ES2983827T3 - Composición farmacéutica que comprende un agente quelante de hierro y procedimiento para su preparación - Google Patents
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Abstract
La presente invención se refiere a una formulación farmacéutica estable en forma de comprimido para administración oral que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un agente quelante de hierro, en particular Deferasirox en una cantidad superior al 60% en peso respecto del peso total del medicamento y una cantidad eficaz de un tensioactivo no iónico. Asimismo se refiere a un procedimiento para su preparación. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)
Description
DESCRIPCIÓN
Composición farmacéutica que comprende un agente quelante de hierro y procedimiento para su preparación
CAMPO TÉCNICO DE LA INVENCIÓN
La presente invención se refiere a una formulación farmacéutica estable para administración por vía oral que contiene una cantidad terapéuticamente eficaz de un agente quelante de hierro tal como Deferasirox y un procedimiento de preparación del mismo.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN
Sobrecarga de hierro es un exceso de hierro en el cuerpo. Incluso en casos leves de sobrecarga de hierro, aumenta el riesgo de enfermedad hepática (cirrosis, cáncer), ataque cardíaco o insuficiencia cardíaca, diabetes mellitus, osteoartritis, osteoporosis, síndrome metabólico, hipotiroidismo, hipogonadismo y, en algunos casos, muerte prematura. La sobrecarga de hierro es una afección crónica grave que debe diagnosticarse y tratarse adecuadamente.
La principal causa de la sobrecarga crónica de hierro son transfusiones de sangre regulares, que pueden ser necesarias para controlar muchas afecciones crónicas. Si bien la eliminación del exceso de hierro mediante flebotomía repetida es el tratamiento primario; los pacientes con sobrecarga de hierro inducida por transfusión ya están anémicos, por lo que la flebotomía terapéutica no suele ser una opción. La terapia con medicamentos de quelación de hierro, por otro lado, ha demostrado beneficiar a los pacientes que tienen anemias dependientes de transfusiones.
Deferasirox es un triazol tridentado sintético, biodisponible por vía oral, derivado del ácido salicílico con actividad quelante del hierro. Deferasirox quela el hierro en una relación de 2:1 (ligando:hierro). Debido a su disponibilidad oral y larga vida media plasmática, este agente puede ser superior a la desferrioxamina más antigua, que es inactiva por vía oral y tiene una vida media plasmática corta. Su uso principal es reducir la sobrecarga crónica de hierro en pacientes que reciben transfusiones de sangre a largo plazo por afecciones como la beta-talasemia y otras anemias crónicas.
El nombre químico de Deferasirox es ácido 4-[3,5-Bis (2-hidroxifenil)-1H-1,2,4-triazol-1-il]-benzoico. La fórmula molecular es C<21>H<15>N<3>O<4>que corresponde a un peso molecular de 373,4. Es un polvo de color blanco a ligeramente amarillo. Deferasirox es soluble en dimetilsulfóxido, en dimetilformamida y es insoluble en agua. Se clasifica como un fármaco de Clase II (poco soluble, altamente permeable) según el Sistema de Clasificación Biofarmacéutica (BCS).
Deferasirox es cristalino y presenta polimorfismo. La Forma A cristalina usada en la presente invención se describe en el documento W02008/065123.
El documento W02009/106824 describe una formulación farmacéutica oral que comprende un principio activo tal como Deferasirox en combinación con uno o más adyuvantes farmacéuticos, donde el principio activo, o combinación del principio activo y el o cada adyuvante, está recubierto con polímero soluble en agua o combinación de polímero soluble en agua e insoluble en agua.
El documento US2009/142395 describe un procedimiento de preparación de formulaciones de Deferasirox que tienen una velocidad de disolución suficientemente alta y una buena biodisponibilidad, donde dicho procedimiento comprende moler conjuntamente el ingrediente activo con al menos dos excipientes farmacéuticamente aceptables en ausencia de cualquier disolvente.
Aunque cada una de las patentes anteriores representa un intento de proporcionar composiciones estables de Deferasirox para administración por vía oral, todavía existe la necesidad en la técnica de formulaciones alternativas con mejores propiedades de disolución y absorción que conduzcan a una mejor biodisponibilidad.
RESUMEN DE LA INVENCIÓN
Por lo tanto, un objeto de la presente invención es proporcionar un producto termodinámicamente estable y eficiente que comprenda un agente quelante de hierro tal como Deferasirox adecuado para administración por vía oral.
