ES2984158T3 - Inhibidores y moduladores de WDR5 - Google Patents

Inhibidores y moduladores de WDR5 Download PDF

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Taekyu Lee
Kevin Teuscher
Jianhua Tian
Kenneth Meyers
Somenath Chowdhury
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Abstract

Los compuestos de isoquinolmonas y sus derivados inhiben WDR5 y las interacciones proteína-proteína asociadas, y los compuestos y sus composiciones farmacéuticas son útiles para tratar trastornos y afecciones en un sujeto, como la proliferación de células cancerosas. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN
Inhibidores y moduladores de WDR5
Solicitudes relacionadas
La presente solicitud reivindica la prioridad respecto de la Solicitud Provisional de los EE.UU. N.° 62/933.065, presentada el 8 de noviembre de 2019.
Campo técnico
La presente invención se refiere en general a compuestos que inhiben la unión de factores de transcripción, reguladores y cromatina a WDR5 y a métodos de uso de los mismos. En realizaciones particulares, la presente invención proporciona composiciones que comprenden compuestos de imino-azaciclo-benzamida y métodos de uso de los mismos para inhibir o modular la interacción de WDR5 con cromatina, factores de transcripción afines y otros reguladores, incluyendo, por ejemplo, la histona metiltransferasa MLL1, para el tratamiento de la leucemia, cánceres sólidos y otras enfermedades dependientes de la actividad de WDR5.
Antecedentes
La leucemia de linaje mixto (MLL, por sus siglas en inglés) presenta un grupo heterogéneo de leucemia mieloide aguda y leucemia linfoblástica aguda con características de más de un linaje celular hematopoyético. MLL representa aproximadamente el 80 % de los casos de leucemia aguda infantil (Tomizawa, D.;et al.Leukemia, 2007, 21, 2258 63.) y el 10% de todos los casos de leucemia aguda (Marschalek, R. Br. J. Haematol. 2011, 152, 141-54.). Los pacientes con leucemia MLL tienen mal pronóstico, con un índice de supervivencia global a 5 años de aproximadamente el 35 % (Dimartino, J. F.; Cleary, M. L., Br. J. Haematol. 1999, 106, 614-626; Pui, C.,et al.Leukemia, 2003, 4, 700-706.; Tomizawa, D.;et al.Leukemia, 2007, 21,2258-63.).
La MLL se compone de linajes celulares heterogéneos con características de biología molecular, biología celular e inmunología diferentes. Sin embargo, la MLL sí comparte una característica común, que implica el reordenamiento cromosómico del gen de Leucemia de Linaje Mixto (MI,L). El gen de MLL se ubica en el cromosoma 11q23 y la proteína MLL codificada es un homólogo deDrosophila trithorax(Trx) (Thachuk, D. C.;et al.Cell, 1992, 71, 691-700.). MLL de tipo silvestre se une a las regiones reguladoras de los genes homeox (HOX) (Milne, T. A.;et al.Cancer Res., 2005, 65, 11367-74) a través del fragmento amino terminal, mientras que el dominio catalítico C-terminal cataliza la metilación de la Histona 3 lisina 4 (H3K4) a través de la interacción con WDR5 y regula positivamente la transcripción del gen diana (Nakamura, T.;et al.Mol. Cell, 2002, 10, 1119-28; Yokoyama, A.et al.Mol. Cell Biol., 2004, 24, 5639 49.; Milne, T. A.;et al.Mol. Cell, 2002, 10, 1107-17). Se requiere MLL de tipo silvestre junto con WDR5 para el mantenimiento de la expresión de genes HOX y se expresa ampliamente no sólo durante el desarrollo embrionario sino también en tejidos adultos incluyendo células mieloides y linfoides (Yu, B. D.;et al.Proc. Natl. Acad. Sci., 1998, 95, 10632-10636.). Las translocaciones recíprocas del gen de MLL dan como resultado la fusión dentro del marco del extremo 5' de MLL con el extremo 3' de otro gen compañero. Una característica común de la anomalía MI,L1 en la leucemia es la conservación de un alelo de MLL1 de tipo silvestre. Actualmente, se han identificado más de 80 genes compañeros, siendo MLL-AF4, MLL-AF9 y MLL-ENL los tres genes de fusión que se encuentran más frecuentemente (Pui, C.,et al.Leukemia, 2003, 4, 700-706). La expresión de proteínas de fusión MI,L promueve la sobreexpresión de genes diana tales como HOXA9 y MEIS1, que bloquea la diferenciación, potencia la expansión de blastos y, en última instancia, conduce a la transformación leucémica (Caslini, C.;et al.Cancer Res., 2007, 67, 7275-83.;Yokoyama, A.;et al.Cell, 2005, 123, 207-18.). Las numerosas translocaciones cromosómicas del gen MLL y de los genes compañeros añaden complejidad al tratamiento de la leucemia MLL. Aunque habitualmente se observa la sobreexpresión de HOX9 y MEIS 1 entre los pacientes con leucemia MLL, cada reordenación da lugar a distintos patrones de expresión de genes diana desregulados y a eventos corriente abajo (Slany, R. K., Haematologica, 2009, 94, 984-993). Los estudios clínicos revelan que MLL de diferentes translocaciones cromosómicas se asocian a pronósticos diferentes y se tratan de forma distinta con los protocolos actuales (Tamai, H.,et al.J. Clin. Exp. Hematop., 2010, 50, 91-98; Balgobind, B. V.,et al.Leukemia, 2011, 8, 1239-1248; Pigazzi, M.;et al.Leukemia, 2011, 25, 560-563).
La actividad intrínseca de la histona metiltransferasa (HMT) de MI,L1 es extremadamente baja y requiere un ensamblaje complejo de compañeros de proteínas WDRS, RbBP5, ASH2L y DPY30 para la trimetilación de H3K4 eficaz, el llamado complejo WRAD (Patel, A.;et al.J. Biol. Chem., 2009, 284, 24242-56). La unión de MI,L1 a WDR5 (proteína 5 de repetición de WD40) es particularmente crítica para la actividad de HMT y se produce a través de un motivo conservado que contiene arginina en MLL1 denominado el "Win" o motivo de interacción de WDR5. Por lo tanto, el direccionamiento de inhibidores de la interacción MLL1-WDR5 en el sitio de WIN con el fin de bloquear la actividad metiltransferasa de MLL1 podría representar una estrategia terapéutica prometedora para tratar pacientes con leucemia MLL. Se han descubierto peptidomiméticos que se unen fuertemente a WDR5 en el sitio de MLL, inhiben la actividad de la metiltransferasa MLL1 y bloquean la proliferación de las células MI,L1 induciendo la detención del ciclo celular, la apoptosis y la diferenciación mieloide (Cao, F.;et al.Molecular Cell, 2014, 53, 247-61., Karatas, H.;et al.J. Med. Chem., 2017, 60, 4818-4839.). Además, se observan patrones de expresión génica alterados similares a la deleción de MLL1, respaldando un papel para la actividad de MLL1 en la regulación de la transcripción de la leucemia dependiente de MLL1. Por lo tanto, la interrupción de la interacción WDR5-MLL1 puede ser una estrategia útil para tratar a pacientes con leucemias MLL. Además de la interacción WDR5-MLL1 altamente caracterizada, la disrupción de WDR5 con otros factores de transcripción/escritores epigenéticos o el desplazamiento de la propia cromatina podría tener un beneficio deseable como estrategia de tratamiento del cáncer. Por ejemplo, WDR5 actúa como proteína de armazón con los siguientes complejos/estructuras de cromatina, incluyendo la histona H3 (a través de restos R2, por ejemplo, véase Song, J.-J.,et al.J. Biol. Chem. 2008, 283, 35258-64), NSL/MOF (Li, X.,et al.Molecular and Cellular Biology, 2010, 30, 5335-47., Dias, J.,et al.Genes & Development, 2014, 28, 929-942.), p30 de C/EBPD (Senisterra, G.,et al.Biochem. J., 2013, 449, 151-159.), c-MYC (Thomas, L. R.;et al.Molecular Cell, 2015, 58, 440-52) y el complejo de NuRD (Ee, L.-S.,et al.Stem Cell Reports, 2017, 8, 1488-96.). Además, se ha publicado que los niveles de expresión de WDR5 son correlativos y están relacionados con el pronóstico de los pacientes en otros tipos de cáncer, incluyendo el neuroblastoma (Sun, Y.et al.Cancer Research, 2015, 75, 5143-54.), cáncer de mama (Dai, X.et al.PLoSOne, 2015, 10, PMC4565643), cáncer de vejiga (Chen, X.et al.Scientific Reports, 2015, 5, 8293.) y cáncer colorrectal (Tan, X.et al.Cell Death & Disease, 2017, 8, PMC5386518). Además, en un cribado no sesgado de ARNhc en xenoinjertos humanos, se identificó WDR5 como una diana importante en el cáncer de páncreas (Carugo, A.et al.Cell Reports, 2016, 16, 133-147.). Basándose en el creciente número de complejos identificados, que utilizan WDR5 para mantener la aptitud y el crecimiento del tumor, la importancia emergente de WDR5 en varios tipos de cáncer no es inesperada. En el caso de la interacción c-MYC-WDR5, la oncoproteína MYC utiliza una interacción definida molecularmente con WDR5 para unirse a sus genes diana en la cromatina. MYC se sobreexpresa en la mayoría de las neoplasias malignas y contribuye a aproximadamente 70.000-100.000 muertes por cáncer al año en los Estados Unidos. Por lo tanto, la disrupción de WDR5 de la cromatina como estrategia para desplazar a MYC de sus genes diana puede proporcionar una estrategia beneficiosa para tratar los tumores impulsados por MYC.
Sumario
Las moléculas descritas en el presente documento pueden inhibir o modular la interacción de WDR5 con cromatina, factores de transcripción afines y otros reguladores, incluyendo, por ejemplo, la histona metiltransferasa MLL1, y pueden proporcionar un enfoque terapéutico para tratar cánceres asociados a dichas interacciones (por ejemplo, la interacción MLL1-WDR5).
La presente invención reivindicada proporciona un compuesto de fórmula (I-b)
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde:
G1 es un sistema de anillos bicíclico condensado de 10 miembros opcionalmente sustituido de fórmula
cada " " representa un doble enlace o un enlace sencillo;
X12 es N, CR10c o CHR10c;
X13 es CR10d o N;
X14 es CR0e o N;
R10a es hidrógeno, halógeno, alquilo C1-4 o fluoroalquilo C1-4;
R10b es hidrógeno, halógeno, alquilo C1-4 o fluoroalquilo C1-4;
R10c es hidrógeno, halógeno, alquilo C1-4, fluoroalquilo C1-4 u -O-alquilo C1-4;
Riod es -L1-X1, hidrógeno, halógeno, alquilo C1-4, fluoroalquilo C1-4 o -L1-G1a;
R10e es hidrógeno, halógeno, alquilo C1-4 o fluoroalquilo C1-4;
R10f es alquilo C1-4, -Oalquilo C1-4, hidrógeno, halógeno, fluoroalquilo C1-4, OH, -O-fluoroalquilo C1-4, NH2, NHalquilo C1-4, N(alquilo C1-4)2 o un heterociclilo monocíclico de 4 a 8 miembros que contiene 1-2 heteroátomos seleccionados de N, O y S, en donde el heterociclilo está opcionalmente sustituido con 1-4 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halógeno, ciano, oxo, alquilo C1-4, fluoroalquilo C1-4, OH, -Oalquilo C1-4, -O-fluoroalquilo C1-4, NH2, -NH-alquilo C1-4 y -N(alquilo ^ -4)2;
L1 es un enlace o alquileno C1-3;
X1 es -C(O)N(R1a)2, -OR1a, -N(R1a)2, -SR1a, ciano, -C(O)OR1a, -C(O)N(R1a)SO2R1b, -C(NH)NHOH, -C(O)H, -C(O)R1b, -SOR1b, -SO2R1b, -SO2N(R1a)2, -NR1aC(O)H, -NR1aC(O)R1b, -NR1aC(O)OR1a, -NR1aC(O)N(R1a)2, -NR1aS(O)2R1b o -NR1aS(O)2N(R1a)2;
R1a, en cada aparición, es independientemente hidrógeno, alquilo Ci-6, haloalquilo Ci-6, -alquilen C2-4-OR1® -alquilen C2-4-N(R1e)2, -alquilen C2-4-N(R1e)C(O)R1e, G1a o -alquilen C1-6-G1a;
R1b, en cada aparición, es independientemente alquilo C1-6, haloalquilo C1.6, -alquilen C1-4-OR1e, -alquilen C1-4-N(R1e)2, -alquilen C1-4-N(R1e)C(O)R1e, G1a o -alquilen C1-6-G1a;
G1a es cicloalquilo C3.8, arilo de 6 a 10 miembros, heteroarilo de 5 a 10 miembros o heterociclo de 4 a 10 miembros, en donde G1a está opcionalmente sustituido con 1-4 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halógeno, alquilo C1-4, haloalquilo C1-4, oxo, -L2-X2 y -L2-G1b;
L2, en cada aparición, es independientemente un enlace o alquileno C1-3;
X2, en cada aparición, es independientemente -OR1c, -N(R1c)2, -SR1c, ciano, -C(O)OR1c, -C(O)N(R1c)2, -C(O)R1c, -SOR1d, -SO2R1d, -SO2N(R1c)2, -NR1cC(O)R1c, -NR1cC(O)OR1c, -NR1cC(O)N(R1c)2, -NR1cS(O)2R1d o -NR1cS(O)2N(R1c)2;
R1c, en cada aparición, es independientemente hidrógeno, alquilo C1-6, haloalquilo C1.6, G1b o -alquilen C1-3-G1b, en donde como alternativa dos R1c, junto con un átomo de nitrógeno común al que se unen los R1c forman un anillo heterocíclico saturado o parcialmente insaturado de 4 a 8 miembros, opcionalmente sustituido con 1-4 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en alquilo C1-4, haloalquilo C1-4, oxo, -OH y -O-alquilo C1-4;
R1d, en cada aparición, es independientemente alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, G1b o -alquilen C1-3-G1b;
R1e, en cada aparición, es independientemente hidrógeno, alquilo C1-4, haloalquilo C1.4, G1b o -alquilen C1-3-G1b, en donde como alternativa dos R1e, junto con un átomo de nitrógeno común al que se unen los R1e forman un anillo heterocíclico saturado o parcialmente insaturado de 4 a 8 miembros, opcionalmente sustituido con 1-4 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en alquilo C1-4, haloalquilo C1-4, oxo, -OH y -O-alquilo C1-4;
G1b es un cicloalquilo C3-6, un heterociclilo monocíclico de 4 a 6 miembros que contiene 1-2 heteroátomos seleccionados independientemente de O, N y S, un heteroarilo de 5 a 6 miembros que contiene 1-4 heteroátomos seleccionados independientemente de O, N y S, o un fenilo, en donde G1b está opcionalmente sustituido con 1-4 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halógeno, ciano, alquilo C1-4, haloalquilo C1-4, oxo, -OH y -O-alquilo C1-4;
G2 es un heteroarilo de 5 a 12 miembros, un carbociclilo C3-10, un arilo de 6 a 12 miembros o un heterociclilo de 4 a 12 miembros, en donde G2 está opcionalmente sustituido con 1-5 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, halógeno, oxo, -OR4c, -N(R4c)2, -SR4c, ciano, -C(O)OR4c, -C(O)N(R4c)2, -C(O)R4c, -SOR4d, -SO2R4d, -SO2N(R4c)2, -NR4cC(O)R4c, -NR4cC(O)OR4c, -NR4cC(O)N(R4c)2, -NR4cS(O)2R4d, -NR4cS(O)2N(R4c)2, cicloalquilo C3-8 y -alquilen C1-3-cicloalquilo C3-8, en donde cada cicloalquilo C3-8 está opcionalmente sustituido con 1-4 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en alquilo C1-4 y halógeno;
R4c, en cada aparición, es independientemente hidrógeno, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, cicloalquilo C3-8 o -alquilen C1-6-cicloalquilo C3-8, en donde cada cicloalquilo C3-8 está opcionalmente sustituido con 1-4 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en alquilo C1-4 y halógeno, en donde como alternativa dos R4c, junto con un átomo de nitrógeno común al que se unen los R4c forman un anillo heterocíclico saturado o parcialmente insaturado de 4 a 8 miembros, opcionalmente sustituido con 1-4 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en alquilo C1-4, haloalquilo C1-4, oxo, -OH y -O-alquilo C1-4;
R4d, en cada aparición, son independientemente alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, cicloalquilo C3-8 o -alquilen C1-6-cicloalquilo C3-8, en donde cada cicloalquilo C3-8 está opcionalmente sustituido con 1-4 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en alquilo C1-4 y halógeno;
R5 y R6 son cada uno independientemente hidrógeno, halógeno, alquilo C1-4, haloalquilo C1-4 u -O-alquilo C1-4; y R8 es un imidazolilo sin sustituir o sustituido con 1-3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halógeno, alquilo C1-4, haloalquilo C1-4, NO2, NH2, -NH(alquilo C1.4), -N(alquilo C1-4)2, cicloalquilo C3-8 y -alquilen C1-3-cicloalquilo C3-8, en donde cada cicloalquilo C3-8 está opcionalmente sustituido con 1-4 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halógeno, alquilo C1-4, haloalquilo C1-4, OH y -O-alquilo C1.4.
En otro aspecto, la invención proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I b), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
En otro aspecto, la invención proporciona un compuesto de fórmula (I-b), o una sal o composición farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en el tratamiento del cáncer.
En otro aspecto, la invención proporciona un compuesto de fórmula (I-b), o una sal o composición farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en la inhibición de la unión de MLL1 a WDR5.
En otro aspecto, la invención proporciona un kit que comprende un compuesto de fórmula (I-b), o una sal o composición farmacéuticamente aceptable del mismo, e instrucciones para su uso.
Descripción detallada
En el presente documento se desvelan inhibidores de WDR5, que se unen en el sitio de interacción de WDR5 o WIN. Los inhibidores de acuerdo con la invención reivindicada actualmente son compuestos de fórmula (I-b). Los compuestos de fórmula (I-b) pueden usarse para tratar cánceres asociados a la interacción MLL1-WDR5. En un aspecto, se desvelan compuestos de fórmula (I-b) como inhibidores del sitio de WDR5-WIN.
1. Definiciones
A menos que se defina otra cosa, todos los términos y expresiones técnicos y científicos utilizados en el presente documento tienen el mismo significado que el que entiende normalmente un experto en la materia. En caso de conflicto, el presente documento, incluyendo las definiciones, prevalecerá. A continuación, se describen métodos y materiales preferidos, aunque en la práctica o el ensayo de la presente invención, pueden usarse métodos y materiales similares o equivalentes a los descritos en el presente documento. Los materiales, métodos y ejemplos desvelados en el presente documento son solamente ilustrativos y no se pretende que sean limitantes.
Las expresiones "comprende(n)", "incluye(n)", "que tiene(n)", "tiene", "puede(n)", "contiene(n)", y variantes de las mismas, como se usan en el presente documento, tienen por objeto ser expresiones, términos o palabras de transición abierta que no excluyen la posibilidad de actos o estructuras adicionales. Las formas en singular "un", "una/o", "el" y "la" incluyen referencias en plural a menos que el contexto indique claramente otra cosa. La presente divulgación también contempla otras realizaciones "que comprenden", "que consisten en" y "que consisten esencialmente en", las realizaciones o elementos presentados en el presente documento, ya sea expuesto explícitamente o no.
El modificador "aproximadamente" utilizado en relación con una cantidad incluye el valor establecido y tiene el significado dictado por el contexto (por ejemplo, incluye al menos el grado de error asociado a la medición de la cantidad particular). También se debe considerar que el modificador "aproximadamente" desvela el intervalo definido por los valores absolutos de los dos puntos finales. Por ejemplo, la expresión "de aproximadamente 2 a aproximadamente 4" también desvela el intervalo "de 2 a 4". El término "aproximadamente" puede referirse a más o menos el 10 % del número indicado. Por ejemplo, "aproximadamente el 10 %" puede indicar un intervalo del 9 % al 11 %, y "aproximadamente 1" puede significar 0,9-1,1. Otros significados de "aproximadamente" pueden ser evidentes a partir del contexto, tales como el redondeo, por lo que, por ejemplo, "aproximadamente 1" puede significar también de 0,5 a 1,4.
Las definiciones de grupos funcionales específicos y términos químicos se describen a continuación con más detalle. Para los fines de esta divulgación, los elementos químicos se identifican de acuerdo con la Tabla Periódica de los Elementos, versión CAS, Handbook of Chemistry and Physics, 75.a Ed., cubierta interior, y los grupos funcionales específicos se definen generalmente como se desvela en la misma. Adicionalmente, los principios generales de la química orgánica, así como los restos funcionales específicos y la reactividad, se describen en Organic Chemistry, Thomas Sorrell, University Science Books, Sausalito, 1999; Smith y en March March's Advanced Organic Chemistry, 5.a Edición, John Wiley & Sons, Inc., Nueva York, 2001; Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers, Inc., Nueva York, 1989; Carruthers, Some Modern Methods of Organic Synthesis, 3a Edición, Cambridge University Press, Cambridge, 1987.
El término "alcoxi", como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo alquilo, como se define en el presente documento, añadido al resto molecular precursor a través de un átomo de oxígeno. Los ejemplos representativos de alcoxi incluyen, pero sin limitación, metoxi, etoxi, propoxi, 2-propoxi, butoxi y terc-butoxi.
El término "alquilo", como se usa en el presente documento, significa una cadena hidrocarbonada saturada, recta o ramificada. La expresión "alquilo inferior" o "alquilo C-i-a" significa un hidrocarburo de cadena lineal o ramificada que contiene de 1 a 6 átomos de carbono. La expresión "alquilo C W significa un hidrocarburo de cadena lineal o ramificada que contiene de 1 a 4 átomos de carbono. Los ejemplos representativos de alquilo incluyen, pero sin limitación, metilo, etilo, n-propilo, /so-propilo, n-butilo, sec-butilo, /so-butilo,terc-butilo,n-pentilo, /so-pentilo, neopentilo, n-hexilo, 3-metilhexilo, 2,2-dimetilpentilo, 2,3-dimetilpentilo, n-heptilo, n-octilo, n-nonilo y n-decilo.
El término "alquenilo", como se usa en el presente documento, significa una cadena lineal o ramificada hidrocarbonada que contiene al menos un doble enlace carbono-carbono.
El término "alquileno", como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo divalente derivado de un hidrocarburo de cadena lineal o ramificada, por ejemplo, de 2 a 5 átomos de carbono. Los ejemplos representativos de alquileno incluyen, pero sin limitación, -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-, -CH2CH2CH2CH2- y - CH2CH2CH2CH2CH2-.
El término "arilo", como se usa en el presente documento, se refiere a un fenilo o a un fenilo añadido al resto molecular precursor y condensado con un grupo cicloalcano (por ejemplo, el arilo puede ser indan-4-ilo), condensado con un grupo areno de 6 miembros (es decir, el arilo es naftilo) o condensado con un heterociclo no aromático (por ejemplo, el arilo puede ser benzo[d][1,3]dioxol-5-ilo). El término "fenilo" se usa cuando se refiere a un sustituyente y el término areno de 6 miembros se usa cuando se refiere a un anillo condensado. El areno de 6 miembros es monocíclico (por ejemplo, benceno o benzo). El arilo puede ser monocíclico (fenilo) o bicíclico (por ejemplo, un sistema bicíclico condensado de 9 a 12 miembros).
El término "cicloalquilo" o "cicloalcano", como se usa en el presente documento, se refiere a un sistema de anillos saturado que contiene todos los átomos de carbono como miembros del anillo y cero dobles enlaces. El término "cicloalquilo" se usa en el presente documento para referirse a un cicloalcano cuando está presente como sustituyente. Un cicloalquilo puede ser un cicloalquilo monocíclico (por ejemplo, ciclopropilo), un cicloalquilo bicíclico condensado (por ejemplo, decahidronaftalenilo) o un cicloalquilo con puente en el que dos átomos no adyacentes de un anillo están unidos por un puente de alquileno de 1,2, 3 o 4 átomos de carbono (por ejemplo, biciclo[2.2. 1]heptanilo). Los ejemplos representativos de cicloalquilo incluyen, pero sin limitación, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo, ciclononilo, ciclodecilo, adamantilo y biciclo[1.1.1]pentanilo.
El término "cicloalquenilo" o "cicloalqueno", como se usa en el presente documento, significa un sistema de anillos monocíclico o multicíclico no aromático que contiene todos los átomos de carbono como miembros del anillo y al menos un doble enlace carbono-carbono y que tiene preferentemente 5-10 átomos de carbono por anillo. El término "cicloalquenilo" se usa en el presente documento para referirse a un cicloalqueno cuando está presente como sustituyente. Un cicloalquenilo puede ser un cicloalquenilo monocíclico (por ejemplo, ciclopentenilo), un cicloalquenilo bicíclico condensado (por ejemplo, octahidronaftalenilo) o un cicloalquenilo con puente en el que dos átomos no adyacentes de un anillo están unidos por un puente de alquileno de 1, 2, 3 o 4 átomos de carbono (por ejemplo, biciclo[2.2.1]heptenilo). Los anillos cicloalquenilo monocíclicos de ejemplo incluyen ciclopentenilo, ciclohexenilo o cicloheptenilo.
El término "carbociclilo" significa un "cicloalquilo" o un "cicloalquenilo". El término "carbociclo" significa un "cicloalcano" o un "cicloalqueno". El término "carbociclo" se refiere a un "carbociclo" cuando está presente como sustituyente.
El término "halógeno" o "halo", como se usa en el presente documento, significa Cl, Br, I o F.
El término "haloalquilo", como se usa en el presente documento, significa un grupo alquilo, como se define en el presente documento, en el que uno, dos, tres, cuatro, cinco, seis, siete u ocho átomos de hidrógeno están reemplazados por un halógeno.
El término "heteroarilo", como se usa en el presente documento, se refiere a un anillo aromático monocíclico que contiene heteroátomos (heteroarilo monocíclico) o a un sistema de anillos bicíclico que contiene al menos un anillo heteroaromático monocíclico (heteroarilo bicíclico). El término "heteroarilo" se usa en el presente documento para referirse a un heteroareno cuando está presente como sustituyente. Los heteroarilos monocíclicos son anillos de cinco o seis miembros que contienen al menos un heteroátomo independientemente seleccionado del grupo que consiste en N, O y S (por ejemplo, 1, 2, 3 o 4 heteroátomos seleccionados independientemente de O, S y N). Los anillos monocíclicos aromáticos de cinco miembros tienen dos dobles enlaces y los anillos monocíclicos aromáticos de seis miembros tienen tres dobles enlaces. El heteroarilo bicíclico es un sistema de anillos de 8 a 12 miembros e incluye un sistema de anillos heteroaromático bicíclico condensado (es decir, un sistema de electrones 10n) tal como un anillo heteroarilo monocíclico condensado con un areno de 6 miembros (por ejemplo, quinolin-4-ilo, indol-1-ilo), un anillo de heteroarilo monocíclico condensado con un heteroareno monocíclico (por ejemplo, naftiridinilo) y un fenilo condensado con un heteroareno monocíclico (por ejemplo, quinolin-5-ilo, indol-4-ilo). Un grupo heteroarilo/heteroareno bicíclico incluye un sistema de anillos heteroaromático bicíclico condensado de 9 miembros con cuatro dobles enlaces y al menos un heteroátomo que contribuye con un par de electrones solitario a un sistema de electrones 10n totalmente aromático, tales como sistemas de anillos con un átomo de nitrógeno en la unión del anillo (por ejemplo, imidazopiridina) o un benzoxadiazolilo. Un heteroarilo bicíclico también incluye un sistema de anillos bicíclico condensado compuesto por un anillo heteroaromático y un anillo no aromático, tal como un anillo heteroarilo monocíclico condensado con un anillo carbocíclico monocíclico (por ejemplo, 6,7-dihidro-5H-ciclopenta[b]piridinilo) o un anillo heteroarilo monocíclico condensado con un heterociclo monocíclico (por ejemplo, 2,3-dihidrofuro[3,2-b]piridinilo). El heteroarilo bicíclico se une al resto molecular precursor en un átomo de anillo aromático. Otros ejemplos representativos de heteroarilo incluyen, pero sin limitación, indolilo (por ejemplo, indol-1-ilo, indol-2-ilo, indol-4-ilo), piridinilo (incluyendo piridin-2-ilo, piridin-3-ilo, piridin-4-ilo), pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, pirazolilo (por ejemplo, pirazol-4-ilo), pirrolilo, benzopirazolilo, 1,2,3-triazolilo (por ejemplo, triazol-4-ilo), 1,3,4-tiadiazolilo, 1,2,4-tiadiazolilo, 1,3,4-oxadiazolilo, 1,2,4-oxadiazolilo, imidazolilo, tiazolilo (por ejemplo, tiazol-4-ilo), isotiazolilo, tienilo, bencimidazolilo (por ejemplo, bencimidazol-5-ilo), benzotiazolilo, benzoxazolilo, benzoxadiazolilo, benzotienilo, benzofuranilo, isobenzofuranilo, furanilo, oxazolilo, isoxazolilo, purinilo, isoindolilo, quinoxalinilo, indazolilo (por ejemplo, indazol-4-ilo, indazol-5-ilo), quinazolinilo, 1,2,4-triazinilo, 1,3,5-triazinilo, isoquinolinilo, quinolinilo, imidazo[1,2-a]piridinilo (por ejemplo, imidazo[1,2-a]piridin-6-ilo), naftiridinilo, piridoimidazolilo, tiazolo[5,4-¿]piridin-2-ilo y tiazolo[5,4-d]pirimidin-2-ilo.
El término "heterociclo" o "heterocíclico", como se usa en el presente documento, significa un heterociclo monocíclico, un heterociclo bicíclico o un heterociclo tricíclico. El término "heterociclo" se usa en el presente documento para referirse a un heterociclo cuando está presente como sustituyente. El heterociclo monocíclico es un anillo de tres, cuatro, cinco, seis, siete u ocho miembros que contiene al menos un heteroátomo que se selecciona independientemente del grupo que consiste en O, N y S. El anillo de tres o cuatro miembros contiene cero o un doble enlace, y un heteroátomo seleccionado del grupo que consiste en O, N y S. El anillo de cinco miembros contiene cero o un doble enlace y uno, dos o tres heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en O, N y S. El anillo de seis miembros contiene cero, uno o dos dobles enlaces y uno, dos o tres heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en O, N y S. Los anillos de siete y ocho miembros contienen cero, uno, dos o tres dobles enlaces y uno, dos o tres heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en O, N y S. Los ejemplos representativos de heterociclilos monocíclicos incluyen, pero sin limitación, azetidinilo, azepanilo, aziridinilo, diazepanilo, 1,3-dioxanilo, 1,3-dioxolanilo, 1.3- ditiolanilo, 1,3-ditianilo, imidazolinilo, imidazolidinilo, isotiazolinilo, isotiazolidinilo, isoxazolinilo, isoxazolidinilo, morfolinilo, 2-oxo-3-piperidinilo, 2-oxoazepan-3-ilo, oxadiazolinilo, oxadiazolidinilo, oxazolinilo, oxazolidinilo, oxetanilo, oxepanilo, oxocanilo, piperazinilo, piperidinilo, piranilo, pirazolinilo, pirazolidinilo, pirrolinilo, pirrolidinilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, tetrahidropiridinilo, tetrahidrotienilo, tiadiazolinilo, tiadiazolidinilo, 1,2-tiazinanilo, 1.3- tiazinanilo, tiazolinilo, tiazolidinilo, tiomorfolinilo, 1,1 -dioxidotiomorfolinilo (tiomorfolina sulfona), tiopiranilo y tritianilo. El heterociclo bicíclico es un heterociclo monocíclico condensado con un areno de 6 miembros, o un heterociclo monocíclico condensado con un cicloalcano monocíclico, o un heterociclo monocíclico condensado con un cicloalqueno monocíclico, o un heterociclo monocíclico condensado con un heterociclo monocíclico, o un heterociclo monocíclico condensado con un heteroareno monocíclico, o un grupo espiroheterociclo, o un sistema de anillos de heterociclo monocíclico con puente en el que dos átomos no adyacentes del anillo están unidos por un puente de alquileno de 1, 2, 3 o 4 átomos de carbono, o un puente de alquenileno de dos, tres o cuatro átomos de carbono. El heterociclo bicíclico se une al resto molecular precursor en un átomo de anillo no aromático (por ejemplo, indolin-1-ilo). Los ejemplos representativos de heterociclos bicíclicos incluyen, pero sin limitación, croman-4-ilo, 2,3-dihidrobenzofuran-2-ilo, 2,3-dihidrobenzotien-2-ilo, 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-ilo, 2-azaespiro[3.3]heptan-2-ilo, 2-oxa-6-azaespiro[3.3]heptan-6-ilo, azabiciclo[2.2.1]heptilo (incluyendo 2-azabiciclo[2.2.1]hept-2-ilo), azabiciclo[3.1.0]hexanilo (incluyendo 3-azabiciclo[3.1.0]hexan-3-ilo), 2,3-dihidro-1H-indol-1-ilo, isoindolin-2-ilo, octahidrociclopenta[c]pirrolilo, octahidropirrolopiridinilo y tetrahidroisoquinolinilo. Los heterociclos tricíclicos se ejemplifican mediante un heterociclo bicíclico condensado con un areno de 6 miembros, o un heterociclo bicíclico condensado con un cicloalcano monocíclico, o un heterociclo bicíclico condensado con un cicloalqueno monocíclico, o un heterociclo bicíclico condensado con un heterociclo monocíclico, o un heterociclo bicíclico en el que dos átomos no adyacentes del anillo bicíclico están unidos por un puente alquileno de 1, 2, 3 o 4 átomos de carbono, o un puente alquenileno de dos, tres o cuatro átomos de carbono. Los ejemplos de heterociclos tricíclicos incluyen, pero sin limitación, octahidro-2,5-epoxipentaleno, hexahidro-2H-2,5-metanociclopenta[6]furano, hexahidro-1H-1,4-metanociclopenta[c]furano, aza-adamantano (1-azatriciclo[3.3.1,13,7]decano) y oxa-adamantano (2-oxatriciclo[3.3.1,13,7]decano). Los heterociclos monocíclicos, bicíclicos y tricíclicos están conectados al resto molecular precursor en un átomo de anillo no aromático.
El término "imino" se refiere al grupo "=NH".
Términos tales como "alquilo", "cicloalquilo", "alquileno", etc., pueden ir precedidos de una designación que indica el número de átomos presentes en el grupo en un caso particular (por ejemplo, "alquilo C1-4", "cicloalquilo C3-6", "alquileno C1-4"). Estas designaciones se usan como las entienden generalmente los expertos en la materia. Por ejemplo, la representación "C" seguida de un número en subíndice indica el número de átomos de carbono presentes en el grupo a continuación. Por lo tanto, "alquilo C3" es un grupo alquilo con tres átomos de carbono (es decir, n-propilo, isopropilo). Cuando se proporciona un intervalo, como en "C1-4", los miembros del grupo a continuación pueden tener cualquier número de átomos de carbono dentro del intervalo citado. Un "alquilo C1-4", por ejemplo, es un grupo alquilo que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, independientemente de su disposición (cadena lineal o ramificada).
El término "sustituido" se refiere a un grupo que puede estar además sustituido con uno o más grupos sustituyentes distintos del hidrógeno. Los grupos sustituyentes pueden incluir, por ejemplo, halógeno, =O (oxo), =S (tioxo), ciano, nitro, fluoroalquilo, alcoxifluoroalquilo, fluoroalcoxi, alquilo, alquenilo, alquinilo, haloalquilo, haloalcoxi, heteroalquilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, arilo, heteroarilo, heterociclo, cicloalquilalquilo, heteroarilalquilo, arilalquilo, hidroxi, hidroxialquilo, alcoxi, alcoxialquilo, alquileno, ariloxi, fenoxi, benciloxi, amino, alquilamino, acilamino, aminoalquilo, arilamino, sulfonilamino, sulfinilamino, sulfonilo, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, aminosulfonilo, sulfinilo, -COOH, cetona, amida, carbamato y acilo.
La expresión "sitio alostérico", como se usa en el presente documento, se refiere a un sitio de unión a ligando que es topográficamente distinto del sitio de unión ortostérico.
Como se usa en el presente documento, el término "modulador" se refiere a una entidad molecular (por ejemplo, pero sin limitación, un ligando y un compuesto desvelado) que modula la actividad de la proteína receptora diana.
El término "ligando", como se usa en el presente documento, se refiere a una entidad molecular natural o sintética que es capaz de asociarse o unirse a un receptor para formar un complejo y mediar, prevenir o modificar un efecto biológico. Por lo tanto, el término "ligando" abarca moduladores alostéricos, inhibidores, activadores, agonistas, antagonistas, sustratos naturales y análogos de sustratos naturales.
Las expresiones "ligando natural" y "ligando endógeno", como se usan en el presente documento, se usan indistintamente y se refieren a un ligando de origen natural, que se encuentra en la naturaleza, que se une a un receptor.
Para los compuestos descritos en el presente documento, pueden seleccionarse grupos y sustituyentes de los mismos
de acuerdo con la valencia permitida de los átomos y los sustituyentes, de manera que las selecciones y las sustituciones den como resultado un compuesto estable, por ejemplo, que no experimenta transformación espontánea, tal como reordenamiento, ciclación, eliminación, etc.
Para citar los intervalos numéricos en el presente documento, se contempla explícitamente cada número intermedio
entre los mismos con el mismo grado de precisión. Por ejemplo, para el intervalo de 6-9, se contemplan los números
7 y 8 además de 6 y 9, y para el intervalo 6,0-7,0, se contemplan explícitamente los números 6,0, 6,1, 6,2, 6,3, 6,4,
6,5, 6,6, 6,7, 6,8, 6,9 y 7,0.
2. Compuestos
De acuerdo con la invención reivindicada actualmente, se proporcionan compuestos de acuerdo con la fórmula (I-b).
Sólo los compuestos que se describen a continuación que pertenecen al alcance de la fórmula (I-b) como se define
en las reivindicaciones están de acuerdo con la invención reivindicada actualmente.
R8 puede ser un imidazolilo opcionalmente sustituido, como se define en el presente documento. R8 puede seleccionarse del grupo que consiste en
en donde R20, en cada aparición, es independientemente halógeno, alquilo C1-4, haloalquilo C1-4, NH2, -NH(alquilo C1-4), -N(alquilo ^ -4)2, cicloalquilo C3.s o -alquilen C-3-cicloalquilo C3-8, en donde cada cicloalquilo C3-8 está opcionalmente sustituido con 1-4 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halógeno, alquilo C1-4, haloalquilo C1-4, OH y -O-alquilo C1-4. R8 puede seleccionarse del grupo que consiste en
en donde R20a es hidrógeno, alquilo C1-4 (por ejemplo, metilo, etilo, isopropilo), NH2, -NH(alquilo C1-4) (por ejemplo, -NHCH3), -N(alquilo ^ -4)2 o cicloalquilo C3-8 (por ejemplo, ciclopropilo); y R20b, R20c, R20d, R20e, R20f, R20g, son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo C1-4 (por ejemplo, metilo, etilo) o cicloalquilo C3-8. El imidazolilo opcionalmente sustituido en R8 puede seleccionarse del grupo que consiste en
X1, en cada aparición, es independientemente -OR1a, -N(R1a)2, -SR1a, ciano, -C(O)OR1a, -C(O)N(R1a)2, -C(O)N(R1a)SO2R1b, -C(NH)NHOH, -C(O)H, -C(O)R1b, -SOR1b, -SO2R1b, -SO2N(Rla)2, -NR1aC(O)H, -NR1aC(O)R1b, -NR1aC(O)OR1a, -NR1aC(O)N(R1a)2, -NR1aS(O)2R1b o -NR1aS(O)2N(R1a)2.
L1 es un enlace o alquileno C1-3. En algunas realizaciones, L1 es un enlace. En otras realizaciones, L1 es alquileno Ci-3 (por ejemplo, CH2, CH2CH2).
R1a, en cada aparición, es independientemente hidrógeno, alquilo C1-6, haloalquilo C1.6, -alquilen C2-4-OR1® -alquilen C2-4-N(R1e)2, -alquilen C2-4-N(R1e)C(O)R1e, G1a o -alquilen C1-6-G1a, en donde R1e y G1a son como se definen en el presente documento. En algunas realizaciones, R1a, en cada aparición, es independientemente hidrógeno, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, -alquilen C2-4-OR1e, -alquilen C2-4-N(R1e)2, G1a o -alquilen C1-6-G1a. En los compuestos y realizaciones descritos en el presente documento, R1a puede ser hidrógeno, alquilo C1-4, haloalquilo C1.4, -alquilen C2-4-OR1e, -alquilen C2-4-N(R1e)2 o G1a, en donde R1e es alquilo C1-4; y G1a está opcionalmente sustituido con 1-4 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halógeno, alquilo C1-4, haloalquilo C1-4,<oxo,>-O<h (es decir, -OR1c donde R1c es hidrógeno), -O-alquilo C1-4 (es decir, -OR1c donde R1c es alquilo C1-4), ->C(O)alquilo C1.4 (es decir, -C(O)R1c donde R1c es alquilo C1-4), -C(O)O-alquilo C1.4 (es decir, -C(O)OR1c donde R1c es alquilo C1-4), cicloalquilo C3-6 y -alquilen C1-3-cicloalquilo C3-6. En los compuestos y realizaciones descritos en el presente documento, R1a puede ser hidrógeno, alquilo C1-4, haloalquilo C1-4, -alquilen C2-4-OR1eo -alquilen C2-4-N(R1e)2, en donde R1e es alquilo C1-4.
R1b, en cada aparición, es independientemente alquilo C1-6, haloalquilo C1.6, -alquilen C1-4-OR1e, -alquilen C1-4-N(R1e)2, -alquilen C1-4-N(R1e)C(O)R1e, G1a o -alquilen C1-6-G1a en donde R1e y G1a son como se definen en el presente documento. En algunas realizaciones, R1b, en cada aparición, es independientemente alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, -alquilen C1-4-OR1e, -alquilen C1-4-N(R1e)2, G1a o -alquilen C1-6-G1a. En los compuestos y realizaciones descritos en el presente documento, R1b puede ser alquilo C1-4, haloalquilo C1-4, -alquilen C1-4-OR1e, -alquilen C1-4-N(R1e)2 o G1a, en donde R1e es alquilo C1-4; y G1a está opcionalmente sustituido con 1-4 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halógeno, alquilo C1-4, haloalquilo C1-4, oxo, -OH (es decir, -OR1c donde R1c es hidrógeno), -O-alquilo C1-4 (es decir, -OR1c donde R1c es alquilo C1-4), -C(O)alquilo C1.4 (es decir, -C(O)R1c donde R1c es alquilo C1-4), -C(O)O-alquilo C1.4 (es decir, -C(O)OR1c donde R1c es alquilo C1-4), cicloalquilo C3-6 y -alquilen C1.
3-cicloalquilo C3-6. En los compuestos y realizaciones descritos en el presente documento, R1b puede ser G1a, en donde G1a está opcionalmente sustituido con 1-4 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halógeno, alquilo C1-4, haloalquilo C1-4, oxo, -OH (es decir, -OR1c donde R1c es hidrógeno), -O-alquilo C1-4 (es decir, -OR1c donde R1e es alquilo C1-4), -C(O)alquilo C1.4 (es decir, -C(O)R1c donde R1c es alquilo C1-4), -C(O)O-alquilo C1.4 (es decir, -C(O)OR1c donde R1c es alquilo C1-4), cicloalquilo C3-6 y -alquilen C1-3-cicloalquilo C3-6.
R1c, en cada aparición, es independientemente hidrógeno, alquilo C1-6, haloalquilo C1.6, G1b o -alquilen C1-3-G1b, en donde como alternativa dos R1c, junto con un átomo de nitrógeno común al que se unen los R1c forman un anillo heterocíclico saturado o parcialmente insaturado de 4 a 8 miembros, opcionalmente sustituido con 1-4 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en alquilo C1-4, haloalquilo C1-4, oxo, -OH y -O-alquilo C1-4, en donde G1b es como se define en el presente documento. En los compuestos y realizaciones descritos en el presente documento, R1c puede ser hidrógeno o alquilo C1-4.
R1d, en cada aparición, es independientemente alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, G1b o -alquilen C1-3-G1b, en donde G1b es como se define en el presente documento. En los compuestos y las realizaciones descritos en el presente documento R1d puede ser alquilo C1-4.
R1e, en cada aparición, es independientemente hidrógeno, alquilo C1-4, haloalquilo C1-4, G1b o -alquilen C1-3-G1b, en donde como alternativa dos R1e, junto con un átomo de nitrógeno común al que se unen los R1e forman un anillo heterocíclico saturado o parcialmente insaturado de 4 a 8 miembros, opcionalmente sustituido con 1-4 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en alquilo C1-4, haloalquilo C1-4, oxo, -OH y -O-alquilo C1-4, en donde G1b es como se define en el presente documento. En algunas realizaciones, R1e, en cada aparición, es independientemente hidrógeno, alquilo C1-4, haloalquilo C1-4, cicloalquilo C3-6o -alquilen C1-3-cicloalquilo C3-6, en donde como alternativa dos R1e, junto con un átomo de nitrógeno común al que se unen los R1e forman un anillo heterocíclico saturado o parcialmente insaturado de 4 a 8 miembros, opcionalmente sustituido con 1-4 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en alquilo C1-4, haloalquilo C1-4, oxo, -OH y -O-alquilo C1-4. En los compuestos y las realizaciones descritos en el presente documento R1e puede ser alquilo C1-4.
G1a, en cada aparición, es independientemente cicloalquilo C3-8, arilo de 6 a 10 miembros, heteroarilo de 5 a 10 miembros o heterociclo de 4 a 10 miembros, en donde G1a está opcionalmente sustituido con 1-4 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halógeno, alquilo C1-4, haloalquilo C1-4, oxo, -L2-X2 y -L2-G1b; en donde L2, X2 y G1b son como se definen en el presente documento.
L2, en cada aparición, es independientemente un enlace o alquileno C1-3. En algunas realizaciones, L2 es un enlace. En otras realizaciones, L2 es alquileno C1-3 (por ejemplo, CH2, CH2CH2).
X2, en cada aparición, es independientemente -OR1c, -N(R1c)2, -SR1c, ciano, -C(O)OR1c, -C(O)N(R1c)2, -C(O)R1c, -SOR1d, -SO2R1d, -SO2N(R1c)2, -NR1cC(O)R1c, -NR1cC(O)OR1c, -NR1cC(O)N(R1c)2, -NR1cS(O)2R1d o -NR1cS(O)2N(R1c)2.
En algunas realizaciones, G1a está opcionalmente sustituido con 1-4 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halógeno, alquilo C1-4, haloalquilo C1-4, oxo, -OR1c, -N(R1c)2, -SR1c, ciano, -C(O)OR1c, -C(O)N(R1c)2, -C(O)R1c, -SOR1d, -SO2R1d, -SO2N(R1c)2, -NR1cC(O)R1c, -NR1cC(O)OR1c, -NR1cC(O)N(R1c)2, -NR1cS(O)2R1d, -NR1cS(O)2N(R1c)2, cicloalquilo C3-6 y -alquilen C1-3-cicloalquilo C3-6. En los compuestos y realizaciones descritos en el presente documento, G1a puede ser el heterociclilo de 4 a 10 miembros opcionalmente sustituido. El heterociclilo opcionalmente sustituido puede ser un heterociclilo monocíclico de 4 a 8 miembros.
En algunas realizaciones, G1a está opcionalmente sustituido con 1-4 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halógeno, alquilo C1-4, haloalquilo C1-4, oxo, -OR1c, -N(R1c)2, -SR1c, ciano, -C(O)OR1c, -C(O)N(R1c)2, -C(O)R1c, -SOR1d, -SO2R1d, -SO2N(R1c)2, -NR1cC(O)R1c, -NR1cC(O)OR1c, -NR1cC(O)N(R1c)2, -NR1cS(O)2R1d, -NR1cS(O)2N(R1c)2, cicloalquilo C3-6 y -alquilen C1-3-cicloalquilo C3-6. En los compuestos y realizaciones descritos en el presente documento, G1a puede estar opcionalmente sustituido con 1-4 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halógeno, alquilo C1-4, haloalquilo C1-4, oxo, -OH (es decir, -OR1c donde R1c es hidrógeno), -O-alquilo C1-4 (es decir, -OR1c donde R1c es alquilo C1-4), -C(O)alquilo C1.4 (es decir, -C(O)R1c donde R1c es alquilo C1-4), -C(O)O-alquilo C1.4 (es decir, -C(O)OR1c donde R1c es alquilo C1-4), cicloalquilo C3-6 y -alquilen C1. 3-cicloalquilo C3-6.
El heterociclo opcionalmente sustituido en G1a puede tener un primer átomo de anillo de nitrógeno y opcionalmente un segundo heteroátomo de anillo seleccionado de nitrógeno y oxígeno, estando el heterociclilo de G1a unido al primer átomo de anillo de nitrógeno y está opcionalmente sustituido con 1-4 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halógeno, alquilo C1-4, haloalquilo C1-4, oxo, -C(O)alquilo C1-4, -C(O)Oalquilo C1-4, cicloalquilo C3-6 y -alquilen C1-3-cicloalquilo C3-6. Por ejemplo, el heterociclo de G1a puede ser un pirrolidin-1 -ilo, morfolin-4-ilo o piperazin-1-ilo, y estar opcionalmente sustituido con alquilo C1-4, oxo o -C(O)alquilo C1.4.
En los compuestos y realizaciones descritos en el presente documento, G1 puede unirse a un átomo de anillo en G1 adyacente a una fusión de anillo en G1,
atomo en condensación del anillo
e am o
adyacente a la
condensación
del anillo
En los compuestos y realizaciones descritos en el presente documento, G1 puede ser un sistema de anillos bicíclico condensado de 10 miembros opcionalmente sustituido de fórmula
cada " " representa un doble enlace o un enlace sencillo;
X12 es N, CR10c o CHR10c;
X13 es CR10d o N;
X14 es CR10e o N;
R10a es hidrógeno, halógeno, alquilo C1-4 o fluoroalquilo C1-4;
R10b es hidrógeno, halógeno, alquilo C1-4 o fluoroalquilo C1-4;
R10c es hidrógeno, halógeno, alquilo C1-4, fluoroalquilo C1-4 u -O-alquilo C1-4;
R10d es -L1-X1, hidrógeno, halógeno, alquilo C1-4, fluoroalquilo C1-4 o -L1-G1a;
R10e es hidrógeno, halógeno, alquilo C1-4 o fluoroalquilo C1-4; y
R10f es alquilo C1-4, -Oalquilo C1-4, hidrógeno, halógeno, fluoroalquilo C1-4, OH, -O-fluoroalquilo C1-4, NH2, NHalquilo C1-4, N(alquilo C1-4)2 o un heterociclilo monocíclico de 4 a 8 miembros que contiene 1-2 heteroátomos seleccionados de N, O y S, en donde el heterociclilo está opcionalmente sustituido con 1-4 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halógeno, ciano, oxo, alquilo C1-4, fluoroalquilo C1-4, OH, -Oalquilo C1-4, -O-fluoroalquilo C1-4, NH2, -NHalquilo C1.4 y -N(alquilo C1-4)2.
En algunas realizaciones, cada "............" representa un doble enlace; X12 es N; y X13 es CR10d. En algunas realizaciones, R10a es hidrógeno; R10b es hidrógeno o alquilo C1-4; R10d es -C(O)N(R1a)2 u -OR1a; R10e es hidrógeno; y R10f es alquilo C1.4 u O-alquilo C1-4.
En algunas realizaciones, cada "............" representa un doble enlace; X12 es CR10c; X13 es N; y X14 es CR10e. En algunas realizaciones, R10a es hidrógeno; R10b es hidrógeno o alquilo C1-4; R10c es hidrógeno, alquilo C1-4 u -O-alquilo C1.4; R10e es hidrógeno o alquilo C1.4; y R10f es alquilo C1.4 u -O-alquilo C1-4. En consecuencia, G1 puede ser
Por ejemplo, G1 puede ser
En algunas realizaciones, cada "---------- " representa un enlace sencillo; X12 es CHR10c; X13 es N; y X14 es CR10e. En algunas realizaciones, R10a es hidrógeno; R10b es hidrógeno o alquilo C1-4; R10c es hidrógeno o alquilo C1-4; R10e es hidrógeno o alquilo C1-4; y R10f es alquilo C1-4 u -O-alquilo C1-4. En consecuencia, G1 puede ser
tal como
R10a puede ser hidrógeno o cloro.
R10b puede ser hidrógeno o metilo.
R10c puede ser hidrógeno, metilo, cloro u OCH3.
R10d puede ser hidrógeno, halógeno, alquilo C1-4, ciano, O-alquilo C1-4, O-fluoroalquilo C1-4, NH2, NHalquilo C1-4, N(alquilo C1-4)2, NHC(O)alquilo C1-4, N(alquil C1-4)C(O)alquilo C1-4,
alquilo ClJt
.alquilo C<m alquilo Ci_4 v. ^alquilo C, 4 O>
En R10d, G1a puede ser un heteroarilo de 5 a 6 miembros que contiene 1-4 heteroátomos seleccionados independientemente de O, N y S, y opcionalmente sustituidos con 1-3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halógeno, ciano, alquilo C1-4, fluoroalquilo C1-4, O-alquilo C1-4, O-fluoroalquilo C1.4, cicloalquilo C3.4 y CH2cicloalquilo C3.4. Por ejemplo, R10d puede ser hidrógeno, fluoro, cloro, bromo, metilo, etilo, ciano, OCH3, OCF3, NH2, N(CH3)2, NHC(O)CH3,
��
R10e puede ser hidrógeno, metilo, etilo o cloro.
R10f puede ser hidrógeno, metilo, etilo, isopropilo, OCH3, NH2, NHCH3 o 4-fluoroazeidin-1-ilo. R10f puede ser hidrógeno, metilo, etilo, isopropilo u OCH3. R10f puede ser etilo u OCH3.
En los compuestos y realizaciones descritos en el presente documento, G1 puede ser
; en donde X14 es CR10e o N; R10b es hidrógeno, halógeno, alquilo C1-4 o fluoroalquilo C1-4; R10d es hidrógeno, halógeno, alquilo C1-4, fluoroalquilo C1-4, -L1-X1 o -L1-G1a; R10e es hidrógeno, halógeno, alquilo C1-4 o fluoroalquilo C1-4; y R10f es hidrógeno, halógeno, alquilo C1-4, fluoroalquilo C1-4, OH, O-alquilo C1-4, O-fluoroalquilo C1-4, NH2, NH-alquilo C1-4 o N(alquilo C1-4)2. Se incluyen compuestos y realizaciones, en donde X14 es CR10e. Se incluyen compuestos y realizaciones, en donde X14 es N. Se incluyen compuestos y realizaciones, en donde R10d es -L1-X1. En -L1-X1, X1 puede ser -OR1a, -N(R1a)2, ciano, -C(O)OR1a, -C(O)N(R1a)2, -C(O)N(R1a)SO2R1b, -C(NH)NHOH, -C(O)R1b, -NR1aC(O)H o -NR1aC(O)R1b, en donde R1ay R1b son como se definen en el presente documento. En R1ay R1ben -L1-X1, G1a puede ser cicloalquilo C3-8, heteroarilo de 5 a 10 miembros o heterociclo de 4 a 10 miembros, en donde G1a está opcionalmente sustituido con 1-4 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halógeno, alquilo C1-4, haloalquilo C1-4, oxo, -L2-X2 y -L2-G1b; en donde X2, en cada aparición, es independientemente -OR1c, -N(R1c)2, -C(O)N(R1c)2, -C(O)R1c, -NR1cC(O)R1c y L2, G1b y R1c son como se definen en el presente documento. En -L1-X1, R1b, en cada aparición, puede ser independientemente alquilo C1-6 o G1a. En R1a y R1b en -L1-X1, R1e, en cada aparición, puede ser independientemente hidrógeno, alquilo C1-4 o G1b. En -L1-X1, X2, en cada aparición, puede ser independientemente -C(O)R1c. En -L1-X1, G1a puede ser un cicloalquilo C3-8, un heteroarilo de 5 a 6 miembros que contiene 1-2 heteroátomos seleccionados independientemente de O, N y S, o un heterociclilo monocíclico de 4 a 8 miembros que contiene 1-3 heteroátomos seleccionados independientemente de O, N y S, estando el heterociclilo unido a un átomo de carbono de anillo, en donde G1a está opcionalmente sustituido con 1-4 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halógeno, alquilo C1-4, haloalquilo C1-4, oxo, -L2-X2 y -L2-G1b. En -L1-X1, G1b puede ser un heterociclilo monocíclico de 4 a 6 miembros que contiene 1-2 heteroátomos seleccionados independientemente de O, N y S, o un heteroarilo de 5 a 6 miembros que contiene 1-2 heteroátomos seleccionados independientemente de O, N y S. En -L1-X1, R1c, en cada aparición, puede ser independientemente hidrógeno, alquilo C1-6 o G1b.
En los compuestos y realizaciones descritos en el presente documento, G1 puede ser
; en donde R10b es hidrógeno o alquilo C1-4; R10d es -C(O)OR1a, -C(O)N(R1a)2, -C(NH)NHOH o -C(O)N(H)SO2R1b; y R10f es alquilo C1-4 u O-alquilo C1.4.
En los compuestos y realizaciones descritos en el presente documento, R10d puede ser -C(O)NHR1a.
En el R1a de R10d, son compuestos y realizaciones en donde al menos una aparición de R1a es G1a o -alquilen C1-6-G1a. El G1a puede ser cicloalquilo C3-6, heterociclilo de 4 a 6 miembros que contiene 1-3 heteroátomos seleccionados independientemente de O, N y S y unido a un átomo de carbono de anillo, o un heteroarilo de 5 a 6 miembros que contiene 1-2 heteroátomos seleccionados independientemente de O, N y S, en donde G1a está opcionalmente sustituido con alquilo C1-4, oxo o -C(O)R1c. El heterociclo de 4 a 6 miembros en G1a puede ser tetrahidropiranilo, azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo o 2,3-dihidro-1,3,4-oxadiazolilo; y el heteroarilo de 5 a 6 miembros en G1a puede ser imidazolilo, pirazolilo, oxazolilo, piridinilo o pirazinilo. En realizaciones en donde R10d es -C(O)NHR1a, R1a es G1a o -alquilen C1-6-G1a, G1a es ciclopropilo, ciclopentilo, tetrahidropiranilo, pirrolidinilo, piperidinilo, 2,3-dihidro-1,3,4-oxadiazolilo, imidazolilo, pirazolilo, oxazolilo, piridinilo o pirazinilo y G1a está opcionalmente sustituido con alquilo C1-4 u oxo, R10d puede ser
En realizaciones en donde R10d es -C(O)NHR1a, R1a es G1a o -alquilen C1-6-G1a, G1a es azetidinilo, G1a está opcionalmente sustituido con -C(O)R1c, R1c es alquilo C1-6 o G1b y G1b es tetrahidropiranilo, piridinilo o tiazolilo, R10d puede ser
En el R1a de R10d, son compuestos y realizaciones en donde R1a, en cada aparición, es independientemente hidrógeno, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, -alquilen C2-4-OH, -alquilen C2-4-O-alquilo C1-4, -alquilen C2-4-N(alquilo C1-4)2, -alquilen C2-4-N(H)C(O)alquilo C1-4 o -alquilen C2-4-N(H)C(O)G1b y G1b es como se define en el presente documento. En realizaciones en donde R10d es -C(O)NHR1ay R1a, en cada aparición, es independientemente hidrógeno, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, -alquilen C2-4-OH, -alquilen C2-4-O-alquilo C1-4, -alquilen C2-4-N(alquilo C1-4)2 o -alquilen C2-4-N(H)C(O)alquilo C1-4, R10d puede ser
En realizaciones en donde R10d es -C(O)NHR1a, R1a, en cada aparición, es independientemente hidrógeno o -alquilen C2-4-N(H)C(O)G1b y G1b es pirazinilo, piridinilo o tiazolilo, R10d puede ser
o
En los compuestos y realizaciones descritos en el presente documento, G1 puede ser
; R1a es alquilo C1-4 o G1a; G1a es cicloalquilo C3-8, un heteroarilo de 5 a 6 miembros que contiene 1-2 heteroátomos seleccionados independientemente de O, N y S, o un heterociclilo monocíclico de 4 a 8 miembros que contiene un heteroátomo seleccionado de O, N y S, estando el heterociclilo unido a un átomo de carbono de anillo, en donde G1a está opcionalmente sustituido con alquilo C1-4; R10b es hidrógeno o alquilo C1-4; y R10f es alquilo C1-4 u O-alquilo C1-4. G1a puede ser ciclopropilo, ciclobutilo, azetidinilo, piperidinilo, oxetanilo, tetrahidropiranilo o piridinilo, en donde el azetidinilo, piperidinilo, oxetanilo y tetrahidropiranilo están unidos a un átomo de carbono de anillo y G1a está opcionalmente sustituido con alquilo C1-2. G1a puede ser ciclopropilo, ciclobutilo, azetidin-3-ilo, piperidin-4-ilo, oxetan-3-ilo, tetrahidropiran-4-ilo o piridin-4-ilo, en donde G1a está opcionalmente sustituido con alquilo C1-2. G1 puede ser
en donde G1a es como se ha definido anteriormente.
En las realizaciones, R10d es -L1-G1a, opcionalmente, en donde:
(a) G1a es independientemente un heteroarilo de 5 a 10 miembros o un heterociclilo de 4 a 10 miembros, en donde G1aestá opcionalmente sustituido con 1-4 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halógeno, alquilo C1-4, haloalquilo C1-4, oxo, -L2-X2y -L2-G1b;
G1b es un cicloalquilo C3-6 o un heterociclilo monocíclico de 4 a 6 miembros que contiene 1-2 heteroátomos seleccionados independientemente de O, N y S, en donde G1b está opcionalmente sustituido con 1-4 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halógeno, ciano, alquilo C1-4, haloalquilo C1-4, oxo, -OH y -O-alquilo C1-4;
X2, en cada aparición, es independientemente -OR1c, -N(R1c)2, -C(O)N(R1c)2, -C(O)R1c o -NR1cC(O)R1c; y R1c, en cada aparición, es independientemente hidrógeno, alquilo C1-6, haloalquilo C1.6, G1bo -alquilen C1-3-G1b, en donde como alternativa dos R1c, junto con un átomo de nitrógeno común al que se unen los R1c forman un anillo heterocíclico saturado o parcialmente insaturado de 4 a 8 miembros, opcionalmente sustituido con 1-4 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en alquilo C1-4, haloalquilo C1-4, oxo, -OH y -O-alquilo C1-4; y/o
(b) G1b es un heterociclilo monocíclico de 4 a 6 miembros que contiene 1-2 heteroátomos que se seleccionan independientemente de O, N y S; y/o
(c) X2, en cada aparición, es independientemente -OR1c, -C(O)R1c o -NR1cC(O)R1c; y/o
(d) R1c, en cada aparición, es independientemente alquilo C1-6.
En y se incluyen los compuestos y realizaciones,
en donde R10d es -L1-G1a. En -L1-G1a, G1a puede ser independientemente un heteroarilo de 5 a 10 miembros o un heterociclilo de 4 a 10 miembros, en donde G1a está opcionalmente sustituido con 1-4 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halógeno, alquilo C1-4, haloalquilo C1-4, oxo, -L2-X2 y -L2-G1b; en donde G1b es un cicloalquilo C3-6 o un heterociclilo monocíclico de 4 a 6 miembros que contiene 1-2 heteroátomos seleccionados independientemente de O, N y S, en donde G1b está opcionalmente sustituido con 1-4 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halógeno, ciano, alquilo C1-4, haloalquilo C1-4, oxo, -OH y -O-alquilo C1-4; X2, en cada aparición, es independientemente -OR1c, -N(R1c)2, -C(O)N(R1c)2, -C(O)R1c o -NR1cC(O)R1c; y R1c, en cada aparición, es independientemente hidrógeno, alquilo C1-6, haloalquilo C1.6, G1b o -alquilen C1-3-G1b, en donde como alternativa dos R1c, junto con un átomo de nitrógeno común al que se unen los R1c forman un anillo heterocíclico saturado o parcialmente insaturado de 4 a 8 miembros, opcionalmente sustituido con 1-4 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en alquilo C1-4, haloalquilo C1-4, oxo, -OH y -O-alquilo C1-4. G1b puede ser un heterociclilo monocíclico de 4 a 6 miembros que contiene 1-2 heteroátomos seleccionados independientemente de O, N y S. X2, en cada aparición, puede ser independientemente -OR1c, -C(O)R1c o -NR1cC(O)R1c. R1c, en cada aparición, puede ser independientemente alquilo C1-6.
En los compuestos y realizaciones descritos en el presente documento, G1 puede ser
; en donde G1a es un heteroarilo de 5 miembros que contiene 1-3 heteroátomos seleccionados independientemente de O, N y S, un heterociclilo monocíclico de 4 a 8 miembros que contiene 1-2 heteroátomos seleccionados independientemente de O, N y S, o un heterociclo bicíclico condensado de 8 a 10 miembros que contiene 1-3 heteroátomos seleccionados independientemente de O, N y S, estando el heterociclilo y el heteroarilo unidos por un átomo de nitrógeno de anillo, en donde el heterociclilo monocíclico de 4 a 8 miembros está opcionalmente sustituido con 1-2 sustituyentes que se seleccionan independientemente de oxo, alquilo C1-4, O-alquilo C1-4, C(O)alquilo C1-4, -alquilen C2-3-O-alquilo C1-4, G1b y -alquilen C1-3-G1b; G1b es cicloalquilo C3-6 o un heterociclilo monocíclico de 4 a 6 miembros que contiene 1-2 heteroátomos seleccionados independientemente de O, N y S; R10b es hidrógeno o alquilo C1-4; y R10f es alquilo C1-4 u O-alquilo C1-4. G1a puede ser un piperazin-1-ilo, piperidin-1-ilo, pirrolidin-1-ilo, morfolin-4-ilo, imidazol-1-ilo o hexahidropirazino[2,1-c][1,4]oxazin-8(1H)-ilo, en donde el piperazin-1-ilo y el piperidin-1-ilo están opcionalmente sustituidos con 1-2 sustituyentes seleccionados independientemente de oxo, alquilo C1-4, O-alquilo C1-4, C(O)alquilo C1-4, -alquilen C2-3-O-alquilo C1-4 y G1b G1a puede ser
G1 puede ser
en donde G1a es como se ha descrito anteriormente.
En los compuestos y realizaciones descritos en el presente documento, G1 puede ser
; en donde G1a es un heteroarilo de 5 a 6 miembros que contiene 1-4 heteroátomos seleccionados independientemente de O, N y S, un heterociclilo monocíclico de 4 a 8 miembros que contiene 1-2 heteroátomos seleccionados independientemente de O, N y S, o un heterociclo bicíclico condensado de 8 a 10 miembros que contiene 1-3 heteroátomos seleccionados independientemente de O, N y S, en donde G1a está opcionalmente sustituido con 1-2 sustituyentes seleccionados independientemente de oxo, alquilo C1-4, O-alquilo C1-4, C(O)alquilo C1-4, -NHC(O)alquilo C1-4, -alquilen C2-3-O-alquilo C1-4, G1b y -alquilen C1-3-G1b; G1b es cicloalquilo C3-6 o un heterociclilo monocíclico de 4 a 6 miembros que contiene 1-2 heteroátomos seleccionados independientemente de O, N y S; R10b es hidrógeno o alquilo C1-4; y R10f es alquilo C1-4 u O-alquilo C1-4. G1a puede ser un piperazinilo, piperidinilo, tetrahidropiridinilo, morfolinilo, imidazolidinilo, tetrahidropiranilo, dihidropiranilo, 1,3,4-oxadiazol-2(3H)-ilo, pirimidinilo, pirrolilo, pirazolilo, tetrazolilo, hexahidropirazino[2,1-c][1,4]oxazin-8(1H)-ilo, hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-ilo o 5,6-dihidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-7(8H)-ilo, en donde G1a está opcionalmente sustituido con 1-2 sustituyentes seleccionados independientemente de oxo, alquilo C1-4, O-alquilo C1-4, C(O)alquilo C1-4, -NHC(O)alquilo C1-4, -alquilen C2-3-O-alquilo C1-4, G1b y -alquilen C1-3-G1b. G1a puede ser un piperazin-1-ilo, piperidin-1-ilo, piperidin-4-ilo, tetrahidropiridin-4-ilo, morfolin-4-ilo, imidazolidin-1-ilo, tetrahidropiran-4-ilo, dihidropiran-4-ilo, 1,3,4-oxadiazol-2(3H)-ilo, pirimidin-5-ilo, pirrol-2-ilo, pirazol-4-ilo, tetrazol-5-ilo, hexahidropirazino[2,1-c][1,4]oxazin-8(1H)-ilo, hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-ilo o 5,6-dihidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-7(8H)-ilo, en donde el piperazin-1-ilo, piperidin-1-ilo, piperidin-4-ilo, tetrahidropiridin-4-ilo, morfolin-4-ilo, imidazolidin-1-ilo, tetrahidropiran-4-ilo, dihidropiran-4-ilo, 1,3,4-oxadiazol-2(3H)-ilo, pirimidin-5-ilo, pirrol-2-ilo, pirazol-4-ilo y hexahidropirrol[3,4-c]pirrol-2(1H)-ilo están opcionalmente sustituidos con 1-2 sustituyentes seleccionados independientemente de oxo, alquilo C i-4, O-alquilo C i-4, C(O)alquilo C i-4, -NHC(O)alquilo C1-4, -alquilen C2-3-O-alquilo C1-4, G1by -alquilen C1-3-G1b. G1a opcionalmente sustituido con oxo, alquilo C1-4, O-alquilo C1-4, C(O)alquilo C1-4, -NHC(O)alquilo C1-4 o -alquilen C2-3-O-alquilo C1-4 incluyen
puede ser
en donde G1a es como se ha descrito anteriormente.
G1 puede ser
alquilo
lo alquilo alquilo C alquilo alquilo C i_4\ ^ 0
alquilo C lquilo C1-4
ilo C
alquilo alquilo
C-|_4
alquilo C-i_4
alquilo C alquilo lquilo C1-4 alquilo
<alquilo>
alquilo alquilo alquilo C ilo C-j_4
Por ejemplo, G1 puede ser
tal como
G1 puede ser
tal como
G1 puede ser
��
��
��
��
o
En los compuestos y realizaciones, en donde G1 es
G1b puede ser un heterociclilo monocíclico de 4 a 6 miembros que contiene 1-2 heteroátomos seleccionados independientemente de O, N y S, o un heteroarilo de 5 a 6 miembros que contiene 1-2 heteroátomos seleccionados independientemente de O, N y S.
En algunas realizaciones, los compuestos incluyen la fórmula (I-b), en donde G1, G2, R5, R6 y R8 son como se definen en el presente documento.
En algunas realizaciones, G2 es un carbociclilo C3-10, un arilo de 6 a 12 miembros o un heteroarilo de 5 a 12 miembros, y está opcionalmente sustituido como se define en el presente documento. G2 puede ser un cicloalquilo C3-S, un fenilo o un heteroarilo de 5 a 6 miembros, y opcionalmente está sustituido como se define en el presente documento. El heteroarilo de 5 a 6 miembros de G2 puede contener 1-3 heteroátomos seleccionados independientemente del grupo que consiste en oxígeno y nitrógeno. G2 puede ser fenilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazolilo, imidazolilo o isoxazolilo y G2 está opcionalmente sustituido como se define en el presente documento. Por ejemplo, G2 puede estar sustituido con 1-4 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halógeno, alquilo C1-6 y haloalquilo C1-6. En realizaciones adicionales, G2 puede ser fenilo,
En otras realizaciones adicionales, G2 puede ser fenilo,
En otras realizaciones adicionales, G2 puede ser
En otras realizaciones adicionales, R4 puede ser
En las realizaciones y compuestos descritos en el presente documento, R4c, en cada aparición, puede ser independientemente hidrógeno, alquilo C1-6 o haloalquilo C1-6.
En las realizaciones y compuestos descritos en el presente documento, R4d, en cada aparición, puede ser independientemente alquilo C1-6 o haloalquilo C1-6.
En las realizaciones del presente documento, R5 puede ser hidrógeno o halógeno.
En las realizaciones del presente documento, R6 puede ser hidrógeno.
De los compuestos de la Tabla 1, sólo aquellos que pertenecen al alcance de la Fórmula (I-b) o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos están dentro del alcance de la invención reivindicada actualmente. Los compuestos 1-4, 6-9, 11-15, 17-20, 23, 29-53, 60, 64-66, 68, 71, 90-97, 101-111, 113-114, 117-121, 124-173, 175 210, 212-213, 215-243 corresponden a compuestos de la invención reivindicados actualmente. Los compuestos 5, 10, 16, 21,22, 24-28, 54-59, 61-63, 67, 69, 70, 72-89, 98-100, 112, 115-116, 122-123, 174, 211 y 214, no.
Tabla 1. Compuestos.
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Los nombres de los compuestos se asignan usando el algoritmo de denominación Struct=Name como parte de CHEMDRAW® ULTRA.
El compuesto puede existir como estereoisómero en donde hay presentes centros asimétricos o quirales. El estereoisómero es "R" o "S" según la configuración de los sustituyentes alrededor del átomo de carbono quiral. Los términos "R" y "S" utilizados en el presente documento son configuraciones como se definen en las Recomendaciones de la IUPAC de 1974 para la Sección E, Fundamental Stereochemistry, en Pure Appl. Chem., 1976, 45: 13-30. La divulgación contempla diversos estereoisómeros y mezclas de los mismos, y éstos se incluyen específicamente dentro del alcance de la presente invención. Los estereoisómeros incluyen enantiómeros y diastereómeros y mezclas de enantiómeros o diastereómeros. Los estereoisómeros individuales de los compuestos pueden prepararse sintéticamente a partir de materiales de partida disponibles en el mercado, que contienen centros asimétricos o quirales o mediante la preparación de mezclas racémicas seguidas de métodos de resolución bien conocidos por los expertos en la materia. Estos métodos de resolución se ejemplifican mediante (1) la unión de una mezcla de enantiómeros a un auxiliar quiral, separación de la mezcla resultante de diastereómeros por recristalización o cromatografía y liberación opcional del producto ópticamente puro del auxiliar como se describe en Furniss, Hannaford, Smith y Tatchell, "Vogel's Textbook of Practical Organic Chemistry", 5a edición (1989), Longman Scientific & Technical, Essex CM20 2JE, Inglaterra, o (2) separación directa de la mezcla de enantiómeros ópticos en columnas cromatográficas quirales o (3) métodos de recristalización fraccionada.
Debe entenderse que el compuesto puede poseer formas tautoméricas, así como isómeros geométricos, y que éstos también constituyen un aspecto de la invención.
La presente divulgación también incluye un compuesto marcado isotópicamente, que es idéntico a los citados en la fórmula (I-b), excepto por el hecho de que uno o varios átomos se reemplazan por un átomo que tiene una masa atómica o un número másico diferente de la masa atómica o del número másico que se encuentra por lo general en la naturaleza. Los ejemplos de isótopos adecuados para su inclusión en los compuestos de la invención son hidrógeno, carbono, nitrógeno, oxígeno, fósforo, azufre, flúor y cloro, tales como, pero no se limitan a 2H, 3H, 13C, 14C, 15N, 18O, 17O, 31P, 32P, 35S, 18F y 36Cl, respectivamente. La sustitución con isótopos más pesados tales como deuterio, es decir, 2H, puede producir ciertas ventajas terapéuticas resultantes de una mayor estabilidad metabólica, por ejemplo, el aumento de la semividain vivoo la reducción de las necesidades de dosificación y, por consiguiente, puede preferirse en algunas circunstancias. El compuesto puede incorporar isótopos emisores de positrones para imágenes médicas y estudios de tomografía emisora de positrones (PET) para determinar la distribución de receptores. Son isótopos emisores de positrones adecuados que pueden incorporarse en los compuestos de fórmula (I-b) 11C, 13N, 15O y 18F. Los compuestos marcados isotópicamente de fórmula (I-b) pueden prepararse generalmente mediante técnicas convencionales conocidas por los expertos en la materia o mediante procesos análogos a los descritos en los Ejemplos adjuntos, usando el reactivo marcado isotópicamente apropiado en lugar del reactivo no marcado isotópicamente.
En los compuestos de fórmula (I-b), cualquier "hidrógeno" o "H", tanto si se cita explícitamente como si está implícito en la estructura, abarca los isótopos de hidrógeno 1H (protio) y 2H (deuterio).
Los compuestos desvelados pueden existir en forma de sales farmacéuticamente aceptables. La expresión "sal farmacéuticamente aceptable" se refiere a sales o zwitteriones de compuestos que son solubles o dispersables en agua o aceite, adecuados para el tratamiento de trastornos sin demasiada toxicidad, irritación y respuesta alérgica, en consonancia con una relación beneficio/riesgo razonable y eficaces para su uso previsto. Las sales pueden prepararse durante el aislamiento y la purificación finales de los compuestos o por separado haciendo reaccionar un grupo amino de los compuestos con un ácido adecuado. Por ejemplo, un compuesto puede disolverse en un disolvente adecuado, tal como, pero sin limitación, metanol y agua, y tratarse con al menos un equivalente de un ácido, como ácido clorhídrico. La sal resultante puede precipitar y aislarse por filtración y secarse a presión reducida. Como alternativa, el disolvente y el exceso de ácido pueden eliminarse a presión reducida para proporcionar una sal. Las sales representativas incluyen acetato, adipato, alginato, citrato, aspartato, benzoato, bencenosulfonato, bisulfato, butirato, alcanforato, alcanforsulfonato, digluconato, glicerofosfato, hemisulfato, heptanoato, hexanoato, formiato, isetionato, fumarato, lactato, maleato, metanosulfonato, naftilensulfonato, nicotinato, oxalato, pamoato, pectinato, persulfato, 3-fenilpropionato, picrato, oxalato, maleato, pivalato, propionato, succinato, tartrato, tricloroacetato, trifluoroacetato, glutamato, para-toluenosulfonato, undecanoato, clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, fosfórico y similares. Los grupos amino de los compuestos también pueden cuaternizarse con cloruros, bromuros y yoduros de alquilo tales como metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, laurilo, miristilo, estearilo y similares.
Pueden prepararse sales de adición de bases durante el aislamiento final y la purificación de los compuestos desvelados mediante la reacción de un grupo carboxilo con una base adecuada tal como el hidróxido, carbonato o bicarbonato de un catión metálico tal como litio, sodio, potasio, calcio, magnesio o aluminio, o una amina orgánica primaria, secundaria o terciaria. Pueden prepararse sales de aminas cuaternarias, tales como las derivadas de metilamina, dimetilamina, trimetilamina, trietilamina, dietilamina, etilamina, tributilamina, piridina, N,N-dimetilanilina,N-metilpiperidina, N-metilmorfolina, diciclohexilamina, procaína, dibencilamina, N,N-dibencilfenetilamina, 1-efenamina y N,N-dibencilendiamina, etilendiamina, etanolamina, dietanolamina, piperidina, piperazina y similares.
A. Unión a WDR5
Los compuestos desvelados pueden unirse a WDR5 e impedir la asociación de MLL1 u otros factores de transcripción y proteínas dependientes de WDR5. Los compuestos pueden unirse a WDR5 e impedir los procesos oncogénicos asociados a MLL1, c-MYC u otras proteínas oncogénicas dependientes de WDR5.
Los compuestos de fórmula (I-b) pueden unirse a WDR5 dando como resultado una Ki que varía de aproximadamente<0,01 nM a aproximadamente 250 j>M.<Los compuestos pueden tener una Ki de aproximadamente 250 j>M,<aproximadamente 200 j>M,<aproximadamente 150 j>M,<aproximadamente 100 j>M,<aproximadamente 90 j>M,<aproximadamente 80 j>M,<aproximadamente 70 j>M,<aproximadamente 60 j>M,<aproximadamente 50 j>M,<aproximadamente 40 j>M,<aproximadamente 30 j>M,<aproximadamente 20 j>M,<aproximadamente 10 j>M,<aproximadamente 9 j>M,<aproximadamente 8 j>M,<aproximadamente 7 j>M,<aproximadamente 6 j>M,<aproximadamente 5 j>M,<aproximadamente 4 j>M,<aproximadamente 3 j>M,<aproximadamente 2 j>M,<aproximadamente 1 j>M, aproximadamente 950 nM, aproximadamente 900 nM, aproximadamente 850 nM, aproximadamente 800 nM, aproximadamente 850 nM, aproximadamente 800 nM, aproximadamente 750 nM, aproximadamente 700 nM, aproximadamente 650 nM, aproximadamente 600 nM, aproximadamente 550 nM, aproximadamente 500 nM, aproximadamente 450 nM, aproximadamente 400 nM, aproximadamente 350 nM, aproximadamente 300 nM, aproximadamente 250 nM, aproximadamente 200 nM, aproximadamente 150 nM, aproximadamente 100 nM, aproximadamente 50 nM, aproximadamente 10 nM, aproximadamente 5 nM, aproximadamente 1 nM, aproximadamente 0,3 nM, aproximadamente 0,1 nM, aproximadamente 0,03 nM o aproximadamente 0,01 nM. Los<compuestos de fórmula (I-b) pueden unirse a WDR5 dando como resultado una Ki inferior a 250 j>M,<inferior a 200 j>M,<inferior a 150 j>M,<inferior a 100 j>M,<inferior a 90 j>M,<inferior a 80 j>M,<inferior a 70 j>M,<inferior a 60 j>M,<inferior a 50 j>M,<inferior a 40 j>M,<inferior a 30 j>M,<inferior a 20 j>M,<inferior a 10 j>M,<inferior a 9 j>M,<inferior a 8 j>M,<inferior a 7 j>M,<inferior a 6 j>M,<inferior a 5 j>M,<inferior a 4 j>M,<inferior a 3 j>M,<inferior a 2 j>M,<inferior a 1 j>M,<inferior a 950 nM,>inferior a 900 nM, inferior a 850 nM, inferior a 800 nM, inferior a 850 nM, inferior a 800 nM, inferior a 750 nM, inferior a 700 nM, inferior a 650 nM, inferior a 600 nM, inferior a 550 nM, inferior a 500 nM, inferior a 450 nM, inferior a 400 nM, inferior a 350 nM, inferior a 300 nM, inferior a 250 nM, inferior a 200 nM, inferior a 150 nM, inferior a 100 nM, inferior a 50 nM, inferior a 10 nM, inferior a 5 nM, inferior a 1 nM, inferior a 0,3 nM, inferiores a 0,1 nM o inferiores a 0,03 nM.
B. Síntesis general
Los compuestos de fórmula (I-b) pueden prepararse mediante procesos de síntesis o mediante procesos metabólicos. La preparación de los compuestos mediante procesos metabólicos incluye aquellos que tienen lugar en el cuerpo humano o animal(in vivo)o los procesos que tienen lugarin vitro.
Los compuestos de la presente divulgación pueden prepararse de diversas maneras bien conocidas por un experto en la materia de la síntesis orgánica. Los compuestos de la presente divulgación pueden sintetizarse usando los métodos que se describen a continuación, junto con métodos de síntesis conocidos en la técnica de la química orgánica de síntesis o variaciones de los mismos según apreciarán los expertos en la materia. Los métodos preferidos incluyen, pero sin limitación, aquellos que se describen a continuación. Los compuestos de fórmula (I-b) también pueden prepararse mediante procesos metabólicos. La preparación de los compuestos mediante procesos metabólicos incluye aquellos que tienen lugar en el cuerpo humano o animal(in vivo)o los procesos que tienen lugarin vitro.
Los compuestos de la divulgación pueden prepararse usando las reacciones y técnicas de ejemplo que se describen en esta sección. Las reacciones se realizan en disolventes apropiados para los reactivos y materiales empleados y adecuados para que las transformaciones sean eficaces. Además, en la descripción de los métodos de síntesis que se describen a continuación, se entenderá que todas las condiciones de reacción propuestas, incluyendo disolvente, atmósfera de reacción, temperatura de reacción, duración del experimento y procedimientos de elaboración, se eligen para que sean las condiciones convencionales para esa reacción, lo que debe ser fácilmente reconocido por un experto en la materia. Un experto habitual en la materia puede ajustar una o más de las condiciones descritas en el presente documento. Un experto en la materia de la síntesis orgánica entiende que la funcionalidad presente en diversas porciones de la molécula señalada debe ser compatible con los reactivos y reacciones propuestos. No todos los compuestos de la divulgación pertenecientes a una clase determinada pueden ser compatibles con algunas de las condiciones de reacción requeridas en algunos de los métodos descritos. Dichas restricciones a los sustituyentes, que son compatibles con las condiciones de reacción, serán fácilmente evidentes para un experto en la materia y pueden usarse métodos alternativos.
Esquema 1.
En algunas realizaciones, los compuestos de Fórmula 13 pueden sintetizarse mediante los procedimientos ilustrados en el Esquema 1. El hemiacetal1puede acoplarse con la (2,4-dimetoxifenil)metanamina2en condiciones de aminación reductora empleando un agente reductor incluyendo, pero sin limitación, NaBH(OAc)3 o NaCNBH3 seguido de ciclación espontánea para producir el intermedio 3. Después de la activación del resto fenol de3como un triflato, el intermedio4puede acoplarse con una diversidad de ácidos borónicos5o boratos6, que están disponibles en el mercado o pueden prepararse, a través de, por ejemplo, el protocolo de acoplamiento de Suzuki-Miyaura para proporcionar aductos biarílicos7(Miyaura, N., Suzuki, A., Chem. Rev. (1995), 2457) en presencia de una especie de Pd catalítica, tal como Pd(PPh3)4, PdCh(dppf), Pd(PPh3)2Ch, Pd(OAc)2, Pd2(dba)3 y un ligando adecuado tal como PPh3, AsPh3, etc., u otro catalizador de Pd de este tipo, y una base tal como Na2CO3, Cs2CO3, K2CO3, Ba(OH)2 o Et3N. El resto dimetoxibencilo de7puede eliminarse usando, pero sin limitación, TFA para preparar la lactama8. El grupo funcional éster metílico de8puede convertirse en un alcohol en diversas condiciones de reducción habituales para los expertos en la materia de la síntesis orgánica. El grupo hidroxi de la fórmula9puede activarse convirtiéndose en un grupo bromuro, cloruro, mesilato o tosilato mediante una serie de condiciones que son habituales para los expertos en la materia de la síntesis orgánica. El intermedio10resultante puede hacerse reaccionar con una diversidad de nucleófilos tales como imidazoles opcionalmente sustituidos en presencia de bases apropiadas, tales como DIEA, TEA, Cs2CO3, K2CO3, LiOH o NaOH, para producir el Intermedio11. La lactama n H de11puede someterse a reacciones de acoplamiento cruzado con una diversidad de haluros de arilo o heteroarilo de fórmula12, en donde X' es Br o I, en presencia de una especie de Pd catalítica, tal como Pd(OAc)2 o Pd2(dba)3 y un ligando adecuado tal como Xantphos o BrettPhos y una base tal como Na2CO3, Cs2CO3 o K2CO3 para generar compuestos de fórmula13.Como alternativa, los compuestos de fórmula13pueden producirse usando las condiciones de acoplamiento de Ullman en presencia de CuI y un ligando adecuado tal como (trans)-1,2-W,W-dimetilaminociclohexano o L-Prolina y una base tal como Cs2CO3, K2CO3 o K2PO4 en un disolvente adecuado tal como tolueno o DMF.
En algunas realizaciones, los compuestos proporcionados de la presente invención pueden prepararse como se muestra en el Esquema 2. La amina bicíclica condensada parcialmente insaturada opcionalmente sustituida14puede acoplarse con el hemiacetal1en las condiciones de aminación reductora descritas anteriormente para proporcionar el intermedio15. Después, puede someterse a la secuencia de reacción ilustrada en el Esquema 1 del intermedio3al7para proporcionar el intermedio16seguido de la secuencia del intermedio8al11para obtener compuestos de fórmula17.
Como alternativa, los intermedios de fórmula8pueden someterse a reacciones de acoplamiento cruzado con una diversidad de haluros de arilo o heteroarilo de fórmula12en las condiciones descritas en el Esquema 1 para proporcionar el intermedio18. El grupo funcional éster metílico de18puede convertirse en un alcohol en diversas condiciones de reducción habituales para los expertos en la materia de la síntesis orgánica. El alcohol primario del intermedio19puede oxidarse mediante reactivos apropiados en una serie de condiciones que son habituales para los expertos en la materia, para proporcionar el aldehido20. Una diversidad de reactivos de Grignard de imidazolilo N-sustituido (es decir,21-23) tales como (1-tritil-1H-imidazol-5-il)yoduro de magnesio, (1-tritil-1H-imidazol-2-il)yoduro de magnesio o (1-metil-1H-imidazol-2-il)yoduro de magnesio, pero sin limitación, puede reaccionar con el aldehído20para generar los correspondientes alcoholes secundarios24-26. Los compuestos de fórmula27-29pueden producirse por reducción de los alcoholes correspondientes24-26usando, pero sin limitación, trietilsilano y TFA en un disolvente aprótico polar tal como 1,2-dicloroetano con calor.
Esquema 4.
La amina intermedia ópticamente pura de fórmula34puede prepararse mediante los procedimientos ilustrados en el Esquema 4. La cetona bicíclica30convenientemente sustituida puede someterse a una reacción de condensación con terc-butanosulfinamida ópticamente pura usando Ti(OEt)4 en forma de un ácido de Lewis y secuestrante de agua. El intermedio32de N-sulfinilimina ópticamente puro resultante puede después reducirse usando los hidruros apropiados, tales como NaBH4 o L-Selectride, para proporcionar la sulfinamida33enriquecida diastereoméricamente. El grupo terc-butanosulfinilo puede eliminarse después mediante ácidos apropiados para producir la amina bicíclica ópticamente pura de la fórmula34.
Esquema 5.
En algunas realizaciones, se usaron aminas bicíclicas ópticamente puras de fórmula41y44como reactivos y pueden sintetizarse mediante los procedimientos ilustrados en el Esquema 5 usando 2-cloronicotinaldehído35opcionalmente sustituido, que puede convertirse en el intermedio de N-sulfinilimina37ópticamente puro usando el protocolo de condensación descrito en el Esquema 4 usando CuSO4 como ácido de Lewis. El bromuro de alilmagnesio puede reaccionar con el grupo funcional imina del intermedio37de forma estereoselectiva para producir la sulfinamida38enriquecida diastereoméricamente. Puede realizarse un azonólisis posterior seguida de tratamiento reductor en presencia de NaBH4, pero sin limitación, usando el Intermedio38. El alcohol39resultante puede ciclizarse a través de la reacción de SNAr usando terc-butóxido de potasio, pero sin limitación, como base para producir el intermedio de dihidro-piranopiridina40. Como alternativa, la amina secundaria42puede producirse a partir del Intermedio38a través de ozonolisis seguida de tratamiento de aminación reductora usando metilamina y NaBHsCN, que es habitual para los expertos en la materia de la síntesis orgánica. El intermedio 42 puede después ciclarse a tetrahidro-1,8-naftiridina43en condiciones de reacción de SNAr usando una base orgánica, tal como DIPEA, a alta temperatura. El grupoterc-butanosulfinilo de los intermedios40y43puede eliminarse en condiciones ácidas para producir las aminas quirales41y44.
Esquema 6.
Los intermedios de formula43Ay46pueden prepararse mediante las reacciones mostradas en el Esquema 6. La quinolona42Aconvenientemente sustituida puede halogenarse de manera regioselectiva usando, pero sin limitación, NBS o NBI para producir 5-halo-quinolina43A. Además, el 2-amino-6-bromobenzaldehído o el 3-amino-5-bromoisonicotinaldehído opcionalmente sustituidos44Apueden someterse a una reacción de condensación térmica con butiraldehído o 2-metoxiacetaldehído con irradiación de microondas para proporcionar la 5-halo-quinolina o 5-bromo-1,7-naftiridina46correspondiente. En algunas realizaciones, los intermedios de fórmula43Ay46se acoplaron a la lactama8u11en el Esquema 1 y 3.
Esquema 7.
En algunas realizaciones, se usaron 4-halo-quinolinas de fórmula52y54como reactivos y pueden prepararse mediante los procedimientos ilustrados en el Esquema 7. Una mezcla de anilina47convenientemente sustituida, ácido de Meldrum48y ortoformiato de trietilo49pueden calentarse para producir el producto intermedio50, que puede someterse a una ciclación térmica para proporcionar quinolin-4-ol51. La 4-bromo-quinolina52puede prepararse directamente a partir de51usando, pero sin limitación, PBr3. De forma similar, el intermedio51puede convertirse en 4-cloro-quinolina53usando un reactivo de cloración tal como POCl3. La 4-yodoquinolina54puede generarse a partir de53usando KI en condiciones ácidas. Como alternativa, el intermedio de fórmula57puede prepararse usando las mismas secuencias de reacción sustituyendo ortoformiato de tritilo49por ortoacetato de trimetilo55en la primera etapa.
En algunas realizaciones, los compuestos de fórmula60pueden sintetizarse mediante los procedimientos representados en el Esquema 8. La cetona bicíclica58puede convertirse en bromuro59por reducción del grupo carbonilo seguida de bromación del alcohol intermedio resultante, usando una serie de condiciones que son habituales para los expertos en la materia de la síntesis orgánica. La Lactama11puede desprotonarse usando, pero sin limitación, hidruro de sodio como base después puede reaccionar con el bromuro59en las condiciones de reacción de S<n>2 para producir productos de fórmula60.
Esquema 9.
La preparación del intermedio de fórmula63se representa en el Esquema 9. El indol o azaindol61convenientemente sustituido puede yodarse regioselectivamente usando KI y yodo en presencia de una base tal como NaOH acuoso para producir el intermedio 3-yodo62. Una diversidad de grupos alquilo puede introducirse en el NH de62usando una serie de condiciones que son habituales para los expertos en la materia de la síntesis orgánica para proporcionar el intermedio de fórmula63, que puede hacerse reaccionar con la lactama11del esquema 1.
Esquema 10.
En algunas realizaciones, la isoquinolina de fórmula69se usó como sustrato para la lactama11en la reacción de acoplamiento de Buchwald-Hartwig y puede sintetizarse mediante los procedimientos representados en el Esquema 10. El benzaldehído64adecuadamente sustituido puede someterse a una reacción de aminación reductora con acetalamina65para producir la bencil-amina66. El grupo amino secundario de66puede tosilarse, y el intermedio67resultante puede someterse a la reacción de Friedel-Craft seguida de aromatización usando, pero sin limitación, AlCh como ácido de Lewis para producir la isoquinolina68. Después puede yodarse regioselectivamente usando, pero sin limitación, NBI para producir 4-yodo-isoquinolina69. Además, la 6-bromo-8-fluoro-4-iodoisoquinolina70, que se preparó usando la secuencia de reacción anterior, puede someterse a reacciones SNAr secuenciales regioselectivas para introducir el grupo alcoxi o alquil amino para producir la isoquinolina72.
Esquema 11.
En algunas realizaciones, los compuestos de Fórmula75pueden sintetizarse mediante los procedimientos ilustrados en el Esquema 11. El 4-bromo-quinolineacetato de etilo73opcionalmente sustituido, que se produjo mediante la secuencia de reacción representada en el Esquema 7, puede acoplarse a la lactama11para producir compuestos de fórmula74. El grupo funcional éster de74puede convertirse en amida para proporcionar un producto de fórmula75a través de saponificación seguida de una secuencia de reacción de acoplamiento de amida que son habituales para los expertos en la materia de la síntesis orgánica. Como alternativa, la misma secuencia de reacción puede aplicarse al éster73para generar el intermedio76, que puede acoplarse a la lactama11para formar el producto75.
Esquema 12.
En el Esquema 12 se ilustra la utilidad adicional de un 4-bromo-quinolineacetato de etilo73versátil. El grupo funcional éster de73puede reducirse a alcohol 77 usando una serie de condiciones que son habituales para los expertos en la materia de la síntesis orgánica. El éter78puede prepararse mediante la alquilación de77usando, pero sin limitación, un haluro de alquilo en presencia de base. Como alternativa, el alcohol77puede convertirse en bromuro79usando procedimientos que son habituales para los expertos en la materia de la síntesis orgánica. Las reacciones de S<n>2 posteriores con aminas nucleófilas o heterociclos que contienen nitrógeno pueden producir intermedios de fórmula80. Tanto la 4-bromo-quinolina78como80pueden acoplarse a la lactama11para producir algunas realizaciones usando el protocolo ilustrado en el Esquema 1.
Esquema 13.
En algunas realizaciones, los compuestos de fórmula85pueden sintetizarse usando los protocolos mostrados en el Esquema13. El alcohol77puede convertirse en azida81usando, pero sin limitación, difenilfosfinil azida en presencia de una base orgánica tal como 2,3,4,6,7,8,9,10-octahidropirimido[1,2-a]azepina. La reducción posterior de una azida seguida de la protecciónin situde la amina primaria resultante usando (Boc)2O puede proporcionar el intermedio82, que puede metilarse para producir el intermedio83. Tanto la quinolona82como83pueden acoplarse con la lactama11usando el protocolo representado en el Esquema 1. El grupo protector Boc en84puede eliminarse, y la amina libre resultante puede someterse a una serie de reacciones, incluyendo alquilación, aminación reductora y acoplamiento de amida, que son habituales para los expertos en la materia de la síntesis orgánica para producir compuestos de fórmula85.
Esquema 14.
En algunas realizaciones, los compuestos de Fórmula88y89pueden prepararse usando los procedimientos que se muestran en el Esquema 14. La 8-bromo-4-yodo-quinolina86opcionalmente sustituida, que se produjo mediante la secuencia de reacción representada en el Esquema 7, puede acoplarse a la lactama11para producir compuestos de fórmula87. Usando el grupo bromuro de87,los compuestos de fórmula88y89pueden producirse a través de los protocolos de acoplamiento de Suzuki-Miyaura y de acoplamiento de Buchwald-Hartwig que se describieron en el Esquema 1.
Los reactivos precursores y los intermedios para la estructura del núcleo arílico o fenílico estaban disponibles en el mercado o se prepararon usando métodos conocidos en la bibliografía. Los procedimientos relativos a los intermedios clave se detallan en los ejemplos especificados o a continuación.
Los compuestos e intermedios pueden aislarse y purificarse mediante métodos bien conocidos por los expertos en la materia de la síntesis orgánica. Los ejemplos de métodos convencionales para aislar y purificar compuestos pueden incluir, pero sin limitación, cromatografía en soportes sólidos tales como gel de sílice, alúmina o sílice derivatizada con grupos alquilsilano, por recristalización a alta o baja temperatura con un pretratamiento opcional con carbón activado, cromatografía de capa fina, destilación a diversas presiones, sublimación al vacío y trituración, como se describe por ejemplo en "Vogel's Textbook of Practical Organic Chemistry", 5a edición (1989), de Furniss, Hannaford, Smith y Tatchell, pub. Longman Scientific & Technical, Essex CM202JE, Inglaterra.
Un compuesto desvelado puede tener al menos un nitrógeno básico por lo que el compuesto puede tratarse con un ácido para formar una sal deseada. Por ejemplo, un compuesto puede hacerse reaccionar con un ácido a temperatura ambiente o superior para proporcionar la sal deseada, que se deposita y se recoge por filtración después del enfriamiento. Los ejemplos de ácidos adecuados para la reacción incluyen, pero no se limitan a ácido tartárico, ácido láctico, ácido succínico, así como mandélico, atroláctico, metanosulfónico, etanosulfónico, toluenosulfónico, naftalenosulfónico, bencenosulfónico, carbónico, fumárico, maleico, glucónico, acético, propiónico, salicílico, clorhídrico, bromhídrico, fosfórico, sulfúrico, cítrico, hidroxibutírico, alcanforsulfónico, málico, fenilacético, ácido aspártico o glutámico, y similares.
Las condiciones de reacción y los tiempos de reacción para cada etapa individual pueden variar dependiendo de los reactivos particulares empleados y de los sustituyentes presentes en los reactivos utilizados. Los procedimientos específicos se proporcionan en la sección de Ejemplos. Las reacciones pueden elaborarse de manera convencional, por ejemplo, eliminando el disolvente del residuo y purificado adicionalmente de acuerdo con metodologías generalmente conocidas en la técnica, tales como, pero sin limitación, cristalización, destilación, extracción, trituración y cromatografía. A menos que se describa de otro modo, los materiales de partida y los reactivos están disponibles en el mercado o pueden ser preparados por un experto en la materia a partir de materiales disponibles en el mercado usando métodos descritos en la bibliografía química. Los materiales de partida, si no están disponibles en el mercado, pueden prepararse mediante procedimientos seleccionados de técnicas químicas orgánicas convencionales, técnicas que son análogas a la síntesis de compuestos conocidos y estructuralmente similares, o técnicas análogas a los esquemas descritos anteriormente o a los procedimientos descritos en la sección de ejemplos de síntesis.
Los experimentos de rutina, incluyendo la manipulación adecuada de las condiciones de reacción, los reactivos y la secuencia de la ruta sintética, la protección de cualquier funcionalidad química que no pueda ser compatible con las condiciones de reacción y la desprotección en un punto adecuado en la secuencia de reacción del método se incluyen en el alcance de la invención. Los grupos protectores adecuados y los métodos para proteger y desproteger diferentes sustituyentes usando dichos grupos protectores adecuados se conocen bien por los expertos en la materia; ejemplos de los cuales se pueden encontrar en PGM Wuts y TW Greene, en el libro de Greene titulado Protective Groups in Organic Synthesis (4a ed.), John Wiley & Sons, NY (2006). La síntesis de los compuestos de la invención se puede realizar mediante métodos análogos a los descritos en los esquemas de síntesis descritos anteriormente y en ejemplos específicos.
