ES2984706T3 - Antagonistas del receptor CRF1 para el tratamiento de la hiperplasia suprarrenal congénita - Google Patents

Antagonistas del receptor CRF1 para el tratamiento de la hiperplasia suprarrenal congénita Download PDF

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Abstract

Los antagonistas del receptor CRF1 tienen el potencial de inhibir directamente la liberación de ACTH en pacientes con CAH y, por lo tanto, permitir la normalización de la producción de andrógenos mientras se utilizan dosis más bajas y más fisiológicas de hidrocortisona, reduciendo así los efectos secundarios asociados al tratamiento. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN
Antagonistas del receptor CRF1 para el tratamiento de la hiperplasia suprarrenal congénita
Antecedentes
Campo técnico
En el presente documento se describen composiciones para uso en métodos para tratar la hiperplasia suprarrenal congénita.
Descripción de la técnica relacionada
La hiperplasia suprarrenal congénita (CAH) es un grupo de trastornos genéticos autosómicos recesivos que provocan poca o ninguna biosíntesis de cortisol. La forma más frecuente de la enfermedad es la deficiencia de 21-hidroxilasa provocada por mutaciones en el genCYP21A2ubicado en el cromosoma 6p21, que representa aproximadamente el 95 % de los casos de CAH (véase, por ejemplo, Speiseret al.,Int. J. Pediatr. Endocrinol. 2010:494173 (2010) para una revisión). Estas mutaciones pueden variar desde la pérdida completa de la actividad enzimática necesaria para la síntesis de cortisol en la corteza suprarrenal hasta un espectro de pérdida parcial, que da como resultado una gravedad de la enfermedad que es consecuencia directa de una mutación específica. Esta continua deficiencia de 21-hidroxilasa se ha clasificado ampliamente en formas de gasto de sal y virilizantes sencillas, agrupadas como CAH clásica, y la forma más leve conocida como CAH no clásica (NCCAH) o CAH de "inicio tardío", que habitualmente se diagnostica al final de la niñez o al comienzo de la edad adulta. Los pacientes con CAH no clásica son homocigotos o heterocigotos compuestos, a menudo con un alelo CAH clásico. Estos pacientes tienen suficiente actividad enzimática (> 20-50 % de lo normal), de modo que no tienen pérdida de sal ni deficiencia de cortisol y tienen genitales normales al nacer, y muchos permanecen asintomáticos durante toda la vida (Trappet al.,Steroids 77(4):342-46 (2012)). En la forma menos frecuente de la enfermedad, que representa el 5 % de los casos, la mutación del genCYP11B1de la 11phidroxilasa produce CAH (11p-OH CAH).
Ambas mutaciones genéticas dan como resultado hiperplasia suprarrenal congénita, deficiencia de cortisol y producción excesiva de hormona adrenocorticotropa (<a>C<t>H) con sobreproducción de andrógenos. Estos pacientes requieren un tratamiento de por vida con glucocorticoides y los problemas asociados a dicho tratamiento. En consecuencia, existe una necesidad significativa de regímenes de tratamiento para mejorar la salud, el bienestar, la calidad de vida y el manejo de trastornos relacionados en pacientes con CAH.
Los documentos relevantes para los antecedentes de la invención son Zoumakis E.et al.,"Corticotropin-releasing hormone receptor antagonists" European Journal of Endocrinology, Vol. 155, Supl. 1, (2006), p. S85-S91; y Flecket al.,"Binding kinetics redefine the antagonist pharmacology of the corticotropin-releasing factor type 1 receptor", J. Pharmacology and Experimental Therapeutics, vol. 341, n.° 2 (2012) p. 518-531.
Breve sumario
El factor liberador de corticotropina (CRF) activa el receptor CRF<1>, un receptor acoplado a proteína G (GPCR) de clase B. Los antagonistas de CRF<1>tienen el potencial de inhibir directamente la liberación de ACTH en pacientes con CAH, permitiendo de esta manera la normalización de la producción de andrógenos mientras se usan dosis menores más fisiológicas de hidrocortisona y reduciendo los efectos secundarios asociados al tratamiento.
La invención proporciona un antagonista del receptor CRF<1>para su uso en un método para tratar la hiperplasia suprarrenal congénita (CAH) en un sujeto, en donde se administra el agonista del receptor CRF<1>:
(i) a la hora de acostarse, o
(ii) entre 2 y 5 horas antes de la liberación circadiana esperada de la hormona adrenocorticotropa (ACTH), en donde la liberación circadiana esperada de ACTH es entre la 01:00 y las 02:00 h; y
en donde el antagonista del receptor CRF<1>es 4-(2-cloro-4-metoxi-5-metilfenil)-A/-[(1S)-2-ciclopropil-1-(3-fluoro-4-metilfenil)etil]-5-metil-W-(2-propin-1-il)-2-tiazolamina (SSR-125543) o 4-(2-cloro-4-metoxi-5-metilfenil)-W-[(1S)-2-ciclopropil-1-(3-fluoro-4-metilfenil)etil]-5-metil-W-(2-propin-1-il)-2-tiazolamina, clorhidrato (SSR-125543A).
En otras realizaciones, los usos descritos anteriormente y en el presente documento comprenden además reducir la cantidad de un glucocorticoide o mineralocorticoide en al menos un 10 %, un 15 %, un 20 %, un 30 %, un 40 %, un 50 %, un 60 % de la dosis diaria recomendada de GC (tales como hidrocortisona (HC), prednisona, prednisolona, dexametasona o fludrocortisona) administrados a un sujeto adulto (por ejemplo, un sujeto humano) que tiene CAH. En otras realizaciones, los usos descritos anteriormente y en el presente documento comprenden además reducir la cantidad de un glucocorticoide o mineralocorticoide en al menos un 10 %, un 15 %, un 20 %, un 30 %, un 40 %, un 50 %, un 60 % de la dosis diaria recomendada de GC (por ejemplo, hidrocortisona) o mineralocorticoide (por ejemplo, fludrocortisona) administrada a un sujeto en crecimiento (por ejemplo, un sujeto humano) que tiene CAH.
Estas y otras realizaciones serán evidentes con referencia a la siguiente descripción detallada.
Los términos que no se definen de manera específica en el presente documento deben recibir el significado que les daría un experto en la materia a la luz de la descripción y el contexto. Como se usa en la memoria descriptiva, sin embargo, a menos que se especifique lo contrario, los términos tienen el significado indicado. La referencia a lo largo de la presente memoria descriptiva a "una realización" o "realización" significa que un rasgo, una estructura o una característica particulares descritos en relación con la realización se incluye en al menos una realización. Por lo tanto, la aparición de la expresión "en una realización" en diversos lugares a lo largo de la presente memoria descriptiva no se refiere todas necesariamente a la misma realización. Adicionalmente, los rasgos, las estructuras o las características particulares pueden combinarse de cualquier manera adecuada en una o más realizaciones.
También, como se usan en la presente memoria descriptiva y en las reivindicaciones adjuntas, las formas en singular "un", "uno/a" y "el/la" incluyen las referencias en plural a menos que el contenido dicte claramente lo contrario. Por lo tanto, por ejemplo, la referencia a "un animal no humano" puede referirse a uno o más animales no humanos, o una pluralidad de tales animales, y la referencia a "una célula" o "la célula" incluye la referencia a una o más células y equivalentes de las mismas (por ejemplo, pluralidad de células) conocidas por los expertos en la materia, y así sucesivamente. Cuando se describen o se reivindican etapas de un método y se describe que las etapas se producen en un orden particular, la descripción de una primera etapa que se produce (o se realiza) "antes de" (es decir, antes) una segunda etapa tiene el mismo significado si se reescribe para indicar que la segunda etapa se produce (o se realiza) "posterior" a la primera etapa. El término "aproximadamente", cuando hace referencia a un número o un intervalo numérico, significa que el número o intervalo numérico al que hace referencia es una aproximación dentro de la variabilidad experimental (o dentro de un error experimental estadístico) y, por lo tanto, el número o intervalo numérico puede variar entre el 1 % y el 15 % del número o intervalo numérico indicado. También debe tenerse en cuenta que el término "o" se emplea generalmente en su sentido, incluyendo "y/o" a menos que el contenido indique claramente lo contrario. La expresión, "al menos uno", por ejemplo, cuando se hace referencia a al menos un compuesto o a al menos una composición, tiene el mismo significado y entendimiento que la expresión, "uno o más".