La presente invención tiene como objetivo desarrollar una formulación que no solo coincida con los atributos físicos y químicos del producto de referencia, sino que también supere las desventajas asociadas con las composiciones de la técnica anterior.
Otro objeto de la presente invención es proporcionar un comprimido recubierto con película de liberación inmediata que comprende Deferasirox como principio activo, que sea biodisponible y con suficiente vida útil.
Otro objeto más de la presente invención es proporcionar una forma de dosificación sólida para administración por vía oral que contenga Deferasirox que se pueda formular en formas de dosificación de diferentes concentraciones ajustando proporcionalmente las cantidades de los excipientes farmacéuticamente aceptables, así como el compuesto activo Deferasirox.
Otro objeto de la presente invención es proporcionar una formulación de dosificación sólida estable para administración por vía oral que contenga Deferasirox que supere la escasa solubilidad en agua del ingrediente activo y tenga propiedades farmacotécnicas aceptables.
Un objeto principal de la presente invención es la selección de la combinación óptima de excipientes farmacéuticamente aceptables, la distribución eficaz del tamaño de partícula del principio activo y el procedimiento de preparación del producto final para lograr el perfil de disolución y la estabilidad adecuados para la forma de dosificación terminada. Dicha forma de dosificación proporciona velocidades de liberación de fármaco predecibles y reproducibles con el fin de lograr un mejor tratamiento para un paciente.
Un enfoque adicional de la presente invención es proporcionar una composición de comprimido para administración por vía oral que comprenda Deferasirox que se fabrique a través de un procedimiento rápido, simple y rentable.
Según otra realización de la presente invención, se proporciona un procedimiento para la preparación de una forma de dosificación sólida para administración por vía oral, que contiene un agente quelante de hierro y en particular Deferasirox como principio activo y una cantidad eficaz de un tensioactivo no iónico, que comprende las siguientes etapas:
-Granulación húmeda de excipientes de fase interna y API(Active Pharmaceutical Ingredient- Ingrediente Farmacéutico Activo) usando agua como disolvente de amasado;
-Secado;
-Mezcla con la fase de aglomeración;
-Compresión en aglomerados;
-Moler el aglomerado resultante para producir los gránulos;
-Mezcla con excipientes de fase externa;
-Preparación de comprimidos;
-Opcionalmente aplicar un recubrimiento de película.
Otros objetos y ventajas de la presente invención se harán evidentes para los expertos en la técnica en vista de la siguiente descripción detallada.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN
Para los fines de la presente invención, una composición farmacéutica que comprende un ingrediente activo se considera "estable" si dicho ingrediente se degrada menos o más lentamente de lo que lo hace por sí solo y/o en composiciones farmacéuticas conocidas.
Como ya se mencionó, el objeto principal de la presente invención es proporcionar una composición farmacéutica estable de Deferasirox para administración por vía oral que sea fácil de fabricar, biodisponible, rentable y que posea buenas propiedades farmacotécnicas.
Las formulaciones de alta carga de fármaco han atraído recientemente una mayor atención debido a las preferencias del paciente por un tamaño de dosis más pequeño. La maximización de la carga de fármaco puede disminuir eficazmente los tamaños de las formas de dosificación, así como reducir los tamaños de los lotes de fabricación para proporcionar ahorros de costes. Además, una alta carga de fármaco es un requisito para que los ingredientes activos con poca solubilidad en agua logren los efectos terapéuticos deseados. Típicamente, los polvos de ingrediente activo tienen tamaños de partícula relativamente pequeños con forma de partícula no esférica. Por lo general, poseen una alta cohesividad y una fluidez deficiente. En muchos casos, las tecnologías de compactación directa y compactación por rodillos tienen dificultades en el procesamiento de formulaciones cuando la carga del fármaco excede el 50 %. La granulación húmeda es la opción preferida para procesar formulaciones de alta carga de fármaco debido a su robustez de procedimiento y consistencia en la dispersión y granulación de partículas. Según la presente invención, Deferasirox está presente en una cantidad superior al 60 % en peso según el peso total del medicamento.
