ES2984608T3 - Sensor - Google Patents

Abstract

La invención proporciona un dispositivo de detección fisiológica para la medición de pCO2, comprendiendo el dispositivo: (i) una cámara cerrada delimitada, al menos parcialmente, por una membrana permeable al dióxido de carbono; y (ii) al menos dos electrodos dentro de dicha cámara, en donde dicha cámara contiene un líquido sustancialmente libre de electrolitos en contacto con los electrodos y la membrana y en donde el líquido comprende al menos un ion metálico o metaloide. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN

Sensor

Campo

La divulgación se refiere a un sensor fisiológico, en particular para la presión parcial de dióxido de carbono (PCO<2>), Por ejemplo,in vivooex-vivo,por ejemplo, en o sobre las superficies de tejidos u órganos corporales. En particular, la divulgación se refiere a un sensor de este tipo que comprende iones metálicos o de metaloides. La divulgación también se refiere a procedimientos para medir la presión parcial de dióxido de carbono (pCO<2>) usando dicho sensor, y además a procedimientos para amplificar el cambio en la conductividad de un líquido en presencia de CO<2>; dichos procedimientos comprenden añadir al menos un ion de metal o ion de metaloide a dicho líquido.

Antecedentes

Isquemia es un término médico para referirse a la escasez de suministro de sangre a un órgano. Si es grave, puede provocar la muerte del tejido afectado (infarto). Se puede proporcionar un sensor para medir la pCO<2>del tejido, lo cual es un parámetro que aumenta significativamente durante las etapas tempranas y reversibles de la isquemia. Preferiblemente, un sensor de este tipo proporciona la capacidad de identificar el inicio de eventos de isquemia a través de datos en tiempo real.

La isquemia es la causa de muerte más preponderante en el mundo occidental. Así, por ejemplo, el infarto de miocardio, el infarto cerebral y otras afecciones caracterizadas por hipoperfusión de uno o más órganos son factores importantes de mortalidad. La reperfusión, es decir, la reversión de la isquemia, es frecuentemente posible si se detecta una isquemia a tiempo. Así, la detección precoz de la isquemia seguida de un tratamiento químico adecuado (por ejemplo, con un agente como la estreptoquinasa, la uroquinasa o el t-PA que sirve para lisar los trombos o los émbolos) o una intervención quirúrgica o radiológica puede salvar el órgano afectado, así como también la vida del paciente. Si bien el corazón puede monitorearse continuamente para detectar isquemia mediante un electrocardiógrafo (ECG), otros órganos pueden volverse gravemente isquémicos y sufrir daños irreversibles antes de que se detecte cualquier síntoma. De hecho, muchos órganos están "silenciosos" cuando se trata de isquemia. El fenómeno del infarto de miocardio silencioso está ahora bien reconocido. Además, el hígado y el riñón pueden sufrir una isquemia grave sin que haya síntomas de alerta antes de que el daño al órgano sea irreversible.

Se sabe que existe una clara correlación entre la pCO<2>en o sobre la superficie de un órgano y la presencia de una isquemia en ese órgano. Durante la acidosis metabólica tisular por ejemplo, durante el metabolismo anaeróbico que se produce en una isquemia en cualquier órgano o tejido, se forman grandes cantidades de dióxido de carbono. En la práctica, el CO<2>es permeable a las membranas celulares y, dado que en la isquemia el flujo sanguíneo para transportar fuera el CO<2>está ausente o restringido, se producirá una acumulación de CO<2>en el tejido isquémico y aumentará la pCO<2>en o sobre el tejido isquémico. Generalmente, en el cuerpo sano, la pCO<2>máxima en sangre (sangre venosa) es de 7-10 kPa y la pCO<2>máxima en tejido sano (aeróbico) está entre 1-6 kPa más alta, aunque los máximos pueden variar de un órgano a otro, por ejemplo, 8-12 kPa para el riñón, 7-11 kPa para el hígado, 8-12 kPa para la serosa intestinal y 12-19 kPa para la mucosa intestinal. Cuando el suministro de oxígeno cae por debajo del nivel crítico de suministro de oxígeno, los valores medidos de pCO<2>en el tejido pueden aumentar de 3 a 10 veces y los niveles elevados de pCO<2>dan una indicación clara del metabolismo anaeróbico y, por tanto, si procede, de la isquemia.

Un sensor sencillo especialmente adecuado para la medición de pCO<2>, especialmente como parte de una técnica para monitorear isquemias, se describe en el documento WO 00/04386. El sensor comprende una cámara cerrada delimitada, al menos parcialmente, por una membrana permeable al dióxido de carbono sustancialmente hermética al agua. La cámara contiene al menos dos electrodos y una película de líquido sustancialmente libre de electrolitos, como agua desionizada. El líquido entra en contacto con la membrana y ambos electrodos, de modo que el dióxido de carbono que atraviesa la membrana aumenta la concentración de protones y de iones de bicarbonato en el líquido y, por tanto, su conductividad. En el documento WO 2006/008505 se describe una mejora de este sensor, en la que se añade un excipiente no iónico al líquido. La inclusión de este excipiente permite controlar la osmolaridad del líquido, evitando así posibles errores de medición en circunstancias en las que existe una gran presión osmótica a través de la membrana.