Breve descripción de los dibujos
La Figura 1 muestra un esquema de las rutas sintéticas de esteroides en la glándula suprarrenal. La forma más común de CAH está provocada por una deficiencia de 21-hidroxilasa (también llamada 21-a hidroxilasa), que da como resultado una disminución del cortisol y un aumento de andrógenos tales como la testosterona y el estrógeno. Un tipo más raro de CAH clásica es la deficiencia de 11p-hidroxilasa.
La Figura 2 presenta un gráfico que ilustra el efecto del Compuesto I (NBI-77860) sobre la concentración de ACTH en ratas adrenalectomizadas. Las ratas recibieron 30 mg/kg del Compuesto I (NBI-77860) por vía oral. Los datos se presentan como concentración media en plasma de ACTH (±SEM).
Las Figuras 3A-C presentan gráficos que ilustran el efecto de los antagonistas del receptor CRF<1>, diferenciados por su semivida de disociación, sobre la concentración de ACTH en ratas adrenalectomizadas.
La Figura 4 presenta el esquema de diseño del estudio para el ensayo clínico descrito en el Ejemplo 6 que fue diseñado para evaluar la seguridad, la tolerabilidad y la exposición plasmática de NBI-77860, así como el efecto de este compuesto sobre los niveles endógenos de las hormonas del eje HPA (hipotalámico-hipofisariosuprarrenal, por sus siglas en inglés).
La Figura 5 presenta los datos de los niveles medios de 17-OHP (panel superior) y ACTH (panel inferior) durante el período de 24 horas posterior a la dosis para el ensayo clínico descrito en el Ejemplo 6.
La Figura 6 presenta la respuesta de un sujeto individual específico para los niveles de 17-OHP (panel superior) y ACTH (panel inferior) después de la administración de 300 mg y 60o mg de NBI-77860 y placebo a lo largo del tiempo.
Descripción detallada
Como se describe en el presente documento, se ha descubierto que los antagonistas del receptor CRF<1>inhiben directamente la liberación de ACTH en pacientes con CAH y, de esta manera, permiten la normalización de la producción de andrógenos. La administración de un antagonista del receptor CRF<1>permite el uso de dosis más bajas, más fisiológicas de hidrocortisona en sujetos con CAH y, por lo tanto, reduce los efectos secundarios asociados al tratamiento.
La detección de CAH en recién nacidos se realiza mediante inmunoensayo para medir los niveles de 17-OHP en muestras de sangre capilar obtenidas mediante punción en el talón dentro de las primeras 72 horas de vida. La muestra de sangre se analiza para detectar 17-OHP mediante un fluoroinmunoensayo de lantánidos potenciado por disociación disponible en el mercado (DELFIA; PerkinElmer, Waltham Massachusetts) (Whiteet al.,J. Pediatr. 163:10-12 (2013)).
Las pruebas de detección de segundo nivel que utilizan métodos de pruebas genéticas bioquímicas y moleculares, realizado entre los 8 y 14 días de vida, se emplean por nueve estados de los Estados Unidos y son altamente recomendadas por 5 estados adicionales. El método bioquímico incluye inmunoensayo con extracción con disolventes orgánicos o cromatografía líquida seguidos de espectrometría de masas en tándem para medir las proporciones de esteroides de 17-OHP, androstenodiona y 21-desoxicortisol a cortisol (véase, por ejemplo, Speiseret al.,Int. J. Pediatr. Endocrinol. 2010:494173, 2010). El análisis genético busca mutaciones deCYP21A2que están asociadas a CAH. Aunque no se emplea ampliamente en los EE.UU., la adición de una segunda evaluación podría mejorar potencialmente la sensibilidad del proceso de evaluación general, donde la sensibilidad del primer barrido solo es de aproximadamente el 72 %.
En ausencia de resultados del examen de detección del recién nacido, las niñas de pecho con CAH clásica generalmente se identifican debido a la presencia de genitales ambiguos. Los varones tienen genitales normales al nacer y, por lo tanto, no se les diagnostica a menos que se realicen exámenes de detección en recién nacidos o se detecten otras complicaciones médicas. Los lactantes a los que no se les diagnostica inicialmente CAH y padecen la forma de la enfermedad que pierde sal son diagnosticados más tarde en un contexto de aumento de peso deficiente, vómitos, hiperpotasemia e hiponatremia en las primeras semanas de vida.
El tratamiento de CAH se basa en la normalización de los niveles hormonales y de esteroides usando una diversidad de medicamentos desde el diagnóstico en la infancia hasta la edad adulta. Los glucocorticoides son el tratamiento convencional actual en CAH y se usan tanto para corregir la deficiencia de cortisol endógeno como para reducir los niveles elevados de ACTH de la hipófisis, lo que impulsa una producción de andrógenos aumentada. A diferencia del tratamiento de la enfermedad de Addison (insuficiencia suprarrenal), en que la reposición de cortisol es suficiente, el tratamiento de CAH también debe reducir la producción de ACTH, para controlar igualmente el posterior exceso de andrógenos. Por lo tanto, los objetivos del tratamiento con glucocorticoides incluyen la reposición de cortisol y la supresión de ACTH para prevenir la virilización y los trastornos menstruales en las mujeres e inhibir los tumores testiculares suprarrenales en reposo en los hombres. Es necesario el reemplazo de mineralocorticoides para lograr una actividad normal de la renina plasmática para el mantenimiento de una presión arterial regular, un equilibrio electrolítico y un estado del volumen en aquellos pacientes con la forma de CAH con pérdida de sal.
El régimen de tratamiento con glucocorticoides debe respaldar la fisiología normal y también garantizar que haya suficiente cortisol disponible durante eventos que puedan provocar una fuerte respuesta al estrés (por ejemplo, enfermedad intercurrente, ejercicio, hipotensión). También es necesaria una vigilancia cuidadosa para evitar el desarrollo del síndrome de Cushing iatrogénico debido al tratamiento excesivo con glucocorticoides en un esfuerzo por suprimir adecuadamente la producción de andrógenos, o el síndrome de Addison debido al tratamiento insuficiente. El tratamiento excesivo con mineralocorticoides puede provocar hipertensión mientras que el tratamiento insuficiente puede provocar presión arterial baja, pérdida de sal, fatiga y necesidades aumentadas de glucocorticoides. Las pruebas de laboratorio típicas para controlar la eficacia del tratamiento incluyen la medición de las concentraciones plasmáticas de 17-OHP, androstenodiona, testosterona, actividad de renina y electrolitos.
Los pacientes adultos con CAH tienen una mayor prevalencia de factores de riesgo de enfermedad cardiovascular incluyendo obesidad, hipertensión y resistencia a la insulina (véase, por ejemplo, Kimet al.,Semin. Reprod. Med.
