ES2983586T3 - Composiciones y procedimientos para el tratamiento de la galactosemia - Google Patents

Abstract

La divulgación se refiere a métodos para tratar la galactosemia y las manifestaciones de la galactosemia utilizando inhibidores de la aldosa reductasa. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN

Composiciones y procedimientos para el tratamiento de la galactosemia

ANTECEDENTES

[0001] La galactosemia es un trastorno metabólico que resulta de una capacidad reducida o incapacidad para metabolizar la galactosa. La enfermedad generalmente es causada por la deficiencia de una o más enzimas involucradas en la vía de Leloir, incluidas la galactosa-1-fosfato uridil transferasa (GALT), galactoquinasa (GALK) y galactosa-6-fosfato epimerasa (GALE). La deficiencia de una o más de estas enzimas produce la alteración de la vía de Leloir y la acumulación de galactosa y ciertos metabolitos de galactosa, tales como la galactosa 1-fosfato (G1P) y el galactonato. Además, cuando la galactosa se acumula, puede convertirse en un sustrato para la aldosa reductasa (AR), una enzima en la vía de los polioles del metabolismo de la glucosa. La AR normalmente cataliza la reducción de glucosa a sorbitol (la primera etapa en la vía de los polioles), pero también puede convertir galactosa en galactitol cuando los niveles de galactosa están elevados. La acumulación de galactosa y metabolitos de galactosa puede causar daño al hígado, al sistema nervioso central (por ejemplo, cerebro), a los riñones, a los ojos y a otros sistemas del cuerpo (Quan-Ma et al., Am J Dis Child., 112(5): 477-478, 1966).

[0002] Los trastornos genéticos que causan galactosemia se pueden detectar usando pruebas de cribado adecuadas (Berry et al. en "Classic Galactosemia and Clinical Variant Galactosemia", GeneReviews, Roberta A. Pagon, Eds. Universidad de Washington, Seattle; marzo, 2017). Actualmente no existe cura para la galactosemia y la enfermedad se controla principalmente mediante restricción de la dieta, eliminando de la dieta los productos lácteos y otros alimentos que contienen galactosa o lactosa. (Welling et al., "International Clinical Guideline for the management of Classical Galactosemia: Diagnosis, Treatment and Follow up", J Inherit Metab Dis, 40(2):171-176, 2017; Lai et al, IUBMB Life, 61(11):1063-74, 2009). Sin embargo, incluso cuando la galactosemia se detecta tempranamente y se trata mediante una estricta restricción dietética, los niveles del metabolito de galactosa permanecen elevados y la mayoría de los pacientes experimentan complicaciones a largo plazo, tales como dificultades del habla, deterioro cognitivo, síntomas neurológicos e insuficiencia ovárica. Schadewaldt et al., Arch Physiol Biochem., 120(5): 228-39, 2014; Berry et al., Mol Genet Metab., 81(1):22-30, 2004). Sin embargo, incluso con un control dietético estricto, los pacientes con galactosemia todavía tienen un alto riesgo de sufrir complicaciones debido a la síntesis endógena (o interna) de galactosa dentro del cuerpo. Se ha demostrado que la producción endógena de galactosa es mayor en la infancia y la primera infancia, pero continúa en un estado estable durante la adolescencia y la edad adulta. La producción endógena de galactosa da como resultado niveles elevados de metabolitos de galactosa en pacientes incluso con un cumplimiento dietético absoluto, y conduce a la incidencia de complicaciones a largo plazo, incluidas complicaciones del sistema nervioso central (deficiencias cognitivas, intelectuales, del habla y motoras), así como cataratas en el ojo (que pueden provocar ceguera parcial) e insuficiencia ovárica primaria (IOP,primary ovarían insufficiency)en mujeres galactosémicas.

[0003] La forma más común de galactosemia, la galactosemia tipo I (OMIM #230400) está causada por mutaciones en GALT, la segunda enzima de la vía de Leloir. Las mutaciones de GALK dan lugar a galactosemia tipo II (OMIM #230200). La galactosemia tipo III (OMIM #230350) es causada por mutaciones en GALE. Los tres tipos son trastornos autosómicos recesivos. Según el grado de deterioro funcional de las enzimas (fenotipo bioquímico), el genotipo y la posibilidad de desarrollar complicaciones agudas y a largo plazo, se han identificado otros subtipos de galactosemias.

[0004] Los mecanismos subyacentes de la patología de la galactosemia no se comprenden completamente, pero se considera que la producción endógena de galactosa y los metabolitos resultantes son un factor importante. (Welling et al., J Inherit Metab Dis, 40(2): 171-176, 2017). Actualmente, la única terapia para la galactosemia es la restricción dietética de galactosa, y el estándar de atención actual es una dieta restringida en galactosa de por vida. Si bien la dieta puede revertir el cuadro clínico agudo en el recién nacido, no previene la aparición de complicaciones a largo plazo. No existe ningún modo de tratamiento o prevención de cualquiera de las complicaciones a largo plazo.

[0005] Por consiguiente, existe una necesidad reconocida, pero no satisfecha, de compuestos para su uso en el tratamiento y/o gestión de la galactosemia.

[0006] Los documentos US 4939140 y US2013/225592 describen inhibidores de la aldosa reductasa y su uso en el tratamiento de enfermedades.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS

[0007]

La FIGURA 1es un gráfico que muestra el aumento de peso de crías de rata de tipo salvaje (GALT+), crías de rata con GALT nulo y crías de rata con GALT nulo tratadas con inhibidor de la aldosa reductasa (ARI,aldose reductase inhibítor)(Compuesto Comparativo A). El peso (g) se representa en el eje vertical y la edad (días) se representa en el eje horizontal.

Las FIGURAS 2A-2Dson gráficos que muestran el efecto de los inhibidores de la aldosa reductasa sobre las cataratas en ratas galactosémicas. LaFIGURA 2Amuestra los resultados de una evaluación cualitativa de la puntuación de presencia/gravedad de cataratas en el día 9 (escala de 0 a 3) en el control (ratas de tipo salvaje tratadas con el Compuesto Comparativo A) y en ratas con GALT nulo tratadas con placebo o el Compuesto Comparativo A. La puntuación 0 indica que no hay cataratas presentes; la puntuación 1 indica que las cataratas son de tamaño y opacidad leves; la puntuación 2 indica que las cataratas son de tamaño y opacidad moderados; y una puntuación de 3 indica que las cataratas son de tamaño y opacidad graves. Las cataratas se evaluaron el día 22 de vida. LaFIGURA 2Bmuestra los resultados de una evaluación digital cuantitativa de cataratas en ratas de tipo salvaje o con GALT nulo tratadas con el Compuesto B o placebo en el día 22 de vida. LaFIGURA 2Cmuestra los resultados de una evaluación cualitativa de cataratas en ratas de tipo salvaje o con GALT nulo tratadas con el Compuesto B o placebo en el día 10 de vida. LaFIGURA 2Dmuestra una evaluación cualitativa de cataratas en ratas de tipo salvaje o con GALT nulo tratadas con el Compuesto B o placebo en el día 22 de vida. El análisis cualitativo en lasFIGURAS 2Cy2Dse realizó utilizando el mismo procedimiento de puntuación que en laFIGURA 2A.

Las FIGURAS 3A-3Cson gráficos de barras que muestran los niveles de los metabolitos galactitol, galactosa y galactosa 1 fosfato en el hígado, cerebro o plasma de control (ratas de tipo salvaje) y ratas con GALT nulo tratadas con placebo o Compuesto B. LaFIGURA 3Amuestra niveles de galactitol; laFIGURA 3Bmuestra niveles de galactosa; y laFIGURA 3Cmuestra los niveles de galactosa-1-fosfato (Gal1P).

CARACTERÍSTICAS

[0008] La presente divulgación se refiere a un inhibidor de AR para su uso en un procedimiento para tratar galactosemia y tratar o prevenir complicaciones de galactosemia mediante la administración de una cantidad terapéuticamente eficaz del inhibidor de AR a un sujeto que lo necesita, en el que el inhibidor de AR es un compuesto de Fórmula (III), tal como se define en las reivindicaciones, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Sin desear quedar ligado a ninguna teoría particular, y tal como se describe en el presente documento, se cree que la inhibición de AR puede reducir o prevenir la acumulación de galactitol y la patología resultante asociada con la galactosemia.

[0009] El sujeto a tratar de acuerdo con el uso descrito en el presente documento puede tener niveles elevados de alditol en sangre, orina o líquido intraocular, tales como niveles elevados de galactitol, mioinositol o sorbitol en sangre, orina o líquido intraocular. El sujeto a tratar de acuerdo con el uso descrito en el presente documento puede tener complicaciones o manifestaciones de galactosemia que incluyen cirrosis hepática, trastorno de retina, edema macular, catarata ocular, disfunción ovárica, disfunción muscular o nerviosa, retinopatía, neuropatía, disfunción cognitiva, ataxia motora, convulsiones, cerebro pseudomotor, disfunción del habla, alteración de la conducción neuronal o retraso mental. En otra realización, la divulgación se refiere a un inhibidor de AR para su uso en un procedimiento para tratar o prevenir complicaciones asociadas con galactosemia en un sujeto que lo necesita, que comprende administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de una composición farmacéutica que comprende el inhibidor de AR y un portador farmacéuticamente aceptable, en el que el inhibidor de AR es un compuesto de Fórmula (III) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. La divulgación se refiere a un inhibidor de AR para su uso en un procedimiento para reducir la cantidad o nivel de galactitol en un sujeto con galactosemia, que comprende administrar una cantidad terapéuticamente eficaz del inhibidor de la aldosa reductasa al sujeto, en el que el inhibidor de la aldosa reductasa es un compuesto de Fórmula (III) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

[0010] La divulgación se refiere a un inhibidor de la aldosa reductasa para su uso en un procedimiento para tratar cataratas, que comprende administrar una cantidad terapéuticamente eficaz del inhibidor de la aldosa reductasa a un sujeto que lo necesita, en el que el inhibidor de la aldosa reductasa es un compuesto de Fórmula (III) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Preferiblemente, el sujeto que lo necesita tiene galactosemia.

[0011] La divulgación se refiere a un inhibidor de la aldosa reductasa para su uso en un procedimiento para tratar o prevenir la deficiencia cognitiva o neurológica asociada con galactosemia, que comprende administrar una cantidad terapéuticamente eficaz del inhibidor de la aldosa reductasa a un sujeto con galactosemia, en el que el inhibidor de la aldosa reductasa es un compuesto de Fórmula (III) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En realizaciones, la deficiencia cognitiva o neurológica asociada con la galactosemia es una disfunción del habla. En realizaciones, la deficiencia cognitiva o neurológica asociada con la galactosemia es ataxia motora. En realizaciones, la deficiencia cognitiva o neurológica asociada con la galactosemia es una disfunción cognitiva. En realizaciones, la deficiencia cognitiva o neurológica asociada con la galactosemia es cerebro pseudomotor. En realizaciones, la deficiencia cognitiva o neurológica asociada con la galactosemia es una convulsión.

DESCRIPCIÓN DETALLADA

[0012] A continuación se describirán con mayor detalle diversos aspectos; estas realizaciones se proporcionan para que esta divulgación sea minuciosa y completa.