Cuando se requiere una forma ópticamente activa de un compuesto desvelado, puede obtenerse realizando uno de los procedimientos descritos en el presente documento usando un material de partida ópticamente activo (preparado, por ejemplo, mediante inducción asimétrica de una etapa de reacción adecuada), o mediante resolución de una mezcla de los estereoisómeros del compuesto o intermedios usando un procedimiento convencional (tal como separación cromatográfica, recristalización o resolución enzimática).
De forma similar, cuando se requiere un isómero geométrico puro de un compuesto, se puede obtener realizando uno de los procedimientos anteriores usando un isómero geométrico puro como material de partida, o mediante la resolución de una mezcla de los isómeros geométricos del compuesto o intermedios usando un procedimiento convencional tal como separación cromatográfica.
Puede apreciarse que los esquemas sintéticos y los ejemplos específicos que se describen son ilustrativos y no deben interpretarse como limitativos del alcance de la invención tal como se define en las reivindicaciones adjuntas. Todas las alternativas, modificaciones y equivalentes de los métodos de síntesis y ejemplos específicos se incluyen dentro del alcance de las reivindicaciones.
C. Ejemplos
ABREVIATURAS
Las siguientes abreviaturas se emplean en los Ejemplos y en otras partes del presente documento:
AcOH = ácido acético
Ad2PBu = di(1-adamantil)-n-butilfosfina
AIBN = azobisisobutironitrilo
ac. = acuoso
BINAP = 2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftilo
(Boc)2O = dicarbonato de di-ferc-butilo
BrettPhos = 2-(Dicidohexilfosfino)3,6-dimetoxi-2',4',6'-triisopropil-1,1'-bifenilo
CH2CI2 = cloruro de metileno
conc. = concentrado
CS2CO3 = carbonato de cesio
DBU = 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno
DCE = dicloroetano
DCM = diclorometano
DIPEA/DIEA = N,N-diisopropiletilamina
DMA = dimetilacetamida
DMF = dimetilformamida
DMSO = dimetilsulfóxido
Dowtherm A = mezcla eutéctica de 26,5 % de difenilo 73,5 % de óxido de difenilo
EDC= 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida
eq. o equiv = equivalente(s)
éter = dietil éter
Et3N = trietilamina
EtOAc = acetato de etilo
EtOH = etanol
g = gramo o gramos
h = hora u horas
HATU = Hexafluorofosfato de 3-óxido de 1-[bis(dimetilamino)metileno]-1H-1,2,3-triazolo[4,5-£)]piridinio HCl = ácido clorhídrico
Hex = hexanos
HOBt = hidroxibenzotriazol
K2CO3 = carbonato de potasio
KOH = hidróxido potásico
LRMS = espectrometría de masas de baja resolución
L-selectride = Tri-sec-butilborohidruro de litio
[M+H]+ = la masa protonada de la base libre del compuesto
MecN = acetonitrilo
MeOH = metanol
MeONa = metóxido de sodio
2-MeTHF = 2-metiltetrahidrofurano
mg = miligramo o miligramos
MgSO4 = sulfato de magnesio
min = minuto o minutos
ml o ml = mililitro
mmol = milimole(s)
Na2CO3 = carbonato de sodio
NaH = hidruro sódico
NaHCO3 = bicarbonato de sodio
NaN3 = azida de sodio
NaOH = hidróxido de sodio
NBS = W-bromo succinimida
NIS = N-yodo succinimida
NMP = N-metil-2-pirrolidona
RMN = resonancia magnética nuclear
PdCl2(dppf)/Pd(dppf)Cl2 = [1,1'-Bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio (II)
Pd2(dba)3 = Tris(dibencilidenoacetona)dipaladio (0)
Pd(PPh3)4 = tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0)
Pd(PPh3)2Cl2 = dicloruro de bis(trifenilfosfina)paladio (II)
Pd(oAc)2 = Acetato de paladio(II)
Pd(f-Bu3P)2 = Bis(tri-ferc-butilfosfina)paladio (0)
PPh3 = trifenilfosfina
RockPhos = 2-Di(ferc-butil)fosfino-2',4',6'-triisopropil-3-metoxi-6-metilbifenilo
TA o t.a. = temperatura ambiente
Tr = tiempo de retención (en minutos)
sat. = saturado
SPhos = 2-Diciclohexilfosfino-2',6'-dimetoxibifenilo
TBAF = fluoruro de tetra n-butil amonio
TEA = trietilamina
THF = tetrahidrofurano
TFA = ácido trifluoroacético
tritil = trifenilmetilo
p = peso
Xantphos = 4,5-Bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilxanteno
min = minuto o minutos
h = hora u horas
ml o ml = mililitro
g = gramo o gramos
mg = miligramo o miligramos
mmol = milimole(s)
TA o t.a. = temperatura ambiente
LRMS = espectrometría de masas de baja resolución
RMN = resonancia magnética nuclear
[M+H]+ = la masa protonada de la base libre del compuesto
T<r>= tiempo de retención (en minutos)
Las reacciones asistidas por microondas se realizan en un reactor monomodo: Reactor de microondas Emrys™ Optimizer (Personal Chemistry A.B., actualmente Biotage).
Las reacciones de hidrogenación se realizan usando un globo atmosférico o usando un aparato agitador de hidrogenación de Parr.
La cromatografía en columna basada en gel de sílice ultrarrápido de fase normal se realiza usando cartuchos listos para conectar de ISCO, sobre gel de sílice irregular, tamaño de partícula 15-40 pm en un sistema de cromatografía Combi-flash Companion de ISCO.
Los espectros de masas de baja resolución se obtienen en un espectrómetro de masas Agilent 1200 serie 6130. La HPLC analítica se realiza en un HP1100 con detección UV a 214 y 254 nm junto con detección con ELSD, CL/EM (J-Sphere80-C18, 3,0 * 50 mm, gradiente de 4,1 min, del 5 %[TFA al 0,05 %/CHaCN]:95 %[TFA al 0,05 %/H2O] al 100%[TFA al 0,05 %/CH3CN]. La purificación por RP-HPLC preparativa se realiza en un sistema de purificación automatizado HP1100 personalizado con recogida activada por detección de masas o usando un sistema preparativo basado en UV de Gilson Inc. usando una columna Phenomenex Luna C18 (50 * 30 mm D.I., 5 pm) con un gradiente personalizado de acetonitrilo (sin modificar)-agua (TFA al 0,1 %).
Para la caracterización de CL-EM de los compuestos de la presente invención, se usan los siguientes métodos.
Método 1: La medición por HPLC se realiza usando un sistema Agilent 1200 que comprende una bomba binaria con desgasificador, un automuestreador, un horno de columna, un detector de red de diodos (DAD) y una columna como se especifica en los métodos respectivos a continuación. El flujo de la columna se divide en un espectrómetro de masas SQ y un ELSD de Polymer Labs. El detector de EM se configura con una fuente de ionización de EN. El nitrógeno se usa como gas nebulizador. La temperatura de la fuente se mantiene a 350 °C. La obtención de datos se realiza con el software Agilent Chemstation. La HPLC de fase inversa se realiza en una columna Kinetex C18 (2,6 pm, 2,1 * 30 pm) de Phenomenex, con un caudal de 1,5 ml/min, a 45 °C. Las condiciones de gradiente utilizadas son: 93 % de A (agua TFA al 0,1 %), 7 % de B (acetonitrilo), al 95 % de B en 1,1 minutos, volviendo a las condiciones iniciales a los 1,11 minutos. Volumen de inyección 1 pl. Los espectros de masas de baja resolución (detector MSD cuádruple simple) se adquieren en modo electronebulización mediante barrido de 100 a 700 en 0,25 segundos, tamaño de etapa de 0,1 y ancho de pico de 0,03 minutos. La tensión de la aguja capilar es de 3,0 kV y la tensión del fragmentador es de 100V.
Método 2: Usando el instrumento del método 1 y las condiciones de la columna. Las condiciones de gradiente utilizadas son: 95 % de A (agua TFA al 0,1 %), 5 % de B (acetonitrilo), al 95 % de B en 2,0 minutos, volviendo a las condiciones iniciales a los 2,11 minutos. Volumen de inyección 1 pl. Los espectros de masas de baja resolución (detector MSD cuádruple simple) se adquieren en modo electronebulización mediante barrido de 100 a 700 en 0,25 segundos, tamaño de etapa de 0,1 y ancho de pico de 0,03 minutos. La tensión de la aguja capilar es de 3,0 kV y la tensión del fragmentador es de 100V.
Método 3: Usando el instrumento del método 1 y las condiciones de la columna. Las condiciones de gradiente utilizadas son: 50% de A (agua TFA al 0,1 %), 50% de B (acetonitrilo), al 95% de B en 2,0 minutos, volviendo a las condiciones iniciales a los 2,11 minutos. Volumen de inyección 1 pl. Los espectros de masas de baja resolución (detector MSD cuádruple simple) se adquieren en modo electronebulización mediante barrido de 100 a 700 en 0,25 segundos, tamaño de etapa de 0,1 y ancho de pico de 0,03 minutos. La tensión de la aguja capilar es de 3,0 kV y la tensión del fragmentador es de 100V.
Los espectros de RMN 1H se registran en un espectrómetro Bruker DPX-400 o en un Bruker AV-500 con secuencias de impulsos convencionales, a 400 MHz y 500 MHz, respectivamente. Los desplazamientos químicos (8) se publican en partes por millón (ppm) a partir de tetrametilsilano (TMS), que se usa como patrón interno. Las constantes de acoplamiento (valores J) se indican en Hz.
Los siguientes Ejemplos se ofrecen a título ilustrativo como alcance parcial y realizaciones particulares de la invención y no pretenden ser limitantes del alcance de la invención. Las abreviaturas y los símbolos químicos tienen su significado habitual y acostumbrado a menos que se indique otra cosa. A menos que se indique otra cosa, los compuestos descritos en el presente documento se han preparado, aislado y caracterizado usando los Esquemas y otros métodos desvelados en el presente documento o pueden prepararse usando los mismos. Sólo aquellos Ejemplos que pertenecen al alcance de la Fórmula (I-b) están de acuerdo con la invención reivindicada actualmente.
Intermedio 1
2-(2,4-Dimetoxibencil)-5-hidroxi-1-oxo-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-7-carboxilato de metilo
Procedimiento de aminación reductora convencional:Se disolvieron 2-hidroxi-2,3-dihidrobenzofurano-4,6-dicarboxilato de dimetilo (15,0 g, 59,5 mmol, 1 equiv.) y (2,4-dimetoxifenil)metanamina (13,4 ml, 89,2 mmol, 1,5 equiv.) en CH2Cl2 (200 ml) y se agitaron a 30 °C durante 30 min. Después se añadió triacetoxiborohidruro de sodio (25,2 g, 118,9 mmol, 2 equiv.) y la reacción se agitó a 30 °C durante 3 h. La mezcla de reacción se concentró y se disolvió en 1,4-dioxano (100 ml) y se calentó a 110 °C durante la noche. Se añadió NaHCO3 acuoso saturado y la mezcla se extrajo con CH2Cl2 (3 * 30 ml). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO4y se concentraron a presión reducida para proporcionar el compuesto del título (22 g, 59,2 mmol, cuant.), que se usó sin purificación adicional. RMN 1H (400 MHz, Cloroformo-d) 58,26 (d,J= 1,6 Hz, 1H), 7,71 (d,J= 1,6 Hz, 1H), 7,22 (d,J= 8,0 Hz, 1H), 6,39 (d,J= 7,8 Hz, 2H), 4,73 (s, 2H), 3,76 (s, 3H), 3,75 (s, 3H), 3,74 (s, 3H), 3,50 (t,J= 6,7 Hz, 2H), 2,94 (t,J= 6,7 Hz, 2H); CLEM (IEN): Método 2: Tr = 1,965 min, m/z = 372,1 [M+H]+.
Intermedio 2
2-(2,4-Dimetoxibencil)-1-oxo-5-(((trifluorometil)sulfonil)oxi)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-7-carboxilato de metilo
Procedimiento de triflación convencional:Se añadió triflimida de fenilo (34,6 g, 96,9 mmol, 1,2 equiv.) a una solución de 2-(2,4-dimetoxibencil)-5-hidroxi-1-oxo-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-7-carboxilato de metilo (Intermedio 1, 30,0 g, 80,8 mmol, 1 equiv.) y N,N-diisopropiletilamina (35 ml, 201,9 mmol, 2,5 equiv.) en THF: CH2Cl2 (5:1,360 ml) a 23 °C y la mezcla se agitó durante 14 h. Se añadió NaHcO3 acuoso saturado y la mezcla se extrajo con CH2Cl2' (3 * 30 ml). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO4y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (Combi-flash Rf, Hex/EtOAc = gradiente del 0-100 %) para proporcionar el compuesto del título (24,5 g, 48,7 mmol, rendimiento del 82%) en forma de un aceite. RMN 1H (400 MHz, Cloroformo-d) 58,80 (d,J= 1,6 Hz, 1H), 8,02 (d,J= 1,6 Hz, 1H), 7,33 - 7,27 (m, 1H), 6,49 - 6,43 (m, 2H), 4,74 (s, 2H), 3,95 (s, 3H), 3,82 (s, 3H), 3,80 (s, 3H), 3,59 (t,J= 6,6 Hz, 2H), 3,04 (t,J= 6,6 Hz, 2H); CLEM (IEN): Método 3: Tr = 2,546 min,m/z= 504,0 [M+H]+.
Intermedio 3
2-(2,4-Dimetoxibencil)-5-(1-metil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il)-1-oxo-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-7-carboxilato de metilo
Procedimiento de acoplamiento de Suzuki convencional:Se disolvieron 2-(2,4-dimetoxibencil)-1-oxo-5-(((trifluorometil)sulfonil)oxi)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-7-carboxilato de metilo (Intermedio 2, 12,3 g, 24,3 mmol, 1 equiv.), ácido (1-metil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il)borónico (7,1 mg, 36,4 mmol, 1,5 equiv.), carbonato de potasio (8,4 mg, 60,8 mmol, 2,5 equiv.) y PdCh(dppf) (890 mg, 1,2 mmol, 0,05 equiv.) en 1,4-dioxano:agua (4:1, 5 ml) en atmósfera de Ar en un tubo sellado. La mezcla de reacción se agitó durante 14 h a 90 °C y después se enfrió a 23 °C. Se añadió salmuera a la mezcla y se extrajo con EtOAc (3 * 20 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO4 y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (Combiflash Rf, Hex/EtOAc = gradiente del 0-100 %) para proporcionar el compuesto del título (11,0 g, 21,8 mmol, rendimiento del 90 %). RMN 1H (400 MHz, Cloroformo-d) 68,81 (d,J= 1,9 Hz, 1H), 7,99 (d,J= 1,8 Hz, 1H), 7,36 (d,J= 1,1 Hz, 1H), 7,31 - 7,27 (m, 1H), 6,45 (dd,J= 6,2, 2,5 Hz, 2H), 4,73 (s, 2H), 4,00 (s, 3H), 3,92 (s, 3H), 3,80 (s, 3H), 3,79 (s, 3H), 3,46 (t,J= 6,6 Hz, 2H), 2,75 (t,J= 6,5 Hz, 2H); CLEM (IEN): Método 2: Tr = 1,072 min, m/z = 504,4 [M+H]+.
5-(1-MetM-3-(trifluorometM)-1H-pirazol-4-N)-1-oxo-1,2,3,4-tetrahidroisoquinoMna-7-carboxNato de metilo
Procedimiento de desprotección de TFA convencional:Se añadió anisol (24 ml, 218 mmol, 5 equiv.) a una solución de 2-(2,4-dimetoxibencil)-5-(1-metil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il)-1-oxo-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-7-carboxilato de metilo (Intermedio 3, 22,0 g, 43,7 mmol, 1 equiv.) en CH2Ch (50 ml) y TFA (100 ml). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche y después se concentró a presión reducida. El residuo se disolvió en EtOAc y se lavó con NaHCO3 sat. La capa orgánica se secó (MgSO4) y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (Combi-flash Rf, Hex/EtOAc = gradiente del 0-100 % seguido de MeOH/CH2Ch = gradiente del 0-10 %) para proporcionar el compuesto del título (13,5 g, 38,2 mmol, rendimiento del 87 %). RMN 1H (400 MHz, Cloroformo-d) 68,77 (d,J= 1,6 Hz, 1H), 8,05 (d,J= 1,6 Hz, 1H), 7,40 (s, 1H), 6,25 (s, 1H), 4,03 (s, 3H), 3,92 (s, 3H), 3,51 (td,J= 6,5, 2,8 Hz, 2H), 2,84 (t,J= 6,5 Hz, 1H); CLEM (IEN): Método 2: Tr = 1,363 min,m/z= 354,1 [M+H]+.
7-(HidroximetM)-5-(1-metN-3-(trifluorometM)-1H-pirazol-4-M)-3,4-dihidroisoquinoMn-1(2H)-ona
Procedimiento de reducción de metiléster convencional:Se añadió trietilborohidruro de litio (4 ml, 3,9 mmol, 3 equiv.) gota a gota a una solución de 5-(1-metil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il)-1-oxo-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-7-carboxilato de metilo (Intermedio 4, 457 mg, 1,3 mmol, 1 equiv.) en THF a 0 °C. La reacción se agitó 40 min y después se interrumpió con NaHCO3 ac. sat. La mezcla se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO4, se concentraron y se secaron a presión reducida para proporcionar el compuesto del título (420 mg, 1,3 mmol, cuant.), que se usó sin purificación adicional. CLEM (IEN): Método 2: Tr = 1,145 min,m/z= 326,1 [M+H]+.
7-(BromometM)-5-(1-metN-3-(trifluorometM)-1H-pirazol-4-M)-3,4-dihidroisoquinoMn-1(2W)-ona
Procedimiento de bromación convencional:Se añadió PBr3 (0,2 ml, 2,6 mmol, 2 equiv.) a una solución de 7-(hidroximetil)-5-(1-metil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il)-3,4-dihidroisoquinolin-1(2H)-ona (Intermedio 5, 420 mg, 1,3 mmol, 1 equiv.) en CH2Ch (10 ml) a 0 °C. La reacción se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante la noche. Se añadió NaHCO3 ac. sat. y la mezcla se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO4, se concentraron para proporcionar el compuesto del título (440 mg, 1,3 mmol, cuant.), que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. RMN 1H (400 Mh z , Cloroformo-d) 68,15 (d,J= 2,0 Hz, 1 H), 7,42 (d,J= 2,0 Hz, 1H), 7,40 (d,J= 1,1 Hz, 1H), 4,51 (s, 2H), 4,02 (s, 3H), 3,48 (td,J= 6,5, 2,7 Hz, 2H), 2,79 (t,J= 6,5 Hz, 2H); CLEM (IEN):m/z= 387,9 [M+H]+.
7-((2-Metil-1H ¡m¡dazol-1-¡l)met¡l)-5-(1-met¡l-3-(tr¡fluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-¡l)-3,4-d¡h¡dro¡soqumolm-1(2H)-ona
Procedimiento de desplazam¡ento de bromuro convenc¡onal:A una solución de 7-(bromometil)-5-(1-metil-3-(tr¡fluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-il)-3,4-d¡h¡dro¡soqu¡nol¡n-1(2H)-ona (Intermedio 6, 1,0 g, 2,6 mmol, 1 equiv.) en acetonitrilo (15 ml) a 23 °C se le añadió 2-metil-1H-im¡dazol (846 mg, 10,3 mmol, 4 equiv.). La mezcla de reacción se agitó durante 12 h a 50 °C, después se enfrió a temperatura ambiente, se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (Combi-flash Rf, DCM/MeOH = gradiente del 0-10 %) para proporcionar el compuesto del título (700 mg, 1,8 mmol, rendimiento del 70 %). RMN 1H (400 MHz, Cloroformo-d) 68,01 (d,J= 2,0 Hz, 1H), 7,32 (s, 1H), 6,95 (d,J= 1,4 Hz, 1H), 6,94 (d,J= 2,0 Hz, 1H), 6,85 (d,J= 1,4 Hz, 1H), 5,99 (s, 1H), 5,09 (s, 2H), 4,00 (s, 3H), 3,48 (td,J= 6,5, 2,8 Hz, 2H), 2,79 (t,J= 6,5 Hz, 2H), 2,35 (s, 3H); CLEM (IEN): Método 2: Tr = 0,973 min, m/z = 390,0 [M+H]+.
7-((1H-Im¡dazol-1-¡l)met¡l)-5-(1-met¡l-3-(tr¡fluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-¡l)-3,4-d¡h¡dro¡soqumolm-1(2W)-ona
El compuesto del título (750 mg, 2 mmol, rendimiento del 60 %) se preparó siguiendo el procedimiento de desplazamiento de bromuro descrito para el Intermedio 7, sustituyendo 2-metil-1H-im¡dazol por 1H-imidazol (0,91 g, 13 mmol, 4 equiv.). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 68,03 (s a, 1H), 8,01 (d,J= 1,1 Hz, 1H), 7,81 (d,J= 2,0 Hz, 1H), 7,75 (d,J= 1,2 Hz, 1H), 7,26 (d,J= 2,0 Hz, 1H), 7,19 - 7,15 (m, 1H), 6,90 (t,J= 1,1 Hz, 1H), 5,25 (s, 2H), 3,96 (s, 3H), 3,26 (td,J= 6,6, 2,7 Hz, 2H), 2,64 (t,J= 6,5 Hz, 2H); CLEM (IEN): Método 2: Tr = 0,979 min,m/z= 376,0 [M+H]+.
Intermed¡o 9
1-Oxo-5-(((tr¡fluoromet¡l)sulfon¡l)ox¡)-1,2,3,4-tetrah¡dro¡soqu¡nol¡na-7-carbox¡lato de met¡lo
El compuesto del título (1,0 g, 2,8 mmol, rendimiento del 78%) se preparó siguiendo el procedimiento de desprotección de TFA descrito para el Intermedio 4 usando 2-(2,4-d¡metox¡bencil)-1-oxo-5-(((tr¡fluoromet¡l)sulfon¡l)ox¡)-1,2,3,4-tetrahidroisoqu¡nol¡na-7-carbox¡lato de metilo (Intermedio 2). RMN 1H (400 MHz, Cd CI3) 68,77 (s, 1H), 8,09 (s, 1H), 6,74 (s a, 1H), 3,97 (s, 3H), 3,65 (m, 2H), 3,16 (t,J= 6,4 Hz, 2H); CLEM (IEN): Método 2: Tr = 1,517 min,m/z= 354,2 [M H]+.
Intermed¡o 10
5-(1-Et¡l-3-(tr¡fluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-¡l)-1-oxo-1,2,3,4-tetrah¡dro¡soqumolma-7-carbox¡lato de met¡lo
El compuesto del título (2,6 g, 5,7 mmol, rendimiento del 98 %) se preparó siguiendo el procedimiento de acoplamiento de Suzuki descrito para el Intermedio 3, sustituyendo el ácido (1-met¡l-3-(trifluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-¡l)borón¡co por ácido (1-etil-3-(tr¡fluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-¡l)borónico (1,3 g, 6,2 mmol, 1,1 equiv.) y PdCh(dppf) por tetraquis(trifenilfosfina)paladio(0) (196 mg, 0,17 mmol, 0,03 equiv.) a 80 °C; CLEM (IEN):m/z =368,0 [M H]+.
Intermedio 11
7-(BromometM)-5-(1-etN-3-(trifluorometM)-1H-pirazol-4-M)-3,4-dihidroisoqumoMn-1(2H)-ona
El compuesto del título (2,0 g, 5,7 mmol, rendimiento del 87 %, 2 etapas) se preparó siguiendo el procedimiento de reducción de metiléster descrito para el Intermedio 5 seguido del procedimiento de bromación descrito para el Intermedio 6 usando 5-(1-etil-3-(trifluorometN)-1H-pirazol-4-il)-1-oxo-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-7-carboxilato de metilo (Intermedio 10, 2,6 g, 5,7 mmol). CLEM (IEN):m/z= 402,9 [M+H]+.
Intermedio 12
5-(1-EtN-3-(trifluorometM)-1H-pirazol-4-M)-7-((2-metiMHimidazoM-N)metM)-3,4-dihidroisoqumoMn-1(2W)-onaEl compuesto del título (522 mg, 1,3 mmol, rendimiento del 57%) se preparó siguiendo el procedimiento de desplazamiento de bromuro descrito para el Intermedio 7 sustituyendo 7-(bromometil)-5-(1-metil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il)-3,4-dihidroisoquinoNn-1(2H)-ona por 7-(bromometil)-5-(1-etil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il)-3,4-dihidroisoquinolin-1(2H)-ona. RMN 1H (400 MHz, Cloroformo-d) 68,01 (d,J= 2,1 Hz, 1H), 7,34 (d,J= 1,1 Hz, 1H), 6,96 (d,J= 2,0 Hz, 1H), 6,94 (d,J= 1,4 Hz, 1H), 6,85 (d,J= 1,4 Hz, 1H), 5,97 (s, 1H), 5,09 (s, 2H), 4,26 (c,J= 7,3 Hz, 2H), 3,48 (td,J= 6,5, 2,8 Hz, 2H), 2,78 (t,J= 6,5 Hz, 2H), 2,34 (s, 3H), 1,58 (t,J= 7,3 Hz, 3H); CLEM (IEN):m/z= 404,0 [M+H]+.
Intermedio 13
7-((1H-ImidazoM-N)metM)-5-(1-etN-3-(trifluorometM)-1H-pirazol-4-M)-3,4-dihidroisoqumoMn-1(2W)-ona
El compuesto del título (548 mg, 1,4 mmol, rendimiento del 57% ) se preparó siguiendo el procedimiento de desplazamiento de bromuro descrito para el Intermedio 7, sustituyendo 2-metil-ÍH-imidazol por 1H-imidazol (506 mg, 7,4 mmol, 3 equiv.). RMN 1H (400 MHz, Cloroformo-d) 68,04 (d,J= 2,0 Hz, 1H), 7,55 (d,J= 1,2 Hz, 1H), 7,35 (d,J= 1,1 Hz, 1H), 7,11 (d,J= 2,0 Hz, 1H), 7,08 (t,J= 1,1 Hz, 1H), 6,91 (t,J= 1,3 Hz, 1H), 6,26 (s, 1H), 5,15 (s, 2H), 4,26 (c,J= 7,3 Hz, 2H), 3,48 (td,J= 6,5, 2,8 Hz, 2H), 2,79 (t,J= 6,5 Hz, 2H), 1,57 (t,J= 7,4 Hz, 3H); CLEM (IEN):m/z= 390,0 [M+H]+.
Intermedio 14
5-Bromo-8-metoxi-3-metilquinolina
A una solución de 8-metoxi-3-metilquinolina (100 mg, 0,58 mmol, 1 equiv.) en MeCN (4 ml) se le añadió NBS (103 mg, 0,58 mmol, 1 equiv.) a 0 °C. La mezcla de reacción se calentó a 23 °C y se agitó durante la noche, después se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (Combi-flash Rf, Hex/EtOAc = gradiente del 0-100 %) para proporcionar el compuesto del título (150 mg, 0,60 mmol, cuant.). RMN 1H (400 MHz, Cloroformo-d) 68,79 (s, 1H), 8,28 - 8,20 (m, 1H), 7,69 (dd,J= 8,3, 1,4 Hz, 1H), 6,87 (d,J= 8,3 Hz, 1H), 4,07 (s, 3H), 2,58 (s, 3H); CLEM (IEN): Método 2: Tr = 1,352 min, m/z = 252,0 [M+H]+.
Intermedio 15
6-Bromo-8-metoxiquinolin-4-ol
Etapa A. Preparación de 5-(((4-bromo-2-metoxifenil)amino)metileno)-2,2-dimetil-1,3-dioxano-4,6-diona.A una solución de 4-bromo-2-metoxianilina (6,3 g, 31,2 mmol, 1 equiv.) y ácido de Meldrum (5,39 g, 37,4 mmol, 1,2 equiv.) en EtOH (50 ml) se le añadió ortoformiato de trietilo (5,2 ml, 31,2 mmol, 1 equiv.). La reacción se agitó a 80 °C durante la noche. La reacción se enfrió a 0 °C, se filtró y se lavó con EtOH frío para producir el compuesto del título (10,96 g, 30,8 mmol, rendimiento del 99 %). RMN 1H (400 MHz, Cloroformo-d) 611,46 (s, 1H), 8,61 (d,J= 14,6 Hz, 1H), 7,23 -7,14 (m, 2H), 7,12 (d,J= 1,7 Hz, 1H), 3,96 (s, 4H), 1,75 (s, 6H).
Etapa B. Preparación de 6-Bromo-8-metoxiquinolin-4-ol.Se añadió 5-(((4-bromo-2-metoxifenil)amino)metileno)-2,2-dimetil-1,3-dioxano-4,6-diona (10,96 g, 30,8 mmol, 1 equiv.) en porciones a Dowtherm A (20 ml) a 260 °C y la mezcla se agitó durante 30 min. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y se añadieron hexanos. La mezcla resultante se filtró y el sólido se lavó con hexanos para producir el compuesto del título (7,20 g, 28,3 mmol, rendimiento del 92 %). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 611,50 (s, 1H), 7,77 (t,J= 6,7 Hz, 1H), 7,73 (d,J= 2,0 Hz, 1H), 7,38 (d,J= 2,1 Hz, 1H), 6,08 (d,J= 7,4 Hz, 1H), 4,01 (s, 3H).
Intermedio 16
6-Etil-8-metoxiquinolin-4-ol
Una mezcla de 6-bromo-8-metoxiquinolin-4-ol (215 mg, 0,85 mmol, 1 equiv.), trietilborano (2 ml, 1,7 mmol, 2 equiv, 1 M THF), carbonato de cesio (551 mg, 1,7 mmol, 2 equiv.) y Pd(dppf)Ch (31,0 mg, 42,3 umol, 0,05 equiv.) en THF (3 ml) se agitó durante 3 h a 60 °C en atmósfera de Ar en un tubo sellado. La reacción se enfrió a 0 °C y se interrumpió con NaOH ac. al 10 % y H2O2 ac. al 30 %. La mezcla resultante se calentó a 23 °C, se añadió salmuera y la mezcla se extrajo con EtOAc (3 * 20 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO4 y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (Combi-flash Rf, Hex/EtOAc = gradiente del 0-100% seguido de DCM/MeOH = gradiente del 0-10%) para proporcionar el compuesto del título (173 mg, 0,85 mmol, cuant.). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 611,28 (s, 1H), 7,46 (d,J= 1,7 Hz, 1H), 7,11 (d,J= 1,7 Hz, 1H), 6,00 (d,J= 7,3 Hz, 1H), 5,75 (s, 1H), 3,98 (s, 3H), 2,70 (c,J= 7,6 Hz, 2H), 1,23 (t,J= 7,6 Hz, 3H); CLEM (IEN): Método 2: Tr = 1,185 min,m/z= 204,1 [M+H]+.
Intermedio 17
4-Bromo-6-etil-8-metoxiquinolina
A una solución de 6-etil-8-metoxiquinolin-4-ol (170 mg, 0,84 mmol, 1 equiv.) en DMF (5 ml) se le añadió PBr3 (0,16 ml, 1,67 mmol, 2 equiv.) gota a gota a 0 °C. La mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante la noche. La reacción se interrumpió con hielo y el pH se ajustó a 7 con NaHCO3. El sólido se filtró, se lavó con agua y se secó para producir el compuesto del título (169 mg, 0,64 mmol, rendimiento del 76%). RMN 1H (400 MHz, Cloroformo-d) 68,46 (d,J= 4,6 Hz, 1H), 7,53 (d,J= 4,6Hz, 1H), 7,39 (dt,J= 1,8, 0,9 Hz, 1H), 6,81 (d,J= 1,7 Hz, 1H), 3,96 (s, 3H), 2,70 (c,J= 7,5 Hz, 2H), 1,23 (t,J= 7,6 Hz, 3H); CLEM (IEN): Método 2: Tr = 1,231 min,m/z= 266,0 [M+H]+.
Intermedio 18
5-Yodo-8-metoxi-3-metilquinolina
El compuesto del título (300 mg, cuant.) se preparó siguiendo el procedimiento descrito para el Intermedio 14, sustituyendo W-bromosuccinimida por A-yodosuccinimida (205 mg, 0,91 mmol, 1,05 equiv.) y se agitó a 60 °C durante la noche. RMN 1H (400 MHz, Cloroformo-d) 68,76 (d,J= 2,0 Hz, 1H), 8,10 (dd,J= 2,1, 1,1 Hz, 1H), 7,98 (d,J= 8,3 Hz, 1H), 6,79 (d,J= 8,3 Hz, 1H), 4,08 (s, 3H), 2,58 (s, 3H); CLEM (IEN): Método 2: Tr = 1,393 min, m/z = 300,0 [M+H]+.
Intermedio 19
8-Bromo-6-metoxiquinolin-4-ol
El compuesto del título (3,2 g, 12,7 mmol, rendimiento del 84 %) se preparó siguiendo la secuencia de síntesis descrita en el Intermedio 15, sustituyendo la 4-bromo-2-metoxianilina de la Etapa A por 2-bromo-4-metoxianilina (5,4 g, 15,1 mmol, 1 equiv.). RMN 1H (400 MHz, Cloroformo-d) 68,97-8,53 (m, 1H), 7,76 (d,J= 2,8 Hz, 1H), 7,68 (d,J= 7,5 Hz, 1H), 7,52 (d,J= 2,8 Hz, 1H), 6,32 (d,J= 7,5 Hz, 1H), 3,91 (s, 3H).
Intermedio 20
8-Bromo-4-yodo-6-metoxiquinolina
Etapa A. Preparación de 8-bromo-4-cloro-6-metoxiquinolina.Se disolvió 8-bromo-6-metoxiquinolin-4-ol (Intermedio 19, 400 mg, 1,6 mmol, 1 equiv.) en POCh (3,7 ml) y la mezcla se agitó a 100 °C durante 2 h. La reacción se interrumpió con hielo y se añadió NaHCO3 para ajustar a pH 7. El sólido se filtró, se lavó con agua y se secó para producir el compuesto del título (430 mg, 1,6 mmol, cuant.). RMN 1H (400 MHz, Cloroformo-d) 68,76 (d,J= 4,7 Hz, 1H), 7,81 (d,J= 2,7 Hz, 1H), 7,52 (d,J= 4,7 Hz, 1H), 7,46 (d,J= 2,7 Hz, 1H), 3,98 (s, 3H); CLEM (IEN): Método 2: T<r>= 1,706 min,m/z= 272,0 [M+H]+.
Etapa B. Preparación de 8-Bromo-4-yodo-6-metoxiquinolina.Se disolvió 8-bromo-4-cloro-6-metoxiquinoleína (430 mg, 1,6 mmol, 1 equiv.) en HCl 4 M dioxano y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida. La sal de HCl se disolvió en MeCN (9 ml) y se añadió yoduro de potasio (1,5 g, 8,9 mmol, 5 equiv.) y la reacción se agitó a 90 °C durante la noche. La mezcla de reacción se enfrió a 23 °C, se añadió agua a la mezcla y se extrajo con EtOAc (3 * 20 ml). La capa orgánica se lavó con tiosultato de sodio al 10 % y salmuera. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (Combi-flash Rf, Hex/EtOAc = gradiente del 0-100 %) para proporcionar el compuesto del título (325 mg, 0,89 mmol, rendimiento del 57 %). RMN 1H (400 MHz, Cloroformo-d) 68,43 (d,J= 4,6 Hz, 1H), 8,00 (d,J= 4,5 Hz, 1H), 7,80 (d,J= 2,7 Hz, 1H), 7,32 (d,J= 2,7 Hz, 1H), 3,98 (s, 3H).; CLEM (IEN): Método 2: Tr = 1,783 min,m/z= 363,9 [M+H]+.
Intermedio 21
8-Bromo-6-etil-4-yodoquinolina
El compuesto del título (484 mg, 1,3 mmol) se preparó siguiendo la secuencia de síntesis descrita en el Intermedio 15 seguido del Intermedio 20 sustituyendo 4-bromo-2-metoxianilina por 2-bromo-4-etilanilina en el Intermedio 15, etapa A. RMN 1H (400 MHz, Cloroformo-d) 68,51 (d,J= 4,5 Hz, 1H), 8,02 (d,J= 4,5 Hz, 1H), 8,00 (d,J= 1,9 Hz, 1H), 7,79 (s, 1H), 2,87 (c,J= 7,6 Hz, 2H), 1,37 (t,J= 7,6 Hz, 3H); CLEM (IEN): Método 2: Tr = 1,983 min, m/z = 361,1 [M+H]+.
Intermedio 22
4-Bromo-6-metoxiquinolina-8-carboxilato de etilo
El compuesto del título (430 mg, 1,39 mmol) se preparó siguiendo la secuencia de síntesis descrita en el Intermedio 15 seguido del Intermedio 17 sustituyendo 4-bromo-2-metoxianilina por 2-amino-5-metoxibenzoato de etilo en el Intermedio 15, etapa A. RMN 1H (400 MHz, Cloroformo-d) 68,63 (d,J= 4,7 Hz, 1H), 7,70 (d,J= 4,6 Hz, 1H), 7,66 (d,J= 2,8 Hz, 1H), 7,56 (d,J= 2,8 Hz, 1H), 4,52 (c,J= 7,1 Hz, 2H), 4,00 (s, 3H), 1,44 (t,J= 7,1 Hz, 3H); CLEM (IEN): Método 2: T<r>= 1,284 min,m/z= 310,0 [M+H]+.
Intermedio 23
1,7-Dibromo-1,2,3,4-tetrahidronaftaleno
A una solución de 7-bromo-3,4-dihidronaftaleno-1(2H)-ona (200 mg, 0,90 mmol, 1 equiv.) en EtOH (4 ml) se le añadió borohidruro de sodio (50,4 mg, 1,33 mmol, 1,5 equiv.) en una porción y se agitó a temperatura ambiente. El progreso de la reacción se controló por TLC. Tras la finalización, la mezcla de reacción se concentró, se disolvió en EtOAc y se lavó con agua. La capa orgánica se secó sobre MgSO4 y se concentró. El residuo se disolvió en CH2Ch (4 ml) y se enfrió a 0 °C. Se añadió PBr3 (481 mg, 1,78 mmol, 2 equiv.) gota a gota a la mezcla de reacción. La reacción se calentó a temperatura ambiente seguido de TLC. Se añadió NaHCO3 (sat.) y la mezcla se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO4 y se concentraron para proporcionar el compuesto del título (263 mg, 0,90 mmol, cuant.), que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. RMN 1H (400 MHz, Cloroformo-d) 6 7,49 (d,J= 2,1 Hz, 1H), 7,28 (dd,J= 8,2, 2,1 Hz, 1H), 6,94 (d,J= 8,2 Hz, 1H), 5,48 (t,J= 3,8 Hz, 1H), 3,06 -2,70 (m, 4H), 2,38 (d,J= 14,4 Hz, 1H), 2,29 -2,03 (m, 3H), 1,97-1,81 (m, 2H).
Intermedio 24
4,6-Dibromocromano
El compuesto del título (120 mg, 0,41 mmol, rendimiento del 93% ) se preparó siguiendo el procedimiento descrito para el Intermedio 23, usando 6-bromocroman-4-ona (100 mg, 0,44 mmol, 1 equiv.). RMN 1H (400 MHz, Cloroformod) 67,41 (d,J= 2,4 Hz, 1H), 7,28 (dd,J= 8,8, 2,4 Hz, 1H), 6,71 (d,J= 8,8 Hz, 1H), 5,42 - 5,35 (m, 1H), 4,57 (td,J= 11,7, 2,3 Hz, 1H), 4,44 -4,37 (m, 1H), 2,51 (ddt,J= 16,0, 12,0, 4,0 Hz, 1H), 2,38 (dc,J= 15,3, 2,6 Hz, 1H).
Intermedio 25
1-Bromo-7-metoxi-1,2,3,4-tetrahidronaftaleno
El compuesto del título (140 mg, 0,57 mmol, cuant.) se preparó siguiendo el procedimiento descrito para el Intermedio 23, usando 7-metoxi-3,4-dihidronaftalen-1(2H)-ona (100 mg, 0,57 mmol, 1 equiv.). RMN 1H (400 MHz, Cloroformo-d) 6 6,99 (d,J= 8,5 Hz, 1H), 6,88 (d,J= 2,7 Hz, 1H), 6,79 (dd,J= 8,4, 2,7 Hz, 1H), 5,56 (t,J= 3,7 Hz, 1H), 3,80 (s, 3H), 2,94 -2,69 (m, 2H), 2,44 -2,06 (m, 3H), 1,93-1,86 (m, 1H).
Intermedio 26
4-Bromo-6-metoxicromano
El compuesto del título (13 mg, 0,56 mmol, cuant.) se preparó siguiendo el procedimiento descrito para el Intermedio 23, usando 6-metoxicroman-4-ona (100 mg, 0,56 mmol, 1 equiv.). RMN 1H (400 MHz, Cloroformo-d) 66,81 - 6,75 (m, 2H), 6,74 -6,70 (m, 1H), 5,43 (p,J= 1,8 Hz, 1H), 4,52 (ddd,J= 12,1, 11,1,2,1 Hz, 1H), 4,32 (dddd,J= 11,2, 4,1, 2,9, 1,5 Hz, 1H), 3,76 (s, 3H), 2,52 (ddt,J= 15,2, 12,1, 4,0 Hz, 1H), 2,36 (dc,J= 15,2, 2,6 Hz, 1H).
6'-MetM-5-(1-metN-3-(trifluorometM)-1H-pirazol-4-M)-1-oxo-3,4-dihidro-1H-[2,4'-biisoqumolma]-7-carboxNato de metilo
El compuesto del título (2,9 g, 62 %) se preparó siguiendo el procedimiento de acoplamiento de Buchwald descrito para el Ejemplo 2, usando 5-(1-metil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il)-1-oxo-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-7-carboxilato de metilo (Intermedio 4, 3,4 g, 9,5 mmol) y 4-bromo-6-metilisoquinolina (4,2 g, 19,0 mmol) de acuerdo con el procedimiento de acoplamiento de Buchwald convencional del Ejemplo 2.
7-(HidroximetM)-6'-metN-5-(1-metN-3-(trifluorometM)-1H-pirazol-4-M)-3,4-dihidro-1H-[2,4'-biisoqumolm]-1-onaEl compuesto del título (2,1 g, 77%) se preparó siguiendo el procedimiento de reducción de éster metílico convencional descrito para el Intermedio 5 usando 6'-metil-5-(1-metil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il)-1-oxo-3,4-dihidro-1H-[2,4'-biisoquinolina]-7-carboxilato de metilo (Intermedio 27, 2,9 g, 5,9 mmol).
6'-MetM-5-(1-metil-3-(trifluorometM)-1H-pirazol-4-M)-1-oxo-3,4-dihidro-1H-[2,4'-biisoqumolma]-7-carbaldehídoA una solución de 7-(hidroximetil)-6'-metil-5-(1-metil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il)-3,4-dihidro-1H-[2,4'-biisoquinolin]-1-ona (Intermedio 28, 2,1 g, 4,5 mmol) en CH2Ch (45 ml) se le añadió peryodinano de Dess-Martin (1,92 g, 4,5 mmol, 1 eq.). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 20 h y después se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (Combi-flash Rf, DCM/MeOH = gradiente del 0-10 %) para proporcionar el compuesto del título (1,7 g, rendimiento del 82 %).
Intermedio 30
5-Cloro-5,6,7,8-tetrahidroquinolina
Etapa A. Preparación de 5,6,7,8-Tetrahidroquinolin-5-ol.A una solución de 7,8-dihidroquinolin-5(6H)-ona (188,0 mg, 1,28 mmol, 1 equiv.) en MeOH (6 ml) a 0 °C se le añadió NaBH4 (72,5 mg, 1,92 mmol, 1,5 equiv.). La mezcla se agitó durante 1 h, después se concentró. El residuo se disolvió en Et2O y la solución se lavó con salmuera, se secó (Na2SO4) y se concentró para proporcionar el compuesto del título (121 mg, 0,81 mmol, rendimiento del 63 %): RMN 1H (400 MHz, Cloroformo-d) 58,34 (dd,J= 1,6, 4,8 Hz, 1H), 7,78 (d,J= 8,0 Hz, 1H), 7,14 (dd,J= 4,8, 7,6 Hz, 1H), 4,76 (m, 1H), 2,90 (m, 2H), 2,05 (m, 2H), 1,81 (m, 2H); CLEM (IEN): m/z = 150,4 [M+H]+.
Etapa B. Preparación de 5-cloro-5,6,7,8-tetrahidroquinolina.A una solución de 5,6,7,8-tetrahidroquinolin-5-ol (25,6 mg, 0,17 mmol, 1 equiv.) en diclorometano (2 ml) a 0 °C se le añadieron EtaN (58 pl, 0,41 mmol, 2,4 equiv.) y cloruro de metanosulfonilo (28 pl, 0,36 mmol, 2,1 equiv.). La mezcla se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante la noche. Se añadió<n>H4CI ac. sat. y la mezcla se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se secaron (Na2SO4) y se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (Combi-flash Rf, Hex/EtoAc = gradiente del 0-40 %) para proporcionar el compuesto del título (16 mg, 0,17 mmol, rendimiento del 56%). RMN 1H (400 MHz, Cloroformo-d) 58,46 (dd,J= 1,6, 4,8 Hz, 1H), 7,69 (dd,J= 1,6, 8,0 Hz, 1H), 7,14 (dd,J= 4,8, 8,0 Hz, 1H), 5,27 (t,J= 4,0 Hz, 1H), 3,08 (m, 1H), 2,91 (m, 1H), 2,26 (m, 3H), 1,97 (m, 1H); CLEM (IEN):m/z= 168,3 [M+H]+.
Intermedio 31
5-Cloro-3-metoxi-5,6,7,8-tetrahidroquinolina
Etapa A. Preparación de 3-metoxi-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-5-ol.El compuesto del título (81 mg, 0,45 mmol, cuant.) se preparó siguiendo el procedimiento descrito para el Intermedio 30 etapa A, sustituyendo 7,8-dihidroquinolin-5(6H)-ona por 3-metoxi-7,8-dihidroquinolin-5(6H)-ona (80,3 mg, 0,45 mmol, 1 equiv.). RMN 1H (400 MHz, Cloroformod) 58,18 (d,J= 2,8 Hz, 1H), 7,35 (d,J= 2,4 Hz, 1H), 4,81 (m, 1H), 3,86 (s, 3H), 2,90 (m, 2H), 2,08 (m, 2H), 1,85 (m, 2H); CLEM (IEN):m/z= 180,4 [M+H]+.
Etapa B. Preparación de 5-cloro-3-metoxi-5,6,7,8-tetrahidroquinolina.A una solución de 3-metoxi-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-5-ol (81,2 mg, 0,45 mmol, 1 equiv.) en diclorometano (4,5 ml) a 0 °C se le añadió cloruro de tionilo (43 pl, 0,59 mmol, 1,3 equiv.). La reacción se calentó lentamente a temperatura ambiente y se agitó durante 5 h, después se interrumpió con NaHCO3 ac. sat. La mezcla se extrajo con Et2O y las capas orgánicas combinadas se secaron (Na2SO4) y se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (Combi-flash Rf, Hex/EtoAc = gradiente del 0-50 %) para proporcionar el compuesto del título (76 mg, 0,38 mmol, rendimiento del 85 %). RMN 1H (400 MHz, Cloroformo-d) 58,20 (d,J= 2,8 Hz, 1H), 7,20 (d,J= 2,8 Hz, 1H), 5,24 (t,J= 4,0 Hz, 1H), 3,85 (s, 3H), 2,99 (m, 1H), 2,85 (m, 1H), 2,23 (m, 3H), 1,95 (m, 1H); CLEM (IEN):m/z= 198,4 [M+H]+.
Intermedio 32
Clorhidrato de (S)-3-metoxi-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-5-amina
Etapa A. Preparación de (ft,£)-M-(3-Metoxi-7,8-dihidroqumolm-5(6tf)-ilideno)-2-metilpropano-2-sulfinamida.A una solución de 3-metoxi-7,8-dihidroquinolin-5(6H)-ona (241,0 mg, 1,36 mmol, 1 equiv.) en THF (9 ml) se le añadieron (R)-2-metilpropano-2-sulfinamida (164,8 mg, 1,36 mmol, 1 equiv.) y tetraetoxititanio (570 pl, 2,72 mmol, 2 equiv.). La reacción se agitó a 65 °C durante 24 h y después se interrumpió con salmuera. La mezcla se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se secaron (Na2SO4) y se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (Combi-flash Rf, Hex/EtOAc = gradiente del 0-90 %) para proporcionar el compuesto del título (220 mg, 0,78 mmol, rendimiento del 57 %). RMN 1H (400 MHz, Cloroformo-d) 58,35 (d,J =2,8 Hz, 1H), 7,97 (s a, 1H), 3,90 (s, 3H), 3,29 (m, 1H), 3,09 (m, 3H), 2,09 (m, 2H), 1,34 (s, 9H); CLEM (IEN):m/z= 281,4 [M+H]+.
Etapa B. Preparación de (R)-W-((S)-3-Metoxi-5,6,7,8-tetrahidroqumoMn-5-N)-2-metNpropano-2-sulfmamida.A una solución de (R,E)-W-(3-metox¡-7,8-d¡h¡droqu¡nol¡n-5(6H)-¡l¡deno)-2-met¡lpropano-2-sulf¡nam¡da (185,0 mg, 0,66 mmol, 12/0,66 equ¡v.) en THF (6,5 ml) a 0 °C se le añad¡ó L-selectride (1,0 M en THF, 2,0 ml, 2,0 mmol, 3,03 equ¡v.). La reacdón se agitó durante 5 h y después se ¡nterrump¡ó con NaHCO3 ac. sat. La mezcla se extrajo con EtOAc. Las capas orgán¡cas comb¡nadas se secaron (Na2SO4) y se concentraron. El res¡duo se pur¡f¡có med¡ante cromatografía ultrarrápida (Comb¡-flash Rf, DCM/MeOH = grad¡ente del 0-10 %) para proporc¡onar el compuesto del título (185 mg, 0,66 mmol, rend¡m¡ento del 99 %). RMN 1H (400 MHz, Cloroformo-d) 68,17 (d,J= 2,8 Hz, 1H), 7,29 (d,J= 2,8 Hz, 1H), 4,48 (m, 1H), 3,83 (s, 3H), 3,40 (d,J= 10,0 Hz, 1H), 2,89 (m, 2H), 2,38 (m, 1H), 2,02 (m, 1H), 1,88 (m, 2H), 1,28 (s, 9H); CLEM (IEN):m/z= 283,2 [M+H]+.
Etapa C. Preparación de clorhidrato de (A)-3-Metoxi-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-5-amina.A una soluc¡ón de (R)-W-((S)-3-metox¡-5,6,7,8-tetrah¡droqu¡nol¡n-5-¡l)-2-met¡lpropano-2-sulf¡nam¡da (220 mg, 0,78 mmol, 1 equ¡v.) en THF (8 ml) a temperatura amb¡ente se le añad¡ó HCl (4 M en 1,4-d¡oxano, 1,95 ml, 7,8 mmol, 10 equ¡v.). La mezcla se agitó durante 2 h y después se concentró para proporc¡onar el compuesto del título (210 mg, 0,78 mmol, cuant.), que se usó s¡n pur¡f¡cac¡ón ad¡c¡onal. RMN 1H (400 MHz, Metanol-d4) 68,54 (s, 1H), 8,27 (s, 1H), 4,79 (m, 1H), 4,06 (s, 3H), 3,10 (m, 2H), 2,29 (m, 1H), 2,09 (m, 3H); CLEM (IEN):m/z= 179,3 [M+H]+.
(S)-5-Hidroxi-2-(3-metoxi-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-5-il)-1-oxo-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-7-carboxilato de metilo
A una suspens¡ón de clorh¡drato de (S)-3-metox¡-5,6,7,8-tetrah¡droqu¡nol¡n-5-am¡na (595 mg, 2,36 mmol, 1,1 equ¡v.) en d¡clorometano (20 ml) a 30 °C se le añad¡ó DIPEA (1,12 ml, 6,42 mmol). La mezcla se ag¡tó durante 15 m¡n, después se añad¡eron secuenc¡almente 2-h¡drox¡-2,3-d¡h¡drobenzofurano-4,6-d¡carbox¡lato de d¡met¡lo (540,0 mg, 2,14 mmol, 1 equ¡v.) y NaBH(OAc)3 (680,3 mg, 3,21 mmol, 1,5 equ¡v.). La reacc¡ón se ag¡tó a 30 °C durante 2 h, después se concentró. El res¡duo se d¡solv¡ó en 1,4-d¡oxano (10 ml) y se calentó a 90 °C durante 1 h. La mezcla se diluyó con agua y se extrajo con EtOAc. Las capas orgán¡cas comb¡nadas se secaron (Na2SO4) y se concentraron para proporc¡onar el compuesto del título (1,1 g), que se usó s¡n pur¡f¡cac¡ón ad¡c¡onal. RMN 1H (400 MHz, Cloroformod) 68,30 (d,J= 1,6 Hz, 1H), 8,10 (d,J= 2,4Hz, 1H), 7,529d,J= 1,6 Hz, 1H), 7,03 (d,J= 2,4 Hz, 1H), 6,07 (m, 1H), 3,91 (s, 3H), 3,75 (s, 3H), 3,35 (m, 1H), 3,15 (m, 1H), 3,00 (m, 1H), 2,89 (m, 2H), 2,79 (m, 1H), 2,12 (m, 2H), 1,94 (m, 1H), 1,80 (m, 1H); CLEM (IEN):m/z= 383,4 [M+H]+.
(S)-2-(3-Metoxi-5,6,7,8-tetrahidroqumoMn-5-M)-5-(1-metN-3-(trifluorometM)-1H-pirazol-4-M)-1-oxo-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-7-carboxilato de metilo
Etapa A. Preparación de (S)-2-(3-metoxi-5,6,7,8-tetrahidroqumoMn-5-N)-1-oxo-5-(((trifluorometN)sulfoml)oxi)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-7-carboxilato de metilo.A una suspens¡ón de (S)-5-hidrox¡-2-(3-metox¡-5,6,7,8-tetrah¡droqu¡nol¡n-5-¡l)-1-oxo-1,2,3,4-tetrah¡dro¡soqu¡nol¡na-7-carbox¡lato de met¡lo (1,1 g en bruto, 2,14 mmol, 1 equ¡v.) en THF/aceton¡tr¡lo (10 ml/10 ml) se le añad¡eron DIPEA (2,24 ml, 12,84 mmol, 6 equ¡v.) y 1,1,1 -tr¡¡luoro-A-fen¡l-W-((tr¡fluoromet¡l)sulfon¡l)metanosulfonam¡da (1,15 g, 3,21 mmol, 1,5 equ¡v.). La mezcla de reacc¡ón se ag¡tó a 45 °C durante 2 h, después se ¡nact¡vó con NaHCO3 ac. sat. y se extrajo con EtOAc. Las capas orgán¡cas comb¡nadas se secaron (Na2SO4) y se concentraron. El res¡duo se pur¡f¡có med¡ante cromatografía ultrarrápida (Comb¡-flash Rf, Hex/EtOAc = gradiente del 10-90 %) para proporcionar el compuesto del título (912 mg, 1,77 mmol, rendimiento del 82 % en dos etapas). RMN 1H (400 MHz, Cloroformo-d) 68,85 (d,J= 1,6 Hz, 1H), 8,18 (d,J= 2,4 Hz, 1H), 8,07 (d,J= 1,6 Hz, 1H), 7,00 (d,J= 2,4 Hz, 1H), 6,09 (m, 1H), 3,98 (s, 3H), 3,78 (s, 3H), 3,43 (m, 1H), 3,25 (m, 1H), 3,08 (m, 1H), 2,96 (m, 3H), 2,15 (m, 2H), 1,93 (m, 1H), 1,80 (m, 1H); CLEM (IEN):m/z= 515,4 [M+H]+.
Etapa B. (S)-2-(3-Metoxi-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-5-il)-5-(1-metil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il)-1-oxo-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-7-carboxilato de metilo.A una solución de (S)-2-(3-metoxi-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-5-il)-1-oxo-5-(((trifluorometil)sulfonil)oxi)-1,2,3,4-tetrahidrolsoquinolina-7-carboxilato de metilo (310,0 mg, 0,6 mmol, 1 equiv.) en 1,4-dioxano (6 ml) a temperatura ambiente se le añadieron secuencialmente ácido (1 -metil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il)borónico (152 mg, 0,78 mmol, 1,3 equiv.), Na2CO3(160 mg, 1,51 mmol, 2,5 equiv), Pd(PPh3)4(41,8 mg, 0,36 mmol, 0,06 equiv.) y agua (0,6 ml). La mezcla resultante se agitó a 80 °C durante 16 h, después se diluyó con agua. La mezcla se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se secaron (Na2SO4) y se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (Combi-flash Rf, DCM/MeOH = gradiente del 0-10%) para proporcionar el compuesto del título (348 mg, cuant.), que se usó sin purificación adicional. RMN 1H (400 MHz, Cloroformo-d) 68,86 (d,J= 2,0 Hz, 1H), 8,16 (d,J= 2,4 Hz, 1H), 8,06 (d,J= 1,6 Hz, 1H), 7,38 (s, 1H), 7,02 (d,J= 2,0 Hz, 1H), 6,12 (m, 1H), 4,01 (s, 3H), 3,96 (s, 3H), 3,77 (s, 3H), 3,33 (m, 1H), 3,10 (m, 1H), 2,93 (m, 2H), 2,73 (m, 2H), 2,15 (m, 2H), 1,94 (m, 1H), 1,79 (m, 1H); CLEM (IEN): m/z = 515,4 [M+H]+.
(S)-7-(Hidroximetil)-2-(3-metoxi-5,6,7,8-tetrahidroqumolm-5-il)-5-(1-metil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il)-3,4-dihidroisoquinolm-1(2H)-ona
El compuesto del título (290 mg, 0,6 mmol, rendimiento del 99 % en dos etapas) se preparó siguiendo el procedimiento convencional de reducción de metiléster descrito para el Intermedio 5, usando (S)-2-(3-metoxi-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-5-il)-5-(1-metil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il)-1-oxo-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-7-carboxilato de metilo (Intermedio 34, 348 mg, 0,6 mmol, 1 equiv.). RMN 1H (400 MHz, Cloroformo-d) 68,20 (d,J= 1,6 Hz, 1H), 8,16 (d,J= 2,4 Hz, 1H), 7,43 (d,J= 1,6 Hz, 1H), 7,36 (s, 1H), 7,03 (d,J= 2,0 Hz, 1H), 6,12 (m, 1H), 4,79 (d,J= 6,0 Hz, 2H), 4,01 (s, 3H), 3,77 (s, 3H), 3,29 (m, 1H), 3,08 (m, 1H), 2,92 (m, 2H), 2,68 (m, 2H), 2,13 (m, 2H), 1,93 (m, 1H), 1,778 (m, 1H); CLEM (IEN):m/z= 487,4 [M+H]+.
(S)-7-(Bromometil)-2-(3-metoxi-5,6,7,8-tetrahidroqumolm-5-il)-5-(1-metil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il)-3,4-dihidroisoquinolm-1(2H)-ona
A una solución de (S)-7-(hidroximetil)-2-(3-metil-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-5-il)-5-(1-metil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il)-3,4-dihidroisoquinolin-1(2H)-ona (Intermedio 35, 200 mg, 0,41 mmol, 1 equiv.) en diclorometano (10 ml) a temperatura ambiente se le añadieron CBr4 (272 mg, 0,82 mmol, 2 equiv.) y PPh3 (113 mg, 0,41 mmol, 1 equiv.). La mezcla se agitó durante 20 min, después se añadió una segunda porción de PPh3 (1 13mg, 0,41mmol, 1 equiv.). La reacción se agitó durante 2 h adicionales y después se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (Combi-flash Rf, Hex/EtOAc = gradiente del 30-100 %) para proporcionar el compuesto del título (563 mg), que se usó sin purificación adicional: CLEM (IEN): m/z = 549,4 [M+H]+.
Intermedio 37
Clorhidrato de (S)-6-metoxicroman-4-amina
El compuesto del título se preparó siguiendo la secuencia de síntesis descrita en el Intermedio 32, sustituyendo 3-metoxi-7,8-dihidroquinolin-5(6H)-ona de la Etapa A por 6-metoxicroman-4-ona.
Intermedio 38
(S)-5-Hidroxi-2-(6-metoxicroman-4-il)-1-oxo-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-7-carboxilato de metilo
El compuesto del título (370 mg, 0,97 mmol, cuant.) se preparó siguiendo el procedimiento de aminación reductora descrito para el Intermedio 1, sustituyendo por (S)-6-metoxicroman-4-amina (172 mg, 0,96 mmol, 1 equiv.). RMN 1H (400 MHz, Cloroformo-d) 68,40 (s, 1H), 7,66 (s, 1H), 6,80 (d,J= 8,9 Hz, 1H), 6,76 (dd,J= 8,9, 2,9 Hz, 1H), 6,67 (d,J= 2,9 Hz, 1H), 6,16 (t,J= 8,3 Hz, 1H), 4,32 (dt,J= 11,3, 4,0 Hz, 1H), 4,20 (ddd,J= 11,2, 8,3, 4,6 Hz, 1H), 3,92 (s, 3H), 3,69 (s, 3H), 3,36 (td,J= 11,4, 10,3, 4,6 Hz, 1H), 3,27 (dt,J= 12,1, 5,5 Hz, 1H), 3,00 (dt,J= 16,9, 5,3 Hz, 2H), 2,86 (ddd,J= 16,4, 10,3, 5,5 Hz, 2H), 2,22 - 2,13 (m, 3H); Método de CLEM (IEN) 2: T<r>= 1,560 min, m/z = 384,0 [M+H]+.
(S)-2-(6-Metoxicroman-4-M)-5-(1-metN-3-(trifluorometM)-1H-pirazol-4-N)-1-oxo-1,2,3,4-tetrahidroisoqumoMna-7-carboxilato de metilo
El compuesto del título (138 mg, 0,27 mmol, rendimiento del 48 %, en dos etapas) se preparó siguiendo la secuencia de síntesis descrita en los Intermedios 2 y 3, usando (S)-5-hidroxi-2-(6-metoxicroman-4-il)-1-oxo-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-7-carboxilato de metilo (Intermedio 38, 370 mg, 0,97 mmol) en el Intermedio 2 y sustituyendo PdCh(dppf) por tetraquis(trifenilfosfina)paladio(0) (0,05 equiv.) en el Intermedio 3. RMN 1H (400 MHz, Cloroformo-d) 6 8,85 (d,J= 1,9 Hz, 1H), 8,05 (d,J= 1,9 Hz, 1H), 7,37 (s, 1H), 6,79 (d,J= 8,8 Hz, 1H), 6,75 (dd,J= 8,8, 2,7 Hz, 1H), 6,65 (d,J= 2,9 Hz, 1H), 6,20 -6,13 (m, 1H), 4,30 (dt,J= 11,3, 4,0 Hz, 1H), 4,19 (td,J= 11,2, 10,6, 3,1 Hz, 1H), 4,01 (s, 3H), 3,95 (s, 3H), 3,69 (s, 3H), 3,36 - 3,24 (m, 1H), 3,19 (dt,J= 12,0, 5,4 Hz, 1H), 2,80 - 2,68 (m, 2H), 2,24 - 2,10 (m, 2H); Método de CLEM (IEN) 2: Tr = 1,822 min,m/z= 516,0 [M+H]+.
(S)-7-(BromometM)-2-(6-metoxicroman-4-M)-5-(1-metN-3-(trifluorometM)-1H-pirazol-4-N)-3,4-dihidroisoqumoMn-1(2H)-ona
El compuesto del título (151 mg, 0,27 mmol, en cantidad, en dos etapas) se preparó siguiendo el procedimiento de reducción de metiléster descrito para el Intermedio 5, usando (S)-2-(6-metoxicroman-4-il)-5-(1-metil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il)-1-oxo-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-7-carboxilato de metilo (Intermedio 39, 138 mg, 0,27 mmol, 1 equiv.) seguido del procedimiento de bromación descrito para el Intermedio 6. RMN 1H (400 MHz, Cloroformo-d) 6 8,23 (d,J= 2,0 Hz, 1H), 7,42 (d,J= 2,0 Hz, 1H), 7,37 (d,J= 1,0 Hz, 1H), 6,78 (d,J= 8,9 Hz, 1H), 6,74 (dd,J= 8,9, 2,6 Hz, 1H), 6,65 (d,J= 2,9 Hz, 1H), 6,19 -6,09 (m, 1H), 4,54 (s, 2H), 4,30 (dt,J= 11,3, 4,0 Hz, 1H), 4,23 -4,14 (m, 1H), 4,00 (s, 3H), 3,69 (s, 3H), 3,28 (ddd,J= 12,4, 10,1, 4,8 Hz, 1H), 3,23 - 3,11 (m, 1H), 2,75 -2,57 (m, 2H), 2,21 -2,10 (m, 2H); Método de CLEM (IEN) 2: T<r>= 1,921 min,m/z= 549,9 [M+H]+.
(S)-5-(1-Etil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il)-2-(6-metoxicroman-4-il)-1 -oxo-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolma-7-carboxilato de metilo
El compuesto del título (132 mg, 0,25 mmol) se preparó siguiendo el procedimiento de acoplamiento de Suzuki descrito para el Intermedio 3, usando la secuencia de síntesis descrita en los Intermedios 2 y 3, usando (S)-5-hidroxi-2-(6-metoxicroman-4-il)-1-oxo-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-7-carboxilato de metilo (Intermedio 38, 370 mg, 0,97 mmol) en el Intermedio 2 y sustituyendo el ácido (1-metil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il)borónico y PdCh(dppf) por ácido (1-etil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il)borónico y tetraquis(trifenilfosfina)paladio(0) (0,05 equiv.) en el Intermedio 3, respectivamente. RMN 1H (400 MHz, Cloroformo-d) 58,85 (d,J= 1,9 Hz, 1H), 8,06 (d,J= 1,9 Hz, 1H), 7,40 (d,J= 1,0 Hz, 1H), 6,79 (d,J= 8,9 Hz, 1H), 6,74 (dd,J= 8,9, 2,8 Hz, 1H), 6,66 (d,J= 2,9 Hz, 1H), 6,23 - 6,13 (m, 1H), 4,37 -4,15 (m, 4H), 3,95 (s, 3H), 3,69 (s, 3H), 3,38 - 3,25 (m, 1H), 3,24 - 3,13 (m, 1H), 2,80 - 2,68 (m, 2H), 2,23 - 2,10 (m, 2H), 1,57 (t,J= 7,3 Hz, 3H); Método de CLEM (IEN) 2: T<r>= 1,934 min,m/z= 529,9 [M+H]+.
Intermedio 42
(S)-7-(Bromometil)-5-(1-etil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il)-2-(6-metoxicroman-4-il)-3,4-dihidroisoqumolm-1(2H)-ona
El compuesto del título (131 mg, 0,23 mmol, rendimiento del 93%, en dos etapas) se preparó siguiendo el procedimiento de reducción de metiléster descrito para el Intermedio 5, usando (S)-5-(1-etil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il)-2-(6-metoxicroman-4-il)-1-oxo-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-7-carboxilato de metilo (Intermedio 41, 132 mg, 0,25 mmol) seguido del procedimiento de bromación descrito para el Intermedio 6. RMN 1H (400 MHz, Cloroformo-d) 58,23 (d,J= 2,0 Hz, 1H), 7,43 (d,J= 2,1 Hz, 1H), 7,39 (d,J= 1,0 Hz, 1H), 6,78 (d,J= 8,9 Hz, 1H), 6,76 - 6,72 (m, 1H), 6,66 (d,J= 2,8 Hz, 1H), 6,20 - 6,10 (m, 1H), 4,54 (s, 2H), 4,33 - 4,15 (m, 4H), 3,69 (s, 3H), 3,34 -3,23 (m, 1H), 3,23 -3,10 (m, 1H), 2,77 -2,60 (m, 2H), 2,18 -2,12 (m, 2H), 1,56 (t,J= 8,0 Hz, 3H); Método de CLEM (IEN) 2: Tr = 1,994 min,m/z= 563,8 [M+H]+.
Intermedio 43
Clorhidrato de (S)-6-cloro-1-metil-1,2,3,4-tetrahidro-1,8-naftiridin-4-amina
Etapa A. Preparaciónde(S)-N-((S)-1-(2,5-Dicloropiridm-3-il)-3-(metilammo)propil)-2-metilpropano-2-sulfinamida.Se burbujeó ozono a través de una solución de (S)-N-((S)-1-(2,5-dicloropiridin-3-il)but-3-en-1-il)-2-metilpropano-2-sulfinamida (Intermedio 46 Etapa B, 610,0 mg, 1,9 mmol, 1 equiv.) en diclorometano (50 ml) a -78 °C, y la reacción se controló mediante CLEM. Después de consumir el material de partida, se burbujeó gas nitrógeno a través de la mezcla de reacción durante 5 min para retirar el exceso de ozono. Después, se añadió TBAF (1,0 M en THF, 2,1 ml, 2,09 mmol, 1,1 equiv.), y la mezcla se calentó a 0 °C y se agitó durante 1,5 h hasta la descomposición de los ozónidos. La fase orgánica se lavó con agua, se secó (Na2SO4) y se concentró. El residuo se disolvió en MeOH (10 ml). A esta solución se le añadieron clorhidrato de metilamina (641,0 mg, 9,49 mmol, 5 equiv.) y DIPEA (1,3 ml, 7,60 mmol, 4 equiv.). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 5 min después se añadió diclorometano (10 ml) seguido de la adición de NaBH3CN (418,0 mg, 6,65 mmol, 3,5 equiv.). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 16 h y después se concentró. El residuo se disolvió en EtOAc y se lavó con agua. Las capas orgánicas combinadas se secaron (Na2SO4) y se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (Combi-flash Rf, Hex/EtOAc = gradiente del 0-100 %) para proporcionar el compuesto del título (1,0 g). CLEM (IEN):m/z= 338,4 [M+H]+.
Etapa B. Preparación de (S)-N-((S)-6-Cloro-1-metiM,2,3,4-tetrahidro-1,8-naftiridm-4-il)-2-metilpropano-2-sulfinamida.A una solución de (S)-N-((S)-1-(2,5-dicloropiridin-3-il)-3-(metilamino)propil)-2-metilpropano-2-sulfinamida (1,0 g, 1,9 mmol, 1 equiv.) en 1,4-dioxano (20 ml) se le añadió DIPEA (1,0 ml, 5,7 mmol, 3 equiv.). La mezcla se agitó a 90 °C durante 16 h, después se concentró. El residuo se disolvió en EtAOc y se lavó con agua. La capa orgánica se secó (Na2SO4) y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (Combiflash Rf, Hex/EtOAc = gradiente del 0-80 %) para proporcionar el compuesto del título (112 mg, 0,37 mmol, rendimiento del 20 % en dos etapas). RMN 1H (400 MHz, Cloroformo-d) 58,00 (d,J= 2,8 Hz, 1H), 7,43 (d,J= 2,8 Hz, 1H), 4,51 (m, 1H), 3,46 (td,J= 3,6, 11,6 Hz, 1H), 3,30 (m, 1H), 3,11 (s, 3H), 2,09 (m, 1H), 1,97 (m, 1H), 1,23 (s, 9H); CLEM (IEN):m/z= 302,4 [M+H]+.
Etapa C. Preparación de clorhidrato de (S)-6-doro-1-metil-1,2,3,4-tetrahidro-1,8-naftiridin-4-amina.A una solución de (S)-N-((S)-6-cloro-1-metil-1,2,3,4-tetrahidro-1,8-naftiridin-4-il)-2-metilpropano-2-sulfinamida (112 mg, 0.37 mmol, 1 equiv.) en 1,4-dioxano (4 ml) a temperatura ambiente se añadió potassium ferc-butóxido (90 mg, 0.74 mmol, 2 equiv.). La mezcla se calentó hasta 50-55 °C y se agitó durante 1 h. La reacción se inactivó con NH4Cl acuoso saturado y la mezcla se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se secaron (Na2SO4) y se concentraron. El residuo se purificó en ISCO (EtOAc al 10-95% en hexano) para proporcionar el producto deseado (110 mg, 0,37 mmol, cuant.). CLEM (IEN):m/z= 198,3 [M+H]+.
(S)-2-(6-Cloro-1-metil-1,2,3,4-tetrahidro-1,8-naftiridm-4-il)-7-(hidroximetil)-5-(1-metil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il)-3,4-dihidroisoquinolm-1(2H)-ona
El compuesto del título se preparó siguiendo la secuencia de síntesis descrita en los Intermedios 33-35, sustituyendo el clorhidrato de (S)-3-metoxi-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-5-amina por clorhidrato de (S)-6-cloro-1-metil-1,2,3,4-tetrahidro-1,8-naftiridin-4-amina (Intermedio 43) en el Intermedio 33. CLEM (IEN):m/z= 506,4 [M+H]+.
(S)-7-(Bromometil)-2-(6-cloro-1 -metil-1,2,3,4-tetrahidro-1,8-naftiridin-4-il)-5-(1 -metil-3-(trifluorometil)-1 H-pirazol-4-il)-3,4-dihidroisoquinolin-1(2H)-ona
A una solución de (S)-2-(6-cloro-1-metil-1,2,3,4-tetrahidro-1,8-naftiridin-4-il)-7-(hidroximetil)-5-(1-metil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il)-3,4-dihidroisoquinolin-1(2H)-ona (Intermedio 44, 35,0 mg, 0,069 mmol, 1 equiv.) en diclorometano (2 ml) a 0 °C se le añadió PBr3 (1,0 M en diclorometano, 0,14 ml, 0,14 mmol, 2 equiv.). La mezcla se agitó a 0 °C durante 30 min y después se calentó a 40 °C. La mezcla de reacción se agitó durante 1 h adicional y después se inactivó con NaHCO3 ac. sat. y se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se secaron (Na2SO4) y se concentraron para proporcionar el compuesto del título (38 mg, 0,069 mmol, cuant.), que se usó sin purificación adicional. CLEM (IEN):m/z= 568,4 [M+H]+.
Intermedio 46
Clorhidrato de (S)-6-cloro-3,4-dihidro-2H-pirano[2,3-b]piridin-4-amina
Etapa A. Preparación de (S,E)-N-((2,5-dicloropiridm-3-il)metMen)-2-metilpropano-2-sulfmamidaA una solución de 2,5-dicloronicotinaldehído (1,15 g, 6,53 mmol, 1 equiv.) en diclorometano (25 ml) a temperatura ambiente se le añadieron (S)-2-metilpropano-2-sulfinamida (792,0 mg, 6,53 mmol, 1 equiv.) y Cs2CO3 (3,19 g, 9,80 mmol, 1,5 equiv.). La mezcla se agitó durante 16 h y después se filtró. El filtrado se concentró y el residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (Combi-flash Rf, Hex/EtOAc = gradiente del 0-20 %) para proporcionar el compuesto del título (1,7 g, 6,09 mmol, rendimiento del 93 %). RMN 1H (400 MHz, Cloroformo-d) 68,92 (s, 1H), 8,48 (d,J= 2,8 Hz, 1H), 8,32 (d,J= 2,8 Hz, 1H), 1,30 (s, 9H); CLEM (IEN): m/z = 279,1 [M+H]+.
Etapa B. Preparación de (S)-N-((S)-1-(2,5-dicloropiridin-3-il)but-3-en-1-il)-2-metilpropano-2-sulfinamidaA una solución de bromuro de alilmagnesio (1,0 M en dietil éter, 5,2 ml, 5,2 mmol, 1,8 equiv.) en THF (15 ml) a temperatura ambiente se le añadió gota a gota dimetilcinc (1,0 M en heptano, 5,7 ml, 5,7 mmol, 2,0 equiv.). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 min y después se le añadió lentamente a una solución de (S,E)-N-((2,5-dicloropiridin-3-il)metilen)-2-metilpropano-2-sulfinamida (800,0 mg, 2,9 mmol, 1 equiv.) en THF (15 ml) a -78 °C. La mezcla resultante se agitó durante 1,5 h y después se inactivó con NH4Cl ac. sat. La mezcla se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se secaron (Na2SO4) y se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (Combi-flash Rf, Hex/EtOAc = gradiente del 0-90 %) para proporcionar el compuesto del título (600 mg, 1,87 mmol, rendimiento del 65 %). RMN 1H (400 MHz, Cloroformo-d) 68,29 (d,J= 2,4 Hz, 1H), 7,77 (d,J= 2,4 Hz, 1H), 5,65 (m, 1H), 5,16 (m, 2H), 4,82 (c,J= 6,4 Hz, 1H), 3,84 (d a,J= 6,8 Hz, 1H), 2,64 (m, 2H), 1,23 (s, 9H); CLEM (IEN):m/z= 321,2 [M+H]+.
Etapa C. Preparación de (S)-N-((S)-1-(2,5-dicloropiridin-3-il)-3-hidroxipropil)-2-metilpropano-2-sulfinamidaSe hizo burbujear ozono a través de una solución de (S)-N-((S)-1-(2,5-dicloropiridin-3-il)but-3-en-1-il)-2-metilpropano-2-sulfinamida (520,0 mg, 1,62 mmol, 1 equiv.) en diclorometano (50 ml) a -78 °C mientras la reacción se controlaba mediante CLEM. Después de consumir el material de partida, se burbujeó gas nitrógeno a través de la mezcla de reacción durante 5 min para retirar el exceso de ozono. Después, se añadió TBAF (1,0 M en THF, 2,05 ml, 2,05 mmol, 1,26 equiv.) y la mezcla se dejó calentar a 0 °C y se agitó durante 1,5 h hasta la descomposición de los ozónidos. Después se añadió MeOH (4 ml) seguido de la adición de NaBH4 (200,0 mg, 5,29 mmol). La mezcla resultante se agitó durante 30 minutos y después se inactivó con agua. La mezcla se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se secaron (Na2SO4) y se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (Combi-flash Rf, Hex/EtOAc = gradiente del 45-95 %) para proporcionar el compuesto del título (322 mg, 0,99 mmol, rendimiento del 61 %). RMN 1H (400 MHz, Cloroformo-d) 68,29 (d,J= 2,4 Hz, 1H), 7,90 (d,J= 2,4 Hz, 1H), 4,96 (m, 1H), 4,79 (d,J= 7,6 Hz, 1H), 3,78 (dd,J= 4,4, 6,8 Hz, 2H), 2,13 (m, 1H), 1,95 (m, 1H), 1,18 (s, 9H); CLEM (IEN):m/z= 325,2 [M+H]+.
Etapa D. Preparación de (S)-N-((S)-6-cloro-3,4-dihidro-2H-pirano[2,3-b]piridm-4-M)-2-metilpropano-2-sulfinamidaA una solución de (S)-N-((S)-1-(2,5-dicloropiridin-3-il)-3-hidroxipropil)-2-metilpropano-2-sulfinamida (250,0 mg, 0,77 mmol, 1 equiv.) en 1,4-dioxano (8 ml) a temperatura ambiente se le añadió ferc-butóxido de potasio (172,0 mg, 1,54 mmol, 2 equiv.). La mezcla se calentó a 50-55 °C y se agitó durante 1 h. La reacción se inactivó con NH4Cl acuoso saturado y se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se secaron (Na2SO4) y se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (Combi-flash Rf, Hex/EtOAc = gradiente del 10-95 %) para proporcionar el compuesto del título (169 mg, 0,58 mmol, 76 %). RMN 1H (400 MHz, Cloroformo-d) 6 8,14 (d,J= 2,4 Hz, 1H), 7,82 (d,J= 2,4 Hz, 1H), 4,61 (c,J= 4,4 Hz, 1H), 4,41 (m, 2H), 3,33 (d a,J= 4,0 Hz, 1H), 2,14 (m, 2H), 1,25 (s, 9H); CLEM (IEN):m/z= 289,2 [M+H]+.
Etapa E. Preparación de clorhidrato de (S)-6-cloro-3,4-dihidro-2H-pirano[2,3-b]piridm-4-amma.El compuesto del título (169 mg, 0,63 mmol, cuant.) se preparó siguiendo el procedimiento descrito para el Intermedio 43 Etapa C usando (S)-N-((S)-6-cloro-3,4-dihidro-2H-pirano[2,3-b]piridin-4-il)-2-metilpropano-2-sulfinamida (183,0 mg, 0,63 mmol, 1 equiv.). RMN 1H (400 MHz, Metanol-d4) 68,22 (d,J= 2,4 Hz, 1H), 7,93 (d,J= 2,4 Hz, 1H), 4,67 (t,J= 6,0 Hz, 1H), 4,48 (m, 2H), 2,43 (m, 1H), 2,18 (m, 1H); CLEM (IEN):m/z= 185,3 [M+H]+.
(S)-2-(6-Cloro-3,4-dihidro-2H-pirano[2,3-b]piridm-4-M)-7-(hidroximetM)-5-(1-metil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il)-3,4-dihidroisoqumolm-1(2H)-ona
El compuesto del título (37 mg, 0,075 mmol) se preparó siguiendo la secuencia de síntesis descrita en los Intermedios 33 - 35, sustituyendo el clorhidrato de (S)-3-metoxi-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-5-amina por clorhidrato de (S)-6-cloro-3,4-dihidro-2H-pirano[2,3-b]piridin-4-amina (Intermedio 46) en el Intermedio 33. RMN 1H (400 MHz, Cloroformo-d) 6 8,19 (d,J =1,6 Hz, 1H), 8,09 (d,J = 2,0 Hz,1H), 7,47 (m, 2H), 7,37 (s, 1H), 6,23 (m, 1H), 4,78 (d,J = 3,2 Hz,2H), 4,57 (m, 1H), 4,38 (m, 1H), 4,01 (s, 3H), 3,29 (m, 1H), 3,11 (m, 1H), 2,72 (m, 2H), 2,19 (m, 2H); CLEM (IEN): m/z = 493,4 [M+H]+.
(S)-7-(BromometM)-2-(6-cloro-3,4-dihidro-2H-pirano[2,3-b]piridm-4-M)-5-(1-metN-3-(trifluorometM)-1H-pirazol-4-il)-3,4-dihidroisoquinolin-1(2iH)-ona
El compuesto del título (45 mg en bruto) se preparó siguiendo el procedimiento de bromación descrito para el Intermedio 6, sustituyendo 7-(hidroximetil)-5-(1-metil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il)-3,4-dihidroisoquinolin-1(2H)-ona por (S)-2-(6-cloro-3,4-dihidro-2H-pirano[2,3-b]piridin-4-il)-7-(hidroximetil)-5-(1-metil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il)-3,4-dihidroisoquinolin-1(2H)-ona (Intermedio 47, 37 mg, 0,075 mmol, 1 equiv.). CLEM (IEN):m/z= 555,4 [M+H]+.
(S)-7-(BromometM)-2-(2,3-dihidro-1H-mden-1-M)-5-(1-metN-3-(trifluorometM)-1H-pirazol-4-M)-3,4-dihidroisoquinolm-1(2H)-ona
El compuesto del título (160 mg, 0,32 mmol) se preparó siguiendo la secuencia de síntesis descrita en los Intermedios 1-3, 5 y 6, sustituyendo (2,4-dimetoxifenil)metanamina por (S)-2,3-Dihidro-1H-inden-1-amina en el Intermedio 1. CLEM (IEN): m/z = 504,4 [M+H]+.
7-(BromometM)-2-(2,3-dihidrobenzofuran-3-M)-5-(1-metN-3-(trifluorometM)-1H-pirazol-4-M)-3,4-dihidroisoquinolm-1(2H)-ona
El compuesto del título (91,3 mg, 0,15 mmol) se preparó siguiendo la secuencia de síntesis descrita en los Intermedios 1-3, 5 y 6, sustituyendo (2,4-dimetoxifenil)metanamina por 2,3-dihidrobenzofurano-3-amina en el Intermedio 1. CLEM (IEN):m/z= 506,4 [M+H]+.
Intermedio 51
3-Yodo-5-metoxi-1-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridma
Etapa A. Preparación de 3-Yodo-5-metoxi-1H-pirrolo[2,3-b]piridina.A una suspensión de 5-metoxi-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (200,0 mg, 1,35 mmol, 1 equiv.) en EtOH (8 ml) a temperatura ambiente se le añadieron KI (336 mg, 2,03 mmol, 1,5 equiv.), yodo (514 mg, 2,03 mmol, 1,5 equiv.) y NaOH 1 M (2 ml, 2,0 mmol, 1,5 equiv.). La mezcla resultante se agitó durante 4 h, después se diluyó con EtOAc y se lavó con Na2S2O3 acuoso saturado. La capa orgánica se secó (Na2SO4) y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (Combi-flash Rf, Hex/EtOAc = gradiente del 0-25 %) para proporcionar el compuesto del título (301 mg, 1,1 mmol, 81 %). CLEM (IEN):m/z= 275,2 [M+H]+.
Etapa B. Preparación de 3-Yodo-5-metoxi-1-metil-1W-pirrolo[2,3-b]piridma.A una solución de 3-yodo-5-metoxi-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (370 mg, 1,35 mmol, 1 equiv.) en DMF (6,5 ml) a 0 °C se le añadió NaH (al 60 % en aceite mineral, 81 mg, 2,03 mmol, 1,5 equiv.). La mezcla se agitó durante 20 min y después se añadió yodometano (109 pl, 1,76 mmol, 1,3 equiv.). La mezcla se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante la noche. La reacción se interrumpió con n H4CI acuoso saturado y se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se secaron (Na2SO4) y se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (Combi-flash Rf, Hex/EtOAc = gradiente del 0-25 %) para proporcionar el compuesto del título (350 mg, 1,21 mmol, 90 %). RMN 1H (400 MHz, Cloroformo-d) 5 8,11 (d,J= 2,8Hz, 1H), 7,26 (s, 1H), 7,18 (d,J= 2,8 Hz, 1H), 3,92 (s, 3H), 3,88 (s, 3H); CLEM (IEN):m/z= 289,1 [M+H]+.
Intermedio 52
3-Yodo-5-metoxi-1,2-dimetil-1H indol
El compuesto del título (51 mg, 0,17 mmol, rendimiento del 14 %) se preparó siguiendo el procedimiento descrito para el Intermedio 51, sustituyendo 5-metoxi-1H-pirrolo[2,3-b]piridina por 5-metoxi-2-metil-1H-indol (200 mg, 1,24 mmol, 1 equiv.) en la Etapa A. CLEM (IEN):m/z= 302,2 [M+H]+.
Intermedio 53
3-Yodo-5-metoxi-1 -metil-1 H-indazol
El compuesto del título (54 mg, 0,19 mmol, rendimiento del 62 %) se preparó siguiendo el procedimiento descrito para el Intermedio 51 Etapa B, sustituyendo 3-yodo-5-metoxi-1H-pirrolo[2,3-b]piridina por 3-yodo-5-metoxi-1H-indazol (83 mg, 0,30 mmol, 1 equiv.). CLEM (IEN):m/z= 289,0 [M+H]+.
Intermedio 54
5-Fluoro-3-yodo-1-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridina
El compuesto del título (300 mg, 1,09 mmol, rendimiento del 74 %) se preparó siguiendo el procedimiento descrito para el Intermedio 51, sustituyendo 5-metoxi-1H-pirrolo[2,3-b]piridina por 5-fluoro-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (200 mg, 1,47 mmol, 1 equiv.) en la Etapa A. RMN 1H (400 MHz, Cloroformo-d) 58,21 (s, 1H), 7,42 (dd,J= 2,4, 8,4 Hz, 1H), 7,34 (s, 1H), 3,89 (s, 3H); CLEM (IEN):m/z= 277,1 [M+H]+.
Intermedio 55
1 -Etil-3-yodo-5-metoxi-1H pirrolo[2,3-b]piridina
El compuesto del título (71 mg, 0,24 mmol, rendimiento del 81 %) se preparó siguiendo el procedimiento descrito para el Intermedio 51 Etapa B, sustituyendo yodometano por bromoetano (43 pl, 0,58 mmol, 2 equiv.). CLEM (IEN):m/z= 303,2 [M+H]+.
Intermedio 56
3-Yodo-5,7-dimetoxM-metiMW-indol
El compuesto del título (100 mg, 0,31 mmol, rendimiento del 71 %) se preparó siguiendo el procedimiento descrito para el Intermedio 51, sustituyendo 5-metoxi-1H-pirrolo[2,3-b]piridina por 5,7-dimetoxi-1H-indol (108 mg, 0,61 mmol, 1 equiv.) en la Etapa A. CLEM (IEN):m/z= 318,0 [M+H]+.
Intermedio 57
4-Bromo-6-etilisoquinolina
A una solución de 6-etilisoquinolina (100 mg, 0,64 mmol) en diclorometano (2 ml) se le añadió N-bromosuccinimida (1,2 equiv.). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 24 h y después se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (Combi-flash Rf, Hex/EtOAc = gradiente del 0-15%) para proporcionar el compuesto del título (75 mg, rendimiento del 50%). RMN 1H (400 MHz, Cloroformo-cf) 59,10 (s, 1H), 8,68 (s, 1H), 7,93 (s, 1H), 7,89 (d,J= 8,4 Hz, 1H), 7,54 (dd,J= 8,4, 1,54 Hz, 1H), 2,91 (c,J= 7,6 Hz, 2H), 1,37 (t,J= 7,6 Hz, 3H).
Intermedio 58
5-Bromo-3-etilquinolina
A una solución de 2-amino-6-bromobenzaldehído (200 mg, 1,0 mmol) en etanol (2 ml) se le añadieron butiraldehído (1,2 equiv.) y solución de NaOH ac. 1 M (2,0 equiv.). La reacción se calentó en el microondas a 110 °C durante 30 min. La reacción se enfrió a temperatura ambiente, se vertió en diclorometano y se lavó con salmuera. Las capas se separaron y la capa orgánica se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (Combi-flash Rf, Hex/EtOAc = gradiente del 0-15 %) para proporcionar el compuesto del título (157 mg, rendimiento del 67 %). RMN 1H (400 MHz, Cloroformo-d) 58,79 (d,J= 2,4 Hz, 1H), 8,28 (d,J= 2,4 Hz, 1H), 8,05 (d,J= 8,4 Hz, 1H), 7,80 (d,J= 8,4 Hz, 1H), 7,49 (dd,J= 8,4, 8,4 Hz, 1H), 2,90 (c,J= 7,6 Hz, 2H), 1,38 (t,J= 7,6 Hz, 3H).
Intermedio 59
6-Bromo-4-hidroxiquinolina-8-carboxilato de etilo
El compuesto del título (3,70 g, 12,5 mmol, rendimiento del 79,9% en dos etapas) se preparó siguiendo el procedimiento descrito para el Intermedio 15, sustituyendo 4-bromo-2-metoxianilina por 2-amino-5-bromobenzoato de etilo (5,0 g, 16,6 mmol) en la Etapa A. RMN 1H (400 MHz, Cloroformo-d) 58,75 (d,J= 2,2 Hz 1H), 8,45 (d,J= 2,3 Hz, 1H), 7,69-7,65 (m, 1H), 6,35 (dd,J= 1,1 Hz, 1H), 4,46 (c,J= 7,02H), 1,46 (t,J= 7,1 3H); CLEM (IEN):m/z= 295,9 [M+H]+.
Intermedio 60
6-Etil-4-hidroxiquinolina-8-carboxilato de etilo
El compuesto del título (700 mg, 2,85 mmol, rendimiento del 57 %) se preparó siguiendo el procedimiento descrito para el Intermedio 16, sustituyendo 6-bromo-8-metoxiquinoleína-4-ol por 6-bromo-4-hidroxiquinoleína-8-carboxilato de etilo (Intermedio 59, 1,49 g, 5,03 mmol). RMN 1H (400 MHz, Cloroformo-d) 58,49 (s, 1H), 8,25 (s, 1H), 7,69 (t,J= 7,7 Hz, 1H), 6,35 (d,J= 4,1 Hz, 1H), 4,48 (c,J= 7,1 Hz, 2H), 2,80 (c,J= 7,6 Hz, 2H), 1,47 (t,J= 7,1 3H), 1,35 (t,J= 7,6 3H); CLEM (IEN):m/z= 246,1 [M+H]+.
Intermedio 61
4-Bromo-6-etilquinolina-8-carboxilato de etilo
El compuesto del título (630 mg, 2,04 mmol, rendimiento del 82,2 %) se preparó siguiendo el procedimiento descrito para el Intermedio 17, sustituyendo 6-etil-8-metoxiquinolina-4-ol por 6-etil-4-hidroxiquinolina-8-carboxilato de etilo (Intermedio 60, 610 mg, 2,49 mmol). RMN 1H (400 MHz, Cloroformo-d) 58,48 (s, 1H), 8,35 (s, 1H), 8,27 (t,J= 7,0 Hz, 1H), 7,04 (d,J= 7,0 Hz, 1H), 4,50 (c,J= 7,1 Hz, 2H), 2,80 (c,J= 7,6 Hz, 2H), 1,49 (t,J= 7,43H), 1,33 (t,J= 7,63H); CLEM (IEN):m/z= 309,1 [M+H]+.
8-Bromo-4-yodo-6-metoxi-2-metilquinolina
Etapa A. Preparación de 5-(1-((2-bromo-4-metoxifenil)amino)etilideno)-2,2-dimetil-1,3-dioxano-4,6-diona.En un matraz de fondo redondo, se mezclaron ácido de Meldrum (15 g, 104 mmol, 2 equiv.) y ortoacetato de trimetilo (20 ml, 160 mmol, 3 equiv.) en estado puro a 110 °C durante 15 min. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y se añadió 2-bromo-4-metoxianilina (10,5 g, 52 mmol, 1 equiv.) en porciones. La reacción se calentó a 110 °C durante 3 h y se enfrió hasta la temperatura ambiente. El precipitado se filtró y se lavó con etanol para proporcionar el compuesto del título (18,5 g, 50 mmol, rendimiento del 96 %), que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. RMN 1H (400 MHz, Cloroformo-d) 57,22 (d,J= 2,8 Hz, 1H), 7,15 (d,J= 8,8 Hz, 1H), 6,92 (dd,J= 8,8, 2,8 Hz, 1H), 3,84 (s, 3H), 2,46 (s, 3H), 1,74 (s, 6H).
Etapa B. Preparación de 8-bromo-6-metoxi-2-metilquinolin-4-ol.Se calentó 5-(1-((2-Bromo-4-metoxifenil)amino)etilideno)-2,2-dimetil-1,3-dioxano-4,6-diona (18,5 g, 50 mmol, 1 equiv.) en Dowtherm A (15 ml) a 250 °C y la mezcla se agitó durante 30 min. La reacción se enfrió a temperatura ambiente. Se añadieron hexanos y el precipitado se filtró y se lavó con hexanos para proporcionar el compuesto del título (9,8 g, 37 mmol, rendimiento del 73%). RMN 1H (400 MHz, Cloroformo-d) 58,22 (s, 1H), 7,73 (d,J= 2,8 Hz, 1H), 7,48 (d,J= 2,8 Hz, 1H), 6,14 (dd,J= 1,7, 0,8 Hz, 1H), 3,90 (s, 3H), 2,45 (s, 3H); CLEM (IEN): Método 2: T<r>= 1,135 min, m/z = 268,0 [M+H]+.
Etapa C. Preparación de trifluorometanosulfonato de 8-bromo-6-metoxi-2-metilquinolin-4-ilo.Se disolvió 8-bromo-6-metoxi-2-metilquinolin-4-ol (9,8 g, 36,6 mmol) en THF:CH2Cl2 (4:1, 125 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente. Se añadió 1,1,1 -trifluoro-N-fenil-N ((trifluorometil)sulfonil)metanosulfonamida (19,6 g, 54,8 mmol, 1,5 equiv.) seguida de W,A/-dMsoprop¡let¡lam¡na (16 ml, 91,4 mmol, 2,5 equiv.) y la reacción se agitó a 50 °C durante la noche. La reacción se diluyó con CH2Ch y NaHCO3 sat. y se extrajo con CH2Ch (3 * 20 ml). La capa orgánica se desecó sobre MgSO4, se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (Combiflash Rf, Hex/EtOAc = gradiente del 0-100 %) para proporcionar el compuesto del título (17,7 g, 44,2 mmol, cuant.). RMN 1H (400 MHz, Cloroformo-d) 67,81 (d,J= 2,6 Hz, 1H), 7,30 (s, 1H), 7,21 (d,J= 2,7 Hz, 1H), 3,94 (s, 3H), 2,82 (s, 3H); CLEM (IEN): Método 2: T<r>= 2,026 min, m/z = 399,9 [M+H]+.
Etapa D. Preparación de 8-Bromo-4-yodo-6-metoxi-2-metilquinolina.Se añadió ácido tríflico (3,9 ml, 44,2 mmol, 1 equiv.) a una solución de trifluorometanosulfonato de 8-bromo-6-metox¡-2-met¡lqu¡nol¡n-4-¡lo (17,7 g, 44,2 mmol, 1 equiv.) y yoduro de potasio (22,0 g, 133 mmol, 3 equiv.) en acetonitrilo (100 ml). La mezcla de reacción se agitó a 25 °C y se agitó durante 20 min. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc y se extrajo con una solución de tiosulfato de sodio sat. La capa orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO4 y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (Combi-flash Rf, Hex/EtOAc = gradiente del 0-100 %) para proporcionar el compuesto del título (11,2 g, 29,7 mmol, rendimiento del 67 %). RMN 1H (400 MHz, Cloroformo-d) 67,89 (s, 1H), 7,74 (d,J= 2,7 Hz, 1H), 7,28 (d,J= 1,5 Hz, 1H), 3,96 (s, 3H), 2,71 (s, 3H); CLEM (IEN): Método 2: Tr = 1,885 min,m/z= 377,9 [M+H]+.
8-Bromo-6-etil-4-yodo-2-metilquinolina
Etapa A. Preparación de 8-bromo-6-etil-2-metilquinolin-4-ol.En un matraz de fondo redondo, se disolvieron 2-bromo-4-etilanilina (10 g, 50 mmol, 1 equiv.), 3-oxobutanoato de etilo (13 ml, 0,10 mol, 2 equiv.), AcOH (1,4 ml, 25 mmol, 0,5 equiv.) en EtOH (30 ml) y se calentaron a 90 °C durante la noche para formar el intermedio de imina. Se añadió Dowtherm A (10 ml) a la mezcla de reacción y la temperatura se aumentó a 250 °C. La reacción se mantuvo a 250 °C durante 30 min. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y se vertió en hexano. El precipitado se filtró y se lavó con hexanos. El compuesto del título (13 g, 20 mmol, rendimiento del 40 %) se usó sin purificación adicional. RMN 1H (400 MHz, DMSO-de) 610,36 (s, 1H), 7,89 (s, 1H), 7,84 (s, 1H), 5,96 (s, 1H), 2,69 (c,J= 7,5 Hz, 2H), 2,42 (s, 3H), 1,21 (t,J= 7,6 Hz, 3H); CLEM (IEN): Método 2: Tr = 1,267 min,m/z= 266,1 [M+H]+.
Etapa B. Preparación de trifluorometanosulfonato de 8-bromo-6-etil-2-metilquinolin-4-ilo.El compuesto del título (4,71 g, 11,8 mmol, rendimiento del 24% ) se preparó siguiendo el procedimiento de síntesis descrito para el Intermedio 62 Etapa C usando 8-bromo-6-et¡l-2-met¡lqu¡nol¡n-4-ol (13 g, 20 mmol). RMN 1H (400 MHz, Cloroformo-d) 6 8,01 (d,J= 1,8 Hz, 1H), 7,78 - 7,72 (m, 1H), 7,10 (d,J= 1,2 Hz, 1H), 2,88 - 2,81 (m, 4H), 1,34 (t,J= 7,6 Hz, 3H); CLEM (IEN): Método 2: Tr = 2,018 min,m/z= 384,0 [M+H]+.
Etapa C. Preparación de 8-bromo-6-etil-4-yodo-2-metilquinolina.Se añadió anhídrido acético (1,68 ml, 17,7 mmol, 1,5 equiv.) a una solución de trifluorometanosulfonato de 8-bromo-6-et¡l-2-met¡lqu¡nol¡n-4-¡lo (4,71 g, 11,8 mmol, 1 equiv.) y yoduro de potasio (19,6 g, 118 mmol, 10 equiv.) en DMF (50 ml). La mezcla de reacción se agitó durante 2 h a 110 °C, después se diluyó con EtOAc y se extrajo con una solución de tiosulfato de sodio sat. La capa orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO4 y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (Combi-flash Rf, Hex/EtOAc = gradiente del 0-100 %) para proporcionar el compuesto del título (1,78 g, 4,73 mmol, rendimiento del 40 %). RMN 1H (400 MHz, Cloroformo-d) 67,93 (d,J= 1,9 Hz, 1H), 7,91 (s, 1H), 7,72 (dt,J= 1,8, 0,9 Hz, 1H), 2,83 (c,J= 7,6 Hz, 2H), 2,73 (s, 3H), 1,35 (t,J= 7,6 Hz, 3H); CLEM (IEN): Método 2: Tr = 2,089 min,m/z= 375,9 [M+H]+.
4-Bromo-6-metoxi-2-metilquinolina-8-carboxilato de etilo
Etapa A. Preparación de 2-((1-(2,2-dimetil-4,6-dioxo-1,3-dioxan-5-ilideno)etil)amino)-5-metoxibenzoato de etilo.
El compuesto del título (18,5 g, 50,9 mmol, rendimiento del 82 %) se preparó siguiendo el procedimiento descrito para el Intermedio 62 Etapa A usando 2-amino-5-metoxibenzoato de etilo (12,2 g, 62,5 mmol). RMN 1H (400 MHz, Cloroformo-d) 67,57 (t,J= 1,7 Hz, 1H), 7,12 (d,J= 1,7 Hz, 2H), 4,34 (c,J= 7,1 Hz, 2H), 3,89 (s, 3H), 2,47 (s, 3H), 1,74 (s, 6H), 1,33 (t,J= 7,1 Hz, 3H).
