ES2985515T3 - Nuevo régimen de dosificación para polipéptido intestinal vasoactivo inhalado - Google Patents
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Abstract
La presente invención se refiere a un nuevo régimen de administración mejorado y eficaz de aviptadil con el fin de reducir y eliminar los riesgos del tratamiento por nebulización y proteger tanto a los familiares de los pacientes como a los trabajadores sanitarios, especialmente en condiciones de pandemia como la de la COVID-19. En este caso, dicho régimen de dosificación de aviptadil para su uso en el tratamiento de enfermedades pulmonares en un sujeto que lo necesite tiene como objetivo reducir la frecuencia de dosificación. En consecuencia, aviptadil se administra al menos 2 veces al día y en el que el período entre las administraciones no supera los 200 minutos. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)
Description
DESCRIPCIÓN
Nuevo régimen de dosificación para polipéptido intestinal vasoactivo inhalado
Campo técnico
La presente invención se refiere a un nuevo régimen de dosificación de aviptadil para el uso en el tratamiento de neumopatía covid-19 provocada por el virus SARS-CoV-2.
Técnica anterior
Puesto que los agonistas de VIP tienen potentes efectos broncodilatadores e inmunomoduladores en el sistema respiratorio, su uso se ha sugerido para asma, hipertensión pulmonar, neumopatía obstructiva crónica, sarcoidosis y covid-19, así como enfermedades inflamatorias del tracto respiratorio superior.
Los agonistas de VIP inhalados muestran efectos localizados. Por lo tanto, se espera que los efectos secundarios sistémicos sean menores. (Mathioudakis, Chatzimavridou-Grigoriadou y cols. 2013). Se evaluaron diferentes dosificaciones de inhalación. Se evaluó brevemente la protección de unos únicos 375 gg de VIP inhalado contra la broncoconstricción inducida por histamina. Aunque se conocía la eficacia de VIP inhalado, la actividad no se pudo mostrar en este estudio. Esta falta de eficacia de VIP aerosolizado se explicaba por la rápida inactivación metabólica o por la unión ávida a proteínas de la capa mucosa. Por lo tanto, no se presentaron efectos secundarios (Altiere, Kung y cols. 1984). En otro estudio, los sujetos recibieron 100 gg de agonistas de VIP como una única dosis para determinar el efecto de agonistas de VIP inhalados sobre la reactividad bronquial a histamina en seres humanos (Barnes y Dixon 1984). Para la determinación del efecto de agonistas de VIP sobre la broncoconstricción inducida por propranolol, se usó VIP como una única inhalación de una dosis de 70 gg en pruebas clínicas (Crimi, Palermo y cols. 1988).
En el documento WO2003061680A2 se describió una dosis de VIP inhalada de entre 5 ng y 200 gg/kg de peso corporal, preferiblemente entre 20 ng y 20 gg/kg de peso corporal, y se usaron dosis de 100 gg y 200 gg en los pacientes, pero los detalles de la posología no se describían para esta solicitud. En el documento US20060241028A1 se usó inhalación de VIP como cuatro dosis divididas de 200 gg en 12 ml de NaCl al 0,9% al día durante 12 semanas para tratar la sarcoidosis.
El aviptadil endógeno es un neuropéptido/neurotransmisor de 28 aminoácidos, conocido como el péptido intestinal vasoactivo (VIP) (Delgado y Ganea 2013). El aviptadil es un péptido que se ha usado en los Estados Unidos y en países europeos durante mucho tiempo.
Existen técnicas anteriores que describen estudios con aviptadil. Por ejemplo, el documento EP 1855661 B1 divulga experimentos controlados llevados a cabo en seres humanos y animales. En el presente documento, la dosis diaria usada en los experimentos es 400 microgramos divididos en 4 dosis individuales de 100 microgramos de aviptadil cada una. Se investiga el efecto del aviptadil sobre pacientes que sufrían hipertensión pulmonar asociada a defecto septal posventricular (pos-VSD), asociado a síndrome de CREST, asociado a alveolitis alérgica extrínseca, asociado a COPD e hipertensión arterial pulmonar idiopática (IPAH).