[0013] La presente divulgación se refiere al uso de inhibidores de AR para su uso en el tratamiento de galactosemia, en el que el inhibidor de AR es un compuesto de Fórmula (III), tal como se define en las reivindicaciones, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Los usos descritos en el presente documento se basan en parte en los conocimientos del inventor sobre el papel de la actividad de AR en la fisiopatología de la galactosemia. En sujetos normales, la AR cataliza principalmente la reducción de glucosa a sorbitol (el primer paso en la vía de los polioles en el metabolismo de la glucosa). Sin embargo, en sujetos que tienen niveles elevados de galactosa, debido a una vía de Leloir defectuosa (por ejemplo, debido a deficiencia o insuficiencia de las enzimas asociadas) y/u otras razones (por ejemplo, debido al consumo excesivo de lactosa, diabetes, producción endógena de galactosa), el exceso de galactosa se convierte en galactitol mediante el AR. El galactitol producido por este mecanismo se acumula en las células porque el galactitol no es un sustrato para la siguiente enzima en la vía del poliol, la sorbitol deshidrogenasa. Esta acumulación de galactitol provoca o contribuye a eventos fisiopatológicos en los tejidos galactosémicos, tales como hipertonicidad, desequilibrio de azúcar, estrés oxidativo y similares. Por consiguiente, la presente divulgación se refiere a un inhibidor de AR para su uso en un procedimiento para tratar o prevenir galactosemia o complicaciones de galactosemia mediante la administración de una cantidad terapéuticamente eficaz del inhibidor de AR a un sujeto que lo necesita, en el que el inhibidor de aldosa reductasa es un compuesto de Fórmula (III) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Sin desear quedar ligado a ninguna teoría particular, se cree que la inhibición de AR puede reducir o prevenir la acumulación de galactitol y la patología y complicaciones resultantes asociadas con la galactosemia. Estas complicaciones pueden estar mediadas, en parte, a través de una mayor síntesis de galactitol y/o una mayor acumulación de galactitol (por ejemplo, debido a deficiencia o insuficiencia en las enzimas de la vía de Leloir, niveles elevados de galactosa, actividad de AR aberrante, excreción reducida de galactitol de los tejidos (por ejemplo, debido a trastornos renales)). La inhibición de la aldosa reductasa puede reducir la síntesis y acumulación de galactitol en los tejidos y la patología y complicaciones resultantes asociadas con la galactosemia. Por consiguiente, la presente divulgación se refiere además al uso de galactitol como biomarcador de inhibición de la aldosa reductasa, y también como biomarcador para controlar el inicio, la progresión y la manifestación de galactosemia.

[0014] Cuando se proporciona un intervalo de valores en esta divulgación, se pretende que cada valor intermedio entre el límite superior e inferior de ese intervalo y cualquier otro valor indicado o intermedio en ese intervalo establecido esté abarcado dentro de la divulgación. Por ejemplo, si se establece un intervalo de 1 pM a 8 pM, se pretende que también se digulguen explícitamente 2 pM, 3 pM, 4 pM, 5 pM, 6 pM y 7 pM, así como el intervalo de valores mayor o igual a 1 pM y el intervalo de valores menor o igual a 8 pM.

[0015] Las formas singulares "un", "una" y "el" incluyen referentes plurales a menos que el contexto indique claramente lo contrario. De este modo, por ejemplo, la referencia a un "compuesto de Fórmula (III)" incluye un único compuesto, así como dos o más compuestos iguales o diferentes; la referencia a un "excipiente" incluye un único excipiente, así como dos o más excipientes iguales o diferentes, y similares.

[0016] Para proporcionar una descripción completa, concisa y clara de las diversas realizaciones, esta divulgación incluye descripciones de diversos componentes, grupos de componentes, intervalos y otros elementos de la divulgación más amplia. Se pretende que tales elementos puedan combinarse de diversas formas para proporcionar realizaciones adicionales de la divulgación. También se pretende que cualquier característica divulgada (por ejemplo, sustituyente, compuesto, estructura, componente), incluidos miembros individuales de cualquier grupo divulgado, incluidos cualquier subintervalo o combinación de subintervalos dentro del grupo, pueda excluirse de la divulgación o de cualquier realización de la divulgación por cualquier motivo.

[0017] Las diversas realizaciones de la presente divulgación se describen con más detalle en los párrafos numerados a continuación.

I. Usos

[0018] En general, la divulgación se refiere a un inhibidor de AR para uso en un procedimiento para el tratamiento de galactosemia (o complicaciones de galactosemia), que comprende administrar a un sujeto que lo necesita una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto que inhibe la actividad de la aldosa reductasa, en el que el compuesto es un compuesto de Fórmula (III), tal como se define en las reivindicaciones, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. El compuesto es particularmente útil para el tratamiento y/o prevención de complicaciones asociadas con galactosemia. Los inhibidores de AR se pueden administrar en cualquier forma molecular adecuada, incluidas sales, solvatos y compuestos farmacéuticamente aceptables que contienen formas isotópicas estables de uno o más átomos, por ejemplo, deuterio en lugar de hidrógeno.

[0019] En un ejemplo, el inhibidor de la aldosa reductasa para uso en un procedimiento para el tratamiento de galactosemia (o complicaciones de la galactosemia) no es ponalrestat, epalrestat, sorbinil o sorbinol, imirestat, AND-138, CT-112, zopolrestat, zenarestat, BAL-AR18,<a>D-5467, M-79175, tolrestat, alconil, statil, berberine o SPR-210.

[0020] En un ejemplo, el inhibidor de la aldosa reductasa es para utilizar en un procedimiento para el tratamiento de la galactosemia (o complicaciones de la galactosemia) que comprende administrar a un sujeto que lo necesita una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula (III) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Por tanto, la divulgación da a conocer un inhibidor de la aldosa reductasa para su uso en un procedimiento para el tratamiento de galactosemia y la prevención de complicaciones de galactosemia en un paciente con galactosemia y comprende administrar a un sujeto que lo necesita una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula (III). En ciertos ejemplos, el compuesto que se administra es el Compuesto B, tal como se define en las reivindicaciones.

[0021] Tal como se usa en el presente documento, el término "tratar" se refiere a una terapia curativa o paliativa (por ejemplo, controlar o mitigar una enfermedad o los síntomas de una enfermedad). Esto puede incluir revertir, reducir, detener o retrasar los síntomas, signos clínicos y patología subyacente de la galactosemia de manera que se mejore o estabilice la condición de un sujeto. El término "prevención" dentro del contexto del presente uso se refiere a un tratamiento profiláctico de un individuo con galactosemia, por ejemplo, para prevenir complicaciones (por ejemplo, síntomas y signos clínicos) asociadas con galactosemia. Por ejemplo, los antecedentes familiares o predisposición a la diabetes pueden indicar que el sujeto corre riesgo de padecer galactosemia y complicaciones relacionadas. Por tanto, el inhibidor de la aldosa reductasa se puede usar para el tratamiento de galactosemia, tratamiento de complicaciones (por ejemplo, síntomas y signos clínicos) de galactosemia, y/o tratamiento y prevención de complicaciones (por ejemplo, síntomas y signos clínicos) de galactosemia.

[0022] Tal como se usa en el presente documento "una cantidad terapéuticamente eficaz" es una cantidad de un compuesto que es suficiente para lograr el efecto terapéutico deseado en las condiciones de administración, tal como una cantidad que reduce o mejora la gravedad y/o duración de la galactosemia o una o más manifestaciones clínicas de la misma (por ejemplo, cataratas o insuficiencia ovárica primaria (POI)), que previene el avance de afecciones o síntomas relacionados con la galactosemia, o potencia o, en cualquier caso, mejora el efecto o efectos terapéuticos de otra terapia para el tratamiento o gestión de la galactosemia (por ejemplo, terapia hormonal en el caso de POI o cirugía en el caso de cataratas). Una cantidad terapéuticamente eficaz puede ser una cantidad que reduzca y preferiblemente normalice la cantidad o nivel de galactosa o un metabolito de galactosa, en particular galactitol, en el sujeto que está siendo tratado. La cantidad real administrada puede ser determinada por un médico experto basándose, por ejemplo, en la edad, el peso, el sexo, la salud general y la tolerancia a los fármacos del sujeto, la gravedad de la enfermedad, la forma de dosificación seleccionada, la vía de administración y otros factores. Normalmente, la cantidad de un inhibidor de AR que se administra es de 0,5 a 60 mg/kg de peso corporal por día, tal como de 1,0 a 10 mg/kg.

[0023] En algunos ejemplos de la práctica de los usos descritos en el presente documento, la cantidad terapéuticamente eficaz es una cantidad suficiente para reducir la actividad de la aldosa reductasa intracelular al menos en un 20 %, 30 %, 40 %, 50 %, 60 %, 70 %, 80 %, 90 %, 95 %, 99 %, o más, por ejemplo, 100 % (por ejemplo, en comparación con el nivel previo al tratamiento). La cantidad terapéuticamente eficaz puede ser una cantidad que reduzca los niveles de galactitol intracelular al menos en un 20 %, 30 %, 40 %, 50 %, 60 %, 70 %, 80 %, 90 %, 95 %, 99% o más, por ejemplo, 100 % (por ejemplo, en comparación con el nivel previo al tratamiento). La cantidad terapéuticamente eficaz puede ser una cantidad que reduzca la concentración plasmática de galactitol a menos de 200|jM, particularmente a menos de 100 j M, especialmente a menos de 50 j M y preferiblemente a menos de 10 j M en un sujeto humano con galactosemia. Los niveles plasmáticos de galactitol están elevados en pacientes con galactosemia clásica no tratados (120-500 jmol/l) en comparación con los controles (0,08-0,86 jmol/l). (Jakobs et al., Eur J Pediatr., 154(7 Suppl 2):S50-2, 1995). La cantidad terapéuticamente eficaz puede ser suficiente para restaurar un rasgo fisiológico que está disminuido en la galactosemia, por ejemplo, visión disminuida en el caso de sujetos con cataratas o niveles reducidos de estrógeno en un sujeto con POI. Una cantidad terapéuticamente eficaz de un inhibidor de la aldosa reductasa puede ser una cantidad que sea suficiente para normalizar los niveles de galactitol en los tejidos (por ejemplo, niveles de galactitol en el hígado, niveles de galactitol en el cerebro) o en la sangre (plasma).

[0024] Un "sujeto" puede ser cualquier animal, particularmente un mamífero, e incluyendo, pero en ningún caso limitado a, humanos, animales domésticos, tales como sujetos felinos o caninos, animales de granja, tales como, pero no limitados a, sujetos bovinos, equinos, caprinos, ovinos, aviares y porcinos, animales salvajes (ya sea en estado salvaje o en un zoológico), animales de investigación o de laboratorio, tales como ratones, ratas, conejos, cabras, ovejas, cerdos, perros, gatos,etc.,especies de aves, tales como pollos, pavos, pájaros cantores y similares. Preferiblemente, el "sujeto" es un ser humano que está predispuesto (debido a una aberración genética) o ha sido diagnosticado con galactosemia. Normalmente, a un sujeto humano que va a ser tratado utilizando los procedimientos descritos en el presente documento se le diagnostica galactosemia como recién nacido mediante cribado enzimático o genético, y tiene una deficiencia en la actividad de GALT, actividad de GALK o actividad de GALE.

[0025] La presente divulgación también se refiere a la profilaxis o tratamiento de al menos una característica clínica o complicación de galactosemia en un sujeto. Las características o complicaciones clínicas representativas que pueden estar presentes en niños, adolescentes o adultos incluyen, por ejemplo, disfunción hepática, susceptibilidad a infecciones, retraso del crecimiento, cataratas, retinopatía, problemas neuropsicológicos y ováricos. Por ejemplo, la divulgación se refiere al tratamiento de al menos un rasgo de sujetos galactosémicos seleccionados entre ictericia (incidencia: 74 % de los sujetos), vómitos (47 % de los sujetos), hepatomegalia (43 % de los sujetos), retraso del crecimiento (29 % de los sujetos), mala alimentación (23 % de los sujetos), letargo (16 % de los sujetos), diarrea (12 % de los sujetos), sepsis (10 % de los sujetos), más específicamente, sepsis porE.coli(76 % de las sepsis), coagulopatía, ascitis, convulsiones, hepatomegalia, hipotonía, edema, fontanela tensa, encefalopatía y hematomas o sangrado excesivos, insuficiencia ovárica primaria e insuficiencia ovárica prematura (POF). Además, los pacientes galactosémicos pueden tener una densidad ósea baja. Preferiblemente, la característica clínica son cataratas lenticulares, retinopatía o disfunción ovárica (por ejemplo, insuficiencia ovárica primaria (POI,primary ovarian insuficiency)o insuficiencia ovárica prematura (POF,premature ovarian failure)).Véase ,Berry et al. "Classic Galactosemia and Clinical Variant Galactosemia", en GeneReviews, Pagon RA, Adam MP, Ardinger HH, et al. Editores.

Universidad de Washington, Seattle, 2017.

