ES2984013T3 - Composiciones de hidróxido de hierro férrico modificado con ligando carboxilato para su uso en el tratamiento o prevención de la deficiencia de hierro asociada con enfermedades hepáticas - Google Patents
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Abstract
Se describe el uso de composiciones de hidróxido de hierro férrico modificadas con ligando carboxilato para el tratamiento o prevención de la deficiencia de hierro asociada con enfermedades hepáticas, y más particularmente, se describe la clase de materiales de tartrato de adipato de hidróxido de hierro (IHAT) para su uso en el tratamiento o prevención de la deficiencia de hierro asociada con la enfermedad del hígado graso no alcohólico (NAFLD) o la esteatohepatitis no alcohólica (NASH). (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)
Description
DESCRIPCIÓN
Composiciones de hidróxido de hierro férrico modificado con ligando carboxilato para su uso en el tratamiento o prevención de la deficiencia de hierro asociada con enfermedades hepáticas
Campo de la invención
La presente invención se refiere a composiciones de hidróxido de hierro férrico modificado con ligando carboxilato para su uso en el tratamiento o prevención de la deficiencia de hierro asociada con enfermedades hepáticas, y más particularmente a la clase de materiales de tartrato de adipato de hidróxido de hierro (IHAT) para su uso en el tratamiento o prevención de deficiencia de hierro asociada con la enfermedad del hígado graso no alcohólico (NAFLD) o la esteatohepatitis no alcohólica (NASH) en un sujeto.
Antecedentes de la invención
A pesar de los considerables esfuerzos globales con la suplementación y fortificación con hierro oral, la deficiencia de hierro sigue siendo el trastorno nutricional más común y generalizado en el mundo. Una razón clave de este fracaso es que, para abordar la deficiencia de hierro, la suplementación oral de hierro debe tolerarse bien, y ser barata, segura y efectiva. Sin embargo, las preparaciones actualmente disponibles fracasan en al menos uno de estos criterios. Las sales de hierro ferroso simple [Fe(II)] se usan más comúnmente ya que son económicas y el hierro se absorbe bien. Sin embargo, estas se toleran mal y, de hecho, parecen aumentar las tasas de infección sistémica, pueden inducir cambios indeseables en las bacterias comensales del colon y aumentar la señalización proinflamatoria del epitelio intestinal. Algunas formas de hierro férrico [Fe(III)] se consideran más seguras y mejor toleradas en el lumen intestinal que el Fe(II), pero tienen la desventaja de que se absorben mal y/o son caras. Por consiguiente, existe un problema general en la técnica de que las formas de suplementos de hierro a menudo tienen efectos secundarios o propiedades indeseables que los hacen difíciles de usar en ciertas situaciones clínicas.
WO 2008/096130 (Medical Research Council) describe coloides de oxohidróxido de hierro férrico que se modifican sintéticamente para que los ligandos de ácido carboxílico de la dieta no se incorporen estequiométricamente en la estructura de oxohidróxido de hierro. Estos oxohidróxidos de hierro modificados con ligando coloidal, en los que se interrumpe la fase mineral, imitan el núcleo de ferritina, una fuente dietética natural de hierro, y, por lo tanto, se absorben bien en humanos con pocos o ningún efecto secundario, proporcionando un suplemento de hierro oral seguro y eficaz. Los oxohidróxidos férricos modificados con ligando descritos en WO 2008/096130 incluyen nanopartículas de hidróxido de hierro modificadas con ligandos carboxilato de adipato (A) y tartrato (T), una clase de materiales denominados tartrato de adipato de hidróxido de hierro (Iron Hydroxide Adipate Tartrate, IHAT), véase http://www.rsc.org/chemistryworld/2014/12/solving-iron-solubility-problem-profile-mrc). A diferencia de muchos de los materiales de absorción de hierro mencionados anteriormente, estos materiales se muestran como agentes seguros de suministro de hierro y su absorción en humanos se correlaciona con el aumento de hierro sérico (P <0,0001) y absorción celularin vitrodirecta (P = 0,001), pero no con solubilidad gástrica. IHAT también mostró una biodisponibilidad relativa del ~80% respecto al sulfato de Fe(II) en humanos y, en un modelo de roedores, IHAT fue equivalente al sulfato de Fe(II) en la reposición de hemoglobina. Además, a diferencia del sulfato de Fe(II), IHAT promovió una microbiota beneficiosa. En modelos celulares, IHAT fue 14 veces menos tóxico que el sulfato/ascorbato de Fe(II), en sí mismo tiene una toxicidad intestinal aguda mínima en modelos celulares y murinos y muestra eficacia en el tratamiento de la anemia por deficiencia de hierro (Pereira et al., Nanoparticulate iron(III) oxo-hydroxide delivers safe iron that is well absorbed and used in human, Nanomedicine, 10(8): 1877-1886, 2014). Otros documentos que describen IHAT y sus usos para tratar la deficiencia de hierro incluyen Aslam, et al., Ferroportin mediates the intestinal absorber of iron from a nanoparticulate ferritin core mimetic in mice (FASEB J.
28(8):3671-8, 2014) y Powell et al., A nano-disperse ferritin-core mimetic that efficiently corrects anaemia without luminal iron redox activity (Nanomedicine. 10(7):1529-38, 2014).
Los materiales de IHAT se producen en WO 2008/096130 coprecipitando iones de hierro férrico y los ácidos orgánicos elevando el pH de una solución acuosa de los componentes desde un pH en el que son solubles hasta un pH más alto en el que se forma oxohidróxido férrico modificado con ligando polimérico. A continuación, el precipitado se seca, ya sea mediante secado en horno a 45 °C durante 4-14 días o liofilización a -20 °C y 0,4 mbar durante un período más largo, produciendo así oxohidróxido férrico modificado con ligando adecuado para la formulación como un suplemento de hierro.
En WO 2017/060411, los inventores describieron una síntesis y purificación mejoradas de oxohidróxidos férricos modificados con carboxilato tales como IHAT. En esta síntesis, se produjo oxohidróxido de hierro férrico modificado con ligando haciendo reaccionar cloruro férrico con hidróxido de sodio en presencia de ligandos de carboxilato, tales como ácido tartárico y ácido adípico. El producto resultante fue una suspensión de coloides que son muy pequeños (es decir, nanopartículas pequeñas) y no susceptibles de purificación usando centrifugación. Por lo tanto, la síntesis usó un disolvente no acuoso, tal como etanol, para inducir la agregación de los coloides de hidróxido de hierro férrico modificado con ligando y el material agregado resultante se recuperó a continuación mediante filtración o centrifugación. Esta síntesis mejoró con respecto a la descrita en WO 2008/096130, ya que redujo el grado de aglomeración de partículas que conduce a material que puede no volver a dispersarse una vez en agua y evita productos en los que están presentes materiales de partida sin reaccionar. Por lo tanto, la síntesis divulgada en WO 2017/060411 produjo composiciones de IHAT con una fracción de hierro férrico en micropartículas que comprende menos del 3,0 % del hierro férrico total presente en el material cuando se dispersa en agua a una concentración de 40 mM de Fe.