Además, Petkov y cols. investigaron el tratamiento de la hipertensión pulmonar primaria con 4 inhalaciones individuales de un total de 200 gg de aviptadil. Definieron un nuevo concepto para el tratamiento de la hipertensión pulmonar primaria con un péptido intestinal vasoactivo debido a su potente efecto vasodilatador sistémico y pulmonar: se probó un intervalo de concentración de 100-200 gg al día que se predice que será eficaz y 200 gg al día (Petkov, Mosgoeller y cols. 2003). También se usó una dosis individual de 100 gg de aviptadil inhalado para tratar la hipertensión pulmonar (Leuchte, Baezner y cols. 2008). En el presente documento, para probar los efectos agudos sobre la hemodinámica y los gases en sangre, y la seguridad de una dosis individual de aviptadil inhalado en la hipertensión pulmonar (PH) crónica, un total de 20 pacientes con HP inhalaban una dosis individual de 100 gg de aviptadil durante el cateterismo cardíaco derecho. En otro estudio, se planificó un estudio clínico abierto de fase II para probar si el VIP inhalado tiene un papel inmunomodulador. Veinte pacientes con sarcoidosis histológicamente probada y enfermedad activa fueron tratados con VIP nebulizado durante 4 semanas. Los pacientes recibieron 50 gg de VIP sintético cuatro veces al día mediante inhalación con un nebulizador ultrasónico durante 28 días para evaluar los efectos inmunorreguladores del VIP en la sarcoidosis (Prasse, Zissel y cols. 2010). La formulación inhalada de aviptadil se usó a una dosis de 70 gg tres veces al día como terapia local para reducir la inflamación alveolar encontrada en pacientes con neumonitis por inhibidores del punto de control inmunitario (Frye, Meiss y cols. 2020). Barnes y cols. estudiaron el efecto de VIP sobre el tono broncomotor y la respuesta bronquial a la histamina inhalada. A 6 sujetos asmáticos atópicos se les administró VIP (100 gg) y una solución de control con doble enmascaramiento en orden aleatorio en días separados y se compararon sus efectos (Barnes y Dixon 1984). En un estudio con pacientes asmáticos se logró el bloqueo de receptores p-adrenérgicos y colinérgicos y se evaluó el efecto del VIP inhalado (70 gg) sobre el tono broncomotor.
El estudio se realizó en seis pacientes con asma en 4 días (Crimi, Palermo y cols. 1988). Así, el método de administración de aviptadil, especialmente para formulaciones para nebulizador, se ha investigado durante muchos años.
Los nebulizadores pueden generar partículas de aerosol de 1-5 gm que pueden transportar bacterias y virus profundamente a los pulmones. El riesgo de transmisión de infecciones a través de núcleos de gotículas y aerosoles puede incrementarse en tratamientos con nebulizadores. La propagación de un virus es un acontecimiento complejo y requiere un inóculo, una cantidad suficiente de patógeno y un anfitrión. Las rutas de transmisión para virus respiratorios se pueden enumerar como sigue: contacto (piel con piel u objeto/superficie), por gotículas o por transmisión de aerosol. Las gotículas, que pueden aparecer al toser y estornudar, son más extensas que los aerosoles (más de 5-10 pm). Al ser partículas grandes, no pueden propagarse más allá de 1 m, pero sí pueden provocar contaminación por contacto al adherirse a una superficie. Por otra parte, los aerosoles se producen durante la respiración y permanecen en el aire durante mucho tiempo (Sethi, Barjaktarevic y cols. 2020)
Existe un riesgo de transmisión debido a los aerosoles respiratorios en tratamientos con nebulizador (Amirav y Newhouse 2020). Como se sabe, la nebulización hace que las partículas se dispersen en el ambiente (Reychler, Vecellio y cols. 2020). Se cree que estas partículas de aerosol pueden trasladarse largas distancias.