Etapa B. Preparación de 4-hidroxi-6-metoxi-2-metilquinolina-8-carboxilato de etilo.El compuesto del título (10,3 g, 39,4 mmol, rendimiento del 77 %) se preparó siguiendo el procedimiento descrito para el Intermedio 62 Etapa B usando 2-((1-(2,2-dimetil-4,6-dioxo-1,3-dioxan-5-ilideno)etil)amino)-5-metoxibenzoato de etilo (18,5 g, 50,9 mmol). RMN 1H (400 MHz, Cloroformo-d) 611,44 (s, 1H), 8,05 (d,J= 3,1 Hz, 1H), 7,98 (dd,J= 3,0, 1,3 Hz, 1H), 6,20 -6,15 (m, 1H), 4,45 (c,J= 7,1 Hz, 2H), 3,93 (s, 3H), 2,43 (s, 3H), 1,45 (t,J= 7,1 Hz, 3H); CLEM (IEN): Método 2: Tr = 1,306 min, m/z = 262,2 [M+H]+.
Etapa C. Preparación de 4-bromo-6-metoxi-2-metilquinolina-8-carboxilato de etilo.El compuesto del título (4,10 g, 12,6 mmol, rendimiento del 32 %) se preparó siguiendo el procedimiento descrito para el Intermedio 17 usando 4-hidroxi-6-metoxi-2-metilquinolina-8-carboxilato de etilo (10,3 g, 39,4 mmol). RMN 1H (400 MHz, Cloroformo-d) 67,61 - 7,56 (m, 2H), 7,51 (d,J= 2,9 Hz, 1H), 4,51 (c,J= 7,1 Hz, 2H), 3,97 (s, 3H), 2,67 (s, 3H), 1,45 (t,J= 7,1 Hz, 3H); CLEM (IEN): Método 2: Tr = 1,249 min,m/z= 324,1 [M+H]+.
6-Bromo-4-yodo-2-metilquinolina-8-carbonitrilo
Etapa A. Preparación de 5-bromo-2-((1-(2,2-dimetil-4,6-dioxo-1,3-dioxan-5-ilideno)etil)amino)benzonitrilo.El compuesto del título (14,1 g, 38,6 mmol, rendimiento del 63 %) se preparó siguiendo el procedimiento descrito para el Intermedio 62 Etapa A usando 2-amino-5-metoxibenzoato de etilo (12 g, 60,9 mmol). RMN 1H (400 MHz, Cloroformod) 67,91 (d,J= 2,2 Hz, 1H), 7,84 (dd,J= 8,6, 2,3 Hz, 1H), 7,24 (d,J= 8,7 Hz, 1H), 2,56 (s, 3H), 1,75 (s, 6H).
Etapa B. Preparación de 6-bromo-4-hidroxi-2-metilquinolina-8-carbonitrilo.El compuesto del título (10,2 g, 38,8 mmol, cuant.) se preparó siguiendo el procedimiento descrito para el Intermedio 62 Etapa B usando 5-bromo-2-((1-(2,2-dimetil-4,6-dioxo-1,3-dioxan-5-ilideno)etil)amino)benzonitrilo (14,1 g, 38,8 mmol). RMN 1H (400 MHz, Cloroformo-d) 68,67 (d,J= 2,3 Hz, 1H), 8,30 (s a, 1H), 7,98 (d,J= 2,3 Hz, 1H), 6,22 (s, 1H), 2,47 (s, 3H); CLEM (IEN): Método 2: Tr = 1,168 min,m/z= 263,1 [M+H]+.
Etapa C. Preparación de 6-bromo-4-yodo-2-metilquinolina-8-carbonitrilo.Un matraz de fondo redondo se cargó con 6-bromo-4-hidroxi-2-metilquinolina-8-carbonitrilo (10,2 g, 38,8 mmol) y se disolvió piridina (3,61 ml, 44,6 mmol, 1,15 equiv.) en MeCN (100 ml) y la mezcla se enfrió a 0 °C. Después se añadió anhídrido trifluorometanosulfónico (7,20 ml, 42,6 mmol, 1,1 equiv.) gota a gota. Después de la formación completa del triflato, se añadió yoduro de sodio (29,1 g, 194 mmol, 5 equiv.) en porciones. Después se añadió ácido trifluorometanosulfónico (3,44 ml, 38,8 mmol, 1 equiv.) gota a gota. La reacción se diluyó con agua y se añadió NaHCO3 para ajustar el pH a 7-9. La mezcla de reacción se diluyó con CH2Ch y se extrajo (3 * 20 ml). La capa orgánica se desecó sobre MgSO4, se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (Combi-flash Rf, Hex/EtOAc = gradiente del 0-50 %) para proporcionar el compuesto del título (3,87 g, 10,36 mmol, rendimiento del 27 %). RMN 1H (400 MHz, DMSO-de) 68,61 (d,J= 2,1 Hz, 1H), 8,31 (d,J= 2,1 Hz, 1H), 8,30 (s, 1H), 2,66 (s, 3H); CLEM (IEN): Método 2: T<r>= 1,868 min,m/z= 372,9 [M+H]+.
Intermedio 66
4-Bromo-6-metoxiquinolina-2-carboxilato de metilo
Etapa A. Preparación de 2-((4-metoxifenil)amino)fumarato de dimetilo.Se añadió acetilendicarboxilato de dimetilo (5,5 ml, 45 mmol, 1,1 equiv.) gota a gota a una solución de 4-metoxianilina (5,0 g, 41 mmol, 1 equiv.) en MeOH (120 ml) a 0 °C (la reacción es exotérmica). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Se añadió más acetilendicarboxilato de dimetilo (1 ml) a temperatura ambiente y la reacción se calentó a 50 °C durante 1 h. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (Combiflash Rf, Hex/EtOAc = 0-100 %) para proporcionar el compuesto del título (10 g, 38 mmol, rendimiento del 93 %). CLEM (IEN): Método 2: T<r>= 1,785 min,m/z= 266,1 [M+H]+.
Etapa B. Preparación de 6-metoxi-4-oxo-1,4-dihidroquinolina-2-carboxilato de metilo.El compuesto del título (5,53 g, 23,7 mmol, rendimiento del 63 %) se preparó siguiendo el procedimiento descrito para el Intermedio 62 Etapa B usando 2-((4-metoxifenil)amino)fumarato de dimetilo (10 g, 38 mmol). RMN 1H (400 MHz, DMSO-cfe) 8 7,91 (d,J= 9,1 Hz, 1H), 7,47 (s,J= 2,9 Hz, 1H), 7,37 (dd,J= 9,2 Hz, 2,9 Hz, 1H), 6,60 (d,J= 1,7 Hz, 1H), 3,96 (s, 3H), 3,84 (s, 3H); CLEM (IEN): Método 2: Tr = 1,134 min, m/z = 234,1 [M+H]+.
Etapa C. Preparación de 4-bromo-6-metoxiquinolina-2-carboxilato de metiloSe disolvió 6-metoxi-4-oxo-1,4-dihidroquinolina-2-carboxilato de metilo (1,0 g, 4,3 mmol, 1 equiv.) en acetonitrilo (20 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente. Se añadieron carbonato de potasio (1,8 g, 12,9 mmol, 3 equiv.) y oxibromuro de fósforo (3,7 g, 12,9 mmol, 3 equiv.) y la reacción se agitó a 80 °C. La reacción se interrumpió añadiendo hielo y agua y se añadió NaHCO3 ac. sat. para ajustar el pH a 7-9. La capa acuosa se extrajo con CH2Ch (3 * 20 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO4 y se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (Combi-flash Rf, Hex/EtOAc = 0-100 %) para proporcionar el compuesto del título (1,03 g, 3,5 mmol, rendimiento del 81 %). RMN 1H (400 MHz, Cloroformo-d) 88,46 (s, 1H), 8,19 (d,J= 8,7 Hz, 1H), 7,46 -7,45 (m, 2H), 4,07 (s, 3H), 4,01 (s, 3H); CLEM (IEN): Método 2: Tr = 1,761 min,m/z= 295,9 [M+H]+.
Intermedio 67
4-Bromo-6-metoxicinnolina
Etapa A. Preparación de 1-(2-amino-5-metoxifenil)etan-1-ona.Una solución 3,4 M de bromuro de metilmagnesio en 2-MeTHF (6,0 ml, 20,3 mmol, 3 equiv.) en THF seco (6 ml) se enfrió a 0 °C. Después se añadió una solución de 2-amino-5-metoxibenzonitrilo (1,0 g, 6,75 mmol, 1 equiv.) en THF gota a gota. La reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante la noche. La suspensión se enfrió a 0 °C, se añadió NH4Cl ac. sat. y la mezcla resultante se agitó enérgicamente hasta la hidrólisis completa de la imina correspondiente. La mezcla de reacción se diluyó con CH2Cl2 y se extrajo (3 * 20 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO4 y se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (Combi-flash Rf, Hex/EtOAc = gradiente del 0-100 % seguido de MeOH/CH2Cl2 = gradiente del 0-10 %) para proporcionar el compuesto del título (138 mg, 0,084 mmol, rendimiento del 12 %). RMN 1H (400 MHz, Cloroformo-d) 87,19 (d, J = 2,9 Hz, 1H), 6,97 (dd, J = 9,4, 2,9 Hz, 1H), 6,63 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 5,95 (s a, 2H), 3,78 (s, 3H), 2,57 (s, 3H); CLEM (IEN): Método 2: Tr = 0,406 min, m/z = 166,2 [M+H]+.
Etapa B. Preparación de 6-metoxicinnolin-4-ol.Se tomó 1-(2-amino-5-metoxifenil)etan-1-ona (130 mg, 0,78 mmol) en HCl conc. (2,08 ml) y se agitó a 0 °C. Una solución de nitrito de sodio (81 mg, 1,18 mmol, 1,5 equiv.) en agua (1 ml) se añadió gota a gota a 0 °C. La reacción se agitó durante 1 h a 0 °C y se dejó calentar a temperatura ambiente. El pH se ajustó a pH 7-9 mediante la adición de NaHCO3. La mezcla de reacción se extrajo con CH2Ch (3 * 20 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO4 y se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (Combi-flash Rf, Hex/EtOAc = gradiente del 0-100 % seguido de MeOH/CH2Ch = gradiente del 0-10 %) para proporcionar el compuesto del título (84 mg, 0,048 mmol, rendimiento del 61 %). RMN 1H (400 MHz, DMSO-de) 87,70 (s, 1H), 7,61 (d,J= 9,1 Hz, 1H), 7,46 (dd,J= 9,3, 2,9 Hz, 1H), 7,38 (d,J= 2,8 Hz, 1H), 3,87 (s, 3H); CLEM (IEN): Método 2: T<r>= 1,074 min,m/z= 177,1 [M+H]+.
Etapa C. Preparación de 4-bromo-6-metoxicinnolina.Se disolvió 6-metoxicinolin-4-ol (84,0 mg, 0,48 mmol, 1 equiv.) en acetonitrilo (4 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente. Se añadieron carbonato de potasio (198 mg, 1,43 mmol, 3 equiv.) y oxibromuro de fósforo (410 mg, 1,43 mmol, 3 equiv.), y la reacción se agitó a 60 °C. La reacción se interrumpió con adición de hielo y agua. Se añadió NaHCO3 ac. sat. para ajustar el pH a 7-9. La capa acuosa se extrajo con CH2Cl2 (3 * 20 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO4 y se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (Combi-flash Rf, Hex/EtOAc = gradiente del 0-100%) para proporcionar el compuesto del título (38 mg, 0,016 mmol, rendimiento del 33 %). RMN 1H (400 MHz, Cloroformo-d) 8 9,34 (s, 1H), 8,39 (d,J= 9,3 Hz, 1H), 7,51 (dd,J= 9,4, 2,4 Hz, 1H), 7,24 (d,J= 2,5 Hz, 1H), 4,04 (s, 3H); CLEM (IEN): Método 2: T<r>= 1,429 min,m/z= 239,1 [M+H]+.
Intermedio 68
8-Bromo-4-yodo-6-metilisoquinolina
Etapa A. Preparación de W-(2-bromo-4-metilbencM)-2,2-dimetoxietan-1-amina.Una solución de 2-bromo-4-metilbenzaldehído (8,16 g, 41,0 mmol, 1 equiv.) y 2,2-dimetoxietan-1-amina (5,17 g, 49,2 mmol, 1,2 equiv.) en tolueno 80 ml se calentó a reflujo con trampa Dean Stark durante 3 h y después se concentró. El residuo se disolvió en EtOH (80 ml) y se añadió NaBH4 (2,33 g, 61,5 mmol, 1,5 equiv.). La mezcla de reacción resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2,5 h y después se concentró. El residuo se disolvió en EtOAc, se lavó con NaHCO3 ac. sat., se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (Combi-flash Rf, Hex/EtOAc = gradiente del 10-70 %) para proporcionar el compuesto del título (10,1 g, 35 mmol, rendimiento del 85 %).
Etapa B. Preparación de N (2-bromo-4-metilbencil)-N-(2,2-dimetoxietil)-4-metilbencenosulfonamida.A una solución de A/-(2-bromo-4-metilbenc¡l)-2,2-d¡metox¡etan-1-am¡na (10,1 g, 35,0 mmol, 1 equiv.) en diclorometano (350 ml) a temperatura ambiente se le añadieron piridina (8,5 ml, 105 mmol, 3 equiv.) y cloruro de p-toluenosufonilo (8,02 g, 42,1 mmol, 1,2 equiv.). La mezcla se agitó durante 16 h y después se lavó con NaHCO3 ac. sat. y salmuera. La capa orgánica se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (Combi-flash Rf, Hex/EtOAc = gradiente del 10-60 %) para proporcionar el compuesto del título (15,4 g, 34,8 mmol, rendimiento cuantitativo). RMN 1H (400 MHz, Cloroformo-d) 67,73 (d,J= 8,4 Hz, 2H), 7,33 (m, 4H), 7,09 (d,J= 8,0 Hz, 1H), 4,51 (s, 2H), 4,36 (t,J= 5,2 Hz, 1H), 3,29 (d,J= 5,2 Hz, 2H), 3,21 (s, 6H), 2,44 (s, 3H), 2,30 (s, 3H).
Etapa C. Preparación de 8-bromo-6-metilisoquinolina.A una solución de A/-(2-bromo-4-metilbencil)-N-(2,2-dimetoxietil)-4-metilbencenosulfonamida (14,7 g, 33,2 mmol, 1 equiv.) en diclorometano (333 ml) a temperatura ambiente se le añadió AlCh (26,5 g, 199,0 mmol, 6 equiv.). La mezcla se agitó durante 16 h después se inactivó con agua. La mezcla se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (Combi-flash Rf, Hex/EtOAc = gradiente del 10-60 %) para proporcionar el compuesto del título (3,57 g, 16,1 mmol, rendimiento del 48 %). RMN 1H (400 MHz, Cloroformo-d) 69,54 (s, 1H), 8,56 (d,J= 5,6 Hz, 1H), 7,71 (s, 1H), 7,56 (s, 1H), 7,53 (d,J= 5,6 Hz, 1H), 2,54 (s, 3H).
Etapa D. Preparación de 8-bromo-4-yodo-6-metilisoquinolina.A una solución de 8-bromo-6-metilisoquinolina (2,0 g, 9,0 mmol, 1 equiv.) en AcOH (60 ml) se le añadió NIS (3,04 g, 13,5 mmol, 1,5 equiv.). La mezcla se agitó a 80 °C durante 16 h. Se tomó una alícuota de la mezcla de reacción y se analizó mediante CLEM, que mostró la presencia del material de partida. Se añadió NIS adicional (1,01 g, 4,5 mmol, 0,5 equiv.) y la reacción se agitó durante 5 h adicionales, después se concentró. El residuo se disolvió en EtOAc y se lavó con NaHCO3 ac. sat., se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (Combi-flash Rf, Hex/EtOAc = gradiente del 10-50%) para proporcionar el compuesto del título (1,88 g, 5,4 mmol, rendimiento del 60 %). RMN 1H (400 MHz, Cloroformo-d) 69,45 (s, 1H), 8,97 (s, 1H), 7,78 (m, 2H), 2,60 (s, 3H).
Intermedio 69
6-Etil-8-fluoro-4-yodoisoquinolina
Etapa A. Preparación de W-(4-bromo-2-fluorobencM)-2,2-dimetoxietan-1-amina.El compuesto del título (10,05 g, 34,4 mmol, rendimiento del 85 %) se preparó siguiendo el procedimiento descrito para el Intermedio 68 Etapa A, sustituyendo 4-bromo-2-fluorobenzaldehído por 2-bromo-4-metilbenzaldehído (8,19 g, 40,3 mmol, 1 equiv.). RMN 1H (400 MHz, Cloroformo-d) 67,24 (m, 3H), 4,47 (t,J= 5,6 Hz, 1H), 3,82 (s, 2H), 3,37 (s, 6H), 2,73 (d,J= 5,6 Hz, 2H).
Etapa B. Preparación de N-(4-bromo-2-fluorobencM)-N-(2,2-dimetoxietil)-4-metilbencenosulfonamida.El compuesto del título (14,0 g, 31,4 mmol, rendimiento del 91 %) se preparó siguiendo el procedimiento descrito para el Intermedio 68 Etapa B, usando W-(4-bromo-2-fluorobencil)-2,2-dimetoxietan-1-amina (10,05 g, 34,4 mmol, 1 equiv.). RMN 1H (400 MHz, Cloroformo-d) 67,67 (d,J= 8,0 Hz, 2H), 7,29 (m, 4H), 7,16 (dd,J= 1,6, 9,6 Hz, 1H), 4,46 (s, 2H), 4,39 (t,J= 5,2 Hz, 1H), 3,26 (s, 6H), 3,25 (d,J= 5,2 Hz, 2H), 2,44 (s, 3H).
Etapa C. Preparación de 6-bromo-8-fluoroisoquinolina.El compuesto del título (0,59 g, 2,6 mmol, rendimiento del 53 %) se preparó siguiendo el procedimiento descrito para el Intermedio 68 Etapa C, usando A/-(4-bromo-2-fluorobencil)-N-(2,2-dimetoxietil)-4-metilbencenosulfonamida (2,2 g, 4,9 mmol, 1 equiv.). RMN 1H (400 MHz, Cloroformo-d) 69,50 (s, 1H), 8,63 (d,J= 6,0 Hz, 1H), 7,82 (s, 1H), 7,59 (d,J= 5,6 Hz, 1H), 7,40 (dd,J= 1,6, 9,2 Hz, 1H).
Etapa D. Preparación de 8-fluoro-6-vinilisoquinolina.A una solución de 6-bromo-8-fluoroisoquinolina (1,17 g, 5,17 mmol, 1 equiv.) en EtOH (35 ml) se le añadieron trifluoro(vinil)borato de potasio (970,0 mg, 7,24 mmol, 1,5 equiv.), PdCh(dppf) (171,0 mg, 0,21 mmol, 0,04 equiv.) y Et3N (1,8 ml, 12,9 mmol, 2,5 equiv.). La mezcla se agitó a 80 °C durante 16 h y después se concentró. El residuo se disolvió en EtOAc y se lavó con salmuera/agua, se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (Combi-flash Rf, Hex/EtOAc = gradiente del 0-40 %) para proporcionar el compuesto del título (800 mg, 4,6 mmol, rendimiento del 89 %). RMN 1H (400 MHz, Cloroformo-d) 69,47 (s, 1H), 8,58 (d,J= 5,6 Hz, 1H), 7,62 (d,J= 6,0 Hz, 1H), 7,51 (s, 1H), 7,39 (dd,J= 1,2, 11,6 Hz, 1H), 6,86 (dd,J= 10,8, 17,6 Hz, 1H), 5,93 (d,J= 17,6 Hz, 1H), 5,50 (d,J= 10,8 Hz, 1H).
Etapa C. Preparación de 6-etil-8-fluoroisoquinolina.A una solución de 8-fluoro-6-vinilisoquinolina (800,0 mg, 4,62 mmol, 1 equiv.) en EtOH (35 ml) se le añadió Pd/C al 10% (246,0 mg, 0,23 mmol, 0,05 equiv.). La mezcla resultante se agitó en atmósfera de H2 durante 2 h y después se filtró. El filtrado se concentró y el residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (Combi-flash Rf, Hex/EtOAc = gradiente del 0-60 %) para proporcionar el compuesto del título (667,0 mg, 3,61 mmol, 77 %). RMN 1H (400 MHz, Cloroformo-d) 69,47 (s, 1H), 8,55 (d,J= 6,0 Hz, 1H), 7,59 (d,J= 5,6 Hz, 1H), 7,40 (s, 1H), 7,12 (dd,J= 1,2, 11,2 Hz, 1H), 2,84 (c,J= 7,6 Hz, 2H), 1,34 (t,J= 7,6 Hz, 3H).
Etapa D. Preparación de 6-etil-8-fluoro-4-yodoisoquinolina.El compuesto del título (763,0 mg, 2,53 mmol, rendimiento del 66 %) se preparó siguiendo el procedimiento descrito para el Intermedio 68 Etapa D, usando 6-etil-8-fluoroisoquinolina (667,0 mg, 3,61 mmol, 1 equiv.). RMN 1H (400 MHz, Cloroformo-d) 69,37 (s, 1h ), 8,99 (s, 1H), 7,61 (s, 1H), 7,23 (d,J= 10,8 Hz, 1H), 2,91 (c,J= 7,6 Hz, 2H), 1,39 (t,J= 7,6 Hz, 3H).
Intermedio 70
6-Etil-8-fluoro-4-yodoisoquinolina
El compuesto del título (997,0 mg, 2,83 mmol, rendimiento del 69 %) se preparó siguiendo el procedimiento descrito para el Intermedio 68 Etapa D, usando 6-bromo-8-fluoroisoquinolina (Intermedio 69 Etapa C, 920 mg, 4,07 mmol, 1 equiv.). RMN 1H (400 MHz, Cloroformo-d) 69,39 (s, 1H), 9,04 (s, 1H), 8,04 (s, 1H), 7,49 (dd,J= 1,6, 9,2 Hz, 1H).
Intermedio 71
6-Etil-8-fluoro-4-yodoisoquinolina
A una solución de 6-bromo-8-fluoro-4-yodoisoquinolina (23,8 mg, 65,4 pmol, 1 equiv.) en NMP (0,3 ml) a temperatura ambiente se le añadió MeONa 5,4 M en MeOH (49 pl, 0,26 mmol, 4 equiv.). La mezcla resultante se agitó a 60 °C durante 2 h y después se inactivó con NH4Cl ac. sat. La mezcla se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (Combiflash Rf, Hex/EtOAc = gradiente del 0-40 %) para proporcionar el compuesto del título (20,0 mg, 54,9 pmol, rendimiento del 93 %). RMN 1H (400 MHz, Cloroformo-d) 69,34 (s, 1H), 8,87 (s, 1H), 6,85(d, J= 2,0 Hz, 1H), 6,58 (d,J= 2,0 Hz, 1H), 4,01 (s, 3H), 4,00 (s, 3H).
Intermedio 72
4-Yodo-6-metoxi-8-(4-metilpiperazin-1-il)isoquinolina
Etapa A. Preparación de 6-bromo-4-yodo-8-(4-metilpiperazin-1-il)isoquinolina.A una solución de 6-bromo-8-fluoro-4-yodoisoquinolina (Intermedio 70, 27,0 mg, 77 pmol, 1 equiv.) en NMP (0,5 ml) se le añadieron 1-metilpiperazina (25,6 pl, 0,23 mmol, 3 equiv.) y DIPEA (40,3 pl, 0,23 mmol, 3 equiv.). La mezcla se agitó en un tubo sellado a 130 °C durante 3,5 h y después se diluyó con EtOAc. La capa orgánica se lavó con agua, se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (Combi-flash Rf, DCM/MeOH = gradiente del 0-20 %) para proporcionar el compuesto del título (31,0 mg, 71 pmol, rendimiento del 93 %, contaminado con una pequeña cantidad de subproducto). RMN 1H (400 MHz, Cloroformo-d) 59,38 (s, 1H), 8,91 (s, 1H), 7,86 (s, 1H), 7,23 (d,J= 1,6 Hz, 1H), 3,20 (s a, 4H), 2,72 (s a, 4H), 2,42 (s, 3H).
Etapa B. Preparación de 4-yodo-6-metoxi-8-(4-metilpiperazin-1-il)isoquinolina.A una solución de 6-bromo-4-yodo-8-(4-metilpiperazin-1-il)isoquinolina (47,0 mg, 110 pmol, 1 equiv.) en NMP (0,3 ml) se le añadió 5,4 M MeONa en MeOH (50 pl, 270 pmol, 2,5 equiv.). La mezcla se agitó en un tubo sellado a 55 °C durante 3 h y después se inactivó con NH4Cl ac. sat. La mezcla se extrajo con EtOAc y la capa orgánica combinada se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (Combi-flash Rf, DCM/MeOH = gradiente del 0-10%) para proporcionar el compuesto del título (31,0 mg, 81 pmol, rendimiento del 74%). RMN 1H (400 MHz, Cloroformo-d) 5 9,27 (s, 1H), 8,83 (s, 1H), 6,97(d, J= 1,6 Hz, 1H), 6,80 (d,J= 1,6 Hz, 1H), 3,98 (s, 3H), 3,18 (s a, 4H), 2,74 (s a, 4H), 2,42 (s, 3H).
Intermedio 73
((4-Bromo-6-etilquinolin-8-il)metil)carbamato de tere-butilo
Etapa A. Preparación de 8-(azidometil)-4-bromo-6-etilquinolina.A una solución de (4-bromo-6-etilquinolin-8-il)metanol (510 mg, 1,92 mmol, 1 equiv.) en THF (10 ml) a 0 °C se le añadieron difenilfosfinil azida (0,51 ml, 2,68 mmol, 1,4 equiv.) y 2,3,4,6,7,8,9,10-octahidropirimido[1,2-a]azepina (0,4 ml, 2,68 mmol, 1,4 equiv.). Se dejó que la mezcla se calentara lentamente hasta alcanzar la temperatura ambiente y se agitó durante la noche. La mezcla de reacción se concentró y el residuo se disolvió en EtOAc y se lavó con salmuera/agua. La capa orgánica se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (Combi-flash Rf, Hex/EtOAc = gradiente del 0-30 %) para proporcionar el compuesto del título (478 mg, 1,64 mmol, rendimiento del 85 %). RMN 1H (400 MHz, Cloroformo-d) 58,63 (d,J= 4,8 Hz, 1H), 7,97 (s, 1H), 7,71 (d,J= 6,4 Hz, 1H), 7,66 (s, 1H), 5,03 (s, 2H), 2,90 (c,J= 7,2 Hz, 2H), 1,38 (t,J= 7,2 Hz, 3H).
Etapa B. Preparación de ((4-bromo-6-etilquinolin-8-il)metil)carbamato de tere-butilo.A una solución de 8-(azidometil)-4-bromo-6-etilquinolina (488,7 mg, 1,68 mmol, 1 equiv.) en una mezcla de THF (9 ml) y agua (0,9 ml) se le añadió PPh3 (575,0 mg, 2,18 mmol, 1,3 equiv.). La mezcla se agitó a 45 °C durante 16 h. Después, se añadieron agua (1 ml), NaHCO3 (282 mg, 3,36 mmol, 2 equiv.) y (Boc)2O (495 mg, 2,27 mmol, 1,35 equiv.). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 4 h. Después se añadió agua y la mezcla se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (Combi-flash Rf, Hex/EtOAc = gradiente del 0-20 %) para proporcionar el compuesto del título (1,11 g, 3,03 mmol, rendimiento del 91 %). CLEM 1H (IEN): >95 %, m/z = 365,3 [M+H]+.
Intermedio 74
((4-Bromo-6-etilquinolin-8-il)metil)(metil)carbamato de tere-butilo
A una solución de ((4-bromo-6-etilquinolin-8-il)metil)carbamato de tere-butilo (Intermedio 73, 388,7 mg, 1,06 mmol, 1 equiv.) en DMF (3 ml) a 0 °C se le añadió NaH al 60 % en aceite mineral (63,8 mg, 1,6 mmol, 1,5 equiv.). La mezcla se agitó durante 40 min y después se añadió yodometano (100 pl, 1,6 mmol, 1,5 equiv.). La mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante la noche. La reacción se inactivó con NH4Cl acuoso saturado y la mezcla se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (Combi-flash Rf, Hex/EtOAc = gradiente del 0-20 %) para proporcionar el compuesto del título (392 mg, 1,03 mmol, rendimiento del 97 %). RMN 1H (400 MHz, Cloroformo-d) 58,59 (d,J= 4,8 Hz, 1H), 7,89 (s, 1H), 7,69 (s, 1H), 7,45 (m, 1H), 5,11 (s, 2H), 2,95 (m, 2H), 2,87 (c,J = 7,6 Hz,2H), 1,48 (m, 9H), 1,35 (t,J= 7,6 Hz, 3H).
Intermedio 75
(4-Bromo-6-metoxiquinolin-8-il)metanol
Una solución de hidruro de diisobutilaluminio (247 mg, 1,74 ml, 1,00 molar, 2,00 equiv, 1,74 mmol) en tolueno se añadió gota a gota a una solución en agitación de 4-bromo-6-metoxiquinolein-8-carboxilato de etilo (Intermedio 22, 270 mg, 1,00 equiv, 0,870 mmol) en THF anhidro (3,00 ml) a 0 °C. La reacción se agitó durante 30 min, después se interrumpió con NaHCO3 ac. sat. (2 ml). La mezcla se extrajo con EtOAc (10 ml * 2). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato sódico y se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (Combiflash Rf, Hex/EtOAc = gradiente del 0-100 %) para proporcionar el compuesto del título (177 mg, 660 pmol, 75,9 %). RMN 1H (400 MHz, Cloroformo-d) 68,48 (d,J= 4,7 Hz, 1H), 7,70 (d,J= 4,7 Hz, 1H), 7,35 (d,J= 2,7 Hz, 1H), 7,31 (d,J= 2,7 Hz, 1H), 5,13 (d,J= 5,4 Hz, 2H), 4,70 (t,J= 5,6 Hz, 1H), 3,98 (s, 3H); CLEM (IEN): m/z = 269,1 [M+H]+.
Intermedio 76
5-Bromo-2-metilquinolina
El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento descrito para el Intermedio 58 sustituyendo butiraldehído por acetona.
Intermedio 77
5-Bromo-3-metilquinolina
El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento descrito para el Intermedio 58 sustituyendo butiraldehído por propionaldehído.
Intermedio 78
5-Bromo-2-etilquinolina
El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento descrito para el Intermedio 58 sustituyendo butiraldehído por 2-butanona. Esta reacción produjo una mezcla de 5-bromo-2-etilquinolina y 5-bromo-2,3-dimetilquinolina. El compuesto del título se obtuvo mediante cromatografía ultrarrápida (Combi-flash Rf, Hex/EtOAc = gradiente del 0 100 %). RMN 1H (400 MHz, Cloroformo-d) 68,44 (d,J= 8,7 Hz, 1H), 8,01 (d,J= 8,4 Hz, 1H), 7,75 (dd,J= 7,5, 0,9 Hz, 1H), 7,55-7,51 (m, 1H), 7,41 (d,J= 8,7 Hz, 1H), 3,03 (c,J= 7,6 Hz, 2H), 1,40 (t,J= 7,6 Hz, 3H).
Intermedio 79
5-Bromo-2-etilquinolina
El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento descrito para el Intermedio 58 sustituyendo butiraldehído por 2-butanona. Esta reacción produjo una mezcla de 5-bromo-2-etilquinolina y 5-bromo-2,3-dimetilquinolina. El compuesto del título se obtuvo mediante cromatografía ultrarrápida (Combi-flash Rf, Hex/EtOAc = gradiente del 0 100 %). RMN 1H (400 MHz, Cloroformo-d) 68,19 (s, 1H), 7,96 (d,J= 8,4 Hz, 1H), 7,72 (dd,J= 7,5, 0,8 Hz, 1H), 7,48 7,44 (m, 2H), 2,71 (s, 3H), 2,51 (s, 3H).
Intermedio 80
5-Bromo-3-metoxi-2-metilquinolina
El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento descrito para el Intermedio 58 sustituyendo butiraldehído por metoxiacetona. RMN 1H (400 MHz, Cloroformo-d) 67,94 (d,J= 8,4 Hz, 1H), 7,73 (dd,J= 7,6, 0,8 Hz, 1H), 7,62 (s, 1H), 7,40-7,36 (m, 1H), 4,01 (s, 3H), 2,67 (s, 3H).
Intermedio 81
5-Bromo-3-etil-2-metilquinolina
El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento descrito para el Intermedio 58 sustituyendo butiraldehído por 2-pentanona. RMN 1H (400 MHz, Cloroformo-d) 68,20 (s, 1H), 7,96 (d,J= 8,4 Hz, 1H), 7,73 (d,J= 6,8 Hz, 1H), 7,49-7,45 (m, 1H), 2,86 (c,J= 7,4 Hz, 2 H), 2,74 (s, 3H), 1,38 (t,J= 7,4 Hz, 3H).
Intermedio 82
5-Bromo-2-etil-3-metilquinolina
El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento descrito para el Intermedio 58 sustituyendo butiraldehído por dietilcetona. RMN 1H (400 MHz, Cloroformo-d) 68,18 (s, 1H), 7,99 (d,J= 8,4 Hz, 1H), 7,71 (dd,J= 7,5, 0,8 Hz, 1H), 7,47-7,43 (m, 1H), 3,01 (c,J= 7,5 Hz, 2H), 2,54 (s, 3H), 1,38 (t,J= 7,5 Hz, 3H).
Intermedio 83
5-(1-MetM-3-(trifluorometM)-1H-pirazol-4-N)-7-((2-mtro-1H-imidazoM-N)metM)-3,4-dihidroisoqumolm-1(2H)-ona
El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento descrito para el Intermedio 7 sustituyendo 2-metil-1H-imidazol por 2-nitro-1H-imidazol. RMN 1H (400 MHz, Cloroformo-d) 68,01 (d,J= 1,9 Hz, 1H), 7,36 (s, 1H), 7,20-7,19 (m, 2H), 7,16 (d,J= 0,9 Hz, 1H), 6,04 (s a, 1H), 5,64 (s, 2H), 4,01 (s, 3H), 3,50-3,46 (m, 2H), 2,80 (t,J= 6,6 Hz, 2H).
Intermedio 84
5-Bromo-3-etil-7-metilquinolina
Etapa A. Preparación de 2,6-dibromo-4-metilbenzaldehído.A una solución de 1,3-dibromo-5-metilbenceno (21,0 g, 84 mmol) en THF anhidro (200 ml) se le añadió gota a gota solución 2,0 M de diisopropilamida de litio (58,8 ml, 1,4 equiv.) a -78 °C. La mezcla de reacción se agitó durante 30 minutos y después se añadió DMF (7,8 ml, 1,2 equiv.). La reacción se agitó durante 1 h a -78 °C y después se interrumpió con HCl 1N y EtOAc. La mezcla enfriada se extrajo con EtOAc (2 * 200 ml) y la capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró para proporcionar el compuesto del título (23,0 g, 98 %). RMN 1H (400 MHz, Cloroformo-d) 6 10,26 (s, 1H), 7,49 (s, 2H), 2,39 (s, 3H).
Etapa B. Preparación de 2-(2,6-dibromo-4-metilfenil)-1,3-dioxolano.Una mezcla de 2,6-dibromo-4-metilbenzaldehído (23,0 g, 83 mmol), etano-1,2-diol (11 ml, 2,3 equiv.) y monohidrato de ácido p-toluenosulfónico (7,9 g, 0,5 equiv.) en tolueno anhidro (200 ml) se sometió a reflujo usando una trampa DeanStark hasta que la TLC no mostró material de partida. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se concentró. El residuo se disolvió en DCM (200 ml), se lavó con NaOH 1N ac. (50 ml) y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (Combi-flash Rf, Hex/EtOAc = gradiente del 0-5 %) para proporcionar el compuesto del título (15,7 g, 59 %). RMN 1H (400 MHz, Cloroformo-d) 67,39 (s, 2H), 6,36 (s, 1H), 4,35-4,31 (m, 2H), 4,08-4,05 (m, 2H), 2,29 (s, 3).
Etapa C. Preparación de W-(3-bromo-2-(1,3-dioxolan-2-M)-5-metNfenM)-1,1-difemlmetammma.Una mezcla de 2-(2,6-dibromo-4-metilfenil)-1,3-dioxolano (15,7 g, 48,8 mmol), imina de benzofenona (8,2 ml, 1,0 equiv.), carbonato de cesio (31,8 g, 2,0 equiv.), BINAP (3,0 g, 0,1 equiv.) y acetato de paladio(II) (0,55 g, 0,05 equiv.) en tolueno anhidro (200 ml) se purgó con Ar y después se agitó durante 16 h a 80 °C. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se inactivó con H2O (200 ml). Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con EtOAc. La capa orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró. El residuo se trituró con DCM (200 ml). El sólido se filtró para proporcionar el compuesto del título. El filtrado se concentró y el residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (Combi-flash Rf, Hex/EtOAc = gradiente del 0-10 %) para proporcionar el compuesto del título adicional (17,1 g, rendimiento del 83 %). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 67,67-7,62 (m, 2H), 7,57 7,46 (m, 3H), 7,34 (s a, 3H), 7,24 (s a, 2H), 7,00 (s, 1H), 6,16 (s, 1H), 6,14 (s, 1H), 4,02-3,98 (m, 2H), 3,88-3,84 (m, 2H), 2,01 (s, 3H).
Etapa D. Preparación de 2-amino-6-bromo-4-metilbenzaldehído.A una solución de N (3-bromo-2-(1,3-dioxolan-2-il)-5-metilfenil)-1,1-difenilmetaanimina (17,1 g, 40,5 mmol) en THF (100 ml) se le añadió HCl 1N ac. (100 ml, 2,5 equiv.). La mezcla de reacción se agitó durante 2 h a 80 °C y después se enfrió a temperatura ambiente. La mezcla se neutralizó con NaOH 6N ac. La mezcla se extrajo con EtOAc y la capa orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (Combi-flash Rf, Hex/EtOAc = gradiente del 0-10 %) para proporcionar el compuesto del título (6,3 g, 73 %) en forma de un aceite de color amarillo. RMN 1H (400 MHz, Cloroformo-d) 610,30 (s, 1H), 6,73 (s, 1H), 6,38 (s, 1H), 2,23 (s, 3H); Método de CLEM 2: pureza >95 % 254 nm, Tr = 1,74 min, EM (IEN) 214,0 [M+H]+.
Etapa E. Preparación de 5-bromo-3-etil-7-metilquinolina.El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento descrito para el Intermedio 58 utilizando 2-amino-6-bromo-4-metilbenzaldehído y butiraldehído. RMN 1H (400 MHz, Cloroformo-d) 68,74 (s, 1H), 8,21 (s, 1H), 7,81 (s, 1H), 8,21 (s, 1H), 7,66 (s, 1H), 2,87 (c,J= 7,6 Hz, 2H), 2,53 (s, 3H), 1,37 (c,J= 7,6 Hz, 2H).
Intermedio 85
5-Bromo-3-ciclopropilquinolina
El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento descrito para el Intermedio 58 sustituyendo butiraldehído por 2-ciclopropilacetaldehído. RMN 1H (400 MHz, Cloroformo-d) 68,74 (d,J= 2,2 Hz, 1H), 8,08 (d,J= 2,2 Hz, 1H), 8,03 (s, 1H), 8,01 (s, 1H), 7,79 (d,J= 0,9 Hz, 1H), 7,77 (d,J= 0,9 Hz, 1H), 2,16-2,10 (m, 1H), 1,18-1,13 (m, 2H), 0,930,89 (m, 2H).
Intermedio 86
5-Bromo-3-metoxi-2,7-dimetilquinolina
El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento descrito para el Intermedio 58 utilizando 2-amino-6-bromo-4-metilbenzaldehído (Intermedio 84 Etapa D) y metoxiacetona. RMN 1H (400 MHz, Cloroformo-d) 6 7,72 (s, 1H), 7,59 (s, 1H), 7,56 (s, 1H), 3,99 (s, 3H), 2,64 (s, 3H), 2,49 (s, 3H).
Intermedio 87
5-Bromo-3-metoxi-2,7-dimetilquinolina
El compuesto del título se preparó siguiendo los procedimientos descritos para los Intermedios 15 a 17, sustituyendo 4-bromo-2-metoxianilina por 2-amino-5-bromobenzoato de etilo y ortoformiato de trietilo por trimetiloroacetato en los procedimientos para el Intermedio 15. RMN 1H (400 MHz, Cloroformo-d) 68,01 (s, 1H), 7,80 (s, 1H), 7,59 (s, 1H), 4,52 (c,J= 7,1 Hz, 2H), 2,87 (c,J= 7,6 Hz, 2H), 2,69 (s, 3H), 1,46 (t,J= 7,1 Hz, 3H), 1,46 (t,J= 7,6 Hz, 3H).
Intermedio 88
4-Bromo-6-etil-8-(trifluorometoxi)quinolina
El compuesto del título se preparó siguiendo los procedimientos descritos para los Intermedios 15 a 17, sustituyendo 4-bromo-2-metoxianilina por 4-bromo-2-(trifluorometoxi)anilina. RMN 1H (400 MHz, Cloroformo-d) 68,71 (d,J= 4,6 Hz, 1H), 7,94-7,93 (m, 1H), 7,75 (d,J= 4,6 Hz, 1H), 7,56-7,55 (m, 1H), 2,90 (c,J= 7,6 Hz, 2H), 1,37 (t,J= 7,6 Hz, 3H).
Intermedio 89
7-((1H-Imidazol-1-N)metM)-5-(2-(trifluorometM)pmdm-3-M)-3,4-dihidroisoqumolm-1(2H)-ona
El compuesto del título se preparó de acuerdo con los procedimientos para los intermedios 3-7 sustituyendo el ácido (1 -metil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il)borónico por ácido (2-(trifluorometil)piridin-3-il)borónico en el procedimiento para el Intermedio 3 y 2-metilimidazol por imidazol en el procedimiento para el Intermedio 7.
Intermedio 90
5-Bromo-3-metoxi-7-metilquinolina
El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento descrito para el Intermedio 58 utilizando 2-amino-6-bromo-4-metilbenzaldehído (Intermedio 84 Etapa D) y metoxiacetaldehído. RMN 1H (400 MHz, Cloroformo-d) 68,63 (d,J= 2,7 Hz, 1H), 7,80 (s, 1H), 7,68-7,66 (m, 2H), 3,99 (s, 3H), 2,51 (s, 3H).
Intermedio 91
5-Bromo-3-metoxi-8-metilquinolina
Etapa A. Preparación de 2-amino-3-metilbenzaldehído.A una solución de alcohol 2-amino-3-metilbencílico (1,0 g, 7,6 mmol) en diclorometano (20 ml) se le añadió dióxido de manganeso. La reacción se agitó a TA durante 16 h y después se filtró a través de celite. El filtrado se concentró y el residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (Combi-flash Rf, Hex/EtOAc = gradiente del 0-25 %) para proporcionar el compuesto del título. RMN 1H (400 MHz, Cloroformo-d) 69,87 (s, 1H), 7,37 (d,J= 7,8 Hz, 1H), 7,23 (d,J= 7,8, 1H), 6,72-7,68 (m, 1H), 6,20 (s a, 2H), 2,17 (s, 3H).
Etapa B. Preparación de 3-metoxi-8-metilquinolina.El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento descrito para el Intermedio 58 utilizando 2-amino-3-metilbenzaldehído y metoxiacetaldehído. RMN 1H (400 MHz, Cloroformo-d) 68,70 (d,J= 2,9 Hz, 1H), 7,58 (t,J= 5,6 Hz, 1H), 7,41 (s, 1H), 7,39 (d,J= 2,0 Hz, 1H), 7,37 (d,J= 2,9 Hz, 1H), 3,95 (s, 3H), 2,79 (s, 3H).
Etapa C. Preparación de 5-bromo-3-metoxi-8-metilquinolina.A una solución de 3-metoxi-8-metilquinolina (114 mg, 0,66 mmol) y sulfato de plata (103 mg, 0,5 equiv.) en ácido sulfúrico (1,0 ml) se le añadió bromo (34 pl, 1,0 equiv.). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h y después se interrumpió con hielo. La mezcla se basificó con NaOH 6,0 N acuoso y se extrajo con diclorometano. La capa orgánica se concentró y el residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (Combi-flash Rf, Hex/EtOAc = gradiente del 0-10 %) para proporcionar el compuesto del título. RMN 1H (400 MHz, Cloroformo-d) 68,69 (d,J= 2,8 Hz, 1H), 7,73 (d,J= 2,8 Hz, 1H), 7,68 (d,J= 7,7 Hz, 1H), 7,29-7,27 (m, 2H), 4,01 (s, 3H), 2,74 (s, 3H).
Intermedio 92
4-Bromo-6-etil-8-metoxi-1,7-naftiridina
Etapa A. Preparación de 6-etil-2-metoxipiridin-3-amina.El compuesto del título se preparó a partir de 6-bromo-2-metoxipiridin-3-amina y trietilborano de acuerdo con el procedimiento para el intermedio 16. RMN 1H (400 MHz, Cloroformo-d) 66,84 (d,J= 7,6 Hz, 1H), 6,57 (d,J= 7,6 Hz, 1H), 4,00 (s, 3H), 2,65 (c,J= 7,5 Hz, 2H), 1,26 (t,J= 7,5 Hz, 3H).
Etapa B. Preparación de 6-etil-8-metoxM,7-naftiridm-4(1H)-ona.El compuesto del título se preparó a partir de 6-etil-2-metoxipiridin-3-amina de acuerdo con los procedimientos del Intermedio 15. RMN 1H (400 MHz, Cloroformo-d) 6 7,66 (d,J= 7,4 Hz, 1H), 7,52 (s, 1H), 7,39 (d,J= 7,4 Hz, 1H), 4,12 (s, 3H), 2,87 (c,J= 7,5 Hz, 2H), 1,38 (t,J= 7,5 Hz, 3H).
Etapa C. Preparación de 4-bromo-6-etil-8-metoxi-1,7-naftiridina.El compuesto del título se preparó a partir de 6-etil-8-metoxi-1,7-naftiridin-4(1H)-ona de acuerdo con el procedimiento del Intermedio 17. RMN 1H (400 MHz, Cloroformo-d) 68,63 (d,J= 4,6 Hz, 1H), 7,80 (d, J = 4,6 Hz, 1H), 7,31 (s, 1H), 4,22 (s, 3H), 2,80 (c,J= 7,5 Hz, 2H), 1,31 (t,J= 7,5 Hz, 3H).
5-Bromo-3-etil-1,7-naftiridina
Etapa A. Preparación de 3-amino-5-bromoisonicotinaldehído.El compuesto del título se preparó a partir de 3,5-dibromopiridina de acuerdo con los procedimeintos para el intermedio 84 de la Etapa A a la Etapa D. RMN 1H (400 MHz, Cloroformo-d) 610,39 (s, 1H), 8,12 (s, 1H), 8,05 (s, 1H), 6,36 (s a, 2H).
Etapa B. Preparación de 5-bromo-3-etil-1,7-naftiridina.El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento descrito para el Intermedio 58 utilizando 3-amino-5-bromoisonicotinaldehído y butiraldehído. RMN 1H (400 MHz, Cloroformo-d) 69,38 (s, 1H), 8,91 (d,J= 1,8 Hz, 1H), 8,76 (s, 1H), 8,20 (d,J= 1,8 Hz, 1H), 2,94 (c,J= 7,5 Hz, 2H), 1,40 (t,J= 7,5 Hz, 3H).
Intermedio 94
5-Bromo-3-metoxi-1,7-naftiridina
El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento descrito para el Intermedio 58 utilizando 3-amino-5-bromoisonicotinaldehído (Intermedio 93 Etapa A) y metoxiacetaldehído. RMN 1H (400 MHz, Cloroformo-d) 69,30 (s, 1H), 8,74-8,73 (m, 2H), 7,56 (d,J= 2,6 Hz, 1H), 4,05 (s, 3H).
Intermedio 95
4-Bromo-8-(bromometil)-6-metoxiquinolina
A una solución de (4-bromo-6-metoxiquinolin-8-il)metanol (Intermedio 75, 536 mg, 2,00 mmol, 1 equiv.) en DCM (10 ml) a 0 °C, se le añadió PBr3 (650 mg, 226 pl, 1,2 eq, 2,40 mmol) gota a gota. La mezcla de reacción se agitó durante 40 min y después se inactivó con adición lenta de solución de carbonato de sodio ac. sat. (5 ml). La mezcla se extrajo con EtOAc (10 ml * 2) y la capa orgánica combinada se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (Combi-flash Rf, Hex/EtOAc = gradiente del 0-50 %) para proporcionar el compuesto del título (490 mg, 1,48 mmol, 74,0 %). RMN 1H (400 MHz, Cloroformo-d) 68,59 (d,J= 4,7 Hz, 1H), 7,70 (d,J= 4,7 Hz, 1H), 7,54 (d,J= 2,8 Hz, 1H), 7,42 (d,J= 2,8 Hz, 1H), 5,15 (s, 2H), 3,98 (s, 3H); CLEM (IEN): m/z = 332,1 [M+H]+.
Intermedio 96
4-Bromo-6-metoxi-8-(piperidin-1-ilmetil)quinolina
A una solución de 4-bromo-8-(bromometil)-6-metoxiquinoleína (99,3 mg, 0,300 mmol, 1 equiv.) en acetonitrilo (3 ml), se le añadió piperidina (76,6 mg, 900 pmol, 3 equiv.) y la mezcla se agitó durante 2 h a 50 °C. La mezcla de reacción se concentró y el residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (Combi-flash Rf, DCM/MeOH = gradiente del 0-15 %) para proporcionar el compuesto del título (55,00 mg, 164,1 pmol, 54,7 %). RMN 1H (400 MHz, Cloroformo-d) 8 8,50 (d,J =4,6 Hz, 1H), 7,68 (s, 1H), 7,65 (d,J =4,6 Hz, 1H), 7,34 (d,J = 2,8 Hz,1H), 4,19 (s, 2H), 3,98 (s, 3H), 2,57 (s, 4H), 1,66 (t,J= 5,0 Hz, 4H), 1,49 (d,J= 5,0 Hz, 2H); CLEM (IEN): m/z = 336,2 [M+H]+.
Intermedio 97
4-Bromo-6-metoxi-8-(pirrolidin-1-ilmetil)quinolina
El compuesto del título (51 mg, 0,16 mmol, 53 %) se preparó siguiendo el procedimiento descrito para el Intermedio 96 sustituyendo piperidina por pirrolidina. RMN 1H (400 MHz, Cloroformo-d) 88,52 (d,J= 4,6 Hz, 1H), 7,70 (d,J= 4,4 Hz, 1H), 7,66 (d,J= 4,6 Hz, 1H), 7,37 (d,J= 2,7 Hz, 1H), 4,41 (s, 2H), 3,99 (s, 3H), 2,78 (s, 4H), 1,88 (s, 4H); CLEM (IEN): m/z = 322,1 [M+H]+.
Intermedio 98
8-((1H-ImidazoM-N)metM)-4-bromo-6-metoxiqumolma
El compuesto del título (47 mg, 0,15 mmol, 49 %) se preparó siguiendo el procedimiento descrito para el Intermedio 96 sustituyendo piperidina por 1H-imidazol. RMN 1H (400 MHz, Cloroformo-d) 88,54 (d,J= 4,7 Hz, 1H), 7,76 (s, 1H), 7,72 (d,J= 4,7 Hz, 1H), 7,39 (d,J= 2,7 Hz, 1H), 7,10 (s, 1H), 7,04 (t,J= 5,4 Hz, 1H), 5,75 (s, 2H), 3,94 (s, 3H); CLEM (IEN):m/z= 319,2 [M+H]+.
Intermedio 99
4-((4-Bromo-6-metoxiquinolin-8-il)metil)morfolina
El compuesto del título (53 mg, 0,16 mmol, 52 %) se preparó siguiendo el procedimiento descrito para el Intermedio 96 sustituyendo piperidina por morfolina. RMN 1H (400 MHz, Cloroformo-d) 88,51 (d,J= 4,6 Hz, 1 H), 7,67 (d,J= 4,6 Hz, 2H), 7,37 (s, 1H), 4,24 (s, 2H), 3,99 (s, 3H), 3,80 (s, 4H), 2,65 (s, 4H); CLEM (IEN):m/z= 338,2 [M+H]+.
Intermedio 100
4-Bromo-6-metoxi-8-((4-metilpiperazin-1 -il)metil)quinolina
El compuesto del título (56 mg, 0,16 mmol, 53 %) se preparó siguiendo el procedimiento descrito para el Intermedio 96 sustituyendo piperidina por 1-metilpiperazina. Rm N 1H (400 MHz, Cloroformo-d) 88,51 (d,J= 4,6 Hz, 1H), 7,66 (d,J= 4,6 Hz, 1H), 7,60 (s, 1H), 7,35 (d,J= 2,8 Hz, 1H), 4,27 (s, 2H), 3,98 (s, 3H), 2,74 (d,J= 33,0 Hz, 8H), 2,42 (s, 3H); CLEM (IEN): m/z = 351,1 [M+H]+.
Intermedio 101
4-((4-Bromo-6-metoxiquinolin-8-il)metil)-1 -metilpiperazin-2-ona
El compuesto del título (37 mg, 0,10 mmol, 34 %) se preparó siguiendo el procedimiento descrito para el Intermedio 96 sustituyendo piperidina por 1-metilpiperazin-2-ona. CLEM (IEN):m/z= 365,2 [M+H]+.
Intermedio 102
1-(4-((4-Bromo-6-metoxiquinolin-8-il)metil)piperazin-1-il)etan-1-ona
El compuesto del título (42 mg, 0,11 mmol, 37 %) se preparó siguiendo el procedimiento descrito para el Intermedio 96 sustituyendo piperidina por 1-(piperazin-1-il)etan-1-ona. CLEM (IEN):m/z= 379,2 [M+H]+.
Intermedio 103
4-Bromo-6-metoxi-8-((4-metoxipiperidin-1-il)metil)quinolina
El compuesto del título (47 mg, 0,13 mmol, 51 %) se preparó siguiendo el procedimiento descrito para el Intermedio 96 sustituyendo piperidina por 4-metoxipiperidina. C<l>E<m>(IEN):m/z= 366,2 [M+H]+.
Intermedio 104
4-Bromo-6-metoxi-8-((4-(2-metoxietil)piperazin-1-il)metil)quinolina
El compuesto del título (43 mg, 0,11 mmol, 44 %) se preparó siguiendo el procedimiento descrito para el Intermedio 96 sustituyendo piperidina por 1-(2-metoxietil)piperazina. RMN 1H (400 MHz, Cloroformo-d) 68,50 (d,J= 4,6 Hz, 1H), 7,66 (d,J= 4,6 Hz, 2H), 7,35 (d,J= 2,8 Hz, 1H), 4,29 (s, 2H), 3,98 (s, 3H), 3,55 (t,J= 5,5 Hz, 2H), 3,34 (s, 3H), 2,77 (s, 4H), 2,68 (c,J= 6,4 Hz, 6 H); CLEM (IEN):m/z= 395,2 [M+H]+.
Intermedio 105
4-Bromo-6-metoxi-8-((4-(tetrahidro-2H-piran-4-il)piperazm-1-il)metil)qumolma
El compuesto del título (49 mg, 0,12 mmol, 47 %) se preparó siguiendo el procedimiento descrito para el Intermedio 96 sustituyendo piperidina por 1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)piperazina. RMN 1H (400 MHz, Cloroformo-d) 68,51 (d,J= 4,6 Hz, 1H), 7,66 (d,J= 4,6 Hz, 1H), 7,62 (s, 1H), 7,35 (d,J= 2,8 Hz, 1H), 4,25 (s, 2H), 4,03 (t,J= 5,6 Hz, 2H), 3,98 (s, 3H), 3,38 (m,J= 5,0 Hz, 2H), 2,71 (s, 8H), 2,48 (s, 1H), 1,80 (d,J= 11,9 Hz, 2H), 1,60 (m,J= 5,8 Hz, 2H); CLEM (IEN):m/z= 421,2 [M+H]+.
Intermedio 106
(S)-8-((4-Bromo-6-metoxiquinolin-8-il)metil)octahidropirazino[2,1-c][1,4]oxazina
El compuesto del título (47 mg, 0,12 mmol, 48 %) se preparó siguiendo el procedimiento descrito para el Intermedio 96 sustituyendo piperidina por (S)-octahidropirazino[2,1-c][1,4]oxazina. RMN 1H (400 MHz, Cloroformo-d) 68,50 (d,J= 4,6 Hz, 1H), 7,67 (d,J= 4,6 Hz, 1H), 7,39 (s, 1H), 7,26 (s, 1H), 3,99 (s, 3H), 3,85 (d,J= 10,9 Hz, 1H), 3,68 (m,J= 6,6 Hz, 3H), 3,12 (c,J= 7,3 Hz, 1H), 2,80 (s, 1H), 2,48 (d,J= 11,6 Hz, 1H), 1,58 (c,J= 6,9 Hz, 4H), 1,47 (d,J= 6,6 Hz, 4H); CLEM (IEN): m/z = 393,2 [M+H]+.
Intermedio 107
4-Bromo-6-metoxi-8-(metoximetil)quinolina
A una solución de (4-bromo-6-metoxiquinolin-8-il)metanol (Intermedio 75, 67 mg, 0,25 mmol, 1 equiv.) y yodometano (141,9 mg, 1,0 mmol, 4 equiv.) en N,N-dimetilformamida (2 ml) a 0 °C, se le añadió hidruro de sodio (12 mg, 500 pmol, 2 equiv.). La mezcla de reacción se agitó durante 1 min después se inactivó con agua. La mezcla se extrajo con acetato de etilo (10 ml * 2). La capa orgánica combinada se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (Combi-flash Rf, Hex/EtOAc = gradiente del 0-70 %) para proporcionar el compuesto del título (47 mg, 0,17 mmol, 67 %). RMN 1H (400 MHz, Cloroformo-d) 6 8,52 (d,J= 4,7 Hz, 1H), 7,68 (d,J= 4,7 Hz, 1H), 7,55 (t,J= 1,4 Hz, 1H), 7,36 (d,J= 2,8 Hz, 1H), 5,13 (s, 2H), 3,98 (s, 3H), 3,57 (s, 3H); CLEM (IEN): m/z = 283,1 [M+H]+.
Intermedio 108
4-Bromo-6-metoxi-8-(((1-metilpiperidin-4-il)oxi)metil)quinolina
El compuesto del título (35 mg, 96 pmol, 38 %) se preparó siguiendo el procedimiento descrito para el Intermedio 107 utilizando 4-bromo-8-(bromometil)-6-metoxiquinoleína (Intermedio 95, 83 mg, 0,25 mmol) y 1-metilpiperidin-4-ol (29 mg, 0,25 mmol). RMN 1H (400 MHz, CDCl3).1H (400 MHz, Cloroformo-d) 6 8,48 (d,J= 4,7 Hz, 1H), 7,68 (d,J= 4,7 Hz, 1H), 7,56 (s, 1H), 7,36 (d,J= 2,8 Hz, 1H), 5,18 (s, 2H), 3,99 (s, 3H), 3,74 (d,J= 27,8 Hz, 1H), 2,97 (s, 2H), 2,51 (s, 2H), 2,25 (s, 2H), 2,04 (s, 2H), 1,57 (s, 2H); CLEM (IEN): m/z = 366,2 [M+H]+.
Intermedio 109
4-Bromo-8-(ciclopropoximetil)-6-metoxiquinolina
El compuesto del título (35 mg, 0,11 mmol, 60 %) se preparó siguiendo el procedimiento descrito para el Intermedio 107 utilizando 4-bromo-8-(bromometil)-6-metoxiquinoleína (Intermedio 95, 83 mg, 0,25 mmol) y ciclopropanol (33 mg, 0,75 mmol). RMN 1H (400 MHz, CDCl3).1H (400 MHz, Cloroformo-d) 6 8,51 (d,J= 4,7 Hz, 1H), 7,67 (d,J= 4,7 Hz, 1H), 7,53 (t,J= 1,4 Hz, 1H), 7,34 (d,J= 2,8 Hz, 1H), 5,23 (s, 2H), 3,97 (s, 3H), 3,54 (m,J= 3,0 Hz, 1H), 0,72 (m,J= 2,3 Hz, 2H), 0,54 (m,J= 3,1 Hz, 2H); CLEM (IEN):m/z= 309,2 [M+H]+.
Intermedio 110
4-Bromo-8-(ciclobutoximetil)-6-metoxiquinolina
El compuesto del título (49 mg, 0,15 mmol, 61 %) se preparó siguiendo el procedimiento descrito para el Intermedio 107 utilizando 4-bromo-8-(bromometil)-6-metoxiquinoleína (Intermedio 95, 83 mg, 0,25 mmol) y ciclobutanol (54 mg, 0,75 mmol). RMN 1H (400 MHz, CDCla).1H (400 MHz, Cloroformo-d) 58,49 (d,J =4,7 Hz, 1H), 7,66 (d,J =4,7 Hz, 1H), 7,59 (t,J= 1,4 Hz, 1H), 7,34 (d,J= 2,8 Hz, 1H), 5,08 (s, 2H), 4,19 (m,J= 7,3 Hz, 1H), 3,98 (s, 3H), 2,29 (m,J= 3,2 Hz, 2H), 2,07 (m,J= 4,0 Hz, 2H), 1,74 (c,J= 10,1 Hz, 1H), 1,55 (m,J= 3,9 Hz, 1H); CLEM (IEN): m/z = 323,2 [M+H]+.
Intermedio 111
(4-Bromo-6-etilquinolin-8-il)metanol
El compuesto del título (0,98 g, 3,7 mmol, 74 %) se preparó siguiendo el procedimiento descrito para el Intermedio 75 utilizando 4-bromo-6-etilquinolina-8-carboxilato de etilo (Intermedio 61, 1,54 g, 5,0 mmol). RMN 1H (400 MHz, Cloroformo-d) 58,60 (d,J= 4,8 Hz, 1H), 7,93 (s, 1H), 7,77 (d,J= 4,8 Hz, 1H), 7,57 (s, 1H), 5,18 (s, 2H), 2,88 (c,J= 7,5 Hz, 2H), 1,36 (t,J= 7,6 Hz, 3H); CLEM (IEN):m/z= 267,2 [M+H]+.
Intermedio 112
4-Bromo-8-(bromometil)-6-etilquinolina
El compuesto del título (410 mg, 1,25 mmol, 79,0 %) se preparó siguiendo el procedimiento descrito para el Intermedio 95 utilizando (4-bromo-6-etilquinolin-8-il)metanol (Intermedio 111, 0,42 g, 1,58 mmol). RMN 1H (400 MHz, Cloroformod) 58,75 (d,J= 4,8 Hz, 1H), 7,99 (t,J= 0,8 Hz, 1H), 7,79 (c,J= 2,7 Hz, 2H), 5,24 (s, 2H), 2,89 (c,J= 7,6 Hz, 2H), 1,38 (t,J= 7,6 Hz, 3H); CLEM (IEN):m/z= 330,2 [M+H]+.
Intermedio 113
4-Bromo-6-etil-8-(metoximetil)quinolina
El compuesto del título (43 mg, 0,15 mmol, 80 %) se preparó siguiendo el procedimiento descrito para el Intermedio 107 utilizando 4-bromo-8-(bromometil)-6-etilquinolina (Intermedio 112, 63 mg, 191 Mmol) y metanol (6,1 mg, 191 pmol). CLEM (IEN):m/z= 281,2 [M+H]+.
Intermedio 114
4-Bromo-6-etil-8-((piridin-4-iloxi)metil)quinolina
El compuesto del título (42 mg, 0,12 mmol, 64 %) se preparó siguiendo el procedimiento descrito para el Intermedio 107 utilizando 4-bromo-8-(bromometil)-6-etilquinolina (Intermedio 112, 63 mg, 191 Mmol) y piridin-4-ol (54,4 mg, 572 Mmol). RMN 1H (400 MHz, Cloroformo-d) 58,62 (d,J= 4,7 Hz, 1H), 8,02 (s, 1H), 7,75 (d,J= 4,6 Hz, 1H), 7,70 (d,J= 7,4 Hz, 2H), 7,49 (d,J= 1,1 Hz, 1H), 6,51 (d,J= 7,2 Hz, 1H), 5,60 (s, 2H), 2,88 (c,J= 7,6 Hz, 2H), 1,36 (t,J= 7,6 Hz, 3H); CLEM (IEN):m/z= 344,2 [M+H]+.
Intermedio 115
4-Bromo-6-et¡l-8-(((tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)ox¡)met¡l)qumolma
El compuesto del título (49 mg, 0,14 mmol, 73 %) se preparó siguiendo el procedimiento descrito para el Intermedio 197 utilizando 4-bromo-8-(bromometil)-6-etilquinolina (Intermedio 112, 64 mg, 191 |jmol) y tetrahidro-2H-piran-4-ol (58 mg, 572 jmol). CLEM (IEN):m/z= 351,2 [M+H]+.
Intermed¡o 116
4-Bromo-6-et¡l-8-((oxetan-3-¡lox¡)met¡l)qu¡nol¡na
El compuesto del título (42 mg, 0,13 mmol, 68 %) se preparó siguiendo el procedimiento descrito para el Intermedio 107 utilizando 4-bromo-8-(bromometil)-6-etilquinolina (Intermedio 112, 64 mg, 191 jm ol) y oxetan-3-ol (42 mg, 572 jmol). RMN 1H (400 MHz, Cloroformo-d) 68,58 (d,J= 4,6 Hz, 1H), 7,92 (s, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,69 (d,J= 4,6 Hz, 1H), 5,13 (s, 2H), 4,81 (m,J= 4,8 Hz, 3H), 4,73 (c,J= 3,8 Hz, 2H), 2,89 (m,J= 5,6 Hz, 2H), 1,38 (t,J= 7,5 Hz, 3H); CLEM (IEN):m/z= 323,2 [M+H]+.
Intermed¡o 117
3-((4-Bromo-6-et¡lqu¡nol¡n-8-¡l)metox¡)azet¡d¡n-1-carbox¡lato de ferc-but¡lo
El compuesto del título (57 mg, 0,14 mmol, 45 %) se preparó siguiendo el procedimiento descrito para el Intermedio 107 utilizando 4-bromo-8-(bromometil)-6-etilquinolina (Intermedio 112, 99 mg, 300 jm ol) y 3-hidroxiazetidina-1-carboxilato de ferc-butilo (156 mg, 900 jmol). CLEM (IEN):m/z= 422,2 [M+H]+.
Intermed¡o 118
N-(2-Ammoet¡l)p¡razm-2-carboxam¡da
Etapa A. Preparac¡ón de (2-(p¡raz¡n-2-carboxam¡do)et¡l)carbamato de ferc-but¡lo.A una solución agitada de ácido pirazina-2-carboxílico (248 mg, 2,0 mmol, 1,0 equiv.) en DMF anhidro (5 ml), se le añadió N-etil-N-isopropilpropan-2-amina (776 mg, 1,1 ml, 6,0 mmol, 3,0 equiv.) y la reacción se enfrió a 0 °C en atmósfera de Ar. Se añadió 1-(1-(11-oxidaneil)-3H-1l4-[1,2,3]triazolo[4,5-b]piridin-3-il)-1-(dimetilamino)-N-(hexafluoro-l7-fosfaneil)-N,N-dimetilmetanidaminio (760 mg, 2,0 mmol, 1,0 equiv.) y la mezcla de reacción se agitó a 0 °C durante otros 20 min. Después se añadió (2-aminoetil)carbamato de ferc-butilo (961 mg, 0,80 ml, 6,0 mmol, 3,0 equiv.). La mezcla resultante se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 7 h. La reacción se inactivó añadiendo 5 ml de bicarbonato de sodio ac. sat. y después se extrajo con diclorometano (10 ml * 2). La capa orgánica combinada se lavó con agua seguida de salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (Combi-flash Rf, Hex/EtOAc = gradiente del 0-100 %) para proporcionar el compuesto del título.
Etapa B. Preparac¡ón de N-(2-Ammoet¡l)p¡razm-2-carboxam¡da.Se disolvió (2-(pirazina-2-carboxamido)etil)carbamato de ferc-butilo en DCM (10 ml) y se añadió ácido trifluoroacético (2 ml). La mezcla de reacción se agitó durante 30 min y después se concentró. El residuo se disolvió en DCM (10 ml), se lavó sucesivamente con bicarbonato de sodio ac. sat. (10 ml * 2 ) y agua, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró para obtener el compuesto del título (150 mg, 903 jmol, 45,1 %). CLEM (IEN): m/z = 167,2 [M+H]+.
Intermedio 119
N (2-Aminoetil)acetamida
El compuesto del título (125 mg, 1,2 mmol, 61 %) se preparó siguiendo el procedimiento descrito para el Intermedio 118 Etapas A y B sustituyendo el ácido pirazina-2-carboxílico por ácido acético (120 mg, 2,0 mmol). CLEM (IEN):m/z= 103,2 [M+H]+.
Intermedio 120
W-(2-Ammoetil)isomcotinamida
El compuesto del título (165 mg, 1,0 mmol, 50 %) se preparó siguiendo el procedimiento descrito para el Intermedio 118 Etapas A y B sustituyendo el ácido pirazina-2-carboxílico por ácido isonicotínico (246 mg, 2,0 mmol). CLEM (IEN):m/z= 166,2 [M+H]+.
Intermedio 121
W-(2-Aminoetil)tiazol-4-carboxamida
El compuesto del título (140 mg, 818 ^mol, 401 %) se preparó siguiendo el procedimiento descrito para el Intermedio 118 Etapas A y B sustituyendo el ácido pirazina-2-carboxílico por ácido tiazol-4-carboxílico (258 mg, 2,0 mmol). CLEM (IEN):m/z= 172,2 [M+H]+. Los ejemplos 1-4, 6-9, 11-15, 17-20, 23, 29-53, 60, 64-66, 68 , 71, 90-97, 101-111, 113 114, 117-121, 124-173, 175-210, 212-213, 215-243 corresponden a compuestos de la invención. Los ejemplos 5, 10, 16, 21,22, 24-28, 54-59, 61-63, 67, 69, 70, 72-89, 98-100, 112, 115-116, 122-123, 174, 211 y 214, no.
Ejemplo 1 7-((2-Metil-1 H-imidazol-1 -il)metil)-5-(1 -metil-3-(trifluorometil)-1 H-pirazol-4-il)-2-(naftalen-1 -il)-3,4-dihidroisoquinolin-1(2H)-ona
Etapa A. Preparación de 5-hidroxi-2-(naftalen-1-il)-1-oxo-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-7-carboxilato de metilo.
Se disolvieron 2-hidroxi-2,3-dihidrobenzofurano-4,6-dicarboxilato de dimetilo (400 mg, 1,59 mmol, 1 equiv.) y naftalen-1-amina (454 mg, 3,17 mmol, 2 equiv.) en DCE (10 ml) y se agitaron a 80 °C durante 1 h en atmósfera de Ar. Después se añadió triacetoxiborohidruro de sodio (1,01 g, 4,76 mmol, 3 equiv.) a la mezcla de reacción y se agitó a 80 °C durante la noche en atmósfera de Ar. Se añadió NaHCO3 ac. sat. y la mezcla se extrajo con CH2Cl2 (3 * 30 ml). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO4 y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (Combi-flash Rf, Hex/EtOAc = gradiente del 0-100%) para proporcionar el compuesto del título (578 mg, 1,60 mmol, cuant.). R<m>N 1H (400 MHz, Cloroformo-cf) 58,38 (d,J= 1,6 Hz, 1H), 7,93 -7,78 (m, 3H), 7,60 (d,J= 1,6 Hz, 1H), 7,55 - 7,43 (m, 4H), 3,99 (dt,J= 12,4, 7,4 Hz, 1H), 3,90 (s, 3H), 3,87 (dd,J= 12,4, 5,9 Hz, 1H), 3,18 (dd,J= 7,5, 5,8 Hz, 2H); CLEM (IEN):m/z= 349,0 [M+H]+.
Etapa B. Preparación de 2-(naftalen-1-il)-1-oxo-5-(((trifluorometil)sulfonil)oxi)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-7-carboxilato de metilo.El compuesto del título (506 mg, 1,06 mmol, rendimiento del 63 %) se preparó siguiendo el procedimiento de triflación descrito para el Intermedio 2, usando 5-hidroxi-2-(naftalen-1-il)-1-oxo-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-7-carboxilato de metilo (580 mg, 1,67 mmol, 1 equiv.). RMN 1H (400 MHz, Cloroformo-C) 58,89 (d,J= 1,6 Hz, 1H), 8,15 (d,J= 1,6 Hz, 1H), 7,98 -7,93 (m, 1H), 7,90 (dt,J= 8,4, 1,1 Hz, 1H), 7,85 -7,79 (m, 1H), 7,58 - 7,51 (m, 3H), 7,47 (dd,J= 7,3, 1,2 Hz, 1H), 4,10 (ddd,J =12,7, 9,4, 5,1 Hz, 1H), 4,04 - 3,99 (m, 1H), 3,98 (s, 3H), 3,51 - 3,33 (m, 2H); CLEM (IEN):m/z= 479,9 [M+H]+.
Etapa C. Preparación de 5-(1-metil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il)-2-(naftalen-1-il)-1-oxo-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-7-carboxilato de metilo.El compuesto del título (80,4 mg, 0,17 mmol, rendimiento del 32 %) se preparó siguiendo el procedimiento de acoplamiento de Suzuki descrito para el Intermedio 3, usando 2-(naftalen-1-il)-1-oxo-5-(((trifluorometil)sulfonil)oxi)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-7-carboxilato de metilo (250 mg, 0,52 mmol, 1 equiv.). RMN 1H (400 MHz, Cloroformo-d) 6 8,88 (d,J= 1,9 Hz, 1H), 8,12 (d,J= 1,9 Hz, 1H), 7,93 -7,87 (m, 1H), 7,86 - 7,82 (m, 2H), 7,54 - 7,47 (m, 4H), 7,46 - 7,43 (m, 3H), 3,99 (s, 3H), 3,98 - 3,94 (m, 1H), 3,92 (s, 3H), 3,89 - 3,80 (m, 1H), 3,18 (ddd,J= 16,5, 9,8, 5,2 Hz, 1H), 3,03 (ddd,J= 16,6, 6,3, 4,7 Hz, 1H); CLEM (IEN): m/z = 480,0 [M H]+.
Etapa D. Preparación de 7-(hidroximetil)-5-(1-metil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il)-2-(naftalen-1-il)-3,4-dihidroisoquinolin-1(2H)-ona.Se añadió borohidruro de sodio (127 mg, 3,35 mmol, 20 equiv.) a una solución de 5-(1-metil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il)-2-(naftalen-1-il)-1-oxo-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-7-carboxilato de metilo (80 mg, 0,17 mmol, 1 equiv.) en etanol (4 ml) a 23 °C. La mezcla de reacción se agitó 12 h a 80 °C y después se concentró. Se añadió agua al residuo resultante y se extrajo con acetato de etilo (3 * 20 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO4 y se concentraron a presión reducida. El residuo se utilizó sin purificación adicional. CLEM (IEN):m/z= 451,0 [M+H]+.
Etapa E. Preparación de 7-(bromometil)-5-(1-metil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il)-2-(naftalen-1-il)-3,4-dihidroisoquinolin-1(2H)-ona.El residuo de la etapa D se disolvió en CH2Ch (2 ml) y se enfrió a 0 °C. Después se añadió PBr3 (31,6yl,0,34 mmol, 2 equiv.) y la mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante la noche. La reacción se interrumpió con NaHCO3 ac. sat. y se extrajo con EtOAc (3 * 20 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO4 y se concentraron a presión reducida para proporcionar el compuesto del título en bruto, que se usó sin purificación adicional. CLEM (IEN):m/z= 515,8 [M+H]+.
Etapa F. Preparación de 7-((2-metil-1H-imidazoM-il)metil)-5-(1-metil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il)-2-(naftalen-1-il)-3,4-dihidroisoquinolm-1(2H)-ona.El compuesto del título (10,3 mg, 0,020 mmol, rendimiento del 34 %) se preparó siguiendo el procedimiento de desplazamiento de bromuro descrito para el Intermedio 7, usando 7-(bromometil)-5-(1-metil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il)-2-(naftalen-1-il)-3,4-dihidroisoquinolin-1(2H)-ona (30 mg, 0,058 mmol, 1 equiv.). RMN 1H (400 MHz, Cloroformo-d) 68,14 (d,J= 2,0 Hz, 1H), 7,92 (dt,J= 6,9, 3,4 Hz, 1H), 7,86 (ddd,J= 7,6, 6,4, 2,3 Hz, 2H), 7,57 -7,48 (m, 3H), 7,45 (dd,J= 7,3, 1,2 Hz, 1H), 7,38 (d,J= 1,1 Hz, 1H), 6,99 (d,J= 2,0Hz, 1H), 6,95 (d,J= 1,4 Hz, 1H), 6,88 (d,J= 1,4 Hz, 1H), 5,11 (s, 2H), 4,01 (s, 3H), 4,00 -3,93 (m, 1H), 3,83 (dt,J= 12,4, 5,6 Hz, 1H), 3,14 (ddd,J= 15,7, 10,1, 5,2 Hz, 1H), 3,03 -2,92 (m, 1H), 2,36 (s, 3H); RMN 19F (376 MHz, CDCh) 6 -63,12; CLEM (IEN): >95 %,m/z= 516,0 [M H]+.
Ejemplo 22-(7-Cloroqumolm-4-il)-7-((2-metil-1H-imidazoM-il)metil)-5-(1-metil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il)-3,4-dihidroisoquinolin-1(2H)-ona
Procedimiento de acoplamiento de Buchwald convencional:Se disolvieron 7-((2-metil-1H-imidazol-1-il)metil)-5-(1-metil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il)-3,4-dihidroisoquinolin-1(2H)-ona (20 mg, 0,051 mmol, 1 equiv.), 7-cloro-4-yodoquinolina (30 mg, 0,10 mmol, 2 equiv.), carbonato de cesio (33 mg, 0,10 mmol, 2 equiv.), Xantphos (5,9 mg, 10 ymol, 0,2 equiv.) y Pd2(dba)3 (4,7 mg, 5,1 ymol, 0,1 equiv.) en 1,4-dioxano (1 ml) en atmósfera de Ar. La mezcla de reacción se agitó durante 14 h a 110 °C y después se enfrió a 23 °C. Se añadió salmuera a la mezcla y se extrajo con EtOAc (3 * 20 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO4 y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó mediante HPLC de fase inversa (Phenomenex Gemini C18, gradiente de H2O/CH3CN del 15-85 % de CH3CN, TFA al 0,1 %) seguido de neutralización con NaHCO3 ac. sat. para producir el compuesto del título (25,1 mg, 0,046 mmol, rendimiento del 89%). RMN 1H (400 MHz, Cloroformo-d) 68,97 (d,J= 4,7 Hz, 1H), 8,16 (d,J= 2,0 Hz, 1H), 8,09 (d,J= 2,0 Hz, 1H), 7,78 (d,J= 8,9 Hz, 1H), 7,50 (dd,J= 9,0, 2,1 Hz, 1H), 7,38 (s, 1H), 7,32 (d,J= 4,7 Hz, 1H), 7,03 (d,J= 2,0 Hz, 1H), 6,94 (d,J= 1,4 Hz, 1H), 6,86 (d,J= 1,4 Hz, 1H), 5,11 (s, 2H), 4,10 -4,02 (m, 1H), 4,01 (s, 3H), 3,80 (dt,J= 12,1, 5,2 Hz, 1H), 3,14 (ddd,J= 16,2, 10,9, 5,2 Hz, 1H), 2,96 (dt,J= 16,4, 4,7 Hz, 1H), 2,34 (s, 3H); Método de CLEM (IEN) 2: >95 %, Tr = 1,252 min,m/z= 550,9 [M+H]+.
Ejemplo 3 2-(3-Metoxiqumolm-5-M)-7-((2-metiMH-imidazoM-N)metN)-5-(1-metN-3-(tnfluorometM)-1H-pirazol-4-¡l)-3,4-dihidro¡soqumolm-1(2H)-ona
El compuesto del título (21 mg, 0,039 mmol, rendimiento del 60 %) se preparó siguiendo el procedimiento de acoplamiento de Buchwald descrito para el Ejemplo 2, sustituyendo 7-cloro-4-yodoquinolina por 5-bromo-3-metoxiquinoleína (31 mg, 0,13 mmol, 2 equiv.). RMN 1H (400 MHz, Cloroformo-d) 68,70 (d,J= 2,8 Hz, 1 H), 8,11 (d,J= 2,0 Hz, 1H), 8,07 (d,J= 8,4 Hz, 1H), 7,59 (dd,J= 8,4, 7,4 Hz, 1H), 7,47 (dd,J= 7,4, 1,2 Hz, 1H), 7,39 (s, 1H), 7,31 (d,J= 2,8 Hz, 1H), 7,01 (d,J= 2,0 Hz, 1H), 6,94 (d,J= 1,4 Hz, 1H), 6,87 (d,J= 1,3 Hz, 1H), 5,12 (s, 2H), 4,04 -3,97 (m, 4H), 3,88 (s, 3H), 3,76 (dt,J= 12,4, 5,3 Hz, 1H), 3,11 (ddd,J= 16,0, 10,7, 5,3 Hz, 1H), 2,97 (dt,J= 16,3, 4,9 Hz, 1H), 2,36 (s, 3H); Método de CLEM (IEN) 2: >95 %, Tr = 1,27 min, m/z = 546,9 [M+H]+.
Ejemplo 4 2-(6-Metoxiqumolm-4-M)-7-((2-metil-1H-imidazoM-il)metil)-5-(1-metM-3-(trifluorometM)-1H-pirazol-4-¡l)-3,4-dihidro¡soqumolm-1(2H)-ona
El compuesto del título (27 mg, 0,050 mmol, rendimiento del 78 %) se preparó siguiendo el procedimiento de acoplamiento de Buchwald descrito para el Ejemplo 2, sustituyendo 7-cloro-4-yodoquinolina por 4-bromo-6-metoxiquinoleína (31 mg, 0,13 mmol, 2 equiv.). r Mn 1H (400 MHz, Cloroformo-d) 6 8,82 (d,J= 4,6 Hz, 1 H), 8,11 (d,J =2,0 Hz, 1H), 8,07 (d,J= 9,2 Hz, 1H), 7,42 - 7,37 (m, 2H), 7,31 (d,J= 4,6 Hz, 1H), 7,06 (d,J= 2,8 Hz, 1H), 7,02 (d,J= 2,0 Hz, 1H), 6,94 (d,J= 1,4 Hz, 1H), 6,87 (d,J= 1,4 Hz, 1H), 5,12 (s, 2H), 4,01 (s, 3H), 4,00-3,94 (m, 1H), 3,86 (s, 3H), 3,80 (dt,J= 12,2, 5,2 Hz, 1H), 3,14 (ddd,J= 16,2, 10,9, 5,2 Hz, 1H), 2,96 (dt,J= 16,4, 4,7 Hz, 1H), 2,35 (s, 3H); Método de CLEM (IEN) 2: >95 %, Tr = 1,182 min,m/z= 546,9 [M+H]+.
Ejemplo 5 7-Metoxi-7'-((2-metil-1H-imidazol-1-il)metM)-5'-(1-metil-3-(trifluorometM)-1H-pirazol-4-M)-3',4'-dihidro-1 'H-[1,2'-biisoqumolm]-1'-ona
El compuesto del título (19 mg, 0,035 mmol, rendimiento del 55% ) se preparó siguiendo el procedimiento de acoplamiento de Buchwald descrito para el Ejemplo 2, sustituyendo 7-cloro-4-yodoquinolina por 1-cloro-7-metoxiisoquinolina (25 mg, 0,13 mmol, 2 equiv.). r Mn 1H (400 MHz, Cloroformo-d) 68,32 (d,J= 5,6 Hz, 1H), 8,13 (d,J= 2,0 Hz, 1H), 7,79 (d,J= 9,0 Hz, 1H), 7,60 (d,J= 5,6 Hz, 1H), 7,41 -7,35 (m, 2H), 7,15 (d,J= 2,5 Hz, 1H), 6,99 (d,J= 2,0 Hz, 1H), 6,95 (d,J= 1,4 Hz, 1H), 6,87 (d,J= 1,4 Hz, 1H), 5,11 (s, 2H), 4,33 -4,28 (m, 1H), 4,02 (s, 3H), 3,86 (s, 3H), 3,83 - 3,76 (m, 1H), 3,15-3,08 (d,J= 12,3 Hz, 1H), 3,00 - 2,96 (m, 1H), 2,36 (s, 3H); RMN 19F (376 MHz, CDCla) 6 -60,17; CLEM (IEN): >95 %,m/z= 546,9 [M+H]+.
Ejemplo 6 2-(6-Metoxi-7-metilqumolm-4-M)-7-((2-metil-1H-imidazoM-il)metM)-5-(1-metil-3-(trifluorometM)-1H-pirazoM-il^^-dihidroisoqumolm-I^HJ-ona
El compuesto del título (12 mg, 0,021 mmol, rendimiento del 42% ) se preparó siguiendo el procedimiento de acoplamiento de Buchwald descrito para el Ejemplo 2, sustituyendo 7-cloro-4-yodoquinolina por 4-bromo-6-metoxi-7-metilquinolina (26 mg, 0,10 mmol, 2 equiv.). RMN 1H (400 MHz, Cloroformo-d) 68,77 (d,J= 4,7 Hz, 1H), 8,12 (d,J= 2,0 Hz, 1H), 7,89 (d,J= 1,2 Hz, 1H), 7,39 (d,J= 1,1 Hz, 1H), 7,25 (d,J= 4,6 Hz, 1H), 7,02 (d,J= 2,0 Hz, 1H), 6,95 (s, 1H), 6,95 (d,J= 1,3 Hz, 1H), 6,87 (d,J= 1,3 Hz, 1H), 5,12 (s, 2H), 4,01 (s, 3H), 4,00 - 3,93 (m, 1H), 3,86 (s, 3H), 3,79 (dt,J= 12,3, 5,2 Hz, 1H), 3,13 (ddd,J= 16,2, 10,9, 5,2 Hz, 1H), 2,96 (dt,J= 16,3, 4,7 Hz, 1H), 2,40 (s, 3H), 2,35 (s, 3H); RMN 19F (376 MHz, CDCla) 6 -60,16; Método de CLEM (IEN) 2: >95 %, Tr = 1,29 min,m/z= 561,0 [M+H]+.
Ejemplo 7 2-(6-Metoxi-8-metNqumolm-4-M)-7-((2-metiMH-imidazoM-N)metM)-5-(1-metN-3-(trifluorometM)-1H-pirazol-4-M)-3,4-dih¡dro¡soqumolm-1(2H)-ona
El compuesto del título (36 mg, 0,064 mmol, rendimiento del 63 %) se preparó siguiendo el procedimiento de acoplamiento de Buchwald descrito para el Ejemplo 2, sustituyendo 7-doro-4-yodoquinolina por 4-bromo-6-metoxi-8-metilquinolina (52 mg, 0,21 mmol, 2 equiv.). RMN 1H (400 MHz, Cloroformo-d) 68,85 (d,J= 4,6 Hz, 1H), 8,13 (d,J= 2,0 Hz, 1H), 7,39 (d,J= 1,1 Hz, 1H), 7,32 (d,J= 4,6 Hz, 1H), 7,28 (dd,J= 2,8, 1,2 Hz, 1H), 7,01 (d,J= 2,0 Hz, 1H), 6,96 (d,J= 1,4 Hz, 1H), 6,93 (d,J= 2,8 Hz, 1H), 6,88 (d,J= 1,3 Hz, 1H), 5,13 (s, 2H), 4,02 (s, 3H), 3,97 (ddd,J= 12,2, 10,9, 4,3 Hz, 1H), 3,85 (s, 3H), 3,79 (dt,J= 12,3, 5,2 Hz, 1H), 3,14 (ddd,J= 16,2, 10,9, 5,2 Hz, 1H), 2,96 (dt,J= 16,4, 4,7 Hz, 1H), 2,80 (s, 3H), 2,36 (s, 3H); RMN 19F (376 MHz, CDCh) 6 -60,16; CLEM (IEN): >95%, m/z = 561,0 [M+H]+.
Ejemplo 8 2-(6-Metoxi-2-metNqumolm-4-M)-7-((2-metiMH-imidazoM-N)metM)-5-(1-metil-3-(trifluorometM)-1H-pirazol-4-M)-3,4-dih¡dro¡soqumolm-1(2H)-ona
El compuesto del título (12 mg, 0,022 mmol, rendimiento del 43% ) se preparó siguiendo el procedimiento de acoplamiento de Buchwald descrito para el Ejemplo 2, sustituyendo 7-cloro-4-yodoquinolina por 4-bromo-6-metoxi-2-metilquinolina (26 mg, 0,10 mmol, 2 equiv.). RMN 1H (400 MHz, Cloroformo-d) 68,12 (d,J= 2,0 Hz, 1H), 8,00 (d,J= 9,2 Hz, 1H), 7,40 - 7,35 (m, 2H), 7,23 (s, 1H), 7,03 (d,J= 2,7 Hz, 1H), 7,02 (d,J= 2,0 Hz, 1H), 6,96 (d,J= 1,3 Hz, 1H), 6,88 (d,J= 1,4 Hz, 1H), 5,13 (s, 2H), 4,02 (s, 3H), 3,96 (ddd,J= 12,3, 10,9, 4,4 Hz, 1H), 3,85 (s, 3H), 3,84 -3,74 (m, 1H), 3,13 (ddd,J= 16,2, 10,9, 5,3 Hz, 1H), 2,96 (dt,J= 16,3, 4,7 Hz, 1H), 2,72 (s, 3H), 2,36 (s, 3H); RMN 19F (376 MHz, CDCla) 6 -60,16; Método de CLEM (IEN) 2: >95 %, Tr = 1,114 min,m/z= 561,0 [M+H]+.
Ejemplo 9 2-(3-Cloro-6-metoxiqumolm-4-M)-7-((2-metN-1H-imidazoM-N)metM)-5-(1-metil-3-(trifluorometM)-1H-pirazoM-ilj^^-dihidroisoqumolm-I^HJ-ona
El compuesto del título (21 mg, 0,036 mmol, rendimiento del 69 %) se preparó siguiendo el procedimiento de acoplamiento de Buchwald descrito para el Ejemplo 2, sustituyendo 7-cloro-4-yodoquinolina por 4-bromo-3-cloro-6-metoxiquinoleína (28 mg, 0,10 mmol, 2 equiv.). r Mn 1H (400 Mh z , Cloroformo-d) 68,81 (s, 1 H), 8,13 (d,J =2,0 Hz, 1H), 8,06 (d,J= 9,2 Hz, 1H), 7,43 - 7,37 (m, 2H), 7,04 (d,J= 2,7 Hz, 1H), 7,02 (d,J= 2,0 Hz, 1H), 6,96 (d,J= 1,3 Hz, 1H), 6,88 (d,J =1,3 Hz, 1H), 5,13 (s, 2H), 4,02 (s, 3H), 3,93 (ddd,J= 12,3, 7,8, 5,8 Hz, 1H), 3,87 (s, 3H), 3,74 (dt,J= 12,2, 6,0 Hz, 1H), 3,13 - 3,07 (m, 2H), 2,37 (s, 3H); RMN 19F (376 MHz, CDCh) 6 -60,13; Método de CLEM (IEN) 2: >95 %, Tr = 1,411 min,m/z= 580,9 [M+H]+.
Ejemplo 10 6'-Metil-7-((2-metil-1H-imidazol-1-il)metM)-5-(1-metil-3-(trifluorometM)-1H-pirazol-4-M)-3,4-dihidro-1H-[2,4'-biisoqumolm]-1-ona
El compuesto del título (19 mg, 0,036 mmol, rendimiento del 57% ) se preparó siguiendo el procedimiento de acoplamiento de Buchwald descrito para el Ejemplo 2, sustituyendo 7-cloro-4-yodoquinolina por 4-bromo-6-metilisoquinolina (29 mg, 0,13 mmol, 2 equiv.). RMN 1H (400 MHz, Cloroformo-d) 69,17 (s, 1H), 8,46 (s, 1H), 8,12 (d,J= 2,0 Hz, 1H), 7,95 (d,J= 8,3 Hz, 1H), 7,55 (d,J= 1,8 Hz, 1H), 7,52 - 7,45 (m, 1H), 7,39 (d,J= 1,3 Hz, 1H), 7,01 (d,J= 2,0 Hz, 1H), 6,94 (d,J= 1,4 Hz, 1H), 6,87 (d,J= 1,3 Hz, 1H), 5,12 (s, 2H), 4,05 -3,95 (m, 5H), 3,89 -3,80 (m, 1H), 3,12 (ddd,J= 15,1, 9,5, 5,2 Hz, 1H), 3,06 - 2,96 (m, 1H), 2,54 (s, 3H), 2,36 (s, 3H); RMN 19F (376 MHz, CDCla) 6 -60,05; Método de CLEM (IEN) 2: >95 %, T<r>= 1,202 min, m/z = 531,0 [M+H]+.
Ejemplo 11 2-(8-Metoxi-3-metNqumolm-5-M)-7-((2-metiMH-imidazoM-N)metM)-5-(1-metN-3-(trifluorometM)-1H-pirazol-4-M)-3,4-dih¡dro¡soqumolm-1(2H)-ona
El compuesto del título (4,5 mg, 8,0 umol 16 %) se preparó siguiendo el procedimiento de acoplamiento de Buchwald descrito para el Ejemplo 2, sustituyendo 7-cloro-4-yodoquinolina y Xantphos por 5-bromo-8-metoxi-3-metilquinolina (Intermedio 14, 26 mg, 0,10 mmol, 2 equiv.) y BrettPhos (5,5 mg, 10umol, 0,2 equiv.), respectivamente. RMN 1H (400 MHz, Cloroformo-d) 68,79 (d,J= 2,2 Hz, 1H), 8,11 (d,J= 2,0 Hz, 1H), 7,93 (d,J= 2,1 Hz, 1H), 7,54 (d,J= 8,7 Hz, 1H), 7,48 (d,J= 8,7 Hz, 1H), 7,38 (s, 1H), 6,99 (d,J= 2,0 Hz, 1H), 6,96 (s, 1H), 6,88 (d,J= 1,4 Hz, 1H), 5,12 (s, 2H), 4,13 (s, 3H), 4,02 (s, 3H), 3,89 (d,J= 15,8 Hz, 2H), 3,00 (t,J= 6,3 Hz, 2H), 2,53 (s, 3H), 2,37 (s, 3H); RMN 19F (376 MHz, CDCla) 6 -60,07; Método de CLEM (IEN) 2: >95 %, Tr = 1,193 min,m/z= 561,0 [M+H]+.
Ejemplo 12 7-((1H-Imidazol-1-N)metM)-2-(3-metoxiqumolm-5-M)-5-(1-metN-3-(trifluorometM)-1H-pirazol-4-M)-3,4-dihidroisoqumolm-1(2H)-ona
El compuesto del título (195 mg, 0,16 mmol, rendimiento del 55% ) se preparó siguiendo el procedimiento de acoplamiento de Buchwald descrito para el Ejemplo 2, usando 7-((1H-imidazol-1-il)metil)-5-(1-metil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il)-3,4-dihidroisoquinolin-1(2H)-ona (Intermedio 8 , 250 mg, 0,66 mmol, 1 equiv.), 5-bromo-3-metoxiquinolina (317 mg, 1,33 mmol, 2 equiv.) y Xantphos (116 mg, 0,20 mmol, 0,3 equiv.) a 115 °C. RMN 1H (400 MHz, Cloroformo-d) 68,71 (d,J= 2,9 Hz, 1H), 8,17 (d,J= 2,0 Hz, 1H), 8,08 (dt,J= 8,5, 1,0 Hz, 1H), 7,64 - 7,58 (m, 2H), 7,48 (dd,J= 7,4, 1,2 Hz, 1H), 7,41 (d,J =1,1 Hz, 1H), 7,31 (d,J= 2,9 Hz, 1H), 7,17 (d,J= 2,0 Hz, 1H), 7,11 (t,J= 1,1 Hz, 1H), 6,96 (t,J= 1,3 Hz, 1H), 5,20 (s, 2H), 4,05-3,98 (s, 4H), 3,89 (s, 3H), 3,77 (dt,J= 12,4, 5,3 Hz, 1H), 3,12 (ddd,J= 16,0, 10,6, 5,2 Hz, 1H), 2,99 (dt,J= 16,3, 4,9 Hz, 1H); Método de CLEM (IEN) 2: >95 %, T<r>= 1,310 min,m/z= 532,9 [M+H]+.
Ejemplo 13 7-((1H-Imidazol-1-N)metM)-2-(6-metoxiqumolm-4-M)-5-(1-metil-3-(trifluorometM)-1H-pirazol-4-M)-3,4-dihidroisoqumolm-1(2H)-ona
El compuesto del título (23 mg, 0,043 mmol, rendimiento del 54 %) se preparó siguiendo el procedimiento de acoplamiento de Buchwald descrito para el Ejemplo 12, sustituyendo 5-bromo-3-metoxiquinoleína por 4-bromo-6-metoxiquinoleína (38 mg, 0,16 mmol, 2 equiv.). RMN 1H (400 MHz, Cloroformo-d) 68,81 (d,J= 4,6 Hz, 1H), 8,14 (d,J= 2,0 Hz, 1H), 8,06 (d,J= 9,2 Hz, 1H), 7,55 (s, 1H), 7,42 -7,37 (m, 2H), 7,30 (d,J= 4,6 Hz, 1H), 7,17 (d,J= 2,0 Hz, 1H), 7,08 (s, 1H), 7,05 (d,J= 2,7 Hz, 1H), 6,93 (d,J= 1,7 Hz, 1H), 5,17 (s, 2H), 4,00 (s, 3H), 3,99 -3,95 (m, 1H), 3,85 (s, 3H), 3,79 (dt,J= 12,3, 5,2 Hz, 1H), 3,13 (ddd,J= 16,2, 10,9, 5,2 Hz, 1H), 2,96 (dt,J= 16,4, 4,8 Hz, 1H); Método de CLEM (IEN) 2: >95 %, Tr = 1,223 min,m/z= 532,9 [M+H]+.
Ejemplo 147-((1H-ImidazoM-N)metM)-2-(6-metoxi-2-metNqumolm-4-M)-5-(1-metN-3-(trifluorometM)-1H-pirazol-4-¡l)-3,4-dihidro¡soqumolm-1(2H)-ona
El compuesto del título (30 mg, 0,054 mmol, rendimiento del 68 %) se preparó siguiendo el procedimiento de acoplamiento de Buchwald descrito para el Ejemplo 12, sustituyendo 5-bromo-3-metoxiquinoleína por 4-bromo-6-metoxi-2-metilquinolina (40 mg, 0,16 mmol, 2 equiv.). RMN 1H (400 MHz, Cloroformo-d) 6 8,14 (d,J= 2,0 Hz, 1H), 7,97 (d,J= 9,2 Hz, 1H), 7,55 (s, 1H), 7,40 (s, 1H), 7,35 (dd,J= 9,1, 2,8 Hz, 1H), 7,21 (s, 1H), 7,16 (d,J= 2,0 Hz, 1H), 7,07 (s, 1H), 7,01 (d,J= 2,8 Hz, 1H), 6,93 (s, 1H), 5,17 (s, 2H), 4,00 (s, 3H), 3,99 -3,91 (m, 1H), 3,83 (s, 3H), 3,78 (dt,J= 12,2, 5,2 Hz, 1H), 3,12 (ddd,J= 16,0, 10,7, 5,2 Hz, 1H), 2,95 (dt,J= 16,4, 4,8 Hz, 1H), 2,70 (s, 3H); Método de CLEM (IEN) 2: >95 %, Tr = 1,178 min, m/z = 546,9 [M+H]+.
Ejemplo 15 7-((1H-Imidazol-1-il)metM)-5-(1-metil-3-(trifluorometM)-1H-pirazol-4-M)-2-(6-metilqumolm-4-M)-3,4-dihidroisoqumolm-1(2H)-ona
El compuesto del título (45 mg, 0,087 mmol, rendimiento del 82 %) se preparó siguiendo el procedimiento de acoplamiento de Buchwald descrito para el Ejemplo 12, sustituyendo 5-bromo-3-metoxiquinoleína por 4-bromo-6-metilquinolina (47 mg, 0,21 mmol, 2 equiv.). r Mn 1H (400 MHz, Cloroformo-d) 68,89 (d,J= 4,6 Hz, 1H), 8,15 (d,J= 2,0 Hz, 1H), 8,09 -8,02 (m, 1H), 7,59 -7,53 (m, 3H), 7,40 (d,J= 1,1 Hz, 1H), 7,30 (d,J= 4,6 Hz, 1H), 7,18 (d,J= 2,0 Hz, 1H), 7,08 (s, 1H), 6,93 (s, 1H), 5,18 (s, 2H), 4,03 -4,96 (m, 4H), 3,82 (dt,J= 12,2, 5,4 Hz, 1H), 3,15 (ddd,J= 15,9, 10,5, 5,2 Hz, 1H), 2,97 (dt,J= 16,3, 4,9 Hz, 1H), 2,51 (s, 3H); RMN 19F (376 MHz, CDCla) 6 -60,04; Método de CLEM (IEN) 2: >95 %, T<r>= 1,116 min,m/z= 517,0 [M H]+.