La solubilidad, el fenómeno de la disolución del soluto en el disolvente para dar un sistema homogéneo, es uno de los parámetros importantes para lograr la concentración deseada de fármaco en la circulación sistémica para la respuesta farmacológica deseada (anticipada). Deferasirox pertenece a la clase II según el Sistema de Clasificación Biofarmacéutica. Es permeable pero relativamente insoluble, y no se considera un buen candidato clínico sin el uso de técnicas de formulación mejoradas destinadas a aumentar la solubilidad o la velocidad de disolución. La mejora de la solubilidad es un desafío importante para el desarrollo de formulaciones. Cualquier fármaco que se absorba debe estar presente en forma de solución en el sitio de absorción. Se utilizan diversas técnicas para mejorar la solubilidad de fármacos poco solubles que incluyen modificaciones físicas y químicas del fármaco y otros procedimientos como la reducción del tamaño de partícula, la ingeniería de cristales, la formación de sales, la dispersión sólida, el uso de tensioactivos, la complejación y la adición de agentes alcalinizantes o acidificantes. La selección del procedimiento de mejora de la solubilidad depende de la propiedad del fármaco, el sitio de absorción y las características requeridas de la forma de dosificación.
El tamaño de partícula del API es un parámetro crítico que puede afectar la solubilidad de los API de baja solubilidad como Deferasirox. El área de superficie específica aumenta con la disminución del tamaño de partícula del fármaco, lo que da como resultado un aumento en la velocidad de disolución. En la mayoría de las circunstancias, la velocidad de disolución de los fármacos poco solubles está fuertemente relacionada con la distribución del tamaño de partícula y, por lo tanto, con el perfil de disolución del producto final.
Para que un fármaco tenga su efecto después de la administración por vía oral, debe entrar en solución y luego difundirse a través de la pared intestinal en el cuerpo. La primera etapa en ese procedimiento es la desintegración de la forma de dosificación seguida de la disolución del ingrediente activo. Una forma de aumentar la velocidad de disolución de fármacos poco solubles como Deferasirox es aumentar la superficie disponible para la disolución reduciendo el tamaño de partícula. Se ha encontrado sorprendentemente que los objetos de la presente invención se logran cuando la formulación se prepara usando Deferasirox en forma micronizada con D90<10pm.
La adición de tensioactivos es otra técnica mediante la cual se puede aumentar la solubilidad o mejorar la estabilidad en una formulación. Debido a su estructura anfifílica, los tensioactivos contienen grupos hidrófilos e hidrófobos que permiten la reducción de la tensión interfacial entre las partículas sólidas y el líquido, mejorando así la solubilidad. Los tensioactivos no iónicos se usan más ampliamente en la industria farmacéutica en comparación con los tensioactivos aniónicos, catiónicos o anfóteros debido a su eficacia y menor toxicidad.
Se probaron varios tensioactivos durante el desarrollo para seleccionar el más adecuado que mejorará la mala solubilidad del ingrediente activo. El tensioactivo utilizado en la presente invención es polisorbato 80.
Preferentemente, el polisorbato 80 se usa en la presente invención en una cantidad de 0,2-4,5 % (p/p). Más preferentemente, el polisorbato 80 se usa en la presente invención en una cantidad del 2,5-3,5 % (p/p).
Las composiciones farmacéuticas de la presente invención también pueden contener uno o más excipientes de formulación adicionales tales como diluyentes, disgregantes, aglutinantes, lubricantes, deslizantes siempre que sean compatibles con el principio activo de la composición, de modo que no interfieran con él en la composición y con el fin de aumentar la estabilidad del fármaco y la vida propia del producto farmacéutico.
Los diluyentes mejoran la fluidez y las propiedades de compactación de la mezcla en polvo, aumentan el volumen de una composición farmacéutica sólida y pueden hacer que una forma de dosificación farmacéutica sea más fácil de manejar para el paciente y el cuidador. Los diluyentes para composiciones sólidas incluyen, por ejemplo, celulosa microcristalina (MCC), dextrosa, fructosa, manitol, maltodextrina, maltitol, lactosa.
La velocidad de disolución de una composición farmacéutica sólida compactada en el estómago del paciente puede aumentarse mediante la adición de un desintegrante a la composición. Los disgregantes incluyen glicolato sódico de almidón, ácido algínico, carboximetilcelulosa sódica, croscarmelosa sódica, crospovidona. Más específicamente, la crospovidona debido a su gran capacidad de hinchamiento en solución acuosa mejora la fuerza necesaria para separar las partículas dentro de los poros de los comprimidos ejercidas por el agua, lo que resulta en una rápida desintegración del comprimido.