La terapia con nebulizadores en pacientes con infección por covid-19 tiene el potencial de transmitir el coronavirus viable a anfitriones sensibles en su ambiente. (Amirav y Newhouse 2020). Considerando que los ensayos clínicos planificados actualmente requieren que los pacientes usen los nebulizadores tres veces al día, el riesgo de transmisión de los patógenos sería elevado. Se puede considerar una posibilidad que los pacientes con covid-19 que reciben terapia con nebulizador puedan hacer que el virus se propague (Amirav y Newhouse 2020). En otras palabras, los profesionales sanitarios y los pacientes tendrían riesgo de una infección grave no solo por covid-19 sino también por otras enfermedades infecciosas durante un largo período.
Aunque están en marcha estudios sobre la relación entre la nebulización y la propagación de la covid-19, algunos hallazgos sugieren que los tratamientos por nebulización están asociados a la propagación de la covid-19. Se administraron a un paciente en California terapias generadoras de aerosoles, incluyendo nebulización. Durante este período de tratamiento, 43 de los 121 profesionales sanitarios que no usaban equipo de protección cuando se enfrentaban al paciente mostraron síntomas de covid-19, mientras que 3 eran positivos. Sin embargo, la relación entre la nebulización y la covid-19 no se ha demostrado (Heinzerling, Stuckey y cols. 2020) En otro estudio, se usó una vacuna de la gripe atenuada viva como un rastreador viral sustituto. Según la investigación, se simuló la respiración de un paciente adulto sometido a tratamiento de nebulización con un nebulizador de chorro y una máscara facial, y se examinaron muestras de aire recogidas de 3 puntos diferentes. Mientras que se detectaban 612 virus por litro en la muestra tomada de la zona cercana a la cabeza del paciente, se detectaban 174 virus por litro en la zona cercana al abdomen. Se detectaban 118 virus/litro en la zona alrededor del pie del paciente. Este estudio revelaba que las concentraciones de emisión de aerosoles disminuyen con la distancia al paciente (Tang, Kalliomaki y cols. 2020). El riesgo de transmisión de virus puede incrementarse debido a que pueden entrar secreciones virales en el depósito del nebulizador de chorro usado con una máscara facial (McGrath, O'Toole y cols. 2019). Se ha sugerido que los nebulizadores se usen con una boquilla para evitar la propagación (Sethi, Barjaktarevic y cols. 2020).
El grupo de trabajo de Société de Pneumologie de Langue Franc's Aerosoltherapy (GAT) recomendó evitar el aporte de fármacos mediante nebulización durante el brote de SARS-CoV-2. Así, se pretende prevenir la propagación del virus mediante nebulización. Los nebulizadores pueden infectar a los pacientes con diversos microbios, como se muestra en muchos estudios. Estos estudios también pueden extrapolarse para el SARS-CoV-2, pudiendo pensarse que los nebulizadores son infecciosos (Reychler, Vecellio y cols. 2020). También se ha mostrado que el SARS-CoV-2 puede sobrevivir sobre plástico durante 72 horas (van Doremalen, Bushmaker y cols. 2020). Así, las partículas producidas por nebulizadores contaminados durante la sesión de nebulización se propagarán desde el paciente hasta las personas que rodean al paciente o incluso al personal sanitario. El depósito del nebulizador no está completamente protegido durante los tratamientos de nebulización. Los depósitos pueden estar contaminados por las manos o la saliva del paciente. Así, puede penetrar en el tracto respiratorio superior e inferior del personal sanitario recorriendo largas distancias, ya que tiene el tamaño de partícula apropiado (Reychler, Vecellio y cols. 2020).
Se efectuó un estudioin vitropara examinar la estabilidad del virus en aerosoles. En este estudio, se preparó un nebulizador de chorro de aerosol que contenía SARS-CoV-2, y se determinó que el virus permanecía vivo durante 3 horas en aerosoles después de la nebulización. Se obtuvieron resultados similares cuando el experimento se repetía con SARS-CoV-1 (van Doremalen, Bushmaker y cols. 2020). Puesto que se sugiere que el SARS-CoV-1 es transportado por el aire, SARS-CoV-2 también puede ser transportado por el aire.