Sin embargo, estos sensores siguen teniendo limitaciones en cuanto a su sensibilidad. Algunas aplicaciones específicas de los sensores requieren una mayor sensibilidad y capacidad de respuesta. Por ejemplo, en tipos de tejidos en los que hay aumentos más pequeños de la pCO<2>con el inicio de la isquemia, o en los que se desea una advertencia muy temprana de la isquemia que se desarrolla lentamente (disminución de la circulación vascular que se desarrolla con el tiempo, por ejemplo, en infecciones en desarrollo). Por lo tanto, sigue siendo necesario desarrollar nuevos sensores con mayor sensibilidad.

Los presentes inventores han descubierto sorprendentemente que la adición de al menos un ion metálico o de metaloide al líquido en los sensores descritos anteriormente produce un aumento significativo de la sensibilidad al CO<2>.

Resumen de la invención

La invención se define mediante las reivindicaciones adjuntas. En un primer aspecto, la invención proporciona un dispositivo sensor fisiológico para la medición de pCO<2>; el dispositivo que comprende:

(i) una cámara cerrada delimitada, al menos parcialmente, por una membrana permeable al dióxido de carbono; y

(ii) al menos dos electrodos dentro de dicha cámara,

en donde dicha cámara contiene un líquido sustancialmente libre de electrolitos en contacto con los electrodos y la membrana y en donde el líquido comprende al menos un ion metálico o de metaloide.

En un segundo aspecto, la invención proporciona un procedimiento para medir pCO<2>, dicho procedimiento comprende el uso de un dispositivo sensor como se ha definido anteriormente.

En otro aspecto, la invención proporciona el uso de un dispositivo sensor como se ha definido anteriormente para medir la pCO<2>.

En otro aspecto, la invención proporciona un procedimiento para medir pCO<2>, dicho procedimiento comprende el paso de medir el cambio en la conductividad de un líquido en presencia de CO<2>, en donde dicho líquido comprende al menos un ion de metal o ion de metaloide.

En otro aspecto, la invención proporciona un procedimiento para amplificar el cambio en la conductividad de un líquido en presencia de CO<2>; dicho procedimiento comprende la adición de al menos un ion metálico o de metaloide a dicho líquido.

Descripción detallada

Los términos "dispositivo sensor" y "sensor" se utilizan aquí indistintamente y se refieren a un dispositivo, módulo o subsistema cuyo propósito es detectar eventos o cambios en su entorno y convertirlos en una "señal" que pueda ser leída por un observador o por un instrumento.

El dispositivo de la invención representa un desarrollo con respecto a los dispositivos de la técnica anterior por la presencia de al menos un ion de metal o ion de metaloide en el líquido de la cámara. Por lo tanto, el líquido puede comprender una mezcla de más de un ion metálico y/o de metaloide, o solo está presente un único ion metálico o de metaloide.

Los iones metálicos típicos incluyen cualquier metal de transición o un metal del grupo 1,2, 13 o 14 de la tabla periódica. Se entenderá que el término "metaloide" utilizado en el presente documento se refiere a un elemento químico con propiedades intermedias entre las de los metales típicos y los no metales. Ejemplos de metaloides para su uso en la presente invención incluyen boro, silicio y germanio.

En una forma de realización preferida, los iones metálicos y de metaloides se seleccionan del grupo que consiste en metales de transición, Li, Na, Be, Mg, B, Al, Ga, In, Tl, Nh, Si, Ge, Sn, Pb y Fl.

Los metales de transición particularmente preferidos incluyen Sc, Ti, V, Cr, Mn, Fe, Co, Ni, Cu, Zn, Y, Zr, Nb, Mo, Tc, Ru, Rh, Pd, Ag y Cd.

En otra forma de realización, los iones metálicos y de metaloides se seleccionan del grupo formado por Sc, Ti, V, Cr, Mn, Fe, Co, Ni, Cu, Zn, Y, Zr, Nb, Mo, Tc, Ru, Rh, Pd, Ag, Cd, B, Al, Ga, In, Tl y Nh.

Un grupo particularmente preferido de iones metálicos y de metaloides para su uso en la presente invención son Cr, Mn, Fe, Co, Ni, Cu, Zn, Pd, Ag, Cd, Al, Ga, In y Tl, especialmente Al, Ni, Ag, Cu, Co y Pd, como Cu.

Cuando está presente una mezcla de iones metálicos y/o de metaloides, una forma de realización preferible es una mezcla de iones Cu y Al. Otra mezcla preferible es la de iones de Cu, Al y Ni.

Los iones metálicos y de metaloides pueden estar en cualquier estado de oxidación apropiado para cada ion en particular, sin embargo, típicamente los iones están en un estado de oxidación 2 o 3.