Sumario de la invención
La enfermedad del hígado graso no alcohólico (NAFLD) es una patología en la que se almacena un exceso de grasa en el hígado que no está causado por un consumo excesivo de alcohol sin inflamación o daño hepático. La NAFLD puede progresar a esteatohepatitis no alcohólica (NASH), cirrosis y, finalmente, carcinoma hepatocelular. La NASH se diagnostica a partir del examen histopatológico de una biopsia hepática donde esta muestra grasa junto con inflamación y daño a las células hepáticas. La NASH afecta al 3-4 % de la población de los Estados Unidos, mientras que la NAFLD se está convirtiendo en la enfermedad hepática más común en todo el mundo con una prevalencia estimada del 25 % al 30 %.
Es importante destacar que, aunque se considera que un tercio de los pacientes adultos con NAFLD tienen deficiencia de hierro, existe evidencia de que el hierro es un cofactor en la patogénesis de la NASH. Esto significa que se consideraría no deseable tener una carga hepática de hierro en la NAFLD (como un factor de riesgo que podría convertirla en NASH), o en la propia NASH (como un problema de comorbilidad). Como grupo de pacientes, los sujetos con NALFD o NASH representan aproximadamente una cuarta parte de todos los sujetos con deficiencia de hierro.
En términos generales, la presente invención se basa en un estudio descrito en los ejemplos que mostraron que mientras que los niveles de hierro hepático aumentaron en ratones tratados con el suplemento de hierro sulfato ferroso, el tratamiento con el hidróxido férrico modificado con carboxilato IHAT no produjo el mismo efecto. Esto a su vez significa que los oxohidróxidos férricos modificados con carboxilato, tales como IHAT, son particularmente adecuados para el tratamiento o profilaxis de la deficiencia de hierro asociada con NAFLD o NASH, ya que evita la carga hepática indeseable de hierro observada con otros tipos de suplementos de hierro. Esto significa que la presente invención puede usarse en el tratamiento o profilaxis de la deficiencia de hierro asociada con NAFLD o NASH. También significa que los sujetos pueden tratarse sin que los médicos necesiten equilibrar cuidadosamente el deseo de tratar la deficiencia de hierro, mientras se minimizan los riesgos asociados con la carga hepática de hierro.
Por consiguiente, en un primer aspecto, la presente invención proporciona una composición de oxohidróxido de hierro férrico modificado con ligando carboxilato para su uso en el tratamiento o prevención de la deficiencia de hierro asociada con la enfermedad del hígado graso no alcohólico (NAFLD) o la esteatohepatitis no alcohólica (NASH) en un sujeto, en donde el oxohidróxido de hierro férrico modificado con ligando carboxilato tiene una estructura polimérica tridimensional en la que los ligandos carboxilato están sustituidos de manera no estequiométrica por los grupos oxo o hidroxi del oxohidróxido de hierro férrico de modo que parte del ligando se integra en la fase sólida mediante un enlace metal-ligando formal y/o en donde la estructura polimérica tridimensional del oxohidróxido de hierro férrico modificado con ligando carboxilato es tal que la sustitución de los grupos oxo o hidroxi por los ligandos carboxilato es sustancialmente aleatoria.
En un aspecto adicional, la presente invención proporciona el uso de una composición de oxohidróxido de hierro férrico modificado con ligando carboxilato en la preparación de un medicamento para el tratamiento o prevención de la deficiencia de hierro asociada con la enfermedad del hígado graso no alcohólico (NAFLD) o esteatohepatitis no alcohólica (NASH) en un sujeto, en donde el oxohidróxido de hierro férrico modificado con ligando carboxilato tiene una estructura polimérica tridimensional en la que los ligandos carboxilato están sustituidos de manera no estequiométrica por los grupos oxo o hidroxi del oxohidróxido de hierro férrico de modo que parte del ligando se integra en la fase sólida mediante un enlace metal-ligando formal y en donde la estructura polimérica tridimensional del oxohidróxido de hierro férrico modificado con ligando carboxilato es tal que la sustitución de los grupos oxo o hidroxi por los ligandos carboxilato es sustancialmente aleatoria.
En un aspecto adicional, la presente invención proporciona tartrato de adipato de hidróxido de hierro (IHAT) para su uso en el tratamiento o prevención de la deficiencia de hierro asociada con la enfermedad del hígado graso no alcohólico (NAFLD) o la esteatohepatitis no alcohólica (NASH) en un sujeto.
En un aspecto adicional, la presente invención proporciona un método para tratar o prevenir la deficiencia de hierro asociada con la enfermedad del hígado graso no alcohólico (NAFLD) o la esteatohepatitis no alcohólica (NASH), comprendiendo el método administrar a un sujeto que necesita tratamiento una cantidad terapéuticamente efectiva de tartrato de adipato de hidróxido de hierro (IHAT).
En aspectos de la presente invención expuestos en el presente documento, la deficiencia de hierro puede tratarse mediante la administración de un comprimido, cápsula o polvo de suplemento de hierro que comprende una composición de oxohidróxido de hierro férrico modificado con ligando carboxilato. Estos materiales y composiciones se formulan preferiblemente para administración oral. A continuación se describirán realizaciones de la presente invención a modo de ejemplo y no de limitación con referencia a las figuras adjuntas. Sin embargo, diversos aspectos y realizaciones adicionales de la presente invención serán evidentes para los expertos en la materia a la vista de la presente divulgación.
Cuando se utiliza en el presente documento, "y/o" debe interpretarse como la divulgación específica de cada una de las dos características o componentes especificados, con o sin el otro. Por ejemplo, "A y/o B" debe tomarse como divulgación específica de cada uno de (i) A, (ii) B y (iii) A y B, tal como si cada uno se expusiera individualmente en el presente documento.
A menos que el contexto dicte lo contrario, las descripciones y definiciones de las características expuestas anteriormente no se limitan a ningún aspecto o realización particular de la invención y se aplican por igual a todos los aspectos y realizaciones que se describen.
Breve descripción de las figuras
Figura 1. Contenido total de hierro en muestras de hígado. (A) Contenido total de hierro hepático en controles de vehículo (n = 24), animales alimentados por sonda con IHAT (n = 24) y animales alimentados por sonda con FeSO4 (n = 24). (B) Contenido total de hierro hepático a lo largo del tiempo. Los tejidos se recogieron después de 28 días (barras blancas) y 90 días (barras crecidas) de administración oral. N = 12 animales en cada grupo.
Descripción detallada
Producción de hidróxidos de hierro férrico modificados con ligando carboxilato
Los oxohidróxidos de hierro férrico modificados con ligando carboxilato usados de acuerdo con la presente invención pueden producirse usando los métodos divulgados en WO 2008/096130 o WO 2017/060441.