Están en marcha estudios sobre el transporte de covid-19 por gotículas de aerosol después de la nebulización en pacientes tratados con nebulización, pero todavía no existe una evidencia suficiente. The Canadian Pediatric Society y the Global Initiative for Asthma han recomendado que no se usen nebulizadores a menos que sea necesario. Además, The National Institute for Health and Care Excellence (NICE) y Public Health England (PHE) recomiendan que la terapia por nebulización se continúe cuando sea factible. The Centers of Disease Control and Prevention (CDC) tampoco se oponían al tratamiento con nebulización pero se dice que estaba en la categoría de exposición desconocida para los empleados sanitarios (Sethi, Barjaktarevic y cols. 2020).
Basándose en la información proporcionada, los inventores consideran que sería razonable limitar la utilización de la nebulización solo en pacientes necesarios, y durante menos veces al día, para reducir el riesgo de exposición para los empleados sanitarios (Reychler, Vecellio y cols. 2020). Además, existen técnicas anteriores que divulgan el uso de aviptadil en el tratamiento de la covid-19. En ensayos clínicos recientes, se usaron 100 pg de aviptadil inhalado tres veces al día (NCT04360096) para el tratamiento de la covid-19 con un nebulizador de malla. En otro estudio (NCT04536350), los participantes recibirán cuidados de referencia más una dosis de 67 pg de aviptadil nebulizado tres veces al día durante diez días para la prevención de ARDS relacionado con la covid-19.
Sin embargo, según se explica anteriormente, los pacientes con covid-19 que deben usar el método de tratamiento de nebulización son un factor de riesgo tanto para su ambiente como para los profesionales sanitarios. Sigue existiendo una necesidad de un régimen de administración mejorado y eficaz de aviptadil a fin de reducir y eliminar los riesgos del tratamiento con nebulización.
Descripción detallada de la invención
La presente invención proporciona aviptadil para el uso en el tratamiento de una neumopatía en un paciente que lo necesite mediante la administración al paciente de aviptadil 2 o 3 veces al día, donde el período entre administraciones está entre 5 y 120 minutos, la administración se aplica con un nebulizador y la neumopatía es la neumopatía covid-19 provocada por el virus SARS-CoV-2. Así, se disminuye la transmisión viral al reducir la dosificación. Los inventores pretenden proteger tanto a los parientes del paciente como a los trabajadores sanitarios, especialmente en condiciones pandémicas tales como la covid-19.
Según la presente invención, aviptadil para el uso en el tratamiento de una neumopatía en un sujeto que lo necesite se administra 2 o 3 veces al día, donde el período entre las administraciones es de 5 a 120 minutos; más preferiblemente de 15 a 110 minutos, de 20 a 100 minutos, de 25 a 90 minutos o de 15 a 90 minutos y lo más preferiblemente 30 minutos. Se ha encontrado sorprendentemente que al reducir significativamente el período entre las administraciones de aviptadil es posible proporcionar un tratamiento mientras se reduce la propagación del virus e incrementar el cumplimiento del paciente sin efectos secundarios. En otra realización de la presente invención, el aviptadil se administra tres veces al día, donde el período entre las administraciones es de 5 a 120 minutos; más preferiblemente de 15 a 90 minutos y lo más preferiblemente 30 minutos.
En toda realización de la presente invención, el tratamiento se continúa durante entre 5 y 21 días y más preferiblemente entre 7 y 14 días.
En el presente documento, el término "dosis" es la cantidad de aviptadil que se va a administrar de una vez. La dosis de aviptadil está entre 1 y 150 pg, preferiblemente entre 40 y 120 pg o 50 y 110 pg y más preferiblemente 100 pg.