Normalmente, los iones metálicos o de metaloides se generanin situmediante la adición de un hidróxido, una sal o un complejo apropiados del ion o de los iones metálicos o de metaloides requeridos. Se deduce naturalmente que, puesto que se requieren iones del metal/metaloide para la presente invención, el experto podrá seleccionar hidróxidos, sales y complejos apropiados que se disociarán para producir iones metálicos cuando se añadan al líquido (es decir, el hidróxido, la sal u otro complejo es soluble en el líquido). Es especialmente preferible que los iones metálicos y/o de metaloides se proporcionen en forma de hidróxido.

Las sales ejemplares incluyen nitratos, óxidos, carbonatos, acetatos y sulfatos.

Los complejos ejemplares incluyen complejos metálicos que comprenden ligandos tales como monóxido de carbono, dióxido de carbono, agua, nitrito y amoníaco.

En una forma de realización particular, los iones metálicos y/o de metaloides pueden proporcionarse en forma de un hidróxido doble estratificado, que comprende preferentemente iones de Cu y Ni.

En una forma de realización alternativa, los iones metálicos y/o de metaloides pueden proporcionarse como iones aislados añadidos directamente al líquido, normalmente en solución. Preferiblemente esta solución comprenderá el mismo líquido que el líquido en el dispositivo, es decir, es preferiblemente una solución acuosa (por ejemplo, comprende al menos 80 % en peso de agua) y especialmente preferiblemente es agua, que es sustancialmente libre de electrolitos (es decir, agua desionizada).

En otra realización, los iones metálicos y/o de metaloides se generanin situa partir de superficies o interfaces metálicas presentes en el sensor, por ejemplo, mediante reacciones químicas o electroquímicas en las que intervienen uno o más metales. Un ejemplo particular es cuando los iones son productos de electro-corrosión resultantes de la corrosión galvánica de una pila de capas metálicas. En este escenario, dos metales con suficiente separación en la serie galvánica (por ejemplo, > 0.2) pueden añadirse al sensor junto con un electrolito y el metal menos noble producirá iones metálicos como productos de corrosión. Esta forma de realización también puede permitir el suministroin situde complejos metálicos, así como de iones metálicos, mediante la inclusión de diferentes capas metálicas en la pila. Por ejemplo, Pd y Cu pueden dar lugar a iones de Cu y complejos de CuOH; Au y Ni pueden dar lugar a iones de Ni y complejos de NiOH. Las cantidades relativas de los iones/complejos generados pueden depender de factores como el pH y el sometimiento del sistema a un diferencial de potencial.

La concentración de los iones metálicos y/o de metaloides en el líquido puede estar en el intervalo de 0.01 a 20 mmolL-1, preferiblemente de 0.5 a 18 mmolL-1, más preferiblemente de 0.1 a 15 mmolL-1, incluso más preferiblemente de 0.25 a 12 mmolL-1, como por ejemplo de 0.5 a 10 mmolL-1.

Preferiblemente, el líquido en contacto con los electrodos es acuoso (por ejemplo, comprende al menos un 80 % en peso de agua) y de modo especialmente preferible es agua, sustancialmente libre de electrolitos. Por sustancialmente libre de electrolitos se entiende que el líquido tiene una osmolalidad iónica no superior a aquella a 37°C de una solución acuosa de cloruro sódico de 5 mM, preferiblemente no superior a la de una solución de cloruro sódico de 500 pM, y más especialmente no superior a la de una solución de HCl de 10-5 a 10-6 M. El líquido sustancialmente libre de electrolitos cuando el líquido es agua también puede denominarse agua desionizada.

También pueden utilizarse otros disolventes que reaccionan con el CO<2>para aumentar o disminuir su conductancia, por ejemplo, mediante la producción o neutralización de iones. En la práctica, sin embargo, se ha encontrado que el agua desionizada o destilada funciona particularmente bien. En algunas formas de realización puede añadirse al agua desionizada o destilada un ácido fuerte (por ejemplo, HCl) a una concentración de 0.1 a 100 pM, preferiblemente de 0.5 a 50 pM, más especialmente alrededor de 1 pM. La función de esta pequeña adición de ácido es generalmente mantener el pH del líquido en 6 o por debajo para evitar contribuciones significativas a la conductancia por iones hidroxilo y mantener la linealidad de las mediciones de pCO<2>. En otras formas de realización puede añadirse una base en concentraciones similares a las definidas anteriormente para el ácido. El propósito de la base es usualmente corregir la acidificación debida al CO<2>atmosférico.

En una forma de realización de la invención, el líquido en la cámara puede comprender además un excipiente no iónico. De esta manera, la osmolalidad del líquido en la cámara puede aumentarse para evitar la salida del líquido a través de la membrana, sin afectar a las características eléctricas del líquido. El excipiente debe tener al menos una concentración isotónica, es decir, debe ser igual de osmótico con una solución acuosa de NaCl al 0.9% p/v. Así, la osmolalidad del excipiente en la cámara puede ser superior a la del NaCl acuoso al 0.9% p/v, preferentemente superior a la del NaCl acuoso al 1.8% p/v (dos veces la concentración isotónica). Pueden utilizarse osmolalidades superiores a la del NaCl acuoso al 4.5% p/v (cinco veces la concentración isotónica), o incluso superiores a la del NaCl acuoso al 9% p/v de NaCl acuoso (diez veces la concentración isotónica).