Las composiciones farmacéuticas sólidas que se compactan en una forma de dosificación, tal como un comprimido, pueden incluir excipientes cuya función incluye ayudar a unir el ingrediente activo y otros excipientes juntos después de la compresión. Los aglutinantes para composiciones farmacéuticas sólidas incluyen hidroxietilcelulosa, metilcelulosa, hidroxipropilcelulosa (HPC), polidextrosa, óxido de polietileno, povidona (PVP).
Cuando una forma de dosificación tal como un comprimido se fabrica mediante la compactación de una composición en polvo, la composición se somete a la presión de un punzón y un troquel. Algunos excipientes e ingredientes activos tienen tendencia a adherirse a las superficies del punzón y el troquel, lo que puede causar irregularidades en la superficie del producto. Se puede añadir un lubricante a la composición para reducir la adhesión y facilitar la liberación del producto del troquel. Lubricantes incluyen talco, estearato de magnesio, estearato de calcio, behenato de glicerilo, estearil fumarato de sodio.
Deslizantes se utilizan para promover el flujo de polvo al reducir la fricción y la cohesión entre partículas. Deslizantes, pueden ser, por ejemplo, dióxido de silicio coloidal (Aerosil®), silicato de calcio, fosfato de calcio tribásico.
Finalmente, los comprimidos de la presente invención se recubren opcionalmente con una composición de película que no tiene efecto sobre la liberación del ingrediente activo de la forma de dosificación. La composición de recubrimiento de película puede comprender polímeros, plastificantes, tensioactivos, opacificantes y/o pigmentos. El recubrimiento de película se prepara disolviendo la composición de recubrimiento en agua y/o disolvente orgánico y a continuación se pulveriza sobre el núcleo del comprimido. El procedimiento de recubrimiento se realiza comúnmente en una bandeja de recubrimiento.
Los siguientes ejemplos ilustran realizaciones preferidas de la presente invención
EJEMPLOS
El desarrollo comenzó con la Composición 1, que se preparó con dos procedimientos de fabricación diferentes para seleccionar el óptimo.
Tabla 1: Composición 1
La composición 1 se fabricó primero con un procedimiento de granulación húmeda usando agua como disolvente de amasado según las siguientes etapas:
-Mezclar API con MCC, PVP, crospovidona, poloxámero y Aerosil;
-Amasar con agua y luego secar a 40 °C;
-Adición de estearato de magnesio y mezcla durante 3 minutos;
-Compresión a comprimidos.
La Composición 1 también se fabricó con un procedimiento de compresión directa que comprende las etapas siguientes: -Mezclar API con MCC, PVP, crospovidona, poloxámero y Aerosil;
-Adición de estearato de magnesio y mezcla durante 3 minutos;
-Compresión a comprimidos.
Las características fisicoquímicas logradas se presentan en la siguiente tabla.
Tabla 2: Resultados de la Composición 1 fabricada con granulación húmeda y compresión directa
La composición 1 fabricada con el procedimiento de compresión directa no se probó más, ya que la mezcla de polvo exhibió propiedades de flujo muy malas (índice de carr alrededor del 55 %) debido a la alta carga de fármaco y la forma micronizada del API
La composición 2 se preparó con un menor peso del comprimido y una mayor cantidad de API en el comprimido. (Tabla 3)
Tabla 3: Composición 2
La composición 2 se preparó según el siguiente procedimiento de fabricación:
-Mezclar API con MCC, PVP, crospovidona, poloxámero y Aerosil;
-Amasar con agua y luego secar a 40 °C;
-Adición de estearato de magnesio y mezcla durante 3 minutos;
-Compresión a comprimidos.
Las características fisicoquímicas logradas se presentan en la siguiente tabla.
Tabla 4: Resultados de la Composición 2
Los perfiles de disolución de la Composición 1 preparada con el procedimiento de granulación húmeda y la Composición 2 se presentan en la Tabla 5 a continuación:
Tabla 5: Disolución en pH 6,8 Tween 20 al 0,5% 75rpm
Como siguiente etapa, se utilizaron diferentes diluyentes para estudiar su efecto sobre las propiedades de disolución y las características físicas.
