquiera o una combinación de dos o más de ellos. Más preferentemente, la amina orgánica hidrosoluble es una cualquiera de o una combinación de dos o más seleccionadas entre diisopropanolamina, monoetanolamina, dietanolamina, trietanolamina y trietilamina.
La cantidad de amina orgánica hidrosoluble se ajusta en función de la cantidad de un enantiómero de un fármaco y es del 0,2 al 5 % p/p, más preferentemente del 0,5 al 3 % p/p, más preferentemente del 0,8 al 2 % p/p, con respecto al peso de la preparación pastosa. No es preferible una cantidad inferior al 0,2 % p/p, porque el fármaco no se puede disolver en la preparación pastosa. No es preferible una cantidad superior al 5 % p/p, porque disminuye la fuerza adhesiva de la preparación pastosa.
La proporción (proporción en peso) de la amina orgánica hidrosoluble con respecto al enantiómero del fármaco es de 0,25 a 5, más preferentemente de 0,25 a 3 y aún más preferentemente de 0,3 a 1. No es preferible una cantidad inferior a 0,25, porque el fármaco precipita en la preparación pastosa. No es preferible la cantidad superior a 5, porque disminuyen la propiedad adhesiva y la propiedad de retención de la forma de la preparación pastosa.
En una realización, el parche acuoso de la presente invención puede comprender uno o más ingredientes seleccionados entre agua, un polímero hidrosoluble, un agente de reticulación, un humectante y un regulador del pH en la preparación pastosa.
El agua es un medio para disolver el polímero hidrosoluble, y la cantidad de la misma es del 20 al 70 % p/p, más preferentemente del 30 al 60 % p/p y aún más preferentemente del 30 al 50 % p/p, con respecto al peso de la preparación pastosa. Cuando la cantidad es inferior al 20 % p/p, el polímero hidrosoluble no se disuelve suficientemente en la misma, la mezcla resultante se vuelve no homogénea y la fuerza adhesiva y la propiedad de retención de la forma de la preparación pastosa se vuelven deficientes. No es preferible una cantidad superior al 70 % p/p, porque se debilita la propiedad de retención de la forma de la preparación pastosa. En la descripción, dicha cantidad de agua significa la cantidad total de agua que comprende agua purificada añadida en la preparación del parche y agua contenida en otros ingredientes (por ejemplo, solución de sorbitol).
El polímero hidrosoluble se disuelve en agua para tener una función espesante y formar un polímero reticulado, y tiene funciones para mejorar la fuerza adhesiva de la preparación pastosa y mantener la propiedad de retención de la forma. Habitualmente, se utiliza ácido poliacrílico o una sal del mismo y un material seleccionado entre los derivados de la celulosa combinados como polímero hidrosoluble.
El ácido poliacrílico o una sal del mismo se disuelve en agua para tener una función espesante y forma un polímero reticulado mediante un agente de reticulación, para mejorar la fuerza adhesiva de la preparación pastosa. Los ejemplos del ácido poliacrílico o una sal del mismo incluyen ácido poliacrílico, poliacrilato de sodio y poliacrilato parcialmente neutralizado. Puede usarse cualquiera de ellos o una combinación de dos o más de ellos, y es preferible una combinación de ácido poliacrílico y poliacrilato de sodio.
La cantidad de ácido poliacrílico o una sal del mismo es preferentemente del 2 al 20 % p/p, más preferentemente del 3 al 15 % p/p y aún más preferentemente del 5 al 10 % p/p, con respecto al peso de la preparación pastosa. Cuando la cantidad es inferior al 2 % p/p, la fuerza adhesiva de la preparación pastosa disminuye. Cuando la cantidad es superior al 20 % p/p, el ácido poliacrílico o una sal del mismo está parcialmente sin disolver en el agua, la preparación pastosa se vuelve no homogénea y su fuerza adhesiva se vuelve deficiente.
El derivado de celulosa se disuelve en agua para tener una función espesante, por tanto, tiene la función de controlar la propiedad de retención de la forma de la preparación pastosa. Los ejemplos del derivado de celulosa incluyen carboximetilcelulosa sódica, hidroxipropilcelulosa e hidroximetilcelulosa. Puede usarse cualquiera o una combinación de dos o más de ellos, y especialmente es preferible uno o una combinación de dos o más que comprenda carboximetilcelulosa sódica.
La cantidad del derivado de celulosa es preferentemente del 2 al 20 % p/p, más preferentemente del 3 al 15 % p/p y aún más preferentemente del 3 al 10 % p/p, con respecto al peso de la preparación pastosa. Cuando la cantidad es inferior al 2%p/p, la viscosidad disminuye y no se puede mantener la propiedad de retención de la forma de la preparación pastosa. Cuando la cantidad es superior al 20 % p/p, el derivado de celulosa está parcialmente sin disolver en agua, la preparación pastosa se vuelve no homogénea y la propiedad de retención de la forma no puede mantenerse constante.