Puede utilizarse cualquier excipiente no iónico adecuado que sea inerte a la reacción de protones y bicarbonato en la cámara. El excipiente también debe ser soluble en el líquido, por ejemplo, agua. También es deseable que el excipiente sea un excipiente farmacéutico aceptado para uso intravenoso y con baja viscosidad para un llenado sencillo de la cámara. Es preferible que el excipiente sea esterilizable y estable durante el almacenamiento. Es deseable que el excipiente inhiba el crecimiento microbiológico.

Un excipiente adecuado es el polietilenglicol (PEG) y el excipiente actualmente preferido es el propilenglicol.

Los componentes primarios del sensor de pCO<2>de la invención son una cámara de electrodos, una membrana permeable al CO<2>que forma al menos parte de la pared de la cámara de electrodos, primero y segundo electrodos que tienen superficies dentro de dicha cámara (o que proporcionan superficies internas a dicha cámara), y un líquido como se ha definido anteriormente en la cámara de electrodos en contacto con la membrana y el primero y segundo electrodos. El sensor incluye o es conectable a una fuente de alimentación de CA, un dispositivo de determinación de la conductancia (o resistencia), un generador de señales (que puede formar parte de los medios de determinación) y, opcionalmente, un transmisor de señales.

El mecanismo mediante el cual se determina la pCO<2>utilizando el dispositivo sensor de la invención es claro. En un disolvente prótico puro, por ejemplo, agua, la resistencia eléctrica es alta debido a la escasez de especies iónicas. La adición de CO<2>da lugar a la formación (con el agua) de iones H+ y HCO<3>- y, por tanto, a una reducción de la resistencia eléctrica. Dado que el único factor responsable de la reducción de la resistencia en el sensor es el CO<2>que atraviesa la membrana, el cambio en la resistencia permite medir la pCO<2>.

A partir de la constante de equilibrio para el equilibrio entre H<2>O CO<2>hasta H+ HCO<3>-, la concentración de CO<2>es igual a apCO<2>(donde a a 25°C es 0.310). La conductividad eléctrica para los protones es Gh+ = 349.8 S.cm2/mol, para los hidroxilos es Goh- = 198.3 S.cm2/mol y para el bicarbonato es GHco<3>-= 44.5 S.cm2/mol. Las concentraciones de H+ y OH- varían inversamente, y las concentraciones de H+ y HCO<3>- son directamente proporcionales a la pCO<2>. La conductancia total de la solución es, por lo tanto, efectivamente proporcional a la pCO<2>ya que la contribución del OH- es mínima. La conductividad de la solución Gsolución viene dada por

Gsolución = 9h+[H+]Gh+ 0OH-[OH-]GoH- 0HCO3- [HCO3"]GhCO3-

donde 9h+, 9oh- y 9hco3- son los coeficientes de actividad de las tres especies iónicas.

La Tabla 1 muestra, a modo de ejemplo, los valores medidos de pCO<2>y pH y los correspondientes valores calculados para las concentraciones de H+, OH- y HCO<3>-, mostrando el aumento de H+ y HCO<3>- con el aumento de pCO<2>.

La conductividad eléctrica se mide en la película de disolvente en el sensor de la invención. Esto puede hacerse aplicando un voltaje (o corriente) constante a los electrodos y midiendo los cambios de corriente (o voltaje) que corresponden a los cambios de conductividad a medida que el CO<2>entra en el disolvente a través de la membrana. Sin embargo, es preferible aplicar una tensión alterna de onda sinusoidal con un valor de pico constante y medir la caída de tensión a través de los electrodos. La conductividad de la solución es entonces igual a la corriente que pasa a través del electrodo dividida por la caída de tensión a través de los electrodos.

El sensor de pCO<2>puede funcionar aplicando un potencial eléctrico alterno a los electrodos para provocar una corriente alterna en el líquido. El líquido debe ser reactivo con el dióxido de carbono para alterar su conductancia. El potencial eléctrico puede tener una frecuencia de 20 a 100,000 Hz, preferiblemente de 100 a 10.000 Hz.

Los sensores de pCO<2>de la invención están provistos de o son conectables a una fuente de energía eléctrica dispuesta para aplicar un potencial eléctrico alterno a través de los electrodos con una frecuencia de 100 a 10.000 Hz. La frecuencia es preferentemente superior a 1 kHz. La frecuencia es preferiblemente inferior a 5 kHz, y más preferiblemente inferior a 2 kHz. A frecuencias inferiores a 100 Hz, la sensibilidad de la determinación de pCO<2>es menor debido a la electropolarización y además el tiempo de respuesta del instrumento se vuelve excesivamente lento, mientras que a frecuencias superiores a 10 kHz la sensibilidad es de nuevo menor debido a la baja impedancia de las capacitancias del sensor.