Ejemplo 16 7-((1H-ImidazoM-il)metM)-6'-metil-5-(1-metil-3-(trifluorometM)-1H-pirazol-4-M)-3,4-dihidro-1H [2,4'-biisoqumolm]-1-ona
El compuesto del título (22 mg, 0,043 mmol, rendimiento del 53 %) se preparó siguiendo el procedimiento de acoplamiento de Buchwald descrito para el Ejemplo 12, sustituyendo 5-bromo-3-metoxiquinoleína por 4-bromo-6-metilisoquinolina (36 mg, 0,16 mmol, 2 equiv.). RMN 1H (400 MHz, Cloroformo-d) 69,19 - 9,17 (m, 1 H), 8,46 (s, 1H), 8,16 (d,J= 2,0 Hz, 1H), 7,95 (d,J= 8,4 Hz, 1H), 7,56 (s, 1H), 7,56 -7,53 (m, 1H), 7,48 (dd,J= 8,4, 1,6 Hz, 1H), 7,41 (d,J= 1,1 Hz, 1H), 7,17 (d,J= 2,0 Hz, 1H), 7,09 (s, 1H), 6,94 (d,J= 1,4 Hz, 1H), 5,19 (s, 2H), 4,01 (s, 3H), 4,00 -3,94 (m, 1H), 3,85 (ddd,J= 12,1, 6,5, 5,2 Hz, 1H), 3,12 (ddd,J= 16,3, 9,5, 5,1 Hz, 1H), 3,01 (ddd,J= 16,3, 6,5, 4,8 Hz, 1H), 2,54 (s, 3H); Método de CLEM (IEN) 2: >95 %, Tr = 1,229 min,m/z= 517,0 [M+H]+.
Ejemplo 17 7-((1H-Imidazol-1-il)metM)-2-(6,8-dimetoxiqumolm-4-M)-5-(1-metil-3-(trifluorometM)-1H-pirazol-4-M)-3,4-dihidroisoqumolm-1(2H)-ona
El compuesto del título (30 mg, 0,053 mmol, rendimiento del 50 %) se preparó siguiendo el procedimiento de acoplamiento de Buchwald descrito para el Ejemplo 12, sustituyendo 5-bromo-3-metoxiquinoleína por 4-bromo-6,8-dimetoxiquinoleína (57 mg, 0,21 mmol, 2 equiv.). RMN 1H (400 MHz, Cloroformo-d) 6 8,81 (dd,J= 4,6, 1,2 Hz, 1H), 8,16 (d,J =1,9 Hz, 1H), 7,56 (s, 1H), 7,40 (s, 1H), 7,34 (dd,J = 4,7,1,2 Hz, 1H), 7,17 (d,J =1,9 Hz, 1H), 7,09 (s, 1H), 6,94 (d,J= 1,6 Hz, 1H), 6,74 (t,J= 1,8 Hz, 1H), 6,63 (dd,J= 2,5, 1,3 Hz, 1H), 5,18 (s, 2H), 4,06 (s, 3H), 4,01 (s, 3H), 3,99 - 3,91 (m, 1H), 3,84 (d,J= 1,3 Hz, 3H), 3,79 (td,J= 11,6, 10,3, 4,6 Hz, 1H), 3,13 (ddd,J= 16,3, 10,9, 5,3 Hz, 1H), 2,96 (dt,J= 16,4, 4,9 Hz, 1H); RMN 19F (376 MHz, CDCI3) 8 -60,16; Método de CLEM (IEN) 2: >95 %, Tr = 1,162 min, m/z = 562,9 [M+H]+.
Ejemplo 18 7-((1H-Im¡dazol-1-¡l)metM)-2-(6,8-d¡metox¡-2-met¡lqumolm-4-M)-5-(1-met¡l-3-(tr¡fluoromet¡l)-1H-pirazol-4-M)-3,4-dih¡dro¡soqumolm-1(2H)-ona
El compuesto del título (22 mg, 0,038 mmol, rendimiento del 36 %) se preparó siguiendo el procedimiento de acoplamiento de Buchwald descrito para el Ejemplo 12, sustituyendo 5-bromo-3-metoxiquinoleína por 4-bromo-6,8-dimetoxi-2-metilquinolina (60 mg, 0,21 mmol, 2 equiv.). RMN 1H (400 MHz, Cloroformo-d) 88,14 (d,J= 2,0 Hz, 1H), 7,56 (s, 1H), 7,40 (d,J= 1,0 Hz, 1H), 7,25 (s, 1H), 7,16 (d,J= 2,0 Hz, 1H), 7,08 (t,J= 1,1 Hz, 1H), 6,94 (d,J= 1,3 Hz, 1H), 6,72 (d,J= 2,5 Hz, 1H), 6,60 (d,J= 2,5 Hz, 1H), 5,18 (s, 2H), 4,04 (s, 3H), 4,01 (s, 3H), 3,97 -3,88 (m, 1H), 3,82 (s, 3H), 3,77 (dt,J= 12,3, 5,3 Hz, 1H), 3,12 (ddd,J= 16,2, 10,8, 5,3 Hz, 1H), 2,94 (dt,J= 16,4, 4,8 Hz, 1H), 2,75 (s, 3H); RMN 19F (376 MHz, CDCh) 8 -60,2; Método de CLEM (IEN) 2: >95 %, Tr = 1,440 min,m/z= 576,9 [M H]+.
Ejemplo 197-((1H-Imidazol-1-N)metM)-2-(8-metoxi-6-metNqumolm-4-M)-5-(1-metil-3-(trifluorometM)-1H-pirazol-4-¡l)-3,4-dih¡dro¡soqumolm-1(2H)-ona
El compuesto del título (32 mg, 0,059 mmol, rendimiento del 55 %) se preparó siguiendo el procedimiento de acoplamiento de Buchwald descrito para el Ejemplo 12, sustituyendo 5-bromo-3-metoxiquinoleína por 4-bromo-8-metoxi-6-metilquinolina (54 mg, 0,21 mmol, 2 equiv.). RMN 1H (400 MHz, Cloroformo-d) 8 8,89 (d,J= 4,6 Hz, 1H), 8,14 (d,J= 2,0 Hz, 1H), 7,55 (s, 1H), 7,40 (s, 1H), 7,32 (d,J= 4,6 Hz, 1H), 7,16 (d,J= 2,0 Hz, 1H), 7,14 (d,J= 1,4 Hz, 1H), 7,08 (s, 1H), 6,93 (d,J= 1,5 Hz, 1H), 6,90 (d,J= 1,6 Hz, 1H), 5,17 (s, 2H), 4,07 (s, 3H), 4,00 (s, 3H), 3,99 -3,91 (m, 1H), 3,80 (dt,J= 11,7, 5,4 Hz, 1H), 3,14 (ddd,J= 15,9, 10,5, 5,2 Hz, 1H), 2,96 (dt,J= 16,5, 4,9 Hz, 1H), 2,49 (s, 3H); RMN 19F (376 MHz, CDCla) 8 -60,04; Método de CLEM (IEN) 2: >95 %, Tr = 1,097 min,m/z= 546,9 [M+H]+.
Ejemplo 20 7-((1H-ImidazoM-il)metM)-2-(6-etil-8-metoxiqumolm-4-M)-5-(1-metil-3-(trifluorometM)-1H-pirazol-4-¡l)-3,4-dih¡droisoqumolm-1(2H)-ona
Etapa A. Preparación de 5-(((4-bromo-2-metoxifeml)ammo)metileno)-2,2-dimetil-1,3-dioxano-4,6-diona.A una solución de 4-bromo-2-metoxianilina (6,3 g, 31,2 mmol, 1 equiv.) y ácido de Meldrum (5,39 g, 37,4 mmol, 1,2 equiv.) en EtOH (50 ml) se le añadió ortoformiato de trietilo (5,2 ml, 31,2 mmol, 1 equiv.). La reacción se agitó a 80 °C durante la noche. La reacción se enfrió a 0 °C, se filtró y se lavó con EtOH frío para producir el compuesto del título (10,96 g, 30,8 mmol, rendimiento del 99 %). RMN 1H (400 MHz, Cloroformo-d) 811,46 (s, 1H), 8,61 (d,J= 14,6 Hz, 1H), 7,23 -7,14 (m, 2H), 7,12 (d,J= 1,7 Hz, 1H), 3,96 (s, 4H), 1,75 (s, 6 H).
Etapa B. Preparación de 6-bromo-8-metoxiquinolin-4-ol.Se añadió 5-(((4-bromo-2-metoxifenil)amino)metileno)-2,2-dimetil-1,3-dioxano-4,6-diona (10,96 g, 30,8 mmol, 1 equiv.) en porciones a Dowtherm A (20 ml) a 260 °C y la mezcla se agitó durante 30 min. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y se añadieron hexanos. La mezcla resultante se filtró y el sólido se lavó con hexanos para producir el compuesto del título (7,20 g, 28,3 mmol, rendimiento del 92 %). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 811,50 (s, 1H), 7,77 (t,J= 6,7 Hz, 1H), 7,73 (d,J= 2,0 Hz, 1H), 7,38 (d,J= 2,1 Hz, 1H), 6,08 (d,J= 7,4 Hz, 1H), 4,01 (s, 3H).
Etapa C. Preparación de 6-etil-8-metoxiquinolin-4-ol.Una mezcla de 6-bromo-8-metoxiquinolin-4-ol (215 mg, 0,85 mmol, 1 equiv.), trietilborano (2 ml, 1,7 mmol, 2 equiv, 1 M THF), carbonato de cesio (551 mg, 1,7 mmol, 2 equiv.), y Pd(dppf)Cl2 (31,0 mg, 42,3 umol, 0,05 equiv.) en THF (3 ml) se agitó durante 3 h a 60 °C en atmósfera de Ar en un tubo sellado. La reacción se enfrió a 0 °C y se interrumpió con NaOH ac. al 10 % y H2O2 ac. al 30 %. La mezcla resultante se calentó a 23 °C, se añadió salmuera y la mezcla se extrajo con EtOAc (3 x 20 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO4 y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (Combi-flash Rf, Hex/EtOAc = gradiente del 0-100 % seguido de DCM/MeOH = gradiente del 0-10 %) para proporcionar el compuesto del título (173 mg, 0,85 mmol, cuant.). RMN 1H (400 MHz, DMSO-cfe) 6 11,28 (s, 1H), 7,46 (d,J =1,7 Hz, 1H), 7,11 (d,J= 1,7 Hz, 1H), 6,00 (d,J= 7,3 Hz, 1H), 5,75 (s, 1H), 3,98 (s, 3H), 2,70 (c,J= 7,6 Hz, 2H), 1,23 (t,J= 7,6 Hz, 3H); CLEM (IEN): Método 2: Tr = 1,185 min, m/z = 204,1 [M+H]+.
Etapa D. Preparación de 4-bromo-6-etil-8-metoxiquinolina.A una solución de 6-etil-8-metoxiquinolin-4-ol (170 mg, 0,84 mmol, 1 equiv.) en DMF (5 ml) se le añadió PBr3 (0,16 ml, 1,67 mmol, 2 equiv.) gota a gota a 0 °C. La mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante la noche. La reacción se interrumpió con hielo y el pH se ajustó a 7 con NaHCO3. El sólido se filtró, se lavó con agua y se secó para producir el compuesto del título (169 mg, 0,64 mmol, rendimiento del 76 %). RMN 1H (400 MHz, Cloroformo-d) 6 8,46 (d,J =4,6 Hz, 1H), 7,53 (d,J= 4,6 Hz, 1H), 7,39 (dt,J= 1,8, 0,9 Hz, 1H), 6,81 (d,J= 1,7 Hz, 1H), 3,96 (s, 3H), 2,70 (c,J= 7,5 Hz, 2H), 1,23 (t,J= 7,6 Hz, 3H); CLEM (IEN): Método 2: Tr = 1,231 min,m/z= 266,0 [M+H]+.
Etapa E. Preparación de 7-((1H ImidazoM-il)metil)-2-(6-etil-8-metoxiqumolm-4-il)-5-(1-metil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il)-3,4-dihidroisoqumolm-1(2H)-ona.Se disolvieron 7-((1H-imidazol-1-il)metil)-5-(1-metil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il)-3,4-dihidroisoquinolin-1(2H)-ona (Intermedio 8 , 1,0 equiv.), 4-bromo-6-etil-8-metoxiquinoleína (Intermedio 17, 57 mg, 0,21 mmol, 2 equiv.), carbonato de cesio (2,0 equiv.), Xantphos (0,2 equiv.) y Pd2(dba)3 (0,1 equiv.) en 1,4-dioxano en atmósfera de Ar. La mezcla de reacción se agitó durante 14 h a 110 °C y después se enfrió a 23 °C. Se añadió salmuera a la mezcla y se extrajo con EtOAc (3 x 50 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO4 y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó mediante HPLC de fase inversa (Phenomenex Gemini C18, gradiente de H2O/CH3CN del 10-70 % de CH3CN, TFA al 0,1 %) seguido de neutralización con NaHCO3 ac. sat. para producir el compuesto del título (30 mg, 0,054 mmol, rendimiento del 50 %). RMN 1H (400 MHz, Cloroformo-d) 68,92 (d,J= 4,6 Hz, 1H), 8,17 (d,J= 2,0 Hz, 1H), 7,59 (s, 1H), 7,41 (d,J= 1,1 Hz, 1H), 7,35 (d,J= 4,6 Hz, 1H), 7,18 (t,J= 2,2 Hz, 2H), 7,10 (d,J= 1,3 Hz, 1H), 6,95 (d,J= 1,6 Hz, 2H), 5,20 (s, 2H), 4,10 (s, 3H), 4,02 (s, 3H), 3,96 (ddd,J= 12,2, 10,6, 4,4 Hz, 1H), 3,82 (dt,J= 12,3, 5,3 Hz, 1H), 3,15 (ddd,J= 16,0, 10,6, 5,2 Hz, 1H), 2,97 (dt,J= 16,3, 4,9 Hz, 1H), 2,80 (c,J= 7,6 Hz, 2H), 1,30 (t,J= 7,6 Hz, 3H); RMN 19F (376 MHz, Cloroformo-d) 6 -60,11. Método de CLEM (IEN) 3: >95 %, Tr = 1,849 min,m/z= 561,1 [M+H]+.
Ejemplo 217-((1H-Imidazol-1-il)metM)-1'-cloro-6'-metoxi-5-(1-metil-3-(trifluorometM)-1H-pirazol-4-M)-3,4-dihidro-1H-[2,4'-biisoquinolm]-1-ona
El compuesto del título (52 mg, 0,092 mmol, rendimiento del 75 %) se preparó siguiendo los procedimientos descritos en el Ejemplo 12, sustituyendo 5-bromo-3-metoxiquinoleína por 1-cloro-4-yodo-6-metoxisoquinolina (78 mg, 0,25 mmol, 2 equiv.). Método de CLEM (IEN) 2: >95 %, T<r>= 1,300 min,m/z= 566,8 [M H]+.
Ejemplo 22 7-((1H-Imidazol-1-il)metil)-1',6'-dimetoxi-5-(1-metil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il)-3,4-dihidro-1H-[2,4'-biisoquinolin]-1-ona
A una solución de 7-((1H-imidazol-1-il)metil)-1'-cloro-6'-metoxi-5-(1-metil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il)-3,4-dihidro-1H-[2,4'-biisoquinolin]-1-ona (Ejemplo 21, 25 mg, 0,044 mmol, 1 equiv.) en MeOH (0,6 ml) se le añadió metóxido de sodio (15 ul, 0,066 mmol, 1,5 equiv.) gota a gota a 23 °C. La mezcla de reacción se agitó durante 12 h a 23 °C y después se concentró a presión reducida. El residuo se disolvió en EtOAc y se lavó con agua y salmuera. La capa orgánica se desecó sobre MgSO4, se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante HPLc de fase inversa (Phenomenex Gemini C18, gradiente de H2O/CH3CN del 10-80 % de CH3CN, TFA al 0,1 %) para producir el compuesto del título (3,0 mg, 0,005 mmol, rendimiento del 12 %). RMN 1H (400 MHz, Cloroformo-d) 68,22 (d,J =9,1 Hz, 1H), 8,17 (d,J = 2,0 Hz,1H), 7,96 (s, 1H), 7,60 (s, 1H), 7,40 (d,J =1,1 Hz, 1H), 7,19 (dd,J =9,1,2,5 Hz, 1H), 7,15 (d,J= 2,0 Hz, 1H), 7,11 (s, 1H), 6,96 (s, 1H), 6,94 (d,J= 2,5 Hz, 1H), 5,20 (s, 2H), 4,12 (s, 3H), 4,02 (s, 3H), 3,93 (ddd,J= 12,4, 9,7, 4,6 Hz, 1H), 3,87 (s, 3H), 3,79 (dt,J= 12,2, 5,5 Hz, 1H), 3,09 (ddd,J= 15,3, 9,8, 5,2 Hz, 1H), 2,98 (dt,J= 16,3, 5,4 Hz, 1H); RMN 19F (376 MHz, CDCI3) 8 -60,14; Método de CLEM (IEN) 2: >95 %, Tr = 1,422 min, m/z = 562,9 [M+H]+.
Ejemplo 237-((1H-ImidazoM-N)metM)-2-(8-metoxi-3-metNqumolm-5-M)-5-(1-metN-3-(trifluorometM)-1H-pirazol-4-¡l)-3,4-dihidro¡soqumolm-1(2H)-ona
Se disolvieron 7-((1H-imidazol-1-il)metil)-5-(1-metil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il)-3,4-dihidroisoquinolin-1(2H)-ona (Intermedio 8 , 20 mg, 0,053 mmol, 1 equ¡v.), 5-yodo-8-metox¡-3-met¡lqu¡nol¡na (Intermed¡o 18, 32 mg, 0,11 mmol, 2 equ¡v.), fosfato de potasio tribásico (23 mg, 0,11 mmol, 2 equiv.), (1S,2S)-W1,W2-dimetilciclohexano-1,2-diamina (0,76 mg, 0,84 pl, 5,3 pmol, 0,1 equiv.) y yoduro de cobre(I) (1,0 mg, 5,3 pmol, 0,1 equiv.) en 1,4-dioxano (1 ml) en atmósfera de Ar. La mezcla de reacción se agitó durante 14 h a 115 °C y después se enfrió a 23 °C. Se añadió salmuera a la mezcla y se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO4 y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó mediante HPLC de fase inversa (Phenomenex Gemini C18, gradiente de H2O/CH3CN del 15-80 % de CH3CN, TFA al 0,1 %) seguido de neutralización con NaHCO3 ac. sat. para producir el compuesto del título (14 mg, 0,025 mmol, rendimiento del 47 %). RMN 1H (400 MHz, Cloroformo-d) 88,80 (d,J= 2,1 Hz, 1H), 8,15 (d,J= 2,0 Hz, 1H), 7,82 (dd,J= 2,2, 1,2 Hz, 1H), 7,58 (s, 1H), 7,39 (d,J= 8,2 Hz, 2H), 7,16 (d,J= 2,0 Hz, 1H), 7,10 (s, 1H), 7,00 (d,J= 8,2 Hz, 1H), 6,95 (s, 1H), 5,18 (s, 2H), 4,10 (s, 3H), 4,01 (s, 3H), 3,96 (ddd,J= 12,3, 9,8, 4,5 Hz, 1H), 3,76 (dt,J= 12,0, 5,6 Hz, 1H), 3,11 (ddd,J= 15,5, 10,0, 5,2 Hz, 1H), 2,98 (dt,J= 16,3, 5,3 Hz, 1H), 2,50 (s, 3H); RMN 19F (376 MHz, CDCh) 8 - 60,07; Método de CLEM (IEN) 3: >95 %, Tr = 1,824 min,m/z= 547,2 [M+H]+.
Ejemplo 24 7-((1H-Imidazol-1-il)metM)-8'-cloro-6'-metil-5-(1-metil-3-(trifluorometM)-1H-pirazol-4-M)-3,4-dihidro-1H-[2,4'-biisoqumolm]-1-ona
El compuesto del título (35 mg, 0,064 mmol, rendimiento del 79 %) se preparó siguiendo el procedimiento de acoplamiento de Buchwald descrito para el Ejemplo 2, usando 7-((1H-imidazol-1-il)metil)-5-(1-metil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il)-3,4-dlhidrolsoquinolin-1(2H)-ona (30 mg, 0,080 mmol, 1 equiv.) y 4-bromo-8-cloro-6-metilisoquinolina (41 mg, 0,16 mmol, 2 equiv.). RMN 1H (400 MHz, Cloroformo-d) 89,60 (s, 1H), 8,55 (s, 1H), 8,16 (s, 1H), 7,57 (s, 1H), 7,54 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,48 (s, 1H), 7,41 (s, 1H), 7,19 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,10 (s, 1H), 6,95 (s, 1H), 5,20 (s, 2H), 4,04 (s, 3H), 4,02 (m, 1H), 3,83 (m, 1H), 3,12 (m, 1H), 3,04 (m, 1H), 2,52 (s, 3H); CLEM (IEN): >88 %,m/z= 551,4 [M+H]+.
Ejemplo 25 7-((1H-Imidazol-1-il)metM)-2-(6-metoxiqumazolm-4-M)-5-(1-metil-3-(trifluorometM)-1H-pirazol-4-M)-3,4-dihidroisoqumolm-1(2H)-ona
El compuesto del título (11 mg, 0,021 mmol, rendimiento del 13%) se preparó siguiendo el procedimiento de acoplamiento de Buchwald descrito para el Ejemplo 12, sustituyendo 5-bromo-3-metoxiquinoleína por 4-cloro-6-metoxiquinozolina (62 mg, 0,32 mmol, 2 equiv.). RMN 1H (400 MHz, Cloroformo-d) 89,09 (s, 1H), 8,17 (d,J= 2,0 Hz, 1H), 8,00 (d,J= 9,2 Hz, 1H), 7,57 (dd,J= 9,2, 2,8 Hz, 2H), 7,41 (d,J= 1,1 Hz, 1H), 7,19 (d,J= 2,0 Hz, 1H), 7,11 (s, 1H), 7,04 (d,J= 2,8 Hz, 1H), 6,95 (s, 1H), 5,20 (s, 2H), 4,16 (s, 2H), 4,03 (s, 3H), 3,88 (s, 3H), 3,06 (t,J= 6,3 Hz, 2H); RMN 19F (376 MHz, CDCh) 8 -60,10; Método de CLEM (IEN) 2: >95%, Tr = 1,305 min,m/z= 534,0 [M+H]+.
Ejemplo 26 7-((1H-Im¡dazoM-¡l)metM)-2-(1,2-d¡met¡MH-mdol-4-M)-5-(1-met¡l-3-(tr¡fluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-M)-3,4-dihidro¡soqumolm-1(2H)-ona
El compuesto del título (8 mg, 0,016 mmol, rendimiento del 24% ) se preparó siguiendo el procedimiento de acoplamiento de Buchwald descrito para el Ejemplo 12, sustituyendo 5-bromo-3-metoxiquinoleína por 4-bromo-1,2-dimetil-1H-indol (30 mg, 0,13 mmol, 2 equiv.). RMN 1H (400 MHz, Cloroformo-d) 6 8,19 (d,J= 2,0 Hz, 1H), 7,58 (s, 1H), 7,37 (s, 1H), 7,22 (d,J= 8,1 Hz, 1H), 7,17 (t,J= 7,7 Hz, 1H), 7,11 (d,J= 2,0 Hz, 1H), 7,09 (s, 1H), 7,01 (dd,J= 7,3, 1,1 Hz, 1H), 6,94 (s, 1H), 6,12 (s, 1H), 5,17 (s, 2H), 4,01 (s, 3H), 3,98 -3,91 (m, 2H), 3,67 (s, 3H), 2,97 (t,J= 6,4 Hz, 2H), 2,41 (d,J= 0,9 Hz, 3H); RMN 19F (376 MHz, CDCh) 6 -60,09; Método de CLEM (IEN) 2: >95 %, Tr = 1,501 min, m/z = 519,0 [M+H]+.
Ejemplo 27 7-((1H-Im¡dazoM-¡l)metM)-5-(1-met¡l-3-(tr¡fluorometM)-1H-p¡razol-4-M)-2-(2-metilbenzo[d]oxazol-7-¡l)-3,4-dih¡droisoqumolm-1(2H)-ona
El compuesto del título (5 mg, 0,01 mmol, rendimiento del 20 %) se preparó siguiendo el procedimiento de acoplamiento de Buchwald descrito en el Ejemplo 12, sustituyendo 5-bromo-3-metoxiquinoleína por 7-bromo-2-metilbenzo[d]oxazol (23 mg, 0,11 mmol, 2 equiv.). RMN 1H (400 MHz, Cloroformo-d) 6 8,11 (d,J= 2,0 Hz, 1H), 7,59 (d,J =8,6 Hz, 2H), 7,37 (s, 1H), 7,17 (d,J= 2,0 Hz, 1H), 7,11 (d,J= 1,1 Hz, 1H), 6,95 -6,90 (m, 2H), 6,86 (t,J= 8,0 Hz, 1H), 5,20 (s, 2H), 4,02 (s, 3H), 3,93 (t,J= 6,5 Hz, 2H), 2,97 (t,J= 6,5 Hz, 2H), 2,17 (s, 3H); RMN 19F (376 MHz, CDCla) 6 -60,06; Método de CLEM (IEN) 2: >95 %, Tr = 1,226 min,m/z= 507,0 [M+H]+.
Ejemplo 287-((1H-Imidazol-1-il)metM)-2-(1,2-dimetil-1H-pirrolo[2,3-b]pmdm-4-M)-5-(1-metil-3-(trifluorometil)-1H-p¡razol-4-¡l)-3,4-d¡h¡dro¡soqumolm-1(2H)-ona
El compuesto del título (23 mg, 0,044 mmol, rendimiento del 65 %) se preparó siguiendo el procedimiento de acoplamiento de Buchwald descrito en el Ejemplo 12, sustituyendo 5-bromo-3-metoxiquinoleína por 4-bromo-1,2-dimetil-1H-pirrolo[2,3-d]piridina (30 mg, 0,13 mmol, 2 equiv.). r Mn 1H (400 MHz, Cloroformo-d) 68,26 (d,J= 5,2 Hz, 1H), 8,17 (d,J= 2,0 Hz, 1H), 7,55 (s, 1H), 7,37 (s, 1H), 7,13 (d,J= 2,0 Hz, 1H), 7,08 (s, 1H), 6,97 (d,J= 5,2 Hz, 1H), 6,93 (s, 1H), 6,10 (d,J= 1,2 Hz, 1H), 5,17 (s, 2H), 4,02 -3,99 (m, 5H), 3,79 (s, 3H), 2,97 (t,J= 6,3 Hz, 2H), 2,44 (d,J= 1,0 Hz, 3H); Método de CLEM (IEN) 2: >95 %, Tr = 1,204 min,m/z= 520,0 [M+H]+.
Ejemplo 297-((1H-Imidazol-1-il)metM)-2-(8-bromo-6-metoxiqumolm-4-M)-5-(1-metil-3-(trifluorometM)-1H-pirazol-4-¡l)-3,4-d¡h¡dro¡soqumolm-1(2H)-ona
El compuesto del título (1,01 g, 1,66 mmol, rendimiento del 96%) se preparó siguiendo el procedimiento de acoplamiento de Buchwald descrito para el Ejemplo 12, usando 7-((1H-imidazol-1-il)metil)-5-(1-metil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il)-3,4-dihidroisoquinolin-1(2H)-ona (Intermedio 8 , 650 mg, 1,73 mmol, 1 equiv.) y 8-bromo-4-yodo-6metoxiquinolina (Intermedio 20, 1,07 g, 2,94 mmol, 1,7 equiv.). RMN 1H (400 MHz, Cloroformo-d) 6 8,96 (d,J = 4,6 Hz,1H), 8,16 (d,J= 2,0 Hz, 1H), 7,81 (d,J= 2,7 Hz, 1H), 7,57 (s, 1H), 7,41 (s, 1H), 7,38 (d,J= 4,6 Hz, 1H), 7,18 (d,J= 2,0 Hz, 1H), 7,11 (d,J= 1,4 Hz, 1H), 7,07 (d,J= 2,7 Hz, 1H), 6,95 (t,J= 1,3 Hz, 1H), 5,20 (s, 2H), 4,03 (s, 3H), 3,99 (dd,J= 11,5, 4,3 Hz, 1H), 3,87 (s, 3H), 3,82 -3,75 (m, 1H), 3,15 (ddd,J= 16,2, 11,0, 5,3 Hz, 1H), 3,03 -2,93 (m, 1H); Método de CLEM (IEN) 2: >95%, Tr = 1,204min, m/z = 611,0 [M+H]+.
Ejemplo 30 7-((1H Im¡dazol-1-¡l)met¡l)-2-(6-metox¡-8-morfolmoqumolm-4-¡l)-5-(1-met¡l-3-(tr¡fluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-il)-3,4-d¡h¡dro¡soqumolm-1(2H)-ona
El compuesto del título (12 mg, 0,019 mmol, rendimiento del 30% ) se preparó siguiendo el procedimiento de acoplamiento de Buchwald descrito en el Ejemplo 12, usando 7-((1H-Imidazol-1-il)metil)-2-(8-bromo-6-metoxiquinolin-4-il)-5-(1-metil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il)-3,4-dihidroisoquinolin-1(2H)-ona (Ejemplo 29, 40 mg, 0,065 mmol, 1 equiv.) y morfolina (11 mg, 0,13 mmol, 2 equiv.). RMN 1H (400 MHz, Cloroformo-d) 68,77 (d,J= 4,6 Hz, 1H), 8,16 (d,J= 2,0 Hz, 1H), 7,59 (s, 1H), 7,40 (d,J= 1,0 Hz, 1H), 7,30 (d,J= 4,6 Hz, 1H), 7,17 (d,J= 2,0 Hz, 1H), 7,10 (s, 1H), 6,95 (s, 1H), 6,81 (d,J= 2,6 Hz, 1H), 6,72 (d,J= 2,6 Hz, 1H), 5,20 (s, 2H), 4,05 - 4,00 (m, 7H), 4,00 - 3,91 (m, 1H), 3,84 (s, 3H), 3,78 (dt,J= 12,4, 5,2 Hz, 1H), 3,58 - 3,48 (m, 2H), 3,30 (dd,J= 10,9, 5,3 Hz, 2H), 3,13 (ddd,J= 16,3, 11,0, 5,2 Hz, 1H), 2,96 (dt,J= 16,3, 4,7 Hz, 1H); RMN 19F (376 MHz, CDCh) 6 -60,18; Método de CLEM (IEN) 2: >95 %, Tr = 1,204 min,m/z= 618,1 [M+H]+.
Ejemplo 31 7-((1H-Im¡dazol-1-¡l)met¡l)-2-(6-metox¡-8-(4-met¡lp¡perazm-1-¡l)qumolm-4-¡l)-5-(1-metil-3-(tr¡fluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-il)-3,4-d¡h¡dro¡soqumolm-1(2H)-ona
El compuesto del título (28 mg, 0,045 mmol, rendimiento del 34 %) se preparó siguiendo el procedimiento de acoplamiento de Buchwald descrito en el Ejemplo 12, usando 7-((1H-Imidazol-1-il)metil)-2-(8-bromo-6-metoxiquinolin-4-il)-5-(1-metil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il)-3,4-dihidroisoquinolin-1(2H)-ona (Ejemplo 29, 80 mg, 0,13 mmol, 1 equiv.), 1-metilpiperazina (26 mg, 0,26 mmol, 2 equiv.) y ferc-butóxido de sodio (31 mg, 0,33 mmol, 2,5 equiv.) a una temperatura de la reacción de 100 °C. RMN 1H (400 MHz, Cloroformo-d) 6 8,76 (d,J =4,6 Hz, 1H), 8,15 (d,J= 2,0 Hz, 1H), 7,55 (d,J =1,1 Hz, 1H), 7,39 (d,J= 1,1 Hz, 1H), 7,28 (d,J= 4,5 Hz, 1H), 7,15 (d,J= 2,0 Hz, 1H), 7,08 (d,J= 1,1 Hz, 1H), 6,93 (t,J= 1,3 Hz, 1H), 6,81 (d,J= 2,6 Hz, 1H), 6,69 (d,J= 2,6 Hz, 1H), 5,18 (s, 2H), 4,01 (s, 3H), 3,94 (ddd,J= 12,3, 10,9, 4,3 Hz, 1H), 3,82 (s, 3H), 3,77 (dt,J= 12,4, 5,2 Hz, 1H), 3,51 (s a, 2H), 3,34 (s a, 2H), 3,12 (ddd,J= 16,3, 11,0, 5,2 Hz, 1H), 2,94 (dt,J= 16,3, 4,7 Hz, 1H), 2,76 (s a, 4H), 2,40 (s, 3H); Método de CLEM (IEN) 2: >95%, Tr = 1,471 min,m/z= 631,1 [M+H]+.
Ejemplo 32 7-((1H Im¡dazol-1-¡l)met¡l)-2-(8-(4-acet¡lp¡perazm-1-¡l)-6-metox¡qumolm-4-¡l)-5-(1-met¡l-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-M)-3,4-dihidroisoqumolm-1(2H)-ona
El compuesto del título (28 mg, 0,042 mmol, rendimiento del 32 %) se preparó siguiendo el procedimiento de acoplamiento de Buchwald descrito en el Ejemplo 31, sustituyendo 1-metilpiperazina por 1-acetilpiperazina (34 mg, 0,26 mmol, 2 equiv.). RMN 1H (400 MHz, Cloroformo-d) 6 8,78 (d,J= 4,6 Hz, 1H), 8,14 (d,J= 2,0 Hz, 1H), 7,55 (s, 1H), 7,40 (d,J= 1,1 Hz, 1H), 7,30 (d,J= 4,6 Hz, 1H), 7,17 (d,J= 2,0 Hz, 1H), 7,08 (d,J= 1,3 Hz, 1H), 6,94 (d,J= 1,3 Hz, 1H), 6,78 (d,J= 2,6 Hz, 1H), 6,73 (d,J= 2,5 Hz, 1H), 5,18 (s, 2H), 4,05-3,99 (s, 4H), 3,99 -3,92 (m, 1H), 3,86 - 3,75 (m, 7H), 3,58 (dt,J= 10,2, 4,7 Hz, 1H), 3,36 (ddd,J= 10,9, 7,3, 3,3 Hz, 1H), 3,31 -3,19 (m, 2H), 3,13 (ddd,J= 16,3, 11,0, 5,2 Hz, 1H), 2,95 (dt,J= 16,3, 4,7 Hz, 1H), 2,15 (s, 3H); RMN 19F (376 MHz, CDCla) 6 -60,16; Método de CLEM (IEN) 2: >95 %, T<r>= 1,142 min,m/z= 659,2 [M+H]+.
Ejemplo 33 7-((1H Im¡dazol-1-¡l)met¡l)-2-(6-metox¡-8-(4-met¡l-3-oxop¡perazm-1-¡l)qumolm-4-¡l)-5-(1-met¡l-3-(tr¡fluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-¡l)-3,4-d¡h¡dro¡soqumolm-1(2H)-ona
El compuesto del título (19 mg, 0,029 mmol, rendimiento del 23% ) se preparó siguiendo el procedimiento de acoplamiento de Buchwald descrito en el Ejemplo 31, sustituyendo 1-metilpiperazina por 1-metilpiperazin-2-ona (30 mg, 0,26 mmol, 2 equiv.). RMN 1H (400 MHz, Cloroformo-d) 88,77 (d, J = 4,6 Hz, 1H), 8,15 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,56 (s, 1H), 7,40 (s, 1H), 7,32 (d, J = 4,6 Hz, 1H), 7,17 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,09 (s, 1H), 6,94 (s, 1H), 6,77 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 6,74 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 5,19 (s, 2H), 4,05 (s, 2H), 4,02 (s, 3H), 4,00 - 3,89 (m, 2H), 3,83 (s, 3H), 3,78 (dt, J = 12,3, 5,1 Hz, 1H), 3,63 (tt, J = 10,6; 5,3 Hz, 2H), 3,56 - 3,47 (m, 1H), 3,13 (ddd, J = 16,2, 10,9, 5,2 Hz, 1H), 3,05 (s, 3H), 2,96 (dt, J = 16,3, 4,7 Hz, 1H); RMN 19F (376 MHz, CDCh) 8 -60,16; Método de CLEM (IEN) 2: >95 %, Tr = 1,135 min,m/z= 645,2 [M+H]+.
Ejemplo 34 7-((1H-Im¡dazoM-¡l)met¡l)-2-(8-bromo-6-et¡lqumolm-4-¡l)-5-(1-met¡l-3-(tr¡fluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-¡l)-3,4-d¡h¡dro¡soqumolm-1(2H)-ona
El compuesto del título (398 mg, 0,65 mmol, rendimiento del 98 %) se preparó siguiendo el procedimiento de acoplamiento de Buchwald descrito para el Ejemplo 29, usando 7-((1H-imidazol-1-il)metil)-5-(1-metil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il)-3,4-dihidroisoquinolin-1(2H)-ona (Intermedio 8 , 250 mg, 0,66 mmol, 1 equiv.) y 8-bromo-6-etil-4-yodoquinolina (Intermedio 21, 482 mg, 1,33 mmol, 2 equiv.). CLEM (IEN):m/z= 609,0 [M+H]+.
Ejemplo 35 7-((1H-Im¡dazoM-¡l)met¡l)-2-(8-(d¡met¡lammo)-6-et¡lqumolm-4-¡l)-5-(1-met¡l-3-(tr¡fluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-¡l)-3,4-d¡h¡dro¡soqumolm-1(2H)-ona
El compuesto del título (28 mg, 0,048 mmol, rendimiento del 29 %) se preparó siguiendo el procedimiento de acoplamiento de Buchwald descrito en el Ejemplo 31, usando 7-((1H-Imidazol-1-il)metil)-2-(8-bromo-6-etilquinolin-4-il)-5-(1-metil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il)-3,4-dihidroisoquinolin-1(2H)-ona (Ejemplo 34, 100 mg, 0,16 mmol, 1 equiv.) y clorhidrato de dimetilamina (27 mg, 0,33 mmol, 2 equiv.) a 115 °C. r MN 1H (400 MHz, Cloroformo-d) 88,87 (d,J= 4,5 Hz, 1H), 8,16 (d,J= 2,0 Hz, 1H), 7,56 (s, 1H), 7,40 (s, 1H), 7,29 (d,J= 4,5 Hz, 1H), 7,19 (d,J =1,7 Hz, 1H), 7,16 (d,J= 2,0 Hz, 1H), 7,09 (s, 1H), 7,00 (d,J= 1,8 Hz, 1H), 6,94 (s, 1H), 5,18 (s, 2H), 4,01 (s, 3H), 3,95 (ddd,J= 12,3, 10,6, 4,4 Hz, 1H), 3,81 (dt,J= 12,3, 5,3 Hz, 1H), 3,14 (ddd,J= 16,0, 10,6, 5,2 Hz, 1H), 3,08 (s, 6 H), 2,95 (dt,J= 16,3, 4,9 Hz, 1H), 2,75 (c,J= 7,5 Hz, 2H), 1,28 (t,J= 7,6 Hz, 3H); RMN 19F (376 MHz, CDCla) 8 -60,09; CLEM (IEN): >95 %,m/z= 574,2 [M+H]+.
Ejemplo 36 7-((1H-Im¡dazol-1-¡l)met¡l)-2-(6-et¡l-8-morfolmoqumolm-4-¡l)-5-(1-met¡l-3-(tr¡fluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-¡l)-3,4-d¡h¡dro¡soqumolm-1(2H)-ona
El compuesto del título (14 mg, 0,022 mmol, rendimiento del 22% ) se preparó siguiendo el procedimiento de acoplamiento de Buchwald descrito en el Ejemplo 35, sustituyendo clorhidrato de dimetilamina por morfolina (17 mg, 0,20 mmol, 2 equiv.). RMN 1H (400 MHz, Cloroformo-d) 58,87(d,J =4,6 Hz, 1H), 8,16 (d,J = 2,0 Hz,1H), 7,57 (s, 1H), 7,40 (s, 1H), 7,30 (d,J= 4,5 Hz, 1H), 7,25 (s, 1H), 7,17 (d,J= 2,0 Hz, 1H), 7,10 (s, 1H), 7,02 (d,J= 1,7 Hz, 1H), 6,95 (s, 1H), 5,19 (s, 2H), 4,09 - 4,03 (m, 4H), 4,02 (s, 3H), 3,96 (ddd,J= 12,2, 10,6, 4,3 Hz, 1H), 3,80 (dt,J= 12,3, 5,3 Hz, 1H), 3,57 - 3,47 (m, 2H), 3,34 -3,23 (m, 2H), 3,15 (ddd,J= 16,1, 10,7, 5,3 Hz, 1H), 2,96 (dt,J= 16,3, 4,8 Hz, 1H), 2,77 (c,J= 7,5 Hz, 2H), 1,28 (t,J =7,6 Hz, 3H); RMN 19F (376 MHz, CDCI3) 5 -60,11; Método de CLEM (IEN) 2: >95 %, Tr = 1,204 min, m/z = 616,2 [M+H]+.
Ejemplo 37 7-((1H Imidazol-1-il)metil)-2-(6-etil-8-(4-metilpiperazin-1-il)quinolin-4-il)-5-(1-metil-3-(trifluorometil)-1H-p¡razol-4-¡l)-3,4-d¡h¡dro¡soqumolm-1(2H)-ona
El compuesto del título (23 mg, 0,036 mmol, rendimiento del 28 %) se preparó siguiendo el procedimiento de acoplamiento de Buchwald descrito en el Ejemplo 35, sustituyendo clorhidrato de dimetilamina por 1-metilpiperazina (26 mg, 0,26 mmol, 2 equiv.). RMN 1H (400 MHz, CDCh) 58,86 (d,J= 4,6 Hz, 1H), 8,15 (d,J= 2,0 Hz, 1H), 7,56 (s, 1H), 7,40 (s, 1H), 7,28 (d,J= 4,5 Hz, 1H), 7,23 (d,J= 1,6 Hz, 1H), 7,16 (d,J= 2,0 Hz, 1H), 7,09 (d,J= 1,1 Hz, 1H), 7,02 (d,J= 1,9 Hz, 1H), 6,94 (d,J= 1,4 Hz, 1H), 5,18 (s, 2H), 4,01 (s, 3H), 3,94 (ddd,J= 12,3, 10,7, 4,3 Hz, 1H), 3,80 (dt,J= 12,3, 5,3 Hz, 1H), 3,52 (s, 2H), 3,34 (s, 2H), 3,14 (ddd,J= 16,0, 10,6, 5,2 Hz, 1H), 2,95 (dt,J= 16,3, 4,9 Hz, 1H), 2,83 -2,70 (m, 6 H), 2,42 (s, 3H), 1,27 (t,J= 7,6 Hz, 3H); RMN 19F (376 MHz, CDCla) 5 -60,10; Método de CLEM (IEN) 2: >95 %, Tr = 1,083 min,m/z= 629,2 [M+H]+.
Ejemplo 38 7-((1H-Im¡dazoM-¡l)met¡l)-2-(8-((2-(d¡met¡lammo)et¡l)(met¡l)ammo)-6-et¡lqumolm-4-¡l)-5-(1-met¡l-3-(tr¡fluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-¡l)-3,4-d¡h¡dro¡soqumolm-1(2H)-ona
El compuesto del título (22 mg, 0,034 mmol, rendimiento del 28 %) se preparó siguiendo el procedimiento de acoplamiento de Buchwald descrito en el Ejemplo 31, usando 7-((1H-Imidazol-1-il)metil)-2-(8-bromo-6-etilquinolin-4-il)-5-(1-metil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il)-3,4-dihidroisoquinolin-1(2H)-ona (Ejemplo 34, 74 mg, 0,12 mmol, 1 equiv.) yN, N,N'-trimetiletilendiamina (25 mg, 0,24 mmol, 2 equiv.). RMN 1H (400 MHz, Cloroformo-d) 58,84 (d,J= 4,5 Hz, 1H), 8,15 (d,J= 2,0 Hz, 1H), 7,56 (d,J= 1,1 Hz, 1H), 7,40 (d,J= 1,1 Hz, 1H), 7,28 (d,J= 4,5 Hz, 1H), 7,16 (d,J= 1,9 Hz, 2H), 7,09 (t,J= 1,1 Hz, 1H), 7,00 (d,J= 1,8 Hz, 1H), 6,94 (t,J= 1,3 Hz, 1H), 5,19 (s, 2H), 4,01 (s, 3H), 3,94 (ddd,J= 12,3, 10,5, 4,3 Hz, 1H), 3,80 (dt,J= 12,2, 5,3 Hz, 1H), 3,69 -3,58 (m, 2H), 3,14 (ddd,J= 16,0, 11,8, 5,2 Hz, 1H), 3,06 (s, 3H), 2,95 (dt,J= 16,3, 4,9 Hz, 1H), 2,74 (c,J= 7,5 Hz, 2H), 2,68 (dt,J= 8,0, 5,4 Hz, 2H), 2,28 (s, 6 H), 1,27 (t,J= 7,6 Hz, 3H); RMN 19F (376 MHz, CDCh) 5 -60,09; Método de CLEM (IEN) 2: >95 %, Tr = 1,461 min,m/z= 631,2 [M+H]+.
Ejemplo 39 4-(7-((1H-Im¡dazol-1-¡l)met¡l)-5-(1-met¡l-3-(tr¡fluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-¡l)-1-oxo-3,4-d¡h¡dro¡soqumolm-2(1H)-M)-6-metox¡qumolma-8-carboxMato de et¡lo
El compuesto del título (1,91 g, 3,16 mmol, rendimiento del 99% ) se preparó siguiendo el procedimiento de acoplamiento de Buchwald descrito para el Ejemplo 12, usando 7-((1H-imidazol-1-il)metil)-5-(1-metil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il)-3,4-dihidroisoquinolin-1(2H)-ona (Intermedio 8) y 4-bromo-6-metoxiquinolina-8-carboxilato de etilo (Intermedio 22, 1,88 g, 6,07 mmol, 1,9 equiv.). RMN 1H (400 MHz, Cloroformo-d) 58,90 (dd,J= 4,6, 1,3 Hz, 1H), 8,11 (d,J= 2. 0 Hz, 1H), 7,64 (d,J= 2,8 Hz, 1H), 7,57 (s, 1H), 7,43 (s, 1H), 7,32 (d,J= 4,6 Hz, 1H), 7,18 (d,J= 2,0 Hz, 1H), 7,16 (d,J= 2,8 Hz, 1H), 7,06 (s, 1H), 6,92 (t,J= 1,3 Hz, 1H), 5,16 (s, 2H), 4,50 (c,J= 7,1 Hz, 2H), 4,04 - 3,93 (m, 4H), 3,85 (s, 3H), 3,74 (dt,J= 12,3, 5,1 Hz, 1H), 3,12 (ddd,J= 16,3, 10,9, 5,2 Hz, 1H), 2,96 (dt,J= 16,4, 4,7 Hz, 1H), 1,42 (t,J= 7,1 Hz, 3H); Método de CLEM (IEN) 2: >95%, Tr = 1,190 min,m/z= 605,4 [M+H]+.
Ejemplo 40 Ácido 4-(7-((1H-Im¡dazol-1-¡l)met¡l)-5-(1-met¡l-3-(tr¡fluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-¡l)-1-oxo-3,4-d¡h¡dro¡soqumolm-2(1H-¡l)-6-metox¡qumolma-8-carboxíl¡co
Se disolvió 4-(7-((1H-¡m¡dazol-1-¡l)met¡l)-5-(1-met¡l-3-(tr¡fluorometil)-1H-p¡razol-4-¡l)-1-oxo-3,4-d¡h¡dro¡soqu¡nol¡n-2(1H)-il)-6-metox¡quinole¡n-8-carbox¡lato de etilo (ejemplo 39, 1,9123 g, 3,16 mmol) en THF (12 ml) a temperatura amb¡ente. Se añadieron agua (4,0 ml) y LiOH (151,5 mg, 6,33 mmol) y la mezcla de reacción se agitó durante la noche. La reacción se concentró y se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (MeOH al 0 -10 %:CH2Ch) para producir el Ejemplo 41 (1,54 g, 2,67 mmol, rendimiento del 85 %). Método de CLEM (IEN) 2: >95 %, Tr = 1,180 min,m/z= 577,2 [M H]+.
Ejemplo 41 4-(7-((1H-Im¡dazol-1-¡l)met¡l)-5-(1-met¡l-3-(tr¡fluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-¡l)-1-oxo-3,4-d¡h¡dro¡soqumolm-2(1H)-¡l)-6-metox¡qumolma-8-carboxam¡da
A una solución de ácido 4-(7-((1H-¡m¡dazol-1-¡l)met¡l)-5-(1-metil-3-(tr¡fluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-¡l)-1-oxo-3,4-d¡h¡dro¡soqu¡nolin-2(1H)-¡l)-6-metox¡qu¡nolema-8-carboxíl¡co (60 mg, 0,10 mmol, 1 equiv.) en 1,4-dioxano (1 ml) se le añadieron EDC-HCl (47 mg, 0,21 mmol, 2 equiv.), HOBt (32 mg, 0,21 mmol, 2 equiv.), y W,W-di¡soprop¡let¡lam¡na (54 mg, 0,42 mmol, 4 equiv.). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 10 min y después se añadió cloruro amónico (45 mg, 0,83 mmol, 8 equiv.). Después de agitar durante 14 h a 90 °C, la mezcla de reacción se diluyó con EtOAc y se lavó con HCl 1 M, agua y salmuera en secuencia. La capa orgánica se secó (MgSO4), se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante HPLC de fase inversa (Phenomenex Gemini C18, gradiente de H2O/CH3CN del 15-80 % de CH3CN, TFA al 0,1 %) seguido de neutralización con NaHCO3 ac. sat. para producir el compuesto del título (23,7 mg, 0,041 mmol, rendimiento del 40 %). RMN 1H (400 MHz, Cloroformo-d) 6 10,93 (d,J =5.1 Hz, 1H), 8,84 (d,J= 4,6 Hz, 1H), 8,60 (d,J= 3,0 Hz, 1H), 8,15 (d,J= 2,0 Hz, 1H), 7,57 (s, 1H), 7,40 (d,J= 4,5 Hz, 2H), 7,30 (d,J= 3,0 Hz, 1H), 7,19 (d,J= 2,0 Hz, 1H), 7,11 (d,J= 1,1 Hz, 1H), 6,95 (t,J= 1,3 Hz, 1H), 6,11 (d,J= 5,1 Hz, 1H), 5,20 (s, 2H), 4,05 -3,98 (m, 4H), 3,93 (s, 3H), 3,81 (dt, J = 12,2, 5,2 Hz, 1H), 3,17 (ddd,J =16,3, 11,0, 5.2 Hz, 1H), 2,99 (dt,J= 16,4, 4,7 Hz, 1H); RMN 19F (376 MHz, CDCh) 6 -60,13; CLEM, >95 %,m/z= 576,2 [M+H]+.
Ejemplo 42 4-(7-((1H-Im¡dazol-1-¡l)met¡l)-5-(1-met¡l-3-(tr¡fluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-¡l)-1-oxo-3,4-d¡h¡dro¡soqumolm-2(1H)-¡l)-6-metox¡-W-met¡lqumolma-8-carboxam¡da
Etapa A. Preparac¡ón de 4-(7-((1H-¡m¡dazol-1-¡l)met¡l)-5-(1-met¡l-3-(tr¡fluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-¡l)-1-oxo-3,4-d¡h¡dro¡soqumolm-2(1H)-¡l)-6-metox¡qumolma-8-carbox¡lato de et¡lo (Ejemplo 39).Se disolvieron 7-((1H-¡m¡dazol-1-¡l)met¡l)-5-(1-met¡l-3-(tr¡fluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-¡l)-3,4-d¡h¡dro¡soquinol¡n-1(2H)-ona (Intermedio 8 , 3,2 mmol, 1,0 equiv.), 4-bromo-6-metoxiquinol¡na-8-carbox¡lato de etilo (Intermedio 22, 1,88 g, 6,1 mmol, 1,9 equiv.), carbonato de cesio (6,1 mmol, 2 equiv.), Xantphos (0,64 mmol, 0,2 equiv.) y Pd2(dba)3 (0,32 mmol, 0,1 equiv.) en 1,4-dioxano (40 ml) en atmósfera de Ar. La mezcla de reacción se agitó durante 14 h a 110 °C y después se enfrió a 23 °C. Se añadió salmuera a la mezcla y se extrajo con EtOAc (3 x 50 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO4 y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó mediante HPLC de fase inversa (Phenomenex Gemini C18, gradiente de H2O/CH3CN del 15-85 % de CH3CN, TFA al 0,1 %) seguido de neutralización con NaHCO3 ac. sat. para producir el compuesto del título (1,91 g, 3,16 mmol, rendimiento del 99 %). RMN 1H (400 MHz, Cloroformo-d) 6 8,90 (dd,J= 4,6, 1,3 Hz, 1H), 8,11 (d,J= 2,0 Hz, 1H), 7,64 (d,J= 2,8 Hz, 1H), 7,57 (s, 1H), 7,43 (s, 1H), 7,32 (d,J= 4,6 Hz, 1H), 7,18 (d,J= 2,0 Hz, 1H), 7,16 (d,J= 2,8 Hz, 1H), 7,06 (s, 1H), 6,92 (t,J= 1,3 Hz, 1H), 5,16 (s, 2H), 4,50 (c,J= 7,1 Hz, 2H), 4,04 -3,93 (m, 4H), 3,85 (s, 3H), 3,74 (dt,J= 12,3, 5,1 Hz, 1H), 3,12 (ddd,J= 16,3, 10,9, 5,2 Hz, 1H), 2,96 (dt,J= 16,4, 4,7 Hz, 1H), 1,42 (t,J =7,1 Hz, 3H); Método de CLEM (IEN) 2: >95 %, T<r>= 1,190 min,m/z= 605,4 [M+H]+.
Etapa B. Preparación de ácido 4-(7-((1H-¡m¡dazoM-¡l)met¡l)-5-(1-met¡l-3-(tr¡fluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-¡l)-1-oxo-3,4-d¡h¡dro¡soqumolm-2(1H)-¡l)-6-metox¡qumolma-8-carboxíl¡co (Ejemplo 40).Se disolvió 4-(7-((1H-¡m¡dazol-1-¡l)met¡l)-5-(1-met¡l-3-(tr¡fluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-¡l)-1-oxo-3,4-d¡h¡dro¡soqu¡nol¡n-2(1H)-¡l)-6-metox¡qu¡nole¡n-8-carboxilato de etíio (Ejemplo 39, 1,9123 g, 3,16 mmol) en THF (12 ml) a temperatura amb¡ente. Se añad¡eron agua (4,0 ml) y L¡OH (151,5 mg, 6,33 mmol) y la mezcla de reacc¡ón se ag¡tó durante la noche. La reacc¡ón se concentró y se pur¡f¡có med¡ante cromatografía en gel de síl¡ce (MeOH al 0 - 10 %:CH2Ch) para produc¡r el Ejemplo 40 (1,54 g, 2,67 mmol, rend¡m¡ento del 85 %). Método de CLEM (IEN) 2: >95 %, Tr = 1,180 m¡n,m/z= 577,2 [M H]+.
Etapa C. Preparac¡ón de 4-(7-((1H-¡m¡dazol-1-¡l)met¡l)-5-(1-met¡l-3-(tr¡fluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-¡l)-1-oxo-3,4-d¡h¡dro¡soqumolm-2(1H)-¡l)-6-metox¡-W-met¡lqumolma-8-carboxam¡da.A una soluc¡ón de ác¡do 4-(7-((1H-¡m¡dazol-1-¡l)met¡l)-5-(1-met¡l-3-(tr¡fluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-¡l)-1-oxo-3,4-d¡h¡dro¡soqu¡nol¡n-2(1H)-¡l)-6-metox¡qu¡noleína-8-carboxíl¡co (3,9 g, 6,8 mmol, 1 equ¡v.) en DMF (10 ml) se le añad¡ó HATU (3,5 g, 10 mmol, 1,5 equ¡v.). Después de ag¡tar a temperatura amb¡ente durante 10m¡n, la reacc¡ón se enfr¡ó a 0 °C. Se añad¡eron clorh¡drato de met¡lam¡na (4,6 g, 68 mmol, 10 equ¡v.) y W,W-d¡¡soprop¡let¡lam¡na (5,9 ml, 34 mmol, 5 equ¡v.), después la mezcla se ag¡tó durante 2 h ad¡c¡onales a 0 °C y se dejó calentar a temperatura amb¡ente. La mezcla de reacc¡ón se d¡luyó con EtOAc (50 ml) y se lavó con HCl 1 M (50 ml), NaHCO3 sat. (50 ml), agua (50 ml) y salmuera (50 ml). Después, la capa orgán¡ca se secó (MgSO4), se f¡ltró y se concentró. El res¡duo se pur¡f¡có med¡ante HPLC de fase ¡nversa (Phenomenex Gem¡n¡ C18, grad¡ente de H2O/CH3CN del 15-80% de CH3CN, TFA al 0,1 %) segu¡do de neutral¡zac¡ón con NaHCO3 ac. sat. para produc¡r el compuesto del título (2,7 g, 4,6 mmol, rend¡m¡ento del 68 %). RMN 1H (400 MHz, Cloroformo-d) 6 11,09 (d,J= 5,1 Hz, 1H), 8,83 (d,J= 4,7 Hz, 1H), 8,62 (d,J= 3,0 Hz, 1H), 8,15 (d,J= 2,0 Hz, 1H), 7,57 (s, 1H), 7,41 (s, 1H), 7,39 (d,J= 4,6 Hz, 1H), 7,25 (d,J= 3,1 Hz, 1H), 7,19 (d,J= 2,0 Hz, 1H), 7,10 (s, 1H), 6,94 (t,J= 1,3 Hz, 1H), 5,20 (s, 2H), 4,03 (s, 3H), 3,99 (dd,J= 11,4, 4,3 Hz, 1H), 3,92 (s, 3H), 3,80 (dt,J= 11,6, 5,1 Hz, 1H), 3,21 - 3,10 (m, 4H), 2,98 (dt,J= 16,4, 4,7 Hz, 1H); RMN 19F (376 MHz, Cloroformo-d) 6 -60,13; Método de CLEM (IEN) 2: >95 %, Tr = 1,214 m¡n,m/z= 589,9 [M+H]+.
Ejemplo 43 7-((1H-Im¡dazol-1-¡l)met¡l)-2-(6-metox¡-8-(4-met¡lp¡perazm-1-carboml)qumolm-4-¡l)-5-(1-met¡l-3-(tr¡fluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-¡l)-3,4-d¡h¡dro¡soqumolm-1(2H)-ona
El compuesto del título (25 mg, 0,037 mmol, rend¡m¡ento del 54 %) se preparó s¡gu¡endo el proced¡m¡ento descr¡to en el Ejemplo 42, sust¡tuyendo clorh¡drato de met¡lam¡na por 1-met¡lp¡peraz¡na (14 mg, 0,14 mmol, 2 equ¡v.). RMN 1H (400 MHz, Cloroformo-d) 68,82 (t,J= 4,4 Hz, 1H), 8,13 (dd,J= 10,1, 2,0 Hz, 1H), 7,57 (s, 1H), 7,43 - 7,38 (m, 1H), 7,34 (d,J= 2,6 Hz, 1H), 7,32 (d,J= 4,5 Hz, 1H), 7,18 (dd,J= 16,1,2,0 Hz, 1H), 7,08 (t,J= 3,4 Hz, 2H), 6,95 (s, 1H), 5,18 (d,J= 7,0 Hz, 2H), 4,01 (s, 3H), 3,99 - 3,89 (m, 3H), 3,85 (s, 3H), 3,76 (tt,J= 12,3, 5,2 Hz, 1H), 3,29 - 3,19 (m, 2H), 3,13 (ddd,J= 16,2, 11,1, 5,5 Hz, 1H), 2,97 (dt,J= 16,4, 4,8 Hz, 1H), 2,67 (dt,J= 10,8, 5,0 Hz, 1H), 2,51 (dt,J= 10,9, 5,1 Hz, 1H), 2,45 -2,37 (m, 1H), 2,32 (d,J= 4,6 Hz, 3H), 2,23 (ddt,J= 9,4, 6,9, 3,6 Hz, 1H); RMN 19F (376 MHz, CDCh) 6 -60,09; Método de CLEM (IEN) 2: >95 %, Tr = 1,072 m¡n,m/z= 659,2 [M+H]+.
Ejemplo 44 7-((1H-Im¡dazol-1-¡l)met¡l)-2-(6-metox¡-8-(p¡rrol¡dm-1-carboml)qumolm-4-¡l)-5-(1-met¡l-3-(tr¡fluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-¡l)-3,4-d¡h¡dro¡soqumolm-1(2H)-ona
El compuesto del título (19 mg, 0,030 mmol, rend¡m¡ento del 44 %) se preparó s¡gu¡endo el proced¡m¡ento descr¡to en el Ejemplo 42, sust¡tuyendo clorh¡drato de met¡lam¡na por p¡rrol¡d¡na (9,9 mg, 0,14 mmol, 2 equ¡v.). RMN 1H (400 MHz, Cloroformo-d) 68,83 (d,J =4,6 Hz, 1H), 8,14 (d,J= 2,0 Hz, 1H), 7,63 (s, 1H), 7,42 (d,J =1,0 Hz, 1H), 7,39 (d,J =2,7 Hz, 1H), 7,31 (d,J= 4,6 Hz, 1H), 7,22 - 7,17 (m, 1H), 7,11 -7,06 (m, 2H), 6,95 (d,J= 1,3 Hz, 1H), 5,20 (s, 2H), 4,01 (s, 3H), 3,95 - 3,92 (m, 2H), 3,86 (s, 4H), 3,81 - 3,65 (m, 2H), 3,18 - 3,09 (m, 3H), 2,97 (dt,J= 16,4, 4,7 Hz, 1H), 2,06 -1,93 (m, 2H), 1,89 - 1,82 (m, 2H); RMN 19F (376 MHz, CDCk) 6 -60,09; Método de CLEM (IEN) 2: >95 %, Tr = 1,258 m¡n,m/z= 630,1 [M+H]+.
Ejemplo 45 4-(7-((1H-Im¡dazol-1-¡l)met¡l)-5-(1-met¡l-3-(tr¡fluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-¡l)-1-oxo-3,4-d¡h¡dro¡soqumolm-2(1H)-¡l)-6-metox¡-W,W-d¡met¡lqumolma-8-carboxam¡da
El compuesto del título (18 mg, 0,029 mmol, rendimiento del 42 %) se preparó siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 42, sustituyendo clorhidrato de metilamina por clorhidrato de dimetilamina (11 mg, 0,14 mmol, 2 equiv.). RMN 1H (400 MHz, Cloroformo-d) 6 8,84 (d,J= 4,6 Hz, 1H), 8,20 - 8,10 (m, 1H), 7,67 (d,J= 14,5 Hz, 1H), 7,42 (s, 1H), 7,36 (d,J= 2,7 Hz, 1H), 7,32 (d,J= 4,6 Hz, 1H), 7,19 (dd,J= 10,9, 2,8 Hz, 1H), 7,11 (s, 1H), 7,08 (d,J= 2,8 Hz, 1H), 6,96 (s, 1H), 5,20 (d,J= 10,0 Hz, 2H), 4,02 (s, 3H), 3,99 - 3,90 (m, 1H), 3,86 (s, 3H), 3,74 (dt,J= 11,9, 5,2 Hz, 1H), 3,25 (s, 3H), 3,13 (ddt,J= 17,8, 12,1,6,1 Hz, 1H), 2,97 (dt,J= 16,4, 4,8 Hz, 1H), 2,82 (d,J= 18,9 Hz, 3H); RMN 19F (376 MHz, CDCla) 6 -60,09; Método de CLEM (IEN) 2: >95 %, Tr = 1,200 min, m/z = 604,2 [M+H]+.
Ejemplo 46 7-((1H-Im¡dazoM-¡l)met¡l)-2-(6-metox¡-8-(morfolm-4-carboml)qumolm-4-¡l)-5-(1-met¡l-3-(tr¡fluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-¡l)-3,4-d¡h¡dro¡soqumolm-1(2H)-ona
El compuesto del título (25 mg, 0,039 mmol, rendimiento del 57 %) se preparó siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 42, sustituyendo clorhidrato de metilamina por morfolina (12 mg, 0,14 mmol, 2 equiv.). RMN 1H (400 MHz, Cloroformo-d) 68,82 (t,J= 5,0 Hz, 1H), 8,13 (dd,J= 11,4, 2,0 Hz, 1H), 7,60 (s, 1H), 7,42 (s, 1H), 7,36 (d,J= 2,7 Hz, 1H), 7,33 (d,J= 4,5 Hz, 1H), 7,19 (dd,J =13,4, 2,0 Hz, 1H), 7,08 (d,J =2,8 Hz, 2H), 6,95 (s, 1H), 5,19 (d,J =7,6 Hz, 2H), 4,07 - 4,02 (m, 1H), 4,01 (s, 3H), 3,99 - 3,88 (m, 3H), 3,86 (s, 3H), 3,82 - 3,70 (m, 2H), 3,64 (tdt,J= 8 ,8 , 5,7, 3,3 Hz, 1H), 3,56 -3,45 (m, 1H), 3,28 -3,07 (m, 3H), 2,97 (dc,J= 16,4, 4,4 Hz, 1H); RMN 19F (376 MHz, CDCla) 6-60,08; Método de CLEM (IEN) 2: >95 %, Tr = 1,199 min,m/z= 646,2 [M+H]+.
Ejemplo 47 4-(7-((1H-Im¡dazol-1-¡l)met¡l)-5-(1-met¡l-3-(tr¡fluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-¡l)-1-oxo-3,4-d¡h¡dro¡soqumolm-2(1H)-¡l)-W-¡soprop¡l-6-metox¡qumolma-8-carboxam¡da
El compuesto del título (26 mg, 0,042 mmol, rendimiento del 40 %) se preparó siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 42, sustituyendo clorhidrato de metilamina por isopropilamina (12 mg, 0,21 mmol, 2 equiv.). RMN 1H (400 MHz, Cloroformo-d) 6 11,12 (d,J= 7,5 Hz, 1H), 8,82 (d,J= 4,6 Hz, 1H), 8,58 (d,J =3,0 Hz, 1H), 8,13 (d,J= 2,0 Hz, 1H), 7,55 (s, 1H), 7,42 (s, 1H), 7,38 (d,J= 4,7 Hz, 1H), 7,23 (d,J= 3,0 Hz, 1H), 7,18 (d,J= 2,0 Hz, 1H), 7,08 (s, 1H), 6,93 (s, 1H), 5,18 (s, 2H), 4,44-4,29 (m,J= 6,6 Hz, 1H), 4,01 - 3,96 (m, 4H), 3,89 (s, 3H), 3,79 (dt,J= 12,2, 5,1 Hz, 1H), 3,15 (ddd,J= 16,3, 11,0, 5,3 Hz, 1H), 2,97 (dt,J= 16,5, 4,7 Hz, 1H), 1,35 (d,J= 6,6 Hz, 6 H); Método de CLEM (IEN) 2: >95 %, Tr = 1,385 min,m/z= 618,1 [M+H]+.
Ejemplo 48 4-(7-((1H-Im¡dazol-1-¡l)met¡l)-5-(1-met¡l-3-(tr¡fluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-¡l)-1-oxo-3,4-d¡h¡dro¡soqumolm-2(1H)-¡l)-W-but¡l-6-metox¡qumolma-8-carboxam¡da
El compuesto del título (6,1 mg, 0,010 mmol, rendimiento del 9 %) se preparó siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 42, sustituyendo clorhidrato de metilamina por butilamina (15 mg, 0,21 mmol, 2 equiv.). RMN 1H (400 MHz, Cloroformo-d) 6 11,20 (t,J= 5,6 Hz, 1H), 8,83 (d,J= 4,7 Hz, 1H), 8,61 (d,J= 3,0 Hz, 1H), 8,15 (d,J= 2,0 Hz, 1H), 7,57 (s, 1H), 7,41 (s, 1H), 7,39 (d,J= 4,7 Hz, 1H), 7,24 (d,J= 3,0 Hz, 1H), 7,19 (d,J= 2,0 Hz, 1H), 7,10 (s, 1H), 6,94 (s, 1H), 5,20 (s, 2H), 4,02 - 3,97 (m, 4H), 3,92 (s, 3H), 3,80 (dt,J= 12,2, 5,1 Hz, 1H), 3,60 (c,J= 6,6 Hz, 2H), 3,16 (ddd,J= 16,2, 11,0, 5,2 Hz, 1H), 2,98 (dt,J= 16,4, 4,6 Hz, 1H), 1,75 - 1,67 (m, 2H), 1,56 - 1,43 (m, 2H), 0,99 (t,J =7,3 Hz, 3H); Método de CLEM (IEN) 2: >95 %, Tr = 1,425 min, m/z = 632,2 [M+H]+.
Ejemplo 49 4-(7-((1H-Im¡dazol-1-¡l)met¡l)-5-(1-met¡l-3-(tr¡fluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-¡l)-1-oxo-3,4-d¡h¡dro¡soqumolm-2(1H)-¡l)-6-metox¡-W-(2-metox¡et¡l)qumolma-8-carboxam¡da
El compuesto del título (8,1 mg, 0,013 mmol, rendimiento del 12 %) se preparó siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 42, sustituyendo clorhidrato de metilamina por 2-metoxietilamina (16 mg, 0,21 mmol, 2 equiv.). RMN 1H (400 MHz, Cloroformo-d) 6 11,42 (t,J= 5,6 Hz, 1H), 8,85 (d,J= 4,7 Hz, 1H), 8,59 (d,J= 3,0 Hz, 1H), 8,15 (d,J= 2,0 Hz, 1H), 7,57 (s, 1H), 7,41 (s, 1H), 7,39 (d,J= 4,7 Hz, 1H), 7,25 (d,J= 3,1 Hz, 1H), 7,19 (d,J= 2,0 Hz, 1H), 7,10 (s, 1H), 6,94 (s, 1H), 5,19 (s, 2H), 4,02 - 3,97 (m, 4H), 3,91 (s, 3H), 3,85 - 3,75 (m, 3H), 3,71 - 3,62 (m, 2H), 3,44 (s, 3H), 3,16 (ddd,J= 16,3, 11,0, 5,2 Hz, 1H), 2,98 (dt,J= 16,4, 4,7 Hz, 1H); Método de CLEM (IEN) 2: >95 %, Tr = 1,305 min,m/z= 634,2 [M+H]+.
Ejemplo 50 5-(1-Et¡l-3-(tr¡fluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-¡l)-2-(3-metox¡qumolm-5-¡l)-7-((2-met¡MH-¡m¡dazoM-¡l)met¡l)-3,4-d¡h¡dro¡soqumolm-1(2H)-ona
El compuesto del título (31 mg, 0,056 mmol, rendimiento del 56 %) se preparó siguiendo el procedimiento de acoplamiento de Buchwald descrito para el Ejemplo 2, usando 5-(1-etil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il)-7-((2-metil-1H-imidazol-1-il)metil)-3,4-dihidroisoquinolin-1(2H)-ona (Intermedio 12, 40 mg, 0,10 mmol, 1 equiv.) y 5-bromo-3-metoxiquinolina (47 mg, 0,20 mmol, 2 equiv.). RMN 1H (400 MHz, Cloroformo-d) 68,69 (d,J= 2,8 Hz, 1H), 8,10 (d,J= 2,0 Hz, 1H), 8,05 (d,J= 8,4 Hz, 1H), 7,58 (dd,J= 8,4, 7,4 Hz, 1H), 7,46 (dd,J= 7,4, 1,2 Hz, 1H), 7,41 (s, 1H), 7,30 (d,J= 2,8 Hz, 1H), 7,03 (d,J= 2,0 Hz, 1H), 6,94 (d,J= 1,3 Hz, 1H), 6,87 (d,J= 1,3 Hz, 1H), 5,11 (s, 2H), 4,26 (c,J= 7,3 Hz, 2H), 4,00 (ddd,J= 12,3, 10,6, 4,4 Hz, 1H), 3,87 (s, 3H), 3,75 (dt,J= 12,4, 5,3 Hz, 1H), 3,11 (ddd,J= 16,1, 10,7, 5,2 Hz, 1H), 2,97 (dt,J= 16,4, 5,0 Hz, 1H), 2,35 (s, 3H), 1,57 (t,J= 7,3 Hz, 3H); RMN 19F (376 MHz, CDCh) 6 -60,04; Método de CLEM (IEN) 2: >95 %, Tr = 1,332 min,m/z= 561,0 [M+H]+.
Ejemplo 515-(1-Et¡l-3-(tr¡fluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-¡l)-2-(6-metox¡-2-met¡lqumolm-4-¡l)-7-((2-met¡l-1H-¡m¡dazol-1-¡l)met¡l)-3,4-d¡h¡dro¡soqumolm-1(2H)-ona
El compuesto del título (36 mg, 0,063 mmol, rendimiento del 64 %) se preparó siguiendo el procedimiento de acoplamiento de Buchwald descrito para el Ejemplo 2, usando 5-(1-etil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il)-7-((2-metil-1H-imidazol-1-il)metil)-3,4-dihidroisoquinolin-1(2H)-ona (Intermedio 12, 40 mg, 0,10 mmol, 1 equiv.) y 4-bromo-6-metox¡-2-metilquinolina (50 mg, 0,20 mmol, 2 equiv.). RMN 1H (400 MHz, Cloroformo-d) 68,13 (d,J= 2,0 Hz, 1H), 8,00 (d,J= 9,2 Hz, 1H), 7,42 (s, 1H), 7,38 (dd,J= 9,2, 2,8 Hz, 1H), 7,23 (s, 1H), 7,04 (d,J= 2,4 Hz, 2H), 6,97 (d,J= 1,4 Hz, 1H), 6,89 (d,J= 1,4 Hz, 1H), 5,14 (s, 2H), 4,28 (c,J= 7,4 Hz, 2H), 3,96 (td,J=11,7, 11,3, 4,3 Hz, 1H), 3,86 (s, 3H), 3,79 (dt,J= 11,7, 5,2 Hz, 1H), 3,14 (ddd,J= 16,1, 10,8, 5,2 Hz, 1H), 2,96 (dt,J= 16,4, 4,8 Hz, 1H), 2,73 (s, 3H), 2,37 (s, 3H), 1,59 (t,J= 14,7 Hz, 3H); RMN 19F (376 MHz, CDCla) 6 -60,08; Método de CLEM (IEN) 2: >95 %, Tr = 1,156 min,m/z= 574,9 [M+H]+.
Ejemplo 52 7-((1H Im¡dazol-1-¡l)metM)-5-(1-et¡l-3-(tr¡fluorometM)-1H-p¡razol-4-M)-2-(3-metox¡qumolm-5-¡l)-3,4-dihidroisoqumolm-1(2H)-ona
El compuesto del título (13 mg, 0,024 mmol, rendimiento del 37% ) se preparó siguiendo el procedimiento de acoplamiento de Buchwald descrito para el Ejemplo 2, usando 7-((1H-imidazol-1-il)metil)-5-(1-etil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il)-3,4-dihidroisoquinolin-1(2H)-ona (Intermedio 13, 25 mg, 0,064 mmol, 1 equiv.) y 5-bromo-3-metoxiquinolina (31 mg, 0,13 mmol, 2 equiv.). RMN 1H (400 MHz, Cloroformo-d) 68,71 (d,J= 2,9 Hz, 1H), 8,16 (d,J= 2,0 Hz, 1H), 8,07 (dt,J= 8,5, 1,0 Hz, 1H), 7,60 (dd,J= 8,4, 7,4 Hz, 1H), 7,57 (t,J= 1,1 Hz, 1H), 7,47 (dd,J= 7,4, 1,2 Hz, 1H), 7,43 (d,J= 1,0 Hz, 1H), 7,31 (dd,J= 2,9, 0,8 Hz, 1H), 7,25 (s, 1H), 7,19 (d,J= 2,0 Hz, 1H), 7,09 (t,J= 1,1 Hz, 1H), 6,95 (t,J= 1,3 Hz, 1H), 5,19 (s, 2H), 4,28 (c,J= 7,3 Hz, 2H), 4,06 -3,96 (m, 1H), 3,89 (s, 3H), 3,77 (dt,J= 12,4, 5,3 Hz, 1H), 3,12 (ddd,J= 16,0, 10,6, 5,2 Hz, 1H), 2,98 (dt,J= 16,4, 4,9 Hz, 1H), 1,58 (t,J= 7,4 Hz, 3H); RMN 19F (376 MHz, CDCla) 6 -60,06; Método de CLEM (IEN) 2: >95 %, Tr = 1,379 min,m/z= 546,9 [M+H]+.
Ejemplo 53 7-((1H Imidazol-1-il)metil)-5-(1-etil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il)-2-(6-metoxi-2-metilquinolin-4-¡l)-3,4-dih¡dro¡soqumolm-1(2H)-ona
El compuesto del título (18 mg, 0,033 mmol, rendimiento del 51 %) se preparó siguiendo el procedimiento de acoplamiento de Buchwald descrito para el Ejemplo 2, usando 7-((1H-imidazol-1-il)metil)-5-(1-etil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il)-3,4-dihidroisoquinolin-1(2H)-ona (Intermedio 13, 25 mg, 0,064 mmol, 1 equiv.) y 4-bromo-6-metox¡-2-metilquinolina (32 mg, 0,13 mmol, 2 equiv.). RMN 1H (400 MHz, Cloroformo-d) 68,16 (d,J= 2,0 Hz, 1H), 7,99 (d,J= 9.2 Hz, 1H), 7,57 (d,J= 1,2 Hz, 1H), 7,43 (d,J= 1,1 Hz, 1H), 7,37 (dd,J= 9,2, 2,8 Hz, 1H), 7,22 (s, 1H), 7,19 (d,J= 2,0 Hz, 1H), 7,10 (d,J= 1,2 Hz, 1H), 7,03 (d,J= 2,8 Hz, 1H), 6,95 (d,J= 1,3 Hz, 1H), 5,19 (s, 2H), 4,27 (c,J= 7,3 Hz, 2H), 3,96 (ddd,J= 12,4, 10,9, 4,3 Hz, 1H), 3,85 (s, 3H), 3,79 (dt,J= 12,3, 5,2 Hz, 1H), 3,13 (ddd,J= 16,1, 10,8, 5.2 Hz, 1H), 2,96 (dt,J= 16,4, 4,8 Hz, 1H), 2,72 (s, 3H), 1,58 (t,J= 7,3 Hz, 3H); RMN 19F (376 MHz, CDCla) 6 -60,07; Método de CLEM (IEN) 2: >95 %, Tr = 1,252 min,m/z= 561,0 [M+H]+.
Ejemplo 54 7-((1H-ImidazoM-il)metil)-5-(1-etil-3-(trifluorometM)-1H-pirazol-4-M)-6'-metM-3,4-dihidro-1H-[2,4'-b¡¡soqu¡nol¡n]-1-ona
El compuesto del título (31 mg, 0,058 mmol, rendimiento del 57 %) se preparó siguiendo el procedimiento de acoplamiento de Buchwald descrito para el Ejemplo 2, usando 7-((1H-imidazol-1-il)metil)-5-(1-etil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il)-3,4-dihidroisoquinolin-1(2H)-ona (Intermedio 13, 25 mg, 0,064 mmol, 1 equiv.) y 4-bromo-6-metilisoquinolina (46 mg, 0,21 mmol, 2 equiv.). RMN 1H (400 MHz, Cloroformo-d) 69,17 (d,J =0,8 Hz, 1H), 8,46 (s, 1H), 8,16 (d,J= 2,0 Hz, 1H), 7,95 (d,J= 8,4 Hz, 1H), 7,59 - 7,53 (m, 2H), 7,48 (dd,J= 8,5, 1,6 Hz, 1H), 7,43 (d,J= 1.0 Hz, 1H), 7,19 (d,J= 2,0 Hz, 1H), 7,09 (t,J= 1,1 Hz, 1H), 6,94 (d,J= 1,3 Hz, 1H), 5,18 (s, 2H), 4,27 (c,J= 7,3 Hz, 2H), 3,99 (ddd,J= 12,3, 9,4, 4,7 Hz, 1H), 3,85 (ddd,J= 12,1, 6,5, 5,2 Hz, 1H), 3,12 (ddd,J= 16,2, 9,4, 5,1 Hz, 1H), 3.01 (ddd,J =16,3, 6,5, 4,8 Hz, 1H), 2,54 (s, 3H), 1,57 (t,J= 7,3 Hz, 3H); Método de CLEM (IEN) 2: >95 %, T<r>= 1,183 min,m/z= 531,0 [M+H]+.
Ejemplo 55 7-((1H-imidazol-5-il)metil)-6'-metil-5-(1-metil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il)-3,4-dihidro-1H-[2,4'-biisoquinolin]-1-ona
Etapa A. Preparación de 7-(hidroxi(1-tritil-1H-imidazol-5-il)metil)-6'-metil-5-(1-metil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il)-3,4-dihidro-1H-[2,4'-biisoqumolm]-1-ona. A una solución de 5-yodo-1-tritil-1 W-imidazol (0,75 g, l , 7 mmol) en CH2Ch anhidro (10 ml) se le añadió una solución 3,0 M de bromuro de etilmagnesio (0,6 ml, 1,7 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a TA durante 20 h. Se añadió una solución de 6'-metil-5-(1-metN-3-(trifluorometN)-1H-pirazol-4-il)-1-oxo-3,4-dihidro-1H-[2,4'-b<M>soquinolina]-7-carbaldehído (Intermedio 29, 400 mg, 0,85 mmol) en C ^ C h (10 ml). La mezcla resultante se agitó a TA durante 1 h adicional y después se inactivó con NH4Cl ac. sat. La capa orgánica se separó y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (Combi-flash Rf, DCM/MeOH = gradiente del 0-10 %) para proporcionar el compuesto del título (0,45 g, rendimiento del 67 %).
Etapa B. Preparación de 7-((1H-imidazol-5-il)metil)-6'-metil-5-(1-metil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il)-3,4-dihidro-1H-[2,4'-biisoqumolm]-1-ona.A un matraz a presión sellable se le añadieron 7-(hidroxi(1-tritil-1 W-imidazol-5-il)metil)-6'-metil-5-(1-metil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il)-3,4-dihidro-1H-[2,4'-biisoquinolin]-1-ona (450 mg, 0,58 mmol), 1,2-dicloroetano (2 ml), TFA (20,0 equiv.) y trietilsilano (10,0 equiv.). El matraz se cerró herméticamente y se calentó a 110 °C durante 48 h. La reacción se enfrió y se concentró. El residuo se disolvió en EtOAc y se lavó con NaOH 1N. La capa orgánica se concentró. El residuo se purificó mediante HPLC de fase inversa (Phenomenex Gemini C18, gradiente de H2O/CH3CN del 5-95 % de CH3CN, TFA al 0,1 %) seguido de neutralización con NaHCO3 ac. sat. para producir el compuesto del título (0,11 g, rendimiento del 37 %). RMN 1H (400 MHz, Cloroformo-d) 69,16 (s, 1H), 8,45 (s, 1H), 8,11 (d,J= 1,4 Hz, 1H), 7,95 (d,J =8,2 Hz, 1H), 7,57 (s, 1H), 7,50-7,46 (m, 2H), 7,42 (s, 1H), 7,37 (s, 1H), 6,79 (s, 1H), 4,02 (s, 2H), 4,01 (s, 3H), 3,99-3,94 (m, 1H), 3,85-3,80 (m, 1H), 3,14-3,06 (m, 1H), 3,02-2,95 (m, 1H), 2,54 (s, 3H). Método de CLEM 2: >95 % 254 nm, T<r>= 1,13 min, EM (IEN) 517,2 [M+H]+.
Ejemplo 56 7-((1H-Imidazol-2-il)metil)-6'-metil-5-(1-metil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il)-3,4-dihidro-1H-[2,4'-biisoquinolin]-1-ona
El compuesto del título (120 mg) se preparó siguiendo los procedimientos descritos en el Ejemplo 55 sustituyendo 5-yodo-1-tritil-1 W-imidazol por 2-yodo-1-tritil-1 W-imidazol en la Etapa A. RMN 1H (400 MHz, Metanol-d4) 69,21 (s, 1H), 8,47 (s, 1H), 8,15 (d,J =8,4 Hz, 1H), 8,04 (d,J= 1,7 Hz, 1H), 7,83 (s, 1H), 7,66 (s, 1H), 7,63 (dd,J= 8,4, 1,7 Hz, 1H), 7,41 (d,J= 1,7 Hz, 1H), 6,97 (s, 2H), 4,18 (s, 2H), 4,07-4,00 (m, 1H), 4,03 (s, 3H), 3,94-3,88 (m, 1H), 3,23-3,15 (m, 1H), 3,10-3,03 (m, 1H), 2,58 (s, 3H). Método de CLEM 2: >95 % 254 nm, Tr = 1,13 min, EM (IEN) 517,2 [M+H]+
Ejemplo 57 7-(Hidroxi(1-metil-1H-imidazol-4-il)metil)-6'-metil-5-(1-metil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il)-3,4-dihidro-1H-[2,4'-biisoqumolm]-1-ona
El compuesto del título (36 mg, 0,067 mmol, 87 %) se preparó siguiendo los procedimientos descritos en el Ejemplo 55 Etapa A, sustituyendo 5-yodo-1-tritil-1 W-imidazol por 4-yodo-1-metil-1W-¡midazol. Método de CLEM 2: >95% 254 nm, Tr = 1,14 min, EM (IEN) 547,2 [M+H]+
Ejemplo 58 6'-Metil-7-((1-metil-1H-imidazol-4-il)metil)-5-(1-metil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il)-3,4-dihidro-1H-[2,4'-biisoquinolin]-1 -ona
El compuesto del título (84 mg, 69 %) se preparó siguiendo los procedimientos descritos en el Ejemplo 55 Etapa B, usando 7-(Hidroxi(1-metil-1H-imidazol-4-il)metil)-6'-metil-5-(1-metil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il)-3,4-dihidro-1H-[2,4'-biisoquinolin]-1-ona (Ejemplo 57, 125 mg, 0,23 mmol). Método LC-MS 2: >95 % (254 nm), TR = 1,212 min, EM (IEN) 531,2 [M+H]+.
Ejemplo 59 6'-Metil-5-(1-metil-3-(trifluorometil)-1W-pirazol-4-il)-7-(piridm-4-ilmetil)-3,4-dihidro-1W-[2,4'-biisoquinolin]-1 -ona
Etapa A. Preparación de 7-(hidroxi(piridm-4-il)metil)-6'-metil-5-(1-metil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il)-3,4-dihidro-1H-[2,4'-biisoquinolm]-1-ona.El compuesto del título se preparó a partir del procedimiento descrito en el Ejemplo 55 Etapa A, sustituyendo 5-yodo-1-tritil-1H-imidazol por 4-yodopiridina. Método de CLEM 2: >95 % 254 nm, Tr = 1,14 min, EM (IEN) 547,2 [M+H]+.
Etapa B. Preparación de 6'-metil-5-(1-metil-3-(trifluorometil)-1W-pirazol-4-il)-7-(piridm-4-ilmetil)-3,4-dihidro-1W-[2,4'-biisoquinolin]-1-ona.A un matraz a presión sellable se le añadieron 7-(hidroxi(piridin-4-il)metil)-6'-metil-5-(1-metil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il)-3,4-dihidro-1H-[2,4'-biisoquinolin]-1-ona (50 mg, 0,09 mmol) y tribromuro de fósforo (3,0 equiv.) en THF (1 ml). El matraz se cerró herméticamente, se agitó a temperatura ambiente durante 30 min y después a 80 °C durante 2 h. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y se concentró. El residuo se disolvió en EtOAc y se lavó con NaOH 1N, y la capa orgánica se concentró. El residuo se purificó mediante HPLC de fase inversa (Phenomenex Gemini C18, gradiente de H2O/CH3CN del 5-95 % de CH3CN, TFA al 0,1 %) seguido de neutralización con NaHCO3 ac. sat. para producir el compuesto del título (8 mg, rendimiento del 17 %). Método de CLEM 2: >95 % 254 nm, T<r>= 1,54 min, EM (IEN) 528,1 [M+H]+
Ejemplo 60 2-(7-Bromo-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1 -il)-7-((2-metil-1H imidazol-1 -il)metil)-5-(1 -metil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il)-3,4-dihidroisoqumolin-1(2H)-ona
A una solución de 7-((2-metil-1H-imidazol-1-il)metil)-5-(1-metil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il)-3,4-dihidroisoquinolin-1(2H)-ona (Intermedio 7, 60 mg, 0,15 mmol, 1 equiv.) en DMF (0,7 ml) a 0 °C se le añadió hidruro de sodio (6,2 mg, 0,23 mmol, 1,5 equiv.). La mezcla de reacción se agitó a 0 °C durante 20 min, después se añadió una solución de 1,7-dibromo-1,2,3,4-tetrahidronaftaleno (Intermedio 23, 89 mg, 0,31 mmol, 2 equiv.) en DMF (0,7 ml) gota a gota. La mezcla de reacción se calentó lentamente a temperatura ambiente y después se inactivó mediante la adición de agua. La mezcla resultante se extrajo con CH2Cl2, se secó sobre MgSO4, y se concentró. El residuo se purificó mediante HPLC de fase inversa (Phenomenex Gemini C18, gradiente de H2O/CH3CN del 10-95 % de CH3CN, TFA al 0,1 %) para producir el compuesto del título (60 mg, 0,1 mmol, rendimiento del 65 %). RMN 1H (400 MHz, Cloroformo-cf) 5 8,08 (d,J= 2,0 Hz, 1H), 7,35 - 7,29 (m, 2H), 7,29 - 724 (m, 1H), 6,99 (d,J= 8,2 Hz, 1H), 6,94 (d,J= 1,5 Hz, 2H), 6,87 (d,J= 1,3 Hz, 1H), 6,03 (dd,J= 10,3, 6,0 Hz, 1H), 5,11 (s, 2H), 3,97 (s, 3H), 3,27 (ddd,J= 12,5, 9,6, 5,2 Hz, 1H), 3,10 (dt,J= 12,4, 5,4 Hz, 1H), 2,74 (dd,J= 8,1,4,3 Hz, 2H), 2,70 -2,58 (m, 1H), 2,15 -2,06 (m, 1H), 2,06 - 1,93 (m, 2H), 1,91 - 1,68 (m, 2H); Método de CLEM (IEN) 2: >95 %, T<r>= 1,570 min,m/z= 598,8 [M+H]+.
Ejemplo 61 2-(6-Bromocroman-4-¡l)-7-((2-met¡l-1H-¡m¡dazoM-¡l)met¡l)-5-(1-met¡l-3-(tr¡fluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-¡l)-3,4-dihidro¡soqumolm-1(2H)-ona
El compuesto del título (33 mg, 0,055 mmol, rendimiento del 61 %) se preparó siguiendo el procedimiento descrito para el Ejemplo 60, sustituyendo 1,7-dibromo-1,2,3,4-tetrahidronaftaleno (Intermedio 23) por 4,6-dibromocromano (Intermedio 24, 52 mg, 0,18 mmol, 2 equiv.). RMN 1H (400 MHz, Cloroformo-d) 68,07 (d,J =2,0 Hz, 1H), 7,32 (s, 1H), 7,26 - 7,23 (m, 2H), 6,97 (t,J= 1,5 Hz, 2H), 6,87 (d,J= 1,4 Hz, 1H), 6,75 - 6,71 (m, 1H), 6,14 (t,J= 8,3 Hz, 1H), 5,11 (d,J= 2,7 Hz, 2H), 4,35 (dt,J= 11,4, 3,9 Hz, 1H), 4,29 - 4,17 (m, 1H), 3,98 (s, 3H), 3,28 (ddd,J= 12,4, 9,3, 5,5 Hz, 1H), 3,15 (dt,J= 11,9, 5,4 Hz, 1H), 2,69 (dc,J= 10,4, 5,7, 5,1 Hz, 2H), 2,37 (s, 3H), 2,20 - 2,10 (m, 2H); RMN 19F (376 MHz, CDCla) 6 -63,15; CLEM (IEN): >95 %, m/z = 599,8 [M+H]+.
Ejemplo 627-((2-Metil-1H ¡m¡dazol-1-¡l)met¡l)-5-(1-met¡l-3-(tr¡fluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-¡l)-2-(6-met¡lcroman-4-¡l)-3.4- dihidroisoqumolm-1(2H)-ona
Se disolvieron 2-(6-bromocroman-4-il)-7-((2-metil-1H-imidazol-1-il)metil)-5-(1-metil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il)-3.4- dihidroisoquinolin-1(2H)-ona (Ejemplo 62, 130 mg, 0,22 mmol, 1 equiv.), ácido metilborónico (26 mg, 0,43 mmol, 2 equiv.), carbonato de cesio (176 mg, 0,54 mmol, 2,5 equiv.), SPhos (17,8 mg, 0,043 mmol, 0,2 equiv.) y Pd(OAc)2 (4,0 mg, 0,022 mmol, 0,1 equiv.) en 1,4-dioxano (2 ml) en atmósfera de Ar. La mezcla de reacción se agitó durante 14 h a 110 °C y después se enfrió a 23 °C. Se añadió salmuera a la mezcla y se extrajo con EtOAc (3 x 20 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO4 y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó mediante HPLC de fase inversa (Phenomenex Gemini c 18, gradiente de H2O/CH3CN del 10-95 % de CH3CN, TFA al 0,1 %) seguido de neutralización con NaHCO3 ac. sat. para producir el compuesto del título (4 mg, 0,008 mmol, rendimiento del 4 %). RMN 1H (400 MHz, Cloroformo-d) 68,08 (d,J= 2,0 Hz, 1H), 7,29 (s, 1H), 6,97 - 6,94 (m, 3H), 6,91 (d,J= 2,1 Hz, 1H), 6,87 (d,J= 1,4 Hz, 1H), 6,74 (d,J= 8,3 Hz, 1H), 6,12 (t,J= 8,2 Hz, 1H), 5,11 (s, 2H), 4,31 (dt,J= 11,3, 4,1 Hz, 1H), 4,20 (ddd,J= 11,4, 8,0, 5,0 Hz, 1H), 3,97 (s, 3H), 3,26 (ddd,J= 12,5, 9,0, 5,4 Hz, 1H), 3,15 (dt,J= 12,1, 5,6 Hz, 1H), 2,72 -2,58 (m, 2H), 2,36 (s, 3H), 2,21 (s, 3H), 2,18 -2,11 (m, 2H); RMN 19F (376 MHz, CDCla) 6 -60,16; CLEM (IEN): >95 %,m/z= 535,9 [M+H]+.
Ejemplo 63 2-(6-C¡doprop¡lcroman-4-¡l)-7-((2-met¡l-1H-¡m¡dazol-1-¡l)met¡l)-5-(1-met¡l-3-(tr¡fluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-¡l)-3,4-d¡h¡dro¡soqumolm-1(2H)-ona
El compuesto del título (4 mg, 0,006 mmol, rendimiento del 26 %) se preparó siguiendo el procedimiento descrito para el Ejemplo 62, sustituyendo el ácido metilborónico por ácido ciclopropilborónico (4 mg, 0,050 mmol, 2 equiv.). RMN 1H (400 MHz, Cloroformo-d) 68,08 (d,J= 2,0 Hz, 1H), 7,30 (s, 1H), 6,96 - 6,95 (m, 2H), 6,89 - 6,85 (m, 2H), 6,84 (d,J= 2,2 Hz, 1H), 6,74 (d,J= 8,4 Hz, 1H), 6,15 -6,07 (m, 1H), 5,11 (s, 2H), 4,30 (dt,J= 11,4, 4,1 Hz, 1H), 4,25 -4,14 (m, 1H), 3,98 (s, 3H), 3,26 (ddd,J= 12,5, 9,4, 5,3 Hz, 1H), 3,14 (dt,J= 12,1, 5,4 Hz, 1H), 2,66 (ct,J= 10,7, 4,9 Hz, 2H), 2,37 (s, 3H), 2,14 (td,J= 9,7, 9,2, 4,0 Hz, 2H), 1,80 - 1,74 (m, 1H), 0,93 - 0,80 (m, 2H), 0,61 - 0,45 (m, 2H); RMN 19F (376 MHz, CDCh) 6 -60,19; Método de CLEM (IEN) 2: >95 %, Tr = 1,506 min,m/z= 562,0 [M+H]+.
Ejemplo 64 7-((2-Met¡l-1H-¡m¡dazol-1-¡l)metM)-5-(1-met¡l-3-(tr¡fluorometM)-1H-p¡razol-4-¡l)-2-(5,6,7,8-tetrahidroqumolm-5-M)-3,4-dih¡dro¡soqumolm-1(2H)-ona
A una solución de 7-((2-metil-1 W-imidazol-1-il)metil)-5-(1 -metil-3-(trifluorometil)-1 H-pirazol-4-il)-3,4-dihidroisoquinolin-1(2H)-ona (Intermedio 7, 12,6 mg, 32,4 |jmol, 1 equiv.) en DMF (1,0 ml) a 0 °C se le añadió NaH (al 60 % en aceite mineral, 3,2 mg, 80,9 |jmol, 2,5 equiv.). Después de agitar durante 15 min, se añadió una solución de 5-cloro-5,6,7,8-tetrahidroquinolina (Intermedio 30, 13,6 mg, 80,9 pmol, 2,5 equiv.) en DMF (0,5 ml) a 0 °C. La mezcla se agitó durante 20 min, después se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante otros 30 min. La reacción se interrumpió añadiendo NH4Cl ac. sat. y la mezcla se extrajo con EtAOc. Las capas orgánicas combinadas se secaron (Na2SO4) y se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (Combi-flash Rf, DCM/MeOH = gradiente del 0-10%) para proporcionar el compuesto del título (6 mg, 12 pmol, rendimiento del 36%). RMN 1H (400 MHz, Cloroformo-d) 68,44 (d,J= 4,4 Hz, 1H), 8,09 (d,J= 1,2 Hz, 1H), 7,50 (d,J= 8,0 Hz, 1H), 7,31 (s, 1H), 7,10 (dd,J= 4,8, 7,6 Hz, 1H), 6,97 (s, 2H), 6,89 (s, 1H), 6,13 (dd,J= 5,2, 10,4 Hz, 1H), 5,12 (s, 2H), 3,98 (s, 3H), 3,29 (m, 1H), 3,08 (m, 1H), 3,00 (m, 2H), 2,68 (m, 2H), 2,37 (s, 3H), 2,15 (m, 2H), 1,94 (m, 1H), 1,82 (m, 1H); CLEM (IEN): >92 %, m/z = 521,4 [M+H]+.
Ejemplo 65 2-(3-Metox¡-5,6,7,8-tetrah¡droqumolm-5-¡l)-7-((2-met¡l-1H-¡m¡dazol-1-¡l)metM)-5-(1-met¡l-3-(tr¡fluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-M)-3,4-d¡h¡dro¡soqumolm-1(2H)-ona
El compuesto del título (5,1 mg, 9,3 pmol, rendimiento del 18 %) se preparó siguiendo el procedimiento descrito para el Ejemplo 64, sustituyendo 5-cloro-5,6,7,8-tetrahidroquinolina (Intermedio 30) por 5-cloro-3-metoxi-5,6,7,8-tetrahidroquinolina (Intermedio 31, 20,3 mg, 103 pmol, 2 equiv.). Rm N 1H (400 MHz, Cloroformo-d) 68,16 (d,J =2,4 Hz, 1H), 8,09 (d,J= 2,0 Hz, 1H), 7,30 (s, 1H), 7,01 (d,J= 2,4 Hz, 1H), 6,96 (m, 2H), 6,88 (s, 1H), 6,09 (m, 1H), 5,12 (s, 2H), 3,98 (s, 3H), 3,77 (s, 3H), 3,29 (m, 1H), 3,08 (m, 1H), 2,90 (m, 2H), 2,67 (m, 2H), 2,36 (s, 3H), 2,13 (m, 2H), 1,93 (m, 1H), 1,78 (m, 1H); CLEM (IEN): >93 %,m/z= 551,5 [M+H]+.
Ejemplo 66 7-((1H-Imidazol-1-N)metM)-2-(7-metoxM,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-M)-5-(1-metil-3-(trifluorometM)-1H-pirazol-4-M)-3,4-dih¡dro¡soqumolm-1(2H)-ona
El compuesto del título (23 mg, 0,043 mmol, rendimiento del 64 %) se preparó siguiendo el procedimiento descrito para el Ejemplo 60, usando 7-((1H-imidazol-1-il)metil)-5-(1-metil-3-(trifluorometN)-1H-pirazol-4-il)-3,4-dihidroisoquinolin-1(2H)-ona (Intermedio 8 , 25 mg, 0,067 mmol, 1 equiv.) y 1-bromo-7-metoxi-1,2,3,4-tetrahidronaftaleno (Intermedio 25, 48 mg, 0,20 mmol, 3 equiv.). RMN 1H (400 Mh z , Cloroformo-d) 68,13 (d,J= 2,0 Hz, 1H), 7,60 (s, 1H), 7,31 (d,J= 1,1 Hz, 1H), 7,12-7,07 (m, 2H), 7,03 (d,J= 8,2 Hz, 1H), 6,94 (s, 1H), 6,76 -6,70 (m, 2H), 6,02 (dd,J= 10,1,6,0 Hz, 1H), 5,17 (s, 2H), 3,96 (s, 3H), 3,70 (s, 3H), 3,27 (ddd,J =12,5, 10,2, 4,7 Hz, 1H), 3,13 (dt,J= 12,5, 5,4 Hz, 1H), 2,75 - 2,58 (m, 4H), 2,14 - 2,08 (m, 1H), 2,00 - 1,94 (m, 1H), 1,89 - 1,69 (m, 2H); RMN 19F (376 MHz, CDCla) 6 -60,15; Método de CLEM (IEN) 2: >95 %, Tr = 1,570 min,m/z= 535,9 [M H]+.