El agente de reticulación tiene funciones para formar un polímero reticulado de ácido poliacrílico o una sal del mismo y mantener la propiedad de retención de la forma de la preparación pastosa, y se selecciona entre sales metálicas multivalentes poco solubles. Algunos ejemplos de las mismas incluyen aminoacetato de dihidroxialuminio, aluminometasilicato de magnesio, hidróxido de aluminio e hidrotalcita sintética. Puede utilizarse una cualquiera o una combinación de dos o más de ellas, y es/son preferibles una o más seleccionadas entre aminoacetato de dihidroxialuminio, aluminometasilicato de magnesio e hidrotalcita sintética.
La cantidad de agente de reticulación es preferentemente del 0,02 al 3,5 % p/p, más preferentemente del 0,03 al 2 % p/p y aún más preferentemente del 0,04 al 0,5% p/p, con respecto al peso de la preparación pastosa. Cuando la cantidad es inferior al 0,02 % p/p, no se forma suficientemente un polímero reticulado y se deteriora la propiedad de retención de la forma de la preparación pastosa. Cuando la cantidad es superior al 3,5 % p/p, se forma excesivamente un polímero reticulado y se deteriora la propiedad adhesiva de la formulación.
El humectante tiene funciones para potenciar un efecto hidratante sobre la piel y controlar la propiedad de retención de la forma de la preparación pastosa.
El humectante se selecciona entre alcoholes polihídricos que se pueden disolver en agua, preferentemente glicerina, 1,3-butilenglicol, propilenglicol, polipropilenglicol, Se puede usar D-sorbitol y polietilenglicol 400, y cualquiera de ellos o una combinación de dos o más de ellos. Especialmente, es preferible una combinación de dos o más seleccionados entre glicerina, propilenglicol y D-sorbitol.
La cantidad de humectante es preferentemente del 5 al 60 % p/p, más preferentemente del 10 al 50 % p/p y aún más preferentemente del 20 al 40 % p/p, con respecto al peso de la preparación pastosa. No es preferible una cantidad inferior al 5 % p/p, porque la propiedad de retención de la forma de la preparación pastosa se vuelve deficiente. No es preferible una cantidad superior al 60 % p/p, porque la cantidad(s) de otro(s) material(es), especialmente la cantidad de agua se vuelve insuficiente y la propiedad adhesiva y la propiedad de retención de la forma de la preparación pastosa se vuelven deficientes.
El regulador del pH tiene funciones para regular el pH de la preparación pastosa, y se selecciona entre ácidos orgánicos. Algunos ejemplos de los mismos incluyen ácido tartárico, ácido láctico y ácido málico. Puede usarse cualquiera de ellos o una combinación de dos o más de ellos, y es preferible el ácido tartárico.
La cantidad de regulador del pH es preferentemente del 0,2 al 10 % p/p, más preferentemente del 0,3 al 7 % p/p y aún más preferentemente del 0,5 al 5 % p/p, con respecto al peso de la preparación pastosa. Es preferible controlar el pH de la preparación pastosa dentro de un intervalo de 4 a 7 para mantener un fármaco en estado disuelto en la preparación pastosa y mantener la fuerza adhesiva y la propiedad de retención de la forma.
Asimismo, los presentes inventores han estudiado el (los) material(es) para estabilizar el estado disuelto de un fármaco en una condición ambiental tal como un período muy largo de almacenamiento en frío, y han descubierto que se puede utilizar crotamitón en la base acuosa. La cantidad del mismo es preferentemente del 0,1 al 3 % p/p, más preferentemente del 0,1 al 2% p/p y aún más preferentemente del 0,1 al 1 % p/p, con respecto al peso de la preparación pastosa.
Además, el parche acuoso de la presente invención puede comprender otro(s) fármaco(s) terapéuticamente eficace(s). Asimismo, se pueden utilizar materiales generalmente utilizados en un parche acuoso, por ejemplo, un polímero hidrosoluble distinto del ácido poliacrílico anterior o una sal del mismo y un derivado de celulosa (por ejemplo, alcohol polivinílico o similar, y la cantidad del mismo es del 0,1 al 3 % p/p, más preferentemente del 0,1 al 2 % p/p y aún más preferentemente del 0,1 al 1 % p/p, en relación con el peso del preparado pastoso), un excipiente (por ejemplo, caolín o similar, y la cantidad del mismo es del 0,1 al 10% p/p, más preferentemente del 0,3 al 5% p/p y aún más preferentemente del 0,5 al 3 % p/p, en relación con el peso de la preparación pastosa), un agente estabilizador (por ejemplo, edetato sódico o similar, y su cantidad es del 0,01 al 1 % p/p, más preferentemente del 0,03 al 0,5 % p/p y aún más preferentemente del 0,05 al 0,1 % p/p, en relación con el peso del preparado pastoso), un conservante (por ejemplo, éster de p-hidroxibenzoato o similar, y la cantidad del mismo es del 0,1 al 3 % p/p, más preferentemente del 0,1 al 2 % p/p y aún más preferentemente del 0,1 al 1 % p/p, en relación con el peso del preparado pastoso) y similares, siempre y cuando no deterioren la capacidad de absorción transdérmica y disminuyan el efecto terapéutico debido a la precipitación del fármaco, etc. en la preparación pastosa causada por la volatilización de los materiales en sí durante un largo período de almacenamiento o uso.