[0026] Los pacientes con galactosemia pueden experimentar complicaciones neurológicas y cognitivas a largo plazo, incluso cuando la enfermedad se diagnostica tempranamente y se trata con una dieta restringida en galactosa. Estas complicaciones son variables e incluyen un coeficiente intelectual inferior al promedio, deterioro de la función ejecutiva, temblores, ataxia, disartria, apraxia del habla, depresión y ansiedad. Por consiguiente, las características clínicas preferidas adicionales de la galactosemia que pueden tratarse o prevenirse utilizando los usos descritos en el presente documento son deficiencias neurológicas y cognitivas, tales como deficiencias del sistema nervioso central, que incluyen disfunciones del habla (por ejemplo, retraso o alteración del habla), ataxia motora, convulsiones, cerebro pseudomotor y disfunción cognitiva (por ejemplo, coeficiente intelectual bajo (CI inferior a 85)).

[0027] En un ejemplo, la divulgación se refiere a un inhibidor de la aldosa reductasa para su uso en un procedimiento para el tratamiento de una característica clínica o complicación de galactosemia y comprende administrar a un sujeto que lo necesita una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula (III) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

[0028] En realizaciones, la característica clínica o complicación de la galactosemia que se va a tratar o prevenir es retinopatía o cataratas. Las cataratas preseniles son una complicación común en pacientes con galactosemia y, en realizaciones particulares, el inhibidor de la aldosa reductasa es para utilizar en un procedimiento para tratar cataratas. Las cataratas pueden ser cataratas subcapsulares que aparecen en la parte posterior del cristalino, cataratas nucleares que se forman en la zona central (núcleo) del cristalino y cataratas corticales (en forma de radios) que afectan la corteza del cristalino. Los inhibidores de la aldosa reductasa también son útiles en el tratamiento de cataratas que han sido o están siendo tratadas con cirugía, cataratas que aparecen después de la extirpación quirúrgica de un cristalino opacificado existente, es decir, cataratas secundarias, cataratas que aparecen después de un desprendimiento de retina y cirugía para reparar el desprendimiento de retina, cataratas asociadas con traumatismos en el ojo o la cabeza, cataratas asociadas con tumores, cataratas asociadas con la exposición a la radiación y cataratas asociadas con la toxicidad del azúcar. Los presentes inhibidores de la aldosa reductasa también son útiles en el tratamiento profiláctico de cataratas resultantes de trastornos sistémicos, por ejemplo, pero sin limitación, galactosemia.

[0029] En realizaciones, la característica clínica o complicación de la galactosemia que se va a tratar o prevenir es una complicación neurológica y cognitiva a largo plazo de la galactosemia. Los pacientes con galactosemia pueden experimentar complicaciones neurológicas y cognitivas a largo plazo, incluso cuando la enfermedad se diagnostica temprano y se trata con una dieta restringida en galactosa. Estas complicaciones son variables e incluyen un coeficiente intelectual inferior al promedio, deterioro de la función ejecutiva, temblores, ataxia, disartria, apraxia del habla, depresión y ansiedad.

[0030] En realizaciones, la característica clínica o complicación de la galactosemia a tratar o prevenir es insuficiencia ovárica primaria (POI) o insuficiencia ovárica prematura (POF), o un síntoma relacionado con las mismas. El uso comprende administrar a un sujeto que lo necesite, un compuesto de la divulgación o una composición que contiene el compuesto. La POI se caracteriza por ovarios disfuncionales (por ejemplo, incapacidad para producir estrógeno y otras hormonas que son importantes para la salud reproductiva). La galactosemia es una de las pocas causas conocidas de POI y casi todas las mujeres con galactosemia tienen POI o la desarrollan en algún momento de sus vidas. Las mujeres con POI pueden tener más probabilidades de padecer osteoporosis, una enfermedad ósea, o tener problemas cardíacos, y la<p>O<i>también puede causar infertilidad. Véase, Fridovich-Keil et al., J Inherit Metab Dis. 34(2): 357-366, 2011. Los síntomas o rasgos asociados con POI incluyen, por ejemplo, inicio retrasado del período, alteración o interrupción repentina del período, malformación de los senos, sofocos, trastornos afectivos, por ejemplo, cambios de humor o irritabilidad, sequedad vaginal y/o incapacidad para dormir.

[0031] En algunos aspectos, la divulgación se refiere a un compuesto para su uso en un procedimiento para reducir la cantidad o nivel de galactitol en un sujeto, que comprende administrar a un sujeto que lo necesita una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto que inhibe la actividad de la aldosa reductasa, en el que el compuesto es un compuesto de Fórmula (III), tal como se define en las reivindicaciones, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. El procedimiento puede usarse para reducir galactitol en tejidos, tales como hígado, cerebro, ojo, retina y/o en la circulación (por ejemplo, sangre o plasma) y/o en orina. Preferiblemente, los niveles de galactitol se normalizan. Los niveles de galactosa pueden elevarse en pacientes con galactosemia y, preferiblemente, el procedimiento de reducción de galactitol no provoca una mayor elevación de los niveles de galactosa. Las cantidades o niveles normales de galactitol son las cantidades o niveles presentes en sujetos sanos que no siguen una dieta restringida. Estas cantidades o niveles normales son bien conocidos y se muestran en la Tabla 1.

[0032] En realizaciones, la característica clínica o complicación de la galactosemia que se va a tratar o prevenir es retinopatía o cataratas. Las cataratas preseniles son una complicación común en pacientes con galactosemia y, en realizaciones particulares, los compuestos se usan en un procedimiento para tratar cataratas. Las cataratas pueden ser cataratas subcapsulares que aparecen en la parte posterior del cristalino, cataratas nucleares que se forman en la zona central (núcleo) del cristalino y cataratas corticales (en forma de radios) que afectan la corteza del cristalino. Los inhibidores de la aldosa reductasa también son útiles en el tratamiento de cataratas que han sido o están siendo tratadas con cirugía, cataratas que aparecen después de la extirpación quirúrgica de un cristalino opacificado existente, es decir, cataratas secundarias, cataratas que aparecen después de un desprendimiento de retina y cirugía para reparar el desprendimiento de retina, cataratas asociadas con traumatismos en el ojo o la cabeza, cataratas asociadas con tumores, cataratas asociadas con la exposición a la radiación y cataratas asociadas con la toxicidad del azúcar. Los presentes inhibidores de la aldosa reductasa también son útiles en el tratamiento profiláctico de cataratas resultantes de trastornos sistémicos, por ejemplo, pero sin limitación, galactosemia.

[0033] En un ejemplo, la divulgación se refiere a un inhibidor de la aldosa reductasa para su uso en un procedimiento para el tratamiento o prevención de cataratas y comprende administrar a un sujeto que lo necesita una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula (III) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En ciertos ejemplos, el compuesto que se administra es el Compuesto B, tal como se define en las reivindicaciones.

[0034] Preferiblemente, el paciente que necesita terapia para el tratamiento o prevención de cataratas tiene galactosemia.

[0035] En realizaciones, la característica clínica o complicación de la galactosemia que se va a tratar o prevenir es una complicación neurológica y cognitiva a largo plazo de la galactosemia. Los pacientes con galactosemia pueden experimentar complicaciones neurológicas y cognitivas a largo plazo, incluso cuando la enfermedad se diagnostica temprano y se trata con una dieta restringida en galactosa. Estas complicaciones son variables e incluyen un coeficiente intelectual inferior al promedio, deterioro de la función ejecutiva, temblores, ataxia, disartria, apraxia del habla, depresión y ansiedad.

[0036] En un ejemplo, la divulgación se refiere a un procedimiento para el tratamiento o prevención de deficiencias neurológicas y cognitivas asociadas con galactosemia y comprende administrar a un sujeto con galactosemia una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula (III) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En ciertos ejemplos, el compuesto que se administra es el Compuesto B, tal como se define en las reivindicaciones. En realizaciones particulares, la deficiencia neurológica o cognitiva asociada con la galactosemia es una disfunción del habla, tal como retraso en el habla o alteración del habla. En realizaciones particulares, la deficiencia neurológica o cognitiva asociada con la galactosemia es ataxia motora. En realizaciones particulares, la deficiencia neurológica o cognitiva asociada con la galactosemia es una disfunción cognitiva, tal como un coeficiente intelectual bajo. En realizaciones particulares, la deficiencia neurológica o cognitiva asociada con la galactosemia es el cerebro pseudomotor. En realizaciones particulares, la deficiencia neurológica o cognitiva asociada con la galactosemia es una convulsión.

[0037] En realizaciones, la característica clínica o complicación de la galactosemia que se va a tratar o prevenir es insuficiencia ovárica primaria (POI) o insuficiencia ovárica prematura (POF), o un síntoma relacionado con las mismas. El tratamiento comprende administrar a un sujeto que lo necesita, un compuesto de la divulgación o una composición que contiene el compuesto. La POI se caracteriza por ovarios disfuncionales (por ejemplo, incapacidad para producir estrógeno y otras hormonas, que son importantes para la salud reproductiva). La galactosemia es una de las pocas causas conocidas de POI y casi todas las mujeres con galactosemia tienen POI o la desarrollan en algún momento de sus vidas. Las mujeres con POI pueden tener más probabilidades de padecer osteoporosis, una enfermedad ósea, o tener problemas cardíacos, y la POI puede causar infertilidad. Ver, Fridovich-Keil et al., J Inherit Metab Dis. 34(2): 357 366, 2011. Los síntomas o rasgos asociados con POI incluyen, por ejemplo, inicio retrasado del período, alteración o interrupción repentina del período, malformación de los senos, sofocos, trastornos afectivos, por ejemplo, cambios de humor o irritabilidad, sequedad vaginal y/o incapacidad para dormir.

[0038] En un ejemplo, la divulgación se refiere a compuestos para uso en un procedimiento para el tratamiento o prevención de POI o POF y comprende administrar a un sujeto con galactosemia una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula (III) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En ciertos ejemplos, el compuesto que se administra es el Compuesto B, tal como se define en las reivindicaciones.

[0039] En algunos aspectos, la divulgación se refiere a un compuesto para su uso en un procedimiento para reducir la cantidad o nivel de galactitol en un sujeto, que comprende administrar a un sujeto que lo necesita una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto que inhibe la actividad de la aldosa reductasa. El procedimiento puede usarse para reducir galactitol en tejidos, tales como hígado, cerebro, ojo, retina y/o en la circulación (por ejemplo, sangre o plasma) y/o en orina. Preferiblemente, los niveles de galactitol se normalizan. Los niveles de galactosa pueden elevarse en pacientes con galactosemia y, preferiblemente, el procedimiento de reducción de galactitol no provoca una mayor elevación de los niveles de galactosa. Las cantidades o niveles normales de galactitol son las cantidades o niveles presentes en sujetos sanos que no siguen una dieta restringida. Estas cantidades o niveles normales son bien conocidos y se muestran en la Tabla 1.

[0040] En un ejemplo, la divulgación se refiere a un compuesto para su uso en un procedimiento para reducir, y preferiblemente normalizar, la cantidad o nivel de galactitol en un sujeto con galactosemia y comprende administrar a un sujeto que lo necesita una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula (III) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En ciertos ejemplos, el compuesto que se administra es el Compuesto B, tal como se define en las reivindicaciones.

[0041] En algunas realizaciones, los usos antes mencionados se llevan a cabo administrando una formulación que comprende una dosis única o administración única (por ejemplo, como una inyección única o depósito) de uno o más inhibidores de AR. Alternativamente, los usos se llevan a cabo administrando formulaciones que están adaptadas para la administración una vez al día, dos veces al día, tres veces al día o cuatro veces al día a un sujeto que lo necesita durante un período de 2 a 28 días, o de 7 a 10 días, o de 7 a 15 días, o más. En algunas realizaciones, los usos se llevan a cabo administrando formulaciones que están adaptadas para la administración crónica. Aún en otras realizaciones, los usos se llevan a cabo administrando formulaciones que están adaptadas para la administración en el transcurso de varias semanas, meses, años o décadas. Aún en otras realizaciones, los usos se llevan a cabo administrando formulaciones que están adaptadas para la administración en el transcurso de varias semanas. Aún en otras realizaciones, los usos se llevan a cabo administrando formulaciones que están adaptadas para la administración en el transcurso de varios meses. Aún en otras realizaciones, los usos se llevan a cabo administrando formulaciones que están adaptadas para la administración a lo largo de varios años. Aún en otras realizaciones, los usos se llevan a cabo administrando formulaciones que están adaptadas para la administración a lo largo de varias décadas.