La fuente de energía puede ser una fuente de energía de CA o, alternativamente, una fuente de CC junto con un oscilador, es decir, una combinación que en conjunto constituye una fuente de energía de CA.

La fuente de alimentación es preferiblemente tal que la densidad de corriente máxima a través del líquido en los electrodos no es superior a 50 A/m2, preferiblemente no superior a 30 A/m2, más preferiblemente no superior a 20 A/m2, en particular no superior a 10 A/m2, y más preferiblemente alrededor de 1 A/m2 o inferior. Los valores de densidad de corriente más elevados de 20 A/m2 o superiores solo deben utilizarse en las frecuencias más altas, por ejemplo, de 1-10 kHz.

La densidad de corriente máxima más pequeña viene determinada por los límites de detección, pero pueden utilizarse valores de hasta 10-8 A/m2 Sin embargo, la densidad de corriente máxima más pequeña será generalmente de al menos 0.1 pA/m2.

Al funcionar con tales densidades de corriente y frecuencias de tensión, y mediante una construcción adecuada, el sensor puede determinar la conductancia/resistencia del líquido al que migra el CO<2>sin que se produzca ninguna pérdida significativa de precisión como resultado de la electropolarización de los electrodos.

Para obtener una precisión especialmente elevada, el potencial o la corriente a través de los electrodos (y, por tanto, la resistencia o conductancia del líquido entre los electrodos) se determina utilizando un amplificador de encierro ajustado a la misma frecuencia que la del generador de tensión o la fuente de energía eléctrica.

Además, se prefiere incorporar en la detección un filtro de paso alto para filtrar la corriente con una frecuencia inferior a 100 Hz, preferiblemente inferior a 150 Hz. El filtro es preferiblemente un filtro pasivo, por ejemplo, un condensador y una resistencia. La fuente de energía y la circuitería del detector pueden, si se desea, estar incluidas en el sensor de la invención, en este caso, si se desea que el sensor sea inalámbrico, preferiblemente también estará provisto de medios que permitan detectar la señal a distancia, por ejemplo, un transmisor, por ejemplo, un transmisor de RF. De este modo, el sensor puede implantarse, por ejemplo, en un paciente de riesgo. Puede haber otro electrodo conectado eléctricamente al paciente, por ejemplo, a su piel. La señal de este otro electrodo puede procesarse con la señal del sensor para compensar el ruido electromagnético del paciente.

Los efectos de la electropolarización se reducen considerablemente aumentando el área de superficie de los electrodos en contacto con el líquido, por ejemplo, colocando los electrodos en pozos alejados del plano de la membrana o utilizando superficies de electrodos no planas, por ejemplo, superficies rugosas o texturizadas. Por lo tanto, en general es deseable que la relación entre el área de superficie de contacto del electrodo y el líquido sea lo más grande posible, y que la profundidad del líquido sea lo menos profunda posible en la mayor parte posible de su área de contacto con la membrana. De esta manera se reduce el tiempo de respuesta, se reduce la electropolarización, se pueden utilizar frecuencias más bajas y se reducen considerablemente los efectos de capacitancia parásita.

Una resistencia eléctrica incrementada en relación con la resistencia en los electrodos puede conseguirse restringiendo el área de la sección transversal de la trayectoria eléctrica a través del líquido entre los electrodos en una zona en la que el líquido está en contacto con la membrana, por ejemplo, disminuyendo la profundidad del líquido para una parte de la trayectoria entre los electrodos, y/o asegurando un área relativamente grande de contacto entre cada electrodo y el líquido.

La resistencia del líquido en la membrana y entre los electrodos puede aumentarse mediante el uso de elementos estructurales para definir canales de líquido a través de la membrana entre los electrodos, por ejemplo, disponiendo la membrana a través o adyacente a una porción de pared de cámara aislante en la que se forman dichos canales, por ejemplo, mediante grabado. Asimismo, puede disponerse un espaciador poroso entre la membrana y la pared de la cámara para definir la profundidad del líquido.

De hecho, dichos espaciadores son importantes cuando, bajo las condiciones de presión experimentadas en el uso, la membrana es suficientemente flexible y la profundidad del líquido detrás de la membrana suficientemente pequeña para que la conductancia medida varíe con la presión.

En una disposición preferida, el sensor comprende: un cuerpo sensor que tiene un eje longitudinal; al menos dos electrodos espaciados en una dirección transversal al eje longitudinal del cuerpo sensor; una pluralidad de miembros de soporte que se extienden hacia fuera desde el eje del cuerpo sensor y definen entre miembros de soporte adyacentes al menos un canal de líquido que proporciona una vía de fluido entre los electrodos; y una membrana permeable al gas soportada por los miembros de soporte y que proporciona una pared exterior del canal o canales de líquido.