Según la presente invención, el aviptadil se administra 2 veces al día. Así, la administración comprende una primera y una segunda dosis. La primera dosis de aviptadil está entre 1 y 150 pg, preferiblemente entre 40 y 120 pg o 50 y 110 pg y más preferiblemente 100 pg. La segunda dosis de aviptadil está entre 1 y 150 pg, preferiblemente entre 40 y 120 pg o 50 y 110 pg y más preferiblemente 100 pg.
Según la presente invención, se usa aviptadil para el tratamiento de la enfermedad covid-19 provocada por el virus SARS-CoV-2.
Según la presente invención, la administración de aviptadil se aplica con un nebulizador, preferiblemente un nebulizador móvil de malla M-neb MN-300/9.
Se divulga una composición farmacéutica de aviptadil para la administración pulmonar para el uso en el tratamiento de una neumopatía. La composición es adecuada para ser aportada mediante un nebulizador.
Según la presente invención, la composición comprende aviptadil en el intervalo de 0,001-1% p/v.
En una realización de la presente invención, la composición de aviptadil comprende al menos un excipiente adicional que puede ser conservantes, antioxidantes, agentes quelantes, agentes tamponadores, agentes acidificantes, emulsionantes, agentes alcalinizantes, agentes colorantes, solubilizantes, estabilizantes, plastificantes, modificadores de la viscosidad u otros excipientes que son conocidos en la técnica anterior.
La composición puede comprender al menos un emulsionante que se puede seleccionar del grupo que consiste en polisorbatos, lecitinas, ácido algínico, alginatos, gomas, sales de ácidos grasos, celulosa microcristalina, metilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, etilmetilcelulosa, carboximetilcelulosa o sus combinaciones.
La composición también puede comprender al menos un agente quelante que se puede seleccionar del grupo que consiste en EDTA o una de sus sales conocidas (EDTA tetrasódico, EDTA disódico o EDTA sódico), metasilicato sódico, DTPA, NT o sus combinaciones.
La composición también puede comprender al menos un agente tamponador que se puede seleccionar del grupo que consiste en citrato sódico, ácido cítrico, citrato trisódico, un tampón de carbonato, un tampón de hidróxido, un tampón de fosfato y un tampón de acetato o sus combinaciones.
Según la presente invención, la composición es una dispersión de partículas de aviptadil que tienen un diámetro aerodinámico mediano en masa (MMAD) entre 1 y 5 pm.
En una realización preferida de la presente invención, el aviptadil para el uso en el tratamiento de la neumopatía está en forma de sal, preferiblemente sal de acetato.
La composición se puede obtener mediante un procedimiento que comprende las etapas de mezclar aviptadil con los excipientes y de ajustar el pH de la composición. El procedimiento también comprende las etapas de filtración y llenado. En el procedimiento, los excipientes se disuelven en agua y a continuación se añade aviptadil a la composición de excipientes y se disuelve. El pH se ajusta hasta 5,7. Se ejecutan las etapas de filtración estéril y llenado.
Ejemplos
Ejemplo 1
En el estudio, se compararon grupos de placebo y tratamiento. En el grupo del placebo, el tratamiento médico estándar, considerado apropiado por los médicos, se está efectuando según the Turkish Republic covid-19 (SARS-CoV-2 INFECTION) ADULT PATIENT TREATMENT GUIDELINES publicadas por the Ministry of Health, General Directorate of Public Health y se usará placebo.
Se listaron a continuación la formulación actual del producto farmacológico en investigación y el placebo (Tabla 1). Tanto el producto farmacológico en investigación como el placebo se fabricaron estériles y compatibles con los requisitos de fabricación correcta.