En el parche acuoso de la presente invención, la preparación pastosa se extiende o se aplica entre un refuerzo y un revestimiento antiadherente. El refuerzo no está específicamente limitado, siempre y cuando pueda retener la preparación pastosa aplicada.
Algunos ejemplos del refuerzo incluyen un producto textil tal como un producto textil no tejido y un producto textil tejido, un material preparado uniendo una película plástica delgada a un producto textil, y un material laminado que tenga una película delgada entre los tejidos. Algunos ejemplos del material de estos refuerzos incluyen polietileno, polipropileno, cloruro polivinílico, poliéster, polietilentereftalato, nailon, poliuretano, rayón, poliacrilonitrilo, poliestireno y naftalato de polietileno. El refuerzo puede ser o no permeable al aire. En el caso de un material laminado, una película en sí puede ser permeable a la humedad, o una película puede someterse a un tratamiento apropiado tal como realizar orificios pasantes.
El método de aplicación de la preparación pastosa al refuerzo no está específicamente limitado y se utiliza un método común para producir un parche acuoso. El peso de la preparación pastosa aplicada es preferentemente de 200 a 1500 g/m2 y más preferentemente de 300 a 1200 g/m2 Un producto terminado del parche acuoso se puede cortar en una forma y tamaño apropiados dependiendo del área enferma.
Algunos ejemplos del material del revestimiento antiadherente incluyen poliéster, polietilentereftalato, polipropileno y papel, y es especialmente preferible el poliéster. El revestimiento antiadherente puede estar siliconado si es necesario para optimizar la fuerza de despegado.
En lo sucesivo en el presente documento, la presente invención se ilustra específicamente mediante ejemplos (Ej.), ejemplos comparativos (Comp.) y ejemplos de prueba, pero no se limita a estos ejemplos.
Ejemplos
Ejemplo 1
Se preparó un parche acuoso usando los ingredientes descritos en la Tabla 1 y los siguientes procedimientos. Se añadieron S-flurbiprofeno y diisopropanolamina a agua purificada y se disolvieron en la misma (solución).
Se añadieron poliacrilato de sodio, poliacrilato parcialmente neutralizado, carboximetilcelulosa de sodio, hidroxipropilcelulosa e hidrotalcita sintética a la glicerina concentrada y se dispersaron en la misma (dispersión). Se mezclaron agua purificada, una solución obtenida disolviendo alcohol polivinílico en agua purificada, una solución obtenida disolviendo ácido poliacrílico en agua purificada, una solución de sorbitol (70 % de D-sorbitol), caolín y ácido tartárico, y el líquido resultante se agitó y se mezcló gradualmente con la dispersión. A continuación, se añadió la solución a la misma y se agitó la mezcla resultante para preparar una preparación pastosa.
La preparación pastosa se extendió entre un producto textil no tejido y una película de poliéster y se cortó en un tamaño apropiado para preparar un parche acuoso.
Ejemplo 2
Se preparó un parche acuoso deseado usando los ingredientes descritos en la Tabla 1 de acuerdo con los procedimientos descritos en el Ejemplo 1.
Ejemplos comparativos 1, 2 y 3
Los parches acuosos deseados se prepararon usando los ingredientes descritos en la Tabla 1 de acuerdo con los procedimientos descritos en el Ejemplo 1.
continuación
cantidad (% p/p) Ejemplo de prueba 1
Se observó la presencia o ausencia de precipitación de cristales del fármaco en la preparación pastosa de cada formulación preparada anteriormente usando un microscopio polarizador.
Los resultados se muestran en la Tabla 2.
Como se muestra en la Tabla 2, mientras que no se observó precipitación del fármaco en la preparación pastosa en los parches del Ejemplo 1 y del Ejemplo 2, se observó precipitación de cristales del fármaco en todos los parches de los ejemplos comparativos. Especialmente, el parche del Ejemplo comparativo 1 que comprende enantiómeros en una proporción de 1:1 (racemato) mostró una gran cantidad de precipitación de cristales del fármaco. Si bien las formulaciones que comprenden solo uno de los enantiómeros del fármaco podrían disolver bien el fármaco, las formulaciones que contienen una mezcla de enantiómeros mostraron una solubilidad significativamente peor.
Ejemplos 3, 4, 5 y 6
Los parches acuosos deseados se prepararon usando los ingredientes descritos en la Tabla 3 de acuerdo con los procedimientos descritos en el Ejemplo 1.
Ejemplos comparativos 4 y 5
Los parches acuosos deseados se prepararon usando los ingredientes descritos en la Tabla 3 de acuerdo con los procedimientos descritos en el Ejemplo 1.
cantidad (% p/p) Ejemplo de prueba 2
Se observó la presencia o ausencia de precipitación de cristales del fármaco en la preparación pastosa de cada formulación preparada anteriormente usando un microscopio polarizador. Asimismo, se pasó un rodillo de caucho sobre la preparación pastosa de cada formulación y se observaron la propiedad adhesiva y la propiedad de retención de la forma de la preparación pastosa.