II. Inhibidores de AR

[0042] Los inhibidores de AR de molécula pequeña se conocen en la técnica y se describen en el presente documento. Los inhibidores de AR de molécula pequeña incluyen ponalrestat, sorbinil, sorbinol, imirestat, AND-138, CT-112, zenarestat, BAL-AR18, AD-5467, M-79175, tolrestat, alconil, statil, berberine, SPR-210, zopolrestat, epalrestat. , los compuestos descritos en los documentos US 8.916.563, US 9.650.383, WO2012/009553, WO 2017/038505 y los compuestos descritos en el presente documento.

Compuestos de Fórmula (III)

[0043] Los inhibidores AR de la invención reivindicada son un compuesto de la fórmula (III) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,

en la que,

R1 es CO<2>R<2>;

R2 es H, alquilo (C-i-Ca), hidroxialquilo (C-rCa) o aminoalquilo (C-rCa);

X1 es H o halógeno;

X2 es H o halógeno;

Y es un enlace, C=O, C=S, C=NH o C=N-alquilo (C<1>-C<4>);

Z es

A1 es NR7, O, S o CH<2>;

A2 es N o CH;

A3 es NR7, O o S;

R3 hasta R6 son de manera independiente hidrógeno, halógeno, ciano, acilo, haloalquilo, haloalcoxi, haloalquiltio, trifluoroacetilo, alquilo (C<1>-C<4>), alcoxi (C<1>-C<4>), alquiltio (C<1>-C<4>), alquilsulfinilo (C<1>-C<4>) o alquilsulfonilo (C<1>-C<4>); y R7 es hidrógeno, alquilo C<1>-C<4>o C(O)O-alquilo C<1>-C<4>.

[0044] Los expertos en la técnica reconocerán que la denominación de Z es

o Z es

indica que cuando Z es

se entiende que los compuestos de fórmula (III) abarcan

y cuando Z es

se entiende que los compuestos de fórmula (III) abarcan

[0045] En determinadas realizaciones, R2 es hidrógeno o alquilo (C-i-Ca). En determinadas realizaciones, R2 es hidrógeno o alquilo (C<1>-C<4>). En determinadas realizaciones, R2 es hidrógeno o alquilo (C<1>-C<3>). En determinadas realizaciones, R2 es hidrógeno, metilo o etilo. En determinadas realizaciones, R2 es hidrógeno o metilo. En determinadas realizaciones, R2 es metilo o etilo. En determinadas realizaciones, R2 es metilo. En determinadas realizaciones, R2 es hidrógeno. En determinadas realizaciones, R2 es alquilo (C<1>-Ca). En determinadas realizaciones, R2 es n-alquilo (C<1>-Ca). En determinadas realizaciones, R2 es alquilo (C<1>-C<2>). En determinadas realizaciones, R2 es alquilo (C<1>-C<3>). En determinadas realizaciones, R2 es alquilo (C<1>-C<4>). En determinadas realizaciones, R2 es terc-butilo.

[0046] En determinadas realizaciones, R3 hasta Ra son de manera independiente hidrógeno, halógeno, ciano, acilo, haloalquilo, haloalcoxi, haloalquiltio, trifluoroacetilo, alquilo (C<1>-C<4>), alcoxi (C<1>-C<4>), alquiltio (C<1>-C<4>), alquilsulfinilo (C<1>-C<4>) o alquilsulfonilo (C<1>-C<4>).

[0047] En determinadas realizaciones, R3 hasta Ra son de manera independiente hidrógeno, halógeno o haloalquilo. En determinadas realizaciones, R3 hasta Ra son de manera independiente hidrógeno, halógeno o trihaloalquilo.

[0048] En determinadas realizaciones, R3 y Ra son hidrógeno. En determinadas realizaciones, R3, R5 y Ra son hidrógeno.

[0049] En determinadas realizaciones, R4 es hidrógeno, halógeno o haloalquilo. En determinadas realizaciones, R4 es hidrógeno. En determinadas realizaciones, R4 es halógeno. En determinadas realizaciones, R4 es haloalquilo. En determinadas realizaciones, R4 es CF<3>.

[0050] En determinadas realizaciones, R3 hasta Ra son hidrógeno. En determinadas realizaciones, R3, R5, Ra son hidrógeno y R4 es halógeno o haloalquilo. En determinadas realizaciones, R3, R5, Ra son hidrógeno y R4 es haloalquilo. En determinadas realizaciones, R3, R5, Ra son hidrógeno y R4 es CF<3>. En determinadas realizaciones, R3, R5, Ra son hidrógeno y R4 es halógeno. En determinadas realizaciones, R3, R5, Ra son hidrógeno y R4 es F. En determinadas realizaciones, R3, R5, Ra son hidrógeno y R4 es Cl.

[0051] En determinadas realizaciones, Y es C=O, C=S, C=NH, o C=N-alquilo (C<1>-C<4>). En determinadas realizaciones, Y es C=O o C=S. En determinadas realizaciones, Y es C=O. En determinadas realizaciones, Y es C=S. En determinadas realizaciones, Y es C=NH, o C=N-alquilo (C<1>-C<4>).

[0052] En determinadas realizaciones, A1 es NR7, O, S o CH<2>. En determinadas realizaciones, A1 es NR7, O o S. En determinadas realizaciones, A1 es NR7, S o CH<2>. En determinadas realizaciones, A1 es NR7 u O. En determinadas realizaciones, A1 es NR7 o S. En determinadas realizaciones, A1 es NR7. En determinadas realizaciones, A1 es O. En determinadas realizaciones, A1 es S.

[0053] En determinadas realizaciones, A2 es N o CH. En determinadas realizaciones, A2 es N. En determinadas realizaciones, A2 es CH.

[0054] En determinadas realizaciones, A3 es NR7, O o S. En determinadas realizaciones, A3 es O. En determinadas realizaciones, A3 es S. En determinadas realizaciones, A3 es NR7.

[0055] En determinadas realizaciones, X1 y X2 son hidrógeno.

[0056] En determinadas realizaciones, X1 y X2 son halógeno. En determinadas realizaciones, X1 y X2 son Cl.

[0057] En determinadas realizaciones, X1 y X2son de manera independiente hidrógeno o halógeno. En determinadas realizaciones, X1 es hidrógeno y X2 es Cl. En determinadas realizaciones, X1 es Cl y X2 es hidrógeno.

[0058] En determinadas realizaciones, Z es

[0059] En determinadas realizaciones, Z es

[0060] En determinadas realizaciones, R7 es hidrógeno, alquilo C<1>-C<4>o C(O)O-alquilo (C<1>-C<4>). En determinadas realizaciones, R7 es hidrógeno. En determinadas realizaciones, R7 es alquilo C<1>-C<4>En determinadas realizaciones, R7 es alquilo C<1>-C<3>En determinadas realizaciones, R7 es alquilo C<1>-C<2>En determinadas realizaciones, R7 es n-alquilo C<1>-C<4>. En determinadas realizaciones, R7 es n-alquilo C<1>-C<3>. En determinadas realizaciones, R7 es C(O)O-alquilo (C<1>-C<4>). En determinadas realizaciones, R7 es C(O)O-alquilo (C<1>-C<3>). En determinadas realizaciones, R7 es C(O)O-alquilo (C<1>-C<2>). En determinadas realizaciones, R7 es C(O)O-n-alquilo (C<1>-C<4>). En determinadas realizaciones, R7 es C(O)O-n-alquilo (C<1>-C<3>).

[0061] En determinadas realizaciones, R1 es CO<2>R<2>;

R2 es H o alquilo (C<1>-C<6>);

X1 es H;

X2 es H;

Y es C=O;

Z es

A1 es NR7, O o S;

A2 es N;

A3 es O o S;

R3 hasta R6 son de manera independiente hidrógeno, halógeno, ciano, acilo, haloalquilo, haloalcoxi, haloalquiltio, trifluoroacetilo, alquilo (C<1>-C<4>), alcoxi (C<1>-C<4>), alquiltio (C<1>-C<4>), alquilsulfinilo (C<1>-C<4>) o alquilsulfonilo (C<1>-C<4>); y R7 es hidrógeno, alquilo C<1>-C<4>o C(O)O-alquilo (C<1>-C<4>).

[0062] En determinadas realizaciones, R1 es CO<2>R<2>;

R2 es H o terc-butilo;

X1 es H;

X2 es H;

Y es C=O;

Z es

A1 es NR7, O o S;

A2 es N;

A3 es O o S;

R6 hasta R6 son de manera independiente hidrógeno, halógeno, haloalquilo; y

R7 es hidrógeno, alquilo C<1>-C<4>o C(O)O-alquilo (C<1>-C<4>).

[0063] En determinadas realizaciones, R1 es CO<2>R2;

R2 es H o terc-butilo;

X1 es H;

X2 es H;

Y es C=O;

Z es

A1 es NR7, O o S;

A2 es N;

A3 es O o S;

R3, R5 y R6 son hidrógeno;

R4 es hidrógeno, halógeno o haloalquilo; y

R7 es hidrógeno, alquilo C<1>-C<4>o C(O)O-alquilo C<1>-C<4>.

[0064] En determinadas realizaciones, R1 es CO<2>R<2>;

R2 es H o alquilo (C<1>-C<6>);

X1 es halógeno;

X2 es halógeno;

Y es C=O;

Z es

A1 es NR7, O o S;

A2 es N;

A3 es O o S;

R3 hasta R6 son de manera independiente hidrógeno, halógeno, ciano, acilo, haloalquilo, haloalcoxi, haloalquiltio, trifluoroacetilo, alquilo (C<1>-C<4>), alcoxi (C<1>-C<4>), alquiltio (C<1>-C<4>), alquilsulfinilo (C<1>-C<4>) o alquilsulfonilo (C<1>-C<4>); y R7 es hidrógeno, alquilo C<1>-C<4>o C(O)O-alquilo C<1>-C<4>.

[0065] En determinadas realizaciones, R1 es CO<2>R2;

R2 es H o terc-butilo;

X1 es halógeno;

X2 es halógeno;

Y es C=O;

Z es

A1 es NR7, O o S;

A2 es N;

A3 es O o S;

R3 hasta R6 son de manera independiente hidrógeno, halógeno, haloalquilo; y

R7 es hidrógeno, alquilo C<1>-C<4>o C(O)O-alquilo (C<1>-C<4>).

[0066] En determinadas realizaciones, R1 es CO<2>R2;

R2 es H o terc-butilo;

X1 es Cl;

X2 es Cl;

Y es C=O;

Z es

A1 es NR7, O o S;

A2 es N;

A3 es O o S;

R3 hasta R6 son de manera independiente hidrógeno, halógeno, haloalquilo; y

R7 es hidrógeno, alquilo C<1>-C<4>o C(O)O-alquilo (C<1>-C<4>).

[0067] En determinadas realizaciones, R1 es CO<2>R<2>;

R2 es H o terc-butilo;

X1 es Cl;

X2 es Cl;

Y es C=O;

Z es

A1 es NR7, O o S;

A2 es N;

A3 es O o S;

R3, R5 y R6 son hidrógeno;

R4 es hidrógeno, halógeno o haloalquilo; y

R7 es hidrógeno, alquilo C<1>-C<4>o C(O)O-alquilo C<1>-C<4>.

[0068] En determinadas realizaciones, el compuesto de la fórmula (lII) se selecciona entre el grupo que consiste en:

[0069] En determinadas realizaciones, el compuesto de Fórmula (III) es

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

[0070] El término "alquilo", tal como se usa en el presente documento, a menos que se indique lo contrario, se refiere a un radical hidrocarburo alifático monovalente que tiene una cadena lineal, una cadena ramificada, un resto monocíclico o un resto policíclico o combinaciones de los mismos, en el que el radical está opcionalmente sustituido en uno o más carbonos de la cadena lineal, cadena ramificada, resto monocíclico o resto policíclico o combinaciones de los mismos, con uno o más sustituyentes en cada carbono, donde el uno o más sustituyentes son independientemente alquilo C<1>- C<10>. Ejemplos de grupos "alquilo" incluyen metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, pentilo, hexilo, heptilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, norbornilo y similares.

[0071] El término "halógeno" o "halo-", tal como se usa en el presente documento, significa cloro (Cl), flúor (F), yodo (I) o bromo (Br).