Los materiales pueden producirse en condiciones específicas disolviendo una sal de hierro férrico [Fe(III)] adecuada y luego induciendo la formación de oxohidróxidos de hierro poliméricos en los que una proporción de los ligandos de carboxilato se integran en la fase sólida a través de la unión formal metal-hierro (M-L), es decir, no todo el ligando (L) está simplemente atrapado o adsorbido en el material en bruto. La unión del ion metálico en los materiales se puede determinar usando técnicas analíticas físicas como la difracción de rayos X (XRD) o la espectroscopia infrarroja por transformada de Fourier (FTIR), que demuestra la interrupción de la fase mineral, es decir, con desplazamientos de pico y ensanchamiento de banda debido a amorfismo aumentado resultante de la incorporación del ligando en la partícula primaria.
En los oxohidróxidos de hierro modificados con ligandos de carboxilato divulgados en el presente documento, la presencia de un enlace ion metálico-ligando formal es una característica que distingue los materiales de otros productos tales como la "polimaltosa de hierro" (Maltofer) en la que el hidróxido de hierro cristalino particulado está rodeado por una cubierta de azúcar formada a partir de maltosa y, por lo tanto, es simplemente una mezcla de oxohidróxido de hierro y azúcar a nivel nanométrico (Heinrich (1975); Geisser y Müller (1987); Nielsen et al (1994; Patente de EE. UU n.°: 3,076,798); US2006/0205691).
Además, los hidróxidos de hierro férrico modificados con ligando carboxilato de la presente invención son polioxohidróxidos metálicos en fase sólida modificados por incorporación no estequiométrica de ligando. Esto los distingue de los numerosos complejos de coordinación clásicos metal-ligando que están bien documentados en la técnica (WO 03/092674, WO 06/037449) y que son estequiométricos. Aunque generalmente son solubles, tales complejos pueden precipitarse de la solución en el punto de sobresaturación, por ejemplo, trimaltol férrico, Harvey et al. (1998), WO 03/097627; citrato férrico, WO 04/074444, US 2008/0274210 y tartrato férrico, Bobtelsky y Jordan (1947) y, en ocasiones, incluso puede implicar la unión estequiométrica de grupos hidroxilo (por ejemplo, sacárido de hidróxido férrico, patente de EE. UU. n.°: 3,821,192).
Sin modificación, las partículas primarias de los oxohidróxidos de hierro férrico modificados con ligando carboxilato usados en el presente documento tienen núcleos de óxido de hierro férrico y superficies de hidróxido férrico, y dentro de diferentes disciplinas pueden denominarse óxidos de metal o hidróxidos de metal. El uso del término "oxo-hidroxi" u "oxohidróxido" e "hidróxido" puede usarse indistintamente, y pretende reconocer estos hechos sin ninguna referencia a proporciones de grupos oxo o hidroxi. Como se describe en el presente documento, los hidróxidos de hierro férrico modificados con ligando carboxilato de la presente invención se alteran al nivel de la partícula primaria del hidróxido metálico introduciéndose al menos parte del ligando en la estructura de la partícula primaria, es decir, conduciendo al dopaje o contaminación de la partícula primaria por el ligando. Esto puede contrastarse con la formación de nano-mezclas de oxohidróxidos metálicos y una molécula orgánica, tales como complejos sacáridos de hierro, en los que la estructura del núcleo no está tan alterada.
Las partículas primarias de los materiales de hidróxidos de hierro férrico modificados con ligando carboxilato descritos en el presente documento se producen generalmente por precipitación. El uso del término "precipitación" a menudo se refiere a la formación de agregados o aglomerados de materiales que se separan de la solución por sedimentación o centrifugación. En el presente documento, el término "precipitación" pretende describir la formación de todo el material en fase sólida, incluidos los aglomerados u otros materiales en fase sólida que permanecen como restos no solubles en suspensión, sean o no particulados, coloidales o subcoloidales y/o nanopartículas o agrupaciones aún más pequeñas.
En la presente invención, se puede hacer referencia a los oxohidróxidos de hierro férrico modificados con ligando carboxilato que tienen estructuras poliméricas tridimensionales que generalmente se forman por encima del pH de precipitación crítico. Como se usa en el presente documento, esto no debe tomarse como una indicación de que las estructuras de los materiales son poliméricas en el sentido estricto de tener una unidad de monómero repetitiva regular porque, como se ha indicado, la incorporación de ligando es, excepto por coincidencia, no estequiométrica. Sin desear estar vinculados por ninguna teoría particular, los inventores creen que la especie de ligando carboxilato se introduce en la estructura de fase sólida sustituyendo los grupos oxo o hidroxi de las cadenas bidimensionales de oxohidróxido de hierro que luego se reticulan para formar tres estructuras dimensionales y, por lo tanto, el ligando conduce a un cambio en el orden de fase sólida. En algunos casos, por ejemplo, la producción de los materiales de hierro férrico ejemplificados en el presente documento, las especies de ligando pueden introducirse en la estructura de fase sólida mediante la sustitución de grupos oxo o hidroxi por moléculas de ligando de una manera que disminuye el orden general en el material de fase sólida. Si bien esto todavía produce hidróxidos de hierro férrico modificados con ligando carboxilato sólido que en la forma bruta tienen una o más propiedades fisicoquímicas reproducibles, los materiales tienen una naturaleza más amorfa en comparación, por ejemplo, con la estructura del correspondiente oxohidróxido de metal no modificado. El experto puede determinar fácilmente la presencia de una estructura más desordenada o amorfa usando técnicas bien conocidas en la materia. Una técnica ilustrativa es la microscopía electrónica de transmisión (TEM). La microscopía electrónica de transmisión de alta resolución permite evaluar visualmente el patrón cristalino del material. Puede indicar el tamaño y la estructura de las partículas primarias (tal como el espaciado d), dar alguna información sobre la distribución entre el material amorfo y cristalino, y mostrar que el material posee una estructura coincidente con una estructura similar a la ferrihidrita de 2 líneas incluso cuando se modifica. Usando esta técnica, es evidente que la química descrita anteriormente aumenta la fase amorfa de los materiales descritos en el presente documento en comparación con los materiales correspondientes sin el ligando incorporado. Esto puede ser especialmente evidente usando microscopía electrónica de transmisión de barrido con corrección de aberración de campo oscuro anular de ángulo alto debido al alto contraste logrado mientras se mantiene la resolución, permitiendo así que se visualice la superficie, así como la mayor parte de las partículas primarias del material.
En general, en las composiciones de oxohidróxido de hierro férrico modificado con ligando carboxilato usadas en la presente invención tienen un diámetro medio de partícula primaria de 1 a 50 nm, más preferiblemente de 1 a 20 nm e incluso más preferiblemente de 1 a 10 nm, por ejemplo, según se determina por microscopía electrónica. Preferiblemente, al menos el 70 %, más preferiblemente al menos el 80 % y lo más preferiblemente al menos el 90 % de las partículas primarias en cualquier composición tienen diámetros medios de partícula que caen dentro de estos intervalos. Los diámetros medios se pueden calcular sobre una "base de número de partículas" o por "volumen de partículas", proporcionando los cálculos por volumen de partículas un mejor enlace a las concentraciones de metal en las diversas fracciones (por ejemplo, % de hierro en la fracción de nanopartículas).