Los resultados se muestran en la Tabla 4.
Como se muestra en la Tabla 4, no se observó precipitación del fármaco en la preparación pastosa en los parches de los Ejemplos 3 a 6. Por otro lado, en el parche del Ejemplo comparativo 4, se observó precipitación del fármaco y se deterioró la fuerza adhesiva de la preparación pastosa. En el parche del Ejemplo comparativo 5, se observó precipitación de cristales del fármaco, la propiedad adhesiva y la propiedad de retención de la forma de la preparación pastosa eran deficientes y la formulación no pudo utilizarse como un parche acuoso.
Se cree que el parche del Ejemplo comparativo 4 estaba exento de una amina orgánica hidrosoluble y, por tanto, no se disolvió S-flurbiprofeno en la preparación pastosa, y el parche del Ejemplo comparativo 5 utilizó una sal inorgánica de metal alcalino hidrosoluble, hidróxido de sodio, en lugar de una amina orgánica hidrosoluble y, por tanto, el S-flurbiprofeno no se disolvió de forma estable en la preparación pastosa.
Ejemplos 7 y 8
Los parches acuosos deseados se prepararon usando los ingredientes descritos en la Tabla 5 de acuerdo con los procedimientos descritos en el Ejemplo 1.
Ejemplos comparativos 6 y 7
Los parches acuosos deseados se prepararon usando los ingredientes descritos en la Tabla 5 de acuerdo con los procedimientos descritos en el Ejemplo 1.
cantidad (% p/p) Ejemplo de prueba 3
Se observó la presencia o ausencia de precipitación de cristales del fármaco en la preparación pastosa de cada formulación preparada anteriormente usando un microscopio polarizador. Asimismo, se pasó un rodillo de caucho sobre la preparación pastosa de cada formulación y se observaron la propiedad adhesiva y la propiedad de retención de la forma de la preparación pastosa.
Los resultados se muestran en la Tabla 6.
Como se muestra en la Tabla 6, con respecto a los parches de los Ejemplos 7 y 8, no se observó precipitación de cristales del fármaco en la preparación pastosa, y la propiedad adhesiva y la propiedad de retención de la forma de la preparación pastosa también fueron excelentes. En el parche del Ejemplo comparativo 6, se observó una gran cantidad de precipitación del fármaco en la preparación pastosa. En el parche del Ejemplo comparativo 7, no se observó precipitación del fármaco en la preparación pastosa, pero la preparación pastosa no se solidificó, la propiedad adhesiva y la propiedad de retención de la forma eran deficientes y la formulación no pudo utilizarse como un parche acuoso.
Ejemplos 9, 10, 11, 12 y 13
Los parches acuosos deseados se prepararon usando los ingredientes descritos en la Tabla 7 de acuerdo con los procedimientos descritos en el Ejemplo 1.
Ejemplos comparativos 8 y 9
Los parches acuosos deseados se prepararon usando los ingredientes descritos en la Tabla 7 de acuerdo con los procedimientos descritos en el Ejemplo 1.
cantidad (% p/p) Ejemplo de prueba 4
Se observó la presencia o ausencia de precipitación de cristales del fármaco en la preparación pastosa de cada formulación preparada anteriormente usando un microscopio polarizador. Asimismo, se pasó un rodillo de caucho sobre la preparación pastosa de cada formulación y se observaron la propiedad adhesiva y la propiedad de retención de la forma de la preparación pastosa.
Los resultados se muestran en la Tabla 8.
Como se muestra en la Tabla 8, con respecto a los parches de los Ejemplos 9 a 13, no se observó precipitación del fármaco en la preparación pastosa, y la propiedad adhesiva y la propiedad de retención de la forma de la preparación pastosa también fueron excelentes. En el parche del Ejemplo comparativo 8, se observó precipitación de cristales del fármaco en la preparación pastosa. En el parche del Ejemplo comparativo 9, no se observó precipitación de cristales del fármaco en la preparación pastosa, pero la preparación pastosa estaba solidificada deficientemente, la propiedad adhesiva y la propiedad de retención de la forma eran deficientes y la formulación no pudo utilizarse como un parche acuoso.
En los parches de los Ejemplos 9 a 13, la proporción en peso de diisopropanolamina/S-flurbiprofeno estaba dentro del intervalo de 0,25 a 5. En el parche del Ejemplo comparativo 8, dicha proporción en peso era de 0,20, que estaba por debajo de 0,25, y la cantidad de diisopropanolamina es menor en relación con la cantidad de fármaco. Como resultado, se cree que el fármaco precipitó en la preparación pastosa. En el parche del Ejemplo comparativo 9, la cantidad de diisopropanolamina es del 6 % p/p, y la proporción en peso de diisopropanolamina/S-flurbiprofeno es de 6. Se cree que la cantidad de diisopropanolamina era demasiado alta en dicha proporción y, por tanto, no se podían mantener la propiedad adhesiva y la propiedad de retención de la forma de la preparación pastosa.