El siguiente diseño de experimentos con diferentes diluyentes y diferentes disgregantes en cantidades bajas y altas se realizó y probó según la siguiente tabla:
Tabla 6: Diseño de experimentos
A partir del diseño se concluyó que el manitol y la crospovidona a mayor concentración (alrededor del 8 %) como diluyente y disgregante, respectivamente, mostraron mejores propiedades físicas. También una mayor cantidad de desintegrante mejoró las propiedades de disolución.
Sin embargo, al comparar la Composición 2 con los experimentos con manitol, se concluyó que MCC es necesario en la formulación para proporcionar una mayor dureza.
Se estudiaron adicionalmente diferentes tensioactivos como se muestra a continuación para seleccionar el más adecuado en términos de propiedades fisicoquímicas y de disolución del producto farmacéutico final. Además, se utilizó hidroxipropilcelulosa (HPC) como aglutinante alternativo en lugar de PVP.
Tabla 7: Composición 11-14
Las composiciones 11-14 se prepararon según el siguiente procedimiento de fabricación -Mezclar API con MCC, HPC, Crospovidona, Aerosil y el tensioactivo respectivo;
- Amasar con agua y luego secar a 40 °C;
-Adición de estearato de magnesio y mezcla durante 3 minutos;
-Compresión a comprimidos.
Las características fisicoquímicas logradas se presentan en la siguiente tabla.
Tabla 8: Resultados de las composiciones 11-14
Los perfiles de disolución de las Composiciones 11-14 se presentan en la tabla 9 a continuación: Tabla 9: Disolución en pH 6,8 Tween 20 al 0,5% 75rpm
Con base en los resultados anteriores, el tensioactivo que mostró el mejor comportamiento fue el polisorbato 80. Se probaron diferentes cantidades de polisorbato 80 para determinar el intervalo óptimo que es efectivo en términos de propiedades de disolución. Las composiciones 12 A-E con polisorbato 80 hasta 4.5 % p/p se prepararon como se indica a continuación.
Tabla 10: Composiciones 12 A-E
Las composiciones 12 A-E se prepararon según el siguiente procedimiento de fabricación:
-Mezclar API con MCC, HPC, Crospovidona, Aerosil y Polisorbato 80;
-Amasar con agua y luego secar a 40 °C;
-Adición de estearato de magnesio y mezcla durante 3 minutos;
-Compresión a comprimidos.
Las características fisicoquímicas logradas se presentan en la siguiente tabla.
Tabla 11: Resultados de las composiciones 12 A-E
Los perfiles de disolución de las Composiciones 12 A-E se presentan en la Tabla 12 a continuación:
Tabla 12: Disolución en pH 6,8 Tween 20 al 0,5 % 75 rpm
Según los resultados presentados anteriormente, la cantidad de polisorbato 80 juega un papel importante en las propiedades de disolución del comprimido. A pesar de que en términos de propiedades físicas, el aumento de la cantidad de polisorbato 80 da como resultado comprimidos con menor dureza y mayor tiempo de desintegración, el intervalo óptimo parece ser de 2,5 a 4,0 % p/p de polisorbato 80, ya que mejora el perfil de disolución.
En un intento de aumentar la dureza del comprimido, se preparó la Composición 15 donde se utilizaron polisorbato 80 al 3,5 % y povidona (PVP) en lugar de HPC.
Tabla 13: Composición 10
La composición 15 se preparó según el siguiente procedimiento de fabricación:
-Mezclar API con MCC, PVP, Crospovidona, Aerosil y Polisorbato 80;
-Amasar con agua y luego secar a 40 °C;
-Adición de estearato de magnesio y mezcla durante 3 minutos;
-Compresión a comprimidos.
Las características fisicoquímicas logradas se presentan en la siguiente tabla.
Tabla 14: Resultados de la Composición 15
El perfil de disolución de la Composición 15 se presenta en la Tabla 15 a continuación:
Tabla 15: Disolución en pH 6,8 Tween 20 al 0,5 % 75 rpm
Según los resultados anteriores, el uso de PVP en lugar de HPC mejoró las propiedades físicas de los comprimidos y los puntos de tiempo iniciales en el perfil de disolución.
Debido a la alta carga de fármaco del API y sus propiedades de flujo, se enfrentaron algunos problemas de adherencia durante la compresión a comprimidos, por lo que se decidió incluir también otros lubricantes en la fórmula. Además del estearato de magnesio que se incluye en la Composición 15, también se utilizaron talco y estearil fumarato de sodio en la Composición 16. También se aumentó aún más la cantidad de PVP para optimizar las propiedades del comprimido.