Adicionalmente o como alternativa, tras la modificación del ligando, se acelera la cinética de disolución de los hidróxidos de hierro férrico modificados con ligando carboxilato, por ejemplo, como se ilustra en el ensayo lisosomal, en comparación con los materiales correspondientes sin el ligando incorporado. En un ensayo lisosomal, se incubó oxohidróxido de hierro modificado con ligando (hierro 0,9 mM ± 0,15 mM) en ácido cítrico 10 mM NaCl al 0,9 % a temperatura ambiente, manteniendo el pH en el intervalo de 4.9-5.1 durante 6 h. Posteriormente, la fracción soluble se aisló por ultrafiltración (3KDa) y se determinó por espectrometría de emisión óptica de plasma acoplado inductivamente (ICP-OES). Los ejemplos de las propiedades que pueden modularse de manera útil para los materiales utilizados para la suplementación o fortificación con hierro incluyen: disolución (dependencia de la tasa y el pH), características de adsorción y absorción, reactividad-inercia, punto de fusión, resistencia a la temperatura, tamaño de partícula, carga superficial, densidad, propiedades de absorción/reflexión de la luz, compresibilidad, color y propiedades de encapsulación. Ejemplos de propiedades que son particularmente relevantes para el campo de los suplementos o fortificantes son propiedades fisicoquímicas seleccionadas de uno o más de un perfil de disolución, un perfil de adsorción o una proporción elemental reproducible. En este contexto, una propiedad o característica puede ser reproducible si los experimentos replicados para la recuperación etanólica son reproducibles dentro de una desviación estándar de preferiblemente ±20%, más preferiblemente ± 10%, e incluso más preferiblemente dentro de un límite de ±5 %.
El perfil de disolución de los materiales de iones metálicos poli oxo-hidroxi modificados con ligandos sólidos puede representarse mediante diferentes etapas del proceso, a saber, dispersión o resuspensión. El término disolución se usa para describir el paso de una sustancia de la fase sólida a la soluble.
En los hidróxidos de hierro modificados con ligando carboxilato producidos por los métodos divulgados en el presente documento, los ligandos carboxilato pueden ser uno, dos, tres o cuatro o más ligandos carboxilato en forma del ion carboxilato o el ácido carboxílico correspondiente. En general, el ligando es un ligando de ácido dicarboxílico y puede representarse por la fórmula HOOC-R1-COOH (o una forma ionizada del mismo), donde R1 es un grupo C110 alquilo, C1-10 alquenilo o C1-10 alquinilo opcionalmente sustituido. Se prefiere el uso de ligandos en los que Ri es un grupo C1-10 alquilo, y más preferiblemente es un grupo C2-6 alquilo. Sustituyentes opcionales preferidos del grupo R1 incluyen uno o más grupos hidroxilo, por ejemplo, como los presentes en el ácido málico. Estos ligandos incluyen ácidos carboxílicos tales como adipato/ácido adípico, tartrato/ácido tartárico, glutarato/ácido glutárico, malato/ácido málico, succinato/ácido succínico, aspartato/ácido aspártico, pimelato/ácido pimélico, citrato/ácido cítrico, lactato/ácido láctico o benzoato/ácido benzoico. En la producción de algunos materiales preferidos, tales como IHAT, se usan dos ligandos diferentes, tales como adipato/ácido adípico y tartrato/ácido tartárico. Otros ejemplos de combinaciones preferidas de ligandos incluyen tartrato/ácido tartárico y succinato/ácido succínico. Los materiales particularmente preferidos se forman usando las siguientes proporciones molares de ligandos y Fe(III):
Sin desear estar vinculado por ninguna teoría particular, los presentes inventores creen que en la clase de materiales denominados en el presente documento como "IHAT", son los ligandos de tartrato/ácido tartárico los que son principalmente responsables de la alteración de la estructura de hidróxido de hierro de la partículas primarias (Nanomedicine, 10(8): 1877-1886, 2014). En vista de esta observación, en una realización adicional, los hidróxidos de hierro modificados con ligando carboxilato pueden modificarse con tartrato/ácido tartárico como el único ligando carboxilato.
La proporción entre el ion o iones de hierro férrico y los ligandos de carboxilato puede variar de acuerdo con los métodos divulgados en el presente documento y puede variar una o más propiedades de los materiales. En general, las proporciones útiles de M:L estarán entre 10:1, 5:1, 4:1, 3:1, 2:1 y 1:1 y 1:2, 1:3, 1:4, 1:5 o 1:10, y preferiblemente entre 4:1 y 1:1. A modo de ejemplo, en la clase preferida de materiales IHAT, la concentración de iones de hierro férrico puede estar entre 20 mM y 80 mM, la concentración de adipato está entre 10 mM y 40 mM y la concentración de tartrato está entre 10 mM y 40 mM. En la síntesis de IHAT, se usó una concentración de hierro férrico de aproximadamente 40 mM con ácido adípico 20 mM y ácido tartárico 20 mM. Como alternativa, y en particular cuando se usan diferentes proporciones de los componentes, la concentración de hierro férrico puede estar entre 20 mM y 500 o 1000 mM, la concentración de adipato puede estar entre 10 mM y 150 mM y la concentración de tartrato puede estar entre 10 mM y 250 mM o 500 mM. En algunas formulaciones usadas de acuerdo con la presente invención, el ligando usado para modificar el oxohidróxido férrico es tartrato/ácido tartárico solamente, es decir, los materiales se fabrican sin la inclusión de adipato, pero por otra parte utilizando las proporciones y concentraciones de especies establecidas arriba.
En el caso de materiales que usan tartrato/ácido tartárico como el único ligando carboxilato, o donde el adipato se limita a su concentración acuosa máxima (por ejemplo, 150 mM a temperatura ambiente), se puede usar una concentración más alta de iones de hierro férrico entre un límite inferior de 80 mM, 100 mM y 120 mM y un límite superior de 250 mM, 350 mM, 500 mM y 1000 mM, opcionalmente en combinación con una concentración de tartrato/ácido tartárico entre 20 mM y 250 mM o 500 mM.
En una realización adicional, IHAT puede producirse usando un disolvente no acuoso, tal como etanol, para inducir la agregación de los coloides de hidróxido de hierro férrico modificado con ligando, ayudando así a la recuperación posterior del material agregado resultante a través de filtración o centrifugación. El método comprende: mezclar una suspensión coloidal del hidróxido de hierro férrico modificado con ligando carboxilato en un disolvente no acuoso miscible en agua para hacer que el hidróxido de hierro férrico modificado con ligando carboxilato se aglomere; recuperar el hidróxido de hierro férrico modificado con ligando carboxilato aglomerado; y secar el hidróxido de hierro férrico modificado con ligando carboxilato para producir la formulación de hidróxido de hierro férrico modificado con ligando carboxilato.
En una realización adicional, las formulaciones de IHAT producidas usando un disolvente no acuoso pueden no retener las proporciones molares sintéticas. En el caso de materiales IHAT con una proporción molar sintética inicial de 0,2:1:2 (A:T:Fe) y que se recuperan usando etanol, las proporciones molares en la formulación recuperada pueden oscilar entre 0,03:2 y 0,12:2 para adipato:hierro y pueden oscilar entre 0,5:2 y 1:2 para tartrato:hierro.