Ejemplos 14, 15, 16 y 17
Los parches acuosos deseados se prepararon usando los ingredientes descritos en la Tabla 9 de acuerdo con los procedimientos descritos en el Ejemplo 1.
Ejemplos comparativos 10 y 11
Los parches acuosos deseados se prepararon usando los ingredientes descritos en la Tabla 9 de acuerdo con los procedimientos descritos en el Ejemplo 1.
cantidad (% p/p) Ejemplo de prueba 5
Se observó la presencia o ausencia de precipitación de cristales del fármaco en la preparación pastosa de cada formulación preparada anteriormente usando un microscopio polarizador. Asimismo, se pasó un rodillo de caucho sobre la preparación pastosa de cada formulación y se observaron la propiedad adhesiva y la propiedad de retención de la forma de la preparación pastosa. Además, también se midió el pH de la preparación pastosa de cada formulación.
Los resultados se muestran en la Tabla 10.
Como se muestra en la Tabla 10, con respecto a los parches de los Ejemplos 14 a 17, no se observó precipitación de cristales del fármaco en la preparación pastosa, y la propiedad adhesiva y la propiedad de retención de la forma de la preparación pastosa también fueron excelentes.
En el parche del Ejemplo comparativo 10, precipitaron cristales del fármaco en la preparación pastosa. En el parche del Ejemplo comparativo 11, no se observó precipitación de cristales del fármaco en la preparación pastosa, pero la preparación pastosa estaba solidificada deficientemente, la propiedad adhesiva y la propiedad de retención de la forma eran deficientes y la formulación no pudo utilizarse como un parche acuoso.
El pH de la preparación pastosa en cada ejemplo estuvo dentro de un intervalo de 4 a 7, el pH de la preparación pastosa en el Ejemplo comparativo 10 fue de 3,6 y el pH de la preparación pastosa en el Ejemplo comparativo 11 fue de 7,8. Las formulaciones de los ejemplos en donde el pH estaba dentro de un intervalo de 4 a 7 mostraron una excelente solubilidad del fármaco y excelentes propiedades adhesivas y de retención de la forma. Por otro lado, la formulación del Ejemplo comparativo 10 mostró una solubilidad del fármaco deficiente, y la formulación del Ejemplo comparativo 11 mostró una propiedad adhesiva y una propiedad de retención de la forma deficientes. Se cree que precipitaron cristales del fármaco en la preparación pastosa del Ejemplo comparativo 10 porque el pH de la preparación pastosa era bajo, aunque la proporción en peso de diisopropanolamina/S-flurbiprofeno en la formulación del Ejemplo<comparativo 10 fue de 0,67 como en los Ejemplos 14 a>16<. Se cree que la propiedad adhesiva y la propiedad de>retención de la forma en el Ejemplo comparativo 11 no pudieron mantenerse porque el pH de la preparación pastosa era demasiado alto.
Ejemplo 18
Se preparó un parche acuoso usando los ingredientes descritos en la Tabla 11 y los siguientes procedimientos.
Se añadieron S-flurbiprofeno y diisopropanolamina a agua purificada y se disolvieron en la misma (solución).
Se añadieron poliacrilato de sodio, carboximetilcelulosa de sodio, hidroxipropilcelulosa y aminoacetato de dihidroxialuminio a glicerina concentrada y se dispersaron en la misma (dispersión).
Se mezclaron agua purificada, una solución obtenida disolviendo alcohol polivinílico en agua purificada, una solución obtenida disolviendo ácido poliacrílico en agua purificada, una solución de sorbitol (70 % de D-sorbitol), caolín, ácido tartárico, edetato sódico y crotamitón, y el líquido resultante se agitó y se mezcló gradualmente con la dispersión. A continuación, se añadió la solución a la misma y se agitó la mezcla resultante para preparar una preparación pastosa.
Se extendió la preparación pastosa entre un producto textil no tejido de poliéster y una película de poliéster y se cortó en un tamaño apropiado para preparar un parche acuoso.
Ejemplos 19, 20, 21, 22 y 23
Los parches acuosos deseados se prepararon usando los ingredientes descritos en la Tabla 11 de acuerdo con los procedimientos descritos en el Ejemplo 18.
cantidad (% p/p) Ejemplo de prueba 6
Cada formulación de prueba se envolvió en una película laminada de aluminio, y la periferia exterior de la película se selló con calor para sellar la formulación. Los productos sellados se almacenaron en un baño termostático a una temperatura de 4 °C, 25 °C o 40 °C, se sacaron con el tiempo, y se observó la presencia o ausencia de precipitación cristalina del fármaco en la preparación pastosa mediante un microscopio polarizador.
Los resultados observados se muestran en la Tabla 12.