[0072] Tal como se utiliza en el presente documento, el término "acilo" se utiliza en un sentido amplio para designar radicales del tipo RCO-, en los que R representa un radical orgánico que puede ser un radical alquilo, aralquilo, arilo, alicíclico o heterocíclico, sustituido o no sustituido, saturado o insaturado; o, definido de otra manera, el término "acilo" se utiliza para designar en términos generales los radicales monovalentes que quedan cuando el grupo OH del radical carboxílico se elimina de la molécula de un ácido carboxílico.

[0073] El término "alcoxi" se emplea para designar un grupo de fórmula: -O-R, en la que R es un grupo alquilo, que opcionalmente contiene sustituyentes, tales como halógeno. Preferiblemente, el término "alcoxi" se emplea para designar un alcoxi con un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono. Lo más preferiblemente, el término "alcoxi" se emplea para designar un alcoxi con un grupo alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, tal como metoxi o etoxi.

[0074] El término "grupo cicloalquilo" se usa en el presente documento para identificar grupos cicloalquilo que tienen de 3 a 6 átomos de carbono, preferiblemente ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo.

[0075] El término "solvato", tal como se utiliza en el presente documento, significa un compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que se incorporan moléculas de un disolvente adecuado en la red cristalina. Un disolvente adecuado es fisiológicamente tolerable en la dosis administrada. Ejemplos de disolventes adecuados son etanol, agua y similares. Cuando el agua es el disolvente, la molécula se denomina "hidrato".

[0076] El término "sal" incluye sales derivadas de cualquier contraión orgánico e inorgánico adecuado bien conocido en la técnica e incluye, a modo de ejemplo, una sal de ácido clorhídrico o una sal de ácido bromhídrico o una sal alcalina o ácida de los aminoácidos antes mencionados. Se pretende que el término incluya sales derivadas de ácidos inorgánicos u orgánicos que incluyen, por ejemplo, clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, nítrico, perclórico, fosfórico, fórmico, acético, láctico, maleico, fumárico, succínico, tartárico, glicólico, salicílico, cítrico, metanosulfónico, bencenosulfónico, benzoico, malónico, trifluoroacético, tricloroacético, naftaleno-2 sulfónico y otros ácidos; y sales derivadas de bases inorgánicas u orgánicas que incluyen, por ejemplo, sodio, potasio, calcio, amonio o tetrafluoroborato. Sales farmacéuticamente aceptables de ejemplo se encuentran, por ejemplo, en Bergé, et al. (J. Pharm. Sci. 1977, 66(1), 1; y las Patentes de EE.UU. Nos. 6.570.013 y 4.939.140). También se pretende que las sales farmacéuticamente aceptables abarquen hemisales, en las que la proporción de compuesto:ácido es respectivamente 2:1. Las hemisales de ejemplo son aquellas sales derivadas de ácidos que comprenden dos grupos de ácido carboxílico, tales como ácido málico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido succínico, ácido tartárico, ácido glutárico, ácido oxálico, ácido adípico y ácido cítrico. Otras hemisales de ejemplo son aquellas sales derivadas de ácidos minerales dipróticos, tales como ácido sulfúrico. Las hemisales preferidas, a modo de ejemplo ,incluyen, pero sin limitación, hemimaleato, hemifumarato y hemisuccinato.

[0077] El término "ácido" contempla todos los ácidos inorgánicos u orgánicos farmacéuticamente aceptables. Los ácidos inorgánicos incluyen ácidos minerales, tales como ácidos hidrohálicos, tales como ácidos bromhídrico y clorhídrico, ácidos sulfúricos, ácidos fosfóricos y ácidos nítricos. Los ácidos orgánicos incluyen todos los ácidos carboxílicos, dicarboxílicos, tricarboxílicos y ácidos grasos alifáticos, alicíclicos y aromáticos farmacéuticamente aceptables. Los ácidos preferidos son ácidos carboxílicos alifáticos C<1>- C<20>de cadena lineal o ramificada, saturados o insaturados, que están opcionalmente sustituidos con halógeno o con grupos hidroxilo, o ácidos carboxílicos aromáticos C6 - C<12>. Ejemplos de tales ácidos son ácido carbónico, ácido fórmico, ácido fumárico, ácido acético, ácido propiónico, ácido isopropiónico, ácido valérico, alfa-hidroxiácidos, tales como ácido glicólico y ácido láctico, ácido cloroacético, ácido benzoico, ácido metanosulfónico y ácido salicílico. Ejemplos de ácidos dicarboxílicos incluyen ácido oxálico, ácido málico, ácido succínico, ácido tartárico y ácido maleico. Un ejemplo de ácido tricarboxílico es el ácido cítrico. Los ácidos grasos incluyen todos los ácidos carboxílicos alifáticos o aromáticos saturados o insaturados farmacéuticamente aceptables que tienen de 4 a 24 átomos de carbono. Los ejemplos incluyen ácido butírico, ácido isobutírico, ácido sec-butírico, ácido láurico, ácido palmítico, ácido esteárico, ácido oleico, ácido linoleico, ácido linolénico y ácido fenilestérico. Otros ácidos incluyen ácido glucónico, ácido glicoheptónico y ácido lactobiónico.

III. Composiciones

[0078] Los compuestos se pueden administrar en forma de una composición adecuada, tal como una composición farmacéutica. Las composiciones farmacéuticas son fisiológicamente aceptables y normalmente incluyen el compuesto activo y un portador. El término "portador" se refiere a un diluyente, adyuvante, excipiente o vehículo con el que se administra un compuesto. Los ejemplos no limitantes de dichos portadores farmacéuticos incluyen líquidos, tales como agua y aceites, incluidos aquellos de origen en el petróleo, animal, vegetal o sintético, tales como aceite de cacahuete, aceite de soja, aceite mineral, aceite de sésamo y similares. Los portadores farmacéuticos también pueden ser solución salina, goma de acacia, gelatina, pasta de almidón, talco, queratina, sílice coloidal, urea y similares. Además, se pueden utilizar agentes auxiliares, estabilizantes, espesantes, lubricantes y colorantes. Otros ejemplos de portadores farmacéuticos adecuados se describen en Remington's Pharmaceutical Sciences (Alfonso Gennaro ed., Krieger Publishing Company (1997); Remington's: The Science and Practice of Pharmacy, 21a edición. (Lipincot, Williams y Wilkins (2005)); Modern Pharmaceutics, vol. 121 (Gilbert Banker y Christopher Rhodes, CRC Press (2002)). En particular, el portador puede ser adecuado para aplicaciones oculares, por ejemplo, aplicación en el ojo para el tratamiento de enfermedades oculares, por ejemplo, cataratas. En otra realización, el portador puede comprender un supositorio para administración vaginal, por ejemplo, para el tratamiento de la insuficiencia ovárica prematura (POI).

[0079] La composición puede estar en una forma deseada, tal como un comprimido, cápsula, solución, emulsión, suspensión, gel, sol o coloide que sea fisiológica y/o farmacéuticamente aceptable. Si se desea, el portador puede incluir un tampón, por ejemplo, con tampones alcalinos, por ejemplo, tampón de amonio, tampones ácidos, por ejemplo, etanoatos, citratos, lactatos, acetatos,etc.,o tampones zwitteriónicos, tales como glicina, alanina, valina. leucina, isoleucina y fenilalanina, tampón de Krebs-Ringer, TRIS, MES, ADA, ACES, PIPES, MOPSO, cloruro de colamina, MOPS, BES, TES, HEPES, DIPSO, MOBS, TAPSO, acetamidoglicina, TEA, POPSO, HEPPSO, EPS, HEPPS, Tricina, TRIZMA, Glicinamida, Glicil-glicina, HEPBS, Bicina, TAPS, AMPB, CHES, AMP, AMPSO, CAPSO, CAPS y CABS.

[0080] En realizaciones en las que la composición está en forma líquida, un portador puede ser un disolvente o medio de dispersión que comprende, pero sin limitación, agua, etanol, poliol (por ejemplo, glicerol, propilenglicol, polietilenglicol líquido,etc.),lípidos (por ejemplo, triglicéridos, aceites vegetales, liposomas) y combinaciones de los mismos. La fluidez adecuada se puede mantener, por ejemplo, mediante el uso de un recubrimiento, tal como lecitina; mediante el mantenimiento del tamaño de partícula requerido mediante dispersión en portadores, tales como, por ejemplo, poliol líquido o lípidos; mediante el uso de tensioactivos, tales como, por ejemplo, hidroxipropilcelulosa; o combinaciones de los mismos. Si se desea, se pueden incluir agentes de ajuste de la tonicidad, tales como, por ejemplo, azúcares, cloruro de sodio o combinaciones de los mismos. En algunas realizaciones, la composición es isotónica.

[0081] Las composiciones también pueden incluir ingredientes adicionales, tales como tensioactivos aceptables, codisolventes, emolientes, agentes para ajustar el pH y la osmolaridad y/o antioxidantes para retardar la oxidación de uno o más componentes.

[0082] Las composiciones se pueden preparar para administración por cualquier vía adecuada, tal como administración ocular (incluyendo administración periocular e intravítrea), oral, parenteral, intranasal, anal, vaginal, tópica, subcutánea, intravenosa, intraarterial, intratecal e intraperitoneal. Tal como se muestra en los ejemplos de trabajo descritos en el presente documento, la administración oral de inhibidores de la aldosa reductasa redujo y normalizó de manera eficaz los niveles de galactitol en la sangre y los tejidos, incluido el cerebro. Por consiguiente, aunque la administración intratecal es una opción y puede ser seleccionada por un médico (por ejemplo, cuando el inhibidor de la aldosa reductasa no penetra el sistema nervioso central), generalmente se prefiere que el inhibidor de la aldosa reductasa no se administre por vía intratecal. Para la administración ocular, la composición se puede formular como, por ejemplo, gotas, soluciones, suspensiones, emulsiones, pomadas, formulación de liberación sostenida, pastilla, elixir, jarabe, oblea, polvo o combinaciones de los mismos. Ver, Gaudana et al., AAPSJ., 12(3): 348-360, 2010. Las composiciones orales pueden incorporarse directamente con los alimentos de la dieta. Los portadores preferidos para administración oral comprenden diluyentes inertes, portadores comestibles o combinaciones de los mismos. Ejemplos de portadores farmacéuticamente aceptables pueden incluir, por ejemplo, agua o solución salina, polímeros, tales como polietilenglicol, carbohidratos, aceites, ácidos grasos o alcoholes. También son adecuados para su uso en las formulaciones tensioactivos, tales como, por ejemplo, detergentes. Ejemplos específicos de tensioactivos incluyen polivinilpirrolidona, alcoholes polivinílicos, copolímeros de acetato de vinilo y de vinilpirrolidona, polietilenglicoles, alcohol bencílico, manitol, glicerol, sorbitol o ésteres polioxietilenados de sorbitán; lecitina o carboximetilcelulosa sódica; o derivados acrílicos, tales como metacrilatos y otros, tensioactivos aniónicos, tales como estearatos alcalinos, en particular estearato de sodio, potasio o amonio; estearato de calcio o estearato de trietanolamina; sulfatos de alquilo, en particular laurilsulfato de sodio y cetilsulfato de sodio; dodecilbencenosulfonato de sodio o dioctilsulfosuccinato de sodio; o ácidos grasos, en particular los derivados del aceite de coco, tensioactivos catiónicos, tales como sales de amonio cuaternario solubles en agua de fórmula N R'R"R"'R""Y", en la que los radicales R son radicales hidrocarbonados opcionalmente hidroxilados, idénticos o diferentes, e Y'' es un anión de un ácido fuerte, tal como aniones haluro, sulfato y sulfonato; el bromuro de cetiltrimetilamonio es uno de los tensioactivos catiónicos que pueden usarse, sales de amina de fórmula NR'R'R", en la que los radicales R son radicales hidrocarbonados opcionalmente hidroxilados, idénticos o diferentes; el clorhidrato de octadecilamina es uno de los tensioactivos catiónicos que pueden usarse, tensioactivos no iónicos, tales como ésteres de sorbitán opcionalmente polioxietilenados, en particular polisorbato 80, o alquil éteres polioxietilenados; estearato de polietilenglicol, derivados polioxietilenados de aceite de ricino, ésteres de poliglicerol, alcoholes grasos polioxietilenados, ácidos grasos polioxietilenados o copolímeros de óxido de etileno y de óxido de propileno, tensioactivos anfóteros, tales como compuestos laurílicos sustituidos de betaína.