La presente invención puede emplear cualquier manera de formar iones de hidróxido a concentraciones que puedan proporcionar grupos superficiales hidroxi y puentes oxo en la formación de los materiales de hidróxido de hierro férrico modificado con ligando carboxilato. Los ejemplos incluyen, pero sin limitación, soluciones alcalinas tales como hidróxido de sodio, hidróxido de potasio y bicarbonato de sodio.
Formulaciones y usos
La enfermedad del hígado graso no alcohólico (NAFLD) es una patología en la que se almacena un exceso de grasa en el hígado que no es causada por el consumo excesivo de alcohol. La NAFLD puede progresar a esteatohepatitis no alcohólica (NASH), cirrosis y, finalmente, carcinoma hepatocelular. La NASH se diagnostica a partir del examen histopatológico de una biopsia hepática donde esta muestra grasa junto con inflamación y daño a las células hepáticas. La grasa sin inflamación o daño se denomina enfermedad del hígado graso, más correctamente denominada enfermedad del hígado graso no alcohólico (NAFLD). La NASH probablemente afecta al 3-4 % de la población de los Estados Unidos, mientras que la NAFLD se está convirtiendo en la enfermedad hepática más común en todo el mundo con una prevalencia estimada del 25 % al 30 %.
Es importante destacar que, aunque se considera que un tercio de los pacientes adultos con NAFLD tienen deficiencia de hierro, existe evidencia de que el hierro es un cofactor en la patogénesis de la NASH. Esto significa que se consideraría no deseable tener una carga hepática de hierro en la NAFLD (como un factor de riesgo que podría convertirla en NASH), o en la propia NASH (como un problema de comorbilidad). Como grupo de pacientes, los sujetos con NALFD o NASH representan aproximadamente una cuarta parte de todos los sujetos con deficiencia de hierro.
Como los experimentos mostrados en los ejemplos demuestran que los hidróxidos de hierro férrico modificados con ligando carboxilato no se acumulan en el hígado, a diferencia de otras formas de suplementos de hierro como el sulfato ferroso, esto abre la posibilidad de tratar la NALFD y la NASH de forma profiláctica o terapéutica, sin los riesgos asociados con los tratamientos de la técnica anterior que provocan la acumulación de hierro hepático.
Esto significa que las terapias de acuerdo con la presente invención no requieren pruebas de deficiencia de hierro en pacientes con NAFLD o NASH antes del tratamiento con los suplementos de hierro de la presente invención. También permite que los suplementos de hierro de la presente invención se administren de forma profiláctica a pacientes con NAFLD o NASH como precaución contra el riesgo de desarrollar deficiencia de hierro.
Los hidróxidos de hierro férrico modificados con ligando carboxilato producidos por los métodos de la presente invención pueden formularse para su uso como suplementos, y especialmente como suplementos de hierro terapéuticos. Esto significa que las formulaciones pueden mezclarse con uno o más excipientes, portadores, tampones, estabilizadores u otros materiales farmacéuticamente aceptables bien conocidos por los expertos en la materia. Tales materiales deben ser no tóxicos y no deben interferir con la eficacia de los hidróxidos de hierro férrico modificados con ligando carboxilato para la suplementación con hierro.
La naturaleza precisa del vehículo u otro componente puede estar relacionada con la forma o vía de administración de la composición, en el presente caso generalmente a través de la administración gastrointestinal, en particular la administración oral. Las composiciones farmacéuticas para administración oral pueden ser en forma de comprimido, cápsula, polvo, gel o líquido. En algunos casos, los materiales pueden tomarse directamente por vía oral, mientras que en otras realizaciones, pueden proporcionarse en una forma adecuada para mezclarse con alimentos o bebidas y tomarse de esta manera. Esta última forma puede denominarse fortificación, no obstante, los términos suplemento y suplementación se incluyen en el presente documento dentro de este concepto, así como la suplementación habitual.
Los comprimidos se forman comprimiendo una sustancia activa con componentes para permitir la formación del comprimido y su disolución tras su ingesta por un sujeto. Por consiguiente, un comprimido puede incluir un vehículo sólido, tal como gelatina o un adyuvante o vehículo, un agente de compresibilidad y/o un agente fluido. En la presente invención, un suplemento de hierro en forma de comprimido puede comprender uno o más de los hidróxidos de hierro férrico modificados con ligando carboxilato (por ejemplo, que forman el 5-60 % (p/p) del comprimido) y una o más cargas, disgregantes, lubricantes, deslizantes y aglutinantes (por ejemplo, que forman el 40-95 % restante (p/p) del comprimido). Además, el comprimido puede comprender opcionalmente uno o más recubrimientos, por ejemplo, para modificar la disolución del comprimido para una liberación rápida o sostenida, y/o uno o más recubrimientos para disfrazar el sabor del comprimido o para facilitar la toma por vía oral de un sujeto. En general, las cápsulas se forman envolviendo una sustancia activa en una envoltura gelatinosa. Al igual que con los comprimidos, pueden diseñarse cápsulas para una liberación rápida o sostenida dependiendo de las propiedades de la envoltura o un recubrimiento proporcionado sobre la misma. La liberación de la sustancia activa también puede controlarse modificando el tamaño o tamaños de partícula de la sustancia activa contenida con la envoltura. Las cápsulas generalmente tienen una cubierta dura o una cubierta blanda. Las cápsulas de cubierta dura se fabrican típicamente usando gelatina para encapsular la sustancia activa y pueden formarse mediante procesos tales como extrusión o esferonización. Las cápsulas de cubierta dura pueden formarse sellando juntas dos medias cubiertas para formar la cápsula final. Las cápsulas de cubierta blanda generalmente se forman suspendiendo un ingrediente activo en aceite o agua y luego formando la envoltura alrededor de las gotas del líquido. Otros componentes de las cápsulas incluyen agentes gelificantes, polisacáridos vegetales, plastificantes, p. ej., para modular la dureza de la cápsula, agentes colorantes, conservantes, disgregantes, lubricantes y recubrimientos.
Los hidróxidos de hierro férrico modificados con ligando carboxilato usados de acuerdo con la presente invención que se van a administrar a un individuo se administran preferiblemente en una "cantidad profilácticamente eficaz" o una "cantidad terapéuticamente eficaz" (según sea el caso, aunque la profilaxis puede ser considerada una terapia), siendo esto suficiente para mostrar beneficio para el individuo (por ejemplo, biodisponibilidad). La cantidad real administrada, así como la frecuencia y la evolución temporal de la administración, dependerán de la naturaleza y la gravedad de lo que se está tratando. La prescripción de tratamiento, p. ej. decisiones sobre la dosificación, etc., es responsabilidad de los médicos de cabecera y otros médicos, y normalmente tiene en cuenta la patología a tratar, el estado de cada paciente, el lugar de administración, el método de administración y otros factores conocidos por los facultativos. Ejemplos de las técnicas y protocolos mencionados anteriormente se pueden encontrar en Remington's Pharmaceutical Sciences, 20a edición, 2000, Lippincott, Williams & Wilkins. Una composición puede administrarse sola o en combinación con otros tratamientos, ya sea simultánea o secuencialmente, dependiendo de la patología a tratar.