Como se muestra en la Tabla 12, con respecto a los parches de los Ejemplos 18 a 23, no se observó precipitación cristalina del fármaco y el estado disuelto se mantuvo incluso tras 6 meses de almacenamiento a 25 °C o 40 °C. Además, con respecto a las formulaciones de los Ejemplos 18 y 20 a 23 que comprenden crotamitón, no precipitó ningún cristal del fármaco ni siquiera en las condiciones de almacenamiento a 4 °C. Respectivamente, se demostró que el parche acuoso de la presente invención era una formulación que mostraba una alta estabilidad del fármaco. Además, se demostró que el parche acuoso de la presente invención que comprende crotamitón era una formulación que tenía una estabilidad muy alta que puede mantener el estado de fármaco disuelto durante un largo período de tiempo incluso en condiciones de almacenamiento a temperatura muy baja.
- Sin precipitación
+ Pequeña cantidad de precipitación de cristales de fármaco
++ Gran cantidad de precipitación de cristales de fármaco
Ejemplo 24
Se preparó un parche acuoso usando los ingredientes descritos en la Tabla 13 y los siguientes procedimientos. Se añadieron S-flurbiprofeno y diisopropanolamina a agua purificada y se disolvieron en la misma (solución).
Se añadieron ácido poliacrílico, poliacrilato de sodio, carboximetilcelulosa de sodio y hidrotalcita sintética a la glicerina concentrada y se dispersaron en la misma (dispersión).
Se mezclaron agua purificada, solución de sorbitol (70 % de D-sorbitol), caolín, ácido tartárico y crotamitón, y el líquido resultante se agitó y se mezcló gradualmente con la dispersión. A continuación, se añadió la solución a la misma y se agitó la mezcla resultante para preparar una preparación pastosa.
Se extendió la preparación pastosa entre un producto textil no tejido de poliéster y una película de poliéster y se cortó en un tamaño apropiado para preparar un parche acuoso.
Ejemplos comparativos 12 y 13
El parche del Ejemplo comparativo 12 se preparó reproduciendo el "Producto 12 de la presente invención" descrito en el Ejemplo 6 del Documento de patente 1. Asimismo, el parche del Ejemplo comparativo 13 se preparó basándose en el parche del Ejemplo comparativo 12 aumentando la concentración de S-flurbiprofeno del 0,3% al 1,5% y disminuyendo la concentración de agua purificada del 49,05 % al 47,85 %.
Ejemplos comparativos 14 y 15
El parche del Ejemplo comparativo 14 se preparó reproduciendo la cataplasma A en los Ejemplos del Documento de patente 2. El parche del Ejemplo comparativo 15 se preparó basándose en el parche del Ejemplo comparativo 14 aumentando la concentración de S-flurbiprofeno del 0,2 % al 1,5 % y disminuyendo la concentración de agua purificada del 49,2 % al 47,9 %.
cantidad (% p/p) Ejemplo de prueba 7
Se observó la presencia o ausencia de precipitación de cristales del fármaco en la preparación pastosa de cada formulación preparada anteriormente usando un microscopio polarizador. Asimismo, se pasó un rodillo de caucho sobre la preparación pastosa de cada formulación y se observaron la propiedad adhesiva y la propiedad de retención de la forma de la preparación pastosa. Además, se midió la fuerza de pegajosidad de la preparación pastosa de cada formulación basándose en el método de ensayo de pegajosidad JISZ0237 (en lo sucesivo denominado "ensayo de pegajosidad de bola"). Los resultados se muestran en la Tabla 14.
Como se muestra en la Tabla 14, con respecto al parche del Ejemplo 24, no se observó precipitación de cristales del fármaco en la preparación pastosa, y la propiedad adhesiva y la propiedad de retención de la forma también fueron excelentes. Asimismo, en cuanto a la fuerza de pegajosidad de la preparación pastosa, la preparación pastosa retuvo una bola de acero que tenía un diámetro de 23,8 mm y tenía una fuerza de pegajosidad preferida para un parche acuoso.
Al mismo tiempo, con respecto al parche del Ejemplo comparativo 12, no se observó precipitación de cristales del fármaco en la preparación pastosa, y la propiedad adhesiva y la propiedad de retención de la forma de la preparación pastosa también fueron excelentes, pero, en el ensayo de pegajosidad de bola, la preparación pastosa solo pudo retener una bola de acero relativamente pequeña que tenía un diámetro de 14,3 mm y, por tanto, la fuerza adhesiva de la formulación era deficiente. Asimismo, con respecto al parche del Ejemplo comparativo 13, que tenía los mismos ingredientes base que el parche del Ejemplo comparativo 12 y en donde la concentración del fármaco se aumentó hasta el 1,5 %, precipitó una gran cantidad de cristales del fármaco, y la propiedad adhesiva y la propiedad de retención de la forma también fueron deficientes. Asimismo, en el ensayo de pegajosidad de bola, la preparación pastosa pudo retener una bola de acero que tenía un diámetro de 9,5 mm como máximo, y la fuerza adhesiva de la formulación fue muy deficiente.