[0083] Si se desea, una composición oral puede comprender uno o más aglutinantes, excipientes, agentes de disgregación, lubricantes, agentes saborizantes y combinaciones de los mismos. En ciertas realizaciones, una composición puede comprender uno o más de los siguientes: un aglutinante, tal como, por ejemplo, goma tragacanto, acacia, almidón de maíz, gelatina o combinaciones de los mismos; un excipiente, tal como, por ejemplo, fosfato dicálcico, manitol, lactosa, almidón, estearato de magnesio, sacarina sódica, celulosa, carbonato de magnesio o combinaciones de los mismos; un agente disgregante, tal como, por ejemplo, almidón de maíz, almidón de patata, ácido algínico o combinaciones de los mismos; un lubricante tal como, por ejemplo, estearato de magnesio; un agente edulcorante, tal como, por ejemplo, sacarosa, lactosa, sacarina o combinaciones de los mismos; un agente saborizante, tal como, por ejemplo, menta, aceite de gaulteria, saborizante de cereza, saborizante de naranja,etc.,o combinaciones de los mismos que contienen dos o más de los anteriores.

[0084] Las formulaciones adicionales que son adecuadas para otros modos de administración incluyen supositorios. Además, se pueden preparar soluciones inyectables estériles usando un disolvente apropiado. Generalmente, las dispersiones se preparan incorporando los diversos componentes de aminoácidos esterilizados en un vehículo estéril, que contiene el medio de dispersión básico y/o los otros ingredientes. Los procedimientos de formulación adecuados para cualquier modo de administración deseado son bien conocidos en la técnica (ver, en general, Remington's Pharmaceutical Science, 18a ed. Mack Printing Company, 1990).

[0085] Las composiciones farmacéuticamente aceptables típicas pueden contener un inhibidor de AR y/o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en una concentración que varía del 0,01 al 2 % en peso, tal como del 0,01 al 1 % en peso o del 0,05 al 0,5 % en peso. La composición se puede formular como una solución, suspensión, pomada o cápsula y similares. La composición farmacéutica se puede preparar como una solución acuosa y puede contener componentes adicionales, tales como conservantes, tampones, agentes de tonicidad, antioxidantes, estabilizadores, ingredientes modificadores de la viscosidad y similares. Otros modos de administración equivalentes se pueden encontrar en la Patente de EE. UU. N.° 4.939.140.

[0086] Cuando se administran a un sujeto, el inhibidor de AR y los portadores farmacéuticamente aceptables pueden ser estériles. Los portadores farmacéuticos adecuados también pueden incluir excipientes, tales como almidón, glucosa, lactosa, sacarosa, gelatina, malta, arroz, harina, tiza, gel de sílice, estearato de sodio, monoestearato de glicerol, talco, cloruro de sodio, leche desnatada en polvo, glicerol, propilenglicol, polietilenglicol 300, agua, etanol, polisorbato 20 y similares. Las presentes composiciones, si se desea, también pueden contener cantidades menores de agentes humectantes o emulsionantes, o agentes tamponadores del pH.

[0087] Las formulaciones farmacéuticas de la presente divulgación se preparan mediante procedimientos bien conocidos en farmacia. Opcionalmente, también se añaden uno o más ingredientes accesorios (por ejemplo, tampones, agentes saborizantes, agentes tensioactivos y similares). La elección del portador está determinada por la solubilidad y la naturaleza química de los compuestos, la vía de administración elegida y la práctica farmacéutica estándar.

[0088] En algunas realizaciones, la composición está en forma de dosis unitaria, tal como un comprimido, cápsula o vial de dosis única. Las dosis unitarias adecuadas, es decir, cantidades terapéuticamente eficaces, pueden determinarse durante ensayos clínicos diseñados apropiadamente para cada una de las afecciones para las cuales está indicada la administración de un compuesto elegido y, por supuesto, variarán dependiendo del criterio de valoración clínico deseado.

[0089] Cualquiera de los compuestos y/o composiciones de la divulgación se puede proporcionar en un kit que comprende los compuestos y/o composiciones. Por lo tanto, en una realización, el compuesto y/o composición de la divulgación se proporcionan en un kit que comprende en el mismo envase o envase separado, un portador y opcionalmente instrucciones para usar el kit para uso final terapéutico o profiláctico.

IV. Terapia de combinación

[0090] Los usos descritos en el presente documento pueden incluir la administración de un inhibidor de AR y uno o más agentes terapéuticos adicionales. Los agentes terapéuticos adicionales pueden administrarse antes, simultáneamente con o después del inhibidor de AR, pero de una manera que proporcione la superposición de la actividad farmacológica del inhibidor de AR y el agente terapéutico adicional. El agente terapéutico adicional puede ser, por ejemplo, un segundo inhibidor de la aldosa reductasa, un antioxidante o ambos.

[0091] Por ejemplo, la 2a aldosa reductasa puede ser un compuesto descrito, por ejemplo, en las Patentes de EE. UU. Nos. 5.677.342; 5.155.259; 4.939.140; US 2006/0293265; y Roy et al. (Diabetes Research and Clinical Practice, 10, número 1,91-97, 1990; y referencias citadas en el mismo. Los inhibidores de la aldosa reductasa incluyen, por ejemplo, zopolrestat, epalrestat, ranirestat, berberina y sorbinil, tal como se describe, por ejemplo, en la Patente de EE. UU. N° 4.939.140; 6.159.976; y 6.570.013. Preferiblemente, el segundo inhibidor de la aldosa reductasa se selecciona entre ponalrestat, epalrestat, sorbinil o sorbinol, imirestat, AND-138, CT-112, zopolrestat, zenarestat, BAL-AR18, AD-5467, M-79175, tolrestat, alconil, statil, berberina o SPR-210.

[0092] Otros agentes terapéuticos que se pueden administrar incluyen, por ejemplo, corticosteroides, por ejemplo, prednisona, metilprednisolona, dexametasona o acetónido de triamcinalona, o compuestos antiinflamatorios no corticosteroides, tales como ibuprofeno o flubiprobeno. De manera similar, se pueden coadministrar vitaminas y minerales, por ejemplo, zinc y micronutrientes. Además, los inhibidores de la vía de la proteína tirosina quinasa, que incluyen inhibidores de la proteína tirosina quinasa naturales como quercetina, lavendustina A, erbstatina y herbimicina A, e inhibidores de la proteína tirosina quinasa sintética como las tirosinas (por ejemplo, AG490, AG17, AG213 (RG50864), AG18, AG82, AG494, AG825, AG879, AG1112, AG1296, AG1478, AG126, RG13022, RG14620 y AG555), dihidroxi y dimetoxibenciliden malonitrilo, análogos de lavendustina A (por ejemplo, AG814 y AG957), quinazolinas (por ejemplo, AG1478), 4,5-dianilinoftalimidas y tiazolidindionas, se pueden coadministrar con genisteína o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma (ver Levitzki et al., Science 267: 1782-1788 (1995); y Cunningham et al., AntiCancer Drug Design 7: 365-384 (1992)). En este sentido, los derivados potencialmente útiles de la genisteína incluyen los establecidos en Mazurek et al., Patente de Estados Unidos No. 5,637,703. Los selenoindoles (2-tioindoles) y seleniuros de disulfuro relacionados, tales como los descritos en Dobrusin et al., Patente de Estados Unidos No.

5,464,961, son inhibidores útiles de la proteína tirosina quinasa. Se pueden coadministrar proteínas neutralizantes de factores de crecimiento, tales como un anticuerpo monoclonal que es específico para un factor de crecimiento determinado, por ejemplo, VEGF (para un ejemplo, consulte Aiello et al., PNAS USA 92: 10457-10461 (1995)), o fosfotirosina (Dhar et al., Mol. Pharmacol. 37: 519-525 (1990)). Otros compuestos diversos que se pueden coadministrar incluyen inhibidores de la proteína quinasa C (ver, por ejemplo, Patentes de Estados Unidos Nos.

5.719.175 y 5.710.145), moduladores de citocinas, un inhibidor de la proliferación específico de las células endoteliales, por ejemplo, trombospondinas, un factor de crecimiento inhibidor específico de las células endoteliales, por ejemplo, TNFa, un péptido antiproliferativo, por ejemplo, SPARC y péptidos similares a la prolferina, un antagonista del receptor de glutamato, aminoguanidina, un inhibidor de la enzima convertidora de angiotensina, por ejemplo, angiotensina II, bloqueadores de los canales de calcio, y-tectorigenina, ST638, análogos de la somatostatina, por ejemplo, SMS 201-995, monosialogangliósido GM1, ticlopidina, factores de crecimiento neurotróficos, metil-2,5-dihidroxicinamato, un inhibidor de la angiogénesis, por ejemplo, EPO recombinante, un agente hipoglucemiante oral de sulfonilurea, por ejemplo, gliclazida (diabetes no dependiente de insulina), ST638 (Asahi et al., FEBS Letter 309: 10-14 (1992)), talidomida, clorhidrato de nicardipina, aspirina, piceatannol, estaurosporina, adriamicina, epiderstatina, (+)-aeroplisinina-1, fenazocina, halometilcetonas, agentes antilipidémicos, por ejemplo, etofibrato, clorpromazina, espingosinas y ácido retinoico (Burke et al., Drogas of the future 17 (2): 119-131 (1992); y Tomlinson et al., Pharmac. Ther. 54: 151-194 (1992)).

V. Aplicaciones de diagnóstico

[0093] La divulgación se relaciona además con el diagnóstico o pronóstico del riesgo de desarrollar galactosemia en un sujeto midiendo uno o más biomarcadores asociados con la galactosemia. En una realización, el biomarcador asociado con la galactosemia son niveles aumentados de galactitol en una muestra biológica obtenida de un sujeto. El diagnóstico se puede realizar, por ejemplo, detectando niveles elevados de metabolitos del azúcar, por ejemplo, metabolitos de galactosa (por ejemplo, galactitol) y/o glucosa ( por ejemplo, sorbitol) en la muestra biológica, por ejemplo, humor acuoso o vítreo del ojo, sangre, tejido, líquido cefalorraquídeo, orina, etc.

[0094] Las Tablas 1 y 2 muestran concentraciones de galactosa y metabolitos de la misma en muestras de plasma (o sangre completa), eritrocitos y/u orina de sujetos con galactosemia clásica (deficiencia de GALT) o deficiencia grave de GALK.

[0095] La divulgación se refiere además al diagnóstico y la intervención combinados de galactosemia, en donde el diagnóstico de galactosemia se lleva a cabo tal como se describió anteriormente mediante la detección de uno o más biomarcadores en una muestra obtenida del sujeto. Según los resultados del diagnóstico, si se determina que el sujeto tiene o se considera que está en riesgo de desarrollar galactosemia, entonces se le administra al sujeto una composición que comprende un inhibidor de la aldosa reductasa (ARI). Preferiblemente, el ARI comprende un compuesto de la presente divulgación o una composición que comprende el compuesto de la presente divulgación.

[0096] En ciertas realizaciones, la presente divulgación proporciona un procedimiento para tratar galactosemia, que comprende diagnosticar galactosemia en un sujeto mediante la detección de una concentración elevada de galactitol en plasma (por ejemplo, >10 pM de galactitol) y/o niveles elevados de galactitol en orina (por ejemplo, > 100 mmol de galactitol/mol de creatina); y administrar al sujeto galactosémico que lo necesita, una cantidad terapéuticamente eficaz de una composición que inhibe la actividad de la aldosa reductasa. En otra realización, la etapa de diagnóstico puede comprender además una prueba genética, por ejemplo, detectar una mutación en una o más de las enzimas implicadas en la vía de Leloir (por ejemplo, GALT, GALK, GALE,etc.). En aún otra realización, la etapa de diagnóstico puede comprender adicionalmente realizar un ensayo enzimático, por ejemplo, un ensayo para determinar la actividad de GALT, GALK y/o GALE usando sustratos detectables, cuyos productos pueden detectarse usando procedimientos de rutina, por ejemplo, HPLC o espectrometría de masas (Ko et al., Clinical Chemistry 56:5764-771,2010).