A modo de ejemplo, los suplementos de hierro se administran generalmente en dosis de entre 100 mg Fe a 250 mg Fe por día, y a menudo en dosis entre 50 mg Fe y 80 mg Fe (por ejemplo, aproximadamente 60 mg Fe) tres veces al día (t.d.s.). Otras dosis que se pueden usar de acuerdo con la presente invención incluyen dosis de entre aproximadamente 10 mg Fe y aproximadamente 50 mg Fe, más preferiblemente entre aproximadamente 15 mg Fe y aproximadamente 40 mg Fe y lo más preferiblemente entre aproximadamente 18 mg Fe y aproximadamente 35 mg Fe. La dosificación única puede ser posible usando una formulación de liberación sostenida. La suplementación profiláctica puede usar dosis más bajas, pero es deseable que cualquier dosis contenga un porcentaje tan alto del agente activo (hierro) como sea posible, ya que esto minimizará el tamaño de la dosis (cápsula, píldora, etc.). En este aspecto, esta invención minimiza los ingredientes no activos, tales como ligandos sin reaccionar, de la formulación, y permite que el material de hierro activo se concentre bien en la dosis de administración oral.
Los hidróxidos de hierro férrico modificados con ligando carboxilato pueden usarse como suplementos para un beneficio nutricional o médico. En este ámbito, hay tres ejemplos principales:
(i) Suplementos terapéuticos (con prescripción), que generalmente se administran por vía oral para el tratamiento de indicaciones que incluyen anemia por deficiencia de hierro, deficiencia de hierro y anemia por enfermedad crónica. La administración terapéutica de hidróxidos de hierro férrico modificados con ligando carboxilato de la presente invención puede realizarse junto con otras terapias, por ejemplo, con el uso concomitante de eritropoyetina.
(ii) Suplementos nutricionales (suplementos recetados/comprados por el propio paciente) que normalmente son para administración oral.
(iii) Fortificantes. Estas pueden ser formas tradicionales, en términos de agregarse a los alimentos antes de la compra, o formas fortificantes más recientes, tales como gránulos que se agregan (como sal o pimienta) a los alimentos en el momento de la ingestión.
En todos los formatos, pero más especialmente para los fortificantes, puede ser necesaria una formulación posterior, tal como la adición de un recubrimiento protector (por ejemplo, lípido), para hacer que el material sea compatible con su uso previsto. Además, cualquiera de estas formas complementarias puede coformularse, ya sea mediante la incorporación dentro del material mediante el uso de material(es) coformulado(s) como ligando(s) o mediante la captura/encapsulación de dichos materiales, o simplemente mediante la administración conjunta de dichos materiales.
Ejemplos
Materiales y métodos
Materiales de hierro
En este estudio se probaron dos materiales de hierro: i) tartrato de adipato de hidróxido de hierro (IHAT), fabricado por Huvepharma, Italia, y ii) sulfato ferroso (FeSO4). IHAT se suspendió en agua purificada (ROTIPURAN® p.a., ACS) a una concentración de hierro de 51,1 mM (11,55 mg IHAT/mL) y FeSO4 a una concentración de hierro de 35,81 mM (5,93 mg FeSO4/ml). Estas suspensiones se prepararon en el mismo día de la administración y se usaron para alimentación por sonda en el estudio con animales como se describe a continuación dentro de un período de tiempo de 5 horas después de la preparación.
Estudio en animales
Este estudio fue aprobado por el comité de ética animal institucional (VivoScience GmbH, Alemania) y estaba de acuerdo con la Directiva 2010/63/UE y la Directiva GETS n.° 123. Se hizo todo lo posible para minimizar el sufrimiento.
Se alojaron ratas Wistar de 5-6 semanas de edad (n=72; 36 hembras y 36 machos) en grupos sociales armoniosos (2-3 animales por jaula y sexo) en una habitación con luz y temperatura controladas con acceso ad libitum a una dieta estándar de pellets y agua. Las ratas se aclimataron durante 7 días, en el caso de los machos, y 14 días, en el de las hembras, antes de iniciar el tratamiento.
Las ratas se asignaron aleatoriamente a uno de tres grupos: i) IHAT (n=24, 12 hembras y 12 machos), ii) FeSO4 (n=24, 12 hembras y 12 machos) o iii) grupo de control de vehículo (ROTIPURAN® p.a., ACS, n=24, 12 hembras y 12 machos). Los materiales de hierro (IHAT: hierro 51,1 mM; FeSO4: hierro 35,81 mM) y el agua de control se administraron diariamente a los animales por sonda oral a razón de 10 ml/kg de peso corporal. Las concentraciones de hierro resultantes fueron las siguientes: Grupo IHAT: 28,5 mg de hierro/kg de peso corporal; grupo FeSO4: 20,00 mg de hierro/kg de peso corporal. Los animales fueron alimentados por sonda durante 28 días (n=36; 18 hembras y 18 machos) o 90 días (n=36; 18 hembras y 18 machos). Después de la necropsia, se recogieron los hígados, se congelaron instantáneamente en nitrógeno líquido y se almacenaron a -80 °C hasta su posterior análisis.Contenido total de hierro en el hígado
Los hígados se descongelaron a temperatura ambiente y se cortó una muestra de aproximadamente 800 mg, se limpió de cualquier grasa y se pesó en una balanza con una precisión de 0,0001 g. Las muestras pesadas se digirieron en HNO3 concentrado (ácido nítrico >65 %, 84380-2,5 L-M, Merck) y H2O2 (solución de peróxido de hidrógeno, 16911-1L-F, Sigma-Aldrich) en una proporción de 5:1. Las muestras se digirieron a temperatura ambiente durante 24 h y, si fuera necesario, a 40 °C durante otras 24 h para permitir una digestión completa. Después de la digestión completa, las muestras se diluyeron 1:4 en agua UHP para lograr una concentración final de HNO3 de 6 8 %. El análisis elemental total del hierro se llevó a cabo en un ICP-OES Jobin Yvon Horiba Ultima 2C (Instrument SA, Longjumeau, Francia), equipado con un nebulizador concéntrico y una cámara de pulverización ciclónica. El análisis fue por perfil de pico con un tamaño de ventana de 0,025 nm con 21 incrementos por perfil y un tiempo de integración de 0,5 segundos por incremento. La línea analítica fue 259,940 nm. Las muestras y los blancos se analizaron con estándares de hierro (0 - 20 mg/l) preparados en 6-8 % de HNO3, usando una solución de ICP de 1000 mg/l de Fe. Se prepararon estándares de muestras agrupadas (0 - 20 mg/l), usando una combinación de todos los digestos finales, para permitir la detección de posibles efectos de matriz. Cada muestra/blanco/estándar se analizó por triplicado y se usó el valor promedio para los cálculos. El sistema de inducción de muestras (tubos de muestra, nebulizador y cámara de pulverización) se lavó a fondo entre muestras, blancos y estándares.