Esta disposición proporciona una configuración compacta del sensor con una geometría longitudinal adecuada para la inserción en un órgano. Además, los miembros de soporte son capaces de proporcionar soporte físico a la membrana, así como definir canales de líquido de pequeña área de sección transversal que permiten una medición precisa.

Para reducir el efecto de electropolarización mencionado anteriormente, los electrodos pueden estar situados en un hueco del cuerpo del sensor que tenga un área de sección transversal mayor que los canales de líquido. De este modo, la densidad de corriente alrededor de los electrodos se reduce por el mayor volumen para el líquido.

Los electrodos del sensor pueden extenderse longitudinalmente, por ejemplo, paralelos al eje longitudinal del cuerpo del sensor. De modo similar, el canal o los canales de líquido pueden ser transversales, por ejemplo, perpendiculares, al eje longitudinal del cuerpo del sensor. En una disposición preferida, el sensor comprende una pluralidad de canales de líquido. Por ejemplo, el sensor puede comprender al menos tres canales de líquido.

Los miembros de soporte pueden ser transversales al eje longitudinal del cuerpo del sensor. Por ejemplo, los miembros de soporte pueden ser perpendiculares al eje longitudinal del cuerpo del sensor en la dirección circunferencial. En una disposición preferida, los miembros de soporte tienen forma de anillos formados alrededor del eje longitudinal del cuerpo del sensor. La sección transversal de los miembros de soporte puede tener cualquier forma adecuada. En particular, se ha observado que los elementos de soporte con una sección transversal sustancialmente triangular, en particular en forma de diente de sierra, se forman con especial facilidad mediante moldeo por inyección. Alternativamente, puede utilizarse una sección transversal sustancialmente rectangular. Los miembros de soporte pueden formarse integralmente con el cuerpo del sensor, por ejemplo, mediante moldeo por inyección. El sensor comprende preferentemente al menos cuatro miembros de soporte. El cuerpo del sensor y/o el sensor pueden ser generalmente cilíndricos. La membrana puede estar dispuesta para rodear el cuerpo del sensor.

La geometría descrita puede aplicarse a cualquier sensor adecuado. En la disposición preferida, el sensor es un sensor de pCO<2>.

Cuando el sensor se construye con la película de líquido en su lugar, los electrodos son preferiblemente de, o chapados con, un material inerte tal que la resistividad del líquido no cambiará significativamente con el almacenamiento. Los materiales adecuados incluyen platino (especialmente platino negro), oro, plata, aluminio y carbono. Se prefiere especialmente el oro. En general, se prefieren los electrodos inertes que no generan iones solvatados.

La membrana puede ser de cualquier material permeable al CO<2>y sustancialmente impermeable al disolvente del líquido, a cualquier electrolito y al agua. Puede utilizarse politetrafluoroetileno, por ejemplo, Teflon®, caucho de silicona, polisiloxano, poliolefinas u otras películas de polímeros aislantes, por ejemplo, con grosores de 0.5 a 250 |jm. Cuanto más gruesa sea la membrana, más lento será en general el tiempo de respuesta del sensor. Sin embargo, cuanto más fina sea la membrana, mayor será el riesgo de no uniformidad o de perforación u otros daños. Convenientemente, sin embargo, el grosor de la membrana será de 1 a 100 jm , preferiblemente de 50 a 100 jm .

Las paredes de la cámara del sensor de la invención pueden ser de cualquier material adecuado, por ejemplo, plásticos. Preferiblemente, el material debe ser capaz de soportar las condiciones normalmente utilizadas en la esterilización, por ejemplo, esterilización por radiación (por ejemplo, utilizando radiación gamma) o esterilización térmica (por ejemplo, utilizando temperaturas de aproximadamente 121 °C como se utiliza en la esterilización en autoclave). En el caso de la esterilización térmica, el líquido se llenará generalmente de forma estéril en el sensor después de la esterilización. Las paredes de la cámara y la membrana pueden ser del mismo material, por ejemplo, Teflon®, mecanizado para tener paredes autoportantes y una membrana permeable a los gases más fina. Los sensores de la invención son en general relativamente baratos y por ello, a diferencia de los sensores de la técnica anterior, pueden ser dispositivos de un solo uso. Además, la cámara de electrodos puede hacerse extremadamente pequeña sin dificultad (a diferencia de los sensores que contienen electrodos de vidrio de la técnica anterior, para los que la miniaturización plantea problemas de impedancia insuperables). Esta disposición proporciona un sensor, en particular, un sensor de pCO2, que puede insertarse fácilmente en el tejido de un animal, incluido un ser humano, que puede retenerse en el tejido durante la monitorización y que puede retirarse fácilmente una vez finalizada la monitorización.