Además, con respecto al parche del Ejemplo comparativo 14, no se observó precipitación de cristales del fármaco en la preparación pastosa, pero la preparación pastosa no se solidificó, y la propiedad adhesiva y la propiedad de retención de la forma fueron significativamente deficientes. De forma similar, con respecto al parche del Ejemplo comparativo 15, que tenía los mismos ingredientes base que el parche del Ejemplo comparativo 14 y en donde la concentración del fármaco se aumentó hasta el 1,5%, la preparación pastosa no se solidificó, precipitó una gran cantidad de cristales del fármaco, y la propiedad adhesiva y la propiedad de retención de la forma de la formulación fueron significativamente deficientes. Los parches de los Ejemplos comparativos 14 y 15 no pudieron retener ninguna bola de acero y se demostró que eran formulaciones que tenían una fuerza de pegajosidad muy deficiente.
Ejemplo de prueba 8
Se sometió cada parche del Ejemplo 24 y los Ejemplos comparativos 12, 13, 14 y 15 a una prueba de permeación transdérmicain vitrodel fármaco utilizando una piel abdominal extirpada de una rata lampiña. El método de prueba se muestra a continuación y los resultados de la prueba se muestran en la Figura 1.
(Método de prueba)
Se extirpó la piel abdominal de una rata lampiña y se colocó en una celda de difusión de Franz. El lado de la dermis estaba destinado a ser el lado receptor, se inyectó una solución tampón de fosfato dentro del lado receptor, se mantuvo la temperatura a 37 °C y la solución se agitó. Se cortó cada formulación de prueba en una forma redonda que tenía un diámetro de 14 mm, aplicada a la piel, se tomó una muestra de la solución receptora y se midió la cantidad de fármaco en cada formulación de prueba que atravesaba la piel y se desplazaba a la solución tampón (cantidad de permeación) usando un equipo de cromatografía líquida.
Los resultados de la prueba se evaluaron mediante la cantidad de permeación acumulada del fármaco después de 24 horas desde el inicio de la prueba (|jg/cm2 ^24 h).
De acuerdo con los resultados mostrados en la Figura 1, el parche del Ejemplo 24 mostró la mayor cantidad de permeación y se cree que es una formulación que logra excelentes efectos terapéuticos.
Al mismo tiempo, las cantidades de permeación en los parches de los Ejemplos comparativos 12 y 14 fueron muy bajas. Con respecto a los parches de los Ejemplos comparativos 13 y 15, que tienen los mismos ingredientes base que los parches de los Ejemplos comparativos 12 y 14 respectivamente, y en los que solo se aumentaron las cantidades del fármaco, las cantidades de permeación aumentaron ligeramente, pero fueron menores en comparación con el parche del Ejemplo 24 que comprendía la misma cantidad del fármaco. Se cree que dichos resultados fueron provocados por la precipitación de cristales del fármaco en la preparación pastosa del Ejemplo comparativo 13 o del Ejemplo comparativo 15.
Ejemplo de prueba 9
Se utilizaron el parche del Ejemplo 24, el parche del Ejemplo 25 que comprende los mismos ingredientes base que el parche del Ejemplo 24 y R-flurbiprofeno en lugar de S-flurbiprofeno, y una formulación de cinta disponible en el mercado (que comprende un 2,38 % de flurbiprofeno racémico) como formulaciones de prueba para realizar pruebas antiinflamatorias con una rata, y los efectos se compararon entre sí. El método de prueba se describe a continuación y los resultados de la prueba se muestran en la Tabla 15.
(Método de prueba)
Se midió el volumen de la pata de una rata (volumen inicial) y luego se aplicó y fijó cada formulación de prueba ( 3 x 4 cm) en la pata. Después de 4 horas desde la aplicación, se eliminó cada formulación de prueba y se inyectó en la pata una suspensión de carragenina al 1 % (0,1 ml) para iniciar el edema. Después de 2, 3 y 4 horas desde el inicio, se midió el volumen de la pata y se calculó la tasa de edema ((volumen de la pata después de la inyección de carragenina - volumen inicial)/volumen inicial x 100) de cada animal.
Se descubrió que los parches de los Ejemplos 24 y 25 inhiben el edema y tienen acciones antiinflamatorias. Especialmente, el efecto del parche del Ejemplo 24 que comprendía S-flurbiprofeno fue destacado y más excelente que el conseguido con la formulación de cinta disponible en el mercado.
[Tabla 151
tasa de edema (%) (n = 8) Ejemplo 26 (Referencia)
Se preparó un parche acuoso usando los ingredientes descritos en la Tabla 16 y los siguientes procedimientos. Se añadieron un principio activo y diisopropanolamina a agua purificada y se disolvieron en la misma (solución). Se mezclaron glicerina concentrada, propilenglicol, poliacrilato de sodio, carboximetilcelulosa de sodio y aluminometasilicato de magnesio y se dispersaron en el líquido resultante (dispersión).
Se mezclaron agua purificada, una solución obtenida disolviendo ácido poliacrílico en agua purificada, una solución de sorbitol (70 % de D-sorbitol), caolín y ácido tartárico, y el líquido resultante se agitó y se mezcló gradualmente con la dispersión. A continuación, se añadió la solución a la misma y se agitó la mezcla resultante para preparar una preparación pastosa.