Ejemplo 67 7-((1H-Imidazol-1-il)metil)-2-(6-metoxicroman-4-il)-5-(1-metil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il)-3,4-dihidroisoquinolm-1(2H)-ona
El compuesto del título (27 mg, 0,050 mmol, rendimiento del 63 %) se preparó siguiendo el procedimiento descrito para el Ejemplo 60, usando 7-((1H-imidazol-1-il)metil)-5-(1-metil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il)-3,4-dihidroisoquinolin-1(2H)-ona (Intermedio 8 , 25 mg, 0,067 mmol, 1 equiv.) y 4-bromo-6-metoxicromano (Intermedio 26, 58 mg, 0,24 mmol, 3 equiv.). RMN 1H (400 MHz, Cloroformo-d) 68,11 (d,J= 2,0 Hz, 1H), 7,56 (s, 1H), 7,30 (d,J =1,1 Hz, 1H), 7,10 (d,J= 2,0 Hz, 1H), 7,08 (d,J= 1,1 Hz, 1H), 6,93 (d,J= 1,3 Hz, 1H), 6,77 (d,J= 8,9 Hz, 1H), 6,73 (dd,J= 8,9, 2,9 Hz, 1H), 6,64 (d,J= 2,8 Hz, 1H), 6,12 (dd,J= 9,3, 7,2 Hz, 1H), 5,17 (s, 2H), 4,29 (dt,J= 11,3, 4,0 Hz, 1H), 4,17 (ddd,J= 11,3, 9,3, 3,7 Hz, 1H), 3,96 (s, 3H), 3,68 (s, 3H), 3,27 (ddd,J= 12,4, 9,9, 4,8 Hz, 1H), 3,22 - 3,13 (m, 1H), 2,74 -2,60 (m, 2H), 2,21 -2,09 (m, 2H); RMN 19F (376 MHz, CDCh) 6 -60,1; Método de CLEM (IEN) 2: >95 %, Tr = 1,423 min, m/z = 538,0 [M H]+.
Ejemplo 68 (S)-2-(3-Metoxi-5,6,7,8-tetrahidroqumolm-5-il)-7-((2-metil-1H-imidazol-1-il)metil)-5-(1-metil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il)-3,4-dihidroisoqumolm-1(2H)-ona
El compuesto del título (18 mg, 0,033 mmol, rendimiento del 40% ) se preparó siguiendo el procedimiento de desplazamiento de bromuro descrito para el Intermedio 7, usando (S)-7-(bromometil)-2-(3-metoxi-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-5-il)-5-(1-metil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il)-3,4-dihidroisoquinolin-1(2H)-ona (Intermedio 36, 45 mg, 0,082 mmol, 1 equiv.) y 2-metil-1H-imidazol. RMN 1H (400 MHz, Cloroformo-d) 68,16 (d,J= 2,4 Hz, 1H), 8,09 (d,J= 2,0 Hz, 1H), 7,30 (s, 1H), 7,01 (d,J= 2,4 Hz, 1H), 6,96 (m, 2H), 6,88 (s, 1H), 6,09 (m, 1H), 5,12 (s, 2H), 3,98 (s, 3H), 3,77 (s, 3H), 3,29 (m, 1H), 3,08 (m, 1H), 2,90 (m, 2H), 2,67 (m, 2H), 2,36 (s, 3H), 2,13 (m, 2H), 1,93 (m, 1H), 1,78 (m, 1H); CLEM (IEN): >95 %,m/z= 551,5 [M H]+.
Ejemplo 69 (S)-2-(6-Metoxicroman-4-il)-7-((2-metil-1H-imidazoM-il)metil)-5-(1-metil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il)-3,4-dihidroisoqumolm-1(2H)-ona
El compuesto del título (23 mg, 0,041 mmol, rendimiento del 45 %) se preparó siguiendo el procedimiento de desplazamiento de bromuro descrito para el Intermedio 7, usando (S)-7-(bromometil)-2-(6-metoxicroman-4-il)-5-(1-metil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il)-3,4-dihidroisoquinolin-1(2H)-ona (Intermedio 40, 50 mg, 0,091 mmol, 1 equiv.) y 2-metil-1H-imidazol. RMN 1H (400 MHz, Cloroformo-d) 68,06 (d,J= 2,0 Hz, 1H), 7,29 (d,J= 1,0 Hz, 1H), 6,95 (d,J= 2,0 Hz, 1H), 6,94 (d,J= 1,3 Hz, 1H), 6,86 (d,J= 1,4 Hz, 1H), 6,78 (d,J= 8,9 Hz, 1H), 6,73 (ddd,J= 8,9, 2,9, 0,7 Hz, 1H), 6,64 (dt,J= 2,9, 0,7 Hz, 1H), 6,12 (dd,J= 9,3, 7,2 Hz, 1H), 5,10 (s, 2H), 4,29 (dt,J= 11,3, 4,0 Hz, 1H), 4,17 (ddd,J= 11,3, 9,3, 3,7 Hz, 1H), 3,96 (s, 3H), 3,68 (s, 3H), 3,27 (ddd,J= 12,4, 10,0, 4,8 Hz, 1H), 3,16 (dt,J= 12,5, 5,4 Hz, 1H), 2,66 (tp,J=16,1, 5,1 Hz, 2H), 2,35 (s, 3H), 2,20 -2,06 (m, 2H); RMN 19F (376 MHz, CDCla) 6 -60,15; Método de CLEM (IEN) 2: >95 %, Tr = 1,490 min,m/z= 552,0 [M+H]+.
Ejemplo 70 (S)-7-((1H-Imidazol-1-il)metil)-2-(6-metoxicroman-4-il)-5-(1-metil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il)-3,4-dihidroisoquinolin-1(2H)-ona
El compuesto del título (25 mg, 0,046 mmol, rendimiento del 51 %) se preparó siguiendo el procedimiento de desplazamiento de bromuro descrito para el Intermedio 7, usando (S)-7-(bromometil)-2-(6-metoxicroman-4-il)-5-(1-metil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il)-3,4-dihidroisoquinolin-1(2H)-ona (Intermedio 40, 50 mg, 0,091 mmol, 1 equiv.) y 1H-imidazol (19 mg, 0,27 mmol, 3 equiv.). RMN 1H (400 MHz, Cloroformo-d) 6 8,11 (d,J= 2,0 Hz, 1H), 7,55 (d,J= 1,2 Hz, 1H), 7,30 (d,J= 1,1 Hz, 1H), 7,10 (d,J= 2,0 Hz, 1H), 7,08 (d,J= 1,1 Hz, 1H), 6,93 (d,J= 1,3 Hz, 1H), 6,77 (d,J= 8,9 Hz, 1H), 6,73 (ddd,J= 8,9, 2,9, 0,7 Hz, 1H), 6,64 (dt,J= 2,9, 0,7 Hz, 1H), 6,12 (dd,J= 9,3, 7,1 Hz, 1H), 5,17 (s, 2H), 4,29 (dt,J= 11,2, 3,9 Hz, 1H), 4,17 (ddd,J= 11,3, 9,4, 3,7 Hz, 1H), 3,97 (s, 3H), 3,68 (s, 3H), 3,27 (ddd,J= 12,4, 10,0, 4,8 Hz, 1H), 3,16 (dt,J= 12,5, 5,4 Hz, 1H), 2,75 -2,60 (m, 2H), 2,23 -2,07 (m, 2H); RMN 19F (376 MHz, CDCla) 6 -60,14; Método de CLEM (IEN) 2: >95 %, Tr = 1,420 min, m/z = 537,9 [M+H]+.
Ejemplo 71 (S)-7-((1H-ImidazoM-N)metN)-2-(3-metoxi-5,6,7,8-tetrahidroqumolm-5-M)-5-(1-metN-3-(trifluorometM)-1H-p¡razol-4-M)-3,4-d¡hidro¡soqumolm-1(2H)-ona
Etapa A. Preparación de (R,E)-W-(3-Metoxi-7,8-dihidroqumolm-5(6H)-iMdeno)-2-metilpropano-2-sulfmamida.A una solución de 3-metoxi-7,8-dihidroquinolin-5(6H)-ona (241,0 mg, 1,36 mmol, 1 equiv.) en THF (9 ml) se le añadieron (R)-2-metilpropano-2-sulfinamida (164,8 mg, 1,36 mmol, 1 equiv.) y tetraetoxititanio (570 pl, 2,72 mmol, 2 equiv.). La reacción se agitó a 65 °C durante 24 h y después se interrumpió con salmuera. La mezcla se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se secaron (Na2SO4) y se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (Combi-flash Rf, Hex/EtOAc = gradiente del 0-90 %) para proporcionar el compuesto del título (220 mg, 0,78 mmol, rendimiento del 57 %). RMN 1H (400 MHz, Cloroformo-d) 6 8,35 (d,J= 2,8 Hz, 1H), 7,97 (s a, 1H), 3,90 (s, 3H), 3,29 (m, 1H), 3,09 (m, 3H), 2,09 (m, 2H), 1,34 (s, 9H); CLEM (IEN):m/z= 281,4 [M+H]+.
Etapa B. Preparación de (R)-W-((S)-3-Metoxi-5,6,7,8-tetrahidroqumolm-5-N)-2-metilpropano-2-sulfmamida.A una solución de (R,E)-N-(3-metoxi-7,8-dihidroquinolin-5(6H)-ilideno)-2-metilpropano-2-sulfinamida (185,0 mg, 0,66 mmol, 1,0 equiv.) en THF (6,5 ml) a 0 °C se le añadió L-selectride (1,0 M en Th F, 2,0 ml, 2,0 mmol, 3,03 equiv.). La reacción se agitó durante 5 h y después se interrumpió con NaHCO3 ac. sat. La mezcla se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se secaron (Na2SO4) y se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (Combi-flash Rf, DCM/MeOH = gradiente del 0-10 %) para proporcionar el compuesto del título (185 mg, 0,66 mmol, rendimiento del 99 %). RMN 1H (400 MHz, Cloroformo-d) 68,17 (d,J= 2,8 Hz, 1H), 7,29 (d,J= 2,8 Hz, 1H), 4,48 (m, 1H), 3,83 (s, 3H), 3,40 (d,J= 10,0 Hz, 1H), 2,89 (m, 2H), 2,38 (m, 1H), 2,02 (m, 1H), 1,88 (m, 2H), 1,28 (s, 9H); CLEM (IEN):m/z= 283,2 [M+H]+.
Etapa C. Preparación de clorhidrato de (S)-3-Metoxi-5,6,7,8-tetrahidroqumolm-5-amma.A una solución de (R)-N-((S)-3-metoxi-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-5-il)-2-metilpropano-2-sulfinamida (220 mg, 0,78 mmol, 1 equiv.) en THF (8 ml) a temperatura ambiente se le añadió HCl (4 M en 1,4-dioxano, 1,95 ml, 7,8 mmol, 10 equiv.). La mezcla se agitó durante 2 h y después se concentró para proporcionar el compuesto del título (210 mg, 0,78 mmol, cuant.), que se usó sin purificación adicional. RMN 1H (400 MHz, Metanol-d4) 68,54 (s, 1H), 8,27 (s, 1H), 4,79 (m, 1H), 4,06 (s, 3H), 3,10 (m, 2H), 2,29 (m, 1H), 2,09 (m, 3H); CLEM (IEN):m/z= 179,3 [M+H]+.
Etapa D. Preparación de (S)-5-hidroxi-2-(3-metoxi-5,6,7,8-tetrahidroqumolm-5-il)-1-oxo-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-7-carboxilato de metilo.A una suspensión de clorhidrato de (S)-3-metoxi-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-5-amina (595 mg, 2,36 mmol, 1,1 equiv.) en diclorometano (20 ml) a 30 °C se le añadió DIPEA (1,12 ml, 6,42 mmol). La mezcla se agitó durante 15 min, después se añadieron secuencialmente 2-hidroxi-2,3-dihidrobenzofurano-4,6-dicarboxilato de dimetilo (540,0 mg, 2,14 mmol, 1 equiv.) y NaBH(OAc)3 (680,3 mg, 3,21 mmol, 1,5 equiv.). La reacción se agitó a 30 °C durante 2 h, después se concentró. El residuo se disolvió en 1,4-dioxano (10 ml) y se calentó a 90 °C durante 1 h. La mezcla se diluyó con agua y se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se secaron (Na2SO4) y se concentraron para proporcionar el compuesto del título (1,1 g), que se usó sin purificación adicional. r Mn 1H (400 MHz, Cloroformo-d) 68,30 (d,J= 1,6 Hz, 1h ), 8,10 (d,J= 2,4 Hz, 1H), 7,529d,J= 1,6 Hz, 1H), 7,03 (d,J= 2,4 Hz, 1H), 6,07 (m, 1H), 3,91 (s, 3H), 3,75 (s, 3H), 3,35 (m, 1H), 3,15 (m, 1H), 3,00 (m, 1H), 2,89 (m, 2H), 2,79 (m, 1H), 2,12 (m, 2H), 1,94 (m, 1H), 1,80 (m, 1H); CLEM (IEN):m/z= 383,4 [M+H]+.
Etapa E. Preparación de (S)-2-(3-metoxi-5,6,7,8-tetrahidroqumolm-5-il)-1-oxo-5-(((trifluorometil)sulfoml)oxi)-1,2,3,4-tetrahidroisoqumolma-7-carboxilato de metilo.A una suspensión de (S)-5-hidroxi-2-(3-metoxi-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-5-il)-1-oxo-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-7-carboxilato de metilo (1,1 g en bruto, 2,14 mmol, 1 equiv.) en THF/acetonitrilo (10 ml/10 ml) se le añadieron DIPEA (2,24 ml, 12,84 mmol, 6 equiv.) y 1,1,1 -triiluoro-N-fenil-N-((trifluorometil)sulfonil)metanosulfonamida (1,15 g, 3,21 mmol, 1,5 equiv.). La mezcla de reacción se agitó a 45 °C durante 2 h, después se inactivó con NaHCO3 ac. sat. y se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se secaron (Na2SO4) y se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (Combi-flash Rf, Hex/EtOAc = gradiente del 10-90 %) para proporcionar el compuesto del título (912 mg, 1,77 mmol, rendimiento del 82%en dos etapas). RMN 1H (400 MHz, Cloroformo-d) 58,85(d,J =1,6 Hz, 1H), 8,18 (d,J = 2,4 Hz,1H), 8,07 (d,J =1,6 Hz, 1H), 7,00 (d,J= 2,4 Hz, 1H), 6,09 (m, 1H), 3,98 (s, 3H), 3,78 (s, 3H), 3,43 (m, 1H), 3,25 (m, 1H), 3,08 (m, 1H), 2,96 (m, 3H), 2,15 (m, 2H), 1,93 (m, 1H), 1,80 (m, 1H); CLEM (IEN): m/z = 515,4 [M+H]+.
Etapa F. Preparación de (S)-2-(3-metoxi-5,6,7,8-tetrahidroqumolm-5-il)-5-(1-metil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il)-1-oxo-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-7-carboxilato de metilo (Intermedio 34).A una solución de (S)-2-(3-metoxi-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-5-il)-1-oxo-5-(((trifluorometil)sulfonil)oxi)-1,2,3,4-tetrahidrolsoquinolina-7-carboxilato de metilo (310,0 mg, 0,6 mmol, 1 equiv.) en 1,4-dioxano (6 ml) a temperatura ambiente se le añadieron secuencialmente ácido (1-metil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il)borónico (152 mg, 0,78 mmol, 1,3 equiv.), Na2CO3 (160 mg, 1,51 mmol, 2,5 equiv), Pd(PPh3)4 (41,8 mg, 0,36 mmol, 0,06 equiv.) y agua (0,6 ml). La mezcla resultante se agitó a 80 °C durante 16 h, después se diluyó con agua. La mezcla se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se secaron (Na2SO4) y se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (Combi-flash Rf, DCM/MeOH = gradiente del 0-10 %) para proporcionar el compuesto del título (348 mg, cuant.), que se usó sin purificación adicional. RMN 1H (400 MHz, Cloroformo-d) 58,86 (d,J= 2,0 Hz, 1H), 8,16 (d,J= 2,4 Hz, 1H), 8,06 (d,J= 1,6 Hz, 1H), 7,38 (s, 1H), 7,02 (d,J= 2,0 Hz, 1H), 6,12 (m, 1H), 4,01 (s, 3H), 3,96 (s, 3H), 3,77 (s, 3H), 3,33 (m, 1H), 3,10 (m, 1H), 2,93 (m, 2H), 2,73 (m, 2H), 2,15 (m, 2H), 1,94 (m, 1H), 1,79 (m, 1H); CLEM (IEN):m/z= 515,4 [M+H]+.
Etapa G. Preparación de (S)-7-(Hidroximetil)-2-(3-metoxi-5,6,7,8-tetrahidroqumolm-5-il)-5-(1-metil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il)-3,4-dihidroisoqumolm-1(2H)-ona.Se añadió trietilborohidruro de litio (3 equiv.) gota a gota a una solución de (S)-2-(3-metoxi-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-5-il)-5-(1-metil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il)-1-oxo-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-7-carboxilato de metilo (Intermedio 34, 348 mg, 0,6 mmol, 1 equiv.) en THF a 0 °C. La reacción se agitó 40 min y después se interrumpió con NaHCO3 ac. sat. La mezcla se extrajo con EtOAc. La capa orgánica combinada se secó sobre MgSO4, se concentró y se secó a presión reducida para proporcionar el compuesto del título (290 mg, 0,6 mmol, 99 %), que se usó sin purificación adicional. RMN 1H (400 MHz, Cloroformo-d) 58,20 (d,J= 1,6 Hz, 1H), 8,16 (d,J= 2,4 Hz, 1H), 7,43 (d,J= 1,6 Hz, 1H), 7,36 (s, 1H), 7,03 (d,J= 2,0 Hz, 1H), 6,12 (m, 1H), 4,79 (d,J= 6,0 Hz, 2H), 4,01 (s, 3H), 3,77 (s, 3H), 3,29 (m, 1H), 3,08 (m, 1H), 2,92 (m, 2H), 2,68 (m, 2H), 2,13 (m, 2H), 1,93 (m, 1H), 1,778 (m, 1H); CLEM (IEN):m/z= 487,4 [M+H]+.
Etapa H. Preparación de (S)-7-(bromometil)-2-(3-metoxi-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-5-il)-5-(1-metil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il)-3,4-dihidroisoqumolm-1(2H)-ona.A una solución de (S)-7-(hidroximetil)-2-(3-metoxi-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-5-il)-5-(1-metil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il)-3,4-dihidroisoquinolin-1(2H)-ona (200 mg, 0,41 mmol, 1 equiv.) en diclorometano (10 ml) a temperatura ambiente se le añadieron tetrabromuro de carbono (272 mg, 0,82 mmol, 2 equiv.) y PPh3 (113 mg, 0,41 mmol, 1 equiv.). La mezcla se agitó durante 20 min y después se añadió otro lote de Pph3 (113 mg, 0,41 mmol, 1 equiv.). La reacción se dejó agitar durante otras 2 h y después se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (Combi-flash Rf, DCM/MeOH = gradiente del 0-10 %) para proporcionar el compuesto del título (563 mg). CLEM (IEN):m/z= 549,4 [M+H]+.
Etapa I. Preparación de (S)-7-((1H-Imidazol-1-il)metil)-2-(3-metoxi-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-5-il)-5-(1-metil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il)-3,4-dihidroisoquinolin-1(2H)-ona.Se añadió 1H-imidazol (33 mg, 0,48 mmol, 3 equiv.) a una solución de (S)-7-(bromometil)-2-(3-metoxi-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-5-il)-5-(1-metil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il)-3,4-dihidroisoquinolin-1(2H)-ona (45 mg, 0,082 mmol, 1 equiv.) en acetonitrilo (1,0 ml) a 23 °C. La mezcla de reacción se agitó durante 12 h a 50 °C, después se enfríó a temperatura ambiente, se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante HPLC de fase inversa (Phenomenex Gemini C18, gradiente de H2O/CH3CN del 15-85 % de CH3CN, TFA al 0,1 %) seguido de neutralización con NaHCO3 ac. sat. para producir el compuesto del título (35 mg, 0,065 mmol, rendimiento del 40 %). RMN 1H (400 MHz, Cloroformo-d) 58,16 (d,J= 2,8 Hz, 1H), 8,14 (d,J= 2,0 Hz, 1H), 7,57 (s, 1H), 7,31 (s, 1H), 7,10 (s, 2H), 7,01 (d,J= 2,4 Hz, 1H), 6,95 (s, 1H), 6,09 (m, 1H), 5,19 (s, 2H), 3,99 (s, 3H), 3,77 (s, 3H), 3,30 (m, 1H), 3,08 (m, 1H), 2,93 9m, 2H), 2,69 (m, 2H), 2,14 (m, 2H), 2,93 (m, 1H), 1,78 (m, 1H); CLEM (IEN): >95 %,m/z= 537,5 [M H]+.
Ejemplo 72 ((S)-7-((1H-Imidazol-1-il)metil)-2-(6-cloro-3,4-dihidro-2H-pirano[2,3-b]piridin-4-il)-5-(1-metil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il)-3,4-dihidroisoquinolin-1(2H)-ona
El compuesto del título (23 mg, 0,042 mmol, rendimiento del 56 %) se preparó siguiendo el procedimiento de desplazamiento descrito para el Intermedio 7, sustituyendo por (S)-7-(bromometil)-2-(6-cloro-3,4-dihidro-2H-pirano[2,3-b]piridin-4-il)-5-(1-metil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il)-3,4-dihidroisoquinolin-1(2H)-ona (Intermedio 48, 45 mg, 0,075 mmol, 1 equiv.). RMN 1H (400 MHz, Cloroformo-d) 58,11 (m, 2H), 7,57 (s, 1H), 7,47 (m, 1H), 7,33 (s, 1H), 7,15 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,11 (s, 1H), 6,94 (s, 1H), 6,22 (t,J= 8,8 Hz, 1H), 5,19 (s, 2H), 4,56 (m, 1H), 4,39 (m, 1H), 4,00 (s, 3H), 3,31 (m, 1H), 3,12 (m, 1H), 2,73 (m, 2H), 2,19 (m, 2H); CLEM (IEN): >95 %,m/z= 543,4 [M+H]+.
Ejemplo 73 (S)-7-((1H-Im¡dazoM-¡l)metM)-2-(6-cloro-1-metM-1,2,3,4-tetrah¡dro-1,8-naft¡r¡dm-4-M)-5-(1-met¡l-3-(tr¡fluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-¡l)-3,4-d¡h¡dro¡soqumolm-1(2H)-ona
El compuesto del título (30 mg, 0,054 mmol, rendimiento del 79 %) se preparó siguiendo el procedimiento de desplazamiento descrito para el Intermedio 7, usando (S)-7-(bromometil)-2-(6-cloro-1-metil-1,2,3,4-tetrahidro-1,8-naftiridin-4-il)-5-(1-metil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il)-3,4-dihidroisoquinolin-1(2H)-ona (Intermedio 45, 39 mg, 0,069 mmol, 1 equiv.) y 1H-Imidazol (33 mg, 0,48 mmol, 3 equiv.). Rm N 1H (400 MHz, Cloroformo-d) 68,11 (d,J= 1,6 Hz, 1H), 7,98 (m, 1H), 7,56 (s, 1H), 7,34 (s, 1H), 7,16 (m, 1H), 7,13 (d,J= 1,6 Hz, 1H), 7,10 (s, 1H), 6,93 (s, 1H), 6,05 (dd,J= 6,4, 10,4 Hz, 1H), 5,18 (s, 2H), 4,00 (s, 3H), 3,55 (m, 1H), 3,33 (m, 2H), 3,19 (m, 1H), 3,09 (s, 3H), 2,74 (m, 2H), 2,13 (m, 2H); CLEM (IEN): >95 %,m/z= 556,4 [M+H]+.
Ejemplo 74 (S)-5-(1-Et¡l-3-(tr¡fluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-M)-2-(6-metox¡croman-4-M)-7-((2-metM-1H-¡m¡dazoM-il)metM)-3,4-dih¡dro¡soqumolm-1(2H)-ona
El compuesto del título (31 mg, 0,055 mmol, rendimiento del 61 %) se preparó siguiendo el procedimiento de desplazamiento de bromuro descrito para el Intermedio 7, usando (S)-7-(bromometil)-5-(1-etil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il)-2-(6-metoxicroman-4-il)-3,4-dihidroisoquinolin-1(2H)-ona (Intermedio 42, 50 mg, 0,089 mmol, 1 equiv.) y 2-metil-1H-imidazol (20 mg, 0,27 mmol, 3 equiv.). RMN 1H (400 MHz, Cloroformo-d) 6 8,06 (d,J= 2,0 Hz, 1H), 7,31 (d,J= 1,3 Hz, 1H), 6,97 (d,J= 2,0 Hz, 1H), 6,94 (d,J= 1,3 Hz, 1H), 6,86 (d,J= 1,3 Hz, 1H), 6,77 (d,J= 8,9 Hz, 1H), 6,73 (dd,J= 8,9, 2,9 Hz, 1H), 6,64 (d,J= 2,8 Hz, 1H), 6,18 - 6,08 (m, 1H), 5,10 (s, 2H), 4,33 - 4,10 (m, 4H), 3,68 (s, 3H), 3,27 (ddd,J= 12,4, 10,0, 4,8 Hz, 1H), 3,16 (dt,J= 12,4, 5,4 Hz, 1H), 2,74 -2,59 (m, 2H), 2,35 (s, 3H), 2,21 -2,05 (m, 2H), 1,53 (t,J= 7,3 Hz, 3H); RMN 19F (376 MHz, CDCh) 6 -60,06; Método de CLEM (IEN) 2: >95 %, Tr = 1,517 min,m/z= 565,9 [M+H]+.
Ejemplo 75 (S)-7-((1H-Im¡dazol-1-¡l)met¡l)-5-(1-et¡l-3-(tr¡fluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-¡l)-2-(6-metox¡croman-4-¡l)-3,4-dihidroisoqumolm-1(2H)-ona
El compuesto del título (19 mg, 0,035 mmol, rendimiento del 40% ) se preparó siguiendo el procedimiento de desplazamiento de bromuro descrito para el Intermedio 7, usando (S)-7-(bromometil)-5-(1-etil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il)-2-(6-metoxicroman-4-il)-3,4-dihidroisoquinolin-1(2H)-ona (Intermedio 42, 50 mg, 0,089 mmol, 1 equiv.) y 1H-imidazol (18 mg, 0,27 mmol, 3 equiv.). RMN 1H (400 MHz, Cloroformo-d) 6 8,11 (d,J= 2,0 Hz, 1H), 7,56 (d,J= 1,2 Hz, 1H), 7,33 (d,J= 1,0 Hz, 1H), 7,12 (d,J= 2,0 Hz, 1H), 7,08 (t,J= 1,1 Hz, 1H), 6,93 (d,J= 1,3 Hz, 1H), 6,78 (d,J= 8,9 Hz, 1H), 6,73 (ddd,J= 8,9, 2,9, 0,7 Hz, 1H), 6,64 (d,J= 2,8 Hz, 1H), 6,13 (dd,J= 9,3, 7,1 Hz, 1H), 5,17 (s, 2H), 4,35 -4,13 (m, 4H), 3,68 (s, 3H), 3,28 (ddd,J= 12,4, 10,0, 4,8 Hz, 1H), 3,16 (dt,J= 12,4, 5,4 Hz, 1H), 2,75 -2,60 (m, 2H), 2,20
- 2,09 (m, 2H), 1,54 (t,J= 7,3 Hz, 3H); RMN 19F (376 MHz, CDCla) 6 -60,06; Método de CLEM (IEN) 2: >95 %, Tr = 1,482 min,m/z= 552,0 [M+H]+.
Ejemplo 76 (S)-2-(2,3-Dihidro-1H-mden-1-M)-7-((2-metiMH-imidazoM-N)metM)-5-(1-metN-3-(trifluorometM)-1H-pirazol-4-M)-3,4-dih¡dro¡soqumolm-1(2H)-ona
A una solución de (S)-7-(bromomet¡l)-2-(2,3-d¡h¡dro-1H-¡nden-1-¡l)-5-(1-met¡l-3-(tr¡fluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-¡l)-3,4-d¡h¡dro¡soqu¡nol¡n-1(2H)-ona (Intermed¡o 49, 32,0 mg, 63 pmol) en aceton¡tr¡lo (3 ml) se le añad¡ó 2-met¡l-1H-¡m¡dazol (16,0 mg, 0,19 mmol, 3 equ¡v.). La mezcla se ag¡tó a 80 °C durante 30 m¡n, después se concentró. El res¡duo se pur¡f¡có med¡ante cromatografía ultrarrápida (Comb¡-flash Rf, DCM/MeOH = grad¡ente del 0-10 %) para proporc¡onar el compuesto del título (15 mg, 0,30 mmol, rend¡m¡ento del 47 %). RMN 1H (400 MHz, Cloroformo-d) 68,10 (d,J= 2,0 Hz, 1H), 7,27 (m, 3H), 7,20 (m, 2H), 6,95 (m, 2H), 7,87 (s, 1H), 6,46 (t,J= 8,0 Hz, 1H), 5,11 (s, 2H), 3,97 (s, 3H), 3,22 (m, 1H), 3,13 (m, 1H), 2,98 (m, 2H), 2,67 (m, 2H), 2,54 (m, 1H), 2,36 (s, 3H), 1,97 (m, 1H); CLEM (IEN): >95 %, m/z = 506,5 [M+H]+.
Ejemplo 77 2-(2,3-Dihidrobenzofuran-3-M)-7-((2-metiMH-imidazoM-N)metM)-5-(1-metil-3-(trifluorometM)-1H-pirazol-4-M)-3,4-dih¡dro¡soqumolm-1(2H)-ona
El compuesto del título (14 mg, 27,6 pmol, rend¡m¡ento del 44 %) se preparó s¡gu¡endo los proced¡m¡entos descr¡tos en el Ejemplo 76 usando 7-(bromomet¡l)-2-(2,3-d¡h¡drobenzofurano-3-¡l)-5-(1-met¡l-3-(tr¡fluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-¡l)-3,4-d¡h¡dro¡soqu¡nol¡n-1(2H)-ona (Intermed¡o 50, 32 mg, 63 pmol, 1 equ¡v.) y 2-met¡l-1H-¡m¡dazol (16,0 mg, 0,19 mmol, 3 equ¡v.). RMN 1H (400 MHz, Cloroformo-d) 68,05 (d,J= 1,6 Hz, 1H), 7,28 (m, 3H), 6,90 (m, 5H), 6,58 (dd,J= 3,6, 8,8 Hz, 1H), 5,10 (s, 2H), 4,74 (dd,J= 8 ,8 , 10,4 Hz, 1H), 4,41 (dd,J= 3,6, 10,4 Hz, 1H), 3,96 (s, 3H), 3,24 (m, 1H), 3,01 (m, 1H), 2,64 (m, 2H), 2,35 (s, 3H); CLEM (IEN): >95 %,m/z= 508,4 [M+H]+.
Ejemplo 78 2-(5-Metoxi-1-metN-1H-mdol-3-M)-7-((2-metN-1H-imidazoM-N)metM)-5-(1-metil-3-(trifluorometM)-1H-pirazoM-ilj^^-dihidroisoqumolm-I^HJ-ona
En un tubo cerrado hermét¡camente, se d¡solv¡eron 7-((2-met¡l-1H-¡m¡dazol-1-¡l)met¡l)-5-(1-met¡l-3-(tr¡fluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-¡l)-3,4-d¡h¡dro¡soqu¡nol¡n-1(2H)-ona (Intermed¡o 7, 40 mg, 0,10 mmol, 1 equ¡v.), 3-yodo-5-metox¡-1-met¡l-1H-¡ndol (59 mg, 0,21 mmol, 2 equ¡v.), carbonato de potas¡o (28 mg, 0,21 mmol, 2 equ¡v.) y yoduro de cobre(I) (39 mg, 0,21 mmol, 2 equ¡v.) en DMF (1 ml) y se colocaron en atmósfera de Ar. La mezcla de reacc¡ón se ag¡tó durante 14 h a 150 °C y después se enfr¡ó a 23 °C. Se añad¡ó salmuera a la mezcla y se extrajo con EtOAc (3 x 20 ml). Las capas orgán¡cas comb¡nadas se secaron sobre MgSO4 y se concentraron. El res¡duo se pur¡f¡có med¡ante HPLC de fase ¡nversa (Phenomenex Gem¡n¡ C18, grad¡ente de H2O/CH3CN del 15-80% de CH3CN, TFA al 0,1 %) segu¡do de neutral¡zac¡ón con NaHCO3 ac. sat. para produc¡r el compuesto del título (30 mg, 0,055 mmol, rend¡m¡ento del 45 %). RMN 1H (400 MHz, Cloroformo-d) 68,12 (d,J= 2,0 Hz, 1H), 7,35 (d,J=1,2 Hz, 1H), 7,24 -7,19 (m, 1H), 7,15 (s, 1H), 6,95 (d,J= 2,0 Hz, 1H), 6,93 (d,J= 1,3 Hz, 1H), 6,92 - 6,88 (m, 2H), 6,86 (d,J= 1,3 Hz, 1H), 5,10 (s, 2H), 3,99 (s, 3H), 3,92 (t,J= 6,4 Hz, 2H), 3,82 (s, 3H), 3,75 (s, 3H), 2,97 (t,J= 6,4 Hz, 2H), 2,35 (s, 3H); RMN 19F (376 MHz, CDCh) 6 -60,06; Método de CLEM (IEN) 2: >95 %, Tr = 1,451 m¡n,m/z= 549,0 [M+H]+.
Ejemplo 79 2-(5-Metox¡-1-met¡l-1H-p¡rrolo[2,3-b]p¡r¡dm-3-¡l)-7-((2-met¡l-1H-¡m¡dazol-1-¡l)met¡l)-5-(1-metil-3-(tr¡fluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-il)-3,4-d¡h¡dro¡soqumolm-1(2H)-ona
El compuesto del título (14 mg, 25 |jmol, rendimiento del 65 %) se preparó siguiendo el procedimiento descrito para el Ejemplo 12, usando 7-((2-metil-1H-imidazol-1-il)metil)-5-(1-metil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il)-3,4-dihidroisoquinolin-1(2H)-ona (Intermedio 7, 1 equiv.) y 3-yodo-5-metoxi-1-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (Intermedio 51,22,6 mg, 78,6 jmol, 2 equiv.). RMN 1H (400 MHz, Cloroformo-d) 68,15 (d,J= 2,8 Hz, 1H), 8,12 (d,J= 1,0 Hz, 1H), 7,36 (s, 1H), 7,28 (m, 2H), 6,97 (m, 2H), 6,88 (s, 1H), 5,12 (s, 2H), 4,02 (s, 3H), 3,94 (t,J= 6,4 Hz, 2H), 3,88 (s, 3H), 3,87 (s, 3H), 2,98 (t,J= 6,4 Hz, 2H), 2,37 (s, 3H); CLEM (IEN): >95 %, m/z = 550,5 [M+H]+.
Ejemplo 80 2-(5-Metox¡-1,2-d¡met¡l-1H-mdol-3-¡l)-7-((2-met¡MH-¡m¡dazoM-¡l)met¡l)-5-(1-met¡l-3-(tr¡fluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-il)-3,4-d¡h¡dro¡soqumolm-1(2H)-ona
El compuesto del título (3,8 mg, 0,17 mmol, rendimiento del 17 %) se preparó siguiendo el procedimiento descrito para el Ejemplo 12, usando 7-((2-metil-1H-imidazol-1-il)metil)-5-(1-metil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il)-3,4-dihidroisoquinolin-1(2H)-ona (Intermedio 7, 1 equiv.) y 3-yodo-5-metoxi-1,2-dimetil-1H-indol (Intermedio 52, 23,5 mg, 78 jmol, 2 equiv.). RMN 1H (400 MHz, Cloroformo-d) 68,16 (d,J= 1,6 Hz, 1H), 7,36 (s, 1H), 7,20 (d,J= 8,4 Hz, 1H), 6,98 (s, 2H), 6,90 (s, 1H), 6,84 (m, 2H), 5,13 (s, 2H), 4,02 (s, 3H), 3,96 (m, 1H), 3,85 (s, 3H), 3,75 (m, 1H), 3,68 (s, 3H), 3,00 (m, 2H), 2,40 (s, 3H), 2,33 (s, 3H); CLEM (IEN): >95 %,m/z= 563,6 [M+H]+.
Ejemplo 81 2-(5-Metox¡-1-met¡l-1H-mdazol-3-¡l)-7-((2-met¡MH-¡m¡dazoM-¡l)met¡l)-5-(1-met¡l-3-(tr¡fluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-il)-3,4-d¡h¡dro¡soqumolm-1(2H)-ona
El compuesto del título (8,5 mg, 15 jmol, rendimiento del 40 %) se preparó siguiendo el procedimiento descrito para el Ejemplo 12, usando 7-((2-metil-1H-imidazol-1-il)metil)-5-(1-metil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il)-3,4-dihidroisoquinolin-1(2H)-ona (Intermedio 7, 1 equiv.) y 3-yodo-5-metoxi-1-metil-1H-indazol (Intermedio 53, 22,2 mg, 77 jmol, 2 equiv.). RMN 1H (400 MHz, Cloroformo-d) 68,16 (d,J= 1,6 Hz, 1H), 7,37 (s, 1H), 7,25 (s, 1H), 7,09 (dd,J= 2,4, 8,4 Hz, 1H), 7,00 (m, 3H), 6,89 (s a, 1H), 5,13 (s, 2H), 4,11 (t,J= 6,4 Hz, 2H), 4,02 (s, 3H), 4,00 (s, 3H), 3,85 (s, 3H), 2,99 (t,J= 6,4 Hz, 2H), 2,38 (s, 3H); CLEM (IEN): >95 %,m/z= 550,4 [M+H]+.
Ejemplo 82 2-(5-Fluoro-1-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridm-3-il)-7-((2-metil-1H-imidazol-1-il)metil)-5-(1-metil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il)-3,4-dihidroisoqumolm-1(2H)-ona
El compuesto del título (7,5 mg, 14 jmol, rendimiento del 40 %) se preparó siguiendo el procedimiento descrito para el Ejemplo 12, usando 7-((2-met¡l-1H-¡m¡dazol-1-¡l)met¡l)-5-(1-met¡l-3-(tr¡fluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-¡l)-3,4-d¡h¡dro¡soqu¡nol¡n-1(2H)-ona (Intermed¡o 7, 1 equ¡v.) y 5-fluoro-3-yodo-1-met¡l-1H-p¡rrolo[2,3-b]p¡r¡d¡na (Intermed¡o 54, 19,3 mg, 70 pmol, 2 equ¡v.). RMN 1H (400 MHz, Cloroformo-d) 68,24 (m, 1H), 8,11 (d,J= 2,0 Hz, 1H), 7,54 (dd,J= 2,4, 8,8 Hz, 1H), 7,37 (s, 1H), 7,36 (s, 1H), 6,98 (m, 2H), 6,89 (s, 1H), 5,13 (s, 2H), 4,02 (s, 3H), 3,93 (t,J= 6,4 Hz, 2H), 3,90 (s, 3H), 2,98 (t,J= 6,4 Hz, 2H), 2,37 (s, 3H); CLEM (IEN): >95 %, m/z = 538,4 [M+H]+.
Ejemplo 83 7-((1H-Im¡dazol-1-¡l)metM)-2-(5-metox¡-1-met¡l-1H-p¡rrolo[2,3-b]p¡r¡dm-3-M)-5-(1-met¡l-3-(trifluorometM)-1H-p¡razol-4-M)-3,4-d¡hidro¡soqumolm-1(2H)-ona
El compuesto del título (35 mg, 65 pmol, rend¡m¡ento del 31 %) se preparó s¡gu¡endo el proced¡m¡ento descr¡to para el Ejemplo 12, usando 7-((1H-¡m¡dazol-1-¡l)met¡l)-5-(1-met¡l-3-(tr¡fluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-¡l)-3,4-d¡h¡dro¡soqu¡nol¡n-1(2H)-ona (Intermed¡o 8 , 80 mg, 0,21 mmol, 1 equ¡v.) y 3-yodo-5-metox¡-1-met¡l-1H-p¡rrolo[2,3-b]p¡r¡d¡na (Intermed¡o 51, 123 mg, 0,42 mmol, 2 equ¡v.). RMN 1H (400 MHz, Cloroformo-d) 68,17 (d,J= 1,6 Hz, 1H), 8,15 (d,J= 2,4 Hz, 1H), 7,57 (s, 1H), 7,37 (s, 1H), 7,28 (m, 2H), 7,13 (d,J= 2,0 Hz, 1H), 7,10 (s, 1H), 6,95 (s, 1H), 5,19 (s, 2H), 4,02 (s, 3h), 3,95 (t,J= 6,4 Hz, 2H), 3,88 (s, 3H), 3,87 (s, 3H), 2,99 (t,J= 6,4 Hz, 2H); CLEM (IEN): >95 %,m/z= 536,4 [M+H]+.
Ejemplo 84 7-((1H-Im¡dazol-1-¡l)metM)-2-(1-et¡l-5-metox¡-1H-p¡rrolo[2,3-b]p¡r¡dm-3-M)-5-(1-met¡l-3-(tr¡fluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-M)-3,4-d¡h¡dro¡soqumolm-1(2H)-ona
El compuesto del título (16 mg, 0,12 mmol, rend¡m¡ento del 25 %) se preparó s¡gu¡endo el proced¡m¡ento descr¡to para el Ejemplo 12, usando 7-((1H-¡m¡dazol-1-¡l)met¡l)-5-(1-met¡l-3-(tr¡fluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-¡l)-3,4-d¡h¡dro¡soqu¡nol¡n-1(2H)-ona (Intermed¡o 8, 1 equ¡v.) y 1-et¡l-3-yodo-5-metox¡-1H-p¡rrolo[2,3-b]p¡r¡d¡na (Intermed¡o 55, 71 mg, 0,24 mmol, 2 equ¡v.). RMN 1H (400 MHz, Cloroformo-d) 68,16 (s, 1H), 8,13 (d,J= 2,4 Hz, 1H), 7,59 (s a, 1H), 7,38 (s, 1H), 7,31 (s, 1H), 7,29 (d,J= 2,4 Hz, 1H), 7,13 (m, 2H), 6,96 (s a, 1H), 5,19 (s, 2H), 4,32 (c,J= 7,2 Hz, 2H), 4,02 (s, 3H), 3,96 (t,J= 6,4 Hz, 2H), 3,87 (s, 3H), 2,98 (t,J= 6,4 Hz, 2H), 1,50 (t,J= 7,2 Hz, 3H); CLEM (IEN): >95 %,m/z= 550,5 [M+H]+.
Ejemplo 85 7-((1H-ImidazoM-N)metM)-2-(5,7-dimetoxi-1-metiMH-mdol-3-M)-5-(1-metil-3-(trifluorometM)-1H-pirazol-4-M)-3,4-dih¡dro¡soqumolm-1(2H)-ona
El compuesto del título (10 mg, 18 pmol, rend¡m¡ento del 16 %) se preparó s¡gu¡endo los proced¡m¡entos descr¡tos para el Ejemplo 12, usando 7-((1H-¡m¡dazol-1-¡l)met¡l)-5-(1-met¡l-3-(tr¡fluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-¡l)-3,4-d¡h¡dro¡soqu¡nol¡n-1(2H)-ona (Intermed¡o 8 , 1 equ¡v.) y 3-yodo-5,7-d¡metox¡-1-met¡l-1H-¡ndol (Intermed¡o 56, 69 mg, 0,22 mmol, 2 equ¡v.). RMN 1H (400 MHz, Cloroformo-d) 68,18 (d,J= 1,6 Hz, 1H), 7,57 (s, 1H), 7,37 (s, 1H), 7,11 (m, 2H), 7,01 (s, 1H), 6,94 (s, 1H), 6,41 (d,J= 2,0 Hz, 1H), 6,32 (d,J= 2,0 Hz, 1H), 5,18 (s, 2H), 4,02 (s, 3H), 3,99 (s, 3H), 3,89 (m, 5H), 3,81 (s, 3H), 2,97 (t,J= 6,4 Hz, 2H); CLEM (IEN): >95 %,m/z= 565,4 [M+H]+.
Ejemplo 86 5-(1-Et¡l-3-(tr¡fluorometM)-1H-p¡razol-4-M)-2-(5-metoxM-metM-1H-mdol-3-M)-7-((2-metil-1H-¡m¡dazol-1-¡l)metM)-3,4-d¡hidro¡soqumolm-1(2H)-ona
El compuesto del título (23 mg, 0,043 mmol, rendimiento del 64 %) se preparó siguiendo el procedimiento descrito para el Ejemplo 78, sustituyendo por 5-(1-etil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il)-7-((2-metil-1H-imidazol-1-il)metil)-3,4-dihidroisoquinolin-1(2H)-ona (Intermedio 12, 40 mg, 0,10 mmol, 1 equiv.). RMN 1H (400 MHz, Cloroformo-d) 68,13 (d,J= 2,0 Hz, 1H), 7,38 (d,J= 1,2 Hz, 1H), 7,25 -7,20 (m, 1H), 7,16 (s, 1H), 6,97 (d,J= 2,0 Hz, 1H), 6,94 (d,J= 1,3 Hz, 1H), 6,90 (d,J= 7,5 Hz, 2H), 6,87 (d,J= 1,3 Hz, 1H), 5,10 (s, 2H), 4,26 (c,J= 7,3 Hz, 2H), 3,92 (t,J= 6,4 Hz, 2H), 3,82 (s, 3H), 3,76 (s, 3H), 2,97 (t,J= 6,4 Hz, 2H), 2,35 (s, 3H), 1,57 (t,J= 7,3 Hz, 3H); RMN 19F (376 MHz, CDCla) 6 -59,98.
Ejemplo 877-((1H-Imidazol-1-N)metM)-6'-metoxi-5-(1-metM-3-(trifluorometM)-1H-pirazol-4-M)-3,4-dihidro-1H-[2,4'-b¡¡soqu¡nol¡n]-1-ona
A una solución de 7-((1H-imidazol-1-il)metil)-1'-cloro-6'-metoxi-5-(1-metil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il)-3,4-dihidro-1H-[2,4'-biisoquinolin]-1-ona (Ejemplo 21, 50 mg, 0,09 mmol) en 2 ml de metanol se le añadieron 50 mg de paladio al 10 % sobre carbono. La reacción se desgasificó y se agitó en atmósfera de hidrógeno durante 48 h. La mezcla de reacción se filtró y el filtrado se concentró a sequedad. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (Combi-flash Rf, DcM/MeOH = gradiente del 0-10 %) seguido de HPLC de fase inversa (Phenomenex Gemini C18, gradiente de H2O/CH3CN del 5-95% de CH3CN, t Fa al 0,1 %) para proporcionar el compuesto del título (8 mg, rendimiento del 17 %). RMN 1H (400 MHz, Metanol-d4) 69,11 (s, 1H), 8,43 (s, 1H), 8,13 (d,J= 9,0 Hz, 1H), 8,07 (d,J= 1,7 Hz, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,80 (s, 1H), 7,41 (d,J= 1,7 Hz, 1H), 7,38 (dd,J= 9,0, 2,2 Hz, 1H), 7,16 (s, 1H), 7,10 (d,J= 2,2 Hz, 1H), 7,00 (s, 1H), 5,34 (s, 2H), 4,07-4,02 (m, 1H), 4,02 (s, 3H), 3,93-3,87 (m, 1H), 3,91 (s, 3H), 3,25-3,16 (m, 1H), 3,12-3,05 (m, 1H). Método de CLEM 2: >95 % 254 nm, Tr = 1,10 min, EM (IEN) 533,2 [M+H]+
Ejemplo 887-((1H-Imidazol-1-N)metM)-6'-metoxi-1'-metN-5-(1-metil-3-(trifluorometM)-1H-pirazol-4-M)-3,4-dihidro-1H-[2,4'-biisoqumolm]-1-ona
Se combinaron 7-((1H-imidazol-1-il)metil)-1'-cloro-6'-metoxi-5-(1-metil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il)-3,4-dihidro-1H-[2,4'-biisoquinolin]-1-ona (Ejemplo 21, 60 mg, 0,11 mmol), ácido metilborónico (2,0 equiv.), carbonato de potasio (3,0 equiv.), aducto PdCh(dppf)-CH2Ch(0,1 equiv.) y dioxano (2 ml) en un vial. El vial se desgasificó en atmósfera de Ar y se calentó en el microondas a 140 °C durante 30 min. La reacción se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con EtOAc y se filtró a través de celite. El filtrado se lavó con salmuera y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (Combi-flash Rf, DCM/MeOH = gradiente del 0-10%) seguido de HPLC de fase inversa (Phenomenex Gemini C18, gradiente de H2O/CH3CN del 5-95% de CH3CN, TfA al 0,1 %) para proporcionar el compuesto del título (10 mg, rendimiento del 17 %). Método de CLEM 2: >95 % 254 nm, T<r>= 1,13 min, EM (IEN) 547,2 [M+H]+
Ejemplo 89 7-((1H-ImidazoM-N)metN)-6'-etN-5-(1-metM-3-(trifluorometM)-1H-pirazol-4-M)-3,4-dihidro-1H-[2,4'-biisoquinolin]-1-ona
El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento de acoplamiento de Buchwald descrito para el Ejemplo 2, usando 7-((1H-imidazol-1-il)metil)-5-(1-metil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il)-3,4-dihidroisoquinolin-1(2H)-ona (Intermedio 8) y 4-bromo-6-etilisoquinolina (Intermedio 57). Método de CLEM 2: >95 % 254 nm, Tr = 1,17 min, EM (IEN) 531,2 [M+H]+.
Ejemplo 90 7-((1H-ImidazoM-N)metM)-2-(3-etNqumolm-5-M)-5-(1-metN-3-(trifluorometM)-1H-pirazol-4-M)-3,4-dihidroisoqumolm-1(2H)-ona
El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento de acoplamiento de Buchwald descrito para el Ejemplo 2, usando 7-((1H-imidazol-1-il)metil)-5-(1-metil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il)-3,4-dihidroisoquinolin-1(2H)-ona (Intermedio 8) y 5-bromo-3-etilquinolina (Intermedio 58). Método de Cl e M 2 : >95 % 254 nm, Tr = 1,14 min, Em (lEN) 531,2 [M+H]+.
Ejemplo 91 4-(7-((1H-Imidazol-1-il)metil)-5-(1-metil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il)-1-oxo-3,4-dih¡dro¡soqumolm-2(1H)-M)-6-etMqumolma-5-carboxMato de etilo
El compuesto del título (712 mg, 1,21 mmol, rendimiento del 80% ) se preparó siguiendo el procedimiento de acoplamiento de Buchwald descrito para el Ejemplo 12, sustituyendo 4-bromo-6-metoxi-2-metilquinolina por 4-bromo-6-etilquinolina-8-carboxilato de etilo (Intermedio 61 , 750 mg, 2,43 mmol). RMN 1H (400 MHz, Cloroformo-d) 69,03 (d,J= 4,6 Hz, 1H), 8,16 (d,J= 1,8 Hz, 1H), 7,88 (d,J= 1,9 Hz, 1H), 7,71 (d,J= 0,9 Hz, 1H), 7,57 (s, 1H), 7,41 (s, 1H), 7,35 (dd,J= 9,1, 2,8 Hz, 1H), 7,18 (d,J= 1,8 Hz, 1H), 7,10 (s, 1H), 6,95 (s, 1H), 5,19 (s, 2H), 4,02 (s, 3H), 4,00 -3,93 (m, 1H), 3,81-3,75 (m, 1H), 3,19-3,11 (m, 1H), 3,00-2,94 (m, 1H), 2,84 (c,J= 7,6, 2H), 1,45 (t,J= 7,1, 3H), 1,31 (t,J= 7,6, 3H); CLEM (IEN): m/z = 603,2 [M+H]+.
Ejemplo 92 Ácido 4-(7-((1H-Imidazol-1-il)metM)-5-(1-metil-3-(trifluorometM)-1H-pirazol-4-M)-1-oxo-3,4-d¡h¡dro¡soqu¡nol¡n-2(1H)-¡l)-6-et¡lqu¡nol¡na-8-carboxíl¡co
El compuesto del título (250 mg, 1,21 mmol, rendimiento del 75 %) se preparó siguiendo el procedimiento descrito para el Ejemplo 40, sustituyendo 4-(7-((1H-imidazol-1-il)metil)-5-(1-metil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il)-1-oxo-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il)-6-metoxiquinolina-8-carboxilato de etilo (Ejemplo 39) por 4-(7-((1H-imidazol-1-il)metil)-5-(1-metil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il)-1-oxo-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il)-6-etilquinolina-8-carboxilato de etilo (Ejemplo 91, 350 mg, 0,581 mmol). RMN 1H (400 MHz, Cloroformo-d) 68,92 (d,J= 4,9 Hz, 1H), 8,75 (d,J= 2,0 Hz, 1H), 8,15 (d,J= 1,8 Hz, 1H), 7,84 (d,J =1,9 Hz, 1H), 7,57 (s, 1H), 7,51 (d,J= 4,9 Hz, 1H), 7,41 (s, 1H), 7,22 (d,J =1,8Hz, 1H), 7,10 (s, 1H), 6,94 (s, 1H), 5,20 (s, 2H), 4,12 (dd,J =7,9 Hz, 1H), 4,05 (s, 3H), 3,87 (c,J= 5,1 Hz, 1H), 3,23-3,15 (m, 1H), 3,04-2,98 (m, 1H), 2,84 (c,J =7,6, 2H), 1,33 (t,J =7,6, 3H); CLEM (IEN):m/z =575,2 [M+H]+.
Ejemplo 93 4-(7-((1W-Imidazol-1-il)metil)-5-(1-metil-3-(trifluorometil)-1W-pirazol-4-il)-1-oxo-3,4-dihidroisoqumolm-2(1H)-il)-6-etil-N-metilqumolina-8-carboxamida
Etapa A. Preparación de 5-bromo-2-(((2,2-dimetil-4,6-dioxo-1,3-dioxan-5-ilideno)metil)amino)benzoato de etilo.
A una solución de 2-amino-5-bromobenzoato de etilo (5,00 g, 20,5 mmol, 1,0 equiv.) y 2,2-dimetil-1,3-dioxano-4,6-diona (3,55 g, 24,6 mmol, 1,2 equiv.) en etanol anhidro (50 ml), se le añadió trietoximetano (3,04 g, 3,41 ml, 20,5 mmol, 1.0 equiv.) y la mezcla se agitó en atmósfera de argón a 80 °C durante 14 h. Después se enfrió a 0 °C, se filtró, se lavó con etanol helado y se secó para obtener el compuesto del título (7,7 g, 94 %) en forma de un sólido de color blanco. RMN 1H (400 MHz, Cloroformo-d) 58,08 (d, J = 3,1 Hz, 1H), 8,03 (d, J = 3,1 Hz, 1H), 7,66 (dd, J = 7,4, 6,1 Hz,1H), 6,34 (dd, J = 7,4, 1,6 Hz, 1H), 4,46 (c, J = 7,1 Hz, 2H), 3,95 (s, 6 H), 1,45 (t, J = 7,1 Hz, 3H)
Etapa B. Preparación de 6-bromo-4-hidroxiquinolina-8-carboxilato de etilo.Se añadió 5-bromo-2-((2,2-dimetil-4,6-dioxo-1,3-dioxan-5-ilideno)metil)amino)benzoato de etilo (6,60 g, 16,6 mmol) en porciones a Dowtherm A (50 ml) a 250 °C y la mezcla se agitó durante 45 min. La reacción se enfrió a temperatura ambiente. Se añadieron hexanos (50 ml) y se formó un precipitado. La mezcla se filtró y el sólido filtrado se lavó con hexanos para obtener el compuesto del título (3,70 g, 75,4%). RMN 1H (400 MHz, Cloroformo-d) 58,75 (d,J= 2,2 Hz 1H), 8,45 (d,J= 2,3 Hz, 1H), 7,69 7,65 (m, 1H), 6,35 (dd,J= 1,1 Hz, 1H), 4,46 (c,J= 7,02H), 1,46 (t,J= 7,1 3H); CLEM (IEN):m/z= 295,9 [M+H]+.
Etapa C. Preparación de 6-etil-4-hidroxiquinolina-8-carboxilato de etilo.A una solución de 6-bromo-4-hidroxiquinoleína-8-carboxilato de metilo (3,808 g, 13,5 mmol, 1,0 equiv.) y trietilborano (2,646 g, 27,0 ml 27 mmol, 2,0 equiv.) en THF (10 ml) en atmósfera de argón, se le añadieron carbonato de cesio (8,797 g, 27. Mmol, 2,0 equiv.) y pd(dppf)Cl2 (493,9 mg, 0,050 Eq, 675,0 ^mol). La mezcla de reacción se agitó a 60 °C durante 3 h. Se enfrió a 0 °C y se inactivó mediante adición lenta de una mezcla de ácido acético y agua (1 :1 ,3 ml), después se agitó a temperatura ambiente durante 30 min seguido de reflujo durante 30 min. La mezcla resultante se enfrió a 0 °C, se basificó usando NaHCO3 ac. sat., y se extrajo con CH2Cl2 (35 ml x 2). La capa orgánica combinada se secó con Na2SO4, se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (Combi-flash Rf, Hex/EtOAc = gradiente del 0 100 %) para proporcionar el compuesto del título (1,70 g, 69,4 %) en forma de un sólido de color verdoso. RMN 1H (400 MHz, Cloroformo-d) 58,49 (s, 1H), 8,25 (s, 1H), 7,69 (t,J= 7,7 Hz, 1H), 6,35 (d,J= 4,1 Hz, 1H), 4,48 (c,J= 7,1 Hz, 2H), 2,80 (c,J= 7,6 Hz, 2H), 1,47 (t,J= 7,1 3H), 1,35 (t,J= 7,63H); CLEM (IEN):m/z= 246,1 [M+H]+.
Etapa D. Preparación de 4-bromo-6-etilquinolina-8-carboxilato de etilo.A una solución de 6-etil-4-hidroxiquinolina-8-carboxilato de metilo (3,01 g, 13,0 mmol, 1,0 equiv.) en DMF a 0 °C, se le añadió PBr3 (4,40 g, 1,53 ml, 16,3 mmol, 1,25 equiv.) gota a gota. La mezcla de reacción se agitó durante 40 min y después se inactivó mediante adición lenta de NaHCO3 ac. sat. La mezcla se extrajo con EtOAc (35 ml x 2) y la capa orgánica combinada se lavó con salmuera (35 ml x 1), se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (Combi-flash Rf, DCM/MeOH = gradiente del 0-10 %) para proporcionar el compuesto del título (3,21 g, 83,8 %). R<m>N 1H (400 MHz, Cloroformo-d) 58,48 (s, 1H), 8,35 (s, 1H), 8,27 (t,J= 7,0 Hz, 1H), 7,04 (d,J= 7,0 Hz, 1H), 4,50 (c,J= 7.1 Hz, 2H), 2,80 (c,J= 7,6 Hz, 2H), 1,49 (t,J= 7,43H), 1,33 (t,J= 7,63H); CLEM (IEN):m/z= 309,1 [M+H]+.
Etapa E. Preparación de 4-(7-((1W-imidazol-1-il)metil)-5-(1-metil-3-(trifluorometil)-1W-pirazol-4-il)-1-oxo-3,4-dihidroisoqumolm-2(1H)-il)-6-etilqumolina-8-carboxilato de etilo.Una solución de 4-bromo-6-etilquinolina-8-carboxilato de etilo (4,52 g, 14,7 mmol, 1,1 equiv.) y 7-((1H-imidazol-1-il)metil)-5-(1-metil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il)-3,4-dihidroisoquinolin-1(2H)-ona (5,00 g, 13,3 mmol, 1,0 equiv.) en dioxano anhidro (200 ml) se desgasificó y se añadieron tris(dibencilideneacetona)dipaladio(0) (1,22 g, 1,33 mmol, 0,1 equiv.), carbonato de cesio (8,68 g, 26,6 mmol, 2,0 equiv.) y (9,9-dimetil-9H-xanteno-4,5-diil)bis(difenilfosfano) (2,31 g, 4,00 mmol, 0,3 equiv.). La mezcla de reacción se agitó a 115 °C durante 15 h, se enfrió a temperatura ambiente y después se concentró a presión reducida. Se añadió agua (50 ml) al residuo y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (50 ml x 3). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (50 ml x 1), se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (Combi-flash Rf, DCM/MeOH = gradiente del 0-10 %) para proporcionar el compuesto del título (7,00 g, 87,2 %). RMN 1H (400 MHz, Cloroformo-d) 69,03 (d,J= 4,6 Hz, 1H), 8,16 (d,J= 1,8 Hz, 1H), 7,88 (d,J= 1,9 Hz, 1H), 7,71 (d,J= 0,9 Hz, 1H), 7,57 (s, 1H), 7,41 (s, 1H), 7,35 (dd,J= 9,1,2,8 Hz, 1H), 7,18 (d,J= 1,8 Hz, 1H), 7,10 (s, 1H), 6,95 (s, 1H), 5,19 (s, 2H), 4,02 (s, 3H), 4,00 - 3,93 (m, 1H), 3,81-3,75 (m, 1H), 3,19 3,11 (m, 1H), 3,00-2,94 (m, 1H), 2,84 (c,J= 7,6, 2H), 1,45 (t,J= 7,1, 3H), 1,31 (t,J= 7,6, 3H); CLEM (IEN): m/z = 603,2 [M+H]+.
Etapa F. Preparación de ácido 4-(7-((1H-¡m¡dazoM-¡l)metM)-5-(1-met¡l-3-(tr¡fluorometM)-1H-p¡razol-4-¡l)-1-oxo-3,4-d¡h¡dro¡soqumolm-2(1H)-M)-6-etMqumolma-8-carboxíl¡co.A una solución de 4-(7-((1H-imidazol-1-il)metil)-5-(1-metil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il)-1-oxo-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il)-6-etilquinolina-8-carboxilato de etilo (2,02 g, 3,35 mmol, 1,0 equiv.) en THF (20,0 ml), se le añadió solución acuosa de hidróxido de litio (241 mg, 5,0 ml, 10.0 mmol, 3,0 equiv.). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 14 h y después se diluyó con EtOAc (50 ml). La mezcla resultante se lavó con NH4Cl ac. sat. (35 ml) y salmuera (35 ml), se secó sobre sulfato de sodio y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (Combi-flash Rf, DCM/MeOH = gradiente del 0-15 %) para proporcionar el compuesto del título (1,77 g, 92,0 %). RMN 1H (400 MHz, Cloroformo-d) 6 8,92 (d,J= 4,9 Hz, 1H), 8,75 (d,J= 2,0 Hz, 1H), 8,15 (d,J= 1,8 Hz, 1H), 7,84 (d,J= 1,9 Hz, 1H), 7,57 (s, 1H), 7,51 (d,J= 4,9 Hz, 1H), 7,41 (s, 1H), 7,22 (d,J= 1,8Hz, 1H), 7,10 (s, 1H), 6,94 (s, 1H), 5,20 (s, 2H), 4,12 (dd,J= 7,9 Hz, 1H), 4,05 (s, 3H), 3,87 (c,J= 5,1 Hz, 1H), 3,23-3,15 (m, 1H), 3,04-2,98 (m, 1H), 2,84 (c,J= 7,6, 2H), 1,33 (t,J= 7,6, 3H); CLEM (IEN):m/z= 575,2 [M+H]+.
Etapa G. Preparación de 4-(7-((1H-¡m¡dazol-1-¡l)metM)-5-(1-met¡l-3-(tr¡fluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-M)-1-oxo-3,4-d¡h¡dro¡soqumolm-2(1H)-¡l)-6-et¡l-W-met¡lqumolma-8-carboxam¡da.Se mezcló ácido 4-(7-((1H-imidazol-1-il)metil)-5-(1-metil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il)-1-oxo-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il)-6-etilquinolina-8-carboxílico (1,700 g, 3.0 mmol, 1,0 equiv.) con dicloruro sulfuroso (7,040 g, 4,29 ml, 59,0 Mmol, 20 equiv.) en atmósfera de Ar y la mezcla se agitó a 70 °C durante 30 min, después se concentró. El residuo se disolvió en tolueno (10 ml) y se concentró. El proceso se repitió tres veces para retirar el exceso de dicloruro sulfuroso. El residuo se disolvió en CH2Ch (25 ml) y se añadió clorhidrato de metilamina (998,9 mg, 14,8 mmol, 5,0 equiv.). La mezcla de reacción se enfrió a 0 °C y se añadió W-etil-W-isopropilpropan-2-amina (3,824 g, 10 Eq, 29,59 mmol). La mezcla resultante se agitó durante 1 h a 0 °C. Se añadió C ^ C h (50 ml) y la mezcla resultante se lavó con agua (35 ml), NaHCO3 ac. sat. (35 ml) y salmuera (35 ml), se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante HPLC de fase inversa (Phenomenex Gemini C18, gradiente de H2O/CH3CN del 5-55 % de CH3CN, TfA al 0,1 %). Las fracciones deseadas se combinaron y se concentraron. El residuo se trató con NaHCO3 ac. sat. y la mezcla resultante se extrajo con CH2Ch (25 ml x 2). La fase orgánica combinada se lavó con NaHCO3 ac. sat. (35 ml) y salmuera (35 ml), se secó sobre sulfato de sodio y se concentró para proporcionar el compuesto del título (1,10 g, 63,3 %). RMN 1H (400 MHz, Cloroformo-d) 6 11,04 (d,J= 4,7 Hz, 1H), 8,92 (d,J= 4,7 Hz, 1H), 8,80 (d,J= 2,1 Hz, 1H), 8,16 (d,J= 1,8 Hz, 1H), 7,74 (d,J= 2,0 Hz, 1H), 7,57 (s, 1H), 7,41 (d,J= 2,6 Hz, 1H), 7,19 (d,J= 1,8 Hz, 1H), 7,10 (s, 1H), 6,95 (s, 1H), 5,20 (s, 2H), 4,02 (s, 3H), 3,98 -3,95 (m, 1H), 3,85-3,79 (m, 1H), 3,19-3,17 (m, 1H), 3,16 (d,J= 7,7, 3H), 3,01-2,97 (m, 1H), 1,31 (t,J= 7,6, 3H); CLEM (IEN):m/z= 588,5 [M+H]+.
Ejemplo 94 7-((1H-Imidazol-1-N)metM)-2-(8-(hidroximetM)-6-metoxiqumolm-4-M)-5-(1-metil-3-(trifluorometM)-1H-pirazol-4-M)-3,4-dih¡dro¡soqumolm-1(2H)-ona
El compuesto del título (35 mg, 62 pmol, rendimiento del 62 %) se preparó siguiendo el procedimiento de acoplamiento de Buchwald descrito para el Ejemplo 12, sustituyendo 5-bromo-3-metoxiquinoleína por (4-bromo-6-metoxiquinolin-8-il)metanol (32 mg, 0,12 mmol). RMN 1H (400 MHz, Cloroformo-d) 68,79 (d,J= 4,7 Hz, 1H), 8,17 (d,J= 1,8 Hz, 1H), 7,57 (s, 1H), 7,40 (s, 1H), 7,36 (d,J= 4,6 Hz, 1H), 7,31 (d,J= 2,7 Hz, 1H), 7,18 (d,J= 1,8 Hz, 1H), 7,10 (s, 1H), 6,99 (d,J= 2,7 Hz, 1H), 6,95 (s, 1H), 5,20 (m, 4H), 4,80 (s, 1H), 4,03 (m, 4H), 3,86 (m, 4H), 3,14 (m,J= 5,4 Hz, 1H), 2,98 (m,J= 5,3 Hz, 1H); CLEM (IEN):m/z= 563,21 [M+H] .
Ejemplo 95 4-(7-((1H-ImidazoM-N)metM)-5-(1-metN-3-(trifluorometM)-1H-pirazol-4-M)-1-oxo-3,4-d¡h¡dro¡soqumolm-2(1H)-M)-6-metoxi-2-met¡lqumolma-5-carboxMato de etilo
El compuesto del título (1,407 g, 2,28 mmol, rendimiento del 85% ) se preparó siguiendo el procedimiento de acoplamiento de Buchwald descrito para el Ejemplo 12, usando 7-((1 H-imidazol-1-il)metil)-5-(1 -metil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il)-3,4-dihidroisoquinolin-1(2H)-ona (Intermedio 8 , 1,00 g, 2,66 mmol, 1 equiv.) y 4-bromo-6-metoxi-2-metilquinolina-8-carboxilato de etilo (Intermedio 64, 1,73 g, 5,33 mmol, 2 equiv.). RMN 1H (400 MHz, Cloroformo-d) 8 8,16 (d,J= 2,0 Hz, 1H), 7,60 (d,J= 2,8 Hz, 1H), 7,57 (s, 1H), 7,40 (s, 1H), 7,24 (s, 1H), 7,17 (d,J= 2,0 Hz, 1H), 7,14 (d,J= 2,9 Hz, 1H), 7,10 (s, 1H), 6,94 (s, 1H), 5,19 (s, 2H), 4,52 (c,J= 7,1 Hz, 2H), 4,02 (s, 3H), 4,01 - 3,90 (m, 1H), 3,86 (s, 3H), 3,79 - 3,69 (m, 1H), 3,13 (ddd,J= 16,2, 10,9, 5,2 Hz, 1H), 2,96 (dt,J= 16,4, 4,7 Hz, 1H), 2,72 (s, 3H), 1,46 (t,J= 7,1 Hz, 3H); CLEM (IEN): Método 2: Tr = 1,282 min, m/z = 619,2 [M+H]+.
Ejemplo 96 7-((1H-Imidazol-1-N)metM)-2-(6-etN-8-(pmmidm-5-N)qumolm-4-M)-5-(1-metil-3-(trifluorometM)-1H-p¡razol-4-M)-3,4-d¡h¡dro¡soqumolm-1(2H)-ona
Se disolvieron 7-((1H-imidazol-1-il)metil)-2-(8-bromo-6-etilquinolin-4-il)-5-(1-metil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il)-3,4-dihidroisoquinolin-1(2H)-ona (Ejemplo 34, 80 mg, 0,13 mmol), 5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)pirimidina (54 mg, 0,26 mmol, 2 equiv.), carbonato de potasio (36 mg, 0,26 mmol, 2 equiv.), Ad2PBu (4,7 mg, 0,013 mmol, 0,1 equiv.), Pd2(dba)3 (3,6 mg, 0,004 mmol, 0,03 equiv.) en 1,4-dioxano:agua (4:1, 1,3 ml) en atmósfera de Ar en un tubo sellado. La mezcla de reacción se agitó durante 14 h a 60 °C y después se enfrió a 23 °C. Se añadió salmuera a la mezcla y se extrajo con EtOAc (3 x 20 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO4 y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó mediante HPLC de fase inversa (Phenomenex Gemini C18, gradiente de H2O/CH3CN del 15-80 % de CH3CN, TFA al 0,1 %) seguido de neutralización con NaHCO3 ac. sat. para producir el compuesto del título (49 mg, 0,081 mmol, rendimiento del 61 %). RMN 1H (400 MHz, Cloroformo-d) 89,26 (s, 1H), 9,10 (s, 2H), 8,94 (d,J= 4,6 Hz, 1H), 8,18 (d,J= 2,0 Hz, 1H), 7,71 (d,J= 1,9 Hz, 1H), 7,67 (d,J =1,9 Hz, 1H), 7,58 (s, 1H), 7,42 (s, 1H), 7,39 (d,J= 4,6 Hz, 1H), 7,20 (d,J= 2,0 Hz, 1H), 7,11 (d,J= 1,2 Hz, 1H), 6,96 (d,J= 1,4 Hz, 1H), 5,21 (s, 2H), 4,09 - 4,02 (m, 4H), 3,94 - 3,76 (m, 1H), 3,20 (ddd,J= 16,1, 10,7, 5,2 Hz, 1H), 3,01 (dt,J= 16,3, 4,8 Hz, 1H), 2,90 (c,J= 7,6 Hz, 2H), 1,35 (t,J= 7,6 Hz, 3H); CLEM (IEN): Método 2: T<r>= 1,367 min,m/z= 609,2 [M+H]+.
Ejemplo 977-((1H-Imidazol-1-N)metM)-2-(6-etN-8-(1-metiMH-pirrol-2-N)qumolm-4-N)-5-(1-metM-3-(trifluorometM)-1H-pirazol-4-il)-3,4-dihidroisoqumolm-1(2H)-ona
El compuesto del título (26 mg, 0,13 mmol, rendimiento del 32 %) se preparó siguiendo los procedimientos descritos para el Ejemplo 96, usando 7-((1H-Imidazol-1-il)metil)-2-(8-bromo-6-etilquinolin-4-il)-5-(1-metil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il)-3,4-dihidroisoquinolin-1(2H)-ona (Ejemplo 34, 80 mg, 0,13 mmol) y 1-metil-2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirrol (54 mg, 0,26 mmol, 2 equiv.). RMN 1H (400 MHz, Cloroformo-d) 88,95 (d,J= 4,6 Hz, 1H), 8,18 (d,J= 2,0 Hz, 1H), 7,64 (d,J= 2,0 Hz, 1H), 7,62 (d,J= 2,0 Hz, 1H), 7,58 (s, 1H), 7,42 (s, 1H), 7,31 (d,J= 4,6 Hz, 1H), 7,19 (d,J= 2,0 Hz, 1H), 7,11 (d,J= 1,1 Hz, 1H), 6,96 (t,J= 1,3 Hz, 1H), 6,84 (t,J= 2,3 Hz, 1H), 6,29 (d,J= 2,2 Hz, 2H), 5,21 (s, 2H), 4,03 (s, 3H), 3,99 (dd,J= 11,1,4,4 Hz, 1H), 3,85 (dt,J= 11,7, 5,3 Hz, 1H), 3,50 (s, 3H), 3,18 (ddd,J= 16,1, 10,6, 5,2 Hz, 1H), 2,99 (dt,J= 16,5, 4,9 Hz, 1H), 2,83 (c,J= 7,6 Hz, 2H), 1,31 (t,J= 7,6 Hz, 3H); CLEM (IEN): Método 2: T<r>= 1,379 min,m/z= 610,2 [M+H]+.
Ejemplo 987-((1H-¡m¡dazol-1-¡l)met¡l)-6'-metox¡-5-(1-met¡l-3-(trifluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-¡l)-3,4-d¡h¡dro-1H-[2,4'-b¡¡soqu¡nolma]-1,1'(2'H)-d¡ona
Una solución de 7-((1H-¡m¡dazol-1-¡l)met¡l)-1'-cloro-6'-metox¡-5-(1-met¡l-3-(tr¡fluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-¡l)-3,4-d¡h¡dro-1H-[2,4'-b¡¡soqu¡nol¡n]-1-ona (Ejemplo 21,65 mg, 0,12 mmol) en 1 ml de HCl acuoso 6 N. La reacdón se calentó en un v¡al tapado a 110 °C durante 24 h. La reacc¡ón se enfr¡ó a temperatura amb¡ente y se neutral¡zó con soluc¡ón de NaOH 6 N al acuoso. La capa acuosa se extrajo con EtOAc. Las capas orgán¡cas comb¡nadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSO4, se f¡ltraron y se concentraron. El res¡duo se pur¡f¡có med¡ante cromatografía ultrarrápida (Comb¡-flash Rf, DCM/MeOH = grad¡ente del 0-10 %) para proporc¡onar el compuesto del título (11 mg, 0,02 mmol, rend¡m¡ento del 17 %) en forma de un sól¡do de color blanco. Método de CLEM (IEN) 2: >95 %, T<r>= 1,22 m¡n,m/z= 549,1 [M+H]+.
Ejemplo 99 7-((1H-Im¡dazol-1-¡l)met¡l)-8'-bromo-6'-met¡l-5-(1-met¡l-3-(trifluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-¡l)-3,4-d¡h¡dro-1H-[2,4'-b¡¡soqu¡nolm]-1-ona
El compuesto del título (120,0 mg, 0,2 mmol, rend¡m¡ento del 75% ) se preparó s¡gu¡endo el proced¡m¡ento de acoplam¡ento de Buchwald descr¡to para el Ejemplo 2, usando 7-((1H-¡m¡dazol-1-¡l)met¡l)-5-(1-met¡l-3-(tr¡fluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-¡l)-3,4-d¡h¡dro¡soqu¡nol¡n-1(2H)-ona (Intermed¡o 8 , 100,0 mg, 0,27 mmol, 1 equ¡v.) y 8-bromo-4-yodo-6-met¡l¡soqu¡nol¡na (139,1 mg, 0,4 mmol, 1,5 equ¡v.). RMN 1H (400 MHz, Cloroformo-d) 69,56 (s, 1 H), 8,55 (s, 1 H), 8,16 (d,J= 1,6 Hz, 1H), 7,75 (s, 1H), 7,57 (s, 1H), 7,52 (s, 1H), 7,42 (s, 1H), 7,19 (d,J= 2,0 Hz, 1H), 7,10 (s, 1H), 6,95 (s, 1H), 5,20 (s, 2H), 4,03 (s, 3H), 4,00 (m, 1H), 3,83 (m, 1H), 3,13 (m, 1H), 3,02 (m, 1H), 2,52 (s, 3H).
Ejemplo 100 7-((1H-Im¡dazol-1-¡l)met¡l)-6'-met¡l-5-(1-met¡l-3-(trifluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-¡l)-8'-(4-met¡lp¡perazm-1-¡l)-3,4-d¡h¡dro-lH-[2,4'-b¡¡soqumolm]-1-ona
A una soluc¡ón de 7-((1H-¡m¡dazol-1-¡l)met¡l)-8'-bromo-6'-met¡l-5-(1-met¡l-3-(tr¡fluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-¡l)-3,4-d¡h¡dro-1H-[2,4'-b¡¡soqu¡nol¡n]-1-ona (Ejemplo 99, 70,0 mg, 118pmol, 1 equ¡v.) en 1,4-d¡oxano (3 ml) se le añad¡eron 1-met¡lp¡peraz¡na (33 pl, 294 pmol, 2,5 equ¡v.), Xantphos (13,6 mg, 23,5 pmol, 0,2 equ¡v.) y Pd2(dba)3 (10,8 mg, 11,8 pmol, 0,1 equ¡v.). La mezcla se desgas¡f¡có en atmósfera de Ar y después se añad¡ó terc-butóx¡do de sod¡o (33,9 mg, 353 pmol, 3 equ¡v.). La mezcla se ag¡tó en un tubo sellado a 110 °C durante 16 h. Se añad¡ó salmuera y la mezcla se extrajo con EtOAc. Las capas orgán¡cas comb¡nadas se secaron (Na2SO4), se f¡ltraron y se concentraron. El res¡duo se pur¡f¡có med¡ante HPLC de fase ¡nversa (Phenomenex Gem¡n¡ C18, grad¡ente de H2O/CH3CN del 5-50 % de CH3CN, TFA al 0,1 %) para produc¡r el compuesto del título (35 mg, 57 pmol, rend¡m¡ento del 48 %). RMN 1H (400 MHz, Cloroformo-d) 69,50 (s, 1H), 8,45 (s, 1H), 8,17 (d,J= 1,6 Hz, 1H), 7,58 (s, 1H), 7,41 (s, 1H), 7,22 (s, 1H), 7,17 (d,J= 1,6 Hz, 1H), 7,11 (s, 1H), 6,98 (s, 1H), 6,96 (s, 1H), 5,20 (s, 2H), 4,03 (s, 3H), 3,96 (m, 1H), 3,83 (m, 1H), 3,25 (s a, 2H), 3,18 (s a, 2H), 3,09 (m, 1H), 3,00 (m, 1H), 2,74 (s a, 4H), 2,49 (s, 3H), 2,44 (s, 3H); CLEM (IEN): >95 %,m/z= 615,5 [M+H]+.
Ejemplo 101 7-((1H-Im¡dazoM-¡l)metM)-2-(8-bromo-6-metox¡-2-met¡lqumolm-4-M)-5-(1-met¡l-3-(tr¡fluorometM)-1H-pirazol-4-M)-3,4-dih¡dro¡soqumolm-1(2H)-ona
El compuesto del título (3,68 g, 5,88 mmol, rendimiento del 85 %) se preparó siguiendo el procedimiento de acoplamiento de Buchwald descrito para el Ejemplo 12, usando 7-((1 H-imidazol-1-il)metil)-5-(1 -metil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il)-3,4-dihidroisoquinolin-1(2H)-ona (Intermedio 8, 2,60 g, 6,93 mmol, 1 equiv.) y 8-bromo-4-yodo-6-metoxiquinolina (Intermedio 62, 5,24 g, 13,85 mmol, 2 equiv.). RMN 1H (400 MHz, Cloroformo-d) 68,15 (d,J= 2,0 Hz, 1H), 7,76 (d,J= 2,7 Hz, 1H), 7,57 (d,J= 1,2 Hz, 1H), 7,40 (d,J= 1,1 Hz, 1H), 7,26 (s, 1H), 7,17 (d,J= 2,0 Hz, 1H), 7,10 (t,J= 1,1 Hz, 1H), 7,03 (d,J= 2,7 Hz, 1H), 6,94 (t,J= 1,3 Hz, 1H), 5,20 (s, 2H), 4,03 (s, 3H), 3,96 (td,J= 11,7, 11,3, 4,3 Hz, 1H), 3,84 (s, 3H), 3,80 - 3,70 (m, 1H), 3,13 (ddd, J = 16,2, 10,9, 5,2 Hz, 1H), 2,96 (dt, J = 16,2, 4,7 Hz, 1H), 2,79 (s, 3H); CLEM (IEN): Método 2: Tr = 1,465 min, m/z = 625,1 [M+H]+.
Ejemplo 102 7-((1H-Im¡dazol-1-¡l)metM)-2-(6-metox¡-2-met¡l-8-(4-met¡lp¡perazm-1-¡l)qumolm-4-M)-5-(1-met¡l-3-(tr¡fluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-M)-3,4-d¡h¡dro¡soqumolm-1(2H)-ona
Se disolvieron 7-((1H-imidazol-1-il)metil)-2-(8-bromo-6-metoxi-2-metilquinolin-4-il)-5-(1-metil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il)-3,4-dihidroisoquinolin-1(2H)-ona (Ejemplo 101, 80 mg, 0,13 mmol), 1-metilpiperazina (26 mg, 0,26 mmol, 2 equiv.), ferc-butóxido de sodio (12 mg, 0,13 mmol, 1 equiv.), Xantphos (22 mg, 0,038 mmol, 0,3 equiv.), Pd2(dba)3 (12 mg, 0,013 mmol, 0,1 equiv.) en 1,4-dioxano (1 ml) en atmósfera de Ar en un tubo sellado. La mezcla de reacción se agitó durante 14 h a 90 °C y después se enfrió a 23 °C. Se añadió salmuera a la mezcla y se extrajo con CH2Ch (3 x 20 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO4 y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó mediante HPLC de fase inversa (Phenomenex Gemini C18, gradiente de H2O/CH3CN del 15-80% de CH3CN, TFA al 0,1 %) seguido de neutralización con NaHCO3 ac. sat. para producir el compuesto del título (8 mg, 0,012 mmol, rendimiento del 10%). RMN 1H (400 MHz, Cloroformo-d) 68,16 (d,J= 2,0 Hz, 1H), 7,56 (t,J= 1,1 Hz, 1H), 7,39 (d,J= 1,1 Hz, 1H), 7,18 (s, 1H), 7,15 (d,J= 2,0 Hz, 1H), 7,09 (d,J= 1,1 Hz, 1H), 6,94 (d,J= 1,3 Hz, 1H), 6,78 (d,J= 2,6 Hz, 1H), 6,66 (d,J= 2,6 Hz, 1H), 5,19 (s, 2H), 4,02 (s, 3H), 3,97 -3,84 (m, 1H), 3,81 (s, 3H), 3,76 (dt,J= 12,4, 5,2 Hz, 1H), 3,60 (s a, 2H), 3,34 (s a, 2H), 3,11 (ddd,J= 16,2, 10,9, 5,3 Hz, 1H), 2,94 (dt,J= 16,3, 4,7 Hz, 1H), 2,76 (s, 3H), 2,70 (s, 3H), 2,41 (s, 3H); CLEM (IEN): Método 2: Tr = 1,073 min,m/z= 645,3 [M+H]+.
Ejemplo 103 7-((1H-Im¡dazol-1-¡l)metM)-5-(1-met¡l-3-(tr¡fluorometM)-1H-p¡razol-4-M)-2-(2-met¡lqumolm-5-M)-3,4-dihidroisoqumolm-1(2H)-ona
El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento de acoplamiento de Buchwald descrito para el Ejemplo 2, usando 7-((1H-imidazol-1-il)metil)-5-(1-metil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il)-3,4-dihidroisoquinolin-1(2H)-ona (Intermedio 8) y 5-bromo-2-metilquinolina (Intermedio 76). RMN 1H (400 Mh z , metanol-d4) 68,20 (d,J= 8,7 Hz, 1H), 8,13 (s, 1H), 8,06 (d,J= 1,8 Hz, 1H), 8,01 (d,J= 8,5 Hz, 1H), 7,84-7,80 (m, 2H), 7,59-7,57 (m, 1H), 7,48 (d,J= 8,7 Hz, 1H), 7,46-7,45 (m, 1H), 7,29 (t,J= 1,3 Hz, 1H), 7,16 (t,J= 1,3 Hz, 1H), 5,40 (s, 2H), 4,11-4,04 (m, 1H), 4,02 (s, 3H), 3,89-3,83 (m, 1H), 3,25-3,17 (m, 1H), 3,09-3,02 (m, 1H), 2,74 (s, 3H); Método de CLEM 2: >95 %, Tr = 1,05 min, EM (IEN) 517,2 [M+H]+.
Ejemplo 104 7-((1H-Imidazol-1-il)metM)-5-(1-metil-3-(trifluorometM)-1H-pirazol-4-M)-2-(3-metilqumolm-5-M)-3,4-dihidroisoqumolm-1(2H)-ona
El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento de acoplamiento de Buchwald descrito para el Ejemplo 2, usando 7-((1H-imidazol-1-il)metil)-5-(1-metil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il)-3,4-dihidroisoquinolin-1(2H)-ona (Intermedio 8) y 5-bromo-3-metilquinolina (Intermedio 77). RMN 1H (400 Mh z , metanol-d4) 68,77 (d,J= 2,0 Hz, 1H), 8,06-8,03 (m, 3H), 7,83 (s, 1H), 7,79-7,75 (m, 2H), 7,63-7,60 (m, 1H), 7,40 (d,J= 1,6 Hz, 1H), 7,15 (t,J= 1,2 Hz, 1H), 6,99 (t,J= 1,2 Hz, 1H), 5,33 (s, 2H), 4,09-4,03 (m, 1H), 4,01 (s, 3H), 3,89-3,82 (m, 1H), 3,25-3,15 (m, 1H), 3,08-3,08 (m, 1H), 2,52 (s, 3H); Método de CLEM 2: >95 %, T<r>= 1,09 min, EM (IEN) 517,2 [M+H]+.
Ejemplo 105 7-((1H-Imidazol-1-il)metM)-2-(6-metoxi-2-metM-5-(4-metM-3-oxopiperazm-1-il)qumolm-4-il)-5-(1-metil-3-(trifluorometM)-1H-pirazol-4-M)-3,4-dihidroisoqumolm-1(2H)-ona
El compuesto del título (30,7 mg, 0,047 mmol, rendimiento del 36 %) se preparó siguiendo el procedimiento de acoplamiento de Buchwald descrito para el Ejemplo 102, usando 7-((1H-imidazol-1-il)metil)-2-(8-bromo-6-metoxi-2-metilquinolin-4-il)-5-(1-metil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il)-3,4-dihidroisoquinolin-1(2H)-ona (Ejemplo 101, 80 mg, 0,13 mmol) y 1-metilpiperazin-2-ona (29 mg, 0,26 mmol, 2 equiv.). RMN 1H (400 MHz, Cloroformo-d) 68,15 (d,J= 2,0 Hz, 1H), 7,57 (s, 1H), 7,40 (s, 1H), 7,22 (s, 1H), 7,17 (d,J= 2,0 Hz, 1H), 7,10 (t,J= 1,1 Hz, 1H), 6,95 (t,J= 1,3 Hz, 1H), 6,74 (d,J= 2,6 Hz, 1H), 6,71 (d,J= 2,5 Hz, 1H), 5,20 (s, 2H), 4,04 (s, 2H), 4,03 (s, 3H), 4,02 - 3,90 (m, 3H), 3,82 (s, 3H), 3,80 - 3,57 (m, 2H), 3,52 (dt, J = 10,0, 4,7 Hz, 1H), 3,13 (ddd,J= 16,4, 11,1, 5,5 Hz, 1H), 3,06 (s, 3H), 2,95 (dt,J= 16,4, 4,7 Hz, 1H), 2,72 (s, 3H); CLEM (IEN): Método 2: T<r>= 1,159 min, m/z = 659,2 [M+H]+.
Ejemplo 106 7-((1H-Imidazol-1-il)metil)-8'-(2-(dimetilamino)etoxi)-6'-metil-5-(1-metil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il)-3,4-dihidro-1H-[2,4'-biisoqumolm]-1-ona
A una solución de 7-((1H-imidazol-1-il)metil)-8'-bromo-6'-metil-5-(1-metil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il)-3,4-dihidro-1H-[2,4'-biisoquinolin]-1-ona (Ejemplo 99, 50,8 mg, 92,2 pmol, 1 equiv.) en 1,4-dioxano (3 ml) se le añadieron 2-(dimetilamino)etano-1-ol (55 pl, 553 pmol, 6 equiv.), Xantphos (10,7 mg, 18,4 pmol, 0,2 equiv.) y Pd2(dba)3 (8,4 mg, 9,2 pmol, 0,1 equiv.). La mezcla se desgasificó en atmósfera de Ar y después se añadió ferc-butóxido de sodio (53,2 mg, 553 pmol, 6 equiv.). La mezcla se agitó en un tubo sellado a 100 °C durante 16 h. Se añadió salmuera y la mezcla se extrajo con EtoAc. Las capas orgánicas combinadas se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó mediante HPLC de fase inversa (Phenomenex Gemini C18, gradiente de H2O/CH3CN del 5-50% de CH3CN, TFA al 0,1 %) seguido de neutralización con NaHCO3 ac. sat. para producir el compuesto del título (2,8 mg, 4,6 pmol, rendimiento del 5 %). RMN 1H (400 MHz, Cloroformo-d) 69,56 (s, 1H), 8,48 (s, 1H), 8,17 (d,J= 1,6 Hz, 1H), 7,58 (s, 1H), 7,41 (s, 1H), 7,17 (d,J= 1,6 Hz, 1H), 7,10 (s, 2H), 6,95 (s, 1H), 6,76 (s, 1H), 5,20 (s, 2H), 4,30 (t,J= 5,6 Hz, 2H), 4,03 (s, 3H), 3,96 (m, 1H), 3,84 (m, 1H), 3,12 (m, 1H), 3,02 (m, 1H), 2,92 (m, 2H), 2,50 (s, 3H), 2,43 (s, 6 H); CLEM (IEN): >95 %,m/z= 604,5 [M H]+.
Ejemplo 107
7-((1H-Im¡dazol-1-¡l)metM)-2-(2-etMqumolm-5-M)-5-(1-met¡l-3-(tr¡fluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-M)-3,4-dihidroisoquinolin-1(2H)-ona
El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento de acoplamiento de Buchwald descrito para el Ejemplo 2, usando 7-((1H-imidazol-1-il)metil)-5-(1-metil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il)-3,4-dihidroisoquinolin-1(2H)-ona (Intermedio 8) y 5-bromo-2-etilquinolina (Intermedio 78). RMN 1H (400 MHz, metanol-d4) 6 8,23 (d,J= 8,7 Hz, 1H), 8,04-8,02 (m, 2H), 7,83-7,78 (m, 3H), 7,58 (dd,J= 7,4, 1,0 Hz, 1H), 7,51 (d,J= 8,7 Hz, 1H), 7,41 (d,J =1,7 Hz, 1H), 7,15 (s a, 1H), 7,00 (s a, 1H), 5,33 (s, 2H), 4,1,0-4,04 (m, 1H), 4,02 (s, 3H), 3,88-3,82 (m, 1H), 3,24-3,17 (m, 1H), 3,08 2,99 (m, 3H), 1,39 (t,J= 7,6 Hz, 3H); Método de CLEM 2: >95 %, Tr = 1,09 min, EM (IEN) 531,2 [M+H]+.
Ejemplo 108 7-((1H-¡m¡dazol-1-¡l)metM)-2-(2,3-d¡metMqumolm-5-M)-5-(1-met¡l-3-(tr¡fluorometM)-1H-p¡razol-4-¡l)-3,4-dihidroisoqumolm-1(2H)-ona
El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento de acoplamiento de Buchwald descrito para el Ejemplo 2, usando 7-((1H-imidazol-1-il)metil)-5-(1-metil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il)-3,4-dihidroisoquinolin-1(2H)-ona (Intermedio 8) y 5-bromo-2,3-dimetilquinolina (Intermedio 79). RMN 1H (400 MHz, cloroformo-d) 68,18 (d,J= 1,8 Hz, 1H), 8,04 (d,J= 8,4 Hz, 1H), 7,81 (s, 1H), 7,70-7,66 (m, 1H), 7,60 (s, 1H), 7,43-7,39 (m, 2H), 7,19 (d,J= 1,8 Hz, 1H), 7,12 (s a, 1H), 6,97 (s a, 1H), 5,22 (s, 2H), 4,07-4,00 (m, 1H), 4,05 (s, 3H), 3,84-3,78 (m, 1H), 3,19-3,11 (m, 1H), 3,04 2,97 (m, 1H), 2,71 (s, 3H), 2,46 (s, 3H); Método de CLEM 2: >95 %, Tr = 1,11 min, EM (IEN) 531,1 [M+H]+.
Ejemplo 109 7-((1H-Imidazol-1-il)metil)-2-(8-bromo-6-etil-2-metilquinolin-4-il)-5-(1-metil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-M)-3,4-dih¡dro¡soqumolm-1(2H)-ona
El compuesto del título (1,68 g, 2,69 mmol, cuant.) se preparó siguiendo el procedimiento de acoplamiento de Buchwald descrito para el Ejemplo 12 , usando 7-((1H-imidazol-1-il)metil)-5-(1-metil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il)-3,4-dihidroisoquinolin-1(2H)-ona (Intermedio 8 , 900 mg, 2,40 mmol, 1 equiv.) y 8-bromo-6-etil-4-yodo-2-metilquinolina (Intermedio 63, 1,78 g, 4,72 mmol, 2 equiv.). RMN 1H (400 MHz, Cloroformo-d) 68,15 (d,J= 2,0 Hz, 1H), 7,94 (d,J= 1,8 Hz, 1H), 7,57 (d,J= 1,2 Hz, 1H), 7,51 (d,J= 1,8 Hz, 1H), 7,40 (d,J= 1,1 Hz, 1H), 7,27 (s, 1H), 7,18 (d,J= 2,0 Hz, 1H), 7,10 (t,J= 1,1 Hz, 1H), 6,95 (t,J= 1,3 Hz, 1H), 5,20 (s, 2H), 4,03 (s, 3H), 3,96 (ddd,J= 12,3, 10,7, 4,3 Hz, 1H), 3,78 (dt,J= 12,3, 5,3 Hz, 1H), 3,14 (ddd,J= 16,1, 10,7, 5,2 Hz, 1H), 2,97 (dt,J= 16,3, 4,9 Hz, 1H), 2,80 (s, 3H), 2,77 (c,J= 7,7 Hz, 2H), 1,28 (t,J= 7,6 Hz, 3H); CLEM (IEN): Método 2: Tr = 1,561 min, m/z = 623,1 [M+H]+.
Ejemplo 110 7-((1H-Im¡dazol-1-¡l)met¡l)-2-(6-et¡l-2-met¡l-8-(4-met¡lp¡perazm-1-¡l)qumolm-4-¡l)-5-(1-met¡l-3-(tr¡fluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-¡l)-3,4-d¡h¡dro¡soqumolm-1(2H)-ona
El compuesto del título (10 mg, 0,016 mmol, rendimiento del 12%) se preparó siguiendo el procedimiento de acoplamiento de Buchwald descrito para el Ejemplo 102, usando 7-((1H-imidazol-1-il)metil)-2-(8-bromo-6-etil-2-metilquinolin-4-il)-5-(1-metM-3-(trifluorometil)-1 H-pirazol-4-il)-3,4-dihidroisoquinolin-1(2H)-ona (Ejemplo 109, 80 mg, 0,13 mmol) y 1-metilpiperazina (26 mg, 0,26 mmol, 2 equiv.). RMN 1H (400 MHz, Cloroformo-d) 68,15 (d,J= 2,0 Hz, 1H), 7,56 (d,J= 1,2 Hz, 1H), 7,40 (d,J= 1,1 Hz, 1H), 7,26 (s, 1H), 7,18 (s, 1H), 7,18-7,16 (m, 1H), 7,15 (d,J= 2,0 Hz, 1H), 7,09 (d,J= 1,1 Hz, 1H), 6,98 (d,J= 1,8 Hz, 1H), 6,96 - 6,93 (m, 1H), 5,19 (s, 2H), 4,02 (s, 3H), 3,90 (ddd,J= 12,3, 10,5, 4,4 Hz, 1H), 3,78 (dt,J= 12,3, 5,3 Hz, 1H), 3,57 (s a, 2H), 3,34 (s a, 2H), 3,13 (ddd,J= 16,0, 10,6, 5,2 Hz, 1H), 2,94 (dt,J= 16,4, 4,9 Hz, 1H), 2,80 -2,76 (m, 4H), 2,73 (d,J= 8,6 Hz, 5H), 2,42 (s, 3H), 1,26 (t,J= 7,6 Hz, 3H); CLEM (IEN): Método 2: Tr = 1,121 min, m/z = 643,2 [M+H]+.
Ejemplo 111 7-((1H-Im¡dazol-1-¡l)met¡l)-2-(6-et¡l-2-met¡l-8-(4-met¡l-3-oxop¡perazm-1-¡l)qumolm-4-¡l)-5-(1-met¡l-3-(tr¡fluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-¡l)-3,4-d¡h¡dro¡soqumolm-1(2H)-ona
El compuesto del título (33,4 mg, 0,051 mmol, rendimiento del 40 %) se preparó siguiendo el procedimiento de acoplamiento de Buchwald descrito para el Ejemplo 102, usando 7-((1H-imidazol-1-il)metil)-2-(8-bromo-6-etil-2-metilquinolin-4-il)-5-(1-metil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il)-3,4-dihidroisoquinolin-1(2H)-ona (Ejemplo 109, 80 mg, 0,13 mmol) y 1-metilpiperazin-2-ona (29 mg, 0,26 mmol, 2 equiv.). RMN 1H (400 MHz, Cloroformo-d) 68,15 (d,J= 2,0 Hz, 1H), 7,57 (s, 1H), 7,43 -738 (m, 1H), 7,22 (s, 2H), 7,17 (d,J= 2,0 Hz, 1H), 7,10 (t,J= 1,1 Hz, 1H), 6,97 -6,91 (m, 2H), 5,20 (s, 2H), 4,05 (s, 2H), 4,03 (s, 3H), 4,01 -3,96 (m, 2H), 3,93 (dd,J= 11,6, 4,2 Hz, 1H), 3,79 (dt,J= 11,8, 5,4 Hz, 1H), 3,66 (dtd,J= 22,8, 11,4, 7,2 Hz, 2H), 3,52 (dd,J= 11,2, 5,7 Hz, 1H), 3,14 (ddd,J= 16,1, 10,7, 5,2 Hz, 1H), 3,07 (s, 3H), 3,01 - 2,90 (m, 1H), 2,78 - 2,70 (m, 5H), 1,26 (t,J= 7,6 Hz, 3H); CLEM (IEN): Método 2: T<r>= 1,15 min,m/z= 657,3 [M+H]+.
Ejemplo 112 7-((1H-Im¡dazol-1-¡l)met¡l)-6'-met¡l-5-(1-met¡l-3-(tr¡fluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-¡l)-8'-(4-met¡l-3-oxop¡perazm-1-¡l)-3,4-d¡h¡dro-1H-[2,4'-b¡¡soqumolm]-1-ona
El compuesto del título (35,0 mg, 56 Mmol, rendimiento del 44 %) se preparó siguiendo el procedimiento descrito para el Ejemplo 100, usando 7-((1H-imidazol-1-il)metil)-8'-bromo-6'-metil-5-(1-metil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il)-3,4-dihidro-1H-[2,4'-biisoquinolin]-1-ona (Ejemplo 99, 75,0 mg, 126 Mmol, 1 equiv.) y 1-metilpiperazin-2-ona (35,9 mg, 315 pmol, 2,5 equiv.). RMN 1H (400 MHz, Cloroformo-d) 69,41 (s, 1H), 8,43 (s, 1H), 8,10 (d,J= 1,6 Hz, 1H), 7,52 (s, 1H), 7,36 (s, 1H), 7,23 (s, 1H), 7,12 (d,J= 1,6 Hz, 1H), 7,04 (s, 1H), 6,90 (s, 2H), 5,14 (s, 2H), 3,97 (s, 3H), 3,92 (m, 1H), 3,82 (s, 2H), 3,77 (m, 1H), 3,61 (m, 1H), 3,49 (m, 2H), 3,33 (m, 1H), 3,07 (m, 1H), 3,05 (s, 3H), 2,96 (m, 1H), 2,44 (s, 3H); CLEM (IEN): >95 %,m/z= 629,4 [M+H]+.