27(4):316-21 (2009)). Un estudio de una gran cohorte de pacientes pediátricos y adultos con HSC (n=244) demostró que a los pacientes se les receta una diversidad de regímenes de tratamiento con glucocorticoides, pero con frecuencia padecen un control hormonal deficiente y los resultados adversos mencionados anteriormente (véase, por ejemplo, Finkielstainet al.,J. Clin. Endocrinol Metab. 97(12):4429-38 (2012)).
El tratamiento de CAH incluye esfuerzos para normalizar la deficiencia de cortisol con glucocorticoides (habitualmente hidrocortisona en niños, pero a menudo agentes más potentes con índices terapéuticos estrechos, tales como dexametasona, en adultos) y, si es necesario para el gasto de sal, mineralocorticoides (generalmente fludrocortisona). Las dosis de glucocorticoides necesarias para lograr una supresión suficiente del exceso de andrógenos, sin embargo, suelen estar muy por encima de la dosis fisiológica normal usada para el reemplazo de cortisol solo como en pacientes con enfermedad de Addison. Esta mayor exposición a los glucocorticoides puede provocar el síndrome de Cushing iatrogénico, factores de riesgo cardiovascular aumentados, intolerancia a la glucosa y disminución de la densidad mineral ósea en pacientes con CAH (véanse, por ejemplo, Elnecaveet al.,J. Pediatr. Endocrinol. Metab. 21:1155-62 (2008); Kinget al.,J. Clin. Endocrinol. Metab. 91(3):8656-59 (2006); Migeonet al.,Endocrinol. Metab. Clin. North Am.
30:193-206 (2001)).
El factor liberador de corticotropina (CRF) se aisló del hipotálamo ovino y se identificó como un péptido de 41 aminoácidos. Se ha descubierto que el CRF produce profundas alteraciones en la función de los sistemas endocrino, nervioso e inmunitario. Se cree que el CRF es el principal regulador fisiológico de la liberación basal e inducida por el estrés de la hormona adrenocorticotropa ("ACTH"), p-endorfina y otros péptidos derivados de proopiomelanocortina ("POMC") de la hipófisis anterior (véase, por ejemplo, Valeet al.,Science 213:1394-1397, 1981). La secreción de CRF provoca la liberación de ACTH de los corticotrofos en la hipófisis anterior mediante su unión al receptor CRF<1>, un miembro de la familia de clase B de receptores acoplados a proteína G.
Debido a la importancia fisiológica de CRF, el desarrollo de pequeñas moléculas biológicamente activas que tengan una actividad significativa de unión al receptor CRF<1>y que son capaces de antagonizar el receptor CRF<1>sigue siendo un objetivo deseable y ha sido objeto de investigación y desarrollo continuos para el tratamiento de ansiedad, depresión, síndrome de intestino irritable, trastorno de estrés postraumático y abuso de sustancias.
La hormona hipofisaria ACTH, bajo el control del factor liberador de corticotropina (CRF) hipotalámico, estimula la absorción de colesterol e impulsa la síntesis de pregnenolona iniciando la esteroidogénesis en la glándula suprarrenal (véase la Figura 1). La corteza suprarrenal se compone de tres zonas, que producen distintas clases de hormonas, muchas de las cuales son impulsadas por la ACTH que moviliza el colesterol a través de esta ruta. Las deficiencias en estas enzimas como resultado de una mutación o eliminación provocan que aumenten las concentraciones de sustrato. En la forma más común de CAH resultante de mutaciones o eliminaciones en el gen de la 21-hidroxilasa (CYP21A2), las glándulas suprarrenales producen andrógenos potentes debido a la acumulación de precursores de esteroides, progesterona y 17-hidroxiprogesterona (17-OHP). Los niveles en plasma de 17-OHP pueden alcanzar 10 1000 veces la concentración normal en estos casos. Estos aumentos dan como resultado la sobreproducción de andrógenos, específicamente androstenodiona, testosterona y dihidroxitestosterona que provocan virilización en las mujeres. Además, la deficiencia de 21-hidroxilasa en CAH provoca una biosíntesis insuficiente de glucocorticoides y mineralocorticoides, específicamente cortisol y aldosterona. El cortisol es un regulador crítico de retroalimentación negativa de la secreción hipotalámica de CRF y la liberación hipofisaria de ACTH. La falta de síntesis y liberación de glucocorticoides elimina la restricción sobre el hipotálamo y la hipófisis, lo que provoca que los niveles de ACTH aumenten. La estimulación excesiva de ACTH provoca hipertrofia de la zona fasciculada y la zona reticular dando como resultado hiperplasia suprarrenal.
La invención se refiere al antagonista del receptor CRF<1>4-(2-cloro-4-metoxi-5-metilfenil)-W-[(1S)-2-ciclopropil-1-(3-fluoro-4-met¡lfen¡l)et¡l]-5-metil-A/-(2-prop¡n-1-¡l)-2-t¡azolam¡na (SSR-125543) o 4-(2-cloro-4-metoxi-5-metilfenil)-N-[(1S)-2-ciclopropil-1-(3-fluoro-4-metilfenil)etil]-5-metil-W-(2-propin-1-il)-2-tiazolamina, clorhidrato (SSR-125543A).
Otros antagonistas del receptor CRF<1>útiles para el tratamiento de CAH también se describen a continuación incluyendo NBI-77860, 2,5-dimetil-3-[2-metil-4-(metiloxi)fenil]-N-[(1S)-1-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)propil]pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-amina (también denominada "Compuesto I" en el presente documento) y que tiene la siguiente estructura.
El compuesto I es un potente antagonista de CRF<1>que posee un pKi de unión = 8,2 (véanse, por ejemplo, Tellewet al.,Bioorg. Med. Chem. Lett. 20:7259, 2010 y Publ. de Sol. de Patente Int. N.° WO 2006/044958. Como se describe en el presente documento, el Compuesto I tiene potentes efectos de disminución de ACTH como se muestra en ratas adrenalectomizadas.
Un antagonista del receptor CRF<1>adicional útil para el tratamiento de CAH es un antagonista de molécula pequeña como se describe en el documento US 6.586.456, el documento US 6.806.282, el documento US 6.531.475, el documento US 6.664.261, el documento US 6.610.678, el documento WO 98/08846, el documento WO 98/11075, el documento WO 99/10350, el documento WO 2000/059888, el documento WO 2006/044821, el documento WO 2006/102194, el documento WO 2006/107784, el documento WO 2006/116412, el documento WO 2006/126718, el documento WO 2007/069565, el documento WO 2007/069671, el documento WO 2008/036541, el documento WO 2008/036579, el documento WO 2008/051533, el documento WO 2008/082003, el documento WO 2008/083070, el documento WO 2008/136377, el documento WO 2009/008552, el documento WO 2009/144632, el documento WO 2010/014280, el documento WO 2010/014687, el documento WO 2010/015628, el documento WO 2010/015655, el documento WO 2010/062718, el documento WO 2010/096426, el documento WO 2011/043387, el documento WO 2011/092293, el documento WO 2011/095450, el documento WO 2011/092290 y el documento WO 2011/043381.
El antagonista del receptor CRF<1>NBI-30775, CP-316.311, pexacerfont, emicerfont, SSR-125543 [4-(2-cloro-4-metox¡-5-metilfenil)-W-[(1S)-2-ciclopropil-1-(3-fluoro-4-metilfenil)etil]-5-metil-W-(2-propin-1-il)-2-tiazolamina], SSR-126374, ONO-2333, NBI-34041, JNJ-19567470, GSK586529, PF-00572778, CP-376395, antalarmina (N-butil-N-etil-2,5,6-trimetil-7-(2,4,6-trimetilfenil)pirrolo[3,2-e]pirimidin-4-amina) y DMP904 también se describen en el presente documento.