El dispositivo es lo suficientemente pequeño como para no causar molestias indebidas al tejido que se va a monitorizar. Por consiguiente, el dispositivo puede tener un diámetro máximo de 2 mm, preferiblemente de 1 mm. Los sensores según la invención se fabrican fácilmente con un tamaño y una configuración especialmente adecuados para medir la pCO<2>en la superficie o en el interior de un órgano, conducto o tejido, por ejemplo, cerebro, corazón, hígado, riñón, intestino o músculo. Esto es de particular interés ya que permite monitorizar el funcionamiento del órgano, conducto o tejido, por ejemplo, durante y después de un trasplante, en cuidados intensivos, después de una lesión, etc. y permite así la detección precoz de isquemias.

La presión parcial determinada por el sensor puede ser un valor cuantificado o puede ser simplemente una indicación de que la pCO<2>está por encima o por debajo de uno o más valores umbral indicativos de isquemia o no isquemia, valores que pueden variar según la ubicación del sitio de medición de la pCO<2>.

El sensor puede utilizarse para una única medición de la pCO<2>o, más preferiblemente, puede utilizarse para una monitorización continua o repetida, especialmente de un paciente de riesgo, por ejemplo, un paciente en cuidados intensivos, sometido a una operación de trasplante de órganos o tejidos o que se esté recuperando de la misma, al que se le haya diagnosticado angina inestable, que se esté recuperando de una operación de bypass coronario, que sufra un traumatismo (por ejemplo, del músculo esquelético) o que sufra hipovolemia (por ejemplo, shock).

El dispositivo puede comprender una pluralidad de sensores para parámetros fisiológicos respectivos. Por ejemplo, el dispositivo puede comprender un conjunto de sensores. Dichos sensores pueden medir una o más de las presiones parciales de dióxido de carbono, la presión parcial de oxígeno, la temperatura, el pH o la concentración de glucosa, por ejemplo. En la forma de realización actualmente preferida, el dispositivo comprende un sensor de temperatura y un sensor de pCO<2>.

La invención se refiere además a un procedimiento para medir la pCO<2>, procedimiento que comprende el uso de un sensor como el definido anteriormente. En otro aspecto, la invención proporciona un procedimiento para medir pCO<2>, dicho procedimiento comprende el paso de medir el cambio en la conductividad de un líquido en presencia de CO<2>, donde dicho líquido comprende al menos un ion de metal o ion de metaloide.

En otro aspecto, la invención se refiere a un procedimiento para amplificar el cambio en la conductividad de un líquido en presencia de CO<2>; dicho procedimiento comprende la adición de al menos un ion metálico o de metaloide a dicho líquido. En todas estas formas de realización, el líquido y los iones metálicos/de metaloide pueden definirse como se ha descrito anteriormente en el contexto del sensor.

La invención se describirá ahora con referencia a los siguientes ejemplos no limitantes y figuras.

Breve descripción de las figuras

Figura 1: Diagrama esquemático del montaje experimental para el Ejemplo 1

Figura 2: Detección de CO<2>antes de la adición de iones metálicos

Figura 3: Detección de CO<2>tras la adición de CuOH

Figura 4: Detección de CO<2>tras la adición de AlOH y CuOH

Figura 5: Relación entre la sensibilidad y el ion metálico

Figura 6: Relación entre sensibilidad y concentración

Ejemplos

Ejemplo 1

Se construyó el montaje experimental mostrado en la Figura 1. Se hizo burbujear una mezcla gaseosa de CO<2>y N<2>a través de difusores en agua desionizada. La composición de la mezcla se controló mediante dos controladores de flujo másico controlados por ordenador. Se llenaron dos vasos de precipitados de 40 mL con agua desionizada a temperatura ambiente. Cada vaso contenía un difusor de gas y dos sensores (uno del tipo S1 y otro del tipo S2). El vaso 2 también contenía un sensor de referencia. Los sensores S1 y S2 consistían en electrodos de banda de oro situados diametralmente opuestos en el exterior de un sustrato portador cilíndrico de polímero. El espaciado de los electrodos de S2 era de aproximadamente 0.7 mm y la longitud de 5 mm; el espaciado de S1 era de aproximadamente 1.7 mm y la longitud de los electrodos de 10 mm. El sensor de referencia consistía en dos electrodos cilíndricos de acero de 10 mm y 175 um de diámetro, suspendidos a 1 mm de distancia. Los sensores se conectaron a un PC a través de un convertidor digital análogo y un sistema electrónico de acondicionamiento.

La composición de la mezcla de gases se varió con el tiempo siguiendo la secuencia O % de CO<2>, 6 % de CO<2>, 10 % de CO<2>, 14 % de CO<2>, 6 % de CO<2>y 0 % de CO<2>durante un periodo de tiempo de 30 minutos y se siguió la respuesta de los sensores. Los resultados se muestran en la Figura 2.