[0097] La presente divulgación da a conocer además el uso de los compuestos de Fórmula (III), o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, en un procedimiento para tratar una enfermedad y/o afección causada por o relacionada con la galactosemia. En otra realización, la divulgación se refiere al uso de los compuestos de Fórmula (III), o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, en un procedimiento para tratar una enfermedad y/o afección causada por o relacionada con la galactosemia, que comprende las etapas de: (a) identificar un sujeto que necesita dicho tratamiento; (b) proporcionar un compuesto de Fórmula (III), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y (c) administrar dicho compuesto de Fórmula (III) en una cantidad terapéuticamente eficaz para tratar, suprimir y/o prevenir la enfermedad o afección en un sujeto que necesita dicho tratamiento.

[0098] En otra realización, la divulgación se refiere al uso de los compuestos de Fórmula (III), o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, en un procedimiento para tratar una enfermedad y/o afección causada por o relacionada con la galactosemia, que comprende las etapas de: (a) identificar un sujeto que necesita dicho tratamiento; (ii) proporcionar una composición que comprende un compuesto de Fórmula (III), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y (iii) administrar dicha composición en una cantidad terapéuticamente eficaz para tratar, suprimir y/o prevenir la enfermedad o afección en un sujeto que necesita dicho tratamiento.

[0099] En las realizaciones antes mencionadas, el compuesto o composición se usa preferiblemente por vía oral.

EJEMPLOS

[0100] Las estructuras, materiales, composiciones y procedimientos descritos en el presente documento pretenden ser ejemplos representativos de la divulgación. Los expertos en la técnica reconocerán que la divulgación se puede realizar con variaciones de las estructuras, materiales, composiciones y procedimientos divulgados, y dichas variaciones se consideran dentro del ámbito de la divulgación.

[0101] Se utilizaron como modelo de galactosemia ratas con actividad GALT alterada debido a una modificación genética (GALT nulo (“GALT null”) ) . Este modelo de rata refleja la galactosemia clásica humana en algunos aspectos importantes. Las ratas desarrollan características físicas, incluidas cataratas, tras la exposición a galactosa, anomalías de crecimiento y anomalías neurológicas/cognitivas, que reflejan anomalías en pacientes humanos y pueden cuantificarse. Las ratas también tienen características bioquímicas que reflejan las enfermedades humanas, incluidos niveles elevados de galactosa y metabolitos de galactosa, incluidos galactitol y Gal1), en sangre y tejidos.

[0102] Las ratas serán alimentadas con una dieta que contiene uno o más inhibidores de la aldosa reductasa (ARI), y el efecto de la inhibición de la AR se ensayará a nivel tisular y también a nivelin vivo.Por ejemplo, los niveles de galactitol en el ojo de ratas con deficiencia de GALT pueden medirse antes y después del tratamiento con los IRA descritos en el presente documento. De forma alternativa o adicional, el efecto de las ARI para reducir la frecuencia y gravedad de la galactosemia y/o mejorar el resultado de la enfermedad (por ejemplo, mejora de las capacidades visuales, motoras o de memoria) se medirá utilizando procedimientos de rutina.

EJEMPLO 1

[0103] Se realizó un estudio para probar los efectos de los inhibidores de la aldosa reductasa (ARI) (Compuesto Comparativo A o Compuesto B) en el modelo de rata de galactosemia clásica (ratas con GALT nulo). Se analizaron los efectos del tratamiento con inhibidores de la aldosa reductasa en aspectos clave de la galactosemia, incluido el crecimiento, la formación de cataratas y los niveles de metabolitos (galactosa y galactitol) en el hígado y el cerebro y

Metodología

[0104] Modelogenético:Se generaron ratas a partir de cruces heterocigotos (cepa con GALT nulo heterocigota M3 que representa la galactosemia clásica). Las ratas de tipo salvaje (WT, /+) y heterocigotas (+/M3) expresan niveles normales de GALT, mientras que los homocigotos M3 (M3/M3) no expresan GALT en niveles detectables y muestran niveles aberrantemente altos de galactosa y galactitol en hígado y cerebro.

[0105]Aplicación del fármaco y placebo:El vehículo utilizado para administrar el fármaco a crías recién nacidos fue la fórmula de soja Gerber Good Start Birth-12 Months preparada según las instrucciones del fabricante (157,5 mg de polvo añadidos a 1 ml de agua desionizada y mezclado bien antes de su uso). La fórmula líquida se preparó fresca a partir del polvo todos los días y se almacenó a 4 °C hasta su uso. La fórmula líquida sola (sin fármaco en polvo añadido) sirvió como control de placebo.

[0106] Se administró por vía oral inhibidor de la aldosa reductasa (Compuesto A comparativo o Compuesto B), suspendido en fórmula de Gerber, a intervalos de 12 horas (BID) a 1 mg de inhibidor/gramo de peso de la cría (= 1000 mg/kg) para cada dosis. Antes de su uso, el medicamento se almacenó a -20 °C en un frasco o tubos envueltos en papel de aluminio. Justo antes de cada alimentación, se resuspendió una alícuota del fármaco en la fórmula, se mezcló bien y se pipeteó en tubos individuales para alimentar a las crías (volumen calculado por peso de cría medido esa mañana). Todos los tubos de fórmula con placebo y fármaco se calentaron hasta 37 °C inmediatamente antes de la alimentación.

[0107] Se alimentaron manualmente a las crías con placebo y fármaco utilizando una jeringa y un tubo. Las crías que recibieron el fármaco también fueron alimentadas con un pequeño volumen adicional de fórmula Gerber que se había utilizado para lavar el tubo y la jeringa inmediatamente después de la alimentación del fármaco. Para motivarlas a comer, las crías se separaron de su madre (para evitar que las amamantaran) y se mantuvieron en nidos en una incubadora humidificada durante 2 horas a 35-37 °C antes de cada alimentación. Se utilizaron jeringas separadas para el placebo y el fármaco. Las crías fueron envueltas en lana durante la alimentación, que duró de 2 a 5 minutos cada una.

[0108]Seguimiento del crecimiento:Se realizó un seguimiento del crecimiento (en gramos) pesando cada cría todos los días.

[0109]Seguimiento/cuantificación de cataratas:en la primera parte del estudio, un evaluador ciego calificó visualmente las cataratas en una escala de 3 puntos, donde cero significa que no hay cataratas presentes (ausentes), 1 es leve, 2 es moderada y 3 es cataratas severas presentes. En la segunda parte del estudio, se diseccionaron los ojos después del sacrificio, se fotografiaron con una cámara digital y se cuantificaron las cataratas mediante un software.

[01110]Determinación de genotipos:Transnetyx determinó los genotipos de GALT de las crías (M3/M3 frente a M3/+ frente a /+) usando ADN aislado de cortes de cola recolectados de todas las crías entre 5 y 8 días después del nacimiento. Los genotipos se corroboraron en crías representativas mediante la actividad de la enzima GALT medida en muestras de hígado extraídas de crías después del sacrificio. En todas las muestras analizadas, la actividad de GALT observada fue consistente con el genotipo de GALT.

[0111]Sacrificio de crías:Las crías se sacrificaron mediante inhalación de CO<2>según procedimientos estándar.

[0112]Ensayos enzimáticos:Los ensayos de galactosa-1-P uridililtransferasa (GALT) y galactoquinasa (GALK) se realizaron tal como se describió anteriormente (Sanders et al., Dis Model Mech., 3(9-10):628-38, 2010) utilizando lisados preparados a partir de muestras congeladas de hígado. Se realizaron ensayos de GALK como control de la integridad de las muestras. Los lisados se prepararon homogeneizando pequeños trozos (10-50 mg) de hígado en 100 |jl de tampón de lisis que consistía en una minicomprimido de cóctel de inhibidores de proteasa completo, libre de EDTA (Roche, REF 04 693 159 001) disuelta en 10 ml de solución 100 mM de glicina, pH 8,7. Los lisados se centrifugaron a 16.110 X g durante 5 minutos a 4 °C y el sobrenadante resultante se pasó sobre una columna de cromatografía MICRO BIO-SPIN P-6 (Bio-Rad, Inc.) para eliminar las moléculas pequeñas. Las concentraciones de proteína se determinaron para cada muestra utilizando el ensayo de proteína BIO-RAD DC con BSA como partrón. Los ensayos de GALT y GALK se realizaron utilizando 4 jg de proteína total por reacción. Los sustratos y productos se cuantificaron mediante HPLC tal como se describió anteriormente (Ross, 2004).

[0113]Metabolitos:Los lisados para el análisis de metabolitos se prepararon de la siguiente manera: se homogeneizaron trozos de 50-100 mg de hígado o cerebro previamente congelados mediante molienda durante 30 segundos usando un “micropestle” de teflón y un motor de “micropestle” manual (Kimble Chase Life Science and Research Products LLC) en 125 j l de agua de calidad HPLC helada. Los metabolitos se separaron y cuantificaron mediante HPLC (ver, por ejemplo, Daenzer, et al. Dis. Model Mech. 2016, 9(11): 1375-1382)). El galactitol, el inositol y la glucosa se cuantificaron utilizando las mismas condiciones de HPLC descritas para cuantificar la galactosa por (Daenzer, 2016). Los niveles de metabolitos se normalizaron al área total de picos detectados por la columna pertinente y el proceso de elución para esa muestra, menos los picos que más distinguían las muestras homocigotas M3/M3 de los controles. Específicamente, los metabolitos separados en la columna MA1 (galactitol, inositol, galactosa y glucosa) se normalizaron al área total del pico menos galactosa y galactitol, y los metabolitos separados en la columna PA10 (galactosa-1P) se normalizaron al área total del pico menos galactosa y galactosa-1p.

Resultados

[0114]Observaciones del período de vida:Aunque la fórmula con fármaco tenía una consistencia ligeramente "más espesa" que la fórmula sola, las crías consumieron ambas sin objeción aparente.

[0115]Crecimiento:Se pesaron las crías cada mañana y se registró la masa en gramos. Las masas de las crías que todavía estaban ganando peso se presentan en laFIGURA 1.Tal como se ilustra, los pesos de las crías homocigotas con GALT nulo tendieron a quedarse atrás con respecto a sus compañeros de camada GALT+ heterocigotos y de tipo salvaje, pero la diferencia fue sutil. Otros estudios han demostrado que el retraso se vuelve más pronunciado y estadísticamente significativo después de la tercera semana de vida.

[0116] Los datos presentados en laFIGURA 1indican que el tratamiento farmacológico puede reducir o prevenir el retraso del crecimiento en homocigotos.

[0117]Cataratas:Las cataratas son el fenotipo más obvio y visible asociado con el estado nulo de GALT en el modelo de rata. Las ratas abren los ojos el día 14 de vida con cataratas bilaterales presentes. Es de destacar que los bebés con galactosemia clásica expuestos a galactosa en la dieta (por ejemplo, leche materna) también desarrollan cataratas bilaterales. En el modelo de rata con GALT nulo, sin intervención, se observan cataratas en todas las crías homocigotas M3/M3, pero no en cualquiera de las crías M3/+ o /+. En un estudio inicial, se evaluaron cualitativamente las cataratas en ratas con GALT nulo que fueron tratadas con el Compuesto Comparativo A o placebo en el día nueve de vida. La evaluación cualitativa se realizó en una escala de 0 a 3, donde 0 indicaba que no había cataratas y 3 indicaba cataratas graves. Tal como se muestra en la FIGURA 2A, las ratas con GALT nulo que fueron tratadas con placebo desarrollaron cataratas severas al noveno día de vida. En cambio, las ratas con GALT nulo tratadas con el Compuesto Comparativo A no tuvieron cataratas. Se realizó un estudio de seguimiento en el que se trataron ratas con el Compuesto Comparativo A a 1.000 mg/kg BID o 250 mg/kg BID y se fotografiaron digitalmente los ojos y se cuantificaron las cataratas. En ambos estudios, el Compuesto Comparativo A redujo las cataratas.