Tabla 16: Composición 16
La composición 16 se preparó según el siguiente procedimiento de fabricación:
-Mezclar API con MCC, PVP, Crospovidona, Aerosil y Polisorbato 80;
-Amasar con agua y luego secar a 40 °C;
-Adición de talco, estearil fumarato de sodio y estearato de magnesio y mezcla durante 3 min; -Compresión a comprimidos.
Con el fin de optimizar las características del comprimido, se evaluó un procedimiento alternativo. La composición preferida de la presente invención se presenta en la tabla 17 a continuación.
Tabla 17: Composctión 12
La composición preferida de la presente invención (Composición 17) se prepara según el siguiente procedimiento de fabricación:
-Granulación húmeda de excipientes de fase interna y API(Active Pharmaceutical Ingredient- Ingrediente Farmacéutico Activo) usando agua como disolvente de amasado;
-Secado;
-Mezcla con la fase de aglomeración;
-Compresión en aglomerados;
-Moler el aglomerado resultante para producir los gránulos;
-Mezcla con excipientes de fase externa;
-Preparación de comprimidos;
-Opcionalmente aplicar un recubrimiento de película.
Las características fisicoquímicas logradas se presentan en la siguiente tabla.
Tabla 18: Resultados de la Composición 17
El perfil de disolución de la Composición 17 se presenta en la Tabla 19 a continuación:
Tabla 19: Disolución en pH 6,8 Tween 20 al 0,5 % 75 rpm
Dado que la Composición 17 exhibió el rendimiento óptimo, se recubrió con película adicional y se probó para determinar las propiedades físicas y la disolución.
Las características fisicoquímicas logradas se presentan en la siguiente tabla.
Tabla 20: Resultados de la composición 17 (incluido el recubrimiento de película)
El perfil de disolución de la Composición 17, incluido el recubrimiento de película, se presenta en la tabla 21 a continuación:
Tabla 21: Disolución en pH 6,8 Tween 20 al 0,5 % 75 rpm
Con el fin de probar la estabilidad química del API en el producto final, los comprimidos recubiertos con película se almacenaron en condiciones normales y aceleradas durante 6 meses.
Los datos de estabilidad se presentan en la siguiente tabla:
Tabla 22: Resultados de los datos de estabilidad en condiciones normales y aceleradas
Claims (8)
1. Una composición farmacéutica sólida para administración por vía oral que comprende Deferasirox en una cantidad superior al 60 % en peso basándose en el peso total del medicamento y polisorbato 80 para aumentar la solubilidad y la velocidad de disolución.
2. La composición farmacéutica según la reivindicación 3, donde el polisorbato 80 está presente en la formulación en la cantidad de 2,5-4,0 % p/p.
3. La composición farmacéutica según cualquier reivindicación anterior, que comprende Deferasirox con una distribución del tamaño de partícula de D90<10pm.
4. La composición farmacéutica según cualquier reivindicación anterior, donde comprende además al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable seleccionado entre diluyentes, aglutinantes, disgregantes, deslizantes y lubricantes.
5. La composición farmacéutica según la reivindicación 4, donde los lubricantes se seleccionan entre talco, estearilfumarato de sodio y estearato de magnesio.
6. La composición farmacéutica según cualquier reivindicación anterior, donde está en forma de comprimidos recubiertos con película.
7. Un procedimiento para la preparación de una composición de comprimido que comprende Deferasirox en una cantidad superior al 60 % en peso basándose en el peso total del medicamento y polisorbato 80 para aumentar la solubilidad y la velocidad de disolución que comprende las etapas de:
-Granulación húmeda de API, polisorbato 80, PVP y crospovidona usando agua como disolvente de amasado; -Secado;
-Mezcla con fase de aglomeración que consiste en Aerosil, talco y estearato de magnesio;
-Compresión en aglomerados;
-Moler el aglomerado resultante para producir los gránulos;
-Mezcla con MCC, estearil fumarato de sodio y el resto de crospovidona, Aerosil, talco y estearato de magnesio; -Preparación de comprimidos;
-Opcionalmente aplicar un recubrimiento de película.
8. El procedimiento según la reivindicación 7, donde el polisorbato 80 está comprendido en la cantidad de 2,5-4,0 % p/p.
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