A continuación, se añadió hidróxido de cobre (2.5 mmolL-1) al vaso de precipitados 1 y se varió la composición de la mezcla de gas con el tiempo siguiendo la secuencia O % de CO<2>, 6 % de CO<2>, 14 % de CO<2>, 20 % de CO<2>y 0 % de CO<2>durante un periodo de tiempo de 30 minutos y se siguió la respuesta de los sensores. Los resultados se muestran en la figura 3. Puede observarse que la señal aumenta significativamente para los sensores 1 y 2 en el vaso de precipitados 1 con los iones metálicos presentes, en comparación con los sensores 1 y 2 en el vaso de precipitados 2, que solo contiene agua desionizada. Se observa que la sensibilidad al CO<2>aumenta en un factor de hasta aproximadamente 9 al añadir el hidróxido metálico.

Ejemplo 2

Se repitió el mismo experimento descrito en el Ejemplo 1, excepto que se añadió una proporción 1:1 de AlOH (3.2 mmolL-1) y CuOH (2.5 mmolL-1) al vaso de precipitados 1 y se varió la composición de la mezcla de gas con el tiempo siguiendo la secuencia 0% de CO<2>, 6% de CO<2>, 10% de CO<2>, 14% de CO<2>, 20% de CO<2>, 6% de CO<2>y 0% de CO<2>durante un periodo de tiempo de 30 minutos y se siguió la respuesta de los sensores. Los resultados se muestran en la figura 4. De nuevo, puede observarse que la señal aumenta significativamente para los sensores 1 y 2 en el vaso de precipitados 1 con los iones metálicos presentes, en comparación con los sensores 1 y 2 en el vaso de precipitados 2, que solo contiene agua desionizada.

Ejemplo 3

Se investigaron los efectos de cambiar el ion metálico y la concentración en el aumento de la sensibilidad utilizando el mismo montaje descrito para el ejemplo 1. Los resultados se muestran en las figuras 5 y 6. La figura 5 muestra que todos los NiOH, AlOH y CuOH producen un aumento de la sensibilidad a la medición de CO<2>cuando se añaden al agua desionizada, siendo el CuOH el que muestra el mayor aumento. Las concentraciones de NiOH, AlOH y CuOH fueron de 2.7 mmolL-1, 3.21 mmolL-1 y 2.56 mmolL-1, respectivamente. La figura 6 muestra que se observa un aumento significativo de la sensibilidad para una mezcla de CuOH, AlOH y NiOH en un amplio intervalo de concentración. La mezcla 1 al 0.1% contiene NiOH, AlOH y CuOH a concentraciones de 10.24 mmolL-1, 12.84 mmolL-1 y 10.8 mmolL-1, respectivamente. Las concentraciones se redujeron en un factor de dos cada vez, por lo que la mezcla 1 al 0.05% contiene NiOH, AlOH y CuOH a la mitad de la concentración de la mezcla 1 al 0.1% y así sucesivamente.

Claims (10)

REIVINDICACIONES

1. Dispositivo sensor fisiológico para la medición de pCO<2>, que comprende:

(i) una cámara cerrada delimitada, al menos parcialmente, por una membrana permeable al dióxido de carbono; y

(ii) al menos dos electrodos dentro de dicha cámara,

en donde dicha cámara contiene un líquido sustancialmente libre de electrolitos en contacto con los electrodos y la membrana;

caracterizado porque el líquido comprende al menos un ion metálico o de metaloide.

2. Un dispositivo sensor como se reivindica en la reivindicación 1, en el que el al menos un ion metálico o de metaloide se selecciona del grupo que consiste en metales de transición, Li, Na, Be, Mg, B, Al, Ga, In, Tl, Nh, Si, Ge, Sn, Pb y Fl.

3. Un dispositivo sensor como se reivindica en las reivindicaciones 1 o 2, en el que el al menos un ion metálico o de metaloide se selecciona del grupo que consiste en Cr, Mn, Fe, Co, Ni, Cu, Zn, Pd, Ag, Cd, Al, Ga, In y Tl, preferentemente Al, Ni, Ag, Cu, Co y Pd.

4. Un dispositivo sensor como se reivindica en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que está presente una mezcla de iones metálicos y/o de metaloides, preferentemente una mezcla de iones de Cu y Al.

5. Un dispositivo sensor como se reivindica en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que la concentración de los iones metálicos y/o de metaloides está en el intervalo de 0.01 a 20 mmolL-1,

6. Un dispositivo sensor como se reivindica en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que el al menos un ion metálico o de metaloide se proporciona en forma de hidróxido.

7. Un dispositivo sensor como se reivindica en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en el que el líquido comprende agua, preferiblemente agua sustancialmente libre de electrolitos.

8. Un procedimiento para medir pCO<2>dicho procedimiento comprende utilizar un dispositivo sensor como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7.

9. Un procedimiento para medir pCO<2>, dicho procedimiento comprende el paso de medir el cambio en la conductividad de un líquido sustancialmente libre de electrolitos en presencia de CO<2>, caracterizado porque dicho líquido comprende al menos un ion metálico o de metaloide.

10. Un procedimiento para amplificar el cambio en la conductividad de un líquido sustancialmente libre de electrolitos en presencia de CO<z>, caracterizado porque dicho procedimiento comprende añadir al menos un ion de metal o ion de metaloide a dicho líquido.