[0118] Se realizaron estudios adicionales utilizando el Compuesto B y se evaluaron las cataratas el día 22 de vida. La evaluación cualitativa en la escala de 0 a 3 muestra que en este estudio las ratas con GALT nulo tratadas con placebo desarrollaron cataratas con una gravedad promedio de 1,5, pero las ratas de tipo salvaje y las ratas con GALT nulo tratadas con el Compuesto B no tuvieron cataratas (FIGURA 2D). El análisis cuantitativo digital produjo los mismos resultados, teniendo las ratas con GALT nulo tratadas con el Compuesto B la misma puntuación que las ratas de tipo salvaje, pero las ratas con GALT nulo tratadas con placebo tenían una puntuación más alta indicativa de cataratas. (FIGURA 2B).

[0119] Dado que las ratas con GALT nulo tienen cataratas cuando abren los ojos el día 14 de vida, es posible que el tratamiento de ratas recién nacidas con inhibidores de la aldosa reductasa prevenga la formación de cataratas en el período posnatal y/o reduzca las cataratas que se formaron en el útero. Un estudio adicional que utilizó el Compuesto B proporcionó evidencias de que los inhibidores de la aldosa reductasa pueden reducir las cataratas que ya están formadas. En este estudio, las cataratas se evaluaron en los días 10 y 22 de vida. Tal como se muestra en la FIGURA 2C y la FIGURA 2D, las ratas con GALT nulo tratadas con placebo tuvieron cataratas el día 10 y el día 22. Sin embargo, las ratas con GALT nulo tratadas con el Compuesto B tuvieron cataratas el día 10, pero no estaban presentes el día 22. Los datos demuestran que el tratamiento con inhibidores de la aldosa reductasa puede reducir y resolver las cataratas.

[0120]Metabolitos:Los metabolitos de galactosa y galactitol se separaron y cuantificaron mediante HPLC en muestras de hígado y cerebro de crías sacrificadas. El tratamiento con el Compuesto Comparativo A redujo los niveles de galactitol hepático en un 87 % en comparación con el placebo en ratas con GALT nulo el día 9 y en un 57% en los días 15-18. El tratamiento con el Compuesto comparativo A redujo los niveles cerebrales de galactitol en un 40 % en comparación con el placebo en ratas con GALT nulo el día 9 y en un 57 % en los días 15-18. Se realizaron estudios adicionales en ratas tratadas con el Compuesto B y se midieron los niveles de galactosa y galactitol el día 10 de vida. Los resultados de este estudio mostraron que las ratas con GALT nulo tenían niveles elevados de galactitol en el hígado, el cerebro y el plasma en comparación con las ratas de tipo salvaje. El tratamiento con el Compuesto B redujo los niveles de galactitol en ratas con GALT nulo a niveles normales o casi normales. (FIGURA 3A). Las ratas con GALT nulo también tenían niveles elevados de galactosa y Gal1P, en relación con las ratas de tipo salvaje. El tratamiento con el Compuesto B no aumentó más los niveles de galactosa o Gal1P en las ratas con GALT nulo. (FIGURA 3ByFIGURA 3C).Los datos demuestran que los inhibidores de la aldosa reductasa pueden reducir y normalizar los niveles de galactitol en los animales afectados, pero no elevan más los niveles de galactosa y Gal1P.

Conclusiones y discusión

[0121] Este estudio examinó los efectos de la exposición al inhibidor de la aldosa reductasa (Compuesto comparativo A o Compuesto B) sobre el crecimiento, la formación de cataratas y la acumulación de galactitol en crías de rata con GALT nulo. Tal como se esperaba, los animales con GALT nulo expuestos a la leche acumularon galactosa y galactitol de forma dramáticamente elevada tanto en el hígado como en el cerebro en comparación con los animales heterocigotos GALT+ o los animales de tipo salvaje. El tratamiento con inhibidores de la aldosa reductasa redujo significativamente el galactitol en el cerebro, el hígado y la sangre (plasma). El tratamiento con inhibidores de la aldosa reductasa también tuvo efectos espectaculares sobre las cataratas y demuestra que los inhibidores de la aldosa reductasa pueden reducir las cataratas existentes hasta el punto en que ya no estén presentes. Estos datos demuestran que se pueden administrar inhibidores de la aldosa reductasa para tratar eficazmente la galactosemia.

Ejemplo 2

[0122] En este estudio se estudiarán deficiencias cognitivas y neurológicas a largo plazo asociadas con la galactosemia en ratas con GALT nulo y ratas de control normales que se tratan con placebo o con inhibidor de la aldosa reductasa. Los inhibidores de la aldosa reductasa se administrarán sustancialmente tal como se describe en el Ejemplo 1, y se evaluarán los resultados del sistema nervioso central en ratas usando pruebas de “rotarod”, para evaluar el equilibrio, el control motor y el aprendizaje, así como usando pruebas de reconocimiento de objetos novedosos, para evaluar la cognición y memoria. Las ratas con GALT nulo muestran respuestas alteradas en estas pruebas en comparación con las ratas de tipo salvaje. Los datos mostrarán que el tratamiento con inhibidor de la aldosa reductasa disminuyó las deficiencias cognitivas y neurológicas de las ratas con GALT nulo, y que algunas o todas las respuestas de las ratas con GALT nulo se normalizaron con respecto a las respuestas observadas en ratas de tipo salvaje.

Ejemplo 3

[0123] A un niño recién nacido se le diagnostica galactosemia clásica mediante pruebas neonatales y presenta niveles elevados de galactosa y galactitol en sangre. Se somete inmediatamente al niño a una dieta restringida en galactosa y lactosa. La terapia con un inhibidor de la aldosa reductasa (tal como el Compuesto Comparativo A o el Compuesto B) se inicia a una dosis seleccionada por el médico para normalizar los niveles de galactosa y/o galactitol en sangre. El tratamiento da como resultado la reducción y finalmente la normalización de los niveles de galactitol en sangre. El niño continúa la terapia indefinidamente y los controles periódicos confirman que los niveles de galactitol en sangre permanecen normales. La dosis se ajusta según sea necesario para mantener niveles normales de galactitol en sangre. El niño no presenta retraso en el crecimiento, retraso en el habla, problemas de aprendizaje, ataxia motora o cataratas preseniles a medida que envejece.

Ejemplo 4

[0124] Un paciente adulto con galactosemia presenta ataxia motora, espasticidad y equilibrio deficiente. La terapia con un inhibidor de la aldosa reductasa (tal como el Compuesto Comparativo A o el Compuesto B) se inicia a una dosis seleccionada por el médico para normalizar los niveles de galactosa y/o galactitol en sangre. El tratamiento da como resultado la reducción y finalmente la normalización de los niveles de galactitol en sangre. A medida que los niveles de galactitol se normalizan, el paciente presenta una disminución de la ataxia motora y la espasticidad y una mejora del equilibrio. La dosis se ajusta según sea necesario para mantener niveles normales de galactitol en sangre y mejorar el control motor y el equilibrio del paciente.

[0125] A menos que se defina lo contrario, todos los términos técnicos y científicos utilizados en el presente documento tienen el mismo significado que entiende comúnmente un experto en la técnica a la que pertenece esta divulgación.

[0126] Aunque se pueden usar procedimientos y materiales similares o equivalentes a los descritos en el presente documento en la práctica o prueba de la presente divulgación, en los párrafos anteriores se describen procedimientos y materiales adecuados.

Claims (14)

1. REIVINDICACIONES 1. Inhibidor de la aldosa reductasa para su uso en: (a) un procedimiento para tratar la galactosemia o prevenir complicaciones asociadas con la galactosemia, que comprende administrar una cantidad terapéuticamente eficaz del inhibidor de la aldosa reductasa a un sujeto que lo necesita; (b) un procedimiento para reducir la cantidad o nivel de galactitol en un sujeto con galactosemia, que comprende administrar una cantidad terapéuticamente eficaz del inhibidor de la aldosa reductasa al sujeto; o (c) un procedimiento para tratar cataratas, que comprende administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de un inhibidor de la aldosa reductasa a un sujeto que lo necesita, opcionalmente cuando el sujeto que lo necesita tiene galactosemia, en el que el inhibidor de la aldosa reductasa es un compuesto de Fórmula (III):

   o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que R1 es CO<2>R2; R2 es H, alquilo (C-i-Ca), hidroxialquilo (C-i-Ca) o aminoalquilo (C-i-Ca); X1 es H o halógeno; X2 es H o halógeno; Y es un enlace, C=O, C=S, C=NH o C=N-alquilo (C<1>-C<4>); Z es

   A1 *es NR7, O, S o CH<2>; A2 es N o CH; A3 es NR7, O o S; R3 hasta Ra son de manera independiente hidrógeno, halógeno, ciano, acilo, haloalquilo, haloalcoxi, haloalquiltio, trifluoroacetilo, alquilo (C<1>-C<4>), alcoxi (C<1>-C<4>), alquiltio (C<1>-C<4>), alquilsulfinilo (C<1>-C<4>) o alquilsulfonilo (C<1>-C<4>); y R7 es hidrógeno, alquilo C<1>-C<4>o C(O)O-alquilo C<1>-C<4>.
2. 2. Inhibidor de la aldosa reductasa para su uso en un procedimiento para tratar o prevenir la deficiencia cognitiva o neurológica asociada con galactosemia, que comprende administrar una cantidad terapéuticamente eficaz del inhibidor de la aldosa reductasa a un sujeto con galactosemia, en el que el inhibidor de la aldosa reductasa es un compuesto de Fórmula (III):

   o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que R1 es CO<2>R<2>; R2 es H, alquilo (Ci-Ca), hidroxialquilo (Ci-Ca) o aminoalquilo (Ci-Ce); X1 es H o halógeno; X2 es H o halógeno; Y es un enlace, C=O, C=S, C=NH o C=N-alquilo (C<1>-C<4>); Z es

   R3 hasta Ra son de manera independiente hidrógeno, halógeno, ciano, acilo, haloalquilo, haloalcoxi, haloalquiltio, trifluoroacetilo, alquilo (C<1>-C<4>), alcoxi (C<1>-C<4>), alquiltio (C<1>-C<4>), alquilsulfinilo (C<1>-C<4>) o alquilsulfonilo (C<1>-C<4>); y R7 es hidrógeno, alquilo C<1>-C<4>o C(O)O-alquilo C<1>-C<4>.
3. 3. Inhibidor de la aldosa reductasa para su uso, según de la reivindicación 2, en el que la deficiencia cognitiva o neurológica asociada con la galactosemia es una disfunción del habla.
4. 4. Inhibidor de la aldosa reductasa para su uso, según la reivindicación 2, en el que la deficiencia cognitiva o neurológica asociada con la galactosemia es ataxia motora.
5. 5. Inhibidor de la aldosa reductasa para su uso, según la reivindicación 2, en el que la deficiencia cognitiva o neurológica asociada con la galactosemia es una disfunción cognitiva.
6. 6. Inhibidor de la aldosa reductasa para su uso, según la reivindicación 2, en el que la deficiencia cognitiva o neurológica asociada con la galactosemia es el cerebro pseudomotor.
7. 7. Inhibidor de la aldosa reductasa para su uso, según la reivindicación 2, en el que la deficiencia cognitiva o neurológica asociada con la galactosemia es una convulsión.
8. 8. Inhibidor de la aldosa reductasa para uso, según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que el inhibidor

   y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
9. 9. Inhibidor de la aldosa reductasa para su uso, según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que el sujeto es un ser humano.
10. 10. Inhibidor de la aldosa reductasa para su uso, según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que la galactosemia se manifiesta en el sujeto como niveles elevados de alditol en sangre, orina o líquido intraocular.
11. 11. Inhibidor de la aldosa reductasa para su uso, según la reivindicación 10, en el que el alditol es galactitol, mioinositol o sorbitol.
12. 12. Inhibidor de la aldosa reductasa para su uso, según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que la galactosemia se manifiesta en el sujeto como aumento de cirrosis hepática, trastorno retiniano, edema macular, catarata ocular, disfunción ovárica, disfunción muscular o nerviosa, retinopatía, neuropatía, alteración de la conducción neuronal o retraso mental.
13. 13. Inhibidor de la aldosa reductasa para su uso, según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que la galactosemia es galactosemia tipo I (deficiencia de GALT), galactosemia tipo II (deficiencia de GALK) o galactosemia tipo III (deficiencia de GALE).
14. 14. Inhibidor de la aldosa reductasa para su uso, según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que el