La preparación pastosa se extendió entre un producto textil no tejido y una película de poliéster y se cortó en un tamaño apropiado para preparar un parche acuoso.
Ejemplo 27 (Referencia)
Se preparó un parche acuoso deseado usando los ingredientes descritos en la Tabla 16 de acuerdo con los procedimientos descritos en el Ejemplo 26.
Ejemplos comparativos 16 y 17
Los parches acuosos deseados se prepararon usando los ingredientes descritos en la Tabla 16 de acuerdo con los procedimientos descritos en el Ejemplo 26.
cantidad (% p/p)
Ejemplo de prueba 10 (referencia)
Se observó el estado del fármaco en la preparación pastosa de cada formulación preparada anteriormente usando un microscopio polarizador.
Los resultados se muestran en la Tabla 17.
Como se muestra en la Tabla 17, mientras que no se observó precipitación del fármaco en la preparación pastosa en los parches del Ejemplo 26 y del Ejemplo 27, una gran cantidad del fármaco precipitó en los parches del Ejemplo comparativo 16 y del Ejemplo comparativo 17 que comprendían enantiómeros en una proporción de 1:1 (racemato).
Si bien las formulaciones que comprenden solo uno de los enantiómeros del fármaco podrían disolver bien el fármaco como la formulación que comprende flurbiprofeno, las formulaciones que comprenden una mezcla de enantiómeros deterioraron significativamente la solubilidad.
Aplicabilidad industrial
De acuerdo con la presente invención, se puede proporcionar un parche acuoso que puede comprender de forma estable solo uno de un enantiómero S y un enantiómero R de un fármaco que es flurbiprofeno y que puede estar presente en dichos enantiómeros a una concentración relativamente alta durante un largo período de tiempo, tiene una excelente propiedad adhesiva y una excelente propiedad de retención de la forma, y consigue una alta permeabilidad cutánea del fármaco. El parche acuoso de la presente invención es útil como, por ejemplo, un parche acuoso que tiene acciones antiinflamatorias.

Claims (6)

REIVINDICACIONES
1. Un parche acuoso que comprende sustancialmente solo uno de los enantiómeros de un fármaco como principio activo en una preparación pastosa adhesiva que comprende agua y una amina orgánica hidrosoluble, en donde la cantidad de agua es del 20 al 70 % p/p con respecto al peso de la preparación pastosa;
la cantidad de la amina orgánica hidrosoluble es del 0,2 al 5 % p/p con respecto al peso de la preparación pastosa; la proporción en peso de la amina orgánica hidrosoluble con respecto al enantiómero del fármaco es del 0,25 al 5; el fármaco es flurbiprofeno; y
la amina orgánica hidrosoluble es una o más seleccionadas del grupo que consiste en monometanolamina, onoetanolamina, monopropanolamina, monoisopropanolamina, dimetanolamina, dietanolamina, dipropanolamina, diisopropanolamina, dibutanolamina, diisobutanolamina, trimetanolamina, trietanolamina, tripropanolamina, triisopropanolamina, tributanolamina, triisobutanolamina, metilamina, etilamina, propilamina, dimetilamina, dietilamina, dipropilamina, diisopropilamina, trimetilamina, trietilamina, tripropilamina y triisopropilamina.
2. El parche acuoso de acuerdo con la reivindicación 1, en donde la cantidad del fármaco es del 0,5 al 6 % p/p con respecto al peso de la preparación pastosa.
3. El parche acuoso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 2, en donde el enantiómero del fármaco es un enantiómero S.
4. El parche acuoso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, que además comprende uno o más ingredientes seleccionados entre ácido poliacrílico o una sal del mismo, un derivado de celulosa, un agente de reticulación, un humectante y un regulador del pH en la preparación pastosa.
5. El parche acuoso de acuerdo con la reivindicación 4, en donde el ácido poliacrílico o una sal del mismo es uno o más seleccionados entre ácido poliacrílico, poliacrilato de sodio y poliacrilato parcialmente neutralizado;
el derivado de celulosa es uno o más seleccionados entre carboximetilcelulosa sódica, hidroxipropilcelulosa e hidroximetilcelulosa;
el agente de reticulación es uno o más seleccionados entre aminoacetato de dihidroxialuminio, aluminometasilicato de magnesio, hidróxido de aluminio e hidrotalcita sintética;
el humectante es uno o más seleccionados entre glicerina, 1,3-butilenglicol, propilenglicol, polipropilenglicol, D-sorbitol y polietilenglicol 400; y
el regulador del pH es uno o más seleccionados entre ácido tartárico, ácido láctico y ácido málico.
6. El parche acuoso de acuerdo con la reivindicación 4 o 5, en donde la cantidad del ácido poliacrílico o una sal del mismo es del 2 al 20 % p/p, la cantidad del derivado de celulosa es del 2 al 20 % p/p, la cantidad del agente de reticulación es del 0,02 al 3,5 % p/p, la cantidad del humectante es del 5 al 60 % p/p y la cantidad del regulador del pH es del 0,2 al 10 % p/p, con respecto al peso de la preparación pastosa.
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