El antagonista del receptor CRFi puede tener una semivida de disociación (ti/<2>) en exceso de 30 minutos, en exceso de 40 minutos o en exceso de 50 minutos. La semivida de disociación de un antagonista del receptor CRF<1>particular se determina mediante la técnica desvelada en el Ejemplo 3. Los antagonistas del receptor CRF<1>representativos incluyen el Compuesto I, NBI-30775, NBI-34041, SSR-125543A, antalarmina (N-butil-N-etil-2,5,6-trimetil-7-(2,4,6-trimetilfenil)pirrolo[3,2-e]pirimidin-4-amina) y DMP904.
Con respecto al antagonista del receptor CRF<1>para el uso descrito en el presente documento, también debe entenderse que cuando una posición particular se designa como hidrógeno, que dicho hidrógeno (H) puede reemplazarse por deuterio (D). Se sabe que la incorporación de deuterio en lugar de hidrógeno produce efectos significativos sobre las actividades fisiológicas y farmacológicas del compuesto sustituido. Para este fin, debe entenderse que la sustitución del hidrógeno por deuterio significa que la abundancia de deuterio en esa posición es sustancialmente mayor que la abundancia natural de deuterio. Los compuestos representativos incluyen los siguientes.
(continuación)
(continuación)
(continuación)
(continuación)
(continuación)
(continuación)
(continuación)
El antagonista del receptor CRF<1>para su uso en la invención puede incorporar isótopos estables o radiactivos. Por ejemplo, en donde uno o más átomos se reemplazan por un átomo que tiene una masa atómica o un número másico diferente de la masa atómica o del número másico que se encuentra por lo general en la naturaleza. Los ejemplos de isótopos que pueden incorporarse en estos compuestos incluyen isótopos de hidrógeno, carbono, nitrógeno, oxígeno, fósforo, flúor y cloro, tales como, pero no limitado a deuterio como se analizó anteriormente (2H), así como a 3H, 13C, 14C, 15N, 180, 170, 31P, 32p , 35S, 18F y 36Cl, respectivamente. Determinados compuestos marcados isotópicamente, por ejemplo, aquellos en los que se incorporan isótopos radiactivos tales como 3H y 14C, también son útiles en los ensayos de distribución de fármaco o sustrato en tejidos. Los isótopos hidrógeno tritiado (3H) y carbono-14 (14C) son particularmente preferidos por su facilidad de preparación y detectabilidad. La sustitución con isótopos más pesados tales como deuterio (2H) puede proporcionar determinadas ventajas terapéuticas resultantes de una mayor estabilidad metabólica, por ejemplo, una semividain vivoaumentada o unas necesidades de dosificación reducidas y, por lo tanto, puede preferirse en algunas circunstancias. Los compuestos marcados isotópicamente pueden prepararse generalmente mediante la realización de procedimientos que se practican habitualmente en la materia.
Efecto sobre la ACTH en plasma en ratas adrenalectomizadas
La adrenalectomía elimina la corticosterona circulante (el glucocorticoide primario) en ratas y elimina el control de retroalimentación negativa del eje HPA en los niveles hipotalámico y pituitario (células corticotropas) y, por lo tanto, eleva crónicamente la ACTH en plasma (véase, por ejemplo, Mimset al.,J. Natl. Med. Assoc. 69:145-47 (1977)). La inyección intravenosa de péptido antagonistas del receptor CRF<1>se ha demostrado que reduce los niveles elevados de ACTH en plasma en ratas suprarrenalectomizadas (ADX) (véase, por ejemplo, Rivieret al.,J. Med. Chem.
12:42:3175-82 (1999)). Estos descubrimientos se recapitularon con la molécula pequeña NBI-77860 (Compuesto I). En ratas adrenalectomizadas, el Compuesto I tiene una potente capacidad para reducir la ACTH. La reducción máxima de ACTH se correlacionó con las concentraciones en plasma máximas de NBI-77860; sin embargo, la duración del efecto reductor de ACTH superó la exposición plasmática del fármaco. En ratas adrenalectomizadas, existe de esta manera una relación predecible entre la exposición plasmática integrada de NBI-77860 y la eficaciain vivotras la administración oral.
La eficacia de un compuesto como antagonista del receptor CRF puede determinarse mediante diversos métodos de ensayo. Los antagonistas de CRF descritos en el presente documento pueden ser capaces de inhibir la unión específica del CRF a su receptor y, en consecuencia, antagonizar las actividades asociadas al CRF. Puede evaluarse la actividad de un compuesto como un antagonista de CRF mediante uno o más ensayos generalmente aceptados que incluyen el ensayo descrito en los Ejemplos. Los antagonistas de CRF útiles para los métodos descritos en el presente documento incluyen compuestos que demuestran afinidad por el receptor de CRF.
Sin desear quedar ligados a teoría alguna, en el tratamiento de CAH, los antagonistas del receptor CRF podrían bloquear potencialmente la liberación de ACTH de los corticotropos hipofisarios, disminuyendo de esta manera la producción de andrógenos y permitiendo un paradigma de tratamiento más refinado para la sustitución del cortisol. Los estudios en animales y seres humanos han demostrado el efecto farmacológico del Compuesto I (NBI-77860) sobre la liberación de ACTh . Las evaluaciones de biomarcadores convencionales usadas por los endocrinólogos cuando monitorizan la eficacia del tratamiento pueden usarse para monitorizar los efectos de este antagonista del receptor CRF<1>. Los niveles en plasma de 17-OHP, androstenodiona, testosterona, cortisol y ACTH, así como los metabolitos urinarios de estos esteroides, se miden fácilmente tanto en niños como en adultos brindando datos rápidos y significativos sobre el impacto del tratamiento.
Composiciones farmacéuticas y métodos de tratamiento
La presente divulgación proporciona además composiciones farmacéuticas que comprenden uno cualquiera de los compuestos antagonistas de CRF descritos en el presente documento y un excipiente farmacéuticamente aceptable para su uso en los métodos para tratar CAH. Un excipiente farmacéuticamente aceptable es un material o ingrediente no tóxico e inactivo fisiológica y farmacéuticamente adecuado que no interfiere con la actividad del principio activo; un excipiente también puede denominarse un vehículo. Los compuestos antagonistas de CRF pueden formularse en una composición farmacéutica para su uso en el tratamiento o el tratamiento preventivo (o profiláctico) (por ejemplo, reduciendo la exacerbación de la enfermedad CAH o la aparición o recurrencia de uno o más síntomas de la enfermedad). Los métodos y excipientes descritos en el presente documento son ilustrativos y no son de ninguna manera limitantes. Los excipientes farmacéuticamente aceptables son bien conocidos en la técnica farmacéutica y se describen, por ejemplo, en Roweet al.,Handbook of Pharmaceutical Excipients: A Comprehensive Guide to Uses, Properties, and Safety, 5a Ed., 2006 y en Remington: The Science and Practice of Pharmacy (Gennaro, 21a Ed. Mack Pub. Co., Easton, PA (2005)). Algunos ejemplos de excipientes farmacéuticamente aceptables incluyen solución salina estéril y solución salina tamponada con fosfato a pH fisiológico. Los conservantes, los estabilizantes, los colorantes, los tampones y similares pueden proporcionarse en la composición farmacéutica. Además, también pueden usarse antioxidantes y agentes de suspensión.