Análisis estadístico
Los análisis estadísticos se realizaron en GraphPad Prism 6. Se usó ANOVA unidireccional, seguido de la prueba de comparación múltiple de Tukey, para evaluar el efecto del tratamiento, independientemente de la duración del mismo. Se usó ANOVA bidireccional para evaluar los efectos del tiempo (es decir, la duración del tratamiento), el tratamiento y las interacciones tiempo x tratamiento, seguido de la prueba de comparaciones múltiples de Bonferroni. También se usó ANOVA bidireccional para evaluar el efecto del sexo, el tratamiento y la interacción sexo x tratamiento. Los valores P <0,05 se consideraron significativos en todos los análisis. Los datos se presentan como media ± SD.
Resultados
La Figura 1 muestra el contenido de hierro total en muestras de hígado. Si bien las concentraciones de hierro son similares en el IHAT y el grupo de control, existe una diferencia significativa entre el FeSO4 y el grupo de control: El contenido total de hierro en muestras de hígado de animales alimentados por sonda con FeSO4 aumenta considerablemente en relación con los animales alimentados por sonda con vehículo (Figura 1A). En el grupo FeSO4, pero no en el IHAT o en los grupos de control, el hierro parece acumularse con el tiempo (Figura 1B). Sorprendentemente, las hembras muestran mayores niveles de hierro en el hígado que los machos en los tres grupos (Figura 1C).
Tabla 1: Disolución lisosomal de 5 lotes independientes de IHAT con una proporción de 0,2:2:1:2 (tartrato: adipato:
Conclusión
Si bien los datos no muestran diferencias en los contenidos de hierro total entre el IHAT y el grupo de control, existe, al menos para el hígado, una diferencia significativa entre el grupo FeSO4 y el grupo de control, con niveles más altos en el grupo FeSO4 a lo largo del tiempo (es decir, acumulación). En conjunto, estos resultados indican que (i) IHAT y el hierro de IHAT no se acumulan con la dosificación oral repetida, mientras que (ii) el hierro de FeSO4 se acumula de una manera dependiente del tejido con la dosificación oral repetida.
Referencias:
Pereira et al., Nanomedicine, 10(8): 1877-1886, 2014. doi: 10.1016/j.nano.2014.06.012
Aslam et al., Ferroportin mediates the intestinal absorption of iron from a nanoparticulate ferritin core mimetic in mice. FASEB J. 28(8):3671-3678, 2014.
Powell et al., A nano-disperse ferritin-core mimetic that efficiently corrects anaemia without luminal iron redox activity. Nanomedicine, 10(7):1529-1538, 2014.
WO 2008/096130. http://www.rsc.org/chemistryworld/2014/12/solving-iron-solubility-problem-profile-mrc Heinrich. Bioavailability of trivalent iron in oral preparations. Arzeinmittelforshung/Drug Research 1975; 25(3): 420-426.
Geisser & Müller, Pharmacokinetics of iron salts and ferric hydroxide-carbohydrate complexes. Arzneimittelforshung/Drug Research, 37 (1): 100-104, 1987.
Nielsen et al., Bioavailability of iron from oral ferric polymaltose in humans. Arzneimittelforshung/Drug Research, 44(1): 743-748, 1994. Patente de EE. UU. n.°: 3076798.
US 2006/0205691.
WO 2003/092674.
WO 2006/037449.
Harvey et al., Ferric trimaltol corrects iron deficiency anaemia in patients intolerant to iron. Alimentary Pharmacology & Therapeutics, 12(9):845-848, 1998.
WO 2003/097627.
Bobtelsky M and Jordan J. The structure and behaviour of ferric tartrate and citrate complexes in dilute solutions. J.A.C.S., 69: 2286-2290, 1947.
Patente de EE. UU. n.°: 3821192.
Claims (23)
1. Una composición de oxohidróxido de hierro férrico modificado con ligando carboxilato para su uso en el tratamiento o prevención de la deficiencia de hierro asociada con la enfermedad del hígado graso no alcohólico (NAFLD) o la esteatohepatitis no alcohólica (NASH) en un sujeto, en donde el oxohidróxido de hierro férrico modificado con ligando carboxilato tiene una estructura polimérica tridimensional en la que los ligandos carboxilato están sustituidos de manera no estequiométrica por los grupos oxo o hidroxi del oxohidróxido de hierro férrico de modo que parte del ligando se integre en la fase sólida mediante un enlace metal-ligando formal y/o en donde la estructura polimérica tridimensional del oxohidróxido de hierro férrico modificado con ligando carboxilato es tal que la sustitución de los grupos oxo o hidroxi por los ligandos carboxilato es sustancialmente aleatoria.
2. La composición de oxohidróxido de hierro férrico modificado con ligando carboxilato para su uso en el método de tratamiento de la reivindicación 1, en donde el sujeto tiene deficiencia de hierro asociada con la enfermedad del hígado graso no alcohólico (NAFLD).
3. La composición de oxohidróxido de hierro férrico modificado con ligando carboxilato para su uso en el método de tratamiento de la reivindicación 1, en donde el sujeto tiene esteatohepatitis no alcohólica (NASH) asociada a deficiencia de hierro.
4. La composición de oxohidróxido de hierro férrico modificado con ligando carboxilato para su uso en el método de tratamiento de la reivindicación 1, en donde el método es para el tratamiento profiláctico de pacientes con enfermedad de hígado graso no alcohólico (NAFLD) o esteatohepatitis no alcohólica (NASH) que corren el riesgo de desarrollar deficiencia de hierro.
5. La composición de oxohidróxido de hierro férrico modificado con ligando carboxilato para su uso en el método de tratamiento de la reivindicación 1, en donde el método es para el tratamiento terapéutico de pacientes con deficiencia de hierro asociada con enfermedad de hígado graso no alcohólico (NAFLD) o esteatohepatitis no alcohólica (NASH).
6. La composición de oxohidróxido de hierro férrico modificado con ligando carboxilato para su uso en el método de tratamiento de una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde el método comprende analizar al sujeto con enfermedad de hígado graso no alcohólico (NAFLD) o esteatohepatitis no alcohólica (NASH) para determinar si tiene deficiencia de hierro.
7. La composición de oxohidróxido de hierro férrico modificado con ligando carboxilato para su uso en el método de tratamiento de una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde los ligandos usados para modificar el oxohidróxido de hierro férrico comprenden uno o más de adipato/ácido adípico, tartrato/ácido tartárico, glutarato/ácido glutárico, malato/ácido málico, succinato/ácido succínico, aspartato/ácido aspártico, pimelato/ácido pimélico, citrato/ácido cítrico, lactato/ácido láctico o benzoato/ácido benzoico.
8. La composición de oxohidróxido de hierro férrico modificado con ligando carboxilato para su uso en el método de tratamiento de una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde los ligandos usados para modificar el oxohidróxido de hierro férrico se seleccionan de uno o más de adipato/ácido adípico, tartrato/ácido tartárico y succinato/ácido succínico.