Ejemplo 113 7-((1H-Im¡dazol-1-¡l)met¡l)-2-(6-et¡l-2-met¡l-8-(3-met¡l-4-oxo¡m¡dazol¡dm-1-¡l)qumolm-4-¡l)-5-(1-met¡l-3-(tr¡fluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-¡l)-3,4-d¡h¡dro¡soqumolm-1(2H)-ona
El compuesto del título (25 mg, 0,040 mmol, rendimiento del 31 %) se preparó siguiendo el procedimiento de acoplamiento de Buchwald descrito para el Ejemplo 102, usando 7-((1H-imidazol-1-il)metil)-2-(8-bromo-6-etil-2metilquinolin-4-il)-5-(1-metM-3-(trifluorometil)-1 H-pirazol-4-il)-3,4-dihidroisoquinolin-1(2H)-ona (Ejemplo 109, 80 mg, 0,13 mmol) y clorhidrato de 3-metilimidazolidin-4-ona (35 mg, 0,26 mmol, 2 equiv.). RMN 1H (400<m>H<z>, Cloroformo-d) 6 8,16 (d,J= 2,0 Hz, 1H), 7,58 (s, 1H), 7,41 (s, 1H), 7,20 (s, 1H), 7,17 (d,J= 2,0 Hz, 1H), 7,11 (t,J= 1,1 Hz, 1H), 7,06 -7,01 (m, 1H), 6,95 (d,J= 1,3 Hz, 1H), 6,57 (d,J= 1,5 Hz, 1H), 5,58 (d,J= 6,2 Hz, 1H), 5,40 (d,J= 6,3 Hz, 1H), 5,20 (s, 2H), 4,39 -4,17 (m, 2H), 4,03 (s, 3H), 3,97 -3,86 (m, 1H), 3,80 (dt,J= 11,8, 5,3 Hz, 1H), 3,15 (ddt,J= 15,6, 10,4, 5,1 Hz, 1H), 3,05 (s, 3H), 2,95 (dt,J= 16,2, 4,9 Hz, 1H), 2,77 - 2,70 (m, 2H), 2,70 (s, 3H), 1,27 (t,J= 7,6 Hz, 3H); CLEM (IEN): Método 2: Tr = 1,349 min, m/z = 643,3 [M+H]+.
Ejemplo 114 7-((1H-ImidazoM-N)metM)-2-(3-metoxi-2-metNqumolm-5-M)-5-(1-metN-3-(trifluorometM)-1H-pirazol-4-¡l)-3,4-d¡h¡dro¡soqumolm-1(2H)-ona
El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento de acoplamiento de Buchwald descrito para el Ejemplo 2, usando 7-((1H-imidazol-1-il)metil)-5-(1-metil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il)-3,4-dihidroisoquinolin-1(2H)-ona (Intermedio 8) y 5-bromo-3-metoxi-2-metilquinolina (Intermedio 80). RMN 1H (400 MHz, Cloroformo-d) 6 8,17 (d,J= 1,8 Hz, 1H), 7,99 (d,J= 8,4 Hz, 1H), 7,58-7,54 (m, 2H), 7,41-7,39 (m, 2H), 7,20 (s, 1H), 7,16 (d,J= 1,8 Hz, 1H), 7,10 (s a, 1H), 6,95 (s a, 1H), 5,20 (s, 2H), 4,04-3,97 (m, 1H), 4,02 (s, 3H), 3,87 (s, 3H), 3,79-3,73 (m, 1H), 3,15-3,07 (m, 1H), 3,01-2,94 (m, 1H), 2,65 (s, 3H); Método de CLEM 2: >95 %, Tr = 1,16 min, EM (IEN) 547,2 [M+H]+.
Ejemplo 115 7-((1H-Imidazol-1-N)metM)-6'-etN-8'-fluoro-5-(1-metil-3-(trifluorometM)-1H-pirazol-4-M)-3,4-dihidro-1H-[2,4'-biisoqumolm]-1-ona
El compuesto del título (33,6 mg, 61,3 pmol, rendimiento del 76 %) se preparó siguiendo el procedimiento descrito para el Ejemplo 2, usando 7-((1H-imidazol-1-il)metil)-5-(1-metil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il)-3,4-dihidroisoquinolin-1(2H)-ona (Intermedio 8 , 80 pmol, 1 equiv.) y 6-etil-8-fluoro-4-yodoisoquinolina (Intermedio 69, 36,1 mg, 120 pmol, 1,5 equiv.). RMN 1H (400 MHz, Cloroformo-d) 6 9,46 (s, 1H), 8,55 (s, 1H), 8,16 (d,J= 1,6 Hz, 1H), 7,58 (s, 1H), 7,42 (s, 1H), 7,36 (s, 1H), 7,18 (m, 2H), 7,10 (s, 1H), 6,95 (s, 1H), 5,20 (s, 2H), 3,98 (m, 1H), 3,83 (m, 1H), 3,13 (m, 1H), 3,01 (m, 1H), 2,82 (c,J= 7,6 Hz, 2H), 1,30 (t,J= 7,6 Hz, 3H); CLEM (IEN): >90%,m/z= 549,4 [M H]+.
Ejemplo 116 7-((1H-Imidazol-1-N)metM)-6'-etN-8'-metoxi-5-(1-metN-3-(trifluorometM)-1H-pirazol-4-M)-3,4-dihidro-1H-[2,4'-biisoqumolm]-1-ona
A una solución de 7-((1H-imidazol-1-il)metil)-6'-etil-8'-fluoro-5-(1-metil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il)-3,4-dihidro-1H-[2,4'-biisoquinolin]-1-ona (Ejemplo 115, 31,0 mg, 57 pmol, 1 equiv.) en NMP (0,3 ml) a temperatura ambiente se le añadió MeONa 5,4 M en MeOH (42 pl, 0,23 mmol, 4 equiv.). La mezcla se agitó durante 16 h y después se inactivó con salmuera. La mezcla se extrajo con EtOAc y la capa orgánica combinada se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante HPLC de fase inversa (Phenomenex Gemini C18, gradiente de H2O/CH3CN del 10 75 % de CH3CN, TFA al 0,1 %) seguido de neutralización con NaHCO3 ac. sat. para producir el compuesto del título (20,7 mg, 36,9 pmol, rendimiento del 65 %). RMN 1H (400 MHz, Cloroformo-d) 69,56 (s, 1H), 8,49 (s, 1H), 8,18 (d,J= 1,6 Hz, 1H), 7,59 (s a, 1H), 7,41 (s, 1H), 7,17 (d,J= 1,6 Hz, 1H), 7,12 (m, 2H), 6,97 (s a, 1H), 6,80 (s, 1H), 5,20 (s, 2H), 4,05 (s, 3H), 4,03 (s, 3H), 3,96 (m, 1H), 3,83 (m, 1H), 3,12 (m, 1H), 3,01 (m, 1H), 2,80 (c,J= 7,6 Hz, 2H), 1,31 (t,J= 7,6 Hz, 3H); CLEM (IEN): >95 %,m/z= 561,4 [M H]+.
Ejemplo 1177-((1H-Im¡dazol-1-¡l)met¡l)-2-(3-et¡l-2-met¡lqumolm-5-¡l)-5-(1-met¡l-3-(tr¡fluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-¡l)-3,4-dihidroisoqumolm-1(2H)-ona
El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento de acoplamiento de Buchwald descrito para el Ejemplo 2, usando 7-((1H-imidazol-1-il)metil)-5-(1-metil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il)-3,4-dihidroisoquinolin-1(2H)-ona (Intermedio 8) y 5-bromo-3-etil-2-metilquinolina (Intermedio 81). RMN 1H (400 MHz, Cloroformo-d) 6 8,19 (d,J= 1,8 Hz, 1H), 8,04 (d,J= 8,5 Hz, 1H), 7,83 (s, 1H), 7,70-7,67 (m, 1H), 7,60 (s, 1H), 7,44-7,42 (m, 2H), 7,18 (d,J= 1,8 Hz, 1H), 7,12 (s a, 1H), 6,98 (s a, 1H), 5,22 (s, 2H), 4,05 (s, 3H), 4,05-3,99 (m, 1H), 3,83-3,77 (m, 1H), 3,19-3,11 (m, 1H), 3,03-2,97 (m, 2H), 2,82 (c,J= 7,4 Hz, 2H), 2,75 (s, 3H), 1,30 (t,J= 7,4 Hz, 3H); Método de CLEM 2: >95 %, Tr = 1,11 min, EM (IEN) 545,2 [M+H]+.
Ejemplo 118 2-(6-Metox¡-2-met¡lqumolm-4-¡l)-5-(1-met¡l-3-(tr¡fluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-¡l)-7-((2-mtro-1H-¡m¡dazol-1-¡l)met¡l)-3,4-d¡h¡dro¡soqumolm-1(2H)-ona
El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento de acoplamiento de Buchwald descrito para el Ejemplo 2, usando 5-(1-metil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il)-7-((2-nitro-1H-imidazol-1-il)metil)-3,4-dihidroisoquinolin-1(2H)-ona (Intermedio 83) y 4-bromo-6-metoxi-2-metilquinolina. Método de CLEM 2: >95 %, T<r>= 1,38 min, EM (IEN) 592,2 [M+H]+.
Ejemplo 1197-((1H-Im¡dazol-1-¡l)met¡l)-2-(2-et¡l-3-met¡lqumolm-5-¡l)-5-(1-met¡l-3-(tr¡fluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-¡l)-3,4-d¡h¡dro¡soqu¡nolm-1(2H)-ona
El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento de acoplamiento de Buchwald descrito para el Ejemplo 2, usando 7-((1H-imidazol-1-il)metil)-5-(1-metil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il)-3,4-dihidroisoquinolin-1(2H)-ona (Intermedio 8) y 5-bromo-2-etil-3-metilquinolina (Intermedio 82). Método de CLEM 2: >95 %, Tr = 1,18 min, Em (IEN) 545,2 [M+H]+.
Ejemplo 120 7-((1H-Im¡dazol-1-¡l)met¡l)-2-(6-et¡l-8-metox¡-2-met¡lqumolm-4-¡l)-5-(1-met¡l-3-(tr¡fluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-¡l)-3,4-d¡h¡dro¡soqumolm-1(2H)-ona
Se disolvieron 7-((1H-imidazol-1-il)metil)-2-(8-bromo-6-etil-2-metilquinolin-4-il)-5-(1-metil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il)-3,4-dihidroisoquinolin-1(2H)-ona (Ejemplo 109, 80 mg, 0,13 mmol), metanol (10 mg, 0,32 mmol, 5 equiv.), carbonato de cesio (31 mg, 0,096 mmol, 1,5 equiv.), RockPhos (3 mg, 0,006 mmol, 0,1 equiv.), Pd2(dba)3 (1,5 mg, 0,002 mmol, 0,025 equiv.) en 1,4-dioxano (1 ml) en atmósfera de Ar en un tubo sellado. La mezcla de reacción se agitó durante 5 h a 80 °C y después se enfrió a 23 °C. Se añadió salmuera a la mezcla y se extrajo con CH2Ch (3 x 20 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO4 y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó mediante HPLC de fase inversa (Phenomenex Gemini C18, gradiente de H2O/CH3CN del 15-80% de CH3CN, TFA al 0,1 %) seguido de neutralización con NaHCO3 ac. sat. para producir el compuesto del título (13 mg, 0,023 mmol, rendimiento del 35 %). RMN 1H (400 MHz, Cloroformo-d) 68,16 (d,J= 2,0 Hz, 1H), 7,57 (s, 1H), 7,40 (d,J= 1,1 Hz, 1H), 7,25 (s, 1H), 7,16 (d,J= 2,0 Hz, 1H), 7,13 (d,J= 1,5 Hz, 1H), 7,10 (t,J= 1,1 Hz, 1H), 6,94 (d,J= 1,3 Hz, 1H), 6,92 (d,J= 1,6 Hz, 1H), 5,19 (s, 2H), 4,08 (s, 3H), 4,02 (s, 3H), 3,93 (ddd,J= 12,3, 10,5, 4,4 Hz, 1H), 3,81 (dt,J= 12,3, 5,4 Hz, 1H), 3,14 (ddd,J= 15,9, 10,5, 5,2 Hz, 1H), 2,95 (dt,J= 16,3, 4,9 Hz, 1H), 2,78 (s, 3H), 2,82 -2,69 (m, 2H), 1,29 (t,J= 7,6 Hz, 3H); CLEM (IEN): Método 2: T<r>= 1,246 min, m/z = 575,2 [M+H]+.
Ejemplo 121 7-((2-Ammo-1H-imidazoM-N)metM)-2-(6-metoxi-2-metNqumolm-4-M)-5-(1-metN-3-(trifluorometM)-1H-pirazol-4-M)-3,4-dih¡dro¡soqumolm-1(2H)-ona
Se combinaron 2-(6-metoxi-2-metilquinolin-4-il)-5-(1-metil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il)-7-((2-nitro-1H-imidazol-1-il)metil)-3,4-dihidroisoquinolin-1(2H)-ona (Ejemplo 118, 55 mg, 0,093 mmol) y Pd/C al 10 % (40 mg) en MeOH (1 ml). La mezcla de reacción se agitó en atmósfera de H2 a temperatura ambiente hasta que se consumió todo el material de partida. La mezcla de reacción se filtró y el filtrado se concentró. El residuo se purificó mediante HPLC de fase inversa (Phenomenex Gemini C18, gradiente de H2O/CH3CN del 5-95% de CH3CN, TFA al 0,1 %) seguido de neutralización con NaHCO3 ac. sat. para producir el compuesto del título (3,0 mg, 0,005 mmol, rendimiento del 6 %). RMN 1H (400 MHz, metanol-d4) 68,03 (d,J= 1,7 Hz, 1H), 7,94 (d,J= 9,2 Hz, 1H), 7,83 (s, 1H), 7,46 (s, 1H), 7,45 7,42 (m, 1H), 7,35 (d,J= 1,7 Hz, 1H), 7,09 (d,J= 2,7 Hz, 1H), 6,62 (d,J= 1,6 Hz, 1H), 6,53 (d,J= 1,6 Hz, 1H), 5,09 (s, 2H), 4,11-3,99 (m, 1H), 4,02 (s, 3H), 3,90-3,82 (m, 1H), 3,85 (s, 3H), 3,25-3,17 (m, 1H), 3,06-3,00 (m, 1H), 2,71 (s, 3H); Método de CLEM 2: >95 %, Tr = 1,17 min, EM (IEN) 562,2 [M+H]+.
Ejemplo 122 7-((1H-Imidazol-1-N)metM)-6',8'-dimetoxi-5-(1-metN-3-(trifluorometM)-1H-pirazol-4-M)-3,4-dihidro-1H-[2,4'-biisoqumolm]-1-ona
El compuesto del título (4,0 mg, 7,1 pmol, rendimiento del 17 %) se preparó siguiendo el procedimiento descrito para el Ejemplo 2, usando 7-((1H-imidazol-1-il)metil)-5-(1-metil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il)-3,4-dihidroisoquinolin-1(2H)-ona (Intermedio 8 , 42 Mmol, 1 equiv.) y 4-yodo-6,8-dimetoxiisoquinolina (20,1 mg, 63,9 Mmol, 1,5 equiv.). RMN 1H (400 MHz, Cloroformo-d) 69,44 (s, 1H), 8,46 (s, 1H), 8,18 (s, 1H), 7,58 (s, 1H), 7,41 (s, 1H), 7,16 (s, 1H), 7,11 (s, 1H), 6,96 (s, 1H), 6,58 (d,J= 4,8 Hz, 2H), 5,20 (s, 2H), 4,03 (s, 3H), 4,02 (s, 3H), 3,93 (m, 1H), 3,87 (s, 3H), 3,79 (m, 1H), 3,11 (m, 1H), 3,00 (m, 1H); CLEM (IEN): >95 %,m/z= 563,5 [M H]+.
Ejemplo 123 7-((1H-ImidazoM-N)metM)-6'-metoxi-5-(1-metM-3-(trifluorometM)-1H-pirazol-4-M)-8'-(4-metilpiperazin-1 -M)-3,4-d¡h¡dro-1H-[2,4'-b¡¡soqumolm]-1-ona
El compuesto del título (7,0 mg, 11 Mmol, rendimiento del 31 %) se preparó siguiendo el procedimiento descrito para el Ejemplo 2, usando 7-((1H-imidazol-1-il)metil)-5-(1-metil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il)-3,4-dihidroisoquinolin-1(2H)-ona (Intermedio 8 , 35 Mmol, 1 equiv.) y 4-yodo-6-metoxi-8-(4-metilpiperazin-1-il)isoquinolina (20,0 mg, 53,3 pmol, 1,5 equiv.). RMN 1H (400 MHz, Cloroformo-d) 69,44 (s, 1H), 8,46 (s, 1H), 8,18 (s, 1H), 7,58 (s, 1H), 7,41 (s, 1H), 7,16 (s, 1H), 7,11 (s, 1H), 6,96 (s, 1H), 6,58 (d,J= 4,8 Hz, 2H), 5,20 (s, 2H), 4,03 (s, 3H), 4,02 (s, 3H), 3,93 (m, 1H), 3,87 (s, 3H), 3,79 (m, 1H), 3,11 (m, 1H), 3,00 (m, 1H); CLEM (IEN): >95 %,m/z= 563,5 [M H]+.
Ejemplo 124 (R)-7-((1H-Im¡dazoM-¡l)met¡l)-2-(6-et¡l-8-(hexah¡drop¡razmo[2,1-c][1,4]oxazm-8(1H)-¡l)-2-met¡lqumolm-4-¡l)-5-(1-met¡l-3-(tr¡fluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-¡l)-3,4-d¡h¡dro¡soqumolm-1(2H)-ona
El compuesto del título (23 mg, 0,033 mmol, rendimiento del 41 %) se preparó siguiendo el procedimiento de acoplamiento de Buchwald descrito para el Ejemplo 102, usando 7-((1H-imidazol-1-il)metil)-2-(8-bromo-6-etil-2-metilquinolin-4-il)-5-(1-metM-3-(trifluorometil)-1 H-pirazol-4-il)-3,4-dihidroisoquinolin-1(2H)-ona (Ejemplo 109, 50 mg, 0,08 mmol), diclorhidrato de (9aR)-octahidropirazino[2,1-c][1,4]oxazina (51 mg, 0,24 mmol, 3 equiv.), ferc-butóxido de sodio (58 mg, 0,60 mmol, 7,5 equiv.), BINAP (15 mg, 0,024 mmol, 0,3 equiv.) y Pd2(dba)3 (7,3 mg, 0,008 mmol, 0,1 equiv.) a 100 °C. RMN 1H (400 MHz, Cloroformo-d) 68,15 (d,J= 2,0 Hz, 1H), 7,57 (s, 1H), 7,40 (d,J= 1,1 Hz, 1H), 7,18 (d,J= 2,8 Hz, 2H), 7,16 (d,J= 2,0 Hz, 1H), 7,10 (s, 1H), 6,98 -6,92 (m, 2H), 5,19 (s, 2H), 4,16 (d,J= 11,0 Hz, 1H), 4,02 (s, 3H), 3,96-3,83 (m, 1H), 3,78 (td,J= 9,7, 4,7 Hz, 3H), 3,63 (d,J= 10,4 Hz, 1H), 3,37 (dt,J= 18,2, 10,6 Hz, 1H), 3,13 (td,J= 10,4, 5,3 Hz, 1H), 2,93 (dc,J= 15,6, 5,1 Hz, 2H), 2,84 (d,J= 11,2 Hz, 1H), 2,78 -2,69 (m, 5H), 2,67 -2,42 (m, 2H), 1,26 (t,J= 7,6 Hz, 3H); CLEM (IEN): Método 2: T<r>= 1,152 min, m/z = 685,3 [M+H]+.
Ejemplo 125 Ácido 4-(7-((1H-Im¡dazol-1-¡l)met¡l)-5-(1-met¡l-3-(tr¡fluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-¡l)-1-oxo-3,4-d¡h¡dro¡soqumolm-2(1H)-¡l)-6-metox¡-2-met¡lqumolma-8-carboxíl¡co
El compuesto del título (0,76 g, 1,29 mmol, rendimiento del 80 %) se preparó siguiendo el procedimiento descrito para el Ejemplo 40, usando 4-(7-((1H-imidazol-1-il)metil)-5-(1-metil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il)-1-oxo-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H-il)-6-metoxi-2-metilquinolina-8-carboxilato de etilo (Ejemplo 95, 1,0 g, 1,62 mmol). RMN 1H (400 MHz, Cloroformo-d) 68,41 (d,J= 2,9 Hz, 1H), 8,12 (d,J= 1,9 Hz, 1H), 7,57 (s, 1H), 7,43 (s, 1H), 7,36 (s, 1H), 7,28 (d,J= 2,9 Hz, 1H), 7,21 (d,J= 1,9 Hz, 1H), 7,10 (s, 1H), 6,94 (s, 1H), 5,20 (s, 2H), 4,09 - 4,01 (m, 1H), 3,91 (s, 3H), 3,82 (dt,J= 12,2, 5,1 Hz, 1H), 3,22 - 3,13 (m, 1H), 3,00 (dt,J= 16,5, 4,5 Hz, 1H), 2,80 (s, 3H); CLEM (IEN): Método 2: Tr = 1,276 min,m/z= 591,1 [M+H]+.
Ejemplo 126 4-(7-((1H-Im¡dazol-1-¡l)met¡l)-5-(1-met¡l-3-(tr¡fluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-¡l)-1-oxo-3,4-d¡h¡dro¡soqumolm-2(1H)-¡l)-6-bromo-2-met¡lqumolma-8-carbomtr¡lo
El compuesto del título (629 mg, 1,01 mmol, rendimiento del 89% ) se preparó siguiendo el procedimiento de acoplamiento de Buchwald descrito para el Ejemplo 12, usando 7-((1H-imidazol-1-il)metil)-5-(1-metil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il)-3,4-dihidroisoquinolin-1(2H)-ona (Intermedio 8 , 427 mg, 1,14 mmol) y 6-bromo-4-yodo-2-metilquinolina-8-carbonitrilo (Intermedio 65, 849 mg, 2,28 mmol, 2 equiv.). RMN 1H (400 MHz, Cloroformo-d) 68,16 (t,J= 1,8 Hz, 1H), 8,11 -8,10 (m, 2H), 7,58 (s, 1H), 7,42 (s, 1H), 7,34 (s, 1H), 7,20 (d,J= 1,8 Hz, 1H), 7,10 (s, 1H), 6,94 (d,J= 1,1 Hz, 1H), 5,20 (s, 2H), 4,08 (td,J= 11,7, 4,2 Hz, 1H), 4,03 (s, 3H), 3,77 (dt,J= 12,0, 5,1 Hz, 1H), 3,21 -3,12 (m, 1H), 2,99 (dt,J= 16,5, 4,5 Hz, 1H), 2,81 (s, 3H); CLEM (IEN): Método 2: Tr = 1,435 min,m/z= 620,1 [M+H]+.
Ejemplo 127 7-((1H-Im¡dazoM-¡l)metM)-2-(8-((4-acet¡lp¡perazm-1-¡l)metM)-6-metox¡qumolm-4-M)-5-(1-met¡l-3-(tr¡fluorometM)-1H-p¡razol-4-M)-3,4-dih¡dro¡soqumolm-1(2H)-ona
El compuesto del título (35 mg, 52 |jmol, 52 %) se preparó siguiendo el procedimiento de acoplamiento de Buchwald descrito para el Ejemplo 2, utilizando 7-((1 W-imidazol-1 -il)metil)-5-(1 -metil-3-(trifluorometil)-1 W-pirazol-4-il)-3,4-dihidroisoquinolin-1(2H)-ona (Intermedio 8) y 1-(4-((4-bromo-6-metoxiquinolin-8-il)metil)piperazin-1-il)etan-1-ona (Intermedio 102). RMN 1H (400 MHz, Cloroformo-d) 68,82 (d,J= 4,6 Hz, 1H), 8,16 (d,J= 1,8 Hz, 1H), 7,60 (d,J= 2,8 Hz, 1H), 7,57 (s, 1H), 7,40 (s, 1H), 7,33 (d,J= 4,6 Hz, 1H), 7,18 (d,J= 1,8 Hz, 1H), 7,10 (s, 1H), 6,99 (d,J= 2,8 Hz, 1H), 6,95 (s, 1H), 5,20 (s, 2H), 4,27 (s, 2H), 4,03 (s, 3H), 3,98 (m,J= 5,9 Hz, 1H), 3,87 (s, 3H), 3,78 (m,J= 5,3 Hz, 2H), 3,57 (m,J= 6,4 Hz, 1H), 3,42 (m, 2H), 3,15 (m,J= 5,4 Hz, 1H), 2,98 (m,J= 5,1 Hz, 1H), 2,60 (m,J= 4,6 Hz, 4H), 2,09 (s, 3H); CLEM (IEN): m/z = 673,3 [M+H] .
Ejemplo 128 7-((1H-Im¡dazol-1-¡l)metM)-2-(6-metox¡-8-(p¡per¡dm-1-¡lmet¡l)qumolm-4-M)-5-(1-met¡l-3-(tr¡fluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-M)-3,4-d¡h¡dro¡soqumolm-1(2H)-ona
El compuesto del título (55 mg, 87 jmol, 87 %) se preparó siguiendo el procedimiento de acoplamiento de Buchwald descrito para el Ejemplo 2, utilizando 7-((1H-imidazol-1-il)metil)-5-(1-metil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il)-3,4-dihidroisoquinolin-1(2H)-ona (Intermedio 8) y 4-bromo-6-metoxi-8-(piperidin-1-ilmetil)quinolina (Intermedio 96). RMN 1H (400 MHz, Cloroformo-d) 68,82 (d,J= 4,6 Hz, 1H), 8,17 (d,J= 1,8 Hz, 1H), 7,65 (d,J= 2,6 Hz, 1H), 7,57 (s, 1H), 7,40 (s, 1H), 7,31 (d,J= 4,6 Hz, 1H), 7,26 (s, 1H), 7,17 (d,J= 1,9 Hz, 1H), 7,10 (s, 1H), 6,96 (c,J= 2,7 Hz, 2H), 5,20 (s, 2H), 4,20 (s, 1H), 4,02 (s, 3H), 3,97 (m,J= 5,5 Hz, 1H), 3,87 (s, 3H), 3,80 (m,J= 5,7 Hz, 1H), 3,14 (m,J= 5,5 Hz, 1H), 2,97 (m,J= 5,2 Hz, 1H), 2,56 (s, 4H), 1,64 (t,J= 6,9 Hz, 4H), 1,49 (d,J= 4,8 Hz, 2H); CLEM (IEN):m/z= 630,3 [M+H]+.
Ejemplo 1297-((1H-Im¡dazol-1-¡l)metM)-2-(3-et¡l-7-met¡lqumolm-5-M)-5-(1-met¡l-3-(tr¡fluorometM)-1H-p¡razol-4-M)-3,4-dihidroisoqumolm-1(2H)-ona
El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento de acoplamiento de Buchwald descrito para el Ejemplo 2, usando 7-((1H-imidazol-1-il)metil)-5-(1-metil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il)-3,4-dihidroisoquinolin-1(2H)-ona (Intermedio 8) y 5-bromo-3-etil-7-metilquinolina (Intermedio 84). RMN 1H (400 MHz, metanol-d4) 68,75 (d,J= 2 Hz, 1H), 8,05 (d,J= 1,8 Hz, 1H), 7,99 (d,J= 1,2 Hz, 1H), 7,84 (s, 2H), 7,80 (s, 1H), 7,51 (d,J= 1,4 Hz, 1H), 7,41 (d,J= 1,4 Hz, 1H), 7,16 (s, 1H), 7,00 (s, 1H), 5,35 (s, 2H), 4,10-4,03 (m, 1H), 4,02 (s, 3H), 3,87-3,81 (m, 1H), 3,25-3,16 (m, 1H), 3,08-3,01 (m, 1H), 2,85 (c,J= 7,6 Hz, 2H), 2,58 (s, 3H), 1,30 (c,J= 7,6 Hz, 2H); Método de CLEM 2: >95 %, T<r>= 1,20 min, EM (IEN) 545,2 [M+H]+.
Ejemplo 1307-((1H Imidazol-1-il)metil)-2-(3-ciclopropilqumolm-5-il)-5-(1-metil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il)-3,4-dihidroisoquinolm-1(2H)-ona
El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento de acoplamiento de Buchwald descrito para el Ejemplo 2, usando 7-((1H-imidazol-1-il)metil)-5-(1-metil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il)-3,4-dihidroisoquinolin-1(2H)-ona (Intermedio 8) y 5-bromo-3-ciclopropilquinolina (Intermedio 85). Método de CLEM 2: >95 %, Tr = 1,21 min, Em (lEN) 543,1 [M+H]+.
Ejemplo 131 7-((1H-ImidazoM-il)metil)-2-(6-metoxi-8-((4-metil-3-oxopiperazm-1-il)metil)qumolm-4-il)-5-(1-metil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il)-3,4-dihidroisoqumolm-1(2H)-ona
El compuesto del título (37 mg, 56 pmol, 56 %) se preparó siguiendo el procedimiento de acoplamiento de Buchwald descrito para el Ejemplo 2, utilizando 7-((1H-imidazol-1-il)metil)-5-(1-metil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il)-3,4-dihidroisoquinolin-1(2H)-ona (Intermedio 8) y 4-((4-bromo-6-metoxiquinolin-8-il)metil)-1-metilpiperazin-2-ona (Intermedio 101). RMN 1H (400 MHz, Cloroformo-d) 68,83 (d,J= 4,6 Hz, 1H), 8,16 (d,J= 1,8 Hz, 1H), 7,56 (d,J= 3,6 Hz, 1H), 7,41 (s, 1H), 7,33 (d,J= 4,6 Hz, 1H), 7,18 (d,J= 1,8 Hz, 1H), 7,10 (s, 1H), 7,00 (d,J= 2,8 Hz, 1H), 6,95 (s, 1H), 5,20 (s, 2H), 4,29 (c,J= 18,9 Hz, 2H), 4,03 (s, 3H), 3,98 (m,J= 5,9 Hz, 2H), 3,86 (s, 3H), 3,80 (m,J= 5,7 Hz, 1H), 3,35 (m,J= 6,0 Hz, 4H), 3,15 (m,J= 5,4 Hz, 1H), 3,00 (t,J= 4,7 Hz, 1H), 2,97 (s, 3H), 2,86 (m,J= 4,9 Hz, 2H); CLEM (IEN): m/z = 659,2 [M+H]+.
Ejemplo 1327-((1H Imidazol-1-il)metil)-2-(6-etil-2-metil-8-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)quinolin-4-il)-5-(1-metil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il)-3,4-dihidroisoqumolm-1(2H)-ona
El compuesto del título (23 mg, 0,034 mmol, rendimiento del 42 %) se preparó siguiendo el procedimiento de acoplamiento de Buchwald descrito para el Ejemplo 124, usando 7-((1H-imidazol-1-il)metil)-2-(8-bromo-6-etil-2-metilquinolin-4-il)-5-(1-metil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il)-3,4-dihidroisoquinolin-1(2H)-ona (Ejemplo 109, 50 mg, 0,08 mmol) y 1-(oxetan-3-il)piperazina (34 mg, 0,24 mmol, 3 equiv.). RMN 1H (400 Mh z , Cloroformo-d) 68,15 (d,J= 2,0 Hz, 1H), 7,57 (d,J= 1,2 Hz, 1H), 7,40 (d,J= 1,1 Hz, 1H), 7,19 (d,J= 1,6 Hz, 2H), 7,16 (d,J= 2,0 Hz, 1H), 7,10 (t,J= 1,1 Hz, 1H), 6,99 (d,J= 1,7 Hz, 1H), 6,94 (t,J= 1,3 Hz, 1H), 5,19 (s, 2H), 4,78 -4,68 (m, 4H), 4,02 (s, 3H), 3,97 - 3,86 (m, 1H), 3,78 (dt,J= 11,8, 5,4 Hz, 1H), 3,67 (p,J= 6,4 Hz, 1H), 3,60 (s a, 2H), 3,36 (s a, 2H), 3,13 (ddd,J= 16,0, 10,6, 5,3 Hz, 1H), 2,94 (dt,J= 16,4, 4,9 Hz, 1H), 2,77 -2,70 (m, 9H), 1,27 (t,J= 7,6 Hz, 3H); CLEM (IEN): Método 2: T<r>= 1,126 min,m/z= 685,3 [M+H]+.
Ejemplo 133 7-((1H-Imidazol-1-il)metil)-2-(6-metoxi-8-(morfolmometil)qumolm-4-il)-5-(1-metil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il)-3,4-dihidroisoqumolm-1(2H)-ona
El compuesto del título (40 mg, 63 pmol, 63 %) se preparó siguiendo el procedimiento de acoplamiento de Buchwald descrito para el Ejemplo 2, utilizando 7-((1H-imidazol-1-il)metil)-5-(1-metil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il)-3,4-dihidroisoquinolin-1(2H)-ona (Intermedio 8) y 4-((4-bromo-6-metoxiquinolin-8-il)metil)morfolina (Intermedio 99). RMN 1H (400 MHz, Cloroformo-d) 68,83 (d,J= 4,6 Hz, 1H), 8,16 (d,J= 1,8 Hz, 1H), 7,63 (d,J= 2,8 Hz, 1H), 7,57 (s, 1H), 7,40 (s, 1H), 7,32 (d,J= 4,6 Hz, 1H), 7,17 (d,J= 1,8 Hz, 1H), 7,10 (s, 1H), 6,98 (d,J= 2,8 Hz, 1H), 6,95 (s, 1H), 5,20 (s, 2H), 4,24 (s, 2H), 4,03 (s, 3H), 3,97 (m,J= 5,8 Hz, 1H), 3,87 (s, 3H), 3,78 (t,J= 4,6 Hz, 4H), 3,15 (m,J= 5,4 Hz, 1H), 2,97 (m,J= 5,2 Hz, 1H), 2,64 (d,J= 3,6 Hz, 4H); CLEM (IEN):m/z= 632,2 [M+H]+.
Ejemplo 134 (S)-7-((1H-Im¡dazoM-¡l)met¡l)-2-(6-et¡l-8-(hexah¡drop¡razmo[2,1-c][1,4]oxazm-8(1H)-¡l)-2-met¡lqumolm-4-¡l)-5-(1-met¡l-3-(tr¡fluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-¡l)-3,4-d¡h¡dro¡soqumolm-1(2H)-ona
El compuesto del título (24 mg, 0,035 mmol, rendimiento del 44 %) se preparó siguiendo el procedimiento de acoplamiento de Buchwald descrito para el Ejemplo 124, usando 7-((1H-imidazol-1-il)metil)-2-(8-bromo-6-etil-2-metilquinolin-4-il)-5-(1-metM-3-(trifluorometil)-1 H-pirazol-4-il)-3,4-dihidroisoquinolin-1(2H)-ona (Ejemplo 109, 50 mg, 0,08 mmol) y diclorhidrato de (9aS)-octahidropirazino[2,1-c][1,4]oxazina (51 mg, 0,24 mmol, 3 equiv.). RMN 1H (400 MHz, Cloroformo-d) 68,15 (d,J= 2,0 Hz, 1H), 7,57 (s, 1H), 7,40 (s, 1H), 7,18 (d,J= 2,9 Hz, 2H), 7,16 (d,J= 2,0 Hz, 1H), 7,10 (d,J= 1,3 Hz, 2H), 6,98 -6,92 (m, 2H), 5,19 (s, 2H), 4,16 (d,J= 11,0 Hz, 1H), 4,02 (s, 3H), 3,99 - 3,86 (m, 2H), 3,78 (ddd,J= 12,0, 7,6, 3,7 Hz, 4H), 3,63 (d,J= 10,6 Hz, 1H), 3,36 (dt,J= 18,2, 10,6 Hz, 1H), 3,13 (ddd,J= 16,0, 10,1, 5,3 Hz, 2H), 2,93 (dc,J= 15,5, 5,2 Hz, 2H), 2,88 - 2,78 (m, 1H), 2,73 (d,J= 7,8 Hz, 5H), 2,66 - 2,39 (m, 2H), 1,26 (t,J= 7,6 Hz, 3H); CLEM (IEN): Método 2: T<r>= 1,151 min, m/z = 685,3 [M+H]+.
Ejemplo 135 7-((1H-Im¡dazol-1-¡l)met¡l)-2-(6-metox¡-8-((4-met¡lp¡perazm-1-¡l)met¡l)qumolm-4-¡l)-5-(1-met¡l-3-(tr¡fluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-¡l)-3,4-d¡h¡dro¡soqumolm-1(2H)-ona
El compuesto del título (51 mg, 79 pmol, 79 %) se preparó siguiendo el procedimiento de acoplamiento de Buchwald descrito para el Ejemplo 2, utilizando 7-((1H-imidazol-1-il)metil)-5-(1-metil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il)-3,4-dihidroisoquinolin-1(2H)-ona (Intermedio 8) y 4-bromo-6-metoxi-8-((4-metilpiperazin-1-il)metil)quinolina (Intermedio 100). RMN 1H (400 MHz, Cloroformo-d) 68,83 (d,J= 4,6 Hz, 1H), 8,17 (d,J= 1,9 Hz, 1H), 7,63 (d,J= 2,8 Hz, 1H), 7,57 (s, 1H), 7,40 (s, 1H), 7,32 (d,J= 4,6 Hz, 1H), 7,17 (d,J= 1,9 Hz, 1H), 7,10 (s, 1H), 6,97 (d,J= 2,8 Hz, 1H), 6,95 (t,J= 1,2 Hz, 1H), 5,20 (s, 2H), 4,25 (d,J= 4,4 Hz, 2H), 4,03 (s, 3H), 3,97 (m,J= 4,3 Hz, 2H), 3,87 (s, 3H), 3,80 (m,J= 5,7 Hz, 1H), 3,15 (m,J= 5,4 Hz, 1H), 2,97 (m,J= 5,1 Hz, 1H), 2,60 (d,J= 62,3 Hz, 7H), 2,32 (s, 3H); CLEM (IEN): m/z = 645,3 [M+H]+.
Ejemplo 1367-((1H-Imidazol-1-il)metM)-2-(6-metoxi-8-(metoximetM)qumolm-4-M)-5-(1-metil-3-(trifluorometM)-1H-p¡razol-4-¡l)-3,4-d¡h¡dro¡soqumolm-1(2H)-ona
El compuesto del título (42 mg, 73 pmol, 73 %) se preparó siguiendo el procedimiento de acoplamiento de Buchwald descrito para el Ejemplo 2, utilizando 7-((1H-imidazol-1-il)metil)-5-(1-metil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il)-3,4-dihidroisoquinolin-1(2H)-ona (Intermedio 8) y 4-bromo-6-metoxi-8-(metoximetil)quinolina (Intermedio 107). RMN 1H (400 MHz, Cloroformo-d) 68,82 (d,J= 4,6 Hz, 1H), 8,17 (d,J= 1,8 Hz, 1H), 7,57 (s, 1H), 7,55 (t,J= 1,4 Hz, 1H), 7,40 (s, 1H), 7,33 (d,J= 4,6Hz, 1H), 7,17 (d,J= 1,9 Hz, 1H), 7,10 (s, 1H), 7,00 (d,J= 2,8 Hz, 1H), 6,95 (s, 1H), 5,17 (d,J= 22,9 Hz, 4H), 4,02 (s, 3H), 3,97 (m,J= 5,5 Hz, 1H), 3,88 (s, 3H), 3,80 (m,J= 4,6 Hz, 1H), 3,58 (s, 3H), 3,15 (m,J= 5,4 Hz, 1H), 2,97 (m,J= 5,1 Hz, 1H); CLEM (IEN):m/z= 577,2 [M+H]+.
Ejemplo 137 7-((1H-Im¡dazol-1-¡l)met¡l)-2-(6-et¡l-8-(4-¡soprop¡lp¡perazm-1-¡l)-2-met¡lqumolm-4-¡l)-5-(1-met¡l-3-(tr¡fluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-¡l)-3,4-dih¡dro¡soqumolm-1(2H)-ona
El compuesto del título (22 mg, 0,033 mmol, rendimiento del 41 %) se preparó siguiendo el procedimiento de acoplamiento de Buchwald descrito para el Ejemplo 124, usando 7-((1H-imidazol-1-il)metil)-2-(8-bromo-6-etil-2-metilquinolin-4-il)-5-(1-metM-3-(trifluorometil)-1 H-pirazol-4-il)-3,4-dihidroisoquinolin-1(2H)-ona (Ejemplo 109, 50 mg, 0,08 mmol) y 1-isopropilpiperazina (31 mg, 0,24 mmol, 3 equiv.). RMN 1H (400 MHz, Cloroformo-d) 68,16 (d,J= 2,0 Hz, 1H), 7,57 (t,J= 1,1 Hz, 1H), 7,40 (d,J= 1,1 Hz, 1H), 7,18 (s, 1H), 7,17 - 7,16 (m, 2H), 7,16 (d,J= 2,0 Hz, 1H), 7,10 (t,J= 1,1 Hz, 1H), 6,99 (d,J= 1,8 Hz, 1H), 6,94 (t,J= 1,3 Hz, 1H), 5,19 (s, 2H), 4,02 (s, 3H), 3,96 -3,85 (m, 1H), 3,78 (dt,J= 11,8, 5,4 Hz, 1H), 3,57 (s a, 2H), 3,33 (s a, 2H), 3,13 (ddd,J= 16,0, 10,5, 5,2 Hz, 1H), 2,99 -2,90 (m, 1H), 2,88 (s, 5H), 2,74 (d,J= 5,9 Hz, 5H), 1,26 (t,J= 7,6 Hz, 3H), 1,15 (d,J= 6,5 Hz, 6 H); CLEM (IEN): Método 2: Tr = 1,154 min, m/z = 671,3 [M+H]+.
Ejemplo 138 7-((1H Im¡dazol-1-¡l)met¡l)-2-(6-metox¡-8-(p¡rrol¡dm-1-¡lmet¡l)qumolm-4-¡l)-5-(1-met¡l-3-(tr¡fluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-¡l)-3,4-dih¡dro¡soqumolm-1(2H)-ona
El compuesto del título (49 mg, 80 pmol, 80 %) se preparó siguiendo el procedimiento de acoplamiento de Buchwald descrito para el Ejemplo 2, utilizando 7-((1H-imidazol-1-il)metil)-5-(1-metil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il)-3,4-dihidroisoquinolin-1(2H)-ona (Intermedio 8) y 4-bromo-6-metoxi-8-(pirrolidin-1-ilmetil)quinolina (Intermedio 97). RMN 1H (400 MHz, Cloroformo-d) 68,83 (d,J= 4,6 Hz, 1H), 8,17 (d,J= 1,9 Hz, 1H), 7,60 (d,J= 2,5 Hz, 1H), 7,57 (s, 1H), 7,40 (s, 1H), 7,31 (d,J= 4,6 Hz, 1H), 7,17 (d,J= 1,8 Hz, 1H), 7,10 (s, 1H), 6,97 (d,J= 2,8 Hz, 1H), 6,95 (s, 1H), 5,20 (s, 2H), 4,36 (c,J= 18,8 Hz, 2H), 4,02 (s, 3H), 3,96 (m,J= 5,0 Hz, 1H), 3,87 (s, 3H), 3,80 (c,J= 5,9 Hz, 1H), 3,14 (m,J= 5,4 Hz, 1H), 2,97 (m,J= 5,2 Hz, 1H), 2,71 (d,J= 2,9 Hz, 4H), 1,84 (m,J= 3,2 Hz, 4H); CLEM (IEN):m/z= 616,2 [M+H]+
Ejemplo 139 7-((1H-Imidazol-1-il)metil)-2-(8-((1H-imidazol-1-il)metil)-6-metoxiqumolm-4-il)-5-(1-metil-3-(tr¡fluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-¡l)-3,4-dih¡dro¡soqumolm-1(2H)-ona
El compuesto del título (35 mg, 57 pmol, 57 %) se preparó siguiendo el procedimiento de acoplamiento de Buchwald descrito para el Ejemplo 2, utilizando 7-((1H-imidazol-1-il)metil)-5-(1-metil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il)-3,4-dihidroisoquinolin-1(2H)-ona (Intermedio 8) y 8-((1H-imidazol-1-il)metil)-4-bromo-6-metoxiquinolina (Intermedio 98). RMN 1H (400 MHz, Cloroformo-d) 6 8,86 (d,J= 4,6 Hz, 1H), 8,15 (d,J= 1,8 Hz, 1H), 7,70 (s, 1H), 7,57 (s, 1H), 7,40 (s, 1H), 7,37 (d,J= 4,6 Hz, 1H), 7,18 (d,J= 1,8 Hz, 1H), 7,09 (d,J= 6,5 Hz, 2H), 7,05 (s, 1H), 7,00 (c,J= 3,2 Hz, 2H), 6,95 (s, 1H), 5,79 (c,J= 34,9 Hz, 2H), 5,20 (s, 2H), 4,02 (m, 4H), 3,81 (m, 4H), 3,14 (m,J= 5,4 Hz, 1H), 2,98 (m,J= 5,1 Hz, 1H); CLEM (IEN):m/z= 613,2 [M+H]+.
Ejemplo 140 7-((1H-Imidazol-1-il)metil)-2-(6-etil-8-(2-metoxietoxi)qumolm-4-il)-5-(1-metil-3-(trifluorometil)-1H-p¡razol-4-il)-3,4-d¡h¡dro¡soqumolm-1(2H)-ona
El compuesto del título (10 mg, 0,017 mmol, rendimiento del 25% ) se preparó siguiendo el procedimiento de acoplamiento de Buchwald descrito para el Ejemplo 120, usando 7-((1H-imidazol-1-il)metil)-2-(8-bromo-6-etilquinolin-4-il)-5-(1-metil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il)-3,4-dihidroisoquinolin-1(2H)-ona (Ejemplo 34, 40 mg, 0,066 mmol), 2-metoxietanol (15 mg, 0,20 mmol, 3 equiv.), ferc-butóxido de sodio (9,5 mg, 0,098 mmol, 1,5 equiv.), RockPhos (6 mg, 0,013 mmol, 0,2 equiv.) y Pd2(dba)3 (3 mg, 0,003 mmol, 0,05 equiv.) a 40 °C. RMN 1H (400 MHz, Cloroformo-d) 68,93 (d,J= 4,6 Hz, 1H), 8,16 (d,J= 2,0 Hz, 1H), 7,57 (s, 1H), 7,40 (s, 1H), 7,34 (d,J= 4,6 Hz, 1H), 7,19 (s, 1H), 7,17 (d,J= 2,0 Hz, 1H), 7,10 (s, 1H), 7,02 (d,J= 1,7 Hz, 1H), 6,94 (s, 1H), 5,19 (s, 2H), 4,42 (t,J= 5,2 Hz, 2H), 4,02 (s, 3H), 3,99 - 3,91 (m, 3H), 3,81 (dt,J= 11,7, 5,4 Hz, 1H), 3,48 (s, 3H), 3,15 (ddd,J= 16,1, 10,6, 5,2 Hz, 1H), 2,96 (dt,J= 16,5, 5,0 Hz, 1H), 2,78 (c,J= 7,5 Hz, 2H), 1,28 (t,J= 7,6 Hz, 3H).
Ejemplo 141 (S)-7-((1H-ImidazoM-N)metM)-2-(8-((hexahidropirazmo[2,1-c][1,4]oxazm-8(1W)-N)metM)-6-metoxiqumolm-4-M)-5-(1-metN-3-(trifluorometM)-1H-pirazol-4-M)-3,4-dihidroisoqumolm-1(2W)-ona
El compuesto del título (28 mg, 41 |jmol, 41 %) se preparó siguiendo el procedimiento de acoplamiento de Buchwald descrito para el Ejemplo 2, utilizando 7-((1H-imidazol-1-il)metil)-5-(1-metil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il)-3,4-dihidroisoquinolin-1(2H)-ona (Intermedio 8) y (S)-8-((4-bromo-6-metoxiquinolin-8-il)metil)octahidropirazino[2,1-c][1,4]oxazina (Intermedio 106). RMN 1H (400 MHz, Cloroformo-d) 68,82 (d,J= 4,6 Hz, 1H), 8,17 (d,J= 1,7 Hz, 1H), 7,61 (d,J= 2,3 Hz, 1H), 7,57 (s, 1H), 7,40 (s, 1H), 7,32 (d,J= 4,6 Hz, 1H), 7,17 (s, 1H), 7,10 (s, 1H), 6,98 (d,J= 2,7 Hz, 1H), 6,95 (s, 1H), 5,20 (s, 2H), 4,25 (d,J= 4,9 Hz, 2H), 4,03 (s, 3H), 3,97 (m,J= 5,4 Hz, 1H), 3,87 (s, 3H), 3,80
(m,J= 6,0 Hz, 2H), 3,68 (m,J= 4,5 Hz, 2H), 3,25 (t,J= 10,6 Hz, 1H), 3,14 (m,J= 5,4 Hz, 1H), 2,97 (m,J= 5,1 Hz, 2H), 2,76 (t,J= 4,5 Hz, 2H), 2,68 (d,J= 11,7 Hz, 1H), 2,46 (m,J= 6,9 Hz, 4H), 2,00 (c,J= 11,1 Hz, 1H); CLEM (IEN): m/z = 687,2 [M+H]+.
Ejemplo 142 7-((1H Imidazol-1-il)metil)-2-(6-metoxi-8-((4-metoxipiperidin-1-il)metil)quinolin-4-il)-5-(1-metil-3-(trifluorometM)-1H-p¡razol-4-M)-3,4-d¡hidro¡soqumolm-1(2H)-ona
El compuesto del título (42 mg, 64 jmol, 64 %) se preparó siguiendo el procedimiento de acoplamiento de Buchwald descrito para el Ejemplo 2, utilizando 7-((1H-imidazol-1-il)metil)-5-(1-metil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il)-3,4-dihidroisoquinolin-1(2H)-ona (Intermedio 8) y 4-bromo-6-metoxi-8-((4-metoxipiperidin-1-il)metil)quinolina (Intermedio 103). RMN 1H (400 MHz, Cloroformo-d) 68,82 (d,J= 4,6 Hz, 1H), 8,17 (d,J= 1,8 Hz, 1H), 7,64 (s, 1H), 7,57 (s, 1H), 7,40 (s, 1H), 7,31 (d,J= 4,6 Hz, 1H), 7,17 (d,J= 1,9 Hz, 1H), 7,10 (s, 1H), 6,97 (d,J= 2,7 Hz, 1H), 6,95 (s, 1H), 5,20 (s, 2H), 4,24 (s, 2H), 4,02 (s, 3H), 3,96 (m,J= 5,3 Hz, 1H), 3,87 (s, 3H), 3,80 (m,J= 5,7 Hz, 1H), 3,35 (s, 3H), 3,26
(m,J= 4,4 Hz, 1H), 3,14 (m,J= 5,4 Hz, 1H), 2,96 (m,J= 5,7 Hz, 3H), 2,34 (d,J= 11,1 Hz, 2H), 1,95 (s, 2H), 1,65 (s, 2H); CLEM (IEN):m/z= 660,3 [M+H]+.
Ejemplo 143 7-((1H-Imidazol-1-N)metM)-2-(6-metoxi-8-((4-(tetrahidro-2H-piran-4-il)piperazm-1-N)metM)qumolm-4-M)-5-(1-metil-3-(trifluorometM)-1H-pirazol-4-M)-3,4-dihidroisoqumolm-1(2w)-ona
El compuesto del título (33 mg, 46 jmol, 46 %) se preparó siguiendo el procedimiento de acoplamiento de Buchwald descrito para el Ejemplo 2, utilizando 7-((1H-imidazol-1-il)metil)-5-(1-metil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il)-3,4-dihidroisoquinolin-1(2H)-ona (Intermedio 8) y 4-bromo-6-metoxi-8-((4-(tetrahidro-2H-piran-4-il)piperazin-1-il)metil)quinolina (Intermedio 105). RMN 1H (400 MHz, Cloroformo-d) 6 8,83 (d,J= 4,6 Hz, 1H), 8,16 (d,J= 1,6 Hz, 1H), 7,59 (s, 1H), 7,57 (s, 1H), 7,40 (s, 1H), 7,32 (d,J= 4,6 Hz, 1H), 7,17 (d,J= 1,7 Hz, 1H), 7,10 (s, 1H), 6,97 (d,J=
2,8 Hz, 1H), 6,95 (s, 1H), 5,20 (s, 2H), 4,64 (c,J= 5,9 Hz, 4H), 4,28 (s, 2H), 4,02 (s, 3H), 3,96 (m,J= 5,9 Hz, 1H), 3,86 (s, 3H), 3,79 (m,J= 5,7 Hz, 1H), 3,54 (t,J= 6,5 Hz, 1H), 3,14 (m,J= 5,4 Hz, 1H), 2,97 (m,J= 5,1 Hz, 1H), 2,71
(s, 4H), 2,44 (s, 4H), 1,69 (s, 3H); CLEM (IEN):m/z= 715,2 [M+H]+.
Ejemplo 144 7-((1H-Im¡dazol-1-¡l)met¡l)-2-(6-metox¡-8-((4-(2-metox¡et¡l)p¡perazm-1-¡l)met¡l)qumolm-4-¡l)-5-(1-met¡l-3-(tr¡fluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-¡l)-3,4-d¡h¡dro¡soqumolm-1(2H)-ona
El compuesto del título (37 mg, 54 |jmol, 54 %) se preparó siguiendo el procedimiento de acoplamiento de Buchwald descrito para el Ejemplo 2, utilizando 7-((1 W-imidazol-1 -il)metil)-5-(1 -metil-3-(trifluorometil)-1 W-pirazol-4-il)-3,4-dihidroisoquinolin-1(2H)-ona (Intermedio 8) y 4-bromo-6-metoxi-8-((4-(2-metoxietil)piperazin-1-il)metil)quinolina (Intermedio 104). RMN 1H (400 MHz, Cloroformo-d) 68,82 (d,J= 4,6 Hz, 1H), 8,17 (d,J= 1,7 Hz, 1H), 7,62 (d,J= 2,3 Hz, 1H), 7,57 (s, 1H), 7,40 (s, 1H), 7,31 (d,J= 4,6 Hz, 1H), 7,17 (d,J= 1,7 Hz, 1H), 7,10 (s, 1H), 6,96 (t,J= 4,5 Hz, 1H), 5,20 (s, 2H), 4,26 (c,J= 13,4 Hz, 2H), 4,02 (s, 3H), 3,96 (m,J= 4,9 Hz, 1H), 3,87 (s, 3H), 3,79 (m,J= 5,7 Hz, 1H), 3,53 (t,J= 5,7 Hz, 2H), 3,35 (s, 3H), 3,14 (m,J= 5,4 Hz, 1H), 2,97 (m,J= 5,1 Hz, 1H), 2,70 (s, 4H), 2,61 (t,J= 5,7 Hz, 6 H); CLEM (IEN): m/z = 689,2 [M+H]+.
Ejemplo 145 7-((1H-Im¡dazol-1-¡l)met¡l)-2-(6-et¡l-2-met¡l-8-morfolmoqumolm-4-¡l)-5-(1-met¡l-3-(tr¡fluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-¡l)-3,4-d¡h¡dro¡soqumolm-1(2H)-ona
El compuesto del título (27 mg, 0,042 mmol, rendimiento del 44 %) se preparó siguiendo el procedimiento de acoplamiento de Buchwald descrito para el Ejemplo 124, usando 7-((1H-imidazol-1-il)metil)-2-(8-bromo-6-etil-2-metilquinolin-4-il)-5-(1-metil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il)-3,4-dihidroisoquinolin-1(2H)-ona (Ejemplo 109, 60 mg, 0,096 mmol) y morfolina (25 mg, 0,29 mmol, 3 equiv.). RMN 1H (400 MHz, Cloroformo-d) 6 8,16 (d,J= 2,0 Hz, 1H), 7,57 (s, 1H), 7,40 (s, 1H), 7,20 (d,J= 2,2 Hz, 2H), 7,16 (d,J= 2,0 Hz, 1H), 7,10 (t,J= 1,1 Hz, 1H), 6,97 (d,J= 1,7 Hz, 1H), 6,95 (t,J= 1,3 Hz, 1H), 5,20 (s, 2H), 4,09 - 4,00 (m, 7H), 3,98 - 3,86 (m, 1H), 3,79 (dt,J= 11,9, 5,4 Hz, 1H), 3,57 (d,J= 11,4 Hz, 2H), 3,35 - 3,20 (m, 2H), 3,13 (ddd,J= 15,9, 10,5, 5,2 Hz, 1H), 2,95 (dt,J= 16,3, 4,8 Hz, 1H), 2,80 -2,70 (m, 5H), 1,28 (t,J= 7,6 Hz, 3H); CLEM (IEN): Método 2: T<r>= 1,291 min,m/z= 630,3 [M+H]+.
Ejemplo 146 7-((1H-Im¡dazol-1-¡l)met¡l)-2-(6-metox¡-2-met¡l-8-morfolmoqumolm-4-¡l)-5-(1-met¡l-3-(tr¡fluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-¡l)-3,4-d¡h¡dro¡soqumolm-1(2H)-ona
El compuesto del título (27 mg, 0,043 mmol, rendimiento del 44 %) se preparó siguiendo el procedimiento de acoplamiento de Buchwald descrito para el Ejemplo 124, usando 7-((1H-imidazol-1-il)metil)-2-(8-bromo-6-metoxi-2-metilquinolin-4-il)-5-(1-metil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il)-3,4-dihidroisoquinolin-1(2H)-ona (Ejemplo 101, 60 mg, 0,096 mmol) y morfolina (25 mg, 0,29 mmol, 3 equiv.). RMN 1H (400 MHz, Cloroformo-d) 6 8,16 (d,J= 2,0 Hz, 1H), 7,57 (s, 1H), 7,40 (d,J= 1,1 Hz, 1H), 7,20 (s, 1H), 7,16 (d,J= 2,0 Hz, 1H), 7,10 (s, 1H), 6,95 (s, 1H), 6,77 (d,J= 2,6 Hz, 1H), 6,68 (d,J= 2,6 Hz, 1H), 5,20 (s, 2H), 4,07-3,98 (m, 7H), 3,96 -3,87 (m, 1H), 3,82 (s, 3H), 3,81 -3,71 (m, 1H), 3,60 -3,53 (m, 2H), 3,32 -3,24 (m, 2H), 3,12 (ddd,J= 16,3, 10,8, 5,2 Hz, 1H), 2,94 (dt,J= 16,5, 4,9 Hz, 1H), 2,70 (s, 3H); CLEM (IEN): Método 2: Tr = 1,253 min,m/z= 632,2 [M+H]+.
Ejemplo 147 7-((1H-Im¡dazol-1-¡l)met¡l)-2-(6-et¡l-2-met¡l-8-(1-met¡l-1,2,3,6-tetrah¡drop¡r¡dm-4-¡l)qumolm-4-¡l)-5-(1-met¡l-3-(tr¡fluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-¡l)-3,4-d¡h¡dro¡soqumolm-1(2H)-ona
Se disolvieron 7-((1H-imidazol-1-il)metil)-2-(8-bromo-6-etil-2-metilquinolin-4-il)-5-(1-metil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il)-3,4-dihidroisoquinolin-1(2H)-ona (Ejemplo 109, 200 mg, 0,32 mmol), 1-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1,2,3,6-tetrahidropiridina (143 mg, 0,64 mmol, 2 equiv.), carbonato de potasio (89 mg, 0,64 mmol, 2 equiv.), Ad2PBu (11 mg, 0,032 mmol, 0,1 equiv.) y Pd2(dba)3 (9 mg, 9,62 jmol, 0,03 equiv.) en DMA:H2O (4:1, 1,3 ml) y se colocaron en atmósfera de argón. Después, la mezcla de reacción se colocó en un bloque calefactor precalentado y se agitó durante 14 h a 100 °C. A 23 °C, se añadió salmuera a la mezcla y se extrajo con CH2CI2 (3 x 20 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO4 y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (Combi-flash Rf, Hex/EtOAc = gradiente del 0-100 % seguido de MeOH/CH2Ch = gradiente del 0-10 %) para proporcionar el compuesto del título (180 mg, 0,28 mmol, rendimiento del 88 %). RMN 1H (400 MHz, Cloroformo-d) mezcla de isómeros 68,19 - 8,11 (m, 1H), 7,57 (s, 1H), 7,47 - 7,38 (m, 2H), 7,25 - 7,14 (m, 2H), 7,10 (s, 1H), 6,95 (d,J= 1,6 Hz, 1H), 5,82 (d,J= 42,5 Hz, 1H), 5,20 (s, 2H), 4,10 -4,00 (m, 3H), 3,99 -3,88 (m, 1H), 3,77 (dd, J = 14,5, 7,6 Hz, 2H), 3,21 (s, 1H), 3,12 (dt,J= 10,9, 6,0 Hz, 1H), 2,97 (ddt,J= 16,2, 10,0, 5,1 Hz, 1H), 2,84 -2,64 (m, 7H), 2,47 (s, 2H), 1,27 (t,J= 7,6 Hz, 3H); CLEM (IEN): Método 2: Tr = 1,198 min, m/z = 640,2 [M+H]+.
Ejemplo 148 7-((1H-Im¡dazol-1-¡l)metM)-2-(6-et¡l-2-metM-8-(1-metMp¡peridm-4-¡l)qumolm-4-M)-5-(1-met¡l-3-(trifluorometM)-1H-p¡razol-4-M)-3,4-d¡hidro¡soqumolm-1(2H)-ona
Se disolvió 7-((1H-imidazol-1-il)metil)-2-(6-etil-2-metil-8-(1-metil-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)quinolin-4-il)-5-(1-metil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il)-3,4-dihidroisoquinolin-1(2H)-ona (Ejemplo 147, 180 mg, 0,28 mmol) en EtOH (1 ml) y la mezcla se colocó en atmósfera de argón. Después se añadieron Pd(OH)2/C (39 mg, 0,056 mmol, 0,2 equiv, 20 % en peso) y Pd/C (30 mg, 0,028 mmol, 0,1 equiv, 10 % en peso) y la mezcla se desgasificó y se colocó en atmósfera de hidrógeno con globo. Después, la mezcla de reacción se colocó en un bloque calefactor precalentado y se agitó durante 2 días a 50 °C. A 23 °C, la mezcla de reacción se filtró a través de celite y se concentró a presión reducida. Se añadió salmuera a la mezcla y se extrajo con CH2Ch (3 x 20 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO4 y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó mediante HPLC de fase inversa (Phenomenex Gemini C18, gradiente de H2O/CH3CN del 15-80 % de CH3CN, TFA al 0,1 %) seguido de neutralización con NaHCO3 ac. sat. para producir el compuesto del título (71 mg, 0,11 mmol, rendimiento del 39 %). RMN 1H (400 MHz, Cloroformo-d) 68,16 (d,J= 2,0 Hz, 1H), 7,57 (t,J= 1,1 Hz, 1H), 7,47 (d,J= 1,9 Hz, 1H), 7,42 - 7,40 (m, 1H), 7,39 (d,J= 1,8 Hz, 1H), 7,19 (s, 1H), 7,16 (d,J= 2,0 Hz, 1H), 7,10 (t,J= 1,1 Hz, 1H), 6,95 (t,J= 1,3 Hz, 1H), 5,19 (s, 2H), 4,06 - 4,00 (m, 4H), 3,92 (ddd,J= 12,3, 10,5, 4,4 Hz, 1H), 3,79 (dt,J= 12,3, 5,4 Hz, 1H), 3,13 (ddd,J= 15,9, 10,5, 5,2 Hz, 1H), 3,02 (d,J= 11,2 Hz, 2H), 2,95 (dt,J= 16,3, 4,9 Hz, 1H), 2,82 -2,70 (m, 5H), 2,38 (s, 3H), 2,26 (td,J= 11,6, 2,9 Hz, 2H), 2,04 - 1,93 (m, 1H), 1,93 - 1,80 (m, 2H), 1,26 (t,J= 7,6 Hz, 3H); CLEM (IEN): Método 2: T<r>= 1,223 min,m/z= 642,3 [M+H]+.
Ejemplo 149 7-((1H-Im¡dazoM-¡l)metM)-2-(8-et¡l-6-metox¡qumolm-4-M)-5-(1-met¡l-3-(trifluorometM)-1H-pirazol-4-¡l)-3,4-dihidro¡soqumolm-1(2H)-ona
Una mezcla de 7-((1H-imidazol-1-il)metil)-2-(8-bromo-6-metoxiquinolin-4-il)-5-(1-metil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il)-3,4-dihidroisoquinolin-1(2H)-ona (Ejemplo 29, 100 mg, 0,164 mmol), trietilborano (0,25 ml, 0,25 mmol, 1,5 equiv, 1 M THF), carbonato de cesio (107 mg, 0,33 mmol, 2 equiv.) y Pd(dppf)Ch (6 mg, 8,2 umol, 0,05 equiv.) en THF (1 ml) se agitó durante 3 h a 60 °C en atmósfera de Ar en un tubo sellado. La reacción se enfrió a 0 °C y se interrumpió añadiendo AcOH:H2O (1:1, 10 ml). La mezcla resultante se calentó a 23 °C, se añadió salmuera y la mezcla se extrajo con EtOAc (3 x 20 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO4 y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó mediante HPLC de fase inversa (Phenomenex Gemini C18, gradiente de H2O/CH3CN del 15-80 % de CH3CN, TFA al 0,1 %) seguido de neutralización con NaHCO3 ac. sat. para producir el compuesto del título (42 mg, 0,075 mmol, rendimiento del 46 %). RMN 1H (400 MHz, Cloroformo-d) 68,85 (d,J= 4,6 Hz, 1H), 8,17 (d,J= 2,0 Hz, 1H), 7,58 (s, 1H), 7,40 (s, 1H), 7,31 (d,J= 4,6 Hz, 1H), 7,27 (d,J= 3,0 Hz, 1H), 7,17 (d,J= 2,0 Hz, 1H), 7,11 (s, 1H), 6,95 (d,J= 1,3 Hz, 1H), 6,93 (s, 1H), 5,20 (s, 2H), 4,03 (s, 3H), 3,97 (td,J= 11,7, 4,4 Hz, 1H), 3,86 (s, 3H), 3,84-3,75 (m, 1H), 3,29 (sept.,J= 7,1 Hz, 2H), 3,14 (ddd,J= 16,1, 10,8, 5,2 Hz, 1H), 2,97 (dt,J= 16,4, 4,8 Hz, 1H), 1,39 (t,J= 7,5 Hz, 3H); CLEM (IEN): Método 2: Tr = 1,31 min,m/z= 561,2 [M+H]+.
Ejemplo 1507-((1H-Im¡dazol-1-¡l)metM)-2-(6-metox¡-8-(metox¡metM)qumolm-4-M)-5-(1-met¡l-3-(tr¡fluoromet¡l)-1H-pirazol-4-M)-3,4-dih¡dro¡soqumolm-1(2H)-ona
El compuesto del título (19 mg, 0,032 mmol, rendimiento del 20% ) se preparó siguiendo el procedimiento de acoplamiento de Suzuki descrito para el Ejemplo 147, usando 7-((1H-imidazol-1-il)metil)-2-(8-bromo-6-metoxiquinolin-4-il)-5-(1 -metil-3-(trifluorometil)-1 W-pirazol-4-il)-3,4-dihidroisoquinolin-1(2W)-ona (Ejemplo 29, 100 mg, 0,16 mmol) y trifluoro(metoximetil)borato de potasio (49 mg, 0,32 mmol, 2 equiv.). RMN 1H (400 MHz, Cloroformo-d) 88,16 (d,J= 2,0 Hz, 1H), 7,57 (s, 1H), 7,51 (d,J= 2,8 Hz, 1H), 7,40 (s, 1H), 7,21 (s, 1H), 7,16 (d,J= 2,0 Hz, 1H), 7,10 (s, 1H), 6,98 - 6,92 (m, 2H), 5,27 (d,J= 24,2 Hz, 1H), 5,20 (d,J= 2,4 Hz, 3H), 5,11 (d,J= 14,2 Hz, 1H), 4,02 (s, 3H), 4,00 - 3,90 (m, 1H), 3,86 (s, 3H), 3,83 - 3,73 (m, 1H), 3,58 (s, 3H), 3,13 (ddd,J= 16,2, 10,8, 5,3 Hz, 1H), 2,96 (dt,J= 16,3, 4,8 Hz, 1H), 2,70 (s, 3H); CLEM (IEN): Método 2: Tr = 1,282 min, m/z = 591,2 [M+H]+.
Ejemplo 151 7-((1H-Im¡dazoM-¡l)metM)-2-(8-(3,6-d¡h¡dro-2H-p¡ran-4-M)-6-metox¡-2-met¡lqumolm-4-M)-5-(1-metil-3-(tr¡fluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-M)-3,4-d¡h¡dro¡soqumolm-1(2H)-ona
El compuesto del título (151 mg, 0,24 mmol) se preparó siguiendo el procedimiento de acoplamiento de Suzuki descrito para el Ejemplo 147, usando 7-((1H-imidazol-1-il)metil)-2-(8-bromo-6-metoxi-2-metilquinolin-4-il)-5-(1-metil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il)-3,4-dihidroisoquinolin-1(2H)-ona (Ejemplo 101, 150 mg, 0,24 mmol) y 2-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (101 mg, 0,48 mmol, 2 equiv.). RMN 1H (400 m Hz , Cloroformo-d) 8 8,16 (d,J= 2,0 Hz, 1H), 7,57 (s, 1H), 7,40 (s, 1H), 7,24 (d,J= 2,9 Hz, 1H), 7,19 (s, 1H), 7,17 (d,J= 2,0 Hz, 1H), 7,11 (s, 1H), 6,97 (d,J= 2,9 Hz, 1H), 6,95 (s, 1H), 6,02 (s, 1H), 5,20 (s, 2H), 4,41 (d,J= 2,8 Hz, 2H), 4,07 - 3,99 (m, 5H), 3,95 (td,J= 12,0, 4,7 Hz, 1H), 3,85 (s, 3H), 3,82 - 3,72 (m, 1H), 3,13 (ddd,J= 16,1, 10,7, 5,2 Hz, 1H), 2,96 (dt,J= 16,2, 4,7 Hz, 2H), 2,74 (d,J= 19,8 Hz, 1H), 2,69 (s, 3H); CLEM (IEN): Método 2: T<r>= 1,260 min,m/z= 629,2 [M+H]+.
Ejemplo 152 ((4-(7-((1H-Imidazol-1-N)metM)-5-(1-metil-3-(trifluorometM)-1H-pirazol-4-M)-1-oxo-3,4-d¡h¡dro¡soqumolm-2(1H)-M)-6-et¡lqumolm-8-¡l)met¡l)(met¡l)carbamato de tere-butilo
El compuesto del título (40,0 mg, 59 pmol, rendimiento del 74 %) se preparó siguiendo el procedimiento de acoplamiento de Buchwald descrito para el Ejemplo 2, usando 7-((1 H-imidazol-1 -il)metil)-5-(1 -metil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il)-3,4-dihidroisoquinolin-1(2H)-ona (intermedio 8, 80 pmol, 1 equiv.) y ((4-bromo-6-etilquinolin-8-il)metil)(metil)carbamato de ferc-butilo (Intermedio 74, 51,5 mg, 136 pmol, 1,7 equiv.). RMN 1H (400 MHz, Cloroformod) 88,91 (d,J= 4,8 Hz, 1H), 8,17 (s, 1H), 7,60 (s, 1H), 7,52 (s, 1H), 7,47 (m, 1H), 7,42 (s, 1H), 7,34 (s a, 1H), 7,19 (s, 1H), 7,12 (s, 1H), 6,96 (s, 1H), 5,21 (s, 2H), 5,15 (m, 2H), 4,03 (s, 3H), 3,98 (m, 1H), 3,84 (m, 1H), 3,18 (m, 1H), 2,98 (m, 4H), 2,80 (c,J= 7,6 Hz, 2H), 1,49 (m, 9H), 1,28 (t,J= 7,6 Hz, 3H).
Ejemplo 153 7-((1H-ImidazoM-M)metM)-2-(6-etN-2-metN-8-(3-morfolm-3-oxopropM)qumolm-4-M)-5-(1-metN-3-(trifluorometM)-1H-p¡razol-4-M)-3,4-d¡hidro¡soqumolm-1(2H)-ona
El compuesto del título (41 mg, 0,06 mmol, rendimiento del 37 %) se preparó siguiendo el procedimiento de acoplamiento de Suzuki descrito para el Ejemplo 147, usando 7-((1H-imidazol-1-il)metil)-2-(8-bromo-6-etil-2-metilquinolin-4-il)-5-(1-metil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il)-3,4-dihidroisoquinolin-1(2H)-ona (Ejemplo 109, 100 mg, 0,16 mmol) y trifluoro(3-morfolin-3-oxopropil)borato de potasio (80 mg, 0,32 mmol, 2 equiv.). RMN 1H (400 MHz, Cloroformo-d) 88,16 (d,J= 2,0 Hz, 1H), 7,57 (s, 1H), 7,48 (d,J= 1,9 Hz, 1H), 7,42 (d,J= 1,9 Hz, 1H), 7,41 (s, 1H), 7,21 (s, 1H), 7,17 (d,J= 2,0 Hz, 1H), 7,11 (t,J= 1,1 Hz, 1H), 6,97 -6,92 (m, 1H), 5,20 (s, 2H), 4,03 (s, 3H), 3,99 -3,88 (m, 1H), 3,79 (dt,J= 11,8, 5,4 Hz, 1H), 3,75 - 3,52 (m, 9H), 3,41 (td,J= 12,3, 11,7, 5,7 Hz, 1H), 3,14 (ddd,J= 16,0, 10,6, 5,3 Hz, 1H), 3,02 -2,70 (m, 5H), 2,69 (s, 3H), 1,27 (t,J= 7,6 Hz, 3H); CLEM (IEN): Método 2: T<r>= 1,399 min, m/z = 686,2 [M+H]+.
Ejemplo 1547-((1H-Imidazol-1-N)metM)-2-(6-metoxi-2-metil-8-(1-metM-1,2,3,6-tetrahidropmdm-4-N)qumolm-4-M)-5-(1-metil-3-(trifluorometM)-1H-pirazol-4-M)-3,4-dihidroisoqumolm-1(2W)-ona
El compuesto del título (200 mg, 0,31 mmol, rendimiento del 97 %) se preparó siguiendo el procedimiento de acoplamiento de Suzuki descrito para el Ejemplo 147, usando 7-((1H-imidazol-1-il)metil)-2-(8-bromo-6-metoxi-2-metilquinolin-4-il)-5-(1-metil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il)-3,4-dihidroisoquinolin-1(2H)-ona (Ejemplo 101, 200 mg, 0,32 mmol) y 1-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1,2,3,6-tetrahidropiridina (143 mg, 0,64 mmol, 2 equiv.). RMN 1H (400 MHz, Cloroformo-d) mezcla de isómeros 88,19 -8,11 (m, 1H), 7,57 (s, 1H), 7,40 (d,J= 5,5 Hz, 1H), 7,25 - 7,14 (m, 3H), 7,10 (c,J= 1,4 Hz, 1H), 7,02 - 6,93 (m, 2H), 6,38 - 6,05 (m, 1H), 5,84 (d,J= 64,0 Hz, 1H), 5,20 (s, 2H), 4,03 (d,J= 3,3 Hz, 3H), 4,01 -3,88 (m, 1H), 3,89 -3,69 (m, 5H), 3,20 (s, 1H), 3,12 (dc,J= 11,0, 5,2 Hz, 1H), 2,98 (tt,J= 11,6, 6,1 Hz, 1H), 2,87 -2,72 (m, 1H), 2,66 (d,J= 19,8 Hz, 3H), 2,46 (s, 2H); CLEM (IEN): Método 2: Tr = 1,266 min,m/z= 642,3 [M+H]+.
Ejemplo 155 7-((1H Imidazol-1-N)metM)-2-(3-metoxi-2,7-dimetMqumolm-5-M)-5-(1-metil-3-(trifluorometM)-1H-pirazoM-M^^-dihidroisoquinolm-I^HJ-ona
El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento de acoplamiento de Buchwald descrito para el Ejemplo 2, usando 7-((1H-imidazol-1-il)metil)-5-(1-metil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il)-3,4-dihidroisoquinolin-1(2H)-ona (Intermedio 8) y 5-bromo-3-metoxi-2,7-dimetilquinolina (Intermedio 86). (400 MHz, Cloroformo-d) 88,17 (d,J= 1,8 Hz, 1H), 7,79 (s, 1H), 7,57 (s, 1H), 7,40 (s, 1H), 7,15 (s, 2H), 7,10 (s, 1H), 6,95 (s, 1H), 5,20 (s, 2H), 4,03 (s, 3H), 4,01 3,94 (m, 1H), 3,86 (s, 3H), 3,77-3,72 (m, 1H), 3,14-3,07 (m, 1H), 2,63 (s, 3H), 2,52 (s, 3H); Método de CLEM 2: >95 %, Tr = 1,31 min, EM (IEN) 561,2 [M+H]+.
Ejemplo 156 7-((1H-Imidazol-1-il)metM)-2-(6-etil-8-(metoximetM)-2-metilqumolm-4-M)-5-(1-metil-3-(trifluorometilJ-IH-pirazol^-M^^-dihidroisoqumolm-I^HJ-ona
El compuesto del título (43 mg, 0,073 mmol, rendimiento del 46 %) se preparó siguiendo el procedimiento de acoplamiento de Suzuki descrito para el Ejemplo 147, usando 7-((1H-imidazol-1-il)metil)-2-(8-bromo-6-etil-2-metilquinolin-4-il)-5-(1-metil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il)-3,4-dihidroisoquinolin-1(2H)-ona (Ejemplo 109, 100 mg, 0,16 mmol) y trifluoro(metoximetil)borato de potasio (49 mg, 0,32 mmol, 2 equiv.). RMN 1H (400 MHz, Cloroformo-d) 8 8,17 (d,J= 2,0 Hz, 1H), 7,69 (d,J= 1,9 Hz, 1H), 7,57 (s, 1H), 7,46 (d,J= 1,8 Hz, 1H), 7,40 (s, 1H), 7,21 (s, 1H), 7,17 (d,J = 2,0Hz, 1H), 7,10 (t,J =1,1 Hz, 1H), 6,95 (t,J =1,3 Hz, 1H), 5,33 -5,22 (m, 1H), 5,20 (s, 2H), 5,12 (d,J =13,7 Hz, 1H), 4,03 (s, 3H), 3,99 - 3,88 (m, 1H), 3,80 (dt,J= 12,0, 5,5 Hz, 1H), 3,59 (s, 3H), 3,15 (ddd,J= 15,9, 10,5, 5,3 Hz, 1H), 2,96 (dt,J= 16,4, 5,0 Hz, 1H), 2,79 (c,J= 7,6 Hz, 2H), 2,73 (s, 3H), 1,29 (t,J= 7,6 Hz, 3H); CLEM (IEN): Método 2: T<r>= 1,402 min,m/z= 589,2 [M+H]+.
Ejemplo 157 7-((1H-Im¡dazol-1-¡l)met¡l)-2-(6-metox¡-2-met¡l-8-(1-met¡lp¡per¡dm-4-¡l)qumolm-4-¡l)-5-(1-met¡l-3-(tr¡fluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-¡l)-3,4-d¡h¡dro¡soqumolm-1(2H)-ona
Se disolvió 7-((1 H-imidazol-1 -il)metil)-2-(6-metoxi-2-metil-8-(1-metM-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)quinolin-4-il)-5-(1-metil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il)-3,4-dihidroisoquinolin-1(2H)-ona (Ejemplo 154, 55 mg, 0,086 mmol) en Mela mezcla OH (1 ml) y se colocó en atmósfera de Ar. Después se añadió Pd/C (55 mg, 0,028 mmol, 0,6 equiv, al 10 % en peso) y la mezcla se desgasificó y se colocó en atmósfera de H2 con globo. La mezcla de reacción se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se filtró a través de celite y se concentró. Se añadió salmuera al resto y se extrajo con CH2Ch (3 x 20 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO4 y se concentraron. El residuo se purificó mediante HPLC de fase inversa (Phenomenex Gemini C18, gradiente de H2O/CH3CN del 15-80 % de CH3CN, TFA al 0,1 %) seguido de neutralización con NaHCO3 ac. sat. para producir el compuesto del título (10 mg, 0,016 mmol, rendimiento del 18 %). RMN 1H (400 MHz, Cloroformo-d) 68,16 (d,J= 2,0 Hz, 1H), 7,57 (s, 1H), 7,40 (s, 1H), 7,26 (s, 1H), 7,20 (s, 1H), 7,16 (d,J= 2,0 Hz, 1H), 7,10 (t,J= 1,1 Hz, 1H), 6,95 (t,J= 1,3 Hz, 1H), 6,89 (d,J= 2,7 Hz, 1H), 5,20 (s, 2H), 4,03 -4,01 (m, 4H), 4,00 -3,87 (m, 1H), 3,83 (s, 3H), 3,81 -3,72 (m, 1H), 3,12 (ddd,J= 16,1, 10,8, 5,3 Hz, 1H), 3,03 (d,J= 11,1 Hz, 2H), 2,95 (dt,J= 16,3, 4,8 Hz, 1H), 2,71 (s, 3H), 2,38 (s, 2H), 2,26 (t,J= 11,5 Hz, 2H), 1,97 (d,J= 9,9 Hz, 2H), 1,93 - 1,75 (m, 2H); CLEM (IEN): Método 2: T<r>= 1,183 min,m/z= 644,2 [M+H]+.
Ejemplo 158 4-(7-((1H-Im¡dazol-1-¡l)met¡l)-5-(1-met¡l-3-(tr¡fluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-¡l)-1-oxo-3,4-d¡h¡dro¡soqumolm-2(1H)-M)-6-et¡l-W-(pmdm-4-il)qumolma-8-carboxam¡da
Se disolvió ácido 4-(7-((1H-imidazol-1-il)metil)-5-(1-metil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il)-1-oxo-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il)-6-etilquinolina-8-carboxílico (Ejemplo 92, 40 mg, 0,070 mmol, 1,0 equiv.) en dicloruro sulfuroso puro (0,33 g, 0,20 ml, 2,8 mmol, 40 equiv.), y la solución se agitó a 70 °C durante 1 h. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se concentró. El residuo se disolvió en DCM (2,0 ml), se enfrió a 0 °C y después se añadieron piridin-4-amina (7,9 mg, 84 pmol, 1,2 equiv.) y W-etil-W-isopropilpropan-2-amina (45 mg, 61 pl, 0,35 mmol). La mezcla se calentó a temperatura ambiente, se agitó durante 1 h y se concentró. El residuo se purificó mediante HPLC de fase inversa (Phenomenex Gemini C18, gradiente de H2O/CH3CN del 5-70% de CH3CN, TFA al 0,1 %) seguido de neutralización con NaHCO3 ac. sat. para producir el compuesto del título (31 mg, 48 pmol, 68 %). RMN 1H (400 MHz, Cloroformo-d) 6 9,03 (d,J= 4,7 Hz, 1H), 8,87 (d,J= 2,0 Hz, 1H), 8,58 (d,J= 6,3 Hz, 1H), 8,16 (d,J= 1,8 Hz, 1H), 7,84 (d,J= 1,9 Hz, 1H), 7,80 (c,J= 2,1 Hz, 1H), 7,58 (s, 1H), 7,49 (d,J= 4,7 Hz, 1H), 7,42 (s, 1H), 7,21 (d,J= 1,8 Hz, 1H), 7,11 (s, 1H), 6,95 (s, 1H), 5,21 (s, 2H), 4,08 (c,J= 5,4 Hz, 1H), 4,04 (s, 3H), 3,85 (m,J= 5,6 Hz, 1H), 3,20 (m,J= 5,4 Hz, 1H), 3,01 (m,J= 5,1 Hz, 1H), 2,91 (c,J= 7,6 Hz, 2H), 1,35 (t,J= 7,6 Hz, 3H); CLEM (IEN):m/z= 651,2 [M+H]+.
Ejemplo 159 7-((1H-Im¡dazol-1-¡l)met¡l)-2-(8-(c¡clobutox¡met¡l)-6-metox¡qumolm-4-¡l)-5-(1-met¡l-3-(tr¡fluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-¡l)-3,4-d¡h¡dro¡soqumolm-1(2H)-ona
El compuesto del título (37 mg, 60 pmol, 64 %) se preparó siguiendo el procedimiento de acoplamiento de Buchwald descrito para el Ejemplo 2, utilizando 7-((1H-imidazol-1-il)metil)-5-(1-metil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il)-3,4dih¡dro¡soqu¡nolin-1(2H)-ona (Intermedio 8) y 4-bromo-8-(cidobutoximetil)-6-metoxiquinolina (Intermedio 110). RMN 1H (400 MHz, Cloroformo-d) 68,81 (d,J= 4,6 Hz, 1H), 8,17 (d,J= 1,8 Hz, 1H), 7,60 (t,J= 1,4 Hz, 1H), 7,57 (s, 1H), 7,40 (s, 1H), 7,32 (d,J= 4,6 Hz, 1H), 7,17 (d,J= 1,9 Hz, 1H), 7,10 (s, 1H), 6,98 (d,J= 2,8 Hz, 1H), 6,95 (t,J= 1,2 Hz, 1H), 5,20 (s, 2H), 5,12 (c,J= 15,6 Hz, 2H), 4,19 (c,J= 7,2 Hz, 1H), 4,02 (s, 3H), 3,97 (m,J= 5,5 Hz, 1H), 3,88 (s, 3H), 3,80 (m,J= 5,7 Hz, 1H), 3,15 (m,J= 5,4 Hz, 1H), 2,97 (m,J= 5,2 Hz, 1H), 2,30 (m,J= 2,9 Hz, 2H), 2,08 (m,J= 4,0 Hz, 2H), 1,75 (c,J= 10,0 Hz, 1H), 1,54 (m,J= 3,4 Hz, 1H); CLEM (IEN): m/z = 617,2 [M+H]+
Ejemplo 160 4-(7-((1H-Im¡dazol-1-¡l)met¡l)-5-(1-met¡l-3-(tr¡fluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-¡l)-1-oxo-3,4-d¡h¡dro¡soqumolm-2(1H-¡l)-6-et¡l-W-(oxazol-2-¡l)qumolma-8-carboxam¡da
A una solución en agitación de ácido 4-(7-((1H-¡m¡dazol-1-¡l)met¡l)-5-(1-metil-3-(tr¡fluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-¡l)-1-oxo-3,4-d¡h¡dro¡soqu¡nolin-2(1H-¡l)-6-et¡lqu¡nol¡na-8-carboxíl¡co (Ejemplo 92, 57,5 mg, 1 eq, 100pmol) en DMF anhidra (2 ml) a 0 °C en atmósfera de Ar se le añadió W-etil-W-isopropilpropan-2-amina (91 mg, 0,12 ml, 700 pmol, 7,0 equiv.) y la mezcla de reacción se agitó durante 10 min. Se añadió 1-(1-(l1-Ox¡dane¡l)-3H-1l4-[1,2,3]tr¡azolo[4,5-b]pir¡d¡n-3-¡l)-1-(d¡met¡lam¡no)-W-(hexafluoro-l7-fosfane¡l)-W,A/-d¡metilmetan¡odeam¡n¡o (45,6 mg, 120 pmol, 1,2 equiv.) y se agitó durante 20 min adicionales a 0 °C. Se añadió oxazol-2-amina (10,1 mg, 1,2 eq, 120 pmol) y la mezcla de reacción se agitó a 0 °C durante 3 h. La mezcla de reacción se calentó después lentamente a temperatura ambiente y se agitó durante 14 h adicionales. La reacción se inactivó añadiendo agua (10 ml) y se extrajo con diclorometano (5 ml x 2). La capa orgánica combinada se lavó sucesivamente con bicarbonato de sodio ac. sat. (5 ml), agua (5 ml) y salmuera (5 ml), se secó sobre sulfato de sodio y se concentró. El residuo se purificó mediante HPLC de fase inversa (Phenomenex Gemini C18, gradiente de H2O/CH3CN del 5-70 % de CH3CN, TFA al 0,1 %) seguido de neutralización con NaHCO3 ac. sat. para producir el compuesto del título (49 mg, 76 pmol, 76 %). RMN 1H (400 MHz, Cloroformo-d) 6 9,03 (d,J= 4,7 Hz, 1H), 8,88 (d,J= 2,0 Hz, 1H), 8,16 (d,J= 1,8 Hz, 1H), 7,85 (d,J= 1,9 Hz, 1H), 7,58 (s, 1H), 7,54 (d,J= 0,7 Hz, 1H), 7,48 (d,J= 4,8 Hz, 1H), 7,42 (s, 1H), 7,21 (d,J= 1,8 Hz, 1H), 7,11 (d,J= 0,7 Hz, 1H), 6,95 (s, 1H), 5,21 (s, 2H), 4,08 (c,J= 5,4 Hz, 1H), 4,03 (s, 3H), 3,84 (m,J= 5,6 Hz, 1H), 3,19 (m,J= 5,4 Hz, 1H), 3,01 (m,J= 5,1 Hz, 1H), 2,91 (c,J= 7,6 Hz, 2H), 1,34 (t,J= 7,6 Hz, 3H); CLEM (IEN):m/z= 641,2 [M+H]+.
Ejemplo 161 4-(7-((1H-Im¡dazol-1-¡l)met¡l)-5-(1-met¡l-3-(tr¡fluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-¡l)-1-oxo-3,4-d¡h¡dro¡soqumolm-2(1H)-¡l)-6-et¡l-W-(1-met¡l-1H-¡m¡dazol-2-¡l)qumolma-8-carboxam¡da
El compuesto del título (51 mg, 78 pmol, 78 %) se preparó siguiendo el procedimiento descrito para el Ejemplo 160, sustituyendo oxazol-2-amina por 1-metil-1H-im¡dazol-2-am¡na (9,7 mg, 100,0 pmol, 1,0 equiv.). RMN 1H (400 MHz, Cloroformo-d) 6 8,96 (d,J= 4,7 Hz, 1H), 8,82 (d,J= 1,7 Hz, 1H), 8,16 (d,J= 1,8 Hz, 1H), 7,83 (d,J= 1,3 Hz, 1H), 7,57 (s, 1H), 7,45 (s, 1H), 7,42 (s, 1H), 7,21 (d,J= 1,8 Hz, 1H), 7,11 (s, 1H), 7,00 (d,J= 1,0 Hz, 1H), 6,95 (s, 1H), 6,90 (s, 1H), 5,21 (s, 2H), 4,08 (c,J= 5,2 Hz, 1H), 4,03 (s, 3H), 3,85 (m,J= 5,6 Hz, 1H), 3,65 (s, 3H), 3,19 (m,J= 5,4 Hz, 1H), 3,01 (m,J= 5,1 Hz, 1H), 2,89 (c,J= 7,6 Hz, 2H), 1,33 (t,J= 7,6 Hz, 3H); CLEM (IEN):m/z= 654,2 [M+H]+.
Ejemplo 162 4-(7-((1H-Im¡dazol-1-¡l)met¡l)-5-(1-met¡l-3-(tr¡fluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-¡l)-1-oxo-3,4-d¡h¡dro¡soqumolm-2(1H)-¡l)-6-et¡l-2-met¡lqumolma-8-carbox¡lato de et¡lo
El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento de acoplamiento de Buchwald descrito para el Ejemplo 2, usando 7-((1H-¡m¡dazol-1-¡l)met¡l)-5-(1-met¡l-3-(tr¡fluoromet¡l)-1H-pirazol-4-¡l)-3,4-d¡h¡dro¡soqu¡nol¡n-1(2H)-ona (Intermedio 8) y 4-bromo-6-etil-2-metilqu¡nol¡na-8-carbox¡lato de etilo (Intermedio 87). RMN 1H (400 MHz, Cloroformod) 68,16 (d,J= 1,8 Hz, 1H), 7,80 (d,J= 1,9 Hz, 1H), 7,64 (d, J--1,6 Hz, 1H), 7,60 (s, 1H), 7,41 (s, 1H), 7,24 (s, 1H), 7,18 (d,J= 1,8 Hz, 1H), 7,11 (s, 1H), 6,95 (s, 1H), 5,19 (s, 2H), 4,53 (c,J= 7,2 Hz, 2H), 4,02 (s, 3H), 3,99-3,92 (m, 1H), 3,79-3,73 (m, 1H), 3,18-3,10 (m, 1H), 3,00-2,93 (m, 1H), 2,80 (c,J =7,6 Hz, 2H), 2,74 (s, 3H), 1,46 (t,J = 7,2 Hz,3H), 1,29 (t,J= 7,6 Hz, 3H); Método de CLEM 2: >95%, Tr = 1,31 min, EM (IEN): m/z = 617,2 [M+H]+.
Ejemplo 163 4-(7-((1H-Im¡dazol-1-¡l)met¡l)-5-(1-met¡l-3-(tr¡fluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-¡l)-1-oxo-3,4-d¡h¡dro¡soqumolm-2(1H-¡l)-6-et¡l-W-(p¡r¡dm-4-¡lmet¡l)qumolma-8-carboxam¡da
El compuesto del título (35 mg, 53 |jmol, 53 %) se preparó siguiendo el procedimiento descrito para el Ejemplo 158, sustituyendo piridin-4-amina por piridin-4-ilmetanamina (13 mg, 120 pmol, 1,2 equiv.). RMN 1H (400 MHz, Cloroformod) 68,92 (d,J= 4,7 Hz, 1H), 8,83 (d,J= 2,0 Hz, 1H), 8,56 (c,J= 2,0 Hz, 1H), 8,16 (d,J= 1,8 Hz, 1H), 7,79 (d,J= 2,0 Hz, 1H), 7,58 (s, 1H), 7,43 (d,J= 4,9 Hz, 1H), 7,35 (d,J= 5,9 Hz, 1H), 7,20 (d,J= 1,8 Hz, 1H), 7,11 (s, 1H), 6,95 (s, 1H), 5,20 (s, 2H), 4,86 (c,J= 2,8 Hz, 2H), 4,03 (m, 4H), 3,83 (m,J= 5,6 Hz, 1H), 3,19 (m,J= 5,4 Hz, 1H), 3,00 (m,J= 5,1 Hz, 1H), 2,88 (c,J= 7,6 Hz, 2H), 1,33 (t,J= 7,6 Hz, 3H); CLEM (IEN):m/z= 665,3 [M+H]+
Ejemplo 164 4-(7-((1H-Im¡dazol-1-¡l)met¡l)-5-(1-met¡l-3-(tr¡fluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-¡l)-1-oxo-3,4-d¡h¡dro¡soqumolm-2(1H)-¡l)-N-c¡clopent¡l-6-et¡lqumolma-8-carboxam¡da
El compuesto del título (35 mg, 55 pmol, 55 %) se preparó siguiendo el procedimiento descrito para el Ejemplo 158, sustituyendo piridin-4-amina por ciclopentilamina (10 mg, 120 pmol, 1,2 equiv.). RMN 1H (400 MHz, Cloroformo-d) 6 11,22 (d,J= 7,5 Hz, 1H), 8,91 (d,J= 4,8 Hz, 1H), 8,79 (d,J= 2,2 Hz, 1H), 8,16 (d,J= 2,2 Hz, 1H), 7,73 (s, 1H), 7,57 (s, 1H), 7,41 (s, 1H), 7,39 (d,J= 4,7 Hz, 1H), 7,19 (d,J= 2,0 Hz, 1H), 7,10 (s, 1H), 6,95 (s, 1H), 5,20 (s, 2H), 4,54 (c,J= 6,2 Hz, 1H), 4,03 (s, 3H), 3,99 (c,J= 5,3 Hz, 1H), 3,81 (m,J= 5,5 Hz, 1H), 3,18 (m,J= 5,6 Hz, 1H), 2,99 (m,J= 5,3 Hz, 1H), 2,86 (c,J= 7,6 Hz, 2H), 2,12 (m,J= 4,5 Hz, 2H), 1,82 (m,J= 3,3 Hz, 2H), 1,70 (m,J= 6,4 Hz, 4H), 1,31 (t,J= 7,3 Hz, 3H); CLEM (IEN):m/z= 642,3 [M+H]+
Ejemplo 165
7-((1H-Im¡dazol-1-¡l)met¡l)-2-(6-metox¡-2-met¡l-8-(tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)qumolm-4-¡l)-5-(1-met¡l-3-(tr¡fluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-¡l)-3,4-d¡h¡dro¡soqumolm-1(2H)-ona
El compuesto del título (3 mg, 0,004 mmol, rendimiento del 3 %) se preparó siguiendo el procedimiento descrito para el Ejemplo 157, usando 7-((1H-imidazol-1-il)metil)-2-(8-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)-6-metoxi-2-metilquinolin-4-il)-5-(1-metil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il)-3,4-dihidroisoquinolin-1(2H)-ona (Ejemplo 151, 100 mg, 0,16 mmol). r Mn 1H (400 MHz, Cloroformo-d) 68,16 (d,J= 1,7 Hz, 1H), 7,58 (s, 1H), 7,40 (s, 1H), 7,23 (d,J= 2,7 Hz, 1H), 7,21 (s, 1H), 7,16 (d,J= 1,7 Hz, 1H), 7,11 (s, 1H), 6,95 (s, 1H), 6,89 (d,J= 2,7 Hz, 1H), 5,20 (s, 2H), 4,29 -4,21 (m, 1H), 4,12 (d,J= 10,2 Hz, 2H), 4,02 (s, 3H), 3,97 - 3,90 (m, 1H), 3,84 (s, 3H), 3,80 - 3,70 (m, 3H), 3,17 - 3,09 (m, 1H), 2,99 - 2,92 (m, 1H), 2,71 (s, 3H), 1,95 - 1,80 (m, 4H); CLEM (IEN): Método 2: T<r>= 1,346 min,m/z= 631,3 [M+H]+.
Ejemplo 166 4-(7-((1H-Im¡dazol-1-¡l)met¡l)-5-(1-met¡l-3-(tr¡fluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-¡l)-1-oxo-3,4-d¡h¡dro¡soqumolm-2(1H)-¡l)-W-(2-(d¡met¡lammo)et¡l)-6-et¡lqumolma-8-carboxam¡da
El compuesto del título (39 mg, 60 |jmol, 60 %) se preparó siguiendo el procedimiento descrito para el Ejemplo 158, sustituyendo piridina-4-amina por W1,A/1-dimetiletilano-1,2-diamina (11 mg, 120 jmol, 1,2 equiv.). RMN 1H (400 MHz, Cloroformo-d) 611,26 (s, 1H), 8,93 (d,J= 4,6 Hz, 1H), 8,78 (d,J= 2,1 Hz, 1H), 8,16 (s, 1H), 7,74 (s, 1H), 7,57 (s, 1H), 7,40 (t,J= 4,9 Hz, 1H), 7,20 (s, 1H), 7,11 (s, 1H), 6,95 (s, 1H), 5,20 (s, 2H), 4,03 (m, 4H), 3,82 (m,J =5,2 Hz, 1H), 3,72 (c,J= 5,9 Hz, 2H), 3,17 (m,J= 5,5 Hz, 1H), 2,99 (m,J= 5,1 Hz, 1H), 2,85 (t,J= 7,9 Hz, 2H), 2,64 (t,J= 7,2 Hz, 2H), 2,36 (s, 6 H), 1,30 (d,J= 7,2 Hz, 3H); CLEM (IEN): m/z = 645,3 [M+H]+
Ejemplo 167 7-((1H-Im¡dazol-1-¡l)met¡l)-2-(8-(c¡clopropox¡met¡l)-6-metox¡qumolm-4-¡l)-5-(1-met¡l-3-(tr¡fluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-¡l)-3,4-d¡h¡dro¡soqumolm-1(2H)-ona
El compuesto del título (42 mg, 70 jmol, 75 %) se preparó siguiendo el procedimiento de acoplamiento de Buchwald descrito para el Ejemplo 2, utilizando 7-((1H-imidazol-1-il)metil)-5-(1-metil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il)-3,4-dihidroisoquinolin-1(2H)-ona (Intermedio 8) y 4-bromo-8-(ciclopropoximetil)-6-metoxiquinolina (Intermedio 109). RMN 1H (400 MHz, Cloroformo-d) 68,82 (d,J= 4,6 Hz, 1H), 8,17 (d,J= 1,8 Hz, 1H), 7,57 (s, 1H), 7,54 (t,J= 1,4 Hz, 1H), 7,40 (s, 1H), 7,33 (d,J= 4,6 Hz, 1H), 7,17 (d,J= 1,8 Hz, 1H), 7,10 (s, 1H), 6,98 (d,J= 2,8 Hz, 1H), 6,95 (s, 1H), 5,30 (c,J= 12,1 Hz, 2H), 5,20 (s, 2H), 4,02 (s, 3H), 3,97 (m,J= 5,5 Hz, 1H), 3,87 (s, 3H), 3,79 (m,J= 5,7 Hz, 1H), 3,56 (m,J= 3,0 Hz, 1H), 3,15 (m,J= 5,4 Hz, 1H), 2,97 (m,J= 5,1 Hz, 1H), 0,74 (m,J= 2,9 Hz, 2H), 0,55 (m,J= 3,6 Hz, 2H); CLEM (IEN):m/z= 603,2 [M+H]+.
Ejemplo 168 4-(7-((1H-Im¡dazol-1-¡l)met¡l)-5-(1-met¡l-3-(tr¡fluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-¡l)-1-oxo-3,4-d¡h¡dro¡soqumolm-2(1H)-¡l)-6-et¡l-W-(2-h¡drox¡et¡l)qumolma-8-carboxam¡da
Etapa A. Preparac¡ón de 4-(7-((1H ¡m¡dazol-1-¡l)met¡l)-5-(1-met¡l-3-(tr¡fluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-¡l)-1-oxo-3,4-d¡h¡dro¡soqumolm-2(1H)-¡l)-W-(2-((ferc-but¡ld¡met¡ls¡l¡l)ox¡)et¡l)-6-et¡lqumolma-8-carboxam¡da.El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento descrito para el Ejemplo 160, sustituyendo oxazol-2-amina por2-((terc-butildimetilsilil)oxi)etan-1 -amina (26,3 mg, 150 jmol, 1,2 equiv.).