Tabla 1. Contenido del producto farmacológico en investigación y el placebo
En el grupo de tratamiento, además del tratamiento médico estándar mencionado anteriormente, los pacientes aleatorizados a esta rama recibirán aviptadil inhalado 2 veces al día, donde el período de administración entre ambas dosis es 30 minutos. Para la nebulización, se usó el nebulizador móvil de malla M-neb MN-300/9. El diámetro aerodinámico mediano en masa es 4 ± 0,16 pm. El tratamiento con aviptadil tiene como objetivo un mínimo de 7 días y un máximo de 14 días. La población de estudio consistirá en pacientes de 18 años en adelante con afectación pulmonar por covid-19 y pacientes hospitalizados. Se evaluaron la eficacia, seguridad y tolerabilidad del aviptadil inhalado con nueva posología. La tasa de pacientes que ingresan a cuidados intensivos se evaluó como parámetro de eficacia.
Resultados:
El principal objetivo de los presentes inventores es desarrollar un nuevo régimen de dosificación para aviptadil para pacientes con covid-19 con un riesgo reducido de transmisión de infección por covid-19 sin efectos secundarios. Se incorporaron 16 pacientes en el grupo de tratamiento y se incorporaron 13 pacientes en el grupo del placebo. En este método, una nueva dosificación de aviptadil inhalado es bien tolerada por los pacientes. Se observan 47 acontecimientos adversos en 27 pacientes y 40,43% de estos acontecimientos adversos se observaron en el grupo de tratamiento. Ninguno de los acontecimientos adversos se encontró relacionado con el producto farmacológico en investigación (Tabla 2).
Tabla 2.Distribución de acontecimientos adversos
Acontecimientos adversos (AE)
Relacionados con el producto farmacológico en investigación
No47
Sí0
Distribución de AE (%)
Tratamiento40,43
Placebo59,57
Cuando se evaluaba la tasa de pacientes que ingresaba en cuidados intensivos en el grupo de tratamiento en pacientes de 60 años en adelante, se observaba que el porcentaje de ingresos en cuidados intensivos se encontraba en 25% en el grupo de tratamiento y 66,7% en el grupo del placebo (Tabla 3).
Tabla 3.Distribución relacionada con la edad de ingresos en cuidados intensivos
Ingresos en cuidados intensivos (%)
Edad >=60
Tratamiento25,0%
Placebo66,7%
Conclusión
La presente invención proporciona un nuevo régimen de dosificación para aviptadil para el uso en pacientes con covid-19 con riesgo de transmisión reducido de infección por covid-19 son efectos secundarios. Con este objetivo, el estudio realizado demostraba que el producto farmacológico en investigación era bien tolerado por todos los pacientes y era eficaz en el grupo de edad de alto riesgo. No se observó ningún acontecimiento adverso relacionado con el fármaco o la posología en este régimen de dosis.
Claims (10)
- REIVINDICACIONESI. Aviptadil para el uso en el tratamiento de una neumopatía en un paciente que lo necesite, al administrar al paciente aviptadil 2 o 3 veces al día, donde el período entre administraciones está entre 5 y 120 minutos, la administración se aplica con un nebulizador y la neumopatía es neumopatía covid-19 provocada por el virus SARS-CoV-2.
- 2. Aviptadil para el uso según la reivindicación 1, donde la primera dosis de aviptadil está entre 1 y 150 pg.
- 3. Aviptadil para el uso según la reivindicación 1 o 2, donde la primera dosis de aviptadil está entre 40 y 120 pg.
- 4. Aviptadil para el uso según una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, donde la primera dosis de aviptadil es 100 pg.
- 5. Aviptadil para el uso según una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, donde la segunda dosis de aviptadil está entre 1 y 150 pg.
- 6. Aviptadil para el uso según una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, donde la segunda dosis de aviptadil está entre 40 y 120 pg.
- 7. Aviptadil para el uso según una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, donde la segunda dosis de aviptadil es 100 pg.
- 8. Aviptadil para el uso según una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, donde el período entre administraciones está entre 15 y 90 minutos.
- 9. Aviptadil para el uso según una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, donde el período entre administraciones es 30 minutos.
- 10. Aviptadil para el uso según una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, donde el tratamiento se continúa durante de 5 a 21 días.I I . Aviptadil para el uso según una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, donde los pacientes hospitalizados tienen una edad de 60 en adelante con afectación pulmonar por covid-19.
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