9. La composición de oxohidróxido de hierro férrico modificado con ligando carboxilato para su uso en el método de tratamiento de una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde los ligandos usados para modificar el oxohidróxido de hierro férrico son ácido tartárico y ácido adípico.
10. La composición de oxohidróxido de hierro férrico modificado con ligando carboxilato para su uso en el método de tratamiento de la reivindicación 7, en donde los ligandos usados para modificar el oxohidróxido de hierro férrico comprenden ligandos adipato y tartrato o ligandos tartrato y succinato o ligandos succinato y adipato.
11. La composición de oxohidróxido de hierro férrico modificado con ligando carboxilato para su uso en el método de tratamiento de la reivindicación 7, en donde los ligandos usados para modificar la formulación de oxohidróxido de hierro férrico comprenden ligandos de tartrato.
12. La composición de oxohidróxido de hierro férrico modificado con ligando carboxilato para su uso en el método de tratamiento de la reivindicación 11, en donde los ligandos usados para modificar la formulación de oxohidróxido de hierro férrico comprenden ligandos de tartrato en combinación con un ligando adicional.
13. La composición de oxohidróxido de hierro férrico modificado con ligando carboxilato para su uso en el método de tratamiento de la reivindicación 11 o la reivindicación 12, en donde los ligandos usados para modificar la formulación de oxohidróxido de hierro férrico comprenden ligandos de tartrato en combinación con ligandos de adipato.
14. La composición de oxohidróxido de hierro férrico modificado con ligando carboxilato para su uso en el método de tratamiento de una cualquiera de las reivindicaciones 11 a 13, en donde los ligandos usados para modificar el oxohidróxido de hierro férrico consisten en ligandos de tartrato en combinación con ligandos de adipato.
15. La composición de oxohidróxido de hierro férrico modificado con ligando carboxilato para su uso en el método de tratamiento de una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde los ligandos y los iones de hierro férrico están presentes en una proporción molar de 1:1:2 o 0,2:1:2 (adipato:tartrato:Fe), 1:1:2 (tartrato:succinato: Fe), 1:6:2 (tartrato:succinato: Fe), 1:2 (tartrato: Fe) o 1:1:2 (succinato: adipato: Fe).
16. La composición de oxohidróxido de hierro férrico modificado con ligando carboxilato para su uso en el método de tratamiento de una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde el oxohidróxido de hierro férrico modificado con ligando carboxilato es tartrato de adipato de oxohidróxido de hierro (IHAT).
17. La composición de oxohidróxido de hierro férrico modificado con ligando carboxilato para su uso en el método de tratamiento de una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde los oxohidróxidos de hierro férrico modificados con ligando carboxilato tienen un tamaño de diámetro de partícula primario medio entre 1 y 10 nm según se determina mediante microscopía electrónica.
18. La composición de oxohidróxido de hierro férrico modificado con ligando carboxilato para su uso en el método de tratamiento de una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde la interacción del ligando con el oxohidróxido de hierro es detectable mediante una técnica analítica física según se determina mediante espectroscopia infrarroja por transformada de Fourier (FTIR) o difracción de rayos X (XRD).
19. La composición de oxohidróxido de hierro férrico modificado con ligando carboxilato para su uso en el método de tratamiento de una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde el oxohidróxido de hierro férrico modificado con ligando carboxilato tiene una mayor labilidad para liberar hierro en una fase de solución que el oxohidróxido de hierro correspondiente no modificado.
20. La composición de oxohidróxido de hierro férrico modificado con ligando carboxilato para su uso en el método de tratamiento de la reivindicación 19, en donde la labilidad del oxohidróxido de hierro férrico modificado con ligando carboxilato se mide usando un ensayo lisosomal, en donde a una concentración de hierro de 0,9 mM (± 0,15 mM), la liberación de hierro en la fase de solución desde el oxohidróxido de hierro modificado es mayor que desde el oxohidróxido de hierro no modificado.
21. La composición de oxohidróxido de hierro férrico modificado con ligando carboxilato para su uso en el método de tratamiento de una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde el oxohidróxido de hierro férrico modificado con ligando carboxilato se produce a través de un método que comprende
mezclar una suspensión coloidal del hidróxido de hierro férrico modificado con ligando carboxilato en un disolvente no acuoso miscible en agua para hacer que el hidróxido de hierro férrico modificado con ligando carboxilato se aglomere;
recuperar el hidróxido de hierro férrico modificado con ligando carboxilato aglomerado; y
secar el hidróxido de hierro férrico modificado con ligando carboxilato para producir la formulación de hidróxido de hierro férrico modificado con ligando carboxilato.
22. La composición de oxohidróxido de hierro férrico modificado con ligando carboxilato para su uso en el método de tratamiento de la reivindicación 21, en donde la proporción molar de hierro, adipato y tartrato en la formulación recuperada está entre 0,03:2 y 0,12:2 para adipato:hierro y entre 0,5:2 y 1:2 para tartrato:hierro.
23. Tartrato de adipato de oxohidróxido de hierro (IHAT) para su uso en el tratamiento o prevención de la deficiencia de hierro asociada con la enfermedad del hígado graso no alcohólico (NAFLD) o la esteatohepatitis no alcohólica (NASH) en un sujeto.
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| DE10249552A1 (de) | 2002-10-23 | 2004-05-13 | Vifor (International) Ag | Wasserlösliche Eisen-Kohlenhydrat-Komplexe, deren Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel |
| TWI335218B (en) | 2003-02-19 | 2011-01-01 | Panion & Bf Biotech Inc | Ferric organic compounds, uses thereof and methods of making same |
| US8093423B2 (en) | 2003-02-19 | 2012-01-10 | Globoasia, Llc | Pharmaceutical-grade ferric organic compounds, uses thereof and method of making same |
| RU2007117147A (ru) | 2004-10-08 | 2008-11-20 | Юнилевер Н.В. (Nl) | Комплекс железа |
| JP2008542380A (ja) | 2005-05-31 | 2008-11-27 | ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト | 鉄が病因に関与する肝臓疾患の処置 |
| JP5756598B2 (ja) | 2007-02-06 | 2015-07-29 | メディカル リサーチ カウンシル | リガンド修飾ポリオキソヒドロキシ金属イオン物質、それらの使用およびそれらの調製方法 |
| WO2012144619A1 (ja) | 2011-04-20 | 2012-10-26 | 味の素株式会社 | 経口投与用慢性肝疾患治療剤 |
| GB201507002D0 (en) * | 2015-04-24 | 2015-06-10 | Medical Res Council | Copper Oxo-hydroxide nanoparticles and their uses as biocidal agents |
| CN116999459A (zh) | 2015-06-22 | 2023-11-07 | 法码科思莫斯控股有限公司 | 用于治疗胎儿或婴儿铁缺乏的铁碳水化合物复合物 |
| EP3360135B1 (en) | 2015-10-08 | 2020-03-11 | Dolby International AB | Layered coding for compressed sound or sound field representations |
| GB201517893D0 (en) | 2015-10-09 | 2015-11-25 | Medical Res Council | Methods for producing carboxylate ligand modified ferric iron hydroxide colloids |
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