Etapa B. Preparac¡ón de 4-(7-((1H-Im¡dazol-1-¡l)met¡l)-5-(1-met¡l-3-(tr¡fluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-¡l)-1-oxo-3,4-d¡h¡dro¡soqumolm-2(1H)-¡l)-6-et¡l-W-(2-h¡drox¡et¡l)qumolma-8-carboxam¡da.Se disolvió en 4-(7-((1H-imidazol-1-il)metil)-5-(1-metil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il)-1-oxo-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il)-W-(2-((tercbutildimetilsilil)oxi)etil)-6-etilquinolina-8-carboxamida en DCM (5,0 ml) y ácido trifluoroacético (2,0 ml) y la mezcla se agitó durante 1 h a temperatura ambiente, después se concentró. El residuo se disolvió en metanol (5,0 ml), se agitó durante 20 min y después se concentró. El residuo se purificó mediante HPLC de fase inversa (Phenomenex Gemini C18, gradiente de H2O/CH3CN del 5-70 % de CH3CN, TFA al 0,1 %) seguido de neutralización con NaHCO3 ac. sat. para producir el compuesto del título (63 mg, 0,10 mmol, 82 %). RMN 1H (400 MHz, Cloroformo-d) 68,93 (d,J= 4,7 Hz, 1H), 8,78 (d,J= 2,0 Hz, 1H), 8,17 (d,J= 1,8 Hz, 1H), 7,77 (d,J= 1,9 Hz, 1H), 7,56 (s, 1H), 7,41 (d,J= 4,5 Hz, 1H), 7,19 (d,J= 1,8 Hz, 1H), 7,10 (s, 1H), 6,94 (s, 1H), 5,19 (s, 2H), 4,03 (m, 4H), 3,92 (d,J= 4,5 Hz, 2H), 3,81 (m,J= 5,6 Hz, 3H), 3,54 (s, 1H), 3,18 (m,J= 5,4 Hz, 1H), 2,99 (m,J= 5,2 Hz, 1H), 2,87 (c,J= 7,6 Hz, 2H), 1,32 (t,J= 7,6 Hz, 3H); Método de CLEM 2: >95 %, T<r>= 1,31 min, EM (IEN) 618,2 [M+H]+.
Ejemplo 1697-((1H-Im¡dazol-1-¡l)met¡l)-2-(6-metox¡-8-(((1-met¡lp¡per¡dm-4-¡l)ox¡)met¡l)qumolm-4-¡l)-5-(1-met¡l-3-(tr¡fluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-¡l)-3,4-dih¡dro¡soqumolm-1(2H)-ona
El compuesto del título (28,0 mg, 42,4 |jmol, 45,5%) sepreparó siguiendo el procedimiento de acoplamiento de Buchwald descrito para el Ejemplo 2, utilizando 7-((1H-imidazol-1-il)metil)-5-(1-metil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il)-3,4-dihidroisoquinolin-1(2H)-ona (Intermedio 8) y 4-bromo-6-metoxi-8-(((1-metilpiperidin-4-il)oxi)metil) quinolina (Intermedio 108). RMN 1H (400 MHz, Cloroformo-d) 68,80 (d,J= 4,6 Hz, 1H), 8,17 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,63 (t,J= 1,4 Hz, 1H), 7,57 (s, 1H), 7,40 (s, 1H), 7,33 (d,J= 4,6 Hz, 1H), 7,17 (d,J= 1,8 Hz, 1H), 7,10 (s, 1H), 6,97 (d,J= 2,8 Hz, 1H), 6,95 (s, 1H), 5,27 (c,J= 8,0 Hz, 2H), 5,20 (s, 2H), 4,03 (s, 3H), 3,97 (m,J= 5,5 Hz, 1H), 3,88 (s, 3H), 3,80 (m,J= 5,6 Hz, 1H), 3,59 (m,J= 4,1 Hz, 1H), 3,15 (m,J= 5,4 Hz, 1H), 2,97 (m,J= 5,1 Hz, 1H), 2,75 (t,J= 5,0 Hz, 2H), 2,28 (s, 3H), 2,18 (d,J= 11,1 Hz, 2H), 2,04 (c,J= 4,5 Hz, 2H), 1,83 (m,J= 4,2 Hz, 2H); CLEM (IEN): m/z = 660,2 [M+H]+.
Ejemplo 170 4-(7-((1H-Im¡dazol-1-¡l)met¡l)-5-(1-met¡l-3-(tr¡fluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-¡l)-1-oxo-3,4-d¡h¡dro¡soqumolm-2(1H)-¡l)-N-(c¡dopent¡lmetil)-6-et¡lqumolma-8-carboxam¡da
El compuesto del título (42 mg, 64 jmol, 64 %) se preparó siguiendo el procedimiento descrito para el Ejemplo 158, sustituyendo piridin-4-amina por ciclopentilmetanamina (12 mg, 120 jmol, 1,2 equiv.). RMN 1H (400 MHz, Cloroformod) 6 11,25 (s, 1H), 8,93(d, J= 4,6 Hz, 1H), 8,80 (d,J= 2,1 Hz, 1H), 8,16 (s, 1H), 7,74 (s, 1H), 7,57 (s, 1H), 7,41 (t,J= 3,6 Hz, 1H), 7,20 (s, 1H), 7,10 (s, 1H), 6,95 (s, 1H), 5,20 (s, 2H), 4,03 (m, 4H), 3,84 (s, 1H), 3,56 (m, 2H), 3,18 (m, 1H), 3,01 (m, 1H), 2,87 (d,J= 7,6 Hz, 2H), 2,29 (m, 1H), 1,86 (m, 2H), 1,69 (m, 2H), 1,62 (m, 2H), 1,42 (m, 2H), 1,31 (t,J= 7,6 Hz, 3H); CLEM (IEN):m/z= 656,2 [M+H]+
Ejemplo 171 4-(7-((1H-Im¡dazol-1-¡l)met¡l)-5-(1-met¡l-3-(tr¡fluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-¡l)-1-oxo-3,4-d¡h¡dro¡soqumolm-2(1H)-il)-6-et¡l-W-(tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)qumolma-8-carboxam¡da
El compuesto del título (39 mg, 59 jmol, 59 %) se preparó siguiendo el procedimiento descrito para el Ejemplo 160, sustituyendo oxazol-2-amina por tetrahidro-2H-piran-4-amina (10 mg, 100 jmol, 1,0 equiv.). RMN 1H (400 MHz, Cloroformo-d) 6 1137 (d,J= 8,6 Hz, 1H), 8,93 (d,J= 4,7 Hz, 1H), 8,79 (d,J= 2,1 Hz, 1H), 8,16 (s, 1H), 7,75 (s, 1H), 7,57 (s, 1H), 7,41 (t,J= 2,3 Hz, 2H), 7,20 (s, 1H), 7,11 (s, 1H), 6,95 (s, 1H), 5,20 (s, 2H), 4,38 (m,J= 5,0 Hz, 1H), 4,03 (d,J= 2,1 Hz, 4H), 4,00 (t,J= 5,9 Hz, 2H), 3,82 (m,J= 6,0 Hz, 1H), 3,65 (t,J= 10,3 Hz, 2H), 3,18 (m,J= 5,7 Hz, 1H), 2,99 (m,J= 5,0 Hz, 1H), 2,87 (c,J= 7,5 Hz, 2H), 2,12 (d,J= 13,7 Hz, 2H), 1,76 (m,J= 3,4 Hz, 2H), 1,32 (t,J= 7,6 Hz, 3H); CLEM (IEN):m/z= 658,2 [M+H]+
Ejemplo 172 4-(7-((1H-Im¡dazol-1-¡l)met¡l)-5-(1-met¡l-3-(tr¡fluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-¡l)-1-oxo-3,4-d¡h¡dro¡soqumolm-2(1H)-¡l)-W-ddoprop¡l-6-etilqumolma-8-carboxam¡da
El compuesto del título (44 mg, 72 jmol, 72 %) se preparó siguiendo el procedimiento descrito para el Ejemplo 160, sustituyendo oxazol-2-amina por ciclopropanamina (5,7 mg, 100 jmol, 1,0 equiv.). RMN 1H (400 MHz, Cloroformo-d) 6 11,19 (s, 1H), 8,90 (d,J= 4,7 Hz, 1H), 8,80 (d,J= 2,1 Hz, 1H), 8,15 (s, 1H), 7,74 (s, 1H), 7,57 (s, 1H), 7,41 (s, 1H), 7,39 (d,J= 4,7 Hz, 1H), 7,19 (d,J= 2,2 Hz, 1H), 7,10 (s, 1H), 6,95 (s, 1H), 5,20 (s, 2H), 4,03 (s, 3H), 3,99 (c,J= 5,8 Hz, 1H), 3,82 (m,J= 4,5 Hz, 1H), 3,18 (m,J= 5,4 Hz, 1H), 3,09 (m,J= 3,8 Hz, 1H), 2,99 (m,J= 5,2 Hz, 1H), 2,87 (c,J= 7,0 Hz, 2H), 1,31 (t,J= 7,6 Hz, 3H), 0,91 (m,J= 2,5 Hz, 2H), 0,72 (m,J= 3,1 Hz, 2H); CLEM (IEN):m/z= 614,2 [M+H]+.
Ejemplo 173 4-(7-((1H-Im¡dazol-1-¡l)met¡l)-5-(1-met¡l-3-(tr¡fluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-¡l)-1-oxo-3,4-d¡h¡dro¡soqumolm-2(1H)-¡l)-6-et¡l-W-(p¡razm-2-¡lmet¡l)qumolma-8-carboxam¡da
El compuesto del título (37 mg, 56 |jmol, 56 %) se preparó siguiendo el procedimiento descrito para el Ejemplo 158, sustituyendo piridin-4-amina por pirazin-2-ilmetanamina (13 mg, 120 jmol, 1,2 equiv.). RMN 1H (400 MHz, Cloroformod) 88,95 (d,J= 4,7 Hz, 1H), 8,81 (d,J= 2,0 Hz, 1H), 8,77 (d,J= 1,3 Hz, 1H), 8,56 (c,J= 1,3 Hz, 1H), 8,49 (d,J= 2,5 Hz, 1H), 8,16 (d,J= 1,8 Hz, 1H), 7,78 (d,J= 2,0 Hz, 1H), 7,58 (s, 1H), 7,42 (d,J= 4,6 Hz, 1H), 7,20 (d,J= 1,8 Hz, 1H), 7,11 (s, 1H), 6,95 (s, 1H), 5,20 (s, 2H), 5,00 (m,J= 6,7 Hz, 2H), 4,03 (m, 4H), 3,82 (m,J= 5,7 Hz, 1H), 3,18 (m,J= 5,4 Hz, 1H), 2,99 (m,J= 5,2 Hz, 1H), 2,88 (c,J= 7,6 Hz, 2H), 1,32 (t,J= 7,6 Hz, 3H); CLEM (IEN): m/z = 666,3 [M+H]+.
Ejemplo 174 7-((1H-Im¡dazol-1-¡l)met¡l)-2-(6-metox¡cmnolm-4-¡l)-5(1met¡l-3-(tr¡fluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-¡l)-3,4-d¡h¡dro¡soqu¡nolm-1(2H)-ona
El compuesto del título (34 mg, 0,064 mmol, rendimiento del 60 %) se preparó siguiendo el procedimiento de acoplamiento de Buchwald descrito para el Ejemplo 2, usando 7-((1 W-imidazol-1 -il)metil)-5-(1 -metil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il)-3,4-dihidroisoquinolin-1(2H)-ona (Intermedio 8, 40 mg, 0,11 mmol, 1 equiv.) y 4-bromo-6-metoxicinnolina (Intermedio 67, 39 mg, 0,16 mmol, 1,5 equiv.). RMN 1H (400 MHz, Cloroformo-d) 89,13 (s, 1H), 8,48 (d,J= 9,4 Hz, 1H), 8,16 (d,J= 1,9 Hz, 1H), 7,57 (s, 1H), 7,51 (dd,J= 9,2, 2,6 Hz, 1H), 7,41 (s, 1H), 7,20 (s, 1H), 7,10 (s, 1H), 6,95 (t,J= 1,2 Hz, 1H), 6,91 (d,J= 2,6 Hz, 1H), 5,21 (s, 2H), 4,10 (td,J= 11,4, 4,2 Hz, 1H), 4,03 (s, 3H), 3,92 (s, 3H), 3,85 (dt,J= 12,2, 5,3 Hz, 1H), 3,18 -3,10 (m, 1H), 3,02 (dt,J= 16,3, 4,8 Hz, 1H); CLEM (IEN): Método 2: T<r>= 1,335 min,m/z= 534,0 [M+H]+.
Ejemplo 175 4-(7-((1H-Im¡dazol-1-¡l)met¡l)-5-(1-met¡l-3-(tr¡fluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-¡l)-1-oxo-3,4-d¡h¡dro¡soqumolm-2(1H)-¡l)-6-metox¡-2-met¡lqumolma-8-carbomtr¡lo
Se disolvieron 7-((1H-imidazol-1-il)metil)-2-(8-bromo-6-metoxi-2-metilquinolin-4-il)-5-(1-metil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il)-3,4-dihidroisoquinolin-1(2H)-ona (Ejemplo 101,400 mg, 0,64 mmol), cianuro de cinc (150 mg, 1,28 mmol, 2 equiv.), Ad2PBu (23 mg, 0,064 mmol, 0,1 equiv.) y Pd2(dba)3 (18 mg, 19,2 umol, 0,03 equiv.) en DMF (4 ml) y la mezcla se colocó en atmósfera de argón. La mezcla de reacción se agitó a 115 °C hasta su finalización. A 23 °C, se añadió salmuera a la mezcla y se extrajo con CH2Ch (3 x 20 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO4 y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (Combi-flash Rf, Hex/EtOAc = gradiente del 0-100% seguido de MeOH/CH2Ch = gradiente del 0-10%) para proporcionar el compuesto del título (375 mg, 0,66 mmol, cuant.). RMN 1H (400 MHz, Cloroformo-d) 88,13 (d,J= 2,0 Hz, 1H), 7,76 (d,J= 2,8 Hz, 1H), 7,57 (s, 1H), 7,40 (s, 1H), 7,30 (s, 1H), 7,25 (s, 1H), 7,19 (d,J= 2,0 Hz, 1H), 7,11 (s, 1H), 6,95 (s, 1H), 5,20 (s, 2H), 4,07 -4,00 (m, 4H), 3,88 (s, 3H), 3,82 - 3,71 (m, 1H), 3,13 (ddd,J= 16,3, 11,0, 5,2 Hz, 1H), 3,03 -2,94 (m, 1H), 2,79 (s, 3H); CLEM (IEN): Método 2: Tr = 1,448 min,m/z= 572,2 [M+H]+.
Ejemplo 176 7-((1H-Im¡dazoM-¡l)met¡l)-2-(6-et¡l-8-(tr¡fluorometox¡)qumolm-4-¡l)-5-(1-met¡l-3-(tr¡fluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-¡l)-3,4-d¡h¡dro¡soqumolm-1(2H)-ona
El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento de acoplamiento de Buchwald descrito para el Ejemplo 2, usando 7-((1H-¡m¡dazol-1-¡l)met¡l)-5-(1-met¡l-3-(tr¡fluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-¡l)-3,4-d¡h¡dro¡soqu¡nol¡n-1(2H)-ona (Intermedio 8) y 4-bromo-6-et¡l-8-(tr¡fluorometox¡)qu¡nolona (Intermed¡o 88). RMN 1H (400 MHz, Cloroformo-d) 69,05 (d,J= 4,6 Hz, 1H), 8,19 (s, 1H), 7,68 (s, 1H), 7,58 (s, 1H), 7,57 (s, 1H), 7,44 (s, 1H), 7,43 (d,J= 4,6 Hz, 1H), 7,23 (s, 1H), 7,15 (s, 1H), 6,99 (s, 1H), 5,24 (s, 2H), 4,09-4,02 (m, 1H), 4,05 (s, 3H), 3,87-3,82 (m, 1H), 3,23-3,15 (m, 1H), 3,05 2,85 (m, 1H), 2,86 (c,J= 7,6 Hz, 2H), 1,33 (t,J= 7,6 Hz, 3H); Método de CLEM 2: >95 %, T<r>= 1,54 m¡n, EM (IEN) 615,1 [M+H]+.
Ejemplo 177 7-((1H-Im¡dazol-1-¡l)met¡l)-2-(6-et¡l-8-((met¡lammo)met¡l)qumolm-4-¡l)-5-(1-met¡l-3-(tr¡fluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-¡l)-3,4-d¡h¡dro¡soqumolm-1(2H)-ona
A una soluc¡ón de ((4-(7-((1H-¡m¡dazol-1-¡l)met¡l)-5-(1-met¡l-3-(tr¡fluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-¡l)-1-oxo-3,4-d¡h¡dro¡soqu¡nol¡n-2(1H)-¡l)-6-et¡lqu¡nol¡n-8-¡l)met¡l)(met¡l)carbamato de terc-but¡lo (Ejemplo 152, 40,0 mg, 59,4 pmol, 1 equ¡v.) en d¡clorometano (1 ml) a 0 °C se le añad¡ó TFA (1 ml). La mezcla se dejó calentar a temperatura amb¡ente y se ag¡tó durante la noche. El d¡solvente se retiró a pres¡ón reduc¡da y el res¡duo se d¡solv¡ó en EtOAc y se lavó con NaHCO3 acuoso saturado. La capa orgán¡ca se secó (Na2SO4), se f¡ltró y se concentró para proporc¡onar el producto deseado. CLEM (IEN): >95 %, m/z = 574,6 [M+H]+.
Ejemplo 178 4-(7-((1H-Im¡dazol-1-¡l)met¡l)-5-(1-met¡l-3-(tr¡fluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-¡l)-1-oxo-3,4-d¡h¡dro¡soqumolm-2(1H)-¡l)-6-et¡l-W,2-d¡met¡lqumolma-8-carboxam¡da
El compuesto del título se preparó a part¡r de 4-(7-((1H-¡m¡dazol-1-¡l)met¡l)-5-(1-met¡l-3-(tr¡fluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-¡l)-1-oxo-3,4-d¡h¡dro¡soqu¡nol¡n-2(1H)-¡l)-6-et¡l-2-met¡lqu¡nol¡na-8-carbox¡lato de etilo (Ejemplo 162) usando el proced¡m¡ento de h¡dról¡s¡s de éster encontrado en el Ejemplo 40 segu¡do del proced¡m¡ento de formac¡ón de am¡da encontrado en el Ejemplo 42. RMN 1H (400 MHz, Cloroformo-d) 6 11,29 (c,J= 4,8 Hz, 1H), 8,76 (d,J= 1,8 Hz, 1H) 8,16 (d,J= 1,8 Hz, 1H), 7,69 (s, 1H), 7,63 (s, 1H), 7,42 (s, 1H), 7,28 (s, 1H), 7,20 (d,J= 1,8 Hz, 1H), 7,12 (s, 1H), 6,96 (s, 1H), 5,21 (s, 2H), 4,03 (s, 3H), 4,01-3,94 (m, 1H), 3,83-3,77 (m, 1H), 3,20-3,12 (m, 1H), 3,15 (d,J= 4,8 Hz, 3H), 3,01-2,95 (m, 1H), 2,84 (d,J= 7,6 Hz, 2H), 2,79 (s, 3H), 1,30 (t,J= 7,6 Hz, 3H); Método de CLEM 2: >95%, Tr = 1,28 m¡n, EM (IEN) 602,2 [M+H]+.
Ejemplo 179 7-((1H-Im¡dazol-1-¡l)met¡l)-2-(8-((azet¡dm-3-¡lox¡)met¡l)-6-et¡lqumolm-4-¡l)-5-(1-met¡l-3-(tr¡fluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-¡l)-3,4-d¡h¡dro¡soqumolm-1(2H)-ona
Etapa A. Preparac¡ón de 3-((4-(7-((1H-¡m¡dazol-1-¡l)met¡l)-5-(1-met¡l-3-(tr¡fluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-¡l)-1-oxo-3,4-d¡h¡dro¡soqumolm-2(1H)-¡l)-6-et¡lqumolm-8-¡l)metox¡)azet¡dm-1-carbox¡lato de ferc-butílo.El compuesto del título (28,0 mg, 45 pmol, 49 %) se preparó s¡gu¡endo el proced¡m¡ento de acoplam¡ento de Buchwald descr¡to para el Ejemplo 2, ut¡l¡zando 7-((1H-¡m¡dazol-1-¡l)met¡l)-5-(1-met¡l-3-(tr¡fluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-¡l)-3,4-d¡h¡dro¡soqu¡nol¡n-1(2H)-ona (Intermed¡o 8) y 3-((4-bromo-6-et¡lqu¡nol¡n-8-¡l)metox¡)azet¡d¡n-1-carbox¡lato de terc-but¡lo (Intermed¡o 117, 47,1 mg, 112 pmol, 1,2 equ¡v.).
Etapa B. Preparac¡ón de 7-((1H-Im¡dazol-1-¡l)met¡l)-2-(8-((azet¡d¡n-3-¡lox¡)met¡l)-6-et¡lqu¡nol¡n-4-¡l)-5-(1-met¡l-3-(tr¡fluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-¡l)-3,4-d¡h¡dro¡soqumolm-1(2H)-ona.A una soluc¡ón de 3-((4-(7-((1H-¡m¡dazol-1-¡l)met¡l)-5-(1-met¡l-3-(tr¡fluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-¡l)-1-oxo-3,4-d¡h¡dro¡soqu¡nol¡n-2(1H)-¡l)-6-et¡lqu¡nol¡n-8-¡l)metox¡)azet¡d¡na-1-carbox¡lato de terc-but¡lo en DCM (2,5 ml) se le añad¡ó TFA (2,5 ml). La mezcla de reacc¡ón se ag¡tó durante 30 m¡n a temperatura amb¡ente y después se concentró. El res¡duo se pur¡f¡có med¡ante HPLC de fase ¡nversa (Phenomenex Gem¡n¡ C18, grad¡ente de H2O/CH3CN del 5-60% de CH3CN, TFA al 0,1 %) segu¡do de neutralización con NaHCO3 ac. sat. para producir el compuesto del título (28 mg, 45 |jmol, 49 %). RMN 1H (400 MHz, Cloroformo-d) 68,91 (s, 1H), 8,18 (s, 1H), 7,72 (s, 1H), 7,56 (s, 1H), 7,54 (d,J= 6,9 Hz, 1H), 7,41 (s, 1H), 7,34 (s, 1H), 7,33 (s, 1H), 7,17 (s, 1H), 7,08 (d,J= 6,9 Hz, 1H), 6,94 (d,J= 8,2 Hz, 1H), 5,18 (t,J= 9,3 Hz, 2H), 5,09 (d,J= 13,7 Hz, 2H), 4,03 (s, 3H), 3,95 (m,J= 7,6 Hz, 3H), 3,82 (m,J= 5,8 Hz, 2H), 3,74 (t,J= 8,6 Hz, 2H), 3,16 (m,J= 6,2 Hz, 2H), 2,98 (m,J= 4,9 Hz, 1H), 2,82 (c,J= 8,5 Hz, 2H), 1,30 (t,J= 7,9 Hz, 3H); CLEM (IEN): m/z = 616,2 [M+H]+.
Ejemplo 180 5-(4-(7-((1H-Im¡dazol-1-¡l)met¡l)-5-(1-met¡l-3-(tr¡fluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-¡l)-1-oxo-3,4-d¡h¡dro¡soqumolm-2(1H)-¡l)-6-metox¡-2-met¡lqumolm-8-¡l)-1,3,4-oxad¡azol-2(3H)-ona
Se disolvió 4-(7-((1H-imidazol-1-il)metil)-5-(1-metil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il)-1-oxo-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il)-6-metoxi-2-metilquinolina-8-carboxilato de etilo (Ejemplo 95, 100 mg, 0,16 mmol) en EtOH (1 ml) y se añadió hidrato de hidrazina (249 mg, 0,24 ml, 3,23 mmol, 20 equiv, al 65 % en peso). La mezcla de reacción se agitó a 90 °C hasta el día siguiente. La reacción se concentró a presión reducida y se diluyó en DMF (1 ml) a temperatura ambiente. Después se añadió W,W-diisopropiletilamina (0,042 ml, 0,24 mmol, 1,5 equiv.) seguida de CDI (39 mg, 0,24 mmol, 1,5 equiv.) y la reacción se agitó durante 1 h. Se añadió agua y la reacción se extrajo con CH2Ch (3 x 20 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO4 y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó mediante HPLC de fase inversa (Phenomenex Gemini C18, gradiente de H2O/CH3CN del 15-80 % de CH3CN, TFA al 0,1 %) seguido de neutralización con NaHCO3 ac. sat. para producir el compuesto del título (53 mg, 0,084 mmol, rendimiento del 52 %). RMN 1H (400 MHz, DMSO-de) 68,08 (s, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,74 (d,J= 2,8 Hz, 1H), 7,58 (s, 1H), 7,42 (d,J= 2,0 Hz, 1H), 7,32 (d,J= 2,9 Hz, 1H), 7,21 (d,J= 1,3 Hz, 1H), 6,91 (d,J= 1,2 Hz, 1H), 5,31 (s, 2H), 4,04 - 3,97 (m, 4H), 3,87 (s, 3H), 3,85 -3,77 (m, 1H), 3,23 -3,11 (m, 2H), 2,97 -2,85 (m, 1H), 2,64 (s, 3H); CLEM (IEN): Método 2: Tr = 1,220 min,m/z= 631,2 [M+H]+.
Ejemplo 181 4-(7-((1H-Im¡dazol-1-¡l)met¡l)-5-(1-met¡l-3-(tr¡fluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-¡l)-1-oxo-3,4-d¡h¡dro¡soqumolm-2(1H)-¡l)-6-metox¡-2-met¡l-W-(met¡lsulfoml)qumolma-8-carboxam¡da
Se disolvió ácido 4-(7-((1H-imidazol-1-il)metil)-5-(1-metil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il)-1-oxo-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il)-6-metoxi-2-metilquinolina-8-carboxílico (Ejemplo 125, 60 mg, 0,10 mmol) se disolvió en CH2Ch (1 ml) y se añadió 1,1'-carbonildiimidazol (20 mg, 0,12 mmol, 1,2 equiv.) y la mezcla se agitó durante 3 h a temperatura ambiente. Después se añadieron metanosulfonamida (39 mg, 0,41 mmol, 4 equiv.) y DBU (62 mg, 0,41 mmol, 4 equiv.) y la reacción se agitó durante la noche. Se añadieron agua y NH4Cl ac. sat. y la reacción se extrajo con CH2Ch (3 x 20 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO4 y se concentraron. El residuo se purificó mediante HPLC de fase inversa (Phenomenex Gemini C18, gradiente de H2O/CH3CN del 15-80 % de CH3CN, TFA al 0,1 %) seguido de neutralización con NaHCO3 ac. sat. para producir el compuesto del título (39 mg, 0,058 mmol, rendimiento del 57 %). RMN 1H (400 MHz, Cloroformo-d) 68,50 (d,J= 2,9 Hz, 1H), 8,13 (d,J= 2,0 Hz, 1H), 7,57 (s, 1H), 7,41 (s, 1H), 7,34 (s, 1H), 7,32 (d,J= 3,0 Hz, 1H), 7,20 (d,J= 2,0 Hz, 1H), 7,14 - 7,08 (m, 1H), 6,94 (t,J= 1,3 Hz, 1H), 5,20 (s, 2H), 4,06 - 3,99 (m, 4H), 3,91 (s, 3H), 3,87 - 3,73 (m, 1H), 3,45 (d,J= 1,6 Hz, 3H), 3,22 - 3,09 (m, 1H), 3,02 - 2,96 (m, 1H), 2,81 (s, 3H); CLEM (IEN): Método 2: T<r>= 1,36 min,m/z= 668,2 [M+H]+.
Ejemplo 182 7-((1H-Im¡dazol-1-¡l)met¡l)-2-(6-et¡l-8-(((tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)ox¡)met¡l)qumolm-4-¡l)-5-(1-met¡l-3-(tr¡fluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-¡l)-3,4-d¡h¡dro¡soqumolm-1(2H)-ona
El compuesto del título (43 mg, 67 jmol, 72 %) se preparó siguiendo el procedimiento de acoplamiento de Buchwald descrito para el Ejemplo 2, utilizando 7-((1 W-imidazol-1 -il)metil)-5-(1 -metil-3-(trifluorometM)-1 W-pirazol-4-il)-3,4-dihidroisoquinolin-1(2H)-ona (Intermedio 8) y 4-bromo-6-etil-8-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)oxi)metil)quinolina (Intermedio 115). RMN 1H (400 MHz, Cloroformo-d) 68,89 (d,J= 4,6 Hz, 1H), 8,17 (d,J= 1,7 Hz, 1H), 7,80 (s, 1H), 7,57 (s, 1H), 7,52 (s, 1H), 7,41 (s, 1H), 7,33 (d,J= 4,6 Hz, 1H), 7,18 (d,J= 1,7 Hz, 1H), 7,10 (s, 1H), 6,95 (s, 1H), 5,30 (t,J= 7,2 Hz, 2H), 5,20 (s, 2H), 4,03 (s, 3H), 3,98 (m,J= 4,8 Hz, 3H), 3,80 (m,J= 4,9 Hz, 2H), 3,49 (m,J= 5,8 Hz, 2H), 3,16 (m,J= 5,4 Hz, 1H), 2,97 (m,J= 5,2 Hz, 1H), 2,83 (c,J= 7,5 Hz, 2H), 2,06 (c,J= 4,3 Hz, 2H), 1,78 (m,J= 3,3 Hz, 2H), 1,30 (t,J= 7,6 Hz, 3H); CLEM (IEN): m/z = 645,2 [M+H]+.
Ejemplo 183 4-(7-((1H-Im¡dazol-1-¡l)met¡l)-5-(1-met¡l-3-(tr¡fluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-¡l)-1-oxo-3,4-d¡h¡dro¡soqumolm-2(1H)-¡l)-6-metox¡-W,2-d¡met¡lqumolma-8-carboxam¡da
El compuesto del título (41 mg, 0,068 mmol, rendimiento del 67 %) se preparó siguiendo el procedimiento descrito para el Ejemplo 42, usando ácido 4-(7-((1H-imidazol-1-il)metil)-5-(1-metil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il)-1-oxo-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il)-6-metoxi-2-metilquinolina-8-carboxílico (Ejemplo 125, 60 mg, 0,10 mmol) y clorhidrato de metilamina (69 mg, 1,0 mmol, 10 equiv.). RMN 1H (400 MHz, Cloroformo-d) 6 11,33 (d,J= 4,9 Hz, 1H), 8,58 (d,J= 3,0 Hz, 1H), 8,15 (d,J= 2,1 Hz, 1H), 7,57 (t,J= 1,1 Hz, 1H), 7,41 (s, 1H), 7,28 (s, 1H), 7,22 (d,J= 3,0 Hz, 1H), 7,18 (d,J= 2,0 Hz, 1H), 7,11 (t,J= 1,1 Hz, 1H), 6,95 (d,J= 1,3 Hz, 1H), 5,20 (s, 2H), 4,03 (s, 3H), 4,01 -3,93 (m, 1H), 3,92 (s, 3H), 3,79 (dc,J= 11,5, 5,5 Hz, 1H), 3,19 - 3,11 (m, 4H), 2,97 (dt,J= 16,4, 4,8 Hz, 1H), 2,76 (s, 3H); CLEM (IEN): Método 2: Tr = 1,277 min,m/z= 604,2 [M+H]+.
Ejemplo 184 4-(7-((1H-Im¡dazol-1-¡l)met¡l)-5-(1-met¡l-3-(tr¡fluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-¡l)-1-oxo-3,4-d¡h¡dro¡soqumolm-2(1H)-¡l)-W-h¡drox¡-6-metox¡-2-met¡lqumolma-8-carbox¡m¡dam¡da
Se disolvió 4-(7-((1H-imidazol-1-il)metil)-5-(1-metil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il)-1-oxo-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il)-6-metoxi-2-metilquinolina-8-carbonitrilo (ejemplo 175, 80 mg, 0,14 mmol) en EtOH (1 ml). Se añadió una solución de hidroxilamina (92 mg, 1,4 mmol, 10 equiv, 50 % en peso). La mezcla de reacción se agitó a 80 °C durante la noche y después se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (Combi-flash Rf, MeOH/CH2Cl2 = gradiente del 0-10 %) para proporcionar el compuesto del título (75 mg, 0,12 mmol, rendimiento del 89 %). RMN 1H (400 MHz, Cloroformo-d) 68,16 (d,J= 2,0 Hz, 1H), 8,01 (d,J= 2,9 Hz, 1H), 7,58 (s, 1H), 7,40 (s, 1H), 7,25 (s, 2H), 7,17 (d,J= 2,0 Hz, 1H), 7,14 (d,J= 2,9 Hz, 1H), 7,11 (d,J= 1,1 Hz, 1H), 6,95 (d,J= 1,3 Hz, 1H), 6,91 -6,86 (m, 2H), 5,20 (s, 2H), 4,03 (s, 3H), 3,95 (td,J= 11,6, 4,3 Hz, 1H), 3,87 (s, 3H), 3,83 -3,72 (m, 1H), 3,14 (ddd,J= 16,3, 10,8, 5,2 Hz, 1H), 2,97 (dt,J= 16,4, 4,8 Hz, 1H), 2,72 (s, 3H); CLEM (IEN): Método 2: T<r>= 1,096 min,m/z= 605,2 [M+H]+.
Ejemplo 185 7-((1H-Im¡dazoM-¡l)met¡l)-2-(6-et¡l-8-metox¡qumolm-4-¡l)-5-(2-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡dm-3-¡l)-3,4-d¡h¡dro¡soqumolm-1(2H)-ona
El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento de acoplamiento de Buchwald descrito para el Ejemplo 2, usando 7-((1H imidazol-1-il)metil)-5-(2-(trifluorometil)piridin-3-il)-3,4-dihidroisoquinolin-1(2H)-ona (Intermedio 89) y 4-bromo-6-etil-8-metoxiquinolina (Intermedio 17). RMN 1H (400 MHz, Cloroformo-d) 68,92 (t,J= 4,6 Hz, 1H), 8,81 (d,J= 4,6 Hz, 1H), 8,23 (s, 1H), 7,72-7,67 (m, 1H), 7,65 (s, 1H), 7,63-7,60 (m, 1H), 7,36 (dd,J= 9,6, 4,6 Hz, 1H), 7,17 7,12 (m, 3H), 6,96 (s a, 2H), 5,24 (s, 2H), 4,10 (s, 3H), 4,03-3,73 (m, 2H), 3,09-2,93 (m, 1H), 2,83-2,65 (m, 3H), 1,30 (t,J =7,6 Hz, 3H); Método de CLEM 2: >95 %, T<r>= 1,21 min, EM (IEN) 558,2 [M+H]+.
Ejemplo 186 4-(7-((1H-Im¡dazol-1-¡l)met¡l)-5-(1-met¡l-3-(tr¡fluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-¡l)-1-oxo-3,4-d¡h¡dro¡soqumolm-2(1H)-¡l)-6-et¡l-W-(1-met¡lp¡per¡dm-4-¡l)qumolma-8-carboxam¡da
El compuesto del título (47 mg, 70 |jmol, 70 %) se preparó siguiendo el procedimiento descrito para el Ejemplo 160, sustituyendo oxazol-2-amina por 1-metilpiperidin-4-amina (12 mg, 100,0 jmol, 1,0 equiv.). Rm N 1H (400 MHz, Cloroformo-d) 6 6 11,32 (d,J= 10,1 Hz, 1H), 8,90 (d,J= 4,7 Hz, 1H), 8,78 (d,J= 2,0 Hz, 1H), 8,16 (s, 1H), 7,74 (s, 1H), 7,57 (s, 1H), 7,41 (s, 1H), 7,39 (s, 1H), 7,20 (s, 1H), 7,10 (s, 1H), 6,95 (s, 1H), 5,20 (s, 2H), 4,20 (s, 1H), 4,03 (s, 3H), 4,00 (t,J= 5,8 Hz, 1H), 3,83 (t,J= 8,1 Hz, 1H), 3,18 (c,J= 8,5 Hz, 1H), 2,99 (d,J= 16,2 Hz, 1H), 2,87 (c,J= 7,6 Hz, 2H), 2,79 (d,J= 7,0 Hz, 2H), 2,33 (s, 3H), 2,28 (t,J= 11,6 Hz, 2H), 2,13 (m,J= 8,4 Hz, 2H), 1,78 (m,J= 6,1 Hz, 2H), 1,31 (t,J= 7,6 Hz, 3H); CLEM (IEN): m/z = 671,2 [M+H]+.
Ejemplo 187 7-((1H-Im¡dazol-1-¡l)met¡l)-2-(6-et¡l-8-((p¡r¡dm-4-¡lox¡)met¡l)qumolm-4-¡l)-5-(1-met¡l-3-(tr¡fluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-¡l)-3,4-d¡h¡dro¡soqumolm-1(2H)-ona
El compuesto del título (35 mg, 55 jmol, 59 %) se preparó siguiendo el procedimiento de acoplamiento de Buchwald descrito para el Ejemplo 2, utilizando 7-((1H-imidazol-1-il)metil)-5-(1-metil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il)-3,4-dihidroisoquinolin-1(2H)-ona (Intermedio 8) y 4-bromo-6-etil-8-((piridin-4-iloxi)metil)quinolina (Intermedio 114). RMN 1H (400 MHz, Cloroformo-d) 68,93 (d,J= 4,6 Hz, 1H), 8,14 (d,J= 1,8 Hz, 1H), 7,61 (c,J= 4,6 Hz, 3H), 7,57 (s, 1H), 7,41 (s, 2H), 7,39 (d,J= 4,6 Hz, 1H), 7,19 (d,J= 1,8 Hz, 1H), 7,10 (s, 1H), 6,94 (s, 1H), 6,38 (s, 1H), 6,37 (d,J= 1,7 Hz, 1H), 5,71 (d,J= 14,8 Hz, 1H), 5,42 (d,J= 14,9 Hz, 1H), 5,20 (s, 2H), 4,02 (s, 3H), 3,99 (d,J= 4,2 Hz, 1H), 3,81 (m,J= 5,7 Hz, 1H), 3,16 (m,J= 5,4 Hz, 1H), 2,98 (m,J= 5,1 Hz, 1H), 2,81 (c,J= 7,5 Hz, 2H), 1,28 (t,J= 7,6 Hz, 3H); CLEM (IEN):m/z= 638,2 [M+H]+.
Ejemplo 188 7-((1H Im¡dazoM-¡l)met¡l)-2-(6-et¡l-8-(metox¡met¡l)qumolm-4-¡l)-5-(1-met¡l-3-(tr¡fluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-¡l)-3,4-d¡h¡dro¡soqumolm-1(2H)-ona
El compuesto del título (40 mg, 70 jmol, 75 %) se preparó siguiendo el procedimiento de acoplamiento de Buchwald descrito para el Ejemplo 2, utilizando 7-((1H-imidazol-1-il)metil)-5-(1-metil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il)-3,4-dihidroisoquinolin-1(2H)-ona (Intermedio 8) y 4-bromo-6-etil-8-(metoximetil)quinolina (Intermedio 113). RMN 1H (400 MHz, Cloroformo-d) 68,92 (d,J= 4,6 Hz, 1H), 8,17 (d,J= 1,7 Hz, 1H), 7,74 (s, 1H), 7,57 (s, 1H), 7,53 (s, 1H), 7,41 (s, 1H), 7,33 (d,J= 4,6 Hz, 1H), 7,18 (d,J= 1,7 Hz, 1H), 7,10 (s, 1H), 6,95 (s, 1H), 5,21 (c,J= 15,5 Hz, 4H), 4,03 (s, 3H), 3,98 (m,J= 5,5 Hz, 1H), 3,82 (m,J= 5,7 Hz, 1H), 3,59 (s, 3H), 3,16 (m,J= 5,4 Hz, 1H), 2,97 (m,J= 5,1 Hz, 1H), 2,82 (c,J= 7,6 Hz, 2H), 1,30 (t,J= 7,6 Hz, 3H); CLEM (IEN):m/z= 575,2 [M+H]+.
Ejemplo 189 4-(7-((1H-Im¡dazol-1-¡l)met¡l)-5-(1-met¡l-3-(tr¡fluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-¡l)-1-oxo-3,4-d¡h¡dro¡soqumolm-2(1H)-¡l)-6-metox¡-2-met¡l-W-(1-met¡lp¡per¡dm-4-¡l)qumolma-8-carboxam¡da
El compuesto del título (45 mg, 0,065 mmol, rendimiento del 64 %) se preparó siguiendo el procedimiento descrito para el Ejemplo 42, usando ácido 4-(7-((1H imidazol-1-il)metil)-5-(1-metil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il)-1-oxo-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il)-6-metoxi-2-metilquinolina-8-carboxílico (Ejemplo 125, 60 mg, 0,10 mmol) y 1-metilpiperidin-4-amina (58 mg, 0,51 mmol, 5 equiv.). RMN 1H (400 m Hz , Cloroformo-d) 68,56 (d,J= 3,0 Hz, 1H), 8,15 (d,J= 2,0 Hz, 1H), 7,57 (s, 1H), 7,40 (s, 1H), 7,28 (s, 1H), 7,21 (d,J= 3,0 Hz, 1H), 7,18 (d,J= 2,0 Hz, 1H), 7,10 (t,J= 1,1 Hz, 1H), 6,94 (d,J= 1,3 Hz, 1H), 5,20 (s, 2H), 4,18 (s a, 1H), 4,03 (s, 3H), 3,96 (td,J= 11,6, 4,3 Hz, 1H), 3,90 (s, 3H), 3,82 -3,72 (m, 1H), 3,15 (ddd,J= 16,2, 10,8, 5,2 Hz, 1H), 2,97 (dt,J= 16,4, 4,7 Hz, 1H), 2,83 (s a, 2H), 2,75 (s, 3H), 2,36 (s, 3H), 2,16 (s a, 2H), 1,79 (s a, 2H), 1,60 (s a, 2H); CLEM (IEN): Método 2: T<r>= 1,164 min, m/z = 687,3 [M+H]+.
Ejemplo 190 4-(7-((1H-Im¡dazol-1-¡l)met¡l)-5-(1-met¡l-3-(tr¡fluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-¡l)-1-oxo-3,4-d¡h¡dro¡soqumolm-2(1H)-¡l)-6-et¡l-W-(2-metox¡et¡l)-2-met¡lqumolma-8-carboxam¡da
El compuesto del título se preparó a partir de 4-(7-((1H-imidazol-1-il)metil)-5-(1-metil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il)-1-oxo-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il)-6-etil-2-metilquinolina-8-carboxilato de etilo (Ejemplo 162) usando el procedimiento de hidrólisis de éster encontrado en el Ejemplo 40 seguido del procedimiento de formación de amida encontrado en el Ejemplo 42 con 2-metoxietilamina como la amina RMN 1H (400 MHz, Cloroformo-d) 6 8,74 (d,J= 1,8 Hz, 1H), 8,16 (s, 1H), 7,68 (s a, 1H), 7,65 (s a, 1H), 7,42 (s, 1H), 7,28 (s, 1H), 7,20 (s, 1H), 7,13 (s a, 1H), 6,97 (s a, 1H), 5,21 (s, 2H), 4,03 (s, 3H), 4,01-3,94 (m, 1H), 3,86-3,77 (m, 3H), 3,71-3,66 (m, 2H), 3,48 (s, 3H), 3,20-3,12 (m, 1H), 3,01-2,95 (m, 1H), 2,84 (c,J= 7,6 Hz, 2H), 2,79 (s, 3H), 1,30 (t,J= 7,6 Hz, 3H); ); Método de CLEM 2: >95 %, Tr = 1,37 min, EM (IEN) 646,3 [M+H]+.
Ejemplo 191 7-((1H-Im¡dazol-1-¡l)met¡l)-2-(6-et¡l-8-((oxetan-3-¡lox¡)met¡l)qumolm-4-¡l)-5-(1-met¡l-3-(tr¡fluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-¡l)-3,4-d¡h¡dro¡soqumolm-1(2H)-ona
El compuesto del título (37 mg, 60 pmol, 64 %) se preparó siguiendo el procedimiento de acoplamiento de Buchwald descrito para el Ejemplo 2, utilizando 7-((1H imidazol-1-il)metil)-5-(1-metil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il)-3,4-dihidroisoquinolin-1(2H)-ona (Intermedio 8) y 4-bromo-6-etil-8-((oxetan-3-iloxi)metil)quinolina (Intermedio 116). RMN 1H (400 MHz, Cloroformo-d) 68,90 (d,J= 4,6 Hz, 1H), 8,17 (d,J= 1,8 Hz, 1H), 7,76 (s, 1H), 7,57 (s, 1H), 7,55 (s, 1H), 7,41 (s, 1H), 7,34 (d,J= 4,6 Hz, 1H), 7,18 (d,J= 1,8 Hz, 1H), 7,11 (s, 1H), 6,95 (s, 1H), 5,19 (c,J= 16,0 Hz, 4H), 4,82 (m,J= 5,1 Hz, 3H), 4,75 (m,J= 3,1 Hz, 2H), 4,03 (s, 3H), 3,98 (m,J= 5,8 Hz, 1H), 3,82 (m,J= 5,7 Hz, 1H), 3,17 (m,J= 5,4 Hz, 1H), 2,98 (m,J= 5,2 Hz, 1H), 2,83 (c,J= 7,6 Hz, 2H), 1,31 (t,J= 7,6 Hz, 3H); CLEM (IEN):m/z= 617,2 [M+H]+.
Ejemplo 192 W-(1-(4-(7-((1H-Im¡dazol-1-¡l)met¡l)-5-(1-met¡l-3-(tr¡fluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-¡l)-1-oxo-3,4-d¡h¡dro¡soqumolm-2(1H)-¡l)-6-metox¡-2-met¡lqumolm-8-¡l)p¡per¡dm-4-¡l)acetam¡da
El compuesto del título (19 mg, 0,028 mmol, rendimiento del 29% ) se preparó siguiendo el procedimiento de acoplamiento de Buchwald descrito para el Ejemplo 124, usando 7-((1H-imidazol-1-il)metil)-2-(8-bromo-6-metoxi-2-metilquinolin-4-il)-5-(1-metil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il)-3,4-dihidroisoquinolin-1(2H)-ona (Ejemplo 101, 60 mg, 0,096 mmol) y A/-(p¡perid¡n-4-¡l)acetam¡da (41 mg, 0,29 mmol, 3 equiv.). r Mn 1H (400 MHz, Cloroformo-d) 68,16 (d,J= 2,0 Hz, 1H), 7,57 (s, 1H), 7,40 (s, 1H), 7,19 (s, 1H), 7,16 (d,J= 2,0 Hz, 1H), 7,10 (d,J= 1,1 Hz, 1H), 6,95 (t,J= 1,3 Hz, 1H), 6,78 (d,J= 2,6 Hz, 1H), 6,66 (d,J= 2,6 Hz, 1H), 5,42 (d,J= 8,1 Hz, 1H), 5,19 (s, 2H), 4,05 - 3,99 (m, 5H), 3,91 (tt,J = 12,5,6,1 Hz, 1H), 3,81 (s, 3H), 3,79 - 3,70 (m, 1H), 3,12 (ddd,J =16,2, 10,8, 5,2 Hz, 1H), 3,01 -2,89 (m, 2H), 2,89 -2,78 (m, 1H), 2,71 (s, 3H), 2,12 (t,J= 12,4 Hz, 2H), 2,02 (s, 3H), 1,98 - 1,74 (m, 2H); CLEM (IEN): Método 2: Tr = 1,131 min, m/z = 687,3 [M+H]+.
Ejemplo 193 4-(7-((1H-Im¡dazol-1-¡l)met¡l)-5-(1-met¡l-3-(tr¡fluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-¡l)-1-oxo-3,4-d¡h¡dro¡soqumolm-2(1H)-¡l)-6-et¡l-W-(1-met¡lp¡rrol¡dm-3-¡l)qumolma-8-carboxam¡da
El compuesto del título (44 mg, 67 |jmol, 67 %) se preparó siguiendo el procedimiento descrito para el Ejemplo 160, sustituyendo oxazol-2-amina por 1-metilpirrolidin-3-amina (12 mg, 120 pmol, 1,2 equiv.). Rm N 1H (400 MHz, Cloroformo-d) 6 11,38 (d,J= 7,4 Hz, 1H), 8,94 (d,J= 3,9 Hz, 1H), 8,77 (d,J= 2,1 Hz, 1H), 8,16 (s, 1H), 7,74 (s, 1H), 7,57 (s, 1H), 7,41 (s, 1H), 7,39 (d,J= 4,7 Hz, 1H), 7,20 (s, 1H), 7,10 (s, 1H), 6,95 (s, 1H), 5,20 (s, 2H), 4,76 (m,J= 7,3 Hz, 1H), 4,03 (s, 3H), 4,00 (t,J= 6,4 Hz, 1H), 3,81 (t,J= 7,4 Hz, 1H), 3,17 (m,J= 7,0 Hz, 1H), 2,98 (m,J= 7,8 Hz, 1H), 2,87 (m,J= 6,4 Hz, 4H), 2,74 (c,J= 6,6 Hz, 1H), 2,49 (t,J= 6,4 Hz, 2H), 2,42 (d,J= 4,6 Hz, 3H), 1,91 (s, 1H), 1,32 (d,J= 8,2 Hz, 3H); CLEM (IEN):m/z= 657,2 [M+H]+
Ejemplo 194 4-(7-((1H-Im¡dazol-1-¡l)met¡l)-5-(1-met¡l-3-(tr¡fluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-¡l)-1-oxo-3,4-d¡h¡dro¡soqumolm-2(1H)-¡l)-W-(2-(d¡met¡lammo)et¡l)-6-et¡l-2-met¡lqumolma-8-carboxam¡da
El compuesto del título se preparó a partir de 4-(7-((1H-imidazol-1-il)metil)-5-(1-metil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il)-1-oxo-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il)-6-etil-2-metilquinolina-8-carboxilato de etilo (Ejemplo 162) usando el procedimiento de hidrólisis de éster encontrado en el Ejemplo 40 seguido del procedimiento de formación de amida encontrado en el Ejemplo 42 con W,A/-dimetiletilendiamina como la amina RMN 1H (400 MHz, Cloroformo-d) 68,73 (s, 1H), 8,15 (s, 1H), 7,68 (s, 1H), 7,57 (s, 1H), 7,41 (s, 1H), 7,28 (s, 1H), 7,19 (s, 1H), 7,10 (s, 1H), 6,94 (s, 1H), 5,20 (s, 2H), 4,03 (s, 3H), 4,01-3,95 (m, 1H), 3,83-3,73 (m, 3H), 3,20-3,11 (m, 1H), 3,01-2,94 (m, 1H), 2,84 (c,J= 7,6 Hz, 2H), 2,79 (s, 3H), 2,76-2,67 (m, 2H), 2,41 (s, 6 H), 1,30 (t,J= 7,6 Hz, 3H); Método de CLEM 2: >95 %, Tr = 1,20 min, EM (IEN) 659,3 [M+H]+.
Ejemplo 195 7-((1H-Im¡dazol-1-¡l)met¡l)-2-(6-metox¡-8-(4-metox¡p¡per¡dm-1-¡l)-2-met¡lqumolm-4-¡l)-5-(1-met¡l-3-(tr¡fluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-¡l)-3,4-d¡h¡dro¡soqumolm-1(2H)-ona
El compuesto del título (24 mg, 0,036 mmol, rendimiento del 38 %) se preparó siguiendo el procedimiento de acoplamiento de Buchwald descrito para el Ejemplo 124, usando 7-((1H-imidazol-1-il)metil)-2-(8-bromo-6-metoxi-2-metilquinolin-4-il)-5-(1-metil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il)-3,4-dihidroisoquinolin-1(2H)-ona (Ejemplo 101, 60 mg, 0,096 mmol) y 4-metoxipiperidina (33 mg, 0,29 mmol, 3 equiv.). RMN 1H (400 MHz, Cloroformo-d) 6 8,16 (d,J= 2,0 Hz, 1H), 7,57 (d,J =1,4 Hz, 1H), 7,39 (d,J= 1,1 Hz, 1H), 7,18 (s, 1H), 7,15 (d,J= 2,0 Hz, 1H), 7,10 (t,J= 1,1 Hz, 1H), 6,94 (t,J= 1,3 Hz, 1H), 6,79 (d,J= 2,6 Hz, 1H), 6,65 (d,J= 2,6 Hz, 1H), 5,19 (s, 2H), 4,02 (s, 3H), 3,95 - 3,88 (m, 2H), 3,81 (s, 3H), 3,79 - 3,70 (m, 1H), 3,63 - 3,56 (m, 1H), 3,47 - 3,43 (m, 1H), 3,42 (s, 3H), 3,23 - 3,05 (m, 2H), 3,00 - 2,89 (m, 2H), 2,71 (s, 3H), 2,16 (d,J= 10,5 Hz, 2H), 2,00 - 1,89 (m, 2H); CLEM (IEN): Método 2: T<r>= 1,219 min,m/z= 660,3 [M+H]+.
Ejemplo 196 7-((1H-Im¡dazoM-¡l)met¡l)-2-(6-metox¡-2-met¡l-8-(1H-tetrazol-5-¡l)qumolm-4-¡l)-5-(1-met¡l-3-(tr¡fluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-¡l)-3,4-d¡h¡dro¡soqumolm-1(2H)-ona
Se disolvieron 4-(7-((1H-¡m¡dazol-1-¡l)met¡l)-5-(1-met¡l-3-(tr¡fluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-¡l)-1-oxo-3,4-d¡h¡dro¡soqu¡nol¡n-2(1H)-¡l)-6-metox¡-2-met¡lqu¡nol¡na-8-carbon¡tr¡lo (Ejemplo 175, 60 mg, 0,10 mmol), cloruro de amon¡o (56 mg, 1,0 mmol, 10 equ¡v.) y az¡da de sod¡o (68 mg, 1,0 mmol, 10 equ¡v.) en DMF (1 ml) en atmósfera de Ar, y la mezcla de reacc¡ón se agitó durante 14 h a 60 °C después se enfr¡ó a 23 °C. Se añad¡ó salmuera a la mezcla y se extrajo con CH2Cl2 (3 x 20 ml). Las capas orgán¡cas comb¡nadas se secaron sobre MgSO4 y se concentraron. El res¡duo se pur¡f¡có med¡ante HPLC de fase ¡nversa (Phenomenex Gem¡n¡ C18, grad¡ente de H2O/CH3CN del 15-80 % de CH3CN, TFA al 0,1 %) segu¡do de neutral¡zac¡ón con NaHCO3 ac. sat. para produc¡r el compuesto del título (3,6 mg, 0,006 mmol, rend¡m¡ento del 6 %). RMN 1H (400 MHz, Cloroformo-d) 6 8,62 (d,J= 2,8 Hz, 1H), 8,16 (d,J= 2,0 Hz, 1H), 7,58 (s, 1H), 7,42 (d,J= 1,1 Hz, 1H), 7,36 (s, 1H), 7,24 (d,J= 2,9 Hz, 1H), 7,21 (d,J= 2,0 Hz, 1H), 7,11 (d,J= 1,1 Hz, 1H), 6,95 (d,J= 1,4 Hz, 1H), 5,21 (s, 2H), 4,07 -4,00 (m, 4H), 3,94 (s, 3H), 3,83 (dt,J= 11,4, 5,2 Hz, 1H), 3,18 (ddd,J= 16,4, 11,1, 5,3 Hz, 1H), 3,01 (dt,J= 16,4, 4,7 Hz, 1H), 2,85 (s, 3H); CLEM (IEN): Método 2: Tr = 1,350 m¡n, m/z = 615,3 [M+H]+.
Ejemplo 197 7-((1H-Im¡dazol-1-¡l)met¡l)-2-(6-et¡l-2-met¡l-8-((3aR,6aS)-5-met¡lhexah¡drop¡rrolo[3,4-c]p¡rrol-2(1H)-¡l)qumolm-4-¡l)-5-(1-met¡l-3-(tr¡fluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-¡l)-3,4-d¡h¡dro¡soqumolm-1(2H)-ona
El compuesto del título (13 mg, 0,019 mmol, rend¡m¡ento del 15%) se preparó s¡gu¡endo el proced¡m¡ento de acoplam¡ento de Buchwald descr¡to para el Ejemplo 124, usando 7-((1H-¡m¡dazol-1-¡l)met¡l)-2-(8-bromo-6-et¡l-2-met¡lqu¡nol¡n-4-¡l)-5-(1-met¡l-3-(tr¡fluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-¡l)-3,4-d¡h¡dro¡soqu¡nol¡n-1(2H)-ona (Ejemplo 109, 80 mg, 0,13 mmol) y d¡clorh¡drato de (3aR,6aS)-2-met¡loctah¡drop¡rrolo[3,4-c]p¡rrol (51 mg, 0,26 mmol, 2 equ¡v.). RMN 1H (400 MHz, Cloroformo-d) 68,16 (d,J= 2,0 Hz, 1H), 7,57 (s, 1H), 7,40 (s, 1H), 7,17 (s, 1H), 7,15 (d,J= 2,0 Hz, 1H), 7,10 (d,J= 1,1 Hz, 1H), 7,08 (d,J= 1,6 Hz, 1H), 6,94 (t,J= 1,3 Hz, 1H), 6,85 (d,J= 1,8 Hz, 1H), 5,19 (s, 2H), 4,07 -4,02 (m, 4H), 3,96 - 3,83 (m, 1H), 3,79 (c,J= 6,5, 5,9 Hz, 2H), 3,48 - 3,41 (m, 1H), 3,25 - 2,99 (m, 4H), 2,93 (dt,J= 16,3, 5,0 Hz, 1H), 2,76 - 2,58 (m, 9H), 2,39 (s, 3H), 1,25 (t,J= 7,6 Hz, 3H); CLEM (IEN): Método 2: T<r>= 1,252 m¡n,m/z= 669,3 [M+H]+.
Ejemplo 198 4-(7-((1H-Im¡dazol-1-¡l)met¡l)-5-(1-met¡l-3-(tr¡fluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-¡l)-1-oxo-3,4-d¡h¡dro¡soqumolm-2(1H)-¡l)-6-metox¡-2-met¡lqumolma-8-carboxam¡da
Se recog¡ó ác¡do 4-(7-((1H-¡m¡dazol-1-¡l)met¡l)-5-(1-met¡l-3-(tr¡fluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-¡l)-1-oxo-3,4-d¡h¡dro¡soqu¡nol¡n-2(1H)-¡l)-6-metox¡-2-met¡lqu¡nol¡na-8-carboxíl¡co (Ejemplo 125, 100 mg, 0,17 mmol) en DMF (1,5 ml) y después se añad¡ó HATU (96,6 mg, 0,25 mmol, 1,5 equ¡v.) y la reacc¡ón se enfr¡ó a 0 °C. Se añad¡eron cloruro de amon¡o (91 mg, 1,69 mmol, 10 equ¡v.) y W,A/-d¡¡soprop¡let¡lam¡na (0,89 ml, 508 pmol, 3 equ¡v.) y la reacc¡ón se dejó calentar a temperatura amb¡ente. Después de ag¡tar durante 14 h a temperatura amb¡ente, la reacc¡ón se diluyó con CH2Ch y se extrajo con NaHCO3 ac. sat. Después, las capas orgán¡cas comb¡nadas se secaron sobre MgSO4 y se concentraron. El res¡duo se pur¡f¡có med¡ante HPLC de fase ¡nversa (Phenomenex Gem¡n¡ C18, grad¡ente de H2O/CH3CN del 15 80 % de CH3CN, TFA al 0,1 %) segu¡do de neutral¡zac¡ón con NaHCO3 ac. sat. para produc¡r el compuesto del título (66 mg, 0,11 mmol, rend¡m¡ento del 66 %). RMN 1H (400 MHz, Cloroformo-d) 6 11,17 (d,J= 5,3 Hz, 1H), 8,56 (d,J= 3,0 Hz, 1H), 8,15 (d,J= 2,0 Hz, 1H), 7,57 (s, 1H), 7,40 (s, 1H), 7,29 (s, 1H), 7,27 (s, 1H), 7,18 (d,J= 2,0 Hz, 1H), 7,11 (s, 1H), 6,95 (s, 1H), 6,08 (d,J = 5,2 Hz,1H), 5,20 (s, 2H), 4,03 (s, 3H), 4,01 - 3,94 (m, 1H), 3,91 (s, 3H), 3,84 - 3,74 (m, 1H), 3,15 (ddd,J= 16,3, 10,9, 5,2 Hz, 1H), 2,98 (dt,J= 16,5, 4,8 Hz, 1H), 2,76 (s, 3H); CLEM (IEN): Método 2: T<r>= 1,213 min, m/z = 590,2 [M+H]+.
Ejemplo 1994-(7-((1H-¡m¡dazol-1-¡l)met¡l)-1-oxo-5-(2-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡dm-3-¡l)-3,4-d¡h¡dro¡soqumolm-2(1W)-¡l)-6-etil-W-met¡lqumolma-8-carboxam¡da
El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento de acoplamiento de Buchwald descrito para el Ejemplo 2, usando 7-((1 H-imidazol-1-il)metil)-5-(2-(trifluorometil)piridin-3-il)-3,4-dihidroisoquinolin-1(2W)-ona (Intermedio 89) y 4-bromo-6-etilquinolina-8-carboxilato de etilo (Intermedio 61) seguido del procedimiento de hidrólisis de éster encontrado en el Ejemplo 40 y el procedimiento de formación de amida encontrado en el Ejemplo 42. Método de CLEM 2: >95 %, T<r>= 1,28 min, EM (IEN) 585,3 [M+H]+.
Ejemplo 200 4-(7-((1H-Im¡dazol-1-¡l)met¡l)-5-(1-met¡l-3-(tr¡fluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-¡l)-1-oxo-3,4-d¡h¡dro¡soqumolm-2(1H)-M)-6-metox¡-2-met¡l-W-(oxazol-2-il)qumolma-8-carboxam¡da
El compuesto del título (42 mg, 0,064 mmol, rendimiento del 56 %) se preparó siguiendo el procedimiento descrito para el Ejemplo 42, usando ácido 4-(7-((1H-imidazol-1-il)metil)-5-(1-metil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il)-1-oxo-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il)-6-metoxi-2-metilquinolina-8-carboxílico (Ejemplo 125, 67 mg, 0,11 mmol) y oxazol-2-amina (29 mg, 0,34 mmol, 3 equiv.). RMN 1H (400 MHz, Cloroformo-d) 6 8,63 (d,J= 3,0 Hz, 1H), 8,15 (d,J= 2,0 Hz, 1H), 7,57 (s, 1H), 7,52 (d,J= 1,0 Hz, 1H), 7,41 (s, 1H), 7,35 (s, 1H), 7,30 (d,J= 3,0 Hz, 1H), 7,20 (d,J= 2,0 Hz, 1H), 7,11 (t,J= 1,1 Hz, 2H), 6,95 (d,J =1,3 Hz, 1H), 5,20 (s, 2H), 4,03 - 3,99 (m, 4H), 3,93 (s, 3H), 3,81 (dt,J= 11,4, 5,1 Hz, 1H), 3,16 (ddd,J= 16,3, 11,0, 5,2 Hz, 1H), 2,99 (dt,J= 16,4, 4,6 Hz, 1H), 2,87 (s, 3H); CLEM (IEN): Método 2: T<r>= 1,406 min,m/z= 657,3 [M+H]+.
Ejemplo 201 7-((1H Im¡dazol-1-¡l)met¡l)-2-(6-metox¡-2-met¡l-8-(1H-p¡razol-4-¡l)qumolm-4-¡l)-5-(1-met¡l-3-(tr¡fluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-¡l)-3,4-d¡h¡dro¡soqumolm-1(2H)-ona
El compuesto del título (46 mg, 0,075 mmol, rendimiento del 59 %) se preparó siguiendo el procedimiento de acoplamiento de Suzuki descrito para el Ejemplo 147, usando 7-((1H-imidazol-1-il)metil)-2-(8-bromo-6-metoxi-2-metilquinolin-4-il)-5-(1-metil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il)-3,4-dihidroisoquinolin-1(2H)-ona (Ejemplo 101, 80 mg, 0,13 mmol) y 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol (50 mg, 0,26 mmol, 2 equiv.). RMN 1H (400 MHz, Cloroformo-d) 68,46 (s, 2H), 8,18 (d,J= 2,0 Hz, 1H), 7,60 (d,J= 2,8 Hz, 1H), 7,58 (s, 1H), 7,41 (s, 1H), 7,25 (s, 1H), 7,18 (d,J= 2,0 Hz, 1H), 7,11 (t,J= 1,1 Hz, 1H), 6,99 -6,93 (m, 2H), 5,20 (s, 2H), 4,03 (s, 3H), 3,96 (td,J= 11,6, 11,1, 4,2 Hz, 1H), 3,88 (s, 3H), 3,85 - 3,75 (m, 1H), 3,15 (ddd,J= 16,2, 10,9, 5,3 Hz, 1H), 2,97 (dt,J= 16,4, 4,8 Hz, 1H), 2,74 (s, 3H); CLEM (IEN): Método 2: T<r>= 1,331 min,m/z= 613,2 [M+H]+.
Ejemplo 202 7-((1H-Im¡dazoM-¡l)met¡l)-2-(3-metox¡-7-met¡lqumolm-5-¡l)-5-(1-met¡l-3-(tr¡fluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-¡l)-3,4-d¡h¡dro¡soqumolm-1(2H)-ona
Etapa A. Preparación de 2,6-d¡bromo-4-met¡lbenzaldehído.A una solución de 1,3-dibromo-5-metilbenceno (21,0 g, 84 mmol) en THF anhidro (200 ml) se le añadió gota a gota solución 2,0 M de diisopropilamida de litio (58,8 ml, 1,4 equiv.) a -78 °C. La mezcla de reacción se agitó durante 30 minutos y después se añadió DMF (7,8 ml, 1,2 equiv.). La reacción se agitó durante 1 h a -78 °C y después se interrumpió con HCl 1N y EtOAc. La mezcla enfriada se extrajo con EtOAc (2 x 200 ml) y la capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró para proporcionar el compuesto del título (23,0 g, 98 %). RMN 1H (400 MHz, Cloroformo-d) 6 10,26 (s, 1H), 7,49 (s, 2H), 2,39 (s, 3H).
Etapa B. Preparac¡ón de 2-(2,6-d¡bromo-4-met¡lfen¡l)-1,3-d¡oxolano.Una mezcla de 2,6-dibromo-4-metilbenzaldehído (23,0 g, 83 mmol), etano-1,2-diol (11 ml, 2,3 equiv.) y monohidrato de ácido p-toluenosulfónico (7,9 g, 0,5 equiv.) en tolueno anhidro (200 ml) se sometió a reflujo usando una trampa DeanStark hasta que la TLC no mostró material de partida. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se concentró. El residuo se disolvió en DCM (200 ml), se lavó con NaOH 1N ac. (50 ml) y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (Combi-flash Rf, Hex/EtOAc = gradiente del 0-5 %) para proporcionar el compuesto del título (15,7 g, 59 %). RMN 1H (400 MHz, Cloroformo-d) 6 7,39 (s, 2H), 6,36 (s, 1H), 4,35-4,31 (m, 2H), 4,08-4,05 (m, 2H), 2,29 (s, 3).
Etapa C. Preparac¡ón de W-(3-bromo-2-(1,3-d¡oxolan-2-¡l)-5-met¡lfeml)-1,1-d¡femlmetammma.Una mezcla de 2-(2,6-dibromo-4-metilfenil)-1,3-dioxolano (15,7 g, 48,8 mmol), imina de benzofenona (8,2 ml, 1,0 equiv.), carbonato de cesio (31,8 g, 2,0 equiv.), BINAP (3,0 g, 0,1 equiv.) y acetato de paladio(II) (0,55 g, 0,05 equiv.) en tolueno anhidro (200 ml) se purgó con Ar y después se agitó durante 16 h a 80 °C. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se inactivó con H2O (200 ml). Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con EtOAc. La capa orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró. El residuo se trituró con DCM (200 ml). El sólido se filtró para proporcionar el compuesto del título. El filtrado se concentró y el residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (Combi-flash Rf, Hex/EtOAc = gradiente del 0-10 %) para proporcionar el compuesto del título adicional (17,1 g, rendimiento del 83 %). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6 ) 67,67-7,62 (m, 2H), 7,57 7,46 (m, 3H), 7,34 (s a, 3H), 7,24 (s a, 2H), 7,00 (s, 1H), 6,16 (s, 1H), 6,14 (s, 1H), 4,02-3,98 (m, 2H), 3,88-3,84 (m, 2H), 2,01 (s, 3H).
Etapa D. Preparac¡ón de 2-am¡no-6-bromo-4-met¡lbenzaldehído.A una solución de W-(3-bromo-2-(1,3-dioxolan-2-il)-5-metilfenil)-1,1-difenilmetaanimina (17,1 g, 40,5 mmol) en THF (100 ml) se le añadió HCl 1N ac. (100 ml, 2,5 equiv.). La mezcla de reacción se agitó durante 2 h a 80 °C y después se enfrió a temperatura ambiente. La mezcla se neutralizó con NaOH 6N ac. La mezcla se extrajo con EtOAc y la capa orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (Combi-flash Rf, Hex/EtOAc = gradiente del 0-10 %) para proporcionar el compuesto del título (6,3 g, 73 %) en forma de un aceite de color amarillo. RMN 1H (400 MHz, Cloroformo-d) 6 10,30 (s, 1H), 6,73 (s, 1H), 6,38 (s, 1H), 2,23 (s, 3H); Método de CLEM 2: pureza >95 % 254 nm, Tr = 1,74 min, EM (IEN) 214,0 [M+H]+.
Etapa E. Preparac¡ón de 5-bromo-3-metox¡-7-met¡lqu¡nol¡na (Intermed¡o 90).A una solución de 2-amino-6-bromo-4-metilbenzaldehído (1,0 mmol) en etanol (2 ml) se le añadió metoxiacetaldehído (1,2 mmol) y solución de NaOH ac.
1M (2,0 equiv.). La reacción se calentó en el microondas a 110 °C durante 30 min. La reacción se enfrió a temperatura ambiente, se vertió en diclorometano y se lavó con salmuera. Las capas se separaron y la capa orgánica se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (Combi-flash Rf, Hex/EtOAc = gradiente del 0-15 %) para proporcionar el compuesto del título (rendimiento del 50 %). RMN 1H (400 MHz, Cloroformo-d) 68,63 (d,J= 2,7 Hz, 1H), 7,80 (s, 1H), 7,68-7,66 (m, 2H), 3,99 (s, 3H), 2,51 (s, 3H).
Etapa F. Preparac¡ón de 7-((1H-Im¡dazol-1-¡l)met¡l)-2-(3-metox¡-7-met¡lqumolm-5-¡l)-5-(1-met¡l-3-(tr¡fluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-¡l)-3,4-d¡h¡dro¡soqumolm-1(2H)-ona.Se disolvieron 7-((1H-imidazol-1-il)metil)-5-(1-metil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il)-3,4-dihidroisoquinolin-1(2H)-ona (Intermedio 8 , 1,0 equiv.), 5-bromo-3-metoxi-2,7-dimetilquinolina (Intermedio 90, 1,9 equiv.), carbonato de cesio (2,0 equiv.), Xantphos (0,2 equiv.) y Pd2(dba)3 (0,1 equiv.) en 1,4-dioxano en atmósfera de Ar. La mezcla de reacción se agitó durante 14 h a 110 °C y después se enfrió a 23 °C. Se añadió salmuera a la mezcla y se extrajo con EtOAc (3 x 50 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO4 y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó mediante HPLC de fase inversa (Phenomenex Gemini C18, gradiente de H2O/CH3CN del 15-85 % de CH3CN, TFA al 0,1 %) seguido de neutralización con NaHCO3 ac. sat. para producir el compuesto del título. RMN 1H (400 MHz, Cloroformo-d) 68,59 (d,J= 2,7 Hz, 1H), 8,05 (d,J= 1,7 Hz, 1H), 7,84 (s, 1H), 7,81 (s, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,49 (d,J= 1,2 Hz, 1H), 7,43 (d,J= 2,7 Hz, 1H), 7,41 (d,J= 1,7 Hz, 1H), 7,15 (s, 1H), 7,00 (s, 1H), 5,34 (s, 2H), 4,08-4,01 (m, 1H), 4,01 (s, 3H), 3,89 (s, 3H), 3,87-3,81 (m, 1H), 3,24-3,16 (m, 1H), 3,08-3,01 (m, 1H), 2,55 (s, 3H); Método de CLEM 2: >95 %, T<r>= 1,39 min, EM (IEN) 547,0 [M+H]+.
Ejemplo 203 4-(7-((1H-Im¡dazol-1-¡l)met¡l)-5-(1-met¡l-3-(tr¡fluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-¡l)-1-oxo-3,4-d¡h¡dro¡soqumolm-2(1H)-M)-6-(3-fluoroazetidm-1-M)-2-met¡lqumolma-8-carbomtrMo
Se disolvieron 4-(7-((1H-¡m¡dazol-1-¡l)met¡l)-5-(1-met¡l-3-(tr¡fluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-¡l)-1-oxo-3,4-d¡h¡dro¡soqu¡nol¡n-2(1H)-¡l)-6-bromo-2-met¡lqu¡nol¡na-8-carbon¡tr¡lo (ejemplo 126, 80 mg, 0,13 mmol), clorhidrato de 3-fluoroazet¡d¡na (29 mg, 0,26 mmol, 2 equ¡v.), terc-butóx¡do de sod¡o (37 mg, 0,39 mmol, 3 equ¡v.), BINAP (24 mg, 0,039 mmol, 0,3 equ¡v.) y Pd2(dba)3 (12 mg, 0,013 mmol, 0,1 equ¡v.) en tolueno (1 ml) y la mezcla se colocó en atmósfera de Ar. La mezcla de reacc¡ón se ag¡tó durante 14 h a 60 °C y después se enfr¡ó a 23 °C. Se añad¡ó salmuera a la mezcla y se extrajo con CH2Ch (3 x 20 ml). Las capas orgán¡cas comb¡nadas se secaron sobre MgSO4 y se concentraron. El res¡duo se pur¡f¡có med¡ante HPLC de fase ¡nversa (Phenomenex Gem¡n¡ C18, grad¡ente de H2O/CH3CN del 15-80 % de CH3CN, TFA al 0,1 %) segu¡do de neutral¡zac¡ón con NaHCO3 ac. sat. para produc¡r el compuesto del título (66 mg, 0,11 mmol, rend¡m¡ento del 66 %). RMN 1H (400 MHz, Cloroformo-d) 68,13 (d,J =1,7 Hz, 1H), 7,57 (s, 1H), 7,40 (s, 1H), 7,34 (d,J =2,6, 1H), 7,25 (s, 1H), 7,18 (d,J= 1,7 Hz, 1H), 7,11 (s, 1H), 6,95 (s, 1H), 6,67 (d,J= 2,6 Hz, 1H), 5,53 - 5,49 (m, 0.5 H), 5,38 - 5,36 (m, 0.5H), 5,20 (s, 2H), 4,32 - 4,21 (m, 2H), 4,14 - 4,05 (m, 2H), 4,03 (s, 3H), 4,01-3,95 (m, 1H), 3,76 -3,70 (m, 1H), 3,14 -3,06 (m, 1H), 2,99 -2,93 (m, 1H), 2,76 (s, 3H); CLEM (IEN): Método 2: Tr = 1,502 m¡n, m/z = 615,3 [M+H]+.
Ejemplo 204 4-(7-((1H-Im¡dazol-1-¡l)met¡l)-5-(1-met¡l-3-(tr¡fluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-¡l)-1-oxo-3,4-d¡h¡dro¡soqumolm-2(1H)-¡l)-6-et¡lqumolma-8-carbomtr¡lo
El compuesto del título (99,5 mg, 0,179 mmol, rend¡m¡ento del 96% ) se preparó s¡gu¡endo el proced¡m¡ento de acoplamiento de Neg¡sh¡ descr¡to para el Ejemplo 175, usando 7-((1H-¡m¡dazol-1-¡l)met¡l)-2-(8-bromo-6-et¡lqu¡nol¡n-4-¡l)-5-(1-met¡l-3-(tr¡fluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-¡l)-3,4-d¡h¡dro¡soqu¡nol¡n-1(2H)-ona (Ejemplo 34, 113 mg, 0,186 mmol). RMN 1H (400 MHz, Cloroformo-d) 69,09 (d,J= 4,6 Hz, 1H), 8,14 (d,J= 1,8 Hz, 1H), 8,05 (d,J= 1,8 Hz, 1H), 7,81 (s, 1H), 7,57 (s, 1H), 7,43 (d,J= 4,7 Hz, 1H), 7,41 (s, 1H), 7,20 (d,J= 1,8 Hz, 1H), 7,11 (s, 1H), 6,95 (s, 1H), 5,20 (s, 2H), 4,09 (td,J= 11,7, 4,2 Hz, 1H), 4,03 (s, 3H), 3,81 (dt,J= 12,1, 5,2 Hz, 1H), 3,21 - 3,13 (m, 1H), 2,99 (dt,J= 16,4, 4,6 Hz, 1H), 2,86 (c,J= 7,6 Hz, 2H), 1,32 (t,J= 7,6 Hz, 3H); CLEM (IEN): Método 2: Tr = 1,463 m¡n,m/z= 556,2 [M+H]+.
Ejemplo 205 4-(7-((1H-Im¡dazol-1-¡l)met¡l)-5-(1-met¡l-3-(tr¡fluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-¡l)-1-oxo-3,4-d¡h¡dro¡soqumolm-2(1H)-¡l)-6-metox¡qumolma-8-carbomtr¡lo
El compuesto del título (375 mg, 0,67 mmol, quant.) se preparó s¡gu¡endo el proced¡m¡ento de acoplamiento de Neg¡sh¡ descr¡to para el Ejemplo 175, usando 7-((1H-¡m¡dazol-1-¡l)met¡l)-2-(8-bromo-6-metox¡qu¡nol¡n-4-¡l)-5-(1-met¡l-3-(tr¡fluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-¡l)-3,4-d¡h¡dro¡soqu¡nol¡n-1(2H)-ona (Ejemplo 29, 400 mg, 0,65 mmol). RMN 1H (400 MHz, Cloroformo-d) 69,00 (d,J= 4,7 Hz, 1H), 8,13 (d,J= 1,8 Hz, 1H), 7,82 (d,J= 2,8 Hz, 1H), 7,57 (s, 1H), 7,42 -7,41 (m, 2H), 7,29 (d,J= 2,8 Hz, 1H), 7,20 (d,J= 1,8 Hz, 1H), 7,10 (s, 1H), 6,95 (s, 1H), 5,20 (s, 2H), 4,08 (td,J= 12,0, 4,2 Hz, 1H), 4,03 (s, 3H), 3,90 (s, 3H), 3,79 (dt,J= 12,0, 5,1 Hz, 1H), 3,19-3,11 (m, 1H), 2,99 (dt,J= 16,4, 4,5 Hz, 1H); CLEM (IEN): Método 2: Tr = 1,395 m¡n,m/z= 558,1 [M+H]+.
Ejemplo 206 7-((1H-Im¡dazoM-¡l)met¡l)-2-(3-metox¡-8-met¡lqumolm-5-¡l)-5-(1-met¡l-3-(tr¡fluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-¡l)-3,4-dih¡dro¡soqumolm-1(2H)-ona
El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento de acoplamiento de Buchwald descrito para el Ejemplo 2, usando 7-((1H-imidazol-1-il)metil)-5-(1-metil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il)-3,4-dihidroisoquinolin-1(2H)-ona (Intermedio 8) y 5-bromo-3-metoxi-8-metilquinolina (Intermedio 91). RMN 1H (400 MHz, Cloroformo-d) 6 8,73 (d,J= 2,9 Hz, 1H), 8,17 (d,J= 1,8 Hz, 1H), 7,59 (s, 1H), 7,45 (d,J= 7,4 Hz, 1H), 7,40 (s, 1H), 7,37 (d,J= 7,4 Hz, 1H), 7,31 (d,J= 7,4 Hz, 1H), 7,16 (d, 1,9 Hz, 1H), 7,10 (s, 1H), 6,94 (s, 1H), 5,19 (s, 2H), 4,02 (s, 3H), 3,99-3,95 (m, 1H), 3,89 (s, 3H), 3,78-3,72 (m, 1H), 3,15-3,07 (m, 1H), 3,00-2,92 (m, 1H), 2,80 (s, 3H); Método de CLEM 2: >95 %, T<r>= 1,33 min, EM (IEN) 547,0 [M+H]+.
Ejemplo 207 7-((1H-Im¡dazol-1-¡l)met¡l)-2-(6-et¡l-8-metox¡-1,7-naft¡r¡dm-4-¡l)-5-(1-met¡l-3-(tr¡fluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-il)-3,4-d¡h¡dro¡soqumolm-1(2H)-ona
Etapa A. Preparación de 6-etil-2-metox¡p¡rid¡n-3-am¡na.Una mezcla de 4-bromo-2-metoxianilina (1 equiv.), trietilborano (2 equiv.), carbonato de cesio (2 equiv.) y Pd(dppf)Ch (0,05 equiv.) en THF se agitó durante 3 h a 60 °C en atmósfera de Ar en un tubo sellado. La reacción se enfrió a 0 °C y se interrumpió con NaOH ac. al 10 % y H2O2 ac. al 30 %. La mezcla resultante se calentó a 23 °C, se añadió salmuera y la mezcla se extrajo con EtOAc (3 x 20 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO4 y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (Combi-flash Rf, Hex/EtOAc = gradiente del 0-100 % seguido de DCM/MeOH = gradiente del 0-10 %) para proporcionar el compuesto del título. RMN 1H (400 MHz, Cloroformo-d) 66,84 (d,J= 7,6 Hz, 1H), 6,57 (d,J= 7,6 Hz, 1H), 4,00 (s, 3H), 2,65 (c,J= 7,5 Hz, 2H), 1,26 (t,J= 7,5 Hz, 3H).
Etapa B. Preparación de 5-(((6-bromo-2-metox¡p¡r¡dm-3-¡l)ammo)met¡leno)-2,2-d¡met¡M,3-d¡oxano-4,6-d¡ona.A una solución de 6-etil-2-metoxipiridin-3-amina (1 equiv.) y ácido de Meldrum (1,2 equiv.) en EtOH se le añadió ortoformiato de trietilo (1 equiv.). La reacción se agitó a 80 °C durante la noche. La reacción se enfrió a 0 °C, se filtró y se lavó con EtOH frío para producir el compuesto del título.
Etapa C. Preparación de 6-etil-8-metoxi-1,7-naftiridm-4(1H)-ona.Se añadió 5-(((6-bromo-2-metoxipiridin-3-il)amino)metileno)-2,2-dimetil-1,3-dioxano-4,6-diona a Dowtherm A a 260 °C y la mezcla se agitó durante 30 min. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y se añadieron hexanos. La mezcla resultante se filtró y el sólido se lavó con hexanos para producir el compuesto del título. RMN 1H (400 MHz, Cloroformo-d) 67,66 (d,J= 7,4 Hz, 1H), 7,52 (s, 1H), 7,39 (d,J= 7,4 Hz, 1H), 4,12 (s, 3H), 2,87 (c,J= 7,5 Hz, 2H), 1,38 (t,J= 7,5 Hz, 3H).
Etapa D. Preparación de 4-bromo-6-et¡l-8-metoxi-1,7-naft¡r¡d¡na.A una solución de 6-etil-8-metoxi-1,7-naftiridin-4(1H)-ona (1 equiv.) en DMF se le añadió PBr3 (2 equiv.) gota a gota a 0 °C. La mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante la noche. La reacción se interrumpió con hielo y el pH se ajustó a 7 con NaHCO3. El sólido se filtró, se lavó con agua y se secó para producir el compuesto del título. RMN 1H (400 MHz, Cloroformo-d) 68,63 (d,J= 4,6 Hz, 1H), 7,80 (d,J= 4,6 Hz, 1H), 7,31 (s, 1H), 4,22 (s, 3H), 2,80 (c,J= 7,5 Hz, 2H), 1,31 (t,J= 7,5 Hz, 3H).
Etapa E. Preparación de 7-((1H-im¡dazol-1-¡l)met¡l)-2-(6-et¡l-8-metox¡-1,7-naft¡r¡d¡n-4-¡l)-5-(1-met¡l-3-(tr¡fluorometil)-1H-p¡razol-4-¡l)-3,4-d¡h¡dro¡soqu¡nol¡n-1(2H)-ona.Se disolvieron 7-((1H-imidazol-1-il)metil)-5-(1-metil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il)-3,4-dihidroisoquinolin-1(2H)-ona (Intermedio 8, 1,0 equiv.), 4-bromo-6-etil-8-metoxi-1,7-naftiridina (Intermedio 92, 2,0 equiv.), carbonato de cesio (2,0 equiv.), Xantphos (0,2 equiv.) y Pd2(dba)3 (0,1 equiv.) en 1,4-dioxano en atmósfera de Ar. La mezcla de reacción se agitó durante 14 h a 110 °C y después se enfrió a 23 °C. Se añadió salmuera a la mezcla y se extrajo con EtOAc (3 x 50 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO4 y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó mediante HPLC de fase inversa (Phenomenex Gemini C18, gradiente de H2O/CH3CN del 15-85 % de CH3CN, TFA al 0,1 %) seguido de neutralización con NaHCO3 ac. sat. para producir el compuesto del título. RMN 1H (400 MHz, Cloroformo-d) 68,93 (d,J= 4,6 Hz, 1H), 8,15 (s, 1H), 7,59 (s, 1H), 7,47 (d,J= 4,6 Hz, 1H), 7,41 (s, 1H), 7,18 (s, 1H), 7,11 (s, 1H), 6,95 (s, 2H), 5,20 (s, 2H), 4,22 (s, 3H), 4,02 (s, 3H), 4,00-3,96 (m, 1H), 3,84-3,78 (s, 1H), 3,19-3,11 (m, 1H), 3,00-2,94 (m, 1H), 2,81 (c,J = 7,5Hz, 2H), 1,32 (t,J= 7,5 Hz, 3H); Método de CLEM 2: >95 %, Tr = 1,40 min, EM (IEN) 562,0 [M+H]+.
Ejemplo 2087-((1H-Im¡dazol-1-¡l)met¡l)-2-(8-(5,6-d¡h¡dro-[1,2,4]tr¡azolo[4,3-3]p¡razm-7(8H)-¡l)-6-et¡lqumolm-4-¡l)-5-(1-met¡l-3-(tr¡fluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-¡l)-3,4-d¡h¡dro¡soqumolm-1(2W)-ona
El compuesto del título (27 mg, 0,042 mmol, rendimiento del 32 %) se preparó siguiendo el procedimiento de acoplamiento de Buchwald descrito para el Ejemplo 124, usando 7-((1H-imidazol-1-il)metil)-2-(8-bromo-6-etilquinolin-4-il)-5-(1 -metil-3-(trifluorometil)-1 W-pirazol-4-il)-3,4-dihidroisoquinolin-1(2W)-ona (Ejemplo 34, 80 mg, 0,13 mmol) y 5,6,7,8-tetrahidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazina (33 mg, 0,26 mmol, 2 equiv.). Rm N 1H (400 MHz, Cloroformo-d) 68,90 (d,J= 4,6 Hz, 1H), 8,20 (s, 1H), 8,15 (d,J= 1,8 Hz, 1H), 7,58 (s, 1H), 7,41 (s, 1H), 7,36 (d,J= 4,6 Hz, 1H), 7,33 (s, 1H), 7,19 (d,J= 1,9 Hz, 1H), 7,11 (s, 1H), 7,05 (d,J= 1,5 Hz, 1H), 6,95 (s, 1H), 5,20 (s, 2H), 4,80 (s, 2H), 4,39 -4,33 (m, 1H), 4,27 -4,14 (m, 2H), 4,03 (s, 3H), 4,00 -3,90 (m, 2H), 3,82 (dt,J= 12,8, 5,3 Hz, 1H), 3,20 -3,12 (m, 1H), 2,98 (dt,J= 16,4, 4,8 Hz, 1H), 2,76 (c,J= 7,6 Hz, 2H), 1,27 (t,J= 7,6 Hz, 3H); CLEM (IEN): Método 2: Tr = 1,169 min, m/z = 653,1 [M+H]+.
Ejemplo 209 4-(7-((1H-Im¡dazol-1-¡l)met¡l)-5-(1-met¡l-3-(tr¡fluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-¡l)-1-oxo-3,4-d¡h¡dro¡soqumolm-2(1H)-¡l)-6-et¡l-W-(2-(p¡razm-2-carboxam¡do)et¡l)qumolma-8-carboxam¡da
El compuesto del título (41 mg, 57 pmol, 57 %) se preparó siguiendo el procedimiento descrito para el Ejemplo 160, sustituyendo oxazol-2-amina por W-(2-aminoetil)pirazina-2-carboxamida (Intermedio 118, 10 mg, 120 pmol, 1,2 equiv.). RMN 1H (400 MHz, Cloroformo-d) 69,41 (d,J =1,4 Hz, 1H), 8,86 (d,J= 4,7 Hz, 1H), 8,78 (d,J= 2,1 Hz, 1H), 8,73 (d,J= 2,5 Hz, 1H), 8,54 (c,J= 1,3 Hz, 1H), 8,40 (s, 1H), 8,15 (d,J =1,8 Hz, 1H), 7,75 (d,J= 2,0 Hz, 1H), 7,60 (s, 1H), 7,41 (s, 1H), 7,39 (d,J= 4,7 Hz, 1H), 7,20 (d,J= 1,8 Hz, 1H), 7,11 (s, 1H), 6,95 (s, 1H), 5,20 (s, 2H), 4,03 (s, 3H), 3,99 (d,J= 4,2 Hz, 1H), 3,84 (m,J= 7,3 Hz, 5H), 3,17 (c,J= 7,9 Hz, 1H), 2,99 (c,J= 8,1 Hz, 1H), 2,87 (c,J= 7,5 Hz, 2H), 1,31 (t,J= 7,6 Hz, 3H); CLEM (IEN):m/z= 723,2 [M+H]+
Ejemplo 210 7-((1H-Im¡dazol-1-¡l)met¡l)-2-(6-et¡l-8-(4-(2-metox¡et¡l)p¡perazm-1-¡l)qumolm-4-¡l)-5-(1-met¡l-3-(tr¡fluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-¡l)-3,4-d¡h¡dro¡soqumolm-1(2H)-ona
El compuesto del título (50 mg, 0,075 mmol, rendimiento del 57 %) se preparó siguiendo el procedimiento de acoplamiento de Buchwald descrito para el Ejemplo 124, usando 7-((1H-imidazol-1-il)metil)-2-(8-bromo-6-etilquinolin-4-il)-5-(1-metil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il)-3,4-dihidroisoquinolin-1(2H)-ona (Ejemplo 34, 80 mg, 0,13 mmol), 1-(2-metoxietil)piperazina (38 mg, 0,26 mmol, 2 equiv.) y carbonato de cesio (43 mg, 0,13 mmol, 1 equiv.). RMN 1H (400 MHz, Cloroformo-d) 68,87 (d,J= 4,6 Hz, 1H), 8,16 (d,J= 1,8 Hz, 1H), 7,57 (s, 1H), 7,40 (s, 1H), 7,28 (d,J= 4,6 Hz, 1H), 7,23 (s, 1H), 7,16 (d,J= 1,8 Hz, 1H), 7,10 (s, 1H), 7,03 (d,J= 1,4 Hz, 1H), 6,95 (s, 1H), 5,20 (s, 2H), 4,02 (s, 3H), 3,95 (td,J= 11,6, 4,4 Hz, 1H), 3,80 (dt,J= 12,0, 5,3 Hz, 1H), 3,60 (t,J= 5,6 Hz, 2H), 3,56 (s a, 2H), 3,39 (s, 3H), 3,36 (s a, 2H), 3,18 - 3,10 (m, 1H), 2,95 (dt,J= 16,8, 5,0 Hz, 1H), 2,87 (s a, 4H), 2,76 (c,J= 7,5 Hz, 2H), 2,73 (t,J= 5,7 Hz, 2H), 1,27 (t,J= 7,6 Hz, 3H); CLEM (IEN): Método 2: T<r>= 1,112 min,m/z= 673,0 [M+H]+.
Ejemplo 211 7-((1H-¡m¡dazoM-¡l)met¡l)-2-(3-et¡M,7-naft¡r¡dm-5-¡l)-5-(1-met¡l-3-(tr¡fluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-¡l)-3,4-dihidroisoqumolm-1(2H)-ona
El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento de acoplamiento de Buchwald descrito para el Ejemplo 2, usando 7-((1H-imidazol-1-il)metil)-5-(1-metil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il)-3,4-dihidroisoquinolin-1(2H)-ona (Intermedio 8) y 5-bromo-3-etil-1,7-naftiridina (intermedio 93). RMN 1H (400 MHz, Cloroformo-d) 6 9,47 (s, 1H), 8,94 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 8,57 (s, 1H), 8,16 (d,J= 1,9 Hz, 1H), 7,84 (d,J= 1,1 Hz, 1H), 7,71 (s, 1H), 7,42 (s, 1H), 7,21 (d,J= 1,9 Hz, 1H), 7,14 (s, 1H), 6,98 (s a, 1H), 5,24 (s, 2H), 4,11-4,06 (m, 1H), 4,03 (s, 3H), 3,87-3,81 (m, 1H), 3,17-3,09 (m, 1H), 3,07-2,99 (m, 1H), 2,89 (c,J= 7,6 Hz, 2H), 1,35 (t,J= 7,6 Hz, 3H); Método de CLEM 2: >95%, T<r>= 1,28 min, EM (IEN) 532,0 [M+H]+.
Ejemplo 212 4-(7-((1H-Im¡dazol-1-¡l)met¡l)-5-(1-met¡l-3-(tr¡fluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-¡l)-1-oxo-3,4-d¡h¡dro¡soqumolm-2(1H)-¡l)-N-(2-acetam¡doet¡l)-6-et¡lqumolma-8-carboxam¡da
El compuesto del título (51 mg, 77 pmol, 77 %) se preparó siguiendo el procedimiento descrito para el Ejemplo 160, sustituyendo oxazol-2-amina por W-(2-aminoetil)acetamida (Intermedio 119, 20 mg, 200 pmol, 2,0 equiv.). RMN 1H (400 MHz, Cloroformo-d) 68,94 (d,J= 4,7 Hz, 1H), 8,76 (d,J= 2,0 Hz, 1H), 8,16 (d,J= 1,9 Hz, 1H), 7,77 (s, 1H), 7,59 (s, 1H), 7,41 (d,J= 2,9 Hz, 2H), 7,20 (s, 1H), 7,10 (s, 1H), 6,94 (s, 1H), 6,68 (s, 1H), 5,19 (s, 2H), 4,03 (m, 4H), 3,80 (m,J= 6,1 Hz, 3H), 3,58 (m,J= 3,5 Hz, 2H), 3,18 (m,J= 5,6Hz, 1H), 3,00 (m,J= 5,2 Hz, 1H), 2,88 (c,J= 8,0 Hz, 2H), 2,00 (s, 3H), 1,32 (t,J= 7,3 Hz, 3H).; CLEM (IEN): m/z = 659,2 [M+H]+
Ejemplo 213 4-(7-((1H-¡m¡dazol-1-¡l)met¡l)-5-(1-met¡l-3-(tr¡fluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-¡l)-1-oxo-3,4-d¡h¡dro¡soqumolm-2(1H)-¡l)-6-et¡l-W-(2-(¡somcotmam¡do)et¡l)qumolma-8-carboxam¡da
El compuesto del título (45 mg, 62 pmol, 62 %) se preparó siguiendo el procedimiento descrito para el Ejemplo 160, sustituyendo oxazol-2-amina por W-(2-aminoetil)isonicotinamida (Intermedio 120, 33 mg, 200 pmol, 2,0 equiv.). RMN 1H (400 MHz, Cloroformo-d) 68,91 (d,J= 4,7 Hz, 1H), 8,80 (d,J= 2,0 Hz, 1H), 8,74 (d,J= 6,0 Hz, 2H), 8,42 (s, 1H), 8,15 (d,J =1,7 Hz, 1H), 7,79 (d,J= 1,8 Hz, 1H), 7,75 (c,J= 2,0 Hz, 2H), 7,60 (s, 1H), 7,42 (d,J= 4,7 Hz, 2H), 7,20 (s, 1H), 7,11 (s, 1H), 6,95 (s, 1H), 5,19 (s, 2H), 4,03 (s, 3H), 3,88 (m,J= 7,2 Hz, 6 H), 3,18 (m,J= 5,4 Hz, 1H), 2,99 (m,J= 5,1 Hz, 1H), 2,89 (c,J= 7,5 Hz, 2H), 1,33 (t,J= 7,6 Hz, 3H); CLEM (IEN):m/z= 722,2 [M+H]+
Ejemplo 214 7-((1H-Im¡dazoM-¡l)met¡l)-2-(3-metox¡-1,7-naft¡r¡dm-5-¡l)-5-(1-met¡l-3-(tr¡fluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-¡l)-3,4-d¡h¡dro¡soqumolm-1(2H)-ona
El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento de acoplamiento de Buchwald descrito para el Ejemplo 2, usando 7-((1H-imidazol-1-il)metil)-5-(1-metil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il)-3,4-dihidroisoquinolin-1(2H)-ona (Intermedio 8) y 5-bromo-3-metoxi-1,7-naftiridina (intermedio 94). RMN 1H (400 MHz, Cloroformo-d) 6 9,39 (s, 1H), 8,77 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 8,54 (s, 1H), 8,15 (d,J= 1,9 Hz, 1H), 7,64-7,63 (m, 1H), 7,42 (s, 1H), 7,20 (d,J= 1,9 Hz, 1H), 7,17 (d,J= 2,7 Hz, 1H), 7,11 (s, 1H), 6,98 (s a, 1H), 5,21 (s, 2H), 4,11-4,06 (m, 1H), 4,03 (s, 3H), 3,93 (s, 3H), 3,85 3,79 (m, 1H), 3,14-3,00 (m, 2H); Método de CLEM 2: >95 %, Tr = 1,18 min, EM (IEN) 534,0 [M+H]+.
Ejemplo 215 7-((1H-Im¡dazol-1-¡l)met¡l)-2-(6-et¡l-8-(4-(oxetan-3-¡l)p¡perazm-1-¡l)qumolm-4-¡l)-5-(1-met¡l-3-(tr¡fluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-¡l)-3,4-d¡h¡dro¡soqumolm-1(2H)-ona
El compuesto del título (58 mg, 0,087 mmol, rendimiento del 66 %) se preparó siguiendo el procedimiento de acoplamiento de Buchwald descrito para el Ejemplo 124, usando 7-((1H-imidazol-1-il)metil)-2-(8-bromo-6-etilquinolin-4-il)-5-(1 -metil-3-(trifluorometil)-1 W-pirazol-4-il)-3,4-dihidroisoquinolin-1(2W)-ona (Ejemplo 34, 80 mg, 0,13 mmol), 1-(oxetan-3-il)piperazina (37 mg, 0,26 mmol, 2 equiv.) y carabonato de cesio (43 mg, 0,13 mmol, 1 equiv.). RMN 1H (400 MHz, Cloroformo-d) 6 8,86 (d,J= 4,5 Hz, 1H), 8,16 (d,J= 1,8 Hz, 1H), 7,57 (s, 1H), 7,40 (s, 1H), 7,30 (d,J= 4,6 Hz, 1H), 7,25 (s, 1H), 7,17 (d,J= 1,8 Hz, 1H), 7,10 (s, 1H), 7,04 (d,J= 1,4 Hz, 1H), 6,95 (s, 1H), 5,20 (s, 2H), 4,74 -4,69 (m, 4H), 4,02 (s, 3H), 3,95 (td,J= 11,2, 4,3 Hz, 1H), 3,80 (dt,J= 12,4, 5,4 Hz, 1H), 3,67 (p,J= 6,5 Hz, 1H), 3,56 (s a, 2H), 3,37 (s a, 2H), 3,18 -3,10 (m, 1H), 2,95 (dt,J= 16,5, 4,9 Hz, 1H), 2,77 (c,J= 7,5 Hz, 2H), 2,71 (s a, 4H), 1,28 (t,J =7,6 Hz, 3H); CLEM (IEN): Método 2: Tr = 1,169 min, m/z = 653,1 [M+H]+.
Ejemplo 216 W-(2-(4-(7-((1H-Im¡dazol-1-¡l)met¡l)-5-(1-met¡l-3-(tr¡fluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-¡l)-1-oxo-3,4-d¡h¡dro¡soqumolm-2(1H)-¡l)-6-et¡lqumolma-8-carboxam¡do)et¡l)t¡azol-4-carboxam¡da
El compuesto del título (42 mg, 58 pmol, 58 %) se preparó siguiendo el procedimiento descrito para el Ejemplo 160, sustituyendo oxazol-2-amina por W-(2-aminoetil)tiazol-4-carboxamida (Intermedio 121, 34 mg, 200 pmol, 2,0 equiv.). RMN 1H (400 MHz, Cloroformo-d) 68,87 (d,J= 4,7 Hz, 1H), 8,79 (d,J= 2,0 Hz, 1H), 8,76 (d,J= 2,1 Hz, 1H), 8,18 (d,J= 2,1 Hz, 1H), 8,15 (s, 1H), 7,98 (s, 1H), 7,75 (s, 1H), 7,61 (s, 1H), 7,42 (s, 1H), 7,38 (d,J= 4,7 Hz, 1H), 7,20 (s, 1H), 7,11 (s, 1H), 6,96 (s, 1H), 5,20 (s, 2H), 4,03 (s, 3H), 3,99 (t,J= 7,7 Hz, 1H), 3,82 (m,J= 6,4 Hz, 5H), 3,18 (c,J= 9,4 Hz, 1H), 2,99 (c,J= 8,1 Hz, 1H), 2,87 (c,J= 7,2 Hz, 2H), 1,31 (t,J= 7,0 Hz, 3H); CLEM (IEN):m/z= 728,2 [M+H]+.