El beneficio terapéutico y/o profiláctico incluye, por ejemplo, un resultado clínico mejorado, tanto el tratamiento terapéutico como las medidas profilácticas o preventivas, en donde el objeto es prevenir, ralentizar o retardar (reducir) un cambio o trastorno fisiológico no deseado, o prevenir, ralentizar o retardar (reducir) la expansión o intensidad de dicho trastorno. Como se ha analizado en el presente documento, los resultados clínicos beneficiosos o deseados del tratamiento de un sujeto incluyen, pero no se limitan a, remisión, reducción o alivio de los síntomas que resultan de o están asociados a la enfermedad, la afección o el trastorno a tratar; aparición de síntomas disminuida; la calidad de vida mejorada; estado sin enfermedad más prolongado (es decir, la disminución de la probabilidad o la propensión a que un sujeto presente síntomas sobre la base de los cuales se realiza el diagnóstico de una enfermedad); disminución del alcance de la enfermedad; patología estabilizada (es decir, que no empeora); retraso o ralentización de la progresión de la enfermedad; mejora o paliación de la patología; y remisión (ya sea parcial o total), ya sea detectable o no detectable; y/o supervivencia general. "Tratamiento" también puede significar prolongar la supervivencia en comparación con la supervivencia esperada si un sujeto no se recibe tratamiento. Los sujetos que necesitan tratamiento incluyen aquellos que ya tienen la afección o trastorno, así como los sujetos propensos a tener o en riesgo de desarrollar la enfermedad, la afección o el trastorno y aquellos en que la enfermedad, la afección o el trastorno debe prevenirse (es decir,disminuir la probabilidad de aparición de la enfermedad, el trastorno o la afección). Un sujeto puede ser un mamífero humano o no humano (por ejemplo, rata, ratón, perro, gato, ganado, animal de zoológico).
Las dosis óptimas generalmente pueden determinarse usando modelos experimentales y/o ensayos clínicos. La dosis óptima puede depender de la masa corporal, del peso o del volumen sanguíneo del sujeto. En general, la cantidad de un compuesto descrito en el presente documento, que está presente en una dosis varía de aproximadamente 0,1 mg a aproximadamente 30 mg por kg de peso del sujeto. En determinadas realizaciones, una dosis individual es de aproximadamente 50-1000 mg. Habitualmente se prefiere el uso de la dosis mínima que sea suficiente para proporcionar una terapia eficaz. Puede monitorizarse generalmente la eficacia terapéutica en los sujetos mediante evaluación clínica y usando ensayos adecuados para la afección que se está tratando o previniendo, cuyos ensayos serán familiares para los expertos en la materia y se describen en el presente documento. El nivel de un compuesto que se administra a un sujeto puede controlarse mediante la determinación del nivel del compuesto en un líquido biológico, por ejemplo, en la sangre, una fracción de sangre (por ejemplo, suero) y/o en la orina y/u otra muestra biológica del sujeto. Puede usarse cualquier método practicado en la materia para detectar el compuesto para medir el nivel del compuesto durante el transcurso de un régimen terapéutico.
La dosis de una composición que comprende al menos uno de los compuestos descritos en el presente documento para tratar la CAH o una enfermedad o trastorno relacionado puede depender de la condición del sujeto, esto es, el estadio de la enfermedad, la intensidad de los síntomas provocados por la enfermedad, el estado general de salud, así como la edad, el sexo y el peso y otros factores evidentes para un experto en la materia médica. De manera similar, la dosis del compuesto puede determinarse de acuerdo con parámetros comprendidos por un experto en la materia médica.
Las composiciones farmacéuticas descritas en el presente documento que comprenden al menos uno de los compuestos antagonistas de CRF<1>descritos en el presente documento pueden administrarse a un sujeto que lo necesite por una cualquiera de varias vías que suministran de manera eficaz una cantidad eficaz del compuesto. Dichas vías administrativas incluyen, por ejemplo, oral, parenteral, entérica, rectal, intranasal, bucal, sublingual, intramuscular y transdérmica. Las composiciones administradas por estas vías de administración y otras se describen con mayor detalle en el presente documento.
La administración de los compuestos o las composiciones desveladas incluye la administración nocturna o la administración antes de dormir (es decir, administración antes de acostarse). Como se usa en el presente documento, la administración antes de acostarse se refiere a la dosis destinada a administrar concentraciones clínicamente relevantes del antagonista de CRF<1>en o antes (tal como 2-5 horas antes) de la liberación circadiana esperada de ACTH. Dado que esta liberación de ACTH suele producirse entre la 01:00 y las 02:00 h y que la mayoría de los fármacos administrados por vía oral tienen un tmáx de varias horas, la dosificación a las 10 p.m., por ejemplo, 3 4 horas antes de la liberación circadiana esperada de ACTH, es deseable. Esta misma dosificación previa al pulso a la hora de acostarse puede adaptarse para los trabajadores por turnos (por ejemplo, aquellos que trabajan de noche y duermen durante el día), en cuyo caso la administración no necesariamente se realizará durante la noche. Por lo tanto, la administración depende de la liberación circadiana esperada de ACTH y puede variar según el trabajo particular y los patrones de sueño del individuo (es decir, sujeto, paciente). En determinadas realizaciones, el antagonista del receptor CRF<1>SSR-125543 o SSR-125543A se administra entre aproximadamente 2-5 horas antes de (es decir, antes, por delante de) la liberación circadiana esperada de ACTH. En otras realizaciones, el antagonista del receptor CRF<1>se administra al sujeto entre aproximadamente 2-4 horas o 3-5 horas antes de la liberación circadiana esperada de ACTH. En una realización más específica, el antagonista del receptor CRF<1>se administra al sujeto entre aproximadamente 3-4 horas antes de la liberación circadiana esperada de ACTH.
También se describe en el presente documento un método para reducir los niveles de 17-OHP y/o ACTH en un sujeto (es decir, paciente, individuo) que tiene CAH mediante la administración de un antagonista del receptor CRF<1>. El antagonista puede administrarse en o antes de la liberación circadiana esperada de ACTH. El antagonista del receptor CRF<1>puede administrarse entre aproximadamente 2-4 horas o entre aproximadamente 3-5 horas antes de la liberación circadiana esperada de ACTH. El antagonista del receptor CRF<1>puede administrarse al sujeto entre aproximadamente 3-4 horas antes de la liberación circadiana esperada de ACTH.
Los métodos descritos en el presente documento que comprenden administrar un antagonista del receptor CRF<1>a un sujeto femenino que lo necesita de la manera descrita en el presente documento que provoca una disminución en el nivel de ACTH y 17-OHP en el sujeto puede resultar en una disminución de la liberación de andrógenos tales como testosterona y androstenodiona. La dosis de glucocorticoides puede reducirse concomitantemente en una cantidad clínicamente significativa, lo que a su vez resulta en efectos secundarios disminuidos.
Un experto en la materia conoce la cantidad de glucocorticoides (GC) y mineralocorticoides (MC) para la terapia de mantenimiento en pacientes que tienen CAH y que son jóvenes y están en crecimiento y para la terapia de mantenimiento en pacientes que son pacientes adultos. Por ejemplo, las directrices se describen en Speiser.et al.(J.Clin. Endocrinol. Metab. 95:4133-60 (2010) y se muestra en las Tablas 1 y 2 del mismo. Particularmente, para pacientes jóvenes en crecimiento que tienen<c>A<h>, los expertos en la materia aprecian que una dosis demasiado alta de GC puede impedir el crecimiento estructural del paciente. En consecuencia, el uso de un antagonista del receptor CRF<1>descrito en el presente documento para tratar a un paciente con CAH puede comprender reducir la dosis de un GC de una manera clínicamente significativa tal como dando como resultado la administración de un GC a una dosis menor que la dosis actualmente recomendada de un GC para tratar a un sujeto que tiene CAH. Cuando el sujeto es un paciente adulto, la dosis de un GC, tal como la dosis de hidrocortisona (HC), prednisona, prednisolona, dexametasona o fludrocortisona recomendada para la terapia de mantenimiento en un sujeto adulto puede reducirse en aproximadamente un 10%, un 15%, un 20%, un 30%, un 40%, un 50%, un 60% o más de las dosis recomendadas de 15-25 mg/día de HC; 5-7,5 mg/día de prednisona, 4-6 mg/día de prednisolona; 0,25-0,5 mg/día de dexametasona o 0,05-0,2 mg/día de fludrocortisona. En un sujeto que es un paciente en crecimiento con CAH, la dosis recomendada de GC, tales como HC puede reducirse de la dosis total recomendada de 10-15 mg/m2 por día y/o la dosis total de fludrocortisona de 0,05-0,2 mg/día puede reducirse cada una aproximadamente un 10 %, un 15 %, un 20 %, un 30 %, un 40 %, un 50 %, un 60 % o más en un sujeto que recibe un antagonista del receptor CRF<1>como se describe en el presente documento. En una realización, el antagonista del receptor CRF<1>para su uso en los métodos descritos en el presente documento que comprende administrar a un sujeto que lo necesita una cantidad eficaz de un antagonista de CRF<1>produce una reducción clínicamente significativa de los niveles de ACTH con respecto al placebo. En una realización específica, administrar a un sujeto que lo necesita una cantidad eficaz de un antagonista de CRF<1>produce una reducción clínicamente significativa de los niveles de ACTH con respecto al placebo, en donde esa reducción es de al menos el 25 %. En otra realización, administrar a un sujeto que lo necesita una cantidad eficaz de un antagonista de CRF<1>produce una reducción clínicamente significativa de los niveles de ACTH con respecto al placebo, en donde esa reducción es de al menos el 50 %. Véase Speiseret al.,citado anteriormente, para las directrices sobre la administración de glucocorticoides y mineralocorticoides.
El antagonista del receptor CRF<1>para su uso en los métodos descritos en el presente documento también puede comprender administrar a un sujeto que lo necesite una cantidad eficaz de un antagonista de CRF<1>que produce una reducción clínicamente significativa de los niveles de 17-OHP con respecto al placebo. Por ejemplo, administrar a un sujeto que lo necesita una cantidad eficaz de un antagonista de CRF<1>da como resultado una reducción clínicamente significativa de los niveles de 17-OHP con respecto al placebo en donde esa reducción es de al menos el 25 % o al menos el 50 %.
El antagonista del receptor CRF<1>para su uso en los métodos descritos en el presente documento también puede comprender administrar a un sujeto que lo necesite una cantidad eficaz de un antagonista de CRF<1>que produce una reducción clínicamente significativa de los niveles tanto de ACTH como de 17-OHP con respecto al placebo. Por ejemplo, administrar a un sujeto que lo necesita una cantidad eficaz de un antagonista de CRF<1>da como resultado una reducción clínicamente significativa de los niveles tanto de ACTH como de 17-OHP con respecto al placebo en donde la reducción es de al menos el 25 % o al menos el 50 %.
Las composiciones farmacéuticas pueden estar en forma de una solución. Como alternativa, pueden estar en forma de un sólido, tal como un polvo, comprimidos o similares. Una composición que comprende uno cualquiera de los compuestos descritos en el presente documento puede formularse para una liberación sostenida o lenta. Tales composiciones generalmente pueden prepararse usando tecnología bien conocida y administrarse mediante, por ejemplo, implantación oral, rectal o subcutánea, o mediante implantación en el sitio diana deseado. Las formulaciones de liberación sostenida pueden contener el compuesto disperso en una matriz portadora y/o contenido dentro de un depósito rodeado por una membrana de control de velocidad. Los excipientes para su uso dentro de tales formulaciones son biocompatibles y también pueden ser biodegradables; preferentemente la formulación proporciona un nivel relativamente constante de liberación del componente activo. La cantidad de compuesto activo contenida en una formulación de liberación sostenida depende del sitio de implantación, la tasa y la duración esperada de liberación y la naturaleza de la afección a ser tratada o prevenida.
Para formulaciones orales, el antagonista del receptor CRF<1>descrito en el presente documento puede usarse solo o en combinación con aditivos apropiados para fabricar comprimidos, polvos, gránulos o cápsulas, por ejemplo, con aditivos convencionales, tales como lactosa, manitol, almidón de maíz o almidón de patata; con aglutinantes; con desintegradores; con lubricantes; y si se desea, con diluyentes, agentes tamponantes, agentes humectantes, conservantes, agentes colorantes y agentes saborizantes. Los compuestos pueden formularse con un agente tampón para proporcionar protección al compuesto contra el pH bajo del entorno gástrico y/o un recubrimiento entérico. Un compuesto incluido en las composiciones puede formularse para administración oral con un agente aromatizante, por ejemplo, en una formulación líquida, sólida o semisólida y/o con un recubrimiento entérico. Las formulaciones orales pueden proporcionarse como cápsulas de gelatina, que puede contener el compuesto activo junto con vehículos en polvo, tales como lactosa, almidón, derivados de celulosa, estearato de magnesio, ácido esteárico y similares. Pueden usarse vehículos y diluyentes similares para preparar comprimidos.
Ejemplos
EJEMPLO 1
ACTIVIDAD DE UNIÓN AL RECEPTOR CRF
Los antagonistas de CRF como se usan en los métodos descritos en el presente documento pueden evaluarse para determinar su actividad de unión al receptor de CRF mediante un ensayo de unión de radioligando convencional como se describe generalmente por Grigoriadiset al.(véase, por ejemplo, Mol. Farmacol vol 50, p 679-686, 1996) y Hoareet al.(véase, por ejemplo, Mol. Pharmacol 63: 751-765, 2003.) Al utilizar ligandos de CRF radiomarcados, el ensayo puede usarse para evaluar la actividad de unión de los compuestos descritos en el presente documento con cualquier subtipo de receptor CRF.
Brevemente, el ensayo de unión implica el desplazamiento de un ligando de CRF radiomarcado del receptor de CRF. Más específicamente, el ensayo de unión se realiza en placas de ensayo de 96 pocillos usando 1-10 pg de membranas celulares procedentes de células transfectadas de forma estable con receptores CRF humanos. Cada pocillo recibe aproximadamente 0,05 ml de tampón de ensayo (por ejemplo, solución salina tamponada con fosfato de Dulbecco, cloruro de magnesio 10 mM, EGT<a>2 mM) que contiene un compuesto de interés o un ligando de referencia (por ejemplo, sauvagina, urocortina I o CRF), 0,05 ml de [125I] tirosina - sauvagina (concentración final ~150pM o aproximadamente la Kd según lo determinado por el análisis de Scatchard) y 0,1 ml de una suspensión de membrana celular que contiene el receptor CRF. La mezcla se incuba durante 2 horas a 22 °C seguido de separación del radioligando unido y libre mediante filtración rápida sobre filtros de fibra de vidrio. Después de tres lavados, los filtros se secan y la radioactividad (electrones Auger de 125I) se cuenta usando un contador de centelleo. Todos los datos de unión de radioligando pueden analizarse usando los programas de ajuste de curvas de mínimos cuadrados no lineales Prism (GraphPad Software Inc) oXLfit(ID Business Solutions Ltd).