Ejemplo 217 4-(7-((1H-Im¡dazoM-¡l)met¡l)-5-(1-met¡l-3-(tr¡fluoromet¡l)-1-H-p¡razol-4-¡l)-1-oxo-3,4-d¡h¡dro¡soqumolm-2(1H)-¡l)-W-(azet¡dm-3-¡lmet¡l)-6-et¡lqumolma-8-carboxam¡da
El compuesto del título (252 mg, 392 pmol, 71 %) se preparó siguiendo el procedimiento descrito para el Intermedio 118 Etapas A y B, usando ácido 4-(7-((1H-imidazol-1-il)metil)-5-(1-metil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il)-1-oxo-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il)-6-etilquinolina-8-carboxílico (Ejemplo 92, 216 mg, 0,55 mmol, 1,0 equiv.) y 3-(aminometil)azetidin-1-carboxilato de ferc-butilo (205 mg, 1,10 mmol, 2,0 equiv.). CLEM (IEN):m/z= 643,2 [M+H]+.
Ejemplo 218 4-(7-((1H-Im¡dazol-1-¡l)met¡l)-5-(1-met¡l-3-(tr¡fluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-¡l)-1-oxo-3,4-d¡h¡dro¡soqumolm-2(1H)-¡l)-N-((1-acet¡lazet¡dm-3-¡l)met¡l)-6-et¡lqumolma-8-carboxam¡da
El compuesto del título (32 mg, 47 pmol, 47 %) se preparó siguiendo el procedimiento descrito para el Ejemplo 160, utilizando 4-(7-((1H-Imidazol-1-il)metil)-5-(1-metil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il)-1-oxo-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il)-W-(azetidin-3-ilmetil)-6-etilquinolina-8-carboxamida (Ejemplo 217, 64,3 mg, 100 pmol, 1,0 equiv.) y ácido acético (12 mg, 200 pmol, 2,0 equiv.). RMN 1H (400 MHz, Cloroformo-d) 68,92 (c,J= 2,0 Hz, 1H), 8,78 (d,J= 2,0 Hz, 1H), 8,16 (d,J= 1,7 Hz, 1H), 7,77 (d,J= 1,6 Hz, 1H), 7,63 (s, 1H), 7,42 (s, 1H), 7,41 (s, 1H), 7,21 (s, 1H), 7,12 (s, 1H), 6,96 (s, 1H), 5,21 (s, 2H), 4,24 (m,J= 4,2 Hz, 1H), 4,15 (m,J= 4,4 Hz, 1H), 4,03 (s, 3H), 4,01 (t,J= 4,1 Hz, 2H), 3,84 (m,J = 5,4Hz, 4H), 3,18 (m,J = 5,4Hz, 1H), 3,02 (m,J = 5,5Hz, 1H), 2,87 (c,J = 7,5Hz, 2H), 1,84 (d,J =10,5 Hz, 3H), 1,32 (t,J= 7,6 Hz, 3H); CLEM (IEN):m/z= 685,2 [M+H]+.
Ejemplo 219 4-(7-((1H-Im¡dazol-1-¡l)met¡l)-5-(1-met¡l-3-(tr¡fluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-¡l)-1-oxo-3,4-d¡h¡dro¡soqumolm-2(1H)-M)-6-et¡l-W-((1-¡somcotmo¡lazet¡dm-3-¡l)met¡l)qumolma-8-carboxam¡da
El compuesto del título (32 mg, 43 |jmol, 43 %) se preparó siguiendo el procedimiento descrito para el Ejemplo 160, utilizando 4-(7-((1H-Imidazol-1-il)metil)-5-(1-metil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il)-1-oxo-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il)-W-(azetidin-3-ilmetil)-6-etilquinolina-8-carboxamida (Ejemplo 217, 64,3 mg, 100jm ol, 1,0 equiv.) y ácido isonicotínico (25 mg, 200 jmol, 2,0 equiv.). RMN 1H (400 MHz, Cloroformo-d) 68,90 (c,J= 2,4 Hz, 1H), 8,76 (d,J= 2,0 Hz, 1H), 8,67 (t,J= 6,0 Hz, 2H), 8,15 (s, 1H), 7,77 (d,J= 1,7 Hz, 1H), 7,60 (s, 1H), 7,41 (d,J= 4,8 Hz, 4H), 7,21 (s, 1H), 7,11 (s, 1H), 6,96 (s, 1H), 5,21 (s, 2H), 4,39 (m,J= 7,2 Hz, 2H), 4,17 (m,J= 6,7 Hz, 2H), 4,03 (m, 4H), 3,85 (m,J= 6,1 Hz, 3H), 3,18 (m,J= 5,3 Hz, 2H), 3,00 (m,J= 5,0 Hz, 1H), 2,87 (c,J= 7,5 Hz, 2H), 1,32 (t,J= 7,6 Hz, 3H); CLEM (IEN):m/z= 748,2 [M+H]+.
Ejemplo 220 4-(7-((1H-Im¡dazol-1-¡l)met¡l)-5-(1-met¡l-3-(tr¡fluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-¡l)-1-oxo-3,4-d¡h¡dro¡soqumolm-2(1H)-¡l)-6-et¡l-W-((1-(t¡azol-4-carboml)azet¡dm-3-¡l)met¡l)qumolma-8-carboxam¡da
El compuesto del título (45 mg, 60 jmol, 60 %) se preparó siguiendo el procedimiento descrito para el Ejemplo 160, utilizando 4-(7-((1H-Imidazol-1-il)metil)-5-(1-metil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il)-1-oxo-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il)-W-(azetidin-3-ilmetil)-6-etilquinolina-8-carboxamida (Ejemplo 217, 64,3 mg, 100 jmol, 1,0 equiv.) y ácido tiazol-4-carboxílico (26 mg, 200 jmol, 2,0 equiv.). RMN 1H (400 MHz, Cloroformo-d) 6 8,88 (c,J= 6,7 Hz, 1H), 8,78 (d,J= 2,0 Hz, 1H), 8,75 (c,J= 2,1 Hz, 1H), 8,18 (d,J =2,2 Hz, 1H), 8,15 (s, 1H), 7,75 (s, 1H), 7,61 (s, 1H), 7,42 (s, 1H), 7,39 (c,J= 4,3 Hz, 1H), 7,20 (d,J= 1,4 Hz, 1H), 7,11 (s, 1H), 6,96 (s, 1H), 5,20 (s, 2H), 4,79 (t,J= 9,2 Hz, 1H), 4,53 (m,J= 5,0 Hz, 1H), 4,36 (m,J= 4,8 Hz, 1H), 4,11 (c,J= 5,3 Hz, 1H), 4,03 (s, 3H), 3,98 (t,J= 4,1 Hz, 1H), 3,87 (m,J= 6,1 Hz, 3H), 3,18 (m,J= 6,5 Hz, 2H), 2,99 (m,J= 5,1 Hz, 1H), 2,87 (c,J= 7,5 Hz, 2H), 1,31 (t,J= 7,6 Hz, 3H); CLEM (IEN):m/z= 754,2 [M+H]+.
Ejemplo 221 7-((2-Ammo-1H-¡m¡dazol-1-¡l)met¡l)-2-(3-metox¡-7-met¡lqumolm-5-¡l)-5-(1-met¡l-3-(tr¡fluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-¡l)-3,4-d¡h¡dro¡soqumolm-1(2H)-ona
Etapa A. Preparac¡ón de 2-(3-metox¡-7-met¡lqumolm-5-¡l)-5-(1-met¡l-3-(tr¡fluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-¡l)-7-((2-mtro-1H-¡m¡dazoM-¡l)met¡l)-3,4-d¡h¡dro¡soqumolm-1(2H)-ona.El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento de acoplamiento de Buchwald descrito para el Ejemplo 2, usando 5-(1-metil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il)-7-((2-nitro-1H-imidazol-1-il)metil)-3,4-dihidroisoquinolin-1(2H)-ona (Intermedio 83) y 5-bromo-3-metox¡-7-metilquinolina (Intermedio 90).
Etapa B. Preparac¡ón de 7-((2-am¡no-1H-¡m¡dazol-1-¡l)met¡l)-2-(3-metox¡-7-met¡lqu¡nol¡n-5-¡l)-5-(1-met¡l-3-(tr¡fluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-¡l)-3,4-d¡h¡dro¡soqumolm-1(2H)-ona.El compuesto del título se sintetizó a partir de 2-(3-metoxi-7-metilquinolin-5-il)-5-(1-metil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il)-7-((2-nitro-1H-imidazol-1-il)metil)-3,4-dihidroisoquinolin-1(2H)-ona de acuerdo con el método de hidrogenación encontrado en el Ejemplo 121. RMN 1H (400 MHz, Cloroformo-d) 68,65 (d,J= 2,9 Hz, 1H), 8,14 (d,J= 1,7 Hz, 1H), 7,84 (s, 1H), 7,49 (s, 1H), 7,33 (d,J= 1,3 Hz, 1H), 7,27 (s, 1H), 7,20 (d,J= 1,7 Hz, 1H), 6,60 (d,J= 1,8 Hz, 1H), 6,51 (d,J= 1,8 Hz, 1H), 4,98 (s, 2H), 4,03 (s, 3H), 4,01-3,96 (m, 1H), 3,87 (s, 3H), 3,73-3,73 (m, 1H), 3,16-3,08 (m, 1H), 3,01-2,94 (m, 1H), 2,53 (s, 3H); Método de CLEM 2: >95 %, T<r>= 1,32 min, EM (IEN) 562,0 [M+H]+.
Ejemplo 222 4-(7-((1H-Im¡dazol-1-¡l)met¡l)-5-(1-met¡l-3-(tr¡fluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-¡l)-1-oxo-3,4-d¡h¡dro¡soqumolm-2(1H)-¡l)-W-(azet¡dm-3-¡l)-6-et¡lqumolma-8-carboxam¡da
El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento descrito para el Intermedio 118 Etapa A y B, usando ácido 4-(7-((1H-imidazol-1-il)metil)-5-(1-metil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il)-1-oxo-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il)-6-etilquinolina-8-carboxílico (Ejemplo 92) y 3-aminoazetidin-1-carboxilato de ferc-butilo. CLEM (IEN):m/z= 629,2 [M+H]+.
Ejemplo 223 4-(7-((1H-Im¡dazol-1-¡l)met¡l)-5-(1-met¡l-3-(tr¡fluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-¡l)-1-oxo-3,4-d¡h¡dro¡soqumolm-2(1H)-¡l)-6-et¡l-W-(1-(tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-carboml)azet¡dm-3-¡l)qumolma-8-carboxam¡da
El compuesto del título (19 mg, 26 pmol, 33 %) se preparó siguiendo el procedimiento descrito para el Ejemplo 160, utilizando 4-(7-((1H-imidazol-1-il)metil)-5-(1-metil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il)-1-oxo-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il)-N-(azetidin-3-il)-6-etilquinolina-8-carboxamida (Ejemplo 222, 72 mg, 0,12 mmol) y ácido tetrahidro-2H-piran-4-carboxílico (10 mg, 77 pmol). RMN 1H (400 MHz, MeOD) 89,08 (c,J= 3,0 Hz, 2H), 8,55 (d, iJ = 1,9 Hz, 1H), 8,14 (d,J =1,9 Hz, 1H), 7,95 (d,J= 1,8 Hz, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,77 (d,J= 5,2 Hz, 1H), 7,64 (t,J= 1,7 Hz, 1H), 7,58 (t,J= 1,7 Hz, 2H), 5,55 (s, 2H), 4,67 (t,J= 8,5 Hz, 1H), 4,37(m, J =6,0 Hz, 2H), 4,20(m, J =5,3 Hz, 1H), 4,09 (c,J= 5,3 Hz, 1H), 3,99 (s, 3H), 3,93 (m,J =3,6 Hz, 3H), 3,44 (m,J =3,3 Hz, 2H), 3,24 (m, 2H), 3,05 (c,J= 5,6 Hz, 1H), 2,87 (c,J= 7,5 Hz, 2H), 2,59 (m,J= 5,6 Hz, 1H), 1,72 (m,J= 5,9 Hz, 2H), 1,61 (t,J= 6,6 Hz, 2H), 1,28 (t,J =7,6 Hz, 3H); CLEM (IEN):m/z= 742,0 [M+H]+.
Ejemplo 224 4-(7-((1H-¡m¡dazol-1-¡l)met¡l)-5-(1-met¡l-3-(tr¡fluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-¡l)-1-oxo-3,4-d¡h¡dro¡soqumolm-2(1H)-¡l)-W-(azet¡dm-3-¡l)-6-metox¡qumolma-8-carboxam¡da
El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento descrito para el Intermedio 118 Etapa A y B, usando ácido 4-(7-((1H-Imidazol-1-il)metil)-5-(1-metil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il)-1-oxo-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il)-6-metoxiquinolina-8-carboxílico (Ejemplo 40) y 3-aminoazetidin-1-carboxilato de ferc-butilo. CLEM (IEN):m/z= 631,2 [M+H]+.
Ejemplo 225 4-(7-((1H-Im¡dazol-1-¡l)met¡l)-5-(1-met¡l-3-(tr¡fluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-¡l)-1-oxo-3,4-d¡h¡dro¡soqumolm-2(1H)-¡l)-6-et¡l-W-(1-¡somcotmo¡lazet¡dm-3-¡l)qumolma-8-carboxam¡da
El compuesto del título (15 mg, 20 pmol, 25 %) se preparó siguiendo el procedimiento descrito para el Ejemplo 160, utilizando 4-(7-((1H-imidazol-1-il)metil)-5-(1-metil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il)-1-oxo-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il)-N-(azetidin-3-il)-6-etilquinolina-8-carboxamida (Ejemplo 222, 77 mg, 0,12 mmol) y ácido isonicotínico (10 mg, 81 pmol). RMN 1H (400 MHz, MeOD) 89,10 (s, 1H), 9,07 (d,J= 5,0 Hz, 1H), 8,85 (d,J= 5,6 Hz, 2H), 8,57 (d,J= 1,9 Hz, 1H), 8,15 (d,J= 1,4 Hz, 1H), 8,01 (d,J= 5,1 Hz, 2H), 7,93 (s, 1H), 7,87 (s, 1H), 7,73 (d,J= 4,8 Hz, 1H), 7,65 (t,J= 1,7 Hz, 1H), 7,59 (c,J= 1,8 Hz, 2H), 5,56 (s, 2H), 4,98 (m,J= 5,4 Hz, 1H), 4,77 (t,J= 8,7 Hz, 1H), 4,66 (t,J= 9,6 Hz, 1H), 4,57 (c,J= 4,9 Hz, 1H), 4,39 (c,J= 5,5 Hz, 1H), 4,18 (c,J= 7,6 Hz, 1H), 4,01 (s, 3H), 3,94 (c,J= 5,6 Hz, 1H), 3,25 (d,J = 5,0 Hz,1H), 3,06 (m,J = 5,2 Hz,1H), 2,87 (c,J = 7,6 Hz,2H), 1,29 (t,J = 8,0 Hz,3H); CLEM (IEN):m/z= 735,0 [M+H]+.
Ejemplo 226 4-(7-((1H-Im¡dazol-1-¡l)met¡l)-5-(1-met¡l-3-(tr¡fluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-¡l)-1-oxo-3,4-d¡h¡dro¡soqumolm-2(1H)-¡l)-W-(l-acet¡lazet¡dm-3-¡l)-6-metox¡qumolma-8-carboxam¡da
El compuesto del título (25 mg, 37 |jmol, 37 %) se preparó siguiendo el procedimiento descrito para el Ejemplo 160, utilizando 4-(7-((1H-imidazol-1-il)metil)-5-(1-metil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il)-1-oxo-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il)-W-(azetidin-3-il)-6-metoxiquinolina-8-carboxamida (Ejemplo 224, 95 mg, 0,15 mmol) y ácido acético (6,0 mg, 5,7 jl, 0,10 mmol). RMN 1H (400 MHz, Cloroformo-d) 68,87 (d,J= 4,6 Hz, 1H), 8,56 (d,J= 2,8 Hz, 1H), 8,15 (s, 1H), 7,58 (s, 1H), 7,45 (d,J= 5,5 Hz, 2H), 7,29 (d,J= 3,2 Hz, 1H), 7,22 (s, 1H), 7,11 (s, 1H), 6,96 (s, 1H), 5,21 (s, 2H), 4,96 (m,J= 6,3 Hz, 1H), 4,60 (t,J= 8,1 Hz, 1H), 4,48 (t,J= 9,1 Hz, 1H), 4,14 (m,J= 5,4 Hz, 3H), 4,04 (s, 3H), 3,93 (s, 3H), 3,85 (c,J= 11,7 Hz, 1H), 3,18 (m,J= 5,4 Hz, 1H), 3,01 (t,J= 8,2 Hz, 1H), 1,94 (d,J= 5,5 Hz, 3H); CLEM (IEN):m/z= 674,0 [M+H]+.
Ejemplo 227 4-(7-((1H-Im¡dazol-1-¡l)met¡l)-5-(1-met¡l-3-(tr¡fluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-¡l)-1-oxo-3,4-d¡h¡dro¡soqumolm-2(1H)-¡l)-6-metox¡-W-(1-(t¡azol-4-carboml)azet¡dm-3-¡l)qumolma-8-carboxam¡da
El compuesto del título (28 mg, 38 jmol, 49 %) se preparó siguiendo el procedimiento descrito para el Ejemplo 160, utilizando 4-(7-((1H-imidazol-1-il)metil)-5-(1-metil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il)-1-oxo-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il)-W-(azetidin-3-il)-6-metoxiquinolina-8-carboxamida (Ejemplo 224, 73 mg, 0,12 mmol) y ácido tiazol-4-carboxílico (10 mg, 77 jmol). RMN 1H (400 MHz, Cloroformo-d) 68,85 (d,J= 4,7 Hz, 1H), 8,77 (c,J= 3,1 Hz, 1H), 8,57 (d,J= 3,0 Hz, 1H), 8,24 (d,J= 2,2 Hz, 1H), 8,14 (s, 1H), 7,57 (s, 1H), 7,42 (d,J= 4,5 Hz, 1H), 7,27 (d,J= 3,6Hz, 1H), 7,20 (s, 1H), 7,10 (s, 1H), 6,95 (s, 1H), 5,20 (s, 2H), 5,10 (m,J= 5,3 Hz, 2H), 4,69 (c,J= 6,4 Hz, 2H), 4,29 (m,J= 5,4 Hz, 1H), 4,05 (m,J= 4,2 Hz, 4H), 3,99 - 3,92 (s, 3H), 3,81 (m,J= 5,6 Hz, 1H), 3,17 (m,J= 5,4 Hz, 1H), 2,99 (m,J =5,1 Hz, 1H); CLEM (IEN):m/z= 742,8 [M+H]+.
Ejemplo 228 4-(7-((1H-Im¡dazol-1-¡l)met¡l)-5-(1-met¡l-3-(tr¡fluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-¡l)-1-oxo-3,4-d¡h¡dro¡soqumolm-2(1H)-¡l)-6-et¡l-W-(1-(t¡azol-4-carboml)azet¡dm-3-¡l)qumolma-8-carboxam¡da
El compuesto del título (19 mg, 26 jmol, 33 %) se preparó siguiendo el procedimiento descrito para el Ejemplo 160, utilizando 4-(7-((1H-imidazol-1-il)metil)-5-(1-metil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il)-1-oxo-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il)-W-(azetidin-3-il)-6-etilquinolina-8-carboxamida (Ejemplo 222, 73 mg, 0,12 mmol) y ácido tiazol-4-carboxílico (10 mg, 77 jmol). RMN 1H (400 MHz, MeOD) 69,07 (d,J= 5,4 Hz, 1H), 9,04 (s, 1H), 8,97 (d,J= 2,0 Hz, 1H), 8,55 (d,J= 1,8 Hz, 1H), 8,26 (d,J= 2,0 Hz, 1H), 8,14 (d,J= 1,8 Hz, 1H), 7,98 (d,J= 1,6 Hz, 1H), 7,84 (s, 1H), 7,82 (d,J= 5,4 Hz, 1H), 7,62 (t,J= 1,7 Hz, 1H), 7,56 (c,J= 1,7 Hz, 2H), 5,53 (s, 2H), 5,07 (c,J= 6,2 Hz, 1H), 4,93 (m,J= 3,0 Hz, 1H), 4,74 (c,J= 5,4 Hz, 1H), 4,57 (t,J =9,4 Hz, 1H), 4,23 (m,J =5,8 Hz, 2H), 3,98 (s, 3H), 3,95 (t,J= 6,1 Hz, 1H), 3,30 (d,J =11,6 Hz, 1H), 3,03 (d,J= 16,6 Hz, 1H), 2,87 (c,J= 7,5 Hz, 2H), 1,28 (t,J= 7,5 Hz, 3H); CLEM (IEN):m/z= 740,8 [M+H]+.
Ejemplo 229 4-(7-((1H-Im¡dazol-1-¡l)met¡l)-5-(1-met¡l-3-(tr¡fluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-¡l)-1-oxo-3,4-d¡h¡dro¡soqumolm-2(1H)-il)-6-metox¡-W-(1-(tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-carboml)azet¡dm-3-¡l)qumolma-8-carboxamida
El compuesto del título (24 mg, 32 |jmol, 42%) sepreparó siguiendo el procedimiento descrito para el Ejemplo 160, utilizando 4-(7-((1H-imidazol-1-il)metil)-5-(1-metil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il)-1-oxo-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il)-W-(azetidin-3-il)-6-metoxiquinolina-8-carboxamida (Ejemplo 224, 73 mg, 0,12 mmol) y ácido tetrahidro-2H-piran-4-carboxílico (10 mg, 77 jmol). CLEM (IEN): m/z = 743,0 [M+H]+.
Ejemplo 230 7-((1H-Im¡dazol-1-¡l)met¡l)-2-(8-ammo-6-et¡lqumolm-4-¡l)-5-(1-met¡l-3-(tr¡fluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-¡l)-3,4-dihidro¡soqumolm-1(2H)-ona
El compuesto del título (70 mg, 0,13 mmol, 92 %) se preparó siguiendo el procedimiento descrito para el Ejemplo 177, usando (4-(7-((1H-imidazol-1-il)metil)-5-(1-metil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il)-1-oxo-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il)-6-etilquinolin-8-il)carbamato de ferc-butilo (90 mg, 0,14 mmol). RMN 1H (400 m Hz , CDCl3).1H (400 MHz, Cloroformod) 88,74 (d,J= 4,5 Hz, 1H), 8,18(d, J= 1,8 Hz, 1H), 7,62 (s, 1H), 7,41 (s, 1H), 7,30 (d,J= 4,5 Hz, 1H), 7,17 (d,J= 1,8 Hz, 1H), 7,11 (s, 1H), 6,94 (d,J= 10,4 Hz, 2H), 6,84 (d,J =1,5 Hz, 1H), 5,19 (s, 2H), 4,02 (s, 3H), 3,88 (m,J= 6,1 Hz, 2H), 3,14 (m,J =5,3 Hz, 1H), 2,95 (m,J =5,2 Hz, 1H), 2,69 (c,J= 7,5 Hz, 2H), 1,25 (t,J =7,6 Hz, 3H); CLEM (IEN):m/z= 546,4 [M+H]+.
Ejemplo 231 W-(4-(7-((1H-Im¡dazoM-¡l)met¡l)-5-(1-met¡l-3-(tr¡fluoromet¡l)-1-H-p¡razol-4-¡l)-1-oxo-3,4-d¡h¡dro¡soqumolm-2(1H)-¡l)-6-etilqumolm-8-¡l)acetam¡da
El compuesto del título (21 mg, 36 jmol, 50 %) se preparó siguiendo el procedimiento descrito para el Ejemplo 160, utilizando 7-((1H-imidazol-1-il)metil)-2-(8-amino-6-etilquinolin-4-il)-5-(1-metil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il)-3,4-dihidroisoquinolin-1(2H)-ona (Ejemplo 230, 40 mg, 0,70 jm ol) y ácido acético (20 mg, 0,4 mmol). RMN 1H (400 MHz, Cloroformo-d) 89,79 (s, 1H), 8,79 (d,J= 4,6 Hz, 1H), 8,72 (d,J =1,1 Hz, 1H), 8,17 (d,J= 1,6 Hz, 1H), 7,63 (s, 1H), 7,42 (s, 1H), 7,38 (d,J= 4,6 Hz, 1H), 7,27 (s, 1H), 7,19 (d,J= 1,5 Hz, 1H), 7,11 (s, 1H), 6,96 (s, 1H), 5,20 (s, 2H), 4,03 (s, 1H), 3,97 (m,J= 5,5 Hz, 1H), 3,83 (m,J= 5,7 Hz, 1H), 3,17 (m,J= 5,4 Hz, 1H), 2,97 (m,J= 5,2 Hz, 1H), 2,80 (c,J= 7,5 Hz, 2H), 2,35 (s, 3H), 1,29 (t,J= 7,6 Hz, 3H); CLEM (IEN):m/z= 588,4 [M+H]+.
Ejemplo 232 7-((1H-Imidazol-1-il)metil)-2-(6-etil-8-(1-metiMH-pirazol-4-il)qumolm-4-il)-5-(1-metil-3-(tr¡fluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-¡l)-3,4-d¡h¡dro¡soqumolm-1(2H)-ona
Una mezcla de solución ac. 2,0 M de carbonato de sodio (246 jl, 492 jmol, 3,0 equiv.), 7-((1H-imidazol-1-il)metil)-2-(8-bromo-6-etilquinolin-4-il)-5-(1-metil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il)-3,4-dihidroisoquinolin-1(2H)-ona (Ejemplo 34, 100 mg, 164 jmol, 1,0 equiv.), 1-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol (41,0 mg, 197 jmol, 1,2 equiv.) y Pd(PPh3)4 (9,48 mg, 8,20 jmol, 0,05 equiv.) en agua (250 j l) y 1,4-dioxano (750 j l) se desgasificó y se purgó con Ar y se agitó a 100 °C durante 7 h. El disolvente se retiró y el residuo se suspendió en diclorometano (10 ml), se lavó con agua (10 ml) y salmuera (10 ml), se secó sobre sulfato de sodio y después se concentró. El residuo se purificó mediante HPlC de fase inversa (Phenomenex Gemini C18, gradiente de H2O/CH3CN del 15-80 % de CH3CN, TFA al 0,1 %) seguido de neutralización con NaHCO3 ac. sat. para producir el compuesto del título (75 mg, 0,12 mmol, 75 %). RMN 1H (400 MHz, Cloroformo-d) 68,95 (d,J= 4,5 Hz, 1H), 8,41 (s, 1H), 8,18 (s, 1H), 8,07 (s, 1H), 7,81 (s, 1H), 7,59 (s, 1H), 7,53 (s, 1H), 7,46 (s, 1H), 7,36 (d,J= 4,4 Hz, 1H), 7,21 (s, 1H), 7,10 (s, 1H), 6,96 (s, 1H), 5,19 (s, 2H), 4,02 (s, 7H), 3,85 (m,J= 5,6 Hz, 1H), 3,20 (m,J= 5,3 Hz, 1H), 3,01 (c,J= 5,5 Hz, 1H), 2,84 (c,J= 7,5 Hz, 2H), 1,33 (t,J= 7,5 Hz, 3H); CLEM (IEN): m/z = 611,4 [M+H]+.
Ejemplo 233 4-(7-((1H-Im¡dazol-1-¡l)met¡l)-5-(1-met¡l-3-(tr¡fluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-il)-1-oxo-3,4-d¡h¡dro¡soqumolm-2(1H)-il)-6-et¡l-W-((1-(tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-carboml)azet¡dm-3-¡l)met¡l)qumolma-8-carboxamida
El compuesto del título (45 mg, 60 pmol, 60 %) se preparó siguiendo el procedimiento descrito para el Ejemplo 160, utilizando 4-(7-((1H Imidazol-1-il)metil)-5-(1-metil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il)-1-oxo-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il)-W-(azetidin-3-ilmetil)-6-etilquinolina-8-carboxamida (Ejemplo 217, 64,3 mg, 100 pmol, 1,0 equiv.) y ácido tetrahidro-2H-piran-4-carboxílico (30 mg, 230 pmol, 2,3 equiv.). RMN 1H (400 MHz, Cloroformo-d) 68,92 (t,J= 3,9 Hz, 1H), 8,77 (s, 1H), 8,15 (s, 1H), 7,77 (d,J= 1,5 Hz, 1H), 7,60 (s, 1H), 7,41 (d,J= 4,1 Hz, 2H), 7,21 (s, 1H), 7,11 (s, 1H), 6,96 (s, 1H), 5,21 (s, 2H), 4,28 (t,J= 8,3 Hz, 1H), 4,15 (c,J= 6,2 Hz, 1H), 3,93 (m,J= 6,5 Hz, 11H), 3,36 (m,J= 5,3 Hz, 2H), 3,18 (m,J= 5,4 Hz, 1H), 3,03 (m,J= 6,0 Hz, 2H), 2,87 (c,J= 7,6 Hz, 2H), 2,38 (m,J= 4,4 Hz, 1H), 1,83 (m,J =6,1 Hz, 2H), 1,52 (c,J= 13,9 Hz, 2H), 1,32 (t,J =7,6 Hz, 3H).; CLEM (IEN):m/z= 755,2 [M+H]+.
Ejemplo 234 ((4-(7-((1H-Im¡dazol-1-¡l)met¡l)-5-(1-met¡l-3-(tr¡fluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-il)-1-oxo-3,4-d¡h¡dro¡soqumolm-2(1H)-¡l)-6-et¡lqumolm-8-¡l)met¡l)carbamato de tere-butilo
El compuesto del título (80,0 mg, 115pmol, rendimiento cuantitativo) se preparó siguiendo el procedimiento de acoplamiento de Buchwald descrito para el Ejemplo 2, usando 7-((1H-imidazol-1-il)metil)-5-(1-metil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il)-3,4-dihidroisoquinolin-1 (2H)-ona (Intermedio 8 , 115pmol, 1 equiv.) y ((4-bromo-6-etilquinolin-8-il)metil)carbamato de tere-butilo (Intermedio 73, 71,1 mg, 195 pmol, 1,7 equiv.). RMN 1H (400 MHz, Cloroformo-d) 6 8,91 (d,J= 4,8 Hz, 1H), 8,17 (d,J= 2,0 Hz, 1H), 7,62 (s a, 1H), 7,58 (s, 1H), 7,53 (s, 1H), 7,42 (s, 1H), 7,34 (d,J= 4,8 Hz, 1H), 7,18 (d,J= 2,0 Hz, 1H), 7,10 (s, 1H), 6,95 (s, 1H), 5,81 (s a, 1H), 5,20 (s, 2H), 4,85 (m, 2H), 4,03 (s, 3H), 3,98 (m, 1H), 3,82 (m, 1H), 3,17 (m, 1H), 2,98 (m, 1H), 2,79 (c,J= 7,6 Hz, 2H), 1,44 (s, 9H), 1,28 (t,J= 7,6 Hz, 3H).
Ejemplo 235 4-(7-((1H Imidazol-1-il)metil)-5-(1-metil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il)-1-oxo-3,4-d¡h¡dro¡soqumolm-2(1H)-¡l)-6-metox¡qumolma-2-carbox¡lato de tere-butilo
El compuesto del título (432 mg, 0,73 mmol, rendimiento del 92 %) se preparó siguiendo el procedimiento de acoplamiento de Buchwald descrito para el Ejemplo 12, usando 7-((1H-imidazol-1-il)metil)-5-(1-metil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il)-3,4-dihidroisoquinolin-1(2H)-ona (Intermedio 8 , 300 mg, 0,80 mmol) y 4-bromo-6-metoxiquinolina-2-carboxilato de metilo (Intermedio 66 , 473 mg, 1,60 mmol, 2 equiv.). RMN 1H (400 MHz, Cloroformo-d) 6 8,28 (d,J= 9,2 Hz, 1H), 8,16 (s, 1H), 8,13 (s, 1H), 7,58 (s, 1H), 7,48 (d,J= 8,3 Hz, 1H), 7,41, 7,18 (s, 1H), 7,10 (s, 1H), 7,07 (s, 1H), 6,95 (s, 1H), 5,21 (s, 2H), 4,14 -4,05 (m, 4H), 4,03 (s, 3H), 3,93 - 3,79 (m, 4H), 3,19 -3,11 (m, 1H), 3,00 (dt,J= 16,4, 4,5 Hz, 1H); CLEM (IEN): Método 2: T<r>= 1,469 min,m/z= 591,0 [M+H]+.
Ejemplo 236 Ácido 4-(7-((1H-¡m¡dazol-1-¡l)met¡l)-5-(1-met¡l-3-(trifluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-¡l)-1-oxo-3,4-d¡h¡dro¡soqumolm-2(1H)-¡l)-6-metox¡qumolma-2-carboxíl¡co
El compuesto del título (150 mg, 0,26 mmol, rendimiento del 36 %) se preparó siguiendo el procedimiento descrito para el Ejemplo 40, usando 4-(7-((1H-imidazol-1-il)metil)-5-(1-metil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il)-1-oxo-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il)-6-metoxi-2-metilquinolina-8-carboxilato de etilo (Ejemplo 235, 426 mg, 0,72 mmol). CLEM (IEN): Método 2: T<r>= 1,357 min,m/z= 577,0 [M+H]+.
Ejemplo 237 4-(7-((1H-Im¡dazol-1-¡l)met¡l)-5-(1-met¡l-3-(trifluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-¡l)-1-oxo-3,4-d¡h¡dro¡soqumolm-2(1H)-¡l)-6-metox¡-W-met¡lqumolma-2-carboxam¡da
El compuesto del título (25 mg, 0,043 mmol, rendimiento del 41 %) se preparó siguiendo el procedimiento descrito para el Ejemplo 42, usando ácido 4-(7-((1H-imidazol-1-il)metil)-5-(1-metil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il)-1-oxo-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il)-6-metoxiquinolina-2-carboxílico (Ejemplo 236, 60 mg, 0,10 mmol) y clorhidrato de metilamina (70 mg, 1,0 mmol, 10 equiv.). La reacción se agitó a 60 °C. Se añadió una porción adicional de cada reactivo para completar la reacción. Rm N 1H (400 MHz, Cloroformo-d) 68,20 (s, 1H), 8,16 (s, 1H), 8,14 (d,J= 4,9 Hz, 1H), 8,05 (d,J= 9,3 Hz, 1H), 7,77 (s a, 1H), 7,44 (dd,J= 9,3, 2,6 Hz, 1H), 7,43 (s, 1H), 7,19 (s, 1H), 7,14 (s, 1H), 7,05 (d,J= 2,4 Hz, 1H), 6,98 (s, 1H), 5,23 (s, 2H), 4,12 (td,J= 11,7, 4,3 Hz, 1H), 4,03 (s, 3H), 3,88 (s, 3H), 3,81 (dt,J= 12,3, 5,4 Hz, 1H), 3,18 - 3,08 (m, 4H), 3,01 (dt,J =16,5, 4,7 Hz, 1H); CLEM (IEN): Método 2: Tr = 1,488 min,m/z= 590,1 [M+H]+.
Ejemplo 238 W-((4-(7-((1H-Im¡dazol-1-¡l)met¡l)-5-(1-met¡l-3-(tr¡fluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-¡l)-1-oxo-3,4-d¡h¡dro¡soqumolm-2(1H)-¡l)-6-et¡lqumolm-8-¡l)met¡l)-W-met¡lacetam¡da
A una solución de 7-((1H-imidazol-1-il)metil)-2-(6-etil-8-((metilamino)metil)quinolin-4-il)-5-(1-metil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il)-3,4-dihidroisoquinolin-1(2H)-ona (Ejemplo 177, 34,0 mg, 59,3 pmol, 1 equiv.) en una mezcla de THF (2 ml) y diclorometano (2 ml) a temperatura ambiente se le añadieron piridina (12 pl, 148 pmol, 2,5 equiv.) y anhídrido acético (11,2 pl, 119 pmol, 2 equiv.). La reacción se agitó durante la noche y después se interrumpió con NaHCO3 ac. sat. La mezcla se extrajo con EtOAc y la capa orgánica combinada se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante HPLC de fase inversa (Phenomenex Gemini C18, gradiente de H2O/CH3CN del 0-60 % de CH3CN, TFA al 0,1 %) para producir el compuesto del título (27,0 mg, 44 pmol, rendimiento del 74%). RMN 1H (400 MHz, Cloroformo-d) 68,92 (d,J= 4,8 Hz, 1H), 8,17 (s, 1H), 7,58 (s, 1H), 7,56 (s a, 1H), 7,46 (m, 1H), 7,42 (s, 1H), 7,33 (m, 1H), 7,19 (s a, 1H), 7,11 (s, 1H), 6,96 (s, 1H), 5,21 (s, 2H), 4,03 (s, 3H), 4,00 (m, 1H), 3,83 (m, 1H), 3,17 (m, 1H), 3,08 (m, 3H), 2,98 (m, 1H), 2,80 (m, 2H), 2,20 (m, 3H), 1,27 (m, 3H); CLEM (IEN): >95 %,m/z= 616,6 [M+H]+.
Ejemplo 239 7-((1H-Imdazol-1-¡l)met¡l)-2-(8-(ammomet¡l)-6-et¡lqumolm-4-¡l)-5-(1-met¡l-3-(tr¡fluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-¡l)-3,4-d¡h¡dro¡soqumolm-1(2H)-ona
El compuesto del título (34,0 mg, 60,6 |jmol, rendimiento cuantitativo) se preparó siguiendo el procedimiento descrito para el Ejemplo 177, usando ((4-(7-((1H-imidazol-1-il)metil)-5-(1-metil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il)-1-oxo-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il)-6-etilquinolin-8-il)metil)carbamato de ferc-butilo (Ejemplo 234, 40,0 mg, 60,6 jmol). CLEM (IEN): >95 %,m/z= 560,4 [M+H]+.
Ejemplo 240 W-((4-(7-((1H-Im¡dazol-1-¡l)met¡l)-5-(1-met¡l-3-(tr¡fluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-¡l)-1-oxo-3,4-d¡h¡dro¡soqu¡nol¡n-2(1H)-¡l)-6-et¡lqu¡nol¡n-8-¡l)met¡l)acetam¡da
El compuesto del título (32,0 mg, 53 jmol, rendimiento del 88 %) se preparó siguiendo el procedimiento descrito para el Ejemplo 238, usando 7-((1H-imidazol-1-il)metil)-2-(8-(aminometil)-6-etilquinolin-4-il)-5-(1-metil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il)-3,4-dihidroisoquinolin-1(2H)-ona (Ejemplo 239, 33,9 mg, 60,6 jmol, 1 equiv.). RMN 1H (400 MHz, Cloroformo-d) 68,92 (d,J= 4,4 Hz, 1H), 8,17 (d,J= 4,6 Hz, 1H), 7,64 (s, 1H), 7,58 (s, 1H), 7,55 (s, 1H), 7,42 (s, 1H), 7,36 (d,J= 4,8 Hz, 1H), 7,19 (d,J= 1,6 Hz, 1H), 7,11 (s, 1H), 6,95 (s, 1H), 6,90 (t,J= 6,0 Hz, 1H), 5,20 (s, 2H), 4,97 (m, 2H), 4,03 (s, 3H), 3,98 (m, 1H), 3,82 (m, 1H), 3,18 (m, 1H), 2,98 (m, 1H), 2,79 (c,J= 7,6 Hz, 2H), 1,97 (s, 3H), 1,29 (t,J= 7,6 Hz, 3H); CLEM (IEN): >95 %,m/z= 602,6 [M+H]+.
Ejemplo 241 4-(7-((1H-Im¡dazol-1-¡l)met¡l)-5-(1-met¡l-3-(tr¡fluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-¡l)-1-oxo-3,4-d¡h¡dro¡soqumolm-2(1H)-¡l)-W-(1-acet¡lazet¡dm-3-¡l)-6-et¡lqumolma-8-carboxam¡da
El compuesto del título (12 mg, 18 jmol, 21 %) se preparó siguiendo el procedimiento descrito para el Ejemplo 160, utilizando 4-(7-((1H-imidazol-1-il)metil)-5-(1-metil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il)-1-oxo-3,4-dihidrolsoquinolin-2(1H)-il)-N-(azetidin-3-il)-6-etilquinolina-8-carboxamida (Ejemplo 222, 79 mg, 0,12 mmol) y ácido acético (5,0 mg, 4,8 jl, 83 jmol). RMN 1H (400 MHz, MeOD) 69,03 (d,J= 4,7 Hz, 1H), 8,55 (t,J= 1,9 Hz, 1H), 8,05 (s, 1H), 7,89 (d,J= 2,0 Hz, 1H), 7,84 (s, 1H), 7,77 (s, 1H), 7,62 (d,J= 4,7 Hz, 1H), 7,41 (d,J= 1,4 Hz, 1H), 7,14 (s, 1H), 7,00 (s, 1H), 5,48 (s, 1H), 5,33 (s, 2H), 4,88(m, J= 2,2 Hz, 1H), 4,63 (c,J= 5,7 Hz, 1H), 4,41 (t,J= 9,2 Hz, 1H), 4,32 (c,J= 4,8 Hz, 1H), 4,11 (m,J= 5,4 Hz, 2H), 4,01 (s, 3H), 3,88 (m,J= 5,7 Hz, 1H), 3,24 (m,J= 5,5 Hz, 1H), 3,03 (m,J= 5,3 Hz, 1H), 2,87(c, J =7,6 Hz, 2H), 1,92 (d,J= 1,5 Hz, 3H), 1,29 (t,J= 7,6 Hz, 3H); CLEM (IEN):m/z= 671,3 [M+H]+.
Ejemplo 242 4-(7-((1H-Im¡dazol-1-¡l)met¡l)-5-(1-met¡l-3-(tr¡fluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-¡l)-1-oxo-3,4-d¡h¡dro¡soqumolm-2(1H)-¡l)-W-(1-¡somcotmo¡lazet¡dm-3-¡l)-6-metox¡qumolma-8-carboxam¡da
El compuesto del título (21 mg, 29 jmol, 35 %) se preparó siguiendo el procedimiento descrito para el Ejemplo 160, utilizando 4-(7-((1H-¡m¡dazol-1-¡l)met¡l)-5-(1-met¡l-3-(tr¡fluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-¡l)-1-oxo-3,4-d¡h¡drolsoqu¡nol¡n-2(1H)-¡l)-W-(azet¡d¡n-3-¡l)-6-metox¡qu¡nol¡na-8-carboxam¡da (Ejemplo 224, 77 mg, 0,12 mmol) y ác¡do ¡son¡cotín¡co (10 mg, 1 Eq, 81 pmol). CLEM (IEN):m/z= 736,5 [M+H]+.
Ejemplo 243 W-((4-(7-((1H-imidazoM-N)metM)-5-(1-metN-3-(trifluorometM)-1H-pirazol-4-M)-1-oxo-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il)-6-etilquinolin-8-il)metil)isonicotinamida
El compuesto del título (51 mg, 78 pmol, 78 %) se preparó s¡gu¡endo el proced¡m¡ento descr¡to para el Ejemplo 160, ut¡l¡zando 7-((1H-¡m¡dazol-1-¡l)met¡l)-2-(8-(am¡nomet¡l)-6-et¡lqu¡nol¡n-4-¡l)-5-(1-met¡l-3-(tr¡fluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-¡l)-3,4-d¡h¡dro¡soqu¡nol¡n-1(2H)-ona (Ejemplo 239, 40 mg, 0,70 pmol) y ác¡do ¡son¡cotín¡co (43 mg, 0,35 mmol). RMN 1H (400 MHz, Cloroformo-d) 6 10,83 (s, 1H), 8,86 (m,J= 3,5 Hz, 4H), 8,17 (d,J= 1,8 Hz, 1H), 7,91 (c,J= 2,0 Hz, 2H), 7,60 (s, 1H), 7,43 (t,J= 3,4 Hz, 2H), 7,36 (t,J= 0,7 Hz, 1H), 7,20 (d,J= 1,8 Hz, 1H), 7,11 (s, 1H), 6,96 (s, 1H), 5,20 (s, 2H), 4,03 (s, 3H), 3,99 (c,J= 5,0 Hz, 1H), 3,86 (m,J= 5,7 Hz, 1H), 3,18 (m,J= 5,4 Hz, 1H), 2,99 (m,J= 5,1 Hz, 1H), 2,86 (c,J= 7,5 Hz, 2H), 1,34 (t,J= 7,6 Hz, 3H); CLEM (IEN):m/z= 651,3 [M+H]+.
3. Composiciones farmacéuticas
Los compuestos desvelados pueden ¡ncorporarse en compos¡c¡ones farmacéut¡cas adecuadas para la adm¡n¡strac¡ón a un sujeto (tal como un pac¡ente, que puede ser humano o no humano).
Las compos¡c¡ones farmacéut¡cas pueden ¡nclu¡r una "cant¡dad terapéut¡camente ef¡caz" o una "cant¡dad prof¡láct¡camente ef¡caz" del agente. Una "cant¡dad terapéut¡camente ef¡caz" se ref¡ere a una cant¡dad ef¡caz, en las dos¡s y durante los períodos de t¡empo necesar¡os, para lograr el resultado terapéut¡co deseado. Un experto en la mater¡a puede determ¡nar una cant¡dad terapéut¡camente ef¡caz de la compos¡c¡ón y puede var¡ar de acuerdo con factores tales como la patología, la edad, el sexo y el peso del ¡nd¡v¡duo y la capac¡dad de la compos¡c¡ón para desencadenar una respuesta deseada en el ¡nd¡v¡duo. Una cant¡dad terapéut¡camente ef¡caz es tamb¡én aquella en la que cualqu¡er efecto tóx¡co o perjud¡c¡al de un compuesto de la ¡nvenc¡ón [un compuesto de fórmula (I-b)] queda superado por los efectos benef¡c¡osos terapéut¡camente. Una "cant¡dad prof¡láct¡camente ef¡caz" se ref¡ere a una cant¡dad que es ef¡caz, en las dos¡s y durante los períodos de t¡empo necesar¡os, para lograr el resultado prof¡láct¡co deseado. Normalmente, puesto que se usa una dos¡s prof¡láct¡ca en sujetos antes de o en una fase más temprana de la enfermedad, la cant¡dad prof¡láct¡camente ef¡caz será menor que la cant¡dad terapéut¡camente ef¡caz.
Por ejemplo, una cant¡dad terapéut¡camente ef¡caz de un compuesto de fórmula (I-b), puede ser de aprox¡madamente 1 mg/kg a aprox¡madamente 1000 mg/kg, de aprox¡madamente 5 mg/kg a aprox¡madamente 950 mg/kg, de aprox¡madamente 10 mg/kg a aprox¡madamente 900 mg/kg, de aprox¡madamente 15 mg/kg a aprox¡madamente 850 mg/kg, de aprox¡madamente 20 mg/kg a aprox¡madamente 800 mg/kg, de aprox¡madamente 25 mg/kg a aprox¡madamente 750 mg/kg, de aprox¡madamente 30 mg/kg a aprox¡madamente 700 mg/kg, de aprox¡madamente 35 mg/kg a aprox¡madamente 650 mg/kg, de aprox¡madamente 40 mg/kg a aprox¡madamente 600 mg/kg, de aprox¡madamente 45 mg/kg a aprox¡madamente 550 mg/kg, de aprox¡madamente 50 mg/kg a aprox¡madamente 500 mg/kg, de aprox¡madamente 55 mg/kg a aprox¡madamente 450 mg/kg, de aprox¡madamente 60 mg/kg a aprox¡madamente 400 mg/kg, de aprox¡madamente 65 mg/kg a aprox¡madamente 350 mg/kg, de aprox¡madamente 70 mg/kg a aprox¡madamente 300 mg/kg, de aprox¡madamente 75 mg/kg a aprox¡madamente 250 mg/kg, de aprox¡madamente 80 mg/kg a aprox¡madamente 200 mg/kg, de aprox¡madamente 85 mg/kg a aprox¡madamente 150 mg/kg y de aprox¡madamente 90 mg/kg a aprox¡madamente 100 mg/kg.
Las compos¡c¡ones farmacéut¡cas pueden ¡nclu¡r vehículos farmacéut¡camente aceptables. La expres¡ón "vehículo farmacéut¡camente aceptable", como se usa en el presente documento, s¡gn¡f¡ca una carga, un d¡luyente, un mater¡al de encapsulac¡ón o un auxiliar de formulac¡ón sól¡dos, sem¡sól¡dos o líquidos no tóx¡cos e ¡nertes, de cualqu¡er t¡po. Algunos ejemplos de mater¡ales que pueden serv¡r como vehículos farmacéut¡camente aceptables son azúcares tales como, pero s¡n l¡m¡tac¡ón, lactosa, glucosa y sacarosa; alm¡dones, tales como, pero s¡n l¡m¡tac¡ón, alm¡dón de maíz y alm¡dón de patata; celulosa y sus der¡vados, tales como, pero s¡n l¡m¡tac¡ón, carbox¡met¡lcelulosa de sod¡o, et¡lcelulosa y acetato de celulosa; tragacanto en polvo; malta; gelat¡na; talco; exc¡p¡entes tales como, pero s¡n l¡m¡tac¡ón, manteca de cacao y ceras de supos¡tor¡o; ace¡tes tales como, pero s¡n l¡m¡tac¡ón, ace¡te de cacahuete, ace¡te de sem¡lla de algodón, ace¡te de cártamo, ace¡te de sésamo, ace¡te de ol¡va, ace¡te de maíz y ace¡te de soja; gl¡coles; tales como prop¡lengl¡col; ésteres, tales como, pero s¡n l¡m¡tac¡ón, oleato de et¡lo y laurato de et¡lo; agar; agentes tamponantes tales como, pero s¡n l¡m¡tac¡ón, h¡dróx¡do de magnes¡o e h¡dróx¡do de alum¡n¡o; ác¡do algín¡co; agua ap¡rógena; soluc¡ón sal¡na ¡sotón¡ca; soluc¡ón de R¡nger; alcohol etíl¡co y soluc¡ones de tampón fosfato, así como otros lubr¡cantes compat¡bles no tóx¡cos, tales como, pero s¡n l¡m¡tac¡ón, laur¡l sulfato de sod¡o y estearato de magnes¡o, así como agentes colorantes, agentes de l¡berac¡ón, agentes de recubr¡m¡ento, edulcorantes, agentes aromat¡zantes y perfumantes, conservantes y antioxidantes también pueden estar presentes en la composición, de acuerdo con el criterio del formulador.
Por lo tanto, los compuestos y sus sales y solvatos fisiológicamente aceptables pueden formularse para la administración por, por ejemplo, dosificación sólida, colirio, en una formulación tópica a base de aceite, inyección, inhalación (ya sea por la boca o la nariz), implantes o administración oral, bucal, parenteral o rectal. Pueden encontrarse técnicas y formulaciones generalmente en "Remington's Pharmaceutical Sciences", (Meade Publishing Co., Easton, Pa.). Normalmente, las composiciones terapéuticas deben ser estériles y estables en las condiciones de fabricación y almacenamiento.
Las vías por las que se administran los compuestos desvelados y la forma de la composición dictarán el tipo de vehículo que ha de usarse. La composición puede encontrarse en diversas formas, adecuadas, por ejemplo, para la administración sistémica (por ejemplo, oral, rectal, nasal, sublingual, bucal, implantes o parenteral) o la administración tópica (por ejemplo, dérmica, pulmonar, nasal, ótica, ocular, sistemas de suministro liposómicos o iontoforesis).
Los vehículos para la administración sistémica normalmente incluyen al menos uno de entre diluyentes, lubricantes, aglutinantes, disgregantes, colorantes, aromatizantes, edulcorantes, antioxidantes, conservantes, deslizantes, disolventes, agentes de suspensión, agentes humectantes, tensioactivos, combinaciones de los mismos y otros. Todos los vehículos son opcionales en las composiciones.
Los diluyentes adecuados incluyen azúcares tales como glucosa, lactosa, dextrosa y sacarosa; dioles, tales como propilenglicol; carbonato de calcio; carbonato de sodio; alcoholes de azúcar, tal como glicerina; manitol; y sorbitol. La cantidad de diluyente o diluyentes en una composición sistémica o tópica es normalmente de aproximadamente el 50 a aproximadamente el 90 %.
Los lubricantes adecuados incluyen sílice, talco, ácido esteárico y sus sales de magnesio y sales de calcio, sulfato de calcio; y lubricantes líquidos tales como polietilenglicol y aceites vegetales tales como aceite de cacahuete, aceite de semilla de algodón, aceite de sésamo, aceite de oliva, aceite de maíz y aceite de teobroma. La cantidad de lubricante o lubricantes en una composición sistémica o tópica es normalmente de aproximadamente el 5 a aproximadamente el 10 %.
Los aglutinantes adecuados incluyen polivinilpirrolidona; silicato de magnesio y aluminio; almidones, tales como almidón de maíz y almidón de patata; gelatina; tragacanto; y celulosa y sus derivados, tal como carboximetilcelulosa de sodio, etilcelulosa, metilcelulosa, celulosa microcristalina y carboximetilcelulosa de sodio. La cantidad de aglutinante o aglutinantes en una composición sistémica es normalmente de aproximadamente el 5 a aproximadamente el 50 %.
Los disgregantes adecuados incluyen agar, ácido algínico y la sal de sodio del mismo, mezclas efervescentes, croscarmelosa, crospovidona, carboximetil almidón de sodio, almidón glicolato de sodio, arcillas y resinas de intercambio iónico. La cantidad de disgregante o disgregantes en una composición sistémica o tópica es normalmente de aproximadamente el 0,1 a aproximadamente el 10 %.
Los colorantes adecuados incluyen un colorante tal como un tinte FD&C. Cuando se usa, la cantidad de colorante en una composición sistémica o tópica es normalmente de aproximadamente el 0,005 a aproximadamente el 0,1 %.
Los aromatizantes adecuados incluyen mentol, menta y aromatizantes frutales. La cantidad de aromatizante o aromatizantes, cuando se usan, en una composición sistémica o tópica es normalmente de aproximadamente el 0,1 a aproximadamente el 1,0 %.
Los edulcorantes adecuados incluyen aspartamo y sacarina. La cantidad de edulcorante o edulcorantes en una composición sistémica o tópica es normalmente de aproximadamente el 0,001 a aproximadamente el 1 %.
Los antioxidantes adecuados incluyen hidroxianisol butilado ("BHA"), hidroxitolueno butilado ("BHT") y vitamina E. La cantidad de antioxidante o antioxidantes en una composición sistémica o tópica es normalmente de aproximadamente el 0,1 a aproximadamente el 5 %.
Los conservantes adecuados incluyen cloruro de benzalconio, metilparabeno y benzoato de sodio. La cantidad de conservante o conservantes en una composición sistémica o tópica es normalmente de aproximadamente el 0,01 a aproximadamente el 5 %.
Los deslizantes adecuados incluyen dióxido de silicio. La cantidad de deslizante o deslizantes en una composición sistémica o tópica es normalmente de aproximadamente el 1 a aproximadamente el 5 %.
Los disolventes adecuados incluyen agua, solución salina isotónica, oleato de etilo, glicerina, aceites de ricino hidroxilados, alcoholes tales como etanol y soluciones de tampón de fosfato. La cantidad de disolvente o disolventes en una composición sistémica o tópica es normalmente de aproximadamente el 0 a aproximadamente el 100 %.
Los agentes de suspensión adecuados incluyen AVICEL RC-591 (de FMC Corporation de Filadelfia, PA) y alginato de sodio. La cantidad de agente o agentes de suspensión en una composición sistémica o tópica es normalmente de aproximadamente el 1 a aproximadamente el 8 %.
Los tensioactivos adecuados incluyen lecitina, Polisorbato 80 y laurilsulfato de sodio y TWEENS de Atlas Powder Company de Wilmington, Delaware. Los tensioactivos adecuados incluyen los desvelados en el documento C.T.F.A. Cosmetic Ingredient Handbook, 1992, pág.587-592; Remington's Pharmaceutical Sciences, 15a Ed. 1975, págs. 335 337; y el Volumen 1 de McCutcheon's, Emulsifiers & Detergents, 1994, edición norteamericana, págs. 236-239. La cantidad de tensioactivo o tensioactivos en la composición sistémica o tópica es normalmente de aproximadamente el 0,1 % a aproximadamente el 5 %.
Aunque las cantidades de componentes en las composiciones sistémicas pueden variar según el tipo de composición sistémica preparada, en general, las composiciones sistémicas incluyen del 0,01 % al 50 % de principio activo [compuesto de fórmula (I-b)] y del 50 % al 99,99 % de uno o más vehículos. Las composiciones para la administración parenteral normalmente incluyen del 0,1 % al 10% de principios activos y del 90% al 99,9% de un vehículo que incluye un diluyente y un disolvente.
Las composiciones para la administración oral pueden tener diversas formas farmacéuticas. Por ejemplo, las formas sólidas incluyen comprimidos, cápsulas, gránulos y polvos a granel. Estas formas farmacéuticas orales incluyen una cantidad segura y eficaz, normalmente al menos aproximadamente del 5 %, y más particularmente de aproximadamente el 25 % a aproximadamente el 50 % de los principios activos. Las composiciones de dosificación oral incluyen de aproximadamente el 50 % a aproximadamente el 95 % de vehículos y, más particularmente, de aproximadamente el 50 % a aproximadamente el 75 %.
Los comprimidos pueden comprimirse, ser comprimidos triturados, recubrirse entéricamente, recubrirse con azúcar, recubrirse con película, o comprimirse de múltiples formas. Los comprimidos normalmente incluyen un componente activo y un vehículo que comprende ingredientes seleccionados de diluyentes, lubricantes, aglutinantes, disgregantes, colorantes, aromatizantes, edulcorantes, deslizantes y combinaciones de los mismos. Los diluyentes específicos incluyen carbonato de calcio, carbonato de sodio, manitol, lactosa y celulosa. Los aglutinantes específicos incluyen almidón, gelatina y sacarosa. Los disgregantes específicos incluyen ácido algínico y croscarmelosa. Los lubricantes específicos incluyen estearato de magnesio, ácido esteárico y talco. Los colorantes específicos son los tintes FD&C, que puede añadirse para el aspecto. Los comprimidos masticables contienen preferentemente edulcorantes tales como aspartamo y sacarina, o aromatizantes tales como mentol, menta, aromatizantes de frutas o una combinación de los mismos.
Las cápsulas (incluyendo los implantes y las formulaciones de liberación prolongada y sostenida) normalmente incluyen un compuesto activo [un compuesto de fórmula (I-b)] y un vehículo que incluye uno o más diluyentes desvelados anteriormente en una cápsula que comprende gelatina. Los gránulos normalmente comprenden un compuesto desvelado, y preferentemente sustancias de deslizamiento tales como dióxido de silicio para mejorar las características de flujo. Los implantes pueden ser del tipo biodegradable o no biodegradable.
La selección de los ingredientes del vehículo para las composiciones orales depende de consideraciones secundarias como el sabor, el coste y la estabilidad durante el almacenamiento, que no son críticos para los fines de la presente invención.
Las composiciones sólidas pueden recubrirse mediante métodos convencionales, normalmente con recubrimientos dependientes del pH o del tiempo, de manera que un compuesto desvelado se libere en el tracto gastrointestinal en las proximidades de la aplicación deseada, o en diversos puntos y momentos para prolongar la acción deseada. Los recubrimientos normalmente incluyen uno o más componentes seleccionados del grupo que consiste en acetato ftalato de celulosa, acetato ftalato de polivinilo, ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa, etilcelulosa, recubrimientos EUDRAGIT (disponibles en Rohm & Haas G.M.B.H. de Darmstadt, Alemania), ceras y laca.
Las composiciones para la administración oral pueden tener formas líquidas. Por ejemplo, las formas líquidas adecuadas incluyen soluciones acuosas, emulsiones, suspensiones, soluciones reconstituidas a partir de gránulos no efervescentes, suspensiones reconstituidas a partir de gránulos no efervescentes, preparados efervescentes reconstituidos a partir de gránulos efervescentes, elixires, tinturas, jarabes y similares. Las composiciones líquidas administradas por vía oral normalmente incluyen un compuesto desvelado y un vehículo, en concreto, un vehículo seleccionado de diluyentes, colorantes, aromatizantes, edulcorantes, conservantes, disolventes, agentes de suspensión y tensioactivos. Las composiciones líquidas perorales incluyen preferentemente uno o más ingredientes seleccionados de colorantes, aromatizantes y edulcorantes.
Otras composiciones útiles para lograr la administración sistémica de los compuestos objeto incluyen formas de dosificación sublingual, bucal y nasal. Dichas composiciones incluyen normalmente una o más sustancias de carga solubles tales como diluyentes, incluyendo sacarosa, sorbitol y manitol; y aglutinantes tales como goma arábiga, celulosa microcristalina, carboximetilcelulosa e hidroxipropilmetilcelulosa. Tales composiciones pueden incluir además lubricantes, colorantes, aromatizantes, edulcorantes, antioxidantes y deslizantes.
Los compuestos desvelados pueden administrarse por vía tópica. Las composiciones tópicas que se pueden aplicar localmente a la piel pueden estar en cualquier forma, incluidos sólidos, soluciones, aceites, cremas, pomadas, geles, lociones, champús, acondicionadores para el cabello sin aclarar y sin enjuague, leches, limpiadores, hidratantes, pulverizaciones, parches para la piel, y similares. Las composiciones tópicas incluyen: un compuesto desvelado [un compuesto de fórmula (Lb)] y un vehículo. Preferentemente, el vehículo de la composición tópica adyuvante facilita la penetración de los compuestos en la piel. El vehículo puede incluir además uno o más componentes opcionales.
La cantidad del vehículo empleado junto con un compuesto desvelado es suficiente para proporcionar una cantidad práctica de composición para la administración por dosis unitaria del medicamento. Las técnicas y composiciones para fabricar formas farmacéuticas útiles en los métodos de la presente invención se desvelan en las siguientes referencias: Modern Pharmaceutics, Capítulos 9 y 10, Banker y Rhodes, eds. (1979); Liebermanet al.,Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets (1981); y Ansel, Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms, 2a ed., (1976).
Un vehículo puede incluir un solo ingrediente o una combinación de dos o más ingredientes. En las composiciones tópicas, el vehículo incluye un vehículo tópico. Los vehículos tópicos adecuados incluyen uno o más ingredientes seleccionados de solución salina tamponada con fosfato, agua isotónica, agua desionizada, alcoholes monofuncionales, alcoholes simétricos, gel de aloe vera, alantoína, glicerina, aceites de vitamina A y E, aceite mineral, propilenglicol, propionato de miristilo PPG-2, dimetil isosorbida, aceite de ricino, combinaciones de los mismos y similares. Más en particular, los vehículos para aplicaciones cutáneas incluyen propilenglicol, isosorbida de dimetilo y agua y aún más particularmente, solución salina tamponada con fosfato, agua isotónica, agua desionizada, alcoholes monofuncionales y alcoholes simétricos.
El vehículo de una composición tópica puede incluir además uno o más ingredientes seleccionados de emolientes, propulsores, disolventes, humectantes, espesantes, polvos, fragancias, pigmentos y conservantes, todos los cuales son opcionales.
Los emolientes adecuados incluyen alcohol estearílico, monoricinoleato de glicerilo, monoestearato de glicerilo, propano-1,2-diol, butano-1,3-diol, aceite de visón, alcohol cetílico, isoesterato de isopropilo, ácido esteárico, palmitato de isobutilo, estearato de isocetilo, alcohol oleílico, laurato de isopropilo, laurato de hexilo, oleato de decilo, octadecan-2 -ol, alcohol isocetílico, palmitato de cetilo, sebacato de di-n-butilo, miristato de isopropilo, palmitato de isopropilo, estearato de isopropilo, estearato de butilo, polietilenglicol, trietilenglicol, lanolina, aceite de sésamo, aceite de coco, aceite de cacahuete, aceite de ricino, alcoholes de lanolina acetilados, vaselina, aceite mineral, miristato de butilo, ácido isoesteárico, ácido palmítico, linoleato de isopropilo, lactato de laurilo, lactato de miristilo, oleato de decilo, miristato de miristilo y combinaciones de los mismos. Los emolientes específicos para la piel incluyen alcohol estearílico y polidimetilsiloxano. La cantidad de emoliente o emolientes en una composición tópica basada en la piel es normalmente de aproximadamente el 5 % a aproximadamente el 95 %.
Los propulsores adecuados incluyen propano, butano, isobutano, éter de dimetilo, dióxido de carbono, óxido nitroso y combinaciones de los mismos. La cantidad de propulsor o propulsores en una composición tópica es normalmente de aproximadamente el 0 % a aproximadamente el 95 %.
Los disolventes adecuados incluyen agua, alcohol etílico, cloruro de metileno, isopropanol, aceite de ricino, etilenglicol monoetiléter, dietilenglicol monobutil éter, dietilenglicol monoetil éter, dimetilsulfóxido, dimetilformamida, tetrahidrofurano y combinaciones de los mismos. Los disolventes específicos incluyen alcohol etílico y alcoholes homotópicos. La cantidad de disolvente o disolventes en una composición tópica es normalmente de aproximadamente el 0 % a aproximadamente el 95 %.
Los humectantes adecuados incluyen glicerina, sorbitol, 2-pirrolidona-5-carboxilato de sodio, colágeno soluble, ftalato de dibutilo, gelatina y combinaciones de los mismos. Los humectantes específicos incluyen glicerina. La cantidad de humectante o humectantes en una composición tópica normalmente es del 0 % al 95 %.
La cantidad de espesante o espesantes en una composición tópica es normalmente de aproximadamente el 0 % a aproximadamente el 95 %.
Los polvos adecuados incluyen beta-ciclodextrinas, hidroxipropilciclodextrinas, creta, talco, tierra de batán, caolín, almidón, gomas, dióxido de silicio coloidal, poliacrilato de sodio, esmectitas de tetraalquilamonio, esmectitas de trialquilarilamonio, silicato de aluminio y magnesio modificado químicamente, arcilla Montmorillonita modificada orgánicamente, silicato de aluminio hidratado, sílice pirógena, polímero de carboxivinilo, carboximetilcelulosa de sodio, monoestearato de etilenglicol y combinaciones de los mismos. La cantidad de polvo o polvos en una composición tópica normalmente es del 0 % al 95 %.
La cantidad de fragancia en una composición tópica normalmente es de aproximadamente el 0 % a aproximadamente el 0,5 %, particularmente, de aproximadamente el 0,001 % a aproximadamente el 0,1 %.
Los aditivos adecuados para ajustar el pH incluyen HCl o NaOH en cantidades suficientes para ajustar el pH de una composición farmacéutica tópica.
4. Métodos de tratamiento
La leucemia de linaje mixto (MLL) presenta un grupo heterogéneo de leucemia mieloide aguda y leucemia linfoblástica aguda con características de más de un linaje celular hematopoyético. La MLL representa aproximadamente el 80 % de los casos de leucemia aguda infantil (Tomizawa, 2007) y el 10% de todos los casos de leucemia aguda (Marschalek, 2011). Los pacientes con leucemia MLL tienen mal pronóstico, con un índice de supervivencia global a 5 años de aproximadamente el 35 % (Dimartino, 1999; Pui, 2003; Tomizawa, 2007).
La MLL está compuesta por linajes celulares heterogéneos con características de biología molecular, de biología celular y de inmunología diferentes. Sin embargo, la MLL sí comparte una característica común, que implica el reordenamiento cromosómico del gen de Leucemia de Linaje Mixto (MLL). El gen de MLL se ubica en el cromosoma 11q23 y la proteína MLL codificada es un homólogo deDrosophila trithorax(Trx) (Thachuk, 1992). MLL de tipo silvestre se une a las regiones reguladoras de los genes homeox (HOX) (Milne, 2005) a través del fragmento amino terminal, mientras que el dominio catalítico C-terminal cataliza la metilación de la Histona 3 lisina 4 (H3K4) a través de la interacción con WDR5 y regula positivamente la transcripción de genes diana (Nakamura, 2002; Yokoyama, 2004; Milne, 2002). Se requiere MLL de tipo silvestre junto con WDR5 para el mantenimiento de la expresión de genes HOX y se expresa ampliamente no sólo durante el desarrollo embrionario sino también en tejidos adultos incluyendo células mieloides y linfoides (Butler, 1997; Yu, 1998). Las translocaciones recíprocas del gen de MLL dan como resultado la fusión dentro del marco del extremo 5' de MLL con el extremo 3' de otro gen compañero. Una característica común de la anomalía MLL1 en la leucemia es la conservación de un alelo de MLL1 de tipo silvestre. Actualmente, se han identificado más de 80 genes compañeros, siendo MLL-AF4, MLL-AF9 y MLL-ENL los tres genes de fusión que se encuentran más frecuentemente (Pui, 2003). La expresión de proteínas de fusión MLL promueve la sobreexpresión de genes diana tales como HOXA9 y MEIS1, que bloquea la diferenciación, potencia la expansión de blastos y, en última instancia, conduce a la transformación leucémica (Caslini, 2007; Yokoyama, 2005). Las numerosas translocaciones cromosómicas del gen MLL y la diversidad de genes compañeros añaden complejidad al tratamiento de la leucemia MLL, aunque la sobreexpresión de HOX9 y MEIS 1 se observa habitualmente entre los pacientes con leucemia MLL, cada reordenamiento conduce a distintos patrones de expresión de genes diana desregulados y a eventos corriente abajo (Slany, 2009). Los estudios clínicos revelan que MLL de diferentes translocaciones cromosómicas se asocian a pronósticos diferentes y se tratan de forma distinta con los protocolos actuales (Tamai, 2010; Balgobind, 2011; Pigazzi, 2011).
La actividad HMT intrínseca de MLL1 es extremadamente baja y requiere un ensamblaje complejo de WDR5, RbBP5, ASH2L y DPY30 para la trimetilación de H3K4 eficaz, el denominado complejo WRAD. La unión de MLL1 a WDR5 (proteína 5 de repetición de WD40) es particularmente crítica para la actividad de HMT y se produce a través de un motivo conservado que contiene arginina en MLL1 denominado el "Win" o motivo de interacción de WDR5. Por lo tanto, el direccionamiento de inhibidores de la interacción MLL1-WDR5 en el sitio de WIN con el fin de bloquear la actividad metiltransferasa de MLL1 podría representar una estrategia terapéutica prometedora para tratar pacientes con leucemia MLL. Se han descubierto peptidomiméticos que se unen fuertemente a WDR5 en el sitio de MLL, inhiben la actividad de la metiltransferasa MLL1 y bloquean la proliferación de las células MLL1 induciendo la detención del ciclo celular, la apoptosis y la diferenciación mieloide (Cao,et al.Molecular Cell, 2014, 53, 247-261). Además, se observan patrones de expresión génica alterados similares a la deleción de MLL1, respaldando un papel para la actividad de MLL1 en la regulación de la transcripción de la leucemia dependiente de MI,L1. Por lo tanto, la interrupción de la interacción WDR5-MLL1 puede ser una estrategia útil para tratar a pacientes con leucemias MLL. Las moléculas descritas en el presente documento se dirigirán a esta interacción y podrían proporcionar un enfoque terapéutico atractivo para desarrollar fármacos novedosos para leucemias con translocaciones del genMLLy otras leucemias con regulación positiva de genes diana. También se aprecia que WDR5 se ha implicado en otros tipos de cáncer y puede usar el sitio WIN para otros complejos reguladores de la cromatina fuera y/o solapados con el complejo WRAD. De manera que los inhibidores del sitio WIN descritos en el presente documento pueden tener utilidad en múltiples tipos de cáncer a través de mecanismos de acción que implican el antagonismo competitivo directo del sitio WIN, o a través de la inhibición alostérica de complejos superiores en donde su actividad proliferativa y la formación de tumores dependen de WDR5. Algunos ejemplos incluyen el cáncer de mama (Dai, X.et al.PLoS One, 2015), tipos de tumores impulsados por MYC (Thomas,et al.Molecular Cell, 2015), cáncer de vejiga (Chen, X.et al.Nature, Scientific Reports, 2015) , neuroblastoma (Sun, Y.et al.Cancer Research, 2015) y cáncer de páncreas (Carugo, A.et al.Cell Reports, 2016) .
Los compuestos y composiciones desvelados pueden usarse en métodos para el tratamiento de cánceres relacionados con MLL. Los métodos de tratamiento pueden comprender administrar a un sujeto que necesite dicho tratamiento una composición que comprenda una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto de fórmula (I-b).
En un aspecto, se desvela un método de tratamiento del cáncer, comprendiendo el método la administración de una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula (I-b), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, a un sujeto que lo necesite.
En determinadas realizaciones, el cáncer tratado se asocia a una disfunción de MLL.
En determinadas realizaciones, el cáncer es al menos uno de entre leucemia, cáncer de ovario, cáncer de mama, cáncer colorrectal, cáncer de páncreas, cáncer gástrico, cáncer de estómago, cáncer de pulmón, cáncer de cuello uterino, cáncer de útero, cánceres de la sangre y cánceres del sistema linfático.
En otro aspecto, se desvela un método de alteración de la interacción proteína-proteína entre WDR5 y MLL1, comprendiendo el método la administración de una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula (I b), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, a un sujeto que lo necesite.
Las composiciones pueden administrarse a un sujeto que lo necesite para unir WDR5 y modular MLL, para tratar una diversidad de cánceres. La presente divulgación se refiere a métodos para administrar la composición para inhibir la interacción proteína-proteína entre WDR5 y sus compañeros de unión tales como cromatina, factores de transcripción afines y otros reguladores, incluyendo, por ejemplo, la histona metiltransferasa MLL1.
Las composiciones pueden ser útiles para tratar determinados cánceres en seres humanos y animales relacionados con la disfunción de MLL. El tratamiento de dichos cánceres puede efectuarse modulando MLL1 en un sujeto, mediante la administración de un compuesto o composición de la invención, solo o en combinación con otro agente activo como parte de una pauta terapéutica a un sujeto que lo necesite.
La interrupción de la interacción entre WDR5 y sus compañeros de unión (tales como MLL1) puede conducir al tratamiento y la reducción del cáncer o el crecimiento tumoral, y/o reducir la metástasis de las células cancerosas o tumorales. En consecuencia, las composiciones desveladas pueden usarse en métodos que tratan y/o previenen el cáncer o tumores en un sujeto al que se le administra la composición. El método puede tratar el cáncer o el crecimiento basado en tumores y puede ser cualquier tipo de cáncer tal como, pero sin limitación, leucemia (leucemia de linaje mixto), cáncer de ovario, cáncer de mama, cáncer colorrectal, cáncer de páncreas, cáncer gástrico, cáncer de estómago, cáncer de pulmón, cáncer de cuello uterino, cáncer de útero, cánceres de la sangre y cánceres del sistema linfático.
En algunas realizaciones, la composición administrada a un sujeto que lo necesite puede mediar la reducción, la eliminación o la prevención del crecimiento adicional de células tumorales mediante la alteración de la capacidad de MLL1, otro factor de transcripción, o la cromatina para asociarse a WDR5, reduciendo de este modo el crecimiento/proliferación de las células tumorales, pero sin efecto sobre las células normales.
En algunas realizaciones, la composición administrada puede aumentar la supervivencia sin tumor, reducir la masa tumoral, ralentizar el crecimiento tumoral, aumentar la supervivencia tumoral o una combinación de los mismos en el sujeto. La composición administrada puede reducir el volumen tumoral en el sujeto que lo necesite. La composición administrada puede aumentar la supervivencia sin tumor en el sujeto después de la administración de la composición.
En algunas realizaciones, la composición puede administrarse para aclarar o retirar el cáncer o tumor que expresa el uno o más oncogenes sin dañar o provocar enfermedad o muerte en el sujeto al que se administra la composición.
A. Modos de administración
Las referencias a los métodos de tratamiento en los párrafos posteriores de esta descripción han de interpretarse como referencias a los compuestos, a las composiciones farmacéuticas y a los medicamentos de la presente invención para su uso en un método para el tratamiento del cuerpo humano (o animal) mediante terapia (o para diagnóstico). Los métodos de tratamiento pueden incluir cualquier número de modos de administrar una composición desvelada. Los modos de administración pueden incluir comprimidos, píldoras, grageas, cápsulas de gel duro y blando, gránulos, microgránulos, soluciones acuosas, lipídicas, oleosas u otras, emulsiones, tales como emulsiones de aceite en agua, liposomas, suspensiones acuosas u oleosas, jarabes, elixires, emulsiones sólidas, dispersiones sólidas o polvos dispersables. Para la preparación de composiciones farmacéuticas para la administración oral, el agente puede mezclarse con adyuvantes y excipientes comúnmente conocidos y utilizados tales como, por ejemplo, goma arábiga, talco, almidón, azúcares (tales como, por ejemplo, manitosa, metilcelulosa, lactosa), gelatina, agentes tensioactivos, estearato de magnesio, disolventes acuosos o no acuosos, derivados de parafina, agentes de reticulación, dispersantes, emulsionantes, lubricantes, agentes conservantes, agentes aromatizantes (por ejemplo, aceites etéreos), potenciadores de la solubilidad (por ejemplo,, benzoato de bencilo o alcohol bencílico) o potenciadores de la biodisponibilidad (por ejemplo GelucireTM). En la composición farmacéutica, el agente también puede estar disperso en una micropartícula, por ejemplo, una composición de nanopartículas.
Para administración parenteral, el agente puede disolverse o suspenderse en un diluyente fisiológicamente aceptable, tal como, por ejemplo, agua, tampón, aceites con o sin solubilizantes, agentes tensioactivos, dispersantes o emulsionantes. Pueden usarse como aceites, por ejemplo, y sin limitación, aceite de oliva, aceite de cacahuete, aceite de semilla de algodón, aceite de soja, aceite de ricino y aceite de sésamo. En términos más generales, para la administración parenteral, el agente puede presentarse en forma de solución o suspensión acuosa, lipídica, oleosa o de otro tipo, o incluso puede administrarse en forma de liposomas o nanosuspensiones.
El término "por vía parenteral", como se usa en el presente documento, se refiere a modos de administración que incluyen inyección e infusión intravenosa, intramuscular, intraperitoneal, intraesternal, subcutánea e intraarticular.
B. Terapias de combinación
Pueden administrarse uno o más agentes terapéuticos adicionales simultánea o secuencialmente con los compuestos y composiciones desvelados. La administración secuencial incluye la administración antes o después de los compuestos y composiciones desvelados. En algunas realizaciones, el agente o agentes terapéuticos adicionales pueden administrarse en la misma composición que los compuestos desvelados. En otras realizaciones, puede haber un intervalo de tiempo entre la administración del agente terapéutico adicional y los compuestos desvelados. En algunas realizaciones, la administración de un agente terapéutico adicional con un compuesto desvelado puede permitir dosis más bajas de los otros agentes terapéuticos y/o la administración a intervalos menos frecuentes. Cuando se usan en combinación con uno o más de otros principios activos, los compuestos de la presente invención y los otros principios activos puedan usarse en dosis más bajas que cuando cada uno de ellos se usa de manera individual. En consecuencia, las composiciones farmacéuticas de la presente invención incluyen aquellas que contienen uno o más principios activos diferentes, además de un compuesto de Fórmula (I-b). Las combinaciones anteriores incluyen combinaciones de un compuesto de la presente invención no solamente con otro compuesto activo, sino también con dos o más compuestos activos diferentes. Por ejemplo, el compuesto de Fórmula (I-b) puede combinarse con una diversidad de diferentes fármacos anticancerígenos tales como agentes quimioterápicos, antitumorales y antiproliferativos.
Además, el compuesto de fórmula (I-b) puede combinarse con los siguientes, pero sin limitación, actinomicinas, agentes alquilantes, antraciclinas, antifolatos, agentes antiestrógenos, antimetabolitos, antiandrógenos, agentes antimicrotúbulos, inhibidores de la aromatasa, bleomicinas, inhibidores del bromodominio, inhibidores de la Ca2+ adenosina trifosfato (ATP)ase, análogos de citosina, deltoides/retinoides, inhibidores de la dihidrofolato reductasa, inhibidores de la topoisomerasa del ácido desoxirribonucleico (ADN), neurotoxinas dopaminérgicas, glucocorticoides, inhibidores de histona desacetilasa, terapias hormonales, agentes inmunoterápicos, inhibidores de la inosina monofosfato (IMP) deshidrogenasa, inhibidores de la isoprenilación, agonistas de la hormona liberadora de hormona luteinizante, inhibidores de la diana de la rapamicina en mamíferos (mtor), inhibidores de la resistencia a múltiples fármacos (MDR), mitomicinas, terapias fotodinámicas, inhibidores del proteasoma, compuestos que contienen platino, radiación, inhibidores del receptor de tirosina quinasa, inhibidores de la ribonucleótido reductasa, miméticos de trombospondina, análogos de uracilo, alcaloides de la vinca, análogos de la vitamina D3, □-radiación, inhibidores de DOT1L, agentes diana de mecanismos epigenéticos o un agente quimioterápico adicional tal como W-Ac-Sar-Gly-Val-D-aloIle-Thr-Nva-Ile-Arg-Pro-NHCH2CH3 o una sal del mismo, actinomicina D, AG13736, 17-alilamino-17-demetoxigeldanamicina, 9-aminocamptotequina, W-(4-(3-amino-1H-indazol-4-il)fenil}-W-(2-fluoro-5-metilfenil)urea o una sal de la misma, W-(4-(4-aminotieno[2,3-d]pirimidin-5-il)fenil}-W-(2-fluoro-5-(trifluorometil)fenil)urea o una sal de la misma, temozolomida, nedaplatino, satraplatino, tetranitrato de triplatino, procarbazina, altretamina, mitozolomida, anastozol, AP-23573, asparaginasa, azacitidina, bevacizumab, bicalutamida, bleomicina a2, bleomicina b2, bortezomib, busulfán, camptotecinas, carboplatino, carmustina (BCNU), CB1093, cetuximab, CHOP (C: Cytoxan® (ciclofosfamida); H: Adriamycin® (hidroxidoxorrubicina); O: Vincristina (Oncovin®); P: prednisona), clorambucilo, CHIR258, cisplatino, CNF-101, c Nf-1001, CNF-2024, CP547632, crisnatol, citarabina, ciclofosfamida, arabinósido de citosina, daunorrubicina, dacarbazina, dactinomicina, dasatinib, daunorrubicina, deferoxamina, demetoxihipocrelina A, depsipéptido, dexametasona, 17-dimetilaminoetilamino-17-demetoxigeldanamicina, docetaxel, doxifluridina, doxorrubicina, EB 1089, epotilona D, epirrubicina, 5-etil-1-13-D-ribofuranosilimidazol-4-carboxamida (EICAR), erlotinib, etopósido, everolimus, 5-fluorouracilo (5-FU), floxuridina, fludarabina, flutamida, gefitinib, geldanamicina, gemcitabina, goserelina, N-(2-(4-hidroxianilino}-3-piridinil}-4-metoxibencenosulfonamida o una sal de la misma, hidroxiurea, idarrubicina, ifosfamida, imatinab, interferón-a, interferón-y, IPI-504, irinotecán, KH 1060, lapatanib, leucovorina cálcica, LAQ824, acetato de leuprolida, letrozol, lomustina (CCNU), lovastatina, megestrol, melfalán, mercaptopurina, metotrexato, 1 -metil-4-fenilpiridinio, MG132, mitomicina, mitoxantrona, MI,N518, MLN4924, MS-275, ácido micofenólico, mitomicina C, nitrosoureas, oprelvekina, oxaliplatino, paclitaxel, inhibidores de PARP (por ejemplo, rucaparib, niraparib, olaparib, iniparib, talazoparib y veliparib), PD98059, peplomicina, fostosensibilizador Pc4, ftalocianina, pirarrubicina, plicamicina, prednisona, procarbazina, PTK787, PU24FC1, PU3, radicicol, raloxifeno, rapamicina, ratitrexed, retinoides tales como feuretinida, ribavirina, rituximab (Rituxin®), sorafenib, estaurosporina, esteroides tales como dexametasona y prednisona, ácido hidroxámico suberoilanilida, tamoxifeno, taxol, temozolamida, tenipósido, tapsigargina, tioguanina, trombospondina-1, tiazofurina, topotecán, trapoxina, trastuzumab, treosulfano, tricostatina A, trimetrexato, trofosfamida, factor de necrosis tumoral, ácido valproico, VER49009, verapamilo, vertoporfina, vinblastina, vincristina, vindesina, vinorelbina vitamina D3, VX-680, zactima, ZK-EPO, zorubicina, bevacizumab, enzastaurina, temsirolimus, cilengitida, lapatinib, sunitinib, axitinib, pazopanib, vemurafenib, dabrafenib, JQ1 o combinaciones de las mismas.
Los compuestos desvelados pueden incluirse en kits que comprenden el compuesto [por ejemplo, uno o más compuestos de fórmula (I-b)], una composición sistémica o tópica descrita anteriormente, o ambos; e información, instrucciones o ambas, de que el uso del kit proporcionará tratamiento para afecciones médicas en mamíferos (particularmente seres humanos). La información e instrucciones pueden ser en forma de palabras, imágenes, o ambas, y similares. Además, o como alternativa, el kit puede incluir el medicamento, una composición o ambos; e información, instrucciones o ambas, en relación con los métodos de aplicación del medicamento, o de la composición, preferentemente con el beneficio de tratar o prevenir afecciones médicas en mamíferos (por ejemplo, seres humanos).
5. Actividad biológica
La modulaciónin vitrode la proteína WDR5 se determinó de la siguiente manera.
Ensayo de unión a péptidos de MLL
General
Puede demostrarse que los compuestos proporcionados de la presente invención compiten por la unión con péptidos marcados fluorescentemente derivados de la proteína MLL pertinente.
Ensayo de competencia de transferencia de energía por fluorescencia resuelta en el tiempo
Se realizó un Ensayo de Transferencia de Energía por Resonancia de Fluorescencia Resuelta en el Tiempo (TR-FRET) que mide el desplazamiento de la sonda de 10mero-Thr-FAM en respuesta al tratamiento con compuestos en donde la CI5o del ensayo de FPA usando 10mero-Thr-FAM estaba por debajo del límite de CI5o del ensayo inferior ~1 nM. Se utilizó exceso de sonda 10mero-Thr-FAM con WDR5 marcado con His junto con un anticuerpo anti-His comercial que contenía un marcador de Terbio. Para su uso se usó el anticuerpo LanthaScreen™ Elite Tb-anti-HIS de ThermoFisher Scientific. Este Tb-anti-HIS tiene una excitación/emisión de 340 nm y 490 nm, respectivamente. La sonda 10mero-Thr-FAM cuando se une a WDR5 se someterá a una interacción FRET con el Tb-anti-HIS y emitirá a 520 nm. Después se utiliza la relación de las señales 520 y 495 para generar una curva dosis-respuesta y calcular un valor de CI50. En virtud de la FRET hay poca o ninguna interferencia de fondo de fluorescencia de la sonda 10mero-Thr-FAM permitiendo un exceso de la sonda que ha de usarse lo que permite un aumento en el límite inferior de la K¡ calculada cuando se somete a ensayos contra inhibidores altamente potentes con Ki << 1 nM. WDR5-His Tag (A23, restos 24-334) se expresa y purifica en el laboratorio de los presente inventores en cantidades suficientes para el cribado. Se usa el péptido 10mero-Thr-FAM a 150 nM. La proteína WDR5-marcador His se usa a 2 nM. Se prepara una placa fuente usando un manipulador de líquidos Echo, que distribuye los compuestos a la placa de ensayo (blanca, de fondo plano; OptiPlate) en esquemas de dilución de 10 puntos, de factor 5 con una concentración máxima de 5 pM, en un volumen final de 20 pl. Se dispensa una concentración diana final de (WDR5)/Tb-Ab de 2 nM/1 nM a partir de las soluciones madre adecuadas, respectivamente. La concentración final de DMSO en cada pocillo de la placa de ensayo es del 1%o inferior. La placa se cubre, se protege de la luz y se incuba durante 60 minutos a temperatura ambiente con agitación. Después, la fluorescencia de 10mero-Thr-FAM y del anticuerpo Anti-His terbio se mide después en un Biotek Cytation 3 a una longitud de onda de excitación de 340 nm y a longitudes de onda de emisión de 495 nm y 520 nm. Las condiciones del tampón de trabajo contienen 1X de Solución salina tamponada con fosfato, NaCl 300 mM, TCEP 0,5 mM, CHAPS al 0,1 %, a pH 7,2. Se traza la señal de TR-FRET y se calculan los valores de CI50 y K de acuerdo con la Fórmula de Wang Z. f Eb S Lett (1996) 3, 245.
Ki - [I]5o/([L]50/Kd [P]o/Kd 1)
donde [I]50 es la concentración del inhibidor libre al 50 % de inhibición, [L]50 es la concentración del ligando marcado libre al 50 % de inhibición, [P]0 es la concentración de la proteína libre al 0 % de inhibición, Kd representa la constante de disociación de la sonda de FITC-MLL o 10mero-Thr-FAM para WDR5. También se mide la fluorescencia total, para descartar compuestos intrínsecamente fluorescentes o capaces de actuar como inactivador en el ensayo.
Ensayo de unión de TR-FRET
Tabla 2. K¡ para compuestos ejemplificados para la inhibición de WDR5 mediante ensayo de TR-FRET. Sólo a uellos com uestos de acuerdo con^ la Fórmula I-b están de acuerdo con la invención reivindicada actualmente.
(continuación)
(continuación)
Entre otras cosas, estos datos demuestran la utilidad de los compuestos representativos como inhibidores selectivos de la actividad de la proteína WDR5 para unirse a péptidos del dominio de MLL pertinente.
Viabilidad celular de las estirpes celulares tumorales humanas
Actividad antiproliferativa usando estirpes celulares que albergan MLL.Se cultivan células MV-4-11 y K562 en medio IMDM suplementado con FBS al 10 % y penicilina/estreptomicina al 1 %, Se cultivan células Molm-13 en medio RPMI-1640 suplementado con FBS al 10% y penicilina/estreptomicina al 1 %. Los ensayos de viabilidad se realizan dispensando 200 células a 7200 células/ml en cada pocillo de una placa opaca 3 de 84 pocillos y añadiendo compuestos a las concentraciones indicadas en un volumen final de 32 pl y una concentración final de DMSO del 0,3 % para todas las muestras. Se establece un determinado intervalo de concentraciones de compuestos a través de una serie de diluciones dobles a partir de 30 pM como máximo, un total de 22 diluciones. Después de un período de incubación determinado, protocolo de 5 días, la viabilidad de las células en cada pocillo se evalúa usando el ensayo CellTiter-Glo (Promega), leído en un luminómetro de 96 microplacas (Cytation 3, BioTek). En todos los ensayos se realizan diluciones en serie de cada tipo celular para generar curvas patrón y las densidades finales de las células se determinan dentro del intervalo dinámico del instrumento. Los valores de IC50 se calculan basándose en el software XLfit (IDBS, Guildford, Reino Unido) con un Modelo sigmoidal de dosis-respuesta. Cada compuesto se somete a ensayo en un mínimo de dos repeticiones. Los datos se expresan como media.
Tabla 3. IC50 (en pM) para compuestos representativos sobre la proliferación celular de estirpes celulares de cáncer humano MV4:11
(continuación)
(continuación)
Se entiende que la descripción detallada anterior y los ejemplos acompañantes son simplemente ilustrativos y no deben tomarse como limitaciones del alcance de la invención. Diversos cambios y modificaciones de las realizaciones desveladas serán evidentes para los expertos en la materia.

Claims (15)

  1. REIVINDICACIONES 1. Un compuesto de fórmula (I-b)
    o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde: G1 es un sistema de anillos bicíclico condensado de 10 miembros opcionalmente sustituido de fórmula
    cada "------- " representa un doble enlace o un enlace sencillo; X12 es N, CR10c o CHR10c; X13 es CR10d o N; X14 es CR10e o N; R10a es hidrógeno, halógeno, alquilo C1-4 o fluoroalquilo C1-4; R10b es hidrógeno, halógeno, alquilo C1-4 o fluoroalquilo C1-4; R10c es hidrógeno, halógeno, alquilo C1.4, fluoroalquilo C1.4 u -O-alquilo C1-4; R10d es -L1-X1, hidrógeno, halógeno, alquilo C1.4, fluoroalquilo C1-4 o -L1-G1a; R10e es hidrógeno, halógeno, alquilo C1.4 o fluoroalquilo C1-4; R10f es alquilo C1.4, -Oalquilo C1.4, hidrógeno, halógeno, fluoroalquilo C1-4, OH, -O-fluoroalquilo C1.4, NH2, NHalquilo C1.4, N(alquilo C1-4)2 o un heterociclilo monocíclico de 4 a 8 miembros que contiene 1-2 heteroátomos seleccionados de N, O y S, en donde el heterociclilo está opcionalmente sustituido con 1-4 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halógeno, ciano, oxo, alquilo C1-4, fluoroalquilo C1-4, OH, -Oalquilo C1-4, -O-fluoroalquilo C1-4, NH2, -NH-alquilo C1-4 y -N(alquilo C1-4)2; L1 es un enlace o alquileno C1-3; X1 es -C(O)N(R1a)2, -OR1a, -N(R1a)2, -SR1a, ciano, -C(O)OR1a, -C(O)N(R1a)SO2R1b, -C(NH)NHOH, -C(O)H, -C(O)R1b, -SOR1b, -SO2R1b, -SO2N(R1a)2, -NR1aC(O)H, -NR1aC(O)R1b, -NR1aC(O)OR1a, -NR1aC(O)N(R1a)2, -NR1aS(O)2R1b o -NR1aS(O)2N(R1a)2; R1a, en cada aparición, es independientemente hidrógeno, alquilo C1-6, haloalquilo C1.6, -alquilen C2-4-OR1® -alquilen C2-4-N(R1e)2, -alquilen C2-4-N(R1e)C(O)R1e, G1a o -alquilen C1-6-G1a; R1b, en cada aparición, es independientemente alquilo C1-6, haloalquilo C1.6, -alquilen C1-4-OR1e, -alquilen C1-4-N(R1e)2, -alquilen C1-4-N(R1e)C(O)R1e, G1a o -alquilen C1-6-G1a; G1a es cicloalquilo C3-8, arilo de 6 a 10 miembros, heteroarilo de 5 a 10 miembros o heterociclo de 4 a 10 miembros, en donde G1a está opcionalmente sustituido con 1-4 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halógeno, alquilo C1-4, haloalquilo C1-4, oxo, -L2-X2 y -L2-G1b; L2, en cada aparición, es independientemente un enlace o alquileno C1-3; X2, en cada aparición, es independientemente -OR1c, -N(R1c)2, -SR1c, ciano, -C(O)OR1c, -C(O)N(R1c)2, -C(O)R1c, -SOR1d, -SO2R1d, -SO2N(R1c)2, -NR1cC(O)R1c, -NR1cC(O)OR1c, -NR1eC(O)N(R1e)2 -NR1cS(O)2R1d o -NR1cS(O)2N(R1c)2; R1c, en cada aparición, es independientemente hidrógeno, alquilo C1-6, haloalquilo C1.6, G1b o -alquilen C1-3-G1b, en donde como alternativa dos R1c, junto con un átomo de nitrógeno común al que se unen los R1c forman un anillo heterocíclico saturado o parcialmente insaturado de 4 a 8 miembros, opcionalmente sustituido con 1-4 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en alquilo C1-4, haloalquilo C1-4, oxo, -OH y -O-alquilo C1-4; R1d, en cada aparición, es independientemente alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, G1b o -alquilen C1-3-G1b; R1e, en cada aparición, es independientemente hidrógeno, alquilo C1-4, haloalquilo C1.4, G1b o -alquilen C1-3-G1b, en donde como alternativa dos R1e, junto con un átomo de nitrógeno común al que se unen los R1e forman un anillo heterocíclico saturado o parcialmente insaturado de 4 a 8 miembros, opcionalmente sustituido con 1-4 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en alquilo C1-4, haloalquilo C1-4, oxo, -OH y -O-alquilo C1-4; G1b es un cicloalquilo C3-6, un heterociclilo monocíclico de 4 a 6 miembros que contiene 1-2 heteroátomos seleccionados independientemente de O, N y S, un heteroarilo de 5 a 6 miembros que contiene 1-4 heteroátomos seleccionados independientemente de O, N y S, o un fenilo, en donde G1b está opcionalmente sustituido con 1-4 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halógeno, ciano, alquilo C1-4, haloalquilo C1-4, oxo, -OH y -O-alquilo C1-4; G2 es un heteroarilo de 5 a 12 miembros, un carbociclilo C3-10, un arilo de 6 a 12 miembros o un heterociclilo de 4 a 12 miembros, en donde G2 * está opcionalmente sustituido con 1-5 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, halógeno, oxo, -OR4c, -N(R4c)2, -SR4c, ciano, -C(O)OR4c, -C(O)N(R4c)2, _C(O)R4c, -SOR4d, -SO2R4d, -SO2N(R4c)2, -NR4cC(O)R4c, -NR4cC(O)OR4c, -NR4cC(O)N(R4c)2, -NR4cS(O)2R4d, -NR4cS(O)2N(R4c)2, cicloalquilo C3-8 y -alquilen C1-3-cicloalquilo C3-8, en donde cada cicloalquilo C3-s está opcionalmente sustituido con 1-4 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en alquilo C1-4 y halógeno; R4c, en cada aparición, es independientemente hidrógeno, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, cicloalquilo C3-8 o -alquilen C1-6-cicloalquilo C3-8, en donde cada cicloalquilo C3-8 está opcionalmente sustituido con 1-4 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en alquilo C1-4 y halógeno, en donde como alternativa dos R4c, junto con un átomo de nitrógeno común al que se unen los R4c forman un anillo heterocíclico saturado o parcialmente insaturado de 4 a 8 miembros, opcionalmente sustituidos con 1-4 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en alquilo C1-4, haloalquilo C1-4, oxo, -OH y -O-alquilo C1-4; R4d, en cada aparición, son independientemente alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, cicloalquilo C3-8 o -alquilen C1-6-cicloalquilo C3-8, en donde cada cicloalquilo C3-8 está opcionalmente sustituido con 1-4 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en alquilo C1-4 y halógeno; R5 y R6 son cada uno independientemente hidrógeno, halógeno, alquilo C1-4, haloalquilo C1.4 u -O-alquilo C1-4; y R8 es un imidazolilo sin sustituir o sustituido con 1-3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halógeno, alquilo C1-4, haloalquilo C1-4, NO2, NH2, -NH(alquilo C1.4), -N(alquilo ^ -4)2, cicloalquilo C3-8 y -alquilen C1-3-cicloalquilo C3-8, en donde cada cicloalquilo C3-s está opcionalmente sustituido con 1-4 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halógeno, alquilo C1-4, haloalquilo C1-4, OH y -O-alquilo C1.4.
  2. 2. El compuesto de la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R8 es ;R20a es hidrógeno, alquilo C1-4, NH2, -NH(alquilo C1.4), -N(C1-4alquil)2 o cicloalquilo C3-8; y R20b, R20c, R20d, R20e, R20f, R20g, R20h, y R20i son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo C1-4 o cicloalquilo C3-8; opcionalmente en donde R8 es ;
  3. 3. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-2, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde cada "--------" representa un doble enlace; X12 es N; y X13 es CR10d.
  4. 4. El compuesto de la reivindicación 3, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R10a es hidrógeno; R10b es hidrógeno o alquilo C1-4; R10d es -C(O)N(R1a)2 u -OR1a; R10e es hidrógeno; y R10f es alquilo C1-4 u O-alquilo C1-4; opcionalmente en donde G1 es ;alquilo ilo alquilo C alquilo alquilo C1-4 ilo alquilo C ; ; ;
  5. 5. El compuesto de la reivindicación 3, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R10d es ;hidrógeno, fluoro, cloro, bromo, metilo, etilo, ciano, OCH3, OCF3, NH2, N(CH3)2, NHC(O)CH3, ; ;
  6. 6. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-2, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde cada "------- " representa un doble enlace; X67*12 es CR10c; X13 es N; y X14 es CR10e.
  7. 7. El compuesto de la reivindicación 6 , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R10a es hidrógeno; R10b es hidrógeno o alquilo C1-4; R10c es hidrógeno, alquilo C1-4 u -O-alquilo C1-4; R10e es hidrógeno o alquilo C1-4; y R10f es alquilo C1-4 u -O-alquilo C1-4; opcionalmente en donde G1 es
  8. 8. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-2, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde cada "------- " representa un enlace sencillo; X12 es CHR10c; X13 es N; y X14 es CR10e.
  9. 9. El compuesto de la reivindicación 8 , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R10a es hidrógeno; R10b es hidrógeno o alquilo C1-4; R10c es hidrógeno o alquilo C1-4; R10e es hidrógeno o alquilo C1-4; y R10f es alquilo C1-4 u -O-alquilo C1-4; opcionalmente en donde G1 es
  10. 10. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-9 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde G2 es un heteroarilo de 5 a 6 miembros y opcionalmente sustituido como se define en la reivindicación 1.
  11. 11. El compuesto de la reivindicación 10, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde G2 está opcionalmente sustituido con 1-4 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halógeno, alquilo C1-6 y haloalquilo C1-6.
  12. 12. El compuesto de la reivindicación 11, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde, G2 es
    opcionalmente en donde, G2 es
  13. 13. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-12, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R5 es hidrógeno; y/o en donde R6 es hidrógeno.
  14. 14. Una composición farmacéutica que comprende el compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-13, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
  15. 15. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-13, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o la composición farmacéutica de la reivindicación 14: para su uso en el tratamiento del cáncer; o para su uso en la inhibición de la proliferación de células cancerosas.
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