EJEMPLO 2
ACTIVIDAD AGONISTA DEL RECEPTOR CRF<1>
Como se informó en Flecket al.(J. Pharmacology and Experimental Therapeutics, 341(2):518-531, 2012) (en lo sucesivo en el presente documento "Flecket al.")se presenta la actividad de los antagonistas del receptor CRF<1>previamente identificados. Dicha actividad se informa como la afinidad derivada cinéticamente (Ki) calculada a partir de las constantes de velocidad de asociación (ki) y disociación (k-<1>) mediante la siguiente ecuación:
También como se informó en Flecket al.,se ha informado la cinética Ki de los antagonistas del receptor CRF<1>enumerada en la Tabla 1 a continuación:
Tabla 1
Antagonistas del receptor CRF<1>representativos
Ligando ki (106M-1min-1) Cinética K¡(nM)
NBI-27914 9,4 ± 3 25
CP-316.311 13 ± 2 12
NBI-46200 6,2 ± 2 22
DMP696 7,7 ± 2 9,5
pexacerfont 2,6 ± 0,1 19
NBI-35965 20 ± 2 2,3
ONO-2333Ms 4,4 ± 2,2 15
antalarmina 3,4 ± 0,6 3,9
NBI-34041 8,3 ± 2,0 1,7
DMP904 18 ± 1 0,38
NBI-30775 14 ± 2,0 0,36
SSR125543A 33 ± 5 0,049
Por esta misma técnica, se encontró que la Ki cinética del Compuesto I (NBI-77860) era como sigue:
_______________ Tabla 1 (cont.)_______________
Ligando ki (106M-1min-1) Cinética K¡(nM)
NBI-77860 0,24 ± 0,05 48 ± 9
EJEMPLO 3
SEMIVIDA DE DISOCIACIÓN ( t^ ) DE ANTAGONISTAS DEL RECEPTOR CRF<1>
La semivida media de disociación (t-io) de un antagonista del receptor CRF<1>como se usa en los métodos descritos en el presente documento se evalúa mediante la técnica descrita en Flecket al.Como se describe en el mismo, la constante de velocidad de disociación para ligandos marcados y no marcados se denota como k-<1>, mientras que la semivida de disociación del fármaco del receptor (t-io), que es igual a la mediana del tiempo de residencia, se calcula a partir de la constante de tasa de disociación (k-<1>) mediante la siguiente ecuación:
Como se informó en Flecket al.,se ha informado la semivida de disociación (t-io) de los antagonistas del receptor CRF<1>enumerados en la Tabla 2 a continuación.
Tabla 2
Semivida de disociación de compuestos representativos
Ligando k-i (min-1) Disociación ti /2 (min)
NBI27914 0,27 ± 0,07 2,6
CP-316.311 0,17 ± 0,04 4,1
NBI-46200 0,13 ± 0,002 5,3
DMP696 0,095 ± 0,02 7,3
pexacerfont 0,049 ± 0,001 14
NBI-35965 0,048 ± 0,005 16
ONO-2333Ms 0,063 ± 0,029 17
antalarmina 0,013 ± 0,002 53
NBI-34041 0,013 ± 0,002 53
DMP904 0,0072 ± 0,002 96
NBI-30775 0,0054 ± 0,0006 130
SSR125543A 0,0016 ± 0,0003 430
Por esta misma técnica, se encontró que la semivida de disociación del Compuesto I (NBI-77860) era como sigue.
Tabla 2 (cont.)
Ligandok - 1 ,min-1Disociación Í1/2, min
NBI-77860 0,012 ± 0,0003 58
En consecuencia, los antagonistas del receptor CRF<1>que tienen una semivida de disociación (¿<1/2>) de más de 30 minutos incluyen (pero no se limitan a) antalarim, N<b>I-34041, DMP904, NBI-30775, SSR125543A y NBI-77860 (Compuesto I). Estos mismos compuestos también son representativos de antagonistas del receptor CRF<1>que tienen una semivida de disociación (¿<1/2>) superior a 40 minutos y una semivida de disociación (¿<1/2>) en exceso de 50 minutos.
EJEMPLO 4
DISMINUCIÓN DE ACTH EN RATAS ADRENALECTOMIZADAS
El Compuesto I (NBI-77860) (véase, por ejemplo, Tellewet al.,Bioorg. Med. Chem. Lett. 2010, 20:7259; documento WO2006044958) es un potente antagonista de CRF<1>que posee una pKi de unión de 8,2, una Ki cinética de 49 nM (Tabla 1 anterior) y una Disociaciónt i /2de 58 minutos (Tabla 2 anterior).
La inyección intravenosa de péptido antagonistas del receptor CRF<1>se ha demostrado que reduce los niveles elevados de ACTH en plasma en ratas suprarrenalectomizadas (ADX) (véase, por ejemplo, Rivieret al.,J. Med. Chem.
12:42:3175-82 (1999)). Estos descubrimientos se recapitularon con la molécula pequeña NBI-77860. Cuando se administró por vía oral a ratas ADX (n=6/grupo), dosis únicas de 30 mg/kg de NBI-77860 redujeron significativamente los niveles plasmáticos de ACTH durante hasta 5 horas (véase la Figura 2). La duración de la eficacia se correlacionó con las concentraciones máximas en plasma, con un curso temporal que excede la exposición plasmática del fármaco. En ratas adrenalectomizadas, existe una relación predecible entre la exposición plasmática integrada de NBI-77860 y la eficaciain vivotras la administración oral.
Flecket al.también informan los efectos de los antagonistas del receptor CRF<1>diferenciados por su semivida de disociación en los niveles plasmáticos de ACTH en ratas adrenalectomizadas; en concreto, NBI 30775, NBI 34041 y NBI 35965. En la dosis más alta (10 mg/kg), los tres ligandos redujeron la ACTH de forma aguda (1 hora después de la inyección, Figura 3A-C). Después de una duración más larga, surgió una clara diferencia entre NBI 35965 y los otros dos ligandos. El nivel de ACTH volvió al nivel del vehículo a las 2 horas para NBI 35965 (Fig. 3C), mientras que la respuesta se mantuvo durante 4-6 horas para NBI 30775 y NBI 34041 (Fig. 3A y 3B).
EJEMPLO 5
EFECTOS FARMACODINÁMICOS DEL COMPUESTO I EN SERES HUMANOS
En este estudio, los efectos farmacodinámicos de NBI-77860 (Compuesto I) en sujetos humanos se evaluaron observando el efecto de dosis orales únicas sobre la respuesta del eje HPA producida por metirapona (0,04 g/kg) con respecto al placebo y a una dosis única de alprazolam (0,75 mg). La metirapona bloquea la síntesis de cortisol en las glándulas suprarrenales, imitando de esta manera la deficiencia de cortisol de CAH, y se asocia con un aumento reflejo agudo de los niveles de ACTH.
El análisis primario se realizó determinando los valores de ACTH entre 30 min y 4 h después de la dosis (AUC (30 min a 4 h)). En este análisis, en comparación con el placebo, se hicieron las siguientes observaciones. Se observó una reducción significativa del AUC de ACTH (30 min a 4 h) con los tratamientos de alprazolam y NBI-77860, 400 mg. Se observó una reducción no significativa en el AUC de ACTH (30 min a 4 h) con el tratamiento de 50 mg de NBI-77860. Se observó un aumento en el AUC (30 min a 4 h) con el tratamiento de 10 mg de NBI-77860.
En el análisis realizado sobre los valores de ACTH entre 2 h y 4 h después de la dosis (AUC (2 h a 4 h)) (el período en el que la exposición alcanzó el valor de Cmáx), hubo una reducción significativa de los niveles de ACTH en los períodos de tratamiento con NBI-77860, 400 mg y 50 mg en comparación con el período de tratamiento con placebo; sin embargo, la reducción no se observó con el NBI-77860 en la dosis de 10 mg.
EJEMPLO 6
ESTUDIO CLÍNICO
En este estudio, NBI-77860 (Compuesto I) se evaluó en el estudio clínico titulado "A Phase 1, Single-Blind, Placebo-Controlled, Fixed-Sequence, Single-Dose Study to Evaluate the Safety and Tolerability of NBI-77860 in Adult Females with Congenital Adrenal Hyperplasia" (IND 117.388). El estudio fue un ensayo clínico con enmascaramiento sencillo, controlado con placebo, de centro único, de secuencia fija, de dosis individual en pacientes con CAH clásica femeninas adultas. Se diseñó para evaluar la seguridad, la tolerabilidad y la exposición plasmática de NBI-77860, así como el efecto de este compuesto sobre los niveles endógenos de las hormonas del eje HPA.
Un total de 8 sujetos femeninos, edades de 19 a 58 años, con un diagnóstico médico de CAH deficiencia clásica de 21-hidroxilasa se les administraron dosis únicas antes de acostarse (hs) de NBI-77860 300 mg, 600 mg y placebo durante tres períodos de tratamiento separados (véase el esquema de diseño del estudio en la Figura 4). La dosis matutina habitual de los sujetos del tratamiento con esteroides concurrente se retrasó hasta después de que se recogieran las muestras de sangre 16 horas después de la dosis (es decir, hasta las 14:00 aproximadamente).
Los criterios de valoración PD para este estudio incluyeron los biomarcadores del eje HPA de interés en esta población de pacientes; en concreto, 17-hidroxiprogesterona (17-OHP; como el criterio de valoración PD principal), hormona adrenocorticotropa (ACTH), androstenodiona, testosterona y niveles séricos de cortisol. El análisis inicial de las variables PD fue un examen de los datos de los sujetos agrupados para cada biomarcador, expresado como un cambio porcentual medio desde los niveles previos a la dosis para las dos condiciones de dosificación activa con respecto a la condición de placebo. Los datos de los niveles medios de 17-OHP y ACTH durante el período de 24 horas posterior a la dosis se proporcionan en la Figura 5.
Se observaron reducciones consistentes y clínicamente significativas de los niveles previos a la dosis de 17-OHP y ACTH a lo largo de todo el período posterior a la dosis después de la administración de NBI-77860 en comparación con el placebo en estos pacientes con CAH. Además de los datos de la media del grupo, se evaluaron las respuestas individuales y los "que respondían" al tratamiento se definieron conservativamente como aquellos sujetos con al menos una disminución del 50 % en 17-OHP y ACTH con NBI-77860 activo con respecto al placebo durante el período pico de la mañana. Este análisis de los pacientes que respondieron arrojó una tasa de respuesta considerable del 50 % en el estudio (ninguno de estos sujetos respondió durante el período inicial de tratamiento con placebo). Adicionalmente, la dosis de 300 mg produjo efectos casi idénticos sobre el 17-OHP y la ACTH que la dosis de 600 mg. En la Figura 6 se proporciona un ejemplo de una respuesta de un sujeto individual para estos biomarcadores.

Claims (19)

REIVINDICACIONES
1. Un antagonista del receptor CRF<1>para su uso en un método para tratar la hiperplasia suprarrenal congénita (CAH) en un sujeto, en donde se administra el agonista del receptor c Rf -i :
(i) a la hora de acostarse, o
(ii) entre 2 y 5 horas antes de la liberación circadiana esperada de la hormona adrenocorticotropa (ACTH), en donde la liberación circadiana esperada de ACTH es entre la 01:00 y las 02:00 h; y
en donde el antagonista del receptor CRF<1>es 4-(2-cloro-4-metoxi-5-metilfenil)-A/-[(1S)-2-ciclopropil-1-(3-fluoro-4-metilfenil)etil]-5-metil-W-(2-propin-1-il)-2-tiazolamina (SSR-125543) o 4-(2-cloro-4-metoxi-5-metilfenil)-W-[(1S)-2-ciclopropil-1-(3-fluoro-4-metilfenil)etil]-5-metil-W-(2-propin-1-il)-2-tiazolamina, clorhidrato (SSR-125543A).
2. El antagonista del receptor CRF<1>para su uso de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el antagonista del receptor CRF<1>se administra 2-4 horas antes de la liberación circadiana esperada de ACTH.
3. El antagonista del receptor CRF<1>para su uso de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el antagonista del receptor CRF<1>se administra 3-5 horas antes de la liberación circadiana esperada de ACTH.
4. El antagonista del receptor CRF<1>para su uso de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el antagonista del receptor CRF<1>se administra 3-4 horas antes de la liberación circadiana esperada de ACTH.
5. El antagonista del receptor CRF<1>para su uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde el antagonista del receptor CRF<1>se administra en combinación con un glucocorticoide,
(a) en donde
(i) el sujeto es un paciente adulto con CAH,
(ii) el glucocorticoide se selecciona de hidrocortisona (HC), prednisona, prednisolona, dexametasona y fludrocortisona y
(iii) la cantidad recomendada para la terapia de mantenimiento se disminuye en aproximadamente un 10 %, un 15 %, un 20 %, un 30 %, un 40 %, un 50 %, un 60 % o más de las dosis recomendadas de 15-25 mg/día de HC; 5-7,5 mg/día de prednisona, 4-6 mg/día de prednisolona; 0,25-0,5 mg/día de dexametasona o 0,05 0,2 mg/día de fludrocortisona; o
(b) en donde
(i) el sujeto que es un paciente en crecimiento con CAH,
(ii) el glucocorticoide se selecciona de hidrocortisona (HC) y fludrocortisona y
(iii) la dosis total recomendada de HC de 10-15 mg/m2 por día o la dosis total de fludrocortisona de 0,05 0,2 mg/día se disminuye en un 10 %, un 15 %, un 20 %, un 30 %, un 40 %, un 50 %, un 60 % o más.
6. El antagonista del receptor CRF<1>para su uso de acuerdo con la reivindicación 5, en donde el glucocorticoide es hidrocortisona.
7. El antagonista del receptor CRF<1>para su uso de acuerdo con la reivindicación 5, en donde el glucocorticoide es prednisona.
8. El antagonista del receptor CRF<1>para su uso de acuerdo con la reivindicación 5, en donde el glucocorticoide es prednisolona.
9. El antagonista del receptor CRF<1>para su uso de acuerdo con la reivindicación 5, en donde el glucocorticoide es dexametasona.
10. El antagonista del receptor CRF<1>para su uso de acuerdo con la reivindicación 5, en donde el glucocorticoide es fludrocortisona.
11. El antagonista del receptor CRF<1>para su uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 5 a 10, en donde la dosis del glucocorticoide se reduce en un 15 % o más de la dosis diaria recomendada de dicho glucocorticoide para el sujeto.
12. El antagonista del receptor CRF<1>para su uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 5 a 11, en donde la dosis del glucocorticoide se reduce en un 20 % o más de la dosis diaria recomendada de dicho glucocorticoide para el sujeto.
13. El antagonista del receptor CRF<1>para su uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 5 a 12, en donde la dosis del glucocorticoide se reduce en un 30%o más de la dosis diaria recomendada de dicho glucocorticoide para el sujeto.
14. El antagonista del receptor CRF<1>para su uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 5 a 13, en donde la dosis del glucocorticoide se reduce en un 40 % o más de la dosis diaria recomendada de dicho glucocorticoide para el sujeto.
15. El antagonista del receptor CRF<1>para su uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 5 a 14, en donde la dosis del glucocorticoide se reduce en un 50 % o más de la dosis diaria recomendada de dicho glucocorticoide para el sujeto.
16. El antagonista del receptor CRF<1>para su uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde la CAH está provocada por una deficiencia de 21-a hidroxilasa.
17. El antagonista del receptor CRF<1>para su uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15 en donde la CAH está provocada por una deficiencia de 11p-hidroxilasa.
18. El antagonista del receptor CRF<1>para su uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde el antagonista del receptor CRF<1>es SSR-125543.
19. El antagonista del receptor CRF<1>para su uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 18, en donde el antagonista del receptor CRF<1>es SSR-125543A.
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